CN110215462A - 小分子褐藻糖胶用于制备预防放射线导致的肺炎的医药品的用途 - Google Patents

Abstract

本发明关于小分子褐藻糖胶用于制备预防放射线导致的肺炎的医药品的用途，可通过降低细胞激素与淋巴球增生来达到降低肺炎，并同时达到降低肺纤维化的功效。

Description

小分子褐藻糖胶用于制备预防放射线导致的肺炎的医药品的 用途

技术领域

本发明涉及一种用途，特别是指小分子褐藻糖胶医药品的用途用于预防放射线导致的肺炎。

背景技术

恶性肿瘤，对人类的威胁已经超越一个世纪，全世界亦有数以万计的科学家正致力于解决恶性肿瘤。恶性肿瘤之所以对人类造成如此巨大的威胁，除了肿瘤本身的不确定性与其不断改变的特性，对于人体器官的机能亦造成巨大的破坏，同时，一旦发现后通常难以全面的根除。其中，大多数的恶性肿瘤，特别是位在胸腔或腹腔的肿瘤，难以以开刀的方式将其移除；若是施予化疗，对于其他身体器官亦造成影响；而近年常见的靶标药物大多仍属于开发阶段，除了单价昂贵以外，并非所有癌种皆能适用。因此，放射线治疗(Radiotherapy)仍为重要的治疗方式之一。

放射线治疗为利用高能量的放射线杀死或缩小恶性肿瘤的治疗方式，依据肿瘤的不同类别、生长位置、肿瘤状态以及病人的健康状况，所用的放射线治疗的强度亦有所不同，放射线治疗所产生的副作用例如：轻微的皮肤问题、恶心、呕吐和疲倦通常经过一小段时间后即会消失；然而于胸腔附近的肿瘤在接受放射线治疗后，患者的肺部可能因为放射线而导致肺部疾病，例如发炎(Radiation pneumonitis)，通常前述的发炎在放疗后的4至12周发生，于接受较高剂量放疗的病患亦有可能在放疗后1周发生。而肺部的发炎在放疗后6周至数年间可能转变为肺纤维化等严重副作用，肺纤维化将使得肺组织的组织壁增厚，造成不可逆的肺组织交换氧气能力，使得肺部功能逐渐丧失，预后不佳。

依现有技术，从化疗开始至肺部纤维化的疾病过程难以预防或治疗，亦没有任何研究提出能有效预防肺部损害的治疗或预防方法，因此，接受胸腔放射线治疗的病患皆有罹患肺纤维化疾病的风险，因此放射线治疗导致的肺部纤维化仍为当今医学所欲解决的重要问题。

发明内容

为解决因放射线治疗导致的肺部发炎或纤维化，本发明的目的为提供了一种小分子褐藻糖胶的用途，可用于预防放射线导致的肺炎。

为达到上述目的，本发明提供一种小分子褐藻糖胶用于制备预防放射线导致的肺炎的医药品的用途。

较佳的，上述小分子褐藻糖胶的分子量约500道尔顿至100000道尔顿；更佳的，上述的小分子褐藻糖胶分子量约500道尔顿至30000道尔顿，在一实施方式中，小分子褐藻糖胶具有的单元结构式如下：

较佳的，上述小分子褐藻糖胶选自由褐藻纲(Phaeophyceae)的藻类所组成的群组经萃取而得，褐藻糖胶可由商业上获得，其可由多种褐藻萃取而得，包括但不限于，海带、裙带菜、马尾菜、昆布、墨角藻等常见的食用藻类。

较佳的，上述的医药品于放射线施作前、中或后使用。

较佳的，上述的放射线施作是对病患投予放射线以治疗癌症。放射线施作的施用方式包括但不限于体外放射治疗或口服具有放射线的药物；其中，体外放射治疗包括但不限于单纯放射线治疗、手术后放射线治疗、化疗合并放射线治疗、消极止痛或避免肿瘤转移的放射线治疗、脑动/静脉血管畸形导致的堵塞、蟹足肿、绒毛结节性关节炎等。口服具有放射线的药物包括但不限于口服碘-131(I¹²⁵)、口服碘-133(I¹³³)等。

较佳的，上述放射线导致的肺炎中，放射线是用于治疗以下疾病包括但不限于：肺癌(lung cancer)、乳房癌(breast cancer)、食道癌(esophageal cancer)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、胸腺癌(thymoma)、淋巴腺癌(lymphoma)或其他需接受胸部放射线治疗(thoracic radiotheraphy)的肿瘤。

