BG107327A - Инхибитори на протеаза - Google Patents

Инхибитори на протеаза Download PDF

Info

Publication number
BG107327A
BG107327A BG107327A BG10732702A BG107327A BG 107327 A BG107327 A BG 107327A BG 107327 A BG107327 A BG 107327A BG 10732702 A BG10732702 A BG 10732702A BG 107327 A BG107327 A BG 107327A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
azepan
amide
carboxylic acid
oxo
Prior art date
Application number
BG107327A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Marquis
Yu Ru
Daniel VEBER
Maxwell CUMMINGS
Scott Thompson
Dennis Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG107327A publication Critical patent/BG107327A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 4-амино-азепан-3-он протеазни инхибитори и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати, които инхибират протеази, вкл. катепсин К, до фармацевтични състави на такива съединения, до нови междинни съединения за получаването им и до методи за лечение на болести на крайна костна загуба, хрущялно или матриксно разграждане, като остеопороза, гингивална болест, вкл. гингивит и периодонтит, артрит, по-специално остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Паджет, хиперкалцимия вследствие на злокачествено заболяване и метаболитна костна болест. Посочените методи включват инхибиране на костната загуба или крайно хрущялно или матриксно разграждане чрез прилагане на съединение съгласно изобретението.

Description

ИНХИБИТОРИ HA ПРОТЕАЗА
Област на техниката
Изобретението се отнася най-общо до 4-амино-азепан-З-он протеазни инхибитори, особено такива инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази, още по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази от суперфамилията на папаина, и още по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази от катепсиновата фамилия, и най-точно съединения, които инхибират катепсин К. Такива съединения са особено полезни за лечение на болести, при които са замесени цистеин протеази, по-специално на болести, свързани с крайна костна и хрущялна загуба, например остеопороза, периодонтит и артрит.
Предшестващо състояние на техниката
Катепсините са фамилия ензими, които са част от папаиновата суперфамилия от цистеин протеази. В литературата са описани катепсините В, Н, L, N и S. В последно време полипептида катепсин К и комплементарна ДНК, кодираща този полипептид са разкрити в патент на САЩ No. 5,501,969 (наречен там катепсин О). Неотдавна е експресиран, пречистен и охарактеризиран катепсин К. Bossard, М. J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F. H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
В литературата катепсин К е означаван по различен начин като катепсин О или катепсин 02. Обозначението катепсин К се счита като най-подходящо.
Катепсините функционират в нормалния физиологичен процес на разрушаване на протеините у животни, в това число хора, например при разрушаване на свързваща тъкан. Повишените нива на тези ензими в тялото обаче могат да причинят патологични състояния, които водят до заболяване. Така катепсините участват като причинители на различни болестни състояния, в това число, но без да се ограничават до тях, инфекции от pneumocystis carinii, t/ypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei и Crithidia fusiculata; както и до щистосомоза, малария, туморни метастази, метахроматична лейкодистрофия, мускулна дистрофия, амитрофия и др. Виж Международна патентна заявка W0 94/04172, публикувана на 3 март 1994 и цитираните в нея източници. Виж също Европейска патентна заявка ЕР 0 603 873 А1 и цитираните в нея източници. Две бактериални цистеин протеази от Р. gingivallis, наречени гингипаини, са намесени в патогенезата на гингивита. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
Счита се, че катепсин К играе ролята на причинител на болести с крайна костна и хрущялна загуба. Костта е съставена от протеинов матрикс, в който са включени кристали от хидроксиапатит с вретеновидна или плоска форма. Колаген тип I представлява главният структурен протеин на костта, обхващащ около 90% от протеиновия матрикс. Останалите 10% от матрикса се състоят от редица неколагенови протеини, включващи остеокалцин, протеогликани, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фибронектин и костен сиалопротеин. През целия живот скелетната кост претърпява премоделиране на отделни огнища. Тези огнища или места на премоделиране преминават цикъл, състоящ се от фаза на костна резорбция, последвана от фаза на костно заместване.
Костната резорбция се осъществява от остеокластите, които са полиядрени клетки с хематопоетичен произход. Остеокластите прилепват към костната повърхност и образуват силно уплътнена зона, последвана от обширно набръчкване на мембраната върху горната им (т.е. резорбиращата) повърхност. Това създава едно затворено извънклетъчно отделение върху костната повърхност, което е подкислено от протонните помпи в набръчканата мембрана и в което остеокластът секретира протеолитични ензими. Ниското pH в отделението води до разтваряне на хидроксиапатитните кристали на костната повърхност, докато протеолитичните ензими разграждат протеиновия матрикс. По този начин се образува резорбционна кухина или ямка. В края на тази фаза от цикъла остеобластите изграждат нов протеинов матрикс, който в последствие се минерализира. При някои болестни състояния като остеопороза и болест на Paget нормалният баланс между костната резорбция и изграждането е нарушен и във всеки цикъл има нетна загуба на кост. В крайна сметка това причинява отслабване на костта и може да доведе до повишен риск от фрактура при минимална травма.
Някои публикувани изследвания показват, че инхибиторите на цистеин протеази са ефективни при инхибиране на медиирана от остеокласти костна резорбция и сочат съществената роля на цистеин протеазите в костната резорбция. Например Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365, разкриват серии протеазни инхибитори в миша костно-органова културална система и сочат, че инхибитори на цистеин протеази (например лейпептин, Z-Phe-Ala-CHN2) предотвратяват костната резорбция, докато серин протеазните инхибитори са неефективни. Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Res.
Сотпшп., 1984, 125, 441, разкриват, че Е-64 и лейпептин са също ефективни за превенция на костната резорбция in vivo, както е измерено по острото изменение на серумния калций у плъхове на диета с недостиг на калций. Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433, разкриват, че цистатинът, един ендогенен цистеинпротеазен инхибитор, инхибира РТН стимулирана костна резорбция в миши черепни сводове. Други изследвания, като тези на Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118, и Everts, et al., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221, също съобщават за връзка между инхибиране на цистеинпротеазната активност и костната резорбция. Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 и Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129 разкриват, че в нормални условия катепсин К, една цистеин протеаза, е обилно експресирана в остеокластите и може би е главната цистеин протеаза, присъстваща в тези клетки.
Обилната селективна експресия на катепсин К в остеокласти твърдо говори, че този ензим е съществен за костната резорбция. Така селективното инхибиране на катепсин К може да предостави ефективно лечение на болести с крайна костна загуба, включващи, но без да се ограничават до тях, остеопороза, болести на венците като гингивит и периодонтит, болест на Paget, хиперкалцимия вследствие злокачествено заболяване и метаболитна костна болест. Демонстрирано е също така, че нивата на катепсин К са повишени в хондрокласти на остеоартритна синовиална обвивка. Така селективното инхибиране на катепсин К може също така да бъде полезно за лечение на болести на крайно разрушаване на хрущял или матрикс, включващи, но без да се ограничават до тях, остеоартрит и ревматоиден артрит. Метастазните неопластични клетки обикновено също експресират високи нива на протеолитични ензими, които разграждат обкръжаващия матрикс.
Така селективното инхибиране на катепсин К може да бъде също така полезно за лечение на някои неопластични болести.
Известни са някои цистеин протеазни инхибитори. Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193, разкриват някои винилсулфони, които инхибират необратимо цистеин протеази, такива като катепсините В, L, S, 02 и крузаин. Съобщават се също така и други класове съединения като алдехиди, нитрили, α-кетокарбонилни съединения, халометилкетони, диазометил-кетони, (ацилокси)метилкетони, кетометилсулфониеви соли и епоксисукцинилни съединения, които инхибират цистеин протеази. Виж Palmer, по-горе, и цитираните там източници.
Патент на САЩ No. 4,518,528 разкрива пептидилфлуорометилкетони като необратими инхибитори на цистеин протеаза. Публикуваната международна патентна заявка № W0 94/04172 и Европейски патентни заявки №№ ЕР 0 525 420 А1, ЕР 0 603 873 А1 и ЕР 0 611 756 А2 описват алкоксиметил- и меркаптометилкетони, които инхибират цистеин протеазите катепсини В, Н и L. Международна патентна заявка № PCT/US94/08868 и
Европейска патентна заявка № ЕР 0 623 592 А1 описват алкоксиметил- и меркаптометилкетони, които инхибират цистеин протеазата 1Е-1рконвертаза. Алкоксиметил- и меркаптометилкетоните са описани също така като инхибитори на серин протеазата кининогеназа (Международна патентна заявка № PCT/GB91/01479).
Азапептиди, които са предназначени да доставят азааминокиселината към активните места на серин протеазите и които притежават добре отцепваща се група, са разкрити от Elmore et al.,
Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J., 1974, 139, 555,
Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984,
259, 4279, Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288 и са известни c това, че инхибират серин протеази. В допълнение J. Med. Chem., 1992, 35, 4279 разкрива някои азапептидни естери като цистеин протеазни инхибитори.
Антипаин и лейпептин са описани като обратими инхибитори на цистеин протеаза в McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86; и също така са разкрити като инхибитори на серин протеаза в Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. E64 и неговите синтетични аналози са също известни цистеин протеазни инхибитори (Barrett, Biochem. J., 201, 189, и Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).
1,3-Диамидопропанони са описани също като' аналгетични средства в патенти на САЩ №№ 4,749,792 и 4,638,010.
Така е идентифицирано структурно разнообразно множество от протеазни инхибитори. Тези известни инхибитори обаче не се считат подходящи за използване като терапевтични средства при животни и особено при хора, тъй като страдат от редица недостатъци. Тези недостатъци включват липса на селективност, цитотоксичност, слаба разтворимост и твърде бърз плазмен клиърънс. Следователно съществува необходимост от методи за лечение на болести, причинени от патологични нива на протеази, по-специално на цистеин протеази, още по-специално на катепсини, най-точно на катепсин К и от нови инхибиторни съединения, полезни при такива методи.
Сега ние открихме нов клас 4-амино-азепан-З-онови съединения, които са инхибитори на протеази и най-точно на катепсин К.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящето изобретение е да предостави 4-аминоазепан-3-он карбонилни протеазни инхибитори, особено такива инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази, още по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, и още по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази от катепсиновата фамилия, и най-точно такива съединения, които инхибират катепсин К и които са полезни за лечение на болести, които могат да бъдат терапевтично модифицирани чрез изменение на активността на такива протеази.
Съответно, като първи аспект изобретението предоставя съединение съгласно формула I.
В друг аспект това изобретение предоставя фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент.
В един друг аспект това изобретение предоставя междинни съединения, полезни при получаване на съединенията с формула I.
В друг аспект това изобретение предоставя метод за лечение на болести, при които патологията на болестта може да бъде терапевтично модифицирана чрез инхибиране на протеази, особено на цистеин и серин протеази, по-специално цистеин протеази, още по-специално на цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, и още по-специално на цистеин протеази от фамилията катепсини, най-точно на катепсин К.
В определен аспект съединенията от това изобретение са особено полезни за лечение на болести, характеризиращи се с крайна костна загуба като остеопороза и болести на венците, като гингивит и периодонтит, или с крайна загуба на хрущял или разграждане на матрикса като остеоартрит и ревматоиден артрит. Подробно описание на изобретението
Настоящето изобретение предоставя съединения с формула I:
в която:
R1 е избран от групата, състояща се от:
R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил,
НеЬС0.6алкил, R9C(O)-,
R9OC(O)-,
R9RnNC(O)-, R9RnNC(S)-,
R9SO2R11NC(O)-;
R3 е избран от групата, състояща се от:
Н,
Сь6алкил, С3.6циклоалкил-Со_6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не(С0.6алкил и
АгСо.6алкил;
R3 и R' могат да бъдат свързани, образувайки пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил, Не1-С0.6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз_6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-С0.6алкил и HetС0.6алкил;
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, At-Cq.6алкил и НеЬСо_6алкил;
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил, НеЬСо_6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, и R10R13NC(S)-;
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1С0.6алкил и АгСо_6алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Сд^алкил и Не1:-Со.6алкил;
R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил и НеиС0.6алкил;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, Сь6алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-Со.балкил;
R “ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-балкил;
R е избран от групата, състояща се от: Н, СЬ6алкил, Аг-С0.6алкил и НеЬСо_6алкил;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6.
алкил и Het-Со-балкил;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С!.6алкил, Аг-Со_6алкил или Не1-Со.6алкил;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-Со^алкил и Не1-Со_6алкил;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1С0.6алкил и АгС0.6алкил;
X е избран от групата, състояща се от: СН2, S и О;
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2;
η е цяло число от 1 до 5;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
R
В съединения с формула I, когато R e ,
R1 * 3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-Со-балкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеьС0.6алкил и АгС0.6алкил;
з
R е за предпочитане избран от групата, състояща се от: Н, Сз.6циклоалкил-Со.6алкил, С2.6алкенил, Аг-С0.6алкил и С^алкил;
з
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от:
Н, метил, етил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинилетил, 1хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил.
R е още по-предпочитано избран от групата, състояща се от: толуил, изобутил и циклохексилметил.
R е най-предпочитано изобутил.
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3. 6циклоалкил-Со.6алкил, Ат-Со-бИлкил, Het-Со-балкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- и R5R13NC(S)-.
R4 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- и R5SO2-.
R4 е най-предпочитано R5C(O)-.
В някои изпълнения, R4 е за предпочитане метансулфонил.
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз.6циклоалкил-Со_балкил, Аг-Со.6алкил или НеГСо_6алкил.
За предпочитане R5 е избран от групата, състояща се от: Q.6алкил, Аг-Со-балкил и НеЬСо_6алкил.
Повече предпочитано и особено когато R4 е R5C(O)-, R5 е избран от групата, състояща се от:
метил, по-специално халогениран метил, още по-специално трифлуорометил, по-специално С^балкокси-заместен метил, още поспециално фенокси-метил, 4-флуоро-фенокси-метил, по-специално заместен с хетероцикъл метил, още по-специално 2-тиофенилметил;
етил, по-специално пиперидин-1-ил-етил;
бутил, по-специално арил-заместен бутил, още по-специално
4-(4-метокси)фенил-бутил;
изопентил;
циклохексил;
пентаноил, по-специално 4-пентаноил;
бутенил, по-специално арил-заместен бутенил, още поспециално 4,4-бис(4-метоксифенил)-бут-3-енил;
ацетил;
фенил, по-специално фенил, заместен с един или повече халогенни атома, още по-специално 3,4-дихлорофенил и 4флуорофенил, по-специално фенил, заместен с една или повече арилокси или С^алкокси групи, още по-специално 3,4-диметоксифенил, З-бензилокси-4-метокси-фенил, по-специално фенил, заместен с една или повече С^алкилсулфонилови групи, още поспециално 4-метансулфонил-фенил;
бензил;
нафталенил, по-специално нафтилен-2-ил; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил;
фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално халогензаместен фуранил, дори още по-специално 5-бромо-фуран-2-ил, още по-специално арил-заместен фуранил, дори още по-специално 5-(4хлоро-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално С^алкил заместен фуранил, дори още по-специално З-метил-фуран-2-ил, 4-метилфуран-2-ил, 2,5-диметил-фуран-2-ил и 2,4-диметил-фуран-З-ил-;
тетрахидрофуранил, тетрахидрофуран-2-ил;
бензофуранил, по-специално бензофуран-2-ил и заместен бензофуранил, още по-специално 5-(2-пиперазин-4-карбоксилна киселина треиьбутилестер-етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-пиперазин-1-илетокси)бензо-фуран-2-ил, 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2ил; по-специално С^алкокси-заместен бензофуранил, още поспециално 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5-метокси-бензофуран-2-ил,
5,6-диметокси-бензофуран-2-ил, по-специално халоген-заместен бензофуранил, още по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6дифлуоро-бензофуран-2-ил, по-специално С^алкил заместен бензофуранил, най-точно З-метил-бензофуран-2-ил, 3,5-диметилбензофуран-2-ил и З-етил-бензофуран-2-ил; а също така 5-флуоро-Зметил-бензофуран-2-ил, 6-флуоро-3-метил-бензофуран-2-ил, 5метокси-З-метил-бензофуран-2-ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2ил и 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил;
нафто[2,1-6]-фуранил, по-специално нафто[2,1-/>]-фуран-2-ил, алкил-заместен нафто[2,1-£]-фуранил, по-специално 1-метилнафто[2,1-/>]-фуран-2-ил;
бензо[Ь]тиофенил, по-специално бензо[Ь]тиофен-2-ил; поспециално С^алкокси-заместен бензо[Ь]тиофенил, още поспециално 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-ил;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил и хинолин-8-ил;
хиноксалинил, по-специално хиноксалин-2-ил;
1,8 нафтхиридинил, по-специално 1,8 нафтхиридин-2-ил; индолил, по-специално индол-2-ил, по-специално индол-6-ил, индол-5-ил, по-специално С^алкил-заместен индолил, още поспециално М-метил-индол-2-ил;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-5-ил, по-специално С^алкил-заместен пиридинил, още поспециално 2-метил-пиридин-5-ил и окси-пиридинил, по-специално 1окси-пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-З-ил;
фуро[3,2-/?]-пиридинил, по-специално фуро[3,2-£>]-пиридин-2-ил, Cj^anKHn-saMecTeH фуро[3,2-/?]-пиридинил, по-специално 3-метилфуро [3,2-ά] -пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофен-3-ил, а също така тиофен-2ил, по-специално С^алкил-заместен тиофенил, още по-специално 514 метил-тиофен-2-ил и 5-метил-тиофен-З-ил, по-специално халогензаместен тиофенил, още по-специално 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;
тиено[3,2-Ь]тиофен, по-специално тиено[3,2-&]тиофен-2-ил, още по-специално С^балкил-заместен тиено[3,2-0]тиофен-2-ил, още поспециално 5-/?у?ет-бутил-3-метил-тиено[3,2-&]тиофен-2-ил;
изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално C^алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметилизоксазол-4-ил;
оксазолил, по-специално оксазол-4-ил, още по-специално 5метил-2-фенил оксазол-4-ил, 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4ил; и
1Н-бензоимидазолил, по-специално 1Н-бензоимидазол-5-ил.
Когато R4 е R5SC>2, R5 е за предпочитане пиридин-2-ил или 1оксо-пиридин-2-ил.
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^балкил, АгС0.6алкил и НеЬСо.6алкил.
За предпочитане R' е избран от групата, състояща се от: Н и нафтален-2-ил-метил.
Най-предпочитано R' е Н.
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^бЯлкил, АгС0.6алкил и Не1:-С0.6алкил.
Най-предпочитано R е Н.
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^балкил, С3. бЦиклоалкил-Со_6алкил и Не1:-Со.балкил.
R' е за предпочитане избран от групата, състояща се от: Н и С^бЯЛКИЛ.
R' е повече предпочитано избран от групата, състояща се от: Н, метил и 6,6-диметил.
R' е още повече предпочитано избран от групата, състояща се от: Н и 6,6-диметил.
Най-предпочитано R' е Н.
R' I
Хх.
В съединения с формула I, когато R е
R е избран от групата, състояща се от: Сладкия, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеЬС0.6алкил и АгСо_6алкил.
а
R е за предпочитане С^алкил.
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил, циклохексилметил и толуил.
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-Со.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-балкил и АгСо^алкил;
R е за предпочитане С^алкил;
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил и mpem-бутил.
R е най-предпочитано метил.
В такива съединения, R', R, R', R4 и R5 са както се описват
по-горе при
В съединения с формула I, когато
η е за предпочитане цяло число от 1 до 5; и
R', R, R', R4 и R5 са както се описват по-горе, където
η е най-предпочитано 3.
Пръстенът може да бъде незаместен или заместен с един или повече от С^алкил, Сз.6циклоалкил-Со_6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1-Со.6алкил, Аг-Сд.6алкил или халоген.
Пръстенът е за предпочитане незаместен.
В съединения с формула I, R“ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз.6циклоалкил-Со.балкил, Аг-Со.балкил, HetС0.6алкил, R9C(O)-, R9C(S)-,
R9RnNC(S)-, R9RnNSO2-,
и R9SO2RnNC(O)-.
Повече предпочитано R е избран от групата, състояща се от:
Аг-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2, R9RnNC(O)- и
Още повече предпочитано, R е избран от групата, състояща се от: Аг-С0.6алкил, R9C(O)- и R9SO2.
Най-предпочитано R2 е R9SO2.
В такива изпълнения:
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, Сбалкил, АгС0.6алкил или Не1:-Со.6алкил, за предпочитане Н.
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, Сбалкил, С3.6циклоалкил-Со-балкил, Аг-Со.6алкил, Не1:-С().6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)-, R1oR14NC(S)-, R7 е за предпочитане R10OC(O).
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, Сь6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеЬС0.6алкил и Аг-С0.6алкил; за предпочитане Сбалкил, повече предпочитано изобутил.
о
R е избран от групата, състояща се от: Сь6алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил и НеЬС0.6алкил.
Q
R е за предпочитане избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не(-Со.6алкил.
Повече предпочитано, R9 е избран от групата, състояща се от: метил;
етил, по-специално Сх.6алкил-заместен етил, още поспециално 2-циклохексил-етил;
пропил;
бутил, по-специално С^бутил, още по-специално 3-метилбутил;
9 трет-бутил, по-специално когато R е R ОС(О);
изопентил;
фенил, по-специално халоген-заместен фенил, още поспециално 3,4-дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 3флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4хлорофенил, по-специално С^алкокси фенил, още по-специално 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, по-специално цианофенил, още по-специално 2-цианофенил; по-специално С^алкил-заместен фенил, още по-специално 4-етил-фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, по-специално Сх^алкилсулфонилзаместен фенил, още по-специално 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонилфенил;
толуил, по-специално Het-заместен толуил, още по-специално
3-(пиридин-2-ил)толуил;
нафтилен, по-специално нафтил-2-ен;
бензоена киселина, по-специално 2-бензоена киселина; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; бензо[1,2,5]оксадиазолил, по-специално бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, поспециално 1-окси-пиридинил, още по-специално 1-окси-пиридин-2ил, 1-окси-пиридин-З-ил; по-специално С^алкиллиридинил, още поспециално З-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофенил-2-ил;
тиазолил, по-специално тиазол-2-ил;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, още по-специално С^алкил-заместен имидазолил, дори още по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Нимидазол-4-ил и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил;
триазолил, по-специално 1Н-[1,2,4]триазолил, още поспециално 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, по-специално С^алкил-заместен
1Н-[1,2,4]триазолил, още по-специално 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3ил; и изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално Сь6алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметилизоксазол-4-ил.
Когато R2 е R9SO2, R9 е най-предпочитано избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-2-ил.
Когато R2 е R9SO2RnNC(O)-, R9 е за предпочитане Аг-С0.6алкил, повече предпочитано Аг, най-предпочитано заместен фенил като 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-хлорофенил и 4-флуорофенил.
Когато R2 е R9C(O)-, R9 е за предпочитане избран от групата, състояща се от С^алкил, Сз_бЦиклоалкил-Со.6алкил и НеГ-Сд^алкил, повече предпочитано 1-окси-пиридин-2-ил, циклохексилетил и 3метилбутил.
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1:-Со.6алкил.
Когато R2 е R9SO2RHNC(O)-, R11 е за предпочитане Н.
Когато R2 е Аг-Со.6алкил, R2 е за предпочитане фенил, поспециално заместен фенил, още по-специално халоген-заместен фенил, дори още по-специално 2-флуоробензил.
2
Когато R е С^алкил, R е за предпочитане избран от 1пропил, 1-бутил и 1-пентил.
Когато R2 е НеЕС0.6алкил, НеЕС0.6алкил е за предпочитане Het-метил и Het в Het-метил е за предпочитане избран от групата, състояща се от:
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, по-специално Cj.6. алкилпиридинил, още по-специално 6-метил-пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофен-2-ил, още по-специално тиофен-2-ил или бензо[Ь]тиофен-2-ил;
тиазолил, по-специално тиазол-4-ил като 1-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил) и 1-(изотиазол-3-ил);
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, по-специално С1.6алкил-заместен имидазолил, още по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил;
триазолил, по-специално ЗН-[1,2,3]триазолил, още поспециално ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил, по-специално С^алкил-заместен ЗН-[1,2,3]триазолил, още по-специално 3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазолил -4-ил;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-2-ил;
фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-етил-фуран-2-ил;
тиено[3,2-/)]тиофен, по-специално тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, поспециално С^алкил-заместен тиено[3,2-0]тиофенил, по-специално
3,4-диметил-тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил.
R2 е също така за предпочитане:
Н;
толуил;
арил-заместен етил, по-специално 2-фенилетил, 2-[3-(пиридин2-ил)фенил]етил.
Предпочитани са съединения с формула I, в която R” и R’” са едновременно Н.
Повече предпочитани са съединения с формула I, в която:
9
R е избран от групата, състояща се от: Аг-С0_балкил, R С(О)-,
R9SO2, R9RuNC(O)- и R ;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил и Аг-С0.6алкил;
R4 е избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- и R5SO2-;
R5e избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и НеьС0.6алкил;
R6 е Н;
R7 е R10OC(O);
Rs е С^алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-Со.6алкил;
R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и НеГС0.6алкил;
R'eH;
R е Н;
R’ е Н; и
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2.
Още повече предпочитани са такива съединения с формула I, 'У в която R е избран от групата, състояща се от: Аг-Сд.балкил,
R9C(O)-, R9SO2.
Още повече предпочитани са съединения с формула I, в която:
R1 е
? 9
R е избран от групата, състояща се от: Аг-Со^алкил, R С(О)и R9SO2;
а
R е избран от групата, състояща се от: Н, метил, етил, нпропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2-ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинил-етил, 1-хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил;
R4 е R5C(O)-;
R° е избран от групата, състояща се от:
метил, по-специално халогениран метил, още по-специално трифлуорометил, по-специално С^алкокси-заместен метил, още поспециално фенокси-метил, 4-флуоро-фенокси-метил, по-специално заместен с хетероцикъл метил, още по-специално 2-тиофенилметил;
етил, по-специално пиперидин-1-ил-етил;
бутил, по-специално арил-заместен бутил, още по-специално
4-(4-метокси)фенил-бутил;
изопентил;
циклохексил;
пентаноил, по-специално 4-пентаноил;
бутенил, по-специално арил-заместен бутенил, още поспециално 4,4-бис(4-метоксифенил)-бут-3-енил;
ацетил;
фенил, по-специално фенил, заместен с един или повече халогенни атома, още по-специално 3,4-дихлорофенил и 4флуорофенил, по-специално фенил, заместен с една или повече арилокси или С^алкокси групи, още по-специално 3,4-диметоксифенил, З-бензилокси-4-метокси-фенил, по-специално фенил, заместен с една или повече С^алкилсулфонилови групи, още поспециално 4-метансулфонил-фенил;
бензил;
нафталенил, по-специално нафтилен-2-ил; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално халогензаместен фуранил, дори още по-специално 5-бромо-фуран-2-ил, още по-специално арил-заместен фуранил, дори още по-специално 5-(4хлоро-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално С^алкил-заместен фуранил, дори още по-специално З-метил-фуран-2-ил, 4-метилфуран-2-ил, 2,5-диметил-фуран-2-ил и 2,4-диметил-фуран-З-ил;
тетрахидрофуранил, по-специално тетрахидрофуран-2-ил;
бензофуранил, по-специално бензофуран-2-ил и заместен бензофуранил, още по-специално 5-(2-пиперазин-4-карбоксилна киселина тре/тг-бутилестер-етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2ил; по-специално С^алкокси-заместен бензофуранил, още поспециално 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5-метокси-бензофуран-2-ил,
5,6-диметокси-бензофуран-2-ил, по-специално халоген-заместен бензофуранил, още по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6дифлуоро-бензофуран-2-ил, по-специално С^алкил-заместен бензофуранил, най-точно З-метил-бензофуран-2-ил, 3,5-диметилбензофуран-2-ил и З-етил-бензофуран-2-ил; а също така 5-флуоро-Зметил-бензофуран-2-ил, 6-флуоро-3-метил-бензофуран-2-ил, 5- метокси-З-метил-бензофуран-2-ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2ил и 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил;
нафто[2,1-6]-фуранил, по-специално нафто[2,1-/?]-фуран-2-ил, алкил-заместен нафто[2,1-&]-фуранил, по-специално 1-метилнафто[2,1-Ь]-фуран-2-ил;
бензо[Ь]тиофенил, по-специално бензо[Ь]тиофен-2-ил; поспециално С^балкокси-заместен бензо[Ь]тиофенил, още поспециално 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-ил;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил и хинолин-8-ил;
хиноксалинил, по-специално хиноксалин-2-ил;
1,8 нафтхиридинил, по-специално 1,8 нафтхиридин-2-ил;
индолил, по-специално индол-2-ил, по-специално индол-6-ил, индол-5-ил, по-специално С^бДлкил-заместен индолил, още поспециално М-метил-индол-2-ил;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-5-ил, по-специално С^бИлкил-заместен пиридинил, още поспециално 2-метил-пиридин-5-ил и окси-пиридинил, по-специално 1окси-пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-З-ил;
фуро[3,2-/?]-пиридинил, по-специално фуро[3,2-&]-пиридин-2-ил, Сь6алкил-заместен фуро[3,2-£]-пиридинил, по-специално 3-метилфуро[3,2-/?]-пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофен-3-ил, а също така тиофен-2ил, по-специално Сфбалкил-заместен тиофенил, още по-специално 5метил-тиофен-2-ил и 5-метил-тиофен-З-ил, по-специално халогензаместен тиофенил, още по-специално 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;
тиено[3,2-£]тиофен, по-специално тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, още по-специално С1.6алкил-заместен тиено[3,2-&]тиофен-2-ил, още поспециално 5-7?7/?ет-бутил-3-метил-тиено[3,2-6]тиофен-2-ил;
изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално (3μ6алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметилизоксазол-4-ил;
оксазолил, по-специално оксазол-4-ил, още по-специално 5метил-2-фенил оксазол-4-ил, 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4ил; и
1Н-бензоимидазолил, по-специално 1Н-бензоимидазол-5-ил.
R9 е избран от групата, състояща се от:
метил;
етил, по-специално С1.6алкил-заместен етил, още поспециално 2-циклохексил-етил;
пропил;
бутил, по-специално С^бутил, още по-специално 3метилбутил;
Q mpem-бутил, по-специално когато R“ е R ОС(О); изопентил;
фенил, по-специално халоген-заместен фенил, още поспециално 3,4-дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 3флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4хлорофенил, по-специално С^алкокси фенил, още по-специално 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, по-специално цианофенил, още по-специално 2-цианофенил; по-специално Ομ6алкил-заместен фенил, още по-специално 4-етил-фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, по-специално С^алкилсулфонилзаместен фенил, още по-специално 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонилфенил;
толуил, по-специално Het-заместен толуил, още по-специално
3-(пиридин-2-ил)толуил;
нафтилен, по-специално нафтил-2-ен;
бензоена киселина, по-специално 2-бензоена киселина; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; бензо[1,2,5]оксадиазолил, по-специално бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, поспециално 1-окси-пиридинил, още по-специално 1-окси-пиридин-2ил, 1-окси-пиридин-З-ил; по-специално С^балкилпиридинил, още поспециално З-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофенил-2-ил;
тиазолил, по-специално тиазол-2-ил;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, още по-специално Сх.балкил-заместен имидазолил, дори още по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Нимидазол-4-ил и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил;
триазолил, по-специално 1Н-[1,2,4]триазолил, още поспециално 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, по-специално С^балкил-заместен 1Н-[1,2,4]триазолил, още по-специално 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3ил; и изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално Cj^алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметил изоксазол-4-ил.
R' е Н;
R е Н; и
R'” е Н.
Повече предпочитани са съединения с формула I, в която:
Re
R27
R2 e R9SO2;
R е изобутил;
R4 e R5C(O);
R5 е избран от групата, състояща се от: З-метил-бензофуран-2ил, тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, хиноксалин2-ил и хинолин-2-ил, за предпочитане З-метил-бензофуран-2-ил;
R9 е избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-оксипиридин-2-ил, за предпочитане 1-окси-пиридин-2-ил.
R' е Н; и
R' е Н;
Най-предпочитани са съединения, в които:
R5 е З-метил-бензофуран-2-ил и
Q
R е 1-окси-пиридин-2-ил.
Едно изпълнение (IA) на настоящето изобретение предоставя съединения с формула IA:
където:
R1 е избран от групата, състояща се от:
R
и
R' /N.
)п
R2 е избран от групата, състояща се от: Сь6алкил, Аг-Со_6алкил, Не1-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- и
R9SO2RnNC(O)-;
Λ
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1?С0.6алкил и АгС0_балкил; за предпочитане С^алкил;
R3 и R' могат да бъдат свързани, образувайки пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
R4 е R5C(O)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: С1.6алкил и Het-C0.6алкил; за предпочитане НеЬС0.6алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил и Не1-Со_6алкил;
R е избран от групата, състояща се от Н; С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1:-С0.6алкил; за предпочитане Н.
R'eH;
R е Н;
R' е избран от групата, състояща се от: Н и С^алкил, за предпочитане Н;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1:-С0.6алкил и АгСо^алкил;и η е цяло число от 1 до 5, за предпочитане 3;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
Ο
R
В изпълнение ΙΑ, когато R1 е а
R е за предпочитане С^алкил;
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от: бут-2-ил и изобутил.
з
R е най-предпочитано изобутил.
R4 е R5C(O)-.
R5 е избран от групата, състояща се от: Сь6алкил и Het-C0.6алкил, за предпочитане Не^С^алкил;
Повече предпочитано, R5 е избран от групата, състояща се от: пиперидин-етил, по-специално пиперидин-1-ил-етил; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално арилзаместен фуранил, като 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално С^алкил-заместен фуранил, дори още поспециално З-метил-фуран-2-ил, 4-метил-фуран-2-ил, 2,5-диметилфуран-2-ил и 2,4-диметил-фуран-З-ил;
бензофуранил, по-специално бензофуран-2-ил, по-специално С^алкокси-заместен бензофуранил, още по-специално 5-метоксибензофуран-2-ил, по-специално халоген-заместен бензофуранил, още по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, по-специално С^алкилзаместен бензофуранил, най-точно З-метил-бензофуран-2-ил, 3,5диметил-бензофуран-2-ил и З-етил-бензофуран-2-ил; а също така 5флуоро-З-метил-бензофуран-2-ил, 5-метокси-3-метил-бензофуран-2ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил и 6-метокси-З-метилбензофуран-2-ил;
нафто[2,1-Ь]-фуранил, по-специално нафто[2,1-£]-фуран-2-ил, Сфалкил-заместен нафто[2,1-£]-фуранил, по-специално 1-метилнафто[2,1-£>]-фуран-2-ил;
бензо[Ь]тиофенил, по-специално бензо[Ь]тиофен-2-ил;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил;
хиноксалинил, по-специално хиноксалин-2-ил;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-5-ил и окси-пиридинил, по-специално 1-окси-пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-З-ил;
фуро[3,2-£]-пиридинил, по-специално фуро[3,2-0]-пиридин-2-ил, Сфалкил-заместен фуро[3,2-0]-пиридин-2-ил, по-специално 3-метилфуро[3,2-/?]-пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофен-3-ил и тиофен-2-ил, Сфалкилзаместен тиофенил, по-специално 5-метил-тиофен-2-ил и 5-метилтиофен-3-ил; и тиено[3,2-&]тиофен, по-специално тиено[3,2-£]тиофен-2-ил; и 1Н-бензоимидазолил, по-специално 1Н-бензоимидазол-5-ил.
R5 е повече предпочитано избран от групата, състояща се от:
З-метил-бензофуран-2-ил, тиено[3,2-/?]тиофен-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, хиноксалин-2-ил и хинолин-2-ил.
