TWI727149B

TWI727149B - 小分子褐藻醣膠用於製備預防放射線導致之肺炎之醫藥品的用途

Info

Publication number: TWI727149B
Application number: TW107107060A
Authority: TW
Inventors: 吳思遠
Original assignee: 中華海洋生技股份有限公司; 吳思遠
Priority date: 2018-03-02
Filing date: 2018-03-02
Publication date: 2021-05-11
Also published as: TW201938176A

Abstract

本發明係關於一種小分子褐藻醣膠用於製備預防放射線導致之肺炎之醫藥品之用途，可透過降低細胞激素與降低嗜中性球及巨噬細胞增生來達到降低肺炎，並同時達到降低肺纖維化之功效。

Description

小分子褐藻醣膠用於製備預防放射線導致之肺炎之醫藥品的用途

本發明係涉及一種用途，特別是指小分子褐藻醣膠醫藥品的用途用於預防放射線導致之肺炎。

惡性腫瘤，對人類的威脅已經超越一個世紀，全世界亦有數以萬計的科學家正致力於解決惡性腫瘤。惡性腫瘤之所以對人類造成如此巨大之威脅，除了腫瘤本身之不確定性與其不斷改變的特性，對於人體器官之機能亦造成巨大的破壞，同時，一旦發現後通常難以全面的根除。其中，大多數的惡性腫瘤，特別是位在胸腔或腹腔的腫瘤，難以以開刀之方式將其移除；若是施予化療，對於其他身體器官亦造成影響；而近年常見的標把藥物大多仍屬於開發階段，除了單價昂貴以外，並非所有癌種皆能適用。因此，放射線治療(Radiotherapy)仍為重要之治療方式之一。

放射線治療為利用高能量之放射線殺死或縮小惡性腫瘤之治療方式，依據腫瘤之不同類別、生長位置、腫瘤狀態以及病人之健康狀況，所用之放射線治療的強度亦有所不同，放射線治療所產生的副作用例如：輕微的皮膚問題、噁心、嘔吐和疲倦通常經過一小段時間後即會消失；然而於胸腔附近之腫瘤在接受放射線治療後，患者的肺部可能因為放射線而導致肺部疾病，例如發炎(Radiation pneumonitis)，通常前述的發炎在放療後之4至12週發生，於接受較高劑量放療之病患亦有可能在放療後1週發生。而肺部之發炎在放療後6週至數年間可能轉變為肺纖維化等嚴重副作用，肺纖維化將使得肺組織的組織壁增厚，造成不可逆的肺組織交換氧氣能力，使得肺部功能逐漸喪失，預後不佳。

依現有之技術，從化療開始至肺部纖維化之疾病過程難以預防或治療，亦沒有任何研究提出能有效預防肺部損害之治療或預防方法，因此，接受胸腔放射線治療之病患皆有罹患肺纖維化疾病之風險，因此放射線治療導致之肺部纖維化仍為當今醫學所欲解決之重要問題。

為解決因放射線治療導致之肺部發炎或纖維化，本發明之目的為提供了一種小分子褐藻醣膠之用途，可用於預防放射線導致之肺炎。

為達到上述目的，本發明提供一種小分子褐藻醣膠用於製備預防放射線導致之肺炎之醫藥品之用途。

較佳的，上述小分子褐藻醣膠之分子量約500道爾頓至100,000道爾頓；更佳的，上述之小分子褐藻醣膠分子量約500道爾頓至30,000道爾頓；在一實施例中，小分子褐藻醣膠具有之單元結構式如下：

較佳的，上述小分子褐藻醣膠係選自由褐藻綱(Phaeophyceae)之藻類所組成之群組經萃取而得，褐藻醣膠可由商業上獲得，其可由多種褐藻萃取而得，包括但不限於，海帶、裙帶菜、馬尾菜、昆布、墨角藻等常見之食用藻類。

較佳的，上述之醫藥品於放射線施作前、中或後使用。

較佳的，上述之放射線施作是對病患投予放射線以治療癌症。放射線施作之施用方式包括，但不限於體外放射治療或口服具有放射線之藥物；其中，體外放射治療包括，但不限於單純放射線治療、手術後放射線治療、化療合併放射線治療、消極止痛或避免腫瘤轉移之放射線治療、腦動/靜脈血管畸形導致之堵塞、蟹足腫、絨毛結節性關節炎等。口服具有放射線之藥物包括，但不限於口服碘-131(I¹²⁵)、口服碘-133(I¹³³)等。

較佳的，上述放射線導致之肺炎中，放射線是用於治療以下疾病包括但不限於：肺癌(lung cancer)、乳房癌(breast cancer)、食道癌(esophageal cancer)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、胸腺癌(thymoma)、淋巴腺癌(lymphoma)或其他需接受胸部放射線治療(thoracic radiotheraphy)的腫瘤。

