SK17592002A3 - 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty - Google Patents

4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK17592002A3
SK17592002A3 SK1759-2002A SK17592002A SK17592002A3 SK 17592002 A3 SK17592002 A3 SK 17592002A3 SK 17592002 A SK17592002 A SK 17592002A SK 17592002 A3 SK17592002 A3 SK 17592002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
azepan
amide
ylcarbamoyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1759-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert W. Marquis Jr.
Yu Ru
Daniel F. Veber
Maxwell D. Cummings
Scott K. Thompson
Dennis S. Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK17592002A3 publication Critical patent/SK17592002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Oblasť techniky
Vynález sa vo všeobecnosti týka 4-amino-azepán-3-ónových proteázových inhibítorov, najmä takých inhibítorov cysteínových a serínových proteáz, výhodnejšie zlúčenín, ktoré inhibujú cysteínové proteázy, ešte výhodnejšie zlúčenín, ktoré inhibujú cysteínové proteázy papaínovej super-rodiny, ešte výhodnejšie zlúčenín, ktoré inhibujú cysteínové proteázy katepsínovej rodiny, najmä zlúčenín, ktoré inhibujú katepsín K. Takéto zlúčeniny sú užitočné najmä na liečenie chorôb, pri ktorých majú vplyv cysteínové proteázy, najmä chorôb s nadmernou stratou kostnej hmoty alebo chrupaviek, ako je napríklad osteoporóza, periodontitída a artritída.
Doterajší stav techniky
Katepsíny sú rodina enzýmov, ktoré sú časťou papaínovej super-rodiny cysteínových proteáz. Katepsíny B, H, L, N a S sú opísané v literatúre. Nedávno bol opísaný polypeptid katepsínu K a cDNA kódujúca takýto polypeptid v US patente č. 5,501,969 (tam nazývaný katepsín O). Katepsín K bol nedávno exprimovaný, čistený a charakterizovaný. Bossard, M. J., a spol., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517 - 12524; Drake, F. H, a ďalší, (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511 - 12516; Bromme, D., a ďalší, (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Katepsín K bol v literatúre rôzne označovaný, tiež ako katepsín O alebo katepsín 02. Označenie katepsín K sa považuje za najvhodnejšie.
Katepsíny pôsobia v normálnom fyziologickom procese proteínovej degradácie u živočíchov, včítane ľudí, napríklad pri degradácii spojivového tkaniva. Avšak zvýšené hladiny týchto enzýmov v tele môžu spôsobiť patologické stavy, ktoré vedú k chorobám. Katepsíny sa teda považujú za látky, ktoré spôsobujú rôzne chorobné stavy, včítane, ale bez obmedzenia na ne, infekcie spôsobené pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei a crithidia
-2fusiculata·, ako aj schistosomiázu, maláriu, metastázy tumorov, metachromatickú leukodystrofiu, muskulárnu dystrofiu, amytrofiu a podobne. Pozri medzinárodnú patentovú prihlášku č. WO 94/04172, zverejnenú 3. marca 1994 a tam citované odkazy. Pozri tiež európsku patentovú prihlášku EP 0 603 873 A1 a tam citované odkazy. Dve bakteriálne cysteínové proteázy z P. gingivallis, nazývané gingipaíny, sa priraďujú patogenéze gingivitídy. Potempa, J., a ďalší, (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445 - 458.
Predpokladá sa, že Katepsín K hrá kauzatívnu úlohu u chorôb s nadmernou stratou kostnej hmoty alebo chrupaviek. Kosť je zložená z proteínovej matrice, v ktorej sú včlenené kryštály ihlicovitého alebo platničkového tvaru hydroxyapatitu. Kolagén Typ I znamená hlavný štrukturálny proteín kosti zahrnujúci približne 90 % proteínovej matrice. Zostávajúcich 10 % matrice je zložených z množstva nekolagénových proteínov, vrátane osteokalcínu, proteoglykánov, osteopontínu, osteonektínu, trombospondínu, fibronektínu, a kostného sialoproteínu. Skeletálna kosť podstupuje počas života remodelovanie v oddelených ložiskách. Tieto ložiská, alebo jednotky remodelovania, podstupujú cyklus pozostávajúci z fázy resorpcie kosti, po ktorej nasleduje fáza nahradenia kostnej hmoty.
Resorpcia kosti sa uskutočňuje pomocou osteoklastov, čo sú multijadrové bunky hematopoetického pôvodu. Osteoklasty prilipnú na povrch kosti a tvoria priliehavú-nepriepustnú tesniacu zónu, po čom nasleduje rozsiahle zvrásnenie membrány na ich apikálnom (t.j. resorpčnom) povrchu. To tvorí uzatvorený extracelulárny priestor na povrchu kosti, ktorý sa okyslí protónovými pumpami v zvrásnenej membráne, a do ktorého osteoklast vylučuje proteolytické enzýmy. Priestor s nízkym pH rozpúšťa hydroxyapatitové kryštály na povrchu kosti, kým proteolytické enzýmy digerujú proteínovú matricu kosti. Týmto spôsobom sa tvorí resorpčná dutina alebo jamka. Na konci tejto fázy cyklu, osteoblasty vytvoria novú proteínovú matricu kosti, ktorá sa následne mineralizuje. Vo viacerých chorobných stavoch, ako je napríklad osteoporóza a Pagetova choroba, je porušená normálna rovnováha medzi resorpciou a tvorbou kosti, a v každom cykle dochádza k čistej strate kostnej hmoty. To nakoniec vedie k oslabeniu kosti a môže to spôsobiť zvýšené riziko zlomenia pri malom úraze.
-3Viaceré publikované štúdie preukázali, že inhibítory cysteínových proteáz sú účinné pri inhibícii osteoklastami sprostredkovanej resorpcie kosti, a indikujú podstatnú úlohu cysteínových proteáz pri resorpcii kosti. Napríklad, Delaisse a ďalší, Biochem. J., 1980,192, 365, opisuje sériu proteázových inhibítorov v systéme myších kostných orgánových kultúr a uvádza, že inhibítory cysteínových proteáz (napríklad leupeptín, Z-Phe-Ala-CHN2) bránia resorpcii kosti, kým serínové proteázové inhibítory boli neúčinné. Delaisse, a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441, opisuje, že E-64 a leupeptín sú tiež účinné pri prevencii resorpcie kosti in vivo, podľa merania akútnych zmien sérového vápnika u potkanov pri strave nedostatkovej na vápnik. Lerner, a ďalší, J. Bone Min. Res., 1991,7, 433, opisuje, že cystatín, endogénny cysteínový proteázový inhibítor, inhibuje PTH stimulovanú resorpciu kostí v kostiach lebky myší. Iné štúdie, ako napríklad od Delaisse, a ďalší, Bone, 1987, 8, 305, Hill, a ďalší, J. Celí. Biochem., 1994, 56, 118, a Everts, a ďalší, J. Celí. Physiol., 1992, 150, 221, tiež uvádzajú koreláciu medzi inhibíciou činnosti cysteínových proteáz a resorpciou kosti. Tezuka, a ďalší, J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 a Shi, a ďalší, FEBS Lett., 1995, 357, 129 opisujú, že za normálnych podmienok je katepsín K, cysteínová proteáza, silne exprimovaný v osteoklastoch a môže byť hlavnou cysteínovou proteázou prítomnou v týchto bunkách.
Výdatná selektívna expresia katepsínu K v osteoklastoch silne poukazuje na to, že tento enzým je esenciálny pre resorpciu kosti. Selektívna inhibícia katepsínu K môže teda poskytnúť účinné liečenie chorôb nadmerného rednutia kostí, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, osteoporózy, gingiválnych chorôb, ako sú napríklad gingivitída a periodontitída, Pagetova choroba, hyperkalcémia malignity a choroba metabolizmu kosti. Tiež sa ukázalo, že hladiny katepsínu K sú zvýšené v chondroklastoch osteoartritického synovia. Selektívna inhibícia katepsínu K môže byť teda tiež užitočná na liečenie chorôb nadmernej degradácie chrupaviek alebo matrice kostí, včítane, ale bez obmedzenia na ne, osteoartritídy a reumatoidnej artritídy. Metastázové neoplastické bunky tiež typicky produkujú vysoké hladiny proteolytických enzýmov, čím odbúravajú okolitú matricu kosti. Selektívna inhibícia katepsínu K môže byť teda tiež užitočná na liečenie niektorých neoplastických chorôb.
-4Sú známe viaceré inhibítory cysteínových proteáz. Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193, opisuje niektoré vinyl-sulfóny, ktoré nevratne inhibujú cysteínové proteázy, ako napríklad katepsíny B, L, S, 02 a cruzaín. Uvádza sa tiež, že iné triedy zlúčenín, ako sú napríklad aldehydy, nitrily, α-ketokarbonylové zlúčeniny, halogénmetyl-ketóny, diazometyl-ketóny, (acyloxy)metyl-ketóny, ketometylsulfóniové soli a epoxy-sukcinylové zlúčeniny inhibujú cysteínové proteázy. Pozri Palmer, ako je uvedené vyššie a v nej citované odkazy.
US patent č. 4,518,528 opisuje peptidyl-fluórmetyl-ketóny ako nevratné inhibítory cysteínových proteáz. Zverejnená medzinárodná patentová prihláška č. WO 94/04172 a európske patentové prihlášky č. EP 0 525 420 A1, EP 0 603 873 A1, a EP 0 611 756 A2, opisujú alkoxymetyl- a merkaptometyl-ketóny, ktoré inhibujú cysteínové proteázy katepsínu B, H a L. Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/US94/08868 a európska patentová prihláška č. EP 0 623 592 A1 opisujú alkoxymetyl- a merkaptometyl-ketóny, ktoré inhibujú cysteínovú proteázu ΙΙ_-1βkonvertázu. Alkoxymetyl a merkaptometyl-ketóny boli tiež opísané ako inhibítory serínovej proteázy kininogenázy (medzinárodná patentová prihláška č. PCT/GB91/01479).
Azapeptidy, ktoré sú určené na dodanie aza-aminokyseliny na aktívne miesto serínovej proteázy, a ktoré majú správnu odštiepiteľnú skupinu, sú opísané v Elmore a ďalší, Biochem J., 1968, 107, 103, Garker a ďalší, Biochem. J., 1974, 139, 555, Gray a ďalší, Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton a ďalší, J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279, Powers a ďalší, J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288, a je známe, že inhibujú serínové proteázy. Okrem toho, J. Med. Chem., 1992, 35, 4279, opisuje niektoré azapeptidové estery ako cysteínové proteázové inhibítory.
Antipaín a leupeptín sú opísané ako reverzibilné inhibítory cysteínových proteáz v McConnelI a ďalší, J. Med. Chem., 33, 86; a tiež boli opísané ako inhibítory serínových proteáz v Umezawa a ďalší, 45 Meth. Enzymol 678. E64 a jeho syntetické analógy sú tiež dobre známe inhibítory cysteínových proteáz (Barrett, Biochem. J., 201, 189, a Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701,328).
1,3-Diamido-propanóny sú opísané ako analgetické činidlá v US patentoch č. 4,749,792 a 4,638,010.
-5Boli teda identifikované štrukturálne rozmanité druhy proteázových inhibítorov. Tieto známe inhibítory však nie sú považované za vhodné na použitie ako terapeutické činidlá u živočíchov, najmä ľudí, pretože majú rôzne nedostatky. Tieto nedostatky zahrnujú nedostatok selektivity, cytotoxicitu, zlú rozpustnosť a príliš rýchly plazmový klírens. Preto existuje potreba liečenia chorôb spôsobených patologickými hladinami proteáz, najmä cysteínových proteáz, výhodnejšie katepsínov, najmä katepsínu K, a nových inhibítorových zlúčenín užitočných pri takýchto liečeniach.
Teraz sa našla nová trieda 4-amino-azepän-3-ónových zlúčenín, ktoré sú proteázovými inhibítormi, najmä katepsínu K.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje 4-amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, ktoré sú karbonylové proteázové inhibítory, najmä také inhibítory cysteínových proteáz a serínových proteáz, teda výhodne také zlúčeniny, ktoré inhibujú cysteínové proteázy, ešte výhodnejšie také zlúčeniny, ktoré inhibujú cysteínové proteázy papaínovej superskupiny, ešte výhodnejšie také zlúčeniny, ktoré inhibujú cysteínové proteázy katepsínovej rodiny, najvýhodnejšie také zlúčeniny, ktoré inhibujú katepsin K, a ktoré sú užitočné na liečenie chorôb, ktoré môžu byť terapeuticky modifikované zmenením aktivity takýchto proteáz.
Podľa prvého uskutočnenia tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje medziprodukty užitočné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie chorôb, v ktorých chorobná patológia môže byť terapeuticky modifikovaná inhibíciou proteáz, najmä cysteínových a serínových proteáz, výhodnejšie cysteínových proteáz, ešte výhodnejšie cysteínových proteáz
-6papaínovej super-skupiny, ešte výhodnejšie cysteínových proteáz katepsínovej rodiny, najvýhodnejšie katepsínu K.
Podľa výhodného uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny užitočné najmä na liečenie chorôb charakterizovaných rednutím kostí, ako sú napríklad osteoporóza a gingiválne choroby, ako je napríklad gingivitída a periodontitída, alebo nadmerným rozpadom chrupaviek alebo matrice kostí, ako je napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída.
Podstatou vynálezu sú 4-amino-azepán-3-ónové zlúčeniny všeobecného vzorca I
C) kde
R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
R3
R3
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C3.6cykloalkyl-C0.6alkyl, Ar-C0.6alkyl, Het-C0.6alkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11N-C(O)-,
R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, θΑΧ^ο)
R7' a R9SO2R11NC(O)-;
R°
-7R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C-|.6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, HetC0.6alkyl a ArCo-6-alkyl;
Q
R a R' môžu byť spojené, čím tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo morfolínový kruh;
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.galkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl, Het-C0-6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.ealkyl, C^alkenyl, C2_6-alkÍnyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co.6alkyl;
R6 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, Ar-Co-e-alkýl, a Het-C0-6-alkyl,
R7 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl, Het-Co-e-alkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- a RWR13NC(S)-;
R8 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^galkyl, C2-6alkenyl, C2.6-alkinyl, Het-C0-6alkyl a Ar-Co-6alkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-C0-6alkyl;
R10 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci-galkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-ealkyl;
R12 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C-i-6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
R13 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci_6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6-alkyl;
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci-galkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-galkyl;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci_6aIkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-C0.6-alkyl;
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyi a Het-Co-6alkyl;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2.6alkenyl, C^-alkinyl, Het-Co.6a!kyl a Ar-Co-6-alkyl;
X je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: CH2, S a O;
Z je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C(O) a CH2;
n je celé číslo od 1 do 5;
a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
-8V zlúčeninách všeobecného vzorca I, keď R1 je
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2-6alkenyl, C2.6alkinyl, Het-Co-6alkyl a Ar-Co.6alkyl;
R3 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2-6-alkenyl, Ar-C0-6alkyl a C-i-galkyl;
R3 je ešte výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, metyl, etyl, npropyl, prop-2-yl, n-butyl, izobutyl, but-2-y!, cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl, 2metánsulfinyletyl, 1-hydroxyetyl, toluyl, naftalén-2-yl-metyl, benzyloxymetyl a hydroxymetyl;
R3 je ešte výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: toluyl, izobutyl a cyklohexylmetyl;
R3 je najvýhodnejšie izobutyl.
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-e- alkyl, Het-C0.6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- a R5R13N-C(S)-;
R4 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: R5OC(O)-, R5C(O)- a
R5SO2-;
R4 je najvýhodnejšie R5C(O)-;
V niektorých uskutočneniach je R4 výhodne metánsulfonyl.
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C2.6alkenyl, C^alkinyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0.6alkyl alebo Het-Co-6-alkyl;
Výhodne je R5 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, Ar-Co-6alkyl a HetCo-ealkyl.
Výhodnejšie, a najmä keď R4 je R5C(O)-, R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
-9metyl, výhodne halogenovaný metyl, najmä trifluórmetyl, výhodne C1-6alkoxyskupinou substituovaný metyl, najmä fenoxymetyl, 4-fluórfenoxy-metyl, výhodne heterocyklom substituovaný metyl, najmä 2-tiofenyl-metyl;
etyl, najmä piperidín-1 -yletyl;
butyl, výhodne arylom substituovaný butyl, najmä 4-(4-metoxy)fenyl-butyl;
izopentyl;
cyklohexyl;
pentanoyl, najmä 4-pentanoyl;
butenyl, výhodne arylom substituovaný butenyl, najmä 4,4-bis(4-metoxyfenyl)-but-3-enyl;
acety!:
fenyl, výhodne fenyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, najmä 3,4-dichlórfenyl a 4-fluórfenyl, výhodne fenyl substituovaný jednou alebo viacerými Ci.6alkoxyskupinami, najmä 3,4-dimetoxyfenyl, 3-benzyloxy-4-metoxyfenyl, výhodne fenyl substituovaný jednou alebo viacerými Ci.6alkyi-sulfonylovými skupinami, najmä 4-metánsulfonyl-fenyl;
benzyl;
naftalenyl, najmä naftylén-2-yI; benzo[1,3]dioxolyl, najmä benzo[1,3]dioxol-5-yl, furanyl, najmä furán-2-yl, výhodne substituovaný furanyl, ako napríklad 5nitro-furán-2-yl, 5-(4-nitro-fenyI)-furán-2-yl, 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-yl, výhodnejšie halogénom substituovaný furanyl, najmä 5-bróm-furán-2-yl, ešte výhodnejšie arylom substituovaný furanyl, najmä 5-(4-chlór-fenyl)-furán-2-yl, ešte výhodnejšie Ci-6alkylom substituovaný furanyl, najmä 3-metyl-furán-2-yl, 4-metylfurán-2-yl, 2,5-dimetyl-furán-2-yl a 2,4-dimetyl-furán-3-yl;
tetrahydrofuranyl, najmä tetrahydrofurán-2-yl;
benzofuranyl, najmä benzofurán-2-yl a substituovaný benzofuranyl, výhodne 5-(2-piperazín-4-karboxylová kyselina terc-butylester- etoxy)-benzofurán-2yl, 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-yl, 5-(2-piperazín-1 -yl-etoxy)benzofurán-2yl, 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-yl; výhodne C-i.6alkoxy-skupinou substituovaný benzofuranyl, najmä 7-metoxy-benzofurán-2-yl, 5-metoxybenzofurán-2-yl, 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-yl, výhodne halogénom substituovaný
- 10benzofuranyl, najmä 5-fluór-benzofurán-2-yl, 5,6-difluór-benzofurán-2-yl, výhodne Ci_6alkylom substituovaný benzofuranyl, najmä 3-metyl-benzofurán-2-yl, 3,5dimetyl-benzofurán-2-yl a 3-etyl-benzofurán-2-yl; tiež 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2yl, 6-fluór-3-metyi-benzofurán-2-yl, 5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl, 4-metoxý-3metyl-benzofurán-2-yl a 6-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl;
nafto[2,1-b]-furanyl, najmä nafto[2,1-b]-furán-2-yl, alkylom substituovaný nafto[2,1-b]-furanyl, najmä 1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-yl;
benzo[b]tiofenyl, najmä benzo[b]tiofén-2-yl; najmä Ci.6alkoxyskupinou substituovaný benzo[b]tiofenyl, výhodne 5,6-dimetoxy-benzo[b]tíofén-2-yl;
chinolinyl, najmä chinolín-2-yl, chinolín-3-yl, chinolín-4-yl, chinolín-6-yl a chinolín-8-yl;
chinoxalinyl, najmä chinoxalín-2-yl;
1,8-naftyridinyl, najmä 1,8-naftyridín-2-yl;
indolyl, výhodne indol-2-yl, výhodnejšie indol-6-yl, indol-5-yl, výhodnejšie Ci.6alkylom substituovaný indolyl, najmä /V-metyl-indol-2-yl;
pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín-5-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný pyridinyl, najmä 2-metyl-pyridín-5-yl a oxy-pyridinyl, výhodnejšie 1oxy-pyridín-2-yl a 1 -oxy-pyridín-3-yl;
furo[3,2-b]pyridinyl, najmä furo[3,2-b]pyridín-2-yl, Ci.6alkylom substituovaný furo[3,2-b]pyridinyi, najmä 3-metyl-furo[3,2-b]pyridín-2-yl;
tiofenyl, najmä tiofén-3-yl, tiež tiofén-2-yl, výhodne Cvealkylom substituovaný tiofenyl, najmä 5-metyl-tiofén-2-yl a 5-metyl-tiofén-3-yl, výhodne halogénom substituovaný tiofenyl, najmä 4,5-dibróm-tiofén-2-yl;
tieno[3,2-b]tiofén, najmä tieno[3,2-bjtiofén-2-yl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný tieno[3,2-b]tiofén-2-yl, najmä 5-terc-butyl-3-metyl-tieno[3,2-b]-tiofén2-yl;
izoxazolyl, najmä izoxazol-4-yl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný izoxazolyl, najmä 3,5-dimetyl-izoxazol-yl; a oxazolyl, najmä oxazol-4-yl, výhodnejšie 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl, 2fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol-4-yl; a
1/-/-benzoimidazolyl, najmä 1H-benzoimidazol-5-yl.
-11 Keď R4 je R5SO2-, R5 je výhodne pyridín-2-yl alebo 1-oxo-pyridín-2-yl.
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl.
Výhodne je R’ vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H a naftalén-2-yl-metyl. Najvýhodnejšie R'je H
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C-|.6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl.
Najvýhodnejšie R je H.
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci_6alkyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl a Het-Co-6-alkyl.
R’ je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H a C^alkyl.
R' je výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, metyl a 6,6-dimetyl.
R1 je ešte výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H a 6,6-dimetyl.
Ešte výhodnejšie je R' H.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, keď
R1 je
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Cvealkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, Het-C0-6alkyl a Ar-C0-6alkyl;
R3 je výhodne Ci_6alkyl;
R3 je ešte výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, cyklohexylmetyl a toluyl.
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealky!, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2-6-alkenyl, C^alkinyl, Het-C0-6alkyl a Ar-Co-6alkyl;
R je výhodne Ci-ealkyl;
R je výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: metyl, etyl, n-propyl, nbutyl, izobutyl a ŕerc-butyl.
R je najvýhodnejšie metyl.
-12R', R, R', R4 a R5 pre tieto zlúčeniny sú určené vyššie ako pre zlúčeniny, kde R1 je
O
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, keď R1 je
n je výhodne celé číslo 1 až 5; a
R', R, R', R4 a R5 pre tieto zlúčeniny je určené vyššie ako pre zlúčeniny, kde R1 je
O
n je výhodne 3.
Kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, C3.6cykloalkyI-Co-6alkyl, C2-6alkenyl, C2.6alkinyl, Het-Co-6alkyi, Ar-Co-6alkyl alebo halogén.
Kruh je výhodne nesubstituovaný.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I, R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, C3.6cykloalky!-Co.6alkyl, Ar-C0-6alkyl, Het-C0-6alkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9R11NSO2-,
a R9SO2R11NC(O)-;
Výhodnejšie je R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-Co-6alkyl, R9C(O)-,
R9SO2-, R9R11NC(O)-, a
-13Ešte výhodnejšie je R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-C0.6-alkyl, R9C(O)- a R9SO2-.
Najvýhodnejšie R2 je R9SO2-.
V takýchto uskutočneniach:
R6 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Cvealkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0.6alkyl, výhodne H.
R7 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, C3-6cykloalkyl-Co.6alkyl, Ar-Co-ealkyl, Het-C0.6alkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R1°SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)-, R10R14NC(S)-, R7 je výhodne R10OC(O)-.
R8 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, Het-C0.6alkyl a Ar-Co-6alkyl; výhodne Ci_6alkyl, výhodnejšie izobutyl.
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, ArC-o-ealkyl a Het-Co-6alkyl.
R9 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealkyl, Ar-Co-6alkyl a HetC'0-6alkyl.
Výhodnejšie je R9 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: metyl;
etyl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný etyl, najmä 2-cyklohexyl-etyl; propyl;
butyl, výhodne C-i.ealkylom substituovaný butyl, najmä 3-metylbutyl;
terc-butyl, najmä keď R2 je R9OC(O);
izopentyl;
fenyl, výhodne halogénom substituovaný fenyl, najmä 3,4-dichlórfenyl, 4brómfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, výhodne C-|.6-alkoxy-fenyl, najmä 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, výhodne kyanofenyl, najmä 2-kyanofenyl; výhodne Ci.6alkylom substituovaný fenyl, najmä 4-etylfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, výhodne Ci-6-alkylsulfonylom substituovaný fenyl, najmä 4-metánsulfonylfenyl a 2-metánsulfonyl-fenyl;
toluyl, výhodne Het-substituovaný toluyl, najmä 3-(pyridín-2-yl)toluyl; naftylén, najmä naftyl-2-én; benzoová kyselina, najmä 2-benzoová kyselina; benzo[1,3]dioxolyl, najmä benzo[1,3]dioxol-5-alkyl;
-14benzo[1,2,5]oxadiazolyl, najmä benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, najmä 1-oxy-pyridinyl, výhodnejšie
1-oxy-pyridín-2-yl, 1 -oxy-pyridín-3-yl; výhodne Ci.6alkylpyridinyl, najmä 3-metylpyridín-2-yl, 6-metyl-pyridín-2-yl, tiofenyí, najmä tiofén-2-yl; tiazolyl, najmä tiazol-2-yl;
1/-/-imidazolyl, najmä 1 /7-imidazol-2-yl, 1/7-imidazol-4-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný imidazolyl, najmä 1-mety!-1/-/-imidazol-2-yl, 1 -metyl-1 Himidazol-4-yl a 1,2-dimetyl-1H-imidazol-4-yl;
triazolyl, najmä 1/7-[1,2,4]triazolyl, výhodnejšie 1 /-/-[1,2,4]triazol-3-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný 1/-/-[1,2,4]triazolyl, najmä 5-metyl-1/-/-[1,2,4]triazol-3-yl; a izoxazolyl, najmä izoxazol-4-yl, výhodne Cvealkylom substituovaný izoxazolyl, najmä 3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl.
Keď R4 je R’SO2-, R je najvýhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: pyridín-2-yl a 1 -oxy-pyridín-2-yl.
Keď R2 je R9SO2R11NC(O)-, R9 je výhodne Ar-Co-6alkyl, výhodnejšie Ar, najvýhodnejšie substituovaný fenyl, ako je 2-metyl-fenyl, 4-metyl-fenyl, 2-chlór-fenyl a 4-fluór-fenyl.
Keď R je R9C(O)-, R9 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci_6alkyl, C3.6cykloalkyl-C3-6alkyl a Het-Co-6alkyl; výhodnejšie 1-oxy-pyridín-2-yl, cyklohexyletyl a 3-metylbutyl.
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, Ar-C0.6alkyl a Het-C0-6alkyl.
Ak R2 je R9SO2R11NC(O)-, R11 je výhodne H.
Ak R2 je Ar-Co-6alkyl, R2 je výhodne fenyl, najmä substituovaný fenyl, výhodnejšie halogénom substituovaný fenyl, najvýhodnejšie 2-fluórbenzyl;
Ak R2 je Co-6alkyl, R2 je výhodne z vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-propyl, 1-butyl a 1-pentyl;
Ak R2 je Het-C0-6alkyl, Het-C0-6alkyl je výhodne Het-metyl a Het v Het-metyl je výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
-15pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, výhodne Cvgalkylpyridinyl, výhodnejšie 6metyl-pyridín-2-yI;
tiofenyl, najmä tiofén-2-yl, výhodne tiofén-2-yI alebo benzo[b]tiofén-2-yl; tiazolyl, najmä tiazol-4-yl, ako je 1 -(2-morfolín-4-yl-tiazo!-4-yI) a 1-(izotiazol3-yl);
1/7-imidazolyl, najmä 1A7-imidazol-2-yl, 1/7-imidazol-4-yl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný imidazol, výhodnejšie 1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl;
triazolyl, najmä 3/7-(1,2,3]triazolyl, výhodne 3/7-(1,2,3]triazol-4-yl, ďalej výhodne C^ealkylom substituovaný 3/7-(1,2,3]triazolyl, výhodnejšie 3-fenyl-3/7[1,2,3]triazol-4-yl;
chinolinyl, najmä chinoIín-2-yl, chinolín-3-yl;
furanyl, najmä furán-2-yl, výhodne substituovaný furanyl, ako je napríklad 5etyl-furán-2-yl;
tieno[3,2-b]tiofén, najmä tieno(3,2-b]tiofén-2-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný tieno[3,2-b]tiofenyl, najmä 3,4-dimetyl-tieno[3,2-b]-tiofén-2-yl.
R2 je tiež výhodne:
H;
toluyl;
arylom substituovaný etyl, najmä 2-fenyl-etyl, 2-[3-(pyridín-2-yl)fenyl]etyl.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde R a R' sú obidva H.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-Co-6-alkyl, R9C(O)-, R9SO2-, ,7 y
R9R11N-C(O)-, a R8
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, C3-6cykloalkyI-C0-6-alkyl a Ar-C0-6alkyl;
- 16R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: R5O(C)-, R5C(O)- a R5SC>2-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-6-alkyl;
R6 je H;
R7 je R10OC(O)-;
R8 je Ci_6alkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-C0.6alky!;
R10 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6alkyl;
R'je H;
R je H;
R' je H; a
Zje vybrané zo skupiny zahrnujúcej: C(O) a CH2.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Ar-Co-6-alkyl, R9C(O)-, R9SO2-.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R'
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-Co-ealkyl, R9C(O)- a R9SO2-;
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, metyl. etyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, izobutyl, but-2-yl, cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-metánsulfinyletyl, 1-hydroxyetyl, toluyl, naftalén-2-ylmetyl, benzyloxymetyl a hydroxymetyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
metyl, najmä halogenovaný metyl, výhodnejšie trifluórmetyl, výhodne C1.6alkoxyskupinou substituovaný metyl, najmä fenoxy-metyl, 4-fluór-fenoxy-metyl, výhodne heterocyklom substituovaný metyl, najmä 2-tiofenyl-metyl;
etyl, najmä piperidín-1 -yl-etyl;
butyl, najmä arylom substituovaný butyl, výhodnejšie 4-(4-metoxy)fenylbutyl;
izopentyl;
cyklohexyl;
- 17pentanoyl, najmä 4-pentanoyl;
butenyl, najmä arylom substituovaný butenyl, výhodnejšie 4,4-bis(4-metoxyfenyl)-but-3-enyl;
acetyl;
fenyl, výhodne fenyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, najmä 3,4-dichlórfenyI a 4-fluórfenyl, výhodne fenyl substituovaný jednou alebo viacerými Ci.6alkoxyskupinami, najmä 3,4-dimetoxy-fenyl, 3-benzyloxy-4-metoxyfenyl, výhodne fenyl substituovaný jednou alebo viacerými Ci.6alkyl-sulfonylovými skupinami, najmä 4-metánsulfonyl-fenyl;
benzyl;
naftalenyl, najmä naftylén-2-yl;
benzo[1,3]dioxo!yl, najmä benzo[1,3]dioxol-5-yl, furanyl, najmä furán-2-yl, najmä substituovaný furanyi, ako je napríklad 5nitrofurán-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)furán-2-yl, 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-yl, výhodne halogénom substituovaný furanyl, najmä 5-bróm-furán-2-yl, výhodne arylom substituovaný furanyl, najmä 5-(4-chiór-fenyl)-furán-2-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný furanyl, najmä 3-metyl-furán-2-yl, 4-metyl-furán-2-yl, 2,5-dimetylfurán2-yl a 2,4-dimetyl-furán-3-yl;
tetrahydrofuranyl, najmä tetrahydrofurán-2-yl;
benzofuranyl, najmä benzofurán-2-yl a substituovaný benzofuranyl, výhodne 5-(2-piperazín-4-karboxylová kyselina ferc-butylester- etoxy)benzofurán-2yl, 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-yl, 5-(2-piperazín-1 -yl-etoxy)benzofurán2-yl, 5-(2-cyklohexyletoxy)benzofurán-2-yl, výhodne C-|.6-alkoxyskupinou substituovaný benzofuranyl, najmä 7-metoxy-benzofurán-2-yl, 5-metoxy-benzofurán-2-yl, 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-yl, výhodne halogénom substituovaný benzofuranyl, najmä 5-fluórbenzofurán-2-yl, 5,6-difluór-benzofurán-2-yl, výhodne Ci_6alkylom substituovaný benzofuranyl, najmä 3-metyl-benzofurán-2-yl, 3,5-dimetylbenzofurán-2-yl a 3-etyl-benzofurán-2-yl; tiež 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-yl, 6fluór-3-metyl-benzofurán-2-yl, 5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl, 4-metoxy-3-metylbenzofurán-2-yl a 6-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl;
nafto[2,1-b]-furanyl, najmä nafto[2,1-b]-furán-2-yl, alkylom substituovaný nafto[2,1-b]-furanyl, najmä 1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-yl;
-18benzo[b]tiofenyl, najmä benzo[b]tiofén-2-yl; výhodne Ci-6alkoxylom substituovaný benzo[b]tiofenyl, výhodnejšie 5,6-dimetoxy-benzo[b]tiofén-2-yl;
chinolinyl, najmä chinolín-2-yl, chinolín-3-yl, chinolín-4-yl, chinolín-6-yl, a chinolín-8-yl;
chinoxalinyl, najmä chinoxalín-2-yl;
1,8-naftyridinyl, najmä 1,8-naftyridín-2-yl;
indolyl, najmä indol-2-yl, najmä indol-6-yl, indol-5-yl, výhodne C-|.6alkylom substituovaný indolyl, najmä A/-metyl-indol-2-yl;
pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín-5-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný pyridinyl, najmä 2-metyl-pyridín-5-yl a oxy-pyridinyl, výhodnejšie 1oxy-pyridín-2-yI a 1 -oxy-pyridín-3-yl;
furo[3,2-b]pyridinyl, najmä furo[3,2-b]pyridín-2-yl, C^salkylom substituovaný furo[3,2-b]pyridinyl, najmä 3-metyl-furo[3,2-b]pyridín-2-yl;
tiofenýl, najmä tiofén-3-yl, tiež tiofén-2-yl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný tiofenyl, najmä 5-metyl-tiofén-2-yl a 5-metyl-tiofén-3-yl, výhodne halogénom substituovaný tiofenyl, najmä 4,5-dibróm-tiofén-2-yl;
tieno[3,2-b]tiofén, najmä tieno[3,2-b]tiofén-2-yl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný tieno[3,2-b]tiofén-2-yl, najmä 5-ferc-butyl-3-metyl-tieno[3,2-b]-tiofén2-yl;
izoxazolyl, najmä izoxazol-4-yl, výhodne C-i-6alkylom substituovaný izoxazolyl, najmä 3,5-dimetyI-izoxazol-yl; a oxazolyl, najmä oxazol-4-yl, výhodnejšie 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl, 2fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol-4-yl; a
1H-benzoimidazolyl, najmä 1H-benzoimidazol-5-yl.
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: metyl;
etyl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný etyl, najmä 2-cyklohexyl-etyl; propyl;
butyl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný butyl, najmä 3-metylbutyl;
terc-butyl, najmä keď R2 je R9OC(O)-;
izopentyl;
-19fenyl, výhodne halogénom substituovaný fenyl, najmä 3,4-dichlórfenyl, 4brómfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, výhodne Ci.6-alkoxy-fenyl, najmä 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, výhodne kyanofenyl, najmä 2-kyanofenyl; výhodne Cvealkylom substituovaný fenyl, najmä 4-etylfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, výhodne Ci-6-alkylsulfonylom substituovaný fenyl, najmä 4-metánsulfonylfenyl a 2-metánsulfonyl-fenyl;
toluyl, výhodne Het-substituovaný toluyl, najmä 3-(pyridín-2-yl)toluyl;
naftylén, najmä naftyl-2-én;
benzoová kyselina, najmä 2-benzoová kyselina;
benzo[1,3jdioxolyl, najmä benzo[1,3]dioxol-5-yl;
benzo[1,2,5]oxadiazolyl, najmä benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, najmä 1-oxy-pyridinyl, výhodnejšie
-oxy-pyridín-2-yl, 1 -oxy-pyridín-3-yl; výhodne Ci.6alkylpyridinyl, najmä 3-metylpyridín-2-yl, 6-metyl-pyridín-2-yl, tiofenyl, najmä tiofén-2-yl; tiazolyl, najmä tiazol-2-yl;
1/-/-imidazolyl, najmä 1/-/-imidazol-2-yl, 1 H-imidazol-4-yl, výhodne C-|.6alkylom substituovaný imidazolyl, najmä 1 -metyi-1 /-/-imidazol-2-yl, 1 -metyl-1 Himidazol-4-yl a 1,2-dimetyl-1/-/-imidazol-4-yl;
triazolyl, najmä 1 A7-[1,2,4]triazolyl, výhodnejšie 1 H-[l ,2,4]triazol-3-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný 1 /7-[1,2,4]triazolyl, najmä 5-metyl-1 A7-[1,2,4]triazol-3-yl; a izoxazolyl, najmä izoxazol-4-yl, výhodne Cvealkylom substituovaný izoxazolyl, najmä 3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl.
R’je H;
Rje H;a
R’ je H.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde:
R1 je
R'
-20R2 je R9SO2-;
R3 je izobutyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: 3-metyl-benzofurán-2-yl, tieno[3,2-bjtiofén-2yi, 5-metoxybenzofurán-2-yl, chinoxalín-2-yl a chinolín-2-yl, výhodne 3-metyl-benzofurán-2-yl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: pyridín-2-yl a 1 -oxy-pyridín-2-yl, výhodne 1oxy-pyridín-2-yl.
R'jeH;a R'je H.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde:
R5 je 3-metyl-benzofurán-2-yl; a R9 je 1 -oxy-pyridín-2-yl.
V ďalšom uskutočnení (uskutočnenie IA) vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca IA
(IA) kde
R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, Ar-Co.6alkyl, Het-C0-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- a R9SO2R11NC(O)-;
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, C^alkenyl, C2.6alkinyl, Het-Co-6alkyl a Ar-Co-6-alkyl, výhodne Ci.6-alkyl;
-21 R3 a R' môžu byť spojené, čím tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo morfolínový kruh;
R4 je R5C(O)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl a Het-C0.6alkyl, výhodne Het-C0-6alkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co.6alkyl, Ar-C0-6-alkyl a Het-Co-ealkyl;
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C-i-ealkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-ealkyl, výhodne H;
R'je H;
R je H;
R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: H a C^alkyl, výhodne H;
R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: C-j-ealkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6-alkinyl, Het-Co-6alkyl a Ar-Co-6-alkyl; a n je celé číslo od 1 do 5, výhodne od 1 do 3; a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
V uskutočnení IA, ked R1 je .4/
R3 je výhodne C^alkyl;
R3 je výhodnejšie vybrané zo skupiny zahrnujúcej: but-2-yl a izobutyl;
R3 je najvýhodnejšie izobutyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C-i-6alkyl a Het-Co-6alkyl, výhodne HetCi.6-alkyl.
Výhodnejšie je R5 vybrané zo skupiny zahrnujúcej: piperidín-etyl, výhodne piperidín-1 -yl-etyl; benzo[1,3]dioxolyl, najmä benzo[1,3]dioxol-5-yl, furanyl, najmä furán-2-yl, najmä arylom substituovaný furanyl, ako je napríklad 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-yl, výhodne C^ealkylom substituovaný
-22furanyl, najmä 3-metyl-furán-2-yl, 4-metyl-furán-2-yl, 2,5-dimetylfurán-2-yl a 2,4dimetyl-furán-3-yl;
benzofuranyl, najmä benzofurán-2-yl, výhodne Ci_6-alkoxyskupinou substituovaný benzofuranyl, najmä 5-metoxy-benzofurán-2-yl, výhodne halogénom substituovaný benzofuranyl, najmä 5-fluórbenzofurán-2-yl, výhodne C-i_6alkylom substituovaný benzofuranyl, najmä 3-metyl-benzofurán-2-yl, 3,5-dimetylbenzofurán-2-yl a 3-etyl-benzofurán-2-yl; tiež 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-yl, 5metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl, 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl a 6-metoxy-3metyl-benzofurán-2-yl;
nafto[2,1-b]-furanyl, najmä nafto[2,1-b]-furán-2-yl, výhodne C-|.6alkylom substituovaný nafto[2,1 -bj-furanyl, najmä 1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-yl;
benzo[b]tiofenyl, najmä benzo[b]tiofén-2-yl; chinolinyl, najmä chinolín-2-yl; chinoxalinyl, najmä chinoxalín-2-yl;
pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín-5-yl a oxy-pyridinyl, výhodnejšie 1-oxy-pyridín-2-yl a 1 -oxy-pyridín-3-yl;
furo[3,2-b]pyridinyl, najmä furo[3,2-b]pyridín-2-yl, Ci.6alkylom substituovaný furo[3,2-b]pyridín-2-yl, najmä 3-metyl-furo[3,2-b]pyridín-2-yl;
tiofenyl, najmä tiofén-3-yl a tiofén-2-yl, výhodne Ci.6alkylom substituovaný tiofenyl, najmä 5-metyl-tiofén-2-yl a 5-metyl-tiofén-3-yl;
tieno[3,2-b]tiofén, najmä tieno[3,2-b]tiofén-2-yl; a
1H-benzoimidazolyl, najmä 1H-benzoimidazol-5-yl.
R5 je výhodnejšie vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 3-metyl-benzofurán-2-yl, tieno[3,2-b]tiofén-2-yí, 5-metoxybenzofurán-2-yl, chinoxalín-2-yl a chinolín-2-yl.
V zlúčeninách všeobecného vzorca IA, keď R1
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C-|.6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, Het-Co.6alkyl a Ar-C0.6alkyl;
-23R3 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, C3.6cykloalkyl-C0-6alkyl a Ar-Co-6alkyl;
R3 je výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, íerc-butyl, cyklohexylmetyl a toluyl;
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C1.6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl,
C2.6-alkenyl, C2.6alkinyl, Het-C0.6alkyl a Ar-Co-ealkyl;
R je výhodne Ci_6alkyl;
R je výhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: metyl, etyl, n-propyl, nbutyl, izobutyl a terc-butyl;
R je najvýhodnejšie metyl.
V týchto zlúčeninách je R' a R4 určené vyššie pre zlúčeniny, kde R1 je
V zlúčeninách všeobecného vzorca IA, kde R1 je
R’ o n je celé číslo od 1 do 5, výhodne 3; a
R' a R4 sú určené vyššie pre zlúčeniny, kde R1 je
R'
-24Cyklický kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl-C0.6alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6a'kinyl, Het-C0.6alkyl, Ar-C0.6alkyl alebo halogén.
Cyklický kruh je výhodne nesubstituovaný.
V zlúčeninách všeobecného vzorca IA, R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci_6alkyl, Ar-Co-6alkyl, Het-Co-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)-, a R9SO2R11NC(O);
Výhodnejšie je R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-C0-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2-a R9R11NC(O)-.
Ešte výhodnejšie je R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-Co.6-alkyl, R9C(O)- a R9SO2-.
Najvýhodnejšie R2 je R9SO2-.
V takýchto uskutočneniach:
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, ArC0.6alkyl a Het-C0.ealkyl.
R9 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci_6alkyl, Ar-C0.6alkyl a HetC0.6alkyl.
