KR20030008220A - 프로테아제 억제제 - Google Patents

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KR20030008220A
KR20030008220A KR1020027017045A KR20027017045A KR20030008220A KR 20030008220 A KR20030008220 A KR 20030008220A KR 1020027017045 A KR1020027017045 A KR 1020027017045A KR 20027017045 A KR20027017045 A KR 20027017045A KR 20030008220 A KR20030008220 A KR 20030008220A
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로버트 더블유. 쥬니어 마르퀴스
유 류
다니엘 에프. 베버
멕스웰 디. 커밍스
스코트 케이. 톰슨
데니스 야마시따
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 카텝신 K를 포함하는 프로테아제를 억제하는 4-아미노-아제판-3-온 프로테아제 억제제 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화합물, 이러한 화합물의 제약 조성물, 이러한 화합물의 새로운 중간체, 및 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 뼈 손실 또는 과도한 연골 또는 기질 분해를 억제하는 것을 포함하는, 골다공증을 포함하는 뼈 손실 또는 과도한 연골 또는 기질 분해; 치은염, 치주염을 포함하는 잇몸 질환; 관절염, 더 구체적으로는, 골관절염 및 류마티스성 관절염; 파제트 질환; 임신시 과칼슘증; 대사성 뼈 질환; 및 말레리아를 포함하는 기생충 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

프로테아제 억제제 {Protease Inhibitors}
카텝신은 파파인 상과 시스테인 프로테아제의 일부인 일군의 효소이다. 카텝신 B, H, L, N 및 S는 문헌에 기재되어 있다. 최근에는, 카텝신 K 폴리펩티드 및 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA 가 U.S. 제5,501,969호 (여기에서는 카텝신 O라고 호칭함)에 개시되었다. 카텝신 K는 최근에 발표되고, 정제되고, 특징이 규명되었다. 문헌 [Bossard, M. J. 등,(1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524]; 문헌 [Drake, F.H. 등, (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516]; 문헌 [Bromme, D 등, (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132].
카텝신 K는 문헌에서 카텝신 O 또는 카텝신 O2로 다양하게 표시되었다. 카텝신 K라는 명칭이 더 적합한 것이라 생각된다.
카텝신은 사람을 포함한 동물에서의 단백질 분해, 예를 들면 결합 조직 분해의 정상적인 생리학적 과정에 작용한다. 그러나, 신체내 이러한 효소들의 높은 수준은 질환을 일으키는 병리학적 상태를 야기할 수 있다. 따라서, 카텝신은 주혈흡충증, 말라리아, 암 전이, 가족성뇌중엽경회증, 근이영양증, 근위축증 등 뿐만 아니라, 폐포자충 (pneumocystis carinii), 파동편모충 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 (trypsanoma brucei) 및 크리티디아 푸시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염을 포함하는 다양한 질환 등에서 병인으로서 포함되어 왔다. 1994년 3월 3일에 공개된 국제 공개 WO 제94/04172호 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다. 또한 유럽 특허 출원 EP 제0 603 873 A1호 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다. 진지파인스 (gingipains)라 불리는 피. 진지발리스 (P. gingivallis)에서 나오는 2개의 박테리아 시스테인 프로테아제는 치은염의 발병과 관련이 있는 것으로 생각되어져 왔다 (문헌 [Potempa, J. 등, (1994) Perspectives in Drug Discovery 및 Design, 2, 445-458).
카텝신 K는 뼈 또는 연골의 과다 손실 질환의 원인으로 작용한다고 믿어지고 있다. 뼈는 수산화인회석의 방추형 또는 판형 결정이 혼입된 단백질 기질로 구성된다. 유형 I 콜라겐은 단백질 기질의 약 90％를 구성하는, 뼈의 주된 구조 단백질을 대표한다. 기질의 나머지 10％는 오스테오칼신, 프로테오글리칸, 오스테오폰틴, 오스테오넥틴, 트롬보스폰딘, 피브로넥틴 및 뼈 시알로프로테인을 포함하는 많은 비콜라겐 단백질로 구성된다. 골격뼈는 일생을 통해 개별 병소 (foci)에서 재성형된다. 이러한 병소 즉, 재성형 단위는 뼈 흡수기(bone resorption phase) 및 뒤따르는 뼈 치환기 (bone replacement phase)으로 이루어지는 사이클을 겪는다.
뼈 흡수는 용골세포에 의해 수행되는데, 이 용골세포는 조혈 계통의 다핵세포이다. 용골세포는 뼈 표면에 부착하여 단단한 밀봉 구역을 형성하고, 그 정상 (즉, 흡수) 표면에 광범위한 막 러플링 (ruffling)이 뒤따라 일어난다. 이것은 러플링된 막 중에 있는 양성자 펌프에 의해 산성화되는 폐쇄된 세포외 구획을 뼈 표면 상에 형성하게 하고, 용골세포는 단백질 분해 효소를 이 곳으로 분비한다. 이 구획의 낮은 pH는 뼈 표면상의 수산화인회석을 용해시키고, 한편 단백질 분해 효소는 이 단백질 기질을 소화한다. 이런 방식으로 흡수 열공(lacuna), 즉 소와가 형성된다. 사이클의 이 기가 끝날 때, 조골세포는 후속적으로 광물화되는 새로운 단백질 기질을 부설한다. 골다공증 및 파제트병 같은 몇몇 질환 상태에 있어서, 뼈 흡수와 뼈 생성 사이의 정상적인 균형이 무너지고, 따라서 각 사이클마다 뼈의 순손실이 있게 된다. 궁극적으로, 이것은 뼈를 약화시키고, 작은 외상에도 증가된 골절의 위험을 낳게 한다.
발표된 몇몇 논문은 시스테인 프로테아제 억제제가 용골세포 매개된 뼈 흡수를 억제하는데 효과적임을 보여주었고, 뼈 흡수에 있어서 시스테인 프로테아제의 중요한 역할을 나타내었다. 예를 들면, 문헌 [Delaisse 등, Biochem. J., 1980, 192, 365]은 쥐 뼈 기관 배양계에서의 일련의 프로테아제 억제제를 개시하고, 세린 프로테아제 억제제는 효과가 없는 반면 시스테인 프로테아제 억제제 (예, 류펩틴,Z-Phe-Ala-CHN2)는 뼈 흡수를 방지함을 나타내었다. 문헌 [Delaisse 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441]은 E-64 및 류펩틴이 또한 생체내 뼈 흡수를 방지하는데 효과적임을 개시하고, 이것은 칼슘 결핍 식이 요법을 한 쥐의 혈청 칼슘의 예리한 변화에 의해 측정되었다. 문헌 [Lerner 등, J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433]은 시스타틴(내생 시스테인 프로테아제 억제제)이 쥐 두개관에서 PTH 자극된 뼈 흡수를 억제함을 개시하고 있다. 문헌 [Delaisse 등, Bone, 1987, 8, 305], 문헌 [Hill 등, J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118] 및 문헌 [Everts 등, J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221]은 또한 시스테인 프로테아제 활성의 억제 및 뼈 흡수 사이의 상관 관계를 보고하고 있다. 문헌 [Tezuka 등, J. Biol. Chem., 1994, 269, 11O6], 문헌 [Inaoka 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89] 및 문헌 [Shi 등, FEBS Lett., 1995, 357, 129]은 정상적인 조건에서 카텝신 K(시스테인 프로테아제)는 용골세포 내에서 풍부하게 발현되며 이러한 세포 내에 있는 주된 시스테인 프로테아제일 것이라고 개시하고 있다.
용골세포 내에서의 카텝신 K의 이러한 풍부한 선택적 발현은 이 효소가 뼈 흡수를 위해 필수적임을 암시한다. 따라서, 카텝신 K의 선택적 억제는 골다공증, 치은염 및 치주염과 같은 잇몸 질환, 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 신진 대사 뼈 질환 등을 포함하는 과도한 뼈 손실 질환을 위한 효과적인 치료법을 제공할 것이다. 카텝신 K 수준은 또한 골관절염 활막의 연골흡수세포 중에서 증가하는 것으로 증명되었다. 그러므로, 카텝신 K의 선택적 억제는 또한 골관절염 및 류머티스 관절염 등을 포함하는 과도한 연골 또는 기질 분해 질환을 치료하는 데 유용할 것이다. 전이성 종양 세포는 또한 주위의 기질을 분해하는 단백질 분해 효소의 높은 수준을 나타낸다. 따라서, 카텝신 K의 선택적 억제는 또한 특정 종양 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
몇가지 시스테인 프로테아제 억제제가 공지되어 있다. 문헌 [Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193]은 카텝신 B, L, S, O2 및 크루자인과 같은 시스테인 프로테아제를 비가역적으로 억제하는 특정 비닐 술폰을 개시한다. 알데히드, 니트릴, α-케토카르보닐 화합물, 할로메틸 케톤, 디아조메틸 케톤, (아실옥시)메틸 케톤, 케토메틸술포늄 염 및 에폭시 숙시닐 화합물과 같은 다른 부류의 화합물들 또한 시스테인 프로테아제를 억제한다고 보고되었다. 문헌 [Palmer, id] 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다.
미국 특허 U.S. 제4,518,528호는 시스테인 프로테아제의 비가역적 억제제로 펩티딜 플루오로메틸 케톤을 개시한다. 공개된 국제 출원 WO 제94/04172호, 유럽 특허 출원 EP 제0 525 420 A1호, EP 제0 603 873 A1호 및 EP 제0 611 756 A2호는 시스테인 프로테아제 카텝신 B, H 및 L을 억제하는 알콕시메틸 케톤 및 메르캅토메틸 케톤을 기술한다. 국제 특허 출원 PCT/US94/08868 및 유럽 특허 출원 EP 제0 623 592 A1호는 시스테인 프로테아제 IL-1β콘베르타제를 억제하는 알콕시메틸 케톤 및 메르캅토메틸 케톤을 기술한다. 알콕시메틸 케톤 및 메르캅토메틸 케톤은 또한 세린 프로테아제 키니노게나제의 억제제로 기술되었다(국제 특허 출원 PCT/GB91/01479).
아자아미노산을 세린 프로테아제의 활성 자리로 운반하도록 고안되었고 좋은 이탈기를 갖는 아자펩티드는 문헌 [Elmore 등, Biochem. J., 1968, 107, 103], 문헌 [Garker 등, Biochem. J., 1974, 139, 555], 문헌 [Gray 등, Tetrahedron, 1977, 33, 837], 문헌 [Gupton 등, J. Bioi. Chem., 1984, 259, 4279] 및 문헌 [Powers 등, J. Bioi. Chem., 1984, 259, 4288]에 기재되어 있고, 세린 프로테아제를 억제한다고 공지되어 있다. 또한, 문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35, 4279]는 특정 아자펩티드 에스테르를 시스테인 프로테아제 억제제로 기술한다.
안티파인 및 류펩틴은 문헌 [McConnell 등, J. Med. Chem., 33, 86]에서 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로 기술되어 있고 또한 문헌 [Umezawa 등, 45 Meth.Enzymol.678]에서 세린 프로테아제의 억제제로 기술되어 있다. E64 및 그의 합성 유사체는 또한 잘 공지된 시스테인 프로테아제 억제제이다(문헌 [Barrett, Biochem. J., 201, 189] 및 문헌 [Grinde, Biochem. Biophys. Acta., 701, 328]).
1,3-디아미도-프로파논은 미국 특허 U.S. 4,749,792 및 4,638,01O에서 진통제로 기술되었다.
그러므로, 구조적으로 여러가지 프로테아제 억제제가 확인되었다. 그러나, 이러한 공지된 억제제는 다양한 단점이 존재하기 때문에 동물, 특히 사람에 대한 치료제로 사용하기에 적당하다고는 여겨지지 않는다. 이러한 단점은 선택성의 부족, 세포 독소에 의한 세포 파괴, 낮은 용해성 및 지나치게 빠른 혈장 제거율을 포함한다. 그러므로, 프로테아제, 특히는 시스테인 프로테아제, 더 특히는 카텝신, 가장 특히는 카텝신 K의 병리학적 수준에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위한 방법 및 이러한 방법에 유용한 신규한 억제제 화합물이 필요성하다.
본 발명의 발명자들은 이제 프르테아제 억제제, 가장 특히는 카텝신 K 억제제인 신규한 종의 4-아미노-아제판-3-온 화합물을 발견했다.
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 4-아미노-아제판-3-온 카르보닐 프로테아제 억제제, 특히는 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제, 더 특히는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 좀 더 특히는 파파인 상과 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 매우 좀 더 특히는 카텝신 과 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 특히는 카텝신 K를 억제하는 화합물을 제공하는 것이고, 이러한 억제제는 상기 프로테아제의 활성을 변화시켜 치료학적으로 경감시킬 수 있는 질환의 치료에 유용하다.
따라서, 일 측면으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공한다.
역시 또 다른 측면으로, 본 발명은 프로테아제, 특히는 시스테인 및 세린 프로테아제, 더 특히는 시스테인 프로테아제, 좀 더 특히는 파파인 상과 시스테인 프로테아제, 매우 좀 더 특히는 카텝신과 시스테인 프로테아제, 가장 특히는 카텝신 K를 억제함으로써 치료학적으로 그 병상이 경감될 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
특별한 측면으로, 본 발명의 화합물은 골다공증과 같은 뼈 손실 및 치은염 및 치주염과 같은 잇몸 질환, 또는 골관절염 및 류머티스 관절염과 같은 연골 또는 기질의 과도한 분해를 특징으로 하는 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명은 일반적으로는 4-아미노-아제판-3-온 프로테아제 억제제, 특히는 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제, 더 특히는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 좀 더 특히는 파파인 상과 (superfamily) 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 매우 좀 더 특히는 카텝신 과 (family) 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 특히는 카텝신 K를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 시스테인 프로테아제가 관련된 질환, 특히 뼈 또는 연골 과다 손실 질환, 예를 들어 골다공증, 치주염 및 관절염의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9C(S)-, R9S02-, R90C(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-,,,, 및 R9S02-R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R'가 연결되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성할 수 있고;
R4는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R50C(O)-, R5R12NC(O)- 및 R5R12NC(S)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, 및 R10R13NC(S)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het-C0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1O은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R"는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R"'는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 CH2, S, 및 O으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 C(O) 및 CH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 I의 화합물에서, R1이일 경우:
R3은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het-C0-6알킬 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 바람직하게는 H, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, Ar-C0-6알킬, 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 더욱 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 이소부틸, 부트-2-일, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2-메탄술피닐-에틸, 1-히드록시에틸, 톨루일, 나프탈렌-2-일메틸, 벤질옥시메틸, 및 히드록시메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3은 더욱더 바람직하게는 톨루일, 이소부틸 및 시클로헥실메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3은 가장 바람직하게는 이소부틸이다.
R4는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5S02-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)-, 및 R5R13NC(S)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
R4는 바람직하게는 R50C(O)-, R5C(O)- 및 R5SO2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
R4는 가장 바람직하게는 R5C(O)-이다.
몇몇 실시태양에서, R4는 바람직하게 메탄술포닐이다.
R5는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬또는 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게 R5는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 특히 R4가 R5C(O)-일 경우, R5는
메틸, 특히 할로겐화 메틸, 더욱 특히 트리플루오로메틸, 특히 C1-6알콕시 치환된 메틸, 더욱 특히 페녹시-메틸, 4-플루오로-페녹시메틸, 특히 헤테로사이클 치환된 메틸, 더욱 특히 2-티오페닐-메틸;
에틸, 특히 피페리딘-1-일-에틸;
부틸, 특히 아릴 치환된 부틸, 더욱 특히 4-(4-메톡시)페닐-부틸;
이소펜틸;
시클로헥실;
펜타노닐, 특히 4-펜타노닐;
부테닐, 특히 아릴 치환된 부테닐, 더욱 특히 4,4-비스(4-메톡시페닐)-부트-3-에닐;
아세틸;
페닐, 특히 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 더욱 특히 3,4-디클로로페닐 및 4-플루오로페닐, 특히 하나 이상의 아릴옥시기 또는 C1-6알콕시기로 치환된 페닐, 더욱 특히 3,4-디메톡시-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시-페닐, 특히 하나 이상의C1-6알킬 술포닐기로 치환된 페닐, 더욱 특히 4-메탄술포닐-페닐;
벤질;
나프탈레닐, 특히 나프틸렌-2-일;
벤조[1,3]디옥솔릴, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일;
푸라닐, 특히 푸란-2-일, 특히 치환된 푸라닐, 예를 들어 5-니트로-푸란-2-일, 5-(4-니트로페닐)-푸란-2-일, 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일, 더욱 특히 할로겐 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 5-브로모-푸란-2-일, 더욱 특히 아릴 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 3-메틸-푸란-2-일, 4-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-2-일, 및 2,4-디메틸-푸란-3-일;
테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸란-2-일;
벤조푸라닐, 특히 벤조푸란-2-일, 및 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 5-(2-피페라진-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르-에톡시)벤조푸란-2-일, 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-일, 5-(2-피페라진-1-일-에톡시)벤조푸란-2-일, 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-일; 특히 C1-6알콕시 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 7-메톡시-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-벤조푸란-2-일, 5,6-디메톡시벤조푸란-2-일, 특히 할로겐 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 5-플루오로벤조푸란-2-일, 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-일, 특히 C1-6알킬 치환된 벤조푸라닐, 가장 특히 3-메틸-벤조푸란-2-일, 3,5-디메틸-벤조푸란-2-일, 및 3-에틸-벤조푸란-2-일; 또한 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 6-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일 및 6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일;
나프토[2,1-b]-푸라닐, 특히 나프토[2,1-b]-푸란-2-일, 알킬 치환된 나프토[2,1-b]-푸라닐, 특히 1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
벤조[b]티오페닐, 특히 벤조[b]티오펜-2-일; 특히 C1-6알콕시 치환된 벤조[b]티오페닐, 더욱 특히 5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일;
퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일, 및 퀴놀린-8-일;
퀴녹살리닐, 특히 퀴녹살린-2-일;
1,8-나프티리디닐, 특히 1,8-나프티리딘-2-일;
인돌릴, 특히 인돌-2-일, 특히 인돌-6-일, 인돌-5-일, 특히 C1-6알킬 치환된 인돌릴, 더욱 특히 N-메틸-인돌-2-일;
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-5-일, 특히 C1-6알킬 치환된 피리디닐, 더욱 특히 2-메틸-피리딘-5-일, 및 옥시-피리디닐, 특히 1-옥시-피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-3-일;
푸로[3,2-b]-피리디닐, 특히 푸로[3,2-b]-피리딘-2-일, C1-6알킬 치환된 푸로[3,2-b]-피리디닐, 특히 3-메틸-푸로[3,2-b]-피리딘-2-일;
티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 또한 티오펜-2-일, 특히 C1-6알킬 치환된 티오페닐, 더욱 특히 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-메틸-티오펜-3-일, 특히 할로겐 치환된 티오페닐, 더욱 특히 4,5-디브로모-티오펜-2-일;
티에노[3,2-b]티오펜, 특히 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 더욱 특히 5-tert-부틸-3-메틸티에노[3,2-b]티오펜-2-일;
이속사졸릴, 특히 이속사졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 이속사졸릴, 더욱 특히 3,5-디메틸-이속사졸-4-일;
옥사졸릴, 특히 옥사졸-4-일, 더욱 특히 5-메틸-2-페닐 옥사졸-4-일, 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-일; 및
1H-벤조이미다졸릴, 특히 1H-벤조이미다졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R4가 R5S02인 경우, R5는 바람직하게 피리딘-2-일 또는 1-옥소-피리딘-2-일로부터 선택된다.
R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게 R'는 H 및 나프탈렌-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 R'는 H이다.
R"는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 R"는 H이다.
R"'는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R"'는 바람직하게는 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R"'은 더욱 바람직하게는 H, 메틸 및 6,6-디메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R"'은 더욱더 바람직하게는 H 및 6,6-디메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 R"'는 H이다.
화학식 I의 화합물에서, R1이인 경우:
R3은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het-C0-6알킬 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3은 바람직하게는 C1-6알킬이다.
R3은 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로헥실메틸, 및 톨루일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R""는 바람직하게는 C1-6알킬이고;
R""는 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R""는 가장 바람직하게는 메틸이다.
상기 화합물에서, R', R", R"', R4, 및 R5는에서 상기 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물에서, R1의인 경우:
n은 바람직하게는 1 내지 5의 정수이고;
R', R", R"', R4, 및 R5는 상기 R1이인 곳에서 기재된 바와 같다.
n은 가장 바람직하게는 3이다.
고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬, ArC0-6알킬, 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
고리는 바람직하게는 비치환된다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9R11NSO2-,,,및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는 R2는 Ar-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- 및로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱더 바람직하게는, R2는 Ar-C0-6알킬, R9C(O)- 및 R9SO2로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R2는 R9SO2이다.
이러한 실시태양에서:
R6은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이다.
R7은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)-, R10R14NC(S)-로 구성된 군으로부터 선택되고, R7은 바람직하게는 R10OC(O)이다.
R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 이소부틸이다.
R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R9는 바람직하게는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R9는
메틸;
에틸, 특히 C1-6알킬-치환된 에틸, 더욱 특히 2-시클로헥실-에틸;
프로필;
부틸, 특히 C1-6부틸, 더욱 특히 3-메틸부틸;
특히 R2가 R90C(O)일 때 tert-부틸;
이소펜틸;
페닐, 특히 할로겐 치환된 페닐, 더욱 특히 3,4-디클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 특히 C1-6알콕시 페닐, 더욱 특히 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 특히 시아노페닐, 더욱 특히 2-시아노페닐; 특히 C1-6알킬 치환된 페닐, 더욱 특히 4-에틸페닐, 2-메틸 페닐, 4-메틸 페닐, 특히 C1-6알킬 술포닐 치환된 페닐, 더욱 특히 4-메탄술포닐 페닐, 및 2-메탄술포닐 페닐;
톨루일, 특히 Het-치환된 톨루일, 더욱 특히 3-(피리딘-2-일)톨루일;
나프틸렌, 특히 나프틸-2-엔;
벤조산, 특히 2-벤조산;
벤조[1,3]디옥솔릴, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일;
벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 특히 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일;
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 특히 1-옥시-피리디닐, 더욱 특히 1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일; 특히 C1-6알킬피리디닐, 더욱 특히 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일;
티오페닐, 특히 티오페닐-2-일;
티아졸릴, 특히 티아졸-2-일;
1H-이미다졸릴, 특히 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 이미다졸릴, 더욱더 특히 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일;
트리아졸릴, 특히 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 더욱 특히 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 특히 C1-6알킬 치환된 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 더욱 특히 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 및
이속사졸릴, 특히 이속사졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 이속사졸릴, 더욱 특히 3,5-디메틸-이속사졸-4-일
로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 R9SO2일 경우, R9는 가장 바람직하게는 피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-2-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 R9SO2R11NC(O)-일 경우, R9는 바람직하게는 Ar-C0-6알킬, 더욱 바람직하게는 Ar, 가장 바람직하게는 치환된 페닐, 예를 들어 2-메틸 페닐, 4-메틸 페닐, 2-클로로 페닐, 및 4-플루오로 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 R9C(O)-일 경우, R9는 바람직하게는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬, 더욱 바람직하게는 1-옥시-피리딘-2-일, 시클로헥실 에틸, 및 3-메틸 부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 R9SO2R11NC(O)-일 경우, R11은 바람직하게는 H이다.
R2가 Ar-C0-6알킬인 경우, R2는 바람직하게는 페닐, 특히 치환된 페닐, 더욱 특히 할로겐 치환된 페닐, 더욱더 특히 2-플루오로벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 C1-6알킬일 경우, R2는 바람직하게는 1-프로필, 1-부틸, 및 1-펜틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 Het-C0-6알킬일 경우, Het-C0-6알킬은 바람직하게는 Het-메틸이고, Het-메틸에서 Het는 바람직하게는
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 특히 C1-6알킬피리디닐, 더욱 특히 6-메틸-피리딘-2-일;
티오페닐, 특히 티오펜-2-일, 더욱 특히 티오펜-2-일 또는 벤조[b]티오펜-2-일;
티아졸릴, 특히 티아졸-4-일, 예를 들어 1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일), 및 1-(이소티아졸-3-일);
1H-이미다졸릴, 특히 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 이미다졸릴, 더욱 특히 1-메틸-1H-이미다졸-2-일;
트리아졸릴, 특히 3H-[1,2,3]트리아졸릴, 더욱 특히 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 3H-[1,2,3]트리아졸릴, 더욱 특히 3-페닐-3H-[1,2,3] 트리아졸릴-4-일;
퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-2-일;
푸라닐, 특히 푸란-2-일, 특히 치환된 푸라닐, 예를 들어 5-에틸-푸란2-일;
티에노[3,2-b]티오펜, 특히 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 특히 C1-6알킬 치환된 티에노[3,2-b]티오페닐, 특히 3,4-디메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일
로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2는 또한 바람직하게는:
H;
톨루일;
아릴 치환된 에틸, 특히 2-페닐 에틸, 2-[3-(피리딘-2-일)페닐]에틸이다.