R'
lx
В изпълнение IA, когато R е
R е избран от групата, състояща се от: Сфалкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Сз^алкенил, Сз^алкинил, НесСо^алкил и Аг-С0.6алкил.
R е за предпочитане Сфалкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил и Аг-С0.6алкил.
R3 е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил, /прет-бутил, циклохексилметил и толуил.
R е избран от групата, състояща се от: Ср6алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1-С0.6алкил и Аг-С0.
6алкил;
R е за предпочитане Сь6алкил;
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил и /преш-бутил.
Най-предпочитано R е метил.
В такива съединения, R' и R4 са както се описват по-горе при
В изпълнение IA, когато R1 е
η е цяло число от 1 до 5; за предпочитане 3 и
R' и R4 са както се описват по-горе при
Цикличният пръстен може да бъде незаместен или заместен с един или повече от С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6 алкенил, С^алкинил, Не1:Со.6алкил, Аг-Со.6алкил или халоген.
Цикличният пръстен е за предпочитане незаместен.
В изпълнение ΙΑ R е избран от групата, състояща се от: Сь 6алкил, Аг-С0.6алкил, Het-Со-балкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- и R9SO2RnNC(O)-.
Повече предпочитано R е избран от групата, състояща се от: Аг-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2 и R9RnNC(O)-.
Още повече предпочитано, R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со_6алкил, R9C(O)- и R9SO2.
Най-предпочитано R е R SO2.
В такова изпълнение:
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со.6алкил и Не1:-С0.6алкил.
R9 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-балкил.
η
Повече предпочитано R е избран от групата, състояща се от:
етил, по-специално С^алкил-заместен етил, още поспециално 2-циклохексил-етил;
пропил, по-специално проп-1-ил;
изопентил;
бутил, особено бут-1-ил;
фенил, особено халоген-заместен фенил, по-специално 3флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил; по-специално С3.6алкил-заместен фенил, още по-специално 4-етил-фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, по-специално С^алкилсулфонилзаместен фенил, още по-специално 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонил фенил;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, 1-окси-пиридинил, още по-специално 1-окси-пиридин-2-ил;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, С^алкилзаместен имидазолил, по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил и изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, С^алкил-заместен изоксазолил, по-специално 3,5-диметил-изоксазол-4-ил.
Когато R2 е R9SO2, R9 е най-предпочитано избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-2-ил.
Когато R2 е R9SO2R11NC(O)-, R9 е за предпочитане Аг-С0.6алкил, повече предпочитано Аг, най-предпочитано заместен фенил като 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-хлорофенил, 4-флуорофенил.
Когато R2 е R9C(O)-, R9 е за предпочитане избран от групата, състояща се от С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил и НеЬС0.6алкил, повече предпочитано 1-окси-пиридин-2-ил, 2-циклохексилетил и изопентил.
Когато R2 е R9SO2RnNC(O)-, R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил. За предпочитане в такова изпълнение R11 е Н.
R2 може да бъде подходящо избран от групата, състояща се от: Сь6алкил, Аг-Со.6алкил и НеЬС0.6алкил, за предпочитане Сх. 6алкил и НеЬСо.6-алкил
Когато R е Аг-С0.6алкил, R е за предпочитане фенил, поспециално заместен фенил, още по-специално халоген-заместен фенил, дори още по-специално 2-флуоробензил.
Когато R2 е С^алкил, R2 е за предпочитане избран от 1пропил, 1-бутил и 1-пентил.
Когато R2 е Не1-С0.6алкил, НеЬС0.6алкил е за предпочитане Het-метил и Het в Het-метил е за предпочитане избран от групата, състояща се от:
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, С^алкилпиридинил, по-специално 6-метил-пиридин-2-ил;
тиофенил, по-специално тиофен-2-ил;
бензо[Ь]тиофен-2-ил;
тиазолил, по-специално тиазол-4-ил като изотиазол-3-ил;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, С^алкилзаместен имидазолил, по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил;
триазолил, по-специално ЗН-[1,2,3]триазолил, още поспециално ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил, по-специално С^алкил-заместен ЗН-[1,2,3]триазолил, още по-специално 3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазолил-
4-ил;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-2-ил;
фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-етил-фуран-2-ил;
тиено[3,2-6]тиофен, по-специално тиено[3,2-/?]тиофен-2-ил, С^алкил-заместен тиено[3,2-£]тиофен-2-ил, по-специално 3,4диметил-тиено[3,2-6]тиофен-2-ил.
Съединенията от изпълнение IA имат същата употреба, описана в настоящата спецификация за съединенията с формула I. Съединенията от изпълнение IA могат да бъдат формулирани във фармацевтични състави и използвани в методи за лечение, както е описано в спецификацията за съединения с формула I.
Съединенията с формула I, избрани от следващата група, са особено предпочитани изпълнения на настоящето изобретение: Пр. Химическо наименование
No.
{(8)-1-[1-(8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноил]-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил}карбамова киселина, бензилестер;
Нафтилен-2-карбоксилна киселина[(8)-1-( 1-бензил-З-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан- 4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Нафтилен-2-сулфонил[(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
3,4-Дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-
4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
4- {(8)-Метил-2-[(хинолин- 2-карбонил)-амино] пентаноиламино}-3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил] азепан;
1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-{(8)-4метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}-3оксо-азепан;
1-Бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксол-карбониламино)-4метил-пентаноиламино)-3-оксо-азепан;
1-Бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан;
3-Оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4-метилпентаноил)-азепан;
5- (2-Морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-( 1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
4-((8)-4-Метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)- бензофуран-
2- карбонил]амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1карбоксилна киселина фениламид;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)- бензофуран-2-карбоксилна киселина[(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амид;
5-(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина[(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4- илкарбамоил)-3-метил- бутил]амид;
5-(2-Пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)- З-метил- 1-{3-оксо- 1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
Нафтален-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[2-(3- пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина[(8)-1-(1-бензенсулфонил-
3- оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lбензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-{3-оксо1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил]амид;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)- З-метил- 1-(3-оксо-1-фенетил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]амид;
Нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1фенетил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид;
Нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)- 3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид;
4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино- 4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]-амино}-пентаноиламино)-3-оксоазепан-1-карбоксилна киселина mpem-бутилестер;
4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
4-Метил-пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил-ацетил]-азепан-4-ил}-амид;
((8)-3-Метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метил-карбамова киселина трет-бутилестер (8)-4-Метил-2-[(нафтилен-2-илметил)-амино]-пентенова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-ил } -амид;
4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-538 илокси)-етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина третбутилестер;
5-(2-Пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}амид;
5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил[азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5илокси)-етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина третбутилестер;
5-(2-Пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
(8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
(8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-ил } -амид;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина метил((8)-3-метил-1-{З-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил<(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амид;
2,2,2-Трифлуоро-М-((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-Г<нафтилен-2-илметил-ацетамид;
4-[(8)-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-оксо-азепан- 1-карбоксилкс! киселина бензилестер;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Хинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Изохинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Изохинолин-1-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
1,8-Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
5-Нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5-(4-Нитро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ]-бутил} амид;
Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
(8)-4-Метил-2-(2-фенокси-ацетиламино)-пентанова киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
(8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-ацетиламино]-4-метилпентанова киселина [-3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
4-((8)-2-трет-Бутилкарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан- 1-карбоксилна киселина бензилестер
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан-
4- ил карбамоил ]-бутил } амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(5метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-( 1метил-1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1Нимидазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-( 1метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
5- (4-Окси-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сул фонил) -азепан-4-ил карбамоил ] -бутил} амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Хинолин-З-карбоксилна киселина {(S)-1-(3,4-дихлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
5-Хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-
4- ил карбамоил ]-бутил } амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-
1- (1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)]-3метил-бутил}-амид;
2- (4-{(8)-2-{(Бензофуран-2-карбонил)-амино}-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина;
3- (4-{(8)-2-{(Бензофуран-2-карбонил)-амино}-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5- Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил ]-бутил} амид;
1-Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
(8)-4-Метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
(8)-2-(3-Бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
(8)-4-Метил-2-(3-фенил- уреидо)-пентанова киселина[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[6,6-диметил-3оксо-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Тиофен-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
1Н-Индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
100 фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
101 (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
4- флуоро- {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамид;
5- (2-Морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
6- Метил-М-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамид;
(8)-4-Метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]бутил}амид;
1Н-Индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
3,4-Дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
113 4,5-Дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
114 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- ил карбамоил ]-бутил } амид;
115 (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;
116 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-
4-ил карбамоил ]-бутил } амид;
117 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
118 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,4-диметоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
119 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4-6poMOбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
120 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
121 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
122 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Тиено[3,2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5-трет-Бутил-3-метил-тиено[3,2-0]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амид;
5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-метансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Фуран-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-(1-метансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутилкарбамоил]метил}амид;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид; 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
(8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина (1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-ил)-амид;
134 Хинолин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
135 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-{l-(2циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
136 фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил карбамоил}-метил )-амид;
137 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
138 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
139 (8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [ 1-(2-циано-бензенсулфонил )-3-оксо-азепан-4ил]амид;
140 Хинолин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
141 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксил на киселина {[(S)-l-[l-(4метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
142 фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)-амид;
143 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-[l-(4метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил -бути л } амид;
144 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
145 (8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;
146 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
147 Фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)амид;
148 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
149 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
150 (8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;
151 Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
152 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1-(1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3мети л-бутил } амид;
153 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
154 5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
155 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
156 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
157 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
158 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
159 Бензофуран-2-карбоксилиа киселина-{(S)-l-| 1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
160 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил -бу тил } амид;
161 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина -{(S)-l-[l-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
162 5.6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
163 5-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[l-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
(8)-4-Метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-ил-карбамоил]бутил}амид;
7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина- {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
1-Метил-1-Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
175 Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
176 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
177 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина -{(S)-l-[l-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
178 5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
179 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3мети л-бутил } амид;
180 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
181 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
182 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
183 Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
184 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1-[ 1(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина -{(8)-[1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина- {(S)-1-[ 1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[(2,2',4тридуетерио)-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пропил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-ил карбамоил ]-етил } амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метансулфинил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-метил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенилетил}амид;
1-(Бензофуран-2-карбонил)-пиролидин-2-карбоксилна киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
3,4-Диметокси-1Ч-{(8)-1-[1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)- 1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
(8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-бензоил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
(8)-4-Метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
(8)-4-Метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид; Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Н-{(8)-1-[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид; Циклохексанкарбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
(8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(метансулфонил)-3-оксо-азепан-4-ил]амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-[(8)-1-( 1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина-[(8)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина-[(8)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Ь1-{[(8)-1-(1-Метансулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-
3- метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид;
(8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;
М-{(8)-1-[1-(2-Циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-4-метансулфонил-1-бензамид; Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-((8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
(8)-4-Метил-2-[4-оксо-4-((4-фенокси-фенил)-бутириламино]пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид
К-{(8)-1-[(1-(2-Циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид;
Циклохексанкарбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
4- Метансулфонил-М-{(8)-1-[4-метокси-бензенсулфонил)-3оксо-азепан-4-карбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид;
4-Метансулфонил-М-{(8)-1-[4-флуоро-бензенсулфонил)-3оксо-азепан-4-карбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид;
({(8)-3-Метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-карбамова киселина бензилестер (8)-2-[5-(4-Метокси-фенил)-пентаноиламино]-4-метйлпентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;
232 (8)-2-[2-(3-Бензилокси-4-метокси-фенил)-ацетиламино]-4метилпентанова киселина[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]амид;
233 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
234 (8)-4-Метил-2-(5-оксо-хексаноиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
235 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
236 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1 - [ 1 -(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
237 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
238 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-
1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
239 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-
3-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4- ил карбамоил ]-бутил } амид;
240 (Н)-1-Бензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина {(S)-
3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- ил карбамоил ] -бутил } амид;
241 (8)-1-Бензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
242 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклопропил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;
243 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метилсулфанил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;
244 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;
245 Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
246 Тиено[3,2-/>]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
247 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
248 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1 - [ 1 - (З-метил-пиридин-2-сул фонил) -З-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
249 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
250 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан-
4-илкарбамоил]-етил}амид;
251 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклохексил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4и л карбамоил ] -етил } амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[6-метил-
3- оксо-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклохексил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-
4- илкарбамоил]-етил}амид;
5- (3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил )азепан-4-илкарбамоил ]-етил } амид;
5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-
1- [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклохексил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-
4-илкарбамоил]етил}амид;
5,5-Бис-(4-Метокси-фенил)-пент-4-енова киселина{(8)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ] -бутил } амид;
Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил ]етил} амид;
Нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;
Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-
2- сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}амид;
Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-
-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}амид;
З-Метил бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(циклохексил-пропионил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
З-Метил бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(4-метил-пентаноил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
(8)-Ацетиламино-4-метил-пентанова киселина[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метид-1-[3-оксо-
1- (4-метил-пентаноил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-
2- сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-бензилокси-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;
5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
274 7-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
275 З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
276 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
277 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
278 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
279 Хинолин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Следващите съединения са също особено предпочитани изпълнения настоящето изобретение:
280 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
281 (8)-4-Метил-2-(3-пиперидин- 1-ил-пропаноил амино)пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;
282 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[(4-етилбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
283 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)- 1-[1-(3-циклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3циклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-
3-метил-бутил } амид;
Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)1-[3-оксо-1-(пропан1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[3-okco-1(етансулфонил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-1-бутил]амид; 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
5- флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
6- флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина!(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(К)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
295 3-Метил-фуро[3,2-/>]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
296 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил -бутил } амид;
297 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина} (S)-1-(1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
298 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
299 З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
300 Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
301 Тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
302 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
303 Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
304 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина[(8)-1-( 1етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[3оксо-1-(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил1-бутил}амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco1-(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан- 1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
2.5- Диметил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан-1сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид; Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан-1сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид; 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан- 1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
5-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
3.5- Диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
З-Етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
327 4-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
328 1-Метил-нафто[2,1-6]-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
329 6-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
330 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
331 Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-оксо-1хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил]амид;
332 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
333 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
334 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4- ил карбамоил }-бутил)амид;
335 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
336 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
337 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
338 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-
4-илкарбамоил}-бутил)амид;
339 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
340 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
341 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{ 3-оксо-1 - [4-флуоро-бензенсул фонил амино)-метаноил ] азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;
342 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
343 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
344 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
345 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-толуен-4-сул фонил амино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
346 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Бензо[Ь}тиофен-2-карбоксилна киселина <(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил-карбамоил]-3-метилбутил}амид;
3- Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
2,4-Диметилфуран-З-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина <(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
4- Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
5- Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил-карбамоил]-3метил-бутил}амид;
4-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бутил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-пропил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоробензил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(2морфолин-4-ил-тиазол-4-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(5-етил-фуран2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,4-диметилтиено[3,2-Ь]тиофен-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(изотиазол-3илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензо[Ь]тиофен-2-илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1пентил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-( 1-(1метил-1Н-имидазол-2-илметил)-3-оксо-азепан-4ил карбамоил ]-бутил } амид;
1- Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
2- Окси-пиридин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
1Н-Бензоимидазол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
4-{(8)-2-[(1-Бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноил амино } - 1-метил-З-оксо-1 -пентил-азепан Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(1,2-диметил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-( 1-метил-1-Нимидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина { (S)-1-(1-(2метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,5-диметилизоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
379 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(lS,2R)-2метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
380 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]циклопентил}амид;
381 Фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил] -бутил } амид.
Отделни представителни съединения от настоящето изобретение са представени в Примери 1-381.
В сравнение със съответните 5 и 6-членни пръстенни съединения 7-членните пръстенни съединения от настоящето изобретение в конфигурационно отношение са по-устойчиви при въглеродния център α спрямо кетона.
Настоящето изобретение включва деутерирани аналози на изобретените съединения. Представителен пример за такова деутерирано съединение е показан в Пример 192. Представителен ход на синтез на деутерирани съединения от настоящето изобретение е показан на Схема 4 по-долу. Деутерираните съединения от настоящето изобретение показват превъзхождаща хирална стабилност в сравнение с тази на протонния изомер.
Където е възможно, настоящето изобретение включва кватернерни соли на изобретените съединения. Представителен пример на такава кватернерна сол е показан в Пример 373. Представителен път на синтез на кватернерна сол от настоящето изобретение е показан на Схема 6, по-долу.
Дефиниции
Настоящето изобретение включва всичките хидрати, солвати, комплекси и пролекарства на съединенията от това изобретение.
Пролекарства са всички ковалентно свързани съединения, които освобождават in vivo активното лекарство съгласно формула I. Ако в съединение от настоящето изобретение присъства хирален център или друга форма на център на изомерия, предвижда се тук да бъдат обхванати всеки такъв изомер или изомери, включително енантиомери и диастереомери. Съединенията от изобретението, съдържащи хирален център, могат да бъдат използвани като рацемична смес, енантиомерно обогатена смес или рацемичната смес може да бъде разделена с използване на познати методи и единичният енантиомер да бъде използван самостоятелно. В случаи, при които съединенията имат ненаситени въглерод-въглеродни двойна връзки в изобретението се включват както цис (Z), така и транс (Е) изомерите. В случаите, когато съединенията могат да съществуват в тавтомерна форма, като кето-енолни тавтомери, предвижда се в изобретението да участва всяка тавтомерна форма независимо дали съществува в равновесна или предимно в една форма.
Значението на всеки заместител във всеки един случай на формула I или във всяка нейна подформула е независимо от неговото значение или от значението на които и да е други заместители, във всеки друг случай, освен ако не е посочено друго.
За да бъдат описани съединенията от настоящето изобретение обикновено са използвани съкращенията и символите, използвани в статиите за пептиди и в химичните статии. Най-общо съкращенията на аминокиселините следват номенклатурата ШРАС-ШВ Joint Commission on Biochemical Nomenclature, както е описана в Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Протеази са ензими, които катализират разкъсването на амидните връзки на пептидите и протеините чрез нуклеофилно заместване на амидната връзка, водещо в крайна сметка до хидролиза. Такива протеази включват: цистеин протеази, серин протеази, аспартови протеази и металопротеази. Съединенията от настоящето изобретение могат да се свързват по-здраво към ензима, отколкото към субстрата и изобщо не са подложени на разцепване след ензимно катализирано атакуване от нуклеофила. Следователно те конкурентно предпазват протеазите от разпознаващите и хидролизиращите естествени субстрати и по-този начин действат като инхибитори.
Терминът амино киселина, както е използван тук, се отнася до D- или L-изомерите на аланин, аргинин, аспаргин, аспартова киселина, цистеин, глутамин, глутамова киселина, глицин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.
С^алкил, както се прилага тук, е предназначен да обхваща заместен и незаместен метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и шрет-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил и хексил и техните прости алифатни изомери. С^алкил може да бъде евентуално заместен с група, избрана от групата, състояща се от: OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142, R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, Сз_6циклоалкил и Ar; където R5 e избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз_6циклоалкил-Со_6алкил, Аг-С0.6алкил и НеСС0.6алкил; и R14 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил;
Сз_6циклоалкил както се прилага тук, е предназначен да обхваща заместен и незаместен циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклохексан.
С2.6 алкенил както се прилага тук, означава алкилова група с 2 до 6 въглерода, в която една въглерод-въглеродна единична връзка е заместена с въглерод-въглеродна двойна връзка. С2. 6алкенил включва етилен, 1-пропен, 2-пропен, 1-бутен, 2-бутен, изобутен и някои изомерни пентани и хексани. Включени са както цис, така и транс изомерите.
С2.6алкинил означава алкилова група с 2 до 6 въглерода, в която една въглерод-въглеродна единична връзка е заместена е въглерод-въглеродна тройна връзка. С2_б алкинил включва ацетилен, 1-пропин, 2- пропин, 1-бутин, 2-бутин, 3-бутин и простите изомери на пентин и хексин.
Халоген означава F, С1, Вг и J.
Ат или арил означава фенил или нафтил, евентуално заместен с един или повече Рй-С0.6алкила; Не1-С0.6алкила; Cj^алкокси; РЬ-С0.6алкокси; НеСС0.6алкокси; OH, (CH2)1.6NR15-R16; (□(CH^^NR^R16; С^алкила, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br или J; където R15 и R16 са H, Србалкил, Р11-С0.6алкил, нафтил-С0.6алкил или Не1-С0.6алкил; и R е фенил, нафтил или Сладкия.
Както е използван тук Het или хетероциклен представлява устойчив 5- до 7-членен моноциклен, устойчив 7- до 10-членен бициклен или устойчив 11- до 18-членен трициклен хетероциклен пръстен, който е наситен или ненаситен и който се състои от въглеродни атоми и от един до три хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S, и където азотните и серните хетероатоми могат евентуално да бъдат окислени, а азотният хетероатом може да бъде евентуално кватернизиран, и включва всяка бициклена група, в която всеки от дефинираните по-горе хетероциклени пръстени е кондензиран към бензенов пръстен. Хетероцикленият пръстен може да бъде прикачен към всеки един хетероатом или въглероден атом, което води до създаване на устойчива структура, и може евентуално да бъде заместен е една или две групи, избрани от С0.6Аг, С^алкил, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R ), F, Cl, Br и J, където R е фенил, нафтил или С^алкил. Примерите за такива хетероцикли включват пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопиролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4пиперидонил, пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, пиридинил, 1-оксо-пиридинил, пиразинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, тиазолидинил, тиазолинил, тиазолил, хинуклидинил, индолил, хинолинил, хиноксалинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, фуранил, бензофуранил, тиофенил, бензо[Ь]тиофенил, тиено[3,2-£]тиофенил, бензо[1,3]диоксолил, 1,8 нафтхиридинил, пиранил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, тиенил, бензоксазолил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон и оксадиазолил, както и триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил и тетразинил, които могат да бъдат получени чрез рутинен химичен синтез и са устойчиви. Терминът хетероатом, както е използван тук, се отнася до кислород, азот и сяра.
Тук, както и в цялата заявка терминът Со означава липса на непосредствено следваща заместваща група; например в групата АгСо.6алкил, когато С е 0, заместителят е Аг, например фенил. Обратно, когато групата АгС0.6алкил е идентифицирана като специфична ароматна група, например фенил, трябва да се разбира, че значението на С е 0.
Някои радикалови групи тук са дадени със съкращения. t-Bu се отнася до третичния бутилов радикал, Вос се отнася до трет75 бутилоксикарбониловия радикал, Fmoc се отнася до флуоренилметоксикарбониловия радикал, Ph се отнася до фениловия радикал и Cbz се отнася до бензилоксикарбониловия радикал.
Някои реагенти тук са дадени със съкращения. т-СРВА се отнася до 3-хлорорегоксибензоена киселина, EDC се отнася до Nетил-Ь1'(диметиламинопропил)-карбодиимид, DMF се отнася до диметилформамид, DMSO се отнася до диметилсулфоксид, TEA се отнася до триетиламин, TFA се отнася до трифлуорооцетна киселина и THF се отнася до тетрахидрофуран.
Методи за получаване
Съединенията с обща формула I могат да бъдат получени по начин, аналогичен на изложения в Схеми 1, 2 и 3. Алкилирането на т/>е/77-бутил-1Ч-алилкарбамат (1) с база като натриев хидрид и 5бромо-1-пентен дава диена 2. Третирането на 2 или с 2,6диизопропилфенилимидонеофилиденмолибденов блс(третбутоксид) или с бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений (IV) дихлоридни олефинови обменни катализатори, разработени от Grubbs, дава азепина 3. Епоксидирането на 3 със стандартни обичайни за практиката окислители като т-СРВА дава епоксида 4. Отварянето на нуклеофилния епоксиден пръстен може да бъде осъществено с реагент като натриев азид до получаване на азидоалкохола (не е показан), който може да бъде редуциран до аминоалкохола 5 в обичайни за практиката условия като 1,3пропандитиол и триетиламин в метанол или с водороден газ в присъствието на катализатор като паладий върху въглен. Ацилирането на 5 с киселина като Cbz-левцин в присъствието на свързващ реагент като К-етил-Ь1'(диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), последвано от отстраняване на защитната ВОС група в кисела среда дава аминната сол 6. Свързването на 6 с Cbz-левцин може да бъде осъществено със свързващ реагент като
К-етил-№(диметиламинопропил)-карбодиимид до получаване на междинния алкохол (не е показан), който се окислява с окислител като пиридин-сернотриоксиден комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин до получаване на кетона 7.
Схема 1
Реагенти и условия: a.) NaH, 5-бромо-1-пентен, DMF; Ь.) катализатор 2,6-диизопропилфенилимидонеофилиденмолибденов бис(/л/?ет-бутоксид) или бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений (IV) дихлорид, толуен с.) m-CPBA, СН2С12; d.) NaN3, СН3ОН, Н2О, NH4C1; е.) 10% Pd/C, Н2, f.) Cbz-левцин, N-етил№(диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), СН2С12; g.) НС1, EtOAc; h.) Cbz-левцин, EDC, CH2C12; i.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, DMSO, TEA.
Съединения c обща формула I, където R и R са амиди, могат да бъдат получени по общия метод, показан на Схема 2. Алкилирането на N-Cbz алиламина (8) с база като натриев хидрид и 5-бромо-1-пентен дава диена 9. Третирането на 9 с бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У)дихлориден олефинов обменен катализатор, разработен от Grubbs, дава азепина
10. Епоксидирането на 10 със стандартни обичайни за практиката окислители като т-СРВА дава епоксида 11. Отварянето на нуклеофилния епоксиден пръстен може да бъде осъществено с реагент като натриев азид до получаване на азидоалкохола (не е показан), който може да бъде редуциран до аминоалкохола 12 с редуциращ реагент като пропандитиол в присъствието на триетиламин. Ацилирането на 12 с N-Вос-левцин и свързващ реагент като М-етил-М’(диметиламинопропил)-карбодиимид, последвано от отстраняване на защитната Cbz група в условия на хидрогенолиза дава амина 13. Свързването на 13 с карбоксилна киселина се осъществява посредством свързващ реагент като Nетил-1\Г(диметиламинопропил)-карбодиимид и следващото отстраняване на лабилната в кисела среда N-Boc защитна група с киселина като НС1 или трифлуорооцетна киселина дава междинното съединение 14. Ацилирането на 14 може да бъде осъществено с карбоксилна киселина в присъствието на свързващ реагент, обичаен за практиката, като N-етилЬГ(диметиламинопропил)-карбодиимид дава междинния алкохол (не е показан), който се окислява с окислител като пиридинсернотриоксиден комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин до получаване на кетона 15.
Реагенти и условия: a.) NaH, 5-бромо-1-пентен, DMF; Ь.) катализатор бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид, СН2С12; с.) /n-СРВА, СН2С12; d.) NaN3, СН3ОН, Н2О,
NH4C1; е.) пропандитиол, СН3ОН, TEA; f.) Вос-левцин, EDC, СН2С12; g.) 10% Pd/C, Н2; h.) RjCO^, EDC, CH2C12 или RjCOQ, СН2С12; i.) HCl/EtOAc; j.) R2CO2H, EDC, CH2C12; k.) пиридинсернотриоксиден комплекс, DMSO, TEA.
Съединения c обща формула I, в която R е алкилова, урейна или сулфонамидна група и R1 е амид, могат да бъдат получени по общия метод, даден на Схема 3. Редукционното аминиране на 13 може да бъде осъществено чрез третиране с алдехид, последван от редуциращ реагент като натриев триацетоксиборохидрид. Следващото освобождаване на N-Boc групата в кисела среда дава аминната сол 16. Свързването на 16 с киселинен хлорид или с карбоксилна киселина в присъствието на обичаен за практиката свързващ реагент като EDC, последвано от окисление на междинния алкохол (не е показан) с окислител като пиридинсернотриоксиден комплекс дава кетона 17. От друга страна третирането на амина 13 с изоцианат, последвано от освобождаване на N-Boc групата дава аминната сол 18. Ацилирането и окислението дават кетона 19. Допълнителната дериватизация на амина 13 може да бъде осъществена чрез третиране със сулфонилхлорид, последвано от освобождаване на N-Boc групата до получаване на аминната сол 20. Ацилирането и окислението дават кетона 21.
Схема 3
Реагенти и условия: a.) RqCHO, NaBH(OAc)3; b.) НС1; c.) R2CO2H, EDC, CH2C12; d.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, DMSO, TEA; e.) RxNCO, база; f.) RjSO^l, TEA, CH2C12.
Деутерираното съединение от Пример 192 може да бъде получено удобно съгласно Схема 4. Специалистът в тази област ще може да разбере от Пример 192 и Схема 4 как да получи деутерирани съединения от настоящето изобретение.
Отделните диастереомери на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[(2,2',4-тридеутеро)-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидите 31 и 32 могат да бъдат получени, както е показано на Схема 4. Алкилирането на алилкарбамова киселина бензилестера 22 с 5-бромо-1-пентен в присъствието на база като натриев хидрид дава диена 23. Третирането на диена 23 с бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутений(1У) дихлорид, разработен от Grubbs, дава бензилестера на 2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина 24.
Епоксидирането на азепина 24 може да бъде извършено с обичайни за практиката стандартни окислители като т-СРВА до получаване на епоксида 25. Отварянето на нуклеофилния епоксиден пръстен на 25 може да бъде осъществено с реагент като натриев азид до получаване на азидоалкохола (не е показан).
Схема 4
30
32
Реагенти и условия: a.) NaH, 5-бромо-1-пентен, DMF; Ь.) бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид,
СН2С12; с.) /n-СРВА, СН2С12; d.) NaN3, СН3ОН, Н2О, NH4C1; е.) 1,3 пропандитиол, TEA, метанол; f.) N-Вос-левцин, EDC, СН2С12; g.) 10% Pd/C, Н2; h.) 2-пиридинсулфонилхлорид, TEA, СН2С12; i.) 4 Ν HCl/диоксан, метанол; j.) бензофуран-2-карбоксилна киселина, EDC, СН2С12; k.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, диметилсулфоксид,
TEA; 1.) CD3OD;D2O (10:1), TEA; ш.) разделяне чрез HPLC.
Междинният азидоалкохол може да бъде редуциран до аминоалкохола 26 в обичайни за практиката условия като 1,3пропандитиол и триетиламин в метанол или с трифенилфосфин в тетрахидрофуран и вода. Ацилирането на 26 може да бъде осъществено с киселина като N-Вос-левцин в присъствието на свързващ реагент като EDC. Отстраняване на бензилоксикарбонилната защитна група с водороден газ в присъствието на 10% Pd/C дава амина 27. Третирането на амина 27 с 2-пиридинсулфонилхлорид в присъствието на триетиламин или наситен разтвор на натриев бикарбонат и СН2С12 и следващото отстраняване на mpem-бутоксикарбонилната защитна група в кисела среда дава 28. Свързването на 28 с бензофуран-2-карбоксилна киселина може да бъде осъществено със свързващ реагент като EDC до получаване на междинния алкохол 29. Алкохолът 29 може да бъде окислен е окислител като серен триоксид-пиридинов комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин до получаване на кетона 30 под формата на смес от диастереомери. Третирането на кетона 30 с триетиламин в CD3OD:D2O при кипене дава деутерирания аналог под формата на смес от диастереомери, които се разделят посредством HPLC до получаване на деутерираните съединения 31 и 32.
Съединения с обща формула I могат да бъдат получени също така, както е показано на Схема 5. Аминът на съединение 12 може да бъде защитен с ди-трет-бутилдикарбонат до получаване на NВос производното 33 (Схема 2). Отстраняването на бензилоксикарбонилната защитна група може да бъде осъществено чрез третиране на 33 с водороден газ в присъствието на катализатор като 10% Pd/C до получаване на амина 34. Третирането на амина 34 със сулфонилхлорид като 2-пиридинсулфонилхлорид в присъствието на база като N-метилморфолин или триетиламин дава сулфонамидното производно 35. Отстраняването на трет-бутоксикарбонилната защитна група може да бъде извършено с киселина като солна киселина до получаване на междинното съединение 36. Свързването на 36 с киселина като N-Вос-циклохексилаланин в присъствието на обичаен за практиката свързващ реагент като HBTU или EDC с полимерна подложка дава алкохолното междинно съединение 37. Отстраняване на /п/7ет-бутоксикарбонилната защитна група в кисела среда дава амина 38. Свързването на 38 с киселина като бензофуран-2-карбоксилна киселина в присъствието на свързващ реагент като HBTU или EDC с полимерна подложка дава алкохола 39. Алкохолът 39 може да бъде окислен с обичаен за практиката окислител като пиридин-сернотриоксиден комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин или перйодинан на Dess-Martin до получаване на кетона 40.
Схема 5
Реагенти и условия:
(а) Ди-трет-бутилдикарбонат, тетрахидрофуран; (Ь) Н2,
10% Pd/C, EtOAc; (с) 2пиридилсулфонилхлорид, TEA;
(d) НС1, EtOAc; (e) N-Bocсилохексилаланин, P-EDC, CH2C12; (f) HC1, CH2C12; (g) бензофуран
2-карбоксилна киселина, P-EDC, CH2C12; (h) перйодинан на DessMartin, метиленхлорид.
Кватернизираните 4-амино-азепан-З-онови съединения от настоящето изобретение могат да бъдат получени удачно съгласно
Схема 6. Специалистът в тази област ще разбере от Схема 6 как да получи кватернизирани 4-амино-азепан-З-онови съединения от настоящето изобретение. Редукционното аминиране на 13 може да бъде осъществено чрез третиране с алдехид, последван от редуциращ реагент като натриев триацетоксиборохидрид. Следващото освобождаване на N-Boc групата в кисела среда дава аминната сол 16. Третирането на 16 с киселинен хлорид или с карбоксилна киселина в присъствието на обичаен за практиката свързващ реагент като EDC, последвано от окисление на междинния алкохол (не е показано) с окислител като пиридинсернотриоксиден комплекс дава кетона 17. Кватернизирането на амина на 17 може да бъде извършено чрез третиране с алкилиращ реагент като йодометан до получаване на кватернерната аминна сол 41.
Схема 6
17
Реагенти и условия: a.) R^CHO, NaBH(OAc)3; b.) HCI; c.)
R2CO2H, EDC, CH2C12; d.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, диметилсулфоксид, TEA; е.) йодометан
Използваните тук изходни вещества са търговски продукти амино киселини или се получават по рутинни методи, известни на специалиста в тази област, и могат да бъдат намерени в справочниците, като COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (публикуван от Wiley-Interscience).
Методите на свързване за получаване на амидни връзки са общо взето известни в практиката. Методите на пептиден синтез, изложени от Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); и J. M. Stewart and J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984, са общо взето поясняващи метода и са включени тук за позоваване.
Методите за синтез на съединенията от това изобретение често използват защитни групи за маскиране на реактивните групи или за намаляване на нежеланите странични реакции. Такива защитни групи са описани най-общо в Green, Т. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Терминът аминозащитни групи, както е известен в практиката, обикновено се отнася до групите Вос, ацетил, бензоил, Fmoc и Cbz и техни производни. Мотодите за защита и освобождаване от защита, както и за заместване на една аминозащитна група с друга група са известни.
