CZ20024086A3 - Inhibitory proteasy - Google Patents

Inhibitory proteasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20024086A3
CZ20024086A3 CZ20024086A CZ20024086A CZ20024086A3 CZ 20024086 A3 CZ20024086 A3 CZ 20024086A3 CZ 20024086 A CZ20024086 A CZ 20024086A CZ 20024086 A CZ20024086 A CZ 20024086A CZ 20024086 A3 CZ20024086 A3 CZ 20024086A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amide
ylcarbamoyl
methyl
carboxylic acid
butyl
Prior art date
Application number
CZ20024086A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert W. Marquis Jr.
Yu Ru
Daniel F. Veber
Maxwell D. Cummings
Scott K. Thompson
Dennis Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20024086A3 publication Critical patent/CZ20024086A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Inhibitory proteasy
Oblast techniky
Tento vynález se obecně týká inhibitorů 4-aminoazepan-3-on proteasy, zvláště takových inhibitorů cystein a serin proteas, zvláště pak sloučenin, které inhibují cystein proteasy, dokonce zvláště pak sloučenin, které inhibují cystein proteasy z papainové nadrodiny, ještě přesněji sloučenin, které inhibují cystein proteasy z kathepsinové rodiny, nejpřesněji sloučenin, které inhibují kathepsin K. Takové sloučeniny jsou zvláště užitečné pro léčení nemocí, při kterých jsou zapojeny cystein proteasy, zvláště nemocí z nadměrného úbytku kosti nebo chrupavky, například osteoporózy, periodontitidy a artritidy.
Dosavadní stav techniky
Kathepsiny jsou rodinou enzymů, která je částí papainové nadrodiny cystein proteas. Kathepsiny Β, H, L, N a S jsou popsány v literatuře. Před krátkou dobou byl v US patentu č.
501 969 uveden ve známost polypeptid kathepsinu K a cDNA kódující takový polypeptid (nazývaný tam kathepsin O) . Kathepsin K byl před krátkou dobou exprimován, čištěn a popsán. Bossard M. J. a kol., J. Biol. Chem., 271, 12517 až 12524 (1996); Drake F. H. a kol., J. Biol. Chem., 271, 12511 až 12516 (1996) a Bromme D. a kol., J. Biol, Chem., 271, 2126 až 2132 (1996).
Kathepsin K je v literatuře různě označován jako kathepsin 0 nebo kathepsin 02. Označení kathepsin K je pokládáno za správnější.
• · • ···
Kathepsiny způsobují při normálním fyziologickém procesu degradaci proteinů v živočiších, včetně lidí, například při degradaci spojovací tkáně. Avšak zvýšené hladiny těchto enzymů v těle mohou mít za následek patologické stavy vedoucí k onemocnění. Tudíž kathepsiny jsou označovány jako příčinná činidla při různých stavech onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, infekcí, které způsobuje pneumocystis carnii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei a Crithidia fusiculata; stejně jako při schistosomóze, malárii, metastázích nádorů, metachromatické leukodystrofii, svalové dystrofii, amyotrofii a podobných. Viz mezinárodní publikace číslo WO 94/04172, publikované 3. března 1994 a odkazy tam citované. Viz také evropská patentová přihláška EP 0 603 873 )
Al a odkazy tam citované. Dvě bakteriální cystein proteasy z P. gingivallis, označované jako dásňové bolesti, jsou zapojeny v pathogenesi zánětu dásně. Potempa J. a kol., Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445 až 458 (1994) .
Věří se, že kathepsin K hraje úlohu příčiny při nemocích pocházejících z nadměrného úbytku kosti nebo chrupavky. Kost se skládá ze základní proteinové hmoty, ve které jsou zabudovány vřetenovitě nebo destičkovitě tvarované krystaly hydroxyapatitu. Kolagen typu I představuje hlavní strukturální protein kosti, obsahující v sobě přibližně 90 % základní proteinové hmoty. Zbývajících 10 % základní hmoty se skládá z řady nekolagenních proteinů, včetně osteokalcinu, proteoglykanů, osteopontinu, osteonektinu, trombospondinu, fibronektinu a kostního sialoproteinu. Kosterní kosti prodělávají v průběhu života přestavbu v oddělených ohniscích. Tato ohniska nebo jednotky přeměny prodělávají cyklus, který se skládá z fáze resorpce kosti, po které následuje fáze náhrady kosti.
Resorpce kosti je prováděna pomocí osteoklastů, které jsou mnohojadernými buňkami hematopoietického rodu. Osteoklasty přilnou k povrchu kosti a vytvoří těsnou neprodyšně uzavírající zónu, po čemž následuje extenzivní zřasení membrány na jejím apikálním (tj . resorbujícím) povrchu. To vytváří na povrchu kosti uzavřený mimobuněčný kompartment, který je okyselován protonovými pumpami v zřasené membráně a do kterého osteoklasty vylučují proteolytické enzymy. Nízké pH kompartmentu rozpouští hydroxyapatitové krystaly na povrchu kosti, zatímco proteolytické enzymy digerují základní proteinovou hmotu.' Tímto způsobem je vytvářena resorpční laguna neboli jamka. Na konci této fáze tohoto cyklu, osteoblasty ukládají novou proteinovou základní hmotu, která je následně mineralizována. Při některých stavech onemocnění, jako je osteoporóza a Pagetova nemoc, je porušena normální rovnováha mezi resorpcí a tvorbou kosti a v každém cyklu dochází k čistému úbytku kosti. Nakonec to vede k oslabování kosti a může to mít za následek zvýšené riziko zlomeniny při nejmenším poranění.
Několik publikovaných studií ukázalo, že inhibitory cystein proteas jsou účinné při inhibování osteoklasty zprostředkované resorpce kosti a naznačují hlavní roli cystein proteas při resorpci kosti. Například, Delaisse a kol., Biochem. J., 192, 365 (1980), nalezli řadu inhibitorů proteasy v kultivačním systému kostního ústrojí myši a naznačili, že inhibitory cystein proteas (například leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN2) zabraňují resorpci kosti, zatímco inhibitory serin proteasy jsou neúčinné. Delaisse a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 441 (1984), zjistili, že E-64 a leupeptin jsou také účinné při prevenci resorpce kosti in vivo, jak bylo změřeno pomocí náhlých změn obsahu vápníku v séru u krys, chovaných na stravě s nedostatkem vápníku. Lerner a kol., J.
Bone Min. Res., (7, 433 (1992), zjistili, že cystatin, endogenní inhibitor cystein proteasy, inhibuje resorpci kosti stimulovanou PTH u postižené myši. Jiné studie, jako od autorů Delaisse a kol., Bone, 305 (1987), Hill a kol., J. Cell.
Biochem., 56, 118 (1994) a Everts a kol., J. Cell. Physiol.,
150, 221 (1992) také podaly zprávu o souvztažnosti mezi inhibici aktivity cystein proteasy a resorpci kosti. Tezuka a kol., J. Biol. Chem., 269, 1106 (1994), Inaoka a kol., Biochem. Biophys. Res.. Commun., 206, 89 (1995) a Shi a kol.,
FEBS Lett., 357, 129 (1995) zjistili, že za normálních podmínek kathepsin K, cystein proteasa, je v osteoklastech výrazně exprimována a může být hlavní cystein proteasou přítomnou v těchto buňkách.
Nadměrná selektivní exprese kathepsinu K v osteoklastech silně naznačuje, že tento enzym je hlavní pro resorpci kosti. Tudíž selektivní inhibice kathepsinu K může poskytovat účinnou léčbu nemocí z nadměrného úbytku kosti, včetně, ale bez omezení na, osteoporózy, gingivální nemoci, jako jsou zánět dásní a periondititida, Pagetova nemoc, hyperkalcinémie ze zhoubného bujení a metabolické onemocnění kosti. Může také být demonstrováno, že hladiny kathepsinu K jsou zvýšené v chondroklastech osteoartritického synovia. Tudíž selektivní inhibice kathepsinu K může také být užitečná pro léčení nemocí z nadměrné degradace chrupavky nebo základní hmoty, včetně, ale bez omezení na, osteoartritidy a revmatické artritidy. Metastatické neoplastické buňky také typicky vytvářejí vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní základní hmotu. Tudíž selektivní inhibice kathepsinu K může také být užitečná pro léčení jistých neoplastických nemocí.
Je známo několik inhibitorů cystein proteas. Palmer, J. Med. Chem., 38, 3193 (1995), popsal jisté vinylsulfony, které
·· nevratně inhibují cystein proteasy, jako jsou kathepsiny B, L, S, 02 a kruzain. Jiné třídy sloučenin, jako jsou aldehydy, nitrily, oí-ketokarbonylové sloučeniny, halogenmethylové ketony, diazomethylketony, (acyloxy)methylketony, ketomethylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny mohou být také uváděny, že inhibují cystein proteasy. Viz Palmer, tamtéž, a odkazy tam .uvedené.
US patent č. 4 518 528 popisuje peptidyl(fluormethyl)ketony jako nevratné inhibitory cystein proteas. Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 94/04172 a evropská patentová přihláška čís. EP 0 525 420 Al, EP 0 603 873 Al a EP 0 611 756 A2 popisuje alkoxymethyl- a merkaptomethylketony, které inhibují cystein proteasy kathepsin Β, H a L. Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US 94/08868 a evropská patentová přihláška č. EP 0 623 592 Al popisuje alkoxymethyla merkaptomethylketony, které inhibují IL-ipkonvertasy cystein proteasy. Alkoxymethyl- a merkaptomethylketony jsou také popsány jako inhibitory kininogenasy serin proteasy (mezinárodní patentová přihláška č. PCT/GB 91/01479).
Azapeptidy, které jsou určeny pro doručení azaaminokyseliny k aktivnímu místu serin proteas, a které mají užitečnou odstupující skupinu, jsou popsány autory, kterými jsou Elmore a kol., Biochem. J., 107, 103 (1968), Garker a kol., Biochem. J., 139, 555 (1974), Gray a kol., Tetrahedron,
33, 837 (1977), Gupton a kol., J. Biol. Chem., 259, 4279 (1984), Powers a kol., J. Biol. Chem., 259, 4288 (1984) a jsou známé k inhibci serin proteasy. Navíc J. Med. Chem., 35, 4279 (1992) popisuje jisté azapeptidové estery jako inhibitory cystein proteas.
• ·· ·
Antipain a leupeptin jsou popsány jako vratné inhibitory cystein proteas autorem, kterým je McConnel a kol., J. Med. Chem., 33, 86 a také jsou popsány jako inhibitory serin proteasy v Umezawa a kol., Meth. Enzymol., 45, 678. E64 a jeho syntetické analogy jsou také dobře známé inhibitory cystein proteas (Barrett, Biochem. J., 201, 189 a Grinde, Biochem.
Biophys. Acta, 701, 328).
1,3-Diamidopropany jsou popsány jako analgetická činidla v US patentech č. 4 749 792 a 4 638 010.
Tudíž byla ztotožněna strukturálně proměnlivá rozmanitost inhibitorů proteasy. Avšak tyto známé inhibitory nejsou pokládány za vhodné pro použití jako léčebná činidla u živočichů, zvláště lidí, protože trpí různými nedostatky. Tyto nedostatky zahrnují nedostatek slabou rozpustnost a nadměrně selektivity, cytotoxicitu, rychlou clearanci plasmy.
Existuje proto potřeba způsobů léčení nemocí způsobených patologickými úrovněmi proteas, zvláště cystein proteas, přesněji kathepsinů, nepřesněji pak kathepsinu K, a potřeba pokud jde o nové inhibitorové sloučeniny užitečné při takových způsobech.
Původci nyní nalezli novou třídu sloučenin 4-aminoazepan-3-onu, které jsou inhibitory proteas, zvláště inhibitory kathepsinu K.
Podstata vynálezu
Předmětem přítomného vynálezu je poskytnout 4-aminoazepan-3-onkarbonylové inhibitory proteasy, zvláště takové inhibitory cystein a serin proteas, zvláště pak takové sloučeniny, které inhibují cystein proteasy, dokonce přesněji * · · · · • · • ··· takové sloučeniny, které inhibují cystein proteasy papainové nadrodiny, ještě přesněji takové sloučeniny, které inhibují cystein proteasy kathepsinové rodiny, nejpřesněji takové sloučeniny, které inhibují kathepsin K a které jsou užitečné pro léčení nemocí, které mohou být terapeuticky upraveny pomocí změny aktivity takových proteas.
Podle toho, v prvním aspektu tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I.
V jiném aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipiéns.
V ještě jiném aspektu tento vynález poskytuje meziprodukty užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
V ještě jiném aspektu tento vynález poskytuje způsob léčení nemocí, při kterých může být patologie nemoci terapeuticky upravena pomocí inhibice proteas, zvláště cystein a serin proteas, zvláště pak cystein proteas, dokonce zvláště pak cystein proteas z papainové nadrodiny, ještě přesněji cystein proteas z kathepsinové rodiny, nejpřesněji kathepsinu K.
Ve zvláštním aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště užitečné pro léčení nemocí charakterizovaných úbytkem kosti, jako je osteoporóza a gingivální onemocnění, jako je zánět dásní a periodontitida, nebo nadměrnou degradací chrupavky nebo základní hmoty, jako je osteoartritidá a revmatická artritida.
Dále následuje podrobný popis vynálezu, /V-: :
Přítomný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 je vybrán ze souboru, který se skládá z ř
t?
je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-ealkylu, skupin R9C(O)-, R9C(S)-, R9SC>2-,
je vybrán ze souboru, který se skládá z vodíku, Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkynelu, C2-6alkynylu, HetCo-6aikylu a ArCo-6alkylu;
‘i • ·
R3 a R' mohou být spojeny tak, že vytvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2~,
R5OC(O)~, R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)-;
R5 je vybrán ze souboru skládajícího še z vodíku,
Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R6 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
•y
R je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-ealkylu, skupin R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-,
R10OC(O)-, R10R13NC(O)- a R10R13NC (S)-;
R8 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu;
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R10 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R11 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R12 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R13 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R'' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu nebo HetCo-6alkylu;
R''' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, to ·· ·
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R''' ' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu;
X je vybrán ze souboru skládajícího se ze skupiny CH2, atomu síry a kyslíku;
Z je vybrán ze souboru skládajícího se ze skupin C(O) a
CH2;
n je celé číslo od 1 do 5;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
V sloučeninách obecného vzorce I, kde R1 je
R3 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloaTkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu.
R3 je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu; ArCo-6alkylu a Ci-6alkylu.
R3 je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, methylu, ethylu, n-propylu, prop-2-ylu, n-butylu, isobutylu, but-2-ylu, cyklopropylmethylu, cyklohexylmethylu, (2-methansulfinyl)ethylu, 1-hydroxyethylu, toluylu, naftalen-2-ylmethylu, benzyloxymethylu a hydroxymethylu.
R3 je dokonce výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z toluylu, isobutylu a cyklohexylmethylu.
R3 je nej výhodněji isobutyl.
R4 vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R5C(O)~, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- a R5R13NC(S)-.
R4 je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se ze skupin R5OC(O)~, R5C(O)- a R5SO2-.
R4 je nej výhodněji R5C(O)-.
V některých ztělesněních, R4 je výhodně methansulfonyl.
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu nebo HetCo-6alkylu.
Výhodně R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, Ar-Co-6alkylu a HetCo-6alkylu.
Výhodněji a zvláště když R4 je skupina R5C(O)-, R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z methylu, zvláště halogenovaného methylu, zvláště pak trifluormethylu, zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného methylu, přesněji fenoxymethylu, 4-fluorfenoxymethylu, zvláště heterocyklem substituovaného methylu, zvláště pak 2-thienylmethylu;
ethylu, zvláště piperidin-l-ylethylu;
butylu, zvláště arylem substituovaného butylu, zvláště pak
4-(4-methoxy)fenylbutylu;
isopentylu;
cyklohexylu;
pentanonylu, zvláště 4-pentanonylu;
butenylu, zvláště arylem substituovaného butenylu, zvláště pak 4,4-bis(4-methoxyfenyl)but-3-enylu;
acetylu;
fenylu, zvláště fenylu substituovaného jedním nebo více atomy halogenu, zvláště pak 3,4-dichlorfenylu a 4—fluorfenylu, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více aryloxy- nebo Ci-6alkoxyskupinami, zvláště pak 3,4-dimethoxyfenylu, 3-benzyloxy-4-methoxyfenylu, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více Ci-6alkylsulf onylovými skupinami, zvláště pak 4-methansulfonylfenylu;
benzylu;
naftalenylu, zvláště naftylen-2-ylu;
benzo[1,3]dioxolylur zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu; furylu, zvláště furan-2-ylu, zvláště substituovaného furylu, jako je 5-nitrofuran-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)furan-2-yl, 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-yl, zvláště pak halogenem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 5- . -bromfuran-2-ylu, zvláště pak arylem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 5-(4-chlorfenyl)furan-2-ylu, zvláště pak Ci-6alkylem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 3-methylfuran-2-ylu, 4-methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethylfuran-3-ylu;
tetrahydrofuranylu, tetrahydrofuran-2-ylu;
benzofuranylu, zvláště benzofuran-2-ylu, a substituovaného benzofuranylu, zvláště pak [5-(2-piperazin-4-terc-butylkarboxylato)ethoxy]benzofuran-2-ylu, 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-ylu, zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzofuranylu, zvláště pak 7-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5,6-dimethoxybenzofuran-2-ylu, zvláště halogenem substituovaného benzofuranylu, zvláště pak 5-fluorbenzofuran-2-ylu, 5,6-diJí ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ···· · · · f luorbenzofuran-2-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného benzofuranylu, zvláště pak 3-methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran-2-ylu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu, také 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu;
nafto[2,1-b]furanylu, zvláště nafto[2,1-b]furan-2-ylu, alkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu, zvláště 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;
benzo[b]thienylu, zvláště benzo[b]thiofen-2-ylu, zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzo[b]thienylu, zvláště pak 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-ylu;
chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu, chinolin-3-ylu, chinolin-4-ylu, chinolin-6-ylu a chinolin-8-ylu;
chinoxalinylu, zvláště chinoxalin-2-ylu;
1,8-nafthyridinylu, zvláště 1,8-nafthyridin-2-ylu; indolylu, zvláště indol-2-ylu, zvláště indol-6-ylu, indol-5-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného indolylu, zvláště pak N-methylindol-2-ylu;
pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, pyridin-5-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného pyridylu, zvláště pak 2-methylpyridin-5-ylu a oxypyridylu, zvláště l-oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;
fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště fůro[3,2-b]pyridin-2-ylu, Ci-6alkylem substituovaného fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-ylu;
thiofenylu, zvláště thiofen-3-ylu, také thiofen-2-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného thiofenylu, zvláště pak 5-methylthiofen-2-ylu a 5-methylthiofen-3-ylu, zvláště halogenem substituovaného thiofenylu, zvláště pak 4,5-dibromthiofen-2-ylu;
thieno[3,2-b]thiofenylu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2ylu, zvláště pak Ci-6alkylem substituovaného thieno[3,2-b]·· ··+· thiofen-2-ylu, zvláště pak 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylu;
isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného isoxazolylu, zvláště pak 3,5-dimethylisoxazol-4-ylu;
oxazolylu, zvláště oxazol-4-ylu, zvláště pak 5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylu, 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-ylu; a lH-benzoimidazolylu, zvláště lH-benzoimidazol-5-ylu.
Když R4 je skupina R5SC>2, R5 je výhodně pyridin-2-yl nebo 1-oxopyridin-2-yl.
R' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-ealkylu a HetCo-6alkylu.
Výhodně R' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku a naftalen-2-yImethýlu.
Nejvýhodněji R' je vodík.
R'' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu nebo HetCo-6alkylu.
Nejvýhodněji R'’ je vodík.
R''' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
R' ' ’ je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku a Ci-6alkylu.
·· ««·· ·♦ ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • ··· © · · · · © © · ;· · · · © · · ·
R' ' ' je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, methylu a 6,6-dimethylu.
R''' je ještě výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku a 6,6-dimethylu.
Nejvýhodněji R''' je vodík.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, když R1 je
R3 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-ealkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu.
R3 je výhodně Či-6alkyl.
R3 je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z methylu, ethylu, n-propylu, n-butylu, isobutylu, terc-butylu, cyklohexylmethylu a toluylu.
R'''' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu.
R' ''' je výhodně Cx-6alkyl.
R''·' je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z methylu, ethylu, n-propylu, n-butylu, isobutylu a terc-butylu.
• · · · · · ♦ « ··*· • · • ··
R'''' je nejvýhodněji methyl
V takových sloučeninách, R', R'' , R'' ', R4 a R5 jsou podle výše uvedeného popisu, ve kterém .4/
R ,1 ·
Ve sloučeninách obecného vzorce I, když R je ψ 9
4/
n je výhodně celé číslo od 1 do 5; a
R', R'', R''', R4 a R5 jsou podle výše uvedeného popisu, ve kterém
n je nejvýhodněji 3.
Tento kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více Ci-6alkyly, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyly, C2-6alkenyly, C2-6alkynyly, HetCo-6alkyly, ArCo-6alkyly nebo halogeny.
Tento kruh je výhodně nesubstituovaný.
·» ·· ·· ··· ·· ···· • · « ··· o x
Ve sloučeninách obecného vzorce I, R je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9C(S)~, R9SO2-,
R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9RUNC(S)-, R9(R11)NSO2-, θΧΧ^{0)
CH2 R?/ Y
R9SO2R1XNC(O)-.
Výhodněji R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9SO2-, R9R1:1NC (0) - a
Dokonce výhodněji R2 je vybrán ze souboru skládajícího s« z ArCo-6alkylu, skupin R9C(O)- a R9SO2-.
Nej výhodněj i R2 je skupina R9SO2.
V takových ztělesněních:
R6 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu nebo HetCo-6alkylu, výhodně vodíku.
R7 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu skupin R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)R10R14NC (S)R7 je výhodně R10OC(O).
Jí >
·· «999 ·* ···· • · • *«· ·· • · · · · · · • · · · · « • · ··· ··« · ±99999 9 9 99 9 9 9 9 . · ·
R8 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu; výhodně Ci-6alkylu, výhodněji isobutylu.
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
R9 je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
Výhodněji R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z methylu;
ethylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného ethylu, zvláště pak 2-cyklohexylethylu;
propylu;
butylu, zvláště Ci-6butylu, zvláště pak 3-methylbutylu; terc-butylu, zvláště když R2 je skupina R9OC(O); isopentylu;
fenylu, zvláště halogenem substituovaného fenylu, zvláště pak 3,4-dichlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 3-chlorfenylu, 4-chlorfenylu, zvláště Ci-6alkoxyfenylu, zvláště pak 3-methoxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 3,4-dimethoxyfenylu, zvláště kyanfenylu, zvláště pak. 2-kyanfenylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného fenylu, zvláště pak 4-ethylfenylu, 2-methylfenylu, 4-methylfenylu, zvláště Ci-ealkylsulfonylem substituovaného fenylu, zvláště pak 4-methansulfonylfenylu a 2-methansulfonylfenylu;
toluylu, zvláště skupinou Het substituovaného toluylu, zvláště pak 3-(pyridin-2-yl)toluylu;
naftylenu, zvláště naftyl-2-enu;
benzoové kyseliny, zvláště 2-benzoové kyseliny; benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;
Γ
·· ···· ·· ·· ·· »··· • · · · · · · · * · • ··· · · · · · · • · 9 · · ·«·· · • · · · · * · « · • ••9 ··« ·· 9··· ·· ·· benzo[1,2,5]oxadiazolylu, zvláště benzo[1,2,5]oxadiazol-4—
-ylu;
pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, zvláště 1-oxypyridylu, zvláště pak l-oxypyridin-2-ylu, l-oxypyridin-3-ylu, zvláště Ci-6alkylpyridylu, zvláště pak 3-methylpyridin-2-ylu, 6-methylpyridin-2-ylu;
thiofenylu, zvláště thiofen-2-ylu; thiazolylu, zvláště thiazol-2-ylu;
ΙΗ-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, zvláště pak Ci-ealkylem substituovaného imidazolylu, dokonce zvláště pak l-methyl-lH-imidazol-2-ylu, 1-methyl-lH-imidazol-4-ylu a 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-ylu;
triazolylu, zvláště IH-[1,2,4]triazolylu, zvláště pak 1H-•[1, 2,4] triazol-3-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného 1H-(1,2,4]triazolylu, zvláště pak 5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylu; a isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště Ci-ealkylem substituovaného isoxazolylu, zvláště pak 3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.
Když R2 je skupina R9SC>2, R9 je nej výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z pyridin-2-ylu a l-oxypyridin-2-ylu.
Když R2 je skupina R9SO2RUNC (O)-, R9 je výhodně ArCo-6alkyl, výhodněji arylová skupina (Ar), nejvýhodněji substituovaný fenyl, jako je 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-chlorfenyl a 4— -fluorfenyl.
Když R2 je skupina R9C(0)-, R9 je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu a HetCo-6alkylu, výhodněji l-oxypyridin-2-ylu, cyklohexylethylu a 3-methylbutylu.
• · • · · · • ···
R11 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
Když R2 je skupina R9SO2RUNC (O)R11 je výhodně vodík.
Když R2 je ArCo-6alkyl, R2 je výhodně fenyl, zvláště substituovaný fenyl, zvláště pak halogenem substituovaný fenyl, dokonce zvláště pak 2-fluorbenzyl.
Když R2 je Ci-6alkyl, R2 je výhodně vybrán z 1-propylu, 1-butylu a 1-pentylu.
Když R2 je HetCo-6alkyl, HetCo-6alkylem je výhodně Het-methyl a heterocyklus Het v Het-methylu je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, zvláště Ci-6alkylpyridyl, zvláště pak 6-methylpyridin-2-yl;
thiofenylu, zvláště thiofen-2-ylu, zváště pak thiofen-2-ylu nebo benzo[b]thiofen-2-ylu;
thiazolylu, zvláště thiazol-4-ylu, jako je 1-(2-morfolin-4-yl-thiazol-4-yl) a 1-(isothiazol-3-yl);
lH-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného imidazolylu, zvláště pak l-methyl-lH-imidazol-2-ylu;
triazolylu, zvláště 3H-[1,2,3]triazolylu, zvláště pak 3H-[1,2,3]triazol-4-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného 3H-[1,2,3]triazolylu, zvláště pak 3-fenyl~3H-[1,2,3]triazol-4-ylu;
chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu, chinolin-2-ylu; furylu, zvláště furan-2-ylu, zvláště substituovaného furylu, jako je 5-ethylfuran-2-yl;
thieno[3,2-b]thiofenylu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-221
• · ···· 9· C ·
-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného thieno[3,2-b]thiofenylu, zvláště 3,4-dimethylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylu;
R2 je také výhodně vodík;
toluyl;
arylem substituovaný ethyl, zvláště 2-fenethyl, 2—[3—
-(pyridin-2-yl)fenyl]ethyl;
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R' ' a R' ' ’ jsou oba vodík jsou výhodné.
Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9SO2-, R9RX1NC(O)-, a
R3 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu a ArCo-ealkylu;
R4 je vybrán ze souboru skládajícího se ze skupin R5OC(O)-, R5C(O)- a R5SO2-;
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R je vodík;
. i n
R je skupina R 0C(0)-;
R8 je Ci-6alkyl;
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, Ar-
,-í
Φ· ···· • » · · · *
Co-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R10 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R' je vodík;
R'' je vodík;
R''' je vodík; a
Z je vybrán ze souboru skládajícího se ze skupin C(0) a CH2.
Dokonce výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu, skupin R9C(O)- a R9SO2-.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je
R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu, skupin R9C(O)- a R9SO2-;
R3 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, methylu, ethylu, n-propylu, prop-2-ylu, n-butylu, isobutylu, but-2-ylu, cyklopropylmethylu, cyklohexylmethylu, 2-methansulfinylethylu, 1-hydroxyethylu, toluylu, naftalen-2-ylmethylu, benzyloxymethylu a hydroxymethylu;
R4 je skupina R5C(O)-;
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z methylu, zvláště halogenovaného methylu, zvláště pak trifluormethylu, zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného methylu, zvláště pak fenoxymethylu, 4-fluorfenoxymethylu, zvláště heterocyklem substituovaného methylu, zvláště pak 2-thienylmethylu;
ethylu, zvláště piperidin-l-ylethylu;
to · ···· • · · · · ···· ··· ··· ·· to··· ·· ·· butylu, zvláště arylem substituovaného butylu, zvláště pak 4-(4-methoxy)fenylbutylu;
isopentylu;
cyklohexylu;
pentanonylu, zvláště 4-pentanonylu;
butenylu, zvláště arylem substituovaného butenylu, zvláště pak 4,4-bis(4-methoxyfenyl)but-3-enylu;
acetylu;
fenylu, zvláště fenylu substituovaného jedním nebo více halogeny, zvláště pak 3,4-dichlorfenylu a 4-fluorfenylu, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více aryloxy- nebo Ci-6alkoxyskupinami, zvláště pak 3,4-dimethoxyfenylu, 3-benzyloxy-4-methoxyfenylu, zvláště fenylu substituovaného jednou nebo více Ci-6alkylsulfonylovými skupinami, zvláště pak 4-methansulfonylfenylu;
benzylu;
naftalenylu, zvláště naftylen-2-ylu;
benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;
furylu, zvláště furan-2-ylu, zvláště substituovaného furylu, jako je 5-nitrofuran-2-yl, 5- (4-nitrofenyl)furan-2-yl, 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-yl, zvláště pak halogenem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 5-bromfuran-2-ylu, zvláště pak arylem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 5-(4-chlorfenyl)furan-2-ylu, zvláště pak Ci-6alkylem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 3-methylfuran-2-ylu, 4-methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethylfuran-3-ylu;
tetrahydrofuranylu, zvláště tetrahydrofuran-2-ylu; benzofuranylu, zvláště benzofuran-2-ylu, a substituovaného benzofuranylu, zvláště pak [5-(2-piperazin-4-terc-butylkarboxylato)ethoxy]benzofuran-2-ylu, 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-ylu, 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-ylu, • · zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzofuranylu, zvláště pak 7-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5,6—dimethoxybenzofuran-2-ylu, zvláště halogenem substituovaného benzofuranylu, zvláště pak 5-fluorbenzofuran-2-ylu, 5,6-difluor-benzofuran-2-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného benzofuranylu, zvláště pak 3-methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran-2-ylu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu, také 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu;
nafto[2,1-b]furanylu, zvláště nafto[2,1-b]furan-2-ylu, alkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu, zvláště 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;
benzo[b]thiofenylu, zvláště benzo[b]thiofen-2-ylu, zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzo[b]thienylu, zvláště pak 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-ylu;
chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu, chinolin-3-ylu, chinolin-4-ylu, chinolin-6-ylu a chinolin-8-ylu;
chinoxalinylu, zvláště chinoxalin-2-ylu;
1,8-nafthyridylu, zvláště 1,8-nafthyridin-2-ylu; indolylu, zvláště indol-2-ylu, zvláště indol-6-ylu, indol-5-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného indolylu, zvláště pak N-methylindol-2-ylu;
pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, pyridin-5-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného pyridylu, zvláště pak 2-methylpyridin-5-ylu a oxypyridylu, zvláště l-oxypyridin-2-ylu a l-oxypyridin-3-ylu;
fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště fůro[3,2-b]pyridin-2-ylu, Ci-6alkylem substituovaného fůro [3, 2-b] pyridylu, zvláště 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-ylu;
thiofenylu, zvláště thiofen-3-ylu, také thiofen-2-ylu, zvláště Cx-ealkylem substituovaného thiofenylu, zvláště pak 525 • ·
-methylthiofen-2-ylu a 5-methylthiofen-3-ylu, zvláště halogenem substituovaného thiofenylu, zvláště pak 4,5-dibromthiofen-2-ylu;
thieno[3,2-b]thiofenylu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, zvláště pak Ci-6alkylem substituovaného thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, zvláště pak 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylu;
isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného isoxazolylu, zvláště pak 3,5-dimethylisoxazol-4-ylu;
oxazolylu, zvláště oxazol-4-ylu, zvláště pak 5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylu, 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-ylu; a
ΙΗ-benzoimidazolylu, zvláště lH-benzoimidazol-5-ylu.
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z methylu;
ethylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného ethylu, zvláště pak 2-cyklohexylethylu;
propylu;
butylu, zvláště Ci-6butylu, zvláště pak 3-methylbutylu;
v 2 9 terc-butylu, zvlaste když R je skupina ROC(O); isopentylu;
fenylu, zvláště halogenem substituovaného fenylu, zvláště pak 3,4-dichlorfenylu, 4-bromfenylu, 2-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 3-chlorfenylu, 4-chlorfenylu, zvláště Ci-6alkoxyf enylu, zvláště pak 3-methoxyf enylu, 4-methoxyfenylu, 3,4-dimethoxyfenylu, zvláště kyanfenylu, zvláště pak 2-kyanfenylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného fenylu, zvláště pak 4-ethylfenylu, 2-methylfenylu, 4-methylfenylu, zvláště Ci-6alkylsulfonylem substituovaného fenylu, zvláště pak 4-methansulfonylfenylu a 2-methansulfonylfenylu;
toluylu, zvláště skupinou Het- (heterocyklus) substituovaného toluylu, zvláště pak 3-(pyridin-2-yl)toluylu;
•-ř ·>· naftylenu, zvláště naftyl-2-enu;
benzoové kyseliny, zvláště 2-benzoové kyseliny;
benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;
benzo[1,2,5]oxadiazolylu, zvláště benzo[1,2,5]oxadiazol-4—
-ylu;
pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, zvláště 1-oxypyridylu, zvláště pak l-oxypyridin-2-ylu, l-oxypyridin-3-ylu, zvláště Ci-6alkylpyridylu, zvláště pak 3-methylpyridin-2— -ylu a 6-methylpyridin-2-ylu;
thiofenylu, zvláště thiofenyl-2-ylu; thiazolylu, zvláště thiazol-2-ylu;
ΙΗ-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, lH-imidazol-4-ylu, zvláště pak Ci-6alkylem substituovaného imidazolylu, dokonce zvláště pák l-methyl-lH-imidazol-2-ylu, 1-methyl-lH-imidazol-4-ylu a 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-ylu;
triazolylu, zvláště 1H-[1,2,4]triazolylu, zvláště pak 1H- [1,2,4]triazol-3-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného 1H-[1,2,4]triazolylu, zvláště pak 5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylu;
isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného isoxazolylu, zvláště pak 3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.
R' je vodík;
R' ' je vodík; a
R' ' ' je vodík.
Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R je .4/
O
• *
R2 je skupina R9SO2;
R3 je isobutyl;
R4 je skupina R5C(O);
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z 3-methylbenzofuran-2-ylu, thieno[3,2-bjthiofen-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2— -ylu, chinoxalin-2-ylu a chinolin-2-ylu, výhodně 3-methylbenzofuran-2-ylu;
R9 j® vybrán ze souboru skládajícího se z pyridin-2-ylu a 1-oxypyridin-2-ylu, výhodně l-oxypyridin-2-ylu;
R' je vodík; a
R' ’ ' je vodík.
Nejvýhodnější je taková sloučenina, ve které
R5 je 3-methylbenzofuran-2-yl; a
R9 je l-oxypyridin-2-yl.
Ztělesnění (IA) přítomného vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce IA
R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9SO2-,
R9RuNC(O)- a R9SO2RnNC (0)-;
•Ví*
44
444 444*4 * • 4 44 4 4 4 4 * · 4 · 4 444
44 4
4 4
R3 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu, výhodně Ci-6alkylu;
R3 a R' mohou · být spojeny tak, že vytvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je skupina R5C(O)-;
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu a
HetCo-6alkylu, výhodně Het-Co-6alkylu;
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R11 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu, výhodně vodíku;
R' je vodík;
R'' je vodík;
R''' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku a
Ci-6alkylu, výhodně vodíku;
R'' '' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-ealkylu a ArCo-6alkylu; a n je celé číslo od 1 do 5, výhodně n je 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
V ztělesnění IA, když R je ,4/
O
R
R je výhodně Ci-6alkyl.
R3 je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z but-2ylu a isobutylu.
··
4» • · ·©··
R3 je nej výhodněji isobutyl.
R4 je skupina R5C(O)-.
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu a HetCo-6alkylu, výhodně HetCo-ealkylu,
Nejvýhodněji R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z piperidinethylu, zvláště piperidin-l-ylethylu; benzo[1,3]dioxolylu, zvláště benzo[1,3]dioxol-5-ylu;
furylu, zvláště substituovaného furylu, fenyl)furan-2-yl, zvláště furan-2-ylu, zvláště arylem jako je 5-(3-trifluormethylpak Ci-6alkylem substituovaného furylu, dokonce zvláště pak 3-methylfuran-2-ylu, 4-methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethylfuran-3-ylu;
benzofuranylu, zvláště benzofuran-2-ylu, zvláště Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzofurylu, zvláště pak 5methoxybenzofuran-2-ylu, zvláště halogenem substituovaného benzofurylu, zvláště pak 5-fluorbenzofuran-2-ylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného benzofurylu, zvláště pak 3-methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran-2-ylu a 3ethylbenzofuran-2-ylu, také 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu;
nafto[2,1-b]furanylu, zvláště nafto[2,1-b]furan-2-ylu, Ci-ealkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu, zvláště 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;
benzo[b]thiofenylu, zvláště benzo[b]thiofen-2-ylu; chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu; chinoxalinylu, zvláště chinoxalin-2-ylu;
pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu, pyridin-5>- ř*,· ·· ····
-ylu a oxypyridylu, zvláště l-oxypyridin-2-ylu a 1-oxypyridin-3-ylu;
fůro[3,2-b]pyridylu, zvláště fůro[3,2-b]pyridin-2-ylu, Ci-ealkylem substituovaného fůro[3,2-b]pyridin-2-ylu, zvláště 3-methyl-furo[3,2-b]pyridin-2-ylu;
thiofenylu, zvláště thiofen-3-ylu a thiofen-2-ylu, Ci-6alkylem substituovaného thiofenylu, zvláště 5-methylthiofen-2-ylu a 5-methylthiofen-3-ylu;
thieno[3,2-b]thiofenylu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu; a
ΙΗ-benzoimidazolylu, zvláště lH-benzoimidazol-5-ylu.
R5 je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z 3-methylbenzofuran-2-ylu, thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, chinoxalin-2-ylu a chinolin-2-ylu.
V ztělesnění IA, když R1 je
R3 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu.
R3 je výhodně Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl a ArCo-6alkyl.
R3 je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z methylu, ethylu, n-propylu, n-butylu, isobutylu, terč— ·· ····
-butylu, cyklohexylmethylu a toluylu.
R''''' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-galkynylu, HetCo-galkylu a ArCo-galkylu.
R' ’ ’' je výhodně Ci-galkyl.
R'''' je výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z methylu, ethylu, n-propylu, n-butylu, isobutylu a terc-butylu.
Nejvýhodněji R'''' je methyl.
V takových sloučeninách R' a R4 jsou podle výše uvedeného popisu, ve kterém
R‘
V ztělesnění IA, když R1 je
R’ o
R‘ je celé číslo od 1 do 5, výhodně 3; a
R' a R4 jsou podle výše uvedeného popisu, ve kterém
R‘ ·· ···· • ·
Cyklický kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více Ci-6alkylem, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylem, C2-6alkenylem, C2-6alkynylem, HetCo-6alkylem, ArCo-6alkylem nebo halogenem.
Cyklický kruh je výhodně nesubstituovaný.
V ztělesnění IA, R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9SO2-,
R9RX1NC(O)- a R9SO2R11NC (O) -.
Výhodněji R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-ealkylu a skupin R9C(O)-, R9SO2-, R9RX1NC(O)-.
Dokonce ještě výhodněji R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu a skupin R9C(O)- a R9SO2-.
Nejvýhodneji R je skupina RSO2-.
V takových ztělesněních
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6áíkylu.
R9 je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
Výhodněji R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z ethylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného ethylu, zvláště pak 2-cyklohexylethylu;
propylu, zvláště prop-l-ylu; isopentylu;
butylu, zvláště but-l-ylu;
·· ··«· ·· ·· ·· • · « · # · 9
9 99 · · · · fenylu, zvláště halogenem substituovaného fenylu, zvláště pak 3-fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, zvláště Ci-6alkylem substituovaného fenylu, zvláště pak 4-ethylf enylu,
2-methylfenylu, 4-methylfenylu, zvláště Ci-6alkylsulfonylem substituovaného fenylu, zvláště pak 4-methansulfonylfenylu a 2-methansulfonylfenylu;
pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, 1-oxypyridylu, zvláště 1-oxypyridin-2-ylu;
lH-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, Ci-6alkylem substituovaného imidazolylu, zvláště l-methyl-lH-imidazol-2ylu; a isoxazolylu, zvláště isoxazol-4-ylu, Ci-6alkylem substituovaného isoxazolylu, zvláště pak 3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.
Když R2 je skupina R9SO2~, R9 je nej výhodněji vybrán ze souboru skládajícího se z pyridin-2-ylu a l-oxypyridin-2-ylu.
Když R2 je skupina R9SO2R1XNC (O)-, R9 je výhodně ArCo-ealkyl, výhodněji skupina Ar (aryl), nejvýhodněji substituovaný fenyl, jako je 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-chlorfenyl a 4-fluorfenyl.
Když R2 je skupina R9C(O)-, R9 je výhodně vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu a HetCo-ealkylu, výhodněji l-oxypyridin-2-ylu, 2-cyklohexylethylu a isopentylu.
Když R2 je skupina R9SO2RX1NC (0)-, R11 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-ealkylu. Výhodně v takovém ztělesnění R11 je vodík.
R2 může vhodně být vybrán ze souboru skládajícího se z ·<
Ci-ealkylu, ArC0-6alkylu a HetCo-6alkylu, výhodně Ci-6alkylu a HetCo-6alkylu.
Když R2 je ArCo-6alkyl, R2 je výhodně fenyl, zvláště substituovaný fenyl, zvláště pak halogenem substituovaný fenyl, dokonce zvláště pak 2-fluorbenzyl.
Když R2 je Ci-6alkyl, R2 je výhodně vybrán z 1-propylu, 1-butylu a 1-pentylu.
Když R2 je HetCo-ealkyl, HetCo-6alkylem je výhodně Hetmethyl a je heterocyklická skupina Het v Hetmethylu výhodně vybrána ze souboru skládajícího se z pyridylu, zvláště pyridin-2-ylu, Ci-6alkylpyridylu, zvláště 6-methylpyridin-2-ylu;
thiofenylu, zvláště thiofen-2-ylu; benzo[b]thiofenyl-2-ylu;
thiazolylu, zvláště thiazol-4-ylu, jako je isothiazol-3-yl;
lH-imidazolylu, zvláště lH-imidazol-2-ylu, Ci-ealkylem substituovaného imidazolylu, zvláště l-methyl-lH-imidazol-2-ylu;
triazolylu, zvláště 3H-[1,2,3]triazolylu, zvláště pak 3H-[1,2,3]triazol-4-ylu, zvláště Ci-ealkylem substituovaného 3H-[1,2,3]triazolylu, zvláště pak 3-fenyl-3H-[1,2,3] triazol-4-ylu;
chinolylu, zvláště chinolin-2-ylu;
furylu, zvláště furan-2-ylu, zvláště substituovaného furylu, jako je 5-ethylfuran-2-yl; a thieno[3,2-b]thiofenylu, zvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, Ci-6alkylem substituovaného thieno [3,2-b] thiofen-2-ylu, zvláště 3,4-dimethyl-thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu.
• ·
Sloučeniny podle ztělesnění IA mají stejná použití popsaná v této specifikaci pro sloučeniny obecného vzorce I. Ze sloučenin podle ztělesnění IA se mohou vytvářet farmaceutické prostředky a mohou být použity při způsobech léčení podle popisu pro sloučeniny obecného vzorce I v této specifikaci.
Sloučeniny obecného vzorce I souboru jsou zvláště výhodnými vynálezu:
vybrané z následujícího ztělesněními přítomného
Příklad
č.
Chemický název benzylester { (S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]}karbamové kyseliny;
[ (S) -1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid naftylen-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyljamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
[(S) -1-(l-benzyl-3-oxazepan-4ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid naftylen-2-sulfonylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 3,4-dichlorbenzoové kyseliny;
4-{(S)-methyl-2-[(chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino}-3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepanium;
1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentyl)-4-
Í«*£.iíhiř/ *. IťČ * O »i ft’ :¾..
9999 ·· ···· ·« ·« • · ,· · · · · · · · ···· · · · · · · • · · · · ···· · • 9 · · · ····
-{ (S)-4-methyl-2-[ (2-chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino}-3-oxazepanium;
l-benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxolkarbonylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepanium;
l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepanium;
3-ΟΧΟ-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl)azepanium;
[(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy) benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
fenylamid 4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminojpentanoylamino)-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny;
((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S) -1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)3-methylbutyl]amid 5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)3- methylbutyl]amid 5-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
((S) -3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin4- ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl] azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid naftalen-2·· 999· • 9 ····
-karboxylové kyseliny;
( (S) -3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
[ (S)—1—(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-fenetylazepan-4-ylkarbamoyl}butyl]amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-fenetylazepan-4-ylkarbamoyl}butyl]amid naftylen-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan—
-4-ylkarbamoyl]butyl}amid naftylen-2-karboxylové kyseliny;
{(S) -3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan— . -4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
terc-butylester 4-((S)-4-methyl-2-{[(5—(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino[pentanoylamino)-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny;
[(S)-3-methyl-l-(3-oxazepan-4-yl-karbamoyl)butyl]amid 4-((S)-4-methyl-2-[5—(2-morfolin-4-ylethoxy)])benzofuran-2-karboxylové kyseliny
4a t/ÚY · ·-'>%' - . · /si ·· ··♦· «to toto toto to·*· tototo «toto··· · • · · · · · · to · • · · · · to to to · to • to to to to to to to to ···,··«· toto ···· ·· ·· {3-oxo-l-[2 - (3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yljamid 4-methylpentanové kyseliny;
terc-butylester ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)naftylen-2-methylkarbamové kyseliny;
{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yljamid (S)-4-methyl-2-[(naftylen-2-ylmethyl)amino]pentenové kyseliny;
terc-butylester 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl } benzof uran- 5-yloxy ) ethyl]piperazin-1-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amid 5-(2-piperazin-l-ylethoxy) benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
terc-butylester 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3— pyridin-2-ylfenyl)ethyl[azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl } benžofuran-5-yloxy ) ethyl] piperazin-1-karboxylové kyseliny;
((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—4— -methyl-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny;
{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-439 ·· *··· ·· ·· «e ·<?·· * · < ···»«· · • ··* · · · · · · • · r· · « · · · « • · · * · ···· ···· ·»· ·· ♦··· «·
-yljamid (S)-4-methy1-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny;
methyl((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl) acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny methyl{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
2,2,2-trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)-N-naftylen-2-ylmethylacetamid;
benzylester 4-[(S)-(methansulfonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanoylamino]-3-oxazepan-1-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-6-karboxylové kyseliny {(S) -3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-4-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid chinolin-3-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny;
•4d • · · · · · ·· ·· {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid isochinolin-1-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl] butyl}amid 1,8-na.fthyridin-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-'[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(4-nitrofenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
X..;
' ··,» íW.
