CZ20012277A3 - Inhibitory proteázy - Google Patents

Inhibitory proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20012277A3
CZ20012277A3 CZ20012277A CZ20012277A CZ20012277A3 CZ 20012277 A3 CZ20012277 A3 CZ 20012277A3 CZ 20012277 A CZ20012277 A CZ 20012277A CZ 20012277 A CZ20012277 A CZ 20012277A CZ 20012277 A3 CZ20012277 A3 CZ 20012277A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
oxo
amide
ylcarbamoyl
azepan
Prior art date
Application number
CZ20012277A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Wells Marquis Jr.
Yu Ru
Daniel Frank Veber
Maxwell David Cummings
Scott Kevin Thompson
Dennis Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20012277A3 publication Critical patent/CZ20012277A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Tato přihláška vynálezu se obecně týká 4-aminoazepan-3-onových inhibitorů proteázy, zvláště takových inhibitorů, které inhibuji serinové a cysteinové proteázy, obzvláště se týká sloučenin, které inhibuji cysteinové proteázy, zejména se týká sloučenin, které inhibuji cysteinové proteázy papainové nadtřidy, zejména se týká sloučenin, které inhibuji cysteinové proteázy katepsinové třídy, nejkonkrétněji se týká sloučenin, které inhibuji katepsin K. Takové sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčbu nemocí, ve kterých hrají roli cysteinové proteázy, hlavně nemocí, které se týkají nadmíru zvýšené ztráty kosti a chrupavky, např. osteoporósy, periodontitídy a artritidy.
Dosavadní stav techniky
Katepsiny patří do třídy enzymů, která je částí papainové nadtřidy cysteinových proteáz. Katepsiny Β, H, L, N a S byly popsané v literatuře. Nedávno byl v U.S. Patentu č. 5,501,969 popsán polypeptid katepsinu K (v ní nazývaný katepsin O) a cDNA, která kóduje takový polypeptid. Katepsin K byl nedávno exprimován, čištěn a popsán. Bossard, M. J. a kol., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F.H. a kol., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D. a kol., (1996) C. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Katepsin K byl různě v literatuře označován, jako katepsin 0 nebo katepsin 02. Označení katepsin K se považuje za vhodněj ší.
Katepsiny fungují v normálním fyziologickém lidi, degradace u zvířat, které zahrnuji pojivové tkáně. Přesto mohou těle vést k patologickým zvýšené stavům, procesu proteinové např. v degradaci hladiny těchto enzymů v které způsobují nemoc, příčině různých nemocí, mezi
Katepsiny takto hrají roli které patři, ale na které se neomezuje infekce, které jsou způsobené pneumocystis carinii, brucei brucei trypanosoma cruzi, trypanosoma schistosomatózy, leukodystrofie, a Crithidia fusiculata; stejně malárie, nádorové metastázy, metachromatická svalová dystrofie, amyotrofie a jim podobné nemoce. Viz mezinárodní patentová přihláška číslo WO 94/04172, tak, jako publikovaná 3. března 1994 a v ní citované odkazy. Viz také evropská patentová přihláška číslo EP 0 603 873 Al a v ní citované odkazy. Dvě bakteriální cysteinové proteázy z P. gingivallis, nazývané gingipainy, hrají roli v patogenezi gingivitídy. Potempa, J. a kol. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
Katepsin K hraje pravdpodobně roli ve vzniku nemocí, které se týkají nadmíru zvýšené ztráty kosti a chrupavky. Kost se skládá z proteinové matrice, ve které jsou zabudované krystaly hydroxyapatitu, které jsou tvaru vřetene nebo tvaru destičky. Kolagen typu I představuje hlavní strukturální protein kosti, vytváří přibližně 90 % proteinové matrice. Zbývajících 10 % matrice se skládá z množství nekolageních proteinů, mezi které patří osteokalcin, proteoglykany, osteopontin, osteonektin, thrombospondin, fibronektin a kostní sialoprotein. Kost, která tvoří kostru, je po celý život předmětem remodelace v různých ložiskách kostry. Tato ložiska nebo remodelační jednotky, jsou předmětem cyklu, který sestává z fáze kostní rezorbce která je následována fází kostní apozice.
* · φ *
Kostní rezorbce je provedena osteoklasty, což jsou mnohojaderné buňky, které vycházejí z buněk hematopoetické linie. Osteoklasty adherují ke kostní ploše a vytvářejí neprodyšnou zónu, což je následováno výrazným zvlněním membrány na jejich apikální straně (t.j., rezorbční straně). Toto vytváří uzavřený extracelulární kompartment na ploše kosti, který je acidifikován za pomoci protonových pump do zvlněné membrány a do kterého osteoklast secernuje proteolytickéké enzymy. Nízké pH kompartmentu rozpustí krystaly hydroxyapatitu na ploše kosti, zatímco proteolytické enzymy natrávi proteinovou matrici. Touto cestou se vytvoří rezorpční lakuna neboli jamka. Na konci této fáze cyklu, osteoblasty vytvoří novou proteinovou matrici, která následovně mineralizuje. V případě různých nemocí, jakými je osteoporóza a Pagetova choroba, je porušena normální rovnováha mezi kostní rezopcí a tvorbou nové kosti a při každém cyklu vzniká čistý úbytek kosti. Toto nakonec vede ke slábnutí kosti, což může představovat zvýšené riziko zlomenin po malé traumatizaci.
Několik publikovaných studií prokázalo, že inhibitory cysteinových proteáz jsou účinné v inhibici osteoklasty zprostředkované kostní rezorbce a poukazují na hlavní roli cysteinových proteáz v kostní rezorbci. Například, Delaisse a kol., Biochem. J. , 1980, 192, 365, zveřejnili sérii inhibitorů proteázy v systému myší tkáňové kultury kosti a předpokládá se, že inhibitory cysteinových proteáz (např. leupeptin, Zphe-Ala-cHNa) předcházejí kostní rezorbci, zatímco inhibitory serinové proteázy byly neúčinné. Delaisse a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441, zveřejnili, že E-64 a leupeptin jsou také účinnými v předcházení kostní rezorbce in vivo, jak bylo změřeno na akutních změnách hladiny sérového vápníku u krys, kterým je podávána dieta, která je chudá na vápník. Lerner a kol., J. Bone Minut. Res., 1992, 7, 433, • · t » ·
zveřejnili, že cystatin, endogení inhibitor cysteinové proteázy, inhibuje PTH stimulovanou kostní rezorbci u myší kostěné lebeční klenby. Jiné studie, jako Delaisse a kol., Bone, 1987, 8, 305, Hill a kol., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118 a Evens a kol., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221, také podávají zprávu o korelaci mezi inhibicí aktivity cysteinové proteázy a kostní rezorbce. Tezuka a kol., J. Biol. Chern.,1994, 269, 1106, Inaoka a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun.,1995, 206, 89 a Shi a kol., FEBS Lett. 1995, 357, 129 zveřejnili, že za normálních podmínek se katepsin K, cysteinové proteáza, hojně exprimuje v osteoklastech a může být hlavní cysteinovou proteázou, která je přítomná v těchto buňkách.
Hojná selektivní exprese katepsinu K v osteoklastech silně svědčí o tom, že tento enzym je nepostradatelný pro kostní rezorbci. Selektivní inhibice katepsinu K může takto poskytovat účinnou léčbu nemocí způsobených nadměrnou ztrátou kosti, mezi které patří neomezujícím způsobem osteoporóza, nemoci dásně, jakými jsou gingivitida a periodontitida, Pagetova choroba, hyperkalcémie způsobená nádorem a metabolická kostní nemoc. U hladiny katepsinu K se také prokázalo zvýšení u chondroklastů osteoartritické synovie. Selektivní inhibice katepsinu K může takto také být užitečné pro léčbu nemocí nadměrné degradace chrupavky a matrice, mezi které patří neomezujícím způsobem osteoartritida a reumatoidní artritida. Metastatické neoplastické buňky také typicky exprimují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní matrici. Selektivní inhibice katepsinu K může takto také být užitečná pro léčbu některých neoplastických nemocí.
Je známo několik inhibitorů cysteinové proteázy. Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193, zveřejnili některé vinyl • · • · sulfony, které ireverzibilně inhibuji cysteinové proteázy, jakým jsou katepsiny B, L, S, 02 a cruzain. U jiných tříd sloučenin, jako je aldehydy, dusitany, a-ketokarbonylové sloučeniny, halomethyl ketony, diazomethyl ketony,(acyloxy)methyl ketony, ketomethylsulfoniové sole a epoxysukcinylové sloučeniny, se také zaznamenala inhibice cysteinové proteázy. Viz Palmer, citováno výše a tam citované odkazy.
U.S. Patent č. 4,518,528 zveřejňuje peptidyl fluormethyl ketony jako ireversibilní inhibitory cysteinové proteázy. Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 94/04172 a evropské patentové přihlášky EP 0 525 420 Al, EP 0 603 873 Al a EP 0 611 756 A2 popisují alkoxymethyl a merkaptomethyl ketony, které inhibuji cysteinové proteázy katepsiny B, H a L. Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US94/08868 a evropská patentová přihláška č. EP 0 623 592 Al popisují alkoxymethyl a merkaptomethyl ketony, které inhibuji cysteinovou proteázu ILΙβ-konvertázu. Alkoxymethyl a merkaptomethyl ketony byly také popsány jako inhibitory serinové proteázy kininogenázy (mezinárodní patentová přihláška č. PCT/GB91/01479).
Azapeptidy, které jsou určené k odevzdání azaaminokyseliny aktivnímu místu serinové proteázy a které obsahují snadno odstranitelnou skupinu, byly popsané v Elmore a kol., Biochem. J. , 1968, 107, 103, Garker a kol., Biochem. J. , 1974, 139,
555, Gray a kol., Tetrahedron,1977, 33, 837, Gupton a kol., J. Biol. Chem.,1984, 259, 4279, Powers a kol., J. Biol. Chem.,
1984, 259, 4288 a je o nich známo, že inhibuji serinové proteázy. J. Med. Chem.,1992, 35, 4279, kromě toho zveřejnil některé azapeptidové estery jako inhibitory cysteinové proteázy.
• · ·
Antipain a leupeptin jsou popsány jako reversibilní inhibitory cysteinové proteázy v McConnell a kol., J. Med. Chem., 33, 86; a také byly popsány jako inhibitory serinové proteázy v Umezawa a kol., 45 Met. Enzy mol. 678. E64 a jeho syntetické analogy jsou také dobře známými inhibitory cysteinové proteázy (Barrett, Biochem. J. , 201, 189 a Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).
1,3-diamido-propanony byly popsány jako analgestická činidla v
U.S. patentech č. 4,749,792 a 4,638,010.
Takto byla objevena strukturálně různorodá rozmanitost inhibitorů proteázy. Přesto nejsou tyto známé inhibitory považovány za vhodné pro užívání jako terapeutických činidel u živočichů, hlavně lidí, neboť vykazují různé nedostatky. Mezi tyto nedostatky patří nepřítomnost selektivity, cytotoxicita, špatná rozpustnost a příliš rychlá plazmatická clearance. Vzniká tedy potřeba způsobů pro léčbu nemocí, které vznikají patologickými hladinami proteáz, zvláště cysteinových proteáz, obzvláště katepsinů, zejména katepsinu K a nových sloučenin inhibitorů užitečných v takových způsobech.
Nyní byla objevena nová třída 4-amino-azepan-3-onových sloučenin, které jsou inhibitory proteázy, obzvláště katepsinu K.
Podstata vynálezu
Předmětem předložené 3-on karbonylové inhibitory, které obzvláště takové přihlášky vynálezu jsou 4-amino-azepaninhibitory proteázy, zvláště takové inhibují serinové a cysteinové sloučeniny, které inhibují takové sloučeniny, které inhibují proteázy, zejména proteázy papainové nadtřídy, zejména takové sloučeniny, proteázy, cysteinové cysteinové které
inhibují cysteinové proteázy katepsinové třídy, především takové sloučeniny, které inhibují katepsin K a které jsou použitelné pro léčbu nemocí, které mohou být terapeuticky modifikované změnou aktivity takových proteáz.
Předložená přihláška vynálezu se proto týká sloučenin obecného vzorce I.
Předložená přihláška vynálezu se dále týká farmaceutické kompozice, která se skládá ze sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla nebo excipientu.
Předložená přihláška vynálezu se dále týká meziproduktů, které jsou použitelné při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Předložená přihláška vynálezu se dále týká způsobu léčby nemocí, kde může patologie být terapeuticky modifikovaná inhibici proteáz, zvláště serinových a cysteinových proteáz, obzvláště cysteinových proteáz, zejména cysteinových proteáz papainové nadtřídy, zejména cysteinových proteáz katepsinové třídy, především katepsinu K.
Ve zvláštním provedení jsou sloučeniny vynálezu obzvláště užitečné pro vyznačuj i dásně, jakými jsou nadměrnou degradací osteoartritida a reumatoidní artritida.
předložené léčbu nemocí, přihlášky které se ztrátou kosti, jakými gingivitida j sou osteoporóza nemoci periodontitida, nebo chrupavky matrice, jako j sou
Detailní popis vynálezu
Předložená přihláška vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I:
kde:
R1 je vybrán ze souboru,
který zahrnuje následující skupiny:
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-C0_6alkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2~, R9OC(O)-, R9RnNC(O)-,
R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, C2-6alkinyl, Het-C0-6alkyl a ArC0-6alkyl;
R3 a R' mohou být spojeny tak, aby vytvářely pyrolidinový (204), piperidinový nebo morfolinový kruh:
« ·
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- a
R5R13NC (S) - ;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-galkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C3-5cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R6 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R7 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl,
Het-Co-6alkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2~, R10OC(O)-, R10R14NC(O)a R10R14NC (S)
R8 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-C0-6alkyl a ArC0-6alkyl;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci-6alkyl, C3_6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0_6alkyl;
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl:
R11 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci-6alkyl, Ar-Co_6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R12 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-galkyl;
• *
10· φ ·
R13 H, je vybrán ze souboru, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a který zahrnuje Het-Co-6alkyl ; následuj ící skupiny:
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-6alkyl ;
R’ je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl, nebo Het-C0-6alkyl;
R''' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl Het-C0-6alkyl; C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a
X je vybráno ze skupiny, která se skládá z následujících
skupin: CH2, S a 0;
Z je vybrané ze skupiny, která se skládá z následujících
skupin: C(O) a CH2;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí,
U sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je hydrátů a solvátů.
R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-C0-6alkyl a
Ar-Co-6alkyl;
* · ♦ : 5 · ·♦ .: : i - ii: v .· ·· »·· .· ····
R3 je výhodněji vybrán ze skupiny, která se skládá z
následujících skupin: H, Ar-Co-6alkyl a Ci-6alkyl;
R3 je ještě výhodněji vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin:
H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but2-yl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methansulfinylethyl, 1-hydroxyethyl, toluyl, naftalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl a hydroxymethyl.
R3 je dále ještě výhodněji vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: toluyl, isobutyl a cyklohexylmethyl.
R3 je nejvýhodněji isobutyl.
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- a
R5R13NC (S)
R4 je výhodněji vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: R5OC(O)-, R5C(O)~ a R5S 02-.
R4 je nej výhodněji R5C(O)-.
V některých provedeních je R4 s výhodou methansulfonyl.
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl nebo Het-C0_6alkyl.
Výhodně je R5 vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl.
Výhodněji a hlavně když R4 je R5C(O)-, je R5 vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin:
methyl, hlavně halogenovaný methyl, obzvláště trifluormethyl, hlavně alkoxy substituovaný methylem, obzvláště fenoxy-methyl,
4-fluor-fenoxy-methyl, hlavně heterocyklem substituovaný methyl, obyvláště 2-thiofenyl-methyl;
butyl, hlavně arylem substituovaný butyl, obzvláště 4-(4-methoxy)fenyl-butyl;
isopentyl;
cyklohexyl;
pentanonyl, hlavně 4-pentanonyl;
butenyl, hlavně arylem substituovaný butenyl, obzvláště
4.4- bis(4-methoxyfenyl)-but-3-enyl;
acetyl;
fenyl, hlavně fenyl substituovaný jedním nebo více halogeny, obzvláště 3,4-dichlorfenyl a 4-fluorfenyl, hlavně fenyl substituovaný jednou nebo více alkoxy skupinami, obzvláště
3.4- dimethoxy-fenyl, 3-benzyloxy-4-methoxy-fenyl, hlavně fenyl substituovaný jednou nebo více sulfonylovými skupinami, obzvláště 4-methansulfonyl-fenyl;
benzyl;
naftalenyl, hlavně naftylen-2-yl;
benzo[1,3]dioxolyl, hlavně benzo[1,3]dioxol-5-yl,
furanyl, hlavně furan-2-yl, hlavně substituovaný furanyl, jako je 5-nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)-furan-2-yl,
5-(3-trifluormethyl-fenyl)-furan-2-yl, obzvláště halogenem substituovaný furanyl, obzvláště 5-brom-furan-2-yl, obzvláště arylem substituovaný furanyl, obzvláště 5-(4-chlor-fenyl)furan-2-yl;
tetrahydrofuran-2-yl;
benzofuranyl, hlavně benzofuran-2-yl a substituovaný benzofuranyl, obzvláště 5-(2-piperazin-4-karboxylová kyselina, terč.-butylester-ethoxy) Benzofuran-2-yl, 5-(2Morfolino-4-ylethoxy)-benzofuran-2-yl, 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-
2-yl; hlavně alkoxy substituovaný benzofuranyl, obzvláště
7-methoxy-benzofuran-2-yl,
5.6- dimethoxybenzofuran-2-yl, benzofuranyl, obzvláště
5.6- difluor-benzofuran-2-yl,
5-methoxy-benzofuran-2-yl, hlavně halogenem substituovaný 5-fluorbenzofuran-2-yl (255), hlavně alkylem substituovaný benzofuranyl, obzvláště 3-methyl-benzofuran-2-yl;
benzo[b]thiofenyl hlavně benzo[b]thiofen-2-yl; hlavně alkoxy substituovaný benzo[b]thiofenyl, obzvláště 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-yl;
chinolinyl, hlavně chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
chinoxalinyl, hlavně chinoxalin-2-yl;
1,8-naftyridinyl, hlavně 1,8 naftyridin-2-yl;
• · • · indolyl, hlavně indol-2-yl, hlavně indol-6-yl, indol-5-yl, hlavně alkylem substituovaný indolyl, obzvláště N-methylindol-2-yl;
pyridinyl, hlavně pyridin-2-yl, pyridin-5-yl, hlavně 1-oxypyridin-2-yl, hlavně alkylem substituovaný pyridinyl, obzvláště 2-methyl-pyridin-5-yl;
thiofenyl, hlavně thiofen-3-yl, hlavně alkylem substituovaný thiofenyl, obzvláště 5-methyl-thiofen-2-yl, hlavně halogenem substituovaný thiofenyl, obzvláště 4,5-dibrom-thiofen-2-yl;
thieno[3,2-b]thiofen, hlavně thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, obzvláště alkylem substituovaný thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, obzvláště 5-terc.-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
isoxazolyl, hlavně isaxazol-4-yl, hlavně alkylem substituovaný isoxazolyl, obzvláště 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl;
axazolyl, hlavně oxazol-4-yl, obzvláště 5-methyl-2-fenyl oxazol-4-yl, 2fenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-yl;
když R4 je R5SO2, R5 je s výhodou pyridin-2-yl nebo 1-oxopyridin-2-yl.
R' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl.
Výhodně je R' ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: H a naftalen-2-yl-methyl.
Nejvýhodněji R' je H.
' · ····· »·· ·· ········· · - , · · · · · · · · · · — 15 <r» ···· ·· ·· ·· ···
R'' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co_6alkyl.
Nej výhodněji je R H.
R''' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkylC0-6alkyl a Het-C0-6alkyl.
R''' je výhodně vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: H a 6,6-dimethyl.
Nejvýhodněji R'''s H.
U sloučenin obecného vzorce I je R2 vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: H, Ci-6alkyl,
C3-6cykloalkylC0-6alkyl, Ar-C0.6alkyl, Het-C0_6alkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-,
Výhodně je R2 vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: Ar-Co-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2, R9RUNC(O)- a
Nej výhodně j i, R2 je R9SO2.
Výhodněji, R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ar-C0_6alkyl, R9C(O)~ a R9SO2-.
·· ·· ·· ·· ··· ···· ..··.··· ·· · · · ·· · ·· • · ··· ······· . « · .··· ··· — ΐβ ··· ···· ·· ·· ·· ···
V takových provedeních:
R6 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, Ar-Co-galkyl, nebo Het-Co_6alkyl, výhodně H.
R7 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0-galkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O), R10R14NC (S)-, R7 je s výhodou R10OC(O).
R8 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Het-C0-6alkyl a ArC0-galkyl; výhodně Ci_6alkyl, výhodněji isobutyl.
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-galkyl a
Het-Co-galkyl.
R9 je výhodněji vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: Ci_6alkyl, Ar-C0-galkyl a Het-C0-galkyl.
Výhodněji, R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
methyl;
ethyl, hlavně Ci-galkylsubstítuovaný ethyl, obzvláště
2-cyklohexyl-ethyl;
butyl, hlavně Ci-gbutyl, obzvláště 3-methylbutyl;
terč.-butyl, zvláště když R2 je R9OC(O);
isopentyl;
• · • · · ♦ · · · · 9 ♦· · ·· · · · ·· · ·· • « 9 ···· · ··
-*........* .....
fenyl, hlavně halogenem substituovaný fenyl, obzvláště
3,4-dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl,
3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, hlavně Ci_6alkoxy fenyl, obzvláště 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, hlavně kyanofenyl, obzvláště 2-kyanofenyl;
toluyl, hlavně Het-substituovaný toluyl, obzvláště 3-(pyridin2-yl)toluyl;
naftylen, hlavně naftyl-2-en;
benzoová kyselina, hlavně 2-benzoová kyselina;
benzo[1,3]dioxolyl, hlavně benzo[1,3]dioxol-5-yl;
benzo[1,2,5]oxadiazolyl, hlavně benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridinyl, hlavně pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, hlavně 1-oxypyridinyl, obzvláště l-oxy-pyridin-2-yl, l-oxy-pyridin-3-yl; hlavně Ci-6alkylpyridinyl, obzvláště 3-methyl-pyridin-2-yl,
6-methyl-pyridin-2-yl, thiofen, hlavně thiofen-2-yl;
thiazolyl, hlavně thiazol-2-yl;
ΙΗ-imidazolyl, hlavně lH-imidazol-2-yl, lH-imidazol-4-yl, obzvláště Ci_6alkylem substituovaný imidazolyl, obzvláště l-methyl-lH-imidazol-2-yl, lmethyl-lH-imidazol-4-yl;
1H-[1,2,4]triazolyl, hlavně 1H-[1,2,4]triazol-3-yl, obzvláště
5-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl.
Ci_6alkylem substituovaný 1H-[1,2,4] triazolyl, obzvláště « 9 • · · »······
- 18 -·* ···· ·· ·· *· ***
Když R2 je R9SO2, R9 je nej výhodněji vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: pyridin-2-yl a 1-oxypyridin-2-yl.
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-Co-ealkyl nebo
Het-C0-6alkyl; výhodně Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0_6alkyl.
Z je vybrané ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: C(O) a CH2.
R2 je také výhodně:
H;
toluyl;
arylem substituovaný ethyl, hlavně 2-fenyl ethyl, 2-[3-(pyridin-2-yl} fenyl] ethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R'' a R' ' ' jsou oba H jsou výhodné.
Více se upřednostňují sloučeniny obecného vzorce I, kde: R1 je
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ar-Co-ealkyl. R9C(O)-, R9SO2, • ·
R9RUNC(O)- a ;
R3 H, je vybrán ze souboru, Ci-6alkyl a Ar-C0_6alkyl; který zahrnuj e následuj íci skupiny:
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj íci skupiny:
R5OC(O)-, R5C(O)- a R5SO2-;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuj e následuj ící skupiny:
Ci- .6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R6 je H;
R7 je R10OC(O);
R8 je Ci_6alkyl;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ci-6alkyl, Ar-Co-galkyl a Het-Co_6alkyl;
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ci-ealkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-C0_6alkyl;
R' je H;
R je H;
R''' je H; a • 9
• 9 • 9 9 9 9 9 ·
9
Z je vybrané ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: C(O) a CH2.
Ještě více se upřednostňují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ar-C0-.6alkyl, R9C(O)-, R9SO2.
Dále ještě více se upřednostňují sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1 je
R'
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ar-C0_6alkyl, R9C(O)- a R9SO2;
R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but-
2-yl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methansulfmylethyl, 1-hydroxyethyl, toluyl, naftalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl a hydroxymethyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: methyl, hlavně halogenovaný methyl, obzvláště trifluormethyl, hlavně alkoxy substituovaný methyl, obzvláště fenoxy-methyl,
4-fluor-fenoxy-methyl, hlavně heterocyklem substituovaný methyl, obzvláště 2-thiofenyl-methyl;
·· * · • · « · ο Ί · - · ·
-L φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ butyl, hlavně arylem substituovaný
4-(4-methoxy)fenyl-butyl;
isopentyl;
cyklohexyl; pentanonyl, hlavně 4-pentanonyl;
butenyl, hlavně arylem substituovaný
4.4- bis{4-methoxyfenyl)-but-3-enyl;
acetyl;
fenyl, hlavně fenyl substituovaný jedním nebo více halogeny, obzvláště 3,4-dichlorfenyl a 4-fluorfenyl, hlavně fenyl substituovaný jednou nebo více alkoxy skupinami, obzvláště
3.4- dimethoxy-fenyl, 3-benzyloxy-4-methoxy-fenyl, hlavně fenyl substituovaný jednou nebo více sulfonyl skupinami, obzvláště
4- methansulfonyl-fenyl;
benzyl;
naftylen-2-yl;
benzo[1,3]dioxolyl, hlavně benzo[1,3]dioxol-5-yl, furanyl, hlavně furan-2-yl, hlavně substituovaný furanyl, jako je 5-nitro-furan-2-yl, 5-{4-nitrofenyl)-furan-2-yl,
5- (3-trifluormethyl-fenyl)-furan-2-yl, obzvláště halogenem substituovaný furanyl, obzvláště 5-brom-furan-2-yl, obzvláště arylem substituovaný furanyl, obzvláště 5-(4-chlor-fenyl)furan-2-yl;
Φ · φ · · · • · · · ·· φ φ φφ ·· • φ φ φ · Φ· φφφ· ·· φφ ··· · butyl, butenyl, obzvláště obzvláště tetrahydrofuran-2-yl;
• 9 substituovaný β 9·
99 ··9999
A 9 • 9 * • 4 •·
9·
99* benzofuranyl, hlavně benzofuranyt, obzvláště terč.-butylester-ethoxy) ethoxy)-benzofuran-2-yl, ethoxy)benzofuran-2-yl, benzofuran-2-yl
5- (2-piperazin-4-karboxylová kyselina,
Benzofuran-2-yl, 5-(2-morfolino-4-yl5- (2-piperazin-l-yl5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-
2-yl;
hlavně alkoxy substituovaný benzofuranyl, obzvláště 7-methoxybenzofuran-2-yl, 5-methoxy-benzofura-2-yl, 5,6-dimethoxybenzofuran-2-yl, hlavně halogenem substituovaný benzofuranyl, obzvláště 5-fluorbenzofuran-2-yl, 5,6-difluorbenzofuran-2-yl, hlavně alkylem substituovaný benzofuranyl, obzvláště 3-methyl-benzofuran-2-yl;
benzo[b]thiofenyl, hlavně benzo[b]thiofen-2-yl; hlavně alkoxy substituovaný benzo[b]thiofenyl, obzvláště 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-yl;
chinolinyl, hlavně chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
chinoxalinyl, hlavně chinoxalin-2-yl;
1,8-naftyridinyl, hlavně 1,8-naftyridin-2-yl;
indolyl, hlavně indol-2-yl, hlavně indol-6-yl, indol-5-yl, hlavně alkylem substituovaný indolyl, obzvláště N-methylindol-2-yl;
pyridinyl, hlavně pyridin-2-yl, pyridin-5-yl, hlavně 1-oxypyridin-2-yl, hlavně alkylem substituovaný pyridinyl, obzvláště 2-methyl-pyridin-5-yl;
thiofenyl, thiofenyl, hlavně thiofen-3-yl, hlavně alkylem substituovaný obzvláště 5-methyl-thiofen-2-yl, hlavně halogenem substituovaný thiofenyl, obzvláště 4,5-dibrom-thiofen -2-yl;
thieno[3,2-b]thiofen, hlavně thieno[3,2-b] th iofen-2-yl, obzvláště alkylem substituovaný thieno [ 3,2-Jb] t.hiofen-2-yl, obzvláště 5-terč.-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiof.en-2-yl;
isoxazolyl, hlavně isoxazol-4-yl, hlavně alkylem substituovaný isoxazolyl, obzvláště 3,5-dimethyl- isoxazol-í-yl;
oxazolyl, hlavně oxazol-4-yl, obzvláště 5-methyl-2-fenyl oxazol-4-yl, 2-fenyl-5-trif luormethyl-o,xazol-4-yl ;
R9 je vybrán ze souboru, který zah rnuje následující skupiny:
methyl;
ethyl, hlavně Ci_6alK:ylsubstituovaný ethyl, obzvláště
2- cyklohexyl-ethyl ;
butyl, hlavně C!-6butyl , obzvláště 3-methylbutyl;
terč.-butyl, zvláště? když R2 je R9OC(O);
isopentyl;
fenyl, hlavně halogenem substituovaný fenyl, obzvláště 3,4-dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl,
3- chlorfenyl, 4-chlorfenyl, hlavně Ci_6alkoxy fenyl, obzvláště
3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, hlavně kyanofenyl, obzvláště 2-kyanofenyl ;
·· ···· • · · · · ♦· • · · · ·· • · · · ···· • · · · ·· ·· ·· · · · toluyl, obzvláště 3-(pyridin- 24 toluyl, hlavně Het-substituovaný
2-yl)toluyl;
naftylen, hlavně naftyl-2-en;
benzoová kyselina, hlavně 2-benzoová kyselina;
benzo[1,3]dioxolyl, hlavně benzo[1,3]dioxol-5-yl;
benzo[1,2,5]oxadiazolyl, hlavně benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridinyl, hlavně pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, hlavně 1-oxypyridinyl, obzvláště l-oxy-pyridin-2-yl, l-oxy-pyridin-3-yl; hlavně Ci_6alkylpyridinyl, obzvláště 3-methyl-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl, thiofen, hlavně thiofen-2-yl;
thiazolyl, hlavně thiazol-2-yl;
lH-imidazolyl, hlavně lH-imidazol-2-yl(74) , lH-imidazol-4-yl, obzvláště Ci-6alkylem substituovaný imidazolyl, obzvláště l-methyl-lH-imidazol-2-yl, lmethyl-lH-imidazol-4-yl;
1H-[1,2,4)triazolyl, hlavně 1H-[1,2,4)triazol-3-yl, obzvláště
Ci-6allryl substituovaný 1H-[1,2,4) triazolyl, obzvláště
5-methyl-lH-[1,2,4)triazol-3-yl;
R je H; a
R'
Nejvíce jsou upřednostňované sloučeniny obecného vzorce I, kde: R1 je
R2 je R9SO2;
R3 je isobutyl;
R4 je R5C (0) ;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno[3,2-b]thiofen-2-yl,
5-methoxybenzofuran-2-yl, chinoxalin-2-yl a chinolin-2-yl, výhodně 3-methyl-benzofuran-2-yl;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: pyridin-2-yl a l-oxy-pyridin-2-yl, výhodně l-oxy-pyridin-2-yl;
R' je H; a
R ' je H;
Sloučeniny obecného vzorce I vybrané z následující skupiny jsou zvláště výhodnými provedeními předložené přihlášky vynálezu:
Příklad Chemické jméno číslo • ·· 9 · · · ·
9 ····· · · * l~ 9 9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · ·· « · · « ♦ · · · · · 9 9 9 ((S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}karbamová kyselina, benzylester
Naftylen-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-{l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl)amid
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, [ (S) —
1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl- butyl ] amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzyl-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, [(S)—
1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl- butyl] amid
Naftylen-2-sulfonyl, [(S)-l-{l-benzyl-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid
Chinolin-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
3,4-dichlorbenzoová kyselina, [(S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
4-{(S)-methyl-2-[(chinolin-2-karbonyl)-amino]pentanoyl- amino}-3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl]-acetyl]azepanium
1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentyl)-4-{(S)-
4-methyl-2-[(2-chinolin-2-karbonyl)-amino]- pentanoylamino)-3-oxo-azepanium l-benzoyl-4-( (S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-
4-methyl-pentanoylamino)-3-oxo-azepanium l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluor-benzoylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-oxo-azepanium
3-oxo-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)- benzofuran-2-karbonyl]amino}-pentanoylamino)1-(4-methyl-pentanoyl)-azepanium • ·
5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
4— ((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1]amino}-pentanoylamino)-3-oxoazepan-l-karboxylová kyselina, fenylamid
5- (2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-l-{Benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3- methyl-butyl]amid
5-(2-pyrolidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
5- (2-piperidin-l-yl-ethoxy}-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
5- (2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2—{3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Naftalen-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid lH-indol-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid lH-indol-2-karboxylová kyselina, [ (S) —
1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [ (S)1-(1-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]amid • · ♦ · • · • · · • · • · · [(S)-3-methyl-
Benzofuran-2-karboxylová
Γ :
« · ·
kyselina,
1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]-azepan-
4- ylkarbamoyl}-butyl}amid
5- {2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)— 3-methyl-l-(3-oxo-l-fenethyl-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Naftylen-2-karboxylová kyselina, [(S)-3-methyl-l-(3-oxol-f enethyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Naftylen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
5- (2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1}-amino}-pentanoylamino)-3-oxoazepan-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester
4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-3-methyl-
1- (3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
4-methyl-pentanová kyselina, {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-
2- yl-fenyl-acetyl}-azepan-4-yl}-amid ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)-naftylen-2-methylkarbamová kyselina, terč.-butylester (S)-4-methyl-2-[(naftylen-2-ylmethyl)-amino]-pentenová kyselina, [3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]azepan-4-yl}-amid
4- [2-(2 — { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofuran-
5- yloxy)-ethyl]- piperazin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester • φ
5-(2-piperizin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}-amid
5-{2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
4- [2—{2—{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl[azepan-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofuran-
5- yloxy)-ethyl]-piperazin-l-karboxylová kyselina, terc.butylester
5-(2-piperizin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid (S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethylamino)pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid (S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethylamino)pentanová kyselina, {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)-acetyl]-azepan-4-yl}-amid
5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-
2- yl-fenyl)acetyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl-{(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3- methyl-butyl]- amid
2,2,2-Trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-
2- yl-fenyl)-acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}-
N-naftylen-2-ylmethyl-acetamid
4- [(S)-(Methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-
4-methyl-pentanoylamino]-3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid
Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Chinolin-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid Chinolin-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Chinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid Isochinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Isochinolin-l-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
1,8-Naftyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl]amid
5- Brom-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid • · ·· ·· < · ·· * • · · · · · · · · · ·· • · · · · ♦· · · · ··· ···· ·· _· ·· ···· ·♦ ·· ···
Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-nitro-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
5-(4-nitro-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
5- (3-Trifluormethyl-fenyl}-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Tetrahydro-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid (S)-4-methyl-2-(2-fenoxy-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid (S)-2-[2-(4-Fluor-fenoxy)-acetylamino]-4-methylpentanová kyselina, [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-yl]-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-karbonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3- butyl]-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-karbonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
4-((S) -2-terc.-butylkarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
·. ·· ·♦ «· ·· ···* »»·· • · .»··· · ·
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl}-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-butyl}amid
5- (4-oxy-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-3-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Chinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-1-(3,4-dichlorbenzen-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl))-3-methylbutyl}-amid
5- Hydroxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)]-3-methyl-butyl}amid
2- (4-{(S)—2—{(benzofuran-2-karbonyl)-amino}-4-methylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-1-sulfonyl}-benzoová kyselina • 999 9 9 9 9 * · ’ ·
-ί Z ·* ·; í ·**· · · í ·
9 9 9 9 9 9 9 · 9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 999
3- (4—{(S)—2—{(benzofuran-2-karbonyl)-amino)-4-methylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-l-sulfonyl)-benzoová kyselina
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl)-butyljamid
5- Brom-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)-butyl}amid l-oxy-pyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid (S)-4-methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid (S)-2-(3-benzyl-ureido)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid (S)-4-methyl-2-{3-fenyl-ureido)-pentanová kyselina, (3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[6,6-dimethyl3-oxo-l-(pyridin-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid
5- methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Thieno [3,2-jb] thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl)-butyl}amid •to to·♦· to· ♦· • to · ··· to to
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Thiofen-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-Indol-5-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl)-butyl]amid
Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-(3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-yl]-amid lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
4- Fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-karbamoyl]-butyl}-benzamid
5- {2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
Thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
3- methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyljamid
6- methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-nikotinamid • φ (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-{pyridin-2-sulfony1}-azepan-4-yl]butyl}amid lH-Indol-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid
3.4- dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
5-methyl-thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
4.5- dibrom-thiofen-2-karboxylová kyselina, Í(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
3.5- dimethyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- yl]-amid
5- (3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)1-[1-(3,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid *« «· ·♦ ·· ·· * • 9 9 9 · ·♦ · 1 999
9 · 9 · 99 9 «♦ “♦« ♦·»···♦♦· ♦ • · 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99999
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-brombenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina,{(S)~
1- [1-(3,5-dimethyl-oxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina,{(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina,{(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
5- terc.-butyl-3-methyl-thieno[3,2-b]thiofen-
2- karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid
5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
2- Fenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-karboxylové kyselina, {(S)-3-yl]-methyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Chinolin-2-karboxylová kyselina, [ (S) —
1-(l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3- methyl-butyl]-amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, [(S)1-(l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]-amid
Furan-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-(1-methansulfonyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butylkarbamoyl]methyl}-amid • 9 * · [ (S)37
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylové kyselina,
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)
3-methyl-butyl]-amid
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, [(S)1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]-amid
5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl}-butyl}amid (S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanová kyselina,
4-yl)-amid
Chinolin-2-karboxylové (1-methansulfonyl-3-oxo-azepankyselina, {[(S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { [(S) —
1-[1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Furan-2-karboxylová kyselina, ({(S)-1-[l-{2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-methyl}-amid
5- methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid (S)-2-[ 2— {4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanová kyselina, [l-{2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxoazepan-4-yl]-amid
Chinolin-2-karboxylová kyselina, { [ (S)-1-(1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl butyl }-amid ♦ · • ·« • ··· « ·♦ • · *9
9999 • 9 ·
999 l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { [ (S) —
1-[1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Furan-2-karboxylová kyselina, ({ (S)-1-[1-{4-methoxybenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-methyl)-amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylové kyselina, { [ (S)1-[1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Chinoxalin-2-karboxylové kyselina, { [ (S)1-[1-(4-methoxy benzensulfonyl ) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl }-amid (S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanová kyselina, [1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxoazepan-4-yl]-amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { [(S)1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-amid
Furan-2-karboxylová kyselina, ({(S)-1-[1-(4-fluor benzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-methyl)-amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {[(S)— 1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl ) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl }-amid (S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanová kyselina, [1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxoazepan-4-yl)-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid ·· ·
• · • · ♦ · • · ·· • · ♦ ♦ : : .· ·· ···« ·· • · ·· •* ·· « · ♦· • · ·♦ ♦ ♦♦·
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-amid
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylové kyselina,
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
3- methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
1-methyl-1H-indol-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(3-chlorkyselina, { (S){ (S){ (S) { (S)benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl butyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylové kyselina,
1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(2-Fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid { (S) { (S){ (S)• · .1
5-methyl-benzofuran-2-karboxylové kyselina,
1-[1-(2 — fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
1-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyselina, { (S){ (S){(S)1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid (S)-4-methyl-2-(l-oxy-pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl butyl }-amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan
4-ylkarbamoyl)-butyl}-amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan
4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl
1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}-amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}-amid * »
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl butyl}-amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)~
1-[l-{4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl butyl }-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid • · · • · 9 · • · 9
-» 9 ·
• » « 9 · · ·· ··
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina,
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl}-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
3- methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
1-[1-{3-methoxybenzensulfonyl ) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulf onyl ) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[(2,2',4-tridueterio}-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-cyklohexyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}-amid
9«*9 • · ·· • ·· · · •· · ··»·Μ
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina,{(S)-
3- methansulfinyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-propyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {[ 3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-methyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-hydroxy1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)propyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-2-fenylethyl}-amid
1-(benzofuran-2-karbonyl)-pyrolidin-2-karboxylová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)amid
3,4-dimethoxy-N-{(S)-1-[1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-benzamid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)1-[1-(4-imethoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-amid
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-amid
• · · ·* ·· (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-yl)-amid
Benzo [jt>] thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-
1-[1-(4-fluor- benzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-benzoyl-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amid (S)-4-methyl-2-{naftylen-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-yl)amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-amid
N-{(S)-1-[1-(4-Fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-3,4-dimethoxy-benzamid Cyklohexankarboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl }-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl }-amid (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(methansulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amid Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-{l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-
3-methyl-butyl]-amid
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S) —
1-(l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-(l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]-amid
N-[(S)-1-(1-methansulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-
3- methyl-butyl}-3,4-dimethoxy-benzamid (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-{2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- yl}-amid
N-{(S)-1-[1-{2-kyano-benzensulfonyl}-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-4-methansulfonyl-
1-benzamid
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)1-[1-{2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl]-amid
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S) —
1-(1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid (S)-4-methyl-2-[4-oxo-4-((4-fenoxy-fenyl)-butyrylamino}pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid
N-{(S) -1-((1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-3,4-dimethoxy-benzamid Cyklohexankarboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl }-amid
4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[4-methoxy-benzensulfonyl}-
3- oxo-azepan-4-karbamoyl]-3-methyl-butyl-benzamid
4- methansulfonyl-N-{(S)-1-[4-fluor-benzensulfonyl)-
3- oxo-azepan-4-karbamoyl]-3-methyl-butyl-benzamid ({(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-karbamová kyselina, benzylester (S)-2-[5-(4-methoxy-fenyl)-pentanoylamino]-4-methylpentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid ···· · · · · ···
(S)-2-[2-{3-benzyloxy-4-methoxy-fenyl)-acetylamino]4-methylpentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-butyl}amid (S)-4-methyl-2-(5-oxo-hexanoylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyljamid
5- methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3-methyl-l-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3-methyl-l-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[1- (pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
5, 6-dimethoxy-benzo [jb] thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl}-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl}-butyl}amid (R) -l-benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-{3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid (S) -l-benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-{3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-cyklopropyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)ethyl]-amid * ·
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methylsulfanyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)-propyl]-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-naftylen-2-yl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl) ethyl]-amid
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3-methyl-l-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3-methyl-l-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3-methyl-l-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3-methyl-l-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
5- (3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)~
2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [6-methyl-3-oxo-l-(pyridin-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
5- (4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-
2- cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
9 · · 9 9 ·· ·· 9
99 9 9 99 9 9 999
- 548ί γ· · ί ί ···· ·: ί :
999 9999 99 9
9999 ·· 99 9 9 ···
5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
5-Fluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
2- cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
5,5-Bis-(4-methoxy-fenyl)-pent-4-enová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]}-butyl}-amid
Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-2-naftylen-2-yl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)ethyl]-amid
Naftylen-l-karboxylová kyselina, { (S)-2-naftylen-2-yl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}ethyl]-amid
Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenylethyl}-amid
Naftyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Naftylen-l-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenylethyl}-amid
3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexyl-proprionyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(4-methyl-pentanoyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-karbonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid (S)-Acetylamino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(cyklohexyl-proprionyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l[3-oxo-l-(4-methyl-pentanoyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenylethyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-2-benzyloxy1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}-amid
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-hydroxy1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}-amid
5- methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
7-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Benzo [jb] thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid • · ·· ·· *· ·· ·· ···· · · · · ·
- so: ,·. : : .··..:
··· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ♦· ···
277 l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxO-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
278 Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(thiazol2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
279 Chinolin-2-karboxylová kyselina, { [ (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
Specifické reprezentativní sloučeniny předložené přihlášky vynálezu jsou vysvětlené v Příkladech 1-279.
V porovnání s odpovídajícími sloučenami s kruhem, který sestává z 5 a 6 členů, jsou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu s kruhem, který sestává ze 7 členů, konfiguračně stabilnější na uhlíkovém centru alfa ke ketonu.