R" 및 R"' 둘 다 H인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직한 것은,
R1이이고;
R2가 Ar-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2, R9R11NC(O)- 및로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4가 R5OC(O)-, R5C(O)- 및 R5SO2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 HetC1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6이 H이고;
R7이 R10OC(O)이고;
R8이 C1-6알킬이고;
R9가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R'가 H이고;
R"가 H이고;
R"'가 H이고;
Z가 C(O) 및 CH2로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
더욱더 바람직한 것은, R2가 Ar-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
또한 더욱 바람직한 것은,
R1이이고;
R2가 Ar-C0-6알킬, R9C(O)- 및 R9SO2로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 이소부틸, 부트-2-일, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2-메탄술피닐-에틸, 1-히드록시에틸, 톨루일, 나프탈렌-2-일메틸, 벤질옥시메틸, 및 히드록시메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4가 R5C(O)-이고;
R5가 메틸, 특히 할로겐화 메틸, 더욱 특히 트리플루오로메틸, 특히 C1-6알콕시 치환된 메틸, 더욱 특히 페녹시-메틸, 4-플루오로-페녹시메틸, 특히 헤테로사이클 치환된 메틸, 더욱 특히 2-티오페닐-메틸;
에틸, 특히 피페리딘-1-일-에틸;
부틸, 특히 아릴 치환된 부틸, 더욱 특히 4-(4-메톡시)페닐-부틸;
이소펜틸;
시클로헥실;
펜타노닐, 특히 4-펜타노닐;
부테닐, 특히 아릴 치환된 부테닐, 더욱 특히 4,4-비스(4-메톡시페닐)-부트-3-에닐;
아세틸;
페닐, 특히 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 더욱 특히 3,4-디클로로페닐 및 4-플루오로페닐, 특히 하나 이상의 아릴옥시기 또는 C1-6알콕시기로 치환된 페닐, 더욱 특히 3,4-디메톡시-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시-페닐, 특히 하나 이상의 C1-6알킬 술포닐기로 치환된 페닐, 더욱 특히 4-메탄술포닐-페닐;
벤질;
나프탈레닐, 특히 나프틸렌-2-일;
벤조[1,3]디옥솔릴, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일;
푸라닐, 특히 푸란-2-일, 특히 치환된 푸라닐, 예를 들어 5-니트로-푸란-2-일, 5-(4-니트로페닐)-푸란-2-일, 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일, 더욱 특히 할로겐 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 5-브로모-푸란-2-일, 더욱 특히 아릴 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 3-메틸-푸란-2-일, 4-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-2-일,및 2,4-디메틸-푸란-3-일;
테트라히드로푸라닐, 특히 테트라히드로푸란-2-일;
벤조푸라닐, 특히 벤조푸란-2-일, 및 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 5-(2-피페라진-4-카르복시산 tert-부틸 에스테르-에톡시)벤조푸란-2-일, 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-일, 5-(2-피페라진-1-일-에톡시)벤조푸란-2-일, 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-일; 특히 C1-6알콕시 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 7-메톡시-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-벤조푸란-2-일, 5,6-디메톡시벤조푸란-2-일, 특히 할로겐 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 5-플루오로벤조푸란-2-일, 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-일, 특히 C1-6알킬 치환된 벤조푸라닐, 가장 특히 3-메틸-벤조푸란-2-일, 3,5-디메틸-벤조푸란-2-일, 및 3-에틸-벤조푸란-2-일; 또한 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 6-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-일, 5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 및 6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일;
나프토[2,1-b]-푸라닐, 특히 나프토[2,1-b]-푸란-2-일, 알킬 치환된 나프토[2,1-b]-푸라닐, 특히 1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
벤조[b]티오페닐, 특히 벤조[b]티오펜-2-일; 특히 C1-6알콕시 치환된 벤조[b]티오페닐, 더욱 특히 5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일;
퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일, 및 퀴놀린-8-일;
퀴녹살리닐, 특히 퀴녹살린-2-일;
1,8-나프티리디닐, 특히 1,8 나프티리딘-2-일;
인돌릴, 특히 인돌-2-일, 특히 인돌-6-일, 인돌-5-일, 특히 C1-6알킬 치환된 인돌릴, 더욱 특히 N-메틸-인돌-2-일;
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-5-일, 특히 C1-6알킬 치환된 피리디닐, 더욱 특히 2-메틸-피리딘-5-일, 및 옥시-피리디닐, 특히 1-옥시-피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-3-일;
푸로[3,2-b]-피리디닐, 특히 푸로[3,2-b]-피리딘-2-일, C1-6알킬 치환된 푸로[3,2-b]-피리디닐, 특히 3-메틸-푸로[3,2-b]-피리딘-2-일;
티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 또한 티오펜-2-일, 특히 C1-6알킬 치환된 티오페닐, 더욱 특히 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-메틸-티오펜-3-일, 특히 할로겐 치환된 티오페닐, 더욱 특히 4,5-디브로모-티오펜-2-일;
티에노[3,2-b]티오펜, 특히 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 더욱 특히 5-tert-부틸-3-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일;
이속사졸릴, 특히 이속사졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 이속사졸릴, 더욱 특히 3,5-디메틸-이속사졸-4-일;
옥사졸릴, 특히 옥사졸-4-일, 더욱 특히 5-메틸-2-페닐 옥사졸-4-일, 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-일; 및
1H-벤조이미다졸릴, 특히 1H-벤조이미다졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
R9는
메틸;
에틸, 특히 C1-6알킬-치환된 에틸, 더욱 특히 2-시클로헥실-에틸;
프로필;
부틸, 특히 C1-6부틸, 더욱 특히 3-메틸부틸;
특히 R2가 R90C(O)인 경우 tert-부틸;
이소펜틸;
페닐, 특히 할로겐 치환된 페닐, 더욱 특히 3,4-디클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 특히 C1-6알콕시 페닐, 더욱 특히 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 특히 시아노페닐, 더욱 특히 2-시아노페닐; 특히 C1-6알킬 치환된 페닐, 더욱 특히 4-에틸페닐, 2-메틸 페닐, 4-메틸 페닐, 특히 C1-6알킬 술포닐 치환된 페닐, 더욱 특히 4-메탄술포닐 페닐, 및 2-메탄술포닐 페닐;
톨루일, 특히 Het-치환된 톨루일, 더욱 특히 3-(피리딘-2-일)톨루일;
나프틸렌, 특히 나프틸-2-엔;
벤조산, 특히 2-벤조산;
벤조[1,3]디옥솔릴, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일;
벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 특히 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일;
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 특히 1-옥시-피리디닐, 더욱 특히 1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일; 특히 C1-6알킬피리디닐, 더욱 특히 3-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일;
티오페닐, 특히 티오페닐-2-일;
티아졸릴, 특히 티아졸-2-일;
1H-이미다졸릴, 특히 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 이미다졸릴, 더욱더 특히 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일;
트리아졸릴, 특히 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 더욱 특히 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 특히 C1-6알킬 치환된 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 더욱 특히 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 및
이속사졸릴, 특히 이속사졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 이속사졸릴, 더욱 특히 3,5-디메틸-이속사졸-4-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R'는 H이고;
R"는 H이고;
R"'는 H이다.
더욱 바람직한 것은,
R1이이고;
R2가 R9S02이고;
R3이 이소부틸이고;
R4가 R5C(O)이고;
R5가 3-메틸-벤조푸란-2-일, 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 5-메톡시벤조푸란-2-일, 퀴녹살린-2-일, 및 퀴놀린-2-일로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 3-메틸-벤조푸란-2-일이고;
R9가 피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-2-일, 바람직하게는 1-옥시-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물이다.
R'은 H이고;
R"'은 H이다.
가장 바람직한 것은,
R5는 3-메틸-벤조푸란-2-일이고;
R9는 1-옥시-피리딘-2-일인 화합물이다.
본 발명의 실시태양 IA는 화학식 IA의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, HetC0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- 및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het-C0-6알킬 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-6알킬이고;
R3및 R'는 연결되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성할 수 있고;
R4는 R5C(O)-이고;
R5는 C1-6알킬 및 Het-C0-6알킬, 바람직하게는 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R'는 H이고;
R"는 H이고;
R"'는 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 n은 3이다.
실시태양 IA에서, R1이일 경우:
R3은 바람직하게는 C1-6알킬이고;
R3은 더욱 바람직하게는 부트-2-일 및 이소부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3은 가장 바람직하게는 이소부틸이다.
R4는 R5C(O)-이다.
R5는 C1-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Het-C1-6알킬이다.
더욱 바람직하게는, R5는
피페리딘-에틸, 특히 피페리딘-1-일-에틸;
벤조[1,3]디옥솔릴, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일;
푸라닐, 특히 푸란-2-일, 특히 아릴 치환된 푸라닐, 예를 들어 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일, 더욱 특히 C1-6알킬 치환된 푸라닐, 더욱더 특히 3-메틸-푸란-2-일, 4-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-2-일, 및 2,4-디메틸-푸란-3-일;
벤조푸라닐, 특히 벤조푸란-2-일, 특히 C1-6알콕시 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 5-메톡시-벤조푸란-2-일, 특히 할로겐 치환된 벤조푸라닐, 더욱 특히 5-플루오로-벤조푸란-2-일, 특히 C1-6알킬 치환된 벤조푸라닐, 가장 특히 3-메틸-벤조푸란-2-일, 3,5-디메틸-벤조푸란-2-일, 및 3-에틸-벤조푸란-2-일; 또한 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일, 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 및 6-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일;
나프토[2,1-b]-푸라닐, 특히 나프토[2,1-b]-푸란-2-일, C1-6알킬 치환된 나프토[2,1-b]-푸라닐, 특히 1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
벤조[b]티오페닐, 특히 벤조[b]티오펜-2-일;
퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-2-일;
퀴녹살리닐, 특히 퀴녹살린-2-일;
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-5-일, 및 옥시-피리디닐, 특히 1-옥시-피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-3-일;
푸로[3,2-b]-피리디닐, 특히 푸로[3,2-b]-피리딘-2-일, C1-6알킬 치환된 푸로[3,2-b]-피리딘-2-일, 특히 3-메틸-푸로[3,2-b]-피리딘-2-일;
티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 및 티오펜-2-일, C1-6알킬 치환된 티오페닐, 특히 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-메틸-티오펜-3-일;
티에노[3,2-b]티오펜, 특히 티에노[3,2-b]티오펜-2-일; 및
1H-벤조이미다졸릴, 특히 1H-벤조이미다졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R5는 더욱 바람직하게는 3-메틸-벤조푸란-2-일, 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 5-메톡시벤조푸란-2-일, 퀴녹살린-2-일, 및 퀴놀린-2-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시태양 IA에서, R1이인 경우:
R3은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het-C0-6알킬 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3은 바람직하게는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R3은 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로헥실메틸, 및 톨루일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R""는 바람직하게는 C1-6알킬이고;
R""는 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게 R""는 메틸이다.
이러한 화합물들에서, R' 및 R4는 상기인 것에 대해 기재된 바와 같다.
실시태양 IA에서, R1이인 경우:
n은 1 내지 5의 정수; 바람직하게는 3이고;
R' 및 R4는 상기인 것에 대해 기재된 바와 같다.
시클릭 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬, ArC0-6알킬, 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
시클릭 고리는 바람직하게는 비치환된다.
실시태양 IA에서, R2는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9S02-, R9R11NC(O)-, 및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게 R2는 Ar-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2, 및 R9R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱더 바람직하게는, R2는 Ar-C0-6알킬, R9C(O)-, 및 R9SO2로 구성된 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 R2는 R9S02이다.
이러한 실시태양에서, R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R9는 바람직하게는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R9는
에틸, 특히 C1-6알킬-치환된 에틸, 더욱 특히 2-시클로헥실-에틸;
프로필, 특히 프로프-1-일;
이소펜틸;
부틸, 특히 부트-1-일;
페닐, 특히 할로겐 치환된 페닐, 더욱 특히 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐; 특히 C1-6알킬 치환된 페닐, 더욱 특히 4-에틸-페닐, 2-메틸 페닐, 4-메틸 페닐, 특히 C1-6알킬 술포닐 치환된 페닐, 더욱 특히 4-메탄술포닐 페닐, 및 2-메탄술포닐 페닐;
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 1-옥시-피리디닐, 더욱 특히 1-옥시-피리딘-2-일;
1H-이미다졸릴, 특히 1H-이미다졸-2-일 C1-6알킬 치환된 이미다졸릴, 특히 1-메틸-1H-이미다졸-2-일; 및
이속사졸릴, 특히 이속사졸-4-일, C1-6알킬 치환된 이속사졸릴, 특히 '3,5-디메틸-이속사졸-4-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 R9SO2인 경우, R9는 가장 바람직하게는 피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-2-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2가 R9SO2R11NC(O)-인 경우, R9는 바람직하게는 Ar-C0-6알킬, 더욱 바람직하게는 Ar, 가장 바람직하게는 치환된 페닐, 예를 들어 2-메틸 페닐, 4-메틸 페닐, 2-클로로 페닐, 4-플루오로 페닐이다.
R2가 R9C(O)-인 경우, R9는 바람직하게는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 1-옥시-피리딘-2-일, 2-시클로헥실 에틸, 및 이소펜틸이다.
R2가 R9SO2R11NC(O)-인 경우, R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 이러한 실시태양에서 R11은 H이다.
R2는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-6알킬 및 Het-C0-6알킬이다.
R2가 Ar-C0-6알킬인 경우, R2는 바람직하게는 페닐, 특히 치환된 페닐, 더욱 특히 할로겐 치환된 페닐, 더욱더 특히 2-플루오로벤질이다.
R2가 C1-6알킬인 경우, R2는 바람직하게는 1-프로필, 1-부틸, 및 1-펜틸로부터 선택된다.
R2가 Het-C0-6알킬인 경우, Het-C0-6알킬은 바람직하게는 Het-메틸이고, Het-메틸 Het는 바람직하게는
피리디닐, 특히 피리딘-2-일, C1-6알킬피리디닐, 특히 6-메틸-피리딘2-일;
티오페닐, 특히 티오펜-2-일;
벤조[b]티오펜-2-일;
티아졸릴, 특히 티아졸-4-일, 예를 들어 이소티아졸-3-일;
1H-이미다졸릴, 특히 1H-이미다졸-2-일, C1-6알킬 치환된 이미다졸릴, 특히 1-메틸-1H-이미다졸-2-일;
트리아졸릴, 특히 3H-[1,2,3]트리아졸릴, 더욱 특히 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 특히 C1-6알킬 치환된 3H-[1,2,3]트리아졸릴, 더욱 특히 3-페닐-3H[1,2,3]트리아졸릴-4-일;
퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-2-일;
푸라닐, 특히 푸란-2-일, 특히 치환된 푸라닐, 예를 들어 5-에틸-푸란-2-일;
티에노[3,2-b]티오펜, 특히 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, C1-6알킬 치환된 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 특히 3,4-디메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시태양 IA의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 본 상세한 설명에 걸쳐 기재된 것과 동일한 용도를 갖는다. 실시태양 IA의 화합물은 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 본 상세한 설명에 걸쳐 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 가은 치료 방법에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 특히 바람직한 실시태양인 하기 군으로부터 선택된다:
실시예 번호 화학명
1 {(S)-1-[1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}카르밤산 벤질 에스테르;
2 나프틸렌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
3 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
4 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
5 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
6 나프틸렌-2-술포닐[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
7 퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
8 3,4-디클로로벤조산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
9 4-{(S)-메틸-2-[(퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]펜타노일아미노}-3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]아제파늄;
10 1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-4-{(S)-4-메틸-2-[(2-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄;
11 1-벤조일-4-((S)-2-(벤조[1,3]디옥솔-카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄;
12 1-벤조일-4-((S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄;
13 3-옥소-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-1-(4-메틸-펜타노일)-아제파늄;
14 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
15 4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 페닐아미드;
16 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
17 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
18 5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
19 5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
20 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
21 나프탈렌-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
22 1H-인돌-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
23 1H-인돌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
24 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
25 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
26 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-페네틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
27 나프틸렌-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-페네틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
28 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
29 나프틸렌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
30 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
31 4-((S)-4-메틸-2-{[(5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]-아미노}-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;
32 4-((S)-4-메틸-2-{[(5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
33 4-메틸-펜탄산{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐-아세틸]-아제판-4-일}-아미드;
34 ((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-나프틸렌-2-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
35 (S)-4-메틸-2-[(나프틸렌-2-일메틸)-아미노]-펜테논산[3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일}-아미드;
36 4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;
37 5-(2-피페리진-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-부틸}-아미드;
38 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
39 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
40 4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(3-피리딘-2-일-페닐)-에틸[아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르;
41 5-(2-피페리진-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
42 (S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
43 (S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산{3-옥소-1-[2- (3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일}아미드;
44 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산 메틸((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드;
45 벤조푸란-2-카르복시산 메틸{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
46 2,2,2-트리플루오로-N-((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일 페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-N-나프틸렌-2-일메틸-아세타미드;
47 4-[(S)-(메탄술포닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-옥소-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르;
48 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
49 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
50 퀴놀린-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
51 퀴놀린-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
52 퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
53 이소퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
54 이소퀴놀린-1-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
55 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
56 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
57 1,8-나프티리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
58 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
59 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
60 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
61 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
62 5-니트로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
63 5-(4-니트로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
64 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
65 테트라히드로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
66 (S)-4-메틸-2-(2-페녹시-아세틸아미노)-펜탄산[3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
67 (S)-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸아미노]-4-메틸-펜탄산[3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
68 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일)-3-부틸]-아미드;
69 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
70 4-((S)-2-tert-부틸카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르;
71 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
72 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
73 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-3-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
74 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1H-이미다졸-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
75 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
76 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
77 5-(4-옥시-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
78 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
79 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
80 퀴놀린-3-카르복시산{(S)-1-(3,4-디클로로-벤젠-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드;
81 5-히드록시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
82 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드;
83 2-(4-{(S)-2-{(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노}-4-메틸-펜타노일아미노}-3-옥소-아제판-1-술포닐)-벤조산;
84 3-(4-{(S)-2-{(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸 펜타노일아미노}-3-옥소-아제판-1-술포닐)-벤조산;
85 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
86 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
87 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
88 1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
89 (S)-4-메틸-2-(피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
90 (S)-2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
91 (S)-4-메틸-2-(3-페닐-우레이도)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
92 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[6,6-디메틸-3-옥소-1-(피리딘-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
93 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
94 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
95 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
96 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
97 티오펜-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
98 1H-인돌-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
99 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
100 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
101 (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
102 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
103 4-플루오로-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-카바모일]-부틸}-벤즈아미드;
104 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-(1-옥시-피리딘2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
105 티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
106 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
107 6-메틸-N-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-니코틴아미드;
108 (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-일-아세틸아미노)-펜탄산-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-부틸}아미드;
109 1H-인돌-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
110 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
111 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
112 5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
113 4,5-디브로모-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
114 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
115 (S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
116 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
117 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
118 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
119 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
120 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
121 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-옥사졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
122 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
123 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
124 5-tert-부틸-3-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
125 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
126 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
127 퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
128 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
129 푸란-2-카르복시산{[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸카바모일]-메틸}-아미드;
130 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
131 퀴녹살린-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
132 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
133 (S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일)-아미드;
134 퀴놀린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
135 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
136 푸란-2-카르복시산({(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸카바모일}-메틸)-아미드;
137 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
138 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
139 (S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
140 퀴놀린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
141 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드;
142 푸란-2-카르복시산({(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸카바모일}-메틸)-아미드;
143 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
144 퀴녹살린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
145 (S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
146 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
147 푸란-2-카르복시산({(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸카바모일}-메틸)-아미드;
148 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
149 퀴녹살린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
150 (S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
151 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
152 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
153 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
154 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
155 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
156 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
157 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
158 퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
159 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드;
160 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
161 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
162 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
163 5-메틸-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
164 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
165 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
166 (S)-4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
167 퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
168 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
169 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
170 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
171 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
172 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
173 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
174 퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
175 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
176 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
177 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
178 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
179 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
180 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
181 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
182 퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
183 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
184 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
185 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
186 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
187 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
188 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
189 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드;
190 퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드;
191 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
192 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[(2,2',4-트리듀테리오)-3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
193 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
194 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드;
195 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
196 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
197 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메탄술피닐-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드;
198 벤조푸란-2-카르복시산{[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-메틸}-아미드;
199 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}-아미드;
200 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
201 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드;
202 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-히드록시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드;
203 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드;
204 1-(벤조푸란-2-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복시산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
205 3,4-디메톡시-N-{(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-벤즈아미드;
206 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
207 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
208 (S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
209 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
210 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
211 (S)-4-메틸-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
212 (S)-4-메틸-2-(나프틸렌-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
213 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
214 N-{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-3,4-디메톡시-벤즈아미드;
215 시클로헥산카르복시산{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-아미드;
216 (S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(메탄술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
217 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-(1-메탄술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
218 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산-{(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
219 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
220 N-[(S)-1-(1-메탄술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-3,4-디메톡시-벤즈아미드;
221 (S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드;
222 N-{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-4-메탄술포닐-1-벤즈아미드;
223 벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
224 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산-{(S)-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
225 (S)-4-메틸-2-[4-옥소-4-((4-페녹시-페닐)-부티릴아미노}펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
226 N-{(S)-1-[(1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-3,4-디메톡시-벤즈아미드;
227 시클로헥산카르복시산{(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-아미드;
228 4-메탄술포닐-N-{(S)-1-[4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-카바모일]-3-메틸-부틸-벤즈아미드;
229 4-메탄술포닐-N-{(S)-1-[4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-카바모일]-3-메틸-부틸-벤즈아미드;
230 ({(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-카르밤산 벤질 에스테르;
231 (S)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-펜타노일아미노]-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
232 (S)-2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-4-메틸펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
233 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
234 (S)-4-메틸-2-(5-옥소-헥사노일아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
235 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
236 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
237 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
238 7-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
239 5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
240 (R)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
241 (S)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-{3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
242 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로프로필-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
243 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸술파닐-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-프로필]-아미드;
244 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
245 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
246 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드;
247 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
248 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
249 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
250 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-{3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
251 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-{3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
252 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[6-메틸-3-옥소-1-(피리딘-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
253 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]에틸}-아미드;
254 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
255 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
256 5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]에틸}-아미드;
257 5,5-비스-(4-메톡시-페닐)-펜트-4-에논산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]}-부틸}-아미드;
258 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
259 나프틸렌-1-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
260 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드;
261 나프티리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
262 나프틸렌-1-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드;
263 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(시클로헥실-프로프리오닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
264 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(4-메틸-펜타노일)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
265 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
266 (S)-아세틸아미노-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
267 퀴놀린-2-카르복시산{1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}-아미드;
268 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(시클로헥실-프로프리오닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
269 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(4-메틸-펜타노일)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
270 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드;
271 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-벤질옥시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
272 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-히드록시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드;
273 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
274 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
275 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
276 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
277 1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
278 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
279 퀴놀린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드.
하기 화합물들도 또한 본 발명의 특히 바람직한 실시태양이다:
280 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
281 (S)-4-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로파노일아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
282 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[-(4-에틸-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
283 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
284 벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
285 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-시클로헥실-프로파노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
286 벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(3-시클로헥실-프로파노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
287 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메틸-펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
288 벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메틸-펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
289 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
290 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-[3-옥소-1-(에탄술포닐-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-1-부틸]-아미드;
291 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
292 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
293 6-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
294 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(R)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
295 3-메틸-푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[-3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
296 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
297 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
298 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
299 3-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
300 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
301 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
302 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
303 티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
304 5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
305 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
306 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
307 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
308 3-메틸-푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
309 퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
310 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드;
311 퀴녹살린-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
312 티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
313 5-메틸-티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
314 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
315 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
316 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
317 3-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
318 2,5-디메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
319 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
320 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
321 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
322 티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
323 5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
324 5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}-아미드;
325 3,5-디메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
326 3-에틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
327 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}-아미드;
328 1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
329 6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}-아미드;
330 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1,3-디메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
331 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
332 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
333 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
334 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
335 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
336 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
337 벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
338 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
339 벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
340 벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로 벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
341 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
342 벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
343 벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
344 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}부틸)-아미드;
345 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
346 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
347 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
348 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
349 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로 페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
350 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
351 2,4-디메틸푸란-3-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
352 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
353 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
354 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
355 4-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
356 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
357 4-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
358 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-부틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
359 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-프로필-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
360 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
361 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
362 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(5-에틸-푸란-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
363 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
364 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
365 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-[1-(이소티아졸-3-일메틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸}-아미드;
366 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-티오펜-2-일메틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드;
367 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸]-아미드;
368 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-펜틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드;
369 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
370 1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
371 2-옥시-피리딘-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
372 1H-벤조이미다졸-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
373 4-{(S)-2-[(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-1-메틸-3-옥소-1-펜틸-아제파늄;
374 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
375 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
376 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메탄술포닐-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
377 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-메탄술포닐-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
378 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
379 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(1S,2R)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
380 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-시클로펜틸}-아미드; 및
381 푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[-3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드.
실시태양 IA의 특히 바람직한 화합물은 상기 목록에서 실시예 번호 280 내지 381이다.
본 발명의 구체적인 대표 화합물들은 실시예 1 내지 381에 기재되어 있다.
상응하는 5 및 6원 고리 화합물에 비해, 본 발명의 7원 고리 화합물은 케톤에 대한 탄소 중심 알파에서 형태상 더욱 안정하다.
본 발명은 본 발명 화합물의 중수소화된 유사체를 포함한다. 이러한 중수소화된 화합물의 대표적인 예를 실시예 192에 기재하고 있다. 본 발명의 중수소화 화합물에 대한 대표적인 합성 경로는 하기 반응식 4에 기재하고 있다. 본 발명의 중수소화 화합물은 프로톤화 이성질체에 비해 우수한 키랄 안정성을 나타낸다.
가능하다면 본 발명은 본 발명 화합물의 4급 염을 포함한다. 이러한 4급 염의 대표적인 예가 실시예 373에 기재되어 있다. 본 발명의 4급 염의 대표적인 합성 경로가 하기 반응식 6에 기재되어 있다.
<정의>
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화합물, 착화합물 및 전구약물을 포함한다. 전구약물은 생체내에서 화학식 I의 활성 모약물 (patent drug)을 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물이다. 본 발명의 화합물에 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 존재한다면, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 그러한 모든 형태의 이성질체(들)이 본 발명에 포함된다. 키랄 중심을 포함하는 본 발명 화합물은 라세미 혼합물(거울상 이성질체가 풍부한 혼합물)로 사용하거나 또는 잘 공지된 기술을 사용하여 라세미 혼합물을 분리하여 각각의 이성질체 단독으로 사용할 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우에 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체 둘 다는 본 발명의 범위에 포함된다. 화합물이 케토-에놀 호변체와 같은 호변체 형태를 나타내는 경우에는, 호변체가 평형 상태로 존재하든지 또는 주로 어느 한 형태로 존재하든지간에 각각의 호변체 형태도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
어떠한 경우에도 화학식 I에서 임의의 치환기 또는 그의 임의의 하위 화학식 (subformula)의 의미는 특별히 다르게 정의하지 않는다면, 어떠한 경우에도 그의 의미 또는 다른 치환기의 의미와는 서로 독립적이다.
펩티드 및 화학 기술 분야에서 통상 사용되는 약어 및 기호는 본 발명의 화합물을 설명하기 위해 본원에 사용한다. 일반적으로, 아미노산 약자는 문헌 [Eur. J. Biochem., 158,9 (1984)]에 기재된 바와 같이 생화학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동 위원회 (IUPAC-IUB Joint Commission)를 따른다.
"프로테아제"는 아미드 결합 부분에서 친핵성 치환에 의한 펩티드 및 단백질의 아미노 결합의 절단을 촉매작용하여 궁극적으로 가수분해를 일으키는 효소이다. 그러한 프로테아제는 시스테인 프로테아제, 세린 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제 및 메탈로프로테아제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상기 효소에 기질보다 더 강하게 결합할 수 있고 따라서 일반적으로 친핵제에 의한 효소 촉매작용된 공격이 있은 후에도 절단되지 않는다. 따라서 본 발명의 화합물은 프로테아제가 자연 기질을 인식하고 가수 분해하는 것을 경쟁적으로 방지하므로 억제제로 작용한다.
본원에 사용되는 "아미노산"이라는 용어는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴,아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 D- 또는 L- 이성질체를 의미한다.
본원에 사용되는 "C1-6알킬"은 치환 및 비치환의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 및 이들의 간단한 지방족 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. C1-6알킬은 OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR14 2, R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR14 2, N(C=NH)NH2, Het, C3-6시클로알킬 및 Ar로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R5는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 헤테로-C0-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, R14는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 헤테로-CO-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 "C3-6시클로알킬"은 치환 및 비치환의 시클로프로판, 시클로부탄. 시클로펜탄 및 시클로헥산을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 "C2-6알케닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 치환된, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기를 의미한다. C2-6알케닐은 에틸렌, 1-프로펜, 2-프로펜, 1-부텐, 2-부텐, 이소부텐 및 여러 종류의 이성질체 펜텐 및헥센을 포함한다. 시스 및 트랜스 이성질체도 모두 포함한다.
"C2-6알키닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 삼중 결합으로 치환된, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기를 의미한다. C2-6알키닐은 아세틸렌, 1-프로핀, 2-프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 3-부틴, 및 펜틴 및 헥신의 간단한 이성질체를 포함한다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
"Ar" 또는 "아릴"은 임의로 1종 이상의 Ph-C0-6알킬; Het-CO-6알킬; C1-6알콕시; Ph-CO-6알콕시; Het-CO-6알콕시; OH, (CH2)1-6NR15R16; O(CH2)1-6NR15R16; C1-6알킬, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, N02, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br 또는 I (여기서 R15및 R16은 H, C1-6알킬, Ph-CO-6알킬, 나프틸-CO-6알킬 또는 Het-CO-6알킬이고, R17은 페닐, 나프틸 또는 C1-6알킬을 의미함)로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "Het" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화의 5 내지 7원의 안정한 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 7 내지 10원의 안정한 비시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 11 내지 18원의 안정한 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 탄소 원자, 및 N, 0 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자로 구성되고(여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음), 이들 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 헤테로시클릭고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합하여 안정한 구조를 형성할 수 있고, C0-6Ar, C1-6알킬, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br 및 I (여기서, R17은 페닐, 나프틸 또는 C1-6알킬임)로부터 선택된 하나 또는 두개의 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클의 예는 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐 뿐만 아니라, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 1-옥소-피리디닐, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조[b]티오페닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 1,8-나프티리디닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤족사졸릴, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰 및 옥사디아졸릴을 포함하고, 이들은 통상적인 화학 합성법에 의해 입수가능하며 안정하다. 본 명세서에서 사용되는 헤테로 원자라는 용어는 산소, 질소 및 황을 의미한다.