Киселинно присъединителни соли на съединенията с формула I се получават по стандартен начин в подходящ разтворител от изходното съединение и излишък от киселина, като солна, бромоводородна, флуороводородна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуорооцетна, малеинова, янтарна или метансулфонова. Някои от съединенията образуват вътрешни или амфотерни соли, които могат да бъдат приемливи. Катионните соли се получават чрез третиране на изходното съединение с излишък от алкален реагент, като хидроксид, карбонат или алкоксид, съдържащ подходящия катион; или с подходящ органичен амин. Катиони като Li+, Na+, К+, Са++, Mg++ и NH4 + са отделни примери на катиони, участващи във фармацевтично приемливите соли. Халогениди, сулфати, фосфати, алканоати (като ацетат и трифлуороацетат), бензоати и сулфонати (като мезилат) са примери на аниони, участващи във фармацевтично приемливите соли. Кватернерни амониеви соли се получават чрез третиране на изходното аминно съединение с излишък от алкилхалогенид, като метилйодид.
Това изобретение също така предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение съгласно формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент. Съответно, съединенията с формула I могат да бъдат използвани за производството на лекарства, фармацевтичните състави от съединенията с формула I, получени както е описано по-горе, могат да бъдат формулирани като разтвори или лиофилизирани прахове за парентерално прилагане. Праховете могат да бъдат преработени чрез прибавяне на подходящ разредител или друг фармацевтично приемлив носител непосредствено преди използването им. Течният състав може да бъде буфериран изотоничен воден разтвор. Примерни подходящи разредители са нормалният изотоничен физиологичен разтвор, стандартна 5% декстроза във вода или буфериран разтвор на натриев или амониев ацетат. Такъв състав поспециално е подходящ за парентерално прилагане, но може да бъде използван също така за орално прилагане или поставен в мерителен дозов инхалатор или небулизатор за инсуфлация. Може да е желателно да се прибавят ексципиенти като поливинилпиролидон, желатин, хидроксицелулоза, акация, полиетиленгликол, манитол, натриев хлорид или натриев цитрат.
От друга страна тези съединения могат да бъдат капсулирани, таблетирани или приготвени в емулсия или сироп за орално прилагане. Могат да бъдат прибавени фармацевтично приемливи твърди или течни носители за подобряване или стабилизиране на състава или за улесняване на получаването му. Твърдите носители включват нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, тера алба, магнезиев стеарат или стеаринова киселина, талк, пектин, акация, агар или желатин. Течните носители включват сироп, фъстъчено масло, зехтин, физиолоичен разтвор и вода. Носителят може да включва също така вещество за поддържащо освобождаване като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат - самостоятелно или с восък. Количеството на твърдия носител варира, но за предпочитане е между около 20 mg и около 1 g на единична доза, фармацевтичните състави се получават като се следват конвенционалните методи във фармацията, включващи смилане, смесване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо за таблетираните форми; или смилане, смесване и напълване при твърдите желатинови капсули. Когато се използва течен носител, препаратът ще бъде под формата на сироп, еликсир, емулсия или водна или неводна суспензия. Такъв течен състав може да бъде прилаган направо перорално или поставен в мека желатинова капсула.
За ректалното им прилагане съединенията от това изобретение могат да бъдат смесени също така с ексципиенти като какаово масло, глицерин, желатин или полиетиленгликоли и формовани като супозитории.
Нови междинни съединения
Позовавайки се на методите за получаване на съединенията с формула I, изложени на Схеми 1-4 по-горе, специалистът може да прецени, че настоящето изобретение включва всичките нови междинни съединения, необходими за получаване на съединенията с формула I. По-специално настоящето изобретение предоставя съединенията с формула И:
където:
R1 е избран от групата, състояща се от:
R2 е избран от групата, състояща циклоалкил-С0.6алкил,
R9C(S)-,
Аг-Со_6алкил,
R9OC(O)-, от: Н, Сбалкил, С3.6Het-Со.балкил, R9C(O)-,
R9RnNC(O)-, R9RnNC(S)-, се
R9(Rn)NSO2R9SO2RnNC(O)-;
R е избран от групата, състояща се от:
Н,
Сбалкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-балкил и
АгСо-бИлкил;
R и R' могат да бъдат свързани, образувайки пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С].6алкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со-балкил, Не1-Со.6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^.бДлкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз.бЦиклоалкил-Со_6алкил, Аг-Со^алкил и HetС0.6алкил;
£
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил или Het-Со-балкил;
-у
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^бЛлкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил, НеГСо.6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-h R10R13NC(S)-;
Q
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1-С0.балкил и Аг-Со.6алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С1.6алкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_балкил и Het-Со.балкил;
R10 е независимо избран от групата, състояща се от: C^алкил, Сз.6циклоалкил-Со.балкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил; —
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и НеГСо^алкил;
R е избран от групата, състояща се от: Н, Сладкия, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1:-Со.6алкил;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С1_балкил, At-Cq.6алкил или НеьСо_6алкил;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил и Het-Со-балкил;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеРС0.6алкил и АгС0.6алкил;
η е цяло число от 1 до 5;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
Във връзка с изпълнение ΙΑ настоящето изобретение включва новите междинни съединения с формула ПА:
където:
R1 е избран от групата, състояща се от:
и
О )п
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, At-Cq_6алкил, Не1-Со.6алкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- и R9SO2RnNC(O)-;
R3 е С^алкил;
R4 е R5C(O)-;
R5 е Не1-С0.6алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6. циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил и Не1:-С0.6алкил;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со.6. алкил и НеЬСо.6алкил;
R'eH;
R е Н;
R' е Н;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3_б_ циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1С0.6алкил и АгС0.6алкил;
η е цяло число от 1 до 5, за предпочитане η е 3;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
Следните съединения са предпочитани нови междинни съединения:
[(8)-1(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбамова киселина бензилестер;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензил-Зхидрокси-азепан-4-ил)-амид;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-ил}-амид;
{(8)-1-[4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидроксиазепан-1-илметил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина, бензилестер;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензоил-Зхидрокси-азепан-4-ил)-амид;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4метилпентаноил)-азепан-4-ил]-амид;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензенсулфонил3-хидрокси-азепан-4-ил)-амид;
Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;
и
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид.
Метод за синтез на изобретените съединения
Позовавйки се на Схеми 1-6 по-горе, настоящето изобретение дава метод за синтез на съединения с формула (I), включващ етап на окисление на съответното съединение с формула (II) с окислител до получаване на съединението с формула (I) под формата на смес от диастереомери. За предпочитане окислителят е серен триоксидпиридинов комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин.
Позовавайки се на Схема 4, настоящето изобретение предоставя също така метод за синтез на деутерирани съединения е Формула (I). По-специално, когато се търси деутериран изомер, при синтеза след етапа на окисление се включва допълнителен етап на деутериране на протонирания изомер с деутериращ реагент до получаване на деутерираното съединение с Формула (I) под формата на смес от диастереомери. За предпочитане деутериращият реагент е CD3OD:D2O (10:1) в триетиламин.
Методът включва допълнително етап на разделяне на диастереомерите с формула (I) по методи за разделяне, за предпочитане посредством течна хроматография под високо налягане (HPLC).
Позовавайки се на Схема 6, настоящето изобретение предоставя също така метод за синтез на кватернерни соли на 4амино-азепан-3-оновите съединения с формула (I).
Полезност на изобретението
Съединенията с формула I са полезни като протеазни инхибитори, по-специално като инхибитори на цистеин и серин протеази, още по-специално като инхибитори на цистеин протеази, дори още по-специално като инхибитори на цистеин протеази от папаиновата суперфамилия и още по-специално като инхибитори на цистеин протеази от фамилията катепсини, най-точно като инхибитори на катепсин К. Настоящето изобретение също така предоставя полезни състави и формулировки на споменатите съединения, в това число фармацевтични състави и формулировки на споменатите съединения.
Настоящите съединения са полезни за лечение на болести, при които се намесват цистеин протеази, в това число инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както и на шистосомиаза, малария, туморни метастази, метахроматична левкодистрофия, мускулна дистрофия, амитрофия; и по-специално болести, при които се намесва катепсин К, найточно болести с крайна костна и хрущялна загуба, включващи остеопороза, болест на венците в това число гингивит и периодонтит, артрит, по-специално остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Paget; хиперкалцимия вследствие злокачествено заболяване и метаболитна костна болест.
Метастазните неопластични клетки също така обикновено експресират високи нива на протеолитични ензими, които разграждат заобикалящия матрикс и някои тумори и метастазни неоплазии могат да бъдат ефикасно лекувани със съединенията от това изобретение.
Настоящето изобретение предоставя също така методи за лечение на болести, причинени от патологични нива на протеази, по-специално цистеин и серин протеази, още по-специално цистеин протеази, дори още по-специално цистеин протеази от папаиновата суперфамилия и още по-специално цистеин протеази от фамилията катепсини, които методи включват прилагане на животно, поспециално бозайник и най-точно на човек, нуждаещ се от това, на съединение от настоящето изобретение. Настоящето изобретение по-точно предоставя методи на лечение на болести, причинени от патологични нива на катепсин К, които методи включват прилагане на животно, по-специално бозайник и най-точно на човек, нуждаещ се от това на инхибитор на катепсин К, включващ съединение от настоящето изобретение. Настоящето изобретение по-специално дава методи за лечение на болести, при които се намесват цистеин протеази, в това число инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както и на шистосомиаза, малария, туморни метастази, метахроматични левкодистрофия, мускулна дистрофия, амитрофия; и по-специално болести, при които се намесва катепсин К, най-точно болести с крайна костна и хрущялна загуба, включващи остеопороза, болест на венците в това число гингивит и периодонтит, артрит, поспециално остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Paget; хиперкалцимия вследствие злокачествено заболяване и метаболитна костна болест.
Това изобретение предоставя допълнително метод за лечение на остеопороза или инхибиране на костна загуба, който включва вътрешно прилагане на пациент на ефективно количество от съединение с формула I, самостоятелно или в комбинация с други инхибитори на костната резорбция, като бисфосфонати (например алендронат), хормонална заместваща терапия, антиестрогени или калцитонин. Освен това може да бъде използвано лечение със съединение от това изобретение и анаболно средство, като костен морфогенен протеин, ипрофлавон за превенция на костна загуба или за повишение на костната маса.
За акутна терапия се предпочита парентерално прилагане на съединение с формула I. Най-ефективно е интравенозно вливане на съединението в 5% разтвор на декстроза във вода или нормален физиологичен разтвор или сходна формулировка с подходящи ексципиенти, въпреки че полезно е и еднократно мускулно инжектиране. Типичната парентералната доза ще бъде от около 0.01 до около 100 mg/kg; за предпочитане между 0.1 и 20 mg/kg, по начин, по който се поддържа концентрацията на лекарството в плазмата при стойност, ефективна да инхибира катепсин К. Съединенията се прилагат един до четири пъти дневно в количество, което да даде обща дневна доза от около 0.4 до около 400 mg/kg на ден. Точното количество от съединение от изобретението, което е терапевтично ефективно и пътя, по-който такова съединение се въвежда найдобре, се определят лесно от специалист с ординерна практика чрез сравняване на нивата на реагента в кръвта с концентрацията, необходима за да се получи терапевтичен ефект.
Съединенията от това изобретение могат също така да бъдат прилагани на пациента орално по такъв начин, че концентрацията на лекарство да е достатъчна да инхибира костната резорбция или да постигне всяко друго терапевтично показание, описано тук. Обикновено фармацевтичният състав, съдържащ съединението, се прилага в орална доза между около 0.1 и около 50 mg/kg по начин, съобразен със състоянието на пациента. За предпочитане оралната доза е от около 0.5 до около 20 mg/kg.
Не се очакват неприемливи токсикологични ефекти при прилагане на съединенията от настоящето изобретение в съответствие с изобретението.
Биологични анализи
Съединенията от това изобретение могат да бъдат изпитани по един от няколкото биологични анализи за определяне на концентрацията на съединение, необходима да даде фармакологичен ефект.
Определяне на протеолитичната каталитична активност на Катепсин К
Всичките анализи на катепсин К са проведени с човешки рекомбинантен ензим. Стандартните условия на анализа за определяне на кинетичните константи използват флуорогенен пептиден субстрат, обикновено Cbz-Phe-Arg-AMC и са определени в 100 mM Na ацетат при pH 5.5, съдържащ 20 шМ цистеин и 5 тМ EDTA. При анализа са приготвени изходни субстратни разтвори с концентрации 10 или 20 шМ в диметилсулфоксид с крайна концентрация на субстрат 20 μΜ. Всичките анализирани проби са с
10% съдържание на диметилсулфоксид. Независими експерименти установиха, че това количество диметилсулфоксид не оказва влияние върху ензимната активност или върху кинетичните константи. Всичките анализи са проведени при стайна температура, флуоресценцията на веществото (възбуждане при 360 пМ; емисия при 460 пМ) е проследявана с четящо устройство за плаки Perceptive Biosystems Cytofluor II. Кривите на развитието на продукта са получени за 20 до 30 минути, следвайки образуването на АМС продукта.
Изследване на инхибирането
Потенциалните инхибитори са оценени като се използва метода с крива на развитие. Анализите са извършени в присъствието на различни концентрации от изпитваното съединение. Реакциите са инициирани чрез прибавяне на ензим към буферираните разтвори на инхибитор и субстрат. Анализът на данните е извършен съгласно един от двата метода в зависимост от появата на криви на развитие в присъствието на инхибитори. За тези съединения, чиито криви на развитие са линейни, привидните константи на инхибиране (Kiapp ) се изчисляват съгласно уравнение 1 (Brandt et al., Biochemitsry, 1989, 28,140):
v=VmA/[Ka(l+I/Ki>app)+A] (1) където v е скоростта на реакцията с максимална скорост Vm, А е концентрацията на субстрата при константа на Michaelis Ка и I е концентрацията на инхибитора.
За тези съединения, чиито криви на развитие показват низходяща харастеристика на инхибирането в зависимост от времето, са анализирани данните от отделните групи данни, като е получено kobs, съгласно уравнение 2:
[АМС] = vsst + (v0-vss)[l-exp(-kobj)]/kobs (2) където [АМС] е концентрацията на продукта, получена за време t, v0 е началната скорост на реакцията и е крайната скорост в устойчиво състояние. След това са анализирани стойностите за kobs като линейна функция от концентрацията на инхибитора за получаване на привидната скоростна константа от втори порядък (/<о/„/концентрация на инхибитора или &ο&/[1])> описваща зависещото от времето инхибиране. Цялостното обсъждане на тази кинетична обработка е напълно описано (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
Анализ на резорбция на човешки остеокласти
Аликвоти от клетъчни суспензии, получени от остеокластома, са извадени от мястото, където са съхранявани под течен азот и са затоплени бързо при 37°С и измити еднократно в среда RPMI-1640 с центрофугиране (1000 оборота/минута, 5 минути при 4°С). Средата е аспирирана и заменена с мише анти-HLA-DR антитяло, разредено 1:3 в среда RPMI-1640 и е инкубирана в продължение на 30 минути върху лед. Клетъчната суспензия е разбърквана периодично.
Клетките са промити двукратно със студена среда RPMI-1640 с центрофугиране (1000 оборота/минута, 5 минути при 4°С) и след това са прехвърлени в стерилна центрофужна епроветка с вместимост 15 mL. Броят на мононуклеарните клетки е преброен в подобрената броячна камера на Neubauer.
Достатъчно количество магнитни перли (5 на мононуклеарна клетка), покрити с кози анти миши IgG, са изнесени от бутилката, в която са съхранявани, и поставени в 5 mL прясна среда (по този начин се отмива токсичния азиден консервант). Средата е отстранена чрез освобождаване на перлите върху магнит и е заместена с прясна среда.
Перлите са смесени с клетките и суспензията е инкубирана в продължение на 30 минути върху лед. Суспензията е разбърквана периодично. Перлите, покрити с клетки, са освободени върху магнит, а оставащите клетки (богатата на остеокласти фракция) е отдекантирана в стерилна центрофужна епруветка с вместимост 50 mL. Към покритите с клетки перли е добавена прясна среда за изместване на всякакви захванати остеокласти. Този процес на промиване е повторен 10 пъти. Покритите клетки са изхвърлени.
Остеокластите са преброени в броячна камера, като за зареждане на камерата с пробата е използвана пластмасова пастьорова пипета с голям отвор за еднократна употреба. Клетките са пелетизирани чрез центрофугиране и плътността на остеокластите е доведена до 1.5 х 104/mL в среда ЕМЕМ, допълнена с 10% зародишен говежди серум и 1.7 g/L натриев бикарбонат. Аликвоти от 3 mL от клетъчната суспензия (на третиране) са отдекантирани в 15 mL центрофужни епруветки. Тези клетки са пелетизирани чрез центрофугиране. Във всяка епруветка са добавени 3 mL от подходящата обработка (разредена до 50 μΜ в средата ЕМЕМ). Също така са включени подходящи контроли от носители, положителна контрола (87МЕМ1, разредена до 100 pg/mL) и изотипна контрола (IgG2a, разредена до 100 pg/mL). Епруветките са инкубирани при 37°С в продължение на 30 минути.
Аликвоти по 0.5 mL от клетките са посяти върху стерилни дентинови срезове в 48-ямкова плака и инкубирани при 37°С в продължение на 2 часа. Всяко обработване е скринирано четирикратно. Срезовете са промити в подменян шест пъти топъл PBS (10 mL/ямка в 6-ямкова плоча) и след това са поставени в прясна обработка или контрола и инкубирани при 37°С в продължение на 48 часа. След това срезовете са промити във буфериран с фосфат физиологичен разтвор и са фиксирани в 2% глутаралдехид (в 0.2М натриев какодилат) за 5 минути, след което са промити във вода и са инкубирани в буфер в продължение на 5 минути при 37°С. След това срезовете са промити в студена вода и
100 инкубирани в студен ацетатен буфер/траен червен гранат в продължение на 5 минути при 4°С. Излишният буфер е аспириран и срезовете са изсушени на въздуха след промиване във вода.
TRAP положителните остеокласти са изброени посредством микроскопия с ярко поле и след това са отстранени от повърхността на дентина чрез ултразвукова обработка. Обемите на ямките са определени с използване на конфокален микроскоп Nikon/Lasertec ILM21W.
Общо
Ядреномагнитните резонансни спектри са записани при 250 или при 400 MHz с използване съответно на Bruker АМ 250 или Bruker АС 400 спектрометър. CDC13 е деутерохлороформ, DMSO-d6 е хексадеутеродиметилсулфоксид и CD3OD е тетрадеутерометанол. Химичните измествания са дадени в милионни части (d) спрямо вътрешния стандарт тетраметилсилан. Съкращенията при данните от NMR са следните: s = синглет, б=дублет, 1=триплет, ц=квартет, ш=мултиплет, dd=дублет от дублети, dt=дублет от триплети, арр=привиден, Ьг=широк. J означава NMR константата на свързване, измерена в Hz. Постоянно вълновите инфрачервени (IR) спектри са записани на инфрачервен спектрометър Perkin-Elmer 683, а инфрачервените спектри с Fourier трансформация (FTIR) са записани на инфрачервен спектрометър Nicolet Impact 400 D. IR и FTIR спектри са записани в трансмисионен режим и положението на ивиците е дадено в обратновълнови числа (cm'1). Масспектрите са снети или на VG 70 FE, РЕ Syx API III или на VG ZAB HF инструмент с използване на йонизация чрез бомбардиране с бързи атоми (FAB) или чрез електроразпръскване (ES). Елементният анализ е получен от Perkin-Elmer 240С елементен анализатор. Температурите на топене са взети от апарат за точка на топене на
101
Thomas-Hoover и не са коригирани. Всичките температури са дадени в градуси Целзий.
За тънкослойната хроматография е използван силикагел Analtech GF и Е. Бързата и гравитационната хроматография са проведени върху силикагел Е. Merck Kieselgel 60 (230-400 меша).
Някои от материалите (където е посочено) са закупени от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, N.J. и Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Примери за изпълнение на изобретението
В следващите примери за синтез температурата е в градуси (°C). Ако не е посочено друго, всичките изходни вещества са получени от търговски източници. Счита се, че без допълнителна доработка специалистът в тази област, използвайки предхождащото описание може да използва в пълна степен настоящето изобретение. Примерите са дадени за поясняване на изобретението, но не и да ограничат обхвата му. Направено е позоваване на претенциите за това, което е заявено от изобретателите.
Пример 1
Получаване на {(5)-1-[1-((8)-2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил}карбамова киселина, бензилестер
а.) Алил-пент-4-енил-карбамова киселина трет-бутилестер
Към суспензия от NaH (3.05 g, 76.33 mmol от 60% NaH в масло; промита с хексани) в диметилформамид (30 mL) на капки се прибавя mpem-бутилов N-алилкарбамат (6.0 g, 38.2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на приблизително 10 минути и тогава се прибавя на капки 5-бромо-1пентен (6.78 mL, 57.24 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на около 2 часа и тогава реакционната смес се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се измива с
102 вода (2 х) и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира, давайки 10 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(EI) 226 (М+Н+).
b. ) 2,3,4,7-Тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина трет- бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример la (4.5 g) в бензен се прибавя 2,6-диизопропилфенилимидонеофилиден молибден 6nc(tбутоксид) (600 mg). Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 1.5 часа и тогава реакционната смес се концентрира във вакуум. Хроматографията (50% СН2С12:хексани) на остатъка дава 3.92 g от продукта:
c. ) 8-Окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилна киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример lb (3.0 g, 15.2 mmol) в СН2С12 се прибавя m-CPBA (7.8 g, 45.6 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и след това се разделя между СН2С12 и наситен разтвор на К2СО3. Органичният слой се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира, давайки 3.11 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(EI) 214 (М+Н+).
d. ) 4-Азидо-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина третбутилестер
Към разтвор на епоксида от Пример 1с (3.92 g, 20 mmol) в метанол:вода (180 mL от разтвор в 8:1) се прибавя NH4C1 (3.18 g, 60 mmol) и натриев азид (3.9 g, 60 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходния епоксид. Основната част от разтворителя се отстранява във вакуум и оставащият разтвор се разрежда с етилацетат и се
103 измива с вода и с луга, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (40% етилацетатгхексани) на остатъка дава 3.43 g от съединението, посочено в заглавието.
e. ) 4-Амино-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина третбутилестер
Към разтвор на азидоалкохола от Пример Id (3.4 g) и 10% Pd/C (каталитично количество) в етилацетат:метанол (2:1 разтвор) се поставя балон с водород. Реакционната смес се разбърква докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и филтратът се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (25% метанол: дихлорометан) дава 2.57 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 231 (М+Н+).
f. ) 4-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-3хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина mpem-бутил естер
Към разтвор на аминоалкохола от Пример 1е (160 mg, 0.70 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (134 mg), HOBt (94 mg) и Cbzлевцин (185 mg). Реакционната смес се държи при стайна температура докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с IN НС1, наситен разтвор на К2СО3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дава 200 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 478 (М+Н+), 500 (M+Na+).
g. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбамова киселина бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример If (200 mg, 0.42 mmol) в метанол (5 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (5 mL).
104
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа и след това разтворителят се отстранява във вакуум, при което се получават 168 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 378 (М+Н+).
h. ) {(8)-1-[4-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбонил]-3-метил-бутил}карбамова киселина, бензилестер
Към разтвор на аминната сол от Пример lg (168 mg, 0.42 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (81 mg), HOBt (57 mg), триетиламин (0.09 mL) и Cbz-левцин (111 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработката, последвана от колонната хроматография (5% СН3ОН:СН2С12) дава 159 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 625 (М+Н+).
i. ) {(8)-1-[4-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан-1-карбонил]-3-метилбутил}карбамова киселина, бензилестер
Към разтвор на алкохола от Пример lh (130 mg, 0.21 mmol) в диметилсулфоксид се прибавя TEA (0.17 mL) и пиридинсернотриоксиден комплекс (97 mg, 0.62 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа и след това се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (5% СН3ОН:СН2С12) дава 100 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 12Н), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 5H), 7.3 (m, 10H); MS (El) 623(M+H+), 645 (M+Na+). Разделянето на диастереомерите посредством HPLC
105 дава диастереомер 1:MS (El) 623 (М+Н+), 645 (M+Na+) и диастереомер 2: MS (ES) 623 (М+Н+), 645 (M+Na+).
Пример 2
Получаване на нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) Алил-пент-4-енил-карбамова киселина, бензилестер
Към суспензия от NaH (1.83 g, 76.33 mmol от 90% NaH) в диметилформамид на капки се прибавя бензилалил-карбамова киселина, бензилестер (7.3 g, 38.2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на приблизително 10 минути и след това се прибавя на капки 5-бромо-1-пентен (6.78 mL, 57.24 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на около 4 часа и след това се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се измива с вода (2 х) и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (10% етилацетат:хексани) дава 10.3 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(EI) 260 (М+Н+).
b. ) 2,3,4,7-Тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2а (50 g) в дихлорометан се прибавя бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(ГУ) дихлорид (5.0 g). Реакционната смес се загрява при кипене до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (50% дихлорометан:хексани) дава 35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 232 (М+Н+).
c. ) 8-Окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилна киселина, бензилестер
Като се следва общия метод от Пример 1с с това изключение, че се използва съединението от Пример 2Ь, се получава
106 съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 248 (М+Н+), 270 (M + Na+).
d. ) 4-Азидо-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на епоксида от Пример 2с (2.0 g, 8.1 mmol) в метанол:вода (8:1 разтвор) се прибавя NH4C1 (1.29 g, 24.3 mmol) и натриев азид (1.58 g, 24.30 mmol). Реакционната смес се загрява при 40°С, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходния епоксид. Основната част от разтворителя се отстранява във вакуум и оставащият разтвор се разделя между етилацетат и буфер с pH 4. Органичният слой се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга и се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (20% етилацетат:хексани) на остатъка дава 1.3 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 291 (М+Н+) плюс 0.14 g транс-4-хидрокси-З-азидохексахидро-1Н-азепин
e. ) 4-Амино-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на азидоалкохола от Пример 2d (1.1 g, 3.79 mmol) в метанол се прибавят триетиламин (1.5 mL, 11.37 mmol) и 1,3пропандитиол (1.1 mL, 11.37 mL). Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество и след това реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (20% метанол: дихлорометан) дава 0.72 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 265 (М+Н+).
f. ) 4-((8)-2-игрет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)З-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на аминоалкохола от Пример 2е (720 mg, 2.72 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (521 mg), HOBt (368 mg) и N-Bocлевцин (630 mg). Реакционната смес се държи при стайна температура, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на
107 изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с IN НС1, наситен разтвор на К2СО3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дава 1.0 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 478 (М+Н+).
g. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил)карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2f (1.0 g) и 10% Pd/C (каталитично количество) в етилацетат:метанол (2:1 разтвор) се поставя балон с водород. Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и филтратът се концентрира във вакуум, при което се получават 0.82 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 344 (М+Н+).
h. ) [(8)-1-(1-Бензил-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2g (0.69 g, 2.01 mmol) в СН2С12 се прибавя бензалдехид (0.32 mL, 3.01 mmol), последван от натриев триацетоксиборохидрид (0.85 g, 4.02 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ и след това към реакционната смес се прибавят няколко капки вода за разрушаване на излишъка от натриев триацетоксиборохидрид. Сместа се разрежда с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (5% метанол:дихлорометан) дава 800 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 434 (М+Н+).
i. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензил-З-хидроксиазепан-4-ил)-амид
108
Към разтвор на съединението от Пример 2h (800 mg) в метанол (15 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (15 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и след това се концентрира във вакуум, давайки 800 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 334 (М+Н+).
j. ) Нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Към разтвор на аминната сол от Пример 2i (200 mg, 0.49 mmol) в СН2С12 се прибавят триетиламин (0.17 mL, 1.22 mmol), EDC (103.5 mg, 0.54 mmol), HOBt (73 mg, 0.54 mmol) и 2-нафтоена киселина (93 mg, 0.54 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (5% метанол:дихлорометан) дава 0.14 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 488 (М+Н+).
k. ) Нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че съединението от Пример li се замества с това от Пример 2j, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ
l. 0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.2 (dd, IH), 3.4 (m, IH), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 12H); MS(EI): 486 (M+H+, 100%). Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS (El) 486.3 (М+Н+) и диастереомер 2: MS (ES) 486.3 (М+Н+).
109
Пример 3
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(S)-1-(1бензил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоената киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 482 (М+Н+).
b. ) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-ил-карбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример За, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.0 (m, IH), 3.2 (d, IH),
3.5 (q, IH), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 6.0 (s, 2H), 6.8 (m, 2H),7.2 (m, 6H); MS(EI): 480 (M+H+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI) 480.3 (М+Н+), 959.6 2М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 480.3 (М+Н+), 959.6 2М+Н+).
Пример 4
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1-бензил -
3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 478 (М+Н+).
110
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 4а, се получава съединението, посочено в заглавието: 476 MS(EI): 492 (М+Н+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI)
476.4 (М+Н+), 951.6 (М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 476.4 (М+Н+), 951.6 (М+Н+).
Пример_5
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1бензил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с бензотиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 494 (М+Н+).
b. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 5а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.2 (dd, IH), 3.4 (m, IH),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 10H): MS(EI): 492 (M+H+, 100%).
Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI)
492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+).
Ill
Пример 6 Получаване на Нафтилен-2-сулфонил [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан4-шткарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
a. ) Нафтилен-2-сулфонил [(8)-1-(1-бензил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Към разтвор на аминната сол от Пример 2i (200 mg, 0.49 mmol) в СН2С12 се прибавят триетиламин (0.24 mL, 1.72 mmol) и 2нафталенсулфонилхлорид (122 mg, 0.54 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Реакционната смес се дообработва, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (10% метанол: дихлорометан) дава 52 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+Н+).
b. ) Нафтилен-2-сулфонил [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 6а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.0(dd, IH), 3.3 (m, IH),
3.6 (m, 2H), 3.7 (m, IH), 4.7 (m, IH), 5.3 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 12H): MS(EI): 522 (M+H+, 100%).
Пример 7
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
а.) Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с 2-хинолинкарбоксилна
112 киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 489 (М + Н+).
Ь.) Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан4-ил карбамоил) -3-метил-бутил ] амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 7а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m, 1H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H); MS(EI): 487 (M+H+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI) 492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+).
Пример 8
Получаване на 3,4-дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-ил-карбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) 3,4-Дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с 3,4-дихлоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 506 (М+Н+).
b. ) 3,4-Дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 8а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m,l H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 8H); MS(EI): 504 (M+, 100%).
113
Получаване на 4-{(8)-метил-2-[(хинолин-2-карбонил)амино]пентаноиламино}-3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)ацетил]азепан
a. ) 4-((8)-2-/пре/т1-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан
Към разтвор на съединението от Пример 2g (0.5 g, 1.46 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (307 mg, 1.60 mmol), HOBt (216 mg, 1.60 mmol) и 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (341 mg, 1.60 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (2% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 539 (М+Н+).
b. ) 4-((8)-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан
Към разтвор на съединението от Пример 9а (1.3 g), разтворено в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се концентрира във вакуум, давайки 1.1 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 439 (М+Н+).
c. ) 4-{(8)-Метил-2-[(хинолин-2-карбонил)-амино]пентаноиламино}3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан
Като се следва процедурата от Пример 7а с това изключение, че се използва съединението от Пример 9Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 594 (М+Н+).
d. ) 4-{(8)-Метил-2-[(хинолин-2-карбонил)-амино]пентаноиламино}3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 9с, се получава
114 съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.4 (dd, 1H), 3.8 (m, 3H),
4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 3H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 14H); MS(EI): 592 (M+H+, 100%).
Пример 10
Получаване на 1 -((8)-2-бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)4-{(8)-4-метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}3-оксо-азепан
a. )1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-((8)-2/ирет-бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-3- хи дрокси- азепан
Като се следва процедурата от Пример 2h с това изключение, че бензалдехидът се замества с Cbz-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 577 (М+Н+).
b. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-1-((8)-2-третбензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-3-хидрокси-азепан
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 10а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 477 (М+Н+).
c. ) 1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-{(8)-4метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}-3- хи дрокси- азепан
Като се следва процедурата от Пример 7а с това изключение, че се използва съединението от Пример 10Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 632 (М+Н+).
d. ) 1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-{(8)-4метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}-3-оксоазепан
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 10с, се получава
115 съединението, посочено в заглавието: 3Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 12Н), 1.5-2.1 (m, 10Н), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, IH), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 3H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, IH), 7.6 (m, IH), 7.7 (m, IH), 8.1 (m, IH), 8.2 (m, 2H), 8.5 (m, IH); MS(EI): 630 (M+H+, 100%).
Пример 11
Получаване на 1-бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксолкарбониламино)-4-метил-пентаноиламино)-3-оксо-азепан
a. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепан
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина се замества с бензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 448(М+Н+).
b. ) 4- ((S) -2-Амино-4-метил-пентаноиламино) -1 -бензоил-3-хидроксиазепан
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 11а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 348 (М+Н+).
c. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксол-карбониламино)-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепан
Като се следва процедурата от Пример 2j с това изключение, че съединението от Пример 2j се замества с това от Пример lib и 2нафтоената киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 496 (М+Н+).
d. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксол-карбониламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример lie, се получава
116 съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.2 (dd, 1Н), 3.4 (m, 1H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.2-8.4 (m, 8H); MS(EI): 494 (M+H+, 70%).
Пример 12
Получаване на 1 -бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан
a. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепан
Като се следва процедурата от Пример 11с с това изключение, че пиперонилова киселина се замества с 4-флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 470 (М+Н+).
b. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 12а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.0 (dd, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 9H); MS(EI): 468 (M+H+, 10%).
Пример 13
Получаване на 3-оксо-4-((.8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-илетокси)-бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4метил-пентаноил)-азепан
а.) 4-((8)-2-и1рет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)3-хидрокси-1-(4-метил-пентаноил)-азепан
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина се замества с изокапронова
117 киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 442 (М+Н+).
b. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-1-(4-метилпентаноил)-азепан
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 13а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 342 (М+Н+).
c. ) 3-Хидрокси-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4-метилпентаноил)-азепан
Към разтвор на съединението от Пример 13Ь (200 mg, 0.53 mmol) в дихлорометан се прибавят EDC (111 mg, 0.58 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol), TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) и 5-(2-морфолин-4-илетилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават 160 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 615 (М+Н+).
d. ) 3-Оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4-метилпентаноил)-азепан
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 13d, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
12Н), 1.5-2.1 (m, 8Н), 2.2 (m, 2Н), 2.3 (m, IH), 2.4-2.5 (m, 2Н), 2.6 (m 5Н), 2.7 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 4.5-
4.6 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 4H): MS(EI): 613 (M+H+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
118
Пример 14
Получаване на 3-оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-илетокси)-бензофуран-2-кярбонил]амино}-пентаноиламино)-1 -
a. ) 1-Бензенсулфонил-4-((8)-2-7и/?е/и-бутоксикарбониламино-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепан
Към разтвор на амина от Пример 2g (0.5 g, 1.46 mmol) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.4 mL, 2.92 mmol), последван от бензенсулфонилхлорид (0.28 mL, 2.18 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: дихлорометан) дават 450 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 484 (М+Н+).
b. ) 4-((8)-2-Амино-метил-пентаноиламино)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-азепан
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 14а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 384 (М+Н+).
c. ) 3-Хидрокси-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1бензенсулфонил-азепан
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 14Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 657 (М+Н+).
d. ) 3-Оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1бензенсулфонил-азепан
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 14с, се получава
119 съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, Ш), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, Ш), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H): MS(EI): 655 (M+H+, 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 до 45:55 CH3CN:20 mm КНРО4 (буфер pH 7) 60 минути градиент 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=44.6 минути и 45.9 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC (40:60 до 50:50 CH3CN: mm КНРО4 (буфер pH 7) градиент, 12 mL/минута, 60 минути; inertsil ODS-3 колона 250 х 20 mm; UV детекция при 215 пМ). Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1 (аналитична Rt=44.6 минути) и диастереомер 2: (аналитична Rt=45.9 минути).
