BG107327A - Protease inhibitors - Google Patents
Protease inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- BG107327A BG107327A BG107327A BG10732702A BG107327A BG 107327 A BG107327 A BG 107327A BG 107327 A BG107327 A BG 107327A BG 10732702 A BG10732702 A BG 10732702A BG 107327 A BG107327 A BG 107327A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- azepan
- amide
- carboxylic acid
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Description
ИНХИБИТОРИ HA ПРОТЕАЗАHA PROTEASE INHIBITORS
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнася най-общо до 4-амино-азепан-З-он протеазни инхибитори, особено такива инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази, още по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази от суперфамилията на папаина, и още по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази от катепсиновата фамилия, и най-точно съединения, които инхибират катепсин К. Такива съединения са особено полезни за лечение на болести, при които са замесени цистеин протеази, по-специално на болести, свързани с крайна костна и хрущялна загуба, например остеопороза, периодонтит и артрит.The invention generally relates to 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors, especially such inhibitors of cysteine and serine proteases, in particular compounds that inhibit cysteine proteases, in particular compounds that inhibit cysteine proteases of the superfamily papain, and more particularly compounds that inhibit cysteine proteases from the cathepsin family, and most particularly compounds that inhibit cathepsin K. Such compounds are particularly useful for treating diseases in which cysteine proteases are involved, in particular pain Rooms associated with excessive bone or cartilage loss, e.g., osteoporosis, periodontitis, and arthritis.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Катепсините са фамилия ензими, които са част от папаиновата суперфамилия от цистеин протеази. В литературата са описани катепсините В, Н, L, N и S. В последно време полипептида катепсин К и комплементарна ДНК, кодираща този полипептид са разкрити в патент на САЩ No. 5,501,969 (наречен там катепсин О). Неотдавна е експресиран, пречистен и охарактеризиран катепсин К. Bossard, М. J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F. H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.Cathepsins are a family of enzymes that are part of the papain superfamily of cysteine proteases. The cathepsins B, H, L, N, and S. have been described in the literature. Recently, the cathepsin K polypeptide and complementary DNA encoding this polypeptide are disclosed in U.S. Pat. No. 5,501,969 (called cathepsin O). Recently expressed, purified and characterized cathepsin K. Bossard, M. J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F. H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
В литературата катепсин К е означаван по различен начин като катепсин О или катепсин 02. Обозначението катепсин К се счита като най-подходящо.In the literature, cathepsin K is referred to differently as cathepsin O or cathepsin 02. The designation cathepsin K is considered most appropriate.
Катепсините функционират в нормалния физиологичен процес на разрушаване на протеините у животни, в това число хора, например при разрушаване на свързваща тъкан. Повишените нива на тези ензими в тялото обаче могат да причинят патологични състояния, които водят до заболяване. Така катепсините участват като причинители на различни болестни състояния, в това число, но без да се ограничават до тях, инфекции от pneumocystis carinii, t/ypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei и Crithidia fusiculata; както и до щистосомоза, малария, туморни метастази, метахроматична лейкодистрофия, мускулна дистрофия, амитрофия и др. Виж Международна патентна заявка W0 94/04172, публикувана на 3 март 1994 и цитираните в нея източници. Виж също Европейска патентна заявка ЕР 0 603 873 А1 и цитираните в нея източници. Две бактериални цистеин протеази от Р. gingivallis, наречени гингипаини, са намесени в патогенезата на гингивита. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.Cathepsins function in the normal physiological process of protein degradation in animals, including humans, for example in the destruction of connective tissue. Increased levels of these enzymes in the body, however, can cause pathological conditions that lead to illness. Thus, cathepsins have been implicated as agents of various disease states, including, but not limited to, infections with pneumocystis carinii, t / ypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei and Crithidia fusiculata; as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastases, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, amitrophy and more. See International Patent Application WO 94/04172, published March 3, 1994, and references cited therein. See also European Patent Application EP 0 603 873 A1 and the references cited therein. Two bacterial cysteine proteases from P. gingivallis, called gingipains, are involved in the pathogenesis of gingivitis. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
Счита се, че катепсин К играе ролята на причинител на болести с крайна костна и хрущялна загуба. Костта е съставена от протеинов матрикс, в който са включени кристали от хидроксиапатит с вретеновидна или плоска форма. Колаген тип I представлява главният структурен протеин на костта, обхващащ около 90% от протеиновия матрикс. Останалите 10% от матрикса се състоят от редица неколагенови протеини, включващи остеокалцин, протеогликани, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фибронектин и костен сиалопротеин. През целия живот скелетната кост претърпява премоделиране на отделни огнища. Тези огнища или места на премоделиране преминават цикъл, състоящ се от фаза на костна резорбция, последвана от фаза на костно заместване.Cathepsin K is thought to play a role in causing disease with extreme bone and cartilage loss. The bone is made up of a protein matrix that includes crystals of hydroxyapatite with a spindle-shaped or flat shape. Type I collagen is the major structural protein of bone, accounting for about 90% of the protein matrix. The remaining 10% of the matrix consists of a number of non-collagen proteins, including osteocalcin, proteoglycans, osteopontin, osteonectin, thrombospondin, fibronectin, and bone sialoprotein. Throughout life, skeletal bone undergoes remodeling of individual foci. These foci or sites of remodeling undergo a cycle consisting of a bone resorption phase followed by a bone replacement phase.
Костната резорбция се осъществява от остеокластите, които са полиядрени клетки с хематопоетичен произход. Остеокластите прилепват към костната повърхност и образуват силно уплътнена зона, последвана от обширно набръчкване на мембраната върху горната им (т.е. резорбиращата) повърхност. Това създава едно затворено извънклетъчно отделение върху костната повърхност, което е подкислено от протонните помпи в набръчканата мембрана и в което остеокластът секретира протеолитични ензими. Ниското pH в отделението води до разтваряне на хидроксиапатитните кристали на костната повърхност, докато протеолитичните ензими разграждат протеиновия матрикс. По този начин се образува резорбционна кухина или ямка. В края на тази фаза от цикъла остеобластите изграждат нов протеинов матрикс, който в последствие се минерализира. При някои болестни състояния като остеопороза и болест на Paget нормалният баланс между костната резорбция и изграждането е нарушен и във всеки цикъл има нетна загуба на кост. В крайна сметка това причинява отслабване на костта и може да доведе до повишен риск от фрактура при минимална травма.Bone resorption is performed by osteoclasts, which are polynucleated cells of hematopoietic origin. The osteoclasts adhere to the bone surface and form a highly compacted area, followed by extensive wrinkling of the membrane on their upper (i.e., absorbent) surface. This creates a closed extracellular compartment on the bone surface that is acidified by proton pumps in the swollen membrane and in which the osteoclast secretes proteolytic enzymes. Low pH in the compartment results in dissolution of the hydroxyapatite crystals on the bone surface, while proteolytic enzymes break down the protein matrix. In this way, a resorption cavity or well is formed. At the end of this phase of the cycle, the osteoblasts build a new protein matrix that subsequently mineralizes. In some conditions such as osteoporosis and Paget's disease, the normal balance between bone resorption and buildup is impaired and there is a net loss of bone in each cycle. Ultimately, this causes the bone to weaken and can lead to an increased risk of fracture with minimal trauma.
Някои публикувани изследвания показват, че инхибиторите на цистеин протеази са ефективни при инхибиране на медиирана от остеокласти костна резорбция и сочат съществената роля на цистеин протеазите в костната резорбция. Например Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365, разкриват серии протеазни инхибитори в миша костно-органова културална система и сочат, че инхибитори на цистеин протеази (например лейпептин, Z-Phe-Ala-CHN2) предотвратяват костната резорбция, докато серин протеазните инхибитори са неефективни. Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Res.Some published studies indicate that cysteine protease inhibitors are effective in inhibiting osteoclast-mediated bone resorption and indicate the essential role of cysteine proteases in bone resorption. For example, Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365, disclose a series of protease inhibitors in the murine bone-organ culture system and indicate that cysteine protease inhibitors (e.g., leipeptin, Z-Phe-Ala-CHN 2 ) prevent bone resorption while serine protease inhibitors are ineffective. Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Really.
Сотпшп., 1984, 125, 441, разкриват, че Е-64 и лейпептин са също ефективни за превенция на костната резорбция in vivo, както е измерено по острото изменение на серумния калций у плъхове на диета с недостиг на калций. Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433, разкриват, че цистатинът, един ендогенен цистеинпротеазен инхибитор, инхибира РТН стимулирана костна резорбция в миши черепни сводове. Други изследвания, като тези на Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118, и Everts, et al., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221, също съобщават за връзка между инхибиране на цистеинпротеазната активност и костната резорбция. Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 и Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129 разкриват, че в нормални условия катепсин К, една цистеин протеаза, е обилно експресирана в остеокластите и може би е главната цистеин протеаза, присъстваща в тези клетки.Refs., 1984, 125, 441, reveal that E-64 and leipeptin are also effective in preventing bone resorption in vivo, as measured by the acute change in serum calcium in rats with a calcium deficiency diet. Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433, disclose that cystatin, an endogenous cysteine protease inhibitor, inhibits PTH stimulated bone resorption in murine cranial arches. Other studies, such as those of Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118, and Everts, et al., J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221 have also reported a relationship between inhibition of cysteine protease activity and bone resorption. Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Really. Commun., 1995, 206, 89 and Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129 reveal that under normal conditions cathepsin K, a cysteine protease, is abundantly expressed in osteoclasts and may be the major cysteine protease, present in these cells.
Обилната селективна експресия на катепсин К в остеокласти твърдо говори, че този ензим е съществен за костната резорбция. Така селективното инхибиране на катепсин К може да предостави ефективно лечение на болести с крайна костна загуба, включващи, но без да се ограничават до тях, остеопороза, болести на венците като гингивит и периодонтит, болест на Paget, хиперкалцимия вследствие злокачествено заболяване и метаболитна костна болест. Демонстрирано е също така, че нивата на катепсин К са повишени в хондрокласти на остеоартритна синовиална обвивка. Така селективното инхибиране на катепсин К може също така да бъде полезно за лечение на болести на крайно разрушаване на хрущял или матрикс, включващи, но без да се ограничават до тях, остеоартрит и ревматоиден артрит. Метастазните неопластични клетки обикновено също експресират високи нива на протеолитични ензими, които разграждат обкръжаващия матрикс.The abundant selective expression of cathepsin K in osteoclasts strongly suggests that this enzyme is essential for bone resorption. Thus, selective inhibition of cathepsin K may provide effective treatment for diseases with extreme bone loss, including but not limited to osteoporosis, gum disease such as gingivitis and periodontitis, Paget disease, hypercalcaemia due to malignant disease, and metabolic disease . It has also been demonstrated that cathepsin K levels are elevated in chondroclasts of the osteoarthritic synovial sheath. Thus, selective inhibition of cathepsin K may also be useful for the treatment of cartilage or matrix ultimate destruction diseases, including, but not limited to, osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Metastatic neoplastic cells also typically express high levels of proteolytic enzymes that break down the surrounding matrix.
Така селективното инхибиране на катепсин К може да бъде също така полезно за лечение на някои неопластични болести.Thus, selective inhibition of cathepsin K may also be useful for the treatment of some neoplastic diseases.
Известни са някои цистеин протеазни инхибитори. Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193, разкриват някои винилсулфони, които инхибират необратимо цистеин протеази, такива като катепсините В, L, S, 02 и крузаин. Съобщават се също така и други класове съединения като алдехиди, нитрили, α-кетокарбонилни съединения, халометилкетони, диазометил-кетони, (ацилокси)метилкетони, кетометилсулфониеви соли и епоксисукцинилни съединения, които инхибират цистеин протеази. Виж Palmer, по-горе, и цитираните там източници.Some cysteine protease inhibitors are known. Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193, discloses some vinylsulfones that irreversibly inhibit cysteine proteases, such as cathepsins B, L, S, 02 and cruzain. Other classes of compounds such as aldehydes, nitriles, α-ketocarbonyl compounds, halomethyl ketones, diazomethyl-ketones, (acyloxy) methyl ketones, ketomethylsulfonium salts and epoxysuccinyl compounds that inhibit cysteine proteases have also been reported. See Palmer, supra, and the sources cited there.
Патент на САЩ No. 4,518,528 разкрива пептидилфлуорометилкетони като необратими инхибитори на цистеин протеаза. Публикуваната международна патентна заявка № W0 94/04172 и Европейски патентни заявки №№ ЕР 0 525 420 А1, ЕР 0 603 873 А1 и ЕР 0 611 756 А2 описват алкоксиметил- и меркаптометилкетони, които инхибират цистеин протеазите катепсини В, Н и L. Международна патентна заявка № PCT/US94/08868 иU.S. Pat. No. 4,518,528 discloses peptidylfluoromethyl ketones as irreversible cysteine protease inhibitors. International Patent Application Publication No. W094 / 04172 and European Patent Application Nos. EP 0 525 420 A1, EP 0 603 873 A1, and EP 0 611 756 A2 disclose alkoxymethyl- and mercaptomethylketones that inhibit the cysteine proteases cathepsin B, H, and Int. patent application No. PCT / US94 / 08868 and
Европейска патентна заявка № ЕР 0 623 592 А1 описват алкоксиметил- и меркаптометилкетони, които инхибират цистеин протеазата 1Е-1рконвертаза. Алкоксиметил- и меркаптометилкетоните са описани също така като инхибитори на серин протеазата кининогеназа (Международна патентна заявка № PCT/GB91/01479).European Patent Application EP 0 623 592 A1 describes alkoxymethyl- and mercaptomethyl ketones that inhibit cysteine protease 1E-1convertase. Alkoxymethyl- and mercaptomethylketones are also described as inhibitors of the serine protease kininogenase (International Patent Application PCT / GB91 / 01479).
Азапептиди, които са предназначени да доставят азааминокиселината към активните места на серин протеазите и които притежават добре отцепваща се група, са разкрити от Elmore et al.,Azapeptides which are intended to deliver the azaamino acid to the active sites of serine proteases and which have a well cleaved group are disclosed by Elmore et al.,
Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J., 1974, 139, 555,Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J., 1974, 139, 555,
Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984,Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984,
259, 4279, Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288 и са известни c това, че инхибират серин протеази. В допълнение J. Med. Chem., 1992, 35, 4279 разкрива някои азапептидни естери като цистеин протеазни инхибитори.259, 4279, Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288 and are known to inhibit serine proteases. In addition, J. Med. Chem., 1992, 35, 4279 discloses some azapeptide esters such as cysteine protease inhibitors.
Антипаин и лейпептин са описани като обратими инхибитори на цистеин протеаза в McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86; и също така са разкрити като инхибитори на серин протеаза в Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. E64 и неговите синтетични аналози са също известни цистеин протеазни инхибитори (Barrett, Biochem. J., 201, 189, и Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).Antipain and leipeptin have been described as reversible cysteine protease inhibitors in McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86; and have also been disclosed as serine protease inhibitors in Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. E64 and its synthetic analogues are also known cysteine protease inhibitors (Barrett, Biochem. J., 201, 189, and Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 328).
1,3-Диамидопропанони са описани също като' аналгетични средства в патенти на САЩ №№ 4,749,792 и 4,638,010.1,3-Diamidopropanones are also described as' analgesic agents in US Patent Nos. 4,749,792 and 4,638,010.
Така е идентифицирано структурно разнообразно множество от протеазни инхибитори. Тези известни инхибитори обаче не се считат подходящи за използване като терапевтични средства при животни и особено при хора, тъй като страдат от редица недостатъци. Тези недостатъци включват липса на селективност, цитотоксичност, слаба разтворимост и твърде бърз плазмен клиърънс. Следователно съществува необходимост от методи за лечение на болести, причинени от патологични нива на протеази, по-специално на цистеин протеази, още по-специално на катепсини, най-точно на катепсин К и от нови инхибиторни съединения, полезни при такива методи.Thus, a structurally diverse set of protease inhibitors has been identified. However, these known inhibitors are not considered suitable for use as therapeutic agents in animals and especially in humans, since they suffer from a number of disadvantages. These disadvantages include lack of selectivity, cytotoxicity, poor solubility and too fast plasma clearance. Therefore, there is a need for methods of treating diseases caused by pathological levels of proteases, in particular cysteine proteases, in particular cathepsins, most notably cathepsin K, and novel inhibitory compounds useful in such methods.
Сега ние открихме нов клас 4-амино-азепан-З-онови съединения, които са инхибитори на протеази и най-точно на катепсин К.We have now discovered a new class of 4-amino-azepan-3-ones compounds that are protease inhibitors and most specifically cathepsin K.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Обект на настоящето изобретение е да предостави 4-аминоазепан-3-он карбонилни протеазни инхибитори, особено такива инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази, още по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, и още по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази от катепсиновата фамилия, и най-точно такива съединения, които инхибират катепсин К и които са полезни за лечение на болести, които могат да бъдат терапевтично модифицирани чрез изменение на активността на такива протеази.It is an object of the present invention to provide 4-aminoazepan-3-one carbonyl protease inhibitors, especially such cysteine and serine protease inhibitors, in particular such compounds that inhibit cysteine proteases, in particular such compounds that inhibit cysteine proteases from papain superfamily, and more particularly such compounds that inhibit the cysteine proteases of the cathepsin family, and most particularly such compounds that inhibit cathepsin K and which are useful for treating diseases that may be therapeutically modified by altering the activity of such proteases.
Съответно, като първи аспект изобретението предоставя съединение съгласно формула I.Accordingly, as a first aspect, the invention provides a compound of formula I.
В друг аспект това изобретение предоставя фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент.In another aspect, this invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
В един друг аспект това изобретение предоставя междинни съединения, полезни при получаване на съединенията с формула I.In another aspect, this invention provides intermediates useful in the preparation of compounds of formula I.
В друг аспект това изобретение предоставя метод за лечение на болести, при които патологията на болестта може да бъде терапевтично модифицирана чрез инхибиране на протеази, особено на цистеин и серин протеази, по-специално цистеин протеази, още по-специално на цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, и още по-специално на цистеин протеази от фамилията катепсини, най-точно на катепсин К.In another aspect, this invention provides a method of treating diseases in which the disease pathology can be therapeutically modified by inhibiting proteases, especially cysteine and serine proteases, in particular cysteine proteases, in particular cysteine proteases from the papain superfamily , and in particular the cysteine proteases of the cathepsin family, most notably cathepsin K.
В определен аспект съединенията от това изобретение са особено полезни за лечение на болести, характеризиращи се с крайна костна загуба като остеопороза и болести на венците, като гингивит и периодонтит, или с крайна загуба на хрущял или разграждане на матрикса като остеоартрит и ревматоиден артрит. Подробно описание на изобретениетоIn a certain aspect, the compounds of this invention are particularly useful for the treatment of diseases characterized by extreme bone loss such as osteoporosis and gum disease, such as gingivitis and periodontitis, or extreme loss of cartilage or matrix degradation such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Detailed description of the invention
Настоящето изобретение предоставя съединения с формула I:The present invention provides compounds of formula I:
в която:wherein:
R1 е избран от групата, състояща се от:R 1 is selected from the group consisting of:
R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил,R 2 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl,
НеЬС0.6алкил, R9C(O)-,HE 0 . 6 alkyl, R 9 C (O) -,
R9OC(O)-,R 9 OC (O) -,
R9RnNC(O)-, R9RnNC(S)-,R 9 R n NC (O) -, R 9 R n NC (S) -,
R9SO2R11NC(O)-;R 9 SO 2 R 11 NC (O) -;
R3 е избран от групата, състояща се от:R 3 is selected from the group consisting of:
Н,H,
Сь6алкил, С3.6циклоалкил-Со_6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не(С0.6алкил иWith b6 alkyl, C 3. 6 cycloalkyl-So_ 6 alkyl, C 2. 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, No (C0. 6alkyl and
АгСо.6алкил;AgSO. 6 alkyl;
R3 и R' могат да бъдат свързани, образувайки пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;R 3 and R 'may be linked to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил, Не1-С0.6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;R 4 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, Ar-C0-6 alkyl, H 1 -C0-6 alkyl, R 5 C (O) -, R 5 C (S) - , R 5 SO 2 -, R 5 OC (O) -, R 5 R 12 NC (O) -, and R 5 R 12 NC (S) -;
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз_6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-С0.6алкил и HetС0.6алкил;R 5 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, Sz_ 6 cycloalkyl-Co. 6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and HetC 0 . 6 alkyl;
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, At-Cq.6алкил и НеЬСо_6алкил;R 6 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 1 -C 5. 6 alkyl and HbO- 6 alkyl;
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил, НеЬСо_6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, и R10R13NC(S)-;R 7 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, H 2 -C 6 alkyl, R 10 C (O) -, R 10 C (S) -, R 10 SO 2 -, R 10 OC (O) -, R 10 R 13 NC (O) -, and R 10 R 13 NC (S) -;
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1С0.6алкил и АгСо_6алкил;R 8 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1 C 0 . 6 alkyl and C 1 -C 6 alkyl;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Сд^алкил и Не1:-Со.6алкил;R 9 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl and H 1: -Co. 6 alkyl;
R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил и НеиС0.6алкил;R 10 is selected from the group consisting of: alkyl, Sz_ 6 cycloalkyl-C 0. 6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 2 O 0 . 6 alkyl;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, Сь6алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-Со.балкил;R 11 is selected from the group consisting of: H, b6 alkyl, Ar-C 0. 6 alkyl and C 1 -C 6 alkyl;
R “ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-балкил;R 'is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and Het-Co-alkyl;
R е избран от групата, състояща се от: Н, СЬ6алкил, Аг-С0.6алкил и НеЬСо_6алкил;R is selected from the group consisting of: H, b6 alkyl, Ar-C 0. 6 alkyl and HbO- 6 alkyl;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6.R 1 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 .
алкил и Het-Со-балкил;alkyl and Het-Co-alkyl;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С!.6алкил, Аг-Со_6алкил или Не1-Со.6алкил;R is selected from the group consisting of: H, C 1. 6 alkyl, Ar-So_ 6 alkyl or HE1-Co. 6 alkyl;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-Со^алкил и Не1-Со_6алкил;R 1 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-Co. 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkyl;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1С0.6алкил и АгС0.6алкил;R is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1 C 0 . 6 alkyl and ArC 0 . 6 alkyl;
X е избран от групата, състояща се от: СН2, S и О;X is selected from the group consisting of: CH 2 , S and O;
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2;Z is selected from the group consisting of: C (O) and CH 2 ;
η е цяло число от 1 до 5;η is an integer from 1 to 5;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
RR
В съединения с формула I, когато R e ,In compounds of formula I, when R e,
R1 * 3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-Со-балкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеьС0.6алкил и АгС0.6алкил;R 1 * 3 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-Co-alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, NeC 0 . 6 alkyl and ArC 0 . 6 alkyl;
зwith
R е за предпочитане избран от групата, състояща се от: Н, Сз.6циклоалкил-Со.6алкил, С2.6алкенил, Аг-С0.6алкил и С^алкил;R is preferably selected from the group consisting of: H, C3. 6 cycloalkyl-Co. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and C 1-6 alkyl;
зwith
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от:R is more preferably selected from the group consisting of:
Н, метил, етил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинилетил, 1хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил.H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but-2yl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methanesulfinylethyl, 1 hydroxyethyl, toluyl, naphthalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl and hydroxymethyl.
R е още по-предпочитано избран от групата, състояща се от: толуил, изобутил и циклохексилметил.R is even more preferably selected from the group consisting of toluyl, isobutyl and cyclohexylmethyl.
R е най-предпочитано изобутил.R is most preferably isobutyl.
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3. 6циклоалкил-Со.6алкил, Ат-Со-бИлкил, Het-Со-балкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)- и R5R13NC(S)-.R 4 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3. 6cycloalkyl-C0-6alkyl, At-Co-alkyl, Het-Co-alkyl, R 5 C (O) -, R 5 C (S) -, R 5 SO 2 -, R 5 OC (O) -, R 5 R 13 NC (O) - and R 5 R 13 NC (S) -.
R4 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- и R5SO2-.R 4 is preferably selected from the group consisting of: R 5 OC (O) -, R 5 C (O) -, and R 5 SO 2 -.
R4 е най-предпочитано R5C(O)-.R 4 is most preferably R 5 C (O) -.
В някои изпълнения, R4 е за предпочитане метансулфонил.In some embodiments, R 4 is preferably methanesulfonyl.
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз.6циклоалкил-Со_балкил, Аг-Со.6алкил или НеГСо_6алкил.R 5 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C3. 6 cycloalkyl-Co_alkyl, Ar-Co. 6 alkyl or H 2 Cl 6 alkyl.
За предпочитане R5 е избран от групата, състояща се от: Q.6алкил, Аг-Со-балкил и НеЬСо_6алкил.Preferably R 5 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 1 -C 6 -alkyl and H 1 -C 6 -alkyl.
Повече предпочитано и особено когато R4 е R5C(O)-, R5 е избран от групата, състояща се от:More preferably, and especially when R 4 is R 5 C (O) -, R 5 is selected from the group consisting of:
метил, по-специално халогениран метил, още по-специално трифлуорометил, по-специално С^балкокси-заместен метил, още поспециално фенокси-метил, 4-флуоро-фенокси-метил, по-специално заместен с хетероцикъл метил, още по-специално 2-тиофенилметил;methyl, in particular halogenated methyl, in particular trifluoromethyl, in particular C 1-6 alkoxy-substituted methyl, more particularly phenoxy-methyl, 4-fluoro-phenoxy-methyl, in particular heterocycle-substituted methyl, in particular 2-thiophenylmethyl;
етил, по-специално пиперидин-1-ил-етил;ethyl, in particular piperidin-1-yl-ethyl;
бутил, по-специално арил-заместен бутил, още по-специалноbutyl, in particular aryl-substituted butyl, in particular
4-(4-метокси)фенил-бутил;4- (4-methoxy) phenyl-butyl;
изопентил;isopentyl;
циклохексил;cyclohexyl;
пентаноил, по-специално 4-пентаноил;pentanoyl, in particular 4-pentanoyl;
бутенил, по-специално арил-заместен бутенил, още поспециално 4,4-бис(4-метоксифенил)-бут-3-енил;butenyl, in particular aryl-substituted butenyl, more preferably 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -but-3-enyl;
ацетил;acetyl;
фенил, по-специално фенил, заместен с един или повече халогенни атома, още по-специално 3,4-дихлорофенил и 4флуорофенил, по-специално фенил, заместен с една или повече арилокси или С^алкокси групи, още по-специално 3,4-диметоксифенил, З-бензилокси-4-метокси-фенил, по-специално фенил, заместен с една или повече С^алкилсулфонилови групи, още поспециално 4-метансулфонил-фенил;phenyl, in particular phenyl substituted by one or more halogen atoms, more particularly 3,4-dichlorophenyl and 4fluorophenyl, in particular phenyl substituted by one or more aryloxy or C 1-4 alkoxy groups, in particular 3, 4-dimethoxyphenyl, 3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl, in particular phenyl substituted with one or more C1-4 alkylsulfonyl groups, more preferably 4-methanesulfonyl-phenyl;
бензил;benzyl;
нафталенил, по-специално нафтилен-2-ил; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил;naphthalenyl, in particular naphthylen-2-yl; benzo [1,3] dioxolyl, in particular benzo [1,3] dioxol-5-yl;
фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално халогензаместен фуранил, дори още по-специално 5-бромо-фуран-2-ил, още по-специално арил-заместен фуранил, дори още по-специално 5-(4хлоро-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално С^алкил заместен фуранил, дори още по-специално З-метил-фуран-2-ил, 4-метилфуран-2-ил, 2,5-диметил-фуран-2-ил и 2,4-диметил-фуран-З-ил-;furanyl, in particular furan-2-yl, in particular substituted furanyl, such as 5-nitro-furan-2-yl, 5- (4-nitrophenyl) -furan-2-yl, 5 (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl, in particular halogen-substituted furanyl, even more particularly 5-bromo-furan-2-yl, in particular aryl-substituted furanyl, even more particularly 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-yl, in particular C 1-6 alkyl substituted furanyl, even more particularly 3-methyl-furan-2-yl, 4-methylfuran-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2- yl and 2,4-dimethyl-furan-3-yl-;
тетрахидрофуранил, тетрахидрофуран-2-ил;tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuran-2-yl;
бензофуранил, по-специално бензофуран-2-ил и заместен бензофуранил, още по-специално 5-(2-пиперазин-4-карбоксилна киселина треиьбутилестер-етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-пиперазин-1-илетокси)бензо-фуран-2-ил, 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2ил; по-специално С^алкокси-заместен бензофуранил, още поспециално 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5-метокси-бензофуран-2-ил,benzofuranyl, in particular benzofuran-2-yl and substituted benzofuranyl, in particular 5- (2-piperazine-4-carboxylic acid tributyl ester-ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-1-ylethoxy) benzo-furan-2-yl, 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-yl; in particular C1-4alkoxy-substituted benzofuranyl, more preferably 7-methoxy-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-benzofuran-2-yl,
5,6-диметокси-бензофуран-2-ил, по-специално халоген-заместен бензофуранил, още по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6дифлуоро-бензофуран-2-ил, по-специално С^алкил заместен бензофуранил, най-точно З-метил-бензофуран-2-ил, 3,5-диметилбензофуран-2-ил и З-етил-бензофуран-2-ил; а също така 5-флуоро-Зметил-бензофуран-2-ил, 6-флуоро-3-метил-бензофуран-2-ил, 5метокси-З-метил-бензофуран-2-ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2ил и 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил;5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl, in particular halogen-substituted benzofuranyl, in particular 5-fluoro-benzofuran-2-yl, 5,6-difluoro-benzofuran-2-yl, in particular C 1-6 alkyl substituted benzofuranyl, most notably 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethylbenzofuran-2-yl and 3-ethyl-benzofuran-2-yl; and also 5-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 6-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran -2yl and 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl;
нафто[2,1-6]-фуранил, по-специално нафто[2,1-/>]-фуран-2-ил, алкил-заместен нафто[2,1-£]-фуранил, по-специално 1-метилнафто[2,1-/>]-фуран-2-ил;naphtho [2,1-6] -furanyl, in particular naphtho [2,1- f] -furan-2-yl, alkyl-substituted naphtho [2,1- b] furanyl, in particular 1-methylnaphtho [2,1 - /]] - furan-2-yl;
бензо[Ь]тиофенил, по-специално бензо[Ь]тиофен-2-ил; поспециално С^алкокси-заместен бензо[Ь]тиофенил, още поспециално 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-ил;benzo [b] thiophenyl, in particular benzo [b] thiophen-2-yl; optionally C 1-4 alkoxy-substituted benzo [b] thiophenyl, more preferably 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophen-2-yl;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил и хинолин-8-ил;quinolinyl, in particular quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl;
хиноксалинил, по-специално хиноксалин-2-ил;quinoxalinyl, in particular quinoxalin-2-yl;
1,8 нафтхиридинил, по-специално 1,8 нафтхиридин-2-ил; индолил, по-специално индол-2-ил, по-специално индол-6-ил, индол-5-ил, по-специално С^алкил-заместен индолил, още поспециално М-метил-индол-2-ил;1,8 naphthyridinyl, in particular 1,8 naphthyridin-2-yl; indolyl, in particular indol-2-yl, in particular indol-6-yl, indol-5-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted indolyl, more preferably N-methyl-indol-2-yl;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-5-ил, по-специално С^алкил-заместен пиридинил, още поспециално 2-метил-пиридин-5-ил и окси-пиридинил, по-специално 1окси-пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-З-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted pyridinyl, more preferably 2-methyl-pyridin-5-yl and oxy-pyridinyl, - especially 1-oxy-pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-3-yl;
фуро[3,2-/?]-пиридинил, по-специално фуро[3,2-£>]-пиридин-2-ил, Cj^anKHn-saMecTeH фуро[3,2-/?]-пиридинил, по-специално 3-метилфуро [3,2-ά] -пиридин-2-ил;furo [3,2-b] - pyridinyl, in particular furo [3,2-b]] - pyridin-2-yl, C 1-6 Hn-saMecTeH furo [3,2-b] - pyridinyl, in particular especially 3-methylfuro [3,2-b] pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофен-3-ил, а също така тиофен-2ил, по-специално С^алкил-заместен тиофенил, още по-специално 514 метил-тиофен-2-ил и 5-метил-тиофен-З-ил, по-специално халогензаместен тиофенил, още по-специално 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;thiophenyl, in particular thiophen-3-yl, and also thiophen-2yl, in particular C 1-4 alkyl-substituted thiophenyl, in particular 514 methyl-thiophen-2-yl and 5-methyl-thiophen-3-yl , in particular halogen-substituted thiophenyl, in particular 4,5-dibromothiophen-2-yl;
тиено[3,2-Ь]тиофен, по-специално тиено[3,2-&]тиофен-2-ил, още по-специално С^балкил-заместен тиено[3,2-0]тиофен-2-ил, още поспециално 5-/?у?ет-бутил-3-метил-тиено[3,2-&]тиофен-2-ил;thieno [3,2-b] thiophene, in particular thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted thieno [3,2-0] thiophen-2-yl, more particularly 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-yl;
изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално C^алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметилизоксазол-4-ил;isoxazolyl, in particular isoxazol-4-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted isoxazolyl, in particular 3,5-dimethylisoxazol-4-yl;
оксазолил, по-специално оксазол-4-ил, още по-специално 5метил-2-фенил оксазол-4-ил, 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4ил; иoxazolyl, in particular oxazol-4-yl, in particular 5methyl-2-phenyl oxazol-4-yl, 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazol-4yl; and
1Н-бензоимидазолил, по-специално 1Н-бензоимидазол-5-ил.1H-benzoimidazolyl, in particular 1H-benzoimidazol-5-yl.
Когато R4 е R5SC>2, R5 е за предпочитане пиридин-2-ил или 1оксо-пиридин-2-ил.When R 4 is R 5 SC> 2, R 5 is preferably pyridin-2-yl or 1-oxo-pyridin-2-yl.
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^балкил, АгС0.6алкил и НеЬСо.6алкил.R 1 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, ArC 0 . 6 alkyl and HECO. 6 alkyl.
За предпочитане R' е избран от групата, състояща се от: Н и нафтален-2-ил-метил.Preferably R 1 is selected from the group consisting of: H and naphthalen-2-yl-methyl.
Най-предпочитано R' е Н.Most preferably R 'is H.
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^бЯлкил, АгС0.6алкил и Не1:-С0.6алкил.R is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, ArC 0 . 6 alkyl and H 1: -C 0 . 6 alkyl.
Най-предпочитано R е Н.Most preferably R is H.
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^балкил, С3. бЦиклоалкил-Со_6алкил и Не1:-Со.балкил.R 1 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3. cycloalkyl-So_ 6 alkyl and HE1: -So.balkil.
R' е за предпочитане избран от групата, състояща се от: Н и С^бЯЛКИЛ.R 1 is preferably selected from the group consisting of: H and C 1-6 alkyl.
R' е повече предпочитано избран от групата, състояща се от: Н, метил и 6,6-диметил.R 1 is more preferably selected from the group consisting of: H, methyl and 6,6-dimethyl.
R' е още повече предпочитано избран от групата, състояща се от: Н и 6,6-диметил.R 1 is even more preferably selected from the group consisting of: H and 6,6-dimethyl.
Най-предпочитано R' е Н.Most preferably R 'is H.
R' IR 'I
Хх.XX.
В съединения с формула I, когато R еIn compounds of formula I, when R is
R е избран от групата, състояща се от: Сладкия, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеЬС0.6алкил и АгСо_6алкил.R is selected from the group consisting of: Sweet, C 3-6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, HEB 0 . 6 alkyl and C 1 -C 6 alkyl.
аa
R е за предпочитане С^алкил.R is preferably C1-4 alkyl.
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил, циклохексилметил и толуил.R is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, pem-butyl, cyclohexylmethyl and toluyl.
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-Со.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-балкил и АгСо^алкил;R is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-Co. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, HetCO-alkyl and ArCO-alkyl;
R е за предпочитане С^алкил;R is preferably C1-4 alkyl;
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил и mpem-бутил.R is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl and pem-butyl.
R е най-предпочитано метил.R is most preferably methyl.
В такива съединения, R', R, R', R4 и R5 са както се описватIn such compounds, R ', R, R', R 4 and R 5 are as described
по-горе приabove at
В съединения с формула I, когатоIn compounds of formula I, when
η е за предпочитане цяло число от 1 до 5; иη is preferably an integer from 1 to 5; and
R', R, R', R4 и R5 са както се описват по-горе, къдетоR ', R, R', R 4 and R 5 are as described above, where
η е най-предпочитано 3.η is most preferred 3.
Пръстенът може да бъде незаместен или заместен с един или повече от С^алкил, Сз.6циклоалкил-Со_6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1-Со.6алкил, Аг-Сд.6алкил или халоген.The ring may be unsubstituted or substituted by one or more C 1-6 alkyl, C 3-3. 6 cycloalkyl-So_ 6 alkyl, C 2. 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H1-Co. 6 alkyl, Ar-Cd. 6 alkyl or halogen.
Пръстенът е за предпочитане незаместен.The ring is preferably unsubstituted.
В съединения с формула I, R“ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз.6циклоалкил-Со.балкил, Аг-Со.балкил, HetС0.6алкил, R9C(O)-, R9C(S)-,In compounds of formula I, R 'is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3-3. 6 cycloalkyl-C 0-3 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, HetC 0 . 6 alkyl, R 9 C (O) -, R 9 C (S) -,
R9RnNC(S)-, R9RnNSO2-,R 9 R n NC (S) -, R 9 R n NSO 2 -,
и R9SO2RnNC(O)-.and R 9 SO 2 R n NC (O) -.
Повече предпочитано R е избран от групата, състояща се от:More preferably, R is selected from the group consisting of:
Аг-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2, R9RnNC(O)- иAr-C 0 . 6 alkyl, R 9 C (O) -, R 9 SO 2 , R 9 R n NC (O) - and
Още повече предпочитано, R е избран от групата, състояща се от: Аг-С0.6алкил, R9C(O)- и R9SO2.More preferably, R is selected from the group consisting of: Ar-C 0 . 6 alkyl, R 9 C (O) - and R 9 SO 2 .
Най-предпочитано R2 е R9SO2.Most preferably R 2 is R 9 SO 2 .
В такива изпълнения:In such embodiments:
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, Сбалкил, АгС0.6алкил или Не1:-Со.6алкил, за предпочитане Н.R 6 is selected from the group consisting of: H, C 1-4 alkyl, Ar C 0 . 6 alkyl or H 1: -Co. 6 alkyl, preferably H.
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, Сбалкил, С3.6циклоалкил-Со-балкил, Аг-Со.6алкил, Не1:-С().6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)-, R1oR14NC(S)-, R7 е за предпочитане R10OC(O).R 7 is selected from the group consisting of: H, Sbalkil, C3-6 cycloalkyl-Co-alkyl, Ar-So.6alkil, HE1: -C (). 6 alkyl, R 10 C (O) -, R 10 C ( S) -, R 10 SO2-, R 10 OC (O) -, R 10 R 14 NC (O) -, R 1o R 14 NC (S) -, R 7 is preferably R 10 OC (O).
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, Сь6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеЬС0.6алкил и Аг-С0.6алкил; за предпочитане Сбалкил, повече предпочитано изобутил.R 8 is selected from the group consisting of: H, b6 alkyl, C 2. 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, HEB 0 . 6 alkyl and Ar-C 0 . 6 alkyl; preferably C1-4alkyl, more preferably isobutyl.
оFr.
R е избран от групата, състояща се от: Сь6алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил и НеЬС0.6алкил.R is selected from the group consisting of: b6 alkyl, C 3. 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and HEB 0 . 6 alkyl.
R е за предпочитане избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не(-Со.6алкил.R is preferably selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and No (-CO 6 alkyl.
Повече предпочитано, R9 е избран от групата, състояща се от: метил;More preferably, R 9 is selected from the group consisting of: methyl;
етил, по-специално Сх.6алкил-заместен етил, още поспециално 2-циклохексил-етил;ethyl, in particular C x . 6 alkyl-substituted ethyl, more preferably 2-cyclohexyl-ethyl;
пропил;propyl;
бутил, по-специално С^бутил, още по-специално 3-метилбутил;butyl, in particular C ^ butyl, more particularly 3-methylbutyl;
9 трет-бутил, по-специално когато R е R ОС(О);9 tert-butyl, in particular when R is R OC (O);
изопентил;isopentyl;
фенил, по-специално халоген-заместен фенил, още поспециално 3,4-дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 3флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4хлорофенил, по-специално С^алкокси фенил, още по-специално 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, по-специално цианофенил, още по-специално 2-цианофенил; по-специално С^алкил-заместен фенил, още по-специално 4-етил-фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, по-специално Сх^алкилсулфонилзаместен фенил, още по-специално 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонилфенил;phenyl, in particular halogen-substituted phenyl, more preferably 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, in particular C 1-4 -alkoxy, phenyl, especially phenyl in particular 3methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, in particular cyanophenyl, in particular 2-cyanophenyl; in particular C 1-4 alkyl-substituted phenyl, in particular 4-ethyl-phenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, in particular C 1-4-alkylsulfonyl-substituted phenyl, in particular 4-methanesulfonylphenyl and 2methanesulfonylphenyl;
толуил, по-специално Het-заместен толуил, още по-специалноtoluyl, in particular Het-substituted toluyl, in particular
3-(пиридин-2-ил)толуил;3- (pyridin-2-yl) toluyl;
нафтилен, по-специално нафтил-2-ен;naphthylene, in particular naphthyl-2-ene;
бензоена киселина, по-специално 2-бензоена киселина; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; бензо[1,2,5]оксадиазолил, по-специално бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;benzoic acid, in particular 2-benzoic acid; benzo [1,3] dioxolyl, in particular benzo [1,3] dioxol-5-yl; benzo [1,2,5] oxadiazolyl, in particular benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, поспециално 1-окси-пиридинил, още по-специално 1-окси-пиридин-2ил, 1-окси-пиридин-З-ил; по-специално С^алкиллиридинил, още поспециално З-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, especially 1-oxy-pyridinyl, in particular 1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl; in particular C 1-6 alkylidinyl, more preferably 3-methyl-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофенил-2-ил;thiophenyl, in particular thiophenyl-2-yl;
тиазолил, по-специално тиазол-2-ил;thiazolyl, in particular thiazol-2-yl;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, още по-специално С^алкил-заместен имидазолил, дори още по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Нимидазол-4-ил и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил;1H-imidazolyl, in particular 1H-imidazol-2-yl, 1Himidazol-4-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted imidazolyl, even more particularly 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1 -methyl-1H-imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl;
триазолил, по-специално 1Н-[1,2,4]триазолил, още поспециално 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, по-специално С^алкил-заместенtriazolyl, in particular 1H- [1,2,4] triazolyl, more preferably 1H- [1,2,4] triazol-3-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted
1Н-[1,2,4]триазолил, още по-специално 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3ил; и изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално Сь6алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметилизоксазол-4-ил.1H- [1,2,4] triazolyl, in particular 5-methyl-1H- [1,2,4] triazol-3yl; and isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, more especially Cl b6 alkyl-substituted isoxazolyl, more especially 3,5-dimethylisoxazol-4-yl.
Когато R2 е R9SO2, R9 е най-предпочитано избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-2-ил.When R 2 is R 9 SO 2 , R 9 is most preferably selected from the group consisting of: pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl.
Когато R2 е R9SO2RnNC(O)-, R9 е за предпочитане Аг-С0.6алкил, повече предпочитано Аг, най-предпочитано заместен фенил като 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-хлорофенил и 4-флуорофенил.When R 2 is R 9 SO 2 R n NC (O) -, R 9 is preferably Ar-CO. 6 alkyl, more preferably Ar, most preferably substituted phenyl such as 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chlorophenyl and 4-fluorophenyl.
Когато R2 е R9C(O)-, R9 е за предпочитане избран от групата, състояща се от С^алкил, Сз_бЦиклоалкил-Со.6алкил и НеГ-Сд^алкил, повече предпочитано 1-окси-пиридин-2-ил, циклохексилетил и 3метилбутил.When R 2 is R 9 C (O) -, R 9 is preferably selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-Co. 6 alkyl and N 1 -C 1 -C 6 alkyl, more preferably 1-oxy-pyridin-2-yl, cyclohexylethyl and 3methylbutyl.
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1:-Со.6алкил.R 11 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1: -Co. 6 alkyl.
Когато R2 е R9SO2RHNC(O)-, R11 е за предпочитане Н.When R 2 is R 9 SO 2 R H NC (O) -, R 11 is preferably H.
Когато R2 е Аг-Со.6алкил, R2 е за предпочитане фенил, поспециално заместен фенил, още по-специално халоген-заместен фенил, дори още по-специално 2-флуоробензил.When R 2 is Ag-Co. 6 alkyl, R 2 is preferably phenyl, optionally substituted phenyl, in particular halogen-substituted phenyl, even more particularly 2-fluorobenzyl.
22
Когато R е С^алкил, R е за предпочитане избран от 1пропил, 1-бутил и 1-пентил.When R is C 1-6 alkyl, R is preferably selected from 1-propyl, 1-butyl and 1-pentyl.
Когато R2 е НеЕС0.6алкил, НеЕС0.6алкил е за предпочитане Het-метил и Het в Het-метил е за предпочитане избран от групата, състояща се от:When R 2 is HEEC 0 . 6 alkyl, HEEC 0 . 6 alkyl is preferably Het-methyl and Het in Het-methyl is preferably selected from the group consisting of:
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, по-специално Cj.6. алкилпиридинил, още по-специално 6-метил-пиридин-2-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, in particular Cj. 6 . alkylpyridinyl, in particular 6-methyl-pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофен-2-ил, още по-специално тиофен-2-ил или бензо[Ь]тиофен-2-ил;thiophenyl, in particular thiophen-2-yl, in particular thiophen-2-yl or benzo [b] thiophen-2-yl;
тиазолил, по-специално тиазол-4-ил като 1-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил) и 1-(изотиазол-3-ил);thiazolyl, in particular thiazol-4-yl such as 1- (2-morpholin-4-ylthiazol-4-yl) and 1- (isothiazol-3-yl);
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, по-специално С1.6алкил-заместен имидазолил, още по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил;1H-imidazolyl, in particular 1H-imidazol-2-yl, 1Himidazol-4-yl, in particular C 1 . 6 alkyl-substituted imidazolyl, in particular 1-methyl-1H-imidazol-2-yl;
триазолил, по-специално ЗН-[1,2,3]триазолил, още поспециално ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил, по-специално С^алкил-заместен ЗН-[1,2,3]триазолил, още по-специално 3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазолил -4-ил;triazolyl, in particular 3H- [1,2,3] triazolyl, more particularly 3H- [1,2,3] triazol-4-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted 3H- [1,2,3] triazolyl, in particular 3-phenyl-3H- [1,2,3] triazolyl-4-yl;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-2-ил;quinolinyl, in particular quinolin-2-yl, quinolin-2-yl;
фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-етил-фуран-2-ил;furanyl, in particular furan-2-yl, in particular substituted furanyl, such as 5-ethyl-furan-2-yl;
тиено[3,2-/)]тиофен, по-специално тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, поспециално С^алкил-заместен тиено[3,2-0]тиофенил, по-специалноthieno [3,2-b] thiophene, in particular thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, especially C 1-6 alkyl-substituted thieno [3,2-0] thiophenyl, in particular
3,4-диметил-тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил.3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-yl.
R2 е също така за предпочитане:R 2 is also preferred:
Н;H;
толуил;toluyl;
арил-заместен етил, по-специално 2-фенилетил, 2-[3-(пиридин2-ил)фенил]етил.aryl-substituted ethyl, in particular 2-phenylethyl, 2- [3- (pyridin2-yl) phenyl] ethyl.
Предпочитани са съединения с формула I, в която R” и R’” са едновременно Н.Compounds of formula I are preferred in which R "and R" are both H.
Повече предпочитани са съединения с формула I, в която:More preferred are compounds of formula I in which:
99
R е избран от групата, състояща се от: Аг-С0_балкил, R С(О)-,R is selected from the group consisting of: Ar-C 0 -alk, R C (O) -,
R9SO2, R9RuNC(O)- и R ;R 9 SO 2 , R 9 R u NC (O) - and R ;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил и Аг-С0.6алкил;R is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl and Ar-C 0 . 6 alkyl;
R4 е избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- и R5SO2-;R 4 is selected from the group consisting of: R 5 OC (O) -, R 5 C (O) -, and R 5 SO 2 -;
R5e избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и НеьС0.6алкил;R 5 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 2 O 0 . 6 alkyl;
R6 е Н;R 6 is H;
R7 е R10OC(O);R 7 is R 10 OC (O);
Rs е С^алкил;R s is C 1-6 alkyl;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-Со.6алкил;R 9 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1 -Co. 6 alkyl;
R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и НеГС0.6алкил;R 10 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 2 O 0 . 6 alkyl;
R'eH;R'eH;
R е Н;R is H;
R’ е Н; иR 'is H; and
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2.Z is selected from the group consisting of: C (O) and CH 2 .
Още повече предпочитани са такива съединения с формула I, 'У в която R е избран от групата, състояща се от: Аг-Сд.балкил,Even more preferred are those compounds of formula I, 'Y in which R is selected from the group consisting of: Ar-C 1-6 alkyl,
R9C(O)-, R9SO2.R 9 C (O) -, R 9 SO 2 .
Още повече предпочитани са съединения с формула I, в която:Even more preferred are compounds of formula I in which:
R1 еR 1 is
? 9? 9
R е избран от групата, състояща се от: Аг-Со^алкил, R С(О)и R9SO2;R 2 is selected from the group consisting of: C 1 -C 6 alkyl, R C (O) and R 9 SO 2 ;
аa
R е избран от групата, състояща се от: Н, метил, етил, нпропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2-ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинил-етил, 1-хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил;R is selected from the group consisting of: H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but-2-yl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methanesulfinyl-ethyl, 1-hydroxyethyl, toluyl, naphthalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl and hydroxymethyl;
R4 е R5C(O)-;R 4 is R 5 C (O) -;
R° е избран от групата, състояща се от:R ° is selected from the group consisting of:
метил, по-специално халогениран метил, още по-специално трифлуорометил, по-специално С^алкокси-заместен метил, още поспециално фенокси-метил, 4-флуоро-фенокси-метил, по-специално заместен с хетероцикъл метил, още по-специално 2-тиофенилметил;methyl, in particular halogenated methyl, in particular trifluoromethyl, in particular C 1-4 alkoxy-substituted methyl, more particularly phenoxy-methyl, 4-fluoro-phenoxy-methyl, in particular heterocycle methyl substituted, in particular 2-thiophenylmethyl;
етил, по-специално пиперидин-1-ил-етил;ethyl, in particular piperidin-1-yl-ethyl;
бутил, по-специално арил-заместен бутил, още по-специалноbutyl, in particular aryl-substituted butyl, in particular
4-(4-метокси)фенил-бутил;4- (4-methoxy) phenyl-butyl;
изопентил;isopentyl;
циклохексил;cyclohexyl;
пентаноил, по-специално 4-пентаноил;pentanoyl, in particular 4-pentanoyl;
бутенил, по-специално арил-заместен бутенил, още поспециално 4,4-бис(4-метоксифенил)-бут-3-енил;butenyl, in particular aryl-substituted butenyl, more preferably 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -but-3-enyl;
ацетил;acetyl;
фенил, по-специално фенил, заместен с един или повече халогенни атома, още по-специално 3,4-дихлорофенил и 4флуорофенил, по-специално фенил, заместен с една или повече арилокси или С^алкокси групи, още по-специално 3,4-диметоксифенил, З-бензилокси-4-метокси-фенил, по-специално фенил, заместен с една или повече С^алкилсулфонилови групи, още поспециално 4-метансулфонил-фенил;phenyl, in particular phenyl substituted by one or more halogen atoms, more particularly 3,4-dichlorophenyl and 4fluorophenyl, in particular phenyl substituted by one or more aryloxy or C 1-4 alkoxy groups, in particular 3, 4-dimethoxyphenyl, 3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl, in particular phenyl substituted with one or more C1-4 alkylsulfonyl groups, more preferably 4-methanesulfonyl-phenyl;
бензил;benzyl;
нафталенил, по-специално нафтилен-2-ил; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално халогензаместен фуранил, дори още по-специално 5-бромо-фуран-2-ил, още по-специално арил-заместен фуранил, дори още по-специално 5-(4хлоро-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално С^алкил-заместен фуранил, дори още по-специално З-метил-фуран-2-ил, 4-метилфуран-2-ил, 2,5-диметил-фуран-2-ил и 2,4-диметил-фуран-З-ил;naphthalenyl, in particular naphthylen-2-yl; benzo [1,3] dioxolyl, in particular benzo [1,3] dioxol-5-yl; furanyl, in particular furan-2-yl, in particular substituted furanyl, such as 5-nitro-furan-2-yl, 5- (4-nitrophenyl) -furan-2-yl, 5 (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl, in particular halogen-substituted furanyl, even more particularly 5-bromo-furan-2-yl, in particular aryl-substituted furanyl, even more particularly 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted furanyl, even more particularly 3-methyl-furan-2-yl, 4-methylfuran-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2 -yl and 2,4-dimethyl-furan-3-yl;
тетрахидрофуранил, по-специално тетрахидрофуран-2-ил;tetrahydrofuranyl, in particular tetrahydrofuran-2-yl;
бензофуранил, по-специално бензофуран-2-ил и заместен бензофуранил, още по-специално 5-(2-пиперазин-4-карбоксилна киселина тре/тг-бутилестер-етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-пиперазин-1-илетокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2ил; по-специално С^алкокси-заместен бензофуранил, още поспециално 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5-метокси-бензофуран-2-ил,benzofuranyl, in particular benzofuran-2-yl and substituted benzofuranyl, in particular 5- (2-piperazine-4-carboxylic acid tert-N-butyl ester-ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2morpholino-4- yl-ethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-1-ylethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2yl; in particular C1-4alkoxy-substituted benzofuranyl, more preferably 7-methoxy-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-benzofuran-2-yl,
5,6-диметокси-бензофуран-2-ил, по-специално халоген-заместен бензофуранил, още по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6дифлуоро-бензофуран-2-ил, по-специално С^алкил-заместен бензофуранил, най-точно З-метил-бензофуран-2-ил, 3,5-диметилбензофуран-2-ил и З-етил-бензофуран-2-ил; а също така 5-флуоро-Зметил-бензофуран-2-ил, 6-флуоро-3-метил-бензофуран-2-ил, 5- метокси-З-метил-бензофуран-2-ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2ил и 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил;5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl, in particular halogen-substituted benzofuranyl, in particular 5-fluoro-benzofuran-2-yl, 5,6-difluoro-benzofuran-2-yl, in particular C 1-6 alkyl -substituted benzofuranyl, most notably 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethylbenzofuran-2-yl and 3-ethyl-benzofuran-2-yl; and also 5-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 6-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl -benzofuran-2-yl and 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl;
нафто[2,1-6]-фуранил, по-специално нафто[2,1-/?]-фуран-2-ил, алкил-заместен нафто[2,1-&]-фуранил, по-специално 1-метилнафто[2,1-Ь]-фуран-2-ил;naphtho [2,1-6] -furanyl, in particular naphtho [2,1 -?] - furan-2-yl, alkyl-substituted naphtho [2,1 -?] - furanyl, in particular 1-methylnaphtho [2,1-b] furan-2-yl;
бензо[Ь]тиофенил, по-специално бензо[Ь]тиофен-2-ил; поспециално С^балкокси-заместен бензо[Ь]тиофенил, още поспециално 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-ил;benzo [b] thiophenyl, in particular benzo [b] thiophen-2-yl; optionally C 1-6 alkoxy-substituted benzo [b] thiophenyl, more preferably 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophen-2-yl;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил и хинолин-8-ил;quinolinyl, in particular quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl;
хиноксалинил, по-специално хиноксалин-2-ил;quinoxalinyl, in particular quinoxalin-2-yl;
1,8 нафтхиридинил, по-специално 1,8 нафтхиридин-2-ил;1,8 naphthyridinyl, in particular 1,8 naphthyridin-2-yl;
индолил, по-специално индол-2-ил, по-специално индол-6-ил, индол-5-ил, по-специално С^бДлкил-заместен индолил, още поспециално М-метил-индол-2-ил;indolyl, in particular indol-2-yl, in particular indol-6-yl, indol-5-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted indolyl, more preferably N-methyl-indol-2-yl;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-5-ил, по-специално С^бИлкил-заместен пиридинил, още поспециално 2-метил-пиридин-5-ил и окси-пиридинил, по-специално 1окси-пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-З-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted pyridinyl, more preferably 2-methyl-pyridin-5-yl and oxy-pyridinyl, - especially 1-oxy-pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-3-yl;
фуро[3,2-/?]-пиридинил, по-специално фуро[3,2-&]-пиридин-2-ил, Сь6алкил-заместен фуро[3,2-£]-пиридинил, по-специално 3-метилфуро[3,2-/?]-пиридин-2-ил;furo [3,2 - /?] - pyridinyl, especially furo [3,2 - b] - pyridin-2-yl, b6 alkyl substituted furo [3,2- £] pyridinyl, especially 3 -methylfuro [3,2-b] pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофен-3-ил, а също така тиофен-2ил, по-специално Сфбалкил-заместен тиофенил, още по-специално 5метил-тиофен-2-ил и 5-метил-тиофен-З-ил, по-специално халогензаместен тиофенил, още по-специално 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;thiophenyl, in particular thiophen-3-yl, and also thiophen-2-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted thiophenyl, in particular 5-methyl-thiophen-2-yl and 5-methyl-thiophen-3-yl, especially halogen-substituted thiophenyl, in particular 4,5-dibromothiophen-2-yl;
тиено[3,2-£]тиофен, по-специално тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, още по-специално С1.6алкил-заместен тиено[3,2-&]тиофен-2-ил, още поспециално 5-7?7/?ет-бутил-3-метил-тиено[3,2-6]тиофен-2-ил;thieno [3,2-b] thiophene, in particular thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more particularly C 1 . 6 alkyl-substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more preferably 5-7,7 H -butyl-3-methyl-thieno [3,2-6] thiophen-2-yl;
изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално (3μ6алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметилизоксазол-4-ил;isoxazolyl, in particular isoxazol-4-yl, in particular (3µ 6 alkyl-substituted isoxazolyl, more particularly 3,5-dimethylisoxazol-4-yl;
оксазолил, по-специално оксазол-4-ил, още по-специално 5метил-2-фенил оксазол-4-ил, 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4ил; иoxazolyl, in particular oxazol-4-yl, in particular 5methyl-2-phenyl oxazol-4-yl, 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazol-4yl; and
1Н-бензоимидазолил, по-специално 1Н-бензоимидазол-5-ил.1H-benzoimidazolyl, in particular 1H-benzoimidazol-5-yl.
R9 е избран от групата, състояща се от:R 9 is selected from the group consisting of:
метил;methyl;
етил, по-специално С1.6алкил-заместен етил, още поспециално 2-циклохексил-етил;ethyl, in particular C 1 . 6 alkyl-substituted ethyl, more preferably 2-cyclohexyl-ethyl;
пропил;propyl;
бутил, по-специално С^бутил, още по-специално 3метилбутил;butyl, in particular C 1-4 butyl, in particular 3methylbutyl;
Q mpem-бутил, по-специално когато R“ е R ОС(О); изопентил;Q mpem-butyl, in particular when R 'is R OC (O); isopentyl;
фенил, по-специално халоген-заместен фенил, още поспециално 3,4-дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 3флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4хлорофенил, по-специално С^алкокси фенил, още по-специално 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, по-специално цианофенил, още по-специално 2-цианофенил; по-специално Ομ6алкил-заместен фенил, още по-специално 4-етил-фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, по-специално С^алкилсулфонилзаместен фенил, още по-специално 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонилфенил;phenyl, in particular halogen-substituted phenyl, more preferably 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, in particular C, 4-chloro-phenyl, in particular in particular 3methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, in particular cyanophenyl, in particular 2-cyanophenyl; in particular Ομ 6 alkyl-substituted phenyl, in particular 4-ethyl-phenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, in particular C 1-6 alkylsulfonyl-substituted phenyl, in particular 4-methanesulfonylphenyl and 2methanesulfonylphenyl;
толуил, по-специално Het-заместен толуил, още по-специалноtoluyl, in particular Het-substituted toluyl, in particular
3-(пиридин-2-ил)толуил;3- (pyridin-2-yl) toluyl;
нафтилен, по-специално нафтил-2-ен;naphthylene, in particular naphthyl-2-ene;
бензоена киселина, по-специално 2-бензоена киселина; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; бензо[1,2,5]оксадиазолил, по-специално бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;benzoic acid, in particular 2-benzoic acid; benzo [1,3] dioxolyl, in particular benzo [1,3] dioxol-5-yl; benzo [1,2,5] oxadiazolyl, in particular benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, поспециално 1-окси-пиридинил, още по-специално 1-окси-пиридин-2ил, 1-окси-пиридин-З-ил; по-специално С^балкилпиридинил, още поспециално З-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, especially 1-oxy-pyridinyl, in particular 1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl; in particular C 1-6 alkylpyridinyl, more preferably 3-methyl-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофенил-2-ил;thiophenyl, in particular thiophenyl-2-yl;
тиазолил, по-специално тиазол-2-ил;thiazolyl, in particular thiazol-2-yl;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, 1Нимидазол-4-ил, още по-специално Сх.балкил-заместен имидазолил, дори още по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Нимидазол-4-ил и 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил;1H-imidazolyl, in particular 1H-imidazol-2-yl, 1Himidazol-4-yl, more particularly C 1-6 alkyl-substituted imidazolyl, even more particularly 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1 -methyl-1H-imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl;
триазолил, по-специално 1Н-[1,2,4]триазолил, още поспециално 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, по-специално С^балкил-заместен 1Н-[1,2,4]триазолил, още по-специално 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3ил; и изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, по-специално Cj^алкил-заместен изоксазолил, още по-специално 3,5-диметил изоксазол-4-ил.triazolyl, in particular 1H- [1,2,4] triazolyl, more particularly 1H- [1,2,4] triazol-3-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted 1H- [1,2,4] triazolyl, in particular 5-methyl-1H- [1,2,4] triazol-3yl; and isoxazolyl, in particular isoxazol-4-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted isoxazolyl, in particular 3,5-dimethyl isoxazol-4-yl.
R' е Н;R 'is H;
R е Н; иR is H; and
R'” е Н.R '' is N.
Повече предпочитани са съединения с формула I, в която:More preferred are compounds of formula I in which:
ReRe
R27R27
R2 e R9SO2;R 2 e R 9 SO 2 ;
R е изобутил;R is isobutyl;
R4 e R5C(O);R 4 e R 5 C (O);
R5 е избран от групата, състояща се от: З-метил-бензофуран-2ил, тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, хиноксалин2-ил и хинолин-2-ил, за предпочитане З-метил-бензофуран-2-ил;R 5 is selected from the group consisting of: 3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl , preferably 3-methyl-benzofuran-2-yl;
R9 е избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-оксипиридин-2-ил, за предпочитане 1-окси-пиридин-2-ил.R 9 is selected from the group consisting of: pyridin-2-yl and 1-oxypyridin-2-yl, preferably 1-oxy-pyridin-2-yl.
R' е Н; иR 'is H; and
R' е Н;R 'is H;
Най-предпочитани са съединения, в които:Most preferred are compounds in which:
R5 е З-метил-бензофуран-2-ил иR 5 is 3-methyl-benzofuran-2-yl
R е 1-окси-пиридин-2-ил.R is 1-oxy-pyridin-2-yl.
Едно изпълнение (IA) на настоящето изобретение предоставя съединения с формула IA:An embodiment (IA) of the present invention provides compounds of formula IA:
където:where:
R1 е избран от групата, състояща се от:R 1 is selected from the group consisting of:
RR
иand
R' /N.R '/ N.
)п) n
R2 е избран от групата, състояща се от: Сь6алкил, Аг-Со_6алкил, Не1-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9R11NC(O)- иR 2 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, R 9 C (O) -, R 9 SO 2 -, R 9 R 11 NC (O) - and
R9SO2RnNC(O)-;R 9 SO 2 R n NC (O) -;
ΛΛ
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1?С0.6алкил и АгС0_балкил; за предпочитане С^алкил;R is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1? C 0 . 6 alkyl and C 1 -C 0 alkyl; preferably C 1-6 alkyl;
R3 и R' могат да бъдат свързани, образувайки пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;R 3 and R 'may be linked to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4 е R5C(O)-;R 4 is R 5 C (O) -;
R5 е избран от групата, състояща се от: С1.6алкил и Het-C0.6алкил; за предпочитане НеЬС0.6алкил;R 5 is selected from the group consisting of: C 1 . 6 alkyl and Het-C 0 . 6 alkyl; preferably HEB 0 . 6 alkyl;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил и Не1-Со_6алкил;R 9 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl and H 1 -C 6 alkyl;
R е избран от групата, състояща се от Н; С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1:-С0.6алкил; за предпочитане Н.R is selected from the group consisting of H; C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1: -C 0 . 6 alkyl; preferably N.
R'eH;R'eH;
R е Н;R is H;
R' е избран от групата, състояща се от: Н и С^алкил, за предпочитане Н;R 1 is selected from the group consisting of: H and C 1-6 alkyl, preferably H;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1:-С0.6алкил и АгСо^алкил;и η е цяло число от 1 до 5, за предпочитане 3;R is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1: -C 0 . 6 alkyl and C 1 -C 6 alkyl; and η is an integer from 1 to 5, preferably 3;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
ΟΟ
RR
В изпълнение ΙΑ, когато R1 е аIn the embodiment ΙΑ, when R 1 is a
R е за предпочитане С^алкил;R is preferably C1-4 alkyl;
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от: бут-2-ил и изобутил.R is more preferably selected from the group consisting of: but-2-yl and isobutyl.
зwith
R е най-предпочитано изобутил.R is most preferably isobutyl.
R4 е R5C(O)-.R 4 is R 5 C (O) -.
R5 е избран от групата, състояща се от: Сь6алкил и Het-C0.6алкил, за предпочитане Не^С^алкил;R 5 is selected from the group consisting of: b6 alkyl and Het-C 0. 6 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl;
Повече предпочитано, R5 е избран от групата, състояща се от: пиперидин-етил, по-специално пиперидин-1-ил-етил; бензо[1,3]диоксолил, по-специално бензо[1,3]диоксол-5-ил; фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално арилзаместен фуранил, като 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, още по-специално С^алкил-заместен фуранил, дори още поспециално З-метил-фуран-2-ил, 4-метил-фуран-2-ил, 2,5-диметилфуран-2-ил и 2,4-диметил-фуран-З-ил;More preferably, R 5 is selected from the group consisting of: piperidin-ethyl, in particular piperidin-1-yl-ethyl; benzo [1,3] dioxolyl, in particular benzo [1,3] dioxol-5-yl; furanyl, in particular furan-2-yl, in particular aryl substituted furanyl, such as 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl, in particular C 1-4 alkyl-substituted furanyl, even more preferably 3 - methyl-furan-2-yl, 4-methyl-furan-2-yl, 2,5-dimethylfuran-2-yl and 2,4-dimethyl-furan-3-yl;
бензофуранил, по-специално бензофуран-2-ил, по-специално С^алкокси-заместен бензофуранил, още по-специално 5-метоксибензофуран-2-ил, по-специално халоген-заместен бензофуранил, още по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, по-специално С^алкилзаместен бензофуранил, най-точно З-метил-бензофуран-2-ил, 3,5диметил-бензофуран-2-ил и З-етил-бензофуран-2-ил; а също така 5флуоро-З-метил-бензофуран-2-ил, 5-метокси-3-метил-бензофуран-2ил, 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-ил и 6-метокси-З-метилбензофуран-2-ил;benzofuranyl, in particular benzofuran-2-yl, in particular C 1-4 alkoxy-substituted benzofuranyl, in particular 5-methoxybenzofuran-2-yl, in particular halogen-substituted benzofuranyl, in particular 5-fluoro-benzofuran -2-yl, in particular C 1-6 alkyl substituted benzofuranyl, most notably 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethyl-benzofuran-2-yl and 3-ethyl-benzofuran-2-yl; and also 5fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl and 6-methoxy-3-methylbenzofuran-2 -il;
нафто[2,1-Ь]-фуранил, по-специално нафто[2,1-£]-фуран-2-ил, Сфалкил-заместен нафто[2,1-£]-фуранил, по-специално 1-метилнафто[2,1-£>]-фуран-2-ил;naphtho [2,1-b] furanyl, in particular naphtho [2,1- b] furan-2-yl, Sfalkyl-substituted naphtho [2,1- b] furanyl, in particular 1-methylnaphtho [ 2,1- f]] - furan-2-yl;
бензо[Ь]тиофенил, по-специално бензо[Ь]тиофен-2-ил;benzo [b] thiophenyl, in particular benzo [b] thiophen-2-yl;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил;quinolinyl, in particular quinolin-2-yl;
хиноксалинил, по-специално хиноксалин-2-ил;quinoxalinyl, in particular quinoxalin-2-yl;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-5-ил и окси-пиридинил, по-специално 1-окси-пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-З-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl and oxy-pyridinyl, in particular 1-oxy-pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-3-yl;
фуро[3,2-£]-пиридинил, по-специално фуро[3,2-0]-пиридин-2-ил, Сфалкил-заместен фуро[3,2-0]-пиридин-2-ил, по-специално 3-метилфуро[3,2-/?]-пиридин-2-ил;furo [3,2-b] -pyridinyl, in particular furo [3,2-0] -pyridin-2-yl, Sfalkyl-substituted furo [3,2-0] -pyridin-2-yl, in particular 3-methylfuro [3,2-b] pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофен-3-ил и тиофен-2-ил, Сфалкилзаместен тиофенил, по-специално 5-метил-тиофен-2-ил и 5-метилтиофен-3-ил; и тиено[3,2-&]тиофен, по-специално тиено[3,2-£]тиофен-2-ил; и 1Н-бензоимидазолил, по-специално 1Н-бензоимидазол-5-ил.thiophenyl, in particular thiophen-3-yl and thiophen-2-yl, Sfalkyl substituted thiophenyl, in particular 5-methyl-thiophen-2-yl and 5-methylthiophen-3-yl; and thieno [3,2-b] thiophene, in particular thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; and 1H-benzoimidazolyl, in particular 1H-benzoimidazol-5-yl.