7' , . >,
/41 { (S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny;
[3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amid (S)—4— -methyl-2-(2-fenoxyacetylamino)pentanové kyseliny;
[3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—2 —
-[2-(4-fluorfenoxy)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
benzylester 4-((S)-2-terc-butylkarbonylamino-4-methylpěntanoylamino)-3-oxazepan-1-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[1-(5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3.-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamóyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butylJamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[1-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-
• * a * • ·
-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(4-oxymorfolin-4ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-1-[(3,4-dichlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
2—(4—{(S)—2—[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpéntanoylamino}-3-oxazepan-l-sulfonyl)benzoová kyselina;
3-(4-{(Š)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-oxazepan-l-sulfonyl)benzoová kyselina;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny;
i í ‘
Mu» i
• 0
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny;
[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4— -methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny;
[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2— -(3-benzylureido)-4-methylpentanové kyseliny;
[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amid (S)-4— -methyl-2-(3-fenylureido)pentanové kyseliny;
{(S)—1-[6,6-dimethy1-3-oxo-1-(pyridinsulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
. {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l- [3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid thiofen-3-karboxylové kyseliny;
.:.....Μ {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-5-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
100 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny;
101 [3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-ylacetylamino)pentanové kyseliny;
102 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 1H-indol-2-karboxylové kyseliny;
103 4-fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-karbamoyl]butylJbenzamid;
104 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
105 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thiofen-2-karboxylové kysěliny;
106 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
107 6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}nikotinamid;
108 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]butyl}amid (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-ylacetylamino)pentanové kyseliny;
y-v,· i á 1. ' 2 '
• ·
109 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl·)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-6-karboxylové kyseliny;
110 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
111 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylové kyseliny;
112 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
113 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4,5-dibromthiofen-2-karboxylové kyseliny;
114 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny;
115 [1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny;
116 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
117 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny;
118 {(S)-1-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
119 { (S)-1—[1-(4-brombenzensulfonyl)-3-oxazepan-4—ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
’ .JÁ ‘Λ’ * · , »<Ú ' V i , > 'l ' Y ,í .
120
121
122
123
124
125
6
127
128
129
130
131 { (S)-1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran--2-karboxylové kyseliny;
{(S)-1-[1-(3,5-dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2~b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—
-3-methylbutyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—
-3-methylbutyl]amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
{[(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—
-3-methylbutylkarbamoyl]methyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—
3-methylbutyl]amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
[(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—
·· ····
-3-methylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
132 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
133 (l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-yl)amid (S)-2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny;
134 { [ (S) —1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
135 {[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
136 ({[(S)—1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoylJmethyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
137 {[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybeňzofuran-2-karboxylové kyseliny;
138 {[(S)-l-[l-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2karboxylové kyseliny;
139 [1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)-2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny;
140 {((S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
141 {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 1-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
142 ({(S)-1-[1-(4-methoxybenzenšulfonyl)-3-oxazepan-4·· ···· • · · ' · 9 9 9 9 9
9999 9 9 9 99 9
-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}methyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
143 {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
144 {[(S) -1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
145 (1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S) -2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny;
146 {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 1-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
147 ({(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}methyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny;
148 {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran'-2-karboxylové kyseliny;
149 { [(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4- . -ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
150 [1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)-2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny;
151 {(S) -1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
152 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
153 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4. i «·. ia. , . UA.....v 5 . . * foít· ·· ····
-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
154 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
155 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
156 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
157 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan~4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid l-methyl-lH-indol-2 -karboxylové kyseliny;
158 {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karbo xylové kyseliny;
159 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid benzofuran-2-karbo xylové kyseliny;
160 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran -2-karboxylové kyseliny;
161 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 7-methoxybenzofuran -2-karboxylové kyseliny;
162 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid 5,6-dimethoxy benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
163 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
164 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4 ·· ··· · ·· ··«« • · • ··· :λ ..50
-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
165 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 1-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
166 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(l-oxypyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny;
167 {(S)-1-(1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
168 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
169 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
170 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
171 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
172 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azépan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
173 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
174 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
k J/fck' _ Μ*.
4444 ·«·. ··
4·· · 4 · 4 *4 4
4444 · · · 44 φ
4«R4 .:....51
4 4 4 ·· ···· ·· ··
175 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
176 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2— karboxylové kyseliny;
177 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 7-methoxybenzofuran-2— karboxylové kyseliny;
178 {(S) -1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylí karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5,6-dimethoxybenzo. furan-2-karboxylové kyseliny;
/ 179 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
180 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
181 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
182 {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonýl)-3-oxažepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
183 {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
184 {(S) -1-[1—(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2—karboxylové kyseliny;
185 {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 7-methoxybenzofuran-2—karboxylové kyseliny;
·· ···· • « • ··· © · ···· ·5£*
9 ·· ···© ** ···· • · · 99 99
186 {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
187 {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
188 {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oXazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
189 {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl)amid l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
190 {(S)-1-(1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
191 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
192 {(S)-3-methyl-l-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
193 {(S)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
194 {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
195 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyljamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
196 {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
• β • ·
197 {(S)-3-methansulfinyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
198 {[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]methyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
199 {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]pentyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
200 {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
201 {(S)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan4-yl-karbamoyl]propyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
202 { (S)-2-hydroxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
203 { (S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
204 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid 1-(benzofuran-2-karbonyl)pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;
205 3,4-dimethoxy-N-{(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)— -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylJbenzamid;
206 {(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
207 {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
«‘ař ř * « ‘ ,. ,
208 [1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny;
209 {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
210 {(S)-1-[l-benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
211 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)pentanové kyseliny;
212 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny;
213 {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
214 N-{(S) -1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-3,4-dimethoxybenzamid;
215 {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid ' cyklohexankarboxylové kyseliny;
216 [1-(methansulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny;
217 {(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
218 {(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
219 {(S)-1-(1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
• ·
220 Ν-{[(S)-1-(1-methansulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl ]-3-methylbutyl}-3,4-dimethoxybenzamid;
221 [1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny;
222 N-{(S)-1-[1- (2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-4-methansulfonyl-1-benzamid;
223 {(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2L
-karboxylové kyseliny;
224 {(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4- . -ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
225 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-[4-OXO-4-{(4-fenoxyfenyl)butyrylamino}pentanové kyseliny;
226 N-{(S)-1-[(1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-3,4-dimethoxybenzamid;
227 { (S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid cyklohexankarboxylové kyseliny;
228 4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl Jbenzamid;
229 4-methansulfonyl-N-{ (S)-1-[ (4-f luorbenzensulf onyl)-3-oxazepan-4-karbamoyl]-3-methylbutyl}benzamid;
230 benzylester {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}karbamové kyseliny;
231 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pentanoylamino]-4-methylpentanové kyseliny;
éi t. : 1 , ’ :? . .: -S.'».'-(«• ·
232 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—
-2- [2- ( 3-benzyloxy-4-methoxyf enyl.) acetylamino] -4-methylpentanové kyseliny;
233 {(S)-3-methyl-l-[l-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
234 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(5-oxohexanoylamino)pentanové kyseliny;
235 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
236 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
237 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
238 {(S)-3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
239 { (S) -3-methyl-l- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxazep.an-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
240 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid (R)-l-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;
241 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid (S)-l-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;
242 {(S)-2-cyklopropyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
• · · ·
243 {(S)-3-methylsulfanyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
244 {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
245 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
246 {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid thieno[3,2-b] thiofen-2-karboxylové kyseliny;
247 {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzo furan-2-karboxylové kyseliny;
248 {(S)-3-methyl-l-[1-(3-méthylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzo furan-2-karboxylové kyseliny;
249 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluorbenzo furan-2-karboxylové kyseliny;
250 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid 5-(3-trifluormethyl fenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
251 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfoňyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid 5-(4-chlorfenyl) furan-2-karboxylové kyseliny;
252 {(S)-3-methyl-l-[6-methyl-3-oxo-l-(pyridinšulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylJamid benzofuran-2-karbo xylové kyseliny;
253 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyljamid 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
254 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl} amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
255 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
256 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyljamid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
257 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,5-bis-(4-methoxyfenyl)pent-4-enová kyselina;
258 {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny;
259 {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid naftylen-1-karboxylové kyseliny;
260 {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny;
261, {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;
262 { (S)-1-[3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl).azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl} amid naftylen-l-karboxylové kyseliny;
263 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexylpropionyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
264 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(4-methylpentanoyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
265 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-karbonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
266 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-acetylamino-4-methylpentanové kyseliny;
267 {1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]pentyljamid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
268 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexylpropionyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
269 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(4-methylpentanoyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
270 {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
271 {(S)-2-benzyloxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]ethyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
272 {(S)-2-hydroxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]ethyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
273 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
274 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid , 7-methoxybenzofuran-2karboxylové kyseliny;
275 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
276 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan60 —4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
277 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 1-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
278 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
279 {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
Následujíc! sloučeniny jsou také zvláště výhodnými ztělesněními přítomného vynálezu:
280 {(S)-1-[(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
281 [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—4— -methyl-2-(3-piperidin-l-ylpropanoylamino)pentanové kyseliny;
282 {(S)-1-[(4-ethylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
283 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[1-(l-oxypyridin-2-yl)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
284 ((S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-[(l-oxypyridin-2-yl)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
285 {(S)-1-[1-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxazepan-4-yl— karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl) furan-2-karboxylové kyseliny;
ií* » » ··♦· • · • ···
286 {(S)-l-[l-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
287 {(S)-1-[1-(4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid 5(3-trifluormethyl fenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
288 {(S)-1-[1-(4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
289 {(S)-1-[3-oxó-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
290 [{(S)-1-[3-oxo-l-(ethansulfonylazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
291 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
292 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluor-3-methyl benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
293 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 6-fluor-3-methyl benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
294 {(R)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
295 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylfuro[3,2-b] pyridin-2-karboxylové kyseliny;
296 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
297 {(S)-1-[1-(3-fluorbenžensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
298 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
299 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
300 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
301 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl ]-3-methylbutyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
302 {(S)—1—[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-meťhylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
303 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid thiofen-2-karboxylové kyseliny;
304 {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl]amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
305 [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
306 [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
307 [(S)-1-(1-ethansulfony1-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
·· ····
308 [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl) -3-methylbutyl]amid
3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
309 [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
310 [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
311 [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
312 [(8)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid thiofen-2-karboxylové kyseliny;
313 [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
314 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl} amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
5-methoxy315 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
316 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
317 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
318 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 2,5-dimethylfuran-2-karboxylové kyseliny;
• 4 44·· • · · • 4·· • 4
64:
319 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
320 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid thieno[3,2-b]· thiofen-2-karboxylové kyseliny;
321 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid chinoxalin-2-karbo xylové kyseliny;
322 {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl)amid thiofen-2-karbo xylové kyseliny;
323 {(S)-l-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
324 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
325 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,5-dimethylbenzo furan-2-karboxylové kyseliny;
326 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-ethylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
327 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4-methoxy-3-methyl benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
328 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 1-methylnafto[2,1-b] furan-2-karboxylové kyseliny;
329 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 6-methoxy-3-methyl benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
V.... t . ,· . · .
·· ···· « · • ···
A · * • · ······ ·· ·?
· · · • · · • · · • · · ·· ·»·· ·· «···
A 9 · • · · • · * • · · · ·· ··
330 {1,3-dimethyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl): azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
331 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
332 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
333 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
334 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzofuran—2-karboxylové kyseliny;
335 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl[butyl)amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
336 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
337 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
338 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
339 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
340 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
• · • · · ·
341 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[ 4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
342 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[ 4-fluorbenzensulfony1amino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
343 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
344 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[1-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 3-methyl benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
345 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[1-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzo[b] thiofen-2-karboxylové kyseliny;
346 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
347 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzo furan-2-karboxylové kyseliny;
348 {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
349 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
350 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
351 {(S)-1—[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 2,4-dimethylfuran-3-karboxylové kyseliny;
67«
352 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
353 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
354 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-méthylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
355 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl)amid 4-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
356 {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
357 {(S)—1—[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 4-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
358 [(S)-1-(l-butyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
359 [ (S) — 1 — (l-propyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl) -^3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
360 {(S)-1-[1-(2-fluorbenzyl)-3~oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
361 {(S)-3-methyl-l-[1-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
362 {(S)-1-[1-(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
•'Jíi-U.
·· ···· ·· ·· ··
363 {(S)-1-[1-(3,4-dimethylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
364 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3-fenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
365 [(S)-1-[1-(isothiazol-3-ylmethyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
366 [(S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-thiofen-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
367 [ (S) — 1 — (1-benzo [b] thiofen-2-ylmethyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
368 [(S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-pentylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amid benofuran-2-karboxylové kyseliny;
369 {(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
370 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny;
371 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 2-oxypyridin-3-karboxylové kyseliny;
372 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid IH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny;
373 4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-ylmethanoyl)amino]-4-methylpenatanoylamino}-l-methyl-3-oxo-l-pentylazepanium;
374 {(S)-1-[1-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
375 {(S)-1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
376 { (S)-1-[1-(4-methansulfonylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
377 {(S)-1-[1-(2-methansulfonylbenzensulfonyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
377 {(S)—1-[ 1 —(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
9 {{1S,2R)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
380 {1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]cyklopentyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny; a
381 {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny;
Zvláště výhodnými sloučeninami ze ztělesnění IA jsou příklady čís. 280 až 381 ve výše uvedeném seznamu.
Charakteristicky representativní sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vyloženy v příkladech 1 až 381.
Ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami s 5- a 6-členným kruhem, jsou sloučeniny podle přítomného vynálezu se 7-členným ·· ···· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · · · ·
kruhem konfiguračně stabilnější v uhlíkovém centru alfa u ketonové skupiny.
Přítomný vynález zahrnuje deuterované analogy vynalezených sloučenin. Representativní příklad takové deuterované sloučeniny je vyložen v příkladu 192. Representativní způsob syntézy pro deuterované sloučeniny podle přítomného vynálezu je vyložen v schématu 4, uvedeném dále. Deuterované sloučeniny podle přítomného vynálezu vykazují lepší chirální stabilitu ve srovnání s protonizovanými isomery.
Kde je to možné, zahrnuje přítomný vynález kvartérní soli vynalezených sloučenin. Representativní příklad takové kvartérní soli je výložen v příkladu 373. Representativní způsob syntézy pro kvartérní soli podle přítomného vynálezu je vyložen v schématu 6, uvedeném dále.
Dále následují definice.
Přítomný, vynález zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a prekurzory léčiv odvozené od sloučenin podle tohoto vynálezu. Prekurzory léčiva jsou jakékoliv kovalentně vázané sloučeniny, které uvolňují aktivní výchozí' látku obecného vzorce I in vivo. Jestliže chirální centrum nebo jiná forma isomerního centra je přítomna ve sloučenině podle přítomného vynálezu, všechny formy takového isomeru nebo isomerů, včetně enantiomerů a diastereomerů, jsou zamýšleny tak, ze jsou zde zahrnuty. Vynalezené sloučeniny obsahující chirální centrum mohou být použity jako racemická směs, enantiomerně obohacená směs nebo racemická směs, které mohou být odděleny za použití dobře známých technik a jednotlivé enantiomery mohou být použity samostatně. V případech, ve kterých sloučeniny obsahují nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík, jak cis (Z), tak
* ·' • · • ·· · trans (E) isomery jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. V případech, ve kterých mohou sloučeniny existovat v tautomerních formách, jako jsou ketoenolové tautomery, je každá tautomerní forma nazírána jako zahrnutá v tomto vynálezu, bez ohledu na to, zda existuje v rovnovážné nebo převážně jedné formě.
Význam jakéhokoliv substituentu v jakékoliv pozici výskytu v obecném vzorci I nebo jakémkoliv jeho podvzorci je nezávislý na jeho významu nebo významu jakéhokoliv jiného substituentu v jakékoliv jiné pozici výskytu, pokud není uvedeno jinak.
Zkratky a symboly běžně užívané v oboru peptidů a chemii jsou zde používány pro popis sloučenin podle přítomného vynálezu. Obecně zkratky aminokyselin sledují doporučení společné komise IUPAC-IUB o biochemické nomenklatuře (the IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature) jak je popsána v Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
„Proteasy jsou enzymy, které katalyzují štěpení amidových vazeb peptidů a proteinů pomocí nukleofilní substituce na amidové vazbě, která nakonec má za následek hydrolýzu. Takové proteasy zahrnují: cystein proteasy, serin proteasy, aspartové proteasy a. metaloproteasy. Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou schopné se vázat silněji k enzymům než substráty a obecně nejsou předmětem štěpení po enzymem katalyzovaném ataku nukleofilem. Proto tyto sloučeniny kompe-titivnš zabraňují proteasám identifikovat a hydrolyzovat přírodní substráty a tudíž působí jako inhibitory.
Výraz „aminokyselina, jak je používán zde, se týká Dnebo L-isomerů alaninu, argininu, asparginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, τλ·
histidinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.
„Ci-6alkyl, jak je používán zde, je míněn tak, že zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a terc-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednoduché alifatické isomery. Ci-6alkyl může být popřípadě substituován skupinou vybranou ze souboru skládajícího se ze skupin OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142,
R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, C3-6cykloalkylu a
Ar; kde R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-ealkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkýlu a R14 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku , Ci-6-alkylu, Ar-Co-6alkylu a HetCo6alkylu.
„C3-6cykloalkyl jak je používán zde je míněn tak, že zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.
„C2-6alkenyl jak je používán zde znamená alkylovou skupinu o 2 až 6 uhlících, kde jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík. C2-6alkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, isobuten a několik isomerních pentenů a hexenů. Jsou zahrnuty jak cis, tak trans isomery.
„C2-6alkynyl znamená alkylovou skupinu ze 2 až 6 uhlíků, ve které jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena trojnou vazbou uhlík-uhlík. C2-6alkynyl zahrnuje acetylen, 1-propyn, 2-propyn, 1-butyn, 2-butyn, 3-butyn a jednoduché isomery pentynu a hexynu.
„Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
„Ar nebo „aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami PhCo-6alkylovou, HetCo-6alkylovou, Ci-6alkoxy, PhCo-6alkoxy, HetCo-6alkoxy, OH, (CH2) i-6NR15R16, O(CH2) i-6NR15R16, Ci-ealkylovou, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, N02, CN, CO2R17, NOC(R17), F, Cl, Br nebo J, kde R15 a R16 jsou vodík, Ci-6alkyl, PhCo-6alkyl, naf tylCo-6alkyl a R17 je fenyl, naftyl nebo Ci-6alkyl.
Jak je používán zde, „Het nebo „heterocyklický představuje stabilní 5- až 7-členný monocyklický, stabilní 7až 10-členný bicyklický nebo stabilní 11- až 18-členný tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny skládající se z dusíku, kyslíku a síry, a ve kterých dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případě oxidovány, a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvaternizován, v rámci jakékoliv bicyklické skupiny, ve které je kterýkoliv z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzován k benzenovému kruhu. Tento heterocyklický kruh může být připojen na jakémkoliv heteroatomů nebo atomu uhlíku, což má za následek vytvoření stabilní struktury, a může popřípadě být substituován jednou nebo dvěmi skupinami vybranými z Co-6Ar, Ci-6alkylu, OR
N(R17)2, SR17,
CF3, N02, CN,
CO2R
CON(R17), F, Cl, Br a J, kde R17 je fenyl, naftyl nebo
Ci-6alkyl. Příklady takových heterocyklů zahrnují piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, 1-oxopyridyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, • ·
74.
chinuklidinyl, indolyl, chinolyl, chinoxalinyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furyl, benzofuryl, thiofenyl, benzo[b]thiofenyl, thieno[3,2-b]thiofenyl, benzo[1,3]dioxolyl, 1,8-nafthyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl, stejně jako triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl a tetrazinyl, které jsou dostupné pomocí běžné chemické syntézy a jsou stabilní. Výraz heteroatom, jak je používán zde se týká kyslíku, dusíku a síry.
Zde a v této přihlášce výraz Co označuje nepřítomnost substitujíoí skupiny bezprostředně následující, například v skupině ArCo-6alkyl, když C je 0, je substituentem skupina Ar, například fenyl. Obráceně, když je skupina ArCo-6alkylová identifikována jako specifická aromatická skupina, například fenylová skupina, rozumí se, že hodnota C je 0.
Jisté radikálové skupiny jsou zde uváděny ve zkratkách. t-Bu se vztahuje k terciálnímu butylovému radikálu, Boc se vztahuje k t-butyloxykarbonylovému radikálu, Fmoc se vztahuje k fluořenylmethoxykarbonylovému radikálu, Ph se vztahuje k fenylovému radikálu a Cbz se vztahuje k benzyloxykarbonylovému radikálu.
Jisté reagencie jsou zde uváděny ve zkratkách. m-CPBA se vztahuje k 3-chlorperoxybenzoové kyselině, EDC se vztahuje k N-ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)karbodiimidu, DMF se vztahuje k dimethylformamidu, DMSO se vztahuje k dimethylsulfoxidu, TEA se vztahuje k triethylaminu, TFA se vztahuje k trifluoroctové kyselině a THF se vztahuje k tetrahydrofuranu.
.'A'. ·- -J - ..,1 - ,»JíL ··
Dále následují způsoby přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsoby analogickými způsobům nastíněným v schématech 1, 2 a 3.
Alkylace terc-butyl-N-allylkarbamátu 1 s bází, jako je hydrid sodný, a 5-brom-l-pentenem poskytuje dien 2. Zpracování dienu 2 buď s 2,6-diisopropylfenylimidoneofylidenmolybdenbis(terc-butoxidem) nebo bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinruthenium(IV) dichloridovými katalyzátory pro výměnnou reakci olefinů, vyvinutými Grubbem, poskytuje azepin 3. Epoxidace azepinu 3 standardními oxidačními činidly běžnými v oboru, jako je m-CPBA, poskytuje epoxid 4. Otevření nukleofilního epoxidového kruhu může být uskutečněno pomocí činidla, jako je azid sodný pro přípravu azidoalkoholu (nezobrazen), který může být redukován na aminoalkohol 5 za podmínek běžných v oboru, jako je 1,3-propandithiol a triethylamin v methanolu nebo pomocí plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Acylace aminoalkoholu 5 s kyselinou, jako Cbz-leucin, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDC, následovaná odstraněním BOC ochranné skupiny za kyselých podmínek poskytuje aminovou sůl 6. Kondenzace aminové soli 6 s Cbz-leucinem může být provedena pomocí kondenzačního činidla, jako je EDC pro přípravu meziproduktního alkoholu (nezobrazen), který je oxidizován pomocí oxidačního činidla, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylaminu pro přípravu ketonu 7.
Reagencie a podmínky: a) Hydrid sodný (NaH), 5-brom-l-penten, DMF; b) 2,6-diisopropylfenylimidoneofylidenmolybdenbis(terc-butoxid) nebo bis (tricyklohexylfosfin)benzylidenruthenium(IV) dichloridový katalyzátor,; c) m-CPBA, methylenchlorid (CH2CI2) ; d) azid sodný (NáŇ3) , methanol (CH3OH) , voda, chlorid amonný (NH4CI); e) 10% palladium na uhlí;, plynný vodík (H2); f) Cbz-leucin, EDC, methylenchlorid; g) kyselina chlorovodíková, ethyl-acetát (EtOAc); h) Cbz-leucin, EDC, methylenchlorid; i) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO, TEA.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 jsou amidy, mohou být připraveny obecným způsobem nastíněným v schématu 2. Alkylace N-Cbz-allylaminu 8 s bází, jako je hydrid sodný a 5-brom-l-penten poskytuje dien 9. Zpracování **
dienu 9 s bis(tri-cyklohexylfosfin)benzylidinruthenium(IV) dichloridovým katalyzátorem pro výměnnou reakci olefinů, vyvinutým Grubbem, poskytuje azepin 10. Epoxidace azepinu 10 standardními oxidačními činidly běžnými v oboru, jako je m-CPBA, poskytuje epoxid 11. Otevření nukleofilního epoxidového kruhu může být provedeno reagencií, jako je azid sodný, pro přípravu azidoalkoholu (nezobrazen), který může být redukován na aminoalkohol 12 pomocí redukčního činidla, jako je propandithiol za přítomnosti triethylaminu. Acylace aminoalkoholu 12 s N-Boc-leucinem a kondenzačním činidlem, jako je EDC, po které následuje odstranění ochranné skupiny Cbz za podmínek hydrogenolýzy poskytuje amin 13. Kondenzace aminu 13 s karboxylovou kyselinou je prováděna s kondenzačním činidlem, jako je EDC, po které následuje odstranění v kyselém prostředí labilní ochranné skupiny N-Boc kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo TFA, poskytuje meziprodukt 14. Acylace meziproduktu 14 může být provedena pomocí karboxylové kyseliny za přítomnosti kondenzačního činidla běžného v oboru, jako je EDC, při získání meziproduktního alkoholu (nezobrazen), který je oxidován pomocí oxidantu, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylaminu, pro přípravu ketonu 15.
Schéma 2
• ·
OH H.oV«XoZ13
OH
Jí
ÓH · π °
O
Reagencie a podmínky: a) Hydrid sodný (NaH), 5-brom-l-penten a DMF; b) bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruthenium(IV) dichloridový katalyzátor a methylenchlorid; c) m-CPBA, methylenchlorid; d) azid sodný (NaN3) , methanol (CH3OH), voda, chlorid amonný (NH4CI); e) propandithiol, methanol a TEA; f) Boc-leucin, EDC, methylenchlorid; g) 10% palladium na uhlí;, plynný vodík (H2) ; h) R1CO2H, EDC a methylenchlorid nebo RiCOCl a methylenchlorid; i) kyselina chlorovodíková/ethyl-acetát (HCl/EtOAc); j) R2CO2H, EDC a methylenchlorid; k) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO a TEA.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je alkylová, močovinová nebo sulfonamidová skupina a R1 je amid, mohou být připraveny obecným způsobem nastíněným ve schématu 3. Redukční aminace sloučeniny vzorce 13 může být provedena zpracováním s aldehydem, po kterém následuje zpracování s redukčním činidlem, jako je triacetoxyborohydrid sodný. Následné sejmutí chránící skupiny N-Boc v kyselém prostředí poskytuje aminovou sůl 16. Kondenzace aminové soli 16 s chloridem kyseliny nebo s karboxylovou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla běžného v oboru, jako je EDC, po kterém následuje oxidace meziproduktního alkoholu (nezobrazen) oxidantem, jako je komplex pyridin-oxid sírový, poskytuje keton 17. Alternativně, zpracování aminu 13 s isokyanátem, po kterém následuje sejmutí chránící skupiny N-Boc poskytuje aminovou sůl 18. Acylace a oxidace poskytuje keton 19. Další derivatizace aminu 13 může být provedena zpracováním se sulfonylchloridem, po kterém to · následuje sejmutí chránící skupiny N-Boc pro získání aminové soli 20. Acylace a oxidace poskytuje keton 21.
Schéma 3
OH p d° \ z —
h-n-J °
QH f σΠγ^ΝΗ,+α° 5 O r Y^Ar2
R1___N O
f.b e, b
OH ru y o ýy^NKj+Cl0 c, d o „ fo ySAr2 f o Rr y o
OH H \ O c.d 0 u oAB xNJ H ii
R6 H 0
20 21
Reagencie a podmínky: a) RiCHO a
O „A
R2 chlorovodíková;; c) R2CO2H, EDO a methylenchlorid; d) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO a TEA; e) RiNCO a báze; f) R1SO2CI, TEA a methylenchlorid.
Deuterovaná sloučenina z příkladu 192 může být výhodně připravena podle schématu 4. Odborník v oboru porozumí z příkladu 192 a schématu 4 jak připravit kteroukoliv z deuterovaných sloučenin podle přítomného vynálezu.
Jednotlivé diastereomery {(S)-3-methyl-l-[(2,2', 4-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny • · ···· ··' ·· ·· ···· · · · · · · · · · ·
označené 31 a 32 mohou být připraveny jak je nastíněno ve schématu 4. Alkylace benzylesteru allylkarbamové kyseliny 22 5-brom-l-pentenem za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, poskytuje dien 23. Zpracování dienu 23 s bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinruthenium(IV) dichloridem, vyvinutým Grubbem, poskytuje benzylester 2,3,4,7— tetrahydroazepin-l-karboxylové kyseliny 24. Epoxidace azepinu 24 může být prováděna se standardním oxidačním činidlem běžným v oboru, jako je m-CPBA, pro přípravu epoxidu 25. Otevření nukleofilního epoxidového kruhu může být provedeno činidlem, jako je azid sodný, pro přípravu azidoalkoholu (nezobrazen).
Schéma 4
o
o
OH
f.g
.. i <
Reagencie a podmínky: a) hydrid sodný, 5-brom-l-penten a DMF; b) bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinruthenium(IV) dichlorid a methylenchlorid; c) m-CPBA a methylenchlorid; d) azid sodný, methanol, voda, chlorid amonný; e) 1,3-propandithiol, TEA a methanol; f) N-Boc-leucin, EDC a methylenchlorid; g) 10% palladium na uhlí, plynný vodík; h) 2-pyridinsulfonylchlorid, TEA a methylenchlorid; i) 4N HCl/dioxan a methanol; j) benzofuran-2-karboxylová kyselina, EDC a methylenchlorid; k) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO a TEA; 1) CD3OD : D2O (10 : 1) a TEA; m) dělení vysokotlakou kapalinovou Chromatografii (HPLC).
přítomnosti
Meziproduktní azidalkohol může být redukován na aminoalkohol 26 za podmínek obvyklých v oboru, jako je 1,3-propandithiol a triethylamin v methanolu nebo s trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu a vodě. Acylce aminoalkoholu 26 může být provedena s kyselinou, jako je N-Boc-leucin za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDC.
Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny plynným vodíkem za přítomnosti 10% Pd/C poskytuje amin 27. Zpracování aminu s 2-pyridinsulfonylchloridem za triethylaminu nebo nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridu, po kterém následuje odstraněni terc-butyl-karbonylové chrániči skupiny v kyselém prostředí poskytuje sloučeninu 28. Kondenzace s benzofuran-2-karboxylovou kyselinou může s kondenzačním činidlem, sloučeniny 28 být provedena pro získání jako je EDC, meziproduktního alkoholu 29. Meziproduktní alkohol 29 může být oxidován oxidantem, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylamin, pro získání ketonu 30 jako směsi diastereomerů. Zpracování ketonu 30 s triethylaminem v CD3OD : D2O pod zpětným chladičem poskytuje deuterovaný analog jako směs diastereomerů, které jsou odděleny vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání deuterovaných sloučenin 31 a 32.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připraveny jak je nastíněno ve schématu 5. Amin sloučeniny vzorce 12 může být chráněn pomocí di-terc-butyldikarbonátu pro získání N-Boc derivátu 33 (schéma 2). Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny může být provedeno zpracováním sloučeniny 33 s plynným vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je 10% Pd/C, pro získání aminu 34. Zpracování aminu 34 se sulfonylchloridem, jako je 2-pyridinsulfonylchlorid za přítomnosti báze, jako je N-methyl-morfolin nebo triethylamin, poskytuje sulfonamidový derivát 35. Odstranění terc-butoxykarbonylové chránící skupiny může být provedeno kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, pro získání meziproduktu vzorce 36. Kondenzace meziproduktu 36 s kyselinou, jako je N-Boc-cyklohexylalanin za přítomnosti kondenzačního činidla běžného v oboru, jako je HBTU nebo polymerem nesený EDC poskytuje meziproduktní alkohol 37. Odstranění terc-butoxykarbonylové chránící skupiny za kyselých podmínek poskytuje amin 38. Kondenzace aminu 38 s kyselinou, jako je benzofuran-
··
0· ·» ··»« ·· ···· 0 · <
• ··· λ :
-2-karboxylová kyselina, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je HBTU nebo polymerem nesený EDC, poskytuje alkohol 39. Alkohol 39 může být oxidován oxidantem běžným v oboru, jako je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylamin nebo DessMartinovo činidlo ketonu 40.
(Dess-Martinův periodinan) pro získání
Schéma 5
Reagencie a podmínky: a) di-terc-butyldikarbonát a THF; b) plynný vodík, 10% Pd/C a ethyl-acetát; c) 2-pyridylsulfonylchlorid a TEA; d) kyselina chlorovodíková a ethyl-acetát; e) N-Boc-cyklohexylalanin, p-EDC a methylenchlorid; f) kyselina chlorovodíková a methylenchlorid; g) benzofuran-2-karboxylová • · · 9 ·8Α
kyselina, p-EDC a methylenchlorid; h) Dess-Martinovo činidlo (Dess-Martinův periodinan.) a methylenchlorid.
Kvaternizované, 4-aminoazepan-3-onové sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být výhodně připraveny podle schématu 6. Odborník v oboru porozumí ze schématu 6 jak připravit kteroukoliv z kvaternizovaných, 4-aminoazepan-3-onových sloučenin podle přítomného vynálezu. Redukční aminace sloučeniny 13 může být provedena zpracováním s aldehydem, po kterém následuje zpracování s redukčním činidlem, jako je triacetoxytetrahydroboritan sodný. Následné sejmutí chránící skupiny N-Boc za kyselých podmínek poskytuje aminovou sůl 16. Zpracování aminové soli 16 s chloridem kyseliny nebo s karboxylovou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla běžného v oboru, jako je EDC, po kterém následuje oxidace meziproduktního alkoholu (nezobrazen) oxidantem, jako je komplex pyridin-oxid sírový poskytuje keton 17. Kvaternizace aminu 17 může být provedena zpracováním s alkylačním činidlem, jako je jodmethan, pro získání kvartémí aminové soli 41.
Schéma 6
OH u ď O
O H
HN
H i v v h ?H Π a r'
R1
Reagencie a podmínky: a) RiCHO a NaBH(0Ac)3; b) kyselina chlorovodíková, c) R2CO2H, EDC a methylenchlorid ; d) komplex pyridin-oxid sírový, DMSO a TEA; e) jodmethan.
• · • · * · ·· β»
85'
Výchozí látky používané zde jsou průmyslově dostupné aminokyseliny nebo jsou připraveny běžnými způsoby dobře známými odborníkovi v oboru a mohou být nalezeny ve standardních referenčních knihách, jako je „COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, sv. I až VI (publikováno nakladatelstvím Wiley-Interscience).
Způsoby kondenzace pro tvorbu amidových vazeb používané zde jsou v oboru dobře známé. Způsoby syntézy peptidů obecně nastíněné v práci od Bodansky a kol., „THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlín (1984), E. Gross a J. Meienhofer, „ THE PEPTIDES, sv. 1, 1 až 284 (1979) a J. M. Stewart a J. D. Young, „SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2. vydání, Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois, 1984, obecně vysvětlují techniku a jsou zde zahrnuty v odkazech.
Způsoby syntézy pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu často používají chránící skupiny pro zakrytí reaktivní funkční skupiny nebo minimalizací nežádoucích vedlejších reakcí. Takové chránící skupiny jsou popsány obecně v práci od Greén T. W. , „PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, nakladatelství John Wiley & Sons, New York (1981). Výraz „skupiny chránící aminoskupinu se obecně týká skupiny Boc, acetylové skupiny, benzoylové skupiny, skupin Fmoc a Cbz a jejich derivátů, jak jsou známé v oboru. Způsoby ochrany a zbavení ochrany a nahrazení skupiny chránící aminoskupinu jinou skupinou jsou dobře známě.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s připraví standardním způsobem ve vhodném z výchozí látky a přebytku kyseliny, jako chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo kyselinami se rozpouštědle je kyselina • ·· » methansulfonová. Určité sloučeniny tvoří vnitřní soli neboli zwitteriony, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připraví zpracováním základní sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího vhodné kationty, nebo s vhodným organickým aminem. Kationty jako jsou Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ a NH4 + jsou zvláštními příklady kationtů přijatelných solích, (jako je acetát a přítomných ve farmaceuticky Halogenidy, sulfáty, fosfáty, alkanoáty trifluoracetát), benzoáty a sulfonáty (takové jako methansulfonát) jsou příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Kvartérní amoniové soli se připraví zpracováním základní aminosloučeniny s přebytkem alkylhalogenidu, jako je methyljodid.
Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Podle toho, mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity pro výrobu léčiv. Farmaceutické prostředky složené ze sloučenin obecného vzorce I, připravených podle zde dříve uvedeného popisu, mohou být formulovány jako roztoky nebo lyofilizované prášky pro parenterální podávání. Prášky mohou být rekonstituovány přídavkem vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče před použitím. Kapalné prostředky mohou být pufrované, isotonické, vodné roztoky. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický fyziologický roztok, standardní 5% děxtróza ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Takové prostředky jsou zvláště vhodné pro parenterální podávání, ale mohou být také použity pro orální podávání nebo obsaženy v dávkovacím inhalátoru nebo nebulizéru pro insuflaci. Může být žádoucí přidat excipient, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, • · · » &
• ·9 ·
arabská guma, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Alternativně, tyto sloučeniny mohou být naplěny do kapslí, tabletovány nebo připraveny ve formě emulze nebo sirupu pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče mohou být přidány pro zvýšení účinku nebo stabilizaci prostředku, nebo pro usnadnění přípravy prostředku. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Kapalné nosiče zahrnují sirup, arašídový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosiče mohou také obsahovat látky s ustáleným uvolňováním,- jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo s voskem. Množství pevného nosiče se liší, ale výhodně je mezi asi 20 mg do asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické prostředky jsou vyrobeny podle běžných farmaceutických způsobů, které zahrnují mletí, míchání, granulaci a lisování, když je to potřeba, pro vytvoření tablet, nebo mletí, míchání a plnění, pokud jde o tvorbu tvrdých želatinových kapslí.
Pro rektální podávání, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být spojeny s excipienty, jako jsou kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykol a odlévány do čípku.
Dále následuje popis nových meziproduktů.
S odvoláním na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I nastíněné ve schématech 1 až 4 uvedených dříve, oborník ocení, že přítomný vynález zahrnuje všechny nové meziprodukty potřebné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Zvláště
přítomný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce II ,α.· ve kterém R1
»· · · · ·
II je vybrán ze souboru, který se skládá z
O o
R-X'
R’
A
R
R4
R”
R3 ,4/
je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-ealkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-ealkylu, HetCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-,
R9OC(O)-, R^NCIO)-, R3RX1NC(S)-, R3(Rxí)NS02-,
,C(O)
-.7/ a R9SO2R11NC (O) -;
je vybrán ze skupiny, která se skládá z vodíku, Ci,6alkylu, Cs-ecykloalkyl-Co-ealkylu, C2-6alkenylu, Co-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu;
«£··
R3 a R' mohou být spojeny tak, že vytvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-,
R5OC(O)-, R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)-;
R5 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R6 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu nebo HetCo-ealkylu;
R7 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-ealkylu, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-,
R10R13NC (O) - a R10R13NC (S) - ;
R8 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu;
R9 je vybrán ze skupiny skládající se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R10 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R11 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R12 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R13 je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R' je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R'' je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu nebo HetCo-6alkylu;
····
Λ:·· .· • ... : : : : :
9Π · ····- ·· ·'*
Rř'· ' je vybrán ze skupiny skládající se z vodíku,
Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
R' ' ’ ' je vybrán ze skupiny skládající se z Ci-ealkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-salkylu, C2-ealkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu;
n je celé číslo od 1 do 5;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
S odvoláním na ztělesnění IA, zahrnuje přítomný vynález nové meziprodukty obecného vzorce IIA . ... ... _
IIA ve kterém, R1 je vybrán ze souboru skládajícího se z
RJ a R' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin · R9C(O)-, R9SO2-,
R9RhNC(O)- a R9SO2R11NC (0) -;
je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu, výhodně Ci-6alkylu; mohou být spojeny tak, že vytvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
je skupina R5C(O)-;
4í l t h t *' *
·· • · • ··· ·· ····
51.....
»· ····
R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu a
HetCo-6alkylu, výhodně Het-Co-6alkylu;
R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-salkylu a HetCo-6alkylu;
R11 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu, výhodně vodíku;
R' je vodík
R'' je vodík;
R''' je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku a
Ci-6alkylu, výhodně vodíku;
R'''' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
C3-6cykloalkyl-Co-ealkylu, C2-ealkenylu, C2-ealkynylu, HetC0-6alkylu a ArCo-6alkylu, výhodně Ci-6alkylu; a n je celé číslo od 1 do 5, výhodně n je 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Následující sloučeniny jsou výhodnými novými meziprodukty: benzylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny;
(l-benzyl-3-hydroxyazepan-4-yl)amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny;
{3-hydroxy-l-[2- (3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yl}amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny;
benzylester {(S)-1- [4-((S)-2-amino-4-methylpentanoylamino) -3-hydroxyazepan-l-ylmethyl] -3-methylbutyl} karbamové kyseliny;
(l-benzoyl-3-hydroxyazepan-4-yl)amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny;
[3-hydroxy-l-(4-methylpentanoyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny;
(1-benzensulfonyl-3-hydroxyazepan-4-yl)amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny;
92···· ♦·'* ·’ {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
{ (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)- azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny; a {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny.
Dále následuje popis způsobu syntézy vynalezených sloučenin.
S odvoláním-na schémata 1 až 6 uvedená zde výše, poskytuje přítomný vynález způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I zahrnující krok oxidace vhodné sloučeniny obecného vzorce II oxidantem pro získání sloučeniny obecného vzorce I jako směsi diastereomerů. Výhodně je oxidantem komplex pyridin-oxid sírový v DMSO a triethylamin.
S odvoláním na schéma 4, přítomný vynález také poskytuje způsob syntézy deuterovaných sloučenin obecného vzorce I. Zvláště, když je vyžadován deuterovaný isomer, následuje po kroku oxidace dodatečný krok, deuterování protonizovaného
i
···» isomeru deuteračním činidlem pro získání deuterované sloučeniny obecného vzorce I, jako směsi diastereomerů, která je dále přidána do syntézy. Výhodně je deuteračním činidlem CD3OD : D2O (10 : 1) v triethylaminu.
Způsob dále zahrnuje krok oddělení diastereomerů obecného vzorce I pomocí separačních prostředků, výhodně vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC).
S odvoláním na schéma 6, přítomný vynález také poskytuje způsob syntézy kvartérních -solí sloučenin 4-aminoazepan-3- .....
-onu obecného vzorge I.
Dále následuje popis užitečnosti přítomného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako inhibitory proteasy, zvláště jako inhibitory cystein a serin proteas, zvláště pak jako inhibitory cystein proteas, dokonce zvláště pak jako inhibitory cystein proteas kathepsinové papinové nadrodiny, nejpřesněji jako inhibitory kathepsinu K. Přítomný vynález také poskytuje užitečné prostředky a formulace uvedených sloučenin, včetně farmaceutických prostředků a formulací uvedených sloučenin.
Přítomné sloučeniny jsou užitečné pro léčení nemocí, při kterých jsou zapojeny cystein proteasy, včetně infekcí způsobených pneumocystis carnii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a crithidia fusiculata; stejně jako při schistosomóze, malárii, metastázích nádorů, metachromatické leukodystrofii, svalové dystrofii, amyotrofii, a zvláště nemocí, při kterých je zapojen kathepsin K, nejpřesněji nemocí z nadměrného úbytku kosti nebo chrupavky, včetně osteoporózy, gingiválních nemocí a periodontitidy, artritidy, přesněji osteoartritidy a •9 ···· *··· • .· » .4 · * ί • · · . · · ,· * · 4 · · 4 • 44 9 4·« <4 4·«> ·> „ revmatické artritidy, Pagetovy nemoci, hyperkalcemie ze zhoubného bujení a metábolického onemocnění kosti.
Metastatické neoplastické buňky také obvykle exprimují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní základní hmotu, a poto jisté nádory a metastatické neoplazie mohou být účinně léčeny sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Přítomný vynález také poskytuje způsoby léčení nemocí způsobených patologickými hladinami proteas, zvláště cystein a serin proteas, zvláště pak cystein proteas, dokonce- přesněji cystein proteas papainové nadrodiny, ještě přesněji cystein proteas kathepsinové podávání živočichovi, který to potřebuje, rodiny, kteréžto způsoby zahrnují zvláště savci, nejpřesněji člověku, sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Přítomný vynález zvláště poskytuje způsoby léčení nemocí způsobených patologickými hladinami kathepsinu K, kteréžto způsoby zahrnují podávání živočichovi, zvláště savci, nepřesněji člověku, který to potřebuje, inhibitoru kathepsinu K, včetně sloučeniny podle přítomného vynálezu. Přítomný vynález zvláště poskytuje způsoby léčení nemocí, při kterých jsou zapojeny cystein proteasy, včetně infekcí způsobených pneumocystis carnii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a crithidia fusiculata; stejně jako při schistosomóze, malárii, metastázích nádorů, metachromatické leukodystrofii, svalové dystrofii, amyotrofii, a zvláště nemocí, při kterých je zapojen kathepsin K, nejpřesněji nemocí z nadměrného úbytku kosti nebo chrupavky, včetně osteoporózy, gingiválních nemocí a periodontitidy, artritidy, přesněji osteoartritidy a revmatické atrtritidy, Pagetovy nemoci, hyperkalcemie ze zhoubného bujení a metábolického onemocnění kosti.
