JP2004503502A - Protease inhibitor - Google Patents

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Abstract

本発明は、カテプシンＫの阻害剤である４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテアーゼ阻害剤およびその塩、水和物ならびに溶媒和物、該化合物を含んで成る医薬組成物、該化合物の新規中間体および骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患、より特別には変形性関節炎およびリウマチ様関節炎；パジェット病；悪性の高カルシウム血症；および代謝性骨疾患を含む、過剰な骨喪失および軟骨またはマトリックス分解の疾患の治療法であって、該治療を必要とする患者に本発明の化合物を投与することにより該骨喪失または過剰な軟骨またはマトリックス分解を阻害することを特徴とする方法を提供する。The present invention relates to a 4-amino-azepan-3-one protease inhibitor which is an inhibitor of cathepsin K and salts, hydrates and solvates thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a novel intermediate of the compound Excessive bone loss and including gingival diseases including body and osteoporosis, gingivitis and periodontitis, more particularly osteoarthritis and rheumatoid arthritis; Paget's disease; malignant hypercalcemia; and metabolic bone disease A method of treating a disease of cartilage or matrix degradation comprising inhibiting the bone loss or excessive cartilage or matrix degradation by administering a compound of the present invention to a patient in need of the treatment provide.

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロテア−ゼの阻害剤、さらに特別にはシステインプロテア−ゼを阻害する化合物、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらにより特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテア−ゼを阻害する化合物、最も特別にはカテプシンＫを阻害する化合物に関する。該化合物は、システインプロテア−ゼが関与する疾患、特に過剰に骨または軟骨を喪失する疾患、例えば骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に特に有用である。
【０００２】
発明の背景
カテプシンはシステインプロテア−ゼのパパインスーパーファミリーの一部である酵素の一員である。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは文献に記載されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよび該ポリペプチドをコ−ドするｃＤＮＡが米国特許第５，５０１，９６９号に開示された（そこではカテプシンＯと称されている）。カテプシンＫは、最近明らかにされ、精製され、特徴付けられた。Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ら、（１９９６） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１，１２５１７−１２５２４； Ｄｒａｋｅ， Ｆ． Ｈ．ら、（１９９６） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１，１２５１１−１２５１６； Ｂｒｏｍｍｅ， Ｄ．ら、（１９９６） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１，２１２６−２１３２。
カテプシンＫは、文献においてカテプシンＯまたはカテプシンＯ２として様々に記載されている。カテプシンＫなる名称はより適切な名称であると考えられる。
【０００３】
システインプロテア−ゼのパパインスーパーファミリーのカテプシンは、ヒトを含む動物における蛋白分解の正常な生理学的過程、例えば結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内においてこれらの酵素のレベルの上昇により、疾患を誘発する病理学的状況が生じうる。したがって、カテプシンは、限定するものではないが、ニューモシスティス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、トリプサノーマ・クルージ（ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、トリプサノーマ・ブルセイ・ブルセイ（ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）およびクリチジア・ファシクレータ（Ｃｒｉｔｈｉｓｉａ ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染症；ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋萎縮症等を含む種々の病態において、原因物質として関連付けられる。１９９４年３月３日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／０４１７２およびそこに記載されている引用文献を参照。また、欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１およびそこに記載されている引用文献を参照。ギンギパインと称されるピ−・ギンギバルリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｌｉｓ）由来の２つの細菌性システインプロテア−ゼが歯肉炎の病因に関連付けられている。Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．ら、（１９９４）Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ，２， ４４５−４５８。
【０００４】
カテプシンＫは過剰な骨または軟骨喪失の疾患の原因であると考えられる。骨はヒドロキシアパタイトの軸状または板状結晶が組み込まれている蛋白マトリックスで構成される。Ｉ型コラ−ゲンは構造蛋白の約９０％を構成する骨の主要な構造蛋白である。残りの１０％のマトリックスはオステオカルチン、プロテオグリカンス、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチンおよび骨シアロ蛋白を含む、多くの非コラ−ゲン蛋白で構成される。骨格の骨は別個の病巣で生涯を通して改造される。これらの病巣または改造ユニットは、骨吸収期、ついで骨置換期から成るサイクルを受ける。
【０００５】
骨吸収は造血系統の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨表面に付着し、密封区域、ついでその先端（すなわち、吸収）表面で広範囲の襞状の膜を形成する。これは骨表面上に密閉された細胞外区画を形成し、細胞外区画は襞状の膜中のプロトンポンプにより酸性化され、その中に破骨細胞は蛋白分解酵素を分泌する。区画の低ｐＨは骨表面でヒドロキシアパタイト結晶を溶かし、一方、蛋白分解酵素が蛋白マトリックスを消化する。このように、吸収孔または窪みが形成される。サイクルのこの期の終わりに、骨芽細胞は新たな蛋白マトリックスを構築し、続いてこれは鉱質化される。骨粗鬆症およびパジェット病のようないくつかの病態において、骨吸収と形成の正常なバランスが崩れ、各々のサイクルで最終的な骨喪失が起こる。結局、これは骨の弱化を誘発し、最小限の衝撃での骨折の危険性を増加させる。
【０００６】
いくつかの公開された研究により、システインプロテアーゼ阻害剤は破骨細胞媒介骨吸収の阻害に効果的であることが示され、骨吸収におけるシステインプロテアーゼの不可欠な役割が示された。例えば、Ｄｅｌａｉｓｓｅ，ら Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９８０， １９２， ３６５はマウス骨組織培養系において一連のプロテアーゼ阻害剤を開示し、システインプロテアーゼ阻害剤（例えば、ロイペプチン、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ２）が骨吸収を妨げ、一方、セリンプロテアーゼ阻害剤は効果がないことを示唆している。Ｄｅｌａｉｓｓｅら Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８４， １２５， ４４１は、カルシウム欠乏食のラットにおける血清中カルシウムの急性変化により測定されるように、Ｅ−６４およびロイペプチンもインビボで骨吸収の防止に効果的であることを開示している。Ｌｅｒｎｅｒら、 Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ． Ｒｅｓ．， １９９２， ７， ４３３は、システイン、内因性システインプロテアーゼ阻害剤がマウス頭蓋冠におけるＰＴＨ刺激骨吸収を阻害することを開示している。Ｄｅｌａｉｓｓｅら Ｂｏｎｅ， １９８７， ８， ３０５， Ｈｉｌｌら、 Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９９４， ５６， １１８，およびＥｖｅｒｔｓら、 Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， １９９２， １５０， ２２１による他の研究もシステインプロテアーゼ活性と骨吸収の間の相互関連を報告している。Ｔｅｚｕｋａら、 Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ２６９， １１０６， Ｉｎａｏｋａら、 Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９５， ２０６， ８９およびＳｈｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９９５， ３５７， １２９は正常な状態下でカテプシンＫ、システインプロテアーゼが破骨細胞においてふんだんに発現し、これらの細胞に存在する主要なシステインプロテアーゼでありうることを開示している。
【０００７】
破骨細胞においてカテプシンＫが十分に選択的に発現することは、この酵素が骨吸収に不可欠であることを強く示唆する。したがって、カテプシンＫの選択的阻害は、限定するものではないが、骨粗鬆症、歯肉疾患、例えば歯肉炎および歯周炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を含む、過剰な骨喪失の疾患に対して効果的な治療を提供することができる。また、カテプシンＫのレベルは変形性関節炎の滑膜の軟骨吸収細胞において高いことが示された。したがって、また、カテプシンＫの選択的阻害は、限定するものではないが、変形性関節炎およびリウマチ様関節炎を含む、過剰な軟骨またはマトリックス分解の疾患の治療に有用でありうる。また、典型的には、転移性腫瘍細胞も周囲のマトリックスを分解する高レベルの蛋白分解酵素を発現する。したがって、また、カテプシンＫの選択的阻害は、ある種の腫瘍疾患の治療に対して有用でありうる。
【０００８】
いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤は公知のものである。Ｐａｌｍｅｒ， （１９９５） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３８， ３１９３は、システインプロテアーゼ、例えばカテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルザイン（ｃｒｕｚａｉｎ）を不可逆的に阻害するある種のビニルスルホンを開示している。また、他の化合物群、例えばアルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルスルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物は、システインプロテアーゼを阻害することが報告されている。Ｐａｌｍｅｒ（前掲）およびそこに記載されている引用文献を参照。
米国特許第４，５１８，５２８号はシステインプロテアーゼの不可逆的な阻害剤としてペプチジルフルオロメチルケトンを開示している。国際公開番号ＷＯ９４／０４１７２および欧州特許出願番号ＥＰ０５２５４２０Ａ１、ＥＰ０６０３８７３Ａ１およびＥＰ０６１１７５６Ａ２はシステインプロテアーゼカテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを開示している。国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８および欧州特許出願番号ＥＰ０６２３５９２Ａ１はシステインプロテアーゼＩＬ−１β転換酵素を阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンを記載している。また、アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンはセリンプロテアーゼキニノゲナーゼの阻害剤として記載されている（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１４７９）。
【０００９】
セリンプロテアーゼの活性部位にアザアミノ酸を誘導するために設計され、良い脱離基を有するアザペプチドが、Ｅｌｍｏｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９６８， １０７， １０３、Ｇａｒｋｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， １９７４， １３９， ５５５、Ｇｒａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９７７， ３３， ８３７、Ｇｕｐｔｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８４， ２５９， ４２７９、Ｐｏｗｅｒｓら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８４， ２５９， ４２８８により開示され、セリンプロテアーゼを阻害することが知られている。加えて、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５， ４２７９は、システインプロテアーゼ阻害剤としてある種のアザペプチドエステルを開示している。
アンチパインおよびロイペプチンは、ＭｃＣｏｎｎｅｌｌら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３， ８６にシステインプロテアーゼの可逆的な阻害剤として記載されており、また、Ｕｍｅｚａｗａら、４５ Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ６７８にセリンプロテアーゼ阻害剤として開示されている。また、Ｅ６４およびその合成アナログはよく知られたシステインプロテアーゼ阻害剤である（Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．， ２０１， １８９およびＧｒｉｎｄｅ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ， Ａｃｔａ．， ７０１， ３２８）。
１，３−ジアミド−プロパノンは米国特許第４，７４９，７９２号および第４，６３９，０１０号に鎮痛剤として記載されている。
【００１０】
したがって、構造的に様々な種々のシステインプロテアーゼ阻害剤が同定されている。しかしながら、これら公知の阻害剤は、種々の欠点をもつので、動物、特にヒトの治療剤としての使用に適しているとは考えられない。これらの欠点は、選択性の欠如、細胞毒性、乏しい溶解性および過度の急速な血漿クリアランスを含む。したがって、プロテアーゼ、特にシステインプロテアーゼ、より特別にはカテプシン、最も特別にはカテプシンＫの病理学的レベルにより生じる疾患の治療方法、および該方法において有用な新規阻害剤化合物に対する要求が存在する。
この度、本発明者らは、プロテアーゼ阻害剤、最も特別にはカテプシンＫの阻害剤である、新規な群の４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物を見出した。
【００１１】
発明の概要
本発明の目的は４−アミノ−アゼパン−３−オンカルボニルプロテアーゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、より特別にはシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらにより特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、最も特別にはカテプシンＫを阻害する化合物を提供することであり、これらは該プロテアーゼの活性を変化させることにより治療的に修飾することのできる疾患の治療に有用である。
したがって、第１の態様において、本発明は式Ｉで示される化合物を提供する。
他の態様において、本発明は式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉで示される化合物の調製において有用な中間体を提供する。
さらなる態様において、本発明は、病因がプロテアーゼ、特にシステインおよびセリンプロテアーゼ、より特別にはシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も特別にはカテプシンＫを阻害することにより治療的に修飾できる疾患の治療方法を提供する。
特別な態様において、本発明の化合物は、特に、骨喪失により特徴付けられる疾患、例えば骨粗鬆症および歯肉疾患、例えば歯肉炎および歯周炎、または過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患、例えば骨粗鬆症およびリウマチ様関節炎の治療に有用である。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は式Ｉ：
【化９】

Figure 2004503502
［式中：
Ｒ１は：
【化１０】
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
【００１３】
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−
【化１１】
Figure 2004503502
およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ’は結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成していてもよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−およびＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択され；
【００１４】
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
【００１５】
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
ＸはＣＨ２、Ｓ、およびＯから成る群から選択され；
ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ２から成る群から選択され；
ｎは１〜５の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提供する。
【００１６】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が
【化１２】
Figure 2004503502
である場合：
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３は、より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロプ−２−イル、ｎ−ブチル、イソブチル、ブト−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、１−ヒドロキシエチル、トルイル、ナフタレン−２−イルメチル、ベンジルオキシメチルおよびヒドロキシメチルから成る群から選択される。
【００１７】
Ｒ３は、さらにより好ましくは、トルイル、イソブチルおよびシクロヘキシルメチルから成る群から選択される。
Ｒ３は、最も好ましくはイソブチルである。
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ５Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される。
Ｒ４は、好ましくはＲ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−およびＲ５ＳＯ２−から成る群から選択される。
Ｒ４は、最も好ましくは、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−である。
【００１８】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、好ましくは、メタンスルホニルである。
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
好ましいＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
より好ましく、特別には、Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ５は：
メチル、特にハロゲン化メチル、より特別にはトリフルオロメチル、特にＣ１−６アルコキシ置換メチル、より特別にはフェノキシ−メチル、４−フルオロ−フェノキシ−メチル、特にヘテロサイクル置換メチル、より特別には２−チオフェニル−メチル；
エチル、特にピペリジン−１−イル−エチル；
ブチル、特にアリール置換ブチル、より特別には４−（４−メトキシ）フェニル−ブチル；
イソペンチル；
シクロヘキシル；
ペンタノイル、特に４−ペンタノイル；
ブテニル、特にアリール置換ブテニル、より特別には４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブト−３−エニル；
アセチル；
【００１９】
フェニル、特に１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されたフェニル、より特別には３，４−ジクロロフェニルおよび４−フルオロフェニル、特に１つまたはそれ以上のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基により置換されたフェニル、より特別には３，４−ジメトキシ−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル、特に１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキルスルホニル基により置換されたフェニル、より特別には４−メタンスルホニル−フェニル；
ベンジル；
ナフタレニル、特にナフチレン−２−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特に置換フラニル、例えば５−ニトロ−フラン−２−イル、５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、より特別にはハロゲン置換フラニル、さらにより特別には５−ブロモ−フラン−２−イル、より特別にはアリール置換フラニル、さらにより特別には５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換フラニル、さらにより特別には３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イルおよび２，４−ジメチル−フラン−３−イル；
【００２０】
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イルおよび置換ベンゾフラニル、より特別には５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル；特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、より特別には７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、特にハロゲン置換ベンゾフラニル、より特別には５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換ベンゾフラニル、最も特別には３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルおよび３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；また、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルおよび６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特にナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル、アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特に１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、より特別には５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
【００２１】
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イルおよびキノリン−８−イル；
キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；
１，８ナフチリジニル、特に１，８ナフチリジン−２−イル；
インドリル、特にインドール−２−イル、特にインドール−６−イル、インドール−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換インドリル、より特別にはＮ−メチル−インドール−２−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換ピリジニル、より特別には２−メチル−ピリジン−５−イルおよびオキシ−ピリジニル、特に１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル；；
【００２２】
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特にフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特に３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イル、またチオフェン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換チオフェニル、より特別には５−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イル、特にハロゲン置換チオフェニル、より特別には４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、より特別には５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、より特別には３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；
オキサゾリル、特にオキサゾール−４−イル、より特別には５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、特に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルから成る群から選択される。
【００２３】
Ｒ４がＲ５ＳＯ２である場合、Ｒ５は、好ましくは、ピリジン−２−イルまたは１−オキソ−ピリジン−２−イルである。
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基である。
好ましいＲ’はＨおよびナフタレン−２−イル−メチルから成る群から選択される。
最も好ましいＲ’はＨである。
Ｒ’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
最も好ましいＲ’’はＨである。
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ’’’は、好ましくは、ＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ’’’は、より好ましくは、Ｈ、メチルおよび６，６−ジメチルから成る群から選択される。
Ｒ’’’は、さらにより好ましくは、Ｈおよび６，６−ジメチルから成る群から選択される。
最も好ましいＲ’’’はＨである。
【００２４】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が
【化１３】
Figure 2004503502
である場合：
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ３は、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチルおよびトルイルから成る群から選択される。
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’’’は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ’’’’は、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから成る群から選択される。
Ｒ’’’’は、最も好ましくはメチルである。
該化合物において、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４およびＲ５は上の
【化１４】
Figure 2004503502
の記載と同意義である。
【００２５】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が
【化１５】
Figure 2004503502
である場合：
ｎは、好ましくは、１〜５の整数であり；および
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４およびＲ５は上記のＲ１が
【化１６】
Figure 2004503502
である記載と同意義である。
ｎは、最も好ましくは３である。
環は、非置換であるか、もしくは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
環は、好ましくは非置換である。
【００２６】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＳＯ２−、
【化１７】
Figure 2004503502
およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択される。
より好ましいＲ２はＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−および
【化１８】
Figure 2004503502
から成る群から選択される。
さらにより好ましいＲ２はＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２から成る群から選択される基である。
最も好ましいＲ２はＲ９ＳＯ２である。
【００２７】
該具体例において：
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＨである。
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１４ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択され、Ｒ７は、好ましくはＲ１０ＯＣ（Ｏ）である。
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；好ましくはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはイソブチルである。
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ９は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ９は
メチル；
エチル、特にＣ１−６アルキル−置換エチル、より特別には２−シクロヘキシル−エチル；
プロピル；
ブチル、特にＣ１−６ブチル、より特別には３−メチルブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル、特にＲ２がＲ９ＯＣ（Ｏ）である場合；
イソペンチル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、より特別には３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、特にＣ１−６アルコキシフェニル、より特別には３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、特にシアノフェニル、より特別には２−シアノフェニル；特にＣ１−６アルキル置換フェニル、より特別には４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、特にＣ１−６アルキルスルホニル置換フェニル、より特別には４−メタンスルホニルフェニルおよび２−メタンスルホニルフェニル；
トルイル、特にＨｅｔ−置換トルイル、より特別には３−（ピリジン−２−イル）トルイル；
ナフチレン、特にナフチル−２−エン；
安息香酸、特に２−安息香酸；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、特にベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、特に１−オキシ−ピリジニル、より特別には１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル；特にＣ１−６アルキルピリジニル、より特別には３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェニル−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−２−イル；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、さらにより特別には１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルおよび１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、より特別には１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、特にＣ１−６アルキル置換１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、より特別には５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；および
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、より特別には３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、から成る群から選択される。
【００２９】
Ｒ２がＲ９ＳＯ２である場合、Ｒ９は、最も好ましくは、ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イルから成る群から選択される。
Ｒ２がＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ９は、好ましくはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり、より好ましくはＡｒであり、最も好ましくは置換フェニル例えば、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルである。
Ｒ２がＲ９Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ９は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され、より好ましくは１−オキシ−ピリジン−２−イル、シクロヘキシルエチルおよび３−メチルブチルである。
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ２がＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ１１は、好ましくはＨである。
Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキルである場合、Ｒ２は、好ましくはフェニル、特に置換フェニル、より特別にはハロゲン置換フェニル、さらにより特別には２−フルオロベンジルである。
Ｒ２がＣ１−６アルキルである場合、Ｒ２は、好ましくは１−プロピル、１−ブチルおよび１−ペンチルから選択される。
【００３０】
Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルである場合、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルは、好ましくはＨｅｔ−メチルであり、Ｈｅｔ−メチル中のＨｅｔは、好ましくは：
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、特にＣ１−６アルキルピリジニル、より特別には６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−２−イル、より特別にはチオフェン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−４−イル、例えば１−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）および１−（イソチアゾール−３−イル）；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、より特別には１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２イル；
トリアゾリル、特に３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、より特別には３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、より特別には３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル−４−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−２−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特に置換フラニル、例えば５−エチル−フラン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、特に
Ｃ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、特に３，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、
から成る群から選択される。
また、Ｒ２は、好ましくは：
Ｈ；
トルイル；
アリール置換エチル、特に２−フェニルエチル、２−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］エチル、
から成る群から選択される。
【００３１】
Ｒ’’およびＲ’’’の両方がＨである式Ｉで示される化合物が好ましい。
Ｒ１が
【化１９】
Figure 2004503502
であり；
Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−および
【化２０】
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４がＲ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−およびＲ５ＳＯ２−から成る群から選択され；
Ｒ５がＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＲ１０ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９がＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０がＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；
Ｒ’’’がＨであり；および、
ＺがＣ（Ｏ）およびＣＨ２から成る群から選択される、
式Ｉで示される化合物がより好ましい。
Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２から成る群から選択される式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。
【００３２】
Ｒ１が
【化２１】
Figure 2004503502
であり；
Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２から成る群から選択され；
Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロプ−２−イル、ｎ−ブチル、イソブチル、ブト−２−イル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、１−ヒドロキシエチル、トルイル、ナフタレン−２−イルメチル、ベンジルオキシメチルおよびヒドロキシメチルから成る群から選択され；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；
【００３３】
Ｒ５が：
メチル、特にハロゲン化メチル、より特別にはトリフルオロメチル、特にＣ１−６アルコキシ置換メチル、より特別にはフェノキシ−メチル、４−フルオロ−フェノキシ−メチル、特にヘテロサイクル置換メチル、より特別には２−チオフェニル−メチル；
エチル、特にピペリジン−１−イル−エチル；
ブチル、特にアリール置換ブチル、より特別には４−（４−メトキシ）フェニル−ブチル；
イソペンチル；
シクロヘキシル；
ペンタノイル、特に４−ペンタノイル；
ブテニル、特にアリール置換ブテニル、より特別には４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブト−３−エニル；
アセチル；
フェニル、特に１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されたフェニル、より特別には３，４−ジクロロフェニルおよび４−フルオロフェニル、特に１つまたはそれ以上のアリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ基により置換されたフェニル、より特別には３，４−ジメトキシ−フェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル、特に１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキルスルホニル基により置換されたフェニル、より特別には４−メタンスルホニル−フェニル；
ベンジル；
ナフタレニル、特にナフチレン−２−イル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
【００３４】
フラニル、特にフラン−２−イル、特に置換フラニル、例えば５−ニトロ−フラン−２−イル、５−（４−ニトロフェニル）−フラン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、より特別にはハロゲン置換フラニル、さらにより特別には５−ブロモ−フラン−２−イル、より特別にはアリール置換フラニル、さらにより特別には５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換フラニル、さらにより特別には３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イルおよび２，４−ジメチル−フラン−３−イル；
テトラヒドロフラニル、特にテトラヒドロフラン−２−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イルおよび置換ベンゾフラニル、より特別には５−（２−ピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル、５−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル、５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−イル；特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、より特別には７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イル、特にハロゲン置換ベンゾフラニル、より特別には５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換ベンゾフラニル、最も特別には３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルおよび３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；また５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルおよび６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特にナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル、アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特に１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
【００３５】
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾ［ｂ］チオフェニル、より特別には５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イルおよびキノリン−８−イル；
キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；
１，８ナフチリジニル、特に１，８ナフチリジン−２−イル；
インドリル、特にインドール−２−イル、特にインドール−６−イル、インドール−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換インドリル、より特別にはＮ−メチル−インドール−２−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−５−イル、特にＣ１−６アルキル置換ピリジニル、より特別には２−メチル−ピリジン−５−イルおよびオキシ−ピリジニル、特に１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル；；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特にフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特に３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イル、またチオフェン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換チオフェニル、より特別には５−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イル、特にハロゲン置換チオフェニル、より特別には４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、より特別には５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
【００３６】
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、より特別には３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；
オキサゾリル、特にオキサゾール−４−イル、より特別には５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、特に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル
から成る群から選択される、式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。
【００３７】
Ｒ９は：
メチル；
エチル、特にＣ１−６アルキル−置換エチル、より特別には２−シクロヘキシル−エチル；
プロピル；
ブチル、特にＣ１−６ブチル、より特別には３−メチルブチル；
ｔｅｒｔ−ブチル、特にＲ２がＲ９ＯＣ（Ｏ）である場合；
イソペンチル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、より特別には３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、特にＣ１−６アルコキシフェニル、より特別には３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、特にシアノフェニル、より特別には２−シアノフェニル；特にＣ１−６アルキル置換フェニル、より特別には４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、特にＣ１−６アルキルスルホニル置換フェニル、より特別には４−メタンスルホニルフェニルおよび２−メタンスルホニルフェニル；
【００３８】
トルイル、特にＨｅｔ−置換トルイル、より特別には３−（ピリジン−２−イル）トルイル；
ナフチレン、特にナフチル−２−エン；
安息香酸、特に２−安息香酸；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、特にベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、特に１−オキシ−ピリジニル、より特別には１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル；特にＣ１−６アルキルピリジニル、より特別には３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェニル−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−２−イル；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、さらにより特別には１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルおよび１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
トリアゾリル、特に１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、より特別には１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、特にＣ１−６アルキル置換１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、より特別には５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；および
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換イソキサゾリル、より特別には３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、から成る群から選択される。
Ｒ’はＨであり；
Ｒ’’はＨであり；および
Ｒ’’’はＨである。
【００３９】
Ｒ１が
【化２２】
Figure 2004503502
であり；
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；
Ｒ３がイソブチルであり；
Ｒ４がＲ５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ５が３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、キノキサリン−２−イルおよびキノリン−２−イルから成る群から選択され、好ましくは３−メチル−ベンゾフラン−２−イルであり；
Ｒ９がピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イルから成る群から選択され、好ましくは１−オキシ−ピリジン−２−イルである、
式Ｉで示される化合物がより好ましい。
Ｒ’はＨであり；および
Ｒ’’’はＨである。
Ｒ５が３−メチル−ベンゾフラン−２−イルであり；および
Ｒ９が１−オキシ−ピリジン−２−イルである、
式Ｉで示される化合物が最も好ましい。
【００４０】
本発明の具体例（ＩＡ）は、式ＩＡ：
【化２３】
Figure 2004503502
［式中：
Ｒ１は：
【化２４】
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ’は結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成していてもよく；
Ｒ４はＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；
【００４１】
Ｒ５はＣ１−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＨであり；
Ｒ’はＨであり；
Ｒ’’はＨであり；
Ｒ’’’はＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＨであり；
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；および
ｎは１〜５の整数、好ましくは３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提供する。
【００４２】
具体例ＩＡにおいて、Ｒ１が
【化２５】
Figure 2004503502
である場合：
Ｒ３は、好ましくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、より好ましくはブト−２−イルおよびイソブチルから成る群から選択される。
Ｒ３は、最も好ましくはイソブチルである。
Ｒ４はＲ５Ｃ（Ｏ）−である
Ｒ５はＣ１−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから選択され、好ましくはＨｅｔ−Ｃ１−６アルキルであり；
【００４３】
より好ましくは、Ｒ５は：
ピペリジン−エチル、特にピペリジン−１−イル−エチル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特にアリール置換フラニル、例えば５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、より特別にはＣ１−６アルキル置換フラニル、さらにより特別には３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イルおよび２，４−ジメチル−フラン−３−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル、特にＣ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、より特別には５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、特にハロゲン置換ベンゾフラニル、より特別には５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、特にＣ１−６アルキル置換ベンゾフラニル、最も特別には３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルおよび３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；また５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルおよび６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；
【００４４】
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特にナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、特に１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル；
キノキサリニル、特にキノキサリン−２−イル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−５−イルおよびオキシ−ピリジニル、特に１−オキシ−ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−３−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、特にフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、特に３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イル、およびチオフェン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換チオフェニル、特に５−メチル−チオフェン−２−イルおよび５−メチル−チオフェン−３−イル；および
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、特に１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル；
から成る群から選択される。
Ｒ５は、より好ましくは、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、キノキサリン−２−イルおよびキノリン−２−イルから成る群から選択される。
【００４５】
具体例ＩＡにおいて、Ｒ１が
【化２６】
Figure 2004503502
である場合：
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ３は、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチルおよびトルイルから成る群から選択される。
Ｒ’’’’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’’’は、好ましくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ’’’’は、最も好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから成る群から選択される。
最も好ましいＲ’’’’はメチルである。
該化合物において、Ｒ’およびＲ４は上の
【化２７】
Figure 2004503502
の記載と同意義である。
【００４６】
具体例ＩＡにおいて、Ｒ１が
【化２８】
Figure 2004503502
である場合：
ｎは１〜５の整数、好ましくは３であり；および
Ｒ’およびＲ４は上の
【化２９】
Figure 2004503502
の記載と同意義である。
サイクリック環は、非置換であってもよく、もしくは１つまたはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキル、ＡｒＣ０−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
サイクリック環は、好ましくは、非置換である。
【００４７】
具体例ＩＡにおいて、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択される。
より好ましいＲ２はＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２およびＲ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ２はＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２から成る群から選択される。
最も好ましいＲ２はＲ９ＳＯ２である。
【００４８】
該具体例において：
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
Ｒ９は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される。
より好ましくは、Ｒ９は：
エチル、特にＣ１−６アルキル−置換エチル、より特別には２−シクロヘキシル−エチル；
プロピル、特にプロプ−１−イル；
イソペンチル；
ブチル、特にブト−１−イル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、より特別には３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル；特にＣ１−６アルキル置換フェニル、より特別には４−エチル−フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、特にＣ１−６アルキルスルホニル置換フェニル、より特別には４−メタンスルホニルフェニルおよび２−メタンスルホニルフェニル；
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジニル、より特別には１−オキシ−ピリジン−２−イル；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イルＣ１−６アルキル置換イミダゾリル、特に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；および
イソキサゾリル、特にイソキサゾール−４−イル、Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリル、特に３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；
から成る群から選択される。
【００４９】
Ｒ２がＲ９ＳＯ２である場合、Ｒ９は、最も好ましくは、ピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イルから成る群から選択される。
Ｒ２がＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ９は、好ましくは、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルであり、より好ましくはＡｒであり、最も好ましくは置換フェニル、例えば２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニルである。
Ｒ２がＲ９Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ９は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル，より好ましくは、１−オキシ−ピリジン−２−イル、２−シクロヘキシルエチルおよびイソペンチルから成る群から選択される。
Ｒ２がＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから選択される。好ましくは、該具体例において、Ｒ１１はＨである。
【００５０】
Ｒ２は、適当には、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから選択されていてもよく、
Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキルである場合、Ｒ２は、好ましくは、フェニル、特に置換フェニル、より特別にはハロゲン置換フェニル、さらにより特別には２−フルオロベンジルである。
Ｒ２がＣ１−６アルキルである場合、Ｒ２は、好ましくは、１−プロピル、１−ブチルおよび１−ペンチルから選択される。
【００５１】
Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルである場合、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルは、好ましくは、Ｈｅｔ−メチルであり、Ｈｅｔ−メチル中のＨｅｔは、好ましくは：
ピリジニル、特にピリジン−２−イル、Ｃ１−６アルキルピリジニル、特に６−メチル−ピリジン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−２−イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−４−イル、例えばイソチアゾール−３−イル；
１Ｈ−イミダゾリル、特に１Ｈ−イミダゾール−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換イミダゾリル、特に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２イル；
トリアゾリル、特に３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、より特別には３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、特にＣ１−６アルキル置換３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、より特別には３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル−４−イル；
キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−２−イル；
フラニル、特にフラン−２−イル、特に置換フラニル、例えば５−エチル−フラン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、Ｃ１−６アルキル置換チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、特に３，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
から成る群から選択される。
【００５２】
具体例ＩＡで示される化合物は、式Ｉで示される化合物に関する本明細書全体に記載されているものと同様の使用を有する。具体例ＩＡで示される化合物は、医薬組成物に処方でき、本明細書全体の式Ｉで示される化合物に関して記載された治療方法において使用できる。
下記群から選択される式Ｉで示される化合物は、本発明の特に好ましい具体例である。
【００５３】
実施例番号　化学名
１　｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝カルバミン酸ベンジルエステル；
２　ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
３　ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
４　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
５　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
６　ナフチレン−２−スルホニル［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
７　キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
８　３，４−ジクロロ安息香酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
９　４−｛（Ｓ）−メチル−２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］アゼパニウム；
１０　１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［（２−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウム；
【００５４】
１１　１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−カルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウム；
１２　１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウム；
１３　３−オキソ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパニウム；
１４　５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
１５　４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド；
１６　５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
１７　５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
１８　５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
１９　５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
２０　５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
【００５５】
２１　ナフタレン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
２２　１Ｈ＿インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
２３　１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
２４　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド；
２５　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
２６　５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−フェネチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
　２７　ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−フェネチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２９　ナフチレン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３０　５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【００５６】
３１　４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［（５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３２　４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［（５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
３３　４−メチル−ペンタン酸｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド；
３４　（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−ナフチレン−２−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３５　（Ｓ）−４−メチル−２−［（ナフチレン−２−イルメチル）−アミノ］−ペンテン酸［３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド；
３６　４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３７　５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−ブチル｝−アミド；
３８　５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
３９　５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
４０　４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−エチル［アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００５７】
４１　５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
４２　（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
４３　（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド；
４４　５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド；
４５　ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
４６　２，２，２−Ｔｒｉフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−Ｎ−ナフチレン−２−イルメチル−アセトアミド；
４７　４−［（Ｓ）−（メタンスルホニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４８　キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
４９　キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５０　キノリン−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
【００５８】
５１　キノリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５２　キノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５３　イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５４　イソキノリン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５５　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５６　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５７　１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５８　１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５９　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
６０　５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
【００５９】
６１　フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
６２　５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
６３　５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
６４　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
６５　テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
６６　（Ｓ）−４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
６７　（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
６８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］−アミド；
６９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７０　４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
【００６０】
７１　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７３　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７４　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７５　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７６　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７７　５−（４−オキシ−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
７９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
８０　キノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼン−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００６１】
８１　５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
８２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
８３　２−（４−｛（Ｓ）−２−｛（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸；
８４　３−（４−｛（Ｓ）−２−｛（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸；
８５　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
８６　５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
８７　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
８８　１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
８９　（Ｓ）−４−メチル−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
９０　（Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
【００６２】
９１　（Ｓ）−４−メチル−２−（３−フェニル−ウレイド）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
９２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［６，６−ジメチル−３−オキソ−１（ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド；
９３　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
９４　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
９５　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
９６　キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
９７　チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
９８　１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
９９　ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１００　フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
【００６３】
１０１　（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
１０２　１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１０３　４−フルオロ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−カルバモイル］−ブチル｝−ベンズアミド；
１０４　５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−（１−オキシ−ピリジン２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−−ブチル｝−アミド；
１０５　チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１０６　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１０７　６−メチル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−ニコチンアミド；
１０８　（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−ブチル｝アミド；
１０９　１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１１０　ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
【００６４】
１１１　３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］ブチル｝アミド；
１１２　５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１１３　４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１１４　３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１１５　（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
１１６　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１１７　５−メチル−２フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１１８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１１９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド；
１２０　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド；
【００６５】
１２１　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−オキサゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド；
１２２　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１２３　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１２４　５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１２５　５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１２６　２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１２７　キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
１２８　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
１２９　フラン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−アミド；
１３０　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
【００６６】
１３１　キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
１３２　５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１３３　（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イル）−アミド；
１３４　キノリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１３５　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１３６　フラン−２−カルボン酸（｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−アミド；
１３７　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１３８　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１３９　（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
１４０　キノリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００６７】
１４１　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１４２　フラン−２−カルボン酸（｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−アミド；
１４３　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１４４　キノキサリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１４５　（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
１４６　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１４７　フラン−２−カルボン酸（｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−アミド；
１４８　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１４９　キノキサリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５０　（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
【００６８】
１５１　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５２　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５３　７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５４　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５５　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５６　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５７　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５８　キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１５９　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６０　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００６９】
１６１　７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６２　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６３　５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６４　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６５　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６６　（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
１６７　キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１６８　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１６９　７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１７０　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【００７０】
１７１　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１７２　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１７３　１−メチル−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１７４　キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１７５　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１７６　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１７７　７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１７８　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１７９　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８０　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００７１】
１８１　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８２　キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８３　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８４　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８５　７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８６　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８７　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８８　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１８９　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
１９０　キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００７２】
１９１　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１９２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２’，４−トリ重水素）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
１９３　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１９４　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミド；
１９５　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１９６　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１９７　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メタンスルフィニル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミド；
１９８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−メチル｝−アミド；
１９９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド；
２００　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【００７３】
２０１　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミド；
２０２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミド；
２０３　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
２０４　１−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２０５　３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−ベンズアミド；
２０６　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２０７　ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３メチル−ブチル｝−アミド；
２０８　（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
２０９　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２１０　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド；
【００７４】
２１１　（Ｓ）−４−メチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２１２　（Ｓ）−４−メチル−２−（ナフチレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２１３　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２１４　Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
２１５　シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２１６　（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（メタンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
２１７　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２１８　ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２１９　ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２２０　Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
【００７５】
２２１　（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド；
２２２　Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−４−メタンスルホニル−１−ベンズアミド；
２２３　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２２４　ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２２５　（Ｓ）−４−メチル−２−［４−オキソ−４−（（４−フェノキシ−フェニル）−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２２６　Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
２２７　シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２２８　４−メタンスルホニル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−カルバモイル］−３−メチル−ブチル−ベンズアミド；
２２９　４−メタンスルホニル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−カルバモイル］−３−メチル−ブチル−ベンズアミド；
２３０　（｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
【００７６】
２３１　（Ｓ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２３２　（Ｓ）−２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチルペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２３３　５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２３４　（Ｓ）−４−メチル−２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２３５　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２３６　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２３７　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２３８　７−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２３９　５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２４０　（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
【００７７】
２４１　（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２４２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２４３　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
２４４　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２４５　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２４６　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２４７　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２４８　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２４９　５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２５０　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−｛３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００７８】
２５１　５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−｛３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２５２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［６−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２５３　５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２５４　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２５５　５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２５６　５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２５７　５，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−ペンテン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］｝−ブチル｝−アミド；
２５８　キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２５９　ナフチレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２６０　キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
【００７９】
２６１　ナフチリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２６２　ナフチレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
２６３　３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（シクロヘキシル−プロピオニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２６４　３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２６５　３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２６６　（Ｓ）−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２６７　キノリン−２−カルボン酸｛１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド；
２６８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（シクロヘキシル−プロピオニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２６９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２７０　キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
【００８０】
２７１　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２７２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２７３　５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２７４　７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２７５　３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２７６　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２７７　１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２７８　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
２７９　キノリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド。
【００８１】
また、以下の化合物は本発明の特に好ましい具体例である：
２８０　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
２８１　（Ｓ）−４−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロパノイルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
２８２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
２８３　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
２８４　ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
２８５　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２８６　ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２８７　５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２８８　ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２８９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
２９０　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（エタンスルホニル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−１−ブチル］−アミド；
【００８２】
２９１　５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２９２　５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２９３　６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２９４　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２９５　３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２９６　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２９７　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２９８　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２９９　３−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３００　キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００８３】
３０１　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３０２　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３０３　チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３０４　５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３０５　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３０６　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３０７　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３０８　３−メチル−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３０９　キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３１０　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
【００８４】
３１１　キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３１２　チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３１３　５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３１４　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３１５　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３１６　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３１７　３−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３１８　２，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３１９　キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３２０　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
【００８５】
３２１　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３２２　チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３２３　５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３２４　５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３２５　３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３２６　３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３２７　４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３２８　１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３２９　６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３３０　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１，３−ジメチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【００８６】
３３１　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３３２　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３３３　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３３４　ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３３５　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３３６　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３３７　ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３３８　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３３９　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３４０　ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
【００８７】
３４１　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３４２　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３４３　ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３４４　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３４５　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３４６　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３４７　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３４８　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３４９　ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５０　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００８８】
３５１　２，４−ジメチルフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５２　キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５３　チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５４　キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５５　４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５６　５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５７　４−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３５８　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ブチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３５９　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−プロピル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３６０　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
【００８９】
３６１　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３６２　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３６３　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３６４　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３６５　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−［１−（イソチアゾール−３−イルメチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３６６　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；
３６７　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル］−アミド；
３６８　ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−ペンチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；
３６９　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３７０　１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【００９０】
３７１　２−オキシ−ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３７２　１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３７３　４−｛（Ｓ）−２−［（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−１−メチル−３−オキソ−１−ペンチル−アゼパニウム；
３７４　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３７５　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３７６　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３７７　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３７８　ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３７９　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３８０　３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド；および
３８１　フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド。
具体例ＩＡで示される特に好ましい化合物は、上記リストの実施例２８０〜３８１である。
【００９１】
本発明の特に代表的な化合物は実施例１〜３８１に示す。
対応する５および６員環化合物と比較して、本発明の７員環化合物はケトンの炭素中心アルファで、構造的により安定である。
本発明は本発明の化合物の重水素化アナログを含む。該重水素化化合物の代表的な例は実施例１９２に示す。本発明の重水素化化合物に関する代表的な合成経路は、下記のスキーム４に示す。本発明の重水素化化合物はプロトン化異性体と比較して優れたキラル安定性を示す。
可能である場合、本発明は本発明の化合物の四級塩を含む。該四級塩の代表的な例は実施例３７３に示す。本発明の四級塩に関する代表的な合成経路は、下記のスキーム６に示す。
【００９２】
定義
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグはインビボで式Ｉに関する活性親薬剤を放出するいずれかの共有結合化合物である。キラル中心または異性体中心の他の形態は本発明の化合物に存在し、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む該異性体の全ての形態は本明細書の範囲内である。キラル中心を含有する本発明の化合物はラセミ混合物として使用でき、エナンチオマー豊富混合物またはラセミ混合物はよく知られた方法を用いて分離することができ、各々のエナンチオマーを単独で使用できる。化合物が不飽和炭素−炭素結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は本発明の範囲内のものである。化合物が互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体で存在できる場合、各々の互変異性体は、平衡または１つの形態が主に存在しようと、本発明に含まれるものと考える。
【００９３】
式Ｉまたはその全ての下位の式中のいずれか１つにおけるいずれかの置換基の意味は、特記しないかぎり、いずれかの他のものにおける置換基の意味とは独立している。
本明細書においては、ペプチドおよび化学技術分野で使用される略語および記号を本発明の化合物を記載するために利用する。一般的には、アミノ酸の略語は、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １５８， ９ （１９８４）に記載されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生物学的命名法の共同委員会（Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従う。
【００９４】
「プロテアーゼ」は、アミド結合での求核置換反応によりペプチドおよび蛋白のアミド結合の開裂に触媒作用を及ぼし、最終的に加水分解する酵素である。該プロテアーゼは、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼを含む。本発明の化合物は、酵素に基質よりもより強く結合でき、一般的には、求核剤による酵素触媒攻撃後に開裂を受けない。したがって、これらは天然の基質の認識および加水分解からプロテアーゼを競争的に妨害し、したがって、阻害剤として作用する。
本明細書で用いられる「アミノ酸」なる用語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する。
【００９５】
本明細書に用いられる「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、置換および非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその単純な脂肪族異性体を含む意味である。Ｃ１−６アルキルは、所望によりＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４ ２、Ｒ１４ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２ＮＲ１４ ２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｈｅｔ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＡｒから成る群から選択される基により置換されていてもよく、ここにＲ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基であり；Ｒ１４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される基である。
本明細書で用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」なる用語は、置換および非置換のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを包含む意味である。
本明細書で用いられる「Ｃ２−６アルケニル」なる用語は、炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合に置き代えた２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルケニルはエチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかのペンテンおよびヘキセンの異性体を含む。シスおよびトランス異性体も含まれる。
「Ｃ２−６アルキニル」は、１つの炭素−炭素単結合を炭素−炭素三重結合に置き代えた２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ２−６アルキニルはアセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシンの単純な異性体を含む。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００９６】
「Ａｒ」または「アリール」は、所望により、１つまたはそれ以上のＰｈ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ１５Ｒ１６、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＲ１７、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味し、ここに１５およびＲ１６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｐｈ−Ｃ０−６アルキル、ナフチル−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；Ｒ１７はフェニル、ナフチルまたはＣ１−６アルキルである。
本明細書で用いられる「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリック」なる用語は安定な５〜７員の単環式、安定な７〜１０員の二環式または安定な１１〜１８員の三環式ヘテロサイクリック環であり、これらは飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子から成り、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、所望により四級化されていてもよく、上記で定義したヘテロサイクリック環のいずれかがベンゼン環と縮合したいずれの二環式基をも含む。ヘテロサイクリック環はいずれのヘテロ原子または炭素原子で攻撃されていてもよく、これにより安定な構造を創り、所望により、Ｃ０−６Ａｒ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＳＲ１７、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１または２個の基により置換されていてもよく、ここにＲ１７はフェニル、ナフチルまたはＣ１−６アルキルである。該へテロサイクルの例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、１−オキソ−ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，８ナフチリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびテトラジニルを含み、これは従来の化学合成により入手でき、安定である。本明細書で用いられるヘテロ原子なる用語は、酸素、窒素および硫黄を意味する。
【００９７】
本明細書全体にわたって、Ｃ０なる用語は、そのすぐ後に続く置換基がないことを意味し；例えば、ＡｒＣ０−６アルキル基において、Ｃが０の場合、置換基はＡｒ、例えばフェニルである。逆に、ＡｒＣ０−６アルキル基が特定の芳香族基、例えば、フェニルと一致する場合、Ｃが０であることが理解される。
ある種のラジカル基は本明細書で略記される。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを意味し、Ｐｈはフェニルラジカルを意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルラジカルを意味する。
ある種の試薬は本明細書で略記される。ｍ−ＣＰＢＡはメタ−クロロペル安息香酸を意味し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【００９８】
調製法
一般式Ｉで示される化合物はスキーム１、２および３に概説するものと類似の方法で調製できる。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリルカルバメート（１）を塩基、例えば水素化ナトリウムおよび５−ブロモ−１−ペンテンでアルキル化してジエン２を得る。２を２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモリベナンビス（ｔｅｒｔ−ブトキシド）またはグラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）により開発されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドオレフィン転換触媒のいずれかで処理してアゼピン３を得る。３を当該分野で一般的な標準的な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡでエポキシド化しエポキシド４を得る。求核エポキシド開環をアジ化ナトリウムのような試薬で行い、アジドアルコール（示していない）を得、これは当該分野で一般的な条件下、例えばメタノール中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンまたは炭素担持パラジウムのような触媒の存在下水素ガスでアミノアルコール５に還元できる。５をカップリング剤、例えばＥＤＣの存在下のＣｂｚ−ロイシンような酸でアシル化し、ついでＢＯＣ保護基を酸性条件下で除去してアミン塩６を得る。Ｃｂｚロイシンでの６のカップリングはＥＤＣのようなカップリング剤で行うことができ、中間体アルコール（示していない）を得、これをＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄複合体のような酸化剤で酸化してケトン７を得る。
【００９９】
スキーム１
【化３０】
Figure 2004503502
【０１００】
Ｒ１およびＲ２がアミドである一般式Ｉの化合物はスキーム２に概説する一般的な方法で調製できる。Ｎ−Ｃｂｚアリルアミン（８）を水素化ナトリウムおよび５−ブロモ−１−ペンテンのような塩基でアルキル化してジエン９を得る。９をグラブスにより開発されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドオレフィン転位触媒で処理してアゼピン１０を得る。１０を当該分野で一般的な標準的な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡでエポキシ化することによりエポキシド１１を得る。求核エポキシド開環はアジ化ナトリウムのような試薬で行うことができ、アジドアルコール（示していない）を得、これはトリエチルアミンの存在下のプロパンジチオールのような還元剤でアミノアルコール１２に還元できる。１２をＮ−Ｂｏｃ−ロイシンおよびＥＤＣのようなカップリング剤でアシル化し、ついでＣｂｚ保護基を加水分解条件下で除去してアミン１３を得る。１３のカルボン酸でのカップリングをＥＤＣのようなカップリング剤で行い、ついで酸不安定Ｎ−Ｂｏｃ保護基をＨＣｌまたはＴＦＡのような酸で除去し、中間体１４を得る。１４のアシル化を当該分野で一般的なカップリング剤、例えばＥＤＣの存在下のカルボン酸で行い中間体アルコール（示していない）を得、これをＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄複合体のような酸化剤で酸化してケトン１５を得る。
【０１０１】
スキーム２
【化３１】
Figure 2004503502
【０１０２】
Ｒ２がアルキル、尿素またはスルホンアミド基であり、およびＲ１がアミドである一般式Ｉの化合物はスキーム３に概説する一般的な方法で調製できる。１３の還元アミノ化はアルデヒドで、ついでトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤で処理することにより行うことができる。酸性条件下でＮ−Ｂｏｃ基を連続的に脱保護しアミン塩１６を得る。１６を当該分野で一般的なカップリング剤、例えばＥＤＣ存在下の酸塩化物またはカルボン酸でカップリングし、ついで中間体アルコール（示していない）をピリジン三酸化硫黄複合体のような酸化剤で酸化してケトン１７を得る。別法として、アミン１３をイソシアネートで処理し、ついでＮ−Ｂｏｃ基を脱保護しアミン塩１８を得る。アシル化および酸化してケトン１９を得る。さらにアミン１３の誘導体化を塩化スルホニルで処理することにより行い、ついでＮ−Ｂｏｃ基を脱保護してアミン塩２０を得る。アシル化および酸化してケトン２１を得る。
【０１０３】
スキーム３
【化３２】
Figure 2004503502
【０１０４】
実施例１９２の重水素化化合物を、有利には、スキーム４に従って調製できる。当業者は実施例１９２およびスキーム４から、本発明の重水素化化合物の調製法を理解できるだろう。
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２’，４−トリ重水素）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド３１および３２の各々のジアステレオマーはスキーム４の概説のように調製できる。アリル−カルバミン酸ベンジルエステル２２を水素化ナトリウムのような塩基の存在下５−ブロモ−１−ペンテンでアルキル化してジエン２３を得る。ジエン２３をグラブスにより開発されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドで処理して２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル２４を得る。アゼピン２４のエポキシ化を当該分野で一般的な標準的な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡで行うことができ、エポキシド２５を得る。２５の求核エポキシド開環をアジ化ナトリウムのような試薬で行い、アジドアルコール（示していない）を得る。
【０１０５】
スキーム４
【化３３】
Figure 2004503502
【０１０６】
中間体アジドアルコールは当該分野で一般的な条件下、例えばメタノール中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンまたはテトラヒドロフランおよび水中のトリフェニルホスフィンでアミノアルコール２６に還元できる。２６のアシル化はＥＤＣのようなカップリング剤の存在下、Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシンのような酸で行うことができる。ベンジルオキシカルボニル保護基を１０％のＰｄ／Ｃ存在下の水素ガスで除去することによりアミン２７を得る。アミン２７をトリエチルアミンまたは飽和重炭酸ナトリウムおよびＣＨ２Ｃｌ２の存在下の２−ピリジンスルホニルクロライドで処理し、ついで酸性条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して２８を得る。２８のベンゾフラン−２−カルボン酸とのカップリングはＥＤＣのようなカップリング剤で行うことができ、中間体アルコール２９を得る。アルコール２９を酸化剤、例えばＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄ピリジン複合体で酸化し、ジアステレオマーの混合物物としてケトン３０を得ることができる。ケトン３０をＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ中のトリエチルアミンと還流して処理してジアステレオマーの混合物として重水素アナログを得、これをＨＰＬＣにより分離して重水素化合物３１および３２を得る。
【０１０７】
また、一般式Ｉで示される化合物はスキーム５に概説するように調製できる。化合物１２で示されるアミンはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで保護することができ、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体３３（スキーム２）が得られる。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去は３３を１０％Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下水素ガスで処理することにより行うことができ、アミン３４を得る。アミン３４をＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下２−ピリジンスルホニルクロライドのような塩化スルホニルで処理してスルホンアミド誘導体３５を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は塩酸のような酸で行うことができ中間体３６を得る。３６の当該分野で一般的なカップリング剤、例えばＨＢＴＵまたは重合体支持ＥＤＣの存在下、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニンのような酸とのカップリングによりアルコール中間体３７を得る。酸性条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去しアミン３８を得る。３８とカップリング剤、例えばＨＢＴＵまたは重合体支持ＥＤＣの存在下、ベンゾフラン−２−カルボン酸のような酸とのカップリングによりアルコール３９を得る。アルコール３９は当該分野で一般的な酸化剤、例えばＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄複合体またはデス−マーチンペルヨウダイドで酸化でき、ケトン４０を得る。
【０１０８】
スキーム５
【化３４】
Figure 2004503502
【０１０９】
本発明の四級化４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物は、有利には、スキーム６に従って調製できる。当業者はスキーム６から本発明のいずれの四級化４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物の製造法を理解できるだろう。１３の還元アミノ化はアルデヒドで、ついでトリアセトキシボロヒドリドナトリウムのような還元剤で処理することにより行うことができる。続いて酸性条件下でＮ−Ｂｏｃを脱保護してアミン塩１６を得る。１６を酸塩化物またはＥＤＣのような当該分で一般的なカップリング剤の存在下カルボン酸で処理し、ついで中間体アルコール（示していない）をピリジン三酸化硫黄複合体のような酸化剤で酸化してケトン１７を得る。１７のアミンの四級化はヨウドメタンのようなアルキル化剤で処理することにより行うことができ四級アミン塩４１を得る。
【０１１０】
スキーム６
【化３５】
Figure 2004503502
【０１１１】
本発明で用いる出発物質は、市販のアミノ酸であるか、当業者によく知られた、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ， Ｖｏｌ．Ｉ−ＹＩ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような標準的な参考書に見られる通常の方法により調製される。
本明細書のアミド結合形成のためのカップリング方法は、一般的には、当該分野でよく知られた方法である。ペプチド合成の方法は、一般的には、Ｂｏｄａｎｓｋｙら、ＴＨＥ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ， １８８４； Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．ＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒのＴＨＥ ＰＥＰＴＩＤＥＳ， Ｖｏｌ． １， １−２８４ （１９７９）； およびＪ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ．ＹｏｕｎｇのＳＯＬＩＤ ＰＨＡＳＥ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ２ｄ Ｅｄ．， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．， １９８４に示されており、これらは、該技術の一般的な説明であり、出典明示して本明細書に組み入れる。
本発明の化合物の調製のための合成方法は、反応官能性を遮蔽するか、または望ましくない副反応を最小とするために保護基を用いることが多い。該保護基は、一般的には、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ， Ｊｏｎｅ Ｗｉｋｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８１）に記載されている。「アミノ保護基」なる用語は、一般的には、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基および当該分野で公知のそれらの誘導体を意味する。保護および脱保護および他の基とアミノ保護基の置換の方法はよく知られている。
【０１１２】
式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適当な溶媒中、親化合物および塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸およびメタンスルホン酸のような過剰の酸から調製される。ある種の化合物は、入手できる分子内塩または双性イオンを形成する。カチオン塩は、親化合物と適当なカチオンを含む、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのような過剰のアルカリ試薬；または適当な有機アミンとの処理により調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋のようなカチオンは、医薬上許容される塩を提供するカチオンの具体例である。ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、アルカノエート（酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）、安息香酸塩およびスルホン酸塩（例えば、メシレート）は医薬上許容される塩を提供するアニオンの例である。四級アンモニウム塩は親アミン化合物と過剰のハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルとの処理により調製される。
【０１１３】
また、本発明は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉで示される化合物は、医薬の製造において使用できる。上記のように調製された式Ｉで示される化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は、緩衝化された等張性の水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、標準等張性生理食塩水、標準的な水または緩衝化ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液中の５％デキストロースである。該処方は非経口投与に特に適しているが、経口投与または計量式吸入もしくは吸入用噴霧器に入れて使用することもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。
【０１１４】
別法として、これらの化合物は、経口投与用にカプセル化、錠剤化するか、または乳濁液もしくはシロップに調製できる。医薬上許容される固体または液体担体は、組成物を増強もしくは安定化させるか、または組成物の調製を容易にするために添加することができる。固体担体は、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、テラ・アルバ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水および水を含む。また、担体はグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような徐放性物質を単独またはワックスと共に含んでいてもよい。固体担体の量は変化するが、好ましくは、単位投与量あたり約２０ｍｇ〜約１ｇだろう。医薬製剤は、錠剤形成に関して必要である場合、ミル化、混合、顆粒化および圧縮；またはハードゼラチンカプセル形成に関しては、ミル化、混合および充填を含む通常の製薬技術に従って製造される。液体担体を用いる場合、シロップ、エリキシル、乳濁液または水性もしくは非水性懸濁液の剤形だろう。該液体処方は、直接経口投与またはソフトゼラチンカプセルに充填して投与できる。
また、直腸投与に関しては、本発明の化合物は賦形剤、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせ、坐剤に成型することができる。
【０１１５】
新規中間体
上にスキーム１〜４に例示されている式Ｉで示される化合物の調製法によれば、当業者であれば本発明が式Ｉで示される化合物を調製するために必要な全ての新規中間体に及ぶことを理解できるだろう。特に、本発明は式ＩＩ：
【化３６】
Figure 2004503502
［式中：
Ｒ１は：
【化３７】
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ９（Ｒ１１）ＮＳＯ２−、
【化３８】
Figure 2004503502
およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択され；
【０１１６】
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ’は結合してピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成してもよく；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５ＳＯ２−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）−およびＲ５Ｒ１２ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１０ＳＯ２−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ１０Ｒ１３ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
【０１１７】
Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０ −６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
ｎは１〜５の整数である］
で示される化合物およびその塩、水和物ならびに溶媒和物を提供する。
【０１１８】
具体例ＩＡに関して、本発明は式ＩＩＡ：
【化３９】
Figure 2004503502
［式中：
Ｒ１は：
【化４０】
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３およびＲ’は結合してピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成していてもよく；
Ｒ４はＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５はＣ１−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、好ましくはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＨであり；
Ｒ’はＨであり；
Ｒ’’はＨであり；
Ｒ’’’はＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択され、好ましくはＨであり；
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルから成る群から選択され；および
ｎは１〜５の整数、好ましくはｎは３である］
で示される新規中間体およびその医薬上許容される塩、水和物ならびに溶媒和物を含む。
【０１１９】
以下の化合物が好ましい新規中間体である：
［（Ｓ）−１（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−イルメチル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−（１−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（１−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド；および
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド。
【０１２０】
本発明の化合物の合成法
上記スキーム１〜６に関して、本発明は式（ＩＩ）で示される適当な化合物を酸化剤で酸化してジアステレオマーの混合物として式（Ｉ）で示される化合物を提供する工程を含む式（Ｉ）で示される化合物の合成法を提供する。好ましくは、酸化剤はＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄ピリジン複合体である。
また、スキーム４に関して、本発明は式（Ｉ）で示される重水素化化合物の合成法を提供する。特に、重水素化異性体を所望する場合、酸化工程に続く、プロトン化異性体を重水素化剤で重水素化し、ジアステレオマーの混合物として式（Ｉ）で示される重水素化化合物を提供する付加的な工程を合成に加える。好ましくは、重水素化剤はトリエチルアミン中のＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ（１０：１）である。
方法は、さらに分離手段、好ましくは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により式（Ｉ）で示されるジアステレオマーを分離する工程を含む。
