ES2315456T3 - Derivados de 4-amino-azepan-3-ona como inhibidores de proteasa. - Google Patents

Derivados de 4-amino-azepan-3-ona como inhibidores de proteasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en donde, R 5 se selecciona del grupo constituido por 3-metil-benzofuranil-2-ilo, tieno[3,2,b]tiofen-2-ilo, 5-metoxibenzofuran- 2-ilo, quinoxalin-2-ilo y quinolin-2-ilo; R"'' es hidrógeno R 3 es isobutilo; R 9 se selecciona del grupo constituido por piridin-2-ilo, y 1-oxipiridin-2-ilo; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticos.

Description

Derivados de 4-amino-azepan-3-ona como inhibidores de proteasas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general a inhibidores de proteasas de 4-amino-azepan-3-ona, particularmente a inhibidores de este tipo de cisteína- y serina-proteasas, más particularmente compuestos que inhiben cisteína-proteasas, todavía más particularmente compuestos que inhiben cisteína-proteasas de la superfamilia de la papaína, más particularmente aún compuestos que inhiben cisteína-proteasas de la familia de la catepsina, y muy particularmente compuestos que inhiben la catepsina K. Tales compuestos son particularmente útiles para tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas cisteína-proteasas, especialmente enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago, v.g., osteoporosis, periodontitis, y artritis.
Antecedentes de la invención
Las catepsinas son una familia de enzimas que forman parte de la superfamilia de cisteína-proteasas de la papaína. Se han descrito en la bibliografía catepsinas B, H, L, N y S. Recientemente, se describieron el polipéptido de la catepsina K y el cDNA codificante de dicho polipéptido en la patente de EE.UU. No. 5.501.969 (denominado catepsina O en dicho lugar). La catepsina K ha sido expresada, purificada y caracterizada recientemente. Bossard, M.J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F.H., et al., (1996), J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
La catepsina K ha sido denominada en distintas ocasiones como catepsina O o catepsina O2 en la bibliografía. Se considera que la designación catepsina K es la más apropiada.
Las catepsinas funcionan en el proceso fisiológico normal de degradación de las proteínas en los animales, con inclusión de los seres humanos, v.g., en la degradación del tejido conjuntivo. Sin embargo, niveles elevados de estas enzimas en el cuerpo pueden dar como resultado condiciones patológicas que conducen a enfermedad. Así, las catepsinas se han visto implicadas como agentes causantes en diversos estados de enfermedad, con inclusión, pero sin carácter limitante, de infecciones por Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei, y Crithidia fusiculata; así como en esquistosomiasis, malaria, metástasis de tumores, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia, y análogas. Véase la Publicación Internacional Número WO 94/04172, publicada el 3 de marzo de 1994, y las referencias citadas en dicho lugar. Véase también la Solicitud de Patente Europea EP 0 603 873 A1, y las referencias citadas en ella. Dos cisteína-proteasas bacterianas procedentes de P. gingivallis, denominadas gingipaínas, han sido implicadas en la patogénesis de la gingivitis. Potempa, J., et al., (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
Se cree que la catepsina K desempeña una función causal en enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago. El hueso se compone de una matriz proteínica en la cual están incorporados cristales de hidroxiapatito en forma de husillo o de placa. El colágeno Tipo I representa la proteína estructural principal del hueso, constituyendo aproximadamente el 90% de la matriz proteínica. El 10% restante de la matriz se compone de cierto número de proteínas no colagenosas, con inclusión de osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, osteonectina, trombospondina, fibronectina y sialoproteína ósea. El hueso esquelético sufre remodelación en focos discretos a lo largo de la vida. Estos focos, o unidades de remodelación, están sometidos a un ciclo constituido por una fase de resorción ósea seguida por una fase de reposición ósea.
La resorción ósea es realizada por los osteoclastos, que son células multinucleares de linaje hematopoyético. Los osteoclastos se adhieren a la superficie del hueso y forman una zona compacta de cierre hermético, seguida por un arrugamiento extenso de la membrana en su superficie apical (es decir, de resorción). Esto crea un compartimiento extracelular cerrado en la superficie del hueso, que es acidificado por bombas de protones en la membrana arrugada, y en el cual el osteoclasto secreta enzimas proteolíticas. El bajo pH del compartimiento disuelve los cristales de hidroxiapatito en la superficie ósea, mientras que las enzimas proteolíticas digieren la matriz proteínica. De este modo, se forma una laguna de resorción, o cavidad. Al final de esta fase del ciclo, los osteoblastos depositan una nueva matriz proteínica que se mineraliza subsiguientemente. En varios estados de enfermedad, tales como la osteoporosis y la enfermedad de Paget, se rompe el balance normal entre la resorción y la formación óseas, y se produce una pérdida neta de hueso en cada ciclo. Finalmente, esto conduce a la debilitación del hueso y puede dar como resultado un riesgo incrementado de fractura con traumatismos mínimos.
Varios estudios publicados han demostrado que los inhibidores de cisteína-proteasas son eficaces en la inhibición de la resorción ósea mediada por los osteoclastos, e indican un papel esencial de las cisteína-proteasas en la resorción ósea. Por ejemplo, Delaisse et al., Biochem. J., 1980, 192, 365, describen una serie de inhibidores de proteasas en un sistema de cultivo de órganos de huesos de ratón y sugieren que inhibidores de cisteína-proteasas (v.g., leupeptina, Z-Phe-Ala-CHN_{2}) impiden la resorción ósea, mientras que los inhibidores de serina-proteasas eran ineficaces. Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 141, exponen que E-64 y leupeptina son eficaces también para evitar la resorción ósea in vivo, tal como se mide por cambios agudos en el calcio sérico en las ratas con dietas deficientes en calcio. Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433, exponen que la cistatina, un inhibidor endógeno de cisteína-proteasas, inhibe la resorción ósea estimulada por PTH en las calaveras de ratón. Otros estudios, tales como los realizados por Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118, y Everts, et al., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221, consignan también una correlación entre la inhibición de la actividad de cisteína-proteasas y la resorción ósea. Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 y Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129 exponen que, en condiciones normales, la catepsina K, una cisteína-proteasa, se expresa abundantemente en los osteoclastos y puede ser la principal cisteína-proteasa presente en estas células.
La expresión selectiva abundante de catepsina K en los osteoclastos sugiere vivamente que esta enzima es esencial para la resorción ósea. Así, la inhibición selectiva de la catepsina K puede proporcionar un tratamiento eficaz para las enfermedades de pérdida ósea excesiva, con inclusión, pero sin carácter limitante, de osteoporosis, enfermedades gingivales, tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de carácter maligno, y enfermedad metabólica ósea. Se ha demostrado también que los niveles de catepsina K son elevados en los condroclastos de la sinovia osteoartrítica. Así pues, la inhibición selectiva de la catepsina K puede ser útil también para tratar enfermedades de degradación excesiva de cartílago o matriz, con inclusión, pero sin carácter limitante, de osteoartritis y artritis reumatoide. Las células neoplásticas metastásicas expresan también típicamente niveles altos de enzimas proteolíticas que degradan la matriz circundante. Por tanto, la inhibición selectiva de la catepsina K puede ser también útil para tratar ciertas enfermedades neoplásticas.
Se conocen varios inhibidores de cisteína-proteasas. Palmer, (1995), J. Med. Chem., 38, 3193, describe ciertas vinil-sulfonas que inhiben de manera irreversible las cisteína-proteasas, tales como las catepsinas B, L, S, O2 y cruzaína. Se ha publicado también que otras clases de compuestos, tales como aldehídos, nitrilos, compuestos \alpha-cetocarbonílicos, halometil-cetonas, diazometil-cetonas, (aciloxi)metil-cetonas, sales de cetometilsulfonio y compuestos de epoxi-succinilo inhiben las cisteína-proteasas. Véase Palmer, id., y las referencias citadas en dicho lugar.
La Patente de EE.UU. No. 4.518.528 describe peptidil-fluorometil-cetonas como inhibidores irreversibles de cisteína-proteasa. La Solicitud de Patente Internacional publicada No. WO 94/04172, y las Solicitudes de Patente Europea Núms. EP 0 525 420 A1, EP 0 603 873 A1 y EP 0 611 756 A2 describen alcoximetil- y mercaptometil-cetonas que inhiben las cisteína-proteasas catepsinas B, H y L. La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US94/08868 y la Solicitud de Patente Europea No. EP 0 623 592 A1 describen alcoximetil- y mercaptometil-cetonas que inhiben la cisteína-proteasa IL-1\betaconvertasa. Se han descrito también alcoximetil- y mercaptometil-cetonas como inhibidores de la serina-proteasa quininogenasa (Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB91/01479).
Azapéptidos que están diseñados para suministrar el aza-aminoácido al sitio activo de serina-proteasas, y que poseen un grupo lábil satisfactorio, han sido descritos por Elmore et al., Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J., 1974, 139, 555, Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279, Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288, y se sabe que inhiben serina-proteasas. Adicionalmente, J. Med. Chem., 1992, 35, 4279, describe ciertos ésteres de azapéptidos como inhibidores de cisteína-proteasas.