본 출원 전체에서 C0라는 용어는 바로 뒤따라오는 치환기가 없다는 것을 의미한다. 예를 들어 ArCO-6알킬 잔기에서 C가 0일 경우 치환기는 페닐과 같은 Ar이다. 역으로, ArCO-6알킬이 페닐과 같은 특정한 방향족기로 정의되면, C 값은 0으로 이해해야 한다.
본원에서 특정한 라디칼기는 약자로 표기한다. t-Bu는 tert-부틸 라디칼을 의미하고, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 의미하고, Fmoc은 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 의미하고, Ph는 페닐 라디칼을 의미하고, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 특정 반응물은 약자로 표기한다. m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산을 의미하고, EDC는 N-에틸-N'(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드를 의미하고, DMF는 디메틸 포름아미드를 의미하고, DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미하고, TEA는 트리에틸아미드를 의미하고, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고, THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
<제조 방법>
화학식 I의 화합물을 반응식 1, 2 및 3에 개략된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 수소화나트륨 및 5-브로모-1-펜텐과 같은 염기로 tert-부틸 N-알릴카바메이트 (1)을 알킬화시켜 디엔 2를 얻는다. 2,6-디이소프로필페닐이미도 네오필리덴 몰리베늄 비스(tert-부톡시드) 또는 그럽스 (Grubbs)에 의해 개발된 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 올레핀 복분해반응 촉매로 2를 처리하여 아제핀 3을 얻는다. m-CPBA와 같은 당업계에 통상적인 표준 산화제로 3을 에폭시화하여 에폭시드 4를 얻는다. 아지드화 나트륨과 같은 시약을 사용하여 친핵성 에폭시드 개환 반응을 수행하여 아지도 알코올 (도시되지 않음)을 얻고, 이를 메탄올 중 1,3-프로판디티올 및 트리에틸아민과 같은 당업계에 통상적인 조건하에서, 또는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소 가스를 사용하여 아미노 알코올 5로 환원시킬 수 있다. DEC와 같은 커플링제의 존재하에서 Cbz-류신과 같은 산으로 5를 아실화시킨 후 산성 조건하에서 BOC 보호기를 제거하여 아민 염 6을 얻는다. EDC와 같은 커플링제를 사용하여 6을 Cbz-류신과 커플링시켜 중간체 알코올 (도시되지 않음)을 얻고, 이를 DMSO 및 트리에틸아민 중 피리딘 삼산화황 착화합물과 같은 산화제를 사용하여 산화시켜 케톤 7을 얻는다.
시약 및 조건:a.) NaH, 5-브로모-1-펜텐, DMF; b.) 2,6-디이소프로필페닐이미도 네오필리덴 몰리베늄 비스(tert-부톡시드) 또는 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 촉매, 톨루엔; c.) m-CPBA, CH2Cl2; d.) NaN3, CH3OH, H20, NH4Cl ; e.) 10 % Pd/C, H2; f.) Cbz-류신, EDC, CH2Cl2; g.) HCl, EtOAc; h.) Cbz-류신, EDC, CH2Cl2; i.) 피리딘 삼산화황 착화합물, DMSO, TEA.
R1및 R2가 아미드인 화학식 I의 화합물을 반응식 2에 계략된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 수소화나트륨 및 5-브로모-1-펜텐과 같은 염기를 사용하여 N-Cbz 알릴 아민 (8)을 알킬화하여 디엔 9를 얻는다. 그럽스에 의해 개발된 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 올레핀 복분해반응 (metathesis) 촉매로 9를 처리하여 아제핀 10을 얻는다. 10을 당업계에 통상적인 m-CPBA와 같은 표준 산화제로 에폭시화하여 에폭시드 11을 얻는다. 아지드화 나트륨과 같은 시약으로 친핵성 에폭시드 고리 개환 반응을 수행하여 아지도 알코올 (도시되지 않음)을 얻고, 이를 트리에틸아민의 존재하에서 프로판디티올과 같은 환원제를 사용하여 아미노 알코올 12로 환원시킬 수 있다. N-Boc 류신 및 EDC와 같은 커플링화제를 사용하여 12를 아실화시키고, 수소첨가분해 조건하에서 Cbz 보호기를 제거하여 아민 13을 얻는다. EDC와 같은 커플링제를 사용하여 13을 카르복시산과 커플링시킨 후 HCl 또는 TFA와 같은 산을 사용하여 산 불안정 N-Boc 보호기를 제거하여 중간체 14를 얻는다. EDC와 같은 당업계에 통상적인 커플링제의 존재하에서 카르복시산으로 14를 아실화시켜 중간체 알코올 (도시되지 않음)를 얻고, 이를 DMSO 및 트리에틸아민 중 피리딘 삼산화황 착화합물로 산화시켜 케톤 15를 얻는다.
시약 및 조건:a.) NaH, 5-브로모-1-펜텐, DMF; b.) 비스(트리시클로헥실포스핀) 벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 촉매, CH2Cl2; c.) m-CPBA, CH2Cl2; d.) NaN3, CH3OH, H2O, NH4Cl; e.) 프로판디티올, CH3OH, TEA; f.) Boc-류신, EDC, CH2Cl2; g.) 10 % Pd/C, H2; h.) R1CO2H, EDC, CH2Cl2또는 R1COCl, CH2Cl2; i.) HCl/EtOAc; j.) R2C02H, EDC, CH2Cl2; k.) 피리딘 삼산화황 착화합물, DMSO, TEA.
R2가 알킬, 우레아 또는 술폰아미드기이고 R1이 아미드인 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 개략된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 알데히드를 사용하여 처리한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제에 의해 13의 환원성 아민화를 수행한다. 그 후, 산성 조건하에서 N-Boc 기를 탈보호화시켜 아민 염 16을얻는다. 당업계에 통상적인 EDC와 같은 커플링제의 존재하에서 산 클로라이드와 또는 카르복시산과 16을 커플링시키고 피리딘 삼산화황 착화합물과 같은 산화제를 사용하여 중간체 알코올 (도시되지 않음)을 산화시켜 케톤 17을 얻는다. 다르게는, 아민 13을 이소시아네이트로 처리한 후 N-Boc기를 탈보호화시켜 아민 염 18을 얻는다. 아실화 및 산화시켜 케톤 19를 얻는다. 염화술포닐로 처리하여 아민 13을 더 유도체화시킨 후 N-Boc 기를 탈보호화시켜 아민 염 20을 얻는다. 아실화 및 산화시켜 케톤 21을 얻는다.
시약 및 조건:a.) R1CHO, NaBH(OAc)3; b.) HCl; c.) R2CO2H, EDC, CH2Cl2; d.) 피리딘 삼산화황 착화합물, DMSO, TEA; e.) RNCO, 염기; f.) R1S02Cl, TEA, CH2Cl2.
실시예 192의 중수소화 화합물을 실시예 4에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 기술자들은 실시예 192 및 반응식 4로부터 임의의 본 발명의 중수소화 화합물을 어떻게 제조하는지 이해할 것이다.
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[(2,2',4-트리듀테리오)-3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드 31 및 32의 개별 부분입체이성질체를 반응식 4에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 5-브로모-1-펜텐으로 알릴-카르밤산 벤질 에스테르 22을 알킬화시켜 디엔 23을 얻는다. 그럽스에 의해 개발된 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄 (IV) 디클로라이드로 디엔 23을 처리하여 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1-카르복시산 벤질 에스테르 24를 얻는다. m-CPBA와 같은 당업계에 통상적인 표준 산화제로 아제핀 24를 에폭시화시켜 에폭시드 25를 얻는다. 아지드화나트륨과 같은 시약으로 25를 친핵성 에폭시화 개환반응을 수행하여 아지도 알코올 (도시되지 않음)을 얻는다.
시약 및 조건:a.) NaH, 5-브로모-1-펜텐, DMF; b.) 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드, CH2Cl2; c.) m-CPBA, CH2Cl2; d.) NaN3, CH3OH, H2O, NH4Cl; e.) 1,3-프로판디티올, TEA, 메탄올; f.) N-Boc-류신, EDC, CH2Cl2; g.) 10 % Pd/C, H2; h.) 2-피리딘술포닐 클로라이드, TEA, CH2Cl2; i.) 4N HCl/디옥산, 메탄올; j.) 벤조푸란-2-카르복시산, EDC, CH2Cl2; k.) 피리딘 삼산화황 착화합물, DMSO, TEA; l.) CD30D:D2O (10:1), TEA ; m.) HPLC 분리.
메탄올 중 1,3-프로판디티올 및 트리에틸아민과 같은 당업계에 통상적인 조건하에서, 또는 테트라히드로푸란 및 물 중 트리페닐포스핀을 사용하여 중간체 아지도 알코올을 아미노 알코올 26으로 환원시킬 수 있다. EDC와 같은 커플링제의 존재하에서 N-Boc-류신과 같은 산을 사용하여 26의 아실화를 수행할 수 있다. 10 % Pd/C의 존재하에서 수소 가스를 사용하여 벤질옥시카르보닐 보호기를 제거하여 아민 27을 얻는다. 트리에틸아민 또는 포화 중탄산나트륨 및 CH2Cl2의 존재하에서 2-피리딘술포닐 클로라이드로 아민 27을 처리한 후, 산성 조건하에서 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여 28을 얻는다. EDC와 같은 커플링제를 사용하여 28을 벤조푸란-2-카르복시산과 커플링시켜 중간체 알코올 29를 얻을 수 있다. DMSO 및 트리에틸아민 중 삼산화황 피리딘 착화합물과 같은 산화제를 사용하여 알코올 29를 산화시켜 케톤 30을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻을 수 있다. 환류하에서 CD3OD:D2O 중 트리에틸아민으로 케톤 30을 처리하여 중수소화 유사체를 부분입체이성질체의 혼합물로 얻고, 이를 HPLC로 분리하여 중수소화 화합물 31 및 32를 얻는다.
화학식 I의 화합물을 또한 반응식 5에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 12의 아민을 디-tert-부틸디카르보네이트로 보호하여 N-Boc 유도체 33을 얻을 수 있다 (반응식 2). 10 % Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 수소 가스로 33을 처리함으로써 벤질옥시카르보닐 보호기를 제거하여 아민 34를 얻을 수 있다. N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 2-피리딘술포닐 클로라이드와 같은 염화술포닐로 아민 34를 처리하여 술폰아미드 유도체 35를 얻는다. 염산과 같은 산을 사용하여 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여 중간체 36을 얻을 수 있다. 당업계에 통상적인 HBTU 또는 중합체 지지된 EDC와 같은 커플링제의 존재하에서 N-Boc-시클로헥실알라닌과 같은 산과 36을 커플링시켜 알코올 중간체 37을 얻는다. 산성 조건하에서 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하여 아민 38을 얻는다. HBTU 또는 중합체 지지된 EDC와 같은 커플링제의 존재하에서 38을 벤조푸란-2-카르복시산과 같은 산과 커플링시켜 알코올 39를 얻는다. 당업계에 통상적인 DMSO 및 트리에틸아민 중 피리딘 삼산화황 착화합물, 또는 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난과 같은 산화제로 알코올 39를 산화시켜 케톤 40을 얻을 수 있다.
시약 및 조건:(a) 디-tert-부틸디카르보네이트, THF; (b) H2, 10 % Pd/C, EtOAc; (c) 2-피리딜술포닐 클로라이드, TEA; (d) HCl, EtOAc; (e) N-Boc-시클로헥실알라닌, P-EDC, CH2Cl2; (f) HCl, CH2Cl2; (g) 벤조푸란-2-카르복시산, P-EDC, CH2Cl2; (h) 데스-마틴 페리오디난, 염화메틸렌.
본 발명의 4급화된 (quaternized) 4-아미노-아제판-3-온 화합물을 반응식 6에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 반응식 6으로부터 기술자들은 본 발명의 4급화된 4-아미노-아제판-3-온 화합물을 어떻게 제조하는지 이해할 것이다. 알데히드에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제로 처리함으로써 13을 환원성 아민화시킬 수 있다. 이어서, 산성 조건하에서 N-Boc 기를 탈보호화시켜 아민 염16을 얻는다. 당업계에 통상적인 EDC와 같은 커플링제의 존재하에서 산 클로라이드 또는 카르복실산으로 16을 처리한 후 피리딘 삼산화황 착화합물과 같은 산화제로 중간체 알코올 (도시되지 않음)을 산화시켜 케톤 17을 얻는다. 요오도메틸과 같은 알킬화제로 처리함으로써 17의 아민을 4급화시켜 4급화 아민 염 41을 얻을 수 있다.
시약 및 조건:a.) R1CHO, NaBH(OAc)3; b.) HCl; c.) R2CO2H, EDC, CH2Cl2; d.) 피리딘 삼산화황 착화합물, DMSO, TEA ; e.) 요오도메탄.
본원에 사용한 출발 물질들은 상업적으로 입수가능한 아미노산이거나, 또는 당업계의 보통 기술자들에게 잘 공지된 통상적인 방법에 의해 제조되며, 표준 참조 서적, 예를 들어 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 아미드 결합을 형성하는 커플링 방법은 일반적으로 당업계에 잘 공지되어 있다. 펩티드 합성 방법은 일반적으로 문헌 [Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J.Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1,1-284 (1979); and J. M. Stewart and J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984.] (이들은 일반적으로 기술의 예이고 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 일반적으로 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 종종 보호기를 사용하여 반응성 관능기를 가리거나 원치않은 부반응을 최소화시킨다. 이러한 보호기들은 일반적으로 문헌 [Green, T. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981)]에 기재되어 있다. "아미노 보호기"란 용어는 일반적으로 Boc, 아세틸, 벤조일, Fmoc 및 Cbz기 및 당업계에 공지된 그의 유도체를 의미한다. 보호 및 탈보호 방법 및 아미노 보호기의 또다른 잔기로의 치환 반응은 잘 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 산부가 염은 적합한 용매 중에서 모 화합물 및 과량의 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오르화아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산으로부터 표준 방법으로 제조된다. 특정 화합물은 허용될 수 있는 내부 염 또는 쯔비터 이온을 형성한다. 모 화합물을 적절한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리성 시약, 예를 들어 히드록시드, 카르보네이트 또는 알콕시드; 또는 적절한 유기 아민으로 처리함으로써 양이온성 염을 제조한다. 양이온, 예를 들어 Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +는 제약상 허용되는 염에 존재하는 양이온의 특정 예이다. 할라이드, 술페이트, 포스페이트,알카노에이트 (예를 들어 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트), 벤조에이트 및 술포네이트 (예를 들어 메실레이트)는 제약상 허용되는 염에 존재하는 음이온의 예이다. 모 아민 화합물을 과량의 알킬 할라이드, 예를 들어 요오드화메틸로 처리함으로써 4급 암모늄 염을 제조한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 약제의 제조에 사용할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 동결건조된 분말로 제형화될 수 있다. 분말은 사용전 적합한 희석제 또는 다른 제약상 허용되는 담체를 첨가함으로써 재구성될 수 있다. 액체 제형은 완충되고 등장성인 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 보통의 등장성 식염수, 물 중 표준 5 % 덱스트로스 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 제형은 특히 비경구 투여에 적합하지만, 또한 경구 투여에도 사용될 수 있거나, 정량식 흡입기 또는 살포용 분무기에 함유될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
다르게는, 이들 화합물들은 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화되거나, 또는 에멀젼 또는 시럽 중 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 고체 또는 약체 담체들은 조성물을 강화시키거나 안정화시키기 위해, 또는 조성물의 제조를 촉진하기 위해 첨가될 수 있다. 고체 담체는 전분, 락토오스, 칼슘 술페이트 디히드레이트, 백토, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 식염수 및 물을 포함한다. 담체는 또한 서방형 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 변화될 수 있지만, 바람직하게는 투여량 단위 당 약 20 mg 내지 약 1 g일 것이다. 제약 제제는 정제 형태를 위해서 분쇄, 혼합, 과립화 및 압착 (필요시)을 포함하거나; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위해서 분쇄, 혼합 및 충전을 포함하는 제약의 통상 기술에 따라 제조된다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 액체 제형일 직접 경구적으로, 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전하여 투여할 수 있다.
직장 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 배합되어 좌약으로 성형될 수 있다.
<신규한 중간체>
상기 반응식 1 내지 4에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 참조하여, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 필요한 모든 신규 중간체를 포함한다는 것을 기술자들은 이해할 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 그의 염, 수화물 및 용매화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은;로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, ArC0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-,,,및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3및 R'는 연결되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성할 수있고;
R4는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)-, 및 R5R12NC(S)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10(OC)(O)-, R10R13NC(O)-, 및 R10R13NC(S)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된군으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 C1-6알킬, C3-6시클로알킬C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R"는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R"'는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
실시태양 IA를 참고로 하여, 본 발명의 화학식 IIA의 신규 중간체, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)-, 및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het-C0-6알킬 및 Ar-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-6알킬이고;
R3및 R'는 연결되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성할 수 있고;
R4는 R5C(O)-이고;
R5는 C1-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Het-C0-6알킬이고;
R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R'는 H이고;
R"는 H이고;
R"'는 H 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-6알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는 n은 3이다.
하기 화합물들은 바람직한 신규 중간체이다:
[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일)-아미드;
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일}-아미드;
{(S)-1-[4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-일메틸]-3-메틸-부틸}-카르밤산 벤질 에스테르;
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산-(1-벤조일-3-히드록시-아제판-4-일)-아미드;
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(4-메틸-펜타노일)-아제판-4-일]-아미드;
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산-(1-벤젠술포닐-3-히드록시-아제판-4-일)-아미드;
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드;
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드; 및
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드.
<본 발명 화합물의 합성 방법>
상기 반응식 1 내지 6을 참조하여, 본 발명은 산화제를 사용하여 적절한 화학식 II의 화합물을 산화시켜 화학식 I의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 바람직하게 산화제는 DMSO 및 트리에틸아민 중 삼산화황 피리딘 착화합물이다.
반응식 4를 참고로 하여, 본 발명은 또한 화학식 I의 중수소화 화합물의 합성 방법을 제공한다. 구체적으로는, 중수소화 이성질체가 바람직한 경우, 산화 단계 후에 중수소화제를 사용하여 양성자첨가된 이성질체를 중수소화시켜 화학식 I의 중수소화화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 제공하는 추가 단계가 합성법에 추가된다. 바람직하게는, 중소화제는 트리에틸아민 중 CD3OD:D20 (10:1)이다.
이 방법은 또한 분리 수단, 바람직하게는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 화학식 I의 부분입체이성질체들을 분리하는 단계를 포함한다.
반응식 6을 참고로 하여, 본 발명은 또한 화학식 I의 4-아미노-아제판-3-온 화합물의 4급 염의 합성 방법을 제공한다.
<본 발명의 유용성>
화학식 I의 화합물은 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제, 더 특히는 시스테인 프로테아제 억제제, 좀 더 특히는 파파인 상과 시스테인 프로테아제 억제제, 매우 좀 더 특히는 카텝신 과 시스테인 프로테아제 억제제, 가장 특히는 카텝신 K 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제약 조성물 및 제형을 포함하는, 상기 화합물의 유용한 조성물 및 제형을 제공한다.
본 화합물은 주혈흡충증, 말라리아, 암 전이, 가족성뇌중엽경회증, 근이영양증, 근위축증 등 뿐만 아니라, 폐포자충, 파동편모충, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에 의한 감염을 포함하는, 시스테인 프로테아제가 관련된 질환, 및 특히 카텝신 K가 관련된 질환, 가장 특히는 골다공증, 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸 질환, 관절염, 더 특히는 골관절염 및 류머티스 관절염, 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 신진 대사 뼈 질환을 포함하는 과도한 뼈 또는 연뼈 손실 질환을 치료하는데 유용하다.
전이 종양 세포는 전형적으로 주위 기질을 분해하는 높은 수준의 단백질 분해 효소를 나타내고, 특정 암 및 전이 종양은 본 발명의 화합물로 유효하게 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 병리학적 수준의 프로테아제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제, 더 특히는 시스테인 프로테아제, 좀 더 특히는 파파인 상과 시스테인 프로테아제, 매우 좀 더 특히는 카텝신 과 시스테인 프로테아제에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 치료를 필요로 하는 동물, 특히 포유 동물, 가장 특히는 사람에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 특히 병리학적 수준의 카텝신 K에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 치료를 필요로 하는 동물, 특히 포유 동물, 가장 특히는 사람에게 본 발명의 화합물을 포함하는 카텝신 K 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 주혈흡충증, 말라리아, 암 전이, 가족성뇌중엽경회증, 근이영양증, 근위축증 등 뿐만 아니라, 폐포자충, 파동편모충, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에 의한 감염을 포함하는, 시스테인 프로테아제가 관련된 질환 및 특히 카텝신 K가 관련된 질환, 가장 특히는 골다공증, 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸 질환, 관절염, 더 특히는 골관절염 및 류머티스 관절염, 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 신진 대사 뼈 질환을 포함하는 과도한 뼈 또는 연뼈 손실 등의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 비스포스포네이트 (즉, 알렌드로네이트)와 같은 다른 뼈 재흡수 억제제, 호르몬 대체 치료, 안티-에스트로겐 또는 칼시토닌과 함께 혼합하여 환자에게 내부 투여하는 것을 포함하는, 골다공증 치료 또는 뼈 손실 억제 방법을 제공한다. 또한, 뼈 손실을 방지하거나 또는 뼈 질량을 증가시키기 위해 본 발명 화합물 및 뼈 형성 단백질, 이프로플라본 (iproflavone)과 같은 동화제 (anabolic agent)를 처리할 수 있다.
급성 치료를 위해서는, 화학식 I의 화합물의 비경구적 투여가 바람직하다. 근육내 거환 주입이 또한 유용하긴 하지만, 물 또는 염수 중의 5％ 덱스트로스 중의 화합물의 정맥 내 주입, 또는 적당한 부형제를 함유한 유사한 제제의 정맥 내 주사가 가장 효과적이다. 전형적으로, 혈장 중의 약물의 농도를 카텝신 K를 억제하기에 효과적인 농도로 유지하기 위해서는 비경구적 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg이다. 이 화합물은 하루 총 투여량이 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/일이 되도록 하루에 한 번 내지 네 번 복용한다. 본 발명 화합물의 치료적으로 유효한 정확한 양 및 이러한 화합물의 가장 바람직한 투여 경로는 치료적으로 유효하기 위해 필요한 농도와 혈중 농도를 비교하여 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명 화합물은 약의 농도가 뼈 재흡수를 억제하거나 또는 본 명세서에 개시한 다른 치료 효과를 얻기에 충분한 농도가 되도록 환자에게 경구로 투여할 수 있다. 전형적으로, 본 발명 화합물을 포함하는 제약 조성물은 환자의 증상에 따라 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 투여량으로 투여된다. 바람직하게는 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 mg/kg이다.
본 발명 화합물을 본 발명에 따라 투여하면 허용되지 않는 어떤 독소 효과도 예상되지 않는다.
생물학적 분석
본 발명 화합물은 소정의 약리학적 효과를 갖는데 필요한 화합물의 농도를 결정하기 위해 다양한 생물학적 분석 중 한 방법으로 시험될 수 있다.
카텝신 K의 단백질 분해 촉매 활성 측정
카텝신 K에 대한 모든 분석법은 사람 재조합 효소로 수행하였다. 속도 상수를 결정하기 위한 표준 분석 조건은 형광발생 펩티드 기질, 특히 Cbz-Phe-Arg-AMC를 사용하고, 20 mM 시스테인 및 5 mM EDTA를 포함하는 pH 5.5의 100 mM Na 아세테이트에서 측정하였다. 원료 기질 용액을 DMSO 중의 10 또는 20 mM 농도로 제조하였고, 분석에서 최종 기질 농도는 20 μM이었다. 모든 분석은 10％ DMSO를 포함하였다. 이 정도 수준의 DMSO는 효소 활성 또는 속도 상수에 아무런 영향을 미치지 않는다는 것이 별도의 실험에서 밝혀졌다. 모든 분석은 주위 온도에서 수행하였다. 형광성 생성물 (360 nM에서 여기; 460 nM에서 방출)은 퍼셉티브 바이오시스템즈 사이토플루오르 Ⅱ 형광 플레이트 판독기 (Perceptive Biosystems Cytofluor Ⅱ fluorescent plate reader)로 모니터링하였다. AMC 생성물 형성 후 생성물 진행 곡선을 20 내지 30분에 걸쳐 작성하였다.
억제 연구
잠재적인 억제제를 진행 곡선 방법을 사용하여 평가하였다. 분석은 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에 행하였다. 효소를 억제제 및 기질의 완충 용액에 첨가하여 반응을 개시했다. 억제제 존재 하의 진행 곡선의 모습에 따라 두 가지 방법 중 한 가지에 따라 데이타 분석을 행하였다. 진행 곡선이 직선인 화합물에서는, 겉보기 억제 상수 (Ki,app)는 수학식 1(Brandt et al.,Biochemistry,1989, 28, 140)을 따라 계산하였다.
(여기서,v는 최대 속도 Vm을 갖는 반응의 속도이고, A는 미카엘리스 상수 Ka를 갖는 기질 농도이고,I는 억제제의 농도임)
진행 곡선이 시간에 의존하는 억제 특성을 갖는 하향 곡선인 화합물에서는, 각 세트로부터 얻은 데이타를 분석하여 수학식 2를 따라k obs 를 얻었다.
(여기서, [AMC]는 시간 t동안 생성된 생성물의 농도이고,v 0은 초기 반응 속도이고,v SS는 최종 정상 상태의 속도임)
k obs 값을 억제제 농도의 일차 함수로 분석하여 시간 의존성 억제를 설명하는 겉보기 2차 속도 상수(k obs /억제제 농도 또는k obs /[I])를 산출하였다. 이 반응속도론적 처리에 대한 완전한 논의는 충분히 기술되어 있다(Morrison et al.,Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol.,1988, 61, 201).
사람 용골세포 흡수 분석
액체 질소 용기로부터 용골세포종에서 유래된 세포 현탁액 분취량을 취해서 37℃에서 신속히 가온시키고 원심 분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)로 RPMI-1640 배지에서 1회 세척하였다. 배지를 흡인하고 쥐의 항-HLA-DR 항체로 교체하고, RPMI-1640 배지 중에서 1:3으로 희석하고 얼음에서 30분 동안 배양하였다. 세포 현탁액은 자주 혼합하였다.
세포를 원심 분리(1000 rpm, 4℃에서 5분)에 의해 차가운 RPMI-1640으로 2회 세척하고 살균한 15 mL 원심 분리 튜브에 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개량된 노이바우어 (Neubauer) 계수실에서 세었다.
염소의 항-쥐 IgG로 코팅된 충분한 자기 비드(5 / 단핵 세포)를 저장 용기로부터 꺼내어 5 mL의 새로운 배지 (이는 독성 아지드 방부제를 씻어냄)에 놓았다. 비드를 자석에 고정시켜 배지를 제거하고 새로운 배지로 교체하였다.