R5 е повече предпочитано избран от групата, състояща се от:R 5 is more preferably selected from the group consisting of:
З-метил-бензофуран-2-ил, тиено[3,2-/?]тиофен-2-ил, 5-метоксибензофуран-2-ил, хиноксалин-2-ил и хинолин-2-ил.3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl.
R'R '
lxlx
В изпълнение IA, когато R еIn embodiment IA, when R is
R е избран от групата, състояща се от: Сфалкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Сз^алкенил, Сз^алкинил, НесСо^алкил и Аг-С0.6алкил.R 3 is selected from the group consisting of: Sfalkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 3-6 alkynyl, N 3 CO 4 alkyl and Ar-C 0 . 6 alkyl.
R е за предпочитане Сфалкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил и Аг-С0.6алкил.R is preferably Salkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl and Ar-C 0 . 6 alkyl.
R3 е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил, /прет-бутил, циклохексилметил и толуил.R 3 is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclohexylmethyl and toluyl.
R е избран от групата, състояща се от: Ср6алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1-С0.6алкил и Аг-С0.R is selected from the group consisting of: -C 6 alkyl, Sz_ 6 cycloalkyl-C 0. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1 -C 0 . 6 alkyl and Ar-C 0 .
6алкил; 6 alkyl;
R е за предпочитане Сь6алкил;R is preferably C b6 alkyl;
R е повече предпочитано избран от групата, състояща се от метил, етил, н-пропил, н-бутил, изобутил и /преш-бутил.R is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl.
Най-предпочитано R е метил.Most preferably R is methyl.
В такива съединения, R' и R4 са както се описват по-горе приIn such compounds, R 'and R 4 are as described above at
В изпълнение IA, когато R1 еIn embodiment IA, when R 1 is
η е цяло число от 1 до 5; за предпочитане 3 иη is an integer from 1 to 5; preferably 3 and
R' и R4 са както се описват по-горе приR 'and R 4 are as described above in
Цикличният пръстен може да бъде незаместен или заместен с един или повече от С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6 алкенил, С^алкинил, Не1:Со.6алкил, Аг-Со.6алкил или халоген.The cyclic ring may be unsubstituted or substituted by one or more C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 1-4 alkynyl, H 1: Co. 6 alkyl, Ag-Co. 6 alkyl or halogen.
Цикличният пръстен е за предпочитане незаместен.The cyclic ring is preferably unsubstituted.
В изпълнение ΙΑ R е избран от групата, състояща се от: Сь 6алкил, Аг-С0.6алкил, Het-Со-балкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- и R9SO2RnNC(O)-.In an embodiment, ΙΑ R is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl, Het-Co-alkyl, R 9 C (O) -, R 9 SO 2 -, R 9 R n NC (O) -, and R 9 SO 2 R n NC (O) -.
Повече предпочитано R е избран от групата, състояща се от: Аг-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2 и R9RnNC(O)-.More preferably, R is selected from the group consisting of: Ar-C 0 . 6 alkyl, R 9 C (O) -, R 9 SO 2 and R 9 R n NC (O) -.
Още повече предпочитано, R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со_6алкил, R9C(O)- и R9SO2.More preferably, R 2 is selected from the group consisting of: Ar-C 1-6 alkyl, R 9 C (O) -, and R 9 SO 2.
Най-предпочитано R е R SO2.Most preferably R is R SO 2 .
В такова изпълнение:In such an embodiment:
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со.6алкил и Не1:-С0.6алкил.R 9 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, Ag-Co. 6 alkyl and H 1: -C 0 . 6 alkyl.
R9 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-балкил.R 9 is preferably selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and Het-Co-alkyl.
ηη
Повече предпочитано R е избран от групата, състояща се от:More preferably, R is selected from the group consisting of:
етил, по-специално С^алкил-заместен етил, още поспециално 2-циклохексил-етил;ethyl, in particular C1-6 alkyl-substituted ethyl, more preferably 2-cyclohexyl-ethyl;
пропил, по-специално проп-1-ил;propyl, in particular prop-1-yl;
изопентил;isopentyl;
бутил, особено бут-1-ил;butyl, especially but-1-yl;
фенил, особено халоген-заместен фенил, по-специално 3флуорофенил, 4-флуорофенил, 2-хлорофенил; по-специално С3.6алкил-заместен фенил, още по-специално 4-етил-фенил, 2метилфенил, 4-метилфенил, по-специално С^алкилсулфонилзаместен фенил, още по-специално 4-метансулфонилфенил и 2метансулфонил фенил;phenyl, especially halogen-substituted phenyl, in particular 3fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl; in particular C 3 . 6 alkyl-substituted phenyl, in particular 4-ethyl-phenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, in particular C 1-6 alkylsulfonyl substituted phenyl, in particular 4-methanesulfonylphenyl and 2methanesulfonyl phenyl;
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, 1-окси-пиридинил, още по-специално 1-окси-пиридин-2-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridinyl, more particularly 1-oxy-pyridin-2-yl;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, С^алкилзаместен имидазолил, по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил и изоксазолил, по-специално изоксазол-4-ил, С^алкил-заместен изоксазолил, по-специално 3,5-диметил-изоксазол-4-ил.1H-imidazolyl, in particular 1H-imidazol-2-yl, C 1-6 alkyl substituted imidazolyl, in particular 1-methyl-1H-imidazol-2-yl and isoxazolyl, in particular isoxazol-4-yl, C 1-6 alkyl- substituted isoxazolyl, in particular 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl.
Когато R2 е R9SO2, R9 е най-предпочитано избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-2-ил.When R 2 is R 9 SO 2 , R 9 is most preferably selected from the group consisting of: pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl.
Когато R2 е R9SO2R11NC(O)-, R9 е за предпочитане Аг-С0.6алкил, повече предпочитано Аг, най-предпочитано заместен фенил като 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-хлорофенил, 4-флуорофенил.When R 2 is R 9 SO 2 R 11 NC (O) -, R 9 is preferably Ar-CO. 6 alkyl, more preferably Ar, most preferably substituted phenyl such as 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chlorophenyl, 4-fluorophenyl.
Когато R2 е R9C(O)-, R9 е за предпочитане избран от групата, състояща се от С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил и НеЬС0.6алкил, повече предпочитано 1-окси-пиридин-2-ил, 2-циклохексилетил и изопентил.When R 2 is R 9 C (O) -, R 9 is preferably selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl and HEB 0 . 6 alkyl, more preferably 1-oxy-pyridin-2-yl, 2-cyclohexylethyl and isopentyl.
Когато R2 е R9SO2RnNC(O)-, R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил. За предпочитане в такова изпълнение R11 е Н.When R 2 is R 9 SO 2 R n NC (O) -, R 11 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-CO. 6 alkyl and H 1 -C 0 . 6 alkyl. Preferably in such an embodiment R 11 is H.
R2 може да бъде подходящо избран от групата, състояща се от: Сь6алкил, Аг-Со.6алкил и НеЬС0.6алкил, за предпочитане Сх. 6алкил и НеЬСо.6-алкилR 2 may be suitably selected from the group consisting of: b6 alkyl, Ar-Co. 6 alkyl and HEB 0 . 6 alkyl, preferably C x . 6 alkyl and HECO. 6- alkyl
Когато R е Аг-С0.6алкил, R е за предпочитане фенил, поспециално заместен фенил, още по-специално халоген-заместен фенил, дори още по-специално 2-флуоробензил.When R is Ar-C 0 . 6 alkyl, R is preferably phenyl, optionally substituted phenyl, in particular halogen-substituted phenyl, even more particularly 2-fluorobenzyl.
Когато R2 е С^алкил, R2 е за предпочитане избран от 1пропил, 1-бутил и 1-пентил.When R 2 is C 1-6 alkyl, R 2 is preferably selected from 1 propyl, 1-butyl and 1-pentyl.
Когато R2 е Не1-С0.6алкил, НеЬС0.6алкил е за предпочитане Het-метил и Het в Het-метил е за предпочитане избран от групата, състояща се от:When R 2 is He 1 -C 0 . 6 alkyl, HOC 0 . 6 alkyl is preferably Het-methyl and Het in Het-methyl is preferably selected from the group consisting of:
пиридинил, по-специално пиридин-2-ил, С^алкилпиридинил, по-специално 6-метил-пиридин-2-ил;pyridinyl, in particular pyridin-2-yl, C 1-6 alkylpyridinyl, in particular 6-methyl-pyridin-2-yl;
тиофенил, по-специално тиофен-2-ил;thiophenyl, in particular thiophen-2-yl;
бензо[Ь]тиофен-2-ил;benzo [b] thiophen-2-yl;
тиазолил, по-специално тиазол-4-ил като изотиазол-3-ил;thiazolyl, in particular thiazol-4-yl such as isothiazol-3-yl;
1Н-имидазолил, по-специално 1Н-имидазол-2-ил, С^алкилзаместен имидазолил, по-специално 1-метил-1Н-имидазол-2-ил;1H-imidazolyl, in particular 1H-imidazol-2-yl, C 1-6 alkyl substituted imidazolyl, in particular 1-methyl-1H-imidazol-2-yl;
триазолил, по-специално ЗН-[1,2,3]триазолил, още поспециално ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил, по-специално С^алкил-заместен ЗН-[1,2,3]триазолил, още по-специално 3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазолил-triazolyl, in particular 3H- [1,2,3] triazolyl, more particularly 3H- [1,2,3] triazol-4-yl, in particular C 1-6 alkyl-substituted 3H- [1,2,3] triazolyl, in particular 3-phenyl-3H- [1,2,3] triazolyl-
4-ил;4-yl;
хинолинил, по-специално хинолин-2-ил, хинолин-2-ил;quinolinyl, in particular quinolin-2-yl, quinolin-2-yl;
фуранил, по-специално фуран-2-ил, по-специално заместен фуранил, като 5-етил-фуран-2-ил;furanyl, in particular furan-2-yl, in particular substituted furanyl, such as 5-ethyl-furan-2-yl;
тиено[3,2-6]тиофен, по-специално тиено[3,2-/?]тиофен-2-ил, С^алкил-заместен тиено[3,2-£]тиофен-2-ил, по-специално 3,4диметил-тиено[3,2-6]тиофен-2-ил.thieno [3,2-6] thiophene, in particular thieno [3,2- b] thiophen-2-yl, C 1-6 alkyl-substituted thieno [3,2- b] thiophen-2-yl, in particular 3,4-dimethyl-thieno [3,2-6] thiophen-2-yl.
Съединенията от изпълнение IA имат същата употреба, описана в настоящата спецификация за съединенията с формула I. Съединенията от изпълнение IA могат да бъдат формулирани във фармацевтични състави и използвани в методи за лечение, както е описано в спецификацията за съединения с формула I.The compounds of embodiment IA have the same use described in this specification for the compounds of formula I. The compounds of embodiment IA can be formulated in pharmaceutical compositions and used in treatment methods as described in the specification for compounds of formula I.
Съединенията с формула I, избрани от следващата група, са особено предпочитани изпълнения на настоящето изобретение: Пр. Химическо наименованиеThe compounds of formula I selected from the following group are particularly preferred embodiments of the present invention: Ex. Chemical name
No.No.
{(8)-1-[1-(8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноил]-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил}карбамова киселина, бензилестер;{(S) -1- [1- (S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoyl] -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} carbamic acid, benzyl ester;
Нафтилен-2-карбоксилна киселина[(8)-1-( 1-бензил-З-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан- 4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Нафтилен-2-сулфонил[(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
3,4-Дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-3,4-Dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepane-
4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
4- {(8)-Метил-2-[(хинолин- 2-карбонил)-амино] пентаноиламино}-3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил] азепан;4- {(S) -Methyl-2 - [(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} -3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepane;
1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-{(8)-4метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}-3оксо-азепан;1 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4 - {(S) -4methyl-2 - [(2-quinoline-2-carbonyl) -amino] -pentanoylamino} -3-oxo-azepane;
1-Бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксол-карбониламино)-4метил-пентаноиламино)-3-оксо-азепан;1-Benzoyl-4 - ((S) -2- (benzo [1,3] dioxole-carbonylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepane;
1-Бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан;1-Benzoyl-4 - ((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane;
3-Оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4-метилпентаноил)-азепан;3-Oxo-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1- (4-methylpentanoyl) ) -azepane;
5- (2-Морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-( 1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;5- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
4-((8)-4-Метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)- бензофуран-4 - ((S) -4-Methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-
2- карбонил]амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1карбоксилна киселина фениламид;2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane-1-carboxylic acid phenylamide;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)- бензофуран-2-карбоксилна киселина[(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амид;5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] -amide;
5-(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина[(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4- илкарбамоил)-3-метил- бутил]амид;5- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide ;
5-(2-Пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)- З-метил- 1-{3-оксо- 1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
Нафтален-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[2-(3- пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид;Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1 [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl) amide;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амид;1H-Indole-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1 [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl) amide;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина[(8)-1-(1-бензенсулфонил-1H-Indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-
3- оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;3- oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lбензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-{3-оксо1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-oxo- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl] amide;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)- З-метил- 1-(3-оксо-1-фенетил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]амид;5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide;
Нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1фенетил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;Naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo 1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
Нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид;Naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)- 3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид;5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide;
4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино- 4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]-амино}-пентаноиламино)-3-оксоазепан-1-карбоксилна киселина mpem-бутилестер;4 - ((S) -4-Methyl-2 - {[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-oxoazepane-1-carboxylic acid mpem-butyl ester;
4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;4 - ((S) -4-Methyl-2 - {[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxoazepane) -4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
4-Метил-пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил-ацетил]-азепан-4-ил}-амид;4-Methyl-pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl-acetyl] -azepan-4-yl} -amide;
((8)-3-Метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метил-карбамова киселина трет-бутилестер (8)-4-Метил-2-[(нафтилен-2-илметил)-амино]-пентенова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-ил } -амид;((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene-2-methyl -carbamic acid tert-butyl ester (S) -4-Methyl-2 - [(naphthylen-2-ylmethyl) -amino] -pentenoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ) -acetyl] azepan-4-yl} -amide;
4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-538 илокси)-етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина третбутилестер;4- [2- (2 - {(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-538 yloxy) -ethyl ] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
5-(2-Пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}амид;5- (2-Piperazin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -3-butyl} amide;
5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) ethyl] -azepane -4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил[азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5илокси)-етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина третбутилестер;4- [2- (2 - {(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} - benzofuran-5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
5-(2-Пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;5- (2-Piperazin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
(8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
(8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-ил } -амид;(S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepan-4 -yl} -amide;
5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина метил((8)-3-метил-1-{З-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid methyl ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил<(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid methyl N (S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] amide;
2,2,2-Трифлуоро-М-((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-Г<нафтилен-2-илметил-ацетамид;2,2,2-Trifluoro-N - ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -N-naphthyl-2-ylmethyl-acetamide;
4-[(8)-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-оксо-азепан- 1-карбоксилкс! киселина бензилестер;4 - [(S) - (Methanesulfonyl-naphthylen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoylamino] -3-oxo-azepane-1-carboxyl! benzyl ester;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Изохинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Изохинолин-1-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; Isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo 1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; Isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
1,8-Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1,8-Naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;1H-Indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
5-Нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5-Nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5-(4-Нитро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ]-бутил} амид;5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl carbamoyl] -butyl} amide;
Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
(8)-4-Метил-2-(2-фенокси-ацетиламино)-пентанова киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -4-Methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
(8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-ацетиламино]-4-метилпентанова киселина [-3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;(S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methylpentanoic acid [-3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
4-((8)-2-трет-Бутилкарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан- 1-карбоксилна киселина бензилестер4 - ((S) -2-tert-Butylcarbonylamino-4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан-5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepane-
4- ил карбамоил ]-бутил } амид;4-yl carbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(5метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-( 1метил-1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- (1- (1methyl-1H-imidazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1Нимидазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazole-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo 1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-( 1метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- (1- (1methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide;
5- (4-Окси-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сул фонил) -азепан-4-ил карбамоил ] -бутил} амид;5- (4-Oxy-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(8) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Benzofuran-2-carboxylic acid {(8) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Хинолин-З-карбоксилна киселина {(S)-1-(3,4-дихлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Quinoline-3-carboxylic acid {(S) -1- (3,4-dichloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide;
5-Хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-5-Hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepane-
4- ил карбамоил ]-бутил } амид;4-yl carbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-
1- (1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)]-3метил-бутил}-амид;1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl} -amide;
2- (4-{(8)-2-{(Бензофуран-2-карбонил)-амино}-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина;2- (4 - {(S) -2 - {(Benzofuran-2-carbonyl) -amino} -4-methylpentanoylamino} -3-oxo-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid;
3- (4-{(8)-2-{(Бензофуран-2-карбонил)-амино}-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина;3- (4 - {(S) -2 - {(Benzofuran-2-carbonyl) -amino} -4-methylpentanoylamino} -3-oxo-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5- Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5- Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил ]-бутил} амид;5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
1-Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1-Oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
(8)-4-Метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -4-Methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
(8)-2-(3-Бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
(8)-4-Метил-2-(3-фенил- уреидо)-пентанова киселина[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -4-Methyl-2- (3-phenyl-ureido) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[6,6-диметил-3оксо-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [6,6-dimethyl-3oxo-1- (pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Тиофен-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
1Н-Индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1H-Indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3 oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
100 фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;100 furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
101 (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;101 (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl] amide;
1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1H-Indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
4- флуоро- {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамид;4-fluoro- {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide;
5- (2-Морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;5- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
6- Метил-М-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамид;6- Methyl-N - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide;
(8)-4-Метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]бутил}амид;(S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] butyl} -amide;
1Н-Индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1H-Indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
3,4-Дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepine-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
113 4,5-Дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;113 4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
114 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- ил карбамоил ]-бутил } амид;114 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -butyl } amide;
115 (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;115 (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] amide;
116 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-116 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-
4-ил карбамоил ]-бутил } амид;4-yl carbamoyl] -butyl} amide;
117 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;117 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
118 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,4-диметоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;118 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
119 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4-6poMOбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;119 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-6-methylbenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
120 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;120 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
121 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;121 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyloxazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
122 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;122 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Тиено[3,2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Thieno [3,2-6] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5-трет-Бутил-3-метил-тиено[3,2-0]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амид;5-tert-Butyl-3-methyl-thieno [3,2-0] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-метансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Фуран-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-(1-метансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутилкарбамоил]метил}амид;Furan-2-carboxylic acid {[(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butylcarbamoyl] methyl} amide;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид; 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide; 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
(8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина (1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-ил)-амид;(S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl) -amide;
134 Хинолин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;134 Quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (2-cyanobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
135 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-{l-(2циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;135 1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- {1- (2cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
136 фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил карбамоил}-метил )-амид;136 furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (2-cyanobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl carbamoyl} -methyl) -amide;
137 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;137 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
138 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;138 Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-cyanobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
139 (8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [ 1-(2-циано-бензенсулфонил )-3-оксо-азепан-4ил]амид;139 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] amide;
140 Хинолин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;140 Quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
141 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксил на киселина {[(S)-l-[l-(4метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;141 1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
142 фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)-амид;142 furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylcarbamoyl} -methyl) -amide;
143 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-[l-(4метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил -бути л } амид;143 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide;
144 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;144 Quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
145 (8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;145 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] amide;
146 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;146 1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide;
147 Фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)амид;147 Furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylcarbamoyl} -methyl) amide;
148 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {[(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;148 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
149 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;149 Quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
150 (8)-2-[2-(4-Метокси-фенил)-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;150 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] amide;
151 Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;151 Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
152 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1-(1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3мети л-бутил } амид;152 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-1-butyl} -amide;
153 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;153 7-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
154 5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;154 5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1 (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
155 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;155 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
156 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;156 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
157 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;157 1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
158 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;158 Quinoxaline-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
159 Бензофуран-2-карбоксилиа киселина-{(S)-l-| 1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;159 Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- 1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
160 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил -бу тил } амид;160 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (2fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
161 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина -{(S)-l-[l-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;161 7-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
162 5.6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;162 5.6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1 (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
163 5-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[l-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;163 5-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
(8)-4-Метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -4-Methyl-2- (1-oxy-pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-ил-карбамоил]бутил}амид;5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-yl-carbamoyl] butyl} amide;
7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина- {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;7-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
1-Метил-1-Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1-Methyl-1-N-indole-2-carboxylic acid - {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo 1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
175 Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;175 Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
176 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;176 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
177 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина -{(S)-l-[l-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;177 7-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
178 5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;178 5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1 (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
179 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3мети л-бутил } амид;179 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide;
180 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;180 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
181 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;181 1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
182 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;182 Quinoxaline-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
183 Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;183 Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
184 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;184 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;7-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1-[ 1(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1 (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина -{(8)-[1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) - [1- (3-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина- {(S)-1-[ 1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид; Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[(2,2',4тридуетерио)-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 - [(2,2 ', 4tridetherio) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo 1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пропил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-ил карбамоил ]-етил } амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -ethyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метансулфинил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methanesulfinyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] propyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-метил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {[3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -methyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo 1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] propyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] propyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенилетил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenylethyl} amide;
1-(Бензофуран-2-карбонил)-пиролидин-2-карбоксилна киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;1- (Benzofuran-2-carbonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
3,4-Диметокси-1Ч-{(8)-1-[1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид;3,4-Dimethoxy-N - {(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)- 1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
(8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;(S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-бензоил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide;
(8)-4-Метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
(8)-4-Метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид; Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;(S) -4-Methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide; Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Н-{(8)-1-[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид; Циклохексанкарбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;N - {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide; Cyclohexanecarboxylic acid {(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
(8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(метансулфонил)-3-оксо-азепан-4-ил]амид;(S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-[(8)-1-( 1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - [(S) -1- (1methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина-[(8)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid - [(S) -1- (1methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина-[(8)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid - [(S) -1- (1methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Ь1-{[(8)-1-(1-Метансулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-B1 - {[(S) -1- (1-Methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -
3- метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид;3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide;
(8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]амид;(S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] amide;
М-{(8)-1-[1-(2-Циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-4-метансулфонил-1-бензамид; Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-((8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;N - {(S) -1- [1- (2-Cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -4-methanesulfonyl-1-benzamide; Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - ((S) -1- [1- (2-cyanobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2 cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
(8)-4-Метил-2-[4-оксо-4-((4-фенокси-фенил)-бутириламино]пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид(S) -4-Methyl-2- [4-oxo-4 - ((4-phenoxy-phenyl) -butyrylamino] pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl] amide
К-{(8)-1-[(1-(2-Циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамид;N - {(S) -1 - [(1- (2-Cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide;
Циклохексанкарбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Cyclohexanecarboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
4- Метансулфонил-М-{(8)-1-[4-метокси-бензенсулфонил)-3оксо-азепан-4-карбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид;4- Methanesulfonyl-N - {(S) -1- [4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepane-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide;
4-Метансулфонил-М-{(8)-1-[4-флуоро-бензенсулфонил)-3оксо-азепан-4-карбамоил]-3-метил-бутил}-бензамид;4-Methanesulfonyl-N - {(S) -1- [4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepane-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide;
({(8)-3-Метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-карбамова киселина бензилестер (8)-2-[5-(4-Метокси-фенил)-пентаноиламино]-4-метйлпентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;({(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -carbamic acid benzyl ester (S) -2- [5- (4- Methoxy-phenyl) -pentanoylamino] -4-methylpentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl] amide;
232 (8)-2-[2-(3-Бензилокси-4-метокси-фенил)-ацетиламино]-4метилпентанова киселина[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]амид;232 (S) -2- [2- (3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -4-methylpentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-yl] amide;
233 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;233 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
234 (8)-4-Метил-2-(5-оксо-хексаноиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;234 (S) -4-Methyl-2- (5-oxo-hexanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
235 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;235 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
236 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1 - [ 1 -(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;236 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
237 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;237 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
238 7-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-238 7-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-
1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
239 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-239 5,6-Dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -
3-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4- ил карбамоил ]-бутил } амид;3-methyl-1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
240 (Н)-1-Бензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина {(S)-240 (H) -1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) -
3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- ил карбамоил ] -бутил } амид;3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
241 (8)-1-Бензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;241 (S) -1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
242 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклопропил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;242 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclopropyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
243 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метилсулфанил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]пропил}амид;243 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methylsulfanyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] propyl} amide;
244 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;244 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-naphthylen-2-yl-1 [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
245 Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;245 Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide;
246 Тиено[3,2-/>]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;246 Thieno [3,2-d] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] - butyl} amide;
247 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;247 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
248 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1 - [ 1 - (З-метил-пиридин-2-сул фонил) -З-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;248 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
249 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;249 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
250 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан-250 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepane-
4-илкарбамоил]-етил}амид;4-ylcarbamoyl] -ethyl} amide;
251 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклохексил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4и л карбамоил ] -етил } амид;251 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[6-метил-Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [6-methyl-
3- оксо-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;3- oxo-1- (pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклохексил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-
4- илкарбамоил]-етил}амид;4-ylcarbamoyl] -ethyl} amide;
5- (3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил )азепан-4-илкарбамоил ]-етил } амид;5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -ethyl} amide;
5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-
1- [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5,6-Диметокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклохексил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-
4-илкарбамоил]етил}амид;4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
5,5-Бис-(4-Метокси-фенил)-пент-4-енова киселина{(8)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ] -бутил } амид;5,5-Bis- (4-Methoxy-phenyl) -pent-4-enoic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил ]етил} амид;Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylen-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] ethyl} amide;
Нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;Naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -2-naphthylen-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridine-
2- сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}амид;2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} amide;
Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-Naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridine-
-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}амид;-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} amide;
З-Метил бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(циклохексил-пропионил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;3-Methyl benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
З-Метил бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(4-метил-пентаноил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;3-Methyl benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
(8)-Ацетиламино-4-метил-пентанова киселина[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид;(S) -Acetylamino-4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}амид;Quinoline-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метид-1-[3-оксо-Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-
1- (4-метил-пентаноил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridine-
2- сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}амид;2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-бензилокси-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-benzyloxy-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} amide;
5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
274 7-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;274 7-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
275 З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;275 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
276 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;276 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
277 1-Метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;277 1-Methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
278 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;278 Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
279 Хинолин-2-карбоксилна киселина {[(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;279 Quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Следващите съединения са също особено предпочитани изпълнения настоящето изобретение:The following compounds are also particularly preferred embodiments of the present invention:
280 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;280 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1 - [- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
281 (8)-4-Метил-2-(3-пиперидин- 1-ил-пропаноил амино)пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]амид;281 (S) -4-Methyl-2- (3-piperidin-1-yl-propanoyl amino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl] amide;
282 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[(4-етилбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;282 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1 - [(4-ethylbenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
283 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;283 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) - methanoyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;Benzo [1,3] -dioxole-5-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [1-oxy-pyridin-2-yl) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} - butyl) amide;
5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)- 1-[1-(3-циклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3циклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;Benzo [1,3] -dioxole-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -
3-метил-бутил } амид;3-methyl-butyl} amide;
Бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzo [1,3] -dioxole-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)1-[3-оксо-1-(пропан1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [3-oxo-1- (propane-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[3-okco-1(етансулфонил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-1-бутил]амид; 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [3-oxo-1 (ethanesulfonyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-1-butyl] amide; 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
5- флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;5-Fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
6- флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина!(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;6-Fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid (S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(К)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(R) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
295 3-Метил-фуро[3,2-/>]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;295 3-Methyl-furo [3,2-b] pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) - azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
296 5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил -бутил } амид;296 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
297 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина} (S)-1-(1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;297 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid} (S) -1- (1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
298 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;298 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
299 З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;299 3-Methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
300 Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;300 Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
301 Тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;301 Thieno [3,2-5] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
302 Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;302 Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
303 Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;303 Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
304 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;304 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина[(8)-1-( 1етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;3-Methyl-furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-етансулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
5-Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[3оксо-1-(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил1-бутил}амид;5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco1-(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
З-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан- 1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;3-Methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
2.5- Диметил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;2.5-Dimethyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан-1сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид; Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide; Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пропан-1сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}амид; 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан- 1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}амид;Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide; 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} amide;
5-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;5-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
3.5- Диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;3.5-Dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
З-Етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;3-Ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
327 4-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;327 4-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide;
328 1-Метил-нафто[2,1-6]-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;328 1-Methyl-naphtho [2,1-6] -furan-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
329 6-Метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил- 1-[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;329 6-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide;
330 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;330 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
331 Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-оксо-1хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил]амид;331 Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl] amide;
332 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;332 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
333 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;333 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
334 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4- ил карбамоил }-бутил)амид;334 Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-yl carbamoyl} -butyl) amide;
335 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;335 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4ylcarbamoyl} -butyl) amide;
336 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;336 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4ylcarbamoyl} -butyl) amide;
337 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;337 Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
338 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-338 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepane-
4-илкарбамоил}-бутил)амид;4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
339 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;339 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
340 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;340 Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
341 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{ 3-оксо-1 - [4-флуоро-бензенсул фонил амино)-метаноил ] азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амид;341 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide ;
342 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[4-флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;342 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4ylcarbamoyl} -butyl) amide;
343 Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо1-[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;343 Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
344 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;344 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4ylcarbamoyl} -butyl) amide;
345 Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[1-толуен-4-сул фонил амино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амид;345 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4ylcarbamoyl} -butyl) amide ;
346 Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;346 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Бензо[Ь}тиофен-2-карбоксилна киселина <(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил-карбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzo [b} thiophene-2-carboxylic acid <(S) -1- [1- (2-fluorophenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-yl-carbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
3- Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;3- Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
2,4-Диметилфуран-З-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;2,4-Dimethylfuran-3-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина <(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Quinoxaline-2-carboxylic acid <(S) -1- [1- (2-fluorophenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluorophenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
4- Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;4- Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluorophenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
5- Метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил-карбамоил]-3метил-бутил}амид;5- Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-yl-carbamoyl] -3methyl-butyl} -amide;
4-Метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;4-Methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluorophenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бутил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-butyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-пропил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-propyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоробензил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluorobenzyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(2морфолин-4-ил-тиазол-4-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (2morpholin-4-yl-thiazol-4-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(5-етил-фуран2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (5-ethyl-furan-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,4-диметилтиено[3,2-Ь]тиофен-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethylthieno [3,2-b] thiophen-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(3-фенил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (3-phenyl-3H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(изотиазол-3илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (isothiazol-3-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензо[Ь]тиофен-2-илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzo [b] thiophen-2-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1пентил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]амид;Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1pentyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-( 1-(1метил-1Н-имидазол-2-илметил)-3-оксо-азепан-4ил карбамоил ]-бутил } амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- (1- (1methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4yl carbamoyl] -butyl} amide;
1- Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1- (Oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
2- Окси-пиридин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;2- Oxy-pyridine-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
1Н-Бензоимидазол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;1H-Benzoimidazole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
4-{(8)-2-[(1-Бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноил амино } - 1-метил-З-оксо-1 -пентил-азепан Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(1,2-диметил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}амид;4 - {(S) -2 - [(1-Benzofuran-2-yl-methanoyl) -amino] -4-methylpentanoyl amino} -1-methyl-3-oxo-1-pentyl-azepane Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (1,2-Dimethyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-( 1-метил-1-Нимидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (1-methyl-1-Nimidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина { (S)-1-(1-(2метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (2methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,5-диметилизоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил } амид;Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3,5-dimethylisoxazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} amide;
379 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(lS,2R)-2метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид;379 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
380 З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]циклопентил}амид;380 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] cyclopentyl} amide;
381 Фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил] -бутил } амид.381 Furo [3,2-6] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] - butyl} amide.
Отделни представителни съединения от настоящето изобретение са представени в Примери 1-381.Individual representative compounds of the present invention are presented in Examples 1-381.
В сравнение със съответните 5 и 6-членни пръстенни съединения 7-членните пръстенни съединения от настоящето изобретение в конфигурационно отношение са по-устойчиви при въглеродния център α спрямо кетона.Compared to the corresponding 5 and 6 membered ring compounds, the 7 membered ring compounds of the present invention are more stable at the carbon center α relative to the ketone in the configuration ratio.
Настоящето изобретение включва деутерирани аналози на изобретените съединения. Представителен пример за такова деутерирано съединение е показан в Пример 192. Представителен ход на синтез на деутерирани съединения от настоящето изобретение е показан на Схема 4 по-долу. Деутерираните съединения от настоящето изобретение показват превъзхождаща хирална стабилност в сравнение с тази на протонния изомер.The present invention includes deuterated analogs of the inventive compounds. A representative example of such a deuterated compound is shown in Example 192. A representative synthesis pathway for the deuterated compounds of the present invention is shown in Scheme 4 below. The deuterated compounds of the present invention exhibit superior chiral stability compared to that of the proton isomer.
Където е възможно, настоящето изобретение включва кватернерни соли на изобретените съединения. Представителен пример на такава кватернерна сол е показан в Пример 373. Представителен път на синтез на кватернерна сол от настоящето изобретение е показан на Схема 6, по-долу.Wherever possible, the present invention includes quaternary salts of the compounds disclosed. A representative example of such a quaternary salt is shown in Example 373. A representative synthesis route for the quaternary salt of the present invention is shown in Scheme 6 below.
ДефиницииDefinitions
Настоящето изобретение включва всичките хидрати, солвати, комплекси и пролекарства на съединенията от това изобретение.The present invention includes all the hydrates, solvates, complexes and prodrugs of the compounds of this invention.
Пролекарства са всички ковалентно свързани съединения, които освобождават in vivo активното лекарство съгласно формула I. Ако в съединение от настоящето изобретение присъства хирален център или друга форма на център на изомерия, предвижда се тук да бъдат обхванати всеки такъв изомер или изомери, включително енантиомери и диастереомери. Съединенията от изобретението, съдържащи хирален център, могат да бъдат използвани като рацемична смес, енантиомерно обогатена смес или рацемичната смес може да бъде разделена с използване на познати методи и единичният енантиомер да бъде използван самостоятелно. В случаи, при които съединенията имат ненаситени въглерод-въглеродни двойна връзки в изобретението се включват както цис (Z), така и транс (Е) изомерите. В случаите, когато съединенията могат да съществуват в тавтомерна форма, като кето-енолни тавтомери, предвижда се в изобретението да участва всяка тавтомерна форма независимо дали съществува в равновесна или предимно в една форма.Prodrugs are all covalently linked compounds which release the in vivo active drug of formula I. If a compound of the present invention contains a chiral center or other form of isomer center, any such isomer or isomers, including enantiomers and diastereomers, are intended to be encompassed herein. . Compounds of the invention containing a chiral center can be used as a racemic mixture, an enantiomerically enriched mixture, or the racemic mixture can be separated using known methods, and the single enantiomer can be used alone. In cases where the compounds have unsaturated carbon-carbon double bonds, both the cis (Z) and trans (E) isomers are included in the invention. In cases where the compounds may exist in a tautomeric form, such as keto-enol tautomers, it is contemplated in the invention that each tautomeric form be involved, whether it exists in equilibrium or preferably in one form.
Значението на всеки заместител във всеки един случай на формула I или във всяка нейна подформула е независимо от неговото значение или от значението на които и да е други заместители, във всеки друг случай, освен ако не е посочено друго.The value of each substituent in each case of Formula I or in any of its sub-formulas is independent of its meaning or of that of any other substituents, in any other case, unless otherwise indicated.
За да бъдат описани съединенията от настоящето изобретение обикновено са използвани съкращенията и символите, използвани в статиите за пептиди и в химичните статии. Най-общо съкращенията на аминокиселините следват номенклатурата ШРАС-ШВ Joint Commission on Biochemical Nomenclature, както е описана в Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).To describe the compounds of the present invention, abbreviations and symbols commonly used in peptide articles and chemical articles are commonly used. Generally, the abbreviations of amino acids follow the NACC-Nomenclature Joint Commission on Biochemical Nomenclature as described in Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Протеази са ензими, които катализират разкъсването на амидните връзки на пептидите и протеините чрез нуклеофилно заместване на амидната връзка, водещо в крайна сметка до хидролиза. Такива протеази включват: цистеин протеази, серин протеази, аспартови протеази и металопротеази. Съединенията от настоящето изобретение могат да се свързват по-здраво към ензима, отколкото към субстрата и изобщо не са подложени на разцепване след ензимно катализирано атакуване от нуклеофила. Следователно те конкурентно предпазват протеазите от разпознаващите и хидролизиращите естествени субстрати и по-този начин действат като инхибитори.Proteases are enzymes that catalyze the cleavage of the amide bonds of peptides and proteins by nucleophilic substitution of the amide bond, ultimately resulting in hydrolysis. Such proteases include: cysteine proteases, serine proteases, aspartic proteases, and metalloproteases. The compounds of the present invention can bind more strongly to the enzyme than to the substrate and are not cleaved at all after enzymatically catalyzed attack by the nucleophile. Therefore, they competitively protect proteases from recognizing and hydrolyzing natural substrates and thus act as inhibitors.
Терминът амино киселина, както е използван тук, се отнася до D- или L-изомерите на аланин, аргинин, аспаргин, аспартова киселина, цистеин, глутамин, глутамова киселина, глицин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.The term amino acid, as used herein, refers to the D- or L-isomers of alanine, arginine, aspartic, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline. , serine, threonine, tryptophan, tyrosine and valine.
С^алкил, както се прилага тук, е предназначен да обхваща заместен и незаместен метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и шрет-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил и хексил и техните прости алифатни изомери. С^алкил може да бъде евентуално заместен с група, избрана от групата, състояща се от: OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142, R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, Сз_6циклоалкил и Ar; където R5 e избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз_6циклоалкил-Со_6алкил, Аг-С0.6алкил и НеСС0.6алкил; и R14 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил;C 1-6 alkyl as used herein is intended to encompass substituted and unsubstituted methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and propyl-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl and their simple aliphatic isomers. C 1-6 alkyl may be optionally substituted by a group selected from the group consisting of: OR 14 , C (O) R 14 , SR 14 , S (O) R 14 , NR 14 2, R 14 NC (O) OR 5, CO2R 14, CO2NR 14 2, N (C = NH) NH 2, Het, Sz_ 6 cycloalkyl and Ar; wherein R 5 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, and C 1 -C 6 alkyl; and R 14 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-CO. 6 alkyl and H 1 -C 0 . 6 alkyl;
Сз_6циклоалкил както се прилага тук, е предназначен да обхваща заместен и незаместен циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклохексан.Sz_ 6 cycloalkyl as applied herein is meant to encompass substituted and unsubstituted cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane.
С2.6 алкенил както се прилага тук, означава алкилова група с 2 до 6 въглерода, в която една въглерод-въглеродна единична връзка е заместена с въглерод-въглеродна двойна връзка. С2. 6алкенил включва етилен, 1-пропен, 2-пропен, 1-бутен, 2-бутен, изобутен и някои изомерни пентани и хексани. Включени са както цис, така и транс изомерите.C 2 . 6 alkenyl as used herein means an alkyl group having 2 to 6 carbons in which one carbon-carbon single bond is replaced by a carbon-carbon double bond. C 2 . 6 alkenyl includes ethylene, 1-propene, 2-propene, 1-butene, 2-butene, isobutene and some isomeric pentanes and hexanes. Both cis and trans isomers are included.
С2.6алкинил означава алкилова група с 2 до 6 въглерода, в която една въглерод-въглеродна единична връзка е заместена е въглерод-въглеродна тройна връзка. С2_б алкинил включва ацетилен, 1-пропин, 2- пропин, 1-бутин, 2-бутин, 3-бутин и простите изомери на пентин и хексин.C 2 . 6 alkynyl means an alkyl group having 2 to 6 carbons in which one carbon-carbon single bond is substituted is a carbon-carbon triple bond. C 2 _b alkynyl includes acetylene, 1-propyne, 2-propyne, 1-butyne, 2-butyne, 3-butyne and the simple isomers of pentyne and hexyne.
Халоген означава F, С1, Вг и J.Halogen means F, Cl, Br and J.
Ат или арил означава фенил или нафтил, евентуално заместен с един или повече Рй-С0.6алкила; Не1-С0.6алкила; Cj^алкокси; РЬ-С0.6алкокси; НеСС0.6алкокси; OH, (CH2)1.6NR15-R16; (□(CH^^NR^R16; С^алкила, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br или J; където R15 и R16 са H, Србалкил, Р11-С0.6алкил, нафтил-С0.6алкил или Не1-С0.6алкил; и R е фенил, нафтил или Сладкия.Ar or aryl is phenyl or naphthyl optionally substituted with one or more Ry-C 0. 6 alkyl; He 1 -C 0 . 6 alkyl; C1-6 alkoxy; Pb-C 0 . 6 alkoxy; NAC 0 . 6 alkoxy; OH, (CH 2 ) 1 . 6 NR 15 -R 16 ; (□ (CH 2 NR 4 R 16 ; C 1-4 alkyl, OR 17 , N (R 17 ) 2, SR 17 , CF 3, NO 2 , CN, CO 2 R 17 , CON (R 17 ), F, Cl, Br or J; wherein R 15 and R 16 are H, Srbalkil, P11-C 0. 6 alkyl, naphthyl-C 0. 6 alkyl or HE1-C 0. 6 alkyl; and R is phenyl, naphthyl or jam.
Както е използван тук Het или хетероциклен представлява устойчив 5- до 7-членен моноциклен, устойчив 7- до 10-членен бициклен или устойчив 11- до 18-членен трициклен хетероциклен пръстен, който е наситен или ненаситен и който се състои от въглеродни атоми и от един до три хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S, и където азотните и серните хетероатоми могат евентуално да бъдат окислени, а азотният хетероатом може да бъде евентуално кватернизиран, и включва всяка бициклена група, в която всеки от дефинираните по-горе хетероциклени пръстени е кондензиран към бензенов пръстен. Хетероцикленият пръстен може да бъде прикачен към всеки един хетероатом или въглероден атом, което води до създаване на устойчива структура, и може евентуално да бъде заместен е една или две групи, избрани от С0.6Аг, С^алкил, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R ), F, Cl, Br и J, където R е фенил, нафтил или С^алкил. Примерите за такива хетероцикли включват пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопиролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4пиперидонил, пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, пиридинил, 1-оксо-пиридинил, пиразинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, тиазолидинил, тиазолинил, тиазолил, хинуклидинил, индолил, хинолинил, хиноксалинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, фуранил, бензофуранил, тиофенил, бензо[Ь]тиофенил, тиено[3,2-£]тиофенил, бензо[1,3]диоксолил, 1,8 нафтхиридинил, пиранил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, тиенил, бензоксазолил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон и оксадиазолил, както и триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил и тетразинил, които могат да бъдат получени чрез рутинен химичен синтез и са устойчиви. Терминът хетероатом, както е използван тук, се отнася до кислород, азот и сяра.As used herein, Het or heterocyclic represents a stable 5- to 7-membered monocyclic, a stable 7- to 10-membered bicyclic, or a stable 11- to 18-membered tricyclic heterocyclic ring, which is saturated or unsaturated and consisting of carbon atoms and from one to three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized and the nitrogen heteroatom may be quaternized, and includes any bicyclic group in which each of the heterocycle ring defined above enes is fused to a benzene ring. The heterocyclic ring may be attached to any one heteroatom or carbon atom which results in the formation of a stable structure, and may optionally be substituted by one or two groups selected from C 0 . 6 Ar, C 1-6 alkyl, OR 17 , N (R 17 ) 2, SR 17 , CF 3, NO 2 , CN, CO 2 R 17 , CON (R), F, Cl, Br and J, where R is phenyl, naphthyl or C 1-6 alkyl. Examples of such heterocycles are the following: , oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, quinolinyl, quinoxalinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiol, benzofuranyl, thiol, benzofuranyl, thiol, benzofuranyl, thiol , benzo [1 , 3] dioxolyl, pyrimidine, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiazole, thiamorpholin sulfoxide, triazolyl, thiazole; be obtained by routine chemical synthesis and are resistant. The term heteroatom as used herein refers to oxygen, nitrogen and sulfur.
Тук, както и в цялата заявка терминът Со означава липса на непосредствено следваща заместваща група; например в групата АгСо.6алкил, когато С е 0, заместителят е Аг, например фенил. Обратно, когато групата АгС0.6алкил е идентифицирана като специфична ароматна група, например фенил, трябва да се разбира, че значението на С е 0.Here, as in the entire application, the term C 0 denotes the absence of an immediate next substituent group; for example in the AgCO group. 6 alkyl, when C is 0, the substituent is Ar, for example phenyl. Conversely, when the group ArC 0 . 6 alkyl is identified as a specific aromatic group, for example phenyl, it is to be understood that the value of C is 0.
Някои радикалови групи тук са дадени със съкращения. t-Bu се отнася до третичния бутилов радикал, Вос се отнася до трет75 бутилоксикарбониловия радикал, Fmoc се отнася до флуоренилметоксикарбониловия радикал, Ph се отнася до фениловия радикал и Cbz се отнася до бензилоксикарбониловия радикал.Some radical groups here are given abbreviations. t-Bu refers to the tertiary butyl radical, Boc refers to the tert 75 butyloxycarbonyl radical, Fmoc refers to the fluorenylmethoxycarbonyl radical, Ph refers to the phenyl radical and Cbz refers to the benzyloxycarbonyl radical.
Някои реагенти тук са дадени със съкращения. т-СРВА се отнася до 3-хлорорегоксибензоена киселина, EDC се отнася до Nетил-Ь1'(диметиламинопропил)-карбодиимид, DMF се отнася до диметилформамид, DMSO се отнася до диметилсулфоксид, TEA се отнася до триетиламин, TFA се отнася до трифлуорооцетна киселина и THF се отнася до тетрахидрофуран.Some of the reagents here are given with abbreviations. m-CPBA refers to 3-chlororegoxybenzoic acid, EDC refers to Nethyl-B1 '(dimethylaminopropyl) -carbodiimide, DMF refers to dimethylformamide, DMSO refers to dimethylsulfoxide, TEA refers to triethylamine, TFA refers to trifluoroacetic acid THF refers to tetrahydrofuran.
Методи за получаванеMethods of preparation
Съединенията с обща формула I могат да бъдат получени по начин, аналогичен на изложения в Схеми 1, 2 и 3. Алкилирането на т/>е/77-бутил-1Ч-алилкарбамат (1) с база като натриев хидрид и 5бромо-1-пентен дава диена 2. Третирането на 2 или с 2,6диизопропилфенилимидонеофилиденмолибденов блс(третбутоксид) или с бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений (IV) дихлоридни олефинови обменни катализатори, разработени от Grubbs, дава азепина 3. Епоксидирането на 3 със стандартни обичайни за практиката окислители като т-СРВА дава епоксида 4. Отварянето на нуклеофилния епоксиден пръстен може да бъде осъществено с реагент като натриев азид до получаване на азидоалкохола (не е показан), който може да бъде редуциран до аминоалкохола 5 в обичайни за практиката условия като 1,3пропандитиол и триетиламин в метанол или с водороден газ в присъствието на катализатор като паладий върху въглен. Ацилирането на 5 с киселина като Cbz-левцин в присъствието на свързващ реагент като К-етил-Ь1'(диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), последвано от отстраняване на защитната ВОС група в кисела среда дава аминната сол 6. Свързването на 6 с Cbz-левцин може да бъде осъществено със свързващ реагент катоThe compounds of general formula I may be prepared in a manner analogous to those set out in Schemes 1, 2 and 3. The alkylation of m / S is (S) -7-butyl-N-allylcarbamate (1) with a base such as sodium hydride and 5bromo-1- pentene yields diene 2. Treatment of 2 or 2,6diisopropylphenylimidoneophilidene molybdenum bls (tert-butoxide) or with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene (IV) dichloride olefin exchange catalysts developed by Grubbs 3 gives azatecaphthalates m-CPBA gives epoxide 4. Opening of the nucleophilic the epoxy ring may be carried out with a reagent such as sodium azide to give the azido-alcohol (not shown), which can be reduced to the amino-alcohol 5 under customary conditions such as 1,3-propanedithiol and triethylamine in methanol or with hydrogen gas in the presence of a catalyst like palladium on charcoal. The acylation of 5 with an acid such as Cbz-leucine in the presence of a coupling reagent such as N-ethyl-L1 '(dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) followed by removal of the BOC protecting group in acidic medium affords the amine salt 6. The binding of 6 to Cbz- leucine may be carried out with a binder such as
К-етил-№(диметиламинопропил)-карбодиимид до получаване на междинния алкохол (не е показан), който се окислява с окислител като пиридин-сернотриоксиден комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин до получаване на кетона 7.N-ethyl-N (dimethylaminopropyl) -carbodiimide to give the intermediate alcohol (not shown), which is oxidized with an oxidant such as a pyridine-sulfotrioxide complex in dimethyl sulfoxide and triethylamine to give ketone 7.
Схема 1Scheme 1
Реагенти и условия: a.) NaH, 5-бромо-1-пентен, DMF; Ь.) катализатор 2,6-диизопропилфенилимидонеофилиденмолибденов бис(/л/?ет-бутоксид) или бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений (IV) дихлорид, толуен с.) m-CPBA, СН2С12; d.) NaN3, СН3ОН, Н2О, NH4C1; е.) 10% Pd/C, Н2, f.) Cbz-левцин, N-етил№(диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), СН2С12; g.) НС1, EtOAc; h.) Cbz-левцин, EDC, CH2C12; i.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, DMSO, TEA.Reagents and Conditions: a.) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF; B.) A catalyst for 2,6-diisopropylphenylimidoneophilidene molybdenum bis (/ l /? -Butoxide) or bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene (IV) dichloride, toluene c.) M-CPBA, CH 2 Cl 2 ; d.) NaN 3 , CH 3 OH, H 2 O, NH 4 C1; e.) 10% Pd / C, H 2 , f.) Cbz-leucine, N-ethyl (dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), CH 2 Cl 2 ; g.) HCl, EtOAc; h.) Cbz-leucine, EDC, CH 2 C1 2 ; i.) Pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA.
Съединения c обща формула I, където R и R са амиди, могат да бъдат получени по общия метод, показан на Схема 2. Алкилирането на N-Cbz алиламина (8) с база като натриев хидрид и 5-бромо-1-пентен дава диена 9. Третирането на 9 с бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У)дихлориден олефинов обменен катализатор, разработен от Grubbs, дава азепинаCompounds of general formula I, wherein R and R are amides, can be prepared by the general method shown in Scheme 2. Alkylation of N-Cbz allylamine (8) with a base such as sodium hydride and 5-bromo-1-pent gives diene 9. Treatment of 9 with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium (1U) dichloride olefin exchange catalyst developed by Grubbs gives azepine
10. Епоксидирането на 10 със стандартни обичайни за практиката окислители като т-СРВА дава епоксида 11. Отварянето на нуклеофилния епоксиден пръстен може да бъде осъществено с реагент като натриев азид до получаване на азидоалкохола (не е показан), който може да бъде редуциран до аминоалкохола 12 с редуциращ реагент като пропандитиол в присъствието на триетиламин. Ацилирането на 12 с N-Вос-левцин и свързващ реагент като М-етил-М’(диметиламинопропил)-карбодиимид, последвано от отстраняване на защитната Cbz група в условия на хидрогенолиза дава амина 13. Свързването на 13 с карбоксилна киселина се осъществява посредством свързващ реагент като Nетил-1\Г(диметиламинопропил)-карбодиимид и следващото отстраняване на лабилната в кисела среда N-Boc защитна група с киселина като НС1 или трифлуорооцетна киселина дава междинното съединение 14. Ацилирането на 14 може да бъде осъществено с карбоксилна киселина в присъствието на свързващ реагент, обичаен за практиката, като N-етилЬГ(диметиламинопропил)-карбодиимид дава междинния алкохол (не е показан), който се окислява с окислител като пиридинсернотриоксиден комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин до получаване на кетона 15.10. The epoxidation of 10 with standard conventional oxidants such as m-CPBA gives epoxide 11. The opening of the nucleophilic epoxy ring can be accomplished with a reagent such as sodium azide to give an azidoalcohol (not shown) which can be reduced to the amino alcohol 12 with a reducing reagent such as propandiol in the presence of triethylamine. The acylation of 12 with N-Boc-leucine and a binding reagent such as N-ethyl-N '(dimethylaminopropyl) -carbodiimide, followed by removal of the protective Cbz group under hydrogenolysis conditions gives the amine 13. The binding of 13 to the carboxylic acid is effected by a binder reagent such as N, N-N (dimethylaminopropyl) -carbodiimide, and subsequent removal of the labile in acidic medium an N-Boc protecting group with an acid such as HCl or trifluoroacetic acid affords intermediate 14. The acylation of 14 can be carried out with carboxylic acid in the presence of a conventional binder such as N-ethyl N (dimethylaminopropyl) -carbodiimide yields an intermediate alcohol (not shown) which is oxidized with an oxidant such as a pyridine sulfur trioxide complex in dimethyl sulfoxide and triethylamine to give ketone.
Реагенти и условия: a.) NaH, 5-бромо-1-пентен, DMF; Ь.) катализатор бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид, СН2С12; с.) /n-СРВА, СН2С12; d.) NaN3, СН3ОН, Н2О,Reagents and Conditions: a.) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF; B.) The bis (tricyclohexylphosphine) catalyst benzylidene (1U) dichloride, CH 2 Cl 2 ; c.) / n-CPBA, CH 2 Cl 2 ; d.) NaN 3 , CH 3 OH, H 2 O,
NH4C1; е.) пропандитиол, СН3ОН, TEA; f.) Вос-левцин, EDC, СН2С12; g.) 10% Pd/C, Н2; h.) RjCO^, EDC, CH2C12 или RjCOQ, СН2С12; i.) HCl/EtOAc; j.) R2CO2H, EDC, CH2C12; k.) пиридинсернотриоксиден комплекс, DMSO, TEA.NH 4 C1; e.) Propandiol, CH 3 OH, TEA; f.) Boc-leucine, EDC, CH 2 Cl 2 ; g.) 10% Pd / C, H 2 ; h.) R 2 CO 4, EDC, CH 2 Cl 2 or R 2 COQ, CH 2 Cl 2 ; i.) HCl / EtOAc; j.) R 2 CO 2 H, EDC, CH 2 C1 2 ; k.) pyridine sulfur trioxide complex, DMSO, TEA.
Съединения c обща формула I, в която R е алкилова, урейна или сулфонамидна група и R1 е амид, могат да бъдат получени по общия метод, даден на Схема 3. Редукционното аминиране на 13 може да бъде осъществено чрез третиране с алдехид, последван от редуциращ реагент като натриев триацетоксиборохидрид. Следващото освобождаване на N-Boc групата в кисела среда дава аминната сол 16. Свързването на 16 с киселинен хлорид или с карбоксилна киселина в присъствието на обичаен за практиката свързващ реагент като EDC, последвано от окисление на междинния алкохол (не е показан) с окислител като пиридинсернотриоксиден комплекс дава кетона 17. От друга страна третирането на амина 13 с изоцианат, последвано от освобождаване на N-Boc групата дава аминната сол 18. Ацилирането и окислението дават кетона 19. Допълнителната дериватизация на амина 13 може да бъде осъществена чрез третиране със сулфонилхлорид, последвано от освобождаване на N-Boc групата до получаване на аминната сол 20. Ацилирането и окислението дават кетона 21.Compounds of general formula I, in which R is an alkyl, urea or sulfonamide group and R 1 is an amide, can be prepared by the general method given in Scheme 3. The reductive amination of 13 can be accomplished by treatment with an aldehyde followed by reducing reagent such as sodium triacetoxyborohydride. Subsequent release of the N-Boc group in acidic medium yields the amine salt 16. The coupling of 16 with an acid chloride or a carboxylic acid in the presence of a conventional binder such as EDC, followed by oxidation of the intermediate alcohol (not shown) with an oxidant such as pyridine sulfotrioxide complex gives ketone 17. On the other hand, treatment of amine 13 with isocyanate followed by release of the N-Boc group yields the amine salt 18. Acylation and oxidation give ketone 19. Further derivatization of amine 13 may be effected vein by treatment with a sulphonyl chloride followed by deprotection of the N-Boc group to provide the amine salt 20. Acylation and oxidation provides the ketone 21.
Схема 3Scheme 3
Реагенти и условия: a.) RqCHO, NaBH(OAc)3; b.) НС1; c.) R2CO2H, EDC, CH2C12; d.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, DMSO, TEA; e.) RxNCO, база; f.) RjSO^l, TEA, CH2C12.Reagents and conditions: a.) RqCHO, NaBH (OAc) 3 ; b.) HCl; c.) R 2 CO 2 H, EDC, CH 2 C1 2 ; d.) Pyridine-sulfur trioxide complex, DMSO, TEA; e.) RxNCO, base; f.) RjSO ^ l, TEA, CH 2 C1 2 .
Деутерираното съединение от Пример 192 може да бъде получено удобно съгласно Схема 4. Специалистът в тази област ще може да разбере от Пример 192 и Схема 4 как да получи деутерирани съединения от настоящето изобретение.The deuterated compound of Example 192 can be conveniently prepared according to Scheme 4. Those skilled in the art will be able to understand from Example 192 and Scheme 4 how to obtain deuterated compounds of the present invention.
Отделните диастереомери на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[(2,2',4-тридеутеро)-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидите 31 и 32 могат да бъдат получени, както е показано на Схема 4. Алкилирането на алилкарбамова киселина бензилестера 22 с 5-бромо-1-пентен в присъствието на база като натриев хидрид дава диена 23. Третирането на диена 23 с бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутений(1У) дихлорид, разработен от Grubbs, дава бензилестера на 2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина 24.Separate diastereomers of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 - [(2,2 ', 4-tridutero) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amides 31 and 32 can be prepared as shown in Scheme 4. The alkylation of allylcarbamic acid benzyl ester 22 with 5-bromo-1-pentene in the presence of a base such as sodium hydride gives diene 23. Treatment of diene 23 with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidine ruthenium (1H) dichloride, developed by Grubbs, gives the benzyl ester of 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid 24.
Епоксидирането на азепина 24 може да бъде извършено с обичайни за практиката стандартни окислители като т-СРВА до получаване на епоксида 25. Отварянето на нуклеофилния епоксиден пръстен на 25 може да бъде осъществено с реагент като натриев азид до получаване на азидоалкохола (не е показан).The epoxidation of azepine 24 can be accomplished with conventional, standard oxidizers such as m-CPBA to give epoxide 25. The opening of the nucleophilic epoxy ring of 25 can be accomplished with a reagent such as sodium azide to give azido alcohol (not shown).
Схема 4Scheme 4
3030
3232
Реагенти и условия: a.) NaH, 5-бромо-1-пентен, DMF; Ь.) бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид,Reagents and Conditions: a.) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF; B.) Bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene (1U) dichloride,
СН2С12; с.) /n-СРВА, СН2С12; d.) NaN3, СН3ОН, Н2О, NH4C1; е.) 1,3 пропандитиол, TEA, метанол; f.) N-Вос-левцин, EDC, СН2С12; g.) 10% Pd/C, Н2; h.) 2-пиридинсулфонилхлорид, TEA, СН2С12; i.) 4 Ν HCl/диоксан, метанол; j.) бензофуран-2-карбоксилна киселина, EDC, СН2С12; k.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, диметилсулфоксид,CH 2 Cl 2 ; c.) / n-CPBA, CH 2 Cl 2 ; d.) NaN 3 , CH 3 OH, H 2 O, NH 4 C1; e.) 1,3 Propanedithiol, TEA, methanol; f.) N-Boc-leucine, EDC, CH 2 Cl 2 ; g.) 10% Pd / C, H 2 ; h.) 2-Pyridinesulfonyl chloride, TEA, CH 2 Cl 2 ; i.) 4 Ν HCl / dioxane, methanol; j.) Benzofuran-2-carboxylic acid, EDC, CH 2 Cl 2 ; k.) Pyridine-sulfur trioxide complex, dimethyl sulfoxide,
TEA; 1.) CD3OD;D2O (10:1), TEA; ш.) разделяне чрез HPLC.TEA; 1.) CD 3 OD; D 2 O (10: 1), TEA; (w) separation by HPLC.
Междинният азидоалкохол може да бъде редуциран до аминоалкохола 26 в обичайни за практиката условия като 1,3пропандитиол и триетиламин в метанол или с трифенилфосфин в тетрахидрофуран и вода. Ацилирането на 26 може да бъде осъществено с киселина като N-Вос-левцин в присъствието на свързващ реагент като EDC. Отстраняване на бензилоксикарбонилната защитна група с водороден газ в присъствието на 10% Pd/C дава амина 27. Третирането на амина 27 с 2-пиридинсулфонилхлорид в присъствието на триетиламин или наситен разтвор на натриев бикарбонат и СН2С12 и следващото отстраняване на mpem-бутоксикарбонилната защитна група в кисела среда дава 28. Свързването на 28 с бензофуран-2-карбоксилна киселина може да бъде осъществено със свързващ реагент като EDC до получаване на междинния алкохол 29. Алкохолът 29 може да бъде окислен е окислител като серен триоксид-пиридинов комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин до получаване на кетона 30 под формата на смес от диастереомери. Третирането на кетона 30 с триетиламин в CD3OD:D2O при кипене дава деутерирания аналог под формата на смес от диастереомери, които се разделят посредством HPLC до получаване на деутерираните съединения 31 и 32.The intermediate azidoalcohol may be reduced to the amino alcohol 26 under conventional conditions such as 1,3propanedithiol and triethylamine in methanol or triphenylphosphine in tetrahydrofuran and water. The acylation of 26 can be accomplished with an acid such as N-Boc-leucine in the presence of a binder such as EDC. Removal of the benzyloxycarbonyl protecting group with hydrogen gas in the presence of 10% Pd / C yields the amine 27. Treatment of the amine 27 with 2-pyridinesulfonyl chloride in the presence of triethylamine or saturated sodium bicarbonate solution and CH 2 Cl 2 and subsequent removal of mpemobutoxy a protecting group in an acidic medium gives 28. The coupling of 28 with benzofuran-2-carboxylic acid can be accomplished with a binding reagent such as EDC to give the intermediate alcohol 29. The alcohol 29 can be oxidized is an oxidizing agent such as sulfur trioxide-pyridine complex in DMSO and triethylamine to provide the ketone 30 as a mixture of diastereomers. Treatment of ketone 30 with triethylamine in CD 3 OD: D 2 O at boiling affords the deuterated analogue in the form of a mixture of diastereomers which are separated by HPLC to give the deuterated compounds 31 and 32.
Съединения с обща формула I могат да бъдат получени също така, както е показано на Схема 5. Аминът на съединение 12 може да бъде защитен с ди-трет-бутилдикарбонат до получаване на NВос производното 33 (Схема 2). Отстраняването на бензилоксикарбонилната защитна група може да бъде осъществено чрез третиране на 33 с водороден газ в присъствието на катализатор като 10% Pd/C до получаване на амина 34. Третирането на амина 34 със сулфонилхлорид като 2-пиридинсулфонилхлорид в присъствието на база като N-метилморфолин или триетиламин дава сулфонамидното производно 35. Отстраняването на трет-бутоксикарбонилната защитна група може да бъде извършено с киселина като солна киселина до получаване на междинното съединение 36. Свързването на 36 с киселина като N-Вос-циклохексилаланин в присъствието на обичаен за практиката свързващ реагент като HBTU или EDC с полимерна подложка дава алкохолното междинно съединение 37. Отстраняване на /п/7ет-бутоксикарбонилната защитна група в кисела среда дава амина 38. Свързването на 38 с киселина като бензофуран-2-карбоксилна киселина в присъствието на свързващ реагент като HBTU или EDC с полимерна подложка дава алкохола 39. Алкохолът 39 може да бъде окислен с обичаен за практиката окислител като пиридин-сернотриоксиден комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин или перйодинан на Dess-Martin до получаване на кетона 40.Compounds of general formula I can also be prepared as shown in Scheme 5. The amine of compound 12 can be protected with di-tert-butyldicarbonate to give the NBoc derivative 33 (Scheme 2). Removal of the benzyloxycarbonyl protecting group can be accomplished by treating 33 with hydrogen gas in the presence of a catalyst as 10% Pd / C to give amine 34. Treatment of amine 34 with sulfonyl chloride as 2-pyridinesulfonyl chloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine or triethylamine gives the sulfonamide derivative 35. Removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group may be carried out with acid as hydrochloric acid to give intermediate 36. Coupling of 36 with an acid such as N-Boc-cycle lohexylalanine in the presence of a conventional binder such as HBTU or EDC with a polymeric backbone gives the alcohol intermediate 37. Removal of the (n) 7-butoxycarbonyl protecting group in an acidic medium gives the amine 38. The coupling of 38 with an acid such as benzofuran-2-carboxy an acid in the presence of a binder such as HBTU or EDC with a polymeric backbone gives the alcohol 39. The alcohol 39 may be oxidized by a customary oxidizing agent such as a pyridine sulfur trioxide complex in dimethyl sulfoxide and triethylamine or periodinin. Dess-Martin to obtain ketone 40.
Схема 5Figure 5
Реагенти и условия:Reagents and conditions:
(а) Ди-трет-бутилдикарбонат, тетрахидрофуран; (Ь) Н2,(a) Di-tert-butyldicarbonate, tetrahydrofuran; (B) H 2 ,
10% Pd/C, EtOAc; (с) 2пиридилсулфонилхлорид, TEA;10% Pd / C, EtOAc; (c) 2-pyridylsulfonyl chloride, TEA;
(d) НС1, EtOAc; (e) N-Bocсилохексилаланин, P-EDC, CH2C12; (f) HC1, CH2C12; (g) бензофуран(d) HCl, EtOAc; (e) N-Bocylohexylalanine, P-EDC, CH 2 C1 2 ; (f) HC1, CH 2 C1 2; (g) benzofuran
2-карбоксилна киселина, P-EDC, CH2C12; (h) перйодинан на DessMartin, метиленхлорид.2-carboxylic acid, P-EDC, CH 2 C1 2 ; (h) Periodontin of DessMartin, methylene chloride.
Кватернизираните 4-амино-азепан-З-онови съединения от настоящето изобретение могат да бъдат получени удачно съгласноThe quaternized 4-amino-azepan-3-ones compounds of the present invention can be conveniently prepared according to the invention
Схема 6. Специалистът в тази област ще разбере от Схема 6 как да получи кватернизирани 4-амино-азепан-З-онови съединения от настоящето изобретение. Редукционното аминиране на 13 може да бъде осъществено чрез третиране с алдехид, последван от редуциращ реагент като натриев триацетоксиборохидрид. Следващото освобождаване на N-Boc групата в кисела среда дава аминната сол 16. Третирането на 16 с киселинен хлорид или с карбоксилна киселина в присъствието на обичаен за практиката свързващ реагент като EDC, последвано от окисление на междинния алкохол (не е показано) с окислител като пиридинсернотриоксиден комплекс дава кетона 17. Кватернизирането на амина на 17 може да бъде извършено чрез третиране с алкилиращ реагент като йодометан до получаване на кватернерната аминна сол 41.Scheme 6. Those skilled in the art will understand from Scheme 6 how to obtain the quaternized 4-amino-azepan-3-ones compounds of the present invention. The reductive amination of 13 can be accomplished by treatment with an aldehyde followed by a reducing reagent such as sodium triacetoxyborohydride. Subsequent release of the N-Boc group in acidic medium yields the amine salt 16. Treatment of 16 with acid chloride or with carboxylic acid in the presence of a conventional binder such as EDC followed by oxidation of the intermediate alcohol (not shown) with an oxidant such as the pyridine sulfotrioxide complex gives the ketone 17. The quaternization of the amine of 17 can be accomplished by treatment with an alkylating reagent such as iodomethane to give the quaternary amine salt 41.
Схема 6Figure 6
1717
Реагенти и условия: a.) R^CHO, NaBH(OAc)3; b.) HCI; c.)Reagents and conditions: a.) R4 CHO, NaBH (OAc) 3 ; b.) HCI; c.)
R2CO2H, EDC, CH2C12; d.) пиридин-сернотриоксиден комплекс, диметилсулфоксид, TEA; е.) йодометанR 2 CO 2 H, EDC, CH 2 C1 2 ; d.) Pyridine-sulfur trioxide complex, dimethyl sulfoxide, TEA; e.) Iodomethane
Използваните тук изходни вещества са търговски продукти амино киселини или се получават по рутинни методи, известни на специалиста в тази област, и могат да бъдат намерени в справочниците, като COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (публикуван от Wiley-Interscience).The starting materials used herein are commercially available amino acids or are prepared by routine methods known to one of skill in the art, and can be found in references such as COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (published by Wiley-Interscience).
Методите на свързване за получаване на амидни връзки са общо взето известни в практиката. Методите на пептиден синтез, изложени от Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); и J. M. Stewart and J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984, са общо взето поясняващи метода и са включени тук за позоваване.Coupling methods for the preparation of amide bonds are generally known in the art. Peptide Synthesis Methods Exposed by Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); and J. M. Stewart and J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984, are generally illustrative of the method and are incorporated herein by reference.