··
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení osteoporózy nebo inhibice úbytku kosti, který zahrnuje vnitřní podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, samostatně nebo v kombinaci s jinými inhibitory resorpce kosti, jako jsou bisfosfonáty (tj . allendronát), hormonová substituční terapie, antiestrogeny nebo kalcitonin. Navíc léčení sloučeninou podle tohoto vynálezu a anabolickým činidlem, jako je kostní morfogenní protein, iproflavon, může být použito pro zabránění úbytku kosti nebo pro zvětšení kostní hmoty.
Pro akutní léčbu je výhodné parenterální podávání sloučeniny obecného vzorce I. Nitrožilní infuse této sloučeniny v 5% dextróze ve vodě nebo normálním fyziologickém roztoku, nebo podobná formulace s vhodnými excipienty, je nejúčinnější, ačkoliv nitrosvalová velkoobjemová injekce je také užitečná. Obvykle jsou parenterální dávky od asi 0,01 do asi 100 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 20 mg/kg, způsobem vhodným pro udržení koncentrace účinné látky v plasmě na koncentraci účinné pro inhibici kathepsinu K. Tyto sloučeniny jsou podávány jednou až čtyřikrát denně v úrovních pro dosažení celkové denní dávky od asi 0,4 do asi 400 mg/kg na den. Přesné množství vynalezené sloučeniny, které je terapeuticky účinné, a způsob, kterým je taková sloučenina nejlépe podávána, může
být snadno stanoveno odborníkem v oboru porovnáním hladiny
činidla v krvi ke koncentraci potřebné pro terapeutický
účinek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být pacientovi
podávány orálně, takovým způsobem, že koncentrace léčiva je dostatečná pro inhibici resorpce kosti nebo pro dosažení jakékoliv jiné terapeutické indikace, podle zde uvedeného popisu. Obvykle farmaceutický prostředek obsahující tuto
,.<Α ri?
* .*· · · 0 0« • * · · 0 .· · « 0 « .* · 0 · '0 sloučeninu je podáván v orální dávce od asi 0,1 do asi 50 mg/kg způsobem konsistentním se stavem pacienta. Výhodně je orální dávka od asi 0,5 do asi 20 mg/kg.
Neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky, když jsou sloučeniny podle přítomného vynálezu podávány v souladu s přítomným vynálezem.
Dále následuje popis biologických testů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zkoušeny jedním z několika biologických testů pro stanovení koncentrace sloučeniny, která je potřeba pro poskytnutí daného farmakologického účinku.
Stanovení proteolyticko katalytické aktivity kathepsinu K
Všechny zkoušky na kathepsin K se provádějí s lidským rekombinantním enzymem. Podmínky standardní zkoušky pro stanovení kinetických konstant používají fluorogenní peptidový substrát, obvykle Cbz-Phe-Arg-AMC, a jsou stanovovány v 100 mM octanu sodném při pH 5,5, obsahujícím 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Zásobní roztoky substrátu jsou připraveny v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO s 20μΜ koncentrací finálního substrátu ve vzorcích. Všechny vzorky jsou v 10% DMSO. Nezávislými pokusy bylo zjištěno, že tato úroveň DMSO nemá žádný účinek na aktivitu enzymu nebo kinetické konstanty. Všechny zkoušky se provádějí při teplotě místnosti. Výsledek fluorescence (excitace při 360 nm, emise při 460 nm) je systematicky sledován pomocí citlivého odečítacího zařízení fluorescence z desek „Perceptive Biosystems Cytoflour II. Křivky progrese produktu se vytvářejí po dobu od 20 do 30 minut podle tvorby produktu AMC.
·· ···· ·· ·· • <· · · · 9
999 » ·
Studie inhibice
Silné inhibitory jsou hodnoceny pomocí metody progresivních křivek. Zkoušky se provádějí za přítomnosti proměnných koncentrací testované sloučeniny. Reakce jsou iniciovány přidáním enzymu do pufrovaných roztoků inhibitoru a substrátu. Analýza dat je prováděna podle jednoho ze dvou postupů v závislosti na tvaru progresivních křivek za přítomnosti inhibitorů. Pro ty sloučeniny, jejichž progresivní křivky jsou lineární, se počítají konstanty zdánlivé inhibice (Ki.app) podle rovnice 1 . (Brandt a kol., Biochemistry, 28,140 (1989)) :
V — VmA/[Ka(l + l/Ki,app) + A] 1 kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí Vm, A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou Ka, a I je koncentrace inhibitoru.
Pro ty sloučeniny, jejichž progresivní křivky vykazují sestupné zakřivení charakteristické pro časově závislou inhibici jsou data z jednotlivých sérií analyzovány pro získání kobs podle rovnice 2:
[AMC] = vsst + (vo - vss) tl - exp (-kobst) ]/kobs 2 kde [AMC] je koncentrace produktu vytvářeného v čase t, vo je počáteční rychlost reakce a vss je konečný ustálený stav rychlosti. Hodnoty kObs jsou potom analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru pro generování zdánlivé rychlostní konstanty druhého řádu (kObs/koncentrace inhibitoru neboli kObs/[I]) popisující časově závislou inhibici. Úplná diskuse o tomto kinetickém zpracování je plně popsána
• « (Morrison a kol., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 61, 201 (1988).
Zkouška resorpce lidských osteoklastů
Alikvotní části suspenzí buněk získaných z osteoklastomu se odeberou ze zásoby uchovávané pod kapalným dusíkem, ohřejí se rychle na 37 °C a 1-krát se promyjí v médiu RPMI-1640 pomocí odstředění (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 min při 4 °C) . Medium se odsaje a nahradí myší anti-HLA-DR protilátkou, -zředěnou v poměru 1 : 3 v médium RPMI-1640, a inkubuje se 30 minut na ledu, přičemž se buněčná suspenze často míchá.
Buňky se 2-krát promyjí chladným RPMI-1640 pomocí odstředění (frekvence otáček 1000 za minutu, 5 min při 4°C) a potom se převedou do sterilní 15ml odstředivkové zkumavky. Počet jednojaderných buněk je vyčíslen ve zlepšené Neubauerově čítači komoře.
Vhodné magnetické kuličky (5 na jednojadernou buňku), povlečené kozí anti-myší IgG, jsou vyjmuty z jejich zásobníkové láhve a umístěny do 5 ml čerstvého media (tak se vymyje toxický azidový konzervační prostředek). Medium se odloučí pomocí imobilizace kuliček na magnet a je nahrazeno čerstvým mediem.
Kuličky se smíchají s buňkami a suspenze se inkubuje 30 min na ledu. Suspenze se často míchá. Kuličkami povlečené buňky jsou imobilizovány na magnetu a zbývající buňky (na osteoklasty bohatá frakce) se dekantuje do sterilní 50ml odstředivkové zkumavky. Ke kuličkami povlečeným buňkám se přidá čerstvé medium pro vyražení jakýchkoliv zachycených ·» ···· • · c ··· * ·
9$· ··♦· • · ·, .· · · '9 '9 • · « • ť· 9 osteoklastů. Tento postup promytí se opakuje 10-krát. Kuličkami povlečené buňky se odstraní.
Osteoklasty se spočítají v čítači komoře, přičemž se pro naplnění komory vzorkem používá nevratná plastická Pasteurova pipeta a velkým plnicím otvorem. Buňky jsou peletovány odstředěním a hustota osteoklastů je upravena na 1,5 x 104/ml v EMEM mediu, doplněném 10% fetálním telecím sérem a 1,7 g/1 hydrogenuhličitanu sodného. 3ml stejné části buněčných suspenzí (na zpracování) jsou dekantovány do 15ml odstředivkových zkumavek. Tyto buňky se peletují odstředěním. Do každé zkumavky se přidají 3 ml z vhodného zpracování (zředěné na 50 μΜ v mediu EMEM) . Obsaženy jsou také vhodné kontroly přenašečů, positivní kontrola (87MEM1 zředěný na 100 pg/l) a isotypová kontrola (IgG2a zředěný na 100 pg/l). Zkumavky se inkubují 30 min při 37 °C.
0,5ml stejné části byly naočkovány na sterilní dentinové plátky v 48-jamkové plotně a inkubovány 2 h při 37 °C. Každé zpracování je prověřováno 4-mi provedeními. Plátky jsou promyty v šesti šaržích horkého PBS (10 ml/jamku v 6-jamkové plotně) a potom jsou umístěny do nového zpracování nebo kontroly a inkubovány 48 h při 37 °C. Plátky jsou potom promyty ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku a fixovány v 2% glutaraldehydu (v 0,2M kakodylátu sodného) po dobu 5 min, po čemž následuje promytí ve vodě a inkubování v pufru 5 min při 37 °C. Plátky jsou potom promyty vé studené vodě a inkubovány v studeném acetátovém pufru/stálý červený granát 5 min při 4 °C. Přebytek pufru je odsát a po promytí ve vodě jsou plátky sušeny vzduchem.
TRAP pozitivní osteoklasty jsou spočteny pomocí mikroskopie v jasném poli a potom jsou odstraněny z povrchu • ···· • ··· fúO* ··· dentinu pomocí sonikace. Počty jamek se stanoví použitím konfokálního mikroskopu typu Nikon/Lasertec ILM21W.
Dále následuje popis obecných pojmů.
Nukleárně magneticko-resonanční spektra jsou zaznamenávány při buď 250 nebo 400 MHz při použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AC 400. CDC3 je deuteriochloroform, DMSO-d6 je hexadeuteriodimethylsulfoxid a CD3OD je tetradeuteriomethanol. Chemické posuny jsou uváděny v částicích na milion (d) ve směru klesajícího pole od vnitřního standardu trimethylsilanu. Zkratky pro údaje NMR jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubletů; dt = dublet tripletů, app = zdánlivý, br = široký. J znamená NMR interakční konstantu měřenou v hertzech. Infračervené spektrum s plynulou změnou frekvence (IR) je zaznamenáváno na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a inračervené spektrum s Fourierovou transformaci (FTIR) je zaznamenáváno na infračerveném spketrometru Nicolet Impact 400 D. Infračervená spektra a infračervená spektra s Fourierovou transformací jsou zaznamenávána v režimu propustnosti a polohy pásů jsou uváděny v inverzním vlnočtu (cm-1) . Hmotnostní spektra jsou zachycována buď na přístrojích VG 70 FE, PE Syx API III nebo VG ZAB HF, které využívají bombardování rychlými atomy (FAB) nebo techniky ionizace elektrosprejováním (ES). Elementární analýzy se získají použitím elementárního analyzéru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání jsou odečteny na přístroji pro zjišťování teploty tání Thomas-Hoover a jsou nekorigovány. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních celsia.
Pro chromatografií na tenké vrstvě jsou používány desky pro tenkou vrstvu Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak mžiková, tak gravitační chromatografie je
A ;
! , 1? i.
ř ···!
· ·.
• ··♦ ·· ···* prováděna na silikagelu (0,066 do 0, 038 ran (230 až 400 mesh) ) E. Merck Kiesegel 60.
Kde je to uvedeno, byly určité látky zakoupeny od společností Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin; Chemical Dynamic Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech syntézy se teplota uvádí ve stupních celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, získaly se všechny výchozí látky z komerčních zdrojů. Bez dalšího propracování se věří, že odborník v oboru může za využití předchozího popisu využít přítomný vynález v jeho plném rozsahu. Tyto příklady jsou uváděny pro ilustraci tohoto vynálezu á ne pro omezení jeho rozsahu. Odkazuje se na patentové nároky ke zjištění co je vyhrazeno pro nositele patentu.
Příklad 1
Příprava benzylesteru {(S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoyl)-3-oxazépan-4-ylkarbamoyl]}karbamové kyseliny
a) terc-Butylester allylpent-4-enylkarbamové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (3,05 g, 76,33 mmol 60% NaH v oleji; promytého hexany) v DMF (30 ml) se po kapkách přidá terc-butyl-N-allylkarbamát (6,0 g, 38,2 mmol). Reakční směs se zahřívá na 40 °C po přibližně 2 hodiny, po čemž se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou (2-krát), roztokem chloridu sodného, suší se (síranem iŮíL.,Jal · «SliiSi t(ii
·· '♦··· 4 '· 4
horečnatým), filtruje a odpaří za získání 10 gramů sloučeniny pojmenované v názvu jako oleje.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 226 (M + H+) .
b) terc-Butylester 2,3,4,7-tetrahydroazepin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu la) (4,5 g) v benzenu se přidá 2,6-diisopropylfenylimidoneofylidenmolybden-bis(terč— -butoxid) (600 mg). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem do varu· 1,5 hodiny, po čemž se. reakční směs odpaří ve vakuu. Chromatografií (50 % methylenchloridu v hexanech) •odparku se získá 3,92 g produktu.
c) terc-Butylester 8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu lb) (3,0 g, 15,2 mmol) v methylenchloridu se přidá m-CPBA (7,8 g, 45,6 mmol). Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený uhličitan draselný. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpařením se získá 3,11 g sloučeniny pojmenované v názvu jako oleje.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 214 (M + H+) .
d) terc-Butylester 4-azido-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku epoxidu z příkladu lc) (3,92 g, 20 mmol) ve směsi methanol : voda (180 ml roztoku 8 : 1) se přidá chlorid amonný (3,18 g, 60 mmol) a azid sodný (3,9 g, 60 mmol) .
• · · ► ·♦·· ’· • ···
Γ03· ·*··
Reakční směs se zahřívá na 4 0 °C dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozího epoxidu. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbývající roztok se zředí ethyl-acetátem a promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem sodným), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (40 % ethyl-acetátu v hexanech) poskytuje 3,43 g sloučeniny pojmenované v názvu.
e) terc-Butylester kyseliny ..............
4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové
K roztoku azidoalkoholu z příkladu ld) (3,4 g) a 10% Pd/C (katalyzátor) v ethyl-acetátu : methanolu (roztok 2 : 1) se připojí balón vodíku. Reakční směs se míchá dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě nezpozoruje úplné Reakční směs se filtruje pro spotřebování výchozí látky, odstranění katalyzátoru a filtrát Sloupcovou chromatografií odparku methylenchloridu) se získá 2,57 g v názvu.
se odpaří ve vakuu.
(25 % methanolu v sloučeniny pojmenované
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 231 (Μ + H ) .
f) terc-Butylester 4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku aminoalkoholu z příkladu le) (160 mg, 0,70 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (134 mg), HOBt (94 mg) a Cbzleucin (185 mg) . Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem uhličitanu draselného, i'K:
cl* * X ·· *♦·· 9 9 ιόνvodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (3 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 200 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 478 (Μ + H+) , 500 (M + Na+) .
g) Benzylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu lf) (200 mg, 0,42 mmol) v methanolu.......(5 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková' v dioxanu (5 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu pro získání 168 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 378 (M + H+) .
h) Benzylester {(S)-1-[4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karbonyl]-3-methylbutyl }karbamové kyseliny
K roztoku aminové soli z příkladu lg) (168 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (81 mg), HOBt (57 mg), triethylamin (0,09 ml) a Cbz-leucin (111 mg). Reakční směs se míchá dokud reakce není dokončena, což se zjistí pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování, po kterém následuje sloupcová chromatografie (5 % methylalkoholu v methylenchloridu) poskytuje 159 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 625 (M + H+) .
i) Benzylester {(S)-1-[4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepan-l-karbonyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny . -í i1- s*
v * Ψ
Λ.·-·. ,· ..' *?.
·· ··>· 4 · ···
K roztoku alkoholu z příkladu Ih) (130 mg, 0,21 mmol) v DMSO se přidá TEA (0,17 ml) a komplex pyridin-oxid sírový (97 mg, 0,62 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny, načež se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpařuje. Sloupcová chromatografie odparku (5 % methylalkoholu v methylenchloridu) poskytuje 100 mg sloučeniny pojmenované v názvu jako směsi diastereomerů.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 12H) , 1,52 až 2,1 (m, 8H) , 2,2 (m,
4H), 3,0 (m, IH), 3,5 (d, IH), 3,6 (d, IH), 4,01 (m, IH) , 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, IH), 5,0 (m, 5H), 7,3 (m, 10H) .
Hmotnostní spektroskopie MS(EI) = 623 (Μ + H+) , 645 (M + Na+) .
Dělení diastereomerů pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 623 (Μ + H+) , 645 (M + Na+) a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(EI)= 623 (M + H+)
645 (M + Na+) .
Příklad 2
Příprava [(S)-1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu naftylen-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester allylpent-4-enylkarbamové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (1,83 g, 76,33 mmol 90% hydridu sodného) v DMF se po kapkách přidá benzylester benzylallylkarbamové kyseliny (7,3 g, 38,2 mmol). Tato směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 10 minut načež se po kapkách přidá 5-brom-l-penten (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakční směs se zahřívá na 40 °C přibližně 4 hodiny, načež se reakční směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se
·· ···· ·· ···· ·· ···· we promyje vodou (2-krát), (síranem hořečnatým), chromatografie odparku roztokem chloridu sodného, suši se filtruje a odpařuje. Sloupcová (10 % ethyl-acetátu v hexanech) poskytuje 10,3 g sloučeniny pojmenované v názvu jako oleje. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 260 (M + H+) .
b) Benzylester kyseliny
2,3,4,7-tetrahydroazepin-l-karboxylové
K roztoku sloučeniny z příkladu 2a) (50 g) v methylenchloridu-- -se přidá bis (tricyklohexylfosfin) benzylidenruthenium(IV) dichlorid (5,0 g) . Reakční směs se zahřívá až do varu pod zpětným chladičem dokud reakce úplně neproběhne, což se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Sloupcová chromatografie odparku (50 % methylenchloridu v hexenech) poskytuje 35 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 232 (M + H+) .
c) Benzylester 8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu lc) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 2b) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 248 (Μ + H+) , 270 (M + Na+) »
d) Benzylester kyseliny
4-azido-3-hydroxyazepan-l-karboxylové
K roztoku epoxidu z příkladu směsi methanol : voda (roztok 8 :
(1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný
2c) (2,0 g, 8,1 mmol) ve
1) se přidá chlorid amonný (1,58 g, 24,30 mmol). Tato ·· ···· • · ·
• · · • ··· • ··· • · · · • · · · ·· ·· reakční směs se zahřívá na 40 °C dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozího epoxidu. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytkový roztok se rozdělí mezi ethyl-acetát a pufr s pH 4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (20 % ethyl-acetátu v hexenech) poskytuje 1,3 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 291 (M + H+) plus 0,14 g trans-4-hydroxy-3-azidhexahydro-lH-azepinue) Benzylester 4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku azidoalkoholu z příkladu 2d) (1,1 g, 3,79 mmol) v methanolu se přidá triethylamin (1,5 ml, 11,37 mmol) a 1,3-propandithiol (1,1 ml, 11,37 mmol). Reakční směs se míchá dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky, načež se reakční směs odpaří ve vakuu. Sloupcová chromatografie odparku (20 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,72 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 265 (M + H+) .
f) Benzylester 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku aminoalkoholu z příkladu 2e) (720 mg, 2,72 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (521 mg), HOBt (368 mg) a N-Boc-leucin (630 mg). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky.
Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje IN kyselinou ··*· • ·
chlorovodíkovou, nasyceným roztokem uhličitanu draselného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (3 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 1,0 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 478 (M + H+) .
g) terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
----------- K -roztoku- sloučeniny - z příkladu -2f) (-1-,-0- -g-)- a 10% -Pd/G(katalyzátor) ve směsi ethyl-acetát : methanol (roztok 2 : 1) se připojí balón vodíku. Reakční směs se míchá dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky. Reakční směs se filtruje pro odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří ve vakuu pro získání 0,82 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 344 (M + H+) .
h) terc-Butylester [(S)-1-(l-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (0,69 g, 2,01 mmol) v methylenchloridu se přidá benzaldehyd (0,32 ml, 3,01 mmol) následovaný triacetoxytetrahydroboritanem sodným (0,85 g, 4,02 mmol). Reakční směs se míchá dokud není reakce dokončena, jak se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě, načež se k reakční směsi · přidá několik kapek vody pro rozložení přebytečného triacetoxytetrahydroboritanu sodného. Tato směs se zředí ethyl-acetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem sodným), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (5 % methanolu v
^7' ·'· lOSr methylenchloridu) poskytuje 800 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 434 (M + H+) .
i) (l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-yl)amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2h) (800 mg) v methánolu (15 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (15 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, načež se odpaří- ve va-ku-u - pro z iskáni -800—mg sloučeniny -poj menova-né v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 334 (M + H+) .
j) [(S)-l-(l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid naftylen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku aminové soli z příkladu 2i) (200 mg, 0,49 mmol) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,17 ml, 1,22 mmol), EDC (103,5 mg, 0,54 mmol), HOBt (73 mg, 0,54 mmol) a 2— -naftoové kyseliny (93 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se míchá dokud není reakce dokončena, jak se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem sodným), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (5 % methánolu v methylenchloridu) poskytuje 0,14 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 488 (M + H+) .
k) [(S)—1-(l-Benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid naftylen-2-karboxylové kyseliny
• H
ΙΓΟ· • »
Podle obecného postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 2j) sloučeniny z příkladu li), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
*H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (rrí, 2H) ,
2,9 (m, IH), 3,2 (dd, IH), 3,4 (m, IH) , 3,7' (m, 2H) , 4,7 (m,
IH) , 5,2 (m, IH) , 7,2 až 8,4 (m, 12H)
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 486 (M + H+, 100 %) .
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ΕI) = —·486,3—(M- + H+j -- a ďiastereomer —-2—s — hmotnostní spektrometrií MS(El) = 486, 3 (M + H+) .
Příklad 3
Příprava [(S)—1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
a) [(S)-l-(l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 2 j) , s tím rozdílem, že se nahradí piperonylovou kyselinou 2-naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 482 (M + H+) .
b) [(S)—1-(l-Benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 3a) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, IH) , 3,0 (m, IH) , 3,2 (d, IH) , 3,5 (q, IH) , 3,7 (m,
4«.
M
> ft.-*
-ΊΠ· ♦ ·· ·
2Η) , 4,7 (m, 1Η) , 5,2 (m, 1Η) , 6,0 (s, 2H) , 6,8 (m, 2H) , 7,2 (m, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 480 (M + H+, 100 %).
Diastereomery se rozdělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Lyofilizace eluentů poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 480,3 (M + H+) , 959, 6 (2M + H+) a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 480,3 (Μ + H+) , 959, 6 (2M + H+) .
-------Příklad 4..... -.......-...... -- - ----------------- -------· ........................... -.......Příprava [(S)—1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) [(S) — 1-(l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 2j), s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou 2-naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 478 (M + H+) .
b) [(S) —1-(l-Benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 4a) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 476 (Μ + H+) , 492 (M + H+,
100 %) .
Diastereomery se oddělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Lyofilizace eluentů poskytuje
diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 476,4 (M + H+) , 951,6 (2M + H+) a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 476, 4 (Μ + H+) , 951,6 (2M + H+) .
Příklad 5
Příprava [(S)—1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) [(S) —1-(l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 2j), s tím rozdílem, že se nahradí benzothiofen-2-karboxylovou kyselinou 2-naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 494 (M + H+) .
b':) [ (S)—1- (l-Benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl) -3-methylbutyl] amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 5a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, 1H) , 3,2 (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 5,2 (m, 1H) , 7,2 až 8,4 (m, 10H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 492 (M + H+, 100 %).
Diastereomery se oddělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Lyofilizace eluentů poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(El) =492,4 (M +
H+) , 983,7 (2M + H+) a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 492,4 (Μ + H+) , 983,7 (2M + H+) .
•••ny • ·· ·
Příklad 6
Příprava naftylen-2-sulfonyl-[(S)—1-(l-benzyl-3-oxazepan-4ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu
a) Naftylen-2-sulfonyl-[ (S)— 1-(l-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid
K roztoku aminové soli z příkladu 2i) (200 mg, 0,49 mmol) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,24 ml, 1,72 mmol) a 2-naftalensulfonylchlorid (122 mg, 0,54 mmol). Reakční směs -se- míchá dokud-- se- -reakce- nedokončí, jak -se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Reakční směs se zpracuje, suší se (síranem sodným), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (10 % methanolu v dichlomethanu) poskytuje 52 mg sloučeniny pojemnované v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 524 (M + H+) .
b) Naftylen-2-sulfonyl-[(S) —1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid
Podle obecného postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 6a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,0 (dd, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,6 (m, 2H) , 3,7 (m,
1H), 4,7 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2 až 8,4 (m, 12H) •
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 522 (M + H+, 100 %) .
Příklad 7
Příprava [(S)—1- (l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny • ···
ΊΙΤ »· ····
a) [(S)—1-(l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 2j), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou 2-naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 489 (M + H+) .
b) [(S)—1-(l-Benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 7a) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, 1H) , 3,2 (dd, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H), 5,2(m, 1H), 7,2 až 8,4 (m, 11H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 487 (M + H+, 100 %).
Diastereomery se oddělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Lyofilizace eluentů poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 492,4 (M + H+) , 983,7 (2M + H+) a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 492,4 (Μ + H+) , 983,7 (2M + H+) .
Příklad 8
Příprava [(S)—1-(l-benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu 3,4-dichlorbenzoové kyseliny
a) [(S)—1-(l-Benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid 3,4-dichlorbenzoové kyseliny
113
Podle obecného postupu z příkladu 2j), s tím rozdílem, že se nahradí 3,4-dichlorbenzoovou kyselinou 2-naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 506 (M + H+) .
b) [(S)—1-(l-Benzyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid 3,4-dichlorbenzoové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu li, s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 8a) , se připraví sloučenina -pojmenovaná v názvu____________ ..........................
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1 ,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m,
2H), 5,2 (m, 1H), 7,2 až 8,4 (m, 8H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 504 (M + H+, 100 %).
Příklad 9
Příprava 4-{(S)-methyl-2-[ (chinolin-2-karbonyl)amino]pentanyolamino]-3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepania
a) 4-((S) -2-terc-Butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepanium
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (0,5 g, 1,46 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (307 mg, 1,60 mmol), HOBt (216 mg, 1,60 mmol) a 3-(2-pyridyl)fenyloctové kyseliny (341 mg, 1,60 mmol). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, jak se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (2 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 539 (M + H+) .
b) 4-((S)-Amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-l-[2-(3· !Ú· ···· ·Π6· • ·
* · ·
-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepanium
K roztoku sloučeniny z příkladu 9a) (1,3 g) rozpuštěné v methanolu (20 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (20 ml) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, jak se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě, načež se odpaří ve vakuu pro získání 1,1 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 439 (M + H+) .
c) --------4 - { (S) — Me thy 1-2- [ (chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoyl-........
amino)-3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepanium
Podle postupu z příkladu 7a) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 9b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 594 (M + H+) .
d) 4-{(S)-Methyl-2-[(chinolin-2-karbonyl)amino]pentanyolamino]-3-oxo-l[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepanium
Podle .postupu z příkladu li, s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 9c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,8 (m, 3H) , 4,1 (m, 2H), 4,7 (m,
3H), 5, 4 (m, 1H) , 7,2 až 8,4 (m, 14H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 592 (M + H+, 100 %) .
Příklad 10
Příprava 1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-methylpentyl)-4-{(S) -4-methyl-2-[(chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino)-3-oxazepania
--.i
·· ··· · •rrr ·· ····
a) 1- ( (S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-methylpentyl)-4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylpěntanoylamino)-3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 2h), s tím rozdílem, že se nahradí Cbz-leucinalem benzaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 577 (M + H+) .
b) 4-((S)-2-Amino-4-methylpentanoylamino)-1-((S)-2-terc......- -benzyloxykarbonylamino-4-methylpentyl)-3-hydroxyazepanium..........
Podle postupu z příkladu 2i), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 10a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 477 (M + H+) .
c) 1-((S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-methylpentyl)-4-{(S)-4-methyl-2-[(2-chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino]-3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 7a) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 10b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 632 (M + H+) .
d) 1-((S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-methylpentyl)-4-{(S)-4-methyl-2-[(2-chinolin-2-karbonyl)amino]pentanoylamino]-3-oxoazepanium
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 10c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
7H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 12H) , 1,5 až 2,1 (m, 10H) , 2,2 (m,
4H), 2,9(m, 1H), 3,4 (m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2
(m, 3H) , 7,2 (m, 4H) , 7,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) ,
8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,5 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 630 (M + H+, 100 %) .
Příklad 11
Příprava l-benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxolkarbonylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepania
a) - l-Benzoyl-4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-methyl-_____________ .
pentanoylamino)-3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 9a), s tím rozdílem, že se nahradí benzoovou kyselinou 3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 448 (M + H+) .
b) 4-((S)-2-Amino-4-methylpentanoylamino)-l-benzoyl-3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 2i) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu lla) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 348 (M + H+) .
c) l-Benzoyl-4-((S)-2-(benzo [1,3]dioxolkarbonylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 2j) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 11b) místo sloučeniny z příkladu 2 j) as tím rozdílem, že se nahradí piperonylovou
-V j Λ -t ýj « 1 £
999 ·* ···· 9 9 9 9 99 •9 9999
kyselinou 2-naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 496 (M + H+) .
d) l-Benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxolkarbonylamino)-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepanium
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 11c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
1H. NMR (CDC13) : . δ 1,0. (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9(m, IH) , 3,2 (dd, IH) , 3,4 (m, IH) , 3,7 (m, 2H) , 4,7 (m, IH) , 5,2 (m, IH) , 6,0 (s, 2H), 7,2 až 8,4 (m, 8H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 494 (M + H+, 70 %).
Příklad 12
Příprava l-benzoyl-4-((S)-2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methylpentanoylamino) -3-oxazepania
a) l-Benzoyl-4-((S)-2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methylpentanoylamino) -3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 11c), s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzoovou kyselinou piperonylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 470 (M + H+) .
b) l-Benzoyl-4-((S)-2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methylpentanoylamino) -3-oxazepanium
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 12a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
···· •Í20· ♦ ···
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,0 (dd, ih; 1, 3,6 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 4,7 (m,
1H), 5, ,2 (m, 1H) , 7,2 až 8,4 (m, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 468 (M + H+, 10 %).
Příklad 13
Příprava 3-oxo-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl)azepania
- - · a) --------4- ( (S)-2-terc-Butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-l-(4-methylpentanoyl)azepanium
Podle postupu z příkladu 9a), s tím rozdílem, že. se nahradí isokapronovou kyselinou 3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 442 (M + H+) .
b) 4-((S)-2-Amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxy-l-(4-methylpentanoyl)azepanium
Podle postupu z příkladu 2i) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 13a) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 342 (M + H+) .
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminojpentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl)azepanium
K roztoku sloučeniny z příkladu 13b) (200 mg, 0,53 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (111 mg, 0,58 mmol), HOBt (78 mg, 0,58 mmol), TEA (0,11 ml, 0,79 mmol) a 5-(2-morfolin-4 , i'.,· ,i A ., t.lf sW, «.Úl ·· ····
-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se reakce nedokončí, jak se prokáže chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 160 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 615 (M + H+) .
d) 3-Oxo-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-(4-methylpentanoyl)azepanium
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 13c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 12H) , 1,5 až 2,1 (m, 8H) , 2,2 (m, 2H) , 2,3 (m, 1H), 2,4 až 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 5H), 2,7(m, 2H), 2,9 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (m, 2H) , 4,5 až 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2 až 8,4 (m, 4H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 613 (M + H+, 100 %).
Diastereomery se oddělí pomocí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie. Lyofilizace eluentů poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 14
Příprava 3-oxo-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminojpentanoylamino)-1-benzensulfonylazepania
a) l-Benzensulfonyl-4-((S)-2-terc-butoxykarbonylaminomethylpentanoylamino)-3-hydroxyazepanium • Φ ΦΦ·® • φ φ • ·ΦΦ ••Τ22*·
Κ roztoku aminu z příkladu 2g) {0,5 g, 1,46 mmol) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,4 ml, 2,92 mmol), následovaný benzensulfonylchloridem (0,28 ml, 2,18 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se reakce nedokončí, jak se prokáže chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 450 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 484 (M + H+) .
- - -b) 4 —((S)-2-Aminomethylpentanoylamino)-l-benzensulfonyl-3-hydroxyazepanium
Podle postupu z příkladu 2i) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 14a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 384 (M + H+) .
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-methyl-2~{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminoIpentanoylamino)-1-benzensulfony1azepanium
Podle postupu z příkladu 13c) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 14b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 657 (M + H+) .
d) 3-0ΧΟ-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-benzensulfonylazepanium
·· ···· « · « Λ·9 ···· •κ»·
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 14c), se připraví
sloučenina pojmenovaná v názvu.
4Η NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 3,5 (m, IH) , 3, 8 (m,
4H) , 4,0 (m. 1H) , 4,1 (m, 2H) , 4,4 (m, IH) , 4,5 (m, IH) , 4,7
(m, 1H) , 5,1 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) ,
7,7 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 655 (M + H+ , 100 %) ·
y- - - ------------—Analýza -diastereomerní směsi . analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografií (od 40 : 60 do 45 : 55 acetamid :
20mM hydrogenfosoforečnan draselný (pH 7 pufr) 60 min gradient 1 ml/min; intersilová kolona ODS-3 4,6 x 250 mm; detekce UV záření při 215 nm) vykazuje dva píky (Rt = 44,6 min a 45,9 min). Diastereomery se dělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (od 40 : 60 do 50 : 50 acetamidu v mM hydrogenfosforečnanu draselném (pH 7 pufr) gradient, 12 ml/min, 60 min; intersilová kolona ODS-3 250 x 20 mm; detekce UV . záření při 215 nm) . Lyofilizace eluentu poskytuje diastereomer 1 (anal. Rt = 44,6 min) a diastereomer 2 (anal. Rt = 45,9 min).
Příklad 15
Příprava fenylamidu 4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}péntanoylamino)-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxy-l-fenylkarbamoylazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku aminu z příkladu 2g) (0,5 g, 1,46 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá fenylisokyanát (0,24 ml, ' $?'
·· ·· ► 9 9 4 ·· ···· • 9 • 999
4949 .Ϊ424·’ ·♦ ···· • « · • · · • · · · • · · · »· «·
2,18 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě dokud se reakce nedokončí, jak se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 578 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 463 (M + H+) .
b) Fenylamid 4-((S)-2-aminomethylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
....... Podle______postupu.......z.. příkladu 2i) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 15a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 363 (M + H+) .
c) Fenylamid 3-hydroxy-4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminoIpentanoylamino)azepan-1-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 13c) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 15b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 636 (M + H+) .
d) Fenylamid 4-((S)-4-methyl-2-{[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminojpentanoylamino)-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 15c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 4H), 3,0 (m, 2H) , 3,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,9 (m.
·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ···♦ ·· ·
4H) , 4,2 (m, 1Η) , 4,3 (m, 2H) , 4,9 (m, 2H) , 5,2 (m, IH) , 7,2 až 7,8 (m, 9H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 634 (M + H+, 100 %).
Analýza diastereomerní směsi analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografii (40 : 60 acetamid : 20mM hydrogenfosoforečnan draselný) (pH 7 pufr) isokratickou, 1 ml/min; inťersilová kolona ODS-3 4,6 x 250 mm; detekce UV záření při 215 nm) vykazuje dva píky (Rt = 27,3 min a 30,1 min). Diastereomery se dělí preparativní vysokotlakou
- kapalinovou chromatografii (od 40-·-: 60 do 50 -: - 50- acetamidu -:- 20mM hydrogenfosforečnanu draselnému (pH 7 pufr) gradient, 12 ml/min, 60 min; intersilová kolona ODS-3 250 x 20 mm; detekce UV záření při 215 nm) . Lyofilizace eluentů a desalinace eluentů pomocí extrakce hydrogenuhličitanem sodným v ethylacetátu poskytuje diastereomer 1 (anal. Rt = 27,3 min) a diastereomer 2 (anal. Rt = 30,1 min)..
Příklad 16
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) ( (S) -3-Methyl-rl-{3-hydroxy-l- [2- (3-pyridin-2-ylfenyl) acetyl] ázepan-4-ylkarbamoyl Jbutyl) amid 5- (2-morfolln-4;-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 13c) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 9b) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 712 (M + H+) .
<#<> It.· • · ·· ···♦ · · • · · · · · · 9 9
126··
b) ((S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin-4-yl-
ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozd lílem , že se
provede náhrada sloučeninou z příkladu 16 a) , se přip raví
sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1 ,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7(m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7 (m,
4H) , 3,9 (m. 3H), 4,3 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H), 5,4 (m, 1H) , 7,2
a ž 8,0.. (m, 13 H) , 8,5 (m, 1H) • -- - - - -........ -. _______ .....- -.......
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 710 (M + H+, 100 %)
Analýza diastereomerní směsi analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografií (40 : 60 acetamid : 20mM hydrogenfosoforečnan draselný (pH 7 pufr) isokratickou, 1 ml/min; intersilová kolona ODS-3 4,6 x 250 mm; detekce UV záření při 215 nm) vykazuje dva píky (Rt = 33,9 min a 37,9 min). Diastereomery se dělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (od 40 : 60 do 45 : 55 acetamidu : 20mM hydrogenfosforečnanu draselného (pH 7 pufr) gradient, 12 ml/min, 60 min; intersilová kolona ODS-3 250 x 20 mm; detekce UV záření při 215 nm) . Lyofilizace a desalinace eluentů pomocí extrakce hydrogenuhličitanem sodným v ethyl-acetátu poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 710,3 (M + H+) (anal. Rt = 33,9 min) a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(EI) = 710,3 (M + H+) (anal. Rt = 37,9 min).
Příklad 17
Příprava [(S)-1-(benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny • · · ··· · · • · · · · • · · · * * o · · · ·
12·Α· ···* ·· ····
a) . [(S)-1-(Benzoyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 13c) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 11b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 621 (M + H+) .
b) [(S)1-(Benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid - 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové_ kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 17a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΣΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7(m, 4H) , 2,9 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,7 (m, 5H) , 4,0 (m. 1H) , 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H) , 5,4 (m, 1H) , 7,2 až 8,4 (m,
11H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 619 (M + H+, 100 %) .
Analýza diastereomerní směsi analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografií (od 40 : 60 do 55 : 45 acetamid : 20mM hydrogenfosoforečnan draselný (pH 7 pufr) 30 min gradient, 1 ml/min; intersilová kolona ODS-3 4,6 x 250 mm; detekce UV záření (při 215 nm) vykazuje dva píky (Rt = 13,5 min a 17,6 min). Diastereomery se dělí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (od 40 : 60 do 45 : 55 acetamidu : mM hydrogenfosforečnanu draselnému (pH 7 pufr) 60 min gradient, 15 ml/min, 60 min; intersilová kolona ODS-3 250 x 20 mm; detekce UV záření (při 215 nm) . Lyofilizace a desalinace eluentů pomocí extrakce hydrogenuhličitanem sodným v ethyl*4.» ť tx» A luft '4 « · · · · · · to · · •··· * · · · « · to tototo· 4> · · · · • to ··· ·«··
12«·...... ···· ·° ··
-acetátu poskytuje diastereomer 1 (anal. Rt = 13,5 min) a diastereomer 2 (anal. Rt = 17,6 min).
Příklad 18
Příprava [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu 5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) [(S)-1-(l-Benzensulfonyl-3-hydoxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny_________,..............................................._________________________ ____________
Podle postupu z příkladu 14c), s tím rozdílem, že se nahradí 5-(2-pyrrolidin-l-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxolovou kyselinou 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 641 (M + H+) .
b) [(S)-1-(Benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se
provede náhrada sloučeninou z příkladu 18a), se připraví
sloučenina pojmer tovaná v názvu
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 9H) , 2,2 (m, 2H),
2,5(m, 1H) , 2,7 (m, 4H) , 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 1H) , 4,0 (m.
1H), 4,1 (m, 2H) , 4,5 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2
až 8,4 (m, 11H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El' ) = 639 (M + H+, 100 %) ·
Příklad 19
Příprava [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)
ttáw#» z ί,Λ’ίΙ
12^
-3-methylbutyl]amidu 5-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) [(S)-1-(l-Benzensulfonyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5- (2-piperidin-l-ylethoxy)benzofuran-2karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 14c) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-(2-piperidin-l-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-(2-morfolin-4-ylěthyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 655 (M + H+) .
b) [(S)-1-(l-Benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 19a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 11H) , 2,2 (m,
2H), 2,5(m, 5H) , 2,7 (m, 2H) , 3,5 (m, IH) , 4,0 (m. IH) , 4,1 (m, 2H) , 4,5 (m, IH), 4,6 (m, IH), 5,0 (m, IH), 7,2 až 8,4 (m, 11H) .
Hmotnostní spektrometrie MS (El) ~ 653 (M + H+, 100 %) .
Příklad 20
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Methoxymethylamid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
rtí Jí
« · ··«· ·* ·· ·· ·«·· « · · · · · · ·· · ···· · » · · 9 9
K roztoku 3-(2-pyridyl)fenylocotové kyseliny (1 g) v methylenchloridu se přidá N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,92 g) , triethylamin (1,3 ml), HOBt (0,96 g) a EDC (1,1 g) · Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (40 % ethyl-acetátu v hexanech) poskytuje 1,1 g sloučeniny pojmenované v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 257 (M + H+) .
b) Aldehyd 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methoxymethylamidu 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,2 g) z příkladu 20a) v THF se přidá LAH (2,0 ml IM roztoku v THF). Reakční směs se míchá dokud se úplně nespotřebuje výchozí látka. Zpracování poskytuje 160 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
c) terc-Butylester ((S)-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl) karbamové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 2g), s tím rozdílem, že se nahradí aldehydem 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2karboxylové kyseliny benzaldehyd se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 525 (M + H+) .
d) {3-Hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-yl}amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 2i) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 20c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Ib ii.’''' »* t1 • ·· · • ·
9 « · · ·
e) ((S)-3-Methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)j ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 13c), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 20 d) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
f) ((S)-3-Methyl-l-{3-oxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny.___ „ .... _________________________ ___________________________
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 20e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7(m, 4H) , 2,8 (m, 6H) , 3,1 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,5 (m,
1H) , 3,7 (m, 4H) , 4,2 (m, 3H) , 4,6 (m, 1H) , 5,2 (m, 1H) , 7,2
až 8,4 (m, 13H), 8,6 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 696 (M + H+, 80 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 696 (M + H+, 100 %) á pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 696 (M + H+, 100 %) .
Příklad 21
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu naftalen-2-karboxylóvé kyseliny • ·
a) ((S)-3-Methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 20f), s tím rozdílem, že se nahradí 2-naftoovou kyselinou 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 579 (M + H+) .
_ b). . ((S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[2 —(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]-______ azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 21b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9(m, 4H), 3,0 (m. 1H), 3,4 (d, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 4,7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H) , 6, 8 až 7,2 (m, 6H) , 7,3 (m, 1H) , 7,5 (m,
2H) , 7,9 (m, 6H) , 8,2 (m, 1H) , . 8,7 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 577 (M + H+, 100 %) .
Příklad 22
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl],azepan-4-ylkarbamoyl }butyl)amidu lH-indol-2-karboxylové kyseliny
a) ((S)-3-Methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
‘e-lBsál·' !ί·Υ·τ4' • · · · · · «* '· · · · ·» «·· · * ♦ · · · · • · · · « ·> · · · 9 ·> ♦ * · · » « · · · • » » · · « ·' 9
133····· ·· ···· ’·· ··
Podle postupu z příkladu 20f) , s tím rozdílem, že se nahradí lH-indol-2-karboxylovou kyselinou 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 568 (M + H+) .
b) ((S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podlepostupu—z . pří kladu—li)-,—s________tím. -rozdílem,______že_____se provede náhrada sloučeninou z příkladu 22a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,9 (m, 4H), 3,0 (m, IH) , 3,4 (d, IH), 3,5 (m, IH), 4,7 (m,
IH), 5, ,0 (m, IH), . 6,8 až 7,2 (m, 6H), 7,0 až 7,9 (m, 12H), 8,7
(m, IH), 9,5 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 566 (M + H+, 100 %).
Příklad 23
Příprava [(S)-1-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu lH-indol-2-karboxylové kyseliny
a) [(S)-1-(l-Benzensulfonyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 2j) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 14b) a že se nahradí lH-indol-2-karboxylovou kyselinou naftoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 527 (M + H+) .
b) [(S) -1-(1-Benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)·' · · · '· · ιΜ·
-3-methylbutyl]amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 23b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5(m, 1H) , 3,5 (dd, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,5 (dd, 2H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,6 (m, 10H), 9,5 (b, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 525 (M + H+, 100 %).
-P-ří.klad-2.4_______u._______________________-__:_______________________—____________________________________________
Příprava [(S)-l-(l-benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) [(S)-1-(l-Benzensulfonyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 23a) s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou lH-indol-2karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 528 (M + H+) .
b) [(S)-1-(l-Benzensulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 24b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,2 (m, 10H).
Příklad 25
Příprava [(S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) [(S)-3-Methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 20e) s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou- 5-(2-morfolin-4-_________
-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 569 (M + H+) .
b) [(S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 25a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 5H) , 3,0 (m, lHj , 3,3 (m, IH) , 3,5 (m, IH) , 4,7 (m, IH), 5,2 (m, IH), 7,2 až 7,7 (m, 14H), 8,7 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 567 (M + H+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 656 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 656 (M + H+, 100 %) .
• Φ ··»· φ φ • ;.···?
Příklad 26
Příprava [(S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-fenetylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 20c) až f) , s tím rozdílem, že se nahradí fenylacetaldehydem aldehyd 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
7Η NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,4 (m, IH) , .2,6 (m, 4H) . 2.7 (m. 6H) , 3,0 (m, 1H) , 3,3 (dd,.
1H) , 3,5 (q, 1H) , 3,7 (m, 4H) , 4,2 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,2 (m, 11H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 619 (M + H+, 80 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 619 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 619 (M + H+, 100 %).
Příklad 27
Příprava [(S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-fenetylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu naftylen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladů 2h až k) s tím rozdílem, že se nahradí fenylacetaldehydem benzaldehyd z příkladu 2h, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H) , 3,0 (m, 1H) , 3,5 (q, 1H), 3,7 (d,
1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,1 (m, 1H) , 6,9 až 7,2 (m, 7H), 7,5 (m,
2H), 7,9 (m, 4H), 8,4 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 500 (M + H+, 100 %) .