スキーム６に関して、また、本発明は式（Ｉ）で示される４−アミノ−アゼパン−３−オン化合物の四級塩の合成方法を提供する。
【０１２１】
本発明の有用性
式Ｉで示される化合物は、プロテアーゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤、より特別にはシステインプロテアーゼ阻害剤、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤、より一層特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤、最も特別にはカテプシンＫの阻害剤として有用である。また、本発明は該化合物の医薬組成物および処方を含む該化合物の有用な組成物および処方を提供する。
【０１２２】
本発明の化合物は、ニューモシスティス・カリニ、トリプサノーマ・クルージ、トリプサノーマ・ブルセイおよびクリチジア・ファシクレータによる感染症、ならびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症を含む、システインプロテアーゼが関与する疾患、および、特にカテプシンＫが関与する疾患、最も特別には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患、関節炎、より特別には変形性関節炎およびリウマチ様関節炎を、パジェット病、悪性の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む過剰の骨および軟骨喪失の疾患の治療に有用である。
また、転移性新生細胞も、典型的には、周囲のマトリックスを分解する蛋白質分解酵素を高レベルで発現し、ある種の腫瘍および転移性腫瘍形成は、本発明の化合物により有効に治療できる。
【０１２３】
また、本発明は病理学的レベルのプロテアーゼ、特にシステインおよびセリンプロテアーゼ、より特別にはシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、より一層特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼにより引き起こされる疾患の治療方法であって、該治療を必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトに本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は、特に、病理学的レベルのカテプシンＫにより引き起こされる疾患の治療方法であって、本発明の化合物を含むカテプシンＫの阻害剤を、該治療を必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトに投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はニューモシスティス・カリニ、トリプサノーマ・クルージ、トリプサノーマ・ブルセイおよびクリチジア・ファシクレータによる感染症、ならびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症を含む、システインプロテアーゼが関与する疾患、および、特にカテプシンＫが関与する疾患、最も特別には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患、関節炎、より特別には変形性関節炎およびリウマチ様関節炎を、パジェット病、悪性の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む過剰の骨および軟骨喪失の疾患の治療方法を提供する。
【０１２４】
さらに、本発明は骨粗鬆症の治療方法または骨量喪失の阻害方法であって、有効量の式Ｉで示される化合物を単独またはビスホスホネート（すなわち、アレンドロネート（ａｌｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ））、ホルモン交換療法、抗エストロゲンまたはカルシトニンのような他の骨吸収阻害剤と組み合わせて、患者に内部投与することを特徴とする方法を提供する。加えて、本発明の化合物および蛋白同化剤、例えば骨形成蛋白、イプロフラボンでの治療は、骨喪失を防止するか、または骨量を増加させるために使用できる。
【０１２５】
急性治療に関しては、式Ｉで示される化合物の非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは標準生理食塩水中の本発明の化合物、または適当な賦形剤を有する同様の処方の静脈内注入が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典型的には、非経口投与量は、カテプシンＫを阻害するのに有効な濃度の血漿中薬剤濃度を維持する方法で約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇだろう。化合物は１日の総投与量が約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで１日１〜４回投与する。治療上有効な本発明の化合物の正確な量、および該化合物が最もよく投与される経路は、薬剤の血中濃度と治療効果を有するために必要な濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定される。
【０１２６】
本発明の化合物は、薬剤濃度が骨吸収を阻害するために十分であるか、または本明細書に開示するように他の治療的兆候を達成するために十分であるような方法で患者に経口投与できる。典型的には、本発明の化合物を含む医薬組成物を、患者の症状に一致した方法で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの間の経口投与量で投与する。好ましくは、経口投与量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇだろう。
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。
【０１２７】
生物学的アッセイ
本発明の化合物はいくつかの生物学的アッセイの１つで試験でき、所定の薬理学的効果を有するために必要な化合物の濃度を決定できる。
【０１２８】
カテプシンＫ蛋白分解触媒活性の測定
カテプシンＫに関する全てのアッセイを、ヒト組換え酵素で行った。速度定数の決定のための標準的アッセイ条件は蛍光発生ペプチド基質、典型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭのシステインおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭのｐＨ５．５の酢酸ナトリウム中で測定した。ストック基質溶液を、アッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度で用いる、ＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度で調製した。全てのアッセイは１０％のＤＭＳＯを含んだ。非依存性の実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素活性または速度定数に影響しないことがわかった。全てのアッセイは周囲温度で行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）をＰｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ蛍光プレートリーダーで観察した。ＡＭＣ生成物の形成後、２０〜３０分にわたって、生成物の生成物プログレス曲線を得た。
【０１２９】
阻害実験
可能性のある阻害剤をプログレス曲線法を用いて評価した。アッセイを種々の濃度の試験化合物の存在下で行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝溶液に添加することにより反応を開始させた。データ分析を阻害剤の存在下でのプログレス曲線の外見に応じて、２つの方法のうちの１つにより行った。プログレス曲線が直線である化合物に関しては、見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を等式１（Ｂｒａｎｄｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８９， ２８， １４０）：
ｖ＝ＶｍＡ／［Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉ，ａｐｐ）＋Ａ］　　　　（１）
［式中、ｖは最大反応速度Ｖｍを有する反応速度、は、Ａはミカエリス定数Ｋａを有する基質濃度、、Ｉは阻害剤濃度である］
により計算した。
【０１３０】
プログレス曲線が経時阻害の下方曲率特性を示す化合物に関しては、各々のセットからのデータを等式２：
［ＡＭＣ］＝ｖｓｓｔ＋（ｖ０−ｖｓｓ）［１−ｅｘｐ（−ｋｏｂｓｔ）］／ｋｏｂｓ
（２）
［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔで形成された生成物濃度、ｖ０は初速度、ｖｓｓは最終定常状態の速度である］
により分析してｋｏｂｓを得た。ついで、ｋｏｂｓに関する値を阻害剤濃度の線形関数として分析して、見かけ上の２次反応速度定数（ｋｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋｏｂｓ／［Ｉ］）を得て、経時阻害を記載した。この速度論的処理の完全な説明は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ら、 Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． Ｒｅｌａｔ． Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９８８， ６１， ２０１に完全に記載されている。
【０１３１】
ヒト破骨細胞吸収アッセイ
破骨細胞腫由来細胞の懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵液から取り出し、すぐに３７℃で暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によりＲＰＭＩ−１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１：３に希釈したネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、氷上で３０分インキュベートした。細胞懸濁液を頻繁に混合した。
細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により冷ＲＰＭＩ−１６４０培地で２回洗浄し、ついで滅菌した１５ｍｌの遠心管に移した。単核細胞数を改良されたＮｅｕｂａｕｅｒ計数チャンバーで計数した。
ヤギ抗マウスＩｇＧでコートした十分な磁気ビーズ（５／単核細胞）を貯蔵ボトルから取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に置いた（これは毒性アジド保存剤を洗浄する）。ビーズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新鮮培地と置換した。
【０１３２】
ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベートした。懸濁液を頻繁に混合した。ビーズコート細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞が豊富なフラクション）を滅菌した５０ｍｌ遠心管にデカンテーションして入れた。新鮮培地をビーズコート細胞に添加して、トラップされている破骨細胞を除去した。この洗浄操作を１０回繰り返した。ビーズコート細胞を捨てた。
試料をチャンバーに入れるために大口径の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いて、破骨細胞を計数チャンバーで計数した。細胞を遠心分離によりをペレットにし、破骨細胞密度を１０％ウシ胎児血清および１．７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１．５ｘ１０４個／ｍｌに調整した。細胞懸濁液のうち３ｍｌアリコート（１回の処理につき）をデカンテーションにより１５ｍｌの遠心管に入れた。これらの細胞遠心分離によりペレットにした。各々の管に適当な処理液３ｍｌ（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈されている）を添加した。また、適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した８７ＭＥＭ１）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）もインキュベートした。管を３７℃で３０分インキュベートした。
【０１３３】
４８ウェルプレートの滅菌歯スライス上に細胞の０．５ｍｌのアリコートを接種し、３７℃で２時間インキュベートした。各々の処理を４重にスクリーニングした。スライスを温ＰＢＳ（６ウェルプレート中の１０ｍｌ／ウェル）を６回交換して洗浄し、ついで新鮮処理液または対照中に置き、３７℃で４８時間インキュベートした。ついで、スライスをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、２％のグルタルアルデヒド（０．２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で５分間固定し、ついでスライスを水洗し、バッファー中、３７℃で５分インキュベートした。ついで、スライスを冷水で洗浄し、冷酢酸バッファー／ファストレッドガーネット中、４℃で５分インキュベートした。過剰のバッファーを吸引し、スライスを空気乾燥し、ついで水洗した。
ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、ついで超音波処理により歯の表面から除去した。ピット体積をＮｉｋｏｎ／Ｌａｓｅｒｔｅｃ製ＩＬＭ２１Ｗ共焦点顕微鏡を用いて測定した。
【０１３４】
一般
核磁気共鳴スペクトルは、各々ＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＢｒｕｋｅｒＡＣ４００分光計を用いて２５０または４００ＭＨｚのいずれかで記録した。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからの１００万（ｄ）ダウンフィールドあたりに分けて記録する。ＮＭＲデータに関する略語は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見た目の、ｂｒ＝ブロードである。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。持続波赤外線（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｍｐａｃｔ４００Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルはトランスミッション・モードで記録し、帯位は波数の逆数（ｃｍ−１）で記録する。質量スペクトルはＶＧ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩまたはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて行った。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４０Ｃ元素分析計を用いて得た。融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、回収しなかった。全ての温度は摂氏で記録する。
【０１３５】
アナルテック・シリカゲルＧＦおよびイー・メルク・シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層板を薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび比重クロマトグラフィーの両方はイー・メルク・キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。
必要とする場合、ある種の物質はウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ニュージャージー州サウス・プレーンフィールドのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐ．およびケンタッキー州ルイビルのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈから購入した。
【０１３６】
実施例
以下の合成実施例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、全ての出発物質は市販のものから得た。さらなる労作なしに、当業者は先の記載を用いて、本発明を完全に利用できるだろう。これらの実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。発明者らが保有する請求の範囲は先に記載した。
【０１３７】
実施例１
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝カルバミン酸ベンジルエステルの調製
ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（ヘキサンで洗浄した油中６０％のＮａＨの３．０５ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリルカルバメート（６．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約１０分撹拌し、ついで５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４０℃に約２時間加熱し、ついで、反応物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し濃縮して１０グラムの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンゼン中の実施例１ａの化合物（４．５ｇ）の溶液に２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモリブデンビス（ｔ−ブトキシド）（６００ｍｇ）を加えた。反応物を１．５時間加熱還流し、つぎで反応物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０％のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）に付し３．９２ｇの生成物を得た。
【０１３９】
ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ｂの化合物（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（７．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２および飽和Ｋ２ＣＯ３間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して３．１１ｇの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＩ）２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール：水（１８０ｍＬの８：１溶液）中の実施例１ｃからのエポキシド（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（３．１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により観察して、撹拌エポキシドが完全に消費されるまで、反応物を４０℃に加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付し、３．４３ｇの標題化合物を得た。
【０１４１】
ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（２：１溶液）中の実施例１ｄのアジドアルコール（３．４ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の溶液に水素バルーンを取りつけた。ＴＬＣ分析により観察して、出発物質が完全に消費されるまで、反応物を撹拌した。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（２５％のメタノール：ジクロロメタン）２．５７ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
ｆ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１ｅのアミノアルコール（１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（１３４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ）およびＣｂｚ−ロイシン（１８５ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ分析により観察して、出発物質が完全に消費されるまで、反応物を室温に維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｋ２ＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（３％のメタノール：ジクロロメタン）２００ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ＋）、５００（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４３】
ｇ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の実施例１ｆの化合物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去して１６８ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
ｈ）｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボニル］−３−メチル−ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２の実施例１ｇのアミン塩（１６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（８１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ）およびＣｂｚ−ロイシン（１１１ｍｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により測定して完了するまで撹拌した。ついでカラムクロマトグラフィー（５％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により処理して１５９ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）６２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
ｉ）｛（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボニル］−３−メチル−ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＳＯ中の実施例１ｈのアルコール（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．１７ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄複合体（９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（５％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）１００ｍｇの標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ１．０ （ ｍ， １２Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ８Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ４Ｈ）， ３．０　（ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）． ３．６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ），　４．５　（ ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ），　５．０ （ ｍ， ５Ｈ），　７．３ （ｍ， １０Ｈ）：ＭＳ （ＥＩ） ６２３（Ｍ＋Ｈ＋）、 ６４５ （Ｍ＋Ｎａ＋）。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）６２３（Ｍ＋Ｈ＋）、６４５（Ｍ＋Ｎａ＋）およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＳ）６２３（Ｍ＋Ｈ＋）、６４５（Ｍ＋Ｎａ＋）を得た。
【０１４６】
実施例２
ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中のＮａＨ（１．８３ｇ、７６．３３ｍｍｏｌの９０％ＮａＨ）の懸濁液にベンジルアリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約１０分間撹拌し、ついで５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４０℃約４時間加熱し、反応物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（１０％の酢酸エチル：ヘキサン）１０．３グラムの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例２ａの化合物（５０ｇ）の溶液にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）クロライド（５．０ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により測定して完了するまで加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（５０％のジクロロメタン：ヘキサン）３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
実施例２ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｃの一般的な方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４９】
ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール：水（８：１溶液）中の実施例２ｃからのエポキシド（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により観察して撹拌エポキシドが完全に消費されるまで、反応物を４０℃に加熱した。溶媒の大部分減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチルおよびｐＨ４の緩衝液間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付し、１．３ｇの標題化合物ＭＳ（ＥＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ＋）加えて０．１４ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−アジド−アセトヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【０１５０】
ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の実施例２ｄのアジドアルコール（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ分析により観察して出発物質が完全に消費されるまで、反応物を撹拌し、ついで反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、０．７２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
ｆ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２ｅのアミノアルコール（７２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−ロイシン（６３０ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ分析により観察して出発物質が完全に消費されるまで、反応物を室温に維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｋ２ＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、１．０ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
ｇ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（２：１溶液）中の実施例２ｆの化合物（１．０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の溶液に水素バルーンを取りつけた。ＴＬＣ分析により観察して出発物質が完全に消費されるまで、反応物を撹拌した。反応物を濾過して触媒を除去し。濾液を減圧下で濃縮して０．８２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
ｈ）［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２ｇの化合物（０．６９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液にベンズアルデヒド（０．３２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、ついでトリアセトキシボロヒドリド（０．８５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により測定して完了するまで、反応物を撹拌し、ついでいくらかの水を反応物に滴下し、過剰のトリアセトキシボロヒドリドを破壊した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、８００ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
ｉ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル）−アミド
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例２ｈの化合物（８００ｍｇ）の溶液にジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで減圧下で濃縮して８００ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
ｊ）ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２ｉのアミン塩（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０３．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−ナフトエ酸（９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により観察して完了するまで反応物を撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付し０．１４ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
ｋ）ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
実施例１ｉの化合物の代わりに実施例２ｊの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４８６　（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）、およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＳ）４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１５７】
実施例３
ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
２−ナフトエ酸の代わりにピペロニル酸を用いること以外は実施例２ｊの一般法に従って、標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例３ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ ｍ， １Ｈ）． ３．２ （ｄ， １Ｈ）， ３．５ （ｑ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ６．０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８ （ｍ， ２Ｈ）．７．２　（ｍ， ６Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４８０ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。分取規模のＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離した。溶出液を凍結乾燥しジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）、９５９．６２Ｍ＋Ｈ＋）およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＩ）４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）、９５９．６２Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１５９】
実施例４
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
２−ナフトエ酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２ｊの一般法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例４ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した：４７６ＭＳ（ＥＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。分取規模ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離した。溶出液を凍結乾燥しジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）４７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）、９５１．６（Ｍ＋Ｈ＋）およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＩ）４７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）、９５１．６２Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１６１】
実施例５
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
２−ナフトエ酸の代わりにベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２ｊの一般法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例５ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ），　２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １０Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ４９２ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）
分取規模ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離した。溶出液を凍結乾燥し、ジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）４９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）、９８３．７２Ｍ＋Ｈ＋）およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＩ）４９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）、９８３．７２Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１６３】
実施例６
ナフチレン−２−スルホニル［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ａ）ナフチレン−２−スルホニル［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２ｉのアミン塩（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンスルホニルクロライド（１２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により測定して完了するまで、反応物を室温で撹拌した。反応物を処理し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付し５２ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
ｂ）ナフチレン−２−スルホニル［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
実施例６ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６　（ｍ， ２Ｈ），　３．７ （ ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １２Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ５２２ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１６５】
実施例７
キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
２−ナフトエ酸の代わりに２−キノリンカルボン酸を用いること以外は実施例２ｊの一般法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ｂ）キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例７ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．９　（ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １１Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４８７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。分取規模ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離した。溶出液を凍結乾燥してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）４９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）、９８３．７２Ｍ＋Ｈ＋）およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＩ）４９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）、９８３．７２Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０１６７】
実施例８
３，４−ジクロロ安息香酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）３，４−ジクロロ安息香酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
２−ナフトエ酸の代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用いること以外は実施例２ｊの一般法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
ｂ）３，４−ジクロロ安息香酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例８ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの一般法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４ （ｍ， ８Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５０４ （Ｍ＋，１００％）。
【０１６９】
実施例９
４−｛（Ｓ）−メチル−２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］アゼパニウムの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパニウム
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２ｇの化合物（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（３０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および３−（２−ピリジル）フェニル酢酸（３４１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により測定して完了するまで反応物を室温で撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（２％のメタノール：ジクロロメタン）に付し標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
ｂ）４−（（Ｓ）−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパニウム
メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した実施例９ａの化合物（１．３ｇ）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。ＴＬＣ分析により完了するまで反応物を撹拌し、ついで減圧下で濃縮して１．１ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
ｃ）４−｛（Ｓ）−メチル−２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］アゼパニウム
実施例９ｂの化合物を用いること以外は実施例７ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
ｄ）４−｛（Ｓ）−メチル−２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］アゼパニウム
実施例９ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， ３Ｈ），　５．４ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １４Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５９２ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） 。
【０１７３】
実施例１０
１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［（２−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウムの調製
ａ）１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
ベンズアルデヒドの代わりにＣｂｚ−ロイシンを用いること以外は実施例２ｈの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
実施例１０ａの化合物を用いること以外は実施例２ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
ｃ）１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［（２−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
実施例１０ｂの化合物を用いること以外は実施例７ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
ｄ）１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［（２−キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウム
実施例１０ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ ｍ， １２Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， １０Ｈ），
２．２ （ ｍ， ４Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４　（ Ｍ， ２Ｈ）． ３．７　（ｍ， １Ｈ），　４．７ （ ｍ， ２Ｈ），　５．２ （ ｍ， ３Ｈ）， ７．２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ６３０ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１７７】
実施例１１
１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−カルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウムの調製
ａ）１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
３−（２−ピリジル）フェニル酢酸の代わりに安息香酸を用いること以外は実施例９ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−１−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
実施例１１ａの化合物を用いること以外は実施例２ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
ｃ）１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−カルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
実施例２ｊの化合物の代わりに実施例１１ｂの化合物を、および２−ナフトエ酸の代わりにピペロニル酸を用いること以外は実施例２ｊの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
ｄ）１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−カルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウム
実施例１１ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９　（ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ６．０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， ８Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４９４ （Ｍ＋Ｈ＋， ７０％）．
【０１８１】
実施例１２
１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウムの調製
ａ）１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
ピペロニル酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いること以外は実施例１１ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
ｂ）１−ベンゾイル−４−（（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパニウム
実施例１２ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４ （ｍ， ９Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４６８　（Ｍ＋Ｈ＋， １０％）。
【０１８３】
実施例１３
３−オキソ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパニウムの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパニウム
３−（２−ピリジル）フェニル酢酸の代わりにイソ−カプロン酸を用いること以外は実施例９ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパニウム
実施例１３ａの化合物を用いること以外は実施例２ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
ｃ）３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパニウム
ジクロロメタン中の実施例１３ｂの化合物（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸を加えた。ＴＬＣ分析により測定し完了するまで反応物を室温で撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、１６０ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）６１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
ｄ）３−オキソ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパニウム
実施例１３ｄの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， １２Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４−２．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ ５Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５−４．６ （ｍ， ２Ｈ），　５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， ４Ｈ）：　 ＭＳ（ＥＩ）： ６１３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。分取規模ＨＰＬＣにより ジアステレオマーを分離した。溶出液を凍結乾燥してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０１８７】
実施例１４
３−オキソ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−ベンゼンスルホニル−アゼパニウムの調製
【０１８８】
ａ）１−ベンゼンスルホニル−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
ジクロロメタン中の実施例２ｇのアミン（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、ついでベンゼンスルホニルクロライド（０．２８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析で測定して完了するまで反応物を室温で撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して４５０ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−メチル−ペンタノイルアミノ）１−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−アゼパニウム
実施例１４ａの化合物を用いること以外は実施例２ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
ｃ）３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−ベンゼンスルホニル−アゼパニウム
実施例１４ｂの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
ｄ）３−オキソ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−１−ベンゼンスルホニル−アゼパニウム
実施例１４ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４　（ｍ， １Ｈ），　２．７　（ｍ，　４Ｈ）， ２．８　（ｍ， ２Ｈ）， ３．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０　（ｍ， １Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４　（ｍ， １Ｈ），　４．５　（ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１　（ ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７ （ｍ， ２Ｈ）：　 ＭＳ（ＥＩ）： ６５５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１９２】
分析ＨＰＬＣ（４０：６０〜４５：５５のＣＨ３ＣＮ：２０ｍｍのＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）６０分、１ｍＬ／分の勾配；ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム４．６×２５０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）によるジアステレオマー混合物の分析は、２つのピーク（Ｒｔ＝４４．６分および４５．９分）を示した。ジアステレオマーを分取規模ＨＰＬＣ（４０：６０〜５０：５０のＣＨ３ＣＮ：ｍｍ ＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）、１２ｍＬ／分、６０分の勾配；ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム２５０×２０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）により分離した。溶出液を凍結乾燥してジアステレオマー１（分析Ｒｔ＝４４．６分）およびジアステレオマー２（分析Ｒｔ＝４５．９分）を得た。
【０１９３】
実施例１５
４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸フェニルアミドの調製
ａ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−１−フェニルカルバモイル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例２ｇのアミン（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルイソシアネート（０．２４ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により測定して完了するまで反応物を室温で撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して５７８ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド
実施例１５ａの化合物を用いること以外は実施例２ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
ｃ）３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド
実施例１５ｂの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
ｄ）４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸フェニルアミド
実施例１５ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ，　４Ｈ）， ３．０　（ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８　（ｍ， １Ｈ）， ３．９　（ｍ， ４Ｈ）， ４．２　（ｍ， １Ｈ）， ４．３　（ｍ， ２Ｈ）， ４．９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， ９Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ６３４ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１９７】
分析ＨＰＬＣ（４０：６０のＣＨ３ＣＮ：２０ｍＭのＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）定組成、１ｍＬ／分；ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム４．６×２５０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）によるジアステレオマーの混合物の分析は２つのピーク（Ｒｔ＝２７．３分および３０．１分）を示した。ジアステレオマーを分取規模ＨＰＬＣ（４０：６０〜５０：５０のＣＨ３ＣＮ：２０ｍＭのＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）勾配、１２ｍＬ／分、６０分；ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム２５０×２０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）により分離した。ＮａＨＣＯ３：酢酸エチル抽出による溶出液を凍結乾燥し、脱塩してジアステレオマー１（分析Ｒｔ＝２７．３分）およびジアステレオマー２（分析Ｒｔ＝３０．１分）を得た。
【０１９８】
実施例１６
５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
ａ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例９ｂの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）７１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
ｂ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例１６ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ，　４Ｈ）， ２．８　（ｍ， ２Ｈ）， ２．９　（ｍ， １Ｈ）， ３．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ４Ｈ）， ３．９　（ｍ， ３Ｈ）， ４．３　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １３Ｈ）， ８．５ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ７１０ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） ＭＳ（ＥＩ）。
【０２００】
分析ＨＰＬＣ（４０：６０のＣＨ３ＣＮ：２０ｍＭのＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）定組成、１ｍＬ／分ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム４．６×２５０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）によるジアステレオマーの混合物の分析は２つのピーク（Ｒｔ＝３３．９分および３７．９分）を示した。ジアステレオマーを分取規模ＨＰＬＣ（４０：６０〜４５：５５のＣＨ３ＣＮ：２０ｍＭのＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）勾配、１２ｍＬ／分、６０分、ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム２５０×２０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）により分離した。ＮａＨＣＯ３：酢酸エチルによる溶出液を凍結乾燥し、脱塩しジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＩ）７１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）（分析Ｒｔ＝３３．９分）およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＩ）７１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）（分析Ｒｔ＝３７．９分）を得た。
【０２０１】
実施例１７
５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾイル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例１１ｂの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
ｂ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例１７ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ，　４Ｈ）， ２．９　（ｍ， ２Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ５Ｈ）， ４．０　（ｍ， １Ｈ）， ４．１　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １１Ｈ）：　 ＭＳ（ＥＩ）： ６１９ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２０３】
分析ＨＰＬＣ（４０：６０〜５５：４５のＣＨ３ＣＮ：２０ｍＭのＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）３０分、勾配、１ｍＬ／分．；ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム６×２５０ｍｍ；２１５ｎＭでＵＶ検出）によるジアステレオマーの混合物の分析は２つのピーク（Ｒｔ＝１３．５分および１７．６分）を示した。ジアステレオマーを分取規模ＨＰＬＣ（４０：６０〜４５：５５のＣＨ３ＣＮ：ｍＭ ＫＨＰＯ４（ｐＨ７緩衝液）６０分、勾配、１５ｍＬ／分、６０分；ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム２５０×２０ｍｍ；２１５ｎＭのＵＶ検出）により分離した。ＮａＨＣＯ３：酢酸エチル抽出による溶出液を凍結乾燥し、脱塩してジアステレオマー１（分析Ｒｔ＝１３．５分）およびジアステレオマー２（分析Ｒｔ＝１７．６分）を得た。
【０２０４】
実施例１８
５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（２−ピロリジン−１−イル−エチルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１４ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
ｂ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例１８ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．５　（ｍ，　１Ｈ）， ２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０　（ｍ， ２Ｈ）， ３．４　（ｍ， １Ｈ）， ４．０　（ｍ， １Ｈ）， ４．１　（ｍ， ２Ｈ）， ４．５　（ｍ， １Ｈ）， ４．６　（ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １１Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ６３９ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） 。
【０２０６】
実施例１９
５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（２−ピペリジン−１−イル−エチルオキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１４ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
ｂ）５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例１８ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， １１Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５　（ｍ，　５Ｈ）， ２．７　（ｍ， ２Ｈ）， ３．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０　（ｍ， １Ｈ）， ４．１　（ｍ， ２Ｈ）， ４．５　（ｍ， １Ｈ）， ４．６　（ｍ， １Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １１Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ６５３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） ．
【０２０８】
実施例２０
５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
ａ）５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸メトキシメチルアミド
ジクロロメタン中の３−（２−ピリジル）フェニル酢酸（１ｇ）の溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２ｇ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．９６ｇ）およびＥＤＣ（１．１ｇ）を加えた。反応が完全に完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して１．１ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
ｂ）５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド
ＴＨＦ中の実施例２０の５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸メトキシメチルアミド（０．２ｇ）の溶液にＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．０ｍＬ）を加えた。反応物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。処理して１６０ｍｇの標題化合物を得た。
【０２１０】
ｃ）（（Ｓ）−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ベンズアルデヒドの代わりに５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例２ｇの一般法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−エチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド
実施例２０ｃの化合物を用いること以外は実施例２ｉの方法に従って標題化合物を調製した。
【０２１２】
ｅ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３ヒドロキシ−−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例２０ｄの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した。
【０２１３】
ｆ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例２０ｅの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ，　４Ｈ）， ２．８　（ｍ， ６Ｈ）， ３．１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３　（ｍ， １Ｈ）， ３．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ４Ｈ）， ４．２　（ｍ， ３Ｈ）， ４．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．４　（ｍ， １３Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６９６ （Ｍ＋Ｈ＋， ８０％）．
【０２１４】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６９６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２１５】
実施例２１
ナフタレン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
ａ）ナフタレン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いること以外は実施例２０ｆの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
ｂ）ナフタレン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例２１ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９　（ｍ， ４Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４　（ｄ， １Ｈ）． ３．５　（ｍ， １Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ６．８−７．２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３　（ｍ， １Ｈ），　７．５　（ｍ， ２Ｈ）， ７．９　（ ｍ， ６Ｈ）， ８．２ （Ｍ， １Ｈ），　８．７　（ｍ， １Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）：５７７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２１７】
実施例２２
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
ａ）（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２０ｆの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
ｂ）（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例２２ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９　（ｍ， ４Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４　（ｄ， １Ｈ）． ３．５　（ｍ， １Ｈ），　４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ６．８−７．２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０−７．９　（ｍ， １２Ｈ），　８．７　（ｍ， １Ｈ）， ９．５ （ｍ， １Ｈ）：　 ＭＳ（ＥＩ）： ５６６ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２１９】
実施例２３
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例１４ｂの化合物を用い、ナフトエ酸の代わりに１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２ｊの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
ｂ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例２３ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄｄ， １Ｈ）． ３．９　（ｍ， １Ｈ），　４．５ （ｄｄ， ２Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２ ７．６ （ｍ， １０Ｈ）．　９．５　（ｂ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２５ （Ｍ＋Ｈ＋， １０％）。
【０２２１】
実施例２４
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
１Ｈ−インドール２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２３ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゼンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］アミド
実施例２４ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６　（ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）． ４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ ｍ， ２Ｈ）， ５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．２ （ｍ， １０Ｈ）。
【０２２３】
実施例２５
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イル カルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２０ｅの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例２５ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）． ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５　（ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ），　５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．７ （ｍ， １４Ｈ），　８．７　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５６７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２２５】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２２６】
実施例２６
５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−フェネチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
実施例２０ｃの５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いること以外は実施例２０ｃ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６ （ｍ，４Ｈ）， ２．７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５ （ｑ， １Ｈ）， ３．７ （ ｍ， ４Ｈ）． ４．２　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ｍ，１Ｈ），　５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．２　（ｍ， １１Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ６１９ （Ｍ＋Ｈ＋， ８０％）。
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６１９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６１９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２２７】
実施例２７
ナフチレン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−フェネチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
実施例２ｈのベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いること以外は実施例２ｈ〜ｋの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ），　３．５ （ｑ， １Ｈ），　 ４．７ （ ｍ， １Ｈ），　５．１ （ ｍ， １Ｈ）， ６．９ −７．２ （ｍ， ７Ｈ），　７．５　（ｍ， ２Ｈ）， ７．９　（ ｍ， ４Ｈ） ８．４　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５００　（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２２８】
実施例２８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例１４ａのベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１４ａ〜ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例２８ａの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（０．１５ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．１１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ）、ＥＤＣ（６９ｍｇ）およびベンゾフラン−２−カルボン酸（５８ｍｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２８ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４ （ｍ， ４Ｈ），　７．６　（ｍ， １Ｈ）， ８．０　（ ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２７ （Ｍ＋Ｈ＋， ４０％）．
【０２３１】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；１ＨＮＭＲ：δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）； ４．０ （ｄ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４ （ｍ， ４Ｈ），　７．６　（ｍ， １Ｈ）， ８．０　（ｍ， ２Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２７ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）および後に溶出されたジアステレオマー； １ＨＮＭＲ： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）； ４．０ （ｄ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４ （ｍ， ４Ｈ），　７．６　（ｍ， １Ｈ）， ８．０　（ｍ， ２Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５２７ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）を得た。
【０２３２】
実施例２９
ナフチレン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１− （ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）ナフチレン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
ｂ）ナフチレン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２９ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５　（ｍ， ３Ｈ），　７．９　（ｍ， ６Ｈ）， ８．３　（ ｍ， １Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５３７ （Ｍ＋Ｈ＋， ５０％）。
【０２３４】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２３５】
実施例３０
５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２８ａの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
ｂ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２９ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１　ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ ｍ， ４Ｈ）． ３．７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１　（ｍ， １Ｈ），　４．５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４　（ｍ， ２Ｈ）， ８．０　（ｍ， ２Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ６５６ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２３７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されるジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されるジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６５６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２３８】
実施例３１
４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［（５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（３０ｍＬの２：１混合物）中の実施例１ｆの化合物（０．８９ｇ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加え、水素のバルーンを取りつけた。反応物をＴＬＣ分析により観察して完了するまで撹拌し、ついで濾過し、濃縮して標題化合物（０．５７ｇ）を得た。
【０２３９】
ｂ）４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［（５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３１ａの化合物を用いること以外は実施例１３ｃの方法に従って標題化合物を調製した。
【０２４０】
ｃ）４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［（５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３１ｂの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５　（ｍ， ９Ｈ）， １．７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５ （ｍ ， １Ｈ）． ３．８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ５Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６１５ （Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０２４１】
実施例３２
４−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛［（５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３１ｃの化合物の溶液にエーテル（５ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌを加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで濃縮して標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２ （ｄｄ， ３Ｈ）． ３．７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０　（ｍ， ３Ｈ），　４．５ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ６Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５１５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２４２】
実施例３３
４−メチル−ペンタン酸｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミドの調製
ａ）３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ペンタノイルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｃｂｚ−ロイシンの代わりに４−メチルペンタン酸を用いること以外は実施例１ｆの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
ｂ）４−メチルペンタン酸（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル）−アミド　メタノール（５ｍＬ）中の実施例３３ａの化合物（２００ｍｇ）の溶液にジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応が完了するまで撹拌し、ついで濃縮して標題化合物（１３２ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）２２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
ｃ）４−メチル−ペンタン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル−アセチル］−アゼパン−４−イル｝アミド
実施例３３ｂの化合物を用いること以外は実施例９ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
ｄ）４−メチル−ペンタン酸｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド
実施例３３ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ） δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ，　１Ｈ）， ２．９　（ｍ， １Ｈ）， ３．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ２Ｈ），　４．１　（ｍ， ３Ｈ），　４．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， ７Ｈ）， ８．７　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４２２ （Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０２４６】
実施例３４
（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−ナフチレン−２−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−［ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステル
ジクロロメタン中のロイシンメチルエステル塩酸塩（０．５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．９ｍＬ）、２−ナフトアルデヒド（０．４３ｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８７ｇ）を加えた。混合物を完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル：ジクロロメタン）に付して０．４ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
ｂ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチルペンタン酸メチルエステル
ジクロロメタン中の実施例３４ａの化合物（０．３５ｇ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（０．２９ｇ）を加えた。室温で２時間後、トリエチルアミンを加え、反応物を加熱還流した。完了次第、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％のヘキサン：ジクロロメタン）により精製して０．１７ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
ｃ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチルペンタン酸
ＴＨＦ：メタノール（１５ｍＬの２：１溶液）中の実施例３４ｂの化合物（０．１７ｇ）の溶液にＬｉＯＨ（０．０１９ｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで濃縮して標題化合物を得た。
【０２４９】
ｄ）４−［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例２ｅの化合物（０．１１ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．０８ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ）および実施例３４ｃの酸を加えた。完了次第、反応を処理し、クロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．１８ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）６１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
ｅ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−ナフチレン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（２０：１０ｍＬ）中の実施例３４ｄの化合物（０．１７ｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加えた。水素のバルーンを取りつけ、反応物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物（０．１０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
ｆ）（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−ナフチレン−２−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３４ｅの化合物を用いること以外は実施例９ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
ｇ）（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−ナフチレン−２−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３４ｆの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２　（ｍ， １６Ｈ），　２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｍ， １Ｈ）． ３．７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， １６Ｈ），　８．６ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ６７７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２５３】
実施例３５
（Ｓ）−４−メチル−２−［（ナフチレン−２−イルメチル）−アミノ］−ペンテン酸［３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミドの調製
ＴＨＦ中の実施例３４ｇの化合物（２０ｍｇ）の溶液にエーテル中の１ＭのＨＣｌを加えた。反応物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌し、ついで濃縮して標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｍ， ５Ｈ），　４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４　（ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １６Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５７７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） 。
【０２５４】
実施例３６
４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ａ）４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の実施例２８ａの化合物（０．１５ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．０７ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）および４−［２−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．１０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）７５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
ｂ）４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， １４Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５ （ｍ， ４Ｈ）． ３．７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１　（ｍ， １Ｈ），　４．５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．６ （ｍ， ６Ｈ）， ８．０　（ｍ， ２Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ７５５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２５６】
実施例３７
５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］−アミドの調製
実施例３６ｂの化合物（０．０２ｇ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌに溶解した。反応物を完了するまで撹拌し、ついで濃縮して標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５− １．７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３ （Ｍ， ２Ｈ）， ３．５ （ｍ ， １Ｈ）． ３．８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１ （ｍ， ３Ｈ），　４．７ （ｍ， ４Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ），　７．０−７．３　（ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， ６Ｈ），　８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ６５５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２５７】
実施例３８
５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例２８ａの化合物（０．１５ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．０７ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）および５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフランカルボン酸（０．０１ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）に付して標題化合物（０．１５ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）６５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
ｂ）５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例３８ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
実施例３９
５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
ａ）５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
ジクロロメタン中の実施例２０ｄの化合物（０．１５ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．０６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）および５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフランカルボン酸（０．０９ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣにより観察して完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）に付して標題化合物（０．１０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）６９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
ｂ）５−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例３９ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， １８Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， ３Ｈ），　３．２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｍ， １Ｈ）． ３．９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， １３Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ６９３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２６１】
実施例４０
４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−エチル［アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン −１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ａ）４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−エチル［アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の実施例２０ｄの化合物（０．１５ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．０６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）および４−［２−（２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．０９ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）７９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
ｂ）４−［２−（２−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−エチル［アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４０ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）７９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
実施例４１
５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）エチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミドの調製
実施例４０ｂの化合物を用いること以外は実施例３７の方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ），　３．４−３．６　（ｍ， １９Ｈ），　４．５　（ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ），　７．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６９５ （Ｍ＋Ｈ＋， ７０％）。
【０２６４】
実施例４２
（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）４−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例２ｅの化合物（０．３５ｇ）の溶液にＮ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン（０．３６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｇ）およびＥＤＣ（０．２８ｇ）を加えた。反応物を完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して０．６ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
ｂ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール：酢酸エチル（１０：２０ｍＬ）中の実施例４２ａの化合物（０．６ｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加え、水素のバルーンを取りつけた。反応物を一晩撹拌し、ついで濾過し、濃縮して０．５０ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
ｃ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の実施例４２ｂの化合物（０．２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）および２−ピリジンスルホニルクロライド（０．１５ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．２３ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）４９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
ｄ）（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（２−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（３．０ｍＬ）中の実施例４２ｃの化合物（０．２３ｇ）溶液にジオキサン（３．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応が完了するまで撹拌した。濃縮して標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
ｅ）（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ジクロロメタン中の実施例４２ｄの化合物（０．０５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）、２−ナフトアルデヒド（０．０５ｇ）およびトリアセトキシボロヒドリド（０．１１ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール酢酸エチル）に付して標題化合物（０．０３ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
ｆ）（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例４２ｅの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６　（ｍ， １Ｈ）， ３．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２　（ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １０Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２７０】
実施例４３
（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）− アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミドの調製
ａ）（（Ｓ）−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４２ｂの化合物（０．２５ｇ）の溶液に３−（２−ピリジル）フェニル酢酸（０．１６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ）およびＥＤＣ（０．１５ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した、処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．２４ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド
実施例４３ａの化合物を用いること以外は実施例４２ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
ｃ）（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）ペンタン酸｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イル｝−アミド
実施例４３ｂの化合物を用いること以外は実施例４２ｅ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０　（ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， ４Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２　（ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １５Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５９１ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２７３】
実施例４４
５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチ ル）アミドの調製
ａ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
ジクロロメタン中の実施例４３ｂの化合物（０．１ｇ）の溶液に５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．０６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０２６ｇ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ）およびＥＤＣ（０．０４ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、クロマトグラフィー（２０％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．０７ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）７２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
ｂ）５−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）アミド
実施例４４ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７　（ｍ，　４Ｈ）， ２．８　（ｍ， ２Ｈ）， ２．９　（ｍ， １Ｈ）， ３．５　（ｍ， １Ｈ）， ３．７　（ｍ， ４Ｈ）， ３．９　（ｍ， ３Ｈ）， ４．３　（ｍ， ２Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １２Ｈ）， ８．５ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ７２４ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２７５】
実施例４５
ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
ジクロロメタンの実施例４２ｄの化合物（０．１ｇ）の溶液にベンゾフラン−２−カルボン酸（０．０４ｇ）、ＴＥＡ（過剰）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ）およびＥＤＣ（０．０４ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．０４ｇ）を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
実施例４５ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ， １Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２　（ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， ８Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４１ （Ｍ＋Ｈ＋， １０％）。
【０２７７】
実施例４６
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−Ｎ−ナフチレン−２−イルメチル−アセトアミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−［ナフチレン−２−イルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ペンタン酸メチルエステル
ジクロロメタン中の実施例３４ａの化合物（０．５ｇ）の溶液に炭酸カリウム（触媒量）およびトリフルオロ酢酸（０．４４ｇ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで濃縮し、クロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して標題化合物を得た。
【０２７８】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−［ナフチレン−２−イルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ペンタン酸リチウム塩
ＴＨＦ：水（３ｍＬの２：１溶液）中の実施例４６ａの化合物（０．４９ｇ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０６ｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで濃縮して標題化合物（０．４６ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
ｃ）３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−４−メチル−２−［ナフチレン−２−イルメチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ペンタノイルアミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例２ｅの化合物（０．２９ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．２４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ）および実施例４６ｂ（０．４６ｇ）の化合物を加えた。反応物を完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．２５ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）６１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
ｄ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−アセトアミド
実施例４６ｃの化合物を用いること以外は実施例４２ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
ｅ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−Ｎ−ナフチレン−２−イルメチル−アセトアミド
実施例４６ｄの化合物を用いること以外は実施例４３ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
ｆ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセチル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−Ｎ−ナフチレン−２−イルメチル−アセトアミド
実施例４６ｅの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２　（ｍ， １Ｈ），　３．７ （ｍ， ３Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２　（ｍ， １Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １４Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）：　ＭＳ（ＥＩ）： ６７３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２８３】
実施例４７
４−［（Ｓ）−（メタンスルホニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ａ）（Ｓ）−２−（メタンスルホニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
ジクロロメタン中の実施例３４ａの化合物（０．５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ）を加えた。反応が完了するまで室温で撹拌した。処理し、クロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付して標題化合物（０．２４ｇ）を得た。
【０２８４】
ｂ）（Ｓ）−２−（メタンスルホニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸リチウム塩
実施例４７ａの化合物を用いること以外は実施例４６ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
ｃ）４−［（Ｓ）−（メタンスルホニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４７ｂの化合物を用いること以外は実施例４６ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
ｄ）４−［（Ｓ）−（メタンスルホニル−ナフチレン−２−イルメチル−アミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４７ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０　（ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｍ， １Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２　（ｍ， ３Ｈ）， ７．２−８．０　（ｍ， １３Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５９６ （Ｍ＋３Ｈ＋，１００％）。
【０２８７】
実施例４８
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
ｂ）キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例４８ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．１　（ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ），　７．０−７．２　（ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３　（ｍ， ２Ｈ），　８．７　（ｍ， ２Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５３８　（Ｍ＋Ｈ＋，１００％） 。
【０２８９】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初の溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２９０】
実施例４９
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−８−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
ｂ）キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例４９ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６　（ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２　（ｍ， １Ｈ），　８．６　（ｍ， １Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２９２】
実施例５０
キノリン−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノリン−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−６−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
ｂ）キノリン−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５０ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０　（ｍ， ２Ｈ）， ７．５　（ｍ， ２Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０　（ｍ， ３Ｈ），　８．２　（ｍ， １Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０２９４】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２９５】
実施例５１
キノリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−４−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
ｂ）キノリン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５１ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５−７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７　（ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０　（ｍ， １Ｈ），　８．２　（ｍ， １Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９ （ｍ， １Ｈ）；　　 ＭＳ（ＥＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０２９７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０２９８】
実施例５２
キノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−３−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
ｂ）キノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５２ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６　（ｍ， １Ｈ）， ７．７−７．９　（ｍ， ４Ｈ）， ８．１　（ｍ， １Ｈ），　８．５　（ｍ， １Ｈ），　８．６ （ｍ， １Ｈ）， ９．３　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） 。
【０３００】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）、および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０３０１】
実施例５３
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにイソキノリン−３−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
ｂ）イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１ｉの方法に従って ｅｘｃｅｐｔ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｎｇ ｔｈｅ の化合物 実施例５３ａ 標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）． ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７　（ｍ， ２Ｈ）， ７．９　（ｍ， ４Ｈ）， ８．７ （ｍ， ３Ｈ）， ９．２　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０３０３】
実施例５４
イソキノリン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）イソキノリン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにイソキノリン−１−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
ｂ）イソキノリン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５４ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．７−８．０　（ｍ， ６Ｈ），　８．７ （ｍ， ３Ｈ）， ９．５ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０３０５】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３７（Ｍ＋、１００％）、および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５３７（Ｍ＋、１００％）を得た。
【０３０６】
実施例５５
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
ｂ）キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５５ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．．０−７．２　（ｍ， ２Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２　（ｍ， ２Ｈ），　８．３　（ｍ， １Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）， ９．５ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３９ （Ｍ＋Ｈ＋， ３０％）。
【０３０８】
実施例５６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５６ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８−７．２ （ｍ， １Ｈ），　７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０　（ｍ， ６Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４３ （Ｍ＋Ｈ＋， ６０％）。
【０３１０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー； １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ，１Ｈ）， ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５４３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー； １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ，１Ｈ）， ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） を得た。
【０３１１】
実施例５７
１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
ｂ）１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５７ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６　（ｍ， ２Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３　（ｍ， １Ｈ），　８．４　（ｍ， ２Ｈ），　８．５　（ｍ， ２Ｈ）， ９．２　（ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５３９ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０３１３】
実施例５８
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１４】
ｂ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５８ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３　（ｍ， ３Ｈ）， ７．４　（ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６　（ｍ， １Ｈ），　８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）， ９．４ （ｂ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２６ （Ｍ＋Ｈ＋， ８０％）。
【０３１５】
実施例５９
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３ −オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
ｂ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例５９ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， ４Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６　（ｍ， ３Ｈ），　８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５５７ （Ｍ＋Ｈ＋， ７０％）。
【０３１７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；　１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， ４Ｈ）． ４．０ （ｄ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６　（ｍ， ３Ｈ），　８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｄ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５５７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ（ＥＩ）： ５５７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【０３１８】
実施例６０
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フロン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
ｂ）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例６０ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５　（ｍ， １Ｈ）， ６．７　（ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ），　８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５５５ （Ｍ＋Ｈ＋， ６０％）。
【０３２０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）、および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０３２１】
実施例６１
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−フロン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
ｂ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例６１ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２　（ｍ， ３Ｈ）， ７．５　（ｍ， ２Ｈ）， ８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４７７ （Ｍ＋Ｈ＋， ５０％）。
【０３２３】
実施例６２
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−ニトロ−２−フロン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
ｂ）５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例６２ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ），　７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．９　（ｍ， ２Ｈ）， ８．７　（ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５２２　（Ｍ＋Ｈ＋、 ８０％）。
【０３２５】
実施例６３
５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（４−ニトロフェニル）−２−フロン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
ｂ）５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例６３ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５　（ｍ， ２Ｈ）， ７．９−８．０　（ｍ， ４Ｈ）， ８．５ （ｍ， １Ｈ），　８．６　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５９８ （Ｍ＋Ｈ＋， ８０％）。
【０３２７】
実施例６４
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
ｂ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例６４ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５　（ｍ， ３Ｈ）， ８．０　（ｍ， ４Ｈ） ８．７　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６２１ （Ｍ＋Ｈ＋， ８０％）。
【０３２９】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６２１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）、および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６２１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０３３０】
実施例６５
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
ｂ）テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例６５ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７　（ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７　（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ４８１ （Ｍ＋Ｈ＋， ８０％）。
【０３３２】
実施例６６
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにフェノキシ酢酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例６６ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５ （ｍ， ３Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ），　５．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ３Ｈ），　７．３　（ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５１７ （Ｍ＋Ｈ＋， ６０％）．
【０３３４】
実施例６７
（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに４−フルオロフェノキシ酢酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
ｂ）（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例６７ａの化合物を用いることにより実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７　（ｍ， １Ｈ）， ３．６ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５ （， ３Ｈ），　４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５３５ （Ｍ＋Ｈ＋， ５０％）。
【０３３６】
実施例６８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の実施例２ｇの化合物（０．２５ｇ）の溶液にピコリン酸（０．０９ｇ）、ＥＤＣ（０．１４ｇ）およびＨＯＢｔ（０．１０ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．３５ｇ）を得た。
【０３３７】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（６ｍＬ）中の実施例６８ａの化合物（０．３４ｇ）の溶液にジオキサン（６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応が完了するまで撹拌し、ついで濃縮して標題化合物（０．３４ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０３３８】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］−アミド
実施例６８ｂの化合物を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−ブチル］−アミド
実施例６８ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ４Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ），　７．０−７．５　（ｍ， ８Ｈ）， ８．２ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４９１　（Ｍ＋，１００％）。
【０３４０】
実施例６９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調節
実施例６８ｃのピコリン酸の代わりにピコリン酸Ｎ−オキシドを用いること以外は実施例６８ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ），　７．２−７．５　（ｍ， ７Ｈ）， ８．１ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５０７ （Ｍ＋， ２０％）。
【０３４１】
実施例７０
４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの代わりに４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いること以外は標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。最初に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４７６．２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０−６．９５（ｍ， ７Ｈ）， ５．２５−４．６０（ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．５８（ｔ， １Ｈ）， ２．７０−２．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−１．３０（ｍ， １ ６Ｈ）；および後に溶出されたジアステレオマー：１．００−０．８５（ｄ，　６Ｈ）；およびジアステレオマー：ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋） ４７６．２を得た。
【０３４２】
実施例７１
５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（５ｍｌ）中の実施例２ｇのアミンの溶液にピリジン（９２μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ついで１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド（０．１１２ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．１７２ｇ、６８％）として得た： １ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５ （ｓ， ９Ｈ）， １ （ｄ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）： ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
少量のＭｅＯＨ中の実施例７１ａの化合物（０．１７２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（２回）、標題化合物灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ｃ）５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例７１ｂの化合物（０．１３７ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（０．８６ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４６ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物を白色固体（０．０８８ｇ、４２％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：５９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
ｄ）５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
塩化オキサリル（５２μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）クロライドを−７８℃に冷却した。これに塩化メチレン中のジメチルスルホキシド（１０６μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、塩化メチレン中のアルコールをゆっくりと加え、１時間撹拌しながらＥｔ３Ｎ（４１６μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、溶液を室温にして水でクエンチし、塩化メチレン中に抽出した。有機層を分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．０６８ｇ、７８％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ６．８−７．６ （ｍ， １４Ｈ）， ４ （ｄ， １２Ｈ）， １ （ｄ， １２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）： ５９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例７２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の実施例２ｆの化合物（３．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（１２．８ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物濃縮し、トルエンと共沸（２×２０ｍＬ）させて標題化合物を淡黄色油（３．１３ｇ、１００％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ｂ）４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例７２ａの化合物（３．１３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．３５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えたｌ。室温で１６時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して標題化合物（３．７ｇ、９３％）を得た。 １ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ６．８−７．７ （ｍ， １２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０ （ｄ， ６Ｈ）：　ＭＳ（ＥＳＩ）： ５２２ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の実施例７２ｂの化合物（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担持パラジウム（１．３ｇ）を加え、室温で６４時間、水素雰囲気下で撹拌した。ついで、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を白色固体（１．９２ｇ、１００％）として得た： １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８−７．７（ｍ， ７Ｈ）， １．０２ （ｄ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ３８８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中の実施例７２ｃの化合物（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールスルホニルクロライド（０．０４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物を淡黄色油（０．１１１、８４％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５３２．７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ｅ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の実施例７２ｄの化合物（０．１０８ｇ、、０．２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１７２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、ついで三酸化硫黄ピリジン（０．１１６ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．０８ｇ、８１％）として得た：１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１−７．７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０ （ｄ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）： ５５２．７１ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５１】