較佳的，上述之放射線導致之肺炎包含：細胞激素增加、嗜中性球及巨噬細胞增生與纖維化；更佳的，細胞激素包含介白素-1受體拮抗因子(Interleukin-1 receptor antagonist,IL-1Ra)、C-X-C構造趨化因子配體1[Chemokine(C-X-C motif)ligand 1,CXCL1]、C-C構造趨化因子配體2[Chemokine(C-C motif)ligand 2,CCL2或MCP-1]、C-X-C構造趨化因子配體2[Chemokine(C-X-C motif)ligand 2,CXCL2或MIP-2]或組織基質金屬蛋白酶抑制劑1(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1,TIMP-1)。

較佳的，上述之醫藥品於小鼠實驗之劑量為每日每公斤體重100至300毫克；更佳的，上述之醫藥品之劑量為每日每公斤體重200毫克。

較佳的，於一實施例中，人體適合之劑量為每日每公斤體重30至100毫克，較佳的，人體適合之劑量為每日每公斤體重73毫克。

較佳的，上述之醫藥品可以多種形式存在，該等形式包含，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，諸如溶液(solution)、乳劑(emulsion)、懸浮液(suspension)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、氣溶膠(aerosol)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)、油膏(salve)、粉末(powder)、錠劑(tablet)、丸劑(pill)、口含錠(lozenge)、片劑(troche)、口嚼膠(chewing gum)、膠囊(slurry)、脂質體(liposome)、滅菌注射劑(injection)以及其他類似或適用本發明之劑型。

較佳的，上述醫藥品係調配成口服劑或注射劑。

本發明的優點在於，透過本發明之小分子褐藻醣膠，以達成用於預防因放射線治療導致之肺炎；本發明之小分子褐藻醣膠進一步可用於預防因放射線治療導致之細胞激素增加、嗜中性球及巨噬細胞增加與肺部纖維化。

圖1為肺部切片三色染色圖，視野放大倍率為400倍，其中a為負控制組、b為放療組、c為放療保護組與d為對照組；圖2為圖1肺部切片三色染色圖量化之柱狀圖；圖3為肺部切片經蘇木素-依紅染色圖，視野放大倍率為400倍；圖4為圖3肺部切片蘇木素-依紅染色圖量化之柱狀圖，其中，嗜中性球之計數為於高倍視野(High power field，HPF)下之計算結果；圖5為肺部切片經免疫染色圖，視野放大倍率為400倍；圖6為圖5肺部切片免疫染色圖量化之柱狀圖，其中，巨噬細胞之計數為於高倍視野(High power field，HPF)下之計算結果；圖7為胸腔液之細胞激素陣列蛋白質表現量定性之結果；圖8為胸腔液之細胞激素陣列蛋白質表現量定量之柱狀圖。

以下配合圖式及本發明之較佳實施例，進一步闡述本發明為達成預定發明目的所採取的技術手段。

製備例1 配製小分子褐藻醣膠溶液

小分子褐藻醣膠粉末(購買自海洋生技股份有限公司之產品：小分子褐藻醣膠)，分子量係介於500道爾頓至1000道爾頓。

將小分子褐藻醣膠粉末溶於去離子無菌水，並於25℃攪拌30分鐘，並通過0.22μm孔徑之濾材過濾後獲得一小分子褐藻醣膠溶液。

實施例1 小分子褐藻醣膠用以減緩放射線導致之肺纖維化

將試驗用小鼠分為四組：負控制組、放療組、放療保護組與對照組，其中，於實驗開始後，放療保護組與對照組以管餵餵食如製備例1之褐藻醣膠溶液，其每日餵食褐藻醣膠的劑量為每日每公斤體重200毫克(mg)，連續餵食至第30天。其中，於實驗開始後的第3天，將放療組與放療保護組之小鼠照射劑量10格雷(Gray,Gy)之放射線一次，小鼠胸腔以外之部分，以鉛板遮蔽，小鼠於第31天犧牲。將第31天犧牲之四組小鼠，分別取部分肺器官製成切片並以三色染劑(Masson trichrome)染色後觀察。

如圖1所示，圖1a與圖1d分別為負控制組與對照組之肺部染色結果，此兩組為未經放射線照射之組別，肺部切片染色無明顯纖維化之情況；圖1b與圖1c分別為放療組與放療保護組，此兩組之小鼠皆接受放射線照射，由圖1b與圖1c對照圖1a與圖1d可發現放射線能誘導纖維化產生。將圖1之結果量化後如圖2所示，可以發現餵食如製備例1所述之小分子褐藻醣膠溶液的小鼠(放療保護組)相較於未施予小分子褐藻醣膠溶液之小鼠(放療組)，其肺部之纖維化程度顯著降低。因此，由圖2可以得知小分子褐藻醣膠能減緩放射線導致之肺纖維化。