Předložená přihláška vynálezu zahrnuje deuterované analogy vynalezených sloučenin. Reprezentativní příklad takové deuterované sloučeniny je vysvětlen v Příkladu 192.
Reprezentativní způsob syntézy deuterovaných sloučenin předložené přihlášky vynálezu je vysvětlen ve schématu 4, níže. Deuterované sloučeniny předložené přihlášky vynálezu vykazují vyšší chirální stabilitu v porovnání s protonovaným izomerem.
Definice
Předložená přihláška vynálezu zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a prekurzory sloučenin předložené přihlášky vynálezu. Pprekurzory jsou kterékoli kovalentně vázané • 9 ·· · · · ··· · • · · 9 ········ •r- -1 · · 9 · · · · 9·
- ·01· -W ·· ·· ··· ·· • 99 · · 9 9 · ·· • 9 ···· 99 99 99Φ·· sloučeniny, které uvolňují aktivní základní sloučeninu obecného vzorce I in vivo. Pokud je přítomno ve sloučeninách předložené přihlášky vynálezu chirální centrum nebo jiná forma izomerického centra, tak všechny formy takového izomeru nebo izomerů, zahrnujíce enantiomery a diastereomery, spadají do rozsahu předložené přihlášky vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují chirální centrum, mohou být použity jako racemická směs, jako enantiomericky obohacená směs nebo racemická směs může být oddělena za použití dobře známých technik a individuální enantiomery mohou být použity samotné. V případech, ve kterých obsahují sloučeniny nenasycené dvojité vazby uhlík-uhlík, spadají jak cis (Z) a tak trans (E) izomery do rozsahu předložené přihlášky vynálezu. V případech, ve kterých sloučeniny mohou existovat v tautomerních formách, jako jsou keto-enol tautomery, spadá tautomerní forma do rozsahu předložené přihlášky vynálezu, ať existuje v rovnováze nebo v převažující formě.
Význam kteréhokoli substituentu při jakémkoli výskytu v obecném vzorci I nebo kterémkoli obecném vzorci od něho odvozeném je nezávislý na svém významu nebo významu kteréhokoli jiného substituentu při jakémkoli jiném výskytu, pokud nebude uvedeno jinak.
Zkratky a symboly, které jsou běžně používané v oboru peptidové a obecné chemie jsou zde použity pro popis sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu. Obecně jsou používány jako zkratky aminokyselin zkratky IUPAC-IUB Joint Commission
on Biochemical Biochem., 158, 9 Nomenclature, (1984). jak je popsáno v Eur. J.
Proteázy jsou enzymy, které katalýzují štěpení amidových
vazeb peptidů a proteinů nukleofilní substitucí na úrovni
amidové vazby, což nakonec vede k hydrolýze. Mezi proteázy <· w
• •toto · • · · to · • ·· to to · toto·· · ·« ·· patři: cysteinové proteázy, serinové proteázy, aspartátové proteázy a metaloproteázy. Sloučeniny předložené přihlášky vynálezu jsou schopné silnější vazby k enzymu než substrát a obecně nejsou předmětem štěpení enzymem katalyzované nukleofilní atace. Proto kompetitivně zabraňují proteázám v rozpoznání a hydrolýze přirozených substrátů a takto účinkují jako inhibitory.
Termín aminokyselina tak, jak je zde použit se vztahuje k Dnebo L-izomerům alaninu, argininu, asparaginu, aspartátové kyseliny, cysteinu, glutaminu, glutamové kyseliny, glycinu, histidinu, isoleucinu, leucinu, lyzinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, treoninu, tryptofan, tyrosinu a valinu.
Ci-ealkyl tak, jak je zde použit zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické izomery. Ci_6alkyl může být popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: OR12, C(O)R12, SR12, S(O)R12, NR122, R12NC(O)OR5, CO2R12, CO2NR122, N(C=NH)NH2, Het,
C3_6cykloalkyl a Ar; kde je R5 vybrán ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: H, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a
Het-Co-6alkyl; a R12 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-galkyl;
C3-6cykloalkyl tak, jak je zde použit, zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.
«·< *4 «· *4 *W · «··· · · · W · ♦ ·· •co· · · · · · · ♦· *bo» τ · · · · » · · *· «4« 4 4*4 4 44
4444 4» 44M 444
C2-6 alkenyl tak, jak je zde použit má význam alkylové skupiny, která sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, kde je nahrazena jednoduchá vazba uhlík-uhlík dvojnou vazbou uhlíkuhlík. C2-6alkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, isobuten a několik izomerických pentenů a hexenů. Jsou zahrnuty jak cis, tak trans izomery.
C2_6alkinyl má význam alkylové skupiny, která sestává ze 2 až 6 atomů uhlíku, kde je jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík nahrazena trojnou vazbou uhlík-uhlík. C2_6 alkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2-butin, 3-butin a jednoduché izomery pentinu a hexinu.
Halogen má význam F, Cl, Br a I.
Ar nebo aryl má význam fenylu nebo naftylu, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty fenyl-Co-6alkyl; Het-Co-6alkyl; Ci_6alkoxy; fenyl-Co-6alkoxy; Het-Co-6alkoxy; OH, (CH2) 16NR15R16; O(CH2) 16NR15R16; C6alkyl, OR17, N(R17)2, SR17, CF3,
N02, CN, CO2R17, CON(R17), f, Cl, Br nebo I; kde R15 a R16 jsou H, Ci-ealkyl, fenyl-C0_6alkyl, naftyl-C0_6alkyl nebo Het-Co-6alkyl; a R17 je fenyl, naftyl, nebo Ci_6alkyl.
Het nebo heterocyklický tak, jak jsou zde použity, představují stabilní 5 až 7-člený monocyklický, stabilní 7- až 10-člený bicyklický, nebo stabilní 11- až 18-člený tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů ze skupiny, která se skládá z N, 0 a S, a kde heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidované a heteroatom dusíku může popřípadě být kvartnalizován a zahrnuje kteroukoli bicyklickou skupinu ve které kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů splyne s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být připevněn na kterýkoli heteroatom • ® • ·
• · nebo atom uhlíku, což vede k tvorbě stabilní struktury a může popřípadě být substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které jsou vybrané ze souboru, zahrnujícího Co-6Ar, Ci_6alkyl, OR17, N(R17)2, SRn7, CF3, N02, CN, CO2R17, CON(R17), f, Cl, Br a I, kde R17 je fenyl, naftyl, nebo Ci-6alkyl. Příklady takových heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxoPiperidinyl, 2-oxopyrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrolyl, 4-piperidonyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, 1-oxopyridinyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, chinolinyl, chinoxalinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiofenyl, benzo[b]thiofenyl, thieno[3,2-b]thiofenyl, benzo[1,3]dioxolyl, 1,8 naftyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiamorfolinyl sulfon a oxadiazolyl, stejně tak, jako triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl a tetrazinyl, jsou dostupné routinní chemickou syntézou a jsou stabilní. Termín heteroatom tak, jak je zde použit označuje kyslík, dusík a síru.
Zde a v provedeních označuje termín Co nepřítomnost bezprostředně následující substituční skupiny; například skupina ArC0-6alkyl, když C je 0, je substituent Ar, např. fenyl. Naopak, když skupina ArCo-galkyl je identifikována jako specifická aromatická skupina, např. fenyl, má se za to, že hodnota C je 0.
Některé radikálové skupiny jsou zde zkráceny. t-Bu znamená k radikálu terč.-butyl, Boc znamená k t-butyloxykarbonylový radikál, fmoc se vztahuje k fluorenylmethoxykarbonylový • ·
radikál,
Ph znamená fenylový radikál,
Cbz znamená benzyloxykarbonylový radikál.
Některé reagenty jsou zde zkráceny. m-cPBA označuj e
3-chlorperoxybenzoovou kyselina,
EDC označuje
N-ethylN'(dimethylaminopropyl)-karbodiimid,
DMF označuje dimethylformamid, DMSO označuje dimethylsulfoxid, TEA označuje triethylamin, TFA označuje trifluoroctovou kyselinu a THF označuje tetrahydrofuran.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsobem, který je analogický se způsobem, který je naznačený ve schématech 1, 2 a 3. Alkylace terč.-butyl N-allylkarbamátu (1) Bázi jako je hydrid sodný a 5-brom-l-penten, poskytuje dien 2. Působeni na 2 buď 2,6-diisopropylfenylimido neofyliden molyben bis(terč.-butoxid)ovým nebo bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichlorid olefinovým firmou Grubbs, poskytuje azepin 3.
katalyzátorem vytvořeným
Epoxidace 3 standartními oxidačními epoxid 4.
činidly běžnými v oboru,
Nukleofilní provedeno reagentem jako je m-cPBA, poskytuje otevření epoxidového kruhu může být azid sodný za účelem získání azidoalkoholu (není jako je ukázán), aminoalkohol 5 za podmínek který může být redukován na běžných v oboru jako je triethylamin v methanolu nebo plynným katalyzátoru jako je paladium na uhlí
1,3-propandithiol a vodíkem v přítomnosti (Pd/C). Acylace 5 kyselinou jako je Cbz-leucin v přítomnosti kopulačního činidla jako je EDC, následovaná odstraněním BOC ochranné skupiny za kyselých podmínek, poskytuje sůl aminu 6. Kopulace 6 s Cbz-leucinem může být provedena kopulačním činidlem, jako je EDC za účelem získání alkoholového meziproduktu (není ukázán), který byl oxidován oxidačním • * · • · · • 4 ···· činidlem jako je komplex pyridinu a oxidu sírového v DMSO a triethylaminu za účelem získání ketonu 7.
Schéma 1
OH •NH.
Reagenty a podmínky:
a) NaH, 5-brom-l-penten, DMF;
b) 2,6-diisopropylfenylimido neofyliden molyben bis(terč.butoxid) nebo bis (tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichloridový katalyzátor, toluen
c) m-cPBA, CH2C12:
d) NaN3, CH3OH, H20, NH4CI;
e) 10 % Pd/C, H2
f) Cbz-leucin, EDC, CH2C12;
g) HC1, EtOAc;
• ·
h) Cbz-leucin, EDC, CH2CI2:
i) komplex pyridinu a oxidu sírového, DMSO, TEA.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou amidy, mohou být připraveny obecným způsobem, který je naznačený ve schématu 2. Alkylace N-Cbz allyl aminu (8) Baží jako je hydrid sodný a 5-brom-l-penten poskytuje dien 9. Působením na 9 bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichlorid olefinovým metathesním katalyzátorem vytvořeným firmou Grubbs poskytuje azepin 10. Epoxidace 10 standartnimi oxidačními činidly běžnými v oboru jako je m-cPBA poskytuje epoxid 11. Nukleofilní otevření epoxidového kruhu může být provedeno reagensem jako je azid sodný za účelem získání azido alkoholu (není ukázán), který může být redukován na aminoalkohol 12 redukčním činidlem jako je propandithiol v přítomnosti triethylaminu. Acylace 12 N-Boc-leucinem a kopulačním činidlem jako je EDC, následová odstraněním Cbz ochranné skupiny za hydrogenolytických podmínek, poskytuje amin 13. Kopulace 13 s karboxylovou kyselinou byla provedena kopulačním činidlem jako je EDC, což je následováno odstraněním kyselé labilní N-Boc ochranné skupiny kyselinou jako je HCI nebo TFA, poskytuje meziprodukt 14. Acylace 14 může být provedena karboxylovou kyselinou v přítomnosti kopulačního činidla, které je běžné v oboru, jako je EDC, za účelem získání alkoholového meziproduktu (není ukázán), který se oxiduje oxidačním činidlem jako je komplex pyridinu a oxidu sírového v DMSO a triethylaminu za účelem získání ketonu 15.
• · · • · ·
-: £8.
ο· ·· · ·
Schéma 2
d, e
OH o
II
O
Reagenty a podmínky:
a) NaH, 5-brom-l-penten, DMF;
b) Bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichloridový katalyzátor, CH=C1;
c) m-cPBA, CH2C12;
d) NaN3, CH3OH, H20, NH4C1;
e) propandithiol, CH3OH, TEA;
f) Boc-leucin, EDC, CH2C12;
g) 10 % Pd/C, H2;
h) R1CO2H, EDC, CH2C12 nebo R^OCl, CH2C12,
i) HC1/EtOAc;
j) R2CO2H, EDC, CH2C12:;
• ·
k) komplex pyridinu a oxidu sírového, DMSO, TEA.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je skupina alkyl, močovina nebo sulfonamid a R1 je amid, mohou být připraveny obecným způsobem, který je naznačený ve schématu 3. Redukční aminace 13 může být provedena působením aldehydem, následováným redukčním činidlem jako je triacetoxyborhydrid sodný. Následná deprotekce N-Boc skupiny za kyselých podmínek poskytuje sůl aminu 16. Kopulace 16 s chloridem kyseliny nebo karboxylovou kyselinou v přítomnosti kopulačního činidla běžného v oboru jako je EDC, následovaná oxidací alkoholového meziproduktu (není ukázán) oxidačním činidlem jako je komplex pyridinu a oxidu sírového poskytuje keton 17. Alternativně poskytuje působení na amin 13 isokyanátem, následované deprotekcí N-Boc skupiny dává sůl aminu 18. Acylace a oxidace poskytuje keton 19. Další derivatizace aminu 13 může být provedena působením sulfonylchloridem, následovaným deprotekcí N-Boc skupiny za účelem získání sole aminu 20. Acylace a oxidace poskytuje keton 21.
• ·
Schéma 3
t.b
I i
o
c, d t
Reagenty a podmínky:
a) R^HO, NaBH(OAc)3;
b) HC1;
c) r2co2h, edc. ch2ci2;
d) komplex pyridinu a oxidu sírového, DMSO, TEA;
e) R1NCO, base;
f) R15O2C1. tea, ch2ci2.
Deuterovaná sloučenina z příkladu
192 může být vhodně připravena podle Schématu 4. Odborník z přikladu 192 a Schéma vyrozumí, jak vytvořit kterékoli deuterované sloučeniny předložené přihlášky vynálezu.
Jednotlivé diastereomery benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamidu 31 a 32 mohou • ·
být připraveny, jak je naznačeno ve schématu 4. Alkylace benzylesteru 22 allyl-karbamové kyseliny 5-brom-l-pentenem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný poskytuje dien 23. Působením na dien 23 bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichloridem vytvořeným firmou Grubbs poskytuje benzylester 24 kyseliny 2,3, 4,7-tetrahydro-azepin1-karboxylové. Epoxidace azepinu 24 může být provedena za pomoci standartních oxidačních činidel, která jsou běžná v oboru jako je m-cPBA za účelem získání epoxidu 25. Nukleofilní otevření epoxidového kruhu 25 může být provedeno reagentem jako je azid sodný za účelem získání azidoalkoholu (není ukázán).
Reagenty a podmínky:
a) NaH, 5-brom-l-penten, DMF;
b) Bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichlorid,
CH2C12;
c) m-cPBA, CH2C12;
d) NaN3, CH3OH, H20, NH4C1;
e) 1,3-propandithiol,
TEA, methanol;
f) N-Boc-leucin, EDC, CH2C12;
g) 10 % Pd/C, H2;
h) 2-pyridinsulfonylchlorid, TEA, ΟΗ2Ο12;
i) 4 N HCl/dioxan, methanol;
j) Benzofuran-2-karboxylová kyselina,
k) komplex pyridinu a oxidu sírového,
EDC, CH2C12;
DMSO, TEA;
1) CD3OD; D2O (10:1), TEA;
m) HPLC separace.
Azidoalkoholový za podmínek meziprodukt běžných v může oboru být jako je 1,3-propandithiol a redukován na aminoalkohol triethylamin tetrahydrofuranu a kyselinou jako činidla jako je skupiny plynným 27. Působením je
EDC.
methanolu nebo trifenylfosfinem v vodě. Acylace 26 může být provedena N-Boc-leucin v přítomnosti kopulačního Odstraněním benzyloxykarbonylové ochranné vodíkem v na amin přítomnosti triethylaminu sodného a CH2C12, přítomnosti 10 % Pd/C poskytuje amin
2-pyridinsulfonylchloridem v nebo nasyceného hydrogenuhličitanu následovaným odstraněním terc.butoxykarbonylové ochranné skupiny za kyselých podmínek, poskytuje 28. Kopulace 28 s benzofuran-2-karboxylovou kyselinou může být provedena kopulačním činidlem jako je EDC za účelem získání alkoholového meziproduktu 29. Alkohol 29 může být oxidovaný oxidačním činidlem jako je komplex pyridinu a oxidu sírového v DMSO a triethylaminu za účelem získání ketonu 30 ve formě směsi, která je složená z diastereomerů. Působením na keton 30 triethylaminem v CD3OD:D2O za teploty zpětného toku poskytuje deuterovaný analog ve formě směsi, která je složená z diastereomerů, které jsou odděleny pomocí HPLC za účelem získání deuterovaných sloučenin 31 a 32.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také být připraveny jak je naznačeno ve schématu 5. Amin sloučeniny 12 může být chráněn ♦ ·
di-terc.-butyldikarbonátem za účelem získání N-Boc derivátu 33 (Schéma 2). Odstranění benzyloxykarbonylové ochranné skupiny může být provedeno působením na 33 plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je 10 % Pd/C za účelem získání aminu 34. Působením na amin 34 sulfonylchloridem jako je 2-pyridinsulfonylchlorid v přítomnosti báze jako je N-methylmorfolin nebo triethylamin poskytuje sulfonamid derivátu 35. Odstraněním terč.-butoxykarbonylové ochranné skupiny může být provedeno kyselinou jako je kyselina chlorovodíková za účelem získání meziproduktu 36. Kopulace 36 s kyselinou jako je N-Boc-cyklohexylalanin v přítomnosti kopulačního činidla běžného v oboru jako je hBTU nebo polymerové nesený EDC, poskytuje alkoholový meziprodukt 37. Odstraněním terč.-butoxykarbonylové ochranné skupiny za kyselých podmínek poskytuje amin 38. Kopulace 38 s kyselinou jako je benzofuran-2-karboxylová kyselina v přítomnosti kopulačního činidla jako je hBTU nebo polymerové nesený EDC poskytuje alkohol 39. Alkohol 39 může být oxidovaný oxidačním činidlem běžných v oboru jako je komplex pyridinu a oxidu sírového v DMSO a triethylaminu nebo DessMartin periodinan za účelem získání ketonu 40.
Φ Φ φ · φ φ · φ - :65: τ’
ΦΦΦ φ· φφφφ • φ φ φ *φφ
Φφφφ ·· φφ • φ φφ φ φ« φ φφ φφφ φ♦ φφφφ φ φ φ •· φφ φφ ···
Schéma 5
Reagenty a podmínky:
a) Di-terc.-butyldikarbonát, THF;
b) H, 10 % Pd/C, EtOAc;
c) 2-pyridylsulfonylchlorid, TEA ;
d) HCI, EtOAc;
e) N-Boc-cyklohexylalanin, P-EDC, CH2CI2;
f) HCI, CH2C12;
g) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, P-EDC, CH2C12;
h) Dess-Martinův periodinan, methylenchlorid.
Zde použité úvodní materiály jsou komerčně dostupné aminokyseliny nebo jsou připraveny rutinními způsoby, které nalezeny ve • 9 ·· • · · 9
- :6β <-· ♦ 9 9 ·♦ ··· ·
9999
9 9 9 9 99
9 99 99
9 9 9 9 9 9
99 99 999 jsou dobře známé odborníkům a mohou být standartních knižních referencích, jako je COMPENDIUM OF
ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publ. WileyInterscience) .
Kopulační způsoby za účelem tvorby amidových vazeb jsou dobře známé odborníkům. Způsoby peptidové syntézy obecně vysvětlené v Bodansky a kol., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTESIS, SpringerVerlag, Berlin, 1984; E. Gross a J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); a J.M. Stewart a J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, 111., 1984. obecně ilustrují techniky a jsou zde uvedeny jako reference.
Syntetické způsoby pro přípravu sloučenin předložené přihlášky vynálezu často používají ochranné skupiny za účelem zakrytí reaktivní funkční skupiny nebo za účelem minimalizace nežádoucích vedlejších reakcí. Takové ochranné skupiny jsou obecně popsány v Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS v ORGANIC
SYNTESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Termín amino ochranné skupiny se obecně vztahuje k Boc, acetyl, benzoyl, fmoc a Cbz skupinám a jejich derivátům, jak je známo v oboru. Způsoby ochrany a deprotekce a nahrazení aminové ochranné skupiny jinu skupinou jsou dobře známy.
Adiční sole kyselin sloučenin obecného vzorce I jsou připraveny standartním způsobem ve vhodném rozpouštědle z matečné sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodí ková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleiová, kyselina šťavelová nebo kyselina methansulfonová. Některé ze sloučenin vytváří vnitřní sole nebo zwitteriony, které jsou přijatelné.
Kationtové sole jsou připraveny působením na matečnou
9
9
9 9
9 • 9 99 ····
9 9 · 9 9 99 •z“ “79 9 ♦ 99 9 •0/9 Ύ 9 9 9 99
9 9 9 9 99
9999 9999 sloučeninu přebytkem alkalického reagentu, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující přijatelný kationt; nebo přijatelným organickým aminem. Kationty jako jsou Li+, Na + , K+, Ca2+, Mg+ a NH4 + jsou specifickými příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Halidy, sulfát, fosfát, alkanoáty (jako je acetát a trifluoracetát), benzoáty a sulfonáty (jako je mezylát) jsou příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Předložená přihláška vynálezu se také týká farmaceutické kompozice, která zahrnuje sloučeniny podle obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnýo nosič, ředidlo nebo excipient. Sloučeniny obecného vzorce I mohou proto být použity pro vytvoření léčiva. Farmaceutická kompozice sloučeniny obecného vzorce I připravené dříve popsaným způsobem může být formulována ve formě roztoků nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podávání. Prášky mohou před použitím být rozpuštěny ve vodě přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Uvedení léčiva do tekutého stavu může vytvářet pufrovaný, isotonický, vodný roztok. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický solný roztok, standartní 5 % dextróza ve vodě nebo pufrovaný rotok octanu sodného nebo roztok octanu amonnéhou. Taková forma je hlavně vhodná pro parenterální podávání, ale může také být použita pro podávání ústy nebo obsažena v inhalátoru měřených dávek nebo nebulizéru pro insuflaci. Může být vhodné přidat excipienty jako je polyvinylpyrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně mohou tyto sloučeniny být ve formě kapslí, ve formě tablet nebo připraveny v emulzi nebo sirupu pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelný pevné nebo tekuté nosiče se mohou přidat za účelem zvýšení nebo stabilizace kompozice nebo * « • · • · • · *
přípravy
Pevné nosiče
9999
9 99 :58j r
99
999999 • · ·t ··♦
9 99
9 99
9999 kompozice.
dihydrát síranu vápenatého, kyselinu stearovou, mastek, kaolin, ktin za účelem zjednodušení zahrnují škrob, laktózu, stearát hořečnatý nebo araabskou gumu, agar nebo želatinu. Tekuté nosiče zahrnuji sirup, arašídový olej, olivový olej, solný roztok a vodu. Nosič může také zahrnovat trvale se uvolňující materiál jako je glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát, samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče je různé, ale výhodně je v rozmezí od přibližně 20 mg do přibližně 1 g na jednotku dávky. Farmaceutické přípravky se vyrobí podle konvenčních technik farmaceutického průmyslu, které zahrnují v případě potřeby pro tabletové formy rýhování, míchání, drolení a stlačení; nebo rýhování, míchání a plnění pro tvrdé formy želatinových kapsulí. V případě, že je použit tekutý nosič, přípravek je ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo bezvodé suspenze. Taková tekutá forma může být podávána přímo perorálně nebo plněna do měkké želatinové kapsule.
Pro rektální podávání se mohou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu také kombinovat s excipienty jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a tvarují se do čípků.
Nové meziprodukty
S odkazem na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, vysvětlené ve schématech 1-4, které jsou výše uvedeny, je odborníkovi zřejmé, že předložená přihláška vynálezu zahrnuje všechny nové meziprodukty vyžadované pro tvorbu sloučenin obecného vzorce I. Předložená přihláška vynálezu se zvláště týká sloučeniny obecného vzorce II:
• 9
9 9
9 9 9
9 9
9 9 99
99
9 9 9
9999 ♦ 9 99
999
9 9 99
9 99
9999
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
O
I
R3
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0_6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9RnNC(O)-,
R9RuNC(S)-, R9 (Rn)NSO2-,
R6
R8
R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-Co-6alkyl a
ArC0-6alkyl;
• «
9 9 9 · 99 99
9 9 • 9 9 9 9 9 99
• • • 9 99 9 9
9 • 9 • 9 9 9 9
9999 99 99 99 99
R3 a R' mohou být spojeny, tak, aby vytvářely pyrolidin, piperidin nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-galkyl, C3-6cykloalkyl-C0-galkyl, Ar-Co-6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO4-, R5OC(O)~, R5R13NC(O)- a
R5R13NC (S) -;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-galkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkinyl, C3-6cykloalkyl-Co-galkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R6 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-galkyl, Ar-C0-galkyl, nebo Het-C0-6alkyl;
R7 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:. H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-galkyl, Het-Co-galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)a R10R14NC (S)-;
R8 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-C0-6alkyl a ArC0-galkyl;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, C3_6cykloalkylC0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-galkyl;
R10 je nezávislýly ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-galkyl, Ar-C0-galkyl a
Het-Co-6alkyl ;
R11 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci-galkyl, Ar-C0-galkyl a Het-C0-galkyl;
R12 je vybrán ze ·« ·· ·· t · · · · · · - j71: . ·.: :. • * · · · · ·♦·· ·· ♦ · 99 9 • ♦ · 99 99 9 9 9
99 999 následuj ici skupiny:
souboru, který zahrnuje
H, Ci-galkyl, Ar-C o_6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C o_6alkyl a Het-Co_6alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-Co_6alkyl a Het-Co-6alkyl
R' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R' ' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny:
H, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl, nebo Het-C0-6alkyl;
R’'’ je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co_6alkyl a Het-Co-6alkyl ;
X je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: CH2, S a O;
Z je vybrané ze skupiny, která se skládá z následujících skupin: C(O) a CH2; a farmaceuticky přijatelný sole, hydráty a jejich solváty.
Následující sloučeniny jsou výhodné nové meziprodukty:
[(S)-1-(3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]karbamová kyselina, benzylester;
(S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (l-benzyl-3-hydroxyazepan-4-yl)-amid;
* ♦« ·· * * · ♦ · » • ·· · * »· · »· · • ·« · · · «« ♦· ·· · ·« t «a t - J72: -.· • · « «· ··»· • to (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, {3-hydroxy1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl}acetyl]-azepan-4-yl}-amid;
{(S)-1-[4-((S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-ylmethyl]-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, benzylester;
(S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, {l-benzoyl-3-hydroxy azepan-4-yl)-amid;
(S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (3-hydroxy1-{4-methyl-pentanoyl)-azepan-4-yl]-amid;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (1-benzensulfonyl-
3-hydroxy-azepan-4-yl}amid;
thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5- methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
3- methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(5)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
φ * • φ *
φφφ» φ · φ
φ φφ · ·
Chinolin-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid; a
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid.
Způsob syntézy sloučenin podle vynálezu
S odkazem ke Schématům 1-5, které jsou uvedeny výše, se předložená přihláška vynálezu týká způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce (I), který spočívá v kroku oxidace přijatelné sloučeniny obecného vzorce (II) oxidačním činidlem za účelem získání sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě směsi, která je složená z diastereomerů. Výhodně je oxidantem komplex pyridinu a oxidu sírového v DMSO a triethylamin.
S odkazem k Schéma 4 se také předložená přihláška vynálezu týká způsobu syntézy deuterované sloučeniny obecného vzorce (I). Konkrétně, když je požadován deuterovaný izomer, je k syntéze přidán dodatečný krok, který následuje oxidační krok, deuterizace protonovaného izomeru deuterizačnim činidlem za účelem získání deuterované sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě směsi, která je složená z diastereomerů. Výhodně je deuterizační činidlo CD3OD:D2O (10:1) v triethylaminu.
Způsob dále zahrnuje krok separace diasteromerů obecného vzorce (I) prostředky pro separaci, výhodně vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).
Použitelnost vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako inhibitory proteázy, zvláště jako inhibitory, které inhibují serinové a
cysteinové proteázy, obzvláště jako inhibitory cysteinových proteáz, zejména jako inhibitory cysteinových proteáz papainové nadtřídy, zejména jako inhibitory cysteinových proteáz katepsinové třídy, především jako inhibitory katepsinu
K. Předložená přihláška vynálezu se také týká užitečných kompozic a lékových forem uvedených sloučenin, zahrnujíce farmaceutické kompozice a lékové formy uvedených sloučenin.
Přítomné sloučeniny jsou užitečné pro léčbu nemocí na jejichž vzniku se podílejí cysteinové proteázy, zahrnujíce infekce, které jsou způsobené pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, trypanosoma brucei a Crithidia fusiculata; stejně tak, jako schistosomatózy, malárie, nádorové metastázy, metachromatická leukodystrofie, svalová dystrofie, amyotrofie; a hlavně nemoci na jejichž vzniku se podílí katepsin K, obzvláště nemocí, které se týkají nadmíru zvýšené ztráty kosti a chrupavky, zahrnujíce osteoporózu, nemoci dásně zahrnujíce gingivitídu a periodontitídu, artritidu, více specificky, osteoartritídu a reumatoidní artritidu, Pagetova chorobu; hyperkalcémii způsobenou nádorem a metabolickou kostní nemoc.
Metastatícké neoplastické buňky také typicky exprimují vysoké hladiny proteolytickékých enzymů, které degradují okolní matrici a některé nádory a metastatícké neoplázie mohou být účině léčeny za pomoci sloučenin předložené přihlášky vynálezu.
Předložená přihláška vynálezu se také týká způsobů působení na nemoce, které jsou způsobené patologickými hladinami proteáz, zvláště serinových a cysteinových proteáz, obzvláště cysteinových proteáz, ještě více zvláště cysteinových proteáz papainové nadtřídy, dále ještě více zvláště cysteinových proteáz katepsinové třídy, kde způsoby zahrnují podávání zvířeti, zvláště savci, obzvláště člověku, který podávání • Φ ** • 9 9«
- Γ5: -»· •· ·
4«···♦ potřebuje, sloučenin předložené přihlášky vynálezu. Předložená přihláška vynálezu se hlavně týká způsobů působeni na nemoce, které jsou způsobené patologickými hladinami katepsinu K, kde způsoby zahrnují podávání zvířeti, zvláště savci, obzvláště člověku, který podávání potřebuje inhibitor katepsinu K, mezi který jsou zahrnuty sloučeniny předložené přihlášky vynálezu. Předložená přihláška vynálezu se zvláště týká způsobů pro léčbu nemocí, ve kterých hrají roli cysteinové proteázy, zahrnujíce infekce, které jsou způsobené pneumocystis carinii, trypanosoma cruzi, trypanosoma brucei a Crithidia fusiculata;
stejně tak, jako schistosomatózy, malárie, nádorové metastázy, metachromatická leukodystrofie, svalová dystrofie, amyotrofie a hlavně nemocí na jejichž vzniku se podílí katepsin K, obzvláště nemocí, které se týkají nadmíru zvýšené ztráty kosti a chrupavky, zahrnujíce osteoporóza, nemoci dásně zahrnujíce
gingivitídu a periodontitídu, artritidu, více specificky
osteoartritídu a reumatoidní artritidu, Pagetova chorobu,
hyperkalcémii způsobenou nádorem a metabolické kostní
onemocnění.
Předložená přihláška vynálezu dále poskytuje způsob pro léčbu osteoporózy nebo inhibice ztráty kosti, který zahrnuje vnitřní podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, samotnou nebo v kombinaci s jinými inhibitory rezorpce kosti, jako jsou bisfosfonáty (např. alendronát), hormonální substituční terapie, anti-estrogeny, nebo kalcitonin. Kromě toho může být použito léčení za pomoci sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu a anabolického činidla, jako je kostní morfogenní protein, iproflavon, za účelem předcházení ztráty kosti nebo za účelem zvýšení kostní hmoty.
Pro akutní terapie je upřednostňováno parenterální podávání sloučenin obecného vzorce I. Intravenózní infuze sloučeniny v roztoku nebo
99 99 ·· • t ·· 9
• • · · 9 9 • 9 9 9 9 9
26 • 9 9 9 ·“»··· • 99 9 9 • 9 9 · 9 9
• • 9 · ♦ • 9 9 9 •
99 • 999 ·· 99 99 • 99
solném % dextróze ve vodě nebo normálním podobné lékové formě s vhodnými excipienty je nejúčinějši, i když vnitrosvalový injekční bolus je také užitečný. Typicky bude parenterální dávka přibližně 0,01 do přibližně 100 mg/kg; výhodně mezi 0,1 a 20 mg/kg, takovým způsobem, aby se udržovala koncentrace léčiva v plazmě na koncentraci, která je účinná k inhibici katepsinu K. Sloučeniny jsou podávány jednou až čtyřikrát denně v takovém množství, aby se dosáho celkové denní dávky velikosti přibližně 0,4 do přibližně 400 mg/kg/den. Přesné množství vynalezené sloučeniny, terapeuticky účinné a nejvhodnějčí cesta, kterou které je taková se sloučenina podávána, se snadno určí znalcem oboru porovnáváním se vyžaduje ] i krevní hladiny činidla pro léčebný účinek.
až ke koncentraci, která
Sloučeniny předložené přihlášky podávat ústy, takovým dostatečná k inhibici pacientovi léčiva je dosažení kterýkoli jiné terapeutické vynálezu se mohou způsobem, že koncentrace kostní rezorbce nebo k indikace, která také je v této přihlášce obsahuj ící rozmezí od uvedena.
Typicky se farmaceutická kompozice sloučeninu podává v podání, v
0,1 do přibližně způsobem, který odpovídá stavu dávka přibližně od 0,5 do přibližně 20 mg/kg.
dávce, pro orální přibližně 50 mg/kg takovým pacienta. Výhodně je orální
Neočekávají se nepřijatelné toxikologické účinky, pokud se sloučeniny předložené přihlášky vynálezu podávají podle způsobem podle předložené přihláška vynálezu.
Biologické pokusy
Sloučeniny předložené přihlášky vynálezu se mohou testovat jedním z několika biologických pokusů za účelem určení
koncentrace sloučeniny, která se vyžaduje pro daný farmakologický účinek.
Určení proteolytickéké katalytické aktivity katepsinu K
Všechny pokusy s katepsinem K se prováděly s lidským rekombinantním enzymem. Standartní pokusné podmínky pro určení kinetických konstant používaly fluorogenní peptidový substrát, typicky Cbz-Phe-Arg-AMC a byly určeny v 100 mmol/1 Na acetátu při hodnotě pH 5,5 obsahujícím 20 mmol/1 cysteinu a 5 mmol/1 EDTA. Zásobní substrátové roztoky se připravily v koncentracích o hodnotě 10 nebo 20 mmol/1 v DMSO s konečnou koncentrací substrátu v pokusech velikosti 20 μ mol/1. U všech pokusů se používalo 10 % DMSO. Nezávislé pokusy shledaly, že tato hladina DMSO nemá žádný účinek na aktivitu enzymu nebo kinetickou konstantu. Všechny pokusy byly provedeny při teplotě okolí. Produkt fluorescence (excitace při 360 nm; emise při 460 nm) se monitorovalza pomoci čtecího zařízení fluorescenční desky Perceptive Biosystems Cytofluor II. Křivky vývoje produktu se vytvářely po dobu 20 až 30 minut, které následovaly vytvoření AMC produktu.
Inhibiční studie
Potenciální inhibitory se hodnotily za použití způsobu křivky vývoje. Pokusy se prováděly v přítomnosti různých koncentracích testované sloučeniny. Reakce se zahájily přidáním enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Anylýza dat se prováděla podle jedné ze dvou procedur v závislosti vzhledu křivek vývoje v přítomnosti inhibitorů. Pro ty sloučeniny, jejichž křivky vývoje byly lineární, se spočítala zdánlivá inhibiční konstanta (Ki,app) podle rovnice 1 (Brandt a kol., Biochemitsry, 1989, 28, 140):
• · v = VmA/ [Ka (1+I/Kifapp) +A] kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí Vm, A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou Ka a I je koncentrace inhibitoru.
Pro ty sloučeniny, jejichž křivky vývoje vykazovaly zakřivení směrem dolů na grafu časově závislé inhibice, se prováděla anylýza dat z jednotlivých souborů kobs podle rovnice 2:
[AMC] = vsst + (v0-vss) [1-exp (~kobst) ] /kobs kde [AMC] je koncentrace produktu, který se vytvoří během času t, v0 je počáteční rychlost reakce a vss je konečná rychlost při stavu rovnováhy. Hodnoty kobs se potom analyzovaly jako lineární funkce koncentrace inhibitoru za účelem získání zdánlivé rychlostní konstanty druhého řádu (kQbs/ koncentrace inhibitoru nebo kobs/[I]) popisující na čase závislou inhibici. Úplná diskuse této kinetiky je plně popsána (Morrison a kol., Adv. Enzyiaol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
Pokus rezorbce lidského osteoklastu
Alikvoty odvozené z buněčných suspenzí osteoklastomu byly vyjmuty z tekutého dusíku, ohřívaly se rychle na teplotu 37°C a promývaly se x 1 v RPMI-1640 médiu centrifugací (1000 otáček za min., 5 minut při teplotě 4°C). Médium se aspirovalo a nahradilo myší anti-HLA-dR protilátkou, ředilo se 1:3 v RPMI1640 médiu a inkubovalo se po dobu 30 minut na ledě, buněčná suspenze se často míchala.
Buňky se promývaly x2 studeným RPMI-1640 centrifugací (1000 otáček za min., 5 minut při teplotě 4°C) a potom se přenesly
do sterilní 15 ml centrifugační zkumavky. Počet mononukleárních buněk se spočítal ve zlepšené Neubauerové počítací komůrce.
Dostatečné magnetické kuličky (5 na mononukleární buňku), potažené kozím IgG proti myši, se vyjmuly ze skladovací láhve a umístily se do 5 ml čerstvého média (toto odmyje toxickou azidovou konzervační látku). Médium se odstranilo imobilizací kuliček magnetem a bylo nahrazeno čerstvým médiem.
Kuličky se smíchaly s buňkami a suspenze se inkubovala po dobu 30 minut na ledě. Suspenze byla často míchána. Buňky povlečené kuličkami se imobilizovaly magnetem a zbývající buňky (na osteoklasty bohatá frakce) se dekantovaly do sterilní 50 ml centrifugační zkumavky. K buňkám potaženým kuličkami se přidalo čerstvého médium za účelem uvolnění všech zachycených osteoklastů. Tento způsob promývání se opakoval xlO. Buňky potažené kuličkami se uvolnily.
Osteoklasty se spočítaly v počítací komůrce za použití širokohrdlé Pasteurovy pipety na jedno použití za účelem naplnění komůrky vzorkem. Buňky se peletizovaly centrifugací a hustota osteoklastů se upravila na l,5xl04/ml v EMEM médiu, doplněného 10 % telecím sérem a 1,7 g/litr hydrogenuhličitanem sodným. 3 ml alikvoty buněčné suspenze (na jedno zpracování) se dekantovaly do 15 ml centrifugačních zkumavek. Tyto buňky se peletizovaly centrifugací. Ke každé zkumavce se přidalo 3 ml odpovídající působící látky (ředilo se na 50 pmol/l v EMEM médiu). Byla také zahrnuta vhodná kontrolní vehikula a pozitivní kontrola (87MEM1 zředěné na 100 pg/ml) a isotypová kontrola (IgG2a zředěné na 100 pg/ml). Zkumavky se inkubovaly na teplotu 37°C po dobu 30 minut.
0,5 ml alikvoty buněk byly naočkovány na sterilní plátky dentinu v destičce se 48 jamkami a inkubovalo se na teplotu 37°C po dobu 2 hodin. Každé zpracování bylo provedeno ve čtyřech exemplářích. Plátky se promývaly po šesti výměnách teplého PBS (10 ml/jamka v destičce se 6 jamkami) a potom se umístily do čerstvé testované látky nebo kontroly a inkubovaly se na teplotu 37°C po dobu 48 hodin. Plátky se potom promývaly fosfátem pufrovaným solným roztokem a fixovaly se 2 % glutaraldehydu (v 0,2 mol/1 kakodylátu sodném) po dobu 5 minut, což následovalo mytí ve vodě a inkubace v pufru po dobu 5 minut při teplotě 37°C. Plátky se potom promývaly ve studené vodě a inkubovaly se ve studeném acetátovém pufru / rychlém červeném garnátu po dobu 5 minut při teplotě 4°C. Přebytek pufru se odsál a plátky se sušily na vzduchu, což následovalo mytí ve vodě.
TRAP pozitivní osteoklasty se spočítaly pod mikroskopem s širokým zorným polem a potom se odstranily z plochy dentinu za pomoci sonikace. Objemy jamek se určily za použití konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21 W.
Obecné podmínky
Spektra nukleární magnetické rezonance se zaznamenala při buď 250 nebo 400 MHz použitím buď spektrometru Broker AM 250 nebo spektrometru Broker AC 400. CDCI3 je deuteriochloroform, DMSOd6 je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny se zaznamenávají v částech na milion (d) směrem dolů od vnitřního standardu tetramethylsilanu. Zkratky pro NMR data jsou následující: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet, m - multiplet, dd = doublet doubletů, dt = doublet tripletů, app = zdánlivý, br = široký. J představuje NMR kopulační konstantu měřenou v Hertzech. Kontinuální infračervená (IR) spektra se
zaznamenávala na infračerveném spektrometru PerkinElmer 683 a Fourierově transformovaná infračervená (FTIR) spektra, se zaznamenávala na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektra byla zaznamenávána v transmisním módu a polohy pruhu byly zaznamenávány v převrácených hodnotách vlnových délek (cm-1). Hmotová spektra byla získávána na přístrojích VG 70 FE, PE Syx API III nebo VG ZAB HF za použití rychlého atomového bombardování (fast atom bombardment - FAB) nebo elektrosprejových (ES) ionizačních technik.
analýzy se získaly za použití elementárního
Perkin-Elmer 240C. Teploty tání se získaly
Elementární analyzátoru za použití přístroje pro určování teplot tání Thomas-Hoover a nejsou korigované. Všechny teploty byly zaznamenávány ve stupních
Celsia.
Analtech Silikagel GF a E. Měrek Silikagel 60 F-254 tenkostěnné desky byly použity pro chromatografií na tenké vrstvě. Byly prováděny jak mžikové, tak gravitační chromatografické testy na gravity chromatografie se prováděly na silikagelu E. Měrek Kieselgel 60 (230-400 mesh).
Tam kde to je uvedeno, byly některé z materiálů zakoupeny u Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Příklady provedeni
V následujících příkladech syntézy se teplota udává ve stupních Celsia (°C). Pokud nebude uvedeno jinak, jsou všechny úvodní materiály získané z komerčně dostupných zdrojů. Bez dalšího rozvedení se má za to, že znalec v oboru může za použití předcházejícího popisu využít předloženou přihlášku vynálezu ve svém nejširším rozsahu. Tyto příklady jsou určeny
pro ilustraci předložené přihlášky vynálezu, jejich smyslem není omezovat rozsah vynálezu. Rozsah vynálezu je určen výhradně patentovými nároky.