. v,b fů/aBfcik7 .
*
13*?
Příklad 28
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladů 14a) a b), s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridinsulfonylchloridem benzensulfonylchlorid z příkladu 14a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Hmotnostní spektrometrie.MS(El) = 385(M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 28a) (0,15 g) v methylenchloridu se přidá TEA (0,11 ml), HOBt (4.9 mg), EDC (69 mg) a benzofuran-2-karboxylová kyselina (58 mg). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 529(M + H+) .
c) {(S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l- (pyrídin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 28b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (dd, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
138”
1H) , 7,2 až 7,3 (m, 3H) , 7,4 (m, 4H) , 7,6 (m, 1H) , 8,0 (m,
2H), 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 527 (M + H+, 40 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru 1H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m,
5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m,
1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H) s hmotnostní spektrometrií
MS (El)______=. 5.2-7- IM .+ . H*1QO_%) a ^pomale j i__ eluuj ícího diastereomeru 1H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H) s hmotnostní spektrometrií
MS(El) = 527 (M + H+, 100 %).
Příklad 29
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu naftylen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid naftylen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-naftoovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 539(M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid naftylen-2-karboxylové kyseliny
13S ·· ····
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 29a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7,2 až 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,9 (m, 6H) , 8,3 (m,
1H) , 8,4 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 537 (M + H+, 50 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe Pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 537 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 537 (M + H+, 100 %) .
Příklad 30
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan— -4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan—4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 13c) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 28a), se připraví sloučenina pojmenovaná v- názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 658 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan—4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny íť 'I „k
14V
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 30a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H)., 2,2 (m. 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,5 (m, 4H) , 3,7 (m, 6H) , 4,1 (m, IH) , 4,5 (m,
2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, IH) , 7,2 až 7,3 (m, 4H) , 7,4 (m,
2H), 8,0·(m, 2H), 8,7 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 656 (M + H+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké
---------kapa 1 inové. chromatografie______pro____získání rychleji_ eluu jícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 656 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (El) ,= 656 (M + H+,, 100 %) .
Příklad 31
Příprava terc-butylesteru 4-{ (S)-4-methyl-2-{[(5—(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminoJpentanoylamino)-3-oxazepan-1-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester 4-((S)-amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu lf) (0,89 g) v ethyl-acetátu : methanolu (30 ml směsi 2 : 1) se přidá 10% Pd/C a připojí se balón plynného vodíku. Reakční směs se míchá dokud se reakce, podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě, nedokončí, načež se směs filtruje a odpaří pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,57 g) .
b) terc-Butylester 4-((S)-4-methyl-2-{[(5—(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
4444 • 4 '4 4 44
14T
4 4' 4 4
Podle postupu z příkladu 13c) s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 31a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
c) terc-Butylester 4-((S)-4-methyl-2-{[(5—(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karbonyl]aminojpentanoylamino)-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 31b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu— _________________________________ ________________ . .
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 (m, 9H) , 1,7 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5 (m, 5H) , 2,7 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 4H) , 4,1 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H) , 7,2 až 7,3 (m, 5H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 615 (M + H+, 100 %) .
Příklad 32
Příprava [(S)-3-methyl-l- (3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)butyl] amidu 4-((S)-4-methyl-2-[5—(2-morfolin-4-ylethoxy)]benzofuran-2-karboxylové kyseliny)
K roztoku sloučeniny z příkladu 31c) v THF (5 ml) se přidá IM chlorovodík v etheru (5 ml) . Reakční směs se míchá přes noc, načež se odpařuje pro získání sloučeniny z názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 4H) , 3,2 (dd, 3H) , 3,7 (m, 6H) , 4,0 (m, 3H) , 4,5 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 515 (M + H+, 100 %) .
Příklad 33
Příprava {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yl]amidu 4-methylpentanové kyseliny ·· ··♦· ····
147
a) terc-Butylester 3-hydroxy-4-(4-methylpentanoylamino)azepan-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu lf), s tím rozdílem, že se nahradí 4-methylpentanovou kyselinou Cbz-leucin, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 329 (M + H+) .
b) (3-Hydroxyazepan-4-yl)amid 4-methylpentanové kyseliny
............ K roztoku sloučeniny, z příkladu 33a) (200 mg) v methanolu (5 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (5 ml). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, načež se odpaří pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (132 mg). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 229 (M + H+) .
c) {3-Hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yl}amid 4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 9a), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 33b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 424 (M + H+) .
d) {3-Oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yljamid 4-methylpentanové kyseliny
ObíX:
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 33c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
4H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,1 (m, í 1 Λ u**.
·· ·♦·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 • ··· < · 9 9 9 9 ···.· ·«.··
3H) , 4,6 (m, IH) , 5,3 (m, IH) , 7,2 až 8,0 (m, 7H) , 8,7 (m,
IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 422 (M + H+, 100 %) .
Příklad 34
Příprava terc-butylesteru ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)naftylen-2-methylkarbamové kyseliny
a) Methylester (S)-4-methyl-2-[(naftalen-2-ylmethyl)amino]pe ntánové ky s e 1i n y---------------------------------------- -----------------:________
K roztoku leucin(methyl)esterhydrochloridu (0,5 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,9 ml), 2-naftaldehyd (0,43 g) a triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,87 g) . Směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % ethyl-acetátu v methylenchloridu) poskytuje 0,4 g sloučeniny pojmenované v -názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (EI) = 286 (M + H+) .
b) Methylester (S)-2-(terc-butoxykarbonylnaftalen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 34a) (0,35 g) v methylenchloridu se přidá di-terc-butylkarbonát (0,29 g) . Po 2 hodinách při teplotě místnosti se přidá triethylamin a reakční směs še zahřívá do teploty varu pod zpětným chladičem. Po dokončení se reakční směs odpařuje a odparek se čistí sloupcovou chromatografií (50 % hexanu v methylenchloridu) pro získání 0,17 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 386 (M + H+) .
·· ···· ·« ···· ·'· ·· ··» · · · « · · · 9 ··· · '» · » « «
c) (S) -2-(terc-Butoxykarbonylnaftalen-2-yl-methylamino)-4-methylpentanová kyselina
K roztoku sloučeniny z příkladu 34b) (0,17 g) v THF :
methanolu (15 ml roztoku 2 : 1) se přidá hydroxid lithný (0,019 g) . Reakční směs se míchá přes noc, načež se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu.
d) Benzylester 4-[(S)-terc-butoxykarbonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanoylamino]-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny------------- ---------------------------------------------------------------------- - -----------.
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e) (0,11 g) v dichlormethanu se přidá EDC (0,08 g) , HOBt (0,06 g) a kyselina z příkladu 34c) . Po dokončení reakce se reakční směs zpracuje a podrobí chromatografií (5 % methanolu : methylenchloridu) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,18 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 618 (M + H+) .
e) terc-Butylester [(S)-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]naftylen-2-ylmethylkarbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 34d) (0,17 g) v ethyl-acetátu : methanolu (20 : 10 ml) se přidá 10% Pd/C. Připojí se balón s vodíkem a reakční směs se míchá dokud se úplně nespotřebuje výchozí látka. Reakční směs se filtruje a odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,10 g). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 484 (M + H+) .
f) terc-Butylester ((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)naftylen-2-methylkarbamové kyseliny • · ·· «· ···· · ·*·· • · · · · · · 9 9 9
99 9 9 '9 9 9 · ·
Podle postupu z příkladu 9a), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 34e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 679 (M + H+) .
g) terc-Butylester ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)naftylen-2-methylkarbamové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se
'1. - -------provede náhrada sloučeninou z příkladu 34 f).,_______se připraví
sloučenina pojmenovaná v názvu.
ír NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 16H) , 2,7 (m,
IH) , 3,2 (m, IH) , 3,7 (m, 3H) , 4,0 (m, IH) , 4,7 (m, 2H), 5,2
(m, IH), 7,2 až 7,3 (m, 16H), 8, 6 (m, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 677 (M+H + , 100 %) .
Příklad 35
Příprava {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yljamidu (S)-4-methyl-2-(naftylen-2-ylmethyl)amino]pentenové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 34g) (20 mg) v THF se přidá IM chlorovodík v etheru. Reakční směs se míchá dokud se úplně nespotřebuje výchozí látka, načež se reakční směs odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu.
NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5 (m, IH), 3,5 (m, 5H) , 4,0 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 4,4 (m, IH) , 7,2 až 8,0 (m, 16H), 8,7 (m, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 577 (M + H+, 100 %) .
Příklad 36
Příprava terc-butylesteru 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l1 *.4 ί 1 A i k t, * t 1 M .
e* ··*♦ • to ·· ···· • to • «to·
146 «· ·· • · · · * • to · » · * • ««toto ···· · • · ··· *··· ··· ··· ·· ···· ·· ··
-(pyridin-2-sulfonylj azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 28a) (0,15 g) v methylenchloridu se přidá EDC (0,07 g) , HOBt (0,05 g), triethylamin (0,11 ml) a terc-butylester 4-[2-(2-karboxybenzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-1-karboxylové___________ kyseliny._
Reakční směs se míchá dokud se reakce úplně nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v ethyl— -acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,10 g). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 757 (M + H+) .
b) terc-Butylester 4-[2-(2-{ (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 36a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 14H) , 2,2 (m,
2H), 2,7 (m, 1H) , 3,0 (m, 2H) i 3 f 5 (m r 4H) , 3,7 (m, 6H) , 4,1
(m, 1H), 4,5 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0 až 7,6 (m,
6H) , 8,0 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 755 (M + H+, 100 %) .
Příklad 37
Příprava { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amidu 5-(2-piperazin-l-ylethoxy) benzofuran-2-karboxylové kyseliny ·· ···· • · • 000
14#· ·· ·· 0,0 ··*· «0·· 0 0 · • · · 0 · 0 0·· 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 ·000 00 00
Sloučenina z příkladu 36b) (0,02 g) se rozpustí v 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, načež se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 1,7 (m, 7H) , 2,7 (m, 2H) ,
3,3 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 5H) , 4,1 (m, 3H) , 4,7 (m,
4H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0 až 7,3 (m, 2H) , 7,4 (m, 6H) , 8,0 (m,
2H) , 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 655 (M + H+, 100 %) .
Příklad 38_________;______________________________________________________________________,_________________________... ...
Příprava { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5- (2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 28a) (0,15 g) v methylenchloridu se přidá EDC (0,07 g), HOBt (0,05 g), triethylamin (0,11 ml) a 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,01 g). Reakční směs se míchá do úplného dokončení reakce, což se zjistí pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (100% ethyl-acetát) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 655 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
148
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 38a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 653 (M + H+) .
Příklad 39
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) ______((S)-3-Methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl) -_______ ethyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 5-(2-cyklohexyléthoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 20d) (0,15 g) v methylenchloridu se přidá EDC (0,06 g) , HOBt (0,04 g) , triethylamin (0,14 ml) a 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofurankarboxylová kyselina (0,09 g). Reakční směs se míchá do úplného dokončení reakce, což se zjistí pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (100% ethyl-acetát) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,10 g) .
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 695 (M + H+) .
b) ((S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 5-(2-cyklohexylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 39a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
til liá·. ' • · ·
149 XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 18H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (m, 3H), 3,2 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,9 (m, 4H) , 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2 až 7,3 (m, 13H), 8,7 (m, 1H). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 693 (M + H+, 100 %) .
Příklad 40
Příprava terc-butylesteru 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3— -pyridin-2-ylfenyl)ethyl[azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny .a_)________terc-Butylester 4 — [2— (2— { (S) -3-methyl-l- [3-hydroxy-l- (3—
-pyridin-2-ylfenyl)ethyl[azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny ,z příkladu 20d) (0,15 g) v dichlormethanu se přidá EDC (0,06 g) , HOBt (0,04 g) , triethylamin (0,14 ml) a terc-butylester 4-[2-(2-karboxybenzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (0,12 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, což se zjistí pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,09 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 7 97 (M + H+) .
b) terc-Butylester 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3—
-pyridin-2-ylfenyl)ethyl[azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofuran-5-yloxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 40a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 795,9 (M + H+) .
>
*, JS& S? « ú , Λ& ‘i • · • · · ·
Příklad 41
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)ethyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu 5-(2-piperazin-l-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 37), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 40b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
*H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 3,4 až 3,6 (m, 19H) , 4,5 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) ,
7,2 (m,.....1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H)_, 7,8 (m£
1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (m, 1H), 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 695 (M + H+, 70 %) .
Příklad 42
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)—4— -methyl-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny
a) Benzylester 4-[(S)-2-terc-butoxykarbonylmethylamino)-4-methylpentanoylamino]-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e) (0,35 g) v methylenchloridu se přidá N-methyl-N-Boc-leucin (0,36 g), HOBt (0,2 g) a EDC (0,28 g) . Reakční směs se míchá dokud reakce úplně neproběhne. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,6 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 492 (M + H+) .
b) terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]methylkarbamové kyseliny • · • ·
151
K roztoku sloučeniny z příkladu 42a) (0,6 g) v methanolu :
ethyl-acetátu (10 : 20 ml) se přidá 10% Pd/C a připojí se balón s vodíkem. Reakční směs se míchá přes noc, načež se reakční směs filtruje a odpaří pro získání 0,50 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 358 (M + H+) .
c) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylJmethylkarbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 42b) (0,2 g) v dichlormethanu se přidá triethylamin (0,16 ml) a 2-pyridinsulfonylchlorid (0,15 g). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografíe (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,23 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 499 (M + H+) .
d) [3-Hydroxy-l-(2-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4— -methyl-2-methylaminopentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 42c) (0,23 g) v methanolu (3,0 ml) se přidá 4M. kyselina chlorovodíková v dioxanu (3,0 ml). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Odpařením se získá sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 399 (M + H+) .
e) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—4— -methyl-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 42d) (0,05 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,07 ml), 2-naftaldehyd (0,05 g) a triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,11 g) .
·· ···· —·· ··
152’
Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,03 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 539 (M + H+) .
f) [3-0xo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4— -methyl-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 42e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.______________________________________ ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 5H) ,
2,6 (m, IH) , 3,3 (m, IH) , 3,7 (m, 2H) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m, IH), 5,2 (m, IH), 7,2 až 8,0 (ra, 10H), 8,7 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 537 (M + H+, 100 %).
Příklad 43
Příprava {3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl] azepan-4-yl]amidu (S)-4-methyl-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny
a) terc-Butylester ( (S)-1-{3-hydróxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}-3-methylbutyl)methylkarbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 42b) (0,25 g) se přidá 3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina (0,16 g), HOBt (0,12 g) a EDC (0,15 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,24 g). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 553 (M + H+) .
b) {3-Hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4• · · ·
-yljamid (S)-4-methyl-2-methylaminopentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 42d) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 43a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 453 (M + H+) .
c) {3-Oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-yljamid (S)-4-methyl-2-(methylnaftalen-2-ylmethylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladů 42e až f) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 43b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 5H) ,
3,0 (m, IH) , 3,5 (m, IH) , 3, 7 (m, 4H) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m,
2H), 5,2 (m, IH) , 7,2 až 8,0 (m, 15H) , 8, ,7 (m, IH ) ·
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 591 (M + H+, 100 %) .
Příklad 44
Příprava methyl((Sj-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl) acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Methyl((S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 43b) (0,1 g) v methylenchloridu se přidá 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,06 g) , HOBt (0,026 g) , TEA (0,07 ml) a EDC (0,04 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a chromatografie (20 % methanolu • · ··
v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,07 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 726 (M + H+) .
b) Methyl((S) -3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 44a), se připraví sloučenina po jmenovaná _v ná zvu---------------------------
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 5H) ,
2,7 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 2,9 (m, IH) , 3,5 (m, IH) , 3,7 (m,
4Hj , 3,9 (m, 3H) , 4,3 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,4 (m, IH) , 7,2
až 8,0 (m, 12H), 8,5 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 724 (M + H+, 100 %) ·
Příklad 45
Příprava methyl{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Methyl{ (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 42d) (0,1 g) v methylenchloridu se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,04 g), TEA (přebytek), HOBt (0,03 g) a EDC (0,04 g) .
Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,04 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542,9 (M + H+) .
ř „«i , ;
«Sen»*» · ·» .řte»· '-k
W.
•Éř^Šíiř
156:
b) Methylf(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 45a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 <m, 8H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2 až 8,0 (m, 8H), 8,5 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 541 (M + H+, 100 %) .____________________
Příklad 46
Příprava 2,2,2-trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3- -pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)-N-naftylen-2-ylmethylacetamidu
a) Methylester (S)-4-methyl-2-[naftylen-2-ylmethyl-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]pentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 34a) (0,5 g) v methylenchloridu se přidá uhličitan draselný (katalytické množství) a kyselina trifluoroctová (0,44 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, načež se odpařuje a podrobí chromatografií (20 % ethyl-acetátu v hexanu) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu.
b) Lithná sůl (S)-4-methyl-2-[naftylen-2-ylmethyl-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]pentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 46a) (0,49 g) ve směsi THF : voda (3 ml roztoku 2 : 1) se přidá monohydrát hydroxidu
156· ···· lithného (0,06 g) . Reakční směs se míchá přes noc, načež se odpaří pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,46 g) . Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 366 (M + H+) .
c) Benzylester 3-hydroxy-4-{(S)-4-methyl-2-[naftylen-2-ylmethyl-(2,2,2-trifluoracetyl)amino]pentanoylamino)azepan-1-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e) (0,29 g) v methylenchloridu se přidá EDC (0,24 g) , HOBt (0,16 g) a sloučenina z pří kladu 4 6b)______(0,46 g)_______ Reakční směs semíchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,25 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 614 (M + H+) .
d) . 2,2,2-Trifluor-N-[(S)-1-(3-hydroxyazepanylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-N-naftalen-2-ylmethylacetamid
Podle postupu z příkladu 42b) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 46c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 480 (M + H+) .
e) 2,2,2-Trifluor-N- ( (S)-3-methyl-l-{3-hydroxy-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)-N-naftylen-2-ylmethylacetamid
Podle postupu z příkladu 43a) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 4 6d), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 675 (M + H+) .
·· ··· ·
15?:
f) 2,2,2-Trifluor-N-((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-(3-pyridin-2-ylfenyl)acetyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)-N-naftylen-2-ylmethylacetamid
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 46e) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H) , 3,7 (m, 3H) , 4,1 (m, 1H) , 4,5 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 7,2 až 8,0 (m, 14H) , 8,7 (m,
1H).._______________________________________________________________..._______________________________________________________________\____
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 673 (M + H+, 100 %) .
Příklad 47
Příprava benzylesteru 4-[(S)-(methansulfonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanoylamino]-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny
a) Methylester (S)-2-(methansUlfonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 34a) (0,5 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,36 ml) a methansulf onylchlorid (0,16 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se reakce nedokončí. Zpracování a podrobení chromatografií (20 % ethyl-acetátu v hexanech) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,24 g).
b) Lithná sůl (S)-2-(methansulfonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanové kyseliny ·· ····
- • · · · • ·· ·
Podle postupu z příkladu 46b), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 47a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 348 (M + H+) .
c) Benzylester 4-[ (S)-(methansulfonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanoylamino]-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 46c), s tím rozdílem, že se provede____náhrada-_s loučeninou_z-pří kladu__4_7bJ ,___se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 596 (M + H+) .
d) Benzylester 4-[ (S)-(methansulfonylnaftylen-2-ylmethylamino)-4-methylpentanoylamino]-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu lij, s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 47c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 5H),
3,0 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 3H), 4,7 (m,
1H), 5,2 (m, 3H), 7,2 až 8,0 (m, 13H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 596 (M + H+, 100 %).
Příklad 48
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
·· ··« • ··«
15$«
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 4 8a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
1H NMR (CDC13) : δ 1, 0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, ih: > , 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7,0 až 7,2 (m, 1H) , 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m,
1H), 7,8 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,7 (m, 2H) . Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 538 (M + H+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 538 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 538 (M + H+, 100 %).
Příklad 49
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinolin-8-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-8-karboxylovou kyselinou benzofuran-2r · · « ·· · ·· . ···· « · ·
16$ • 9
-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) { (S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 49a) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,-2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 1H) , 7,5 (m, 4H) , 7,6 (m, 1H) , 7,7 (m, 3H) , 8,2 (m, 1H) , 8,6 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,9 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 538 (M + H+, 100 %).
Příklad 50
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu chinolin-6-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-6-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-6-karboxylovou kyselinou benzofuran-2karboxylová kyselina, sé připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-6-karboxylové kyseliny «_0 ···_· » ’ > ' 9 -~
00·
16Í« _ ··. -*· ··-.··*! 0 0 0 0 0 0
0 0 · 0 0 0 1 0 0 0 ·004
0000 00 0«
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 50a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0
1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) , 8,0 (m, 3H) ,
(m, 1H) , 8,7 (m, 1H), 8,9 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 538 (Μ + H, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluuj ícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 538 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 538 (M + H+, 100 %).
Příklad 51
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinolin-4-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-4-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
162
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 51a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4, 7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H) , 6,5 až 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H) , 7,7 (m,
1H) , 7,9 (m, 2H) , 8, 0 (m, 1Ή) , 8,2 (m, 1H), 8,7 (m, 1H) , 8,9
(m, 1H) .
Hmotnostní spektromet ;rie MS (El) = 538 (M + H+, 100 %) ·
-----------Diastereomerní---směs-----se——rozdělí-----pomocí-vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 538 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 538 (M + H+, 100 %) .
Příklad 52
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinolin-3-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-3-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), . s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-3-karboxylovou kyselinou benzofuran-2karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-3-karboxylové kyseliny
Ats», áSh
ϊί.
• · · ·
163
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 52a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
X NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,
1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 7,7 až 7,9 (m, 4H) , 8,1 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 9,3 (m, 1H) . Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 538 (M + H+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychlej i eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) - 538 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) =538 (M + H+, 100 %).
Příklad 53
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu isochinolin-3-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí isochinolin-3-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny • · · · • · · ·
164
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 53a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH), 3,7 (d, IH), 4,0 (m, IH), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,
IH) , 7,0 (m, IH) , 7,5 (m, IH) , 7,7 (m, 2H) , 7,9 (m, 4H) , 8,7 (m, 3H) , 9,2 (m, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 538 (M + H+, 100 %).
Příklad 54
Příprava__{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan--_______
4-ylkarbamoyl]butyl}amidu isochinolin-l-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid isochinolin-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí isochinólin-l-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid isochinolin-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu, li), s tím rozdílem, že se
provede náhrada sloučeninou z příkladu 54a) , se připraví
sloučenina pojmen ováná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1, 5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH), 3,7 (d, IH), 4,0 (m, IH), 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
IH) , 7,3 (m, IH) , 7,5 (m, IH), 7,7 až 8 !,0 (m, 6H) , 8,7 (m,
3H), 9,5 (m, IH).
Hmotnostní spektr ometrie MS(El) = 538 (M + H+, 100 %) ·
165
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí kapalinové chromatografie pro získání rychlej diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů spektrometrií MS(El) = 537 (M + H+, 100 %).
vysokotlaké i eluujícího 537 (M + H+, s hmotnostní
Příklad 55
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan— 4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
a) — {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 541 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím . rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 55a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH), 3,7 (d, IH) , 4,0 (m, IH), 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
IH) , 7,0 až 7,2 (m, 2H) , 7,5 (m, IH) , 7,7 (m, 3H) , 8,2 (m,
2H), 8,3(m, IH), 8,7 (m, IH), 9,5 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 539 (M + H+, 30 %).
Příklad 56
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-
• · · 9
-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu______________________._______u_____.___________________________________________________
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 545 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 56a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4, 7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H), 6,8 až 7,2 (m, 1H) , 7,5 (m, 3H) , 8,0 (m, 6H) , 8,7 (m,
1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 543 (M + H+, 60 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí kapalinové chromatografie pro získání diastereomeru XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m,
6H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H) , 4,1 (m, (m, 1H), 7,4 až 7,8 (m, 8H) , 8,7 spektrometrií MS (El) = 543 (M + H+, eluujícího diastereomeru 1H NMR (CDCI3) :
pomocí vysokotlaké rychleji eluujícího
6H), 1, 5 až 2,2 (m,
1H), 4,7 (m, 2H), 5,1
(m, 1H) s hmotnostní
100 %) a pomaleji
δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až
167
2,2 (m, 6H) , 2,7 (m IH) , 3,8 (m, IH) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,1 (m, IH), 7,4 až 7,8 (m, 8H), 8,7 (m, IH) s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 543 (M + H+, 100 %).
Příklad 57
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl[butyl[amidu 1,8-nafthyridin-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyllbutyljamid 1,8-nafthyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 1,8-nafthyridin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 541 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 1,8-nafthyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se
provede náhrada sloučeninou z příkladu 57a, se připraví
sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,7 (d, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
IH) , 7,2 (m, IH) , 7,6 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 8,3 (m, IH) , 8,4
(m, 2H), 8,5 (m, 2H) , 9,2 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 539 (M + H+ , 100 %) .
Příklad 58
168 ·« 9 · · · ·« ·· ·· ·
• ·
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu lH-indol-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí lH-indol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 52 8—(M +·H+) .— -----------------------------------“
b) {(S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 58a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
lH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,7 (d, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
IH) , 6,8 (m, IH), 7,1 (m, IH) , 7,3 , (m, 3H) , 7,4 (m, IH) , 7,5
(m, IH) , 7,6 (m, IH), 8,0.(m, 2H), 8,7 (m, IH) , 9, 4 (b, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 526 (M + H+, 80 %).
Příklad 59
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxyÍové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
♦ /
169
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 559 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny _______________Podle______postupu______z pří kladu .__li),______s tím rozdílem, že____se provede náhrada sloučeninou z příkladu 59a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13): 5 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5.H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,
1H) , 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H) . Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 557(M + H+, 70 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomoqí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru: 1H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m,
5H), 2,7 (t, 1H) , 3,7 (m, 4H) , 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (d, 1H), 7,0
m.
4H), 7,6 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H) , 8,7 (d, 1H) , hmotnostní spektrometrie MS (El) = 557 (Μ + Η , 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 557 (M + H+, 100 %) .
Příklad 60
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
170
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 5-brom-2-furoovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 558 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 60a), se připraví sloučenina po jmenovaná v názvu_________________ _______________________________________________________ XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH), 3,7 (d, IH), 4,0 (m, IH), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,
IH) , 6,5 (m, IH) , 6,7 (m, IH) , 7,1 (m, 2H) , 7,5 (m, IH) , 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 555 (M -1- H+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 555 (M + H+, 100 %): a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 555 (M + H+, 100 %) .
Příklad 61
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu furan-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 2-furoovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
·· · »____· · • · · I ··
171
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 479 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 61a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,
1H) , 6,5 (m, 1H) ,. 7,2 (m, 3H) , 7,5 (m, 2H) , 8,0 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 477 (M + H+, 50 %) .
Příklad 62
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 5-nitro-2-furoovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 524 (Μ + H+) ,
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amid 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 62a), sloučenina pojmenovaná v názvu.
se připraví • · · · · · · 4 · *
172
1H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 522 (M + H+, 80 %) .
Příklad 63
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-(4-nitrofenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amid 5-(4-nitrofenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-(4-nitrofenyl)-2-furoovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 600 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoylJbutyl}amid 5-(4-nitrofenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 63a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m,
1H) , 6, 9 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,9 až 8,0 (m, 4H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 598 (M + H+, 80 %) .
“V «„ti ;
ΥΊ3
Příklad 64
Příprava {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidu 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5- (3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí____________5- [3- (trifluormethyl)fenyl]-2-furoovou-------------kyselinou— benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 623 (M + H+) .
b) { (S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 64a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,
1H) , 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 4H), 8,7 (m, 1H) . Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 621 (M + H+, 80 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 621 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 621 (M + H+, 100 %) .
·· ··♦· 4 ···
174
Příklad 65
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí tetrahydrofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 483 (M + H+) .
b) {(S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 65a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 12H) , 2,7 (m,
1H) , 3,8 (m, 3H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H) . Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 481 (M + H+, 80 %).
Příklad 66
Příprava [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-4-methyl-2-(2-fenoxyacetylamino)pentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(2-fenoxyacetylamino)pentanové kyseliny ·· ···· ·* • · · · · ·
175 • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • ···· « · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí fenoxyoctovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 519 (M + H+) .
b) [3-Oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—4—
-methyl-2-(2-fenoxyacetylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 66a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu______________________________._______,______________________»— -------XH NMR (CDClsj : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,7 (d, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (m, 3H) , 4,7 (m,
IH) , 5,1 (m, IH), 7,0 (m, 3H) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, IH), 7,9
(m, 2H) , 8,6 (m, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 517 (M + H+, 60 %) .
Příklad 67
Příprava [3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2-[2-(4-fluorfenoxy)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—2—
-[2-(4-fluorfenoxy)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenoxyoctovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 537 (M + H+) .
b) [3-Oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-[2-(4-fluorfenoxy)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny
176 ·· *··· ·· ·· _ »· ···· — β € * · « ---------· ” » · • · · · · · a ·· · • · · · · ···· · • · · · · ···· ··· ··· ·« ···· ·« ··
Podle postupu z příkladu li) s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 67a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,6 (d, 1H), 4, 0 (m, 1H) , 4,5 (, 3H) , 4,8 (m,
1H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 4H) , 7,5 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,6
(m, 1H) . .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 535 (M + H+, 50 %) .
Příklad 68
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-karbonyl)azepan---4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (0,25 g) v methylenchloridu se přidá pikolinová kyselina (0,09 g) , EDC (0.,14 g) a HOBt (0,10 . g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,35 g).
b) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-karbonyl)azepan-4-yl] amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 68a) (0,34 g) v methanolu (6 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (6 ml). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, načež se reakční směs odpaří pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,34 g) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 349 (M + H+) .
·· ····
177 ·· ·* • · · · • · · • · · • · · ·· ····
• 9
c) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 68b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 493 (M + H+) .
d) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 68c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
X NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,5 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,7 (m, 4H), 5,0 (m, 1H) , 7,0 až 7,5 (m, 8H), 8,2 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 491 (M+, 100 %) .
Příklad 69
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-karbonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 68a) až d) s tím rozdílem, že se nahradí N-oxidem pikolinové kyseliny pikolinová kyselina z příkladu 68c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H)
2,5 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 3H) , 5,5 (m
1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 až 7,5 (m, 7H) , 8,1 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 507 (M + H+, 20 %) .
Příklad 70
4 ····
I » 9 • ···
178
Příprava benzylesteru 4-((S)-2-terc-butylkarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-oxazepan-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 92j) , s tím rozdílem, že se nahradí benzylesterem 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První e lnu j i c i di a st e r e ome r : hmot no s tni spektrometrie -MS (M + - -H-+) - —
476,2, XH NMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ 7,40 až 6, 95 (m, 7H) , 5,25 až
4,60 (m, 4H) , 4,40 až 4,06 (m, 2H), 3,70 až 3,58 (t, 1H), 2,70
až 2,50 (m, 1H) , 2,25 až 1,30 (m, 16H) , a druhý eluuj ící
diastereomer: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,00 až 0,85 (d, 6H), hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 47 6,2.
Příklad 71
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(1-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku aminu z příkladu 2g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá pyridin (92 μΐ, 1,14 mmol), následovaný 1-methylimidazol-4-sulfonylchloridem (0,112 g, 0,623 mmol). Reakční směs se nechá míchat 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel; methanol/methylen179 chlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (0,172 g, 68 %).
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,6 (d, IH) , 7,5 (d, IH) , 6,6 (d, IH) , 3,8 (s, 3H), 1,5 (s, 9H), 1 (d, 6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 488,2 (M + H)+.
b) [3-Hydroxy-l-(l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 71a) (0,172 g, 0,353 mmol) v minimálním množství MeOH se přidá 4M kyselina -chlorovodíkováv dioxanu (10 ml) a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařuje a azeotropicky odpařuje s toluenem (2-krát) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 388,2 (M + H)+.
c) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 71b) (0,137 g,
0,353 mmol), 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,86 g, 0,388 mmol), triethylaminu (246 ml, 1,77 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,01 g, 0,070 mmol) v DMF (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,074 g, 0,388 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 16 h se roztok zředí ethyl-acetátem a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2-krát) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel,
180
methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,088 g, 42 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 592,1 (M + H)+.
d) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(1-methy1-1H-imidazol-4-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Oxalylchlorid (52 μΐ, 0,596 mmol) se ochladí na -78 °C.
K němu se přidá po kapkách dimethylsulf oxid (106 μΐ, 1,49 mmol) v methylenchloridu_______Po___míchání 15 minut při—-78 °C se---pomalu přidá alkohol v methylenchloridu a směs se nechá míchat 1 h, kdy se přidá Et3N (416 μΐ, 2,98 mmol). Roztok se potom přivede na teplotu místnosti a rychle se ochladí vodou a extrahuje do methylenchloridu. Organická vrstva se oddělí a promyje roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0, 068 g, 78 %) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,8 až 7,6 (m, 14H) , 4 (d, 12H) , 1 (d, 12H).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 590,1 (M + H)+.
Příklad 72
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-1-karboxylové kyseliny
9 9__· · 9 9 9 9 • · 9....... '9 9 9 · · · 9
181
9 9 9 9 9
9999 «9 99
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 2f) (3,5 g, 7,33 mmol) v ethyl-acetátu (0,5 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (12,8 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpařuje a azeotropicky odpařuje s toluenem (2 x 20 ml) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako světle žlutého oleje (3,13 g, 100 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 378,4 (M + H)+.
b) Benzylester 4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72a) (3,13 g,
7,57 mmol), benzofuran-2-karboxylové kyseliny (1,35 g, 8,32 mmol), triethylaminu (1,17 ml, 8,25 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,2 g, 1,48 mmol) v DMF (30 ml) se přidá l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (1,6 g, 8,33 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 16 hodin se roztok zředí ethyl-acetátem a promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2-krát) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje se a odpařuje. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (3,7 g, 93 %) .
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,8 až 7,7 (m, 12H), 5,35 (s, 2H) ,
1,0 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS (ESI) = 522 (M +' H)+.
c) [(S) -1-(3-Hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 72b) (2,6 g, 4,9 mmol) v ethyl-acetátu (150 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1,3 • · · ·
182
g) a směs se míchá při teplotě místnosti 64 hodin pod vodíkovou atmosférou. Směs se potom filtruje přes rozsivkovou zeminu (celit) a filtrát se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (1,92 g, 100 %).
7H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,8 až 7,7 (m, 7H) , 1,02 (d, 6H) . Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 388 (M + H)+.
d) {(S)-3-Methyl-l-[1-(5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72c) (0,100 g, (35
0,25 mmol) μι.
0,25 mmol) a triethylaminu v methylenchloridu (2 ml) se přidá 5-methyl-lH-l, 2,4-triazolsulfonylchlorid (0,043 g, 0,25 mmol). Reakční směs se nechá míchat 10 min a promyje hydrogenuhličitanu sodného, se nasyceným vodným roztokem vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje. Sloučenina se čistí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, ethyl-acetát/hexan) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako světle žlutého oleje (0,111 g, 84 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 532,73 (M + H)+.
e) {(S)-3-Methyl-l-[1-(5-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72d) (0,108 g,
0,206 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidá triethylamin (172 μΐ, 1,23 mmol), následovaný komplexem pyridin-oxid sírovým (0,116 g, 0,718 mmol) a směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje
183 vodou (2-krát). Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje. Surový odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,08 g, 81 %).
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,1 až 7,7 (m, 7H) , 2,65 (s, 3H) ,
1,0 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 552,71 (M + Na)+.
Příklad 73
Pří pr ava____{ (S) - 3-met h y 1 -1 - [ 1 -.(1 -methyl -1H - imi da z o 1 - 3 - sul f onyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72c) (0,100 g,
0,25 mmol) a triethylaminu (35 μΐ, 0,25 mmol) se přidá 1-methylimidazolsulfonylchlorid (0,046 g, 0,255 mmol). Reakční směs se nechá míchat 10 .min a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje se a odpařuje. Sloučenina se čistí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, ethyl-acetát/hexan) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako světle žlutého oleje (0,113 g, 82 %).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 6,9 až 7,7 (m, 9H) , 3,9 (2s, 3H) ,
1,0 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 531,8 (M + H)+,
b) {(S)-3-Methyl-l- [1- (l-methyl-lH-imidazol-3-sulfonyl)-3 & íhÍÉT ' l Jft
184 • · · ·
-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 73a) (0,085 g,
0,159 mmol) v dimethylsulfoxidu se přidá triethylamin (133 μΐ, 0,95 mmol) následovaný komplexem pyridin-oxid sírový (0,08 g, 0,5 mmol) a směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje vodou (2-krát). Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje se a odpařuje. Surový odparek se čistí sloupcovou chromatografií ( s i 1i ka g e 1, - me t h a η o 1 /methy len - ch l o ri d-)—pr o—z í s kání s 1 ou č e n i n y pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (0,072 g, 83 %). Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) - 529,76 (M + H)+.
Příklad 74
Příprava {(S)-3-methyl-l-(1-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-(1-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamdyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72c) (0,100 g,
0,25 mmol) a triethylaminu (35 μΐ, 0,25 mmol) se přidá 2-imidazolsulfonylchlorid (0,046 g, 0,255 mmol). Reakční směs se nechá míchat 10 min a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje se a odpařuje. Sloučenina se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát/hexan) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako světle žlutého oleje (0,113 g, 82 %) .
·· • ·
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,1 až 7,7 (m, 9H) , 4,8 (s, 1H) , d,
6H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 517,76 (M + H)+.
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(lH-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 74a) (0,107 g,
0,206 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidá triethylamin (172 μΐ, 1,23 mmol), následovaný komplexem pyridin-oxid sírovým (0,115_ g, 0,718. mmol)____a míchá se 1.6 . h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje vodou (2-krát) . Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje se a odpařuje. Surový odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,09 g, 85 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 515,84 (M + H)+.
Příklad 75
Příprava {(S) -3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny,
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) se přidá p-NMM (4,0 g) a thiazol-2-sulfonylchlorid (1,6 g, 8,75 mmol). Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok filtruje. Filtrát se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (2,50 g, 5,10 mmol, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 490,91 (M + H)+.
• ·
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 75b) (0,15 g, 0,45 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,109 g, 0,172 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,106 g, 0,762 mmol) a p-EDC (0,85 g, 1 mmol/g) v methylenchloridu (10 ml) . Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok zpracuje s tisaminem (0,589 g, 3,75 mmol/g). Po protřepávání po další 2 hodiny se roztok filtruje a odpařuje pro—získání—sloučeniny-—pojmenované—v názvu—jako__bílé_pevné látky (166,7 mg, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 535,3 (M + H)+.
c) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 75c) (166,7 mg,
0,313 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá Dess-Martinovo činidlo (265,5 mg, 0,626 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 2 h se k roztoku současně přidají roztoky thiosíranu sodného (2 ml 10% roztoku ve vodě) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2-krát) . Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtrují a odpařují. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (50 : 50 ethanol v hexanu, 20 ml/min, 25 min, kolona WhelkO-1(R,R) 21 x 250 mm, detekce UV záření při 280 nm a 305 nm) pro získání první eluce jako bílé pevné látky (84,8 mg, 50,8 %) s hmotnostní spektrometrií MS (ESI) = 533,2 (M + H)+ a druhé eluce jako pevné bílé látky (50,1 mg, 30,0 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 533,2 (M + H)+.
187
··
Příklad 76
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(1-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku aminu z příkladu 2g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá pyridin (92 ul, 1,14 mmol)___následovaný 1-methylimidazol-4-sulfonylchloridem (0,112 g, 0,623 mmol). Reakční směs se nechá míchat 16 h při pokojové teplotě. Roztok se potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (0,172 g, 68 %).
4H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,6 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (s, 9H), 1 (d, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 488,2 (M + H)+.
b) [3-Hydroxy-l-(l-methyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)azepan-4-yljamid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 76a) (0,172 g, 0,353 mmol) v minimálním MeOH se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) a míchá se 4 h při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařuje a azeotropicky odpařuje s toluenem (2-krát) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 388,2 (M + H)+.
188
c) {(S)-3-Methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 72c) (0,2 g,
0,471 mmol), benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,084 g, 0,388 mmol), triethylaminu (72 μΐ, 0,517 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,012 g, 0,088 mmol) v DMF (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,099 g, 0,515 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 16 h se r o z to k zředí ethyl - a ce tá tem a pr omy j e --po stupně na s y cen ým vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2-krát) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje1 se a odpařuje. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (0, 226 g, 90 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6, 9 až 8,1 (m, 18H) , 3,75 (2s, 6H) , (d, 12H).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 531,80 (M + H)+.
d) {(S)-3-Methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazoI-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 76a) (0,226 g,
0,426 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se přidá triethylamin (355 μΐ, 2,55 mmol) následovaný pyridin-oxidem sírovým (0,238 g, 1,48 mmol) a směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje vodou (2-krát). Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje. Surový odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel,
189 methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,168 g, 76 %).
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,1 až 7,7 (9m, 18H), 3,7 (2s, 6H) ,
0,9 (d, 12H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 529,80 (M + H)+.
Příklad 77
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan4-ylkarbamoyl]butyl[amidu 5-(4-oxymorfolin-4ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny sloučeniny z příkladu 30b) (0,01 g) v dichlorse přidá m-CPBA (0, 008 g) . Reakční směs se . Zpracování a sloupcová chromatografie (30 % methylenchloridu) poskytuje sloučeninu názvu.
δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
K roztoku methanu (2 ml) míchá přes noc methanolu v pojmenovanou v ΧΗ NMR (CDCI3) :
2,5 (m, 4H) , 2,7 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 3,7 (m, 4H) , 3,8 (q,
IH) , 4,0 (m, 3H) , 4,7 (m, IH) , 4,8 (m, IH) , 5,0 (m, IH), 7,0
(m, 3H) , 7,4 (m, 2Hj , 7,5 1 (m, IH), 7 ,9 (m, 2H) , 8, 6 (m, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 671 (M+, 100 %) .
Příklad 78
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl[amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-( (S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny z příkladu 2f) (4,0 g) v methanolu (20 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (20 ml) . Reakční směs se • ·
190 «· ···· • ···
míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, načež se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (3,8 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 378 (M + H+) .
b) Benzylester 4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-((S)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny z příkladu 78a) (3,2 g) v methylenchloridu (200 ml) se přidá EDC (1,48 g) ,
HOBt_______(1,05 g) , . TEA_. (1,2 9 ml)_______abenzof uran-2-karboxylové kyselina. Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (2 % methanolu :
methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (3,78 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 521 (M + H+) .
c) [(S)-1-(3-Hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-{ (S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny z příkladu 78b) (1,6 g) ve směsi methanol : ethyl-acetát (50 ml : 100 ml) se přidá 10% Pd/C. Reakční směs se míchá pod vodíkovou atmosférou z balónu naplněného plynným vodíkem 2 hodiny, načež se filtruje a odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (1,16 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 387 (M + H+) .
d) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
J JíL-ríhí jS-iíí. s v
Λ
191
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-raethylbutyl] amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 78c) (0,3 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,17 ml) následovaný 3-pyridinsulfonylchloridem (0,25 g) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se reakce nedokončí, jak se stanoví chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v ethyl-acetátu) poskytuje 0,32 g sloučeniny pojmenované v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 528 (M + H+) .
je).____ ( (S) -3-Methyl-1- [3-oxo-l- (pyridin-3-sulfonyl) azepan-____
-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-3-sulfonyl)~ azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 78d) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H).,
2,5 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 až 7,5 (m, 6H) , 8,1 (m,
1H) , 8,9 až 9,0 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 526 (M+, 100 %) .
Příklad 79
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-3-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
192 ·· ···· ·· ·· φ» ···· • —·' · -^Γ·- · ·· * - ·»---· · • ··· · · · · · · • * ♦ · · 9 9 · · · • · · · » 9 9 9 9
999999 9 9 999 9 9 9 9 9
Κ roztoku {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-3-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl[amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 78d) (0,05 g) v methylenchloridu se přidá m-CPBA (0,05 g) . Reakční směs se míchá přes noc. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,03 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 544 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-3-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny_______
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-3-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyljamidem benzofuran-2karboxylové kyseliny z příkladu 79a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
4H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, IH), 3,5 (d, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (m, IH) , 4,7 (m,
IH), 5,0 (m, IH), 7,2 až 7,5 (m, 7H), 8,1 až 8,2 (m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542 (M+, 50 %) .
Příklad 80
Příprava {(S)-1-[(3,4-dichlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinolin-3-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladů 75a) až d) s tím rozdílem, že se nahradí 3,4-dichlorsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid z příkladu 75a) a chinolin-3-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
·· ··* τ
193 · • · · · · • · · ·· • ··
400 MHz): δ 9, 34 (s, IH) , 8,61 (s, IH) , 8,14 (m,
,3H) , 7,60 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H), 5,09 (m, IH),
4,50 (m, IH) , 3,92 (m, IH) , 3,51 (m, IH), 2,57
(m, 2H), 1,60 (m, 5H), 1,01 (m, 6H).
ΧΗ NMR (CDCI3,
IH) , 7,81 (m,
4,88 (m, IH) , (m, IH) , 2,23
Příklad 81 ‘
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
-----a) · {(S)-3-Methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-_________
-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 76b) (0,1 g,
0,235 mmol), 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,046 g, 0,256 mmol), triethylaminu (36 μΐ, 0,258 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,006 g, 0,044 mmol) v DMF (5 ml) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,05 g, 0,26 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 16 h se roztok zředí ethyl-acetátem a postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2-krát) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (0,129 g, 100 %) .
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 6,8 až 8 (m, 16H) , 3,6 (2s, 6H) ,
0,85 (d, 12H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 547,88 (M + H)+.
b) {(S) -3-Methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-hydroxybenzofuran-2··
194
> · « · « A • · · • · · · • · ·
··
-karboxylové kyseliny
Oxalylchlorid (13 μΐ, 0,149 mmol) se přivede na teplotu -78 °C. K němu se po kapkách přidá dimethylsulfoxid (28 μΐ,
0,349 mmol) v methylenchloridu. Po míchání 15 min při -78 °C se pomalu přidá alkohol z příkladu 81a) v methylenchloridu a směs se nechá míchat 1 h, kdy se přidá Et3N (7 μΐ, 0,05 mmol). Roztok se potom přivede na teplotu místnosti a rychle zchladí vodou a extrahuje do methylenchloridu. Organická vrstva se oddělí a promyje roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým, fi 1truje a odpařuje. Odparek se-čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methanol/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (0,021 g, 78 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 545,9 (M + H)+.