비드를 세포와 혼합한 후 현탁액은 얼음에서 30분 동안 배양하였다. 현탁액은 자주 혼합하였다. 비드 코팅된 세포를 자석에 고정시키고 나머지 세포 (용골세포가 풍부한 분획물)를 멸균된 50 mL 원심 분리 튜브에 옮겼다. 트래핑된 용골세포를 제거하기 위해 새로운 배지를 비드 코팅된 세포에 첨가하였다. 이 세척 과정을 10회 반복하였다. 비드 코팅된 세포를 버렸다.
구경이 큰 일회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 계수실을 시료로 채우고 용골세포를 계수하였다. 세포를 원심분리하여 펠릿으로 만들고 EMEM 배지에서 용골세포의 농도가 1.5x104/mL가 되도록 조절하고 10％ 우태아 혈청 및 1.7g/리터의 중탄산나트륨을 첨가하였다. (치료제당) 세포 현탁액 분취량 3 mL를 15 mL 원심 분리 튜브에 옮겼다. 이 세포들은 원심분리하여 펠릿으로 만들었다. 각 튜브에 적당한 치료제 3 mL를 첨가하였다 (EMEM 배지에서 50 μM까지 희석함). 또한 적절한 비히클 대조군, 양성 대조군 (87MEM1을 100 μg/mL까지 희석함) 및 동종형 (IgG2a를 100 ug/mL까지 희석함)을 포함시켰다. 튜브를 37℃에서 30분 동안 배양했다.
세포 분취량 0.5 mL를 48-웰 플레이트의 멸균된 상아질 슬라이스에 접종하고37℃에서 2시간 동안 배양했다. 각 치료제를 4회 스크리닝하였다. 슬라이스를 따뜻한 PBS(10mL/웰,6-웰 플레이트)를 6회 바꿔가면서 세척하고 새로운 치료제 또는 대조군에 배치하고 37℃에서 48시간 동안 배양했다. 슬라이스를 포스페이트 완충된 식용수 중에서 세척하고 (0.2 M 소듐 카코딜레이트 중) 2％ 글루타르알데히드 중에서 고정시킨 후, 물로 세척하고 완충액 중 37℃에서 5분간 배양했다. 슬라이스를 냉수에서 세척하고 차가운 아세테이트 완충액/패스트 레드 가넷 (fast red garent) 중 4℃에서 5분간 배양했다. 과량의 완충액을 흡입 제거하고 슬라이스를 물로 세척한 후 건조시켰다.
TRAP-양성 용골세포는 명시야상 현미경으로 계산하고 초음파 처리로 상아질 표면에서 제거하였다. 막공 부피를 니콘/레이져테크 (Nikon/Laserec) ILM21W 공초점 현미경으로 측정하였다.
일반
핵 자기 공명 스펙트럼은 250 MHz 또는 400 MHz에서 각각 브루커 에이엠 250 (Bruker AM 250) 또는 브루커 에이씨 400 (Bruker AC 400) 분광기를 사용하여 기록하였다. CDCl3는 중수소화클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 낮은 장 방향으로 백만분의 일 단위로 보고했다. NMR 데이타에서의 약어는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 겉보기 br = 브로드. J는Hertz로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 연속파 적외선 (IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머 683 (Perkin-Elmer 683) 적외선 분광기로 기록하였고, 푸리어 (Fourier) 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼은 니콜렛 임팩트 400 디 (Nicolet Impact 400 D) 적외선 분광기로 기록하였다. IR 및 FTIR 스펙트럼은 전송 모드로 기록하였고, 밴드 위치는 파동수(cm-1)에 대해 보고했다. 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자분무 이온화 기술을 사용하여 VG 70 FE, PE Syx APIⅢ 또는 VG ZAB HF 장치로 측정하였다. 원소 분석치는 퍼킨-엘머 240 씨 (Perkin-Elmer-240C) 원소 분석기를 사용하여 얻었다. 융점은 토마스-후버 (Thomas-Hoover) 융점 장치로 측정하고 보정하지 않았다. 모든 온도는 ℃로 보고하였다.
아날테크 실리카 겔 지에프 (Analtech Silica Gel GF) 및 이. 머크 실리카 겔(E. Merck Silica Gel) 60 F-254 박층 플레이트를 박층 크로마토크래피에 사용하였다. 플래시 및 중력 크로마토그래피 둘 다를 이.머크 키에셀겔 (Kieselgel) 60 (230-400 메쉬) 실리카 겔 상에서 수행하였다.
표시한 경우에는, 특정 물질은 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Co.) 및 뉴저지주 사우쓰 플레인필드 소재의 케미칼 다이나믹스 코포레이션 (Chemical Dynamics Corp.) 및 켄터키주 루이스빌 소재의 어드벤스드 켐테크 (Advanced Chemtech)에서 구입했다.
하기의 합성 실시예에서, 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 달리 표시되지 않는한, 모든 출발 물질은 상업원으로부터 얻었다. 더 이상의 설명이 없어도 당업자는 전술한 설명을 참고하여 본 발명을 완전히 이용할 수 있으리라 믿어진다. 이 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이지 그 범위를 제한하는 것은 아니다. 발명자들에게 보유된 것에 대해서는 아래의 청구항을 참조한다.
<실시예 1>
{(S)-1-[1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}카르밤산 벤질 에스테르의 제조
a.) 알릴-펜트-4-에닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (30 mL) 중 NaH (오일 중 60 % NaH 3.05 g, 76.33 mmol; 헥산으로 세척함)의 현탁액에 tert-부틸 N-알릴카바메이트 (6.0 g, 38.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반하고, 거기에 5-브로모-1-펜텐 (6.78 mL, 57.24 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40 ℃로 약 2 시간 동안 가열하고, 이 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물 (2 x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 10 g의 표제 화합물을 오일로 얻었다: MS(EI) 226 (M+H+).
b.) 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
벤젠 중 실시예 1a의 화합물 (4.5 g)의 용액에 2,6-디이소프로필페닐이미도네오필리덴 몰리브데늄 비스(t-부톡시드) (600 mg)을 첨가하였다. 반응물을 환류로 1.5 시간 동안 가열하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(50 % CH2Cl2:헥산)하여 3.92 g의 생성물을 얻었다.
c.) 8-옥사-3-아자-비시클로[5.1.0]옥탄-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2중 실시예 1b의 화합물 (3.0 g, 15.2 mmol)의 용액에 m-CPBA (7.8 g, 45.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, CH2Cl2및 포화 K2CO3사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 농축하여 3.11 g의 표제 화합물을 오일로 얻었다: MS(EI) 214 (M+H+).
d.) 4-아지도-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
메탄올:물 (8:1 용액 180 mL) 중 실시예 1c의 화합물 (3.92 g, 20 mmol)의 용액에 NH4Cl (3.18 g, 60 mmol) 및 아지드화 나트륨 (3.9 g, 60 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 출발 에폭시드가 완전한 소비되었음이 확인될 때까지 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 용매의 대부분을 진공하에서 제거하고, 나머지 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 3.43 g의 표제 화합물을 얻었다.
e.) 4-아미노-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트:메탄올 (2:1 용액) 중 실시예 1d의 아지도 알코올 (3.4 g)및 10 % Pd/C (촉매량)의 용액에 수소 풍선을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (25 % 메탄올:디클로로메탄)하여 2.57 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 231 (M+H+).
f.) 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 tert 부틸 에스테르
CH2Cl2중 실시예 1e의 아미노 알코올 (160 mg, 0.70 mmol)의 용액에 EDC (134 mg), HOBt (94 mg) 및 Cbz-류신 (185 mg)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 실온에서 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl, 포화 K2CO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3 % 메탄올:디클로로메탄)하여 200 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 478 (M+H+), 500 (M+Na+).
g.) [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르
메탄올 (5 mL) 중 실시예 1f의 화합물 (200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 디옥산 (5 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하여 168 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 378 (M+H+).
h.) {(S)-1-[4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르보닐]-3-메틸-부틸} 카르밤산 벤질 에스테르
CH2Cl2중 실시예 1g의 아민 염 (168 mg, 0.42 mmol)의 용액에 EDC (81 mg), HOBt (57 mg), 트리에틸아민 (0.09 mL) 및 Cbz-류신 (111 mg)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % CH3OH:CH2Cl2)하여 159 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 625 (M+H+).
i.) {(S)-1-[4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르보닐]-3-메틸-부틸}카르밤산 벤질 에스테르
DMSO 중 실시예 1h의 알코올 (130 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TEA (0.17 mL) 및 피리딘 삼산화황 착화합물 (97 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % CH3OH:CH2Cl2)하여 100 mg의 표제 화합물을 부분입체이성질체들의 혼합물로 얻었다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체들을 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(EI)623 (M+H+), 645 (M+Na+) 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 623 (M+H+), 645 (M+Na+)를 얻었다.
<실시예 2>
나프틸렌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 알릴-펜트-4-에닐-카르밤산 벤질 에스테르
DMF 중 NaH (1.83 g, 76.33 mmol의 90 % NaH)의 현탁액에 벤질알릴-카르밤산 벤질 에스테르 (7.3 g, 38.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반하고, 5-브로모-1-펜텐 (6.78 mL, 57.24 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40 ℃로 약 4 시간 동안 가열하고, 반응물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 (2 x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 10.3 g의 표제 화합물을 오일로 얻었다: MS(EI) 260 (M+H+).
b.) 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 2a의 화합물 (50 g)의 용액에 비스(트리시클로헥실포스핀) 벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 (5.0 g)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 환류로 가열하였다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50 % 디클로로메탄:헥산)하여 35 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 232(M+H+).
c.) 8-옥사-3-아자-비시클로[5.1.0]옥탄-3-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 2b의 표제 화합물로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1c의 일반적인 공정에 따라 제조하였다: MS(EI) 248(M+H+), 270(M+Na+).
d.) 4-아지도-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
메탄올:물 (8:1 용액) 중 실시예 2c의 에폭시드 (2.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 NH4Cl (1.29 g, 24.3 mmol) 및 아지드화 나트륨 (1.58 g, 24.30 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 용매의 대부분을 진공하에서 제거하고, 나머지 용액을 에틸 아세테이트 및 pH 4 완충액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHC03, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 1.3 g의 표제 화합물 (MS(EI) 291(M+H+)) 및 0.14 g의 트랜스-4-히드록시-3-아지도-헥사히드로-1H-아제핀을 얻었다.
e.) 4-아미노-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
메탄올 중 실시예 2d의 아지도 알코올 (1.1 g, 3.79 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 11.37 mmol) 및 1,3-프로판디티올 (1.1 mL, 11.37 mL)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.72 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 265(M+H+).
f.) 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
CH2Cl2중 실시예 2e의 아미노 알코올 (720 mg, 2.72 mmol)의 용액에 EDC (521 mg), HOBt (368 mg) 및 N-Boc-류신 (630 mg)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 실온에서 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl, 포화 K2CO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3 % 메탄올:디클로로메탄)하여 1.0 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 478(M+H+).
g.) [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르
에틸 아세테이트:메탄올 (2:1 용액) 중 실시예 2f의 화합물 (1.0 g) 및 10% Pd/C (촉매량)의 용액에 수소 풍선을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에서 농축하여 0.82 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 344 (M+H+).
h.) [(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르
CH2Cl2중 실시예 2g의 화합물 (0.69 g, 2.01 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.32 mL, 3.01 mmol)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.85 g, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 교반하고, 몇 방울의 물을 반응물에 첨가하여 과량의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 800 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 434(M+H+).
i.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일)-아미드
메탄올 (15 mL) 중 실시예 2h의 화합물 (800 mg)의 용액에 디옥산 중 4M HCl을 첨가하였다. 출발 물질의 완전한 소비가 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 반응물을 실온에서 교반하고, 이를 진공하에서 농축시켜 800 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 334(M+H+).
j.) 나프틸렌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
CH2Cl2중 실시예 2i의 아민 염 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.22 mmol), EDC (103.5 mg, 0.54 mmol), HOBt (73 mg, 0.54 mmol) 및 2-나프톤산 (93 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응이 TLC 분석에 의해 완결될때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHC03, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올:디클로로메탄)하여 0.14 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 488 (M+H+).
k.) 나프틸렌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
실시예 li의 화합물을 실시예 2j의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(EI) 486.3 (M+H+), 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 486.3 (M+H+)를 얻었다.
<실시예 3>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
2-나프톤산을 피페로닐산 (피페로닐산)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예2j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 482 (M+H+).
b.) 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 3a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
부분입체이성질체를 제조 스케일 HPLC에 의해 분리하였다. 용리액을 동결건조시켜 부분입체이성질체 1: MS(EI) 480.3 (M+H+), 959.6 2M+H+), 및 부분입체이성질체 2: MS(EI) 480.3 (M+H+), 959.6 2M+H+)을 얻었다.
<실시예 4>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
2-나프톤산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 478 (M+H+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 4a로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 476 MS(EI): 492 (M+H+,100%). 제조 스케일 HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 용리액을 동결건조시켜 부분입체이성질체 1: MS(EI) 476.4 (M+H+), 951.6 (M+H+) 및 부분입체이성질체 2: MS(EI) 476.4 (M+H+), 951.6 2M+H+)을 얻었다.
<실시예 5>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
2-나프톤산을 벤조티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 494 (M+H+).
b.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 5a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
제조 스케일 HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 용리액을 동결건조시켜 부분입체이성질체 1: MS(EI) 492.4 (M+H+), 983.7 2M+H+) 및 부분입체이성질체 2: MS(EI) 492.4 (M+H+), 983.7 2M+H+)를 얻었다.
<실시예 6>
나프틸렌-2-술포닐[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
a.) 나프틸렌-2-술포닐[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
CH2Cl2중 실시예 2i (200 mg, 0.49 mmol)의 아민 염의 용액에 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.72 mmol) 및 2-나프탈렌술포닐 클로라이드 (122 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응이 TLC 분석에 의해 완결될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 마무리처리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 52 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 524 (M+H+).
b.) 나프틸렌-2-술포닐[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
실시예 6a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 7>
퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
2-나프톤산을 2-퀴놀린카르복시산로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 489 (M+H+).
b.) 퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸부틸]아미드
실시예 7a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
. 제조 스케일 HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 용리액을 동결건조시켜 부분입체이성질체 1: MS(EI) 492.4 (M+H+), 983.7 2M+H+) 및 부분입체이성질체 2: MS(EI)492.4 (M+H+), 983.7 2M+H+)을 얻었다.
<실시예 8>
3,4-디클로로벤조산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 3,4-디클로로벤조산[(S)-1-(1-벤질-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3메틸-부틸]아미드
2-나프톤산을 3,4-디클로로벤조산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 506 (M+H+).
b.) 3,4-디클로로벤조산[(S)-1-(1-벤질-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 8a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 9>
4-{(S)-메틸-2-[(퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]펜타노일아미노}-3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]아제파늄의 제조
a.) 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제파늄
CH2Cl2중 실시예 2g의 화합물 (0.5 g, 1.46 mmol)의 용액에 EDC (307 mg, 1.60 mmol), HOBt (216 mg, 1.60 mmol) 및 3-(2-피리딜)페닐 아세트산 (341 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (2 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물: MS(ES) 539 (M+H+)을 얻었다.
b.) 4-((S)-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제파늄
메탄올 (20 mL) 중 용해된 실시예 9a (1.3 g)의 화합물의 용액에 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 반응이 완결될 때까지 반응물을 교반하고, 진공하에서 농축시켜 1.1 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 439 (M+H+).
c.) 4-{(S)-메틸-2-[(퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]펜타노일아미노}-3-히드록시-1-[2- (3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]아제파늄
실시예 9b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 7a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 594 (M+H+).
d.) 4-{(S)-메틸-2-[(퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]펜타노일아미노}-3-옥소-1-[2-(3- 피리딘-2-일-페닐)-아세틸]아제파늄
실시예 9c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 li의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 10>
1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-4-{(S)-4-메틸-2-[(2-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄의 제조
a.) 1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제파늄
벤즈알데히드를 Cbz-류시날로 치환한 것을 제외하고는 실시예 2h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 577 (M+H+).
b.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-1-((S)-2-tert-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-3-히드록시-아제파늄
실시예 10a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 477 (M+H+).
c.) 1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-4-{(S)-4-메틸-2-[(2-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제파늄
실시예 10b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 7a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 632 (M+H+).
d.) 1-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸-펜틸)-4-{(S)-4-메틸-2-[(2-퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄
실시예 10c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 11>
1-벤조일-4-((S)-2-(벤조[1,3]디옥솔-카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄의 제조
a.) 1-벤조일-4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제파늄
3-(2-피리딜) 페닐 아세트산을 벤조산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 9a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 448 (M+H+).
b.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-1-벤조일-3-히드록시-아제파늄
실시예 11a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 348 (M+H+).
c.) 1-벤조일-4-((S)-2-(벤조[1,3]디옥솔-카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)3-히드록시-아제파늄
실시예 2j의 화합물을 실시예 11b의 화합물로 대체하고 2-나프톤산을 피레로닐산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2j의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 496 (M+H+).
d.) 1-벤조일-4-((S)-2-(벤조[1,3]디옥솔-카르보닐아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄
실시예 11c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 12>
1-벤조일-4-((S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄의 제조
a.) 1-벤조일-4-((S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제파늄
피페로닐산을 4-플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 11c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 470 (M+H+).
b.) 1-벤조일-4-((S)-2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제파늄
실시예 12a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 13>
3-옥소-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-1-(4-메틸-펜타노일)-아제파늄의 제조
a.) 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-1-(4-메틸-펜타노일)-아제파늄
3-(2-피리딜)페닐 아세트산을 이소-카프론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 9a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 442 (M+H+).
b.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-1-(4-메틸-펜타노일)-아제파늄
실시예 13a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 342 (M+H+).
c.) 3-히드록시-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-1-(4-메틸-펜타노일)-아제파늄
디클로로메탄 중 실시예 13b (200 mg, 0.53 mmol)의 화합물의 용액에 EDC (111 mg, 0.58 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol), TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) 및 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 반응이 완결되었음이 표시될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 160 mg의 표제 화합물을 얻었따: MS(EI) 615 (M+H+).
d.) 3-옥소-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-1-(4-메틸-펜타노일)-아제파늄
실시예 13d의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
제조 스케일 HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 용리액을 동결건조시켜 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 14>
3-옥소-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 1-벤젠술포닐-4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제파늄
디클로로메탄 중 실시예 2g (0.5 g, 1.46 mmol)의 아민의 용액에 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.92 mmol)에 이어 염화벤젠술포닐 (0.28 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음이 표시될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다.마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 450 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 484 (M+H+).
b.) 4-((S)-2-아미노-메틸-펜타노일아미노) 1-벤젠술포닐-3-히드록시-아제파늄
실시예 14a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 384 (M+H+).
c.) 3-히드록시-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-1-벤젠술포닐-아제파늄
실시예 14b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 657 (M+H+).
d.) 3-옥소-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐] 아미노}-펜타노일아미노)-1-벤젠술포닐-아제파늄
실시예 14c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
분석 HPLC (40:60 내지 45:55 CH3CN: 20 mm KHPO4(pH 7 완충액) 60 분 구배 1 mL/min.; inertsil ODS-3 컬럼 4.6 x 250 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의한 부분입체이성질체 혼합물의 분석은 2개의 피크 (Rt= 44.6 분 및 45.9 분)을 나타내었다. 제조 스케일 HPLC (40:60 내지 50:50 CH3CN: mm KHPO4(pH 7 완충액) 구배, 12 mL/min., 60 분; inertsil ODS-3 컬럼 250 x 20 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 용리액을 동결건조시켜 부분입체이성질체 1 (분석 Rt= 44.6 분) 및 부분입체이성질체 2 (분석 Rt= 45.9 분)를 얻었다.
<실시예 15>
4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 페닐아미드의 제조
a.) [(S)-1-(3-히드록시-1-페닐카바모일-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 2g (0.5 g, 1.46 mmol)의 아민의 용액에 페닐 이소시아네이트 (0.24 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음이 표시될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 578 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 463 (M+H+).
b.) 4-((S)-2-아미노-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 페닐아미드
실시예 15a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 363 (M+H+).
c.) 3-히드록시-4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-아제판-1-카르복시산 페닐아미드
실시예 15b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 636 (M+H+).
d.) 4-((S)-4-메틸-2-{[5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 페닐아미드
실시예 15c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
분석 HPLC (40:60 CH3CN:20 mM KHPO4(pH 7 완충액) 등용매용리, 1 mL/min.; inertsil ODS-3 컬럼 4.6 x 250 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의한 부분입체이성질체 혼합물의 분석은 2개의 피크 (Rt= 27.3 분 및 30.1 분)을 나타내었다. 제조 스케일 HPLC (40:60 내지 50:50 CH3CN:20 mM KHPO4(pH 7 완충액) 구배, 12 mL/min., 60 분; inertsil ODS-3 컬럼 250 x 20 mm; 215 nM에서 LTV 검출)에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 용리액을 동결건조시키고 NaHC03:에틸 아세테이트 추출에 의해 탈염화하여 부분입체이성질체 1 (분석 Rt= 27.3 분) 및 부분입체이성질체 2 (분석Rt= 30.1 분)을 얻었다.
<실시예 16>
5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 9b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 712 (M+H+).
b.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 16c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
분석 HPLC (40:60 CH3CN: 20 mM KHPO4(pH 7 완충액) 1 mL/min.; inertsil ODS-3 컬럼 4.6 x 250 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의한 부분입체이성질체 혼합물의 분석은 2개의 피크 (Rt= 33.9 분 및 37.9 분)을 보여주었다. 제조 스케일 HPLC (40:60 내지 45:55 CH3CN:20 mM KHPO4(pH 7 완충액) 구배, 12 mL/min., 60 분;inertsil ODS-3 컬럼 250 x 20 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의해 부분입체이성질체를 분리하였다. 동결건조시키고 NaHCO3:에틸 아세테이트 추출에 의해 탈염화하여 부분입체이성질체 1: MS(EI) 710. 3 (M+H+) (분석 Rt= 33.9 분) 및 부분입체이성질체 2: MS(EI) 710.3 (M+H+) (분석 Rt= 37.9 분)을 얻었다.
<실시예 17>
5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(벤조일-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 11b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 621 (M+H+).
b.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 17a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
분석 HPLC (40:60 내지 55:45 CH3CN: 20 mM KHPO4(pH 7 완충액) 30 분 구배, 1 mL/min.; inertsil ODS-3 컬럼 4.6 x 250 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의한 부분입체이성질체 혼합물의 분석은 2개의 피크 (Rt= 13.5 분 및 17.6 분)을 나타내었다. 제조 스케일 HPLC (40:60 내지 45:55 CH3CN: mM KHPO4(pH 7 완충액) 60 분 구배, 15 mL/min., 60 분; inertsil ODS-3 컬럼 250 x 20 mm; 215 nM에서 UV 검출)에 의해 부분입체이성질체을 분리하였다. 동결건조시키고 NaHCO3:에틸 아세테이트 추출에 의해 탈염화하여 부분입체이성질체 1 (분석 Rt= 13.5 분) 및 부분입체이성질체 2 (분석 Rt= 17.6 분)을 얻었다.
<실시예 18>
5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)-벤조푸란-2-카르복시산을 5-(2-피롤리딘-1-일-에틸옥시)-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 14c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 641 (M+H+).
b.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 18a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 19>
5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)-벤조푸란-2-카르복시산을 5-(2-피페리딘-1-일-에틸옥시)-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 14c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 655 (M+H+).
b.) 5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 18a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 20>
5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산 메톡시 메틸 아미드
디클로로메탄 중 3-(2-피리딜) 페닐 아세트산 (1 g)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.92 g), 트리에틸아민 (1.3 mL), HOBt (0.96 g) 및 EDC (1.1 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (40 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 1.1 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 257 (M+H+).
b.) 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르브알데히드
THF 중 실시예 20a의 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산 메톡시 메틸 아미드 (0.2 g)의 용액에 LAH (THF 중 2.0 mL의 1 M 용액)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하여 160 mg의 표제 화합물을 얻었다.
c.) ((S)-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-에틸]-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert 부틸 에스테르
벤즈알데히드를 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2g의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 525 (M+H+).
d.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-에틸]-아제판-4-일}-아미드
실시예 20c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
e.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 20d의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
f.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 20e의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 696 (M+H+, 100 %), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 696 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 21>
나프탈렌-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) 나프탈렌-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐) 에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산을 2-나프톤산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 20f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 579 (M+H+).
b.) 나프탈렌-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 21b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 22>
1H-인돌-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) ((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산을 1H-인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 20f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 568 (M+H+).
b.) ((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 22b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 23>
1H-인돌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 1H-인돌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 14b의 화합물로 대체하고 나프톤산을 1H-인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2j의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 527 (M+H+).
b.) 1H-인돌-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 23b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 24>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
1H-인돌 2-카르복시산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 23a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 528 (M+H+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤젠술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드
실시예 24b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 25>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 20e의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 569 (M+H+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 25b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 656 (M+H+, 100 %), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 656 (M+H+, 100 %)을 얻었다.