Výhodnejšie je R9 vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
etyl, výhodne C3-6cykloalkylom substituovaný etyl, výhodnejšie 2-cyklohexyletyl;
propyl, najmä prop-1-yl; izopentyl;
butyl, najmä but-1-yl;
fenyl, výhodne halogénom substituovaný fenyl, najmä 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl; výhodne Ci.6alkylom substituovaný fenyl, najmä 4-etylfenyl, 2metylfenyl, 4-metylfenyl, výhodne Ci-6-alkylsulfonylom substituovaný fenyl, najmä 4metánsulfonylfenyl a 2-metánsulfonylfenyl;
pyridinyl, najmä pyridίη-2-yl, 1-oxy-pyridinyl, výhodnejšie 1-oxy-pyridín-2-yl;
1/-/-imidazolyl, najmä 1H-imidazol-2-yl, C-t-6-alkylom substituovaný imidazolyl, najmä 1-metyl-1/7-imidazol-2-yl; a
-25izoxazolyl, najmä izoxazol-4-yl, výhodne C-i.6alkylom substituovaný izoxazolyl, najmä 3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl.
Keď R2 je R9SC>2-, R9 je najvýhodnejšie vybraný zo skupiny zahrnujúcej: pyridín-2-yl a 1 -oxy-pyridín-2-yl.
Keď R2 je R9SO2R11NC(O)-, R9 je výhodne Ar-Co-6alkyl, výhodnejšie Ar, najvýhodnejšie substituovaný fenyl, ako je 2-metyl-fenyl, 4-metyl-fenyl, 2-chlór-fenyl a 4-fluór-fenyl.
Keď R2 je R9C(O)-, R9 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl; výhodnejšie 1 -oxy-pyridín-2-yl, 2-cyklohexyletyl a izopentyl.
Ak R2 je R9SO2R11NC(O)-, R11 je výhodne vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C-i_6alkyl, Ar-C0.6alkyl a Het-Co.6alkyl. Výhodne je R11 H.
R2 môže byť vybrané zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, Ar-Co-6alkyl a HetC0.6alkyl, výhodne Ci.6alkyl a Het-Co.6alkyl.
Ak R2 je Ar-Co-6alkyl, R2 je výhodne fenyl, najmä substituovaný fenyl, výhodnejšie halogénom substituovaný fenyl, najvýhodnejšie 2-fluórbenzyl.
Ak R2 je Ci.6alkyl, R2 je výhodne z vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-propyl,
1-butyl a 1-pentyl.
Ak R2 je Het-Co-ealkyl, Het-C0-6alkyl je výhodne Het-metyl a Het v Het-metyl je výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
pyridinyl, najmä pyridín-2-yl, výhodne Ci.6alkylpyridinyl, výhodnejšie 6metyl-pyridín-2-yl;
tiofenyl, najmä tiofén-2-yl; benzo[b]tiofén-2-yl;
tiazolyl, najmä tiazol-4-yl, ako je izotiazol-3-yl;
1H-imidazolyl, najmä 1/-/-imidazol 2-yl, výhodne Ci-6alkylom substituovaný imidazol, výhodnejšie 1-metyl-1H-imidazol-2-yl;
triazolyl, najmä 3H-[1,2,3]triazolyl, výhodne 3/-/-(1,2,3]triazol-4-yl, ďalej výhodne C-i-6alkylom substituovaný 3H-[1,2,3]triazolyl, výhodnejšie 3-fenyl-3/-/[1,2,3]triazol-4-yl;
chinolinyl, najmä chinolín-2-yl, chinolín-3-yl;
-26furanyl, najmä furán-2-yl, výhodne substituovaný furanyl, ako je napríklad 5etyl-furán-2-yl;
tieno[3,2-b]tiofén, najmä tieno[3,2-b]tiofén-2-yl, výhodne C-i-6alkylom substituovaný tieno[3,2-b]tiofén-2-yl, najmä 3,4-dimetyl-tieno[3,2-b]-tiofén-2-yl.
Zlúčeniny z uskutočnenia IA majú to isté použitie ako zlúčeniny všeobecného vzorca I. Zlúčeniny z uskutočnenia IA môžu byť formulované do farmaceutických prostriedkov a použité na liečenie chorôb opísaných pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané z nasledujúcej skupiny, kde poradové číslo znamená číslo príkladu, sú výhodné uskutočnenia tohto vynálezu:
1. Benzylester kyseliny {(S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl}karbamovej;
2. [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej;
3. [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
4. [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
5. [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
6. Naftylén-2-sulfonyl-[(S)-1-(1-benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid;
7. [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
8. [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxo-azepán-4ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 3,4dichlórbenzovej;
9. 4-{(S)-Metyl-2-[(chinolín-2-karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-3-oxo-1-[2-(3pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepánium;
10.1 -((S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentyl)-4-{(S)-4-metyl-2-[(2-chinolín-2karbonyl )-amino]-pentanoylamino)-3-oxo-azepánium;
11. 1-Benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-4-metylpentanoylamino)-3oxo-azepánium;
-2712. 1 -Benzoyl-4-((S)-2-(4-fluór-benzoylamino)-4-metyl-pentanoylamino)-3-oxoazepánium;
13. 3-Oxo-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyljamino}-pentanoylamino)-1-(4-metyl-pentanoyl)-azepánium;
14. [(S)-1-(1-Benzénsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid 5-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny;
15. Fenylamid kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2karbonyl]amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1-karboxylovej;
16. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
17. [(S)-1-(Benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 5-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
18. [(S)-1-(1-Benzénsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-amid kyseliny 5-(2-pyrolidín-1 -yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
19. [(S)-1 -(1 -Benzénsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny 5-(2-piperid í n-1 -yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
20. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
21. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny naftalén-2-karboxylovej;
22. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 1H-indol-2-karboxylovej;
23. [(S)-1 -(1 -Benzénsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 1 /7-indol-2-karboxylovej;
24. [(S)-1 -(1 -Benzénsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kysel i ny be nzofu rá η-2-ka rboxylovej;
25. [(S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
26. [(S)-3-Metyl-1-(3-oxo-1-fenetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amid kyseliny 5-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
27. [(S)-3-Metyl-1 -(3-oxo-1 -fenetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej;
-2828. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
29. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej;
30. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
31. ŕerc-Butylester kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán2-karbonyl]-amino}-pentanóylamino)-3-oxo-azepán-1-karboxylovej;
32. [(S)-3-Metyl-1-(3-oxo-azepán-4-yl)karbamoyl]-butyl}amid kyseliny 4-((S)-4-metyl2-[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán]-2-karboxylovej;
33. {3-Oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}-amid kyseliny 4-metylpentánovej;
34. ŕerc-Butylester kyseliny ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyljazepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-naftylén-2-metyl-karbamovej;
35. [3-Oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}-amid kyseliny ($)-4-metyl2-[(naftylén-2-ylmetyl)-amino]-penténovej;
36. ŕerc-Butylester kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofurán-5-yloxy)-etylj-piperazín-1karboxylovej;
37. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}-amid kyseliny 5-(2-piperazín-1-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
38. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
39. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
40. ŕerc-Butylester kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-etylazepán-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín-1karboxylovej;
41. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]azepán-4ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 5-(2-piperizín-1 -yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
42. [3-Oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(metylnaftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej;
-2943. {3-Oxo-l-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}amid kyseliny (S)-4-metyl2-(metyl-naftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej;
44. Metyl-((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
45. Metyl-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl)-3metyl-butyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
46. 2l2,2-Trifluór-A/-((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)acetyl]azepán-4yl-karbamoyl}-butyl)-A/-naftylén-2-ylmetyl-acetamid;
47. Benzylester kyseliny 4-[(S)-(metánsulfonyl-naftylén-2-ylmetyl-amino)-4-metylpentanoylamino]-3-oxo-azepán-1-karboxylovej;
48. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
49. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-8-karboxylovej;
50. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-6-karboxylovej;
51. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-4-karboxylovej;
52. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-3-karboxylovej;
53. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny izochinolín-3-karboxylovej;
54. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny izochinolín-1-karboxylovej;
55. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-siilfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
56. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
57. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1,8-naftyridín-2-karboxylovej;
58. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1 H-indol-2-karboxylovej;
-3059. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
60. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej;
61. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
62. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-nitro-furán-2-karboxylovej;
63. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(4-nitro-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
64. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
65. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny tetrahydro-furán-2-karboxylovej;
66. [3-Oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2-fenoxyacetylamino)-pentánovej;
67. [3-Oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-[2-(4-fluór-fenoxy)acetylamino]-4-metyl-pentánovej;
68. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-karbonyl)azepán-4-ylkarbamoyl)-3-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
69. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
70. Benzylester kyseliny 4-((S)-2-terc-butylkarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)3-oxo-azepán-1 -karboxylovej;
71. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-metyl-1/7-imidazol-4-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyljamid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
72. {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(5-metyl-1 /-/-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
73. {(S)-3-Metyl-1-[1-(1-metyl-1A7-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
74. {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(1 H-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoylj-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
-31 75. {(S)-3-M etyl -1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
76. {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
77. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(4-oxy-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
78. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
79. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
80. {(S)-1-[(3,4-Dichlórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)]-3-metylbutyl}amid kyseliny chinolín-3-karboxylovej;
81. {(S)-3-Metyl-1-[1-(1 -metyl-1 /7-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-hydroxy-benzofurán-2-karboxylovej;
82. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
83. Kyselina 2-(4-{(S)-2-{(benzofurán-2-karbonyl)-amino}-4-metyl-pentanoylamino}3-oxo-azepán-1-sulfonyl)-benzová;
84. Kyselina 3-(4-{(S)-2-{(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}3- oxo-azepán-1-sulfonyl)-benzová;
85. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
86. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej;
87. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
88. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1 -oxy-pyridín-2-karboxylovej;
89. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(pyridín-2sulfonylamino)pentánovej;
90. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-benzyl-ureido)4- metyl-pentánovej;
-3291. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(3-fenyl uriedo)pentánovej;
92. {(S)-1-[6,6-Dimetyl-3-oxo-1-(pyridín-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
93. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
94. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
95. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
96. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny chinolin-2-karboxylovej;
97. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny tiofén-3-karboxylovej;
98. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 1/-/-indol-5-karboxylovej;
99. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
100. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
101. [3-Oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2 tiofén-2-yl-acetylamino)-pentánovej;
102. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 1/-/-indol-2-karboxylovej;
103. 4-Fluór-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-karbamoyl] butyl}-benzamid;
104. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej;
105. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej;
106. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-33107. 6-Metyl-N-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-nikotínamid;
108. {[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-butyl}amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2tiofén-yl-acetylamino)-pentánovej;
109. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1 /-/-indol-6-karboxylovej;
110. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
111. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 3,4-dihydro-2/7-benzo[b][1,4]dioxepín-7-karboxylovej;
112. {(S)-3-Metyl’1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
113. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 4,5-dibróm-tiofén-2-karboxylovej;
114. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3,5-dimetyl-izoxazol-4-karboxylovej;
115. [1-(4-Metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej;
116. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
117. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej;
118. {(S)-1 -[1 -(3,4-Dimetoxybenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
119. {(S)-1 -[1 -(4-Brómbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
120. {(S)-1 -[1 -(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butylj-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
121. {(S)-1-[1-(3,5-Dimetyl-oxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
122. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-34123. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
124. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-terc-butyl-3-metyl-tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
125. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej;
126. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 2-fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol-4-karboxylovej;
127. [(S)-1 -(1 -Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-yl-karbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
128. [(S)-1-(1-Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny 1-metyl-1H-indol-2-karboxylovej;
129. {[(S)-1-(1-Metánsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butylkarbamoyl]metyl}amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
130. [(S)-1 -(1 -Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
131. [(S)-1-(1-Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
132. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(4-chlórfenyl)-furán-2-karboxylovej;
133. (1-Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-yl)-amid kyseliny (S)-2-[2-(4-metoxy-fenyl)acetylamino)-4-metyl-pentánovej;
134. {(S)-1 -[1 -(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
135. {(S)-1 -[1 -(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 1-metyl-1/-/-indol-2-karboxylovej;
136. ({(S)-1 -[1 -(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butylkarbamoyl}metyl)amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
137. {(S)-1 -[1 -(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
138. {(S)-1 -[1 -(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
-35139. [1-(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-[2-(4metoxy-fenyl)-acetylamino]-4-metyl-pentá novej;
140. {(S)-1 -[1 -(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
141. {(S)-1-[1-(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej;
142. ({(S)-1 -[1 -(4-Metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl-karbamoyl}-metyl)-amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
143. {(S)-1 -[1 -(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
144. {(S)-1 -[1 -(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
145. [1-(4-Metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-[2-(4metoxy-fenyl)-acetylamino]-4-metyl-pentánovej;
146. {(S)-1-[1-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 1-metyl-1/-/-indol-2-karboxylovej;
147. ({(S)-1 -[1 -(4-Fluórbenzénsuifonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butylkarbamoyl}-metyl)-amid kyseliny furán-2-karboxylovej;
148. {(S)-1-[1-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
149. {(S)-1-[1-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
150. [1-(4-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-[2-(4-metoxyfenyl)-acetylamino]-4-metyl-pentánovej;
151. {(S)-1 -[1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
152. {(S)-1 -[ 1 -(3-Chlórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
153. {(S)-1 -[1 -(3-chlórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 7-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
154. {(S)-1 -[1-(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
-36155. {(S)-1 -[1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
156. {(S)-1 -[1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
157. {(S)-1 -[1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej;
158. {(S)-1 -[1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
159. {(S)-1 -[1 -(2-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
160. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
161. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 7-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
162. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
163. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
164. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
165. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 1-metyl-1 H-indol-2-karboxylovej;
166. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(1-oxypyridín-2-sulfonylamino)-pentánovej;
167. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
168. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
169. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 7-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
170. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
-37171. {(S)-3-Metyl-1 -[3-οχο-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
172. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
173. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1 -metyl-1 H-indol-2-karboxylovej;
174. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
175. {(S)-1-[1-(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
176. {(S)-1-[1-(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
177. {(S)-1-[1-(4-Chlórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 7-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
178. {(S)-1 -[1 -(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
179. {(S)-1 -[1 -(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
180. {(S)-1 -[1 -(4-Chiór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
181. {(S)-1 -[1 -(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 1-metyl-1/-/-indol-2-karboxylovej;
182. {(S)-1 -[1 -(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
183. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
184. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
185. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 7-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
186. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
-38187. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
188. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
189. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej;
190. {(S)-1 -[1 -(3-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
191. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
192. {(S)-3-Metyl-1-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
193. {(S)-2-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
194. {(S)-1-[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]propyl}amid kyseliny benzofu rá η-2-ka rboxylovej;
195. {(S)-2-Cyklohexyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
196. {(S)-1-[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
197. {(S)-3-Metánsulfinyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl-karbamoyljpropyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
198. {[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]metyl}amid kyseliny benzofu rá η-2-ka rboxylovej;
199. {(S)-1-[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]pentyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
200. {(S)-1 -[3-Oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
201. {(S)-2-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-propyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
202. {(S)-2-Hydroxy-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-propyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
-39203. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-etyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
204. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny 1-(benzofurán-2karbonyl)-pyrolidín-2-karboxylovej;
205. 3,4-Dimetoxy-A/-{(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-benzamid;
206. {(S)-1 -[1 -(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
207. {(S)-1 -[ 1 -(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
208. [1-(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej;
209. {(S)-1 -[1 -(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
210. {(S)-1 -[1 -Benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
211. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(chinolín8-sulfonylamino)-pentánovej;
212. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(naftylén2-sulfonylamino)-pentánovej;
213. {(S)-1-[1-(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
214. N-{( S)-1 -[1 -(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ýlkarbamoyl]-3-metylbutyl}-3,4-dimetoxy-benzamid;
215. {(S)-1-[1-(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej;
216. [1-(Metánsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej;
217. [(S)-1-(1-Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-yl-karbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
-40218. [(S)-1-(1-Metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
219. {(S)-1-(1-Metánsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
220. A/-{[(S)-1 -(1 -Metánsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-3,4dimetoxy-benzamid;
221. [1-(2-Kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej;
222. /V-{(S)-1 -[1 -(2-Kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-4-metánsulfonyl-1-benzamid;
223. {(S)-1 -[1 -(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
224. {(S)-[1-(2-Kyanobenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
225. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-[4-oxo-4(4-fenoxy-fenyl)-butyrylamino]pentánovej;
226. A/-{(S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-3,4-dimetoxy-benzamid;
227. {(S)-1 -[1 -(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl}-3-metylbutyl}amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej;
228. 4-Metansulfonyl-A/-[(S)-1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-karbamoyl]-3-metyl-butyl-benzamid;
229. 4-Metansulfonyl-/\/-[(S)-1-(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-karbamoyl]3- metyl-butyl-benzamid;
230. Benzylester kyseliny {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl-karbamoyl}-karbamovej;
231. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-[5-(4-metoxyfenyl)-pentanoylamino]-4-metyl-pentánovej;
232. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-[2-(3-benzyloxy4- metoxy-fenyl)-acetylamino]-4-metylpentánovej;
-41 233. {(S)-3-Metyl-1-[1-(pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej;
234. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(5-oxohexanoylamino)-pentánovej;
235. {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
236. {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
237. {(S)-3-Metyl-1.-[1-(6-metyl-pyridin-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
238. {(S)-3-Metyl-1-[1-(pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 7-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
239. {(S)-3-Metyl-1-[1-(pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzo[b]tiofén-2-karboxyiovej;
240. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny (f?)-1 -benzyl-5-oxo-pyrolidín-2-karboxylovej;
241. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny (S)-1 -benzyl-5-oxo-pyrolidín-2-karboxylovej;
242. {(S)-2-Cyklopropyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
243. {(S)-3-Metylsulfanyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]propylj-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
I ' t
244. {(S)-2-Naftylén-2-yl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
245. {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
246. {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-yIkarbamoyl]butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
247. {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-42248. {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
249. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej;
250. {(S)-2-Cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
251. {(S)-2-Cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny 5-(4-chlór-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
252. {(S)-3-Metyl-1-[6-metyl-3-oxo-1-(pyridín-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
253. {(S)-2-Cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}-amid kyseliny 5-(4-chlór-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
254. {(S)-2-Cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljetyl}-amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
255. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej;
256. {(S)-2-Cyklohexyl-l-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljetyl}-amid kyseliny 5,6-dimetoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
257. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5,5-bis-(4-metoxy-fenyl)-pent-4-énovej;
258. {(S)-2-Naftylén-2-yl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny chinolín-8-karboxylovej;
259. {(S)-2-Naftylén-2-yl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny naftylén-1-karboxylovej;
260. {(S)-1-[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-etyl}-amid kyseliny chinolín-8-karboxylovej;
261. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny naftyridίη-2-karboxylovej;
262. {(S)-1 -[3-Oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-etyl}-amid kyseliny naftylén-1-karboxylovej;
-43263. {(S)-3-M ety I-1 -[3-oxo-1 -(cyklohexyl-propionyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej;
264. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(4-metyl-pentanoyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej;
265. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-karbonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej;
266. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-acetylamino-4metyl-pentánovej;
267. {1-[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
268. {(S)-3-M ety I-1 -[3-oxo-1 -(cyklohexyl-propionyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
269. {(S)-3-MetyI-1 -[3-oxo-1 -(4-metyl-pentanoyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
270. {(S)-1 -[3-Oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-etyl}-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
271. {(S)-2-Benzyloxy-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
272. {(S)-2-Hydroxy-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
273. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej;
274. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej;
275. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej;
276. {(S)-3-M ety 1-1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
277. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1 -metyl-1 H-indol-2-karboxylovej;
278. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
-44279. {(S)-1-[1-(4-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
Nasledujúce zlúčeniny sú tiež výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu:
280. {(S)-1 -[(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
281. [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(3piperidín-1-yl-propanoylamino)-pentánovej;
282. {(S)-1 -[(4-Etyl-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
283. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[1-(1-oxypyridín-2-yl)metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
284. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(1 -oxypyridín-2-yl)-metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
285. {(S)-1 -[1 -(3-Cyklohexylpropanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
286. {(S)-1 -[1 -(3-Cyklohexylpropanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[1,3]-dioxol-5-karboxylovej;
287. {(S)-1 -[1 -(4-Metyl-pentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
288. {(S)-1 -[1 -(4-Metyl-pentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
289. {(S)1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butylj-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
290. [(S)-1 -[3-Oxo-l -(etánsulfonyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-1 -butylj-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
291. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej;
292. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
293. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 6-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-45294. {(/?)-3-Metyl-1 -[3-οχο-1 -(1 -oxypyridín-2-suIfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyI]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
295. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovej;
296. {(S)-1 -[1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
297. {(S)-1 -[1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
298. {(S)-1 -[1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
299. {(S)-1 -[1 -(3-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furán-2-karboxylovej;
300. {(S)-1 -[ 1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
301. {(S)-1-[1-(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
302. {(S)-1 -[ 1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
303. {(S)-1 -[ 1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny tiofén-2-karboxylóvej;
304. {(S)-1 -[1 -(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
305. [(S)-1-(1-Etánsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny
5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
306. [(S)-1 -(1 -Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny
3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
307. [(S)-1 -(1 -Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
308. [(S)-1 -(1 -Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny
3-metyl-furán-2-karboxylovej;
309. [(S)-1 -(1 -Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
-46310. [(S)-1 -(1 -Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
311. [(S)-1-(1-Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
312. [(S)-1-(1-Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliný tiofén-2-karboxylovej;
313. [(S)-1-(1-Etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny
5-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
314. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
315. {(S)-1-[3-Oxo-1-(propán-1-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
316. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
317. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny 3-metyl-furán-2-karboxylovej;
318. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl )-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}amid kyseliny 2,5-dimetyl-furán-2-karboxylovej;
319. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
320. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
321. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
322. {(S)-1 -[3-Oxo-l-(propán-1 sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej;
323. {(S)-1 -[3-Oxo-l -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
324. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
325. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3,5-dimetyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-47326. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-etyl-benzofurán-2-karboxylovej;
327. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
328. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-karboxylovej;
329. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 6-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
330. {1,3-Dimetyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
331. [(S)-3-Metyl-1-(3-oxo-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
332. [(S)-3-Metyl-1-(3-oxo-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
333. [(S)-3-Metyl-1-(3-oxo-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
334. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
335. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-2-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
336. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-2-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
337. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(chlórbenzénsulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
338. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
339. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
340. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[4-(fluórbenzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
341. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[4-(fluór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-48342. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[4-(fluór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-yl karbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
343. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-4-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-yl-kar bamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-ka,rboxylovej;
344. ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-4-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-yl-kar bamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
345. ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-4-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarba moyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
346. {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl} amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
347. {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl} amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
348. {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl} amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
349. {(S)-1 -[1 -(2-Fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
350. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
351. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny 2,4-dimetylfurán-3-karboxylovej;
352. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
353. {(S)-1 -[1 -(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
354. {(S)-1 -[1 -(2-Fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
355. {(S)-1 -[1 -(2-Fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny 4-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
356. {(S)-1-[1-(2-Fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
357. {(S)-1 -[1 -(2-Fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl} amid kyseliny 4-metyl-furán-2-karboxylovej;
-49358. [(S)-1-(1-Butyl-3-oxo-azepán-4yl-karbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzofu rá η-2-karboxylovej;
359. [(S)-1-(1-Propyl-3-oxoazepán-4ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
360. {(S)-1 -[1 -(2-Fluór-benzyl)-3-oxo-azepán-4-yl-karbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
361. {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(2-morfolín-4-yl-tiazol-4-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
362. {(S)-1 -[1 -(5-Etyl-furán-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
363. {(S)-1 -[1 -(3,4-Dimetyltieno[3,2b]tiofén-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
364. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(3-fenyl-3/7-[1,2,3]triazol-4-ylmetyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
365. {(S)-1 -[1 -(lzotiazol-3-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
366. [(S)-3-Metyl-1 -(3-oxo-1 -tiofén-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
367. [(S)-1 -(1 -Benzo[b]tiofén-2ylmetyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
368. [(S)-3-Metyl-1 -(3-oxo-1 -pentyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
369. {(S)-3-Metyl-1-[1-(1-metyl-1/-/-imidazol-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]buty}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
370. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej;
371. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyi)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 2-oxy-pyridín-3-karboxylovej;
372. {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1 H-benzoimidazol-5-karboxylovej;
373. 4-{(S)-2-[(1 -Benzofurán-2-yl-metanoyl)amino]-4-metylpentanoylamino}-1 -metyl3-oxo-1-pentyl-azepánium;
-50374. {(S)-1 -[1 -(1,2-Dimetyl-1 /7-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
375. {(S)-1-[1-(1-Metyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
376. {(S)-1 -[1 -(4-Metánsulfonylbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
377. {(S)-1 -[1 -(2-Metánsulfonyl-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
378. {(S)-1-[1-(3,5-Dimetyl-izoxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoy1]-3metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
379. {(1S,2/?)-2-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
380. {1 -[3-Oxo-l -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl-karbamoyl]-cyklopentyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej; a
381. {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovej.
Zvlášť výhodné zlúčeniny z uskutočnenia IA sú zlúčeniny z príkladov 280 až 381 uvedené vyššie.
Výhodne reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v príkladoch 1 až 381.
V porovnaní s príslušnými zlúčeninami s 5- a 6- členným kruhom, zlúčeniny so 7-členným kruhom podľa vynálezu sú konfiguračné stabilnejšie na uhlíkovom centre alfa ku ketónu.
Tento vynález zahrnuje deuterované analógy zlúčenín podľa vynálezu. Reprezentatívne príklady takýchto deuterovaných zlúčenín sú uvedené v príklade 192. Reprezentatívna cesta syntézy pre deuterované zlúčeniny podľa vynálezu je uvedená v schéme 4 uvedenej nižšie. Deuterované zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú vyššiu chirálnu stabilitu v porovnaní s protónovanými izomérmi.
Predpokladá sa, že predkladaný vynález zahrnuje aj kvartérne soli zlúčenín podľa vynálezu. Reprezentatívny príklad takýchto kvartérnych solí je príklad 373. Reprezentatívne syntézne postupy pre kvartérne solí podľa vynálezu je znázornený v schéme 6, uvedenej nižšie.
- 51 Definície
Tento vynález zahrnuje všetky hydráty, solváty, komplexy a prekurzory zlúčenín podľa tohto vynálezu. Prekurzormi sú akékoľvek kovalentne viazané zlúčeniny, ktoré uvoľňujú aktívne pôvodné liečivo všeobecného vzorca I in vivo. Ak je prítomné chirálne centrum alebo iná forma izomerického centra v zlúčenine podľa vynálezu, všetky formy takýchto izomérov, vrátane enantiomérov a diastereomérov, sú zahrnuté do tohto vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce chirálne centrum môže byť použité ako racemická zmes, enantiomérne obohatená zmes, alebo sa racemická zmes môže rozdeliť použitím dobre známych techník a individuálne enantioméry sa môžu použiť samotné. V prípadoch, pri ktorých zlúčeniny majú nenasýtené uhlík-uhlík dvojité väzby, sú aj cis (Z) aj trans (E) izoméry zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu. V prípadoch, keď zlúčeniny môžu existovať v tautomérnych formách, ako napríklad keto-enol tautoméry, každá tautomérna forma je uvažovaná ako forma zahrnutá v tomto vynáleze, či už existuje v rovnováhe alebo prevládajúco v jednej forme.
Význam substituentov pri ktoromkoľvek výskyte vo všeobecnom vzorci I alebo v jeho podvzorci je nezávislý na jeho význame, alebo na význame iných substituentov, pri ktoromkoľvek inom výskyte, ak to nie je špecifikované inak.
Na opis zlúčenín podľa tohto vynálezu sa používajú v tomto dokumente skratky a symboly bežne používané v oblasti peptidov a chémie. Vo všeobecnosti, skratky aminokyselín sú podľa IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature ako je opísané v Eur. J. Biochem, 158, 9 (1984).
Proteázy sú enzýmy, ktoré katalyzujú štiepenie amidových väzieb peptidov a proteínov pomocou nukleofilnej substitúcie na amidovej väzbe, čo napokon vedie k hydrolýze. Takéto proteázy zahrnujú: cysteínové proteázy, serínové proteázy, asparágové proteázy a metaloproteázy. Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné viazať sa silnejšie na enzým než substrát a vo všeobecnosti nie sú podrobené štiepeniu po enzýmom katalyzovanom napadnutí nukleofilom. Preto konkurenčne chránia proteázy pred rozpoznaním a hydrolyzovaním prírodnými substrátmi a tým pôsobia ako inhibítory .
Pojem aminokyselina, ako sa používa v tomto dokumente, znamená Dalebo L- izoméry alanínu, arginínu, asparagínu, kyseliny asparágovej, cysteínu,
-52glutamínu, kyseliny glutámovej, glycínu, histidínu, izoleucínu, leucínu, lyzínu, metionínu, fenylalanínu, prolínu, serínu, treonínu, tryptofánu, tyrozínu a valínu.
Ci.6alkyľ, ako je tu použitý, zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a terc-butyl, pentyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl a ich jednoduché alifatické izoméry. Ci_6alkyl môže byť voliteľne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcej; OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142i R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, C3.6cykloalkyl a Ar, kde R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C2.6alkenyl, C2_6alkinyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl; a R14 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, Ar-Co-e-alkyl a Het-C0-6alkyl;
„C3-6cykloalkyr, ako je tu použitý, zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný cyklopropán, cyklobután, cyklopentán a cyklohexán.
„C2.6alkenyl, ako je tu použitý, znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, kde uhlík-uhlík jednoduchá väzba je nahradená uhlík-uhlík dvojitou väzbou. C2.6-alkenyl zahrnuje etylén, 1-propén, 2-propén, 1-butén, 2-butén, izobutén a viaceré izomérne pentény a hexény. Sú zahrnuté aj cis aj trans izoméry.
C2.6alkinyl znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, kde jedna uhlík-uhlík jednoduchá väzba je nahradená uhlík-uhlík trojitou väzbou. C2-6alkinyl zahrnuje acetylén, 1-propín, 2-propín, 1-butín, 2-butín, 3-butín a jednoduché izoméry pentínu a hexínu.
„Halogén znamená F, Cl, Br a I.
„Ar alebo „aryl znamená fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny: Ph-Co-6alkyl; Het-C0-6alkyl; Ci_6alkoxy; PhCo-6alkoxy; Het-C0.6alkoxy; OH, (CH2)i.6NR15R16; O(CH2)i.6NR15R16; C^alkyl, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2i CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br alebo I; kde R15 a R16 sú H, Ci.6alkyl, Ph-Co.6alkyl, naftyl-Co-ealkyl alebo Het-Co-ealkyl; a R17 je fenyl, naftyl, alebo Ci.6alkyl.
Ako sa používa v tejto prihláške, „Het“ alebo „heterocyklus“ znamená stabilný 5- až 7-členný monocyklický, stabilný 7- až 10- členný bicyklický, alebo stabilný 11- až 18-členný tricyklický heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo nenasýtený, a ktorý pozostáva z uhlíkových atómov a z jedného až troch heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, a kde heteroatóm
-53dusíka a síry môže byť oxidovaný, a heteroatóm dusíka môže byť kvarternizovaný, a vrátane akejkoľvek bicyklickej skupiny, v ktorej ktorýkoľvek vyššie-určený heterocyklický kruh je kondenzovaný na benzénový kruh. Heterocyklický kruh môže byť pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo uhlíkový atóm, čo vedie k tvorbe stabilnej štruktúry, a môže byť voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z C0-6Ar, Ci.6alkyl, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br a I, kde R17 je fenyl, naftyl, alebo Ci.6-alkyl. Príklady takýchto heterocyklov zahrnujú piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrolyl, 4-piperidinyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, 1-oxo-pyridinyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, tiazolidinyl, tiazolinyl, tiazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolinyl, chinoxalinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furanyl, benzofuranyl, tiofenyl, benzo[b]tiofenyl, tieno[3,2-b]tiofenyl, benzo[1,3jdioxolyl, 1,8-naftyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzoxazolyl, tiamorfolinyl-sulfoxid, tiamorfolinyl-sulfón a oxadiazolyl, ako aj triazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl a tetrazinyl, ktoré sú dostupné rutinnou chemickou syntézou a sú stabilné. Pojem heteroatóm, ako sa používa v tomto dokumente, označuje kyslík, dusík a síru.
Tu a všade v tejto prihláške pojem Co znamená neprítomnosť substituentovej skupiny bezprostredne nasledujúcej; napríklad v skupine ArCo.6alkyl, keď C jé 0, substituentom je Ar, napríklad fenyl. Naopak, keď skupina ArCo-6alkyl je identifikovaná ako špecifická aromatická skupina, napríklad fenyl, rozumie sa, že hodnota C je 0.
I
Niektoré radikálové skupiny majú v tomto dokumente skratky. f-Bu znamená terciárny butylový radikál, Boe znamená terc-butyloxykarbonylový radikál, Fmoc znamená fluorenylmetoxykarbonylový radikál, Ph znamená fenylový radikál, Cbz znamená benzyloxykarbonylový radikál.
Niektoré reakčné činidlá majú v tomto dokumente skratky. m-CPBA znamená 3-chlórperoxybenzoovú kyselinu, EDC znamená A/-etyl-/\/,-(dimetylaminopropyl)karbodiimid, DMF znamená dimetylformamid, DMSO znamená dimetyl-54sulfoxid, TEA znamená trietylamín, TFA znamená trifluóroctovú kyselinu, a THF znamená tetrahydrofurán.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobom analogickým, ako je znázornený v schémach 1,2 a 3. Alkyláciou ferc-butyl-A/-alylkarbamátu 1 s bázou, ako je hydrid sodný a 5-bróm-1-penténom sa získa dién 2. Ďalej pôsobením 2,6-diizopropylfenylimidoneofylidénmolybdén-bis(ferc-butoxid)ového alebo bis(cyklohexylfosfín)benzylidínruténium(IV)dichloridového olefínového metatézového Grubbsovho katalyzátora na zlúčeninu 2 sa získa azepín 3. Epoxidáciou zlúčeniny 3 so štandardným oxidačným činidlom ako je m-CPBA sa získa epoxid 4. Nukleofilné epoxidové otvorenie kruhu sa môže uskutočniť s činidlom ako je azid sodný za vzniku azidoalkoholu (nie je znázornené), ktorý sa môže redukovať na aminoalkohol 5 za bežných podmienok, ako je 1,3-propánditiol a trietylamín v metanole alebo s plynným vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí. Acylácia zlúčeniny 5 s kyselinou, ako je Cbz-leucín v prítomnosti kopulačného činidla, ako je EDC, po ktorej nasleduje odstránenie BOC ochrannej skupiny za kyslých podmienok poskytne amínovú soľ 6. Kopulácia zlúčeniny 6 s Cbz-leucínom sa môže uskutočniť pomocou kopulačného činidla, ako je EDC za vzniku medziproduktového alkoholu (nie je znázornené), ktorý sa oxidoval pomocou oxidačného činidla, ako je komplex pyridín-oxid sírový v DMSO a trietylamínu za vzniku ketónu 7.
Schéma 1 (2)
C3)
C
OH f, g (Ό θ')
ο
Reakčné činidlá a podmienky: a) NaH, 5-bróm-pentén, DMF; b) 2,6-diizopropylfenylimidoneofylidénmolybdén-bis(terc-butoxid)ový alebo bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruténium(IV)dichloridový katalyzátor, toluén; c) m-CPBA, CH2CI2; d) NaN3, CH3OH, H2O, NH4CI; e) 10% Pd/C. H2; f) Cbz-leucín, EDC, CH2CI2; g) HCI, EtOAc;
h) Cbz-leucín, EDC, CH2CI2: i) komplex pyridín-oxid sírový, DMSO, TEA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú amidy sa môžu pripraviť všeobecným spôsobom znázorneným v schéme 2. Alkylácia /V-Cbz-alylamínu 8 s bázou, ako je hydrid sodný a 5-bróm-1-penténom poskytne dién 9. Pôsobením bis(cyklohexylfosfín)benzylidínruténium(!V)dichloridového olefínového metatézového Grubbsovho katalyzátora na zlúčeninu 9 sa získa azepín 10. Epoxidáciou zlúčeniny 10 so štandardným oxidačným činidlom ako je m-CPBA sa získa epoxid
11. Nukleofilné epoxidové otvorenie kruhu sa môže uskutočniť s činidlom ako je azid sodný za vzniku azidoalkoholu (nie je znázornené), ktorý sa môže redukovať na aminoalkohol 12 pomocou redukčného činidla, ako je propánditiol v prítomnosti trietylamínu. Acylácia zlúčeniny 12 s A/-Boc-leucínom a kopulačným činidlom, ako je EDC, nasledovaná odstránením Cbz ochrannej skupiny za podmienok hydrogenolýzy poskytne amín 13. Kopulácia zlúčeniny 13 s karboxylovou kyselinou sa uskutočnila pomocou kopulačného činidla, ako je EDC, po čom nasledovalo odstránenie kyselinovo nestabilnej A/-Boc ochrannej skupiny s kyselinou, ako je HCI alebo TFA za vzniku medziproduktu 14. Acylácia zlúčeniny 14 sa môže uskutočniť s karboxylovou kyselinou v prítomnosti bežného kopulačného činidla, ako je EDC za vzniku medziproduktového alkoholu (nie je znázornené), ktorý sa oxidoval pomocou oxidačného činidla, ako je komplex pyridín-oxid sírový v DMSO a trietylamínu za vzniku ketónu 15.
-56Schéma 2
(e) (o) (10)
(-.3) (14-) (ίο)
Reakčné činidlá a podmienky: a) NaH, 5-bróm-pentén, DMF; b) bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruténium(IV)dichloridový katalyzátor, CH2CI2; c) m-CPBA, CH2CI2;
d) NaN3, CH3OH, H2O, NH4CI; e) propánditiol, CH3OH, TEA; f) Boc-leucín, EDC, CH2CI2; g) 10% Pd/C, H2; h) R1CO2H, EDC, CH2CI2 alebo R1COCI, CH2CI2; i) HCI/EtOAc; j) R2CO2H, EDC, CH2CI2; k) komplex pyridín-oxid sírový, DMSO, TEA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je alkylová, močovinová alebo sulfoamidová skupina a R1 je amid, sa môžu pripraviť všeobecným spôsobom znázorneným v schéme 3. Redukčná aminácia zlúčeniny 13 sa môže uskutočniť pôsobením aldehydu, po ktorom nasleduje redukčné činidlo, ako je triacetoxybórhydrid sodný. Následné odstránenie N-Boc skupiny sa kyslých podmienok poskytuje amínovú soľ 16. Kopulácia zlúčeniny 16 s chloridom kyseliny alebo s karboxylovou kyselinou v prítomnosti bežného kopulačného činidla, ako je EDC, nasledovaná oxidáciou medziproduktového alkoholu (nie je znázornené) s oxidačným činidlom, ako je komplex pyridín-oxid sírový poskytuje ketón 17.
-57Alternatívne, pôsobením na amín 13 izokyanátom, po čom nasleduje odstránenie /V-Boc skupiny sa získa amínová soľ 18. Acylácia a oxidácia poskytnú ketón 19. Následná tvorba derivátov amínu 13 sa môže uskutočniť sulfonylchloridom, po čom nasleduje odstránenie /V-Boc skupiny za vzniku amínovej soli 20. Acylácia a oxidácia poskytnú ketón 21.
OH
-O c, d
<2θ) C21 j
Reakčné činidlá a podmienky: a) R1CHO, NaBH(OAc)3; b) HCl; c) R2CO2H, EDC, CH2CI2; d) komplex pyridín-oxid sírový, DMSO, TEA; e) R1NCO, báza; f) R1SO2CI, TEA, CH2CI2.
Deuterovaná zlúčenina z príkladu 192 sa môže bežne pripraviť podľa schémy 4. Odborníkovi v danej oblasti techniky z príkladu 192 a zo schémy 4 bude zrejmé, ako pripraviť akékoľvek deuterované zlúčeniny podľa vynálezu.
Jednotlivé diastereoméry {(S)-3-metyl-1-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-1-(pyridín2-sulfonyl)azepán-4-yl-karbonyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej 31 a 32 sa môžu pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 4. Alkylácia benzylesteru alyl-karbamovej kyseliny 22 s 5-bróm-1-penténom v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný poskytne dién 23. Pôsobením na dién 23 bis(tricyklohexylfosfín)benzylidín-58ruténium(IV)dichloridom podľa Grubbsa sa získa benzylester kyseliny 2,3,4,7tetrahydro-azepín-1-karboxylovej 24. Epoxidácia azepínu 24 sa môže uskutočniť pomocou štandardného oxidačného činidla, ako je m-CPBA za vzniku epoxidu 25. Nukleofilné epoxidové otvorenie kruhu zlúčeniny 25 sa uskutoční reakčným činidlom, ako je azid sodným za vzniku azidoalkoholu (nie je znázornené).
Schéma 4
(32)
-59Reakčné činidlá a podmienky: a) NaH, 5-bróm-pentén, DMF; b) bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruténium(IV)dichloridový katalyzátor, CH2CI2; c) m-CPBA, CH2CI2;
d) NaN3, CH3OH, H2O, NH4C1; e) 1,3-propánditioI, TEA, metanol; f) /V-Boc-leucín, EDC, CH2CI2; g) 10% Pd/C, H2; h) 2-pyridínsulfonylchlorid, TEA, CH2CI2; i) 4N HCI/dioxán, metanol; j) kyselina benzofurán-2-karboxylová, EDC, CH2CI2; k) komplex pyridín-oxid sírový, DMSO, TEA; I) CD3OD:D2O (10:1), TEA; m) HPLC delenie.
Medziprodukotvý azidoalkohol sa môže redukovať na amoinoalkohol 26 za bežných podmienok, ako je napríklad 1,3-propánditiol a trietylamín v metanole alebo trifenylfosfín v tetrahydrofáne a vode. Acylácia zlúčeniny 26 sa môže uskutočniť kyselinou ako je A/-Boc-leucín v prítomnosti kopulačného činidla ako je EDC. Odstránenie benzyloxykarbonylovej ochrannej skupiny plynným vodíkom v prítomnosti 10% Pd/C poskytuje amín 27. Pôsobením na amín 27 2-pyridínsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu alebo nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a CH2CI2, po čom nasleduje odstránenie ŕerc-butoxykarbonylovej ochrannej skupiny za kyslých podmienok za získa zlúčenina 28. Kopulácia zlúčeniny 28 s kyselinou benzofurán-2-karboxylovou sa môže uskutočniť pomocou kopulačného činidla, ako je EDC za vzniku medziproduktového alkoholu
29. Alkohol 29 sa môže oxidovať pomocou oxidačného činidla, ako je komplex pyridín-oxid sírový v DMSO a trietylamínu za vzniku ketónu 30 ako zmesi diastereomérov. Pôsobením na ketón 30 trietylamínom v CD3OD:D2O za refluxu sa získa deuterovaný analóg ako zmes diastereomérov, ktorá sa delí pomocou HPLC za vzniku deuterovaných zlúčenín 31 a 32.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež pripraviť spôsobom podľa schémy 5. Amín zlúčeniny 12 sa chráni di-terc-butyldikarbonátom za vzniku N-Bocderivátu 33 (schéma 2). Odstránenie benzoxykarbonylovej ochrannej skupiny sa môže uskutočniť pôsobením na zlúčeninu 33 plynným vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je 10% Pd/C za vzniku amínu 34. Pôsobením sulfonylchloridu, ako je 2-pyridínsulfonylchlorid v prítomnosti bázy, ako je A/-metylmorfolín alebo trietylamín na amín 34 sa získa sulfónamidový derivát 35. Odstránenie tercbutoxykarbonylovej ochrannej skupiny sa môže uskutočniť kyselinou, ako je
-60kyselina chlorovodíková za vzniku medziproduktu 36. Kopulácia zlúčeniny 36 s kyselinou, ako je A/-Boc-cyklohexylalanín v prítomnosti bežného kopulačného činidla, ako je HBTU alebo EDC na polymérovom nosiči poskytuje alkoholový medziprodukt 37. Odstránenie terc-butoxykarbonylovej ochrannej skupiny za kyslcýh podmienok poskytne amín 38. Kopulácia zlúčeniny 38 s kyselinou, ako je kyselina benzofurán-2-karboxylová v prítomnosti kopulačného činidla, ako je HBTU alebo EDC na polymérovom nosiči poskytne alkohol 39. Alkohol 39 sa môže oxidovať pomocou bežného oxidačného činidla, ako je komplex pyridín-oxid sírový v DMSO a trietylamínu alebo Dess-Martinovho jodistanu za vzniku ketónu 40.