Методите за синтез на съединенията от това изобретение често използват защитни групи за маскиране на реактивните групи или за намаляване на нежеланите странични реакции. Такива защитни групи са описани най-общо в Green, Т. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Терминът аминозащитни групи, както е известен в практиката, обикновено се отнася до групите Вос, ацетил, бензоил, Fmoc и Cbz и техни производни. Мотодите за защита и освобождаване от защита, както и за заместване на една аминозащитна група с друга група са известни.Methods for the synthesis of the compounds of this invention often employ protecting groups to mask the reactive groups or to reduce adverse side effects. Such protecting groups are generally described in Green, T. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). The term amino protecting groups, as known in the art, generally refers to the groups Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc and Cbz and derivatives thereof. Methods for protecting and deprotecting and for replacing one amino protecting group with another group are known.
Киселинно присъединителни соли на съединенията с формула I се получават по стандартен начин в подходящ разтворител от изходното съединение и излишък от киселина, като солна, бромоводородна, флуороводородна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуорооцетна, малеинова, янтарна или метансулфонова. Някои от съединенията образуват вътрешни или амфотерни соли, които могат да бъдат приемливи. Катионните соли се получават чрез третиране на изходното съединение с излишък от алкален реагент, като хидроксид, карбонат или алкоксид, съдържащ подходящия катион; или с подходящ органичен амин. Катиони като Li+, Na+, К+, Са++, Mg++ и NH4 + са отделни примери на катиони, участващи във фармацевтично приемливите соли. Халогениди, сулфати, фосфати, алканоати (като ацетат и трифлуороацетат), бензоати и сулфонати (като мезилат) са примери на аниони, участващи във фармацевтично приемливите соли. Кватернерни амониеви соли се получават чрез третиране на изходното аминно съединение с излишък от алкилхалогенид, като метилйодид.The acid addition salts of the compounds of formula I are prepared in a standard manner in a suitable solvent of the starting compound and an excess of acid such as hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, maleic, succinic or methanes. Some of the compounds form internal or amphoteric salts that may be acceptable. The cationic salts are prepared by treating the parent compound with an excess of an alkaline reagent, such as hydroxide, carbonate or alkoxide containing the appropriate cation; or with a suitable organic amine. Cations such as Li + , Na + , K + , Ca ++ , Mg ++, and NH 4 + are distinct examples of cations involved in pharmaceutically acceptable salts. Halides, sulfates, phosphates, alkanoates (such as acetate and trifluoroacetate), benzoates and sulfonates (such as mesylate) are examples of anions involved in pharmaceutically acceptable salts. Quaternary ammonium salts are prepared by treating the starting amine compound with an excess of alkyl halide, such as methyl iodide.
Това изобретение също така предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение съгласно формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент. Съответно, съединенията с формула I могат да бъдат използвани за производството на лекарства, фармацевтичните състави от съединенията с формула I, получени както е описано по-горе, могат да бъдат формулирани като разтвори или лиофилизирани прахове за парентерално прилагане. Праховете могат да бъдат преработени чрез прибавяне на подходящ разредител или друг фармацевтично приемлив носител непосредствено преди използването им. Течният състав може да бъде буфериран изотоничен воден разтвор. Примерни подходящи разредители са нормалният изотоничен физиологичен разтвор, стандартна 5% декстроза във вода или буфериран разтвор на натриев или амониев ацетат. Такъв състав поспециално е подходящ за парентерално прилагане, но може да бъде използван също така за орално прилагане или поставен в мерителен дозов инхалатор или небулизатор за инсуфлация. Може да е желателно да се прибавят ексципиенти като поливинилпиролидон, желатин, хидроксицелулоза, акация, полиетиленгликол, манитол, натриев хлорид или натриев цитрат.This invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Accordingly, the compounds of formula I may be used for the manufacture of medicaments, and the pharmaceutical compositions of the compounds of formula I prepared as described above may be formulated as solutions or lyophilized powders for parenteral administration. The powders may be processed by the addition of a suitable diluent or other pharmaceutically acceptable carrier immediately before use. The liquid composition may be a buffered isotonic aqueous solution. Exemplary suitable diluents are normal isotonic saline, standard 5% dextrose in water or buffered sodium or ammonium acetate solution. Such a composition is particularly suitable for parenteral administration but can also be used for oral administration or placed in a metered dose inhaler or nebulizer for insufflation. It may be desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.
От друга страна тези съединения могат да бъдат капсулирани, таблетирани или приготвени в емулсия или сироп за орално прилагане. Могат да бъдат прибавени фармацевтично приемливи твърди или течни носители за подобряване или стабилизиране на състава или за улесняване на получаването му. Твърдите носители включват нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, тера алба, магнезиев стеарат или стеаринова киселина, талк, пектин, акация, агар или желатин. Течните носители включват сироп, фъстъчено масло, зехтин, физиолоичен разтвор и вода. Носителят може да включва също така вещество за поддържащо освобождаване като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат - самостоятелно или с восък. Количеството на твърдия носител варира, но за предпочитане е между около 20 mg и около 1 g на единична доза, фармацевтичните състави се получават като се следват конвенционалните методи във фармацията, включващи смилане, смесване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо за таблетираните форми; или смилане, смесване и напълване при твърдите желатинови капсули. Когато се използва течен носител, препаратът ще бъде под формата на сироп, еликсир, емулсия или водна или неводна суспензия. Такъв течен състав може да бъде прилаган направо перорално или поставен в мека желатинова капсула.On the other hand, these compounds can be encapsulated, tableted or prepared in an emulsion or syrup for oral administration. Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers may be added to improve or stabilize the composition or to facilitate its preparation. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut butter, olive oil, saline and water. The carrier may also include a sustained release substance such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with wax. The amount of solid carrier varies, but preferably is between about 20 mg and about 1 g per unit dose, the pharmaceutical compositions are prepared following conventional pharmaceutical methods including grinding, mixing, granulation and compression, where necessary for the tablet forms; or grinding, mixing and filling with hard gelatin capsules. When using a liquid carrier, the preparation will be in the form of a syrup, elixir, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension. Such a liquid formulation may be administered directly orally or in a soft gelatin capsule.
За ректалното им прилагане съединенията от това изобретение могат да бъдат смесени също така с ексципиенти като какаово масло, глицерин, желатин или полиетиленгликоли и формовани като супозитории.For rectal administration, the compounds of this invention may also be mixed with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene glycols and formulated as suppositories.
Нови междинни съединенияNew intermediates
Позовавайки се на методите за получаване на съединенията с формула I, изложени на Схеми 1-4 по-горе, специалистът може да прецени, че настоящето изобретение включва всичките нови междинни съединения, необходими за получаване на съединенията с формула I. По-специално настоящето изобретение предоставя съединенията с формула И:Referring to the methods of preparing the compounds of formula I set forth in Schemes 1-4 above, one skilled in the art may appreciate that the present invention includes all new intermediates necessary for the preparation of the compounds of formula I. In particular, the present invention provides the compounds of formula I:
където:where:
R1 е избран от групата, състояща се от:R 1 is selected from the group consisting of:
R2 е избран от групата, състояща циклоалкил-С0.6алкил,R 2 is selected from the group consisting of cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl,
R9C(S)-,R 9 C (S) -,
Аг-Со_6алкил,Ar-So_ 6 alkyl,
R9OC(O)-, от: Н, Сбалкил, С3.6Het-Со.балкил, R9C(O)-,R 9 OC (O) -, from: H, C 1-4 alkyl, C 3 . 6 Het-C.balkyl, R 9 C (O) -,
R9RnNC(O)-, R9RnNC(S)-, сеR 9 R n NC (O) -, R 9 R n NC (S) -, se
R9(Rn)NSO2R9SO2RnNC(O)-;R 9 (R n ) NSO 2 R 9 SO 2 R n NC (O) -;
R е избран от групата, състояща се от:R is selected from the group consisting of:
Н,H,
Сбалкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-балкил иCalkyl, C 3 . 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, HetCo-alkyl and
АгСо-бИлкил;Ar-CO-alkyl;
R и R' могат да бъдат свързани, образувайки пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;R and R 'may be linked to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С].6алкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со-балкил, Не1-Со.6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;R 4 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, Ar-Co-alkyl, H 1 -C 6 alkyl, R 5 C (O) -, R 5 C ( S) -, R 5 SO 2 -, R 5 OC (O) -, R 5 R 12 NC (O) -, and R 5 R 12 NC (S) -;
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^.бДлкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз.бЦиклоалкил-Со_6алкил, Аг-Со^алкил и HetС0.6алкил;R 5 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl and HetC 0 . 6 alkyl;
££
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил или Het-Со-балкил;R is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl or Het-Co-alkyl;
-у-y
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^бЛлкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил, НеГСо.6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-h R10R13NC(S)-;R is selected from the group consisting of: H, C1-6alkyl, C3. 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl, NHSO. 6 alkyl, R 10 C (O) -, R 10 C (S) -, R 10 SO 2 -, R 10 OC (O) -, R 10 R 13 NC (O) -h R 10 R 13 NC (S ) -;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1-С0.балкил и Аг-Со.6алкил;R is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1 -C 0 6 alkyl and Ar-Co. 6 alkyl;
R9 е избран от групата, състояща се от: С1.6алкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_балкил и Het-Со.балкил;R 9 is selected from the group consisting of: C 1 . 6 alkyl, C3. 6 cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, Ar-C0-6alkyl and Het-C0-6alkyl;
R10 е независимо избран от групата, състояща се от: C^алкил, Сз.6циклоалкил-Со.балкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил;R 10 is independently selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3-3. 6 cycloalkyl-C 0-3 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1 -C 0 . 6 alkyl;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил; —R 11 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1 -C 0 . 6 alkyl; -
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и НеГСо^алкил;R is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and C 1 -C 10 alkyl;
R е избран от групата, състояща се от: Н, Сладкия, Аг-С0.6алкил и Не1-С0.6алкил;R is selected from the group consisting of: H, Sweet, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1 -C 0 . 6 alkyl;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Не1:-Со.6алкил;R 1 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0 . 6 alkyl and H 1: -Co. 6 alkyl;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С1_балкил, At-Cq.6алкил или НеьСо_6алкил;R is selected from the group consisting of: H, C 1 -alk, At-Cq. 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl;
R' е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил и Het-Со-балкил;R 'is selected from the group consisting of: H, alkyl, Sz_ 6 cycloalkyl-C 0. 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl and Het-C 0 alkyl;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз_6циклоалкил-С0.6алкил С2.6алкенил, С2.6алкинил, НеРС0.6алкил и АгС0.6алкил;R is selected from the group consisting of: alkyl, Sz_ 6 cycloalkyl-C 0. 6 alkyl C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, HepC 0 . 6 alkyl and ArC 0 . 6 alkyl;
η е цяло число от 1 до 5;η is an integer from 1 to 5;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
Във връзка с изпълнение ΙΑ настоящето изобретение включва новите междинни съединения с формула ПА:In connection with embodiment A, the present invention includes the new intermediates of formula PA:
където:where:
R1 е избран от групата, състояща се от:R 1 is selected from the group consisting of:
иand
О )пO) n
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, At-Cq_6алкил, Не1-Со.6алкил, R9C(O)-, R9SO2-, R9RnNC(O)- и R9SO2RnNC(O)-;R is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, H 1 -C0. 6 alkyl, R 9 C (O) -, R 9 SO 2 -, R 9 R n NC (O) -, and R 9 SO 2 R n NC (O) -;
R3 е С^алкил;R 3 is C 1-6 alkyl;
R4 е R5C(O)-;R 4 is R 5 C (O) -;
R5 е Не1-С0.6алкил;R 5 is He 1 -C 0 . 6 alkyl;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6. циклоалкил-С0.6алкил, Аг-Со_6алкил и Не1:-С0.6алкил;R 9 is selected from the group consisting of: C 1-6 alkyl, C 3 . 6 . cycloalkyl-C 0 . 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl and H 1: -C 0 . 6 alkyl;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со.6. алкил и НеЬСо.6алкил;R 11 is selected from the group consisting of: H, C 1-6 alkyl, Ar-Co. 6 . alkyl and HECO. 6 alkyl;
R'eH;R'eH;
R е Н;R is H;
R' е Н;R 'is H;
R е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3_б_ циклоалкил-С0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Не1С0.6алкил и АгС0.6алкил;R is selected from the group consisting of C ^ alkyl, C 3 _b_ cycloalkyl-C 0. 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, H 1 C 0 . 6 alkyl and ArC 0 . 6 alkyl;
η е цяло число от 1 до 5, за предпочитане η е 3;η is an integer from 1 to 5, preferably η is 3;
и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
Следните съединения са предпочитани нови междинни съединения:The following compounds are preferred new intermediates:
[(8)-1(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбамова киселина бензилестер;[(S) -1 (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] carbamic acid benzyl ester;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензил-Зхидрокси-азепан-4-ил)-амид;(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-ил}-амид;(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-yl} -amide;
{(8)-1-[4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидроксиазепан-1-илметил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина, бензилестер;{(S) -1- [4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxyazepan-1-ylmethyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid, benzyl ester;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензоил-Зхидрокси-азепан-4-ил)-амид;(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4метилпентаноил)-азепан-4-ил]-амид;(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4methylpentanoyl) -azepan-4-yl] -amide;
(8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензенсулфонил3-хидрокси-азепан-4-ил)-амид;(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzenesulfonyl3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide;
Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид;3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид;Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
иand
Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид.Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide.
Метод за синтез на изобретените съединенияMethod for the synthesis of the compounds of the invention
Позовавйки се на Схеми 1-6 по-горе, настоящето изобретение дава метод за синтез на съединения с формула (I), включващ етап на окисление на съответното съединение с формула (II) с окислител до получаване на съединението с формула (I) под формата на смес от диастереомери. За предпочитане окислителят е серен триоксидпиридинов комплекс в диметилсулфоксид и триетиламин.Referring to Schemes 1-6 above, the present invention provides a method for the synthesis of compounds of formula (I), comprising the step of oxidizing the corresponding compound of formula (II) with an oxidant to obtain the compound of formula (I) in the form of a mixture of diastereomers. Preferably, the oxidant is a sulfur trioxide pyridine complex in dimethyl sulfoxide and triethylamine.
Позовавайки се на Схема 4, настоящето изобретение предоставя също така метод за синтез на деутерирани съединения е Формула (I). По-специално, когато се търси деутериран изомер, при синтеза след етапа на окисление се включва допълнителен етап на деутериране на протонирания изомер с деутериращ реагент до получаване на деутерираното съединение с Формула (I) под формата на смес от диастереомери. За предпочитане деутериращият реагент е CD3OD:D2O (10:1) в триетиламин.Referring to Scheme 4, the present invention also provides a method for the synthesis of deuterated compounds is Formula (I). In particular, when looking for a deuterated isomer, in the synthesis after the oxidation step, an additional step of deuterating the protonated isomer with a deuterating reagent is included to obtain the deuterated compound of Formula (I) in the form of a mixture of diastereomers. Preferably, the deuterating reagent is CD 3 OD: D 2 O (10: 1) in triethylamine.
Методът включва допълнително етап на разделяне на диастереомерите с формула (I) по методи за разделяне, за предпочитане посредством течна хроматография под високо налягане (HPLC).The method further comprises the step of separating the diastereomers of formula (I) by separation methods, preferably by high pressure liquid chromatography (HPLC).
Позовавайки се на Схема 6, настоящето изобретение предоставя също така метод за синтез на кватернерни соли на 4амино-азепан-3-оновите съединения с формула (I).Referring to Scheme 6, the present invention also provides a method for the synthesis of quaternary salts of 4amino-azepan-3-one compounds of formula (I).
Полезност на изобретениетоUsefulness of the invention
Съединенията с формула I са полезни като протеазни инхибитори, по-специално като инхибитори на цистеин и серин протеази, още по-специално като инхибитори на цистеин протеази, дори още по-специално като инхибитори на цистеин протеази от папаиновата суперфамилия и още по-специално като инхибитори на цистеин протеази от фамилията катепсини, най-точно като инхибитори на катепсин К. Настоящето изобретение също така предоставя полезни състави и формулировки на споменатите съединения, в това число фармацевтични състави и формулировки на споменатите съединения.The compounds of formula I are useful as protease inhibitors, in particular as cysteine and serine protease inhibitors, in particular as cysteine protease inhibitors, even more particularly as cysteine protease inhibitors of the papain superfamily, and more particularly as The cysteine protease inhibitors of the cathepsin family, most notably as cathepsin K. inhibitors. The present invention also provides useful compositions and formulations of said compounds, including pharmaceutical compositions and memory formulations. compounds.
Настоящите съединения са полезни за лечение на болести, при които се намесват цистеин протеази, в това число инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както и на шистосомиаза, малария, туморни метастази, метахроматична левкодистрофия, мускулна дистрофия, амитрофия; и по-специално болести, при които се намесва катепсин К, найточно болести с крайна костна и хрущялна загуба, включващи остеопороза, болест на венците в това число гингивит и периодонтит, артрит, по-специално остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Paget; хиперкалцимия вследствие злокачествено заболяване и метаболитна костна болест.The present compounds are useful for the treatment of cysteine protease-mediated diseases, including infections by pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei and Crithidia fusiculata; as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastases, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, amitrophy; and in particular diseases involving cathepsin K, most notably diseases with extreme bone and cartilage loss including osteoporosis, gum disease including gingivitis and periodontitis, arthritis, in particular osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Paget's disease; hypercalcemia due to malignancy and metabolic bone disease.
Метастазните неопластични клетки също така обикновено експресират високи нива на протеолитични ензими, които разграждат заобикалящия матрикс и някои тумори и метастазни неоплазии могат да бъдат ефикасно лекувани със съединенията от това изобретение.Metastatic neoplastic cells also typically express high levels of proteolytic enzymes that break down the surrounding matrix, and some tumors and metastatic neoplasia can be effectively treated with the compounds of this invention.
Настоящето изобретение предоставя също така методи за лечение на болести, причинени от патологични нива на протеази, по-специално цистеин и серин протеази, още по-специално цистеин протеази, дори още по-специално цистеин протеази от папаиновата суперфамилия и още по-специално цистеин протеази от фамилията катепсини, които методи включват прилагане на животно, поспециално бозайник и най-точно на човек, нуждаещ се от това, на съединение от настоящето изобретение. Настоящето изобретение по-точно предоставя методи на лечение на болести, причинени от патологични нива на катепсин К, които методи включват прилагане на животно, по-специално бозайник и най-точно на човек, нуждаещ се от това на инхибитор на катепсин К, включващ съединение от настоящето изобретение. Настоящето изобретение по-специално дава методи за лечение на болести, при които се намесват цистеин протеази, в това число инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както и на шистосомиаза, малария, туморни метастази, метахроматични левкодистрофия, мускулна дистрофия, амитрофия; и по-специално болести, при които се намесва катепсин К, най-точно болести с крайна костна и хрущялна загуба, включващи остеопороза, болест на венците в това число гингивит и периодонтит, артрит, поспециално остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Paget; хиперкалцимия вследствие злокачествено заболяване и метаболитна костна болест.The present invention also provides methods of treating diseases caused by pathological levels of proteases, in particular cysteine and serine proteases, in particular cysteine proteases, even more particularly cysteine proteases of the papain superfamily, and more particularly cysteine proteases from the cathepsin family, which methods include administering to an animal, especially a mammal, and most specifically to a person in need thereof, a compound of the present invention. The present invention more specifically provides methods of treating diseases caused by pathological levels of cathepsin K, which methods include administering to an animal, particularly a mammal, and most specifically to a person in need thereof a cathepsin K inhibitor comprising a compound of the present invention. The present invention particularly provides methods of treating diseases in which cysteine proteases are involved, including infections by pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei and Crithidia fusiculata; as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastases, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, amitrophy; and in particular cathepsin K-mediated diseases, most notably diseases of extreme bone and cartilage loss including osteoporosis, gum disease including gingivitis and periodontitis, arthritis, especially osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Paget's disease; hypercalcemia due to malignancy and metabolic bone disease.
Това изобретение предоставя допълнително метод за лечение на остеопороза или инхибиране на костна загуба, който включва вътрешно прилагане на пациент на ефективно количество от съединение с формула I, самостоятелно или в комбинация с други инхибитори на костната резорбция, като бисфосфонати (например алендронат), хормонална заместваща терапия, антиестрогени или калцитонин. Освен това може да бъде използвано лечение със съединение от това изобретение и анаболно средство, като костен морфогенен протеин, ипрофлавон за превенция на костна загуба или за повишение на костната маса.This invention further provides a method of treating osteoporosis or inhibition of bone loss, which includes administering to a patient an effective amount of a compound of formula I, alone or in combination with other bone resorption inhibitors, such as bisphosphonates (eg alendronate), a hormone replacement therapy, anti-estrogens or calcitonin. In addition, treatment with a compound of this invention and an anabolic agent such as bone morphogenic protein, iproflavone may be used to prevent bone loss or to increase bone mass.
За акутна терапия се предпочита парентерално прилагане на съединение с формула I. Най-ефективно е интравенозно вливане на съединението в 5% разтвор на декстроза във вода или нормален физиологичен разтвор или сходна формулировка с подходящи ексципиенти, въпреки че полезно е и еднократно мускулно инжектиране. Типичната парентералната доза ще бъде от около 0.01 до около 100 mg/kg; за предпочитане между 0.1 и 20 mg/kg, по начин, по който се поддържа концентрацията на лекарството в плазмата при стойност, ефективна да инхибира катепсин К. Съединенията се прилагат един до четири пъти дневно в количество, което да даде обща дневна доза от около 0.4 до около 400 mg/kg на ден. Точното количество от съединение от изобретението, което е терапевтично ефективно и пътя, по-който такова съединение се въвежда найдобре, се определят лесно от специалист с ординерна практика чрез сравняване на нивата на реагента в кръвта с концентрацията, необходима за да се получи терапевтичен ефект.For acute therapy, parenteral administration of a compound of Formula I is preferred. An intravenous infusion of the compound in a 5% solution of dextrose in water or normal saline or a similar formulation with suitable excipients is most effective, although a single intramuscular injection is useful. A typical parenteral dose will be from about 0.01 to about 100 mg / kg; preferably between 0.1 and 20 mg / kg, in a manner that maintains the plasma drug concentration at a value effective to inhibit cathepsin K. The compounds are administered one to four times daily in an amount to give a total daily dose of about 0.4 to about 400 mg / kg per day. The exact amount of a compound of the invention that is therapeutically effective and the pathway in which such compound is best administered are readily determined by one of ordinary skill in the art by comparing blood reagent levels with the concentration needed to produce a therapeutic effect.
Съединенията от това изобретение могат също така да бъдат прилагани на пациента орално по такъв начин, че концентрацията на лекарство да е достатъчна да инхибира костната резорбция или да постигне всяко друго терапевтично показание, описано тук. Обикновено фармацевтичният състав, съдържащ съединението, се прилага в орална доза между около 0.1 и около 50 mg/kg по начин, съобразен със състоянието на пациента. За предпочитане оралната доза е от около 0.5 до около 20 mg/kg.The compounds of this invention may also be administered to the patient orally in such a way that the drug concentration is sufficient to inhibit bone resorption or to achieve any other therapeutic indication described herein. Typically, the pharmaceutical composition containing the compound is administered at an oral dose between about 0.1 and about 50 mg / kg in a manner consistent with the patient's condition. Preferably the oral dose is from about 0.5 to about 20 mg / kg.
Не се очакват неприемливи токсикологични ефекти при прилагане на съединенията от настоящето изобретение в съответствие с изобретението.No unacceptable toxicological effects are expected when administering the compounds of the present invention in accordance with the invention.
Биологични анализиBiological analyzes
Съединенията от това изобретение могат да бъдат изпитани по един от няколкото биологични анализи за определяне на концентрацията на съединение, необходима да даде фармакологичен ефект.The compounds of this invention can be tested by one of several biological assays to determine the concentration of a compound required to produce a pharmacological effect.
Определяне на протеолитичната каталитична активност на Катепсин КDetermination of Cathepsin K proteolytic catalytic activity
Всичките анализи на катепсин К са проведени с човешки рекомбинантен ензим. Стандартните условия на анализа за определяне на кинетичните константи използват флуорогенен пептиден субстрат, обикновено Cbz-Phe-Arg-AMC и са определени в 100 mM Na ацетат при pH 5.5, съдържащ 20 шМ цистеин и 5 тМ EDTA. При анализа са приготвени изходни субстратни разтвори с концентрации 10 или 20 шМ в диметилсулфоксид с крайна концентрация на субстрат 20 μΜ. Всичките анализирани проби са сAll cathepsin K assays were performed with a human recombinant enzyme. Standard assay conditions for the determination of kinetic constants use a fluorogenic peptide substrate, usually Cbz-Phe-Arg-AMC, and determined in 100 mM Na acetate at pH 5.5 containing 20 mM cysteine and 5 mM EDTA. Stock solutions with concentrations of 10 or 20 µM in dimethyl sulfoxide with a final substrate concentration of 20 μΜ were prepared for the analysis. All samples analyzed are with
10% съдържание на диметилсулфоксид. Независими експерименти установиха, че това количество диметилсулфоксид не оказва влияние върху ензимната активност или върху кинетичните константи. Всичките анализи са проведени при стайна температура, флуоресценцията на веществото (възбуждане при 360 пМ; емисия при 460 пМ) е проследявана с четящо устройство за плаки Perceptive Biosystems Cytofluor II. Кривите на развитието на продукта са получени за 20 до 30 минути, следвайки образуването на АМС продукта.10% dimethyl sulfoxide content. Independent experiments have found that this amount of dimethyl sulfoxide does not affect the enzyme activity or the kinetic constants. All assays were performed at room temperature, and the fluorescence of the substance (excitation at 360 nM; emission at 460 nM) was monitored with a Perceptive Biosystems Cytofluor II plaque reader. Product development curves were obtained in 20 to 30 minutes following the formation of the AMC product.
Изследване на инхибиранетоInhibition assay
Потенциалните инхибитори са оценени като се използва метода с крива на развитие. Анализите са извършени в присъствието на различни концентрации от изпитваното съединение. Реакциите са инициирани чрез прибавяне на ензим към буферираните разтвори на инхибитор и субстрат. Анализът на данните е извършен съгласно един от двата метода в зависимост от появата на криви на развитие в присъствието на инхибитори. За тези съединения, чиито криви на развитие са линейни, привидните константи на инхибиране (Kiapp ) се изчисляват съгласно уравнение 1 (Brandt et al., Biochemitsry, 1989, 28,140):Potential inhibitors were evaluated using the development curve method. The assays were performed in the presence of different concentrations of the test compound. The reactions are initiated by the addition of an enzyme to the buffered solutions of inhibitor and substrate. Data analysis was performed according to one of two methods, depending on the appearance of development curves in the presence of inhibitors. For those compounds whose developmental curves are linear, apparent inhibition constants (K iapp ) are calculated according to Equation 1 (Brandt et al., Biochemitsry, 1989, 28,140):
v=VmA/[Ka(l+I/Ki>app)+A] (1) където v е скоростта на реакцията с максимална скорост Vm, А е концентрацията на субстрата при константа на Michaelis Ка и I е концентрацията на инхибитора.v = V m A / [K a (l + I / K i> app ) + A] (1) where v is the reaction rate with maximum velocity V m , A is the substrate concentration at Michaelis constant K a and I is the inhibitor concentration.
За тези съединения, чиито криви на развитие показват низходяща харастеристика на инхибирането в зависимост от времето, са анализирани данните от отделните групи данни, като е получено kobs, съгласно уравнение 2:For those compounds whose developmental curves show a downward inhibition characteristic over time, the data from the individual data groups were analyzed to obtain k obs according to Equation 2:
[АМС] = vsst + (v0-vss)[l-exp(-kobj)]/kobs (2) където [АМС] е концентрацията на продукта, получена за време t, v0 е началната скорост на реакцията и е крайната скорост в устойчиво състояние. След това са анализирани стойностите за kobs като линейна функция от концентрацията на инхибитора за получаване на привидната скоростна константа от втори порядък (/<о/„/концентрация на инхибитора или &ο&/[1])> описваща зависещото от времето инхибиране. Цялостното обсъждане на тази кинетична обработка е напълно описано (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).[AMC] = v ss t + (v 0 -v ss ) [l-exp (-k ob j)] / k obs (2) where [AMC] is the product concentration obtained for time t, v 0 is the initial reaction rate and is the final speed in steady state. The values for k obs were then analyzed as a linear function of the inhibitor concentration to obtain the apparent second order rate constant (/ < o / "/ inhibitor concentration or & ο & / [1])> describing the time-dependent inhibition. The overall discussion of this kinetic processing has been fully described (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
Анализ на резорбция на човешки остеокластиResorption analysis of human osteoclasts
Аликвоти от клетъчни суспензии, получени от остеокластома, са извадени от мястото, където са съхранявани под течен азот и са затоплени бързо при 37°С и измити еднократно в среда RPMI-1640 с центрофугиране (1000 оборота/минута, 5 минути при 4°С). Средата е аспирирана и заменена с мише анти-HLA-DR антитяло, разредено 1:3 в среда RPMI-1640 и е инкубирана в продължение на 30 минути върху лед. Клетъчната суспензия е разбърквана периодично.Aliquots of osteoclastoma-derived cell suspensions were removed from storage where they were stored under liquid nitrogen and warmed rapidly at 37 ° C and washed once in RPMI-1640 medium by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes at 4 ° C). ). The medium was aspirated and replaced with mouse anti-HLA-DR antibody diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium and incubated for 30 minutes on ice. The cell suspension was stirred periodically.
Клетките са промити двукратно със студена среда RPMI-1640 с центрофугиране (1000 оборота/минута, 5 минути при 4°С) и след това са прехвърлени в стерилна центрофужна епроветка с вместимост 15 mL. Броят на мононуклеарните клетки е преброен в подобрената броячна камера на Neubauer.The cells were washed twice with cold medium RPMI-1640 by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes at 4 ° C) and then transferred to a sterile 15 mL capacity centrifuge tube. The number of mononuclear cells was counted in an improved Neubauer counting chamber.
Достатъчно количество магнитни перли (5 на мононуклеарна клетка), покрити с кози анти миши IgG, са изнесени от бутилката, в която са съхранявани, и поставени в 5 mL прясна среда (по този начин се отмива токсичния азиден консервант). Средата е отстранена чрез освобождаване на перлите върху магнит и е заместена с прясна среда.A sufficient number of magnetic beads (5 per mononuclear cell) coated with goat anti-mouse IgG were removed from the bottle in which they were stored and placed in 5 mL of fresh medium (thus washing away the toxic azide preservative). The medium was removed by magnetizing the pearls and replaced with fresh medium.
Перлите са смесени с клетките и суспензията е инкубирана в продължение на 30 минути върху лед. Суспензията е разбърквана периодично. Перлите, покрити с клетки, са освободени върху магнит, а оставащите клетки (богатата на остеокласти фракция) е отдекантирана в стерилна центрофужна епруветка с вместимост 50 mL. Към покритите с клетки перли е добавена прясна среда за изместване на всякакви захванати остеокласти. Този процес на промиване е повторен 10 пъти. Покритите клетки са изхвърлени.The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated for 30 minutes on ice. The suspension was stirred periodically. Cell-coated beads were magnetically released, and the remaining cells (osteoclast-rich fraction) were decanted into a sterile 50 mL centrifuge tube. Fresh cell medium was added to the cell-coated beads to displace any engaging osteoclasts. This washing process was repeated 10 times. Covered cells were discarded.
Остеокластите са преброени в броячна камера, като за зареждане на камерата с пробата е използвана пластмасова пастьорова пипета с голям отвор за еднократна употреба. Клетките са пелетизирани чрез центрофугиране и плътността на остеокластите е доведена до 1.5 х 104/mL в среда ЕМЕМ, допълнена с 10% зародишен говежди серум и 1.7 g/L натриев бикарбонат. Аликвоти от 3 mL от клетъчната суспензия (на третиране) са отдекантирани в 15 mL центрофужни епруветки. Тези клетки са пелетизирани чрез центрофугиране. Във всяка епруветка са добавени 3 mL от подходящата обработка (разредена до 50 μΜ в средата ЕМЕМ). Също така са включени подходящи контроли от носители, положителна контрола (87МЕМ1, разредена до 100 pg/mL) и изотипна контрола (IgG2a, разредена до 100 pg/mL). Епруветките са инкубирани при 37°С в продължение на 30 минути.The osteoclasts were counted in a counting chamber using a plastic disposable pasteur pipette to load the sample chamber. The cells were pelleted by centrifugation and the osteoclast density was adjusted to 1.5 x 10 4 / mL in EMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum and 1.7 g / L sodium bicarbonate. Aliquots of 3 mL of the cell suspension (treatment) were decanted into 15 mL centrifuge tubes. These cells were pelleted by centrifugation. To each tube was added 3 mL of appropriate treatment (diluted to 50 μΜ in EMEM medium). Appropriate carrier controls, a positive control (87MEM1 diluted to 100 pg / mL) and an isotype control (IgG2a diluted to 100 pg / mL) are also included. The tubes were incubated at 37 ° C for 30 minutes.
Аликвоти по 0.5 mL от клетките са посяти върху стерилни дентинови срезове в 48-ямкова плака и инкубирани при 37°С в продължение на 2 часа. Всяко обработване е скринирано четирикратно. Срезовете са промити в подменян шест пъти топъл PBS (10 mL/ямка в 6-ямкова плоча) и след това са поставени в прясна обработка или контрола и инкубирани при 37°С в продължение на 48 часа. След това срезовете са промити във буфериран с фосфат физиологичен разтвор и са фиксирани в 2% глутаралдехид (в 0.2М натриев какодилат) за 5 минути, след което са промити във вода и са инкубирани в буфер в продължение на 5 минути при 37°С. След това срезовете са промити в студена вода иAliquots of 0.5 mL of cells were seeded on sterile dentin sections in a 48-well plate and incubated at 37 ° C for 2 hours. Each processing is screened four times. The sections were washed in alternate six-fold warm PBS (10 mL / well in a 6-well plate) and then fresh treated or control and incubated at 37 ° C for 48 hours. The sections were then washed in phosphate-buffered saline and fixed in 2% glutaraldehyde (in 0.2M sodium cacodylate) for 5 minutes, then washed in water and incubated in buffer for 5 minutes at 37 ° C. The sections were then washed in cold water and
100 инкубирани в студен ацетатен буфер/траен червен гранат в продължение на 5 минути при 4°С. Излишният буфер е аспириран и срезовете са изсушени на въздуха след промиване във вода.100 incubated in cold acetate buffer / durable red garnet for 5 minutes at 4 ° C. Excess buffer was aspirated and sections were air-dried after washing with water.
TRAP положителните остеокласти са изброени посредством микроскопия с ярко поле и след това са отстранени от повърхността на дентина чрез ултразвукова обработка. Обемите на ямките са определени с използване на конфокален микроскоп Nikon/Lasertec ILM21W.TRAP positive osteoclasts are enumerated by bright-field microscopy and then removed from the dentin surface by ultrasonic treatment. Well volumes were determined using a Nikon / Lasertec ILM21W confocal microscope.
ОбщоTotal
Ядреномагнитните резонансни спектри са записани при 250 или при 400 MHz с използване съответно на Bruker АМ 250 или Bruker АС 400 спектрометър. CDC13 е деутерохлороформ, DMSO-d6 е хексадеутеродиметилсулфоксид и CD3OD е тетрадеутерометанол. Химичните измествания са дадени в милионни части (d) спрямо вътрешния стандарт тетраметилсилан. Съкращенията при данните от NMR са следните: s = синглет, б=дублет, 1=триплет, ц=квартет, ш=мултиплет, dd=дублет от дублети, dt=дублет от триплети, арр=привиден, Ьг=широк. J означава NMR константата на свързване, измерена в Hz. Постоянно вълновите инфрачервени (IR) спектри са записани на инфрачервен спектрометър Perkin-Elmer 683, а инфрачервените спектри с Fourier трансформация (FTIR) са записани на инфрачервен спектрометър Nicolet Impact 400 D. IR и FTIR спектри са записани в трансмисионен режим и положението на ивиците е дадено в обратновълнови числа (cm'1). Масспектрите са снети или на VG 70 FE, РЕ Syx API III или на VG ZAB HF инструмент с използване на йонизация чрез бомбардиране с бързи атоми (FAB) или чрез електроразпръскване (ES). Елементният анализ е получен от Perkin-Elmer 240С елементен анализатор. Температурите на топене са взети от апарат за точка на топене наNuclear magnetic resonance spectra were recorded at 250 or 400 MHz using a Bruker AM 250 or Bruker AC 400 spectrometer, respectively. CDC1 3 is deuterochloroform, DMSO-d 6 is hexadeutrodimethylsulfoxide and CD 3 OD is tetradeuteromethanol. The chemical shifts are given in parts per million (d) relative to the internal standard tetramethylsilane. Abbreviations for NMR data are as follows: s = singlet, b = doublet, 1 = triplet, μ = quartet, w = multiplet, dd = doublet of doublets, dt = doublet of triplets, arp = apparent, bj = wide. J represents the NMR coupling constant measured in Hz. Constant-wave infrared (IR) spectra were recorded on a Perkin-Elmer 683 infrared spectrometer, and infrared spectra with Fourier transform (FTIR) were recorded on a Nicolet Impact 400 D. infrared spectrometer. IR and FTIR spectra were recorded in transmission mode and position given in backwave numbers (cm ' 1 ). The mass spectra were taken on either a VG 70 FE, PE Syx API III, or a VG ZAB HF instrument using ionization by fast atom bombardment (FAB) or electrospray (ES). Elemental analysis was obtained from a Perkin-Elmer 240C elemental analyzer. The melting points were taken from a melting point apparatus
101101
Thomas-Hoover и не са коригирани. Всичките температури са дадени в градуси Целзий.Thomas-Hoover and have not been adjusted. All temperatures are given in degrees Celsius.
За тънкослойната хроматография е използван силикагел Analtech GF и Е. Бързата и гравитационната хроматография са проведени върху силикагел Е. Merck Kieselgel 60 (230-400 меша).Analtech GF and E. silica gel were used for thin layer chromatography. Flash and gravity chromatography were performed on E. Merck Kieselgel 60 silica gel (230-400 mesh).
Някои от материалите (където е посочено) са закупени от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, N.J. и Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.Some of the materials (where indicated) were purchased from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, N.J. and Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
В следващите примери за синтез температурата е в градуси (°C). Ако не е посочено друго, всичките изходни вещества са получени от търговски източници. Счита се, че без допълнителна доработка специалистът в тази област, използвайки предхождащото описание може да използва в пълна степен настоящето изобретение. Примерите са дадени за поясняване на изобретението, но не и да ограничат обхвата му. Направено е позоваване на претенциите за това, което е заявено от изобретателите.In the following synthesis examples, the temperature is in degrees (° C). Unless otherwise stated, all starting materials were obtained from commercial sources. It is believed that without further elaboration, the person skilled in the art can make full use of the present invention using the foregoing description. The examples are given to illustrate the invention but not to limit its scope. Claims have been made of what is claimed by the inventors.
Пример 1Example 1
Получаване на {(5)-1-[1-((8)-2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил}карбамова киселина, бензилестерPreparation of {(5) -1- [1 - ((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} carbamic acid, benzyl ester
а.) Алил-пент-4-енил-карбамова киселина трет-бутилестерa.) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid tert-butyl ester
Към суспензия от NaH (3.05 g, 76.33 mmol от 60% NaH в масло; промита с хексани) в диметилформамид (30 mL) на капки се прибавя mpem-бутилов N-алилкарбамат (6.0 g, 38.2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на приблизително 10 минути и тогава се прибавя на капки 5-бромо-1пентен (6.78 mL, 57.24 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на около 2 часа и тогава реакционната смес се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се измива сTo a suspension of NaH (3.05 g, 76.33 mmol of 60% NaH in oil; washed with hexanes) in dimethylformamide (30 mL) was added dropwise pem-butyl N-allylcarbamate (6.0 g, 38.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for approximately 10 minutes and then 5-bromo-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated to 40 ° C for about 2 hours and then the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with
102 вода (2 х) и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира, давайки 10 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(EI) 226 (М+Н+).102 water (2 x) and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 10 g of the title compound as an oil: MS (EI) 226 (M + H + ).
b. ) 2,3,4,7-Тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина трет- бутилестерb. ) 2,3,4,7-Tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример la (4.5 g) в бензен се прибавя 2,6-диизопропилфенилимидонеофилиден молибден 6nc(tбутоксид) (600 mg). Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 1.5 часа и тогава реакционната смес се концентрира във вакуум. Хроматографията (50% СН2С12:хексани) на остатъка дава 3.92 g от продукта:To a solution of the compound of Example 1a (4.5 g) in benzene was added 2,6-diisopropylphenylimidoneophilidic molybdenum 6nc (tbutoxide) (600 mg). The reaction mixture was heated to reflux for 1.5 hours and then the reaction mixture was concentrated in vacuo. Chromatography (50% CH 2 C12: hexanes) on the residue gave 3.92 g of the product:
c. ) 8-Окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилна киселина третбутилестерc. ) 8-Oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример lb (3.0 g, 15.2 mmol) в СН2С12 се прибавя m-CPBA (7.8 g, 45.6 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и след това се разделя между СН2С12 и наситен разтвор на К2СО3. Органичният слой се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира, давайки 3.11 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(EI) 214 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 1b (3.0 g, 15.2 mmol) in CH 2 Cl 2 was added m-CPBA (7.8 g, 45.6 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature and then partitioned between CH 2 Cl 2 and saturated K 2 CO 3 solution . The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 3.11 g of the title compound as an oil: MS (EI) 214 (M + H + ).
d. ) 4-Азидо-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина третбутилестерd. ) 4-Azido-3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Към разтвор на епоксида от Пример 1с (3.92 g, 20 mmol) в метанол:вода (180 mL от разтвор в 8:1) се прибавя NH4C1 (3.18 g, 60 mmol) и натриев азид (3.9 g, 60 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходния епоксид. Основната част от разтворителя се отстранява във вакуум и оставащият разтвор се разрежда с етилацетат и сеTo a solution of the epoxide of Example 1c (3.92 g, 20 mmol) in methanol: water (180 mL of a solution in 8: 1) was added NH 4 C1 (3.18 g, 60 mmol) and sodium azide (3.9 g, 60 mmol). . The reaction mixture was heated to 40 ° C until TLC analysis showed complete exhaustion of the starting epoxide. The bulk of the solvent was removed in vacuo and the remaining solution was diluted with ethyl acetate and evaporated.
103 измива с вода и с луга, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (40% етилацетатгхексани) на остатъка дава 3.43 g от съединението, посочено в заглавието.103 washes with water and brine, dried (Na 2 SO4), filtered and concentrated. Column chromatography (40% ethyl acetate-hexanes) on the residue gave 3.43 g of the title compound.
e. ) 4-Амино-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина третбутилестерe. ) 4-Amino-3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Към разтвор на азидоалкохола от Пример Id (3.4 g) и 10% Pd/C (каталитично количество) в етилацетат:метанол (2:1 разтвор) се поставя балон с водород. Реакционната смес се разбърква докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и филтратът се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (25% метанол: дихлорометан) дава 2.57 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 231 (М+Н+).To a solution of the azido-alcohol of Example Id (3.4 g) and 10% Pd / C (catalytic amount) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution) was placed a hydrogen balloon. The reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue (25% methanol: dichloromethane) afforded 2.57 g of the title compound: MS (EI) 231 (M + H + ).
f. ) 4-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-3хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина mpem-бутил естерf. ) 4 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid pem-butyl ester
Към разтвор на аминоалкохола от Пример 1е (160 mg, 0.70 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (134 mg), HOBt (94 mg) и Cbzлевцин (185 mg). Реакционната смес се държи при стайна температура докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с IN НС1, наситен разтвор на К2СО3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дава 200 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 478 (М+Н+), 500 (M+Na+).To the solution of the amino alcohol of Example 1e (160 mg, 0.70 mmol) in CH 2 Cl 2 was added EDC (134 mg), HOBt (94 mg) and Cbzleucine (185 mg). The reaction mixture was kept at room temperature until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1 N HCl, saturated K 2 CO 3 solution , water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (3% methanol: dichloromethane) afforded 200 mg of the title compound: MS (EI) 478 (M + H + ), 500 (M + Na + ).
g. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбамова киселина бензилестерMr Rücker ) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] carbamic acid benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример If (200 mg, 0.42 mmol) в метанол (5 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (5 mL).To a solution of the compound of Example If (200 mg, 0.42 mmol) in methanol (5 mL) was added 4M HCl in dioxane (5 mL).
104104
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа и след това разтворителят се отстранява във вакуум, при което се получават 168 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 378 (М+Н+).The reaction mixture was stirred at room temperature for about 2 hours and then the solvent was removed in vacuo to give 168 mg of the title compound: MS (EI) 378 (M + H + ).
h. ) {(8)-1-[4-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбонил]-3-метил-бутил}карбамова киселина, бензилестерh. ) {(S) -1- [4 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carbonyl] -3-methyl-butyl} carbamic acid, benzyl ester
Към разтвор на аминната сол от Пример lg (168 mg, 0.42 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (81 mg), HOBt (57 mg), триетиламин (0.09 mL) и Cbz-левцин (111 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработката, последвана от колонната хроматография (5% СН3ОН:СН2С12) дава 159 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 625 (М+Н+).To a solution of the amine salt of Example 1g (168 mg, 0.42 mmol) in CH 2 Cl 2 was added EDC (81 mg), HOBt (57 mg), triethylamine (0.09 mL) and Cbz-leucine (111 mg). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete according to TLC analysis. The workup followed by column chromatography (5% CH 3 OH: CH 2 Cl 2 ) gave 159 mg of the title compound: MS (EI) 625 (M + H + ).
i. ) {(8)-1-[4-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан-1-карбонил]-3-метилбутил}карбамова киселина, бензилестерi. ) {(S) -1- [4 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane-1-carbonyl] -3-methylbutyl} carbamic acid, benzyl ester
Към разтвор на алкохола от Пример lh (130 mg, 0.21 mmol) в диметилсулфоксид се прибавя TEA (0.17 mL) и пиридинсернотриоксиден комплекс (97 mg, 0.62 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на около 2 часа и след това се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (5% СН3ОН:СН2С12) дава 100 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 12Н), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 5H), 7.3 (m, 10H); MS (El) 623(M+H+), 645 (M+Na+). Разделянето на диастереомерите посредством HPLCTo a solution of the alcohol of Example 1h (130 mg, 0.21 mmol) in dimethyl sulfoxide was added TEA (0.17 mL) and pyridine sulfate trioxide (97 mg, 0.62 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for about 2 hours and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (5% CH 3 OH: CH 2 Cl 2 ) gave 100 mg of the title compound as a mixture of diastereomers: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 12H), 1.5 -2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.5 (m, 2H). 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 5H), 7.3 (m, 10H); MS (EI) 623 (M + H + ), 645 (M + Na + ). Separation of diastereomers by HPLC
105 дава диастереомер 1:MS (El) 623 (М+Н+), 645 (M+Na+) и диастереомер 2: MS (ES) 623 (М+Н+), 645 (M+Na+).105 gave diastereomer 1: MS (EI) 623 (M + H + ), 645 (M + Na + ) and diastereomer 2: MS (ES) 623 (M + H + ), 645 (M + Na + ).
Пример 2Example 2
Получаване на нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) Алил-пент-4-енил-карбамова киселина, бензилестерa. ) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid, benzyl ester
Към суспензия от NaH (1.83 g, 76.33 mmol от 90% NaH) в диметилформамид на капки се прибавя бензилалил-карбамова киселина, бензилестер (7.3 g, 38.2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на приблизително 10 минути и след това се прибавя на капки 5-бромо-1-пентен (6.78 mL, 57.24 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на около 4 часа и след това се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се измива с вода (2 х) и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (10% етилацетат:хексани) дава 10.3 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(EI) 260 (М+Н+).Benzyl allyl-carbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol) was added dropwise to a suspension of NaH (1.83 g, 76.33 mmol of 90% NaH) in dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for approximately 10 minutes and then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated to 40 ° C for about 4 hours and then partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was washed with water (2 x) and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (10% ethyl acetate: hexanes) afforded 10.3 g of the title compound as an oil: MS (EI) 260 (M + H + ).
b. ) 2,3,4,7-Тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина, бензилестерb. ) 2,3,4,7-Tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2а (50 g) в дихлорометан се прибавя бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(ГУ) дихлорид (5.0 g). Реакционната смес се загрява при кипене до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (50% дихлорометан:хексани) дава 35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 232 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2a (50 g) in dichloromethane was added bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium (GI) dichloride (5.0 g). The reaction mixture was heated to reflux, which was determined by TLC analysis. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue (50% dichloromethane: hexanes) afforded 35 g of the title compound: MS (EI) 232 (M + H + ).
c. ) 8-Окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилна киселина, бензилестерc. ) 8-Oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid, benzyl ester
Като се следва общия метод от Пример 1с с това изключение, че се използва съединението от Пример 2Ь, се получаваFollowing the general method of Example 1c with the exception of using the compound of Example 2b, a
106 съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 248 (М+Н+), 270 (M + Na+).106 title compound: MS (EI) 248 (M + H + ), 270 (M + Na + ).
d. ) 4-Азидо-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерd. ) 4-Azido-3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на епоксида от Пример 2с (2.0 g, 8.1 mmol) в метанол:вода (8:1 разтвор) се прибавя NH4C1 (1.29 g, 24.3 mmol) и натриев азид (1.58 g, 24.30 mmol). Реакционната смес се загрява при 40°С, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходния епоксид. Основната част от разтворителя се отстранява във вакуум и оставащият разтвор се разделя между етилацетат и буфер с pH 4. Органичният слой се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга и се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (20% етилацетат:хексани) на остатъка дава 1.3 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 291 (М+Н+) плюс 0.14 g транс-4-хидрокси-З-азидохексахидро-1Н-азепинTo a solution of the epoxide of Example 2c (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8: 1 solution) was added NH 4 Cl (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium azide (1.58 g, 24.30 mmol). The reaction mixture was heated at 40 ° C until complete exhaustion of the starting epoxide was detected by TLC analysis. The bulk of the solvent was removed in vacuo and the remaining solution was partitioned between ethyl acetate and buffer at pH 4. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine and dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography (20% ethyl acetate: hexanes) of the residue gave 1.3 g of the title compound: MS (EI) 291 (M + H + ) plus 0.14 g of trans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-1H-azepine
e. ) 4-Амино-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерe. ) 4-Amino-3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на азидоалкохола от Пример 2d (1.1 g, 3.79 mmol) в метанол се прибавят триетиламин (1.5 mL, 11.37 mmol) и 1,3пропандитиол (1.1 mL, 11.37 mL). Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество и след това реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (20% метанол: дихлорометан) дава 0.72 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 265 (М+Н+).To a solution of the azidoalcohol of Example 2d (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mL, 11.37 mL). The reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis and then the reaction mixture was concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue (20% methanol: dichloromethane) afforded 0.72 g of the title compound: MS (EI) 265 (M + H + ).
f. ) 4-((8)-2-игрет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)З-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерf. ) 4 - ((S) -2-igret-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) 3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на аминоалкохола от Пример 2е (720 mg, 2.72 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (521 mg), HOBt (368 mg) и N-Bocлевцин (630 mg). Реакционната смес се държи при стайна температура, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване наTo the solution of the amino alcohol of Example 2e (720 mg, 2.72 mmol) in CH 2 Cl 2 was added EDC (521 mg), HOBt (368 mg) and N-Bocleucine (630 mg). The reaction mixture was kept at room temperature until TLC analysis showed complete exhaustion
107 изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с IN НС1, наситен разтвор на К2СО3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дава 1.0 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 478 (М+Н+).107 starting material. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1 N HCl, saturated K 2 CO 3 solution , water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (3% methanol: dichloromethane) afforded 1.0 g of the title compound: MS (EI) 478 (M + H + ).
g. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил)карбамова киселина трет-бутилестерMr Rücker ) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl) carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2f (1.0 g) и 10% Pd/C (каталитично количество) в етилацетат:метанол (2:1 разтвор) се поставя балон с водород. Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и филтратът се концентрира във вакуум, при което се получават 0.82 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 344 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2f (1.0 g) and 10% Pd / C (catalytic amount) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution) was placed a hydrogen balloon. The reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated in vacuo to give 0.82 g of the title compound: MS (EI) 344 (M + H + ).
h. ) [(8)-1-(1-Бензил-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбамова киселина трет-бутилестерh. ) [(S) -1- (1-Benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2g (0.69 g, 2.01 mmol) в СН2С12 се прибавя бензалдехид (0.32 mL, 3.01 mmol), последван от натриев триацетоксиборохидрид (0.85 g, 4.02 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ и след това към реакционната смес се прибавят няколко капки вода за разрушаване на излишъка от натриев триацетоксиборохидрид. Сместа се разрежда с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (5% метанол:дихлорометан) дава 800 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 434 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2g (0.69 g, 2.01 mmol) in CH 2 Cl 2 was added benzaldehyde (0.32 mL, 3.01 mmol), followed by sodium triacetoxyborohydride (0.85 g, 4.02 mmol). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete, which was determined by TLC analysis, and then a few drops of water were added to the reaction mixture to destroy excess sodium triacetoxyborohydride. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (5% methanol: dichloromethane) afforded 800 mg of the title compound: MS (ES) 434 (M + H + ).
i. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (1-бензил-З-хидроксиазепан-4-ил)-амидi. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzyl-3-hydroxyazepan-4-yl) -amide
108108
Към разтвор на съединението от Пример 2h (800 mg) в метанол (15 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (15 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и след това се концентрира във вакуум, давайки 800 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 334 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2h (800 mg) in methanol (15 mL) was added 4M HCl in dioxane (15 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated in vacuo to give 800 mg of the title compound: MS (ES) 334 (M + H + ).
j. ) Нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидj. ) Naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Към разтвор на аминната сол от Пример 2i (200 mg, 0.49 mmol) в СН2С12 се прибавят триетиламин (0.17 mL, 1.22 mmol), EDC (103.5 mg, 0.54 mmol), HOBt (73 mg, 0.54 mmol) и 2-нафтоена киселина (93 mg, 0.54 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (5% метанол:дихлорометан) дава 0.14 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 488 (М+Н+).To a solution of the amine salt of Example 2i (200 mg, 0.49 mmol) in CH 2 Cl 2 was added triethylamine (0.17 mL, 1.22 mmol), EDC (103.5 mg, 0.54 mmol), HOBt (73 mg, 0.54 mmol) and 2 -Naphthoic acid (93 mg, 0.54 mmol). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete according to TLC analysis. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (5% methanol: dichloromethane) afforded 0.14 g of the title compound: MS (EI) 488 (M + H + ).
k. ) Нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидk. ) Naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че съединението от Пример li се замества с това от Пример 2j, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δFollowing the general method of Example 1 with the exception that the compound of Example 1 is replaced by that of Example 2j, the title compound is obtained: Ή NMR (CDCl 3 ): δ
l. 0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.2 (dd, IH), 3.4 (m, IH), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 12H); MS(EI): 486 (M+H+, 100%). Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS (El) 486.3 (М+Н+) и диастереомер 2: MS (ES) 486.3 (М+Н+).l. 0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 2H) , 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 12H); MS (EI): 486 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%). Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (EI) 486.3 (M + H + ) and diastereomer 2: MS (ES) 486.3 (M + H + ).
109109
Пример 3Example 3
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(S)-1-(1бензил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa. ) Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоената киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 482 (М+Н+).Following the general method of Example 2j with the exception that 2-naphthoic acid is replaced with piperic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 482 (M + H + ).
b. ) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-ил-карбамоил)-3-метил-бутил]амидb. ) Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-yl-carbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример За, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the general method of Example 1 with the exception of using the compound of Example 3, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.0 (m, IH), 3.2 (d, IH),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (d, 1H),
3.5 (q, IH), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 6.0 (s, 2H), 6.8 (m, 2H),7.2 (m, 6H); MS(EI): 480 (M+H+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI) 480.3 (М+Н+), 959.6 2М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 480.3 (М+Н+), 959.6 2М+Н+).3.5 (q, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 6H); MS (EI): 480 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%). The diastereomers were separated by preparative HPLC. Lyophilization of the eluent afforded diastereomer 1: MS (EI) 480.3 (M + H + ), 959.6 2M + H + ) and diastereomer 2: MS (EI) 480.3 (M + H + ), 959.6 2M + H + ).
Пример 4Example 4
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1-бензил -Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl -
3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa.) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 478 (М+Н+).Following the general method of Example 2j with the exception that 2-naphthoic acid is replaced by benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 478 (M + H + ).
110110
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидb.) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 4а, се получава съединението, посочено в заглавието: 476 MS(EI): 492 (М+Н+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI)Following the general method of Example 1 with the exception that the compound of Example 4a was used, the title compound was obtained: 476 MS (EI): 492 (M + H + , 100%). The diastereomers were separated by preparative HPLC. Lyophilization of the eluent gives diastereomer 1: MS (EI)
476.4 (М+Н+), 951.6 (М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 476.4 (М+Н+), 951.6 (М+Н+).476.4 (M + H + ), 951.6 (M + H + ) and diastereomer 2: MS (EI) 476.4 (M + H + ), 951.6 (M + H + ).
Пример_5Example_5
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1бензил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с бензотиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 494 (М+Н+).Following the general method of Example 2j with the exception that 2-naphthoic acid is replaced with benzothiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 494 (M + H + ).
b. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидb. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 5а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.2 (dd, IH), 3.4 (m, IH),Following the general method of Example 1 with the exception that using the compound of Example 5a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m, 1H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 10H): MS(EI): 492 (M+H+, 100%).3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 10H): MS (EI): 492 (M + H + , 100%).
Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI)The diastereomers were separated by preparative HPLC. Lyophilization of the eluent gives diastereomer 1: MS (EI)
492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+).492.4 (M + H + ), 983.7 2M + H + ) and diastereomer 2: MS (EI) 492.4 (M + H + ), 983.7 2M + H + ).
IllIll
Пример 6 Получаване на Нафтилен-2-сулфонил [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан4-шткарбамоил)-3-метил-бутил]-амидExample 6 Preparation of Naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepane-4-carbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
a. ) Нафтилен-2-сулфонил [(8)-1-(1-бензил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидa. ) Naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Към разтвор на аминната сол от Пример 2i (200 mg, 0.49 mmol) в СН2С12 се прибавят триетиламин (0.24 mL, 1.72 mmol) и 2нафталенсулфонилхлорид (122 mg, 0.54 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Реакционната смес се дообработва, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (10% метанол: дихлорометан) дава 52 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+Н+).To a solution of the amine salt of Example 2i (200 mg, 0.49 mmol) in CH 2 Cl 2 was added triethylamine (0.24 mL, 1.72 mmol) and 2 naphthalenesulfonyl chloride (122 mg, 0.54 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. The reaction mixture was worked up, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (10% methanol: dichloromethane) afforded 52 mg of the title compound: MS (EI) 524 (M + H + ).
b. ) Нафтилен-2-сулфонил [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидb. ) Naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 6а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.0(dd, IH), 3.3 (m, IH),Following the general procedure of Example li except substituting the compound of Example 6, prepare the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 3.3 (m, 1H) ,
3.6 (m, 2H), 3.7 (m, IH), 4.7 (m, IH), 5.3 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 12H): MS(EI): 522 (M+H+, 100%).3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 12H): MS (EI): 522 (M + H + , 100) %).
Пример 7Example 7
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
а.) Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa.) Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с 2-хинолинкарбоксилнаFollowing the general method of Example 2j with the exception that 2-naphthoic acid is replaced by 2-quinolinecarboxylic acid
112 киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 489 (М + Н+).112 acid, to give the title compound: MS (ES) 489 (M + H + ).
Ь.) Хинолин-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан4-ил карбамоил) -3-метил-бутил ] амидB.) Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-yl carbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 7а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m, 1H),Following the general method of Example 1 with the exception that using the compound of Example 7a, the title compound was obtained: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m, 1H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H); MS(EI): 487 (M+H+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1: MS (EI) 492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+) и диастереомер 2: MS (EI) 492.4 (М+Н+), 983.7 2М+Н+).3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H); MS (EI): 487 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%). The diastereomers were separated by preparative HPLC. Lyophilization of the eluent afforded diastereomer 1: MS (EI) 492.4 (M + H + ), 983.7 2M + H + ) and diastereomer 2: MS (EI) 492.4 (M + H + ), 983.7 2M + H + ).
Пример 8Example 8
Получаване на 3,4-дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3оксо-азепан-4-ил-карбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 3,4-dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-yl-carbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) 3,4-Дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa. ) 3,4-Dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxyazepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример 2j с това изключение, че 2-нафтоена киселина се замества с 3,4-дихлоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 506 (М+Н+).Following the general method of Example 2j with the exception that 2-naphthoic acid is replaced by 3,4-dichlorobenzoic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 506 (M + H + ).
b. ) 3,4-Дихлоробензоена киселина [(8)-1-(1-бензил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидb. ) 3,4-Dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 8а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m,l H),Following the general procedure of Example li except substituting the compound of Example 8a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 3.4 (m, l H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 8H); MS(EI): 504 (M+, 100%).3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 8H); MS (EI): 504 (M + , 100%).
113113
Получаване на 4-{(8)-метил-2-[(хинолин-2-карбонил)амино]пентаноиламино}-3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)ацетил]азепанPreparation of 4 - {(S) -methyl-2 - [(quinoline-2-carbonyl) amino] pentanoylamino} -3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) acetyl] azepane
a. ) 4-((8)-2-/пре/т1-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепанa. ) 4 - ((S) -2- (trans) -1-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) 3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane
Към разтвор на съединението от Пример 2g (0.5 g, 1.46 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (307 mg, 1.60 mmol), HOBt (216 mg, 1.60 mmol) и 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (341 mg, 1.60 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (2% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 539 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2g (0.5 g, 1.46 mmol) in CH 2 Cl 2 was added EDC (307 mg, 1.60 mmol), HOBt (216 mg, 1.60 mmol) and 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid (341 mg, 1.60 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. Workup and column chromatography (2% methanol: dichloromethane) gave the title compound: MS (ES) 539 (M + H + ).
b. ) 4-((8)-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепанb. ) 4 - ((S) -Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane
Към разтвор на съединението от Пример 9а (1.3 g), разтворено в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се концентрира във вакуум, давайки 1.1 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 439 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 9a (1.3 g) dissolved in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction mixture was stirred until completion of the reaction by TLC analysis and then concentrated in vacuo to give 1.1 g of the title compound: MS (EI) 439 (M + H + ).
c. ) 4-{(8)-Метил-2-[(хинолин-2-карбонил)-амино]пентаноиламино}3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепанc. ) 4 - {(S) -Methyl-2 - [(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} 3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepane
Като се следва процедурата от Пример 7а с това изключение, че се използва съединението от Пример 9Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 594 (М+Н+).Following the procedure of Example 7a with the exception of using the compound of Example 9b, the title compound was obtained: MS (EI) 594 (M + H + ).
d. ) 4-{(8)-Метил-2-[(хинолин-2-карбонил)-амино]пентаноиламино}3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепанd. ) 4 - {(S) -Methyl-2 - [(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} 3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepane
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 9с, се получаваFollowing the procedure of Example li with the exception of using the compound of Example 9c,
114 съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,114 compound the title: NMR (CDC1 3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.4 (dd, 1H), 3.8 (m, 3H),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.8 (m, 3H),
4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 3H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 14H); MS(EI): 592 (M+H+, 100%).4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 3H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 14H); MS (EI): 592 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 10Example 10
Получаване на 1 -((8)-2-бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)4-{(8)-4-метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}3-оксо-азепанPreparation of 1 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) 4 - {(S) -4-methyl-2 - [(2-quinoline-2-carbonyl) -amino] -pentanoylamino} 3- oxo-azepane
a. )1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-((8)-2/ирет-бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-3- хи дрокси- азепанa. ) 1 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4 - ((S) -2 / iret-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy azepane
Като се следва процедурата от Пример 2h с това изключение, че бензалдехидът се замества с Cbz-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 577 (М+Н+).Following the procedure of Example 2h with the exception that benzaldehyde is replaced by Cbz-leucinal, the title compound is obtained: MS (EI) 577 (M + H + ).
b. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-1-((8)-2-третбензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-3-хидрокси-азепанb. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -1 - ((S) -2-tertbenzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -3-hydroxy-azepane
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 10а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 477 (М+Н+).Following the procedure of Example 2i with the exception of using the compound of Example 10a, the title compound was obtained: MS (EI) 477 (M + H + ).
c. ) 1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-{(8)-4метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}-3- хи дрокси- азепанc. 1 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4 - {(S) -4methyl-2 - [(2-quinoline-2-carbonyl) -amino] -pentanoylamino} -3-hydroxy droxy azepane
Като се следва процедурата от Пример 7а с това изключение, че се използва съединението от Пример 10Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 632 (М+Н+).Following the procedure of Example 7a with the exception that the compound of Example 10b was used, the title compound was obtained: MS (EI) 632 (M + H + ).
d. ) 1-((8)-2-Бензилоксикарбониламино-4-метил-пентил)-4-{(8)-4метил-2-[(2-хинолин-2-карбонил)-амино]-пентаноиламино}-3-оксоазепанd. ) 1 - ((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4 - {(S) -4methyl-2 - [(2-quinoline-2-carbonyl) -amino] -pentanoylamino} -3-oxazepane
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 10с, се получаваFollowing the procedure of Example li with the exception of using the compound of Example 10c,
115 съединението, посочено в заглавието: 3Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 12Н), 1.5-2.1 (m, 10Н), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, IH), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 3H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, IH), 7.6 (m, IH), 7.7 (m, IH), 8.1 (m, IH), 8.2 (m, 2H), 8.5 (m, IH); MS(EI): 630 (M+H+, 100%).115 title compound: 3 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 12H), 1.5-2.1 (m, 10H), 2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (m, 2H) ), 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 3H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H) , 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.5 (m, 1H); MS (EI): 630 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 11Example 11
Получаване на 1-бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксолкарбониламино)-4-метил-пентаноиламино)-3-оксо-азепанPreparation of 1-benzoyl-4 - ((S) -2- (benzo [1,3] dioxocarbonylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepane
a. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепанa. ) 1-Benzoyl-4 - ((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino) -3-hydroxy-azepane
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина се замества с бензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 448(М+Н+).Following the procedure of Example 9a with the exception that 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid is replaced by benzoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 448 (M + H + ).
b. ) 4- ((S) -2-Амино-4-метил-пентаноиламино) -1 -бензоил-3-хидроксиазепанb. ) 4- ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -1-benzoyl-3-hydroxyazepane
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 11а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 348 (М+Н+).Following the procedure of Example 2i with the exception of using the compound of Example 11a, the title compound was obtained: MS (EI) 348 (M + H + ).
c. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксол-карбониламино)-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепанc. ) 1-Benzoyl-4 - ((S) -2- (benzo [1,3] dioxole-carbonylamino) -4-methylpentanoylamino) -3-hydroxy-azepane
Като се следва процедурата от Пример 2j с това изключение, че съединението от Пример 2j се замества с това от Пример lib и 2нафтоената киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 496 (М+Н+).Following the procedure of Example 2j with the exception that the compound of Example 2j is replaced by that of Example lib and 2 the naphthoic acid is replaced with piperic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 496 (M + H + ).
d. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(бензо[1,3]диоксол-карбониламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепанd. ) 1-Benzoyl-4 - ((S) -2- (benzo [1,3] dioxole-carbonylamino) -4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример lie, се получаваFollowing the procedure of Example 1 with the exception that the compound of Example 1 2 is used, is obtained
116 съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 3.2 (dd, 1Н), 3.4 (m, 1H),116 title compound: 2 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H) ), 3.4 (m, 1H),
3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.2-8.4 (m, 8H); MS(EI): 494 (M+H+, 70%).3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.2-8.4 (m, 8H); MS (EI): 494 (M + H & lt ; + & gt ; , 70%).
Пример 12Example 12
Получаване на 1 -бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепанPreparation of 1-benzoyl-4 - ((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane
a. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепанa. ) 1-Benzoyl-4 - ((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methylpentanoylamino) -3-hydroxy-azepane
Като се следва процедурата от Пример 11с с това изключение, че пиперонилова киселина се замества с 4-флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 470 (М+Н+).Following the procedure of Example 11c with the exception that piperronic acid is replaced with 4-fluorobenzoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 470 (M + H + ).
b. ) 1-Бензоил-4-((8)-2-(4-флуоро-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепанb. ) 1-Benzoyl-4 - ((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 12а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.0 (dd, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 9H); MS(EI): 468 (M+H+, 10%).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 12a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H). 7.2-8.4 (m, 9H); MS (EI): 468 (M + H & lt ; + & gt ; , 10%).