Příklad 1
Příprava benzylesteru [(S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino4-methyl-pentanoyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)karbamové kyseliny
a) Allyl-pent-4-enyl-karbamová kyselina, terč.-butylester
K suspenzi NaH (3,05 g, 76,33 mmol 60 % NaH v oleji; promýváno hexany) v DMF (30 ml) se přidal terč.-butyl N-allylkarbamát (6,0 g, 38,2 mmol) po kapkách. Směs se míchala při teplotě okolí po dobu přibližně 10 minut, potom se přidal po kapkách 5-brom-l-penten (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakční směs se ohřívala na teplotu 40°C po dobu přibližně 2 hodin, potom se reakce rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promývala vodou (2 x) , solným roztokem, sušila se (MgSO4) , filtrovala se a koncentrovala se za účelem získání 10 gramů sloučeniny z názvu ve formě oleje:
MS (El) 226 (M+H+) .
b) 2,3,4,7-Tetrahydro-azepin-l-karboxylová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu la (4,5 g) v benzenu se přidal 2,β-diisopropylfenylimidoneofyliden molybden bis(t-butoxid) (600 mg). Reakční směs se ohřívala na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, potom se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Chromatografie (50 % CH2CI2: hexany) rezidua dala 3,92 g produktu.
c) 8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1.0]oktan-3-karboxylová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 1b (3,0 g, 15,2 mmol) v CH2C12 se přidal m-cPBA (7,8 g, 45,6 mmol). Směs se míchala přes noc při teplotě okolí, potom se rozdělila mezi CH2C12 a nasycený
K2CO3. Organická vrstva se solným roztokem, sušila promývala nasyceným NaHCO3, se (MgSO4) , filtrovala vodou, se a koncentrovala se za účelem získání 3,11 g sloučeniny z názvu ve
MS
d)
4-Azido-3-hydroxy-azepan-1-karboxylové kyselina, terč.butylester
K roztoku epoxidu z příkladu lc (3,92 g, 20 mmol) v methanol : vodě (180 ml an 8:1 roztok) se přidal NH4C1 (3,18 g, 60 mmol) a azid sodný (3,9 g, 60 mmol). Reakční směs se ohřívala na teplotu 40 °C dokud nebylo pozorováno úplná spotřebování úvodního epoxidu TLC analýzou. Většina rozpouštědla se odstranila ve vakuu a zbývající roztok se ředil ethylacetátem a promýval se vodou, solným roztokem, sušil (Na2SO4) , filtroval a koncentroval. Sloupcová chromatografie (40 % ethylacetát : hexany) rezidua poskytla 3,43 g sloučeniny z názvu.
e) 4-Amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, terc.butylester
K roztoku azido alkoholu z příkladu ld (3,4 g) a 10 % Pd/C (katalytický) ve směsi ethylacetát : methanol (2:1 roztok) se připojil balón s vodíkem. Reakční směs se míchala dokud nebylo pozorováno úplná spotřebování výchozího materiálu TLC analýzou. Reakční směs se filtrovala za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentroval ve vakuu. Sloupcová • · chromatografie rezidua (25 % methanol:dichlormethan) poskytla
2,57 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 23 1 (M+H+) .
f) 4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino)-
3-hydroxy-azepanl-karboxylová kyselina, terč.-butylester
K roztoku aminoalkoholu příkladu le (160 mg, 0,70 mmol) v CH2C12 se přidal EDC (134 mg), HOBt (94 mg) a Cbz-leucin (185 mg). Reakce se udržovala při teplotě okolí dokud nebylo pozorováno úplná spotřebování výchozího materiálu TLC analýzou. Reakční směs se rozpustila ethylacetátem a promývala se IN HCI, nasyceným K2CO3, vodou, solným roztokem, sušila se (MgSO4), filtrovala se a koncentrovala se. Sloupcová chromatografie rezidua (3 % methanol:dichlormethan) dala 200 mg sloučeniny z názvu:
MS (El) 478 (M+H+) , 500 (M+Na+) .
g) [(S)-1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]- karbamová kyselina, benzylester
Roztok sloučeniny z příkladu lf (200 mg, 0,42 mmol) v methanolu (5 ml) se přidalo 4 mol/1 HCI v dioxanu (5 ml).
Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu přibližně 2 hodin, potom se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu za účelem získání 168 mg sloučeniny z názvu:
MS (El) 378 (M+H+) .
h) {(S)-1-[4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl- pentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karbonyl]-3-methylbutyl } karbamová kyselina, benzylester
K roztoku sole aminu příkladu lg (168 mg, 0,42 mmol) v CH2C12 se přidal EDC (81 mg), HOBt (57 mg), triethylamin (0,09 ml) a ♦ 4 • 4 · · · ♦ ♦ ·
4 4 φ · φ ·
4ρ- · · Φ Φ ··
8*5 · - ♦ ·· ; · • 44 · · · ^ • 4 ···· Φ · ··
Cbz-leucin (111 mg) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, zjištěno TLC analýzou. Zpracování následované sloupcovou chromatografií {5 % CH3OH:CH2CI2) poskytlo 159 mg sloučeniny z názvu:
MS (El) 625 (M+H+) .
i) { (S)—1—[4 —{ (S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-oxo-azepan-l-karbonyl)-3-methylbutyl } karbamová kyselina, benzylester
K roztoku alkoholu z příkladu lh (130 mg, 0,21 mmol) v DMSO se přidal TEA (0,17 ml) a komplex pyridinu a oxidu sírového (97 mg, 0,62 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu přibližně 2 hodin, potom se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promývala solným roztokem, sušila se (MgSO4) , filtrovala se a koncentrovala se. Sloupcová chromatograf ie rezidua (5 % CH3OH: CH2C12) poskytla 100 mg
sloučeniny z ná zvu ve formě směsi , která je složená z
diastereomerů:
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 12H) , 1,5-2, 1 (m, 8H) , 2,2 (m, 4H) ,
3,0 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 4,01 (m, 1H), 4,5 (m,
2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 5H), 7 , 3 (m, 10H) :
MS (El) 623(M+H+), 645 (M+l Na+) .
Separace diastereomerů za pomoci HPLC poskytla diastereomer 1: MS (El) 623 (M+H+) , 645 (M+Na+) a diastereomer 2: MS (ES) 623 (M+H+) , 645 M(M+Na+).
Příklad 2
Příprava naftylen-2-karboxylové kyseliny, [(S)-1-(1-benzyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amidu
a) Allyl-pent-4-enyl-karbamová kyselina, benzylester • ·
K suspenzi NaH (1,83 g, 76,33 mmol 90 % NaH) v DMF se přidal benzylester benzyl-allyl-karbamové kyseliny (7,3 g, 38,2 mmol) po kapkách. Směs se míchala při teplotě okolí po dobu přibližně 10 minut, potom se přidal 5-bromo-l-penten {6,78 ml, 57,24 mmol) po kapkách. Reakční směs se ohřívala na teplotu 40°C po dobu přibližně 4 hodin, potom se reakce rozdělila mezi dichlormethan a vodu.
Organická vrstva se promývala vodou (2x) , solným roztokem, sušila se (MgSO4) , filtrovala se a koncentrovala se.
Sloupcová chromatografie rezidua (10 % ethylacetát hexany) poskytla 10,3 gramů sloučeniny z názvu ve formě oleje:
MS (El) 260 (M+H+) .
b) 2,3,4,7-Tetrahydro-azepin-l-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2a (50 g} v dichlormethanu se přidal bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutenium (IV) dichlorid (5,0 g). Reakční směs se ohřívala na teplotu zpětného toku dokud neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Reakce se koncentrovala ve vakuu. Sloupcová chromatografie rezidua (50 % dichlormethan:hexany) dala 35 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 232 (M+H+) .
c) 8-oxa-3-oxa-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylová kyselina, benzylester
Podle obecného postupu příkladu lc, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 2b se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 248 (M+H+) , 270 (M+Na+) .
d) 4-azido-3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester • · • ·
φ
Κ roztoku epoxidu z příkladu 2c (2,0 g, 8,1 mmol) v methanol : vodě (8:1 roztok) se přidal NH4C1 (1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný (1,58 g, 24,30 mmol). Reakční směs se ohřívala na teplotu 40 °C dokud nebylo pozorováno úplná spotřebování úvodního epoxidu TLC analýzou. Většina rozpouštěda se odstranila ve vakuu a zbývající roztok se rozdělil mezi ethylacetát a pufr o hodnotě pH 4. Organická vrstva se promývala nasyceným NaHCO3, vodou, solným roztokem, sušila se (MgSO4) , filtrovala se a koncentrovala se. Sloupcová chromatografie (20 % ethylacetát : hexany) rezidua poskytla 1,3 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 291 (M+H+) plus 0,14 g trans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-lH-azepinu
e) 4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku azidoalkoholu z příkladu 2d (1,1 g, 3,79 mmol) v methanolu se přidal triethylamin (1,5 ml, 11,37 mmol) a 1,3-propandithiol (1,1 ml, 11,37 ml). Reakční směs se míchala dokud nebylo pozorováno úplná spotřebování výchozího materiálu TLC analýzou, potom se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Sloupcová chromatografie rezidua (20 % methanol:dichlormethan) poskytla 0,72 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 265 (M+H+) .
f) 4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku aminoalkoholu z příkladu 2e (720 mg, 2,72 mmol) v CH2C12 se přidal EDC (521 mg) , HOBt (368 mg) a N-Boc-leucin (630 mg). Reakce se udržovala při teplotě okolí dokud výchozí • φ
φ materiál nebyl úplně spotřebován, jak bylo pozorováno TLC analýzou. Reakční směs se rozpustila ethylacetátem a promývala se IN HCI, nasyceným K2CO3, vodou, solným roztokem, sušila se (MgSO4) , filtrovala se a koncentrovala se. Sloupcová chromatografie rezidua (3 % methanol:dichlormethan) dala 1,0 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 478 (M+H+) .
g) [(S)-1-(3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2f (1,0 g) a 10 % Pd/C (katalytický) v ethylacetát : methanolu (2:1 roztok) se připojil balón s vodíkem. Reakční směs se míchala dokud nebylo pozorováno úplná spotřebováni výchozího materiálu TLC analýzou. Reakční směs se filtrovala za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát se koncentroval ve vakuu za účelem získání 0,82 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 344 (M+H+) .
h) [(S)-1-(l-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] -karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu
2g (0,69 g, 2,01 mmol) v CH2C12 se přidal benzaldehyd (0,32 ml, 3,01 mmol), následován triacetoxyborohydridem sodným (0,85 g, 4,02 mmol).
Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy, potom se k reakci přidalo několik kapek vody za účelem eliminace přebytku triacetoxyborohydridu sodného.
Směs se rozpustila ethylacetátem, promývala se nasyceným NaHCO3, vodou, solným roztokem, sušila se (Na2SO4), filtrovala se a koncentrovala se.
Sloupcová chromatografie rezidua (5 % methanol:dichlormethan) dala 800 mg sloučeniny z názvu:
»9·· • · 9♦
- 819 : -.
• 9· ·«9999
MS (ES) 434 (M+H+) .
i) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (1-benzyl3-hydroxy-azepan-4-yl)-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 2h (800 mg) v methanolu (15 ml) se přidalo 4 mol/1 HC1 v dioxanu (15 ml) . Reakční směs se míchala při teplotě okolí přes noc, potom se koncentrovala ve vakuu za účelem získání 800 mg sloučeniny z názvu:
MS (ES) 334 (M+H+) .
j) Naftylen-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-{1-benzyl-
3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid
K roztoku sole aminu příkladu
2i (200 mg, 0,49 mmol) v CH2CI2 se přidal triethylamin (0,17
0, 54 mmol)
HOBt ml, 1,22 mmol), EDC (103,5 mg.
2-naftoová kyselina (93 mmol) a mg, 0,54 mmol).
Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci
TLC analýzy.
Reakční směs se rozpustila ethylacetátem a promývala se nasyceným NaHCCd, filtrovala se a rezidua (5 vodou, solným roztokem, sušila se (Na2SO4) , koncentrovala se.
% methanol:dichlormethan)
Sloupcová chromatografie dala 0,14 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 488 (M+H+) .
k) Naftylen-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl]-amid
Podle obecného postupu z příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 2j za sloučeninu příkladu li, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, 1H) , 3,2 (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m,
1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 12H}:
MS (El) : 486 (M+H+, 100 %) .
Separace diastereomerů za pomoci HPLC poskytla diastereomer 1: MS (El) 486, 3 (M+H+) a diastereomer 2: MS (ES) 486, 3 (M+H+) .
Příklad 3
Příprava benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, [(S)-
1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amidu
a) Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, [(S)-l-(l-benzyl3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu příkladu 2j, s výjimkou náhrady piperonylové kyseliny za 2-naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ES) 482 (M+H+) .
b) Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 3a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H), 3,0 (m, 1H) , 3,2 (d, 1H) , 3,5 (q, 1H) , 3,7 (m, 2H), 4,7 m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,8 (m, 2H).7,2 (m, 6H) ;
MS (El): 480 (M+H+, 100 %). Diastereomery se oddělily preparativní HPLC. Lyofilizace vymývacích rozpouštědel poskytla diastereomer 1: MS (El) 480,3 (M+H+) , 959,6 2M+H+) a diastereomer 2: MS (El) 480,3 (M+H+) , 959,6 2M+H+) .
• ·
Přiklad 4
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)-1-(1-benzyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzyl3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl}3-methyl-butyl] amid
Podle obecného postupu příkladu 2j, s výjimkou náhrady benzofuran-2-karboxylové kyseliny za 2-naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ES) 478 (M+H+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-{l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 4a, se připravila sloučenina z názvu: 476
MS (El) : 492 (M+H+, 100 %) . Diastereomery se oddělily preparativní HPLC. Lyofilizace vymývacích rozpouštědel poskytla diastereomer 1: MS (El) 476, 4 (M+H+) , 951,6 (M+H+) a diastereomer 2: MS (El) 476, 4 (M+H+) , 951,6 2M+H+) .
Příklad 5
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, [(S)~
1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amidu
a) Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(1-benzyl3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-buty3]amid
Podle obecného postupu příkladu 2j, s výjimkou náhrady benzothiofen-2-karboxylové kyseliny za 2-naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
• · • ·
MS (ES) 494 (M+H+) .
b) Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzyl-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 5a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,2 (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) ,
5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 10H):
MS (El): 492 (M+H+, 100 %). Diastereomery se oddělily preparativní HPLC. Lyofilizace vymývacích rozpouštědel poskytla diastereomer 1: MS (El) 492,4 (M+H+) , 983,7 2M+H+) a diastereomer 2: MS (El) 492,4 (M+H+) , 983,7 2M+H+) .
Příklad 6
Příprava naftylen-2-sulfonyl [(S)-1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amidu
a) Naftylen-2-sulfonyl [(S)-1-(l-benzyl-3-hydroxy-azepan-
4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid
K roztoku sole aminu příkladu 2i (200 mg, 0,49 mmol) v CH2C12 se přidal triethylamin (0,24 ml, 1,72 mmol) a
2-naftalensulfonylchlorid (122 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Reakční směs se zpracovala, sušila se (Na2SO4), filtrovala se a koncentrovala se. Sloupcová chromatografie rezidua (10 % methanol:dichlormethan) poskytla 52 mg sloučeniny z názvu: MS (El) 524 (M+H+) .
• ·
« ·
b) Naftylen-2-sulfonyl [ (S)-11-(l-benzyl-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid
Podle obecného postupu přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 6a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3, 0 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 2H) , 3,7 (m,
1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,3 ( m, 1H), 7,2-8,4 (m, 12H):
MS (El): 522 (M+H+ , 100 %)
Příklad 7
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, [(S)-1-(1-benzyl-
3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]amidu
a) Chinolin-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(1-benzyl-
3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu příkladu 2j, s výjimkou náhrady
2-chinolinkarboxylové kyseliny za 2-naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ES) 489 (M+H+) .
b) Chinolin-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid
Podle obecného postupu příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 7a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H), 3:Z (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 11H);
MS (El): 487 (M+H+, 100 %). Diastereomery se oddělily preparativní HPLC. Lyofilizace vymývacích rozpouštědel poskytla diastereomer 1: MS (El) 492,4 (M+H+) , 983,7 2M+H+) a diastereomer 2: MS (El) 492,4 (M+H+) , 983,7 2M+H+) .
• 9
Přiklad 8
Příprava 3,4-dichlorbenzoov0 kyselinz, [(S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amidu
a) 3,4-dichlorbenzoová kyselina, [(S)-1-(l-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu příkladu 2j, s výjimkou náhrady 3,4-dichlorbenzoové kyseliny za 2-naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ES) 506 (M+H+) .
b) 3,4-dichlorbenzoová kyselina, [(S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid
Podle obecného postupu příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 8a, se připravila sloučenina z názvu:
H NMR ( CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,9 (m, 1H) , 3,2 (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m,
2H), 5,2 (m, 1H) , 7,2-8 ,4 (m, 8H);
MS (El): 504 (M+, 100 %: ) .
Příklad 9
Příprava 4-((S)-methyl-2-[(chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino]-3-oxo-l[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]azepania
a) 4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-4-methyl- pentanoylamino)-3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]azepanium · · · · • 4 · * · • 4
• 44 4
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g (0,5 g, 1,46 mmol) v CH2C12 se přidal EDC (307 mg, 1,60 mmol), HOBt (216 mg, 1,60 mmol) a
3-{2-pyridyl)fenyloctová kyselina (341 mg, 1,60 mmol). Reakčni směs se míchala při teplotě okolí dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (2 % methanol:dichlormethan) poskytly sloučeninu z názvu:
MS (ES) 539 (M+H+) .
b) 4-((S)-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-
1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepanium
K roztoku sloučeniny z příkladu 9a (1,3 g) rozpuštěné v methanolu (20 ml) se přidala 4 mol/1 HC1 v dixoanu (20 ml) . Reakčni směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy, potom se koncentrovala ve vakuu za účelem získání 1,1 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 439 (M+H+) .
c) 4-{(S)-methyl-2-[(chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino}-3-hydroxy-1-(2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]azepanium
Postupem podle příkladu 7a, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 9b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 594 (M+H+) .
d) 4-{(S)-methyl-2-[(Chinolin-2-karbonyl}- amino]pentanoylamino}-3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]azepanium
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 9c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR {CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,4 (dd, 1H) , 3,8 (m, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 4,7 (m, 3H) , 5,4 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 14H) ;
MS (El) : 592 (M+H+, 100 %) .
♦ * * 4
Φ •
Φ
ΦΦ · »
»9* * • « « _ • Φ
9· •9Φ··· ·♦ · * Φ t ··
Φ ·· · « ·· * • Φ
Přiklad 10
Příprava 1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentyl) -
4-{(S)-4-methyl-2-[(2chinolin-2-karbon)-amino]pentanoylamino)-3-oxo-azepania
a) 1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentyl)-4-((S)—
2- terc.-butoxykarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino)-
3- hydroxy-azepanium
Postupem podle příkladu 2h, s výjimkou náhrady Cbz-leucinalu za benzaldehyd, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 577 (M+H+) .
b. } 4-((S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-1-((S)-2-terc.benzylxykarbonylamino-4-methyl-pentyl)-3-hydroxy-azepanium Postupem podle přikladu 2i, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 10a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 477 (M+H+) .
c) 1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentyl)-4-{(S)-
4- methyl-2-[(2chinolin-2-karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-
3- hydroxy-azepanium
Postupem podle příkladu 7a, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 10b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 632 (M+H+) .
d) 1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentyl)-4-{(S)-
4- methyl-2-[(2chinolin-2-karbonyl)-amino]-pentanoylamino)3-oxo-azepanium
• ·
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 10c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) 1 : δ 1,0 (m, 12H) , 1,5-2,1 m, 10H), 2,2 (m, 4H),
2,9 (m, 1H), 3, 4 (m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m,
3H) , 7,2 (m, 4H ) , 7,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 8,1
(m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,5 (m, 1H);
MS (El) : 630 (M+H+, 100 %) .
Příklad 11
Příprava l-benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)4-methylpentanoylamino)-3-oxo-azepania
a) l-benzoyl-4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-azepanium
Postupem podle příkladu 9a, s výjimkou náhrady benzoové kyseliny za 3-(2pyridyl)fenyl octovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 448 (M+H+) .
b) 4-((S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-1-benzoyl-
3- hydroxy-azepanium
Postupem podle příkladu 2i, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 11a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 348 (M+H+) .
c) l-benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-
4- methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepanium
Postupem podle příkladu 2j, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 11b za sloučeninu příkladu 2j a piperonylové kyseliny za 2-naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
• · • · · • · • · l-benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-
4-methyl-pentanoylamino)-3-oxo-azepanium
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 11c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m; 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) ,
5,2 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 7,2-8,4 (m, 8H) ;
MS (El) : 494 (M+H+, 70 %) .
Příklad 12
Příprava l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluor-benzoylamino)-4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepania
a) l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluor-benzoylamino)-4-methylpentanoylamino) -3-hydroxyazepanium
Postupem podle příkladu 11 c, s výjimkou náhrady 4-fluorbenzoové kyseliny za piperonylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 470 (M+H+) .
b) l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluor-benzoylamino)-4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepanium
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 12a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) ,
5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 9H) ;
MS (El) : 468 (M+H+, 10 %) .
Příklad 13 • · • ·
©·
Příprava 3-οχο-4-((S)-4-methyl-2-((5-(2-morfolino-4-ylethoxy)-benzofuran-2-karbonyl]amino)-pentanoylamino)-1-(4-metpentanoyl)-azepanium
a) 4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-l-(4-methyl-pentanoyl)-azepanium Postupem podle příkladu 9a, s výjimkou náhrady iso-kaproové kyseliny za 3-(2-pyridyl)fenyl octové kyseliny, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 442 (M+H+) .
b) 4-{(S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-
1-(4-methyl-pentanoyl)azepanium
Postupem podle příkladu 2i, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 13a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 342 (M+H+) .
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbonyl)amino}-pentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl) -azepanium
K roztoku sloučeniny z příkladu 13b (200 mg, 0,53 mmol) v dichlormethanu se přidal EDC (111 mg, 0,58 mmol), HOBt (78 mg, 0,58 mmol), TEA (0,11 ml, 0,79 mmol) a 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina. Reakční směs se míchala při teplotě okolí dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) poskytla 160 mg sloučeniny z názvu:
MS (El) 615 (M+H+) .
- 100
d) 3-oxo-4-{(S)—4—methyl—2 — {[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)- benzofuran-2-karbonyl]amino}-pentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl)-azepanium
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použiti sloučeniny z přikladu 13d, se připravila sloučenina z názvu:
7H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 12H) , 1,5-2,1 m, 8H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H) , 2,6 (m 5H) , 2,7 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 4H) , 4,1 (m, 2H) , 4,5-4,6 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 4H):
MS (El): 613 (M+H+, 100 %). Diastereomery se oddělily preparativni HPLC. Lyofilizace vymývacich rozpouštědel poskytla diastereomer 1 a diastereomer 2.
Přiklad 14
Příprava 3-oxo-4-((S)-4-methyl-2-([5-(2-morfolino-4-ylethoxy)-benzofuran-2-karbonyliamino-l-pentanoylamino}1-benzensulfonyl-azepania
a) l-benyenesulfonyl-4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepanium
K roztoku aminu z příkladu 2g (0,5 g, 1,46 mmol) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,4 ml, následován benzensulfonylchloridem (0,28 ml,
Reakční směs se míchala při teplotě okolí
2,92 mmol),
2,18 mmol).
dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy.
Zpracováním a sloupcovou chromatografií (10 methanol:dichlormethan) poskytla 450 mg sloučeniny z názvu: MS (El) 484 (M+H+) .
b) 4-((S)-2-Amino-methyl-pentanoylamino)-1-benzensulfonyl
3-hydroxyazepanium • · φ · φ · · ·
- ιοί: -ί ·>*.
« · · • · «·· 9
Postupem podle přikladu 2i, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 14a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 384 (M+H+) .
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1]amino}-pentanoylamino)-1-benzensulfonylazepanium
Postupem podle příkladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 14b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 557 (M+H+) .
d) 3-ΟΧΟ-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1]amino}-pentanoylamino)-1-benzensulfonylazepanium
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 14c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1 ,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,4
(m, 1H) , 2,7 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 4H) ,
4,0 (m, 1H) , 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,5 (m, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5, 1 (m, 1H) , 7, 0 (m, 3H), 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,7
(m, 2H):
MS (El) : 655 (M+H+, 100 %) .
Analýza diastereomerické směsi za pomoci analytické HPLC (40:60 až 45:55 CH3CN:20 mm KHPO4 (pH 7 pufr) 60 minut.
Gradient 1 ml/minutu;
inertsil ODS-3 sloupec
4,6 x 250 mm;
UV detekce při 215 nm) ukázala dva vrcholy (Rt = 44,6 minut a 45,9 minut). Diastereomery se oddělily preparativní HPLC (40:60 až 50:50 CH3CN: mm KHPO4 (pH 7 pufr) gradient, 12 ml/minuti, 60 minut; inertsil ODS-3 sloupec 250 x 20 mm; UV detekce při 215 nm). Lyofilizace vymývacích rozpouštědel
poskytla diastereomer 1 (anal. Rt = 44,6 minut) a diastereomer (anal. Rt = 45,9 minut).
Příklad 15
Příprava 4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1]amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepan1-karboxylové kyseliny, fenylamidu
a) [(S)-1-(3-Hydroxy-l-fenylkarbamoyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku aminu příkladu 2g (0,5 g, 1,46 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidal fenylisokyanát (0,24 ml, 2,18 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) poskytla 578 mg sloučeniny z názvu: MS (El) 463 (M+H+) .
b) 4-((S)-2-Amino-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepan1-karboxylová kyselina, fenylamid
Postupem podle příkladu 2i, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 15a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 363 (M+H+) .
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-methyl-2-{[5-{2-morfolino-4-yl-ethoxy}benzofuran-2-karbonyl]amino}-pentanoylamino)-azepan-
1-karboxylová kyselina, fenylamid
Postupem podle příkladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 15b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 636 (M+H+) .
4·· • · 4·
- 103 : -: .· • 44
4444 ·
d) 4-((S)-4-methyl-2-([5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-
2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-3-oxo-azepan-1-karboxylové kyselina, fenylamid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použiti sloučeniny z přikladu 15c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13):): δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 4H), 3,0 (m, 2H) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (m,
4H), 4,2 (m, 1H), 4,3 ( 7,2-8,4 (m, 9H) : MS (El): 634 (M+H+, 100 %) m, 2H), 4,9 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) ,
Analýza diastereomerické směsi za pomoci analytické HPLC
(40:60 CH3CN:20 mmol/1 KHPO4 (pH 7 pufr) isokratiky , 1
ml/minuta; inertsil ODS-3 sloupec 4,6 x 250 mm : UV detekce při
215 nm) ukázala dva vrcholy (Rt = 27,3 minut a 30,1 minut). Diastereomery se oddělily preparativni HPLC (40:60 až 50:50 CH3CN: 20 mmol/1 KHPO4 (pH 7 pufr) gradient, 12 ml/minuta, 60 minut; inertsil ODS-3 sloupec 250 x 20 mm; UV detekce při 215 nm). Lyofilizace a odsolováni vymývacich rozpouštědel extrakci za pomoci NaHCO3:ethylacetátu poskytlo diastereomer 1 (anal. Rt = 27,3 minut) a diastereomer 2 (anal. Rt = 30,1 minut).
Příklad 16
Příprava 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-(2-(3-pyridin-2-ylfenyl]acetyli-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amidu
a) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ( (S) -3-methyl-l-{.3-hydroxy-l- [2- (3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid φ ·
104
Postupem podle přikladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 9b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 712 (M+H+) .
b) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-1-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 16c, se připravila sloučenina z názvu:
4H NMR (CDC13):): δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m,
4H), 3,9 (m, 3H), 4,3 1 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H ) , 5,4 (m, 1H) ,
7,2-8,0 (m, 13H), 8,5 (m, 1H) ;
MS (El): 710 {M+H+, 100 %) MS (El).
Analýza diastereomerické směsi za pomoci analytické HPLC
(40:60 CH3CN:20 mmol/1 KHPO4 (pH 7 pufr) isokraticky , 1
ml/minuta; inertsil ODS-3 sloupec 4,6 x 250 mm; UV detekce při
215 nm) ukázala dva vrcholy (Rt = 33,9 minut a 37,9 minut). Diastereomery se oddělily preparativní HPLC (40:60 to 45:55 CH3CN: 20 mmol/1 KHPO4 (pH 7 pufr) gradient, 12 ml/minuta, 60 minut; inertsil ODS-3 sloupec 250 x 20 mm; UV detekce při 215 nm). Lyofilizace a odsolování vymývacích rozpouštědel extrakcí za pomoci NaHCO3:ethylacetátu poskytlo diastereomer 1: MS (El)
710,3 (M+H+) (anal. Rt = 33,9 minut) a diastereomer 2: MS (El)
710,3 (M+H+) (anal. Rt = 37,9 minut).
Příklad 17
Příprava 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)-1-(benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]amidu
105 • ·
a) 5-{2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl}3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 11b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 621 (M+H+) .
b) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 17a, se připravila sloučenina z názvu:
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 4H), 2,9 (m, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 3,7 (m, 5H) , 4,0 (m,
1H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 11H): MS (El): 619 (M+H+, 100 %)
Analýza diastereomerické směsi za pomoci analytické HPLC (40:60 až 55:45 CH3CN:20 mmol/1 KHPO4 (pH 7 pufr) 30 minut, gradient, 1 ml/minuta; inertsil ODS-3 sloupec 4,6 x 250 mm; UV detekce při 215 nm) ukázala dva vrcholy (Rt = minut 13,5 a 17,6 minut). Diastereomery se oddělily preparativni HPLC (40:60 to 45:55 CH3CN: mmol/1 KHPO4 (pH 7 pufr) 60 minut, gradient, 15 ml/minuta, 60 minut; inertsil ODS-3 sloupec 250 x 20 mm; UV detekce při 215 nm) . Lyofilizace a odsolování vymývacích rozpouštědel extrakcí za pomoci NaHCO3:ethylacetátu poskytlo diastereomer 1 (anal. Rt = 13,5 minut) a diastereomer 2 (anal. Rt = 17,6 minut).
Příklad 18 • 9 · · ·
- 106 : -: .* » · · ·« ·«·«
Příprava 5-(2-pyrolidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)-1-(1-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amidu
a) 5-(2-pyrolidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzensulfonyl3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu 14c, s výjimkou náhrady
5- (2-pyrolidin-l-ylethyloxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny za 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 641 (M+H+) .
b) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 18a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 9H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5
(m, 1H) , 2,7 (m, 4H) , 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) ,
4,1 (m, 2H) , 4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,2-8,4
(m, 11H)
MS (El) : 639 (M+H+ , 100 %).
Příklad 19
Příprava 5-(2-piperidin-l-yl-ethoxyl-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)-1-(lbenzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)
3-methyl-butyl}amidu
- 107
a) 5-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-1-(1-benzensulfonyl-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu 14c, s výjimkou náhrady
5-{2-piperidin-l-ylethyloxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny za 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 655 (M+H+) .
b) 5-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použiti sloučeniny z přikladu 18a, se připravila sloučenina z názvu:
TH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 1 1H) , 2:2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 5H) , 2,7 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,1 (m,
2H), 4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 11H) :
MS (El) : 653 (M+H+, 100 %)
Přiklad 20
Příprava 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amidu
a) 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina, methoxymethylamid
K roztoku 3-(2-pyridyl)fenyloctové kyseliny (1 g) v dichlormethanu se přidal hydrochlorid N,Odimethylhydroxylaminu (0,92 g) , triethylamin (1,3 ml), HOBt (0,96 g) a EDC (1,1 g). Reakční směs se míchala dokud reakce
108 neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografii (40 % ethylacetát : hexany) poskytla 1,1 g sloučeniny z názvu: MS (El) 257 (M+H+) .
b) 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-2-karbaldehyd
K roztoku 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny methoxymethylamidu (0,2 g) z příkladu 20a v THF se přidal LAH (2,0 ml 1 mol/1 roztoku v THF). Reakční směs se míchala dokud neproběhla úplně spotřeba výchozího materiálu. Zpracování dala 160 mg sloučeniny z názvu.
c) ((S)—{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-ethyl]-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl)-karbamová kyselina, terc.butylester
Podle obecného postupu příkladu 2 g, s výjimkou náhrady 5-(2Morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-2-karbaldehydu za benzaldehyd, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 525 (M+H+) .
d) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, {3-hydroxy-
1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-ethyl]azepan-4-yl}-amid
Postupem podle příkladu 2i, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 20c, se připravila sloučenina z názvu.
e) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle přikladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 20d, se připravila sloučenina z názvu.
f) 5-{2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxyl-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
109
♦ 4 44 • 9 · · 44 9 · 4« 4 4 4 4 4 4
φ 4 ♦ 4 9 44 4 ♦
♦ · · • 4 • 4 ·
• 4 4 «4 444 · • · • * • ·♦ 4 4 4 4 4
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 20e, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 , (m, 5H), 2, 2 (m, 2H),
2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 6H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H ) , 3,5 (m,
1H), 3, 7 (m, 4H) , 4,2 (m, 3H ) , 4,6 (m, 1H) , 5,2 (m, 1H),
7,2-8,4 (m, 13H) , 8,6 (m, 1H) ;
MS (El) : 696 (M+H+ , 80 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem
získání dřivé se vymýváj iciho diastereomerů, MS (El): 696
(M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 696 (M+H+, 100 %).
Příklad 21
Příprava naftlen-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-
1-13-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ety]-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu
a) Naftlen-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-
1- [2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid
Postupem podle příkladu 20f, s výjimkou náhrady 2-naftoové kyseliny za 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 579 (M+H+) .
b) Naftlen-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo1-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}- butyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 21b, se připravila sloučenina z názvu:
• φ
110
φφφ φ · φφφφ Φ Φ φ · Φ · · ΦΦ v φ Φ · Φ
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 m, 6H) , 2,2 (m, 2H) , 2,9
(m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) ,
5,0 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 6H) , 7,3 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,9
(m, 6H), 8,2 (m, 1H), 8,7 (m, 1H):
MS (El) :577 (M+H+, 100 %) .
Příklad 22
Příprava lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-
1— {3-oxo-1-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan4-ylkarbamoyl-l-butyl]amidu
a) ((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle příkladu 20f, s výjimkou náhrady ÍH-Indol-
2- karboxylové kyseliny za 5-(2-morfolin-4-yl- ethyloxy)benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 568 (M+H+) .
b) ((S)-3-methyl-l-(3-oxo-1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-yíkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 22b, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3):): δ 1,0 (m, 6H) , 1,52,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, 4H) , 3,0 (m, 1H) , 3,4 (d, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 4,7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H) , 6,8-7,2 (m, 6H) , 7,0-7,9 (m, 12H) , 8,7 (m,
1H), 9,5 (m, 1H):
MS (El): 566 (M+H+, 100 %)
Příklad 23
- 111
99 99 • 9 99
9 9 9 9 • 9 9 9
φ _ 9 · • 9 99
• 9 ♦ ♦ · 9 9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
«9 999· 99 99
Příprava lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(S)~
1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu
a) lH-Indol-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(1-benzensulfonyl-
3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu 2j, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 14b a substituce lH-Indol-2-karboxylové kyseliny za naftoovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 527 (M+H+) .
b) lH-Indol-2-karboxylová kyselina, [(S)-l-(l-benzensulfonyl-
3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl]amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 23b, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC12) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (dd, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 10H), 9,5 (b, 1H);
MS (El) : 525 (M+H+, 10 %) .
Příklad 24
Příprava benzofuran-2-karboxylově kyseliny, [(S)—
1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-
1- (l-benzensulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ] amid
Postupem podle příkladu 23a, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny za ÍH-Indol 2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
- 112
9 4 99 99 99 99
♦ 9 9 « 9 9 9 9 9
• — • 4 9 9 99 9 •
* • ♦ 9 9 9 9 9 9 9 •
9 • 9 9 9 9 9 9 9
99 9999 99 99 9 9.
MS (El) 528 (M+H+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)1-(1-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 24b, se připravila sloučenina z názvu:
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (m, 1H), 3,5 (d, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H), 7,27,2 (m, 10H).
Příklad 25
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-
4-ylkarbamoyl-l-butyl)amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-3-methyl-
1- {3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-
4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle příkladu 20e, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny za 5-(2-morfolin-4-yl- ethyloxy)benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 569 (M+H+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-3-methyl-l-{3-oxo-
1-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid
Postupem podle příkladu příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 25b, se připravila sloučenina z názvu:
•« ·« 99 * 4· • · 9 ·· · * «9«
- ♦ 9 9 · 113 / V • 9 · • 99 9 9 9 9 » · · • · · • 9 9
• · 9 99 9999 9 9 99 99 999
XH NMR ( CDC13) : δ 1,0 (m, 6H , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 5H), 3,0 (m, 1H), 3, 3 (m, 1H) , 3, 5 (m, 1H), 4,7 (m,
1H) , 5,2 (m, 1H}, 7,2- 7,7 (m, 14H), 8,7 (m, 1H) :
MS (El): 567 (M+H+, 100 %)
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 656 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 656 (M+H+, 100 %} .
Příklad 26
Příprava 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-fenethyl-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladů příkladů 20c-f, s výjimkou náhrady fenylacetaldehydu za 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-
2-karbaldehyd příkladu 20c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3) : δ 1, 0 (m, 6H), 1,5-2,1 m, 5H), 2,7 (m, 2H) , 2,4
(m, 1H), 2,6 (m,4H), 2,7 (m, 6H) , 3,0 ( :m, 1H), 33 ( dd, 1H) ,
3,5 (q, 1H), 3,7 (m, 4H) , 4,2 (m, 2H), 4,7 (m,lH), 5, 0 (m,
1H), 7,2-7,2 (m, 11H);
MS (El): 619 (M+H+, 80 %)
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 619 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 619 (M+H+, 100 %) } .
Příklad 27
Příprava naftylen-2~karboxylové kyseliny, [(S)-3-methyl
1-(3-oxo-l-fenethyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu ·« ♦ · ♦· • · · · · · * · ·· · · φ* · · ♦ · ♦ · φ · · · 9 ·
Φ* 99
114 :Podle postupů příkladů 2h-k, s vý j imkou náhrady fenylacetaldehyd za benzaldehyd přikladu 2h, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CD13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H) , 3,0 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 3,5 (q,
1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,1 (m, 1H) , 6,9-7,2 (m, 7H) , 7,5 (m, 2H) ,
7,9 (m, 4H) 8,4 (m, 1H) ;
MS (El): 500 (M+H+, 100 %).
Příklad 28
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl) amidu
a) (S)-2-Amino-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid
Podle postupu příkladů 14a-b, s výjimkou náhrady
2- pyridinsulfonylchloridu za benzensulfonylchlorid příkladu 14a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 385 (M+H+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
K roztoku (S)-2-amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 28a (0,15 g) v dichlormethanu se přidal TEA (0,11 ml), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) a benzofuran-2-karboxylová kyselina (58 mg). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně.
• · •
999
- 115 ♦ ♦·· · · · · 9 · · · · ·· t“ · 9 · · · · ♦ • 9 9 9 9 9 9
9999 99 9*
Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:
ethylacetát) dalo sloučeninu z názvu: MS (El) 529 (M+H+) .
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 28b, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,27,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H) ;
MS (El): 527 (M+H+, 40 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru:
3H NMR: δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H), 3,7 (d,lH); 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,2-7,3 (m, 3H) , 7,4 (m, 4H) , 7,6 (m, 1H) , 8,0 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H) ;
MS (El): 527 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru:
XH NMR: δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H) , 3,7 (d, 1H) ; 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H) , 7,6 (m, 1H) , 8,0 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H) ;
MS (El) : 527 (M+H+, 100 %) .
Příklad 29
Příprava naftylen-2-karboxylově kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amidu ·« «· *· ·* ·
9 9 9 * · · · ·*··
- ιΐβ :-: «.· ·: : .“·:
·Φ« · · > · · · ·
9999 ·* ♦· ♦· ·*·
a) Naftylen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[ 3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 2-naftoové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 539 (M+H+) .
b) Naftylen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z přikladu 29a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC13) : 81,0 ( (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7
(m, 1H), 3,7 (dd, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H) ,
7,2-7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H) , 7,9 (m, 6H), 8,3 (m, 1H) , 8,4
(m, 1H);
MS (El) : 537 (M+H+, 50 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni dříve se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 537 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 537 (M+H+, 100 %).
Příklad 30
Příprava 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-{2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid • φ • φ
117 • Φ *· φ ··· • •«φ ♦· · φ « · · ♦» φφ ·_ 9 Φ ♦ ♦ Φ· · 9 9 9· » Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ·· ΦΦΦΦ ·♦ ΦΦ ·♦Φ*·
Postupem podle přikladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 28a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 658 (M+H+) .
b) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ykarbamoyl}-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z
příkladu 29a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H ), 1,5-2,1 m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7
(m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 6H), 4,1 (m, 1H) , 4,5 (m, 2H),
4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,4 (m, 2H), 8,0
(m, 2H), 8,7 (m, 1H), 8,7 (m, 1H);
MS (Ei): 656 (M+H + , 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 656 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 656 (M+H+, 100 %).
Příklad 31
Příprava 4-((S)-4-methyl-2-{((5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1]amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepan1-karboxylové kyseliny, terč.-butylesteru
a) 4-((S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepan1-karboxylová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu lf (0,89 g) ve směsi ethylacetát : methanol (30 ml a 2:1 směs) se přidalo 10 % Pd/C a připevnil se balón s vodíkem. Reakční směs se míchala dokud
118
4« ΦΦ ΦΦ ·Φ · φ φφφφ «ΦΦΦ • ΦΦΦΦ Φ ·> Φ φ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦ · · >·Φ · · Φ Φ ΦΦΦ φ· ΦΦΦΦ »· ♦· ·· ΦΦΦ reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy, potom se filtrovala a koncentrovala se za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,57 g).
b) 4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbonyl)amino}-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepan1-karboxylová kyselina, terč.-butylester
Postupem podle příkladu 13c, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 31a, se připravila sloučenina z názvu.
c) 4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbony1]amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepan1-karboxylová kyselina, terč.-butylester
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 31b, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 (m, 9H) , 1,7 (m, 5H), 2,2
(m, 2H) , 2,5 (m, 5H) , 2,7 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 4H) f
4,1 (m, 3H) , 4,2 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,2-7, 3
(m, 5H) ;
MS (El): 615 (M+H+, 100 %).
Příklad 32
Příprava 4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)-3-methyl-l-(3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
K roztoku sloučeniny z příkladu 31c v THF (5 ml) se přidal 1 mol/1 HC1 v eteru (5 ml) . Reakční směs se míchala přes noc, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu:
• · Λ »· ···· • · · « • 9 • · *· • ···
XH NMR (CDC1: ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 4H) , 3,2 (dd, 3H), 3,7 (m, 6H), 4,0 (m, 3H) , 4,5 (m,
2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 6H) ; MS (El): 515 (M+H+, 100 %).
Příklad 33
Příprava 4-methyl-pentanové kyseliny, {3-oxo-l-(2-(3-pyridin2-yl-fenyl-acetyl]]-azepan-4-yl}-amidu
a) 3-Hydroxy-4-(4-methyl-pentanoylamino)-azepan-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester
Postupem podle příkladu pokud, s výjimkou náhrady 4-methylpentanové kyseliny za Cbz-leucin, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 329 (M+H+) .
b) 4-methyl pentanová kyselina, (3-hydroxy-azepan-4-yl)-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 33a (200 mg) v methanolu (5 ml) se přidala 4 mol/1 HCI v dioxanu (5 ml) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu, (132 mg):
MS (El) 229 (M+H+) .
c) 4-methyl-pentanová kyselina, {3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin2-yl-fenyl-acetyl]-azepan-4-yl} amid
Postupem podle přikladu 9a, s výjimkou použití sloučeniny z přikladu 33b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 424 (M+H+) .
φφ φ
φ φ
φφ·
120 ·· ·* • · φ « φ φ · <- φ · · φ > >
»φ ·φ·φ
·· ·· ··
• • • • « ·
Φ Φ ·· φ Φ
Φ Φ Φ • φ φ Φ
Φ Φ Φ φ φ Φ
·· ·· • Φ
d) 4-methyl-pentanová kyselina, fenyl-acetyl]-azepan-4-yl}amid {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylPostupem podle přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 33c, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13) δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,1 (m, 3H) , 4,6 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 7H) , 8,7 (m, 1H) ;
MS (El) : 422 (M+H+, 100 %) .
Příklad 34
Příprava [(S)-3-methyl-l-13-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)-naftylen-2-methylkarbamové kyseliny, terč.-butylesteru
a) (S)-4-methyl-2-[naftalen-2-ylmethyl)-amino]-pentanová kyselina, methylester
K roztoku hydrochloridu methylester leucinu (0,5 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,9 ml), 2-naftaldehyd (0,43 g) a triacetoxyborohydrid sodný (0,87 g). Směs se míchala dokud neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % ethylacetát:dichlormethan) poskytla 0,4 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 286 (M+H+) .
b) (S)-2-(terč.-butoxykarbonyl-naftlen-2-ylmethyl-amino)4-metyhyl pentanová kyselina, methylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 34a {0,35 g) v dichlormethanu se přidal di-terc.-butyldikarbonát (0,29 g). Po 2 hodinách při teplotě okolí se přidal triethylamin a reakční směs byla ohřívána na teplotu zpětného toku. Před dokončením se reakční • ·
- 121
směs koncentrovala a residuum se čistilo za pomoci sloupcové chromatografie (50 % hexan:dichlormethan) za účelem získání
0,17 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 386 (M+H+) .
c) (S)-2-(terč.-butoxykarbonyl-naftlen-2-ylmethyl-amino)4-methylpentanová kyselina
K roztoku sloučeniny z příkladu 34b (0,17 g) v THF:methanolu (15 ml 2:1 roztoku) se přidal LiOH (0,019 g). Reakční směs se míchala přes noc, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu.
d) 4-[(S)-terč.-butoxykarbonyl-naftylen-2-yl]methyl-amino}-
4-methylpentanoylamino]-3-hydroxy-azepan-1-karboxylové kyselina, benzylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e (0,11 g) v dichlormethanu se přidal EDC (0,08 g}, HOBt (0,06 g) a kyselina příkladu 34c. Před dokončením se reakční směs zpracovala a podstoupila chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,18 g):
MS (El) 618 (M+H+) .
e) [(S)—1-{3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]naftylen-2-ylmethylkarbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 34d (0,17 g) ve směsi ethylacetát : methanol (20:10 ml) se přidalo 10 % Pd/C.