较佳的，上述的放射线导致的肺炎包含：细胞激素增加、淋巴球增生与纤维化；更佳的，细胞激素包含白介素-1受体拮抗因子(Interleukin-1receptor antagonist,IL-1Ra)、C-X-C构造趋化因子配体1[Chemokine(C-X-C motif)ligand 1,CXCL1]、C-C构造趋化因子配体2[Chemokine(C-C motif)ligand 2,CCL2或MCP-1]、C-X-C构造趋化因子配体2[Chemokine(C-X-C motif)ligand 2,CXCL2或MIP-2]或组织基质金属蛋白酶抑制剂1(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1,TIMP-1)；淋巴球包含：噬中性球或巨噬细胞。

较佳的，上述的医药品于小鼠实验的剂量为每日每公斤体重100至300毫克；更佳的，上述的医药品的剂量为每日每公斤体重200毫克；在一实施方式中，人体适合的剂量为每日每公斤体重30至100毫克，较佳的，人体适合的剂量为每日每公斤体重73毫克。

较佳的，上述的医药品可以多种形式存在，这些形式包含但不限于液体、半固体及固体药剂形式，诸如溶液(solution)、乳剂(emulsion)、悬浮液(suspension)、贴片(patch)、擦剂(liniment)、气溶胶(aerosol)、糊剂(paste)、泡沫(foam)、滴剂(drop)、油膏(salve)、粉末(powder)、锭剂(tablet)、丸剂(pill)、口含锭(lozenge)、片剂(troche)、口嚼胶(chewing gum)、胶囊(slurry)、脂质体(liposome)、灭菌注射剂(injection)以及其他类似或适用本发明的剂型。

较佳的，上述医药品调配成口服剂或注射剂。

本发明的优点在于，通过本发明的小分子褐藻糖胶，以达成用于预防因放射线治疗导致的肺炎；本发明的小分子褐藻糖胶进一步可用于预防因放射线治疗导致的细胞激素增加、淋巴球增加与肺部纤维化，其中所述淋巴球增加包含嗜中性球与巨噬细胞增加。

附图说明

图1为肺部切片三色染色图，视野放大倍率为400倍，其中a为负控制组、b为放疗组、c为放疗保护组与d为对照组；

图2为图1肺部切片三色染色图量化的柱状图；

图3为肺部切片经苏木素-依红染色图，视野放大倍率为400倍；

图4为图3肺部切片苏木素-依红染色图量化的柱状图，其中，嗜中性球的计数为于高倍视野(High power field，HPF)下的计算结果；

图5为肺部切片经免疫染色图，视野放大倍率为400倍；

图6为图5肺部切片免疫染色图量化的柱状图，其中，巨噬细胞的计数为于高倍视野(High power field，HPF)下的计算结果；

图7为胸腔液的细胞激素数组蛋白质表达量定性的结果；

图8为胸腔液的细胞激素数组蛋白质表达量定量的柱状图。

具体实施方式

以下配合图及本发明的较佳实施例，进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段。

制备例1配制小分子褐藻糖胶溶液

小分子褐藻糖胶粉末(购买自海洋生技股份有限公司的产品：小分子褐藻糖胶)，分子量为500道尔顿至1000道尔顿。

将小分子褐藻糖胶粉末溶于去离子无菌水，并于25℃搅拌30分钟，并通过0.22μm孔径的滤材过滤后获得小分子褐藻糖胶溶液。

实施例1小分子褐藻糖胶用以减缓放射线导致的肺纤维化

将试验用小鼠分为四组：负控制组、放疗组、放疗保护组与对照组，其中，于实验开始后，放疗保护组与对照组以管喂食如制备例1的褐藻糖胶溶液，其每日喂食褐藻糖胶的剂量为每日每公斤体重200毫克(mg)，连续喂食至第30天。其中，于实验开始后的第3天，将放疗组与放疗保护组的小鼠照射剂量10格雷(Gray,Gy)的放射线一次，小鼠胸腔以外的部分，以铅板遮蔽，小鼠于第31天牺牲。将第31天牺牲的四组小鼠，分别取部分肺器官制成切片并以三色染剂(Masson trichrome)染色后观察。

如图1所示，图1a与图1d分别为负控制组与对照组的肺部染色结果，此两组为未经放射线照射的组别，肺部切片染色无明显纤维化的情况；图1b与图1c分别为放疗组与放疗保护组，此两组的小鼠皆接受放射线照射，由图1b与图1c对照图1a与图1d可发现放射线能诱导纤维化产生。将图1的结果量化后如图2所示，可以发现喂食如制备例1所述的小分子褐藻糖胶溶液的小鼠(放疗保护组)相较于未施予小分子褐藻糖胶溶液的小鼠(放疗组)，其肺部的纤维化程度显著降低。因此，由图2可以得知小分子褐藻糖胶能减缓放射线导致的肺纤维化。