Пример 13Example 13
Получаване на 3-оксо-4-((.8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-илетокси)-бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4метил-пентаноил)-азепанPreparation of 3-oxo-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-ylethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1- (4methyl -pentanoyl) -azepane
а.) 4-((8)-2-и1рет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)3-хидрокси-1-(4-метил-пентаноил)-азепанa.) 4 - ((S) -2-yl-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) 3-hydroxy-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepane
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина се замества с изокапроноваFollowing the procedure of Example 9a with the exception that 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid is replaced by isocapronic
117 киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 442 (М+Н+).117 acid, to give the title compound: MS (EI) 442 (M + H + ).
b. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-1-(4-метилпентаноил)-азепанb. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-1- (4-methylpentanoyl) -azepane
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 13а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 342 (М+Н+).Following the procedure of Example 2i with the exception of using the compound of Example 13a, the title compound was obtained: MS (EI) 342 (M + H + ).
c. ) 3-Хидрокси-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4-метилпентаноил)-азепанc. 3-Hydroxy-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1- (4- methylpentanoyl) -azepane
Към разтвор на съединението от Пример 13Ь (200 mg, 0.53 mmol) в дихлорометан се прибавят EDC (111 mg, 0.58 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol), TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) и 5-(2-морфолин-4-илетилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават 160 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 615 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 13b (200 mg, 0.53 mmol) in dichloromethane was added EDC (111 mg, 0.58 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol), TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) and 5- (2- morpholine-4-ylethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction according to TLC analysis. Treatment and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) afforded 160 mg of the title compound: MS (EI) 615 (M + H + ).
d. ) 3-Оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1-(4-метилпентаноил)-азепанd. 3-Oxo-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1- (4- methylpentanoyl) -azepane
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 13d, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 13d, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
12Н), 1.5-2.1 (m, 8Н), 2.2 (m, 2Н), 2.3 (m, IH), 2.4-2.5 (m, 2Н), 2.6 (m 5Н), 2.7 (m, 2Н), 2.9 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 4.5-12H), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.6 (m 5H), 2.7 (m, 2H), 2.9 ( m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 4.5-
4.6 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 4H): MS(EI): 613 (M+H+, 100%). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC. Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1 и диастереомер 2.4.6 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 4H): MS (EI): 613 (M + H + , 100%). The diastereomers were separated by preparative HPLC. Lyophilization of the eluent gives diastereomer 1 and diastereomer 2.
118118
Пример 14Example 14
Получаване на 3-оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-илетокси)-бензофуран-2-кярбонил]амино}-пентаноиламино)-1 -Preparation of 3-oxo-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-ylethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1-
a. ) 1-Бензенсулфонил-4-((8)-2-7и/?е/и-бутоксикарбониламино-метилпентаноиламино)-3-хидрокси-азепанa. 1-Benzenesulfonyl-4 - ((S) -2-7-yl-butoxycarbonylamino-methylpentanoylamino) -3-hydroxy-azepane
Към разтвор на амина от Пример 2g (0.5 g, 1.46 mmol) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.4 mL, 2.92 mmol), последван от бензенсулфонилхлорид (0.28 mL, 2.18 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: дихлорометан) дават 450 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 484 (М+Н+).To a solution of the amine of Example 2g (0.5 g, 1.46 mmol) in dichloromethane was added triethylamine (0.4 mL, 2.92 mmol) followed by benzenesulfonyl chloride (0.28 mL, 2.18 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave 450 mg of the title compound: MS (EI) 484 (M + H + ).
b. ) 4-((8)-2-Амино-метил-пентаноиламино)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-азепанb. ) 4 - ((S) -2-Amino-methyl-pentanoylamino) -1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepane
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 14а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 384 (М+Н+).Following the procedure of Example 2i with the exception of using the compound of Example 14a, the title compound was obtained: MS (EI) 384 (M + H + ).
c. ) 3-Хидрокси-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1бензенсулфонил-азепанc. 3-Hydroxy-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1-benzenesulfonyl-azepane
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 14Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 657 (М+Н+).Following the procedure of Example 13c with the exception of using the compound of Example 14b, the title compound was obtained: MS (EI) 657 (M + H + ).
d. ) 3-Оксо-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-1бензенсулфонил-азепанd. 3-Oxo-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1-benzenesulfonyl-azepane
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 14с, се получаваFollowing the procedure of Example li with the exception of using the compound of Example 14c,
119 съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, Ш), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, Ш), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H): MS(EI): 655 (M+H+, 100%).119 compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 2H) , 3.5 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H). 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H): MS (EI): 655 (M + H + , 100%) .
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 до 45:55 CH3CN:20 mm КНРО4 (буфер pH 7) 60 минути градиент 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=44.6 минути и 45.9 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC (40:60 до 50:50 CH3CN: mm КНРО4 (буфер pH 7) градиент, 12 mL/минута, 60 минути; inertsil ODS-3 колона 250 х 20 mm; UV детекция при 215 пМ). Лиофилизирането на елуентите дава диастереомер 1 (аналитична Rt=44.6 минути) и диастереомер 2: (аналитична Rt=45.9 минути).Analysis of the diastereomeric mixture by analytical HPLC (40:60 to 45:55 CH 3 CN: 20 mm CHPO 4 (pH 7 buffer) 60 min gradient 1 mL / minute; inertsil ODS-3 column 4.6 x 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (R t = 44.6 minutes and 45.9 minutes). The diastereomers were separated by preparative HPLC (40:60 to 50:50 CH 3 CN: mm CHPO 4 (buffer pH 7) gradient, 12 mL / minute, 60 minutes; inertsil ODS-3 column 250 x 20 mm; UV detection at 215 PM). Lyophilization of the eluents gave diastereomer 1 (analytical R t = 44.6 minutes) and diastereomer 2: (analytical R t = 45.9 minutes).
Пример 15Example 15
Получаване на 4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1карбоксилна киселина фениламидPreparation of 4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane-1-carboxylic acid phenylamide
а.) [(8)-1-(3-Хидрокси-1-фенилкарбамоил-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамова киселина mpem-бутил естерa.) [(S) -1- (3-Hydroxy-1-phenylcarbamoyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] -carbamic acid pem-butyl ester
Към разтвор на амина от Пример 2g (0.5 g, 1.46 mmol) в дихлорометан (20 mL) се прибавя фенилизоцианат (0.24 mL, 2.18 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават 578 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 463 (М+Н+).To a solution of the amine of Example 2g (0.5 g, 1.46 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added phenylisocyanate (0.24 mL, 2.18 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. Treatment and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) afforded 578 mg of the title compound: MS (EI) 463 (M + H + ).
120120
b. ) 4-((8)-2-Амино-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина фениламидb. ) 4 - ((S) -2-Amino-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid phenylamide
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 15а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 363 (М+Н+).Following the procedure of Example 2i with the exception of using the compound of Example 15a, the title compound was obtained: MS (EI) 363 (M + H + ).
c. ) 3-Хидрокси-4-((8)-4-метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]амино}-пентаноиламино)-азепан-1карбоксилна киселина фениламидc. 3-Hydroxy-4 - ((S) -4-methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -azepane-1-carboxylic acid phenylamide
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 15Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 636 (М+Н+).Following the procedure of Example 13c with the exception that the compound of Example 15b was used, the title compound was obtained: MS (EI) 636 (M + H + ).
d. ) 4-((8)-4-Метил-2-{[5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2- карбонил]амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1-карбоксилна киселина фениламидd. ) 4 - ((S) -4-Methyl-2 - {[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepan-1- carboxylic acid phenylamide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 15с, се получава съединението, посочено в заглавието: JH NMR (CDCI3):): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 3.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 15c, the title compound was obtained: 1 H NMR (CDCl 3):? Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 1H),
3.8 (m, Ш), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, IH), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 9H): MS(EI): 634 (M+H+, 100%).3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 9H) : MS (EI): 634 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 CH3CN:20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) изократно, 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=27.3 минути и 30.1 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC (40:60 до 50:50 CH3CN: 20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) градиент, 12 mL/минута, 60 минути; колона inertsil ODS-3 250 х 20 mm; UV детекция при 215 пМ). Лиофилизирането и обезсолването на елуентите чрез екстракция с NaHCC^:етилацетат дава диастереомерAnalysis of the diastereomeric mixture by analytical HPLC (40:60 CH 3 CN: 20 mM CHPO 4 (pH 7 buffer) isocratic, 1 mL / minute; inertsil ODS-3 column 4.6 x 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (R t = 27.3 minutes and 30.1 minutes). The diastereomers were separated by preparative HPLC (40:60 to 50:50 CH 3 CN: 20 mM CHPO 4 (pH 7 buffer) gradient, 12 mL / minute, 60 minutes; inertsil ODS-3 column 250 x 20 mm; UV detection at 215 nM). Lyophilization and desalination of the eluents by extraction with NaHCO3: ethyl acetate gives a diastereomer
121 (аналитична Rt=27.3 минути) и диастереомер 2: (аналитична Rt=30.1 минути).121 (analytical R t = 27.3 minutes) and diastereomer 2: (analytical R t = 30.1 minutes).
Пример 16Example 16
Получаване на 5-(2-морфолино-4-и.п-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)апетил]-азепян-4-илкарбамоил}-бутил)амидPreparation of 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2- phenyl) appetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил) ацетил ]-азепан-4-илкарбамоил } -бутил) амидa. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 9Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 712 (М+Н+).Following the procedure of Example 13c with the exception of using the compound of Example 9b, the title compound was obtained: MS (EI) 712 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидb. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 16с, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3):): δ 1.0 (ш, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (т, 4Н), 2.8 (т, 2Н), 2.9 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 3.9 (т, ЗН), 4.3 (т, 2Н), 4.7 (т, 2Н), 5.4 (т, IH), 7.2-8.0 (т, 13Н), 8.5 (т, IH); MS(EI): 710 (М+Н+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 16c, the title compound was obtained: 1 H NMR (CDCl 3):? Δ 1.0 (1H, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 4H), 2.8 (t, 2H), 2.9 (t, 1H), 3.5 (t, 1H), 3.7 (t, 4H), 3.9 (t, 3H) ), 4.3 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 5.4 (t, 1H), 7.2-8.0 (t, 13H), 8.5 (t, 1H); MS (EI): 710 (M + H + , 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 CH3CN:20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) изократно, 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=33.9 минути и 37.9 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративна HPLC (40:60 до 45:55 CH3CN: 20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) градиент, 12 mL/минута, 60 минути; колона inertsil ODS-3 250 х 20 mm; UVAnalysis of the diastereomeric mixture by analytical HPLC (40:60 CH 3 CN: 20 mM CHPO 4 (pH 7 buffer) isocratic, 1 mL / minute; inertsil ODS-3 column 4.6 x 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (R t = 33.9 minutes and 37.9 minutes). The diastereomers were separated by preparative HPLC (40:60 to 45:55 CH 3 CN: 20 mM CHPO 4 (pH 7 buffer) gradient, 12 mL / minute, 60 minutes; inertsil ODS-3 column 250 x 20 mm; UV
122 детекция при 215 пМ). Лиофилизирането и обезсолването на елуентите чрез екстракция с NaHCO3: етил ацетат дава диастереомер 1: MS(EI) 710.3 (М+Н+) (аналитична Rt=33.9 минути) и диастереомер 2: MS(EI) 710.3 (М+Н+) (аналитична Rt=37.9 минути).122 detection at 215 nM). Lyophilization and desalination of the eluents by extraction with NaHCO 3 : ethyl acetate gave diastereomer 1: MS (EI) 710.3 (M + H + ) (analytical Rt = 33.9 minutes) and diastereomer 2: MS (EI) 710.3 (M + H + ) (analytical R t = 37.9 minutes).
Пример 17Example 17
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина [(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)- 1-(бензоил-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амидa. ) 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример lib, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 621 (М+Н+).Following the procedure of Example 13c with the exception that the compound of Example lib was used, the title compound was obtained: MS (EI) 621 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амидb. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 17а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 17a, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 4Н), 2.9 (m, 2Н), 3.0 (m, 1Н),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 1H),
3.7 (m, 5H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS(EI): 619 (M+H+, 100%).3.7 (m, 5H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS (EI): 619 (M + H + , 100%).
Анализът на диастереомерната смес посредством аналитична HPLC (40:60 до 55:45 CH3CN:20 mM КНРО4 (pH 7 буфер) 30 минути градиент, 1 mL/минута; колона inertsil ODS-3 4.6 х 250 mm; UV детекция при 215 пМ) показва два пика (Rt=MHHyTH 13.5 и 17.6 минути). Диастереомерите се разделят посредством препаративнаAnalysis of the diastereomeric mixture by analytical HPLC (40:60 to 55:45 CH 3 CN: 20 mM CHPO 4 (pH 7 buffer) 30 min gradient, 1 mL / minute; inertsil ODS-3 column 4.6 x 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (R t = MHHyTH 13.5 and 17.6 minutes). The diastereomers are separated by preparative
123123
HPLC (40:60 до 45:55 CH3CN: mM KHPO4 (pH 7 буфер) 60 минути градиент, 15 mL/минута, 60 минути; колона inertsil ODS-3 250 х 20 mm; UV детекция при 215 пМ). Лиофилизирането и обезсолването на елуентите чрез екстракция с НаНСО3:етилацетат дава диастереомер 1 (аналитична Rt=13.5 минути) и диастереомер 2: (аналитична Rt=17.6 минути).HPLC (40:60 to 45:55 CH 3 CN: mM KHPO 4 (pH 7 buffer) 60 min gradient, 15 mL / min, 60 min; inertsil ODS-3 column 250 x 20 mm; UV detection at 215 nM). Lyophilization and desalination of the eluents by extraction with NaHCO 3 : ethyl acetate gave diastereomer 1 (analytical R t = 13.5 minutes) and diastereomer 2: (analytical R t = 17.6 minutes).
Пример 18Example 18
Получаване на 5-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 5- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
a. ) 5-(2-Пиролидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидa. ) 5- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 14с с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(2-пиролидин-1-ил-етилокси)-бензофуран2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 641 (М+Н+).Following the procedure of Example 14c with the exception that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyloxy) -benzofuran2- carboxylic acid, to obtain the title compound: MS (EI) 641 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амидb. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl] amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 18а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 9Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, IH), 2.7 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 18a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 9H ), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 4H), 3.0 (m, 2H),
3.4 (m, IH), 4.0 (m, IH), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 4.6 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 11H): MS(EI): 639 (M+H+, 100%).3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H) : MS (EI): 639 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 19Example 19
Получаване на 5-(2-пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2124 карбоксилна киселина [(8)-1-(1 -бензенсул фонил-З-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 5- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2124 carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) 5-(2-Пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-( 1-бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]амидa. ) 5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] amide
Като се следва процедурата от Пример 14с с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(2-пиперидин-1-ил-етилокси)-бензофуран2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 655 (М+Н+).Following the procedure of Example 14c with the exception that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5- (2-piperidin-1-yl-ethyloxy) -benzofuran2- carboxylic acid, to obtain the title compound: MS (EI) 655 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Пиперидин-1-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3-хидрокси-азепан-4- ил карбамоил) -3-метил-бутил ] амидb. ) 5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-yl carbamoyl) -3-methyl-butyl ] amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 18а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, ИН), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 5Н), 2.7 (m, 2Н), 3.5 (m, IH), 4.0 (m, IH), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 4.6 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 11H): MS(EI): 653 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 18a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, IN ), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1H) , 4.6 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS (EI): 653 (M + H + , 100%).
Пример 20Example 20
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутшт)амидPreparation of 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
а.) 5-(2-Морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина метокси метиламидa.) 5- (2-Morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid methoxy methylamide
Към разтвор на 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (1 g) в дихлорометан се прибавят Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (0.92 g), триетиламин (1.3 mL), HOBt (0.96 g) и EDC (1.1 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (40% етилацетат:To a solution of 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid (1 g) in dichloromethane was added N, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.92 g), triethylamine (1.3 mL), HOBt (0.96 g) and EDC (1.1 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography (40% ethyl acetate:
125 хексани) дават 1.1 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 257 (М+Н+).125 hexanes) afforded 1.1 g of the title compound: MS (EI) 257 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбалдехидb. 5- (2-Morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carbaldehyde
Към разтвор на 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2карбоксилна киселина метоксиметиламид (0.2 g) от Пример 20а в тетрахидрофуран се прибавя литиевоалуминиев хидрид (2.0 mL от 1 М разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването дава 160 mg от съединението, посочено в заглавието.To a solution of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid methoxymethylamide (0.2 g) of Example 20a in tetrahydrofuran was added lithium aluminum hydride (2.0 mL of 1 M solution in tetrahydrofuran). The reaction mixture was stirred until complete depletion of the starting material. Treatment gave 160 mg of the title compound.
c. ) ((8)-{3-Хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил]-азепан-4илкарбамоил}-3-метил-бутил)-карбамова киселина третбутилестерc. ) ((S) - {3-Hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl) -carbamic acid tert-butyl ester
Като се следва общия метод от Пример 2g с това изключение, че бензалдехидът се замества с 5-(2-морфолин-4-илетилокси)бензофуран-2-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 525 (М+Н+).Following the general method of Example 2g with the exception that benzaldehyde is replaced by 5- (2-morpholin-4-ylethyloxy) benzofuran-2-carbaldehyde, the title compound is obtained: MS (EI) 525 (M + H + ).
d. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина-{3-хидрокси-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)-етил]азепан-4-ил}-амидd. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid {{3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl] azepan-4-yl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 2i с това изключение, че се използва съединението от Пример 20с, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedure of Example 2i with the exception of using the compound of Example 20c, the title compound was obtained.
e. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидe. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) ) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 20d, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedure of Example 13c with the exception that the compound of Example 20d was used, the title compound was obtained.
f. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-окси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидf. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl) -phenyl) ethyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
126126
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 20е, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, ЗН), 2.7 (m, 4Н), 2.8 (m, 6Н), 3.1 (m, IH), 3.3 (m, 1H),3.5 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.4 (m, 13H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 696 (M+H+, 80%).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 20f, the title compound was obtained: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 3H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 6H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H) , 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 13H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 696 (M + H & lt ; + & gt ; , 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 696 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 696 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 696 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 696 (M + H + , 100%).
Пример 21Example 21
Получаване на нафтален-2-карбоксилна киселина ((Б)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амидPreparation of naphthalene-2-carboxylic acid ((B) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl) amide
a. ) Нафтален-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидa. ) Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1 [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример 20f с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 579 (М+Н+).Following the procedure of Example 20f with the exception that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 2-naphthoic acid, the title compound is obtained: MS (EI ) 579 (M + H + ).
b. ) Нафтален-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидb. ) Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 21Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 21b, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.0 (m, IH), 3.4 (d, IH).6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H).
3.5 (m, IH), 4.7 (m, IH), 50 (m, IH), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.3 (m, IH), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 6H), 8.2 (m, IH), 8.7 (m, IH): MS(EI):577 (M+H+, 100%).3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 50 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 6H) , 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H): MS (EI): 577 (M + H + , 100%).
127127
Пример 22Example 22
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамои.п}бу:тил)амидPreparation of 1H-indole-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl } bo: til) amide
a. ) ((8)-3-Метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]азепан-4-ил карбамоил } -бутил) амидa. ) ((S) -3-Methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] azepan-4-yl carbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример 20f с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 568 (М+Н+).Following the procedure of Example 20f with the exception that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1H-indole-2-carboxylic acid, the title compound is obtained : MS (EI) 568 (M + H + ).
b. ) ((8)-3-Метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан4-илкарбамоил}-бутил)амидb. ) ((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 22Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3):): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 4Н), 3.0 (m, 1Н), 3.4 (d, 1H).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 22b, the title compound was obtained: 2 H NMR (CDCl 3):? Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.4 (d, 1H).
3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.0-7.9 (m, 12H),3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.0-7.9 (m, 12H),
8.7 (m, 1H), 9.5 (m, 1H): MS(EI): 566 (M+H+, 100%).8.7 (m, 1H), 9.5 (m, 1H): MS (EI): 566 (M + H + , 100%).
Пример 23Example 23
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lбензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-шткарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-carbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa. ) 1H-Indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва процедурата от Пример 2j с това изключение, че се използва съединението от Пример 14Ь и нафтоената киселина се замества с 1Н-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 527 (М+Н+).Following the procedure of Example 2j with the exception that using the compound of Example 14b and replacing the naphthoic acid with 1H-indole-2-carboxylic acid, the title compound was obtained: MS (EI) 527 (M + H) + ).
b. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидb. ) 1H-Indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
128128
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 23Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, IH), 3.5 (dd, IH), 3.9 (m, Ш),Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 23b, the title compound was obtained: ] H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.9 (m, 1H),
4.5 (dd, 2H), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.2-7.6 (m, 10H). 9.5 (b, IH); MS(EI): 525 (M+H+, 10%).4.5 (dd, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 10H). 9.5 (b, 1H); MS (EI): 525 (M + H & lt ; + & gt ; , 10%).
Пример 24Example 24
Получаване__на__бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1бензенсулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидa. ) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва процедурата от Пример 23а с това изключение, че 1Н-индол-2-карбоксилна киселина се замества с бензофуран-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 528 (М+Н+).Following the procedure of Example 23a with the exception that 1H-indole-2-carboxylic acid is replaced by benzofuran-2carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 528 (M + H + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бензенсулфонил-3оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 24Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (m, IH), 3.5 (d, IH), 4.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 24b, the title compound was obtained: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.2-7.2 (m, 10H).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 10H).
Пример 25Example 25
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl) amide
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-{3-хидрокси1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)амидa.) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-hydroxy- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl) amide
129129
Като се следва процедурата от Пример 20е с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 569 (М+Н+).Following the procedure of Example 20f with the exception that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 569 (M + H + ).
Ь.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидB.) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2 (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} - butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 25Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (т, 5Н), 3.0 (т, 1Н). 3.3 (т, 1Н),Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 25b the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 5H), 3.0 (m, 1H). 3.3 (t, 1H),
3.5 (т, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 5.2 (т, IH), 7.2-7.7 (т, 14Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 567 (М+Н+, 100%).3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.7 (m, 14H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 567 (M + H + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 656 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 656 (M + H + , 100%).
Пример_26Example_26
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-1-фенетил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]амидPreparation of 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
Като се следват процедурите от Примери 20c-f с това изключение, че 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2карбалдехида от Пример 20с се замества с фенилацеталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (т, 1Н), 2.6 (т,4Н), 2.7 (т, 6Н), 3.0 (т, 1Н), 3.3 (dd, 1Н), 3.5 (q, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 4.2 (т, 2Н),Following the procedures of Examples 20c-f except that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carbaldehyde of Example 20c except substituting phenylacetaldehyde, the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (t, 1H), 2.6 (t, 4H), 2.7 (t, 6H) , 3.0 (t, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.5 (q, 1H), 3.7 (t, 4H), 4.2 (t, 2H),
4.7 (т,1Н), 5.0 (т, IH), 7.2-7.2 (т, ИН); MS(EI): 619 (М+Н+, 80%).4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H); MS (EI): 619 (M + H + , 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 619The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 619
130 (М + Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 619 (М+Н+, 100%).130 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 619 (M + H + , 100%).
Пример 27Example 27
Получаване на нафтилен-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3оксо-1-фенетил-ячепан-4-илкярбамоил)-бутил]амидPreparation of naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-stained-4-ylcarbamoyl) -butyl] amide
Като се следват процедурите от Примери 2h-k с това изключение, че бензалдехида от Пример 2h се замества с фенил ацеталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (m, IH), 2.7 (m, 4H), 3.0 (m, IH), 3.7 (d, IH), 3.5 (q, IH), 4.7 (m, IH), 5.1 (m, IH), 6.9-7.2 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 4H) 8.4 (m, IH); MS(EI): 500 (M+H+, 100%).Following the procedures of Examples 2h-k with the exception that the benzaldehyde of Example 2h is replaced by phenyl acetaldehyde, the title compound is obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5- 2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.5 (q, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.9-7.2 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 4H) 8.4 (m, 1H); MS (EI): 500 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 28Example 28
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [З-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Примери 14а-Ь с това изключение, че бензенсулфонилхлорида от Пример 14а се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 385 (М+Н+).Following the procedure of Examples 14a-b with the exception that the benzenesulfonyl chloride of Example 14a is replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (EI) 385 (M + H + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид от Пример 28а (0.15 g) в дихлорометан се прибавят TEA (0.11 mL), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) и бензофуран-2-карбоксилна киселина (58 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:To a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 28a (0.15 g) in dichloromethane was added TEA (0.11 mL), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) and benzofuran-2-carboxylic acid (58 mg). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography (5% methanol:
131 етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 529 (М+Н+).131 ethyl acetate) gave the title compound: MS (EI) 529 (M + H + ).
с.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидc.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 28Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (ш, 1Н), 3.7 (dd, 1Н), 4.0 (ш, 1Н),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 28b, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.7 (w, 1H), 3.7 (dd, 1H), 4.0 (w, 1H),
4.7 (m, 2Н), 5.0 (m, 1Н), 7.2-7.3 (т, ЗН), 7.4 (т, 4Н), 7.6 (т, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 527 (М+Н+, 40%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (t, 3H), 7.4 (t, 4H), 7.6 (t, 1H), 8.0 (t, 2H), 8.7 (t, 1H) ; MS (EI): 527 (M + H + , 40%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ХН NMR: δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.7 (d, 1H); 4.0 (d, 1H),The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; X H NMR: δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (d, 1H); 4.0 (d, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 527 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; NMR: δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н),4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H) ; MS (EI): 527 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; NMR: δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H),
2.2 (т, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.7 (d, 1Н); 4.0 (d, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 7.2-7.3 (т, ЗН), 7.4 (т, 4Н), 7.6 (т, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 527 (М+Н+, 100%).2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (d, 1H); 4.0 (d, 1H), 4.7 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 7.2-7.3 (t, 3H), 7.4 (t, 4H), 7.6 (t, 1H), 8.0 (t, 2H) , 8.7 (m, 1H); MS (EI): 527 (M + H + , 100%).
Пример 29Example 29
Получаване на нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) Нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa.) Naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 539 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced with 2-naphthoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 539 (M + H + ).
132132
b.) Нафтилен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb.) Naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 29а, се получава 1 съединението, посочено в заглавието: Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (dd, 1H), 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 29a, the title compound was obtained: H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m, 6H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H); MS(EI): 537 (M+H+, 50%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m, 6H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H) ; MS (EI): 537 (M + H & lt ; + & gt ; , 50%).
,Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+Н+, 100%)., The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 537 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 537 (M + H + , 100%).
Пример 30Example 30
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4- ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 28а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 658 (М+Н+).Following the procedure of Example 13c with the exception of using the compound of Example 28a, the title compound was obtained: MS (EI) 658 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 29а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.5 (m, 4Н), 3.7 (m, 6Н),Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 29a, the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 3.7 (m, 6H) ,
4.1 (m, 1Н), 4.5 (m, 2Н), 4.7 (m, 2Н), 5.0 (m, 1Н), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.44.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.4
133 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, Ш), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 656 (M+H+, 100%).133 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 656 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 656 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 656 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 656 (M + H + , 100%).
Пример 31Example 31
Получаване__на 4-((8)-4-метил-2-([(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбонил]-амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1карбоксилна киселина трет-бутил естерPreparation of 4 - ((S) -4-methyl-2 - ([(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane-1carboxyl acid tert-butyl ester
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина трет-бутилестерa. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример If (0.89 g) в етилацетат:метанол (30 mL от смес 2:1) се прибавя 10% Pd/C и балон с водороден газ. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се филтрува и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.57 g).To a solution of the compound of Example If (0.89 g) in ethyl acetate: methanol (30 mL of 2: 1 mixture) was added 10% Pd / C and a hydrogen gas balloon. The reaction mixture was stirred until completion of the reaction according to TLC analysis and then filtered and concentrated to give the title compound (0.57 g).
b. ) 4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2- карбонил ] -амино)} -пентаноил амино) -3-хидрокси-азепан-1 карбоксилна киселина трет-бутилестерb. ) 4 - ((S) -4-Methyl-2 - {[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] -amino)} -pentanoyl amino) -3-hydroxy- azepan-1 carboxylic acid tert-butyl ester
Като се следва процедурата от Пример 13с с това изключение, че се използва съединението от Пример 31а, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedure of Example 13c with the exception of using the compound of Example 31a, the title compound was obtained.
c. ) 4-((8)-4-Метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2- карбонил]-амино}-пентаноиламино)-3-оксо-азепан-1-карбоксилна киселина трет- бутил естерc. ) 4 - ((S) -4-Methyl-2 - {[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane- 1-carboxylic acid tert-butyl ester
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 31Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 31b, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5 (m, 9Н), 1.7 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 5Н), 2.7 (m, 2Н), 3.56H), 1.5 (m, 9H), 1.7 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.5
134 (m, IH). 3.8 (m, 4H), 4.1 (m, 3H), 4.2 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH),134 (m, 1H). 3.8 (m, 4H), 4.1 (m, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H),
7.2-7.3 (m, 5H); MS(EI): 615 (M+H+, 100%).7.2-7.3 (m, 5H); MS (EI): 615 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример_32Example_32
Получаване на 4-((8)-4-метил-2-{[(5-(2-морфолино-4-ил-етокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-(3-оксо-азепан-4Към разтвор на съединението от Пример 31с в тетрахидрофуран (5 mL) се прибавя IM НС1 в етер (5 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 4Н), 3.2 (dd, ЗН), 3.7 (m, 6Н), 4.0 (m, ЗН), 4.5 (m, 2Н), 5.0 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 6H); MS(EI): 515 (M+H+, 100%).Preparation of 4 - ((S) -4-methyl-2 - {[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3 -oxo-azepan-4 To a solution of the compound of Example 31c in tetrahydrofuran (5 mL) was added IM HCl in ether (5 mL) The reaction mixture was stirred overnight and then concentrated to give the compound indicated in title: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 3.2 (dd, 3H), 3.7 ( m, 6H), 4.0 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H); MS (EI): 515 (M + H + , 100%) .
Получаване на 4-метил-пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин2-ил-фенил-апетил]-азепан-4-ил}-амидPreparation of 4-methyl-pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin2-yl-phenyl-apetyl] -azepan-4-yl} -amide
a. ) 3-Хидрокси-4-(4-метил-пентаноиламино)-азепан-1-карбоксилна киселина трет-бутил естерa. 3-Hydroxy-4- (4-methyl-pentanoylamino) -azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Като се следва процедурата от Пример If с това изключение, че Cbz-левцин се замества с 4-метилпентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 329 (М+Н+).Following the procedure of Example If with the exception that Cbz-leucine is replaced by 4-methylpentanoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 329 (M + H + ).
b. ) 4-Метил пентанова киселина (3-хидрокси-азепан-4-ил)-амидb. ) 4-Methyl pentanoic acid (3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide
Към разтвор на съединението от Пример 33а (200 mg) в метанол (5 mL) се прибавя 4М НС1 диоксан (5 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (132 mg): MS(EI) 229 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 33a (200 mg) in methanol (5 mL) was added 4M HCl dioxane (5 mL). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete and then concentrated to give the title compound (132 mg): MS (EI) 229 (M + H + ).
c. ) 4-Метил-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил-ацетил]-азепан-4-ил}-амидc. ) 4-Methyl-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl-acetyl] -azepan-4-yl} -amide
135135
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че се използва съединението от Пример ЗЗЬ, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 424 (М+Н+).Following the procedure of Example 9a with the exception that the compound of Example 3b was used, the title compound was obtained: MS (EI) 424 (M + H + ).
d.) 4-Метил-пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил-ацетил]-азепан-4-ил}-амидd.) 4-Methyl-pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl-acetyl] -azepan-4-yl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример ЗЗс, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13) δ 1.0 (m, 6Н),Following the procedure of Example 1 with the exception that the compound of Example 3 3c was used, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3 ) δ 1.0 (m, 6H),
1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 3.5 (ш, 1Н), 3.7 (m, 2Н), 4.1 (т, ЗН), 4.6 (т, 1Н), 5.3 (т, 1Н), 7.2-8.0 (т, 7Н), 8.7 (т, 1Н); MS(EI): 422 (М+Н+, 100%).1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.5 (w, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (t, 3H) , 4.6 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 7H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 422 (M + H + , 100%).
Пример 34Example 34
Получаване на ((8)-3-метил-1 -{З-оксо-1 -[2-(3-пиридин-2-ил-фени.п)апетил]-азепан-4-и.тткарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метилкарбамова киселина трет-бутилестерPreparation of ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) appetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene-2-methylcarbamic acid tert-butyl ester
a. ) (8)-4-Метил-2-[нафтален-2-илметил)-амино]-пентанова киселина метилестерa. ) (S) -4-Methyl-2- [naphthalen-2-ylmethyl) -amino] -pentanoic acid methyl ester
Към разтвор на левцинметилестер хидрохлорид (0.5 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.9 mL), 2-нафталдехид (0.43 g) и натриев триацетоксиборохидрид (0.87 g). Сместа се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% етилацетат:дихлорометан) дават 0.4 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 286 (М+Н+).To a solution of leucinmethyl ester hydrochloride (0.5 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.9 mL), 2-naphthaldehyde (0.43 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.87 g). The mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography (5% ethyl acetate: dichloromethane) afforded 0.4 g of the title compound: MS (EI) 286 (M + H + ).
b. ) (8)-2-(тре/?1-Бутоксикарбонил-нафтален-2-илметил-амино)-4метилпентанова киселина метилестерb. (S) -2- (tert-1-Butoxycarbonyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoic acid methyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 34а (0.35 g) в дихлорометан се прибавя ди-mpem-бутилдикарбонат (0.29 g). След 2 часа при стайна температура се прибавя триетиламин и реакционната смес се загрява до кипене. След завършване на реакцията реакционната смес се концентрира и остатъкът сеTo a solution of the compound of Example 34a (0.35 g) in dichloromethane was added dimethylbutyl dicarbonate (0.29 g). After 2 hours at room temperature, triethylamine was added and the reaction mixture was heated to reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated and the residue was concentrated
136 пречиства посредством колонна хроматография (50% хексан: дихлорометан), при което се получават 0.17 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 386 (М+Н+).136 was purified by column chromatography (50% hexane: dichloromethane) to give 0.17 g of the title compound: MS (EI) 386 (M + H + ).
c. ) (8)-2-(трет-Бутоксикарбонил-нафтален-2-илметил-амино)-4метил пентанова киселинаc. (S) -2- (tert-Butoxycarbonyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) -4-methyl pentanoic acid
Към разтвор на съединението от Пример 34b (0.17 g) в тетрахидрофуран:метанол (15 mL от разтвор 2:1) се прибавя LiOH (0.019 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието.To a solution of the compound of Example 34b (0.17 g) in tetrahydrofuran: methanol (15 mL of a 2: 1 solution) was added LiOH (0.019 g). The reaction mixture was stirred overnight and then concentrated to give the title compound.
d. ) 4-[(8)-тре/71-Бутоксикарбонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4метил -пентаноил амино] -3-хидрокси-азепан-1 -карбоксилна киселина, бензилестерd. ) 4 - [(S) -Tre / 71-Butoxycarbonyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoyl amino] -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2е (0.11 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.08 g), HOBt (0.06 g) и киселината от Пример 34с. След завършване на прибавянето реакционната смес се обработва и хроматографира (5% метанол:дихлорометан) до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.18 g): MS(EI) 618 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2e (0.11 g) in dichloromethane was added EDC (0.08 g), HOBt (0.06 g) and the acid of Example 34c. Upon completion of the addition, the reaction mixture was treated and chromatographed (5% methanol: dichloromethane) to give the title compound (0.18 g): MS (EI) 618 (M + H + ).
e. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]нафтилен-2-илметил карбамова киселина трет-бутилестерe. ) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] naphthylen-2-ylmethyl carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 34d (0.17 g) в етилацетагметанол (20:10 mL) се прибавя 10% Pd/C. Прикрепва се балон с водород и реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.10 g): MS(EI) 484 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 34d (0.17 g) in ethyl acetate-methanol (20:10 mL) was added 10% Pd / C. A hydrogen balloon was attached and the reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material. The reaction mixture was filtered and concentrated to give the title compound (0.10 g): MS (EI) 484 (M + H + ).
f. ) ((8)-3-Метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метил-карбамова киселина mpem-бутил естерf. ) ((S) -3-Methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene-2- methyl-carbamic acid mpem-butyl ester
137137
Като се следва процедурата от Пример 9а с това изключение, че се използва съединението от Пример 34е, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 679 (М+Н+).Following the procedure of Example 9a with the exception of using the compound of Example 34f, the title compound was obtained: MS (EI) 679 (M + H + ).
g.) ((8)-3-Метил-1-{ 3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-нафтилен-2-метил-карбамова киселина трет-бутил естерg.) ((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene- 2-methyl-carbamic acid tert-butyl ester
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 34f, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 34f, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.2 (m, 16Н), 2.7 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.7 (m, 3H), 4.0 (m, IH),6H), 1.5-2.2 (m, 16H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 16H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 677 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 16H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 677 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 35Example 35
Получаване на (8)-4-метил-2-((нафтилен-2-илметил)-амино]~ пентенова киселина {3-оксо-1 -(2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-аттетил]Към разтвор на съединението от Пример 34g (20 mg) в тетрахидрофуран се прибавя IM НС1 в етер. Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, IH), 3.5 (m, 5Н), 4.0 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, IH), 7.28.0 (m, 16H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 577 (M+H+, 100%).Preparation of (S) -4-Methyl-2 - ((naphthylen-2-ylmethyl) -amino] ~ pentanoic acid {3-oxo-1- (2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -etethyl] To a solution of the compound of Example 34g (20 mg) in tetrahydrofuran was added IM HCl in ether The reaction mixture was stirred until complete depletion of the starting material and then concentrated to give the title compound: T H NMR (CDC1 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 5H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m , 2H), 4.4 (m, 1H), 7.28.0 (m, 16H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 577 (M + H + , 100%).
Пример 36Example 36
Получаване на 4-(2-(2-{(8)-3-метил-1-(3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5илокси)-ети.п]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутил естерPreparation of 4- (2- (2 - {(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) -ethyl n-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
а.)a.)
4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил) азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер4- [2- (2 - {(S) -3-Methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) ethyl ] -Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
138138
Към разтвор на съединението от Пример 28а (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), триетиламин (0.11 mL) и 4-[2-(2-карбокси-бензофуран-5-илокси)-етил]-пиперазин1-карбоксилна киселина трет-бутллестер. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (10% метанол:етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.10 g): MS(EI) 757 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 28a (0.15 g) in dichloromethane was added EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), triethylamine (0.11 mL) and 4- [2- (2-carboxy-benzofuran-5-yloxy) - ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butler. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (10% methanol: ethyl acetate) afforded the title compound (0.10 g): MS (EI) 757 (M + H + ).
b.) 4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)-етил]пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестерb.) 4- [2- (2 - {(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-5 -yloxy) -ethyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 36а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 36a, the title compound was obtained: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 14Н), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 4H),6H), 1.5-2.1 (m, 14H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.5 (m, 4H),
3.7 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.6 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 755 (M+H+, 100%).3.7 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.6 (m, 6H), 8.0 (m, 2H) , 8.7 (m, 1H); MS (EI): 755 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 37Example 37
Получаване на 5-(2-пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}-амидPreparation of 5- (2-piperizin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-butyl} -amide
Съединението от Пример 36Ь (0.02 g) се разтваря в 4М НС1 в диоксан. Реакционната смес се разбърква до пълно разтваряне и след това се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-1.7 (m, 7Н), 2.7 (m, 2Н), 3.3 (m, 2Н), 3.5 (m, 1Н). 3.8 (m, 5H), 4.1 (m, 3H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H): MS(EI): 655 (M+H+, 100%).The compound of Example 36b (0.02 g) was dissolved in 4M HCl in dioxane. The reaction mixture was stirred until complete dissolution and then concentrated to give the title compound: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-1.7 (m, 7H), 2.7 ( m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 1H). 3.8 (m, 5H), 4.1 (m, 3H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 8.0 (m, 2H) , 8.7 (m, 1H): MS (EI): 655 (M + H + , 100%).
Получаване на 5-(2-пиклохексип-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4139 илкарбамоил]-бутил}амипPreparation of 5- (2-cyclohexy-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4139 ylcarbamoyl] - butyl} amip
a. ) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. ) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide
Към разтвор на съединението от Пример 28а (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), триетиламин (0.11 mL) и 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран карбоксилна киселина (0.01 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (100% етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.15 g): MS(EI) 655 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 28a (0.15 g) in dichloromethane was added EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), triethylamine (0.11 mL) and 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran carboxylic acid (0.01 g). . The reaction mixture was stirred until the reaction was complete according to TLC analysis. Workup and column chromatography (100% ethyl acetate) gave the title compound (0.15 g): MS (EI) 655 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb. ) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 38а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 653 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 38a, the title compound was obtained: MS (EI) 653 (M + H + ).
Пример 39Example 39
Получаване на 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидPreparation of 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
а.) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан4-ил-карбамоил}-бутил)амидa.) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ) ethyl] -azepan4-yl-carbamoyl} -butyl) amide
Към разтвор на съединението от Пример 20d (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), триетиламин (0.14 mL) и 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран карбоксилна киселина (0.09 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колоннатаTo a solution of the compound of Example 20d (0.15 g) in dichloromethane was added EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), triethylamine (0.14 mL) and 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran carboxylic acid (0.09 g) . The reaction mixture was stirred until the reaction was complete according to TLC analysis. Processing and the column
140 хроматография (100% етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.10 g): MS(EI) 695 (М+Н+).140 chromatography (100% ethyl acetate) afforded the title compound (0.10 g): MS (EI) 695 (M + H + ).
b.) 5-(2-Циклохексил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)етил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)амидb.) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Като се следва процедурата от Пример И с това изключение, че се използва съединението от Пример 39а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example I, with the exception of using the compound of Example 39a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 18Н), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, ЗН), 3.2 (m, IH), 3.5 (m, IH).6H), 1.5-2.1 (m, 18H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.5 (m, 1H).
3.9 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.2-7.3 (m, 13H), 8.7 (m, IH):3.9 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 13H), 8.7 (m, 1H):
MS(EI): 693 (M+H+, 100%).MS (EI): 693 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 40Example 40
Получаване на 4-[2-(2-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(3-пиридин-2-илфенил)-етил [азепан-4-илкарбамошт]-бутилкарбамоил}-бензофуран5-илокси)-етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трета) 4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-хидрокси-1-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил [азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутил естерPreparation of 4- [2- (2 - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (3-pyridin-2-ylphenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} - benzofuran5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid third) 4- [2- (2 - {(S) -3-Methyl-1- [3-hydroxy-1- (3-pyridin-2-yl) -phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 20d (0.15 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), триетиламин (0.14 mL) и 4-[2-(2-карбокси-бензофуран-5-илокси)-етил]-пиперазин1-карбоксилна киселина трет-бутилестер (0.12 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.09 g): MS(EI) 797 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 20d (0.15 g) in dichloromethane was added EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), triethylamine (0.14 mL) and 4- [2- (2-carboxy-benzofuran-5-yloxy) - ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.12 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete according to TLC analysis. Workup and column chromatography (10% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.09 g): MS (EI) 797 (M + H + ).
b.) 4-[2-(2-{(8)-3-Метил-1-[3-оксо-1-(3-пиридин-2-ил-фенил)-етил [азепан-4-илкарбамоил]-бутилкарбамоил}-бензофуран-5-илокси)етил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестерb.) 4- [2- (2 - {(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl] - butylcarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
141141
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 40а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 795.9 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 40a, the title compound was obtained: MS (EI) 795.9 (M + H + ).
Пример 41Example 41
Получаване на 5-(2-пиперизин-1-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1 -{З-оксо-1 -[2-(3-пиридин-2-илфенил)етил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидPreparation of 5- (2-piperizin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-ylphenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример 37 с това изключение, че се използва съединението от Пример 40Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: JH NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 3.4-3.6 (m, 19Н), 4.5 (m, Ш), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH, 7.2 (m, IH), 7.4 (m, IH), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, IH), 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, IH), 8.7 (m, IH); MS(EI): 695 (M+H+, 70%).Following the procedure of Example 37 with the exception of using the compound of Example 40b, the title compound was obtained: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 19H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H, 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H) ), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 695 (M + H + , 70%).
Пример 42Example 42
Получаване на (8)4-метил-2-(метил-нафтален-2-илметиламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-ил]-амидPreparation of (S) 4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethylamino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) 4-[(8)-2-(трет-Бутоксикарбонил-метил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-хидрокси-азепан- 1-карбоксилна киселина, бензилестерa. ) 4 - [(S) -2- (tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino) -4-methylpentanoylamino] -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример. 2е (0.35 g) в дихлорометан се прибавят 1Ч-метил-М-Вос-левцин (0.36 g), HOBt (0.2 g) и EDC (0.28 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават 0.6 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 492 (М+Н+).To a solution of the compound of Example. 2e (0.35 g) in dichloromethane was added N-methyl-N-Boc-leucine (0.36 g), HOBt (0.2 g) and EDC (0.28 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) afforded 0.6 g of the title compound: MS (EI) 492 (M + H + ).
b. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-метилкарбамова киселина mpem-бутилестерb. ) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -methylcarbamic acid pem-butyl ester
142142
Към разтвор на съединението от Пример 42а (0.6 g) в метанол:етилацетат (10:20 mL) се прибавя 10% Pd/C и се прикрепва балон с водород. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се филтрува и се концентрира до получаване на 0.50 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 358 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 42a (0.6 g) in methanol: ethyl acetate (10:20 mL) was added 10% Pd / C and a hydrogen balloon was attached. The reaction mixture was stirred overnight and then filtered and concentrated to give 0.50 g of the title compound: MS (EI) 358 (M + H + ).
c. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-метил-карбамова киселина третбутилестерc. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -methyl-carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 42Ь (0.2 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.16 mL) и 2пиридинсулфонилхлорид (0.15 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.23 g): MS(EI) 499 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 42b (0.2 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.16 mL) and 2-pyridinesulfonyl chloride (0.15 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) afforded the title compound (0.23 g): MS (EI) 499 (M + H + ).
d. ) (8)-4-Метил-2-метиламино-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(2пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидd. ) (S) -4-Methyl-2-methylamino-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (2-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 42с (0.23 g) в метанол (3.0 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (3.0 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Концентрирането дава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 399 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 42c (0.23 g) in methanol (3.0 mL) was added 4M HCl in dioxane (3.0 mL). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Concentration gave the title compound: MS (EI) 399 (M + H + ).
e. ) (8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидe. ) (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 42d (0.05 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.07 mL), 2-нафталдехид (0.05 g) и натриев триацетоксиборохидрид (0.11 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.03 g): MS(EI) 539 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 42d (0.05 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.07 mL), 2-naphthaldehyde (0.05 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.11 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol ethyl acetate) gave the title compound (0.03 g): MS (EI) 539 (M + H + ).
143143
f.) (8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина [3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидf.) (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 42е, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 2.6 (m, IH), 3.3 (m, IH), 3.7 (m, 2H),Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 42f, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 5H), 2.6 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 2H),
4.1 (m, IH), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 10H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 537 (M+H+, 100%).4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 10H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 537 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 43Example 43
Получаване на (8)-4-метил-2-(метил-нафтален-2-илметштамино)пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)ацетил]-азепан-4-ил}-амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmetstamino) pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) acetyl] -azepan-4 -or} -amide
a. ) ((8)-1-{3-Хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4илкарбамоил}-3-метил-бутил)-метил-карбамова киселина третбутилестерa. ) ((S) -1- {3-Hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl) -methyl-carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 42b (0.25 g) се прибавят 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (0.16 g), HOBt (0.12 g) и EDC (0.15 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.24 g): MS(EI) 553 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 42b (0.25 g) was added 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid (0.16 g), HOBt (0.12 g) and EDC (0.15 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) afforded the title compound (0.24 g): MS (EI) 553 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-метиламино-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[2(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-ил}-амидb. ) (S) -4-Methyl-2-methylamino-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [2 (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-yl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 42d с това изключение, че се използва съединението от Пример 43а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 453 (М+Н+).Following the procedure of Example 42d with the exception that using the compound of Example 43a, the title compound was obtained: MS (EI) 453 (M + H + ).
c. ) (8)-4-Метил-2-(метил-нафтален-2-илметил-амино)пентанова киселина {3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-ил} амидc. ) (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane -4-yl} amide
144144
Като се следват процедурите от Примери 42e-f с това изключение, че се използва съединението от Пример 43Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 3.0 (m, IH), 3.5 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 15H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 591 (M+H+, 100%).Following the procedures of Examples 42e-f except substituting the compound of Example 43b, the product of the title:] H NMR (CDC1 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m , 5H), 2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 15H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 591 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 44Example 44
Получаване на 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина метил ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин2-ил-фенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидPreparation of 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid methyl ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
a. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина метил ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидa. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid methyl ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-) ylphenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Към разтвор на съединението от Пример 43Ь (0.1 g) в дихлорометан се прибавят 5-(2-морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.06 g), HOBt (0.026 g), TEA (0.07 mL) и EDC (0.04 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и хроматографията (20% метанол:етилацетат) дават съединението, посочено в заглавието (0.07 g): MS(EI) 726 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 43b (0.1 g) in dichloromethane was added 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid (0.06 g), HOBt (0.026 g), TEA (0.07 mL). and EDC (0.04 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and chromatography (20% methanol: ethyl acetate) afforded the title compound (0.07 g): MS (EI) 726 (M + H + ).
b. ) 5-(2-Морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина метил ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)амидb. 5- (2-Morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid methyl ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-) ylphenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 44а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 2.7 (m, 4Н), 2.8 (m, 2Н), 2.9 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 44a, the title compound was obtained: ] H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H ), 2.2 (m, 5H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 1H),
3.5 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 12H), 8.5 (m, IH); MS(EI): 724 (M+H+, 100%).3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 12H) , 8.5 (m, 1H); MS (EI): 724 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
145145
Пример 45Example 45
Получаване ня Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-Preparation Benzofuran-2-carboxylic acid methyl {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидa. ) Benzofuran-2-carboxylic acid methyl {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 42d (0.1 g) в дихлорометан се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.04 g), TEA (излишък), HOBt (0.03 g) и EDC (0.04 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (0.04 g): MS(EI) 542.9 (М+Н+).Benzofuran-2-carboxylic acid (0.04 g), TEA (excess), HOBt (0.03 g) and EDC (0.04 g) were added to a solution of the compound of Example 42d (0.1 g) in dichloromethane. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.04 g): MS (EI) 542.9 (M + H + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина метил {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid methyl {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример И с това изключение, че се използва съединението от Пример 45а, се получава съединението, посочено в заглавието: 3Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example I, with the exception of using the compound of Example 45a, the title compound was obtained: 3 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 8Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H),6H), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H),
4.1 (m, 1H), 4.7 (m, Ш), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 541 (M+H+, 10%).4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 541 (M + H & lt ; + & gt ; , 10%).
Пример 46Example 46
Получаване___на___2,2,2-трифлуоро-1\[-((8)-3-метил-1-{З-оксо-1-(2-(3пиридин-2-ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-Мнафтилен-2-илметил-апетами,лPreparation of ___ of 2,2,2-trifluoro-1 H [- ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- (2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4- ylcarbamoyl} -butyl) -naphthalen-2-ylmethyl-appetite, l
а.) (8)-4-Метил-2-[нафтилен-2-илметил-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)амино]-пентанова киселина метилестерa.) (S) -4-Methyl-2- [naphthylen-2-ylmethyl- (2,2,2-trifluoro-acetyl) amino] -pentanoic acid methyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 34а (0.5 g) в дихлорометан се прибавя калиев карбонат (каталитичноTo a solution of the compound of Example 34a (0.5 g) in dichloromethane was added potassium carbonate (catalytic
146 количество) и трифлуорооцетна киселина (0.44 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това се концентрира и се хроматографира (20% етилацетат:хексан), при което се получава съединението, посочено в заглавието.146 trifluoroacetic acid (0.44 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated and chromatographed (20% ethyl acetate: hexane) to give the title compound.
Ь.) (8)-4-Метил-2-[нафтилен-2-илметил-(2,2,2-трифлуоро-ацетил)аминофпентанова киселина литиева солB.) (S) -4-Methyl-2- [naphthylen-2-ylmethyl- (2,2,2-trifluoro-acetyl) amino-pentanoic acid lithium salt
Към разтвор на съединението от Пример 46а (0.49 g) в тетрахидрофуран:вода (3 mL разтвор 2:1) се прибавя литиев хидроксид монохидрат (0.06 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.46 g): MS(EI) 366 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 46a (0.49 g) in tetrahydrofuran: water (3 mL of a 2: 1 solution) was added lithium hydroxide monohydrate (0.06 g). The reaction mixture was stirred overnight and then concentrated to give the title compound (0.46 g): MS (EI) 366 (M + H + ).
е.) 3-Хидрокси-4-{(8)-4-метил-2-[нафтилен-2-илметил-(2,2,2трифлуоро-ацетил)-амино]-пентаноиламино}-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерe.) 3-Hydroxy-4 - {(S) -4-methyl-2- [naphthylen-2-ylmethyl- (2,2,2trifluoro-acetyl) -amino] -pentanoylamino} -azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2е (0.29 g) в дихлорометан се прибавят EDC (0.24 g), HOBt (0.16 g) и съединението от Пример 46Ь (0.46 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол :етилацетат) дава съединението, посочено в заглавието (0.25 g): MS(EI) 614 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 2e (0.29 g) in dichloromethane was added EDC (0.24 g), HOBt (0.16 g) and the compound of Example 46b (0.46 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) afforded the title compound (0.25 g): MS (EI) 614 (M + H + ).
d. ) 2,2,2-Трифлуоро-1Ч-[(8)-1-(3-хидрокси-азепан-илкарбамоил)-3- метил-бутил]-М-нафтален-2-илметил-ацетамидd. ) 2,2,2-Trifluoro-N - [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -N-naphthalen-2-ylmethyl-acetamide
Като се следва процедурата от Пример 42Ь с това изключение, че се използва съединението от Пример 46с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 480 (М+Н+).Following the procedure of Example 42b with the exception that the compound of Example 46c was used, the title compound was obtained: MS (EI) 480 (M + H + ).
e. ) 2,2,2-Трифлуоро-М-((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[2-(3-пиридин-2ил-фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-1Ч-нафтилен-2илметил-ацетамидe. ) 2,2,2-Trifluoro-N - ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl } -butyl) -1H-naphthylen-2ylmethyl-acetamide
147147
Като се следва процедурата от Пример 43а с това изключение, че се използва съединението от Пример 46d, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 675 (М+Н+).Following the procedure of Example 43a with the exception of using the compound of Example 46d, the title compound was obtained: MS (EI) 675 (M + H + ).
f.) 2,2,2-Трифлуоро-М-((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[2-(3-пиридин-2-ил- фенил)-ацетил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-1Ч-нафтилен-2илметил-ацетамидf.) 2,2,2-Trifluoro-N - ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane -4-ylcarbamoyl} -butyl) -1H-naphthylen-2ylmethyl-acetamide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 46е, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 46e, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H),
4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 14H), 8.7 (m, 1H): MS(EI): 673 (M+H+, 100%).4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 14H), 8.7 (m, 1H): MS (EI): 673 (M + H + , 100%).
Пример 47Example 47
Получаване на 4-[(8)-(метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)4-метил-пентаноиламино]-3-оксо-азепан-1 -карбоксилна киселина,Preparation of 4 - [(S) - (methanesulfonyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) 4-methyl-pentanoylamino] -3-oxo-azepane-1-carboxylic acid,
пентанова киселина метилестерpentanoic acid methyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 34а (0.5 g) в дихлорометан се прибавят триетиламин (0.36 mL) и метансулфонилхлорид (0.16 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията. Обработването и хроматографията (20% етилацетат:хексани) дава съединението, посочено в заглавието (0.24 g).To a solution of the compound of Example 34a (0.5 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.36 mL) and methanesulfonyl chloride (0.16 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete. Treatment and chromatography (20% ethyl acetate: hexanes) gave the title compound (0.24 g).
b.) (8)-2-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентанова киселина, литиева солb.) (S) -2- (Methanesulfonyl-naphthylen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoic acid, lithium salt
Като се следва процедурата от Пример 46Ь с това изключение, че се използва съединението от Пример 47а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 348 (М+Н+).Following the procedure of Example 46b with the exception that using the compound of Example 47a, the title compound was obtained: MS (EI) 348 (M + H + ).
148148
c. ) 4-[(8)-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерc. ) 4 - [(S) - (Methanesulfonyl-naphthylen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoylamino] -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Като се следва процедурата от Пример 46с с това изключение, че се използва съединението от Пример 47Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 596 (М+Н+).Following the procedure of Example 46c with the exception of using the compound of Example 47b, the title compound was obtained: MS (EI) 596 (M + H + ).
d. ) 4-[(8)-(Метансулфонил-нафтилен-2-илметил-амино)-4-метилпентаноиламино]-3-оксо-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерd. ) 4 - [(S) - (Methanesulfonyl-naphthylen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoylamino] -3-oxo-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 47с, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception that the compound of Example 47c was used, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 5Н), 3.0 (m, 1Н), 3.5 (m, 1Н), 4.1 (m, 1H),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 4.1 (m, 1H),
4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 3H), 7.2-8.0 (m, 13H); MS(EI): 596 (M+3H+, 100%).4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 3H), 7.2-8.0 (m, 13H); MS (EI): 596 (M + 3H < + & gt ; , 100%).
Пример 48Example 48
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
b. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 48а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 48a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m,
149149
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.1 (m, IH),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.0-7.2 (m, IH), 7.3 (m, IH), 7.5 (m, IH), 7.7 (m, IH), 7.8 (m, 3H), 8.1 (m, IH), 8.3 (m, 2H), 8.7 (m, 2H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 3H) , 8.1 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.7 (m, 2H); MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%).
Пример 49Example 49
Получаване на хино.пин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пирипин-2-сулфонил)-азепан-4-и.тткарбамоил]-бутил}амидPreparation of quino.-pin-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] carbamoyl] -butyl} amide
a. ) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-8карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-8-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
b. ) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 49а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 49a, the title compound was obtained: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, IH), 7.7 (m, 3H), 8.2 (m, IH), 8.6 (m, IH), 8.7 (m, IH), 8.9 (m, IH); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 50Example 50
Получаване на хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-су.пфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид а.) Хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide a.) Quinoline-6 -carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
150150
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-6карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-6-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
Ь.) Хинолин-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидB.) Quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 50а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, Ш), 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 50a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H) ,
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%).
Пример 51Example 51
Получаване на хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) Хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-4карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-4-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
b. ) Хинолин-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 51а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 51a, the title compound was obtained: 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
151151
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H) , 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%).
Пример 52Example 52
Получаване на хинолин-3-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил-бутил}амидPreparation of quinoline-3-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl-butyl} -amide
a. ) Хинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с хинолин-3карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-3-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
b. ) Хинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 52а, се получава съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 1Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 52a, the title compound was obtained: * H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 1H) , 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 8.1 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.3 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 8.1 (m, 1H). 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.3 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 538 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 538 (M + H + , 100%).
152152
Пример 53Example 53
Получаване на изохинолин-3-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) Изохинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с изохинолин3-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by isoquinoline 3-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
b. ) Изохинолин-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 53а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 53a, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.0 (m, IH). 7.5 (m, IH), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.7 (m, 3H), 9.2 (m, IH); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 1H). 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.7 (m, 3H), 9.2 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 54Example 54
Получаване на изохинолин-1-карбоксилна киселина {(Я)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of isoquinoline-1-carboxylic acid {(R) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) Изохинолин-1-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с изохинолин1-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced with isoquinoline-1-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 540 (M + H + ).
b. ) Изохинолин-1-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 54а, се получаваFollowing the procedure of Example li with the exception of using the compound of Example 54a,
153 съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),153 compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H) ),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7-8.0 (m, 6H), 8.7 (m, 3H), 9.5 (m, 1H); MS(EI): 538 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7-8.0 (m, 6H), 8.7 (m, 3H), 9.5 (m, 1H) ; MS (EI): 538 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 537 (М+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 537 (M + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 537 (M + , 100%).
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо_-1-(пиридин-2-_сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь е това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2карбоксилната киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 541 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b is the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2 carboxylic acid to give the title compound: MS (EI) 541 (M + H + ).
b. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 55а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (ш,Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 55a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (w,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.7 (т, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (t, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (t, 1H),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 7.0-7.2 (т, 2Н), 7.5 (т, 1Н), 7.7 (т, ЗН), 8.2 (т, 2Н), 8.3 (т, 1Н), 8.7 (т, 1Н), 9.5 (т, 1Н); MS(EI): 539 (М+Н+,4.7 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 7.0-7.2 (t, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (t, 3H), 8.2 (t, 2H), 8.3 (t, 1H) , 8.7 (m, 1H), 9.5 (m, 1H); MS (EI): 539 (M + H < + >,
30%).30%).
Пример 56Example 56
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]154Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] 154
a. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- (3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 545 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 545 (M + H + ).
b. ) Бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Benzo (b) thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 56а, се получава съединението, посочено в заглавието: 'Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 56a, the title compound was obtained: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 6.8-7.2 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 6H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 543 (M+H+, 60%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 6H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 543 (M + H & lt ; + & gt ; , 60%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m,lH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 543 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; 1.0 (m, 6Н),The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; T H NMR (CDC1 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, IH) , 3.8 (m, lH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 543 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; 1.0 (m, 6H),
1.5-2.2 (m, 6Н), 2.7 (ш, 1Н), 3.8 (m, 1Н), 4.1 (т, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.1 (т, IH), 7.4-8.0 (т, 8Н), 8.7 (т, IH); MS(EI): 543 (М+Н+, 100%).1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (w, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (t, 1H), 4.7 (t, 2H), 5.1 (t, 1H), 7.4-8.0 (t, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 543 (M + H + , 100%).
Пример 57Example 57
Получаване на__1,8-нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -(3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил ]бутил} амидPreparation of 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- (3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
а.) 1,8-Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) 1,8-Naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
155155
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 1,8нафтхиридин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 541 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1,8 naphthyridine-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 541 (M + H + ).
Ь.) 1,8-Нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1 - (пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил ]-бутил } амидB.) 1,8-Naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 57а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 57a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H) ,
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.5 (m, 2H), 9.2 (m, 1H); MS(EI); 539 (M+H+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.5 (m, 2H), 9.2 (m, 1H); MS (EI); 539 (M + H + , 100%).
Пример 58Example 58
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 1 Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. 1H-Indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 1Н-индол-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 528 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1H-indole-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 528 (M + H + ).
b. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1- (пири дин-2-сул фонил) -азепан-4-ил карбамоил ] -бутил } амидb. 1H-Indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 58а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception that the compound of Example 58a was used, the title compound was obtained: NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (t, 1H),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 6.8 (т, 1Н), 7.1 (т, 1Н), 7.3 (т, ЗН), 7.4 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.6 (т, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, 1Н), 9.4 (b, 1Н); MS(EI): 526 (М+Н+, 80%).4.7 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.3 (t, 3H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H), 9.4 (b, 1H); MS (EI): 526 (M + H + , 80%).
156156
Пример 59Example 59
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 559 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 559 (M + H + ).
b. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 59а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, 4H), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 59a, the title compound was obtained: ] H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H ), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 4H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 557 (M+H+, 70%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 557 (M + H & lt ; + & gt ; , 70%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.7 (т, 4Н), 4.0 (d, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.0 (d, 1Н), 7.0 (т, 4Н), 7.6 (т, ЗН), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (d, IH); MS(EI): 557 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 557 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; 2 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (t, 4H), 4.0 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (d, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (d, 1H); MS (EI): 557 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 557 (M + H + , 100%).
Пример 60Example 60
Получаване__на__5-бромо.-ф..уран-2-карбоксилна__киселина__{(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил]157Preparation of _5-bromo-fluoro-2-carboxylic acid {{(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] carbamoyl] 157
a. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-бромо-2фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 558 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-bromo-2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 558 (M + H + ).
b. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 60а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 60a, the title compound was obtained: R NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 6.5 (m, IH), 6.7 (m, IH), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, IH), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 555 (M+H+, 60%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 555 (M + H & lt ; + & gt ; , 60%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 555 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 555 (M + H + , 100%).
Пример 61Example 61
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of furan-2-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 479 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced with 2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 479 (M + H + ).
b. ) Фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1- (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
158158
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 61а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (ш, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.7 (т, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 61a, the title compound was obtained: ] H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (1H, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (t, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (t, 1H),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 6.5 (т, 1Н), 7.2 (т, ЗН), 7.5 (т, 2Н), 8.0 (т, 2Н), 8.7 (т, IH); MS(EI): 477 (М+Н+, 50%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 477 (M + H + , 50%).
Пример 62Example 62
Получаване на 5-нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(Я)-З-метил1 -[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of 5-nitro-furan-2-carboxylic acid {(R) -3-methyl1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) 5-Нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 5-Nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-нитро-2фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-nitro-2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 524 (M + H + ).
b. ) 5-Нитро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 5-Nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 62а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, Ш), 4.0 (m, Ш),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 62a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.2 (m, IH), 7.3 (m, IH), 7.5 (m, IH), 7.9 (m, 2H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 522 (M+H+, 80%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 522 (M + H & lt ; + & gt ; , 80%).
Пример 63Example 63
Получаване_на 5-(4-нитро-феншт)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
159159
a. ) 5-(4-Нитро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) 5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-(4нитрофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 600 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5- (4-nitrophenyl) -2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 600 (M + H + ).
b. ) 5-(4-Нитро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) 5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 63а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1Н), 4.0 (т, 1Н),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 63a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (t, 1H),
4.7 (т, 2Н), 5.0 (т, 1Н), 6.9 (т, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.5 (т, 2Н), 7.9-8.0 (т, 4Н), 8.5 (т, 1Н), 8.6 (т, IH); MS(EI): 598 (М+Н+, 80%).4.7 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.9-8.0 (t, 4H), 8.5 (t, 1H) , 8.6 (t, 1H); MS (EI): 598 (M + H + , 80%).
Пример 64Example 64
Получаване на__5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина___{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил]-бутил } амидPreparation of 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ___ {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl carbamoyl] -butyl } amide
a. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил]-бутил } амидa. ) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl carbamoyl] -butyl } amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5-[3(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 623 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5- [3 (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 623 ( M + H + ).
b. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb. ) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
160160
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 64а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 64a, the title compound was obtained: Ή NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 4H) 8.7 (m, IH); MS(EI): 621 (M+H+, 80%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 4H) 8.7 (m, 1H); MS (EI): 621 (M + H & lt ; + & gt ; , 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 621 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 621 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 621 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 621 (M + H + , 100%).
Пример 65Example 65
Получаване на тетрахидро-фуран-2-карбокси.пна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 483 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 483 (M + H + ).
b. ) Тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 65 а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 12Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (ш, ЗН), 4.0 (т, 1Н), 4.5 (т, 2Н),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 65 a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 12H ), 2.7 (m, 1H), 3.8 (w, 3H), 4.0 (t, 1H), 4.5 (t, 2H),
4.8 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.0 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.9 (т, 2Н), 8.7 (т, IH). MS(EI): 481 (М+Н+, 80%).4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.7 (m, 1H). MS (EI): 481 (M + H + , 80%).
161161
Пример 66Example 66
Получаване на (8)-4-метил-2-(2-фенокси-апетиламино)-пентанова киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (2-phenoxy-apetylamino) -pentanoic acid [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) (8)-4-Метил-2-(2-фенокси-ацетиламино)-пентанова киселина [3хидрокси-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с феноксиоцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 519 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by phenoxyacetic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 519 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-(2-фенокси-ацетиламино)-пентанова киселина [3оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 66а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (d, IH), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 66a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) ), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.5 (m, 3H), 4.7 (m, IH), 5.1 (m, IH), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, IH), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 517 (M+H+, 60%).4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 517 (M + H & lt ; + & gt ; , 60%).
Пример_67Example_67
Получаване на (8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-аттетиламино]-4-метилпентанова___киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амидPreparation of (S) -2- [2- (4-fluoro-phenoxy) -ethyl-ethylamino] -4-methylpentanoic acid [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) (8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 4флуорофеноксиоцетната киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 537 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced with 4fluorophenoxyacetic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 537 (M + H + ).
b. ) (8)-2-[2-(4-флуоро-фенокси)-ацетиламино]-4-метил-пентанова киселина [3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
162162
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 67а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example li except substituting the compound of Example 67a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H) ,
4.5 (, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS(EI): 535 (M+H+, 50%).4.5 (, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 535 (M + H & lt ; + & gt ; , 50%).
Пример 68Example 68
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-butyl} amide
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестерa. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2g (0.25 g) в дихлорометан се прибавят пиколинова киселина (0.09 g), EDC (0.14 g) и HOBt (0.10 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:етилацетат) дава съединението, посочено в заглавието (0.35 g)·To a solution of the compound of Example 2g (0.25 g) in dichloromethane was added picolinic acid (0.09 g), EDC (0.14 g) and HOBt (0.10 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.35 g) ·
b. ) (8)-2-Амино-4-метилпентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин2-карбонил)-азепан-4-ил]-амидb. (S) -2-Amino-4-methylpentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine2-carbonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 68а (0.34 g) в метанол (6 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (6 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (0.34 g): MS(EI) 349 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 68a (0.34 g) in methanol (6 mL) was added 4M HCl in dioxane (6 mL). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete and then concentrated to give the title compound (0.34 g): MS (EI) 349 (M + H + ).
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че се използва съединението от Пример 68Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ED) 493 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that using the compound of Example 68b, the title compound was obtained: MS (ED) 493 (M + H + ).
163163
d.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-бутил}-амидd.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 68с, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 8H), 8.2 (m, 1H); MS(EI): 491 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 68c, the title compound was obtained: 2 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 8H), 8.2 (m, 1H) ); MS (EI): 491 (M + , 100%).
Пример 69Example 69
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следват процедурите от Примери 68a-d с това изключение, че пиколиновата киселина от Пример 68с се замества с N-оксид на пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 3.5 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 3H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 7H), 8.1 (m, 2H); MS(EI): 507 (M+, 20%).Following the procedures of Examples 68a-d with the exception that the picolinic acid of Example 68c is replaced by the picolinic acid N-oxide, the title compound is obtained: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H ), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 3H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 7H), 8.1 (m, 2H); MS (EI): 507 (M + , 20%).