Пример 15
Получаване на 4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1карбоксилна киселина фениламид
а.) [(8)-1-(3-Хидрокси-1-фенилкарбамоил-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамова киселина mpem-бутил естер
Към разтвор на амина от Пример 2g (0.5 g, 1.46 mmol) в дихлорометан (20 mL) се прибавя фенилизоцианат (0.24 mL, 2.18 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават 578 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 463 (М+Н+).
120
b. ) 4-((8)-2-Амино-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина фениламид
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 15а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 363 (М+Н+).
c. ) 3-Хидрокси-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-азепан-1карбоксилна киселина фениламид
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 15Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 636 (М+Н+).
d. ) 4-((8)-4-Метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2- карбонил]амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1-карбоксилна киселина фениламид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 15с, се получава съединението, посочено в заглавието: JH NMR (CDCI3):): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 3.1 (m, IH),
3.8 (m, Ш), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, IH), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 9H): MS(EI): 634 (M+H+, 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 CH3CN:20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) изократно, 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=27.3 минути и 30.1 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC (40:60 до 50:50 CH3CN: 20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) градиент, 12 mL/минута, 60 минути; колона inertsil ODS-3 250 х 20 mm; UV детекция при 215 пМ). Лиофилизирането и обезсолването на елуентите чрез екстракция с NaHCC^:етилацетат дава диастереомер
121 (аналитична Rt=27.3 минути) и диастереомер 2: (аналитична Rt=30.1 минути).
Пример 16
Получаване на 5-(2-морфолино-4-и.п-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)апетил]-азепян-4-илкарбамоил}-бутил)амид
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил) ацетил ]-азепан-4-илкарбамоил } -бутил) амид
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 9Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 712 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 16с, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3):): δ 1.0 (ш, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (т, 4Н), 2.8 (т, 2Н), 2.9 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 3.9 (т, ЗН), 4.3 (т, 2Н), 4.7 (т, 2Н), 5.4 (т, IH), 7.2-8.0 (т, 13Н), 8.5 (т, IH); MS(EI): 710 (М+Н+, 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 CH3CN:20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) изократно, 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=33.9 минути и 37.9 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC (40:60 до 45:55 CH3CN: 20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) градиент, 12 mL/минута, 60 минути; колона inertsil ODS-3 250 х 20 mm; UV
122 детекция при 215 пМ). Лиофилизирането и обезсолването на елуентите чрез екстракция с NaHCO3: етил ацетат дава диастереомер 1: MS(EI) 710.3 (М+Н+) (аналитична Rt=33.9 минути) и диастереомер 2: MS(EI) 710.3 (М+Н+) (аналитична Rt=37.9 минути).
Пример 17
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина [(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)- 1-(бензоил-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амид
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример lib, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 621 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 17а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 4Н), 2.9 (m, 2Н), 3.0 (m, 1Н),
3.7 (m, 5H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS(EI): 619 (M+H+, 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 до 55:45 CH3CN:20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) 30 минути градиент, 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=MHHyTH 13.5 и 17.6 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна
123
HPLC (40:60 до 45:55 CH3CN: mM KHPO4 (pH 7 буфер) 60 минути градиент, 15 mL/минута, 60 минути; колона inertsil ODS-3 250 х 20 mm; UV детекция при 215 пМ). Лиофилизирането и обезсолването на елуентите чрез екстракция с НаНСО3:етилацетат дава диастереомер 1 (аналитична Rt=13.5 минути) и диастереомер 2: (аналитична Rt=17.6 минути).
Пример 18
Получаване на 5-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) 5-(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 14с с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(2-пиролидин-1-ил-етилокси)-бензофуран2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 641 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 18а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 9Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, IH), 2.7 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н),
3.4 (m, IH), 4.0 (m, IH), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 4.6 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 11H): MS(EI): 639 (M+H+, 100%).
Пример 19
Получаване на 5-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2124 карбоксилна киселина [(8)-1-(1 -бензенсул фонил-З-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) 5-(2-Пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-( 1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амид
Като се следва процедурата от Пример 14с с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(2-пиперидин-1-ил-етилокси)-бензофуран2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 655 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-хидрокси-азепан-4- ил карбамоил) -3-метил-бутил ] амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 18а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, ИН), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 5Н), 2.7 (m, 2Н), 3.5 (m, IH), 4.0 (m, IH), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 4.6 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 11H): MS(EI): 653 (M+H+, 100%).
Пример 20
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутшт)амид
а.) 5-(2-Морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина метокси метиламид
Към разтвор на 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (1 g) в дихлорометан се прибавят Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (0.92 g), триетиламин (1.3 mL), HOBt (0.96 g) и EDC (1.1 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (40% етилацетат:
125 хексани) дават 1.1 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 257 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбалдехид
Към разтвор на 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2карбоксилна киселина метоксиметиламид (0.2 g) от Пример 20а в тетрахидрофуран се прибавя литиевоалуминиев хидрид (2.0 mL от 1 М разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването дава 160 mg от съединението, посочено в заглавието.
c. ) ((8)-{3-Хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил]-азепан-4илкарбамоил}-3-метил-бутил)-карбамова киселина третбутилестер
Като се следва общия метод от Пример 2g с това изключение, че бензалдехидът се замества с 5-(2-морфолин-4-илетилокси)бензофуран-2-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 525 (М+Н+).
d. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина-{3-хидрокси-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)-етил]азепан-4-ил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 20с, се получава съединението, посочено в заглавието.
e. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 20d, се получава съединението, посочено в заглавието.
f. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-окси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
126
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 20е, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, ЗН), 2.7 (m, 4Н), 2.8 (m, 6Н), 3.1 (m, IH), 3.3 (m, 1H),3.5 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 13H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 696 (M+H+, 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 696 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 696 (М+Н+, 100%).
Пример 21
Получаване на нафтален-2-карбоксилна киселина ((Б)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид
a. ) Нафтален-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример 20f с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 579 (М+Н+).
b. ) Нафтален-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 21Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.0 (m, IH), 3.4 (d, IH).
3.5 (m, IH), 4.7 (m, IH), 50 (m, IH), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.3 (m, IH), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 6H), 8.2 (m, IH), 8.7 (m, IH): MS(EI):577 (M+H+, 100%).
127
Пример 22
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамои.п}бу:тил)амид
a. ) ((8)-3-Метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]азепан-4-ил карбамоил } -бутил) амид
Като се следва процедурата от Пример 20f с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 568 (М+Н+).
b. ) ((8)-3-Метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 22Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3):): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 4Н), 3.0 (m, 1Н), 3.4 (d, 1H).
3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.0-7.9 (m, 12H),
8.7 (m, 1H), 9.5 (m, 1H): MS(EI): 566 (M+H+, 100%).
Пример 23
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lбензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-шткарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва процедурата от Пример 2j с това изключение, че се използва съединението от Пример 14Ь и нафтоената киселина се замества с 1Н-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 527 (М+Н+).
b. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
128
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 23Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, IH), 3.5 (dd, IH), 3.9 (m, Ш),
4.5 (dd, 2H), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.2-7.6 (m, 10H). 9.5 (b, IH); MS(EI): 525 (M+H+, 10%).
Пример 24
Получаване__на__бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва процедурата от Пример 23а с това изключение, че 1Н-индол-2-карбоксилна киселина се замества с бензофуран-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 528 (М+Н+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 24Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (m, IH), 3.5 (d, IH), 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.2-7.2 (m, 10H).
Пример 25
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-{3-хидрокси1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид
129
Като се следва процедурата от Пример 20е с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 569 (М+Н+).
Ь.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 25Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (т, 5Н), 3.0 (т, 1Н). 3.3 (т, 1Н),
3.5 (т, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 5.2 (т, IH), 7.2-7.7 (т, 14Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 567 (М+Н+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%).
Пример_26
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1-фенетил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]амид
Като се следват процедурите от Примери 20c-f с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2карбалдехида от Пример 20с се замества с фенилацеталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (т, 1Н), 2.6 (т,4Н), 2.7 (т, 6Н), 3.0 (т, 1Н), 3.3 (dd, 1Н), 3.5 (q, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 4.2 (т, 2Н),
4.7 (т,1Н), 5.0 (т, IH), 7.2-7.2 (т, ИН); MS(EI): 619 (М+Н+, 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 619
130 (М + Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 619 (М+Н+, 100%).
Пример 27
Получаване на нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3оксо-1-фенетил-ячепан-4-илкярбамоил)-бутил]амид
Като се следват процедурите от Примери 2h-k с това изключение, че бензалдехида от Пример 2h се замества с фенил ацеталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (m, IH), 2.7 (m, 4H), 3.0 (m, IH), 3.7 (d, IH), 3.5 (q, IH), 4.7 (m, IH), 5.1 (m, IH), 6.9-7.2 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 4H) 8.4 (m, IH); MS(EI): 500 (M+H+, 100%).
Пример 28
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [З-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Примери 14а-Ь с това изключение, че бензенсулфонилхлорида от Пример 14а се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 385 (М+Н+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид от Пример 28а (0.15 g) в дихлорометан се прибавят TEA (0.11 mL), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) и бензофуран-2-карбоксилна киселина (58 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:
131 етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 529 (М+Н+).
с.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 28Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (ш, 1Н), 3.7 (dd, 1Н), 4.0 (ш, 1Н),
4.7 (m, 2Н), 5.0 (m, 1Н), 7.2-7.3 (т, ЗН), 7.4 (т, 4Н), 7.6 (т, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 527 (М+Н+, 40%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ХН NMR: δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.7 (d, 1H); 4.0 (d, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; NMR: δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н),
2.2 (т, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.7 (d, 1Н); 4.0 (d, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 7.2-7.3 (т, ЗН), 7.4 (т, 4Н), 7.6 (т, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 527 (М+Н+, 100%).
Пример 29
Получаване на нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
а.) Нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 539 (М+Н+).
132
b.) Нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 29а, се получава 1 съединението, посочено в заглавието: Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (dd, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m, 6H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H); MS(EI): 537 (M+H+, 50%).
,Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+Н+, 100%).
Пример 30
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 28а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 658 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 29а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.5 (m, 4Н), 3.7 (m, 6Н),
4.1 (m, 1Н), 4.5 (m, 2Н), 4.7 (m, 2Н), 5.0 (m, 1Н), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.4
133 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, Ш), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 656 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%).
Пример 31
Получаване__на 4-((8)-4-метил-2-([(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]-амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1карбоксилна киселина трет-бутил естер
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример If (0.89 g) в етилацетат:метанол (30 mL от смес 2:1) се прибавя 10% Pd/C и балон с водороден газ. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се филтрува и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.57 g).
b. ) 4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2- карбонил ] -амино)} -пентаноил амино) -3-хидрокси-азепан-1 карбоксилна киселина трет-бутилестер
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 31а, се получава съединението, посочено в заглавието.
c. ) 4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2- карбонил]-амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1-карбоксилна киселина трет- бутил естер
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 31Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5 (m, 9Н), 1.7 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 5Н), 2.7 (m, 2Н), 3.5
134 (m, IH). 3.8 (m, 4H), 4.1 (m, 3H), 4.2 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH),
7.2-7.3 (m, 5H); MS(EI): 615 (M+H+, 100%).
Пример_32
Получаване на 4-((8)-4-метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-азепан-4Към разтвор на съединението от Пример 31с в тетрахидрофуран (5 mL) се прибавя IM НС1 в етер (5 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 4Н), 3.2 (dd, ЗН), 3.7 (m, 6Н), 4.0 (m, ЗН), 4.5 (m, 2Н), 5.0 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 6H); MS(EI): 515 (M+H+, 100%).
Получаване на 4-метил-пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин2-ил-фенил-апетил]-азепан-4-ил}-амид
a. ) 3-Хидрокси-4-(4-метил-пентаноиламино)-азепан-1-карбоксилна киселина трет-бутил естер
Като се следва процедурата от Пример If с това изключение, че Cbz-левцин се замества с 4-метилпентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 329 (М+Н+).
b. ) 4-Метил пентанова киселина (3-хидрокси-азепан-4-ил)-амид
Към разтвор на съединението от Пример 33а (200 mg) в метанол (5 mL) се прибавя 4М НС1 диоксан (5 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (132 mg): MS(EI) 229 (М+Н+).
c. ) 4-Метил-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил-ацетил]-азепан-4-ил}-амид
135
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че се използва съединението от Пример ЗЗЬ, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 424 (М+Н+).
d.) 4-Метил-пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил-ацетил]-азепан-4-ил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример ЗЗс, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13) δ 1.0 (m, 6Н),
1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 3.5 (ш, 1Н), 3.7 (m, 2Н), 4.1 (т, ЗН), 4.6 (т, 1Н), 5.3 (т, 1Н), 7.2-8.0 (т, 7Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 422 (М+Н+, 100%).
Пример 34
Получаване на ((8)-3-метил-1 -{З-оксо-1 -[2-(3-пиридин-2-ил-фени.п)апетил]-азепан-4-и.тткарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метилкарбамова киселина трет-бутилестер
a. ) (8)-4-Метил-2-[нафтален-2-илметил)-амино]-пентанова киселина метилестер
Към разтвор на левцинметилестер хидрохлорид (0.5 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.9 mL), 2-нафталдехид (0.43 g) и натриев триацетоксиборохидрид (0.87 g). Сместа се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% етилацетат:дихлорометан) дават 0.4 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 286 (М+Н+).
b. ) (8)-2-(тре/?1-Бутоксикарбонил-нафтален-2-илметил-амино)-4метилпентанова киселина метилестер
Към разтвор на съединението от Пример 34а (0.35 g) в дихлорометан се прибавя ди-mpem-бутилдикарбонат (0.29 g). След 2 часа при стайна температура се прибавя триетиламин и реакционната смес се загрява до кипене. След завършване на реакцията реакционната смес се концентрира и остатъкът се
136 пречиства посредством колонна хроматография (50% хексан: дихлорометан), при което се получават 0.17 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 386 (М+Н+).
c. ) (8)-2-(трет-Бутоксикарбонил-нафтален-2-илметил-амино)-4метил пентанова киселина
Към разтвор на съединението от Пример 34b (0.17 g) в тетрахидрофуран:метанол (15 mL от разтвор 2:1) се прибавя LiOH (0.019 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието.
d. ) 4-[(8)-тре/71-Бутоксикарбонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4метил -пентаноил амино] -3-хидрокси-азепан-1 -карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2е (0.11 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.08 g), HOBt (0.06 g) и киселината от Пример 34с. След завършване на прибавянето реакционната смес се обработва и хроматографира (5% метанол:дихлорометан) до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.18 g): MS(EI) 618 (М+Н+).
e. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]нафтилен-2-илметил карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 34d (0.17 g) в етилацетагметанол (20:10 mL) се прибавя 10% Pd/C. Прикрепва се балон с водород и реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.10 g): MS(EI) 484 (М+Н+).
f. ) ((8)-3-Метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метил-карбамова киселина mpem-бутил естер
137
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че се използва съединението от Пример 34е, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 679 (М+Н+).
g.) ((8)-3-Метил-1-{ 3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метил-карбамова киселина трет-бутил естер
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 34f, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.2 (m, 16Н), 2.7 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.7 (m, 3H), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 16H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 677 (M+H+, 100%).
Пример 35
Получаване на (8)-4-метил-2-((нафтилен-2-илметил)-амино]~ пентенова киселина {3-оксо-1 -(2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-аттетил]Към разтвор на съединението от Пример 34g (20 mg) в тетрахидрофуран се прибавя IM НС1 в етер. Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, IH), 3.5 (m, 5Н), 4.0 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, IH), 7.28.0 (m, 16H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 577 (M+H+, 100%).
Пример 36
Получаване на 4-(2-(2-{(8)-3-метил-1-(3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5илокси)-ети.п]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутил естер
а.)
4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил) азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер
138
Към разтвор на съединението от Пример 28а (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), триетиламин (0.11 mL) и 4-[2-(2-карбокси-бензофуран-5-илокси)-етил]-пиперазин1-карбоксилна киселина трет-бутллестер. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (10% метанол:етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.10 g): MS(EI) 757 (М+Н+).
b.) 4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)-етил]пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 36а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 14Н), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 4H),
3.7 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.6 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 755 (M+H+, 100%).
Пример 37
Получаване на 5-(2-пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}-амид
Съединението от Пример 36Ь (0.02 g) се разтваря в 4М НС1 в диоксан. Реакционната смес се разбърква до пълно разтваряне и след това се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-1.7 (m, 7Н), 2.7 (m, 2Н), 3.3 (m, 2Н), 3.5 (m, 1Н). 3.8 (m, 5H), 4.1 (m, 3H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H): MS(EI): 655 (M+H+, 100%).
Получаване на 5-(2-пиклохексип-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4139 илкарбамоил]-бутил}амип
a. ) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Към разтвор на съединението от Пример 28а (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), триетиламин (0.11 mL) и 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран карбоксилна киселина (0.01 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (100% етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.15 g): MS(EI) 655 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 38а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 653 (М+Н+).
Пример 39
Получаване на 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
а.) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан4-ил-карбамоил}-бутил)амид
Към разтвор на съединението от Пример 20d (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), триетиламин (0.14 mL) и 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран карбоксилна киселина (0.09 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната
140 хроматография (100% етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.10 g): MS(EI) 695 (М+Н+).
b.) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример И с това изключение, че се използва съединението от Пример 39а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 18Н), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, ЗН), 3.2 (m, IH), 3.5 (m, IH).
3.9 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 13H), 8.7 (m, IH):
MS(EI): 693 (M+H+, 100%).
Пример 40
Получаване на 4-[2-(2-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(3-пиридин-2-илфенил)-етил [азепан-4-илкарбамошт]-бутилкарбамоил}-бензофуран5-илокси)-етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трета) 4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-хидрокси-1-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил [азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутил естер
Към разтвор на съединението от Пример 20d (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), триетиламин (0.14 mL) и 4-[2-(2-карбокси-бензофуран-5-илокси)-етил]-пиперазин1-карбоксилна киселина трет-бутилестер (0.12 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.09 g): MS(EI) 797 (М+Н+).
b.) 4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил [азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер
141
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 40а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 795.9 (М+Н+).
Пример 41
Получаване на 5-(2-пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1 -{З-оксо-1 -[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример 37 с това изключение, че се използва съединението от Пример 40Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: JH NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 3.4-3.6 (m, 19Н), 4.5 (m, Ш), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH, 7.2 (m, IH), 7.4 (m, IH), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, IH), 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, IH), 8.7 (m, IH); MS(EI): 695 (M+H+, 70%).
Пример 42
Получаване на (8)4-метил-2-(метил-нафтален-2-илметиламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-ил]-амид
a. ) 4-[(8)-2-(трет-Бутоксикарбонил-метил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-хидрокси-азепан- 1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример. 2е (0.35 g) в дихлорометан се прибавят 1Ч-метил-М-Вос-левцин (0.36 g), HOBt (0.2 g) и EDC (0.28 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават 0.6 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 492 (М+Н+).
b. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-метилкарбамова киселина mpem-бутилестер
142
Към разтвор на съединението от Пример 42а (0.6 g) в метанол:етилацетат (10:20 mL) се прибавя 10% Pd/C и се прикрепва балон с водород. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се филтрува и се концентрира до получаване на 0.50 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 358 (М+Н+).
c. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-метил-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 42Ь (0.2 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.16 mL) и 2пиридинсулфонилхлорид (0.15 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.23 g): MS(EI) 499 (М+Н+).
d. ) (8)-4-Метил-2-метиламино-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(2пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 42с (0.23 g) в метанол (3.0 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (3.0 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Концентрирането дава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 399 (М+Н+).
e. ) (8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 42d (0.05 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.07 mL), 2-нафталдехид (0.05 g) и натриев триацетоксиборохидрид (0.11 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.03 g): MS(EI) 539 (М+Н+).
143
f.) (8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина [3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 42е, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 2.6 (m, IH), 3.3 (m, IH), 3.7 (m, 2H),
4.1 (m, IH), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 10H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 537 (M+H+, 100%).
Пример 43
Получаване на (8)-4-метил-2-(метил-нафтален-2-илметштамино)пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)ацетил]-азепан-4-ил}-амид
a. ) ((8)-1-{3-Хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4илкарбамоил}-3-метил-бутил)-метил-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 42b (0.25 g) се прибавят 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (0.16 g), HOBt (0.12 g) и EDC (0.15 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.24 g): MS(EI) 553 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-метиламино-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[2(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-ил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 42d с това изключение, че се използва съединението от Пример 43а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 453 (М+Н+).
c. ) (8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-ил} амид
144
Като се следват процедурите от Примери 42e-f с това изключение, че се използва съединението от Пример 43Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 3.0 (m, IH), 3.5 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 15H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 591 (M+H+, 100%).
Пример 44
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина метил ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин2-ил-фенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина метил ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Към разтвор на съединението от Пример 43Ь (0.1 g) в дихлорометан се прибавят 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.06 g), HOBt (0.026 g), TEA (0.07 mL) и EDC (0.04 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и хроматографията (20% метанол:етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.07 g): MS(EI) 726 (М+Н+).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина метил ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 44а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 2.7 (m, 4Н), 2.8 (m, 2Н), 2.9 (m, IH),
3.5 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 12H), 8.5 (m, IH); MS(EI): 724 (M+H+, 100%).
145
Пример 45
Получаване ня Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 42d (0.1 g) в дихлорометан се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.04 g), TEA (излишък), HOBt (0.03 g) и EDC (0.04 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (0.04 g): MS(EI) 542.9 (М+Н+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример И с това изключение, че се използва съединението от Пример 45а, се получава съединението, посочено в заглавието: 3Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 8Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H),
4.1 (m, 1H), 4.7 (m, Ш), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 541 (M+H+, 10%).
Пример 46
Получаване___на___2,2,2-трифлуоро-1\[-((8)-3-метил-1-{З-оксо-1-(2-(3пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-Мнафтилен-2-илметил-апетами,л
а.) (8)-4-Метил-2-[нафтилен-2-илметил-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)амино]-пентанова киселина метилестер
Към разтвор на съединението от Пример 34а (0.5 g) в дихлорометан се прибавя калиев карбонат (каталитично
146 количество) и трифлуорооцетна киселина (0.44 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това се концентрира и се хроматографира (20% етилацетат:хексан), при което се получава съединението, посочено в заглавието.
Ь.) (8)-4-Метил-2-[нафтилен-2-илметил-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)аминофпентанова киселина литиева сол
Към разтвор на съединението от Пример 46а (0.49 g) в тетрахидрофуран:вода (3 mL разтвор 2:1) се прибавя литиев хидроксид монохидрат (0.06 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.46 g): MS(EI) 366 (М+Н+).
е.) 3-Хидрокси-4-{(8)-4-метил-2-[нафтилен-2-илметил-(2,2,2трифлуоро-ацетил)-амино]-пентаноиламино}-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2е (0.29 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.24 g), HOBt (0.16 g) и съединението от Пример 46Ь (0.46 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол :етилацетат) дава съединението, посочено в заглавието (0.25 g): MS(EI) 614 (М+Н+).
d. ) 2,2,2-Трифлуоро-1Ч-[(8)-1-(3-хидрокси-азепан-илкарбамоил)-3- метил-бутил]-М-нафтален-2-илметил-ацетамид
Като се следва процедурата от Пример 42Ь с това изключение, че се използва съединението от Пример 46с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 480 (М+Н+).
e. ) 2,2,2-Трифлуоро-М-((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-1Ч-нафтилен-2илметил-ацетамид
147
Като се следва процедурата от Пример 43а с това изключение, че се използва съединението от Пример 46d, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 675 (М+Н+).
f.) 2,2,2-Трифлуоро-М-((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил- фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-1Ч-нафтилен-2илметил-ацетамид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 46е, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H),
4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 14H), 8.7 (m, 1H): MS(EI): 673 (M+H+, 100%).
Пример 47
Получаване на 4-[(8)-(метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)4-метил-пентаноиламино]-3-оксо-азепан-1 -карбоксилна киселина,
пентанова киселина метилестер
Към разтвор на съединението от Пример 34а (0.5 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.36 mL) и метансулфонилхлорид (0.16 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията. Обработването и хроматографията (20% етилацетат:хексани) дава съединението, посочено в заглавието (0.24 g).
b.) (8)-2-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентанова киселина, литиева сол
Като се следва процедурата от Пример 46Ь с това изключение, че се използва съединението от Пример 47а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 348 (М+Н+).
148
c. ) 4-[(8)-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Като се следва процедурата от Пример 46с с това изключение, че се използва съединението от Пример 47Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 596 (М+Н+).
d. ) 4-[(8)-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-оксо-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 47с, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 3.0 (m, 1Н), 3.5 (m, 1Н), 4.1 (m, 1H),
4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 3H), 7.2-8.0 (m, 13H); MS(EI): 596 (M+3H+, 100%).
Пример 48
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
b. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 48а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
149
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.0-7.2 (m, IH), 7.3 (m, IH), 7.5 (m, IH), 7.7 (m, IH), 7.8 (m, 3H), 8.1 (m, IH), 8.3 (m, 2H), 8.7 (m, 2H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).
Пример 49
Получаване на хино.пин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пирипин-2-сулфонил)-азепан-4-и.тткарбамоил]-бутил}амид
a. ) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-8карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
b. ) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 49а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, IH), 7.7 (m, 3H), 8.2 (m, IH), 8.6 (m, IH), 8.7 (m, IH), 8.9 (m, IH); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Пример 50
Получаване на хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-су.пфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид а.) Хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
150
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-6карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
Ь.) Хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 50а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, Ш), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).
Пример 51
Получаване на хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) Хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-4карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
b. ) Хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 51а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
151
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).
Пример 52
Получаване на хинолин-3-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил-бутил}амид
a. ) Хинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с хинолин-3карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
b. ) Хинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 52а, се получава съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 1Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 8.1 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.3 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).
152
Пример 53
Получаване на изохинолин-3-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) Изохинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с изохинолин3-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
b. ) Изохинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 53а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.0 (m, IH). 7.5 (m, IH), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.7 (m, 3H), 9.2 (m, IH); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Пример 54
Получаване на изохинолин-1-карбоксилна киселина {(Я)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) Изохинолин-1-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с изохинолин1-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).
b. ) Изохинолин-1-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 54а, се получава
153 съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7-8.0 (m, 6H), 8.7 (m, 3H), 9.5 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+, 100%).
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо_-1-(пиридин-2-_сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь е това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2карбоксилната киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 541 (М+Н+).
b. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 55а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (ш,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.7 (т, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 7.0-7.2 (т, 2Н), 7.5 (т, 1Н), 7.7 (т, ЗН), 8.2 (т, 2Н), 8.3 (т, 1Н), 8.7 (т, 1Н), 9.5 (т, 1Н); MS(EI): 539 (М+Н+,
30%).
Пример 56
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]154
a. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 545 (М+Н+).
b. ) Бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 56а, се получава съединението, посочено в заглавието: 'Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 6.8-7.2 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 6H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 543 (M+H+, 60%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m,lH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 543 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; 1.0 (m, 6Н),
1.5-2.2 (m, 6Н), 2.7 (ш, 1Н), 3.8 (m, 1Н), 4.1 (т, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.1 (т, IH), 7.4-8.0 (т, 8Н), 8.7 (т, IH); MS(EI): 543 (М+Н+, 100%).
Пример 57
Получаване на__1,8-нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -(3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил ]бутил} амид
а.) 1,8-Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
155
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 1,8нафтхиридин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 541 (М+Н+).
Ь.) 1,8-Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1 - (пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил ]-бутил } амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 57а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.5 (m, 2H), 9.2 (m, 1H); MS(EI); 539 (M+H+, 100%).
Пример 58
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 1 Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 1Н-индол-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 528 (М+Н+).
b. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1- (пири дин-2-сул фонил) -азепан-4-ил карбамоил ] -бутил } амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 58а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 6.8 (т, 1Н), 7.1 (т, 1Н), 7.3 (т, ЗН), 7.4 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.6 (т, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, 1Н), 9.4 (b, 1Н); MS(EI): 526 (М+Н+, 80%).
156
Пример 59
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
a. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 559 (М+Н+).
b. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 59а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, 4H), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 557 (M+H+, 70%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 4.0 (d, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.0 (d, 1Н), 7.0 (т, 4Н), 7.6 (т, ЗН), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (d, IH); MS(EI): 557 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 557 (М+Н+, 100%).
Пример 60
Получаване__на__5-бромо.-ф..уран-2-карбоксилна__киселина__{(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил]157
a. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-бромо-2фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 558 (М+Н+).
b. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 60а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 6.5 (m, IH), 6.7 (m, IH), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, IH), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 555 (M+H+, 60%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%).
Пример 61
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 479 (М+Н+).
b. ) Фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1- (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
158
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 61а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (ш, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.7 (т, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 6.5 (т, 1Н), 7.2 (т, ЗН), 7.5 (т, 2Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, IH); MS(EI): 477 (М+Н+, 50%).
Пример 62
Получаване на 5-нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(Я)-З-метил1 -[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
a. ) 5-Нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-нитро-2фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+Н+).
b. ) 5-Нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 62а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, Ш), 4.0 (m, Ш),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.2 (m, IH), 7.3 (m, IH), 7.5 (m, IH), 7.9 (m, 2H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 522 (M+H+, 80%).
Пример 63
Получаване_на 5-(4-нитро-феншт)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
159
a. ) 5-(4-Нитро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-(4нитрофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 600 (М+Н+).
b. ) 5-(4-Нитро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 63а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 6.9 (т, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.5 (т, 2Н), 7.9-8.0 (т, 4Н), 8.5 (т, 1Н), 8.6 (т, IH); MS(EI): 598 (М+Н+, 80%).
Пример 64
Получаване на__5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина___{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил]-бутил } амид
a. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил]-бутил } амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-[3(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 623 (М+Н+).
b. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
160
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 64а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 4H) 8.7 (m, IH); MS(EI): 621 (M+H+, 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 621 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 621 (М+Н+, 100%).
Пример 65
Получаване на тетрахидро-фуран-2-карбокси.пна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
a. ) Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 483 (М+Н+).
b. ) Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 65 а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 12Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (ш, ЗН), 4.0 (т, 1Н), 4.5 (т, 2Н),
4.8 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.0 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.9 (т, 2Н), 8.7 (т, IH). MS(EI): 481 (М+Н+, 80%).
161
Пример 66
Получаване на (8)-4-метил-2-(2-фенокси-апетиламино)-пентанова киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
a. ) (8)-4-Метил-2-(2-фенокси-ацетиламино)-пентанова киселина [3хидрокси-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с феноксиоцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 519 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-(2-фенокси-ацетиламино)-пентанова киселина [3оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 66а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),
4.5 (m, 3H), 4.7 (m, IH), 5.1 (m, IH), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, IH), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 517 (M+H+, 60%).
Пример_67
Получаване на (8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-аттетиламино]-4-метилпентанова___киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид
a. ) (8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 4флуорофеноксиоцетната киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 537 (М+Н+).
b. ) (8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
162
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 67а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.5 (, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS(EI): 535 (M+H+, 50%).
Пример 68
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}амид
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2g (0.25 g) в дихлорометан се прибавят пиколинова киселина (0.09 g), EDC (0.14 g) и HOBt (0.10 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:етилацетат) дава съединението, посочено в заглавието (0.35 g)·
b. ) (8)-2-Амино-4-метилпентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин2-карбонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 68а (0.34 g) в метанол (6 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (6 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.34 g): MS(EI) 349 (М+Н+).
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че се използва съединението от Пример 68Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ED) 493 (М+Н+).
163
d.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 68с, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 8H), 8.2 (m, 1H); MS(EI): 491 (M+, 100%).
Пример 69
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следват процедурите от Примери 68a-d с това изключение, че пиколиновата киселина от Пример 68с се замества с N-оксид на пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 3.5 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 3H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 7H), 8.1 (m, 2H); MS(EI): 507 (M+, 20%).
Пример 70
Получаване на 4-((8)-2-тргт-бутилкарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан-1 -карбоксилна киселина, бензилестер
Като се следва процедурата от Пример 92j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-хидрокси-6,6диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид се замества с 4-((8)-2-тре/и-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 476.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): 7.40164
6.95 (m, 7H), 5.25-4.60 (m, 4H), 4.40-4.06 (m, 2H), 3.70-3.58 (t, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.25-1.30 (m, 16H); и втори елуиращ се диастереомер:, 1.00-0.85 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 476.2.
Пример 71
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил}-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на амина от Пример 2g в метиленхлорид (5 ml) се прибавя пиридин (92 pL, 1.14 mmol), последван от 1-метилимидазол-4-сулфонилхлорид (0.112 g, 0.623 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура. Разтворът впоследствие се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и луга. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/ метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.172 g, 68%): ТН NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1Н), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS(ESI): 488.2 (M+H)+.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-метил1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 71а (0.172 g, 0.353 mmol) в минимално количество МеОН се прибавя 4М НС1 в диоксан (10 mL) и се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и азеотропизира с толуен (2 х), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество: MS(ESI): 388.2 (М+Н)+.
165
c. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 7lb (0.137 g, 0.353 mmol), 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина (0.86 g, 0.388 mmol), триетиламин (246 mL, 1.77 mmol) и 1хидроксибензотриазол (0.01 g, 0.070 mmol) в диметилформамид (5 mL) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.074 g, 0.388 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.088 g, 42%): MS(ESI): 592.1 (М+Н)+.
d. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Оксалилхлорид (52 pL, 0.596 mmol) се охлажда до -78°С. Към него на капки се прибавя диметилсулфоксид (106 pL, 1.49 mmol) в метиленхлорид. След разбъркване в продължение на 15 минути при -78°С се прибавя бавно алкохол в метиленхлорид и се оставя на разбъркване в продължение на 1 час, като се прибавя Et3N (416 pL,
2.98 mmol). След това разтворът се довежда до стайна температура, гаси се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се разделя и се измива с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/метиленхлорид), давайки
166 съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.068 g, 78%): ТН NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.8-7.6 (m, 14H), 4 (d, 12H), 1 (d, 12H); MS(ESI): 590.1 (M+H)+.
Пример 72
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[1-(5-метшт-1-Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина бензилестер
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 2f (3.5 g,
7.33 mmol) в EtOAc (0.5 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (12.8 mL). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес след това се кончентрира и азеотропизира с толуен (2 х 20 mL), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (3.13 g, 100%): MS(ESI) 378.4 (М+Н)+
b. ) 4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72а (3.13 g, 7.57 mmol), бензофуран-2-карбоксилна киселина (1.35 g, 8.32 mmol), триетиламин (1.17 ml, 8.25 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0.2 g, 1.48 mmol) в диметилформамид (30 mL) се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.6 g, 8.33 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/дихлорометан), давайки
167 съединението, посочено в заглавието (3.7 g, 93%). 2Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.8-7.7 (m, 12Н), 5.35 (s, 2H), 1.0 (d, 6H): MS(ESI): 522 (M + H)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 72b (2.6 g, 4.9 mmol) в EtOAc (150 mL) се прибавя 10% паладий върху въглен (1.3 g) и се разбърква при стайна температура в продължение на 64 часа във водородна атмосфера. След това сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.92 g, 100%): ]Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.8-7.7 (m, 7Н), 1.02 (d, 6Н); MS(ESI) 388 (М+Н)+.