Se han descrito antipaína y leupeptina como inhibidores reversibles de cisteína-proteasa en McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86; y han sido descritas también como inhibidores de serina-proteasa en Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. E64 y sus análogos sintéticos son también inhibidores de cisteína-proteasas bien conocidos (Barrett, Biochem. J., 201, 189 y Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).
Se han descrito 1,3-diamido-propanonas como agentes analgésicos en las Patentes de EE.UU. Núms. 4.749.792 y 4.638.010. Así pues, se han identificado una diversidad estructuralmente diferenciada de inhibidores de cisteína-proteasa. Sin embargo, estos inhibidores conocidos no se consideran adecuados para uso como agentes terapéuticos en animales, especialmente en seres humanos, debido a que adolecen de diversos inconvenientes. Estos inconvenientes incluyen falta de selectividad, citotoxicidad, solubilidad deficiente, y aclaramiento demasiado rápido del plasma. Por consiguiente, existe necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de proteasas, particularmente cisteína-proteasas, más particularmente catepsinas, muy particularmente catepsina K, y de nuevos compuestos inhibidores útiles en dichos métodos.
La Solicitud de Patente Internacional Número de Publicación 98/05336 describe de hecho ciertos derivados de pirrolidona, piperidina y morfolina que son inhibidores de cisteína-proteasas, particularmente de la catepsina K, útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de masa ósea es un factor.
Se ha descubierto ahora una nueva clase de compuestos de 4-amino-azepan-3-ona que son inhibidores de proteasas, muy particularmente de la catepsina K.
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de 4-amino-azepan-3-ona-carbonil-proteasas, particularmente inhibidores de cisteína- y serina-proteasas de este tipo, más particularmente compuestos de este tipo que inhiben cisteína-proteasas, todavía más particularmente compuestos de este tipo que inhiben cisteína-proteasas de la superfamilia de la papaína, de modo todavía más particular compuestos de este tipo que inhiben cisteína-proteasas de la familia de la catepsina, y muy particularmente compuestos de este tipo que inhiben la catepsina K, y que son útiles para tratar enfermedades que pueden ser modificadas terapéuticamente por alteración de la actividad de dichas proteasas.
De acuerdo con ello, en el primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I.
En otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto adicional, esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de enfermedades en las cuales la patología de la enfermedad puede modificarse terapéuticamente por inhibición de proteasas, particularmente cisteína- y serina-proteasas.
En un aspecto particular, los compuestos de esta invención son especialmente útiles para tratar enfermedades caracterizadas por pérdida ósea, tales como osteoporosis y enfermedades gingivales, tales como gingivitis y periodontitis, o por degradación excesiva de cartílago o matriz, tales como osteoartritis y artritis reumatoide.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde
\quad
R^{5} se selecciona del grupo constituido por 3-metil-benzofuranil-2-ilo, tieno[3,2,b]tiofen-2-ilo, 5-metoxibenzofuran-2-ilo, quinoxalin-2-ilo y quinolin-2-ilo;
\quad
R''' es hidrógeno
\quad
R^{3} es isobutilo;
\quad
R^{9} se selecciona del grupo constituido por piridin-2-ilo y 1-oxipiridin-2-ilo; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticos.
Adicionalmente, y sólo para información, se hace también referencia en esta memoria a compuestos de fórmula A:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
R^{2} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}- alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, Het-alquilo C_{0-6}, R^{9}C(O)-, R^{9}C(S)-, R^{9}SO_{2}-, R^{9}OC(O)-,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Het-alquilo C_{0-6} y Ar-alquilo C_{0-6};
R^{3} y R' pueden estar conectados para formar un anillo de pirrolidona (204), piperidina o morfolina;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}; Ar-alquilo C_{0-6}, Het-alquilo C_{0-6}, R^{5}C(O)-, R^{5}C(S)-, R^{5}SO_{2}-, R^{5}OC(O)-, R^{5}R^{13}NC(O)- y R^{5}R^{13}NC(S)-;
R^{5} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo C_{0-6} y Het-alquilo C_{0-6};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo c_{0-6}, Het-alquilo C_{0-6}, R^{10}C(O)-, R^{10}C(S)-, R^{10}SO_{2}-, R^{10}OC(O)-, R^{10}R^{14}NC(O)-, y R^{10}R^{14}NC(S)-;
R^{8} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Het-alquilo C_{0-6} y Ar-alquilo C_{0-6};
R^{9} se selecciona del grupo constituido por: alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo C_{0-6} y Het-alquilo C_{0-6};
R^{10} se selecciona del grupo constituido por: alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo C_{0-6} y Het-alquilo C_{0-6};
R^{11} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
R^{12} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
R^{13} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
R^{14} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
R' se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
R'' se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, o Het-alquilo C_{0-6};
R''' se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6};
X se selecciona del grupo constituido por: CH_{2}, S, y O;
Z se selecciona del grupo constituido por: C(O) y CH_{2};
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Los compuestos de fórmula I seleccionados del grupo siguiente son realizaciones particularmente preferidas de la presente invención:
5
Compuestos representativos específicos de la presente invención se indican en los Ejemplos 1 a 8.
En comparación con los compuestos correspondientes que tienen anillos de 5 y 6 miembros, los compuestos con anillos de 7 miembros de la presente invención son por su configuración más estables en el centro del carbono \alpha respecto a la cetona.
La presente invención incluye análogos deuterados de los compuestos de la invención. Un ejemplo representativo de un compuesto deuterado de este tipo se expone en el Ejemplo 9 (de demostración). Una vía de síntesis representativa para los compuestos deuterados de la presente invención se expone más adelante en el Esquema 4. Los compuestos deuterados de la presente invención exhiben una estabilidad quiral superior en comparación con el isómero protonizado.
Definiciones
La presente invención incluye todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticos de los compuestos de esta invención. Si existe un centro quiral u otra forma de un centro de isomería en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero o isómeros, con inclusión de enantiómeros y diastereoisómeros, deben considerarse incluidas en esta invención. Los compuestos de la invención que contienen un centro quiral pueden utilizarse como mezcla racémica, como mezcla enantioméricamente enriquecida, o bien puede separarse la mezcla racémica utilizando técnicas bien conocidas y puede utilizarse un enantiómero individual exclusivamente. En los casos en que los compuestos tienen enlaces dobles insaturados carbono-carbono, tanto los isómeros cis (Z) como los isómeros trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En los casos en que pueden existir compuestos en formas tautómeras, tales como los tautómeros ceto-enol, se considera que cada una de las formas tautómeras está incluida dentro de esta invención, tanto si se encuentra en equilibrio como si se halla predominantemente en una forma determinada.
El significado de cualquier sustituyente en cualquier aparición en la fórmula I o cualquier subfórmula de la misma es independiente de su significado, o del significado de cualquier otro sustituyente, en cualquier otra aparición, a no ser que se especifique lo contrario.
Las abreviaturas y símbolos utilizados comúnmente en las técnicas de los péptidos y técnicas químicas corrientes se utilizan en esta memoria para describir los compuestos de la presente invención. En general, las abreviaturas de los aminoácidos obedecen a la IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, como se describe en Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Las "proteasas" son enzimas que catalizan la escisión de los enlaces amídicos de péptidos y proteínas por sustitución nucleófila en el enlace amídico, dando finalmente como resultado hidrólisis. Tales proteasas incluyen: cisteína-proteasas, serina-proteasas, proteasas aspárticas, y metaloproteasas. Los compuestos de la presente invención son capaces de fijarse más fuertemente a la enzima que al sustrato y en general no sufren escisión después del ataque por el nucleófilo catalizado por la enzima. Aquéllos evitan por consiguiente de manera competitiva el reconocimiento y la hidrólisis de los sustratos naturales por las proteasas, y actúan por tanto como inhibidores.
El término "aminoácido", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a los isómeros D o L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
"Alquilo C_{1-6}", tal como se emplea en esta memoria, tiene por objeto incluir grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo, sustituidos e insustituidos, y sus isómeros alifáticos simples. Alquilo C_{1-6} puede estar sustituido opcionalmente con un resto seleccionado del grupo constituido por: OR^{12}, C(O)R^{12}, SR^{12}, S(O)R^{12}, NR^{12}_{2}, R^{12}NC(O)OR^{5}, CO_{2}R^{12}, CO_{2}NR^{12}_{2}, N(C=NH)NH_{2}, Het, cicloalquilo C_{3-6}, y Ar; donde R^{5} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{0-6}, Ar-alquilo C_{0-6} y Het-alquilo C_{0-6}; y R^{12} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, Ar-alquilo C_{0-6}, y Het-alquilo C_{0-6}.
"Cicloalquilo C_{3-6}", tal como se emplea en esta memoria, tiene por objeto incluir ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano, sustituidos e insustituidos.
"Alquenilo C_{2-6}", tal como se emplea en esta memoria, significa un grupo alquilo de 2 a 6 carbonos en el cual un enlace simple carbono-carbono está reemplazado por un enlace doble carbono-carbono. Alquenilo C_{2-6} incluye etileno, 1-propeno, 2-propeno, 1-buteno, 2-buteno, isobuteno y los varios pentenos y hexenos isómeros. Se incluyen tanto los isómeros cis como los isómeros trans.