Пример 70Example 70
Получаване на 4-((8)-2-тргт-бутилкарбониламино-4-метилпентаноиламино)-3-оксо-азепан-1 -карбоксилна киселина, бензилестерPreparation of 4 - ((S) -2-tert-butylcarbonylamino-4-methylpentanoylamino) -3-oxo-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Като се следва процедурата от Пример 92j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-хидрокси-6,6диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амид се замества с 4-((8)-2-тре/и-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 476.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): 7.40164Following the procedure of Example 92j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-6,6 dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] The 3-methylbutyl} -amide is replaced by 4 - ((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 476.2; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 7.40164
6.95 (m, 7H), 5.25-4.60 (m, 4H), 4.40-4.06 (m, 2H), 3.70-3.58 (t, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.25-1.30 (m, 16H); и втори елуиращ се диастереомер:, 1.00-0.85 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 476.2.6.95 (m, 7H), 5.25-4.60 (m, 4H), 4.40-4.06 (m, 2H), 3.70-3.58 (t, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.25-1.30 (m, 16H) ); and a second eluting diastereomer: 1.00-0.85 (d, 6H); and a second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 476.2.
Пример 71Example 71
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил}-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерa. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazole-2-sulfonyl) -azepan4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на амина от Пример 2g в метиленхлорид (5 ml) се прибавя пиридин (92 pL, 1.14 mmol), последван от 1-метилимидазол-4-сулфонилхлорид (0.112 g, 0.623 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура. Разтворът впоследствие се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и луга. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/ метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.172 g, 68%): ТН NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1Н), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS(ESI): 488.2 (M+H)+.To a solution of the amine of Example 2g in methylene chloride (5 ml) was added pyridine (92 µL, 1.14 mmol), followed by 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride (0.112 g, 0.623 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 16 hours at room temperature. The solution was subsequently washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.172 g, 68%): T H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS (ESI): 488.2 (M + H) < + & gt ; .
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-метил1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazole-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 71а (0.172 g, 0.353 mmol) в минимално количество МеОН се прибавя 4М НС1 в диоксан (10 mL) и се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и азеотропизира с толуен (2 х), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество: MS(ESI): 388.2 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 71a (0.172 g, 0.353 mmol) in a minimal amount of MeOH was added 4M HCl in dioxane (10 mL) and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and azeotroped with toluene (2 x) to give the title compound as an off-white solid: MS (ESI): 388.2 (M + H) + .
165165
c. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидc. ) 5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl1- [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 7lb (0.137 g, 0.353 mmol), 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина (0.86 g, 0.388 mmol), триетиламин (246 mL, 1.77 mmol) и 1хидроксибензотриазол (0.01 g, 0.070 mmol) в диметилформамид (5 mL) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.074 g, 0.388 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.088 g, 42%): MS(ESI): 592.1 (М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 7lb (0.137 g, 0.353 mmol), 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid (0.86 g, 0.388 mmol), triethylamine (246 mL, 1.77 mmol) and 1hydroxybenzotriazole (0.01 g, 0.070 mmol) ) in dimethylformamide (5 mL) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.074 g, 0.388 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc and washed sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water (2 x) and saturated brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / dichloromethane) to give the title compound as a white solid (0.088 g, 42%): MS (ESI): 592.1 (M + H) + .
d. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидd. ) 5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl1- [3-oxo-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide
Оксалилхлорид (52 pL, 0.596 mmol) се охлажда до -78°С. Към него на капки се прибавя диметилсулфоксид (106 pL, 1.49 mmol) в метиленхлорид. След разбъркване в продължение на 15 минути при -78°С се прибавя бавно алкохол в метиленхлорид и се оставя на разбъркване в продължение на 1 час, като се прибавя Et3N (416 pL,Oxalyl chloride (52 µL, 0.596 mmol) was cooled to -78 ° C. Dimethyl sulfoxide (106 pL, 1.49 mmol) in methylene chloride was added dropwise. After stirring for 15 minutes at -78 ° C, alcohol in methylene chloride was slowly added and stirred for 1 hour, with Et 3 N (416 pL,
2.98 mmol). След това разтворът се довежда до стайна температура, гаси се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се разделя и се измива с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/метиленхлорид), давайки2.98 mmol). The solution was then brought to room temperature, quenched with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was separated and washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give
166 съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.068 g, 78%): ТН NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.8-7.6 (m, 14H), 4 (d, 12H), 1 (d, 12H); MS(ESI): 590.1 (M+H)+.166 title compound as a white solid (0.068 g, 78%): T H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.8-7.6 (m, 14H), 4 (d, 12H), 1 ( d, 12H); MS (ESI): 590.1 (M + H) < + & gt ; .
Пример 72Example 72
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[1-(5-метшт-1-Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1 [1- (5-methyl-1-H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepane- 4ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина бензилестерa. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 2f (3.5 g,To a stirred solution of the compound of Example 2f (3.5 g,
7.33 mmol) в EtOAc (0.5 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (12.8 mL). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес след това се кончентрира и азеотропизира с толуен (2 х 20 mL), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (3.13 g, 100%): MS(ESI) 378.4 (М+Н)+ 7.33 mmol) in EtOAc (0.5 mL) was added 4M HCl in dioxane (12.8 mL). The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was then concentrated and azeotroped with toluene (2 x 20 mL) to give the title compound as a pale yellow oil (3.13 g, 100%): MS (ESI) 378.4 (M + H) +
b. ) 4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестерb. ) 4 - {(S) -2 - [(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoylamino} -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72а (3.13 g, 7.57 mmol), бензофуран-2-карбоксилна киселина (1.35 g, 8.32 mmol), триетиламин (1.17 ml, 8.25 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0.2 g, 1.48 mmol) в диметилформамид (30 mL) се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.6 g, 8.33 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/дихлорометан), давайкиTo a stirred solution of the compound of Example 72a (3.13 g, 7.57 mmol), benzofuran-2-carboxylic acid (1.35 g, 8.32 mmol), triethylamine (1.17 ml, 8.25 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.2 g, 1.48 mmol) in dimethylformamide (30 mL) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.6 g, 8.33 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc and washed sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate, water (2 x) and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / dichloromethane) to give
167 съединението, посочено в заглавието (3.7 g, 93%). 2Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.8-7.7 (m, 12Н), 5.35 (s, 2H), 1.0 (d, 6H): MS(ESI): 522 (M + H)+.167 the title compound (3.7 g, 93%). 2 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.8-7.7 (m, 12H), 5.35 (s, 2H), 1.0 (d, 6H): MS (ESI): 522 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 72b (2.6 g, 4.9 mmol) в EtOAc (150 mL) се прибавя 10% паладий върху въглен (1.3 g) и се разбърква при стайна температура в продължение на 64 часа във водородна атмосфера. След това сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.92 g, 100%): ]Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.8-7.7 (m, 7Н), 1.02 (d, 6Н); MS(ESI) 388 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 72b (2.6 g, 4.9 mmol) in EtOAc (150 mL) was added 10% palladium on carbon (1.3 g) and stirred at room temperature for 64 hours under hydrogen atmosphere. The mixture was then filtered through celite and the filtrate concentrated to give the title compound as a white solid (1.92 g, 100%): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.8-7.7 (m, 7H ), 1.02 (d, 6H); MS (ESI) 388 (M + H) + .
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(5-метил1Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5-methyl-H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.100 g, 0.25 mmol) и триетиламин (35 pL, 0.25 mmol) в метиленхлорид (2 mL) се прибавя 5-метил-1Н-1,2,4-триазолсулфонилхлорид (0.043 g, 0.25 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 10 минути и се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Съединението се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (0.111, 84%): MS(ESI) 532.73 (М+Н)+ To a stirred solution of the compound of Example 72c (0.100 g, 0.25 mmol) and triethylamine (35 pL, 0.25 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added 5-methyl-1H-1,2,4-triazolesulfonyl chloride (0.043 g, 0.25 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and saturated brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The compound was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a pale yellow oil (0.111, 84%): MS (ESI) 532.73 (M + H) +
e. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(5-метил-e. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5-methyl-
168168
1Н-[1,2,4]триазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид1H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72d (0.108 g, 0.206 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавя триетиламин (172 pL, 1.23 mmol), последван от серен триоксидпиридин (0.116 g, 0.718 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода (х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.08 g, 81%): ТН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.1-7.7 (m, 7Н), 2.65 (s, ЗН), 1.0 (d, 6Н); MS(ESI): 552.71 (M+Na)+.To a stirred solution of the compound of Example 72d (0.108 g, 0.206 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added triethylamine (172 pL, 1.23 mmol), followed by sulfur trioxide pyridine (0.116 g, 0.718 mmol) and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (x 2). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the compound of the title as a white solid (0.08 g, 81%): T H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.1-7.7 ( m, 7H), 2.65 (s, 3H), 1.0 (d, 6H); MS (ESI): 552.71 (M + Na) < + >.
Пример 73Example 73
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1ЦД1 -метил-1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1CD1-methyl-1H-imidazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-(1-( 1-метил1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- (1- (1-methyl-1H-imidazole-3-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.100 g, 0.25 mmol) и триетиламин (35 pL, 0.25 mmol) се прибавя 1метилимидазол сулфонилхлорид (0.046 g, 0.255 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 10 минути и се измива е наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Съединението се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан), давайкиTo a stirred solution of the compound of Example 72c (0.100 g, 0.25 mmol) and triethylamine (35 pL, 0.25 mmol) was added 1methylimidazole sulfonyl chloride (0.046 g, 0.255 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and saturated brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The compound was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / hexane) to give
169 съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (0.113 g, 82%): ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.9-7.7 (m, 9H), 3.9 (2s, ЗН), 1.0 (d, 6H); MS(ESI): 531.8 (M+H)+.169 the title compound as a pale yellow oil (0.113 g, 82%): X H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.9-7.7 (m, 9H), 3.9 (2s, 3H), 1.0 (d , 6H); MS (ESI): 531.8 (M + H) < + & gt ; .
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(БДЗ-метил-1-[1-( 1-метил1Н-имидазол-3-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(BDZ-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 73а (0.085 g, 0.159 mmol) в диметилсулфоксид се прибавя триетиламин (133 pL, 0.95 mmol), последван от серен триоксид-пиридинов комплекс (0.08 g, 0.5 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода ( х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/ метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.072 g, 83%). MS(ESI): 529.76 (М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 73a (0.085 g, 0.159 mmol) in dimethyl sulfoxide was added triethylamine (133 pL, 0.95 mmol), followed by sulfur trioxide-pyridine complex (0.08 g, 0.5 mmol) and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (x 2). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.072 g, 83%). MS (ESI): 529.76 (M + H) + .
Пример 74Example 74
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Я)-3-метил-1[1-(1Н-имилазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(R) -3-methyl-1 [1- (1H-imylazole-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1Нимидазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazole-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.100 g, 0.25 mmol) и триетиламин (35 pL, 0.25 mmol) се прибавя 2имидазолсулфонилхлорид (0.046 g, 0.255 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 10 минути и се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и сеTo a stirred solution of the compound of Example 72c (0.100 g, 0.25 mmol) and triethylamine (35 pL, 0.25 mmol) was added 2-imidazolesulfonyl chloride (0.046 g, 0.255 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and saturated brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and filtered
170 концентрира. Съединението се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (0.113 g, 82%): ]Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.1-7.7 (m, 9H), 4.8 (s, IH), d, 6H); MS(ESI): 517.76 (M+H)+.170 concentrates. The compound was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a pale yellow oil (0.113 g, 82%): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.1-7.7 (m , 9H), 4.8 (s, 1H), d, 6H); MS (ESI): 517.76 (M + H) < + & gt ; .
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1Нимидазол-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazole-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 74а (0.107 g, 0.206 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавя триетиламин (172 pL, 1.23 mmol), последван от серен триоксидпиридинов комплекс (0.115 g, 0.718 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода ( х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.09 g, 85%); MS(ESI): 515.84 (М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 74a (0.107 g, 0.206 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added triethylamine (172 pL, 1.23 mmol) followed by sulfur trioxide pyridine complex (0.115 g, 0.718 mmol) and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (x 2). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.09 g, 85%); MS (ESI): 515.84 (M + H) + .
Пример 75Example 75
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил}-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестерa.) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2g (2.50 g, 7.29 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 mL) се прибавя P-NMM (4.0 g) и тиоазол-2сулфонилхлорид (1.6 g, 8.75 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (2.50 g, 5.10 mmol, 70%); MS: 490.91 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 2g (2.50 g, 7.29 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 mL) was added P-NMM (4.0 g) and thioazole-2 sulfonyl chloride (1.6 g, 8.75 mmol). After shaking at room temperature, the solution was filtered overnight. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (2.50 g, 5.10 mmol, 70%); MS: 490.91 (M + H) + .
171171
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(5)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(5) -3-methyl-1- [3-hydroxy1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 75b (0.15 g, 0.45 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавя бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.109 g, 0.172 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.106 g, 0.762 mmol) и P-EDC (0.85 g, 1 mmol/g) в CH2C12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.589 g, 3.75 mmol/g). След разклащане в продължение на още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (166.7 mg, 70%); MS (ESI): 535.3 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 75b (0.15 g, 0.45 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added benzofuran-2-carboxylic acid (0.109 g, 0.172 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.106 g, 0.762 mmol) and P-EDC (0.85 g, 1 mmol / g) in CH 2 Cl 2 (10 mL). After shaking at room temperature overnight, the solution was treated with trisamine (0.589 g, 3.75 mmol / g). After shaking for another 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (166.7 mg, 70%); MS (ESI): 535.3 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 75с (166.7 mg, 0.313 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реагент на Dess-Martin (265.5 mg, 0.626 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора едновременно се прибавят разтвор на натриев тиосулфат (2 mL 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC (50:50 етанол:хексан, 20 mL/минута, 25 минути, Колона WhelkO-l(R,R) 21 х 250 mm, UV детекция при 280 nm и 305 шп), при което се получава първи елуат под формата на бяло твърдо вещество (84.8 mg, 50.8%). MS (ESI): 533.2 (М+Н)+ и втори елуат под формата на бяло твърдо вещество (50.1 mg, 30.0%) MS: 533.2 (М+Н+).To a stirred solution of the compound of Example 75c (166.7 mg, 0.313 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added Dess-Martin reagent (265.5 mg, 0.626 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulfate (2 mL of 10% solution in water) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) were added simultaneously to the solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x). The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC (50:50 ethanol: hexane, 20 mL / minute, 25 minutes, WhelkO-1 (R, R) 21 x 250 mm column, UV detection at 280 nm and 305 nm) to give the first eluate as a white solid (84.8 mg, 50.8%). MS (ESI): 533.2 (M + H) + and a second eluate as a white solid (50.1 mg, 30.0%) MS: 533.2 (M + H + ).
172172
Пример 76Example 76
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[ 1 -(1 -метил-1 -Н-имидазол-4-сул фонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил ]-бутил } амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (1-methyl-1-H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) <(8)-1-[3-Хидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил}-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерa. ) <(S) -1- [3-Hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на амина от Пример 2g в метиленхлорид (5 ml) се прибавя пиридин (92 pL, 1.14 mmol), последван от 1-метилимидазол4-сулфонилхлорид (0.112 g, 0.623 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 16 часа при стайна температура. Разтворът впоследствие се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, вода и луга. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.172 g, 68%): !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, IH), 7.5 (d, IH), 6.6 (d, IH), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d, 6H); MS(ESI): 488.2 (M + H)+.To a solution of the amine of Example 2g in methylene chloride (5 ml) was added pyridine (92 pL, 1.14 mmol), followed by 1-methylimidazole4-sulfonyl chloride (0.112 g, 0.623 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 16 hours at room temperature. The solution was subsequently washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.172 g, 68%): 1 . H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d, 6H) ); MS (ESI): 488.2 (M + H) < + & gt ; .
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-метил1Н-имидазол-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazole-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 76а (0.172 g, 0.353 mmol) в минимално количество МеОН се прибавя 4М НС1 в диоксан (10 mL) и се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и азеотропизира с толуен (2 х), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество. MS(ESI): 388.2 (М+Н)+ .To a solution of the compound of Example 76a (0.172 g, 0.353 mmol) in a minimal amount of MeOH was added 4M HCl in dioxane (10 mL) and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and azeotroped with toluene (2 x) to give the title compound as an off-white solid. MS (ESI): 388.2 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1-метил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
173173
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 72с (0.2 g, 0.471 mmol), бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.084 g, 0.388 mmol), триетиламин (72 pL, 0.517 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0.012 g, 0.088 mmol) в диметилформамид (5 mL) се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.099 g, 0.515 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.226 g, 90%): !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.9-8.1 (m, 18Н), 3.75 (2s, 6H), 1 (d, 12H); MS(ESI): 531.80(M+H)+.To a stirred solution of the compound of Example 72c (0.2 g, 0.471 mmol), benzofuran-2-carboxylic acid (0.084 g, 0.388 mmol), triethylamine (72 pL, 0.517 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (0.012 g, 0.088 mmol) in dimethylformamide (5 mL) was added 1- (3 dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.099 g, 0.515 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc and washed sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water (2 x) and saturated brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / dichloromethane) to give the title compound as a white solid (0.226 g, 90%): 1 . H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.9-8.1 (m, 18H), 3.75 (2s, 6H), 1 (d, 12H); MS (ESI): 531.80 (M + H) < + & gt ; .
d.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(1-метил1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидd.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 76а (0.226 g, 0.426 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавя триетиламин (355 pL, 2.55 mmol), последван от серен триоксидпиридин (0.238 g, 1.48 mmol) и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с вода ( х 2). Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.168 g, 76%): ТН NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.1-7.7 9m, 18Н), 3.7 (2s, 6H), 0.9 (d, 12H); MS(ESI): 529.80 (M+H)+.To a stirred solution of the compound of Example 76a (0.226 g, 0.426 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added triethylamine (355 pL, 2.55 mmol), followed by sulfur trioxide pyridine (0.238 g, 1.48 mmol) and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (x 2). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the compound of the title as a white solid (0.168 g, 76%): T H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.1-7.7 9m , 18H), 3.7 (2s, 6H), 0.9 (d, 12H); MS (ESI): 529.80 (M + H) < + & gt ; .
174174
Пример_77Example_77
Получаване на 5-(4-окси-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5- (4-oxy-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разтвор на съединението от Пример ЗОЬ (0.01 g) в дихлорометан (2 mL) се прибавя m-CPBA (0.008 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Обработването и колонната хроматография (30% метанолщихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 4Н), 2.7 (m, 2Н), 3.7 (m, 4Н),To a solution of the compound of Example 30b (0.01 g) in dichloromethane (2 mL) was added m-CPBA (0.008 g). The reaction mixture was stirred overnight. Workup and column chromatography (30% methanolchloromethane) gave the title compound: 2 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 ( m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3.7 (m, 4H),
3.8 (q, IH), 4.0 (m, ЗН), 4.7 (m, IH), 4.8 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, IH), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 671 (M+, 100%).3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 671 (M + , 100%).
Пример 78Example 78
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина, бензилестерa. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на 4-((8)-2-т/>ет-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер от Пример 2f (4.0 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (3.8 g): MS(EI) 378 (М+Н+).To a solution of 4 - ((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester of Example 2f (4.0 g) in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to give the title compound (3.8 g): MS (EI) 378 (M + H + ).
b. ) 4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестерb. ) 4 - {(S) -2 - [(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoylamino} -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на 4-((8)-2-амино-4-метил-пентаноиламино)-3хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестера от ПримерTo a solution of 4 - ((S) -2-amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester of Example
175175
78а (3.2 g) в дихлорометан (200 mL) се прибавят EDC (1.48 g), HOBt (1.05 g), TEA (1.29 mL) и бензофуран-2-карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (2% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (3.78 g): MS(EI) 521 (М+Н+).78a (3.2 g) in dichloromethane (200 mL) was added EDC (1.48 g), HOBt (1.05 g), TEA (1.29 mL) and benzofuran-2-carboxylic acid. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (2% methanol: dichloromethane) gave the title compound (3.78 g): MS (EI) 521 (M + H + ).
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Към разтвор на 4-{(8)-2-[(бензофуран-2-карбонил)-амино]-4метил-пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестера от Пример 78Ь (1.6 g) в метанол:етилацетат (50 mL: 100 mL) се прибавя 10% Pd/C. Реакционната смес се разбърква под балон с водород в продължение на 2 часа и след това се филтрува и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (1.16 g): MS(EI) 387 (М+Н+).To a solution of 4 - {(S) -2 - [(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester of Example 78b (1.6 g) in methanol: ethyl acetate (50 mL: 100 mL) was added 10% Pd / C. The reaction mixture was stirred under a hydrogen balloon for 2 hours and then filtered and concentrated to give the title compound (1.16 g): MS (EI) 387 (M + H + ).
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy1- (pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амида от Пример 78с (0.3 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.17 mL), последван от 3-пиридинсулфонилхлорид (0.25 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: етил ацетат) дават 0.32 g от съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 528 (М+Н+).To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide of Example 78c (0.3 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.17 mL). followed by 3-pyridinesulfonyl chloride (0.25 g). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. Treatment and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) afforded 0.32 g of the title compound: MS (EI) 528 (M + H + ).
e. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидe. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]176 бутил }амида от Пример 78d, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 3.5 (d, 1Н), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.1 (m, 1H), 8.9-9.0 (m, 2H); MS(EI): 526 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] 176 Butyl} amide of Example 78d, the title compound was obtained: ] H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2- 7.5 (m, 6H), 8.1 (m, 1H), 8.9-9.0 (m, 2H); MS (EI): 526 (M + , 100%).
Пример 79Example 79
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-3-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]-Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(1-окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-3-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид от Пример 78d (0.05 g) в дихлорометан се прибавя гп-СРВА (0.05 g). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Обработването и колонната хроматография (10% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.03 g): MS(EI) 544 (М+Н+).To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 78d (0.05 g) in dichloromethane rn-CPBA (0.05 g) was added. The reaction mixture was stirred overnight. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.03 g): MS (EI) 544 (M + H + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-3-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 79а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-3-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] butyl} amide of Example 79a, gave the title compound: NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m,
2Н), 2.5 (ш, 1Н), 3.5 (d, 1Н), 4.0 (m, 1Н), 4.5 (m, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.2-7.5 (т, 7Н), 8.1-8.2 (т, 2Н). MS(EI): 542 (М+, 50%).2H), 2.5 (w, 1H), 3.5 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 7.2-7.5 (t , 7H), 8.1-8.2 (m, 2H). MS (EI): 542 (M + , 50%).
Пример 80Example 80
Получаване на хинолин-3-карбоксилна киселина {(S)-1-(3,4-дихлоробензен-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)]-3-метил-бутил} амидPreparation of quinoline-3-carboxylic acid {(S) -1- (3,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl)] - 3-methyl-butyl} amide
177177
Като се следват процедурите от Пример 75a-d с това изключение, че тиоазол-2-сулфонилхлорида от Пример 75а се замества с 3,4-дихлоросулфонилхлорид и бензофура-2карбоксилната киселина се замества с хинолин-3-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR(CDC13, 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.19 m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.01 (m, 6H).Following the procedures of Example 75a-d with the exception that the thioazole-2-sulfonyl chloride of Example 75a is replaced by 3,4-dichlorosulfonyl chloride and benzofura-2carboxylic acid is replaced by the quinoline-3-carboxylic acid, the title compound is obtained for title: 2 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.19 m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (m , 2H), 1.60 (m, 5H), 1.01 (m, 6H).
Пример 81Example 81
Получаване на 5-хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5-hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) 5-Хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa.) 5-Hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl } amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 76Ь (0.1 g, 0.235 mmol), 5-хидроксибензофуран-2-карбоксилна киселина (0.046 g, 0.256 mmol), триетиламин (36 pL, 0.258 mmol) и 1хидроксибензотриазол (0.006 g, 0.044 mmol) в диметилформамид (5 mL) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.05 g, 0.26 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа разтворът се разрежда с EtOAc и се измива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода (2 х) и наситен разтвор на луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел; метанол/дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.129 g, 100%). 2Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.8-8 (m, 16H),To a stirred solution of the compound of Example 76b (0.1 g, 0.235 mmol), 5-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid (0.046 g, 0.256 mmol), triethylamine (36 pL, 0.258 mmol) and 1hydroxybenzotriazole (0.006 g, 0.044 mmol) in dimethylformamide (5 mL) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.05 g, 0.26 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc and washed sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water (2 x) and saturated brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / dichloromethane) to give the title compound as a white solid (0.129 g, 100%). 2 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.8-8 (m, 16H),
3.6 (2s, 6H), 0.85 (d, 12H).3.6 (2s, 6H), 0.85 (d, 12H).
178178
MS(ESI): 547.88(M+H)+.MS (ESI): 547.88 (M + H) < + & gt ; .
b.) 5-Хидрокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(1-метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb.) 5-Hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl } amide
Оксалилхлорид (13 pL, 0.149 mmol) се довежда до -78°С. Към него на капки се прибавя диметилсулфоксид (28 pL, 0.394 mmol) в метиленхлорид. След разбъркване в продължение на 15 минути при -78°С се прибавя бавно алкохолът от Пример 81а в метиленхлорид и се оставя на разбъркване в продължение на 1 час, като се прибавя Et3N (7 pL, 0.05 mmol). Разтворът се довежда до стайна температура и се гаси с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се разделя и се измива с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел: метанол/метиленхлорид), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.021 g, 78%): MS(ESI) 545.9(М+Н)+.Oxalyl chloride (13 µL, 0.149 mmol) was adjusted to -78 ° C. Dimethyl sulfoxide (28 µL, 0.394 mmol) in methylene chloride was added dropwise. After stirring for 15 minutes at -78 ° C, the alcohol of Example 81a in methylene chloride was slowly added and stirred for 1 hour, with Et 3 N (7 pL, 0.05 mmol) added. The solution was brought to room temperature and quenched with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was separated and washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.021 g, 78%): MS (ESI) 545.9 (M + H) + .
Пример 82 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)]-3метил-бутил}-амидExample 82 Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)] - 3-methyl-butyl } -amide
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1 - (1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил)] -3-метилбутил}-амидa.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl)] -3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амида от Пример 78с (0.10 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.07 mL), последван от 2-пиридинсулфонилхлорид-Ь1-оксид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Обработването и хроматографията (10% метанол:дихлоро179 метан) дават съединението, посочено в заглавието (0.01 g): MS(EI) 544 (М+Н+).To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide of Example 78c (0.10 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.07 mL). followed by 2-pyridinesulfonyl chloride-L1-oxide. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Treatment and chromatography (10% methanol: dichloro179 methane) afforded the title compound (0.01 g): MS (EI) 544 (M + H + ).
b.) {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил)]-3-метил-бутил}-амидb.) {(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)] - 3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил)]3-метил-бутил}-амида от Пример 82а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH), 4.0 (m, IH), 4.7 (m, IH), 4.8 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0-7.5 (m, 9H), 8.1-8.2 (m, 2H). MS(EI): 542 (M+, 20%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl)] 3-methyl-butyl} -amide of Example 82a, the title compound was obtained: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H) , 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H). 7.0-7.5 (m, 9H), 8.1-8.2 (m, 2H). MS (EI): 542 (M + , 20%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ХН NMR (CDC13); δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.8 (d, 1Н), 4.0 (d, 1Н), 4.7 (ш, 1Н), 4.8 (d, 1Н), 5.0 (m, IH), 7.0-7.5 (m, 9Н), 8.1-8.2 (ш, 2Н); MS(EI): 542 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; X H NMR (CDCl 3 ); δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.7 (w, 1H) ), 4.8 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 9H), 8.1-8.2 (1H, 2H); MS (EI): 542 (M + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 542 (M + H + , 100%).
Пример 83Example 83
Получаване на 2-(4-{(8)-2-{(бензофуран-2-карбонил)-амино}-4метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселинаPreparation of 2- (4 - {(S) -2 - {(benzofuran-2-carbonyl) -amino} -4methyl-pentanoylamino} -3-oxo-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid
а.) 2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина метилестерa.) 2- (4 - {(S) -2 - [(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoylamino} -3-hydroxy-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid methyl ester
Като се следва процедурата от Пример 75а-с с това изключение, че 2-тиазолсулфонилхлорид се замества с 2карбоксиметилсулфонил-хлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (М+Н+)=585.56, M+Na+=607.76, 2М+Н+ = 1170.48.Following the procedure of Example 75a-c with the exception that 2-thiazolesulfonyl chloride is replaced by 2carboxymethylsulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (M + H + ) = 585.56, M + Na + = 607.76, 2M + H + = 1170.48.
180180
b. ) 2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселинаb. ) 2- (4 - {(S) -2 - [(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoylamino} -3-hydroxy-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid
2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино-}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина метилестер (съединение 83а, 180 mg, 0.309 mmol) се разтваря в 5:1 MeOH/вода (6 mL), прибавя се LiOH (14 mg, 0.34 mmol) и реакционната смес се разбърква и загрява при кипене в продължение на 6 часа. След това сместа се гаси с вода и 6 N НС1 (настроена на рН=2), екстрахира се с EtOAc (3 х 10 ml), изсушава се с MgSO4, филтрува се, концентрира се и се хроматографира (силикагел, 1% оцетна киселина/4% МеОН/СН2С12), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (48 mg, 27%): М+Н+=572.2.2- (4 - {(S) -2 - [(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoylamino-} -3-hydroxy-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid methyl ester (compound 83a, 180 mg , 0.309 mmol) was dissolved in 5: 1 MeOH / water (6 mL), LiOH (14 mg, 0.34 mmol) was added and the reaction mixture was stirred and refluxed for 6 hours. The mixture was then quenched with water and 6 N HCl (adjusted to pH = 2), extracted with EtOAc (3 x 10 ml), dried with MgSO 4 , filtered, concentrated and chromatographed (silica gel, 1% acetic acid). acid / 4% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound as a white solid (48 mg, 27%): M + H + = 572.2.
c. ) 2-(4-{(8)-2-[(Бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселинаc. ) 2- (4 - {(S) -2 - [(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoylamino} -3-oxo-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid
Като се следва процедурата от Пример 75d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид се замества с 2-(4-{(8)-2-[(бензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метилпентаноил-амино}-3-хидрокси-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (М + Н+): 570.2 (М+Н+). !Н NMR(400 Hz, CDCI3-CD3OD): δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.70-7.15 (m, 8H), 5.15-5.00 (m,lH), 4.95-4.75 (m, 2H), 4.154.00 (m, 1H), 3.65 (d, lh), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).Following the procedure of Example 75d with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } The amide is replaced by 2- (4 - {(S) -2 - [(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methylpentanoyl-amino} -3-hydroxy-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid, the title compound was obtained: MS (M + H + ): 570.2 (M + H + ). ! H NMR (400 Hz, CDCl3-CD3OD): δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.70-7.15 (m, 8H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.95-4.75 (m, 2H), 4.154. 00 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 1H). 0.95 (d, 6H).
Пример 84Example 84
Получаване на 3-(4-{(8)-2-{(бензофуран-2-карбонил)-амино]-4метил-пентаноиламино}3-оксо-азепан-1-сулфонил)-бензоена киселинаPreparation of 3- (4 - {(S) -2 - {(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4methyl-pentanoylamino} 3-oxo-azepane-1-sulfonyl) -benzoic acid
181181
Като се следва процедурата от Пример 83 с това изключение, че 2-карбоксиметилбензенсулфонилхлорида се замества с 3карбоксиметилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS 570.2 (М+Н+); ХН NMR (400 Hz, CDC13CD3OD): δ 8.46 (d,lH), 8.31-8.25 (m,lH), 8.00-7.97 (m,lH), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, IH), 7.45-7.35 (m,lH), 7.30-7.25 (m, IH), 5.105.05 (m,lH), 4.95-4.78 (m,lH), 4.75-4.55 (q, IH), 4.00 (d,lH), 3.5 (d, IH), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m,lH), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.55-1.40 (m,lH), 0.98 (t, 6H).Following the procedure of Example 83 with the exception that 2-carboxymethylbenzenesulfonyl chloride is replaced by 3carboxymethylbenzenesulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS 570.2 (M + H + ); X H NMR (400 Hz, CDCl 3 3 CD 3 OD): δ 8.46 (d, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.55 -7.46 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.105.05 (m, 1H), 4.95-4.78 (m, 1H), 4.75-4.55 (q. 1H), 4.00 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.55-1.40 (m. 1H), 0.98 (t, 6H).
Пример 85Example 85
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(1-окси-пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил-карбамова киселина трет-бутил естерa. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl-carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамова киселина трет-бутилестер от Пример 2g (2.5 g) в дихлорометан (100 mL) и наситен разтвор на натриев бикарбонат се прибавя прясно приготвен 2-пиридинсулфонилхлорид N-оксид (получен чрез пропускане на хлорен газ през разтвор на 2меркаптопиридин-М-оксид в 9М НС1 в продължение на около 90 минути. Отстраняването на излишния хлор във вакуум дава 2пиридинсулфонилхлорид-М-оксид). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (2.0 g): MS(EI) 500 (М+Н+).To a solution of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester of Example 2g (2.5 g) in dichloromethane (100 mL) and saturated sodium solution bicarbonate was added freshly prepared 2-pyridinesulfonyl chloride N-oxide (obtained by passing chlorine gas through a solution of 2 mercaptopyridine-N-oxide in 9M HCl for about 90 minutes. Removal of excess chlorine in vacuo gave 2-pyridylsulfonyl sulfonylsulfonyl sulfide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (2.0 g): MS (EI) 500 (M + H + ).
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-оксипиридин-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxypyridine-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на {(8)-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридинсулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил-карбамоваTo a solution of {(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridinesulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl-carbamate
182 киселина m/xw-бутил естера от Пример 85а (2.0 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (1.8 g): MS(EI) 400 (М+Н+).182 Acid m / xw-butyl ester of Example 85a (2.0 g) in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated to give the title compound (1.8 g): MS (EI) 400 (M + H + ).
c. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидc. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида отTo a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide from
Пример 85b (0.25 g) в дихлорометан (12 mL) се прибавят триетиламин (0.12 mL), EDC (0.11 g), HOBt (0.077 g) и бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (10% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.26 g): MS(E1) 560 (М+Н+).Example 85b (0.25 g) in dichloromethane (12 mL) was added triethylamine (0.12 mL), EDC (0.11 g), HOBt (0.077 g) and benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.26 g): MS (E1) 560 (M + H + ).
d. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидd. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 85с, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) ) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 85c, to give the title compound: NMR (CDCl3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H)..MS(EI): 558 (M+, 100%).4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H) .. MS (EI): 558 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 558 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 558 (М+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 558 (M + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 558 (M + , 100%).
183183
Пример 86Example 86
Получаване на 5-бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-Preparation of 5-bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-
a. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-бромо-2фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 574 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5-bromo-2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 574 (M + H + ).
b. ) 5-Бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-бромо-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 86а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5-bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) ) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide from Example 86a to give the title compound: 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 570 (M+, 100%).4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 570 (M < + > , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 572 (М + Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 572 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 572 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 572 (M + H + , 100%).
Пример 87Example 87
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1 - [3-оксо-1 -(1 -окси-пирипин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-piripin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
184184
a. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1 -[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. ) 5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 604 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5,6 dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 604 (M + H + ).
b. ) 5,6-Диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) 5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 87а, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, 7Н), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2) -sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 87a, gave the title compound: 2 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 ( m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 7H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, IH), 4.8 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0-7.5 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 602 (M+, 100%).4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 602 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 602 (М+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 602 (М+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 602 (M + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 602 (M + , 100%).
Пример 88Example 88
Получаване на 1-окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]а.) 1-Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (- pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] a.) 1-oxy- Pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
185185
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с N-оксид на пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 505 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by picolinic acid N-oxide, the title compound is obtained: MS (EI) 505 (M + H + ).
Ь.) 1-Окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидB.) 1-Oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1-окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 88а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH), 4.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 88a, the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.1 (m, 1H ),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, IH), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m 2H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.6 (m, IH); MS(EI): 503 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m 2H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 503 (M + , 100%).
Пример .89Example .89
Получаване на (8)-4-метил-2-(пиридин-2-сулфони.памино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) (8)-4-Метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 28а (0.25 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.27 mL) и 2пиридинсулфонилхлорид (0.15 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.09 g): MS(EI) 525 (М+Н+).To a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 28a (0.25 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.27 mL) and 2-pyridinesulfonyl chloride (0.15 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.09 g): MS (EI) 525 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(пиридин-2-сулфониламино)-пентановаFollowing the procedure of Example 1 with the exception of the use of (S) -4-methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentane
186 киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 89а, се получава съединението, посочено в заглавието:186 The acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 89a, gave the title compound:
NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н),NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H),
3.8 (q, Ш), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m 3H), 8.6 (m, 2H), MS(EI): 523 (M+, 100%).3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m 1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 ( m 3H), 8.6 (m, 2H), MS (EI): 523 (M + , 100%).
Пример 90Example 90
Получаване на (8)-2-(3-бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) (8)-2-(3-Бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 28а (0.25 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.17 mL) и бензилизоцианат (0.088g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол:дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (0.12 g).To a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 28a (0.25 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.17 mL) and benzyl isocyanate (0.088g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.12 g).
b. ) (8)-2-(3-Бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [З-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. (S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1 (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-2-(3-бензил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 89а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 3H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (, 5H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS(EI): 515 (M+, 60%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using (S) -2- (3-benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-yl] -amide of Example 89a, gave the title compound: NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 ( m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 3H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (, 5H), 7.5 ( m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 515 (M + , 60%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 516The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 516
187 (М + Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 516 (М+Н+, 100%).187 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 516 (M + H + , 100%).
Пример 91Example 91
Получаване на (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -2- (3-Phenyl-ureido) -4-methyl pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -2- (3-Phenyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 90а с това изключение, че бензилизоцианатът се замества с фенилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 503 (М+Н+).Following the procedure of Example 90a with the exception that the benzylisocyanate is replaced by phenylisocyanate, the title compound is obtained: MS (EI) 503 (M + H + ).
b. ) (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [З-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -2- (3-Phenyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-2-(3-фенил-уреидо)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 91а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH), 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.0-7.9 (m, 8H),Following the procedure of Example 1 with the exception of using (S) -2- (3-phenyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-yl] -amide of Example 91a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H ), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.9 (m, 8H),
8.6 (m, IH). MS(EI): 501 (M+, 60%).8.6 (m, 1H). MS (EI): 501 (M + , 60%).
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна__киселина__{(S)-l-[6,6диметил-3-оксо-1(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {{(S) -1- [6,6 dimethyl-3-oxo-1 (pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
a.) Алил-(2,2-диметил-пент-4-енилиден)-аминa.) Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enylidene) -amine
2,2-Диметил-4-пентенал (2.8 g, 25 mmol) се разтваря в 15 mL бензен. Към този разтвор се прибавя алиламин (2.85 g, 50 mmol). Използват се няколко молекулни сита за абсорбиране на водата, получена по време на реакцията. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Отстраняването на2,2-Dimethyl-4-pentenal (2.8 g, 25 mmol) was dissolved in 15 mL of benzene. Allylamine (2.85 g, 50 mmol) was added to this solution. Several molecular sieves are used to absorb the water obtained during the reaction. The mixture was stirred at room temperature overnight. Removing
188 разтворителя и излишъка от алиламин на ротационен изпарител дават 3.76 g от съединението, посочено в заглавието под формата на бистра течност (добив 100%). !Н NMR (400 MHz, CDCI3): 7.52 (s, IH), 5.99-5.90 (m, IH), 5.80-5.70 (m, IH), 5.15-4.99 (m, 4H), 4.01-3.99 (m, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.06 (s, 6H).188 solvent and an excess of allylamine on a rotary evaporator afforded 3.76 g of the title compound as a clear liquid (100% yield). ! H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (s, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 4H), 4.01-3.99 (m, 2H) ), 2.17 (d, 2H), 1.06 (s, 6H).
b). Алил-(2,2-диметил-пент-4-енил)-аминb). Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amine
Алил-(2,2-диметил-пент-4-енилиден)-амин от Пример 92а (3.76 g, 25 mmol) се разрежда с 5 ml МеОН. Към разтвора при 0°С се прибавя NaBH4 (0.95 g, 25 mmol). След прибавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Метанолът се отстранява на ротационен изпарител и остатъкът се разделя между EtOAc и 20% NaOH. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се изпарява, давайки 2.26 g от съединението, посочено в заглавието: MS (М+Н+): 154.0; !Н NMR (400 MHz, CDC13): 5.93-5.76 (m, 2Н), 5.29-4.99 (m, 4Н), 3.22 (d, 2Н),The allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enylidene) -amine of Example 92a (3.76 g, 25 mmol) was diluted with 5 ml of MeOH. NaBH 4 (0.95 g, 25 mmol) was added to the solution at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The methanol was removed on a rotary evaporator and the residue partitioned between EtOAc and 20% NaOH. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give 2.26 g of the title compound: MS (M + H + ): 154.0; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 5.93-5.76 (m, 2H), 5.29-4.99 (m, 4H), 3.22 (d, 2H),
2.34 (s, 2Н), 2.01 (d, 2Н), 0.94 (s, 6Н).2.34 (s, 2H), 2.01 (d, 2H), 0.94 (s, 6H).
с.) Пиридин-2-сулфонова киселина алил-(2,2-диметил-пент-4-енил)амидC.) Pyridine-2-sulfonic acid allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) amide
Алил-(2,2-диметил-пент-4-енил)-амин (0.43 g, 2.8 mmol) и NMM (0.57 g, 5.6 mmol) се смесват в 30 mL СН2С12. Към разтвора, който се охлажда на ледено-водна баня, се прибавя бавно 2пиридинсулфонилхлорид. След прибавянето реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Измива се с 10% NaHCO3 и с луга. Пречистването посредством колонната хроматография дава с 73% добив 0.6 g безцветно масло. MS (М+Н+): 295.2; *Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.71-8.70 (d, IH), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, IH), 5.88-5.77 (m, IH), 5.55-5.45 (m, IH), 5.13-5.00 (m, 4H), 4.05-4.04 (d, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.07-2.05 (d, 2H), 0.96 (s, 6H).Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amine (0.43 g, 2.8 mmol) and NMM (0.57 g, 5.6 mmol) were combined in 30 mL of CH 2 Cl 2 . To the solution, which was cooled in an ice-water bath, was slowly added 2-pyridinesulfonyl chloride. After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Wash with 10% NaHCO 3 and brine. Purification by column chromatography afforded 0.6 g of a colorless oil in 73% yield. MS (M + H + ): 295.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.71-8.70 (d, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.55- 5.45 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 4H), 4.05-4.04 (d, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.07-2.05 (d, 2H), 0.96 (s, 6H).
189189
d. ) 3,3-Диметил- 1-(пиридин-2-сулфонил)-2,3,4,7-тетрахидро-1Назепинd. ) 3,3-Dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -2,3,4,7-tetrahydro-1 Nazepine
Пиридин-2-сулфонова киселина алил-(2,2-диметил-пент-4енил)-амид (0.6 g, 2 mmol) се разрежда с СН2С12 (50 ml). След внимателно дегазиране с Ат под аргонова защита се прибавя катализатор на Grubbs (0.17 g, 0.2 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа преди разтворителят да бъде отстранен на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (5%-20% Е/Н), давайки 0.47 g от съединението, посочено в заглавието, 87% добив. MS (М+Н+): 267.0; NMR (400 MHz, CDC13): · 8.70-8.69 (d, IH), 7.96-7.88 (m, 2Н), 7.49-7.46 (m, IH), 5.81-5.70 (m, 2H), 3.93-3.92 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13-2.12 (d, 2H), 1.00 (s, 6H).Pyridine-2-sulfonic acid allyl- (2,2-dimethyl-pent-4enyl) -amide (0.6 g, 2 mmol) was diluted with CH 2 Cl 2 (50 ml). After careful degassing with Ar under argon protection, a Grubbs catalyst (0.17 g, 0.2 mmol) was added. The mixture was refluxed for 2 hours before the solvent was removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by column chromatography (5% -20% E / H) to give 0.47 g of the title compound in 87% yield. MS (M + H + ): 267.0; NMR (400 MHz, CDC1 3): · 8.70-8.69 (d, IH ), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, IH) , 5.81-5.70 (m, 2H), 3.93-3.92 ( d, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13-2.12 (d, 2H), 1.00 (s, 6H).
e. ) 5,5-Диметил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октанe. ) 5,5-Dimethyl-3- (pyridine-2-sulfonyl) -8-oxa-3-azabicyclo [5.1.0] octane
Към разтвор на съединението от Пример 92d (1.2 g, 4.5 mmol) в 50 mL СН2С12 се прибавя NaHCO3 (2.4 g, 13.5 mmol) и след това на порции - МСРВА (1.2 g, 13.5 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа преди да бъде обработена чрез измиване с 15% NaOH, наситен разтвор на К2СО3 и луга и изсушена (Na2SO4), давайки 1.0 g суров продукт със 79% добив (достатъчно добър за използване в следващата реакция без допълнително пречистване) MS (М+Н+): 283.0; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (d, IH), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, IH), 4.443.89 (q, IH), 3.62-3.59 (d, IH), 3.50 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 1.52-1.46 (q, IH), 1.20 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).To a solution of the compound of Example 92d (1.2 g, 4.5 mmol) in 50 mL of CH 2 Cl 2 was added NaHCO 3 (2.4 g, 13.5 mmol) and then in portions-MCPBA (1.2 g, 13.5 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours before being treated by washing with 15% NaOH, saturated K 2 CO 3 solution and brine and dried (Na 2 SO 4 ) to give 1.0 g of crude product in 79% yield (good enough for use in the next reaction without further purification) MS (M + H + ): 283.0; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.68-8.67 (d, 1H), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 4.443.89 (q, 1H), 3.62-3.59 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.52-1.46 (q, 1H), 1.20 (s , 3H), 0.89 (s, 3H).
f. ) 4-Азидо-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-олf. 4-Azido-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol
5,5-Диметил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октанът от Пример 92е (1.2 g, 4.3 mmol) се разтваря в смес от 7The 5,5-Dimethyl-3- (pyridine-2-sulfonyl) -8-oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane of Example 92e (1.2 g, 4.3 mmol) was dissolved in a mixture of 7
190 ml MeOH и 1 ml H2O. Към разтвора се прибавят NaN3 (0.83 g, 13 mmol) и NH4C1 (0.7 g, 13 mmol). Получената смес се загрява при кипене в продължение на една нощ. След отстраняването на МеОН остатъкът се разрежда с EtOAc и се измива с 10% NaHCO3 и луга. Пречистването с колонна хроматография дава 0.4 g 4-азидо-6,6диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол (добив 29%); MS (М+Н+): 326.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (m, IH), 8.05-190 ml MeOH and 1 ml H 2 O. NaN 3 (0.83 g, 13 mmol) and NH 4 Cl (0.7 g, 13 mmol) were added to the solution. The resulting mixture was refluxed overnight. After removal of MeOH, the residue was diluted with EtOAc and washed with 10% NaHCO 3 and brine. Purification by column chromatography gave 0.4 g of 4-azido-6,6 dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol (29% yield); MS (M + H + ): 326.2; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.68-8.67 (m, 1H), 8.05-
7.90 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, IH), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 3H),7.90 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 3H),
1.73-1.66 (m, IH), 1.56-1.52 (d, IH), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).1.73-1.66 (m, 1H), 1.56-1.52 (d, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
g. ) 4-Амино-6,6-диметил- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-олMr Rücker 4-Amino-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol
4-Азидо-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-олът от Пример 92f (0.4 g, 1.23 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (50 ml) и Н2О (0.2 ml). Към този разтвор се прибавя PPh3 (0.48 g, 1.85 mmol). Реакционната смес се разбърква при 45°С в продължение на една нощ. TLC показва, че не е останало изходно вещество. Тетрахидрофуранът се изпарява в азеотропна смес с толуен (2 х). Полученото гъсто масло се разтваря в МеОН и се третира с НС1 в етер за настройване до кисело pH. Прибавя се още етер и разтворът помътнява. Изолират се 0.22 g бяла утайка от съединението, посочено в заглавието (45% добив); ]Н NMR (400 MHz, CD3OD): ·The 4-Azido-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol of Example 92f (0.4 g, 1.23 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and H 2 O (0.2 ml ). PPh 3 (0.48 g, 1.85 mmol) was added to this solution. The reaction mixture was stirred at 45 ° C overnight. TLC indicated that no starting material remained. The tetrahydrofuran was evaporated in an azeotropic mixture with toluene (2 x). The resulting thick oil was dissolved in MeOH and treated with HCl in ether to adjust to acidic pH. More ether was added and the solution was cloudy. 0.22 g of a white precipitate was isolated from the title compound (45% yield); 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): ·
8.68 (m, IH), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.68 (m,lH),8.68 (m, 1H), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 1H).
3.40-2.90 (m, 4H), 1.82 (m, IH), 1.53 (d, IH), 1.05 (s, 6H).3.40-2.90 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.05 (s, 6H).
h. ) {(5)-1-[3-Хидрокси-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина mpemбутилестерh. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid
4-Амино-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол хидрохлоридна сол от Пример 92 g (0.22 g, 0.6 mmol) се разтваря в 5 ml диметилформамид. Към този разтвор се прибавят Boc-Leu-OH (0.22 g, 0.9 mmol) и HBTU (0.34 g, 0.9 mmol) и след това - NMM (0.24 g, 2.4 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отстранява в дълбок вакуум. Остатъкът се разрежда с EtOAc и се измива с Н2О, 10% NaHCO3 и луга. Пречистването с колонна хроматография дава 0.22 g от съединението, посочено в заглавието (72% добив); MS (М+Н+): 512.9; ХН NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (d, IH), 7.977.88 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, IH), 6.62-6.53 (m, IH), 5.06-5.00 (m, IH), 4.03-3.18 (m, 7H), 1.80-1.42 (m, 15H), 1.04-0.92 (m, 12H).4-Amino-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol hydrochloride salt of Example 92 g (0.22 g, 0.6 mmol) was dissolved in 5 ml of dimethylformamide. To this solution was added Boc-Leu-OH (0.22 g, 0.9 mmol) and HBTU (0.34 g, 0.9 mmol) and then NMM (0.24 g, 2.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. Dimethylformamide is removed in deep vacuum. The residue was diluted with EtOAc and washed with H 2 O, 10% NaHCO 3 and brine. Purification by column chromatography afforded 0.22 g of the title compound (72% yield); MS (M + H + ): 512.9; X H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.68-8.67 (d, 1H), 7.977.88 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 1H), 5.06- 5.00 (m, 1H), 4.03-3.18 (m, 7H), 1.80-1.42 (m, 15H), 1.04-0.92 (m, 12H).
i.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-хидрокси-6,6диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидi.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-6,6 dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Към {(8)-1-[3-хидрокси-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестера от Пример 92h (0.22 g, 0.43 mmol) се прибавя HCl/диоксан (4М, 20 ml, 80 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа преди разтворителите и излишното количество НС1 да бъдат отстранени на ротационен изпарител. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в 5 ml диметилформамид. Към разтвора се прибавят 2-бензофуранкарбоксилна киселина (84 mg, 0.52 mmol), HBTU (0.2 g, 0.52 mmol) и NMM (0.2 g, 2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това диметилформамидът се отстранява и остатъкът се разтваря повторно в EtOAc (50 ml) и се измива с 10% NaHCO3 (50 ml х 2) и луга (50 ml). Изпаряването на разтворителя дава 0.26 g суров продукт. Пречистването с колонна хроматография дава съединението, посочено в заглавието, 0.15 g с 63% общ добив; MS (М+Н+): 556.8; !Н NMR (400 MHz, CDC13); · 8.66-8.63 (m, IH), 7.94-7.11 (m, 10H), 4.72 (m, IH), 4.01-2.98 (m, 7H),To {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester of Example 92h (0.22 g, 0.43 mmol) was added HCl / dioxane (4M, 20 ml, 80 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours before the solvents and excess HCl were removed on a rotary evaporator. The resulting white solid was dissolved in 5 ml of dimethylformamide. 2-benzofurancarboxylic acid (84 mg, 0.52 mmol), HBTU (0.2 g, 0.52 mmol) and NMM (0.2 g, 2 mmol) were added to the solution. The mixture was stirred at room temperature overnight. The dimethylformamide was then removed and the residue redissolved in EtOAc (50 ml) and washed with 10% NaHCO 3 (50 ml x 2) and brine (50 ml). Evaporation of the solvent gave 0.26 g of crude product. Purification by column chromatography afforded the title compound 0.15 g in 63% overall yield; MS (M + H + ): 556.8; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ); · 8.66-8.63 (m, 1H), 7.94-7.11 (m, 10H), 4.72 (m, 1H), 4.01-2.98 (m, 7H),
1.78-1.39 (m, 5H), 1.02-0.85 (m, 12H).1.78-1.39 (m, 5H), 1.02-0.85 (m, 12H).
192192
j.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-6,6-диметил-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидj.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-6,6-dimethyl-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} - amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[3хидрокси-6,6-диметил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амида от Пример 92i (100 mg, 0.18 mmol) в 2 ml СН2С12 при стайна температура се прибавя реагент на Dess-Martin (76 mg, 0.18 mmol) Разтворът се разбърква в продължение на 2 часа, като се прибавят 20 ml СН2С12 и след това се измива с NaHCO3 и луга. Пречистването с колонна хроматография (50% етилацетат в хексан) дава 70 mg от съединението, посочено в заглавието, 70% добив. MS (М+Н+): 555.4; NMR (400 MHz, CDC13): · 8.68-8.67 (d, IH), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.69-7.28 (m, 6H), 7.32-To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide of Example 92i (100 mg, 0.18 mmol) in 2 ml of CH 2 Cl 2 at room temperature was added Dess-Martin reagent (76 mg, 0.18 mmol). The solution was stirred for 2 hours with 20 ml of CH 2 Cl 2 added. and then washed with NaHCO 3 and brine. Purification by column chromatography (50% ethyl acetate in hexane) afforded 70 mg of the title compound in 70% yield. MS (M + H + ): 555.4; NMR (400 MHz, CDC1 3): · 8.68-8.67 (d, IH ), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.69-7.28 (m, 6H), 7.32-
6.92 (m, 2H), 5.24 (m, Ш), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.54-6.92 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.54-
2.50 (d, IH), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 9H).2.50 (d, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 9H).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS (М+Н+):The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (M + H + ):
555.2 и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS (М+Н+): 555.2.555.2 and the slower eluting diastereomer; MS (M + H + ): 555.2.
Пример 93Example 93
Получаване. на..5--метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-Г-[3-оксог1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил ]-бутил } амидReceiving. 5- Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-N- [3-oxogl- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 574 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 574 (M + H + ).
193193
b.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb.) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-хидрокси-1 -(1-окси-пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 93а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 93a to give the title compound: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H ), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, 1H),
4.5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.6 (m, 8H) 8.0-8.2 (m, 2H); MS(EI): 572 (M+, 30%).4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 8H) 8.0-8.2 (m, 2H); MS (EI): 572 (M + , 30%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, IH), 3.7 (s, ЗН), 3.8 (d, Ш), 4.0 (d, Ш), 4,7 (m, IH), 4.8 (d, IH), 5.0 (m, 1 H), 7.4-The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; ! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (d, 1H) , 4.0 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-
8.6 (m, 8H) 8.0-8.2 (m, 2H); MS(EI): 573 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 573 (М+Н+, 100%).8.6 (m, 8H) 8.0-8.2 (m, 2H); MS (EI): 573 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 573 (M + H + , 100%).
Пример 94Example 94
Получаване на тиено[3,2-/?]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пирипин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of thieno [3,2-d] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] - butyl} amide
а.) Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 566 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 566 (M + H + ).
194194
Ь.) Тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидB.) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li е това изключение, че се използва тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 94а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (ш, 6Н), 1.5-2.1 (ш, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1Н), 4.0 (т, 1Н),Following the procedure of Example 1, it is this exception that uses thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine) 2-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 94a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (1H, 6H), 1.5-2.1 (1H, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (t, 1H) ,
4,5 (t, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.4-7.5 (т, 6Н), 7.7 (d, 1Н), 8.0-8.2 (т, 2Н). MS(EI): 564 (М+, 100%).4.5 (t, 1H), 4.7 (t, 1H), 5.0 (t, 1H), 7.4-7.5 (t, 6H), 7.7 (d, 1H), 8.0-8.2 (t, 2H). MS (EI): 564 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (ш, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (t, 1Н), 3.8 (d, 1Н), 4.0 (d, 1Н), 4,5 (m, 1Н), 4.7 (d, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.4-7.5 (т, 6Н),The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; X H NMR (CDCI 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (1H, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.0 (d, 1H) ), 4.5 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 6H),
7.7 (d, 1Н), 8.0-8.2 (т, 2Н); MS(EI): 565 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 565 (М+Н+, 100%).7.7 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H); MS (EI): 565 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 565 (M + H + , 100%).
Пример 95Example 95
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества е хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 556 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 556 (M + H + ).
b. ) Хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
195195
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил-карбамоил]бутил}амида от Пример 95а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H, 9.6 (d, 1H); MS(EI): 554 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-yl-carbamoyl] butyl} amide of Example 95a, gave the title compound: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m , 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4- 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H, 9.6 (d, 1H); MS (EI): 554 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 555 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 555 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 555 (M + H + , 100%).
Пример 96Example 96
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {($)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {($) - 3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -
a. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 555 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 555 (M + H + ).
b. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил ]-бутил } амидb. ) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил] бутил}амида от Пример 96а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 96a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m,
196196
2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 10H); MS(EI): 553 (M+, 100%).2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 10H); MS (EI): 553 (M < + > , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 554 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 554 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 554 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 554 (M + H + , 100%).
Пример 97Example 97
Получаване на тиофен-3-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бути.п}амидPreparation of Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl] amide
a. ) Тиофен-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-3карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 510 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-3 carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 510 (M + H + ).
b. ) Тиофен-З-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиофен-3-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 97а, се получава съединението, посочено в заглавието: гН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H), 7.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 508 (M+, 80%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] butyl} amide of Example 97a, gave the title compound: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H) , 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m , 4H), 7.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 508 (M + , 80%).
Пример 98Example 98
Получаване на 1 Н-индол-5-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of 1H-indole-5-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1- [3oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
197197
a. ) 1Н-Индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. 1H-Indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол5-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 543 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 1H-indole5-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 543 (M + ).
b. ) 1Н-Индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 1H-Indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1Н-индол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 98а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н) , 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.6 (b, 1H); MS(EI): 541 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 1H-indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) - azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide of Example 98a, gave the title compound: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.6 ( b, 1H); MS (EI): 541 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+,80%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+,80%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 542 (M + H + , 80%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 542 (M + H + , 80%).
Пример 99Example 99
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3метил-1 -[3-оксо-1 (1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
а.) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl } amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества сFollowing the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by
198 бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 548 (М+).198 benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid, to give the title compound: MS (EI) 548 (M + ).
Ь.) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидB.) Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl } amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 99а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2 -sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 99a, to give the title compound: NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H),
4.5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 6.0 (s, 2H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 546 (M+, 100%).4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 546 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер; MS(EI): 547 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 547 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer; MS (EI): 547 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 547 (M + H + , 100%).
Пример 100Example 100
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 494 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 494 (M + ).
b. ) фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxypyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
199199
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 100а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 492 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception that furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] butyl} amide of Example 100a, gave the title compound: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H) , 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 492 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер MS(EI): 493 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 493 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer MS (EI): 493 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 493 (M + H + , 100%).
Пример 101Example 101
Получаване на (8)-4-метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан4гИ1ЦгамидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) pentanoic acid [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-4-yl] -gamide
a. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-2-acetic acid, the title compound is obtained.
b. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(2-тиофен-2-ил-ацетиламино)пентанова киселина [3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амида от Пример 101а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, ЗН); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 522 (M+, 20%).Following the procedure of Example 1 with the exception of the use of (S) -4-methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine) 2-sulfonyl) azepan-4-yl] -amide of Example 101a, the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 3H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 522 (M + , 20%).
200200
Пример 102Example 102
Получаване на 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил }_амидPreparation of 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
a. ) 1Н-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. 1H-Indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 543 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 1H-indole2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 543 (M + ).
b. ) Ш-Индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) N-Indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил ]бутил}амида от Пример 102а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH),7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H), 9.4 (b, IH); MS(EI): 541 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception that using 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) - azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide of Example 102a, gave the title compound: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H), 9.4 ( b, 1H); MS (EI): 541 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 542 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер; MS(EI): 542 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 542 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer; MS (EI): 542 (M + H + , 100%).
Пример 103Example 103
Получаване на 4-флуоро-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамидPreparation of 4-fluoro - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide
а.) 4-флуоро-{(8)-3-метил- 1-[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамидa.) 4-Fluoro - {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide
201201
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 522 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 4fluorobenzoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 522 (M + ).
Ь.) 4-флуоро-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамидB.) 4-Fluoro - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepane-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 4-флуоро-{(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-карбамоил]-бутил}-бензамида от Пример 103а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception that 4-fluoro - {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxypyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- is used carbamoyl] -butyl} -benzamide of Example 103a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H),
3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 520 (M+, 100%).3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 520 (M < + > , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 521 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 521 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 521 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 521 (M + H + . 100%).
Пример 104Example 104
Получаване на 5-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1 -[3-оксо-(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- ylcarbamoyl] -butyl} -amide
а.) 5 - (2-Морфолин-4-ил-етокси) -бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидa.) 5- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(2морфолин-4-ил-етилокси)бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 673 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained : MS (EI) 673 (M + ).
202202
Ъ.) 5-(2-Морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидB.) 5- (2-Morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-(2-морфолин-4-ил-етокси)-бензофуран-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-(1-окси-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амида от Пример 104а, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (m, 4Н), 2.7 (m, ЗН), 3.7 (m, 4Н); 3.9 (m, 1Н), 4,5 (m, ЗН), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H): MS(EI): 672 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1 -Oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 104a, gave the title compound: 2 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.7 (m, 3H), 3.7 (m, 4H); 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H): MS ( EI): 672 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 672 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 672 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 672 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 672 (M + H + , 100%).
Пример 105Example 105
Получаване на тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 510 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 510 (M + ).
b. ) Тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]203 бутил}амида от Пример 105а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 508 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception that thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide 203 from Example 105a, the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 508 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 509 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 509 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 509 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 509 (M + H + . 100%).
Пример 106Example 106
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 558 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 3methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 558 (M + ).
b. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 106а, се получава съединението, посочено в заглавието: 2Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (d, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 556 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) - azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide from Example 106a to give the title compound: 2 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H ), 2.5 (d, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 556 (M + , 100%).
204204
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: }Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 2.7 (t, 1Н), 3.8 (d, 1Н); 4.1 (d, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 4.7 (d, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.0 (т, 2Н), 7.3 (т, 2Н), 7.4 (т, 4Н), 8.1 (d, 1Н), 8.2 (d, IH); MS(EI): 557 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 557 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to provide the faster eluting diastereomer: H} NMR (CDC1 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 ( s, 3H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.7 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.4 (t, 4H) , 8.1 (d, 1H), 8.2 (d, 1H); MS (EI): 557 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 557 (M + H + , 100%).
Пример 107Example 107
Получаване на 6-метил-Н-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамидPreparation of 6-methyl-N - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide
a. ) 6-Метил-?1-{(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамидa. 6-Methyl-1 - {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 6метил никотинов а киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 519 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 6methyl nicotinic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 519 (M + ).
b. ) 6-Метил-К-{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамидb. 6-Methyl-N - {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 6-метил-Г<[-{(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-никотинамида от Пример 107а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 2.7 (т, 1Н), 3.8 (q, 1Н); 4.0 (т, 1Н), 4,5 (t, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 5.0 (т, IH), 7.4-8.0 (т, ЗН), 8.1-8.2 (т, ЗН), 9.0 (т, IH); MS(EI): 517 (М+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 6-methyl-N '[- {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxypyridine-2-sulfonyl) - azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide of Example 107a, the title compound was obtained: ] H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m , 2H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (t, 1H), 5.0 (t, 1H), 7.4-8.0 (t, 3H), 8.1-8.2 (t, 3H), 9.0 ( m, 1H); MS (EI): 517 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 518 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 518 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 518 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 518 (M + H + . 100%).
205205
Пример 108Example 108
Получаване на (8)-4-метил-2-(2-тиофен-ил-апетиламино)-пентанова киселина-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфони.п)-азепан-4-ил]-бутил}амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-apetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl } amide
a. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-бутил}амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 508.8 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-2-acetic acid, the title compound is obtained: MS (ESI) 508.8 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-бутил}амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(2-тиофен-ил-ацетиламино)-пентанова киселина-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]бутил}амида от Пример 108а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 506.8 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception of using (S) -4-methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -azepan-4-yl] butyl} amide of Example 108a, to give the title compound: MS (ESI) 506.8 (M + H + ).
Пример 109Example 109
Получаване на 1Н-индол-6-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 1H-indole-6-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 1Н-Индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. 1H-Indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-индол-6карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 527 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1H-indole-6carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 527 (M + H + ).
b. ) 1Н-Индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 1H-Indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 1Н-индол-6-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]206 бутил }амида от Пример 109а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 525 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception that 1H-indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- is used of ylcarbamoyl] 206 butyl} amide of Example 109a, to give the title compound: MS (EI) 525 (M + H + ).
Пример 110Example 110
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(пирипин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил}амидPreparation of benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
a. ) Бензо[1.3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) Benzo [1.3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 532.7 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced with piperic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 532.7 (M + H + ).
b. ) Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) Benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3 oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 110а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 530.8 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) - azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 110a, to give the title compound: MS (EI) 530.8 (M + H + ).
Пример 111Example 111
Получаване наД4-дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7карбоксилна киселина{(Б)-3-метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of N, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepine-7carboxylic acid {(B) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) 3,4-Дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa.) 3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepine-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine) -2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина се замества с 3,4дихидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 576 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepine-7-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 576 (M + ).
207207
Ь.) 3,4-Дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидB.) 3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepine-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine) -2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 3,4-дихидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 111а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 4Н), 2.5 (d, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4.2 (m, 4H), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.48.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 575 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepine-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3 -Hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide to give the title compound: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 4H), 2.5 (d, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.2 (m, 4H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.48.0 (m, 5H), 8.1-8.2 ( m, 2H); MS (EI): 575 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 575 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 575 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 575 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 575 (M + H + , 100%).
Пример 112Example 112
Получаване_на_5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутшт}амидPreparation of 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метилтиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5-methylthiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 524 (M + ).
b. ) 5-Метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример И с това изключение, че се използва 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3208 метил-1-[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 112а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.5 (d, ЗН), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 523 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example I with the exception of using 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3208 methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2- sulphonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 112a to give the title compound: ] H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (d, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 523 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 523 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 523 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 523 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 523 (M + H + . 100%).
Пример 113Example 113
Получаване на 4,5-дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 4,5-dibromothiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) 4,5-Дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил} амидa. ) 4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4,5дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 668 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 4,5-dibromo-thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 668 ( M + ).
b. ) 4,5-Дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) 4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 4,5-дибромо-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3мети л -1 - [3-хидрокси-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил ) -азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 113а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 4,5-dibromothiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1 - [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine- 2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 113a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H),
209209
4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 665 (M+H+, 100%).4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 665 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 114Example 114
Получаване на 3,5-диметил-изоксазол-4-карбокси.ттна киселина {(S)З-метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ]-бутил} амидPreparation of 3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4yl carbamoyl] -butyl} amide
a. ) 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна . киселина се замества с 3,5диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 524 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxyl. acid is replaced by 3,5dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid to give the title compound: MS (EI) 524 (M + H + ).
b. ) 3,5-Диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-( 1-окси-пиридин-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил ]бутил}амидb. ) 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl } amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоксилна киселина {(8)3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил карбамоил ]-бутил} амида от Пример 114а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (m, ЗН), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of the use of 3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine). 2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -butyl} amide of Example 114a the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 3H), 2.6 (m, 3H), 2.7 (m, 1H ),
3.8 (q, IH); 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 521 (M+, 100%).3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 521 (M + , 100%).
Пример_115Example_115
Получаване на (8)-2-(2-бензилокси-ацетиламино)-4-метилпентанова киселина[ 1 -(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амидPreparation of (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methylpentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] -amide
210210
a. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбамова киселина mpem-бутил естер (съединение 2g, 0.8 g, 2.33 mmol) се разтваря в 1,2-дихлороетан (DCE, 20 ml). След това се прибавят перли от морфолинметилполистиренова смола (1.26 g, 3.7 mmol/g, Nova) и разтворът се разклаща в продължение на 5 минути. След това р-метоксибензенсулфонилхлорид (0.48 g, 2.33 mmol) се разтваря в 1,2-дихлороетан (10 ml) и този разтвор се прибавя към реакционната смес. Последната се разклаща в продължение на една нощ, филтрува се и се измива с 1,2-дихлороетан (2 х 10 ml) и след това с СН2С12 (10 ml). Смесените органични фази се концентрират във вакуум и се използват в следващата реакция без допълнително причистване: М+Н+=514.2.a. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester [(8) -1- (3-Hydroxy- azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] carbamic acid pem-butyl ester (compound 2g, 0.8 g, 2.33 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (DCE, 20 ml). Morpholinmethylpolystyrene resin beads (1.26 g, 3.7 mmol / g, Nova) were then added and the solution was shaken for 5 minutes. The p-methoxybenzenesulfonyl chloride (0.48 g, 2.33 mmol) was then dissolved in 1,2-dichloroethane (10 ml) and this solution was added to the reaction mixture. The latter was shaken overnight, filtered and washed with 1,2-dichloroethane (2 x 10 ml) and then with CH 2 Cl 2 (10 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo and used in the next reaction without further purification: M + H + = 514.2.