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(5-метил1Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.100 g, 0.25 mmol) и триетиламин (35 pL, 0.25 mmol) в метиленхлорид (2 mL) се прибавя 5-метил-1Н-1,2,4-триазолсулфонилхлорид (0.043 g, 0.25 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 10 минути и се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Съединението се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (0.111, 84%): MS(ESI) 532.73 (М+Н)+
e. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(5-метил-
168
1Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72d (0.108 g, 0.206 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавя триетиламин (172 pL, 1.23 mmol), последван от серен триоксидпиридин (0.116 g, 0.718 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода (х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.08 g, 81%): ТН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.1-7.7 (m, 7Н), 2.65 (s, ЗН), 1.0 (d, 6Н); MS(ESI): 552.71 (M+Na)+.
Пример 73
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1ЦД1 -метил-1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-( 1-метил1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.100 g, 0.25 mmol) и триетиламин (35 pL, 0.25 mmol) се прибавя 1метилимидазол сулфонилхлорид (0.046 g, 0.255 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 10 минути и се измива е наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Съединението се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан), давайки
169 съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (0.113 g, 82%): ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.9-7.7 (m, 9H), 3.9 (2s, ЗН), 1.0 (d, 6H); MS(ESI): 531.8 (M+H)+.
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(БДЗ-метил-1-[1-( 1-метил1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 73а (0.085 g, 0.159 mmol) в диметилсулфоксид се прибавя триетиламин (133 pL, 0.95 mmol), последван от серен триоксид-пиридинов комплекс (0.08 g, 0.5 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода ( х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/ метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.072 g, 83%). MS(ESI): 529.76 (М+Н)+.
Пример 74
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Я)-3-метил-1[1-(1Н-имилазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1Нимидазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.100 g, 0.25 mmol) и триетиламин (35 pL, 0.25 mmol) се прибавя 2имидазолсулфонилхлорид (0.046 g, 0.255 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 10 минути и се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се
170 концентрира. Съединението се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (0.113 g, 82%): ]Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.1-7.7 (m, 9H), 4.8 (s, IH), d, 6H); MS(ESI): 517.76 (M+H)+.
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1Нимидазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 74а (0.107 g, 0.206 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавя триетиламин (172 pL, 1.23 mmol), последван от серен триоксидпиридинов комплекс (0.115 g, 0.718 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода ( х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.09 g, 85%); MS(ESI): 515.84 (М+Н)+.
Пример 75
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
а.) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил}-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2g (2.50 g, 7.29 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 mL) се прибавя P-NMM (4.0 g) и тиоазол-2сулфонилхлорид (1.6 g, 8.75 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (2.50 g, 5.10 mmol, 70%); MS: 490.91 (М+Н)+.
171
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(5)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 75b (0.15 g, 0.45 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавя бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.109 g, 0.172 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.106 g, 0.762 mmol) и P-EDC (0.85 g, 1 mmol/g) в CH2C12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.589 g, 3.75 mmol/g). След разклащане в продължение на още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (166.7 mg, 70%); MS (ESI): 535.3 (М+Н)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 75с (166.7 mg, 0.313 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реагент на Dess-Martin (265.5 mg, 0.626 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора едновременно се прибавят разтвор на натриев тиосулфат (2 mL 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC (50:50 етанол:хексан, 20 mL/минута, 25 минути, Колона WhelkO-l(R,R) 21 х 250 mm, UV детекция при 280 nm и 305 шп), при което се получава първи елуат под формата на бяло твърдо вещество (84.8 mg, 50.8%). MS (ESI): 533.2 (М+Н)+ и втори елуат под формата на бяло твърдо вещество (50.1 mg, 30.0%) MS: 533.2 (М+Н+).
172
Пример 76
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[ 1 -(1 -метил-1 -Н-имидазол-4-сул фонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил ]-бутил } амид
a. ) <(8)-1-[3-Хидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил}-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на амина от Пример 2g в метиленхлорид (5 ml) се прибавя пиридин (92 pL, 1.14 mmol), последван от 1-метилимидазол4-сулфонилхлорид (0.112 g, 0.623 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура. Разтворът впоследствие се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и луга. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.172 g, 68%): !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, IH), 7.5 (d, IH), 6.6 (d, IH), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS(ESI): 488.2 (M + H)+.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-метил1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 76а (0.172 g, 0.353 mmol) в минимално количество МеОН се прибавя 4М НС1 в диоксан (10 mL) и се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и азеотропизира с толуен (2 х), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество. MS(ESI): 388.2 (М+Н)+ .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1-метил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
173
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.2 g, 0.471 mmol), бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.084 g, 0.388 mmol), триетиламин (72 pL, 0.517 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0.012 g, 0.088 mmol) в диметилформамид (5 mL) се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.099 g, 0.515 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.226 g, 90%): !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.9-8.1 (m, 18Н), 3.75 (2s, 6H), 1 (d, 12H); MS(ESI): 531.80(M+H)+.
d.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1-метил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 76а (0.226 g, 0.426 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавя триетиламин (355 pL, 2.55 mmol), последван от серен триоксидпиридин (0.238 g, 1.48 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода ( х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.168 g, 76%): ТН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.1-7.7 9m, 18Н), 3.7 (2s, 6H), 0.9 (d, 12H); MS(ESI): 529.80 (M+H)+.
174
Пример_77
Получаване на 5-(4-окси-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разтвор на съединението от Пример ЗОЬ (0.01 g) в дихлорометан (2 mL) се прибавя m-CPBA (0.008 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Обработването и колонната хроматография (30% метанолщихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 4Н), 2.7 (m, 2Н), 3.7 (m, 4Н),
3.8 (q, IH), 4.0 (m, ЗН), 4.7 (m, IH), 4.8 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, IH), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 671 (M+, 100%).
Пример 78
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на 4-((8)-2-т/>ет-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер от Пример 2f (4.0 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (3.8 g): MS(EI) 378 (М+Н+).
b. ) 4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на 4-((8)-2-амино-4-метил-пентаноиламино)-3хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестера от Пример
175
78а (3.2 g) в дихлорометан (200 mL) се прибавят EDC (1.48 g), HOBt (1.05 g), TEA (1.29 mL) и бензофуран-2-карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (2% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (3.78 g): MS(EI) 521 (М+Н+).
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Към разтвор на 4-{(8)-2-[(бензофуран-2-карбонил)-амино]-4метил-пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестера от Пример 78Ь (1.6 g) в метанол:етилацетат (50 mL: 100 mL) се прибавя 10% Pd/C. Реакционната смес се разбърква под балон с водород в продължение на 2 часа и след това се филтрува и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (1.16 g): MS(EI) 387 (М+Н+).
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амида от Пример 78с (0.3 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.17 mL), последван от 3-пиридинсулфонилхлорид (0.25 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: етил ацетат) дават 0.32 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 528 (М+Н+).
e. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]176 бутил }амида от Пример 78d, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 3.5 (d, 1Н), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.1 (m, 1H), 8.9-9.0 (m, 2H); MS(EI): 526 (M+, 100%).
Пример 79
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-3-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]-
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(1-окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид от Пример 78d (0.05 g) в дихлорометан се прибавя гп-СРВА (0.05 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Обработването и колонната хроматография (10% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.03 g): MS(EI) 544 (М+Н+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 79а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m,
2Н), 2.5 (ш, 1Н), 3.5 (d, 1Н), 4.0 (m, 1Н), 4.5 (m, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.2-7.5 (т, 7Н), 8.1-8.2 (т, 2Н). MS(EI): 542 (М+, 50%).
Пример 80
Получаване на хинолин-3-карбоксилна киселина {(S)-1-(3,4-дихлоробензен-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)]-3-метил-бутил} амид
177
Като се следват процедурите от Пример 75a-d с това изключение, че тиоазол-2-сулфонилхлорида от Пример 75а се замества с 3,4-дихлоросулфонилхлорид и бензофура-2карбоксилната киселина се замества с хинолин-3-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR(CDC13, 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.19 m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.01 (m, 6H).
Пример 81
Получаване на 5-хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
а.) 5-Хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 76Ь (0.1 g, 0.235 mmol), 5-хидроксибензофуран-2-карбоксилна киселина (0.046 g, 0.256 mmol), триетиламин (36 pL, 0.258 mmol) и 1хидроксибензотриазол (0.006 g, 0.044 mmol) в диметилформамид (5 mL) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.05 g, 0.26 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.129 g, 100%). 2Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.8-8 (m, 16H),
3.6 (2s, 6H), 0.85 (d, 12H).
178
MS(ESI): 547.88(M+H)+.
b.) 5-Хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Оксалилхлорид (13 pL, 0.149 mmol) се довежда до -78°С. Към него на капки се прибавя диметилсулфоксид (28 pL, 0.394 mmol) в метиленхлорид. След разбъркване в продължение на 15 минути при -78°С се прибавя бавно алкохолът от Пример 81а в метиленхлорид и се оставя на разбъркване в продължение на 1 час, като се прибавя Et3N (7 pL, 0.05 mmol). Разтворът се довежда до стайна температура и се гаси с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се разделя и се измива с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.021 g, 78%): MS(ESI) 545.9(М+Н)+.
Пример 82 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)]-3метил-бутил}-амид
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1 - (1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил)] -3-метилбутил}-амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амида от Пример 78с (0.10 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.07 mL), последван от 2-пиридинсулфонилхлорид-Ь1-оксид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Обработването и хроматографията (10% метанол:дихлоро179 метан) дават съединението, посочено в заглавието (0.01 g): MS(EI) 544 (М+Н+).
b.) {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил)]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)]3-метил-бутил}-амида от Пример 82а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH), 4.0 (m, IH), 4.7 (m, IH), 4.8 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0-7.5 (m, 9H), 8.1-8.2 (m, 2H). MS(EI): 542 (M+, 20%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ХН NMR (CDC13); δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.8 (d, 1Н), 4.0 (d, 1Н), 4.7 (ш, 1Н), 4.8 (d, 1Н), 5.0 (m, IH), 7.0-7.5 (m, 9Н), 8.1-8.2 (ш, 2Н); MS(EI): 542 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+, 100%).
Пример 83
Получаване на 2-(4-{(8)-2-{(бензофуран-2-карбонил)-амино}-4метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина
а.) 2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина метилестер
Като се следва процедурата от Пример 75а-с с това изключение, че 2-тиазолсулфонилхлорид се замества с 2карбоксиметилсулфонил-хлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (М+Н+)=585.56, M+Na+=607.76, 2М+Н+ = 1170.48.
180
b. ) 2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина
2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино-}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина метилестер (съединение 83а, 180 mg, 0.309 mmol) се разтваря в 5:1 MeOH/вода (6 mL), прибавя се LiOH (14 mg, 0.34 mmol) и реакционната смес се разбърква и загрява при кипене в продължение на 6 часа. След това сместа се гаси с вода и 6 N НС1 (настроена на рН=2), екстрахира се с EtOAc (3 х 10 ml), изсушава се с MgSO4, филтрува се, концентрира се и се хроматографира (силикагел, 1% оцетна киселина/4% МеОН/СН2С12), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (48 mg, 27%): М+Н+=572.2.
c. ) 2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина
Като се следва процедурата от Пример 75d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид се замества с 2-(4-{(8)-2-[(бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноил-амино}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (М + Н+): 570.2 (М+Н+). !Н NMR(400 Hz, CDCI3-CD3OD): δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.70-7.15 (m, 8H), 5.15-5.00 (m,lH), 4.95-4.75 (m, 2H), 4.154.00 (m, 1H), 3.65 (d, lh), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
Пример 84
Получаване на 3-(4-{(8)-2-{(бензофуран-2-карбонил)-амино]-4метил-пентаноиламино}3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина
181
Като се следва процедурата от Пример 83 с това изключение, че 2-карбоксиметилбензенсулфонилхлорида се замества с 3карбоксиметилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS 570.2 (М+Н+); ХН NMR (400 Hz, CDC13CD3OD): δ 8.46 (d,lH), 8.31-8.25 (m,lH), 8.00-7.97 (m,lH), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, IH), 7.45-7.35 (m,lH), 7.30-7.25 (m, IH), 5.105.05 (m,lH), 4.95-4.78 (m,lH), 4.75-4.55 (q, IH), 4.00 (d,lH), 3.5 (d, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m,lH), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.55-1.40 (m,lH), 0.98 (t, 6H).
Пример 85
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(1-окси-пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил-карбамова киселина трет-бутил естер
Към разтвор на [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамова киселина трет-бутилестер от Пример 2g (2.5 g) в дихлорометан (100 mL) и наситен разтвор на натриев бикарбонат се прибавя прясно приготвен 2-пиридинсулфонилхлорид N-оксид (получен чрез пропускане на хлорен газ през разтвор на 2меркаптопиридин-М-оксид в 9М НС1 в продължение на около 90 минути. Отстраняването на излишния хлор във вакуум дава 2пиридинсулфонилхлорид-М-оксид). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (2.0 g): MS(EI) 500 (М+Н+).
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-оксипиридин-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на {(8)-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридинсулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил-карбамова
182 киселина m/xw-бутил естера от Пример 85а (2.0 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (1.8 g): MS(EI) 400 (М+Н+).
c. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от
Пример 85b (0.25 g) в дихлорометан (12 mL) се прибавят триетиламин (0.12 mL), EDC (0.11 g), HOBt (0.077 g) и бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (10% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.26 g): MS(E1) 560 (М+Н+).
d. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 85с, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H)..MS(EI): 558 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 558 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 558 (М+, 100%).
183
Пример 86
Получаване на 5-бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-
a. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-бромо-2фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 574 (М+Н+).
b. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 86а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 570 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 572 (М + Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 572 (М+Н+, 100%).
Пример 87
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1 - [3-оксо-1 -(1 -окси-пирипин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
184
a. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1 -[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 604 (М+Н+).
b. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 87а, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, 7Н), 4.0 (m, IH),
4.7 (m, IH), 4.8 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0-7.5 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 602 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 602 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 602 (М+, 100%).
Пример 88
Получаване на 1-окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]а.) 1-Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
185
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с N-оксид на пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 505 (М+Н+).
Ь.) 1-Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1-окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 88а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH), 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m 2H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 503 (M+, 100%).
Пример .89
Получаване на (8)-4-метил-2-(пиридин-2-сулфони.памино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
a. ) (8)-4-Метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 28а (0.25 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.27 mL) и 2пиридинсулфонилхлорид (0.15 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.09 g): MS(EI) 525 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова
186 киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 89а, се получава съединението, посочено в заглавието:
NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н),
3.8 (q, Ш), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m 3H), 8.6 (m, 2H), MS(EI): 523 (M+, 100%).
Пример 90
Получаване на (8)-2-(3-бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
a. ) (8)-2-(3-Бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 28а (0.25 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.17 mL) и бензилизоцианат (0.088g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (0.12 g).
b. ) (8)-2-(3-Бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [З-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-2-(3-бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 89а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 3H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (, 5H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS(EI): 515 (M+, 60%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 516
187 (М + Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 516 (М+Н+, 100%).
Пример 91
Получаване на (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
a. ) (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 90а с това изключение, че бензилизоцианатът се замества с фенилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 503 (М+Н+).
b. ) (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [З-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 91а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH), 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0-7.9 (m, 8H),
8.6 (m, IH). MS(EI): 501 (M+, 60%).
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна__киселина__{(S)-l-[6,6диметил-3-оксо-1(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
a.) Алил-(2,2-диметил-пент-4-енилиден)-амин
2,2-Диметил-4-пентенал (2.8 g, 25 mmol) се разтваря в 15 mL бензен. Към този разтвор се прибавя алиламин (2.85 g, 50 mmol). Използват се няколко молекулни сита за абсорбиране на водата, получена по време на реакцията. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Отстраняването на
188 разтворителя и излишъка от алиламин на ротационен изпарител дават 3.76 g от съединението, посочено в заглавието под формата на бистра течност (добив 100%). !Н NMR (400 MHz, CDCI3): 7.52 (s, IH), 5.99-5.90 (m, IH), 5.80-5.70 (m, IH), 5.15-4.99 (m, 4H), 4.01-3.99 (m, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.06 (s, 6H).
b). Алил-(2,2-диметил-пент-4-енил)-амин
Алил-(2,2-диметил-пент-4-енилиден)-амин от Пример 92а (3.76 g, 25 mmol) се разрежда с 5 ml МеОН. Към разтвора при 0°С се прибавя NaBH4 (0.95 g, 25 mmol). След прибавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Метанолът се отстранява на ротационен изпарител и остатъкът се разделя между EtOAc и 20% NaOH. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се изпарява, давайки 2.26 g от съединението, посочено в заглавието: MS (М+Н+): 154.0; !Н NMR (400 MHz, CDC13): 5.93-5.76 (m, 2Н), 5.29-4.99 (m, 4Н), 3.22 (d, 2Н),
2.34 (s, 2Н), 2.01 (d, 2Н), 0.94 (s, 6Н).
с.) Пиридин-2-сулфонова киселина алил-(2,2-диметил-пент-4-енил)амид
Алил-(2,2-диметил-пент-4-енил)-амин (0.43 g, 2.8 mmol) и NMM (0.57 g, 5.6 mmol) се смесват в 30 mL СН2С12. Към разтвора, който се охлажда на ледено-водна баня, се прибавя бавно 2пиридинсулфонилхлорид. След прибавянето реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Измива се с 10% NaHCO3 и с луга. Пречистването посредством колонната хроматография дава с 73% добив 0.6 g безцветно масло. MS (М+Н+): 295.2; *Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.71-8.70 (d, IH), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, IH), 5.88-5.77 (m, IH), 5.55-5.45 (m, IH), 5.13-5.00 (m, 4H), 4.05-4.04 (d, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.07-2.05 (d, 2H), 0.96 (s, 6H).
189
d. ) 3,3-Диметил- 1-(пиридин-2-сулфонил)-2,3,4,7-тетрахидро-1Назепин
Пиридин-2-сулфонова киселина алил-(2,2-диметил-пент-4енил)-амид (0.6 g, 2 mmol) се разрежда с СН2С12 (50 ml). След внимателно дегазиране с Ат под аргонова защита се прибавя катализатор на Grubbs (0.17 g, 0.2 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа преди разтворителят да бъде отстранен на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (5%-20% Е/Н), давайки 0.47 g от съединението, посочено в заглавието, 87% добив. MS (М+Н+): 267.0; NMR (400 MHz, CDC13): · 8.70-8.69 (d, IH), 7.96-7.88 (m, 2Н), 7.49-7.46 (m, IH), 5.81-5.70 (m, 2H), 3.93-3.92 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13-2.12 (d, 2H), 1.00 (s, 6H).
e. ) 5,5-Диметил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан
Към разтвор на съединението от Пример 92d (1.2 g, 4.5 mmol) в 50 mL СН2С12 се прибавя NaHCO3 (2.4 g, 13.5 mmol) и след това на порции - МСРВА (1.2 g, 13.5 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа преди да бъде обработена чрез измиване с 15% NaOH, наситен разтвор на К2СО3 и луга и изсушена (Na2SO4), давайки 1.0 g суров продукт със 79% добив (достатъчно добър за използване в следващата реакция без допълнително пречистване) MS (М+Н+): 283.0; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (d, IH), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, IH), 4.443.89 (q, IH), 3.62-3.59 (d, IH), 3.50 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 1.52-1.46 (q, IH), 1.20 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
f. ) 4-Азидо-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол
5,5-Диметил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октанът от Пример 92е (1.2 g, 4.3 mmol) се разтваря в смес от 7
190 ml MeOH и 1 ml H2O. Към разтвора се прибавят NaN3 (0.83 g, 13 mmol) и NH4C1 (0.7 g, 13 mmol). Получената смес се загрява при кипене в продължение на една нощ. След отстраняването на МеОН остатъкът се разрежда с EtOAc и се измива с 10% NaHCO3 и луга. Пречистването с колонна хроматография дава 0.4 g 4-азидо-6,6диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол (добив 29%); MS (М+Н+): 326.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (m, IH), 8.05-
7.90 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, IH), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 3H),
1.73-1.66 (m, IH), 1.56-1.52 (d, IH), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
g. ) 4-Амино-6,6-диметил- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол
4-Азидо-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-олът от Пример 92f (0.4 g, 1.23 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (50 ml) и Н2О (0.2 ml). Към този разтвор се прибавя PPh3 (0.48 g, 1.85 mmol). Реакционната смес се разбърква при 45°С в продължение на една нощ. TLC показва, че не е останало изходно вещество. Тетрахидрофуранът се изпарява в азеотропна смес с толуен (2 х). Полученото гъсто масло се разтваря в МеОН и се третира с НС1 в етер за настройване до кисело pH. Прибавя се още етер и разтворът помътнява. Изолират се 0.22 g бяла утайка от съединението, посочено в заглавието (45% добив); ]Н NMR (400 MHz, CD3OD): ·
8.68 (m, IH), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.68 (m,lH),
3.40-2.90 (m, 4H), 1.82 (m, IH), 1.53 (d, IH), 1.05 (s, 6H).
h. ) {(5)-1-[3-Хидрокси-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина mpemбутилестер
4-Амино-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол хидрохлоридна сол от Пример 92 g (0.22 g, 0.6 mmol) се разтваря в 5 ml диметилформамид. Към този разтвор се прибавят Boc-Leu-OH (0.22 g, 0.9 mmol) и HBTU (0.34 g, 0.9 mmol) и след това - NMM (0.24 g, 2.4 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отстранява в дълбок вакуум. Остатъкът се разрежда с EtOAc и се измива с Н2О, 10% NaHCO3 и луга. Пречистването с колонна хроматография дава 0.22 g от съединението, посочено в заглавието (72% добив); MS (М+Н+): 512.9; ХН NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (d, IH), 7.977.88 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, IH), 6.62-6.53 (m, IH), 5.06-5.00 (m, IH), 4.03-3.18 (m, 7H), 1.80-1.42 (m, 15H), 1.04-0.92 (m, 12H).
i.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-хидрокси-6,6диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Към {(8)-1-[3-хидрокси-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестера от Пример 92h (0.22 g, 0.43 mmol) се прибавя HCl/диоксан (4М, 20 ml, 80 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа преди разтворителите и излишното количество НС1 да бъдат отстранени на ротационен изпарител. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в 5 ml диметилформамид. Към разтвора се прибавят 2-бензофуранкарбоксилна киселина (84 mg, 0.52 mmol), HBTU (0.2 g, 0.52 mmol) и NMM (0.2 g, 2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това диметилформамидът се отстранява и остатъкът се разтваря повторно в EtOAc (50 ml) и се измива с 10% NaHCO3 (50 ml х 2) и луга (50 ml). Изпаряването на разтворителя дава 0.26 g суров продукт. Пречистването с колонна хроматография дава съединението, посочено в заглавието, 0.15 g с 63% общ добив; MS (М+Н+): 556.8; !Н NMR (400 MHz, CDC13); · 8.66-8.63 (m, IH), 7.94-7.11 (m, 10H), 4.72 (m, IH), 4.01-2.98 (m, 7H),
1.78-1.39 (m, 5H), 1.02-0.85 (m, 12H).
192
j.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-6,6-диметил-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[3хидрокси-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амида от Пример 92i (100 mg, 0.18 mmol) в 2 ml СН2С12 при стайна температура се прибавя реагент на Dess-Martin (76 mg, 0.18 mmol) Разтворът се разбърква в продължение на 2 часа, като се прибавят 20 ml СН2С12 и след това се измива с NaHCO3 и луга. Пречистването с колонна хроматография (50% етилацетат в хексан) дава 70 mg от съединението, посочено в заглавието, 70% добив. MS (М+Н+): 555.4; NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (d, IH), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.69-7.28 (m, 6H), 7.32-
6.92 (m, 2H), 5.24 (m, Ш), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.54-
2.50 (d, IH), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 9H).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS (М+Н+):
555.2 и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS (М+Н+): 555.2.
Пример 93
Получаване. на..5--метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-Г-[3-оксог1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил ]-бутил } амид
а.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 574 (М+Н+).
193
b.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-хидрокси-1 -(1-окси-пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 93а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, IH),
4.5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.6 (m, 8H) 8.0-8.2 (m, 2H); MS(EI): 572 (M+, 30%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, IH), 3.7 (s, ЗН), 3.8 (d, Ш), 4.0 (d, Ш), 4,7 (m, IH), 4.8 (d, IH), 5.0 (m, 1 H), 7.4-
8.6 (m, 8H) 8.0-8.2 (m, 2H); MS(EI): 573 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 573 (М+Н+, 100%).
Пример 94
Получаване на тиено[3,2-/?]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пирипин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
а.) Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 566 (М+Н+).
194
Ь.) Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li е това изключение, че се използва тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 94а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (ш, 6Н), 1.5-2.1 (ш, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1Н), 4.0 (т, 1Н),
4,5 (t, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.4-7.5 (т, 6Н), 7.7 (d, 1Н), 8.0-8.2 (т, 2Н). MS(EI): 564 (М+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (ш, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.8 (d, 1Н), 4.0 (d, 1Н), 4,5 (m, 1Н), 4.7 (d, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.4-7.5 (т, 6Н),
7.7 (d, 1Н), 8.0-8.2 (т, 2Н); MS(EI): 565 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 565 (М+Н+, 100%).
Пример 95
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
a. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества е хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 556 (М+Н+).
b. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
195
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил-карбамоил]бутил}амида от Пример 95а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H, 9.6 (d, 1H); MS(EI): 554 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%).
Пример 96
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {($)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-
a. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 555 (М+Н+).
b. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил ]-бутил } амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил] бутил}амида от Пример 96а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m,
196
2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 10H); MS(EI): 553 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 554 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 554 (М+Н+, 100%).
Пример 97
Получаване на тиофен-3-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бути.п}амид
a. ) Тиофен-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-3карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 510 (М+Н+).
b. ) Тиофен-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиофен-3-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 97а, се получава съединението, посочено в заглавието: гН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H), 7.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 508 (M+, 80%).
Пример 98
Получаване на 1 Н-индол-5-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
197
a. ) 1Н-Индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол5-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 543 (М+).
b. ) 1Н-Индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1Н-индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 98а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н) , 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.6 (b, 1H); MS(EI): 541 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+,80%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+,80%).
Пример 99
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3метил-1 -[3-оксо-1 (1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
а.) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с
198 бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 548 (М+).
Ь.) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 99а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH),
4.5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 6.0 (s, 2H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 546 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 547 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 547 (М+Н+, 100%).
Пример 100
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
a. ) фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 494 (М+).
b. ) фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
199
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 100а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 492 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер MS(EI): 493 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 493 (М+Н+, 100%).
Пример 101
Получаване на (8)-4-метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан4гИ1Цгамид
a. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
b. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амида от Пример 101а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, ЗН); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 522 (M+, 20%).
200
Пример 102
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил }_амид
a. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 543 (М+).
b. ) Ш-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил ]бутил}амида от Пример 102а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH),7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H), 9.4 (b, IH); MS(EI): 541 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 542 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+, 100%).
Пример 103
Получаване на 4-флуоро-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамид
а.) 4-флуоро-{(8)-3-метил- 1-[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамид
201
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 522 (М+).
Ь.) 4-флуоро-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 4-флуоро-{(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамида от Пример 103а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH),
3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 520 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 521 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 521 (М+Н+, 100%).
Пример 104
Получаване на 5-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1 -[3-оксо-(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
а.) 5 - (2-Морфолин-4-ил-етокси) -бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(2морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 673 (М+).
202
Ъ.) 5-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-(1-окси-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амида от Пример 104а, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 4Н), 2.7 (m, ЗН), 3.7 (m, 4Н); 3.9 (m, 1Н), 4,5 (m, ЗН), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H): MS(EI): 672 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 672 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 672 (М+Н+, 100%).
Пример 105
Получаване на тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
a. ) Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 510 (М+).
b. ) Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]203 бутил}амида от Пример 105а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 508 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 509 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 509 (М+Н+, 100%).
Пример 106
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 558 (М+).
b. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 106а, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (d, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 556 (M+, 100%).
204
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: }Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 2.7 (t, 1Н), 3.8 (d, 1Н); 4.1 (d, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 4.7 (d, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.0 (т, 2Н), 7.3 (т, 2Н), 7.4 (т, 4Н), 8.1 (d, 1Н), 8.2 (d, IH); MS(EI): 557 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 557 (М+Н+, 100%).
Пример 107
Получаване на 6-метил-Н-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамид
a. ) 6-Метил-?1-{(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 6метил никотинов а киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 519 (М+).
b. ) 6-Метил-К-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 6-метил-Г<[-{(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамида от Пример 107а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 2.7 (т, 1Н), 3.8 (q, 1Н); 4.0 (т, 1Н), 4,5 (t, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 5.0 (т, IH), 7.4-8.0 (т, ЗН), 8.1-8.2 (т, ЗН), 9.0 (т, IH); MS(EI): 517 (М+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 518 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 518 (М+Н+, 100%).
205
Пример 108
Получаване на (8)-4-метил-2-(2-тиофен-ил-апетиламино)-пентанова киселина-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфони.п)-азепан-4-ил]-бутил}амид
a. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 508.8 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]бутил}амида от Пример 108а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 506.8 (М+Н+).
Пример 109
Получаване на 1Н-индол-6-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 1Н-Индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол-6карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 527 (М+Н+).
b. ) 1Н-Индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1Н-индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]206 бутил }амида от Пример 109а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 525 (М+Н+).
Пример 110
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(пирипин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил}амид
a. ) Бензо[1.3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 532.7 (М+Н+).
b. ) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 110а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 530.8 (М+Н+).
Пример 111
Получаване наД4-дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7карбоксилна киселина{(Б)-3-метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
а.) 3,4-Дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина се замества с 3,4дихидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 576 (М+).
207
Ь.) 3,4-Дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 3,4-дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 111а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 4Н), 2.5 (d, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4.2 (m, 4H), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.48.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 575 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 575 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 575 (М+Н+, 100%).
Пример 112
Получаване_на_5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутшт}амид
a. ) 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метилтиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+).
b. ) 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример И с това изключение, че се използва 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3208 метил-1-[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 112а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (d, ЗН), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 523 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 523 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 523 (М+Н+, 100%).
Пример 113
Получаване на 4,5-дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 4,5-Дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил} амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4,5дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 668 (М+).
b. ) 4,5-Дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 4,5-дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3мети л -1 - [3-хидрокси-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил ) -азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 113а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H),
209
4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 665 (M+H+, 100%).
Пример 114
Получаване на 3,5-диметил-изоксазол-4-карбокси.ттна киселина {(S)З-метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ]-бутил} амид
a. ) 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна . киселина се замества с 3,5диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+Н+).
b. ) 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ]-бутил} амида от Пример 114а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (m, ЗН), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH),
3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 521 (M+, 100%).
Пример_115
Получаване на (8)-2-(2-бензилокси-ацетиламино)-4-метилпентанова киселина[ 1 -(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амид
210
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбамова киселина mpem-бутил естер (съединение 2g, 0.8 g, 2.33 mmol) се разтваря в 1,2-дихлороетан (DCE, 20 ml). След това се прибавят перли от морфолинметилполистиренова смола (1.26 g, 3.7 mmol/g, Nova) и разтворът се разклаща в продължение на 5 минути. След това р-метоксибензенсулфонилхлорид (0.48 g, 2.33 mmol) се разтваря в 1,2-дихлороетан (10 ml) и този разтвор се прибавя към реакционната смес. Последната се разклаща в продължение на една нощ, филтрува се и се измива с 1,2-дихлороетан (2 х 10 ml) и след това с СН2С12 (10 ml). Смесените органични фази се концентрират във вакуум и се използват в следващата реакция без допълнително причистване: М+Н+=514.2.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4метокси-бензенсулфонил)-азепан-4-ил]-амид - хидрохлоридна сол {(S) -1- [З-Хидрокси-1 -(4-метокси-бензенсул фонил) -азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер (съединение 207а, 0.59 g, 1.15 mmol) се разтваря в СН2С12 (8 ml), след което се прибавя разтвор 4 М НС1 в диоксан (8 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, изпарява се двукратно азеотропно с толуол (10 ml) във вакуум и се използва в следващата реакция без допълнително пречистване: М+Н+= 413.8.
c. ) (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-азепан-4-ил]-амид (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4метокси-бензен-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид - хидрохлоридна сол
211 (суров продукт от реакционната смес на 115Ь) се разтваря в МеОН (10 ml) и се третира със зърна от карбонат-полистиренова смола (1.75 g, 2.63 mmol/g, 4.6 mmol) и се разклаща в продължение на 2 часа, филтрува се, измива се с МеОН (10 ml) и смесените органични фази се концентрират във вакуум. Продуктът след това се разтваря в 1,2-дихлороетан (2 ml) и се прибавят зърна от морфолинметилполистиренова смола (0.25 g, 3.77 mmol/g, 0.91 mmol, Nova) и реакционната смес се разклаща в продължение на 5 минути. Тогава се прибавя бензилацетилхлорид (0.081 g, 0.44 mmol) и реакционната смес се разклаща в продължение на една нощ. Прибавят се зърна от трисаминполистирен (0.1 g, 3.66 mmol/g, 0.366 mmol) и реакционната смес се разклаща в продължение на 1.5 h. филтрува се, измива се с 1,2-дихлороетан (2 х 10 ml) и СН2С12 (10 ml) и смесените органични фази се концентрират във вакуум. Суровият продукт се зползва в следващата реакция без допълнително пречистване: М+Н+=562.2.
d.) (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-ил]-амид (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси- 1-(4-метокси-бензенсулфонил)-азепан-4-ил]амид (съединение 207с, 0.24 g, 0.44 mmol) се разтваря в СН2С12 (5 ml), след което се прибавя перйодинан на Dess-Martin (0.3 g, 0.7 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (20 ml), след което се екстрахира с 10% воден разтвор на Na2S2O5 (10 ml) и след това с 10% воден разтвор на NaHCO3 (10 ml), с вода (10 ml) и с луга (10 ml). Смесените органични фази се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством HPLC (50:50 етанол:хексани, 20 mL/минута, 25 min, колона WhelkO-l(R,R) 21 х 250 mm, UV детекция при 280 nm и 305 nm) до получаване на първия елуат под формата на бяло твърдо вещество (47 mg, 43%): MS 560.4 (М+Н+).
212 JH NMR (400 Hz, CDC13): δ 7.73 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 0.95 (t, 6H) и втория елуиращ се диастереомер: MS 560.2 (М+Н+).
Получаване на 5-(3-триф.ттуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-Згметил-.1-|3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-и.тткарбамои.тт]-бутил амид
а.) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(3трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилната киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 638 (М+). Ь_) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(5)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 116а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.6 (d, ЗН), 2.7 (т, 1Н), 3.8 (q, 1Н); 4.1 (т, 1Н), 4,7 (t, 1Н), 4.8 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.4-8.0 (т, 9Н), 8.1-8.2 (т, 2Н); MS(EI): 637 (М+Н+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 637 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 637 (М+Н+, 100%).
213
Пример 117
Получаване на 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина { (8)-3-метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пирипин-2-сулфонип)-азепан-4-
a. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метил-2фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 585 (М+).
b. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(-1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 117а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d, ЗН), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H);
4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 584 (M+H+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 584 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер М8(Е1): 584 (М+Н+, 100%).
Пример 118
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3,4диметокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амид
214
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,4-диметоксибензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-(l(3,4-диметокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амида от Пример 78с (0.175 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.1 mL) и 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид (0.12 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (0.21 g): MS(EI) 587 (М+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,4-диметоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбокСилна киселина {(S)-1-(1-(3,4диметокси-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил}бутил}-амида от Пример 118а, се получава съединението, посочено в заглавието: JH NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 6Н), 2.6 (m, IH), 3.5 (d, IH); 3.7 (t, 6H), 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI): 586 (M+H+, 100%).