實施例2 小分子褐藻醣膠用以減緩放射線導致之白血球浸潤

同實施例1的實驗組別，於實驗開始後，放療保護組與對照組以管餵餵食如製備例1之褐藻醣膠溶液，其每日餵食之褐藻醣膠總重量為200毫克(mg)，連續餵食至第14天。其中，於實驗開始後第3天，將放療組與放療保護組之小鼠照射劑量10 Gy之放射線一次，小鼠胸腔以外之部分，以鉛板遮蔽，於第15天犧牲四組小鼠，分別取部分肺器官製成切片並以蘇木素-依紅染色(H-E stain)後觀察嗜中性白血球(neutrophil)浸潤程度；以免疫染色(F4/80)後觀察巨噬細胞(macrophage)浸潤程度。

如圖3所示，圖3a與圖3d分別為負控制組與對照組之肺部染色結果，此兩組為未經放射線照射之組別，肺部切片染色無明顯嗜中性白血球浸潤之情況；圖3b與圖3c分別為放療組與放療保護組，此兩組之小鼠皆接受放射線照射。將圖3之結果量化後如圖4所示，可以發現餵食如製備例1所述之小分子褐藻醣膠溶液的小鼠(放療保護組)相較於未施予小分子褐藻醣膠溶液之小鼠(放療組)，其肺部之嗜中性白血球浸潤程度顯著降低。

如圖5所示，圖5a與圖5d分別為負控制組與對照組之肺部染色結果，此兩組為未經放射線照射之組別，肺部切片染色無明顯巨噬細胞浸潤之情況；圖5b與圖5c分別為放療組與放療保護組，此兩組之小鼠皆接受如製備例1所述之放射線照射。將圖5之結果量化後如圖6所示，可以發現餵食如製備例1所述之小分子褐藻醣膠溶液的小鼠(放療保護組)相較於未施予小分子褐藻醣膠溶液之小鼠(放療組)，其肺部之巨噬細胞浸潤程度顯著降低。

因此，由圖4與圖6可以得之小分子褐藻醣膠能減緩放射線導致之白血球浸潤。

實施例3 小分子褐藻醣膠用以降低放射線導致之胸腔液細胞激素表現量

同實施例2的實驗組別與實驗方法，於第15天犧牲之四組小鼠，分別取其胸腔液後以細胞激素陣列(Mouse cytokine array Panel A,Cat：ARY006,R&D system)分析胸腔液之發炎性細胞激素表現量。

如圖7與圖8所示，圖7為胸腔液之細胞激素於四個組別之表現量，顏色越深代表表現量越高，反之，則越低。圖8為將圖7之數據以負控制組為基準量化之結果，數值為各組別間相對之倍數差距。由圖8之結果可以發現，特定之細胞激素於放療保護組相較於放療組皆有顯著降低的結果，而這些特定之細胞激素為IL-1Ra、CXCL1、MCP-1、MIP-2與TIMP-1，皆有相同之趨勢；然而，放療保護組相較於放療組於C-X-C構造趨化因子配體13[Chemokine(C-X-C motif)ligand 13,CXCL 13或BCA-1]、可溶性細胞間吸附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,slCAM-1)、介白素-1α(Interleukin-1α,IL-1α)、介白素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、介白素-3(Interleukin-3,IL-3)、介白素-4(Interleukin-4,IL-4)、介白素-6(Interleukin-6,IL-6)、介白素-10(Interleukin-10,IL-10)、介白素-16(Interleukin-16,IL-16)、介白素-17(Interleukin-17,IL-17)、介白素-23(Interleukin-23,IL-23)、C-X-C構造趨化因子配體9[Chemokine(C-X-C motif)ligand 9,CXCL9]、C-X-C構造趨化因子配體12[Chemokine(C-X-C motif)ligand 12,CXCL12或SDF-1]、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)與骨髓細胞表達的可溶解觸發受體-1(Triggering receptor expressed on myeloid cells 1,TREM-1)之細胞激素結無顯著之差異。

以上所述僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明做任何形式上的限制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而並非用以限定本發明，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫離本發明技術方案的範圍內，當可利用上述揭示的技術內容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案的範圍內。

Claims

一種小分子褐藻醣膠用於製備預防放射線導致之胸腔液細胞激素增加或肺部嗜中性球增生之醫藥品之用途，其中該細胞激素包含：介白素-1受體拮抗因子、C-X-C構造趨化因子配體1、C-C構造趨化因子配體2、C-X-C構造趨化因子配體2或組織基質金屬蛋白酶抑制劑；其中該小分子褐藻醣膠之分子量範圍為500道爾頓至1000道爾頓，並具有單元結構式如下：
，且該醫藥品係調配成口服劑。
如請求項1所述之用途，其中該放射線是用於治療以下疾病包括：肺癌、乳房癌、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、胸腺癌、或淋巴腺癌。
如請求項1或2所述之用途，其中該醫藥品於放射線施作前、中或後使用。
如請求項1或2所述之用途，其中該醫藥品之劑量為每日每公斤體重30至100毫克。
如請求項1或2所述之用途，其中該醫藥品之劑量為每日每公斤體重73毫克。