Příklad 82
Příprava { (S) -3-methyl-l-[3-oxo-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) { (S) -3-Methyl-l- [3-hydroxy-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu benzofurari-2-karboxylové kyseliny z příkladu 78c) (0,10 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,07 ml) následovaný N-oxidem 2-pyridinsulfonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Zpracování a chromatografie (10 % methanolu : methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,01 g) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 544 (M + H+) .
195
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl} amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 82a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
X NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2.H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7- (m, 1H) , 4,8 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 9H), 8,1 až 8,2 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542 (M+, 20 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké
kapalinové chromatografíe pro získání rychlej i eluuj íciho
diastereomeru: TH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m,
5H) , 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 4,7 (m, IH) , 4,8 (d, 1H) , 5,0 (m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 9H), 8,1 až 8,2 (m, 2H) , hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542 (M+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru: hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542 (M + H+, 100 %).
Příklad 83
Příprava 2-(4-((S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino] -4-methylpentanoylamino}-3-oxazepan-l-sulfonyl)benzoové kyseliny
a) Methylester 2-(4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino} -3-hydroxyazepan-l-sulfonyl) benzoové kyseliny • · · ·
196
Podle postupu z příkladu 75a) až c) s tím rozdílem, že se nahradí 2-karboxymethylsulfonylchloridem 2-thiazolsulfonylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 585, 56, M + Na+ = 607,76, 2M + H+ = 1170,48.
b) 2-(4-{(S)-2-[(Benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-sulfonyl)benzoová kyselina
Methylester 2-(4-{(S)—2 — [ (benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpěntanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-sulfonyl)benzoové--------------kyseliny (sloučenina 83a), 180 mg, 0,309 mmol) se rozpustí ve směsi 5 : 1 MeOH/voda (6 ml), přidá se hydroxid lithný (14 mg, 0,34 mmol) a reakční směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 6 h. Reakční směs se potom ochladí vodou a 6N kyselinou chlorovodíkovou (upraví se na pH = 2), extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 10 ml), suší se síranem hořečnatým, filtruje, odpařuje a podrobí chromatografií (silikagel, 1 % kyseliny octové/4 % MeOH/methylenchlorid) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné bílé látky (48 mg, 27 %) .
Hmotnostní spektrometrie M + H+ = 572,2.
c) 2-(4-{(S)-2-[(Benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-oxazepan-1-sulfonyl)benzoová kyselina
Podle postupu z příkladu 75d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-(4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-sulfonyl)benzoovou kyselinou {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(thiazol-2-sulfonyl) azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 570,2 (M + H+) .
197 • · · · · · · XH NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD) : δ 8,05 až 7,95 (m, 1H) , 7,70 až
7,15 (m, 8H) , 5,15 až 5, 00 (m, 1H) , 4,95 až 4,75 (m, 2H), 4,15
až 4, 00 (m, 1H) , 3,65 (d, 1H), 2, 85 až 2,70 (m, 1H) , 2,25 až
2,05 (m, 2H) , 1, 90 až 1,70 (m, 4H) , 1,60 až 1,45 (m, 1H), 0,95
(d, 6H) .
Příklad 84
Příprava 3-(4-{(S)-2-[(benzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-oxazepan-l-sulfonyl)benzoové kyseliny ___________Podle—postupu—z__příkladu—83,—s tím—,rozdílem,—že se nahradí
3-karboxymethylbenzensulfonylchloridem 2-karboxymethylbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS = 570,2 (M + H+) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD) : δ 8,46 (d, 1H) , 8,31 až 8,25 (m,
1H) , 8, 00 až 7,97 (m, 1H) , 7,70 až 7,62 (m, 2H) , 7,5 5 až 7, 46
(m, 1H) r 7,45 až 7,35 (m. 1H) , 7,30 až 7,25 (m, 1H) , 5,10 až
5,05 (m r 1H) , 4,95 až 4,78 (m, 1H), 4,75 až 4,55 (q. 1H), 4, 00
(d, 1H) r 3,5 (d, 1H) , 2,60 až 2,40 (m, 2H), 2,25 až 2,15 ( m,
1H) , 1, 95 až : 1,70 (m, 4H) ,· 1,55 až 1,40 (m, 1H), 0 ,98 (t, 6H)
Příklad 85
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester { (S)-1-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridinsulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutyl} karbamové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru [ (S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny z příkladu 2g (2,5 g) v methylenchloridu (100 ml) a nasycenému roztoku
198 hydrogenuhličitanu sodného se přidá čerstvě připravený N-oxid 2-pyridinsulfonylchloridu (připravený probubláváním plynného chloru roztokem 2-mekaptopyridin-N-oxideinu v 9M kyselině chlorovodíkové přibližně 90 minut. Odstranění přebytku chloru ve vakuu poskytuje N-oxid 2-pyridinsulfonylchloridu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 h. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v methylenchloridu) poskytujesloučeninu pojmenovanou v názvu (2,0 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 500 (M + H+) .
b) -----------[3-Hydroxy-l-(1-oxypyridinsulfonyl)azepan-4-yl]amid—(S) — 2 —--------—amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru {(S)-1-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridinsulf onyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny z příkladu 85a) (2,0 g) v methanolu (20 ml) se přidá
4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (20 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, načež se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (1,8 g) .
Hmotnostní spektrometrie MS (EI) = 400 (M + H+) .
c) { (S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-l-(1-oxypyridinsulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 85b) (0,25 g) v methylenchloridu (12 ml) se přidá triethylamin (0,12 ml), EDC (0,11 g), HOBt (0,077 g) a benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina. Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,26 g).
199
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 560 (M + H+) .
d) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl[amidem benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 85c) se připraví sloučenina pojmenovaná v-názvu----------—— ----------------------------------------------------------------------------XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,7 (m, IH) , 4,8 (m, IH)., 5,0 (m, IH) , 7,5 (m, 4H) , 7,8 (m, 3H) , 8,1 až 8,2 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 558' (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 558 (M+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 558 (M+, 100 %) .
Příklad 86 .
Příprava { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny ··· ·
200
Podle postupu z příkladu 85c) s tím rozdílem, že se nahradí 5-brom-2-furoovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 574 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada_____{ (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 86a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 8,1 až 8,2 (m,
2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 570 (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 572 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(EI) = 572 (M + H+, 100 %) .
Příklad 87
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny ·· ····
201
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) s tím rozdílem, že se nahradí 5, 6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 604 (M + H+) .
b) ___{ (S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 87a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 7H) , 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 5H), 8,1 až 8,2 (m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 602 (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) =602 (M+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 602 (M+, 100 %) .
Příklad 88
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny
202 ·· ···· ·· • ··· ♦ • · · · • · ·
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí N-oxidem pikolinové kyseliny benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 505 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny z příkladu 88a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCl3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5, 0 (m,
1H), 7,5 (m, 3H) , 7,9 (m, 2H) , 8,3 až 8,4 (m, 2H) , 8,6 (m,
1H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 503 (M+, 100 %).
Příklad 89
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)—4— -methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4— -methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 28a) (0,25 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,27 ml) a
2—pyridinšulfonylchlorid (0,15 g) . Reakční směs se míchá dokud
I ··♦· • ···
203 se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,09 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 525 (M + H+) .
b) [3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4— -methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4yl]amidem ________(S)-4—methyl-2-(pyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny z příkladu 89a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m,
1H) , 5,5 (m, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,9 (m, 3H), 8,6
(m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 523 (M+, 100 %) ·
Příklad 90
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2— -(3-benzylureido)-4-methylpentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amid (S)-2—
-(3-benzylureido)-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 28a) (0,25 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,17 ml) a benzylisokyanát (0,088 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,12 g).
204 ♦· ·©©· ·· »· ©© ·©·· “ ® e e » © · « · 4 • ··♦ · © · · · .
• · ··© ·©·« ····*«· ·· ···· «© ©·
b) [3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—2—
-(3-benzylureido)-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidem (S)-2—(3-benzylureido)-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 89a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
2Η NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 3H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H) , 7,2 (m, 5H) , 7,5 (m, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 8,6
(m,. 1H) . . ____________________________ ___________-----------— --------- <----------- ------------ -.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 515 (M+, 60 %) .
Diastereomerní směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 516 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (.El) = 516 (M + H+, 100 %).
Příklad 91
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-2-(3-fenylureido)-4-methylpentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-(3-fenylureido)-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 90a), s tím rozdílem, že se nahradí fenylisokyanátem benzylisokyanát, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 503 (M + H+) .
b) [3-Oxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-(3-fenylureido)-4-methylpentanové kyseliny
205 ·
······ • · · ·· ····
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4yl]amidem (S)-2-(3-fenylureido)-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 91a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (t, IH) , 4,7 (m, IH), 5,0 (m, IH) , 7,0 až 7,9 (m, 8H) , 8,6 (m, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 501 (M+, 60 %) .
Příklad 92_____________________________________________________________________________________________________
Příprava {(S)-1-[6,6-dimethyl-3-oxo-l-(pyridinsulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Allyl-(2,2-dimethylpent-4-enyliden)amin
2,2-Dimethyl-4-pentenal (2,8 g, 25 mmol) se rozpustí v 15 ml benzenu. K tomuto roztoku se přidá allylamin (2,85 g, 50 mmol). Použije se několik molekulárních sít pro absorbci vody, která se vytvoří během reakce. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Odstranění rozpouštědla a přebytku allylaminu v rotační odparce poskytuje 3,76 g sloučeniny pojmenované v názvu jako čiré kapaliny (výtěžek 100 %).
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,52 (s, IH) , 5,99 až 5,90 (m, IH) , 5,80 až 5,70 (m, IH) , 5,15 až 4,99 (m, 4H) , 4,01 až 3,99 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,06 (s, 6H).
b) Allyl-(2,2-dimethylpent-4-enyl)amin
Allyl—(2,2-dimethylpent-4-enyliden)amin z příkladu 92a) (3,76 g, 25 mmol) se zředí 5 ml MeOH. K roztoku se při 0 °C přidá tetrahydroboritan sodný (0,95 g, 25 mmol). PO přidání se • · • · · ·
směs míchá při teplotě místnosti 5 h. Methanol se odpaří v rotační odparce a odparek se dělí mezi ethyl-acetát/20% NaOH. Organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje pro získání 2,26 g sloučeniny pojmenované v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 154,0.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,93 až 5,76 (m, 2H) , 5,29 až 4,99 (m, 4H) , 3,22 (d, 2H) , 2,34 (s, 2H) , 2,01 (d, 2H) , 0,94 (s,
6H) .
c) Allyl-(2,2-dimethylpent-4-enyl)amin pyridin-2-sulfonové kyseliny___:_,__.___—_____________________________-___
Allyl-(2,2-dimethylpent-4-enyl)amin (0,43 g, 2,8 mmol a NMM (0,57 g, 5,6 mmol) se smíchají v 30 ml methylenchloridu. K roztoku se přidává pomalu 2-pyridinsulfonylchlorid, zatímco se roztok chladí v lázni ledové vody. Po přidání se reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Čištění sloupcovou chromatografií poskytuje 0,6 g bezbarvého oleje v 73% výtěžku.
Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 295,2.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,71 až 8,70 (d, 1H) , 7,98 až 7,86 (m, 2H) , 7,48 až 7,46 (m, 1H) , 5,88 až 5,77 (m, 1H) , 5,55 až
5,45 (m, 1H), 5,13 až 5,00 (m, 4H), 4,05 až 4,04 (d, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,07 až 2,05 (d, 2H) , 0,96 (s, 6H).
d) 3, 3-Dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin
Allyl-(2,2-dimethylpent-4-enyl)amid pyridin-2-sulfonové kyseliny (0,6 g, 2 mmol) se zředí methylenchloridem (50 ml) . Po pečlivém odplynění pomocí argonu, se pod ochrannou atmosférou argonu přidá Grubbův katalyzátor (0,17 g, 0,2 ·· ···· ·· ··__·· ···· ·' ~ · · · ..... »'···· » v • · · · ·· · ·· ·
207 mmol) . Směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem 2 h před odpařením rozpouštědla v rotační odparce. Surový odparek se čistí sloupcovou chromatografií (5 % až 20 % E/H) pro získání 0,47 g sloučeniny pojmenované v názvu s 87% výtěžkem.
Hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 267,0.
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8,70 až 8,69 (d, 1H) , 7,96 až 7,88 (m, 2H) , 7,49 až 7,46 (m, 1H) , 5,81 až 5,70 (m, 2H) , 3,93 až 3,92 (d, 2H) , 3,26 (s, 2H) , 2,13 až 2,12 (d, 2H) , 1,00 (s,
6H) .
e) 5,5-Dimethyl-3- (p_yridin-2-sulfony-l_)^--8^oxa-3-aza-______________ bicyklo[5.1.0]oktan
K roztoku sloučeniny z příkladu 92d) (1,2 g, 4,5 mmol) v 50 ml methylenchloridu se přidá hydrogenuhličitan sodný (2,4 g, 13,5 mmol) a potom MCPBA (1,2 g, 13,5 mmol) po částech. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 h před zpracováním promytím 15% hydroxidem sodným, nasyceným roztokem uhličitanu draselného, roztokem chloridu sodného a sušením (síranem sodným) pro získání 1,0 g surového produktu se 79% výtěžkem (dost dobrého pro další reakci bez dalšího čištění).
Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 283,0.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,68 až 8,67 (d, 1H), 8,03 až 7,87
(m, 2H) , 7,49 až 7,40 (m , 1H) , 4,44 až 3,89 (q, 1H) , 3,62 až
3,59 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3, 00 (m, 1H) , 2,78 až 2,62 (m,
2H) , 2,12 až 2,06 (m, 1H) , 1,52 až 1,46 (q, 1H), 1,20 (s, 3H) ,
0,89 (s, 3H) .
f) 4-Azido-6,6-dimethyl-l“(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol
5,5-Dimethyl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan z příkladu 92e) (1,2 g, 4,3 mmol) se rozpustí ve směsi ze 7 ml MeOH a 1 ml vody. K roztoku se přidá
208 ·· · · · · · · ·· i ' S' w » V · · • · · · · · · • · · · « ·· · • · • · • · · • · • · · • • • • • ·
azid sodný (0,83 g, 13 mmol) a chlorid amonný (0,7 g, 13
mmol) Výsledná směs se přes noc zahřívá pod zpětným
chladičem. Po odpaření MeOH se odparek zředí ethyl-acetátem a promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Čištění sloupcovou chromatografií poskytuje 0,4 g 4-azido-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-olu (výtěžek 29 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 326,2.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,68 až 8,67 (m, 1H) , 8,05 až 7,90 (m, 2H) , 7,53 až 7,50 (m, 1H) , 3,75 až 3,60 (m, 3H) , 3,49 až 3,30 (m, 3H), 1,73 až 1,66 (m, 1H), 1,56 až 1,52 (d, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) .
g) 4-Amino-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol
4-Azido-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol z příkladu 92f) (0,4 g, 1,23 mmol) se rozpustí v THF (50 ml) a vodě (0,2 ml) . K tomuto roztoku se přidá PPh3 (0,48 g, 1,85 mmol). Reakční směs se míchá při 45 °C přes noc. Chromatograf ie na tenké vrstvě ukazuje, že nezůstala žádná nespotřebovaná výchozí látka. THF se odpaří, reakční směs se azeotropicky odpařuje s toluenem (2-krát). Výsledný hustý olej se rozpustí v MeOH, zpracuje s chlorovodíkem v etheru pro upravení pH do kyselé oblasti. Přidá se větší množství etheru a roztok se zakalí. Zychytí se 0,22 g bílé sraženiny sloučeniny pojmenované v názvu (45% výtěžek).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,68 (m, 1H) , 8,10 až 7,93 (m, 2H) ,
7,62 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,40 až 2,90 (m,
4H), 1,82 (m, 1H), 1,53 (d, 1H), 1,05 (s, 6H).
h) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-6, 6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
209 ·· · · ·· ·· ··
Sůl 4-amino-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-olu s kyselinou chlorovodíkovou z příkladu 92g) (0,22 g, 0,6 mmol) se rozpustí v 5 ml DMF. K tomuto roztoku se přidá Boc-Leu-OH (0,22 g, 0,9 mmol) a HBTU (0,34 g, 0,9 mmol) a potom NMM (0,24 g, 2,4 mmol) . Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. DMF se odpaří ve vysokém vakuu. Odparek se zředí ethyl-acetátem a promyje vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného.
Čištění sloupcovou chromatografií poskytuje 0,22 g sloučeniny pojmenované v názvu (72% výtěžek).
____Hmotnostní spektr omet rie MS (M + H* )-=-512-,9--------------------------------------------
TH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,68 až 8,67 (d, IH), 7,97 až 7,88
(m, 2H) , 7,69 až 7,64 (m, IH) , 6, 62 až 6,53 (m, IH), 5,06 až
5,00 (m, IH) , 4,03 až 3,18 (m, 7H) , 1 ,80 až 1, 42 (m, 15H) ,
1,04 až 0,92 (m, 12H).
i) {(S)-1-[3-Hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K terc-butýlesteru {(S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny z příkladu 92h) (0,22 g, 0,43 mmol) se přidá kyselina chlorovodíková/dioxan (4M, 20 ml, 80 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 h před odpařením rozpouštědel a přebytku kyseliny chlorovodíkové v rotační odparce. Výsledná bílá pevná látka se rozpustí v 5 ml DMF. K tomuto roztoku se přidá 2-benzofurankarboxylová kyselina (84 mg, 0,52 mmol), HBTU (0,2 g, 0,52 mmol) a NMM (0,2 g, 2 mmol) . Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. DMF se potom odpaří a odparek se znovu rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml), promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Odpaření rozpouštědla poskytuje
210
surový odparek 0,26 g. Čištění sloupcovou chromatografii poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu 0,15 g s 63% výtěžkem.
Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 556,8.
4H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,66 až 8,63 (m, IH) , 7,94 až 7,11 (m, 10H) , 4,72 (m, IH), 4,01 až 2,98 (m, 7H), 1,78 až 1,39 (m, 5H), 1,02 až 0,85 (m, 12H).
j ) { (S) — 1— [3-Oxo-6, 6-dimethyl-l- (pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny ________________,______________________________.________________ . _____________________________L___________________
K roztoku {(S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimethyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 92j) (100 mg,
0,18 mmol) ve 2 ml methylenchloridu se přidá při teplotě místnosti Dess-Martinovo činidlo (76 mg, 0,18 mmol). Roztok se míchá 2 h, kdy se přidá 20 ml methylenchloridu a směs se potom promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Čištění sloupcovou chromatografii (50 % ethyl-acetátu v hexanu) poskytuje 70 mg sloučeniny pojmenované v názvu se 70% výtěžkem.
Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 555,4.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,68 až 8,67 (d, IH) , 7,97 až 7,93 (m, 2H) , 7,69 až 7,28 (m, 6H) , 7,32 až 6,92 (m, 2H) , 5,24 (m,
IH) , 4,79 až 4,69 (m, 2H), 3,80 až 3,71 (m, 2H) , 2,54 až 2,50 (d, IH) , 1,92 až 1,76 (m, 4H) , 1,45 až 1,40 (m, 4H) , 1,01 až
0,91 (m, 9H).
Diastereomerní směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 555,2 a pomaleji • ·
211
eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 555,2.
Příklad 93
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny______________.________________________________
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 574 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 93a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 4H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 až 8,6 (m, 8H), 8,0 až 8,2 (m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 572 (M+, 30 %) .
• · · ·
212
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů: 1H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m,
5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, IH) , 3,7 (s, 3H) , 3,8 (d, IH) , 4,0 (d, IH) , 4,7 (m, IH), 4,8 (d, IH), 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,6 (m, 8H) , 8,0 až 8,2 (m, 2H) s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 573 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 573 (M + H+, 100 %) .
Příklad 94
Příprava___{J_SJ_r_3_=me_thy_U.^[_3--Oxo--l-_(-l-oxypyr-idin=2^sulfjon-yl-)^ azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85 c), s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 566 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 94a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
• 0 · 0 · 0
• · · '“*0 000 • 213 ·:..... • · · 0 • 0 0 • ' · 0 0 0 0 0 0 0 0 « 0 · ••0 0 0 0 0 0 0 0 0
2Η NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m,
1H) , 5,0 (m, 1H), 7,4 až 7,5 (m, 6H), 7, 7 (d, 1H( ), 8,0 až 8,2
(m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 564 (M+, . 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké
kapalinové chromatografie pro získání rychlej i eluujícího
diastereomeru : ίΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1, 5 až 2,1 (m,
5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5
(m, 1H), 4,7 (d, 1H) , 5,0 (m, lHj , 7,4 až 7,5 (m, 6H), 7,7 (d,
1H) , 8,0 až 8,2 (m, 2H), hmotnostní spektrometrie MS(El) = 565 (M + H+, 100 %) , a pomaleji eluujícího diastereomeru
S hmotnostní spektrometrií MS(El) = 565 (M + H+, 100 %).
Příklad 95
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 556 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny ·« • · · · · ·
214
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem chinoxalin-2-karboxylové kyseliny z příkladu 95a) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1Ή), 3, 8 (q, IH) , 4, 0 (m, IH) , 4,5 (t, IH), 4,7 (m,
IH), 5,0 (m, IH) , • 7,4 až 7,5 (m, 2H), 7, 9 (m, IH) , 8,0 až 8,4
(m, 4H), 9,6 (d, IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 554 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 555 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 555 (M + H+, 100 %) .
Příklad 96
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinolin-2-karboxylově kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 555 (M + H+) .
b) {(S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan« * ···» • 99 · 9 · · ·· ·
99·· · 9 9 99 9 • 9 9 9 9 ·· 9 9
215 .....·* ·· *··· *· ··
-4-ylkarbamoyl]butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem chinolin-2-karboxylové kyseliny z příkladu 96a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (t, IH) , 4,7 (m, IH), 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,6 (m, 10H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 553 (M+, 100 %) ._______________________
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 554 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 554 (M + H+, 100 %) .
Příklad 97
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu thiofen-3-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-3-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 510 (M + H+) .
b) {(S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan·· 44·4 44 4« ·· *··· •_ * * « · 4 _ · 4 4 «
......... · ···. « φ 9 9 »' ·
216 • ···· 4 4 4 4
444 444 ·· ···· ·· 44
-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyljamidem thiofen-3-karboxylové kyseliny z příkladu 97a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (t, IH) , 4,7 (m, IH) , 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 4H), 7,8 (m, IH), 8,1 až 8,2 (m, 2H)__________________________________________________
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 508 (M+, 80 %) .
Příklad 98
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu lH-indol-5-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí lH-indol-5-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 543 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2217.
-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem lH-indol-5-karboxylové kyseliny z příkladu 98a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH), 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (t, IH) , 4,7 (m,
IH) , 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 7H), 8,1 až 8,2 (m, 2H) , 8,6 (b, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 541 (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 542 (M + H+,
%) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 542 (M + H+, 80 %) .
Příklad 99
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 548 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny . · · • · • · · ·
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny z příkladu 99a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 6,0 (s, 2H) , 7,4 až 8,0 (m, 5H) , 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 546 (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 547 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 547 (M + H+, 100 %).
Příklad 100
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu furan-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí furoovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 494 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny • · • · • · • «
219·
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl-karbamoyl]butyljamidem furan-2-karboxylové kyseliny z příkladu 100a), se připraví sloučenina pojumenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13: ): δ 1,0 (m, 6H), 1 ,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 5H), 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 492 (M+, 100 %).
—.—Di a s t e r e ome r ni - smě s s e rozdělí pomoc i—- vy s o ko 11 a ké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) - 493 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 493 (M + H+, 100 %).
Příklad 101
Příprava [3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfohyl)azepan-4-yl]amidu (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-ylacetylamino)pentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-yl] amid (S)-4-methy1-2-(2-thiofen-2-ylacetylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-octovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
b) [3-Oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—4— -methyl-2-(2-thiofen-2-ylacetylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan22θ·
-4-yl]amidem (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-2-ylacetylamino)pentanové kyseliny z příkladu 101a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3’ ) : δ 1,0 (m, 6H), 1 ,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2, 7 (m, 1H) , 3,8 (m, 3H), 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H ) , 5,0 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 5H), 8,1 až 8,2 (m, 2H ) -
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 522 (M+, 20 %) .
Příklad 102
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-y1karbamoy1]bu t y1}amidu - — 1H-indol- 2 - ka rb ox y 1 o vé kyseliny
a) { (S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butylJamid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí lH-indol-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 543 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylJamid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem lH-indol-2-karboxylové kyseliny z příkladu 102a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, • · « · « ·
22?
1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4 až 8,0 (m, 7H) , 8,1 až 8,2 (m, 2H) , 9,4 (b, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 541 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(EI) = 542 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 542 (M + H+, 100 %) .
____Přikladl 03__________________________________________________„.___
Příprava 4-fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-karbamoyl] butylJbenzamidu 'I.
*
a) 4-Fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-karbamoyl]butylJbenzamid
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzoovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 522 (M+) .
b) 4-Fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-karbamoyl]butylJbenzamid
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada 4-fluor-{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-karbamoyl]butylJbenzamidem z příkladu 103a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H ), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 6H) , 8,1 až 8,2 (m, 2H).
22l
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 520 (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 521 (M + H+,
100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 521 (M + H+, 100 .%) .
Příklad 104
Příprava { {S)-3-methyl-l-[3-oxo-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl] buty 1} amidu_______________5 — (2-morfolin-4-ylethoxy)- _ benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) { (S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5- (2-morfolin-4-ylethoxy) benzofuran-2-karboxylově kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-(2-morfolin-4-ylethyloxy)benzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 673 (M+) .
b) { (S)-3-Methyl-l-[3-oxo-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 104a).
se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (m, 4H) , 2,7 (m, 3H) , 3,7 (m, 4H) , 3,9 (m, 1H) , 4,5 (m, 3H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4 až 8,0 (m, 6H) , 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 671 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 672 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spe kt r ome t r i í MS (EI) - 672 -(M +.. H+, 10 0 _%)----------Příklad 105
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amidu thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 510 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem thiofen-2··» · ·· «·««_ ·· ♦· *· • · -----· · · · · · « ···· · · * ·« ·
-karboxylové kyseliny z příkladu 105a), se připraví sloučenina
pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1, 5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 5H) , 8,1 až 8,2 (m, 2H ) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 508 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 509 (M + H+,
100 ... %) ___a pomaleji_____eluujícího_______diastereomeru — s hmotnostní________ spektrometrií MS(El) = 509 (M + H+, 100 %).
Příklad 106
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) { (S) -3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 558 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
225
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 106a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
4Η NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (d, 3H) , 2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (t, IH) , 4,7 (m, IH) , 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 6H), 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) =556 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru: XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m,
5H) , 2,2 (m, 2H) , 2,6 (s, 3H) , 2,7 (t, IH) , 3,8 (d, IH) , 4,1 (d, IH) , 4,7 (m, IH) , 4,7 (d, IH) , 5,0 (m, IH) , 7,0 (m, 2H) ,
7,3 (m, 2H) , 7,4 (m, 4H), 8,1 (d, IH), 8,2 (d, IH) , hmotnostní spektrometrie MS (El) = 557 (M + H+, 100 %) , a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 557 (M + H+, 100 %) .
Příklad 107
Přípravd 6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}nikotinamidu
a) 6-Methyl-N-{ (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyr.idin-2sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}nikotinamid
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí 6-methylnikotinovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 519 (M+) .
• 9 · ·· ·
226' • · >1 • · '« ···· ··
b) 6-Methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}nikotinamid
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada 6-methyl-N-{(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(1oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}nikotinamidem z příkladu 107a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (s, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , .7,4 až 8,0 (m, 3H) , 8,1 až 8,2 (m, 3H), 9,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 517 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 518 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 518 (M + H+, 100 %) .
Příklad 108
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]butyl}amidu (S)-4-methyl-2-(2-thiofenylacetylamino)pentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]butyljamid (S) -4-methyl-2-(2-thiofenylacetylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-octovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 508,8 (M + H+) .
2ΖΪ·
b) [3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]butylJamid (S)-4-methyl-2-(2-thiofen-ylacetylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]butyl}amidem (S)-4-methyl-2-(2-thiofenylacetylamino)pentanové kyseliny z příkladu 108a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 506, 8 (M + H+) .
Příklad 109_______________________,_____:_______
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu lH-indol-6-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amid lH-indol-6-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí lH-indol-6-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 527 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-indol-6-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem lH-indol-6-karboxylové kyseliny z příkladu 109a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 525 (M + H+) .
Příklad 110
Příprava { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
a) { (S) -3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid benzo[l,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí- — - piperonylovou--------kyselinou-----------benzof uran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 532,7 (M + H+) .
b) { (S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny z příkladu 110a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 530, 8 (M + H+) .
Příklad 111
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylJamidu 3,4-dihydro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepin-7-karboxylové kyseliny
a) { (S) -3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylové kyseliny
229.....
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-7-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 576 (M+) .
b) { (S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-karboxylové kyseliny
------------Pod 1 e postupu - z pří kladu—li),—s t ím—roždí lem,— že—se provede náhrada { (S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidem 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1.4]-dioxepin-7-karboxylové kyseliny z příkladu lila), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
*H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 4H) , 2,5 (d, 3H) , 2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,2 (m,
4H), 4,5 (t, IH), 4,7 (m, 5H), 8,1 až 8,2 (m, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS IH) , (El) = 5,0 (m, 575 (M+, IH), 7,4 100 %). až 8,0 (m,
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké
kapalinové chromatografie pro získání rychlej i eluujícího
diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 575 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 575 (M + H+, 100 %).
Příklad 112
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methylthiofen-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 524 (M+) .
b)_______{(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l - (l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 112a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,5 (d, 3H) , 2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,5 (t, IH) , 4,7 (m, IH), 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 4H), 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 523 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 523 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 523 (M + H+, 100 %) .
Příklad 113 ···· ··· r
Příprava {(S)-3-meťhyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4,5-dibromthiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4,5-dibromthiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí 4,5-dibromthiofen-2-karboxylovou kyselinou b e n z o [ b ] t h i o f e n - 2 - ka r b o x y 1 o vá ky s e 1 i n a—se—připraví—s louč e n i na pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 668 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4,5-dibromthiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulf onyl.) azepan-4-yl-karbamoyl ] butyl} amidem 4,5-dibromthiof en-2-karbóxylové kyseliny z příkladu 113a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1 ,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH), 3,8 (q, IH), 4,0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4,7 (m,
IH), 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 3H), 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 665 (M+, 100 %).
Příklad 114
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny ·♦·· 99 99
999 9 · ·
232
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 524 (M + H+) .
b) -------------{ (S) -3-Methyl--l - [3-oxo-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan- —
-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny z příkladu 114a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 3H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4 až 8,0 (m, 5H), 8,1 až 8,2 (m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 521 (M+, 100 %) .
Příklad 115
Příprava [l-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny • · ·· ·· *· •··· · ·
ter-Butylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 2g) , 0,8 g, 2,33 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (DCE, 20 ml). Potom se přidají kuličky z morfolinmethylpolystyrenové pryskyřice (1,26 g, 3,7 mmol/g, Nova) a roztok se 5 minut protřepává. Potom se p-methoxybenzensulfonylchlorid (0,48 g, 2,33 mmol) rozpustí v DCE (10 ml) a tento roztok se přidá do reakční směsi. Reakční směs se potom protřepává přes noc, filtruje, promyje DCE (2-krát), potom methylenchloridem (10 ml) . Spojené organické fáze se odpařují ve vakuu a používají v další reakci bez dalšího čištění____________________________________________________________________________________________________________________
Hmotnostní spektrometrie M + H+ = 514,2.
b) Sůl kyseliny chlorovodíkové s [3-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl ) azepan-4-yl]amidem (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny (sloučenina 207a), 0,59 g, 1,15 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) , potom se přidá roztok 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (8 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 h. Reakční směs se odpařuje ve vakuu, azeotropicky se ve vakuu 2-krát odpařuje z toluenu (10 ml) a použije v další reakci bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrometrie M + H+ = 413,8.
c) [3-Hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny
Sůl kyseliny chlorovodíkové s [3-hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl) azepan-4-yl]amidem (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny (surový produkt z reakční směsi z příkladu
274
115b)) se rozpustí v MeOH (10 ml) a zpracuje se s kuličkami karbonátpolystyrenové pryskyřice (1,75 g, 2,63 mmol/g, 4,6 mmol) a protřepává se 2 h, filtruje, promyje MeOH (10 ml) a spojené organické fáze se odpařují ve vakuu. Odparek se potom rozpustí v DCE (2 ml) a přidají se kuličky morfolinmethylpolystyrenové pryskyřice (0,25 g, 3,77 mmol/g, 0,91 mmol, Nova) a reakční směs se protřepává 5 minut. Potom se přidá benzylacetylchlorid (0,081 g, 0,44 mmol) a reakční směs se protřepává přes noc. Potom se přidají trisaminpolystyrenové kuličky (0,1 g, 3,66 mmol/g, 0,366 mol) a reakční směs se protřepává 1,5 h. Reakční směs se potom filtruje,—promyje DCE (2 x 10 ml) a methylenchloridem (10 ml) a spojené organické fáze se odpařují ve vakuu. Surový odparek se používá v další reakci bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrometrie M + H+ = 562,2.
d) [1-(4-Methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amid (S)—2— -(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny [3-Hydroxy-l-(4-methoxybenzensulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny se rozpustí Dess-Martinův (sloučenina 207c), 0,24 v methylenchloridu (5 ml) , perjodinan (0,3 g, 0,7 mmol) g, 0,4 4 mmol) potom se přidá a reakční směs se míchá 30 min.
Reakční směs se zředí methylenchloridem (20 ml), potom se extrahuje vodným 10% Na2S20s (10 ml), potom 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vodou (10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml). Spojené organické fáze se odpařují ve vakuu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (50 : 50 ethanol v hexanech, 20 ml/min, 25 min, kolona WhelkO-1(R,R) 21 x 250 mm, detekce UV záření v 280 nm a 305 nm) pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (47 mg, 43 %): hmotnostní spektrometrie MS = 560,4 «« «««» «__··- »· ·«·· • ··· · · * « Z »* a aaaa a · « a a • aaaa aaaa
235*.......*......
(Μ + H+) , ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,73 (d, 2H) , 7,40 až 7,30
(m, 5H) , 7, 05 (d, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,28 až
2,10 (m, 2H) , 0,95 (t, 6H), a druhého eluujícího diastereomeru
s hmotnostní spektrometrií MS = 560,2 (M + H+) .
Příklad 116
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
a) ------{ (S)-3-Methyl-1-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)----------azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí 5-(3-trifluormethyl)furan-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 638 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butylJamidem 5-(3-trifluormethylfenyl )furan-2-karboxylové kyseliny z příkladu 116a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
*H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,6 (d, 3H) , 2,7 (m, IH) , 3,8 (q, IH) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (t, IH) , 4,8 (m, IH) , 5,0 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 9H), 8,1 až 8,2 (m, 2H).
··
236’ • ·· •·~ 44 ···· • * 4 · · • · 4 4 4 4
4444 44 44
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 637 (Μ + Η+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 637 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 637 (M + H+, 100 %).
Příklad 117
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)—azepan-4-y1 karbamoy1]buty1}amidu 5-methy1-2-fenyloxazo1-4 —
-karboxylové kyseliny
a) {(S) -3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 585 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny z příkladu 117a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
·· • 4·· 99 ·· 99 9999
• 999 9 • 9 • 9
• 9 9 9 • • • · β 9
• 9 9 • • • • 9 9
237···“ ·* ···· ·· ··
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H) ,
2,6 (d, 3H), 2,7 (m, IH) , 3, 8 (q, IH), 4,0 (m, IH) , 4,5 (t,
IH) , 4,7 (m, IH) , 5,0 (m, IH) , 7,4 až 8, 0 (m, 7H; 1 , 8, 1 až 8,2
(m, 2H).
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 584 (M + H+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 584 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El)= 58 4 (M + H+, 100 %)-----------------------Přiklad 118
Příprava {(S)-1-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-1-[1-(3,4-Dimethoxybenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4— -ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 78c) (0,175 g) v methylenchloridu se přidá triethylamin (0,1 ml) a 3,4-dmethoxybenzensulfonylchlorid (0,12 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografíe (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,21 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 587 (M+) .
b) {(S)-l-[l-(3,4-Dimethoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny • β • · · ·
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada { (S)-1-[1-(3,4-dimethoxybenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4—yl-karbamoyl]butyl}amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 118a), se připraví sloučenina
pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1 ,5 až 2,1 (m, 6H) , 2,6 (m, 1H) ,
3,5 (d, 1H), 3,7 (t, 6H), 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H), 4,7 (m,
1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 8H) .
Hmotnostní spektromet rie MS(El) = 586 (M + H+, 100 %) -
Příklad 119__________________________________________________________________________________________________________________
Příprava {(S)-1-[1-(4-brombenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-1-[1-(4-Brombenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 118a) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-brombenzensulfonylchloridem 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 606 (M+) .
b) {(S)-l-[l-(4-Brombenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-1-[1-(4-brombenzensulfonyl)-3hydroxyazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amidem benzofuran2-karboxylové kyseliny z příkladu 119a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
• · · ·
239 .............
1H NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 6H) , 2,6 (m, 1H) , 3,5 (d, 1H), 3,7 (t, 6H) , 4,0 (m, 1H) , 4,5 (t, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,4 až 8,0 (m, 9H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 604 (M+, 100 %) .
Příklad 120
Příprava {(S)-1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny —a)-----{(S)-1-[1-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy----azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 118a), s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-4-sulfonylchloridem 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 569 (M+) .
b) {(S) -1-[1-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 120a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 6H) , 2,6 (m, 1H) ,
3,7 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 8H) .
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 568 (M + H+, 100 %) .
240
Příklad 121
Příprava {(S)-1-[1-(3,5-dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-1-[1-(3,5-Dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 118a), s tím rozdílem, že se nahradí—3, 5 -dime t hy 1 oxa z o 1-4-sulf ony 1 chl oridem — 3,4 -d-ime t hoxy-benzensulfonylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 546 (M+) .
b) {(S)-1-[1-(3,5-Dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-1-[1-(3,5-dimethyloxazol-4-sulfonyl)-3hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 121a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13: ): δ 1,0 (m, 6H)\ 1,5 až 2,1 (m, 6H), 2,2 (m, 2H),
2,4 (d, 3H), 2,7 (t, 3H) , 3,6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (t,
1H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 5H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 544 (M+, 100 %) .
Příklad 122
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan• · · ·
241
-4-ylkarbamoyl]butyl} amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmer.ovaná v názvu-.------------—--------------------------------------------------------------------------*
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyljamidem 3-methylbenzofuran-2-karboxylově kyseliny z příkladu 122a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (d, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 7H), 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 540 (M+, 100 %) .
Diastereomerní ' směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího
diastereomerů : XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m,
6H) , 2,2 (m, 2H) , 2,6 (š, 3H) , 2,7 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,1
(d, 1H), 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 7H), 8,7 (m,
1H) , hmotnostní spektrometrie MS (El) = 541 (M + H+, 100 %) , a
242 pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(EI) = 541 (M + H+, 100 %).
Příklad 123
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny------------..--------------------------------------------------------------------------------------------------------------Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 550 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyrídin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem thieno[3,2b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 123a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
*H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,1 (m, 6H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH) , 3,8 (m, IH) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 8H), 8,7 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 548 (M+, 100 %) .
·· ···· • · · · · · · · ' · · • ···· ···· ·
·. · · · · ···· ···· ··· ·· ···· ·· ·· rozdělí pomocí vysokotlaké získání rychleji eluujícího 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m,
243
Diastereomerní směs se kapalinové chromatografie pro diastereomeru: XH NMR (CDCI3) : δ
6H) , 2,2 (m, 2H) , 2,7 (t, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H) , 7,4 až 8,0 (m, 8H) , 8,7 (d,
1H) , hmotnostní spektrometrie MS (El) = 549 (M + H+, 100 %) , a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (El) = 549 (M + H+, 100 %) .
Příklad 124
Příprava {(S)-3-methyl-1-[3-oxo-1-(pyridin-2-sulfony1)a z epan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 620 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-terc-butyl-3-methylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 124a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
244 ΧΗ NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) , 2,4 (d, 3H) , 2,7 (m, IH) , 3,8 (m, IH) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 4H), 8,7 (m,
IH) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 618 (M+, 100 %).
Příklad 125
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 569 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-methyl-2-fenyloxazol-4-karboxylové kyseliny z příkladu 125a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
1H NMR (CDCls' ) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, IH), 2, 6 (m, 3H) , 3,8 (m, IH) , 4,1 (m, IH), 4,7 (m,
2H), 5,2 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 8H), 8,7 (m, IH) .
• · ·♦·· • · • · · ·
245
Hmotnostní spektrometrie MS(EI) = 567 (M+, 100 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 568 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomerů s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 568 (M + H+, 100 %).
Příklad 126
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-_______
-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) - 623 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid 2-fenyl-5-trifluormethyloxazol-4-karboxylové kyseliny
Podlé postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 2-feny1-5-trifluormethyloxazol-4-karboxylové kyseliny z příkladu 126a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
··*· • ··
246 XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,2 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 621 (M+, 100 %) .
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové, chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 622 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 622 (M + H+, 100 %) .
Příklad 127.
Příprava [(S)-1-(1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí mehtansulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 2-chinolinkarboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 475,2, XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,65 (d, 1H) , 8,35 až
8,28 (q, 2H), 8,20 až 8,18 (d, 1H), 7,91 až 7,89 (d, 1H), 7,80 až 7,78 (t, 1H) , 7,67 až 7,65 (t, 1H), 7,10 (d, 1H) , 5,08 (m,
1H), 4,73 (m, 1H), 4,56 až 4,51 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67 až
3,62 (d, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 2,70 (m, 1H) , 2,32 až 2,10 (m,
2H) , 1,95 až 1,40 (m, 5H), 1,02 až 1,00 (m, 6H) ; a druhý
eluuj ící diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) =
475,2.
Příklad 128
Příprava [(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—
3-methylbutyl]amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
247
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 477,2, 1H NMR (400 MHz,
CDC13) : δ 7,65 až 7,63 (d, 1H) , 7,39 až 7,33 (m, 2H) , 7,17 až
7,14 (t, 1H) , 6,98 až 6,95 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 5,08 (m,
1H) , 4,68 (m, 1H), 4,56 až 4,52 (d, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,67 až
3, 63__(d,_1H) , 2,92__(s,___3H) , 2,71 (m, 1H) , 2,32 až 2,10___(m,
2H) , 1,95 až 1,40 (m, 5H) , 1,02 až 1,00 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) =
477.2.
Příklad 129
Příprava {[(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl)— -3-methylbutylkarbamoyl]methyl}amidu furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N-(2-furankarbonyl)glycinem benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) =
471.2, 3Η NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,50 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) ,
7,05 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 5,08 (m, 1H) , 4,55 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,70 (d, 1H) , 2,92 (s,
3H) , 2,75 (m, 1H), 2,20 až 1,40 (m, 7H), 0,95 (m, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 471,4 .
«0 »___ · · • ···
248
Příklad 130
Příprava [(S)-l-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)—3-methylbutyl]amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75 s tím rozdílem, že se nahradí methan-sulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (Μ + H*) =__4 94,2, JH___NMR (400 MHz,
CDCI3) : δ 7,42 až 7,40 (d, 2H), 7,08 až 6,94 (m, 4H), 5,10 (m,
1H) , 4,7.1 (m, 1H), 4,56 až 4,52 (d, 1H) , 4,02 (m, 1H), 3,86 až
3,63 (d, 1H) , 2,92 (s, 3H) , 2,72 (m, 1H) , 2,30 až 1,15 (m,
2H) , 1,95 až 1,40 (m, 5H), 0,99 (d, 6H) ; a druhý eluující
diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 494,2 .
Příklad 131
Příprava [(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 476, 2, ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,66 (s, 1H) , 8,38 (d,
1H) , 8,20 až 8,18 (m, 2H) , 7,88 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 4,77 (m, 1H) , 4,57 až 4,52 (d, 1H) , 4,08 až 4,00 (m,
1H) , 3,69 až 3,64 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,71 (m, 1H) , 2,42 až
2,15 (m, 2H) , 1,95 až 1,42 (m, 5H) , 1,02 až 1,01 (d, 6H) ; a *· ·» ·«♦· *J » · · · · · • · « · · · • · · · · · · * · · · · · · ·· ·«·· ·· ♦ ·
249 druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 476,2.
Příklad 132
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5- (4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
a) { (S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5- (4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny_________________________,_______________________________,______
Podle postupu z příkladu 28b), s tím rozdílem, že se nahradí 5-(4-chlorfenyl)-2-furoovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 590 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny z příkladu 132a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,1 (m, 5H) , 2,2 (m, 2H) ,
2,7 (m, IH), 3,7 (d, IH) , 4,0 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,0 (m, IH) , 6,7 (m, IH) , 7,2 (m, IH) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, IH) , 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 587 (M+, 80 %) .
. . — . —---“ 2S0 ·· ···(* '» » · • ··· « · • · ·· ·» . _ ..·* ·*·· ····*· · • · · « · ·
•. ·· ·' • · » 4»
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké
kapalinové chromatografie pro získání rychlej i eluuj ícího
diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(EI) = 587 (M + H+,
100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 587 (M + H+, 100 %).