Připevnil se balón s vodíkem a reakční směs se míchala dokud výchozí materiál nebyl úplně spotřebován. Reakční směs se filtrovala a koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,10 g):
MS (El) 484 (M+H+) .
122
f) ( (S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)-naftylen-2-methylkarbamová kyselina, terč.-butylester
Postupem podle příkladu 9a, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 34e, se připravila sloučenina z názvu:
MS (En 679 (M+H+) .
g) ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)-naftylen-2-methyl-karbamová kyselina, terč.-butylester
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 34f, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 16H) , 2,7 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 3,7 (m, 3H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 7,2-7,3 (m, 16H), 8,6 (m, 1H);
MS (El) : 677 (M+H+, 100 %) .
Příklad 35
Příprava (S)-4-methyl-2-[(naftylen-2-ylmethyl)-amino]pentenové kyseliny, [3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-yl}-amidu
K roztoku sloučeniny z příkladu 34 g (20 mg) v THF se přidal 1 mol/1 HC1 v eteru. Reakční směs se míchala dokud neproběhla úplně spotřeba úvodního materiálu, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu:
XH NMR (CDCI3 ) : 6 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 1H) , 3,5 (m, 5H) , 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 4,4 (m,
1H), 7,2-8,0 (m, 16H), 8,7 (m, 1H) ;
MS (El): 577 (M+H+, 100 %) ·
Přiklad 36
Příprava 4-[2-(2-(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyidin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofuran-5-yloxy)ethyl]-piperazin-l-karboxylové kyseliny, terč.-butylesteru
a) 4-[2-(2-{ (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}-benzofuran-5-yloxy)ethyl]-piperazin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 28a (0,15 g) v dichlormethanu se přidá EDC (0,07 g), HOBt {0,05 g), triethylamin (0,11 ml) a 4-[2-{2-karboxybenzofuran-5-yloxy)-ethyl]-piperazinl-karboxylová kyselina, terč.-butylester. Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografii (10 % methanol: ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,10 g):
MS (El) 757 (M+H+) .
b) 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyidin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}-benzofuran-5-yloxy)ethyl]-piperazin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 36a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) > : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 14H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 4H) , 3, 7 (m, 6H) , 4,1 (m,
1H) , 4,5 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H) , 7,0-7,6 (m, 6H) ,
8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H);
MS (El): 755 (M+H+, 100 %).
Příklad 37
Příprava 5-(2-piperizin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl)-3-butyl]-amidu
Sloučenina z příkladu 36b (0,02 g) rozpustila v 4 mol/1 HC1 v dioxanu. Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla
3,3 úplně, názvu:
(m,
4H) , (m,
5, ΧΗ NMR
potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z
(CDC13) :51,0 (m, 6H) , 1,5- 1,7 (m, 7H) , 2,7 (m, 2H) ,
2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 5H) , 4,1 (m, 3H) , 4,7 (m,
0 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 6H) , 8,0 (m, 2H),
1H) :
: 655 (M+H+, 100 %) .
Příklad 38
Příprava 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 28a (0,15 g) v dichlormethanu se přidal EDC (0,07 g) , HOBt (0,05 g), triethylamin (0,1 I ml) a 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)benzofuran karboxylové kyselina (0,01 g). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (100 % ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,15 g) :
MS (El) 655 (M+H+) .
- 125
b) 5-{2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 38a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 653 (M+H+) .
Příklad 39
Příprava 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4-ylkarbamoyl 1-butyl)amidu
a) 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]- azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 20d (0,15 g) v dichlormethanu se přidal EDC (0,06 g) , HOBt (0,04 g), triethylamin (0,14 ml) a 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)benzofuran karboxylové kyselina (0,09 g). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (100 % ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,10 g):
MS (El) 695 (M+H+) .
b) 5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 39a, se připravila sloučenina z názvu:
9 ·
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 18H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 3H) , 3,2 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,9 (m, 4H) , 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 13H), 8,7 (m, 1H):
MS (El): 693 (M+H+, 100 %)
Příklad 40
Příprava 4— [2— (2—{ (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3-pyridin-2-ylfenyl)-ethyl[ azepan-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofuran5-yloxy)-ethyl]-piperazin-l-karboxylové kyseliny, terc.butylesteru
a) 4-[2-(2-{ (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(3-pyridin-2-ylfenyl)-ethyl [azepan-4-ylkarbamoyl}-butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)-ethyl]-piperazin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z přikladu 20d (0,15 g) v dichlormethanu se přidal EDC (0,06 g) , HOBt (0,04 g) , triethylamin (0,14 ml) a 4-[2-(2-karboxybenzofuran-5-yloxy)-ethyl]-piperazin- l-karboxylová kyselina, terč.-butylester (0,12 g). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (10 % methanol:ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,09 g):
MS (El) 797 (M+H+) .
b) 4- [2- (2-{ (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl[azepan-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofuran5-yloxy)-ethyl]-piperazin-l-karboxylová kyselina, terc.butylester
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 40a, se připravila sloučenina z názvu:
127 • ·
MS (El) 795, 9 (M+H+) .
Přiklad 41
Příprava 5- (2-piperizin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-azepan-4 ylkarbamoyl]-butyl)amidu
Postupem podle příkladu 37, s výjimkou použití sloučeniny z
příkladu 40b, se připravila sloučenina z názvu:
TH NMR ( (CDC13) : δ 1,0 m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
3,4 -3,6 (m, 19H) , 4,5 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) λ 5,0 (mt 1H) , 7,2
(m, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,8 (m, 1H) ,
8,1 (m, 2H), 8,4 (m, 1H), 8,7 (m, 1H);
MS (El): 695 (M+H+, 70 %).
Příklad 42
Příprava (S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny, (3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amidu
a) 4-[(S)-2-(terč.-butoxykarbonyl-methyl-amino)-4-methylpentanoylamino]-3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e (0,35 g) v dichlormethanu se přidal N-methyl-N-Boc-leucin (0,36 g) , HOBt (0,2 g) a EDC (0,28 g) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) poskytla 0,6 g sloučeniny z názvu: MS (El) 492 (M+H+) .
• ·
- 128
b) [(S)-1-(3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]methyl-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 42a (0,6 g) v methanol:ethylacetátu(10:20 ml) se přidalo 10 % Pd/C a připevnil se balón s vodíkem. Reakční směs se míchala přes noc, potom se filtrovala a koncentrovala se za účelem získání 0,50 g sloučeniny z názvu:
MS (El) 358 (M+H+) .
c) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butylJmethyl-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 42b (0,2 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,16 ml) a 2-pyridinsulfonylchlorid (0,15 g) . Reakční směs se míchala, dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (6 % methanol:ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,23 6) :
MS (El) 499 (M+H+) .
d) (S)-4-methyl-2-methylamino-pentanová kyselina, [3-hydroxy- l-{2-pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-yl]-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 42c (0,23 g) v methanolu (3,0 ml) se přidala 4 mol/1 HC1 v dioxanu (3,0 ml). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Koncentrace se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 399 (M+H+) .
e) (S)-4-methyl-2-{methyl-naftalen-2-ylmethy1-amino)pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
129
K roztoku sloučeniny z příkladu 42d (0,06 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,07 ml), 2-naftaldehyd (0,05 g) a triacetoxyborohydrid sodný (0,11 g) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,03 g):
MS (El) 539 (M+H+) .
f) (S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethyl-amino)pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 42e, se připravila sloučenina z názvu:
TH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,6-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 5H) ,
2,6 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 10H), 8,7 (m, 1H);
MS (ET) : 537 (M+H+, 100 %) .
Příklad 43
Příprava (S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny, {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-yl}-amidu
a) ((S)-l-{3-Hydroxy-1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl}-acetyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl)-methyl-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 42b (0,25 g) se přidal 3—(2— pyridylfenyl octovou kyselinu (0,16 g) , HOBt (0,12 g) a EDC (0,15 g) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol: ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,24 g): MS (El) 553 (M+H+) .
130
b) (S)-4-methyl-2-methylamino-pentanová kyselina, {3-hydroxy-
1-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)-acetyl]-azepan-4-yl}-amid
Postupem podle příkladu 42d, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 43a, se produkovala sloučeninu z názvu:
MS (El) 453 (M+H+) .
c) (S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethyl-amino)pentanová kyselina, {3-oxo-l-{2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepan4-yl}-amid
Postupem podle příkladů 42e-f, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 43b, se produkovala sloučeninu z názvu:
3H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 5H) , 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 4H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 15H), 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 591 (M+H+, 100 %) .
Příklad 44
Příprava 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylově kyseliny, methyl ((S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2- ylfenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amidu
a) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl ((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-(2-{3-pyridin-
2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 43b {0,1 g) v dichlormethanu se přidala 5-(2-morfolin-4-yl-ethyloxy)benzofuran-
2-karboxylová kyselina (0,06 g), HOBt (0,026 g), TEA (0,07 ml) a EDC (0,04 g) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a chromatografií (20 %
131 • Φ ·· • 9 9
99 99 • ·· .· ::
φ φ
methanol:ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,07
g) :
MS (E) ] 726 (M+H+) .
b) 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-{2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 44a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m,5H) ,
2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7(m,
4H) , 3,9 (m, 3H) , 4,3 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,4 (m,1H) ,
7,2-8,0 (m, 12H), 8,5 (m, 1H);
MS (El) : 724 (M+H+, 100 %) .
Příklad 45
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, methyl {(S)-
3- methyl-l-13-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-
3-methyl-butyl]-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 42d (0,1 g) v dichlormethanu se přidal benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,04 g), TEA (přebytek), HOBt (0,03 g) a EDC (0,04 g) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,04 g):
MS (En 542,9 (M+H+) .
132 • · · • · φ φ φ φ · • ΦΦΦ φφ
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 45a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 8H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 541 (M+H+, 10 %) .
Příklad 46
Příprava 2,2,2-trifluor-N-((S)-3-methyl-l-(3-oxo1-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl1-butyl)-N-naftylen-2-ylmethyl-acetamidu
a) (S)-4-methyl-2-[naftylen-2-ylmethyl-(2,2,2-trifluoracetyl)-amino]-pentanová kyselina, methylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 34a (0,5 g) v dichlormethanu se přidal uhličitan draselný (katalytické množství) a trifluoroctová kyselina (0,44 g) . Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, potom se koncentrovala a podstoupila chromatografií (20 % ethylacetát:hexan) za účelem získáni sloučeniny z názvu.
b) (S)-4-methyl-2-[naftylen-2-ylmethyl-(2,2,2-trifluor- acetyl)-amino]-pentanová kyselina, lithná sůl
K roztoku sloučeniny z příkladu 46a (0,49 g) v THF:vodě (3 ml
2:1 roztoku) se přidal monohydrát hydroxidu lithného (0,06 g). Reakční směs se míchala přes noc, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,46 g) :
133
99 • · · • ♦
• · · · · · · · • · · · · • 9
9
MS (E17 366 (M+H+) .
c) 3-Hydroxy-4-{(S)-4-methyl-2-[naftylen-2-ylmethyl- (2,2,2-trifluor-acetyl)amino]-pentanoylamino}-azepan1-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e (0,29 g) v dichlormethanu se přidal EDC (0,24 g) , HOBt (0,16 g) a sloučenina z příkladu 46b (0,46 g) . Reakčni směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,25
MS (El) 614 (M+H+) .
d) 2,2,2-Trifluor-N-[(S)-1-(3-hydroxy-azepan-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]-N-naftlen-2-ylmethyl-acetamid
Postupem podle příkladu 42b, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 46c, se produkovala sloučeninu z názvu:
MS (El) 480 (M+H+) .
e) 2,2,2-Trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-
1- [2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}- butyl)-N-naftylen-2-ylmethyl-acetamid
Postupem podle příkladu 43a, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 46d, se produkovala sloučeninu z názvu:
MS (El) 675 (M+H+) .
f) 2,2,2-Trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-
2- yl-fenyl)-acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)-N-naftylen2-ylmethyl-acetamid
• 9
134 • · «· · • · · ·* 9 · • · ·· · • · ·
9' 9·
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 46e, se připravila sloučenina z názvu:
3Η NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m,2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 3,7 (m, 3H) , 4,1 (m, 1H) , 4,5(m,
2H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 14H), 8,7 (m, 1H): MS (El) : 673 (M+H+, 100 %) .
Příklad 47
Příprava 4-[(S)-(methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-
4-methylpentanoylamino]-3-oxo-azepan-l-karboxylové kyseliny, benzylesteru
a) (S)-2-(Methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-4-methylpentanová kyselina, methylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 34a (0,5 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,36 ml) a methansulfonylchlorid (0,16 ml). Reakční směs se míchala při teplotě okolí dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a chromatografií (20 % ethylacetát : hexany) se připravila sloučenina z názvu, (0,24
b) (S)-2-(Methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-4-methylpentanová kyselina, lithná sůl
Postupem podle příkladu 46b, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 47a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 348 (M+H+) .
c) 4-[(S)-(Methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-4-methylpentanoylamino] -3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester sloučeniny z
M ·· • · Φ ·
135 :-: .· • · ·
ΦΦ UM
Postupem podle přikladu 46c, s výjimkou φφ ·» « ·» · • · ·* • · · ♦ * · • > · · ·« ·« • · •· v· •· «· použiti přikladu 47b, se připravila sloučenina z názvu: MS (En 596 (M+H+) .
d) 4-[(S)-(Methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-4-methyl- pentanoylamino]-3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použiti sloučeniny z přikladu 47c, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 5H) ,
3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,5 (m, 3H) , 4,7 (m,
1H), 52 (m, 3H) , 7,2-8,0 (m, 13H) ;
MS (El): 596 (M+3H+, 100 %).
Přiklad 48
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle přikladu 28b, s výjimkou náhrady chinolin-
2- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
b) Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-{pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid • ·
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 48a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7, 0-7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) ,
7,8 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8 ,3 (m, 2H) , 8 ,7 (m, 2H) r
MS (El) : 538 (M+H+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem
získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 538 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 538 (M+H+, 100 %) .
Příklad 49
Příprava chinolin-8-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady chinolin8-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
b) Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo
1-[pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl[amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 49a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDCI3 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7, 5 (m, 4H) , 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) , 8,6
(m, 1H) , 8,7 (m, 1H) , 8,9 (m, 1H) ;
a φφφφ φφ φφ ·· · • · φ · ♦ φ· · φφφφ ♦ ·♦ φ φφ φφφ ·♦ φφφφ φ ·· •Φ ·· φφ ··♦
MS (ΕΙ): 538 (Μ+Η+, 100 %).
Přiklad 50
Příprava chinolin-6-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]- butyl)amidu
a) Chinolin-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady chinolin-
6- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu,
se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
b) Chinolin-6-karboxylové kyselina, { (-S) -3-methyl- -1- [3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 50a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4, 0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 8,0 (m, 3H) , 8,2
(m, 1H), 8,7 (m, 1H) , 8,9 (m, 1H) ;
MS (El): 538 (M+H+, 101 3 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 538 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 538 (M+H+, 100 %).
Příklad 51
Příprava chinolin-4-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Chinolin-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady chinolin4-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
b) Chinolin-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyljamid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 51a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC1 3) · δ 1,0 (m, 6H), 1,5 -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H), 6,57,2 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) ,
7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H) , 8,2 (m, 1H) , 8,7 (m, 1H) , 8, 9 (m,
1H) ;
MS (El): 538 (M+H+ , 100 %)
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 538 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 538 (M+H+, 100 %) .
Příklad 52
139 <9
Příprava chinolin-3-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Chinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)butyl)amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady chinolin-
3-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
b) Chinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 52 a, se připravila sloučenina z názvu:
4H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5· -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H), 7,2 (m 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,7 -7,9 (m, 4H) ,
8,1 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m,1H), 9,3 (m, 1H); MS (El) : 538 (M+H+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 538 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 538 (M+H+, 100 %).
Příklad 53
Příprava isochinolin-3-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl l-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amidu
- 14 0;-; .· . : : .·*. · · ; ;
a) Isochinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle přikladu 28b, s výjimkou náhrady isochinolin3-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
b) Isochinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ykarbamoyl]-butyl}amid
Podle postupu, přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z
příkladu 53a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13: ) : δ 1,0 m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7
(m, 1H) , 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H),
7,0 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 4H) , 8,7 (m,
3H), 9,2 (m, 1H) ;
MS (El) : 538 (M+H + , 100 %) .
Příklad 54
Příprava isochinolin-l-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Isochinolin-l-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady isochinolin-lkarboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 540 (M+H+) .
141
b) Isochinolin-l-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 54a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (cdci3; l : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H), 7, 3 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,7-8,0 (m, 6H) , 8,7 (m, 3H) ,
9, 5 (m, 1H) ;
MS (El) : 538 (M+H+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 537 (M+,
100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 537 (M+, 100 %) .
Přiklad 55
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 541 (M+H+) .
b) Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 55a, se připravila sloučenina z názvu:
« · · 9 • 9 9 · - 142 : -: .· • 9 • 9 • · • · · 9 · • 9 • · • 9 9 9 9 9 · ♦ • · • 9 • 9
« 9 · *4 ·· · 9 9 9 • 9 9« · •
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1.5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 7.07,2 (m, 2H), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m, 3H) , 8,2 (m, 2H) ,
8,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 9,5 (m, 1H);
MS (El) : 539 {M+H+, 30 %) ·
Přiklad 56
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl]-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 545 (M+H+) .
b) Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]- butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 56a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 6H), 8,7 (m, 1H);
MS (El): 543 (M+H+, 60 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru:
• · ·· *·«*«!·· *<<·**·* *<* ··· 4Η NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6Η) , 1,5-2,2 (m, 6Η) , 2,7 (m, 1Η) ,
3,8 (m,lH), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H);
MS (El): 543 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru:
1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 543 (M+H+, 100 %) .
Příklad 57
Příprava 1,8-naftyridin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) 1,8-Naftyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 1,8-naftyridin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 541 (M+H+) .
b) 1,8-Naftyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]- butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 57a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7, 2 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 8,3 (m, 1H) , 8,4
(m, 2H) , 8,5 (m, 2 H), 9,2 (m, 1H );
♦ φ
144
MS (El): 539 (M+H+, 100 %)
Přiklad 58
Příprava lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady lH-indol-
2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 528 (M+H+) .
b) lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butylJamid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 58a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 6,8 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,5
(m, 1H), 7,6 (m, 1 • Η) , 8,0 (m, 2H ), 8 ,7 (m, 1H), 9, 4 (b, 1H) f
MS (El): 526 (M+H+ , 80 %) ·
Příklad 59
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
• ·
Φ··· ·· • · · ♦ « ♦♦ • φ φ φφ« φ ♦ φ φφ φφφ • «φφφφ • ΦΦΦ♦· φ·
a) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b s výjimkou náhrady
5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 559 (M+H+) .
b) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]- butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 59a, se připravila sloučenina z názvu:
4H NMR (CDC13) δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 4H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 557 (M+H+, 70 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru
XH NMR (CDCI3 ) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (t, 1H) , 3,7 (m, 4H) , 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (d,
1H) , 7, 0 (m, 4H) , 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H), 8,7 (d, 1H);
MS (El) : 557 (M+H+ , 100 %)
a později se vymývajícího diastereomeru
MS (El) : 557 (M+H+, 100 %) .
Příklad 60
Příprava 5-brom-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
146
a) 5-Brom-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 5-brom-
2- furoové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 558 (M+H+) .
b) 5-Brom-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 60a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 6, 5 (m, 1H), 6,7 (m, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 8,0
(m, 2H), 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 555 (M+H+, 60 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 555 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 555 (M+H+, 100 %) .
Příklad 61
Příprava furan-2-karboxylově kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamidu
a) Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
- 147
Postupem podle přikladu 28b, s výjimkou náhrady 2-furoové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 479 (M+H+) .
b) Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 61a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 6,5 (m, 1H) , 7,2 (m, 3H) , 7,5 (m, 2H) , 8,0 (m, 2H), 8,7
(m, 1H) ;
MS (El): 477 (M+H+ , 50 %) ·
Příklad 62
Příprava 5-nitro-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) 5-nitro-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 5-nitro-
2- furoové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 524 (M+H+) .
b) 5-nitro-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid použití sloučeniny z
148 • · · • 9 9 ·
- * «99
9999
Postupem podle přikladu li, s výj imkou příkladu 62a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,7
(m, 1H) ;
MS (El) : 522 (M+H+, 80 %) .
Příklad 63
Příprava 5-(4-nitro-fenyl)-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-{4-nitro-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
5- (4-nitrofenyl)-2-furoové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 600 (M+H+) .
b) 5-(4-nitro-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 63a, se připravila sloučenina z názvu:
ΧΗ NMR (CDCI3 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- •2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 6,9 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,9- -8,0 (m, 4H) ,
8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H);
149 ·· ΦΦ ♦· ♦· « w « t t t · ·
Φ · * · · ·· ♦ — « 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99
MS (El) : 598 (M+H+, 80 %) .
Přiklad 64
Příprava 5-(3-trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxyl-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 5—[3— (trifluormethyl)fenyl)-2-furoové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 623 (M+H+) .
b) 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl)-butyl}amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 64a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d. 1H),4,O (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 4H) 8,7 (m, 1H) ;
MS (El) : 621 (M+H+, 80 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomerů, MS (El) : 621 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El) : 621 (M+H+, 100 %) .
Příklad 65
150
Příprava tetrahydro-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amidu
a) Tetrahydro-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle přikladu 28b, s výjimkou náhrady tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 483 (M+H+) .
b) Tetrahydro-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou použiti sloučeniny z příkladu 65a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 12H), 2,7 (m, 1H) ,
3,8 (m, 3H) , 4,0 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4, 8 (m, 1H), 5,0 (m,
1H) , 7, 0 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,7 (m, 1H) -
MS (El) : 481 (M+H+ , 80 %) ·
Příklad 66
Příprava (S)-4-methyl-2-(2-fenoxy-acetylamino)-pentanové kyseliny, [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu
a) (S)-4-methyl-2-(2-fenoxy-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
- 151
9 · 9 9 99 9 · ·· 9 9 9 99 9 99 9 · 9 9 9
• • • 9 99 9 9 9
• • * 9 9 9 9 9 9 9 9 •
• • 9 9 9 9 • 9 9
• 9 • 999 99 99 • 9 ♦ 9 9
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady fenoxyoctové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 519 (M+H+) .
b) (S)-4-methyl-2-(2-fenoxy-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 66a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13: ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2, 7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (m, 3H) , 4,7 (m,
1H ), 5,1 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H), 7,9
(m, 2H), 8,6 (m, 1H):
MS (El): 517 (M+H+, 60 %).
Příklad 67
Příprava (S)-2-[2-(4-fluor-fenoxy)-acetylamino]-4-methylpentanově kyseliny, [3-oxo(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4- yl]~ amidu
a) (S)-2-[2-(4-Fluor-fenoxy)-acetylamino]-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amid Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
4-fluorfenoxyoctové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 537 (M+H+) .
b) (S)-2-[2-(4-Fluor-fenoxy)-acetylamino]-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 67a, se připravila sloučenina z názvu:
- 152 • · ·♦ • ·· · ·· ·· • 9 9 9
9 99
999
999 *· • ·· • ·9
9999 9 « · · ·· ·♦··
9 9 9
9 9 9
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,6 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (, 3H), 4,8 (m,
1H) , 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 4H) , 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) , 8,6
(m, 1Η);
MS (El) : 535 (M+H+, 50 %) .
Přiklad 68
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl1-(3-oxo-l-(pyridin-2-karbonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3- butyl]-amidu
a) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(pyridin-2-karbonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2 g (0,25 g) v dichlormethanu se přidal pikolinová kyselina (0,09 g) , EDC (0,14 g) a hOBt (0,10 g) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:ethylacetát) se připravila sloučenina z názvu, (0,35 9) ·
b) (S)-2-Amino-4-methylpentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(pyridin-2-karbonyl)-azepan-4yl]-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 68a (0,34 g) v methanolu (6 ml) se přidala 4 mol/1 HC1 v dioxanu (6 ml) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,34 g):
MS (El) 349 (M+H+) .
- 153
• <· « · • 4 • 9 99 9 9 9 99 9 ·« • 9 9
9 9 9 9 9 99 • *
• · 9 9 9 9 9 • 9 9 •
• 4 9 9 9 9 • 9 •
4« 9999 99 99 9 9 •
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-(3-hydroxy-1-(pyridin-2-karbony1)azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-butyl]-amid
Postupem podle přikladu 28b, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 68b, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 493 (M+H+) .
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-(3-oxo-
1-(pyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-3-butyl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 68c, se připravila sloučenina z názvu:
3H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 4,7 (m, 4H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0-7,5
(m, 8H) , 8,2 (m, 1H) ;
MS (El) : 491 (M+, 100 %) .
Příklad 69
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-karbonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Podle postupů příkladů 68a-d, s výjimkou náhrady N-oxidu pikolinové kyseliny za pikolinovou kyselinu z příkladu 68c, se připravila sloučenina z názvu:
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 3H) , 5,5 (m,
1H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,1 (m, 2H);
MS (El) : 507 (M+, 20 %) .
Příklad 70 ·· ·· ·♦ . « ·· · «»»«»··
-1 r Λ ·· · · * ·· ·*
1Ó 4 »— « · « · · · · · ·· toto· toto··toto • to ···· ·· ♦· ··*
Příprava 4-((S)-2-terč.-butylkarbonylamino-4-methy1pentanoylamino)-3-oxo-azepan-l-karboxylové kyseliny, benzylesteru
Postupem podle příkladu 92j, s výjimkou náhrady benzylesteru
4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino)-
3-hydroxy-azepan-l-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, { (S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimethyl-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC.
Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 476, 2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,40-6, 95 (m, 7H) , 5,25-4,60 (m,
4H), 4,40-4,06 (m, ,2H) , 3,70-3,58 (t, 1H) , 2,70-2,50 (m, 1H) , 2,25-1,30 (m, 1 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: 1,00-0,85 (d, 6H); a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 476,2.
Příklad 71
Příprava 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-(3-oxo-l-(lmethyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku aminu příkladu 2g v methylenchloridu (5 ml) se přidal pyridin (92 pL, 1,14 mmol), následovaný l-methylimidazol-4-sulfonylchloridem (0,112 g, 0,623 mmol).
Reakční směs se míchala po dobu 16 hodin při teplotě okolí.
Roztok se potom promýval nasyceným vodným NaHCCb, vodou a i
155
*♦ φφ
9 9 · • 9 99 • Φ 99 solným roztokem. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (sílikagel: methanol/ methylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,172 g, 68 %) :
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7,6 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H), 1,5 (s, 9H) , 1 (d, 6H) ;
MS (ESI): 488,2 (M+H)+
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 71a {0,1728, 0,353 mmol) v minimálním MeOH se přidalo 4 mol/1 HCI v dioxanu (10 ml) a roztok se míchal po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se koncentrovala a azeotropovala toluenem (2x) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě našedle bílé pevné látky: MS (ESI): 388,2 (M+H)+
c) 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)3-methyl-l-[3-hydroxy-l-{lmethyl-lH-imidazol-4-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 71b (0,137 g, 0,353 mmol), 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,86 g, 0,388 mmol), triethylaminu (246 ml, 1,77 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,01 g, 0,070 mmol) v DMF (5 ml) se přidal hydrochlorid 1-{3-dimethylaminopropyl) 3-ethylkarbodimidu (0,074 g, 0,388 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin se roztok ředil EtOAc a promýval se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou (2x) a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie »
4» W· • · «
156 (silikagel; methanol/dichlormethan) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,088 g, 42 %): MS (ESI): 592,1 (M+H)+
d) 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(1-methyllH-imidazol-4-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Oxalylchlorid (52 pL, 0,596 mmol) se ochladil na teplotu 78°C. K němu se přidal po kapkách dimethylsulfoxid (106 pL, 1,49 mmol) v methylenchloridu. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě -78°C se pomalu přidal alkohol v methylenchloridu a míchal po dobu jedné hodiny, když se přidal EtN (416 pL, 2,98 mmol) . Roztok se potom přivedl na teplotu okolí a prudce se ochladil vodou a extrahoval se do methylenchloridu. Organická vrstva se oddělila a promývala se solným roztokem, se sušila nad MgSO4, filtrovala se a koncentrovala se. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel: methanol/methylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,068 g, 78 %) :
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 6,8-7,6 (m, 14H) , 4 (d, 12H) , 1 (d,
12H) ;
MS (ESI): 590,1 [M+H}+
Příklad 72
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-
1-[1-(5-methyl-1H[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl[amidu
a) 4-((S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepan1-karboxylová kyselina, benzylester
0 0 0 0 0 0 0 0 • 1 · 0 0 00
Ί C Π 0 0 · · 00· “ 13 / 00 Φ00Φ0 0 • 00 0·· ·
0 0 0 <000 0 · ·
00 0000 00 00 00 ·«·
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 2f (3,5 g, 7,33
mmol) v EtOAc (0,5 ml ) se přidala 4 mol/1 HC1 v dioxanu (12,8
ml). Směs se míchala po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se potom koncentrovala a azeotropovala toluenem (2x20 ml) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje (3,13 g, 100 %}:
MS (ESI) 378,4 (M+H)+
b) 4-{ (S) -2-[(benzofuran-2-karbonyl)-amino)-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72a (3,13 g, 7,57 mmol), benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,35 g, 8,32 mmol), triethylaminu (1,17 ml, 8,25 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,2 g, 1,48 mmol) v DMF (30 ml) se přidal hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu (1,6 g, 8,33 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin se roztok ředil EtOAc a promýval se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou (2X) a solným roztokem. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; ethylacetát/dichlormethan) za účelem získání sloučeniny z názvu, (3,7 g, 93 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,8-7,7 (m, 12H) , 5,35 (s, 2H) , 1,0 (d, 6H) :
MS (ESI): 522 (M+H)+
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-{3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl)-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 72b (2,6 g, 4,9 mmol) v EtOAc (150 ml) se přidalo 10 % paladium na uhlí (1,3 g) a míchal se při teplotě okolí po dobu 64 hodin ve vodíkové atmosféře. Směs
- 158
4· ·· ·· ·· •
• • • · • • • · • • • ·
a • • • • ·· • · •
• · • • · • • · • · • •
• · • • • • · • • •
·· ···· ·· ·· ·· ···
se potom filtrovala přes celit a filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1, 92 g, 100 %) :
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 6,8-7,7 (m, 7H) , 1,02 (d, 6H) ;
MS (ESI) 388 (M+H)+
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72c (0,100 g, 0,25 mmol) a triethylaminu (35 pL, 0,25 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se přidal 5-methyl-lHl,2,4-triazolsulfonylchlorid (0,043 g, 0,25 mmol) . Reakční směs se míchala po dobu 10 minut a promývala se nasyceným vodným NaHCO3, vodou a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Sloučenina se čistila za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; ethylacetát/ hexan) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje(0,111, 84 %):
MS (ESI) 532,73 (M+H)+
e) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(5-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72d (0,1088, 0,206 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidal triethylamin (172 pl, 1,23 mmol), následovaný komplexem pyridinu a oxidu sírového (0,1168, 0,718 mmol) a míchal se po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozpustila EtOAc a promývala se vodou (x2). Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Surový produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; methanol/methylenchlorid) za účelem
získáni sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,08 g,
%) :
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7,1-7,7 (m, 7H) , 2,65 (s, 3H) , 1,0 (d, 6H) ;
MS (ESI): 552,71 (M+Na)+
Příklad 73
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl]-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu g, 0,25 mmol) a triethylaminu (35 pL,
0,25 mmol) se přidal
1-methylimidazol sulfonylchlorid (0,046 g, 0,255 mmol).
Reakční směs se míchala po dobu minut a promývala se nasyceným vodným
NaHCO3, vodou nasyceným solným roztokem.
Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala
Sloučenina se čistila za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel;
ethylacetát /hexan) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje (0,113 g, 82 %):
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,9-7,7 (m, 9H) , 3,9 (2s, 3H) , 1,0 (d, 6H);
MS (ESI): 531,8 (M+H)
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 73a (0,085 g, 0,159 mmol) v dimethylsulfoxidu se přidal triethylamin (133 pL, 0,95 mmol), následovaný komplexem pyridinu a oxidu sírového (0,08 g, 0,5 mmol) a míchal se po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozpustila EtOAc a promývala se vodou (X2) . Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala. Surový produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; methanollmethylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,072 g, 8390).
MS (ESI): 529,76 (M+H)+
Příklad 74
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[1-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[1-(1Himidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72c (0,100 g, 0,25 mmol) a triethylaminu (35 pL, 0,25 mmol) se přidal
2-imidazolsulfonylchlorid (0,046 g, 0,255 mmol). Reakční směs se míchala po dobu 10 minut a promývala se nasyceným vodným NaHCCb, vodou a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Sloučenina se čistila za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; ethylacetát/hexan) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje (0,113 g, 82 %):
NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,1-7,7 (m, 9H) , 4,8 (s, 1H), d, 6H) : MS (ESI): 517,76 (M+H)+
161
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[1-(1Himidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 74a (0,107 g, 0,206 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidal triethylamin (172 pL, 1,23 mmol), následovaný komplexem pyridinu a oxidu sírového (0,115 g, 0,718 mmol) a míchal se po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozpustila EtOAc a promývala se vodou (X2). Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Surový produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; methanol/methylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,9 g, 85 %);
MS (ESI): 515,84 (M+H)+
Příklad 75
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl}-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) se přidal P-NMM {4,0 g) a thioazol-2-sulfonylchlorid (1,6 g, 8,75 mmol). Po třepání při teplotě okolí přes noc se roztok filtroval. Filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (2,50 g, 5,10 mmol, 70 %); MS: 490,91 (M+H)+.
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hyroxy-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 75b (0,15 g, 0,45 mmol) v
CH2C12 (20 ml) se přidala benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,109 g, 0,172 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,106 g, 0,762 mmol) a P-EDC (0,85 g, 1 mmol/g) v CH2C12 (10 ml) . Po třepání při teplotě okolí přes noc se na roztok působilo za pomoci tisaminu (0,589 g, 3,75 mmol/g). Po třepání po dobu dalších 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (166,7 mg, 70 %); MS (ESI): 53,3 (M+H)+.
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {S}-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 75c (166,7 ma, 0,313 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal Dess-Martinův reagent (265,5 mg, 0,626 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin se k roztoku najendou přidaly roztoky thiosulfátu sodného (2 ml 10 % ve vodě) a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem (2x). Organické fáze se kombinovaly, promývaly se nasyceným solným roztokem, sušily se (MgSO4) , filtrovaly a koncentrovaly se. Residuum se čistilo za pomoci HPLC (50:50 ethanol: hexan, 20 ml/min, 25min, WhelkO-1-(R,R) 21x250mm sloupec, UV detekce při 280 nm a 305 nm) za účelem získání první frakce ve formě bílé pevné látky (84,8 mg, 50,8 %}.
MS (ESI): 533,2 (M+H)+ a druhé frakce ve formě bílé pevné látky (50,1 mg, 30,0 %) MS: 533,2 (M+H+) .
Příklad 76
163
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl!-[!-(1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-{l-methyl-lH-imídazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku aminu příkladu 2g v methylenchloridu (5ml) se přidal pyridin (92 pL, 1,14 mmol), následovaný 1-methylimidazol4-sulfonylchloridem (0,112 g, 0,623 mmol). Reakční směs se míchala po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Roztok se potom myl nasyceným vodným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel: methanol/ methylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,172 g, 68 %):
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7,6 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H), 1,5 (s, 9H), 1 (d, 6H);
MS (ESI): 488,2 (M+H)+
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-{l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl}-azepan-4-yl)-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 76a (0,172 g, 0,353 mmol) v minimálním MeOH se přidala 4 mol/1 HCI v dioxanu (10 ml) a míchal se po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se koncentrovala a azeotropovala toluenem (2x) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě našedle bílé pevné látky.
MS (ESI): 388,2 (M+H)+
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl)-butyl}amid • · z příkladu 72c (0,2 g, 0,471 kyseliny (0,084 g, 0,388 pL. , 0,517 mmol) a
0,088 mmol) v DMF (5 ml) se
K míchanému roztoku sloučeniny mmol), benzofuran-2-karboxylové mmol), triethylaminu (72
1-hydroxybenzotriazolu (0,012 g, přidal hydrochlorid 1- (3-dimethylaminopropyl)-
3-ethylkarbodimidu (0,099 g, 0,515 mmol). Po mícháni při teplotě okolí po dobu 16 hodin se roztok ředil EtOAc a promýval se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou (2x) a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Produkt se čištil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; methanol/dichlormethan) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,2268, 90 %):
NMR (400MHz, CDC13) δ 6,9-8,1 (m, 18H) , 3,75 (2s, 6H) , 1 (d, 12H) ;
MS (ESI): 531,80(M+H)+
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 76a (0,226 g, 0,426 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidal triethylamin (355 pL, 2,55 mmol), následovaný komplexem pyridinu a oxidu sírovéhom (0,238 g, 1,48 mmol) a míchal se po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozpustila. EtOAc a promývala se vodou (X2). Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Surový produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel;
methanollmethylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,168 g, 76 %):
XH NMR (400MHz, CDC13) δ 7,1-7,7 9m, 18H) , 3,7 (2s, 6H) , 0,9 (d, 12H);
MS (ESI): 529,80 (M+H)+
165
Přiklad 77
Příprava 5-(4-oxy-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-
2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl)amidu
K roztoku sloučeniny z příkladu 30b (0,01 g) v dichlormethanu (2 ml) se přidal m-cPBA (0,008 g) . Reakční směs se míchala přes noc. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (30 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu:
Έ NMR (CDC13: ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H), 22 (m, 2H), 2,5
(m, 4H) , 2,7 (m, 1H) , 2, 8 (m 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,8 (q, 1H),
4,0 (m; 3H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 7,0 (m,
3H), 7,4 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,6 (m , 1H) f
MS (El): 671 (M+, 100 %) ·
Příklad 78
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu
a) 4-{(S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepan1-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku 4-( (S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové kyseliny, benzylesteru, z příkladu 2f (4,0 g) v methanolu (20 ml) se přidala 4 mol/1 HC1 v dioxanu {20 ml). Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu 2 hodin, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu, (3,8 g) :
MS (El) 378 (M+H+) .
166
Φ φ
b) 4-{(S)—2—[(benzofuran-2-karbonyl}-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku 4-( (S)-2-amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny, benzylesteru, z přikladu 78a (3,2 g) v dichlormethanu (200 ml) se přidal EDC (1,48 g), HOBt (1,05 g) , TEA
Reakční směs (1,29 ml) a benzofuran-2-karboxylová kyselina.
se míchala dokud reakce neproběhla úplně.
Zpracováním a sloupcovou chromatografií (2 methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (3,78 g):
MS (El) 521 (M+H+) .
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl]-amid
K roztoku 4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxy-azepan-1-karboxylově kyselinz, benzylesteru, z příkladu 78b (1,6 g) v methanol:ethylacetátu (50 ml:100 ml) se přidalo 10 % Pd/C. Reakční směs se míchala v bolónu s vodíkem po dobu 2 hodin, potom se filtrovala a koncentrovala se za účelem získání sloučeniny z názvu, (1,16 g) ··
MS (El) 387 (M+H+) .
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amidu z příkladu 78c (0,3 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,17 ml), následováno 3-pyridinsulfonylchloridem (0 25 g).
167
Reakční směs se míchala při teplotě okolí dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci
TLC analýzy.
Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 methanol:ethylacetát) poskytla 0,32 g sloučeniny z názvu: MS (El) 528 (M+H+) .
e) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-
3- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amidu, z příkladu 78d, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 1H), 3,5 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m,
1H), 5, 0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H) , 7,2-7,5 (m, 6H) , 8,1 (m, 1H) ,
8,9-9,0 (m, 2H);
MS (El) : 526 (M+, 100 %) .
Příklad 79
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-3-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidu, z příkladu 78d (0,05g) v dichlormethanu se přidal m-cPBA (0,05 g). Reakční směs se míchala přes noc. Zpracováním
168 a sloupcovou chromatografií (10 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,03 g):
MS (El) 544 (M-rH+).
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy- pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu, z příkladu 79a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 1H), 35 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,5 (m, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8, 1-8, 2 (m, 2H) •
MS (El) : 542 (M+, 50 %) .
Přiklad 80
Příprava chinolin-3-karboxylové kyseliny, {(S)-1-(3,4-dichlorbenzen-sulfonyl-3-oxo-azepan-4 ylkarbamoyl)]-3-methylbutyl}amidu
Podle postupů příkladů 75a-d, s výjimkou náhrady 3,4-dichlorsulfonylchloridu za thioazol-2-sulfonylchlorid přikladu 75a a chinolin-3-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR(CDC13, 400 MHz) 8 9, 34 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H, 8,14 (m,
1H), 7,81 (m, 3H) , 7,60 (m, 3H) , 7,19 m, 2H) , 5,09 (m, 1H) , 4,88 (m, 1H), 4,50 (m, 1H) , 3,92 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,60 (m, 5H), 1,01 (m, 6H).
Příklad 81
·· «·♦
Příprava 5-hydroxy-benzofuran-2-karboxylově kyseliny, ((S)-
3- methyl-l-(1-(1-methyl lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl[amidu
a) 5-Hydroxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lHimidazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl[amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 76b (0,1 g, 0,235 mmol), 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,046 g, 0,256 mmol), triethylaminu (36 pL, 0,258 mmol) a
1-hydroxybenzotriazolu (0,006 g, 0,044 mmol) v DMF (5 ml) se přidal hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-
3-ethylkarbodimidu (0,05 g, 0,26 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin se roztok ředil EtOAc a promýval se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou (2X) a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a koncentrovala se. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel; methanol/ dichlormethan) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,129 g, 100 %).
XH NMR (400MHz, CDC13) 8 6,8-8 (m, 16H) , 3,6 (2s, 6H) , 0,85 (d, 12H) .
MS (ESI) : 547,88(M+H)+
b) 5-Hydroxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(l-methyl-lHimidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Oxalyl chlorid (13 pl, 0,149 mmol) se ochladil na teplotu 78°C. K němu se přidal dimethylsulfoxid (28 pL, 0,394 mmol) v methylenchloridu po kapkách. Po míchání po dobu 15 minut při teplotě -78 0 se pomalu přidal alkohol z příkladu 81a v methylenchloridu a míchal se po dobu jedné hodiny, když se
170
přidal Et3N (7 pL, 0,05 mmol). Roztok se potom zahřál na teplotu okolí a prudce se ochladil vodou a extrahoval se do methylenchloridu. Organická vrstva se oddělila a promývala se solným roztokem, sušila se nad MgSO4, filtrovala a koncentrovala se. Produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie (silikagel: methanol/methylenchlorid) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,021 g, 78%) :
MS (ESI) 545,9(M+H)+
Příklad 82
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)]-
3- methyl-butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)]-3-methyl-butyl}-amid
K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)—
1- (3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amidu, z příkladu 78c (0,10 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,07 ml), následovaný 2-pyridinsulfonylchlorid N-oxidem. Reakční směs se míchala při teplotě okolí přes noc. Zpracováním a chromatografií (10 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,01 g) :
MS (El) 544 (M+H+) .
b) {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl)]-3-methyl-butyl}-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy-
171
pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)]-3-methyl-butyl}amidu z příkladu 82a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 9H), 8,1-8,2 (m, 2H).
MS (El): 542 (M*, 20 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru:
XH NMR ( CDCI3 ) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (t, 1H) , 3, 8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 1H) , 4,8 (d,
1H) , 5,0 (m, 1H) f 7,0-7,5 (m, 9H), 8,1-8, 2 (m, 2H) r
MS (El) : 542 (M+ r 100 %)
a později se vymývajícího diastereomeru:
MS (El) : 542 (M+H+, 100 %) .