実施例７３
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例７２ｃの化合物（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−メチルイミダゾールスルホニルクロライド（０．０４６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物を淡黄色油（０．１１３ｇ、８２％）として得た： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９−７．７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．９ （２ｓ， ３Ｈ）， １．０ （ｄ， ６Ｈ）；　ＭＳ（ＥＳＩ）： ５３１．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジメチルスルホキシド中の実施例７３ａの化合物（０．０８５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１３３μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、ついで三酸化硫黄ピリジン（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．０７２ｇ、８３％）として得たＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例７４
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例７２ｃの化合物（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−イミダゾールスルホニルクロライド（０．０４６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物を淡黄色油（０．１１３ｇ、８２％）として得た： １ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１−７．７ （ｍ， ９Ｈ）， ４．８ （ｓ， １Ｈ）， ｄ， ６Ｈ）；　ＭＳ（ＥＳＩ）： ５１７．７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の実施例７４ａの化合物（０．１０７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１７２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、ついで三酸化硫黄ピリジン（０．１１５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．０９ｇ、８５％）として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例７５
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の実施例２ｇの化合物（２．５０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＰ−ＮＭＭ（４．０ｇ）およびチアゾール−２−スルホニルクロライド（１．６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩振動させ、溶液を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を白色固体（２．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、７０％）として得た；ＭＳ：４９０．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ｈｙｒオキシ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例７５ｂの化合物（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１０９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０６ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（０．８５ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。室温で一晩振動させ、溶液をチサミン（ｔｉｓａｍｉｎｅ）（０．５８９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体（１６６．７ｍｇ、７０％）として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛Ｓ｝−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例７５ｃの化合物（１６６．７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチン試薬（２６５．５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（水中１０％の２ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を溶液に同時に加えた。水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（５０：５０のエタノール：ヘキサン、２０ｍＬ／分、２５分、ＷｈｅｌｋＯ−１（Ｒ、Ｒ）２１×２５０ｍｍカラム、２８０ｎｍおよび３０５ｎｍでＵＶ検出）により精製して白色固体として最初の溶出物（８４．８ｍｇ、５０．８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋および白色固体として第２の抽出物（５０．１ｍｇ、３０．０％）ＭＳ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０３５８】
実施例７６
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチ ル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（５ｍｌ）中の実施例２ｇのアミンの溶液にピリジン（９２μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、ついで１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド（０．１１２ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで、溶液飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．１７２ｇ、６８％）として得た： １ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５ （ｓ， ９Ｈ）， １ （ｄ， ６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）： ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
少量のＭｅＯＨ中の実施例７６ａの化合物（０．１７２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２回）と共沸して標題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例７２ｃの化合物（０．２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．０８４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）および飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物を白色固体（０．２２６ｇ、９０％）として得た：１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９−８．１ （ｍ， １８Ｈ）， ３．７５ （２ｓ， ６Ｈ）， １ （ｄ， １２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＳＩ）： ５３１．８０（Ｍ＋Ｈ）＋．。
【０３６１】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の実施例７６ａの化合物（０．２２６ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３５５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、ついで三酸化硫黄ピリジン（０．２３８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体（０．１６８ｇ、７６％）として得た：１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１−７．７ ９ｍ， １８Ｈ）， ３．７ （２ｓ， ６Ｈ）， ０．９ （ｄ， １２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）： ５２９．８０ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６２】
実施例７７
５−（４−オキシ−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例３０ｂの化合物（０．０１ｇ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０．００８ｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（３０％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８ （ｍ ２Ｈ）， ３．７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， ３Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ３Ｈ），　７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６７１　（Ｍ＋，１００％）。
【０３６３】
実施例７８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例２ｆの４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．０ｇ）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮して標題化合物（３．８ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
ｂ）４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例７８ａの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ）の溶液にＥＤＣ（１．４８ｇ）、ＨＯＢｔ（１．０５ｇ）、ＴＥＡ（１．２９ｍＬ）およびベンゾフラン−２−カルボン酸を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（２％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（３．７８ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
メタノール：酢酸エチル（５０ｍＬ：１００ｍＬ）中の実施例７８ｂの４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．６ｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加えた。反応物を水素バルーンをつけて２時間撹拌し、ついで濾過し、濃縮して標題化合物（１．１６ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例７８ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド（０．３ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）、ついで３−ピリジンスルホニルクロライド（０．２５ｇ）を加えた。反応物を室温でＴＬＣにより測定して完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）に付して０．３２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
ｅ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例７８ｄのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ），　７．２−７．５　（ｍ， ６Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ８．９−９．０ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２６　（Ｍ＋，１００％）。
【０３６８】
実施例７９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例７８ｄのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド（０．０５ｇ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０．０５ｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．０３ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例７９ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−３−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は、実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．５ （ｍ， ７Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ５４２　（Ｍ＋， ５０％）。
【０３７０】
実施例８０
キノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼン−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
実施例７５ａのチアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに３，４−ジクロロスルホニルクロライドを、およびベンゾフラ−２−カルボン酸の代わりにキノリン−３−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．０１ （ｍ， ６Ｈ）。
【０３７１】
実施例８１
５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例７６ｂの化合物（０．１ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物を白色固体（０．１２９ｇ、１００％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８ − ８ （ｍ，１６Ｈ） ，３．６ （２ｓ， ６Ｈ）， ０．８５ （ｄ，１２Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ） ：５４７．８８ （Ｍ＋Ｈ）＋．。
【０３７２】
ｂ）５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
塩化オキサリル（１３μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）クロライドを−７８℃にした。これに塩化メチレン中のジメチルスルホキシド（２８μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌後、塩化メチレン中の実施例８１ａのアルコールをゆっくりを加え、１時間撹拌しながらＥｔ３Ｎ（７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、溶液を室温にし、水でクエンチし、塩化メチレン中に抽出した。有機層を分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メタノール／塩化メチレン）により精製して標題化合物を白色固体として（０．０２１ｇ、７８％）得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例８２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン中の実施例７８ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド（０．１０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）、ついで２−ピリジンスルホニルクロライドＮＮ−オキシドを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。処理し、クロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．０１ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
ｂ）｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミド
実施例８２ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）］−３−メチル−ブチル｝−アミドを用いること以外は、実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ ７．５ （ｍ， ９Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ５４２ （Ｍ＋， ２０％）。
【０３７５】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー； １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｄ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｄ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ ７．５ （ｍ， ９Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５４２ （Ｍ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ（ＥＩ）： ５４２ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【０３７６】
実施例８３
２−（４−｛（Ｓ）−２−｛（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸の調製
ａ）２−（４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル
２−チアゾールスルホニルクロライドの代わりに２−カルボキシメチルスルホニルクロライドを用いること以外は実施例７５ａ〜ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５８５．５６、Ｍ＋Ｎａ＋＝６０７．７６、２Ｍ＋Ｈ＋＝１１７０．４８。
【０３７７】
ｂ）２−（４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸
２−（４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸メチルエステル（化合物８３ａ、１８０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を５：１のＭｅＯＨ／水（６ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、６時間還流した。ついで、反応混合物を水および６ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝２に調節）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％の酢酸／４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標題化合物を白色固体（４８ｍｇ、２７％）として得た：Ｍ＋Ｈ＋＝５７２．２。
【０３７８】
ｃ）２−（４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの代わりに２−（４−｛（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸を用いること以外は実施例７５ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０５−７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．１５ （ｍ， ８Ｈ）， ５．１５−５．００ （ｍ，１Ｈ）， ４．９５−４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， １Ｈ）， ２．８５−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）。
【０３７９】
実施例８４
３−（４−｛（Ｓ）−２−｛（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−オキソ−アゼパン−１−スルホニル）−安息香酸の調製
２−カルボキシメチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３−カルボキシメチルベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例８３の方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）： δ８．４６ （ｄ，１Ｈ）， ８．３１−８．２５ （ｍ，１Ｈ）， ８．００−７．９７ （ｍ，１Ｈ）， ７．７０−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．３５ （ｍ，１Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０−５．０５ （ｍ，１Ｈ）， ４．９５−４．７８ （ｍ，１Ｈ）， ４．７５−４．５５ （ｑ，１Ｈ）， ４．００ （ｄ，１Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）， ２．６０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１５ （ｍ，１Ｈ）， １．９５−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．４０ （ｍ，１Ｈ）， ０．９８ （ｔ， ６Ｈ）。
【０３８０】
実施例８５
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例２ｇの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．５ｇ）の溶液に飽和重炭酸ナトリウムを加え、２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシドを調製した（９ＭのＨＣｌ中の２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシドの溶液に塩素ガスを約９０分間通気することにより調製し、過剰の塩素を減圧下で除去し、２−ピリジンスルホニルクロライド−Ｎ−オキシドを調製した）。反応物を室温で１時間撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（２．０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
ｂ）Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例８５ａの｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、ついで濃縮して標題化合物（１．８ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
ｃ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の実施例８５ｂの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（０．２５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、ＥＤＣ（０．１１ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、およびカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．２６ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例８５ｃのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５　（ｍ， ４Ｈ），　７．８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ５５８ （Ｍ＋，１００％）。
【０３８４】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５８（Ｍ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５８（Ｍ＋、１００％）を得た。
【０３８５】
実施例８６
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フロン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
ｂ）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例８６ａの５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ），　７．４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５７０ （Ｍ＋，１００％）。
【０３８７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０３８８】
実施例８７
５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
ｂ）５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例８７ａの５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， ７Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．５ （ｍ， ５Ｈ），　８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６０２ （Ｍ＋，１００％）。
【０３９０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６０２（Ｍ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：６０２（Ｍ＋、１００％）を得た。
【０３９１】
実施例８８
１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オ キソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにピコリン酸Ｎ−オキシドを用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
ｂ）１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例８８ａの１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９ （ｍ ２Ｈ）， ８．３−８．４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５０３ （Ｍ＋，１００％）。
【０３９３】
実施例８９
（Ｓ）−４−メチル−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ジクロロメタン中の実施例２８ａ（０．２５ｇ）の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの溶液にトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）および２−ピリジンスルホニルクロライド（０．１５ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．０９ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９４】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例８９ａの（Ｓ）−４−メチル−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ １Ｈ）， ７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９ （ｍ ３Ｈ）， ８．６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ５２３ （Ｍ＋，１００％）。
【０３９５】
実施例９０
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ジクロロメタン中の実施例２８ａの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（０．２５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）およびベンジルイソシアネート（０．０８８ｇ）を加えた。反応を完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．１２ｇ）を得た。
【０３９６】
ｂ）（Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド　実施例８９ａの（Ｓ）−２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， ３Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２ （， ５Ｈ）， ７．５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５１５ （Ｍ＋， ６０％）．
【０３９７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０３９８】
実施例９１
（Ｓ）−２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチルペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ベンジルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用いること以外は実施例９０ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
ｂ）（Ｓ）−２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド　実施例９１ａの（Ｓ）−２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．９ （ｍ， ８Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ５０１ （Ｍ＋， ６０％）。
【０４００】
実施例９２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［６，６−ジメチル−３−オキソ−１（ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドの調製
ａ）アリル−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニリデン）−アミン
２，２−ジメチル−４−ペンテナール（２．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのベンゼン中に溶解した。この溶液にアリルアミン（２．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。少量のモレキュラー・シーブスを用いて反応中に生成した水を吸収させた。混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒および過剰のアリルアミンを除去して３．７６ｇの標題化合物を透明な液体（収率１００％）として得た：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５２（ｓ， １Ｈ）， ５．９９−５．９０（ｍ， １Ｈ）， ５．８０−５．７０（ｍ， １Ｈ）， ５．１５−４．９９（ｍ， ４Ｈ）， ４．０１−３．９９（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７（ｄ， ２Ｈ）， １．０６（ｓ， ６Ｈ）。
【０４０１】
ｂ）アリル−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミン
実施例９２ａのアリル−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニリデン）−アミン（３．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解した。この溶液にＮａＢＨ４（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加した後、混合物を室温で５時間撹拌した。メタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／２０％のＮａＯＨ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて２．２６ｇの標題化合物を得た：ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： １５４．０； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ５．９３−５．７６（ｍ， ２Ｈ）， ５．２９−４．９９（ｍ， ４Ｈ）， ３．２２（ｄ， ２Ｈ）， ２．３４（ｓ， ２Ｈ）， ２．０１（ｄ， ２Ｈ）， ０．９４（ｓ， ６Ｈ）。
【０４０２】
ｃ）ピリジン−２−スルホン酸アリル−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミド
アリル−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミン（０．４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に混合した。２−ピリジンスルホニルクロライドを氷水浴で冷却しながらゆっくりと溶液に加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１０％のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより精製して０．６ｇの無色の油を７３％の収率で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９５．２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７１−８．７０（ｄ， １Ｈ）， ７．９８−７．８６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ５．８８−５．７７（ｍ， １Ｈ）， ５．５５−５．４５（ｍ， １Ｈ）， ５．１３−５．００（ｍ， ４Ｈ）， ４．０５−４．０４（ｄ， ２Ｈ）， ３．２４（ｓ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０５（ｄ， ２Ｈ）， ０．９６（ｓ， ６Ｈ）。
【０４０３】
ｄ）３，３−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
ピリジン−２−スルホン酸アリル−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に希釈した。Ａｒで十分に脱気したあと、グラブス触媒（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で徐々に加えた。ついで、混合物を２時間還流し、ついで溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％〜２０％のＥ／Ｈ）により精製して０．４７ｇの標題化合物を８７％の収率で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）： ２６７．０； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７０−８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９６−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４６（ｍ， １Ｈ）， ５．８１−５．７０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９２（ｄ， ２Ｈ）， ３．２６（ｓ， ２Ｈ）， ２．１３−２．１２（ｄ， ２Ｈ）， １．００（ｓ， ６Ｈ）。
【０４０４】
ｅ）５，５−ジメチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例９２ｄの化合物（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ついでＭＣＰＢＡ（１．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ついで１５％のＮａＯＨ、飽和Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗浄して処理し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して１．０ｇの粗生成物を７９％の収率で得た（さらに精製することなしに次の反応に十分に使用できる）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８３．０；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ８．０３−７．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ４．４４−３．８９（ｑ， １Ｈ）， ３．６２−３．５９（ｄ， １Ｈ）， ３．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．００（ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０６（ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．４６（ｑ， １Ｈ）， １．２０（ｓ， ３Ｈ）， ０．８９（ｓ， ３Ｈ）。
【０４０５】
ｆ）４−アジド−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール
実施例９２ｅからの５，５−ジメチル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解した。ＮａＮ３（０．８３ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＨ４Ｃｌ（０．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を一晩還流した。ＭｅＯＨを除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより精製して０．４ｇの４−アジド−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール（収率２９％）を得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２６．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８−８．６７（ｍ， １Ｈ）， ８．０５−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．６０（ｍ， ３Ｈ）， ３．４９−３．３０（ｍ， ３Ｈ）， １．７３−１．６６（ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．５２（ｄ， １Ｈ）， １．０７（ｓ， ３Ｈ）， ０．９９（ｓ， ３Ｈ）。
【０４０６】
ｇ）４−アミノ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール
実施例９２ｆからの４−アジド−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール（０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）中に溶解した。ＰＰｈ３（０．４８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応混合物を一晩４５℃で撹拌した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。ＴＨＦを蒸発させ、トルエンと共沸（２回）させた。得られた濁った油をＭｅＯＨ中に溶解し、エーテル中のＨＣｌで処理して酸性のｐＨに調節した。さらにエーテルを加え、溶液を再び濁らせた。標題化合物を０．２２ｇの白色沈殿として回収した（４５％の収率）； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６８（ｍ， １Ｈ）， ８．１０−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．６８（ｍ，１Ｈ）， ３．４０−２．９０（ｍ， ４Ｈ）， １．８２（ｍ， １Ｈ）， １．５３（ｄ， １Ｈ）， １．０５（ｓ， ６Ｈ）。
【０４０７】
ｈ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９２ｇからの４−アミノ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オールＨＣｌ塩（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。この溶液にＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．３４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ついでＮＭＭ（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより精製して０．２２ｇの標題化合物（７２％の収率）を得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１２．９；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６４（ｍ， １Ｈ）， ６．６２−６．５３（ｍ， １Ｈ）， ５．０６−５．００（ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．１８（ｍ， ７Ｈ）， １．８０−１．４２（ｍ， １５Ｈ）， １．０４−０．９２（ｍ， １２Ｈ）。
【０４０８】
ｉ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
実施例９２ｈの｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで溶媒および過剰なＨＣｌを蒸発させて除去した。得られた白色固体を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。溶液に２−ベンゾフランカルボン酸（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、ＤＭＦを除去し、残渣を再びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、１０％のＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ×２）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物０．２６ｇを得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物０．１５ｇを総収率６３％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５６．８；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６６−８．６３（ｍ， １Ｈ）， ７．９４−７．１１（ｍ， １０Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．０１−２．９８（ｍ， ７Ｈ）， １．７８−１．３９（ｍ， ５Ｈ）， １．０２−０．８５（ｍ， １２Ｈ）。
【０４０９】
ｊ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例９２ｉからのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチン試薬（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を２時間撹拌し、この間に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、ついでＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）により精製して７０ｍｇの標題化合物を７０％の収率で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．２８（ｍ， ６Ｈ）， ７．３２−６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ５．２４（ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．６９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５０（ｄ， １Ｈ）， １．９２−１．７６（ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．４０（ｍ， ４Ｈ）， １．０１−０．９１（ｍ， ９Ｈ）。
【０４１０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２を得た。
【０４１１】
実施例９３
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１２】
ｂ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９３ａの５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ ｍ， ４Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．６ （ｍ， ８Ｈ） ８．０−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５７２ （Ｍ＋， ３０％）。
【０４１３】
ジアステレオマーの混合物 をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー； １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｄ， １Ｈ）， ４，７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８ （ｄ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．６ （ｍ， ８Ｈ） ８．０−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５７３ （Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５７３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４１４】
実施例９４
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
ｂ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９４ａのチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ，６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−７．５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０−８．２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ５６４ （Ｍ＋，１００％）。
【０４１６】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー； １ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ１．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｄ， １Ｈ）， ４，５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−７．５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５６５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ（ＥＩ）： ５６５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【０４１７】
実施例９５
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１８】
ｂ）キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９５ａのキノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−７．５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０−８．４ （ｍ， ４Ｈ， ９．６ （ｄ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５５４ （Ｍ＋，１００％）。
【０４１９】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４２０】
実施例９６
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
ｂ）キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９６ａのキノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．６ （ｍ， １０Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５５３ （Ｍ＋，１００％）。
【０４２２】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４２３】
実施例９７
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−３−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
ｂ）チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９７ａのチオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５０８ （Ｍ＋， ８０％）。
【０４２５】
実施例９８
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４３（Ｍ＋）。
【０４２６】
ｂ）１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９８ａの１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ７Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６ （ｂ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４１ （Ｍ＋，１００％）。
【０４２７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ＋、８０％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ＋、８０％）を得た。
【０４２８】
実施例９９
ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４８（Ｍ＋）を得た。
【０４２９】
ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例９９ａのベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０ （ｓ， ２Ｈ），　７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４６ （Ｍ＋，１００％）。
【０４３０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４３１】
実施例１００
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにフロン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）４９４（Ｍ＋）。
【０４３２】
ｂ）フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１００ａのフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ４９２ （Ｍ＋，１００％）。
【０４３３】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：４９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４３４】
実施例１０１
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−２−酢酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した。
【０４３５】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例１０１ａの（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， ３Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２２ （Ｍ＋， ２０％）。
【０４３６】
実施例１０２
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４３（Ｍ＋）。
【０４３７】
ｂ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１０２ａの１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ），７．４−８．０ （ｍ， ７Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４ （ｂ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４１ （Ｍ＋，１００％）。
【０４３８】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（ＥＩ）：５４２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４３９】
実施例１０３
４−フルオロ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−カルバモイル］−ブチル｝−ベ ンズアミドの調製
ａ）４−フルオロ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−カルバモイル］−ブチル｝−ベンズアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２２（Ｍ＋）。
【０４４０】
ｂ）４−フルオロ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−カルバモイル］−ブチル｝−ベンズアミド
実施例１０３ａの４−フルオロ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−カルバモイル］−ブチル｝−ベンズアミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ），７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２０ （Ｍ＋，１００％）。
【０４４１】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４４２】
実施例１０４
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−（１−オキシ−ピリジン２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−（１−オキシ−ピリジン２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−（２−モルホリン−４−イル−エチルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６７３（Ｍ＋）。
【０４４３】
ｂ）５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−（１−オキシ−ピリジン２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例１０４ａの５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−（１−オキシ−ピリジン２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７ （ｍ， ４Ｈ）； ３．９ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ６７１ （Ｍ＋，１００％）。
【０４４４】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：６７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：６７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４４５】
実施例１０５
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５１０（Ｍ＋）。
【０４４６】
ｂ）チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１０５ａのチオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５０８ （Ｍ＋，１００％）。
【０４４７】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４４８】
実施例１０６
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５８（Ｍ＋）。
【０４４９】
ｂ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１０６ａの３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５５６ （Ｍ＋，１００％）。
【０４５０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７ （ｔ， １Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）； ４．１　（ｄ， １Ｈ）， ４，７　（ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２ （ｄ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５５７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） および後に溶出されたジアステレオマー ＭＳ（ＥＩ）： ５５７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【０４５１】
実施例１０７
６−メチル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−ニコチンアミドの調製
ａ）６−メチル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−ニコチンアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに６−メチルニコチン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５１９（Ｍ＋）。
【０４５２】
ｂ）６−メチル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−ニコチンアミド
実施例１０７ａの６−メチル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−ニコチンアミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ３Ｈ）， ９．０ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５１７ （Ｍ＋，１００％）。
【０４５３】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５１８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：５１８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４５４】
実施例１０８
（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−２−酢酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５５】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−ブチル｝アミド
実施例１０８ａの（Ｓ）−４−メチル−２−（２−チオフェン−イル−アセチルアミノ）−ペンタン酸−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
実施例１０９
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５７】
ｂ）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１０９ａの１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５８】
実施例１１０
ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ベンゾ［１．３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにピペロニル酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５３２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５９】
ｂ）ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１０ａのベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
実施例１１１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７６（Ｍ＋）。
【０４６１】
ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１１ａの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２ （ｍ， ４Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５７５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％） 。
【０４６２】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５７５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：５７５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４６３】
実施例１１２
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２４（Ｍ＋）。
【０４６４】
ｂ）５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１２ａの５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５２３ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０４６５】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：５２３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４６６】
実施例１１３
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６６８（Ｍ＋）。
【０４６７】
ｂ）４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１３ａの４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６６５ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０４６８】
実施例１１４
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
ｂ）３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１４ａの３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５２１ （Ｍ＋，１００％）。
【０４７０】
実施例１１５
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２ｇ、０．８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２０ｍｌ）中に溶解した。ついで、モルホリンメチルポリスチレンビーズ（１．２６ｇ、３．７ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａ）を加え、溶液を５分間振動させた。ついで、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．４８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を反応混合物に加えた。反応物を一晩撹拌し、濾過し、ＤＣＥ（２×１０ｍｌ）ついでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を減圧下で濃縮し、さらに精製することなしに次の反応に使用した。：Ｍ＋Ｈ＋＝５１４．２。
【０４７１】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド−ＨＣｌ塩
｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０７ａ、０．５９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解し、ついでジオキサン（８ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌの溶液を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、トルエンで２回（１０ｍｌ）減圧下で共沸させ、さらに精製することなしに次の反応に使用した：Ｍ＋Ｈ＋＝４１３．８。
【０４７２】
ｃ）（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド−ＨＣｌ塩（１１５ｂの反応混合物の粗生成物）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、炭酸ポリスチレン樹脂ビーズ（１．７５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ／ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間振動させて、濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、合した有機物を減圧下で濃縮した。ついで、生成物をＤＣＥ（２ｍｌ）中に溶解し、モルホリンメチルピリスチレンメチル樹脂ビーズ（０．２５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ／ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａ）を加え、反応物を５分間振動させた。ついで、ベンジルアセチルクロライド（０．０８１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩振動させた。ついで、トリスアミンポリスチレンビーズ（０．１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ／ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＥ（２×１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄し、合した有機物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなしに次の反応に用いた。：Ｍ＋Ｈ＋＝５６２．２。
【０４７３】
ｄ）（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミド
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（化合物２０７ｃ、０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解し、ついでデス−マーチンペルヨウダイド（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、ついで水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１０ｍｌ）、ついで水性１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。合した有機物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（５０：５０のエタノール：ヘキサン、２０ｍＬ／分、２５分、ＷｈｅｌｋＯ−１（Ｒ，Ｒ）２１×２５０ｍｍカラム、２８０ｎｍおよび３０５ｎｍでＵＶ検出）により精製して最初の溶出物を白色固体として（４７ｍｇ、４３％）：ＭＳ ５６０．４ （Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， ６Ｈ）および第２の ジアステレオマー：　ＭＳ ５６０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）を得た。
【０４７４】
実施例１１６
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６３８（Ｍ＋）。
【０４７５】
ｂ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１６ａの５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４，７ （ｔ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ９Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ６３７ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０４７６】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：６３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：６３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４７７】
実施例１１７
５−メチル−２フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メチル−２フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５８５（Ｍ＋）。
【０４７８】
ｂ）５−メチル−２フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１１７ａの５−メチル−２フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｑ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ７Ｈ）， ８．１−８．２ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５８４ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０４７９】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５８４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＩ）：５８４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０４８０】
実施例１１８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチ ル｝−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン中の実施例７８ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド（０．１７５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ）および３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド（０．１２ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．２１ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５８７（Ｍ＋）。
【０４８１】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例１１８ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）； ３．７ （ｔ， ６Ｈ）， ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５８６ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０４８２】
実施例１１９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１１８ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６０６（Ｍ＋）。
【０４８３】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
実施例１１９ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５ （ｄ， １Ｈ）； ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４，５ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ９Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ６０４ （Ｍ＋， １００％）。
【０４８４】
実施例１２０
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりにベンゾフラザン−４−スルホニルクロライドを用いること以外は実施例１１８ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５６９（Ｍ＋）。
【０４８５】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
実施例１２０ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５６８ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０４８６】
実施例１２１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−オキサゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−オキサゾール−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３，５−ジメチルオキサゾール−４−スルホニルクロライドを用いること以外は実施例１１８ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４６（Ｍ＋）。
【０４８７】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−オキサゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
実施例１２１ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−オキサゾール−４−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ１．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｔ， ３Ｈ）， ３．６ （ｄ， １Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４ （ｔ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５４４ （Ｍ＋， １００％）。
【０４８８】
実施例１２２
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４２（Ｍ＋）。
【０４８９】
ｂ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１２２ａの３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ），　２．６ （ｄ， ３Ｈ），　２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ），　４．１ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ７Ｈ）； ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４０ （Ｍ＋， １００％）。
【０４９０】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ），　２．６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）； ４．１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ７Ｈ）； ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５４１ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー ＭＳ（ＥＩ）： ５４１ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）を得た。
【０４９１】
実施例１２３
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１ −［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５０（Ｍ＋）。
【０４９２】
ｂ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１２３ａのチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）； ８．７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５４８ （Ｍ＋， １００％）。
【０４９３】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ） ２．７ （ ｔ， １Ｈ）， ３．８ （ｄ， １Ｈ）； ４．１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）； ８．７ （ｄ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５４９ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー ＭＳ（ＥＩ）： ５４９ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）を得た。
【０４９４】
実施例１２４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−ス ルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６２０（Ｍ＋）。
【０４９５】
ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１２４ａの５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ） ２．４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ４Ｈ）； ８．７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ６１８ （Ｍ＋， １００％）。
【０４９６】
実施例１２５
５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５６９（Ｍ＋）。
【０４９７】
ｂ）５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１２５ａの５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）； ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　 ＭＳ（ＥＩ）： ５６７ （Ｍ＋， １００％）。
【０４９８】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー： ＭＳ（ＥＩ）： ５６８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー ＭＳ（ＥＩ）： ５６８ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【０４９９】
実施例１２６
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６２３（Ｍ＋）。
【０５００】
ｂ）２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１２６ａの２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外に実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）； ８．７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ６２１ （Ｍ＋， １００％）。
【０５０１】
ジアステレオマーの混合物 をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー： ＭＳ（ＥＩ）： ６２２ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）および後に溶出されたジアステレオマー：　ＭＳ（ＥＩ）： ６２２ （Ｍ＋Ｈ＋，１００％）を得た。
【０５０２】
実施例１２７
キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−キノリンカルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７５．２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６５（ｄ， １Ｈ）， ８．３５−８．２８（ｑ， ２Ｈ）， ８．２０−８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９（ｄ， １Ｈ）， ７．８０−７．７８（ｔ， １Ｈ）， ７．６７−７．６５（ｔ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．５１（ｄ， １Ｈ）， ４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６２（ｄ， １Ｈ）， ２．９１（ｓ， ３Ｈ）， ２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０２−１．００（ｍ， ６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７５．２を得た。
【０５０３】
実施例１２８
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタン スルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４７７．２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６５−７．６３（ｄ， １Ｈ）， ７．３９−７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１４（ｔ， １Ｈ）， ６．９８−６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ６．６５（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ） ４．５６−４．５２（ｄ， １Ｈ）， ４．０３（ｍ， ４Ｈ）， ３．６７−３．６３（ｄ， １Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０２−１．００（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４７７．２。
【０５０４】
実施例１２９
フラン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−（２−フラン−カルボニル）−グリシンを用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４７１．２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ６．５５（ｍ， ２Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５（ｍ， １Ｈ）， ３．７０（ｄ， １Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．４０（ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ （ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出された ジアステレオマー： ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４７１．４。
【０５０５】
実施例１３０
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル ］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４２−７．４０（ｄ， ２Ｈ）， ７．０８−６．９４（ｍ， ４Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７１（ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．５２（ｄ， １Ｈ）， ４．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６３（ｄ， １Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．３０−１．１５（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．２。
【０５０６】
実施例１３１
キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７６．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．３８（ｄ， １Ｈ）， ８．２０−８．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７７（ｍ， １Ｈ）， ４．５７−４．５２（ｄ， １Ｈ）， ４．０８−４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．６４（ｄ， １Ｈ）， ２．９２（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１（ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．１５（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．４２（ｍ， ５Ｈ）， １．０２−１．０１（ｄ，　６Ｈ）および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７６．２。
【０５０７】
実施例１３２
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（４−クロロフェニル）−２−フロン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
ｂ）５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例１３２ａの５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０ （ｍ， １Ｈ），　４．７ （ｍ， ２Ｈ），　５．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２　（ｍ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５　（ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０　（ｍ， ２Ｈ），　８．７　（ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５８７ （Ｍ＋， ８０％）。
【０５０９】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５８７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５８７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０５１０】
実施例１３３
（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イル）−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メタンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−メトキシフェニル）−酢酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１９−７．１７（ｄ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８８（ｄ， ３Ｈ）， ５．８３−５．８１（ｄ， １Ｈ）， ５．００（ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．４０（ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９９（ｍ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．６１（ｄ， １Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ２．９１（ｓ， ３Ｈ）， ２．７３（ｔ， １Ｈ）， ２．２２−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９９（ ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．３５（ｍ， ４Ｈ）， ０．９０−０．８８（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．２。
【０５１１】
実施例１３４
キノリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−シアノベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６２．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６５（ｄ， １Ｈ）， ８．４８−８．４０（ｑ， ２Ｈ）， ８．２５−８．１０（ｑ， ２Ｈ）， ７．９１−７．６５（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：， ７．１２（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ） ４，６１−４．５６（ｄ， １Ｈ），４．２０（ｍ， １Ｈ），３．７３−３．６８（ｄ， １Ｈ）， ２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．２７（ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０３−１．０１（ｍ，　６Ｈ）および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６２．２。
【０５１２】
実施例１３５
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６４．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ， １Ｈ）， ７．７７−７．６７（ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．１６（ｍ， ４Ｈ）， ６．９７（ｓ， １Ｈ）， ６．７０（ｄ， １Ｈ）， ５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５−４．５０（ｄ， １Ｈ）， ４．０７（ｍ， １Ｈ）， ４．０５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７６−３．７１（ｄ， １Ｈ）， ２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．３０（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．４５（ｍ， ５Ｈ）， １．００（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６４．２。
【０５１３】
実施例１３６
フラン−２−カルボン酸（｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−（２−フラン−カルボニル）−グリシンを用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５８．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１４−８．１２（ｄ， １Ｈ）， ７．９１−７．９０（ｄ， １Ｈ）， ７．８０−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， １Ｈ）， ６．８０（ｄ， １Ｈ）， ６．５２−６．５１（ｔ， １Ｈ）， ５．０３（ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７−４．１４（ｍ， ３Ｈ）， ３．７４−３．６９（ｄ， １Ｈ）， ２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０３−１．０１（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５５８．２。
【０５１４】
実施例１３７
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８１．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５−８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０（ｄ， １Ｈ）， ７．８１−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０３（ｍ， ３Ｈ）， ６．９６（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， １Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．７０（ｄ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６（ｔ， １Ｈ）， ２．２７（ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．５１（ｍ， ５Ｈ）， １．０２−１．０１（ｍ，　６Ｈ）および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５８１．２。
【０５１５】
実施例１３８
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６３．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６５（ｓ， １Ｈ）， ８．４０（ｍ， １Ｈ）， ８．２２−８．１０（ｍ， ３Ｈ）， ７．９０−７．２２（ｍ， ５Ｈ）， ７．００（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．６０（ｄ， １Ｈ）， ４．２０−４．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．７２−３．７０（ｄ， １Ｈ）， ２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０２（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６３．２。
【０５１６】
実施例１３９
（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−メトキシフェニル）−酢酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１４−８．１２（ｄ， １Ｈ）， ７．９１−７．８９（ｄ， １Ｈ）， ７．７９−７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１７（ｄ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８８（ｄ， ３Ｈ）， ５．８０（ｄ， １Ｈ）， ５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．５５（ｄ， １Ｈ）， ４．４５−４．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６７（ｄ， １Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７９（ｔ， １Ｈ）， ２．２２（ｍ， ２Ｈ）， １．９２（ ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．３０（ｍ， ４Ｈ）， ０．９１−０．８９（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５５５．２。
【０５１７】
実施例１４０
キノリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−キノリンカルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６７．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２−８．６１（ｄ， １Ｈ）， ８．３５−８．２８（ｑ， ２Ｈ） ８．２１−８．１８（ｄ， １Ｈ）， ７．９１−７．６０（ｍ， ５Ｈ）， ７．１０−６．９９（ｍ， ３Ｈ）， ５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ） ４，５９−４．５２（ｄ， １Ｈ），４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．３８（ｄ， １Ｈ）， ２．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．３０−１．３５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３−１．０１（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６７．２。
【０５１８】
実施例１４１
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチル−インドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６９．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７８−７．７２（ｄ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６５（ｄ， １Ｈ）， ７．４２−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１４（ｔ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５（ｍ， ４Ｈ）， ６．６５（ｄ， １Ｈ）， ５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．４０（ｄ， １Ｈ）， ２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．３５（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー： １．００（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６９．２。
【０５１９】
実施例１４２
フラン−２−カルボン酸（｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−アミドの調節
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−（２−フラン−カルボニル）−グリシンを用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６３．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７４−７．７２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５−６．９９（ｍ， ４Ｈ）， ６．９１（ｄ， １Ｈ）， ６．７０（ｄ， １Ｈ）， ６．５２−６．５１（ｍ， １Ｈ）， ５．０１（ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７−４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．４１（ｄ， １Ｈ）， ２．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．１７（ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， ０．９５（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６３．２。
【０５２０】
実施例１４３
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル ］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８６．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５−７．７３（ｄ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−６．９９（ｍ， ５Ｈ）， ６．９１（ｄ， １Ｈ）， ５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．５５（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．４０（ｄ， １Ｈ）， ２．５０−２．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．３５（ｍ， ５Ｈ）， １．０１（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５８６．２。
【０５２１】
実施例１４４
キノキサリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６８．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．４０−８．３５（ｍ， １Ｈ）， ８．１９（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７３（ｄ， ２Ｈ）， ７．０２−６．９０（ｍ， ３Ｈ）， ５．１０−５．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．５５（ｄ， １Ｈ）， ４．０５−３．９５（ｍ， １Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．４１（ｄ， １Ｈ）， ２．４５（ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０４−１．０２（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６８．２。
【０５２２】
実施例１４５
（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メ チル−ペンタン酸［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−メトキシフェニル）−酢酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６０．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．７４−７．７１（ｄ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１７（ｄ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９９（ｄ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８８（ｄ， ２Ｈ）， ６．８５（ｄ， １Ｈ）， ５．８１（ｄ， １Ｈ）， ４．９９（ｍ， １Ｈ）， ４．５５−４．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４３−３．３８（ｄ， １Ｈ）， ２．４３（ｔ， １Ｈ）， ２．１４（ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．３５（ｍ， ５Ｈ）， ０．９０−０．８９（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６０．２。
【０５２３】
実施例１４６
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチル−インドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５７．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８４−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．６５（ｄ， １Ｈ）， ７．４０−７．１４（ｍ， ５Ｈ）， ６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ６．６５−６．６３（ｄ， １Ｈ）， ５．０７（ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．４３（ｄ， １Ｈ）， ２．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．２５（ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．３８（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：， １．０１（ｄ， ６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５５７．４。
【０５２４】
実施例１４７
フラン−２−カルボン酸（｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−（２−フラン−カルボニル）−グリシンを用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５１．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１６（ｍ， ３Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ６．５２（ｍ， ２Ｈ）， ５．００（ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４（ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．９０（ｄ， １Ｈ）， ３．４８−３．４４（ｄ， １Ｈ）， ２．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， ０．９５（ｍ， ６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５５１．２。
【０５２５】
実施例１４８
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７４．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８４−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０４（ｍ， ３Ｈ）， ６．９３（ｄ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．５５（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， ３．４７−３．４３（ｄ， １Ｈ）， ２．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０１（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７４．２。
【０５２６】
実施例１４９
キノキサリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５６．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．６６（ｓ， １Ｈ）， ８．４０−８．３５（ｄ， １Ｈ）， ８．２１−８．１８（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７−７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７（ｄ， １Ｈ）， ５．１０−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．５５（ｄ， １Ｈ）， ４．０５−４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．４４（ｄ， １Ｈ）， ２．４９（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０３−１．０２（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５５６．２。
【０５２７】
実施例１５０
（Ｓ）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−（４−メトキシフェニル）−酢酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４８．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８３−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ６．９０−６．８８（ｄ， ３Ｈ）， ５．８５（ｄ， １Ｈ）， ４．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．５５−４．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．００−３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４５−３．４１（ｄ， １Ｈ）， ２．４８（ｔ， １Ｈ）， ２．１７−２．１４（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．３０（ｍ， ５Ｈ）， ０．９０−０．８８（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４８．４。
【０５２８】
実施例１５１
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＥ（１００ｍｌ）中の実施例２ｇの化合物（２．５０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＰ−ＮＭＭ（４．０ｇ）および３−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１．８５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩振動させた後、溶液を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を白色固体（３．１３ｇ、８３．３％）として得た。ＭＳ：５３９．７８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２９】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例１５１ａの化合物（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液）（１０ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮して白色固体を得た。メタノール（３７ｍｌ）中の白色固体の溶液（０．６８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、７８％）にＰ−ＣＯ３（２．８５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体（０．５９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９５％）得た。ＭＳ：４１７．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例１５１ｂの化合物（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（０．８１、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（０．６７ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をチサミン（０．４５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体（１２２ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１５１ｃの化合物（１２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス−マーチン試薬（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（２ｍＬの１０％の水溶液）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を連続して溶液に加えた。水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６２．７ｍｇ、５１．６％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４０．２ｍｇ、３３．１％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３２】
実施例１５２
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
実施例１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６４．４ｍｇ、５０．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４４．４ｍｇ、３４．７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３３】
実施例１５３
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
実施例１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５１．１ｍｇ、３９．９％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３６．７ｍｇ、２８．７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３４】
実施例１５４
５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
実施例１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５１．１ｍｇ、３９．９％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３６．７ｍｇ、２８．７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３５】
実施例１５５
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロ ロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７８．６ｍｇ、６３．１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４０．７ｍｇ、３２．６％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３６】
実施例１５６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４１．０ｍｇ、３２．８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３１．０ｍｇ、２４．８％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．４Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３７】
実施例１５７
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２８．５ｍｇ、２２．９％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２８．５ｍｇ、２２．９％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３８】
実施例１５８
キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５１ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６３．１ｍｇ、５０．８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４３．２ｍｇ、３４．８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５３９】
実施例１５９
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＥ（２０ｍｌ）中の実施例２ｇの化合物（１．０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にＰ−ＮＭＭ（１．６５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ／ｇ）および２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．７０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を白色固体（１．１３ｇ、７５．１％）として得た：ＭＳ：５２３．８８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５４０】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（１５ｍｌ）中の実施例１５９ａの化合物（１．１３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液）（１５ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮して白色固体を得た。メタノール中の（５０ｍｌ）白色固体（１．１１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、７５％）の溶液にＰ−ＣＯ３（５．７０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として（０．８６８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、９６％）：ＭＳ：４０１．９６（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５４１】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例１５９ｂの化合物（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（６４．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をチサミン（０．３５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として（１０３．５ｍｇ、７０％）得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１５９ｃの化合物（１０３．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）撹拌溶液にデス−マーチン試薬（１６４．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（２ｍＬの１０％の水溶液）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を溶液に連続的に加えた。水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７６．２ｍｇ、７３．６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２０．７ｍｇ、２０．０％）ＭＳ（ＥＳＩ）５４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５４３】
実施例１６０
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５９ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４８．３ｍｇ、５９．２％）ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２４．２ｍｇ、２９．６％）ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５４４】
実施例１６１
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５９ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４７．７ｍｇ、５８．５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２７．７ｍｇ、３３．９％）得た。
【０５４５】
実施例１６２
５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（ ２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５９ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として；ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）得た。
【０５４６】
実施例１６３
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１６０ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いることにより実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５０．５ｍｇ、６３．７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５５８．２および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２０．６ｍｇ）；ＭＳ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５４７】
実施例１６４
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５９ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いることにより実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５２．５ｍｇ、６５．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２０．７ｍｇ、２６．０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５４８】
実施例１６５
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５９ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５１．４ｍｇ、６４．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２１．０ｍｇ、２６．５％）：ＭＳ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５４９】
実施例１６６
（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３中の実施例２８ａの化合物（０．１ｇ）の溶液に２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシド（０．９ｍＬ）を３分間で滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィーに付して９．２ｍｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例１６６ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５１】
実施例１６７
キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１５９ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１５９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより精製して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４９．７ｍｇ、６２．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（１９．９ｍｇ、２５．１％）：ＭＳ５５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５２】
実施例１６８
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
実施例７５ａの２−チアゾールスルホニルクロライドの代わりに２−チオフェンスルホニルクロライドを、および工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７１ｍｇ、６５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２１．６ｍｇ、２０．０％）ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５３】
実施例１６９
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［ ３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（８８ｍｇ、８０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（１８ｍｇ、１６％）ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５４】
実施例１７０
５、６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより精製して第１に溶出されたジアステレオマーＭＳ（ＥＳＩ）５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを得た。
【０５５５】
実施例１７１
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（８８ｍｇ、８３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（１６ｍｇ、１５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５６】
実施例１７２
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣにより精製して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４３．４ｍｇ、４１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３３．４ｍｇ、３１．５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５７】
実施例１７３
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３５．８ｍｇ、３４．０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４５．８ｍｇ、４３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５８】
実施例１７４
キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６０ｍｇ、５６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３８．７ｍｇ、３７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５５９】
実施例１７５
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＥ（１００ｍｌ）中の実施例２ｇの化合物（２．５０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＰ−ＮＭＭ（４．０ｇ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１．８５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を白色固体として得た（３．１３ｇ、８３．３％）．ＭＳ：５３９．７８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５６０】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例１７５ａの化合物（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液）（１０ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮して白色固体を得た。メタノール（３７ｍｌ）中の白色固体（０．６８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、７８％）の溶液にＰ−ＣＯ３（２．８５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。２時間振動させた後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（０．５９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９５％）：ＭＳ：４１７．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例１７５ｂの化合物（０．１４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（０．８１、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７７ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（０．６７ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をチサミン（０．４４６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１２２．２ｍｇ、６５％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１７５ｃの化合物（１２２．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス−マーチン試薬（１８４．８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（２ｍＬの１０％の水溶液）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を連続的に溶液に加えた。水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６２．７ｍｇ、５１．６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出したジアステレオマーを白色固体として（３２．７ｍｇ、２６．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５６３】
実施例１７６
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６４．４ｍｇ、５０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３２．２ｍｇ、２５．２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５６４】
実施例１７７
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５１．１ｍｇ、４０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４１ｍｇ、３２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５６５】
実施例１７８
５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、ＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５６６】
実施例１７９
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７８．６ｍｇ、６３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２７．６ｍｇ、２２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５６７】
実施例１８０
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４１ｍｇ、３３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３２．６ｍｇ、２６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５６８】
実施例１８１
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２８．５ｍｇ、２３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３８．５ｍｇ、３１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５６９】
実施例１８２
キノキサリン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６３ｍｇ、５１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４４．５ｍｇ、３６％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５７０】
実施例１８３
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＥ（５０ｍｌ）中の実施例２ｇの化合物（１．６０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＰ−ＮＭＭ（２．５６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ／ｇ）および３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．１５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩振動させた後、溶液を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を白色固体として（１．７０ｇ、７１．１％）：ＭＳ５３５．８（Ｍ＋Ｎａ）＋得た。
【０５７１】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（２２ｍｌ）中の実施例１８３ａの化合物（１．７０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサンの溶液）（２２ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌し、溶液を濃縮して白色固体を得た。メタノール（５０ｍｌ）中の白色固体（１．１９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、８０％）の溶液にＰ−ＣＯ３（５．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して白色固体として標題化合物を白色固体として調製した（１．０３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、９６％）：ＭＳ４１３．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例１８３ｂの化合物（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸（６４．６９ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１．１ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（０．５３２ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をチサミン（０．３５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。さらに２時間撹拌し、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１０３．５ｍｇ、７０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１８３ｃの化合物（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス−マーチン試薬（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（２ｍＬの１０％の水溶液）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を溶液に連続的に加えた。水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出し、有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７６．２ｍｇ、７３．６％）：ＭＳ（ＥＳＩ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２４．１ｍｇ、２３．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０５７４】
実施例１８４
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３３ｍｇ、３１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（３５．２ｍｇ、３２％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
実施例１８５
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（４１ｍｇ、３８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（３９．５ｍｇ、３６％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例１８６
４，５−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（ ３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを得た。
【０５７７】
実施例１８７
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７６ｍｇ、７２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（２３．２ｍｇ、２２％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例１８８
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（３７ｍｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（３１ｍｇ、２９％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例１８９
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体（３４ｍｇ、３２％）として：ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（３８ｍｇ、３８％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
実施例１９０
キノキサリン−｛（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
工程１８３ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１８３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体（７１ｍｇ、６７％）として：ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（２７ｍｇ、２４％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
実施例１９１
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チオフェン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１６８の方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体（７６ｍｇ、７３％）として：ＭＳ（ＥＳＩ）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体（２５ｍｇ、２３％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
実施例１９２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２’，４−トリ重水素）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＯＤ（０．４：４ｍＬ）中の実施例２８ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド（０．０３ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、ついで濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣を同様の混合物中に溶解させ、一晩加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）により精製して標題化合物を得た（０．０２ｇ）： １ＨＮＭＲ： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）；　　ＭＳ（ＥＩ）： ５２９ （Ｍ＋， ４５％）。