Příklad 133
Příprava (1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-yl)amidu (S)—2—[2—(4— -methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny __________Pod 1 e postupu z p ř í kladu 75, s tím rozdílem , ž e s e n a hradí methan-sulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 2-(4-methoxyfenyl)octovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 468,2, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,19 až 7,17 (d, 2H) ,
6,90 až 6,88 (d, 3H), 5,83 až 5,81 (d, IH), 5,00 (m, IH), 4,53 až 4,40 (m, 2H) , 4,03 až 3,99 (m, IH) , 3,81 (s, 3H) , 3,66 až 3,61 (d, IH) , 3,53 (s, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,73 (t, IH) , 2,22 až 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, IH), 1,62 až 1,35 (m, 4H), 0,90 až
0,88 (d, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 4 68,2.
Příklad 134
Příprava {[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z přikladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí
2-kyanbenzensulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se • · · ·
251 první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M +
H+) = 562,2, XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,65 (d, 1H), 8,48 až
8,40 (q, 2H), 8,25 až 8,10 (q, 2H), 7,91 až 7,65 (m, 6H) ; a
druhý eluuj ící diastereomer: XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,12
(d, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 4,73 (m, 1H) , 4,61 až 4,56 (d, 1H) ,
4,20 (m, 1H) , 3,73 až 3,68 (d, 1H), 2,80 (m, 1H) , 2,27 (m,
2H) , 1,91 až 1 Z 40 (m, 5H) , 1,03 až 1,01 (m, 6H) , hmotnostní
spektrometrie MS(M + H+) = 562,2.
Příklad 135
Příprava________________{[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N-meťhylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 564,2, XH NMR (400 MHz, CDCls) : δ 8,13 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,77 až 7,67 (m, 3H), 7,38 až 7,16 (m, 4H) , 6,97 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70 až 4,60 (m, 1H) , 4,55 až 4,50 (d, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 3,76 až 3,71 (d, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 2,00 až 1,45 (m, 5H) , 1,00 (d, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 564,2.
Příklad 136
Příprava ({[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutylkarbamoylJmethyl)amidu furan-2-karboxylové kyseliny
252
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N-(2-furankarbonyl)glycinem benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) =
558,2, XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,14 až 8,12 (d, 1H), 7,91 až
7,90 (d, 1H) , 7,80 až 7,72 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (d,
2H) , 6, 98 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,52 až 6,51 (t, 1H), 5,03
(m, 1H) , 4,60 až 4,53 (m, 2H) , 4,17 až 4,14 (m, 3H) , 3,74 až
3,69.__(d, 1H) , 2,80_(m,_1H) , 2,25 (m, 2H) ,__2,00 až 1,40 (m,
5H) , 1,03 až 1,01 (d, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 558,2.
Příklad 137
Příprava {[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. * Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer:
hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 581,4, 1H NMR (400 MHz,
CDC13) : δ 8,15 až 8,13 (d, 1H) , 7,92 až 7,90 (d, 1H) , 7,81 až
7,74 (m, 2H), 7,42 až 7,40 (m, 2H), 7,08 až 7,03 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,72 až 4,60 (m, 2H) , 4,17 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,75 až 3,70 (d, 1H), 2,83 až 2,76 (t, 1H), 2,27 (m, 2H) , 1,92 až 1,51 (m, 5H) , 1,02 až 1,01 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) =
581,4 .
253
Příklad 138
Příprava {[(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl ] -3-methylbutyl } amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 563,2, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,65 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H) , 8,22 až 8,10 (m, 3H), 7,90 až 7,22 (m, 5H), 7,00 (d, 1H) , 5,10 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,65 až 4,60 (d, 1H) , 4,20 až 4,10 (m, 1H) , 3,72 až 3,70 (d, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 2,38 (m, 2H) , 1,95 až 1,40 (m, 5H), 1,02 (m, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 563,2.
Příklad 139
Příprava [1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S)-2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 2—(4— -methoxyfenyl)octovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M +
H+) = = 555,2, XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,14 až 8,12 (d, 1H),
7, 91 až 7,89 (d, 1H) , 7,79 až 7,73 (m, 2H) , 7,19 až 7,17 (d,
2H) , 6,90 až 6,88 (d, 3H) , 5,80 (d, 1H) , 5,02 (m, 1H) , 4,59 až
4,55 (d, 1H) , 4,45 až 4,42 (m, 1H), 4,18 až 4 ,15 (m, 1H), 3,82
(s, 3H) , 3,72 až 3,67 (d, 1H) , 3,53 (s, 2H) , 2,82 až 2,79 (t,
• · · ·
IH), 2,22 (m, 2H), 1,92 (m, IH), 1,60 až 1,30 (m, 4H), 0,91 až 0,89 (d, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) - 555,2.
Příklad 140
Příprava {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75), s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxybenzensulfonyl chloridem__thiazol-2-sulf onylchlorid a 2-chinolinkarboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 567,2, NMR (400 MHz,
CDCI3) : δ 8,72 až 8,61 (d, IH), 8,35 až 8,28 (q, 2H) , 8,21 až
8,18 (d, IH), 7,91 až 7,60 (m, 5H), 7,10 až 6, 99 (m, 3H), 5,05
(m, IH) , 4,73 (m, IH) , 4, ,59 až 4,52 (d, IH) , 4,00 (m, IH) ,
3,88 (s, 3H), 3, 45 až 3,38 (d, IH), 2,42 (m, IH) , 2,30 až 1,35
(m, 7H), 1,03 až 1 ,Q1 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s
hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 567,2.
Příklad 141
Příprava {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxybenzensulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou
255
chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 569,2, XH NMR (400 MHz,
CDCla) : δ 7,78 až 7,72 (d, 2H) , 7,70 až 7,65 (d, 1H) , 7,42 až 7,30 (m, 2H), 7,17 až 7,14 (t, 1H), 7,05 až 6,95 (m, 4H), 6,65 (d, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,70 až 4,50 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) ,
3,88 (s, 3H), 3,45 až 3,40 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,35 (m, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 569,2.
Příklad 142
P říprava ({ (S)-1-[1-(4-met hoxybenzen sulfonyl)-3 - oxazepan-4-______
-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoylJmethyl)amidu furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxybenzensulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N—(2-furankarbonyl)glycinem benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) =
563,2, XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,74 až 7,72 (d, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,15 až 6,99 (m, 4H) , 6,91 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,52 až 6,51 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,53 až 4,49 (m, 2H), 4,17 až 4,14 (m, 2H) , 4,00 až 3,90 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,45 až 3,41 (d, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H) , 1,85 až 1,40 (m,
5H), 0,95 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 563,2.
Příklad 143
Příprava {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny • ·
256
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxyfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 586,2, 1H NMR (400 MHz,
CDC13) : δ 7,75 až 7,73 (d, 2H), 7,42 až 7,40 (m, 2H), 7,08 až 6,99 (m, 5H) , 6,91 (d, IH) , 5,05 (m, IH) , 4,70 až 4,55 (m,
2H) , 4,05 až 4,00 (m, IH) , 4,05 až 4,00 (m, IH), 3,89 (s, 3H),
3,8 6 (s, 3H). ,3,45 až 3,40 (d, IH) , __2,__50 až 2,40 (m, IH), 2,30
až 2 ,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,35 (m, 5H), 1,01 (m, 6H) ; a druhý
eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) =
586,2.
Příklad 144
Příprava {[(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxyfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M +
H+) = 568,2, XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 9,66 (s, IH) , 8,40 až
8,35 (m, IH) , 8,19 (m, 2H) , 7,88 (m, 2H) , 7,75 až 7,73 (d,
2H) , 7,02 až 6,90 (m , 3H), 5, 10 až 5,05 (m, IH), 4,75 (m, IH),
4,60 až 4,55 (d, IH) , 4,05 až 3, 95 (m, IH), 3,89 (s, 3H), 3,45
až 3,41 (d, IH), 2,45 (m, IH) , 2,30 až 2,10 (m, 2H) , 1,95 až 1,40 (m, 5H), 1,04 až 1,02 (m, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 568,2.
• · ·99· ______.· · • 9 9 9
257
Příklad 145
Příprava [1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S) -2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxyfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 2-(4-methoxyfenyl)octovou kyselinou benzofuran-2-karboxyiová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 560,4, NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,74 až 7,71 (d, 2H) ,
7,19 až 7,17 (d, 2H) , 7,01 až 6,99 (m, 2H) , 6,90 až 6,88 (d,
2H) , 6,85 (d, IH) , 5,81 (d, IH) , 4,99 (m, IH) , 4,55 až 4,44 (m, 2H) , 3,97 (m, IH) , 3,88 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H) , 3,43 až 3,38 (d, IH), 2,43 (m, IH), 2,14 (m, 2H), 1,85 až 1,35 (m, 5H), 0,90 až 0,89 (m, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 560,2.
Příklad 146
Příprava { [ (S)-1-[1-(4-fluorbenžensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a N-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (Μ ΤΗ4-) = 557,2, TH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,84 až 7,80 (m, 2H) , 7,66 až 7,65 (d, IH), 7,40 až 7,14 (m, 5H), 6,95 (m, 2H) , 6,65 až 6,63 (d, IH) , 5,07 (m, IH), 4,68 až 4,55 (m, 2H), 4,04 (s, v ....................J . si.' ídfeí
258 ·· ·♦·· *· ·· ·· ···· · —·±-9 ♦ . · · * _ · · _ · · • ··· · · · ··» • · · · φ ···· · · · ··« *··« ···· ··· ·· ···· ·· ··
3H) , 3,48 až 3,43 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,25 (m, 2H) , 1,89 až
1,39 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) - 557,4.
Příklad 147
Příprava ({ (S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamoyl}methyl)amidu furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-f1uorfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonyleh1orid a N-(2-furankarbonyl)glycinem benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) =
551,4 , XH NMR (400 MHz, CDCls) : δ 7,81 (m, 2H), 7,48 (s, 1H) ,
7,27 až 7 ,16 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H) , 6, 52 (m,
2H) , 5,00 (m, 1H) , 4,60 až 4,48 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H) , 4,00 až
3,90 (d, 1H) , 3,4 8 až 3,44 (d, 1H), 2,50 (m, 1H) , 2,20 (m,
2H) , 1, 90 až 1,4 0 (m, 5H), 0,95 (m, 6H); a druhý eluující
diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 551,2.
Příklad 148
Příprava {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer:
259 ·· ·♦·♦ • ··· ·· ·* ► · ’ · ·· ···♦ ·· ···· hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 574,2, 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) : δ 7,84 až 7,81 (m, 2H), 7,42 až 7,40 (m, 2H), 7,27 až
7,22 (m, 2H) , 7,08 až 7,04 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 5,10 až 5 ,02
(m, 1H) , 4,69 až 4,55 (m, 2H) , 4,05 až 4,00 (m, 1H), 3,86 (s,
3H), 3,47 až 3 ,43 (d, 1H) , 2,49 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,90 až
1,40 (m, 5H) , 1,01 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 574,2.
Příklad 149
Příprava {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4.-_V-1 karbamoyl1 -3-methylbutyl} amidu _______chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 556,2, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,66 (s, 1H) , 8,40 až
8,35 (d, 1H), 8,21 až 8,18 (m, 2H) , 7,90 až 7,81 (m, 4H), 7,27
až 7 , 22 (m, 2H), 6 ,97 (d, 1H), 5,10 až 5 ,02 (m, 1H) , 4,75 (m,
1H) , 4,59 až 4,55 (d, 1H) , 4,0: 5 až 4,39 (m, 1H) , 3,4 8 až 3,44
(d, 1H), 2,49 (m, 1H) , 2,32 až 2,10 (m, 2H) , 1, 90 až 1,40 (m,
5H) , 1,03 až 1,02 (d, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) - 556,2.
Příklad 150
Příprava [1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S)-2-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-4-methylpentanové kyseliny
260
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 2-(4-methoxyfenyl)octovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se první eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 548,2, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,83 až 7,80 (m, 2H) , 7,27 až 7,17 (m, 4H), 6,90 až 6,88 (d, 3H), 5,85 (d, IH), 4,98 (m, IH) , 4,55 až 4,43 (m, 2H) , 4,00 až 3,97 (m, IH) , 3,81 (s,
3H), 3,53 (s, 2H), 3,45 až 3,41 (d, IH), 2,48 (t, IH) , 2,17 až _2,14 (m, 2H) , 1,90 až 1,30 (m, 5H) , 0,90 až 0, 88 (d, 6H) ; _a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 548,4.
Příklad 151
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) se přidá p-NMM (4,0 g) a 3-chlorbenzensulf onylchlorid (1,85 g, 8,75 mmol). Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok filtruje. Filtrát se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (3,13 g, 83,3 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 539,78 (M + Na)+.
b) [1-(3-Chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl]amid (S)— -2-amino-4-methylpentanové kyseliny
♦f A < i?1 j ť ;
261
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 151a) (1,0 g,
1,93 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (10 ml) . Po míchání při teplotě místnosti 3 h se roztok odpařuje pro získání bílé pevné látky. K roztoku této bílé pevné látky (0,68 g, 1,50 mmol, 78 %) v methanolu (37 ml) se přidá P-CO3 (2,85 g, 2,63 mmol/g) . Po protřepávání po dobu 2 h se roztok filtruje a odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované, v názvu jako bílé pevné látky (0,59 g, 1,42 mmol, 95 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 417,86 (M + H)+.
c) { (S) -1-[1-(3-Chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 151b) (0,14 g, 0,33 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,81 g, 0,50 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,77 g, 0,57 mmol) a p-EDC (0,67 g, 1 mmol/g) v methylenchloridu (10 ml) . Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok zpracuje s tisaminem (0,45 g, 3,75 mmol/g). Po protřepávání další 2 h se roztok filtruje a odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (122 mg, 65 %). Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 562,2 (M + H)+.
d) {(S)-1-[1-(3-Chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylJamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 151c) (122 mg,
0,22 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá Dess-Martinovo činidlo (185 mg, 0,44 mmol). Po míchání při teplotě místnosti h se k roztoku současně přidají roztok thiosíranu sodného (2 • · · · «
• · ·
262 ml 10% ve vodě) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2-krát). Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpařuje. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (62,7 spektrometrií MS(ESI)= 560,2 (M diastereomeru jako bílé pevné mg, 51,6 %) s hmotnostní + H)+ a druhého eluujícího látky (40,2 mg, 33,1 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 560,2 (M + H)+.
Příklad 152
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 151c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina z příkladu 151c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou získání prvního eluujícího látky (64,4 mg, 50,3 %) kapalinovou chromatografií pro diastereomeru jako bílé pevné s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 590,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (44,4 mg, 34,7 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 590,2 (M + H)+.
nahradí
Příklad 153
Příprava { (S)-1-[1- (3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 151c) a d) s tím rozdílem, že se 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou
263 • · · ·
« β benzofuran-2-karboxylové kyselina z příkladu 151c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (51,1 mg, 39,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 590,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (36,7 mg, 28,7 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 590,2 (M + H)+.
Příklad 154
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-y1karbamoyl]-3-methylbutyl}amidu____5,6-dimethoxybenzofuran-2karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 151c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina z příkladu 151c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou získání prvního eluujícího látky (51,1 mg, 39,9 %) kapalinovou chromatografií pro diastereomeru jako bílé pevné s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 622,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (36,7 mg, 28,7 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 622,2 (M + H)+.
Příklad 155
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 151c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 151c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího
264 • · · · diastereomeru jako bílé pevné látky (78,6 mg, 63,1 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 574,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (40,7 mg, 32,6 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 574,2 (M + H)+.
Příklad 156
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
--------Pod 1 e—po s tupu—z-pří kladů 151 c a d) s—t im_r o zdí 1 em,—ž e _s.e_ nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 151c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (41,0 mg, 32,8 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 576,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (31,0 mg, 24,8 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 576,4 (M + H)+.
Příklad 157
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 151c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí l-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 151c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (28,5 mg, 22,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 573,2 (M + H)+ a druhého eluujícího
265
diastereomeru jako bílé pevné látky (28,5 mg, 22,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 573,2 (M + H)+.
Příklad 158
Příprava {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 151c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová ... kyselina ..v______kroku____151c),_______se získá___sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (63,1 mg, 50,8 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 572,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (43,2 mg, 34,8 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 572,2 (M + H)+.
Příklad 159
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (1,03 g, 3,00 mmol) v DCE (20 ml) se přidá p-NMM (1,65 g, 3,64 mmol/g) a 2-fluorbenzensulfonyl-l-chlorid (0,70 g, 3,60 mmol). Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok filtruje. Filtrát se odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (1,13 g, 75,1 %).
• 9 ··
266
Hmotnostní spektrometrie MS = 523,88 (M + Na) + .
b) [1-(2-Fluorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 159a) (1,13 g,
2,25 mmol) v methanolu (15 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (15 ml) . Po míchání při teplotě místnosti 3 h se roztok odpaří pro získání bílé pevné látky. K roztoku bílé pevné látky (1,11 g, 2,60 mmol, 75%) v methanolu se přidá P-CO3 (5,70 g, 2,63 mmol/g). Po protřepávání. 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,868 g, 2,16 mmol, 96 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS = 401,96 (M + H)+.
c) {(S)-1-[1-(2-Fluorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 159b) (0,11 g, 0,26 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (64,7 g, 0,39 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (61,1 g, 0,45 mmol) a p-EDC (0,53 g, 1 mmol/g) v methylenchloridu (10 ml) . Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok zpracuje s tisaminem (0,35 g, 3,75 mmol/g). Po protřepávání další 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (103,5 mg, 70 %). Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) - 546,2 (M + H)+.
d) {(S)— 1 —[1-(2-Fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny • · · ·
267
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 159c) (103,5 mg, 0,19 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá Dess-Martinovo činidlo (164,7 mg, 0,39 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 2 h se k roztoku současně přidají roztok thiosíranu sodného (2 ml 10% ve vodě) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2-krát). Organické fáze se spojí, promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtrují a odpařují. Odparek se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluu jícího diastereomeru j ako bílé pevné- látky (7 6,2 mg, .73,6 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 544,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (20,7 mg, 20,0 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 544,2 (M + H)+.
Příklad 160
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran—2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 159c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (48,3 mg, 59,2 %) s hmotnostní spektrometrií MS (ESI)= 574,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (24,2 mg, 29,6
%) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 574,2 (M + H)+.
Příklad 161
268
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 7-methoxybenzofuran—2karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 159c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (47,7 mg, 58,5 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)=. 574,2 (Μ - H)* a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (27,7 mg, 33,9
-s ...
Příklad 162
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 159c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 606,4 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 606,4 (M + H)+.
Příklad 163
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
269
Podle postupu z příkladů 159c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro diastereomerů jako bílé pevné s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 558,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (20,6 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 558,2 (M + H)+.
získání prvního eluujícího látky (50,5 mg, 63,7 %)
Příklad 164___)_,_____________________________________________________
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylJamidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 159c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (52,5 mg, 65,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 560,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (20,7 mg, 26,0 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 560,2 (M + H)+.
Příklad 165
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 159c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí l-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2270
-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (51,4 mg, 64,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 557,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (21,0 mg, 26,5 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 557,2 (M + H)+.
Příklad 166
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-4________-methyl-2-(1-oxypyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny_______________
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(l-oxypyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 28a) (0,1 g) v methylenchloridu (10 ml) a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného se po kapkách během 3 minut přidá N-oxid 2-pyridinsulfonylchlorid (0,9 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 min. Zpracování a sloupcová chromatografie poskytuje 9,2 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 541 (M + H+) .
b) [3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(l-oxypyridin-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 166a) , se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 539 (M + H+) .
Příklad 167
4444
44
271 • · 4444
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 159c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 159c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky . (49,7 mg, 62,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(EST)= 556,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (19,9 mg, 25,1 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 556,2 (M + H)+.
Příklad 168
Příprava { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75a) až d) s tím rozdílem, že se nahradí 2-thiofensulfonylchloridem 2-thiazolsulfonylchlorid z příkladu 75a) a 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (71 mg, 65 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 562,2 (Μ + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (21,6 mg, 20,0 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 562,2 (M + H)+.
Příklad 169
Příprava { (S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl) azepantoto·· ·· ···· toto ·· toto to _ · · -,. · · « _ · .. to _ '· · • to · · · · · ·'— · ·
272
-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168, s tím rozdílem, že se nahradí 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (88 mg, 80 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 562,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako _bílé pevné látky (18 mg, 16 %) s hmotnostní spektrometrií
MS(ESI) = 562,2 (Μ + H)+.
Příklad 170
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168 s tím rozdílem, že se nahradí 5, 6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 594,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru.
Příklad 171
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168, s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxy273
benzofuran-2-karboxylová kyselina se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (88 mg, 83 %) s hmotnostní spektrometrií MS (ESI) = 546,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (16 mg, 15 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 546,2 (M + H)+.
Příklad 172
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepanp4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168, s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (43,4 mg, s hmotnostní
;) spektrometrií MS(ESI)= 548,4 (Μ + H) diastereomeru jako bílé pevné látky a druhého eluujícího (33,4 mg, 31,5 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 548,2 (M+H) .
Příklad 173
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168, s tím rozdílem, že se nahradí l-methylindol-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru ·· ···· *« ·· <· ··«· ^- · · —....... · · · · •-•t— · · · • · ·· · · · · · · • · · * · · · « · · • ···· ···· «·· ··· ·* ···· ·· ··
274 jako bílé pevné látky (35,8 mg, 34,0 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 545,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (45,8 mg, 43 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) - 545,2 (M + H)+.
Příklad 174
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168, s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (60 mg, 56 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 544,4 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (38,7 mg, 37 %) s hmotnostní spektrometrií
MS(ESI) = 544,4 (M + H)+.
Příklad 175
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[1-(3-chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) se přidá p-NMM (4,0 g) a 4-chlorbenzensulfonylchlorid (1,85 g, 8,75 mmol). Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok filtruje. Filtrát se odpaří do • 4 9994 ·· ·· ·· 9·4· • « » · · « < '4 «
4494 · · · · ·
275 • ·44« · 4 · · ·4··44 ·* ·4«· 4-9 ·9 získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (3,13 g, 83,3 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 539,78 (M + Na) + .
b) [1-(3-Chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 175a) (1,0 g,
1,93 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (10 ml). Po míchání při teplotě místnosti 3 h se___roztok odpařuje do získání bílé pevné látky.
K roztoku této bílé pevné látky (0,68 g, 1,50 mmol, 78%) v methanolu (37 ml) se přidá P-CO3 (2,85 g, 2,63 mmol/g). Po protřepávání 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,59 g, 1,42 mmol, 95 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS = 417,86 (M + H)+.
c) {(S)-1-[1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 175b) (0,14 g, 0,335 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,81 g, 0,50 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,77 g, 0,569 mmol) a p-EDC (0,67 g, 1 mmol/g) v methylenchloridu (10 ml). Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok zpracuje s tisaminem (0,446 g, 3,75 mmol/g). Po protřepávání 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (122,2 mg, 65 %) . Hmotnostní spektrometrie MS = 562,2 (M + H)+.
276 ·* ···· _ *· ·* ·· ·*·· « »» ' *' ϊ řř v 9 ’ ' ’ (/ ··' * « • ♦·· · · · · · « • ···· <··· · • · · · · · » « · 9·4· ··· ·· »··« ·« ··
d) {(S)-1-[1-(4-Chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 175c) (122,2 mg, 0,217 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá Dess-Martinovo činidlo (184,8 mg, 0,436 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 2 h se k roztoku současně přidají roztok thiosíranu sodného (2 ml 10% ve vodě) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) . Vodná fáze se extrahuje me t h y 1 e n c h 1 o r i dem _ J 2-krát).__Or ga ni cké _ fáze se spojí, promyj i nasyceným roztokem chloridu sodného, suší (síranem hořečnatým), filtrují a odpařují. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (62,7 mg, 51,6 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 560,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (32,7 mg, 26,9 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 560,2 (M + H)+.
Příklad 176
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2—karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 175c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (64,4 mg, 50 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 590,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (32,2 mg, 25,2 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 590,0 (M + H)+.
• · · ·
277
Příklad 177
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 7-methoxybenzofuran-2— -karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 175c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereome r u jako bílé pe vné_. _ JLát ky____(51,1 mg___4_0___%)__ s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 590,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (41 mg, 32 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 590,2 (M + H)+.
Příklad 178
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 175c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 622,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 622,2 (M + H)+.
Příklad 179
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny • · · ·
278
Podle postupu z příkladů 175c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou prvního eluujícího (78,6 mg, 63 %) kapalinovou chromatografií pro získání diastereomeru jako bílé pevné látky s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 574,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (27,6 mg, 22 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) =574,2 (M + H)+.
Příklad 180__________________________________________________________
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny .
Podle postupu z příkladů 175c) a d) s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá, sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (41 mg, 33 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 576,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (32,6 mg, 26 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 576,2 (M + H)+.
Příklad 181
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 175c) a d) , s tím rozdílem, že se nahradí l-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2279
-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (28,5 mg, 23 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 573,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (38,5 mg, 31 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 573,2 (M + H)+.
Příklad 182
Příprava {(S)-1-[1-(4-chlorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl—ka r b amo y 1 ] - 3 -meth y 1 butyl}ami du---------------------ch i noxa 1 i n - 2 - ka r b o x y1 o vé kyseliny
Podle postupu z příkladů 175 c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 175c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (63 mg, 51 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 572,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (44,5 mg, 36 %) s hmotnostní spektrometrií
MS(ESI) = 572,2 (Μ + H)+.
Příklad 183
Příprava { (S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutyl} karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2g) (1,60 g, 4,66 mmol) v DCE (50 ml) se přidá p-NMM (2,56 g, 3,64 mmol/g) a 3• · · · • · · ··· · · ·_· · · . . -.. —·· - — -- —· - -- -- - »»'»- ·9 · ···· · · · · · · • · * · · ···· · ___ · · ··· · · · ·
280 .................
-methoxybenzensulfonylchlorid (1,15 g, 5,59 mmol). Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok filtruje. Filtrát se odpaří do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (1,70 g, 71,1 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS = 535,8 (M + Na)+.
b) [1-(3-Methoxybenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl ]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 183a) (1,70 g,
3,31 -mmol-)___.. v. me t h a no 1 u ..... — (22—.. ml.)---------se------přidá — kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (22 ml) . Po míchání při teplotě místnosti 3 h se roztok odpařuje do získání bílé pevné látky. K roztoku této bílé pevné látky (1,19 g, 2,64 mmol, 80%) v methanolu (50 ml) se přidá P-CO3 (5,02 g, 2,63 mmol/g) . Po protřepávání 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (1,03 g, 2,49 mmol, 96 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 413,90 (M + H)+.
c) { (S)-l-[l-(3-Methoxybenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 183b) (0,11 g, 0,26 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (64,69 mg, 0,399 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (61,1 mg, 0,452 mmol) a p-EDC (0,532 g, 1 mmol/g) v methylenchloridu (10 ml) . Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok zpracuje s tisaminem (0,355 g, 3,75 mmol/g). Po protřepávání 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (103,5 mg, 7 0 %) .
281 • · · ·
Hmotnostní spektrometrie MS = 558,2 (M + H)+.
d) {(S)-1-[1-(3-Methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 183c) (103 mg,
0,19 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá Dess-Martinovo činidlo (157 mg, 0,37 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 2 h se k roztoku současně přidají roztok thiosíranu sodného (2 ml 10%—ve vodě)—a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml). Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2krát). Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem (síranem hořečnatým), filtrují a čistí vysokotlakou kapalinovou chloridu sodného, suší odpařují. Odparek se chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (76,2 spektrometrií MS(ESI)= 556,2 (M diastereomeru jako bílé pevné s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)
%) s hmotnostní + H)T a druhého eluujícího látky (24,1 mg, 23,3 %)
556,2 (M + H)+.
mg, 73,6 +
Příklad 184
Příprava {(S)-l-[l-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2— -karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 183c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 183c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (33 mg, 31 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 586,2 (M + H)+ a druhého eluujícího
• · · ·
282 .................
diastereomeru jako bílé pevné látky (35,2 mg, 32 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 586,2 (M + H)+.
Příklad 185
Příprava {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 7-methoxybenzofuran-2— -karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 183c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzof uran-2-karboxylové— kyselina v kroku—183c) ,---se--získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (41 mg, 38 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)- 586,4 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (39,5 mg, 36 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 586,2 (M + H)+.
Příklad 186
Příprava {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 183c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 183c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 618,4 (M +
H)+ a druhého eluujícího diastereomeru.
Příklad 187
Příprava {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4283
-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 183c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 183c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (76 mg, 72 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 570,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů__jako _bílé___pevné______látky_4-23-,..2___mg-,______22_____%-).s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 570,2 (M + H)+.
Příklad 188
Příprava {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 183c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 183c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (37 mg, 35 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 572,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (31 mg, 29 %) s hmotnostní spektrometrií
MS (ESI) = 572,2 (M + H) + .
Příklad 189
Příprava { (S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
284
Podle postupu z příkladů 183c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí l-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 183c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (34 mg, 32 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 569,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (38 mg, 38 %) s hmotnostní spektrometrií
MS (ESI) = 569,4 (M + H) + .
Příklad 190_____________________________________________ ________________________________________________________________________________
Příprava {(S)-1-[1-(3-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 183c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 183c), se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (71 mg, 67 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 568,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (27 mg, 24 %) s hmotnostní spektrometrií
MS (ESI) = 568,2 (M + H) + .
Příklad 191
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiofen-2-sulfonyl)azepan— 4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 168, s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzof uran-2-karboxylová kyselina, se získá sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí vysokotlakou kapalinovou ♦ · ···· ·· ·« ·· ···* »·· · ♦ · '· ·· ·
285 chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (76 mg, 73 %) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)= 532,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (25 mg, 23 %) s hmotnostní spektrometrií
MS(ESI) = 532,2 (Μ + H)+ .
Příklad 192
Příprava {(S)-3-methyl-l-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 28c) (0,03 g) v D2O : CD3OD (0,4 : 4 ml) se přidá triethylamin (0,04 ml) . Reakční směs se zahřívá do teploty varu pod zpětným chladičem 2 hodiny, načež se odpařuje a suší ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí ve stejné směsi a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se odpařuje a odparek se čistí sloupcovou chromatografií (5 % methanolu v methylenchloridu) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,02 g).
XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H), 1,5 až 2,2 (m, 6H), 2,7 (m, IH), 4,1 (m, IH), 4,7 (m,2H), 7,4 až 8,0 (m, 8H), 8,7 (m, IH). Hmotnostní spektrometrie MS(El) =529 (M+, 45 %).
Diastereomerní směs se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie pro získání rychleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 530 (M + H+, 100 %) a pomaleji eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS(El) = 530 (M + H+, 100 %).
Příklad 193
Příprava {(S)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan• · · · · · ··
286
-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 2e) (1,04 g,
3,92 mmol) v THF se přidá di-terc-butyldikarbonát (0,864 g) . Po míchání při teplotě místnosti 30 min se reakční směs zředí diethyletherem a extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným,—filtruje a čistí—silikagelovou kolonou pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako žlutého oleje (0,963 g, 2,64 mmol, 67 %). ,
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) - 365,03 (M + H+) .
b) terc-Butylester (3-hydroxyazepan-4-yl)karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 193a) (0,963 g, 2,64 mmol) v ethyl-acetátu (16 ml) se. přidá 10% palladium na uhlí. (500 mg) . Po míchání roztoku při teplotě místnosti 48 hodin se směs filtruje přes rozsivkovou zeminu (cellit). Filtrát se odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu (0,529 g, 2,29 mmol, 87 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 231,92 (M + H)+.
c) terc-Butylester [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 193b) (0,53 g, 2,29 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá triethylamin (232 mg) a pyridin-2-sulfonylchlorid (410 mg, 2,32 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 30 minut se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší, ·* ·!·· ·· 4« • 44 4 » · 4 4 4 ·
4444 4 « 4 4 · ·
287 filtruje, odpaří a čistí na silikagelové koloně pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné látky (0,58 g, 1,57 mmol, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 372,95 (M + H+) .
d) 4-Amino-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 193c) (0,583 g,
1,57 mmol) v ethyl-acetátu (0,5 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu, 3,9 ml). Po míchání reakční směsi 30 min při feep-l-otě místnosti se směs odpařuje do získání bílé pevné látky. Pevná látka se zpracuje s hydroxidem sodným a potom se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se suší, filtruje a odpařuje pro získání žluté pevné látky (0,35 g, 1,28 mmol, 81 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 272,93 (M + H+) .
e) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-2-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 193d) (19 mg, 0,070 mmol) v methylenchloridu se přidá N-Boc-isoleucin (24,5 mg, 0,10 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol) a p-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v methylenchloridu. Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se směs zpracuje s PS-trisaminem. Po protřepávání další 2 h se směs filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 484,97 (M + H+) .
f) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—2— -amino-3-methylpentanové kyseliny
288 ·· ···· • · ·· .. • · · «* ·*·· * · · · · · · ·· ···· ·· *·
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 193e) (34 mg,
0,07 mmol) v methylenchloridu (0,50 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (0,165 ml). Po míchání při teplotě místnosti 30 min se směs odpařuje, čímž se získá bílá pevná látka. Tato bílá pevná látka se azeotropicky odpařuje s toluenem a potom se zpracuje MP-karbonátem (0,35 mmol) v methanolu. Po 4 h protřepávání se směs filtruje a odpařuje pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné látky. Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 384,9 (M + H+) .
_____g)________{ (S) -2-Methy.l-l - [3-hydroxy-l - (pyridin-2-sulfonyl)azepan- —
-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 193f) (27 mg, 0,070 mmol) v methylenchloridu se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (17,0 g, 0,106 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol) a p-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v methylenchloridu. Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se směs zpracuje s 'PS-trisaminem. Po protřepávání další 2 h se směs filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 528,9 (M + H)+.
h) {(S)-2-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 193g) (37 mg,
0,07 mmol) v methylenchloridu se přidá Dess-Martinovo činidlo (45 mg, 0,105 mmol) . Po míchání 30 min se do reakční směsi současně přidají roztoky thiosíranu sodného (10% ve vodě, 0,05 ml) a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (0,50 ml). Směs se extrahuje methylchloridem (2-krát). Organická vrstva se suší, filtruje a odpařuje. Odparek se čistí vysokmotlakou ·· »··· • · · · ···· « • · · · · · · 1 b ·· »··· ·· ·· získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první mg) .
........,.. ____ _______·· ·*·· ··
289 kapalinovou chromatografií za sloučeniny pojmenované v názvu eluující 7 mg, druhý eluující 5,5
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 526,91 (M + H)+.
Příklad 194
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-alfa-aminomáselnou—kyselinou v kroku — 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 5 mg, druhý eluující 5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS (ESI) = 543,8 (M + H) + .
Příklad 195
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-cyklohexylalaninem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 4,5 mg, druhý eluující 4,5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS (ESI) = 566, 87 (M + H+) .
Příklad 196
Příprava {(S)-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
• ·
290 • ·
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-alaninem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 5,5 mg, druhý eluující 5 mg).
Příklad 197
Příprava {(S)-3-methansulfinyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-glycinem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 3 mg, druhý eluující 3 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 470,81 (Μ + H) + .
Příklad 198
Příprava {[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-methyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-glycinem z kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů, jako pevných látek (první eluující 3 mg, druhý eluující 3 mg).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 560,7 (M + H)+.
Příklad 199
Příprava { (S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]pentyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
291 • ·
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-norleucinem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 4 mg, druhý eluující 5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 526,85 (M + H) + .
Příklad 200
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-norvalinem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 7,5 mg, druhý eluující 3,5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) =
512,8 (Μ + H)+.
Příklad 201
Příprava {(S)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan4-yl-karbamoyl]propyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-valinem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 6 mg, druhý eluující .4,5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) =
512,8 (M + H)+.
Příklad 202
Příprava {(S)-2-hydroxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny ·· ···· ·· ·· ·· ···· _____ __ _ __ ·__·,· · · · · · · · '···«··· « · · · 0 * • · · · · ···· · · · · 0 · ····
292 ....... .......· ··
Podle postupu z příkladu 193e) až h) s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-L-threoninem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 3 mg, druhý eluující 3 mg).
Příklad 203
Příprava {(S)-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-fenylalaninem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 5 mg, druhý eluující 5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 560,8 (M + H)+.
Příklad 204
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu 1-(benzofuran-2-karbonyl)pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-L-prolinem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí - pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 4 mg, druhý eluující 5 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = (M + H) + .
Příklad 205
Příprava 3,4-dimethoxy-N-{(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylJbenzamidu • ·
293 .................
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 3,4-dimethoxybenzoylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS - 576, 4 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,68 (d, 2H) , 7,00 (d, IH) , 6,89 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,38 (t, IH), 0,94 (d, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 576, 4 (M + H+) .
Přiklad 206__________________________ ________________________ _____
Příprava {(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-thiofenkarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 572,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,80 až 7,68 (m, 5H) , 7,38 až 7,34 (m, 2H), 7,01 až 6,93 (m, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 2,38 (t, IH) ,
0,97 (d, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 572,2 (M + H+) .
Příklad 207
Příprava {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylchloridem 4-methoxybenzensulf onylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
I · · ·
I
294
Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
548,2 (Μ + H+) , ΧΗ NMR (400 MHz, CDCls) : δ 7,85 až 7,78 (m,
2H), 7,38 až 7,20 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 2,52 až 2,40 (m, 1H), 1,0 (d, 6H) ; a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 548,2 (M + H+) .
Příklad 208
Příprava [1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S)— -2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
548,2 (Μ + H+) , XH NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD) : δ 7,88 až 7,80 (m, 2H) , 7,45 až 7,30 (m, 5H), 7,30 až 7,20 (m, 2H), 4,00 (s, ,2H) , 2,60 až 2,48 (m, 1H) , 0,96 (t, 6H) a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 54 8,2 (M + H+) .
Příklad 209
Příprava {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofenkarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
560,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,80 až 7,72 (m,
295
5H) , 7,37 až 7,34 (m, 2H), 7,37 až 7,15 (m, 2H), 2,43 (t, 1H),
0,96 (d, 6H); a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 560,2 (M + H+) .
Příklad 210
Příprava {(S)-1-[l-benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) { (S)-1-[l-Benzoyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny z přikladu 78c) (0,2 g) v methylenchloridu se přidá benzoová kyselina (0,12 g), HOBt (0,07 g) a EDC (0,99 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,2 g).
XHNMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H) ,
3,8 (m, 1H) , 4,1. (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 až 7,7 (m, 10H), 8,7 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS (El) = 492 (M + H+, 100 %) .
b) {(S)-1-[l-Benzoyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl} amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-1-[l-benzoyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-butyl}amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 210a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
296 XHNMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,7 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H) , 7,4 až 8,0 (m, 8H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 490 (M + H+, 100 %) .
Příklad 211
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)pentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)—4—
-methy1-2-(chinolin-8-sulfonylamino)pentanové kyseliny,-___________________
Podle postupu z příkladu 89a) , s tím rozdílem, že se nahradí 8-chinolinsulfonylchloridem 2-pyridinsulfonylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 57 6 (M + H+) .
b) [3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidem (S)-4-methyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)pentanové kyseliny z příkladu 211a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XHNMR (CDCI3) : δ 0,5 až 0,8 (m, 6H) , 1,4 až 1,8 (m, 7H) , 2,5 (m, 1H) , 3,5 až 3,9 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,5 (m,
1H), 6,7 až 7,0 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H) , 8,3 (m,
2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 674 (M + H+, 100 %).
Příklad 212
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)• ·
297
-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 89a) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-naftylensulfonylchloridem 2-pyridinsulfonylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 575 (M + H+) .
b) _______[3-0xo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S) — __________
-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidem (S)-4-methyl-2-(naftylen-2-sulfonylamino)pentanové kyseliny z příkladu 212a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
^NMR (CDC13) : δ 0,5 až 0,8 (m, 6H) , 1,4 až 1,8 (m, 7H) , 2,5
(m, IH) , 3,5 až 3,9 (m, 3H) , 4,5 (m, IH) , 4,6 (m, IH) , 5,5 (m,
IH), 6,7 (m, IH), 7,5 až 8,0 (m, 9H) , 8,5 až 8,6 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 673 (M + H+, 100 %) ·
Příklad 213
Příprava {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 2-benzofurankarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
• · • ___·/· · · · ···« · · · «·
První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
544,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,79 až 7,77 (m,
2H), 7,61 (d, 1H), 7,46 až 7,38 (m, 3H), 7,25 až 7,06 (m, 5H), 2,43 (t, 1H), 0,95 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 544,4 (M + H+) .
Příklad 214
Příprava N-{(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-3,4-dimethoxybenzamidu __________ Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzoylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
564,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCls) : δ 7,80 až 7,76 (m,
2H), 7,19 (t, 2H), 7,05 (d, 1H) , 6,88 (s, 2H) , 6,78 (d, 1H) ,
6,53 (s, 1H) , 3,77 (s,6H), 2,43 (t, 1H) , 0,94 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 546,2 (M + H+) .
Příklad 215
Příprava {(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu cyklohexankarboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a cyklohexylkarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 510,4 (Μ + H+) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,83 až 7,80 (m, • ·
2H) , 7,27 až 7,20 (m, 2H), 6,92 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 2,50
(t, 1H), 1,90 až 1,20 (m, 15H), 0,94 (t, 6H) . Druhý eluující
diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 510,2 (M + H+) .
Příklad 216
Příprava [1-(methansulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná^ v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 468,2 (M + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,37 až 7,24 (m, 4H) , 6,93 až 6,91 (m, 2H), 5,02 až 5,00 (m, 1H) , 2,88 (s, 3H) , 2,70 (t, 1H) , 0,92 (t, 6H) . Druhý eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 468,2 (M + H+) .
Příklad 217
Příprava {(S)-1-(1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofenkarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 468,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,31 až 7,24 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,00 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,67 (t, 1H) , 0,95 (t, 6H) . Druhý eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 468,2 (M + H+) .
300
Příklad 218
Příprava {(S)-1- (1-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl) -3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím, rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofenkarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenováná v názvu. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 480,2 (M + H+) ,
X NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,83 až 7,78 (m, 3H), 7,42 až 7,37 (m, 2H) , 6, 94 (d, IH) , 6,75 (d,.lH), 2,89 (s, 3H) , 2,68 (t,
IH), 0,97 (t, 6H) . Druhý eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 480,2 (M + H+) .
Příklad 219
Příprava {(S)-1-(l-methansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 2-benzofurankarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 464,2 (M + H+) ,
NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,64 (d, IH) , 7,51 až 7,37 (m, 3H), 7,29 až 7,28 (m, IH), 2,89 (s, 3H) , 2,67 (t, IH) , 0,97 (d, 6H). Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 464,2 (M + H+) .
Příklad 220
Příprava N-{[(S)-1-(1-methansulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-3,4-dimethoxybenzamidu • ··
301
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí methansulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzoylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 484,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 6,94 až 6,88 (m, 3H) , 6,58 až 6,55 (m, 2H) , 3,80 (s, 6H) , 2,89 (s, 3H) , 0,95 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 484,2 (M + H+) .
Příklad 221
Příprava [1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl]amidu (S)— -2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem 4-methoxybenzensulf onylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
555,2 (Μ + H+) , 1H NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 8,10 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,76 až 7,70 (m, 2H) , 7,35 až 7,31 (m, 5H) , 6,93 (d, 2H) , 4,61 až 4,47 (m, 4H) , 2,77 (t, 1H) , 0,92 (t, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 555,2 (M + H+) .
Příklad 222
Příprava N-{(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}-4-methansulfonyl-l-benzamidu
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 4-methansulfonylbenzoylchloridem benzyloxy• · • · »· ····
302
acetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
589,2 (M + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d, 1H) , 7,96 (s, 4H) , 7,88 (d, 1H) , 7,78 až 7,71 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,79 (t, 1H) , 0,97 (t, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 589,2 (M + H+) .
Příklad 223
Příprava { (S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylka rbamoy 1 ] -3-met hy lbu t y 1} amidu__________b e n z o [ b] t h i o f en - 2 - ka r b oxy1ové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a benzo[b]thiofen-2-karbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS ===
567,2 (M + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 8,10 (d, 1H) , 7,86 až 7,70 (m, 6H) , 7,37 až 7,30 (m, 2H), 2,76 (t, 1H) , 0,98 (d,
6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 567,2 (M + H+) .
Příklad 224
Příprava {(S)-1-[1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a piperonyloylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí • *·· ♦ ··
303 vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 555,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,11 (d, IH) , 7,87 (d, IH) , 7,76 až
7,71 (m, 2H) , 7,31 až 7,24 (m, 2H) , 6,00 (s, 2H) , 2,77 (t,
IH) , 0,97 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 555,4 (M + H+) .
Příklad 225
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amidu (S)-4-methyl-2- [4-oxo-4-{ (4-fenoxyfenyl) butyrylamino}pentanové kyseliny-------- -----------------------—-------------------------------------------------------------------------------- ---------------------Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 4-fenoxyfenylkarboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 635,4 (Μ + H+) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,69 (d, IH) , 7,99 až 7,94 (m, 4H) , 7,53 až 7,39 (m, 3H) , 7,23 až 6,95 (m, 7H) , 6,20 (d,
IH) , 5,07 (m, IH), 4,77 až 4,72 (d, IH), 4,46 (m, IH) , 4,13 až 4,09 (m, IH), 3,85 až 3,80 (d, IH), 3,33 (m, 2H) , 2,70 až 2,64 (m, 3H) , 2,20 až 1,40 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer:
0,96 až 0,92 (m, 6H), hmotnostní spektrometrie MS = 635,4 (M + H+) .
Příklad 226
Příprava N-{ (S) -1-[(1-(2-kyanbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutyl}-3,4-dimethoxybenzamidu
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-kyanfenylsulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 3,4-dimethoxybenzoylchloridem benzyloxy·· ·*·» ·· ·· ' ·' » · ' · · • *·· · ·
304 acetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
571,4 (M + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 8,10 (d, IH) , 7,87 (d, IH) , 7,76 až 7,70 (m, 2H) , 6,98 (s, 2H) , 6,89 (s, 2H) , 3,79 (s, 6H) , 2,76 (t, IH) , 0,96 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 571,4 (M + H+) .
Příklad 227
Příprava {(S)-1-[1-(4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4_ -ylkarbamoyl ] -3-methylbutyl} amidu - -----------------cyklohexankarboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí cyklohexylkarbonylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 522,4 (M + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,70 (d, 2H), 6,97 (d, 2H) , 2,40 (t, IH) , 1,90 až 1,20 (m, 16H) , 0,92 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 522,4 (M + H+) .