Schéma 5
C35') (36 )
(39) (40*)
Reakčné činidlá a podmienky: a) Di-terc-butyldikarbonát, THF; b) H2, 10% Pd/C, EtOAc; c) 2-pyridylsulfonylchlorid, TEA; d) HCI, EtOAc; e) W-Boc-cyklohexylalanín, P-EDC, CH2CI2; f) HCI, CH2CI2; g) kyselina benzofurán-2-karboxylová, P-EDC, CH2CI2; h) Dess-Martinov jodistan, metylénchlorid.
-61 Kvarternizované 4-amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu bežne pripraviť spôsobom podľa schémy 6. Odborníkovi v danej oblasti techniky zo schémy 6 je zrejmé, že podľa nej môžu byť pripravené akékoľvek kvarternizované 4-amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa vynálezu. Redukčná aminácia zlúčeniny 13 sa môže uskutočniť pôsobením aldehydu, po čom nasleduje pôsobenie redukčným činidlom, ako je triacetoxybórhydrid sodný. Následné odstránenie A/-Boc-ochranných skupín za kyslých podmienok poskytne amínovú soľ
16. Pôsobením chloridu kyseliny alebo karboxylovej kyseliny na zlúčeninu 16 v prítomnosti bežného kopulačného činidla, ako je EDC, následnou oxidáciou medziproduktového alkoholu (nie je znázornené) pomocou oxidačného činidla, ako je komplex pyridín-oxid sírový sa získa ketón 17. Kvarternizácia amínu 17 sa môže uskutočniť pôsobením alkylačného činidla, ako je jódmetán za vzniku kvartérnej amínovej soli 41.
Schéma 6 °H H f
ΛΛΎΝΎΛν'
HN ) O H <13)
OH
R1
Ό θ (16)
Reakčné činidlá a podmienky: a) R1CHO, NaBH(OAc)3; b) HCI;, c) R2CO2H, EDC, CH2CI2; d) komplex pyridín-oxid sírový, DMSO, TEA; e) jódmetán.
Východiskové materiály použité v tejto prihláške sú komerčne dostupné aminokyseliny, alebo sa pripravujú pomocou bežných spôsobov dobre známych odborníkom v tejto oblasti a môžu sa nájsť v štandardných odborných knihách, ako
-62je napríklad COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, zv. 1-VI (publikované vydavateľstvom Wiley-lnterscience).
Kopulačné metódy tvorby amidových väzieb v tejto prihláške sú všeobecne známe v tejto oblasti techniky. Metódy peptidovej syntézy všeobecne uvedené v Bodarisky a spol., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlín, 1984; E. Gross a J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.1,1-284 (1979); a J.M. Stewart a J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2. vydanie, Pierce Chemical Co., Rockford, II., 1984. sú všeobecnou ilustráciou techniky a sú včlenené v tejto prihláške citáciou.
Metódy syntézy vhodné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu často používajú ochranné skupiny na maskovanie reaktívnych funkčných skupín alebo na minimalizovanie nechcených vedľajších reakcií. Takéto ochranné skupiny sú opísané všeobecne v Green, T.W, PROTECTVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Pojem aminoochranná skupina“ všeobecne označuje Boe, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz skupiny a ich deriváty, ako je známe v tejto oblasti techniky. Spôsoby ochrany a odstránenia ochranných skupín, a nahradenia aminoochrannej skupiny inou skupinou sú dobre známe.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami všeobecného vzorca I sa pripravujú štandardným spôsobom vo vhodnom rozpúšťadle zo základnej zlúčeniny a prebytku kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluóroctová, maleínová, jantárová alebo metánsulfónová. Niektoré zlúčeniny tvoria vnútorné soli alebo zwitterióny, ktoré môžu byť prijateľné. Katiónové soli sa pripravujú pôsobením prebytku alkalického činidla, ako je napríklad hydroxid, uhličitan alebo alkoxid, obsahujúceho príslušný katión; alebo s príslušným organickým aminom na základnú zlúčeninu. Katióny, ako napríklad Li+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+ a NH4 +, sú výhodne príklady katiónov prítomných vo farmaceutický prijateľných soliach. Halogenidy, síran, fosforečnan, alkanoáty (ako napríklad octan a trifluóroctan), benzoáty a sulfonáty (ako napríklad mesilát) sú príklady aniónov prítomných v farmaceutický prijateľných soliach. Kvartérne amôniové soli sa pripravia pôsobením prebytku alkylhalogenidu, ako je metyljodidu na základnú zlúčeninu.
-63Tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient. Preto zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť použité na výrobu liekov.
!
Farmaceutické prostriedky zlúčenín všeobecného vzorca I pripravené tak, ako je v tejto prihláške vyššie opísané, môžu byť upravené ako roztoky alebo lyofilizované prášky na parenterálne podávanie. Prášky môžu byť rekonštituované pred použitím pridaním vhodného riedidla alebo iného farmaceutický prijateľného nosiča. Kvapalným prostriedkom môže byť pufrovaný, izotonický, vodný roztok. Príklady vhodných riedidiel sú: normálny izotonický soľný roztok, štandardná 5% dextróza vo vode alebo pufrovaný sodný alebo amónny octanový roztok. Takýto prostriedok je vhodný najmä na parenterálne podávanie, ale môže tiež byť použitý na orálne podávanie alebo ho môže obsahovať inhalátor s odmeranou dávkou alebo rozprašovač pre insufláciu. Môže byť žiadúce pridávať excipienty, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, želatína, hydroxycelulóza, arabská guma, polyetylénglykol, manitol, chlorid sodný alebo citran sodný.
Alternatívne môžu tieto zlúčeniny byť zapuzdrené, tabletované alebo pripravené v emulzii alebo sirupe na orálne podávanie. Môžu sa pridať farmaceutický prijateľné tuhé alebo kvapalné nosiče na zlepšenie alebo stabilizáciu farmaceutického prostriedku, alebo na uľahčenie prípravy farmaceutického prostriedku. Tuhé nosiče zahrnujú škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, sadrovec, stearan horečnatý alebo kyselinu steárovú, mastenec, pektín, arabskú gumu, agar alebo želatínu. Kvapalné nosiče zahrnujú sirup, podzemnicový olej, olivový olej, soľný roztok a vodu. Nosič môže tiež zahrnovať materiál s trvalým uvoľňovaním, ako napríklad giyceryl-monostearát alebo glyceryl-distearát, samotný alebo s voskom. Množstvo tuhého nosiča sa mení, ale výhodne bude medzi asi 20 mg a asi 1 g na dávkovú jednotku. Farmaceutické prostriedky sa vyrábajú podľa bežných techník farmácie, vrátane mletia, zmiešavania, granulácie a lisovania, keď je to potrebné, na tabletové formy; alebo mletia, zmiešavania a plnenia pre formy s tvrdou želatínovou kapsulou. Keď sa používa kvapalný nosič, prostriedok bude vo forme sirupu, elixíru, emulzie alebo vodnej alebo nevodnej suspenzie. Takýto kvapalný prípravok môže byť podávaný priamo p.o. alebo plnený do mäkkej želatínovej kapsuly.
-64Na rektálne podávanie môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež byť kombinované s excipientami, ako je napríklad kakaové maslo, glycerín, želatína alebo polyetylénglykoly, a sformované na čapíky.
Nové medziprodukty
S odkazom na spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I uvedené v schémach 1 až 4 vyššie, odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že tento vynález zahrnuje všetky nové medziprodukty požadované na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I. Výhodne tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Cvealkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6alkyi, Het-Co-ealkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11N-C(O)-,
R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-,
C(O)
R 7/N^/Z· R | a R9SO2R11NC(O)-;
-65R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C1_6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2-6alkenyl, C2.6alkinyl, HetC0-6alky! a ArCo-6-alkyl;
R3 a R' môžu byť spojené, čím tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo morfolínový kruh;
R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-ealkyl, Het-C0-6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci_6alkyl, C2.6alkenyl, C^alkinyl, C3.6cykloalkyl-Co-ealkyl, Ar-Co.6a!kyl a Het-C0.6alkyl;
R6 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci_6alkyl, Ar-Co-6-alkyl, a Het-Co-6-alkyl,
R7 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl, Het-C0-6-alkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- a R10R13NC(S)-;
R8 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6-alkinyl, Het-C0-6alkyl a Ar-C0-6alkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, C3.6cykloalkyl-C0.6alkyl, Ar-C0-6-alkyl a Het-Co-ealkyl;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0.6alkyl a Het-C0_6alkyl;
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
R12 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Cvealkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
R13 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-C0-6-alkyl;
R'je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, Ar-C0.6alkyl a Het-C0.6alkyl;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6-alkyl;
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0-6alkyl a Het-Co-6alkyl;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl-C0-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6-alkinyl, Het-Co.6alkyl a Ar-C0-6-alkyl; n je celé číslo od 1 do 5;
a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
Vzhľadom na uskutočnenie IA, predkladaný vynález zahrnuje nové medziprodukty všeobecného vzorca 11A
-66kde
R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej
a (HA)
R
4/
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, Ar-Co-6-alkyl, Het-C0-6alkyi, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- a R9SO2R11NC(O)-;
R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C-|.6alkyl, C3.6cykloaikyl-Co.6alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6alkinyi, Het-Co-6alkyl a Ar-C0-6alkyI, výhodne Ci.6alkyl;
R3 a R' môžu byť spojené, čím tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo morfolínový kruh;
R4jeR5C(O)-;
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl a Het-Co-ealkyl, výhodne Het-Co-ealkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-C0-6alkyl;
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci.6alkyl, Ar-C0-6-alkyl a Het-Co-6alkyl, výhodne H;
R'je H;
R je H;
R' je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H a C^alkyl, výhodne H;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2.6alkenyi, C2.6-alkinyl, Het-C0-6alkyl a Ar-C0-6-alkyl, výhodne Cvealkyl; a n je celé číslo od 1 do 5, výhodne n je 3;
a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
-67Nasledujúce zlúčeniny sú výhodné nové medziprodukty: benzylester kyseliny [(S)-1 -(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamovej;
(1 -benzyl-3-hydroxy-azepán-4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej; {3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)acetyl]azepán-4-yl}amid kyseliny (S)-2-amino-4metyl-pentánovej;
benzylester kyseliny {(S)-1 -[4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepán-1-ylmetyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej;
(1 -benzoyl-3-hydroxy-azepán-4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej; [3-hydroxy-1 -(4-metyl-pentanoyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentánovej;
(1-benzénsulfonyl-3-hydroxy-azepán-4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentánovej;
{(S)-3-metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej; a {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej.
Postup syntézy zlúčenín podľa tohto vynálezu
S poukázaním na schémy 1 až 6 uvedené v tejto prihláške vyššie, tento vynález poskytuje spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahrnuje krok oxidácie príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca II s oxidačným činidlom, čím
-68sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I ako zmes diastereomérov. Výhodným oxidačným činidlom je komplex pyridín-oxid sírový.
S poukázaním na schému 4, tento vynález tiež poskytuje spôsob syntézy deuterovaných zlúčenín všeobecného vzorca I. Výhodne, keď sa požadujú deuterované izoméry, do syntézy sa pridá po oxidačnom kroku dodatočný krok, deuterovanie protonizovaného izoméru s deuteračným činidlom, čím sa poskytne deuterovaná zlúčenina všeobecného vzorca I ako zmes diastereomérov. Výhodne je deuteračným činidlom CD3OD:D2O (10:1) v trietylamíne.
Tento spôsob ďalej zahrnuje krok separácie diasteromérov všeobecného vzorca I pomocou separačných prostriedkov, výhodne pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chrómatografie (HPLC).
S odkazom na schému 6, predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob výroby kvartémych solí 4-amino-azepán-3-ónových zlúčenín všeobecného vzorca I.
Využiteľnosť predloženého vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné ako proteázové inhibítory, najmä ako inhibítory cysteínových a serínových proteáz, konkrétnejšie ako inhibítory cysteínových proteáz, ešte konkrétnejšie ako inhibítory cysteínových proteáz papaínovej superrodiny, ešte konkrétnejšie ako inhibítory cysteínových proteáz katepsínovej rodiny, najvýhodnejšie ako inhibítory katepsínu K. Predložený vynález poskytuje aj užitočné prostriedky a formulácie uvedených zlúčenín, vrátane farmaceutických prostriedkov a formulácií uvedených zlúčenín.
Predložené zlúčeniny sú užitočné na liečbu ochorení, na ktorých sa podieľajú cysteínové proteázy, vrátane infekcií mikroorganizmami Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata', ako aj schistosomózy, malárie, metastázovania nádoru, metachromatickej leukodystrofie, svalovej dystrofie, amytrofie a špeciálne ochorení, na ktorých sa podieľa katepsín K, najmä ochorení s nadmerným úbytkom kostí alebo chrupavky, vrátane osteoporózy, ochorení ďasien, vrátane gingivitídy a periodontitídy, artritídy, konkrétnejšie osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, Pagetovej choroby; malígnej hyperkacinémie a metabolického ochorenia kostí.
-69Aj metastatické neoplastické bunky typicky exprimujú vysoké hladiny proteolytických enzýmov, ktoré degradujú okolitú matricu, a určité nádory a metastatické neoplázie sa môžu účinné liečiť so zlúčeninami podľa vynálezu.
Predložený vynález poskytuje aj spôsoby liečby ochorení spôsobených patologickými hladinami proteáz, najmä cysteínových a serínových proteáz, konkrétnejšie cysteínových proteáz, ešte konkrétnejšie cysteínových proteáz papaínovej superrodiny, ešte konkrétnejšie cysteínových proteáz katepsínovej rodiny, ktoré zahŕňajú podávanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu živočíchovi, konkrétnejšie cicavcovi, najvýhodnejšie človeku, ktorý to potrebuje. Predložený vynález poskytuje najmä spôsoby na liečbu ochorení spôsobených patologickými hladinami katepsínu K, ktoré zahŕňajú podávanie inhibítora katepsínu K, vrátane zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, živočíchovi, najmä cičavcovi, najvýhodnejšie človeku, ktorý to potrebuje. Predložený vynález poskytuje najmä spôsoby na liečbu ochorení, na ktorých sa podieľajú cysteínové proteázy, vrátane infekcií mikroorganizmami Pneumocystis carínii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata·, ako aj schistosomiózy, malárie, metastázovanía nádoru, métachromatickej leukodystrofie, svalovej dystrofie, amytrofie a špeciálne ochorení, na ktorých sa podieľa katepsin K, najmä ochorení s nadmerným úbytkom kostí alebo chrupavky, vrátane osteoporózy, ochorení ďasien, vrátané gingivitídy a periodontitídy, artritídy, konkrétnejšie osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, Pagetovej choroby; malígnej hyperkacinémie a metabolického ochorenia kostí.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečby osteoporózy alebo inhibovania úbytku kostí, ktorý zahŕňa vnútorné podávania účinného množstva zlúčeniny vzorca I, samostatne alebo v kombinácii s inými inhibítormi kostnej resorpcie, ako napríklad bisfosfonátmi (tzn. alendronátom), s hormonálnou substitučnou terapiou, antiestrogénmi alebo kalcitonínom, pacientovi. Okrem toho, liečba so zlúčeninou podľa tohto vynálezu a anabolickým činidlom, ako napríklad kostným morfogénnym proteínom, iproflavónom, sa môže použiť na prevenciu úbytku kostí, alebo na zvýšenie kostnej hmoty.
Na akútnu terapiu je výhodné parenterálne podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I. Najúčinnejšia je intravenózna infúzia zlúčeniny v 5% dextróze vo vode alebo v normálnom fyziologickom roztoku, alebo podobná
-70formulácia s vhodnými excipientami, hoci užitočná je aj intramuskulárna bolusová injekcia. Typická parenterálna dávka bude približne 0,01 až približne 100 mg/kg; výhodne medzi 0,1 a 20 mg/kg, v takej forme, aby sa udržala koncentrácia lieku v plazme v takej miere, aby bola účinná na inhibíciu katepsínu K. Zlúčeniny sa podávajú raz až štyrikrát denne v takom množstve, aby sa dosiahla celková denná dávka približne 0,4 až približne 400 mg/kg/deň. Presné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je terapeuticky účinné, a najlepší spôsob, ktorým sa má táto zlúčenina podávať, môže priemerný odborník v oblasti jednoducho stanoviť porovnaním hladiny činidla v krvi s koncentráciou potrebnou na terapeutický účinok.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pacientovi podávať aj orálne, takým spôsobom, aby bola koncentrácia lieku dostatočná na inhibíciu kostnej resorpcie alebo na dosiahnutie inej, tu opísanej, terapeutickej indikácie. Typicky sa farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podáva v orálnej dávke medzi približne 0,1 a približne 50 mg/kg spôsobom, ktorý je v súlade so stavom pacienta. Výhodne bude orálna dávka približne 0,5 až približne 20 mg/kg.
Neočakávajú sa žiadne toxikologické účinky pri podávaní zlúčenín podľa predloženého vynálezu v súlade s predloženým vynálezom.
Biologické testy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu testovať v niekoľkých biologických testoch, aby sa stanovila koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na daný farmakologický účinok.
Determinácia katepsínovej K proteolytickej katalytickej aktivity
Všetky testy na katepsín K sa uskutočňovali s ľudským rekombinantným enzýmom. Štandardné testovacie podmienky na determináciu kinetických konštánt používali fluorogénny peptidový substrát, typicky Cbz-Phe-Arg-AMC, a stanovovali sa v 100mM octane sodnom s pH 5,5 obsahujúcom 20mM cysteín a 5mM EDTA. Zásobné substrátové roztoky sa pripravili v koncentráciách 10 alebo 20 mM v DMSO s 20μΜ konečnou substrátovou koncentráciou v testoch. Všetky testy obsahovali 10% DMSO. V nezávislých experimentoch sa zistilo, že táto hladina DMSO nemá žiadny vplyv na aktivitu enzýmu ani na kinetické konštanty. Všetky
-71 testy sa uskutočňovali pri teplote okolia. Fluorescencia produktu (excitácia pri 360 nm; emisia pri 460 nm) sa monitorovala s Perceptive Biosystems Cytofluor II fluorescenčným platňovým snímačom. V priebehu 20 až 30 minút po vytvorení AMC produktu sa generovali produktové progresné krivky.
Inhibičné štúdie
Potenciálne inhibítory sa hodnotili použitím metódy progresnej krivky. Testy sa uskutočňovali v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Reakcie sa iniciovali pridaním enzýmu do tlmivých roztokov inhibítora a substrátu. Analýza dát sa uskutočňovala v súlade s jedným z dvoch postupov, v závislosti na vzhľade progresných kriviek v prítomnosti inhibitorov. Pre tie zlúčeniny, ktorých progresné krivky boli lineárne, sa zdanlivé inhibičné konštanty (Ki.app) vypočítali podľa rovnice 1 (Brandt a ďalší, Biochemitsry, 1989, 28,140):
v = VmA/[Ka(1+l/Ki,app)+A] (1) kde v znamená rýchlosť reakcie s maximálnou rýchlosťou Vm, A znamená koncentráciu substrátu s Michaelisovou konštantou Ka, a I znamená koncentráciu inhibítora.
Pre tie zlúčeniny, ktorých progresné krivky vykazovali zostupné zakrivenie, ktoré je charakteristické pre časovo závislú inhibíciu, sa analyzovali údaje z jednotlivých sád, aby sa získala kobs v súlade s rovnicou 2:
[AMC] — vsst + (vo-vss)[1 -exp(-kobst)]/kobs (2) kde [AMC] znamená koncentráciu produktu vytvoreného v čase t, vo znamená počiatočnú rýchlosť reakcie a vss znamená konečnú ustálenú rýchlosť. Hodnoty kobs sa potom analyzovali ako lineárna funkcia inhibítorovej koncentrácie, aby sa generovala zjavná druhostupňová rýchlostná konštanta (kobs/koncentrácia inhibítora alebo kobs/[l]) opisujúca na čase závislú inhibíciu. Kompletná diskusia tohto
-72kinetického postupu bola opísaná v Morrison a ďalší, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61,201.
Humánny osteoklastový resorpčný test
Alikvóty suspenzií buniek izolovaných z osteoklastómu sa vybrali z uskladňovacieho zariadenia pod kvapalným dusíkom, rýchlo sa zahriali na 37 °C a premyli sa jedenkrát v RPMI-1640 médiu prostredníctvom centrifugácie (1000 ot./min, 5 minút pri 4 °C). Médium sa vysušilo a nahradilo sa myšacou anti-HLA-DR protilátkou, zriedenou v pomere 1:3 v RPMI-1640 médiu, a inkubovalo sa 30 minút na ľade. Bunková suspenzia sa často miešala.
Bunky sa dvakrát premyli so studeným RPMI-1640 prostredníctvom centrifugácie (1000 ot./min, 5 minút pri 4 °C) a potom sa preniesli do sterilnej 15ml centrifugačnej skúmavky. Množstvo mononukleárnych buniek sa spočítalo vo vylepšenej Neubauerovej počítacej komore.
Vhodné magnetické guľôčky (5/mononukleárnu bunku), pokryté kozou antimyšacou IgG, sa vybrali z ich zásobnej fľaše a umiestnili sa do 5 ml čerstvého média (tak sa odmyla toxická azidová konzervačná látka). Médium sa odstránilo prostredníctvom imobilizácie guľôčok na magnete a nahradilo sa s čerstvým médiom.
Guľôčky sa zmiešali s bunkami a suspenzia sa inkubovala 30 minút na ľade. Suspenzia sa často miešala. Bunky pokryté guľôčkami sa imobilizovali na magnete a zvyšné bunky (na osteoklasty bohatá frakcia) sa dekantovali do sterilnej 50ml centrifugačnej skúmavky. Ku guľôčkami pokrytým bunkám sa pridalo čerstvé médium, aby sa uvoľnili akékoľvek zachytené osteoklasty. Tento premývací proces sa opakoval desaťkrát. Bunky pokryté guľôčkami sa odhodili.
Osteoklasty sa spočítali v počítacej komôrke použitím jednorazovej plastickej pasterovej pipety s veľkým otvorom na naplnenie komôrky so vzorkou. Bunky sa peletovali centrifugáciou a hustota osteoklastov sa nastavila na 1,5x104/ml v EMEM médiu doplnenom s 10% fetálnym hovädzím sérom a uhličitanom sodným v množstve 1,7 g/liter. 3ml alikvóty bunkovej suspenzie (na jedno ošetrenie) sa dekantovali do 15ml centrifugačných skúmaviek. Tieto bunky sa peletovali centrifugáciou. Do každej skúmavky sa pridali 3 ml príslušnej vzorky
-73(zriedenej na 50 μΜ v EMEM médiu). Zahrnuté boli aj vhodné vehikulové kontroly, pozitívna kontrola (87MEM1 zriedená na 100 pg/ml) a izotypová kontrola (lgG2a zriedená na 100 pg/ml). Skúmavky sa inkubovali pri 37 °C 30 minút.
0,5ml alikvóty buniek sa preniesli na sterilné dentínové plochy v 48jamkovej platni a inkubovali sa pri 37 °C 2 hodiny. Každé ošetrenie sa skrínovalo štvormo. Plochy sa šesťkrát premývali s teplým PBS (10 ml/jamku v 6-jamkovej platni) a potom sa umiestnili do čerstvej vzorky alebo kontroly a inkubovali sa pri 37 °C 48 hodín. Plochy sa potom premyli vo fosfátovom tlmivom fyziologickom roztoku a fixovali sa s 2% glutaraldehydom (v 0,2M kakodyláte sodnom) 5 minút, potom nasledovalo premývanie vo vode a inkubovanie v tlmivom roztoku 5 minút pri 37 °C. Plochy sa potom premyli v studenej vode a inkubovali sa v zmesi studeného acetátového tlmivého roztoku a červeného granátu 5 minút pri 4 °C. Nadbytok tlmivého roztoku sa odsal a plochy sa po premytí vo vode vysušili na vzduchu.
TRAP pozitívne osteoklasty sa spočítali prostredníctvom mikroskopié v svetlom poli a potom sa odstránili z povrchu dentínu sonifikáciou. Stanovili sa objemy jamiek použitím Nikon/Lasertec ILM21W konfokálneho mikroskopu.
Všeobecné informácie
Nukleárne magnetické rezonančné spektrá sa zaznamenávali buď pri 250, alebo pri 400 MHz použitím Bruker AM 250, respektíve Bruker AC 400 spektrometra. CDCI3 znamená deuteriochloroform, DMSO-d6 znamená hexadeuteriodimetylsulfoxid a CD3OD znamená tetradeuteriometanol. Chemické posuny sú uvádzané v častiach na milión (d) vztiahnuté na vnútorný štandard tetrametylsilánu. Skratky pre NMR údaje sú nasledujúce: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = dvojitý doublet, dt = dvojitý triplet, app = zdanlivý, br = široký. J označuje NMR párovaciu konštantu meranú v Hertzoch. Kontinuálne vlnové infračervené (IR) spektrá sa zaznamenávali na Perkin Elmer 683 infračervenom spektrometri a Fourier transformované infračervené (FTIR) spektrá sa zaznamenávali na Nicolet Impact 400 D infračervenom spektrometri. IR a FTIR spektrá sa zaznamenávali v transmisnom moduse a poloha pásu sa uvádza v inverzných vlnočtoch (cm'1). Hmotnostné spektrá sa merali buď na VG 70 FE, PE
-74Syx ΑΡΙ III, alebo na VG ZAB HF prístrojoch, použitím bombardovania rýchlymi atómami (FAB) alebo elektrosprejovacími (ES) ionizačnými technikami. Analýzy prvkov sa získali použitím Perkin-Elmer 240C elementárneho analyzátora. Teploty topenia sa určovali na Thomas-Hoover zariadení na určovanie teploty topenia a nie sú opravované. Všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia.
Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254 tenkovrstvové platne sa použili na chromatografiu na tenkej vrstve. Na E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) silikagéli sa uskutočňovala tak blesková, ako aj gravitačná chromatografia.
Kde to bolo indikované, nakúpili sa určité materiály od firiem Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey, a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch syntézy je teplota uvádzaná v stupňoch Celzia (°C). Ak nie je uvedené inak, všetky východiskové materiály sa získali z komerčných zdrojov. Veríme, že priemerný odborník v danej oblasti techniky môže použitím predchádzajúceho opisu využívať predložený vynález v plnom rozsahu bez potreby ďalšieho rozpracovávania. Príklady sú poskytnuté ako ilustrácia vynálezu a nie ako obmedzenie rozsahu. Rozsah vynálezu je vymedzený pripojenými patentovými nárokmi.
Príklad 1
Príprava benzylesteru kyseliny {(S)-1-[1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl}karbamovej
a) Terc-butylester kyseliny alyl-pent-4-enyl-karbamovej
Do suspenzie NaH (3,05 g, 76,33 mmol 60% NaH v oleji; premytej s hexánmi) v DMF (30 ml) sa po kvapkách pridal terc-butyl-A/-alylkarbamát (6,0 g,
38,2 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote približne 10 minút a potom sa po kvapkách pridal 5-bróm-1-pentén (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 40 °C približne 2 hodiny a potom sa reakčná zmes rozdelila medzi
-75etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla s vodou (dvakrát), soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa, čím vzniklo 10 gramov zlúčeniny uvedenej v názve odstavca vo forme oleja: MS(EI) 226 (M+H+).
b) Terc-butylester kyseliny 2,3,4,7-tetrahydro-azepín-1-karboxylovej
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1a (4,5 g) v benzéne sa pridal 2,6diizopropylfenylimidoneofylidénmolybdén-bis(terc-butoxid) (600 mg). Reakčná zmes sa zahrievala za refluxu 1,5 hodiny a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledkom chrómatografie (50% zmes CH2CI2 a hexánov) zvyšku bolo 3,92 g produktu.
c) Terc-butylester kyseliny 8-oxa-3-aza-bicyklo[5.1.0]oktán-3-karboxylovej
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1b (3,0 g, 15,2 mmol) v CH2CI2 sa pridal m-CPBA (7,8 g, 45,6 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa rozdelila medzi CH2CI2 a nasýtený K2CO3. Organická vrstva sa premyla s nasýteným NaHCO3, vodou, soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa, čím vzniklo 3,11 g zlúčeniny uvedenej v názve odseku vo forme oleja: MS(EI)214 (M+H+).
d) Terc-butylester kyseliny 4-azido-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
K roztoku epoxidu z príkladu 1c (3,92 g, 20 mmol) v zmesi metanohvoda (180 ml roztoku v pomere 8:1) sa pridal NH4CI (3,18 g, 60 mmol) a azid sodný (3,9 g, 60 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 40 °C až kým sa neukončila spotreba východiskového epoxidu, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy. Väčšina rozpúšťadla sa odstránila vo vákuu a zvyšný roztok sa zriedil s etylacetátom a premyl sa s vodou, soľankou, vysušil sa (Na2SO4), prefiltroval sa a skoncentroval. Kolónová chromatografia zvyšku (40% zmes etylacetátu a hexánov) poskytla 3,43 g produktu uvedeného v názve odstavca.
e) Terc-butylester kyseliny 4-amino-3-hydroxy-azepán-1 -karboxylovej
K roztoku azidoalkoholu podľa príkladu 1d (3,4 g) a 10% Pd/C (katalyzátor) v zmesi etylacetátu a metanolu (roztok v pomere 2:1) sa pripojil vodíkový balón.
-76Reakčná zmes sa miešala, až kým sa neukončila spotreba východiskového materiálu, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy. Reakčná zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Kolónová chromatografia zvyšku (25% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytla 2,57 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 231 (M+H+)·
f) 7erc-butylester kyseliny 4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
K roztoku aminoalkoholu podľa príkladu 1e (160 mg, 0,70 mmol) v CH2CI2 sa pridal EDC (134 mg), HOBt (94 mg) a Cbz-leucín (185 mg). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote, až kým sa neukončila spotreba východiskového materiálu, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla sa s 1N HCI, nasýteným K2CO3, vodou, soľankou, vysušila sa (MgSCU), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Kolónová chromatografia zvyšku (3% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytla 200 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 478 (M+H+), 500 (M+Na+).
g) Benzylester kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1f (200 mg, 0,42 mmol) v metanole (5 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote približne 2 hodiny a potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo, čím sa získalo 168 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 378 (M+H+).
h) Benzylester kyseliny {(S)-1-[4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1-karbonyl]-3-metyl-butyl}karbamovej
K roztoku amínovej soli podľa príkladu 1g (168 mg, 0,42 mmol) v CH2CI2 sa pridali EDC (81 mg), HOBt (57 mg), trietylamín (0,09 ml) a Cbz-leucín (111 mg). Reakčná zmes sa miešala až kým sa neukončila reakcia, čo sa určilo prostredníctvom TLC analýzy. Spracovanie, po ktorom nasledovala kolónová chromatografia (5% zmes CH3OH a CH2CI2) poskytli 159 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 625 (M+H+).
-77i) Benzylester kyseliny {(S)-1-[4-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1-karbonyl]-3-metyl-butyl}karbamovej
Do roztoku alkoholu podľa príkladu 1h (130 mg, 0,21 mmol) v DMSO sa pridal TEA (0,17 ml) a komplex pyridínu a oxidu sírového (97 mg, 0,62 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote približne 2 hodiny, potom sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla so soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Kolónová chromatografia zvyšku (5% zmes CH3OH a CH2CI2) poskytla 100 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca vo forme zmesi diastereomérov:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 12H), 1,5-2,1 (m, 8H), 2,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 5H), 7,3 (m, 10H): MS(EI) 623 (M+H+), 645 (M+Na+). Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC poskytla diastereomér 1: MS (El) 623 (M+H+), 645 (M+Na+) a diastereomér 2: MS(ES) 623 (M+H+), 645 (M+Na+).
Príklad 2
Príprava [(S)-1 -(1 -benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny naftylén-2-karboxylovej
a) Benzylester kyseliny alyl-pent-4-enyl-karbamovej
Do suspenzie NaH (1,83 g, 76,33 mmol 90% NaH) v DMF sa po kvapkách pridal benzylester kyseliny benzylalyl-karbamovej (7,3 g, 38,2 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote približne 10 minút a potom sa po kvapkách pridal 5bróm-1-pentén (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 40 °G približne 4 hodiny a potom sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa dvakrát premyla s vodou, so soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Kolónová chromatografia zvyšku (10% zmes etylacetátu a hexánov) poskytla 10,3 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca vo forme oleja: MS(EI) 260 (M+H+).
b) Benzylester kyseliny 2,3,4,7-tetrahydro-azepín-1-karboxylovej
-78Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2a (50 g) v dichlórmetáne sa pridal bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruténium(l\/)dichlorid (5,0 g). Reakčná zmes sa zahrievala pri refluxe, až kým sa neukončila reakcia, čo sa determinovalo TLC analýzou. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu. Kolónová chromatografia zvyšku (50% zmes dichlórmetánu a hexánov) poskytla 35 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 232 (M+H+)
c) Benzylester kyseliny 8-oxa-3-aza-bicyklo[5.1.0]oktán-3-karboxylovej
Podľa všeobecného postupu uvedeného v príklade 1c, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 2b, sa pripravila zlúčenina uvedená v názve odstavca: MS(EI) 248 (M+H+). 270 (M+Na+).
d) Benzylester kyseliny 4-azido-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
Do roztoku epoxidu z príkladu 2c (2,0 g, 8,1 mmol) v zmesi metanolu a vody (roztok v pomere 8:1) sa pridal NH4CI (1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný (1,58 g,
24,30 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 40 °C až do ukončenia spotrebovávania východiskového epoxidu, čo sa pozorovalo TLC analýzou. Väčšina rozpúšťadla sa odstránila vo vákuu a zvyšný roztok sa rozdelil medzi etylacetát a tlmivý roztok s pH 4. Organická vrstva sa premyla s nasýteným NaHCO3, vodou, soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiitrovala sa a skoncentrovala sa. Kolónová chromatografia zvyšku (20% zmes etylacetátu a hexánov) poskytla 1,3 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 291 (M+H+) a 0,14 g frans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-1H-azepínu.
e) Benzylester kyseliny 4-amino-3-hydroxy-azepán-1 -karboxylovej
Do roztoku azidoalkoholu podľa príkladu 2d (1,1 g, 3,79 mmol) v metanole sa pridal trietylamín (1,5 ml, 11,37 mmol).a 1,3-propánditiol (1,1 ml, 11,37 ml). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia spotrebovávania východiskového materiálu, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy, a potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu. Kolónová chromatografia zvyšku (20% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytla 0,72 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 265 (M+H+).
-79f) Benzylester kyseliny 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)3-hydroxy-azepán-1 -karboxylovej
Do roztoku aminoalkoholu podľa príkladu 2e (720 mg, 2,72 mmol) v CH2CI2 sa pridali EDC (521 mg), HOBt (368 mg) a A/-Boc-leucín (630 mg). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote, až kým sa neukončilo spotrebovávanie východiskového materiálu, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla sa s 1N HCl, nasýteným K2CO3, vodou, soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Kolónová chromatografia zvyšku (3% zmes metanolu a dichiórmetánu) poskytla 1,0 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 478 (M+H+).
g) 7erc-butylester kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamovej
Ku roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2f (1,0 g) a 10% Pd/C (katalyzátor) v zmesi etylacetátu a metanolu (roztok v pomere 2:1) sa pripojil vodíkový balón. Reakčná zmes sa miešala až kým sa neukončila spotreba východiskového materiálu, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy. Reakčná zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čim vzniklo 0,82 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 344 (M+H+).
h) 7erc-butylester kyseliny [(S)-1-(1-benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3metyl-butylj-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (0,69 g, 2,01 mmol) v CH2CI2 sa pridal benzaldehyd (0,32 ml, 3,01 mmol) a nasledovalo pridanie triacetoxyborhydridu sodného (0,85 g, 4,02 mmol). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, čo sa determinovala prostredníctvom TLC analýzy, a potom sa do reakcie pridalo niekoľko kvapiek vody, aby sa zničil nadbytočný triacetoxyborhydrid sodný. Zmes sa zriedila s etylacetátom, premyla sa s nasýteným NaHCO3, vodou, soľankou, vysušila sa (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Kolónová chromatografia zvyšku (5% zmes metanolu a dichiórmetánu) poskytla 800 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(ES) 434 (M+H+).
-80i) (1-Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-yl)-amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2h (800 mg) v rnetanole (15 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (15 ml). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri laboratórnej teplote a potom sa skoncentrovala vo vákuu, čím vzniklo 800 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(ES) 334 (M+H+).
j) [(S)-1 “(1 -Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej
Do roztoku amínovej soli podľa príkladu 2i (200 mg, 0,49 mmol) v CH2CI2 sa pridal trietylamín (0,17 ml, 1,22 mmol), EDC (103,5 mg, 0,54 mmol), HOBt (73 mg, 0,54 mmol) a kyselina 2-naftoová (93 mg, 0,54 mmol). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, čo sa pozorovalo prostredníctvom TLC analýzy. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla sa s nasýteným NaHCO3, vodou, soľankou, vysušila sa (Na2SO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Kolónová chromatografia zvyšku (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytla 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 488 (M+H+).
k) [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila podľa postupu uvedeného v príklade 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 2j namiesto zlúčeniny podľa príkladu 1i:
Ή NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1 H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 12H); MS(EI): 486 (M+H+, 100%). Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC poskytla diastereomér 1: MS(EI) 486,3 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 486,3 (M+H+).
Príklad 3
Príprava [(S)-1 -(1 -benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
-81 a) [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 2j, s tým rozdielom, že namiesto kyseliny 2-naftoovej sa použila kyselina piperonylová: MS(ES) 482 (M+H+).
b) [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 3a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,5 (q, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 6H); MS(EI): 480 (M+H+, 100%). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC. Lyofilizácia eluentov poskytla diastereomér 1: MS(EI) 480,3 (M+H+), 959,6 (M+H+) a diastereomér 2: MS(EI) 480,3 (M+H+), 959,6 (M+H+).
Príklad 4
Príprava [(S)-1 -(1 -benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) [(S)-1-(1-Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzofu rá η-2-ka rboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 2j s tým rozdielom, že sa použila kyselina benzofurán-2-karboxylová namiesto kyseliny 2-naftoovej: MS(ES) 478 (M+H+).
b) [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 4a: 476 MS(EI): 492 (M+H+, 100%). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC.
-82Lyofilizácia eluentov poskytla diastereomér 1: MS(EI) 476,4 (M+H+), 951,6 (M+H+) a diastereomér 2: MS(EI) 476,4 (M+H+), 951,6 (M+H+).
Príklad 5
Príprava [(S)-1 -(1 -benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
a) [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 2j s tým rozdielom, že sa použila kyselina benzotiofén-2-karboxylová namiesto kyseliny 2-naftoovej: MS(ES) 494 (M+H+).
b) [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 5a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 10H): MS(EI): 492 (M+H+, 100%).
Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC. Lyofilizácia eluentov poskytla diastereomér 1: MS(EI) 492,4 (M+H+), 983,7 2M+H+) a diastereomér 2: MS(EI)
492,4 (M+H+), 983,7 2M+H+).
Príklad 6
Príprava naftylén-2-sulfonyl-[(S)-1 -(1 -benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-amidu
a) Naftylén-2-sulfonyl-[(S)-1-(1-benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-amid
Do roztoku amínovej soli podľa príkladu 2i (200 mg, 0,49 mmol) v CH2CI2 sa pridal trietylamín (0,24 ml, 1,72 mmol) a 2-naftalénsulfonylchlorid (122 mg, 0,54
-83mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, až kým sa neukončila reakcia, čo sa determinovalo prostredníctvom TLC analýzy. Reakčná zmes sa spracovala, vysušila (Na2SC>4), prefiltrovala a skoncentrovala. Kolónová chromatografia zvyšku (10% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytla 52 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 524 (M+l-ľ).
b) Naftylén-2-sulfonyl[(S)-1-(1-benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 6a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 12H): MS(EI): 522 (M+H+, 100%)
Príklad 7
Príprava [(S)-1 -(1 -benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny chinolín-2-karboxylovej
a) [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 2j s tým rozdielom, že sa použila kyselina 2-chinolínkarboxylová namiesto kyseliny 2-naftoovej: MS (ES) 489 (M+H+).
b) [<S)-1 -(1 -Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 7a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m. 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 11 H); MS(EI): 487 (M+H+, 100%).
-84Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC. Lyofilizácia eluentov poskytla diastereomér 1: MS(EI) 492,4 (M+H+), 983,7 2M+H+) a diastereomér 2: MS(EI)
492,4 (M+H+), 983,7 2M+H+).
Príklad 8
Príprava [(S)-1-(1-benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny
3,4-dichlórbenzoovej
a) [(S)-1 -(1 -Benzyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny
3,4-dichlórbenzoovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 2j s tým rozdielom, že sa použila kyselina 3,4-dichlórbenzoová namiesto kyseliny 2-naftoovej: MS(ES) 506 (M+H+).
b) [(S)-1-(1-Benzyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 3,4dichlórbenzoovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila všeobecným spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 8a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 8H); MS(EI): 504 (M+, 100%).
Príklad 9
Príprava 4-{(S)-metyl-2-[(chinolín-2-karbonyl)-amino]pentanoylamino}-3-oxo-1-[2-(3pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepánia
a) 4-((S)-2-ŕerc-Butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-1-[2-(3pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepánium
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (0,5 g, 1,46 mmol) v CH2CI2 sa pridal EDC (307 mg, 1,60 mmol), HOBt (216 mg, 1,60 mmol) a kyselina 3-(2pyridyl)fenyloctová (341 mg, 1,60 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do ukončenia reakcie, čo sa stanovilo prostredníctvom TLC analýzy.
-85Spracovanie a kolónová chromatografia (2% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca: MS(ES) 539 (M+H+).
b) 4-((S)-Amino-4-metylpentanoylamino)-3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]azepánium
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 9a (1,3 g) rozpustenej v metanole (20 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, čo sa stanovilo prostredníctvom TLC analýzy, a potom sa skoncentrovala vo vákuu, čím vzniklo 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI)439 (M+H+).
c) 4-{(S)-Metyl-2-[(chinolín-2-karbonyl)-amino]pentanoylamino}-3-hydroxy-1-[2-(3pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 7a s tým rozdielom, že bola použitá zlúčenina podľa príkladu 9b: MS(EI) 594 (M+H+).
d) 4-{(S)-Metyl-2-[(chinolín-2-karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-3-oxo-1-[2-(3pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 9c:
1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 ( m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,8 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 3H), 5,4 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 14H); MS(EI): 592 (M+H+, 100%).