<실시예 26>
5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-페네틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
실시예 20c의 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르발데히드를 페닐아세트알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 20c-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 619 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 619 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 27>
나프틸렌-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-페네틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
실시예 2h의 벤즈알데히드를 페닐아세트알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2h-k의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 28>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 14a의 벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 14a-b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 385 (M+H+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디클로로메탄 중 실시예 28a의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (0.15 g)의 용액에 TEA (0.11 mL), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) 및 벤조푸란-2-카르복시산 (58 mg)을 첨가하였다. 완결될때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 529 (M+H+).
c.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 28b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
및 나중에 용출되는 부분입체이성질체;
<실시예 29>
나프틸렌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 나프틸렌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 2-나프톤산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 539 (M+H+).
b.) 나프틸렌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 29a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 537 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 537 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 30>
5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 28a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 658 (M+H+).
b.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 29a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 656 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI):656 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 31>
4-((S)-4-메틸-2-{[(5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]-아미노}-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조
a.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트:메탄올 (30 mL의 2:1 혼합물) 중 실시예 1f의 화합물 (0.89 g)의 용액에 10 % Pd/C 및 수소 가스의 풍선을 부착하였다. TLC 분석에 의해 완결됨이 확인될 때까지 반응을 교반하고, 이를 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.57 g)을 얻었다.
b.) 4-((S)-4-메틸-2-{[(5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]아미노}-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
실시예 31a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
c.) 4-((S)-4-메틸-2-{[(5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르보닐]-아미노}-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
실시예 31b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 32>
4-((S)-4-메틸-2-{[(5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
THF (5 mL) 중 실시예 31c의 화합물의 용액에 에테르 (5 mL) 중 1M HCl을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반하고 이를 농축하여 표제 화합물을 얻었다:
<실시예 33>
4-메틸-펜탄산{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐-아세틸]-아제판-4-일}-아미드의 제조
a.) 3-히드록시-4-(4-메틸-펜타노일아미노)-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Cbz-류신을 4-메틸펜탄산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 329 (M+H+).
b.) 4-메틸 펜탄산 (3-히드록시-아제판-4-일)-아미드
메탄올 (5 mL) 중 실시예 33a의 화합물 (200 mg)의 용액에 4M HCl 디옥산 (5mL)를 첨가하였다. 완결될때까지 반응을 교반하고 이를 농축하여 표제 화합물 (132 mg)을 얻었다: MS(EI) 229 (M+H+).
c.) 4-메틸-펜탄산{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐-아세틸]-아제판-4-일}아미드
실시예 33b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 9a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 424 (M+H+).
d.) 4-메틸-펜탄산{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐-아세틸]-아제판-4-일}아미드
실시예 33c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 34>
((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-나프틸렌-2-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-[나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-펜탄산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중 류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.5 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.9 mL), 2-나프트알데히드 (0.43 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.87 g)을 첨가하였다. 완결될때까지 혼합물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 에틸 아세테이트:디클로로메탄)하여 0.4 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 286 (M+H+).
b.) (S)-2-(tert-부톡시카르보닐-나프탈렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸 펜탄산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 34a의 화합물 (0.35 g)의 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.29 g)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 트리에틸아민을 첨가하고 반응물을 환류로 가열하였다. 완결시, 반응물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50 % 헥산:디클로로메탄)에 의해 정제하여 0.17 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 386 (M+H+).
c.) (S)-2-(tert-부톡시카르보닐-나프탈렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸 펜탄산
THF:메탄올 (15 mL의 2:1 용액) 중 실시예 34b의 화합물 (0.17 g)의 용액에 LiOH (0.019 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
d.) 4-[(S)-tert-부톡시카르보닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 2e의 화합물 (0.11 g)의 용액에 EDC (0.08 g), HOBt (0.06 g) 및 실시예 34c의 산을 첨가하였다. 완료시, 반응물을 마무리처리하고 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.18 g)을 얻었다: MS(EI) 618 (M+H+).
e.) [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-나프틸렌-2-일메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트:메탄올 (20:10 mL) 중 실시예 34d의 화합물 (0.17 g)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 수소 풍선을 부착하고, 출발 물질의 완전히 소비될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 표제 화합물 (0.1O g)을 얻었다: MS(EI) 484 (M+H+).
f.) ((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-나프틸렌-2-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 34e의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 9a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 679 (M+H+).
g.) ((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-나프틸렌-2-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 34f의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 35>
(S)-4-메틸-2-[(나프틸렌-2-일메틸)-아미노]-펜테논산[3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일}-아미드의 제조
THF 중 실시예 34 g의 화합물 (20 mg)의 용액에 에테르 중 1M HCl을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물을 얻었다:
<실시예 36>
4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조
a.) 4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 28a의 화합물 (0.15 g)의 용액에 EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), 트리에틸아민 (0.11 mL) 및 4-[2-(2-카르복시벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.10 g)을 얻었다: MS(EI) 757 (M+H+).
b.) 4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
실시예 36a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 37>
5-(2-피페리진-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-부틸}-아미드의 제조
실시예 36b의 화합물 (0.02 g)을 디옥산 중 4M HCl에 용해하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물을 얻었다:
<실시예 38>
5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디클로로메탄 중 실시예 28a의 화합물 (0.15 g)의 용액에 EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), 트리에틸아민 (0.11 mL) 및 5-(2-시클로헥실-에톡시)벤조푸란 카르복시산 (0.01 g)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결됨이 확인될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (100 % 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.15 g)을 얻었다: MS(EI) 655 (M+H+).
b.) 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 38a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 653 (M+H+).
<실시예 39>
5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐) 에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
디클로로메탄 중 실시예 20d의 화합물 (0.15 g)의 용액에 EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), 트리에틸아민 (0.14 mL) 및 5-(2-시클로헥실-에톡시)벤조푸란 카르복시산 (0.09 g)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결됨이 확인될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (0.10 g)을 얻었다: MS(EI) 695 (M+H+).
b.) 5-(2-시클로헥실-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2- (3-피리딘-2-일-페닐) 에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 39a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 40>
4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(3-피리딘-2-일-페닐)-에틸[아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조
a.) 4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(3-피리딘-2-일-페닐)-에틸 [아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 20d의 화합물 (0.15 g)의 용액에 EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), 트리에틸아민 (0.14 mL) 및 4-[2-(2-카르복시벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결됨이 확인될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.09 g)을 얻었다: MS(EI) 797 (M+H+).
b.) 4-[2-(2-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(3-피리딘-2-일-페닐)-에틸 [아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-벤조푸란-5-일옥시)-에틸]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
실시예 40a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 795.9 (M+H+).
<실시예 41>
5-(2-피페리진-1-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)에틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
실시예 40b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 37의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 42>
(S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) 4-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 2e의 화합물 (0.35 g)의 용액에 N-메틸-N-Boc-류신 (0.36 g), HOBt (0.2 g) 및 EDC (0.28 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.6 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 492 (M+H+).
b.) [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올:에틸 아세테이트 (10:20 mL) 중 실시예 42a의 화합물 (0.6 g)의 용액에 10% Pd/C을 첨가하고 수소 풍선을 부착하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이를 여과하고 농축하여 0.50 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 358 (M+H+).
c.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 42b의 화합물 (0.2 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.16 mL) 및 2-피리딘술포닐 클로라이드 (0.15 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.23 g)을 얻었다: MS(EI) 499 (M+H+).
d.) (S)-4-메틸-2-메틸아미노-펜탄산[3-히드록시-1-(2-피리딘-2-술포닐)아제판-4-일]-아미드
메탄올 (3.0 mL) 중 실시예 42c의 화합물 (0.23 g)의 용액에 디옥산 (3.0 mL) 중 4 M HCl를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 농축하여 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 399 (M+H+).
e.) (S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
디클로로메탄 중 실시예 42d의 화합물 (0.05 g)의 용액에 트리에틸아민(0.07 mL), 2-나프트알데히드 (0.05 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.11 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.03 g)을 얻었다: MS(EI) 539 (M+H+).
f.) (S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 42e의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 43>
(S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일}아미드의 제조
a.) ((S)-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 42b의 화합물 (0.25 g)의 용액에 3-(2-피리딜)페닐 아세트산 (0.16 g), HOBt (0.12 g) 및 EDC (0.15 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.24 g)을 얻었다: MS(EI) 553 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-메틸아미노-펜탄산{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일}-아미드
실시예 43a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 42d의 공정에 따라 표제 화합물를 얻었다: MS(EI) 453 (M+H+).
c.) (S)-4-메틸-2-(메틸-나프탈렌-2-일메틸-아미노)펜탄산{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일}-아미드
실시예 43b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 42e-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 44>
5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산 메틸((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드의 제조
a.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산 메틸((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
디클로로메탄 중 실시예 43b의 화합물 (0.1 g)의 용액에 5-(2-모르폴린-4-일-에틸옥시)벤조푸란-2-카르복시산 (0.06 g), HOBt (0.026 g), TEA (0.07 mL) 및 EDC (0.04 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 크로마토그래피 (20 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.07 g)을 얻었다: MS(EI) 726 (M+H+).
b.) 5-(2-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산 메틸((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)아미드
실시예 44a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 45>
벤조푸란-2-카르복시산 메틸{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산 메틸 {(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
디클로로메탄 중 실시예 42d의 화합물 (0.1 g)의 용액에 벤조푸란-2-카르복시산 (0.04 g), TEA (과량), HOBt (0.03 g), 및 EDC (0.04 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.04 g)을 얻었다: MS(EI) 542.9 (M+H+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산 메틸 {(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
실시예 45a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 46>
2,2,2-트리플루오로-N-((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-N-나프틸렌-2-일메틸-아세타미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-[나프틸렌-2-일메틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-펜탄산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 34a (0.5 g)의 화합물의 용액에 탄산칼륨 (촉매량), 및 트리플루오로아세트산 (0.44 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 농축하고 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 표제 화합물을 얻었다.
b.) (S)-4-메틸-2-[나프틸렌-2-일메틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-펜탄산 리튬 염
THF:물 (3 mL의 2:1 용액) 중 실시예 46a의 화합물 (0.49 g)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.06 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물 (0.46 g)을 얻었다: MS(EI) 366 (M+H+).
c.) 3-히드록시-4-{(S)-4-메틸-2-[나프틸렌-2-일메틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)아미노]-펜타노일아미노}-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 2e (0.29 g)의 화합물의 용액에 EDC (0.24 g), HOBt (0.16 g) 및 실시예 46b의 화합물 (0.46 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.25 g)을 얻었다: MS(EI) 614 (M+H+).
d.) 2,2,2-트리플루오로-N-[(S)-1-(3-히드록시-아제판-일카바모일)-3-메틸-부틸]-나프탈렌-2-일메틸-아세타미드
실시예 46c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 42b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 480 (M+H+).
e.) 2,2,2-트리플루오로-N-((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]아제판-4-일카바모일}-부틸)-N-나프틸렌-2-일메틸-아세타미드
실시예 46d의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 43a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 675 (M+H+).
f.) 2,2,2-트리플루오로-N-((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-(3-피리딘-2-일-페닐)-아세틸]아제판-4-일카바모일}-부틸)-N-나프틸렌-2-일메틸-아세타미드
실시예 46e의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 47>
4-[(S)-(메탄술포닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-옥소-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르의 제조
a.) (S)-2-(메탄술포닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 34a의 화합물 (0.5 g)의 용액에 트리에틸아민 (0. 36 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 mL)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트:헥산)하여 표제 화합물 (0.24 g)을 얻었다.
b.) (S)-2-(메탄술포닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸-펜탄산 리튬 염
실시예 47a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 348 (M+H+).
c.) 4-[(S)-(메탄술포닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일아미노]-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 47b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 596 (M+H+).
d.) 4-[(S)-(메탄술포닐-나프틸렌-2-일메틸-아미노)-4-메틸펜타노일아미노]-3-옥소-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 47c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 48>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 48a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI):538 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 49>
퀴놀린-8-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-8-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 49a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 50>
퀴놀린-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴놀린-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-6-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 퀴놀린-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 50a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 51>
퀴놀린-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴놀린-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-4-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 퀴놀린-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 51a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 52>
퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-3-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 52a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
<실시예 53>
이소퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 이소퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 이소퀴놀린-3카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 이소퀴놀린-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 53a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 54>
이소퀴놀린-1-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 이소퀴놀린-1-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 이소퀴놀린-1-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 540 (M+H+).
b.) 이소퀴놀린-1-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 54a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 537 (M+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI):537 (M+, 100%).
<실시예 55>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산로 대체한 것을 제외하고는실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 541 (M+H+).
b.) 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 55a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 56>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 545 (M+H+).
b.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 56a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
, 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체;
<실시예 57>
1,8-나프티리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 1,8-나프티리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 1,8-나프티리딘-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 541 (M+H+).
b.) 1,8-나프티리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 57a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 58>
1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 1H-인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 528 (M+H+).
b.) 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 58a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 59>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 559 (M+H+).
b.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 59a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
, 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 557 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 60>
5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-브로모-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 558 (M+H+).
b.) 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 60a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 555 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 555 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 61>
푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 479 (M+H+).
b.) 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 61a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 62>
5-니트로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-니트로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-니트로-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 524 (M+H+).
b.) 5-니트로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 62a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 63>
5-(4-니트로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-(4-니트로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-(4-니트로페닐)-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 600 (M+H+).
b.) 5-(4-니트로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 63a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 64>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 623 (M+H+).
b.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 64a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 621 (M+H+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 621 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 65>
테트라히드로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 테트라히드로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 테트라히드로푸란-2카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 483 (M+H+).
b.) 테트라히드로-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 65a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 66>
(S)-4-메틸-2-(2-페녹시-아세틸아미노)-펜탄산[3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(2-페녹시-아세틸아미노)-펜탄산[3-히드록시-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 페녹시아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 519 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-(2-페녹시-아세틸아미노)-펜탄산[3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 66a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 67>
(S)-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸아미노]-4-메틸-펜탄산[3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸아미노]-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 4-플루오로페녹시아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 537 (M+H+).
b.) (S)-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸아미노]-4-메틸-펜탄산[3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 67a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 68>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일)-3-부틸]-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 2g의 화합물 (0.25 g)의 용액에 피콜린산 (0.09g), EDC (0.14 g) 및 HOBt (0.10 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올: 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (0.35 g)을 얻었다.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (6 mL) 중 실시예 68a의 화합물 (0.34 g)의 용액에 디옥산 (6 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물 (0.34 g)을 얻었다: MS(EI) 349 (M+H+).
c.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일)-3-부틸]-아미드
실시예 68b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 493 (M+H+).
d.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일)-3-부틸]-아미드
실시예 68c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 69>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
실시예 68c의 피콜린산을 피콜린산 N-옥시드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 68a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 70>
4-((S)-2-tert-부틸카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-옥소-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르의 제조
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-히드록시-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드를 4-((S)-2-tert부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 92j의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 젱저하였다. 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
; 및 다음으로 용출되는 부분입체이성질체; 1.00-0.85 (d, 6H); 및 그 다음으로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 476.2를 얻었다.
<실시예 71>
5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
염화메틸렌 (5 ml) 중 실시예 2g의 아민의 용액에 피리딘 (92 ㎕, 1.14 mmol)에 이어 1-메틸이미다졸-4-술포닐클로라이드 (0.112 g, 0.623 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔:메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.172 g, 68%) :
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
최소량의 MeOH 중 실시예 71a의 화합물 (0.172 g, 0.353 mmol)의 용액에 디옥산 (1O mL) 중 4M HCl을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔 (2x)과 공비시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다: MS(ESI): 388.2 (M+H)+
c.) 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
DMF (5 mL) 중 실시예 71b의 화합물 (0.137 g, 0.353 mmol), 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산 (0.86 g, 0.388 mmol), 트리에틸아민 (246 mL, 1.77 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (O.O1 g, 0.070 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.074 g, 0.388 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 중탄산 나트륨, 물 (2x), 및 포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.088 g,42 %): MS (ESI): 592.1 (M+H)+
d.) 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
옥살릴 클로라이드 (52 ㎕, 0.596 mmol)를 -78 ℃로 냉각하였다. 여기에 염화메틸렌 중 디메틸 술폭시드 (106 ㎕, 1.49 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 15 분 동안 교반 후, 염화메틸렌 중 알코올을 천천히 첨가하고 Et3N (416 ㎕, 2.98 mmol)을 첨가하는 동안 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 만들고 물로 켄칭하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.068g, 78%):
<실시예 72>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
a.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
EtOAc (0.5 mL) 중 실시예 2f의 화합물 (3.5 g, 7.33 mmol)의 교반 용액에디옥산 (12.8 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔 (2 x 20 mL)과 함께 공비시켜 표제 화합물을 연황색 오일로 얻었다 (3.13 g, 100%): MS (ESI) 378.4 (M+H)+
b.) 4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
DMF (30 mL) 중 실시예 72a의 화합물 (3.13 g, 7.57 mmol), 벤조푸란-2-카르복시산 (1.35 g, 8.32 mmol), 트리에틸아민 (1.17 ml, 8.25 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.2 g, 1.48 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.6 g, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨, 물 (2x), 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 93 %).
c.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
EtOAc (150 mL) 중 실시예 72b의 화합물 (2.6 g, 4.9 mmol)의 용액에 탄소상 10 % 팔라듐 (1.3 g)을 첨가하고 수서 분위기하 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물을백색 고체로 얻었다 (1.92 g, 100 %):
d.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
염화메틸렌 (2 mL) 중 실시예 72c의 화합물 (0.100 g, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (35 ㎕, 0.25 mmol)의 교반 용액에 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸술포닐클로라이드 (0.043 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3, 물 및 표화 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.111, 84 %)로 얻었다: MS(ESI) 532.73 (M+H)+
e.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디메틸술폭시드 (2 mL) 중 실시예 72d의 화합물 (0.108 g, 0.206 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (172 ㎕, 1.23 mmol)에 이어 삼산화황 피리딘 (0.116 g, 0.718 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (x2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.08 g, 81 %):
<실시예 73>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-3-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-3-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 72c의 화합물 (0.100 g, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (35 ㎕, 0.25 mmol)의 교반 용액에 1-메틸이미다졸 술포닐 클로라이드 (0.046 g, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로 얻었다 (0.113 g, 82 %):
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-3-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디메틸술폭시드 중 실시예 73a의 화합물 (0.085 g, 0.159 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (133 ㎕, 0.95 mmol)에 이어 삼산화황 피리딘 (0.08 g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 농축하였다. 유기 층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.072 g, 83 %). MS (ESI): 529.76 (M+H)+
<실시예 74>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1H-이미다졸-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1H-이미다졸-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 72c의 화합물 (0.100 g, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (35 ㎕, 0.25 mmol)의 교반 용액에 2-이미다졸술포닐 클로라이드 (0.046 g, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로 얻었다 (0.113 g, 82 %):
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1H-이미다졸-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디메틸술폭시드 (2 mL) 중 실시예 74a의 화합물 (0.107 g, 0.206 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (172 ㎕, 1.23 mmol)에 이어 삼산화황 피리딘 (0.115 g, 0.718 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (x2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.09 g, 85 %); MS(ESI): 515.84 (M+H)+
<실시예 75>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCE (100 mL) 중 실시예 2g의 화합물 (2.50 g, 7.29 mmol)의 용액에 P-NMM (4.0 g) 및 티아졸-2-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 8.75 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.50 g, 5.10 mmol, 70%)로 얻었다; MS: 490.91 (M+H)+
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
CH2Cl2(20 mL) 중 실시예 75b의 화합물 (0.15 g, 0.45 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 벤조푸란-2-카르복시산 (0.109 g, 0.172 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.106 g, 0.762 mmol), 및 P-EDC (0.85 g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕한 후, 용액을 티스아민 (0.589 g, 3.75 mmol/g)으로 처리하였다. 2 시간 동안 더 진탕한 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (166.7 mg, 70%); MS (ESI): 535.3 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산{S}-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 실시예 75c의 화합물 (166.7 mg, 0.313 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (265.5 mg, 0.626 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 도안 교반 후, 삼황화나타륨의 용액 (2 mL의 물 중 10 %) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)을 용액에 동시에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (50:50 에탄올:헥산, 20 mL/min, 25 분, WhelkO-1(R,R) 21x250 mm 컬럼, 280 nm 및 305 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 첫번째 용출물을 백색 고체 (84.8 mg, 50.8 %, MS (ESI): 533.2 (M+H)+)로 얻고, 두번째 용출물을 백색 고체 (50.1 mg, 30.0 %, MS: 533.2 (M+H+))로 얻었다.
<실시예 76>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
염화 메틸렌 (5 ml) 중 실시예 2g의 아민의 용액에 피리딘 (92 ㎕, 1.14 mmol)에 이어 1-메틸이미다졸-4-술포닐클로라이드 (0.112 g, 0.623 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.172 g, 68 %)로 얻었다:
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
최소량의 MeOH 중 실시예 76a의 화합물 (0.172 g, 0.353 mmol)의 용액에 디옥산 (1O mL) 중 4M HCl을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔 (2x)과 함께 공비시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. MS (ESI): 388.2 (M+H)+
c.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
DMF (5 mL) 중 실시예 72c의 화합물 (0.2 g, 0.471 mmol), 벤조푸란-2-카르복시산 (0.084 g, 0.388 mmol), 트리에틸아민 (72 ㎕, 0.517 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.012 g, 0.088 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.099 g, 0.515 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 (2x) 및 포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.226 g, 90 %)로 얻었다:
d.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디메틸술폭시드 (2 mL) 중 실시예 76a의 화합물 (0.226 g, 0.426 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (355 ㎕, 2.55 mmol)에 이어 삼산화황 피리딘 (0.238 g, 1.48 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (x2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.168 g, 76 %)로 얻었다:
<실시예 77>
5-(4-옥시-모르폴리노-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 30b의 화합물 (0.01 g)의 용액에 m-CPBA (0.008 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (30 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물을 얻었다:
<실시예 78>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산벤질 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 실시예 2f의 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르 (4.0 g)의 용액에 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물 (3.8 g)을 얻었다: MS(EI) 378 (M+H+).
b.) 4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 (200 mL) 중 실시예 78a의 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르 (3.2 g)의 용액에 EDC (1.48 g), HOBt (1.05 g), TEA (1.29 mL) 및 벤조푸란-2-카르복시산을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (2 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (3.78 g)을 얻었다: MS(EI) 521 (M+H+).
c.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
메탄올:에틸 아세테이트 (50 mL:100 mL) 중 실시예 78b의 4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르 (1.6 g)의 용액에 10 % Pd/C를 첨가하였다. 반응물을 수소 풍선 하에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 여과하고 농축하여 표제 화합물 (1.16 g)을 얻었다: MS(EI) 387 (M+H+).
d.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디클로로메탄 중 실시예 78c의 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드 (0.3 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.17 mL)에 이어 3-피리딘술포닐 클로라이드 (0.25 g)를 첨가하였다. 완결되었음이 TLC 분석에 의해 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼크로마토그래피 (5 % 메탄올:에틸 아세테이트)하여 0.32 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(EI) 528 (M+H+).
e.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 78d의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 79>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디클로로메탄 중 실시예 78d의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드 (0.05 g)의 용액에 m-CPBA (0.05 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.03 g)을 얻었다: MS(EI) 544 (M+H+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 79a의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-3-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 80>
퀴놀린-3-카르복시산{(S)-1-(3,4-디클로로-벤젠-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
실시예 75a의 티오아졸-2-술포닐 클로라이드를 3,4-디클로로술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸라-2-카르복시산을 퀴놀린-3-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 81>
5-히드록시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-히드록시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
DMF (5 mL) 중 실시예 76b의 화합물 (0.1 g, 0.235 mmol), 5-히드록시벤조푸란-2-카르복시산 (0.046 g, 0.256 mmol), 트리에틸아민 (36 ㎕, 0.258 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.006 g, 0.044 mmol)의 교반 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보이미드 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 (2x) 및 포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.129 g, 100 %)로 얻었다.
MS(ESI): 547.88 (M+H)+
b.) 5-히드록시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
옥살릴 클로라이드 (13 ㎕, 0.149 mmol)를 -78 ℃로 냉각시켰다. 여기에 염화메틸렌 중 디메틸 술폭시드 (28 ㎕, 0.394 mmol)를 적가하였다. -78 ℃에서 15 분 동안 교반 후, 염화메틸렌 중 실시예 81a의 알코올을 천천히 첨가하고, Et3N (7 ㎕, 0.05 mmol)을 첨가하는 동안 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 실온으로 만들고, 물로 켄칭하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 메탄올/염화메틸렌)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.021 g, 78 %)로 얻었다: MS (ESI) 545.9 (M+H)+
<실시예 82>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄 중 실시예 78c의 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드 (0.10 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.07 mL)에 이어 2-피리딘술포닐클로라이드 N-옥시드를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 마무리처리하고 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.01 g)을 얻었다: MS(EI) 544 (M+H+).
b.) {(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드
실시예 82a의 벤조푸란-2카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)]-3-메틸-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
, 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 542 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 83>
2-(4-{(S)-2-{(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노}-4-메틸-펜타노일아미노}-3-옥소-아제판-1-술포닐)-벤조산의 제조
a.) 2-(4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-술포닐)-벤조산 메틸 에스테르
2-티아졸술포닐 클로라이드를 2-카르복시메틸술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75a-c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (M+H+)=585.56, M+Na+=607.76, 2M+H+=1170.48.
b.) 2-(4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-술포닐)-벤조산
2-(4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-술포닐)-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 83a, 180 mg, 0.309 mmol)을 5:1 MeOH/물 (6 ml)에 용해하고, LiOH (14 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 6 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 및 6 N HCl (pH=2로 조절)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하고 크로마토그래피 (실리카 겔, 1 % 아세트산/4 % MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물을 백색 고체 (48 mg, 27 %)로 얻었다: M+H+= 572.2
c.) 2-(4-{(S)-2-[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-옥소-아제판-1-술포닐)-벤조산
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드를 2-(4-{(S)-2[(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-술포닐)-벤조산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 84>
3-(4-{(S)-2-{(벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-옥소-아제판-1-술포닐)-벤조산의 제조
2-카르복시메틸벤젠술포닐 클로라이드를 3-카르복시메틸벤젠술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 83의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 85>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸부틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 중 실시예 2g의 [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르 (2.5 g)의 용액에 새롭게 제조된 2-피리딘술포닐 클로라이드 N-옥시드 (염소 가스를 9M HCl 중 2-머르캅토피리딘-N-옥시드 용액을 통해 약 90 분 동안 버블링하여 제조됨. 과량의 염소를 진공하에서 제거하여 2-피리딘술포닐 클로라이드-N-옥시드를 얻음)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (2.0 g)을 얻었다: MS(EI) 500 (M+H+).
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (20 mL) 중 실시예 85a의 {(S)-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g)의 용액에 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물 (1.8 g)을 얻었다: MS(EI) 400 (M+H+).
c.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디클로로메탄 (12 mL) 중 실시예 85b의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (0.25 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.12 mL), EDC (0.11 g), HOBt (0.077 g) 및 벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.26 g)을 얻었다: MS(EI) 560 (M+H+).
d.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 85c의 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 558 (M+, 100 %), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 558 (M+, 100 %)을 얻었다.
<실시예 86>
5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-브로모-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 574 (M+H+).
b.) 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 86a의 5-브로모-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 572 (M+H+, 100 %), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 572 (M+H+, 100 %)을 얻었다.
<실시예 87>
5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
a.) 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 604 (M+H+).
b.) 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 87a의 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 602 (M+, 100%), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 602 (M+, 100%).
<실시예 88>
1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 피콜린산 N-옥시드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 505 (M+H+).
b.) 1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 88a의 1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 89>
(S)-4-메틸-2-(피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
디클로로메탄 중 실시예 28a의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (0.25 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.27 mL) 및 2-피리딘술포닐 클로라이드 (0.15 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.09 g)을 얻었다: MS(EI) 525 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-(피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 89a의 (S)-4-메틸-2-(피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 90>
(S)-2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
디클로로메탄 중 실시예 28a의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (0.25 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.17 mL) 및 벤질이소시아네이트 (0.088 g)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.12 g)을 얻었다.
b.) (S)-2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 89a의 (S)-2-(3-벤질-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 516 (M+H+, 100 %), 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 516 (M+H+, 100 %)을 얻었다.