Příklad 228
Příprava 4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[{4-methoxybenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutylJbenzamidu
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-methansulfonylbenzoylchloridem benzyloxyacetylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
594,4 (M + H+) , XH NMR (500 MHz, CDCI3) : δ 7,96 (s, 4H) , 7,69 (d, 2H) , 7,25 (d, IH) , 6,98 (d, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,04 (d,
4444 44 44 ··»' 4 · 4 4 4 4 4
4 44 4 4 · ·. · · ·4· 4 4444 4 >444 · * 4 4 • 444 444 44 4444 4« 44 «4 4444
305
3H) , 2,42 (t, 1H), 0,95 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 594,2 (M + H+) .
Příklad 229
Příprava 4-methansulfonyl-N-{(S)-1-[(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-karbamoyl]-3-methylbutylJbenzamidu
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenylsulfonylbenzoylchloridem 4-methoxybenzensulf onylchlorid a 4-methansulfonylbenzoylchloridem benzyloxyacetalchlorid, __ se...... připraví_____sloučenina . pojmenovaná v názvu.
Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS =
582,2 (Μ + H+) , XH NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,94 (s, 4H) , 7,80 až 7,77 (m, 2H), 7,25 až 7,19 (m, 3H) , 7,00 (d, 1H), 3,04 (s,
3H) , 0,96 (d, 6H) . Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 582,2 (M + H+) .
Příklad 230
Příprava benzylesteru {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}karbamové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridylsulfonylchloridem benzensulfonylchlorid a N-karbobenzyloxykarbonylglycinem benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 574,2 (Μ + H+) , 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,60 (d, 1H) , 7,97 až 7,90 (m, 2H) ,
7.50 (m, 1H) , 7,42 až 7,25 (m, 5H) , 6,90 (m, 1H) , 6,42 (m,
1H) , 5,38 (m, 1H), 5,18 až 5,10 (m, 4H), 4,78 až 4,72 (d, lH),
4.50 (m, 1H), 4,12 až 4,05 (m, 1H), 3,95 až 3,85 (m, 2H), 2,72 *· ···· ·· ·« • » · · r · · • · · · · e • · · · · · e • · · · · · · ·· «··· ·· ·· ·” - — - · φ · • 9 99
306 .:1....
(m, IH), 2,25 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,40 (m, 5H) , 0,92 (m,
6H). Druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 574,2.
Příklad 231
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amidu (S)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pentanoylamino]-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí
2-pyridylsulf onyl chlor idem benzensulf onyl chlorid a .5-.(4-..----------------methoxyfenyl)pentanovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 573,4 (Μ + H+) , ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,59 (d, IH) , 7,97 až 7,94 (m, 2H), 7,53 (m, IH), 7,09 až 7,07 (d, 2H) , 6,89 až 6,81 (m,
3H) , 5, 90 (m, IH), 5,12 (m, IH), 4,79 až 4,74 (d, IH) , 4,48
(m, IH) , 4,12 (m, IH) , 3,86 až 3,81 (d, IH) , 3,79 (s, 3H) ,
2, 69 (m, IH) , 2,59 až 2,57 (m, 2H), 2,23 až 2,10 (m, 3H) , 1,75
až 1 ., 45 (m, 10H) , 0,96 až 0,95 (m, 6H) ; a druhý eluuj ící
diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 573,4 (M + H+) .
Příklad 232
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amidu (S)-2- [2- (3-benzyloxy-4-methoxyfenyl) acetylamino] -4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridylsulfonylchloridem benzensulfonylchlorid a (3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)octovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou • · · ·
307 .:
chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 637,4 (Μ + H+) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ
8,69 (d, 1H) , 7,98 až 7,91 (m, 2H) , 7,53 až 7,30 (m, 6H) ; a druhý eluující diastereomer: 6,89 až 6,82 (m, 4H) , 5,82 (m, 1H) , 5,14 až 5,07 (m, 3H), 4,78 až 4,73 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,09 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,82 (d, 1H) , 3,49 (s, 2H) , 2,69 (m, 1H) , 2,14 (m, 2H) , 1,82 až 1,40 (m, 5H) , 0,89 (d, 6H) , hmotnostní spektrometrie MS = 637,4 (M + H+) .
Příklad 233
Příprava { (S) -3-methyl-l- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxazepan- ......
-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l- [1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 564
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 233a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer
308 s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 562 a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(M + H+) = 562.
Příklad 234
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl] amidu (S)—4 — -methyl-2-(5-oxohexanoylamino)pentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 115, s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridinsulfonylchloridem 4-methoxybenzensulfonylchlorid a 5-oxohexanoylchloridem benzyloxyacetalchlorid, se připraví -sloučenina- pojmenovaná v názvu.—Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 495,4 (M + H+) a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS =
495,4 (M + H+) .
Příklad 235
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butylJamidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) 6-Methylpyridin-2-sulfonylchlorid
Sloučenina pojmenovaná v názvu se připraví podobným způsobem, který je popsán v příkladu 85a) pro přípravu N-oxidu 2-pyridinsulfonylchloridu.
b) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru [ (S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny z příkladu 2g) • · · · • c · · · · · ·ΰ · • · · · · ·>··* · • ·*··· · « · ·
309 ............. ·· ·· (1,0 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . K tomuto roztoku se přidá 6-methylpyridin-2-sulfonylchlorid (6,44 ml z roztoku 0,13 g/ml v 9M kyselině chlorovodíkové). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografíe (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (1,2 g).
c) [3-Hydroxy-l-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4—methylpentanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru { (S)-1-[3-hydroxy-l-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny z příkladu 235b) (1,2 g) v methanolu (20 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (20 ml) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, načež se resakční směs odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu (1 g).
d) {(S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se provede náhrada [3-hydroxy-l-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidem (S)-2-amino-4—methylpentanové kyseliny z příkladu 235c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 542 (M+) .
e) {(S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
310 • ··
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2sulfonyl) -3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem benzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 235d), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDCls) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) ,
2,7 (m, IH), 4,1 (m, IH), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 8H) .
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 540 (M+, 100 %).
Příklad 236... .......... - - . ------ ------------------------ -------------------------------.. -------------------Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a [3-hydroxy-l-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidem (S)-2-amino-4—methylpentanové kyseliny z příkladu 235c) [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny z příkladu 28b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 572 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny ·«·« ρ · · · · • W * · » · F · ·
311 ·· ···· ··
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 236a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) ,
2,7 (m, IH) , 3,8 (s, 3H) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 7H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 570 (M+, 100 %).
Příklad 237__________________________________________________________________________________ ______________________________________
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) { (S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 236a) , s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 556 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 3• · · ·
312 ·:·
-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 237a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) ,
2,7 (m, IH), 3,8 (s, IH) , 4,1 (m, IH) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 564 (M+, 100 %).
Příklad 238
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny __ . _ . __________ ______________ ___________ ______________ _______...
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 559 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[l-(pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 238a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 557 (M + H+) .
313 » * i · · * a · * » · a · · • ® · > a · i a « · · » · · »
Příklad 239
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 604 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada { (S)-3-methyl-l-[1-(pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxyazepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidem 5,6-dimethoxybenzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 239a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 602,9 (M + H+) .
Příklad 240
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu (R)-l-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a (R)-l·· ·«·· *
314
-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 584,4 (Μ + H+) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ
8,69 (d, 1H) , 7,99 až 7,92 (m, 2H), 7,52 (m, 1H) , 7,32 až 7,22
(m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6, 38 (d, 1H), 5,15 až 5,08 (m, 2H) ,
4,80 až 4,75 (d, 1H), 4,47 až 4,44 (m, 1H), 4,14 až 4,10 (m,
1H) , 3,89 až 3,80 (m, 3H), 2,75 až 2,63 (m, 2H), 2,46 až 1,44
(m, 10H), 0,95 (d, 6H); a druhý eluující diastereomer s
hmotnostní spektrometrií MS v 584,4 . (M + HÚ----------------- - ------Příklad 241
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu (S)-l-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a (S)—l— -benzyl-5-oxopyrrolidin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se chromatografií. První čistí vysokotlakou kapalinovou eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 584,4 (M + H+) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,69 (d, 1H), 7,98 až 7,92 (m, 2H), 7,52 (m, 1H) , 7,32 až 7,22 (m, 5H), 6,92 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 5,22 až 5,18 (d, 1H) ,
5,10 (m, 1H), 4,80 až 4,75 (d, 1H), 4,51 (m, 1H) , 4,12 až 4,08 (m, 1H) , 3,91 až 3,79 (m, 3H), 2,71 až 1,38 (m, 12H) , 0,97 (d,
6H) a druhý eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS (M + H+) = 584,4 .
Příklad 242 • · «. · ··
315
Příprava {(S)-2-cyklopropyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-cyklopropylalaninem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 8 mg, druhý eluující 8 mg).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 525 (M + H+) .
Příklad 243
Příprava {(S)-3-methylsulfanyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]propyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 193e) až g) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-L-methioninem v kroku 193e). Oxidace podle příkladu 193g) se provádí přidáním komplexu pyridin-oxid sírového (34 mg, 0,211 mmol) a triethylaminu (0,077 ml) k meziproduktnímu alkoholu v rozpouštědle DMSO (0,200 ml) . Po míchání při teplotě místnosti 2 hodiny se směs zředí vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se suší, filtruje, odpařuje a čistí se vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání dvou diastereomerů sloučeniny pojmenované v názvu jako pevných látek (první eluující 8 mg, druhý eluující 5 mg). Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 545 (M + H+) .
Příklad 244
Příprava {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl[amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
316
Podle postupu z příkladů 193e) až h) s tím rozdílem, že se provede náhrada N-(terc-butoxykarbonyl)-3-(2-naftyl)-L-alaninem se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se čistí pro získání dvou diastereomerů jako pevných látek (první eluující 5,3 mg, druhý eluující 3,3 mg).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 610,8 (M + H+) .
Příklad 245
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny ____ _______________ ____________ ____________________________________________________________
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 236a), s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou 5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 564 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[l-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4—ylkarbamoyl]butyl}amidem thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 245a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
317 • · ··* XH NMR (CDCI3) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) , 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 6H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 562 (M+, 100 %) .
Příklad 246
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) [3-Hydroxy-l- (3-methylpyridin-2_-sulfonyl) azepan-4-yl] amid (S)-2-amino-4—methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladů 235b) a c), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylpyridin-2-sulfonylchloridem 6-methylpyridin-2-sulfonylchlorid se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 399 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-l-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S) -2-amino-4—methylpentanové kyseliny z příkladu 246a) (0,25 g) v methylenchloridu se přidá thieno[3,2-b]thiofen (0,10 g), triethylamin (0,12 ml), HOBt (0,085 g) a EDC (0,12 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,18 g).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 564 (M+) .
c) {(S)-3-Methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3·· ···· ·· ·· ·· ···· • · »__· · · · · ... ♦ · • ··· '♦ · · · · ·' · » · · · · ♦ · ♦
318
-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl} amidem thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny z příkladu 246a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
1H NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (m, 3H) , 3,0 (m, IH) , 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 6H) , 8,4 . (m, IH)----------------------------------------------------------------------------------------- Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 562 (M+, 100 %).
Příklad 247
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 246c), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 556 (M+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
319
Podle postupu z příkladu li), s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidem 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 247a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
XH NMR (CDC13) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (d, 3H) , 3,0 (m, IH), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, IH), 7,4 až 8,0 (m, 6H), 8,4 (m, IH).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 554 (M+, 100 %) .
Příklad 24 8 _______________ „ __________________________________________________ _________ ____________
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 246c) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 572 (M+) .
b) {(S) -3-Methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada {(S)-3-methyl-l-[1-(3-methylpyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidem 5-
• * © -i-. « • © .· · ♦ · ©F · • © · · • · · © ’· · · · • · ·* · · ♦· « ·* · » © · · ·
320 ........
-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny z příkladu 248a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
3Η NMR (CDCla) : δ 1,0 (m, 6H) , 1,5 až 2,2 (m, 6H) , 2,6 (d, 3H) , 3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H) , 5,3 (m, 1H), 7,4 až 8,0 (m, 6H), 8,4 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie MS(El) = 570 (M+, 100 %).
Příklad 249
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny___________,__________________________________________________ ___ ...______________________________ ...
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 85c) , s tím rozdílem, že se nahradí 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 580,9 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 249a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 578,87 (M + H+) .
Příklad 250
321 •β ···· ·»^ .*2.· ***· ···· '· i ’ i ' · — .· · « · ··» «··· ····«·· · » · · · · ·· ··
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyljamidu 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-cyklohexylpropyonylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 2e) (3,2 g, 12,2 mmol) v DMF (35 ml) se přidá N-Boc-cyklohexylalanin (3,3 g) , HOBt (1,8 g) a EDC (2,56 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie odparku (65 % hexanů v ethyl-acetátu) poskytuje 5,5 g sloučeniny pojmenované v názvu.
b) terc-Butylester [(S)-cyklohexyl-l-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)ethyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 250a) (5,5 g) v ethyl-acetátu : methanolu (185 ml : 40 ml) se přidá 10% Pd/C. Tato směs se míchá po vodíkovou atmosférou dokud se nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky. Reakční směs se filtruje a odpařuje pro získání 3,75 g sloučeniny pojmenované v názvu.
c) terc-Butylester {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 250b) (1,0 g, 1, 91 mmol)
v methylenchloridu (5 ml) se přidá voda (10 ml) a
hydrogenuhličitan sodný (i g). K této směsi se po kapkách
přidá 2-pyridinsulfonylchlorid (0,55 g v 5 ml
methylenchloridu). Tato směs se míchá 20 min, načež se
organická vrstva oddělí a promyje vodou, roztokem chloridu
sodného, suší, filtruje a odpařuje. Sloupcová chromatografie • ·
322 (2 % methanolu v methylenchloridu) odparku poskytuje 1,0 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 525 (M + H+) .
d) (S)-2-Amino-3-cyklohexyl-N-[3-hydroxy-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]propionamid
K roztoku sloučeniny z příkladu 250c) (1,0 g) v methanolu (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml 4M HC1 v dioxanu). Reakční směs se míchá do úplného spotřebování výchozí látky, ... načež se . odpařuje. Odparek se azeotropicky odpařuje s toluenem, potom se promyje etherem za získání 0,95 g sloučeniny pojmenované v názvu.
e) {(S)-2-Cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl ) furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 250d) (0,20 g, 0,4 mmol) v DMF (0,5 ml) se přidá diisopropylethylamin (0,16 ml), HOBt (0,06 g) . EDC (0,084 g) a 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoové kyseliny (0,11 g) . Reakční směs se míchá dokud se úplně nespotřebuje výchozí látka. Zpracování a sloupcová chromatografíe (4 % methanolu v methylenchloridu) dávají 0,23 g sloučeniny pojmenované v názvu.
f) {(S)-2-Cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75d) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 250e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů » ····
·.· • ···
323 vysokotlakou kapalinovou chromatografii poskytuje první eluující diastereomer (52 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 661,4; a druhý eluující diastereomer (45,8 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 661,6.
Příklad 251
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny _ _ . Podle postupu z příkladů 250e) a f), s tím rozdílem, že se nahradí 5-(4-chlorfenyl)-2-furoovou kyselinou 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová kyselina z příkladu 252e), se pnpravi diastereomerů sloučenina pojmenovaná v názvu. Dělení vysokotlakou kapalinovou chromatografii poskytuje první eluující diastereomer (57 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 627,4 a druhý eluující diastereomer (53 mg) s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 627,4.
Příklad 252
Příprava {(S)-3-methyl-l-[6-methyl-3-oxo-l-(pyridinsulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 92, s tím rozdílem, že se nahradí 2-methyl—4-pentenalem 2,2-dimethyl-4-pentenal, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii. První eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS(M + H+) = 541,2, XH NMR (400 MHz,
CDCla) : δ 8,71 až 8,66 (m, IH) , 7,98 až 7,93 (m, 2H), 7,91 (d,
IH), 7,67 až 7,29 (m, 5H) , 7,15 až 6,92 (m, 2H) , 5,28 až 5,20
(m, IH) , 4,82 až 4,47 (m, 2H) , 3,97 až 3,78 (m, IH) , 3,65 až
·« ·*>· _ ♦ _ · · _· •··· ”·
324
2,98 (m, 1H), 2,37 až 2,34 (m, 1H), 2,20 až 1,55 (m, 3H), 1,00 až 0,86 (m, 9H).
Příklad 253
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 250c) až f) , s tím rozdílem, že se nahradí N-oxidem 2-pyridinsulfonylchloridu 2-pyridinsulfonylchlorid z příkladu. 250c) a že se nahradí 5- (4-chlorfenyl)-2-furoovou kyselinou 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová kyselina z příkladu 252e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje první eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 643,4 a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 643,2.
Příklad 254
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyljamidu 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 250c) až f) , s tím rozdílem, že se nahradí N-oxidem 2-pyridinsulfonylchloridu 2-pyridinsulfonylchlorid z příkladu 250c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje první eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 677,2 a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(ESI)
677,4 .
325 ·· ···· ·· ·· ··
• ·
Příklad 255
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 28b) , s tím rozdílem, že se -----------nahradí 5-f1uo r ben z o fůra n-2-karboxy1ovou~ kys e1inou be n z o furan-_
-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 547 (M + H+) .
b) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li, s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 255a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrořnetrie MS (ESI) = 544,9 (M + H+) .
Příklad 256
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 250c) až f) s tím rozdílem, že se nahradí N-oxidem 2-pyridinsulfonylchloridu 2-pyridinsulfonylchlorid z příkladu 250c) a že se nahradí 5,6-dimethoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-[3326
-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová se připraví sloučenina poj diastereomerů vysokotlakou poskytuje první eluující spektrometrií MS(ESI) = 643,4 a s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) kyselina z příkladu 252e), menovaná v názvu. Dělení kapalinovou chromatografií diastereomer s hmotnostní druhý eluující diastereomer = 643,2.
Příklad 257
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5,5-bis(4-methoxyfenyl)pent-4-enové kyseliny -------------------------------------------------------------------------1------------ ---------- ----Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí
2-pyridylsulfonylchloridem thiazol-2-sulfonylchlorid a 5,5-bis(4-methoxyfenyl)pent-4-enovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se chromatografií. První čistí vysokotlakou kapalinovou eluující diastereomer: hmotnostní spektrometrie MS = 677,4 (Μ + H+) , XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,69 (d, 1H), 7,98 až 7,92 (m, 2H), 7,53 až 7,50 (m, 1H), 7,27 až 6,77 (m, 10H) , 6,00 až 5,87 (m, 2H) , 5,08 (m, 1H) , 4,76 až
4,72 (d, 1H), 4,48 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 2,70 až 1,35 (m, 12H), 0,91 (d, 6H), a druhý eluující diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS = 677,4 (M + H+) .
Příklad 258
Příprava {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu chinolin-8-karboxylové kyseliny
a) 4-Amino-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol
»· ·<*· • ··· ·· «· 9 99 4
327 ·:«
9 »« «·»« • · « • · · I ·« ··
K roztoku sloučeniny z příkladu 193c) (1,5 g) v methanolu (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml 4M HCl v dioxanu). Reakční směs se míchá do dokončení reakce, což se zjistí chromatografickou analýzou na tenké vrstvě, načež se směs odpařuje do získání 1,2 g sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky.
b) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-naftylen-2-ylethyl}karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny_________z příkladu_________258a)___________(225 mg) _ v methylenchloridu se přidá TEA (0,15 ml), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) a N-Boc-L-2-naftylalanin (230 mg). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie odparku (3 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,35 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 569 (M + H+) .
c) (S) -2-Amino-N-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-3-naftylen-2-ylpropionamid
K roztoku sloučeniny z příkladu 258b) (0,35 g) v methanolu (5 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (5 ml 4M HCl v dioxanu). Reakční směs se míchá do dokončení reakce, což se zjistí chromatografickou analýzou na tenké vrstvě, načež se směs odpařuje do získání 0,31 g sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky.
d) {(S)-2-Naftylen-2-yl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethylJamid chinolin-8-karboxylové kyseliny
328 ·· ···· ·· ·« ·· ··*· * . __· · a * ..... *_____· Jt • *·* · · · · ! · « toto·* · · · · · • · · · · · · · · >··· ·«« ·· ···· ·· ··
K roztoku sloučeniny z příkladu 258c) (131 mg) v methylenchloridu se přidá TEA, HOBt (39 mg) , EDC (55 mg) a chinolin-8-karboxylová kyselina (51 mg). Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí. Zpracování a sloupcová chromatografie odparku (5 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,35 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 574 (M + H+) .
e) {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amid chinolin-8-karboxylové
Podle postupu z příkladu li) s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 258d) se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Příklad 259
Příprava {(S)-2-naftylen-2-yl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]ethyl}amidu naftylen-1-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 258d) a e), s tím rozdílem, že se nahradí 1-naftovou kyselinou chinolin-8-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Příklad 260
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl}amidu chinolin-8-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 258a) až e) , s tím rozdílem, že se nahradí N-Boc-fenylalaninem N-Boc-L-2-naftylalanin se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
329
• · · · • · · · • . · · • · · ·· ····
Příklad 261
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu nafthyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 258d) a e), s tím rozdílem, že se nahradí 1,6-nafthyridin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Příklad 262
Příprava___________________{(S)-1-[3-oxo-l - (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-f enethyl [amidu naftylen-l-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 260, s tím rozdílem, že se nahradí 1-naftoovou kyselinou chinolin-8-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Příklad 263
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexylpropionyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-{(S)-2-[(3-methylbenzofuran-2-karbonyl)amino]-4-methylpentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 72a) (1,2 g, 2,67 mmol) se přidá EDC (0,56 g) , HOBt (0,36 g) , TEA (0,67 g) a 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina (0,47 g) . Reakční směs se míchá dokud se nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky. Zpracování a sloupcová chromatografie (4:1 hexanů : ethyl-acetátu) poskytuje 1,05 g sloučeniny pojmenované v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 536 (M + H+) .
• α
I · · · ·
330
b) [(S)-1-(3-Hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid
3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 2g) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 263a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 402 (M + H+) .
c) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(cyklohexylpropionyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové
Podle postupu z příkladu 263a), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 263b) a nahradí se 3-cyklohexylpropionovou kyselinou 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 540 (M + H+) .
d) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexylpropionyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu li) , s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 263c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (ESI) = 538 (M + H+) .
Příklad 264
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(4-methylpentanoyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny . _ . ...._________ ___ ___·· ···· 99 ·9 ·· ····
........4 4 4 4 4 4 « 4 · · ···· · 9 4 · 9 ·
44·· 4 · Á 9 «
O O 1 · · · · 4 4 4 9 9
1 4444 444 «9 4444 49 49
Podle postupu z příkladů 263c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 4-methylpentanovou kyselinou 3-cyklohexylpropionová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 498 (M + H+) .
Příklad 265
Příprava{(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l- (1-oxypyridin-2-karbonyl)azepan-4-yl-kařbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny _____________Podle, postupu z pří kladů 2 63c) .ad),___s tím ..rozdílem,___že se nahradí N-oxidem pikolinové kyseliny 3-cyklohexylpropionová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 498 (M + H+) .
Příklad 266
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)-acetylamino-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí octovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 455,2, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,69 (d, IH) , 7,96 až 7,94 (m, 2H) , 7,53 až 7,52 (m, IH) , 7,05 (m, IH) , 5,92 (m, IH) ,
5,08 (m, IH), 4,69 až 4,53 (m, 2H), 4,05 až 3,90 (m, 2H) , 2,80 (m, IH) , 2,25 až 2,12 (m, 2H) , 1,64 (s, 3H) , 1,90 až 1,40 (m,
5H) , 0,95 (m, 6H) a druhého eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS (M + H+) = 425,2.
Příklad 267
332 • · · · • · *
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]pentyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Benzylester
4-((S)-2-terc-butoxykarbonylaminohexanolamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny aminoalkoholu z příkladu 2e) (200 mg, 0,74 mmol) v DMF se přidá N-Boc-norleucin (175 mg, 0,76 mmol) EDC-HC1 (145 mg, 0,76 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (21 mg, 0,16 mmol). Reakční směs se nechá pracovat přes _noc při - teplotě___místnosti-_ Následující - ráno se směs zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Suší se síranem hořečnatým, filtruje a čistí sloupcovou chromatografií za získání 300 mg sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 478,11 (M + H+) .
b) terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)pentyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 267a) (300 mg, 0,63 mmol) v ethyl-acetátu se přidá 10% palladium na uhlí (160 mg) a plynný vodík z naplněného balónu. Po míchání roztoku při teplotě místnosti 48 hodin se směs filtruje přes rozsivkovou zeminu (cellit). Filtráty se odpařují do získání sloučeniny pojmenované v názvu (surová, 161 mg, 0,47 mmol).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 344,19 (M + H+) .
c) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]pentyl}karbamové kyseliny • *
333
K roztoku sloučeniny z příkladu 267b) (161 mg, 0,47 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se přidá triethylamin (0,065 ml, 0,47 mmol) a pyridin-2-sulfonylchlorid (83 mg, 0,47 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 1 h se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se suší, filtrují, odpařují a čistí na silikagelové koloně za získání sloučeniny pojmenované v názvu (142 mg, 0,29 mmol).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) - 485, 10 (M + H+) .
d) [3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-aminohexanové kyseliny_________________________________________ - - ----------------- —
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 267c) (142 mg,
0,29 mmol) v ethyl-acetátu se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (0,760 ml, 3,0 mmol). Po míchání reakční směsi 1 h při teplotě místnosti se směs odpařuje do získání bílé pevné látky. Tato bílá pevná látka se dvakrát azeotropicky odpařuje s toluenem v rotační odparce a potom se zpracuje s pryskyřicí vázaným uhličitanem (1,47 mmol) v methanolu a umístí se na třepadlo. Po 4 h se suspenze filtruje a odpařuje za získání 104 mg surového produktu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) - 385, 08 (M + H+) .
e) {(S)-1-[3-Hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]pentyljamid chinolin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 267d) (104 mg, 0,27 mmol) v methylenchloridu se přidá chinaldinová kyselina (47 mg, 0,27 mmol), 1.hydroxybenzotriazol (7,4 mg, 0,055 mmol), EDC-HCL (52 mg, 0,27 mmol) v DMF (2 ml). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se směs zředí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, suší se síranem hořečnatým a filtruje za získání 172 mg surového produktu.
• ·
334
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 539, 90 (M + H+) .
f) {(S)-1-[3-Oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]pentyljamid chinolin-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 267e) (172 mg surového, 0,32 mmol) v DMSO se přidá komplex pyridin-oxid sírový (260 mg, 1,6 mmol) a triethylamin (0,88 ml, 3,2 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 2 h se směs zředí vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se suší, fltruje a čistí vysokotlakou—kapalinovou chromatograf i í—za získání dvou diastereomerů sloučeniny pojmenované v názvu jako pevných látek (první 40 mg, druhý 43 mg).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 537,86 (M + H+) .
Příklad 268
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(cyklohexylpropionyl)azepan-4-yl-karbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 263a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina z příkladu 263a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 524 (M + H+) .
Příklad 269
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(4-methylpentanoyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 263a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina z příkladu 263a) a 5-methyl·© . ··· ·
.......................·' ·· · · · · · ♦ · • · · · w · · · «ί · • · » · · · · 4 · © nř · . · ··· 4 · © 4
JJJ ···· ··· «· ···· ©© ©· pentanovou kyselinou cyklohexylpropionová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 484 (M + H+) .
Příklad 270
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-2-fenethyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 267a) až f) , s tím rozdílem, že se nahradí N-Boc-fenylalaninem N-Boc-norleucin v kroku 267a) , se____připraví______sloučenina_________pojmenovanáv názvu______ Dělění______směsi vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje dva diastereomery jako pevné látky (první eluující 20,5 mg, druhý eluující 27 mg)
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 571,95 (M + H)+.
Příklad 271
Příprava {(S)-2-benzyloxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]ethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 193e) až h) , s tím rozdílem, že se provede náhrada N-Boc-O-benzyl-L-serinem v kroku 193e), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů. K roztoku {(S)-2-benzyloxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]ethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny (90 mg) v ethyl-acetátu se přidá 10% Pd/C (50 mg) . Po hydrogenolýze přibližně 50 % z výchozího benzylétheru se reakční směs filtruje a odpařuje. Čištění této 4-složkové směsi vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje první eluující diastereomer (1 mg) a druhý eluující diastereomer (0,3 g) sloučeniny pojmenované v názvu • · · ·
336 ···· ·· ·'· « ·'· 9 · · 4 · • · · · · · 4 * • 4 » 4 9 9 9
4' 4 9 4 4
4··· 4 4» 9-4 »··· s hmotnostní spektrometrií MS(ESI) = 590,94 (M + H)+. Další dva jednotlivé diastereomery { (S)-2-hydroxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl3ethyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny se také izolují podle popisu uvedeného níže v příkladu 272.
Příklad 272
Příprava {(S)-2-hydroxy-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]ethyl[amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina pojmenovaná v názvu se získá podle výše uvedeného popisu v příkladu 271. Čištění směsi vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje dva diastereomery ve formě pevné látky (první eluující 1,6 mg, druhý eluující 2,1
g) ·
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 500,9 (M + H)+.
Příklad 273
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75c) až d), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (144,3 mg, 85,1 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 563,2 (M + H+) a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (16,9 mg, 10,0 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 563,2 (M + H)+.
337
Příklad 274
Příprava {(S)-3-methyl-l- [3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 7-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 75c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 7-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání prvního eluujícího
diastereomeru j ako bílé pevné látky (75 mg, 47 %) s hmotnostní
spektrometrií MS = 563,2 (M + H) + a druhého eluuj ícího
diastereomeru j ako bílé pevné látky (57 mg, 35 %) s hmotnostní
spektrometrií MS = 563,0 (M + H)+.
Příklad 275
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl[amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 75c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání prvního eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (69,5 mg, 42 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 547,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomeru jako bílé pevné látky (65 mg, 40 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 547,2 (M + H)+.
Příklad 276
Příprava {(S)-3-methyl-l- [3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan«· ···« »_·_· • ··· • <
• ···
338
-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové
Podle postupu z příkladů 75c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání prvního eluujícího diastereomerů (79,5 mg, 48 %) s hmotnostní (M + H)+ a druhého eluujícího jako bílé pevné látky spektrometrií MS = 549,3 diastereomerů jako______bílé pevné látky______(50,5 mg, 31 %) hmotnostní spektrometrií MS = 549,3 (Μ + H]
Příklad 277
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiažol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;
Podle postupu z příkladů 75c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí l-methylindol-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání prvního eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (75 mg, 47 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 563,2 (M + H)+ a druhého eluujícího diastereomerů jako bílé pevné látky (57 mg, 35 %) s hmotnostní spektrometrií MS = 563,0 (M + H)+.
Příklad 278
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(thiazol-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
··
339
Podle postupu z příkladů 75c) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina v kroku 75c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu, která se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání prvního eluujícího diastereomeru
jako bílé pevné látky (126 mg, 77 %) s hmotnostní
spektrometrií MS = 545,2 (M + H) + a druhého eluuj ícího
diastereomeru jako bílé pevné látky (25 mg, 15 %) s hmotnostní
spektrometrií MS = 545,2 (M + H) + .
Příklad 279.
Příprava {[(S)-1-[1-(4-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinolin-2-karbo-xylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 75, s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorfenylsulfonylchloridem benzensulfonylchlorid a chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií pro získání prvního eluujícího diastereomeru: hmotnostní spektrometrie MS = 555,2 (Μ + H+) , 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,62 (d, 1H) , 8,34 až 8,23 (q, 2H) , 8,19 až 8,17 (d, 1H) , 7,90 až 7,88 (d, 1H) ,
7,88 až 7,80 (m, 3H) , 7,66 až 7,64 (t, 1H) , 7,25 až 7,07 (m,
3H) , 5,08 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 4,58 až 4,53 (d, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,46 až 3,42 (d, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2,27 až 2,12 (m,
2H) , 1,90 až 1,40 (m, 5H) , 1,03 až 1,01 (m, 6H) , a druhého eluujícího diastereomeru s hmotnostní spektrometrií MS = 555,4 (M + H+) .
Příklad 280
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4340
-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester allylpent-4-enylkarbamové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (1,83 g, 76,33 mmol 90% hydridu sodného) v DMF se po kapkách přidá benzylester allylkarbamové kyseliny (7,3 g, 38,2 mmol). Tato směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 10 minut načež se po kapkách přidá 5-brom-1-penten (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakční směs se zahřívá na 40 °C____přibližně__4 hodiny,__načež _ se reakční směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje vodou (2krát), roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpařuje. Sloupcová chromatografie odparku (10 % ethyl-acetátu v hexanech) poskytuje 10,3 g sloučeniny pojmenované v názvu jako oleje.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 260 (M + H+) .
b) Benzylester 2,3,4,7-tetrahydroazepin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280a) (50 g) v methylenchloridu se přidá bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinruthenium(IV) dichlorid (5,0 g) . Reakční směs se zahřívá až do varu pod zpětným chladičem dokud reakce úplně neproběhne, což se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Sloupcová chromatografie odparku (50 % methylenchloridu v hexanech) poskytuje 35 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 232 (M + H+) .
c) Benzylester 8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové kyseliny
341 • to toto·· ·«; · · to · to··· · to · ·'· • to to · 0» · «· · • to · to « to · to · « to • to > · · to · « to «•toto toto· to· ···> ·· toto
K roztoku sloučeniny z příkladu 280b) (35 g, 1,5 mmol) v methylenchloridu se přidá m-CPBA (78 g, 0,45 mmol). Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se filtruje pro odstranění pevných částic. Filtrát se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (několikrát). Organická vrstva se suší (síranem hořečnatým), filtruje a odpařuje za získání 35 g sloučeniny pojmenované v názvu, která má dostatečnou čistotu pro provedení dalšího kroku.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 248 (Μ + H+) , 270 (M + Na+) .
d) Benzylester 4-azido-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku epoxidu z příkladu 280c) (2,0 g, 8,1 mmol) ve směsi methanol : voda (roztok 8 : 1) se přidá chlorid amonný (1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný (1,58 g, 24,30 mmol). Tato reakční směs se zahřívá na 40 °C, dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozího, epoxidu. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytkový roztok se rozdělí mezi ethyl-acetát a pufer s pH 4. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (20 % ethyl-acetátu v hexanech) poskytuje 1,3 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (ES) = 291 (M + H+) plus 0,14 g trans-4-hydroxy-3-azidhexahydro-lH-azepinu.
e) Benzylester 4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku azidoalkoholu z příkladu 280d) (1,1 g, 3,79 mmol) v methanolu se přidá triethylamin (1,5 ml, 11,37 mmol) a
342
1,3-propandithíol (1,1 ml, 11,37 mmol). Reakční směs se míchá, dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky, načež se reakční směs odpaří ve vakuu. Sloupcová chromatografie odparku (20 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,72 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 265 (M + H+) .
f) Benzylester 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku aminoalkoholu z příkladu 280e) (720 mg, 2,72 mmol) v methylenchloridu se přidá EDC (521 mg), HOBt (368 mg) a N-Boc-leucin (630 mg). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti, dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky. Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem uhličitanu draselného, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpaří. Sloupcová chromatografie odparku (3 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 1,0 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 478 (M + H+) .
g) terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280f) (1,0 g) a 10% Pd/C (katalyzátor) ve směsi ethyl-acetát : methanol (roztok 2 : 1) se připojí balón vodíku. Reakční směs se míchá, dokud se pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě (TLC) nezpozoruje úplné spotřebování výchozí látky. Reakční směs se
343 ·· ···· «« ·» >· »···
-» 7 · ' · · · » ' · ·· • · · · ·· 4 · · · « · · ♦ · < » · * · • 9 9 4 4 ’· · · 9
444 949 ·· 9494 99 99 filtruje pro odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří ve vakuu pro získání 0,82 g sloučeniny pojmenované v názvu. Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 344 (M + H+) .
h) [1-(3-Fluorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-yl]amid (S)2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280g) (0,2 g) v dichlorethanu (20 ml) se přidá p-NMM (0,32 g) a 3-fluorbenzesulfonylchlorid (0,11 g) . Reakční směs se míchá dokud není _ reakce dokončena,------jak—se—stanoví—pomocí-----hmotnostní spektrometrie, načež se reakční směs filtruje a odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) . Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti dokud se úplně nespotřebuje výchozí látka, načež se směs odpařuje. Odparek se rozpustí v methanolu, načež se přidá p-karbonátová pryskyřice. Směs se protřepává při teplotě místnosti 4 h a potom se filtruje a odpařuje za získání 0,64 g sloučeniny pojmenované v názvu.
i) {(S)-1-[1-(3-Fluorbenzensulfonyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280h) (0,15 g) v methylenchloridu se přidá benzofuran-2-karboxylová kyselina (0,56 mmol), HOBt (0,09 mg) a p-EDC (0,75 mg). Reakční směs se míchá přes noc, načež se přidá trisamin (0,50 g) a míchá se další 1,5 h. Reakční směs se filtruje a odpařuje za získání sloučeniny pojmenované v názvu.
j) {(S)-1-[1-(3-Fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4·· ···· ·· ·'· ·· 4··· —-··» · « · · 4 · ’'·
4·· · · · ·· ·
344
-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280i) (0,3 mmol) v methylenchloridu se přidá Dess-Martinovo činidlo (Dess-Martinův periodinan) (0,25 g) . Reakční směs se míchá dokud není reakce dokončena, jak se stanoví pomocí hmotnostní spektrometrické analýzy. Zpracování, vysokotlaká kapalinová chromatografie poskytuje první diastereomer s hmotnostní spektrometrií MS(ES( = 543,2 (M + H+) a druhý diastereomer:
hmotnostní spektrometrie MS (ES). = 543,2 (M + H) +____________________________
Příklad 281
Příprava [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu (S)—4— -methyl-2-(3-piperidin-l-ylpropanoylamino)pentanové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280 h) až j) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-pyridinsulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonyl-chlorid a 1-piperidinpropionovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 521,9 (M + H)+.
Příklad 282
Příprava {(S)-l-[(4-ethylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280 h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 4-ethylenbenzensulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu. Dělení diastereomerů poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 554,4 (M + • · ·
345 '· · · · • ·· 9 9
H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 554,4 (M + H) + .
Příklad 283
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[1-(l-oxypyridin-2-yl)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu 5-(3—trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-amino-4-methylpentanoylamino) -3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280f) (7,32 g) v methanolu se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (38 ml). Reakční směs se míchá do dokončení reakce, načež se odpařuje do získání 6,9 g sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky.
b) Benzylester 3-hydroxy-4-[(S)-4-methyl-2-({1-[5- (3-trifluormethylfenyl)furan-2-yl]methanoyl}amino)-pentanoylamino]azepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 283a) (1,2 g) v methylenchloridu se přidá TEA (0,93 ml), EDC (0,56 g), HOBt (0,36 g) a 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová kyselina (0,68 g) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se reakce nedokončí, což se stanoví pomocí chromatografické analýzy na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie poskytuje 1,35 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 616 (M + H)+.
c) [(S)-1-(3-Hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]furan-2-karboxylové kyseliny
9 '9 9 · · · 9 9 9 '9 9 9999 ~^9 ·» 9 -99-9 9 9 '9
999 · · ♦ 9 9 ·
346
-9 99 9 99 99
K roztoku sloučeniny z příkladu 283b) (1,3 g) v ethyl-acetátu : methanolu (20 ml směsi 8 : 1) se přidá 10% Pd/C. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou z balónu s plynným vodíkem, dokud se nespotřebuje výchozí látka, což se stanoví chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Reakční směs se filtruje a odpařuje za získání 0,96 g sloučeniny pojmenované v názvu, která se používá přímo bez dalšího čištění.
d) ((S) -3-Methyl-l-{3-hydoxy-l-[1-(l-oxypyridin-2-yl)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(3—trifluormethyl. fenyl)furan-2-karboxylové kyseliny-------------------------------------------------------- --------K roztoku sloučeniny z příkladu 283c) (0,3 g) v methylenchloridu se přidá TEA (0,22 ml), EDC (0,13 g) , HOBt (0,8 g) a N-oxid pikolinové kyseliny (0,09 g) . Reakční směs se míchá dokud se nespotřebuje výchozí látka, což se stanoví chromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Zpracování a sloupcová chromatografie poskytuje 0,16 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 603 (M + H)+.
e) ((S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[1-(l-oxypyridin-2-yl)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(3—trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 283d) (0,15 g) v DMSO (1,5 ml) se přidá TEA (0,37 ml) a komplex pyridin-oxid sírový (0,21 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se reakce nedokončí, což se stanoví pomocí LCMS. Zpracování a sloupcová chromatografie (10 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,12 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 601 (M + H)+.
• · · . . ? ·
347
Diastereomery se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
Příklad 284
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[(l-oxypyridin-2-yl) methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 283b) až e) , s tím rozdílem, že se nahradí piperonylovou kyselinou 5-[3·. -(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová--------kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) - 511 (M + H)+.
Diastereomery se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
Příklad 285
Příprava {(S)-1-[1-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 283b) až e) , s tím rozdílem, že se nahradí 3-cyklohexylpropionovou kyselinou N-oxid pikolinové kyseliny, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 618 (M + H)+.
Diastereomery se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
Příklad 286 «». '··♦· ·· * * * v * v • ··· · · · ·
348
Příprava {(S)-1-[1-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 283b) až e) , s tím rozdílem, že se nahradí 3-cyklohexylpropionovou kyselinou N-oxid pikolinové kyseliny a piperonylovou kyselinou 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 528 (M + H)+.
Diastereomery se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomerů 1 a diastereomerů 2.
Příklad 287
Příprava { (S)-l-[l-(4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5(3-trifluormethyl-fenyl)furan2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 283b) až e) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-methylpentanovou kyselinou N-oxid pikolinové kyseliny se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 578 (M + H)+.
Diastereomery se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomerů 1 a diastereomerů 2.
Příklad 288
Příprava {(S)-1-[1-(4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny ·«·· ···
349
Podle obecných postupů z příkladů 283b) až e) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-methylpentanovou kyselinou N-oxid pikolinové kyseliny a piperonylovou kyselinou 5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2-furoová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 488 (M + H)+.
Diastereomery se rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
Příklad . 2 8 9------------------ -------------------- -----------------------------------------------------------Příprava [{(S)-1-[3-oxo-l-(propansulfonylazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-l-butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí propansulfonylchloridem 3-fluorsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení chromatografií spektrometrií diastereomerů vysokotlakou poskytuje diastereomer 1 MS(ES) = 491,2 (M + H)+ kapalinovou s hmotnostní a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 491,2 (Μ + H)
Příklad 290
Příprava [{(S)-1-[3-oxo-l-(ethansulfonylazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methyl-l-butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j, s tím rozdílem, že se nahradí ethansulfonylchloridem 3-fluorsulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
tt ·· · · * 9 »· ··*· • 999 ·· ····
350
Dělení diastereomerů vysokotlakou chromatografií poskytuje diastereomer 1 spektrometrií MS(ES) = 477,4 (M + H)+ a kapalinovou s hmotnostní diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 477,4 (M + H)+.
Příklad 291
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
a)________terc-Butylester _---------- { (S)-1-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2— sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-měthylbutyl}karbamové kyseliny
Příprava N-oxidu 2-pyridinsulfonylchloridu: roztokem Noxidu 2-merkaptopyridinu (2,23 g, 17,55 mmol) v 9M kyselině chlorovodíkové (33 ml) o teplotě 0 °C se přibližně 90 min probublává plynný chlor. Rozpuštěný chlor se odstraní ve vakuu při 0 °C.
K roztoku terc-butylesteru [(S)-l-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny z příkladu 280g) (2,5 g, 7,28 mmol) v methylenchloridu (100 ml) a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) se po kapkách po částech přidá roztok N-oxidu 2-pyridinsulfonylchloridu (27 ml, 102 mg/ml). Jak probíhá adice, přidává se další nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného pro udržení pH v rozmezí přibližně 8 až 9. Po dokončení adice sulfonylchloridu se reakční směs míchá další hodinu, načež se odstraní organická vrstva a promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se odpařuje a odparek se podrobí chromatografií (5 % methanolu v methylenchloridu) za získání 2,5 g sloučeniny pojmenované v názvu.
351 ···· ···'· ·· «···
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 500 (M + H+) .
b) [3-Hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru {(S)-1-[3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny z příkladu 291a) (2,0 g) v methanolu (20 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (20 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 h, načež se _______ odpařuje pro získání 1,8 g sloučeniny pojmenované v-názvu. -------------Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 400 (M + H+) .
c) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 291b) (0,30 g) v methylenchloridu se přidá 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina (0,11 g) , EDC (0,13 g) , HOBt (0, 086 g) a TEA (0,22 ml) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, což se stanoví pomocí LCMS, načež se zředí ethyl-acetátem a promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu draselného, IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, suší se (síranem hořečnatým), filtruje a odpařuje. Sloupcová chromatografie (10 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 0,27 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 563 (M + H)+.
d) {(S)-3-Methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
352
0000 ·· 00 00 ···· » '·' · ·· φ 0 9« 0 9 0 • 000 0 0 · 0 · 9 • · · · α ·«·· · • 0 000 0000 0··· ··* 00 0000 00 00
Κ roztoku sloučeniny z příkladu 291c) (0,19 g) v DMSO (1,5 ml) se přidá komplex pyridin-oxid sírový (0,26 g) . Reakční směs se míchá dokud se reakce nedokončí, což se stanoví pomocí LCMS, načež se zředí ethyl-acetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, suší se a odpařuje. Sloupcová chromatografie odparku poskytuje 0,15 g sloučeniny pojmenované v názvu jako směsi diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 561 (M + H)+.
----------------Dělen i .----di a s t e r e ome r ů---------—vysokotlakou--------ka p a 1 i n o v o u chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 292
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 575 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 293
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
353
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 575 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad294-------.--------—-------------------------------------------------------------------{(R)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280f) až i) , s tím rozdílem, že se nahradí N-Boc-D-leucinem N-Boc-L-leucin, Noxidem 2-pyridinsulfonylchloridu 3-fluorbenžensulfonylchlorid a .3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) - 556 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 295
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2····
-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 558 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 296
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl------karbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methoxybenzofuran-2--------- -----------------karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j) , s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 574,5 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 574,5 (M + H)+.