Пример 1.19
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(4бромо-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4-6pOMOбензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 118а с това изключение, че 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид се замества с
4-бромобензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 606 (М+).
215
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4-6poMOбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(4бромо-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амида от Пример 119а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 6Н), 2.6 (m, IH), 3.5 (d, Ш); 4.0 (m, Ш), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.48.0 (m, 9H); MS(EI): 604 (M+, 100%).
Пример 120
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамошт]3-метил-бутил Дамид
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 118а с това изключение, че 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид се замества с бензофуразан-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 569 (М+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-(l(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амида от Пример 120а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
216
6Н), 1.5-2.1 (m, 6Н), 2.6 (m, IH), 3.7 (m, IH); 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H),
5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI): 568 (M+H+, 100%).
Пример 121 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина......{(S)-l-[l-(3.5пиметил-оксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилоксазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 118а с това изключение, че 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид се замества с
3,5-диметилоксазол-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 546 (М+).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,5диметил-оксазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амида от Пример 121а, се получава съединението, посочено в заглавието: 3Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (d, ЗН), 2.7 (t, ЗН), 3.6 (d, IH), 4.1 (m, IH), 4.4 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H); MS(EI): 544 (M+, 100%).
Пример 122
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
а.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
217
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества е 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 542 (М+).
Ь.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 122а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (d, ЗН), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (m, Ш),
4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H); 8.7 (m, 1H); MS(EI): 540 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 2.7 (т, 1Н), 3.8 (d, 1Н); 4.1 (d, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.2 (т, 1Н), 7.4-8.0 (т, 7Н);
8.7 (т, 1Н); MS(EI): 541 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 541 (М+Н+, 100%).
Пример 123 Получаване на тиено[3.2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-47Илкарбамоил]г бутил}амид
а.) Тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2218
Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 550 (М+).
Ь.) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 123а, се получава съединението, посочено в заглавието: Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, IH); 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, IH); MS(EI): 548 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н) 2.7 (t, IH), 3.8 (d, IH); 4.1 (d, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (d, IH); MS(EI): 549 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 549 (М+Н+, 100%).
Пример 124
Получаване на 5-т/?ет-бутил-3-метил-тиено[3,2-/?]тиофен-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2су.пфонил)-язепян-4-илкярбамоил]-бутил}амип
а.) 5-т/?е7И-Бутил-3-метил-тиено[3,2-0]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-трет-бутил3-метил-тиено[3,2-£>]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 620 (М+).
219
b.) 5-/7трет-Бутил-3-метил-тиено[3,2-/?]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-777£>е/77-бутил-3-метил-тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 124а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.45 (s, 9Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н) 2.4 (d, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, IH); 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 4H);
8.7 (m, IH); MS(EI): 618 (M+, 100%).
Пример 125
Получаване на 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-мети.п-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метил-2фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 569 (М+).
b. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 125а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ 1.0 (m,
220
6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 2.6 (m, ЗН), 3.8 (m, IH);
4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, IH); MS(EI): 567 (M+, 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 568 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 568 (М+Н+, 100%).
Пример 126
Получаване на 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-фенил-5трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 623 (М+).
b. ) 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 126а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, IH); 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, IH); MS(EI): 621 (M+, 100%).
221
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 622 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер: MS(EI): 622 (М+Н+, 100%).
Пример 127
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амил
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с 2-хинолинкарбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 475.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.65 (d, 1Н), 8.35-8.28 (q, 2H), 8.20-8.18 (d, 1H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.80-7.78 (t, 1H), 7.67-7.65 (t,lH), 7.10 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.56-
4.51 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67-3.62 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02-1.00 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 475.2.
Пример 128 Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с М-метил-индол-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 477.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.65-7.63 (d, 1Н), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 6.98-
6.95 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H) 4.56-4.52 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.67-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.32-2.10 (m,
222
2Н), 1.95-1.40 (m, 5Н), 1.02-1.00 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 477.2.
Пример 129
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина 1[(5)-1-(1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутилкарбамоил]метил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с М-(2-фуран-карбонил)глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 471.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.50 (m, 1Н, 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.92 (s, 3H),
2.75 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 7H), 0.95 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 471.4.
Пример 130
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1(1 -метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с 5-метоксибензофуран-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 494.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.42-7.40 (d, 2Н), 7.08-6.94 (m, 4Н), 5.10 (m, 1Н), 4.71 (m, 1H), 4.56-4.52 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.30-1.15 (m, 2H), 195-1.40 (m, 5H), 0.99 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 494.2.
223
Пример 131
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амип
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 476.2; ТН NMR (400 MHz, CDC13): · 9.66 (s, IH), 8.38 (d, IH), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 5.10 (m, IH), 4.77 (m, IH), 4.57-4.52 (d, IH), 4.08-4.00 (m, IH), 3.69-3.64 (d, IH), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, IH), 2.42-2.15 (m, 2H), 1.95-1.42 (m, 5H), 1.02-1.01 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+):
476.2.
Пример 132
Получаване на 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(З)-З-метил1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(4хлорофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 590 (М+Н+).
b. ) 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(БДЗ-метил1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина
224 {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 132а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 587 (M+, 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS (Е1):587 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер: MS (EI): 587 (М+Н+, 100%).
Пример 133
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-фенил)-апетиламино]-4-метилпентанова киселина (1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-ил)-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 4-метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4метоксифенил)-оцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 468.2; ТН NMR (400 MHz, CDCI3): · 7.19-7.17 (d, 2Н), 6.90-6.88 (d, ЗН), 5.83-5.81 (d, 1Н), 5.00 (m, Ш), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.61 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (t, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 4H), 0.90-0.88 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 468.2.
Пример 134 Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {](8)-1-[1-(2-ттианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкярбамоил]-3-метил-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-цианобензен225 сулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 562.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.65 (d, IH), 8.48-8.40 (q, 2H), 8.25-8.10 (q, 2H), 7.91-
7.65 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: 7.12 (d, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н) 4.61-4.56 (d, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.73-3.68 (d, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.27 (т, 2Н), 1.91-1.40 (т, 5Н), 1.03-1.01 (т, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 5.62.2.
Пример 135
Получаване на 1-метил-1Н-индол -2-карбоксилна киселина {[(S)-1[1-(2-ттиано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 564.2; !Н NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.13 (d, IH), 7.89 (d, IH), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.38-7.16 (m, 4H), 6.97 (s, IH), 6.70 (d, IH), 5.05 (m, IH), 4.70-
4.60 (m, IH), 4.55-4.50 (d, IH), 4.07 (d, IH), 4.05 (s, 3H), 3.76-3.71 (d, IH), 2.75 (m, IH), 2.30 (m, 2H), 2.00-1.45 (m, 5H), 1.00 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: ms (m+H+) 564.2.
Пример 136 Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил-)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил карбамоил }-метил)-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2226 цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-(2-фуран-карбонил)-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+):
558.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.14-8.12 (d, 1Н), 7.91-7.90 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.52-6.51 (t, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 3H),
3.74-3.69 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 558.2.
Пример 137
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)1-[1-(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+):
581.4; JH NMR (400 MHz, CDC13): · 8.15-8.13 (d, 1Н), 7.92-7.90 (d,
1H), 7.81-7.74 (m, 2H) 7.42-7.74 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.96 (d, 1H),
5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.70 (d,
1H), 2.83-2.76 (t, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.02-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+)
5.12.
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1-(2пиано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил227
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 563.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 9.65 (s, IH), 8.40 (m, IH), 8.22-8.10 (m, 3H), 7.90-7.22 (m, 5H), 7.00 (d, IH), 5.10 (m, IH), 4.75 (m, IH), 4.65-4.60 (d, IH), 4.20-
4.10 (m, IH), 3.72-3.70 (d, IH), 2.70 (m, IH), 2.38 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+)
563.2.
Пример 139
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-фенил)-аттетиламино)-4-метилпентанова киселина [1 -(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4метоксифенил)-оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 555.2; ТН NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.14-8.12 (d, IH), 7.91-7.89 (d, IH), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.19-7.17 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.80 (d, IH), 5.02 (m, IH), 4.59-4.55 (d, IH), 4.45-4.42 (m, IH), 4.18-4.15 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.67 (d, IH), 3.53 (s, 2H), 2.82-2.79 (t, IH), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, IH), 1.60-1.30 (m, 4H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 555.2.
Пример 140
Получаване на хинопин-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1-(4метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил228
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксибензенсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-хинолин карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 567.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.72-8.61 (d, 1Н), 8.35-8.28 (q, 2H) 8.21-8.18 (d, Ш), 7.91-7.60 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, ЗН), 5.05 (m, Ш), 4.73 (m, 1H) 4.59-4.52 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.38 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30-
1.35 (m, 7H), 1.03-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 567.2.
Пример 141 Получаване на 1 -метил-1 Н-Индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-l[1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 569.2; 2Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.78-7.72 (d, 2Н), 7.70-7.65 (d, 1Н), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 6H) и втори елуиращ се диастереомер: 1.00 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 569.2.
Пример 142
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-метокси229 бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Ч-(2-фуран-карбонил)-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 563.2; 2Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.74-7.72 (d, 2Н), 7.47 (s, 1Н), 7.15-6.99 (m, 4Н), 6.91 (d, 1Н),
6.70 (d, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.47 (m, 1H),
2.17 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 5H) 0.95 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 563.2.
Пример 143
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {](S)1 -[ 1 -(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 586.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.75-7.73 (d, 2Н), 7.42-7.40 (m, 2Н), 7.08-6.99 (m, 5Н), 6.91 (d, 1Н), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 5H), 1.01 (m, 6H): и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 586.2.
Пример 144
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1-(4230 метокси-бензен-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]гЗ--метилКато се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуирагц се диастереомер; MS (М+Н+): 568.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): · 9.66 (s, 1Н), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60-4.55 (d, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H),
2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.04-1.02 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 568.2.
Пример 145
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-фенил)-апетиламино)-4-метилпентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4-метоксифенил)-оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 560.4; ТН NMR (400 MHz, CDCI3): · 7.74-7.71 (d, 2Н), 7.19-7.17 (d, 2Н), 7.01-6.99 (d, 2Н), 6.90-6.88 (d, 2Н), 6.85 (d, 1Н), 5.81 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.43-3.38 (d, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 5H), 0.90-0.89 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 560.2.
231
Пример 146
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 557.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.66-7.65 (d, IH), 7.40-7.14 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.65-6.63 (d, IH), 5.07 (m, IH),
4.68-4.55 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.48-3.43 (d, IH), 2.49 (m, IH), 2.25 (m, 2H), 1.89-1.38 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: 1.01 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 557.4.
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-(2-фуран-карбонил)глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 551.4; ТН NMR (400 MHz, CDC13): 7.81 (m, 2Н), 7.48 (s, IH), 7.27-7.16 (m, ЗН), 7.05 (m, IH), 6.90 (d, IH), 6.52 (m, 2H), 5.00 (m, IH), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (d, IH), 3.48-3.44 (d, IH), 2.50 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H): и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+)
551.2.
232
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {](S)~ 1-[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амил
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 574.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.84-7.81 (m, 2Н), 7.42-7.40 (ш, 2Н), 7.27-7.22 (m, 2Н), 7.08-7.04 (ш, ЗН), 6.93 (d, 1Н), 5.10-5.02 (ш, 1Н), 4.69-4.55 (m, 2Н), 4.05-4.00 (m, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 3.47-3.43 (d, 1Н),
2.40 (ш, 1Н), 2.24 (m, 2Н), 1.90-1.40 (m, 5Н), 1.01 (m, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 574.2.
Пример 149
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 4флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 556.2; !Н NMR (400 MHz, CDCI3): · 9.66 (s, 1Н), 8.40-8.35 (d, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.90-
7.81 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4.05-4.39 (m, 1H), 3.48-3.44 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.02 (d, 6H): и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 556.2.
233
Пример 150
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-_фенил)-ацетиламино)-4-метилпентанова киселина [1 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4-метоксифенил)-оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 548.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): · 7.83-7.80 (m, 2Н), 7.27-7.17 (m, 4Н), 6.90-6.88 (d, ЗН), 5.85(с, 1Н), 4.98 (m, 1Н), 4.55-4.43 (m, 2Н), 4.00-3.97 (m, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 3.53 (s, 2Н), 3.45-3.41 (d, 1Н), 2.48 (t, 1Н), 2.17-2.14 (т, 2Н), 1.90-
1.30 (т, 5Н), 0.90-0.88 (d, 6Н) и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 548.4.
Пример 151
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3х.тюро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
а.) {(8)-1-[1-(3-Хлоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2 g (2.50 g, 7.29 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 ml) се прибавя P-NMM (4.0 g) и 3хлоробензенсулфонилхлорид (1.85 g, 8.75 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M+Na)+.
234
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 151а (10 g, 1.93 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя HCI (4М в диоксан) (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на бялото твърдо вещество (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) в метанол (37 ml) се прибавя Р-СО3 (2.85 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.59 g, 1.42 mmol, 95%). MS: 417.86 (М+Н)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 15 lb (0.14 g, 0.33 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавя бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.81, 0.50 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.77 g, 0.57 mmol) и P-EDC (0.67 g, 1 mmol/g) в СН2С12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.45 g, 3.75 mmol/g). След разклащане още 2 часа, разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (122 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил!-3-метил-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 151с (122 mg, 0.22 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на DessMartin (185 mg, 0.44 mmol). След разбъркване при стайна
235 температура в продължение на 2 часа към разтвора се прибавят последователно разтвор на натриев тиосулфат (2 mL 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, при което се получава първият елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (62.7 rag, 51.6 %), MS (ESI): 560.2 (М+Н)+ и вторият елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (40.2 mg, 33.1 %). MS (ESI): 560.2 (М+Н)+.
Пример 152
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1 -[ 1 -(3-хлоро-бензенсу.ттфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 151с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получавасъединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (64.4 mg, 50.3%); MS (ESI): 590.2 (М+Н)+ и вторият елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (44.4 mg, 34.7%): MS (ESI): 590.2 (М+Н)+.
Пример 153
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)1-[1-(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 151с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се
236 получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 590.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 590.2 (М+Н)+.
Пример 154
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-а,зепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 151с се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 622.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI):
622.2 (М+Н)+.
Пример 155
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1[1-(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (78.6 mg, 63.1%), MS (ESI): 574.2 (М+Н)+ и втория елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (40.7 mg, 32.6%). MS (ESI): 574.2 (М+Н)+.
237
Пример 156
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)-1-(1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41.0 mg, 32.8%), MS (ESI): 576.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (31.0 mg, 24.8%). MS (ESI): 576.4 (М+Н)+.
Пример 157
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (28.5 mg, 22.9%), MS (ESI): 573.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (28.5 mg, 22.9%). MS (ESI): 573.2 (М+Н)+.
Примерг153
Получаване__на__хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(Б)-1-(1-(3хлоро-бензенсудфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава
238 съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (63.1 mg, 50.8%), MS (ESI): 572.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (43.2 mg, 34.8%), MS (ESI): 572.2 (М+Н)+.
Пример 159
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
a. ) {(5)-1-[1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2 g (1.03 g, 3.00 mmol) в 1,2-дихлороетан (20 ml) се прибавя P-NMM (1.65 g, 3.64 mmol/g) и 2-флуоробензенсулфонилхлорид (0.70 g, 3.60 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.13 g, 75.1%): MS: 523.88 (M+Na)+.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 159а (1.13 g, 2.25 mmol) в метанол (15 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (15 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на бялото твърдо вещество (1.11 g, 2.60 mmol, 75%) в метанол (50 ml) се прибавя Р-СО3 (5.70 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под
239 формата на бяло твърдо вещество (0.868 g, 2.16 mmol, 96%): MS: 401.96 (М+Н)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 159Ь (0.11 g, 0.26 mmol) в СН2С12 (10 mL) се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (64.7 mg, 0.39 mmol), 1-хидроксибензотриазол (61.1 g, 0.45 mmol) и P-EDC (0.53 g, 1 mmol/g) в CH2C12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.35 g, 3.75 mmol/g). След разклащане още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 546.2 (М+Н)+.
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 159с (103.5 mg, 0.19 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на Dess-Martin (164.7 mg, 0.39 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора се прибавят последователно разтвор на натриев тиосулфат (2 mL от 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76.2 mg, 73.6 %): MS (ESI) 544.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (20.7 mg, 20.0%) MS (ESI) 544.4 (М+Н)+.
240
Пример 160
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-
1-[1-(2-флуоро-бензенсулфони.п)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (48.3 mg, 59.2%) MS (ESI): 574.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (24.2 mg, 29.6%) MS (ESI): 574.2 (М+Н)+.
Пример 161
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (47.7 mg, 58.5%): MS (ESI) 574.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (27.7 mg, 33.9%).
Пример 162
Получаване, на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(5)-1-[1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил }-амид
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с
241 се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 606.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество MS(ESI) 606.4 (М+Н+).
Пример 163
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1 (1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 160с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (50.5 mg, 63.7%): MS (ESI) 558.2 и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (20.6 mg); MS 558.2 (М+Н)+.
Пример 164
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (52.5 mg, 65.9%): MS (ESI) 560.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (20.7 mg, 26.0%): MS(ESI) 560.2 (М+Н)+.
242
Пример 165 Получаване на 1-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]гЗг метил бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.4 mg, 64.9%): MS (ESI) 557.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (21.0 mg, 26.5%); MS 557.2 (М+Н)+.
Пример 166
Получаване на (8)-4-метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид
a. ) (8)-4-Метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 28а (0.1 g) в дихлорометан (10 mL) и наситен NaHCO3 на капки за 3 минути се прибавя 2-пиридин-сулфонилхлорид-М-оксид (0.9 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Обработването и колонната хроматографията дават 9.2 mg от съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 541 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 166а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 539 (М+Н+).
243
Пример 167 Получаване__на__хиноксалин-2-карбоксилна__киселина-{(8)-1-[1-(2= флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (49.7 mg, 62.9%): MS (ESI) 556.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (19.9 mg, 25.1%): MS 556.4 (М+Н)+.
Пример 168
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)3-метил-1 -[3-оксо-1 -(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75a-d с това изключение, че се замества 2-тиазолсулфонилхлорида от Пример 75а с 2-тиофенсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 5-метоксибензофуран-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (71 mg, 65%): MS (ESI) 562.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (21.6 mg, 20.0%) MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.
Пример 169
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)3-метил-1-(3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
244
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 7метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (88 mg, 80%): MS (ESI) 562.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (18 mg, 16%) MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.
Пример 170
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер MS (ESI) 594.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер.
Пример 171
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3метил-1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (88 mg, 83%): MS (ESI) 546.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (16 mg, 15%): MS (ESI) 546.2 (М+Н)+.
245
Пример 172
Получаване__на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна__киселина-{(8)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(тиофен-2-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (43.4 mg, 41%): MS (ESI) 548.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (33.4 mg, 31.5%): MS (ESI) 548.2 (М+Н)+.
Пример 173
Получаване на 1-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(5)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(тиофен-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (35.8 mg, 34.0%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (45.8 mg, 43%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+.
Пример 174
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина-<(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща
246 първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (60 mg, 56%): MS (ESI) 544.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (38.7 mg, 37%); MS (ESI) 544.4 (М+Н)+.
Пример 175
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(Б)-1-[1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3_-метила.) {(8)-1-[1-(3-Хлоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2g (2.50 g, 7.29 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 ml) се прибавя P-NMM (4.0 g) и 4хлоробензенсулфонилхлорид (1.85 g, 8.75 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ, разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M+Na)+.
b.) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 175а (1.0 g, 1.93 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на бялото твърдо вещество (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) в метанол (37 ml) се прибавя Р-СО3 (2.85 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.59 g, 1.42 mmol, 95%): MS: 417.86 (М+Н)+.
247
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 175b (0.14 g, 0.335 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.81, 0.50 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.77 g, 0.569 mmol) и P-EDC (0.67 g, 1 mmol/g) в СН2С12 (10 mL) . След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.446 g, 3.75 mmol/g). След разклащане допълнително още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (122.2 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензен- сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 175с (122.2 mg, 0.217 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на Dess-Martin (184.8 mg, 0.436 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора последователно се прибавят разтвор на натриев тиосулфат (2 mL от 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (62.7 mg, 51.6%); MS (ESI) 560.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (32.7 mg, 26.9%): MS (ESI) 560.2 (М+Н)+.
Пример 176
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3248
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (64.4 mg, 50%): MS (ESI) 590.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (32.2 mg, 25.2%): MS (ESI) 590.0 (М+Н)+.
Пример 177
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.1 mg, 40%): MS (ESI) 590.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41 mg, 32%): MS (ESI) 590.2 (М+Н)+.
Пример 178 Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(4-х.поро-бензенсулфони.п)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS
249 (ESI) 622.2 (M+H)+ и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI)
622.2 (М+Н)+.
Пример 179
Получаване на З-метил бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (78.6 mg, 63%): MS (ESI) 574.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (27.6 mg, 22%): MS (ESI) 574.2 (М+Н)+.
Пример 180
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амил
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41 mg, 33%): MS (ESI) 576.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (32.6 mg, 26%): MS (ESI) 576.2 (М+Н)+.
Пример 181
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(5)-1-[1(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил250
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (28.5 mg, 23%): MS (ESI) 573.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (38.5 mg, 31%): MS (ESI) 573.2 (М+Н)+.
Пример 182
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна__киселина-} (S)-!-^^?
х.поро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (63 mg, 51%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (44.5 mg, 36%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+.
Пример 183
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна__киселина-{(5)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
а.) {(8)-1-[1-(3-Метокси-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2g (1.60 g, 4.66 mmol) в 1,2-дихлороетан (50 ml) се прибавя P-NMM (2.56 g, 3.64 mmol/g) и 3-метокси-бензенсулфонилхлорид (1.15 g, 5.59 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ,
251 разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.70 g, 71.1%): MS 535.8 (M+Na)+.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 183а (1.70 g, 3.31 mmol) в метанол (22 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (22 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на това бяло твърдо вещество (1.19 g, 2.64 mmol, 80%) в метанол (50 ml) се прибавя Р-СО3 (5.02 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.03 g, 2.49 mmol, 96%): MS
413.90 (М+Н)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 183Ь (0.11 g, 0.26 mmol) в СН2С12 (10 mL) се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (64.69 mg, 0.399 mmol), 1-хидроксибензотриазол (61.1 g, 0.452 mmol) и P-EDC (0.532 g, 1 mmol/g) в CH2C12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.355 g, 3.75 mmol/g). След разклащане допълнително още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 558.2 (М+Н)+.
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-метокси-
252 бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 183с (103 mg, 0.19 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на DessMartin (157 mg, 0.37 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора последователно се прибавят разтвор на натриев тиосулфат (2 mL от 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76.2 mg, 73.6%): MS (ESI: 556.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (24.1 mg, 23.3%): MS (ESI) 556.2 (М+Н)+.
Пример 184
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (33 mg, 31%): MS (ESI) 586.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (35.2 mg, 32%): MS (ESI) 586.2 (М+Н)+.
Пример 185
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3253 метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41 mg, 38%); MS (ESI) 586.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (39.5 mg, 36%): MS (ESI) 586.2 (М+Н)+.
Пример 186
Получаване на 4,5-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(S)-1 -[ 1 -(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 618.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер.
Пример 187
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна кисе.ттина-{(8)-1[1-(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3мети.тт-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76 mg, 72%): MS (ESI) 570.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (23.2 mg, 22%): MS (ESI) 570.2 (М+Н)+.
254
Пример 188 Получаване на бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (37 mg, 35%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (31 mg, 29%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+.
Пример 189
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (34 mg, 32%): MS (ESI) 569.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (38 mg, 38%): MS (ESI) 569.4 (М+Н)+.
Пример 190 Получаване на хиноксалин-{(8)-1 -(1 -(З-метокси-бензенсулфонил)-Зоксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством
255
HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (71 mg, 67%): MS (ESI) 568.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (27 mg, 24%): MS (ESI) 568.2 (М+Н)+.
Пример 191
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76 mg, 73%): MS (ESI) 532.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (25 mg, 23%) MS (ESI): 532.2 (М+Н)+.
Пример 192
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Я)-3-метил-1[(2,2,,4-тридеутеро)-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 28с (0.03 g) в D2O:CD3OD (0.4:4 mL) се прибавя триетиламин (0.04 mL). Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 2 часа и след това се концентрира и изсушава във вакуум. Остатъкът се разтваря повторно в същата смес и се загрява до кипене в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (5% метанол:дихлорометан), при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.02 g): !Н NMR: δ
256
1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, IH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 7.48.0 (m, 8H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 529 (M+, 45%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 530 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер: MS(EI): 530 (М+Н+, 100%).
Пример 193
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-2-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
a. ) 4-7прет-Бутоксикарбониламино-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина бензилестер
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 2е (1.04 g, 3.92 mmol) в тетрахидрофуран се прибавя ди-третбутилдикарбонат (0.864 g). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути реакционната смес се разрежда с диетилетер и се екстрахира с наситен разтвар на NaHCO3. Органичният слой се изсушава над безводен Na2SO4, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством колона със силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло (0.963 g, 2.64 mmol, 67%). MS (ESI): 365.03 (M+H)+.
b. ) (3-Хидрокси-азепан-4-ил)-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 193а (0.963 g, 2.64 mmol) в етилацетат (16 ml) се прибавя 10% паладий върху въглен (500 mg). След разбъркване на разтвора при стайна температура в продължение на 48 часа сместа се филтрува през целит. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието (0.529 g, 2.29 mmol, 87%): MS(ESI): 231.92 (М+Н)+.
c. ) [3-Хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-карбамова киселина трет-бутил естер
257
Към разтвор на съединението от Пример 193Ь (0.53, 2.29 mmol) в дихлорометан (20 ml) се прибавят триетиламин (232 mg) и пиридин-2-сулфонилхлорид (410 mg, 2.32 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути сместа се измива с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства в колона със силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество (0.58 g, 1.57 mmol, 68%): MS(ESI):
372.95 (М+Н)+.
d. ) 4-Амино-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 193с (0.583 g, 1.57 mmol) в етилацетат (0.5 ml) се прибавя HCI (4М в диоксан, 3.9 ml). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 30 минути при стайна температура сместа се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се третира с NaOH и след това се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава, филтрува се и се концентрира, давайки жълто твърдо вещество (0.35 g, 1.28 mmol, 81%): MS (ESI) 272.93 (М+Н)+.
e. ) {(S)- 1-[3-Хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-2-мет-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 193d (19 mg, 0.070 mmol) в СН2С12 се прибавят N-Вос-изолевцин (24.5 mg, 0.10 mmol), 1хидроксибензотриазол (16.1 mg, 0.12 mmol) и P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) в CH2C12. След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ сместа се третира с PS-трисамин. След разклащане допълнително още 2 часа сместа се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество. MS (ESI) 484.97 (М+Н)+.
258
f. ) (8)-2-Амино-3-метил-пентанова киселина [З-хидрокси-1- (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 193е (34 mg, 0.07 mmol) в СН2С12 (0.50 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (0.165 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути сместа се концентрира, давайки бяло твърдо вещество. Това бяло твърдо вещество се изпарява азеотропно с толуен, след което се третира с МР-карбонат (0.35 mmol) в метанол. След 4 часа разклащане сместа се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество: MS(ESI) 384.9 (М+Н)+.
g. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-хидрокси-
1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 193f (27 mg, 0.070 mmol) в СН2С12 се прибавят 2-бензофуранкарбоксилна киселина (17.0 mg, 0.106 mmol), 1-хидроксибензотриазол (16.1 mg, 0.12 mmol) и P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) в CH2C12. След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ сместа се третира с PSтрисамин. След разклащане допълнително още 2 часа сместа се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество: MS (ESI) 528.9 (М+Н)+.
h. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-оксо-1- (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 193 g (37 mg, 0.07 mmol) в СН2С12 (0.5 ml) се прибавя реактив на Dess-Martin (45 mg, 0.105 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути към реакционната смес се прибавят последователно разтвор на натриев тиосулфат (10% разтвор във вода, 0.50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (0.50 ml). След това сместа се
259 екстрахира с дихлорометан (2-кратно). Органичният слой се изсушава, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки двата диастереомера на съединението, посочено в заглавието под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 7 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5.5 mg): MS (ESI) 526.91 (М+Н)+.
Пример 194
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пропил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-алфа-аминомаслена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 5 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg) MS(ESI) 543.8 (М+Н)+.
Пример 195
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2пиклохексил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-циклохексилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 4.5 mg втори елуиращ се диастереомер: 4.5 mg): MS(ESI): 566.87 (М+Н)+.
Пример 196
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[З-оксо-1(пирипин-2-сулфонил)-а.чепан-4-ипкарбамоил]-етил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-аланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки
260 два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 5.5 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg).
Пример. 197
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метансулфинил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-пропил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 1(f) се използва с N-Boc-L-метионин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3 mg). MS(ESI): 560.7 (М+Н)+.
Пример 198
Получаване__на__бензофуран-2-карбоксилна__киселина {[3-оксо-1 (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-метил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3 mg). MS(ESI): 470.81 (М+Н)+.
Пример 199
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[З-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-и.пкарбамоил]-пентил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-норлевцин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 4 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): 526.85 (М+Н)+.
261
Пример 200
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва с N-Вос-норвалин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 7.5 mg, втори елуиращ се диастереомер:
3.5 mg). MS(ESI): 512.8 (М+Н)+.
Пример 201
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил J-пропил }амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-валин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 6 mg, втори елуиращ се диастереомер: 4.5 mg). MS(ESI): 512.8 (М+Н)+.
Пример 202
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси1г[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил ]-пропил } амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Boc-L-треонин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3 mg)·
262
Пример 203
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-1-[3-okco-1(пирилин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}-амип
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-фенилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер:5 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): 560.8 (М+Н)+.
Пример 204
Получаване на 1 -(бензофуран-2-карбонил)пиролидин-2-карбоксилна киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че за етап 193е се използва N-Boc-L-пролин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 4 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): (М+Н)+.
Пример 205
Получаване на 3,4-диметокси-Ь1-{(8)-1-[1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4-диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 576.4(М+Н+). !Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.68 (d, 2H),7.00 (d,lH), 6.89 (s, 2H),3.84 (s, 3H),3.77 (s, 6H), 2.38 (t,lH), 0.94 (d, 6H): MS 576.4 (M+H+).
Пример 206
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(4263 метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил7
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с 2-тиофен-карбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS
572.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.80-7.68 (m, 5H), 7.38-
7.34 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 4H), 3.83 (s, ЗН), 2.38 (t, Ш), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 572.2 (М+Н+).
Пример 207
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-l-[l(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4метилендиоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS 548.2 (М+Н+); ХН NMR (400 Hz,
CDC13): δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, IH), 2.52-2.40 (m,lH), 1.0 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 548.2 (М+Н+).
Пример 208
Получаване на (8)-2-(2-бензилокси-аттетиламино)-4-метилпентанова киселина [1 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се
264 диастереомер: MS 548.2 (М+Н+). !Н NMR (400 Hz, CDCI3-CD3OD) δ
7.88-7.80 (m, 2Η), 7.45-7.30 (m, 5Н), 7.30-7.20 (m, 2Н), 4.00 (s, 2Н), 2.60-2.48 (т,1Н), 0.96 (t, 6H): MS 548.2 (M+H+).
Пример 209
Получаване на бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)-1 -(1-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с бензо(Ь]тиофенкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 560.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz,
CDCI3): δ 7.80-7.72 (m, 5Н).7.37-7.34 (m, 2Н), 7.33-7.15 (m, 4Н), 2.43 (t, 1Н), 0.96 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 560.2 (М+Н+).
Пример 210
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-бензоил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-l-(3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амида от Пример 78с (0.2 g) в дихлорометан се прибавят бензоена киселина (0.12 g), HOBt (0.07 g) и EDC (0.99 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанолщихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.2 g): ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2
265 (m, 6H), 2.7 (m, Ш), 3.8 (m,lH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 7.0-7.7 (m, 10H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 492 (M+H+, 100%).
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-бензоил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[lбензоил-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амида от Пример 210а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (т,1Н), 4.0 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI): 490 (M+H+, 100%).
Пример 211
Получаване на (8)-4-метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
a. ) (8)-4-Метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 89а с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорид се замества с 8-хинолинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 576 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 211а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 0.5-0.8 (m, 6Н), 1.4-1.8 (m, 7Н), 2.5 (m, IH), 3.5-3.9 (m, ЗН), 4.4 (m, IH), 4.6 (m, IH), 5.5 (m, IH), 6.7-7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, IH), 9.0 (m, IH); MS(EI): 674 (M+H+, 100%).
266
Пример 212
Получаване на (8)-4-метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-ил]амид.
a. ) (8)-4-Метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 89а с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорид се замества с 2-нафтиленсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 575 (М+Н+).
b. ) (8)-4-Метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]-амида от Пример 212а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 0.5-0.8 (m, 6Η), 1.4-1.8 (m, 7Н), 2.5 (m, 1Н), 3.5-3.9 (m, ЗН), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.5-8.0 (m, 9H), 8.5-8.6 (m, 2H); MS(EI): 673 (M+H+, 100%).
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4ф.ттуоро-бензенсулфони.п)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 2бензофуранкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 544.2.(М+Н+). *Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.79-7.77 (m, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.46-7.38 (m, ЗН), 7.25-7.06
267 (m, 5H), 2.43 (t, IH), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 544.4 (М+Н+).
Пример 214
Получаване на Н-{(5)-1-[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 564.2.(М+Н+). !Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.80-7.76 (m, 2Н),7.19 (t, 2Н),7.05 (d, IH), 6.88 (s, 2H), 6.78 (d, IH), 6.53 (s, IH), 3.77 (s, 6H), 2.43 (t, IH), 0.94 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 546.2 (М+Н+).
Пример 215
Получаване__на__цикдохексанкарбоксилна__киселина__{(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-шткарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с циклохексилкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 510.4 (М+Н+). ]Н NMR (400 Hz, CDCI3): δ 7.83-7.80 (m, 2Н), 7.27-7.20 (m, 2Н), 6.92 (d, IH), 6.95 (d, IH). 2.50 (t, IH), 1.90-1.20 (m, 15H), 0.94 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 510.2 (М+Н+).
Пример 216
Получаване на (8)-2-(2-бензштокси-аттетиламино)-4-метил268 пентанова киселина [1-(метансулфонил)-3-оксо-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+). ]Н NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7.37-
7.24 (m, 4Н), 6.93-6.91 (m, 2Н), 5.02-5.00 (m, 1Н), 2.88 (s, ЗН), 2.70 (t, 1H), 0.92 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+).
Пример 217
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-З-оксо-азепан-4-ил карбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с бензо[Ь]тиофенкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 480.2 (М+Н+). }Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.83-
7.78 (m, ЗН),7.42-7.37 (m, 2Н),6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.89 (s, 3H),
2.68 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 480.2 (М+Н+).
Пример 218
Получаване. на..бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-З-оксо-азепан-4-ил карбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с пиперонилкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+). ]Н NMR (500 MHz, CDCI3); δ 7.31269
7.24 (m, 2H), 6.91 (d, Ш), 6.00 (s, 2H), 2.89 (s, ЗН), 2.67 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+).
Получаване на бензофуран-2-карбокси.пна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 2-бензофуранкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 464.2 (М+Н+). Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.64 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 464.2 (М+Н+).
Пример_220 ишсарбамоил)-ЗгХгетилг5у11иЩ-_ЗЛгДИметокси2.бензамид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4-диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 484.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 6.946.88 (ш, ЗН), 6.58-6.55 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.89 (s, ЗН), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 484.2 (М+Н+).