【０５８３】
ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離して、最初に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）および後に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）を得た。
【０５８４】
実施例１９３
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ中の実施例２ｅの化合物（１．０４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．８６４ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で乾燥した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して標題化合物を黄色油（０．９６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６７％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
ｂ）（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（１６ｍｌ）中の実施例１９３ａの化合物（０．９６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。室温で４８時間溶液を撹拌した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（０．５２９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８７％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
ｃ）［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例１９３ｂの化合物（０．５３、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２３２ｍｇ）およびピリジン−２−スルホニルクロライド（４１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標題化合物を固体（０．５８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６８％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
ｄ）４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール　酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の実施例１９３ｃの化合物（０．５８３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液、３．９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮して白色固体を得た。固体をＮａＯＨで処理し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体（０．３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）２７２．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
ｅ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−メト−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１９３ｄの化合物（１９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−Ｂｏｃ−イソロイシン（２４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物ＰＳ−トリサミンで処理した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
ｆ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍｌ）中の実施例１９３ｅの化合物（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液）（０．１６５ｍｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し白色固体を得た。白色固体をトルエンと共沸させ、ついでメタノール中のＭＰ−カルボナート（０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
ｇ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１９３ｆの化合物（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中の２−ベンゾフランカルボン酸（１７．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＰＳ−トリサミンで処理した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
ｈ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の実施例１９３ｇの化合物（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチン試薬（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（１０％の水溶液、０．５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍｌ）を反応物に同時に加えた。ついで、混合物をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して標題化合物の２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：７ｍｇ、第２の溶出物：５．５ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例１９４
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミドの調製
工程１９３ｅのＮ−Ｂｏｃ−アルファ−アミノブチル酸を用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製して２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：５ｍｇ、第２の溶出物：５ｍｇ）ＭＳ（ＥＳＩ）５４３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例１９５
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オ キソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅのＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製して２つのジアステレオマーを白色固体として得た（第１の溶出物：４．５ｍｇ、第２の溶出物：４．５ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例１９６
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−アラニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：５．５ｍｇ、第２の溶出物：５ｍｇ）。
【０５９５】
実施例１９７
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メタンスルフィニル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミドの調製
工程１（ｆ）の代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製して２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物３ｍｇ、第２の溶出物：３ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０５９６】
実施例１９８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−メチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−グリシンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：３ｍｇ、第２の溶出物：３ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
実施例１９９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ノルロイシンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：４ｍｇ、第２の溶出物：５ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
実施例２００
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ノルバリンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：７．５ｍｇ、第２の溶出物：３．５ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例２０１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−バリンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：６ｍｇ、第２の溶出物：４．５ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例２０２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−プロピル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：３ｍｇ、第２の溶出物：３ｍｇ）。
【０６０１】
実施例２０３
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：５ｍｇ、第２の溶出物：５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例２０４
１（ベンゾフラン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：４ｍｇ、第２の溶出物：５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
実施例２０５
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−ｉメトキシ−ベンゼン スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−ベンズアミドの調製
ベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８ （ｄ， ２Ｈ），７．００ （ｄ，１Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ），３．８４ （ｓ， ３Ｈ），３．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｔ，１Ｈ）， ０．９４ （ｄ， ６Ｈ）：　ＭＳ ５７６．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
実施例２０６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−ｉメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに２−チオフェン−カルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．８０−７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｔ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
実施例２０７
ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３メチル−ブチル｝−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルロベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに４−メチレンジオキシベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．８５−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ２．５２−２．４０ （ｍ，１Ｈ）， １．０ （ｄ， ６Ｈ）。第２の溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
実施例２０８
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ） δ７．８８−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０−２．４８ （ｍ，１Ｈ）， ０．９６ （ｔ， ６Ｈ）： ＭＳ５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０７】
実施例２０９
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルロベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．８０−７．７２ （ｍ， ５Ｈ）．７．３７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｔ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ６Ｈ）。第２の溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０８】
実施例２１０
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドの調製
ａ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
ジクロロメタン中の実施例７８ｃ（０．２ｇ）のベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの溶液に安息香酸（０．１２ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ）およびＥＤＣ（０．９９ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付し標題化合物（０．２ｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｍ，１Ｈ）， ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０−７．７ （ｍ， １０Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ４９２ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０６０９】
ｂ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−ベンゾイル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミド
実施例２１０ａのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチルブチル｝−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ，１Ｈ）， ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ４９０ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０６１０】
実施例２１１
（Ｓ）−４−メチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
２−ピリジンスルホニルクロライドの代わりに８−キノリンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例８９ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１１】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例２１１ａの（Ｓ）−４−メチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．５−０．８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４−１．８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５−３．９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４　（ｍ， １Ｈ）， ４．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６ （ｍ， １Ｈ）， ９．０ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ６７４ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０６１２】
実施例２１２
（Ｓ）−４−メチル−２−（ナフチレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ａ）（Ｓ）−４−メチル−２−（ナフチレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
２−ピリジンスルホニルクロライドの代わりに２−ナフチレンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例８９ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１３】
ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−（ナフチレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
実施例２１２ａの（Ｓ）−４−メチル−２−（ナフチレン−２−スルホニルアミノ）−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．５−０．８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４−１．８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５−３．９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５−８．０ （ｍ， ９Ｈ）， ８．５−８．６ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ６７３ （Ｍ＋Ｈ＋， １００％）。
【０６１４】
実施例２１３
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルロベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに２−ベンゾフランカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５４４．２．（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．７９−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｔ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１５】
実施例２１４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルロベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５６４．２．（Ｍ＋Ｈ＋）、 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．８０−７．７６ （ｍ， ２Ｈ），７．１９ （ｔ， ２Ｈ），７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４３ （ｔ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１６】
実施例２１５
シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルロベンゼンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにシクロヘキシルカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５１０．４．（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．８３−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ）． ２．５０ （ｔ， １Ｈ）， １．９０−１．２０ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９４ （ｔ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
実施例２１６
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（メタンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．３７−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３−６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， １Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１８】
実施例２１７
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェンカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．８３−７．７８ （ｍ， ３Ｈ），７．４２−７．３７ （ｍ， ２Ｈ），６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１９】
実施例２１８
ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにピペロニルカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．３１−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２０】
実施例２１９
ベンゾフラン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに２−ベンゾフランカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ６Ｈ）。 第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２１】
実施例２２０
Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８−６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２２】
実施例２２１
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−アセチルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６１−４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， １Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２３】
実施例２２２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−４−メタンスルホニル−１−ベンズアミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに４−メタンスルホニルベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．１０ （ｄ，１Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｔ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２４】
実施例２２３
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６−７．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２５】
実施例２２４
ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにピペロニロイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ　８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２６】
実施例２２５
（Ｓ）−４−メチル−２−［４−オキソ−４−（（４−フェノキシ−フェニル）−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
チアキソール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに４−フェノキシフェニル−カルボン酸を用いること以外は、実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６３５．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．９４（ｍ， ４Ｈ）， ７．５３−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−６．９５（ｍ， ７Ｈ）， ６．２０（ｄ， １Ｈ）， ５．０７（ｍ， １Ｈ）， ４．７７−４．７２（ｄ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０９（ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．８０（ｄ， １Ｈ）， ３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．７０−２．６４（ｍ， ３Ｈ）， ２．２０−１．４０（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：， ０．９６−０．９２（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６３５．４。
【０６２７】
実施例２２６
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（１−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−シアノフェニルスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７６ （ｔ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２８】
実施例２２７
シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンジルオキシアセチルクロライドの代わりにシクロヘキシルカルボニルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， １Ｈ）， １．９０−１．２０ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９２ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２９】
実施例２２８
４−メタンスルホニル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−カルバモイル］−３−メチル−ブチル−ベンズアミドの調製
ベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに４−メタンスルホニルベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ，１Ｈ）， ６．９８ （ｄ，３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｔ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ６Ｈ）。第２のジアステレオマー：ＭＳ５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３０】
実施例２２９
４−メタンスルホニル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−カルバモイル］−３−メチル−ブチル−ベンズアミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに４−メタンスルホニベンゾイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．８０−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， ６Ｈ）。第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３１】
実施例２３０
（｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチルカルバモイル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにＮ−カルボベンジルオキシカルボニル−グリシンを用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７４．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６０（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．２５（ｍ， ５Ｈ）， ６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．４２（ｍ， １Ｈ）， ５．３８（ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１０（ｍ， ４Ｈ）， ４．７８−４．７２（ｄ， １Ｈ）， ４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０５（ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８５（ｍ， ２Ｈ）， ２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１０（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， ０．９２（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５７４．２。
【０６３２】
実施例２３１
（Ｓ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（４−メトキシフェニル）−ペンタン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７３．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５９（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７（ｄ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８１（ｍ， ３Ｈ）， ５．９０（ｍ， １Ｈ）， ５．１２（ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．７４（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ４．１２（ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．８１（ｄ， １Ｈ）， ３．７９（ｓ， ３Ｈ）， ２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．５７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．１０（ｍ， ３Ｈ）， １．７５−１．４５（ｍ， １０Ｈ）， ０．９６−０．９５（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５７３．４。
【０６３３】
実施例２３２
（Ｓ）−２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−４−メチルペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って、標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６３７．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９８−７．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．３０（ｍ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：， ６．８９−６．８２（ｍ， ４Ｈ）， ５．８２（ｍ， １Ｈ）， ５．１４−５．０７（ｍ， ３Ｈ）， ４．７８−４．７３（ｄ， １Ｈ）， ４．４３（ｍ， １Ｈ）， ４．０９（ｍ， １Ｈ）， ３．８９（ｓ， ３Ｈ）， ３．８２（ｄ， １Ｈ）， ３．４９（ｓ， ２Ｈ）， ２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．１４（ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， ０．８９（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６３７．４。
【０６３４】
実施例２３３
５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６４。
【０６３５】
ｂ）５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３３ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６２；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５６２。
【０６３６】
実施例２３４
（Ｓ）−４−メチル−２−（５−オキソ−ヘキサノイルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを、およびベンジルオキシアセチルクロライドの代わりに５−オキソ−ヘキサノイルクロライドを用いること以外は実施例１１５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３７】
実施例２３５
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ａ）６−メチル−ピリジン−２−スルホニルクロライドの調製
２−ピリジンスルホニルクロライド−Ｎ−オキシドに関する実施例８５ａの記載と同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６３８】
ｂ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例２ｇの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。この溶液に６−メチル−ピリジン−２−スルホニルクロライド（０．１３ｇ／ｍＬの９ＭのＨＣｌの溶液、６．４４ｍＬ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して標題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０６３９】
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例２３５ａの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（１．２ｇ）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。反応が完了するまで撹拌し、ついで濃縮して標題化合物（１ｇ）を調製した。
【０６４０】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３５ｃの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５４２（Ｍ＋）。
【０６４１】
ｅ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３５ｄのベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ１．０（ｍ，６Ｈ）， １．５−２．２（ｍ，６Ｈ）， ２．６（ｍ，３Ｈ）， ２．７（ｍ，１Ｈ）， ４．１（ｍ，１Ｈ）， ４．７（ｍ，２Ｈ）， ５．３（ｍ，１Ｈ）， ７．４−８．０（ｍ，８Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）； ５４０ （Ｍ＋，１００％）。
【０６４２】
実施例２３６
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を、および実施例２８ｂの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの代わりに実施例２３５ｃの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドを用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７２（Ｍ＋）。
【０６４３】
ｂ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３６ａの５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０， （ｍ， ７Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５７０ （Ｍ＋， １００％）。
【０６４４】
実施例２３７
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２３６ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５６（Ｍ＋）。
【０６４５】
ｂ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３７ａの３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５６４ （Ｍ＋， １００％）。
【０６４６】
実施例２３８
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４７】
ｂ）７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３８ａの７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６４８】
実施例２３９
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６０４（Ｍ＋）。
【０６４９】
ｂ）５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２３９ａの５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）６０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６５０】
実施例２４０
（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８４．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２２（ｍ， ５Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ６．３８（ｄ， １Ｈ）， ５．１５−５．０８（ｍ， ２Ｈ）， ４．８０−４．７５（ｄ， １Ｈ）， ４．４７−４．４４（ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０（ｍ， １Ｈ）， ３．８９−３．８０（ｍ， ３Ｈ）， ２．７５−２．６３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−１．４４（ｍ， １０Ｈ）， ０．９５（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５８４．４。
【０６５１】
実施例２４１
（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８４．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９８−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２２（ｍ， ５Ｈ）， ６．９２（ｄ， １Ｈ）， ６．３８（ｄ， １Ｈ）， ５．２２−５．１８（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．８０−４．７５（ｄ， １Ｈ）， ４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．７９（ｍ， ３Ｈ）， ２．７１−１．３８（ｍ， １２Ｈ）， ０．９７（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８４．４。
【０６５２】
実施例２４２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−シクロプロピルアラニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：８ｍｇ、第２の溶出物：８ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
実施例２４３
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチルスルファニル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−プロピル］−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｇの方法に従った。実施例１９３ｇの酸化は三酸化硫黄−ピリジン複合体（３４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ）をＤＭＳＯ溶媒（０．２００ｍｌ）中の中間体アルコールに加えることにより行った。室温で２時間撹拌して、ついで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して黄色の標題化合物の２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：８ｍｇ、第２の溶出物：５ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
実施例２４４
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って、標題化合物を精製し、２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：５．３ｍｇ、第２の溶出物：３．３ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：６１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
実施例２４５
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２３６ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５６４（Ｍ＋）。
【０６５６】
ｂ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２４５ａのチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ） ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， １Ｈ）； ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５６２ （Ｍ＋， １００％）。
【０６５７】
実施例２４６
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに３−メチル−ピリジン−２−スルホニルクロライドを用いること以外は実施例２３５ｂ〜ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）３９９（Ｍ＋）。
【０６５８】
ｂ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例２４６ａの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（０．２５ｇ）の溶液にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン（０．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ）およびＥＤＣ（０．１２ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、標題化合物（０．１８ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＩ）５６４（Ｍ＋）。
【０６５９】
ｃ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２４５ａのチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ） ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）； ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ５Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５６２ （Ｍ＋， １００％）。
【０６６０】
実施例２４７
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
チエノ［３，２−ｂ］チオフェンの代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２４６ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５５６（Ｍ＋）。
【０６６１】
ｂ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２４７ａの３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ），　２．６ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ），　４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５５４ （Ｍ＋， １００％）。
【０６６２】
実施例２４８
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
チエノ［３，２−ｂ］チオフェンの代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２４６ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＩ）５７２（Ｍ＋）。
【０６６３】
ｂ）５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２４７ａの５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（３−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドを用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｄ， ３Ｈ）， ３．０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）； ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．４ （ｍ， １Ｈ）；　ＭＳ（ＥＩ）： ５７０ （Ｍ＋， １００％）。
【０６６４】
実施例２４９
５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
ａ）５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジフルオロベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例８５ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５８０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６５】
ｂ）５，６−ジフルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
実施例２４９ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５７８．８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６６】
実施例２５０
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−｛３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の実施例２ｅの化合物（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニン（３．３ｇ）、ＨＯＢｔ（１．８ｇ）およびＥＤＣ（２．５６ｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し（６５％のヘキサン：酢酸エチル）５．５ｇの標題化合物を得た。
【０６６７】
ｂ）［（Ｓ）−シクロヘキシル−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（１８５ｍＬ：４０ｍＬ）中の実施例２５０ａの化合物（５．５ｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加えた。混合物を水素雰囲気下で出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して３．７５ｇの標題化合物を得た。
【０６６８】
ｃ）｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例２５０ｂの化合物（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１ｇ）を加えた。この混合物に２−ピリジンスルホニルクロライド（０．５５ｇの５ｍＬのジクロロメタン中溶液）を滴下した。混合物を２０分間撹拌し、ついで有機相を分配し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、１．０ｇ標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６６９】
ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２５０ｃの化合物（１．０ｇ）の溶液にｌ（１０ｍＬの４ＭのＨＣｌのジオキサン中の溶液）を加えた。反応物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌し、ついで濃縮する。残渣をトルエンと共沸させ、ついでエーテルで洗浄して０．９５ｇの標題化合物を得た。
【０６７０】
ｅ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−｛３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例２５０ｄの化合物（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ）、ＥＤＣ（０．０８４ｇ）および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸（０．１１ｇ）を加えた。反応物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（４％のメタノール：ジクロロメタン）に付し、０．２３ｇの標題化合物を得た。
【０６７１】
ｆ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−｛３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
実施例２５０ｅの化合物を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離して第１の溶出されたジアステレオマー（５２ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）６６１．４および第２に溶出されたジアステレオマー（４５．８ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）６６１．６を得た。
【０６７２】
実施例２５１
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−｛３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
実施例２５２ｅの５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸の代わりに５−（４−クロロフェニル）−２−フロン酸を用いること以外は実施例２５０ｅ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマー（５７ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）６２７．４および第２に溶出されたジアステレオマー（５３ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）６２７．４を得た。
【０６７３】
実施例２５２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［６−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
２，２−ジメチル−４−ペンテナールの代わりに２−メチル−４−ペンテナールを用いること以外は実施例９２の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー； ＭＳ （Ｍ＋Ｈ＋）： ５４１．２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７１−８．６６（ｍ， １Ｈ）， ７．９８−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．９１（ｄ， １Ｈ）， ７．６７−７．２９（ｍ， ５Ｈ）， ７．１５−６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ５．２８−５．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．８２−４．４７（ｍ， ２Ｈ）， ３．９７−３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．６５−２．９８（ｍ， １Ｈ）， ２．３７−２．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．２０−１．５５（ｍ， ３Ｈ）， １．２２−１．１９（ｍ， ３Ｈ）， １．００−０．８６（ｍ， ９Ｈ）。
【０６７４】
実施例２５３
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
実施例２５０ｃの２−ピリジンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシドを、および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸の代わりに実施例２５２ｅの５−（４−クロロフェニル）−２−フロン酸を用いること以外は実施例２５０ｃ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６４３．４および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６４３．２を得た。
【０６７５】
実施例２５４
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
実施例２５０ｃの２−ピリジンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシドを用いること以外は実施例２５０ｃ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６７７．２および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６７７．４を得た。
【０６７６】
実施例２５５
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−フルオロベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７７】
ｂ）５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例２５５ａの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６７８】
実施例２５６
５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
実施例２５０ｃの２−ピリジンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシドを、および実施例２５２ｅの５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸の代わりに５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２５０ｃ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６４３．４および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ）６４３．２を得た。
【０６７９】
実施例２５７
５，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−ペンテン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］｝−ブチル｝−アミドの調製
チアゾール−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−４−ペンテン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６７７．４；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９８−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．２７−６．７７（ｍ， １０Ｈ）， ６．００−５．８７（ｍ， ２Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７６−４．７２（ｄ， １Ｈ）， ４．４８（ｍ， １Ｈ）， ４．０８（ｍ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ２．７０−１．３５（ｍ， １２Ｈ）， ０．９１（ｄ，　６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６７７．４。
【０６８０】
実施例２５８
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
【０６８１】
ａ）４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール　メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１９３ｃの化合物（１．５ｇ）の溶液にＨＣｌ（１０ｍＬの４ＭのＨＣｌのジオキサン中溶液）を加えた。反応物をＴＣＬ分析により完了するまで撹拌し、ついで濃縮して１．２ｇの標題化合物を白色固体として得た。
【０６８２】
ｂ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−ナフタレン−２−イル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の実施例２５８ａの化合物（２２５ｍｇ）の溶液にＴＥＡ（０．１５ｍＬ）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−ナフチルアラニン（２３０ｍｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール：ジクロロメタン）に付して０．３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８３】
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−３−ナフチレン−２−イル−プロピオンアミド
メタノール（５ｍＬ）中の実施例２５８ｂの化合物（０．３５ｇ）の溶液にＨＣｌ（５ｍＬの４ＭのＨＣｌのジオキサン中溶液）を加えた。反応物をＴＣＬ分析により観察して完了するまで撹拌し、ついで濃縮して０．３１ｇの標題化合物を白色固体として得た。
【０６８４】
ｄ）キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
ジクロロメタン中の実施例２５８ｃの化合物（１３１ｍｇ）の溶液にＴＥＡ、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ）、ＥＤＣ（５５ｍｇ）およびキノリン−８−カルボン酸（５１ｍｇ）を加えた。反応が完了するまで撹拌した。処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール：ジクロロメタン）に付して０．３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８５】
ｅ）キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
実施例２５８ｄの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した。
【０６８６】
実施例２５９
ナフチレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ナフチレン−２−イル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
キノリン−８−カルボン酸の代わりに１−ナフトエ酸を用いること以外は実施例２５８ｄ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した。
【０６８７】
実施例２６０
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−ナフチルアラニンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンを用いること以外は実施例２５８ａ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した．
【０６８８】
実施例２６１
ナフチリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８ｂ〜ｃの方法に従って標題化合物を調製した。
【０６８９】
実施例２６２
ナフチレン−１−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
キノリン−８−カルボン酸の代わりに１−ナフトエ酸を用いること以外は実施例２６０の方法に従って標題化合物を調製した。
【０６９０】
実施例２６３
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（シクロヘキシル−プロピオニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（３−メチルベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例７２ａの化合物（１．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）溶液にＥＤＣ（０．５６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．３６ｇ）、ＴＥＡ（０．６７ｇ）および３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（０．４７ｇ）を加えた。反応物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）に付して１．０５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９１】
ｂ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
実施例２６３ａの化合物を用いること以外は実施例２ｇの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９２】
ｃ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシル−プロピオニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例２６３ｂの化合物を、および３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−シクロヘキシルプロピオン酸を用いること以外は実施例２６３ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９３】
ｄ）３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（シクロヘキシル−プロピオニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例２６３ｃの化合物を用いること以外は実施例１ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９４】
実施例２６４
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
３−シクロヘキシルプロピオン酸の代わりに４−メチルペンタン酸を用いること以外は実施例２６３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９５】
実施例２６５
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
３−シクロヘキシルプロピオン酸の代わりにピコリン酸Ｎ−オキシドを用いること以外は実施例２６３ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６９６】
実施例２６６
（Ｓ）−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに酢酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２５．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）： δ８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９６−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５２（ｍ， １Ｈ）， ７．０５（ｍ， １Ｈ）， ５．９２（ｍ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．６９−４．５３（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１２（ｍ， ２Ｈ）， １．６４（ｓ， ３Ｈ）， １．９０−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， ０．９５（ｍ， ６Ｈ）；およびｔｈｅ 第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５．２を得た。
【０６９７】
実施例２６７
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−アミドの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の実施例２ｅの化合物アミノアルコール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−Ｂｏｃ−ノルロイシン（１７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩進行させた。翌朝、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーに付して３００ｍｇの標題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０６９８】
ｂ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（５ｍｌ）中の実施例２６７ａの化合物（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担持パラジウム（１６０ｍｇ）を、およびバルーンに満たしたＨ２を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。（粗、１６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
ｃ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の実施例２６７ｂの化合物（１６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−スルホニルクロライド（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標題化合物（１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−ヘキサン酸｛３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
酢酸エチル中の実施例２６７ｃの化合物（１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液）（０．７６０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して白色固体を得た。固体をトルエンで２回共沸して、ついでメタノール中の樹脂結合カルボナート（１．４７ｍｍｏｌ）で処理し、振動器に置いた。４時間懸濁させた後、濾過し、濃縮して１０４ｍｇの粗生成物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３８５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
ｅ）キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２６７ｄの化合物（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液にＤＭＦ（２ｍｌ）中のキナルジン酸（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．４、．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣＬ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して１７２ｍｇの粗生成物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５３９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
ｆ）キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ペンチル｝−アミド
１ｍｌのＤＭＳＯ中の実施例２６７ｅの化合物（１７２ｍｇ、粗、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に三酸化硫黄−ピリジン複合体（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ））およびトリエチルアミン（０．８８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して標題化合物の２つのジアステレオマーを固体として得た（第１：４０ｍｇ：第２：４３ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）５３７．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
実施例２６８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（シクロヘキシル−プロピオニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
実施例２６３ａの３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２６３ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０４】
実施例２６９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（４−メチル−ペンタノイル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
実施例２６３ａの３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を、およびシクロヘキシルプロピオン酸の代わりに５−メチルペンタン酸を用いること以外は実施例２６３ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０５】
実施例２７０
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
工程２６７ａのＮ−Ｂｏｃ−ノルロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンを用いること以外は実施例２６７ａ〜ｆの方法に従って標題化合物を調製した。混合物をＨＰＬＣにより分離して２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：２０．５ｍｇ；第２の溶出物：２７ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）５７１．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
実施例２７１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
工程１９３ｅの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンを用いること以外は実施例１９３ｅ〜ｈの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。酢酸エチル（２ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（９０ｍｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。約５０％の出発ベンジルエーテルが加水分解すると、反応物を濾過し、濃縮した。この４成分混合物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物の第１に溶出されたジアステレオマー（１ｍｇ）および標題化合物の第２に溶出されたジアステレオマー（０．３ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．９４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。加えて、２つの別個のベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドのジアステレオマーもまた下記２７２に記載のように単離した。
【０７０７】
実施例２７２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
標題化合物は上記実施例２７１のように得た。混合物をＨＰＬＣにより分離して２つのジアステレオマーを固体として得た（第１の溶出物：１．６ｍｇ；第２の溶出物２．１ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
実施例２７３
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製し、これをＨＰＬＣにより分離して第１の溶出されたジアステレオマーを白色固体として（１４４．３ｍｇ、８５．１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（１６．９ｍｇ、１０．０％）ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
【０７０９】
実施例２７４
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに７−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を得、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７５ｍｇ、４７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５７ｍｇ、３５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０７１０】
実施例２７５
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を得、これをＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６９．５ｍｇ、４２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（６５ｍｇ、４０％）得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１１】
実施例２７６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を得、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７９．５ｍｇ、４８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５０．５ｍｇ、３１％）得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
実施例２７７
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１− ［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチルインドール−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を得、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（７５ｍｇ、４７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（５７ｍｇ、３５％）得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
実施例２７８
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（チアゾール−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
工程７５ｃのベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例７５ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を得、これをＨＰＬＣにより分離して第１に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（１２６ｍｇ、７７％）：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋および第２に溶出されたジアステレオマーを白色固体として（２５ｍｇ、１５％）得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
実施例２７９
キノリン−２−カルボン酸｛［（Ｓ）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−キノリンカルボン酸を用いること以外は実施例７５の方法に従って標題化合物を調製した。残渣をＨＰＬＣにより精製した。第１に溶出されたジアステレオマー；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．２；１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２（ｄ， １Ｈ）， ８．３４−８．２３（ｑ， ２Ｈ） ８．１９−８．１７（ｄ， １Ｈ）， ７．９０−７．８８（ｄ， １Ｈ）， ７．８８−７．８０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６−７．６４（ｔ， １Ｈ）， ７．２５−７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８−４．５３（ｄ， １Ｈ），４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．４２（ｄ， １Ｈ）， ２．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．１２（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．４０（ｍ， ５Ｈ）， １．０３−１．０１（ｍ， ６Ｈ）；および第２に溶出されたジアステレオマー：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５．４。
【０７１５】
実施例２８０
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中のＮａＨ（１．８３ｇ、７６．３３ｍｍｏｌの９０％のＮａＨ）の懸濁液にアリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約１０分間撹拌し、ついで５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を約４時間４０℃に加熱し、ついで反応物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付し１０．３グラムの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＳ）２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１６】
ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例２８０ａの化合物（５０ｇ）の溶液にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（５．０ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により完了したことが確認されるまで加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％のジクロロメタン：ヘキサン）に付して３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７１７】
ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２８０ｂの化合物（３５ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（７８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで濾過して固体を除去した。濾液を水および飽和ＮａＨＣＯ３（数回）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して３５ｇの標題化合物を得、これは次の工程を行うのに十分な純度であった：ＭＳ（ＥＳ）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０７１８】
ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール：水（８：１溶液）中の実施例２８０ｃからのエポキシド（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により観察して撹拌エポキシドが完全に消費されるまで４０℃に加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチルおよびｐＨ４緩衝液間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）に付し、１．３ｇの標題化合物を得：ＭＳ（ＥＳ）２９１（Ｍ＋Ｈ＋）、加えた０．１４ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【０７１９】
ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の実施例２８０ｄのアジドアルコール（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍｍｏＬ）を加えた。反応物を出発物質が完全に消費されたことがＴＬＣ分析により観察されるまで撹拌し、ついで反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して０．７２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２０】
ｆ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２８０ｅのアミノアルコール（７２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−ロイシン（６３０ｍｇ）を加えた。出発物質が完全に消費されたことがＴＬＣ分析により観察されるまで反応物を室温で維持した。反応混合物酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｋ２ＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール：ジクロロメタン）に付して１．０ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２１】
ｇ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（２：１溶液）中の実施例２８０ｆの化合物（１．０ｇ）および１０％のＰｄ／Ｃ（触媒）の溶液に水素バルーンを取りつけた。反応物を、出発物質が完全に消費されたことがＴＬＣ分析により観察されるまで撹拌した。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して０．８２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２２】
ｈ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル］−アミド
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の実施例２８０ｇの化合物（０．２ｇ）の溶液にｐ−ＮＭＭ（０．３２ｇ）および３−フルロベンゼンスルホニルクロライド（０．１１ｇ）を加えた。ＭＳ分析により完了したことを確認するまで反応物を撹拌し、ついで濾過して濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を出発物質が完全に消費されるまで室温に維持し、ついで濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、ついでｐ−カルボナート樹脂を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮して０．６４ｇの標題化合物を得た。
【０７２３】
ｉ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］３−メチル−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２８０ｈの化合物（０．１５ｇ）の溶液にベンゾフラン−２−カルボン酸（０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｍｇ）およびｐ−ＥＤＣ（０．７５ｍｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついでトリサミン（０．５０ｇ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０７２４】
ｊ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］３−メチル−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２８０ｉの化合物（０．３ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨーダイド（０．２５ｇ）を加えた。ＭＳ分析により完了したことが確認されるまで反応物を撹拌した。処理し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
実施例２８１
（Ｓ）−４−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロパノイルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−ピペリジンプロピオン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２６】
実施例２８２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−エチルベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を調製した：ジアステレオマーを分離してジアステレオマー１ＭＳ（ＥＳ）５５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得たＭＳ（ＥＳ）５５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
実施例２８３
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ａ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の実施例２８０ｆの化合物（７．３２ｇ）の溶液にジオキサン（３８ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応が完了するまで撹拌し、ついで濃縮して６．９ｇの標題化合物を白色固体として得た。
【０７２８】
ｂ）３−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−４−メチル−２−（｛１−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−ペンタノイルアミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例２８３ａの化合物（１．２ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．９３ｍＬ）、ＥＤＣ（０．５６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．３６ｇ）および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸（０．６８ｇ）を加えた。ＴＬＣ分析により確認して完了するまで反応物を撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィーに付して１．３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
ｃ）５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
酢酸エチル：メタノール（２０ｍＬの８：１の混合物）中の実施例２８３ｂの化合物（１．３ｇ）の溶液に１０％のＰｄ／Ｃを加えた。混合物を水素雰囲気下で出発物質が完全に消費されたことがＴＬＣ分析により確認されるまで撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して０．９６ｇの標題化合物を得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
【０７３０】
ｄ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド
ジクロロメタン中の実施例２８３ｃの化合物（０．３ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．２２ｍＬ）、ＥＤＣ（０．１３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．８ｇ）およびピコリン酸Ｎ−オキシド（０．０９ｇ）を加えた。ＴＬＣ分析により完了したことが確認されるまで反応物を室温で撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィーに付し０．１６ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
ｅ）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の実施例２８３ｄの化合物（０．１５ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．３７ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄複合体（０．２１ｇ）を加えた。ＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで反応物を撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して０．１２ｇ標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７３２】
実施例２８４
ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸の代わりにピペロニル酸を用いること以外は実施例２８３ｂ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７３３】
実施例２８５
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ピコリン酸Ｎ−オキシドの代わりに３−シクロヘキシルプロピオン酸を用いること以外は実施例２８３ｂ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７３４】
実施例２８６
ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３− シクロヘキシル−プロパノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ピコリン酸Ｎ−オキシドの代わりに３−シクロヘキシルプロピオン酸を、および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸の代わりにピロニル酸を用いること以外は実施例２８３ｂ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７３５】
実施例２８７
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ピコリン酸Ｎ−オキシドの代わりに４−メチル−ペンタン酸を用いること以外は実施例２８３ｂ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７３６】
実施例２８８
ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ピコリン酸Ｎ−オキシドの代わりに４−メチル−ペンタン酸を、および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロン酸の代わりにピペロニル酸を用いること以外は実施例２８３ｂ〜ｅの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７３７】
実施例２８９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
３−フルオロスルホニルクロライドの代わりにプロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
実施例２９０
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（エタンスルホニル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−１−ブチル］−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
実施例２９１
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロライド−Ｎ−オキシドの生成：９ＭのＨＣｌ（３３ｍＬ）中の２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド（２．２３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に約９０分間塩素を通気した。溶解塩素を０℃減圧下で除去した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）中の実施例２８０ｇの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ピリジンスルホニルクロライド−Ｎ−オキシド（２７ｍＬ、１０２ｍｇ／ｍＬ）の溶液を滴下した。さらにｐＨを約８．９に維持するために付加的な飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。スルホニルクロライドを完全に滴下して、反応物をさらに１時間撹拌し、ついで有機相を除去し、ブラインで洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）に付して２．５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４０】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例２９１ａの｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、ついで濃縮して１．８ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４１】
ｃ）５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２９１ｂの化合物（０．３０ｇ）の溶液に５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１１ｇ）、ＥＤＣ（０．１３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８６ｇ）およびＴＥＡ（０．２２ｍＬ）を加えた。ＬＣＭＳにより完了したことが確認されるまで反応物を撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈し、水、飽和Ｋ２ＣＯ３、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール：ジクロロメタン）に付して０．２７ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
ｄ）５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の実施例２９１ｃの化合物（０．１９ｇ）の溶液に三酸化硫黄ピリジン複合体（０．２６ｇ）を加えた。反応物をＬＣＭＳにより完了したことが確認されるまで撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し０．１５ｇの標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７４３】
実施例２９２
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−フルオロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７４４】
実施例２９３
６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに６−フルオロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７４５】
実施例２９４
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンを、３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｆ〜ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７４６】
実施例２９５
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７４７】
実施例２９６
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：５７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
実施例２９７
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：５５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
実施例２９８
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
実施例２９９
３−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
実施例３００
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
実施例３０１
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
実施例３０２
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
実施例３０３
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
実施例３０４
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５６】
実施例３０５
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
実施例３０６
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
実施例３０７
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５９】
実施例３０８
３−メチル−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−フラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
実施例３０９
キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
実施例３１０
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
実施例３１１
キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
実施例３１２
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
実施例３１３
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］ −アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
実施例３１４
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６６】
実施例３１５
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６７】
実施例３１６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
実施例３１７
３−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−フラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
実施例３１８
２，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離ジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
実施例３１９
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７１】
実施例３２０
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
実施例３２１
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７３】
実施例３２２
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
実施例３２３
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
実施例３２４
５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７６】
実施例３２５
３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７７７】
実施例３２６
３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７７８】
実施例３２７
４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２得た。
【０７７９】
実施例３２８
１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た
【０７８０】
実施例３２９
６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０７８１】
実施例３３０
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１，３−ジメチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，４−ジメチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化メチレン中のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチル−（ｄ，ｌ）−ロイシン（３．０ｇ）の溶液にＥＤＣ（２．３４ｇ）、ＨＯＢｔ（１．６５ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍｌ）および実施例２８０ｅ（３．２３ｇ）の化合物を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色固体として（４．０ｇ、６６．６％）得た。ＭＳ：４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７８２】
ｂ）［１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−１，３−ジメチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の実施例３３０（ａ）の化合物（３．０４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担持パラジウム（１．５ｇ）を加えた。水素雰囲気下１６時間室温で撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を黄色油（１．９７ｇ、１００％）として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８３】
ｃ）｛１−［３−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−１，３−ジメチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メルカプタンＮ−オキシド（１．２５ｇ）を濃縮ＨＣｌ（５．５ｍｌ）中に溶解した。０℃に冷却後、水（３ｍｌ）を加えた。Ｃｌ２ガスをこの溶液に１．５時間通気した。水溶液を冷ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ついで有機層を合し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の実施例３３０ｂの化合物（１．２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍｌ）の溶液に上記で調製したスルホニルクロライドを０℃で加えた。１時間撹拌を続け、ついで反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。濾液を濃縮して標題化合物を白色固体（１．２ｇ、７０％）として得た。ＭＳ：５１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
ｄ）２−アミノ−２，４−ジメチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例３３０ｃの化合物（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（４Ｍのジオキサン中溶液）（１０ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮して白色固体を得た。メタノール（３０ｍｌ）中の白色固体（０．８１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、７５％）の溶液にＰ−ＣＯ３（２．９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体（０．５７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９５％）として得た。ＭＳ：４１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８５】
ｅ）３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１，３−ジメチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例３３０ｄの化合物（０．１５０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１０９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０６ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＥＤＣ（０．８５ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をトリサミン（０．５８９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を白色固体（１６６．７ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８６】
ｆ）３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１，３−ジメチル−１−［３−オキソ−１−（オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例３３０ｅの化合物（１４０．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｙ−ＳＯ３（１５５．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルを反応をクエンチするために加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色固体（６９．９ｍｇ、５０．８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８７】
実施例３３１
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２８０ｇの化合物（１．０ｇ）の溶液にα−キノリンカルボアルデヒド（０．６８ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ｇ）を加えた。処理し、カラムクロマトグラフィー（６％のメタノール：ジクロロメタン）に付して１．４ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８８】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（３−ヒドロキシ−１−キノリン−２−メチル−アゼパン−４−イル）−アミド
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例３３１ａの化合物（１．４ｇ）の溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応が完了するまで撹拌し、ついで反応物を濃縮して１．３ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８９】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例３３１ｂの化合物を、および５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９０】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例３３１ｃの化合物を用いること以外は実施例２９１ｄの一般法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９１】
実施例３３２
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９２】
実施例３３３
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９３】
実施例３３４
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イ ルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ａ）（（Ｓ）−１−｛３−ヒドロキシ−１−［１−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２８０ｇの化合物（１．０ｇ）の溶液にｏ−トルエンスルホニルイソシアネート（０．６８ｇ）を加えた。反応物を出発物質が完全に消費されたことが観察されるまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（６％のメタノール：ジクロロメタン）に付して１．２８ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９４】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸｛３−ヒドロキシ−１−［１−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イル｝−アミド
実施例３３４ａの化合物を用いること以外は実施例２８３ａの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９５】
ｃ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−ヒドロキシ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド
実施例３３４ｂの化合物を用いること以外は実施例２８０ｉの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９６】
ｄ）ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド
実施例３３４ｃの化合物を用いること以外は実施例２９１ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
実施例３３５
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９８】
実施例３３６
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９９】
実施例３３７
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートを用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８００】
実施例３３８
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートを、ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０１】
実施例３３９
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０２】
実施例３４０
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートを用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
実施例３４１
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０４】
実施例３４２
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
実施例３４３
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりにｐ−トルエンスルホニルイソシアネートを用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
実施例３４４
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりにｐ−トルエンスルホニルイソシアネートを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０７】
実施例３４５
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパ ン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミドの調製
ｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの代わりにｐ−トルエンスルホニルイソシアネートを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３４ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
実施例３４６
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに６−メチルピリジン−２−アルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０８０９】
実施例３４７
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに６−メチルピリジン−２−アルデヒドを、およびベンゾフランカルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０８１０】
実施例３４８
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１− （６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに６−メチルピリジン−２−アルデヒドを、およびベンゾフランカルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１およびジアステレオマー２を得た。
【０８１１】
実施例３４９
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ａ）｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ中の実施例２８０ｇの化合物（０．１ｇｍ、０．２９ｍｍｏｌ）の２−フルロフェニルイソシアネート（３２ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、化合物を次の工程に直接使用した：ＭＳ（ＥＳ）：４８１．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１２】
ｂ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド
ＭｅＯＨ中の実施例３４９ａの化合物（１．９６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。過剰の試薬を減圧下で除去し、トルエンと共沸させ、１．８４ｇｍの生成物を得た。
【０８１３】
ｃ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン中の実施例３４９ｂの化合物（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＰ−ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ／ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−ベンゾチオフェンカルボン酸（０．０７７ｇｍ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応をトリサミン（０．３８ｇｍ、３．７ｍｍｏｌ／ｇ）の添加により１時間以上続け、ついで、生成物を濾過した。生成物をシリカゲルカラムで精製して１１２．５ｍｇの生成物を得た：ＭＳ（ＥＳ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド
ジクロロメタン中の実施例３４９ｃの化合物（０．１１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨーダイド（０．１７５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついでＮａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。化合物をシリカゲルカラムで精製して７８ｍｇの生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５３９（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：５３９ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１５】
実施例３５０
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの一般法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＳ）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０８１６】
実施例３５１
２，４−ジメチルフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに２，４−ジメチルフラン−３−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの一般法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０１（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＳ）５０１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０８１７】
実施例３５２
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにキノキサリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５３５（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２：ＭＳ（ＥＳ）５３５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０８１８】
実施例３５３
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４５（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
実施例３５４
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５３４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２０】
実施例３５５
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの一般法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５０３（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２１】
実施例３５６
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５５３（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２２】
実施例３５７
４−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例３４９ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４８７（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
実施例３５８
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ブチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
実施例３５９
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−プロピル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
実施例３６０
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４９４．２）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
実施例３６１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
実施例３６２
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに５−エチル−２−フラルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２８】
実施例３６３
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに３，４−ジメチルチエノ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
実施例３６４
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３０】
実施例３６５
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−［１−（イソチアゾール−３−イルメチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりにイソチアゾール−３−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３１】
実施例３６６
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
実施例３６７
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４６（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
実施例３６８
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−ペンチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりにペンタナールを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
実施例３６９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
α−キノリンカルボアルデヒドの代わりに３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを用いること以外は実施例３３１ａ〜ｄの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
実施例３７０
１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
２−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１（ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２）およびジアステレオマー２（ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２）を得た。
【０８３６】
実施例３７１
２−オキシ−ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
２−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに２−オキシ−ピリジン−３−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１（ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２）およびジアステレオマー２を得た（ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２）。
【０８３７】
実施例３７２
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
２−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１（ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２）およびジアステレオマー２（ＥＳＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝５０４．２）を得た。
【０８３８】
実施例３７３
４−｛（Ｓ）−２−［（１−ベンゾｆｒａｎ−２−イル−メタノイル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−１−メチル−３−オキソ−１−ペンチル−アゼパニウムの調製
ニートのヨウ化メチル中の実施例３６８の化合物の溶液を４８時間加熱還流し、混合物を濃縮し、標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）４７１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
実施例３７４
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
実施例３７５
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
実施例３７６
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４２】
実施例３７７
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−メタンスルホニル −ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４３】
実施例３７８
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミドの調製
３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロライドを用いること以外は実施例２８０ｈ〜ｊの方法に従って標題化合物を得た。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４４】
実施例３７９
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
ａ）３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−アロ−イソロイシンを、および３−フルロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ピリジンスルホニルクロライドを、およびベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２８０ｆ〜ｉの方法に従って標題化合物を調製した。
【０８４５】
ｂ）３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
実施例１０５ｂの化合物を用いること以外は実施例２９１ｄの方法に従って標題化合物を調製した。ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４６】
実施例３８０
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−アロ−ロイシンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−シクロロイシンを用いること以外は実施例３７９ａ〜ｂの方法に従って標題化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳ）５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
実施例３８１
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりにフロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例２９１ｃ〜ｄの方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳ）５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離してジアステレオマー１：ＭＳ（ＥＳ）５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびジアステレオマー２を得た：ＭＳ（ＥＳ）５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４８】
上記明細書および実施例は本発明の化合物の製造法および使用法を完全に開示している。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に限定されないが、請求の範囲の全てのそれらの修飾を含む。上記の雑誌、特許および他の公開物は完全に出典明示して本明細書に組み入れる。[0001]
Field of Invention
The present invention generally relates to 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors, particularly inhibitors of cysteine and serine proteases, more particularly compounds that inhibit cysteine proteases, and even more particularly Relates to compounds that inhibit the cysteine proteases of the papain superfamily, and more particularly to compounds that inhibit the cysteine proteases of the cathepsin family, most particularly compounds that inhibit cathepsin K. The compounds are particularly useful for the treatment of diseases involving cysteine proteases, particularly diseases that excessively lose bone or cartilage, such as osteoporosis, periodontitis and arthritis.
[0002]
Background of the Invention
Cathepsins are members of enzymes that are part of the papain superfamily of cysteine proteases. Cathepsins B, H, L, N and S are described in the literature. Recently, a cathepsin K polypeptide and a cDNA encoding the polypeptide were disclosed in US Pat. No. 5,501,969 (referred to herein as cathepsin O). Cathepsin K has recently been revealed, purified and characterized. Bossard, M.M. J. et al. (1996) J. et al. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F .; H. (1996) J. et al. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Brome, D .; (1996) J. et al. Biol. Chem. 271, 126-2132.
Cathepsin K is variously described in the literature as cathepsin O or cathepsin O2. The name cathepsin K is considered to be a more appropriate name.
[0003]
Cathepsins of the papain superfamily of cysteine proteases function in normal physiological processes of proteolysis in animals, including humans, such as connective tissue degradation. However, elevated levels of these enzymes in the body can cause pathological conditions that induce disease. Accordingly, cathepsins include, but are not limited to, Pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brusei brusiis trusii brussii brusiis brusii As a causative agent in various pathologies including infections; as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukotrophy, muscular dystrophy, muscular atrophy and the like. See International Publication No. WO94 / 04172 published March 3, 1994 and the references cited therein. See also European Patent Application EP0603873A1 and references cited therein. Two bacterial cysteine proteases from P. gingivalis, called gingipain, have been associated with the pathogenesis of gingivitis. Potempa, J. et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
[0004]
Cathepsin K is thought to be responsible for the disease of excessive bone or cartilage loss. Bone is composed of a protein matrix that incorporates axial or plate-like crystals of hydroxyapatite. Type I collagen is the main structural protein of bone that constitutes about 90% of the structural protein. The remaining 10% matrix is composed of a number of non-collagen proteins, including osteocalcin, proteoglycans, osteopontin, osteonectin, thrombospondin, fibronectin and bone sialoprotein. Skeletal bones are remodeled throughout life in a separate lesion. These lesions or remodeling units undergo a cycle consisting of a bone resorption phase followed by a bone replacement phase.
[0005]
Bone resorption is performed by osteoclasts, which are multinucleated cells of the hematopoietic lineage. Osteoclasts adhere to the bone surface and form a wide range of hook-like membranes at the sealed area and then at its tip (ie, resorption) surface. This forms a sealed extracellular compartment on the bone surface, which is acidified by a proton pump in the rod-like membrane, in which osteoclasts secrete proteolytic enzymes. The low pH of the compartment dissolves hydroxyapatite crystals at the bone surface, while proteolytic enzymes digest the protein matrix. In this way, absorption holes or depressions are formed. At the end of this phase of the cycle, osteoblasts build a new protein matrix that is subsequently mineralized. In some conditions, such as osteoporosis and Paget's disease, the normal balance between bone resorption and formation is disrupted and final bone loss occurs in each cycle. Eventually, this induces bone weakness and increases the risk of fracture with minimal impact.
[0006]
Several published studies have shown that cysteine protease inhibitors are effective in inhibiting osteoclast-mediated bone resorption, indicating an essential role for cysteine proteases in bone resorption. See, for example, Delaisese, et al. Biochem. J. et al. , 1980, 192, 365 disclose a series of protease inhibitors in mouse bone tissue culture systems, including cysteine protease inhibitors (eg, leupeptin, Z-Phe-Ala-CHN).2) Impedes bone resorption, while serine protease inhibitors suggest no effect. Delaisse et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1984, 125, 441 disclose that E-64 and leupeptin are also effective in preventing bone resorption in vivo as measured by acute changes in serum calcium in rats on a calcium deficient diet. . Lerner et al. Bone Min. Res. , 1992, 7, 433 disclose that cysteine, an endogenous cysteine protease inhibitor, inhibits PTH-stimulated bone resorption in the mouse calvaria. Delaisse et al. Bone, 1987, 8, 305, Hill et al., J. MoI. Cell. Biochem. , 1994, 56, 118, and Everts et al. Cell. Physiol. Other studies by, 1992, 150, 221 also report a correlation between cysteine protease activity and bone resorption. Tetsuka et al. Biol. Chem. , 1994, 269, 1106, Inaoka et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1995, 206, 89 and Shi et al., FEBS Lett. , 1995, 357, 129 disclose that cathepsin K, a cysteine protease, is abundantly expressed in osteoclasts under normal conditions and may be a major cysteine protease present in these cells.