<실시예 91>
(S)-2-메틸-2-(3-페닐-우레이도)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-2-(3-페닐-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2술포닐)-아제판-4-일]-아미드
벤질이소시아네이트를 페닐 이소시아테이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 90a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:: MS(EI) 503 (M+H+).
b.) (S)-2-(3-페닐-우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 91a의 (S)-2-(3-페닐우레이도)-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 92>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[6,6-디메틸-3-옥소-1-(피리딘-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) 알릴-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐리덴)-아민
2,2-디메틸-4-펜테날 (2.8 g, 25 mmol)을 15 mL의 벤젠에 용해하였다. 이 용액에 알릴아민 (2.85 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 몇몇의 분자체를 사용하여 반응 중 발생된 물을 흡수하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 회전증발기에서 용매 및 과량의 알릴아민을 제거하여 3.76 g의 표제 화합물을 투명 액체로 얻었다 (수율 100 %).
b.) 알릴-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐)-아민
실시예 92a의 알릴-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐리덴)-아민 (3.76g, 25 mmol)을 5 ml의 MeOH에 용해하였다. 이 용액에 NaBH4(0.95 g, 25 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/20 % NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고 증발시켜 2.26 g의 표제 화합물을 얻었다:
c.) 피리딘-2-술폰산 알릴-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐)-아미드
알릴-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐)-아민 (0.43 g, 2.8 mmol) 및 NMM (0.57 g, 5.6 mmol)을 30 mL의 CH2Cl2중 혼합하였다. 용액을 빙수욕 중 냉각시키면서 2-피리딘술포닐 클로라이드를 여기에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10 % NaHCO3및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.6 g의 무색 오일을 73 % 수율로 얻었다.
d.) 3,3-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀
피리딘-2-술폰산 알릴-(2,2-디메틸-펜트-4-에닐)-아미드 (0.6 g, 2 mmol)를 CH2Cl2(50 ml)에 희석하였다. Ar에 의해 조심스럽게 탈기시킨 후, 그럽스 촉매 (0.17 g, 0.2 mmol)을 Ar 보호하에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 2 시간 동안 호나류한 후, 용매를 회전증발기에서 제거하였다 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (5 %- 20 % E/H)에 의해 정제하고 0.47 g의 표제 화합물을 87 % 수율로 얻었다.
e.) 5,5-디메틸-3-(피리딘-2-술포닐)-8-옥사-3-아자-비시클로[5.1.0]옥탄
50 mL의 CH2Cl2중 실시예 92d의 화합물 (1.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 NaHC03(2.4 g, 13.5 mmol)에 이어 MCPBA (1.2 g, 13.5 mmol)을 수회에 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 15 % NaOH, 포화 K2CO3, 염수로 세척함으로써 마무리처리하고 건조시켜 (Na2SO4) 1.O g의 조생성물을 79 % 수율 (더 정제하지 않고도 다음 반응에 대해 충분히 양호함)로 얻었다.
f.) 4-아지도-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올
실시예 92e로부터의 5,5-디메틸-3-(피리딘-2-술포닐)-8-옥사-3-아자-비시클로[5.1.0]옥탄 (1.2 g, 4.3 mmol)을 7 ml의 MeOH와 1 ml의 H2O의 혼합물에 용해하였다. NaN3(0.83 g, 13 mmol) 및 NH4Cl (0.7 g, 13 mmol)을 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. MeOH을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc에 희석하고 10% NaHCO3및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 0.4 g의 4-아지도-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올 (수율 29 %)을 얻었다;
g.) 4-아미노-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올
실시예 92f로부터의 4-아지도-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올 (0.4 g, 1.23 mmol)을 THF (50 ml) 및 H20 (0.2 ml)에 용해하였다. PPh3(0.48 g, 1.85 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 전혀 남지 않았음을 나타내었다. THF를 증발시키고, 톨루엔 (2 x)과 공비시켰다. 얻어진 진한 오일을 MeOH에 용해하고, 에테르 중 HCl로 처리하여 pH를 산성으로 만들었다. 추가의 에테르를 첨가하였고, 용액이 탁하게 변하였다. 표제 화합물의 백색 침전물 0.22 g을 수거하였다 (45 % 수율).
h.) {(S)-1-[3-히드록시-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 92g로부터의 4-아미노-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올 HCl 염 (0.22 g, 0.6 mmol)을 5 ml의 DMF에 용해하였다. 이 용액에, Boc-Leu-OH (0.22 g, 0.9 mmol) 및 HBTU (0.34 g, 0.9 mmol)에 이어 NMM (0.24 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 고 진공하에서 제거하였다. 잔륨루을 EtOAc로 희석하고 H20, 10 % NaHC03및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.22 g의 표제 화합물을 얻었다 (72 % 수율);
i.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-히드록시-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
실시예 92h의 {(S)-1-[3-히드록시-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g, 0.43 mmol)에 HCl/디옥산 (4 M, 20 ml, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매 및 과량의 HCl을 회전증발기에서 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 5 ml의 DMF에 용해하였다. 이 용액에 2-벤조푸란카르복시산 (84 mg, 0.52 mmol), HBTU (0.2 g, 0.52 mmol) 및 NMM (0.2 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 DMF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 ml)에 재용해하고, 10 % NaHC03(50 ml x 2) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물 0.26 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.15 g을 63 %의 총 수율로 얻었다;
j.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
2 ml의 CH2Cl2중 실시예 92i로부터의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-히드록시-6,6-디메틸-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (76 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 20 ml의 CH2Cl2을 첨가할 때 용액을 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 70 mg의 표제 화합물을 70 % 수율로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS (M+H+): 555.2, 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS (M+H+): 555.2를 얻었다.
<실시예 93>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 574 (M+H+).
b.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 93 a의 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 573 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 94>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 티에노[3,2b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 566 (M+H+).
b.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 94a의 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체;
, 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 565 (M+H+, 100 %)를 얻었다.
<실시예 95>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 556 (M+H+).
b.) 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 95a의 퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 555 (M+H+, 100 %) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 555 (M+H+, 100 %)를 얻었다.
<실시예 96>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 퀴놀린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 555 (M+H+).
b.) 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 96a의 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 554 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 554 (M+H+, 100%).
<실시예 97>
티오펜-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 티오펜-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 티오펜-3-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 510 (M+H+).
b.) 티오펜-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 97a의 티오펜-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 98>
1H-인돌-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 1H-인돌-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 1H-인돌-5-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 543 (M+).
b.) 1H-인돌-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 98a의 1H-인돌-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 542 (M+H+, 80%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 542 (M+H+, 80%).
<실시예 99>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 벤조[1,3]디옥솔-5카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 548 (M+).
b.) 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 99a의 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여 먼저 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 547 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 547 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 100>
푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 494 (M+).
b.) 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 100a의 푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 493 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 493 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 101>
(S)-4-메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(1-옥시- 피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 티오펜-2-아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b.) (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 101a의 (S)-4-메틸-2-(2티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 102>
1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 1H-인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 543 (M+).
b.) 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 102a의 1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 542 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체; MS(EI): 542 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 103>
4-플루오로-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-카바모일]-부틸}-벤즈아미드의 제조
a.) 4-플루오로-{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4- 카바모일]-부틸}-벤즈아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 4-플루오로벤조산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 522 (M+).
b.) 4-플루오로-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-카바모일]-부틸}-벤즈아미드
실시예 103a의 4-플루오로-{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-카바모일]-부틸}-벤즈아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 521 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체MS(EI): 521 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 104>
5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-(2-모르폴린-4-일에틸옥시)-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 673 (M+).
b.) 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소- (1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 104a의 5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 672 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체MS(EI): 672 (M+H+, 100%)을 얻었다.
<실시예 105>
티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 510 (M+).
b.) 티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 105a의 티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 509 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 509 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 106>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 558 (M+).
b.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 106a의 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체:
및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 557 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 107>
6-메틸-N-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-니코틴아미드의 제조
a.) 6-메틸-N-{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-니코틴아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 6-메틸니코틴산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 519 (M+).
b.) 6-메틸-N-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-니코틴아미드
실시예 107a의 6-메틸-N-{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-니코틴아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 518 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 518 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 108>
(S)-4-메틸-2-(2-티오펜-일-아세틸아미노)-펜탄산-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-부틸}아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-일-아세틸아미노)-펜탄산-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 티오펜-2-아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 508.8 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-일-아세틸아미노)-펜탄산-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-부틸}아미드
실시예 108a의 (S)-4-메틸-2-(2-티오펜-일-아세틸아미노)-펜탄산-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 506.8 (M+H+).
<실시예 109>
1H-인돌-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 1H-인돌-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 1H-인돌-6-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 527 (M+H+).
b.) 1H-인돌-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 109a의 1H-인돌-6-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 525 (M+H+).
<실시예 110>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 벤조[1.3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 피페로닐산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 532.7 (M+H+).
b.) 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 110a의 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (EI) 530.8 (M+H+).
<실시예 111>
3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
a.) 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 576 (M+).
b.) 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 111a의 3,4-디히드로-2H 벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 575 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 575 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 112>
5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-메틸 티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 524 (M+).
b.) 5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 112a의 5-메틸-티오펜-2카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 523 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 523 (M+H+, 100%).
<실시예 113>
4,5-디브로모-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 4,5-디브로모-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 4,5-디브로모-티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 668 (M+).
b.) 4,5-디브로모-티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 113a의 4,5-디브로모티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 114>
3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 3,5-디메틸이속사졸-4-카르복시산으로 대체한것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 524 (M+H+).
b.) 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 114a의 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 115>
(S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산-tert-부틸 에스테르
[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산-tert-부틸 에스테르 (화합물 2g, 0.8 g, 2.33 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE, 20 ml)에 용해하였다. 그 후, 모르폴린메틸 폴리스트렌 수지 비드 (1.26 g, 3.7 mmol/g, Nova)를 첨가하고 용액을 5 분 동안 진탕하였다. 이어서, p-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.48 g, 2.33 mmol)를 DCE (10 ml)에 용해하고, 이 용액을 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 밤새 진탕시키고, 여과하고, DCE (2 x 10 ml)에 이어 CH2Cl3(10 ml)로 세척하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축시키고, 이를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다: M+H+= 514.2.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-4-일]-아미드-HCl 염
{(S)-1-[3-히드록시-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산-tert-부틸 에스테르 (화합물 207a, 0.59 g, 1.15 mmol)을 CH2Cl2(8 ml)에 용해한 후, 디옥산 (8 ml) 중 4 M HCl의 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 진공에서 톨루엔 (10 ml)과 함께 2회 공비시키고, 이를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다: M+H+= 413.8.
c.) (S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-4-일]-아미드
(S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-4-일]-아미드-HCl 염 (115b의 반응 혼합물로부터의 조 생성물)을 MeOH (10 ml)에 용해하고, 카르보네이트-폴리스티렌 수지 비드 (1.75 g, 2.63 mmol/g, 4.6 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 진탕시키고, 여과하고, MeOH (10 ml)로 세척하고, 합한 유기물을 진공에서 농축시켰다. 그 후, 생성물을 DCE (2 ml)에 용해하고, 모르폴린메틸 폴리스티렌 수지 비드 (0.25 g, 3.77 mmol/g, 0.91 mmol, Nova)를 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 진탕시켰다. 이어서, 벤질아세틸 클로라이드 (0.081 g, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 이어서, 트리스아민 폴리스티렌 비드 (0.1 g, 3.66 mmol/g, 0.366 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, DCE (2x10 ml) 및 CH2Cl2(10 ml)로 세척하고, 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다: M+H+= 562.2.
d.) (S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드
(S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (화합물 207c, 0.24 g, 0.44 mmol)을 CH2Cl2(5 ml)에 용해한 후, 데스-마틴 페리오디난 (0.3 g, 0.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(20 ml)로 희석한 후, 수성 10 % Na2S205(10 ml)에 이어 수성 10 % NaHCO3(10 ml), 물 (10 ml), 염수 (10 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (50:50 에탄올:헥산, 20mL/min, 25 분, WhelkO-l (R,R) 21 x 250mm 컬럼, 280 nm 및 305 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 첫번째 용출물을 백색 고체 (47 mg, 43 %)로:
및 두번째 용출되는 부분입체이성질체: MS 560.2 (M+H+)를 얻었다.
<실시예 116>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-(3-트리플루오로메틸페닐)-푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 638 (M+).
b.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 116a의 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 637 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 637 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 117>
5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
a.) 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 585 (M+).
b.) 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 117a의 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 584 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 584 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 118>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
디클로로메탄 중 실시예 78c의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드 (0.175 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.12 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.21 g)을 얻었다: MS(EI) 587 (M+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 118a의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 119>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 118a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 606 (M+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
실시예 119a의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-브로모-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 120>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 벤조푸라잔-4-술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 118a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 569 (M+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
실시예 120a의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 121>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-옥사졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-옥사졸-4-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 3,5-디메틸옥사졸-4-술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 118a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 546 (M+).
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-옥사졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
실시예 121a의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-옥사졸-4-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 122>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 542 (M+).
b.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 122a의 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체:
및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 541 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 123>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 티에노[3,2b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 550 (M+).
b.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 123a의 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체:
및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 549 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 124>
5-tert-부틸-3-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-tert-부틸-3-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-tert-부틸-3-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 620 (M+).
b.) 5-tert-부틸-3-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 124a의 5-tert-부틸-3-메틸티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 125>
5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 569 (M+).
b.) 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 125a의 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 568 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체 MS(EI): 568 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 126>
2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록스-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 623 (M+).
b.) 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 126a의 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록스-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 622 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 622 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 127>
퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-퀴놀린 카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS(M+H+):475.2.
<실시예 128>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
; 및 두번째로 융출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 477.2.
<실시예 129>
푸란-2-카르복시산{[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸카바모일]-메틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-(2-푸란-카르보닐)-글리신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 471.4.
<실시예 130>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 494.2.
<실시예 131>
퀴녹살린-2-카르복시산[(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 476.2.
<실시예 132>
5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-(4-클로로페닐)-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 590 (M+H+).
b.) 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 132a의 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 587 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 587 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 133>
(S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일)-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-(4-메톡시페닐)-아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 468.2.
<실시예 134>
퀴놀린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-시아노벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
두번째로 용출되는 부분입체이성질체:
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS(M+H+): 562.2.
<실시예 135>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 564.2.
<실시예 136>
푸란-2-카르복시산({(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸카바모일}-메틸)-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-(2-푸란-카르보닐)-글리신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 558.2.
<실시예 137>
5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 581.2.
<실시예 138>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 563.2.
<실시예 139>
(S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-(4-메톡시페닐)-아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 555.2.
<실시예 140>
퀴놀린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-퀴놀린 카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 567.2.
<실시예 141>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로 대체하고벤조푸란-2-카르복시산을 N-메틸-인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 569.2.
<실시예 142>
푸란-2-카르복시산({(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸카바모일}-메틸)-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-(2-푸란-카르보닐)글리신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 563.2.
<실시예 143>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 586.2.
<실시예 144>
퀴녹살린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 568.2.
<실시예 145>
(S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-(4-메톡시페닐)아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 560.2.
<실시예 146>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-메틸-인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: 1.01 (d,6H); 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 557.4.
<실시예 147>
푸란-2-카르복시산({(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸카바모일}-메틸)-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-(2-푸란-카르보닐)글리신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 551.2.
<실시예 148>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS(M+H)+: 574.2.
<실시예 149>
퀴녹살린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 556.2.
<실시예 150>
(S)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-(4-메톡시페닐)아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 548.4.
<실시예 151>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCE (100 ml) 중 실시예 2g의 화합물 (2.50 g, 7.29 mmol)의 용액에 P-NMM (4.0 g) 및 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드(1.85 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.13 g, 83.3%)로 얻었다. MS: 539.78 (M+Na)+.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (10 ml) 중 실시예 151a의 화합물 (1.O g, 1.93 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4 M) (10 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 메탄올 (37 ml) 중 백색 고체 (0.68 g, 1.50 mmol, 78%)의 용액에 P-CO3(2.85 g, 2.63 mmol/g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 진탕 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.59 g, 1.42 mmol, 95%)로 얻었다. MS: 417.86 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
CH2Cl2(20 mL) 중 실시예 151b의 화합물 (0.14 g, 0.33 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 벤조푸란-2-카르복시산 (0.81, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.77 g, 0.57 mmol), 및 P-EDC (0.67 g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 티스아민 (0.45 g, 3.75 mmol/g)으로 처리하였다. 2 시간 더 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (122 mg, 65%)로 얻었다. MS (ESI): 562.2 (M+H)+.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 실시예 151c의 화합물 (122 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (185 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 용액에 티오황산 나트륨 (물 중 10 % 2 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)의 용액을 동시에 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻고 (62.7 mg, 51.6 %), MS (ESI): 560.2 (M+H)+; 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (40.2 mg, 33.1 %). MS (ESI): 560.2 (M+H)+
<실시예 152>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
실시예 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (64.4 mg, 50.3%): MS (ESI): 590.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (44.4 mg, 34.7%): MS (ESI): 590.2 (M+H)+.
<실시예 153>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
실시예 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (51.lmg, 39.9%), MS (ESI): 590.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 590.2 (M+H)+.
<실시예 154>
5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
실시예 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 622.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 622.2 (M+H)+.
<실시예 155>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (78.6 mg, 63.1%), MS (ESI): 574.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (40.7 mg, 32.6%). MS (ESI): 574.2 (M+H)+.
<실시예 156>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (41.0 mg, 32.8%), MS (ESI): 576.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (31.0 mg, 24.8%). MS (ESI): 576.4 (M+H)+.
<실시예 157>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, HPLC에의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (28.5 mg, 22.9%), MS (ESI): 573.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (28.5 mg, 22.9%). MS (ESI): 573.2 (M+H)+.
<실시예 158>
퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 151c의 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 151c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (63.1 mg, 50.8%), MS (ESI): 572.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (43.2 mg, 34.8%), MS (ESI): 572.2 (M+H)+.
<실시예 159>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드의 제조
a.) {(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCE (20 ml) 중 실시예 2g의 화합물 (1.03 g, 3.00 mmol)의 용액에 P-NMM (1.65 g, 3.64 mmol/g) 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.70 g, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (1.13 g, 75.1%): MS: 523.88 (M+Na)+.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (15 ml) 중 실시예 159a의 화합물 (1.13 g, 2.25 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (15 ml)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 메탄올 (50 ml) 중 백색 고체 (1.11 g, 2.60 mmol, 75%)의 용액에 P-CO3(5.70 g, 2.63 mmol/g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.868 g, 2.16 mmol, 96%): MS: 401.96 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-히드록시아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
CH2Cl2(10 mL) 중 실시예 159b의 화합물 (0.11 g, 0.26 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 벤조푸란-2-카르복시산 (64.7 mg, 0.39 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (61.1 g, 0.45 mmol), 및 P-EDC (0.53 g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 티스아민 (0.35 g, 3.75 mmol/g)으로 처리하였다. 2 시간 더 진탕시민 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 546.2 (M+H)+.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 실시예 159c의 화합물 (103.5 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (164.7 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이 용액에 티오황산 나트륨의 용액 (물 중 10% 2 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)을 동시에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (76.2 mg, 73.6 %): MS (ESI) 544.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (20.7 mg, 20.0%) MS (ESI) 544.4 (M+H)+.
<실시예 160>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 159c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (48.3 mg, 59.2%) MS (ESI): 574.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (24.2 mg, 29.6%) MS (ESI): 574.2 (M+H)+.
<실시예 161>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 159c의 벤조푸란-2-카르복시산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (47.7 mg, 58.5%): MS (ESI) 574.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (27.7 mg, 33.9%).
<실시예 162>
5,6-디메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 159c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5,6 디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 606.4 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다: MS (ESI) 606.4 (M+H+).
<실시예 163>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 160c의 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (50.5 mg, 63.7%): MS (ESI) 558.2; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (20.6 mg); MS 558.2 (M+H)+.
<실시예 164>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 159c의 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (52.5 mg, 65.9%): MS (ESI) 560.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (20.7 mg, 26.0%): MS (ESI) 560.2 (M+H)+.
<실시예 165>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 159c의 벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (51.4 mg, 64.9%): MS (ESI) 557.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (21.0 mg, 26.5%): MS 557.2 (M+H)+.
<실시예 166>
(S)-4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 28a의 화합물 (0.1 g) 및 포화 NaHCO3의 용액에 2-피리딘술포닐 클로라이드 N-옥시드 (0.9 mL)를 적가 방식으로 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피하여 9.2 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS (ESI) 541 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-(1-옥시-피리딘-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 166a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 539 (M+H+).
<실시예 167>
퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 159c의 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 159c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (49.7 mg, 62.9%): MS (ESI) 556.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (19.9 mg, 25.1%): MS 556.4 (M+H)+.
<실시예 168>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
실시예 75a의 2-티아졸술포닐 클로라이드를 2-티오펜술포닐 클로라이드로 대체하고, 단계 75c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (71 mg, 65%): MS (ESI) 562.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (21.6 mg, 20.0%) MS (ESI): 562.2 (M+H)+.
<실시예 169>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (88 mg, 80%): MS (ESI) 562.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (18 mg, 16%) MS (ESI): 562.2 (M+H)+.
<실시예 170>
5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 594.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 얻었다.
<실시예 171>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (88 mg,83%): MS (ESI) 546.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (16 mg, 15%): MS (ESI) 546.2 (M+H)+.
<실시예 172>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (43.4 mg, 41%): MS(ESI) 548.4 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (33.4 mg, 31.5%): MS (ESI) 548.2 (M+H)+.
<실시예 173>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (35.8 mg, 34.0%): MS (ESI) 545.2 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (45.8 mg, 43%): MS (ESI) 545.2 (M+H)+.
<실시예 174>
퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (60 mg, 56%): MS (ESI) 544.4 (M+H)+; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (38.7 mg, 37%): MS (ESI) 544.4 (M+H)+.
<실시예 175>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCE (100 ml) 중 실시예 2g의 화합물 (2.50 g, 7.29 mmol)의 용액에 P-NMM (4.0 g) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (1.85 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.13 g, 83.3 %)로 얻었다. MS: 539.78 (M+Na)+.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[1-(3-클로로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (10 ml) 중 실시예 175a의 화합물 (1.0 g, 1.93 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4 M) (10 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 메탄올 (37 ml) 중 백색 고체 (0.68 g, 1.50 mmol, 78%)의 용액에 P-C03(2.85 g, 2.63 mmol/g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.59 g, 1.42 mmol, 95%): MS: 417.86 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-히드록시아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
CH2Cl2(20 mL) 중 실시예 175b의 화합물 (0.14 g, 0.335 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 벤조푸란-2-카르복시산 (0.81, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.77g, 0.569 mmol), 및 P-EDC (0.67g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 티스아민 (0.446 g, 3.75 mmol/g)으로 처리하였다. 2 시간 동안 더 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (122.2 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (M+H)+.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 실시예 175c의 화합물 (122.2 mg, 0.217 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (184.8 mg, 0.436 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 용액에 티오황산 나트륨의 용액 (물 중 10%, 2 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)를 동시에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (62.7 mg, 51.6 %): MS (ESI) 560.2 (M+H)+; 및 두번째 용출액을 백색 고체로 얻었다 (32.7 mg, 26.9 %): MS (ESI) 560.2 (M+H)+.
<실시예 176>
5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (64.4 mg, 50%): MS (ESI) 590.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (32.2 mg, 25.2%): MS (ESI) 590.0 (M+H)+.
<실시예 177>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (51.1 mg, 40%): MS (ESI) 590.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (41 mg, 32%): MS (ESI) 590.2 (M+H)+.
<실시예 178>
5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 622.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 얻었다: MS (ESI) 622.2 (M+H)+.
<실시예 179>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (78.6 mg, 63%): MS (ESI) 574.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (27.6 mg, 22%): MS (ESI) 574.2 (M+H)+.
<실시예 180>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (41 mg, 33%): MS (ESI) 576.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (32.6 mg, 26%): MS (ESI) 576.2 (M+H)+.
<실시예 181>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (28.5mg, 23%): MS (ESI) 573.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (38.5 mg, 31%): MS (ESI) 573.2 (M+H)+.
<실시예 182>
퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 175c의 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 175c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (63 mg, 51%): MS (ESI) 572.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (44.5 mg, 36%): MS (ESI) 572.2 (M+H)+.
<실시예 183>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCE (50 ml) 중 실시예 2g의 화합물 (1.60 g, 4.66 mmol)의 용액에 P-NMM (2.56 g, 3.64 mmol/g) 및 3-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (1.15 g, 5.59 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (1.70 g, 71.1%): MS 535.8 (M+Na)+.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (22 ml) 중 실시예 183a의 화합물 (1.70 g, 3.31 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (22 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 메탄올 (50 ml) 중 백색 고체 (1.19 g, 2.64 mmol, 80%)의 용액에 P-CO3(5.02 g, 2.63 mmol/g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 진탕 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.03 g, 2.49 mmol, 96 %)로 얻었다: MS 413.90 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
CH2Cl2(10 mL) 중 실시예 183b의 화합물 (0.11 g, 0.26 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 벤조푸란-2-카르복시산 (64.69 mg, 0.399 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (61.1 g, 0.452 mmol), 및 P-EDC (0.532g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 티스아민 (0.355 g, 3.75 mmol/g)으로 처리하였다. 2 시간 동안 더 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 558.2 (M+H)+.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 실시예 183c의 화합물 (103 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (157 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이 용액에 티오황산 나트륨 (물 중 10%, 2 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)의 용액을 동시에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (76.2 mg, 73.6 %): MS (ESI): 556.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (24.1 mg, 23.3 %) : MS (ESI) 556.2 (M+H)+.
<실시예 184>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (33 mg, 31%): MS (ESI) 586.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (35.2 mg, 32%): MS (ESI) 586.2 (M+H)+.
<실시예 185>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (41 mg, 38%): MS (ESI) 586.4 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (39.5 mg, 36%): MS (ESI) 586.2 (M+H)+.
<실시예 186>
4,5-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3 메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 618.4 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 얻었다.
<실시예 187>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (76 mg, 72%): MS (ESI) 570.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (23.2 mg, 22%) : MS (ESI) 570.2 (M+H)+.
<실시예 188>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (37 mg, 35%): MS (ESI) 572.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (31 mg, 29%): MS (ESI) 572.2 (M+H)+.
<실시예 189>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (34 mg,32%): MS (ESI) 569.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (38 mg, 38%): MS (ESI) 569.4 (M+H)+.
<실시예 190>
퀴녹살린-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드의 제조
단계 183c의 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 183c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (71 mg, 67%): MS (ESI) 568.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (27 mg, 24%): MS (ESI) 568.2 (M+H)+.
<실시예 191>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티오펜-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 168의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (76 mg, 73%): MS (ESI) 532.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다(25 mg, 23%) MS (ESI): 532.2 (M+H)+.
<실시예 192>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[(2,2',4-트리듀테리오)-3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
D2O:CD3OD (0.4:4 mL) 중 실시예 28c의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드 (0.03 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.04 mL)을 첨가하였다. 반응물을 환류로 2 시간 동안 가열하고, 이를 진공에서 농축하고 건조시켰다. 잔류물을 동일한 혼합물에 재용해하고 환류로 밤새 가열하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)에 의해 표제 화합물 (0.02 g)을 얻었다:
HPLC에 의해 부분입체이성질체 혼합물을 분리하여, 더 빨리 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 530 (M+H+, 100%) 및 나중에 용출되는 부분입체이성질체: MS(EI): 530 (M+H+, 100%)를 얻었다.
<실시예 193>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
THF 중 실시예 2e의 화합물 (1.04 g, 3.92 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.864 g)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 포화 NaHC03으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.963 g, 2.64 mmol, 67%)로 얻었다. MS (ESI): 365.03 (M+H)+.
b.) (3-히드록시-아제판-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트 (16 ml) 중 실시예 193a의 화합물 (0.963 g, 2.64 mmol)의 용액에 10 % 탄소상 팔라듐 (500 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (0.529 g, 2.29 mmol, 87%)을 얻었다: MS (ESI): 231.92 (M+H)+.
c.) [3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (20 ml) 중 실시예 193b의 화합물 (0.53, 2.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (232 mg) 및 피리딘-2-술포닐 클로라이드 (410 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 상에서정제하여 표제 화합물을 고체 (0.58 g, 1.57 mmol, 68%)로 얻었다: MS (ESI): 372.95 (M+H)+.
d.) 4-아미노-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올
에틸 아세테이트 (0.5 ml) 중 실시예 193c의 화합물 (0.583 g, 1.57 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 3.9 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 NaOH로 처리한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 얻었다 (0.35 g, 1.28 mmol, 81%): MS (ESI) 272.93 (M+H)+.
e.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-메트-부틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2중 실시예 193d의 화합물 (19 mg, 0.070 mmol)의 용액에 CH2Cl2중 N-Boc-이소류신 (24.5 mg, 0.10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (16.1 mg, 0.12 mmol), 및 P-EDC (140 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 혼합물을 PS-트리스아민으로 처리하였다. 2 시간 동안 더 진탕시킨 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. MS (ESI) 484.97 (M+H)+.
f.) (S)-2-아미노-3-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
CH2Cl2(0.50 ml) 중 실시예 193e의 화합물 (34 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (0.165 ml)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 백색 고체를 톨루엔과 공비시킨 후, 메탄올 중 MP-카르보네이트 (0.35 mmol)로 처리하였다. 4 시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 고체로 얻었다: MS (ESI) 384.9 (M+H)+.
g.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
CH2Cl2중 실시예 193f의 화합물 (27 mg, 0.070 mmol)의 용액에 CH2Cl2중 2-벤조푸란카르복시산 (17.0 mg, 0.106 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (16.1 mg, 0.12 mmol), 및 P-EDC (140 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 혼합물을 PS-트리스아민으로 처리하였다. 2 시간 더 진탕시킨 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 고체로 얻었다: MS (ESI) 528.9 (M+H)+.
h.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
CH2Cl2(0.5 ml) 중 실시예 193g의 화합물 (37 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (45 mg, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물에 티오황산 나트륨의 용액 (물 중 10%, 0.50 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (0.50 ml)를 동시에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 (2 회)로 추출하였다 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 2종을 고체로 얻었다 (제1 용출물: 7 mg, 제2 용출물: 5.5 mg): MS (ESI) 526.91 (M+H)+.