Príklad 10
Príprava 1-((S)-2-benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentel)-4-{(S)-4-metyl-2-[(2chinolín-2-karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-3-oxo-azepánia
a) 1-((S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentyl)-4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepánium
-86Zlúčenina uvedená v názve odstavca bola pripravená spôsobom podľa príkladu 2h s tým rozdielom, že namiesto benzaldehydu bol použitý Cbz-leucinal: MS(EI) 577 (M+H+).
b) 4-((S)-2-Amino-4-metyl-pentanoylamíno)-1-((S)-2-terc-benzyloxykarbonylamino4-metyl-pentyl)-3-hydroxy-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina 10a: MS(EI) 477 (M+H+).
c) 1-((S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentyl)-4-{(S)-4-metyl-2-[(2-chinolín-2karbonyl )-amino]-pentanoylamino)}-3-hydroxy-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 7a s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina 10b: MS(EI) 632 (M+H+).
d) 1-((S)-2-Benzyloxykarbonylamino-4-metyl-pentyl)-4-{(S)-4-metyl-2-[(2-chinolín-2karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-3-oxo-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1 i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina 10c:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 12H), 1,5-2,1 (m, 10H), 2,2 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (M, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,5 (m, 1H); MS(EI): 630 (M+H+, 100%).
Príklad 11
Príprava 1 -benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-4-metyl-pentanoyIamino)-3-oxo-azepánia
a) 1-Benzoyl-4-((S)-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)-3-hydroxyazepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 9a s tým rozdielom, že kyselina benzoová bola použitá namiesto kyseliny 3-(2pyridyl)fenyloctovej: MS(EI) 448 (M+H+).
-87b) 4-((S)-2-Amino-4-metyl-pentanoylamino)-1-benzoyl-3-hydroxy-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 11a: MS(EI) 348 (M+H+).
c) 1 -Benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-4-metyl-pentanoylamino)-3hydroxy-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2j s tým rozdielom, že zlúčenina podľa príkladu 2j bola nahradená zlúčeninou podľa príkladu 11b a kyselina 2-naftoová bola nahradená kyselinou piperonylovou: MS(EI) 496 (M+H+).
d) 1 -Benzoyl-4-((S)-2-(benzo[1,3]dioxol-karbonylamino)-4-metyl-pentanoylamino)-3oxo-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 11c:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 7,2-8,4 (m, 8H); MS(EI): 494 (M+H+, 70%).
Príklad 12
Príprava 1-Benzoyl-4-((S)-2-(4-fluór-benzoylamino)-4-metyl-pentanoylamino)-3-oxoazepánia
a) 1-Benzoyl-4-((S)-2-(4-fluór-benzoylamino)-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 11c s tým rozdielom, že kyselina 4-fluórbenzoová nahradila kyselinu piperonylovú: MS(EI)470 (M+H+).
b) 1 -Benzoyl-4-((S)-2-(4-fluór-benzoylamino)-4-metyl-pentanoylamino)-3-oxo- azepánium
-88Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 12a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 9H); MS(EI): 468 (M+H+, 10%).
Príklad 13
Príprava 3-oxo-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl]amino}-pentanoylamino)-1-(4-metyl-pentanoyl)-azepánia
a) 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-1-(4metyl-pentanoyl)-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 9a s tým rozdielom, že kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová bola nahradená kyselinou izo-kaprovou: MS(EI) 442 (M+H+).
b) 4-((S)-2-Amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-1 -(4-metyl-pentanoyl) azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 13a: MS(EI) 342 (M+H+).
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl] amino}-pentanoylamino)-1 -(4-metyl-pentanoyl )-azepánium
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 13b (200 mg, 0,53 mmol) v dichlórmetáne sa pridal EDC (111 mg, 0,58 mmol), HOBt (78 mg, 0,58 mmol), TEA (0,11 ml, 0,79 mmol) a kyselina 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylová. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až kým sa neukončila reakcia, čo sa monitorovalo TLC analýzou. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli 160 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 615 (M+H+).
-89d) 3-Oxo-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-(4-metyl-pentanoyl)-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 13d:
’H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 12H), 1,5-2,1 (m, 8H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 5H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (m, 2H),
4,5-4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 4H): MS(EI): 613 (M+H+, 100%). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC. Lyofilizácia eluentov poskytla diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 14
Príprava 3-Oxo-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl] amino}-pentanoylamino)-1 -benzénsulfonyl azepánia
a) 1-Benzénsulfonyl-4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-metyl-pentanoylamino)-3hydroxy-azepánium
Do roztoku amínu podľa príkladu 2g (0,5 g, 1,46 mmol) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,4 ml, 2,92 mmol) a potom benzénsulfonylchlorid (0,28 ml, 2,18 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až kým sa neukončila reakcia, čo sa determinovalo TLC analýzou. Spracovanie a kolónová chromatografia (10% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli 450 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 484 (M+H+).
b) 4-((S)-2-Amino-metyl-pentanoylamino)-1-benzénsulfonyl-3-hydroxy-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina 14a: MS(EI) 384 (M+H+).
c) 3-Hydroxy-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl] amino}-pentanoylamino)-1-benzénsulfonyl-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 14b: MS(EI) 657 (M+H+).
-90d) 3-Oxo-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl]amino}pentanoylamino)-1-benzénsulfonyl-azepánium
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 14c:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H): MS(EI): 655 (M+H+, 100%).
Analýza diastereomémej zmesi analytickou HPLC (40:60 až 45:55 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok), 60 min, gradient 1 ml/min; inertsil ODS3 kolóna 4,6x250 mm; UV detekcia pri 215 nm) dokázala dva vrcholy (Rt = 44,6 min a 45,9 min). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC (40:60 až 50:50 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) gradient 12 ml/min, 60 min; inertsil ODS3 kolóna 250x20 mm; UV detekcia pri 215 nM). Lyofilizácia eluentov poskytla diastereomér 1 (anal. Rt = 44,6 min) a diastereomér 2 (anal. Rt = 45,9 min).
Príklad. 15
Príprava fenylamidu kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl]amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1-karboxylovej
a) Terc-butylester kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-1-fenylkarbamoyl-azepán-4-yl-karbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamovej
Do roztoku amínu podľa príkladu 2g (0,5 g, 1,46 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal fenylizokyanát (0,24 ml, 2,18 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do ukončenia reakcie, čo sa determinovalo prostredníctvom TLC analýzy. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli 578 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 463 (M+H+).
b) Fenylamid kyseliny 4-((S)-2-amino-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1karboxylovej
-91 Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 15a: MS(EI) 363 (M+H+).
c) Fenylamid kyseliny 3-hydroxy-4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karbonyl]amino}-pentanoylamino)-azepán-1 -karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 15b: MS(EI) 636 (M+H+).
d) Fenylamid kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2karbonyl]amino}pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 15c:
1H NMR (CDCla): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 9H): MS(EI): 634 (M+H+,100%)
Analýza diastereomérnej zmesi analytickou HPLC (40:60 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) izokratická zmes, 1 ml/min; inertsil ODS-3 kolóna 4,6x250 mm; UV detekcia pri 215 nm) ukázala dva vrcholy (Rt = 27,3 min a 30,1 min). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC (40:60 až 50:50 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) gradient, 12 ml/min, 60 min; inertsil ODS3 kolóna 250x20 mm; UV detekcia pri 215 nm). Lyofilizácia a odsolenie eluentov prostredníctvom extrakcie zmesou NaHCCh a etylacetátu poskytlo diastereomér 1 (anal. Rt = 27,3 min) a diastereomér 2 (anal. Rt = 30,1 min).
Príklad 16
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) ((S)-3-Metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
-92Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 9b: MS(EI) 712 (M+H+).
b) ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 16c:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 13H), 8,5 (m, 1H); MS(EI): 710 (M+H+, 100%) MS(EI).
Analýza diastereomérnej zmesi prostredníctvom analytickej HPLC (40:60 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) izokratická zmes, 1 ml/min; inertsil ODS3 kolóna 4,6x250 mm; UV detekcia pri 215 nm) ukázala dva vrcholy (Rt = 33,9 min a 37,9 min). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC (40:60 až 45:55 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) gradient, 12 ml/min, 60 min; inertsil ODS3 kolóna 250x20 mm; UV detekcia pri 215 nm). Lyofilizácia a odsolenie eluentov prostredníctvom extrakcie zmesou NaHCO3 a etyiacetátu poskytli diastereomér 1: MS(EI) 710,3 (M+H+) (anal. Rt = 33,9 min) a diastereomér 2: MS(EI) 710,3 (M+H+) (anal. Rt = 37,9 min).
Príklad 17
Príprava [(S)-1 -(benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny
5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) [(S)-1-(Benzoyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 5(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 11b: MS(EI) 621 (M+H+).
b) [(S)-1-(benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 5-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
-93Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 17a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (m, 5H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,4 (m, 1H),
7,2-8,4 (m, 11 H): MS(EI): 619 (M+H+, 100%)
Analýza diastereomérnej zmesi analytickou HPLC (40:60 až 55:45 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) 30 min. gradient, 1 ml/min; inertsil ODS-3 kolóna 4,6x250 mm; UV detekcia pri 215 nm) ukázala dva vrchloly (Rt = 13,5 min a
17,6 min). Diastereoméry sa separovali preparatívnou HPLC (40:60 až 45:55 CH3CN:20mM KHPO4 (pH 7 tlmivý roztok) 60 min gradient, 15 ml/min, 60 min; inertsil ODS-3 kolóna 250x20 mm; UV detekcia pri 215 nm). Lyofilizácia a odsoľovanie eluentov prostredníctvom extrakcie so zmesou NaHCO3 a etylacetátu poskytli diastereomér 1 (anal. Rt = 13,5 min) a diastereomér 2 (anal. Rt = 17,6 min).
Príklad 18
Príprava [(S)-1-(1-benzénsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny 5-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) [(S)-1-(1-Benzénsulfonyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 5-(2-pyrolidín-1-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 14c s tým rozdielom, že namiesto kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2karboxylovej sa použila kyselina 5-(2-pyrolidín-1-yl-etyloxy)-benzofurán-2karboxylová: MS(EI) 641 (M+H+).
b) [(S)-1-(Benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 5-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 18a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 11 H): MS (El): 639 (M+H+, 100%).
-94Príklad 19
Príprava [(S)-1-(1-benzénsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny 5-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) [(S)-1-(1-Benzénsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny
5-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 14c s tým rozdielom, že kyselina 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylová sa nahradila kyselinou 5-(2-piperidín-1-yl-etyloxy)-benzofurán-2-karboxylovou: MS(EI) 655 (M+H+).
b) [(S)-1-(1-Benzénsulfonyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 5-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 18a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 11 H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 5H), 2,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,0 (m, 1H),
7,2-8,4 (m, 11 H): MS(EI): 653 (M+H+, 100%).
Príklad 20
Príprava ((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofuráη-2-karboxylovej
a) Metoxymetylamid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctovej (1 g) v dichlórmetáne sa pridal hydrochlorid Λ/,Ο-dimetylhydroxylamínu (0,92 g), trietylamín (1,3 ml), HOBt (0,96 g) a EDC (1,1 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (40% zmes etylacetátu a hexánom) poskytli 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 257 (M+H+).
b) 5-(2-Morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karbaldehyd
-95Do roztoku metoxymetylamidu kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylovej (0,2 g) podľa príkladu 20a v THF sa pridal LAH (2,0 ml 1M roztoku v THF). Reakčná zmes sa miešala až kým sa neukončilo spotrebovávanie východiskového materiálu. Spracovanie poskytlo 160 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca.
c) 7erc-butylester kyseliny ((S)-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-etyl]-azepán-4ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl)-karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2g s tým rozdielom, že benzaldehyd sa nahradil 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy) benzofurán-2-karbaldehydom: MS(EI) 525 (M+H+).
d) {3-Hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-etyl]-azepán-4-yl}-amid kyseliny (S)-2amino-4-metyl-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 20c.
e) ((S)-3-Metyl-1 -{3-hydroxy-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 20d.
f) ((S)-3-Metyl-1-{3-oxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 20e:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 6H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,2 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,4 (m, 13H), 8,6 (m, 1 H); MS(EI): 696 (M+H+, 80%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 696 (M+H+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 696 (M+H+, 100%).
-96Príklad 21
Príprava ((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu kyseliny naftalén-2-karboxylovej
a) ((S)-3-Metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny naftalén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 20f s tým rozdielom, že kyselina 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylová sa nahradila kyselinou 2-naftoovou: MS(EI) 579 (M+H+).
b) ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl) amid kyseliny naftalén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 21b:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,3 (m, 1H),
7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 6H), 8,2 (M, 1H), 8,7 (m, 1H): MS(EI): 577 (M+H+, 100%).
Príklad 22
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu kyseliny 1 /7-indol-2-karboxylovej
a) ((S)-3-Metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4ylkarbamoyl}butyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 20f s tým rozdielom, že kyselina 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2karboxylová sa nahradila kyselinou 1/7-indol-2-karboxylovou: MS(EI) 568 (M+H+).
b) ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 22b:
-971H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,0-7,9 (m, 12H), 8,7 (m, 1H), 9,5 (m, 1H): MS(EI): 566 (M+H+, 100%)
Príklad 23
Príprava [(S)-1-(1-benzénsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny 1/7-indol-2-karboxylovej
a) [(S)-1 -(1 -Benzénsulfonyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny 1/-/-indol-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 2j s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 14b a kyselina naftoová sa nahradila kyselinou 1/-/-indol-2-karboxylovou: MS(EI) 527 (M+H+).
b) [(S)-1-(1-Benzénsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny 1 /7-indol-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 23b:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (dd, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 10H), 9,5 (b, 1H); MS(EI): 525 (M+H+, 10%).
Príklad 24
Príprava [(S)-1 -(1 -benzénesulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) [(S)-1 -(1 -Benzénsulfonyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kysel i ny benzofu rá η-2-ka rboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 23a s tým rozdielom, že kyselina benzofurán-2-karboxylová bola použitá namiesto kyseliny 1/7-indol-2-karboxylovej: MS(EI) 528 (M+H+).
-98b) [(5)-1 -(1 -Benzénsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzof u rá η-2-ka rboxyl ovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 24b:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (d, 1H). 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,2 (m, 10H).
Príklad 25
Príprava [(S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyljamidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) [(S)-3-M etyl-1 -{3-hydroxy-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 20e s tým rozdielom, že sa kyselina benzofurán-2-karboxylová použila namiesto kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylovej: MS(EI) 569 (M+H+).
b) [(S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl] amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 25b:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 5H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 14H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 567 (M+H+, 100%)
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, čím sa získal rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 656 (M+H+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 656 (M+H+, 100%).
Príklad 26
Príprava [(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -fenetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)butyl]amidu kyseliny
5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
-99Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobmi podľa príkladov 20c až 20f s tým rozdielom, že fenylacetaldehyd sa použil namiesto 5-(2morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karbaldehydu podľa príkladu 20c:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 4H), 2,7 (m, 6H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,5 (q, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,2 (m, 11 H); MS(EI): 619 (M+H+, 80%)
Diastereomérna zmes separovala prostredníctvom HPLC, čím sa poskytol rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 619 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 619 (M+H+, 100%).
Príklad 27
Príprava [(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -fenetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)butyl]amidu kyseliny naftylén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobmi podľa príkladov 2h až 2k s tým rozdielom, že sa použil fenylacetylaldehyd namiesto benzaldehydu podľa príkladu 2h:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,5 (q, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 7H),
7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 4H) 8,4 (m, 1H); MS(EI): 500 (M+H+, 100%).
Príklad 28
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentá novej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladov 14a a 14b s tým rozdielom, že sa použila 2-pyridínsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu podľa príkladu 14a: MS(EI) 385 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
- 100Do roztoku [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej podľa príkladu 28a (0,15 g) v dichlórmetáne sa pridalo TEA (0,11 ml), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) a kyselina benzofurán-2karboxylová (58 mg). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca: MS(EI) 529 (M+H+).
c) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 28b: 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H+, 40%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; 1HNMR: δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (d, 1 H); 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H),
7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; 1HNMR: δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H),
2,7 (t, 1H), 3,7 (d, i H); 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H+, 100%).
Príklad 29
Príprava {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny naftylén-2-karboxylovej
a) {(S)-3-M etyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 2-naftoová: MS(EI) 539 (M+H+).
-101 b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny naftylén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 29a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,0 (m, 1 H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 6H),
8,3 (m, 1 H), 8,4 (m, 1H); MS(EI): 537 (M+H+, 50%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 537 (M+H+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 537 (M+H+, 100%).
Príklad 30
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 28a: MS(EI) 658 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 29a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 4H),
7,4 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H), 8,7 (m, 1H); MS (EI): 656 (M+H+, 100%).
Diastereomérna zmes sa sparovala prostredníctvom HPLC, aby sa získal rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 656 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 656 (M+H+, 100%).
-102 Príklad 31
Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)benzofurán-2-karbonyl]-amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1-karboxylovej
a) Terc-butylester kyseliny 4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepán-1 -karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 1f (0,89 g) v zmesi etylacetátu a metanolu (30 ml zmesi v pomere 2:1) sa pridal 10% Pd/C a pripojil sa vodíkový balón. Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, čo sa monitorovalo prostredníctvom TLC analýzy, a potom sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (0,57 g).
b) Terc-butylester kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2karbonyl]amino}-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 13c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 31a.
c) Terc-butylester kyseliny 4-((S)-4-metyl-2-{[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2karbonyl]- amino}-pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1 -karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 31b:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 (m, 9H), 1,7 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 5H),
2,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 4,1 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 5H); MS(EI): 615 (M+H+, 100%).
Príklad 32
Príprava [(S)-3-metyl-1-[(3-oxo-azepán-4-yl)karbamoyl]-butyl]amidu kyseliny 4-((S)4-metyl-2-[5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán]-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 31c v THF (5 ml) sa pridala 1M HCI v éteri (5 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca:
-103 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 3,2 (dd, 3H), 3,7 (m, 6H), 4,0 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 6H); MS(EI): 515 (M+H+, 100%).
Príklad 33
Príprava {3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]azepán-4-yl}amidu kyseliny 4-metylpentánovej
a) Terc-butylester kyseliny 3-hydroxy-4-(4-metyl-pentanoylamino)-azepán-1 -karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1f s tým rozdielom, že sa namiesto Cbz-leucínu použila kyselina 4-metylpentánová: MS(EI) 329 (M+H+).
b) (3-Hydroxy-azepán-4-yl)-amid kyseliny 4-metyl-pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 33a (200 mg) v metanole (5 ml) sa pridal 4M HCI dioxán (5 ml). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (132 mg): MS(EI)229 (M+H+).
c) {3-Hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}amid kyseliny 4-metylpentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 9a s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 33a: MS(EI) 424 (M+H+).
d) {3-Oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}amid kyseliny 4-metylpentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 33c:
1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 7H),
8,7 (m, 1H); MS(EI): 422 (M+H+, 100%).
-104Príklad 34
Príprava terc-butylesteru kyseliny ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-naftylén-2-metyl-karbamovej
a) Metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-[naftalén-2-ylmetyl)-amino]-pentánovej
Do roztoku leucín metylester hydrochloridu (0,5 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,9 ml), 2-naftaldehyd (0,43 g) a triacetoxyborhydrid sodný (0,87 g). Zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes acetátu a dichlórmetánu) poskytli 0,4 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 286 (M+H+).
b) Metylester kyseliny (S)-2-(terc-butoxykarbonyl-naftalén-2-ylmetyl-amino)-4-metylpentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 34a (0,35 g) v dichlórmetáne sa pridal di-terc-butyldikarbonát (0,29 g). Po 2 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridal trietylamín a reakčná zmes sa zahrievala do refluxu. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes skoncentrovala a zvyšok sa purifikoval kolónovou chromatografiou (50% zmes hexánu a dichlórmetánu), čím vzniklo 0,17 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 386 (M+H+).
c) Kyselina (S)-2-(terc-butoxykarbonyl-naftalén-2-ylmetyl-amino)-4-metyl-pentánová
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 34b (0,17 g) v zmesi THF a metanolu (roztok v pomere 2:1) sa pridal LiOH (0,019 g). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca.
d) Benzylester kyseliny 4-[(S)-terc-butoxykarbonyl-naftylén-2-ylmetyl-amino)-4metyl-pentanoylamino]-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2e (0,11 g) v dichlórmetáne sa pridali EDC (0,08 g), HOBt (0,06 g) a kyselina podľa príkladu 34c. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes spracovala a podrobila chromatografii (5% zmes metanolu a dichlórmetánu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (0,18 g): MS(EI) 618(M+H+).
-105 e) 7erc-butylester kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyljnaftylén-2-ylmetyl-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 34d (0,17 g) v zmesi etylacetátu a metanolu (20:10 ml) sa pridal 10% Pd/C. Pripojil sa vodíkový balón a reakcia sa miešala až do ukončenia spotrebovávania východiskového materiálu. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa poskytla zlúčenina uvedená v názve odstavca (0,10 g): MS(EI) 484 (M+H+).
f) 7erc-butylester kyseliny ((S)-3-metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)acetyl]azepán-4- ylkarbamoyl}-butyl)-naftylén-2-metyl-karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 9a s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 34e: MS(EI) 679 (M+H+).
g) 7erc-butylester kyseliny ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepán-4ylkarbamoyl}-butyl)-naftylén-2-metyl-karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 34f:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 16H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 16H), 8,6 (m, 1H); MS(EI): 677 (M+H+, 100%).
Príklad 35
Príprava {3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyi)-acetyl]-azepán-4-yl}-amidu kyseliny (S)-4metyl-2-[(naftylén-2-ylmetyl)-amino]-pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 34g (20 mg) v THF sa pridala 1M HCl v éteri. Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia spotrebovávania východiskového materiálu a potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,5 (m,
5H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 16H), 8,7 (m, 1H); MS(EI):
577 (M+H+, 100%).
- 106Príklad 36
Príprava terc-butylesteru kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-methyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofurán-5-yloxy)-etyl]piperazín1 -karboxylovej
a) 7erc-Butylester kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín-1karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 28a (0,15 g) v dichlórmetáne sa pridal EDC (0,07 g), HOBt (0,05 g), trietylamín (0,11 ml) a terc-butylester kyseliny 4-[2-(2karboxybenzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín-1-karboxylovej. Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (10% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,10
g): MS(EI)757 (M+H+).
b) Terc-Butylester kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyrid ín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofurán-5-yloxy)etyl]-piperazín-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 36a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 14H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 6H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1 H); MS(EI): 755 (M+H+, 100%).
Príklad 37
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-butyl}amidu kyseliny 5-(2-piperizín-1 -yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina podľa príkladu 36b (0,02 g) sa rozpustila v 4M HCI v dioxáne.
Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie a potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca:
- 107 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-1,7 (m, 7H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3.5 (m, 1H). 3.8 (m, 5H), 4.1 (m, 3H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H): MS(EI): 655 (M+H+, 100%).
Príklad 38
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 28a (0,15 g) v dichlórmetáne sa pridal EDC (0,07 g), HOBt (0,05 g), trietylamín (0,11 ml) a kyselina 5-(2-cyklohexyletoxy)benzofurán-karboxylová (0,01 g). Reakčná zmes sa miešala až kým sa neukončila reakcia, čo sa sledovalo prostredníctvom TLC analýzy. Spracovanie a kolónová chromatografia (100% etylacetát) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,15 g): MS(EI) 655 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 38a: MS(EI) 653 (M+H+).
Príklad 39
Príprava ((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) ((S)-3-Metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 20d (0,15 g) v dichlórmetáne sa pridal EDC (0,06 g), HOBt (0,04 g), trietylamín (0,14 ml) a kyselina 5-(2-cyklohexyletoxy)benzofurán-karboxylová (0,09 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, čo sa sledovalo prostredníctvom TLC analýzy. Spracovanie a kolónová
-108 chromatografia (100% etylacetát) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,10 g): MS(EI)695 (M+lT).
b) ((S)-3-Metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl) amid kyseliny 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 39a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 18H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 13H), 8,7 (m, 1H): MS(EI): 693 (M+H+, 100%)
Príklad 40
Príprava ; ferc-butylesteru kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(3-pyridín-2-ylfenyl)-etylazepán-4ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}-benzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín1-karboxylovej
a) Terc-butylester kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(3-pyridín-2-yl-fenyl)etyl-azepán-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-benzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín-1karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 20d (0,15 g) v dichlórmetáne sa pridal EDC (0,06 g), HOBt (0,04 g), trietylamín (0,14 ml) a ŕerc-butylester kyseliny 4-[2-(2karboxybenzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín-1-karboxylovej (0,12 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, čo sa sledovalo prostredníctvom TLC analýzy. Spracovanie a kolónová chromatografia (10% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,09 g): MS(EI) 797 (M+H+).
b) Terc-Butylester kyseliny 4-[2-(2-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-etylazepán-4ylkarbamoyl]butylkarbamoyl}benzofurán-5-yloxy)-etyl]-piperazín-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 40a: MS(EI) 795,9 (M+H+).
-109Príklad 41
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-peridín-2-yl-fenyl)etyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amidu kyseliny 5-(2-piperizín-1 -yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 37 s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 40b:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 19H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H),
7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (m, 1H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 695 (M+H+, 70%).
Príklad 42
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-4-metyl-2(metyl-naftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej
a) Benzylester kyseliny 4-[(S)-2-(terc-butoxykarbonylmetylamino)-4-metyl-pentanoyl-amino]-3-hydroxy-azepán-1 -karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2e (0,35 g) v dichlórmetáne sa pridal /V-metyl-/\/-Boc-leucín (0,36 g), HOBt (0,2 g) a EDC (0,28 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli 0,6 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 492 (M+H+).
b) Terc-butylester kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyljmetyl-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 42a (0,6 g) v zmesi metanolu a etylacetátu (10:20 ml) sa pridal 10% Pd/C a pripojil sa vodíkový balón. Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím vzniklo 0,50 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 358 (M+H+).
c) Terc-Butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}metyl-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 42b (0,2 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,16 ml) a 2-pyridínsulfonylchlorid (0,15 g). Reakčná zmes sa miešala
-110až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,23 g): MS(EI)499 (M+H+).
d) [3-Hydroxy-1-(2-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2metylamino-pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 42c (0,23 g) v metanole (3,0 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (3,0 ml). Reakčná zmes sa miešala až kým sa neukončila reakcia. Skoncentrovaním sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca: MS(EI) 399 (M+H+).
e) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(metylnaftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 42d (0,05 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,07 ml), 2-naftaldehyd (0,05 g) a triacetoxybórhydrid sodný (0,11 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,03 g): MS(EI) 539 (M+H+).
f) [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(metylnaftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 42e:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 5H), 2,6 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 10H), 8,7 (m, 1 H); MS(EI): 537 (M+H+, 100%).
Príklad 43
Príprava {3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}-amidu kyseliny (S)-4metyl-2-(metyl-naftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej
- 111 a) Terc-butylester kyseliny ((S)-1 -{3-hydroxy-1 -[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyljazepán-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl)-metylkarbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 42b (0,25 g) sa pridala kyselina 3-(2pyridyl)fenyloctová (0,16 g), HOBt (0,12 g) a EDC (0,15 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etyiacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,24
g): MS(EI) 553 (M+H+).
b) {3-Hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}-amid kyseliny (S)-4metyl-2-metylamino-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 42d s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 43a: MS(EI) 453 (M+H+).
c) {3-Oxo-l-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-yl}-amid kyseliny (S)-4-metyl2-(metyl-naftalén-2-ylmetyl-amino)pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobmi podľa príkladov 42e až f s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 43b:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 5H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 15H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 591 (M+H+, 100%).
Príklad 44
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)-acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amidu kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) Metyl-((S)-3-metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 43b (0,1 g) v dichlórmetáne sa pridala kyselina 5-(2-morfolín-4-yl-etyloxy)benzofurán-2-karboxylová (0,06 g), HOBt (0,026
g), TEA (0,07 ml) a EDC (0,04 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia
-112reakcie. Spracovanie a chromatografia (20% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,07 g): MS(EI) 726 (M+H+).
b) Metyl-((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 44a:
1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, SH), 2,2 (m, 5H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 12H), 8,5 (m, 1H); MS(EI): 724 (M+H+, 100%).
Príklad 45
Príprava metyl-{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) Metyl-{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 42d (0,1 g) v dichlórmetáne sa pridala kyselina benzofurán-2-karboxylová (0,04 g), TEA (nadbytok), HOBt (0,03 g) a EDC (0,04 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,04 g): MS(EI) 542,9 (M+H+).
b) Metyl-{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 45a:
1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 8H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m,
1H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H);
MS(EI): 541 (M+H+, 10%).
-113Príklad 46
Príprava 2,2,2-Trifluór-/V-((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-/\/-naftylén-2-ylmetyl-acetamidu
a) Metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-[naftylén-2-ylmetyl-(2,2,2-trifluór-acetyl)-amino]pentá novej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 34a (0,5 g) v dichlórmetáne sa pridal uhličitan draselný (katalytické množstvo) a kyselina trifluóroctová (0,44 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu a potom sa skoncentrovala a podrobila chromatografii (20% zmes etylacetátu a hexánov), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca.
b) Lítna soľ kyseliny (S)-4-metyl-2-[naftylén-2-ylmetyl-(2,2,2-trifluór-acetyl)-amino]pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 46a (0,49 g) v zmesi THF a vody (3 ml roztoku v pomere 2:1) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (0,06 g). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (0,46 g): MS(EI) 366 (M+H+).
c) Benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-{(S)-4-metyl-2-[naftylén-2-ylmetyl-(2,2,2-trifluóracetyl)-amino]-pentanoylamino}-azepán-1-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2e (0,29 g) v dichlórmetáne sa pridal EDC (0,24 g), HOBt (0,16 g) a zlúčenina podľa príkladu 46b (0,46 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,25 g): MS(EI) 614 (M+H+).
d) 2,2,2-Trifluór-/V-[(S)-1 -(3-hydroxy-azepán-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-/\/-naftalén2-ylmetyl-acetamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
42b s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 46c: MS(EI) 480 (M+H+).
-114e) 2,2l2-Trifluór-N-((S)-3-metyl-1-{3-hydroxy-1-[2-(3-pyridín-2-ylfenyl)acetyl]-azepán4-ylkarbamoyl}-butyl)-A/-naftylén-2-ylmetyl-acetamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 43a s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 46d: MS(EI) 675 (M+H+).
f) 2,2,2-Trifluór-/V-((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(3-pyridín-2-yl-fenyl)-acetyl]azepán-4ylkarbamoyl}-butyl)-A/-naftylén-2-ylmetyl-acetamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 46e:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,2-8,0 (m, 14H), 8,7 (m, 1H): MS(EI): 673 (M+H+, 100%).
Príklad 47
Príprava benzylesteru kyseliny 4-[(S)-(metánsulfonyl-naftylén-2-ylmetyl-amino)-4metyl-pentanoylamino]-3-oxo-azepán-1-karboxylovej
a) Metylester kyseliny (S)-2-(metánsulfonyl-naftyién-2-ylmetyl-amino)-4-metylpentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 34a (0,5 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,36 ml) a metánsulfonylchlorid (0,16 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do ukončenia reakcie. Spracovanie a chromatografia (20% zmes etylacetátu a hexánov) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,24 g).
b) Lítna soľ kyseliny (S)-2-(metánsulfonyl-naftylén-2-yl-metyl-amino)-4-metyipentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 46b s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 47a: MS(EI) 348 (M+H+).
-115c) Benzylester kyseliny 4-[(S)-(metánsulfonyl-naftylén-2-ylmetyl-amino)-4-metylpentanoylamlno]-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 46c s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 47b: MS(EI) 596 (M+H+).
d) Benzylester kyseliny 4-[(S)-(metánsulfonyl-naftylén-2-ylmetyl-amino)-4-metylpentanoylamino]-3-oxo-azepán-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 47c:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 5H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 3H), 7,2-8,0 (m, 13H); MS(EI): 596 (M+3H+, 100%).
Príklad 48
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amidu kyseliny chinolín-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b sa tým rozdielom, že sa kyselina benzofurán-2-karboxylová nahradila kyselinou chinolín-2-karboxylovou: MS(EI) 540 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 48a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H),
7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,1 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,7 (m, 2H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
-116Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Príklad 49
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amidu kyseliny chinolín-8-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chínolín-8-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina chinolín-8-karboxylová: MS(EI) 540 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-8-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 49a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Príklad 50
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amidu kyseliny chinolín-6-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-6-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina chinolín-6-karboxylová: MS(EI) 540 (M+H+).
- 117b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-6-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 50a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+K 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Príklad 51
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amidu kyseliny chinolín-4-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-4-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
I
28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina chinolín-4-karboxylová: MS(EI) 540 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-4-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 51a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,5-7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H),
7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 8,9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%)
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
-118Príklad 52
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny chinolín-3-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amÍd kyseliny chinolín-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina chinolin-3-karboxylová: MS(EI) 540 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 52a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (m 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,77,9 (m, 4H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 9,3 (m, 1 H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Príklad 53
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny izochinolín-3-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny izochinolín-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina izochinolín-3-karboxylová: MS(EI) 540 (M+H+).
-119b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny izochinolín-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 53a:
Ή NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,7 (m, 3H), 9,2 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Príklad 54
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny izochinolín-1-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny izochinolín-1-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina izochinolín-1-karboxylová: MS(EI) 540 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny izochinolín-1 -karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 54a:
Ή NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7-8,0 (m, 6H),
8,7 (m, 3H), 9,5 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 537 (M+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 537 (M+, 100%).
Príklad 55
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
-120a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina chinoxalín-2-karboxylová: MS(EI) 541 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 55a:
1H NMR (CDCla): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 3H),
8,2 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,7 (m, 1H), 9,5 (m, 1 H); MS(EI): 539 (M+H+, 30%).
Príklad 56
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej sa použila kyselina benzo[b]tiofén-2-karboxylová: MS(EI) 545 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 56a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 6H),
8,7 (m, 1H); MS(EI): 543 (M+H+, 60%).
-121 Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; ’HNMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H); MS (El): 543 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; 1,0 (m, 6H), 1,52,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1 H); MS(EI): 543 (M+H+, 100%).
Príklad 57
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amidu kyseliny 1,8-naftyridín-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1,8-naftyridín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 1,8-naftyridín-2-karboxylová: MS(EI)541 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1,8-nafthyridín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 57a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,5 (m, 2H), 9,2 (m, 1H); MS(EI): 539 (M+H+, 100%)
Príklad 58
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1/-/-indol-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1 /-/-indol-2-karboxylovej
-122 Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa nároku 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 1/7-indol-2-karboxylová: MS(EI) 528 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1 H-indol-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 58a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H), 9,4 (b, 1H); MS(EI): 526 (M+H+, 80%).
Príklad 59
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 5-metoxybenzofurán-2-karboxylová: MS(EI) 559 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 59a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m. 1H), 3,7 (d, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1 H); MS(EI): 557 (M+H+, 70%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; 1HNMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2
- 123 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (m, 4H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 7,0 (m, 4H),
7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (d, 1H); MS (El): 557 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 557 (M+H+, 100%).
Príklad 60 {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny
5-bróm-furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 5-bróm-2-furová: MS(EI) 558 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 60a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1 H), 6,5 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m,1H); MS(EI): 555 (M+H+, 60%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 555 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 555 (M+H+, 100%).
Príklad 61
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furán-2-karboxylovej
-124Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 2-furová: MS(EI) 479 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 61a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS(EI): 477 (M+H+, 50%).
Príklad 62
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-nitro-furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-nitro-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 5-nitro-2-furová: MS(EI) 524 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-nitro-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 62a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,7 (m, 1 H); MS(EI): 522 (M+H+, 80%).
Príklad 63
- 125Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-(4-nitro-fenyl)-furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(4-nitro-fenyl)-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 5-(4-nitrofenyl)-2-furová: MS(EI) 600 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(4-nitro-fenyl)-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 63a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 2H),
7,9-8,0 (m, 4H), 8,5 (m, 1H), 8,6 (m, 1H); MS(EI): 598 (M+H+, 80%).
Príklad 64
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-furová: MS(EI) 623 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 64a:
- 1261H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 4H) 8,7 (m, 1H); MS(EI): 621 (M+H+, 80%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 621 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 621 (M+H+, 100%).
Príklad 65
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny tetrahydro-furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kysel i ny tetrahyd ro-fu rá n -2-ka rboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina tetrahydrofurán-2-karboxylová: MS(EI) 483 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kysel i ny tetra hyd ro-fu rá η-2-ka rboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 65a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 12H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,7 (m, 1H). MS(EI): 481 (M+H+, 80%).
Príklad 66
Príprava [3-oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylj-amidu kyseliny (S)-4-metyl-2-(2fenoxy-acetylamino)-pentánovej
a) [3-Hydroxy-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2-fenoxyacetylamino)-pentánovej
- 127 Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina fenoxyoctová: MS(EI) 519 (M+H+).
b) [3-Oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2-fenoxyacetylamino)-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 66a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (m, 1H); MS(EI): 517 (M+H+, 60%).
Príklad 67
Príprava [3-oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-[2-(4-fluórfenoxy)-acetylamino]-4-metyi-pentánovej
a) [3-Hydroxy-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-[2-(4-fluór-fenoxy)acetylamino]-4-metyl-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 4-fluórfenoxyoctová: MS(EI) 537 (M+H+).
b) [3-Oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-[2-(4-fluór-fenoxy)acetylamino]-4-metyl-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 67a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,6 (d,
1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (m, 1H); MS(EI): 535 (M+H+, 50%).
Príklad 68
-128 Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl)-3butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) 7erc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (0,25 g) v dichlórmetáne sa pridala kyselina pikolínová (0,09 g), EDC (0,14 g) a HOBt (0,10 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,35
g)·
b) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-karbonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 68a (0,34 g) v metanole (6 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (6 ml). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie a potom sa skoncentrovala, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca (0,34 g): MS(EI) 349 (M+H+).
c) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-butyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 68b: MS(EI) 493 (M+H+).
d) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
1i s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 68c:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,7 (m,
1H), 4,7 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 8H), 8,2 (m, 1 H); MS(EI): 491 (M+, 100%).
-129Príklad 69
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve príkladu sa pripravila spôsobmi podľa príkladov 68a až d s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny pikolínovej podľa príkladu 68c použil N-oxid kyseliny pikolínovej:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 3H), 5,5 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,1 (m, 2H); MS(EI): 507 (M+, 20%).
Príklad 70
Príprava benzylesteru kyseliny 4-((S)-2-terc-butylkarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3-oxo-azepán-1-Karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve príkladu sa pripravila spôsobom podľa príkladu 92j s tým rozdielom, že sa namiesto {(S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2karboxylovej použil benzylester kyseliny 4-((S)-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej. Zvyšok sa purifikoval prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS(M+H+): 476,2; 1 H-NMR (400 MHz, CDCh): 7,40-6,95 (m, 7H), 5,25-4,60 (m, 4H), 4,40-4,06 (m, 2H), 3,703,58 (t, 1H), 2,70-2,50 (m, 1H), 2,25-1,30 (m, 16H); a druhý eluujúci diastereomér: 1,00-0,85 (d, 6H); a druhý eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 476,2.
Príklad 71
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -metyl-1 N-imidazol-4-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej
a) Terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(1-metyl-1/-/-imidazol-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl}-karbamovej
-130 Do roztoku amínu podľa príkladu 2g v metylénchloride (5 ml) sa pridal pyridín (92 μΙ, 1,14 mmol) a následne 1-metylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,112 g, 0,623 mmol). Reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom premyl s nasýteným vodným NaHCCb, s vodou a soľankou. Produkt sa purifikoval prostredníctvom kolónovej chromatografie (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,172g, 68%):
1HNMR (400MHz, CDCI3) δ 7,6 (d, 1 H), 7,5 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS(ESI): 488,2 (M+H)+
b) [3-Hydroxy-1-(1-metyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2amino-4-metyl-pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 71a (0,172 g, 0,353 mmol) v minimálnom MeOH sa pridala 4M HCI v dioxáne (10 ml) a miešal sa 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala a azeotropovala s toluénom (dvakrát), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky: MS(ESI): 388,2 (M+H)+
c) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-metyl-1A7-imidazol-4-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 71b (0,137 g, 0,353 mmol), kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej (0,86 g, 0,388 mmol), trietylamínu (2,46 ml, 1,77 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,01 g, 0,070 mmol) v DMF (5ml) sa pridal hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu (0,074 g, 0,388 mmol). Po 16 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa roztok zriedil s EtOAc a postupne sa premyl s nasýteným vodným uhličitanom sodným, vodou (dvakrát) a nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Produkt sa purifikoval prostredníctvom kolónovej chromatografie (silikagél; zmes metanolu a dichlórmetánu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,088 g, 42%): MS(ESI): 592,1 (M+H)+
-131 d) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-metyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej
Oxalylchlorid (52 μΙ, 0,596 mmol) sa ochladil na -78 °C. K nemu sa po kvapkách pridal dimetylsulfoxid (106 μΙ,1,49 mmol) v metylénchloride. Po 15minútovom miešaní pri -78 °C sa pomaly pridal alkohol v metylénchloride a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa pridal Et3N (416 μΙ, 2,98 mmol). Roztok sa potom zahrial na laboratórnu teplotu a reakcia sa ukončila vodu a extrahovala sa do metylénchloridu. Organická vrstva sa separovala a premyla so soľankou, vysušila sa na MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Produkt sa purifikoval prostredníctvom kolónovej chromatografie (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,068g, 78%): 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 6,8-7,6 (m, 14H), 4 (d, 12H), 1 (d, 12H); MS(ESI): 590,1 (M+H)+
Príklad 72
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[1 -(5-metyl-1 H-[ 1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) Benzylester kyseliny 4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán1-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2f (3,5 g, 7,33 mmol) v EtOAc (0,5 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (12,8 ml). Zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala a azeotropovala s toluénom (2 x 20 ml), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme svetložltého oleja (3,13g, 100%): MS(ESI) 378,4 (M+H)+
b) Benzylester kyseliny 4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)amino]-4-metylpentanoylamino}-3-hydroxy- azepán-1 -karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72a (3,13g, 7,57 mmol), kyseliny benzofurán-2-karboxylovej (1,35 g, 8,32 mmol), trietylamínu (1,17 ml, 8,25 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,2 g, 1,48 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal
-132 hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu (1,6 g, 8,33 mmol). Po 16hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa roztok zriedil s EtOAc a postupne sa premyl s nasýteným vodným uhličitanom sodným, vodou (dvakrát) a soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes etylacetátu a dichiórmetánu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (3,7 g, 93%). 1HNMR (400MHz, CDCI3): δ 6,8-7,7 (m, 12H), 5,35 (s, 2H), 1,0 (d, 6H): MS(ESI): 522 (M+H)+
c) [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-amid kyseliny benzofurán2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72b (2,6 g, 4,9 mmol) v EtOAc (150 ml) sa pridalo 10% paládium na uhlíku (1,3 g) a miešal sa pri laboratórnej teplote 64 hodín vo vodíkovej atmosfére. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (1,92 g, 100%): 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 6,8-7,7 (m, 7H), 1,02 (d, 6H); MS(ESI)388 (M+H)
d) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(5-metyl-1 /7-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72c (0,100 g, 0,25 mmol) a trietylamínu (35 μΙ, 0,25 mmol) v metylénchloride (2 ml) sa pridal 5-metyl-1 H-1,2,4triazolsulfonylchlorid (0,043g, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať 10 minút a potom sa premyla s nasýteným vodným NaHCO3, vodou a nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Zlúčenina sa purifikovala kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes etylacetátu a hexánu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme svetložltého oleja (0,111,84%); MS(ESI) 532,73 (M+H)+
e) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(5-metyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
-133 Do miešaného roztoku zlúčeniny 72d (0,108 g, 0,206 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) sa pridal trietylamín (172 μΙ, 1,23 mmol) a následne pyridín-oxid sírový (0,116 g, 0,718 mmol) a miešal sa 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a premyla sa s vodou (dvakrát). Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Surový produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,08g, 81%); 1HŇMR (400MHz, CDCI3): δ 7,1-7,7 (m, 7H), 2,65 (s, 3H), 1,0 (d, 6H); MS(ESI): 552,71 (M+Na)+
Príklad 73
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[1 -(1 -metyl-1 /7-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(1-metyl-1/-/-imidazol-3-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72c (0,100 g, 0,25 mmol) a trietylamínu (35 μΙ, 0,25 mmol) sa pridal 1-metylimidazol-sulfonylchlorid (0,046 g, 0,255 mmol). Reakčná zmes sa miešala 10 minút a premývala sa s nasýteným vodným NaHCO3, vodou a nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Zlúčenina sa purifikovala kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes etylacetátu a hexánu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme svetložltého oleja (0,113 g, 82%); 1HNMR (400 MHz, CDCb): δ 6,9-7,7 (m, 9H), 3,9 (2s, 3H), 1,0 (d, 6H); MS(ESI): 531,8 (M+H)+
b) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(1 -metyl-1 /7-imidazol-3-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 73a (0,085 g, 0,159 mmol) v dimetylsulfoxide sa pridal trietylamín (133 μΙ, 0,95 mmol) a následne oxid sírovýpyridín (0,08 g, 0,5 mmol) a miešal sa 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a premyla sa s vodou (dvakrát). Organická vrstva sa
-134 vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Surový produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,072g, 83%). MS(ESI): 529,76 (M+H)+
Príklad 74
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(1/-/-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(1/-/-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72c (0,100 g, 0,25 mmol) a trietylamínu (35 μΙ, 0,25 mmol) sa pridal 2-imidazolsulfonylchlorid (0,046 g, 0,255 mmol). Reakčná zmes sa miešala 10 minút a premyla sa s nasýteným vodným NaHCO3, vodou a nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Zlúčenina sa purifikovala prostredníctvom kolónovej chromatografie (silikagél; zmes etyiacetátu a hexánu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme svetložltého oleja (0,113g, 82%); 1HNMR (400MHz, CDCI3): δ 7,1-7,7 (m, 9H), 4,8 (s, 1H), (d, 6H); MS(ESI): 517,76 (M+H)+
b) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(1 H-imidazol-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl) amid kyseliny benzofurán-2-karboxyiovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 74a (0,107 g, 0,206 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) sa pridal trietylamín (172 μΙ, 1,23 mmol), nasledoval oxid sírový-pyridín (0,115 g, 0,718 mmol) a miešal sa 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a premyla sa s vodou (dvakrát). Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Surový produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,09g, 85%); MS(ESI): 515,84 (M+H)+
- 135 Príklad 75
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) Terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl}-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) sa pridal P-NMM (4,0 g) a tioazol-2-sulfonylchlorid (1,6 g, 8,75 mmol). Po pretrepávaní pri laboratórnej teplote cez noc sa roztok prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (2,50 g, 5,10 mmol, 70%); MS: 490,91 (M+H)+.