[0007]
The sufficiently selective expression of cathepsin K in osteoclasts strongly suggests that this enzyme is essential for bone resorption. Thus, selective inhibition of cathepsin K is excessive, including but not limited to osteoporosis, gingival diseases such as gingivitis and periodontitis, Paget's disease, malignant hypercalcemia, and metabolic bone disease. It can provide effective treatment for bone loss diseases. It was also shown that the level of cathepsin K is high in the synovial cartilage-absorbing cells of osteoarthritis. Thus, selective inhibition of cathepsin K may also be useful in the treatment of diseases of excessive cartilage or matrix degradation, including but not limited to osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Also, metastatic tumor cells typically express high levels of proteolytic enzymes that degrade the surrounding matrix. Thus, selective inhibition of cathepsin K may also be useful for the treatment of certain tumor diseases.
[0008]
Some cysteine protease inhibitors are known. Palmer, (1995) J. MoI. Med. Chem. , 38, 3193 disclose certain vinyl sulfones that irreversibly inhibit cysteine proteases such as cathepsins B, L, S, O2 and cruzain. In addition, other compound groups such as aldehydes, nitriles, α-ketocarbonyl compounds, halomethylsulfonium salts and epoxysuccinyl compounds have been reported to inhibit cysteine proteases. See Palmer (supra) and references cited therein.
U.S. Pat. No. 4,518,528 discloses peptidyl fluoromethyl ketone as an irreversible inhibitor of cysteine protease. International Publication Nos. WO 94/04172 and European Patent Application Nos. EP0525420A1, EP0603873A1 and EP061756A2 disclose alkoxymethyl and mercaptomethyl ketones that inhibit the cysteine protease cathepsins B, H and L. International Patent Application No. PCT / US94 / 08868 and European Patent Application No. EP0623592A1 describe alkoxymethyl and mercaptomethyl ketones that inhibit the cysteine protease IL-1β convertase. In addition, alkoxymethyl and mercaptomethyl ketone have been described as inhibitors of serine protease kininogenase (International Patent Application No. PCT / GB91 / 01479).
[0009]
Azapeptides designed to induce azaamino acids in the active site of serine proteases and having good leaving groups are described in Elmore et al., Biochem. J. et al. , 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J. et al. , 1974, 139, 555, Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. MoI. Biol. Chem. , 1984, 259, 4279, Powers et al., J. MoI. Biol. Chem. , 1984, 259, 4288, and is known to inhibit serine proteases. In addition, J.A. Med. Chem. , 1992, 35, 4279 disclose certain azapeptide esters as cysteine protease inhibitors.
Antipine and leupeptin are described in McConnell et al. Med. Chem. , 33, 86 as reversible inhibitors of cysteine proteases, and Umesawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678 is disclosed as a serine protease inhibitor. E64 and its synthetic analogs are also well-known cysteine protease inhibitors (Barrett, Biochem. J., 201, 189 and Grinde, Biochem. Biophys, Acta., 701, 328).
1,3-Diamide-propanone is described as an analgesic in US Pat. Nos. 4,749,792 and 4,639,010.
[0010]
Accordingly, a variety of structurally diverse cysteine protease inhibitors have been identified. However, these known inhibitors have various drawbacks and are not considered suitable for use as therapeutic agents in animals, particularly humans. These drawbacks include lack of selectivity, cytotoxicity, poor solubility and excessive rapid plasma clearance. Thus, there is a need for methods of treating diseases caused by pathological levels of proteases, particularly cysteine proteases, more particularly cathepsins, most particularly cathepsin K, and novel inhibitor compounds useful in the methods.
We have now discovered a novel group of 4-amino-azepan-3-one compounds that are protease inhibitors, most particularly inhibitors of cathepsin K.
[0011]
Summary of the Invention
The object of the present invention is to provide 4-amino-azepan-3-one carbonyl protease inhibitors, in particular inhibitors of cysteine and serine proteases, more particularly compounds that inhibit cysteine proteases, even more particularly cysteine proteases of the papain superfamily. And more particularly compounds that inhibit the cysteine proteases of the cathepsin family, most particularly compounds that inhibit cathepsin K, which are therapeutic by altering the activity of the protease. It is useful in the treatment of diseases that can be modified.
Accordingly, in a first aspect, the present invention provides a compound of formula I.
In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
In yet another aspect, the present invention provides intermediates useful in the preparation of compounds of formula I.
In a further aspect, the present invention provides that the etiology is protease, in particular cysteine and serine proteases, more particularly cysteine proteases, even more particularly papain superfamily cysteine proteases, even more particularly cathepsin family cysteine proteases, most particularly Provides a method of treating a disease that can be therapeutically modified by inhibiting cathepsin K.
In a particular embodiment, the compounds of the invention are in particular those diseases characterized by bone loss, such as osteoporosis and gingival diseases, such as gingivitis and periodontitis, or diseases characterized by excessive cartilage or matrix degradation, such as osteoporosis And useful for the treatment of rheumatoid arthritis.
[0012]
Detailed Description of the Invention
The present invention relates to formula I:
[Chemical 9]
Figure 2004503502
[Where:
R1Is:
[Chemical Formula 10]
Figure 2004503502
Selected from the group consisting of:
[0013]
R2H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9C (S)-, R9SO2-, R9OC (O)-, R9R11NC (O)-, R9R11NC (S)-, R9(R11NSO2−
Embedded image
Figure 2004503502
And R9SO2R11Selected from the group consisting of NC (O)-;
R3H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R3And R 'may be joined to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R5C (O)-, R5C (S)-, R5SO2-, R5OC (O)-, R5R12NC (O)-and R5R12Selected from the group consisting of NC (S)-;
R5H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R6H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R7H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R10C (O)-, R10C (S)-, R10SO2-, R10OC (O)-, R10R13NC (O)-and R10R13Selected from the group consisting of NC (S)-;
[0014]
R8H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R9Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R10Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R11H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R12Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R13H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
[0015]
R 'is H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R ″ is H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl or Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R "" is H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R "" is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
X is CH2Selected from the group consisting of S, O, and O;
Z is C (O) and CH2Selected from the group consisting of:
n is an integer of 1 to 5]
And pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
[0016]
In the compounds of formula I, R1But
Embedded image
Figure 2004503502
If it is:
R3H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, Het-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R3Are preferably H, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, Ar-C0-6Alkyl and C1-6Selected from the group consisting of alkyl;
R3Is more preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but-2-yl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methanesulfinyl-ethyl, 1- Selected from the group consisting of hydroxyethyl, toluyl, naphthalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl and hydroxymethyl.
[0017]
R3Is even more preferably selected from the group consisting of toluyl, isobutyl and cyclohexylmethyl.
R3Is most preferably isobutyl.
R4H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R5C (O)-, R5C (S)-, R5SO2-, R5OC (O)-, R5R13NC (O)-and R5R13Selected from the group consisting of NC (S)-.
R4Is preferably R5OC (O)-, R5C (O)-and R5SO2Selected from the group consisting of:
R4Is most preferably R5C (O)-.
[0018]
In some embodiments, R4Is preferably methanesulfonyl.
R5H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl or Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
Preferred R5Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
More preferably, especially R4Is R5When C (O)-, R5Is:
Methyl, in particular methyl halide, more particularly trifluoromethyl, in particular C1-6Alkoxy-substituted methyl, more particularly phenoxy-methyl, 4-fluoro-phenoxy-methyl, especially heterocycle-substituted methyl, more particularly 2-thiophenyl-methyl;
Ethyl, especially piperidin-1-yl-ethyl;
Butyl, especially aryl-substituted butyl, more particularly 4- (4-methoxy) phenyl-butyl;
Isopentyl;
Cyclohexyl;
Pentanoyl, especially 4-pentanoyl;
Butenyl, especially aryl-substituted butenyl, more particularly 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -but-3-enyl;
Acetyl;
[0019]
Phenyl, in particular phenyl substituted by one or more halogens, more particularly 3,4-dichlorophenyl and 4-fluorophenyl, in particular one or more aryloxy or C1-6Phenyl substituted by an alkoxy group, more particularly 3,4-dimethoxy-phenyl, 3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl, in particular one or more C1-6Phenyl substituted by an alkylsulfonyl group, more particularly 4-methanesulfonyl-phenyl;
Benzyl;
Naphthalenyl, especially naphthylene-2-yl;
Benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;
Furanyl, especially furan-2-yl, especially substituted furanyl, such as 5-nitro-furan-2-yl, 5- (4-nitrophenyl) -furan-2-yl, 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -Furan-2-yl, more particularly halogen-substituted furanyl, even more particularly 5-bromo-furan-2-yl, more particularly aryl-substituted furanyl, even more particularly 5- (4-chloro- Phenyl) -furan-2-yl, more particularly C1-6Alkyl-substituted furanyl, and more particularly 3-methyl-furan-2-yl, 4-methyl-furan-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2-yl and 2,4-dimethyl-furan-3 -Ile;
[0020]
Tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuran-2-yl;
Benzofuranyl, especially benzofuran-2-yl and substituted benzofuranyl, more particularly 5- (2-piperazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester-ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-morpholino-4-yl) -Ethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-1-yl-ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-yl; in particular C1-6Alkoxy-substituted benzofuranyl, more particularly 7-methoxy-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-benzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl, especially halogen-substituted benzofuranyl, more particularly 5 -Fluoro-benzofuran-2-yl, 5,6-difluoro-benzofuran-2-yl, in particular C1-6Alkyl-substituted benzofuranyl, most particularly 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethyl-benzofuran-2-yl and 3-ethyl-benzofuran-2-yl; also 5-fluoro-3-methyl- Benzofuran-2-yl, 6-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl and 6- Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl;
Naphtho [2,1-b] -furanyl, especially naphtho [2,1-b] -furan-2-yl, alkyl-substituted naphtho [2,1-b] -furanyl, especially 1-methyl-naphtho [2,1 -B] -furan-2-yl;
Benzo [b] thiophenyl, especially benzo [b] thiophen-2-yl;1-6Alkoxy-substituted benzo [b] thiophenyl, more particularly 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophen-2-yl;
[0021]
Quinolinyl, especially quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl;
Quinoxalinyl, especially quinoxalin-2-yl;
1,8 naphthyridinyl, especially 1,8 naphthyridin-2-yl;
Indolyl, especially indol-2-yl, especially indol-6-yl, indol-5-yl, especially C1-6Alkyl-substituted indolyl, more particularly N-methyl-indol-2-yl;
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl, especially C1-6Alkyl-substituted pyridinyl, more particularly 2-methyl-pyridin-5-yl and oxy-pyridinyl, especially 1-oxy-pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-3-yl;
[0022]
Furo [3,2-b] -pyridinyl, especially furo [3,2-b] -pyridin-2-yl, C1-6Alkyl-substituted furo [3,2-b] -pyridinyl, especially 3-methyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophen-3-yl, and also thiophen-2-yl, especially C1-6Alkyl-substituted thiophenyl, more particularly 5-methyl-thiophen-2-yl and 5-methyl-thiophen-3-yl, especially halogen-substituted thiophenyl, more particularly 4,5-dibromo-thiophen-2-yl;
Thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more particularly C1-6Alkyl-substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more particularly 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-yl;
Isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially C1-6Alkyl-substituted isoxazolyls, more particularly 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl;
Oxazolyl, in particular oxazol-4-yl, more particularly 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl, 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazol-4-yl; and
Selected from the group consisting of 1H-benzimidazolyl, in particular 1H-benzimidazol-5-yl.
[0023]
R4Is R5SO2R5Is preferably pyridin-2-yl or 1-oxo-pyridin-2-yl.
R 'is H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6A group selected from the group consisting of alkyl.
Preferred R 'is selected from the group consisting of H and naphthalen-2-yl-methyl.
Most preferred R 'is H.
R ″ is H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
The most preferred R ″ is H.
R "" is H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R "" is preferably H and C1-6Selected from the group consisting of alkyl.
R "" is more preferably selected from the group consisting of H, methyl and 6,6-dimethyl.
R '' 'is even more preferably selected from the group consisting of H and 6,6-dimethyl.
The most preferred R "" is H.
[0024]
In the compounds of formula I, R1But
Embedded image
Figure 2004503502
If it is:
R3Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, Het-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R3Is preferably C1-6Selected from the group consisting of alkyl.
R3Is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclohexylmethyl and toluyl.
R "" is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R "" is preferably C1-6Is alkyl;
R "" "is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl.
R "" "is most preferably methyl.
In the compound, R ′, R ″, R ′ ″, R4And R5Is on
Embedded image
Figure 2004503502
This is equivalent to the description of.
[0025]
In the compounds of formula I, R1But
Embedded image
Figure 2004503502
If it is:
n is preferably an integer from 1 to 5; and
R ', R ", R" ", R4And R5Is the above R1But
Embedded image
Figure 2004503502
Is equivalent to the description.
n is most preferably 3.
The ring may be unsubstituted or one or more C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl, ArC0-6It may be substituted with alkyl or halogen.
The ring is preferably unsubstituted.
[0026]
In the compounds of formula I, R2H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9C (S)-, R9SO2-, R9OC (O)-, R9R11NC (O)-, R9R11NC (S)-, R9R11NSO2−,
Embedded image
Figure 2004503502
And R9SO2R11Selected from the group consisting of NC (O)-.
More preferred R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2, R9R11NC (O)-and
Embedded image
Figure 2004503502
Selected from the group consisting of
Even more preferred R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-and R9SO2A group selected from the group consisting of
Most preferred R2Is R9SO2It is.
[0027]
In the specific example:
R6H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl or Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably H.
R7H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R10C (O)-, R10C (S)-, R10SO2-, R10OC (O)-, R10R14NC (O)-, R10R14Selected from the group consisting of NC (S)-, R7Is preferably R10OC (O).
R8H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl; preferably C1-6Alkyl, more preferably isobutyl.
R9Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R9Is preferably C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
[0028]
More preferably, R9Is
Methyl;
Ethyl, especially C1-6Alkyl-substituted ethyl, more particularly 2-cyclohexyl-ethyl;
Propyl;
Butyl, especially C1-6Butyl, more particularly 3-methylbutyl;
tert-butyl, especially R2Is R9If OC (O);
Isopentyl;
Phenyl, especially halogen-substituted phenyl, more particularly 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, especially C1-6Alkoxyphenyl, more particularly 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, especially cyanophenyl, more particularly 2-cyanophenyl;1-6Alkyl-substituted phenyl, more particularly 4-ethyl-phenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, especially C1-6Alkylsulfonyl-substituted phenyl, more particularly 4-methanesulfonylphenyl and 2-methanesulfonylphenyl;
Toluyl, especially Het-substituted toluyl, more particularly 3- (pyridin-2-yl) toluyl;
Naphthylene, especially naphthyl-2-ene;
Benzoic acid, especially 2-benzoic acid;
Benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;
Benzo [1,2,5] oxadiazolyl, especially benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl;
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, especially 1-oxy-pyridinyl, more particularly 1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl;1-6Alkylpyridinyl, more particularly 3-methyl-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophenyl-2-yl;
Thiazolyl, especially thiazol-2-yl;
1H-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, more particularly C1-6Alkyl substituted imidazolyls, even more particularly 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl;
Triazolyl, in particular 1H- [1,2,4] triazolyl, more particularly 1H- [1,2,4] triazol-3-yl, in particular C1-6Alkyl-substituted 1H- [1,2,4] triazolyl, more particularly 5-methyl-1H- [1,2,4] triazol-3-yl; and
Isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially C1-6It is selected from the group consisting of alkyl substituted isoxazolyls, more particularly 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl.
[0029]
R2Is R9SO2R9Is most preferably selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl.
R2Is R9SO2R11If NC (O)-, R9Is preferably Ar-C0-6Alkyl, more preferably Ar, and most preferably substituted phenyl such as 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chlorophenyl and 4-fluorophenyl.
R2Is R9When C (O)-, R9Is preferably C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl, more preferably 1-oxy-pyridin-2-yl, cyclohexylethyl and 3-methylbutyl.
R11H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R2Is R9SO2R11If NC (O)-, R11Is preferably H.
R2Is Ar-C0-6If alkyl, R2Is preferably phenyl, in particular substituted phenyl, more particularly halogen-substituted phenyl, and even more particularly 2-fluorobenzyl.
R2Is C1-6If alkyl, R2Is preferably selected from 1-propyl, 1-butyl and 1-pentyl.
[0030]
R2Is Het-C0-6If alkyl, Het-C0-6Alkyl is preferably Het-methyl, and Het in Het-methyl is preferably:
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, especially C1-6Alkylpyridinyl, more particularly 6-methyl-pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophen-2-yl, more particularly thiophen-2-yl or benzo [b] thiophen-2-yl;
Thiazolyl, in particular thiazol-4-yl, such as 1- (2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl) and 1- (isothiazol-3-yl);
1H-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, especially C1-6Alkyl-substituted imidazolyl, more particularly 1-methyl-1H-imidazol-2yl;
Triazolyl, in particular 3H- [1,2,3] triazolyl, more particularly 3H- [1,2,3] triazol-4-yl, in particular C1-6Alkyl-substituted 3H- [1,2,3] triazolyl, more particularly 3-phenyl-3H- [1,2,3] triazolyl-4-yl;
Quinolinyl, especially quinolin-2-yl, quinolin-2-yl;
Furanyl, especially furan-2-yl, especially substituted furanyl, such as 5-ethyl-furan-2-yl;
Thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, especially
C1-6Alkyl-substituted thieno [3,2-b] thiophenyl, in particular 3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-yl,
Selected from the group consisting of
R2Is preferably:
H;
Toluil;
Aryl-substituted ethyl, especially 2-phenylethyl, 2- [3- (pyridin-2-yl) phenyl] ethyl,
Selected from the group consisting of
[0031]
Preference is given to compounds of the formula I in which both R "and R" "are H.
R1But
Embedded image
Figure 2004503502
Is;
R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2, R9R11NC (O)-and
Embedded image
Figure 2004503502
Selected from the group consisting of:
R3H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R4Is R5OC (O)-, R5C (O)-and R5SO2Selected from the group consisting of;
R5Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R6Is H;
R7Is R10OC (O);
R8Is C1-6Is alkyl;
R9Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R10Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R 'is H;
R ″ is H;
R "" is H; and
Z is C (O) and CH2Selected from the group consisting of:
More preferred are compounds of formula I.
R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2Even more preferred are compounds of formula I selected from the group consisting of
[0032]
R1But
Embedded image
Figure 2004503502
Is;
R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-and R9SO2Selected from the group consisting of:
R3Is H, methyl, ethyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, isobutyl, but-2-yl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-methanesulfinyl-ethyl, 1-hydroxyethyl, toluyl, Selected from the group consisting of naphthalen-2-ylmethyl, benzyloxymethyl and hydroxymethyl;
R4Is R5C (O)-;
[0033]
R5But:
Methyl, in particular methyl halide, more particularly trifluoromethyl, in particular C1-6Alkoxy-substituted methyl, more particularly phenoxy-methyl, 4-fluoro-phenoxy-methyl, especially heterocycle-substituted methyl, more particularly 2-thiophenyl-methyl;
Ethyl, especially piperidin-1-yl-ethyl;
Butyl, especially aryl-substituted butyl, more particularly 4- (4-methoxy) phenyl-butyl;
Isopentyl;
Cyclohexyl;
Pentanoyl, especially 4-pentanoyl;
Butenyl, especially aryl-substituted butenyl, more particularly 4,4-bis (4-methoxyphenyl) -but-3-enyl;
Acetyl;
Phenyl, in particular phenyl substituted by one or more halogens, more particularly 3,4-dichlorophenyl and 4-fluorophenyl, in particular one or more aryloxy or C1-6Phenyl substituted by an alkoxy group, more particularly 3,4-dimethoxy-phenyl, 3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl, in particular one or more C1-6Phenyl substituted by an alkylsulfonyl group, more particularly 4-methanesulfonyl-phenyl;
Benzyl;
Naphthalenyl, especially naphthylene-2-yl;
Benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;
[0034]
Furanyl, especially furan-2-yl, especially substituted furanyl, such as 5-nitro-furan-2-yl, 5- (4-nitrophenyl) -furan-2-yl, 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -Furan-2-yl, more particularly halogen-substituted furanyl, even more particularly 5-bromo-furan-2-yl, more particularly aryl-substituted furanyl, even more particularly 5- (4-chloro- Phenyl) -furan-2-yl, more particularly C1-6Alkyl-substituted furanyl, and more particularly 3-methyl-furan-2-yl, 4-methyl-furan-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2-yl and 2,4-dimethyl-furan-3 -Ile;
Tetrahydrofuranyl, especially tetrahydrofuran-2-yl;
Benzofuranyl, especially benzofuran-2-yl and substituted benzofuranyl, more particularly 5- (2-piperazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester-ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-morpholino-4-yl) -Ethoxy) -benzofuran-2-yl, 5- (2-piperazin-1-yl-ethoxy) benzofuran-2-yl, 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-yl; in particular C1-6Alkoxy-substituted benzofuranyl, more particularly 7-methoxy-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-benzofuran-2-yl, 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl, especially halogen-substituted benzofuranyl, more particularly 5 -Fluoro-benzofuran-2-yl, 5,6-difluoro-benzofuran-2-yl, in particular C1-6Alkyl-substituted benzofuranyl, most particularly 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethyl-benzofuran-2-yl and 3-ethyl-benzofuran-2-yl; also 5-fluoro-3-methyl-benzofuran 2-yl, 6-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl and 6-methoxy -3-methyl-benzofuran-2-yl;
Naphtho [2,1-b] -furanyl, especially naphtho [2,1-b] -furan-2-yl, alkyl-substituted naphtho [2,1-b] -furanyl, especially 1-methyl-naphtho [2,1 -B] -furan-2-yl;
[0035]
Benzo [b] thiophenyl, especially benzo [b] thiophen-2-yl;1-6Alkoxy-substituted benzo [b] thiophenyl, more particularly 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophen-2-yl;
Quinolinyl, especially quinolin-2-yl, quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl and quinolin-8-yl;
Quinoxalinyl, especially quinoxalin-2-yl;
1,8 naphthyridinyl, especially 1,8 naphthyridin-2-yl;
Indolyl, especially indol-2-yl, especially indol-6-yl, indol-5-yl, especially C1-6Alkyl-substituted indolyl, more particularly N-methyl-indol-2-yl;
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl, especially C1-6Alkyl-substituted pyridinyl, more particularly 2-methyl-pyridin-5-yl and oxy-pyridinyl, especially 1-oxy-pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-3-yl;
Furo [3,2-b] -pyridinyl, especially furo [3,2-b] -pyridin-2-yl, C1-6Alkyl-substituted furo [3,2-b] -pyridinyl, especially 3-methyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophen-3-yl, and also thiophen-2-yl, especially C1-6Alkyl-substituted thiophenyl, more particularly 5-methyl-thiophen-2-yl and 5-methyl-thiophen-3-yl, especially halogen-substituted thiophenyl, more particularly 4,5-dibromo-thiophen-2-yl;
Thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more particularly C1-6Alkyl-substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, more particularly 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-yl;
[0036]
Isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially C1-6Alkyl-substituted isoxazolyls, more particularly 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl;
Oxazolyl, in particular oxazol-4-yl, more particularly 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl, 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazol-4-yl; and
1H-Benzimidazolyl, especially 1H-benzimidazol-5-yl
Even more preferred are compounds of formula I selected from the group consisting of
[0037]
R9Is:
Methyl;
Ethyl, especially C1-6Alkyl-substituted ethyl, more particularly 2-cyclohexyl-ethyl;
Propyl;
Butyl, especially C1-6Butyl, more particularly 3-methylbutyl;
tert-butyl, especially R2Is R9If OC (O);
Isopentyl;
Phenyl, especially halogen-substituted phenyl, more particularly 3,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, especially C1-6Alkoxyphenyl, more particularly 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, especially cyanophenyl, more particularly 2-cyanophenyl;1-6Alkyl-substituted phenyl, more particularly 4-ethyl-phenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, especially C1-6Alkylsulfonyl-substituted phenyl, more particularly 4-methanesulfonylphenyl and 2-methanesulfonylphenyl;
[0038]
Toluyl, especially Het-substituted toluyl, more particularly 3- (pyridin-2-yl) toluyl;
Naphthylene, especially naphthyl-2-ene;
Benzoic acid, especially 2-benzoic acid;
Benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;
Benzo [1,2,5] oxadiazolyl, especially benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl;
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, especially 1-oxy-pyridinyl, more particularly 1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl;1-6Alkylpyridinyl, more particularly 3-methyl-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophenyl-2-yl;
Thiazolyl, especially thiazol-2-yl;
1H-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl, more particularly C1-6Alkyl substituted imidazolyls, even more particularly 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-4-yl and 1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl;
Triazolyl, in particular 1H- [1,2,4] triazolyl, more particularly 1H- [1,2,4] triazol-3-yl, in particular C1-6Alkyl-substituted 1H- [1,2,4] triazolyl, more particularly 5-methyl-1H- [1,2,4] triazol-3-yl; and
Isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, especially C1-6It is selected from the group consisting of alkyl substituted isoxazolyls, more particularly 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl.
R 'is H;
R ″ is H; and
R ′ ″ is H.
[0039]
R1But
Embedded image
Figure 2004503502
Is;
R2Is R9SO2Is;
R3Is isobutyl;
R4Is R5C (O);
R5Is selected from the group consisting of 3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl Preferably 3-methyl-benzofuran-2-yl;
R9Is selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl, preferably 1-oxy-pyridin-2-yl,
More preferred are compounds of formula I.
R 'is H; and
R ′ ″ is H.
R5Is 3-methyl-benzofuran-2-yl; and
R9Is 1-oxy-pyridin-2-yl,
Most preferred are compounds of formula I.
[0040]
An embodiment (IA) of the present invention is a compound of formula IA:
Embedded image
Figure 2004503502
[Where:
R1Is:
Embedded image
Figure 2004503502
Selected from the group consisting of:
R2Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2-, R9R11NC (O)-and R9SO2R11Selected from the group consisting of NC (O)-;
R3Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, Het-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably C1-6Is alkyl;
R3And R 'may be joined to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4Is R5C (O)-;
[0041]
R5Is C1-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably Het-C0-6Is alkyl;
R9Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R11H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably H;
R 'is H;
R ″ is H;
R ′ ″ is H and C1-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably H;
R "" is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl; and
n is an integer of 1 to 5, preferably 3.]
And pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
[0042]
In specific example IA, R1But
Embedded image
Figure 2004503502
If it is:
R3Is preferably C1-6Is alkyl;
R3Is more preferably selected from the group consisting of but-2-yl and isobutyl.
R3Is most preferably isobutyl.
R4Is R5C (O)-
R5Is C1-6Alkyl and Het-C0-6Selected from alkyl, preferably Het-C1-6Is alkyl;
[0043]
More preferably, R5Is:
Piperidin-ethyl, especially piperidin-1-yl-ethyl;
Benzo [1,3] dioxolyl, especially benzo [1,3] dioxol-5-yl;
Furanyl, especially furan-2-yl, especially aryl-substituted furanyl, such as 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl, more particularly C1-6Alkyl-substituted furanyl, and more particularly 3-methyl-furan-2-yl, 4-methyl-furan-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2-yl and 2,4-dimethyl-furan-3 -Ile;
Benzofuranyl, especially benzofuran-2-yl, especially C1-6Alkoxy-substituted benzofuranyl, more particularly 5-methoxy-benzofuran-2-yl, especially halogen-substituted benzofuranyl, more particularly 5-fluoro-benzofuran-2-yl, especially C1-6Alkyl-substituted benzofuranyl, most particularly 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethyl-benzofuran-2-yl and 3-ethyl-benzofuran-2-yl; also 5-fluoro-3-methyl-benzofuran 2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl and 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl;
[0044]
Naphtho [2,1-b] -furanyl, especially naphtho [2,1-b] -furan-2-yl, C1-6Alkyl-substituted naphtho [2,1-b] -furanyl, especially 1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-yl;
Benzo [b] thiophenyl, especially benzo [b] thiophen-2-yl;
Quinolinyl, especially quinolin-2-yl;
Quinoxalinyl, especially quinoxalin-2-yl;
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-5-yl and oxy-pyridinyl, especially 1-oxy-pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-3-yl;
Furo [3,2-b] -pyridinyl, especially furo [3,2-b] -pyridin-2-yl, C1-6Alkyl-substituted furo [3,2-b] -pyridin-2-yl, especially 3-methyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophen-3-yl, and thiophen-2-yl, C1-6Alkyl-substituted thiophenyls, especially 5-methyl-thiophen-2-yl and 5-methyl-thiophen-3-yl; and
Thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; and
1H-benzimidazolyl, especially 1H-benzimidazol-5-yl;
Selected from the group consisting of
R5Is more preferably 3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl Selected from the group consisting of
[0045]
In specific example IA, R1But
Embedded image
Figure 2004503502
If it is:
R3Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, Het-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R3Is preferably C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R3Is more preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclohexylmethyl and toluyl.
R ′ ″ ″ is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R "" "is preferably C1-6Is alkyl;
R "" is most preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl.
The most preferred R "" "is methyl.
In the compound, R'And R4Is on
Embedded image
Figure 2004503502
This is equivalent to the description of.
[0046]
In specific example IA, R1But
Embedded image
Figure 2004503502
If it is:
n is an integer from 1 to 5, preferably 3; and
R 'and R4Is on
Embedded image
Figure 2004503502
This is equivalent to the description of.
The cyclic ring may be unsubstituted or one or more C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl, ArC0-6It may be substituted with alkyl or halogen.
The cyclic ring is preferably unsubstituted.
[0047]
In specific example IA, R2Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2-, R9R11NC (O)-and R9SO2R11Selected from the group consisting of NC (O)-.
More preferred R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2And R9R11Selected from the group consisting of NC (O)-.
Even more preferably, R2Is Ar-C0-6Alkyl, R9C (O)-and R9SO2Selected from the group consisting of
Most preferred R2Is R9SO2It is.
[0048]
In the specific example:
R9Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
R9Is preferably C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl.
More preferably, R9Is:
Ethyl, especially C1-6Alkyl-substituted ethyl, more particularly 2-cyclohexyl-ethyl;
Propyl, especially prop-1-yl;
Isopentyl;
Butyl, especially but-1-yl;
Phenyl, in particular halogen-substituted phenyl, more particularly 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl; in particular C1-6Alkyl-substituted phenyl, more particularly 4-ethyl-phenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, especially C1-6Alkylsulfonyl-substituted phenyl, more particularly 4-methanesulfonylphenyl and 2-methanesulfonylphenyl;
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridinyl, more particularly 1-oxy-pyridin-2-yl;
1H-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl C1-6Alkyl-substituted imidazolyls, especially 1-methyl-1H-imidazol-2-yl; and
Isoxazolyl, especially isoxazol-4-yl, C1-6Alkyl-substituted isoxazolyls, especially 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl;
Selected from the group consisting of
[0049]
R2Is R9SO2R9Is most preferably selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl.
R2Is R9SO2R11If NC (O)-, R9Is preferably Ar-C0-6Alkyl, more preferably Ar, and most preferably substituted phenyl, such as 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chlorophenyl, 4-fluorophenyl.
R2Is R9When C (O)-, R9Is preferably C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl and Het-C0-6Alkyl, more preferably selected from the group consisting of 1-oxy-pyridin-2-yl, 2-cyclohexylethyl and isopentyl.
R2Is R9SO2R11If NC (O)-, R11H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from alkyl. Preferably, in this embodiment, R11Is H.
[0050]
R2Is suitably C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Alkyl, preferably C1-6Alkyl and Het-C0-6May be selected from alkyl,
R2Is Ar-C0-6If alkyl, R2Is preferably phenyl, especially substituted phenyl, more particularly halogen-substituted phenyl, and even more particularly 2-fluorobenzyl.
R2Is C1-6If alkyl, R2Is preferably selected from 1-propyl, 1-butyl and 1-pentyl.
[0051]
R2Is Het-C0-6If alkyl, Het-C0-6Alkyl is preferably Het-methyl, and Het in Het-methyl is preferably:
Pyridinyl, especially pyridin-2-yl, C1-6Alkylpyridinyl, especially 6-methyl-pyridin-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophen-2-yl;
Benzo [b] thiophen-2-yl;
Thiazolyl, in particular thiazol-4-yl, such as isothiazol-3-yl;
1H-imidazolyl, especially 1H-imidazol-2-yl, C1-6Alkyl-substituted imidazolyls, especially 1-methyl-1H-imidazol-2yl;
Triazolyl, in particular 3H- [1,2,3] triazolyl, more particularly 3H- [1,2,3] triazol-4-yl, in particular C1-6Alkyl-substituted 3H- [1,2,3] triazolyl, more particularly 3-phenyl-3H- [1,2,3] triazolyl-4-yl;
Quinolinyl, especially quinolin-2-yl, quinolin-2-yl;
Furanyl, especially furan-2-yl, especially substituted furanyl, such as 5-ethyl-furan-2-yl;
Thieno [3,2-b] thiophene, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, C1-6Alkyl-substituted thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, especially 3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-yl;
Selected from the group consisting of
[0052]
The compound shown in Example IA has similar uses as described throughout the specification for the compound of formula I. The compounds shown in Example IA can be formulated into pharmaceutical compositions and used in the therapeutic methods described for compounds of formula I throughout this specification.
Compounds of formula I selected from the following group are particularly preferred embodiments of the present invention.
[0053]
Example number Chemical name
1 {(S) -1- [1-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} carbamic acid benzyl ester;
2 naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
3 Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
4 Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
5 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
6 naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
7 quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
8 3,4-dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
9 4-{(S) -methyl-2-[(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} -3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl Azepanium;
10 1-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4-{(S) -4-methyl-2-[(2-quinoline-2-carbonyl) -amino] -penta Noylamino) -3-oxo-azepanium;
[0054]
11 1-benzoyl-4-((S) -2- (benzo [1,3] dioxol-carbonylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepanium;
12 1-benzoyl-4-((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepanium;
13 3-oxo-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1- (4-methyl-pentanoyl) -azepanium;
14 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl- Butyl] amide;
15 4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane- 1-carboxylic acid phenylamide;
16 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl) -Phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
17 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide ;
18 5- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl- Butyl] amide;
19 5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl- Butyl] amide;
20 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl) -Phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
[0055]
21 Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) amide;
22 1H_indole-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) amide;
23 1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
24 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide;
25 Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) amide;
26 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
27 naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
28 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
29 naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
30 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 -Ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
[0056]
31 4-((S) -4-methyl-2-{[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-oxo- Azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
32 4-((S) -4-methyl-2-{[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3 -Oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
33 4-methyl-pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl-acetyl] -azepan-4-yl} -amide;
34 ((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene- 2-methyl-carbamic acid tert-butyl ester;
35 (S) -4-methyl-2-[(naphthylene-2-ylmethyl) -amino] -pentenoic acid [3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl]- Azepan-4-yl} -amide;
36 4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-5 -Yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
37 5- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 -Ylcarbamoyl] -3-butyl} -amide;
38 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
39 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl ] -Azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
40 4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl] -buty Rucarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;
[0057]
41 5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl) -Phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
42 (S) -4-methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
43 (S) -4-methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane -4-yl} -amide;
44 methyl 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylate ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2- Yl-phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide;
45 Methyl benzofuran-2-carboxylate {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide ;
46 2,2,2-Trifluoro-N-((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan- 4-ylcarbamoyl} -butyl) -N-naphthylene-2-ylmethyl-acetamide;
47 4-[(S)-(Methanesulfonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoylamino] -3-oxo-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester;
48 quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
49 quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
50 quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
[0058]
51 quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
52 quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
53 isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
54 isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
55 quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
56 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
57 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
58 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
59 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
60 5-bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
[0059]
61 furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
62 5-nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
63 5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
64 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} amide;
65 tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
66 (S) -4-methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
67 (S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
68 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-butyl] -amide;
69 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
70 4-((S) -2-tert-butylcarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester;
[0060]
71 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} amide;
72 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide;
73 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
74 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazol-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
75 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
76 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
77 5- (4-Oxy-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
78 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
79 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
80 quinoline-3-carboxylic acid {(S) -1- (3,4-dichloro-benzene-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl)]-3-methyl-butyl} -amide;
[0061]
81 5-hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
82 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)]-3-methyl- Butyl} -amide;
83 2- (4-{(S) -2-{(benzofuran-2-carbonyl) -amino} -4-methyl-pentanoylamino} -3-oxo-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid;
84 3- (4-{(S) -2-{(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-oxo-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid;
85 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
86 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
87 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
88 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
89 (S) -4-methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
90 (S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
[0062]
91 (S) -4-methyl-2- (3-phenyl-ureido) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
92 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [6,6-dimethyl-3-oxo-1 (pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide;
93 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
94 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} amide;
95 Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
96 quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
97 thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
98 1H-indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
99 Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
100 furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
[0063]
101 (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl ] -Amide;
102 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
103 4-fluoro-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide;
104 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan- 4-ylcarbamoyl]-butyl} -amide;
105 thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
106 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
107 6-methyl-N-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide ;
108 (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl} amide ;
109 1H-indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
110 Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
[0064]
111 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2) -Sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl} amide;
112 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
113 4,5-dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
114 3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
115 (S) -2- (2-benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide;
116 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
117 5-methyl-2phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide;
118 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
119 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide;
120 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (benzo [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl } -Amide;
[0065]
121 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-oxazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide;
122 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
123 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
124 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
125 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
126 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
127 quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
128 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
129 furan-2-carboxylic acid {[(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butylcarbamoyl] -methyl} -amide;
130 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
[0066]
131 quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
132 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
133 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl) -amide;
134 quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
135 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
136 furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butylcarbamoyl} -methyl)- An amide;
137 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
138 quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
139 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] An amide;
140 quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
[0067]
141 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
142 furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butylcarbamoyl} -methyl)- An amide;
143 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
144 Quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
145 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] An amide;
146 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
147 furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butylcarbamoyl} -methyl)- An amide;
148 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
149 quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
150 (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] An amide;
[0068]
151 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
152 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
153 7-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
154 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
155 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
156 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
157 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
158 quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
159 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
160 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
[0069]
161 7-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
162 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
163 5-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
164 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
165 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
166 (S) -4-methyl-2- (1-oxy-pyridin-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
167 Quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
168 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
169 7-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
170 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
[0070]
171 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
172 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
173 1-methyl-1-H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} -amide;
174 Quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
175 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
176 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
177 7-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
178 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
179 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
180 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
[0071]
181 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
182 quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
183 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
184 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
185 7-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
186 5,6-Dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
187 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
188 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
189 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
190 Quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
[0072]
191 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
192 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ′, 4-trideuterium) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide;
193 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
194 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide;
195 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
196 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
197 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methanesulfinyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide;
198 benzofuran-2-carboxylic acid {[3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -methyl} -amide;
199 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide;
200 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
[0073]
201 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide;
202 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide;
203 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide;
204 1- (benzofuran-2-carbonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
205 3,4-dimethoxy-N-{(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide;
206 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
207 Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl}- An amide;
208 (S) -2- (2-benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide;
209 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
210 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide;
[0074]
211 (S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
212 (S) -4-methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
213 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
214 N-{(S) -1- [1- (4-Fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide;
215 cyclohexanecarboxylic acid {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -amide;
216 (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide;
217 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
218 benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid-{(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
219 benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
220 N-[(S) -1- (1-methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide;
[0075]
221 (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide;
222 N-{(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -4-methanesulfonyl-1-benzamide;
223 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl]- An amide;
224 Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl ] -Amide;
225 (S) -4-methyl-2- [4-oxo-4-((4-phenoxy-phenyl) -butyrylamino} -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 -Yl] -amide;
226 N-{(S) -1-[(1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide;
227 cyclohexanecarboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -amide;
228 4-methanesulfonyl-N-{(S) -1- [4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl-benzamide;
229 4-methanesulfonyl-N-{(S) -1- [4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl-benzamide;
230 ({(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -carbamic acid benzyl ester;
[0076]
231 (S) -2- [5- (4-Methoxy-phenyl) -pentanoylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] An amide;
232 (S) -2- [2- (3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -4-methylpentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 -Yl] -amide;
233 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
234 (S) -4-methyl-2- (5-oxo-hexanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
235 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
236 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
237 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
238 7-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
239 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
240 (R) -1-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- {3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
[0077]
241 (S) -1-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- {3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
242 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclopropyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
243 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methylsulfanyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -propyl] -amide;
244 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
245 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} amide;
246 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} amide;
247 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
248 5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido;
249 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide;
250 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- {3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0078]
251 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- {3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Ethyl} -amide;
252 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [6-methyl-3-oxo-1- (pyridin-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
253 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 -Ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
254 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
255 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
256 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Ethyl} -amide;
257 5,5-bis- (4-methoxy-phenyl) -4-pentenoic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl]}-butyl} -amide;
258 quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
259 naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
260 quinoline-8-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide;
[0079]
261 naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
262 naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide;
263 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
264 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
265 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
266 (S) -acetylamino-4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
267 quinoline-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide;
268 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
269 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
270 quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide;
[0080]
271 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-benzyloxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
272 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
273 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
274 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
275 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
276 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
277 1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
278 quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide;
279 Quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide.
[0081]
The following compounds are also particularly preferred embodiments of the present invention:
280 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1-[(3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
281 (S) -4-Methyl-2- (3-piperidin-1-yl-propanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide ;
282 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1-[(4-ethyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
283 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) ) -Methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
284 Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-oxy-pyridin-2-yl) -methanoyl] -azepan-4 -Ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
285 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3 -Methyl-butyl} -amide;
286 Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} An amide;
287 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3 -Methyl-butyl} -amide;
288 Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} An amide;
289 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
290 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [3-oxo-1- (ethanesulfonyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-1-butyl] -amide;
[0082]
291 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } -Amide;
292 5-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} -amide;
293 6-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} -amide;
294 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(R) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } -Amide;
295 3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
296 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
297 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
298 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
299 3-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
300 quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
[0083]
301 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl- Butyl} -amide;
302 quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
303 thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
304 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
305 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
306 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
307 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
308 3-methyl-furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
309 quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
310 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
[0084]
311 Quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
312 thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
313 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
314 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propan-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl}- An amide;
315 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propan-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl}- An amide;
316 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl}- An amide;
317 3-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl}- An amide;
318 2,5-dimethyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl } -Amide;
319 quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
320 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1 -Butyl} -amide;
[0085]
321 quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
322 thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
323 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl}- An amide;
324 5-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} -amide;
325 3,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} -amide;
326 3-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } -Amide;
327 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl} -amide;
328 1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
329 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} -amide;
330 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl}- An amide;
[0086]
331 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
332 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
333 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
334 benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl)- An amide;
335 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) -amide;
336 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) -amide;
337 Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide ;
338 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
339 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
340 Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide ;
[0087]
341 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
342 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
343 benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl)- An amide;
344 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) -amide;
345 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) -amide;
346 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
347 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } -Amide;
348 Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } -Amide;
349 benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
350 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
[0088]
351 2,4-dimethylfuran-3-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
352 quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
353 thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl- Butyl} -amide;
354 quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
355 4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
356 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
357 4-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
358 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-butyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
359 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-propyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
360 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-benzyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
[0089]
361 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (2-morpholin-4-yl-thiazol-4-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } -Amide;
362 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (5-ethyl-furan-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
363 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
364 Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (3-phenyl-3H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
365 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [1- (isothiazol-3-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl} -amide;
366 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide;
367 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzo [b] thiophen-2-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl] -amide;
368 benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-pentyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide;
369 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl}- An amide;
370 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
[0090]
371 2-oxy-pyridine-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
372 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
373 4-{(S) -2-[(1-benzofuran-2-yl-methanoyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -1-methyl-3-oxo-1-pentyl-azepanium;
374 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
375 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
376 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
377 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
378 benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
379 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl}- An amide;
380 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclopentyl} -amide;
381 furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} -amide.
Particularly preferred compounds shown in Example IA are Examples 280-381 in the above list.
[0091]
Particularly representative compounds of the invention are shown in Examples 1-381.
Compared to the corresponding 5- and 6-membered ring compounds, the 7-membered ring compounds of the present invention are structurally more stable at the carbon center alpha of the ketone.
The present invention includes deuterated analogs of the compounds of the present invention. A representative example of the deuterated compound is shown in Example 192. A representative synthetic route for the deuterated compounds of the present invention is shown in Scheme 4 below. The deuterated compounds of the present invention exhibit superior chiral stability compared to protonated isomers.
Where possible, the invention includes quaternary salts of the compounds of the invention. A representative example of the quaternary salt is shown in Example 373. A representative synthetic route for the quaternary salts of the present invention is shown in Scheme 6 below.
[0092]
Definition
The present invention includes all hydrates, solvates, complexes and prodrugs of the compounds of the invention. Prodrugs are any covalently bonded compounds that release the active parent drug for Formula I in vivo. Other forms of chiral or isomeric centers exist in the compounds of the invention, and all forms of the isomers, including enantiomers and diastereomers, are within the scope of the specification. Compounds of the present invention containing chiral centers can be used as racemic mixtures, enantiomeric rich mixtures or racemic mixtures can be separated using well known methods, and each enantiomer can be used alone. Where the compound has an unsaturated carbon-carbon bond, the cis (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the invention. Where a compound can exist in tautomeric forms, such as keto-enol tautomers, each tautomeric form is considered to be included in the present invention, whether equilibrium or one form exists predominantly.
[0093]
The meaning of any substituent in Formula I or any one of its subordinate formulas is independent of the meaning of any substituent in any other, unless otherwise specified.
As used herein, abbreviations and symbols used in the peptide and chemical arts are utilized to describe the compounds of the present invention. In general, the abbreviations for amino acids are Eur. J. et al. Biochem. 158, 9 (1984), IUPAC-IUB Joint Nomenclature of Biological Nomenclature (Joint Commission on Biochemical Nomenclature).
[0094]
A “protease” is an enzyme that catalyzes and ultimately hydrolyzes the cleavage of amide bonds in peptides and proteins by nucleophilic substitution at the amide bond. The protease includes cysteine protease, serine protease, aspartic protease and metalloprotease. The compounds of the present invention can bind to enzymes more strongly than substrates and generally do not undergo cleavage after enzyme-catalyzed attack by nucleophiles. Thus, they competitively interfere with proteases from recognition and hydrolysis of natural substrates and thus act as inhibitors.
The term `` amino acid '' as used herein includes alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, It refers to the D- or L-isomer of tyrosine and valine.
[0095]
As used herein, “C1-6The term “alkyl” refers to substituted and unsubstituted methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl and its simple aliphatic isomers. It means to include. C1-6Alkyl is optionally OR14, C (O) R14, SR14, S (O) R14, NR14 2, R14NC (O) OR5, CO2R14, CO2NR14 2, N (C = NH) NH2, Het, C3-6Optionally substituted by a group selected from the group consisting of cycloalkyl and Ar, wherein R5H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6A group selected from the group consisting of alkyl; R14H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6A group selected from the group consisting of alkyl.
As used herein, “C3-6The term “cycloalkyl” is meant to include substituted and unsubstituted cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane.
As used herein, “C2-6The term “alkenyl” refers to an alkyl group of 2 to 6 carbons in which the carbon-carbon single bond is replaced with a carbon-carbon double bond. C2-6Alkenyl includes ethylene, 1-propene, 2-propene, 1-butene, 2-butene, isobutene and some pentene and hexene isomers. Cis and trans isomers are also included.
“C2-6“Alkynyl” means an alkyl group of 2 to 6 carbons in which one carbon-carbon single bond is replaced by a carbon-carbon triple bond. C2-6Alkynyl includes acetylene, 1-propyne, 2-propyne, 1-butyne, 2-butyne, 3-butyne and simple isomers of pentyne and hexyne.
“Halogen” means F, Cl, Br and I.
[0096]
“Ar” or “aryl” optionally represents one or more Ph—C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Ph-C0-6Alkoxy, Het-C0-6Alkoxy, OH, (CH2)1-6NR15R16, O (CH2)1-6NR15R16, C1-6Alkyl, OR17, N (R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON (R17), Phenyl, naphthyl, optionally substituted by F, Cl, Br or I, where15And R16H, C1-6Alkyl, Ph-C0-6Alkyl, naphthyl-C0-6Alkyl or Het-C0-6Alkyl; R17Is phenyl, naphthyl or C1-6Alkyl.
The term “Het” or “heterocyclic” as used herein is a stable 5-7 membered monocyclic, stable 7-10 membered bicyclic or stable 11-18 membered tricyclic. Heterocyclic rings, which are either saturated or unsaturated, consisting of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein nitrogen and sulfur heteroatoms are The nitrogen heteroatom may optionally be quaternized, and any bicyclic group in which any of the heterocyclic rings defined above is fused to a benzene ring. Is also included. The heterocyclic ring may be attacked with any heteroatom or carbon atom, thereby creating a stable structure, optionally with C0-6Ar, C1-6Alkyl, OR17, N (R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON (R17), F, Cl, Br and I may be substituted by one or two groups, wherein R17Is phenyl, naphthyl or C1-6Alkyl. Examples of this heterocycle are piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl , Imidazolyl, pyridinyl, 1-oxo-pyridinyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, quinolinyl, quinoxalinyl, benzoimidazolyl, benzoimidazolyl, benzimidazolylyl Thiophenyl, benzo [b] thiophenyl, thieno [3,2-b] thiophenyl, benzo [1,3] dioxolyl, , 8 Naphthyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl, and triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, thiadiazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and tetrazinyl This is available through conventional chemical synthesis and is stable. As used herein, the term heteroatom means oxygen, nitrogen and sulfur.
[0097]
Throughout this specification, C0The term means that there is no substituent immediately following it; for example, ArC0-6In the alkyl group, when C is 0, the substituent is Ar, for example phenyl. Conversely, ArC0-6It is understood that C is 0 when the alkyl group is consistent with a particular aromatic group such as phenyl.
Certain radical groups are abbreviated herein. t-Bu means tertiary butyl radical, Boc means t-butyloxycarbonyl radical, Fmoc means fluorenylmethoxycarbonyl radical, Ph means phenyl radical, Cbz means benzyloxycarbonyl radical Means.
Certain reagents are abbreviated herein. m-CPBA means meta-chloroperbenzoic acid, EDC means N-ethyl-N ′ (dimethylaminopropyl) -carbodiimide, DMF means dimethylformamide, DMSO means dimethyl sulfoxide, TEA means It means triethylamine, TFA means trifluoroacetic acid, and THF means tetrahydrofuran.
[0098]
Preparation method
The compound of general formula I isSchemes 1, 2 and 3Can be prepared in a manner similar to that outlined above. Tert-butyl N-allylcarbamate (1) is alkylated with a base such as sodium hydride and 5-bromo-1-pentene to give diene 2. Treating 2 with either 2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene molybenanebis (tert-butoxide) or bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride olefin conversion catalyst developed by Grubbs Thus, azepine 3 is obtained. 3 is epoxidized with standard oxidants common in the art, such as m-CPBA, to give epoxide 4. Nucleophilic epoxide ring opening is performed with a reagent such as sodium azide to give an azido alcohol (not shown), which can be obtained under conditions common in the art, such as 1,3-propanedithiol and triethylamine in methanol or Reduction to aminoalcohol 5 with hydrogen gas in the presence of a catalyst such as palladium on carbon. 5 is acylated with an acid such as Cbz-leucine in the presence of a coupling agent such as EDC, and then the BOC protecting group is removed under acidic conditions to give amine salt 6. Coupling of 6 with Cbz leucine can be performed with a coupling agent such as EDC to give an intermediate alcohol (not shown) which is oxidized like a pyridine sulfur trioxide complex in DMSO and triethylamine. Oxidize with an agent to give ketone 7.