<실시예 194>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-알파-아미노부티르산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 5 mg, 제2 용출물: 5 mg): MS (ESI) 543.8 (M+H)+.
<실시예 195>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc시클로헥실알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 4.5 mg, 제2 용출물: 4.5 mg): MS (ESI): 566.87 (M+H)+.
<실시예 196>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 5.5 mg, 제2 용출물: 5 mg).
<실시예 197>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메탄술피닐-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드의 제조
단계 1(f)에서 N-Boc-1-메티오닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 3 mg, 제2 용출물: 3 mg). MS (ESI): 560.7 (M+H)+.
<실시예 198>
벤조푸란-2-카르복시산{[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-메틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-글리신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 3 mg, 제2 용출물: 3 mg). MS (ESI): 470.81 (M+H)+.
<실시예 199>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-노르류신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 4 mg, 제2 용출물: 5 mg). MS (ESI): 526.85(M+H)+.
<실시예 200>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-노르발린으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 7.5 mg, 제2 용출물: 3.5 mg). MS (ESI): 512.8 (M+H)+.
<실시예 201>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-발린으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 6 mg, 제2 용출물: 4.5 mg). MS (ESI): 512.8 (M+H)+.
<실시예 202>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-히드록시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-프로필}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-트레오닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 3 mg, 제2 용출물: 3 mg).
<실시예 203>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc페닐알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 5 mg, 제2 용출물: 5 mg). MS (ESI): 560.8 (M+H)+.
<실시예 204>
1-(벤조푸란-2-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복시산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-1-프롤린으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체로 얻었다 (제1 용출물: 4 mg, 제2 용출물: 5 mg). MS (ESI): (M+H)+.
<실시예 205>
3,4-디메톡시-N-{(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-벤즈아미드의 제조
벤질옥시아세틸 클로라이드를 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
<실시예 206>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤질옥시아세틸 클로라이드를 실시예 115의 공정에 따라 2-티오펜-카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 572.2 (M+H+).
<실시예 207>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 3,4-메틸렌디옥시벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체; MS 548.2 (M+H+);
두번째 용출되는 부분입체이성질체: MS 548.2 (M+H+).
<실시예 208>
(S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
<실시예 209>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 벤조[b]티오펜카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 560.2 (M+H+).
<실시예 210>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-벤조일-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄 중 실시예 78c의 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드 (0.2 g)의 용액에 벤조산 (0.12 g), HOBt (0.07 g) 및 EDC (0.99 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.2 g)을 얻었다:
b.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-벤조일-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
실시예 210a의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-벤조일-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 211>
(S)-4-메틸-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
2-피리딘술포닐 클로라이드를 8-퀴놀린술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 89a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 576 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 211a의 (S)-4-메틸-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 212>
(S)-4-메틸-2-(나프틸렌-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
a.) (S)-4-메틸-2-(나프틸렌-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
2-피리딘술포닐 클로라이드를 2-나프틸렌술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 89a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 575 (M+H+).
b.) (S)-4-메틸-2-(나프틸렌-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
실시예 212a의 (S)-4-메틸-2-(나프틸렌-2-술포닐아미노)-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 213>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 2-벤조푸란카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 544.4 (M+H+).
<실시예 214>
N-{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-3,4-디메톡시-벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 546.2 (M+H+).
<실시예 215>
시클로헥산카르복시산{(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 시클로헥실카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 510.2 (M+H+).
<실시예 216>
(S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(메탄술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 468.2 (M+H+).
<실시예 217>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-(1-메탄술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 벤조[b]티오펜카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 480.2 (M+H+).
<실시예 218>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산-{(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 피페로닐카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 468.2 (M+H+).
<실시예 219>
벤조푸란-2-카르복시산-{(S)-1-(1-메탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 2-벤조푸란카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 464.2 (M+H+).
<실시예 220>
N-[(S)-1-(1-메탄술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-3,4-디메톡시-벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 484.2 (M+H+).
<실시예 221>
(S)-2-(2-벤질옥시-아세틸아미노)-4-메틸-펜탄산[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 555.2 (M+H+).
<실시예 222>
N-{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-4-메탄술포닐-1-벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 4-메탄술포닐벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 589.2 (M+H+).
<실시예 223>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산-{(S)-1-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일 카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 567.2 (M+H+).
<실시예 224>
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산-{(S)-[1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 피페로닐로일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 555.4 (M+H+).
<실시예 225>
(S)-4-메틸-2-[4-옥소-4-((4-페녹시-페닐)-부티릴아미노}펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드을 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 4-페녹시페닐-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: 0.96-0.92 (m, 6H); 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 635.4.
<실시예 226>
N-{(S)-1-[(1-(2-시아노-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-3,4-디메톡시-벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 2-시아노페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 571.4 (M+H+).
<실시예 227>
시클로헥산카르복시산{(S)-1-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤질옥시아세틸 클로라이드를 시클로헥실카르보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 522.4 (M+H+).
<실시예 228>
4-메탄술포닐-N-{(S)-1-[4-메톡시-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-카바모일]-3-메틸-부틸-벤즈아미드의 제조
벤질옥시아세틸 클로라이드를 4-메탄술포닐벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 594.2 (M+H+).
<실시예 229>
4-메탄술포닐-N-{(S)-1-[4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-카바모일]-3-메틸-부틸-벤즈아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 4-메탄술포닐벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체:
두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 582.2 (M+H+).
<실시예 230>
({(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸카바모일}-카르밤산 벤질 에스테르의 제조
벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 N-카르보벤질옥시카르보닐-글리신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 574.2.
<실시예 231>
(S)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-펜타노일아미노]-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 5-(4-메톡시페닐)-펜탄산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 573.4.
<실시예 232>
(S)-2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-4-메틸펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 (3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체:
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체 : MS (M+H+) 637.4.
<실시예 233>
5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (M+H+): 564
b.) 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 233a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체; MS (M+H+): 562; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 562.
<실시예 234>
(S)-4-메틸-2-(5-옥소-헥사노일아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체하고 벤질옥시아세틸 클로라이드를 5-옥소-헥사노일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 115의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 495.4 (M+H+); 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS 495.4 (M+H+).
<실시예 235>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 6-메틸-피리딘-2-술포닐 클로라이드
2-피리딘술포닐 클로라이드-N-옥시드의 제조에 대해 실시예 85a에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
b.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르
디클로로메탄 (20 mL) 중 실시예 2g의 [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g)의 용액에 포화 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 6-메틸-피리딘-2-술포닐 클로라이드 (9M HCl 중 0.13 g/mL 용액, 6.44 mL)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (1.2 g)을 얻었다.
c.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (20 mL) 중 실시예 235a의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (1.2 g)의 용액에 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 농축하여 표제 화합물 (1 g)을 얻었다.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 235c의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 542 (M+).
e.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 235d의 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 236>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 실시예 28b의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드를 실시예 235c의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 572 (M+).
b.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 236a의 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 237>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
a.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 236a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 556 (M+).
b.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 237a의 3-메틸벤조푸란-2카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 238>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 559 (M+H+).
b.) 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 238a의 7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 557 (M+H+).
<실시예 239>
5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 604 (M+).
b.) 5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 239a의 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 602.9 (M+H+).
<실시예 240>
(R)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-{3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 (R)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체 : MS (M+H+) 584.4.
<실시예 241>
(S)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-{3-옥소-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 (S)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 584.4.
<실시예 242>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로프로필-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-시클로프로필알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체 (제1 용출물: 8 mg, 제2 용출물: 8 mg)로 얻었다: MS (ESI): 525 (M+H)+.
<실시예 243>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸술파닐-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-프로필]-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-L-메티오닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-g의 공정에 따랐다. 삼산화황-피리딘 착화합물 (34 mg, 0.211 mmol) 및 트리에틸아민 (0.077 ml)을 DMSO 용매 (0.200 ml) 중 알코올 중간체에 첨가함으로써 실시예 193g의 산화를 수행하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하고 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 2종을 고체 (제1 용출물: 8 mg, 제2 용출물: 5 mg)로 얻었다. MS (ESI): 545 (M+H)+.
<실시예 244>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)-3-(2-나프틸)-1-알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라, 표제 화합물을 정제하여 부분입체이성질체 2종을 고체 (제1 용출물: 5.3 mg, 제2 용출물: 3.3 mg)로 얻었다: MS (ESI): 610.8 (M+H)+.
<실시예 245>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산을 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 236a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 564 (M+).
b.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 245a의 티에노[3,2-b]티오펜2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 246>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]부틸}아미드의 제조
a.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
6-메틸-피리딘-2-술포닐 클로라이드를 3-메틸피리딘-2-술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 235b-c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 399 (M+).
b.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
디클로로메탄 중 실시예 246a의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드 (0.25 g)의 용액에 티에노[3,2-b]티오펜 (0.10 g), 트리에틸아민 (0.12 mL), HOBt (0.085 g) 및 EDC (0.12 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.18 g)을 얻었다: MS(EI) 564 (M+).
c.) 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 245a의 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 247>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
티에노[3,2-b]티오펜을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 246c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 556 (M+).
b.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 247a의 3-메틸벤조푸란-2카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 248>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
티에노[3,2-b]티오펜을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 246c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(EI) 572 (M+).
b.) 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 247a의 5-메톡시벤조푸란2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(3-메틸-피리딘-2-술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
<실시예 249>
5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
a.) 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5,6-디플루오로벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 85c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 580.9 (M+H+).
b.) 5,6-디플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드
실시예 249a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 578.87 (M+H+).
<실시예 250>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-{3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
a.) 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로헥실-프로프리오닐아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
DMF (35 mL) 중 실시예 2e의 화합물 (3.2 g, 12.2 mmol)의 용액에 N-Boc-시클로헥실알라닌 (3.3 g), HOBt (1.8 g) 및 EDC (2.56 g)를 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (65 % 헥산:에틸 아세테이트)하여 5.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
b.) [(S)-시클로헥실-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-에틸]-카르밤산 tert부틸 에스테르
에틸 아세테이트:메탄올 (185 mL: 40 mL) 중 실시예 250a의 화합물 (5.5 g)의 용액에 10 % Pd/C를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 3.75 g의 표제 화합물을 얻었다.
c.) {(S)-2-시클로헥실-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]- 에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 250b의 화합물 (1.0 g, 1.91 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 및 중탄산나트륨 (1 g)을 첨가하였다. 이 혼합물에 2-피리딘술포닐 클로라이드 (5 mL 디클로로메탄 중 0.55 g)를 적가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, 건조여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2 % 메탄올:디클로로메탄)하여 1.0 g의 표제 화합물을 얻었다: MS (ESI) 525 (M+H+).
d.) (S)-2-아미노-3-시클로헥실-N-[3-히드록시-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]프로피온아미드
메탄올 (10 mL) 중 실시예 250c의 화합물 (1.0 g)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M HCl, 10 mL)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 에테르로 세척하여 0.95 g의 표제 화합물을 얻었다.
e.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-{3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드
DMF (0.5 mL) 중 실시예 250d의 화합물 (0.20 g, 0.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.16 mL), HOBt (0.06 g), EDC (0.084 g) 및 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산 (0.11 g)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (4 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.23 g의 표제 화합물을 얻었다.
f.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-{3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드
실시예 250e의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하고 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체 (52 mg): MS (ESI) 661.4; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체 (45.8 mg): MS (ESI) 661.6를 얻었다.
<실시예 251>
5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-{3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
실시예 252e의 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산을 5-(4-클로로페닐)-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 250e-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체 (57 mg): MS (ESI) 627.4; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체 (53 mg): MS (ESI) 627.4를 얻었다.
<실시예 252>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[6-메틸-3-옥소-1-(피리딘-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
2,2-디메틸-4-펜테날을 2-메틸-4-펜테날로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 92의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
<실시예 253>
5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]에틸}-아미드의 제조
실시예 250c의 2-피리딘술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드 N-옥시드로 대체하고 실시예 252e의 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산을 5-(4-클로로페닐)-2-푸론산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 250c-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 첫번째 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 643.4; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 643.2를 얻었다.
<실시예 254>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
실시예 250c의 2-피리딘술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드 N-옥시드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 250c-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 첫번째 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 677.2; 및 두번째 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 677.4를얻었다.
<실시예 255>
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
벤조푸란-2-카르복시산을 5-플루오로벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 547 (M+H+).
b.) 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 255a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 544.9 (M+H+).
<실시예 256>
5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-시클로헥실-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]에틸}-아미드의 제조
실시예 250c의 2-피리딘술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드 N-옥시드로 대체하고 실시예 252e의 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산을 5,6-디메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 250c-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 643.4; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (ESI) 643.2를 얻었다.
<실시예 257>
5,5-비스-(4-메톡시-페닐)-펜트-4-에논산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]}-부틸}-아미드의 제조
티아졸-2-술포닐 클로라이드를 2-피리딜술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 5,5-비스-(4-메톡시-페닐)-펜트-4-에논산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+) 677.4.
<실시예 258>
퀴놀린-8-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드의 제조
a.) 4-아미노-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-3-올
메탄올 (10 mL) 중 실시예 193c의 화합물 (1.5 g)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M HCl, 10 mL)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음을 확인할 때까지 반응물을 교반하고 농축하여 1.2 g의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
b.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-나프틸렌-2-일-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 258a의 화합물 (225 mg)의 용액에 TEA (0.15 mL), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) 및 N-Boc-1-2-나프틸알라닌 (230 mg)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올:디클로로메탄)하여 0.35g의 표제 화합물을 얻었다: MS (ESI) 569 (M+H+).
c.) (S)-2-아미노-N-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-3-나프틸렌-2-일프로프리온아미드
메탄올 (5 mL) 중 실시예 258b의 화합물 (0.35 g)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M HCl, 5 mL)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음을 확인할 때까지 반응물을 교반하고 농축하여 0.31 g의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
d.) 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드
디클로로메탄 중 실시예 258c의 화합물 (131 mg)의 용액에 TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) 및 퀴놀린-8-카르복시산 (51 mg)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.35 g의 표제 화합물을 얻었다: MS (ESI) 574 (M+H+).
e.) 퀴놀린-8-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드
실시예 258d의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 259>
나프틸렌-1-카르복시산{(S)-2-나프틸렌-2-일-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일)-에틸]-아미드의 제조
퀴놀린-8-카르복시산을 1-나프톤산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 258d-e의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 260>
퀴놀린-8-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드의 제조
N-Boc-1-2-나프틸알라닌을 N-Boc-페닐알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 258a-e의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 261>
나프티리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 1,6-나프티리딘-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28b-c의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 262>
나프틸렌-1-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드의 제조
퀴놀린-8-카르복시산을 1-나프톤산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 260의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 263>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(시클로헥실-프로프리오닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 4-{(S)-2-[(3-메틸벤조푸란-2-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 72a의 화합물 (1.2 g, 2.67 mmol)의 용액에 EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g), TEA (0.67 g) 및 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산 (0.47 g)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)하여 1.05 g의 표제 화합물을 얻었다: MS (ESI) 536 (M+H+).
b.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
실시예 263a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2g의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 402 (M+H+).
c.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(시클로헥실-프로프리오닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 263b의 화합물로 대체하고 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산을 3-시클로헥실프로피온산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 263a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 540 (M+H+).
d.) 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(시클로헥실- 프로프리오닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 263c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 538 (M+H+).
<실시예 264>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(4-메틸-펜타노일)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
3-시클로헥실프로피온산을 4-메틸펜탄산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 263c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 498 (M+H+).
<실시예 265>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-카르보닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
3-시클로헥실프로피온산을 피콜린산 N-옥시드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 263c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 498 (M+H+).
<실시예 266>
(S)-아세틸아미노-4-메틸-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
단계 75c에서 벤조푸란-2-카르복시산을 아세트산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 처음으로 용출되는 부분입체이성질체:
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 425.2를 얻었다.
<실시예 267>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}-아미드의 제조
a.) 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-헥사노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
DMF (4 ml) 중 실시예 2e의 아미노 알코올의 화합물 (200 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 N-Boc-노르류신 (175 mg, 0.76 mmol), EDC-HCl (145 mg, 0.76 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (21 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 진행시켰다. 다음날 아침, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 얻었다: MS (ESI) 478.11 (M+H)+.
b.) [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트 (5 ml) 중 실시예 267a의 화합물 (300 mg, 0.63 mmol)의 용액에 10 % 탄소상 팔라듐 (160 mg) 및 충전된 풍선으로부터의 H2를 첨가하였다. 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (조, 161 mg, 0.47 mmol)을 얻었다: MS (ESI): 344.19 (M+H)+.
c.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (6 ml) 중 실시예 267b의 화합물 (161 mg, 0.47 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.065 ml, 0.47 mmol) 및 피리딘-2-술포닐 클로라이드 (83 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (142 mg, 0.29 mmol)을 얻었다: MS (ESI): 485.10 (M+H)+.
d.) (S)-2-아미노-헥사논산 {3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
에틸 아세테이트 중 실시예 267c의 화합물 (142 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (0.760 ml, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 톨루엔과 함께 회전증발기 상에서 공비시키고 (2회) 메탄올 중 수지 결합된 카르보네이트 (1.47 mmol)로 처리하고 진탕기에 배치하였다. 4시간 후, 현탁액을 여과하고 농축하여 104 mg의 조 생성물을 얻었다: MS (ESI) 385.08 (M+H)+.
e.) 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}-아미드
CH2Cl2중 실시예 267d의 화합물 (104 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DMF (2 ml) 중 퀴날딘산 (47 mg, 0.27 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (7.4, 0.055 mmol), EDC-HCL (52 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 172 mg의 조 생성물을 얻었다: MS (ESI) 539.90 (M+H)+.
f.) 퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-펜틸}-아미드
1 ml의 DMSO 중 실시예 267e의 화합물(172 mg 조, 0.32 mmol)의 교반 용액에 삼산화황-피리딘 착화합물 (260 mg, 1.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.88 ml, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하고, HPLC에의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 2종을 고체 (첫번째: 40 mg: 두번째: 43 mg)를 얻었다: MS (ESI) 537.86 (M+H)+.
<실시예 268>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(시클로헥실-프로프리오닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
실시예 263a의 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 263a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 524 (M+H+).
<실시예 269>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(4-메틸-펜타노일)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
실시예 263a의 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 시클로헥실 프로피온산을 5-메틸 펜탄산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 263a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS (ESI) 484 (M+H+).
<실시예 270>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-2-페닐-에틸}-아미드의 제조
단계 267a에서 N-Boc-노르류신을 N-Boc페닐알라닌으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 267a-f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 분리하여 2종의 부분입체이성질체를 고체 (제1 용출물: 20.5 mg; 제2 용출물: 27 mg)로 얻었다: MS (ESI) 571.95 (M+H)+.
<실시예 271>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-벤질옥시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
단계 193e에서 N-Boc-O-벤질-L-세린으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 193e-h의 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 제조하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-벤질옥시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드 (90 mg)의 용액에 10 % Pd/C (50 mg)을 첨가하였다. 출발 물질 벤질에테르의 약 50 %가 가수소분해 되었을 때 반응물을 여과하고 농축하였다. 상기 4 성분 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체 (1 mg); 및 표제 화합물의 두번째로 용출되는 부분입체이성질체 (0.3 mg): MS (ESI) : 590.94 (M+H)+을 얻었다. 부가적으로 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-히드록시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 2개의 개별적인 부분입체이성질체도 또한 하기 실시예 272에 기재된 바와 같이 단리되었다.
<실시예 272>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-2-히드록시-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-에틸}-아미드의 제조
표제 화합물을 상기 실시예 271에 논의된 바와 같이 얻었다. HPLC에 의해 혼합물을 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 고체 형태 (제1 용출물: 1.6 mg; 제2 용출물: 2.1 mg)로 얻었다: MS (ESI): 500.9 (M+H)+.
<실시예 273>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
단계 75c에서 벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (144.3 mg, 85.1%): MS (ESI) 563.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (16.9 mg, 10.0%) MS (ESI): 563.0 (M+H)+.
<실시예 274>
7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
단계 75c에서 벤조푸란-2-카르복시산을7-메톡시벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었고, 이를 HPLC에 의해 분리하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (M+H)+.
<실시예 275>
3-메틸벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
단계 75 c에서 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (69.5 mg, 42%): MS (ESI) 547.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (65 mg, 40%): MS (ESI) 547.2 (M+H)+.
<실시예 276>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
단계 75c에서 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (79.5 mg, 48%): MS (ESI) 549.3 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (50.5 mg, 31%): MS (ESI) 549.2 (M+H)+.
<실시예 277>
1-메틸-1H-인돌-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
단계 75c에서 벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸인돌-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (57 mg, 35%) : MS (ESI) 563.0 (M+H)+.
<실시예 278>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(티아졸-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}아미드의 제조
단계 75c에서 벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 (126 mg, 77%): MS (ESI) 545.2 (M+H)+; 및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체를 백색 고체로 얻었다 (25 mg, 15%) : MS (ESI) 545.2 (M+H)+.
<실시예 279>
퀴놀린-2-카르복시산{[(S)-1-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤젠술포닐 클로라이드를 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 2-퀴놀린 카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 75의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성질체;
및 두번째로 용출되는 부분입체이성질체: MS (M+H+): 555.4.
<실시예 280>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
a.) 알릴-펜트-4-에닐-카르밤산 벤질 에스테르
DMF 중 NaH (90% NaH의 1.83 g, 76.33 mmol)의 현탁액에 알릴-카르밤산 벤질 에스테르 (7.3 g, 38.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반하고, 5-브로모-1-펜텐 (6.78 mL, 57.24 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40 ℃로 약 4 시간 동안 가열하고, 반응물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (2 x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 10.3 g의 표제 화합물을 오일로 얻었다: MS(ES) 260 (M+H+).
b.) 2,3,4,7-테트라히드로-아제핀-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 280a의 화합물 (50 g)의 용액에 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 (5.0 g)를 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 반응물을 환류로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50 % 디클로로메탄:헥산)하여 35 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 232 (M+H+).
c.) 8-옥사-3-아자-비시클로[5.1.0]옥탄-3-카르복시산 벤질 에스테르
CH2Cl2중 실시예 280b의 화합물 (35 g, 1.5 mol)의 용액에 M-CPBA (78 g, 0.45 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이를 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 포화 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다 (수회). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 35 g의 표제 화합물을 얻었고, 이는 다음 단계를 수행하기에 충분한 순도였다: MS(ES) 248 (M+H+), 270 (M+Na+).
d.) 4-아지도-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
메탄올:물 (8:1 용액) 중 실시예 280c로부터의 에폭시드 (2.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 NH4Cl (1.29 g, 24.3 mmol) 및 아지드화 나트륨 (1.58 g, 24.30 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 출발 에폭시드의 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 대부분의 용매를 진공에서 제거하고, 나머지 용액을 에틸 아세테이트와 pH 4 완충액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3,물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트:헥산)하여 1.3 g의 표제 화합물: MS(ES) 291 (M+H+); 및 0.14 g의 트랜스-4-히드록시-3-아지도-헥사히드로-1H-아제핀을 얻었다.
e.) 4-아미노-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
메탄올 중 실시예 280d의 아지도 알코올 (1.1 g, 3.79 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 11.37 mmol) 및 1,3-프로판디티올 (1.1 mL, 11.37 mmoL)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 교반하고, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (20 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.72 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 265 (M+H+).
f.) 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
CH2Cl2중 실시예 280e의 아미노 알코올 (720 mg, 2.72 mmol)의 용액에 EDC (521 mg), HOBt (368 mg) 및 N-Boc-류신 (630 mg)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 실온에서 유지하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 포화 C03, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올:디클로로메탄)하여 1.0 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 478 (M+H+).
g.) [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert 부틸에스테르
에틸 아세테이트:메탄올 (2:1 용액) 중 실시예 280f의 화합물 (1.0 g) 및 10% Pd/C (촉매량)의 용액에 수소 풍선을 첨부하였다. TLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 0.82 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 344 (M+H+).
h.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일]-아미드
디클로로에탄 (20 mL) 중 실시예 280g의 화합물 (0.2 g)의 용액에 p-NMM (0.32 g) 및 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.11 g)를 첨가하였다. MS 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 잔륨루을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 디옥산 (10 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응물을 실온에서 유지하고, 이를 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해하고 p-카르보네이트 수지를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 진탕시킨 후, 여과하고 농축하여 0.64 g의 표제 화합물을 얻었다.
i.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
CH2Cl2중 실시예 280h의 화합물 (0.15 g)의 용액에 벤조푸란-2-카르복시산 (0.56 mmol), HOBt (0.09 mg), 및 p-EDC (0.75 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새교반하고, 트리스아민 (0.50 g)을 첨가하고 1.5 시간을 더 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
j.) 벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
CH2Cl2중 실시예 280i의 화합물 (0.3 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.25 g)을 첨가하였다. MS 분석에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 HPLC 크로마토그래피하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 543.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 543.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 281>
(S)-4-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로파노일아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 1-피페리딘프로피오논산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 521.9 (M+H)+.
<실시예 282>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[-(4-에틸-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 4-에틸벤젠술포닐 클로라이드로 대체한것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 554.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 554.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 283>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
a.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
메탄올 중 실시예 280f의 화합물 (7.32 g)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (38 mL)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하고, 농축하여 6.9 g의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
b.) 3-히드록시-4-[(S)-4-메틸-2-({1-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일]-메타노일}-아미노)-펜타노일아미노]아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
디클로로메탄 중 실시예 283a의 화합물 (1.2 g)의 용액에 TEA (0.93 mL), EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g) 및 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산 (0.68 g)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피하여 1.35 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 616 (M+H)+.
c.) 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-푸란-2-카르복시산[(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드
에틸 아세테이트:메탄올 (8:1 혼합물, 20 mL) 중 실시예 283b의 화합물 (1.3 g)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 혼합물을 수소 가스의 풍선 하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 0.96 g의 표제 화합물를 얻었고, 이를 더 정제하제 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
d.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[1-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드
디클로로메탄 중 실시예 283c의 화합물 (0.3 g)의 용액에 TEA (0.22 mL), EDC (0.13 g), HOBt (0.8 g) 및 피콜린산 N-옥시드 (0.09 g)를 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피하여 0.16 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 603 (M+H)+.
e.) 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드
DMSO (1.5 mL) 중 실시예 283d의 화합물 (0.15 g)의 용액에 TEA (0.37 mL) 및 피리딘 삼산화황 착화합물 (0.21 g)을 첨가하였다. LCMS에 의해 완결됨이 확인될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.12 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 601 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 284>
벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산을 피페로닐산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283b-e의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 511 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 285>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-시클로헥실-프로파노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
피콜린산 N-옥시드 표제 화합물을 3-시클로헥실프로피온산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283b-e의 일반적인 공정에 따라 제조하였다: MS(ES) 618 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 286>
벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(3-시클로헥실-프로파노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
피콜린산 N-옥시드를 3-시클로헥실프로피온산으로 대체하고 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산을 피페로닐산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283b-e의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 528 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 287>
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메틸-펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
피콜린산 N-옥시드를 4-메틸-펜탄산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283b-e의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 578 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 288>
벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메틸 펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
피콜린산 N-옥시드를 4-메틸-펜탄산으로 대체하고 5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸론산을 피페로닐산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283b-e의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 488 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 289>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로술포닐 클로라이드를 프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 491.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 491.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 290>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-[3-옥소-1-(에탄술포닐-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-1-부틸]-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 477.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 477.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 291>
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-피리딘술포닐클로라이드-N-옥시드의 제조: 9M HCl (33 mL) 중 2-머르캅토피리딘-N-옥시드 (2.23 g, 17.55 mmol)의 0 ℃ 용액에 염소 가스를 약 90 분 동안 버블링하였다. 용해된 염소를 진공하 0 ℃에서 제거하였다.