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4метокси-бензенсулфонил)-азепан-4-ил]-амид - хидрохлоридна сол {(S) -1- [З-Хидрокси-1 -(4-метокси-бензенсул фонил) -азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестер (съединение 207а, 0.59 g, 1.15 mmol) се разтваря в СН2С12 (8 ml), след което се прибавя разтвор 4 М НС1 в диоксан (8 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, изпарява се двукратно азеотропно с толуол (10 ml) във вакуум и се използва в следващата реакция без допълнително пречистване: М+Н+= 413.8.b. ) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide-hydrochloride salt {(S) -1- [3-Hydroxy] 1- (4-Methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester (compound 207a, 0.59 g, 1.15 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (8 ml), then a solution of 4 M HCl in dioxane (8 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, azeotroped twice with toluene (10 ml) in vacuo and used in the next reaction without further purification: M + H + = 413.8.
c. ) (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-азепан-4-ил]-амид (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(4метокси-бензен-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид - хидрохлоридна солc. (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (S) -2- Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4methoxy-benzene-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide-hydrochloride salt
211 (суров продукт от реакционната смес на 115Ь) се разтваря в МеОН (10 ml) и се третира със зърна от карбонат-полистиренова смола (1.75 g, 2.63 mmol/g, 4.6 mmol) и се разклаща в продължение на 2 часа, филтрува се, измива се с МеОН (10 ml) и смесените органични фази се концентрират във вакуум. Продуктът след това се разтваря в 1,2-дихлороетан (2 ml) и се прибавят зърна от морфолинметилполистиренова смола (0.25 g, 3.77 mmol/g, 0.91 mmol, Nova) и реакционната смес се разклаща в продължение на 5 минути. Тогава се прибавя бензилацетилхлорид (0.081 g, 0.44 mmol) и реакционната смес се разклаща в продължение на една нощ. Прибавят се зърна от трисаминполистирен (0.1 g, 3.66 mmol/g, 0.366 mmol) и реакционната смес се разклаща в продължение на 1.5 h. филтрува се, измива се с 1,2-дихлороетан (2 х 10 ml) и СН2С12 (10 ml) и смесените органични фази се концентрират във вакуум. Суровият продукт се зползва в следващата реакция без допълнително пречистване: М+Н+=562.2.211 (crude product of 115b reaction mixture) was dissolved in MeOH (10 ml) and treated with carbonate-polystyrene resin beads (1.75 g, 2.63 mmol / g, 4.6 mmol) and shaken for 2 hours, filtered was washed with MeOH (10 ml) and the combined organic phases were concentrated in vacuo. The product was then dissolved in 1,2-dichloroethane (2 ml) and morpholinemethylpolystyrene resin grains (0.25 g, 3.77 mmol / g, 0.91 mmol, Nova) were added and the reaction mixture was shaken for 5 minutes. Benzylacetyl chloride (0.081 g, 0.44 mmol) was then added and the reaction mixture was shaken overnight. Grains of trisaminpolystyrene (0.1 g, 3.66 mmol / g, 0.366 mmol) were added and the reaction mixture was shaken for 1.5 h. It was filtered, washed with 1,2-dichloroethane (2 x 10 ml) and CH 2 Cl 2 (10 ml) and the combined organic phases were concentrated in vacuo. The crude product was used in the following reaction without further purification: M + H + = 562.2.
d.) (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-ил]-амид (8)-2-(2-Бензилокси-ацетиламино)-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси- 1-(4-метокси-бензенсулфонил)-азепан-4-ил]амид (съединение 207с, 0.24 g, 0.44 mmol) се разтваря в СН2С12 (5 ml), след което се прибавя перйодинан на Dess-Martin (0.3 g, 0.7 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (20 ml), след което се екстрахира с 10% воден разтвор на Na2S2O5 (10 ml) и след това с 10% воден разтвор на NaHCO3 (10 ml), с вода (10 ml) и с луга (10 ml). Смесените органични фази се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством HPLC (50:50 етанол:хексани, 20 mL/минута, 25 min, колона WhelkO-l(R,R) 21 х 250 mm, UV детекция при 280 nm и 305 nm) до получаване на първия елуат под формата на бяло твърдо вещество (47 mg, 43%): MS 560.4 (М+Н+).d.) (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide (8) - 2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (compound 207c, 0.24 g, 0.44 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 ml) then Dess-Martin periodinine (0.3 g, 0.7 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (20 ml) and then extracted with 10% aqueous Na 2 S 2 O 5 (10 ml) and then with 10% aqueous NaHCO 3 (10 ml). with water (10 ml) and brine (10 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo. The residue was purified by HPLC (50:50 ethanol: hexanes, 20 mL / minute, 25 min, WhelkO-1 (R, R) column 21 x 250 mm, UV detection at 280 nm and 305 nm) to give the first eluate under white solid form (47 mg, 43%): MS 560.4 (M + H + ).
212 JH NMR (400 Hz, CDC13): δ 7.73 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 0.95 (t, 6H) и втория елуиращ се диастереомер: MS 560.2 (М+Н+).212 J H NMR (400 Hz, CDCl 3 ): δ 7.73 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). 2.28-2.10 (m, 2H), 0.95 (t, 6H) and the second eluting diastereomer: MS 560.2 (M + H + ).
Получаване на 5-(3-триф.ттуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-Згметил-.1-|3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-и.тткарбамои.тт]-бутил амидPreparation of 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -methyl-1- (3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepane- 4-tert-carbamoyl] -butyl amide
а.) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидa.) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(3трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилната киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 638 (М+). Ь_) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(5)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидFollowing the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS ( EI) 638 (M + ). B_) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 116а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (т, 2Н), 2.6 (d, ЗН), 2.7 (т, 1Н), 3.8 (q, 1Н); 4.1 (т, 1Н), 4,7 (t, 1Н), 4.8 (т, 1Н), 5.0 (т, 1Н), 7.4-8.0 (т, 9Н), 8.1-8.2 (т, 2Н); MS(EI): 637 (М+Н+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1 -Oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 116a, gave the title compound: T H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m , 5H), 2.2 (t, 2H), 2.6 (d, 3H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.1 (t, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.8 (t, 1H), 5.0 (t, 1H), 7.4-8.0 (t, 9H), 8.1-8.2 (t, 2H); MS (EI): 637 (M + H + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 637 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 637 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 637 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 637 (M + H + . 100%).
213213
Пример 117Example 117
Получаване на 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина { (8)-3-метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пирипин-2-сулфонип)-азепан-4-Preparation of 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-
a. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метил-2фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 585 (М+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 585 (M + ).
b. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(-1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (- 1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-хидрокси-1-( 1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 117а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy) -pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 117a, to give the title compound: Ή NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m,
6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d, ЗН), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H);6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H);
4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS(EI): 584 (M+H+, 100%).4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 584 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 584 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер М8(Е1): 584 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 584 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer M8 (E1): 584 (M + H + . 100%).
Пример 118Example 118
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3,4диметокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
214214
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,4-диметоксибензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидa. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-(l(3,4-диметокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амида от Пример 78с (0.175 g) в дихлорометан се прибавя триетиламин (0.1 mL) и 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид (0.12 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (0.21 g): MS(EI) 587 (М+).To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1 (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 78c (0.175 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.1 mL) and 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (0.12 g), and the reaction mixture was stirred until completion of the reaction. : MS (EI) 587 (M + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,4-диметоксибензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxybenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбокСилна киселина {(S)-1-(1-(3,4диметокси-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил}бутил}-амида от Пример 118а, се получава съединението, посочено в заглавието: JH NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 6Н), 2.6 (m, IH), 3.5 (d, IH); 3.7 (t, 6H), 4.0 (m, IH), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI): 586 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of the use of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl} butyl} -amide of Example 118a, gave the title compound: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (d, 1H); 3.7 (t, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI): 586 (M + H + , 100%).
Пример 1.19Example 1.19
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(4бромо-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4-6pOMOбензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидa.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-6pOMobenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 118а с това изключение, че 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид се замества сFollowing the procedure of Example 118a with the exception that 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by
4-бромобензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 606 (М+).4-bromobenzenesulfonyl chloride to give the title compound: MS (EI) 606 (M + ).
215215
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4-6poMOбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидb.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-6poMobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(4бромо-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амида от Пример 119а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.1 (m, 6Н), 2.6 (m, IH), 3.5 (d, Ш); 4.0 (m, Ш), 4,5 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.0 (m, IH), 7.48.0 (m, 9H); MS(EI): 604 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (4bromo-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl } -amide of Example 119a, afforded the title compound: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (d , 1H); 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.48.0 (m, 9H); MS (EI): 604 ( M + , 100%).
Пример 120Example 120
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамошт]3-метил-бутил ДамидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1 (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamo] 3-methyl-butyl Damide
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидa. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1 (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 118а с това изключение, че 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид се замества с бензофуразан-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 569 (М+).Following the procedure of Example 118a with the exception that 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by benzofurazan-4-sulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (EI) 569 (M + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил}-амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1 (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] 3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-(l(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амида от Пример 120а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of the use of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (l (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepane -4ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide of Example 120a, gave the title compound: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
216216
6Н), 1.5-2.1 (m, 6Н), 2.6 (m, IH), 3.7 (m, IH); 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H),6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H); 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H),
5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI): 568 (M+H+, 100%).5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI): 568 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 121 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина......{(S)-l-[l-(3.5пиметил-оксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидExample 121 Preparation of Benzofuran-2-Carboxylic Acid ...... {(S) -1- [1- (3.5-dimethyl-oxazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl- butyl} -amide
a. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилоксазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидa. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyloxazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 118а с това изключение, че 3,4-диметоксибензенсулфонилхлорид се замества сFollowing the procedure of Example 118a with the exception that 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by
3,5-диметилоксазол-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 546 (М+).3,5-dimethyloxazole-4-sulfonyl chloride, the title compound was obtained: MS (EI) 546 (M + ).
b. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3,5-диметилоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидb. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyloxazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(3,5диметил-оксазол-4-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амида от Пример 121а, се получава съединението, посочено в заглавието: 3Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (d, ЗН), 2.7 (t, ЗН), 3.6 (d, IH), 4.1 (m, IH), 4.4 (t, IH), 4.7 (m, IH), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 5H); MS(EI): 544 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3,5-dimethyl-oxazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4- of ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide of Example 121a, to give the title compound: 3 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H ), 2.4 (d, 3H), 2.7 (t, 3H), 3.6 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H) , 7.4-8.0 (m, 5H); MS (EI): 544 (M + , 100%).
Пример 122Example 122
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
а.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
217217
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества е 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 542 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced with 3methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 542 (M + ).
Ь.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидB.) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 122а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (d, ЗН), 2.7 (m, 1Н), 3.8 (m, Ш),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 122a, gave the title compound: 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d , 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H),
4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H); 8.7 (m, 1H); MS(EI): 540 (M+, 100%).4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H); 8.7 (m, 1H); MS (EI): 540 (M < + > , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.6 (s, ЗН), 2.7 (т, 1Н), 3.8 (d, 1Н); 4.1 (d, 1Н), 4.7 (т, 2Н), 5.2 (т, 1Н), 7.4-8.0 (т, 7Н);The diastereomeric mixture was separated by HPLC to provide the faster eluting diastereomer:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H) ; 4.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H);
8.7 (т, 1Н); MS(EI): 541 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 541 (М+Н+, 100%).8.7 (m, 1H); MS (EI): 541 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 541 (M + H + , 100%).
Пример 123 Получаване на тиено[3.2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-47Илкарбамоил]г бутил}амидExample 123 Preparation of Thieno [3.2-6] Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-47ylcarbamoyl] r butyl} amide
а.) Тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) Thieno [3,2-5] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2218Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2218
Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 550 (М+).B] Thiophene-2-carboxylic acid, to give the title compound: MS (EI) 550 (M + ).
Ь.) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидB.) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 123а, се получава съединението, посочено в заглавието: Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, IH); 4.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using thieno [3,2-5] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 123a to give the title compound: H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H); 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, IH); MS(EI): 548 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, 1H); MS (EI): 548 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н) 2.7 (t, IH), 3.8 (d, IH); 4.1 (d, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (d, IH); MS(EI): 549 (M+H+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 549 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H) 2.7 (t , 1H), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (d, 1H); MS (EI): 549 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 549 (M + H + , 100%).
Пример 124Example 124
Получаване на 5-т/?ет-бутил-3-метил-тиено[3,2-/?]тиофен-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2су.пфонил)-язепян-4-илкярбамоил]-бутил}амипPreparation of 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2su) Piponyl) -azepian-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) 5-т/?е7И-Бутил-3-метил-тиено[3,2-0]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa.) 5-N-N-Butyl-3-methyl-thieno [3,2-0] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine) -2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-трет-бутил3-метил-тиено[3,2-£>]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 620 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-tert-butyl 3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid, the compound is obtained in the title: MS (EI) 620 (M + ).
219219
b.) 5-/7трет-Бутил-3-метил-тиено[3,2-/?]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb.) 5- (7-Tert-Butyl-3-methyl-thieno [3,2-d] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine- 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-777£>е/77-бутил-3-метил-тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 124а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.45 (s, 9Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н) 2.4 (d, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, IH); 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 4H);Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5-777 N- (77-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl- 1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2sulfonil) azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 124a, the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H) 2.4 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H); 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H);
8.7 (m, IH); MS(EI): 618 (M+, 100%).8.7 (m, 1H); MS (EI): 618 (M + , 100%).
Пример 125Example 125
Получаване на 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-мети.п-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-p-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide
a. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метил-2фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 569 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid, the title compound was obtained: MS (EI) 569 (M + ).
b. ) 5-Метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (- pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 125а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2 -sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 125a, gave the title compound: Ή NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m,
220220
6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 2.6 (m, ЗН), 3.8 (m, IH);6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 3.8 (m, 1H);
4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, IH); MS(EI): 567 (M+, 100%).4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, 1H); MS (EI): 567 (M + , 100%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 568 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер MS(EI): 568 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 568 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer MS (EI): 568 (M + H + . 100%).
Пример 126Example 126
Получаване на 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. 2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-фенил-5трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 623 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid, the title compound was obtained: MS (EI) 623 (M + ).
b. ) 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb. 2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 126а, се получава съединението, посочено в заглавието: ]Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, IH), 3.8 (m, IH); 4.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2 -sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 126a, to give the title compound: 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H); 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.2 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, IH); MS(EI): 621 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, 1H); MS (EI): 621 (M < + > , 100%).
221221
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 622 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер: MS(EI): 622 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 622 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer: MS (EI): 622 (M + H + , 100%).
Пример 127Example 127
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амилPreparation of quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amyl
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с 2-хинолинкарбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 475.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.65 (d, 1Н), 8.35-8.28 (q, 2H), 8.20-8.18 (d, 1H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.80-7.78 (t, 1H), 7.67-7.65 (t,lH), 7.10 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.56-Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with methanesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid with 2-quinolinecarboxylic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 475.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.65 (d, 1H), 8.35-8.28 (q, 2H), 8.20-8.18 (d, 1H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.80-7.78 ( t, 1H), 7.67-7.65 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.56-
4.51 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67-3.62 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02-1.00 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 475.2.4.51 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67-3.62 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 ( m, 5H), 1.02-1.00 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 475.2.
Пример 128 Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидExample 128 Preparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с М-метил-индол-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 477.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.65-7.63 (d, 1Н), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 6.98-Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with methanesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid with N-methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 477.2; ! 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.65-7.63 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 6.98-
6.95 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H) 4.56-4.52 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.67-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.32-2.10 (m,6.95 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H) 4.56-4.52 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.67-3.63 (d, 1H) ), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.32-2.10 (m,
222222
2Н), 1.95-1.40 (m, 5Н), 1.02-1.00 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 477.2.2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02-1.00 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 477.2.
Пример 129Example 129
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина 1[(5)-1-(1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутилкарбамоил]метил}-амидPreparation of furan-2-carboxylic acid 1 [(5) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butylcarbamoyl] methyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с М-(2-фуран-карбонил)глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 471.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.50 (m, 1Н, 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.92 (s, 3H),Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with methanesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid with N- (2-furan-carbonyl) glycine, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 471.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.50 (m, 1H, 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.08 (m. 1H), 4.55 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.92 (s, 3H).
2.75 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 7H), 0.95 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 471.4.2.75 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 7H), 0.95 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 471.4.
Пример 130Example 130
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1(1 -метансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1 (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с 5-метоксибензофуран-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 494.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.42-7.40 (d, 2Н), 7.08-6.94 (m, 4Н), 5.10 (m, 1Н), 4.71 (m, 1H), 4.56-4.52 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.30-1.15 (m, 2H), 195-1.40 (m, 5H), 0.99 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 494.2.Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with methanesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid with 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 494.2; ! 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.42-7.40 (d, 2H), 7.08-6.94 (m, 4H), 5.10 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.56-4.52 (d, 1H) ), 4.02 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.30-1.15 (m, 2H), 195- 1.40 (m, 5H), 0.99 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 494.2.
223223
Пример 131Example 131
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амипPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amip
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 476.2; ТН NMR (400 MHz, CDC13): · 9.66 (s, IH), 8.38 (d, IH), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 5.10 (m, IH), 4.77 (m, IH), 4.57-4.52 (d, IH), 4.08-4.00 (m, IH), 3.69-3.64 (d, IH), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, IH), 2.42-2.15 (m, 2H), 1.95-1.42 (m, 5H), 1.02-1.01 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+):Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with methanesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid with quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 476.2; T H NMR (400 MHz, CDC1 3): · 9.66 (s, IH ), 8.38 (d, IH), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 5.10 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.57-4.52 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.69-3.64 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m , 1H), 2.42-2.15 (m, 2H), 1.95-1.42 (m, 5H), 1.02-1.01 (d, 6H); and a second eluting diastereomer: MS (M + H + ):
476.2.476.2.
Пример 132Example 132
Получаване на 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } amide
a. ) 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(З)-З-метил1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(3) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(4хлорофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 590 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5- (4-chlorophenyl) -2-furoic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 590 (M + H + ).
b. ) 5-(4-Хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(БДЗ-метил1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(BDZ-methyl1- [3-oxo-1- (- pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселинаFollowing the procedure of Example 1 with the exception that 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid is used
224 {(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 132а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,224 {(S) -3-Methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 132a, the title compound was obtained: NMR (CDCI3 ): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.1 (m, 5Н), 2.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS(EI): 587 (M+, 80%).4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 587 (M + , 80%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS (Е1):587 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер: MS (EI): 587 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (E1): 587 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer: MS (EI): 587 (M + H + , 100%).
Пример 133Example 133
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-фенил)-апетиламино]-4-метилпентанова киселина (1-метансулфонил-3-оксо-азепан-4-ил)-амидPreparation of (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -apetylamino] -4-methylpentanoic acid (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl) -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 4-метансулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4метоксифенил)-оцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 468.2; ТН NMR (400 MHz, CDCI3): · 7.19-7.17 (d, 2Н), 6.90-6.88 (d, ЗН), 5.83-5.81 (d, 1Н), 5.00 (m, Ш), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.61 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (t, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 4H), 0.90-0.88 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 468.2.Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 4-methanesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 468.2; T H NMR (400 MHz, CDCI3): · 7.19-7.17 ( d, 2H), 6.90-6.88 (d, H), 5.83-5.81 (d, 1H), 5.00 (m, IH), 4.53-4.40 (m , 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.61 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (t, 3H). 2.22-2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 4H), 0.90-0.88 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 468.2.
Пример 134 Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {](8)-1-[1-(2-ттианобензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкярбамоил]-3-метил-бутил}амидExample 134 Preparation of Quinoline-2-Carboxylic Acid {] (S) -1- [1- (2-Thianobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-цианобензен225 сулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 562.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.65 (d, IH), 8.48-8.40 (q, 2H), 8.25-8.10 (q, 2H), 7.91-Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 2-cyanobenzene225 sulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 562.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.65 (d, 1H), 8.48-8.40 (q, 2H), 8.25-8.10 (q, 2H), 7.91-
7.65 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: 7.12 (d, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н) 4.61-4.56 (d, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.73-3.68 (d, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 2.27 (т, 2Н), 1.91-1.40 (т, 5Н), 1.03-1.01 (т, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 5.62.2.7.65 (m, 6H); and a second eluting diastereomer: 7.12 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.73 (m, 1H) 4.61-4.56 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.73-3.68 (d, 1H) , 2.80 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.91-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 5.62.2.
Пример 135Example 135
Получаване на 1-метил-1Н-индол -2-карбоксилна киселина {[(S)-1[1-(2-ттиано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of 1-methyl-1H-indole -2-carboxylic acid {[(S) -1 [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 564.2; !Н NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.13 (d, IH), 7.89 (d, IH), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.38-7.16 (m, 4H), 6.97 (s, IH), 6.70 (d, IH), 5.05 (m, IH), 4.70-Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by N-methyl-indole-2-carboxylic acid to give the compound indicated in the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 564.2; ! 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3):? 8.13 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.38-7.16 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-
4.60 (m, IH), 4.55-4.50 (d, IH), 4.07 (d, IH), 4.05 (s, 3H), 3.76-3.71 (d, IH), 2.75 (m, IH), 2.30 (m, 2H), 2.00-1.45 (m, 5H), 1.00 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: ms (m+H+) 564.2.4.60 (m, 1H), 4.55-4.50 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.76-3.71 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.30 (m. 2H), 2.00-1.45 (m, 5H), 1.00 (d, 6H); and a second eluting diastereomer: ms (m + H + ) 564.2.
Пример 136 Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(2-цианобензенсулфонил-)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил карбамоил }-метил)-амидExample 136 Preparation of Furan-2-Carboxylic Acid ({(S) -1- [1- (2-Cyanobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl carbamoyl} -methyl) -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2226 цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-(2-фуран-карбонил)-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+):Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 2226 cyanophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by N- (2-furan-carbonyl) -glycine to give the compound indicated in the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ):
558.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.14-8.12 (d, 1Н), 7.91-7.90 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.52-6.51 (t, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 3H),558.2; ! 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.14-8.12 (d, 1H), 7.91-7.90 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, 2H) ), 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.52-6.51 (t, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 3H).
3.74-3.69 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 558.2.3.74-3.69 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 558.2.
Пример 137Example 137
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)1-[1-(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+):Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid was replaced with 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ):
581.4; JH NMR (400 MHz, CDC13): · 8.15-8.13 (d, 1Н), 7.92-7.90 (d,581.4; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.15-8.13 (d, 1H), 7.92-7.90 (d,
1H), 7.81-7.74 (m, 2H) 7.42-7.74 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.96 (d, 1H),1H), 7.81-7.74 (m, 2H) 7.42-7.74 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.96 (d, 1H).
5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.70 (d,5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.70 (d,
1H), 2.83-2.76 (t, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.02-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+)1H), 2.83-2.76 (t, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.02-1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + )
5.12.5.12.
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1-(2пиано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил227Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl227
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 563.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 9.65 (s, IH), 8.40 (m, IH), 8.22-8.10 (m, 3H), 7.90-7.22 (m, 5H), 7.00 (d, IH), 5.10 (m, IH), 4.75 (m, IH), 4.65-4.60 (d, IH), 4.20-Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 563.2; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 9.65 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.22-8.10 (m, 3H), 7.90-7.22 (m, 5H), 7.00 (d, 1H). 5.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65-4.60 (d, 1H), 4.20-
4.10 (m, IH), 3.72-3.70 (d, IH), 2.70 (m, IH), 2.38 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+)4.10 (m, 1H), 3.72-3.70 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + )
563.2.563.2.
Пример 139Example 139
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-фенил)-аттетиламино)-4-метилпентанова киселина [1 -(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амидPreparation of (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -attetylamino) -4-methylpentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4метоксифенил)-оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 555.2; ТН NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.14-8.12 (d, IH), 7.91-7.89 (d, IH), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.19-7.17 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.80 (d, IH), 5.02 (m, IH), 4.59-4.55 (d, IH), 4.45-4.42 (m, IH), 4.18-4.15 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.67 (d, IH), 3.53 (s, 2H), 2.82-2.79 (t, IH), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, IH), 1.60-1.30 (m, 4H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 555.2.Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 555.2; T H NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.14-8.12 ( d, IH), 7.91-7.89 (d, IH), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.19-7.17 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.80 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.82 (s , 3H), 3.72-3.67 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.82-2.79 (t, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 4H) ); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 555.2.
Пример 140Example 140
Получаване на хинопин-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1-(4метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил228Preparation of quinopine-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl228
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксибензенсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-хинолин карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 567.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.72-8.61 (d, 1Н), 8.35-8.28 (q, 2H) 8.21-8.18 (d, Ш), 7.91-7.60 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, ЗН), 5.05 (m, Ш), 4.73 (m, 1H) 4.59-4.52 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.38 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30-Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid, substituting 2-quinoline carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 567.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.72-8.61 (d, 1H), 8.35-8.28 (q, 2H) 8.21-8.18 (d, 1H), 7.91-7.60 (m, 5H), 7.10-6.99 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 4.73 (m, 1H) 4.59-4.52 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.38 (d, 1H) , 2.42 (m, 1H), 2.30-
1.35 (m, 7H), 1.03-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 567.2.1.35 (m, 7H), 1.03-1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 567.2.
Пример 141 Получаване на 1 -метил-1 Н-Индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-l[1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 569.2; 2Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.78-7.72 (d, 2Н), 7.70-7.65 (d, 1Н), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 6H) и втори елуиращ се диастереомер: 1.00 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 569.2.Example 141 Preparation of 1-Methyl-1H-Indole-2-carboxylic acid {[(S) -1 [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3 Follow the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-methoxyphenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid being replaced by N-methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 569.2; 2 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.78-7.72 (d, 2H), 7.70-7.65 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 7.05- 6.95 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.40 (d. 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 6H) and a second eluting diastereomer: 1.00 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 569.2.
Пример 142Example 142
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-метокси229 бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)-амидPreparation of furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-methoxy229 benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylcarbamoyl} -methyl) -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Ч-(2-фуран-карбонил)-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 563.2; 2Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.74-7.72 (d, 2Н), 7.47 (s, 1Н), 7.15-6.99 (m, 4Н), 6.91 (d, 1Н),Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-methoxyphenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by N- (2-furan-carbonyl) -glycine to give the title compound in the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 563.2; 2 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.74-7.72 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.15-6.99 (m, 4H), 6.91 (d, 1H).
6.70 (d, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.47 (m, 1H),6.70 (d, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H). 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.47 (m, 1H),
2.17 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 5H) 0.95 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 563.2.2.17 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 5H) 0.95 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 563.2.
Пример 143Example 143
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {](S)1 -[ 1 -(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {] (S) 1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 586.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.75-7.73 (d, 2Н), 7.42-7.40 (m, 2Н), 7.08-6.99 (m, 5Н), 6.91 (d, 1Н), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 5H), 1.01 (m, 6H): и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 586.2.Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-methoxyphenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid to give the compound indicated in. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 586.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.75-7.73 (d, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.05 (m. 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.50-2.40 (m. 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35 (m, 5H), 1.01 (m, 6H): and a second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 586.2.
Пример 144Example 144
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1-(4230 метокси-бензен-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]гЗ--метилКато се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуирагц се диастереомер; MS (М+Н+): 568.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): · 9.66 (s, 1Н), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60-4.55 (d, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H),Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4230 methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3Z-methyl Following the procedure of Example 75, except that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 4-methoxyphenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. The first elution is a diastereomer; MS (M + H + ): 568.2; X H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 9.66 (s, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, 2H) , 7.02-6.90 (m, 3H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60-4.55 (d, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 3.45-3.41 (d, 1H),
2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.04-1.02 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 568.2.2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.04-1.02 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 568.2.
Пример 145Example 145
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-фенил)-апетиламино)-4-метилпентанова киселина [1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амидPreparation of (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -apetylamino) -4-methylpentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-метоксифенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4-метоксифенил)-оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 560.4; ТН NMR (400 MHz, CDCI3): · 7.74-7.71 (d, 2Н), 7.19-7.17 (d, 2Н), 7.01-6.99 (d, 2Н), 6.90-6.88 (d, 2Н), 6.85 (d, 1Н), 5.81 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.43-3.38 (d, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 5H), 0.90-0.89 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 560.2.Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-methoxyphenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid, substituting 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid to give the compound indicated in the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 560.4; T H NMR (400 MHz, CDCI3): · 7.74-7.71 ( d, 2H), 7.19-7.17 (d, 2H), 7.01-6.99 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 2H), 6.85 (d , 1H), 5.81 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53 ( s, 2H), 3.43-3.38 (d, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 5H), 0.90-0.89 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 560.2.
231231
Пример 146Example 146
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 557.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.66-7.65 (d, IH), 7.40-7.14 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.65-6.63 (d, IH), 5.07 (m, IH),Preparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1 (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 75 with the exception of replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid being replaced by N-methyl-indole-2-carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 557.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, 1H), 7.40-7.14 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.65-6.63 ( d, 1H), 5.07 (m, 1H),
4.68-4.55 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.48-3.43 (d, IH), 2.49 (m, IH), 2.25 (m, 2H), 1.89-1.38 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: 1.01 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 557.4.4.68-4.55 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.48-3.43 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.89-1.38 (m, 6H); and a second eluting diastereomer: 1.01 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 557.4.
Получаване на фуран-2-карбоксилна киселина ({(8)-1-[1-(4-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилкарбамоил}-метил)-амидPreparation of furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylcarbamoyl} -methyl) -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с М-(2-фуран-карбонил)глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 551.4; ТН NMR (400 MHz, CDC13): 7.81 (m, 2Н), 7.48 (s, IH), 7.27-7.16 (m, ЗН), 7.05 (m, IH), 6.90 (d, IH), 6.52 (m, 2H), 5.00 (m, IH), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (d, IH), 3.48-3.44 (d, IH), 2.50 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H): и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+)Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by N- (2-furan-carbonyl) glycine to give the compound indicated in the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 551.4; T H NMR (400 MHz, CDC1 3): 7.81 (m, 2H), 7.48 (s, IH) , 7.27-7.16 (m, H), 7.05 (m, IH) , 6.90 (d, IH), 6.52 ( m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (d, 1H), 3.48-3.44 (d, 1H), 2.50 (m. 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H): and a second eluting diastereomer: MS (M + H + )
551.2.551.2.
232232
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {](S)~ 1-[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амилPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {] (S) ~ 1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amyl
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 574.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 7.84-7.81 (m, 2Н), 7.42-7.40 (ш, 2Н), 7.27-7.22 (m, 2Н), 7.08-7.04 (ш, ЗН), 6.93 (d, 1Н), 5.10-5.02 (ш, 1Н), 4.69-4.55 (m, 2Н), 4.05-4.00 (m, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 3.47-3.43 (d, 1Н),Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 574.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.84-7.81 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.93 ( d, 1H), 5.10-5.02 (w, 1H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47-3.43 (d, 1H).
2.40 (ш, 1Н), 2.24 (m, 2Н), 1.90-1.40 (m, 5Н), 1.01 (m, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 574.2.2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 574.2.
Пример 149Example 149
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {[(S)-1-[1-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 4флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 556.2; !Н NMR (400 MHz, CDCI3): · 9.66 (s, 1Н), 8.40-8.35 (d, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.90-Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid with quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 556.2; ! H NMR (400 MHz, CDCl3):? 9.66 (s, 1H), 8.40-8.35 (d, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.90-
7.81 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4.05-4.39 (m, 1H), 3.48-3.44 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.02 (d, 6H): и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 556.2.7.81 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4.05- 4.39 (m, 1H), 3.48-3.44 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.02 (d, 6H): and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 556.2.
233233
Пример 150Example 150
Получаване на (8)-2-[2-(4-метокси-_фенил)-ацетиламино)-4-метилпентанова киселина [1 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4ил]-амидPreparation of (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methylpentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че се замества тиазол-2-сулфонилхлорид с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2-(4-метоксифенил)-оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 548.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): · 7.83-7.80 (m, 2Н), 7.27-7.17 (m, 4Н), 6.90-6.88 (d, ЗН), 5.85(с, 1Н), 4.98 (m, 1Н), 4.55-4.43 (m, 2Н), 4.00-3.97 (m, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 3.53 (s, 2Н), 3.45-3.41 (d, 1Н), 2.48 (t, 1Н), 2.17-2.14 (т, 2Н), 1.90-Following the procedure of Example 75 with the exception that replacing thiazole-2-sulfonyl chloride with 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid to give the title compound the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 548.2; X H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 7.83-7.80 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.98 (m. 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.48 (t, 1H) , 2.17-2.14 (t, 2H), 1.90-
1.30 (т, 5Н), 0.90-0.88 (d, 6Н) и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 548.4.1.30 (m, 5H), 0.90-0.88 (d, 6H) and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 548.4.
Пример 151Example 151
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3х.тюро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3x-turo-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
а.) {(8)-1-[1-(3-Хлоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерa.) {(S) -1- [1- (3-Chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2 g (2.50 g, 7.29 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 ml) се прибавя P-NMM (4.0 g) и 3хлоробензенсулфонилхлорид (1.85 g, 8.75 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M+Na)+.To a solution of the compound of Example 2 g (2.50 g, 7.29 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 ml) was added P-NMM (4.0 g) and 3-chlorobenzenesulfonyl chloride (1.85 g, 8.75 mmol). After shaking at room temperature, the solution was filtered overnight. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M + Na) < + >.
234234
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 151а (10 g, 1.93 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя HCI (4М в диоксан) (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на бялото твърдо вещество (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) в метанол (37 ml) се прибавя Р-СО3 (2.85 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.59 g, 1.42 mmol, 95%). MS: 417.86 (М+Н)+.HCl (4M in dioxane) (10 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 151a (10 g, 1.93 mmol) in methanol (10 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of the white solid (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) in methanol (37 ml) was added P-CO 3 (2.85 g, 2.63 mmol / g). After shaking for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.59 g, 1.42 mmol, 95%). MS: 417.86 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 15 lb (0.14 g, 0.33 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавя бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.81, 0.50 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.77 g, 0.57 mmol) и P-EDC (0.67 g, 1 mmol/g) в СН2С12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.45 g, 3.75 mmol/g). След разклащане още 2 часа, разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (122 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 15 lb (0.14 g, 0.33 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added benzofuran-2-carboxylic acid (0.81, 0.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.77 g, 0.57 mmol) and P-EDC (0.67 g, 1 mmol / g) in CH 2 Cl 2 (10 mL). After shaking at room temperature overnight, the solution was treated with trisamine (0.45 g, 3.75 mmol / g). After shaking for another 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (122 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (M + H) + .
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил!-3-метил-бутил}амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 151с (122 mg, 0.22 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на DessMartin (185 mg, 0.44 mmol). След разбъркване при стайнаTo a stirred solution of the compound of Example 151c (122 mg, 0.22 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added a reagent of DessMartin (185 mg, 0.44 mmol). After stirring at room
235 температура в продължение на 2 часа към разтвора се прибавят последователно разтвор на натриев тиосулфат (2 mL 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, при което се получава първият елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (62.7 rag, 51.6 %), MS (ESI): 560.2 (М+Н)+ и вторият елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (40.2 mg, 33.1 %). MS (ESI): 560.2 (М+Н)+.235 temperature for 2 hours was added successively to a solution of sodium thiosulphate solution (2 mL of 10% solution in water) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x). The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluted diastereomer as a white solid (62.7 rag, 51.6%), MS (ESI): 560.2 (M + H) + and the second eluted diastereomer as a white solid ( 40.2 mg, 33.1%). MS (ESI): 560.2 (M + H) + .
Пример 152Example 152
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1 -[ 1 -(3-хлоро-бензенсу.ттфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 151с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получавасъединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (64.4 mg, 50.3%); MS (ESI): 590.2 (М+Н)+ и вторият елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (44.4 mg, 34.7%): MS (ESI): 590.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 151c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of Example 151c is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluted diastereomer as a white solid (64.4 mg, 50.3%); MS (ESI): 590.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (44.4 mg, 34.7%): MS (ESI): 590.2 (M + H) + .
Пример 153Example 153
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)1-[1-(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 151с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, сеPreparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(S) 1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3 Follow the procedure of Example 151c-d with this except that the benzofuran-2-carboxylic acid of Example 151c is replaced by 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid,
236 получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 590.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 590.2 (М+Н)+.236 afforded the title compound which was separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 590.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 590.2 (M + H) + .
Пример 154Example 154
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-а,зепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 151с се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 622.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI):Preparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-zepan-4-ylcarbamoyl] -3 Following the procedure of Example 151c -d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of Example 151c is replaced by 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer under white solid (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 622.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as white solid (36.7 mg, MS (ESI):
622.2 (М+Н)+.622.2 (M + H) + .
Пример 155Example 155
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1[1-(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (78.6 mg, 63.1%), MS (ESI): 574.2 (М+Н)+ и втория елуиран диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (40.7 mg, 32.6%). MS (ESI): 574.2 (М+Н)+.Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1 [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 151c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 151c is replaced by 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluted diastereomer as a white solid (78.6 mg, 63.1%), MS (ESI): 574.2 (M + H) + and the second eluted diastereomer as a white solid (40.7 mg, 32.6%). MS (ESI): 574.2 (M + H) + .
237237
Пример 156Example 156
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)-1-(1-(3хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41.0 mg, 32.8%), MS (ESI): 576.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (31.0 mg, 24.8%). MS (ESI): 576.4 (М+Н)+.Following the procedure of Example 151c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 151c is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer as a white solid (41.0 mg, 32.8%), MS (ESI): 576.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (31.0 mg, 24.8%) . MS (ESI): 576.4 (M + H) + .
Пример 157Example 157
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1(3-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (28.5 mg, 22.9%), MS (ESI): 573.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (28.5 mg, 22.9%). MS (ESI): 573.2 (М+Н)+.Preparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1 (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure from Example 151c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 151c is replaced by 1-methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound is separated, which is separated by HPLC to give the first eluting agent. diastereomer as white solid (28.5 mg, 22.9%), MS (ESI): 573.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as white solid (28.5 mg, 22.9%). ): 573.2 ( + H) +.
Примерг153Example153
Получаване__на__хиноксалин-2-карбоксилна киселина-{(Б)-1-(1-(3хлоро-бензенсудфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid - {(B) -1- (1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 151c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 151с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получаваFollowing the procedure of Example 151c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 151c is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid,
238 съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (63.1 mg, 50.8%), MS (ESI): 572.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (43.2 mg, 34.8%), MS (ESI): 572.2 (М+Н)+.238 the title compound which was separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (63.1 mg, 50.8%), MS (ESI): 572.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer under white solid form (43.2 mg, 34.8%), MS (ESI): 572.2 (M + H) + .
Пример 159Example 159
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
a. ) {(5)-1-[1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерa. ) {(S) -1- [1- (2-Fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2 g (1.03 g, 3.00 mmol) в 1,2-дихлороетан (20 ml) се прибавя P-NMM (1.65 g, 3.64 mmol/g) и 2-флуоробензенсулфонилхлорид (0.70 g, 3.60 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.13 g, 75.1%): MS: 523.88 (M+Na)+.To a solution of the compound of Example 2 g (1.03 g, 3.00 mmol) in 1,2-dichloroethane (20 ml) was added P-NMM (1.65 g, 3.64 mmol / g) and 2-fluorobenzenesulfonyl chloride (0.70 g, 3.60 mmol). . After shaking at room temperature, the solution was filtered overnight. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.13 g, 75.1%): MS: 523.88 (M + Na) + .
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 159а (1.13 g, 2.25 mmol) в метанол (15 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (15 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на бялото твърдо вещество (1.11 g, 2.60 mmol, 75%) в метанол (50 ml) се прибавя Р-СО3 (5.70 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, подHCl (4M in dioxane) (15 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 159a (1.13 g, 2.25 mmol) in methanol (15 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of the white solid (1.11 g, 2.60 mmol, 75%) in methanol (50 ml) was added P-CO 3 (5.70 g, 2.63 mmol / g). After shaking for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound under
239 формата на бяло твърдо вещество (0.868 g, 2.16 mmol, 96%): MS: 401.96 (М+Н)+.239 white solid form (0.868 g, 2.16 mmol, 96%): MS: 401.96 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-l-[ 1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 159Ь (0.11 g, 0.26 mmol) в СН2С12 (10 mL) се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (64.7 mg, 0.39 mmol), 1-хидроксибензотриазол (61.1 g, 0.45 mmol) и P-EDC (0.53 g, 1 mmol/g) в CH2C12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.35 g, 3.75 mmol/g). След разклащане още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 546.2 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 159b (0.11 g, 0.26 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 mL) was added benzofuran-2-carboxylic acid (64.7 mg, 0.39 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (61.1 g, 0.45 mmol) and P -EDC (0.53 g, 1 mmol / g) in CH 2 Cl 2 (10 mL). After shaking at room temperature overnight, the solution was treated with trisamine (0.35 g, 3.75 mmol / g). After shaking for another 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 546.2 (M + H) + .
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 159с (103.5 mg, 0.19 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на Dess-Martin (164.7 mg, 0.39 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора се прибавят последователно разтвор на натриев тиосулфат (2 mL от 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76.2 mg, 73.6 %): MS (ESI) 544.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (20.7 mg, 20.0%) MS (ESI) 544.4 (М+Н)+.Dess-Martin reagent (164.7 mg, 0.39 mmol) was added to a stirred solution of the compound of Example 159c (103.5 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (4 mL). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulphate (2 mL of 10% solution in water) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) was added sequentially to the solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x). The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (76.2 mg, 73.6%): MS (ESI) 544.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (20.7 mg , 20.0%) MS (ESI) 544.4 (M + H) + .
240240
Пример 160Example 160
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-Preparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) -
1-[1-(2-флуоро-бензенсулфони.п)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амид1- [1- (2-Fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (48.3 mg, 59.2%) MS (ESI): 574.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (24.2 mg, 29.6%) MS (ESI): 574.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 159c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 159c is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC yielding first eluting diastereomer as white solid (48.3 mg, 59.2%) MS (ESI): 574.2 (M + H) + and second eluting diastereomer as white solid (24.2 mg, 29.6%) MS (ESI) ): 574.2 (M + H) + .
Пример 161Example 161
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (47.7 mg, 58.5%): MS (ESI) 574.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (27.7 mg, 33.9%).Preparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3 Following the procedure of Example 159c-d with this except that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 159c is replaced by 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid ( 47.7 mg, 58.5%): MS (ESI) 574.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (27.7 mg, 33.9%).
Пример 162Example 162
Получаване, на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(5)-1-[1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил }-амидPreparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(5) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] 3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159сFollowing the procedure of Example 159c-d with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid from step 159c
241 се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 606.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество MS(ESI) 606.4 (М+Н+).241 is replaced by 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid to give the title compound which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer: MS (ESI) 606.4 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid MS (ESI) 606.4 (M + H + ).
Пример 163Example 163
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1 (1-(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1 (1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 160с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (50.5 mg, 63.7%): MS (ESI) 558.2 и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (20.6 mg); MS 558.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 159c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 160c is replaced by 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC affording the first eluting diastereomer as a white solid (50.5 mg, 63.7%): MS (ESI) 558.2 and the second eluting diastereomer as a white solid (20.6 mg); MS 558.2 (M + H) + .
Пример 164Example 164
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(2флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (52.5 mg, 65.9%): MS (ESI) 560.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (20.7 mg, 26.0%): MS(ESI) 560.2 (М+Н)+.Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (2fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 159c- d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 159c is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer in the form of a white solid (52.5 mg, 65.9%): MS (ESI) 560.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (20.7 mg, 26.0%): MS (ESI) 560.2 (M + H) + .
242242
Пример 165 Получаване на 1-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1(2-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]гЗг метил бутил}-амидExample 165 Preparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1 (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] 2 H 2-methyl butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.4 mg, 64.9%): MS (ESI) 557.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (21.0 mg, 26.5%); MS 557.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 159c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 159c is replaced by 1-methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC , giving the first eluting diastereomer as a white solid (51.4 mg, 64.9%): MS (ESI) 557.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (21.0 mg, 26.5%); MS 557.2 (M + H) + .
Пример 166Example 166
Получаване на (8)-4-метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (1-oxy-pyridine-2-sulfonylamino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide
a. ) (8)-4-Метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (1-oxy-pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 28а (0.1 g) в дихлорометан (10 mL) и наситен NaHCO3 на капки за 3 минути се прибавя 2-пиридин-сулфонилхлорид-М-оксид (0.9 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Обработването и колонната хроматографията дават 9.2 mg от съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 541 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 28a (0.1 g) in dichloromethane (10 mL) and saturated NaHCO 3 was added dropwise over 3 minutes 2-pyridine-sulfonyl chloride-N-oxide (0.9 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Treatment and column chromatography gave 9.2 mg of the title compound: MS (ESI) 541 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-(1-окси-пиридин-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (1-oxy-pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 166а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 539 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 166a, the title compound was obtained: MS (ESI) 539 (M + H + ).
243243
Пример 167 Получаване__на__хиноксалин-2-карбоксилна__киселина-{(8)-1-[1-(2= флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидExample 167 Preparation of -quinoxaline-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2 = fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 159c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 159с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (49.7 mg, 62.9%): MS (ESI) 556.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (19.9 mg, 25.1%): MS 556.4 (М+Н)+.Following the procedure of Example 159c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 159c is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is purified, which is purified by HPLC affording the first eluting agent. diastereomer as a white solid (49.7 mg, 62.9%): MS (ESI) 556.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (19.9 mg, 25.1%): MS 556.4 (M + H) + .
Пример 168Example 168
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)3-метил-1 -[3-оксо-1 -(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75a-d с това изключение, че се замества 2-тиазолсулфонилхлорида от Пример 75а с 2-тиофенсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 5-метоксибензофуран-2карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (71 mg, 65%): MS (ESI) 562.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (21.6 mg, 20.0%) MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 75a-d with the exception that the 2-thiazolesulfonyl chloride of Example 75a is replaced with 2-thiophenesulfonyl chloride and the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by the 5-methoxybenzofuran-2 carboxylic acid, indicated in the title, which was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (71 mg, 65%): MS (ESI) 562.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid substance (21.6 mg, 20.0%) MS (ESI): 562.2 (M + H) + .
Пример 169Example 169
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)3-метил-1-(3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидPreparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 3-methyl-1- (3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
244244
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 7метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (88 mg, 80%): MS (ESI) 562.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (18 mg, 16%) MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 168 with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 7methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained which is purified by HPLC to give the first eluting diastereomer under white solid form (88 mg, 80%): MS (ESI) 562.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as white solid (18 mg, 16%) MS (ESI): 562.2 (M + H) + .
Пример 170Example 170
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер MS (ESI) 594.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер.Following the procedure of Example 168 with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5,6 dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is purified, which is purified by HPLC to give the first elution diastereomer MS (ESI) 594.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer.
Пример 171Example 171
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-3метил-1-[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (88 mg, 83%): MS (ESI) 546.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (16 mg, 15%): MS (ESI) 546.2 (М+Н)+.Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] Following the procedure of Example 168 with this except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is purified, which is purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (88 mg, 83%): MS (ESI) 546.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (16 mg, 15%): MS (ESI) 546.2 (M + H) + .
245245
Пример 172Example 172
Получаване__на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна__киселина-{(8)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(тиофен-2-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (43.4 mg, 41%): MS (ESI) 548.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (33.4 mg, 31.5%): MS (ESI) 548.2 (М+Н)+.Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] Following the procedure of Example 168 hereby except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (43.4 mg, 41%): MS (ESI) 548.4 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (33.4 mg, 31.5%): MS (ESI) 548.2 (M + H) + .
Пример 173Example 173
Получаване на 1-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(5)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(тиофен-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидPreparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (35.8 mg, 34.0%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (45.8 mg, 43%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 168 with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting white solid diastereomer (35.8 mg, 34.0%): MS (ESI) 545.2 (M + H) + and the second eluting white solid diastereomer (45.8 mg, 43%): MS (ESI) 545.2 (M + H) + .
Пример 174Example 174
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина-<(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid - <(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даващаFollowing the procedure of Example 168 with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give
246 първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (60 mg, 56%): MS (ESI) 544.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (38.7 mg, 37%); MS (ESI) 544.4 (М+Н)+.246 first eluting diastereomer as a white solid (60 mg, 56%): MS (ESI) 544.4 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (38.7 mg, 37%); MS (ESI) 544.4 (M + H) + .
Пример 175Example 175
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(Б)-1-[1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3_-метила.) {(8)-1-[1-(3-Хлоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid - {(B) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3_-methyl.) {(8) -1- [1 - (3-Chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2g (2.50 g, 7.29 mmol) в 1,2-дихлороетан (100 ml) се прибавя P-NMM (4.0 g) и 4хлоробензенсулфонилхлорид (1.85 g, 8.75 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ, разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M+Na)+.To a solution of the compound of Example 2g (2.50 g, 7.29 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 ml) was added P-NMM (4.0 g) and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (1.85 g, 8.75 mmol). After shaking at room temperature overnight, the solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M + Na) < + >.
b.) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-хлоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амидb.) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-chlorobenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 175а (1.0 g, 1.93 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на бялото твърдо вещество (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) в метанол (37 ml) се прибавя Р-СО3 (2.85 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.59 g, 1.42 mmol, 95%): MS: 417.86 (М+Н)+.HCl (4M in dioxane) (10 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 175a (1.0 g, 1.93 mmol) in methanol (10 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of the white solid (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) in methanol (37 ml) was added P-CO 3 (2.85 g, 2.63 mmol / g). After shaking for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.59 g, 1.42 mmol, 95%): MS: 417.86 (M + H) + .
247247
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 175b (0.14 g, 0.335 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.81, 0.50 mmol), 1-хидроксибензотриазол (0.77 g, 0.569 mmol) и P-EDC (0.67 g, 1 mmol/g) в СН2С12 (10 mL) . След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.446 g, 3.75 mmol/g). След разклащане допълнително още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (122.2 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 175b (0.14 g, 0.335 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added benzofuran-2-carboxylic acid (0.81, 0.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.77 g, 0.569 mmol) and P -EDC (0.67 g, 1 mmol / g) in CH 2 Cl 2 (10 mL). After shaking at room temperature overnight, the solution was treated with trisamine (0.446 g, 3.75 mmol / g). After shaking for an additional 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (122.2 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (M + H) + .
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4-хлоробензен- сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-chlorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 175с (122.2 mg, 0.217 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на Dess-Martin (184.8 mg, 0.436 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора последователно се прибавят разтвор на натриев тиосулфат (2 mL от 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (62.7 mg, 51.6%); MS (ESI) 560.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (32.7 mg, 26.9%): MS (ESI) 560.2 (М+Н)+.Dess-Martin reagent (184.8 mg, 0.436 mmol) was added to a stirred solution of the compound of Example 175c (122.2 mg, 0.217 mmol) in dichloromethane (4 mL). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulphate (2 mL of 10% solution in water) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 mL) was added sequentially to the solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x). The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (62.7 mg, 51.6%); MS (ESI) 560.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (32.7 mg, 26.9%): MS (ESI) 560.2 (M + H) + .
Пример 176Example 176
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3248Preparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3248
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (64.4 mg, 50%): MS (ESI) 590.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (32.2 mg, 25.2%): MS (ESI) 590.0 (М+Н)+.Following the procedure of Example 175c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC yielding first eluting diastereomer as a white solid (64.4 mg, 50%): MS (ESI) 590.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (32.2 mg, 25.2%): MS ( ESI) 590.0 (M + H) + .
Пример 177Example 177
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (51.1 mg, 40%): MS (ESI) 590.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41 mg, 32%): MS (ESI) 590.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 175c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c is replaced by 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC yielding first eluting diastereomer as a white solid (51.1 mg, 40%): MS (ESI) 590.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (41 mg, 32%): MS ( ESI) 590.2 (M + H) + .
Пример 178 Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(8)-1-[1-(4-х.поро-бензенсулфони.п)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидExample 178 Preparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl } -amide
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MSFollowing the procedure of Example 175c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c is replaced by 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer: MS
249 (ESI) 622.2 (M+H)+ и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI)249 (ESI) 622.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer: MS (ESI)
622.2 (М+Н)+.622.2 (M + H) + .
Пример 179Example 179
Получаване на З-метил бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(S)-1[1-(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of 3-methyl benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1 [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (78.6 mg, 63%): MS (ESI) 574.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (27.6 mg, 22%): MS (ESI) 574.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 175c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c is replaced by 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give first eluting diastereomer as a white solid (78.6 mg, 63%): MS (ESI) 574.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (27.6 mg, 22%): MS ( ESI) 574.2 (M + H) + .
Пример 180Example 180
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(4хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амилPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amyl
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41 mg, 33%): MS (ESI) 576.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (32.6 mg, 26%): MS (ESI) 576.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 175c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer as a white solid (41 mg, 33%): MS (ESI) 576.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (32.6 mg, 26%): MS (ESI) 576.2 (M + H) + .
Пример 181Example 181
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(5)-1-[1(4-хлоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил250Preparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(5) -1- [1 (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl250
Като се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (28.5 mg, 23%): MS (ESI) 573.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (38.5 mg, 31%): MS (ESI) 573.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 175c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c is replaced by 1-methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer as a white solid (28.5 mg, 23%): MS (ESI) 573.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (38.5 mg, 31%): MS (ESI) 573.2 (M + H) + .
Пример 182Example 182
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна__киселина-} (S)-!-^^?Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid (S) -! - ^^?
х.поро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 175c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 175с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (63 mg, 51%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (44.5 mg, 36%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+.x-poro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 175c-d except that benzofuran-2-carboxylic acid from step 175c is replaced by quinoxalin-2- carboxylic acid to give the title compound which was separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (63 mg, 51%): MS (ESI) 572.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (44.5 mg, 36%): MS (ESI) 572.2 (M + H) + .
Пример 183Example 183
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна__киселина-{(5)-1-[1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid - {(5) -1- [1- (3methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
а.) {(8)-1-[1-(3-Метокси-бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестерa.) {(S) -1- [1- (3-Methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2g (1.60 g, 4.66 mmol) в 1,2-дихлороетан (50 ml) се прибавя P-NMM (2.56 g, 3.64 mmol/g) и 3-метокси-бензенсулфонилхлорид (1.15 g, 5.59 mmol). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ,To a solution of the compound of Example 2g (1.60 g, 4.66 mmol) in 1,2-dichloroethane (50 ml) was added P-NMM (2.56 g, 3.64 mmol / g) and 3-methoxy-benzenesulfonyl chloride (1.15 g, 5.59 mmol) ). After shaking at room temperature overnight,
251 разтворът се филтрува. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.70 g, 71.1%): MS 535.8 (M+Na)+.The solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.70 g, 71.1%): MS 535.8 (M + Na) + .
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-methoxybenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 183а (1.70 g, 3.31 mmol) в метанол (22 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (22 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на това бяло твърдо вещество (1.19 g, 2.64 mmol, 80%) в метанол (50 ml) се прибавя Р-СО3 (5.02 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.03 g, 2.49 mmol, 96%): MSHCl (4M in dioxane) (22 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 183a (1.70 g, 3.31 mmol) in methanol (22 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of this white solid (1.19 g, 2.64 mmol, 80%) in methanol (50 ml) was added P-CO 3 (5.02 g, 2.63 mmol / g). After shaking for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (1.03 g, 2.49 mmol, 96%): MS
413.90 (М+Н)+.413.90 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-метоксибензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидc. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-methoxybenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 183Ь (0.11 g, 0.26 mmol) в СН2С12 (10 mL) се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (64.69 mg, 0.399 mmol), 1-хидроксибензотриазол (61.1 g, 0.452 mmol) и P-EDC (0.532 g, 1 mmol/g) в CH2C12 (10 mL). След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.355 g, 3.75 mmol/g). След разклащане допълнително още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 558.2 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 183b (0.11 g, 0.26 mmol) in CH 2 C 12 (10 mL) was added benzofuran-2-carboxylic acid (64.69 mg, 0.399 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (61.1 g, 0.452 mmol) and P -EDC (0.532 g, 1 mmol / g) in CH 2 Cl 2 (10 mL). After shaking at room temperature overnight, the solution was treated with trisamine (0.355 g, 3.75 mmol / g). After shaking for an additional 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 558.2 (M + H) + .
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(3-метокси-d. ) Benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (3-methoxy-
252 бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амид252 Benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 183с (103 mg, 0.19 mmol) в дихлорометан (4 mL) се прибавя реактив на DessMartin (157 mg, 0.37 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа към разтвора последователно се прибавят разтвор на натриев тиосулфат (2 mL от 10% разтвор във вода) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 mL). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х). Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на луга, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76.2 mg, 73.6%): MS (ESI: 556.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (24.1 mg, 23.3%): MS (ESI) 556.2 (М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 183c (103 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added a reagent of DessMartin (157 mg, 0.37 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulphate (2 mL of 10% solution in water) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 mL) was added sequentially to the solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x). The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (76.2 mg, 73.6%): MS (ESI: 556.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (24.1 mg , 23.3%): MS (ESI) 556.2 (M + H) + .
Пример 184Example 184
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (33 mg, 31%): MS (ESI) 586.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (35.2 mg, 32%): MS (ESI) 586.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC yielding the first eluting diastereomer as a white solid (33 mg, 31%): MS (ESI) 586.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (35.2 mg, 32%): MS ( ESI) 586.2 (M + H) + .
Пример 185Example 185
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)1-[1-(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3253 метил-бутил}-амидPreparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid - {(8) 1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3253 methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (41 mg, 38%); MS (ESI) 586.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (39.5 mg, 36%): MS (ESI) 586.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC affording the first eluting diastereomer as a white solid (41 mg, 38%); MS (ESI) 586.4 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (39.5 mg, 36%): MS (ESI) 586.2 (M + H) + .
Пример 186Example 186
Получаване на 4,5-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина{(S)-1 -[ 1 -(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидPreparation of 4,5-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 618.4 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер.Following the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer: MS (ESI) 618.4 (M + H) + and the second eluting diastereomer.
Пример 187Example 187
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна кисе.ттина-{(8)-1[1-(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3мети.тт-бутил}-амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid tert - {(S) -1 [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-t-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76 mg, 72%): MS (ESI) 570.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (23.2 mg, 22%): MS (ESI) 570.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC yielding first eluting diastereomer as a white solid (76 mg, 72%): MS (ESI) 570.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (23.2 mg, 22%): MS ( ESI) 570.2 (M + H) + .
254254
Пример 188 Получаване на бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(3метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидExample 188 Preparation of benzo (b) thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (3methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (37 mg, 35%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (31 mg, 29%): MS (ESI) 572.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer as a white solid (37 mg, 35%): MS (ESI) 572.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (31 mg, 29%): MS (ESI) 572.2 (M + H) + .
Пример 189Example 189
Получаване на 1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1(3-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1 (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (34 mg, 32%): MS (ESI) 569.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (38 mg, 38%): MS (ESI) 569.4 (М+Н)+.Following the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by 1-methyl-indole-2-carboxylic acid to give the title compound which is separated by HPLC. giving the first eluting diastereomer as a white solid (34 mg, 32%): MS (ESI) 569.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (38 mg, 38%): MS (ESI) 569.4 (M + H) + .
Пример 190 Получаване на хиноксалин-{(8)-1 -(1 -(З-метокси-бензенсулфонил)-Зоксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидExample 190 Preparation of Quinoxaline - {(S) -1- (1- (3-Methoxy-benzenesulfonyl) -oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 183c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 183с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредствомFollowing the procedure of Example 183c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by
255255
HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (71 mg, 67%): MS (ESI) 568.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (27 mg, 24%): MS (ESI) 568.2 (М+Н)+.HPLC yielding the first eluting diastereomer as a white solid (71 mg, 67%): MS (ESI) 568.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (27 mg, 24%) : MS (ESI) 568.2 (M + H) + .
Пример 191Example 191
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиофен-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiophene-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 168 с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (76 mg, 73%): MS (ESI) 532.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (25 mg, 23%) MS (ESI): 532.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 168 with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is purified, which is purified by HPLC to give the first eluting diastereomer under white solid (76 mg, 73%): MS (ESI) 532.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as white solid (25 mg, 23%) MS (ESI): 532.2 (M + H) + .
Пример 192Example 192
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Я)-3-метил-1[(2,2,,4-тридеутеро)-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [(2,2, 4-trideutero) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butyl } amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида от Пример 28с (0.03 g) в D2O:CD3OD (0.4:4 mL) се прибавя триетиламин (0.04 mL). Реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 2 часа и след това се концентрира и изсушава във вакуум. Остатъкът се разтваря повторно в същата смес и се загрява до кипене в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (5% метанол:дихлорометан), при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.02 g): !Н NMR: δTo a solution of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide of Example 28c (0.03 g) in D 2 O: CD 3 OD (0.4: 4 mL) was added triethylamine (0.04 mL). The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours and then concentrated and dried in vacuo. The residue was redissolved in the same mixture and heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue purified by column chromatography (5% methanol: dichloromethane) to give the title compound (0.02 g): 1 . H NMR: δ
256256
1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, IH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 7.48.0 (m, 8H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 529 (M+, 45%).1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.48.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 529 (M + , 45%).
Диастереомерната смес се разделя посредством HPLC до получаване на по-бързо елуиращия се диастереомер: MS(EI): 530 (М+Н+, 100%) и по-бавно елуиращия се диастереомер: MS(EI): 530 (М+Н+, 100%).The diastereomeric mixture was separated by HPLC to give the faster eluting diastereomer: MS (EI): 530 (M + H + , 100%) and the slower eluting diastereomer: MS (EI): 530 (M + H + , 100%).
Пример 193Example 193
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-2-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(B) -2-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) 4-7прет-Бутоксикарбониламино-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина бензилестерa. ) 4-7 Pre-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-azepane-1 carboxylic acid benzyl ester
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 2е (1.04 g, 3.92 mmol) в тетрахидрофуран се прибавя ди-третбутилдикарбонат (0.864 g). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути реакционната смес се разрежда с диетилетер и се екстрахира с наситен разтвар на NaHCO3. Органичният слой се изсушава над безводен Na2SO4, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством колона със силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло (0.963 g, 2.64 mmol, 67%). MS (ESI): 365.03 (M+H)+.To a stirred solution of the compound of Example 2e (1.04 g, 3.92 mmol) in tetrahydrofuran was added di-tert-butyl dicarbonate (0.864 g). After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was diluted with diethyl ether and extracted with saturated NaHCO 3 solution . The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and purified by silica gel column to give the title compound as a yellow oil (0.963 g, 2.64 mmol, 67%). MS (ESI): 365.03 (M + H) < + & gt ; .
b. ) (3-Хидрокси-азепан-4-ил)-карбамова киселина трет-бутилестерb. ) (3-Hydroxy-azepan-4-yl) -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 193а (0.963 g, 2.64 mmol) в етилацетат (16 ml) се прибавя 10% паладий върху въглен (500 mg). След разбъркване на разтвора при стайна температура в продължение на 48 часа сместа се филтрува през целит. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието (0.529 g, 2.29 mmol, 87%): MS(ESI): 231.92 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 193a (0.963 g, 2.64 mmol) in ethyl acetate (16 ml) was added 10% palladium on carbon (500 mg). After stirring the solution at room temperature for 48 hours, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound (0.529 g, 2.29 mmol, 87%): MS (ESI): 231.92 (M + H) + .
c. ) [3-Хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-карбамова киселина трет-бутил естерc. ) [3-Hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -carbamic acid tert-butyl ester
257257
Към разтвор на съединението от Пример 193Ь (0.53, 2.29 mmol) в дихлорометан (20 ml) се прибавят триетиламин (232 mg) и пиридин-2-сулфонилхлорид (410 mg, 2.32 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути сместа се измива с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства в колона със силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество (0.58 g, 1.57 mmol, 68%): MS(ESI):To a solution of the compound of Example 193b (0.53, 2.29 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (232 mg) and pyridine-2-sulfonyl chloride (410 mg, 2.32 mmol). After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was washed with saturated NaHCO 3 solution. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified on a silica gel column to give the title compound as a solid (0.58 g, 1.57 mmol, 68%): MS (ESI):
372.95 (М+Н)+.372.95 (M + H) + .
d. ) 4-Амино-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-олd. 4-Amino-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 193с (0.583 g, 1.57 mmol) в етилацетат (0.5 ml) се прибавя HCI (4М в диоксан, 3.9 ml). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 30 минути при стайна температура сместа се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се третира с NaOH и след това се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава, филтрува се и се концентрира, давайки жълто твърдо вещество (0.35 g, 1.28 mmol, 81%): MS (ESI) 272.93 (М+Н)+.HCl (4M in dioxane, 3.9 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 193c (0.583 g, 1.57 mmol) in ethyl acetate (0.5 ml). After stirring the reaction mixture for 30 minutes at room temperature, the mixture was concentrated to give a white solid. The solid was treated with NaOH and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered and concentrated to give a yellow solid (0.35 g, 1.28 mmol, 81%): MS (ESI) 272.93 (M + H) + .
e. ) {(S)- 1-[3-Хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-2-мет-бутил}-карбамова киселина третбутилестерe. ) {(S) - 1- [3-Hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 193d (19 mg, 0.070 mmol) в СН2С12 се прибавят N-Вос-изолевцин (24.5 mg, 0.10 mmol), 1хидроксибензотриазол (16.1 mg, 0.12 mmol) и P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) в CH2C12. След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ сместа се третира с PS-трисамин. След разклащане допълнително още 2 часа сместа се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество. MS (ESI) 484.97 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 193d (19 mg, 0.070 mmol) in CH 2 Cl 2 was added N-Boc-isoleucine (24.5 mg, 0.10 mmol), 1hydroxybenzotriazole (16.1 mg, 0.12 mmol) and P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) in CH 2 C1 2. After shaking at room temperature overnight, the mixture was treated with PS-Trisamine. After shaking for an additional 2 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid. MS (ESI) 484.97 (M + H) + .
258258
f. ) (8)-2-Амино-3-метил-пентанова киселина [З-хидрокси-1- (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидf. (S) -2-Amino-3-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 193е (34 mg, 0.07 mmol) в СН2С12 (0.50 ml) се прибавя НС1 (4М в диоксан) (0.165 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути сместа се концентрира, давайки бяло твърдо вещество. Това бяло твърдо вещество се изпарява азеотропно с толуен, след което се третира с МР-карбонат (0.35 mmol) в метанол. След 4 часа разклащане сместа се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество: MS(ESI) 384.9 (М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 193e (34 mg, 0.07 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.50 ml) was added HCl (4M in dioxane) (0.165 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give a white solid. This white solid was azeotroped with toluene and then treated with MP-carbonate (0.35 mmol) in methanol. After 4 hours of shaking, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid: MS (ESI) 384.9 (M + H) + .
g. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-хидрокси-Mr Rücker ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-hydroxy-
1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 193f (27 mg, 0.070 mmol) в СН2С12 се прибавят 2-бензофуранкарбоксилна киселина (17.0 mg, 0.106 mmol), 1-хидроксибензотриазол (16.1 mg, 0.12 mmol) и P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) в CH2C12. След разклащане при стайна температура в продължение на една нощ сместа се третира с PSтрисамин. След разклащане допълнително още 2 часа сместа се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество: MS (ESI) 528.9 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 193f (27 mg, 0.070 mmol) in CH 2 Cl 2 was added 2-benzofurancarboxylic acid (17.0 mg, 0.106 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (16.1 mg, 0.12 mmol) and P-EDC (140 mg , 0.14 mmol) in CH 2 C1 2. After shaking at room temperature, the mixture was treated with PStrisamine overnight. After shaking for an additional 2 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid: MS (ESI) 528.9 (M + H) + .
h. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1-[3-оксо-1- (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидh. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 193 g (37 mg, 0.07 mmol) в СН2С12 (0.5 ml) се прибавя реактив на Dess-Martin (45 mg, 0.105 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути към реакционната смес се прибавят последователно разтвор на натриев тиосулфат (10% разтвор във вода, 0.50 ml) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (0.50 ml). След това сместа сеTo a stirred solution of the compound of Example 193 g (37 mg, 0.07 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.5 ml) was added Dess-Martin reagent (45 mg, 0.105 mmol). After stirring for 30 minutes, a solution of sodium thiosulfate (10% solution in water, 0.50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (0.50 ml) was added successively to the reaction mixture. Then the mixture was stirred
259 екстрахира с дихлорометан (2-кратно). Органичният слой се изсушава, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством HPLC, давайки двата диастереомера на съединението, посочено в заглавието под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 7 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5.5 mg): MS (ESI) 526.91 (М+Н)+.259 was extracted with dichloromethane (2 fold). The organic layer was dried, filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the two diastereomers of the title compound as solids (first eluting diastereomer: 7 mg, second eluting diastereomer: 5.5 mg): MS (ESI) 526.91 (M + H) + .
Пример 194Example 194
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пропил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-алфа-аминомаслена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 5 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg) MS(ESI) 543.8 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e using N-Boc-alpha-aminobutyric acid, the title compound was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer: 5 mg, second eluting diastereomer: 5 mg) MS (ESI) 543.8 (M + H) + .
Пример 195Example 195
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2пиклохексил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-циклохексилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 4.5 mg втори елуиращ се диастереомер: 4.5 mg): MS(ESI): 566.87 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-cyclohexylalanine was used, the title compound was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer : 4.5 mg second eluting diastereomer: 4.5 mg): MS (ESI): 566.87 (M + H) + .
Пример 196Example 196
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[З-оксо-1(пирипин-2-сулфонил)-а.чепан-4-ипкарбамоил]-етил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -a.cepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-аланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайкиFollowing the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-alanine was used, the title compound was purified to give
260 два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 5.5 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg).260 two diastereomers in the form of solids (first eluting diastereomer: 5.5 mg, second eluting diastereomer: 5 mg).