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hyroxy-1 -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 75b (0,15 g, 0,45 mmol) VCH2CI2 (20 ml) sa pridala kyselina benzofurán-2-karboxylová (0,109 g, 0,172 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,106 g, 0,762 mmol) a P-EDC (0,85 g, 1 mmol/g) v CH2CI2 (10 ml). Po pretrepávaní pri laboratórnej teplote cez noc sa roztok ošetril s trisamínom (0,589 g, 3,75 mmol/g). Po ďalšom dvojhodinovom pretrepávaní sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (166,7 mg, 70%); MS(ESI): 535,3 (M+H)+.
c) {S}-3-Metyl-1 -[3-oxo-l -(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 75c (166,7 mg, 0,313 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridalo Dess-Martinovo reakčné činidlo (265,5 mg, 0,626 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 2 hodín sa zároveň do roztoku pridali roztok tiosíranu sodného (2 ml 10% roztoku vo vode) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (2 ml). Vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (2x). Organické fázy sa spojili, premyli sa s nasýtenou soľankou, vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali sa a skoncentrovali sa. Zvyšok sa purifikoval prostredníctvom HPLC (zmes etanolu a hexánu v pomere 50:50, 20 ml/min, 25 min,
-136WhelkO-l (R,R) 21x250mm kolóna, UV detekcia pri 280 nm a 305 nm), čím vznikol prvý eluát vo forme bielej tuhej látky (84,8 mg, 50,8 %). MS(ESI): 533,2 (M+H)+ a druhý eluát vo forme bielej tuhej látky (50,1 mg, 30,0%) MS: 533,2 (M+l-ľ).
Príklad 76
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) ľerc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl}-karbamovej
Do roztoku amínu podľa príkladu 2g v metylénchloride (5 ml) sa pridal pyridín (92 μΙ, 1,14 mmol) a následne 1-metylimidazol-4-sulfonylchlorid (0,112 g, 0,623 mmol). Reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa potom premyl s nasýteným vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme tuhej bielej látky (0,172 g, 68%): 1HNMR (400MHz, CDCI3): δ 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS(ESI): 488,2 (M+H)+
b) [3-Hydroxy-1-(1-metyl-1/7-imidazol-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2amino-4-metyl-pentánovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 76a (0,172 g, 0,353 mmol) v minimálnou MeOH sa pridala 4M HCI v dioxáne (10 ml) a miešal sa 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala a azeotropovala s toluénom (dvakrát), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky. MS(ESI): 388,2 (M+H)+
c) {(S)-3-Metyl-1-[1-(1-metyl-1/-/-imidazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72c (0,2 g, 0,471 mmol), kyseliny benzofurán-2-karboxylovej (0,084 g, 0,388 mmol), trietylamínu (72 μΙ, 0,517 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,012 g, 0,088 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal
- 137hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu (0,099 g, 0,515 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote trvajúcom 16 hodín sa roztok zriedil s EtOAc a premyl sa postupne s nasýteným vodným uhličitanom sodným, vodou (dvakrát) a nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a dichlórmetánu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,226g, 90%): 1HNMR (400MHz, CDCb): δ 6,98,1 (m, 18H), 3,75 (2s, 6H), 1 (d, 12H); MS(ESI): 531,80 (M+H)+
d) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(1 -metyl-1 /-/-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyljbutyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 76a (0,226 g, 0,426 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) sa pridal trietylamín (355 μΙ, 2,55 mmol) a následne pyridín-oxid sírový (0,238 g, 1,48 mmol) a miešal sa 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila s EtOAc a premyla sa s vodou (dvakrát). Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Surový produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a metylénchloridu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,168 g, 76%): 1HNMR (400MHz, CDCI3): δ 7,1-7,7 (9m, 18H), 3,7 (2s, 6H), 0,9 (d, 12H); MS(ESI): 529,80 (M+H)+
Príklad 77
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl]amidu kyseliny 5-(4-oxy-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 30b (0,01 g) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridal m-CPBA (0,008 g). Reakčná zmes sa miešala cez noc. Spracovanie a kolónová chromatografia (30% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve príkladu:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (m 2H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0
- 138(m, 1 H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (m, 1H); MS(EI): 671 (M+, 100%).
Príklad 78
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) Benzylester kyseliny 4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán1 -karboxylovej
Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-((S)-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-4metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej podľa príkladu 2f (4,0 g) v metanole (20 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny, potom sa skoncentrovala, čím sa poskytla zlúčenina uvedená v názve odstavca (3,8 g): MS(EI) 378 (M+H+).
b) Benzylester kyseliny 4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)3- hydroxy-azepán-1-karboxylovej podľa príkladu 78a (3,2 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal EDC (1,48 g), HOBt (1,05 g), TEA (1,29 ml) a kyselina benzofurán-2karboxylová. Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (2% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (3,78 g): MS(EI) 521 (M+H+).
c) [(S)-1-(3-Hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzofurán2-karboxylovej
Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)amino]4- metyl-pentanoylamino}-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej podľa príkladu 78b (1,6 g) v zmesi metanolu a etylacetátu (50 ml: 100 ml) sa pridal 10% Pd/C. Reakčná zmes sa miešala pod vodíkovým balónom 2 hodiny a potom sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (1,16 g): MS(EI) 387 (M+H+).
-139d) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku [(S)-1 -(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 78c (0,3 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,17 ml) a následne 3-pyridínsulfonylchlorid (0,25 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do ukončenia reakcie, čo sa určilo prostredníctvom TLC analýzy. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a etylacetátu) poskytli 0,32 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(EI) 528 (M+H+).
e) {(S)-3-M etyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-3-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 78d:
1H NMR (CDCIs): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H),
8,1 (m, 1H), 8,9-9,0 (m, 2H); MS(EI): 526 (M+, 100%).
Príklad 79
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyljamidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoylj-butyljamidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 78d (0,05 g) v dichlórmetáne sa pridal m-CPBA (0,05 g). Reakčná zmes sa miešala cez noc. Spracovanie a kolónová chromatografia (10% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,03 g): MS(EI) 544 (M+H+).
-140 b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-3-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-3sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 79a:
Ή NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,1-8,2 (m, 2H). MS(EI): 542 (M+, 50%).
Príklad 80
Príprava {(S)-1-[(3,4-dichlórbenzén-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny chinolín-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve príkladu sa pripravila spôsobom podľa príkladov 75a až 75d s tým rozdielom, že namiesto tioazol-2-sulfonylchloridu podľa príkladu 75a sa použil 3,4-dichlórsulfonylchlorid a namiesto kyseliny benzofurán-2karboxylovej sa použila kyselina chinolín-3-karboxylová:
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,34 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,81 (m, 3H),
7,60 (m, 3H), 7,19 m, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),
3,51 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,60 (m, 5H), 1,01 (m, 6H).
Príklad 81
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(1-metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5-hydroxy-benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(1-metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-hydroxy-benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny podľa príkladu 76b (0,1 g, 0,235 mmol), kyseliny 5-hydroxybenzofurán-2-karboxylovej (0,046 g, 0,256 mmol), trietylamínu (36 μΙ, 0,256 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,006 g, 0,044 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal hydrochlorid (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu (0,05 g, 0,26
-141 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 16 hodín sa roztok zriedil s EtOAc a postupne sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou (dvakrát) a nasýtenou soľankou. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél; zmes metanolu a dichlórmetánu), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,129g, 100%).
’HNMR (400MHz, CDCI3): δ 6,8-8 (m, 16H), 3,6 (2s, 6H), 0,85 (d, 12H). MS(ESI):
547,88 (M+H)+
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(1-metyl-1/7-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-hydroxy-benzofurán-2-karboxylovej
Oxalylchlorid (13 μΙ, 0,149 mmol) sa ochladil na -78 °C. Po kvapkách sa k nemu pridal dimetylsulfoxid (28 μΙ, 0,394 mmol) v metylénchloride. Po 15minútovom miešaní pri -78 °C sa,pomaly pridal alkohol podľa príkladu 81a v metylénchloride a zmes sa miešala hodinu a potom sa pridal Et3N (7 μΙ, 0,05 mmol). Roztok sa potom zahrial na laboratórnu teplotu a reakcia sa ukončila vodou a reakčná zmes sa extrahovala do metylénchloridu. Organická vrstva sa oddelila a premyla so soľankou, vysušila sa na MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa. Produkt sa purifikoval kolónovou chromatografiou (silikagél: zmes metanolu a metylénchloridu), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,021 g, 78%): MS(ESI) 545,9 (M+H)+
Príklad 82
Príprava {(S)-3-metyl-1-í3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku [(S)-1 -(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 78c (0,10 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,07 ml) a následne 2-pyridínsulfonylchlorid /V-oxid. Reakčná
- 142zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Spracovanie a chromatografia (10% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,01 g): MS(EI) 544 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 82a:
1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 9H), 8,1-8,2 (m, 2H). MS(EI): 542 (M+, 20%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, čím sa poskytol rýchlejšie eluujúci diastereomér; 1HNMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 9H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 542 (M+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 542 (M+H+, 100%).
Príklad 83
Príprava kyseliny 2-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxo-azepán-1-sulfonyl)-benzoovej
a) Metylester kyseliny 2-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxy-azepán-1-sulfonyl )-benzoovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 75a až c s tým rozdielom, že sa namiesto 2-tiazolsulfonylchloridu použil 2karboxymetylsulfonylchlorid: MS(M+H+)=585,56, M+Na+=607,76, 2M+H+=1170,48.
b) Kyselina 2-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3hydroxy-azepán-1-sulfonyl )-benzoová
-143 Metylester kyseliny 2-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-3-hydroxy-azepán-1-sulfonyl)-benzoovej (zlúčenina 83a, 180 mg, 0,309 mmol) sa rozpustil v zmesi MeOH a vody v pomere 5:1 (6 ml) a pridal sa LiOH (14 mg, 0,34 mmol) a reakčná zmes sa miešala a refluxovala 6 hodín. Reakčná zmes sa potom zastavila vo vode a 6N HCl (nastavená na pH=2), extrahovala sa s EtOAc (3 x 10 ml), vysušila sa na MgSO4, prefiltrovala sa, skoncentrovala sa a podrobila sa chromatografii (silikagél, zmes 1% kyseliny octovej, 4% MeOH a CH2CI), čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca vo forme bielej tuhej látky (48 mg, 27 %): M+H+=572,2
c) Kyselina 2-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3oxo-azepán-1 -sulfonyl)-benzoová
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 75d s tým rozdielom, že sa namiesto {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(tiazol-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina 2-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3hydroxy-azepán-1-sulfonyl)-benzoová: MS(M+H+): 570,2 (M+H+).
1H NMR (400Hz, CDCI3-CD3OD): δ 8,05-7,95 (m, 1H), 7,70-7,15 (m, 8H), 5,15-5,00 (m, 1H), 4,95-4,75 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
Príklad 84
Príprava kyseliny 3-(4-{(S)-2-[(benzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxo-azepán-1-sulfonyl)-benzoovej
Zlúčenina uvedená v názve príkladu sa pripravila spôsobom podľa príkladu 83 s tým rozdielom, že sa namiesto 2-karboxymetylbenzénsulfonylchloridu použil 3karboxymetylbenzénsulfonylchlorid: MS 570,2 (M+H+);
1H NMR (400Hz, CDCI3-CD3OD): δ 8,46 (d, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H),
5,10-5,05 (m, 1H), 4,95-4,78 (m, 1H), 4,75-4,55 (q, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 1H), 0,98 (t, 6H).
-144Príklad 85
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yIkarbamoyl]butyljamidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
a) 7erc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl-karbamovej
Do roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamovej podľa príkladu 2g (2,5 g) v dichlórmetáne (100 ml) a nasýteného hydrogénuhličitanu sodného sa pridal čerstvo pripravený 2-pyridínsulfonylchlorid A/-oxid (pripravil sa prebublávaním plynného chlóru cez roztok 2merkaptopyridín /V-oxidu 9M HCI približne 90 minút; potom sa odstránil nadbytok chlóru vo vákuu, čím vznikol 3-pyridínsulfonylchlorid /V-oxid). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Spracovanie a kolónová chromatografia (10% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (2,0 g): MS(EI) 500 (M+H+).
b) [3-Hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-amino-4metyl-pentánovej
Do roztoku ŕerc-butylesteru kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridínsulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl-karbamovej podľa príkladu 85a (2,0 g) v metanole (20 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny, potom sa skoncentrovala, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve odstavca (1,8 g): MS(EI) 400 (M+H+).
c) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Do roztoku [3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-sulfonyl)azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej podľa príkladu 85b (0,25 g) v dichlórmetáne (12 ml) sa pridal trietylamín (0,12 ml), EDC (0,11 g), HOBt (0,077 g) a kyselina benzo[b]tiofén-2-karboxylová. Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (10% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,26 g): MS(EI) 560 (M+H+).
- 145d) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej podľa príkladu 85c:
’H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,8 (m, 3H),
8,1-8,2 (m, 2H). MS(EI): 558 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, čím sa poskytol rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 558 (M+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 558 (M+, 100%).
Príklad 86
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyljamid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 5-bróm-2-furová: MS(EI) 574 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej podľa príkladu 86a:
’H NMR (CDCb: δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q,
1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 2H),
8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 570 (M+, 100%).
-146Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 572 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 572 (M+H+, 100%).
Príklad 87
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kysliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylová: MS(EI) 604 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofurán-2karboxylovej podľa príkladu 87a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 7H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (m, 1 H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 602 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 602 (M+, 100%), a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 602 (M+, 100%).
Príklad 88
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyll-butyl}amidu kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej
-147 a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použil Noxid kyseliny pikolínovej: MS(EI) 505 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej podľa príkladu 88a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,1 (m, 1 H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m 2H), 8,3-8,4 (m, 2H),
8,6 (m, 1H); MS(EI): 503 (M+, 100%).
Príklad 89
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-4-metyl-2(pyridín-2-sulfonylamino)-pentánovej
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(pyridín2-sulfonylamino)-pentánovej
Do roztoku [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej podľa príkladu 28a (0,25 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,27 ml) a 2-pyridínsulfonylchlorid (0,15 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,09 g): MS(EI) 525 (M+hľ).
b) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2(pyridín-2-sulfonylamino)-pentánovej
- 148Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(pyridín-2-sulfonylamino)-pentánovej podľa príkladu 89a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,0 (m 1H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m 3H), 8,6 (m, 2H). MS(EI): 523 (M+,100%).
Príklad 90
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-(3-benzylureido)-4-metyl-pentánovej
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-benzylureido)-4-metyl-pentánovej
Do roztoku [3-hydroxy-1-(pyridíne-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej podľa príkladu 28a (0,25 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,17 ml) a benzylizokyanát (0,088 g). Reakčná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie. Spracovanie a kolónová chromatografia (5% zmes metanolu a dichlórmetánu) poskytli zlúčeninu uvedenú v názve odstavca (0,12 g).
b) [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-benzyl-ureido)4-metyl-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-benzyl-ureido)-4-metyl-pentánovej podľa príkladu 89a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,6 (m, 1H); MS(EI): 515 (M+, 60%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 516 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 516 (M+H+, 100%).
-149 Príklad 91
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-(3-fenyluriedo)-4-metyl-pentánovej
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-fenyluriedo)-4-metyl-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 90a s tým rozdielom, že sa namiesto benzylizokyanátu použil fenylizokyanát: MS(EI) 503 (M+H+).
b) [3-Oxo-l-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-fenyl-ureido)-4metyl-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa nároku 1i s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(pyridln-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-fenyl-ureido)-4-metyl-pentánovej podľa príkladu 91a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0-7,9 (m, 8H), 8,6 (m, 1H). MS(EI): 501 (M+, 60%).
Príklad 92
Príprava {(S)-1-[6,6-dimetyl-3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) Alyl-(2,2-dimetyl-pent-4-enylidén)-amid
2,2-Dimetyl-4-pentenal (2,8 g, 25 mmol) sa rozpustil v 15 ml benzénu. Do tohto roztoku sa pridal alylamín (2,85 g, 50 mmol). Na absorbovanie vody generovanej počas reakcie sa použilo niekoľko molekulových sít. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Odstránenie rozpúšťadla a nadbytku alylamínu na rotačnej odparke poskytli 3,76 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca vo forme priezračnej kvapaliny (výťažok 100 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,52 (s, 1H), 5,99-5,90 (m, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H),
5,15-4,99 (m, 4H), 4,01-3,99 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,06 (s, 6H).
-150b) Alyl-(2,2-dimetyl-pent-4-enyl)-amín
Alyl-(2,2-dimetyl-pent-4-enylidén)-amín podľa príkladu 92a (3,76 g, 25 mmol) sa zriedil v 5 ml MeOH. Do roztoku sa pridal NaBH4 (0,95g, 25 mmol) pri 0 °C. Po pridaní sa zmes miešala pri laboratórnej teplote 5 hodín. Metanol sa odstránil na rotavápore a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a 20% NaOH. Organická vrstva sa vysušila na Na2SO4, prefiltrovala sa a odparila sa, čím vzniklo 2,26 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca: MS(M+H+): 154,0;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5,93-5,76 (m, 2H), 5,29-4,99 (m, 4H), 3,22 (d, 2H), 2,34 (s, 2H), 2,01 (d, 2H), 0,94 (s, 6H).
c) Alyl-(2,2-dimetyl-pent-4-enyl)-amid kyseliny pyridín-2-sulfónovej
Alyl-(2,2-dimetyl-pent-4-enyl)-amín (0,43 g, 2,8 mmol) a NMM (0,57 g, 5,6 mmol) sa zmiešali v 30 ml CH2CI2. Do roztoku sa pomaly pridal 2pyridínsulfonylchlorid, pričom bol chladený v ľadovom kúpeli. Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Premyla sa s 10% NaHCO3 a soľankou. Purifikácia kolónovou chromatografiou poskytla 0,6 g bezfarebného oleja v 73% výťažku. MS(M+H+): 295,2;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,71-8,70 (d, 1H), 7,98-7,86 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,55-5,45 (m, 1H), 5,13-5,00 (m, 4H), 4,05-4,04 (d, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,07-2,05 (d, 2H), 0,96 (s, 6H)
d) 3,3-Dimetyl-1-(pyrídín-2-sulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepín
Alyl-(2,2-dimetyl-pent-4-enyl)-amid kyseliny pyridln-2-sulfónovej (0,6 g, 2 mmol) sa zriedil v CH2CI2 (50 ml). Po opatrnom odstránení plynu prostredníctvom Ar sa pod ochranou Ar pridal Grubbsov katalyzátor (0,17 g, 0,2 mmol). Zmes sa potom refluxovala 2 hodiny, pred tým, ako sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke. Surový produkt sa purifikoval prostredníctvom kolónovej chromatografie (5% až 50% E/H), čím vzniklo 0,47 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca v 87% výťažku. MS(M+H+): 267,0;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,70-8,69 (d, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 5,81-5,70 (m, 2H), 3,93-3,92 (d, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,13-2,12 (d, 2H), 1,00 (s, 6H)
-151 e) 5,5-Dimetyl-3-(pyridín-2-sulfonyl)-8-oxa-3-aza-bicyclo[5.1.Ojoktán
Do roztoku zlúčeniny podľa príkladu 92d (1,2 g, 4,5 mmol) v 50 ml CH2CI2 sa pridal NaHCO3 (2,4 g, 13,5 mmol) a potom MCPBA (1,2 g, 13,5 mmol) po častiach. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny, pred tým ako sa spracovala premývaním s 15% NaOH, nasýteným K2CO3, soľankou a vysušila sa (Na2SO4), čím vzniklo 10 g surového produktu v 79% výťažku (čo je dosť dobré na následnú reakciu bez ďalšej purifikácie). MS(M+H+): 283,0;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,68-8,67 (d, 1H), 8,03-7,87 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 1H), 4,44-3,89 (q, 1H), 3,62-3,59 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,52-1,46 (q, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
f) 4-Azido-6,6-dimetyl-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-ol
5,5-Dimetyl-3-(pyridín-2-sulfonyl)-8-oxa-3-aza-bicyklo[5.1 .Ojoktán z príkladu 92e (1,2 g, 4,3 mmol) sa rozpustil v zmesi 7 ml MeOH a 1 ml H2O. Do roztoku sa pridal NaN3 (0,83 g, 13 mmol) a NH4CI (0,7 g, 13 mmol). Výsledná zmes sa refluxovala cez noc. Po odstránení MeOH sa zvyšok zriedil v EtOAc a premyl sa s 10% NaHCO3 a soľankou. Purifikáciou na kolónovej chromatografii vzniklo 0,4 g 4azido-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-olu (výťažok 29%); MS(M+H+): 326,2;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,68-8,67 (m, 1H), 8,05-7,90 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 3H), 3,49-3,30 (m, 3H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,56-1,52 (d, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H)
g) 4-Amino-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-ol
4-Azido-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-ol podľa príkladu 92f (0,4 g, 1,23 mmol) sa rozpustil v THF (50 ml) a v H2O (0,2 ml). Do tohto roztoku sa pridal PPh3 (0,48 g, 1,85 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 45 °C cez noc. Prostredníctvom TLC sa potvrdilo, že neostal žiadny východiskový materiál. THF sa odparil, zmes sa azeotropovala s toluénom (dvakrát). Výsledný hustý olej sa rozpustil v MeOH, pôsobilo sa naň s HCI v éteri, aby sa nastavilo pH na kyslé. Pridalo sa viac éteru a roztok sa zakalil. Izolovalo sa 0,22 g bieleho precipitátu zlúčeniny uvedenej v názve odstavca (45% výťažok);
- 1521H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8,68 (m, 1H), 8,10-7,93 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 3,90 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,40-2,90 (m, 4H), 1,82 (m, 1 H), 1,53 (d, 1 H), 1,05 (s, 6H)
h) Terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metýl-butyl}-karbamovej
HCI soľ 4-amino-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-olu z príkladu 92g (0,22 g, 0,6 mmol) sa rozpustila v 5 ml DMF. Do tohto roztoku sa pridal BocLeu OH (0,22 g, 0,9 mmol) a HBTU (0,34 g, 0,9 mmol) a potom NMM (0,24 g, 2,4 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. DMF sa odstránil vo vysokom vákuu. Zvyšok sa zriedil s EtOAc a premyl s H2O, 10% NaHCO3 a soľankou. Purifikácia kolónovou chromatografiou poskytla 0,22 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca (72% výťažok); MS (M+H+): 512,9;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,68-8,67 (d, 1H), 7,97-7,88 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 6,62-6,53 (m, 1H), 5,06-5,00 (m, 1H), 4,03-3,18 (m, 7H), 1,80-1,42 (m, 15H), 1,040,92 (m, 12H).
i) {(S)-1 -[3-Hydroxy-6,6-dimetyl-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxyiovej
K terc-butylesteru kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej podľa príkladu 92h (0,22g, 0,43mmol) sa pridala zmes HCI a dioxánu (4M, 20 ml, 80 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny pred tým, ako sa odstránili rozpúšťadlá a nadbytočné množstvo HCI na rotačnej odparke. Výsledná biela tuhá látka sa rozpustila v 5 ml DMF. Do roztoku sa pridala kyselina 2-benzofuránkarboxylová (84 mg, 0,52 mmol), HBTU (0,2 g, 0,52 mmol) a NMM (0,2 g, 2 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa odstránil DMF a zvyšok sa rozpustil v EtOAc (50 ml), premyl s 10% NaHCO3 (50 ml x 2) a soľankou (50 ml). Evaporácia rozpúšťadla poskytla 0,26 g surového produktu. Purifikácia kolónovou chromatografiou poskytla 0,15 g zlúčeniny uvedenej v názve odstavca v 63% celkovom výťažku; MS(M+H+): 556,8;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,66-8,63 (m, 1H), 7,94-7,11 (m, 10H), 4,72 (m, 1H),
4,01-2,98 (m, 7H), 1,78-1,39 (m, 5H), 1,02-0,85 (m, 12H).
- 153j) {(S)-1-[3-Oxo-6,6-dimetyl-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku {(S)-1 -[3-hydroxy-6,6-dimetyl-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej z príkladu 92i (100 mg, 0,18 mmol) v 2 ml CH2CI2 sa pridalo Dess-Martinovo reakčné činidlo (76 mg, 0,18 mmol) pri laboratórnej teplote. Roztok sa miešal 2 hodiny a potom sa pridalo 20 ml CH2CI2 a potom sa premyl s NaHCCb a so soľankou. Purifikáciou kolónovou chromatografiou (50% zmes etylacetátu v hexáne) vzniklo 70 mg zlúčeniny uvedenej v názve odstavca v 70% výťažku. MS (M+H+): 555,4;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,68-8,67 (d, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,69-7,28 (m, 6H), 7,32-6,92 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,79-4,69 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 2,54-2,50 (d, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,01-0,91 (m, 9H).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(M+H+): 555,2 a pomalšie eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 555,2.
Príklad 93
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yIkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 5-metoxybenzofurán-2-karboxylová: MS(EI) 574 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 93:
- 1541H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 572 (MF, 30%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; 1HNMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 8H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 573 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 573 (M+H+, 100%).
Príklad 94
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylová: MS(EI) 566 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej podľa príkladu 94a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 2H). MS(EI): 564 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; 1HNMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (m, 1H),
- 1557,4-7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 2H); MS(EI): 565 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 565 (M+H+, 100%).
Príklad 95
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina chinoxalín-2-karboxylová: MS(EI) 556 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej podľa príkladu 95a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H),
7,9 (m, 1H), 8,0-8,4 (m, 4H), 9,6 (d, 1H); MS(EI): 554 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 555 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 555 (M+H+, 100%).
Príklad 96
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny chinolín-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
- 156Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina chinolín-2-karboxylová: MS(EI) 555 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej podľa príkladu 96a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,6 (m, 10H); MS(EI): 553 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS (El): 554 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 554 (M+H+, 100%).
Príklad 97
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu kyseliny tiofén-3-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny tiofén-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c stým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tioféno-2-karboxylovej použila kyselina tiofén-3-karboxylová: MS(EI) 510 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny tiofén-3-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxid-1-(1-oxy-pyridín-2- 157sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny tiofén-3-karboxylovej podľa príkladu 97a:
1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 4H), 7,8 (m, 1H),
8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 508 (M+, 80%).
Príklad 98
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny 1/7-indol-5-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 1/-/-indol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 1H-indol-5-karboxylová:
MS(EI) 543 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1H-indol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1/-/-indol-5-karboxylovej podľa príkladu 98a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,6 (b, 1H); MS(EI): 541 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 542 (M+H+, 80%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 542 (M+H+, 80%).
Príklad 99
-158Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxyIovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová: MS(EI) 548 (M+).
b) {(S )-3-M etyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej podľa príkladu 99a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 7,4-8,0 (m, 5H),
8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 546 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 547 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 547 (M+H+, 100%).
Príklad 100
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny furán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butylJamid kyseliny furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina furová: MS(EI) 494 (M+).
- 159b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny furán-2-karboxylovej podľa príkladu 100a:
1H NMR (CDCIs): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 492 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér MS(EI): 493 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 493 (M+H+, 100%).
Príklad 101
Príprava [3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]amidu kyseliny (S)-4-metyi2-(2-tiofén-2-yl-acetylamino)-pentánovej
a) [3-Hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2(2-tiofén-2-yl-acetylamino)-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina tiofén-2-octová.
b) [3-Oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2tiofén-2-yl-acetylamino)-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yljamid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2-tiofén-2-yl-acetyiamino)-pentánovej podľa príkladu 101a:
1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m,
3H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m,
2H); MS(EI): 522 (M+, 20%).
-160 Príklad 102
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amidu kyseliny 1H-indol-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 1 H-indol-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 1H-indol-2-karboxylová:MS(EI) 543 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 1/7-indol-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1/-/-indol-2-karboxylovej podľa príkladu 102a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 7H), 8,1-8,2 (m, 2H), 9,4 (b, 1H); MS(EI): 541 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 542 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér; MS(EI): 542 (M+H+, 100%).
Príklad 103
Príprava 4-fluór-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-karbamoyl]butyl}-benzamidu
a) 4-Fluór-(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-karbamoyl]butyljbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 4-fluórbenzoová: MS(EI) 522 (M+).
- 161 b) 4-Fluór-(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-karbamoyljbutyl}-benzamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil 4-fluór-(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-karbamoyl]-butyl}-benzamid podľa príkladu 103a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 520 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 521 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 521 (M+H+, 100%).
Príklad 104
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 5-(2-morfolín-4-yletyloxy)benzofurán-2-karboxylová: MS(EI) 673 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-(2-morfol ín-4-yl-etoxy)-benzofurán-2karboxylovej podľa príkladu 104a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 3H), 3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H),
8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 671 (M+, 100%).
-162Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 672 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 672 (M+H+, 100%).
Príklad 105
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny tiofén-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina tiofén-2-karboxylová: MS(EI) 510 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amld kyseliny tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej podľa príkladu 105a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 508 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 509 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 509 (M+H+, 100%).
Príklad 106
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amidu kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej
- 163a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny 3-metyIbenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 3-metylbenzofurán-2-karboxylová: MS(El) 558 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej podľa príkladu 106a:
1H NMR (CDCIs): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 6H),
8,1-8,2 (m, 2H); MS (El): 556 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: 1H NMR (CDCh): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H),
2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 4H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS(EI): 557 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS(EI): 557 (M+H+, 100%).
Príklad 107
Príprava 6-metyl-/V-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoylj-butylj-nikotínamidu
a) 6-Metyl-/V-{(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoylj-butylj-nikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
85c s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej použila kyselina 6-metylnikotínová: MS(EI) 519 (M+).
-164b) 6-Metyl-/\/-{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4- ylkarbamoyl]-butyl}-nikotínamid
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil 6-metyl-/V-{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-nikotínamid podľa príkladu 107a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4-8,0 (m, 3H),
8,1-8,2 (m, 3H), 9,0 (m, 1H); MS(EI): 517 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 518 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS(EI): 518 (M+H+, 100%).
Príklad 108
Príprava {[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]butyl}amidu kyseliny (S)-4-metyl2-(2-tiofén-yl-acetylamino)-pentánovej
a) {[3-Hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-butyl}-amid kyseliny (S)-4-metyl-2(2-tiofén-yl-acetylamino)-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b stým rozdielom, že namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej sa použila kyselina tiofén-2-octová: MS(ESI) 508,8 (M+H+).
b) {[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-butyl}-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2tiofén-yl-acetylamino)-pentánovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-butyl}amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(2-tiofén-yl-acetylamino)-pentánovej podľa príkladu 108a: MS(ESI) 506,8 (M+H+).
Príklad 109
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 1H-indol-6-karboxylovej
-165a) {(S)-3-M etyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 1/7-indol-6-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej sa použila kyselina 1/7-indol-6-karboxylová: MS(EI) 527 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1 /7-indol-6-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1/7-indol-6-karboxylovej podľa príkladu 109a: MS(EI) 525 (M+H+).
Príklad 110
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amidu kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 28b s tým rozdielom, že sa namiesto kyseliny benzofurán-2-karboxylovej použila kyselina piperonylová: MS(EI) 532,7 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu
1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl} amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej podľa príkladu 110a: MS(EI) 530,8 (M+H+). /
Príklad 111
- 166Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu kyseliny 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepín-7-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny 3,4-dihydro-2/-/-benzo[b][1,4]dioxepín-7-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 85c s tým rozdielom, že namiesto kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej sa použila kyselina 3,4-dihydro-2/-/-1,5-benzodioxepín-7-karboxylová: MS(EI) 576 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepín-7-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve odstavca sa pripravila spôsobom podľa príkladu 1i stým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3,4-dihydro-2/7-benzo[b][1,4Jdioxepín-7-karboxylovej podľa príkladu 111a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 4H), 2,5 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,48,0 (m, 5H), 8,1-8,2 (m, 2H); MS(EI): 575 (M+H+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 575 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 575 (M+H+, 100%).
Príklad 112
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 85c s tým rozdielom, že sa použila 5-metyl-tiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny:
MS (El) 524 (M+).
- 167b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 112a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 4H),
8,1 - 8,2 (m, 2H); MS (El): 523 (M+H+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS (El): 523 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS (El): 523 (M+H+, 100%).
Príklad 113
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyljamidu kyseliny 4,5-dibróm-tiofén-2-karboxylovej
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 4,5-dibróm-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 85c, s tým rozdielom, že sa použila 4,5-dibrómtiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 668 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 4,5-dÍbróm-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 4,5-dibrómtiofén-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 113a:
- 168 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 3H), 8,1 - 8,2 (m, 2H); MS (El): 665 (M+H+, 100%).
Príklad 114
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu 3,5-dimetyl-izoxazol-4-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid 3,5-dimetyl-izoxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 85c, s tým rozdielom, že sa použila 3,5-dimetyl-izoxazol-4karboxylová kyselina namiesto benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 524 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
3,5-dimetyl-izoxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4ylkarbamoyl]-butyl}-amid 3,5-dimetyl-izoxazol-4karboxylovej kyseliny podľa príkladu 114a:
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 8,0 (m, 5H), 8,1 - 8,2 (m, 2H); MS (El): 521 (M+, 100%).
Príklad 115
Príprava [1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
-169 Terc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamovej kyseliny (zlúčenina 2g, 0,8 g, 2,33 mmol) sa rozpustil v 1,2-dichlóretáne (DCE, 20 ml). Potom sa pridali guľôčky morfolínmetylpolystyrénovej živice (1,26 g,
3,7 mmol/g, Nová) a roztok sa pretrepával 5 minút. Potom sa v DCE (10 ml) rozpustil p-metoxybenzénsulfonylchlorid (0,48 g, 2,33 mmol) a tento roztok sa pridal k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa pretrepávala celú noc, prefiltrovala sa, premyla sa s DCE (2 x 10 ml), potom s CH2CI2 (10 ml). Spojené organické fázy sa skoncentrovali za vákua a potom sa použili v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia: M+H+ = 514,2.
b) HCI soľ [3-hydroxy-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)azepán-4-yl]amidu (S)-2-amino-4metyl-pentánovej kyseliny
7erc-Butylester {(S)-1 -[3-hydroxy-1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny (zlúčenina 207a, 0,59 g, 1,15 mmol) sa rozpustila VCH2CI2 (8 ml), potom sa pridal roztok 4M HCI vdioxáne (8 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za vákua, dvakrát sa za vákua azeotropovala z toluénu (10 ml), a bez ďalšieho čistenia sa použila v nasledujúcej reakcii: M+H+ = 413,8.
c) [3-Hydroxy-1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny
HCI soľ [3-hydroxy-1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-2amino-4-metyl-pentánovej kyseliny (surový produkt z reakčnej zmesi 115b) sa rozpustil v MeOH (10 ml) a potom sa naň nechalo pôsobiť guľôčkami uhličitanpolystyrénovej živice (1,75 g, 2,63 mmol/g, 4,6 mmol) a zmes sa miešala 2 hodiny, prefiltrovala sa, premyla sa s MeOH (10 ml) a spojené organické fázy sa skoncentrovali vo vákuu. Produkt sa potom rozpustil v DCE (2 ml) a pridali sa guľôčky morfolínmetylpolystyrénovej živice (0,25 g, 3,77 mmol/g, 0,91 mmol, Nová) a reakčná zmes sa pretrepávala 5 minút. Potom sa pridal benzylacetylchlorid (0,081 g, 0,44 mmol) a reakčná zmes sa pretrepávala celú noc. Potom sa pridali kvapky trisamín polystyrénu (0,1 g, 3,66 mmol/g, 0,366 mmol) a reakčná zmes sa pretrepávala 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom prefiltovala, premyla sa s DCE (2
- 170 x 10 ml) a s CH2CI2 (10 ml), a spojené organické fázy sa skoncentrovali za vákua.
Surový produkt sa potom použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia: M+lT = 562,2.
d) [1-(4-Metoxybenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amid (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny [3-Hydroxy-1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny (zlúčenina 207c, 0,24 g, 0,44 mmol) sa rozpustila v CH2CI2 (5 ml), potom sa pridal Dess-Martinov jodistan (0,3 g, 0,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala 30 min. Reakčná zmes sa zriedila s CH2CI2 (20 ml), potom sa extrahovala s 10% vodným Na2S205 (10 ml), potom s 10% vodným NaHCO3 (10 ml), s vodou (10 ml), so soľankou (10 ml). Spojené organické fázy sa koncentrovali za vákua. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC (50:50 etanol: hexány, 20 ml/min, 25 min, WhelkO-1(R,R) 21x250 mm stĺpec, UV detekcia pri 280 nm a 305 nm), čím sa poskytol prvý elučný roztok vo forme bielej tuhej látky (47 mg, 43 %): MS 560,4 (M+H+). 1H NMR (400 Hz, CDCI3): δ 7,73 (d, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 0,95 (t, 6H) a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 560,2 (M+H+).
Príklad 116
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 85c, s tým rozdielom, že sa použila 5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-karboxylová kyselina namiesto benzo[Ď]tiofén-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 638 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid
5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
-171 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 116a:1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H),
1,5 - 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H); 4,1 (m, 1 H), 4,7 (t, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 9H), 8,1 - 8,2 (m, 2H); MS(EI): 637 (M+H+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 637 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS(EI): 637 (M+H+, 100%).
Príklad 117
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamidu 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 85c, s tým rozdielom, že sa použila 5-metyl-2-fenyloxazol-4karboxylová kyselina namiesto benzo[Ď]tiofén-2-karboxylovej kyseliny: MS(EI) 585 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(1-oxy-pyridín-2-suifonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-metyl-2-fenyl-oxazol4-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 117a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (q, 1H); 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 7H), 8,1 - 8,2 (m, 2H); MS (El): 584 (M+H+, 100%).
-172 Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci distereomér: MS (El): 584 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS (El): 584 (M+H+, 100%).
Príklad118
Príprava {(S)-1 -[1 -(3,4-dimetoxy-benzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-1 -[1 -(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku {(S)-1 -[1 -(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 78c (0,175 g) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (0,1 ml) a 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchlorid (0,12 g). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie (5% metanol:dichlórmetán) sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca (0,21 g): MS (El) 587 (M+).
b) {(S)-1 -[1 -(3,4-Dimetoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-1-[1-(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 118a: 1H NMR (CDCI3): δ 1, 0 (m, 6H), 1,5 - 2,1 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (d, 1H); 3,7 (t, 6H), 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); MS (El): 586 (M+H+, 100%).
Príklad 119
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-bróm-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-1 -[1 -(4-Brómbenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-173 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 118a s tým rozdielom, že sa použil 4-brómbenzénsulfonylchlorid namiesto 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu: MS (El) 606 (M+).
b) {(S)-1 -[1 -(4-Bróm-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-1-[1-(4-bróm-benzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 119a: 1H NMR (CDCh): δ 1, 0 (m, 6H), 1,5 - 2,1 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (d, 1H); 4,0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,4 8,0 (m, 9H); MS (El): 604 (M+, 100%).
Príklad 120
Príprava {(S)-1 -[1 -(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]3-metyl-butyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-1 -[1 -(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 118a s tým rozdielom, že sa použil benzofurazán-4-sulfonylchlorid namiesto 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu: MS (El) 569 (M+).
b) {(S)-1 -[1 -(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-1-[1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 120a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H),
1,5 - 2,1 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1 H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); MS (El): 568 (M+H+, 100%).
-174 Príklad 121
Príprava {(S)-1 -[1 -(3,5-dimetyl-oxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-1 -[1 -(3,5-Dimetyloxazol-4-sulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 118a, s tým rozdielom, že sa použil 3,5-dimetyloxazol-4sulfonylchlorid namiesto 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu: MS (El) 546 (M+).
b) {(S)-1 -[1 -(3,5-Dimetyl-oxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-1-[1-(3,5-dimetyl-oxazol4-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid benzofurán-2karboxylovej kyseliny podľa príkladu 121a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (d, 3H), 2,7 (t, 3H), 3,6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 5H); MS (El): 544 (M+, 100%).
Príklad 122
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 542 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 3metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-175Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4ylkarbamoyl]butyl}amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 122a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 7H); 8,7 (m, 1 H); MS (El): 540 (M+,100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci distereomér: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H),
2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (d, 1H); 4,1 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 7H); 8,7 (m, 1H); MS (El): 541 (M+H\ 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS (El): 541 (M+H+, 100%).
Príklad 123
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila tieno[3,2b]tiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 550 (M+).
b) {(S)-3-M etyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 123a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H),
2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1 H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); 8,7 (m, 1 H); MS (El): 548 (M+, 100%).