Příklad 83
Příprava 2—(4—{(S)—2—{(benzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-l-sulfonyl)-benzoové kyseliny
a) 2-{4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbony1)-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxy-azepan-l-sulfonyl)-benzoová kyselina, methylester
Postupem podle příkladu 75a-c, s výjimkou náhrady
2-karboxymethylsulfonylchloridu za 2-thiazolsulfonylchlorid, se připravila sloučenina z názvu:
MS (M+H+) = 585,56, M+Na+ = 607,76, 2M+H+ = 1170,48.
b) 2-(4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxy-azepan-l-sulfonyl)-benzoová kyselina ·· · · ·· · · ·· · • · · · · · · · · ··· _ 172 -: : ·* · : :.-. .:::
··· ···· ··· ·· ···· ·· «· ·· ···
2- (4-( (S) —2 —[(benzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methylpentanoylamino }-3-hydroxy-azepan-l-sulfonyl)-benzoová kyselina, methylester, (sloučenina 83a, 180 mg, 0,309 mmol) se rozpustila v 5:1 MeOH/voda (6 ml), přidal se LiOH (14 mg, 0,34 mmol) a reakční směs se míchala a uvedla na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom prudce ochladila vodou a 6 N HC1 (nastavená na pH=2), se extrahovala EtOAc (3 x 10 ml) , sušila za pomoci MgSO4, filtrovala, koncentrovala a podstoupila chromatografii (silikagel, 1 % octová kyselina/4 % MeOH/CH2Cl2) za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (48 mg, 27 %):
M+H+ = 572,2
c) 2-(4-((S)—2—{(benzofuran-2-karbonyl)-amino)-4-methylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-l-sulfonyl)-benzoová kyselina
Postupem podle příkladu 75d, s výjimkou náhrady 2—(4—{(S)—2— ((benzofuran-2-karbonyl)-amino)-4-methyl-pentanoylamino}-
3- hydroxy-azepan-l-sulfonyl)-benzoové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-
1-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid, se připravila sloučenina z názvu:
MS (M+H+) : 570,2 (M+H+) .
1H NMR(400Hz, CDC13-CD3OD) : δ 8,05-7,95 (m, 1H) , 7,70-7,15 (m, 8H) , 5,15-5,00 (m,lH), 4,95-4,75 (m, 2H) , 4,15-4,00 (m, 1H) ,
3,65 (d, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H) , 1,60-1,45 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
Příklad 84
Příprava 3-(4-( (S)-2-{ (benzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methyl pentanoylamino }-3-oxo-azepan-l-sulfonyl)-benzoové kyseliny
173 ·· ·« φ φ · φ φ φ • φ · · · · ♦ φ φφφ ·· · ···· · · φ φ · · · · · · φ φ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ
Postupem podle přikladu 83, s výjimkou náhrady
3-karboxymethylbenzensulfonylchloridu za
2-karboxymethylbenzensulfonylchlorid, se připravila sloučenina z názvu:
MS 570, 2 (M+H+) ;
1H NMR (400Hz, CDCI3CD3OD) : δ 8,46 (d,lH) , 8,31-8,25 (m, 1H) ,
8, 00-7, 97 (m,lH), 7,70-7,62 (m, 2H) , 7,55-7,46 ( m, 1H),
7, 45-7, 35 (m,lH), 7,30-7.25 (m, 1H) , 5,10-5,05 (m, 1H) ,
4, 95-4, 78 (m,lH), 4,75-4,55 (q,lH), 4,00 (d,lH), 3,5 (d, 1H),
2, 60-2, 40 (m, 2H), 2,25-2,15 (m,lH), 1,95-1,70 ( m, 4H),
1, 55-1, 40 (m,lH), 0,98 (t, 6H).
Přiklad 85
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl[amidu
a) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-sulfonyl}-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ] karbamové kyseliny, terč.-butylesteru, z (2,5 g) v dichlormethanu (100 ml) a hydrogenuhličitanu sodného se
2-pyidinsulfonylchlorid přidal čerstvě příkladu 2g nasyceného připravený (přípraven probubláváním
N-oxid plynného chlóru roztokem
HCI přibližně po dobu 90
2-merkaptopyridin-N-oxidinu v 9 mol/1 minut. Odstraněni přebytku chlóru ve vakuu poskytlo 2-pyridinsulfonylchlorid-N-oxid). Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (10 %) methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (2,0 g):
MS (El) 500 (M+H+) .
• · • ·
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(1-oxy-pyridin-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid
K roztoku {(S)-1-[3-hydroxy-l-{1-oxy-pyridin-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl-karbamové kyseliny, terc.butylesteru, z příkladu 85a (2,0 g) v methanolu (20 ml) se přidala 4 mol/1 HC1 v dioxanu (20 ml). Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu, (1,8 g):
MS (El) 400 (M+H+) .
c) Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
K roztoku (S)-2-amino-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-
1- (1-oxypyyridin-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 85b (0,25 g} v dichlormethanu (12 ml) se přidal triethylamin (0,12 ml), EDC (0,11 g) , HOBt (0,077 g) a benzo [b] thiofen-
2- karboxylová kyselina. Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografii (10 % methanol: dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,26 g) :
MS (El) 560 (M+H+) .
d) Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan175 • · · · • · · · · • · · · • · « · · · · · • · * · · · ·· · · · ·
4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 85c, se připravila
sloučenina z názvu: 4H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H), 2, 2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,8 (qř 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,5 (m, 4H) , 7,8 (m, 3H), 8,1-8,2 (m, 2H).
MS (El) : 558 (M+, 100 %) ·
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 558 (M+,
100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 558 (M+, 100 %) .
Příklad 86
Příprava 5-brom-furan-2--karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) 5-Brom-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 5-brom-
2- furoové kyseliny za benzo [b] thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 574 (M+H+) .
b) 5-Brom-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 5-brom-furan-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · · · · · · · · · ΐ7β -:: .· · : :.··♦ .:::
• •4 . · · · · · · ·· *··· ·· ·· ·· ...
pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 86a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,1-8,2 (m, 2H);
MS (El): 570 (M+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 572 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 572 (M+H+, 100 %}.
Příklad 87
Příprava 5, 6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)~
3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4 ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 604 (M+H+) .
b) 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady
5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl177 ·♦ ·· ···9
9 9 9 9 9 9 99 ·· · 9999 99
9 9 9 9 9 9 9 99 ·· ···« ·· 99 99999
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z přikladu 87a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 7H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H) ;
MS (El): 602 (M+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 602 (M+,
100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 602 (M+, 100 %) .
Příklad 88
Příprava l-oxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) l-oxy-pyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady pikolinové kyseliny, N-oxidu, za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 505 (M+H+) .
b) l-oxy-pyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 1-oxy-pyridin-
2- karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin• · • ·
178 ·· ·· ·· • ♦ 9 9 9 · ·· · · · · · · ♦ ··· · · · · ··
·· ···· • · · · • · • · ·
2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 8 8a,
se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m 2H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8, 6 (m, 1H)
MS (El) : 503 (M+, 100 %) .
Přiklad 89
Příprava (S)-4-methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)-pentanově kyseliny, (3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu
a) (S)-4-methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
K roztoku (S)-2-amino-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 28a (0,25 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,27 ml) a
2- pyridinsulfonylchlorid (0,15 g). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,09 g):
MS (El) 525 (M+H+) .
b) (S)-4-methyl-2-[pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady (S)-4-methyl-2(pyridin-2-sulfonylamino)-pentanově kyseliny, [3-hydroxy1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4yl]-amidu, z příkladu 89a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m,
179 • · ·9 99 99 999 • 999 9999 *999 ·· · · 9 · 9 9 9· • * · · ♦ ·· 99« 99 • 99 ··«· · 99 ·· 999· ·· 99 99 999
1H) , 5,5 (m, 1H) , 7,0 (m 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,9 (m, 3H) ,8,6 (m, 2H).
MS (El): 523 (M+, 100 %).
Přiklad 90
Příprava (S)-2-(3-benzyl-ureido)-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl]-azepan-4-yl]-amidu
a) (S)-2-(3-benzyl-ureido)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
K roztoku (S)-2-amino-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-
1- {pyyridinsulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 28a [0,25
g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,17 ml) a benzyl isokyanát (0,088g). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,12 g).
b) (S)-2-(3-benzyl-ureido)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady (S)-
2- (3-benzyl-ureido)-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 89a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 3H) , 4,5 (t, 1H) , 4, 7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H), 7,2 (, 5H), 7,5 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,6
(m, 1H) ;
MS (El): 515 (M+, 60 %) .
180 ·*·· 4 4*· 4 4· • 4 4···· 4·
4 4 44444··
44·· ·· ·· ·····
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni dříve se vymývajícího diastereomerů, MS (El):516 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El) : 516 (M+H+, 100 %) .
Příklad 91
Příprava (S)-2-(3-Fenyl-uriedo)-4-methyl pentanové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu
a) (S)-2-(3-Fenyl-ureido)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu 90a, s výjimkou náhrady fenylisokyanátu za benzylisokyanát, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 503 (M+H+) .
b) (S)-2-(3-Fenyl-ureido)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou náhrady (S)-2-(3-fenylureido)-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 91a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0-7,9 (m, 8H) , 8,6 (m, 1H) .
MS (El) : 501 (M+, 60 %) .
Příklad 92
9« • · ·· «9 • · · · • · 9 · «
181 • 9 9 < · 999 9
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S) —
1-[6,6-dimethyl-3-oxo-l-(pyridinsulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amidu
a) Allyl-(2,2-dimethyl-pent-4-enyliden)-amin
2,2-dimethyl-4-pentenal (2,8 g, 25 mmol) se rozpustil v 15 ml benzenu. K tomuto roztoku se přidal allylamin (2,85 g, 50 mmol. Použilo se malé množství molekulárních sít za účelem absorbce vody vytvářené během reakce. Směs se míchala při teplotě okolí přes noc. Odstraněním rozpouštědla a přebytečného množství allylaminu v rotační odparce se získalo 3,76 g sloučeniny z názvu ve formě světlé tekutiny (výtěžek 100 %) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,52 (s, 1H) , 5, 99-5, 90 (m, 1H) ,
5,80-5,70 (m, 1H), 5,15-4,99 (m, 4H), 4,01-3,99 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,06 (s, 6H).
b) Allyl-{2,2-dimethyl-pent-4-enyl)-amin
Allyl-(2,2-dimethyl-pent-4-enylidene)-amin z příkladu 92a (3,76 g, 25 mmol) se ředil v 5ml MeOH. K roztoku NaBH4 (0,95 g, 25 mmol) se přidal při teplotě 0°C. Po ukončení adice se směs míchala za teploty okolí po dobu 5 hodin. Methanol se odstranil v rotační odparce a residuum se rozdělilo mezi EtOAc/ 20 % NaOH. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a odpařila za účelem získání 2,26 g sloučeniny z názvu:
MS (M+H+) : 154,0;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5,93-5,76 (m, 2H) , 5,29-4,99 (m, 4H) , 3,22 (d, 2H), 2,34 (s, 2H), 2,01 (d, 2H), 0,94 (s, 6H).
c) Pyridin-2-sulfonová kyselina, allyl-{2,2-dimethyl-pent4-enyl)-amid
182 ·· 9* ··*«* · * · * · · ·9
9· · · · 99 9· • 99 ·» » 9 · 9 99 ·· ···· ·· 99 ·····
Allyl-(2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amin (0,43 g, 2,8 mmol) a NMM (0.57 g, 5,6 mmol) se smíchaly v 30 ml CH2C12.
2-pryridinsulfonylchlorid se pomalu přidal k roztoku, zatímco tento se chladil v lázni led/voda. Po přidání se reakční směs míchala za teploty okolí přes noc. Promývala se 10 % NaHCO3 a solným roztokem. Čištěním za pomoci sloupcové chromatografie poskytlo 0,6 g bezbarvého oleje s výtěžkem 73 %.
MS (M+H+) : 295,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) :
5,13-5,00 (m, 4H), 4,05-
δ 8,71-8,70 (d, 1H) , 7.98-7,86 (m,
5,88-5,77 (m, 1H) , 5,55 -5,45 (m, 1H),
4,04 (d, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,07-2,05
(d, 2H), 0,96 (s, 6H)
d) 3,3-dimethyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lHazepin
Pyridin-2-sulfonová kyselina, allyl-(2,2-dimethyl-pent4-enyl)-amid, (0,6 g, 2 mmol) se rozpustila v CH2C12 (50ml). Po pečlivém odstranění plynu za pomoci Ar se přidal katalyzátor Grubbs (0,17 g, 0,2 mmol) pod ochranou atmosférou Ar. Směs se potom uvedla na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin před tím, než se rozpouštědlo odstranilo v rotační odparce. Surový produkt se čistil za pomoci sloupcové chromatografie {5 %-20 % E/H) za účelem získání 0,47g sloučeniny z názvu, s výtěžkem 87 %.
MS (M+H+) : 267,0;
4Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,70-8,69 (d, 1H) , 7,96-7,88 (m,
2H), 7,49-7,46 (m, 1H) , 5,81-5,70 (m, 2H), 3,93-3,92 (d, 2H),
3,26 (s, 2H), 2,13-2,12 (d, 2H), 1,00 (s, 6H)
e) 5,5-dimethyl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan
183 • · ·· ·· · · ·· • · φ φ ···· · ·· • · · ···· ·· • •φ ···· · ·· ·· ···· ·· Φ· ·····
Κ roztoku sloučeniny z přikladu 92d (1,2 g, 4,5 mmol) v 50 ml
CH2CI2 se přidal NaHCC>3 (2,4 g, 13,5 mmol) a potom MCPBA (1,2 g, 13,5 mmol) po částech. Reakčni směs se míchala za teploty okolí po dobu 4 hodin před tím, než byla zpracována promýváním 15 % NaOH, nasyceným K2CO3, solným roztokem a sušila se (Na2SO4) za účelem získání 1,0 g surového produktu s výtěžkem 79 % (dostatečně dobré pro další reakci bez další purifikace) MS (M+H+) : 283,0;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,68-8,67 (d, 1H) , 8,03-7,87 (m,
2H), 7,49-7,40 (m, 1H) , 4, 44-3,89 (q, 1H) , 3,62-3,59 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,00 (m, 1H) , 2,78-2,62 (m, 2H) , 2,12-2,06 (m, 1H), l,52-l,46{q, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
f) 4-Azido-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol
5,5-dimethyl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-8-oxa-3-azabicyklo [5,1,0] oktan z příkladu 92e (1 2 g, 4,3 mmol) se rozpustil ve směsi 7 ml MeOH a 1 ml H2O. NaN3 (0,83 g, 13 mmol) a NH4C1 {0,7 g, 13 mmol) se přidaly k roztoku. Výsledná směs se uvedla na teplotu zpětného toku přes noc. Po odstranění MeOH se residuum ředilo v EtOAc a promývalo se 10 % NaHCO3 a solným roztokem. Čištění sloupcovou chromatografií vedlo k 0,4 g 4-azido-6,6-dimethyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-olu (výtěžek 29 %);
MS (M+H+) : 326,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,68-8, 67 (m, 1H) , 8,05-7,90 (m,
2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 3H), 3,49-3,30 (m, 3H), 1,73-1, 66 (m, 1H) , 1,56-1,52 (d, 1H) , 1,07 (s, 3H) , 0,99 (s, 3H)
g) 4-Amino-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol
4-azido-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol z příkladu 92f (0,4 g, 1,23 mmol) se rozpustil v THF (50 ml) a
184
h20 (0,2 ml). PPh3 (0,48 g, 1,85 mmol) se přidal k tomuto roztoku. Reakční směs se míchala na teplotu 45°C přes noc. TLC neukázalo žádný přebytečný výchozí materiál, THF se odpařil, azeotropoval za pomoci toluenu (2x). Výsledný hustý olej se rozpustil v MeOH za pomoci HCI v eteru za účelem nastavení pH na kyselé hodnoty. Přidalo se více eteru a roztok znovu
zakalil. Získalo se 0,22 g bílé sraženiny sloučeniny z názvu.
(výtěžek 45 %) ;
XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,68 (m, 1H), 8,10-7,93 (m, 2H) ,
7,62 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3, 68 (m, 1H) , 3,40-2,90 (m, 4H) ,
1,82 (m, 1H), 1,53 (d, 1H 0 , 1,05 (s, 6H) .
h) {(S)-1-(3-Hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terč.-butylester
4-Amino-6,6-dimethyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol, HCI sůl, z příkladu 92g (0,22 g, 0,6 mmol) se rozpustila v 5ml
DMF, K tomuto roztoku se přidal Boc-LeuOH (022 g, 0,9 mmol) a hBTU (0,34 g, 0,9 mmol) a potom NMM (0 24 g, 2,4 mmol). Směs se míchala za teploty okolí přes noc. DMF se odstranil za vysokého vakua. Zbytek se ředil EtOAc a promýval se H2O, 10 % NaHCO3 a solným roztokem. Purifikace za pomoci sloupcové chromatografie dala 0,22 g sloučeniny z názvu, (72 % výtěžek); MS (M+H+) : 512,9;
1H-NMR {400 MHz, CDC13) : δ 8,68-8,67 (d, 1H) , 7,97-7,88 (m,
2H), 7,69-7,64 (m, 1H) , 6, 62-6,53 (m, 1H), 5,06-5,00 (m, 1H),
4,03-3,18 (m, 7H), 1,80-1,42 (m, 15H), 1,04-0,92 (m, 12H}.
i) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-hydroxy-
6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}-amid
185 ·« ·· · · 9 9· · • · · 9 9 · 9 9 9 ·9 • 9 · ···· ·9 ··· · · · · 9 99 ·· 9999 ·· ·· 99···
K {(S)-l-[3-Hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-karbamové kyselině, terč.-butylesteru, z přikladu 92h (0,22 g, 0,43 mmol) se přidaly HCl/dioxan (4M, 20 ml, 80 mmol) . Směs se míchala za teploty okolí po dobu 2 hodin před tím, než se rozpouštědla a přebytečné množství HC1 odstranila v rotační odparce. Výsledná bílá pevná látka se rozpustila v 5 ml DMF. K roztoku se přidala 2-benzofurankarboxylová kyselina (84 mg, 0,52 mmol), HBTU (0,2 g, 0,52 mmol) a NMM (0,2 g, 2 mmol). Směs se míchala za teploty okolí přes noc. DMF se potom odstranil a residuum se znovu rozpustilo v EtOAc (50 ml), promývalo se 10 % NaHCO3 (50 ml x 2) a solným roztokem (50 ml). Odpaření rozpouštědla vedlo k surovému produktu 0,26 g. Purifikace sloupcovou chromatografií vedla ke sloučenině v nadpisu 0,15 g s celkovým výtěžkem 63 %;
MS (M+H+) : 556, 8;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,66-8,63 (m, 1H) , 7,94-7,11 (m,
10H), 4,72 (m, 1H) , 4,01-2,98 (m, 7H) , 1,78-1,39 (m, 5H) ,
1,02-0,85 (m, 12H).
j) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo-
6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}-amid
K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1-[3-hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyt]-3-methyl-butyl}-amidu, z příkladu 92i (100 mg,
0,18 mmol) v 2 ml CH2CI2, se přidal Dess-Martinův reagent (76 me, 0,18 mmol) za teploty okolí. Roztok se míchal po dobu 2 hodin, pak se přidalo 20 ml CH2CI2 a potom se promývalo NaHCO3 a solným roztokem. Purifikace sloupcovou chromatografií (50 % ethylacetát v hexanu) vedla k 70 mg sloučeniny z názvu, s výtěžkem 70 %.
MS (M+H+) : 555,4;
• · ·· · · ·· ·· · • ·· · · ·· · · · · ·
-1 n r · · · ···· ·· ·
- 186 -........... · • · · ···· ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ··· 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8, 68-8,67 (d, 1H) , 7,97-7,93 (m,
2H) , 7,69-7,28 (m, 6H) , 7,32-6, 92 (m, 2H) , 5,24 (m, 1H) , 4,79-4,69 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H) , 2,54-2,50 (d, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,01-0,91 (m, 9H) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (M+H+) : 555,2 a později se vymývajícího diastereomeru, MS (M+H+) : 555,2.
Příklad 93
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-(3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady
5- methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 574 (M+H+) .
b) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady
5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 93a, se připravila sloučenina z názvu:
187
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6Η) , 1,5-2,1 (m, 5Η) , 2,2 (m, 2Η) ,
2,7 (m, 1Η) , 3,8 (m, 4H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 8H) 8,0-8,2 (m, 2H);
MS (El): 572 (M+, 30 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni dříve se vymývajícího diastereomerů
7h NMR ( CDCI3) * : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 ( (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (t, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m,
1H) , 4,8 (d, 1H) , 5, 0 (m, 1H) , 7,4-8,6 (m, 8H) 8,0 -8,2 (m,
2H) ;
MS (El): 573 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 573 (M+H+,
100 %).
Příklad 94
Příprava thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Thieno [3,2—jb] thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 566 (M+H+) .
b) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-1-{l-oxy-pyridin~2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z přikladu 94a, se připravila sloučenina z názvu:
ςη NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2, 7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4, 7 (m,
1H ) , 5, 0 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 1H) , , 8,0-8, 2 (m,
2H) .
MS (El) : 564 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (d,
1H) , 5, 0 (m, 1H) , 7,4 -7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 1H) , 8,0-8,2 (m,
2H) /
MS (El ) : 565 (M+H+, 100 %) a později se vymýváj ícího
diastereomeru, MS (El) : 565 (M+H+, 100 %) .
Příklad 95
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4~ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 556 (M+H+) .
189
b) Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyljamid
Postupem podle přikladu li s výjimkou náhrady chinoxalin-
2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu, z
příkladu 95a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR ( CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m,.2H),
2,7 (m, 1H) , 3, θ (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H ), 7,4 -7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,0-8,4 (m,
4H), 9,6 (d, 1H) /
MS (El): 554 (M+, , 100 % ) ·
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 555 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 555 (M+H+, 100 %) .
Příklad 96
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamozl]butyl}amidu
a) Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady chinolin-
2- karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 555 (M+H+) .
·· »· ·· ·· • · · 4 · · · 4 • · 4 4 4 44 4 4 • 4
190 • · · «··· · · 4 ·· 44*4 44 4 · · ♦ ···
b) Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle přikladu li s výjimkou náhrady chinolin-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy- pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu, z přikladu 96a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 10H);
MS (El): 553 (M+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 554 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El) : 554 (M+H+, 100 %) .
Příklad 97
Příprava thiofen-3-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Thiofen-3-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady thiofen-
3- karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 510 (M+H+) .
b) Thiofen-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid • · *
·· ·· ··
9 9 9 · 9 · 9 9
Postupem podle přikladu li s výjimkou náhrady thiofen-
3-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu, z
příkladu 97a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR ( CDCI3) 1 : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 4H), 7,8 (m, 1H) , 8,1-8,2 (m,
2H) ;
MS (El) : 508 (M+, 80 %)
Přiklad 98
Příprava lH-indol-5-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarba mol]butyl}amidu
a) lH-Indol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle přikladu 85c, s výjimkou náhrady lH-indol-
5- karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 543 (M+) .
b) lH-Indol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle přikladu li s výjimkou náhrady lH-indol-
5-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulf onyl )-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 98a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m,
192 ·* ·· 99 ···· · »··· · · · · · ··.
• · · · · · · · *· • · 9 99 99 999 9·
9 9 9 9 9 · 9 9 9.
.· 9999 99 99 99 999
1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H) , 8,1-8,2 (m, 2H) , 8,6(b,
1H) ;
MS (El) : 541 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El):542 (M+H+, 80 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 542 (M+H+, 80 %) .
Příklad 99
Příprava benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-(3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 548 (M+) .
b) Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 99a, se připravila sloučenina z názvu:
• φ
193
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H) , 6, 0 (s, 2H), 7,4-8,0 (m, 5H) , , 8,1-8,2 (m,
2H) r
MS (El) : 546 (M+, 100 %) ·
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 547 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 547 (M+H+, 100 %) .
Příklad 100
Příprava furan-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady furoové kyseliny za benzo [jb] thiof en-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 494 (M+) .
b) Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady furan-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy- pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ykarbamoyl]butyl}amidu, z příkladu 100a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H);
·« ·* ·· • · · · · · * · • * «· * ! ♦ • ·
_ 194 •
·· · ·« · · · ·· • « • 1»
MS (El): 492 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem
získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El ) : 493
(M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 493 {M+H+, 100 %) .
Příklad 101
Příprava (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanové kyseliny, [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amidu
a) (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-yl]-amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady thiofen2-octové kyseliny za benzo[h]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
b) (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady (S)-4-methyl2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-
1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 101a, se připravila sloučenina z názvu:
NMR (CDC13}: δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 3H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H);
MS (El) : 522 (M+, 20 %) .
195
Příklad 102
Příprava lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady ÍH-Indol-
2- karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 543 (M+) .
b) lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady lH-indol-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]
-145butyl}amidu, z příkladu 102a, se připravila sloučenina z názvu:
ΧΗ NMR (CDC13) ' : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5· -2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H)
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m
1H) , 5,0 (m, 1H) ,7,4- 8,0 (m, 7H) , 8,1-8,2 (m, 2H) , 9,4 (b
1H) ;
MS (El): 541 (M++, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 542 «*
- 196 • φ φ«♦· · · Φ 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 99 9 99 — φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ · Φ Φ Φ • ΦΦ «ΦΦΦ ΦΦΦ •Φ «ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ 99 ΦΦΦ (Μ+Η+, 100010) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El) : 542 (M+H+, 100 %) .
Příklad 103
Příprava 4-Fluor-{(S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-karbamoyl]-butyl 1-benzamidu
a) 4-Fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-karbamoyl]-butyl}-benzamid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 4-fluorbenzoové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 522 (M+) .
b) 4-Fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-karbamoyl]-butyl}-benzamid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 4-fluor-{(S)-
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- karbamoyl]-butyl}-benzamidu, z příkladu 103a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H), 8,1-8,2 (m, 2H);
MS (El) : 520 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 521 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 521 (M+H+, 100 %).
Příklad 104
197 ·· ·· • · · ·· • · · • ·· • · · ··«* ··
Příprava 5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-(3-oxo-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu
a) 5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-(1-oxy-pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 5-(2-morfolin4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 673 (M+) .
b) 5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 5-(2-morfolin4-ylethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu, z příkladu 104a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 3H) , 3,7 (m, 4H) ; 3,9 (m, 1H) , 4,5 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 6H) , 8,1-8,2 (m, 2H) ;
MS (El) : 671 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 672 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 672 (M+H+,
100 %).
Přiklad 105
Příprava thiofen-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) Thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady thiofen-
2- karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 510 (M+) .
b) Thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady thiofen-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy- pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu, z příkladu 105a, se připravila sloučenina z názvu:
:H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H);
MS (El) : 508 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 509 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 509 (M+H+, 100 %) .
Příklad 106 • · • ·
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle přikladu 85c, s výjimkou náhrady
3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 558 (M+) .
b) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle přikladu li s výjimkou náhrady
3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl] -but; yl}amidu, z příkladu 106 a, se připravila
sloučenina z názvu •
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (d, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H), 4,5 (t,
1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 6H) , 8,1-8,2 (m,
2H) ;
MS (El) : 556 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (s, 3H), 2,7 (t, 1H) , 3,8 (d, 1H) ; 4,1 (d, 1H) , 4,7 (m,
1H), 4, 7 (d, 1H), 5,0 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,4
(m, 4H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H);
MS (El) :
• ·
557 (M+H+, 100 %)
a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 557 (M+H+, 100 %) .
Příklad 107
Příprava 6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl 1-nikotinamidu
a) 6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}-nikotinamid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 6-methylnikotinové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 519 (M+) .
b) 6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-nikotinamid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 6-methyl-N-{(S)-
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4-ylkarbamoyl)]-butyl}nikotinamidu, z příkladu 107a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) 1 : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (s, 3H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H), 4,5 (t,
1H), 4, 7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 3H) , 8,1-8,2 (m,
3H), 9,0 (m, 1H);
MS (El): 517 (M+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 518 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 518 (M+H+, 100 %).
• · · · • · ·
- 2g»i: .• · ♦·· · • · ·
Příklad 108
Příprava (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-yl-acetylamino)-pentanově kyseliny, (3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]butyl)amidu
a) (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-yl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady thiofen-
2-octové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 508,8 (M+H+) .
b) (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady (S)-4-methyl2-(2-thiofen-yl-acetylamino)-pentanově kyseliny, [3-hydroxy-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]butyljamidu, z příkladu 108a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 506, 8 (M+H+) .
Příklad 109
Příprava lH-indol-6-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
a) lH-Indol-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid • · • · • · • · · ♦ · ·· ·
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady lH-indol6-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 527 (M+H+) .
b) lH-Indol-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ykarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady lH-indolβ-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu, z příkladu 109a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 525 (M+H+) .
Příklad 110
Příprava benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, [(S)—
3- methyl-l-[3-axo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady piperonylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 532,7 (M+H+) .
b) Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
• · * · · · ·· ♦ · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ···
Postupem podle přikladu li s výjimkou náhrady benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-1-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butylJamidu, z příkladu 110a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 530,8 (M+H+).
Příklad 111
Příprava 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 3,4-dihydro2H-1,5-benzodioxepin-7-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 576 (M+) .
b) 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 3,4-dihydro-2Hbenzo[b] [1,4]dioxepin-7-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu lila, se připravila sloučenina z názvu:
JH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m- 5H) , 2,2 (m, 4H) , 2,5 (d, 3H), 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,2 (m, • · • · ·
- 20¾ . • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ♦ ··
4H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 5H) ,
8,1-8,2 (m, 2H);
MS (El): 575 (M+H+ , 100 %) ·
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem
získáni dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 575 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 575 (M+H+, 100 %).
Příklad 112
Příprava 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-(3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl amidu
a) 5-methyl-thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 5-methyl thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 524 (M+) .
b) 5-methyl-thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 5-methylthiof en-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidu, z příkladu 112a, se připravila sloučenina z názvu:
φ φ φφ φφ φφ ·· φφφφ ΦΦΦΦ 9
- 205 : -: Φ Φ Φ · φ φ φφφφ Φ Φ ΦΦ φφφ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφφ
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5Η), 2,2 (m, 2Η), 2,5
(d, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1Η), 4,5 (t, 1Η),
4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 4H) , 8,1-8,2 (m, 2Η) ;
MS (ΕΙ) : 523 (Μ+Η+, 100 %) .
Diastereomerická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 523 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 523 (M+H+, 100 %) .
Příklad 113
Příprava 4,5-dibrom-thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 4,5-dibrom-thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 4,5-dibromthiof en-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 668 (M+).
b) 4,5-dibrom-thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 4,5-dibromthiof en-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 113a, se připravila sloučenina z názvu:
« · ' · ·«·* » · ·
- 2035 : .: : · ’· · ··« «»·· ··
XH NMR ( CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 1 (m, 3H ), 8,1-8, .2 (m, 2H) r
MS (El) : 665 (M+H+ , 100 %) .
Přiklad 114
Příprava 3,5-dimethyl-isoxazol-4-karboxylové kyseliny, ((S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 3,5-dimethyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 524 (M+H+) .
b) 3,5-dimethyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-
1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amidu, z příkladu 114a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5- 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m,
1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 5H) ,
8,1-8,2 (m, 2H);
MS (El): 521 (M+, 100 %).
♦Φ ·· ··
Φ Φ Φ Φ ♦ · · • 4 44 · · ·· • φ · φ
- 20? ;- .· • · ·
4« 4···
4·· · ♦ Φ ·· ·· ·♦ ···
Příklad 115
Příprava (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanové kyseliny, (1-(4-methoxybenzensulfonyl]-3-oxo-azepan-4-yl] amidu
a) {(S)-l-[3-Hydroxy-l-(4-methoxy-benzensulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terc.butylester [(S)-1-(3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]karbamová kyselina, terč.-butylester, (sloučenina 2 g, 0,8 g, 2,33 mmol) se rozpustila v 1,2-dichlorethanu (DCE, 20 ml). Potom se přidaly morfolinmethylpolystyrenové pryskyřicové kuličky (1,26 g, 3,7 mmol/g, Nova) a roztok se třepal po dobu 5 minut. Potom se p-methoxybenzensulfonylchlorid (0,48 g, 2,33 mmol) rozpustil v DCE (10 ml) a tento roztok se přidal k reakční směsi. Reakční směs se třepala přes noc, filtrovala, promývala se DCE (2 x 10 ml), potom CH2CI2 (10 ml). Kombinované organické sloučeniny se koncentrovaly ve vakuu a použily se v další reakci bez další purifikace:
M+H+ = 514,2 .
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(4-methoxy-benzensulfonyl)azepan-4-yl)-amid, HC1 sůl {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(4-methoxy-benzensulfonyl}-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terc.butylester, (sloučenina 207a, 0,59 g, 1,15 mmol) se rozpustila v CH2CI2 (8 ml) , potom se přidal roztok 4 mol/1 HC1 v dioxanu (8 ml) a reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, dvakrát azeotropovala z toluenu (10 ml) ve vakuu a použila se v další reakci bez další purifikace:
♦ to • to toto • to
M+H+ = 413,8 .
c) (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(4-methoxy-benzensulfonyl)-azepan
4-yl]-amid (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina,
1-(4-methoxy-benzensulfonyl)azepan-4-yl]-amid, [3-hydroxyHC1 sůl, (surový produkt z reakční směsi 115b) se rozpustila v MeOH (10 ml) a byla pryskyřiových třepala se po zpracována za kuliček dobu 2 (1,75 hodin, pomoci karbonát-polystyrenových g, 2,63 mmol/g, 4,6 mmol) filtrovala se, promývala se za a kombinované pomoci MeOH (10 ml) koncentrovaly ve vakuu. Produkt se ml) a morfolinmethyl polystyrénové
0,91 mmol, Nova) a organické sloučeniny se kuličky (0,25 g, 3,77 mmol/g, se třepala po benzylacetylchlorid přes noc.
třepala kuličky dobu (0,081
Potom g, se (0,1 g, 3,66 mmol/g, potom rozpustil v DCE pryskyřicové minut. Potom přidaly se reakční směs se přidal
0,44 mmol) a reakční směs se přidaly trisamin polystyrénové
0,366 mmol) a reakční směs se třepala po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom filtrovala, promývala se DCE (2x 10 ml) a CH2CI2 (10 ml) a kombinované organické sloučeniny se koncentrovaly ve vakuu. Surový produkt se použil v další reakci bez další purifikace:
M+H+ = 562,2.
d) (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan- 4-yl]amid (S) -2-{2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(4-methoxy-benzensulfonyl)-azepan-4-yl]-amid, (sloučenina 207c, 0,24 g, 0,44 mmol) se rozpustila v CH2C12 (5 ml), potom se přidal Dess-Martinův periodinan (0,3 g, 0,7 • · • · • φ φφ ·φ • ΦΦΦ φ
- 203 : .··..: : :
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ mmol) a reakční směs se míchala po dobu 30 minut. Reakční směs se rozpustila CH2CI2 (20 ml), potom se extrahovala vodným 10 % Na2S2O5 (10 ml), potom vodným 10 % NaHCO3 (10 ml), vodou (10 ml), solným roztokem (10 ml). Kombinované organické sloučeniny se koncentrovaly ve vakuu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC (50:50 Ethanol: hexany, 20 ml/min, 25min, WhelkO-1-(R,R) 21x250mm sloupec, UV detekce při 280nm a 305nm) za účelem získání první frakce ve formě bílé pevné látky (47 mg, 43 90): MS 560,4 (M+H+) .
XH NMR (400Hz, CDC13) : δ 7,73 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H) , 2,28-2,10 (m, 2H) , 0,95 (t, 6H) a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 560,2 (M+H+) .
Příklad 116
Příprava 5-(3-trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylově kyseliny, {(S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2~karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxyl-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady
5- (3-trifluormethylfenyl}-furan-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 638 (M+).
b) 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid ** ·9 ·* » • 9 9 · · · · · · · · ·
- 2iq : .·*. -:: :
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Λ 9 9 · · 9 4 · »· · · · » ·
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady
5-(3-trifluormethylfenyl)-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, sloučenina z názvu: z příkladu 116a, se připravila
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H), 2, 2 (m, 2H) ,
2,6 (d, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H); 4,1 (m, 1H ), 4,7 (t,
1H) , 4,8 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 9H) , 8 ,1-8,2 (m,
2H) :
MS (El): 637 (M+H+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 637 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 637 (M+H+, 100 %) .
Příklad 117
Příprava 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c, s výjimkou náhrady 5-methyl-
2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 585 (M+) .
• < 4«
v • • 4 • 0 • ··
• » · • * φ ·
• • * • • • •
··· ·· • e • 4
{ (S)b) 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina,
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl}-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady 5-methyl-2fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-
4-ylkarbamoyl)-butyl}amidu, z příkladu 117a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (d, 3H), 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H) ; 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 7H) , 8,1-8,2 (m, 2H) ;
MS (El) : 584 (M+H+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomerů, MS (El): 584 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomerů, MS (El) : 584 (M+H+, 100 %) .
Příklad 118
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-[1-(3,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(3,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl)-butyl}-amid
K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-butyl}-amidu, z příkladu 78c (0,175 g) v dichlormethanu se přidal triethylamin (0,1 ml) a • ·
Reakční směs se • ·
3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid (0,12 g).
míchala dokud reakce neproběhla úplně.
Zpracováním a sloupcovou chromatografií (5 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (0,21 g): MS (El) 587 (M+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3,4-dimethoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl}-butyl}-amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady benzofuran-
2-karboxylové kyseliny { (S)-1-[1-(3,4-dimethoxybenzensulf onyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 118a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 6H) , 2,6 (m, 1H) ,
3,5 (d, 1H) ; 3,7 (t, 6H), 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H);
MS (El) : 586 (M+H+, 100 %) .
Příklad 119
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[1-(4-brombenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, ( (S)-1-[l-{4-brombenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-amid
Postupem podle příkladu 118a, s výjimkou náhrady 4-brombenzensulfonylchloridu za
3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 606 (M+) .
• ·
• ·
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-brombenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny, { (S)-1-[1-(4-brom-benzensulfonyl)-
3- hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-amidu, z příkladu 119a, se připravila sloučenina z názvu:
4Η NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 6H) , 2,6 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H); 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 9H) ;
MS (El): 604 (M+, 100 %).
Příklad 120
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Postupem podle příkladu 118a, s výjimkou náhrady benzofurazan4-sulfonylchloridu za 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 569 (M+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu, z příkladu 120a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 m, 6H) , 1,5-2,1 (m, 6H) , 2,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 8H) ;
MS (El): 568 (M+H+, 100 %).
Příklad 121
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-
1- (1-(3,5-dimethyl-oxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3,5-dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
Postupem podle příkladu 118a, s výjimkou náhrady
3,5-dimethyloxazol-4-sulfonylchloridu za
3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 546 (M+) .
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3,5-dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-1-[1-(3,5-dimethyl-oxazol-
4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu, z příkladu 121a, se připravila sloučenina z názvu:
- 215 :-.. . ; : ·: :
.· ···· ·· ·· ·· ·
ςΗ NMR (CDC13) ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-22 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) , 2,4
(d, 3H) , 2,7 (t, 3H) , 3, 6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (t, 1H) ,
4,7 (m, 1H) , 5,2 (m, 1H) , 7,4- 8,0 (m, 5H) r
MS (El) : 544 (M+, 100 %) ·
Příklad 122
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 542 (M+) .
b) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady
3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-
butyl}amidu, z příkladu 122a, se připravila sloučenina z
názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H),
2,6 (d, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m,
2H), 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H); 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 540 (M+, 100 %) .
• ·
• 999
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru:
NMR (CDC13) :
δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (d, 1H) ; 4,1 (d,
1H), 4,7 (m,
2H), 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H); 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 541 (M+H+, 100 %) a později se diastereomeru, MS (El) : 541 (M+H+, 100 %) .
vymýváj ícího
Příklad 123
Příprava thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl[amidu
a) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 550 (M+) .
b) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl[amidu, z příkladu 123a, se připravila sloučenina z názvu:
• ·
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6Η) , 1,5-2,2 (m, 6Η) , 2,2 (m, 2Η) ,
2,7 (m, 1Η), 3,8 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H); 8,7 (m, 1H) ;
MS (El) : 548 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru:
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H) ; 4,1 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) ,
7,4-8,0 (m, 8H); 8,7 (d, 1H);
MS (El): 549 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 549 (M+H+, 100 %).
Příklad 124
Příprava 5-terč. -butyl-3-methyl-thieno [3,2-jb]thiofen-
2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amidu
a) 5-terc.-butyl-3-methyl-thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl)amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 5-terc.-butyl-
3- methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 620 (M+).
b) 5-terc.-butyl-3-methyl-thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butylJamid • ·
·· ·· ♦ ·
99··
-I · · ····
- 218 ·— · ·♦ · · · · • · · ·· · · • · 9··· ·· · *
Postupem podle přikladu li, s výjimkou náhrady 5-terc.-butyl-
3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, { (S) —
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 124a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR { CDC13 ) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H), 1,5-2, 2 (m, 6H) ,
2,2 (m, 2H) 2,4 (d. 3H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H ) ; 4,1 (m,
1H), 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 4H) ; 8,7 (m, 1H) ;
MS (El) : 618 (M+, 100 %) ·
Příklad 125
Příprava 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 5-methyl-
2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 569 (M+) .
b) 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 5-methyl2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyljamidu, z příkladu 125a, se připravila sloučenina z názvu:
9
9 • · · ·
215 • 99 ·· 9999 XH NMR (CDC13) δ 1, O (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H) , 22 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 3H) , 3,8 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) ,
5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H); 8,7 (m, 1H) ;
MS (El): 567 (M+, 100 %).
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 568 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 568 (M+H+, 100 %)
Příklad 126
Příprava 2-feny1-5-trifluormethy1-oxazol-4-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 2-Fenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydrox-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 2-fenyl-
5- trifluormethyl-oxazol-4-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 623 (M+) .
b) 2-Fenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 2-fenyl-
5- trifluormethyl-oxazol-4-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydrox-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butylJamidu, z příkladu 126a, se připravila sloučenina z názvu:
• · · ··· · · • · · · · · Λ Í • · ·· ·· ··· (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) , , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, • · · · • ♦ · ·
- 220: .· · • · · ·· ···· XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2
2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H)
1H), 7,4-8,0 (m, 8H); 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 621 (M+, 100 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 622 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 622 (M+H+, 100 %) .
Příklad 127
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1- (1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
2- chinolinkarboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první;
MS (M+H+) : 475,2;
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,65 (d, 1H) , 8,35-8,28 (q, 2H) ,
8,20-8, 18 (d, 1H) , 7,91-7,89 (d, 1H), 7,80-7,78 (t, 1H) ,
7,67-7, 65 (t, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 5,08 (m, 1H) , 4,73 (m, 1H) ,
4,56-4, 51 (d, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,67-3, 62 (d, 1H) , 2,91 (s,
3H) , 2 ,70 (m, 1H) , 2,32-2,10 (m, 2H), 1,95-1,40 (m, 5H) ,
Příklad 128
1,02-1,00 (m, 6H); a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) : 475,2 » 9 · *
- 22Í í- ·· • · · ·· « a·· a· •· •a • ·· aa a ·
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(S)—
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl- butyl] -amidu
Postupem podle příkladu
75, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid
N-methylindol-2-karboxylové kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC.
Diastereomer, který se vymývá jako první;
MS (M+H+) : 477,2;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) :
7,39-7,33 (m, 2H),
1H) , (d,
7,171, 95-
7,14 (t, 1H) , 6,98-6,95 (m, 2H)
4,68 (m, 1H) 4,56-4,52 (d, 1H) ,
1H) , 2,92 (s , 3H), 2, 71 (m,
1,40 (m, 5H) , 1,02-1,00 (d, 6H) ;
6, 65
4,03 (m, 4H) ,
5,08 (m,
3,67-3,63 a diastereomer, který se vymývá
MS (M+H+) : 477,2 jako druhý:
Příklad 129
Příprava furan-2-karboxylové kyseliny, {[(S)-
1-1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]-methyl}-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou. náhrady methansulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
N-{2-furan-karbonyl}-glycin za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 471,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,50 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 5,08 (m, 1H) , 4,55 (m, 2H) , ♦ ·
-223
9 t* · • · ·· ··« «9 9 ·9 « 9 ·« • 9·« *
• · ··
• ·
4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H) , 3,70 (d, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H), 2,20-1,40 (m, 7H), 0,95 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) : 471,4.