[0099]
Scheme 1
Embedded image
Figure 2004503502
[0100]
R1And R2Compounds of general formula I in which is amide areScheme 2Can be prepared by the general methods outlined in. N-Cbz allylamine (8) is alkylated with bases such as sodium hydride and 5-bromo-1-pentene to give diene 9. 9 is treated with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride olefin rearrangement catalyst developed by Grubbs to give azepine 10. Epoxide 11 is obtained by epoxidizing 10 with standard oxidizing agents common in the art, such as m-CPBA. Nucleophilic epoxide ring opening can be performed with a reagent such as sodium azide to give an azido alcohol (not shown), which can be reduced to amino alcohol 12 with a reducing agent such as propanedithiol in the presence of triethylamine. . 12 is acylated with a coupling agent such as N-Boc-leucine and EDC, and then the Cbz protecting group is removed under hydrolysis conditions to give amine 13. Coupling of 13 with a carboxylic acid is carried out with a coupling agent such as EDC and then the acid labile N-Boc protecting group is removed with an acid such as HCl or TFA to give intermediate 14. Acylation of 14 with an carboxylic acid common in the art, for example carboxylic acid in the presence of EDC, yields an intermediate alcohol (not shown) which is combined with the pyridine sulfur trioxide complex in DMSO and triethylamine. The ketone 15 is obtained by oxidation with such an oxidizing agent.
[0101]
Scheme 2
Embedded image
Figure 2004503502
[0102]
R2Is an alkyl, urea or sulfonamide group, and R1Compounds of general formula I in which is amide areScheme 3Can be prepared by the general methods outlined in. The reductive amination of 13 can be carried out by treatment with an aldehyde followed by a reducing agent such as triacetoxyborohydride. The N-Boc group is continuously deprotected under acidic conditions to give the amine salt 16. 16 with a coupling agent common in the art, such as an acid chloride or carboxylic acid in the presence of EDC, and then an intermediate alcohol (not shown) with an oxidizing agent such as a pyridine sulfur trioxide complex. Oxidation gives ketone 17. Alternatively, amine 13 is treated with isocyanate and then the N-Boc group is deprotected to give amine salt 18. Acylation and oxidation gives ketone 19. Further, derivatization of amine 13 is performed by treating with sulfonyl chloride, and then the N-Boc group is deprotected to give amine salt 20. Acylation and oxidation gives ketone 21.
[0103]
Scheme 3
Embedded image
Figure 2004503502
[0104]
The deuterated compound of Example 192 is advantageouslyScheme 4Can be prepared according to Those skilled in the art will be familiar with Example 192 andScheme 4From this, it will be understood how to prepare the deuterated compounds of the present invention.
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ′, 4-trideuterium) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Each of the diastereomers of rucarbamoyl] -butyl} amide 31 and 32 isScheme 4As outlined above. Allyl-carbamic acid benzyl ester 22 is alkylated with 5-bromo-1-pentene in the presence of a base such as sodium hydride to give diene 23. Diene 23 is treated with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride developed by Grubbs to give 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester 24. Epoxidation of azepine 24 can be performed with standard oxidizing agents common in the art, such as m-CPBA, to give epoxide 25. The nucleophilic epoxide ring opening of 25 is performed with a reagent such as sodium azide to give the azido alcohol (not shown).
[0105]
Scheme 4
Embedded image
Figure 2004503502
[0106]
The intermediate azido alcohol can be reduced to amino alcohol 26 under conditions common in the art, such as 1,3-propanedithiol and triethylamine in methanol or triphenylphosphine in tetrahydrofuran and water. The acylation of 26 can be performed with an acid such as N-Boc-leucine in the presence of a coupling agent such as EDC. Removal of the benzyloxycarbonyl protecting group with hydrogen gas in the presence of 10% Pd / C affords amine 27. Amine 27 may be triethylamine or saturated sodium bicarbonate and CH2Cl2Treatment with 2-pyridinesulfonyl chloride in the presence of, followed by removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group under acidic conditions to give 28. Coupling of 28 with benzofuran-2-carboxylic acid can be performed with a coupling agent such as EDC to give intermediate alcohol 29. Alcohol 29 can be oxidized with oxidizing agents such as sulfur trioxide pyridine complex in DMSO and triethylamine to give ketone 30 as a mixture of diastereomers. Ketone 30 to CD3OD: D2Treatment with refluxing with triethylamine in O gives the deuterium analog as a mixture of diastereomers, which are separated by HPLC to give deuterium compounds 31 and 32.
[0107]
In addition, the compound represented by the general formula I isScheme 5Can be prepared as outlined in The amine represented by compound 12 can be protected with di-tert-butyl dicarbonate to give the N-Boc derivative 33 (Scheme 2). Removal of the benzyloxycarbonyl protecting group can be accomplished by treating 33 with hydrogen gas in the presence of a catalyst such as 10% Pd / C to give amine 34. Treatment of amine 34 with a sulfonyl chloride such as 2-pyridinesulfonyl chloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine or triethylamine provides the sulfonamide derivative 35. Removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group can be carried out with an acid such as hydrochloric acid to give intermediate 36. Coupling with an acid such as N-Boc-cyclohexylalanine in the presence of 36 art-recognized coupling agents such as HBTU or polymer-supported EDC provides alcohol intermediate 37. Removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group under acidic conditions affords amine 38. Coupling of 38 with an acid such as benzofuran-2-carboxylic acid in the presence of a coupling agent such as HBTU or polymer supported EDC provides alcohol 39. Alcohol 39 can be oxidized with oxidants common in the art such as pyridine sulfur trioxide complex or Dess-Martin periodide in DMSO and triethylamine to give ketone 40.
[0108]
Scheme 5
Embedded image
Figure 2004503502
[0109]
The quaternized 4-amino-azepan-3-one compounds of the present invention are advantageouslyScheme 6Can be prepared according to The person skilled in the artscheme6 will be understood how to make any quaternized 4-amino-azepan-3-one compounds of the present invention. The reductive amination of 13 can be carried out by treatment with an aldehyde followed by a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride. Subsequently, N-Boc is deprotected under acidic conditions to give amine salt 16. 16 is treated with a carboxylic acid in the presence of a conventional coupling agent such as acid chloride or EDC, and the intermediate alcohol (not shown) is then treated with an oxidizing agent such as pyridine sulfur trioxide complex. Oxidation gives ketone 17. Quaternization of the 17 amine can be carried out by treatment with an alkylating agent such as iodomethane to give the quaternary amine salt 41.
[0110]
Scheme 6
Embedded image
Figure 2004503502
[0111]
The starting materials used in the present invention are commercially available amino acids or are well known to those skilled in the art, such as COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. It is prepared by the usual methods found in standard references such as I-YI (published by Wiley Interscience).
The coupling method for forming an amide bond in the present specification is generally a method well known in the art. Methods of peptide synthesis are generally described by Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1884; Gross and J.M. Meienhofer's THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); M.M. Stewart and J.M. D. Young's SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed. Pierce Chemical Co. Rockford, Ill. , 1984, which are a general description of the technology and are incorporated herein by reference.
Synthetic methods for the preparation of the compounds of the invention often employ protecting groups to mask reactive functionality or minimize undesirable side reactions. Such protecting groups are generally described in Green, T .; W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES, John Wikey & Sons, New York (1981). The term “amino protecting group” generally refers to the Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc and Cbz groups and their derivatives known in the art. Methods for protection and deprotection and substitution of other groups with amino protecting groups are well known.
[0112]
The acid addition salts of the compounds of formula I are prepared by standard methods in a suitable solvent, in the appropriate solvent, with the parent compound and hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, maleic Prepared from excess acid such as acid, succinic acid and methanesulfonic acid. Certain compounds form available inner salts or zwitterions. Cationic salts are prepared by treatment with an excess of an alkaline reagent such as a hydroxide, carbonate or alkoxide containing the parent compound and a suitable cation; or a suitable organic amine. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++And NH4 +Cations such as are specific examples of cations that provide pharmaceutically acceptable salts. Halides, sulfates, phosphates, alkanoates (acetates and trifluoroacetates), benzoates and sulfonates (eg mesylate) are examples of anions that provide pharmaceutically acceptable salts. Quaternary ammonium salts are prepared by treatment of the parent amine compound and an excess of alkyl halide, such as methyl iodide.
[0113]
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Thus, the compounds of formula I can be used in the manufacture of a medicament. A pharmaceutical composition of the compound of formula I prepared as described above can be formulated as a solution for parenteral administration or as a lyophilized powder. The powder can be reconstituted by use of a suitable diluent or other pharmaceutically acceptable carrier prior to use. The liquid formulation may be a buffered isotonic aqueous solution. Examples of suitable diluents are 5% dextrose in standard isotonic saline, standard water or buffered sodium or ammonium acetate solutions. The formulation is particularly suitable for parenteral administration, but can also be used for oral administration or metered inhalation or inhalation nebulizers. It may be desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.
[0114]
Alternatively, these compounds can be encapsulated, tableted for oral administration, or prepared in an emulsion or syrup. Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers can be added to enhance or stabilize the composition or facilitate preparation of the composition. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, saline and water. The carrier may also contain a sustained release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. The amount of solid carrier will vary, but preferably will be from about 20 mg to about 1 g per unit dose. Pharmaceutical formulations are manufactured according to conventional pharmaceutical techniques, including milling, mixing, granulating and compression; or for hard gelatin capsule formation, if necessary for tablet formation. If a liquid carrier is used, it will be in the form of a syrup, elixir, emulsion or an aqueous or non-aqueous suspension. The liquid formulation can be administered directly orally or filled into a soft gelatin capsule.
For rectal administration, the compounds of the invention can also be combined with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene glycols and formed into suppositories.
[0115]
New intermediate
According to the process for the preparation of compounds of formula I exemplified above in schemes 1-4, those skilled in the art will recognize all novel intermediates necessary for the preparation of the compounds of formula I by the present invention. You can understand that In particular, the present invention provides a compound of formula II:
Embedded image
Figure 2004503502
[Where:
R1Is:
Embedded image
Figure 2004503502
Selected from the group consisting of:
R2H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9C (S)-, R9SO2-, R9OC (O)-, R9R11NC (O)-, R9R11NC (S)-, R9(R11NSO2−,
Embedded image
Figure 2004503502
And R9SO2R11Selected from the group consisting of NC (O)-;
[0116]
R3H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R3And R 'may combine to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R5C (O)-, R5C (S)-, R5SO2-, R5OC (O)-, R5R12NC (O)-and R5R12Selected from the group consisting of NC (S)-;
R5H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R6H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl or Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R7H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R10C (O)-, R10C (S)-, R10SO2-, R10OC (O)-, R10R13NC (O)-and R10R13Selected from the group consisting of NC (S)-;
R8H, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R9Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
[0117]
R10Is independently C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R11H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R12H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R13H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0 -6Selected from the group consisting of alkyl;
R 'is H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R ″ is H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl or Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R "" is H, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R "" is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Selected from the group consisting of alkyl;
n is an integer of 1 to 5]
And the salts, hydrates and solvates thereof.
[0118]
With respect to Example IA, the present invention relates to Formula IIA:
Embedded image
Figure 2004503502
[Where:
R1Is:
Embedded image
Figure 2004503502
Selected from the group consisting of:
R2Is C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, R9C (O)-, R9SO2-, R9R11NC (O)-and R9SO2R11Selected from the group consisting of NC (O)-;
R3Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, Het-C0-6Alkyl and Ar-C0-6Alkyl, preferably C1-6Selected from the group consisting of alkyl;
R3And R 'may be joined to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R4Is R5C (O)-;
R5Is C1-6Alkyl and Het-C0-6Alkyl, preferably Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R9Is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl;
R11H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl and Het-C0-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably H;
R 'is H;
R ″ is H;
R ′ ″ is H and C1-6Selected from the group consisting of alkyl, preferably H;
R "" is C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl-C0-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, HetC0-6Alkyl and ArC0-6Alkyl, preferably C1-6Selected from the group consisting of alkyl; and
n is an integer of 1 to 5, preferably n is 3.]
And the pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
[0119]
The following compounds are preferred novel intermediates:
[(S) -1 (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid benzyl ester;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-yl} -amide;
{(S) -1- [4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-ylmethyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid benzyl ester ;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid- (1-benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-yl] -amide;
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide;
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide;
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide ;
Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide; and
Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide.
[0120]
Synthetic methods of the compounds of the present invention
With respect to Schemes 1-6 above, the present invention involves formula (I) comprising the step of oxidizing a suitable compound of formula (II) with an oxidizing agent to provide a compound of formula (I) as a mixture of diastereomers. ) Is provided. Preferably, the oxidizing agent is a sulfur trioxide pyridine complex in DMSO and triethylamine.
Also, with respect to Scheme 4, the present invention provides a method for synthesizing a deuterated compound represented by formula (I). In particular, if a deuterated isomer is desired, the protonated isomer following the oxidation step is deuterated with a deuterating agent to provide the deuterated compound of formula (I) as a mixture of diastereomers. An additional step is added to the synthesis. Preferably, the deuterating agent is CD in triethylamine.3OD: D2O (10: 1).
The method further comprises the step of separating the diastereomers of formula (I) by separation means, preferably high pressure liquid chromatography (HPLC).
With respect to Scheme 6, the present invention also provides a method for the synthesis of quaternary salts of 4-amino-azepan-3-one compounds of formula (I).
[0121]
Usefulness of the present invention
The compounds of formula I are protease inhibitors, in particular cysteine and serine protease inhibitors, more particularly cysteine protease inhibitors, even more particularly papain superfamily cysteine protease inhibitors, and even more particularly the cathepsin family. Cysteine protease inhibitors, most particularly as cathepsin K inhibitors. The present invention also provides useful compositions and formulations of the compounds, including pharmaceutical compositions and formulations of the compounds.
[0122]
The compounds of the present invention may be used to treat infections caused by Pneumocystis carini, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei and Criticia facilitators, as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukotrophy, muscular dystrophy, muscle atrophy Diseases involving cysteine proteases, and in particular diseases involving cathepsin K, most particularly gingival diseases including osteoporosis, gingivitis and periodontitis, arthritis, more particularly osteoarthritis and rheumatism The arthritis is useful for the treatment of diseases of excess bone and cartilage loss, including Paget's disease, malignant hypercalcemia and metabolic bone disease.
Metastatic neoplastic cells also typically express high levels of proteolytic enzymes that degrade the surrounding matrix, and certain tumors and metastatic tumor formation can be effectively treated with the compounds of the present invention.
[0123]
The present invention is also caused by pathological levels of proteases, particularly cysteine and serine proteases, more particularly cysteine proteases, even more particularly papain superfamily cysteine proteases, and even more particularly cathepsin family cysteine proteases. There is provided a method of treating a disease comprising administering a compound of the present invention to an animal in need of such treatment, particularly a mammal, most particularly a human. The invention particularly relates to a method for the treatment of diseases caused by pathological levels of cathepsin K, wherein an inhibitor of cathepsin K comprising a compound of the invention is used in an animal, in particular a mammal, most particularly in need of the treatment. Provides a method comprising administering to a human. The present invention includes infections caused by Pneumocystis carini, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei and Criticia facilitators, as well as schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukotrophy, muscular dystrophy, muscular atrophy Diseases involving cysteine proteases, and in particular diseases involving cathepsin K, most particularly gingival diseases including osteoporosis, gingivitis and periodontitis, arthritis, more particularly osteoarthritis and rheumatoid arthritis Methods for treating diseases of excess bone and cartilage loss, including Paget's disease, malignant hypercalcemia and metabolic bone disease.
[0124]
Furthermore, the present invention provides a method of treating osteoporosis or a method of inhibiting bone mass loss, wherein an effective amount of a compound of formula I alone or bisphosphonate (ie, alendronate), hormone exchange therapy, anti-estrogen Alternatively, a method is provided that is administered internally to a patient in combination with other bone resorption inhibitors such as calcitonin. In addition, treatment with compounds of the present invention and anabolic agents such as bone morphogenetic proteins, iproflavones can be used to prevent bone loss or increase bone mass.
[0125]
For acute treatment, parenteral administration of the compound of formula I is preferred. Intramuscular bolus injection is also useful, although intravenous infusion of compounds of the invention in 5% dextrose in water or standard saline, or similar formulations with appropriate excipients, is most effective. Typically, the parenteral dosage is about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably 0.1 to 20 mg / kg, in a manner that maintains a plasma drug concentration effective to inhibit cathepsin K. right. The compound is administered 1 to 4 times a day at a level that results in a total daily dose of about 0.4 to about 400 mg / kg / day. The exact amount of a therapeutically effective compound of the present invention, and the route through which the compound is best administered, will be determined by those skilled in the art by comparing the blood concentration of the drug to the concentration required to have a therapeutic effect. Easily determined.
[0126]
The compounds of the present invention are administered orally to patients in such a way that the drug concentration is sufficient to inhibit bone resorption or to achieve other therapeutic indications as disclosed herein. Can be administered. Typically, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention is administered at an oral dosage of between about 0.1 and about 50 mg / kg in a manner consistent with the patient's symptoms. Preferably, the oral dosage will be about 0.5 to about 20 mg / kg.
When the compounds of the invention are administered according to the invention, unacceptable toxicological effects are not considered.
[0127]
Biological assay
The compounds of the invention can be tested in one of several biological assays to determine the concentration of compound required to have a given pharmacological effect.
[0128]
Measurement of cathepsin K proteolytic catalytic activity
All assays for cathepsin K were performed with human recombinant enzyme. Standard assay conditions for determination of rate constants use a fluorogenic peptide substrate, typically Cbz-Phe-Arg-AMC, in 100 mM pH 5.5 sodium acetate containing 20 mM cysteine and 5 mM EDTA. Measured with Stock substrate solutions were prepared at concentrations of 10 or 20 mM in DMSO to be used at a final substrate concentration of 20 μM in the assay. All assays contained 10% DMSO. Independent experiments have shown that this level of DMSO does not affect enzyme activity or rate constants. All assays were performed at ambient temperature. Product fluorescence (excitation at 360 nm; emission at 460 nm) was observed on a Perceptive Biosystems Cytofluor II fluorescence plate reader. A product progress curve of the product was obtained over 20-30 minutes after formation of the AMC product.
[0129]
Inhibition experiment
Potential inhibitors were evaluated using a progress curve method. The assay was performed in the presence of various concentrations of test compound. The reaction was initiated by adding enzyme to the buffer solution of inhibitor and substrate. Data analysis was performed by one of two methods depending on the appearance of the progress curve in the presence of inhibitor. For compounds where the progress curve is a straight line, the apparent inhibition constant (Ki, app) In Equation 1 (Brandt et al., Biochemistry, 1989, 28, 140):
v = VmA / [Ka(1 + I / Ki, app) + A] (1)
[Where v is the maximum reaction rate VmWhere A is the Michaelis constant KaSubstrate concentration, I is the inhibitor concentration]
Calculated by
[0130]
For compounds where the progress curve shows a downward curvature characteristic of inhibition over time, the data from each set is represented by Equation 2:
[AMC] = vsst + (v0-Vss) [1-exp (-kobst)] / kobs
(2)
[Wherein [AMC] is the concentration of product formed at time t, v0Is the initial speed, vssIs the final steady state speed]
Analyzed by kobsGot. Then kobsIs analyzed as a linear function of inhibitor concentration to give an apparent second order reaction rate constant (kobs/ Inhibitor concentration or kobs/ [I]) was obtained and the inhibition over time was described. A complete description of this kinetic process can be found in Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Area Mol. Biol. , 1988, 61, 201.
[0131]
Human osteoclast resorption assay
An aliquot of the osteoclast-derived cell suspension was removed from the liquid nitrogen stock, immediately warmed at 37 ° C., and washed once in RPMI-1640 medium by centrifugation (1000 rpm, 5 min, 4 ° C.). The medium was aspirated and replaced with murine anti-HLA-DR antibody diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium and incubated on ice for 30 minutes. The cell suspension was mixed frequently.
The cells were washed twice with cold RPMI-1640 medium by centrifugation (1000 rpm, 5 min, 4 ° C.) and then transferred to a sterilized 15 ml centrifuge tube. The number of mononuclear cells was counted in a modified Neubauer counting chamber.
Sufficient magnetic beads (5 / mononuclear cells) coated with goat anti-mouse IgG were removed from the storage bottle and placed in 5 ml of fresh medium (this washes the toxic azide preservative). The medium was removed by fixing the beads on a magnet and replaced with fresh medium.
[0132]
The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated on ice for 30 minutes. The suspension was mixed frequently. The bead-coated cells were fixed on a magnet, and the remaining cells (fractions rich in osteoclasts) were decanted into a sterile 50 ml centrifuge tube. Fresh media was added to the bead coated cells to remove trapped osteoclasts. This washing operation was repeated 10 times. The bead coat cells were discarded.
Osteoclasts were counted in a counting chamber using a large diameter disposable plastic Pasteur pipette to place the sample into the chamber. Cells are pelleted by centrifugation and the osteoclast density is 1.5 x 10 in EMEM medium supplemented with 10% fetal calf serum and 1.7 g / l sodium bicarbonate.4Adjusted to pieces / ml. A 3 ml aliquot of the cell suspension (per treatment) was decanted into a 15 ml centrifuge tube. These cells were pelleted by centrifugation. To each tube was added 3 ml of the appropriate treatment solution (diluted to 50 μM in EMEM medium). Appropriate vehicle control, positive control (87MEM1 diluted to 100 μg / ml) and isotype control (IgG2a diluted to 100 μg / ml) were also incubated. The tube was incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
[0133]
A 0.5 ml aliquot of cells was inoculated onto a sterile tooth slice in a 48-well plate and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Each treatment was screened in quadruplicate. Slices were washed with 6 changes of warm PBS (10 ml / well in a 6-well plate), then placed in fresh processing solution or control and incubated at 37 ° C. for 48 hours. The slices were then washed with phosphate buffered saline and fixed with 2% glutaraldehyde (in 0.2 M sodium cacodylate) for 5 minutes, then the slices were washed with water and incubated in buffer at 37 ° C. for 5 minutes. . The slices were then washed with cold water and incubated in cold acetate buffer / fast red garnet at 4 ° C. for 5 minutes. Excess buffer was aspirated and the slices were air dried and then washed with water.
TRAP-positive osteoclasts were counted with a bright field microscope and then removed from the tooth surface by sonication. The pit volume was measured using an ILM21W confocal microscope from Nikon / Lasertec.
[0134]
General
Nuclear magnetic resonance spectra were recorded at either 250 or 400 MHz using a Bruker AM250 or Bruker AC400 spectrometer, respectively. CDCl3Is deuterated chloroform, DMSO-d6Is hexadeuterium dimethyl sulfoxide, CD3OD is tetradeuterium methanol. Chemical shifts are recorded separately per million (d) downfield from the internal standard tetramethylsilane. Abbreviations for NMR data are: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = doublet doublet, dt = doublet triplet, app = appearance, br = broad. J represents the NMR coupling constant measured in Hertz. Continuous wave infrared (IR) spectra were recorded on a Perkin-Elmer 683 infrared spectrometer, and Fourier transform infrared (FTIR) spectra were recorded on a Nicolet Impact 400D infrared spectrometer. IR and FTIR spectra are recorded in transmission mode and band is the reciprocal of wave number (cm-1) To record. Mass spectra were performed on either a VG70FE, PE Six API III or VG ZAB HF instrument using fast atom bombardment (FAB) or electrospray (ES) ionization methods. Elemental analysis was obtained using a Perkin-Elmer 240C elemental analyzer. The melting point was measured with a Thomas-Hoover melting point apparatus and was not recovered. All temperatures are recorded in degrees Celsius.
[0135]
Analtec silica gel GF and e-Merck silica gel 60F-254 thin layer plates were used for thin layer chromatography. Both flash and specific gravity chromatography were performed on e-Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) silica gel.
If required, certain materials are available from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis. Chemical Dynamics Corp. of South Plainfield, New Jersey. And from Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
[0136]
Example
In the following synthesis examples, the temperature is in degrees Celsius (° C.). Unless otherwise noted, all starting materials were obtained from commercial sources. Without further effort, one of ordinary skill in the art will be able to fully utilize the present invention using the foregoing description. These examples illustrate the invention and are not intended to limit its scope. The claims held by the inventors are described above.
[0137]
Example 1
{Preparation of (S) -1- [1-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} carbamic acid benzyl ester
a) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid tert-butyl ester
Tert-butyl N-allylcarbamate (6.0 g, 38.2 mmol) was added dropwise to a suspension of NaH (3.05 g of 60% NaH in oil washed with hexane, 76.33 mmol) in DMF (30 mL). did. The mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction was heated to 40 ° C. for about 2 hours, then the reaction was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water (twice), brine and dried (MgSO4)4), Filtered and concentrated to give 10 grams of the title compound as an oil: MS (EI) 226 (M + H+).
[0138]
b) 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 1a (4.5 g) in benzene was added 2,6-diisopropylphenylimido neophylidene molybdenum bis (t-butoxide) (600 mg). The reaction was heated to reflux for 1.5 hours, then the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed (50% CH2Cl2: Hexane) to give 3.92 g of product.
[0139]
c) 8-Oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid tert-butyl ester
CH2Cl2M-CPBA (7.8 g, 45.6 mmol) was added to a solution of the compound of Example 1b (3.0 g, 15.2 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight and then CH.2Cl2And saturation K2CO3Distributed between. The organic layer is saturated NaHCO 33Washed with water, brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated to give 3.11 g of the title compound as an oil: MS (EI) 214 (M + H+).
[0140]
d) 4-Azido-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of the epoxide from Example 1c (3.92 g, 20 mmol) in methanol: water (180 mL of 8: 1 solution) was added NH.4Cl (3.18 g, 60 mmol) and sodium azide (3.9 g, 60 mmol) were added. The reaction was heated to 40 ° C. until the stirred epoxide was completely consumed as observed by TLC analysis. Most of the solvent was removed under reduced pressure and the remaining solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, brine and dried (Na2SO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (40% ethyl acetate: hexane) to give 3.43 g of the title compound.
[0141]
e) 4-Amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester
A hydrogen balloon was attached to a solution of the azide alcohol of Example 1d (3.4 g) and 10% Pd / C (catalyst) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution). The reaction was stirred until the starting material was completely consumed as observed by TLC analysis. The reaction was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (25% methanol: dichloromethane) to give 2.57 g of the title compound: MS (EI) 231 (M + H+).
[0142]
f) 4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid tertbutyl ester
CH2Cl2EDC (134 mg), HOBt (94 mg) and Cbz-leucine (185 mg) were added to a solution of the amino alcohol in Example 1e (160 mg, 0.70 mmol). The reaction was kept at room temperature until the starting material was completely consumed as observed by TLC analysis. The reaction is diluted with ethyl acetate, 1N HCl, saturated K2CO3Washed with water, brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (3% methanol: dichloromethane) to give 200 mg of the title compound: MS (EI) 478 (M + H+), 500 (M + Na+).
[0143]
g) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example If (200 mg, 0.42 mmol) in methanol (5 mL) was added 4M HCl in dioxane (5 mL). The reaction was stirred at room temperature for about 2 hours, then the solvent was removed under reduced pressure to give 168 mg of the title compound: MS (EI) 378 (M + H+).
[0144]
h) {(S) -1- [4-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carbonyl] -3-methyl-butyl} Carbamic acid benzyl ester
CH2Cl2To a solution of 1 g of the amine salt (168 mg, 0.42 mmol) was added EDC (81 mg), HOBt (57 mg), triethylamine (0.09 mL) and Cbz-leucine (111 mg). The reaction was stirred until complete as determined by TLC analysis. Column chromatography (5% CH3OH: CH2Cl2) To give 159 mg of the title compound: MS (EI) 625 (M + H+).
[0145]
i) {(S) -1- [4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepan-1-carbonyl] -3-methyl-butyl} Carbamic acid benzyl ester
To a solution of the alcohol of Example 1h (130 mg, 0.21 mmol) in DMSO was added TEA (0.17 mL) and pyridine sulfur trioxide complex (97 mg, 0.62 mmol). The reaction was stirred at room temperature for about 2 hours and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (5% CH3OH: CH2Cl2) 100 mg of the title compound were obtained as a mixture of diastereomers:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 12H), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (d, 1H) . 3.6 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 5H), 7.3 (m , 10H): MS (EI) 623 (M + H+), 645 (M + Na+). Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (EI) 623 (M + H+), 645 (M + Na+) And diastereomer 2: MS (ES) 623 (M + H)+), 645 (M + Na+)
[0146]
Example 2
Preparation of naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid benzyl ester
To a suspension of NaH (1.83 g, 76.33 mmol of 90% NaH) in DMF was added dropwise benzylallyl-carbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction was heated at 40 ° C. for about 4 hours and the reaction was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer is washed with water (twice), brine and dried (MgSO4)4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (10% ethyl acetate: hexane) to give 10.3 grams of the title compound as an oil: MS (EI) 260 (M + H+).
[0147]
b) 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 2a (50 g) in dichloromethane was added bis (tricyclohexylphosphine) benzilidineruthenium (IV) chloride (5.0 g). The reaction was heated to reflux until complete as determined by TLC analysis. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (50% dichloromethane: hexane) to give 35 g of the title compound: MS (EI) 232 (M + H+).
[0148]
c) 8-Oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
The title compound was prepared according to the general method of Example 1c except using the compound of Example 2b: MS (EI) 248 (M + H+), 270 (M + Na+).
[0149]
d) 4-Azido-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the epoxide from Example 2c (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8: 1 solution) was added NH.4Cl (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium azide (1.58 g, 24.30 mmol) were added. The reaction was heated to 40 ° C. until the stirred epoxide was completely consumed as observed by TLC analysis. Most of the solvent was removed under reduced pressure and the remaining solution was partitioned between ethyl acetate and pH 4 buffer. The organic layer is saturated NaHCO 33Washed with water, brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (20% ethyl acetate: hexane) to give 1.3 g of the title compound MS (EI) 291 (M + H+In addition, 0.14 g of trans-4-hydroxy-3-azido-acetohydro-1H-azepine was obtained.
[0150]
e) 4-Amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of Example 2d azido alcohol (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mL, 11.37 mL). . The reaction was stirred until the starting material was completely consumed as observed by TLC analysis, and then the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (20% methanol: dichloromethane) to give 0.72 g of the title compound: MS (EI) 265 (M + H+).
[0151]
f) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
CH2Cl2EDC (521 mg), HOBt (368 mg) and N-Boc-leucine (630 mg) were added to a solution of the amino alcohol (720 mg, 2.72 mmol) in Example 2e. The reaction was kept at room temperature until the starting material was completely consumed as observed by TLC analysis. The reaction is diluted with ethyl acetate, 1N HCl, saturated K2CO3Washed with water, brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated, and the residue was subjected to column chromatography (3% methanol: dichloromethane) to give 1.0 g of the title compound: MS (EI) 478 (M + H+).
[0152]
g) [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester
A hydrogen balloon was attached to a solution of the compound of Example 2f (1.0 g) and 10% Pd / C (catalyst) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution). The reaction was stirred until the starting material was completely consumed as observed by TLC analysis. Filter the reaction to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 0.82 g of the title compound: MS (EI) 344 (M + H+).
[0153]
h) [(S) -1- (1-Benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester
CH2Cl2Benzaldehyde (0.32 mL, 3.01 mmol), followed by triacetoxyborohydride (0.85 g, 4.02 mmol) was added to a solution of the compound of Example 2g (0.69 g, 2.01 mmol). The reaction was stirred until complete as determined by TLC analysis, then some water was added dropwise to the reaction to destroy excess triacetoxyborohydride. The mixture is diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO3.3, Washed with water, brine and dried (Na2SO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (5% methanol: dichloromethane) to give 800 mg of the title compound: MS (ES) 434 (M + H+).
[0154]
i) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide
To a solution of the compound of Example 2h (800 mg) in methanol (15 mL) was added 4M HCl in dioxane (15 mL). The reaction was stirred at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure to give 800 mg of the title compound: MS (ES) 334 (M + H +).
[0155]
j) Naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
CH2Cl2In solution of the amine salt of Example 2i (200 mg, 0.49 mmol) in triethylamine (0.17 mL, 1.22 mmol), EDC (103.5 mg, 0.54 mmol), HOBt (73 mg, 0.54 mmol) and 2 -Naphthoic acid (93 mg, 0.54 mmol) was added. The reaction was stirred until complete as observed by TLC analysis. The reaction is diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO 3.3, Washed with water, brine and dried (Na2SO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (5% methanol: dichloromethane) to give 0.14 g of the title compound: MS (EI) 488 (M + H+).
[0156]
k) Naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except that the compound of Example 2j was used in place of the compound of Example 1i:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H) ). 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 12H); MS (EI): 486 (M + H+, 100%). Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (EI) 486.3 (M + H+), And diastereomer 2: MS (ES) 486.3 (M + H)+)
[0157]
Example 3
Preparation of benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 2j except using piperonic acid instead of 2-naphthoic acid: MS (ES) 482 (M + H+).
[0158]
b) Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except using the compound of Example 3a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H) ). 3.2 (d, 1H), 3.5 (q, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.0 (s , 2H), 6.8 (m, 2H). 7.2 (m, 6H); MS (EI): 480 (M + H+, 100%). Diastereomers were separated by preparative scale HPLC. The eluate was lyophilized and diastereomer 1: MS (EI) 480.3 (M + H+), 959.62M + H+) And diastereomer 2: MS (EI) 480.3 (M + H)+), 959.62M + H+)
[0159]
Example 4
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 2j except using benzofuran-2-carboxylic acid instead of 2-naphthoic acid: MS (ES) 478 (M + H+).
[0160]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except using the compound of Example 4a: 476 MS (EI): 492 (M + H+, 100%). Diastereomers were separated by preparative scale HPLC. The eluate was lyophilized and diastereomer 1: MS (EI) 476.4 (M + H+), 951.6 (M + H)+) And diastereomer 2: MS (EI) 476.4 (M + H)+), 951.62M + H+)
[0161]
Example 5
Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 2j except that benzothiophene-2-carboxylic acid was used in place of 2-naphthoic acid: MS (ES) 494 (M + H+).
[0162]
b) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except using the compound of Example 5a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H) ). 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 10H): MS (EI): 492 (M + H+, 100%)
Diastereomers were separated by preparative scale HPLC. The eluate was lyophilized and diastereomer 1: MS (EI) 492.4 (M + H+), 983.72M + H+) And diastereomer 2: MS (EI) 492.4 (M + H)+), 983.72M + H+)
[0163]
Example 6
Preparation of naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
a) Naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
CH2Cl2To a solution of the amine salt of Example 2i in (200 mg, 0.49 mmol) was added triethylamine (0.24 mL, 1.72 mmol) and 2-naphthalenesulfonyl chloride (122 mg, 0.54 mmol). The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC analysis. The reaction is treated and dried (Na2SO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (10% methanol: dichloromethane) to give 52 mg of the title compound: MS (EI) 524 (M + H+).
[0164]
b) Naphthylene-2-sulfonyl [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except using the compound of Example 6a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H) ). 3.3 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.2-8 .4 (m, 12H): MS (EI): 522 (M + H+, 100%).
[0165]
Example 7
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 2j except that 2-quinolinecarboxylic acid was used in place of 2-naphthoic acid: MS (ES) 489 (M + H+).
[0166]
b) Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except using the compound of Example 7a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H) ). 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H); MS (EI): 487 (M + H+, 100%). Diastereomers were separated by preparative scale HPLC. The eluate was lyophilized to diastereomer 1: MS (EI) 492.4 (M + H+), 983.72M + H+) And diastereomer 2: MS (EI) 492.4 (M + H)+), 983.72M + H+)
[0167]
Example 8
Preparation of 3,4-dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) 3,4-Dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 2j except that 3,4-dichlorobenzoic acid was used in place of 2-naphthoic acid: MS (ES) 506 (M + H+).
[0168]
b) 3,4-Dichlorobenzoic acid [(S) -1- (1-benzyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 1i except using the compound of Example 8a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H) ), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 8H) MS (EI): 504 (M+, 100%).
[0169]
Example 9
4-{(S) -methyl-2-[(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} -3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] Preparation of azepanium
a) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl]- Azepanium
CH2Cl2In a solution of the compound of Example 2g (0.5 g, 1.46 mmol) in EDC (307 mg, 1.60 mmol), HOBt (216 mg, 1.60 mmol) and 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid (341 mg, 1 .60 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC analysis. Workup and column chromatography (2% methanol: dichloromethane) gave the title compound: MS (ES) 539 (M + H+).
[0170]
b) 4-((S) -Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepanium
To a solution of the compound of Example 9a (1.3 g) dissolved in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction was stirred until complete by TLC analysis, then concentrated under reduced pressure to give 1.1 g of the title compound: MS (EI) 439 (M + H+).
[0171]
c) 4-{(S) -methyl-2-[(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} -3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl)- Acetyl] azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 7a except using the compound of Example 9b: MS (EI) 594 (M + H+).
[0172]
d) 4-{(S) -methyl-2-[(quinoline-2-carbonyl) -amino] pentanoylamino} -3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl)- Acetyl] azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 9c:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H) , 3.8 (m, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 3H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 14H); MS (EI): 592 (M + H+, 100%).
[0173]
Example 10
1-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4-{(S) -4-methyl-2-[(2-quinoline-2-carbonyl) -amino] -pentanoyl Preparation of amino) -3-oxo-azepanium
a) 1-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy -Azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 2h except using Cbz-leucine instead of benzaldehyde: MS (EI) 577 (M + H+).
[0174]
b) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -1-((S) -2-tert-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 2i except using the compound of Example 10a: MS (EI) 477 (M + H+).
[0175]
c) 1-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4-{(S) -4-methyl-2-[(2-quinoline-2-carbonyl) -amino]- Pentanoylamino) -3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 7a except using the compound of Example 10b: MS (EI) 632 (M + H +).
[0176]
d) 1-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentyl) -4-{(S) -4-methyl-2-[(2-quinoline-2-carbonyl) -amino]- Pentanoylamino) -3-oxo-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 10c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 12H), 1.5-2.1 (m, 10H),
2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (M, 2H). 3.7 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 3H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m , 1H), 7.7 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.5 (m, 1H); MS (EI): 630 (M + H)+, 100%).
[0177]
Example 11
Preparation of 1-benzoyl-4-((S) -2- (benzo [1,3] dioxol-carbonylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepanium
a) 1-benzoyl-4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 9a except that benzoic acid was used in place of 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid: MS (EI) 448 (M + H+).
[0178]
b) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -1-benzoyl-3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 2i except using the compound of Example 11a: MS (EI) 348 (M + H+).
[0179]
c) 1-benzoyl-4-((S) -2- (benzo [1,3] dioxol-carbonylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 2j except that the compound of Example 11b was used instead of the compound of Example 2j and piperonic acid was used instead of 2-naphthoic acid: MS (EI) 496 (M + H +) .
[0180]
d) 1-benzoyl-4-((S) -2- (benzo [1,3] dioxol-carbonylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 11c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H) ). 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.2-8 .4 (m, 8H); MS (EI): 494 (M + H)+70%).
[0181]
Example 12
Preparation of 1-benzoyl-4-((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepanium
a) 1-benzoyl-4-((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 11c except using 4-fluorobenzoic acid instead of piperonic acid: MS (EI) 470 (M + H +).
[0182]
b) 1-benzoyl-4-((S) -2- (4-fluoro-benzoylamino) -4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 12a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H) ). 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 9H); MS (EI): 468 (M + H+, 10%).
[0183]
Example 13
3-oxo-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1- ( Preparation of 4-methyl-pentanoyl) -azepanium
a) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 9a except that iso-caproic acid was used in place of 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid: MS (EI) 442 (M + H+).
[0184]
b) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 2i except using the compound of Example 13a: MS (EI) 342 (M + H+).
[0185]
c) 3-Hydroxy-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1 -(4-Methyl-pentanoyl) -azepanium
A solution of the compound of Example 13b (200 mg, 0.53 mmol) in dichloromethane added EDC (111 mg, 0.58 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol), TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) and 5- ( 2-Morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid was added. The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC analysis. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave 160 mg of the title compound: MS (EI) 615 (M + H+).
[0186]
d) 3-oxo-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1 -(4-Methyl-pentanoyl) -azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 13d:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 12H), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (M, 2H), 2.6 (m 5H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 4H): MS (EI): 613 (M + H+, 100%). Diastereomers were separated by preparative scale HPLC. The eluate was lyophilized to obtain diastereomer 1 and diastereomer 2.
[0187]
Example 14
3-oxo-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1-benzene Preparation of sulfonyl-azepanium
[0188]
a) 1-Benzenesulfonyl-4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepanium
To a solution of the Example 2 g amine (0.5 g, 1.46 mmol) in dichloromethane was added triethylamine (0.4 mL, 2.92 mmol) followed by benzenesulfonyl chloride (0.28 mL, 2.18 mmol). The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC analysis. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave 450 mg of the title compound: MS (EI) 484 (M + H+).
[0189]
b) 4-((S) -2-Amino-methyl-pentanoylamino) 1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 2i except using the compound of Example 14a: MS (EI) 384 (M + H +).
[0190]
c) 3-Hydroxy-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1 -Benzenesulfonyl-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 14b: MS (EI) 657 (M + H +).
[0191]
d) 3-oxo-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -1 -Benzenesulfonyl-azepanium
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 14c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 4H) ), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (M, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 2H) , 7.5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H): MS (EI): 655 (M + H+, 100%).
[0192]
Analytical HPLC (40:60 to 45:55 CH3CN: 20mm KHPO4Analysis of the diastereomeric mixture by (pH 7 buffer) 60 min, 1 mL / min gradient; inertsil ODS-3 column 4.6 × 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (Rt= 44.6 minutes and 45.9 minutes). Diastereomers were prepared by preparative scale HPLC (40: 60-50: 50 CH3CN: mm KHPO4(PH 7 buffer), 12 mL / min, gradient of 60 min; inertsil ODS-3 column 250 × 20 mm; UV detection at 215 nM). The eluate was lyophilized to diastereomer 1 (analysis Rt= 44.6 min) and diastereomer 2 (analysis Rt = 45.9 min).
[0193]
Example 15
4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepan-1 -Preparation of carboxylic acid phenylamide
a) [(S) -1- (3-Hydroxy-1-phenylcarbamoyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the Example 2 g amine (0.5 g, 1.46 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added phenyl isocyanate (0.24 mL, 2.18 mmol). The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC analysis. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave 578 mg of the title compound: MS (EI) 463 (M + H+).
[0194]
b) 4-((S) -2-Amino-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid phenylamide
The title compound was prepared according to the method of Example 2i except using the compound of Example 15a: MS (EI) 363 (M + H+).
[0195]
c) 3-Hydroxy-4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -azepane -1-carboxylic acid phenylamide
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 15b: MS (EI) 636 (M + H+).
[0196]
d) 4-((S) -4-methyl-2-{[5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane -1-carboxylic acid phenylamide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 15c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 3.0 (m, 2H) ), 3.1 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.9 (M, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 9H): MS (EI): 634 (M + H+, 100%).
[0197]
Analytical HPLC (40:60 CH3CN: 20 mM KHPO4Analysis of the diastereomeric mixture by (pH 7 buffer) isocratic composition, 1 mL / min; inertsil ODS-3 column 4.6 × 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (Rt= 27.3 minutes and 30.1 minutes). Diastereomers were prepared by preparative scale HPLC (40: 60-50: 50 CH3CN: 20 mM KHPO4(PH 7 buffer) gradient, 12 mL / min, 60 min; inertsil ODS-3 column 250 × 20 mm; UV detection at 215 nM). NaHCO3: Lyophilized eluate by ethyl acetate extraction, desalted and diastereomer 1 (analysis Rt= 27.3 min) and diastereomer 2 (analysis Rt = 30.1 min).
[0198]
Example 16
5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl- Preparation of phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
a) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2- Yl-phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 9b: MS (EI) 712 (M + H+).
[0199]
b) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2- Yl-phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 16c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 2H) ), 2.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.7 (M, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 13H), 8.5 (m, 1H); MS (EI): 710 (M + H+, 100%) MS (EI).
[0200]
Analytical HPLC (40:60 CH3CN: 20 mM KHPO4Analysis of the mixture of diastereomers with a constant composition (pH 7 buffer) 1 mL / min inertsil ODS-3 column 4.6 × 250 mm; UV detection at 215 nM) showed two peaks (Rt= 33.9 minutes and 37.9 minutes). Diastereomers were prepared by preparative scale HPLC (40:60 to 45:55 CH3CN: 20 mM KHPO4(PH 7 buffer) Gradient, 12 mL / min, 60 minutes, inertsil ODS-3 column 250 × 20 mm; UV detection at 215 nM). NaHCO3: Lyophilized eluate with ethyl acetate, desalted and diastereomer 1: MS (EI) 710.3 (M + H+(Analysis Rt= 33.9 min) and diastereomer 2: MS (EI) 710.3 (M + H)+) (Analysis Rt = 37.9 minutes).
[0201]
Example 17
5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide Preparation
a) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 11b: MS (EI) 621 (M + H+).
[0202]
b) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 17a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.9 (m, 2H) ), 3.0 (m, 1H), 3.7 (m, 5H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.4 (M, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS (EI): 619 (M + H+, 100%).
[0203]
Analytical HPLC (40:60 to 55:45 CH3CN: 20 mM KHPO4(PH 7 buffer) 30 minutes, gradient, 1 mL / min. Analysis of a mixture of diastereomers by an inertsil ODS-3 column 6 × 250 mm; UV detection at 215 nM) shows two peaks (Rt= 13.5 minutes and 17.6 minutes). Diastereomers were prepared by preparative scale HPLC (40:60 to 45:55 CH3CN: mM KHPO4(PH 7 buffer) 60 min, gradient, 15 mL / min, 60 min; inertsil ODS-3 column 250 × 20 mm; 215 nM UV detection). NaHCO3: Lyophilized eluate by ethyl acetate extraction, desalted and diastereomer 1 (analysis Rt= 13.5 min) and diastereomer 2 (analysis Rt = 17.6 min).
[0204]
Example 18
5- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl Preparation of amide
a) 5- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl -Butyl] amide
Example 14c except that 5- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyloxy) -benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid The title compound was prepared according to the method of: MS (EI) 641 (M + H+).
[0205]
b) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 18a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 9H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 4H) ), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.6 (M, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS (EI): 639 (M + H+, 100%).
[0206]
Example 19
5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl Preparation of amide
a) 5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl -Butyl] amide
Example 14c except that 5- (2-piperidin-1-yl-ethyloxy) -benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid The title compound was prepared according to the method of: MS (EI) 655 (M + H+).
[0207]
b) 5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl -Butyl] amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 18a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 11H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 5H), 2.7 (m, 2H) ), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.0 (M, 1H), 7.2-8.4 (m, 11H): MS (EI): 653 (M + H+, 100%).
[0208]
Example 20
5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl- Preparation of phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
a) 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid methoxymethylamide
To a solution of 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid (1 g) in dichloromethane was added N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.92 g), triethylamine (1.3 mL), HOBt (0.96 g) and EDC (1 0.1 g) was added. Stir until the reaction is completely complete. Workup and column chromatography (40% ethyl acetate: hexanes) gave 1.1 g of the title compound: MS (EI) 257 (M + H+).
[0209]
b) 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carbaldehyde
To a solution of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid methoxymethylamide of Example 20 in THF (0.2 g) was added LAH (2.0 mL of a 1M solution in THF). It was. The reaction was stirred until the starting material was completely consumed. Treatment gave 160 mg of the title compound.
[0210]
c) ((S)-{3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl) -carbamic acid tert Butyl ester
The title compound was prepared according to the general procedure of Example 2g except that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carbaldehyde was used instead of benzaldehyde: MS (EI) 525 (M + H+).
[0211]
d) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl] -azepan-4-yl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 2i except using the compound of Example 20c.
[0212]
e) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2- Yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 20d.
[0213]
f) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxy-1- [2- (3-pyridin-2- Yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 20e:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m, 6H) ), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (M, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.4 (m, 13H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 696 (M + H+, 80%).
[0214]
First diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 696 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 696 (M + H+100%).
[0215]
Example 21
Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) Preparation of amide
a) Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 20f except that 2-naphthoic acid was used instead of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 579 (M + H+).
[0216]
b) Naphthalene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 21b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.0 (m, 1H) ), 3.4 (d, 1H). 3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.3 (m, 1H), 7 .5 (m, 2H), 7.9 (m, 6H), 8.2 (M, 1H), 8.7 (m, 1H): MS (EI): 577 (M + H+, 100%).
[0217]
Example 22
1H-indole-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) amide preparation
a) ((S) -3-Methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 20f except that 1H-indole-2-carboxylic acid was used in place of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI 568 (M + H+).
[0218]
b) ((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 22b:1H NMR (CDCl3):): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.0 (m , 1H), 3.4 (d, 1H). 3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.0-7.9 (m, 1H) 12H), 8.7 (m, 1H), 9.5 (m, 1H): MS (EI): 566 (M + H+, 100%).
[0219]
Example 23
Preparation of 1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) 1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the method of Example 2j except that the compound of Example 14b was used and 1H-indole-2-carboxylic acid was used in place of naphthoic acid: MS (EI) 527 (M + H+).
[0220]
b) 1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 23b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (dd, 1H) ). 3.9 (m, 1H), 4.5 (dd, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 7.6 (m, 10H). 9.5 (b, 1H); MS (EI): 525 (M + H+, 10%).
[0221]
Example 24
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the method of Example 23a except that benzofuran-2-carboxylic acid was used in place of 1H-indole 2-carboxylic acid: MS (EI) 528 (M + H+).
[0222]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzenesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 24b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (d, 1H) ). 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 10H).
[0223]
Example 25
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-yl Preparation of carbamoyl} -butyl) amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 20e except that benzofuran-2-carboxylic acid was used in place of (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 569 (M + H+).
[0224]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -Butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 25b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 5H), 3.0 (m, 1H) ). 3.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.7 (m, 14H), 8 .7 (m, 1H); MS (EI): 567 (M + H+, 100%).
[0225]
The first diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 656 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 656 (M + H+100%).
[0226]
Example 26
5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Preparation of amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 20c-f except that phenylacetaldehyde was used in place of 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carbaldehyde of Example 20c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 4H) ), 2.7 (m, 6H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H), 3.5 (q, 1H), 3.7 (m, 4H). 4.2 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 11H); MS (EI): 619 (M + H+, 80%).
The first diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 619 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 619 (M + H+100%).
[0227]
Example 27
Preparation of naphthylene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-phenethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 2h-k except that phenylacetaldehyde was used in place of the benzaldehyde of Example 2h:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 4H) ), 3.0 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.5 (q, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.9 -7.2 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m, 4H) 8.4 (m, 1H); MS (EI): 500 (M + H+, 100%).
[0228]
Example 28
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 14a-b except that 2-pyridinesulfonyl chloride was used in place of the benzenesulfonyl chloride of Example 14a: MS (EI) 385 (M + H+).
[0229]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (0.15 g) of Example 28a in dichloromethane. To the solution was added TEA (0.11 mL), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) and benzofuran-2-carboxylic acid (58 mg). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) gave the title compound: MS (EI) 529 (M + H+).
[0230]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 28b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7 .6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 527 (M + H+, 40%).
[0231]
The first diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC;1HNMR: δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (d, 1H ); 4.0 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H) , 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 527 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers;1HNMR: δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (d, 1H ); 4.0 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H) , 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 527 (M + H+, 100%).
[0232]
Example 29
Naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- Preparation of (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using 2-naphthoic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 539 (M + H+).
[0233]
b) Naphthylene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 29a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7 .9 (m, 6H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H); MS (EI): 537 (M + H+, 50%).
[0234]
The first diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 537 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 537 (M + H+100%).
[0235]
Example 30
5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Preparation of [Ilcarbamoyl] -butyl} amide
a) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 28a: MS (EI) 658 (M + H+).