"Alquinilo C_{2-6}" significa un grupo alquilo de 2 a 6 carbonos en el cual un enlace simple carbono-carbono está reemplazado por un enlace triple carbono-carbono. Alquinilo C_{2-6} incluye acetileno, 1-propino, 2-propino, 1-butino, 2-butino, 3-butino y los isómeros simples de pentino y hexino.
"Halógeno" significa F, Cl, Br e I.
"Ar" o "arilo" significa fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más de Ph-alquilo C_{0-6}; Het-alquilo C_{0-6}; alcoxi C_{1-6}; Ph-alcoxi C_{0-6}; Het-alcoxi C_{0-6}; OH, (CH_{2})_{1-6}NR^{15}R^{16}; O(CH_{2})_{1-6}NR^{15}R^{16}; alquilo C_{1-6}, OR^{17}, N(R^{17})_{2}, SR^{17}, CF_{3}, NO_{2}, CN, CO_{2}R^{17}, CON(R^{17}), F, Cl, Br o I; donde R^{15} y R^{16} son H, alquilo C_{1-6}, Ph-alquilo C_{0-6}, naftil-alquilo C_{0-6} o Het-alquilo C_{0-6}; y R^{17} es fenilo, naftilo, o alquilo C_{1-6}.
Tal como se utiliza en esta memoria, "Het" o "heterocíclico" representa un anillo heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros, bicíclico estable de 7 a 10 miembros, o tricíclico estable de 11 a 18 miembros, que es saturado o insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S, y en el cual los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable, y puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos restos seleccionados de Ar-C_{0-6}, alquilo C_{1-6}, OR^{17}, N(R^{17})_{2}, SR^{17}, CF_{3}, NO_{2}, CN, CO_{2}R^{17}, CON(R^{17}), F, Cl, Br e I, donde R^{17} es fenilo, naftilo, o alquilo C_{1-6}. Ejemplos de tales heterociclos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, piridinilo, 1-oxo-piridinilo, pirazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, quinuclidinilo, indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,8-naftiridinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzoxazolilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona y oxadiazolilo, así como triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo y tetrazinilo, que pueden obtenerse por síntesis química rutinaria y son estables. El término heteroátomo, tal como se emplea en esta memoria, se refiere a oxígeno, nitrógeno y azufre.
Aquí y a todo lo largo de esta solicitud de patente, el término C_{0} denota la ausencia del grupo sustituyente que precede inmediatamente; por ejemplo, en el resto Ar-alquilo C_{0-6}, cuando C es 0 el sustituyente es Ar, v.g., fenilo. Inversamente, cuando el resto Ar-alquilo C_{0-6} se identifica como un grupo específico aromático, v.g., fenilo, se entiende que el valor de C es 0.
\newpage
Ciertos grupos radicales se abrevian en esta memoria. Así, t-Bu se refiere al radical butilo terciario, Boc se refiere al radical t-butiloxicarbonilo, Fmoc se refiere al radical fluorenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, y Cbz se refiere al radical benciloxicarbonilo.
Ciertos reactivos se abrevian en esta memoria. m-CPBA se refiere a ácido 3-cloroperoxibenzoico, EDC se refiere a N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida, DMF se refiere a dimetil-formamida, DMSO se refiere a dimetil-sulfóxido, TEA se refiere a trietilamina, TFA se refiere a ácido trifluoro-acético, y THF se refiere a tetrahidrofurano.
Métodos de preparación
Los compuestos de la fórmula general A y en caso apropiado los compuestos de la invención de fórmula I se pueden preparar de manera análoga a la reseñada en los Esquemas 1, 2 y 3. La alquilación de N-alilcarbamato de terc-butilo (1) con una base tal como hidruro de sodio y 5-bromo-1-penteno proporciona el dieno 2. El tratamiento de 2 con los catalizadores de metátesis de olefinas bis(terc-butóxido) de 2,6-diisopropilfenilimido-neofilideno-molibdeno o dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio (IV) desarrollados por Grubbs proporciona la azepina 3. La epoxidación de 3 con agentes oxidantes estándar comunes en la técnica tales como m-CPBA proporciona el epóxido 4. La apertura del anillo del epóxido nucleófilo puede efectuarse con un reactivo tal como azida de sodio para proporcionar el azido-alcohol (no representado) que puede reducirse al amino-alcohol 5 en condiciones comunes en la técnica tales como 1,3-propanoditiol y trietilamina en metanol o con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. La acilación de 5 con un ácido tal como Cbz-leucina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, seguida por eliminación del grupo protector BOC en condiciones ácidas proporciona la sal de amina 6. El acoplamiento de 6 con Cbz-leucina puede efectuarse con un agente de acoplamiento tal como EDC para proporcionar el alcohol intermedio (no representado) que se oxida con un oxidante tal como complejo piridina-trióxido de azufre en DMSO y trietilamina para proporcionar la cetona 7.
Esquema 1
6
Reactivos y condiciones: a.) NaH, 5-bromo-1-penteno, DMF; b.) catalizador de bis(terc-butóxido) de 2,6-diisopropilfenilimido-neofilideno-molibdeno o dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio (IV), tolueno; c.) m-CPBA, CH_{2}Cl_{2}; d.) NaN_{3}, CH_{3}OH, H_{2}O, NH_{4}Cl; e.) 10% Pd/C, H_{2}; f.) Cbz-leucina, EDC, CH_{2}Cl_{2}; g.) HCl, EtOAc; h.) Cbz-leucina, EDC, CH_{2}Cl_{2}; i.) complejo piridina-trióxido de azufre, DMSO, TEA.
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Los compuestos de la fórmula general A y en caso apropiado los compuestos de la invención de fórmula I en la cual R^{1} y R^{2} son amidas se pueden preparar de la manera general reseñada en el Esquema 2. La alquilación de N-Cbz-alil-amina (8) con una base tal como hidruro de sodio y 5-bromo-1-penteno proporciona el dieno 9. El tratamiento de 9 con el catalizador de metátesis de olefinas dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio (IV) desarrollado por Grubbs proporciona la azepina 10. La epoxidación de 10 con agentes oxidantes estándar comunes en la técnica tales como m-CPBA proporciona el epóxido 11. La apertura nucleófila del anillo de epóxido puede efectuarse con un reactivo tal como azida de sodio para proporcionar el azido-alcohol (no representado) que puede reducirse al aminoalcohol 12 con un agente reductor tal como propanoditiol en presencia de trietilamina. La acilación de 12 con N-Boc-leucina y un agente de acoplamiento tal como EDC, seguida por eliminación del grupo protector Cbz en condiciones de hidrogenólisis proporciona la amina 13. El acoplamiento de 13 con un ácido carboxílico se efectúa con un agente de acoplamiento tal como EDC seguido por eliminación del grupo protector N-Boc lábil en medio ácido con un ácido tal como HCl o TFA, y proporciona el compuesto intermedio 14. La acilación de 14 puede efectuarse con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento común en la técnica tal como EDC para proporcionar el alcohol intermedio (no representado), que se oxida con un oxidante tal como complejo piridina-trióxido de azufre en DMSO y trietilamina para proporcionar la cetona 15.
Esquema 2
7
Reactivos y condiciones: a.) NaH, 5-bromo-1-penteno, DMF; b.) catalizador de dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio (IV), CH_{2}Cl_{2}; c.) m-CPBA, CH_{2}Cl_{2}; d.) NaN_{3}, CH_{3}OH, H_{2}O, NH_{4}Cl; e.) propanoditiol, CH_{3}OH, TEA; f.) Boc-leucina, EDC, CH_{2}Cl_{2}; g.) 10% Pd/C, H_{2}; h.) R_{1}CO_{2}H, EDC, CH_{2}Cl_{2} o R_{1}COCl, CH_{2}Cl_{2}; i.) HCl/EtOAc; j.) R_{2}CO_{2}H, EDC, CH_{2}Cl_{2}; k.) complejo piridina-trióxido de azufre, DMSO, TEA.
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Los compuestos de la fórmula general A y en caso apropiado los compuestos de la invención de fórmula II en la cual R^{2} es un grupo alquilo, urea o sulfonamida y R^{1} es una amida se pueden preparar de la manera general reseñada en el Esquema 3. La aminación reductora de 13 puede efectuarse por tratamiento con un aldehído seguido por un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio. La desprotección subsiguiente del grupo N-Boc en condiciones ácidas proporciona la sal de amina 16. El acoplamiento de 16 con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento común en la técnica tal como EDC, seguido por oxidación del alcohol intermedio (no representado) con un oxidante tal como complejo piridina-trióxido de azufre proporciona la cetona 17. Alternativamente, el tratamiento de la amina 13 con un isocianato seguido por desprotección del grupo N-Boc proporciona la sal de amina 18. La acilación y oxidación proporcionan la cetona 19. La derivatización ulterior de la amina 13 puede efectuarse por tratamiento con un cloruro de sulfonilo seguido por desprotección del grupo N-Boc para proporcionar la sal de amina 20. La acilación y oxidación proporcionan la cetona 21.