Příklad 130
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)~
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ]-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první;
MS (M+H+) : 494,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,42-7,40 (d, 2H) , 7,08-6,94 (m, 4H) ,
5,10 (m, 1H), 4,71 (m, 1H) , 456-4,52 (d, 1H) , 4,02 (m, 1H) ,
3,86 (s, 3H) , 3, 68-3, 63 (d, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,72 (m, 1H) ,
2,30-1,15 (m, 2H), 1,95-1,40 (m, 5H), 0,99 (d, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) : 494,2.
Příklad 131
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, [(S)~
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl }amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou « · ··
2 3 í * * σ · · · · • »
kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se
čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako
první:
MS (M+H+) : 476,2;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 9,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H) ,
8,20-8,18 (m, 2H) , 7,88 (m, 2H), 7,01 ( d, 1H), 5,10 (m, 1H) ,
4,77 (m, 1H), 4,57-4.52 (d, 1H) , 4, 08-4,00 (m, 1H), 3,69-3,64 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,42-2,15 (m, 2H),
1,95-1,42 (m, 5H), 1,02-1,01 (d, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) : 476, 2.
Přiklad 132
Příprava 5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
5-(4-chlorfenyl)-2-furoové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 590 (M+H+) .
b) 5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 5-(4-chlorfenyl) furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-
butyljamidu, z přikladu 132a, se připravila sloučenina z názvu:
1H NMR (CDCI3) : 5 1,0 (m, 6H) , 1,5- 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 6,7 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H), 7,7
(m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H):
MS (El) : 587 (M+, 80 %)
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 587 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 587 (M+H+, 100 %) .
Příklad 133
Příprava (S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanové kyseliny, (l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl)-amidu
Postupem podle příkladu
75, s výjimkou náhrady
4-methansulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
2-(4-methoxyfenyl)-octové kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 4 68,2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) :
7,19-7,17 (d, 2H), (d, 3H), (m, 1H),
4,53-4,40 (m, 2H),
4,03-3,99 (s, 3H),
3,66-3,61 (d, 1H),
3,53 (s,
2H), 2,91 , 2,22-2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 1H),
1,62-1,35 a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) : 468,2.
Příklad 134 • ·
225
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, {[(S)-1-(1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-kyanobenzensulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a chinolin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 562,2;
^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,65 (d, 1H) , 8,48-8,40 (q, 2H) ,
8,25-8,10 (q, 2H), 7,91-7,65 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
(d, 1H), 5, 10 ( m, 1H), 4,73 (m, 1H) 4,61-4,56 (d,
, 20 (m, 1H), 3,73 -3,68 (d, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,27 (m,
1, 91 -1,40 (m, 5H) , 1,03-1,01 (m, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) : 562,2.
Příklad 135
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {[(S)—
1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu
2-kyanofenylsulfonylchloridu N-methylindol-2-karboxylové
2-karboxylovou kyselinu, se
75, s výjimkou náhrady za thiazol-2-sulfonylchlorid a kyseliny za benzofuranpřipravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 564,2;
226
iH-NMR (400 MHz, CDC13 ) : δ 8, 13 ( d, 1H ), 7,89 (d, 1H) ,
7,77-7,67 (m, 3H) , 7,38-7,16 (m, 4H) , 6, , 97 (s, 1H) , 6,70 ( d,
1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,70-4,60 (m, 1H) , 4, 55- 4,50 (d, 1H) , 4, 07
(m, 1H), 4,05 (s, 3H) , 3,76-3 ,71 (d, 1H ) , 2,75 (m, 1H) , 2, 30
(m, 2H), 2,00-1,45 (m, 5H), 1,00 (d, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 564,2.
Přiklad 136
Příprava furan-2-karboxylové kyseliny, ({(S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl karbamoyl }-methyl)-amidu
Postupem podle přikladu přikladu 75, s výjimkou náhrady
2-kyanofenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a N-(2-furan-karbonyl)glycinu za benzofuran-2-karboxylovou
kyselinu, se připravila sloučenina z názvu Residuum se
čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako
prvni:
MS (M+H+) : 558,2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,14-8,12 (d, 1H), 7,91-7,90 (d,
1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7 ,48 (s, 1H), 7,14 (d, 2H) , 6,98 (d,
1H), 6,80 (d, 1H), 6,52-6,51 (t, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 2H) , 4,17-4,14 (m, 3H) , 3,74-3,69 (d, 1H) , 2,80 (m, 1H) ,
2,25 (m, 2H), 2,00-1,40 (m, 5H), 1,03-1,01 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 558,2.
Přiklad 137
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-me t hyl-butyl}amidu
227
Postupem podle přikladu 75, s výjimkou náhrady
2-kyanofenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
5-methoxybenzofuran-2 karboxylové kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za vymývá jako první: pomoci HPLC. Diastereomer, který se
MS (M+H+) : 581,4;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,15-8,13 (d, 1H) , 7,92- 7,90 (d,
1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 2H) , 7,08 -7,03 (m, 3H) ,
6,96 (d, 1H) , 5,10 (m, 1H), 4,72-4,60 (m, 2H) , 4,17 (d, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,75-3,70 (d, 1H) , 2,83· -2,76 (t, 1H) , 2,27 (m,
2H), 1,92-1,51 (m, 5H), 1,02-1,01 (m, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 581,2.
Příklad 138
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-kyanofenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou
kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se
čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako
první:
MS (M+H+) : 563,2;
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 9,65 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ,
8,22-8,10 (m, 3H) , 7,90-7,22 (m, 5H) , 7,00 (d, 1H) , 5,10(m,
1H), 4,75 (m, 1H), 4,65-4,60 (d, 1H), 4,20-4,10 (m,1H),
3,72-3, 70 (d, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,38 (m, 2H) , 1,95-1,40(m,
5H), 1,02 (d, 6H);
228
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 563,2.
Přiklad 139
Příprava (S)-2-[2-(4-methoxyfenyl)-acetylamino)-4-methylpentanové kyseliny, [1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4 yl]-amidu
Postupem podle příkladu
2-kyanofenylsulfonylchloridu
75, s výjimkou náhrady za thiazol-2-sulfonylchlorid a
2-(4-methoxyfenyl)-octové kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC.
Diastereomer, který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 555,2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,14-8,12 (d, 1H), 7,91-7,89 (d, 1H),
7,79-7,73 (m, 2H), 7,19-7,17 (d, 2H), 6,90- 6,88 (d, 3H), 5,80
(d, 1H) , 5,02 (m, 1H), 4,59-4,55 (d, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H),
4,18-4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) , 3,72-3,67 (d, 1H) , 3,53 (s,
2H), 2,82-2,79 (t. 1H) , 2,22 (m, 2H) , 1,92 (m, 1H), 1,60-1,30
(m, 4H), 0,91-0,89 (d, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 555,2.
Příklad 140
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, { [ (S) —
1- (1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
4- methoxybenzensulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
2- chinolin karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou
• · · · • « · · - 229 i- ; .· • · · • · ···· ·« ·♦ ·♦ · ♦ φ · · · · ·· • · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · · ·
kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se
čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako
první:
MS (M+H+) : 567, 2: 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,72-8,61 (d, 1H) ,
8,35-8,28 (q, 2H) 8,21-8,18 (d , 1H) , 7,91-7,60 (m, 5H) ,
7,10-6,99 (m, 3H) , 5,05 (m, 1H) , 4,73 (m, 1H) 4,59-4,52 (d,
1H), 4,00 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,45-3 ,38 (d, 1H), 2,42 (m,
1H), 2,30- 1,35 (m, 7H), 1,03-1,01 (m, 6H) r
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 567,2.
Přiklad 141
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, { [(S) —
1-(1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu
4-methoxyfenylsulfonylchloridu
N-methyl-Indol-2-karboxylové
75, s výjimkou náhrady za thiazol-2-sulfonylchlorid a kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se
vymývá jako první:
MS (M+H+) : 569,2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,78-7,72 (d, 2H), 7,70- -7,65 (d,
1H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,17-7,14 (t, 1H), 7,05-6,95 (m, 4H),
6,65 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70,4.50 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),
3,88 (s, 3H), 3,45-3,40 (d, 1H), 2,45 (m, 1H) , 2,30- -2,10 (m,
2H), 1,90-1,35 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:, 1,00 (d, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 569,2.
Příklad 142
230
• · · ···· «· ·· ···· ♦· ·· ·* ···
Příprava furan-2-karboxylové kyseliny, ({ (S)-1-(1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-methyl)-amidu
Postupem podle příkladu
75, s výj imkou náhrady
4-methoxyfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
N- (2-furan-karbonyl)glycinu za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 563,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,74-7,72 (d, 2H) , 7,47 (s,1H) ,
7,15-6,99 (m, 4H) , 6,91 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,52-6,51(m,
1H), 5,01 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H) , 4,17-4,14 (m,2H),
4,00-3, 90 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,45-3,41 (d, 1H) , 2,47(m,
1H), 2,17 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 5H), 0,95 (m, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 563,2.
Příklad 143
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, { [ (S) —
1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, -methoxyfenylsulfonylchloridu za
5-methoxybenzofuran-2-karboxylové s výjimkou náhrady 4thiazol-2-sulfonylchlorid a kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 586,2;
Φ· ·· ·· ·· ·· 9 • · · « 9 9 9 9 9 9 99 ·· · 9 9 9 9 9 9 9 r · ······♦·· t
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99999
231 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,75-7,73 (d, 2H) , 7,42-7,40(m,
2H), 7,08-6,99 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70-4,55
(m, 2H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) ,
3,45-3,40 (d, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H) , 2,30-2,10 (m, 2H) ,
1,90-1,35 (m, 5H) , 1, 01 (m, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý
MS (M+H+) 586,2.
Přiklad 144
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, {[(S)-
1-(1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle přikladu 75, s výjimkou náhrady
4-methoxyfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 568,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,66 (s, 1H) , 8,40-8,35 (m, 1H) ,
8,19 (m, 2H), 7,8 8 (m, 2H), 7,75-7,73 (d, 2H), 7,02-6,90 (m,
3H); 5,10 -5,05 (m, - 1H), 4,75 (m, 1H), 4,60-455 (d, 1H), 4,05-
-3,95 (m, 1H), 3, 89{s, 3H), 3,45-3,41 (d, 1H), 2,45 (m, 1H) ,
2,30-2,10 (m, 2H), 1,95- •1,40 (m, 5H) , 1,04-1,02 (d, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 568,2.
Příklad 145
Příprava (S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanové kyseliny, [1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo azepan-4-yl]-amidu • 9
232
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady 4-methoxyfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
2-(4-methoxyfenyl)octové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 560,4;
1H- NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,74- 7,71 (d, 2H), 7,1 9-7, 17 (d,
2H) , 7, 01-6,99 (d, , 2H) , 6,90-6,88 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) r 5,81
(d, 1H) , 4,99 (m, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 3,97 (m, 1H) f 3,88
(s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H), 3,43-á.38 (d, 1H) t 2,43
(t, 1H) , 2,14 (m, 2H), 1,85-1,35 ( :m, 5H) , 0,90-0, 89 (d, 6h; ) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 560,2.
Příklad 146
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, { [ (S) —
1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu
4-fluorfenylsulfonylchloridu
75, s výjimkou náhrady za thiazol-2-sulfonylchlorid a
N-methyl-Indol-2-karboxylové
2-karboxylovou kyselinu, se kyseliny za benzofuranpřipravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC.
vymývá jako první: MS (M+H+) : 557,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,84-7,80
Diastereomer, který se (d,
1H) ,
7,40-7,14 (m,
5,07 (m,
1H) ; 4,68-4,55
2,49 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,89-1,38 a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
•Φ φφφφ φφ φ φ φφφφ φφφφ
9-9 9 ΦΦΦΦ Φ Φ ·
Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ • · φ 9 Φ Φ Φ · Φ Φ φφ ΦΦΦ· ·· ·· 99 ΦΦ*
233
1,01 (d, 6Η) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 557,4.
Přiklad 147
Příprava furan-2-karboxylové kyseliny, ({ (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl 1-3-methylbutylkarbamoyl 1-methyl)-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
4-fluorfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a N-(2-furan-karbonyl)glycinu za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 551,4;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 7,81 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H) , 7,05 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,52 (m, 2H) , 5,00 (m, 1H) , 4,60-4, 48 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 4,00-3, 90 (d, 1H) ,
3,48-3,44 (d, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,20 (m, 2H) , 1,90-1,40 (m,
5H), 0,95 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 551,2.
Příklad 148
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {[(S)—
1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
4- fluorfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
5- methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
234
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 574,2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,84-7,81 (m, 2H) , 7,42-7,40 (m,
2H) , 7,27 -7 22 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 3H), 6,93 (d, 1H) ,
5,10-5,02 (m , 1H), 4,69-4 , 55 (m, 2H), 4,05-4,00 (m, 1H) , 3,86
(s, 3H) , 3, 47-3,43 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,24 (m, 2H) ,
1,90-1,40 (m, 5H), 1,01 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) : 574,2
Příklad 149
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, { [ (S)~
1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
4-fluorfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se
čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako
první:
MS (M+H+) : 556, 2;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,66 (s, 1H) , 8,40-8,35 (d, 1H) ,
8,21-8,18 (m, 2H), 7,90-7,81 (m, 4H) , 7, 27-7,22 (m, 2H) , 6, 97
(d, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H ), 4,59-4,55 (d, 1H) ,
4,05-4,39 (m, 1H), 3,48-3,44 (d, 1H) , 2, 49 (m, 1H), 2,32 -2,10
(m, 2H), 1,90-1,40 (m, 5H), 1,03-1 , 02 (d, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 556,2.
Příklad 150 ·· ·· φφ φφ φφ φ φφ·φ φφφφ φ · φφ _1 ♦ Φ « · ΦΦ ΦΦΦ
Φ · Φ········ · • · ♦ Φ Φ φ Φ ·· φ ·· ♦ >·· ·· ·· φ* ···
235
Příprava (S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methylpentanové kyseliny, [1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-yl]-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady 4-fluorfenylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a
2-(4-methoxyfenyl)octové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 548,2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,80 (m, 2H) , 7,27-7,17 (m,
4H) , 6,90-6, 88 (d, 3H) , 5, 85 (d, 1H), 4, 98 (m, 1H) , 4,55-4,43
(m, 2H), 4,00-3.97 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H),
3,45-3,41 (d, 1H), 2,48 (t, 1H), 2,17-2, 14 (m, 2H) , 1,90-1,30
(m, 5H), 0,90-0,88 (d, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) : 548,4.
Příklad 151
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
a) {(S)-1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (lOOml) se přidal P-NMM (4,0g) a 3-chlorbenzensulfonylchlorid (1.85 g, 8,75 mmol). Po třepání při teplotě okolí přes noc se roztok filtroval. Filtrát se koncentroval za účelem získání
236 sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (3,13 g, 83,3 %).
MS: 539,78 (M+Na)+.
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [l-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl]-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 151a (1,0 g, 1,93 mmol) v methanolu (10 ml) se přidala HC1 (4 mol/1 v dioxanu) (10 ml) . Po míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin se roztok koncentroval za účelem získání bílé pevné látky. K roztoku bílé pevné látky (0,68 g, 1,50 mmol, 78 %) v methanolu (37 ml) se přidal P-CO3 (2,85 g, 2,63 mmol/g) . Po třepání po dobu 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,59 g, 1,42 mmol, 95 %).
MS: 417,86 (M+H)+.
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-{3-chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 151b (0,14 g, 0,33 mmol) v
CH2CI2, (20 ml) se přidala benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,81, 0,50 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,77 g, 0,57 mmol) a P-EDC (0.67 g, 1 mmol/g) v CH2C12 (10 ml). Po třepání při teplotě okolí přes noc se na roztok působilo za pomoci tisaminu (0,45 g, 3,75 mmol/g). Po třepání po dobu dalších 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (122 mg, 65 %).
MS (ESI): 562,2 (M+H)+.
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid
237
K míchanému roztoku sloučeniny z přikladu 151c (122 mg, 0,22 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal Dess-Martinův reagent (185 mg, 0,44 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin se k roztoku najednou přidaly roztoky thiosulfátu sodného (2 ml 10 % ve vodě) a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (2 ml). Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2x). Organické fáze se kombinovaly, promývaly se nasyceným solným roztokem, sušily se (MgSO4, filtrovaly a koncentrovaly se. Residuum se čistilo za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (62,7 mg, 51,6 %), MS (ESI): 560,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (40,2 mg, 33,1 %), MS (ESI): 560,2 (M+H)+.
Příklad 152
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(SH
1- [1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151c-d, s výjimkou náhrady 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu příkladu 151c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (64,4 mg, 50,3 %):
MS (ESI): 590,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (44,4 mg, 34,7 %):
MS (ESI): 590,2 (M+H)+
Příklad 153 *φ Φ· ·* φφ φφ • φ · φ φ φ φ φ φφφ φ · φ « φ φφ φφ náhrady 7238 φφφ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(5)-
1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151 c-d, s výjimkou
-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu příkladu 151c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (51,1 mg, 39,9 %),
MS (ESI) : 590,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (36,7 mg, 28,7 %):
MS (ESI): 590,2 (M+H)+
Příklad 154
Příprava 5,6dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1- [1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151c-d, s výjimkou náhrady 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu příkladu 151 c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, £terý se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (51,1 mg, 39,9 %),
MS (ESI): 622,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (36,7 mg, 28,7 %):
MS (ESI): 622,2 (M+H)+
Přiklad 155 • ·
239
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151c-d, s výjimkou náhrady 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 151c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (78,6 mg, 63,1 %),
MS (ESI): 574,2 {M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (40,7 mg, 32,6 %).
MS (ESI): 574,2 (M+H)+
Příklad 156
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1- [1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151c-d, s výjimkou náhrady benzo [b] thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 151c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (41,0 mg, 32,8 %),
MS (ESI): 576,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (31,0 mg, 24,8 %).
MS (ESI): 576,4 (M+H) +.
Příklad 157
240 • · Λ9 ·· ·· « ··*· ·«·· · 4 ·· • · · · · · · ·· · • 9 ··«»«··« 4· * · · »·♦· 4 ··
4·44 ·· 44 ·4··»
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151c-d, s výjimkou náhrady
1- methylindol-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 151c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (28,5 mg, 22,9 %),
MS (ESI): 573,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (28,5 mg, 22,9 %) .
MS (ESI): 573,2 (M+H)+
Příklad 158
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, { (S) —
1- [1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 151c-d, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku 151c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (63,1 mg, 50,8 %) ,
MS (ESI): 572,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (43,2 mg, 34,8 %),
MS (ESI): 572,2 (M+H)+
Příklad 159
241
1* «· ··
• • • · • • •
• • 9 • • * • •
* • « • « · • •
··«· « • · *· • ·
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1- [1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
a) {(S)-l-[l-(2-Fluor-benzensulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g (1,03 g, 3,00 mmol) v DCE (20 ml) se přidal P-NMM (1,65 g, 3,64 mmol/g) a
2- fluorbenzensulfonylchlorid (0,70 g, 3,60 mmol). Po třepání při teplotě okolí přes noc se roztok filtroval. Filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1,13 g, 75,1 %):
MS: 523,88 (M+Na)+.
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(2-fluorbenzensulfonyl ) -3-hydroxyazepan-4-yl)-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 159a (1,13 g, 2,25 mmol) v methanolu (15 ml) se přidala HCI (mol/1 v dioxanu) (15 ml) . Po míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin se roztok koncentroval za účelem získání bílé pevné látky. K roztoku bílé pevné látky (1,11 g, 2,60 mmol, 75 %) v methanolu (50 ml) se přidal P-CO3 (5,70 g, 2,63 mmol/g). Po třepání po dobu 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,868 g, 2,16 mmol, 96 %): MS: 401,96 (M+H)+.
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl) -3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
242 • 4 «4 a· a · · 4 · · · 9 ···· • · ···«· » · · *>· ····«··«· ·
9 9 ···· · · · ·· ···· M 9« ·· «··
K roztoku sloučeniny z příkladu 159b (0,11 g, 0,26 mmol) v
CH2CI2 (10 ml) se přidala benzofuran-2-karboxylová kyselina (64,7 mg, 0,39 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (61,1 g, 0,45 mmol) a P-EDC (0,53 g, 1 mmol/g) v CH2C12 (10 ml). Po třepáni při teplotě okolí přes noc se na roztok působilo za pomoci tisaminu (0,35 g, 3,75 mmol/g). Po třepání po dobu dalších 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (103,5 mg, 70 %): MS (ESI) 546,2 (M+H)+.
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[l-{2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 159c (103,5 mg, 0,19 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal Dess-Martinův reagent (164,7 mg, 0,39 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin se k roztoku najednou přidaly roztoky thiosulfátu sodného (2 ml 10 % ve vodě) a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem (2x). Organické fáze se kombinovaly, promývaly se nasyceným solným roztokem, sušily se (MgSO4) , filtrovaly se a koncentrovaly se. Residuum se čistilo za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (76,2 mg, 73,6 %):
MS (ESI) 544,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (20,7 mg, 20,0 %)
MS (ESI) 544,4 (M+H)+.
Příklad 160 ·· ·· ·· ·· ·· « • ♦ * » · ·» · ·»·· ·· ····· ··· —· · ····«·»·· · • · · ···· ·· · ·« *··· ·· *· ·« «··
243
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1- [1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl} amidu
Postupem podle příkladu 159c-d, s výjimkou náhrady 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 159c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (48,3 mg, 59,2 %)
MS (ESI): 574,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (24,2 mg, 29,6 %)
MS (ESI): 574,2 (M+H)+
Příklad 161
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1- [1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 159c-d, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 159c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (47,7 mg, 58,5 %):
MS (ESI) 574,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (27,7 mg, 33,9 %).
Příklad 162 ·· ·· ·· ···· · • · · · ♦ · · · · ··· :- :24¾. ·: ·· • · · · · · · · ·♦ ·· ···· ♦ · ·· ·· ···
Příprava 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylově kyseliny, {(S)-
1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 159c-d,
5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové
2-karboxylovou kyselinu v kroku 159c, s výjimkou náhrady kyseliny za benzofuranse připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první:
MS (ESI) 606,4 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky
MS (ESI) 606,4 (M+H+) .
Příklad 163
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1- [1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-met-butyl}-amidu
Postupem podle příkladu 159c-d, s výjimkou náhrady 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 160c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (50,5 mg, 63,7 %):
MS (ESI) 558,2 a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (20,6 mg);
MS 558,2 (M+H)+.
Příklad 164
• ·
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-(1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-met-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 159c-d, s výjimkou náhrady benzo [b] thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 159c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (52,5 mg, 65,9 %):
MS (ESI) 560,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (20,7 mg, 26,0 %):
MS (ESI) 560,2 (M+H)+
Příklad 165
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 159c-d, s výjimkou náhrady
1- methylindol-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 159c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (51,4 mg, 64,9 %):
MS (ESI) 557,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (21,0 mg, 26,5 %):
MS 557,2 (M+H)+
Příklad 166
Příprava (5) -4-methyl-2- (l-oxy-pyridin-2-sulfonylamino) pentanové kyseliny, (3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-yl]-amidu
a) (S)-4-methyl-2-(l-oxy-pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 28a (0,1 g) v dichlormethanu (10 ml) a nasyceném NaHCO3 se po kapkách po dobu 3 minut přidával 2-pryridinsulfonylchlorid N-oxid (0,9 ml). Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu 30 minut. Zpracováním a sloupcovou chromatografií se získalo 9,2 mg sloučeniny z názvu:
MS (ESI) 541 (M+H+) .
b) (S)-4-methyl-2-(l-oxy-pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 166a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 539 (M+H+) .
Příklad 167
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1- [1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 159c-d, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku 159c, se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (49,7 mg. 62,99c): MS (ESI) 556,2 (M+H)+ ·· «· ·· ·· ·. · • · · · · ·· · · · ·· :- : 247. :- : .··..:::
• · · ······· ·· ···· ·· ·· ·· ♦ ·· a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (19,9 mg. 25,1 %):
MS 556,4 (M+H)+
Příklad 168
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-(3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyljamidu
Postupem podle příkladu 75a-d, s výjimkou náhrady
2- thiofensulfonylchloridu za 2-thiazolsufonyl chlorid příkladu 75a a 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku 75c, se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (71 mg, 65 %}:
MS (ESI) 562,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (21,6 mg, 20,0 %)
MS (ESI): 562,2 (M+H)+
Příklad 169
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Postupem podle příkladu 168, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za
5- methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (88 mg, 80 %):
• ·
• · · · • · · • · · · ·
MS (ESI) 562,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (18 mg, 16 %)
MS (ESI): 562,2 (M+H)+
Přiklad 170
Příprava 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 168, s výjimkou náhrady 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za
5- methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první
MS (ESI) 594,2 (M+H)+ a diastereomer, který se vymývá jako druhý.
Příklad 171
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-(3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 168, s výjimkou náhrady 3-metyBenzofuran-2-karboxylové kyseliny za
5- methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (88 mg, 83 %):
MS (ESI) 546,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (16 m6, 15 %):
MS (ESI) 546,2 (M+H)+
99 99 ·· ··· ·· · 9 ♦ · · · ·9 · • ·ο λ α* ···· ··· “· ·Ζ <1 €? 9 “» 9· ··· ·· • 99 999· 999
I* 9999 ·· ·· ·····
Přiklad 172
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 168, s výjimkou náhrady benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za 5-methoxybenzofuran-
2- karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (43,4 mg, 41 %):
MS (ESI) 548,4 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (33,4 mg, 31,5 %):
MS (ESI) 548,2 {M+H)+
Příklad 173
Příprava l-methyl-lH~indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 168, s výjimkou náhrady 1-methylindol-
2-karboxylové kyseliny za 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (35,8 mg, 34,0 %): MS (ESI) 545,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (45,8 mg, 43 %):
MS (ESI) 545,2 (M+H)+
Přiklad 174
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Postupem podle přikladu 168, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (60 mg, 56 %:
MS (ESI) 544,4 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (38,7 mg, 37 %) :
MS (ESI) 544,4 (M+H)+
Příklad 175
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
a) {(S)-1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}-karbamová kyselina, terc.- butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 28 (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) se přidal P-NMM (4,0g) a 4-chlorbenzensulfonylchlorid (1,85 g, 8,75 mmol). Po třepání při teplotě okolí přes noc se roztok filtroval. Filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (3,13 g, 83,3 %) .
MS: 539,78 (M+Na)+
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [l-(3-chlor99 ····
9 9 9 9 9 9 9 9 99 ·Ο Γ1* · 9 99 ·· ·Ζ Ο«Ι_ 9 τ · 9 9 · «· • 99 »99999 ···· ·♦ ·· 9 9· benzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl]-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 175a (1,0 g, 1,93 mmol) v methanolu (10 ml) se přidala HC1 (mol/1 v dioxanu) (10 ml) . Po míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin se roztok koncentroval za účelem získání bílé pevné látky. K roztoku bílé pevné látky (0,68 g, 1,50 mmol, 78 %) v methanolu (37 ml) se přidal P-CO3 (2,85 g, 2,63 mmol/g). Po třepání po dobu 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,59 g, 1,42 mmol, 95 %): MS: 417,86 (M+H)+.
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 175b (0,14 g, 0,335 mmol) v (0,81, 0,50 mmol), a P-EDC (0,67g, 1 přidala benzofuran-2-karboxylová kyselina
1-hydroxybenzotriazol mmol/g) v CH2CI2 (10
0,569 mmol) ml). Po třepání při teplotě tisaminu okolí přes noc se na roztok g, 3,75 mmol/g).
působilo
Po třepání za pomoci po dobu dalších 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (122,2 mg, 65 %}. MS (ESI): 562,2 (M+H)+.
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 175c (122,2 mg,
0,217 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal Dess-Martinův reagent (184,8 mg, 0,436 mmol). Po míchání při teplotě okolí • φ φφ ·· φφ ·· φ φφ φ φ φφ * t :252 . r : .··. ΦΦΦ «φφφ • φ φφφφ φφ ··
po dobu 2 hodin se k roztoku najedou přidaly roztoky thiosulfátu sodného (2 ml 10 % ve vodě) a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (2 ml). Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem (2x). Organické fáze se kombinovaly, promývaly se nasyceným solným roztokem, sušila se (MgSO4) , filtrovaly se a koncentrovaly se. Residuum se čistilo za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (62,7 mg, 51,6 %):
MS (ESI) 560,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (32,7 mg, 26,9 %):
MS (ESI) 560,2 (M+H)+
Příklad 176
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1- [1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 175c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (64,4 mg, 50 %):
MS (ESI) 590,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (32,2 mg, 25,2 %):
MS (ESI) 590,0 (M+H)+
Příklad 177 φ φ φ φ t 1253 .
Φ φ φ ·· φφφ·
« ♦ φ
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 175c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (51,1 mg, 40 %):
MS (ESI) 590,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (41 mg, 32 %):
MS (ESI) 590,2 (M+H)+
Příklad 178
Příprava 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylově kyseliny, {(S)-
1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 175c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první:
MS (ESI) 622,2 (M+H)+ a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (ESI) 622,2 (M+H)+
Příklad 179 ·· «•«φ φφφφ · : ·ι
-j :25^·.: : .··..: ; :
• Φφ φφφφ φφφ ·· φφφφ φφ φφ ♦· φφφ
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylově kyseliny, {(S)-
1- [1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 175c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (78,6 mg, 63 %):
MS (ESI) 574,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (27,6 mg, 22 %):
MS (ESI) 574,2 (M+H)+
Příklad 180
Příprava benzo [£>] thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1- [1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 175c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (41 mg, 33 %) :
MS (ESI) 576,2 {M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (32,6 mg, 26 %:
MS (ESI) 576,2 (M+H)+
Příklad 181 • · ·· ·9 • · 9 ·
- ř55· • 9 · »· ···· ···♦
9 9 9· _· · · · · · * • · ♦ · ·· ♦
9· ·· ··♦·♦
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}-amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady
1- methylindol-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 175c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (28,5 mg, 23 %):
MS (ESI) 573,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (38,5 mg, 31 %):
MS (ESI) 573,2 (M+H)+
Příklad 182
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1- [1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}-amidu
Postupem podle příkladů 175c-d, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku 175c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (63 mg, 51 %): MS (ESI) 572,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (44,5 mg, 36 %):
MS (ESI) 572,2 (M+H)+
Příklad 183 • <· ·· ·« ··
9 9 9 9 99 •25^ * f ; ·*·· • · ♦ 9 ·♦
99 999 99
99
9
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
a) {(S)-1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g (1,60 g, 4,66 mmol) v DCE (50ml) se přidal P-NMM (2,568, 3,64 mmol/g) a 3-methoxybenzensulfonylchlorid (1,15 g, 5,59 mmol). Po třepání při teplotě okolí přes noc se roztok filtroval. Filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1,70 g, 71,1 %):
MS 535,8 (M+Na)+
b) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (1-(3-methoxybenzensulfonyl }-3~hydroxyazepan-4-yl]-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 183a (1,70 g, 3,31 mmol) v methanolu (22 ml) se přidala HC1 (mol/1 v dioxanu) (22 ml) . Po míchání při teplotě okolí po dobu 3 hodin se roztok koncentroval a získala se bílá pevná látka. K roztoku bílé pevné látky (1,19 g, 2,64 mmol, 80 %) v methanolu (50 ml) se přidal P-CO3 (5,02 g, 2,63 mmol/g). Po třepání po dobu 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1,03 g, 2,49 mmol, 96 %):
MS 413,90 (M+H)+.
c) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl ) -3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid · 9 •9· ···· :2 5.7
Κ· roztoku sloučeniny z příkladu 183b (0,11 g, 0,26 mmol) v
CH2C12 (10 ml) se přidala benzofuran-2-karboxylová kyselina (64,69 mg, 0,399 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (61,1 g, 0,452 mmol) a P-EDC (0,532 g, 1 mmol/g} v CH2C12 (10 ml). Po třepání při teplotě okolí přes noc se na roztok působilo za pomoci tisaminu (0,355 g, 3,75 mmol/g). Po třepání po dobu dalších 2 hodin se roztok filtroval a koncentroval se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (103,5 mg, 70 %): MS (ESI) 558,2 (M+H)+.
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 183c (103 mg, 0,19 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal Dess-Martinův reagent (157 mg, 0,37 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin se najednou přidaly k roztoku roztoky thiosulfátu sodného (2 ml 10 % ve vodě) a nasycený vodný hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná fáze se extrahovala dichlormethanem (2x). Organické fáze se kombinovaly, promývaly se nasyceným solným roztokem, sušily se (MgSO4), filtrovaly se a koncentrovaly se. Residuum se čistilo za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (76,2 mg, 73,6 %):
MS (ESI): 556,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (24,1 mg, 23,3 %) :
MS (ESI) 556,2 (M+H)+
Příklad 184 φφ ·· • · · ·
-: :25^ • · · • Φ φφφ* φ
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 183c-d, s výjimkou náhrady
5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (33 mg, 31 %):
MS (ESI) 586,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (35,2 mg, 32 %):
MS (ESI) 586,2 (M+H)+
Příklad 185
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxyl·ové kyseliny, {(S)—
1- [1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-vikarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 183c-d, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (41 mg, 38 %):
MS (ESI) 586,4 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (39,5 mg, 36 %):
MS (ESI) 586,2 (M+H)+
Příklad 186
»1 99 4»
• · • · 4 » 4 4
-V · • · 4 4
• 4 4 4 4 >
44 44 ·· 4 4
Příprava 4,5-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)— !-[!-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 183c-d, s výjimkou náhrady 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první:
MS (ESI) 618,4 (M+H)+ a diastereomer, který se vymývá jako druhý.
Příklad 187
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(-S)-
1- [1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 183c-d, s výjimkou náhrady 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (76 mg, 72 %):
MS (ESI) 570,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (232 mg, 22 %):
MS (ESI) 570,2 (M+H)+
Příklad 188
Příprava benzo [b>] thiofen-2-karboxylové kyseliny, { (S)~
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
2*6 Q; ·
*· <* · »· · ·* • · · ·· • · ·· ·· »« ·· •· •· • ·9 •·
Postupem podle příkladů 183c-d, s výjimkou náhrady benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (37 mg, 35 %) :
MS (ESI) 572,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (31 mg, 29 %):
MS (ESI) 572 2 (M+H)+
Příklad 189
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)1-(1-(3-methoxy benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 183c-d, s výjimkou náhrady
1- methylindol-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni diastereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (34 mg, 32 %) :
MS (ESI) 569,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (38 mg, 38 %):
MS (ESI) 569,4 (M+H)+
Příklad 190
Příprava chinoxalin-{(S)-1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu
• ·
Postupem podle příkladů 183c~d, s výjimkou náhrady chinoxalin2-karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku 183c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (71 mg, 67 %): MS (ESI) 568,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (27 mg, 24 %):
MS (ESI) 568,2 (M+H)+
Příklad 191
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]- butyl}amidu
Postupem podle příkladu 168, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny za 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu, která se čistila za pomoci HPLC za účelem získání diastereomerů, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (76 mg, 73 %):
MS (ESI) 532,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (25 mg, 23 %)
MS (ESI): 532,2 (M+H)+.
Příklad 192
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[2,2' , 4-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}» to
amidu, z příkladu 28c (0,03 g) v D2O:CD3OD (0,4:4 ml) se přidal triethylamin (0,04 ml). Reakční směs se ohřívala na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, potom se koncentrovala a sušila ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustil ve stejné směsi a ohříval se na teplotu zpětného toku přes noc.
Reakční směs se koncentrovala a residuum se čistilo za pomoci sloupcové chromatografie (59c methanol:dichlormethan) za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,02 g) :
XH NMR: δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H) , 4. i (m,
1H), 4,7 (m, 2H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H);
MS (El) : 529 (M+, 45 %) .
Diastereometrická směs se oddělila za pomoci HPLC za účelem získáni dříve se vymývajícího diastereomeru, MS (El): 530 (M+H+, 100 %) a později se vymývajícího diastereomeru, MS (El) : 530 (M+H+, 100 %) .
Příklad 193
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoylbutyl}amidu
a) 4-terc.-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 2e (1,04 g, 3,92 mmol) v THF se přidal di-terc.-butyldikarbonát (0,864 g) . Po míchání při teplotě okolí po dobu 30 minut se reakční směs ředila diethyleterem a extrahovala se nasyceným NaHCO3. Organická vrstva se sušila nad bezvodém Na2SO4, filtrovala se, koncentrovala se a čistila se za pomoci silikagelové kolony za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (0,963 g, 2,64 mmol, 67 %).
MS (ESI): 365,03 (M+H)+.
b) (3-Hydroxy-azepan-4-yl)-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 193a (0,9638, 2,64 mmol) v ethylacetátu (16 ml) se přidalo 10 % paladium na uhlí (500 mg) . Po míchání roztoku při teplotě okolí po dobu 48 hodin se směs filtrovala přes celit. Filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu, (0,529 g, 2,29 mmol, 87 %): MS (ESI): 231,92 (M+H) +.
c) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 193b (0,53, 2,29 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidal triethylamin (232 mg) a pyridin-2-sulfonylchlorid (410 mg, 2,32 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 30 minut směs se promývala nasyceným NaHCO3, organická vrstva se sušila, filtrovala se, koncentrovala se a čistila se na silikagelové koloně za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (0,58 g, 1,57 mmol 68 %):
MS (ESI): 372,95 (M+H) +.
d) 4-Amíno-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 193c (0,583 g, 1,57 mmol) v ethylacetátu (0,5 ml) se přidala HC1 (4 mol/1 v dioxanu, 3,9 ml). Po míchání reakční směsi po dobu 30 minut při teplotě okolí se směs koncentrovala za účelem získání bílé pevné látky. Na pevnou látku se působilo za pomoci NaOH a potom se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se koncentrovala se za účelem získání
1,28 mmol, 81 %):
sušila, filtrovala se a žluté pevné látky (0,35 g, MS (ESI) 272,93 (M+H)+.
e) {(S)-1-(3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-2-met-butyl}karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z přikladu 193d (19 mg, 0,070 mmol) v
CH2CI2 se přidal N-Boc-isoleucin {24,5 mg, 0,10 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol) a P-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v CH2C12. Po třepáni při teplotě okolí přes noc se na směs působilo za pomoci PS-trisaminu. Po třepání po dobu dalších 2 hodin se směs filtrovala a koncentrovala se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky.
MS (ESI) 484,97 (M+H)+.
f) (S)-2-Amino-3-methyl-penatanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 193e (34 mg, 0,07 mmol) v CH2C12 (0,50 ml) se přidala HC1 (4 mol/1 v dioxanu) (0,165 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu 30 minut se směs koncentrovala, čímž se získá bílá pevná látka. Bílá pevná látka se azeotropovala za pomoci toluenu, potom se na ni působilo za pomoci MP-karbonátu (0,35 mmol) v methanolu. Po čtyřech hodinách třepání se směs filtrovala a koncentrovala se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky.: MS (ESI) 384,9 (M+H)+.
g) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid • ·
K roztoku sloučeniny z příkladu 193f (27 mg, 0,070 mmol) v
CH2C12 se přidala 2-benzofurankarboxylová kyselina (17,0 mg, 0,106 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol) a PEDC (140 mg, 0,14 mmol) v CH2C12. Po třepání při teplotě okolí přes noc se na směs působilo za pomoci PS-trisaminu. Po třepání po dobu dalších 2 hodin se směs filtrovala a koncentrovala se za účelem získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky:
MS (ESI) 528,9 (M+H)+.
h) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
K míchanému roztoku sloučeniny z přikladu 193g (37 mg, 0,07 mmol) v CH2C12 (0,5 ml) se přidal Dess-Martinův reagent (45 mg, 0,105 mmol). Po míchání po dobu 30 minut se najednou k reakci přidaly roztoky thiosulfátu sodného (10 % ve vodě, 0,50 ml) a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (0,50 ml). Směs se potom extrahovala dichlormethanem (2 krát). Organická vrstva se sušila, filtrovala se a koncentrovala se. Residuum se čistilo za pomoci HPLC za účelem získání dvou diastereomeru sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (první frakce: 7 mg, druhá frakce: 5,5 mg):
MS (ESI) 526, 91 (M+H+) .
Příklad 194
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl 1-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boc-alfaaminobutyrové kyseliny v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomerů ve formě pevné látky (první frakce: 5 mg, druhá frakce: 5 mg)
MS (ESI) 543,8 (M+H)+.
Přiklad 195
Příprava benzofuran-2--karboxylové kyseliny, {(S)-2-cyklohexyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boccyklohexylalaninu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 4,5 mg druhá frakce: 4,5 mg): MS (ESI): 566,87 (M+H)+.
Příklad 196
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Bocalaninu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 5,5 mg, druhá frakce: 5 mg).
Příklad 197
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, l-(S)-
3- methansulfinyl-1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-propyl)-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boc-Lmethioninu v kroku l(f), se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 3 mg, druhá frakce: 3 mg).
Φ« ··
ΦΦΦ ·
Φ Φ · ·
Φ Φ ΦΦΦ • « · · * · · ·
• Φ
MS (ESI) : 560,7 (Μ+Η)+.
Příklad 198
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ( (3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-methyl)-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Bocglycinu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 3 mg,druhá frakce: 3 mg).
MS (ESI): 470,81 (M+H)+.
Přiklad 199
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Bocnorleucinu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomerů ve formě pevné látky (první frakce: 4 mg, druhá frakce: 5 mg).
MS (ESI): 526,85 (M+H)+.
Příklad 200
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-1-(3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl]-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Bocnorvalinu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomerů ve formě pevné látky (první frakce: 7,5 mg, druhá frakce: 35 mg).
MS (ESI): 512,8 (M+H)+.
Příklad 201
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-methyl-
1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl]amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Bocvalinu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 6 mg, druhá frakce: 4,5 mg).
MS (ESI): 512,8 (M+H)+.
Příklad 202
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-hydroxy1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl}amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boc-L— treoninu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 3 mg, druhá frakce: 3 mg).
Příklad 203
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boc-fenylalaninu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomerů ve formě pevné • ·
látky (první frakce:5 mg, druhá frakce: 5 mg)MS (ESI): 560,8 (M+H) +.
Příklad 204
Příprava 1-(benzofuran-2-karbonyl)-pyrolidin-2-karboxylové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boc1-prolinu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získáni dvou diastereomerů ve formě pevné látky (první frakce: 4 mg, druhá frakce: 5 mg).
MS (ESI): (M+H)+.
Příklad 205
Příprava 3,4-dimethoxy-N-{(S)-1-[1-(4-imethoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl 1-benzamidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady 3,4-dimethoxybenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 576, 4 (M+H+) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,68 (d, 2H),7,00 (d, 1H) , 6,89 (s,
2H),3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,38 (t,lH), 0,94 (d, 6H): MS 576, 4 (M+H+) .
Příklad 206
Μ • · ·
9 ·* MM · ·
9· 44
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylově kyseliny, {(S)~
1-[1-(4-imethoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-met-butyl)-amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady 2-thiofenkarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 572,2 (M+H+) .
1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,80-7, 68 (m, 5H) , 7,38-7,34 (m,
2H), 7,01-6,93 (m, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 2,38 (t, 1H) , 0,97 (d,
6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 572,2 (M+H+) .
Příklad 207
Příprava benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, {(S)1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady 4— fluorbenzensulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-methylendioxybenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS 548,2 (M+H+) ;
1H NMR (400Hz, CDC13) : δ 7,85-7,78 (m, 2H), 7,38-7,20 (m, 4H) ,
7,05 (d, 1H), 2,52-2,40 (m,lH), 1,0 (d, 6H).
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 548,2 (M+H+) .
Příklad 208
Příprava (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanové kyseliny, (1- (4-fluorbenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady 4-fluorbenzensulfonylchloridu za
4-methoxybenzensulfonylchlorid se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 548,2 (M+H+),1H NMR (400Hz, CDCl3-cD3OD) δ 7, 88-7,80 (m,
2H), 7,45-7,30 (m, 5H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H) ,
2,60-2,48 (m,lH), 0,96 (t, 6H) :
MS 548,2 (M+H+) .
Příklad 209
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylově kyseliny, {(S)1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl]-
3- methyl-butyl]-amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
4- fluorbenzensulfonylchloridu za
4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofenkarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 560,2 (M+H+) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,80-7,72 (m, 5H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,33-7,15 (m, 4H) , 2,43 (t, 1H) , 0,96 (d, 6H) . Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 560,2 (M+H+) .