实施例2小分子褐藻糖胶用以减缓放射线导致的白血球浸润

同实施例1的实验组别，于实验开始后，放疗保护组与对照组以管喂喂食如制备例1的褐藻糖胶溶液，其每日喂食的褐藻糖胶总重量为200毫克(mg)，连续喂食至第14天。其中，于实验开始后第3天，将放疗组与放疗保护组的小鼠照射剂量10Gy的放射线一次，小鼠胸腔以外的部分，以铅板遮蔽，于第15天牺牲四组小鼠，分别取部分肺器官制成切片并以苏木素-依红染色(H-E stain)后观察嗜中性白血球(neutrophil)浸润程度；以免疫染色(F4/80)后观察巨噬细胞(macrophage)浸润程度。

如图3所示，图3a与图3d分别为负控制组与对照组的肺部染色结果，此两组为未经放射线照射的组别，肺部切片染色无明显嗜中性白血球浸润的情况；图3b与图3c分别为放疗组与放疗保护组，此两组的小鼠皆接受放射线照射。将图3的结果量化后如图4所示，可以发现喂食如制备例1所述的小分子褐藻糖胶溶液的小鼠(放疗保护组)相较于未施予小分子褐藻糖胶溶液的小鼠(放疗组)，其肺部的嗜中性白血球浸润程度显著降低。

如图5所示，图5a与图5d分别为负控制组与对照组的肺部染色结果，此两组为未经放射线照射的组别，肺部切片染色无明显巨噬细胞浸润的情况；图5b与图5c分别为放疗组与放疗保护组，此两组的小鼠皆接受如制备例1所述的放射线照射。将图5的结果量化后如图6所示，可以发现喂食如制备例1所述的小分子褐藻糖胶溶液的小鼠(放疗保护组)相较于未施予小分子褐藻糖胶溶液的小鼠(放疗组)，其肺部的巨噬细胞浸润程度显著降低。

因此，由图4与图6可以得的小分子褐藻糖胶能减缓放射线导致的白血球浸润。

实施例3小分子褐藻糖胶用以降低放射线导致的胸腔液细胞激素表达量

同实施例2的实验组别与实验方法，于第15天牺牲的四组小鼠，分别取其胸腔液后以细胞激素数组(Mouse cytokine array Panel A,Cat:ARY006,R&D system)分析胸腔液的发炎性细胞激素表达量。

如图7与图8所示，图7为胸腔液的细胞激素于四个组别的表达量，颜色越深代表表达量越高，反之，则越低。图8为将图7的数据以负控制组为基准量化的结果，数值为各组别间相对的倍数差距。由图8的结果可以发现，特定的细胞激素于放疗保护组相较于放疗组皆有显著降低的结果，而这些特定的细胞激素为IL-1Ra、CXCL1、MCP-1、MIP-2与TIMP-1，皆有相同的趋势；然而，放疗保护组相较于放疗组于C-X-C构造趋化因子配体13[Chemokine(C-X-C motif)ligand 13,CXCL 13或BCA-1]、可溶性细胞间吸附分子-1(solubleintercellular adhesion molecule-1,slCAM-1)、白介素-1α(Interleukin-1α,IL-1α)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白介素-3(Interleukin-3,IL-3)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)、白介素-16(Interleukin-16,IL-16)、白介素-17(Interleukin-17,IL-17)、白介素-23(Interleukin-23,IL-23)、C-X-C构造趋化因子配体9[Chemokine(C-X-C motif)ligand 9,CXCL9]、C-X-C构造趋化因子配体12[Chemokine(C-X-C motif)ligand 12,CXCL12或SDF-1]、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)与骨髓细胞表达的可溶解触发受体-1(Triggering receptor expressed on myeloid cells 1,TREM-1)的细胞激素结无显著的差异。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种小分子褐藻糖胶用于制备预防放射线导致的肺炎的医药品的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其中小分子褐藻糖胶的分子量自500道尔顿至100000道尔顿。

3.如权利要求1所述的用途，其中小分子褐藻糖胶的分子量自500道尔顿至30000道尔顿。

4.如权利要求1所述的用途，其中放射线导致的肺炎中，放射线是用于治疗以下疾病包括：肺癌、乳房癌、食道癌、霍奇金氏淋巴瘤、胸腺癌或淋巴腺癌。

5.如权利要求1所述的用途，其用于放射线导致的肺炎症状包含细胞激素增加、淋巴球增生或肺纤维化。

6.如权利要求5所述的用途，其中细胞激素包含：白介素-1受体拮抗因子、C-X-C构造趋化因子配体1、C-C构造趋化因子配体2、C-X-C构造趋化因子配体2或组织基质金属蛋白酶抑制剂；淋巴球包含：噬中性球或巨噬细胞。

7.如权利要求1至6任一项所述的用途，其中用于制备预防放射线导致的肺炎的医药品于放射线施作前、中或后使用。

8.如权利要求7所述的用途，其中该医药品的剂量为每日每公斤体重30至100毫克。

9.如权利要求8所述的用途，其中该医药品的剂量为每日每公斤体重73毫克。

10.如权利要求9所述的用途，其中该医药品调配成口服剂或注射剂。