CH2Cl2(100 mL) 및 포화 NaHCO3(400 mL) 중 실시예 280g의 [(S)-1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 tert 부틸 에스테르 (2.5 g, 7.28 mmol)의 용액에 2-피리딘술포닐클로라이드-N-옥시드 (27 mL, 102 mg/mL)의 용액을 조금씩 적가하였다. pH를 약 8 내지 9로 유지하기 위해 추가의 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 염화술포닐의 첨가가 완료된 후, 반응물을 1 시간 더 교반하고, 유기층을 제거하고 염수로 세척하였다. 유기층을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (5 % 메탄올:디클로로메탄)하여 2.5 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 500 (M+H+).
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드
메탄올 (20 mL) 중 실시예 291a의 {(S)-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g)의 용액에 디옥산 (20 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고, 이를 농축하여 1.8 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 400 (M+H+).
c.) 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
CH2Cl2중 실시예 291b의 화합물 (0.30 g)의 용액에 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산 (0.11 g), EDC (0.13 g), HOBt (0.086 g), 및 TEA (0.22 mL)를 첨가하였다. LCMS에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 1N HCl, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10 % 메탄올:디클로로메탄)하여 0.27 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 563 (M+H)+.
d.) 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
DMSO (1.5 mL) 중 실시예 291c의 화합물 (0.19 g)의 용액에 삼산화황 피리딘 착화합물 (0.26 g)을 첨가하였다. LCMS에 의해 완결되었음이 확인될 때까지 반응물을 교반하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 0.15 g의 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 561 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 292>
5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 5-플루오로-3-메틸 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 575 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 293>
6-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 6-플루오로-3-메틸 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 575 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 294>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(R)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
N-Boc-1-류신을 N-Boc-D-류신으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐클로라이드 N-옥시드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280f-i의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 556 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 295>
3-메틸-푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[-3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 558 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 296>
5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 574.5 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: 574.5 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 297>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 557.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: 557.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 298>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 559.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: 559.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 299>
3-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 507.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: 507.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 300>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 554.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 545.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 301>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 565.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 565.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 302>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 555.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 555.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 303>
티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 509.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 509.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 304>
5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메틸티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 523.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 523.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 305>
5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 507.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 507.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 306>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 491.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 4912 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 307>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 493.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 493.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 308>
3-메틸-푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 441.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 441.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 309>
퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 488.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 488. 2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 310>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 499.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 499.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 311>
퀴녹살린-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 489.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 489.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 312>
티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 443.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 443.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 313>
5-메틸-티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메틸티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 에탄술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 457.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 457.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 314>
5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 521.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 521.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 315>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 505.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 505.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 316>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 507.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 507.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 317>
3-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 455.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 455.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 318>
2,5-디메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 2,5-디메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 469.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 469.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 319>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴놀린-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 565.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2MS(ES) 565.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 320>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 513.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 513.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 321>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 503.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 503.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 322>
티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 티오펜-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES)457.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 457.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 323>
5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 5-메틸티오펜-2-카르복시산로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-프로판술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 471.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 471.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 324>
5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 587 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 565.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 565.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 325>
3,5-디메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 3,5-디메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 571 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 326>
3-에틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 3-에틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다 : MS(ES) 571 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 327>
4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 587 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 328>
1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 1-메틸나프토[2,1-b]-푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 607 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 329>
6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 587 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 330>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1,3-디메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2,4-디메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시아제판-1-카르복시산 벤질 에스테르
염화 메틸렌 중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2-메틸-(d,l)-류신 (3.0 g)의 용액에 EDC (2.34 g), HOBt (1.65 g), Et3N (1.7 ml) 및 실시예 280e의 화합물 (3.23 g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 0.1 N HCl, 포화 NaHCO3, H2O, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH (95:5)로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.0 g, 66.6 %)로 얻었다. MS: 492.4 (M+H)+
b.) [1-(3-히드록시-아제판-4-일카바모일)-1,3-디메틸-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 실시예 330 (a)의 화합물 (3.04 g, 8.00 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (1.5 g)을 첨가하였다. 수소 분위기하 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.97 g, 100%)로 얻었다. MS (ESI): 358.4 (M+H)+.
c.) {1-[3-히드록시-1-(1-히드록시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-1,3-디메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-머르캅탄 N-옥시드 (1.25 g)을 진한 HCl (5.5 ml)에 용해하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후 물 (3 ml)을 첨가하였다. Cl2가스를 이 용액을 통해 1.5 시간 동안 버블링하였다. 수성 용액을 냉 CH2Cl2로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 NaHC03, 염수로 세척하였다. DCE (10 ml) 중 실시예 330b의 화학식 (1.20 g) 및 Et3N (1.3 ml)의 용액에 0 ℃에서 막 제조된 술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, 70%)로 얻었다. MS: 515.4 (M+H)+.
d.) 2-아미노-2,4-디메틸-펜탄산[3-히드록시-1-(히드록시-피리딘-2-술포닐)아제판-4-일]-아미드
메탄올 (10 ml) 중 실시예 330c의 화합물 (1.Og, 2.04 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M) (10 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 메탄올 (30 ml) 중 백색 고체 (0.81 g, 1.53 mmol, 75%)의 용액에 P-CO3(2.9 g, 2.63 mmol/g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.57 g, 1.45 mmol, 95%)로 제조하였다. MS: 415.4 (M+H)+.
e.) 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1,3-디메틸-1-[3-히드록시-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
CH2Cl2(20 mL) 중 실시예 330d의 화합물 (0.150 g, 0.448 mmol)의 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중 3-메틸 벤조푸란-2-카르복시산 (0.109 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.106 g, 0.762 mmol), 및 P-EDC (0.85 g, 1 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 진탕시킨 후, 용액을 티스아민 (0.589 g, 3.75 mmol/g)로 처리하였다. 2 시간 더 진탕시킨 후, 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (166.7 mg, 70%)로 얻었다. MS (ESI): 573.2 (M+H)+.
f.) 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1,3-디메틸-1-[3-옥소-1-(옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
DMSO (2 mL) 중 실시예 330e의 화합물 (140.7 mg, 0.245 mmol)의 교반 용액에 Py-SO3(155.7 mg, 0.98 mmol) 및 Et3N (0.27ml, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH30H (95:5)로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (69.9 mg, 50.8 %)로 얻었다. MS (ESI): 571.2 (M+H)+.
<실시예 331>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) [(S)-1-(3-히드록시-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카르바모일)-3-메틸-부틸]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2중 실시예 280g의 화합물 (1.0 g)의 용액에 α-퀴놀린 카르발데히드 (0.68 g) 및 NaBH (OAc)3(1.2 g)를 첨가하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (6 % 메탄올:디클로로메탄)하여 1.4 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 485 (M+H)+.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 (3-히드록시-1-퀴놀린-2-메틸-아제판-4-일)아미드
메탄올 (20 mL) 중 실시예 331a의 화합물 (1.4 g)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 완결될 때까지 반응물을 교반하고, 이 반응물을 농축하여 1.3 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 385 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-히드록시-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 331b의 화합물으로 대체하고 5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 545 (M+H)+.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 331c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 543 (M+H)+.
<실시예 332>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 541 (M+H)+.
<실시예 333>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 541 (M+H)+.
<실시예 334>
벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
a.) ((S)-1-{3-히드록시-1-[1-(톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2중 실시예 280g (1.0 g)의 화합물의 용액에 o-톨루엔술포닐 이소시아네이트 (0.68 g)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비되었음이 관찰될 때까지 반응물을 교반하였다. 마무리처리하고 컬럼 크로마토그래피 (6 % 메탄올:디클로로메탄)하여 1.28 g의 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 541 (M+H)+.
b.) (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산{3-히드록시-1-[1-(톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일}-아미드
실시예 334a의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 283a의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 441 (M+H)+.
c.) 벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-히드록시-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드
실시예 334b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280i의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 585 (M+H)+.
d.) 벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드
실시예 334c의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 583 (M+H)+.
<실시예 335>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 597 (M+H)+.
<실시예 336>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334c-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 599 (M+H)+.
<실시예 337>
벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 2-클로로벤젠술포닐 이소시아네이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 603 (M+H)+.
<실시예 338>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 2-클로로벤젠술포닐 이소시아네이트로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 617 (M+H)+.
<실시예 339>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 2-클로로벤젠 술포닐 이소시아네이트로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 619 (M+H)+.
<실시예 340>
벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 4-플루오로벤젠 술포닐 이소시아네이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 587 (M+H)+.
<실시예 341>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 4-플루오로벤젠 술포닐 이소시아네이트로 대체한 것을 제외하고 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 601 (M+H)+.
<실시예 342>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 4-플루오로벤젠 술포닐 이소시아네이트로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 603 (M+H)+.
<실시예 343>
벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 583 (M+H)+.
<실시예 344>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 597 (M+H)+.
<실시예 345>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드의 제조
o-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 334a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 597 (M+H)+.
<실시예 346>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 6-메틸피리딘-2-알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 491 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 347>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 6-메틸피리딘-2-알데히드로 대체하고 벤조푸란 카르복시산을 3-메틸-벤조푸란-2카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 505 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 348>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 6-메틸피리딘-2-알데히드로 대체하고 벤조푸란 카르복시산을 벤조[b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 507 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2를 얻었다.
<실시예 349>
벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
a.) {(S)-1-[1-(2-플루오로페닐카바모일)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF에 용해된 실시예 280g의 화합물 (0.1 gm, 0.29 mmol)의 용액에 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (32 ml, 0.29 mmol)를 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에서 제거하고 화합물을 다음 단계에 바로 사용하였다: MS(ES): 481.02 (M+H)+.
b.) 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-3-히드록시-아제판-1-카르복시산(2-플루오로-페닐)-아미드
MeOH에 용해된 실시예 349a의 화합물 (1.96 g, 4.1 mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산 (5 ml, 20.3 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 시약을 진공하에서 제거하고 톨루엔과 공비시키고 1.84 mg의 생성물을 얻었다
c.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-히드록시-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄에 용해된 실시예 349b의 화합물 (0.11 g, 0.28 mmol)의 용액에P-EDC (0.35 g, 1.8 mmol/g), HOBT (0.06 g, 0.49 mmol) 및 2-벤조티오펜 카르복시산 (0.077 gm, 0.432 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 트리스아민 (0.38 gm, 3.7 mmol/g)의 첨가에 의해 반응을 1 시간 동안 계속하고, 생성물을 여과하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 112.5 mg의 생성물을 얻었다: MS(ES): 541.2 (M+H)+.
d.) 벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드
디클로로메탄에 용해된 실시예 349c의 화합물 (0.112 g, 0.2 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.175 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, Na2S203, NaHCO3및 염수로 세척하였다. 화합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제한 후 78 mg의 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 539 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: 539 MS(ES) (M+H)+를 얻었다.
<실시예 350>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 3-메틸벤조푸란-2-카르복시산로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 537 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 537 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 351>
2,4-디메틸푸란-3-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 2,4-디메틸푸란-3-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 501 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 501 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 352>
퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 퀴녹살린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 535 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 535 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 353>
티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 545 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 545 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 354>
퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 퀴놀린-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 534 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 534 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 355>
4-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 4-메틸티오펜-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 503(M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 503 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 356>
5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 553 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 553 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 357>
4-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
벤조[b]티오펜-2-카르복시산을 4-메틸푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 349c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 487 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 487 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 358>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-부틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 부티르알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 441.9 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 441.9 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 359>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-프로필-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 프로피온알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 428 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 428 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 360>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 2-플루오로벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 494.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 361>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 2-모르폴린-4-일-티아졸-4-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 568.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 568.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 362>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(5-에틸-푸란-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 5-에틸-2-푸르알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 549.4 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 549.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 363>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린을 3,4-디메틸티에노[b]티오펜-2-카르복스알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 카르발데히드 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 566.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 566.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 364>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 2-페닐-2H-피라졸-3-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 543.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 543.4 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 365>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-[1-(이소티아졸-3-일메틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 이소티아졸-3-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 483.1 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 483.1 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 366>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-티오펜-2-일메틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 티오펜-2-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 582 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 582 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 367>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-티오펜-2-일메틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 벤조[b]티오펜-2-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 546 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 546 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 368>
벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-펜틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 펜타날로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 556 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 556 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 369>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
α-퀴놀린 카르발데히드를 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르발데히드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 331a-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 480.4 (M+H)+.
<실시예 370>
1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
2-벤조푸란-2-카르복시산을 1-옥시-피리딘-2-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 (ESMS: M+H+= 504.2) 및 부분입체이성질체 2 (ESMS: M+H+= 504.2)를 얻었다.
<실시예 371>
2-옥시-피리딘-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
2-벤조푸란-2-카르복시산을 2-옥시-피리딘-3-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 (ESMS: M+H+= 504.2) 및 부분입체이성질체 2 (ESMS: M+H+= 504.2)를 얻었다.
<실시예 372>
1H-벤조이미다졸-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
2-벤조푸란-2-카르복시산을 1H-벤조이미다졸-5-카르복시산으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1 (ESMS: M+H+= 504.2) 및 부분입체이성질체 2 (ESMS: M+H+= 504.2)를 얻었다.
<실시예 373>
4-{(S)-2-[(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-1-메틸-3-옥소-1-펜틸-아제파늄의 제조
순수한 요오드화메틸 중 실시예 368의 화합물의 용액을 환류로 48 시간 동안 가열하고, 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 471.6 (M+H)+.
<실시예 374>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 544.4 (M+H)+.
<실시예 375>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) 530.2 (M+H)+.
<실시예 376>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 4-메탄술포닐벤젠술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 604.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 604.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 377>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-메탄술포닐-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-메탄술포닐벤젠술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 제공하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 604.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 604.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 378>
벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드의 제조
3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280h-j의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 545.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 545.2 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 379>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(1S,2R)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
a.) 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(1S,2R)-2-메틸-1-[3-히드록시-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
N-Boc-류신을 N-Boc-알로-이소류신으로 대체하고 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 2-피리딘술포닐 클로라이드로 대체하고 벤조푸란-2-카르복시산을 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 280f-i의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b.) 3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(1S,2R)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
실시예 105b의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 541 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 541 (M+H)+를 얻었다.
<실시예 380>
3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-시클로펜틸}-아미드의 제조
N-Boc-알로-류신을 N-Boc-시클로류신으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 379a-b의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) 539 (M+H)+.
<실시예 381>
푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드의 제조
5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산을 푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 291c-d의 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다: MS(ES) 587 (M+H)+.
HPLC에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 부분입체이성질체 1: MS(ES) 544.2 (M+H)+; 및 부분입체이성질체 2: MS(ES) 544.2 (M+H)+를 얻었다.
상기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 및 사용 방법을 완전히 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기에 기재된 특정 실시태양에 제한되는 것은 아니며, 하기 청구범위의 범위 내에서 이들의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에서 인용된 잡지, 특허 및 기타 간행물의 다양한 참고 문헌은 종래 기술 상태를 포함하며, 이러한 거명에 의해 완전히 기재된 바와 같이 본원에 포함된다.

Claims (65)

  1. 화학식 IA의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화합물.
    <화학식 IA>
    상기 식에서,
    R1은으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- 및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-6알킬이고;
    R4는 R5C (O)-이고;
    R5는 Het-C0-6알킬이고;
    R9는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R'는 H이고;
    R"는 H이고;
    R"'는 H이고;
    R""는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 이소부틸 및 부트-2-일로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 이소부틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가
    피페리디닐-에틸;
    벤조[1,3]디옥솔릴;
    푸라닐, 아릴 치환된 푸라닐, C1-6알킬 치환된 푸라닐;
    벤조푸라닐, C1-6알콕시 치환된 벤조푸라닐, 할로겐 치환된 벤조푸라닐, C1-6알킬 치환된 벤조푸라닐;
    나프토[2,1-b]-푸라닐, C1-6알킬 치환된 나프토[2,1-b]-푸라닐;
    벤조[b]티오페닐;
    퀴놀리닐;
    퀴녹살리닐;
    1-옥시-피리디닐;
    푸로[3,2-b]-피리디닐, C1-6알킬 치환된 푸로[3,2-b]-피리디닐;
    티오페닐, C1-6알킬 치환된 티오페닐;
    티에노[3,2-b]티오페닐; 및
    1H-벤조이미다졸-5-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가
    피페리딘-1-일-에틸;
    벤조[1,3]디옥솔-5-일;
    푸란-2-일;
    벤조푸란-2-일;
    나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
    벤조[b]티오펜-2-일;
    퀴놀린-2-일;
    퀴녹살린-2-일;
    1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일;
    푸로[3,2-b]-피리딘-2-일;
    티오펜-2-일;
    티에노[3,2-b]티오펜-2-일; 및
    1H-벤조이미다졸-5-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5가
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일, 3-메틸-푸란-2-일, 4-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-2-일, 2,4-디메틸-푸란-2-일;
    5-메톡시-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-벤조푸란-2-일, 3-메틸-벤조푸란-2-일, 3,5-디메틸-벤조푸란-2-일, 3-에틸-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 및 6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일;
    1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
    5-메틸-티오펜-2-일, 및
    3-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-2-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 3-메틸-벤조푸란-2-일, 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 5-메톡시벤조푸란-2-일, 퀴녹살린-2-일, 및 퀴놀린-2-일로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R""이 C1-6알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, C1-6알킬이 메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, n이 3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R9가
    에틸, 및 C3-6시클로알킬-치환된 에틸;
    프로필;
    부틸;
    이소펜틸;
    페닐, 특히 할로겐 치환된 페닐, C1-6알킬 치환된 페닐, C1-6알킬술포닐 치환된 페닐;
    피리디닐, C1-6알킬 치환된 피리디닐;
    1-옥시-피리디닐; 및
    이속사졸릴, C1-6알킬 치환된 이속사졸릴
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R9가
    시클로헥실-에틸;
    프로프-1-일;
    부트-1-일 ;
    3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메탄술포닐 페닐, 2-메탄술포닐 페닐;
    피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일;
    1,2-디메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 및
    3,5-디메틸-이속사졸-4-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 C1-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, C1-6알킬 및 Het-C0-6알킬이 Het-치환된 메틸 및 펜틸로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Het-치환된 메틸이
    퀴놀린-2-일메틸;
    6-메틸-피리딘-2-일메틸;
    2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일메틸;
    5-에틸-푸란-2-일메틸;
    3,4-디메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일메틸;
    3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸;
    이소티아졸-3-일메틸;
    티오펜-2-일메틸;
    벤조[b]티오펜-2-일메틸; 및
    1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R2가 Ar-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2및 R9R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R2가 Ar-C0-6알킬, R9C(O)- 및 R9SO2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2가 R9SO2인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R9가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    R1이이고;
    R2가 R9S02이고;
    R3이 이소부틸이고;
    R9가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R5가
    피페리디닐-에틸;
    벤조[1,3]디옥솔릴;
    푸라닐, 아릴 치환된 푸라닐, C1-6알킬 치환된 푸라닐;
    벤조푸라닐, C1-6알콕시 치환된 벤조푸라닐, 할로겐 치환된 벤조푸라닐, C1-6알킬 치환된 벤조푸라닐;
    나프토[2,1-b]-푸라닐, C1-6알킬 치환된 나프토[2,1-b]-푸라닐;
    벤조[b]티오페닐;
    퀴놀리닐;
    퀴녹살리닐;
    1-옥시-피리디닐;
    푸로[3,2-b]-피리디닐, C1-6알킬 치환된 푸로[3,2-b]-피리디닐;
    티오페닐, C1-6알킬 치환된 티오페닐;
    티에노[3,2-b]티오페닐; 및
    1H-벤조이미다졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9가
    에틸, C3-6시클로알킬-치환된 에틸;
    프로필;
    부틸;
    이소펜틸;
    할로겐 치환된 페닐, C1-6알킬 치환된 페닐, C1-6알킬술포닐 치환된 페닐;
    피리디닐, C1-6알킬 치환된 피리디닐;
    1-옥시-피리디닐; 및
    이속사졸릴, C1-6알킬 치환된 이속사졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제24항에 있어서,
    R5는
    피페리딘-1-일-에틸;
    벤조[1,3]디옥솔-5-일;
    푸란-2-일;
    벤조푸란-2-일;
    나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
    벤조[b]티오펜-2-일;
    퀴놀린-2-일;
    퀴녹살린-2-일;
    1-옥시-피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-3-일;
    푸로[3,2-b]-피리딘-2-일;
    티오펜-2-일;
    티에노[3,2-b]티오펜-2-일; 및
    1H-벤조이미다졸-5-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R5가
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일, 3-메틸-푸란-2-일, 4-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-2-일, 2,4-디메틸-푸란-2-일;
    5-메톡시-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-벤조푸란-2-일, 3-메틸-벤조푸란-2-일, 3,5-디메틸-벤조푸란-2-일, 3-에틸-벤조푸란-2-일, 5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일, 5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일, 및 6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-일;
    1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-일;
    5-메틸-티오펜-2-일, 및
    3-메틸-푸로[3,2-b]피리딘-2-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제24항에 있어서, R9가
    시클로헥실-에틸;
    프로프-1-일;
    부트-1-일 ;
    3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메탄술포닐 페닐, 2-메탄술포닐 페닐;
    피리딘-2-일, 1-옥시-피리딘-2-일;
    1,2-디메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 및
    3,5-디메틸-이속사졸-4-일
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제24항에 있어서,
    R5가 3-메틸-벤조푸란-2-일, 티에노[3,2-b]티오펜-2-일, 5-메톡시벤조푸란-2-일, 퀴녹살린-2-일, 또는 퀴놀린-2-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9가 피리딘-2-일 및 1-옥시-피리딘-2-일로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R5가 3-메틸-벤조푸란-2-일인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R9가 1-옥시-피리딘-2-일인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    (S)-4-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-프로파노일아미노)-펜탄산[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일]-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[-(4-에틸-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-옥시-피리딘-2-일)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-시클로헥실-프로파노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}아미드;
    벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(3-시클로헥실-프로파노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메틸펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조[1,3]-디옥솔-5-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메틸-펜타노일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-[3-옥소-1-(에탄술포닐-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-1-부틸]-아미드;
    5-플루오로-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    6-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(R)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-메틸-푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[-3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    3-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    3-메틸-푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    퀴놀린-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    퀴녹살린-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    5-메틸-티오펜-2-카르복시산[(S)-1-(1-에탄술포닐-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    3-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    2,5-디메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    5-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[3-옥소-1-(프로판-1-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-1-부틸}-아미드;
    5-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3,5-디메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-에틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    4-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    1-메틸-나프토[2,1-b]-푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    6-메톡시-3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1,3-디메틸-1-[3-옥소-1-(1-옥시피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-퀴놀린-2-일메틸-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-2-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일}-부틸)-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산((S)-3-메틸-1-{3-옥소-1-[1-톨루엔-4-술포닐아미노)-메타노일]-아제판-4-일카바모일]-부틸)-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    2,4-디메틸푸란-3-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    퀴녹살린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    퀴놀린-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    4-메틸-티오펜-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    5-메톡시-벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    4-메틸-푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-페닐카바모일)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-부틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-프로필-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-플루오로-벤질)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(5-에틸-푸란-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,4-디메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-[1-(이소티아졸-3-일메틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일)-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-티오펜-2-일메틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-1-(1-벤조[b]티오펜-2-일메틸-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸]-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산[(S)-3-메틸-1-(3-옥소-1-펜틸-아제판-4-일카바모일)-부틸]-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    1-옥시-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    2-옥시-피리딘-3-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    1H-벤조이미다졸-5-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    4-{(S)-2-[(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-아미노]-4-메틸-펜타노일아미노}-1-메틸-3-옥소-1-펜틸-아제파늄;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(4-메탄술포닐-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(2-메탄술포닐-벤젠술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    벤조푸란-2-카르복시산{(S)-1-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-3-옥소-아제판-4-일카바모일]-3-메틸-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{(1S,2R)-2-메틸-1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-2-카르복시산{1-[3-옥소-1-(피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-시클로펜틸}-아미드; 및
    푸로[3,2-b]-피리딘-2-카르복시산{(S)-3-메틸-1-[-3-옥소-1-(1-옥시-피리딘-2-술포닐)-아제판-4-일카바모일]-부틸}-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 프로테아제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로테아제의 억제 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 프로테아제가 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 프로테아제가 시스테인 프로테아제인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 방법.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 뼈 손실 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 뼈 손실을 억제하는 것을 포함하는, 뼈 손실을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 질환이 골다공증인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 질환이 치주염인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 질환이 치은염인 방법.
  42. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 과도한 연골 또는 기질 분해의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 과도한 연골 또는 기질 분해를 억제하는 것을 포함하는, 과도한 연골 또는 기질 분해를 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 질환이 골관절염인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  45. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 기생충 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 기생충 질환을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 질환이 주혈흡충증, 말라리아, 및 폐포자충 (pneumocystis carinii), 파동편모충 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 (trypsanoma brucei) 및 크리티디아 푸시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 화학식 IIA의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화합물.
    <화학식 IIA>
    상기 식에서,
    R1이으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2가 C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- 및 R9SO2R11NC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 C1-6알킬이고;
    R4가 R5C(O)-이고;
    R5가 Het-C0-6알킬이고;
    R9가 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 Het-C0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11이 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 및 HetC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R'이 H이고;
    R"이 H이고;
    R"'이 H이고;
    R""이 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, HetC0-6알킬 및 ArC0-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n이 1 내지 5의 정수이다.
  48. 산화제를 사용하여 제47항의 상응하는 화합물을 산화시켜 화학식 IA의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 합성 방법.
  49. 제48항에 있어서, 산화제가 DMSO 및 트리에틸아민 중 삼산화황 피리딘 착화합물인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 분리 수단에 의해 부분입체이성질체를 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 분리 수단이 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)인 방법.
  52. 제48항에 있어서, 중수소화제를 사용하여 상기 부분입체이성질체를 중수소화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 중수소화제가 트리에틸아민 중 CD30D:D2O (10:1)인 방법.
  54. 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제로 구성된 군으로부터 선택된 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 프로테아제가 시스테인 프로테아제인 용도.
  56. 제55항에 있어서, 상기 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 용도.
  57. 뼈 손실을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  58. 제57항에 있어서, 상기 질환이 골다공증인 용도.
  59. 제57항에 있어서, 상기 질환이 치주염인 용도.
  60. 제57항에 있어서, 상기 질환이 치은염인 용도.
  61. 과도한 연골 또는 기질 분해를 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  62. 제61항에 있어서, 상기 질환이 골관절염인 용도.
  63. 제61항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염인 용도.
  64. 기생충 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  65. 제64항에 있어서, 상기 질환이 주혈흡충증, 말라리아, 및 폐포자충, 파동편모충, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에 의한 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
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