Пример. 197An example. 197
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метансулфинил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-пропил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methanesulfinyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 1(f) се използва с N-Boc-L-метионин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3 mg). MS(ESI): 560.7 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 1 (f) using N-Boc-L-methionine, the title compound was purified to give two diastereomers in the form of solid substances (first eluting diastereomer: 3 mg, second eluting diastereomer: 3 mg). MS (ESI): 560.7 (M + H) + .
Пример 198Example 198
Получаване__на__бензофуран-2-карбоксилна__киселина {[3-оксо-1 (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-метил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {[3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -methyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3 mg). MS(ESI): 470.81 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-glycine was used, the title compound was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer : 3 mg, second eluting diastereomer: 3 mg). MS (ESI): 470.81 (M + H) + .
Пример 199Example 199
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[З-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-и.пкарбамоил]-пентил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-норлевцин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 4 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): 526.85 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-norleucine was used, the title compound was purified to give two diastereomers in the form of solids (the first eluting diastereomer : 4 mg, second eluting diastereomer: 5 mg). MS (ESI): 526.85 (M + H) + .
261261
Пример 200Example 200
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва с N-Вос-норвалин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 7.5 mg, втори елуиращ се диастереомер:Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e it was used with N-Boc-norvaline, the title compound was obtained, which was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer: 7.5 mg, second eluting diastereomer:
3.5 mg). MS(ESI): 512.8 (М+Н)+.3.5 mg). MS (ESI): 512.8 (M + H) + .
Пример 201Example 201
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-метил-1[3-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4-илкарбамоил J-пропил }амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1 [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl J-propyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-валин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 6 mg, втори елуиращ се диастереомер: 4.5 mg). MS(ESI): 512.8 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-valine was used, the title compound was purified to give two diastereomers in the form of solids (the first eluting diastereomer : 6 mg, second eluting diastereomer: 4.5 mg). MS (ESI): 512.8 (M + H) + .
Пример 202Example 202
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси1г[3-оксо- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил карбамоил ]-пропил } амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy] [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -propyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Boc-L-треонин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3 mg)·Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-L-threonine was used, the title compound was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer: 3 mg, second eluting diastereomer: 3 mg) ·
262262
Пример 203Example 203
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-1-[3-okco-1(пирилин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}-амипPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid <(S) -1- [3-oxo-1 (pyrylin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-фенилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер:5 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): 560.8 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-phenylalanine was used, the title compound was purified to give two diastereomers in the form of solids (the first eluting diastereomer : 5 mg, second eluting diastereomer: 5 mg). MS (ESI): 560.8 (M + H) + .
Пример 204Example 204
Получаване на 1 -(бензофуран-2-карбонил)пиролидин-2-карбоксилна киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of 1- (Benzofuran-2-carbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че за етап 193е се използва N-Boc-L-пролин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 4 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that using step 193e using N-Boc-L-proline, the title compound was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer: 4 mg, second eluting diastereomer: 5 mg). MS (ESI): (M + H) < + & gt ; .
Пример 205Example 205
Получаване на 3,4-диметокси-Ь1-{(8)-1-[1-(4-метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-бензамидPreparation of 3,4-dimethoxy-L1 - {(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4-диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 576.4(М+Н+). !Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.68 (d, 2H),7.00 (d,lH), 6.89 (s, 2H),3.84 (s, 3H),3.77 (s, 6H), 2.38 (t,lH), 0.94 (d, 6H): MS 576.4 (M+H+).Following the procedure of Example 115 with the exception that benzyloxyacetyl chloride is replaced by 3,4-dimethoxybenzoyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 576.4 (M + H + ). ! H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.38 (t. 1H), 0.94 (d, 6H): MS 576.4 (M + H + ).
Пример 206Example 206
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-(1-(4263 метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил7Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (4263 methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl7
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с 2-тиофен-карбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MSFollowing the procedure of Example 115 with the exception that benzyloxyacetyl chloride is replaced by 2-thiophene-carbonyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS
572.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.80-7.68 (m, 5H), 7.38-572.2 (M + H + ). X H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.80-7.68 (m, 5H), 7.38-
7.34 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 4H), 3.83 (s, ЗН), 2.38 (t, Ш), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 572.2 (М+Н+).7.34 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 572.2 (M + H + ).
Пример 207Example 207
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-l-[l(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid {(S) -1- [1 (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4метилендиоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS 548.2 (М+Н+); ХН NMR (400 Hz,Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 4-fluorobenzenesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 3,4methylenedioxybenzoyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS 548.2 (M + H + ); X H NMR (400 Hz,
CDC13): δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, IH), 2.52-2.40 (m,lH), 1.0 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 548.2 (М+Н+).CDCl 3 ): δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 1.0 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 548.2 (M + H + ).
Пример 208Example 208
Получаване на (8)-2-(2-бензилокси-аттетиламино)-4-метилпентанова киселина [1 -(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ сеPreparation of (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methylpentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4 Following the procedure of Example 115 with the exception that 4 -methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 4-fluorobenzenesulfonyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting
264 диастереомер: MS 548.2 (М+Н+). !Н NMR (400 Hz, CDCI3-CD3OD) δ264 Diastereomer: MS 548.2 (M + H + ). ! H NMR (400 Hz, CDCl3-CD3OD) δ
7.88-7.80 (m, 2Η), 7.45-7.30 (m, 5Н), 7.30-7.20 (m, 2Н), 4.00 (s, 2Н), 2.60-2.48 (т,1Н), 0.96 (t, 6H): MS 548.2 (M+H+).7.88-7.80 (m, 2Η), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.60-2.48 (t, 1H), 0.96 (t, 6H): MS 548.2 (M + H & lt ; + & gt ; ).
Пример 209Example 209
Получаване на бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(S)-1 -(1-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с бензо(Ь]тиофенкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 560.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz,Preparation of benzo (b) thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- (1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 115 c except that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride was replaced with 4-fluorobenzenesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl benzo (b] thiophenecarbonyl, prepare the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 560.2 (M + H + X H NMR (500 MHz,
CDCI3): δ 7.80-7.72 (m, 5Н).7.37-7.34 (m, 2Н), 7.33-7.15 (m, 4Н), 2.43 (t, 1Н), 0.96 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 560.2 (М+Н+).CDCI3): δ 7.80-7.72 (m, 5H) .7.37-7.34 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 4H), 2.43 (t, 1H), 0.96 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 560.2 (M + H + ).
Пример 210Example 210
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1бензоил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид а.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-бензоил-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide a.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(8) -1- (1-benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-l-(3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амида от Пример 78с (0.2 g) в дихлорометан се прибавят бензоена киселина (0.12 g), HOBt (0.07 g) и EDC (0.99 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанолщихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.2 g): ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide of Example 78c (0.2 g) in dichloromethane was added benzoic acid (0.12 g ), HOBt (0.07 g) and EDC (0.99 g) The reaction mixture was stirred until completion of the reaction The workup and column chromatography (5% methanolchloromethane) gave the title compound (0.2 g): X H NMR (CDC1 3 ) : δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2
265 (m, 6H), 2.7 (m, Ш), 3.8 (m,lH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 7.0-7.7 (m, 10H), 8.7 (m, IH); MS(EI): 492 (M+H+, 100%).265 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.0-7.7 (m, 10H) , 8.7 (m, 1H); MS (EI): 492 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
b.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-бензоил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидb.) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[lбензоил-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амида от Пример 210а, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.7 (m, IH), 3.7 (т,1Н), 4.0 (m, IH), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI): 490 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide from Example 210a, gave the title compound: X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (m, 1H). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI): 490 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Пример 211Example 211
Получаване на (8)-4-метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a. ) (8)-4-Метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 89а с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорид се замества с 8-хинолинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 576 (М+Н+).Following the procedure of Example 89a with the exception that 2-pyridinesulfonyl chloride is replaced by 8-quinolinsulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (EI) 576 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(хинолин-8-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 211а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 0.5-0.8 (m, 6Н), 1.4-1.8 (m, 7Н), 2.5 (m, IH), 3.5-3.9 (m, ЗН), 4.4 (m, IH), 4.6 (m, IH), 5.5 (m, IH), 6.7-7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, IH), 9.0 (m, IH); MS(EI): 674 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using (S) -4-methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-yl] -amide of Example 211a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 0.5-0.8 (m, 6H), 1.4-1.8 (m, 7H), 2.5 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 4.4 (m, 1H), 4.6 ( m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.7-7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.0 (m, 1H); MS (EI): 674 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
266266
Пример 212Example 212
Получаване на (8)-4-метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-ил]амид.Preparation of (S) -4-Methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] amide.
a. ) (8)-4-Метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. ) (S) -4-Methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 89а с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорид се замества с 2-нафтиленсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 575 (М+Н+).Following the procedure of Example 89a with the exception that 2-pyridinesulfonyl chloride is replaced by 2-naphthylenesulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (EI) 575 (M + H + ).
b. ) (8)-4-Метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)-пентанова киселина [3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -4-Methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва (8)-4-метил-2-(нафтилен-2-сулфониламино)пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4ил]-амида от Пример 212а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDC13): δ 0.5-0.8 (m, 6Η), 1.4-1.8 (m, 7Н), 2.5 (m, 1Н), 3.5-3.9 (m, ЗН), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.5-8.0 (m, 9H), 8.5-8.6 (m, 2H); MS(EI): 673 (M+H+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using (S) -4-methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-yl] -amide of Example 212a, the title compound the title:! H NMR (CDCl 3 ): δ 0.5-0.8 (m, 6Η), 1.4-1.8 (m, 7H), 2.5 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.5-8.0 (m, 9H), 8.5-8.6 (m, 2H); MS (EI): 673 (M + H & lt ; + & gt ; , 100%).
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(4ф.ттуоро-бензенсулфони.п)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 2бензофуранкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 544.2.(М+Н+). *Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.79-7.77 (m, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.46-7.38 (m, ЗН), 7.25-7.06Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 4-fluorobenzenesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 2benzofurancarbonyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 544.2 (M + H + ). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.25-7.06
267 (m, 5H), 2.43 (t, IH), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 544.4 (М+Н+).267 (m, 5H), 2.43 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 544.4 (M + H + ).
Пример 214Example 214
Получаване на Н-{(5)-1-[1-(4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-3,4-диметокси-бензамидPreparation of N - {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxoazepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 564.2.(М+Н+). !Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.80-7.76 (m, 2Н),7.19 (t, 2Н),7.05 (d, IH), 6.88 (s, 2H), 6.78 (d, IH), 6.53 (s, IH), 3.77 (s, 6H), 2.43 (t, IH), 0.94 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 546.2 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 4-fluorobenzenesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 3,4 dimethoxybenzoyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 564.2 (M + H + ). ! H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.53 ( s, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.43 (t, 1H), 0.94 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 546.2 (M + H + ).
Пример 215Example 215
Получаване__на__цикдохексанкарбоксилна__киселина__{(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-шткарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуоробензенсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с циклохексилкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 510.4 (М+Н+). ]Н NMR (400 Hz, CDCI3): δ 7.83-7.80 (m, 2Н), 7.27-7.20 (m, 2Н), 6.92 (d, IH), 6.95 (d, IH). 2.50 (t, IH), 1.90-1.20 (m, 15H), 0.94 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 510.2 (М+Н+).Preparation of Cyclohexanecarboxylic Acid __ {(S) -1- [1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-carbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 115, except that 4-methoxybenzenesulfonylsulfonylsulfonylsulfonylsulfonylsulfonyl fluorobenzenesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride are replaced by cyclohexylcarbonyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 510.4 (M + H + ). 1 H NMR (400 Hz, CDCl 3): δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.95 (d, 1H). 2.50 (t, 1H), 1.90-1.20 (m, 15H), 0.94 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS 510.2 (M + H + ).
Пример 216Example 216
Получаване на (8)-2-(2-бензштокси-аттетиламино)-4-метил268 пентанова киселина [1-(метансулфонил)-3-оксо-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -2- (2-Benzoxy-acetylamino) -4-methyl268 pentanoic acid [1- (methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+). ]Н NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7.37-Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by methanesulfonyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H + ). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.37-
7.24 (m, 4Н), 6.93-6.91 (m, 2Н), 5.02-5.00 (m, 1Н), 2.88 (s, ЗН), 2.70 (t, 1H), 0.92 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+).7.24 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.02-5.00 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (t, 1H), 0.92 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H + ).
Пример 217Example 217
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-З-оксо-азепан-4-ил карбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl carbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с бензо[Ь]тиофенкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 480.2 (М+Н+). }Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.83-Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by methanesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by benzo [b] thiophenecarbonyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 480.2 (M + H + ). } H NMR (500 MHz, CDC1 3): δ 7.83-
7.78 (m, ЗН),7.42-7.37 (m, 2Н),6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.89 (s, 3H),7.78 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.89 (s, 3H).
2.68 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 480.2 (М+Н+).2.68 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 480.2 (M + H + ).
Пример 218Example 218
Получаване. на..бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-З-оксо-азепан-4-ил карбамоил)-3-метил-бутил]-амидReceiving. benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl carbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с пиперонилкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+). ]Н NMR (500 MHz, CDCI3); δ 7.31269Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by methanesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by piperinylcarbonyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H + ). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3); δ 7.31269
7.24 (m, 2H), 6.91 (d, Ш), 6.00 (s, 2H), 2.89 (s, ЗН), 2.67 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 468.2 (М+Н+).7.24 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H + ).
Получаване на бензофуран-2-карбокси.пна киселина [(S)-l-(lметансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 2-бензофуранкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 464.2 (М+Н+). Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.64 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 464.2 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by methanesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 2-benzofurancarbonyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 464.2 (M + H + ). Ή NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.64 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (t, 1H). 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 464.2 (M + H + ).
Пример_220 ишсарбамоил)-ЗгХгетилг5у11иЩ-_ЗЛгДИметокси2.бензамидExample_220 Ishsarbamoyl) -Z2Hgetylg5u11iH-_ZLgDIMethoxy2.benzamide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с метансулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 3,4-диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 484.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 6.946.88 (ш, ЗН), 6.58-6.55 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.89 (s, ЗН), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 484.2 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by methanesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 3,4-dimethoxybenzoyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 484.2 (M + H + ). X H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 6.946.88 (1H, 3H), 6.58-6.55 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.89 (s, 3H), 0.95 (d, 6H) . Second eluting diastereomer: MS 484.2 (M + H + ).
Пример 221Example 221
Получаване на (8)-2-(2гбензилокси-ацетиламино)-4-ме.тилпентанова киселина[1-(2-циано-бензенсулфонил)-3_-оксо-азепанг4гPreparation of (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methylpentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3_-oxo-azepang4d
270270
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 555.2 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.10 (d, Ш), 7.86 (d, Ш), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 4.61-4.47 (m, 4H), 2.77 (t, IH), 0.92 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 555.2 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 2-cyanophenylsulfonyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 555.2 (M + H + ). X H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, 2H) , 4.61-4.47 (m, 4H), 2.77 (t, 1H), 0.92 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS 555.2 (M + H + ).
Пример 222Example 222
Получаване на М-{(8)-1-[1-(2-ттияно-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-4-метянсулфонил-1-бензамидPreparation of N - {(S) -1- [1- (2-Thiano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -4-methanesulfonyl-1-benzamide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 4метансулфонилбензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 589.2 (М+Н+). !Н NMR (500 MHz, CDC13): δ 8.10 (d,lH), 7.96 (s, 4H), 7.88 (d, IH), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.79 (t, IH), 0.97 (t, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MSFollowing the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 4methanesulfonylbenzoyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 589.2 (M + H + ). ! H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.10 (d, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.88 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.79 ( t, 1H), 0.97 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS
589.2 (М+Н+).589.2 (M + H + ).
Пример 223Example 223
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина-{(8)-1-[1-(2т1иано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 567.2 (М+Н+). ]Н NMR (500Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid - {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 115 c this exception, that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by benzo [b] thiophene-2-carbonyl chloride gives the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 567.2 (M + H + ). 1 H NMR (500
271271
MHz, CDC13): δ 8.10 (d, IH), 7.86-7.70 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 2H), 2.76 (t, IH), 0.98 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 567.2 (М+Н+).MHz, CDCl 3 ): δ 8.10 (d, 1H), 7.86-7.70 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 2H), 2.76 (t, 1H), 0.98 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 567.2 (M + H + ).
Пример 224Example 224
Получаване на бензо[1,3]диоксол-5-карбоксилна киселина-Ц8)-1-[1г (2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2-цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с пиперонилоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 555.2 (М+Н+). NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8.11 (d, IH), 7.87 (d, IH), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 2.77 (t, IH), 0.97 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 555.4 (М+Н+).Preparation of benzo [1,3] dioxole-5-carboxylic acid-S8) -1- [1,1g (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 2-cyanophenylsulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by piperronyloyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 555.2 (M + H + ). NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 2.77 ( t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 555.4 (M + H + ).
Получаване на (8)-4-метил-2-[4-оксо-4-(4-фенокси-фенил)бутириламино]-пентанова киселина [3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- [4-oxo-4- (4-phenoxy-phenyl) butyrylamino] -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-yl ] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиаксол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 4феноксифенил-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+) 635.4; !Н NMR (400Following the procedure of Example 75 with the exception that thioxole-2-sulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 4-phenoxyphenyl-carboxylic acid to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ) 635.4; ! H NMR (400
MHz, CDCI3): · 8.69 (d, IH), 7.99-7.94 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, ЗН), 7.23-MHz, CDCl3): · 8.69 (d, 1H), 7.99-7.94 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.23-
6.95 (m, 7H), 6.20 (d, IH), 5.07 (m, IH), 4.77-4.72 (d, IH), 4.46 (m, IH),6.95 (m, 7H), 6.20 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.77-4.72 (d, 1H), 4.46 (m, 1H).
4.13-4.09 (m, IH), 3.85-3.80 (d, IH), 3.33 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H),4.13-4.09 (m, 1H), 3.85-3.80 (d, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H),
272272
2.20-1.40 (m, 6H); и втория елуиращ се диастереомер: 0.96-0.92 (т, 6Н); и втория елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 635.4.2.20-1.40 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: 0.96-0.92 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 635.4.
Пример 226Example 226
Получаване на Н-{(8)-1-[1-(2-циано-бензенсулфонил)-3-оксо-азеданКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че се замества 4-метоксибензенсулфонилхлорид с 2цианофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид с 3,4диметоксибензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 571.4 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz,Preparation of N - {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azedane Following the procedure of Example 115 with the exception of replacing 4-methoxybenzenesulfonyl chloride with 2cyanophenylsulfonyl chloride and benzyloxyacetylacetyl, 4Dimethoxybenzoyl chloride, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 571.4 (M + H + ). X H NMR (500 MHz,
CDC13): δ 8.10 (d, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.76-7.70 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.76 (t, 1H), 0.96 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 571.4 (М+Н+).CDCl 3 ): δ 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.76 (t, 1H), 0.96 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 571.4 (M + H + ).
метокси-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с циклохексилкарбонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 522.4 (М+Н+). ХН NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.70 (d, 2Н), 6.97 (d, 2Н), 2.40 (t, 1Н), 1.90-1.20 (m, 16H), 0.92 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 522.4 (М+Н+).methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the procedure of Example 115 with the exception that benzyloxyacetyl chloride is replaced by cyclohexylcarbonyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 522.4 (M + H + ). X H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.70 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 2.40 (t, 1H), 1.90-1.20 (m, 16H), 0.92 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 522.4 (M + H + ).
Пример 228Example 228
Получаване на 4-метансулфонил-1Ч-{(8)-1-[(4-метоксибензамидPreparation of 4-methanesulfonyl-N - {(S) -1 - [(4-methoxybenzamide)
273273
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че бензилоксиацетилхлорид се замества с 4-метансулфонилбензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 594.2 (М+Н+). NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.96 (s, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.25 (d,lH), 6.98 (d,3H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (d, 3H), 2.42 (t, IH), 0.95 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 594.2 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that benzyloxyacetyl chloride is replaced by 4-methanesulfonylbenzoyl chloride, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 594.2 (M + H + ). NMR (500 MHz, CDC1 3): δ 7.96 (s, 4H ), 7.69 (d, 2H), 7.25 (d, lH), 6.98 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (d, 3H ), 2.42 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 594.2 (M + H + ).
Пример 229Example 229
Получаване на 4-метансулфонил-Н-{(8)-1-[4-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-карбамоил]-3-метил-бутил}-бензамидPreparation of 4-Methanesulfonyl-N - {(S) -1- [4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepane-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 4метансулфонилбензоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 582.2 (М+Н+). ТН NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.94 (s, 4H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, ЗН), 7.00 (d, IH), 3.04 (s, 3H), 0.96 (d, 6H). Втори елуиращ се диастереомер: MS 582.2 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 4methanesulfonylbenzoyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 582.2 (M + H + ). T H NMR (500 MHz, CDC1 3): δ 7.94 (s, 4H ), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, H), 7.00 (d, IH) , 3.04 (s, 3H) , 0.96 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 582.2 (M + H + ).
Пример 230Example 230
Получаване на {(8)-3-метил-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил-карбамоил]-бутилкарбамоил}-карбамова киселина, бензилестерPreparation of {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-yl-carbamoyl] -butylcarbamoyl} -carbamic acid, benzyl ester
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с Nкарбобензилоксикарбонил-глицин се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 574.2; !Н NMR (400Following the procedure of Example 75 with the exception that benzenesulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by Ncarbobenzyloxycarbonyl-glycine to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 574.2; ! H NMR (400
274274
MHz, CDCl-): · 8.60 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.50 (m, 1Н), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 4H),MHz, CDCl-): · 8.60 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 6.42 (m. 1H), 5.38 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 4H),
4.78-4.72 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.92 (m, 6H); и втория елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 574.2.4.78-4.72 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H). 1.90-1.40 (m, 5H), 0.92 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 574.2.
Пример 231 Получаване на (8)-2-[5-(4-метокси-фенил)-пентаноиламино]-4метил-пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-(4метоксифенил)пентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 573.4; *Н NMR (400 MHz, CDCI3): · 8.59 (d, 1Н), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, 2H), 6.89-6.81 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.79-4.74 (d, 1H),Example 231 Preparation of (S) -2- [5- (4-Methoxy-phenyl) -pentanoylamino] -4methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 Following the procedure of Example 75 with the exception that benzenesulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5- (4methoxyphenyl) pentanoic acid, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 573.4; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3):? 8.59 (d, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, 2H), 6.89-6.81 (m, 3H) ), 5.90 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.79-4.74 (d, 1H),
4.48 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86-3.81 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 10H), 0.96-0.95 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 573.4.4.48 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86-3.81 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.23-2.10 ( m, 3H), 1.75-1.45 (m, 10H), 0.96-0.95 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 573.4.
Пример 232Example 232
Получаване на (8)-2-[2-(3-бензилокси-4-метокси-фенил)ацетиламино]-4-метилпентанова киселина [3-оксо-1 -(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -2- [2- (3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl) acetylamino] -4-methylpentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с (З-бензилокси-4метокси-фенил)оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 637.4; !Н NMR (400Following the procedure of Example 75 with the exception that benzenesulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by (3-benzyloxy-4methoxy-phenyl) acetic acid, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 637.4; ! H NMR (400
275275
MHz, CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: 6.89-6.82 (m, 4Н), 5.82 (m, 1Н), 5.145.07 (т, ЗН), 4.78-4.73 (d, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.89 (s, ЗН),MHz, CDCl 3 ): · 8.69 (d, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H); and a second eluting diastereomer: 6.89-6.82 (m, 4H), 5.82 (m, 1H), 5.145.07 (m, 3H), 4.78-4.73 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.09 (m , 1H), 3.89 (s, 3H),
з. 82 (d, 1Н), 3.49 (s, 2Н), 2.69 (т, 1Н), 2.14 (т, 2Н), 1.82-1.40 (т, 5Н), 0.89 (d, 6Н); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 637.4.with. 82 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 5H), 0.89 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 637.4.
Пример 233Example 233
Получаване на 5,6-пифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфони.тт)-3-оксо-азепан-4и. пкарбамои.тт]-бутил}амидPreparation of 5,6-Pifluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4i. bicarbamoyl] -butyl} amide
a. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-a. ) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-
1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6дифлуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (М+Н+): 564.Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5,6 difluorobenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (M + H + ): 564.
b. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-b. ) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-
1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид1- [1- (Pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 233а, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 562; и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 562.Following the procedure of Example 1 with the exception of using the compound of Example 233a, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 562; and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 562.
Пример 234Example 234
Получаване на (8)-4-метил-2-(5-оксо-хексаноиламино)-пентанова киселина [З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (5-oxo-hexanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 115 с това изключение, че 4-метоксибензенсулфонилхлорид се замества с 2пиридинсулфонилхлорид и бензилоксиацетилхлорид се замества с 5276 оксо-хексаноилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер: MS 495.4 (М+Н+); Втори елуиращ се диастереомер: MS 495.4 (М+Н+).Following the procedure of Example 115 with the exception that 4-methoxybenzenesulfonyl chloride is replaced by 2pyridinesulfonyl chloride and benzyloxyacetyl chloride is replaced by 5276 oxo-hexanoyl chloride to give the title compound. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 495.4 (M + H + ); Second eluting diastereomer: MS 495.4 (M + H + ).
Пример 235Example 235
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(5)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(5) -3-methyl-1 [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -
a. ) 6-Метил-пиридин-2-сулфонилхлоридa. 6-Methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride
Съединението, посочено в заглавието, се получава по подобен начин като този, описан в Пример 85а за получаването на 2пиридинсулфонилхлорид-Ь[-оксид.The title compound was prepared in a similar manner to that described in Example 85a for the preparation of 2-pyridinesulfonyl chloride-L [-oxide.
b. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерb. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамова киселина трет-бутилестера от Пример 2g (1.0 g) в дихлорометан (20 mL) се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (50 mL). Към този разтвор се прибавя 6-метилпиридин-2-сулфонилхлорид (6.44 mL от 0.13 g/mL разтвор в 9М НС1). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография . (5% метанол: дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (1.2 g).To a solution of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester of Example 2g (1.0 g) in dichloromethane (20 mL) was added a saturated solution of sodium bicarbonate (50 mL). To this solution was added 6-methylpyridine-2-sulfonyl chloride (6.44 mL of 0.13 g / mL solution in 9M HCl). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography. (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (1.2 g).
c. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(6-метил- пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидc. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси- 1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 235а (1.2 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване наTo a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 235a (1.2 g) in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction mixture was stirred until complete
277 реакцията и след това се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (1 g).277 reaction and then concentrated to give the title compound (1 g).
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6-метил- пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че се използва (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 235с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 542 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception of using (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl ] -amide from Example 235c, the title compound was obtained: MS (EI) 542 (M + ).
e. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6-метил- пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидe. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 235d, се получава съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH), 4.1 (m, IH), 4.7 (m, IH), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 8H); MS(EI); 540 (M+, 100%).Following the procedure of Example 1 with the exception of using benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepane -4ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 235d, gave the title compound: X H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H). 2.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI); 540 (M + , 100%).
Пример 236Example 236
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4и.тткарбамоил]-бути.тт}амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
а.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa.) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1 (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина и (8)-2-амино-4-метил пентанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4278 ил]-амида от Пример 28Ь се замества с (8)-2-амино-4-метилпентанова киселина (3-хидрокси-1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амида от Пример 235с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 572 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methoxybenzofuran-2-carboxylic acid and (S) -2-amino-4-methyl pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine) Of Example 28b was replaced by (S) -2-amino-4-methylpentanoic acid (3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) azepane, 2-sulfonyl) -azepan-4278 yl] -amide -4-yl] -amide of Example 235c, the title compound was obtained: MS (EI) 572 (M + ).
Ь.) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидB.) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1 (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[ 1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 236а, се получава съединението, посочено в заглавието: Ή NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (s, ЗН); 4.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy- of azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide from Example 236a, the title compound was obtained: Ή NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6Η), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H) , 2.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H); 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0, (m, 7H); MS(EI): 570 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0, (m, 7H); MS (EI): 570 (M < + > , 100%).
Пример 237Example 237
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 236а с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 556 (М+).Following the procedure of Example 236a with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 556 (M + ).
b. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3279 метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 237а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDCI3): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН), 2.7 (m, IH), 3.8 (s, IH); 4.1 (m, IH),Following the procedure of Example 1 with the exception of using 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3279 methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide from Example 237a to give the title compound: T H NMR (CDCl 3): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H ), 2.7 (m, 1H), 3.8 (s, 1H); 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H); MS(EI): 564 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H); MS (EI): 564 (M + , 100%).
Пример 238Example 238
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутилГамидPreparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butylamide
a. ) 7-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. 7-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества със 7метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 559 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 7methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 559 (M + H + ).
b. ) 7-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. 7-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 238а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 557 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy- of azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 238a, the title compound was obtained: MS (EI) 557 (M + H + ).
Пример 239Example 239
Получаване на 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина Д8)гЗ-метил-1-[1-(пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5,6-Dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid D8) -3-methyl-1- [1- (pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide
280280
a. ) 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3- метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. ) 5,6-Dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl ] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6-диметоксибензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 604 (М+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5,6-dimethoxybenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 604 ( M + ).
b. ) 5,6-Диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3- метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидb. ) 5,6-Dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl ] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амида от Пример 239а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 602.9 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception of using 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine) The 2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 239a gave the title compound: MS (EI) 602.9 (M + H + ).
Пример 240Example 240
Получаване на ф)-1-бензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of t) -1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с (R)-lбензил-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 584.4; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.99-7.92 (m, 2H),Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by (R) -1-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 584.4; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.69 (d, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H),
7.52 (m, IH), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (d, IH), 6.38 (d, IH), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.80-4.75 (d, IH), 4.47-4.44 (m, IH), 4.14-4.10 (m, IH), 3.89-3.807.52 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.80-4.75 (d, 1H), 4.47- 4.44 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.89-3.80
281 (m, ЗН), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.46-1.44 (m, 10H), 0.95 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 584.4.281 (m, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.46-1.44 (m, 10H), 0.95 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 584.4.
Пример 241Example 241
Получаване на (5)-1-бензил-5-оксо-пиролидин727карб.оксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of (S) -1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine727carbamic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с (8)-1-бензил-5оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 584.4; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.69 (d, 1Н), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.52 (m, Ш), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.22-5.18 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.80-Following the procedure of Example 75 with the exception that benzenesulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by (S) -1-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid, the compound is obtained. indicated in the title. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 584.4; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.69 (d, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (d, 1H). 6.38 (d, 1H), 5.22-5.18 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.80-
4.75 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 3H), 2.71-1.38 (m, 12H), 0.97 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 584.4.4.75 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 3H), 2.71-1.38 (m, 12H), 0.97 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 584.4.
Пример 242Example 242
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2циклопропил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2cyclopropyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-циклопропилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 8 mg, втори елуиращ се диастереомер: 8 mg): MS(ESI): 525 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that in step 193e N-Boc-cyclopropylalanine was used, the title compound was purified to give two diastereomers as solids (first eluting diastereomer : 8 mg, second eluting diastereomer: 8 mg): MS (ESI): 525 (M + H) + .
Пример 243Example 243
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-3282 метил сулфанил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-пропил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid <(S) -3282 methyl sulfanyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
Следват се процедурите от Примери 193e-g с това изключение, че в етап 193е се използва N-Boc-L-метионин. Окислението на съединението от Пример 193g се извършва чрез прибавяне към алкохолното междинно съединение в диметилсулфоксиден разтворител (0.200 ml) на серен триоксид-пиридинов комплекс (34 mg, 0.211 mmol ) и триетиламин (0.077 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки два диастереомера от съединението, посочено в заглавието, под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 8 mg, втори елуиращ се диастереомер: 5 mg). MS(ESI): 545 (М+Н)+.The procedures of Examples 193e-g are followed except that in step 193e N-Boc-L-methionine is used. The oxidation of the compound of Example 193g was carried out by adding to the alcohol intermediate in dimethyl sulfoxide solvent (0.200 ml) sulfur trioxide-pyridine complex (34 mg, 0.211 mmol) and triethylamine (0.077 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified by HPLC to give two diastereomers of the title compound as solids (first eluting diastereomer: 8 mg, second eluting diastereomer: 5 mg). MS (ESI): 545 (M + H) + .
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-2нафтилен-2-ил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-naphthalen-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че се използва М-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2нафтил)-Е-аланин, се получава съединението, посочено в заглавието, което се пречиства, давайки два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер: 5.3 mg, втори елуиращ се диастереомер: 3.3 mg): MS(ESI): 610.8 (М+Н)+.Following the procedure of Example 193e-h with the exception that using N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2 naphthyl) -E-alanine, the title compound was purified to give two diastereomers below solid form (first eluting diastereomer: 5.3 mg, second eluting diastereomer: 3.3 mg): MS (ESI): 610.8 (M + H) + .
Пример 245Example 245
Получаване на тиено[3,2-6]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[1 -(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of Thieno [3,2-6] Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] -butyl } amide
283283
a. ) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa. ) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl ] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 236а с това изключение, че 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 564 (М+).Following the procedure of Example 236a with the exception that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 564 (M + ).
b. ) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(6- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl ] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 245а, се получава съединението, посочено в заглавието: NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception of using thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) ) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 245a, the title compound was obtained: NMR (CDCl3): δ 1.0 (m,
6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН) 2.7 (m, Ш), 3.8 (s, Ш); 4.1 (m, IH),6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H) 2.7 (m, 1H), 3.8 (s, 1H); 4.1 (m, 1H),
4.7 (m, 2Н), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H); MS(EI): 562 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H); MS (EI): 562 (M + , 100%).
Пример 246Example 246
Получаване на тиено]3,2-/?]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of thieno] 3,2-d] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl] - butyl} amide
a. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [3-хидрокси-1-(3-метил- пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидa. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Примери 235Ь-с с това изключение, че 6-метил-пиридин-2-сулфонилхлорид се замества с 3метил-пиридин-2-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 399 (М+).Following the procedure of Examples 235b-c with the exception that 6-methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride is replaced by 3-methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (EI) 399 (M + ).
b. ) Тиено[3,2-&]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3- метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl ] butyl} amide
284284
Към разтвор на (8)-2-амино-4-метил-пентанова киселина [3хидрокси-1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амида от Пример 246а (0.25 g) в дихлорометан се прибавят тиено[3,2-6]тиофен (0.10 g), триетиламин (0.12 mL), HOBt (0.085 g) и EDC (0.12 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография (5% метанол: дихлорометан) дават съединението, посочено в заглавието (0.18 g): MS(EI) 564 (М+).To a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 246a (0.25 g) in dichloromethane was added thieno [3,2-6] thiophene (0.10 g), triethylamine (0.12 mL), HOBt (0.085 g) and EDC (0.12 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.18 g): MS (EI) 564 (M + ).
с.) Тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидc.) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl ] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва тиено[3,2-5]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 245а, се получава съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (m, ЗН) 3.0 (m, 1Н), 3.8 (s, ЗН); 4.1 (m, 2H),Following the procedure of Example 1 with the exception of using thieno [3,2-5] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) ) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 245a to give the title compound: T H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H) , 2.6 (m, 3H) 3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H); 4.1 (m, 2H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.4 (m, 1H); MS(EI): 562 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.4 (m, 1H); MS (EI): 562 (M + , 100%).
Пример 247Example 247
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил J-бутил} амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4ylcarbamoyl J-butyl} amide
а.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидa.) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 246с с това изключение, че тиено[3,2-6]тиофен се замества с 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 556 (М+).Following the procedure of Example 246c with the exception that thieno [3,2-6] thiophene is replaced by 3methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 556 (M + ).
285285
b.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1-(3метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb.) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 247а, се получава съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (CDC13): δ 1.0 (m, 6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (d, ЗН), 2.6 (m, ЗН), 3.0 (m, 1Н), 4.1 (m, 2H),Following the procedure of Example 1 with the exception that using 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy- of azepan-4ylcarbamoyl] -butyl} amide from Example 247a, the title compound was obtained: * H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (d, 3H ), 2.6 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, 1H); MS(EI): 554 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, 1H); MS (EI): 554 (M + , 100%).
Пример 248Example 248
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)3-метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидPreparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амидa. 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 246с с това изключение, че тиено[3,2-£]тиофен се замества с 5метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(EI) 572 (М+).Following the procedure of Example 246c with the exception that thieno [3,2-b] thiophene is replaced by 5methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (EI) 572 (M + ).
b. ) 5-Метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[1- (3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амидb. ) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(3-метил-пиридин-2-сулфонил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амида от Пример 247а, се получава съединението, посочено в заглавието: !Н NMR (CDCI3): δ 1.0 (m,Following the procedure of Example 1 with the exception that using 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy- azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 247a the title compound the title:! H NMR (CDCl3): δ 1.0 (m,
286286
6Н), 1.5-2.2 (m, 6Н), 2.6 (d, ЗН), 3.0 (m, IH), 3.8 (s, ЗН); 4.1 (m, 2H),6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H); 4.1 (m, 2H),
4.7 (m, 2H), 5.3 (m, IH), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, IH); MS(EI): 570 (M+, 100%).4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, 1H); MS (EI): 570 (M < + > , 100%).
Пример 249Example 249
Получаване на 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна_киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-Preparation of 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-
a. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(З)-З-метил-a. ) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(3) -3-methyl-
1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 85с с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5,6дифлуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 580.9 (М+Н+).Following the procedure of Example 85c with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5,6difluorobenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ESI) 580.9 (M + H + ).
b. ) 5,6-Дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-b. ) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-
1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 249а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 578.87 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception that the compound of Example 249a was used, the title compound was obtained: MS (ESI) 578.87 (M + H + ).
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1 -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амидPreparation of 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] - ethyl} -amide
а.) 4- ((S)-2-трет-Бутоксикарбонил амино-3-циклохексилпроприониламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерa.) 4- ((S) -2-tert-Butoxycarbonyl amino-3-cyclohexylpropionylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 2е (3.2 g, 12.2 mmol) в диметилформамид (35 mL) се прибавят N-Вос-циклохексилаланинTo a solution of the compound of Example 2e (3.2 g, 12.2 mmol) in dimethylformamide (35 mL) was added N-Boc-cyclohexylalanine
287 (3.3 g), HOBt (1.8 g) и EDC (2.56 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография на остатъка (65% хексаншетилацетат) дава 5.5 g от съединението, посочено в заглавието.287 (3.3 g), HOBt (1.8 g) and EDC (2.56 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography of the residue (65% hexanesethyl acetate) afforded 5.5 g of the title compound.
b. ) [(8)-Циклохексил-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-етил]- карбамова киселина трет-бутилестерb. ) [(S) -Cyclohexyl-1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 250а (5.5 g) в етилацетат:метанол (185 mL:40 mL) се прибавя 10% Pd/C. Тази смес се разбърква във водородна атмосфера, докато се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, при което се получават 3.75 g от съединението, посочено в заглавието.To a solution of the compound of Example 250a (5.5 g) in ethyl acetate: methanol (185 mL: 40 mL) was added 10% Pd / C. This mixture was stirred under a hydrogen atmosphere until complete exhaustion of the starting material was established. The reaction mixture was filtered and concentrated to give 3.75 g of the title compound.
c. ) {(8)-2-Циклохексил-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)- азепан-4-илкарбамоил]-етил}-карбамова киселина трет-бутилестерc. ) {(S) -2-Cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 250Ь (1.0 g, 1.91 mmol) в дихлорометан (5 mL) се прибавя вода (10 mL) и натриев бикарбонат (1 g). Към тази смес на капки се прибавя 2пиридинсулфонилхлорид (0.55 g в 5 mL дихлорометан). Сместа се разбърква в продължение на 20 минути и след това органичният слой се разделя и се измива с вода и луга, изсушава се, филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (2% метанол: дихлорометан) на остатъка дава 1.0 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 525 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 250b (1.0 g, 1.91 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added water (10 mL) and sodium bicarbonate (1 g). To this mixture was added dropwise 2pyridinesulfonyl chloride (0.55 g in 5 mL of dichloromethane). The mixture was stirred for 20 minutes and then the organic layer was separated and washed with water and brine, dried, filtered and concentrated. Column chromatography (2% methanol: dichloromethane) of the residue gave 1.0 g of the title compound: MS (ESI) 525 (M + H + ).
d. ) (8)-2-Амино-3-циклохексил-Ь1-[3-хидрокси-(пиридин-2-сулфонил)- азепан-4-ил!-пропионамидd. (S) -2-Amino-3-cyclohexyl-L- [3-hydroxy- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -propionamide
Към разтвор на съединението от Пример 250с (1.0 g) в метанол (10 mL) се прибавя НС1 (10 mL 4М НС1 в диоксан). Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество и след това се концентрира. Остатъкът се изпаряваHCl (10 mL 4M HCl in dioxane) was added to a solution of the compound of Example 250c (1.0 g) in methanol (10 mL). The reaction mixture was stirred until complete depletion of the starting material and then concentrated. The residue was evaporated
288 азеотропно с толуен, след което се измива с етер, при което се получават 0.95 g от съединението, посочено в заглавието.288 was azeotroped with toluene then washed with ether to give 0.95 g of the title compound.
e. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(5)-2-циклохексил- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сул фонил )-азепан4-илкарбамоил]-етил}-амидe. ) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl } -amide
Към разтвор на съединението от Пример 250d (0.20 g, 0.4 mmol) в диметилформамид (0.5 mL) се прибавят диизопропилетиламин (0.16 mL), HOBt (0.06 g), EDC (0.084 g) и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина (0.11 g). Реакционната смес се разбърква до пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването и колонната хроматография (4% метанол: дихлорометан) дават 0.23 g от съединението, посочено в заглавието.To a solution of the compound of Example 250d (0.20 g, 0.4 mmol) in dimethylformamide (0.5 mL) was added diisopropylethylamine (0.16 mL), HOBt (0.06 g), EDC (0.084 g) and 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl]. -2-furoic acid (0.11 g). The reaction mixture was stirred until complete depletion of the starting material. Treatment and column chromatography (4% methanol: dichloromethane) afforded 0.23 g of the title compound.
f. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-етил}-амидf. ) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75d с това изключение, че се използва съединението от Пример 250е, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер (52 mg): MS (ESI) 661.4 и втория елуиращ се диастереомер (45.8 mg): MS (ESI) 661.6.Following the procedure of Example 75d with the exception of using the compound of Example 250f, the title compound was obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave the first eluting diastereomer (52 mg): MS (ESI) 661.4 and the second eluting diastereomer (45.8 mg): MS (ESI) 661.6.
Пример 251Example 251
Получаване на 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сул фонил)-азепан-4илкарбамои.п]-етил}-амидPreparation of 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ] -ethyl} -amide
Като се следват процедурите от Пример 250e-f с това изключение, че 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроената киселина от Пример 250е се замества с 5-(4-хлорофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ сеFollowing the procedures of Example 250e-f with the exception that 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid of Example 250e is replaced by 5- (4-chlorophenyl) -2-furoic acid, the title compound. Separation of the diastereomers by HPLC gave the first elution
289 диастереомер (57 mg): MS (ESI) 627.4 и втория елуиращ се диастереомер (53 mg): MS (ESI) 627.4.289 diastereomer (57 mg): MS (ESI) 627.4 and the second eluting diastereomer (53 mg): MS (ESI) 627.4.
Пример 252Example 252
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(Б)-3-метил-1[6-метил-3-оксо-1-(пиридин-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(B) -3-methyl-1 [6-methyl-3-oxo-1- (pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 92 с това изключение, че 2,2-диметил-4-пентенал се замества с 2-метил-4-пентенал, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 541.2; ]Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.71-8.66 (m, 1Н), 7.98-Following the procedure of Example 92 with the exception that 2,2-dimethyl-4-pentenyl is replaced by 2-methyl-4-pentenyl, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ): 541.2; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.71-8.66 (m, 1H), 7.98-
7.93 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.67-7.29 (m, 5H), 7.15-6.92 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.82-4.47 (m, 2H), 3.97-3.78 (m, 1H), 3.65-2.98 (m, 1H), 2.37-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.67-7.29 (m, 5H), 7.15-6.92 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.82-4.47 (m, 2H). 3.97-3.78 (m, 1H), 3.65-2.98 (m, 1H), 2.37-
2.34 (m, 1H), 2.20-1.55 (m, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H), 1.00-0.86 (m, 9H).2.34 (m, 1H), 2.20-1.55 (m, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H), 1.00-0.86 (m, 9H).
Пример 253Example 253
Получаване на 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-цикл охексил-Ί-[З-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-етил}-амипPreparation of 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-N- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane4 -ylcarbamoyl] -ethyl} -amip
Като се следват процедурите от Пример 250c-f с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорида от Пример 250с се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-Т4-оксид и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроената киселина от Пример 250е се замества с 5(4-хлорофенил)-2-фуроена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.4 и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.2.Following the procedures of Example 250c-f with the exception that the 2-pyridinesulfonyl chloride of Example 250c is replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride-T4-oxide and 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid of Example 250e. substituted with 5 (4-chlorophenyl) -2-furoic acid to give the title compound. Separation of diastereomers by HPLC gave the first eluting diastereomer: MS (ESI) 643.4 and the second eluting diastereomer: MS (ESI) 643.2.
Пример 254Example 254
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-циклохексил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амидPreparation of 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
290290
Като се следват процедурите от Пример 250c-f с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорида от Пример 250с се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-М-оксид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 677.2 и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 677.4.Following the procedures of Example 250c-f with the exception that the 2-pyridinesulfonyl chloride of Example 250c is replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave the first eluting diastereomer: MS (ESI) 677.2 and the second eluting diastereomer: MS (ESI) 677.4.
Пример 255Example 255
Получаване на 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидPreparation of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid <(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
a. ) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидa. ) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 5флуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 547 (М+Н+).Following the procedure of Example 28b with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5fluorobenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ESI) 547 (M + H + ).
b. ) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидb. ) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 255а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 544.9 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception that using the compound of Example 255a, the title compound was obtained: MS (ESI) 544.9 (M + H + ).
Пример 256Example 256
Получаване на 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-ттиклохексил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пирилин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-етил}-амидPreparation of 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyrilin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} - amide
Като се следват процедурите от Пример 250c-f с това изключение, че 2-пиридинсулфонилхлорида от Пример 250с сеFollowing the procedures of Example 250c-f with the exception that the 2-pyridinesulfonyl chloride of Example 250c is
291 замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-Ь1-оксид и 5-[3(трифлуорометил)фенил]-2-фуроената киселина от Пример 250е се замества с 5,6-диметоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.4 и втория елуиращ се диастереомер: MS (ESI) 643.2.291 is replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride-L1-oxide and 5- [3 (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid of Example 250e is replaced by 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid to give the title compound. Separation of diastereomers by HPLC gave the first eluting diastereomer: MS (ESI) 643.4 and the second eluting diastereomer: MS (ESI) 643.2.
Пример 257Example 257
Получаване на 5,5-бис-(4-метокси-фенил)-пент-4-еноена киселина {(8)-3-метил-1 -[З-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 5,5-bis- (4-methoxy-phenyl) -pent-4-enoic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че тиазол-2-сулфонилхлорид се замества с 2-пиридилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5,5-бис(4-метокси-фенил)-пент-4-еноена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. Пръв елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+) 677.4; !Н NMR (400 MHz, CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.98-7.92 (m, 2H),Following the procedure of Example 75 with the exception that thiazole-2-sulfonyl chloride is replaced by 2-pyridylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5,5-bis (4-methoxy-phenyl) -pent-4- enoic acid, the title compound was obtained. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H + ) 677.4; ! H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):? 8.69 (d, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H),
7.53-7.50 (m, IH), 7.27-6.77 (m, 10H), 6.00-5.87 (m, 2H), 5.08 (m, IH), 4.76-4.72 (d, IH), 4.48 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.70-1.35 (m, 12H), 0.91 (d, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 677.4.7.53-7.50 (m, 1H), 7.27-6.77 (m, 10H), 6.00-5.87 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.76-4.72 (d, 1H), 4.48 (m, 1H). 4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.70-1.35 (m, 12H), 0.91 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ) 677.4.
Пример 258Example 258
Получаване на хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2ил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}амидPreparation of quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphtylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
а.) 4-Амино-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-олa.) 4-Amino-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol
Към разтвор на съединението от Пример 193с (1.5 g) в метанол (10 mL) се прибавя НС1 (10 mL 4М НС1 в диоксан).HCl (10 mL 4M HCl in dioxane) was added to a solution of the compound of Example 193c (1.5 g) in methanol (10 mL).
292292
Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се концентрира до получаване на 1.2 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.The reaction mixture was stirred until the reaction was complete by TLC analysis and then concentrated to give 1.2 g of the title compound as a white solid.
b. ) {(S)- 1-[3-хидрокси- 1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-2-нафтилен-2-ил-етил}-карбамова киселина третбутилестерb. ) {(S) - 1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-naphthylen-2-yl-ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 258а (225 mg) в дихлорометан се прибавят TEA (0.15 mL), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) и N-Boc-L-2-нафтилаланин (230 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 569 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 258a (225 mg) in dichloromethane was added TEA (0.15 mL), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) and N-Boc-L-2-naphthylanine (230 mg). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography of the residue (3% methanol: dichloromethane) afforded 0.35 g of the title compound: MS (ESI) 569 (M + H + ).
c. ) (8)-2-Амино-М-[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-c. (S) -2-Amino-N- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -
З-нафтилен-2-ил-пропионамид3-Naphthyl-2-yl-propionamide
Към разтвор на съединението от Пример 258Ь (0.35 g) в метанол (5 mL) се прибавя HCI (5 mL 4М НС1 в диоксан). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията според TLC анализ и след това се концентрира до получаване на 0.31 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.To a solution of the compound of Example 258b (0.35 g) in methanol (5 mL) was added HCl (5 mL 4M HCl in dioxane). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete by TLC analysis and then concentrated to give 0.31 g of the title compound as a white solid.
d. ) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3- хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}амидd. ) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylen-2-yl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 258с (131 mg) в дихлорометан се прибавят TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) и хинолин-8-карбоксилна киселина (51 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията. Обработването и колонната хроматография на остатъка (5% метанол:дихлорометан) дават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 574 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 258c (131 mg) in dichloromethane was added TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) and quinoline-8-carboxylic acid (51 mg). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Treatment and column chromatography of the residue (5% methanol: dichloromethane) afforded 0.35 g of the title compound: MS (ESI) 574 (M + H + ).
293293
е.) Хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен-2-ил-1-[3-оксо1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амидe.) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylen-2-yl-1- [3-oxo- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 258d, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedure of Example li with the exception of using the compound of Example 258d, the title compound was obtained.
Пример 259Example 259
Получаване на нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-2-нафтилен2-ил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]етил}-амидPreparation of naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] ethyl} -amide
Като се следват процедурите от Примери 258d-e с това изключение, че хинолин-8-карбоксилна киселина се замества с 1нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedures of Examples 258d-e with the exception that quinoline-8-carboxylic acid is replaced by 1 naphthoic acid, the title compound is obtained.
Пример 260Example 260
Получаване на хинолин-8-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}-амидPreparation of quinoline-8-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
Като се следват процедурите от Примери 258а-е с това изключение, че N-Boc-L-2-нафтилаланин се замества с N-Bocфенилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedures of Examples 258a-e with the exception that N-Boc-L-2-naphthylalanine is replaced by N-Bocphenylalanine, the title compound is obtained.
Пример 261Example 261
Получаване на нафтхиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-Preparation of naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-
1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфоншт)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид1- [3-Oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 28Ь-с с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества сFollowing the procedure of Example 28b-c with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by
1,6-нафтхиридин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.1,6-Naphthyridine-2-carboxylic acid to give the title compound.
Пример 262Example 262
Получаване на нафтилен-1-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-2-фенил-етил}-амидPreparation of naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
294294
Като се следва процедурата от Пример 260 с това изключение, че хинолин-8-карбоксилна киселина се замества с 1-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the procedure of Example 260 with the exception that quinoline-8-carboxylic acid is replaced by 1-naphthoic acid, the title compound is obtained.
Пример 263Example 263
Получаване на 3-метилбензофурант2-карбоксилна киселина {(.S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(циклохексил-проприонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 3-methylbenzofuran2-carboxylic acid {(1S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a. ) 4-{(8)-2-[(3-Метилбензофуран-2-карбонил)-амино]-4-метил- пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина, бензилестерa. ) 4 - {(S) -2 - [(3-Methylbenzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 72а (1.2 g, 2.67 mmol) се прибавят EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g), TEA (0.67 g) и 3метилбензофуран-2-карбоксилна киселина (0.47 g). Реакционната смес се разбърква, докато се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването и колонната хроматографията (4:1 хексани:етилацетат) дават 1.05 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 536 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 72a (1.2 g, 2.67 mmol) was added EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g), TEA (0.67 g) and 3methylbenzofuran-2-carboxylic acid (0.47 g). The reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material was established. Treatment and column chromatography (4: 1 hexanes: ethyl acetate) afforded 1.05 g of the title compound: MS (ESI) 536 (M + H + ).
b. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси- азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидb. ) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 2g с това изключение, че се използва съединението от Пример 263а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 402 (М+Н+).Following the procedure of Example 2g with the exception of using the compound of Example 263a, the title compound was obtained: MS (ESI) 402 (M + H + ).
c. ) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидc. 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 263а с това изключение, че се използва съединението от Пример 263Ь и 3метилбензофуран-2-карбоксилната киселина се замества с 3циклохексилпропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 540 (М+Н+).Following the procedure of Example 263a with the exception that using the compound of Example 263b and 3methylbenzofuran-2-carboxylic acid was replaced by 3cyclohexylpropionic acid, the title compound was obtained: MS (ESI) 540 (M + H + ) .
295295
d.) З-Метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидd.) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример li с това изключение, че се използва съединението от Пример 263с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 538 (М+Н+).Following the procedure of Example 1 with the exception that the compound of Example 263c was used, the title compound was obtained: MS (ESI) 538 (M + H + ).
Пример 264Example 264
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 - [3-оксо-1 -(4-метил-пентаноил )-азепан-4-илкарбамоил ]бути.п}-амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl] -amide
Като се следват процедурите от Пример 263c-d с това изключение, че 3-циклохексилпропионова киселина се замества с 4метилпентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 498 (М+Н+).Following the procedures of Example 263c-d with the exception that 3-cyclohexylpropionic acid is replaced by 4methylpentanoic acid, the title compound is obtained: MS (ESI) 498 (M + H + ).
Пример 265Example 265
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-карбонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следват процедурите от Пример 263c-d с това изключение, че 3-циклохексилпропионова киселина се замества с Nоксид на пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ESI) 498 (M+H+).Following the procedures of Example 263c-d with the exception that 3-cyclohexylpropionic acid is replaced by picolinic acid oxide, the title compound is obtained: MS (ESI) 498 (M + H + ).
Пример 266Example 266
Получаване на (8)-ацетиламино-4-метил-пентанова киселина_[2L оксо-1 -(пиридин-2-сул фонил )-азепан-4-ил ]-амидPreparation of (S) -acetylamino-4-methyl-pentanoic acid [2L oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с оцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+) 425.2; 7 NMR (400 Hz,Following the procedure of Example 75c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced with acetic acid, the title compound is separated, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer: MS ( M + H + ) 425.2; 7 NMR (400 Hz,
296296
CDC13): · 8.69 (d, IH), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, IH), 7.05 (m, IH), 5.92 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H); и втория елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 425.2CDC1 ( 3 ): · 8.69 (d, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.08 (m, 1H) , 4.69-4.53 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 5H) , 0.95 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 425.2
Пример 267Example 267
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}-амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
a. ) 4-((8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-хексаноиламино)-3- хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестерa. ) 4 - ((S) -2-tert-Butoxycarbonylamino-hexanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разбъркван разтвор на аминоалкохола от Пример 2е (200 mg, 0.74 mmol) в диметилформамид (4 ml) се прибавят N-Bocнорлевцин (175 mg, 0.76 mmol), EDC-HC1 (145 mg, 0.76 mmol) и 1хидроксибензотриазол (21 mg, 0.16 mmol). Оставя се реакцията да протече в продължение на една нощ при стайна температура. На следващата сутрин сместа се разрежда с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, Н2О и луга. Изсушава се над MgSO4, филтрува се и се пречиства посредством колонна хроматография, като се получават 300 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 478.11 (М+Н)+.To a stirred solution of the amino alcohol of Example 2e (200 mg, 0.74 mmol) in dimethylformamide (4 ml) was added N-Bocnorleucine (175 mg, 0.76 mmol), EDC-HCl (145 mg, 0.76 mmol) and 1hydroxybenzotriazole (21 mg, 0.16 mmol). The reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. The following morning, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 , H 2 O and brine. It was dried over MgSO 4 , filtered and purified by column chromatography to give 300 mg of the title compound: MS (ESI) 478.11 (M + H) + .
b. ) [(S)- 1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-пентил]-карбамова киселина трет-бутил естерb. ) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -pentyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 267а (300 mg, 0.63 mmol) в етилацетат (5 ml) се прибавя 10% паладий върху въглен (160 mg) и Н2 от напълнен балон. След разбъркване на разтвора при стайна температура в продължение на 48 часа сместа се филтрува през целит. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието (сурово, 161 mg, 0.47 mmol): MS(ESI): 344.19 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 267a (300 mg, 0.63 mmol) in ethyl acetate (5 ml) was added 10% palladium on carbon (160 mg) and H 2 from a filled balloon. After stirring the solution at room temperature for 48 hours, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound (crude, 161 mg, 0.47 mmol): MS (ESI): 344.19 (M + H) + .
c. ) {(8)-1-[3-Хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-пентил}-карбамова киселина трет-бутилестерc. ) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -carbamic acid tert-butyl ester
297297
Към разтвор на съединението от Пример 267Ь (161 mg, 0.47 mmol) в дихлорометан (6 ml) се прибавя триетиламин (0.065 ml, 0.47 mmol) и пиридин-2-сулфонилхлорид (83 mg, 0.47 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час сместа се измива с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства в колона със силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието (142 mg, 0.29 mmol): MS(ESI): 485.10 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 267b (161 mg, 0.47 mmol) in dichloromethane (6 ml) was added triethylamine (0.065 ml, 0.47 mmol) and pyridine-2-sulfonyl chloride (83 mg, 0.47 mmol). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was washed with saturated NaHCO 3 solution. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified on a silica gel column to give the title compound (142 mg, 0.29 mmol): MS (ESI): 485.10 (M + H) + .
d. ) (8)-2-Амино-хексанова киселина [3-хидрокси-1-(пиридин-2- сулфонил)-азепан-4-ил]-амидd. ) (S) -2-Amino-hexanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 267с (142 mg, 0.29 mmol) в етилацетат се прибавя HCI (4М в диоксан) (0.760 ml, 3.0 mmol). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 1 час при стайна температура сместа се концентрира, давайки бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се изпарява азеотропно с толуен двукратно на ротационен изпарител, след което се третира със свързан със смола карбонат (1.47 mmol) в метанол и се поставя на клатачно съоръжение. След 4 часа суспензията се филтрува и се концентрира, давайки 104 mg суров продукт: MS (ESI) 385.08 (М+Н)+.HCl (4M in dioxane) (0.760 ml, 3.0 mmol) was added to a stirred solution of the compound of Example 267c (142 mg, 0.29 mmol) in ethyl acetate. After stirring the reaction mixture for 1 hour at room temperature, the mixture was concentrated to give a white solid. The solid was azeotroped with toluene twice with a rotary evaporator, then treated with resin bound carbonate (1.47 mmol) in methanol and shaken. After 4 hours, the suspension was filtered and concentrated to give 104 mg of crude product: MS (ESI) 385.08 (M + H) + .
e. ) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-хидрокси-1-(пиридин-e. ) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-1- (pyridine-
2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}-амид2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 267d (104 mg, 0.27 mmol) в СН2С12 се прибавят хиналдова киселина (47 mg, 0.27 mmol), 1-хидроксибензотриазол (7.4, 0.055 mmol) и EDC-HC1 (52 mg, 0.27 mmol) в диметилформамид (2 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ сместа се разрежда с етилацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3 и с Н2О, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, при което се получават 172 mg суров продукт: MS(ESI) 539.90 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 267d (104 mg, 0.27 mmol) in CH 2 Cl 2 was added quinalic acid (47 mg, 0.27 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (7.4, 0.055 mmol) and EDC-HCl (52 mg, 0.27 mmol) ) in dimethylformamide (2 ml). After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 solution and H 2 O, dried over MgSO 4 and filtered to give 172 mg of crude product: MS ( ESI) 539.90 (M + H) + .
298298
f.) Хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-пентил}-амидf.) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 267е (172 mg сурово, 0.32 mmol) в 1 ml диметилсулфоксид се прибавя серен триоксид-пиридинов комплекс (260 mg, 1.6 mmol) ) и триетиламин (0.88 ml, 3.2 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на два часа сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава, филтрува се, концентрира се и се пречиства посредством HPLC, давайки два диастереомера от съединението, посочено в заглавието под формата на твърди вещества (първи: 40 mg: втори:43 mg): MS(ESI) 537.86 (М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 267e (172 mg crude, 0.32 mmol) in 1 ml dimethyl sulfoxide was added sulfur trioxide-pyridine complex (260 mg, 1.6 mmol)) and triethylamine (0.88 ml, 3.2 mmol). After stirring at room temperature for two hours, the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified by HPLC to give two diastereomers of the title compound as solids (first: 40 mg: second: 43 mg): MS (ESI) 537.86 (M + H) + .
Пример 268Example 268
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(циклохексил-проприонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил} амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следват процедурите от Пример 263a-d с това изключение, че З-метилбензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 263а се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 524 (М+Н+).Following the procedures of Example 263a-d with the exception that the 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid of Example 263a is replaced by benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ESI) 524 (M + H + ).
Пример 269 [3-оксо-1-(4-метил-пентаноил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидExample 269 [3-Oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следват процедурите от Пример 263a-d с това изключение, че З-метилбензофуран-2-карбоксилната киселина от Пример 263а се замества с бензофуран-2-карбоксилна киселина и циклохексилпропионовата киселина се замества с 5-метил пентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ESI) 484 (М+Н+).Following the procedures of Example 263a-d with the exception that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid of Example 263a is replaced by benzofuran-2-carboxylic acid and cyclohexylpropionic acid is replaced by 5-methyl pentanoic acid, the compound is obtained. cited under title: MS (ESI) 484 (M + H + ).
299299
Пример 27QExample 27Q
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1Като се следва процедурата от Пример 267a-f с това изключение, че N-Вос-норлевцина от етап 267а се замества с N-Bocфенилаланин, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на сместа посредством HPLC дава два диастереомера под формата на твърди вещества (пръв елуиращ се диастереомер:Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 Following the procedure of Example 267a-f with the exception that the N-Boc-norleucine from step 267a is replaced by N-Bocphenylalanine, obtains the title compound. Separation of the mixture by HPLC afforded two diastereomers in the form of solids (first eluting diastereomer:
20.5 mg; втори елуиращ се диастереомер: 27 mg): MS(ESI) 571.95 (М+Н)+.20.5 mg; second eluting diastereomer: 27 mg): MS (ESI) 571.95 (M + H) + .
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2бензилокси- ΐ -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил )-азепан-4Като се следва процедурата от Пример 193e-h с това изключение, че в етап 193е се използва N-Вос-О-бензил-Е-серин, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от дистереомери. Към разтвор на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-бензилокси-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил) азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид (90 mg) в етилацетат (2 mL) се прибавя 10% Pd/C (50 mg). След хидрогенолиза на приблизително 50% от изходния бензилетер реакционната смес се филтрува и се концентрира. Пречистването на тази 4-компонентна смес посредством HPLC дава първия елуиращ се диастереомер на съединението, посочено в заглавието (1 mg) и втория елуиращ се диастереомер на съединението, посочено в заглавието (0.3 mg): MS(ESI): 590.94(М+Н)+. Допълнително се изолират също така двата отделни диастереомера на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси-1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан300Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-benzyloxy-N - [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane-4 Following the procedure of Example 193e-h except that in step 193e uses N-Boc-O-benzyl-E-serine to give the title compound as a mixture of distereomers. To a solution of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-benzyloxy-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide (90 mg) in ethyl acetate (2 mL) was added 10% Pd / C (50 mg). After the hydrogenolysis of approximately 50% of the starting benzyl ether, the reaction mixture was filtered and concentrated. Purification of this 4-component mixture by HPLC gave the first eluting diastereomer of the title compound (1 mg) and the second eluting diastereomer of the title compound (0.3 mg): MS (ESI): 590.94 (M + H) ) + . In addition, two separate diastereomers of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1 - (- pyridine-2-sulfonyl) -azepane300 are also isolated
4-илкарбамоил]-етил}-амида, както е описано по-долу в Пример4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide, as described below in Example
272.272
Пример 272Example 272
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-2-хидрокси1 -[3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил ]-етил } амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Съединението, посочено в заглавието, се получава, както е разгледано по-горе в Пример 271. Пречистването на сместа посредством HPLC дава двата диастереомера в твърда форма (пръв елуиращ се диастереомер: 1.6 mg; втори елуиращ се диастереомерThe title compound was obtained as described above in Example 271. Purification of the mixture by HPLC gave the two diastereomers in solid form (first eluting diastereomer: 1.6 mg; second eluting diastereomer
2.1 mg): MS(ESI): 500.9 (М+Н)+.2.1 mg): MS (ESI): 500.9 (M + H) + .
Пример 273Example 273
Получаване на 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)З-метил-1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 5-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (144.3 mg, 85.1%): MS (ESI) 563.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (16.9 mg, 10.0%) MS (ESI): 563.0 (М+Н)+ Preparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] Following the procedure of Example 75c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid MS (144.3 mg, 85.1%): MS (ESI) 563.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (16.9 mg, 10.0%) MS (ESI): 563.0 (M + H) +
Пример 274Example 274
Получаване на 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)З-метил-1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 7-метоксибензофуран-2-карбоксилна киселина, сеPreparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) 3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] Following the procedure of Example 75c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid,
301 получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (М + Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (М+Н )+.301 gave the title compound which was separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer under white solid form (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (M + H) + .
Получаване на З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселинш„1(£)гЗг метил-1 -[3-оксо-1 -(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с З-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (69.5 mg, 42%): MS (ESI) 547.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (65 mg, 40%): MS (ESI) 547.2 (М+Н)+.Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid 1 (S) 2S 2 methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] Following the procedure of Example 75c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid substance (69.5 mg, 42%): MS (ESI) 547.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (65 mg, 40%): MS (ESI) 547. 2 (M + H) + .
Пример_276Example_276
Получаване__на__бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна__киселина__£(S-XL метил-1-[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (79.5 mg, 48%): MS (ESI) 549.3 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (50.5 mg, 31%): MS (ESI) 549.2 (М+Н)+.Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (S-XL methyl-1- [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] Following the procedure of Example 75c-d with this except that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid substance (79.5 mg, 48%): MS (ESI) 549.3 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (50.5 mg, 31%): MS (ESI) 549.2 (M + H) + .
Пример_277Example_277
Получаване на 1-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {(S)-3302 бутил}_амидPreparation of 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3302 butyl} _amide
Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с 1-метил-индол-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (М+Н)+.Following the procedure of Example 75c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by 1-methyl-indole-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC giving the first eluting diastereomer as a white solid (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as a white solid (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (M + H) + .
Пример 278 Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[3-оксо-1-(тиазол-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидExample 278 Preparation of Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1- (thiazole-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва процедурата от Пример 75c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилната киселина от етап 75с се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, което се разделя посредством HPLC, даваща първия елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (126 mg, 77%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+ и втория елуиращ се диастереомер под формата на бяло твърдо вещество (25 mg, 15%): MS (ESI) 545.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 75c-d with the exception that the benzofuran-2-carboxylic acid of step 75c is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained, which is separated by HPLC affording the first eluting agent. diastereomer as white solid (126 mg, 77%): MS (ESI) 545.2 (M + H) + and the second eluting diastereomer as white solid (25 mg, 15%): MS (ESI) 545.2 (M + H) + .
Пример 279Example 279
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(4флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 75 с това изключение, че бензенсулфонилхлорид се замества с 4-флуорофенилсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 2хинолин-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Остатъкът се пречиства посредством HPLC. ПръвFollowing the procedure of Example 75 with the exception that benzenesulfonyl chloride is replaced by 4-fluorophenylsulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 2quinoline-carboxylic acid, the title compound is obtained. The residue was purified by HPLC. First
303 елуиращ се диастереомер; MS (М+Н+): 555.2; ]Н NMR (400 Hz, CDC13): .8.62 (d, IH), 8.34-8.23 (q, 2H) 8.19-8.17 (d, IH), 7.90-7.88 (d, IH), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.66-7.64 (t, IH), 7.25-7.07 (m, 3H), 5.08 (m, IH),303 eluting diastereomer; MS (M + H + ): 555.2; 1 H NMR (400 Hz, CDCl 3 ): .8.62 (d, 1H), 8.34-8.23 (q, 2H) 8.19-8.17 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.88-7.80 (m , 3H), 7.66-7.64 (t, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 5.08 (m, 1H),
4.72 (m, IH), 4.58-4.53 (d, 1H),4.OO (m, IH), 3.46-3.42 (d, IH), 2.47 (m, IH), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); и втори елуиращ се диастереомер: MS (М+Н+): 555.4.4.72 (m, 1H), 4.58-4.53 (d, 1H), 4.OO (m, 1H), 3.46-3.42 (d, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H). 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H + ): 555.4.