-176 Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci distereomér: 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H),
2,2 (m, 2H) 2,7 (t, 1H), 3,8 (d, 1H); 4,1 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); 8,7 (d, 1H); MS (EI): 549 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS (EI): 549 (M+H+, 100%).
Príklad 124
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl)amidu 5-terc-butyl-3-metyl-tieno[3,2-Ď]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-terc-butyl-3-metyl-tieno[3,2-t>]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5-terc-butyl-3-metyltieno[3,2-b]tiofén-2-karboxyIová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (EI) 620 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoylj-butyl}-amid 5terc-butyl-3-metyl-tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-terc-butyl-3-metyltieno[3,2-Ďjtiofén-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 124a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H),
1,45 (s, 9H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H) 2,4 (d, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 4H); 8,7 (m, 1H); MS (EI): 618 (M+, 100%).
Príklad 125
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1 -(pyrid ín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
-177 a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5-metyl-2-fenyloxazol-4karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 569 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 5metyl-2-fenyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-metyl-2-fenyloxazol-4-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 125a: 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 3,8 (m, 1H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); 8,7 (m, 1H); MS (El): 567 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci distereomér: MS (El): 568 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér MS (El): 568 (M+H+, 100%).
Príklad 126
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 2-fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
2-fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b s tým rozdielom, že sa použila 2-fenyl-5-trifluórmetyloxazol-4-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 623 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 2fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
-178 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 2-fenyl-5-trifluórmetyl-oxazol4-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 126a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 2,2 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); 8,7 (m, 1 H); MS (El): 621 (M+, 100%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci distereomér: MS (El): 622 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS (El): 622 (M+H+, 100%).
Priklad 127
Príprava [(S)-1 -(1 -metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 2-chinolín-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 475,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ
8,65 (d, 1H), 8,35 - 8,28 (q, 2H), 8,20 - 8,18 (d, 1H), 7,91 - 7,89 (d, 1H), 7,80 - 7,78 (t, 1H), 7,67 - 7,65 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,56 - 4,51 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67 - 3,62 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,32 - 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,40 (m, 5H), 1,02 - 1,00 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 475,2.
Príklad 128
Príprava [(S)-1-(1-metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu
1-metyl-1/-/-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila /\/-metylindol-2-karboxylová
-179 kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 477,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,65 - 7,63 (d, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,17 - 7,14 (t, 1H),
6,98 - 6,95 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,68 (m, 1H) 4,56 - 4,52 (d, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,67 - 3,63 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,32 - 2,10 (m, 2H),
1,95 - 1,40 (m, 5H), 1,02 - 1,00 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 477,2.
Príklad 129
Príprava {[(S)-1 -(1 -metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butylkarbamoyl]-metyl}-amidu furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použil A/-(2-furán-karbonyl)glycín namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 471,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7, 50 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,08 (m, 1H),
4,55 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2, 20 - 1, 40 (m, 7H), 0,95 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 471,4.
Príklad 130
Príprava [(S)-1-(1-metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu
5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 5-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 494,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,42 - 7,40 (d, 2H), 7,08 - 6,94 (m, 4H), 5,10 (m, 1H), 4,71 (m,
-1801 Η), 4,56 - 4,52 (d, 1 Η), 4,02 (m, 1 Η), 3,86 (s, 3Η), 3,68 - 3,63 (d, 1 H), 2,92 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,30 - 1,15 (m, 2H), 1,95 - 1,40 (m, 5H), 0,99 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 494,2.
Príklad 131
Príprava [(S)-1-(1-metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila chinoxalín-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 476,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 9, 66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,57 - 4,52 (d, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H),
3,69 - 3,64 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,42 - 2,15 (m, 2H), 1,95 - 1,42 (m, 5H), 1,02 - 1,01 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+):
476,2.
Príklad 132
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5-(4-chlór-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-(4-chlór-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5-(4-chlórfenyl)-2pyroslizová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (EI) 590 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 5(4-chlór-fenyl)-furán-2-karboxyiovej kyseliny
-181 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[3-hydroxy-1(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-(4-chlórfenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 132a: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1 H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (m, 1H); MS (El): 587 (M+, 80%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci distereomér: MS (El): 587 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS (El): 587 (M+H+, 100%).
Príklad 133
Príprava (1 -Metánsulfonyl-3-oxoazepán-4-yl)amidu (S)-2-[2-(4-metoxyfenyl)-acetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metánsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 2-(4-metoxyfenyl)-octová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 468,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,19 - 7,17 (d, 2H), 6,90 - 6,88 (d, 3H), 5,83 - 5,81 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,53 - 4,40 (m, 2H), 4,03 - 3,99 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 - 3,61 (d, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,73 (t, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,621,35 (m, 4H), 0,90 - 0,88 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 468,2.
Príklad 134
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanobenzén- 182 sulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila chinolín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 562,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,65 (d, 1H), 8,48 - 8,40 (q, 2H), 8,25 - 8,10 (q, 2H), 7,91 7,65 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: δ, 7,12 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,61 - 4,56 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,73 - 3,68 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,91 - 1,40 (m, 5H), 1,03 - 1,01 (m, 6H); a druhý eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 562,2.
Príklad 135
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1H-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75 s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila /V-metylindol-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 564,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,13 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 3H), 7,38 - 7,16 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,55 - 4,50 (d, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,76 - 3,71 (d, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,00 -1,45 (m, 5H), 1,00 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+)
564,2.
Príklad 136
Príprava ({(S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}-metyl)-amidu furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použil A/-(2-furán-karbonyl)-glycín namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom
-183HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 558,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,14 - 8,12 (d, 1H), 7,91 - 7,90 (d, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,98 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,52 - 6,51 (t, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 4,60 - 4,53 (m, 2H),
4,17 - 4,14 (m, 3H), 3,74 - 3,69 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,00 - 1,40 (m, 5H), 1,03 - 1,01 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+)
558,2.
Príklad 137
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 5-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 581,4; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,15 - 8,13 (d, 1H), 7,92 - 7,90 (d, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H),
7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,72 - 4,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 - 3,70 (d, 1H), 2,83 - 2,76 (t, 1H), 2,27 (m, 2H),
1,92 -1,51 (m, 5H), 1,02 -1,01 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 581,2.
Príklad 138
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75 s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila chinoxalín-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 563,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9, 65 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,22 - 8,10 (m, 3H), 7,90 - 7,22 (m,
-184 5Η), 7,00 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,65 - 4,60 (d, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,72 - 3,70 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,95 - 1,40 (m, 5H), 1,02 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 563,2.
Príklad 139
Príprava [1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino]-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 2-(4-metoxyfenyl)-octová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 555,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,14 - 8,12 (d, 1H), 7,91 - 7,89 (d, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H),
7,19 - 7,17 (d, 2H), 6,90 - 6,88 (d, 3H), 5,80 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,59 - 4,55 (d, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 - 3,67 (d, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,82 - 2,79 (t, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,60 - 1,30 (m, 4H), 0,91 0,89 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 555,2.
Príklad 140
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinolin-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metoxybenzénsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 2-chinolínkarboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 567,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,72 - 8,61 (d, 1H), 8,35 - 8,28 (q, 2H), 8,21 - 8,18 (d, 1H),
7,91 - 7,60 (m, 5H), 7,10 - 6,99 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,59 - 4,52 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,45 - 3,38 (d, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,30 - 1,35 (m,
-1857Η), 1,03 - 1,01 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+)
567,2.
Príklad 141
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metoxyfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila /V-metyl-indol-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 569,2; 1H-NMR (40Ô MHz, CDCI3): δ 7,78 - 7,72 (d, 2H), 7,70 - 7,65 (d, 1H), 7,42 - 7, 30 (m, 2H),
7,17 - 7,14 (t, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 4H), 6,65 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,45 - 3,40 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 2H),
1,90 - 1,35 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 1,00 (d, 6H); a druhý eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 569,2.
Príklad 142
Príprava ({(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}metyl)amidu furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metoxyfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použil /V-(2-furán-karbonyl)glycín namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 563,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ
7,74 - 7,72 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 4H), 6,91 (d, 1 H), 6,70 (d, 1H), 6,52 - 6,51 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,53 - 4,49 (m, 2H), 4,17 - 4,14 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (d, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,85 - 1,40 (m, 5H), 0,95 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 563,2.
- 186Príklad 143
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metoxyfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 5-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 586,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,75 - 7,73 (d, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 5H),
6,91 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 3,45 - 3,40 (d, 1H), 2, 50 - 2,40 (m, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 1,90 1,35 (m, 5H), 1,01 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+)
586,2. .
Príklad 144
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metoxyfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila chinoxalín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 568,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 9, 66 (s, 1H), 8,40 - 8, 35 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,88 (m, 2H),
7,75 - 7,73 (d, 2H), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 5,10 - 5,05 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,60 4,55 (d, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 2, 30 - 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,40 (m, 5H), 1,04 - 1,02 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 568,2.
Príklad 145
- 187 Príprava [1 -(4metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-[2-(4-metoxyfenyl)-acetylamino]-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-metoxyfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 2-(4-metoxyfenyl)octová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 560,4; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,74 - 7,71 (d, 2H), 7,19 - 7,17 (d, 2H), 7,01 - 6,99 (d, 2H),
6,90 - 6,88 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 2H),
3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,43 - 3,38 (d, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85 - 1,35 (m, 5H), 0,90 - 0,89 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 560,2.
Príklad 146
Príprava {(S)-1-[1-(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila A/-metyl-indol-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 557,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,66 - 7,65 (d, 1H), 7,40 - 7,14 (m, 5H),
6,95 (m, 2H), 6,65 - 6,63 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 2H), 4,04 (s, 3H),
3,48 - 3,43 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,89 - 1,38 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 1,01 (d, 6H); a druhý eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 557,4.
Príklad 147
Príprava ({(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylkarbamoyl}-metyl)-amidu furán-2-karboxylovej kyseliny
-188Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použil A/-(2-furán-karbonyl)-glycín namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 551,4; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ
7,81 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,00 (m, 1 H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (d, 1 H), 3,48 - 3,44 (d, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,20 (m, 2H), 1,90 - 1,40 (m, 5H), 0,95 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 551,2.
Príklad 148
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 5-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 574,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,84 - 7,81 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,69 - 4,55 (m, 2H), 4,05 4,00 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,90 1,40 (m, 5H), 1,01 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+):
574,2.
Príklad 149
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila chinoxalín-2-karboxylová
- 189 kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 556,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 9,66 (s, 1H), 8,40 - 8,35 (d, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 2H), 7,90 7,81 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,75 (m, 1H),
4,59 - 4,55 (d, 1H), 4,05 - 4,39 (m, 1H), 3,48 - 3,44 (d, 1H), 2,49 (m, ΊΗ), 2,32 2,10 (m, 2H), 1,90 - 1,40 (m, 5H), 1,03 - 1,02 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 556,2.
Príklad 150
Príprava [1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-[2-(4-metoxyfenyl)-acetylamino]-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórfenylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 2-(4-metoxyfenyl)-octová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 548,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,83 - 7,80 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 4H), 6,90 - 6,88 (d, 3H),
5,85 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,55 - 4,43 (m, 2H), 4,00 - 3,97 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),
3,53 (s, 2H), 3,45 - 3,41 (d, 1H), 2,48 (t, 1H), 2,17 - 2,14 (m, 2H), 1,90 - 1,30 (m, 5H), 0,90 - 0,88 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+):
548,4.
Príklad 151
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1 -[1 -(3-chlórbenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) sa pridal P-NMM (4,0 g) a 3-chlórbenzénsulfonylchlorid (1,85 g, 8,75 mmol). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa roztok prefiltroval. Filtrát sa
-190skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (3,13 g, 83,3%). MS: 539,78 (M+Na)+.
b) [1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-yl]amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 151a (1,0 g, 1,93 mmol) v metanole (10 ml) sa pridala HCI (4M v dioxáne) (10 ml). Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa roztok skoncentroval, čím sa pripravila biela tuhá látka. K roztoku tejto bielej tuhej látky (0,68 g, 1,50 mmol, 78 %) v metanole (37 ml) sa pridal P-CO3 (2,85 g, 2,63 mmol/g). Po dvojhodinovom pretrepávané sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,59 g, 1,42 mmol, 95 %). MS: 417,86 (M+H)+.
c) {(S)-1 -[1 -(3-Chlórbenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 151b (0,14 g, 0,33 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridal benzofurán-2-karboxylová kyselina (0,81 g, 0,50 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,77 g, 0,57 mmol), a P-EDC (0,67g, 1 mmol/g) v CH2CI2 (10 ml). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa na roztok pôsobilo trisamínom (0,45 g, 3,75 mmol/g). Po pretrepávaní počas ďalších dvoch hodín sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (122 mg, 65 %). MS (ESI): 562,2 (M+H)+.
d) {(S)-1 -[1 -(3-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 151c (122 mg, 0,22 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridalo Dess-Martinovo reakčné činidlo (185 mg, 0,44 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k roztoku súčasne pridali roztok tiosíranu sodného (2 ml 10%-ného roztoku vo vode) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2x). Organické fázy sa spojili, premyli sa nasýtenou soľankou, vysušili sa (MgSO4), prefiltravali a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla
-191 prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (62,7 mg, 51,6%), MS (ESI):
560,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (40,2 mg, 33,1%). MS (ESI): 560,2 (M+H)+.
Príklad 152
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 151c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (64,4 mg, 50,3%): MS (ESI): 590,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (44,4 mg, 34,7%): MS (ESI): 590,2 (M+H)+.
Príklad 153
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila 7-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 151c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (51,1 mg, 39,9%), MS (ESI): 590,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (36,7 mg, 28,7%): MS (ESI): 590,2 (M+H)+.
Príklad 154
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-192 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 151c, pričom zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (51,1 mg, 39,9%), MS (ESI):
622,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (36,7 mg, 28,7%): MS (ESI): 622,2 (M+H)+.
Príklad 155
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 151c, pričom sa zmes separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (78,6 mg, 63,1%), MS (ESI): 574,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (40,7 mg, 32,6%). MS (ESI): 574,2 (M+H)+.
Príklad 156
Príprava {(S)-1-[1-(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila benzo[ó]tiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 151c, pričom sa zmes separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (41,0 mg, 32,8%), MS (ESI): 576,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (31,0 mg, 24,8%). MS (ESI): 576,4 (M+H)+.
- 193 Príklad 157
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1H-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila 1-metyl indol-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 151c, pričom sa zmes separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (28,5 mg, 22,9%), MS (ESI): 573,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (28,5 mg, 22,9%). MS (ESI): 573,2 (M+H)+.
Príklad 158
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 151c až d, s tým rozdielom, že sa použila chinoxalín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 151c, pričom sa zmes separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (63,1 mg, 50,8%), MS (ESI): 572,2 (M+H)+ a ako druhý y poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (43,2 mg, 34,8%), MS (ESI): 572,2 (M+H)+.
Príklad 159.
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) ŕerc-Butylester {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-karbamovej kyseliny
- 194K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (1,03 g, 3,00 mmol) v DCE (20 ml) sa pridal P-NMM (1,65 g, 3,64 mmol/g) a 2-fluórbenzénsulfonylchlorid (0,70 g, 3,60 mmol). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa roztok prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (1,13 g, 75,1%): MS: 523,88 (M+Na)+.
b) [1 -(2-Fluór-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 159a (1,13 g, 2,25 mmol) v metanole (15 ml) sa pridala HCl (4M v dioxáne) (15 ml). Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa roztok skoncentroval, čím sa pripravila biela tuhá látka. K roztoku bielej tuhej látky (1,11 g, 2,60 mmol, 75%) v metanole (50 ml) sa pridal PCO3 (5,70 g, 2,63 mmol/g). Po dvojhodinovom pretrepávaní sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,868 g, 2,16 mmol, 96%): MS: 401,96 (M+H)+.
c) {(S)-1 -[1 -(2-Fluórbenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 159b (0,11 g, 0,26 mmol) in CH2CI2 (10 ml) sa pridal benzofurán-2-karboxylovej kyseliny (64,7 mg, 0,39 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (61,1 g, 0,45 mmol), a P-EDC (0,53 g, 1 mmol/g) v CH2CI2 (10 ml). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa na roztok pôsobilo trisamínom (0,35 g, 3,75 mmol/g). Po pretrepávaní počas ďalších dvoch hodín sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (103,5 mg, 70%): MS (ESI) 546,2 (M+H)+.
d) {(S)-1 -[1 -(2-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 159c (103,5 mg, 0,19 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridalo Dess-Martinovo reakčné činidlo (164,7 mg, 0,39 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti, sa k roztoku súčasne pridali roztok tiosíranu sodného (2 ml 10%-ného roztoku vo vode) a nasýtený vodný
-195 roztok uhličitanu sodného (2 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2x). Organické fázy sa spojili, premyli sa nasýtenou soľankou, vysušili sa (MgSO4), prefiltravali a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (76,2 mg, 73,6%): MS (ESI) 544, 2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (20,7 mg, 20,0%) MS (ESI) 544,4 (M+H)+.
Príklad 160
Príprava (S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl-amid 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 159c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (48,3 mg, 59,2%) MS (ESI): 574,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (24,2 mg, 29,6%) MS (ESI): 574,2 (M+H)+.
Príklad 161
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila 7-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 159c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (47,7 mg, 58,5%): MS (ESI) 574,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (27,7 mg, 33,9%).
- 196Príklad 162
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 159c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér: MS (ESI) 606,4 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky MS (ESI) 606,4 (M+H+).
Príklad 163
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 160c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (50,5 mg, 63,7%): MS (ESI) 558,2 a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (20,6 mg); MS 558,2 (M+H)+.
Príklad 164
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila benzo[b]tiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 159c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (52,5 mg, 65,9%): MS (ESI) 560,2 (M+H)+ a
- 197ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (20,7 mg, 26,0%): MS (ESI) 560,2 (M+H)+.
Príklad 165
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1/-/-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila 1-metylindol-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 159c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (51,4 mg, 64,9%): MS (ESI) 557,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (21,0 mg, 26,5%): MS 557,2 (M+H)+.
Príklad 166
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amidu (S)-4-metyl-2-(1-oxypyridín2-sulfony!amino)-pentánovej kyseliny
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid (S)-4-metyl-2-(1-oxy-pyridín-2sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 28a (0,1 g) v dichlórmetáne (10 ml) a nasýtenom NaHCO3 sa počas 3 minút po kvapkách pridal 2-pyridínsulfonylchlorid A/-oxid (0,9 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie sa získalo 9,2 mg zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca: MS (ESI) 541 (M+H+).
b) [3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-4-metyl-2-(1-oxy-pyridín-2sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu
166a: MS (ESI) 539 (M+H+).
- 198 Príklad 167
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 159c až d, s tým rozdielom, že sa použila chinoxalín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 159c, ktorá sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (49,7 mg, 62,9%): MS (ESI) 556,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (19,9 mg, 25,1%): MS 556,4 (M+H)+.
Príklad 168
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75a až d, s tým rozdielom, že sa použil 2-tiofénsulfonylchlorid namiesto 2-tiazolsulfonylchloridu podľa príkladu 75a a ďalej sa použila 5metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 75c, ktorá sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (71 mg, 65%): MS (ESI) 562,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (21,6 mg, 20,0%) MS (ESI): 562,2 (M+H)+.
Príklad 169
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila 7-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, ktorá
- 199sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (88 mg, 80%): MS (ESI) 562,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (18 mg, 16%) MS (ESI): 562,2 (M+H)+.
Príklad 170
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-dimetoxybenzofurán2-karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, ktorá sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér MS (ESI)
594,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér.
Príklad 171
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, ktorá sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (88 mg, 83%): MS (ESI) 546,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (16 mg, 15%): MS (ESI) 546,2 (M+H)+.
Príklad 172
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-200Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila benzo[Ď]tíofén-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, ktorá sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (43,4 mg, 41%): MS (ESI) 548,4 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (33,4 mg, 31,5%): MS (ESI) 548,2 (M+H)+.
Príklad 173
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila 1-metylindol-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (35,8 mg, 34,0%): MS (ESI) 545,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (45,8 mg, 43%): MS (ESI)
545,2 (M+H)+.
Príklad 174
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila chinoxalín-2-karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (60 mg, 56%): MS (ESI) 544,4 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (38,7 mg, 37%): MS (ESI) 544,4 (M+H)+.
-201 Príklad 175
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) terc-Butylester {(S)-1 -[1 -(3-chlór-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ýlkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (2,50 g, 7,29 mmol) v DCE (100 ml) sa pridal P-NMM (4,0 g) a 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (1,85 g, 8,75 mmol). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa roztok prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (3,13 g, 83,3%). MS: 539,78 (M+Na)+.
b) [1-(3-Chlórbenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 175a (1,0 g, 1,93 mmol) v metanole (10 ml) sa pridala HCl (4M v dioxáne) (10 ml). Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa roztok skoncentroval, čím sa pripravila biela tuhá látka. K roztoku tejto bielej tuhej látky (0,68 g, 1,50 mmol, 78%) v metanole (37 ml) sa pridal P-CO3 (2,85 g, 2,63 mmol/g). Po dvojhodinovom pretrepávaní sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (0,59 g, 1,42 mmol, 95%): MS: 417,86 (M+H)+.
c) {(S)-1 -[1 -(4-Chlórbenzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoylj-3-metylbutyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 175b (0,14 g, 0,335 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridala benzofurán-2-karboxylová kyselina (0,81 g, 0,50 mmol), 1- hydroxybenzotriazol (0,77 g, 0,569 mmol), a P-EDC (0,67 g, 1 mmol/g) v CH2CI2 (10 ml). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa na roztok pôsobilo trisamínom (0,446 g, 3,75 mmol/g). Po pretrepávaní počas ďalších dvoch hodín sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (122,2 mg, 65%). MS (ESI): 562,2 (M+H)+.
-202d) {(S)-1 -[1 -(4-Chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 175c (122,2 mg, 0,217 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridalo Dess-Martinovo činidlo (184,8 mg, 0,436 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k roztoku súčasne pridali roztok tiosíranu sodného (2 ml 10%-ného roztoku vo vode) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2x). Organické fázy sa spojili, premyli sa nasýtenou soľankou, vysušili sa (MgSO4), prefiltravali a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (62,7 mg, 51,6%); MS (ESI)
560,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (32,7 mg, 26,9%): MS (ESI) 560,2 (M+H)+.
Príklad 176
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (64,4 mg, 50%): MS (ESI) 590,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (32,2 mg, 25,2%): MS (ESI) 590,0 (M+H)+.
Príklad 177
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila 7-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku
-203175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (51,1 mg, 40%): MS (ESI) 590,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (41 mg, 32%): MS (ESI) 590,2 (M+H)+.
Príklad 178
Príprava {(S)-1 -[ 1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér: MS (ESI) 622,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (ESI) 622,2 (M+H)+.
Príklad 179
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (78,6 mg, 63%): MS (ESI) 574,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (27,6 mg, 22%): MS (ESI) 574,2 (M+H)+.
Príklad 180
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-204Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila benzo[h]tiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (41 mg, 33%): MS (ESI) 576,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (32,6 mg, 26%): MS (ESI) 576,2 (M+H)+.
Príklad 181
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila 1-metylindol-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (28,5 mg, 23%): MS (ESI) 573,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (38,5 mg, 31%): MS (ESI) 573,2 (M+H)+.
Príklad 182
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-chlór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 175c až d, s tým rozdielom, že sa použila chinoxalín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 175c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (63 mg, 51%): MS (ESI) 572,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (44,5 mg, 36%): MS (ESI) 572,2 (M+H)+.
-205Príklad 183
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) ferc-Butylester {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2g (1,60 g, 4,66 mmol) v DCE (50 ml) sa pridal P-NMM (2,56 g, 3,64 mmol/g) a 3-metoxy-benzénsulfonylchlorid (1,15 g, 5,59 mmol). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa roztok prefiltroval. Filtrát sa skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (1,70 g, 71,1%): MS 535,8 (M+Na)+.
b) [1 -(3-Metoxy-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 183a (1,70 g, 3,31 mmol) v rnetanole (10 ml) sa pridala HCI (4M v dioxáne) (2 ml). Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa roztok skoncentroval, čím sa pripravila biela tuhá látka. K roztoku tejto bielej tuhej látky (1,19 g, 2,64 mmol, 80%) v rnetanole (50 ml) sa pridal P-CO3 (5,02 g, 2,63 mmol/g). Po dvojhodinovom pretrepávaní sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (1,03 g, 2,49 mmol, 96%): MS 413,90 (M+H)+.
c) {(S)-1-[1-(3-Metoxy-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 183b (0,11 g, 0,26 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pridala benzofurán-2-karboxylová kyselina (0,81 g, 0,50 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (61,1 g, 0,452 mmol), a P-EDC (0,532 g, 1 mmol/g) v CH2CI2 (10 ml). Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa na roztok pôsobilo trisamínom (0, 355 g, 3,75 mmol/g). Po pretrepávaní počas ďalších dvoch hodín sa roztok prefiltroval a skoncentroval, Čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky (103,5 mg, 70%); MS (ESI) 558,2 (M+H)+.
-206d) {(S)-1 -[1 -(3-Metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 183c (103 mg, 0,19 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridalo Dess-Martinovo činidlo (157 mg, 0,37 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k roztoku súčasne pridali roztok tiosíranu sodného (2 ml 10%-ného roztoku vo vode) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2x). Organické fázy sa spojili, premyli sa nasýtenou soľankou, vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (76,2 mg, 73,6%); MS (ESI:
556,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (24,1 mg, 23,3 %): MS (ESI) 556,2 (M+H)+.
Príklad 184
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (33 mg, 31 %): MS (ESI) 586,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (35,2 mg, 32%): MS (ESI) 586,2 (M+H)+.
Príklad 185
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila 7-metoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku
-207183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (41 mg, 38%): MS (ESI) 586 4 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (39,5 mg, 36%); MS (ESI) 586,2 (M+H)+.
Príklad 186
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyi)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 4,5-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér: MS (ESI) 618,4 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér.
Príklad 187
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (76 mg, 72%): MS (ESI) 570,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (23,2 mg, 22%): MS (ESI) 570,2 (M+H)+.
Príklad 188
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxybenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-208Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila benzo[b]tiofén-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (37 mg, 35%): MS (ESI) 572,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (31 mg, 29%): MS (ESI) 572,2 (M+H)+.
Príklad 189
Príprava {(S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 1-metyl-1/7-indol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila 1-metylindol-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (34 mg, 32%): MS (ESI) 569,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (38 mg, 38%); MS (ESI) 569,4 (M+H)+.
Príklad 190
Príprava ch i noxal í n-{( S)-1 -[1 -(3-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 183c až d, s tým rozdielom, že sa použila chinoxalín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 183c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (71 mg, 67%): MS (ESI) 568,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (27 mg, 24%): MS (ESI) 568,2 (M+H)+.
-209Príklad 191
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(tiofén-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 168, s tým rozdielom, že sa použila benzofurán-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, pričom sa čistila prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (76 mg, 73%): MS (ESI) 532,2 (M+H)+ a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér vo forme bielej tuhej látky (25 mg, 23%) MS (ESI): 532,2 (M+H)+.
Príklad 192
Príprava {(S)-3-metyl-1-[(2,2',4-trideuterio)-3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoylj-butyljamidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku {(S)-3-metyl-1-[3-oxp-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-. butylj-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 28c (0,03 g) v D2O: CD3OD (0,4:4 ml) sa pridal trietylamín (0,04 ml). Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu v priebehu dvoch hodín a hneď nato sa skoncentrovala a vysušila pod vákuom. Zvyšok sa znovu rozpustil v tej istej zmesi a počas noci sa zahrieval do refluxu. Reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (5% metanokdichlórmetán), ktorá poskytla zlúčeninu uvedenú v názve tohto odstavca (0,02 g): 1H NMR: δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,4 - 8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1 H); MS (El): 529 (M+, 45%).
Diastereomérna zmes sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla rýchlejšie eluujúci diastereomér: MS(EI): 530 (M+H+, 100%) a pomalšie eluujúci diastereomér: MS (El): 530 (M+H+, 100%).
Príklad 193
-210Príprava {(S)-2-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) Benzylester 4-ŕerc-butoxykarbonylamino-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2e (1,04 g, 3,92 mmol) v THF sa pridal di-ŕerc-butyldikarbonát (0,864 g). Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedila s dietyléterom a extrahovala sa s nasýteným NaHCO3. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala, skoncentrovala, a čistila sa pomocou silikagélového stĺpca, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odstavca vo forme žltého oleja (0,963 g, 2,64 mmol, 67%). MS (ESI): 365,03 (M+H)+.
b) ŕerc-Butylester (3-hydroxy-azepán-4-yl)-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193a (0,963 g, 2,64 mmol) v etylacetáte (16 ml) sa pridalo 10% paládium na uhlíku (500 mg). Po 48-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes prefiltrovala cez celit.. Filtrát sa skoncentroval, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odstavca (0,529 g, 2,29 mmol, 87%): MS (ESI): 231,92 (M+H)+.
c) ŕerc-Butylester [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193b (0,53 g, 2,29 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal trietylamín (232 mg) a pyridín-2-sulfonylchlorid (410 mg, 2,32 mmol). Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes premyla s nasýteným NaHCO3. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala, skoncentrovala a čistila pomocou silikagélového stĺpca, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odstavca vo forme tuhej látky (0,58 g, 1,57 mmol, 68%): MS (ESI): 372,95 (M+H)+.
d) 4-Amino-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-ol
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193c (0,583 g, 1,57 mmol) v etylacetáte (0,5 ml) sa pridala HCI (4M v dioxáne, 3,9 ml). Po 30-minútovom
-211 miešaní pri teplote miestnosti sa zmes skoncentrovala, ktorá poskytla zlúčeninu uvedená v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky. Na túto tuhú látku sa pôsobilo s NaOH a potom sa extrahovala s etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila, prefiitrovala, skoncentrovala, čo poskytlo žltú tuhú látku (0,35 g, 1,28 mmol, 81%): MS (ESI) 272,93 (M+H)+.
e) terc-Butyl ester {(S)-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193d (19 mg, 0,070 mmol) v CH2CI2 sa pridal /V-Boc-izoleucín (24,5 mg, 0,10 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol), a P-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v CH2CI2. Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa na zmes pôsobilo s PS-trisamínom. Po pretrepaní počas ďalších dvoch hodín sa zmes prefiitrovala a skoncentrovala, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve odstavca vo forme tuhej látky. MS (ESI) 484,97 (M+H)+.
f) [3-Hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-3-metyl-pentánovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193e (34 mg, 0,07 mmol) v CH2CI2 (0,50. ml) sa pridala HCI (4M v dioxáne) (0,165 ml). Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes skoncentrovala, ktorá poskytla bielu tuhú látku. Táto biela tuhá látka sa azeotropovala s toluénom a pôsobilo sa na ňu s MPkarbonátom (0,35 mmol) v metanole. Po päťhodinovom miešaní sa zmes prefiitrovala a skoncentrovala, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odstavca vo forme tuhej látky: MS (ESI) 384,9 (M+H)+.
g) {(S)-2-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl)-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193f (27 mg, 0,070 mmol) v CH2CI2 sa pridala 2-benzofuránkarboxylová kyselina (17,0 mg, 0,106 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol), a P-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v CH2CI2. Po pretrepávaní počas celej noci pri teplote miestnosti sa na zmes pôsobilo s PStrisamínom. Po pretrepaní počas ďalších dvoch hodín sa zmes prefiitrovala
-212a skoncentrovala, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve odstavca vo forme tuhej látky: MS (ESI) 528,9 (M+H)+.
h) {(S)-2-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193g (37 mg, 0,07 mmol) v CH2CI2 (0,5 ml) sa pridalo Dess-Martinovo činidlo (45 mg, 0,105 mmol). Po 30minútovom miešaní sa k roztoku súčasne pridali roztok tiosíranu sodného (10%-ný roztoku vo vode, 0,50 ml) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (0,50 ml ml). Zmes sa potom extrahovala s dichlórmetánom (2-krát). Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla dva diastereoméry zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 7 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5,5 mg): MS (ESI) 526, 91 (M+H)+.
Príklad 194
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-propyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa v kroku 193e použila /V-Boc-alfa-aminomaslová kyselina, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 5 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5 mg) MS (ESI) 543,8 (M+H)+.
Príklad 195
Príprava {(S)-2-cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa v kroku 193e použil /V-Boc-cyklohexylalanín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok
-213(diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 4,5 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 4,5 mg): MS (ESI): 566,87 (M+H)+.
Príklad 196
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidú benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-alanín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 5,5 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5 mg).
Príklad 197
Príprava {(S)-3-metánsulfinyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]propyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193 až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 1(f) použil A/-Boc-L-metionín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 3 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 3 mg) MS (ESI): 560,7 (M+H)+.
Príklad 198
Príprava {[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-metyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-glycín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 3 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 3 mg). MS (ESI): 470,81 (M+H)+.
-214Príklad 199
Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-norleucín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 4 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5 mg). MS (ESI): 526,85 (M+H)+.
Príklad 200
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny ' v
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-norvalín sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 7,5 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 3,5 mg), MS (ESI): 512,8 (M+H)+.
Príklad 201
Príprava {(S)-2-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-^sulfonyl)-azep.án-4-ylkarbamoyl]-propyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-valín sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 6 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 4,5 mg). MS (ESI): 512,8 (M+H)+.
Príklad 202
-215Príprava {(S)-2-hydroxy-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]propyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil A/-Boc-L-treonín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 3 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 3 mg).
Príklad 203
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-etyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-fenylalanín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 5 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5 mg). MS (ESI): 560,8 (M+H)+.
Príklad 204
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]-amidu 1-(benzofurán-2-karbonyl)pyrolidín-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa pre krok 193e použil /V-Boc-L-prolín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca prečistila, čo poskytlo dva diastereoméry vo forme tuhých látok (diastereomér eluujúci ako prvý v poradí: 4 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5 mg). MS (ESI): (M+H)+.
Príklad 205
Príprava 3,4-dimetoxy-N-{(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-benzamid
-216Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 3,4-dimetoxybenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 576,4 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,38 (t, 1H), 0,94 (d, 6H): MS 576,4 (M+H+).
Príklad 206
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbuty}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-tiofén-karbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 572,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,80 - 7,68 (m, 5H), 7,38 - 7, 34 (m, 2H), 7,01 - 6,93 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (t, 1H), 0,97 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 572,2 (M+H+).
Príklad 207
Príprava {(S)-1 -[1 -4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyibutyl}-amidu benzo[3,1]dioxol-5-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórbenzénsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 3,4-metyléndioxybenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 548,2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCb); δ 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 1H), 1,0 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 548,2 (M+H+).
Príklad 208
-217Príprava [1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórbenzénsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 548,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHZ, CDCI3CD3OD): δ 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 0,96 (t, 6H): MS 548,2 (M+H+).
Príklad 209
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórbenzénsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil benzo[b]tiofénkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 560,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ
7,80 - 7,72 (m, 5H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,15 (m, 4H), 2,43 (t, 1H), 0,96 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 560,2 (M+H+).
Príklad 210
Príprava {(S)-1 -[1 -benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-1 -[1 -Benzoyl-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku [(S)-1-(3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 78c (0,2 g) v dichlórmetáne sa pridala kyselina benzoová (0,12 g), HOBt (0,07 g) a EDC (0,99 g). Zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie (5%
-218metanokdichlórmetán) sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca (0,2 g): 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 - 7,7 (m, 10H), 8,7 (m, 1H); MS (El): 492 (M+H+, 100%).
b) {(S)-1 -[1 -Benzoyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid benzofurán2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-1-[1-benzoyl-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny z príklad 210a: 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); MS (El): 490 (M+H+, 100%).
Príklad 211
Príprava [3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-4-metyl-2-(chinolín-8sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-4-metyl-2-(chinolín-8sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 89a, s tým rozdielom, že sa použil 8-chinolínsulfonylchlorid namiesto 2-pyridínsulfonylchloridu: MS (El) 576 (M+H+).
b) [3-Oxo-l -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-4-metyl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(pyridín-2sulfonyl)azepán-4yl]amid (S)-4-metyl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)pentánovej kyseliny z príkladu 211a: 1H NMR (CDCb): δ 0,5 - 0,8 (m, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 7H), 2,5 (m, 1H), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,7 - 7,0 (m, 2H), 7,5
-219(m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 9,0 (m, 1H); MS (EI): 674 (M+H+, 100%).
Príklad 212
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-4-metyl-2-(naftylén-2sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
a) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylj-amid (S)-4-metyl-2-(naftylén-2sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 89a, s tým rozdielom, že sa použil 2-naftylénsulfonylchlorid namiesto 2-pyridínsulfonylchloridu: MS (EI) 575 (M+H+).
b) [3-Oxo-1 -(pyridín2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-4-metyl-2-(naftylén-2-sulfonylamino)-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(pyridín-2sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-4-metyl-2-(naftylén-2-sulfonylamino)-pentánovej kyseliny z príkladu 212a: 1H NMR (CDCI3): δ 0,50,8 (m, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 7H), 2,5 (m, 1H), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,5 8,0 (m, 9H), 8,5 - 8,6 (m, 2H); MS (EI): 673 (M+H+, 100%).
Príklad 213
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórbenzénsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 2-benzofuránkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 544,2. (M+H+). 1H NMR (CDCb): δ 7,79 -2207,77 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 3H), 7,25 - 7,06 (m, 5H), 2,43 (t, 1H), 0,95 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 544,4 (M+H+).
Príklad 214
Príprava N-{(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbu ty I }-3,4-d i metoxy-be nza mid u
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórbenzénsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 3,4-dimetoxybenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 564,2. (M+H+). 1H NMR (CDCI3): δ 7,80 7,76 (m, 2H), 7,19 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,43 (t, 1H), 0,94 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS
546,2 (M+H+).
Príklad 215
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórbenzénsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil cyklohexylkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 510,4. (M+H+). 1H NMR (CDCI3): δ 7,83 7,80 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,50 (t, 1H), 1,90 -1,20 (m, 15H), 0,94 (t, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 510,2 (M+H+).
Príklad 216
Príprava [1 -(metánsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-(2-benzyloxy-acetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny
-221 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 468,2 (M+H+). 1H NMR (CDCI3): δ 7,37 ž 7, 24 (m, 4H), 6,93 - 6,91 (m, 2H), 5,02 - 5,00 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (t, 1H), 0,92 (t, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 468,2 (M+H+).
Príklad 217
Príprava [(S)-1 -(1 -metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu benzo[í)]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a dalej sa použil benzofbjtiofénkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 480,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,83 7,78 (m, 3H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,89 (s, 3H), 2, 68 (t, 1 H), 0,97 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 480,2 (M+H+).
Príklad 218
Príprava benzo[1,3]dioxol-5-kaŕboxylovej kyseliny [(S)-1-(1-metánsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a dalej sa použil piperonylkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 468,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,31 7,24 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,67 (t, 1H), 0,95 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 468,2 (M+H+).
- 222 Príklad 219
Príprava [(S)-1 -(1 -metánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 2-benzofuránkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 464,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 3H), 7,29 - 7,28 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,67 (t, 1H), 0,97 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 464,2 (M+H+).
Príklad 220
Príprava /\/-{[(S)-1-(1-metánsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-3,4dimetoxy-benzamidu
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil metánsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 3,4-dimetoxybenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 484,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 6,94 6,88 (m, 3H), 6,58 - 6,55 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 0,95 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 484,2 (M+H+).
Príklad 221
Príprava [1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-(2-benzyloxyacetylamino)-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 555,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ
-2238,10 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 5H), 6,93 (d, 2H),
4,61 - 4, 47 (m, 4H), 2,77 (t, 1H), 0,92 (t, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 555,2 (M+H+).
Príklad 222
Príprava A/-{(S)-1-[1-(2-kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-4-metánsulfonyl-1-benzamidu
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 4-metánsulfonylbenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 589,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCb): δ
8,10 (d, 1H), 7,96 (s, 4H), 7,88 (d, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,79 (t, 1H), 0,97 (t, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 589,2 (M+H+).
Príklad 223
Príprava {(S)-1-[1-(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[ô]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil benzo[b]tiofén-2karbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 567,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ
8,10 (d, 1H), 7,86 - 7,70 (m, 6H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 2,76 (t, 1H), 0,98 (d; 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 567,2 (M+H+).
Príklad 224
Príprava (S)-1 -[1 -(2-kyano-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny
-224Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a dalej sa použil piperonyloylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér : MS 555,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,11 (d, 1 H), 7,87 (d, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 2,77 (t, 1 H), 0,97 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 555,4 (M+H+).
Príklad 225
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-4-metyl-2-[4-oxo-4-(4fenoxy-fenyl)-butyrylamino]-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto tiaxol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 4-fenoxyfenyl-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+) 635,4; 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,69 (d, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 4H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,23 - 6,95 (m, 7H), 6,20 (d, 1H), 5,07 (m, 1 H), 4,77 - 4,72 (d, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (d, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 3H), 2,20 - 1,40 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 0,96 - 0,92 (m, 6H); a druhý eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 635,4.
Príklad 226
Príprava N-{(S)-1 -[1 -(2-kyanobenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-3,4-dimetoxy-benzamidu
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-kyanofenylsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 3,4-dimetoxybenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 571,4 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCb): δ
-2258,10 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 2,76 (t, 1H), 0,96 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 571.4 (M+H+).
Príklad 227
Príprava {(S)-1 -[1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil cyklohexylkarbonylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 522,4 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCb): δ 7,70 (d, 2H),
6,97 (d, 2H), 2,40 (t, 1H), 1,90 - 1,20 (m, 16H), 0,92 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 522,4 (M+H+).
Príklad 228
Príprava 4-metánsulfonyl-A/-[(S)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-karbamoyl]-3-metyl-butyl}-benzamidu
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-metánsulfonylbenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 594,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,96 (s, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,98 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (d, 3H), 2,42 (t, 1H), 0,95 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 594,2 (M+H+).
Príklad 229
Príprava 4-metánsulfonyl-/\/-[(S)’1-(4-fluórbenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-karbamoyl]-3-metyl-butyl]-benzamidu
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 4-fluórfenylsulfonylchlorid
-226namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 4-metánsulfonylbenzoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchloridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 582,2 (M+H+). 1H NMR (500 MHz, CDCb): δ 7,94 (s, 4H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 3,04 (s, 3H), 0,96 (d, 6H). Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 582,2 (M+H+).
Príklad 230
Príprava benzylesteru {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butylkarbamoyl}-karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil A/-benzyloxykarbonylglycín namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 574,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ
8,60 (d, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 5H), 6,90 (m, 1H),
6,42 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,18 - 5,10 (m, 4H), 4,78 - 4,72 (d, 1H), 4,50 (m, 1H),
4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,90 1,40 (m, 5H), 0,92 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+)
574,2.
Príklad 231
Príprava [3-oxo-1-(pyridln-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-[5-(4-metoxy-fenyl)pentanoylamino]-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75 s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu a ďalej sa použila 5-(4-metoxyfenyl)-pentánová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 573,4; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,59 (d, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,09 - 7,07 (d, 2H), 6,89-6,81 (m, 3H), 5,90 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,79 - 4,74 (d, 1H), 4,48 (m,
-2271 Η), 4,12 (m, 1 Η), 3,86 - 3,81 (d, 1 Η), 3,79 (s, 3Η), 2,69 (m, 1H), 2,59 - 2,57 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 3H), 1,75 - 1,45 (m, 10H), 0,96 - 0,95 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 573,4.