Příklad 210 • · • · · · · · · ·· · · ·
- 272 ; .·. : : .··. . : :
« · · ···· · · ·· ···· ·· · · * *
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[1-benzoyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu
a) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-benzoyl3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny,
1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}-amidu, příkladu 78c (0,2 g) v dichlormethanu se přidala benzoová
g) , HOBt (0,07 g) se míchala dokud úplná.
Zpracováním chromatografií (5 % methanol:
a sloupcovou dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, XH NMR (CDC13; } : δ (0,2 g):
100 %).
b) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[l-benzoyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2-karboxylové kyseliny {(S)-1-[l-benzoyl-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidu, z příkladu 210a se připravila sloučenina z názvu:
TH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H) , 3,7 (m,lH), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H) ;
MS (El) : 490 (M+H+, 100 %) .
Příklad 211
Příprava (S)-4-methyl-2- (chinolin-8-sulfonylamino)-pentanové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu • · • ·· · · ·· ·· ··· _ 2 7 3 · - * * * ··· · ·· « · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·· ·· ···
a) (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl}-amid
Postupem podle přikladu 89a, s výjimkou náhrady 8-chinolinsulfonylchloridu za 2-pyridinsulfonylchlorid se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 576 (M+H+) .
b) (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amid
Postupem podle přikladu li, s výjimkou náhrady (S)-4-methyl2-(chinolin-8-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 211a se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 0,5-0,8 (m, 6H) , 1,4-1,8 (m, 7H) , 2,5 (m,
1H), 3, 5-3, 9 (m, 3H) , 4,4 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 5,5 (m, 1H) ,
6,7-7,0 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H), 8,3 (m, 2H) , 8,6
(m, 1H), 9,0 (m, 1H);
MS (El): 674 (M+H+, 100 %).
Příklad 212
Příprava (S)-4-methyl-(naftylen-2-sulfonylamino)-pentanová kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu
a) (S)-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu 89a, s výjimkou náhrady 2-naftylensulfonylchloridu za 2-pyridinsulfonylchlorid se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 575 (M+H+) .
···· · · · · ····
274 :-: .·. : : .··..:: :
··· · · · · · · · ·· ···. ·· ·· ·· ···
b) (S)-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady (S)-4-methyl2-(naftylen-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 212a se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 0,50,8 (m, 6H) , 1,4-1,8 (m, 7H) , 2,5 (m, 1H) , 3,5-3,9 (m, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 5,5 (m, 1H) , 6,7 (m, 1H), 7,5-8,0 (m, 9H) , 8,5-8,6 (m, 2H);
MS (El): 673 (M+H+, 100 %).
Příklad 213
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl]-
3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
4-fluorbenzensulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a
2-benzofurankarbony1 chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC.
Diastereomer, který se vymývá jako první: MS 544,2 . (M+H+) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) :
δ 7,79-7,77 (m, 2H), 7,61 (d, 1H),
7,46-7,38 (m, 3H) , 7,25-7,06 (m, 5H),
2,43 (t, 1H),
0,95 (d,
6H). Diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS 544,4 (M+H+) .
Příklad 214
Příprava N-{(S)-1-[1-(4-Fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan
4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-3,4-dimethoxy-benzamidu
275
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady 4-fluorbenzensulfonylchloridu za
4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 564,2 . (M+H+) .
ςΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7, 80-7,76 (m, 2H),7,19 (t, 2H),7,05 (d, 1H) , 6,88 (s, 2H), 6,78 (d, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 3,77 (s,
6H) , 2,43 (t, 1H) , 0, 94 (d, 6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 546,2 (M+H+) .
Příklad 215
Příprava cyklohexankarboxylové kyseliny, { (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl-3-oxo-azepan-4~ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu
115, s výjimkou náhrady
4-fluorbenzensulfonylchloridu za
4-methoxybenzensulfonylchlorid a cyklohexylkarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 510,4 . (M+H+) .
XH NMR (400Hz, CDC13) : δ 7,83-7,80 (m, 2H) , 7,27-7,20 (m, 2H) ,
6,92 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,50 (t, 1H), 1,90-1,20 (m, 15H),
0,94 (t, 6H).
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 510,2 (M+H+) .
Příklad 216
276
Příprava (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanové kyseliny, [1-(methansulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl}-amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 468,2 (M+H+) .
2Η NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,37-7,24 (m, 4H) , 6,93-6,91 (m,
2H), 5,02-5,00 (m, 1H) , 2,88 (s, 3H) , 2,70 (t, 1H) , 0,92 (t,
6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 468,2 (M+H+) .
Příklad 217
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
1-(l-methansulfonyl-S-oxo-azepan-í-yl karbamoyl)-3-methylbutyl] -amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofenkarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 480,2 (M+H+) .
NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,78 (m, 3H) , 7,42-7,37 (m,
2H) , 6, 94 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 2,89 (s, 3H) , 2,68 (t, 1H) ,
0, 97 (d, 6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 480,2 (M+H+) .
Příklad 218
277 «· ♦· · · ·♦ • · · · · · · · · • · ♦ · · ·· ·
Příprava benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, { (S) —
1-(l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-3-methylbutyl] -amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a piperonylkarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 468,2 (M+H+) .
NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,31-7,24 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,00 (s, 2H), 2,89 (s, 3H) , 2,67 (t, 1H) , 0,95 (d, 6H) . Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 468,2 (M+H+) .
Příklad 219
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1- (l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-3-methylbutyl] -amidu
Postupem podle přikladu 115, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a
2- benzofurankarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 464,2 (M+H+) .
NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,64 (d, 1H) , 7,51-7,37 (m, 3H) ,
7,29-7,28 (m, 1H) , 2,89 (s, 3H) , 2,67 (t, 1H) , 0,97 (d, 6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 464,2 (M+H+) .
Příklad 220
278 • · · · ·· ·φ ♦ · φ ···· Φφφφ ···· β_ · 9 · · Φ Φ 99« «99 9 9 9 9 99 9 «φ 9ΦΦ9 φΦ ·· Φ· 9·Φ
Příprava Ν-[(S)-1-(1-methansulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl} -3,4-dimethoxy-benzamidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady methansulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci
HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 484,2 (M+H+) .
1H NMR {500 MHz, CDC13) : δ 6, 94-6, 88 ( m, 3H) , 6, 58-6, 55 (m,
2H) , 3,80 (s, 6H) , 2,89 (s, 3H) , 0,95 (d, 6H) . Diastereomer,
který se vymývá jako druhý:
MS 484,2 (M+H+) .
Příklad 221
Příprava (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanové kyseliny, [1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amidu
Postupem podle příkladu
2-kyanofenylsulfonylchloridu se připravila sloučenina z pomoci HPLC. Diastereomer, kt MS 555,2 (M+H+) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) : č 7,76-7,70 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H) , 2,77 (t, 1H) , 0,92 vymývá jako druhý:
MS 555,2 (M+H+) .
115, s výjimkou náhrady za 4-methoxybenzensulfonylchlorid názvu. Residuum se čistilo za erý se vymývá jako první:
' 8,10 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), (m, 5H), 6,93 (d, 2H), 4,61-4,47 (t, 6H) . Diastereomer, který se
Příklad 222
- 279
Příprava N-{(S)-1-[1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-4-methansulfonyl-l-benzamidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
2-kyanofenylsulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 4-methansulfonylbenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS 589,2 (M+H+) .
1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d,1H), 7,96 (s, 4H), 7,88 (d,
1H) , 7,78-7,71 (m, 2H), 3,05 (s, 3H) , 2,79 (t, 1H), 0,97 (t,
6H). Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 589,2 (M+H+) .
Příklad 223
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
1- [1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-
3-methyl-butyl]-amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
2- kyanofenylsulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofen-2-karbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 567 (M+H+) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d, 1H) , 7,86-7,70 (m, 6H) ,
7,37-7,30 (m, 2H) , 2,76 (t, 1H) , 0,98 (d, 6H) . Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 567,2 (M+H+) .
Příklad 224
Příprava benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, {(S)—
280
1-[1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-
3-methyl-butyl]-amidu
Postupem podle příkladu -kyanofenylsulfonylchloridu a piperonyloyl chloridu
115, s výjimkou náhrady 2za 4-methoxybenzensulfonylchlorid za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci
HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS 555,2 (M+H+) .
XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,11 (d, 1H) , 7 ,87 (d, 1H),
7,76-7, 71 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,00 (s, 2H) , 2,77 (t,
1H), 0, 97 (d, 6H) . Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 555,4 (M+H+) .
Příklad 225
Příprava (S)-4-methyl-2-(4-oxo-4-((4-fenoxy-fenyl)butyrylamino}pentanové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady 2-pyridylsulfonylchloridu za thiaxol-2-sulfonylchlorid a
4-fenoxyfenyl-karboxylové kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) 635,4;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,69 (d, 1H) , 7,99-7,94 (m, 4H) , 7,53-7,39 (m, 3H) , 7,23-6, 95 (m, 7H) , 6,20 (d, 1H) , 5,07 (m, 1H), 4,77-4,72 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,85-3,80 (d, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 3H), 2,20-1,40 (m, 6H) ;
281 ·· ♦· ·· ·· · • · φ φ · φ φ ΦΦ φ_ · · ·«·· · · · • · · ♦······ 99 9999 ·· ♦♦ ·Φ ··♦ a diastereomer, který se vymývá jako druhý., 0,96-0,92 (m,
6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 635, 4.
Příklad 226
Příprava N-{(S)-1-((1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl 1-3-methyl-butyl 1-3,4-dimethoxy-benzamidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
2-kyanofenylsulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se
připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci
HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 571,4 (M+H+) .
1H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) ,
7,76-7,70 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 3,79 (s, 6H) ,
2,76 (t, 1H), 0,96 (d, 6H). Diastereomer, který se vymývá jako
druhý:
MS 571,4 (M+H+) .
Příklad 227
Příprava cyklohexankarboxylové kyseliny, {(S)-1-[1-(4-methoxy benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl }amidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady cyklohexylkarbonyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 522,4 (M+H+) .
··.· · » · φ · * · ·· · · · ♦· ♦ ·
282
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 999 ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,70 (d, 2H) , 6,97 (d, 2H) , 2,40 (t, 1H), 1,90-1,20 (m, 16H), 0,92 (d, 6H). Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 522,4 (M+H+) .
Příklad 228
Příprava 4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[4-methoxy-benzensulfonyl)-
3- oxo-azepan-4-karbamoyl]-3-methyl-butyl-benzamidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
4- methansulfonylbenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 594,2 (M+H+) .
3H NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,96 (s, 4H) , 7,69 (d, 2H) , 7:25 (d,lH), 6,98 (d,3H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (d, 3H) , 2,42 (t, 1H) , 0, 95 (d, 6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 594,2 (M+H+) .
Příklad 229
Příprava 4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[4-fluor-benzensulfonyl)-
3- oxo-azepan-4-karbamoyl]-3-methyl-butyl-benzamidu
Postupem podle příkladu 115, s výjimkou náhrady
4- fluorfenylsulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a substituce 4-methansulfonylbenzoylchloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS 582,2 (M+H+) .
·· ·« «· ·· •
- 283 • · · ···· 9 9 « · · · · · · ·· • φ · · · · · · · · · 9 • • • 99 ·
XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,94 (s, 4H), 7,80-7,77 (m, 2H) ,
7,25-7,19 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 3,04 (s, 3H), 0,96 (d, 6H) .
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 582,2 (M+H+) .
Přiklad 230
Příprava ({(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}-karbamová kyselina, benzylesteru
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-pyridylsulfonylchloridu za benzensulfonylchlorid a N-karbobenzyloxykarbonyl-glycinu za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 574,2;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8, 60 (d, 1H) , 7,97 -7,90 (m, 2H) , 7,50
(m, 1H) , 7,42-7,25 (m, 5H) r 6, 90 (m, 1H) , 6, 42 (m, 1H) , 5,38
(m, 1H) , 5,18-5,10 (m, 4H) ! 4,78 -4,72 (d, 1H) , 4,50 (m, 1H) ,
4,12-4, 05 (m, 1H) , 3, 95 -3, 85 (m, 2H) , 2,72 (m, 1H) , 2,35 -2,10
(m, 2H), 1,90-1,40 (m, 5H), 0,92 (m, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 574,2.
Příklad 231
Příprava (S)-2-[5-(4-methoxy-fenyl)-pentanoylamino]-4-methylpentanově kyseliny, (3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-yl]-amidu
Postupem podle příkladu
75, s výjimkou náhrady
2-pyridylsulfonylchloridu za benzensulfonylchlorid a
5-{4-methoxyfenyl)-pentanová kyseliny za benzofuranφφφφ ·Φ φ· ·· * φ * · ···· ··· φφ ΦΦ·Φ· · ·
284
ΦΦΦ · · · ♦ * ·
ΦΦ ΦΦΦΦ ·· ·· ··
2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu.
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 573,4;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,59 (d, 1H) , 7, 97 -7,94 (m, 2H) , 7,53
(m, 1H) , 7,09-7,07 (d, 2H) , 6,89 -6,81 (m, 3H) , 5, 90 (m, 1H) ,
5,12 (m, 1H), 4,79-4,74 (d, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 4, 12 (m, 1H) ,
3,86-3,81 (d, 1H), 3,79 (s, 3H) . 2,69 (m, 1H) , 2,59 -2,57 (m,
2H), 2,23-2,10 (m, 3H), 1,75- 1,45 (m, 10H), 0,96- •0, 95 (m, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) 573,4.
Příklad 232
Příprava (S)-2-[2-(3-benzyloxy-4-methoxy-fenyl)-acetylamino]4-methylpentanové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-pyridylsulfonylchloridu za benzensulfonylchlorid a (3-benzyloxy-4-methoxy-fenyl)-octové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina
Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, z názvu.
který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 637,4;
1H-NMR (400 MHz, cdci3; 1 : 8,69 (d, 1H), 7,98-7,91 (m, 2H) ,
7,53-7,30 (m, 6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:, 6,89 -6, 82 (m,
4H) , 5,82 (m, 1H) , 5, 14· -5,07 (m, 3H), 4,78-4,73 (d, 1H) , 4,43
(m, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,82 (d, 1H) , 3,49 (s,
2H), 2,69 (m, 1H) , 2,14 (m, 2H) , 1,82-1,40 (m, 5H) , 0,89 (d,
6H) r
a diastereomer, který se MS (M+H+) 637,4.
vymývá jako druhý:
• 4 • ·
285 •4 4444
44 4 • 4 · 4 ·· ·
T 4 4 4444 444 • 4 4444 44 ·· *4·44
Přiklad 233
Příprava 5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl]-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu: MS (M+H+) : 564
b) 5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 233a se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 562;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 562.
Příklad 234
Příprava (S)-4-methyl-2-(5-oxo-hexanoylamino)-pentanové kyseliny, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu • · • ·
286 ·« ·· »· ·· • 9 ΦΦΦΦ Φ «φ · ΦΦΦ· ΦΦ Φ
-> Φ φφ· ΦΦ ΦΦΦΦ Φ • ΦΦ Λ · · · ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ ·· ΦΦ ·Φ ΦΦΦ
Postupem podle přikladu 115, s výjimkou náhrady
2-pyridinsulfonylchloridu za 4-methoxybenzensulfonylchlorid a substituce 5-oxo-hexanoyl chloridu za benzyloxyacetylchlorid, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS 4 95,4 (M+H+) ;
Diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS 495,4 (M+H+) .
Příklad 235
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl!-[!-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 6-methyl-pyridin-2-sulfonylchlorid
Sloučenina z názvu se připravila v podobným způsobem, jako tím, který je popsán v příkladu 85a pro přípravu
2-pyridinsulfonylchlorid-N-oxid.
b) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ]karbamové kyseliny, terč.-butylesteru, z přikladu 2g (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidal nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml). K tomuto roztoku se přidal 6-methyl-pyridin-2-sulfonylchlorid (6,44 ml a 0,13 g/ml roztok v 9 mol/1 HCI) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií {5 % methanol:dichlormethan) se připravila sloučenina z názvu, (1,2 g) ·
287
c) (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-
1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid
K roztoku (S)-2-amino-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-
1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z přikladu 235a (1,2 g) v methanolu (20 ml), se přidala 4 mol/1 HC1 v diopxanu (20 ml). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, potom se koncentrovala za účelem získání sloučeniny z názvu (1 g) .
d) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[1-(6.methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady (S)-2-amino4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-l-(6-methyl-pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu, z příkladu 235c se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 542 (M+).
e) Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methyl-pyridin-
2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 235d se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H) , 7,4-8,0 (m, 8H);
MS (El); 540 (M+, 100 %).
• ·♦ • · · · • « 99
9 9 9 9
9 9 9
ΦΦ ··
ΦΦ • · • 9
9 9
9
288
ΦΦ·· • » *9
99
9Γ 99
99 ·· Φ·*Φ
Přiklad 236
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-(1 — (6-methylpyridin-2-sulfonyl]-3-oxo-azepan-4 ylkarbamoyl]-butyl[amidu
a) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl[amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
5- methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu a (S)-2-amino-4-methyl-pentanové kyseliny, [3-hydroxy-l-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-yl]-amidu, z příkladu 235c za (S)-2-amino-4-methylpentanovou kyselinu, [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-yl]amid, z příkladu 28b se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 572 (M+) .
b) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl)amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady
5- methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-
1-(1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl[amidu, z příkladu 236a se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5-22 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H), 2,7
(m, 1H) , 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H) ,
7,4-8,0 , (m; 7H) ;
MS (El) : 570 (M+, 100 %).
Příklad 237 • · • ·
• · ·
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 236a, s výjimkou náhrady
3- methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za
5- methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 556 (M+) .
b) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady
3- methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butylJamidu, z příkladu 237a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 1H) ; 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H) ;
MS (El): 564 (M+, 100 %).
Příklad 238
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu • · ·· ·· · · *· ···· · · · · ··· :2 3o .·-. : : .··. .: ·’ • · · · ♦ · · ·· ·· ··· ·
a) 7-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu: MS (El) 559 (M+H+) .
b) 7-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[1-(β-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-4ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 238a, se připravila sloučenina z názvu:
Přiklad 239
Příprava 5,6-dimethoxy-benzo[b]thiofen-2-karboxylově kyseliny, {(S)-3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5,β-dimethoxy-benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[1—(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
5,β-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za • ·
• · · · ♦ ·♦ • · · · · · • · · · · · · • « · · · · • · · · · · · benzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 604 (M+).
b) 5,6-dimethoxy-benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl}-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny { (S)-
3- methyl-l-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 239a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 602,9 (M+H+) .
Příklad 240
Příprava (R)-l-benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-{3-oxo(pyridin-2-sulfonyl]-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-pyridylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a (R)-
1- benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 584,4;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,69 (d, 1H) , 7,99-7,92 (m, 2H)
7, 52 (m, 1H) , 7,32-7,22 (m, 5H) , 6, 92 (d, 1H), 6,38 (d, 1H)
5, 15-5,08 (m, 2H), 4,80-4,75 (d, 1H) , 4,47-4,44 (m, 1H)
4, 14-4,10 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 3H) , 2,75-2,63 (m, 2H)
2, 46-1,44 (m, 10H) , 0, 95 (d, 6H) r
a diastereomer , který se vymývá j ako druhý:
Příprava (S)-l-benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylové kyseliny, • · • · ·
- 2 92 • ·
MS (M+H+) 584,4.
Přiklad 241 {(S)-3-methyl-l-(3-oxo(pyridin-2-sulfonyl)-azepan
4-ylkarbamoyl]-butyl[amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-pyridylsulfonylchloridu za benzensulfonylchlorid a (S)-
1- benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 584,4;
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,69 (d, 1H) , 7,98-7,92 (m,2H) ,
7,52 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 5H) , 6,92 (d, 1H) , 6,38 (d,1H) ,
5,22-5,18 (d, 1H), 5,10 (m, 1H) , 4,80-4.75 (d, 1H) , 4,51(m,
1H), 4,12-4.08 (m, 1H) , 3,91-3,79 (m, 3H) , 2,71-1,38 (m, 12H) ,
0,97 (d, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) : 584,4.
Příklad 242
Příprava benzofuran-2-karboxylově kyseliny, {(S)-
2-cyklopropyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan
4-ylkarbamoyl)-ethyl]-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boccyklopropylalaninu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomerů ve formě pevné látky (první frakce: 8 mg, druhá frakce: 8 mg): MS (ESI): 525 (M+H) +.
• · · · · · · • · ·· · · · · · ·
Příklad 243
Příprava benzofuran-2-karboxylově kyseliny, ((S)-
3- methylsulfanyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2~sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl)-propyl]-amidu
Podle postupů příkladů 193e-g s výjimkou náhrady N-Boc-Lmethioninu v kroku 193e. Oxidace podle příkladu 193g se provedla přidáním komplexu pyridinu a oxidu sírového (34 mg,
0,211 mmol) a triethylaminu (0,077 ml) k alkoholovému meziproduktu v DMSO rozpouštědle (0,200
Po míchání při teplotě okolí po dobu dvou hodin se směs ředila vodou a extrahovala ethylacetátem.
Organická vrstva se sušila, filtrovala, koncentrovala a čistila se za pomoci
HPLC za účelem získání dvou diastereomeru sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (první frakce: 8 mg, druhá frakce: MS (ESI): 545 (M+H)+.
Příklad 244
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-naftylen-
2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoylethyl]-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady náhrady N-(t-butoxykarbonyl)-3-(2-naftyl)-1-alaninu, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 5,3 mg, druhá frakce: 3,3 mg):
MS (ESI): 610,8 (M+H) +.
Příklad 245 • · ·· ·· ·· ·· • · · · ··♦·
- :29¾ :
• · · · · · · • · · · · · 9 · 9 9
Příprava thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]- butyl}amidu
a) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 236a, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za
5- methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 564 (M+) .
b) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyljamid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 245a se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 1H); 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H) ,
7,4-8,0 (m, 6H) ;
MS (El) : 562 (M+, 100 %) .
Organická vrstva se sušila, filtrovala, koncentrovala a čistila za pomoci HPLC za účelem získání dvou diastereomeru sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (první frakce: 8 mg, druhá frakce: 5 mg).
MS (ESI): 545 (M+H)+.
• to • · · · • toto · 2 95 • · · to· to· · ·
Přiklad 244
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-naftylen-
2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoylethyl]-amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-(tbutoxykarbonyl)-3-(2-naftyl)-1-alaninu, se připravila sloučenina z názvu a čistila se za účelem získání dvou diastereomeru ve formě pevné látky (první frakce: 5,3 mg, druhá frakce: 3,3 mg):
MS (ESI): 610,8 (M+H)+.
Příklad 245
Příprava thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, { (S) -
3- methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 236a, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za
5- methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 564 (M+) .
b) Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid ·· ·· ·· ♦·· • · 4 4 · 4 · · ·444
- £9$ 3.: : .··..:::
444 4444···
4444 44 ♦· ·····
Postupem podle přikladu li, s výjimkou náhrady thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 245a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 1H) ; 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H) ,
7,4-8,0 (m, 6H);
MS (El) : 562 (M+, 100 %) .
Příklad 247
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl}-3-hydroxy-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 246c s výjimkou náhrady
3- methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za thieno[3,2-b]thiofen se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 556 (M+) .
b) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl}-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady
3- methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-3-methyl-
1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 247a, se připravila sloučenina z názvu:
• · • · · φ · φ φ · ♦ · • Φ ΦΦ·· ·· ♦· ·· φφφ 1Η NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6Η) , 1,5-2,2 (m, 6Η) , 2,6 (d, 3Η) , 2,6 (m, 3Η), 3,0 (m, 1Η) , 4,1 (m, 2Η) , 4,7 (m, 2Η) , 5,3 (m, 1Η) , 7,4-8,0 (m, 6H), 8,4 (m, 1H) ;
MS (El): 554 (M+, 100 %).
Přiklad 248
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-me.thoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) -3-methyl-
1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 246c s výjimkou náhrady
5- methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za thieno[3,2-b]thiofen se připravila sloučenina z názvu:
MS (El) 572 (M+) .
b) 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou náhrady
5- methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl}-3-hydroxy-azepan-4ylkarbamoyl]-butyl}amidu, z příkladu 247a, se připravila sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5-2,2 (m, 6H) , 2,6 (d, 3H) , 3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H) ; 4,1 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H), 8,4 (m, 1H);
MS (El) : 570 (M+, 100 %) .
·· ·· « · · ♦ 9 9 9 ·
- 298 .- .: : .**.
• · · · · · · • · ···· ·· 9 9
Přiklad 249
Příprava 5, 6-difluor-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, [(S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)~
3- methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu 85c s výjimkou náhrady 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 580, 9 (M+H+) .
b.} 5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li s výjimkou náhrady sloučeniny z příkladu 249a se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 578,87 (M+H+) .
Příklad 250
Příprava 5-(3-trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylově kyseliny, {(S)-2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl-l-amidu
a) 4-{(S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-3-cyklohexylproprionylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylová kyselina, benzylester • 4
- 393
4
4 «I44 44
4 ···** « «444 444 «44 44 444 44 • 4444 4 44
4444 44 44 ·· ···
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e (32 g, 12 2 mmol) v DMF (35 ml) se přidal N-Boc-cyklohexylalanin (3,3 g, HOBt (1,8 g) a EDC (2,56 g) . Reakčni směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií rezidua (65 % hexany:ethylacetát) poskytla 5,5 g sloučeniny z názvu.
b) [(S)-cyklohexyl-1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl]karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 250a (5,5 g) v ethyl acetát-.methanol (185 ml: 40 ml) se přidalo 10 % Pd/C. Tato směs se míchala ve vodíkové atmosféře dokud nebylo pozorováno úplné spotřebování výchozího materiálu. Reakčni směs se filtrovala a koncentrovala za účelem získání 3,75 g sloučeniny z názvu.
c) {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}-karbamová kyselina, terc.butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 250b (1,0 g, 1,91 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidala voda (10 ml) a hydrogenuhličitan sodný (1 g) . K této směsi se přidal po kapkách 2-pyridinsulfonylchlorid (0,55 g v 5 ml dichlormethanu) . Směs se míchala po dobu 20 minut, potom se organická vrstva oddělila a promývala se vodou, solným roztokem, sušila se, filtrovala a koncentrovala se. Sloupcová chromatografie (2 % methanol:dichlormethan) rezidua poskytla
1,0 g sloučeniny z názvu:
MS (ESI) 525 (M+H+) .
d) (S)-2-Amino-3-cyklohexyl-N-[3-hydroxy-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-yl]proprionamid
4· 44 • · ·4
- soč γ • 4·
44····
Κ roztoku sloučeniny z příkladu 250c (1,0 g) v methanolu (10 ml) se přidala HC1 (10 ml 4 mol/1 HC1 v dioxanu). Reakční směs se míchala, dokud nebyl úplně spotřebován výchozí materiál, potom se reakční směs koncentrovala. Zbytek se azeotropoval za pomoci toluenu a potom se promýval eterem za účelem získání 0,95 g sloučeniny z názvu.
e) 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-cyklohexyl-l-{3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 250d (0,20 g, 0,4 mmol) v DMF (0,5 ml) se přidal diisopropylethylamin (0,16 ml), HOBt (0,06 g) , EDC (0,084 g) a 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová kyselina (0,11 g)). Reakční směs se míchala dokud výchozí materiál nebyl úplně spotřebován. Zpracováním a sloupcovou chromatografií 4 % methanol:dichlormethan) poskytla 023 g sloučeniny z názvu.
f) 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, ((S)-2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid
Postupem podle příkladu 75d, s výjimkou použití sloučeniny z přikladu 250e, se připravila sloučenina z názvu. Separace diastereomeru za pomoci HPLC poskytla diastereomer, který se vymývá jako první (52 mg):
MS (ESI) 661,4 a diastereomer, který se vymývá jako druhý (45,8 mg):
MS (ESI) 661,6.
Příklad 251 «
φφ 4· φ · · ·
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ
Φ Φ * ·
Φ Φ «.·
Φ
Φ
Φ ΦΦΦ
Příprava 5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl]-amidu
Podle postupů příkladu 250e-f, s výjimkou náhrady 5—(4— chlorfenyl)-2-furoové kyseliny za 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]2-furoovou kyselinu z příkladu 252e se připravila sloučenina z názvu. Separace diastereomeru za pomoci HPLC poskytla diastereomer, který se vymývá jako první (57 mg):
MS (ESI) 627,4 a diastereomer, který se vymývá jako druhý (53 mg):
MS (ESI) 627,4.
Příklad 252
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[6-methyl-3-oxo-l-(pyridinsulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Postupem podle příkladu 92, s výjimkou náhrady 2-methyl4-pentenalu za 2,2-dimethyl-4-pentenal se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) : 541,2;
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,71-8,66 (m, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H) , 7,91 (d, 1H) , 7,67-7,29 (m, 5H), 7,15-6,92 (m, 2H), 5,28-5,20 (m, 1H) , 4,82-4,47 (m, 2H) , 3, 97-3,78 (m, 1H) , 3,65-2,98 (m,
1H) , 2,37-2,34 (m,lH), 2,20-1,55 (m, 3H) , 1,22-1,19 (m, 3H) ,
1,00-0,86 (m, 9H).
Příklad 253
Příprava 5-(4-chlor-fenyl]-furan-2-karboxylově kyseliny, {(S)~ 2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amidu
Podle postupů příkladu 250c-f, s výjimkou náhrady 2-pyridinsulfonylchlorid N-oxidu za 2-pyridinsulfonylchlorid příkladu 250c a substituce 5-(4chlorfenyl)-2-furoové kyseliny za 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoovou kyselinu z příkladu 252e se připravila sloučenina z názvu. Separace diastereomerů za pomoci HPLC poskytla diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (ESI) 643,4 a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (ESI) 643,2.
Příklad 254
Příprava 5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylové kyseliny,((S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amidu
Podle postupů příkladu 250c-f, s výjimkou náhrady 2-pyridinsulfonylchlorid N-oxidu za 2-pyridinsulfonylchlorid příkladu 250c se připravila sloučenina z názvu. Separace diastereomerů za pomoci HPLC poskytla diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (ESI) 677,2 a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (ES)) 677,4.
Příklad 255 • ·
Příprava 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)—
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 5-Fluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- (3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Postupem podle příkladu 28b, s výjimkou náhrady
5- fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu: MS (ESI) 547 (M+H+) .
b) 5-Fluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 255a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 544,9 (M+H+) .
Příklad 256
Příprava 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S) —
2-cyklohexyl~l-(3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan
4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amidu
Podle postupů příkladu 250c-f,
2-pyridinsulfonylchlorid N-oxidu za s výjimkou náhrady
2-pyridinsulfonylchlorid příkladu 250c a substituce
5,6-dimethoxybenzofuran2-karboxylové kyseliny za
5-[3-(trifluormethyl)fenyl]2-furoovou kyselinu z příkladu 252e se připravila sloučenina z názvu. Separace diastereomerů za pomoci HPLC poskytla diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (ESI) 643,4 • · • · · · • · · ·
- 304 .- .
• · · • Φ ····
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (ESI) 643,2.
Příklad 257
Příprava 5,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-pent-4-enové kyseliny, {(S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]}-butyl)amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
2-pyridylsulfonylchloridu za thiazol-2-sulfonylchlorid a 5,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-pent-4-enové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) 677,4;
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,69 (d, 1H), 7,98- •7,92 (m, 2H) ,
7,53-7, 50 (m, 1H), 7,27-6, 77 (m, 10H), 6,00-5,87 (m, 2H) , 5,08
(m, 1H) , 4,76-4,72 (d, 1H ) , 4,48 (m, 1H), 4,08 (m, 1H) , 3,83
(s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,70-1,35 (m, 12H), 0,91 (d, 6H);
a diastereomer, který se vymývá jako druhý:
MS (M+H+) 677,4.
Příklad 258
Příprava chinolin-8-karboxylové kyseliny, { (S)-2-naftylen2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)ethyl]-amidu
a) 4-Amino-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol
K roztoku sloučeniny z příkladu 193c (1,5 g) v methanolu (10 ml) se přidala HC1 (10 ml 4 mol/1 HC1 v dioxanu). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za • · • · ·· ·· ·· *· • ·· · * l .a sos: i-·.: :.
Z · · · · · ·· ···· ·· ·· pomoci TLC analýzy, potom se koncentrovala
1,2 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné za účelem získáni látky.
b) {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-2-naftylen-2-yl-ethyl}-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 258a (225 mg) v dichlormethanu se přidal TEA (0,15 ml), HOBt (99 mg), EDC (140 mg a N-Boc-
1-2-naftylalanín (230 mg). Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií rezidua (3 % methanol:dichlormethan) poskytla 0,35g sloučeniny z názvu:
MS (ESI) 569 (M+H+) .
c) (S)-2-Amino-N-[3-hydroxy-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-yl]-3-naftylen-2-ylproprionamid
K roztoku sloučeniny z příkladu 258b (0,35 g) v methanolu (5 ml) se přidala HC1 (5 ml 4 mol/1 HC1 v dioxanu) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně, jak se pozorovalo za pomoci TLC analýzy, potom se koncentrovala za účelem získání 0,31 g sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky.
d) Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-2-naftylen-2-yl-
1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)ethyl]-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 258c (131 mg) v dichlormethanu se přidal TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) a chinolin8-karboxylová kyselina (51 mg) . Reakční směs se míchala dokud reakce neproběhla úplně. Zpracováním a sloupcovou chromatografií rezidua (5 % methanol:dichlormethan) poskytla
0,358 sloučeniny z názvu:
MS (ESI) 574 (M+H+) .
e) Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-2-naftylen-2-yl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl]amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 258d se připravila sloučenina z názvu.
Příklad 259
Příprava naftylen-l-karboxylové kyseliny, {(S)-2-naftylen-
2-yl-l-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)ethyl]-amidu
Podle postupů příkladů 258d-a, s výjimkou náhrady 1-naftoové kyseliny za chinolin-8-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu.
Příklad 260
Příprava chinolin-8-karboxylově kyseliny, {(S)-1-(3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}amidu
Podle postupů příkladů 258a-e, s výjimkou náhrady N-Boc— fenylalaninu za N-Boc-L-2-naftylalanin se připravila sloučenina z názvu.
Příklad 261
Příprava Naftyridin-2-karboxylové kyseliny, [(S)-3-methyl
1-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amidu
• · <
····
Postupem podle příkladu 28b-c kromě subsitutuce
1,6-naftyridin-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu.
Přiklad 262
Příprava Naftylen-1-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}amidu
Postupem podle přikladu 260, s výjimkou náhrady 1-naftoové kyseliny za chinolin-8-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu.
Příklad 263
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexyl-proprionyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
a) 4-{(S)-2-[(3-methylbenzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxy-azepan-1-karboxylová kyselina, benzylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 72a (1,2 přidal EDC (0,56 g) , HOBt (0,36 g) , g, 2,67 mmol) se
TEA (0,47 úplná
3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina směs se míchala dokud nebylo pozorováno výchozího materiálu. Zpracováním a sloupcovou chromatografií (4:lHexany:ethylacetát) poskytla 1,05 g sloučeniny z názvu: MS (ESI) 536 (M+H+) .
• ·
φ φ φ ·
- 358: · φ · · • · Φ·· ·
b) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)—
1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl]-amid
Postupem podle přikladu 2 g, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 263a se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 402 (M+H+) .
c) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(cyklohexylproprionyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Postupem podle příkladu 263a, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 263b a 3-cyklohexylpropionové kyseliny za
3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 540 (M+H+) .
d) 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(cyklohexylproprionyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid
Postupem podle příkladu li, s výjimkou použití sloučeniny z příkladu 263c se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 538 (M+H+) .
Příklad 264
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-(3-oxo-l-(4-methylpentanoyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Podle postupů příkladu 263c-d, s výjimkou náhrady
4- methylpentanové kyseliny za 3-cyklohexylpropionovou kyselinu, se připravila sloučenina z názvu:
• · ·
• ·
Příklad 265
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-karbonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Podle postupů přikladu 263c-d, s výjimkou náhrady pikolinové kyseliny, N-oxidu, za 3-cyklohexylpropionovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 498 (M+H+) .
Příklad 266
Příprava (S)-acetylamino-4-methyl-pentanové kyseliny, (3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku octové
5c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci
HPLC za účelem získání distereomeru, který se vymývá jako první:
MS (M+H+) 425,2;
1H-NMR (400Hz, CDC13) :
8,69 (d, 1H), 7,96-7,94 (m,
2H) ,
7,53-7,52 (m,
1H), 7,05 (m, 1H),
5,92 (m, 1H), 5,08 (m,
1H) ,
4,69-4,53 (m,
2,25-2,12 (m, 2H) , 1,64 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 5H), 0,95 (m, 6H);
a distereomeru, který se vymývá jako druhý :
MS (M+H+) : 425,2
Příklad 267 • · • φ · • ·
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-(3-οχο-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl 1-amidu
a) 4-((S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-hexanoylamino)-
3- hydroxy-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester
K míchanému roztoku sloučeniny aminoalkoholu příkladu 2e (200 mg, 0,74 mmol) v DMF (4 ml) se přidal N-Boc-norleucin (175 mg, 0,76 mmol), EDC-HC1 (145 mg, 0,76 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol {21 mg, 0,16 mmol). Reakce se nechala pokračovat přes noc při teplotě okolí. Následující ráno se směs ředila ethylacetátem, promývala se nasyceným NaHCO3, H2O a solným roztokem. Sušila se nad MgSO4, filtrovala a čistila za pomoci sloupcové chromatografie za účelem získání 300 mg sloučeniny z názvu:
MS (ESI) 478,11 (M+H)+.
b) [(S)-1-(3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-pentyl]-karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 267a (300 mg, 0,63 mmol) v ethylacetát (5 ml) se přidalo 10 % paladium na uhlí (160 mg) a H2 z naplněného balónu. Po míchání roztoku při teplotě okolí po dobu 48 hodin se směs filtrovala přes celit. Filtrát se koncentroval za účelem získání sloučeniny z názvu, (surový, 161 mg, 0,47 mmol):
MS (ESI): 344,19 (M+H)+.
c) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-pentyl}karbamová kyselina, terč.-butylester
K roztoku sloučeniny z příkladu 267b (161 mg,0,47 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přidal triethylamin (0,065 ml, 0,47 mmol) a pyridin-2-sulfonylchlorid (83 mg, 0,47 mmol). Po ·· -·**
4 4 4 ♦ *
• · mícháni při teplotě okolí po dobu jedné hodiny se směs myla nasyceným NaHCO3, Organická vrstva se sušila, filtrovala se, koncentrovala se a čistila na silikagelové koloně za účelem získáni sloučeniny z názvu, (142 mg, 0,29 mmol):
MS (ESI):485,10 (M+H)+.
d) (S)-2-Amino-hexanová kyselina, {3-hydroxy-l-(pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 267c (142 mg, 0,29 mmol) v ethylacetát se přidala HC1 (4 mol/1 v dioxanu) (0,760 ml, 3,0 mmol). Po míchání reakčni směsi po dobu jedné hodiny při teplotě okolí se směs koncentrovala za účelem získání bílé pevné látky. Pevná látka se dvakrát azeotropovala toluenem na na rotační odparce a potom se na ni působilo za pomoci na pryskyřici navázaného karbonátu (1,47 mmol) v methanolu a umístila se do třepačky. Po 4 hodinách se suspenze filtrovala a koncentrovala se za účelem získáni 104 mg surového produktu: MS (ESI) 385,08 (M+H)+.
e) Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-hydroxy-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amid
K roztoku sloučeniny z příkladu 267d (104 mg, 0,27 mmol) v
CH2C12 se přidal chinaldinová kyselina (47 mg, 0,27 mmol),
1- hydroxybenzotriazol (7,4, 0,055 mmol), EDC-HCL (52 mg, 0,27 mmol) v DMF (2 ml) . Po míchání při teplotě okolí přes noc se směs ředila ethylacetátem, promývala se nasyceným NaHCO3, H20, sušila na MgSO4 a filtrovala za účelem získání 172 mg surového produktu:
MS (ESI) 539,90 (M+H)+.
f) Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-pentyl}-amid • · *
312 :
♦ · ··
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 267e {172 mg surový, 0,32 mmol) v 1 ml DMSO se přidal komplex pyridinu a oxidu sírového (260 mg, 1,6 mmol)) a triethylamin (0,88 ml, 3,2 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu dvou hodin se směs ředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se sušila, filtrovala, koncentrovala a čistila za pomoci HPLC za účelem získání dvou diastereomeru sloučeniny z názvu ve formě pevné látky (první: 40 mg: druhý:43 mg):
MS (ESI) 537,86 (M+H)+.
Příklad 268
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(cyklohexylproprionyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Podle postupů příkladu 263a-d, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny za 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinu z příkladu 263a, se připravila sloučenina z názvu:
MS (ESI) 524 (M+H+) .
Příklad 269
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(4-methylpentanoyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Podle postupů příkladu 263a-d, s výjimkou náhrady benzofuran-
2- karboxylové kyseliny za 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinu z příkladu 263a a 5-methyl pentanově kyseliny za cyklohexylpropionovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu:
MS (ES17 484 (M+H+) .
♦ ·
Příklad 270
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-1-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl]amidu
Postupem podle příkladu 267a-f, s výjimkou náhrady N-Bocfenylalaninu za N-Boc-norleucin v kroku 267a, se připravila sloučenina z názvu. Separace směsi za pomoci HPLC poskytla dva diastereomery ve formě pevné látky (první frakce: 20,5 mg; druhá frakce: 27 mg): MS (ESI) 571,95 (M+H)+.
Příklad 271
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-benzyloxy1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]1-ethyl}amidu
Postupem podle příkladů 193e-h, s výjimkou náhrady N-Boc-Obenzyl-serinu v kroku 193e, se připravila sloučenina z názvu jako směs distereoemerů. K roztoku benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { (S)-2-benzyloxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amidu (90 mg) v ethylacetátu (2 ml) se přidalo 10 % Pd/C (50 mg). Předtím, než proběhla hydrogenolýza přibližně 50 % úvodního benzyleteru, se reakční směs filtrovala a koncentrovala se. Purifikace těchto 4 součástí směsi za pomoci HPLC poskytla diastereomer sloučeniny z názvu, který se vymývá jako první (1 mg) a diastereomer sloučeniny z názvu, který se vymývá jako druhý (0,3 mg): MS (ESI): 590,94 (M+H)+.
Dodatečně se také izolovaly dva jednotlivé diastereomery benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-hydroxy-l-[3-oxo• φ «4 · · • Φ Φ ·
- 314: .
φφφ •Φ φφφφ l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl}-amidu, jak je popsáno níže v Přikladu 272.
Přiklad 272
Příprava benzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-2-hydroxy1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}amidu
Sloučenina z názvu se získala jak je výše uvedeno v Příkladu 271. Purifikace směsi za pomoci HPLC poskytla dva diastereomery ve formě pevné látky (první frakce: 1,6 mg; druhá frakce 2,1 mg):
MS (ESI): 500,9 (M+H)+.
Příklad 273
Příprava 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady
5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 75c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání distereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (144,3 mg, 85,1 %):
MS (ESI) 563,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (16,9 mg, 10,0 %).
MS (ESI): 563,0 (M+H)+
Příklad 274 • φ φφ φφ « · » ♦
31Í5 ϊ -·* • φ · φφ φφφφ φ
Příprava 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny, ((S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 75c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání distereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (75 mg, 4 7 %) :
MS (ESI) 563,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (57 mg, 35 %):
MS (ESI) 563,0 (M+H)+
Příklad 275
Příprava 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny, {(S)~
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4 ylkarbamoyl]-butyl[amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady
3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2-karboxylovou kyselinu v kroku 75c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání distereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (695 mg, 42 %):
MS (ESI) 547,2 (M+H)+ a diastereomerů, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (65 mg, 40 %):
MS (ESI) 547,2 (M+H)+
Příklad 276
* «
Příprava benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl[amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny za benzofuran2-karboxylovou kyselinu v kroku 75c, se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání distereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (79,5 mg, 48 %):
MS (ESI) 549,3 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (50,5 mg, 31 %):
MS (ESI) 549,2 (M+H)+
Příklad 277
Příprava l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, {(S)-
3-methyl-l-(3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl[amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady
1- methylindol-2-karboxylové kyseliny za benzofuran-
2- karboxylovou kyselinu v kroku 75c se připravila sloučenina z
názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání
distereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné
látky (75 mg, 47 %) :
MS (ESI) 563,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (57 mg, 35 %):
MS (ESn 563,0 (M+H)+.