Пример 221
Получаване на (8)-2-(2гбензилокси-ацетиламино)-4-ме.тилпентанова киселина[1-(2-циано-бензенсулфонил)-3_-оксо-азепанг4г
270
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 555.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.10 (d, Ш), 7.86 (d, Ш), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 4.61-4.47 (m, 4H), 2.77 (t, IH), 0.92 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 555.2 (М+Н+).
Пример 222
Получаване на М-{(8)-1-[1-(2-ттияно-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-4-метянсулфонил-1-бензамид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 4метансулфонилбензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 589.2 (М+Н+). !Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.10 (d,lH), 7.96 (s, 4H), 7.88 (d, IH), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.79 (t, IH), 0.97 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS
589.2 (М+Н+).
Пример 223
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2т1иано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 567.2 (М+Н+). ]Н NMR (500
271
MHz, CDC13): δ 8.10 (d, IH), 7.86-7.70 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 2H), 2.76 (t, IH), 0.98 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 567.2 (М+Н+).
Пример 224
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина-Ц8)-1-[1г (2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с пиперонилоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 555.2 (М+Н+). NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8.11 (d, IH), 7.87 (d, IH), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 2.77 (t, IH), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 555.4 (М+Н+).
Получаване на (8)-4-метил-2-[4-оксо-4-(4-фенокси-фенил)бутириламино]-пентанова киселина [3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиаксол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 4феноксифенил-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+) 635.4; !Н NMR (400
MHz, CDCI3): · 8.69 (d, IH), 7.99-7.94 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, ЗН), 7.23-
6.95 (m, 7H), 6.20 (d, IH), 5.07 (m, IH), 4.77-4.72 (d, IH), 4.46 (m, IH),
4.13-4.09 (m, IH), 3.85-3.80 (d, IH), 3.33 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H),
272
2.20-1.40 (m, 6H); и втория елуиращ се диастереомер: 0.96-0.92 (т, 6Н); и втория елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 635.4.
Пример 226
Получаване на Н-{(8)-1-[1-(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азеданКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че се замества 4-метоксибензенсулфонилхлорид с 2цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид с 3,4диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 571.4 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz,
CDC13): δ 8.10 (d, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.76-7.70 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.76 (t, 1H), 0.96 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 571.4 (М+Н+).
метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с циклохексилкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 522.4 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.70 (d, 2Н), 6.97 (d, 2Н), 2.40 (t, 1Н), 1.90-1.20 (m, 16H), 0.92 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 522.4 (М+Н+).
Пример 228
Получаване на 4-метансулфонил-1Ч-{(8)-1-[(4-метоксибензамид
273
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с 4-метансулфонилбензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 594.2 (М+Н+). NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.96 (s, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.25 (d,lH), 6.98 (d,3H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (d, 3H), 2.42 (t, IH), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 594.2 (М+Н+).
Пример 229
Получаване на 4-метансулфонил-Н-{(8)-1-[4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-карбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 4метансулфонилбензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 582.2 (М+Н+). ТН NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.94 (s, 4H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, ЗН), 7.00 (d, IH), 3.04 (s, 3H), 0.96 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 582.2 (М+Н+).
Пример 230
Получаване на {(8)-3-метил-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил-карбамоил]-бутилкарбамоил}-карбамова киселина, бензилестер
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с Nкарбобензилоксикарбонил-глицин се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 574.2; !Н NMR (400
274
MHz, CDCl-): · 8.60 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.50 (m, 1Н), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 4H),
4.78-4.72 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.92 (m, 6H); и втория елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 574.2.
Пример 231 Получаване на (8)-2-[5-(4-метокси-фенил)-пентаноиламино]-4метил-пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(4метоксифенил)пентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 573.4; *Н NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.59 (d, 1Н), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, 2H), 6.89-6.81 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.79-4.74 (d, 1H),
4.48 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86-3.81 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 10H), 0.96-0.95 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 573.4.
Пример 232
Получаване на (8)-2-[2-(3-бензилокси-4-метокси-фенил)ацетиламино]-4-метилпентанова киселина [3-оксо-1 -(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с (З-бензилокси-4метокси-фенил)оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 637.4; !Н NMR (400
275
MHz, CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: 6.89-6.82 (m, 4Н), 5.82 (m, 1Н), 5.145.07 (т, ЗН), 4.78-4.73 (d, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.89 (s, ЗН),
з. 82 (d, 1Н), 3.49 (s, 2Н), 2.69 (т, 1Н), 2.14 (т, 2Н), 1.82-1.40 (т, 5Н), 0.89 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 637.4.
Пример 233
Получаване на 5,6-пифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфони.тт)-3-оксо-азепан-4и. пкарбамои.тт]-бутил}амид
a. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-
1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6дифлуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (М+Н+): 564.
b. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-
1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 233а, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 562; и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 562.
Пример 234
Получаване на (8)-4-метил-2-(5-оксо-хексаноиламино)-пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2пиридинсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 5276 оксо-хексаноилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 495.4 (М+Н+); Втори елуиращ се диастереомер: MS 495.4 (М+Н+).
Пример 235
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(5)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-
a. ) 6-Метил-пиридин-2-сулфонилхлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава по подобен начин като този, описан в Пример 85а за получаването на 2пиридинсулфонилхлорид-Ь[-оксид.
b. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамова киселина трет-бутилестера от Пример 2g (1.0 g) в дихлорометан (20 mL) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (50 mL). Към този разтвор се прибавя 6-метилпиридин-2-сулфонилхлорид (6.44 mL от 0.13 g/mL разтвор в 9М НС1). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография . (5% метанол: дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (1.2 g).
c. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(6-метил- пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси- 1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 235а (1.2 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на
277 реакцията и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (1 g).
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6-метил- пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че се използва (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 235с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 542 (М+).
e. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6-метил- пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 235d, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, IH), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI); 540 (M+, 100%).
Пример 236
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4и.тткарбамоил]-бути.тт}амид
а.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина и (8)-2-амино-4-метил пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4278 ил]-амида от Пример 28Ь се замества с (8)-2-амино-4-метилпентанова киселина (3-хидрокси-1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амида от Пример 235с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 572 (М+).
Ь.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[ 1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 236а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (s, ЗН); 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0, (m, 7H); MS(EI): 570 (M+, 100%).
Пример 237
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 236а с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 556 (М+).
b. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3279 метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 237а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (s, IH); 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H); MS(EI): 564 (M+, 100%).
Пример 238
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутилГамид
a. ) 7-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества със 7метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 559 (М+Н+).
b. ) 7-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 238а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 557 (М+Н+).
Пример 239
Получаване на 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина Д8)гЗ-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
280
a. ) 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3- метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6-диметоксибензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 604 (М+).
b. ) 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3- метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амида от Пример 239а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 602.9 (М+Н+).
Пример 240
Получаване на ф)-1-бензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с (R)-lбензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 584.4; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.99-7.92 (m, 2H),
7.52 (m, IH), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (d, IH), 6.38 (d, IH), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.80-4.75 (d, IH), 4.47-4.44 (m, IH), 4.14-4.10 (m, IH), 3.89-3.80
281 (m, ЗН), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.46-1.44 (m, 10H), 0.95 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 584.4.
Пример 241
Получаване на (5)-1-бензил-5-оксо-пиролидин727карб.оксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с (8)-1-бензил-5оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 584.4; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.69 (d, 1Н), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.52 (m, Ш), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.22-5.18 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.80-
4.75 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 3H), 2.71-1.38 (m, 12H), 0.97 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 584.4.
Пример 242
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклопропил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-циклопропилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 8 mg, втори елуиращ се диастереомер: 8 mg): MS(ESI): 525 (М+Н)+.
Пример 243
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-3282 метил сулфанил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-пропил}-амид
Следват се процедурите от Примери 193e-g с това изключение, че в етап 193е се използва N-Boc-L-метионин. Окислението на съединението от Пример 193g се извършва чрез прибавяне към алкохолното междинно съединение в диметилсулфоксиден разтворител (0.200 ml) на серен триоксид-пиридинов комплекс (34 mg, 0.211 mmol ) и триетиламин (0.077 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки два диастереомера от съединението, посочено в заглавието, под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 8 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): 545 (М+Н)+.
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2нафтилен-2-ил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че се използва М-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2нафтил)-Е-аланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 5.3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3.3 mg): MS(ESI): 610.8 (М+Н)+.
Пример 245
Получаване на тиено[3,2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[1 -(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
283
a. ) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 236а с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 564 (М+).
b. ) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 245а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН) 2.7 (m, Ш), 3.8 (s, Ш); 4.1 (m, IH),
4.7 (m, 2Н), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H); MS(EI): 562 (M+, 100%).
Пример 246
Получаване на тиено]3,2-/?]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(3-метил- пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Като се следва процедурата от Примери 235Ь-с с това изключение, че 6-метил-пиридин-2-сулфонилхлорид се замества с 3метил-пиридин-2-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 399 (М+).
b. ) Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
284
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 246а (0.25 g) в дихлорометан се прибавят тиено[3,2-6]тиофен (0.10 g), триетиламин (0.12 mL), HOBt (0.085 g) и EDC (0.12 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.18 g): MS(EI) 564 (М+).
с.) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 245а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН) 3.0 (m, 1Н), 3.8 (s, ЗН); 4.1 (m, 2H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.4 (m, 1H); MS(EI): 562 (M+, 100%).
Пример 247
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил J-бутил} амид
а.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 246с с това изключение, че тиено[3,2-6]тиофен се замества с 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 556 (М+).
285
b.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 247а, се получава съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (d, ЗН), 2.6 (m, ЗН), 3.0 (m, 1Н), 4.1 (m, 2H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, 1H); MS(EI): 554 (M+, 100%).
Пример 248
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
a. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 246с с това изключение, че тиено[3,2-£]тиофен се замества с 5метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 572 (М+).
b. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 247а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,
286
6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (d, ЗН), 3.0 (m, IH), 3.8 (s, ЗН); 4.1 (m, 2H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, IH); MS(EI): 570 (M+, 100%).
Пример 249
Получаване на 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна_киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-
a. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(З)-З-метил-
1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6дифлуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 580.9 (М+Н+).
b. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-
1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 249а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 578.87 (М+Н+).
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1 -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид
а.) 4- ((S)-2-трет-Бутоксикарбонил амино-3-циклохексилпроприониламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 2е (3.2 g, 12.2 mmol) в диметилформамид (35 mL) се прибавят N-Вос-циклохексилаланин
287 (3.3 g), HOBt (1.8 g) и EDC (2.56 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография на остатъка (65% хексаншетилацетат) дава 5.5 g от съединението, посочено в заглавието.
b. ) [(8)-Циклохексил-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-етил]- карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 250а (5.5 g) в етилацетат:метанол (185 mL:40 mL) се прибавя 10% Pd/C. Тази смес се разбърква във водородна атмосфера, докато се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, при което се получават 3.75 g от съединението, посочено в заглавието.
c. ) {(8)-2-Циклохексил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)- азепан-4-илкарбамоил]-етил}-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 250Ь (1.0 g, 1.91 mmol) в дихлорометан (5 mL) се прибавя вода (10 mL) и натриев бикарбонат (1 g). Към тази смес на капки се прибавя 2пиридинсулфонилхлорид (0.55 g в 5 mL дихлорометан). Сместа се разбърква в продължение на 20 минути и след това органичният слой се разделя и се измива с вода и луга, изсушава се, филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (2% метанол: дихлорометан) на остатъка дава 1.0 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 525 (М+Н+).
d. ) (8)-2-Амино-3-циклохексил-Ь1-[3-хидрокси-(пиридин-2-сулфонил)- азепан-4-ил!-пропионамид
Към разтвор на съединението от Пример 250с (1.0 g) в метанол (10 mL) се прибавя НС1 (10 mL 4М НС1 в диоксан). Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество и след това се концентрира. Остатъкът се изпарява
288 азеотропно с толуен, след което се измива с етер, при което се получават 0.95 g от съединението, посочено в заглавието.
e. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(5)-2-циклохексил- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан4-илкарбамоил]-етил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 250d (0.20 g, 0.4 mmol) в диметилформамид (0.5 mL) се прибавят диизопропилетиламин (0.16 mL), HOBt (0.06 g), EDC (0.084 g) и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина (0.11 g). Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването и колонната хроматография (4% метанол: дихлорометан) дават 0.23 g от съединението, посочено в заглавието.
f. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75d с това изключение, че се използва съединението от Пример 250е, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер (52 mg): MS (ESI) 661.4 и втория елуиращ се диастереомер (45.8 mg): MS (ESI) 661.6.
Пример 251
Получаване на 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамои.п]-етил}-амид
Като се следват процедурите от Пример 250e-f с това изключение, че 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроената киселина от Пример 250е се замества с 5-(4-хлорофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се
289 диастереомер (57 mg): MS (ESI) 627.4 и втория елуиращ се диастереомер (53 mg): MS (ESI) 627.4.
Пример 252
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[6-метил-3-оксо-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 92 с това изключение, че 2,2-диметил-4-пентенал се замества с 2-метил-4-пентенал, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 541.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.71-8.66 (m, 1Н), 7.98-
7.93 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.67-7.29 (m, 5H), 7.15-6.92 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.82-4.47 (m, 2H), 3.97-3.78 (m, 1H), 3.65-2.98 (m, 1H), 2.37-
2.34 (m, 1H), 2.20-1.55 (m, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H), 1.00-0.86 (m, 9H).
Пример 253
Получаване на 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-цикл охексил-Ί-[З-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-етил}-амип
Като се следват процедурите от Пример 250c-f с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорида от Пример 250с се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-Т4-оксид и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроената киселина от Пример 250е се замества с 5(4-хлорофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.4 и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.2.
Пример 254
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид
290
Като се следват процедурите от Пример 250c-f с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорида от Пример 250с се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-М-оксид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 677.2 и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 677.4.
Пример 255
Получаване на 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
a. ) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5флуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 547 (М+Н+).
b. ) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 255а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 544.9 (М+Н+).
Пример 256
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-ттиклохексил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пирилин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-етил}-амид
Като се следват процедурите от Пример 250c-f с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорида от Пример 250с се
291 замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-Ь1-оксид и 5-[3(трифлуорометил)фенил]-2-фуроената киселина от Пример 250е се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.4 и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.2.
Пример 257
Получаване на 5,5-бис-(4-метокси-фенил)-пент-4-еноена киселина {(8)-3-метил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,5-бис(4-метокси-фенил)-пент-4-еноена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+) 677.4; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.98-7.92 (m, 2H),
7.53-7.50 (m, IH), 7.27-6.77 (m, 10H), 6.00-5.87 (m, 2H), 5.08 (m, IH), 4.76-4.72 (d, IH), 4.48 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.70-1.35 (m, 12H), 0.91 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 677.4.
Пример 258
Получаване на хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2ил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}амид
а.) 4-Амино-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол
Към разтвор на съединението от Пример 193с (1.5 g) в метанол (10 mL) се прибавя НС1 (10 mL 4М НС1 в диоксан).
292
Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се концентрира до получаване на 1.2 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
b. ) {(S)- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-2-нафтилен-2-ил-етил}-карбамова киселина третбутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 258а (225 mg) в дихлорометан се прибавят TEA (0.15 mL), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) и N-Boc-L-2-нафтилаланин (230 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 569 (М+Н+).
c. ) (8)-2-Амино-М-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-
З-нафтилен-2-ил-пропионамид
Към разтвор на съединението от Пример 258Ь (0.35 g) в метанол (5 mL) се прибавя HCI (5 mL 4М НС1 в диоксан). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се концентрира до получаване на 0.31 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
d. ) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3- хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}амид
Към разтвор на съединението от Пример 258с (131 mg) в дихлорометан се прибавят TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) и хинолин-8-карбоксилна киселина (51 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография на остатъка (5% метанол:дихлорометан) дават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 574 (М+Н+).
293
е.) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 258d, се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 259
Получаване на нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен2-ил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}-амид
Като се следват процедурите от Примери 258d-e с това изключение, че хинолин-8-карбоксилна киселина се замества с 1нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 260
Получаване на хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}-амид
Като се следват процедурите от Примери 258а-е с това изключение, че N-Boc-L-2-нафтилаланин се замества с N-Bocфенилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 261
Получаване на нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-
1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфоншт)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 28Ь-с с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с
1,6-нафтхиридин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 262
Получаване на нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}-амид
294
Като се следва процедурата от Пример 260 с това изключение, че хинолин-8-карбоксилна киселина се замества с 1-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Пример 263
Получаване на 3-метилбензофурант2-карбоксилна киселина {(.S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(циклохексил-проприонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
a. ) 4-{(8)-2-[(3-Метилбензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метил- пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 72а (1.2 g, 2.67 mmol) се прибавят EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g), TEA (0.67 g) и 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина (0.47 g). Реакционната смес се разбърква, докато се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването и колонната хроматографията (4:1 хексани:етилацетат) дават 1.05 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 536 (М+Н+).
b. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси- азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва процедурата от Пример 2g с това изключение, че се използва съединението от Пример 263а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 402 (М+Н+).
c. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 263а с това изключение, че се използва съединението от Пример 263Ь и 3метилбензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 3циклохексилпропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 540 (М+Н+).
295
d.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 263с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 538 (М+Н+).
Пример 264
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 - [3-оксо-1 -(4-метил-пентаноил )-азепан-4-илкарбамоил ]бути.п}-амид
Като се следват процедурите от Пример 263c-d с това изключение, че 3-циклохексилпропионова киселина се замества с 4метилпентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 498 (М+Н+).
Пример 265
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следват процедурите от Пример 263c-d с това изключение, че 3-циклохексилпропионова киселина се замества с Nоксид на пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 498 (M+H+).
Пример 266
Получаване на (8)-ацетиламино-4-метил-пентанова киселина_[2L оксо-1 -(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-ил ]-амид
Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с оцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 425.2; 7 NMR (400 Hz,
296
CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, IH), 7.05 (m, IH), 5.92 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H); и втория елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 425.2
Пример 267
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}-амид
a. ) 4-((8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-хексаноиламино)-3- хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разбъркван разтвор на аминоалкохола от Пример 2е (200 mg, 0.74 mmol) в диметилформамид (4 ml) се прибавят N-Bocнорлевцин (175 mg, 0.76 mmol), EDC-HC1 (145 mg, 0.76 mmol) и 1хидроксибензотриазол (21 mg, 0.16 mmol). Оставя се реакцията да протече в продължение на една нощ при стайна температура. На следващата сутрин сместа се разрежда с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, Н2О и луга. Изсушава се над MgSO4, филтрува се и се пречиства посредством колонна хроматография, като се получават 300 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 478.11 (М+Н)+.
b. ) [(S)- 1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-пентил]-карбамова киселина трет-бутил естер
Към разтвор на съединението от Пример 267а (300 mg, 0.63 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 10% паладий върху въглен (160 mg) и Н2 от напълнен балон. След разбъркване на разтвора при стайна температура в продължение на 48 часа сместа се филтрува през целит. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието (сурово, 161 mg, 0.47 mmol): MS(ESI): 344.19 (М+Н)+.
c. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-пентил}-карбамова киселина трет-бутилестер
297
Към разтвор на съединението от Пример 267Ь (161 mg, 0.47 mmol) в дихлорометан (6 ml) се прибавя триетиламин (0.065 ml, 0.47 mmol) и пиридин-2-сулфонилхлорид (83 mg, 0.47 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час сместа се измива с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства в колона със силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието (142 mg, 0.29 mmol): MS(ESI): 485.10 (М+Н)+.
d. ) (8)-2-Амино-хексанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2- сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 267с (142 mg, 0.29 mmol) в етилацетат се прибавя HCI (4М в диоксан) (0.760 ml, 3.0 mmol). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 1 час при стайна температура сместа се концентрира, давайки бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се изпарява азеотропно с толуен двукратно на ротационен изпарител, след което се третира със свързан със смола карбонат (1.47 mmol) в метанол и се поставя на клатачно съоръжение. След 4 часа суспензията се филтрува и се концентрира, давайки 104 mg суров продукт: MS (ESI) 385.08 (М+Н)+.
e. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-
2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 267d (104 mg, 0.27 mmol) в СН2С12 се прибавят хиналдова киселина (47 mg, 0.27 mmol), 1-хидроксибензотриазол (7.4, 0.055 mmol) и EDC-HC1 (52 mg, 0.27 mmol) в диметилформамид (2 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ сместа се разрежда с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3 и с Н2О, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, при което се получават 172 mg суров продукт: MS(ESI) 539.90 (М+Н)+.
298
f.) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 267е (172 mg сурово, 0.32 mmol) в 1 ml диметилсулфоксид се прибавя серен триоксид-пиридинов комплекс (260 mg, 1.6 mmol) ) и триетиламин (0.88 ml, 3.2 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на два часа сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки два диастереомера от съединението, посочено в заглавието под формата на твърди вещества (първи: 40 mg: втори:43 mg): MS(ESI) 537.86 (М+Н)+.
Пример 268
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амид
Като се следват процедурите от Пример 263a-d с това изключение, че З-метилбензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 263а се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 524 (М+Н+).
Пример 269 [3-оксо-1-(4-метил-пентаноил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следват процедурите от Пример 263a-d с това изключение, че З-метилбензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 263а се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина и циклохексилпропионовата киселина се замества с 5-метил пентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 484 (М+Н+).
299
Пример 27Q
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1Като се следва процедурата от Пример 267a-f с това изключение, че N-Вос-норлевцина от етап 267а се замества с N-Bocфенилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на сместа посредством HPLC дава два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер:
20.5 mg; втори елуиращ се диастереомер: 27 mg): MS(ESI) 571.95 (М+Н)+.
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2бензилокси- ΐ -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил )-азепан-4Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-О-бензил-Е-серин, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от дистереомери. Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-бензилокси-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил) азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид (90 mg) в етилацетат (2 mL) се прибавя 10% Pd/C (50 mg). След хидрогенолиза на приблизително 50% от изходния бензилетер реакционната смес се филтрува и се концентрира. Пречистването на тази 4-компонентна смес посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер на съединението, посочено в заглавието (1 mg) и втория елуиращ се диастереомер на съединението, посочено в заглавието (0.3 mg): MS(ESI): 590.94(М+Н)+. Допълнително се изолират също така двата отделни диастереомера на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси-1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан300
4-илкарбамоил]-етил}-амида, както е описано по-долу в Пример
272.
Пример 272
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси1 -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил ]-етил } амид
Съединението, посочено в заглавието, се получава, както е разгледано по-горе в Пример 271. Пречистването на сместа посредством HPLC дава двата диастереомера в твърда форма (пръв елуиращ се диастереомер: 1.6 mg; втори елуиращ се диастереомер
2.1 mg): MS(ESI): 500.9 (М+Н)+.
Пример 273
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)З-метил-1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (144.3 mg, 85.1%): MS (ESI) 563.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (16.9 mg, 10.0%) MS (ESI): 563.0 (М+Н)+
Пример 274
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)З-метил-1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се
301 получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (М+Н )+.
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселинш„1(£)гЗг метил-1 -[3-оксо-1 -(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (69.5 mg, 42%): MS (ESI) 547.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (65 mg, 40%): MS (ESI) 547.2 (М+Н)+.
Пример_276
Получаване__на__бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна__киселина__£(S-XL метил-1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (79.5 mg, 48%): MS (ESI) 549.3 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (50.5 mg, 31%): MS (ESI) 549.2 (М+Н)+.
Пример_277
Получаване на 1-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(S)-3302 бутил}_амид
Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (М+Н)+.
Пример 278 Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (126 mg, 77%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (25 mg, 15%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+.
Пример 279
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2хинолин-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв
303 елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 555.2; ]Н NMR (400 Hz, CDC13): .8.62 (d, IH), 8.34-8.23 (q, 2H) 8.19-8.17 (d, IH), 7.90-7.88 (d, IH), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.66-7.64 (t, IH), 7.25-7.07 (m, 3H), 5.08 (m, IH),
4.72 (m, IH), 4.58-4.53 (d, 1H),4.OO (m, IH), 3.46-3.42 (d, IH), 2.47 (m, IH), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 555.4.
Пример 280 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна__киселина__{(8)-1-(-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}-амид
a. ) Алил-пент-4-енил-карбамова киселина бензилестер
Към суспензия от NaH (1.83 g, 76.33 mmol от 90% NaH) в диметилформамид на капки се прибавя алилкарбамова киселина бензилестер (7.3 g, 38.2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на приблизително 10 минути и след това се прибавя на капки 5-бромо-1-пентен (6.78 mL, 57.24 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на около 4 часа и след това се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се измива с вода (2 х) и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (10% етилацетат:хексани) дава 10.3 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(ES) 260 (М+Н+).
b. ) 2,3,4,7-Тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина, бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 280а (50 g) в дихлорометан се прибавя бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид (5.0 g). Реакционната смес се загрява при кипене до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (50% дихлорометан:хексани) дава 35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 232 (М+Н+).
304
c. ) 8-Окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 280Ь (35 g, 1.5 mol) в СН2С12 се прибавя m-CPBA (78 g, 0.45 mol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и след това се филтрува за отстраняване на твърдите вещества, филтратът се измива с вода и наситен разтвор на NaHCO3 (неколкократно). Органичният слой се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира, давайки 35 g от съединението, посочено в заглавието, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващия етап: MS(ES) 248 (М+Н+), 270 (M+Na+).
d. ) 4-Азидо-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на епоксида от Пример 280с (2.0 g, 8.1 mmol) в метанол:вода (8:1 разтвор) се прибавя NH4C1 (1.29 g, 24.3 mmol) и натриев азид (1.58 g, 24.30 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходния епоксид. Основната част от разтворителя се отстранява във вакуум и оставащият разтвор се разделя между етилацетат и буфер pH 4. Органичният слой се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга и се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (20% етилацетат:хексани) на остатъка дава 1.3 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 291 (М+Н+) плюс 0.14 g транс-4-хидрокси-З-азидохексахидро-1Н-азепин.
e. ) 4-Амино-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на азидоалкохола от Пример 280d (1.1 g, 3.79 mmol) в метанол се прибавя триетиламин (1.5 mL, 11.37 mmol) и 1,3пропандитиол (1.1 mL, 11.37 mmoL). Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на
305 изходното вещество и след това реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (20% метанол: дихлорометан) дава 0.72 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 265 (М+Н+).
f. ) 4-((8)-2-/?1рет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-
З-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на аминоалкохола от Пример 280е (720 mg, 2.72 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (521 mg), HOBt (368 mg) и N-Bocлевцин (630 mg). Реакционната смес се държи при стайна температура, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с IN НС1, наситен разтвор на К2СО3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дава 1.0 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 478 (М+Нь).
g. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]- карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 280f (1.0 g) и 10% Pd/C (каталитично) в етилацетат:метанол (2:1 разтвор) се поставя балон с водород. Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и филтратът се концентрира, при което се получават 0.82 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 344 (М+Н+). й.) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 280g (0.2 g) в дихлороетан (20 mL) се прибавя p-NMM (0.32 g) и 3флуоробензенсулфонилхлорид (0.11 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с MS
306 анализ и след това се филтрува и концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол (10 mL) и се прибавя 4М НС1 в диоксан (10 mL). Реакционната смес се държи при стайна температура до пълно изчерпване на изходното вещество и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол и след това се прибавя ркарбонатна смола. Сместа се разклаща при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се филтрува и се концентрира до получаване на 0.64 g от съединението, посочено в заглавието.
i. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоро- бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]3-метилбутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 280h (0.15 g) в СН2С12 се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.56 mmol), HOBt (0.09 mg) и p-EDC (0.75 mg). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ, след което се прибавя трисамин (0.50 g) и се разбърква допълнително още 1.5 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
j. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил}амид
Към разтвор на съединението от Пример 280i (0.3 mmol) в СН2С12 се прибавя перйодинан на Dess-Martin (0.25 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с MS анализ. Обработването и HPLC хроматографията дават диастереомер 1: MS(ES) 543.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
543.2 (М+Н)+.
Пример 28.1
Получаване на (8)-4-метил-2-(3-пиперидин-1 -ил-пропаноиламино)307 амид
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2пиридинсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1-пиперидинепропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 521.9 (М+Н)+.
Пример 282
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина <Х8)-1-[-(4-етилбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метшт-1-бутил}амид
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 4етилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: Разделянето на диастереомерите дава диастереомер 1 MS(ES) 554.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 554.4 (М+Н)+.
Пример 283
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1 -{З-оксо-1 -[1 -(1 -окси-пиридин-2-ил)метаноил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амид
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на съединението от Пример 280f (7.32 g) в метанол се прибавя 4М НС1 в диоксан (38 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира, давайки 6.9 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
b. ) 3-Хидрокси-4-[(8)-4-метил-2-({1-[5-(3-трифлуорометил-фенил)- фуран-2-ил ] -метаноил } -амино) -пентаноил амино] азепан-1 карбоксилна киселина бензилестер
308
Към разтвор на съединението от Пример 283а (1.2 g) в дихлорометан се прибавят TEA (0.93 mL), EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g) и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина (0.68 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография дават 1.35 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 616 (М+Н)+.
c. ) 5-[3-(Трифлуорометил)фенил]-фуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Към разтвор на съединението от Пример 283Ь (1.3 g) в етилацетат:метанол (20 mL от смес 8:1) се прибавя 10% PdC. Сместа се разбърква под балон с водороден газ, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува и се концентрира до получаване на 0.96 g от съединението, посочено в заглавието, което се зползва направо в следващата реакция без допълнително пречистване.
d. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амид
Към разтвор на съединението от Пример 283с (0.3 g) в дихлорометан се прибавят TEA (0.22 mL), EDC (0.13 g), HOBt (0.8 g) и N-оксид на пиколинова киселина (0.09 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография дават 0.16 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 603 (М+Н)+.
e. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-ил карбамоил } -бутил )-амид
309
Към разтвор на съединението от Пример 283d (0.15 g) в диметилсулфоксид (1.5 mL) се прибавят TEA (0.37 mL) и пиридинсернотриоксиден комплекс (0.21 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с LCMS. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: дихлорометан) дават 0.12 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 601 (М+Н)+.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 284
Получаване на бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1 - { 3-оксо-1 -[-окси-пиридин-2-ил )-метаноил ]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 511 (М+Н)+.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 285
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1 -[1 -(3-ттиклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4и.пкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 3циклохексилпропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 618 (М+Н)+.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
310
Пример 286
Получаване на бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксштна киселина {(S)-l-[l(3-ттик.ттохексип-пропаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 3циклохексилпропионова киселина и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2фуроена киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 528 (М+Н)+.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 287
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 4метил-пентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 578 (М+Н)+.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 288
Получаване на бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 4метил-пентанова киселина и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2фуроена киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 488 (М+Н)+.
311
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 289 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {¢8) 1 -[3-оксо-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}_-амид
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоросулфонилхлорид се замества с пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 491.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
491.2 (М+Н)+.
Пример 290
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[3-okco-1(етансулфонил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-1-бутил]-амид
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 477.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 477.4 (М + Н)+.
Пример 291
Получаване на 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
а.) {(5)-1-[3-Хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
312
Получаване на 2-пиридинсулфонилхлорид-М-оксид: Към разтвор на 2-меркаптопиридин-1Ч-оксид (2.23 g, 17.55 mmol) в 9М НС1 (33 mL) с температура 0°С се пропуска хлорен газ в продължение на около 90 минути. Разтвореният хлор се отстранява във вакуум при 0°С.
Към разтвор на [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамовата киселина трет-бутилестер от Пример 280g (2.5 g, 7.28 mmol) в СН2С12 (100 mL) и наситен разтвор на NaHCO3 (400 mL) на капки на порции се прибавя разтвор на 2пиридинсулфонилхлорид-М-оксид (27 mL, 102 mg/mL). По време на прибавянето се добавя допълнително количество наситен разтвор на NaHCO3 с цел да се поддържа pH около 8-9. Когато завърши прибавянето на сулфонилхлорида, реакционната смес се разбърква още един час и след това органичният слой се отстранява и се измива с луга. Органичният слой се изпарява и остатъкът се хроматографира (5% метанол: дихлорометан), при което се получават 2.5 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 500 (М+Н+).
b. ) (S)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина-[3-хидрокси-1 -(1 -окси- пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разтвор на {(8)-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестера от Пример 291а (2.0 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа и след това се концентрира до получаване на 1.8 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 400 (М+Н+).
c. ) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
313
Към разтвор на съединението от Пример 29 lb (0.30 g) в СН2С12 се прибавят 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.11 g), EDC (0.13 g), HOBt (0.086 g) и TEA (0.22 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с LCMS, и след това се разрежда с етилацетат и се измива с вода, с наситен разтвор на К2СО3, с IN НС1 и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (10% метанол:дихлорометан) на остатъка дава 0.27 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 563 (М+Н)+.
d.) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 29 lc (0.19 g) в диметилсулфоксид (1.5 mL) се прибавя серен триоксид-пиридинов комплекс (0.26 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с LCMS, и след това се разрежда с етилацетат и се измива с наситен разтвор на NaHCO3 и с луга, изсушава се, филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка дава 0.15 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 561 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Получаване на 5-флуоро-3-метшт-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-флуоро-З-метил бензофуран-2-карбоксилна киселина, се
314 получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 575 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 293
Получаване на 6-флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 6-флуоро-З-метил бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 575 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 294
Получаване, на......З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(R)-3метил- 1-[3-оксо-1 -(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следват общите процедури от Примери 280f-i с това изключение, че N-Boc-L-левцин се замества с N-Boc-D-левцин, 3флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-И-оксид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 556 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 295
Получаване.на 3-метил-фуро[.3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1 -(1 -окси-ттиридин-2-сулфонил )-азепан-4315
и.пкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3-метил-фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 558 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 296
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)1-[1-(3-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 574.5 (М+Н)+ и диастереомер 2: 574.5 (М+Н)+.
Пример 297
Получаване на.З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1[1-(3-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
316
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 557.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: 557.4 (М+Н)+.
Пример 298
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 559.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: 559.4 (М+Н)+.
Пример 299
Получаване на З-метил-фуран-2-карбоксилна киселина { (S)-1-(1-(3флуоро-бензен-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилЪамид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-фуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 507.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: 507.4 (М+Н)+.
Пример 300
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил} амид
317
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 554.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
545.2 (М+Н)+.
Пример 301
Получаване на тиено[3,2-0]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(3-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 565.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
565.2 (М+Н)+.
Пример 302
Получаване на_хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 555.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
555.4 (М+Н)+.
318
Пример 303
Получаване на тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 509.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
509.2 (М+Н)+.
Пример 304
Получаване на 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метил-тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 523.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
523.4 (М+Н)+.
Пример 305
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)1 -(1 -етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че се замества бензофуран-2-карбоксилна киселина с 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава
319 съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 507.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
507.4 (М+Н)+.
Пример 306
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1(1 -етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 491.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
491.2 (М+Н)+.
Пример 307
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 493.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
493.4 (М+Н+).
320
Пример 308
Получаване, на_З-метил-фуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1 -(1 етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-фуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 441.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
441.2 (М+Н)+.
Пример 309
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 488.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
488.2 (М+Н)+.
Пример 310
Получаване на тиено[3.2-Л]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид се получава
321 съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 499.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
499.4 (М+Н)+.
Пример 311
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 489.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
489.2 (М+Н)+.
Пример 312
Получаване на тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 443.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
443.2 (М+Н)+.
Пример 313
Получаване на 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(l322 етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амип
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метил-тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 457.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
457.4 (М+Н)+.
Пример 314
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбок силна киселина {(S)1 -[З-оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 521.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
521.2 (М+Н)+.