[0236]
b) 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 29a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.5 (m, 4H) . 3.7 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7 .3 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 656 (M + H+, 100%).
[0237]
First diastereomer eluting after separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 656 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 656 (M + H+100%).
[0238]
Example 31
4-((S) -4-methyl-2-{[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-oxo-azepane Preparation of -1-carboxylic acid tert-butyl ester
a) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 1f (0.89 g) in ethyl acetate: methanol (30 mL of a 2: 1 mixture) was added 10% Pd / C and a hydrogen balloon was attached. The reaction was stirred until complete as observed by TLC analysis, then filtered and concentrated to give the title compound (0.57 g).
[0239]
b) 4-((S) -4-methyl-2-{[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-hydroxy -Azepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 13c except using the compound of Example 31a.
[0240]
c) 4-((S) -4-Methyl-2-{[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carbonyl] -amino} -pentanoylamino) -3-oxo -Azepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 31b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5 (m, 9H), 1.7 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 5H), 2. 7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H). 3.8 (m, 4H), 4.1 (m, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7 .3 (m, 5H); MS (EI): 615 (M + H+, 100%).
[0241]
Example 32
4-((S) -4-methyl-2-{[(5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3- Preparation of Oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a solution of the compound of Example 31c in THF (5 mL) was added 1M HCl in ether (5 mL). The reaction was stirred overnight and then concentrated to give the title compound:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 3.2 (dd, 3H) ). 3.7 (m, 6H), 4.0 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H); MS (EI): 515 (M + H+, 100%).
[0242]
Example 33
Preparation of 4-methyl-pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl-acetyl] -azepan-4-yl} -amide
a) 3-Hydroxy-4- (4-methyl-pentanoylamino) -azepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 1f except using 4-methylpentanoic acid in place of Cbz-leucine: MS (EI) 329 (M + H+).
[0243]
b) 4-Methylpentanoic acid (3-hydroxy-azepan-4-yl) -amide To a solution of the compound of Example 33a (200 mg) in methanol (5 mL) was added 4M HCl in dioxane (5 mL). Stir until the reaction was complete, then concentrate to give the title compound (132 mg): MS (EI) 229 (M + H+).
[0244]
c) 4-Methyl-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl-acetyl] -azepan-4-yl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 9a except using the compound of Example 33b: MS (EI) 424 (M + H+).
[0245]
d) 4-Methyl-pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl-acetyl] -azepan-4-yl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 33c:1H NMR (CDCl3 ) Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H) , 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 7.2 8.0 (m, 7H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 422 (M + H+, 100%).
[0246]
Example 34
((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene-2 -Methyl-carbamic acid tert-butyl ester preparation
a) (S) -4-Methyl-2- [naphthalen-2-ylmethyl) -amino] -pentanoic acid methyl ester
To a solution of leucine methyl ester hydrochloride (0.5 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.9 mL), 2-naphthaldehyde (0.43 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.87 g). The mixture was stirred until complete. Workup and column chromatography (5% ethyl acetate: dichloromethane) gave 0.4 g of the title compound: MS (EI) 286 (M + H+).
[0247]
b) (S) -2- (tert-butoxycarbonyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoic acid methyl ester
To a solution of the compound of Example 34a (0.35 g) in dichloromethane was added di-tert-butyl bicarbonate (0.29 g). After 2 hours at room temperature, triethylamine was added and the reaction was heated to reflux. Upon completion, the reaction was concentrated and the residue was purified by column chromatography (50% hexane: dichloromethane) to give 0.17 g of the title compound: MS (EI) 386 (M + H+).
[0248]
c) (S) -2- (tert-butoxycarbonyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) -4-methylpentanoic acid
To a solution of the compound of Example 34b (0.17 g) in THF: methanol (15 mL of a 2: 1 solution) was added LiOH (0.019 g). The reaction was stirred overnight and then concentrated to give the title compound.
[0249]
d) 4-[(S) -tert-butoxycarbonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoylamino] -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 2e (0.11 g) in dichloromethane was added EDC (0.08 g), HOBt (0.06 g) and the acid of Example 34c. Upon completion, the reaction was processed and chromatographed (5% methanol: dichloromethane) to give the title compound (0.18 g): MS (EI) 618 (M + H+).
[0250]
e) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -naphthylene-2-ylmethylcarbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 34d (0.17 g) in ethyl acetate: methanol (20:10 mL) was added 10% Pd / C. A hydrogen balloon was attached and the reaction was stirred until the starting material was completely consumed. The reaction was filtered and concentrated to give the title compound (0.10 g): MS (EI) 484 (M + H+).
[0251]
f) ((S) -3-Methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene -2-Methyl-carbamic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 9a except using the compound of Example 34e: MS (EI) 679 (M + H+).
[0252]
g) ((S) -3-Methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -naphthylene -2-Methyl-carbamic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 34f:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 16H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H). 3.7 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 16H), 8 .6 (m, 1H); MS (EI): 677 (M + H)+, 100%).
[0253]
Example 35
(S) -4-Methyl-2-[(naphthylene-2-ylmethyl) -amino] -pentenoic acid [3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane Preparation of -4-yl} -amide
To a solution of the compound of Example 34g (20 mg) in THF was added 1M HCl in ether. The reaction was stirred until the starting material was completely consumed and then concentrated to give the title compound:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 5H) ), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 16H), 8.7 (m, 1H) MS (EI): 577 (M + H+, 100%).
[0254]
Example 36
4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran-5 Preparation of (Iloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
a) 4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran- 5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 28a (0.15 g) in dichloromethane was added EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), triethylamine (0.11 mL) and 4- [2- (2-carboxy-benzofuran-5 -Yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was added. Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (10% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.10 g): MS (EI) 757 (M + H+).
[0255]
b) 4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -benzofuran- 5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 36a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 14H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 2H) ), 3.5 (m, 4H). 3.7 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7 .6 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 755 (M + H+, 100%).
[0256]
Example 37
5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Preparation of ylcarbamoyl) -3-butyl] -amide
The compound of Example 36b (0.02 g) was dissolved in 4M HCl in dioxane. The reaction was stirred until complete and then concentrated to give the title compound:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-1.7 (m, 7H), 2.7 (m, 2H), 3.3 (M, 2H), 3.5 (m, 1H) ). 3.8 (m, 5H), 4.1 (m, 3H), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 2H), 7 .4 (m, 6H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H): MS (EI): 655 (M + H+, 100%).
[0257]
Example 38
5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
To a solution of the compound of Example 28a (0.15 g) in dichloromethane, EDC (0.07 g), HOBt (0.05 g), triethylamine (0.11 mL) and 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofurancarboxylic acid. (0.01 g) was added. The reaction was stirred until complete by TLC analysis. Workup and column chromatography (100% ethyl acetate) gave the title compound (0.15 g): MS (EI) 655 (M + H+).
[0258]
b) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 38a: MS (EI) 653 (M + H+).
[0259]
Example 39
5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) ethyl] Preparation of -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
a) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) Ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
To a solution of the compound of Example 20d (0.15 g) in dichloromethane, EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), triethylamine (0.14 mL) and 5- (2-cyclohexyl-ethoxy) -benzofurancarboxylic acid. (0.09 g) was added. The reaction was stirred until complete as observed by TLC. Workup and column chromatography (100% ethyl acetate) gave the title compound (0.10 g): MS (EI) 695 (M + H+).
[0260]
b) 5- (2-Cyclohexyl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) Ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 39a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 18H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 3.2 (m, 1H) ), 3.5 (m, 1H). 3.9 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 13H), 8.7 (m, 1H): MS (EI): 693 (M + H+, 100%).
[0261]
Example 40
4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl] } -Benzofuran-5-yloxy) -ethyl] -piperazine Preparation of -1-carboxylic acid tert-butyl ester
a) 4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-hydroxy-1- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl]- Butylcarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of Example 20d compound (0.15 g) in dichloromethane was added EDC (0.06 g), HOBt (0.04 g), triethylamine (0.14 mL) and 4- [2- (2-carboxy-benzofuran-5). -Iyloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.12 g) was added. The reaction was stirred until complete by TLC analysis. Workup and column chromatography (10% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.09 g): MS (EI) 797 (M + H+).
[0262]
b) 4- [2- (2-{(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -ethyl [azepan-4-ylcarbamoyl]- Butylcarbamoyl} -benzofuran-5-yloxy) -ethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 40a: MS (EI) 795.9 (M + H+).
[0263]
Example 41
5- (2-Piperidin-1-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl- Preparation of phenyl) ethyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 37 except that the compound of Example 40b was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 19H), 4.5 (M, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 2H) , 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 8.7 (m, 1H); MS (EI) : 695 (M + H+70%).
[0264]
Example 42
Preparation of (S) -4-methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) 4-[(S) -2- (tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino) -4-methyl-pentanoylamino] -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 2e (0.35 g) in dichloromethane was added N-methyl-N-Boc-leucine (0.36 g), HOBt (0.2 g) and EDC (0.28 g). The reaction was stirred until complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave 0.6 g of the title compound: MS (EI) 492 (M + H+).
[0265]
b) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 42a (0.6 g) in methanol: ethyl acetate (10:20 mL) was added 10% Pd / C and a hydrogen balloon was attached. The reaction was stirred overnight, then filtered and concentrated to give 0.50 g of the title compound: MS (EI) 358 (M + H+).
[0266]
c) {(S) -1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -methyl-carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 42b (0.2 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.16 mL) and 2-pyridinesulfonyl chloride (0.15 g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.23 g): MS (EI) 499 (M + H+).
[0267]
d) (S) -4-Methyl-2-methylamino-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (2-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a solution of the compound of Example 42c (0.23 g) in methanol (3.0 mL) was added 4M HCl in dioxane (3.0 mL). Stir until the reaction is complete. Concentration gave the title compound: MS (EI) 399 (M + H+).
[0268]
e) (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a solution of the compound of Example 42d (0.05 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.07 mL), 2-naphthaldehyde (0.05 g) and triacetoxyborohydride (0.11 g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol ethyl acetate) gave the title compound (0.03 g): MS (EI) 539 (M + H+).
[0269]
f) (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 42e:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 5H), 2.6 (m, 1H), 3.3 (m, 1H) ), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 10H) , 8.7 (m, 1H); MS (EI): 537 (M + H+, 100%).
[0270]
Example 43
(S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl)- Preparation of Acetyl] -azepan-4-yl} -amide
a) ((S) -1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl) -methyl -Carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 42b (0.25 g) was added 3- (2-pyridyl) phenylacetic acid (0.16 g), HOBt (0.12 g) and EDC (0.15 g). Stir until the reaction was complete, work up and subject to column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) to give the title compound (0.24 g): MS (EI) 553 (M + H)+).
[0271]
b) (S) -4-Methyl-2-methylamino-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4-yl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 42d except using the compound of Example 43a: MS (EI) 453 (M + H+).
[0272]
c) (S) -4-Methyl-2- (methyl-naphthalen-2-ylmethyl-amino) pentanoic acid {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl]- Azepan-4-yl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 42e-f except using the compound of Example 43b:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H) ), 3.7 (m, 4H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 15H) , 8.7 (m, 1H); MS (EI): 591 (M + H+, 100%).
[0273]
Example 44
Methyl 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylate ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl) -Phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -buty B) Preparation of amide
a) Methyl 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylate ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridine-2) -Yl-phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
To a solution of Example 43b compound (0.1 g) in dichloromethane was added 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid (0.06 g), HOBt (0.026 g), TEA ( 0.07 mL) and EDC (0.04 g) were added. Stir until the reaction is complete. Workup and chromatography (20% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.07 g): MS (EI) 726 (M + H+).
[0274]
b) Methyl 5- (2-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylate ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridine-2) -Yl-phenyl) acetyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 44a:1H NMR (CDCl3):): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 5H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (m , 2H), 2.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 4 .7 (m, 2H), 5.4 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 12H), 8.5 (m, 1H); MS (EI): 724 (M + H+, 100%).
[0275]
Example 45
Of methyl benzofuran-2-carboxylate {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide Preparation
a) Methyl benzofuran-2-carboxylate {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl]- Amide
To a solution of the compound of Example 42d (0.1 g) in dichloromethane was added benzofuran-2-carboxylic acid (0.04 g), TEA (excess), HOBt (0.03 g) and EDC (0.04 g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) prepared the title compound (0.04 g): MS (EI) 542.9 (M + H+).
[0276]
b) Methyl benzofuran-2-carboxylate {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl]- Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 45a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 8H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H) ), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-8.0 (m, 8H) , 8.7 (m, 1H); MS (EI): 541 (M + H+, 10%).
[0277]
Example 46
2,2,2-trifluoro-N-((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepan-4 Preparation of -ylcarbamoyl} -butyl) -N-naphthylene-2-ylmethyl-acetamide
a) (S) -4-Methyl-2- [naphthylene-2-ylmethyl- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -amino] -pentanoic acid methyl ester
To a solution of the compound of Example 34a (0.5 g) in dichloromethane was added potassium carbonate (catalytic amount) and trifluoroacetic acid (0.44 g). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated and chromatographed (20% ethyl acetate: hexanes) to give the title compound.
[0278]
b) (S) -4-methyl-2- [naphthylene-2-ylmethyl- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -amino] -pentanoic acid lithium salt
To a solution of the compound of Example 46a (0.49 g) in THF: water (3 mL of a 2: 1 solution) was added lithium hydroxide monohydrate (0.06 g). The reaction was stirred overnight and then concentrated to give the title compound (0.46 g): MS (EI) 366 (M + H+).
[0279]
c) 3-Hydroxy-4-{(S) -4-methyl-2- [naphthylene-2-ylmethyl- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -amino] -pentanoylamino} -azepan-1 -Carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 2e (0.29 g) in dichloromethane was added EDC (0.24 g), HOBt (0.16 g) and the compound of Example 46b (0.46 g). The reaction was stirred until complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.25 g): MS (EI) 614 (M + H+).
[0280]
d) 2,2,2-trifluoro-N-[(S) -1- (3-hydroxy-azepan-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -N-naphthalen-2-ylmethyl-acetamide
The title compound was prepared according to the method of Example 42b except using the compound of Example 46c: MS (EI) 480 (M + H+).
[0281]
e) 2,2,2-trifluoro-N-((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane -4-ylcarbamoyl} -butyl) -N-naphthylene-2-ylmethyl-acetamide
The title compound was prepared according to the method of Example 43a except using the compound of Example 46d: MS (EI) 675 (M + H+).
[0282]
f) 2,2,2-trifluoro-N-((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2- (3-pyridin-2-yl-phenyl) -acetyl] -azepane -4-ylcarbamoyl} -butyl) -N-naphthylene-2-ylmethyl-acetamide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 46e:1HNMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) ), 3.7 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.2 -8.0 (m, 14H), 8.7 (m, 1H): MS (EI): 673 (M + H+, 100%).
[0283]
Example 47
Preparation of 4-[(S)-(Methanesulfonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoylamino] -3-oxo-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
a) (S) -2- (Methanesulfonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoic acid methyl ester
To a solution of the compound of Example 34a (0.5 g) in dichloromethane was added triethylamine (0.36 mL) and methanesulfonyl chloride (0.16 mL). Stir at room temperature until the reaction is complete. Workup and chromatography (20% ethyl acetate: hexanes) gave the title compound (0.24 g).
[0284]
b) (S) -2- (Methanesulfonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoic acid lithium salt
The title compound was prepared according to the method of Example 46b except using the compound of Example 47a: MS (EI) 348 (M + H+).
[0285]
c) 4-[(S)-(Methanesulfonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoylamino] -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 46c except using the compound of Example 47b: MS (EI) 596 (M + H+).
[0286]
d) 4-[(S)-(Methanesulfonyl-naphthylene-2-ylmethyl-amino) -4-methyl-pentanoylamino] -3-oxo-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 47c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H) ), 4.1 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 3H), 7.2-8.0 (m, 13H) MS (EI): 596 (M + 3H+, 100%).
[0287]
Example 48
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that quinoline-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0288]
b) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 48a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7 .5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 8.1 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.7 (m, 1H) 2H); MS (EI): 538 (M + H)+, 100%).
[0289]
The first eluted diastereomer by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 538 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 538 (M + H+100%).
[0290]
Example 49
Preparation of quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that quinoline-8-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0291]
b) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 49a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m , 3H), 8.2 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H+, 100%).
[0292]
Example 50
Preparation of quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that quinoline-6-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0293]
b) Quinoline-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 50a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m , 2H), 8.0 (m, 3H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.9 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H+, 100%).
[0294]
The first diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 538 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 538 (M + H+100%).
[0295]
Example 51
Preparation of quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that quinoline-4-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0296]
b) Quinoline-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 51a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7 .5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.7 (m, 1H) 1H), 8.9 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H+, 100%).
[0297]
The first diastereomer eluted by separation of the mixture of diastereomers by HPLC; MS (EI): 538 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 538 (M + H+100%).
[0298]
Example 52
Preparation of quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that quinoline-3-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0299]
b) Quinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 52a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 8.1 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.3 (m, 1H ); MS (EI): 538 (M + H)+, 100%).
[0300]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer; MS (EI): 538 (M + H+, 100%), and later eluting diastereomers; MS (EI): 538 (M + H+100%).
[0301]
Example 53
Preparation of isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that isoquinoline-3-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0302]
b) Isoquinoline-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Compound of the accepting the the Example Example 53a The title compound was prepared according to the method of Example 1i:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 1H). 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 4H), 8.7 (m, 3H), 9.2 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H+, 100%).
[0303]
Example 54
Preparation of isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that isoquinoline-1-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 540 (M + H+).
[0304]
b) Isoquinoline-1-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 54a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7-8 0.0 (m, 6H), 8.7 (m, 3H), 9.5 (m, 1H); MS (EI): 538 (M + H+, 100%).
[0305]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and eluted first diastereomer; MS (EI): 537 (M+, 100%), and later eluting diastereomers; MS (EI): 537 (M+100%).
[0306]
Example 55
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 541 (M + H+).
[0307]
b) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 55a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7. . 0-7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 8.2 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.7 (M, 1H), 9.5 (m, 1H); MS (EI): 539 (M + H+, 30%).
[0308]
Example 56
Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 545 (M + H+).
[0309]
b) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 56a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8 0.0 (m, 6H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 543 (M + H+60%).
[0310]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer;1HNMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H) ), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 543 (M + H)+, 100%) and later eluting diastereomers; 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H) ); MS (EI): 543 (M + H)+, 100%).
[0311]
Example 57
Preparation of 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 541 (M + H+).
[0312]
b) 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 57a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m , 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 2H), 8.5 (m, 2H), 9.2 (m, 1H); MS (EI): 539 (M + H)+, 100%).
[0313]
Example 58
Preparation of 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 1H-indole-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 528 (M + H+).
[0314]
b) 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 58a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m , 3H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H), 9 .4 (b, 1H); MS (EI): 526 (M + H+, 80%).
[0315]
Example 59
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3 -Oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 559 (M + H+).
[0316]
b) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 59a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 4H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m , 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 557 (M + H+70%).
[0317]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer;1HNMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (m, 4H) ). 4.0 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (d, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m , 2H), 8.7 (d, 1H); MS (EI): 557 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 557 (M + H+, 100%).
[0318]
Example 60
Preparation of 5-bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using 5-bromo-2-furoic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 558 (M + H+).
[0319]
b) 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 60a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (m , 2H), 7.5 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 555 (M + H+60%).
[0320]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC to elute first diastereomer; MS (EI): 555 (M + H+, 100%), and later eluting diastereomers; MS (EI): 555 (M + H+100%).
[0321]
Example 61
Preparation of furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using 2-furoic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 479 (M + H+).
[0322]
b) Furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 61a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.5 (m , 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 477 (M + H+, 50%).
[0323]
Example 62
Preparation of 5-nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 5-Nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5-nitro-2-furonic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 524 (M + H+).
[0324]
b) 5-Nitro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 62a:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) . 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m , 1H), 7.9 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 522 (M + H+80%).
[0325]
Example 63
5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using 5- (4-nitrophenyl) -2-furoic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 600 (M + H+).
[0326]
b) 5- (4-Nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 63a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m , 2H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 598 (M + H+, 80%).
[0327]
Example 64
5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} amide
a) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furoic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 623 (M + H+).
[0328]
b) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 64a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m , 4H) 8.7 (m, 1H); MS (EI): 621 (M + H+, 80%).
[0329]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer; MS (EI): 621 (M + H+, 100%), and later eluting diastereomers; MS (EI): 621 (M + H+100%).
[0330]
Example 65
Preparation of tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that tetrahydrofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 483 (M + H+).
[0331]
b) Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 65a:11 H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 12H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 3H). 4.0 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.5 (m , 1H), 7.9 (m, 2H), 8.7 (m, 1H). MS (EI): 481 (M + H+, 80%).
[0332]
Example 66
Preparation of (S) -4-methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -4-Methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that phenoxyacetic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 519 (M + H+).
[0333]
b) (S) -4-Methyl-2- (2-phenoxy-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 66a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m , 2H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 517 (M + H+60%).
[0334]
Example 67
Preparation of (S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using 4-fluorophenoxyacetic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 537 (M + H+).
[0335]
b) (S) -2- [2- (4-Fluoro-phenoxy) -acetylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i by using the compound of Example 67a:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.6 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.5 (, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 535 (M + H+, 50%).
[0336]
Example 68
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-butyl] -amide
a) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 2g (0.25g) in dichloromethane was added picolinic acid (0.09g), EDC (0.14g) and HOBt (0.10g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) gave the title compound (0.35 g).
[0337]
b) (S) -2-Amino-4-methylpentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a solution of the compound of Example 68a (0.34 g) in methanol (6 mL) was added 4M HCl in dioxane (6 mL). Stir until the reaction was complete, then concentrate to give the title compound (0.34 g): MS (EI) 349 (M + H+)
[0338]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using the compound of Example 68b: MS (EI) 493 (M + H+).
[0339]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -3-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 68c:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) ), 4.7 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 8H), 8.2 (m, 1H); MS (EI): 491 (M+, 100%).
[0340]
Example 69
Regulation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 68a-d except that picolinic acid N-oxide was used in place of the picolinic acid of Example 68c:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (d, 1H) . 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 3H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 7H), 8 .1 (m, 2H); MS (EI): 507 (M+, 20%).
[0341]
Example 70
Preparation of 4-((S) -2-tert-butylcarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-oxo-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide The title compound was prepared except that 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester was used instead of. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 476.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.40-6.95 (m, 7H), 5.25-4.60 (m, 4H), 4.40-4.06 (m, 2H), 3.70-3.58 ( t, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.25-1.30 (m, 16H); and later eluting diastereomers: 1.00-0.85 (d , 6H); and diastereomers: MS (M + H+) 476.2 was obtained.
[0342]
Example 71
5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide preparation
a) tert-Butyl {(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -carbamate ester
To a solution of the Example 2 g amine in methylene chloride (5 ml) was added pyridine (92 μL, 1.14 mmol) followed by 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride (0.112 g, 0.623 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The solution is then saturated with NaHCO 3.3Washed with aqueous solution, water and brine. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.172 g, 68%):1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d , 6H); MS (ESI): 488.2 (M + H)+.
[0343]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a solution of the compound of Example 71a (0.172 g, 0.353 mmol) in a small amount of MeOH was added 4M HCl in dioxane (10 mL) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and azeotroped with toluene (twice) to give the title compound as an off-white solid: MS (ESI): 388.2 (M + H)+.
[0344]
c) 5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} amide
Example 71b compound (0.137 g, 0.353 mmol), 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid (0.86 g, 0.388 mmol), triethylamine (246 mL, 1.77 mmol) in DMF (5 mL) And to a stirred solution of 1-hydroxybenzotriazole (0.01 g, 0.070 mmol) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.074 g, 0.388 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc, followed by washing with saturated aqueous sodium bicarbonate (twice) and brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / dichloromethane) to give the title compound as a white solid (0.088 g, 42%): MS (ESI): 592.1 (M + H)+.
[0345]
d) 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} amide
Oxalyl chloride (52 μL, 0.596 mmol) chloride was cooled to −78 ° C. To this was added dropwise dimethyl sulfoxide (106 μL, 1.49 mmol) in methylene chloride. After stirring at −78 ° C. for 15 minutes, the alcohol in methylene chloride was added slowly and Et was stirred for 1 hour.3N (416 μL, 2.98 mmol) was added. The solution was then brought to room temperature, quenched with water and extracted into methylene chloride. The organic layer is partitioned, washed with brine, MgSO4, Filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.068 g, 78%):11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 6.8-7.6 (m, 14H), 4 (d, 12H), 1 (d, 12H); MS (ESI): 590.1 (M + H)+.
[0346]
Example 72
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-y Of Rucarbamoyl] -butyl} amide
a) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a stirred solution of the compound of Example 2f (3.5 g, 7.33 mmol) in EtOAc (0.5 mL) was added 4M HCl in dioxane (12.8 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then concentrated and azeotroped with toluene (2 × 20 mL) to give the title compound as a pale yellow oil (3.13 g, 100%): MS (ESI) 378.4 (M + H)+.
[0347]
b) 4-{(S) -2-[(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
Example 72a compound (3.13 g, 7.57 mmol), benzofuran-2-carboxylic acid (1.35 g, 8.32 mmol), triethylamine (1.17 ml, 8.25 mmol) and 1- in DMF (30 mL). To a stirred solution of hydroxybenzotriazole (0.2 g, 1.48 mmol) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.6 g, 8.33 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc, followed by washing with saturated aqueous sodium bicarbonate, water (twice), and brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / dichloromethane) to give the title compound (3.7 g, 93%).1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 6.8-7.7 (m, 12H), 5.35 (s, 2H), 1.0 (d, 6H): MS (ESI): 522 (M + H)+
[0348]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
To a solution of the compound of Example 72b (2.6 g, 4.9 mmol) in EtOAc (150 mL) was added 10% palladium on carbon (1.3 g) and stirred at room temperature for 64 hours under a hydrogen atmosphere. The mixture was then filtered through celite and the filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.92 g, 100%):11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 6.8-7.7 (m, 7H), 1.02 (d, 6H); MS (ESI) 388 (M + H)+.
[0349]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4 -Ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a stirred solution of the compound of Example 72c (0.100 g, 0.25 mmol) and triethylamine (35 μL, 0.25 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added 5-methyl-1H-1,2,4-triazolesulfonyl chloride ( 0.043 g, 0.25 mmol) was added. The reaction was stirred for 10 minutes and saturated NaHCO 3.3, Washed with water and brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The compound was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a pale yellow oil (0.111, 84%): MS (ESI) 532.73 (M + H)+.
[0350]
e) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (5-methyl-1H- [1,2,4] triazole-3-sulfonyl) -3-oxo-azepane-4 -Ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a stirred solution of the compound of Example 72d (0.108 g, 0.206 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added triethylamine (172 μL, 1.23 mmol) followed by sulfur trioxide pyridine (0.116 g, 0.718 mmol). The mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (2 times). The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.08 g, 81%):1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 7.1-7.7 (m, 7H), 2.65 (s, 3H), 1.0 (d, 6H); MS (ESI): 552.71 (M + Na)+.
[0351]
Example 73
Of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-3-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
To a stirred solution of the compound of Example 72c (0.100 g, 0.25 mmol) and triethylamine (35 μL, 0.25 mmol) was added 1-methylimidazolesulfonyl chloride (0.046 g, 0.255 mmol). The reaction was stirred for 10 minutes and saturated NaHCO 3.3Washed with aqueous solution, water and brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The compound was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a pale yellow oil (0.113 g, 82%):1HNMR (400 MHz, CDCl3) Δ 6.9-7.7 (m, 9H), 3.9 (2s, 3H), 1.0 (d, 6H); MS (ESI): 531.8 (M + H)+.
[0352]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-3-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
To a stirred solution of the compound of Example 73a (0.085 g, 0.159 mmol) in dimethyl sulfoxide was added triethylamine (133 μL, 0.95 mmol) followed by sulfur trioxide pyridine (0.08 g, 0.5 mmol) at room temperature. Stir for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (2 times). The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.072 g, 83%) MS (ESI): 529.76 (M + H)+.
[0353]
Example 74
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazol-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazol-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a stirred solution of the compound of Example 72c (0.100 g, 0.25 mmol) and triethylamine (35 μL, 0.25 mmol) was added 2-imidazolesulfonyl chloride (0.046 g, 0.255 mmol). The reaction was stirred for 10 minutes and saturated NaHCO 3.3Washed with aqueous solution, water and brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The compound was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a pale yellow oil (0.113 g, 82%):1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 7.1-7.7 (m, 9H), 4.8 (s, 1H), d, 6H); MS (ESI): 517.76 (M + H)+.
[0354]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1H-imidazol-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a stirred solution of the compound of Example 74a (0.107 g, 0.206 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added triethylamine (172 μL, 1.23 mmol), followed by sulfur trioxide pyridine (0.115 g, 0.718 mmol). And stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water (2 times). The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.09 g, 85%); MS (ESI): 515.84 (M + H)+.
[0355]
Example 75
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of Example 2g compound (2.50 g, 7.29 mmol) in DCE (100 mL) was added P-NMM (4.0 g) and thiazole-2-sulfonyl chloride (1.6 g, 8.75 mmol). . Shake overnight at room temperature and filter the solution. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (2.50 g, 5.10 mmol, 70%); MS: 490.91 (M + H)+.
[0356]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hyroxy-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 75b (0.15 g, 0.45 mmol) in (20 mL) was added CH.2Cl2Add benzofuran-2-carboxylic acid (0.109 g, 0.172 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.106 g, 0.762 mmol) and P-EDC (0.85 g, 1 mmol / g) in (10 mL). It was. Shake overnight at room temperature and treat the solution with tisamine (0.589 g, 3.75 mmol / g). After stirring for another 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (166.7 mg, 70%); MS (ESI): 535.3 (M + H)+.
[0357]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid {S} -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
To a stirred solution of the compound of Example 75c (166.7 mg, 0.313 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added Dess-Martin reagent (265.5 mg, 0.626 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulfate (2 mL of 10% in water) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) were added simultaneously to the solution. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 times). The organic phases are combined, washed with brine and dried (MgSO4).4), Filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC (50:50 ethanol: hexane, 20 mL / min, 25 min, WhelkO-1 (R, R) 21 × 250 mm column, UV detection at 280 nm and 305 nm) and first eluent as a white solid (84.8 mg, 50.8%): MS (ESI): 533.2 (M + H)+And the second extract as a white solid (50.1 mg, 30.0%) MS: 533.2 (M + H+)
[0358]
Example 76
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl) Preparation of Ru-1H-imidazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) tert-Butyl {(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -carbamate ester
To a solution of the Example 2 g amine in methylene chloride (5 ml) was added pyridine (92 μL, 1.14 mmol) followed by 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride (0.112 g, 0.623 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. Then solution saturated NaHCO 33Washed with aqueous solution, water and brine. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.172 g, 68%):1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1 (d , 6H); MS (ESI): 488.2 (M + H)+.
[0359]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a solution of the compound of Example 76a (0.172 g, 0.353 mmol) in a small amount of MeOH was added 4M HCl in dioxane (10 mL) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and azeotroped with toluene (twice) to give the title compound as an off-white solid. MS (ESI): 388.2 (M + H)+
[0360]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
The compound of Example 72c (0.2 g, 0.471 mmol), benzofuran-2-carboxylic acid (0.084 g, 0.388 mmol), triethylamine (72 μL, 0.517 mmol) and 1-hydroxybenzo in DMF (5 mL). To a stirred solution of triazole (0.012 g, 0.088 mmol) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.099 g, 0.515 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc, followed by washing with saturated aqueous sodium carbonate, water (twice) and saturated brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / dichloromethane) to give the title compound as a white solid (0.226 g, 90%):1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 6.9-8.1 (m, 18H), 3.75 (2s, 6H), 1 (d, 12H); MS (ESI): 531.80 (M + H)+..
[0361]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
To a stirred solution of the compound of Example 76a (0.226 g, 0.426 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL) was added triethylamine (355 μL, 2.55 mmol), followed by sulfur trioxide pyridine (0.238 g, 1.48 mmol). And stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was washed with water (2 times). The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.168 g, 76%):1HNMR (400MHz, CDCl3) Δ 7.1-7.7 9m, 18H), 3.7 (2s, 6H), 0.9 (d, 12H); MS (ESI): 529.80 (M + H)+
[0362]
Example 77
5- (4-Oxy-morpholino-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan- Preparation of 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a solution of the compound of Example 30b (0.01 g) in dichloromethane (2 mL) was added m-CPBA (0.008 g). The reaction was stirred overnight. Workup and column chromatography (30% methanol: dichloromethane) gave the title compound:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.7 (m, 1H) ), 2.8 (m 2H), 3.7 (m, 4H), 3.8 (q, 1H). 4.0 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.4 (m , 2H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 671 (M+, 100%).
[0363]
Example 78
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester of Example 2f (4.0 g) in methanol (20 mL). ) Was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated to give the title compound (3.8 g): MS (EI) 378 (M + H+).
[0364]
b) 4-{(S) -2-[(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of 4-((S) -2-amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester of Example 78a (3.2 g) in dichloromethane (200 mL). EDC (1.48 g), HOBt (1.05 g), TEA (1.29 mL) and benzofuran-2-carboxylic acid were added. Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (2% methanol: dichloromethane) gave the title compound (3.78 g): MS (EI) 521 (M + H+).
[0365]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
4-{(S) -2-[(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepane of Example 78b in methanol: ethyl acetate (50 mL: 100 mL) To a solution of -1-carboxylic acid benzyl ester (1.6 g) was added 10% Pd / C. The reaction was stirred with a hydrogen balloon for 2 hours, then filtered and concentrated to give the title compound (1.16 g): MS (EI) 387 (M + H+).
[0366]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Triethylamine in a solution of the benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide (0.3 g) of Example 78c in dichloromethane (0.17 mL) followed by 3-pyridinesulfonyl chloride (0.25 g). The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC. Workup and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) gave 0.32 g of the title compound: MS (EI) 528 (M + H+).
[0367]
e) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Use of the benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 78d The title compound was prepared according to the method of Example 1i except:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2-7 .5 (m, 6H), 8.1 (m, 1H), 8.9-9.0 (m, 2H); MS (EI): 526 (M+, 100%).
[0368]
Example 79
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 78d in dichloromethane M-CPBA (0.05 g) was added to a solution of (0.05 g). The reaction was stirred overnight. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.03 g): MS (EI) 544 (M + H+).
[0369]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-3-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} of Example 79a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (d, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 7H), 8 1-8.2 (m, 2H). MS (EI): 542 (M+, 50%).
[0370]
Example 80
Preparation of quinoline-3-carboxylic acid {(S) -1- (3,4-dichloro-benzene-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl)]-3-methyl-butyl} -amide
The method of Examples 75a-d except that 3,4-dichlorosulfonyl chloride is used instead of thiazole-2-sulfonyl chloride of Example 75a and quinoline-3-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. The title compound was prepared according to:11 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.19 m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.01 (m, 6H).
[0371]
Example 81
5-Hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 5-Hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
Example 76b compound (0.1 g, 0.235 mmol), 5-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid (0.046 g, 0.256 mmol), triethylamine (36 μL, 0.258 mmol) and 1 in DMF (5 mL). 1- (3-Dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.05 g, 0.26 mmol) was added to a stirred solution of -hydroxybenzotriazole (0.006 g, 0.044 mmol). After stirring at room temperature for 16 hours, the solution was diluted with EtOAc, followed by washing with saturated aqueous sodium bicarbonate, water (twice) and brine. The organic layer is Na2SO4, Filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel; methanol / dichloromethane) to give the title compound as a white solid (0.129 g, 100%):11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 6.8 −8 (m, 16H), 3.6 (2s, 6H), 0.85 (d, 12H) MS (ESI): 547.88 (M + H)+..
[0372]
b) 5-hydroxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
Oxalyl chloride (13 μL, 0.149 mmol) chloride was brought to −78 ° C. To this was added dropwise dimethyl sulfoxide (28 μL, 0.394 mmol) in methylene chloride. After stirring at −78 ° C. for 15 minutes, the alcohol of Example 81a in methylene chloride was added slowly and Et was stirred for 1 hour.3N (7 μL, 0.05 mmol) was added. The solution was then brought to room temperature, quenched with water and extracted into methylene chloride. The organic layer is partitioned, washed with brine, MgSO4Dried and concentrated. The product was purified by column chromatography (silica gel: methanol / methylene chloride) to give the title compound as a white solid (0.021 g, 78%): MS (ESI) 545.9 (M + H)+.
[0373]
Example 82
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)]-3-methyl-butyl } -Amide preparation
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)]-3-methyl -Butyl} -amide
To a solution of the benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide (0.10 g) of Example 78c in dichloromethane, Triethylamine (0.07 mL) was added followed by 2-pyridinesulfonyl chloride NN-oxide. The reaction was stirred overnight at room temperature. Workup and chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.01 g): MS (EI) 544 (M + H+).
[0374]
b) {(S) -3-Methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)]-3-methyl-butyl} -amide
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl)]-3 of Example 82a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -methyl-butyl} -amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 7.5 (m, 9H), 8. 1-8.2 (m, 2H). MS (EI): 542 (M+, 20%).
[0375]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer;1HNMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H) ). 4.0 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 7.5 (m, 9H), 8. 1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 542 (M+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 542 (M + H+, 100%).
[0376]
Example 83
Preparation of 2- (4-{(S) -2-{(benzofuran-2-carbonyl) -amino} -4-methyl-pentanoylamino} -3-oxo-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid
a) 2- (4-{(S) -2-[(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid methyl ester
The title compound was prepared according to the method of Examples 75a-c except that 2-carboxymethylsulfonyl chloride was used in place of 2-thiazolesulfonyl chloride: MS (M + H+) = 585.56, M + Na+= 607.76, 2M + H+= 1100.48.
[0377]
b) 2- (4-{(S) -2-[(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid
2- (4-{(S) -2-[(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid methyl ester (compound 83a, 180 mg, 0.309 mmol) was dissolved in 5: 1 MeOH / water (6 ml), LiOH (14 mg, 0.34 mmol) was added and the reaction mixture was stirred and refluxed for 6 hours. The reaction mixture was then quenched with water and 6N HCl (adjusted to pH = 2), extracted with EtOAc (3 × 10 ml), MgSO 44Dried, filtered, concentrated and chromatographed (silica gel, 1% acetic acid / 4% MeOH / CH2Cl2To give the title compound as a white solid (48 mg, 27%): M + H+= 572.2.
[0378]
c) 2- (4-{(S) -2-[(Benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-oxo-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid
Instead of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide 2- (4 Example 75d except that-{(S) -2-[(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid is used. The title compound was prepared according to the method of: MS (M + H+): 570.2 (M + H)+).11 H NMR (400 Hz, CDCl3-CD3OD): δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.70-7.15 (m, 8H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.95-4.75. (M, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.25-2.05 (m , 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.95 (d, 6H).
[0379]
Example 84
Preparation of 3- (4-{(S) -2-{(benzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-oxo-azepan-1-sulfonyl) -benzoic acid
The title compound was prepared according to the method of Example 83 except that 3-carboxymethylbenzenesulfonyl chloride was used in place of 2-carboxymethylbenzenesulfonyl chloride: MS570.2 (M + H+);1H NMR (400 Hz, CDCl3-CD3OD): δ 8.46 (d, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H) 7.55-7.46 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.95-4.78 (m, 1H), 4.75-4.55 (q, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 2.60. -2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 1H), 0 .98 (t, 6H).
[0380]
Example 85
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Preparation of amide
a) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl-carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of Example 2 g of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester (2.5 g) in dichloromethane (100 mL). Saturated sodium bicarbonate was added to prepare 2-pyridinesulfonyl chloride N-oxide (prepared by bubbling chlorine gas through a solution of 2-mercaptopyridine-N-oxide in 9M HCl for about 90 minutes to remove excess Chlorine was removed under reduced pressure to prepare 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (2.0 g): MS (EI) 500 (M + H+).
[0381]
b) S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
{(S) -1- [3-Hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl-carbamic acid of Example 85a in methanol (20 mL) To a solution of tert-butyl ester (2.0 g) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated to give the title compound (1.8 g): MS (EI) 400 (M + H+).
[0382]
c) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 85b in dichloromethane (12 mL) To a solution of 0.25 g) was added triethylamine (0.12 mL), EDC (0.11 g), HOBt (0.077 g) and benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid. Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.26 g): MS (EI) 560 (M + H+).
[0383]
d) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl of Example 85c ] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (m , 3H), 8.1-8.2 (m, 2H). MS (EI): 558 (M+, 100%).
[0384]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and eluted first diastereomer; MS (EI): 558 (M+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 558 (M+100%).
[0385]
Example 86
5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Preparation of amide
a) 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5-bromo-2-furoic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 574 (M + H+).
[0386]
b) 5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
5-Bromo-furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl of Example 86a ] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m , 2H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 570 (M+, 100%).
[0387]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer; MS (EI): 572 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 572 (M + H+100%).
[0388]
Example 87
5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Preparation of Amides
a) 5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 604 (M + H+).
[0389]
b) 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide
5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y of Example 87a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using rucarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 7H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 5H), 8 .1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 602 (M+, 100%).
[0390]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and eluted first diastereomer; MS (EI): 602 (M+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 602 (M+100%).
[0390]
Example 88
1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-o Preparation of xo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that picolinic acid N-oxide was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 505 (M + H+).
[0392]
b) 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
1-Oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} of Example 88a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (m2H), 8.3-8. 4 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 503 (M+, 100%).
[0393]
Example 89
Preparation of (S) -4-methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -4-Methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Example 28a (0.25 g) of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide in dichloromethane To the solution was added triethylamine (0.27 mL) and 2-pyridinesulfonyl chloride (0.15 g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.09 g): MS (EI) 525 (M + H+).
[0394]
b) (S) -4-Methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The (S) -4-methyl-2- (pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 89a is used. The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.0 (m1H), 7.5 (m, 2H), 7.9 (m 3H), 8.6 (m, 2H). MS (EI): 523 (M+, 100%).
[0395]
Example 90
Preparation of (S) -2- (3-benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a solution of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (0.25 g) of Example 28a in dichloromethane. Triethylamine (0.17 mL) and benzyl isocyanate (0.088 g) were added. Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.12 g).
[0396]
b) (S) -2- (3-Benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 89a ( Example 1i, except using S) -2- (3-benzyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide The title compound was prepared according to the method of:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 3H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (, 5H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.6 (m, 1H); MS (EI): 515 (M+60%).
[0397]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and eluted first diastereomer; MS (EI): 516 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 516 (M + H+100%).
[0398]
Example 91
Preparation of (S) -2- (3-phenyl-ureido) -4-methylpentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -2- (3-Phenyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 90a except that phenyl isocyanate was used instead of benzyl isocyanate: MS (EI) 503 (M + H+).
[0399]
b) (S) -2- (3-Phenyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide Example 91a ( Example 1i, except using S) -2- (3-phenyl-ureido) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide The title compound was prepared according to the method of:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0-7.9 (m, 8H), 8 .6 (m, 1H). MS (EI): 501 (M+60%).
[0400]
Example 92
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [6,6-dimethyl-3-oxo-1 (pyridin-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
a) Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enylidene) -amine
2,2-Dimethyl-4-pentenal (2.8 g, 25 mmol) was dissolved in 15 mL of benzene. To this solution was added allylamine (2.85 g, 50 mmol). A small amount of molecular sieves was used to absorb the water produced during the reaction. The mixture was stirred overnight at room temperature. Removal of the solvent and excess allylamine gave 3.76 g of the title compound as a clear liquid (100% yield):1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.52 (s, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.15-4.99 (m, 4H) 4.01-3.99 (m, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.06 (s, 6H).
[0401]
b) Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amine
Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enylidene) -amine (3.76 g, 25 mmol) from Example 92a was dissolved in 5 ml MeOH. To this solution, NaBH4(0.95 g, 25 mmol) was added at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Methanol was removed and the residue was partitioned between EtOAc / 20% NaOH. The organic layer is Na2SO4, Filtered and evaporated to give 2.26 g of the title compound: MS (M + H+): 154.0;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5.93-5.76 (m, 2H), 5.29-4.99 (m, 4H), 3.22 (d, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.01 ( d, 2H), 0.94 (s, 6H).
[0402]
c) Pyridine-2-sulfonic acid allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amide
Allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amine (0.43 g, 2.8 mmol) and NMM (0.57 g, 5.6 mmol) in 30 mL CH2Cl2Mixed in. 2-Pyridinesulfonyl chloride was slowly added to the solution while cooling with an ice-water bath. After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 10% NaHCO3And washed with brine. Purification by column chromatography gave 0.6 g of colorless oil in 73% yield. MS (M + H+): 295.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.71-8.70 (d, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 5.88-5.77 ( m, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 4H), 4.05-4.04 (d, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.07-2.05 (d, 2H), 0.96 (s, 6H).
[0403]
d) 3,3-Dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine
Pyridine-2-sulfonic acid allyl- (2,2-dimethyl-pent-4-enyl) -amide (0.6 g, 2 mmol) was added to CH.2Cl2Dilute in (50 ml). After thorough degassing with Ar, Grubbs catalyst (0.17 g, 0.2 mmol) was gradually added under an argon atmosphere. The mixture was then refluxed for 2 hours and then the solvent was removed. The crude product was purified by column chromatography (5-20% E / H) to give 0.47 g of the title compound in 87% yield. MS (M + H+): 267.0;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.70-8.69 (d, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 5.81-5.70 ( m, 2H), 3.93-3.92 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13-2.12 (d, 2H), 1.00 (s, 6H).
[0404]
e) 5,5-Dimethyl-3- (pyridine-2-sulfonyl) -8-oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane
50 mL CH2Cl2Into a solution of the compound of Example 92d (1.2 g, 4.5 mmol) in NaHCO3.3(2.4 g, 13.5 mmol) was added followed by MCPBA (1.2 g, 13.5 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 4 hours, then 15% NaOH, saturated K2CO3Washed with brine, treated and dried (Na2SO4) To give 79 g of crude product in 79% yield (can be fully used in the next reaction without further purification) MS (M + H+): 283.0;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.68-8.67 (d, 1H), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 4.44-3.89 ( q, 1H), 3.62-3.59 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2 .12-2.06 (m, 1H), 1.52-1.46 (q, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0405]
f) 4-Azido-6,6-dimethyl-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol
5,5-Dimethyl-3- (pyridine-2-sulfonyl) -8-oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane (1.2 g, 4.3 mmol) from Example 92e MeOH and 1 ml H2Dissolved in O. NaN3(0.83 g, 13 mmol) and H4Cl (0.7 g, 13 mmol) was added to the solution. The resulting mixture was refluxed overnight. After removal of MeOH, the residue was diluted with EtOAc and 10% NaHCO3.3And washed with brine. Purification by column chromatography gave 0.4 g of 4-azido-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-3-ol (29% yield); MS (M + H+): 326.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.68-8.67 (m, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 3.75-3.60 ( m, 3H), 3.49-3.30 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.56-1.52 (d, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
[0406]
g) 4-Amino-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-3-ol
4-azido-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-3-ol (0.4 g, 1.23 mmol) from Example 92f was added to THF (50 ml) and H.2Dissolved in O (0.2 ml). PPh3(0.48 g, 1.85 mmol) was added to this solution. The reaction mixture was stirred at 45 ° C. overnight. TLC showed no starting material left. The THF was evaporated and azeotroped with toluene (twice). The resulting cloudy oil was dissolved in MeOH and treated with HCl in ether to adjust to acidic pH. More ether was added and the solution became cloudy again. The title compound was recovered as 0.22 g of a white precipitate (45% yield);1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68 (m, 1H), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.40-2.90 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.05 (s, 6H).
[0407]
h) tert-butyl {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamate ester
4-amino-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-3-ol HCl salt from Example 92g (0.22 g, 0.6 mmol) was dissolved in 5 ml of DMF. To this solution was added Boc-Leu-OH (0.22 g, 0.9 mmol) and HBTU (0.34 g, 0.9 mmol), followed by NMM (0.24 g, 2.4 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. DMF was removed under reduced pressure. The residue is diluted with EtOAc and H2O, 10% NaHCO3And washed with brine. Purification by column chromatography gave 0.22 g of the title compound (72% yield); MS (M + H+): 512.9;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.68-8.67 (d, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 6.62-6.53 ( m, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.03-3.18 (m, 7H), 1.80-1.42 (m, 15H), 1.04-0. 92 (m, 12H).
[0408]
i) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Amide
Example 92h {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert HCl / dioxane (4M, 20 ml, 80 mmol) was added to the butyl ester (0.22 g, 0.43 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the solvent and excess HCl were removed by evaporation. The resulting white solid was dissolved in 5 ml DMF. To the solution was added 2-benzofurancarboxylic acid (84 mg, 0.52 mmol), HBTU (0.2 g, 0.52 mmol) and NMM (0.2 g, 2 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. The DMF was then removed and the residue was dissolved again in EtOAc (50 ml) and 10% NaHCO3.3(50 ml × 2) and brine (50 ml). The solvent was evaporated to give 0.26 g of crude product. Purification by column chromatography gave 0.15 g of the title compound in a total yield of 63%. MS (M + H+): 556.8;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.66-8.63 (m, 1H), 7.94-7.11 (m, 10H), 4.72 (m, 1H), 4.01-2.98 (m, 7H) , 1.78-1.39 (m, 5H), 1.02-0.85 (m, 12H).
[0409]
j) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Amide
2 ml CH2Cl2Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-6,6-dimethyl-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3 from Example 92i To a solution of -methyl-butyl} -amide (100 mg, 0.18 mmol) was added Dess-Martin reagent (76 mg, 0.18 mmol) at room temperature. The solution is stirred for 2 hours during which time 20 ml of CH2Cl2Followed by NaHCO3And washed with brine. Purification by column chromatography (50% ethyl acetate in hexane) gave 70 mg of the title compound in 70% yield. MS (M + H +): 555.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.68-8.67 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.69-7.28 (m, 6H), 7.32-6.92 ( m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.54-2.50 (d, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 9H).
[0410]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer; MS (M + H+): 555.2 and later eluting diastereomers; MS (M + H+): 555.2 was obtained.
[0411]
Example 93
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation of
a) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 574 (M + H+).
[0412]
b) 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] of Example 93a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 4H) ). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 8H) 0-8.2 (m, 2H); MS (EI): 572 (M+, 30%).
[0413]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer;1HNMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.7 (s, 3H) ), 3.8 (d, 1H). 4.0 (d, 1H), 4, 7 (m, 1H), 4.8 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 8H) 0-8.2 (m, 2H); MS (EI): 573 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 573 (M + H+100%).
[0414]
Example 94
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} amide
a) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 566 ( M + H+).
[0415]
b) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- of Example 94a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 6H), 7 .7 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H). MS (EI): 564 (M+, 100%).
[0416]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer;1HNMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H) . 4.0 (d, 1H), 4, 5 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 6H), 7 .7 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H); MS (EI): 565 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 565 (M + H+, 100%).
[0417]
Example 95
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 556 (M + H+).
[0418]
b) Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Quinoxaline-2-carboxylic acid of Example 95a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7 .9 (m, 1H), 8.0-8.4 (m, 4H, 9.6 (d, 1H); MS (EI): 554 (M+, 100%).
[0419]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC to elute first diastereomer; MS (EI): 555 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 555 (M + H+100%).
[0420]
Example 96
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that quinoline-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 555 (M + H+).
[0421]
b) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Quinoline-2-carboxylic acid of Example 96a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using an amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.6 (m, 10H); MS (EI): 553 (M+, 100%).
[0422]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer; MS (EI): 554 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 554 (M + H+100%).
[0423]
Example 97
Preparation of thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that thiophene-3-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 510 (M + H+).