Esquema 3
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8 
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Reactivos y condiciones: a.) R_{1}CHO, NaBH(OAc)_{3}; b.) HCl; c.) R_{2}CO_{2}H, EDC, CH_{2}Cl_{2}; d.) complejo piridina-trióxido de azufre, DMSO, TEA; e.) R_{1}NCO, base; f.) R_{1}SO_{2}Cl, TEA, CH_{2}Cl_{2}.
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El compuesto deuterado del Ejemplo 9 (Demostración) puede prepararse convenientemente de acuerdo con el Esquema 4. El técnico experto comprenderá a partir del Ejemplo 9 (Demostración) y del Esquema 4 el modo de fabricar cualquiera de los compuestos deuterados de la presente invención.
Los diastereoisómeros individuales de {(S)-3-metil-1-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzofuran-2-carboxílico 31 y 32 se pueden preparar como se reseña en el Esquema 4. La alquilación del éster bencílico del ácido alil-carbámico 22 con 5-bromo-1-penteno en presencia de una base tal como hidruro de sodio proporciona el dieno 23. El tratamiento del dieno 23 con dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio(IV) desarrollado por Grubbs proporciona el éster bencílico del ácido 2,3,4,7-tetrahidro-azepina-1-carboxílico 24. La epoxidación de la azepina 24 puede efectuarse con agentes oxidantes estándar comunes en la técnica tales como m-CPBA para proporcionar el epóxido 25. La apertura nucleófila del anillo epoxídico de 25 puede efectuarse con un reactivo tal como azida de sodio para proporcionar el ácido-alcohol (no representado).
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Esquema 4
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9 
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Reactivos y condiciones: a.) NaH, 5-bromo-1-penteno, DMF; b.) dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio (IV), CH_{2}Cl_{2}; c.) m-CPBA, CH_{2}Cl_{2}; d.) NaN_{3}, CH_{3}OH, H_{2}O, NH_{4}Cl; e.) 1,3-propanoditiol, TEA, metanol; f.) N-Boc-leucina, EDC, CH_{2}Cl_{2}; g.) 10% Pd/C, H_{2}; h.) cloruro de 2-piridinsulfonilo, TEA, CH_{2}Cl_{2}; i.) HCl 4 N/dioxano, metanol; j.) ácido benzofuran-2-carboxílico; EDC, CH_{2}Cl_{2}; k.) complejo piridina-trióxido de azufre, DMSO, TEA; l.) CD_{3}OD:D_{2}O (10:1), TEA; m.) separación por HPLC.
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El azido-alcohol intermedio puede reducirse al aminoalcohol 26 en condiciones comunes en la técnica tales como 1,3-propanoditiol y trietilamina en metanol o con trifenilfosfina en tetrahidrofurano y agua. La acilación de 26 puede efectuarse con un ácido tal como N-Boc-leucina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC. La eliminación del grupo protector benciloxicarbonilo con hidrógeno gaseoso en presencia de 10% Pd/C proporciona la amina 27. El tratamiento de la amina 27 con cloruro de 2-piridinsulfonilo en presencia de trietilamina o bicarbonato de sodio saturado y CH_{2}Cl_{2}, seguida por eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo en condiciones ácidas proporciona 28. El acoplamiento de 28 con ácido benzofuran-2-carboxílico puede efectuarse con un agente de acoplamiento tal como EDC para proporcionar el alcohol intermedio 29. El alcohol 29 puede oxidarse con un oxidante tal como complejo trióxido de azufre-piridina en DMSO y trietilamina para proporcionar la cetona 30 como una mezcla de diastereoisómeros. El tratamiento de la cetona 30 con trietilamina en CD_{3}OD:D_{2}O a reflujo proporciona el análogo deuterado como una mezcla de diastereoisómeros que se separan por HPLC para proporcionar los compuestos deuterados 31 y 32.
Los compuestos de la fórmula general A y en caso apropiado los compuestos de la invención de fórmula I se pueden preparar también como se reseña en el Esquema 5. La amina del compuesto 12 puede protegerse con dicarbonato de di-terc-butilo para proporcionar el derivado de N-Boc 33 (Esquema 2). La eliminación del grupo protector benciloxicarbonilo puede efectuarse por tratamiento de 33 con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador tal como 10% Pd/C para proporcionar la amina 34. El tratamiento de la amina 34 con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de 2-piridinsulfonilo en presencia de una base tal como N-metilmorfolina o trietilamina proporciona el derivado de sulfonamida 35. La eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo puede efectuarse con un ácido tal como ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto intermedio 36. El acoplamiento de 36 con un ácido tal como N-Boc-ciclohexilalanina en presencia de un agente de acoplamiento común en la técnica tal como HBTU o EDC soportado por un polímero proporciona el alcohol intermedio 37. La eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo en condiciones ácidas proporciona la amina 38. El acoplamiento de 38 con un ácido tal como ácido benzofuran-2-carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como HBTU o EDC soportada por un polímero proporciona el alcohol 39. El alcohol 39 puede oxidarse con un oxidante común en la técnica tal como complejo piridina-trióxido de azufre en DMSO y trietilamina o el peryodinano Dess-Martin para proporcionar la cetona 40.
Esquema 5
10
Reactivos y condiciones: (a) Dicarbonato de di-terc-butilo, THF; (b) H_{2}, 10% Pd/c, EtOAc; (c) cloruro de 2-piridilsulfonilo, TEA; (d) HCl, EtOAc; (e) N-Boc-ciclohexilalanina, P-EDC, CH_{2}Cl_{2}; (f) HCl, CH_{2}Cl_{2}; (g) ácido benzofuran-2-carboxílico, P-EDC/CH_{2}Cl_{2}; (h) peryodinano Dess-Martin, cloruro de metileno.
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Los materiales de partida utilizados en esta invención son aminoácidos disponibles comercialmente o se preparan por métodos rutinarios bien conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica, y pueden encontrarse en libros estándar de referencia, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience).
Los métodos de acoplamiento para formar enlaces amídicos en esta invención son generalmente bien conocidos en la técnica. Los métodos de síntesis de péptidos expuestos generalmente por Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlín, 1984; E. Gross y J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); y J.M. Stewart y J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2ª edición, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984, son generalmente ilustrativos de la técnica y se incorporan en esta memoria por referencia.
Los métodos de síntesis para preparar los compuestos de esta invención emplean frecuentemente grupos protectores para enmascarar un grupo funcional reactivo o minimizar reacciones secundarias no deseadas. Tales grupos protectores se describen generalmente en Green, T.W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, Nueva York (1981). La expresión "grupos protectores de amino" se refiere generalmente a los grupos Boc, acetilo, benzoílo, Fmoc y Cbz y sus derivados, como se conocen en la técnica. Los métodos para protección y desprotección, y reemplazamiento de un grupo protector de amino con otro resto son bien conocidos.
Las sales de adición de ácido de los compuestos la fórmula A y en caso apropiado los compuestos de la invención de fórmula I se preparan de manera estándar en un disolvente adecuado a partir del compuesto originario y un exceso de un ácido, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, succínico o metanosulfónico. Algunos de los compuestos forman sales internas o iones dipolares que pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se preparan por tratamiento del compuesto originario con un exceso de un reactivo alcalino, tal como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado; o con una amina orgánica apropiada. Cationes tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++} y NH_{4}^{+} son ejemplos específicos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Haluros, sulfato, fosfato, alcanoatos (tales como acetato y trifluoroacetato), benzoatos y sulfonatos (tales como mesilato) son ejemplos de aniones presentes en sales farmacéuticamente
aceptables.
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con ello, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I preparados como se describe anteriormente en esta memoria pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse por adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de su empleo. La formulación líquida puede ser una solución acuosa tamponada isotónica. Ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua o solución tamponada de acetato de sodio o amonio. Dicha formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero puede utilizarse también para administración oral o introducirse en un inhalador o nebulizador de dosis medidas para insuflación. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, goma arábiga, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio.
Alternativamente, estos compuestos pueden encapsularse, conformarse en tabletas o prepararse en una emulsión o jarabe para administración oral. Pueden añadirse vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, terra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, goma arábiga, agar o gelatina. Vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El vehículo puede incluir también un material de liberación prolongada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía pero, de manera preferible, estará comprendida entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se fabrican siguiendo las técnicas convencionales de la farmacia que implican molienda, mezcla, granulación y compresión, en caso necesario, para formas de tableta; o molienda, mezcla y llenado para cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación se encontrará en forma de un jarabe, elixir, emulsión o suspensión acuosa o no acuosa. Una formulación líquida de este tipo puede administrarse directamente por vía oral o introducirse en una cápsula de gelatina blanda.
Para administración rectal, los compuestos de esta invención pueden combinarse también con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles, y moldearse en un supositorio.
Utilidad de la presente invención
Los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de proteasas, particularmente como inhibidores de cisteína-y serina-proteasas, más particularmente como inhibidores de cisteína-proteasas, aún más particularmente como inhibidores de cisteína-proteasas de la superfamilia de la papaína, de modo más particular aún como inhibidores de cisteína-proteasas de la familia de la catepsina, y muy particularmente como inhibidores de la catepsina K. La presente invención proporciona también composiciones y formulaciones útiles de dichos compuestos, con la inclusión de composiciones y formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos.