Пример 315
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-1[3-оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензен323 сулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 505.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
505.2 (М+Н)+.
Пример 316
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 507.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
507.4 (М+Н)+.
Пример 317
Получаване на З-метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3оксо-1 -(пропан-1 -сулфоншт)-азепан-4-ил карбамоил ]-3-метшт-1 бутилЕ-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-фуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
324
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 455.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
455.4 (М+Н)+.
Пример 318 на 2,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна__киселина {(S)-1 -[3-оксо-1 -(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-1-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с
2,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 469.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
469.2 (М+Н)+.
Пример 319
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[З-оксо-1 (пропан-1 -сул фонил )-азепан-4-ил карбамоил] -3-мети.п-1 -бутил } -амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 565.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
565.2 (М+Н)+.
Пример 320
Получаване на тиено[3,2-/)]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3325 оксо-1 -(пропан-1-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутилЦамид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 513.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
513.2 (М+Н)+.
Пример 321
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 503.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
503.4 (М+Н)+.
Пример 322
Получаване на_тиофен-2.-карбоксилна киселина_{(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид
326 се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 457.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
457.4 (М+Н)+.
Пример323
Получаване на 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[3оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метил-тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 471.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
471.4 (М+Н)+.
Пример 324
Получаване на 5-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 565.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
565.2 (М+Н)+.
327
Пример 325
Получаване на 3,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна_киселина { (S)-3-MeTWT-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 571 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 326
Получаване на З-етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3мети л-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 571 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 327
Получаване на 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метшт-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина,
328 се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 328
Получаване на 1-метил-нафто[2,1-Ь]-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил-}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1-метил-нафто[2,1-6]-фуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 607 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Получаване на 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-З-метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 330
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3диметил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
329
a. ) 4-(2-т/?е/л-Бутоксикарбониламино-2,4-диметил- пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер
Към разтвор на 1Ч-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-2-метил(сЦ)-левцин (3.0 g) в метиленхлорид се прибавят EDC (2.34 g), HOBt (1.65 g), Et3N (1.7 ml) и съединението от Пример le (3.23 g). След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ сместа се измива с 0.1N НС1, с наситен разтвор на NaHCO3, с Н2О и с луга. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства посредством бърза колонната хроматография при елуиране с СН2С12:СН3ОН (95:5), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (4.0 g, 66.6%). MS: 492.4 (М+Н)+.
b. ) [1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-1,3-диметил-бутил]- карбамова киселина т^ет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 330(a) (3.04 g, 8.00 mmol) в етилацетат (50 mL) се прибавя 10% паладий върху въглен (1.5 g). След разбъркване при стайна температура във водородна атмосфера в продължение на 16 часа сместа се филтрува през целит. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло (1.97 g, 100%). MS (ESI):
358.4 (М+Н)+.
c. ) {-[3-Хидрокси-1-(1-хидрокси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-1,3-диметил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
2-Меркаптан-М-оксид (1.25 g) се разтваря в концентрирана HCI (5.5 ml). След охлаждане до 0°С се прибавя вода (3 ml). През разтвора в продължение на 1.5 часа се пропуска С12 газ. Водният разтвор се екстрахира със студен СН2С12, след което смесените
330 органични слоеве се измиват с наситен разтвор на NaHCO3 и с луга. Към разтвор на съединението от Пример ЗЗОЬ (1.20 g) и Et3N (1.3 ml) в 1,2-дихлороетан (10 ml) се прибавя прясно приготвения по-горе при 0°С сулфонилхлорид. Разбъркването се поддържа в продължение на 1 час, след което реакционната смес се измива с луга, изсушава се над Na2SO4, концентрира се и се пречиства чрез бърза колонна хроматография при елуиране с СН2С12:СН3ОН (95:5). филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.2 g, 70%). MS:
515.4 (М+Н)+.
d. ) 2-Амино-2,4-диметил-пентанова киселина [З-хидрокси-1- (хидрокси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример ЗЗОс (1.0 g, 2.04 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя HCI (4М в диоксан) (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на това бяло твърдо вещество (0.81 g, 1.53 mmol, 75%) в метанол (30 ml) се прибавя Р-СО3 (2.9 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.57 g, 1.45 mmol, 95%). MS: 415.4 (М+Н)<
e. ) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил1бутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 330d (0.150 g, 0.448 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавят З-метил-бензофуран-2карбоксилна киселина (0.109 g), 1-хидроксибензотриазол (0.106g, 0.762 mmol) и P-EDC (0.85 g, 1 mmol/g) в СН2С12 (10 mL). След
331 разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.589 g, 3.75 mmol/g). След разклащане допълнително още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (166.7 mg, 70%). MS (ESI): 573.2(М+Н)+.
f.) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1-[3оксо-1-(окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример ЗЗОе (140.7 mg, 0.245 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавят РуSO3 (155.7 mg, 0.98 mmol) и Et3N (0.27 ml, 1.96 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа се прибавят наситен разтвор на NaHCO3 и етилацетат за дезактивиране на реакционната смес. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза колона хроматография при елуиране с СН2С12:СН3ОН (95:5), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (69.9 mg, 50.8%). MS (ESI): 571.2(М+Н)+.
Пример_331 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1[3-оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
а.) [(8)-1-(3-Хидрокси-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)3-метил-бутил]-карбамова киселина трет-бутилестер
Към разтвор на съединението от Пример 280g (1.0 g) в СН2С12 се прибавят а-хинолинкарбалдехид (0.68 g) и NaBH(OAc)3 (1.2 g). Обработването и колонната хроматография (6% метанол: дихлорометан) дават 1.4 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 485 (М+Н)+.
332
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (З-хидрокси-1-хинолин-
2-метил-азепан-4-ил)-амид
Към разтвор на съединението от Пример 331а (1.4 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира до получаване на 1.3 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 385 (М+Н)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-
1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Пример 291с с това изключение, че се използва съединението от Пример 33 lb и бензофуран-2-карбоксилна киселина на мястото на 5-флуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 545 (М+Н)+.
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-оксо-1- хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Пример 29Id с това изключение, че се използва съединението от Пример 332с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 543 (М+Н)+.
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-3метил-1-[З-оксо-1-хинолин-2-илметил-а.зепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 331c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 541 (М+Н)+.
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-3333 метил-1 -[3-оксо-1 -хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил ]бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 33 lc-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 541 (М+Н)+.
Пример 334
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
a. ) ((8)-1-{3-Хидрокси-1-[1-(толуен-2-сулфониламино)-метаноил]- азепан-4-илкарбамоил}-3-метил-бутил)-карбамова киселина трет-бутил естер
Към разтвор на съединението от Пример 280g (1.0 g) в СН2С12 се прибавя о-толуенсулфонилизоцианат (0.68 g). Реакционната смес се разбърква, докато се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването и колонната хроматография (6% метанол:дихлорометан) дават 1.28 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 541 (М+Н)+.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[1- (толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4-ил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 280g с това изключение, че се използва съединението от Пример 334а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 441 (М+Н)+.
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-
- [ 1 - (то луен-2-сул фонил амино)-метаноил ] -азепан-4ил карбамоил}-бутил )-амид
Като се следва процедурата от Пример 280i с това изключение, че се използва съединението от Пример 334Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 585 (М + Н)+.
d.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1(толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)-амид
Като се следва процедурата от Пример 29 Id с това изключение, че се използва съединението от Пример 334с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 583 (М+Н)+.
Пример 335
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1 -{З-оксо-1 -[1 -(толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 597 (М+Н)+.
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((S)-3илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 599 (М+Н)+.
Пример 337
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-(хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
-> с
5
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 2хлоробензенсулфонилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 603 (М+Н)+.
Пример 338
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-(3-оксо-1-[2-(хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 2хлоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 617 (М+Н)+.
Пример 339
Полуиакане__на__бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна__киселина ((S)-3метил-1 -{З-оксо-1 -[2-(хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-ил карбамоил}-бутил )-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 2хлоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 619 (М+Н)+.
Пример 340
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((Я)-3-метил-1{3-оксо-1-[4-(флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 4336 флуоробензенсулфонилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 587 (М+Н)+.
Пример 341
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-ΐ-{З-оксо-1-[4-(флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 4флуоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 601 (М+Н)+.
Пример 342
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-{3-оксо-1-[4-(флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-ил карбамоил}-бутил )-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че се замества о-толуенсулфонилизоцианат с 4флуоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 603 (М+Н)+.
Пример 343
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-(толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с ртолуенсулфонилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 583 (М+Н)+.
337
Пример 344
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-{3-оксо-1-[1-(толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с ртолуенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 597 (М+Н)+.
Пример 345
Получаване__на__бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-{3-оксо-1-[1-(толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4ил карбамоил } -бутил )-амид
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с ртолуенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 597 (М+Н)+.
Пример 346
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]Като се следват общите процедури от Пример 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 6метилпиридин-2-алдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 491 (М+Н)+.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
338
Пример 347
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следват общите процедури от Пример 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 6метилпиридин-2-алдехид и бензофуран карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 505 (М+Н) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 348
Получаване__на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следват общите процедури от Пример 331a-d с това изключение, че сс-хинолинкарбалдехид се замества с 6метилпиридин-2-алдехид и бензофуранкарбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 507 (М+Н) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.
Пример 349
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метила.) {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер
339
Към разтвор на съединението от Пример 280g (0.1 g, 0.29 mmol), разтворено в тетрахидрофуран се прибавя 2флуорофенилизоцианат (32 ml, 0.29 mmol) и се разбърква в продължение на 1 час. Тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и съединението се използва направо в следващия етап: MS(ES): 481.02 (М+Н) + .
b. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина (2-флуоро-фенил)-амид
Към разтвор на съединението от Пример 349а (1.96 g, 4.1 mmol), разтворено в МеОН се прибавя 4М НС1/диоксан (5 ml, 20.3 mmol) и се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа. Излишният реагент се отстранява азеотропно с толуен във вакуум, давайки 1.84 g от продукта.
c. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоро- фенилкарбамоил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Към разтвор на съединението от Пример 349Ь (0.11 g, 0.28 mmol), разтворено в дихлорометан, се прибавят P-EDC (0.35 g, 1.8 mmol/g), HOBT (0.06 g, 0.49 mmol) и 2-бензотиофен карбоксилна киселина (0.077 g, 0.432 mmol). Реакционната смес се разклаща в продължение на 16 часа. Реакцията се поддържа още един час чрез прибавяне на трисамин (0.38 g, 3.7 mmol/g), след което продуктът се филтрува. Пречиства се в колона със силикагел, при което се получават 112.5 mg от продукта: MS(ES): 541.2(М+Н)+.
d. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоро- фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Съединението от Пример 349с (0.112 g, 0.2 mmol) се разтваря в дихлорометан, след което се прибавя перйодинан на Dess-Martin (0.175 g, 0.41 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и след това се измива с Na2S2O3, NaHCO3 и луга.
340
Съединението се пречиства в колона със силикагел, давайки 78 mg от продукта под формата на смес от диастереомери. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS (ES) 539 (М+Н)+ и диастереомер 2: 539 MS(ES) (М+Н)+.
Пример 350
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина_{_(5)-1[1-(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 537 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 537 (М+Н)+.
Пример 351
Получаване на 2,4-диметштфуран-3-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилЪамид
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 2,4-диметилфуран-З-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 501 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 501 (М+Н)+.
Пример 352
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
341
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 535 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 535 (М+Н)+.
Пример 353
Получаване на тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоид]-3-метилбутил}-амид
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 545 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 545 (М+Н)+.
Пример 35..4
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 534 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 534 (М+Н)+.
342
Пример 355
Получаване на 4-метилтиофен-2-карбоксилня киселина {(S)-1-[1-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 503 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 503 (М+Н)+.
Пример 356
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)1 -[ 1 -(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил карбамоил ]-3метил.-бутил}.-амид
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 553 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 553 (М+Н)+.
Пример 357
Получаване на 4-метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(2флуоро-фенил-карбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилЪамид
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4-метил-фуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
343
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 487 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 487 (М + Н)+.
Пример 358
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бутил3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с бутиралдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 441.9 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 441.9 (М+Н)+.
Пример 359 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1пропил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с пропионалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 428 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 428 (М+Н)+.
Пример 360
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(494.2)3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 2флуоробенз алдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
494.2 (М+Н)+.
344
Пример 361
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[ 1 -(2-морфолин-4-ил-тиазол-4-ил метил )-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери ЗЗа-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 2-морфолин-4ил-тиазол-4-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 568.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 568.4 (М+Н)+.
Пример 362
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна_киселина {(S)-1-[l-(5етил-фуран-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 5-етил-2фуралдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 549.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 549.4 (М+Н)+.
Пример 363
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[ 1-(3,4диметил-тиено[3,2-/>]тиофен-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 3,4-диметилтиено[Ь]тиофен-2-карбоксалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 566.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 566.2 (М+Н)+.
345
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-мети.п-1илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 2-фенил-2Нпиразол-3-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 543.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 543.4 (М+Н)+.
Пример 365
Получаване__на__бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[1(изотиазол-3-илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с изотиазол-3карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 483.1 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)
483.1 (М+Н)+.
Пример 366
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(Б)-3-метил-1(3-оксо-1-тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с тиофен-2карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 582 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 582 (М+Н)+.
346
Пример 367 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1(3-оксо-1-тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 546 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 546 (М+Н)+.
Пример 368
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(Б)-3-метил-1(3-оксо-1 -пентил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с пентанал, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 556 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 556 (М+Н)+.
Пример 369
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-мети.тт-1[1 -(1 -метил-1 -Н-имидазол-2-илметил)-3-оксо-азепан-4и.пкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с З-метил-ЗНимидазол-4-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 480.4 (М+Н)+.
Пример 370
Получаване на 1-окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо- 1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бути.п}-амид
347
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 2-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с
1- окси-пиридин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: (ESMS: М+Н+ =504.2) и диастереомер 2: (ESMS: М+Н+=504.2).
Пример 371
Получаване__на 2-окси-пиридин-З-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутилЬамид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 2-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с
2- окси-пиридин-З-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: (ESMS: М+Н+=504.2) и диастереомер 2: (ESMS: М+Н+=504.2).
Пример 372
Получаване на 1Н-бензоимидазол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутилк-амид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 2-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-бензоимидазол-5-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: (ESMS: М+Н+=504.2) и диастереомер 2: (ESMS: М+Н+=504.2).
348
Пример 3.73 Получаване__на 4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4мети.п-пентаноиламино}-1-метил-3-оксо-1-пентил-азепан
Разтвор на съединението от Пример 368 в чист метилйодид се загрява при кипене в продължение на 48 часа и след това сместа се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 471.6 (М+Н)+.
Пример 374
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина { (S)-1-(1-(1,2диметил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1,2диметил-1Н-имидазол-4-сулфонилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 544.4 (М+Н)+.
Пример 375
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина__{(S)-1-[l-(lметил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1метил-1Н-имидазол-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 530.2 (М+Н)+.
Пример 376
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина_{(S)-1-[1-(1метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 4метансулфонилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението,
349 посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 604.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 604.2 (М+Н)+.
Пример 377
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[1-(2метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2метансулфонилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 604.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 604.2 (М+Н)+.
Пример 378
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3,5диметил-изоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3м.е.тил-бутил}-амид
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 3,5диметил-изоксазол-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 545.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 545.2 (М+Н)+.
Пример_372
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(1S,2R)-2-MeTwr-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутид.}-амид
а.) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(18,2К)-2-метил-1[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид
350
Като се следват общите процедури от Пример 280f-i с това изключение, че се замества N-Вос-левцин с N-Вос-ало-изолевцин, 3флуоробензенсулфонилхлорид с 2-пиридинсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
Ь.) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(lS,2R)-2-MeT№i-l[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид
Като се следва общия метод от Пример 29Id с това изключение, че се използва съединението от Пример 105Ь, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 541 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 541 (М+Н)+.
Пример 380 Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна. киселина {1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-циклопентил}амид
Като се следват общите процедури от Примери З79а-Ь с това изключение, че N-Вос-ало-левцин се замества с N-Вос-циклолевцин, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 539 (М+Н) + .
Пример 381
Получаване на фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[-3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амид
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с фуро[3,2-£>]-пиридин-2-карбоксилна киселина, се получава
351 съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 544.2 (M+H)+ и диастереомер 2: MS(ES)
544.2 (М+Н)+.
Горната спецификация и примерите разкриват пълно как да се получат и използват съединенията от настоящето изобретение. Изобретението обаче не се ограничава до отделните изпълнения, описани по-горе, а включва всички техни модификации, попадащи в обхвата на следващите претенции. Цитираните тук препратки към списания, патенти и други публикации, обхващат настоящето състояние на техниката и са включени тук за позоваване, както са изложени в цялост.

Claims (65)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула IA:
    в която:
    R1 е избран от групата, състояща се от:
    R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6. алкил, НеТС0.6алкил, R7 * 9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- и R9SO2RnNC(O)-;
    α
    R е С]_6алкил;
    R4 е R5C(O)-;
    R5 е Не1-С0.6алкил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: Сладкия, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил и НеТС0.6алкил;
    R е избран от групата, състояща се от: Н, Скалния, Аг-Со-6алкил и Het-Со.балкил;
    R'eH;
    R е Н;
    353
    R' е Η;
    R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз_6. циклоалкил-Со-балкил, Сз^алкенил, С2.балкинил, Не1С0.6алкил и АгС0.6алкил;
    η е цяло число от 1 до 5;
    и неговите фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е а
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където R е избран от групата, състояща се от: изобутил и бут-2-ил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, където R е изобутил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където R5 е избран от групата, състояща се от:
    пиперидинил-етил;
    бензо[1,3]диоксолил;
    фуранил, арил-заместен фуранил, С^балкил-заместен фуранил;
    бензофуранил, С^балкокси-заместен бензофуранил, халогензаместен бензофуранил, С^балкил-заместен бензофуранил;
    нафто[2,1-&]-фуранил, С1.6алкил-заместен нафто[2,1-6]фуранил;
    бензо[0]тиофенил;
    хинолинил;
    хиноксалинил;
    1-окси-пиридинил;
    354 фуро[3,2-0]-пиридинил, С^алкил-заместен фуро[3,2-Ь]пиридинил;
    тиофенил, С^алкил-заместен тиофенил; и тиено[3,2-0]тиофенил; и
    1Н-бензоимидазол-5-ил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където R5 е избран от групата, състояща се от:
    пиперидин- 1-ил-етил;
    бензо[1,3]диоксол-5-ил;
    фуран-2-ил;
    бензофуран-2-ил;
    нафто[2,1-&]-фуран-2-ил;
    бензо[6]тиофен-2-ил;
    хинолин-2-ил;
    хиноксалин-2-ил;
    1 -окси-пиридин-2-ил, 1 -окси-пиридин-3-ил;
    фуро [3,2-Ь] -пиридин-2-ил;
    тиофен-2-ил;
    тиено[3,2-£]тиофен-2-ил; и
    1Н-бензоимидазол-5-ил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където R5 е избран от групата, състояща се от:
    5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, З-метил-фуран-2-ил, 4-метил-фуран-2-ил, 2,5-диметил-фуран-2-ил, 2,4-диметил-фуран-2ил;
    5-метокси-бензофуран-2-ил, 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 3метил-бензофуран-2-ил, 3,5-диметил-бензофуран-2-ил, 3-етилбензофуран-2-ил; 5-флуоро-3-метил-бензофуран-2-ил, 5-метокси-Зметил-бензофуран-2-ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил и 6метокси-З-метил-бензофуран-2-ил;
    355
    1-метил-нафто[2,1-5]-фуран-2-ил;
    5-метил-тиофен-2-ил и
    3-метил-фуро[3,2-6]-пиридин-2-ил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където R5 е избран от групата, състояща се от: З-метил-бензофуран-2-ил, тиено [3,2Ь]тиофен-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, хиноксалин-2-ил и хинолин-2-ил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, където R е С^алкил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, където С^алкил е метил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е
  13. 13. Съединение съгласно претенция 12, където η е 3.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, където R9 е избран от групата, състояща се от:
    етил и С3.6циклолкил-заместен етил;
    пропил;
    бутил;
    изопентил;
    фенил, особено халоген-заместен фенил, С^алкил-заместен фенил, С1.6алкилсулфонил-заместен фенил;
    356 пиридинил, С^алкил-заместен пиридинил,
    1- окси-пиридинил; и изоксазолил, С^алкил-заместен изоксазолил.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, където R9 е избран от групата, състояща се от:
    цикл охексил-етил;
    проп-1-ил;
    бут-1-ил;
    3-флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил, 2-метилфенил,
    4-метилфенил, 4-етилфенил, 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонилфенил;
    пиридин-2-ил, 1 -окси-пиридин-2-ил;
    1,2-диметил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил и
    3,5-диметил-изоксазол-4-ил.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, където R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил, НеССо_6алкил.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 16, където R2 е избран от групата, състояща се от: С^алкил и НеСС0.6алкил.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17, където С^алкил и Не1-С0.6алкил са избрани от групата, състояща се от: Het-заместен метил и пентил.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 18, където Hetзаместеният метил е избран от групата, състояща се от:
    хинолин-2-илметил;
    6-метил-пиридин-2-илметил;
    2- морфолин-4-ил-тиазол-4-илметил;
    5-етил-фуран-2-илметил;
    3,4-диметил-тиено[3,2-6]тиофен-2-илметил;
    357
    3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил; изотиазол-3-илметил;
    тиофен-2-илметил; бензо[Ь]тиофен-2-илметил; и
    1-метил- 1Н-имидазол-2-ил метил;
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, където R е избран от групата, състояща се от: Аг-Сд^алкил, R9C(O)-, R9SO2 и R9RnNC(O)-.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 20, където R е избран от групата, състояща се от: Аг-Сд.6алкил, R9C(O)-h R9SO2.
    2 Q
  22. 22. Съединение съгласно претенция 21, където R е R SO2.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, където R9 е избран от групата, състояща се от: С1.6алкил, Аг-С0.6алкил и Не1?Сд.6алкил.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 1, където:
    Re
    R2 е R9SO2; и а
    R е изобутил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Сд.балкил.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 24, където:
    R5 е избран от групата, състояща се от: пиперидинил-етил;
    бензо[1,3]диоксолил;
    358 фуранил, арил-заместен фуранил, С].6алкил-заместен фуранил;
    бензофуранил, С].6алкокси-заместен бензофуранил, халогензаместен бензофуранил С^алкил-заместен бензофуранил;
    нафто[2,1-&]-фуранил, С^алкил-заместен нафто[2,1-6]фуранил;
    бензо[£]тиофенил;
    хинолинил;
    хиноксалинил;
    1 -окси-пиридинил;
    фуро[3,2-6]-пиридинил, С^алкил-заместен фуро[3,2-/?]пиридинил;
    тиофенил, С^алкил-заместен тиофенил; и тиено[3,2-0]тиофенил; и
    1Н-бензоимидазол-5-ил; и
    R9 е избран от групата, състояща се от:
    етил, Сз_6циклолкил-заместен етил,;
    пропил;
    бутил;
    изопентил;
    халоген-заместен фенил, Сь6алкил-заместен фенил, С^алкилсулфонил-заместен фенил;
    пиридинил, С^алкил-заместен пиридинил,
    1-окси-пиридинил; и изоксазолил, С^алкил-заместен изоксазолил.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 24, където: R5 е избран от групата, състояща се от:
    пиперидин-1-ил-етил;
    359 бензо[ 1,3] диоксол-5-ил;
    фуран-2-ил;
    бензофуран-2-ил;
    нафто[2,1-&]-фуран-2-ил;
    бензо[/?]тиофен-2-ил;
    хинолин-2-ил;
    хиноксалин-2-ил;
    1-окси-пиридин-2-ил, 1-окси-пиридин-З-ил;
    фуро[3,2-6]-пиридин-2-ил;
    тиофен-2-ил;
    тиено[3,2-6]тиофен-2-ил; и
    1Н-бензоимидазол-5-ил.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 24, където: R5 е избран от групата, състояща се от:
    5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, З-метил-фуран-2-ил,
    4-метил-фуран-2-ил, 2,5-диметил-фуран-2-ил, 2,4-диметил-фуран-2ил;
    5-метокси-бензофуран-2-ил, 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 3метил-бензофуран-2-ил, 3,5-диметил-бензофуран-2-ил, 3-етилбензофуран-2-ил; 5-флуоро-3-метил-бензофуран-2-ил, 5-метокси-Зметил-бензофуран-2-ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил и 6метокси-З-метил-бензофуран-2-ил;
    1-метил-нафто[2,1-0]-фуран-2-ил;
    5-метил-тиофен-2-ил; и
    3-метил-фуро[3,2-6]-пиридин-2-ил.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 24, където: R9 е избран от групата, състояща се от:
    циклохексил-етил;
    проп-1-ил;
    бут-1-ил;
    360
    3-флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил, 2-метилфенил,
    4-метилфенил, 4-етилфенил, 4-метансулфонилфенил и 2метансул фонил фенил;
    пиридин-2-ил, 1-окси-пиридин-2-ил;
    1,2-диметил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил и
    3,5-диметил-изоксазол-4-ил.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 24, където:
    R3 е избран от групата, състояща се от: З-метил-бензофуран-2ил, тиено [3,2-Ь]тиофен-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, хиноксалин-2-ил или хинолин-2-ил.
    R9 е избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-оксипиридин-2-ил.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 29, където R5 е 3-метилбензофуран-2-ил.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 30, където R9 е 1-оксипиридин-2-ил.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    (8)-4-Метил-2-(3-пиперидин-1-ил-пропаноиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[(4-етилбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил }-бутил) амид;
    361
    Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[ 1-(3-циклохексил-пропаноил )-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
    Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3циклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
    5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил}амид;
    Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метилпентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)1-[3-оксо-1-(пропан1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[3-okco-1(етансулфонил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-1-бутил]амид; 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    5- флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    6- флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    362
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(И)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    3-Метил-фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
    Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    363
    5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
    З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
    Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
    Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
    Хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
    Тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
    5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;
    5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco1-(пропан- 1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    364
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан- 1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    2.5- Диметил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан-1сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид;
    Тиено[3,2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид; Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан-1сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид;
    5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;
    5-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    3.5- Диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    365
    3- Етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    4- Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина] (S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- ил карбамоил]-бутил } амид;
    1-Метил-нафто[2,1-£]-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ] -бутил } амид;
    6-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-оксо-1хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил]амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4ил карбамоил}-бутил) амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    366
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4ил карбамоил} -бутил) амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4ил карбамоил}-бутил) амид;
    3- Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-
    4- илкарбамоил}-бутил)амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4ил карбамоил } -бутил) амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;
    367
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-(6метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4ил карбамоил]-бутил } амид;
    Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    Бензо[Ь}тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил-карбамоил]-3-метилбутил}амид;
    3- Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
    2,4-Диметилфуран-З-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бу тил } амид;
    Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
    Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    4- Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    368
    5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;
    4-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бутил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-пропил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоробензил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(2морфолин-4-ил-тиазол-4-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(5-етил-фуран-2илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,4-диметилтиено[3,2-Ь]тиофен-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(изотиазол-3илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензо[Ь]-тиофен2-илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;
    369
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1пентил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1метил-1Н-имидазол-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;
    1- Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    2- Окси-пиридин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    1Н-Бензоимидазол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;
    4-{(8)-2-[(1-Бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-1-метил-3-оксо-1-пентил-азепан
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(1,2-диметил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(1-метил-1Нимидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(2метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил ]-3-метил-бутил } амид;
    370
    Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(lS,2R)-2метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил ]-бутил } амид;
    З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]циклопентил}амид; и
    Фуро[3,2-£]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид.
  33. 33. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32 и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент.
  34. 34. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за инхибиране на протеаза, включващо прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32.
  35. 35. Използване съгласно претенция 34, където споменатата протеаза е избрана от групата, състояща се от цистеин протеаза и серин протеаза.
  36. 36. Използване съгласно претенция 35, където споменатата протеаза е цистеин протеаза.
  37. 37. Използване съгласно претенция 36, където споменатата цистеин протеаза е катепсин К.
  38. 38. Използване за лечение на болест, характеризираща се с костна загуба, включващо инхибиране на споменатата костна загуба
    371 чрез прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32.
  39. 39. Използване съгласно претенция 38, където споменатата болест е остеопороза.
  40. 40. Използване съгласно претенция 38, където споменатата болест е периодонтит.
  41. 41. Използване съгласно претенция 38, където споменатата болест е гингивит.
  42. 42. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на болест, характеризираща се с крайно хрущялно или матриксно разграждане, включващо инхибиране на споменатото крайно хрущялно или матриксно разграждане чрез прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32.
  43. 43. Използване съгласно претенция 42, където споменатата болест е остеоартрит.
  44. 44. Използване съгласно претенция 42, където споменатата болест е ревматоиден артрит.
  45. 45. Използване за лечение на болест, причинена от паразити, чрез прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32.
  46. 46. Използване съгласно претенция 45, където споменатата болест е избрана от групата, състояща се от: шистосомиаза, малария и инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata.
  47. 47. Съединение c формула ПА:
    372 където:
    R1 е избран от групата, състояща се от:
    R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил, Het-Со-балкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- и R9SO2RHNC(O)-;
    R е С}.6алкил;
    R4 е R5C(O)-;
    R5 е Не1-Со.6алкил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6. циклоалкил-С0.6алкил, Лг-С0.6алкил и НеЬС0.балкил;
    R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6. алкил и Het-Со-бИлкил;
    R'eH;
    R е Н;
    R’” е Н;
    373
    R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6. циклоалкил-С0.6алкил, С^алкенил, С2.6алкинил, Не1:С0.6алкил и АгС0.6алкил; и η е цяло число от 1 до 5;
    и неговите соли, хидрати и солвати.
  48. 48. Метод за синтез на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва етап на окисление на съответното съединение от претенция 47 с окислител до получаване на съединението с формула (ΙΑ) под формата на смес от диастереомери.
  49. 49. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че окислителят е серен триоксид-пиридинов комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин.
  50. 50. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че включва допълнително етап на разделяне на диастереомерите чрез способ за разделяне.
  51. 51. Метод съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че споменатия способ за разделяне е течна хроматография под високо налягане (HPLC).
  52. 52. Метод съгласно претенция 48, характеризиращ се с това, че допълнително включва етап на деутериране на споменатите диастереомери с деутериращо средство.
  53. 53. Метод съгласно претенция 52, характеризиращ се с това, че споменатото деутериращо средство е CD3OD:D2O (10:1) в триетиламин.
  54. 54. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32 за производството на лекарство за инхибиране на протеаза, избрана от групата, състояща се от цистеин протеаза и серин протеаза.
    374
  55. 55. Използване съгласно претенция 54, където споменатата протеаза е цистеин протеаза.
  56. 56. Използване съгласно претенция 55, където споменатата цистеин протеаза е катепсин К.
  57. 57. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32 за производството на лекарство за лечение на болест, характеризираща се с костна загуба.
  58. 58. Използване съгласно претенция 57, където споменатата болест е остеопороза.
  59. 59. Използване съгласно претенция 57, където споменатата болест е периодонтит.
  60. 60. Използване съгласно претенция 57, където споменатата болест е гингивит.
  61. 61. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32 за производството на лекарство за лечение на болест, характеризираща се с крайно хрущялно или матриксно разграждане.
  62. 62. Използване съгласно претенция 61, където споменатата болест е остеоартрит.
    <
  63. 63. Използване съгласно претенция 61, където споменатата болест е ревматоиден артрит.
  64. 64. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 32 за производството на лекарство за лечение на болест, причинена от паразити.
  65. 65. Използване съгласно претенция 64, където споменатата болест е избрана от групата, състояща се от: шистосомиаза, малария и инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata.
BG107327A 2000-06-14 2002-11-28 Инхибитори на протеаза BG107327A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59384500A 2000-06-14 2000-06-14
PCT/US2001/019062 WO2001095911A1 (en) 2000-06-14 2001-06-14 Protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107327A true BG107327A (bg) 2003-07-31

Family

ID=24376433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107327A BG107327A (bg) 2000-06-14 2002-11-28 Инхибитори на протеаза

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1307204A4 (bg)
JP (1) JP2004503502A (bg)
KR (1) KR20030008220A (bg)
CN (1) CN1444481A (bg)
AP (1) AP2002002671A0 (bg)
AR (1) AR032622A1 (bg)
AU (1) AU2001268407A1 (bg)
BG (1) BG107327A (bg)
BR (1) BR0111693A (bg)
CA (1) CA2412353A1 (bg)
CZ (1) CZ20024086A3 (bg)
EA (1) EA200300018A1 (bg)
EC (1) ECSP024388A (bg)
HU (1) HUP0301231A2 (bg)
IL (1) IL153421A0 (bg)
MA (1) MA25758A1 (bg)
MX (1) MXPA02012442A (bg)
NO (1) NO20025786L (bg)
NZ (1) NZ522965A (bg)
OA (1) OA12288A (bg)
PE (1) PE20011374A1 (bg)
PL (1) PL360508A1 (bg)
SK (1) SK17592002A3 (bg)
WO (1) WO2001095911A1 (bg)
ZA (1) ZA200209808B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1231922A4 (en) * 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513926A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
HUP0301964A3 (en) * 2000-11-22 2007-09-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
PT1370260E (pt) 2001-02-20 2011-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores da malonil-coa-descarboxilase úteis como moduladores metabólicos
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
EP1658071B1 (en) 2003-08-01 2008-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
EP1653944B1 (en) 2003-08-01 2010-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
CA2533749C (en) 2003-08-01 2012-07-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperidine compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
US9427441B2 (en) 2014-02-19 2016-08-30 Indiana University Research And Technology Corporation Targeting primary cilia to treat glaucoma

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
HUP0104768A3 (en) * 1998-12-23 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp 4-amino-3-oxo-azepanes as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
EP1235577A4 (en) * 1999-11-10 2003-04-09 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513926A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
EP1320370A4 (en) * 2000-09-01 2008-10-22 Smithkline Beecham Corp TREATMENT METHOD
HUP0301964A3 (en) * 2000-11-22 2007-09-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
SK17592002A3 (sk) 2003-05-02
EA200300018A1 (ru) 2003-06-26
ZA200209808B (en) 2004-07-09
AU2001268407A1 (en) 2001-12-24
AR032622A1 (es) 2003-11-19
HUP0301231A2 (hu) 2003-08-28
NO20025786D0 (no) 2002-12-02
EP1307204A4 (en) 2004-06-02
PE20011374A1 (es) 2002-04-07
CN1444481A (zh) 2003-09-24
EP1307204A1 (en) 2003-05-07
MXPA02012442A (es) 2003-04-25
BR0111693A (pt) 2004-04-06
IL153421A0 (en) 2003-07-06
MA25758A1 (fr) 2003-04-01
JP2004503502A (ja) 2004-02-05
NZ522965A (en) 2004-06-25
KR20030008220A (ko) 2003-01-24
CA2412353A1 (en) 2001-12-20
NO20025786L (no) 2003-02-12
AP2002002671A0 (en) 2002-12-31
WO2001095911A1 (en) 2001-12-20
PL360508A1 (en) 2004-09-06
ECSP024388A (es) 2003-02-06
CZ20024086A3 (cs) 2003-05-14
OA12288A (en) 2003-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100630986B1 (ko) 프로테아제 억제제
AU2001243441B2 (en) Protease inhibitors
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
BG107327A (bg) Инхибитори на протеаза
KR20040004445A (ko) 프로테아제 억제제
EP1384713A1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) Protease inhibitors
MXPA01006613A (en) Protease inhibitors
EP1534292A2 (en) Protease inhibitors