Příklad 297
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle rozdílem, kyselinou sloučenina obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
•» · · ·4 ·· 40 _ ·· · 4 4 4 » '' · · ·- · · · > <
444 · · · · • 4 4 * 4 44·· ·
355
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 557,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 557,4 (M + H)+.
Příklad 298
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny _______________Podle_____obecných postupů—z pří kladů 280h) až j ) ,—s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 559, 4 (M + H)+ a diastereomer 2 s .hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 559, 4 (M + H) + .
Příklad 299
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylfuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9) ···· 99 99 (M + H)+ a diastereomer 2 = 507,4 (M + H)+.
356 spektrometrií MS(ES) = 507,2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES)
Příklad 300
Příprava {(S)-l-[l-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.---------------------------- -------------Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 554,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 545,4 (M + H) + .
Příklad 301
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 565,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 565,2 (M + H)+.
Příklad 302 ··. ···· • · · ·
357
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií . .—poskytuje—---------diastereomer---------1 - s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 555,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 555,4 (M + H)+.
Příklad 303
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 509,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 509,2 (M + H)+.
Příklad 304
Příprava {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
358
Podle rozdílem, kyselinou sloučenina obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím že se nahradí 5-methylthiofen-2-karboxylovou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 523,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) =523,4 (M + H)+.
Příklad 305 --------- --------------- —— ----------- ---------------- -----------------------------------Příprava [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 507,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 507,4 (M + H)+.
Příklad 306
Příprava [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle rozdílem, kyselinou sloučenina obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
- ►>.· / •táé * š' • ·
359
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 491,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 491,2 (M + H)+.
Příklad 307
Příprava [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem,______ že . ... se__________nahradí benzo [b] thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou chromatografií poskytuje diastereomer 1 spektrometrií MS(ES) = 493,4 (M + H)+ a kapalinovou s hmotnostní diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 493,4 (M + H)+.
Příklad 308
Příprava [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylfuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
diastereomerů poskytuj e vysokotlakou diastereomer 1 kapalinovou s hmotnostní
Dělení chromatografií ··
360 spektrometrií MS(ES) = 441,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 441,2 (M + H)+.
Příklad 309
Příprava [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3- f 1 uo r b e n zen sul f on y leh 1 o r i d,-------------s e---------p ř ip r aví------------sloučen i nepojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 488,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 488,2 (M + H)+.
Příklad 310
Příprava [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h až j), s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
diastereomerů poskytuj e vysokotlakou diastereomer 1 kapalinovou s hmotnostní
Dělení chromatografií
361
spektrometrií MS(ES) = 499,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 499,4 (M + H)+.
Příklad 311
Příprava [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3-f luorbenzensulfonylchlorid, .—se : — připraví---------sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 489,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 489,2 (M + H)+.
Příklad 312
Příprava [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j) , s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 443,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 443,2 (M + H)+.
362
Příklad 313
Příprava [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl) -3-methylbutyl]amidu 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methylthiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a ethansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 457,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 457,4 (M + H)+.
příklad 314
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu 5-methoxy-benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 521,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 521,2 (M + H)+.
Příklad 315 • ·
363
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
____________Dělení___________ diastereomerů_______ vysokotlakou . ______kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 505,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 505,2 (M + H)+.
Příklad 316
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 507,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 507,4 (M + H)+.
Příklad 317 •··· * · · · ·
364 ·'·
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylfuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
_____ Dělení ________diastereomerů __________ vysokotlakou________________kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 455,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 455,4 (M + H)+.
Příklad 318
Příprava { (S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu 2,5-dimethylfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 2,5-dimethylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 469,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 469,2 (M + H)+.
Příklad 319 ·· ····
365
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomeru.
- Dělení______diastereomerů . vysokotlakou_________________kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 565,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 565,2 (M + H)+.
Příklad 320
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 513,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 513,2 (M + H)+.
Příklad 321 ·· ····_ ··' ·φ__ · φ · ' 9
366
9 9 9 '9 ·· 9999
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl] -3-methyl-l-butyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomeru.
--------------Dělení------------diastereomeru----------vysokotlakou----------- kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 503,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 503,4 (M + H)+.
Příklad 322
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomeru.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 457,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 457,4 (M + H)+.
Příklad 323
367 » ···« • · • ··· *· ·♦ ___ ·· ···· • * » φ '· · • · · · ♦ • · · · · φ ·· ···· ·· ··
Příprava {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amidu 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle rozdílem, kyselinou obecných postupů z příkladů 280h) až j), s tím že se nahradí 5-methylthiofen-2-karboxylovou benzofuran-2-karboxylová kyselina a 1-propansulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
.Dělení , di a st e r e ome r ů v y so kot1a kou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 471,4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 471,4 (M + H)+.
Příklad 324
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s rozdílem, že se nahradí 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 587 (M + H)+.
tím , se směs
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 565,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 565,2 (M + H)+.
Příklad 325 • 4 44·· _ 4· 44 ·· 4444 * é -· ·· 4 4 ' 4 «
444 4 4 4 4 4 4
368
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamid 3,5-dimethylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 3,5-dimethylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 571 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 326
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-ethylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 3-ethylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 571 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 327
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
369
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 587 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 328________________________________________________________________________________________________________________
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 1-methylnafto[2;1-b]furan-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 607 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 329
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 291c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2370
-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu jako směs diastereomerů.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 587 (M + H)+.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 a diastereomer 2.
Příklad 330
Příprava {1,3-dimethyl-l-[3-oxo-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-------karboxylové kyseliny
a) Benzylester 4-(2-terc-butoxykarbonylamino-2,4-dimethylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny
K roztoku N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-2-methyl-(d,1)-leucinu (3,0 g) v methylenchloridu se přidá EDC (2,34 g) , HOBt (1,65 g) , EtaN (1,7 ml) a sloučenina z příkladu 280e) (3,23 g) . Po míchání při teplotě místnosti přes noc se směs promyje O,1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří a odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií s elučním činidlem methylenchlorid v methylalkoholu (95 : 5) za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (4,0 g, 66,6 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS = 492,4 (M + H)+.
b) terc-Butylester [1-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-1,3-dimethylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 330a) (3,04 g, 8,00 mmol) v ethyl-acetátu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1,5
3ΊΧ
g) . Po míchání při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou 16 h se směs filtruje přes rozsivkovou zeminu (cellit). Filtrát se odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako žlutého oleje (1,97 g, 100 %) .
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 358,4 (M + H)+.
c) {1-[3-Hydroxy-l-(l-hydroxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-1,3-dimethylbutyl}karbamové kyseliny
2-Merkaptan-N-oxid (1,25 g) se rozpustí v koncentrované kys e 1 i ně c h 1 ořovo dík ové (5,5 ml ). Po oc h 1 a ze ní _ na 0. °C s e p ř i dá voda (3 ml) . Plynný chlor se probublává tímto roztokem 1,5 h. Vodný roztok se extrahuje studeným methylenchloridem, potom se spojené organické vrstvy promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. K roztoku sloučeniny z příkladu 330b) (1,20 g) a Et3N (1,3 ml) v DCE (10 ml) se přidá sulfonylchlorid, který se jako čerstvý připraví při teplotě vyšší než 0 °C. Míchá se 1 h a potom se reakční směs promyje roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným, odpařuje a čistí mžikovou sloupcovou chromatografii s elučním činidlem methylenchlorid v methylalkoholu (95 : 5) za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (1,2 g, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 515,4 (M + H)+.
d) [3-Hydroxy-l-(l-hydroxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid 2-amino-2,4-dimethylpentanové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 330c) (1,0 g,
2,04 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (4M v dioxanu) (10 ml) . Po míchání při teplotě místnosti 3 h se roztok odpařuje do získání bílé pevné látky.
K roztoku této bílé pevné látky (0,81 g, 1,53 mmol, 75%) _ __~___·_· ··♦· • ··· • 9 9 ·· ···· • *
372 ·· • 9« · • « · « · · • · · ·· ·*·· v methanolu (30 ml) se přidá P-CO3 (2,9 g, 2,63 mmol/g) . Po protřepávání 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (0,57 g, 1,45 mmol, 95 %).
Hmotnostní spektrometrie MS = 415,4 (M + H)+.
e) {1,3-Dimethyl-l-(3-hydroxy-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Kro z t oku sloučeni n y—z příkladu —3 3 0 d)-----(0,15 0 - g,—0,448 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá 3-methylbenzofuran-2-karboxylová kyselina (0,109 g) , 1-hydroxybenzotriazol (0,106 g, 0,762 v methylenchloridu mmol) a p-EDC (0,85 g, 1 mmol/g) (10 ml) . Po protřepávání při teplotě místnosti přes noc se roztok zpracuje s tisaminem (0,589 g, 3,75 mmol/g). Po protřepávání po další 2 h se roztok filtruje a odpařuje do získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (166,7 mg, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) - 573,2 (M + H)+.
f) {1,3-Dimeťhyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku sloučeniny z příladu 330e) (140,7 mg, 0,245 mmol) v DMSO (2 ml) se přidá Py-SO3 (155,7 mg, 0,98 mmol) a Et3N (0,27 ml, 1,96 mmol). Po míchání při teplotě místnosti 2 h se přidá do reakční směsi pro zhašení reakce nasycený hydrogenuhličitan sodný a ethyl-acetát. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, suší se síranem sodným a odpařuje se. Odparek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií s elučním činidlem methylenchlorid
373
• · · · • · · · • · ·· <· ’ · · • · · v methylalkoholu (95 : 5) za získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bílé pevné látky (60,9 mg, 50,8 %).
Hmotnostní spektrometrie MS(ESI) = 571,2 (M + H)+.
Příklad 331
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxy-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny Z příkladu 280g) (1,0 g) v methylenchloridu se přidá a-chinolinkarbaldehyd (0,68 g) a NaBH (OAc)3 (1,2 g) . Zpracování a sloupcová chromatografie (6 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje 1,4 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 485 (M + H)+.
b) (3-Hydroxy-l-chinolin-2-methylazepan-4-yl)amid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 331a) (1,4 g) v methanolu (20 ml) se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (20 ml). Reakční směs se míchá do dokončení reakce, načež se odpařuje za získání 1,3 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 385 (M + H)+.
c) {(S)-3-Methyl-l-[3-hydroxy-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladu 291c), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 331b) a nahradí benzofuran-2-karboxylovou kyselinou 5-fluorbenzofuran-2• ·
374
-karboxylové kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 545 (M + H)+.
d) {(S) -3-Methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladu 291c), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 331c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS (ES) = 543 (Μ + H) +____________________________________
Příklad 332
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladů 331c) a d), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 541 (M + H)+.
Příklad 333
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 331c) až d,) s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 541 (M + H)+.
• · · ·
375
Příklad 334
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu benzofuran—2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester ((S)-1-{3-hydroxy-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 280g (1,0 g) v methylenchloridu se přidá o-toluensulfonylisokyanát (0,68
g) .___Reakční____směs______se míchá____dokud se .....nezpozoruje___ úplné spotřebování výchozí látky. Zpracování a sloupcová chromatografie (6 % methanolu v methylenchloridu) poskytuje
1,28 g sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 541 (M + H)+.
b) {3-Hydroxy-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-yljamid (S)-2-amino-4-methylpentanové kyseliny
Podle postupu z příkladu 283a), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 334a), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 441 (M + H)+.
c) ((S)-3-Methyl-l-{3-hydroxy-l-[l-toluen-2-sulfonylamino) methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 280i), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 334b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 585 (M + H)+.
·· ····
376
d) ((S)-3-Methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzofuran—2-karboxylové kyseliny
Podle postupu z příkladu 291d), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 334c), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 583 (M + H)+.
Příklad 335
Připra va _, ((S)-3-meth yl -1-{3-oxo-1-[1-boluen- 2-s u1fony1ami no)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladů 334c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 597 (M + H)+.
Příklad 336
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladů 334c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karboxylpvou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 599 (M + H)+.
Příklad 337
377
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-chlorbenzensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 603 (M + H)+.
Příklad 338
Příprava— -------(~(S) -3-methyl-l - {3-oxo-l- [2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amidu 3-methylbenzof uran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-chlorbenzensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát a 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 617 (M + H)+.
Příklad 339
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-chlorbenzensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát a benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 619 (M + H)+.
o;
378
Příklad 340
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 587 (M + H)+.
Příklad 341____________________________________________________________.__________________ ____________________...---------Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[ 4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát a 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 601 (M + H)+.
Příklad 342
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-fluorbenzensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát a benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 603 (M + H)+.
• ·
379
Příklad 343
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladu 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí p-toluensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 583 (M + H)+.
Příklad 344 ______________ ____________________________________ ________ ________, __________________________________
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladů 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí p-toluensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát a 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 597 (M + H)+.
Příklad 345
Příprava ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle postupů z příkladů 334a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí p-toluensulfonylisokyanátem o-toluensulfonylisokyanát a benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 597 (M + H)+.
380 • ···
Příklad 346
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 6-methylpyridin-2-aldehydem a-chinolinkarbaldehyd se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) - 491 (M + H)+.
Diastereomery se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
Příklad 347
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 331a) až d, s tím rozdílem, že se nahradí 6-methylpyridin-2-aldehydem a-chinolinkarbaldehyd a 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 505 (M + H)+.
Diastereomery se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
příklad 348
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny «Κ ř Η í • · • ···
381
Podle obecných postupů z příkladů 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 6-methylpyridin-2-aldehydem a-chinolinkarbaldehyd a benzo[b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 507 (M + H)+.
Diastereomery se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za získání diastereomeru 1 a diastereomeru 2.
Příklad 349______________________________________________ ____________ _
Příprava ((S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}karbamové kyseliny
K roztoku . sloučeniny z příkladu 280g) (0,1 g, 0,29 mmol) rozpuštěné v THF se přidá 2-fluorfenylisokyanát (32 ml, 0,29 mmol) a míchá se 1 h. THF se odpaří ve vakuu a sloučenina se přímo použije v dalším kroku.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 481,02 (M + H)+.
b) (2-Fluorfenyl)amid 4-((S)-2-amino-4-methylpentanoylamino)-3-hydroxyazepan-1-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 349a) (1,96 g, 4,1 mmol) rozpuštěné v MeOH se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (5 ml, 20,3 mmol) a směs se nechá míchat při teplotě místnosti 2 h. Přebytečné činidlo se odpaří ve vakuu a azeotropicky odpařuje s toluenem za získání 1,84 mg produktu.
·· ·'··· ·<· ·· ·· ···· —· · · .·
382
c) {(S)-1-[1-(2-Fluorfenylkarbamoyl)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 349b) (0,11 g, 0,28 mmol) rozpuštěné v methylenchloridu se přidá p-EDC (0,35 g, 1,8 mmol/g), HOBt (0,06 g, 0,49 mmol) a 2-benzothiofen karboxylová kyselina (0,077 mg, 0,432 mmol). Reakční směs se protřepává 16 h. Reakce pokračuje další jednu hodinu přidáváním trisaminu (0,38 mg, 3,7 mmol/g), po kterém následuje filtrace produktu.
Produkt__se__čistí silikagelovou kolonou__za získání 112,5 mg produktu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 541,2 (M + H)+.
d) {(S)-1-[1-(2-Fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 349c) (0,112 g, 0,2 mmol) rozpuštěné v methylenchloridu se přidá Dess-Martinovo činidlo (Dess-Martinův periodinan) (0,175 g, 0,41 mmol). Reakční směs se míchá 1 h, načež se promyje Na2S2O3, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného.
Sloučenina se čistí na silikagelové koloně za získání 78 mg produktu jako směsi diastereomerů. Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 539 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 539 (M + H) + .
Příklad 350
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 3-methylbenzofuran-2• · · ·
383
-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 349c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 537 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmot nostni spekt rome triί MS(E S) = 5 3 7__(Μ , + H)+._______________________________________
Příklad 351
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu 2,4-dimethylfuran-3-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 349c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 2,4-dimethylbenzofuran-3-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 501 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 501 (M + H)+.
Příklad 352
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinoxalin-2-karboxylové kyseliny ·· ···· ·· ·· ··· ·
384
Podle obecných postupů z příkladů 349c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 535 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 535 (M + H)+.
Pří Jclad_._3.5-3__________________,___________„_____________________________
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 349c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 545 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 545 (M + H)+.
Příklad 354
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu chinolin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 349c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí chinolin-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
» ···· • · ·· ·· ··«<
385
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 534 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 534 (M + H)+.
Příklad 355
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 4-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny ___________Podle____obecných postupů. z příkladů 349c) a d) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-methylthiofen-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 503 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 503 (M + H)+.
Příklad 356
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 349c) ad), s tím rozdílem, že se nahradí 5-methoxybenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou chromatografií poskytuje diastereomer 1 kapalinovou hmotnostní ·· · 99 99 99 9999 • “toto · to to '' '9 - * to · • to ·· ·· to · · * • ·«·· » 9 9 9 9 · · to to ····
386 spektrometrií MS (ES) = 553 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 553 (M + H)+.
Příklad 357
Příprava {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl ] -3-methylbutyl} amidu 4-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecných postupů z příkladů 34 9c) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 4-methylfuran-2-karboxylovou kyselinou benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 487 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) ~ 487 (M + H)+.
Příklad 358
Příprava [(S)-1-(l-butyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí butyraldehydem oí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 441,9 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 441,9 (M + H)+.
Příklad 359
Příprava [(S)-1-(l-propyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3• · ·· «··· ·· ····
387 • · »· • « • · ··»» ř· 9 v • · · • · · · • · · ♦ ·· ··
-methylbutyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí propionaldehydem a-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografii poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 428 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 428 (M + H)+.
Příklad 360
Příprava { (S) -1-[1-(2-fluorbenzyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-fluorbenzaldehydem a-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografii poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 494,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 494,2 (M + H) + .
Příklad 361
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-morfolin-4-ylthiazol-4-karbaldehydem oí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
• · · · • · • ·
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 568,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 568,2 (M + H)+.
Příklad 362
Příprava {(S)-1-[1-(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny _______________Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) ,_______stím rozdílem, že se nahradí 5-ethyl-2-furaldehydem a-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 549, 4 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 549,4 (M + H)+.
Příklad 363
Příprava {(S)-1-[1-(3,4-dimethylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylmethyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl] -3-methylbutyl)amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 3,4-dimethylthieno[3,2-b]thiofen-2-karboxaldehydem α-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 566,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 566,2 (M + H)+.
• ·
389
Příklad 364
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3-fenyl-3H-[1.2.3]triazol-4-ylmethyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 2-fenyl-2H-pyrazol-3-karbaldehydem oí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
_________ Dělení ___________diastereomerů _________. vysokotlakou_________kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 543,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 543,2 (M + H)+.
Příklad 365
Příprava [(S)-1-[1-(isothiazol-3-ylmethyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí isothiazol-3-karbaldehydem a-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 483,1 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 483,1 (M + H)+.
Příklad 366
Příprava [(S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-thiofen-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
390
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí thiofen-2-karbaldehydem oí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 582 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) - 582 (M + H)+.
Příklad 367 ______Příprava [(S)-1-(1-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-3-oxazepan-4-_ _______
-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí benzo[b]thiofen-2-karbaldehydem cí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 546 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 546 (M + H)+.
Příklad 368
Příprava [ (S)-3-methyl-l-(3-oxo-l-pentylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amidu benofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 331a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí pentanalem oí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
‘ i
391
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 556 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 556 (M + H)+.
Příklad 369
Příprava {(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny _______Podle .. obecného postupu z pří kladu .3 31 a) až d) , s tím rozdílem, že se nahradí 3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehydem oí-chinolinkarbaldehyd, se připraví sloučenina pojmenovaná v ‘názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 480,4 (M + H)+.
Příklad 370
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu l-oxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j) s tím rozdílem, že se nahradí l-oxypyridin-2-karboxylovou kyselinou 2-benzofuran-2-karboxylová kyselina a 2-pyridinsulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií ESMS: M + H+ = 504,2 a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií ESMS: M + H+ = 504,2.
Příklad 371
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan·· ···· * · · ·
-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 2-oxypyridin-3-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 2-oxypyridin-2-karboxylovou kyselinou 2-benzofuran-2-karboxylová kyselina a 2-pyridinsulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometr-ií_ESMS : .-. M——+___H+_=___5-0.4-,.2___a_diastereomer__2___s.
hmotnostní spektrometrií ESMS: M + H+ = 504,2.
Přiklad 372
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j), s tím
ΙΗ-benzoimidazol-5-karboxylovou a 2-pyridinse připraví rozdílem, že se nahradí kyselinou 2-benzofuran-2-karboxylová kyselina sulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií ESMS: M + H+ = 504,2 a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií ESMS: M + H+ = 504,2.
Příklad 373
Příprava 4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-ylmethanoyl)amino]-4-methylpěnatanoylamino}-l-methyl-3-oxo-l-pentyl-azepania
393
Roztok sloučeniny z příkladu 368 v čistém methyljodidu se zahřívá pod zpětným chladičem 48 hodin, načež se směs odpaří za získání sloučeniny pojmenované v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 471,6 (M + H+) .
Příklad 374
Příprava { (S)-1-[1-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny ___________Podle obecného postupu . z příkladu 280h) až j) ,___s_____tím rozdílem, že se nahradí 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 544,4 (M + H+) .
Příklad 375
Příprava {(S)-1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 530,2 (M + H+) .
Příklad 376
Příprava {(S)-1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
394
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 4-methansulfonylbenzensulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS (ES) = 604,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 604,2 (M + H)+.
Příklad 377________________________________________.________ _________ .___________________________________________________________
Příprava {(S)-1-[1-(2-methansulfonylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 2-methansulfonylbenzensulfonylchloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 604,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 604,2 (M + H)+.
Příklad 378
Příprava {(S)-1-[1-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-3-oxaazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 280h) až j), s tím rozdílem, že se nahradí 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl395 •9^ 99*9_ ^99^ ·« _ 99 9*99 • 9 9 9 · · 9 9 9 » • 9 « 99 999· 9 * · · 9 9999 ··· *♦· ·· 9999 99 99 chloridem 3-fluorbenzensulfonylchlorid, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 545,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 545,2 (M + H)+.
Příklad 379
Příprava {(1S,2R)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-_________________
-karboxylové kyseliny
a) {(1S, 2R)-2-methyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny .
Podle obecných postupů z příkladu 280f) až i) , s tím rozdílem, že se nahradí N-Boc-alloisoleucinem N-Boc-leucin a 2-pyridin-sulfonylchloridem 3-fluorbenzesulfonylchlorid a 3-methylbenzofuran-2-karboxylovou kyselinou benzofuran-2-karboxylová kyselina se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
b) {(1S,2R)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladu 291d), s tím rozdílem, že se provede náhrada sloučeninou z příkladu 105b), se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
396
0 0 « 0 • · * 0 * ·· 0000 diastereomerů vysokotlakou kapalinovou poskytuje diastereomer 1 s hmotnostní MS (ES) = 541 (M + H)+ a diastereomer 2 s
Dělení chromatografií spektrometrií hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 541 (M + H)+.
Příklad 380
Příprava {1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]cyklopentyl}amidu 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny ,__Podle . obecných. . postupů..... z pří kladů 37 9a)__a b) ,_ s tím.
rozdílem, že se nahradí N-Boc-cykloleucinem N-Boc-alloleucin, se připraví sloučenina pojmenovaná v názvu.
Hmotnostní spektrometrie MS(ES) = 539 (M + H)+.
Příklad 381
Příprava {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny
Podle obecného postupu z příkladů 291c) a d) , že se nahradí fůro[3,2-b]pyridin-2-karbóxylovou -fluorbenzofuran-2-karboxylová kyselina, sloučenina pojmenovaná v názvu.
Dělení diastereomerů vysokotlakou chromatografií poskytuje diastereomer 1 spektrometrií MS (ES) = 544,2 (M + H)+ a diastereomer 2 s hmotnostní spektrometrií MS(ES) = 544,2 (M + H)+.
Výše uvedený popis příkladů plně zveřejňuje jak připravit a použít sloučeniny podle přítomného vynálezu. Avšak přítomný vynález není omezen na specifická ztělesnění popsaná zde výše, s tím rozdílem, kyselinou 5se připraví kapalinovou s hmotnostní
_·. ·
ale zahrnuje všechny jejich modifikace v rámci následujících patentových nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, zahrnují stav techniky a jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako by byly plně uvedeny.

Claims (58)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sloučenina obecného vzorce IA
    IA ve kterém R1 je vybrán ze souboru skládajícího se z
    O ,4/
    R° ,4/'
    RJ
    RJ
    R11
    R'
    R' ·
    R' ' '
    R' ' ' ' je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-ealkylu, HetCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9SO2~,
    R9RriNC (O)- a R9SO2R11NC(O) je Ci-6alkyl;
    je skupina R5C(O)-;
    je HetCo-6alkyl;
    je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu; je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku, Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
    je vodík;
    je vodík;
    je vodík;
    je vybrán ze souboru skládajícího se:' z Ci-6alkylu, C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu; a je celé číslo od 1 do 5;
    »· · ·· ·ι • ♦·· · I» ♦ · · · • · · · » * ·
    399 .* a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je
    -,4/ . o
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je vybrán, ze souboru skládajícího se z isobutylu a but-2-ylu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R3 je isobutyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z piperidylethýlu; benzo[1,3]dioxolylu;
    furylu, arylem substituovaného furylu, Ci-^alkylem substituovaného furylu;
    benzofuranylu, Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzofuranylu, halogenem substituovaného benzofuranylu, Ci-6alkylem substituovaného benzofuranylu;
    nafto [2,1-b] furanylu, Ci-6alkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu; benzo[b]thiofenylu; chinolylu;
    chinoxalinylu;
    1-oxypyridylu;
    fůro[3,2-b]pyridylu, Ci-6alkylem substituovaného fůro[3,2-b]pyridylu;
    thiofenylu, Ci-6alkylem substituovaného thiofenylu; thieno[3,2-b]thiofenylu; a lH-benzoimidazol-5-ylu.
    400
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je vybrán zt souboru skládajícího se z piperidin-l-ylethylu; benzo[1,3]dioxol-5-ylu; furan-2-ylu;
    benzofuran-2-ylu;
    nafto[2,1-b]furan-2-ylu;
    benzo[b]thiofen-2-ylu;
    chinolin-2-ylu;
    -------------chinoxalin-2^ylu.;----------------------------------------------------------------------------_
    1-oxypyridin-2-ylu, l-oxypyridin-3-ylu; fůro[3,2-b]pyridin-2-ylu;
    thiofen-2-ylu;
    thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu; a lH-benzoimidazol-5-ylu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, ve které R5 je vybrán z souboru skládajícího se z
    5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylu, 3-methylfuran-2-ylu
    4-methyl-furan-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu a 2,4-dimethyl furan-3-ylu;
    5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-fluorbenzofuran-2-ylu, 3-methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran-2-ylu a 3-ethylbenzofuran-2-ylu, 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzo furan-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzo'furan-2-ylu;
    1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;
    5-methylthiofen-2-ylu; a 3-methylfůro[3,2-b]pyridin-2-ylu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je vybrán z souboru skládajícího se z 3-methylbenzofuran-2-ylu • ·
    401.:, thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, chinoxalin^-2-ylu a chinolin-2-ylu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, ve které R'''' je Ci-6alkyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které Ci-6alkyl je methyl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které n je 3.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, ve které R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z .
    ethylu, a C3-6cykloalkylem substituovaného ethylu;
    propylu;
    butylu;
    isopentylu;
    fenylu, zvláště halogenem substituovaného fenylu, Ci-6alkylem substituovaného fenylu, Ci-6alkylsulfonylem substituovaného fenylu;
    pyridylu, Ci-6alkylem substituovaného pyridylu; 1-oxypyridilu; a isoxazolylu, Ci-6alkylem substituovaného isoxazolylu.
    ♦ ·. ·· . · ·__· · · · β · · · · · · «··
    402
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, ve které R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z cyklohexylethylu;
    prop-l-ylu;
    but-l-ylu;
    3-fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 2-methylfenylu, 4-methylfenylu, 4-ethylfenylu, 4-methansulfonylfenylu a 2-methansulfonylfenylu;
    pyridin-2-ylu, l-oxypyridin-2-ylu;
    —----1,2-dimethyl-lH-ímidazol-2-ylu,—1-methyl-lH-imidazol-2---ylu; a
    3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
  17. 17;. Sloučenina podle nároku 16, ve které R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu a HetCo-6alkylu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, ve které Ci-6alkyl a HetCo-6alkyl jsou vybrány ze souboru skládajícího se z Hetskupinou substituovaného methylu a pentylu.,
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, ve které Het-skupinou substituovaný methyl je vybrán ze souboru skládajícího se z chinolin-2-ylmethylu;
    6-methylpyridin-2-ylmethylu;
    2- morfolin-4-ylthiazol-4-ylmethylu;
    5-ethylfuran-2-ylmethylu;
    3,4-dimethylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylmethylu;
    3- fenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethylu;
    isothiazol-3-ylmethylu;
    benzo[b]thiofen-2-ylmethylu; a
    1-methyl-lH-imidazol-2-ylmethylu.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu, skupin RC(O)-, R SO2- a R9R11NC (O)
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, ve které R2 je vybrán ze souboru skládajícího se z ArCo-6alkylu, skupin R9C(O)- a R9SO2~.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, ve které R9 je R9SC>2-.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, ve kterém R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-ealkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    R2 je R9SO2,' a
    R3 je isobutyl;
    R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-ealkylu a HetCo-6alkylu.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 24, ve které
    R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z piperidylethylu; benzo[1,3]dioxolylu;
    • ·
    404 furylu, arylem substituovaného furylu, Ci-galkylem substituovaného furylu;
    benzofuranylu,. Ci-6alkoxyskupinou substituovaného benzofuranylu, halogenem substituovaného benzofuranylu, Ci-6alkylem substituovaného benzofuranylu;
    nafto[2,1-b]furanylu, Ci-6alkylem substituovaného nafto[2,1-b]furanylu;
    benzo[b]thiofenylu;
    chinolylu;
    chinoxalynilu;
    ----p-oxypyridylu;—-------------------------- ----- ----------------fůro[3,2-b]pyridyl, Ci-6alkylem substituovaného furo[3,2-b]pyridylu;
    thiofenylu, Ci-6alkylem substituovaného thiofenylu; thieno[3,2-b]thiofenylu; a lH-benzoimidazol-5-ylu; a
    R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z ethylu, C3-6cykloalkylem substituovaného ethylu; propylu;
    butylu;
    isopentylu;
    halogenem substituovaného fenylu, Ci-6alkylem substituovaného fenylu, Ci-6alkylsulfonylem substituovaného fenylu;
    pyridylu, Ci-6alkylem substituovaného pyridylu;
    1-oxypyridylu; a isoxazolylu, Ci-6alkylem substituovaného isoxazolylu.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 24, ve které R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z piperidin-1-ylethylu;
    benzo[1,3]dioxol-5-ylu;
    furan-2-ylu;
    » ···· *·' . · · ____· · • ··· ' · ·
    405 benzofuran-2-ylu;
    nafto[2,1-b]furan-2-ylu;
    benzo[b]thiofen-2-ylu;
    chinolin-2-ylu;
    chinoxalin-2-ylu;
    l-oxypyridin-2-ylu, l-oxypyridin-3-ylu; fůro[3, 2-b]pyridin-2-ylu; thiofen-2-ylu;
    thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu; a lH-benzoimidazol-5-ylu.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 24, ve které R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z
    5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylu, 3-methylfuran-2-ylu,
    4-methylfuran-2-ylu, 2,5-dimethylfuran-2-ylu, 2,4-dimethylfuran-2-ylu;
    5-methoxybenzofuran-2-ylu, 5-fluorbenzofuran-2-ylu, 3-methylbenzofuran-2-ylu, 3,5-dimethylbenzofuran-2-ylu, 3-ethylbenzofuran-2-ylu, 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-ylu, 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu, 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu a 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-ylu;
    1-methylnafto[2,1-b]furan-2-ylu;
    5-methylthiofen-2-ylu;
    3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-ylu.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 24, ve které R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z cyklohexylethylu;
    prop-l-ylu;
    but-l-ylu;
    3-fluorfenylu, 4-fluorfenylu, 2-chlorfenylu, 2-methylfenylu, 4-methylfenylu, 4-ethylfenylu, 4-methansulfonylfenylu a 2-methansulfonylfenylu;
    406 ···· ·· ···· « · ·
    - » fc íř · ' · • · « A . · · · · pyridin-2-ylu, l-oxypyridin-2-ylu;
    1,2-dimethyl-lH-imidazol-2-ylu, 1-methyl-lH-imidazol-2-ylu; a
    3,5-dimethylisoxazol-4-ylu.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 24, ve které
    R5 je vybrán ze souboru skládajícího se z 3-methylbenzofuran-2-ylu, thieno[3,2-b]thiofen-2-ylu, 5-methoxybenzofuran-2-ylu, chinoxalin-2-ylu nebo chinolin-2-ylu; a
    R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z pyridin-2-ylu a -------l-oxypyridin-2-ylu-------------------------------------------------------------------------------------------------.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, ve které R5 je 3-methylbenzofuran-2-yl.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 30, ve které R9 je 1-oxypyridin-2-yl.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru skládajícího se z {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny; [3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amid (S)-4-methyl-2-(3-piperidin-l-ylpropanoylamino)pentanové kyseliny;
    {(S)-1-[(4-ethylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methyl-l-butylJamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ( (S) -3-methyl-l-( 3-oxo-l- [1- (l-oxypyridin-2.-yl) methanoyl] azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-[(l-oxypyridin-2-yl)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzo[l,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
    407 {(S)-1-[1-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]3-methylbutyl}amid 5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[1-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5(3-trifluormethylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(4-methylpentanoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny;
    { (S) -1- [3-oxo-l-(propan-1-sulf ony-l) a zepan-4-yl-karbamoyl ] -3- --------methyl-l-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-[3-oxo-l-(ethansulfonylazepan-4-yl-karbamoyl)-3-methyl-1-butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluorbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-fluor-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 6-fluor-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(R)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylfuro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]• · · ·
    408 • · • to «
    -3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    ---------{(S)—1—[1—(3-fluorbenzensulfonyl.)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-------3-methylbutyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid thiófen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(3-fluorbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny [(S)—1—(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methy1butyljamid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)— 1—(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)— 1 —(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-(l-ethansulfonýl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-(1-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    [(S) -1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    ·· ···<
    ► _ -· · • ·«· ·· ·· ·· ···· I · · · ·> · <
    409 [(S)-1-(l-ethansulfonyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    { (S) -1- [3-oxo-l- (propan-l-sulfonyl) azepan-4-yl-karbamoyl]-3-_____....
    -methyl-l-butyl}amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3v
    -methyl-l-butyl}amid 2,5-dimethylfuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[3-oxo-l-(propan-l-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]-3-methyl-l-butyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3,5-dimethylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-
    410 ’*
    -ylkarbamoyl]butyl}amid 3-ethylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 1-methylnafto[2,1-b]furan-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2-karboxyLové—kyselriny;---------------------------------------------{1,3-dimethyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoylJbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l- [3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-chinolin-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-2-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    411 ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[2-chlorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid3-methylbenzofuran---2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[4-fluorbenzensulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoylJbutyl)amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ((S)-3-methyl-l-{3-oxo-l-[l-toluen-4-sulfonylamino)methanoyl]azepan-4-ylkarbamoyl}butyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[1-(6-methylpyridin-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]···· • . __ ···'
    412
    -3-methylbutylJamid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 2,4-dimethylfuran-3-karboxylové kyseliny;
    {(S)— 1—[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutylJamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
    H-S*)—1— [-1—(-2—fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-----3-methylbutyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) -1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 4-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorfenylkarbamoyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutylJamid 4-methylfuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-(l-butyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-(l-propyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutýl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(2-fluorbenzyl)-3-oxazepan-4-yl-karbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[1-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S) —1-[1-(3,4-dimethylthieno[3,2-b]thiofen-2-ylmethyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2413 ·♦ ·»·· t__· · . __ • · · · • φ' ·· /· • « 1 • · » • 9 '9 9 19 9 9
    -karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(3-fenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl )azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S)-1-[1-(isothiazol-3-ylmethyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S) -3-methyl-l-(3-oxo-l-thiofen-2-ylmethylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    [(S) -1-(1-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny; ---------------------------— —----------------------------------------------------------------------------i_ [(S) -3-methyl-l-(3-oxo-l-pentylazepan-4-ylkarbamoyl)butyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[1-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl) -3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid l-oxypyridin-2-karbóxylové kyseliny;
    {(S) -3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl]amid 2-oxypyrídin-3-karboxylové kyseliny;
    {(S)-3-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid lH-benzoimidazol^5-karboxylové kyseliny; 4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-ylmethanoyl)amino]-4-methylpenatanoylamino}-1-methy1-3-oxo-l-pentylazepanium;
    {(S) -1-[1-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(l-methyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    { (S) -1-[1-(4-methansulfonylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    ·· ···· ··
    - -e * — —;· * • ··· · ·
    414 {(S)-1-[1-(2-methansulfonylbenzensulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(S)-1-[1-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-3-oxazepan-4-ylkarbamoyl]-3-methylbutyl}amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {(1S,2R)-2-methyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny;
    {1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]cyklopentyl}amid 3-methylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny; a------{(S) -3-methyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl3 butylJamid fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny.
  33. 33. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
  34. 34. Způsob inhibice proteasy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32.
  35. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedená proteasa je vybrána ze souboru obsahujícího cystein proteasu a serin proteasu.
    36. Způsob podle nároku 35, v y z n a č u jící s e tím, že uvedenou proteasou je cystein proteasa. 37. Způsob podle nároku 36, v y z n a č u jící s e
    tím, že uvedenou cystein proteasou je kathepsin K.
    • · · · · · ·· ·»·· fc J· · • ·'··
    415
  36. 38. Způsob léčení nemoci charakterizované úbytkem kosti, vyznačující se tím, že zahrnuje inhibici uvedeného úbytku kosti pomocí podávání pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32.
  37. 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je osteoporóza.
  38. 4 0 . Způsob pod-l-e-—nároku—3 8-, v y_ z n- ačující--s e tím, že uvedenou nemocí je periodontitida.
    »
  39. 41. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je zánět dásní.
  40. 42. Způsob léčení nemoci charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo základní hmoty, vyznačující se tím, že zahrnuje inhibici uvedené nadměrné degradace chrupavky nebo základní hmoty pomocí podávání pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32.
  41. 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je osteoartritida.
  42. 44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí je revmatická artritida.
  43. 45. Způsob léčení parazitických nemocí, vyznačující se t í m, že se provádí podáváním pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32.
    •r*
  44. 46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že uvedená nemoc je vybrána ze souboru skládajícího se ze schisostomózy, malárie a infekcí, které způsobují pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a crithidia fusiculata.
  45. 47 . Sloučenina obecného vzorce IIA r2 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu, HetCo-6alkylu, skupin R9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- a R9SO2R11NC (0)-;
    R3 je Ci-6alkyl;
    R4 je skupina R5C(0)-;
    R5 je HetCo-6alkyl;
    R9 je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
    C3-6cykloalkyl-Co-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
    R11 je vybrán ze souboru skládajícího se z vodíku,
    Ci-6alkylu, ArCo-6alkylu a HetCo-6alkylu;
    R' je vodík;
    R' ' je vodík;
    417 ·· »·»« «· ·* ·· ·»·· • _'9 · . - ‘9 _ « .9 . __t· _* · '· 999 ’ '~^~9 ’ « 9 '* · * • · 9. 9 · » '♦ '·· · • · ,· 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 9-9 9 9 9 9.99 9 9 9 9 9
    R''' je vodík;
    R' '' ’ je vybrán ze souboru skládajícího se z Ci-6alkylu,
    C3-6cykloalkyl-Co-«alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkynylu, HetCo-6alkylu a ArCo-6alkylu; a n je celé číslo od 1 do 5;
    a její farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
  46. 48. Způsob syntézy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok oxidace odpovídající sloučeniny z nároku 47 oxidantem pro získání sloučeniny obecného vzorce___(IA)__j ako směsi diastereomerů-----------—--
  47. 49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že oxidantem je komplex pyridin-oxid sírový v DMSO nebo triethylamin.
  48. 50. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok oddělení diastereomerů pomocí způsobu dělení.
  49. 51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že uvedeným způsobem dělení je vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC).
  50. 52. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok deuterace uvedených diastereomerů deuteračním činidlem.
  51. 53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že uvedeným deuteračním činidlem je CD3OD : D20 (10 : 1) v triethylaminu.
    ·· ···· ·· ·· ·· ····
    418 · ··· « « ' r’ t * · * * · » • » · · · ······ ·* ··♦·
  52. 54. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léčiva pro použití při inhibici proteasy vybrané ze souboru skládajícího se z cystein proteasy a serin proteasy.
  53. 55. Použití podle nároku 54, při kterém uvedená proteasa je cystein proteasou.
  54. 56. Použití podle nároku 55, při kterém uvedenou cystein proteasou je kathepsin K.
  55. 57______Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léčiva pro použití pro léčení nemoci charakterizované úbytkem kosti.
    58. Použití podle nároku 57, při kterém uvedenou nemocí je osteoporóza. 59. Použití podle nároku 57, při kterém uvedenou nemocí je periodontitida. 60. Použití podle nároku 57, při kterém uvedenou nemocí je
    zánět dásní.
  56. 61. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léčiva pro použití při léčení nemoci charakterizované
    nadměrnou degradací chrupavky nebo základní hmoty. 62. Použití podle nároku 61, při kterém uvedenou nemocí osteoartritida. 63. Použití podle nároku 61, při kterém uvedenou nemocí
    revmatická artritida.
    ·· ···· , ·· ·· ·♦ ···· , .. , ..... _ Α « <. · _ « · J. _ · · .....— ..
    ·’· — ··· ··>·'··'·'·· · .
    « A · · · · · · · · • · · · · ····
    419.................
  57. 64. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 32 pro výrobu léčiva pro použití při léčení nemocí vyvolaných parazity.
  58. 65. Způsob podle nároku 64, při kterém uvedená nemoc je vybrána ze souboru skládajícího se ze schisostomózy, malárie a infekcí, které způsobují pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a crithidia fusiculata.
CZ20024086A 2000-06-14 2001-06-14 Inhibitory proteasy CZ20024086A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59384500A 2000-06-14 2000-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024086A3 true CZ20024086A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=24376433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024086A CZ20024086A3 (cs) 2000-06-14 2001-06-14 Inhibitory proteasy

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1307204A4 (cs)
JP (1) JP2004503502A (cs)
KR (1) KR20030008220A (cs)
CN (1) CN1444481A (cs)
AP (1) AP2002002671A0 (cs)
AR (1) AR032622A1 (cs)
AU (1) AU2001268407A1 (cs)
BG (1) BG107327A (cs)
BR (1) BR0111693A (cs)
CA (1) CA2412353A1 (cs)
CZ (1) CZ20024086A3 (cs)
EA (1) EA200300018A1 (cs)
EC (1) ECSP024388A (cs)
HU (1) HUP0301231A2 (cs)
IL (1) IL153421A0 (cs)
MA (1) MA25758A1 (cs)
MX (1) MXPA02012442A (cs)
NO (1) NO20025786L (cs)
NZ (1) NZ522965A (cs)
OA (1) OA12288A (cs)
PE (1) PE20011374A1 (cs)
PL (1) PL360508A1 (cs)
SK (1) SK17592002A3 (cs)
WO (1) WO2001095911A1 (cs)
ZA (1) ZA200209808B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1231922A4 (en) * 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513926A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
HUP0301964A3 (en) * 2000-11-22 2007-09-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
PT1370260E (pt) 2001-02-20 2011-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores da malonil-coa-descarboxilase úteis como moduladores metabólicos
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
EP1658071B1 (en) 2003-08-01 2008-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
EP1653944B1 (en) 2003-08-01 2010-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
CA2533749C (en) 2003-08-01 2012-07-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperidine compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
US9427441B2 (en) 2014-02-19 2016-08-30 Indiana University Research And Technology Corporation Targeting primary cilia to treat glaucoma

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
HUP0104768A3 (en) * 1998-12-23 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp 4-amino-3-oxo-azepanes as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
EP1235577A4 (en) * 1999-11-10 2003-04-09 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513926A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
EP1320370A4 (en) * 2000-09-01 2008-10-22 Smithkline Beecham Corp TREATMENT METHOD
HUP0301964A3 (en) * 2000-11-22 2007-09-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
SK17592002A3 (sk) 2003-05-02
EA200300018A1 (ru) 2003-06-26
ZA200209808B (en) 2004-07-09
AU2001268407A1 (en) 2001-12-24
AR032622A1 (es) 2003-11-19
HUP0301231A2 (hu) 2003-08-28
NO20025786D0 (no) 2002-12-02
EP1307204A4 (en) 2004-06-02
PE20011374A1 (es) 2002-04-07
CN1444481A (zh) 2003-09-24
EP1307204A1 (en) 2003-05-07
MXPA02012442A (es) 2003-04-25
BR0111693A (pt) 2004-04-06
IL153421A0 (en) 2003-07-06
MA25758A1 (fr) 2003-04-01
JP2004503502A (ja) 2004-02-05
NZ522965A (en) 2004-06-25
KR20030008220A (ko) 2003-01-24
CA2412353A1 (en) 2001-12-20
NO20025786L (no) 2003-02-12
AP2002002671A0 (en) 2002-12-31
WO2001095911A1 (en) 2001-12-20
PL360508A1 (en) 2004-09-06
ECSP024388A (es) 2003-02-06
BG107327A (bg) 2003-07-31
OA12288A (en) 2003-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100630986B1 (ko) 프로테아제 억제제
AU2001243441B2 (en) Protease inhibitors
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
CZ20024086A3 (cs) Inhibitory proteasy
CZ20031403A3 (cs) Inhibitor proteasy
EP1384713A1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) Protease inhibitors
MXPA01006613A (en) Protease inhibitors
US20040038965A1 (en) Protease inhibitors