Los presentes compuestos son útiles para tratar enfermedades en las cuales están implicadas cisteína-proteasas, con inclusión de infecciones por Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Tripsanoma brucei, y Crithidia fusiculata; así como en esquistosomiasis, malaria, metástasis de tumores, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular y amiotrofia; y especialmente en enfermedades en las cuales está implicada la catepsina K, muy particularmente enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago, que incluyen osteoporosis, enfermedad gingival con inclusión de gingivitis y periodontitis, artritis, más específicamente osteoartritis y artritis reumatoide, enfermedad de Paget; hipercalcemia de carácter maligno, y enfermedad metabólica ósea.
Las células metastásicas neoplásticas expresan también típicamente niveles elevados de enzimas proteolíticas que degradan la matriz circundante, y ciertos tumores y neoplasias metastásicas pueden tratarse eficazmente con los compuestos de esta invención.
Para terapia aguda, se prefiere la administración parenteral de un compuesto de fórmula I. Es muy eficaz una infusión intravenosa del compuesto en dextrosa al 5% en agua o solución salina normal, o una formulación similar con excipientes adecuados, aunque es también útil una inyección de bolus intramuscular. Por lo general, la dosis parenteral será aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; preferiblemente entre 0,1 y 20 mg/kg, a fin de mantener la concentración de fármaco en el plasma en una concentración eficaz para inhibir la catepsina K. Los compuestos se administran de una a cuatro veces al día a un nivel tal que se alcance una dosis diaria total de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 400 mg/kg/día. La cantidad precisa de un compuesto de la invención que es terapéuticamente eficaz, y la vía por la cual se administra óptimamente dicho compuesto, se determinan fácilmente por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica por comparación del nivel en sangre del agente con la concentración requerida para alcanzar un efecto terapéutico.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar también por vía oral al paciente, de tal manera que la concentración de fármaco sea suficiente para inhibir la resorción ósea o para alcanzar cualquier otra indicación terapéutica expuesta en esta memoria. Típicamente, se administra una composición farmacéutica que contiene el compuesto a una dosis oral comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de una manera coherente con la condición del paciente. De modo preferible, la dosis oral sería aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg.
No son de esperar en ningún caso efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran los compuestos de la presente invención.
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Pruebas biológicas
Los compuestos de esta invención se pueden ensayar conforme a una o varias pruebas biológicas para determinar la concentración de compuesto que se requiere para alcanzar un efecto farmacológico dado.
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Determinación de la actividad catalítica de proteólisis de la catepsina K
Todas las pruebas para catepsina K se llevaron a cabo con enzima humana recombinante. Las condiciones estándar de las pruebas para la determinación de las constantes cinéticas utilizaron un sustrato peptídico fluorógeno, típicamente Cbz-Phe-Arg-AMC, y se determinaron en acetato de Na 100 mM a pH 5,5 que contenía cisteína 20 mM y EDTA 5 mM. Se prepararon soluciones madre de sustrato a concentraciones de 10 ó 20 mM en DMSO con concentración de sustrato final 20 \muM en las pruebas. Todas las pruebas contenían DMSO al 10%. Experimentos independientes encontraron que este nivel de DMSO no tenía efecto alguno sobre la actividad enzimática o las constantes cinéticas. Todas las pruebas se realizaron a la temperatura ambiente. La fluorescencia del producto (excitación a 360 nm; emisión a 460 nm) se observó con un lector de platina fluorescente Perceptive Biosystems Cytofluor II. Las curvas de progreso del producto se generaron a lo largo de 20 a 30 minutos después de la formación del producto AMC.
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Estudios de inhibición
Se evaluaron los inhibidores potenciales utilizando el método de la curva de progreso. Las pruebas se realizaron en presencia de concentraciones variables del compuesto de ensayo. Las reacciones se iniciaron por adición de la enzima a soluciones tamponadas de inhibidor y sustrato. El análisis de los datos se realizó de acuerdo con uno de dos procedimientos, dependiendo del aspecto de las curvas de progreso en presencia de inhibidores. Para aquellos compuestos cuyas curvas de progreso eran lineales, se calcularon las constantes de inhibición aparentes (K_{i,app}) de acuerdo con la ecuación 1 (Brandt et al., Biochemistry, 1989 , 28, 140):
(1)v = V_{m}A/[K_{a}(I + I/K_{i,app}) + A]
donde v es la velocidad de la reacción con velocidad máxima V_{m}, A es la concentración de sustrato con constante de Michaelis de K_{a}, e I es la concentración de inhibidor.
Para aquellos compuestos cuyas curvas de progreso mostraban una curvatura descendente característica de la inhibición dependiente del tiempo, se analizaron los datos de series individuales para dar k_{obs} de acuerdo con la ecuación 2:
(2)[AMC] = v_{ss}t + (v_{0} -v_{ss}) [I-exp(-k_{obs}t)]/k_{obs}
en la cual [AMC] es la concentración de producto formado a lo largo del tiempo t, v_{0} es la velocidad inicial de la reacción y v_{ss} es la velocidad final en estado estacionario. Se analizaron luego los valores para k_{obs} como función lineal de la concentración de inhibidor para generar una constante de velocidad aparente de segundo orden (k_{obs}/concentración de inhibidor o k_{obs}/[I]) que describe la inhibición dependiente del tiempo. Una exposición completa de este tratamiento cinético ha sido expuesta con todo detalle (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
Prueba de Resorción de los Osteoclastos Humanos
Partes alícuotas de suspensiones de células derivadas de osteoclastoma se retiraron del almacenamiento en nitrógeno líquido, se calentaron rápidamente a 37ºC y se lavaron una sola vez en medio RPMI-1640 por centrifugación (1000 rpm, 5 min a 4ºC). Se aspiró el medio y se reemplazó con anticuerpo anti-HLA-DR murino diluido en relación 1:3 en medio RPMI-1640, y se incubó durante 30 min en hielo. La suspensión de células se mezcló frecuentemente.
Se lavaron las células dos veces con RPMI-1640 frío por centrifugación (1000 rpm, 5 min a 4ºC) y se transfirieron luego a un tubo de centrífuga estéril de 15 ml. Se contó el número de células mononucleares en una cámara de recuento Neubauer mejorada.
Se retiraron de su frasco de almacenamiento un número suficiente de bolitas magnéticas (5/célula mononuclear), revestidas con IgG anti-ratón de cabra, y se pusieron en 5 ml de medio reciente (éste elimina por lavado el conservante tóxico de azida). El medio se retiró por inmovilización de las bolitas en un imán y se reemplazó con medio nuevo.
Las bolitas se mezclaron con las células y la suspensión se incubó durante 30 min en hielo. La suspensión se mezcló frecuentemente. Las células revestidas con las bolitas se inmovilizaron en un imán y las células restantes (fracción rica en osteoclastos) se decantaron en un tubo de centrífuga estéril de 50 ml. Se añadió medio nuevo a las células recubiertas con las bolitas para desalojar cualesquiera osteoclastos retenidos. Este proceso de lavado se repitió 10 veces. Las células recubiertas con las bolitas se desecharon.
Se contaron los osteoclastos en una cámara de recuento, utilizando una pipeta Pasteur desechable de plástico, de orificio ancho, para cargar la cámara con la muestra. Las células se redujeron a un sedimento por centrifugación y la densidad de osteoclastos se ajustó a 1,5 x 10^{4}/ml en medio EMEM, suplementado con 10% de suero de ternero fetal y 1,7 g/litro de bicarbonato de sodio. Se decantaron partes alícuotas de 3 ml de la suspensión de células (por tratamiento) en tubos de centrífuga de 15 ml. Estas células se redujeron a un sedimento por centrifugación. Se añadieron a cada tubo 3 ml del tratamiento apropiado (diluido a 50 \muM en el medio EMEM). Se incluyeron también controles de vehículo apropiados, un control positivo (87MEM1 diluido a 100 \mug/ml) y un control isotipo (IgG2a diluida a 100 \mug/ml). Los tubos se incubaron a 37ºC durante 30 min.
Se sembraron partes alícuotas de 0,5 ml de las células sobre rodajas estériles de dentina en una placa de 48 pocillos y se incubaron a 37ºC durante 2 h. Cada tratamiento se evaluó por cuadruplicado. Las rodajas se lavaron en seis cambios de PBS caliente (10 ml/pocillo en una placa de 6 pocillos), se pusieron luego en tratamiento o control nuevo y se incubaron a 37ºC durante 48 h. Las rodajas se lavaron luego en solución salina tamponada con fosfato y se fijaron en aldehído glutárico al 2% (en cacodilato de sodio 0,2 M) durante 5 min, después de lo cual se lavaron en agua y se incubaron en tampón durante 5 min a 37ºC. Se lavaron luego las rodajas en agua fría y se incubaron en tampón de acetato frío/rojo granate fijo durante 5 min a 4ºC. Se aspiró el exceso de tampón, y las rodajas se secaron al aire después de un lavado con agua.
Los osteoclastos TRAP-positivos se contaron por microscopía de campo brillante y se retiraron luego de la superficie de la dentina por tratamiento mediante ultrasonidos. Los volúmenes de cavidad se determinaron utilizando el microscopio confocal Nikon/Lasertec ILM21W.