Príklad 232
Príprava [3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-2-[2-(3-benzyloxy-4metoxy-fenyl)-acetylamino]-4-metyl-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75 s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu a ďalej sa použila (3-benzyloxy-4-metoxy-fenyl)octová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 637,4; 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,69 (d, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 2H), 7,53-7,30 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér:, 6,89 - 6,82 (m, 4H), 5,82 (m, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 3H), 4,78 - 4,73 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (d, 1H),
3,49 (s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,82 - 1,40 (m, 5H), 0,89 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 637,4.
Príklad 233
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid
5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-difluórbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (M+H+): 564
b) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6difluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-228Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i. s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina z príkladu 233a. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 562; a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 562.
Príklad 234
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amidu (S)-4-metyl-2-(5-oxo-hexanoylamino)-pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 115, s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridínsulfonylchlorid namiesto 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a ďalej sa použil 5-oxo-hexanoylchlorid namiesto benzyloxyacetylchioridu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér: MS 495,4 (M+H+); Ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS 495,4 (M+H+).
Príklad 235
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[1 -(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) 6-Metyl-pyridín-2-sulfonylchlorid
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 85a na prípravu 2-pyridínsulfonylchlorid-/\/oxidu.
b) ŕerc-Butylester {(S)-1 -[3-hydroxy-1 -(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku ŕerc-butylesteru [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutylj-karbamovej kyseliny z príkladu 2g (1,0 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal nasýtený uhličitan sodný (50 ml). K tomuto roztoku sa pridal 6-metyl-pyridín-2sulfonylchlorid (6,44 ml 0,13 g/ml roztoku v 9M HCI). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromato-229grafie (5% metanohdichlórmetán) sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca (1,2 g).
c) [3-Hydroxy-1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-2amino-4-metyl-pentánovej kyseliny z príkladu 235a (1,2 g) v metanole (20 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná a potom sa skoncentrovala, čo poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve tohto odstavca (1 g).
d) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použil [3-hydroxy-1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej kyseliny z príkladu 235c: MS (El) 542 (M+).
e) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid behzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}arriid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny z príkladu 235d: 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H),
2,6 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,4 - 8,0 (m, 8H); MS (El); 540 (M+, 100%).
Príklad 236
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-230a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amid 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny a ďalej sa použil [3-hydroxy-1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny z príkladu 235c namiesto [3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]-amidu (S)-2-amino-4-metyl-pentánovej kyseliny podľa príkladu 28b: MS (El) 572 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4ylkarbamoyl]butyl}amid 5-metoxybenzofurán2-karboxylovej kyseliny z príkladu 236a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,6 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H),
7,4 - 8,0 (m, 7H); MS (El): 570 (M+, 100%).
Príklad 237
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-{6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 236a, s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 556 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-231 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 3-metylbenzofurán2-karboxylovej kyseliny z príkladu 237a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,6 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 1H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H),
7,4 - 8,0 (m, 6H); MS (El): 564 (M+, 100%).
Príklad 238
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1 -(pyrid ín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1 -[1 -(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 7-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 559 (M+H+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 7-metoxybenzofurán2-karboxylovej kyseliny z príkladu 238a: MS (El) 557 (M+H+).
Príklad 239
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5,6-dimetoxy-benzo[Ď]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 5,6-dimetoxy-benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
- 232 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-dimetoxybenzo[b]tiofén-2-karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 604 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5,6-dimetoxy-benzo[ô]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-dimetoxy-benzo[ô]tiofén-2-karboxylovej kyseliny podľa príkladu 239a: MS (El) 602,9 (M+H+).
Príklad 240
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu (F?)-1-benzyl-5-oxo-pyrolidín-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila (ft)-1-benzyl-5-oxo-pyrolidín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 584,4; 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8, 69 (d, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 2H), 4,80 - 4,75 (d, 1H), 4,47 - 4,44 (m, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 3H), 2,75 - 2,63 (m, 2H), 2,46 - 1,44 (m, 10H), 0,95 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+)
584,4.
Príklad 241
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu (S)-1-benzyl-5-oxo-pyrolidín-2-karboxylovej kyseliny
-233Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto benzénsulfonylchloridu a ďalej sa použila (S)-1-benzyl-5-oxo-pyrolidín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 584,4; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8, 69 (d, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,22 - 5,18 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,80 - 4,75 (d, 1H),
4,51 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,91 -3,79 (m, 3H), 2,71 -1,38 (m, 12H), 0,97 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 584,4.
Príklad 242
Príprava {(S)-2-cyklopropyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, stým rozdielom, že sa pre krok 193e použil A/-Boc-cyklopropylalanín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca čistila, čím sa poskytli dva diastereoméry vo forme tuhých látok (prvý eluujúci diastereomér: 8 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 8 mg): MS (ESI): 525 (M+H)+.
Príklad 243
Príprava {(S)-3-metylsulfanyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]propyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupov uvedených v príkladoch 193e až g s tým rozdielom, že sa v kroku 193e použil A/-Boc-L-metionín. Oxidácia podľa príkladu 193g sa uskutočnila prídavkom síra trioxid-pyridínového komplexu (34mg, 0,211 mmol) a trietylamínu (0,077 ml) k alkoholickému medziproduktu v DMSO rozpúšťadle (0,200 ml). Po 2hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zriedila s vodou a extrahovala sa s etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala, skoncentrovala a čistila sa prostredníctvom HPLC, čím sa poskytli dva diastereoméry zlúčeniny uvedenej v
-234názve tohto odstavca vo forme tuhých látok (prvý eluujúci diastereomér: 8 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 5 mg). MS (ESI): 545 (M+H)+.
Príklad 244
Príprava {(S)-2-naftylén-2-yl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etylj-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Použitím postupu uvedeného v príklade 193e až h, s tým rozdielom, že sa použil A/-(terc-butoxykarbonyl)-3-(2-naftyl)-L-alanín, sa zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca čistila, čím sa poskytli dva diastereoméry vo forme tuhých látok (prvý eluujúci diastereomér: 5,3 mg, ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 3,3 mg): MS (ESI): 610,8 (M+H)+.
Príklad 245
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amíd tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 236a, s tým rozdielom, že sa použila tieno[3,2-b]tiofén-2karboxylová kyselina namiesto 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (El) 564 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid tieno[3,2-b]tiofén-2karboxylovej kyseliny z príkladu 245a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,6 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,8 (s, 1 H); 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,4 8,0 (m, 6H); MS (El): 562 (M+, 100%).
-235Príklad 246
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amidu tieno[3,2-ô]tiofén-2-karboxylovej kyseliny i
a) [3-Hydroxy-1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príkladoch 235b až c, s tým rozdielom, že sa použil 3-metylpyridín-2sulfonylchlorid namiesto 6-metyl-pyridín-2-sulfonylchloridu: MS (EI) 399 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amid tieno[3,2-Ď]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku [3-hydroxy-1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-2amino-4-metyl-pentánovej kyseliny z príkladu 246a (0,25 g) v dichlórmetáne sa pridal tieno[3,2-Ď]tiofén (0,10 g), trietylamín (0,12 ml), HOBt (0,085 g) a EDC (0,12 g). Zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie (5% metanokdichlórmetán) sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca (0,18 g): MS (EI) 564 (M+).
c) {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(3-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid tieno[3,2-b]tiofén-2karboxylovej kyseliny podľa príkladu 245a: 1H NMR (CDCb): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,6 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H),
7,4 - 8,0 (m, 5H), 8,4 (m, 1 H); MS (EI): 562 (M+, 100%).
Príklad 247
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[1 -(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-236a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 246c s tým rozdielom, že sa použila 3-metylbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto tieno[3,2-b]tiofénu: MS (El) 556 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(3-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid 3-metylbenzofurán2-karboxylovej kyseliny z príkladu 247a: 1H NMR (CDCI3): δ 1,0 (m, 6H), 1,5 - 2,2 (m, 6H), 2,6 (d, 3H), 2,6 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H),
7,4 - 8,0 (m, 6H), 8,4 (m, 1H); MS (El): 554 (M+, 100%).
Príklad 248
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metyl-pýridín-2-sulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 246c s tým rozdielom, že sa použila 5-metoxybenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto tieno[3,2-Ď]tiofénu: MS (El) 572 (M+).
b) {(S)-3-Metyl-1-[1-(3-metyl-pyridín-2-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použil {(S)-3-metyl-1-[1-(3-metylpyridín-2-sulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5-metoxybenzofurán2-karboxylovej kyseliny z príkladu 247a: 1H NMR (CDCI3): δ 1, 0 (m, 6H), 1,5 - 2,2
-237(m, 6H), 2,6 (d, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H); 4,1 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,3 (m, 1H),
7,4 - 8,0 (m, 6H), 8,4 (m, 1 H); MS (El): 570 (M+, 100%).
Príklad 249
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxypyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid 5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 85c, s tým rozdielom, že sa použila 5,6-difluórbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzo[ô]tiofén-2-karboxylovej kyseliny: MS (ESI)
580,9 (M+H+).
b) {(S)-3-M etyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyrid ín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 5,6-difluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa z 249a: MS (ESI) 578,87 (M+H+).
Príklad 250
Príprava {(S)-2-cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}-amidu 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-3-cyklohexyl-propionylamino)-3hydroxy-azepán-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 2e (3,2 g, 12,2 mmol) v DMF (35 ml) sa pridal /V-Boc-cyklohexylalanín (3,3 g), HOBt (1,8 g) a EDC (2,56 g). Zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie zvyšku (65% hexány:etylacetát) sa poskytlo 5,5 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca.
-238b) ŕerc-Butylester [(S)-cyklohexyl-l-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-etyl]-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 250a (5,5 g) v zmesi etylacetátmetanol (185 ml:40 ml) sa pridal 10% Pd/C. Táto zmes sa miešala vo vodíkovej atmosfére pokiaľ sa nepozorovala spotreba východiskového materiálu. Reakčná zmes sa prefiltravala a skoncentrovala, čím a poskytlo 3,75 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca.
c) ŕerc-Butylester {(S)-2-cyklohexyl-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4ylkarbamoyl]-etyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 250b (1,0 g, 1,91 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridala voda (10 ml) a uhličitan sodný (1 g). K tejto zmesi sa po kvapkách pridal 2-pyridínsulfonylchlorid (0,55 g v 5 ml dichlórmetánu). Zmes sa miešala 20 minút a hneď potom sa organická vrstva oddelila a premyla sa vodou, soľankou, vysušila sa, prefiltrovala a skoncentrovala. Stĺpcová chromatografia zvyšku (2% metanokdichlórmetán) pripravila 1,0 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca: MS (ESI) 525 (M+H+).
d) (S)-2-Amino-3-cyklohexyl-/V-[3-hydroxy-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-propiónamid
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 250c (1,0 g) v metanole (10 ml) sa pridala HCI (10 m 4M HCI v dioxáne). Reakčná zmes sa miešala do úplnej spotreby východiskového materiálu a hneď potom sa skoncentrovala Zvyšok sa azeotropoval s toluénom, potom sa premyl s éterom, čím sa poskytlo 0,95 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca.
e) {(S)-2-Cyklohexyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl)amid 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 250d (0,20 g, 0,4 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridal diizopropyletylamín (0,16 ml), HOBt (0,06 g), EDC (0,084 g) a 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-pyroslizová kyselina (0,11 g).). Reakčná zmes sa miešala do úplného spotrebovania východiskového materiálu. Daným postupom a pomocou stĺpcovej
-239chromatografie (4% metanokdichlórmetán) sa poskytlo 0,23 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca.
f) {(S)-2-Cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amid
5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75d, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina z príkladu 250e. Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC pripravila prvý eluujúci diastereomér (52 mg): MS (ESI) 661,4 a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér (45,8 mg): MS (ESI) 661,6.
Príklad 251
Príprava {(S)-2-cyklohexyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}-amidu 5-(4-chlór-fenyl)-furánľ2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príklade 250e až f, s tým rozdielom, že sa použila 5-(4-chlórfenyl)-2pyroslizová kyselina namiesto 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-pyroslizovej kyseliny v príklade 252e. Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC pripravila prvý eluujúci diastereomér (57 mg): MS (ESI) 627,4 a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér (53 mg): MS (ESI) 627,4.
Príklad 252
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[6-metyl-3-oxo-1 -(pyridín-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 92, s tým rozdielom, že sa použil 2-metyl-4-pentenál namiesto 2,2-dimetyl-4-pentenálu. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+): 541,2; 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,71 - 8,66 (m, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,67 - 7,29 (m, 5H), 7,15 - 6,92 (m, 2H),
-2405,28 - 5,20 (m, 1H), 4,82 - 4,47 (m, 2H), 3,97 - 3,78 (m, 1H), 3,65 - 2,98 (m, 1H),
2,37 - 2,34 (m, 1 H), 2,20 - 1,55 (m, 3H), 1,22 -1,19 (m, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 9H).
Príklad 253
Príprava {(S)-2-cyklohexyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu 5-(4-chlór-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príklade 250c až f, s tým rozdielom, že sa použil N-oxid 2-pyridínsulfonylchloridu namiesto 2-pyridínsulfonylchloridu podľa príkladu 250c a ďalej sa použila 5-(4-chlórfenyl)-2-pyroslizová kyselina namiesto 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2pyroslizovej kyseliny z príkladu 252e. Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC pripravila prvý eluujúci diastereomér: MS (ESI) 643,4 a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (ESI) 643,2.
Príklad 254
Príprava {(S)-2-cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príklade 250 c až f, s tým rozdielom, že sa použil /V-oxid 2-pyridínsulfonylchlorid namiesto 2-pyridínsulfonylchloridu podľa príkladu 250c. Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC pripravila prvý eluujúci diastereomér: MS (ESI) 677,2 a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (ESI) 677,4.
Príklad 255
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyrid ín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-241 Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b, s tým rozdielom, že sa použila 5-fluórbenzofurán-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (ESI) 547 (M+H+).
b) {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid 5fluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina z príkladu 255a: MS (ESI) 544,9 (M+H+).
Príklad 256
Príprava {(S)-2-cyklohexyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príklade 250 až f, s tým rozdielom, že sa použil N-oxid 2-pyridínsulfonylchloridu namiesto 2-pyridínsulfonylchloridu podľa príkladu 250c a ďalej sa použila 5,6-dimetoxybenzofurán-2-karboxylová kyselina namiesto 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-pyroslizovej kyseliny podľa príkladu 252e. Separácia diastereomérov prostredníctvom HPLC pripravila prvý eluujúci diastereomér: MS (ESI) 643,4 a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (ESI) 643,2.
Príklad 257
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5,5-bis-(4-metoxy-fenyl)-pent-4-énovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75, s tým rozdielom, že sa použil 2-pyridylsulfonylchlorid namiesto tiazol-2-sulfonylchloridu a ďalej sa použila 5,5-bis-(4-metoxy-fenyl)-pent-4énová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistil prostredníctvom HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS (M+H+) 677,4; 1H NMR (400
-242MHz, CDCI3): δ 8,69 (d, 1Η), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,27 - 6,77 (m, 10H), 6,00 - 5,87 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,76 - 4,72 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,70 - 1,35 (m, 12H), 0,91 (d, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 677,4.
Príklad 258
Príprava {(S)-2-naftylén-2-yl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljetyl}-amidu chinolín-8-karboxylovej kyseliny
a) 4-Amino-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-3-ol
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 193c (1,5 g) v metanole (10 ml) sa pridala HCI (10 ml 4M HCI v dioxáne). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná, čo sa zisťovalo pomocou TLC analýzy, hneď potom sa skoncentrovala, čím sa poskytlo 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky.
b) terc-Butylester {(S)-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2naftylén-2-yl-etyl}-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 258a (225 mg) v dichlórmetáne sa pridal TEA (0,15 ml), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) a A/-Boc-L-2-naftylalanín (230 mg). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie (3% metanokdichlórmetán) sa poskytlo 0,35 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca: MS (ESI) 569 (M+H+).
c) (S)-2-Amino-/V-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-3-naftylén-2-ylpropiónamid
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 258b (0,35 g) v metanole (5 ml) sa pridala HCI (5 ml 4M HCI v dioxáne). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná, čo sa zisťovalo pomocou TLC analýzy, hneď potom sa skoncentrovala, čím sa poskytlo 0,31 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca vo forme bielej tuhej látky.
-243d) {(S)-2-Naftylén-2-yl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]etyl}-amid chinolín-8-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 258c (131 mg) v dichlórmetáne sa pridal TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) a chinolín-8-karboxylová kyselina (51 mg). Reakčná zmes sa miešala pokým nebola reakcia úplná. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie zvyšku (5% metanol:dichlórmetán) sa poskytlo 0,35 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca: MS (ESI) 574 (M+H+).
e) {(S)-2-Naftylén-2-yl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid chinolln-8-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 258d.
Príklad 259
Príprava {(S)-2-naftylén-2-yl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyljetyl}-amidu naftylén-1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príkladoch 258d až e, s tým rozdielom, že sa použila 1-naftoová kyselina namiesto chinolín-8-karboxylovej kyseliny.
Príklad 260
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4ylkarbamoyl]-2-fenyletyl}amidu chinolín-8-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príkladoch 258a až e, s tým rozdielom, že sa použil A/-Boc-fenylalanín namiesto /V-Boc-L-2-naftylalanínu.
Príklad 261
-244Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu naftyridίη-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 28b až c, s tým rozdielom, že sa použila 1,6-naftyridín-2karboxylová kyselina namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny.
Príklad 262
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-2-fenyl-etyl}amidu naftylén-1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 260 s tým rozdielom, že sa použila 1-naftoová kyselina namiesto chinolín-8-karboxylovej kyseliny.
Príklad 263
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(cyklohexylpropionyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) Benzylester 4-{(S)-2-[(3-metylbenzofurán-2-karbonyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxy-azepán-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 72a (1,2 g, 2,67 mmol) sa pridal EDC (0,56 g), HOBt (0,36 g), TEA (0,67 g) a 3-metylbenzofurán-2-karboxylová kyselina (0,47 g). Zmes sa miešala pokým sa nepozorovala úplná spotreba východiskového materiálu. Daným postupom a pomocou stĺpcovej chromatografie (4:1 hexány: etylacetát) sa poskytlo 1,05 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca: MS (ESI) 536 (M+H+).
b) [(S)-1 -(3-Hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid 3-metylbenzofurán2-karboxylovej kyseliny
-245Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 2g, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 263a: MS (ESI) 402 (M+H+).
c) {(S)-3-Metyl-1 -[3-hydroxy-1 -(cyklohexyl-propionyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 263a, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 263b a ďalej sa použila 3-cyklohexylpropiónová kyselina namiesto 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny: MS (ESI) 540 (M+H).
d) {(S)-3-Metyl-1 -[3-oxo-1 -(cyklohexyl-propionyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid
3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 1i, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina podľa príkladu 263c: MS (ESI) 538 (M+H+).
Príklad 264
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(4-metylpentanoyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 3-metyIbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príklade 263c až d, s tým rozdielom, že sa použila 4-metyl-pentánová kyselina namiesto 3-cyklohexylpropiónovej kyseliny: MS (ESI) 498 (M+H+).
Príklad 265
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-karbonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 3-metylbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupov uvedených v príklade 263c až d, s tým rozdielom, že sa použil /V-oxid pikolínovej kyseliny namiesto 3-cyklohexylpropiónovej kyseliny: MS (ESI) 498 (M+H+).
-246Príklad 266
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-acetylamino-4-metylpentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca sa pripravila použitím postupu uvedeného v príklade 75c až d, s tým rozdielom, že sa použila kyseliny octová namiesto benzofurán-2-karboxylovej kyseliny v kroku 75c, pričom sa separovala prostredníctvom HPLC, ktorá poskytla prvý eluujúci diastereomér: MS (M+H+) 425,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,69 (d, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 2H), 7,53 - 7,52 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,69 - 4,53 (m, 2H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,90 - 1,40 (m, 5H), 0,95 (m, 6H); a ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: MS (M+H+): 425,2.
Príklad 267
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-hexanoylamino)-3-hydroxyazepán-1-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny aminoalkoholu podľa príkladu 2e (200 mg, 0,74 mmol) v DMF (4 ml) sa pridal /V-Boc-norleucín (175 mg, 0,76 mmol), EDC-HCI (145 mg, 0,76 mmol), a 1-hydroxybenzotriazol (21 mg, 0,16 mmol). Reakcia sa nechala prebiehať pri teplote miestnosti počas celej noci. Nasledujúce ráno sa zmes zriedila s etylacetátom, premyla sa s nasýteným NaHCO3, H2O, a soľankou. Vysušila sa na MgSO4, prefiltrovala sa a čistila pomocou stĺpcovej chromatografie, čím sa poskytlo 300 mg zlúčeniny uvedenej v názve tohto odstavca: MS (ESI) 478,11 (M+H)+.
b) ŕerc-Butylester [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)pentyl]karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 267a (300 mg, 0,63 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridalo 10% paládium na uhlíku (160 mg) a H2 z naplneného balóna. Po
-24748-hodinovom miešaní roztoku sa zmes prefiltrovala cez celit. Filtrát sa skoncentroval, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca (surová, 161 mg, 0,47 mmol): MS (ESI): 344,19 (M+H)+.
c) ŕerc-Butylester {(S)-1 -[3-hydroxy-1 -(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]pentylj-karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 267b (161 mg, 0,47 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridal trietylamín (0,065 ml, 0,47 mmol) a pyridín-2-sulfonylchlorid (83 mg, 0,47 mmol). Po 1-hodinovom miešaní pri teplôt miestnosti sa zmes premyla s nasýteným NAHCO3. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala, skoncentrovala a čistila sa na silikagélovom stĺpci, čím sa pripravila zlúčenina uvedená v názve tohto odstavca (142 mg, 0,29 mmol): MS (ESI): 485,10 (M+H)+.
d) [3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-yl]amid (S)-2-amino-hexánovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 267c (142 mg, 0,29 mmol) v etylacetáte sa pridala HCI (4M v dioxáne) (0,760 ml, 3,0 mmol). Po 1-hodinom miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti sa táto skoncentrovala, čím sa pripravila biela tuhá látka. Táto tuhá látka sa dvakrát azeotropovala s toluénom na rotavape a potom sa na ňu pôsobilo živicou naviazaným uhličitanom (1,47 mmol) v rnetanole a umiestnila sa do trepačky. Po 4 hodinách sa suspenzia prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa poskytlo 104 mg surového produktu: MS (ESI) 385,08 (M+H)+.
e) {(S)-1-[3-Hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]pentyl}amid chinolín-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu267d (104 mg, 0,27 mmol) v CH2CI2 sa pridala kyselina chinaldová (47 mg, 0,27 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (7,4 mg, 0,55 mmol), EDC-HCI (52 mg, 0,27 mmol) v DMF (2 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti počas noci sa zmes zriedila s eylacetátom, premyla sa s nasýteným NaHCCb, H2O, vysušila sa na MgSO4, a prefiltrovala sa, čím sa poskytlo 172 mg surového produktu: MS (ESI) 539,90 (M+H)+.
-248f) {(S)-1-[3-Oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-pentyl}-amid chinolín2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku zlúčeniny podľa príkladu 267e (172 mg surovej, 0,32 mmol) v 1 ml DMSO sa pridal komplex oxid sírový-pyridín (26 mg, 1,6 mmol)) a trietylamín (0,88 ml, 3,2 mmol). Po 2-hodinovom miešaní pi teplote miestnosti sa zmes zriedila vodou a extrahovala sa s etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala, skoncentrovala a čistila sa prostredníctvom HPLC, čím sa poskytli dva diastereoméry zlúčeniny uvedená v názve tohto odstavca vo forme tuhých látok (prvý eluujúci diasteromér: 40 mg: ako druhý v poradí eluujúci diastereomér: 4 mg): MS (ESI) 537,86 (M+H)+.
Príklad 268
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(cyklohexylpropionyl)azepán-4-ylkarbamoyl)butyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 263a až d, až na to, že kyselinou benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 3-metylbenzofurán-2-karboxylová z príkladu 263a, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ESI) 524 (M+H)+.
Príklad 269
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(4-metylpentanoyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 263a až d, až na to, že kyselinou benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 3-metylbenzofurán-2-karboxylová z príkladu 263a a 5-metylpentánovou kyselinou kyselina cyklohexylpropiónová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ESI) 484 (M+H)+.
Príklad 270
-249Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl)-2-fenyl-etyl}amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 267a až f, až na to, že W-Boc-fenylalanínom sa nahradil /V-Boc-norleucín v kroku 267a, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Separácia zmesi použitím HPLC poskytla dva diastereoméry ako tuhé látky (prvý eluujúci: 20,5 mg; druhý eluujúci: 27 mg): MS(ESI) 571,95 (M+H)+.
Príklad 271
Príprava {(S)-2-benzyloxy-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]etylj-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 193e až h, až na to, že sa nahradil /V-Boc-O-benzyl-L-serín v kroku 193e, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov. K roztoku {(S)-2-benzyloxy-1[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]étyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny (90 mg) v etylacetáte (2 ml) sa pridalo 10% Pd/C (50 mg). Po hydrogenolýze približne 50 % východiskového benzyléteru sa reakčná zmes prefiltrovala a skoncentrovala. Čistenie tejto 4-zložkovej zmesi použitím HPLC poskytlo prvý eluujúci diastereomér v nadpise uvedenej zlúčeniny (1 mg) a druhý eluujúci diastereomér v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,3 mg): MS(ESI) 590,94 (M+H)+. Okrem toho sa izolovali tiež dva jednotlivé diastereoméry {(S)-2-hydroxy-1[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny, ako je opísané nižšie príklade 272.
Príklad 272
Príprava {(S)-2-hydroxy-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-etyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-250V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako je opísané vyššie v príklade 271. Čistenie zmesi použitím HPLC poskytlo dva diastereoméry v tuhej forme (prvý eluujúci: 1,6 mg; druhý eluujúci: 2,1 mg): MS(ESI) 500,9 (M+H)+.
Príklad 273
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 75c až d, až na to, že kyselinou 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán2-karboxylová v kroku 75c, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa separovala použitím HPLC za poskytnutia prvého euujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (144,3 mg, 85,1 %): MS(ESI) 563,2 (M+H)+ a druhého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (16,9 mg, 10,0 %) MS(ESI) 563,0 (M+H)+.
Príklad 274
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 75c až d, až na to, že kyselinou 7-metoxybenzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán2-karboxylová v kroku 75c, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa separovala HPLC za poskytnutia prvého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (75 mg, 47 %): MS(ESI) 563,2 (M+H)+ a druhého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (57 mg, 35 %) MS(ESI) 563,0 (M+H)+.
Príklad 275
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 3-metoxybenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 75c až d, až na to, že kyselinou 3-metoxybenzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-251 2-karboxylová v kroku 75c, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa separovala použitím HPLC za poskytnutia prvého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (69,5 mg, 42 %): MS(ESI) 547,2 (M+H)+ a druhého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (65 mg, 40 %) MS(ESI) 547,2 (M+H)+.
Príklad 276
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 75c až d, až na to, že kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová v kroku 75c, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa separovala použitím HPLC za poskytnutia prvého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (79,5 mg, 48 %): MS(ESI) 549,3 (M+H)+ a druhého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (50,5 mg, 31 %): MS(ESI) 549,2 (M+H)+.
Príklad 277
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 1-metyl-1/-/-indol-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 75c až d, až na to, že kyselinou 1-metylindol-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová v kroku 75c, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa separovala použitím HPLC za poskytnutia prvého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (75 mg, 47 %): MS(ESI) 563,2 (M+H)+ a druhého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (57 mg, 35 %) MS(ESI) 563,0 (M+H)+.
Príklad 278
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(tiazol-2-sulfónyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny
- 252Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 75c až d, až na to, že kyselinou chinoxalín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová v kroku 75c, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa separovala použitím HPLC za poskytnutia prvého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (126 mg, 77 %): MS(ESI) 545,2 (M+H)+ a druhého eluujúceho diastereoméru ako bielej tuhej látky (25 mg, 15 %) MS(ESI) 545,2 (M+H)+.
Príklad 279
Príprava {(S)-1-[1-(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 75, až na to, že 4fluórfenylsulfonylchloridom sa nahradil benzénsulfonylchlorid a kyselinou 2-chinolínkarboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Zvyšok sa čistil použitím HPLC. Prvý eluujúci diastereomér; MS(M+H)+: 555,2; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): δ 8,62 (d, 1H), 8,34 8,23 (q, 2H), 8,19 - 8,17 (d, 1H), 7,90 - 7,88 (d, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 3H), 7,66 - 7,64 (t, 1H), 7,25 - 7,07 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,58 - 4,53 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,46 - 3,42 (d, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,40 (m, 5H), 1,03 -1,01 (m, 6H); a druhý eluujúci diastereomér MS(M+H)+: 555,4.
Príklad 280
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1butyl}-amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) Benzylester alyl-pent-4-enyl-karbamovej kyseliny
K suspenzii NaH (1,83 g, 76,33 mmol 90% NaH) v DMF sa po kvapkách pridal benzylester kyseliny alyl-karbamovej (7,3 g, 38,2 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti približne 10 minút a hneď potom sa po kvapkách pridal 5-bróm-1pentén (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 40 °C približne 4 hodiny a hneď potom sa reakčná zmes rozdelila medzi dichlórmetán
-253a vodu. Organická vrstva sa premyla vodou (2-krát), soľankou, sušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Stĺpcová chromatografia zvyšku (10% etylacetát:hexány) poskytla 10,3 gramov v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oleja: MS(ES) 260 (M+H)+.
b) Benzylester 2,3,4,7-tetrahydro-azepín-1-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280a (50 g) v dichlórmetáne sa pridal bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruténium(IV)dichlorid (5,0 g). Reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pokiaľ nebola dokončená ako sa určilo pomocou TLC analýzy. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu. Stĺpcová chromatografia zvyšku (50% dichlórmetán:hexány) poskytla 35 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 232 (M+H)+.
c) Benzylester 8-oxa-3-aza-bicyklo[5.1.0]oktán-3-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280b (35 g, 1,5 mol) v CH2CI2 sa pridal mCPBA (78 g, 0,45 mol). Zmes sa miešala počas noci pri teplote miestnosti a hneď potom sa prefiltrovala za účelom odstránenia tuhých látok. Filtrát sa premyl vodou a nasýteným NaHCO3 (niekoľkokrát). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala za poskytnutia 35 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá bola dostatočne čistá aby sa preniesla do nasledujúceho kroku: MS(ES) 248 (M+H+), 270 (M+Na+).
d) Benzylester 4-azido-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej kyseliny
K roztoku epoxidu z príkladu 280c (2,0 g, 8,1 mmol) v metanokvode (8:1 roztok) sa pridal NH4CI (1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný (1,58 g, 24,30 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 40 °C až kým sa nezistila úplná spotreba východiskového epoxidu pomocou TLC analýzy. Väčšina rozpúšťadla sa odstránila vo vákuu a zvyšný roztok sa rozdelil medzi etylacetát a pufor s pH 4. Organická vrstva sa premyla nasýteným NaHCO3, vodou, soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Stĺpcová chromatografia (20% etylacetát:hexány) zvyšku poskytla 1,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 291 (M+H+) plus 0,14 g ŕrans-4-hydroxy-3-azido-hexahydro-1 /-/-azepínu.
-254e) Benzylester 4-amino-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej kyseliny
K roztoku azidoalkoholu z príkladu 280d (1,1 g, 3,79 mmol) v metanole sa pridal trietylamín (1,5 ml, 11,37 mmol) a 1,3 propánditiol (1,1 ml, 11,37 mmol). Reakčná zmes sa miešala pokiaľ sa nezistila úplná spotreba východiskového materiálu pomocou TLC analýzy a hneď potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu. Stĺpcová chromatografia zvyšku (20% metanokdichlórmetán) poskytla 0,72 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 265 (M+H+).
f) Benzylester 4-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-3hydroxy-azepán-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku aminoalkoholu z príkladu 280e (720 mg, 2,72 mmol) v CH2CI2 sa pridal EDC (521 mg), HOBt (368 mg) a N-Boc-leucín (630 mg). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti pokiaľ sa nezistila úplná spotreba východiskového materiálu pomocou TLC analýzy. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla 1N HCI, nasýteným roztokom K2CO3, vodou, soľankou, sušila sä (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Stĺpcová chromatografia zvyšku (3% metanokdichlórmetán) poskytla 1,0 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES)478 (M+H+).
g) terc-Butylester [(S)-1 -(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280f (1,0 g) a 10% Pd/C (katalytické množstvo) v zmesi etylacetát.metanol (2:1 roztok) sa pripevnil balón vodíka. Reakčná zmes sa miešala až pokiaľ sa nezistila úplná spotreba východiskového materiálu pomocou TLC analýzy. Reakčná zmes sa prefiltrovala za účelom odstránenia katalyzátora a filtrát sa koncentroval za poskytnutia 0,82 g nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 344 (M+H+).
h) [1-(3-Fluór-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280g (0,2 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal p-NMM (0,32 g) a 3-fluórbenzénsulfonylchlorid (0,11 g). Reakčná zmes sa miešala pokiaľ nebola dokončená, ako sa určilo pomocou MS analýzy a hneď
-255potom sa prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridala sa 4M HCI v dioxáne (10 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti pokiaľ sa nezistila úplná spotreba východiskového materiálu a hneď potom sa skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v metanole a hneď potom sa pridala p-karbonátová živica. Zmes sa trepala pri teplote miestnosti 4 hodiny a potom sa prefiltrovala a skoncentrovala za poskytnutia 0,64 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
i) {(S)-1-[1-(3-Fluórbenzénsulfonyl)-3-hydroxyazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280h (0,15 g) v CH2CI2 sa pridala benzofurán-2-karboxylová kyselina (0,56 mmol), HOBt (0,09 mg) a p-EDC (0,75 mg). Reakčná zmes sa miešala počas noci a hneď potom sa pridal trisamín (0,50 g) a zmes sa miešala ďalších 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny.
j) {(S)-1-[1-(3-Fluórbenzénsulfonyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280i (0,3 mmol) v CH2CI2 sa pridal DessMartinov jodistan (0,25 g). Reakčná zmes sa miešala až kým nebola dokončená reakcia, ako sa určilo MS analýzou. Spracovanie a HPLC chromatografia poskytla diastereomér 1: MS(ES) 543,2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 543,2 (M+H+).
Príklad 281
Príprava [3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amidu (S)-4-metyl-2-(3-piperidín1-yl-propanoylamino)pentánovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že 2-pyridínsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid a 1 -piperidínpropiónovou kyselinou na nahradila benzofurán-2-karboxylová kyselina, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 521,9 (M+H+).
-256Príklad 282
Príprava {(S)-1-[(4-etyl-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1butyl}-amid benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že 4-etylbenzénsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchloridom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Separácia diastereomérov poskytla diastereomér 1 MS(ES) 554,4 (M+H+) a diastereomér 2 MS(ES) 554,4 (M+H+).
Príklad 283
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(1-oxy-pyridín-2-yl)-metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-(3-trifluórmetyi-fenyl)-furán-2-karboxylovej kyseliny
a) Benzylester 4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 280f (7,32 g) v metanole sa pridala 4M HCI v dioxáne (38 ml). Reakčná zmes sa miešala pokiaľ sa reakcia neukončila, a hneď potom sa reakčná zmes skoncentrovala za poskytnutia 6,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
b) Benzylester 3-hydroxy-4-[(S)-4-metyl-2-({ 1 -[5-(3-trifluórmetylfenyl)-furán-2-yl]metanoyl}amino)pentanoylamino]azepán-1-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 283a (1,2 g) v dichlórmetáne sa pridal TEA (0,93 ml), EDC (0,56 g), HOBt (0,36 g) a 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-pyroslizová kyselina (0,68 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti pokiaľ nebola dokončená ako bolo určené TLC analýzou. Spracovanie stĺpcovou chromatografiou poskytlo 1,35 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 616 (M+H+).
c) [(S)-1 -(3-Hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl-2-karboxylovej kyseliny
- 257K roztoku zlúčeniny z príkladu 283b (1,3 g) v zmesi etylacetát:metanol (20 ml 8:1 zmesi) sa pridalo 10% Pd/C. Zmes sa miešala pod balónom plynného vodíka pokiaľ sa nezistila úplná spotreba východiskového materiálu pomocou TLC analýzy. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala za poskytnutia 0,96 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá sa priamo použila v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
d) ((S)-3-Metyl-1-{3-hydroxy-1-[1-(1-oxy-pyridín-2-yl)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamaoyl}-butyl)amid 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl-furán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 283c (0,3 g) v dichlórmetáne sa pridal TEA (0,22 ml), EDC (0,13 g), HOBt (0,8 g) a N-oxid kyseliny pikolínovej (0,09). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti pokiaľ nebola dokončená ako sa určilo TLC analýzou. Spracovanie a stĺpcová chromatografia poskytli 0,16 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 603 (M+H*).
e) ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxy-1 -[1 -(1 -oxy-pyridín-2-yl)-metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl-furán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 283d (0,15 g) v DMSO (1,5 ml) sa pridal TEA (0,37 ml) a komplex pyridín-oxid sírový (0,21 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti pokiaľ nebola dokončená ako sa určilo pomocou LCMS. Spracovanie a stĺpcová chromatografia (10% metanokdichlórmetán) poskytli 0,12 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 601 (M+H*).
Diastereoméry sa separovali použitím HPLC za poskytnutia diastereoméru 1 a diastereoméru 2.
Príklad 284
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxy-1-[1-(1-oxy-pyridín-2-yl)-metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amidu benzo[1,3]-dioxol-5-karboxylovej kyseliny
-258Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 283b až e, až na to, že kyselinou piperonylovou sa nahradila kyselina 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl-2-pyroslizová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 511 (M+H+).
Diastereoméry sa separovali použitím HPLC za poskytnutia diastereoméru a diastereoméru 2.
Príklad 285
Príprava {(S)-1-[1-(3-cyklohexyl-propanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl-furán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 283b až e, až na to, že kyselinou 3-cyklohexylpropiónovou sa nahradil /V-oxid kyseliny pikolínovej, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 618 (M+H+).
Diastereoméry sa separovali použitím HPLC za poskytnutia diastereoméru 1 a diastereoméru 2.
Príklad 286
Príprava {(S)-1-[1-(3-cyklohexyl-propanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 283b až e, až na to, že kyselinou 3-cyklohexylpropiónovou sa nahradil N-oxid kyseliny pikolínovej a piperonylovou kyselinou sa nahradila kyselina 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2pyroslizová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 528 (M+H+).
Diastereoméry sa separovali použitím HPLC za poskytnutia diastereoméru 1 a diastereoméru 2.
Príklad 287
Príprava {(S)-1-[1-(4-metyl-pentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}amidu 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl-furán-2-karboxylovej kyseliny
- 259 Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 283b až e, až na to, že 4-metylpentánovou kyselinou sa nahradil N-oxid kyseliny pikolínovej, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 578 (M+H+).
Diastereoméry sa separovali použitím HPLC za poskytnutia diastereoméru a diastereoméru 2.
Príklad 288
Príprava {(S)-1-[1-(4-metyl-pentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amidu benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 283b až e, až na to, že 4-metylpentánovou kyselinou sa nahradil N-oxid kyseliny pikolínovej a piperonylovou kyselinou sa nahradila kyselina 5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-pyrosíizová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 488 (M+H+).
Diastereoméry sa separovali použitím HPLC za poskytnutia diastereoméru 1 a diastereoméru 2.
Príklad 289
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že propánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
491,2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 491,2 (M+H+).
Príklad 290
Príprava [(S)-1 -[3-oxo-1 -(etánsulfonyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-1 -butyljamidu benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
-260Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
477,4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 477,4 (M+H+).
Príklad 291
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
a) Terc-Butylester {(S)-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny
Výroba 2-pridínsulfonylchlorid /V-oxidu: Cez roztok 2-merkaptopyridín Noxidu (2,23 g, 17,55 mmol) s 9M HCI (33 ml) s teplotou 0 °C sa približne 90 minút nechal prebublávať plynný chlór. Rozpustený chlór sa odstránil za vákua pri teplote 0°C.
K roztoku ŕerc-butylesteru [(S)-1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutylj-karbamovej kyseliny z príkladu 280g (2,5 g, 7,28 mmol) v CH2CI2 (100 ml) a nasýteného NaHCO3 (400 ml) sa po častiach po kvapkách pridal roztok 2-pyridínsulfonylchlorid /V-oxidu (27 ml, 102 mg/ml). Podľa toho ako prebiehala adícia, sa ďalej pridal nasýtený NaHCO3 za účelom udržania pH na približne 8 až 9. Po dokončení pridávania sulfonylchloridu sa reakčná zmes miešala ďalšiu hodinu a hneď potom sa organická vrstva odobrala a premyla soľankou. Organická vrstva sa nechala odparovať a zvyšok sa čistil chromatografiou (5% metanokdichlórmetán) za poskytnutia 2,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 500 (M+H+).
b) [3-Hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid (S)-2-amino-4-metylpentánovej kyseliny
K roztoku ŕerc-butylesteru {(S)-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej kyseliny z príkladu 291a (2,0 g) v metanole (20 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala
-261 pri teplote miestnosti 1,5 hodiny a hneď potom sa skoncentrovala za poskytnutia 1,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 400 (M+H+).
c) {(S)-3-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 291b (0,30 g) v CH2CI2 sa pridala 5-fluórbenzofurán-2-karboxylová kyselina (0,11 g), EDC (0,13 g), HOBt (0,086 g) a TEA (0,22 ml). Reakčná zmes sa miešala pokiaľ nebola dokončená reakcia, ako sa určilo pomocou LCMS a hneď potom sa zmes zriedila etylacetátom a premyla vodou, nasýteným K2CO3, 1N HCl, soľankou, sušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Stĺpcová chromatografia (10% metanokdichlórmetán) zvyšku poskytla 0,27 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 563 (M+H+).
d) {(S)-3-Metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 291c (0,19 g) v DMSO (1,5 ml) sa pridal komplex pyridín-oxid sírový (0,26 g). Reakčná zmes sa miešala pokiaľ nebola dokončená reakcia, ako sa určilo pomocou LCMS a hneď potom sa zmes zriedila etylacetátom a premyla vodou, nasýteným NaHCO3, soľankou, sušila sa, prefiltrovala a skoncentrovala. Stĺpcová chromatografia zvyšku poskytla 0,15 g v nadpise uvedenej zmesi diastereomérov: MS(ES) 561 (M+H+).
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 292
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu ž príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5-262fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov: MS(ES) 575 (M+H+).
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 293
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 6-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 6-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov: MS(ES) 575 (M+H+).
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 294
Príprava {(/?)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280f až i, až na to, že /V-Boc-D-leucínom sa nahradil /V-Boc-L-leucín, A/-oxidom 2-pyridínsulfonylchloridu sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid a kyselinou 3-metyI-benzofurán-2karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 556 (M+H+).
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 295
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovej kyseliny
-263Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov: MS(ES) 558 (M+H+).
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 296
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, Čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
574,5 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 574,5 (M+H+).
Príklad 297
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
557,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 557,4 (M+H)+.
Príklad 298
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-264Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
559,4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 559,4 (M+H+).
Príklad 299
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 3-metyl-furán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 3-metyl-furán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
507.2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 507,4 (M+H+).
Príklad 300
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou chinolín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
554.2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 554,2 (M+H+).
Príklad 301
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-265Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
565,2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 565,2 (M+H+).
Príklad 302
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou chinoxalín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
555.4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 555,4 (M+H+).
Príklad 303
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsuIfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
509.4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 509,2 (M+H+).
Príklad 304
Príprava {(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-266Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 5-metyl-tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
523.2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 523,4 (M+H+).
Príklad 305
Príprava [(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu
5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
507,4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 507,4 (M+H+).