Пример 280 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна__киселина__{(8)-1-(-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1бутил}-амидExample 280 Preparation of Benzofuran-2-Carboxylic Acid __ {(S) -1 - (- (3fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
a. ) Алил-пент-4-енил-карбамова киселина бензилестерa. ) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid benzyl ester
Към суспензия от NaH (1.83 g, 76.33 mmol от 90% NaH) в диметилформамид на капки се прибавя алилкарбамова киселина бензилестер (7.3 g, 38.2 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на приблизително 10 минути и след това се прибавя на капки 5-бромо-1-пентен (6.78 mL, 57.24 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на около 4 часа и след това се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се измива с вода (2 х) и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (10% етилацетат:хексани) дава 10.3 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло: MS(ES) 260 (М+Н+).Allylcarbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol) was added dropwise to a suspension of NaH (1.83 g, 76.33 mmol of 90% NaH) in dimethylformamide. The mixture was stirred at room temperature for approximately 10 minutes and then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated to 40 ° C for about 4 hours and then partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was washed with water (2 x) and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (10% ethyl acetate: hexanes) afforded 10.3 g of the title compound as an oil: MS (ES) 260 (M + H + ).
b. ) 2,3,4,7-Тетрахидро-азепин-1-карбоксилна киселина, бензилестерb. ) 2,3,4,7-Tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid, benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 280а (50 g) в дихлорометан се прибавя бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид (5.0 g). Реакционната смес се загрява при кипене до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (50% дихлорометан:хексани) дава 35 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 232 (М+Н+).To a solution of the compound of Example 280a (50 g) in dichloromethane was added bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium (1H) dichloride (5.0 g). The reaction mixture was heated to reflux, which was determined by TLC analysis. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue (50% dichloromethane: hexanes) afforded 35 g of the title compound: MS (ES) 232 (M + H + ).
304304
c. ) 8-Окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилна киселина бензилестерc. ) 8-Oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 280Ь (35 g, 1.5 mol) в СН2С12 се прибавя m-CPBA (78 g, 0.45 mol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и след това се филтрува за отстраняване на твърдите вещества, филтратът се измива с вода и наситен разтвор на NaHCO3 (неколкократно). Органичният слой се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира, давайки 35 g от съединението, посочено в заглавието, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващия етап: MS(ES) 248 (М+Н+), 270 (M+Na+).To a solution of the compound of Example 280b (35 g, 1.5 mol) in CH 2 Cl 2 was added m-CPBA (78 g, 0.45 mol). The mixture was stirred overnight at room temperature and then filtered to remove solids, the filtrate was washed with water and saturated NaHCO 3 solution (several times). The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 35 g of the title compound, which was sufficiently pure to be used in the next step: MS (ES) 248 (M + H + ), 270 (M + Na + ).
d. ) 4-Азидо-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестерd. ) 4-Azido-3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на епоксида от Пример 280с (2.0 g, 8.1 mmol) в метанол:вода (8:1 разтвор) се прибавя NH4C1 (1.29 g, 24.3 mmol) и натриев азид (1.58 g, 24.30 mmol). Реакционната смес се загрява до 40°С, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходния епоксид. Основната част от разтворителя се отстранява във вакуум и оставащият разтвор се разделя между етилацетат и буфер pH 4. Органичният слой се измива с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга и се изсушава (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (20% етилацетат:хексани) на остатъка дава 1.3 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 291 (М+Н+) плюс 0.14 g транс-4-хидрокси-З-азидохексахидро-1Н-азепин.To a solution of the epoxide of Example 280c (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8: 1 solution) was added NH 4 Cl (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium azide (1.58 g, 24.30 mmol). The reaction mixture was heated to 40 ° C until complete exhaustion of the starting epoxide was detected by TLC analysis. The bulk of the solvent was removed in vacuo and the remaining solution was partitioned between ethyl acetate and buffer pH 4. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution, water and brine and dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography (20% ethyl acetate: hexanes) of the residue gave 1.3 g of the title compound: MS (ES) 291 (M + H + ) plus 0.14 g of trans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-1H-azepine.
e. ) 4-Амино-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестерe. ) 4-Amino-3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на азидоалкохола от Пример 280d (1.1 g, 3.79 mmol) в метанол се прибавя триетиламин (1.5 mL, 11.37 mmol) и 1,3пропандитиол (1.1 mL, 11.37 mmoL). Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване наTo a solution of the azidoalcohol of Example 280d (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mL, 11.37 mmol). The reaction mixture was stirred until complete depletion by TLC analysis
305 изходното вещество и след това реакционната смес се концентрира във вакуум. Колонната хроматография на остатъка (20% метанол: дихлорометан) дава 0.72 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 265 (М+Н+).305 starting material and then the reaction mixture was concentrated in vacuo. Column chromatography of the residue (20% methanol: dichloromethane) afforded 0.72 g of the title compound: MS (ES) 265 (M + H + ).
f. ) 4-((8)-2-/?1рет-Бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-f. ) 4 - ((S) -2 - [? Ret-Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -
З-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестер3-Hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на аминоалкохола от Пример 280е (720 mg, 2.72 mmol) в СН2С12 се прибавят EDC (521 mg), HOBt (368 mg) и N-Bocлевцин (630 mg). Реакционната смес се държи при стайна температура, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с IN НС1, наситен разтвор на К2СО3, вода и луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка (3% метанол:дихлорометан) дава 1.0 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 478 (М+Нь).To a solution of the amino alcohol of Example 280f (720 mg, 2.72 mmol) in CH 2 Cl 2 was added EDC (521 mg), HOBt (368 mg) and N-Bocleucine (630 mg). The reaction mixture was kept at room temperature until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1 N HCl, saturated K 2 CO 3 solution , water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (3% methanol: dichloromethane) afforded 1.0 g of the title compound: MS (ES) 478 (M + H b ).
g. ) [(8)-1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]- карбамова киселина трет-бутилестерMr Rücker ) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 280f (1.0 g) и 10% Pd/C (каталитично) в етилацетат:метанол (2:1 разтвор) се поставя балон с водород. Реакционната смес се разбърква, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и филтратът се концентрира, при което се получават 0.82 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 344 (М+Н+). й.) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина [1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-ил]-амидTo a solution of the compound of Example 280f (1.0 g) and 10% Pd / C (catalytic) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution) was placed a hydrogen balloon. The reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated to give 0.82 g of the title compound: MS (ES) 344 (M + H + ). j.) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 280g (0.2 g) в дихлороетан (20 mL) се прибавя p-NMM (0.32 g) и 3флуоробензенсулфонилхлорид (0.11 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с MSTo a solution of the compound of Example 280g (0.2 g) in dichloroethane (20 mL) was added p-NMM (0.32 g) and 3fluorobenzenesulfonyl chloride (0.11 g). The reaction mixture was stirred until completion of the reaction, which was determined by MS
306 анализ и след това се филтрува и концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол (10 mL) и се прибавя 4М НС1 в диоксан (10 mL). Реакционната смес се държи при стайна температура до пълно изчерпване на изходното вещество и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол и след това се прибавя ркарбонатна смола. Сместа се разклаща при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се филтрува и се концентрира до получаване на 0.64 g от съединението, посочено в заглавието.306 analysis and then filtered and concentrated. The residue was dissolved in methanol (10 mL) and 4M HCl in dioxane (10 mL) was added. The reaction mixture was kept at room temperature until complete depletion of the starting material and then concentrated. The residue was dissolved in methanol and then a carbonate resin was added. The mixture was shaken at room temperature for 4 hours, then filtered and concentrated to give 0.64 g of the title compound.
i. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоро- бензенсулфонил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]3-метилбутил}-амидi. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] 3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 280h (0.15 g) в СН2С12 се прибавят бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.56 mmol), HOBt (0.09 mg) и p-EDC (0.75 mg). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ, след което се прибавя трисамин (0.50 g) и се разбърква допълнително още 1.5 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието.To a solution of the compound of Example 280h (0.15 g) in CH 2 Cl 2 was added benzofuran-2-carboxylic acid (0.56 mmol), HOBt (0.09 mg) and p-EDC (0.75 mg). The reaction mixture was stirred overnight, then trisamine (0.50 g) was added and stirred for an additional 1.5 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to give the title compound.
j. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]3-метил-бутил}амидj. ) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] 3-methyl-butyl} amide
Към разтвор на съединението от Пример 280i (0.3 mmol) в СН2С12 се прибавя перйодинан на Dess-Martin (0.25 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с MS анализ. Обработването и HPLC хроматографията дават диастереомер 1: MS(ES) 543.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)To a solution of the compound of Example 280i (0.3 mmol) in CH 2 Cl 2 was added periodontin of Dess-Martin (0.25 g). The reaction mixture was stirred until completion of the reaction, which was determined by MS analysis. Treatment and HPLC chromatography gave diastereomer 1: MS (ES) 543.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
543.2 (М+Н)+.543.2 (M + H) + .
Пример 28.1Example 28.1
Получаване на (8)-4-метил-2-(3-пиперидин-1 -ил-пропаноиламино)307 амидPreparation of (S) -4-Methyl-2- (3-piperidin-1-yl-propanoylamino) 307 amide
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2пиридинсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1-пиперидинепропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 521.9 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 280h-j with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1-piperidine-propionic acid, the title compound 52 is obtained (MS) 52 (MS). (M + H) + .
Пример 282Example 282
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина <Х8)-1-[-(4-етилбензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метшт-1-бутил}амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid <X8) -1 - [- (4-ethylbenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-meths-1-butyl} amide
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 4етилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: Разделянето на диастереомерите дава диастереомер 1 MS(ES) 554.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 554.4 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 280h-j with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 4-ethylbenzenesulfonyl chloride, the title compound is obtained: Separation of diastereomers yields diastereomer 1 MS (ES) 554.4 (M + H) + 554.4 (M + 55o.4) 2: MS (ES) 554.4 (M + H) + .
Пример 283Example 283
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1 -{З-оксо-1 -[1 -(1 -окси-пиридин-2-ил)метаноил]-азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
a. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина бензилестерa. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 280f (7.32 g) в метанол се прибавя 4М НС1 в диоксан (38 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира, давайки 6.9 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.To a solution of the compound of Example 280f (7.32 g) in methanol was added 4M HCl in dioxane (38 mL). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete and then concentrated to give 6.9 g of the title compound as a white solid.
b. ) 3-Хидрокси-4-[(8)-4-метил-2-({1-[5-(3-трифлуорометил-фенил)- фуран-2-ил ] -метаноил } -амино) -пентаноил амино] азепан-1 карбоксилна киселина бензилестерb. 3-Hydroxy-4 - [(S) -4-methyl-2 - ({1- [5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl] -methanoyl} -amino) -pentanoyl amino] azepane -1 Carboxylic acid benzyl ester
308308
Към разтвор на съединението от Пример 283а (1.2 g) в дихлорометан се прибавят TEA (0.93 mL), EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g) и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина (0.68 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография дават 1.35 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 616 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 283a (1.2 g) in dichloromethane was added TEA (0.93 mL), EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g) and 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid (0.68 g). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. Treatment and column chromatography afforded 1.35 g of the title compound: MS (ES) 616 (M + H) + .
c. ) 5-[3-(Трифлуорометил)фенил]-фуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидc. ) 5- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Към разтвор на съединението от Пример 283Ь (1.3 g) в етилацетат:метанол (20 mL от смес 8:1) се прибавя 10% PdC. Сместа се разбърква под балон с водороден газ, докато с TLC анализ се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува и се концентрира до получаване на 0.96 g от съединението, посочено в заглавието, което се зползва направо в следващата реакция без допълнително пречистване.To a solution of the compound of Example 283b (1.3 g) in ethyl acetate: methanol (20 mL of 8: 1 mixture) was added 10% PdC. The mixture was stirred under a hydrogen gas bubble until complete exhaustion of the starting material was established by TLC analysis. The reaction mixture was filtered and concentrated to give 0.96 g of the title compound, which was used directly in the next reaction without further purification.
d. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амидd. 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) - methanoyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Към разтвор на съединението от Пример 283с (0.3 g) в дихлорометан се прибавят TEA (0.22 mL), EDC (0.13 g), HOBt (0.8 g) и N-оксид на пиколинова киселина (0.09 g). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, което се установява с TLC анализ. Обработването и колонната хроматография дават 0.16 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 603 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 283c (0.3 g) in dichloromethane was added TEA (0.22 mL), EDC (0.13 g), HOBt (0.8 g) and N-oxide of picolinic acid (0.09 g). The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction, which was established by TLC analysis. Treatment and column chromatography gave 0.16 g of the title compound: MS (ES) 603 (M + H) + .
e. ) 5-(3-Трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1-(1-окси-пиридин-2-ил)-метаноил]азепан-4-ил карбамоил } -бутил )-амидe. 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) - methanoyl] azepan-4-yl carbamoyl} -butyl) -amide
309309
Към разтвор на съединението от Пример 283d (0.15 g) в диметилсулфоксид (1.5 mL) се прибавят TEA (0.37 mL) и пиридинсернотриоксиден комплекс (0.21 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с LCMS. Обработването и колонната хроматография (10% метанол: дихлорометан) дават 0.12 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 601 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 283d (0.15 g) in dimethylsulfoxide (1.5 mL) was added TEA (0.37 mL) and pyridine sulfate trioxide complex (0.21 g). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete, which was determined by LCMS. Treatment and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) afforded 0.12 g of the title compound: MS (ES) 601 (M + H) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 284Example 284
Получаване на бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1 - { 3-оксо-1 -[-окси-пиридин-2-ил )-метаноил ]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of benzo [1,3] -dioxole-5-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- {3-oxo-1 - [- oxy-pyridin-2-yl) -methanoyl] -azepan-4ylcarbamoyl} - butyl) -amide
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2-фуроена киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 511 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 283b-e with the exception that 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid is replaced by piperic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 511 ( M + H) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 285Example 285
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1 -[1 -(3-ттиклохексил-пропаноил)-3-оксо-азепан-4и.пкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидPreparation of 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl -butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 3циклохексилпропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 618 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 283b-e with the exception that picolinic acid N-oxide is replaced by 3cyclohexylpropionic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 618 (M + H) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
310310
Пример 286Example 286
Получаване на бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксштна киселина {(S)-l-[l(3-ттик.ттохексип-пропаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzo [1,3] -dioxole-5-carboxylic acid {(S) -1- [1 (3-tert-ethoxypropanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} - amide
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 3циклохексилпропионова киселина и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2фуроена киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 528 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 283b-e, with the exception that picolinic acid N-oxide is replaced with 3cyclohexylpropionic acid and 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid is replaced by piperic acid, the compound is obtained. cited under title: MS (ES) 528 (M + H) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 287Example 287
Получаване на 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидPreparation of 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl -butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 4метил-пентанова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 578 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 283b-e with the exception that picolinic acid N-oxide is replaced by 4-methyl-pentanoic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 578 (M + H) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 288Example 288
Получаване на бензо[1,3]-диоксол-5-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(4-метил-пентаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидPreparation of benzo [1,3] -dioxole-5-carboxylic acid {(S) -1- [1 (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Като се следват общите процедури от Примери 283Ь-е с това изключение, че N-оксид на пиколинова киселина се замества с 4метил-пентанова киселина и 5-[3-(трифлуорометил)фенил]-2фуроена киселина се замества с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 488 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 283b-e, with the exception that picolinic acid N-oxide is replaced with 4methyl-pentanoic acid and 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid is replaced by piperic acid the title compound: MS (ES) 488 (M + H) + .
311311
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 289 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {¢8) 1 -[3-оксо-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}_-амидExample 289 Preparation of Benzofuran-2-Carboxylic Acid {{8) 1- [3-Oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} _-amide
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоросулфонилхлорид се замества с пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Examples 280h-j with the exception that 3-fluorosulfonyl chloride is replaced by propanesulfonyl chloride, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 491.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 491.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
491.2 (М+Н)+.491.2 (M + H) + .
Пример 290Example 290
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[3-okco-1(етансулфонил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-1-бутил]-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [3-oxo-1 (ethanesulfonyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-1-butyl] -amide
Като се следват общите процедури от Примери 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Examples 280h-j with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 477.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 477.4 (М + Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 477.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 477.4 (M + H) + .
Пример 291Example 291
Получаване на 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
а.) {(5)-1-[3-Хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерa.) {(5) -1- [3-Hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
312312
Получаване на 2-пиридинсулфонилхлорид-М-оксид: Към разтвор на 2-меркаптопиридин-1Ч-оксид (2.23 g, 17.55 mmol) в 9М НС1 (33 mL) с температура 0°С се пропуска хлорен газ в продължение на около 90 минути. Разтвореният хлор се отстранява във вакуум при 0°С.Preparation of 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide: To a solution of 2-mercaptopyridine-N-oxide (2.23 g, 17.55 mmol) in 9M HCl (33 mL) at 0 ° C was bubbled chlorine gas for about 90 minutes. The dissolved chlorine was removed in vacuo at 0 ° C.
Към разтвор на [(8)-1-(3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбамовата киселина трет-бутилестер от Пример 280g (2.5 g, 7.28 mmol) в СН2С12 (100 mL) и наситен разтвор на NaHCO3 (400 mL) на капки на порции се прибавя разтвор на 2пиридинсулфонилхлорид-М-оксид (27 mL, 102 mg/mL). По време на прибавянето се добавя допълнително количество наситен разтвор на NaHCO3 с цел да се поддържа pH около 8-9. Когато завърши прибавянето на сулфонилхлорида, реакционната смес се разбърква още един час и след това органичният слой се отстранява и се измива с луга. Органичният слой се изпарява и остатъкът се хроматографира (5% метанол: дихлорометан), при което се получават 2.5 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 500 (М+Н+).To a solution of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester of Example 280g (2.5 g, 7.28 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 mL ) and a saturated solution of NaHCO 3 (400 mL) was added dropwise a solution of 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide (27 mL, 102 mg / mL). An additional saturated solution of NaHCO 3 was added during the addition to maintain the pH at about 8-9. When the addition of the sulfonyl chloride is complete, the reaction mixture is stirred for another hour and then the organic layer is removed and washed with brine. The organic layer was evaporated and the residue chromatographed (5% methanol: dichloromethane) to give 2.5 g of the title compound: MS (ES) 500 (M + H + ).
b. ) (S)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина-[3-хидрокси-1 -(1 -окси- пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидb. ) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разтвор на {(8)-1-[3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина трет-бутилестера от Пример 291а (2.0 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа и след това се концентрира до получаване на 1.8 g от съединението, посочено в заглавието: MS (ES) 400 (М+Н+).To a solution of {(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester of Example 291a ( 2.0 g) in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated to give 1.8 g of the title compound: MS (ES) 400 (M + H + ).
c. ) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидc. 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} - amide
313313
Към разтвор на съединението от Пример 29 lb (0.30 g) в СН2С12 се прибавят 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина (0.11 g), EDC (0.13 g), HOBt (0.086 g) и TEA (0.22 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с LCMS, и след това се разрежда с етилацетат и се измива с вода, с наситен разтвор на К2СО3, с IN НС1 и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография (10% метанол:дихлорометан) на остатъка дава 0.27 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 563 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 29 lb (0.30 g) in CH 2 Cl 2 was added 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid (0.11 g), EDC (0.13 g), HOBt (0.086 g) and TEA (0.22 mL ). The reaction mixture was stirred until completion of the reaction, which was determined by LCMS, then diluted with ethyl acetate and washed with water, saturated K 2 CO 3 solution , 1N HCl and brine, dried (MgSO 4 ). , filtered and concentrated. Column chromatography (10% methanol: dichloromethane) of the residue gave 0.27 g of the title compound: MS (ES) 563 (M + H) + .
d.) 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидd.) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} - amide
Към разтвор на съединението от Пример 29 lc (0.19 g) в диметилсулфоксид (1.5 mL) се прибавя серен триоксид-пиридинов комплекс (0.26 g). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, което се определя с LCMS, и след това се разрежда с етилацетат и се измива с наситен разтвор на NaHCO3 и с луга, изсушава се, филтрува се и се концентрира. Колонната хроматография на остатъка дава 0.15 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 561 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 29 lc (0.19 g) in dimethylsulfoxide (1.5 mL) was added sulfur trioxide pyridine complex (0.26 g). The reaction mixture was stirred until completion of the reaction, which was determined by LCMS, then diluted with ethyl acetate and washed with saturated NaHCO 3 solution and brine, dried, filtered and concentrated. Column chromatography of the residue gave 0.15 g of the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 561 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Получаване на 5-флуоро-3-метшт-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1 -[З-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 5-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-флуоро-З-метил бензофуран-2-карбоксилна киселина, сеFollowing the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-fluoro-3-methyl benzofuran-2-carboxylic acid,
314 получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 575 (М+Н)+.314 obtains the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 575 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 293Example 293
Получаване на 6-флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 6-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 6-флуоро-З-метил бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 575 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 6-fluoro-3-methyl benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained. in the form of a mixture of diastereomers: MS (ES) 575 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 294Example 294
Получаване, на......З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(R)-3метил- 1-[3-оксо-1 -(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of ...... 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(R) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Примери 280f-i с това изключение, че N-Boc-L-левцин се замества с N-Boc-D-левцин, 3флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид-И-оксид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 556 (М+Н)+.Following the general procedures of Examples 280f-i with the exception that N-Boc-L-leucine is replaced by N-Boc-D-leucine, 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride-1-oxide and benzofuran-2-carboxyl acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid to give the title compound: MS (ES) 556 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 295Example 295
Получаване.на 3-метил-фуро[.3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил- 1-[3-оксо-1 -(1 -окси-ттиридин-2-сулфонил )-азепан-4315Preparation of 3-methyl-furo [.3,2-6] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-triidin-2- sulfonyl) -azepan-4315
и.пкарбамоил]-бутил}-амидN -carbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3-метил-фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 558 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-furo [3,2-6] -pyridine-2-carboxylic acid, the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 558 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 296Example 296
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)1-[1-(3-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 574.5 (М+Н)+ и диастереомер 2: 574.5 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 574.5 (M + H) + and diastereomer 2: 574.5 (M + H) + .
Пример 297Example 297
Получаване на.З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1[1-(3-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1 [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers.
316316
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 557.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: 557.4 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 557.4 (M + H) + and diastereomer 2: 557.4 (M + H) + .
Пример 298Example 298
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо(Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the general method of Examples 280h- With the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo (b) thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 559.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: 559.4 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 559.4 (M + H) + and diastereomer 2: 559.4 (M + H) + .
Пример 299Example 299
Получаване на З-метил-фуран-2-карбоксилна киселина { (S)-1-(1-(3флуоро-бензен-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилЪамидPreparation of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3fluoro-benzene-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylamide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-фуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methyl-furan-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 507.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: 507.4 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 507.2 (M + H) + and diastereomer 2: 507.4 (M + H) + .
Пример 300Example 300
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-(1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил} амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
317317
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 554.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 554.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
545.2 (М+Н)+.545.2 (M + H) + .
Пример 301Example 301
Получаване на тиено[3,2-0]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(3-флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of Thieno [3,2-0] Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1 (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 565.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 565.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
565.2 (М+Н)+.565.2 (M + H) + .
Пример 302Example 302
Получаване на_хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 555.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 555.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
555.4 (М+Н)+.555.4 (M + H) + .
318318
Пример 303Example 303
Получаване на тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(3-флуоробензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидPreparation of thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 509.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 509.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
509.2 (М+Н)+.509.2 (M + H) + .
Пример 304Example 304
Получаване на 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[1-(3флуоро-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метил-тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Preparation of 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the general method of Examples 280h- With the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methyl-thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 523.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 523.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
523.4 (М+Н)+.523.4 (M + H) + .
Пример 305Example 305
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)1 -(1 -етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) 1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че се замества бензофуран-2-карбоксилна киселина с 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получаваFollowing the general method of Examples 280h-j except that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is obtained by ethanesulfonyl chloride
319 съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.319 the title compound as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 507.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 507.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
507.4 (М+Н)+.507.4 (M + H) + .
Пример 306Example 306
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1(1 -етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1 (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride to give the title compound the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 491.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 491.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
491.2 (М+Н)+.491.2 (M + H) + .
Пример 307Example 307
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride to give the title compound , in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 493.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 493.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
493.4 (М+Н+).493.4 (M + H + ).
320320
Пример 308Example 308
Получаване, на_З-метил-фуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1 -(1 етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-фуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Preparation of N-methyl-furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (1 ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide Following the general method of Examples 280h -j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methyl-furan-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 441.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 441.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
441.2 (М+Н)+.441.2 (M + H) + .
Пример 309Example 309
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Preparation of quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide Following the general method of Examples 280h-j with this exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride to give the title compound as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 488.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 488.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
488.2 (М+Н)+.488.2 (M + H) + .
Пример 310Example 310
Получаване на тиено[3.2-Л]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of Thieno [3.2-L] Thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид се получаваFollowing the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride
321 съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.321 the title compound as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 499.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 499.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
499.4 (М+Н)+.499.4 (M + H) + .
Пример 311Example 311
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride, the title compound is obtained a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 489.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 489.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
489.2 (М+Н)+.489.2 (M + H) + .
Пример 312Example 312
Получаване на тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(lетансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride, the title compound is obtained a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 443.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 443.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
443.2 (М+Н)+.443.2 (M + H) + .
Пример 313Example 313
Получаване на 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-l-(l322 етансулфонил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амипPreparation of 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1 322 ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amip
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метил-тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с етансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methyl-thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by ethanesulfonyl chloride to give the title compound the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 457.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 457.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
457.4 (М+Н)+.457.4 (M + H) + .
Пример 314Example 314
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбок силна киселина {(S)1 -[З-оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 бутил}-амидPreparation of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the title compound , in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 521.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 521.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
521.2 (М+Н)+.521.2 (M + H) + .
Пример 315Example 315
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина <(S)-1[3-оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 бутил}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid <(S) -1 [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензен323 сулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzene323 sulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the compound, the title, in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 505.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 505.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
505.2 (М+Н)+.505.2 (M + H) + .
Пример 316Example 316
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 бутил}-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1 butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the compound, in the title, in the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 507.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 507.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
507.4 (М+Н)+.507.4 (M + H) + .
Пример 317Example 317
Получаване на З-метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3оксо-1 -(пропан-1 -сулфоншт)-азепан-4-ил карбамоил ]-3-метшт-1 бутилЕ-амидPreparation of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -3-methyl-1-butylE-amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-фуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-furan-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the compound indicated in the title compound , in the form of a mixture of diastereomers.
324324
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 455.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 455.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
455.4 (М+Н)+.455.4 (M + H) + .
Пример 318 на 2,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна__киселина {(S)-1 -[3-оксо-1 -(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-1-бутил}-амидExample 318 of 2,5-Dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-1-butyl} - amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества сFollowing the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by
2,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.2,5-Dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride are replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the title compound as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 469.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 469.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
469.2 (М+Н)+.469.2 (M + H) + .
Пример 319Example 319
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[З-оксо-1 (пропан-1 -сул фонил )-азепан-4-ил карбамоил] -3-мети.п-1 -бутил } -амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-yl carbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride, the title compound is obtained the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 565.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 565.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
565.2 (М+Н)+.565.2 (M + H) + .
Пример 320Example 320
Получаване на тиено[3,2-/)]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3325 оксо-1 -(пропан-1-сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутилЦамидPreparation of thieno [3,2- f] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3325 oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1 -butylTamid
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride; obtains the title compound as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 513.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 513.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
513.2 (М+Н)+.513.2 (M + H) + .
Пример 321Example 321
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the title compound the form of a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 503.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 503.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
503.4 (М+Н)+.503.4 (M + H) + .
Пример 322Example 322
Получаване на_тиофен-2.-карбоксилна киселина_{(S)-1-[3-okco-1(пропан-1-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1-бутил}-амидPreparation of thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1 (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлоридFollowing the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride
326 се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.326 is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the title compound as a mixture of diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 457.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 457.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
457.4 (М+Н)+.457.4 (M + H) + .
Пример323Example 323
Получаване на 5-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[3оксо-1 -(пропан-1 -сулфонил )-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-1 Като се следва общия метод от Примери 280h-j с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5метил-тиофен-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1-пропансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери.Preparation of 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1 Following the general method of Examples 280h-j with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5methyl-thiophene-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1-propanesulfonyl chloride to give the title compound as the title diastereomers.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 471.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 471.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
471.4 (М+Н)+.471.4 (M + H) + .
Пример 324Example 324
Получаване на 5-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained , in the form of a mixture of diastereomers: MS (ES) 587 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 565.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 565.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
565.2 (М+Н)+.565.2 (M + H) + .
327327
Пример 325Example 325
Получаване на 3,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна_киселина { (S)-3-MeTWT-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 3,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-Methyl-1- (3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3,5-диметил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 571 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained under form of mixture of diastereomers: MS (ES) 571 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 326Example 326
Получаване на З-етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3мети л-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 3-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} - amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-етил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 571 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained as diastereomer mixture: MS (ES) 571 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 327Example 327
Получаване на 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метшт-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 4-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина,Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid,
328 се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.328 to give the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 587 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 328Example 328
Получаване на 1-метил-нафто[2,1-Ь]-фуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил-}-амидPreparation of 1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1-метил-нафто[2,1-6]-фуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 607 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1-methyl-naphtho [2,1-6] -furan-2-carboxylic acid, the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 607 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Получаване на 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-З-метил-1 -[3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 6-метокси-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.Following the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained , in the form of a mixture of diastereomers: MS (ES) 587 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1 и диастереомер 2.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 330Example 330
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3диметил-1-[3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
329329
a. ) 4-(2-т/?е/л-Бутоксикарбониламино-2,4-диметил- пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1-карбоксилна киселина бензилестерa. ) 4- (2-tert-1-Butoxycarbonylamino-2,4-dimethyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
Към разтвор на 1Ч-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-2-метил(сЦ)-левцин (3.0 g) в метиленхлорид се прибавят EDC (2.34 g), HOBt (1.65 g), Et3N (1.7 ml) и съединението от Пример le (3.23 g). След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ сместа се измива с 0.1N НС1, с наситен разтвор на NaHCO3, с Н2О и с луга. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства посредством бърза колонната хроматография при елуиране с СН2С12:СН3ОН (95:5), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (4.0 g, 66.6%). MS: 492.4 (М+Н)+.To a solution of N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -2-methyl (cC) -leucine (3.0 g) in methylene chloride was added EDC (2.34 g), HOBt (1.65 g), Et 3 N (1.7 ml). ) and the compound of Example le (3.23 g). After stirring at room temperature overnight, the mixture was washed with 0.1N HCl, saturated NaHCO 3 solution, H 2 O and brine. The organic layer was concentrated and the residue purified by flash column chromatography eluting with CH 2 Cl 2 : CH 3 OH (95: 5) to give the title compound as a white solid (4.0 g, 66.6%). MS: 492.4 (M + H) + .
b. ) [1-(3-Хидрокси-азепан-4-илкарбамоил)-1,3-диметил-бутил]- карбамова киселина т^ет-бутилестерb. ) [1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -1,3-dimethyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 330(a) (3.04 g, 8.00 mmol) в етилацетат (50 mL) се прибавя 10% паладий върху въглен (1.5 g). След разбъркване при стайна температура във водородна атмосфера в продължение на 16 часа сместа се филтрува през целит. филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло (1.97 g, 100%). MS (ESI):To a solution of the compound of Example 330 (a) (3.04 g, 8.00 mmol) in ethyl acetate (50 mL) was added 10% palladium on carbon (1.5 g). After stirring at room temperature under hydrogen for 16 hours, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound as a yellow oil (1.97 g, 100%). MS (ESI):
358.4 (М+Н)+.358.4 (M + H) + .
c. ) {-[3-Хидрокси-1-(1-хидрокси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4- илкарбамоил]-1,3-диметил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерc. ) {- [3-Hydroxy-1- (1-hydroxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -1,3-dimethyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
2-Меркаптан-М-оксид (1.25 g) се разтваря в концентрирана HCI (5.5 ml). След охлаждане до 0°С се прибавя вода (3 ml). През разтвора в продължение на 1.5 часа се пропуска С12 газ. Водният разтвор се екстрахира със студен СН2С12, след което смесените2-Mercaptan-N-oxide (1.25 g) was dissolved in concentrated HCl (5.5 ml). After cooling to 0 ° C, water (3 ml) was added. Through the solution for 1.5 hours passed C1 2 gas. The aqueous solution was extracted with cold CH 2 Cl 2 then mixed
330 органични слоеве се измиват с наситен разтвор на NaHCO3 и с луга. Към разтвор на съединението от Пример ЗЗОЬ (1.20 g) и Et3N (1.3 ml) в 1,2-дихлороетан (10 ml) се прибавя прясно приготвения по-горе при 0°С сулфонилхлорид. Разбъркването се поддържа в продължение на 1 час, след което реакционната смес се измива с луга, изсушава се над Na2SO4, концентрира се и се пречиства чрез бърза колонна хроматография при елуиране с СН2С12:СН3ОН (95:5). филтратът се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.2 g, 70%). MS:The 330 organic layers were washed with saturated NaHCO 3 solution and brine. To a solution of the compound of Example 330b (1.20 g) and Et 3 N (1.3 ml) in 1,2-dichloroethane (10 ml) was added the freshly prepared sulfonyl chloride prepared above at 0 ° C. Stirring was maintained for 1 hour, after which the reaction mixture was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated and purified by flash column chromatography eluting with CH 2 Cl 2 : CH 3 OH (95: 5 ). The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.2 g, 70%). MS:
515.4 (М+Н)+.515.4 (M + H) + .
d. ) 2-Амино-2,4-диметил-пентанова киселина [З-хидрокси-1- (хидрокси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амидd. ) 2-Amino-2,4-dimethyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (hydroxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример ЗЗОс (1.0 g, 2.04 mmol) в метанол (10 ml) се прибавя HCI (4М в диоксан) (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа разтворът се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Към разтвор на това бяло твърдо вещество (0.81 g, 1.53 mmol, 75%) в метанол (30 ml) се прибавя Р-СО3 (2.9 g, 2.63 mmol/g). След разклащане в продължение на 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.57 g, 1.45 mmol, 95%). MS: 415.4 (М+Н)<HCl (4M in dioxane) (10 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 3O3 (1.0 g, 2.04 mmol) in methanol (10 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of this white solid (0.81 g, 1.53 mmol, 75%) in methanol (30 ml) was added P-CO 3 (2.9 g, 2.63 mmol / g). After shaking for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.57 g, 1.45 mmol, 95%). MS: 415.4 (M + H) < + >.
e. ) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1-[3- хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил1бутил}-амидe. 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 330d (0.150 g, 0.448 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавят З-метил-бензофуран-2карбоксилна киселина (0.109 g), 1-хидроксибензотриазол (0.106g, 0.762 mmol) и P-EDC (0.85 g, 1 mmol/g) в СН2С12 (10 mL). СледTo a solution of the compound of Example 330d (0.150 g, 0.448 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid (0.109 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.106g, 0.762 mmol) and P -EDC (0.85 g, 1 mmol / g) in CH 2 Cl 2 (10 mL). Next
331 разклащане при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се третира с трисамин (0.589 g, 3.75 mmol/g). След разклащане допълнително още 2 часа разтворът се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (166.7 mg, 70%). MS (ESI): 573.2(М+Н)+.331 shaking at room temperature overnight was treated with trisamine (0.589 g, 3.75 mmol / g). After shaking for an additional 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (166.7 mg, 70%). MS (ESI): 573.2 (M + H) + .
f.) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {1,3-диметил-1-[3оксо-1-(окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидf.) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-oxo-1- (oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример ЗЗОе (140.7 mg, 0.245 mmol) в диметилсулфоксид (2 mL) се прибавят РуSO3 (155.7 mg, 0.98 mmol) и Et3N (0.27 ml, 1.96 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа се прибавят наситен разтвор на NaHCO3 и етилацетат за дезактивиране на реакционната смес. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза колона хроматография при елуиране с СН2С12:СН3ОН (95:5), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (69.9 mg, 50.8%). MS (ESI): 571.2(М+Н)+.To a stirred solution of the compound of Example 30Oe (140.7 mg, 0.245 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added PySO 3 (155.7 mg, 0.98 mmol) and Et 3 N (0.27 mL, 1.96 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a saturated solution of NaHCO 3 and ethyl acetate were added to deactivate the reaction mixture. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography eluting with CH 2 Cl 2 : CH 3 OH (95: 5) to give the title compound as a white solid (69.9 mg, 50.8%). MS (ESI): 571.2 (M + H) + .
Пример_331 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1[3-оксо-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидExample 313 Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1 [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
а.) [(8)-1-(3-Хидрокси-1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)3-метил-бутил]-карбамова киселина трет-бутилестерa.) [(S) -1- (3-Hydroxy-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) 3-methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 280g (1.0 g) в СН2С12 се прибавят а-хинолинкарбалдехид (0.68 g) и NaBH(OAc)3 (1.2 g). Обработването и колонната хроматография (6% метанол: дихлорометан) дават 1.4 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 485 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 280g (1.0 g) in CH 2 Cl 2 was added α-quinolinecarbaldehyde (0.68 g) and NaBH (OAc) 3 (1.2 g). Treatment and column chromatography (6% methanol: dichloromethane) gave 1.4 g of the title compound: MS (ES) 485 (M + H) + .
332332
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина (З-хидрокси-1-хинолин-b. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (3-hydroxy-1-quinoline-
2-метил-азепан-4-ил)-амид2-methyl-azepan-4-yl) -amide
Към разтвор на съединението от Пример 331а (1.4 g) в метанол (20 mL) се прибавя 4М НС1 в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията и след това се концентрира до получаване на 1.3 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 385 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 331a (1.4 g) in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction mixture was stirred until the reaction was complete and then concentrated to give 1.3 g of the title compound: MS (ES) 385 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-хидрокси-c. ) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-
1-хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Пример 291с с това изключение, че се използва съединението от Пример 33 lb и бензофуран-2-карбоксилна киселина на мястото на 5-флуоробензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 545 (М+Н)+.Following the general method of Example 291c with the exception of using the compound of Example 33 lb and benzofuran-2-carboxylic acid in place of 5-fluorobenzofuran-2-carboxylic acid, the title compound was obtained: MS (ES (ES ) 545 (M + H) + .
d. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1-[3-оксо-1- хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амидd. ) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Пример 29Id с това изключение, че се използва съединението от Пример 332с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 543 (М+Н)+.Following the general method of Example 29Id with the exception that the compound of Example 332c was used, the title compound was obtained: MS (ES) 543 (M + H) + .
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-3метил-1-[З-оксо-1-хинолин-2-илметил-а.зепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 331c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 541 (М+Н)+.Following the procedure of Example 331c-d with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 541 (M + H) + .
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина [(S)-3333 метил-1 -[3-оксо-1 -хинолин-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил ]бутил}-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -3333 methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 33 lc-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 541 (М+Н)+.Following the procedure of Example 33 lc-d with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 541 (M + H) + .
Пример 334Example 334
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
a. ) ((8)-1-{3-Хидрокси-1-[1-(толуен-2-сулфониламино)-метаноил]- азепан-4-илкарбамоил}-3-метил-бутил)-карбамова киселина трет-бутил естерa. ) ((S) -1- {3-Hydroxy-1- [1- (toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl) -carbamic acid tert-butyl ester
Към разтвор на съединението от Пример 280g (1.0 g) в СН2С12 се прибавя о-толуенсулфонилизоцианат (0.68 g). Реакционната смес се разбърква, докато се установи пълно изчерпване на изходното вещество. Обработването и колонната хроматография (6% метанол:дихлорометан) дават 1.28 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 541 (М+Н)+.To a solution of the compound of Example 280g (1.0 g) in CH 2 Cl 2 was added o-toluenesulfonyl isocyanate (0.68 g). The reaction mixture was stirred until complete exhaustion of the starting material was established. Treatment and column chromatography (6% methanol: dichloromethane) afforded 1.28 g of the title compound: MS (ES) 541 (M + H) + .
b. ) (8)-2-Амино-4-метил-пентанова киселина {3-хидрокси-1-[1- (толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4-ил}-амидb. (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [1- (toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-yl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 280g с това изключение, че се използва съединението от Пример 334а, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 441 (М+Н)+.Following the procedure of Example 280g, with the exception that the compound of Example 334a was used, the title compound was obtained: MS (ES) 441 (M + H) + .
c. ) Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-хидрокси-c. ) Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-
- [ 1 - (то луен-2-сул фонил амино)-метаноил ] -азепан-4ил карбамоил}-бутил )-амид- [1 - (That luen-2-sulfonyl amino) -methanoyl] -azepan-4yl carbamoyl} -butyl) -amide
Като се следва процедурата от Пример 280i с това изключение, че се използва съединението от Пример 334Ь, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 585 (М + Н)+.Following the procedure of Example 280i with the exception of using the compound of Example 334b, the title compound was obtained: MS (ES) 585 (M + H) + .
d.) Бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1-{3-оксо-1-[1(толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4-илкарбамоил}бутил)-амидd.) Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1 (toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} butyl) -amide
Като се следва процедурата от Пример 29 Id с това изключение, че се използва съединението от Пример 334с, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 583 (М+Н)+.Following the procedure of Example 29 Id with the exception of using the compound of Example 334c, the title compound was obtained: MS (ES) 583 (M + H) + .
Пример 335Example 335
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1 -{З-оксо-1 -[1 -(толуен-2-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- {3-oxo-1- [1- (toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) - amide
Като се следват процедурите от Пример 334c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 597 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334c-d with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 597 (M + H) + .
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((S)-3илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334c-d с това изключение, че бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 599 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334c-d with the exception that benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained: MS (ES) 599 (M + H) + .
Пример 337Example 337
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[2-(хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [2- (chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
-> с-> p
55
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 2хлоробензенсулфонилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 603 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by 2chlorobenzenesulfonylisocyanate, the title compound is obtained: MS (ES) 603 (M + H) + .
Пример 338Example 338
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-(3-оксо-1-[2-(хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- (3-oxo-1- [2- (chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 2хлоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 617 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by 2-chlorobenzenesulfonylisocyanate and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained MS (ES) 617 (M + H) + .
Пример 339Example 339
Полуиакане__на__бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна__киселина ((S)-3метил-1 -{З-оксо-1 -[2-(хлоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-ил карбамоил}-бутил )-амидBenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- {3-oxo-1- [2- (chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] azepan-4-yl carbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 2хлоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 619 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by 2-chlorobenzenesulfonylisocyanate and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the compound is obtained MS (ES) 619 (M + H) + .
Пример 340Example 340
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((Я)-3-метил-1{3-оксо-1-[4-(флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid ((R) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [4- (fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 4336 флуоробензенсулфонилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 587 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by 4336 fluorobenzenesulfonylisocyanate, the title compound is obtained: MS (ES) 587 (M + H) + .
Пример 341Example 341
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-ΐ-{З-оксо-1-[4-(флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-N- {3-oxo-1- [4- (fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с 4флуоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 601 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by 4fluorobenzenesulfonylisocyanate and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained MS (ES) 601 (M + H) + .
Пример 342Example 342
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-{3-оксо-1-[4-(флуоро-бензенсулфониламино)-метаноил]азепан-4-ил карбамоил}-бутил )-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- {3-oxo-1- [4- (fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] azepan-4-yl carbamoyl} -butyl) - amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че се замества о-толуенсулфонилизоцианат с 4флуоробензенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 603 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by 4fluorobenzenesulfonylisocyanate and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained MS (ES) 603 (M + H) + .
Пример 343Example 343
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина ((8)-3-метил-1{3-оксо-1-[1-(толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1 {3-oxo-1- [1- (toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с ртолуенсулфонилизоцианат, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 583 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by p-toluenesulfonylisocyanate, the title compound is obtained: MS (ES) 583 (M + H) + .
337337
Пример 344Example 344
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-{3-оксо-1-[1-(толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4илкарбамоил}-бутил)-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- {3-oxo-1- [1- (toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) - amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с ртолуенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 597 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by p-toluenesulfonylisocyanate and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid to give the title compound: MS (ES) 597 (M + H) + .
Пример 345Example 345
Получаване__на__бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина ((S)-3метил-1-{3-оксо-1-[1-(толуен-4-сулфониламино)-метаноил]-азепан-4ил карбамоил } -бутил )-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3methyl-1- {3-oxo-1- [1- (toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4yl carbamoyl} -butyl) -amide
Като се следват процедурите от Пример 334a-d с това изключение, че о-толуенсулфонилизоцианат се замества с ртолуенсулфонилизоцианат и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 597 (М+Н)+.Following the procedures of Example 334a-d with the exception that o-toluenesulfonylisocyanate is replaced by rtoluenesulfonylisocyanate and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid to give the title compound MS (ES) 597 (M + H) + .
Пример 346Example 346
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]Като се следват общите процедури от Пример 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 6метилпиридин-2-алдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 491 (М+Н)+.Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] Following the general procedures of Example 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 6methylpyridin-2-aldehyde, the title compound is obtained: MS (ES) 491 (M + H) + .
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
338338
Пример 347Example 347
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Пример 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 6метилпиридин-2-алдехид и бензофуран карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 505 (М+Н) + .Following the general procedures of Example 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 6methylpyridin-2-aldehyde and benzofuran carboxylic acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the compound specified in title: MS (ES) 505 (M + H) +.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 348Example 348
Получаване__на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[1-(6-метил-пиридин-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Пример 331a-d с това изключение, че сс-хинолинкарбалдехид се замества с 6метилпиридин-2-алдехид и бензофуранкарбоксилна киселина се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 507 (М+Н) + .Following the general procedures of Example 331a-d with the exception that cs-quinolinecarbaldehyde is replaced by 6methylpyridin-2-aldehyde and benzofurancarboxylic acid is replaced by benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained : MS (ES) 507 (M + H) +.
Диастереомерите се разделят посредством HPLC до получаване на диастереомер 1 и диастереомер 2.The diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
Пример 349Example 349
Получаване на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метила.) {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбамова киселина третбутилестерPreparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl.) {(8) -1 - [1- (2-Fluorophenylcarbamoyl) -3-hydroxy-azepan-4ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
339339
Към разтвор на съединението от Пример 280g (0.1 g, 0.29 mmol), разтворено в тетрахидрофуран се прибавя 2флуорофенилизоцианат (32 ml, 0.29 mmol) и се разбърква в продължение на 1 час. Тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и съединението се използва направо в следващия етап: MS(ES): 481.02 (М+Н) + .To a solution of the compound of Example 280g (0.1 g, 0.29 mmol) dissolved in tetrahydrofuran was added 2fluorophenylisocyanate (32 ml, 0.29 mmol) and stirred for 1 hour. The tetrahydrofuran was removed in vacuo and the compound used directly in the next step: MS (ES): 481.02 (M + H) +.
b. ) 4-((8)-2-Амино-4-метил-пентаноиламино)-3-хидрокси-азепан-1- карбоксилна киселина (2-флуоро-фенил)-амидb. ) 4 - ((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide
Към разтвор на съединението от Пример 349а (1.96 g, 4.1 mmol), разтворено в МеОН се прибавя 4М НС1/диоксан (5 ml, 20.3 mmol) и се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа. Излишният реагент се отстранява азеотропно с толуен във вакуум, давайки 1.84 g от продукта.To a solution of the compound of Example 349a (1.96 g, 4.1 mmol) dissolved in MeOH was added 4M HCl / dioxane (5 ml, 20.3 mmol) and allowed to stir at room temperature for 2 hours. The excess reagent was azeotropically removed with toluene in vacuo to give 1.84 g of product.
c. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоро- фенилкарбамоил)-3-хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидc. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Към разтвор на съединението от Пример 349Ь (0.11 g, 0.28 mmol), разтворено в дихлорометан, се прибавят P-EDC (0.35 g, 1.8 mmol/g), HOBT (0.06 g, 0.49 mmol) и 2-бензотиофен карбоксилна киселина (0.077 g, 0.432 mmol). Реакционната смес се разклаща в продължение на 16 часа. Реакцията се поддържа още един час чрез прибавяне на трисамин (0.38 g, 3.7 mmol/g), след което продуктът се филтрува. Пречиства се в колона със силикагел, при което се получават 112.5 mg от продукта: MS(ES): 541.2(М+Н)+.To a solution of the compound of Example 349b (0.11 g, 0.28 mmol) dissolved in dichloromethane was added P-EDC (0.35 g, 1.8 mmol / g), HOBT (0.06 g, 0.49 mmol) and 2-benzothiophene carboxylic acid (0.077 g, 0.432 mmol). The reaction mixture was shaken for 16 hours. The reaction was maintained for another hour by adding trisamine (0.38 g, 3.7 mmol / g), after which the product was filtered. It was purified on a silica gel column to give 112.5 mg of the product: MS (ES): 541.2 (M + H) + .
d. ) Бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуоро- фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидd. ) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Съединението от Пример 349с (0.112 g, 0.2 mmol) се разтваря в дихлорометан, след което се прибавя перйодинан на Dess-Martin (0.175 g, 0.41 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и след това се измива с Na2S2O3, NaHCO3 и луга.The compound of Example 349c (0.112 g, 0.2 mmol) was dissolved in dichloromethane and then Dess-Martin periodinine (0.175 g, 0.41 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and then washed with Na 2 S 2 O 3 , NaHCO 3 and brine.
340340
Съединението се пречиства в колона със силикагел, давайки 78 mg от продукта под формата на смес от диастереомери. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS (ES) 539 (М+Н)+ и диастереомер 2: 539 MS(ES) (М+Н)+.The compound was purified on a silica gel column to give 78 mg of the product as a mixture of diastereomers. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 539 (M + H) + and diastereomer 2: 539 MS (ES) (M + H) + .
Пример 350Example 350
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина_{_(5)-1[1-(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid _ {_ (5) -1 [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 537 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 537 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 537 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 537 (M + H) + .
Пример 351Example 351
Получаване на 2,4-диметштфуран-3-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилЪамидPreparation of 2,4-dimethylfuran-3-carboxylic acid {(S) -1- [1 (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylamide
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 2,4-диметилфуран-З-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 2,4-dimethylfuran-3-carboxylic acid, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 501 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 501 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 501 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 501 (M + H) + .
Пример 352Example 352
Получаване на хиноксалин-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
341341
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с хиноксалин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by quinoxaline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 535 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 535 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 535 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 535 (M + H) + .
Пример 353Example 353
Получаване на тиено[3,2-£]тиофен-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[1(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоид]-3-метилбутил}-амидPreparation of thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1 (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoid] -3-methylbutyl} -amide
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid, the title compound is obtained .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 545 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 545 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 545 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 545 (M + H) + .
Пример 35..4Example 35..4
Получаване на хинолин-2-карбоксилна киселина {(8)-1-[1-(2-флуорофенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}амидPreparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluorophenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} amide
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с хинолин-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by quinoline-2-carboxylic acid, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 534 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 534 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 534 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 534 (M + H) + .
342342
Пример 355Example 355
Получаване на 4-метилтиофен-2-карбоксилня киселина {(S)-1-[1-(2флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилКато се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4-метил-тиофен-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Preparation of 4-methylthiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl Following the general procedures of Example 349c-d with this exception, that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid, gives the title compound.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 503 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 503 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 503 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 503 (M + H) + .
Пример 356Example 356
Получаване на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)1 -[ 1 -(2-флуоро-фенилкарбамоил)-3-оксо-азепан-4-ил карбамоил ]-3метил.-бутил}.-амидPreparation of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-yl carbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 553 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 553 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 553 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 553 (M + H) + .
Пример 357Example 357
Получаване на 4-метил-фуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-[l-(2флуоро-фенил-карбамоил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутилЪамидPreparation of 4-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2fluoro-phenyl-carbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutylamide
Като се следват общите процедури от Пример 349c-d с това изключение, че бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина се замества с 4-метил-фуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 349c-d with the exception that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is replaced by 4-methyl-furan-2-carboxylic acid, the title compound is obtained.
343343
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 487 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 487 (М + Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 487 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 487 (M + H) + .
Пример 358Example 358
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-1-(1-бутил3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-butyl 3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с бутиралдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 441.9 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 441.9 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by butyraldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 441.9 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 441.9 (M + H) + .
Пример 359 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-(1пропил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амидExample 359 Preparation of Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-propyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с пропионалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 428 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 428 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced with propionaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 428 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 428 (M + H) + .
Пример 360Example 360
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-1-(1-(494.2)3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (494.2) 3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 2флуоробенз алдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 2fluorobenz aldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
494.2 (М+Н)+.494.2 (M + H) + .
344344
Пример 361Example 361
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-метил-1[ 1 -(2-морфолин-4-ил-тиазол-4-ил метил )-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 [1- (2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl methyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} - amide
Като се следва общия метод от Примери ЗЗа-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 2-морфолин-4ил-тиазол-4-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 568.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 568.4 (М+Н)+.Following the general method of Examples 3a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 2-morpholine-4-yl-thiazole-4-carbaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 568.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 568.4 (M + H) + .
Пример 362Example 362
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна_киселина {(S)-1-[l-(5етил-фуран-2-илметил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (5-ethyl-furan-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 5-етил-2фуралдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 549.4 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 549.4 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 5-ethyl-2furaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 549.4 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 549.4 (M + H) + .
Пример 363Example 363
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[ 1-(3,4диметил-тиено[3,2-/>]тиофен-2-илметил)-3-оксо-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- methyl-butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 3,4-диметилтиено[Ь]тиофен-2-карбоксалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 566.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 566.2 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 3,4-dimethylthieno [b] thiophene-2-carboxaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 566.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 566.2 (M + H) + .
345345
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-мети.п-1илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с 2-фенил-2Нпиразол-3-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 543.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 543.4 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 2-phenyl-2Hpyrazole-3-carbaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 543.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 543.4 (M + H) + .
Пример 365Example 365
Получаване__на__бензофуран-2-карбоксилна киселина [(S)-1-[1(изотиазол-3-илметил-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [1 (isothiazol-3-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methylbutyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с изотиазол-3карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 483.1 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES)Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by isothiazole-3carbaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 483.1 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
483.1 (М+Н)+.483.1 (M + H) + .
Пример 366Example 366
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(Б)-3-метил-1(3-оксо-1-тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(B) -3-methyl-1 (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с тиофен-2карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by thiophene-2carbaldehyde, the title compound is obtained.
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 582 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 582 (М+Н)+.Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 582 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 582 (M + H) + .
346346
Пример 367 Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(8)-3-метил-1(3-оксо-1-тиофен-2-илметил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амидExample 367 Preparation of Benzofuran-2-Carboxylic Acid [(S) -3-Methyl-1 (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с бензо[Ь]тиофен-2-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 546 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 546 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by benzo [b] thiophene-2-carbaldehyde, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 546 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 546 (M + H) + .
Пример 368Example 368
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина [(Б)-3-метил-1(3-оксо-1 -пентил-азепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(B) -3-methyl-1 (3-oxo-1-pentyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с пентанал, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 556 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 556 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d, with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by pentane, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 556 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 556 (M + H) + .
Пример 369Example 369
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(8)-3-мети.тт-1[1 -(1 -метил-1 -Н-имидазол-2-илметил)-3-оксо-азепан-4и.пкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-t-1 [1- (1-methyl-1-H-imidazol-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] - butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 331a-d с това изключение, че α-хинолинкарбалдехид се замества с З-метил-ЗНимидазол-4-карбалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 480.4 (М+Н)+.Following the general method of Examples 331a-d with the exception that α-quinolinecarbaldehyde is replaced by 3-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde, the title compound is obtained: MS (ES) 480.4 (M + H) + .
Пример 370Example 370
Получаване на 1-окси-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[3-оксо- 1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бути.п}-амидPreparation of 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (- pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl] -amide
347347
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 2-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества сFollowing the procedure of Example 280h-j with the exception that 2-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by
1- окси-пиридин-2-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: (ESMS: М+Н+ =504.2) и диастереомер 2: (ESMS: М+Н+=504.2).1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride are replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride to give the title compound. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: (ESMS: M + H + = 504.2) and diastereomer 2: (ESMS: M + H + = 504.2).
Пример 371Example 371
Получаване__на 2-окси-пиридин-З-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутилЬамидPreparation of 2-oxy-pyridine-3-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1 - (- pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butylamide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 2-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества сFollowing the procedure of Example 280h-j with the exception that 2-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by
2- окси-пиридин-З-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: (ESMS: М+Н+=504.2) и диастереомер 2: (ESMS: М+Н+=504.2).2- Oxy-pyridine-3-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride are replaced by 2-pyridinesulfonyl chloride to give the title compound. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: (ESMS: M + H + = 504.2) and diastereomer 2: (ESMS: M + H + = 504.2).
Пример 372Example 372
Получаване на 1Н-бензоимидазол-5-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1-[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутилк-амидPreparation of 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid {(S) -3methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butylamide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 2-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 1Н-бензоимидазол-5-карбоксилна киселина и 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2-пиридинсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: (ESMS: М+Н+=504.2) и диастереомер 2: (ESMS: М+Н+=504.2).Following the procedure of Example 280h-j, with the exception that 2-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is substituted with the 2-compound to give the compound the title. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: (ESMS: M + H + = 504.2) and diastereomer 2: (ESMS: M + H + = 504.2).
348348
Пример 3.73 Получаване__на 4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4мети.п-пентаноиламино}-1-метил-3-оксо-1-пентил-азепанExample 3.73 Preparation of 4 - {(S) -2 - [(1-benzofuran-2-yl-methanoyl) -amino] -4methyl-pentanoylamino} -1-methyl-3-oxo-1-pentyl-azepane
Разтвор на съединението от Пример 368 в чист метилйодид се загрява при кипене в продължение на 48 часа и след това сместа се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 471.6 (М+Н)+.A solution of the compound of Example 368 in pure methyl iodide was heated at reflux for 48 hours and then the mixture was concentrated to give the title compound: MS (ES) 471.6 (M + H) + .
Пример 374Example 374
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина { (S)-1-(1-(1,2диметил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- (1- (1,2-dimethyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1,2диметил-1Н-имидазол-4-сулфонилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 544.4 (М+Н)+.Following the procedure of Example 280h-j with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1,2dimethyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride to give the title compound: MS (ES) 544.4 (M + H) + .
Пример 375Example 375
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина__{(S)-1-[l-(lметил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid __ {(S) -1- [1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 1метил-1Н-имидазол-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 530.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 280h-1 with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 1methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride, the title compound is obtained: MS (ES) 530.2 (M + H) + .
Пример 376Example 376
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина_{(S)-1-[1-(1метил-1Н-имидазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 4метансулфонилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението,Following the procedure of Example 280h-j with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 4methanesulfonylbenzenesulfonyl chloride, the compound is obtained,
349 посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 604.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 604.2 (М+Н)+.349 referred to in the title. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 604.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 604.2 (M + H) + .
Пример 377Example 377
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[1-(2метансулфонил-бензенсулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3метил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 2метансулфонилбензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 604.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 604.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 280h-j with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 2methanesulfonylbenzenesulfonyl chloride, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 604.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 604.2 (M + H) + .
Пример 378Example 378
Получаване на бензофуран-2-карбоксилна киселина {(S)-l-[l-(3,5диметил-изоксазол-4-сулфонил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-3м.е.тил-бутил}-амидPreparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3m.ethyl-butyl} - amide
Като се следва процедурата от Пример 280h-j с това изключение, че 3-флуоробензенсулфонилхлорид се замества с 3,5диметил-изоксазол-4-сулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 545.2 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 545.2 (М+Н)+.Following the procedure of Example 280h-1 with the exception that 3-fluorobenzenesulfonyl chloride is replaced by 3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl chloride, the title compound is obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 545.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 545.2 (M + H) + .
Пример_372Example_372
Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(1S,2R)-2-MeTwr-1-[З-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутид.}-амидPreparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4ylcarbamoyl] -butide} -amide
а.) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(18,2К)-2-метил-1[3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амидa.) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(18,2K) -2-methyl-1 [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} -amide
350350
Като се следват общите процедури от Пример 280f-i с това изключение, че се замества N-Вос-левцин с N-Вос-ало-изолевцин, 3флуоробензенсулфонилхлорид с 2-пиридинсулфонилхлорид и бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с 3-метилбензофуран-2-карбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.Following the general procedures of Example 280f-1 with the exception that N-Boc-leucine is replaced by N-Boc-allo-isoleucine, 3-fluorobenzenesulfonyl chloride with 2-pyridinesulfonyl chloride and benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by 3-methylbenzoisobenzoate. 2-carboxylic acid, the title compound was obtained.
Ь.) З-Метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина {(lS,2R)-2-MeT№i-l[3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амидB.) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-Methoxy-1 [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Като се следва общия метод от Пример 29Id с това изключение, че се използва съединението от Пример 105Ь, се получава съединението, посочено в заглавието. Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 541 (М+Н)+ и диастереомер 2: MS(ES) 541 (М+Н)+.Following the general method of Example 29Id with the exception that using the compound of Example 105b, the title compound was obtained. Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 541 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES) 541 (M + H) + .
Пример 380 Получаване на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна. киселина {1-[3оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-циклопентил}амидExample 380 Preparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxyl. {1- [3-Oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclopentyl} -amide
Като се следват общите процедури от Примери З79а-Ь с това изключение, че N-Вос-ало-левцин се замества с N-Вос-циклолевцин, се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 539 (М+Н) + .Following the general procedures of Examples 3-79a-b with the exception that N-Boc-allo-leucine is replaced by N-Boc-cyclo-leucine, the title compound is obtained: MS (ES) 539 (M + H) + .
Пример 381Example 381
Получаване на фуро[3,2-6]-пиридин-2-карбоксилна киселина {(S)-3метил-1 -[-3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сул фонил )-азепан-4илкарбамоил]-бутил}-амидPreparation of furo [3,2-6] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3methyl-1 - [- 3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -butyl} -amide
Като се следва общия метод от Примери 291c-d с това изключение, че 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина се замества с фуро[3,2-£>]-пиридин-2-карбоксилна киселина, се получаваFollowing the general method of Examples 291c-d with the exception that 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid is replaced by furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid,
351 съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от диастереомери: MS(ES) 587 (М+Н)+.351 the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 587 (M + H) + .
Разделянето на диастереомерите посредством HPLC дава диастереомер 1: MS(ES) 544.2 (M+H)+ и диастереомер 2: MS(ES)Separation of diastereomers by HPLC gave diastereomer 1: MS (ES) 544.2 (M + H) + and diastereomer 2: MS (ES)
544.2 (М+Н)+.544.2 (M + H) + .
Горната спецификация и примерите разкриват пълно как да се получат и използват съединенията от настоящето изобретение. Изобретението обаче не се ограничава до отделните изпълнения, описани по-горе, а включва всички техни модификации, попадащи в обхвата на следващите претенции. Цитираните тук препратки към списания, патенти и други публикации, обхващат настоящето състояние на техниката и са включени тук за позоваване, както са изложени в цялост.The above specification and the examples fully disclose how to prepare and use the compounds of the present invention. However, the invention is not limited to the individual embodiments described above, but includes all modifications thereof within the scope of the following claims. References to journals, patents, and other publications cited herein cover the present state of the art and are incorporated herein by reference as set forth herein in their entirety.
Claims (65)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59384500A | 2000-06-14 | 2000-06-14 | |
PCT/US2001/019062 WO2001095911A1 (en) | 2000-06-14 | 2001-06-14 | Protease inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107327A true BG107327A (en) | 2003-07-31 |
Family
ID=24376433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107327A BG107327A (en) | 2000-06-14 | 2002-11-28 | Protease inhibitors |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1307204A4 (en) |
JP (1) | JP2004503502A (en) |
KR (1) | KR20030008220A (en) |
CN (1) | CN1444481A (en) |
AP (1) | AP2002002671A0 (en) |
AR (1) | AR032622A1 (en) |
AU (1) | AU2001268407A1 (en) |
BG (1) | BG107327A (en) |
BR (1) | BR0111693A (en) |
CA (1) | CA2412353A1 (en) |
CZ (1) | CZ20024086A3 (en) |
EA (1) | EA200300018A1 (en) |
EC (1) | ECSP024388A (en) |
HU (1) | HUP0301231A2 (en) |
IL (1) | IL153421A0 (en) |
MA (1) | MA25758A1 (en) |
MX (1) | MXPA02012442A (en) |
NO (1) | NO20025786L (en) |
NZ (1) | NZ522965A (en) |
OA (1) | OA12288A (en) |
PE (1) | PE20011374A1 (en) |
PL (1) | PL360508A1 (en) |
SK (1) | SK17592002A3 (en) |
WO (1) | WO2001095911A1 (en) |
ZA (1) | ZA200209808B (en) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513927A (en) * | 1999-11-10 | 2003-04-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Protease inhibitor |
EP1231921A4 (en) * | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors |
PL366232A1 (en) * | 2000-11-22 | 2005-01-24 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
SI1370260T1 (en) | 2001-02-20 | 2011-02-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
US7709510B2 (en) | 2001-02-20 | 2010-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
EP1401453A4 (en) * | 2001-05-17 | 2005-04-06 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors |
WO2005011670A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors |
ATE400272T1 (en) | 2003-08-01 | 2008-07-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PIPERIDINE COMPOUNDS AS MALONYL-COA DECARBOXYLASE INHIBITORS |
JP4773960B2 (en) | 2003-08-01 | 2011-09-14 | 中外製薬株式会社 | Cyanoguanidine-type azole compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors |
WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
CN103275070A (en) * | 2013-05-10 | 2013-09-04 | 郑彪 | Tetracyclic compound for adjusting proliferation of mononuclear cells and application of tetracyclic compound |
US9427441B2 (en) | 2014-02-19 | 2016-08-30 | Indiana University Research And Technology Corporation | Targeting primary cilia to treat glaucoma |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DZ2285A1 (en) * | 1996-08-08 | 2002-12-25 | Smithkline Beecham Corp | Cysteine protease inhibitors. |
TR200101869T2 (en) * | 1998-12-23 | 2002-01-21 | Smithkline Beecham Corporation | Protease Inhibitors. |
EP1231921A4 (en) * | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors |
WO2001034565A2 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
AU2001286983A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-13 | Smith Kline Beecham Corporation | Method of treatment |
PL366232A1 (en) * | 2000-11-22 | 2005-01-24 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
EP1401453A4 (en) * | 2001-05-17 | 2005-04-06 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors |
-
2001
- 2001-06-14 AU AU2001268407A patent/AU2001268407A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-14 CZ CZ20024086A patent/CZ20024086A3/en unknown
- 2001-06-14 OA OA1200200377A patent/OA12288A/en unknown
- 2001-06-14 CN CN01813500A patent/CN1444481A/en active Pending
- 2001-06-14 SK SK1759-2002A patent/SK17592002A3/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 AP APAP/P/2002/002671A patent/AP2002002671A0/en unknown
- 2001-06-14 AR ARP010102840A patent/AR032622A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 PE PE2001000566A patent/PE20011374A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 JP JP2002510089A patent/JP2004503502A/en active Pending
- 2001-06-14 EA EA200300018A patent/EA200300018A1/en unknown
- 2001-06-14 BR BR0111693-2A patent/BR0111693A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 CA CA002412353A patent/CA2412353A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-14 KR KR1020027017045A patent/KR20030008220A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 EP EP01946344A patent/EP1307204A4/en not_active Withdrawn
- 2001-06-14 MX MXPA02012442A patent/MXPA02012442A/en unknown
- 2001-06-14 HU HU0301231A patent/HUP0301231A2/en unknown
- 2001-06-14 WO PCT/US2001/019062 patent/WO2001095911A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-14 IL IL15342101A patent/IL153421A0/en unknown
- 2001-06-14 PL PL36050801A patent/PL360508A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 NZ NZ522965A patent/NZ522965A/en unknown
-
2002
- 2002-11-28 BG BG107327A patent/BG107327A/en unknown
- 2002-12-02 NO NO20025786A patent/NO20025786L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-03 ZA ZA200209808A patent/ZA200209808B/en unknown
- 2002-12-12 EC EC2002004388A patent/ECSP024388A/en unknown
- 2002-12-13 MA MA26952A patent/MA25758A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1444481A (en) | 2003-09-24 |
PE20011374A1 (en) | 2002-04-07 |
ZA200209808B (en) | 2004-07-09 |
PL360508A1 (en) | 2004-09-06 |
CZ20024086A3 (en) | 2003-05-14 |
IL153421A0 (en) | 2003-07-06 |
JP2004503502A (en) | 2004-02-05 |
NZ522965A (en) | 2004-06-25 |
CA2412353A1 (en) | 2001-12-20 |
WO2001095911A1 (en) | 2001-12-20 |
MA25758A1 (en) | 2003-04-01 |
BR0111693A (en) | 2004-04-06 |
HUP0301231A2 (en) | 2003-08-28 |
EA200300018A1 (en) | 2003-06-26 |
EP1307204A1 (en) | 2003-05-07 |
ECSP024388A (en) | 2003-02-06 |
EP1307204A4 (en) | 2004-06-02 |
NO20025786L (en) | 2003-02-12 |
OA12288A (en) | 2003-12-12 |
AU2001268407A1 (en) | 2001-12-24 |
NO20025786D0 (en) | 2002-12-02 |
KR20030008220A (en) | 2003-01-24 |
AP2002002671A0 (en) | 2002-12-31 |
MXPA02012442A (en) | 2003-04-25 |
SK17592002A3 (en) | 2003-05-02 |
AR032622A1 (en) | 2003-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100630986B1 (en) | Protease Inhibitors | |
AU2001243441B2 (en) | Protease inhibitors | |
AU2001243441A1 (en) | Protease inhibitors | |
US7405209B2 (en) | Protease inhibitors | |
BG107327A (en) | Protease inhibitors | |
KR20040004445A (en) | Protease Inhibitors | |
EP1384713A1 (en) | 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors | |
AU2003261482B2 (en) | Protease inhibitors | |
MXPA01006613A (en) | Protease inhibitors | |
EP1534292A2 (en) | Protease inhibitors |