General
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 250 ó 400 MHz utilizando, respectivamente, un espectrómetro Bruker AM 250 o Bruker AC 400. CDCl_{3} es deuterocloroformo, DMSO-d_{6} es hexadeuterodimetilsulfóxido, y CD_{3}OD es tetradeuterometanol. Los desplazamientos químicos se registran en partes por millón (d) en campo descendente con respecto al patrón interno tetrametilsilano. Las abreviaturas para los datos NMR son como sigue: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app =
aparente, br = ancho. J indica la constante de acoplamiento de NMR medida en Hertzios. Los espectros infrarrojos (IR) de onda continua se registraron en un espectrómetro infrarrojo Perkin-Elmer 683, y los espectros infrarrojos por la transformada de Fourier (FTIR) se registraron en un espectrómetro infrarrojo Nicolet Impact 400D. Los espectros IR y FTIR se registraron en modo de transmisión, y las posiciones de las bandas se consignan en números de onda inversos (cm^{-1}). Los espectros de masas se registraron en instrumentos VG 70 FE, PE Syx API III, o VG ZAB HF, utilizando técnicas de ionización por bombardeo con átomos rápidos (FAB) o por pulverización electrónica (ES). Los análisis elementales se obtuvieron utilizando un analizador elemental Perkin-Elmer 240C. Los puntos de fusión se registraron en un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover, y no están corregidos. Todas las temperaturas se consignan en grados Celsius.
Se utilizaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60F-254 para la cromatografía en capa fina. Tanto la cromatografía instantánea como la cromatografía por gravedad se llevaron a cabo sobre gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (mallas 230-400).
Donde se indica, algunos de los materiales se adquirieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey, y Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Ejemplos
En los ejemplos de síntesis que siguen, la temperatura se expresa en grados Centígrados (ºC). A no ser que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales. Sin más detalle, se cree que un experto en la técnica puede emplear la presente invención en su máxima extensión utilizando la descripción que antecede. Estos ejemplos (Demostración) se dan para ilustrar la invención. Con respecto al alcance de la invención, se hace referencia a las reivindicaciones para lo que se reserva a los inventores en este sentido.
Ejemplo 1
(Demostración)
Preparación del éster bencílico del ácido {(S)-1-[1-{(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoil)-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil}carbámico a.) Éster terc-butílico del ácido alil-pent-4-enil-carbámico
A una suspensión de NaH (3,05 g, 76,33 milimoles de NaH al 60% en aceite; lavado con hexanos) en DMF (30 ml) se añadió N-alilcarbamato de terc-butilo (6,0 g, 38,2 milimoles) gota a gota. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, después de lo cual se añadió 5-bromo-1-penteno (6,78 ml, 57,24 milimoles) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar 10 gramos del compuesto del título como un aceite: MS(EI) 226 (M+H^{+}).
b.) Éster terc-butílico del ácido 2,3,4,7-tetrahidro-azepina-1-carboxílico
A una solución del compuesto del Ejemplo 1a (Demostración) (4,5 g) en benceno se añadió 2,6-diisopropilfenilimidoneofilideno-molibdeno-bis(t-butóxido) (600 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas, después de lo cual se concentró la mezcla de reacción a vacío. La cromatografía (50% CH_{2}Cl_{2}:hexanos) del residuo dio 3,92 g del producto:
c.) Éster terc-butílico del ácido 8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico
A una solución del compuesto del Ejemplo 1b (Demostración) (3,0 g, 15,2 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadió m-CPBA (7,8 g, 45,6 milimoles). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, después de lo cual se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y K_{2}CO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar 3,11 g del compuesto del título como un aceite: (MS(EI) 214 (M+H^{+}).
d.) Éster terc-butílico del ácido 4-azido-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico
A una solución del epóxido del Ejemplo 1c (Demostración) (3,92 g, 20 milimoles) en metanol:agua (180 ml de una solución 8:1) se añadieron NH_{4}Cl (3,18 g, 60 milimoles) y azida de sodio (3,9 g, 60 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC hasta que se observó el consumo completo del epóxido inicial por análisis TLC. La mayor parte del disolvente se separó a vacío y la solución remanente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (40% acetato de etilo:hexanos) del residuo proporcionó 3,43 g del compuesto del título.
e.) Éster terc-butílico del ácido 4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico
A una solución del azido-alcohol del Ejemplo 1d (Demostración) (3,4 g) y 10% Pd/C (catalítico) en acetato de etilo:metanol (solución 2:1) se conectó un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó hasta que se observó el consumo completo del material de partida por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró para separar el catalizador y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía en columna del residuo (25% metanol:diclorometano) proporcionó 2,57 g del compuesto del título: MS(EI) 231 (M+H^{+}).
f.) Éster terc-butílico del ácido 4-{(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico
A una solución del amino-alcohol del Ejemplo 1e (Demostración) (160 mg, 0,70 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadieron EDC (134 mg), HOBt (94 mg) y Cbz-leucina (185 mg). La mezcla de reacción se mantuvo a la temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del material de partida por análisis TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, K_{2}CO_{3} sat., agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (3% metanol:diclorometano) dio 200 mg del compuesto del título: MS(EI) 478 (M+H^{+}), 500 (M+Na^{+}).
g.) Éster bencílico del ácido [(S)-1-(3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]carbámico
A una solución del compuesto del Ejemplo 1f (Demostración) (200 mg, 0,42 milimoles) en metanol (5 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se separó el disolvente a vacío para proporcionar 168 mg del compuesto del título: MS(EI) 378 (M+H^{+}).
h.) Éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-{(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-azepan-1-carbonil]-3-metil-butil}carbámico
A una solución de la sal de amina del Ejemplo 1g (Demostración) (168 mg, 0,48 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadieron EDC (81 mg), HOBt (57 mg), trietilamina (0,09 ml) y Cbz-leucina (111 mg). La mezcla de reacción se agitó hasta reacción completa por análisis TLC. El acabado seguido por cromatografía en columna (5% CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 159 mg del compuesto del título: MS(EI) 625 (M+H^{+}).
i.) Éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-{(S)-2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-oxo-azepan-1-carbonil]-3-metil-butil}carbámico
A una solución del alcohol del Ejemplo 1h (Demostración) (130 mg, 0,21 milimoles) en DMSO se añadieron TEA (0,17 ml) y complejo piridina-trióxido de azufre (97 mg, 0,62 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (5% CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 100 mg del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 12H), 1,5-2,1 (m, 8H); 2,2 (m, 4H); 3,0 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 5H), 7,3 (m, 10H): MS(EI) 623 (M+H^{+}), 645 (M+Na^{+}). La separación de los diastereoisómeros por HPLC proporcionó el diastereoisómero 1: MS(EI) 623 (M+H^{+}), 645 (M+Na^{+}) y el diastereoisómero 2: MS(ES) 623 (M+H^{+}), 645 (M+Na^{+}).
Ejemplo 2
(Demostración)
Preparación de [(S)-1-(1-bencil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]amida del ácido naftileno-2-carboxílico a.) Éster bencílico del ácido alil-pent-4-enil-carbámico
A una suspensión de NaH (1,83 g, 76,33 milimoles de NaH al 90%) en DMF se añadió éster bencílico del ácido bencil-alil-carbámico (7,3 g, 38,2 milimoles) gota a gota. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota 5-bromo-1-penteno (6,78 ml, 57,24 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante aproximadamente 4 horas, después de lo cual se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces), con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (10% acetato de etilo: hexanos) proporcionó 10,3 g del compuesto del título como un aceite: MS(EI) 260 (M+H^{+}).
b.) Éster bencílico del ácido 2,3,4,7-tetrahidro-azepina-1-carboxílico
A una solución del compuesto del Ejemplo 2a (Demostración) (50 g) en diclorometano se añadió dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidino-rutenio (IV) (5,0 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta reacción completa como se determinó por análisis TLC. La mezcla de reacción se concentró a vacío. La cromatografía en columna del residuo (50% diclorometano:hexanos) dio 35 g del compuesto del título: MS(EI) 232 (M+H^{+}).
c.) Éster bencílico del ácido 8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1c (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 2b (Demostración), se preparó el compuesto del título: MS(EI) 248 (M+H^{+}), 270 (M+Na^{+}).
d.) Éster bencílico del ácido 4-azido-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico
A una solución del epóxido del Ejemplo 2c (Demostración) (2,0 g, 8,1 milimoles) en metanol:agua (solución 8:1) se añadieron NH_{4}Cl (1,29 g, 24,3 milimoles) y azida de sodio (1,58 g, 24,30 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC hasta que se observó por análisis TLC el consumo completo del epóxido de partida. La mayor parte del disolvente se separó a vacío y la solución remanente se repartió entre acetato de etilo y un tampón de pH 4. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat., agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (20% acetato de etilo:hexanos) del residuo proporcionó 1,3 g del compuesto del título: MS(EI) 291 (M+H^{+}) más 0,14 g de trans-4-hidroxi-3-azido-hexahidro-1H-azepina.
e.) Éster bencílico del ácido 4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico
A una solución del azido-alcohol del Ejemplo 2d (Demostración) (1,1 g, 3,79 milimoles) en metanol se añadieron trietilamina (1,5 ml, 11,37 milimoles) y 1,3-propanoditiol (1,1 ml, 11,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta que se observó el consumo completo del material de partida por análisis TLC, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. La cromatografía en columna del residuo (20% metanol:diclorometano) proporcionó 0,72 g del compuesto del título: MS(EI) 265 (M+H^{+}).
