CN103275070A - 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用，所述四环化合物为BJ-20201，名称为(2R，5S)-5-((S)-2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-methylpentanamido)-N-(2-fluoro benzyl)-2-methyl-6-oxoazepane-1-carboxamide，其分子结构式如下：

Description

调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体的涉及一种四环化合物。
背景技术
巨噬细胞是天然免疫应答的重要细胞成份，分布在各个组织和器官，对于维持组织器官内环境稳定起着重要的作用。巨噬细胞通过分泌不同的细胞因子、趋化因子和生长因子从而调节免疫应答和炎症的进程。
巨噬细胞由血液中的单核细胞分化而成。在炎症过程中，单核细胞浸入受损组织器官，在局部分化成巨噬细胞。基于单核细胞这一特性，可以通过基因工程技术，将特定的细胞因子或生长因子的cDNA通过病毒载体导入单核细胞，使其到达疾病部位后分化成巨噬细胞并分泌特异高表达的细胞因子或生长因子，从而达到治疗疾病的目的。
这其中的一个关键技术难题是如何将体外分离的单核细胞扩增，使其达到一定的数量，从而有效地将特异表达的基因带到疾病部位。
发明内容
本发明旨在提供了一种四环化合物，该四环化合物具有促进单核细胞增殖的作用，因而可用于基于单核细胞/巨噬细胞的细胞治疗，用于治疗老年性痴呆症等神经退行性疾病。
本发明的调节单核细胞增殖的四环化合物为BJ-20201，其名称为
(2R，5S)-5-((S)-2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-methylpentanamido)-N-(2-fluorobenzyl)-2-methyl-6-oxoazepane-1-carboxamide，
其分子结构式如下：
进一步的，所述四环化合物为BJ-20201的衍生物。
本发明的调节单核细胞增殖的四环化合物应用于制备治疗神经退行性疾病的药物。
优选的，本发明的调节单核细胞增殖的四环化合物应用于制备治疗老年性痴呆症、脊髓侧索硬化症、帕金森病等神经退行性疾病的药物。
本发明具有以下有益效果：
本发明的促进单核细胞增殖的的四环化合物是G蛋白偶联受体37(GPR37)激动剂，在体外实验中能促进单核细胞增殖。这类化合物可以用作老年性痴呆症、脊髓侧索硬化症、帕金森病等神经退行性疾病的细胞治疗。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明的四环化合物对单核细胞细胞系的增殖的作用示意图。
图2是本发明的四化合物对脊髓侧索硬化症动物模型的治疗作用示意图。
具体实施方式
鉴于促进单核细胞增殖对于基于巨噬细胞的细胞治疗的重要性和当前国内外尚无促进单核细胞增殖的化合物，我们建立了基于单核细胞增殖的高通量筛选平台，并将筛选到的化合物用单核细胞增殖试验。
通过这一筛选平台，我们发现了一系列能促进单核细胞增殖的化合物。其中，作用最强的是一个四环化合物为，。其中，作用最强的是一个5环化合物，为BJ-20201，其名称为
(2R，5S)-5-((S)-2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-methylpentanamido)-N-(2-fluorobenzyl)-2-methyl-6-oxoazepane-1-carboxamide，
其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700031
进一步的，所述四环化合物为BJ-20201的衍生物。
优选的，所述BJ-20201的衍生物为BJ-20102，其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700032
优选的，所述BJ-20201的衍生物为BJ-20108，其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700041
优选的，所述BJ-20201的衍生物为BJ-20115，其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700042
优选的，所述BJ-20201的衍生物为BJ-20128，其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700043
优选的，所述BJ-20201的衍生物为BJ-20156，其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700051
优选的，所述BJ-20201的衍生物为BJ-20179，其分子结构式如下：
Figure BSA00000892674700052
本发明的调节单核细胞增殖的四环化合物应用于制备治疗神经退行性疾病的药物。
优选的，本发明的调节单核细胞增殖的四环化合物应用于制备治疗老年性痴呆症、脊髓侧索硬化症、帕金森病等神经退行性疾病的药物。
实施例1：四环化合物对单核细胞细胞系(THP1)的增殖的作用
参见图1所示，分别取10000个状态良好的单核细胞系THP1细胞分两组种在24孔板中培养，一组加入0.1M的BJ-20201，一组加入对照DMSO，分别在处理后的24，48，72小时收细胞计数，发现加入BJ-20201组在48和72小时，细胞数目较对照组显著增高。
实施例2：四环化合物对脊髓侧索硬化症动物模型的治疗作用
为了观察四环化合物BJ-20201对脊髓侧索硬化症动物模型SOD1(G93A)小鼠的生存率影响，我们将SOD1(G93A)小鼠分成对照组(Vehicle)和给药组(Test Cpd，3mg/kg)，每组动物数8-12只，给药时间从第13周开始，连续给药直至小鼠死亡。发现给药组生存率明显提高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.调节单核细胞增殖的四环化合物，其特征在于：所述四环化合物为BJ-20201，其名称为
(2R，5S)-5-((S)-2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-methylpentanamido)-N-(2-fluorobenzyl)-2-methyl-6-oxoazepane-1-carboxamide，
其分子结构式如下：
2.根据权利要求1所述的调节单核细胞增殖的四环化合物，其特征在于：所述四环化合物为BJ-20201的衍生物。
3.根据权利要求2所述的调节单核细胞增殖的四环化合物，其特征在于：所述BJ-20201的衍生物
为BJ-20102，其分子结构式如下：
Figure FSA00000892674600012
或BJ-20108，其分子结构式如下：
Figure FSA00000892674600021
或BJ-20115，其分子结构式如下：
Figure FSA00000892674600022
或BJ-20128，其分子结构式如下：
或BJ-20156，其分子结构式如下：
Figure FSA00000892674600031
或BJ-20179，其分子结构式如下：
Figure FSA00000892674600032
4.根据权利要求1或2或3所述的调节单核细胞增殖的四环化合物制备治疗神经退行性疾病药物的应用。
5.根据权利要求4所述的调节单核细胞增殖的四环化合物制备治疗老年性痴呆症、脊髓侧索硬化症、帕金森病药物的应用。
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