Příklad 278
9« * «
Příprava chinoxalin-2-karboxylové kyseliny, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75c-d, s výjimkou náhrady chinoxalin-
2- karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu v kroku 75c se připravila sloučenina z názvu, která se oddělila za pomoci HPLC za účelem získání distereomeru, který se vymývá jako první ve formě bílé pevné látky (126 mg, 77 %):
MS (ESI) 545,2 (M+H)+ a diastereomeru, který se vymývá jako druhý ve formě bílé pevné látky (25 mg, 15 %):
MS (ESI) 545,2 (M+H)+
Příklad 279
Příprava chinolin-2-karboxylové kyseliny, 1 { [ (S) — 1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}amidu
Postupem podle příkladu 75, s výjimkou náhrady
4-fluorfenylsulfonylchloridu za benzensulfonylchlorid a
2-chinolin karboxylové kyseliny za benzofuran-2-karboxylovou kyselinu se připravila sloučenina z názvu. Residuum se čistilo za pomoci HPLC. Diastereomer, který se vymývá jako první: MS (M+H+) : 555,2;
1H-NMR (400Hz, CDC13) : δ 8,62 (d, 1H) , 8,34-8,23 (q, 2H)
8,19-8,17 (d, 1H) , 7,90-7, 88 (d, 1H), 7,88-7 ,80 (m, 3H) ,
7,66-7,64 (t, 1H) , 7,25-7,07 (m, 3H) , 5,08 (m, 1H) , 4,72 (m,
1H), 4,58-4,53 (d, 1H),4,00 (m, 1H), 3,46-3,42 (d, 1H) , 2,47
(m, 1H), 2,27- 2,12 (m, 2H), 1,90-1,40 (m, 5H), 1,03 -1,01 (m,
6H) ;
a diastereomer, který se vymývá jako druhý: MS (M+H+) : 555,4.
«· 44 • · φ · ··
Μ·
·· ·· • * ·· •· ·· • · ·* • · ··
Výše uvedený popis a Příklady plně uvádí jak připravit a používat sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu. Přesto není předložená přihláška vynálezu omezena na konkrétní provedení, která jsou výše popsána, ale zahrnuje všechny jejich modifikace v rozsahu následujících patentových nároků. Různé odkazy na odbornou literaturu, patenty a jiné publikace, které jsou zde citované zahrnují dosavadní stav techniky a jsou zde uvedeny jako reference.

Claims (11)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
R\ XR N
I
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9RnNC(O)-,
R9RnNC(S)-, R9(Rn)NSO2
I
R8
R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-galkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-C0-Salkyl a
ArCo-6alkyl;
R3 a R' mohou být spojeny tak, aby vytvářely pyrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R5C(O)~, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- a
R5R13NC (S) - ;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C2_galkenyl, C2_6alkinyl,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R6 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl, nebo Het-C0_6alkyl;
R7 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)a R10R14NC (S) -;
R8 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-Co-6alkyl a ArCo-6alkyl ;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci-6alkyl, C3-ecykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0_6alkyl;
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
·· · · ·· ·· 9 9 · • 9 9 · · 9 9 · · 9··
- 321 .-·. : :.-. .:::
• 9 9 9999 99 9
99 9999 9· 99 99 999
R11 H, je vybrán Ci-galkyl, ze souboru, Ar-Co-galkyl a který zahrnuje Het-Co-galkyl; následuj íci skupiny: R12 je vybrán ze souboru, který zahrnuj e následuj íci skupiny: H, Ci_5alkyl, Ar-Co-galkyl a Het-C0. _6alkyl; R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuj e následuj íci skupiny: H, Ci-galkyl, Ar-Co-galkyl a Het-C0. _6alkyl; R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuj e následuj íci skupiny: H, Ci-galkyl, Ar-Co-galkyl a Het-C0. -galkyl; R' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj íci skupiny: H, Ci-galkyl, Ar-Co-galkyl a Het-Co. -6alkyl; R je vybrán ze souboru, který zahrnuj e následuj íci skupiny: H, Ci-6alkyl, Ar-Co-galkyl, i nebo Het-Co-galkyl R' '' je vybrán ze souboru, který zahrnuj e následuj íci skupiny: H, Ci-6alkyl, C3_gcykloalkyl- -C0_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-galkyl; X je vybráno ze souboru, který zahrnuje následuj íci skupiny: CH2, S a 0; < a Z je vybráno ze souboru, který zahrnuje následuj íci skupiny:
C (O) a CH2;
a její farmaceuticky přijatelné sole, hydráty a solváty.
2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R1 je
9 9 ·9 · · ··99
9999 9··· · «·
- 322 f .: : .··..: :
• 99 9999··
3. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but2-yl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methansulfinylethyl, 1-hydroxyethyl, toluyl, naftalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl a hydroxymethyl.
4. Sloučenina podle patentového nároku 3, kde R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: toluyl, isobutyl a cyklohexylmethyl.
5. Sloučenina podle patentového nároku 4, kde R3 je isobutyl.
6. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
R5OC(O)-, R5C(O)- nebo R5SO2-.
7. Sloučenina podle patentového nároku 6, kde R4 je R5C(O)-.
8. Sloučenina podle patentového nároku 7, kde R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl,
Ar-Co_6alkyl a Het-C0-6alkyl.
9. Sloučenina podle patentového nároku 8, kde R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
methyl, halogenovaný methyl, alkoxy-substituovaný methyl, heterocyklem substituovaný methyl;
• · ·· ·· ···· · • · · · · · · ·· ···
- 323 .··..:::
• · · ····· · · ·· ···· ·· ·· ···«· butyl, arylem substituovaný butyl;
isopentyl;
cyklohexyl;
butenyl, arylem substituovaný butenyl;
acetyl;
fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více halogeny, fenyl substituovaný jednou nebo více alkoxy skupinami, fenyl substituovaný jednou nebo více sulfonylovými skupinami;
benzyl;
naftylenyl;
benzo[1,3]dioxolyl;
furanyl, halogenem substituovaný furanyl, arylem substituovaný furanyl;
tetrahydrofuran-2-yl;
benzofuranyl, alkoxy substituovaný benzofuranyl, halogenem substituovaný benzofuranyl, alkylem substituovaný benzofuranyl;
benzo[b]thiofenyl, alkoxy substituovaný benzo[b]thiofenyl; chinolinyl;
chinoxalinyl;
1,8-naftyridinyl;
indolyl, alkylem substituovaný indolyl;
pyridinyl, alkylem substituovaný pyridinyl, 1-oxy-pyridinyl; thiofenyl, alkylem substituovaný thiofenyl, halogenem substituovaný thiofenyl;
thieno[3,2-b]thiofenyl;
isoxazolyl, alkylem substituovaný isoxazolyl; a oxazolyl.
10. Sloučenina podle patentového nároku 8, kde R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: pentanonyl; naftylen-2-yl;
• · · · · · · • ·· φ · · · φ · ···
- 3^4: . : : .··..:::
• · · φφφφ · · · • · ·· φ φ «φ ·Φ ΦΦ ΦΦΦ benzo[1,3]dioxol-5-yl, furan-2-yl;
benzofuran-2-yl;
benzo[b]thiofen-2-yl;
chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
chinoxalin-2-yl ;
I, 8-naftyridin-2-yl;
indol-3-yl, indol-5-yl;
pyridin-2-yl, pyridin-5-yl;
thiofen-3-yl;
thieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
isoxazol-4-yl; a oxazol-4-yl.
II. Sloučenina podle patentového nároku 8, kde R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
trifluormethyl, fenoxy-methyl, 4-fluor-fenoxy-methyl,
2- thiofenyl-methyl;
4- (4-methoxy)fenyl-butyl;
4~pentanonyl;
4.4- bis(4-methoxyfenyl)-but-3-enyl;
3.4- dichlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-dimethoxy-fenyl,
3- benzyloxy-4-methoxy-fenyl, 4-methansulfonyl-fenyl ;
5- nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)-furan-2-yl,
5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-yl, 5-bromfuran-2-yl,
5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-yl;
5-(2-piperazin-4-karboxylová kyselina, terč.-butylesterethoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-piperazin-l-yl-ethoxy)benzofuran-2-yl,
5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-yl, 7-methoxy-benzofuran2-yl, 5-methoxy-benzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxy-benzofuranφφ φφ ·· ·· ··· • · · φ · · φ · φ ΦΦΦ ο ·) r · · ΦΦΦ·φ« φ “ J£ J ♦ “* φφ φφ Φ·Φ « Φ
Φ·Φ «φφ· φ «« φφ φφφφ ΦΦ φφ «··««
2- yl, 5-fluorbenzofuran-2-yl, 5,6-difluorbenzofuran-2-yl,
3- methylbenzofuran-2-yl;
5, 6-dimethoxy-benzo[b]thiofen-2-yl;
N-methylindol-2-yl;
l-oxy-pyridin-2-yl, 2-methylpyridin-5-yl;
5-methylthiofen-2-yl, 4,5-dibromthiofen-2-yl;
5-terc.-butyl-3-methyl-thieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
3,5-dimethylisoxazol-4-yl; a
5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl a 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-yl.
12. Sloučenina podle patentového nároku 8, kde R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno[3,2-b]thiofen-2-yl,
5-methoxybenzofuran-2-yl, chinoxalin-2-yl a chinolin-2-yl.
13. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R' je vybrán ze souboru, která zahrnuje H a naftalen-2-yl-methyl. 14. Sloučenina podle patentového nároku 13, kde R' je H. 15. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R je H. 16. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R' 1 ' ' je vybrán ze skupiny, která se skládá z H a . 6,6-dimethyl. 17 . Sloučenina podle patentového nároku 16, kde R' ' ' je H. 18. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R' ’ a R' ’’ j sou oba H.
19. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde:
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0_6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R9C(O)~, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-,
R9RUNC(S)-, R9R11NSO2-,
R6 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co_6alkyl;
R7 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)a R10R14NC (S) -;
R8 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-galkyl, C2-6alkenyl, C2-galkinyl, Het-Co-6alkyl a Ar-Co-6alkyl ;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny: Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl nebo Het-Co_6alkyl; a Z je vybráno ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: C(O) a CH2.
• · · · · · ·· 4 44 • · · · · · · · · *4 4
Q«T) -? · 4 · ♦ 4 · · 4·
Ú9Č. /9 1 · 4 4 4 · 4 · >· • · 4 · · « · * «· ·· ···· ·· ·· <·4··
20. Sloučenina podle patentového nároku 19, kde R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ar-Co-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2, R9RuNC(O)- a
21. Sloučenina podle patentového nároku 20, kde R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ar-Co-6alkyl, R9C(O)- a R9SO2.
22. Sloučenina podle patentového nároku 21, kde R2 je R9SO2. 23. Sloučenina podle patentového nároku 19, kde R6 je H. 24. Sloučenina podle patentového nároku 19, kde R7 je R10OC (0) .
25.
Sloučenina podle patentového nároku
19, kde
Ci_6alkyl.
26. Sloučenina podle patentového nároku
25, kde isobutyl.
27. Sloučenina podle patentového nároku 19, ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
kde
R9 je vybrán
Ci_5alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-6alkyl.
28. Sloučenina podle patentového nároku 27, kde R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
methyl;
• · *· ·· ···· · ···· ···· ·«·· n· · ······· “ jťo· “to · · ·· ·♦♦ ·· • · to ······« ·· ···· ·· ·· «· ··· ethyl a Ci_6alkylem substituovaný ethyl;
butyl, Ci_6alkylsubstituovaný butyl;
terč.-butyl;
isopentyl;
fenyl, halogenem substituovaný fenyl, Cx-galkoxy-fenyl, kyanofenyl:
toluyl, Het-substituovaný toluyl;
benzoová kyselina;
naftylenyl;
benzo[1,3]dioxolyl;
benzo[1,2,5]oxadiazolyl;
pyridinyl, 1-oxy-pyridinyl, Ci_6alkyl pyridinyl;
thiofen;
thiazolyl;
lH-imidazolyl, Ci_6alkylem substituovaný imidazolyl;
1H-[ 1,2,4 ] triazolyl, Ci_6alkylem substituovaný 1H[ 1,2,4]triazolyl; a chinolinyl.
29. Sloučenina podle patentového nároku 27, kde R2 3 * * * * * 9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
2- cyklohexyl-ethyl;
3- methylbutyl;
3.4- dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3- chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl,
3.4- dimethoxyfenyl, 2-kyanofenyl;
2- benzoová kyselina;
naftylen-2-yl;
benzo[1,3]dioxol-5-yl;
benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, l-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-
3- yl, 3-methylpyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl;
thiofen-2-yl;
thiazol-2-yl;
lH-ímidazol-2-yl, lH-imidazol-4-yl, l-methyl-lH-imidazol-2-yl, l-methyl-lH-imidazol-4-yl;
1H-[1,2,4]triazol-3-yl, 5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl; a chinolin-2-yl.
30. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde:
R1 j e
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
R
Ar-Co-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2, R9RnNC(O)- a
R3 je vybrán ze skupiny H, Ci_6alkyl a ArC0-6alkyl;
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: R5OC(O)-, R5C(O)- nebo R5SO2-;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl ;
R6 je H;
R7 je R10OC (O) ;
- 3Í0 • « <50 9 • 9 · ·9 a · • · ·· · ·
Λ · 9 · 9 99 * · 9« «9«99
R8 je Ci_6alkyl;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R' je H;
R je H a
R''' je H.
31. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde:
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: Ar-Co-ealkyl, R9C(O)- a R9SO2;
R3 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but-
2-yl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methansulfinylethyl, 1-hydroxyethyl, toluyl, naftalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl a hydroxymethyl;
R4 je R5C (O)
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
methyl, halogenovaný methyl, alkoxy substituovaný methyl, heterocyklem substituovaný methyl;
butyl, arylem substituovaný butyl; isopentyl;
cyklohexyl;
4« *4 • · Φ • · *·* ·* • 444
4 ··Φ
4 Φ 44«
4φ·4 •· ·· ΦΦ butenyl, arylem substituovaný butenyl;
acetyl;
fenyl, fenyl substituovaný jedním nebo více halogeny, fenyl substituovaný jednou nebo více alkoxy skupinami, fenyl substituovaný jednou nebo více sulfonylovými skupinami;
benzyl;
naftylenyl;
benzo[1,3]dioxolyl;
furanyl, halogenem substituovaný furanyl, arylem substituovaný furanyl;
tetrahydrofuran-2-yl;
benzofuranyl, alkoxy substituovaný benzofuranyl, halogenem substituovaný benzofuranyl, alkylem substituovaný benzofuranyl;
benzo[b]thiofenyl, alkoxy substituovaný benzo[b]thiofenyl; chinolinyl;
chinoxalinyl;
1,8-naftyridinyl;
indolyl (22), alkylem substituovaný indolyl;
pyridinyl, alkylem substituovaný pyridinyl, 1-oxy-pyridinyl; thiofenyl, alkylem substituovaný thiofenyl, halogenem substituovaný thiofenyl;
thieno[3,2-b]thiofenyl;
isoxazolyl, alkylem substituovaný isoxazolyl;
a oxazolyl;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
methyl;
ethyl, Ci_6alkylem substituovaný ethyl;
butyl, Ci_6alkylsubstituovaný butyl;
terč.-butyl;
isopentyl;
• · • · fenyl, halogenem substituovaný fenyl, C!_6alkoxy-f enyl, kyanofenyl;
toluyl, Het-substituovaný toluyl;
benzoová kyselina;
naftylenyl;
benzo[1,3]dioxolyl;
benzo[1,2,5]oxadiazolyl;
pyridinyl, 1-oxy-pyridinyl, Ci_6alkyl-pyridinyl;
thiofen;
thiazolyl;
lH-imidazolyl, Ci_6alkylem substituovaný imidazolyl;
1H-[1,2,4] triazolyl, Ci_6alkylem substituovaný 1H[1,2,4]triazolyl; a chinolinyl.
32. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde:
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: pentanonyl;
naftylen-2-yl;
benzo[1,3]dioxol-5-yl, furan-2-yl;
benzofuran-2-yl;
benzo [Jb] thiofen-2-yl ;
chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
chinoxalin-2-yl;
1,8-naftyridin-2-yl;
indol-3-yl, indol-5-yl;
pyridin-2-yl, pyridin-5-yl, thiofen-3-yl;
thieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
isoxazol-4-yl; a • · · · • · · ♦
-: 333.* • · · • · · · · · oxazol-4-yl.
33. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
trifluormethyl, fenoxy-methyl, 4-fluor-fenoxy-methyl,
2- thiofenyl-methyl;
4-(4-methoxy)fenyl-butyl;
4- pentanonyl;
4.4- bis(4-methoxyfenyl)-but-3-enyl;
3.4- dichlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-dimethoxy-fenyl,
3- benzyloxy-4-methoxy-fenyl, 4-methansulfonyl-fenyl;
5- nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl}-furan-2-yl,
5-(3-trifluoromethyl-fenyl)furan-2-yl, 5-brom-furan-2-yl,
5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-yl;
5-(2-piperazin-4-karboxylová kyselina, terč.-butylesterethoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-
2-yl(44), 5-(2-piperazin-l-yl-ethoxy)benzofuran-2-yl,
5-(2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-yl, 7-methoxy-benzofuran-
2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl, 5-fluor-benzofuran-2-yl, 5,6-difluorbenzofuran-2-yl, 3-methylbenzofuran-2-yl;
5,6-dimethoxy-benzo[b]thiofen-2-yl;
N-methyl-indol-2-yl;
l-oxy-pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-5-yl;
5-methyl-thiofen-2-yl, 4,5-dibrom-thiofen-2-yl;
5-terc.-butyl-3-methyl-thieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
3.5- dimethyl-isoxazol-4-yl;
5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl a 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-yl.
34. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
2- cyklohexyl-ethyl ;
3- methylbutyl ;
3.4- dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl,
3.4- dimethoxyfenyl, 2-kyanofenyl;
2- benzoová kyselina;
naftylen-2-yl ;
benzo[1,3]dioxol-5-yl;
benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, l-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-
3- yl, 3-methylpyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl;
thiofen-2-yl;
thiazol-2-yl;
lH-imidazol-2-yl, lH-imidazol-4-yl, l-methyl-lH-imidazol-2-yl, l-methyl-lH-imidazol-4-yl;
1H-[1,2,4]triazol-3-yl, 5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl; a chinolin-2-yl.
35. Sloučenina podle patentového nároku 30, kde:
R2 je R9SO2;
R3 je isobutyl;
R4 je R5C (O) ;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, chinoxalin-2-yl, nebo chinolin-2-yl; a
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
pyridin-2-yl a l-oxy-pyridin-2-yl.
36. Sloučenina podle patentového nároku 35, kde R5 je
3-methyl-benzofuran-2-yl.
37. Sloučenina podle patentového nároku 35, kde R9 je 1-oxypyridin-2-yl.
38. Sloučenina podle patentového nároku 1 ze souboru, který zahrnuje následující sloučeniny:
{(S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentanoyl)-
3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}karbamová kyselina, benzylester;
Naftylen-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid;
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzyl-
3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzyl-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid;
Naftylen-2-sulfonyl [(S)-1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, [(S)-l-{l-benzyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid;
3,4-dichlorbenzoová kyselina, [(S)-1-(l-benzyl-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid;
4-{(S)-methyl-2-[(Chinolin-2-karbonyl)-amino]pentanoylamino}-
3- oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]azepanium;
1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methyl-pentyl)-4-{(S)-
4- methyl-2-[(2-chinolin-2-karbonyl)-amino]-pentanoylamino)-
3-oxo-azepanium;
l-benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-oxo-azepanium;
l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluor-benzoylamino)-4-methyl- pentanoylamino)-3-oxo-azepanium;
• ·
3- oxo-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl·)-azepanium;
5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid;
4- ((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-
2- karbonyl]amino}pentanoylamino)-3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, fenylamid;
5- (2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid;
5-{2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylové kyselina, [(S)-1-(benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ]amid;
5-(2-pyrolidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid;
5-{2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-benzensulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ]amid;
5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid;
Naftalen-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo1-[2-{3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid;
lH-Indol-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo1-[2-{3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid;
lH-Indol-2-karboxylová kyselina, [ (S)-1-(1-benzensulfonyl-
3- oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [(S)-l-(l-benzensulfonyl-
3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid;
• ·
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, [ (S)-3-methyl-l-{3-oxo-
1-[2-{3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid;
5-{2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [ (S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-fenethyl-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
Naftylen-2-karboxylová kyselina, [ (S)-3-methyl-l-(3-oxol-fenethyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Naftylen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-
2- karbonyl]-amino}pentanoylamino)-3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester;
4-((S)-4-methyl-2-{[(5-(2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-
2-karboxylová kyselina, [(S)-3-methyl-l-(3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
4-Methyl-pentanová kyselina, {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl-acetyl]-azepan-4-yl}-amid;
((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)-naftylen-2-methyl-karbamová kyselina, terč.-butylester;
(S)-4-methyl-2-[(naftylen-2-ylmethyl)-amino}-pentenová kyselina, [3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepan-
4-yl}-amid;
4-[2-(2—{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}-benzofuran-5-yloxy)-ethyl]piperazin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester;
5-(2-piperizin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-butyl}-amid;
5- (2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyljamid;
5- (2-cyklohexyl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-{3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid;
4- [2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-{3-pyridin-2-yl-fenyl)-ethyl [azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}-benzofuran-5-yloxy)ethyl]-piperazin-l-karboxylová kyselina, terč.-butylester;
5- {2-piperizin-l-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid;
(S)-4-methyl-2-(methy1-naftalen-2-ylmethyl-amino)pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
(S)-4-methyl-2-(methyl-naftalen-2-ylmethyl-amino)pentanová kyselina, {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepan-
4- yl}-amid;
5- (2-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl ((S) - 3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-{3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] -amid;
2,2,2-Trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-{3-pyridin-2-ylfenyl)-acetyl]-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl)-N-naftylen-
2- ylmethyl-acetamid;
4-[(S)-(Methansulfonyl-naftylen-2-ylmethyl-amino)-4-methylpentanoylamino]-3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid;
Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinolin-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxol-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinolin-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Isochinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Isochinolin-l-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzo [jt>] thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S) -3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid;
1,8-Naftyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxol-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
5-Brom-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5-nitro-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5-(4-nitro-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
• · ♦ · · ·
- : 34 0.· • · · ·· ····
5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Tetrahydro-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]- butyl}amid;
(S)-4-methyl-2-(2-fenoxy-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid;
(S)-2-[2-(4-Fluor-fenoxy)-acetylamino]-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-karbonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-butyl]-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyljamid;
4-((S)-2-terc.-butylkarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino)-
3-oxo-azepan-l-karboxylová kyselina, benzylester;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-{1-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(5-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[1-(1Himidazol-2-sulfonyl}-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5-(4-oxy-morfolino-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)- azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-3-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid;
Chinolin-3-karboxylová kyselina, {(S)-1-(3,4-dichlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl))-3-methyl-butyl}-amid;
5-Hydroxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)]-3-methylbutyl }-amid;
2- (4-((S)—2—{(benzofuran-2-karbonyl}-amino}-4-methylpentanoylamino}-3-oxo-azepanl-sulfonyl)-benzoová kyselina;
3- (4-((S)—2—{(benzofuran-2-karbonyl)-amino]-4-methylpentanoylamino}-3-oxo-azepan1-sulfonyl}-benzoová kyselina;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
5- Brom-furan-2-karboxylová kyselina, ( (S)-3-methyl-l-[3-oxo1—{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyljamid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, ((S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
l-oxy-pyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid;
(S)-4-methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid;
(S)-2-(3-benzyl-ureido)-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
·* • · • φ • · · · • · · (S)-4-methyl-2-(3-fenyl-ureido)-pentanová kyselina, [3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[6,6-dimethyl-3-oxo1-(pyridin-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid;
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1- (l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid;
Thiofen-3-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid; lH-Indol-5-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-butyljamid;
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid;
Furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulf onyl )-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
(S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl}amid;
lH-Indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid;
4- Fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-karbamoyl]butyl}-benzamid;
5- (2-morfolin-4-yl-ethoxy)-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl}-butyl}-amid;
9 4»
Thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid;
3- methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid;
6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}-nikotinamid;
(S)-4-methyl-2-(2-thiofen-yl-acetylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-butyl}amid;
lH-Indol-6-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid;
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
3.4- dihydro-2H-benzo [b] [1,4]dioxepin-7-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoy1)butyl}amid;
5- methyl-thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid;
4.5- dibrom-thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid;
3.5- dimethyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
(S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amid;
5-(3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5- methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-{4-brombenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3,5-dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl }-amid;
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
5- terc.-butyl-3-methyl-thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
2- Fenyl-5-trifluormethyl-oxazol-4-karboxylová kyselina, { (S) —
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-(1-methansulfonyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, [ (S) —
1-(l-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] -amid;
Furan-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butylkarbamoyl]-methyl}-amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, [ (S)-
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl ]-amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, [(S)-1-(1-methansulfonyl3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ykarbamoyl]butyl}amid;
(S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, (1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl)-amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl ) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {[ (S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Furan-2-karboxylová kyselina, ({(S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl karbamoyl }-methyl)-amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
(S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(2-kyanobenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amid; Chinolin-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {[(S)1-[1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
• · • · • · ·· ···· ··
Furan-2-karboxylová kyselina, ( { (S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl} -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-methyl)-amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {[(S)—l—[l— (4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}-amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
(S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl)-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { [ (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Furan-2-karboxylová kyselina, ({ (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}-methyl)-amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { [(S) —
1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
(S)-2-[2-(4-methoxy-fenyl}-acetylamino}-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amid; Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
• ·
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3-methyl-butyl}-amid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
1-[1-(3-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(2—fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl}-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
5-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(2-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
• ·
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-l-[l-{2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}amid;
(S)-4-methyl-2-(l-oxy-pyridin-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-(1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-(3-oxo-l-[thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-{thiofen-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-(3-oxo1-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl}-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(4-chlor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}3-methyl-butyl}-amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
• · • · ·· 9 9 ·· · • · 9 · · ♦ * · ·
- 330 : .··. .:::
«99 9 9 9 9 ·· · •9 9999 9» ·· ·· ···
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]3-methyl-butyl}-amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(3-methoxybenzensulf onyl )-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, { (S) —
1-[1-(3-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-
3- methyl-butyl}-amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-{3-methoxybenzensulf onyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(thiofen-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[(2,2',4-tridueterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-2-methyl-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methansulfinyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {[ 3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]methyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-2-methyl-1-[3-oxo-
1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-propyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-hydroxy-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-propyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-2-fenyl-ethyl}-amid;
1-(benzofuran-2-karbonyl)-pyrolidin-2-karboxylová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid;
3,4-dimethoxy-N-{(S)-1-[1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl)3-methyl-butyl}-benzamid;
Benzo [Jb] thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-{ 4-imethoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}amid;
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}amid;
(S) -2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [l-{4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[l-{4-fluorbenzensulfonyl}-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[l-benzoyl-3-oxoazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-amid;
(S) -4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
(S)-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-yl)-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulf onyl) -3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl]-3-methyl-butyl}amid;
N-{(S)-1-[1-(4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}3,4-dimethoxy-benzamid;
·· • · · ♦
- 352 « · · • · · ♦ ·♦
Cyklohexankarboxylová kyselina, { (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}amid;
(S) -2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(methansulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl}-amid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)—
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-3-methyl- butyl] -amid;
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, { (S) —
1-(1-methansulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-3-methylbutyl] -amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-(1-methansulfonyl-
3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
N-[(S)-1-(1-methansulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-
3-methyl-butyl}-3,4-dimethoxy-benzamid;
(S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino-4-methyl-pentanová kyselina, [1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-yl)-amid;
N-{(S)-1-[1-(2-kyano-benzensulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}-4-methansulfonyl-l-benzamid;
Benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(2-kyano benzensulfonyl ) -3-oxo-azepan-4-yl karbamoyl)-3-methyl-butyl)amid;
Benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina, ( (S)-1-[1-(2-kyanobenzensulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid;
(S)-4-methyl-2-(4-oxo-4-((4-fenoxy-fenyl)-butyrylamino}pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4-yl)-amid;
N-{(S)-1-((1-(2-kyano-benzensulfonyl}-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl} 3,4-dimethoxy-benzamid;
Cyklohexankarboxylová kyselina, {(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl}amid;
φ φ • Φ φφ φ φ φ φ
35Ε : -.· • φ Φ ·« φφφ« φφφ • φ « φφ
4-methansulfonyl-N-{(S)-1-(4-methoxy-benzensulfonyl)-3-oxoazepan-4-karbamoyl)-3-methyl-butyl-benzamid;
4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[4-fluor-benzensulfonyl)-3-oxoazepan-4-karbamoyl]-3-methyl-butyl-benzamid;
({(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl)-butylkarbamoyl}karbamová kyselina, benzylester;
(S)-2-[5-(4-methoxy-fenyl)-pentanoylamino]-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl)-amid;
(S)-2-[2-(3-benzyloxy-4-methoxy-fenyl)-acetylamino]4-methylpentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl)-amid;
5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
(S)-4-methyl-2-(5-oxo-hexanoylamino)-pentanová kyselina, [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl}-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
3- methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-
1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl}-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
7-methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl
1-[1-{pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amid;
5,β-dimethoxy-benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
(R)-l-benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylová kyselina, { (S) —
3-methyl-l-{3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
φ« ·Φ ΦΦ ····
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
35W:
ΦΦΦ φφφφφ* «« ««ΦΦ ·Φ Φ·Φ< · (S)-l-benzyl-5-oxo-pyrolidin-2-karboxylová kyselina, {(S)—
3-methyl-l-{3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-2-cyklopropyl1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl]amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methylsulfanyl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-propyl]amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-2-naftylen-2-yl1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl]amid;
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[1-(6-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
3-methyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5- Methoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[1-(3-methyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepan
4-ylkarbamoyl]-butyljamid;
5,6-Difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl
1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amid;
5- (3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, { (S) —
2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
5- (4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, { (S) —
2-cyklohexyl-l-{3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
• 9 99 99 99·· • 9 9 9 99 9 999 • 9 9 9 99 9·
355
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[6-methyl-
3- oxo-1-{pyridin-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina,{(S)—
2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
5- (3-Trifluormethyl-fenyl)-furan-2-karboxylová kyselina, {(S) —
2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-
4- ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
5- Fluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1- [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)—
2- cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-ethyl}-amid;
5,5-Bis-(4-methoxy-fenyl)-pent-4-enová kyselina, {(S)-
3- methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]}-butyl}-amid;
Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-2-naftylen-2-yl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl]amid;
Naftylen-l-karboxylová kyselina, { (S)-2-naftylen-2-yl1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl]amid;
Chinolin-8-karboxylová kyselina, {(S)-l-[3-oxo-l-{pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}-amid;
Naftyridin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Naftylen-l-karboxylová kyselina, { (S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}-amid;
3- Methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(cyklohexyl-proprionyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid;
t · · ·· 99
9 ·· »
- 35^ :- ♦· • 9 9 «· ·«··
3-Methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(4-methyl-pentanoyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] -butyl}amid;
3-Methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-karbonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid;
(S)-Acetylamino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-oxo-
1- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {1-[3-oxo-l-(pyridin-
2- sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(cyklohexyl-proprionyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(4-methyl-pentanoyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-l-[3-oxo-l-(pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-ethyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-benzyloxy-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl}-amid;
Benzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-2-hydroxy-l-[3-oxo1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-ethyl}-amid;
5-Methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
7-Methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
3- Methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
Benzo [jb] thiof en-2-karboxylová kyselina, { (S)-3-methyl1-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid;
l-Methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1- [3-oxo-l-{thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amid;
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo1-(thiazol-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid; a Chinolin-2-karboxylová kyselina, {[(S)-1-[1-{4-fluorbenzensulfonyl ) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl}amid.
39. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle patentových nároků 1 až 38 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
40. Způsob inhibice proteázy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 1 až 38 pacientovi, který ji potřebuje.
41. Způsob podle patentového nároku 40, vyznačující se tím, že uvedená proteáza je vybrána ze souboru, zahrnujícího cysteinové proteázy a serinové proteázy.
42. Způsob podle patentového nároku 41, vyznačující se tím, že uvedená proteáza je cysteinová proteáza.
43. Způsob podle patentového nároku 42, vyznačující se tím, že uvedená cysteinová proteáza je katepsin K.
44. Způsob léčby nemoci charakterizované ztrátou kosti, vyznačující se tím, že se dosahuje inhibice uvedené ztráty kosti podáváním účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 1 až 38 pacientovi, který ji potřebuje.
45. Způsob podle patentového nároku 44, vyznačující se tím, že uvedená nemoc je osteoporóza.
se tím, že ·· ·· ·♦ ·· ·· ···· «··· 9 99
358: z ,: : .··..: :
9 9 9 9 9 9 9 99
99 9999 99 99 999
46. Způsob podle patentového nároku
44, vyznačuj ici uvedená nemoc je periodontitida.
47. Způsob podle uvedená nemoc je patentového nároku gingivitida.
44, vyznačuj ici se tím, že
48. Způsob léčby nemoci charakterizované nadměrnou degradaci chrupavky nebo matrice, vyznačující se tím, že inhibice uvedené nadměrné degradace chrupavky nebo matrice se dosahuje podáváním účinného množství sloučeniny podle patentových nároků 1 až 38 pacientovi, který ji potřebuje.
49. Způsob podle patentového nároku 48, vyznačující se tím, že uvedená nemoc je osteoartritida.
50. Způsob podle patentového nároku 48, vyznačující se tím, že uvedená nemoc je reumatoidní artritida.
51. Sloučenina obecného vzorce II:
II kde:
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
·« ·♦ • 9 9 ·
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl,
C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl,
Ar-Co-ealkyl,
Het-Co-6alkyl,
R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2~, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-í
R9RxxNC(S)-, R9(Rxx)NSO2-
R3 vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Het-C0_6alkyl a
ArCo-6alkyl;
R3 a R' mohou být spojeny, tak, aby vytvářely pyrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RX3NC(O)- a
R5RX3NC (S) -;
R5 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R6 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, Ar-C0-6alkyl, nebo Het-C0_6alkyl;
Φ· ·φ φφ φφ φφ· • •φφ · φ · φ » φ Φ·
- 36α : ♦···.; ::
«•φ ···· ®· φ φ· ···· ·· ·φ ®φ Φ*·
R7 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0_6alkyl,
Het-Co-ealkyl, R10C(O)-, R10C(S)~, R10SO2~, R10OC(O)-, R10R14NC (O)a R10R14NC (S)
R8 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Het-Co-6alkyl a ArCo-6alkyl ;
R9 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ci-6alkyl, C3_6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-Co~6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R10 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0_6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0_6alkyl;
R11 H, je vybrán Ci_6alkyl, ze souboru, Ar-C0-6alkyl a který zahrnuje Het-C0-6alkyl; následuj ící skupiny: R12 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny: H, Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0_6alkyl ; R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj icí skupiny: H, Ci-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-galkyl; R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny: H, Ci-6alkyl, Ar-Co-ealkyl a Het-C0-6alkyl ; R' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj icí skupiny: H, Ci_6alkyl, Ar-C0_6alkyl a Het-C0_6alkyl; R' ' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následuj ící skupiny: H, Ci-6alkyl, Ar-Co-galkyl, : nebo Het-Co-6alkyl;
36¾ • 99 •99
9 9 99
9«9·
R’'' je vybrán ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
H, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co~6alkyl, Ar-C0_6alkyl a Het-Co-6alkyl;
X je vybráno ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: CH2, S a O;
Z je vybráno ze souboru, který zahrnuje následující skupiny: C(0) a CH2;
a jeji farmaceuticky přijatelné sole, hydráty a solváty.
52. Sloučenina podle patentového nároku 51 vybraná ze souboru, který zahrnuje následující skupiny:
[(S)-1-(3-Hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methyl-butyl]karbamová kyselina, benzylester;
(S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (l-benzyl-3-hydroxyazepan-4-yl)-amid;
-pentanová kyselina, {3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-yl-fenyl)acetyl]-azepan-4-yl}-amid;
{(S)-1-[4-((S)-2-Amino-4-methyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-ylmethyl]-3-methyl-butyl}-karbamová kyselina, benzylester;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (l-benzoyl-3-hydroxyazepan-4-yl)-amid; (S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, [3-hydroxy-l-{4-methyl-pentanoyl)-azepan-4-yl]-amid;
(S)-2-Amino-4-methyl-pentanová kyselina, (1-benzensulfonyl-
3- hydroxy-azepan-4-yl)amid;
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
·· «« ·* ·· ·· * • · · « · < · · ····
- 362 í .*·..: : ϊ • · « ···· «« · ·« ···· ·* *· ·· 999
5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid;
3- Methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-
1-[3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-
4- ylkarbamoyl]-butyl}amid;
Chinolin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid; a
Chinoxalin-2-karboxylová kyselina, {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid.
53. Způsob syntézy sloučeniny podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok oxidace odpovídající sloučeniny podle patentového nároku 51 oxidačním činidlem za účelem získání sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě směsi diastereomerů.
54. Způsob podle patentového nároku 53, vyznačující se tím, že oxidantem je komplex pyridinu a oxidu sírového v DMSO a triethylamin.
55. Způsob podle patentového nároku 54 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok separace diasteromerů prostředky pro separaci.
56. Způsob podle patentového nároku 55, vyznačující se tím, že prostředkem uvedené separace je vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC).
φ φφ «· • · · ·
- 363 .· • φ « • Φ ΦΦ··
57. Způsob podle patentového nároku 53, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok deuterizace uvedených diastereomeru deuterizačním činidlem.
58. Způsob podle patentového nároku 57, vyznačující se tím, že uvedeným deuterizačním činidlem je CD3OD:D2O (10:1) triethylaminu.
59. Použití sloučeniny podle jednoho z patentových nároků 1 až 38 pro výrobu léčiva pro použití k inhibici proteázy vybrané ze souboru, zahrnujícího cysteinové proteázy a serinové proteázy.
60. Použití podle patentového nároku 59, kde uvedená proteáza je cysteinové proteáza.
61. Použití podle patentového nároku 60, kde uvedená cysteinové proteáza je katepsin K.
62. Použití sloučeniny podle jednoho z patentových nároků 1 až
38 pro výrobu léčiva pro použití při léčbě nemoci charakterizované ztrátou kosti.
63. Použití podle patentového nároku 62, kde uvedená nemoc je osteoporóza. 64. Použití podle patentového nároku 62, kde uvedená nemoc je periodontitida. 65. Použití podle patentového nároku 62, kde uvedená nemoc je
gingivitida.
·· • ·
4« «· »4 a· ···· · ·· ·
- 364: :- .·.: : .··.
«·« ··· · » · ·« ·»·· ,« «· ·· ···
66. Použiti sloučeniny podle jednoho z patentových nároků 1 až
38 pro výrobu léčiva pro použiti při léčbě nemoci charakterizované nadměrnou degradaci chrupavky nebo matrice.
67. Použiti podle patentového nároku 66, kde uvedená nemoc je osteoartritida.
68. Použiti podle patentového nároku 66, kde uvedená nemoc je reumatoidni artritida.
CZ20012277A 1998-12-23 1999-12-21 Inhibitory proteázy CZ20012277A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11363698P 1998-12-23 1998-12-23
US16458199P 1999-11-10 1999-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012277A3 true CZ20012277A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=26811293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012277A CZ20012277A3 (cs) 1998-12-23 1999-12-21 Inhibitory proteázy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20020147188A1 (cs)
EP (1) EP1158986A4 (cs)
JP (1) JP2002533397A (cs)
KR (1) KR100630986B1 (cs)
CN (1) CN1253441C (cs)
AT (1) ATE411294T1 (cs)
AU (1) AU768565B2 (cs)
BR (1) BR9916488A (cs)
CA (1) CA2356671A1 (cs)
CZ (1) CZ20012277A3 (cs)
DE (1) DE69939752D1 (cs)
DZ (1) DZ2977A1 (cs)
ES (1) ES2315456T3 (cs)
GC (1) GC0000178A (cs)
HK (1) HK1043536A1 (cs)
HU (1) HUP0104768A3 (cs)
IL (2) IL143142A0 (cs)
NO (1) NO318910B1 (cs)
NZ (1) NZ511710A (cs)
PE (1) PE20001340A1 (cs)
PL (1) PL350132A1 (cs)
TR (1) TR200101869T2 (cs)
UY (1) UY25874A1 (cs)
WO (1) WO2000038687A1 (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513927A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
WO2001034600A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513923A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
WO2001034160A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034158A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1229911A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
WO2001034599A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513925A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1229912A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU1474701A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513956A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
AU2001243441B2 (en) * 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5280093A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Metodos de tratamiento
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
PE20011374A1 (es) * 2000-06-14 2002-04-07 Smithkline Beecham Corp 4-amino-azepan-3-ona como inhibidores de proteasas
WO2002017924A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
JP2005513083A (ja) * 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
BR0207408A (pt) 2001-02-20 2004-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores de malonil-coa decarboxilase úteis como moduladores metabólicos
JP2004527575A (ja) * 2001-05-17 2004-09-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害物質
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AU2003263738A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-02 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1534292A4 (en) * 2002-05-22 2008-04-02 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
KR100962972B1 (ko) * 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
US20060166966A1 (en) * 2002-10-08 2006-07-27 Cameron Black 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
ES2353306T3 (es) * 2003-08-01 2011-03-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa.
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
EP1658071B1 (en) 2003-08-01 2008-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
AU2005203920A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP2008512461A (ja) * 2004-09-07 2008-04-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
US20090264479A1 (en) * 2005-07-26 2009-10-22 Cameron Black Papain Family Cysteine Protease Inhibitors for the Treatment of Parasitic Diseases
EP2007365A2 (en) 2006-03-30 2008-12-31 PTC Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
CA2835913A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
KR102497273B1 (ko) 2014-03-06 2023-02-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염
MX2018005361A (es) 2015-10-30 2018-06-07 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1195287B (it) * 1981-11-05 1988-10-12 Ausonia Farma Srl Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
JPH05140063A (ja) * 1991-11-19 1993-06-08 Suntory Ltd ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
DK0603769T3 (da) * 1992-12-25 1999-06-14 Mitsubishi Chem Corp Alfa-aminoketonderivater
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
DE69612962T2 (de) * 1995-12-12 2001-11-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Epoxysuccinamid-derivate oder deren salze und medikamente die diese enthalten
US5902882A (en) * 1996-04-17 1999-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Assymetric synthesis of azepines
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
EP1229912A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
US6534498B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU1474701A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513956A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
WO2001034160A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513923A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
WO2001034599A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034158A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1229911A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
NL1013996C2 (nl) * 1999-12-30 2001-07-03 Innas Free Piston Bv Vrijezuiger aggregaat voor opwekken van hydraulische energie.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104768A2 (hu) 2002-04-29
US20030225061A1 (en) 2003-12-04
UY25874A1 (es) 2001-08-27
AU768565B2 (en) 2003-12-18
CA2356671A1 (en) 2000-07-06
PE20001340A1 (es) 2001-01-28
CN1253441C (zh) 2006-04-26
CN1350458A (zh) 2002-05-22
PL350132A1 (en) 2002-11-04
NO20013124L (no) 2001-06-22
NO318910B1 (no) 2005-05-23
NZ511710A (en) 2003-12-19
NO20013124D0 (no) 2001-06-22
GC0000178A (en) 2006-03-29
WO2000038687A1 (en) 2000-07-06
IL143142A0 (en) 2002-04-21
KR20010089677A (ko) 2001-10-08
IL143142A (en) 2006-08-20
AU1941100A (en) 2000-07-31
DZ2977A1 (fr) 2004-03-15
JP2002533397A (ja) 2002-10-08
US20020147188A1 (en) 2002-10-10
HUP0104768A3 (en) 2002-05-28
ATE411294T1 (de) 2008-10-15
TR200101869T2 (tr) 2002-01-21
ES2315456T3 (es) 2009-04-01
HK1043536A1 (zh) 2002-09-20
DE69939752D1 (de) 2008-11-27
EP1158986A1 (en) 2001-12-05
EP1158986A4 (en) 2002-03-27
KR100630986B1 (ko) 2006-10-09
BR9916488A (pt) 2001-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012277A3 (cs) Inhibitory proteázy
AU2001243441B2 (en) Protease inhibitors
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
WO2002017924A1 (en) Method of treatment
BG107327A (bg) Инхибитори на протеаза
CZ20023460A3 (en) Protease inhibitors
EP1384713A1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
KR20040004445A (ko) 프로테아제 억제제
AU2003261482B2 (en) Protease inhibitors
MXPA01006613A (en) Protease inhibitors
US20030044399A1 (en) Method of treatment