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f.) Éster bencílico del ácido 4-{(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico
A una solución del amino-alcohol del Ejemplo 2e (Demostración) (720 mg, 2,72 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadieron EDC (521 mg), HOBt (368 mg) y N-Boc-leucina (630 mg). La mezcla de reacción se mantuvo a la temperatura ambiente hasta que se observó por análisis TLC el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, K_{2}CO_{3} sat., agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (3% metanol:diclorometano) dio 1,0 g del compuesto del título: MS(EI) 478 (M+H^{+}).
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g.) Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico
A una solución del compuesto del Ejemplo 2f (Demostración) (1,0 g) y 10% Pd/C (catalítico) en acetato de etilo:metanol (solución 2:1) se conectó un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó hasta que se observó el consumo completo de material de partida por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró para separar el catalizador, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 0,82 g del compuesto del título: MS(EI) 344 (M+H^{+}).
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h.) Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(1-bencil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico
A una solución del compuesto del Ejemplo 2g (Demostración) (0,69 g, 2,01 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadió benzaldehído (0,32 ml, 3,01 milimoles) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0,85 g, 4,02 milimoles). La mezcla de reacción se agitó hasta que se determinó por análisis TLC que la reacción había sido completa, después de lo cual se añadieron varias gotas de agua a la mezcla de reacción para destruir el exceso de tri-acetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} sat., agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (5% metanol:diclorometano) dio 800 mg del compuesto del título: MS(ES) 434 (M+H^{+}).
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i.) (1-Bencil-3-hidroxi-azepan-4-il)-amida del ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico
A una solución del compuesto del Ejemplo 2h (Demostración) (800 mg) en metanol (15 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se concentró a vacío para dar 800 mg del compuesto del título. MS(ES) 334 (M+H^{+}).
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j.) [(S)-1-(1-Bencil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil}-amida del ácido naftileno-2-carboxílico
A una solución de la sal de amina del Ejemplo 2i (Demostración) (200 mg, 0,49 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadieron trietilamina (0,17 ml, 1,22 milimoles), EDC (103,5 mg, 0,54 milimoles), HOBt (73 mg, 0,54 milimoles) y ácido 2-naftoico (93 mg, 0,54 milimoles). La mezcla de reacción se agitó hasta reacción completa por análisis TLC. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat., agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (5% metanol:diclorometano) dio 0,14 g del compuesto del título: MS(EI) 488 (M+H^{+}).
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k.) [(S)-1-(1-Bencil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil}-amida del ácido naftileno-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó el compuesto del Ejemplo 2j (Demostración) en sustitución del compuesto del Ejemplo 1i (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 12H); MS(EI): 486 (M+H^{+}, 100%). La separación de los diastereoisómeros por HPLC proporcionó el diastereoisómero 1: MS(EI) 486,3 (M+H^{+}), y el diastereoisómero 2: MS(ES) 486,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 3
(Demostración)
Preparación de [(S)-1-(1-bencil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]amida del ácido quinolina-2-carboxílico a.) [(S)-1-(1-Bencil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil}-amida del ácido quinolina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2j (Demostración), excepto que se empleó ácido 2-quinolinacarboxílico en sustitución de ácido 2-naftoico, se preparó el compuesto del título: MS-(ES) 489 (M+H^{+}).
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b.) [(S)-1-(1-bencil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]amida del ácido quinolina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 3a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 11H); MS(EI) 487 (M+H^{+}, 100%). Los diastereoisómeros se separaron por HPLC en escala preparativa. La liofilización de los eluyentes proporcionó el diastereoisómero 1: MS(EI) 492,4 (M+H^{+}), 983,7 (2M+H^{+}) y el diastereoisómero 2: MS(EI) 492,4 (M+H^{+}), 983,7 (2M+H^{+}).
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Ejemplo 4
(Demostración)
Preparación de 4-{(S)-metil-2-[(quinolina-2-carbonil)-amino]pentanoilamino}-3-oxo-1-[2-(3-piridin-2-il-fenil)-acetil]azepanio a.) 4-{(S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoil-amino)-3-hidroxi-1-[2-(3-piridin-2-il-fenil)-acetil]-azepanio
A una solución del compuesto del Ejemplo 2g (Demostración) (0,5 g, 1,46 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} se añadieron EDC (307 mg, 1,60 milimoles), HOBt (216 mg, 1,60 milimoles) y ácido 3-(2-piridil)fenil-acético (341 mg, 1,60 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta reacción completa como se determinó por análisis TLC. El acabado y la cromatografía en columna (2% metanol:diclorometano) proporcionaron el compuesto del título: MS(ES) 539 (M+H^{+}).
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b.) 4-{(S)-Amino-4-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-1-[2-(3-piridin-2-il-fenil)-acetil]-azepanio
A una solución del compuesto del Ejemplo 4a (Demostración) (1,3 g) disuelto en metanol (20 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta reacción completa por análisis TLC, después de lo cual se concentró a vacío para dar 1,1 g del compuesto del título: MS(EI) 439 (M+H^{+}).
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c.) 4-{(S)-Metil-2-[(quinolina-2-carbonil)-amino]pentanoilamino}-3-hidroxi-1-[2-(3-piridin-2-il-fenil)-acetil]azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3a (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 4b (Demostración), se preparó el compuesto del título: MS(EI) 594 (M+H^{+}).
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d.) 4-{(S)-Metil-2-[(quinolina-2-carbonil)-amino]pentanoilamino}-3-oxo-1-[2-(3-piridin-2-il-fenil)-acetil]azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 4c (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,8 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 3H), 5,4 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 14H); MS(EI): 592 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 5
(Demostración)
Preparación de 3-oxo-4-{(S)-4-metil-2-{[5-(2-morfolino-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carbonil]amino}-pentanoilamino)-1-(4-metil-pentanoil)-azepanio a.) 4-{(S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoil-amino)-3-hidroxi-1-(4-metil-pentanoil)-azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a (Demostración), excepto que se empleó ácido iso-caproico en sustitución de ácido 3-(2-piridil)fenil-acético, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 442 (M+H^{+}).
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b.) 4-{(S)-2-Amino-4-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-1-(4-metil-pentanoil)-azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 5a (Demostración), se preparó el compuesto del título: MS(EI) 342 (M+H^{+}).
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c.) 3-Hidroxi-4-{(S)-4-metil-2-{[5-(2-morfolino-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carbonil]-amino}-pentanoilamino)-1-(4-metil-pentanoil)-azepanio
A una solución del compuesto del Ejemplo 5b (Demostración) (200 mg, 0,53 milimoles) en diclorometano se añadieron EDC (111 mg, 0,58 milimoles), HOBt (78 mg, 0,58 milimoles), TEA (0,11 ml, 0,79 milimoles) y ácido 5-(2-morfolin-4-il-etiloxi)benzofuran-2-carboxílico. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta reacción completa como se indicó por análisis TLC. El acabado y la cromatografía en columna (5% metanol:diclorometano) proporcionaron 160 mg del compuesto del título: MS(EI) 615 (M+H^{+}).
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d.) 3-oxo-4-{(S)-4-metil-2-{[5-(2-morfolino-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carbonil]-amino}-pentanoilamino)-1-(4-metil-pentanoil)-azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 5d (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 12H), 1,5-2,1 (m, 8H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 5H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 4H): MS(EI): 613 (M+H^{+}, 100%). Los diastereoisómeros se separaron por HPLC
en escala preparativa. La liofilización de los eluyentes proporcionó el diastereoisómero 1 y el diastereoisómero 2.
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Ejemplo 6
(Demostración)
Preparación de 3-oxo-4-{(S)-4-metil-2-{[5-(2-morfolino-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carbonil]amino}-pentanoilamino)-1-bencenosulfonil-azepanio a.) 1-Bencenosulfonil-4-{(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-azepanio
A una solución de la amina del Ejemplo 2g (Demostración) (0,5 g, 1,46 milimoles) en diclorometano se añadió trietilamina (0,4 ml, 2,92 milimoles) seguida por cloruro de bencenosulfonilo (0,28 ml, 2,18 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta reacción completa como se determinó por análisis TLC. El acabado y la cromatografía en columna (10% metanol:diclorometano) proporcionaron 450 mg del compuesto del título: MS(EI) 484 (M+H^{+}).
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b.) 4-{(S)-2-Amino-metil-pentanoilamino)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 6a (Demostración), se preparó el compuesto del título: MS(EI) 384 (M+H^{+}).
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c.) 3-Hidroxi-4-{(S)-4-metil-2-{[5-(2-morfolino-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carbonil]-amino}-pentanoilamino)-1- bencenosulfonil-azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5c (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 6b (Demostración), se preparó el compuesto del título: MS(EI) 657 (M+H^{+}).
d.) 3-Oxo-4-{(S)-4-metil-2-{[5-(2-morfolino-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carbonil]-amino}-pentanoilamino)-1-bencenosulfonil-azepanio
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 6c (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H): MS(EI): 655 (M+H^{+}, 100%).