Príklad 306
Príprava [(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-3-metyl-amidu
3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán2-karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
491.2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 491,2 (M+H+).
Príklad 307
Príprava [(S)-1-(1-etánsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu benzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-267Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
493,4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 493,4 (M+H+).
Príklad 308
Príprava [(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu
3-metyl-furán-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 3-metyl-furán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
441.2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 441,2 (M+H+).
Príklad 309
Príprava [(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu chinolín-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou chinolín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
488.2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 488,2 (M+H+).
Príklad 310
Príprava [(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
-268Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
499.4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 499,4 (M+H+).
Príklad 311
Príprava [(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou chinoxalín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
489,2 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 489,2 (M+H+).
Príklad 312
Príprava [(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová a etánsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonyl, čím sa získala v nadpise uvedená zmes diastereomérov.
Separácia diastereomérov použitím HPLC poskytla diastereomér 1: MS(ES)
443.4 (M+H+) a diastereomér 2: MS(ES) 443,2 (M+H+).
Príklad 313
Príprava [(S)-1 -(1 -etánesulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej
-269Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 5-metyl-tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a etánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 457,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 457,4 (M+H)+.
Príklad 314
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl]-3metyl-1 -butyl}-amidu kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 5-metoxybenzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán2-karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonyl-chlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 521,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 521,2 (M+H)+.
Príklad 315
Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-yl-karbamoyl]-3-metyl-1 butyl}-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán2-karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 505,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 505,2 (M+H)+.
Príklad 316
-270Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 butyl}-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxy!ovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 507,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 507,4 (M+H)+.
Príklad 317
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1butyl}-amidu kyseliny 3-metyl-furán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 3-metyl-furán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 455,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 455,4 (M+H)+.
Príklad 318
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1butyl}-amidu kyseliny 2,5-dimetyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 2,5-dimetyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
-271 Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 469,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 469,2 (M+H)+.
Príklad 319
Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 butylj-amidu kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou chinolín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 565,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 565,2 (M+H)+.
Príklad 320
Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 butylj-amidu kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 513,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 513,2 (M+H)+.
Príklad 321
Príprava {(S)-1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1butylj-amidu kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou chinoxalín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-272 karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 503,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 503,4 (M+H)+.
Príklad 322
Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 butyl}-amidu kyseliny tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 457,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 457,4 (M+H)+.
Príklad 323
Príprava {(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 butyl}-amidu kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 280h až j, až na to, že kyselinou 5-metyl-tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová a 1-propánsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 471,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 471,4 (M+H)+.
Príklad 324
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
-273Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina
5-fluórbenzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 587 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS (ES) 565,2 (M+H)+ a diastereomér 2 MS(ES) 565,2 (M+H)+.
Príklad 325
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 3,5-dimetyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 3,5-dimetylbenzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5-fluórbenzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 571 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 326
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 3-etyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 3-etyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5-fluórbenzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 571 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 327
-274Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina
5-fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 587 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 328
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 1-metyl-nafto[2,1-b]furán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 607 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 329
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 6-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladov 291c až d, až na to, že kyselinou 6-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina
5-fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 587 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
-275Príklad 330
Príprava {1,3-dimetyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
a) Benzylester kyseliny 4-(2-ferc-butoxykarbonylamino-2,4-dimetyl-pentanoylamino)-3-hydroxy-azepán-1-karboxylovej
Do roztoku A/-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-2-metyl-(d,l)-leucínu (3,0 g) v metylénchloride sa pridal EDC (2,34 g), HOBt (1,65 g), Et3N (1,7 ml) a zlúčenina z príkladu 280e (3,23 g). Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa zmes premyla 0,1 N HCI, nasýteným roztokom NaHCO3, H2O, soľankou. Organická vrstva sa skoncentrovala a zvyšok sa prečistil bleskovou chromatografiou eluovaním s CH2CI2:CH3OH (95:5), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (4,0 g, 66,6%). MS: 492,4 (M+H)+.
b) ferc-Butylester kyseliny [1-(3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl)-1,3-dimetyl-butyl]karbamovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 330a (3,04 g, 8,00 mmol) v etylacetáte (50 ml) sa pridalo 10% paládium na uhlí (1,5 g). Po miešaní pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka 16 hodín sa zmes prefiltrovala cez celit. Filtrát sa skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja (1,97 g, 100%). MS(ESI): 358,4 (M+H)+.
c) ŕerc-Butylester kyseliny {1-[3-hydroxy-1-(1-hydroxy-pyridín-2-sulfonyl)azepán-4ylkarbamoyl]-1,3-dimetyl-butyl}karbamovej
2-Merkaptán /V-oxid (1,25 g) sa rozpustil v koncentrovanej HCI (5,5 ml). Po ochladení na 0 °C sa pridala voda (3 ml). Cez tento roztok sa nechal 1,5 hodiny prebublávať plynný Cl2. Vodný roztok sa extrahoval chladným CH2CI2, potom sa spojená organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3, soľankou. Do roztoku zlúčeniny z príkladu 330b (1,2 g) a Et3N (1,3 ml) v DCE (10 ml) sa pridal sulfonylchlorid, ktorý sa pripravil vyššie pri 0 °C. Miešanie trvalo 1 hodinu, potom sa reakčná zmes premyla soľankou, vysušila nad Na2SO4, skoncentrovala a čistila
-276bleskovou stĺpcovou chromatografiou eluovaním s CH2CI2:CH3OH (95:5). Filtrát sa skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (1,2 g, 70%). MS: 515,4 (M+H)+.
d) [3-Hydroxy-1-(hydroxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]amid kyseliny 2-amino-2,4dimetyl-pentánovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny z príkladu 330c (1,0 g, 2,04 mmol) v metanole (10 ml) sa pridala HCI (4M v dioxáne) (10 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti 3 hodiny sa roztok skoncentroval, čím sa získala biela tuhá látka. Do roztoku bielej tuhej látky (0,81 g, 1,53 mmol, 75%) v metanole (30 ml) sa pridal PCO3 (2,9 g, 2,63 mmol/g). Po trepaní po dobu 2 hodín sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,57 g, 1,45 mmol, 95%). MS: 415,4 (M+H)+.
e) {1,3-Dimetyl-1 -[3-hydroxy-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyljamid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 330d (0,15 g, 0,448 mmol) y CH2CI2 (20 ml) sa pridala kyselina 3-metyl-benzofurán-2-karboxylová (0,109 g), 1-hydroxy-benzotriazol (0,106 g, 0,762 mmol), a P-EDC (0,85 g, 1 mmol/g) vCH2CI2 (10 ml). Po trepaní pri teplote miestnosti cez noc sa roztok ošetril trisamínom (0,589 g, 3,75 mmol/g). Po trepaní ďalšie 2 hodiny sa roztok prefiltroval a skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (166,7 mg, 70%). MS (ESI): 573,2 (M+H)+.
f) {1,3-Dimetyl-1-[3-oxo-1-(oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Do miešaného roztoku zlúčeniny z príkladu 330e (140,7 mg, 0,245 mmol) v DMSO (2 ml) sa pridal Py-SO3 (155,7 mg, 0,98 mmol) a Et3N (0,27 ml, 1,96 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti 2 hodiny sa do reakčnej zmesi na uhasenie pridal nasýtený roztok NaHCO3 a etylacetát. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad Na2SO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa prečistil bleskovou stĺpcovou chromatografiou eluovaním s CH2CI2:CH3OH (95:5), čím sa získala
-277v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (69,9 mg, 50,8 %). MS (ESI): 571,2 (M+H)+.
Príklad 331
Príprava [(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) ferc-Butylester kyseliny [(S)-1-(3-hydroxymetyl-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 280g (1,0 g) v CH2CI2 sa pridal a-chinolínkarbaldehyd (0,68 g) a NaBH(OAc)3 (1,2 g). Spracovaním a stĺpcovou chromatografiou (6% metanohdichlórmetán) sa získalo 1,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES)485 (M+H)+.
b) (3-Hydroxy-1-chinolín-2-metyl-azepán-4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentánovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 331a (1,4 g) v metanole (20 ml) sa pridala 4M HCI v dioxáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala, pokým sa reakcia neukončila a hneď na to sa reakčná zmes skoncentrovala, čím sa získalo 1,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 385 (M+H)+.
c) [(S)-3-Metyl-1 -(3-hydroxy-1 -chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 291c, až na to, že zlúčeninou z príkladu 331b a kyselinou benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5-fluór-benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 545 (M+H)+.
d) [(S)-3-Metyl-1 -(3-oxo-1 -chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
-278Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 291d, až na nahradenie zlúčeninou z príkladu 331c, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 543 (M+H)+.
Príklad 332
Príprava [(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 331c až d, až na to, že kyselinou
3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 541 (M+H)+.
Príklad 333
Príprava [(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 331 c až d, až na to, že kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 541 (M+H)+.
Príklad 334
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4ylkarbamoyl}-butyl)-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
a) terc-Butylester kyseliny ((S)-1-{3-hydroxy-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl)-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 280g (1,0 g) vCH2CI2 sa pridal o-toluénsulfonylizokyanát (0,68 g). Reakčná zmes sa miešala až do úplnej spotreby východiskového materiálu. Spracovaním a stĺpcovou chromatografiou (6% metanokdichlórmetán) sa získalo 1,28 g v nadpise uvedenej zlúčeniny: MS(ES) 541 (M+H)+.
-279b) {3-Hydroxy-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-yl}amid kyseliny (S)-2-a m i ηο-4-metyl-va I e rovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 283a, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina z príkladu 334a, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 441 (M+H)*.
c) ((S)-3-Metyl-1-{3-hydroxy-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280i, s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina z príkladu 334b, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 585 (M+H)*.
d) ((S)-3-Metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-2-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 291 d, stým rozdielom, že sa použila zlúčenina z príkladu 334c, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 583 (M+H)*.
Príklad 335
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4yl-karbamoyl}butyl)-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334c až d, až na to, že kyselinou 3metyl-benžofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 597 (M+H)*.
Príklad 336
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-2-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
-280Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334c až d, až na to, že kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 599 (M+H)+.
Príklad 337
Príprava ((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že 2-chlórbenzénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonylizokyanát, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 603 (M+H)+.
Príklad 338
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že 2-chlórbenzénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát a kyselinou 3metyl-benzofurán-2-karboxylovou kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 617 (M+H)+.
Príklad 339
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že 2-chlórbenzénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonylizokyanát a kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 619 (M+H)+.
Príklad 340
-281 Príprava ((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[4-(fluór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že 4-fluórbenzénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 587 (M+H)+.
Príklad 341
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[4-(fluór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že 4-fluórbenzénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát a kyselinou 3metyl-benzofurán-2-karboxylovou kyselina benzofurán-2-karboxylová, Čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 601 (M+H)+.
Príklad 342
Príprava ((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[4-(fluór-benzénsulfonyIamino)-metanoyl]-azepán4-ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že 4-fluórbenzénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát a kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 603 (M+H)+.
Príklad 343
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-4-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
-282Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že p-toluénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 583 (M+H)+.
Príklad 344
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-4-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4ylkarbamoyl}butyl)-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že p-toluénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát a kyselinou 3-metylbenzofurán-2-karboxylovou kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 597 (M+H)+.
Príklad 345
Príprava ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-4-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4yl-karbamoyl}butyl)-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 334a až d, až na to, že p-toluénsulfonyl-izokyanátom sa nahradil o-toluénsulfonyl-izokyanát a kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 597 (M+H)+.
Príklad 346
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny benzofurän-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 6-metylpyridín-2-aldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 491 (M+H)+.
Diastereoméry sa oddelili pomocou HPLC, čím sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
-283Príklad 347
Príprava {(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 6-metylpyridín-2-aldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd a kyselinou 3metyl-benzofurán-2-karboxylovou kyselina benzofurán-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 505 (M+H)+.
Diastereoméry sa oddelili pomocou HPLC, čím sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 348
Príprava {(S)-3-metyl-1-[l-(6-metyl-pyrid ín-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 6-metylpyridín-2-aldehydom sa nahradil α-chinolínkarbaldehyd a kyselinou benzo[b]tiofén-2-karboxylovou kyselina benzofurán-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 507 (M+H)+.
Diastereoméry sa oddelili pomocou HPLC, čím sa získal diastereomér 1 a diastereomér 2.
Príklad 349
Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
a) ŕerc-Butylester kyseliny {(S)-1-[1-(2-fluórfenylkarbamoyl)-3-hydroxy-azepán-4ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 280g (0,1 mg, 0,29 mmol) rozpustenej v THF sa pridal 2-fluórfenyi-izokyanát (32 ml, 0,29 mmol) a zmes sa miešala 1
-284 hodinu. THF sa odstránilo vo vákuu a zlúčenina sa priamo použila v nasledujúcom kroku: MS(ES): 481,02 (M+H)+.
b) (2-Fluór-fenyl)-amid kyseliny 4-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-3-hydroxyazepán-1 -karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 349a (1,96 g, 4,1 mmol) rozpustenej v MeOH sa pridala zmes 4M HCI/dioxán (5 ml, 203 mmol) a zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti 2 hodiny. Nadbytok reakčného činidla sa odstránil vo vákuu a azeotropicky sa spracoval s toluénom, čím sa získalo 1,84 mg produktu.
c) {(S)-1-[1-(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-hydroxy-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzo[bjtiofén-2-karboxylovej
Do roztoky zlúčeniny z príkladu 349b (0,11 g, 0,28 mmol) rozpustenej v dichlórmetáne sa pridal P-EDC (0,35 g, 1,8 mmol/g), HOBT (0,06 g, 0,49 mmol) a kyselina 2-benzotiofénkarboxylová (0,077 mg, 0,432 mmol). Reakčná zmes sa trepala 16 hodín. Reakcia pokračovala ešte jednu hodinu po pridaní trisamínu (0,38 mg, 3,7 mmol/g), potom nasledovala filtrácia produktu. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získalo 112,5 mg produktu: MS(ES): 541,2 (M+H)+.
d) {(S)-1-[1-(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyí}amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 349c (0,112 g, 0,2 mmol) rozpustenej v dichlórmetáne sa pridal Dess-Martinov jodistan (0,175 g, 0,41 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a hneď potom sa premyla Na2S2O3, NaHCO3 a soľankou. Zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získalo 78 mg produktu vo forme zmesi diastereomérov. Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 539 (M+H)+ a diastereomér 2: 539 MS(ES) (M+H)+.
Príklad 350
-285Príprava {(S)-1-[1-(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 537 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 537 (M+H)+.
Príklad 351
Príprava {(S)-1-[1-(2-Fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny 2,4-dimetylfurán-3-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349 c až d, až na to, že kyselinou 2,4-dimetylfurán-3-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 501 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 501 (M+H)+.
Príklad 352
Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou chinoxalín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén-2karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 535 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 535 (M+H)+.
Príklad 353
-286Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 545 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 545 (M+H)+.
Príklad 354
Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-yIkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu kyseliny chinolín-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou chinolín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén-2karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér í: MS(ES) 537 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 534 (M+H)+.
Príklad 355
Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny 4-metyl-tiofén-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou 4-metyl-tiofén-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén-2karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 503 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 503 (M+H)+.
Príklad 356
-287Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 553 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 553 (M+H)+.
Príklad 357
Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amidu kyseliny 4-metyl-furán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 349c až d, až na to, že kyselinou 4-metyl-furán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzo[b]tiofén-2karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 487 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 487 (M+H)+.
Príklad 358
Príprava [(5)-1-(1 -butyl-3-o:<o-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že butyraldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1:
MS(ES) 441,9 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 441,9 (M+H)+.
Príklad 359
-288Príprava [(S)-1 -(1 -propyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že propiónaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 428 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 428 (M+H)+.
Príklad 360
Príprava {(S)-1-[1-(2-fluór-benzyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 2-fluórbenzaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 494,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 494,2 (M+H)+.
Príklad 361
Príprava {(S)-3-metyl- i-[1-(2-morfolín-4-yl-tiazol-4-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 2-morfolín-4-yl-tiazol-4-karbaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1:
MS(ES) 568,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 568,4 (M+H)+.
Príklad 362
-289Príprava {(S)-1-[1-(5-etyl-furán-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutylj-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 5-etyl-2-furaldehydom sa nahradil a-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 549,4 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 549,4 (M+H)+.
Príklad 363
Príprava {(S)-1-[1-(3,4-dimetyl-tieno[3,2-b]tiofén-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl]·-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 3,4-dimetyltieno[b]tiofén-2-karboxyaldehydom sa nahradil a-chinolínkarbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 566,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 566,2 (M+H)+.
Príklad 364
Príprava {(S)-3-metyl-i-[3-oxo-1-(3-fenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-ylmetyl)-azepán-4ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 2-fenyl-2/-/-pyrazol-3-karbaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1:
MS(ES) 543,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 543,4 (M+H)+.
Príklad 365
- 290Príprava {(S)-1-[1-(izotiazol-3-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že izotiazol-3-karbaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 483,1 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 483,1 (M+H)+.
Príklad 366
Príprava [(S)-3-metyl-l-(3-oxo-1-tiofén-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že tiofén-2-karbaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 582 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 582 (M+H)+.
Príklad 367
Príprava [(S)-3-metyl-1-(3-oxo-1-tiofén-2-ylmetylazepán-4-ylkarbamoyl)butyl]amidu kyseliny benzofurán-2-ka rboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331 a až d, až na to, že benzo[b]tiofén-2-karbaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1:
MS(ES) 546 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 546 (M+H)+.
Príklad 368
- 291 Príprava [(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -pentyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]amidu kyseliny benzofu rán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že pentanálom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 556 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 556 (M+H)+.
Príklad 369
Príprava {(S)-3-metyl-1 -[1 -(1 -metyl-1 /-/-imidazol-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 331a až d, až na to, že 3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehydom sa nahradil α-chinolín-karbaldehyd, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 480,4 (M+H)+.
Príklad 370
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že kyselinou 1oxy-pyridín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 2-benzofurán-2-karboxylová a 2pyridínsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 (ESMS: M+H+ = 504,2) a diastereomér 2 (ESMS: M+H+ = 504,2).
Príklad 371
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 2-oxy-pyridín-3-karboxylovej
- 292 Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že kyselinou 2oxy-pyridín-3-karboxylovou sa nahradila kyselina 2-benzofurán-2-karboxylová a 2pyridínsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 (ESMS: M+H+ = 504,2) a diastereomér 2 (ESMS: M+H+ = 504,2).
Príklad 372
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny 1/-/-benzoimidazol-5-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že kyselinou 1/-/-benzoimidazol-5-karboxylovou sa nahradila kyselina 2-benzofurán-2karboxylová a 2-pyridínsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1 (ESMS: M+H+ = 504,2) a diastereomér 2 (ESMS: M+H+ = 504,2).
Príklad 373
Príprava 4-{(S)-2-[(1-benzofurán-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}1 -metyl-3-oxo-1 -pentyl-azepánia
Roztok zlúčeniny z príkladu 368 v čistom metyljodide sa zahrieval za refluxu 48 hodín a hneď potom sa zmes skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčeniny: MS(ES) 471,6 (M+H)+.
Príklad 374
Príprava {(S)-1-[1-(1,2-dimetyl-1/7-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
- 293 Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že 1,2-dimetyl1/-/-imidazol-4-sulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 544,4 (M+H)+.
Príklad 375
Príprava {(S)-1-[1-(1 -metyl-1 /-/-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že 1 -metyl-1 Himidazol-4-sulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 530,2 (M+H)+.
Príklad 376
Príprava {(S)-1-[1-(1-metyl-1/-/-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že 4-metánsulfonyl-benzénsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 604,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 604,2 (M+H)+.
Príklad 377
Príprava {(S)-1 -[1 -(2-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]3-metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že 2-metánsulfonyl-benzénsulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 604,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 604,2 (M+H)+.
- 294Príklad 378
Príprava {(S)-1-[1-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa postupu z príkladu 280h až j, až na to, že 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchloridom sa nahradil 3-fluórbenzénsulfonylchlorid, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 545,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 545,2 (M+H)+.
Príklad 379
Príprava {(1S,2ŕ?)-2-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butylj-amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
a) {(1S,2R)-2-Metyl-1-[3-hydroxy-1-(pyridín-2-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 280 f až i, až na to, že /V-Boc-allo-leucínom sa nahradil N-Boc-leucin, 2-pyridínsulfonylchloridom 3-fluórbenzénsulfonylchlorid a kyselinou 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovou sa nahradila kyselina benzofurán-2-karboxylová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
b) {(1S,2/?)-2-Metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 291 d, až na to, že sa použila zlúčenina z príkladu 105b, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 541 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 541 (M+H)+.
Príklad 380
Príprava {1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]cyklopentyl}amidu kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej
- 295Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 379a až b, až na to, že /V-Boc-cykloleucínom sa nahradil /V-Boc-allo-leucín, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina: MS(ES) 539 (M+H)+.
Príklad 381
Príprava {(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amidu kyseliny furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovej
Postupovalo sa podľa všeobecného postupu z príkladu 291c až d, až na to, že kyselinou furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovou sa nahradila kyselina 5-fluór-benzofurán-2-karboxyová, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi diastereomérov: MS(ES) 587 (M+H)+.
Oddelením diastereomérov pomocou HPLC sa získal diastereomér 1: MS(ES) 544,2 (M+H)+ a diastereomér 2: MS(ES) 544,2 (M+H)+.
Vyššie uvedený opis a príklady uskutočnenia kompletne opisujú spôsob výroby a použitia zlúčenín podľa vynálezu. Jednako však, predkladaný vynález nie je obmedzený na konkrétne uskutočnenia opísané vyššie v tejto prihláške, ale zahrnuje všetky jeho modifikácie v rozsahu nasledujúcich patentových nárokov. Rôzne odkazy na časopisy, patenty a iné publikácie, ktoré sú uvedpné v tomto dokumente zahrnujú stav techniky sú dané citáciou.

Claims (4)

1.4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny všeobecného vzorca IA
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C-i-6alkyl, Ar-Co.6alkyl, Het-C0-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- a R9SO2R11NC(O)-;
R3 je C^alkyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je Het-Co-6alkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C^alkyl, C3.6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, C^alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
R'je H;
R je H;
R'je H;
R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, C-3-6cykloalkyl-Co-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6-alkinyl, Het-Co-6alkyl a Ar-C0-6-a!kyl; a n je celé číslo od 1 do 5;
a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
-2972. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je
3. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej izobutyl a but-2-yl.
4. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 3, kde R3 je izobutyl.
5. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
piperidinyl-ety·.
benzo[1,3]dioxolyi, furanyl, arylom substituovaný furanyl, C^galkylom substituovaný furanyl; benzofuranyl, Ci.6-alkoxyskupinou substituovaný, benzofuranyl, halogénom substituovaný benzofuranyl, C-i.6alkylom substituovaný benzofuranyl;
nafto[2,1-b]furanyl, Cf^alkylom substituovaný nafto[2,1-b]furanyl; benzo[b]tiofenyl;
chinolinyl;
chinoxalinyl;
1-oxy-pyridinyl;
furo[3,2-b]pyridinyl, Ci_6alkylom substituovaný furo[3,2-bjpyridinyl; tiofenyl, Ci-6alkylom substituovaný tiofenyl, tieno[3,2-b]tiofenyl; a
1 /7-benzoimidazol-5-yl.
6. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
piperidín-1 -yl-etyl; benzo[1,3]dioxol-5-yl;
-298furán-2-yl;
benzofurán-2-yl;
nafto[2,1 -b]furán-2-yl;
benzo[b]tiofén-2-yl;
chinolín-2-yl;
chinoxalín-2-yl;
1 -oxy-pyrid í η-2-yl, 1 -oxy-pyrid í n-3-y I;
furo[3,2-b]pyridín-2-yl;
tiofén-2-yl;
tieno[3,2-b]tiofén-2-yI; a
1 H-benzoimidazol-5-yl.
7. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-yl, 3-metyl-furán-2-yl, 4-metyl-furán-2-yl, 2,5dimetyl-furán-2-yl, 2,4-dimetyl-furán-2-yl;
5-metoxy-benzofurán-2-yl, 5-fluórbenzofurán-2-yl, 3-metyl-benzofurán-2-yl,
3,5-dimetyl-benzofurán-2-yl, 3-etyl-benzofurán-2-yl, 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-yl,
5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl, 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl a 6-metoxy-3metyl-benzofurán-2-yl;
1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-yl;
5-metyl-tiofén-2-yl; a
3-metyl-furo[3,2-b]pyridín-2-yl.
I
8. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 3-metyl-benzofurán-2-yl, tieno[3,2-b]tiofén-2-yl, 5-metoxybenzofurán-2-yl, chinoxalín-2-yl a chinolín-2-yl.
9. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je
-29910. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 9, kde R je Ci.6alkyl.
11. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 10, kde C1.6alkyl je metyl.
12. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je
13. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 12, kde n je 3.
14. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
etyl, a C3.6cykloalkylom substituovaný etyl;
propyl;
butyl;
izopentyl;
fenyl, halogénom substituovaný fenyl, Ci-6alkylom substituovaný fenyl, Ci.6alkylsulfonylom substituovaný fenyl;
pyridinyl, Ci.6alkylom substituovaný pyridinyl;
Ί -oxy-pyridinyl; a izoxazolyl, Ci-6alkylom substituovaný izoxazolyl.
15. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
cyklohexyl-etyl;
prop-1-yl;
but-1-yl;
-3003-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl,
4-metánsulfonylfenyl, 2-metánsulfonylfenyl;
pyrid í n-2-y 1, 1 -oxy-pyrid í η-2-yl;
1,2-dimetyl-1H-imidazol-2-yl, 1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl; a
3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl.
16. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Ci.6alkyl, Ar-Co-6alkyl a Het-Co-6alkyl.
17. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 16, kde R2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Cvealkyl a Het-Co-6alkyl.
18. 4 Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 17, kde C-i-ealkyl a Het-Co-ealkyl sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Het-substituovaný metyl a pentyl.
19. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 18, kde Hetsubstituovaný metyl je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
chinolín-2-yl-metyl;
6-metyl-pyridín-2-yl-metyl;
2- morfolín-4-yl-tiazol-4-yl-metyl;
5-etyl-furán-2-yl-metyl;
3,4-dimetyl-tieno[3,2-b]tiofén-2-yl-metyl;
3- fenyl-3/-/-[1,2,3]triazol-4-yl-metyl; izotiazol-3-yl-metyl; tiofén-2-yl-metyl; benzo[b]tiofén-2-yl-metyl; a
1 -metyl-1 /-/-imidazol-2-yl-metyl.
20. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-Co-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2- a R9R11NC(O)-.
-301 21.4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 20, kde R2 vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ar-C0-6-alkyl, R9C(O)- a R9SO2-.
22. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 21, kde R2 je R9SO2-.
23. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 22, kde R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Ci-6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
24. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je O
R
R2 je R9SO2;
R3 je izobutyl; a
R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: Ci.galkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl.
25. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 24, kde
R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: piperidinyl-etyl; benzo[1,3]dioxolyl;
furanyl, arylom substituovaný furanyl, Ci.galkylom substituovaný furanyl; benzofuranyl, Cvg-alkoxyskupinou substituovaný benzofuranyl, halogénom substituovaný benzofuranyl, Ci.6alkylom substituovaný benzofuranyl;
nafto[2,1-b]furanyl, Cvgalkylom substituovaný nafto[2,1 -bjfuranyl; benzo[b]tiofenyl;
chinolinyl;
chinoxalinyl;
1-oxy-pyridinyl;
furo[3,2-b]pyridinyl, C^galkylom substituovaný furo[3,2-b]pyridinyl; tiofenyl, C-i-6alkylom substituovaný tiofenyl; tieno[3,2-b]tiofenyl; a
-3021/7-benzoimidazol-5-yl; a R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
etyl, a C3_6cykloalkylom substituovaný etyl;
propyl;
butyl;
izopentyl;
halogénom substituovaný fenyl, C^ealkylom substituovaný fenyl, Ci-6-alkylsulfonylom substituovaný fenyl;
pyridinyl, Cvgalkylom substituovaný pyridinyl;
1 -oxy-pyridinyl; a izoxazolyl, Ci-6alkylom substituovaný izoxazolyl.
26. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 24, kde R5 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
piperid ín-1 -yl-etyl;
benzo[1,3]d ioxol-5-yl;
furán-2-yl;
benzofurán-2-yl;
nafto[2,1-b]furán-2-yl;
benzo[b]tiofén-2-yl;
chinolín-2-yl;
chinoxalín-2-yl;
1 -oxy-pyridín-2-yl, 1 -oxy-pyrid í η-3-yl;
furo[3,2-b]pyridín-2-yl;
tiofén-2-yl;
tieno[3,2-b]tiofén-2-yl; a 1 H-benzoimidazol-5-yl.
27. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 24, kde R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
-3035-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-yl, 3-metyl-furán-2-yl, 4-metyl-furán-2-yl, 2,5d i metylfu rá η-2-y 1, 2,4-d i m etyl-f u rá η-2-yl;
5-metoxy-benzofurán-2-yl, 5-fluórbenzofurán-2-yl, 3-metyl-benzofurán-2-yl,
3,5-dimetyl-benzofurán-2-yl, 3-etyl-benzofurán-2-yl, ,5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-yl,
5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl, 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-yl a 6-metoxy-3metyl-benzofurán-2-yl;
1 -metyl-nafto[2,1 -b]-fu rán-2-yl;
5-metyl-tiofén-2-yl; a
3-metyl-furo[3,2-b]pyridín-2-yl.
28. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 24, kde R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
cyklohexyl-etyl;
prop-1-yl;
but-1-yl;
3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl,
4-metánsUlfonylfenyl, 2-metánsulfonylfenyl;
pyrid ίη-2-yI, 1-oxy-pyridín-2-yl;
1,2-dimetyl-1H-imidazol-2-yi, 1-metyl-1/-/-imidazoI-2-yl; a
3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl.
29. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 24, kde
R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 3-metyl-benzofurán-2-yl, tieno[3,2-b]-tiofén-2yl, 5-metoxybenzofurán-2-yi, chinoxalín-2-yl a chinolín-2-yl; a
R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: pyridín-2-yl a 1-oxy-pyridín-2-yl.
30. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 29, kde R5 je 3-metylbenzofurán-2-yi.
31. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 29, kde R9 je 1-oxypyridín-2-yl.
-30432. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
{(S)-1-[(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoylj-3-metyl-1-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl]-amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(3-piperidín-1yl-propanoylamino)-pentánovej;
{(S)-1-[(4-etyl-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(1-oxypyridín-2-yl)metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej; ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(1-oxypyridín-2-yI)-metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-cyklohexylpropanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3 cykloh8xyípropanoyi)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[1,3j-dioxol-5-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(4-metyl-pentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-(3-trifluórmetyl-fenyl)-furán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(4-metyl-pentanoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej;
{(S)1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
[(S)-1 -[3-oxo-1 -(etánsulfonyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-1 -butyl]-a m id kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-fluór-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoylj-butyl}-amid kyseliny 5-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 6-fluór-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(R)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-305{(S)-3-metyI-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxyIovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoylj-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluórbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 3-metyl-furán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyI]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny tieno[3,2-b]liofén-2-ka rboxylovej;
{(S)-1-[1(3-fi!JÓr-benzénsulfonyi)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-biityl}-amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyI]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3-fluór-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
[(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyibutyl]amid kyseliny 5metoxy-benzofurán-2-ka rboxylovej;
[(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny 3metyl-benzofurán-2-ka rboxylovej;
[(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyIbutyľjamid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
[(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny 3metyl-furán-2-karboxylovej;
[(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
[(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyi]amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
-306[(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
[(S)-1-(1-etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej;
[(S)-1 -(1 -etánsulfonyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny 5metyl-tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kysel i ny 3-metyl-fu rá η-2-ka rboxylovej;
{(S)-1-[3-oxo-1-(propán-1-sulfonyl)-azepán-4-yikarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}-amid kyseliny 2,5-dimetyl-furán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1-butyl}-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kyseliny tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[3-oxo-1 -(propán-1 -sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-1 -butyl}-amid kyseliny 5-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3,5-dimetyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3-etyl-benzofurán-2-karboxylovej;
-307{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 4-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(1-oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1-metyl-nafto[2,1-b]-furán-2-karboxylovej;
I {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny 6-metoxy-3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{1,3-d imetyl-1 -[3-oxo-l -(1 -oxypyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
[(S)-3-metyl-1-(3-oxo-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
f(S)-3-metyl-1-(3-oxo-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
[(S)-3-metyl-1-(3-oxo-1-chinolín-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
((S)-3-metyI-1 -{3-oxo-1 -[1 ••(toluén-2-sulfony!amino)melanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-2-sulfonyiamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-2-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(chlórbenzénsulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej; ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej; ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[2-(chlór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej; ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[4-(fluórbenzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej; ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[4-(fluór-benzénsulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej; ((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[4-(fluór-benzénsulfonyIamino)-metanoyl]-azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
-308((S)-3-metyl-1-{3-oxo-1-[1-(toluén-4-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-yl-karbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-4-sulfonylamino)-metanoyl]-azepán-4-yl-karbamoyl}-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
((S)-3-metyl-1 -{3-oxo-1 -[1 -(toluén-4-sulfonylamino)metanoyl]azepán-4-ylkarbamoyl}-butyl)-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-yIkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyI-1-[1-(6-metyl-pyridín-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyljbutyl}-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarúamoy!)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-buty'}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-yikarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 2,4-dimetylfurán-3-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluór-fenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny tieno[3,2-b]tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-mety!-butyl}-amid kyseliny 4-metyl-tiofén-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-fluórfenylkarbamoyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbarnoyl]-3-rrietyl-butyl}-amid kyseliny 4-metyl-furán-2-karboxylovej;
[(S)-1-(1-butyl-3-oxo-azepán-4yl-karbamoyl)-3-metylbutyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
-309[(S)-1-(1-propyl-3-oxoazepán-4ylkarbamoyl)-3-métylbutyl]amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1 -[1 -(2-fluór-benzyl)-3-oxo-azepán-4-yl-karbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxyiovej;
{(S)-3-metyl-1-[1-(2-morfolín-4-yl-tiazol-4-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(5-etyl-furán-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3,4-dimetyltieno[3,2b]tiofén-2-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(3-fenyl-3H-[1,2,3]triazol-4-y]metyl)azepán-4-ylkarba-moyl]butyi}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(izotiazol-3-ylmetyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metyI-butyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
[(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -tiofén-2-ylmetyl-azepán-4-ylkarbamoy!)-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
[(S)-1-(1-benzo[b]tiofén-2ylmetyl-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
[(S)-3-metyl-1 -(3-oxo-1 -pentyl-azepán-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amid kyseliny benzof u rá η-2-ka rboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[1-(1-metyl-1/-/-imidazol-2-ylmetyl)-3-oxoazepán-4-ylkarbamoyl]buty}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1-oxy-pyridín-2-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(pyridín-2-súlfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 2-oxy-pyridín-3-karboxylovej;
{(S)-3-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 1 H-benzoimidazol-5-karboxylovej;
4-{(S)-2-[(1-benzofurán-2-yI-metanoyl)amino]-4-metylpentanoylamino}-1-metyl-3oxo-1 -pentyl-azepánium;
{(S)-1-[1-(1,2-dimetyl-1/7-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
-310{(S)-1 -[1 -(1 -metyl-1 /-/-imidazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxyIovej;
{(S)-1-[1-(4-metánsulfonylbenzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(2-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(S)-1-[1-(3,5-dimetyl-izoxazol-4-sulfonyl)-3-oxo-azepán-4-ylkarbamoy1]-3-metylbutyl}-amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej;
{(1S,2/?)-2-metyl-1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-bútyl}-amid kyseliny 3-metyl-benzofurán-2-karboxylovej;
{1-[3-oxo-1-(pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-yl-karbamoyl]-cyklopentyl}-amid kyseliny
3- metyl-benzofurán-2-karboxylovej; a {(S)-3-metyl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxy-pyridín-2-sulfonyl)-azepán-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny furo[3,2-b]-pyridín-2-karboxylovej.
33. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
4- amino-azepán-3-ónovú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 32 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient.
34. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 32 na použitie na inhibíciu proteáz.
35. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 34, kde proteáza je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z cysteínových proteáz a serínových proteáz.
36. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 35, kde proteázou je cysteínová proteáza.
37. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 36, kde cysteinovou proteázou je katepsín K.
-311 38. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 32 na použitie na liečenie choroby charakterizovanej stratou kostnej hmoty, ktoré zahrnuje inhibíciu tejto straty kostnej hmoty.
I
39. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 38, kde touto chorobou je osteoporóza.
40. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 38, kde touto chorobou je periodontitída.
41. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 38, kde touto chorobou je gingivitída.
42. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 32 na použitie na liečenie choroby charakterizovanej nadmernou degradáciou chrupaviek alebo matrice, ktoré zahrnuje inhibovanie tejto nadmernej degradácie chrupaviek alebo matrice.
43. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 42, kde touto chorobou je osteoartritída.
44. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 42, kde touto chorobou je reumatoidná artritída.
45. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nárokov 1 až 32 na použitie na liečenie parazitickej choroby.
46. 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny podľa nároku 45, kde táto choroba je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: schistosomiázu, maláriu a infekcie spôsobené Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata.
47. Medziprodukt všeobecného vzorca IIA
-312- .OH \
(IIA)
R' kde
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
R
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci.6alkyl, Ar-C0-6-alkyl, Het-C0-6alkyl, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- a R9SO2R11NC(O)-;
R3 je Cvealkyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je Het-Co-6alkyl;
R9 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C-i-ealkyl, C3.6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl;
R11 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: H, Ci_6alkyl, Ar-Co-6-alkyl a Het-Co-6alkyl; R'jeH;
R je H;
R'je H;
R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: Ci.galkyl, C3.6cykloalkyl-C0-6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6-alkinyl, Het-Co-6alkyl a Ar-Co-6-alkyl; a n je celé číslo od 1 do 5;
a ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca IA podľa nároku 1.
48. Spôsob prípravy 4-amino-azepán-3-ónových zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok oxidácie zodpovedajúcej zlúčeniny
-313podľa nároku 47 s oxidačným činidlom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IA ako zmes diastereomérov.
49. Spôsob podľa nároku 48, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že oxidačným
I činidlom je komplex oxid sírový-pyridín v DMSO a trietylamín.
50. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok separovania diasteromérov pomocou separačných techník.
51. Spôsob podľa nároku 50, vyz n a č u j ú c i sa tým, že separačná technika je vysokotlaková kvapalinová chromatografia - HPLC.
52. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje deuterovanie týchto diastereomérov deuteračným činidlom.
53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že deuteračným činidlom je CD3OD:D2O (10:1) v trietylamíne.
54. Použitie 4-amino-azepán-3-ónových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu lieku na inhibíciu proteáz vybraných zo skupiny zahrnujúcej cysteínové proteázy a serínové proteázy.
55. Použitie podľa nároku 54, kde proteázou je cysteínová proteáza.
56. Použitie podľa nároku 55, kde cysteínovou proteázou je katepsín K.
57. Použitie 4-amino-azepán-3-ónových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu lieku na liečenie chorôb charakterizovaných stratou kostnej hmoty.
58. Použitie podľa nároku 57, kde touto chorobou je osteoporóza.
-31459. Použitie podľa nároku 57, kde touto chorobou je periodontitída.
60. Použitie podľa nároku 57, kde touto chorobou je gingivitída.
/
61. Použitie 4-amino-azepán-3-ónových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu lieku na liečenie chorôb charakterizovaných nadmernou degradáciou chrupaviek alebo matrice.
62. Použitie podľa nároku 61, kde touto chorobou je osteoartritída.
63. Použitie podľa nároku 61, kde touto chorobou je reumatoidná artritída.
64. Použitie 4-amino-azepán-3-ónových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu lieku na liečenie parazitických chorôb.
65. Použitie podľa nároku 64, kde táto choroba je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: schistosomiázu, maláriu a infekcie spôsobené Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata.
SK1759-2002A 2000-06-14 2001-06-14 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty SK17592002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59384500A 2000-06-14 2000-06-14
PCT/US2001/019062 WO2001095911A1 (en) 2000-06-14 2001-06-14 Protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17592002A3 true SK17592002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=24376433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1759-2002A SK17592002A3 (sk) 2000-06-14 2001-06-14 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1307204A4 (sk)
JP (1) JP2004503502A (sk)
KR (1) KR20030008220A (sk)
CN (1) CN1444481A (sk)
AP (1) AP2002002671A0 (sk)
AR (1) AR032622A1 (sk)
AU (1) AU2001268407A1 (sk)
BG (1) BG107327A (sk)
BR (1) BR0111693A (sk)
CA (1) CA2412353A1 (sk)
CZ (1) CZ20024086A3 (sk)
EA (1) EA200300018A1 (sk)
EC (1) ECSP024388A (sk)
HU (1) HUP0301231A2 (sk)
IL (1) IL153421A0 (sk)
MA (1) MA25758A1 (sk)
MX (1) MXPA02012442A (sk)
NO (1) NO20025786L (sk)
NZ (1) NZ522965A (sk)
OA (1) OA12288A (sk)
PE (1) PE20011374A1 (sk)
PL (1) PL360508A1 (sk)
SK (1) SK17592002A3 (sk)
WO (1) WO2001095911A1 (sk)
ZA (1) ZA200209808B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1231921A4 (en) * 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513927A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
JP2005513083A (ja) * 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
WO2002066035A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
EP2208495B1 (en) 2003-08-01 2011-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
WO2005011670A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
US9427441B2 (en) 2014-02-19 2016-08-30 Indiana University Research And Technology Corporation Targeting primary cilia to treat glaucoma

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
NZ511710A (en) * 1998-12-23 2003-12-19 Smithkline Beecham Corp 4-Amino-azepan-3-one derivatives useful as protease inhibitors
EP1231921A4 (en) * 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513956A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
AU2001286983A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Smith Kline Beecham Corporation Method of treatment
JP2005513083A (ja) * 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
EP1401453A4 (en) * 2001-05-17 2005-04-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300018A1 (ru) 2003-06-26
PE20011374A1 (es) 2002-04-07
AP2002002671A0 (en) 2002-12-31
EP1307204A1 (en) 2003-05-07
AU2001268407A1 (en) 2001-12-24
PL360508A1 (en) 2004-09-06
EP1307204A4 (en) 2004-06-02
OA12288A (en) 2003-12-12
HUP0301231A2 (hu) 2003-08-28
IL153421A0 (en) 2003-07-06
BG107327A (bg) 2003-07-31
AR032622A1 (es) 2003-11-19
CA2412353A1 (en) 2001-12-20
NZ522965A (en) 2004-06-25
BR0111693A (pt) 2004-04-06
NO20025786L (no) 2003-02-12
MXPA02012442A (es) 2003-04-25
KR20030008220A (ko) 2003-01-24
ECSP024388A (es) 2003-02-06
CN1444481A (zh) 2003-09-24
CZ20024086A3 (cs) 2003-05-14
WO2001095911A1 (en) 2001-12-20
MA25758A1 (fr) 2003-04-01
ZA200209808B (en) 2004-07-09
JP2004503502A (ja) 2004-02-05
NO20025786D0 (no) 2002-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100630986B1 (ko) 프로테아제 억제제
US20040044201A1 (en) Protease inhibitors
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
EP1320370A1 (en) Method of treatment
SK17592002A3 (sk) 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
CZ20023460A3 (en) Protease inhibitors
KR20040004445A (ko) 프로테아제 억제제
EP1384713A1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) Protease inhibitors
US20050256105A1 (en) Protease inhibitors
US20030044399A1 (en) Method of treatment
MXPA01006613A (en) Protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application