El análisis de la mezcla de diastereoisómeros por HPLC analítica (40:60 a 45:55 CH_{3}CN:KHPO_{4} 20 mM (tampón de pH 7), 60 min de gradiente a 1 ml/min; columna Inertsil ODS-3 de 4,6 x 250 mm; detección por UV a 215 nm) mostró dos picos (R_{t} = 44,6 min y 45,9 min). Los diastereoisómeros se separaron por HPLC en escala preparativa (40:60 a 50:50 CH_{3}CN:KHPO_{4} mm (sic) (tampón de pH 7), gradiente, 12 ml/min, 60 min; columna Inertsil ODS-3 de 250 x 20 mm; detección por UV a 215 nm). La liofilización de los eluyentes proporcionó el diastereoisómero 1 (anal. R_{t} = 44,6 min) y el diastereoisómero 2 (anal R_{t} = 45,9 min).
Ejemplo 7
(Demostración)
Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzofuran-2-carboxílico a.) [3-Hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]amida del ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 14a-b (Demostración) (sic), excepto que se empleó cloruro de 2-piridinsulfonilo en sustitución de cloruro de bencenosulfonilo del Ejemplo 6a (Demostración), se preparó el compuesto del título: MS(EI) 385 (M+H^{+}).
b.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzofuran-2-carboxílico
A una solución de [3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida del ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico del Ejemplo 7a (Demostración) (0,15 g) en diclorometano se añadieron TEA (0,11 ml), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) y ácido benzofuran-2-carboxílico (58 mg). La mezcla de reacción se agitó hasta reacción completa. El acabado y la cromatografía en columna (5% metanol:acetato de etilo) proporcionaron el compuesto del título: MS(EI) 529 (M+H^{+}).
c.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 7b (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H^{+}, 40%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida: ^{1}H NMR \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; ^{1}H NMR: \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 8
(Demostración)
Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butil}amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico a.) Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridin-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil-carbámico
A una solución del éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico del Ejemplo 2g (Demostración) (2,5 g) en diclorometano (100 ml) y bicarbonato de sodio saturado se añadió N-óxido de cloruro de 2-piridinsulfonilo recién preparado (que se había preparado por borboteo de cloro gaseoso a través de una solución de N-óxido de 2-mercaptopiridina en HCl 9 M durante aproximadamente 90 minutos. La eliminación del exceso de cloro a vacío proporcionó el N-óxido de cloruro de 2-piridinsulfonilo). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El acabado y la cromatografía en columna (10% metanol:diclorometano) proporcionaron el compuesto del título (2,0 g): MS(EI) 500 (M+H^{+}).
b.) [3-Hidroxi-1-(1-oxipiridin-sulfonil)-azepan-4-il]-amida del ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico
A una solución del éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridin-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil-carbámico del Ejemplo 8a (Demostración) (2,0 g) en metanol (20 ml) ser añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, después de lo cual se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,8 g): MS(EI) 400 (M+H^{+}).
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c.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
A una solución de [3-hidroxi-1-(1-oxipiridin-sulfonil)-azepan-4-il]-amida del ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico del Ejemplo 8b (Demostración) (0,25 g) en diclorometano (12 ml) se añadieron trietilamina (0,12 ml), EDC (0,11 g), HOBt (0,077 g) y ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. La mezcla de reacción se agitó hasta reacción completa. El acabado y la cromatografía en columna (10% metanol:diclorometano) proporcionaron el compuesto del título (0,26 g): MS(EI) 560 (M+H^{+}).
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d.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico del Ejemplo 8c (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m,5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (m, 3H), 8,1-8,2 (m, 2H). MS(EI): 558 (M^{+}, 100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida; MS(EI): 558 (M^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; MS(EI): 558 (M^{+}, 100%).
Ejemplo 9
(Demostración)
Preparación de {(S)-3-metil-1-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzofuran-2-carboxílico
A una solución de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido benzofuran-2-carboxílico del Ejemplo 7c (Demostración) (0,03 g) en D_{2}O:CD_{3}OD (0,4:4 ml) se añadió trietilamina (0,04 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se concentró y se secó a vacío. El residuo se redisolvió a continuación en la misma mezcla y se calentó a reflujo durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por cromatografía en columna (5% metanol:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,02 g): ^{1}H NMR: \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 529 (M^{+}, 45%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida: MS(EI): 530 (M+H^{+}), 100% y el diastereoisómero de elución más lenta: MS(EI): 530 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 1 Preparación de [(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinolina-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinolina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7b (Demostración), excepto que se empleó ácido quinolina-2-carboxílico en sustitución de ácido benzofuran-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 540 (M+H^{+}).
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b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinolina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 1a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H); 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,7 (m, 2H); MS(EI): 538 (M+H^{+},100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida; MS(EI): 538 (M+H^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; MS(EI): 538 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28b, excepto que se empleó ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico en sustitución de ácido benzofuran-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI): 559 (M+H^{+}).
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b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i, excepto que se empleó en sustitución el compuesto del Ejemplo 59a, se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 557 (M+H^{+}, 70%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (d, 1H); MS(EI): 557 (M+H^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; MS(EI): 557 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 3 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8c, excepto que se empleó ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico en sustitución del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 574 (M+H^{+}).
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b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico del Ejemplo 3a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 572 (M^{+}, 30%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m,5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 573 (M+H^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; MS(EI): 573 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 4 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8c (Demostración), excepto que se empleó ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico en sustitución del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 566 (M+H^{+}).
b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento el Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico del Ejemplo 4a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 564 (M^{+}, 100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m,5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 565 (M+H^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; MS(EI): 565 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 5 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butil}amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8c (Demostración), excepto que se empleó ácido quinoxalina-2-carboxílico en sustitución del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 556 (M+H^{+}).
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b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico del Ejemplo 5a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,0-8,4 (m, 4H), 9,6 (d, 1H); MS(EI): 554 (M^{+}, 100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida; MS(EI): 555 (M+H^{+}, 100%), y el diastereoisómero de elución más lenta; MS(EI): 555 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 6 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8c (Demostración), excepto que se empleó ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico en sustitución de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 558 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico del Ejemplo 6a, se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 556 (M^{+}, 100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 4H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS(EI): 557 (M+H^{+}, 100%) y el diastereoisómero de elución más lenta, MS(EI): 557 (M+H^{+}, 100%).
Ejemplo 7 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7b (Demostración), excepto que se empleó ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico en sustitución de ácido benzofuran-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 542 (M^{+}).
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b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico del ejemplo 7a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 540 (M^{+}, 100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (d, 1H); 4,1 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 541 (M+H^{+}, 100%) y el diastereoisómero de elución más lenta MS(EI): 541 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 8 Preparación de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico a.) {(S)-3-Metil-1-[3-hidroxi-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7b (Demostración), excepto que se empleó ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico en sustitución de ácido benzofuran-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título: MS(EI) 550 (M^{+}).
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b.) {(S)-3-Metil-1-[3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1i (Demostración), excepto que se empleó en sustitución {(S)-3-metil-1-[3-hidroxi-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico del Ejemplo 8a (Demostración), se preparó el compuesto del título: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 548 (M^{+}, 100%).
La mezcla de diastereoisómeros se separó por HPLC para proporcionar el diastereoisómero de elución más rápida: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (d, 1H); MS(EI): 549 (M+H^{+}, 100%) y el diastereoisómero de elución más lenta MS(EI): 549 (M+H^{+}, 100%).
La memoria descriptiva y los ejemplos anteriores (Demostración) describen detalladamente el modo de producir y utilizar los compuestos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no está limitada a las realizaciones particulares descritas anteriormente en esta memoria, sino que incluye todas las modificaciones de las mismas comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula I:
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde,
\quad
R^{5} se selecciona del grupo constituido por 3-metil-benzofuranil-2-ilo, tieno[3,2,b]tiofen-2-ilo, 5-metoxibenzofuran-2-ilo, quinoxalin-2-ilo y quinolin-2-ilo;
\quad
R''' es hidrógeno
\quad
R^{3} es isobutilo;
\quad
R^{9} se selecciona del grupo constituido por piridin-2-ilo, y 1-oxipiridin-2-ilo; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
{(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinolina-2-carboxílico;
{(S)-3-metil-1[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico;
{(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil) amida del ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico;
{(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}- amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico;
{(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(1-oxipiridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico;
{(S)-3-metil-1[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]butil}amida del ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; y
{(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida del ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico de la misma y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo, para uso como sustancia terapéutica activa.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo, para uso en la inhibición de una proteasa seleccionada del grupo constituido por una cisteína-proteasa y una serina-proteasa.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por pérdida ósea.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, osteoporosis, periodontitis y gingivitis.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por degradación excesiva de cartílago o matriz.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad es osteoartritis o artritis reumatoide.
10. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo, para la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de una proteasa seleccionada del grupo constituido por una cisteína-proteasa y una serina-proteasa.
11. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato farmacéutico del mismo, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por pérdida ósea o degradación excesiva de cartílago o matriz.
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