[0424]
b) Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The thiophene-3-carboxylic acid of Example 97a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 4H), 7 .8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 508 (M+, 80%).
[0425]
Example 98
Of 1H-indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation
a) 1H-indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 1H-indole-5-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 543 (M+).
[0426]
b) 1H-indole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
1H-indole-5-carboxylic acid of Example 98a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H) , 8.1-8.2 (m, 2H), 8.6 (b, 1H); MS (EI): 541 (M+, 100%).
[0427]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and eluted first diastereomer; MS (EI): 542 (M + H+, 80%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 542 (M + H+80%).
[0428]
Example 99
Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 548 (M+)
[0429]
b) Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid of Example 99a {(S) -3-Methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) 4.0 (m, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 7.4 -8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 546 (M+, 100%).
[0430]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer; MS (EI): 547 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 547 (M + H+100%).
[0431]
Example 100
Preparation of furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that furonic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 494 (M+).
[0432]
b) Furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Example 100a furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H) , 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 492 (M+, 100%).
[0433]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and first eluted diastereomer MS (EI): 493 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers; MS (EI): 493 (M + H+100%).
[0434]
Example 101
(S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -Preparation of amides
a) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Il] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that thiophene-2-acetic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
[0435]
b) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Il] -amide
(S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-2-yl-acetylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane of Example 101a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using 4-yl] -amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 3H) ); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H) , 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 522 (M+, 20%).
[0436]
Example 102
Of 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation
a) 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 1H-indole-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 543 (M+).
[0437]
b) 1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
1H-indole-2-carboxylic acid of Example 102a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H) , 8.1-8.2 (m, 2H), 9.4 (b, 1H); MS (EI): 541 (M+, 100%).
[0438]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer: MS (EI): 542 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers; MS (EI): 542 (M + H+100%).
[0439]
Example 103
4-Fluoro-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-carbamoyl] -butyl} -benzene Preparation of Nzamide
a) 4-Fluoro-{(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 4-fluorobenzoic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 522 (M+).
[0440]
b) 4-Fluoro-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide
The 4-fluoro-{(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-carbamoyl] -butyl} -benzamide of Example 103a was prepared. The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H) , 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 520 (M+, 100%).
[0441]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 521 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 521 (M + H+100%).
[0442]
Example 104
5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 Of -ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a) 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5- (2-morpholin-4-yl-ethyloxy) benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 673 (M+).
[0443]
b) 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Example 104a 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.7 (m, 3H) 3.7 (m, 4H); 3.9 (m, 1H), 4, 5 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4 8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 671 (M+, 100%).
[0444]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 672 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 672 (M + H+100%).
[0445]
Example 105
Preparation of thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 510 (M+).
[0446]
b) Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Thiophene-2-carboxylic acid of Example 105a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) ); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H) , 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 508 (M+, 100%).
[0447]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer: MS (EI): 509 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 509 (M + H+100%).
[0448]
Example 106
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation of
a) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 558 (M+).
[0449]
b) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid of Example 106a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4 -8.0 (m, 6H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 556 (M+, 100%).
[0450]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (t, 1H) ), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 4, 7 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.0 (M, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 4H), 8.1 (d, 1H), 8.2 (d, 1H); MS (EI): 557 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers MS (EI): 557 (M + H+, 100%).
[0451]
Example 107
Of 6-methyl-N-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotinamide Preparation
a) 6-Methyl-N-{(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotine Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 6-methylnicotinic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 519 (M+).
[0452]
b) 6-Methyl-N-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -nicotine Amide
6-Methyl-N-{(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} of Example 107a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using nicotinamide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4 -8.0 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 3H), 9.0 (m, 1H); MS (EI): 517 (M+, 100%).
[0453]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer: MS (EI): 518 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 518 (M + H+100%).
[0454]
Example 108
(S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl} amide Preparation
a) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl} Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using thiophene-2-acetic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ESI) 508.8 (M + H+).
[0455]
b) (S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -butyl} Amide
(S) -4-Methyl-2- (2-thiophen-yl-acetylamino) -pentanoic acid- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl]-of Example 108a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide: MS (ESI) 506.8 (M + H+).
[0456]
Example 109
Preparation of 1H-indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 1H-indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 1H-indole-6-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 527 (M + H+).
[0457]
b) 1H-indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The 1H-indole-6-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 109a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using: MS (EI) 525 (M + H+).
[0458]
Example 110
Of benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation
Benzo [1.3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using piperonic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 532.7 (M + H+).
[0459]
b) Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]-of Example 110a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide: MS (EI) 530.8 (M + H+).
[0460]
Example 111
3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2- Preparation of sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine- 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid. : MS (EI) 576 (M+).
[0461]
b) 3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine- 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
3,4-Dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-carboxylic acid of Example 111a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 4H), 2.5 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4.2 (m, 4H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (M, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 575 (M + H+, 100%).
[0462]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 575 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 575 (M + H+100%).
[0463]
Example 112
5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Preparation of amide
a) 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5-methylthiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 524 (M+).
[0464]
b) 5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl of Example 112a ] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4 -8.0 (m, 4H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 523 (M + H+, 100%).
[0465]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer: MS (EI): 523 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 523 (M + H+100%).
[0466]
Example 113
4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 4,5-dibromo-thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 668 (M+).
[0467]
b) 4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
4,5-Dibromo-thiophene-2-carboxylic acid of Example 113a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H) 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 3H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 665 (M + H+, 100%).
[0468]
Example 114
3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 3,5-dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 524 (M + H+).
[0469]
b) 3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
3,5-Dimethyl-isoxazole-4-carboxylic acid of Example 114a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 3H), 2.6 (m, 3H) ), 2.7 (m, 1H), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4,5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (M, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 521 (M+, 100%).
[0470]
Example 115
Preparation of (S) -2- (2-benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
a) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid-tert-butyl ester
[(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid-tert-butyl ester (compound 2 g, 0.8 g, 2.33 mmol) -Dissolved in dichloroethane (DCE, 20 ml). Then morpholine methylpolystyrene beads (1.26 g, 3.7 mmol / g, Nova) were added and the solution was shaken for 5 minutes. P-methoxybenzenesulfonyl chloride (0.48 g, 2.33 mmol) was then dissolved in DCE (10 ml) and this solution was added to the reaction mixture. The reaction was stirred overnight, filtered, DCE (2 × 10 ml) then CH.2Cl2Washed with (10 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and used in the next reaction without further purification. : M + H+= 514.2.
[0471]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide-HCl salt
{(S) -1- [3-Hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid-tert-butyl ester (compound 207a, 0 .59 g, 1.15 mmol) in CH2Cl2(8 ml) and then a solution of 4M HCl in dioxane (8 ml) was added and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, azeotroped twice with toluene (10 ml) under reduced pressure and used in the next reaction without further purification: M + H+= 413.8.
[0472]
c) (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide-HCl salt (crude product of 115b reaction mixture) ) In MeOH (10 ml), treated with carbonated polystyrene resin beads (1.75 g, 2.63 mmol / g, 4.6 mmol), shaken for 2 hours, filtered and washed with MeOH (10 ml). The combined organics were concentrated under reduced pressure. The product was then dissolved in DCE (2 ml), morpholine methylpyristyrene methyl resin beads (0.25 g, 3.77 mmol / g, 0.91 mmol, Nova) were added and the reaction was shaken for 5 minutes. Benzyl acetyl chloride (0.081 g, 0.44 mmol) was then added and the reaction mixture was shaken overnight. Trisamine polystyrene beads (0.1 g, 3.66 mmol / g, 0.366 mmol) were then added and the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered, DCE (2 × 10 ml) and CH2Cl2(10 ml) and the combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude product was used in the next reaction without further purification. : M + H+= 562.2.
[0473]
d) (S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
(S) -2- (2-Benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (compound 207c, 0.24 g, 0.44 mmol) CH2Cl2Dissolve in (5 ml), then add Dess-Martin periodide (0.3 g, 0.7 mmol) and stir the reaction for 30 minutes. React the reaction with CH2Cl2(20 ml) followed by aqueous 10% Na2S2O5(10 ml) followed by aqueous 10% NaHCO3(10 ml), water (10 ml), brine (10 ml). The combined organics were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (50:50 ethanol: hexane, 20 mL / min, 25 min, WhelkO-1 (R, R) 21 × 250 mm column, UV detection at 280 nm and 305 nm) and the first eluate was a white solid As (47 mg, 43%): MS 560.4 (M + H+).1H NMR (400 Hz, CDCl3): Δ 7.73 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 2.28-2.10 (m, 2H), 0.95 (t, 6H) and the second diastereomer: MS 560.2 (M + H)+)
[0474]
Example 116
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan- Preparation of 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS ( EI) 638 (M+).
[0475]
b) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) of Example 116a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (q, 1H); 4.1 (m, 1H), 4, 7 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4 -8.0 (m, 9H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 637 (M + H+, 100%).
[0476]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer: MS (EI): 637 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 637 (M + H+100%).
[0477]
Example 117
5-Methyl-2phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -Butyl} amide preparation
a) 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (EI) 585 ( M+).
[0478]
b) 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} amide
5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 of Example 117a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (q, 1H); 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4 -8.0 (m, 7H), 8.1-8.2 (m, 2H); MS (EI): 584 (M + H+, 100%).
[0479]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 584 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 584 (M + H+100%).
[0480]
Example 118
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -buty Preparation of L} -amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Benzofuran-2-carboxylic acid of Example 78c {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide in dichloromethane Triethylamine (0.1 mL) and 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (0.12 g) were added to a solution of (0.175 g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.21 g): MS (EI) 587 (M+).
[0481]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Using the benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide of Example 118a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (d, 1H); 3.7 (t, 6H) ), 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H) MS (EI): 586 (M + H+, 100%).
[0482]
Example 119
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 118a except that 4-bromobenzenesulfonyl chloride was used in place of 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride: MS (EI) 606 (M+).
[0483]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Using the benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-bromo-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide of Example 119a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (d, 1H); 4.0 (m, 1H) ), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 9H); MS (EI): 604 (M+, 100%).
[0484]
Example 120
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (benzo [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -Preparation of amides
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (benzo [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- Methylbutyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 118a except that benzofurazan-4-sulfonyl chloride was used in place of 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride: MS (EI) 569 (M+).
[0485]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (benzo [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- Methylbutyl} -amide
Benzofuran-2-carboxylic acid of Example 120a {(S) -1- [1- (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl]- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using 3-methylbutyl} -amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H); 4.1 (m, 1H) ), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI): 568 (M + H+, 100%).
[0486]
Example 121
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-oxazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-oxazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 118a except that 3,5-dimethyloxazole-4-sulfonyl chloride was used instead of 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride: MS (EI) 546 (M+).
[0487]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-oxazole-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Benzofuran-2-carboxylic acid of Example 121a {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-oxazole-4-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the amide:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (d, 3H), 2.7 (t, 3H) 3.6 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.4 8.0 (m, 5H); MS (EI): 544 (M+, 100%).
[0488]
Example 122
Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 542 (M+).
[0489]
b) 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide of Example 122a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (d, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H) 8.7 (m, 1H); MS (EI): 540 (M+, 100%).
[0490]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (m, 1H) ), 3.8 (d, 1H); 4.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 7H) 8.7 (m, 1H); MS (EI): 541 (M + H);+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 541 (M + H+, 100%).
[0491]
Example 123
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1 -Preparation of [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 550 (M+).
[0492]
b) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl of Example 123a ] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H) 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, 1H) MS (EI): 548 (M+, 100%).
[0493]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluted diastereomer:1HNMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H) 2.7 (t, 1H), 3.8 (d, 1H) 4.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (d, 1H); MS (EI): 549 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 549 (M + H+, 100%).
[0494]
Example 124
5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-s Preparation of (lufonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 620 (M+).
[0495]
b) 5-tert-butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
5-tert-Butyl-3-methyl-thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2) of Example 124a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H) 2.4 (d, 3H) 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H); 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4 8.0 (m, 4H); 8.7 (m, 1H); MS (EI): 618 (M+, 100%).
[0496]
Example 125
5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Preparation of amide
a) 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5-methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 569 (M+).
[0497]
b) 5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide
5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl of Example 125a ] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 3H) ), 3.8 (m, 1H); 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H) 8.7 (m, 1H); MS (EI): 567 (M+, 100%).
[0498]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 568 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers MS (EI): 568 (M + H+, 100%).
[0499]
Example 126
2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 623 (M+).
[0500]
b) 2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid of Example 126a {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H) 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); 8.7 (m, 1H) MS (EI): 621 (M+, 100%).
[0501]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 622 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers: MS (EI): 622 (M + H+, 100%).
[0502]
Example 127
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using methanesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 2-quinolinecarboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 475.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.65 (d, 1H), 8.35-8.28 (q, 2H), 8.20-8.18 (d, 1H), 7.91-7.89 (d, 1H) , 7.80-7.78 (t, 1H), 7.67-7.65 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (m 1H), 4.56-4.51 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67-3.62 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2. 70 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02-1.00 (m, 6H); and second Eluted diastereomer: MS (M + H+): 475.2 was obtained.
[0503]
Example 128
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methane Preparation of sulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using methanesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and N-methylindole-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 477.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.65-7.63 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.17-7.14 (t, 1H), 6.98-6.95 ( m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H) 4.56-4.52 (d, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.67-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.95 −1.40 (m, 5H), 1.02-1.00 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H+): 477.2.
[0504]
Example 129
Preparation of furan-2-carboxylic acid {[(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butylcarbamoyl] -methyl} -amide
Prepare the title compound according to the method of Example 75 except using methanesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and N- (2-furan-carbonyl) -glycine in place of benzofuran-2-carboxylic acid. did. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 471.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.50 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 5. 08 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.92 (s, 3H ), 2.75 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 7H), 0.95 (m, 6H); and the second eluted diastereomer: MS (M + H+): 471.4.
[0505]
Example 130
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl ] -Amide preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except for using methanesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 494.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.42-7.40 (d, 2H), 7.08-6.94 (m, 4H), 5.10 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.56 -4.52 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.63 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.30-1.15 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 0.99 (d, 6H); and second eluted Diastereomer: MS (M + H+): 494.2.
[0506]
Example 131
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using methanesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and quinoxaline-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 476.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 9.66 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.01 (d, 1H) ), 5.10 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.57-4.52 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.69- 3.64 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.42-2.15 (m, 2H), 1.95-1.42 (m, 5H), 1.02-1.01 (d, 6H) and the second eluting diastereomer: MS (M + H+): 476.2.
[0507]
Example 132
5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5- (4-chlorophenyl) -2-furoic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 590 (M + H+).
[0508]
b) 5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- of Example 132a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (d, 1H) ), 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (M, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 587 (M+, 80%).
[0509]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 587 (M + H+, 100%) and later eluting diastereomers: MS (EI): 587 (M + H)+100%).
[0510]
Example 133
Preparation of (S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-yl) -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except that 4-methanesulfonyl chloride was used instead of thiazole-2-sulfonyl chloride and 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. Prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 468.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.19-7.17 (d, 2H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.83-5.81 (d, 1H), 5.00 (m, 1H) 4.53-4.40 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.61 (d, 1H), 3 .53 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.73 (t, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 62-1.35 (m, 4H), 0.90-0.88 (d, 6H); and second eluted diastereomer: MS (M + H+): 468.2.
[0511]
Example 134
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 2-cyanobenzenesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and quinoline-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 562.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.65 (d, 1H), 8.48-8.40 (q, 2H), 8.25-8.10 (q, 2H), 7.91-7.65 (m, 6H) And the second eluting diastereomer :, 7.12 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.73 (m, 1H) 4, 61-4.56 (d, 1H); ), 4.20 (m, 1H), 3.73-3.68 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.91-1.40 ( m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H) and the second eluting diastereomer: MS (M + H+): 562.2.
[0512]
Example 135
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except that 2-cyanophenylsulfonyl chloride was used instead of thiazole-2-sulfonyl chloride and N-methylindole-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. Prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 564.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.13 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.38-7.16 (m, 4H), 6.97 (S, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.55-4.50 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.76-3.71 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2 .00-1.45 (m, 5H), 1.00 (d, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+) 564.2.
[0513]
Example 136
Furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butylcarbamoyl} -methyl) -amide Preparation of
According to the method of Example 75 except that 2-cyanophenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and N- (2-furan-carbonyl) -glycine is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The compound was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 558.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.14-8.12 (d, 1H), 7.91-7.90 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H) 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.52-6.51 (t, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 3H), 3.74-3.69 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2. 25 (m, 2H), 2.00-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+) 558.2.
[0514]
Example 137
Preparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound is prepared according to the method of Example 75 except that 2-cyanophenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 581.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.15-8.13 (d, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.42-7.40 ( m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4 .17 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.70 (d, 1H), 2.83-2.76 (t, 1H), 2.27 (m, 2H) ), 1.92-1.51 (m, 5H), 1.02-1.01 (m, 6H) and the second eluting diastereomer: MS (M + H+581.2.
[0515]
Example 138
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 2-cyanophenylsulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and quinoxaline-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 563.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 9.65 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.22-8.10 (m, 3H), 7.90-7.22 (m, 5H), 7.00 (D, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65-4.60 (d, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.72-3.70 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H+) 563.2.
[0516]
Example 139
(S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl]- Preparation of amide
Follow the procedure of Example 75 except that 2-cyanophenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 555.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.14-8.12 (d, 1H), 7.91-7.89 (d, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.19-7.17 ( d, 2H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.80 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.59-4.55 (d, 1H), 4 .45-4.42 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.67 (d, 1H), 3.53 (S, 2H), 2.82-2.79 (t, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 4H), 0.91-0.89 (d, 6H); and the second eluted diastereomer: MS (M + H+) 555.2.
[0517]
Example 140
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 2-quinolinecarboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 567.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.72-8.61 (d, 1H), 8.35-8.28 (q, 2H) 8.21-8.18 (d, 1H), 7.91-7.60 (m 5H), 7.10-6.99 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 4.73 (m, 1H) 4,59-4.52 (d, 1H), 4.00 (M, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.38 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30-1.35 (m, 7H), 1.03-1.01 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H+) 567.2.
[0518]
Example 141
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
Follow the procedure of Example 75 except that 4-methoxyphenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and N-methyl-indole-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 569.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.78-7.72 (d, 2H), 7.70-7.65 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 ( t, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4 .03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H) ), 1.90-1.35 (m, 6H); and second eluting diastereomer: 1.00 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H)+) 569.2.
[0519]
Example 142
Furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butylcarbamoyl} -methyl) -amide Adjustment
The title was prepared according to the method of Example 75 except that 4-methoxyphenylsulfonyl chloride was used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and N- (2-furan-carbonyl) -glycine was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The compound was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 563.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.74-7.72 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.15-6.99 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.70 (D, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.17-4.14 (m 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.47 (m, 1H), 2. 17 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+) 563.2.
[0520]
Example 143
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except that 4-methoxyphenylsulfonyl chloride was used instead of thiazole-2-sulfonyl chloride and 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. Prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 586.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.75-7.73 (d, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 5H), 6.91 (d, 1H) , 5.05 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s) 3H), 3.45-3.40 (d, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.35. (M, 5H), 1.01 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+) 586.2.
[0521]
Example 144
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except that 4-methoxyphenylsulfonyl chloride was used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and quinoxaline-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 568.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 9.66 (s, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.75-7.73. (D, 2H), 7.02-6.90 (m, 3H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60-4.55 (d 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2. 30-2.10 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 1.04-1.02 (d, 6H); and the second eluting diastereomer: MS ( M + H+) 568.2.
[0522]
Example 145
(S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-me Preparation of til-pentanoic acid [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
Follow the procedure of Example 75 except that 4-methoxyphenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 560.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.74-7.71 (d, 2H), 7.19-7.17 (d, 2H), 7.01-6.99 (d, 2H), 6.90-6.88 (d , 2H), 6.85 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.43-3.38 (d, 1H), 2.43 (t, 1H ), 2.14 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 5H), 0.90-0.89 (d, 6H); and the second eluted diastereomer: MS ( M + H+) 560.2.
[0523]
Example 146
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
Follow the procedure of Example 75 except that 4-fluorophenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and N-methyl-indole-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 557.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66-7.65 (d, 1H), 7.40-7.14 (m, 5H), 6.95 (m, 2H) 6.65-6.63 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.48-3 .43 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.89-1.38 (m, 6H); and second eluted diastereomers: , 1.01 (d, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H+) 557.4.
[0524]
Example 147
Furan-2-carboxylic acid ({(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butylcarbamoyl} -methyl) -amide Preparation of
The title was prepared according to the method of Example 75 except that 4-fluorophenylsulfonyl chloride was used instead of thiazole-2-sulfonyl chloride and N- (2-furan-carbonyl) -glycine was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. The compound was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 551.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.81 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H) 6.52 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (d , 1H), 3.48-3.44 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H),. 95 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H+) 551.2.
[0525]
Example 148
Of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound is prepared according to the method of Example 75 except that 4-fluorophenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 574.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.08-7.04 ( m, 3H), 6.93 (d, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.69-4.55 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.47-3.43 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.90-1.40. (M, 5H), 1.01 (m, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+): 574.2.
[0526]
Example 149
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 4-fluorophenylsulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and quinoxaline-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 556.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 9.66 (s, 1H), 8.40-8.35 (d, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 4H) 7.27-7.22 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.59-4 .55 (d, 1H), 4.05-4.39 (m, 1H), 3.48-3.44 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32-2.10. (M, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.02 (d, 6H); and the second eluted diastereomer: MS (M + H+) 556.2.
[0527]
Example 150
(S) -2- [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl]- Preparation of amide
Follow the procedure of Example 75 except that 4-fluorophenylsulfonyl chloride is used in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and 2- (4-methoxyphenyl) -acetic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 548.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.90-6.88 (d, 3H), 5.85 (d, 1H) , 4.98 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s , 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.48 (t, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.90-1.30 (m, 5H) ), 0.90-0.88 (d, 6H); and the second eluted diastereomer: MS (M + H+): 548.4.
[0528]
Example 151
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
a) {(S) -1- [1- (3-Chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 2g (2.50 g, 7.29 mmol) in DCE (100 ml) was added P-NMM (4.0 g) and 3-chlorobenzenesulfonyl chloride (1.85 g, 8.75 mmol). After shaking at room temperature overnight, the solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M + Na)+.
[0529]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
To a stirred solution of the compound of Example 151a (1.0 g, 1.93 mmol) in methanol (10 ml) was added HCl (4 M solution in dioxane) (10 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of white solid (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) in methanol (37 ml) was added P-CO.3(2.85 g, 2.63 mmol / g) was added. After stirring for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.59 g, 1.42 mmol, 95%). MS: 417.86 (M + H)+.
[0530]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 151b (0.14 g, 0.33 mmol) in (20 mL) was added CH.2Cl2Add benzofuran-2-carboxylic acid (0.81, 0.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.77 g, 0.57 mmol) and P-EDC (0.67 g, 1 mmol / g) in (10 mL). It was. After stirring at room temperature overnight, the solution was treated with tisamine (0.45 g, 3.75 mmol / g). After stirring for an additional 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (122 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (M + H)+.
[0531]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
To a stirred solution of the compound of Example 151c (122 mg, 0.22 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added Dess-Martin reagent (185 mg, 0.44 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulfate (2 mL of 10% aqueous solution) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) were added sequentially to the solution. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x). The organic phases are combined, washed with brine and dried (MgSO4).4), Filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (62.7 mg, 51.6%), MS (ESI): 560.2 (M + H).+And the second eluting diastereomer as a white solid (40.2 mg, 33.1%). MS (ESI): 560.2 (M + H)+Obtained.
[0532]
Example 152
Of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Examples 151c-d except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid of Example 151c, which was separated by HPLC to give the first Eluted as a white solid (64.4 mg, 50.3%): MS (ESI): 590.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (44.4 mg, 34.7%): MS (ESI): 590.2 (M + H)+Obtained.
[0533]
Example 153
Of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Examples 151c-d except that 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid of Example 151c, which was separated by HPLC to give the first Eluted as a white solid (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 590.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 590.2 (M + H)+Obtained.
[0534]
Example 154
5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- Preparation of amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 151c-d except that 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid of Example 151c, and the first compound was separated by HPLC. Eluted as a white solid (51.1 mg, 39.9%), MS (ESI): 622.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (36.7 mg, 28.7%): MS (ESI): 622.2 (M + H)+Obtained.
[0535]
Example 155
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro Preparation of (ro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 151c-d except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 151c and separated first by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (78.6 mg, 63.1%), MS (ESI): 574.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (40.7 mg, 32.6%). MS (ESI): 574.2 (M + H)+Obtained.
[0536]
Example 156
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Examples 151c-d except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid in step 151c, which was separated by HPLC to give The diastereomer eluted in 1 as a white solid (41.0 mg, 32.8%), MS (ESI): 576.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (31.0 mg, 24.8%). MS (ESI): 576.4M + H)+Obtained.
[0537]
Example 157
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Example 151c-d except that 1-methylindole-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid in step 151c, which was separated first by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (28.5 mg, 22.9%), MS (ESI): 573.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (28.5 mg, 22.9%). MS (ESI): 573.2 (M + H)+Obtained.
[0538]
Example 158
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 151c-d except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 151c and was separated by HPLC and eluted first. The mer as a white solid (63.1 mg, 50.8%), MS (ESI): 572.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (43.2 mg, 34.8%), MS (ESI): 572.2 (M + H).+Obtained.
[0539]
Example 159
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
a) {(S) -1- [1- (2-Fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 2g (1.03 g, 3.00 mmol) in DCE (20 ml) was added P-NMM (1.65 g, 3.64 mmol / g) and 2-fluorobenzenesulfonyl chloride (0.70 g, 3 .60 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.13 g, 75.1%): MS: 523.88 (M + Na)+.
[0540]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
To a stirred solution of the compound of Example 159a (1.13 g, 2.25 mmol) in methanol (15 ml) was added HCl (4 M solution in dioxane) (15 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of (50 ml) white solid (1.11 g, 2.60 mmol, 75%) in methanol was added P-CO.3(5.70 g, 2.63 mmol / g) was added. After stirring for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.868 g, 2.16 mmol, 96%): MS: 401.96 (M + H).+Obtained.
[0541]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 159b (0.11 g, 0.26 mmol) in (10 mL) was added CH.2Cl2Add benzofuran-2-carboxylic acid (64.7 mg, 0.39 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (61.1 g, 0.45 mmol) and P-EDC (0.53 g, 1 mmol / g) in (10 mL). It was. After stirring at room temperature overnight, the solution was treated with tisamine (0.35 g, 3.75 mmol / g). After stirring for another 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 546.2 (M + H)+.
[0542]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
To a stirred solution of the compound of Example 159c (103.5 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added Dess-Martin reagent (164.7 mg, 0.39 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulfate (2 mL of 10% aqueous solution) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) were added sequentially to the solution. The aqueous solution was extracted with dichloromethane (2x). The organic phases are combined, washed with brine and dried (MgSO4).4), Filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (76.2 mg, 73.6%): MS (ESI) 544.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (20.7 mg, 20.0%) MS (ESI) 544.4 (M + H)+Obtained.
[0543]
Example 160
Of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 159c, which was separated first by HPLC. The eluted diastereomer as a white solid (48.3 mg, 59.2%) MS (ESI): 574.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (24.2 mg, 29.6%) MS (ESI): 574.2 (M + H)+Obtained.
[0544]
Example 161
Of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d except that 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 159c, which was separated first by HPLC. The eluted diastereomer as a white solid (47.7 mg, 58.5%): MS (ESI) 574.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (27.7 mg, 33.9%).
[0545]
Example 162
5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- ( 2-Fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d except that 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 159c, which was separated by HPLC and purified. Diastereomer eluted in 1: MS (ESI) 606.4 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid; MS (ESI) 606.4 (M + H+)Obtained.
[0546]
Example 163
Of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d by using 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 160c, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (50.5 mg, 63.7%): MS (ESI) 558.2 and the second eluting diastereomer as a white solid (20.6 mg); MS 558.2 (M + H)+Obtained.
[0547]
Example 164
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d by using benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 159c, which was separated by HPLC to give the first Eluted as a white solid (52.5 mg, 65.9%): MS (ESI) 560.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (20.7 mg, 26.0%): MS (ESI) 560.2 (M + H)+Obtained.
[0548]
Example 165
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d except that 1-methylindole-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 159c, which was separated by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (51.4 mg, 64.9%): MS (ESI) 557.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (21.0 mg, 26.5%): MS 557.2 (M + H)+Obtained.
[0549]
Example 166
Preparation of (S) -4-methyl-2- (1-oxy-pyridin-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -4-Methyl-2- (1-oxy-pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Dichloromethane (10 mL) and saturated NaHCO32-pyridinesulfonyl chloride N-oxide (0.9 mL) was added dropwise to the solution of the compound of Example 28a (0.1 g) in 3 minutes. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. Workup and column chromatography gave 9.2 mg of the title compound: MS (ESI) 541 (M + H+).
[0550]
b) (S) -4-Methyl-2- (1-oxy-pyridine-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 166a: MS (ESI) 539 (M + H+).
[0551]
Example 167
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 159c-d except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 159c, which was purified first by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (49.7 mg, 62.9%): MS (ESI) 556.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (19.9 mg, 25.1%): MS 556.4 (M + H)+Obtained.
[0552]
Example 168
Preparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Example 75a--except that 2-thiophenesulfonyl chloride is used instead of 2-thiazolesulfonyl chloride of Example 75a and 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid of Step 75c. The title compound was prepared according to the method of d, which was separated by HPLC to elute the first eluting diastereomer as a white solid (71 mg, 65%): MS (ESI) 562.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (21.6 mg, 20.0%) MS (ESI): 562.2 (M + H)+Obtained.
[0553]
Example 169
7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [ Preparation of 3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (88 mg, 80%): MS (ESI) 562.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (18 mg, 16%) MS (ESI): 562.2 (M + H)+Obtained.
[0554]
Example 170
5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, which was purified first by HPLC. Eluted diastereomer MS (ESI) 594.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained.
[0555]
Example 171
Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (88 mg, 83%): MS (ESI) 546.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (16 mg, 15%): MS (ESI) 546.2 (M + H)+Obtained.
[0556]
Example 172
Of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid and purified first by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (43.4 mg, 41%): MS (ESI) 548.4 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (33.4 mg, 31.5%): MS (ESI) 548.2 (M + H)+Obtained.
[0557]
Example 173
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl}- Preparation of amide
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that 1-methylindole-2-carboxylic acid was used in place of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid and was separated by HPLC and eluted first. Stereomer as a white solid (35.8 mg, 34.0%): MS (ESI) 545.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (45.8 mg, 43%): MS (ESI) 545.2 (M + H)+Obtained.
[0558]
Example 174
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used in place of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, which was separated by HPLC to give the first eluted dia Stereomer as a white solid (60 mg, 56%): MS (ESI) 544.4 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (38.7 mg, 37%): MS (ESI) 544.4 (M + H)+Obtained.
[0559]
Example 175
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
a) {(S) -1- [1- (3-Chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 2g (2.50 g, 7.29 mmol) in DCE (100 ml) was added P-NMM (4.0 g) and 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (1.85 g, 8.75 mmol). After stirring at room temperature overnight, the solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (3.13 g, 83.3%). MS: 539.78 (M + Na)+.
[0560]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
To a stirred solution of the compound of Example 175a (1.0 g, 1.93 mmol) in methanol (10 ml) was added HCl (4 M solution in dioxane) (10 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of a white solid (0.68 g, 1.50 mmol, 78%) in methanol (37 ml) was added P—CO3(2.85 g, 2.63 mmol / g) was added. After shaking for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.59 g, 1.42 mmol, 95%): MS: 417.86 (M + H)+.
[0561]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 175b (0.14 g, 0.335 mmol) in (20 mL) was added CH.2Cl2Add benzofuran-2-carboxylic acid (0.81, 0.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.77 g, 0.569 mmol) and P-EDC (0.67 g, 1 mmol / g) in (10 mL). It was. After stirring at room temperature overnight, the solution was treated with tisamine (0.446 g, 3.75 mmol / g). After stirring for an additional 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (122.2 mg, 65%). MS (ESI): 562.2 (M + H)+.
[0562]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
To a stirred solution of the compound of Example 175c (122.2 mg, 0.217 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added Dess-Martin reagent (184.8 mg, 0.436 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulfate (2 mL of 10% aqueous solution) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) were added to the solution successively. The aqueous solution was extracted with dichloromethane (2x). The organic phases are combined, washed with brine and dried (MgSO4).4), Filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (62.7 mg, 51.6%): MS (ESI) 560.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (32.7 mg, 26.9%): MS (ESI) 560.2 (M + H)+Obtained.
[0563]
Example 176
Of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 175c-d except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 175c, which was separated by HPLC and first The eluted diastereomer as a white solid (64.4 mg, 50%): MS (ESI) 590.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (32.2 mg, 25.2%): MS (ESI) 590.0 (M + H)+Obtained.
[0564]
Example 177
Of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Examples 175c-d except that 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 175c, which was separated first by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (51.1 mg, 40%): MS (ESI) 590.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (41 mg, 32%): MS (ESI) 590.2 (M + H)+Obtained.
[0565]
Example 178
5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- Preparation of amide
The title compound is prepared according to the method of Examples 175c-d except that 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid is used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid of step 175c and is first separated by HPLC. Eluted diastereomer: MS (ESI) 622.2 (M + H)+And second eluting diastereomer: MS (ESI) 622.2 (M + H)+Got.
[0566]
Example 179
Of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Examples 175c-d except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 175c, which was separated first by HPLC. The eluted diastereomer as a white solid (78.6 mg, 63%): MS (ESI) 574.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (27.6 mg, 22%): MS (ESI) 574.2 (M + H)+Obtained.
[0567]
Example 180
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Examples 175c-d except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid in step 175c, which was separated by HPLC to give the first Eluting diastereomer as a white solid (41 mg, 33%): MS (ESI) 576.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (32.6 mg, 26%): MS (ESI) 576.2 (M + H)+Obtained.
[0568]
Example 181
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Example 175c-d except that 1-methylindole-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 175c, which was separated by HPLC to give the first Eluted as a white solid (28.5 mg, 23%): MS (ESI) 573.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (38.5 mg, 31%): MS (ESI) 573.2 (M + H)+Obtained.
[0569]
Example 182
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-chloro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 175c-d except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 175c, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (63 mg, 51%): MS (ESI) 572.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (44.5 mg, 36%): MS (ESI) 572.2 (M + H)+Obtained.
[0570]
Example 183
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
a) {(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 2g (1.60 g, 4.66 mmol) in DCE (50 ml) was added P-NMM (2.56 g, 3.64 mmol / g) and 3-methoxy-benzenesulfonyl chloride (1.15 g, 5.59 mmol) was added. After shaking at room temperature overnight, the solution was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.70 g, 71.1%): MS 535.8 (M + Na)+Obtained.
[0571]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
To a stirred solution of the compound of Example 183a (1.70 g, 3.31 mmol) in methanol (22 ml) was added HCl (4 M solution of dioxane) (22 ml). Stir at room temperature for 3 hours and concentrate the solution to give a white solid. To a solution of a white solid (1.19 g, 2.64 mmol, 80%) in methanol (50 ml) was added P-CO.3(5.02 g, 2.63 mmol / g) was added. After stirring for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to prepare the title compound as a white solid (1.03 g, 2.49 mmol, 96%): MS 413.90 (M + H).+.
[0572]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 183b (0.11 g, 0.26 mmol) in (10 mL) was added CH.2Cl2Add benzofuran-2-carboxylic acid (64.69 mg, 0.399 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (61.1 g, 0.452 mmol) and P-EDC (0.532 g, 1 mmol / g) in (10 mL). It was. After stirring at room temperature overnight, the solution was treated with tisamine (0.355 g, 3.75 mmol / g). Stir for an additional 2 h, filter the solution and concentrate to give the title compound as a white solid (103.5 mg, 70%): MS (ESI) 558.2 (M + H).+.
[0573]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
To a stirred solution of the compound of Example 183c (103 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added Dess-Martin reagent (157 mg, 0.37 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, a solution of sodium thiosulfate (2 mL of 10% aqueous solution) and saturated aqueous sodium bicarbonate (2 mL) were added sequentially to the solution. The aqueous solution is extracted with dichloromethane (2 ×), the organic phases are combined, washed with brine and dried (MgSO 4).4), Filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer as a white solid (76.2 mg, 73.6%): MS (ESI: 556.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (24.1 mg, 23.3%): MS (ESI) 556.2 (M + H)+Obtained.
[0574]
Example 184
Of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 183c, which was separated by HPLC and first The eluted diastereomer as a white solid (33 mg, 31%): MS (ESI) 586.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (35.2 mg, 32%): MS (ESI) 586.2 (M + H).+.
[0575]
Example 185
Of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide KeyMade
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 183c, which was separated by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (41 mg, 38%): MS (ESI) 586.4 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (39.5 mg, 36%): MS (ESI) 586.2 (M + H).+.
[0576]
Example 186
4,5-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- ( Preparation of 3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that 5,6-dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 183c, which was separated by HPLC and purified. Diastereomer eluted in 1: MS (ESI) 618.4 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained.
[0577]
Example 187
Of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c, which was separated first by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (76 mg, 72%): MS (ESI) 570.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (23.2 mg, 22%): MS (ESI) 570.2 (M + H).+.
[0578]
Example 188
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid in step 183c, which was separated by HPLC to give the first Eluted as a white solid (37 mg, 35%): MS (ESI) 572.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (31 mg, 29%): MS (ESI) 572.2 (M + H).+.
[0579]
Example 189
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that 1-methylindole-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid of step 183c, which was separated first by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (34 mg, 32%): MS (ESI) 569.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (38 mg, 38%): MS (ESI) 569.4 (M + H).+.
[0580]
Example 190
Preparation of quinoxaline-{(S) -1- [1- (3-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 183c-d except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 183c, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (71 mg, 67%): MS (ESI) 568.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (27 mg, 24%): MS (ESI) 568.2 (M + H)+.
[0581]
Example 191
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiophen-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 168 except that benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid, which was separated by HPLC and eluted first. As a white solid (76 mg, 73%): MS (ESI) 532.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (25 mg, 23%): MS (ESI): 532.2 (M + H).+.
[0582]
Example 192
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ′, 4-trideuterium) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-y Of Rucarbamoyl] -butyl} amide
D2O: CD3Benzofuran-2-carboxylic acid of Example 28c {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-] in OD (0.4: 4 mL) To a solution of ylcarbamoyl] -butyl} amide (0.03 g) was added triethylamine (0.04 mL). The reaction was heated to reflux for 2 hours, then concentrated and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in the same mixture and heated to reflux overnight. The reaction was concentrated and the residue was purified by column chromatography (5% methanol: dichloromethane) to give the title compound (0.02 g):1HNMR: δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H) ), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 529 (M+, 45%).
[0583]
The mixture of diastereomers was separated by HPLC and the first eluting diastereomer: MS (EI): 530 (M + H+, 100%) and later eluted diastereomers: MS (EI): 530 (M + H+100%).
[0584]
Example 193
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a) 4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 2e (1.04 g, 3.92 mmol) in THF was added di-tert-butyl dicarbonate (0.864 g). After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is diluted with diethyl ether and saturated NaHCO 3.3Dried. The organic layer is anhydrous Na2SO4, Concentrated and purified by silica gel column to give the title compound as a yellow oil (0.963 g, 2.64 mmol, 67%): MS (ESI): 365.03 (M + H)+.
[0585]
b) (3-Hydroxy-azepan-4-yl) -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 193a (0.963 g, 2.64 mmol) in ethyl acetate (16 ml) was added 10% palladium on carbon (500 mg). After stirring the solution for 48 hours at room temperature, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound (0.529 g, 2.29 mmol, 87%): MS (ESI): 231.92 (M + H)+.
[0586]
c) [3-Hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 193b (0.53, 2.29 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (232 mg) and pyridine-2-sulfonyl chloride (410 mg, 2.32 mmol). After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture is saturated with NaHCO 3.3Washed with. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified on a silica gel column to give the title compound as a solid (0.58 g, 1.57 mmol, 68%): MS (ESI): 372.95 (M + H)+.
[0587]
d) 4-Amino-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-3-ol A solution of the compound of Example 193c (0.583 g, 1.57 mmol) in ethyl acetate (0.5 ml) with HCl (4M Solution in dioxane, 3.9 ml). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give a white solid. The solid was treated with NaOH and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered and concentrated to give a yellow solid (0.35 g, 1.28 mmol, 81%): MS (ESI) 272.93 (M + H)+.
[0588]
e) {(S) -1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-meth-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
CH2Cl2In solution of the compound of Example 193d (19 mg, 0.070 mmol) in CH2Cl2N-Boc-isoleucine (24.5 mg, 0.10 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (16.1 mg, 0.12 mmol) and P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) were added. After stirring overnight at room temperature, the mixture was treated with PS-trisamine. After stirring for an additional 2 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid: MS (ESI) 484.97 (M + H).+.
[0589]
f) (S) -2-Amino-3-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
CH2Cl2To a stirred solution of the compound of Example 193e (34 mg, 0.07 mmol) in (0.50 ml) was added HCl (4 M solution in dioxane) (0.165 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give a white solid. The white solid was azeotroped with toluene and then treated with MP-carbonate (0.35 mmol) in methanol. After stirring for 4 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid: MS (ESI) 384.9 (M + H)+.
[0590]
g) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
CH2Cl2Into a solution of the compound of Example 193f (27 mg, 0.070 mmol) in CH2Cl22-benzofurancarboxylic acid (17.0 mg, 0.106 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (16.1 mg, 0.12 mmol) and P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) were added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was treated with PS-trisamine. After stirring for another 2 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid: MS (ESI) 528.9 (M + H).+.
[0591]
h) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
CH2Cl2To a stirred solution of the compound of Example 193 g (37 mg, 0.07 mmol) in (0.5 ml) was added Dess-Martin reagent (45 mg, 0.105 mmol). After stirring for 30 minutes, sodium thiosulfate (10% aqueous solution, 0.50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (0.50 ml) were added simultaneously to the reaction. The mixture was then extracted with dichloromethane (twice). The organic layer was dried, filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give the two diastereomers of the title compound as a solid (first eluent: 7 mg, second eluent: 5.5 mg): MS (ESI) 526.91 (M + H)+.
[0592]
Example 194
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
The title compound was purified to give the two diastereomers as a solid according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-alpha-aminobutyric acid in step 193e (first eluent: 5 mg , Second eluate: 5 mg) MS (ESI) 543.8 (M + H)+.
[0593]
Example 195
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-o Preparation of xo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-cyclohexylalanine from step 193e to give the two diastereomers as a white solid (first eluate: 4.5 mg , Second eluate: 4.5 mg): MS (ESI): 566.87 (M + H)+.
[0594]
Example 196
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-alanine in place of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluate: 5.5 mg, Second eluate: 5 mg).
[0595]
Example 197
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methanesulfinyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except that N-Boc-L-methionine was used instead of step 1 (f) to give the two diastereomers as a solid (first elution) Product 3 mg, second eluate: 3 mg); MS (ESI): 560.7 (M + H)+Got.
[0596]
Example 198
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {[3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -methyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-glycine instead of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluate: 3 mg, 2 eluate: 3 mg); MS (ESI): 470.81 (M + H)+.
[0597]
Example 199
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except that N-Boc-norleucine was used instead of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluate: 4 mg, 2 eluate: 5 mg); MS (ESI): 526.85 (M + H)+.
[0598]
Example 200
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-Norvaline instead of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluent: 7.5 mg, Second eluate: 3.5 mg); MS (ESI): 512.8 (M + H)+.
[0599]
Example 201
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-valine instead of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluent: 6 mg, 2 eluate: 4.5 mg); MS (ESI): 512.8 (M + H)+.
[0600]
Example 202
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -propyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except that N-Boc-L-threonine was used instead of step 193e to give two diastereomers as a solid (first eluate: 3 mg , Second eluate: 3 mg).
[0601]
Example 203
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except that N-Boc-phenylalanine was used in place of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluent: 5 mg, 2 eluate: 5 mg). MS (ESI): 560.8 (M + H)+.
[0602]
Example 204
Preparation of 1 (benzofuran-2-carbonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except that N-Boc-L-proline was used in place of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluate: 4 mg , Second eluate: 5 mg). MS (ESI): (M + H)+.
[0603]
Example 205
3,4-Dimethoxy-N-{(S) -1- [1- (4-imethoxy-benzene Preparation of (sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 3,4-dimethoxybenzoyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 576.4 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.68 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2. 38 (t, 1H), 0.94 (d, 6H): MS 576.4 (M + H+).
[0604]
Example 206
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-imethoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- Preparation of amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 2-thiophene-carbonyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 572.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.80-7.68 (m, 5H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 4H), 3.83 (s, 3H) , 2.38 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 572.2 (M + H+).
[0605]
Example 207
Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 4-methylenedioxybenzoyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS 548.2 (M + H+);11 H NMR (400 Hz, CDCl3): Δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 1.0 (d, 6H). Second eluted diastereomer: MS 548.2 (M + H+).
[0606]
Example 208
Preparation of (S) -2- (2-benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 548.2 (M + H+).1H NMR (400 Hz, CDCl3-CD3OD) δ 7.88-7.80 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 0.96 (t, 6H): MS 548.2 (M + H)+).
[0607]
Example 209
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and benzo [b] thiophenecarbonyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS560.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.80-7.72 (m, 5H). 7.37-7.34 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 4H), 2.43 (t, 1H), 0.96 (d, 6H). Second eluted diastereomer: MS560.2 (M + H+).
[0608]
Example 210
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
a) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
Benzofuran in a solution of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide of Example 78c (0.2 g) in dichloromethane Acid (0.12 g), HOBt (0.07 g) and EDC (0.99 g) were added. Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.2 g):1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H) ), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.0-7.7 (m, 10H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 492 (M + H)+, 100%).
[0609]
b) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide
The method of Example 1i except that the benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1-benzoyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methylbutyl} -amide of Example 210a is used. The title compound was prepared according to:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 1H) ), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI): 490 (M + H+, 100%).
[0610]
Example 211
Preparation of (S) -4-methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 89a except that 8-quinolinesulfonyl chloride was used instead of 2-pyridinesulfonyl chloride: MS (EI) 576 (M + H+).
[0611]
b) (S) -4-Methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The (S) -4-methyl-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 211a is used. The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that:1HNMR (CDCl3): Δ 0.5-0.8 (m, 6H), 1.4-1.8 (m, 7H), 2.5 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H) , 4.4 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.7 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8 0.0 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.0 (m, 1H); MS (EI): 674 (M + H+, 100%).
[0612]
Example 212
Preparation of (S) -4-methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
a) (S) -4-Methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 89a except that 2-naphthylenesulfonyl chloride was used in place of 2-pyridinesulfonyl chloride: MS (EI) 575 (M + H+).
[0613]
b) (S) -4-Methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The (S) -4-methyl-2- (naphthylene-2-sulfonylamino) -pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 212a is used. The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that:1H NMR (CDCl3): Δ 0.5-0.8 (m, 6H), 1.4-1.8 (m, 7H), 2.5 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H) , 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.5-8.0 (m, 9H), 8.5-8.6 (m, 2H); MS (EI): 673 (M + H+, 100%).
[0614]
Example 213
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115, except that 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 2-benzofurancarbonyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 544.2. (M + H+),1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.25-7.06 (m, 5H), 2.43 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 544.4 (M + H+).
[0615]
Example 214
Preparation of N-{(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 4-fluorobenzenesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 3,4-dimethoxybenzoyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS564.2. (M + H+),1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.78 (d, 1H) ), 6.53 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.43 (t, 1H), 0.94 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 546.2 (M + H+).
[0616]
Example 215
Preparation of cyclohexanecarboxylic acid {(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and cyclohexylcarbonyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS510.4. (M + H+).1H NMR (400 Hz, CDCl3): Δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.95 (d, 1H). 2.50 (t, 1H), 1.90-1.20 (m, 15H), 0.94 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS510.2 (M + H+).
[0617]
Example 216
Preparation of (S) -2- (2-benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that methanesulfonyl chloride was used in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.37-7.24 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.02-5.00 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (t, 1H), 0.92 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H+).
[0618]
Example 217
Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using methanesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and benzo [b] thiophenecarbonyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS480.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.83-7.78 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.89 ( s, 3H), 2.68 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS480.2 (M + H+).
[0619]
Example 218
Preparation of benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid-{(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using methanesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and piperonylcarbonyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.31-7.24 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (t, 1H) , 0.95 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 468.2 (M + H+).
[0620]
Example 219
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid-{(S) -1- (1-methanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using methanesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 2-benzofurancarbonyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS464.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.64 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.67 ( t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS464.2 (M + H+).
[0621]
Example 220
Preparation of N-[(S) -1- (1-methanesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that methanesulfonyl chloride was used in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 3,4-dimethoxybenzoyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS484.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 6.94-6.88 (m, 3H), 6.58-6.55 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.89 (s, 3H), 0.95 ( d, 6H). Second eluting diastereomer: MS484.2 (M + H+).
[0622]
Example 221
Preparation of (S) -2- (2-benzyloxy-acetylamino) -4-methyl-pentanoic acid [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 2-cyanophenylsulfonyl chloride was used in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS555.2 (M + H+),1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.93 ( d, 2H), 4.61-4.47 (m, 4H), 2.77 (t, 1H), 0.92 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS555.2 (M + H+).
[0623]
Example 222
Preparation of N-{(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -4-methanesulfonyl-1-benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 2-cyanophenylsulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 4-methanesulfonylbenzoyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 589.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 8.10 (d, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.88 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.05 (s, 3H) , 2.79 (t, 1H), 0.97 (t, 6H). Second eluting diastereomer: MS 589.2 (M + H+).
[0624]
Example 223
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide Preparation of
Prepare the title compound according to the method of Example 115 except using 2-cyanophenylsulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and benzo [b] thiophene-2-carbonyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. did. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS567.2 (M + H+),1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 8.10 (d, 1H), 7.86-7.70 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 2H), 2.76 (t, 1H), 0.98 ( d, 6H). Second eluting diastereomer: MS567.2 (M + H+).
[0625]
Example 224
Benzo [1,3] dioxol-5-carboxylic acid-{(S) -1- [1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 2-cyanophenylsulfonyl chloride was used instead of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and piperoniloyl chloride was used instead of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS555.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.00 (S, 2H), 2.77 (t, 1H), 0.97 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS555.4 (M + H+).
[0626]
Example 225
(S) -4-Methyl-2- [4-oxo-4-((4-phenoxy-phenyl) -butyrylamino} -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- [Ill] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 2-pyridylsulfonyl chloride in place of thiaxol-2-sulfonyl chloride and 4-phenoxyphenyl-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. . The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+) 635.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.69 (d, 1H), 7.9-7.94 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.23-6.95 (m, 7H) , 6.20 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.77-4.72 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.13-4.09 (m , 1H), 3.85-3.80 (d, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.20-1.40 (m, 6H) ); And second eluting diastereomer :, 0.96-0.92 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H)+) 635.4.
[0627]
Example 226
Preparation of N-{(S) -1-[(1- (2-cyano-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -3,4-dimethoxy-benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 2-cyanophenylsulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 3,4-dimethoxybenzoyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS571.4 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.89 (s, 2H) , 3.79 (s, 6H), 2.76 (t, 1H), 0.96 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS571.4 (M + H+).
[0628]
Example 227
Preparation of cyclohexanecarboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that cyclohexylcarbonyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 522.4 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.70 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 2.40 (t, 1H), 1.90-1.20 (m, 16H), 0.92 (d, 6H) . Second eluting diastereomer: MS 522.4 (M + H+).
[0629]
Example 228
Preparation of 4-methanesulfonyl-N-{(S) -1- [4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl-benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except that 4-methanesulfonylbenzoyl chloride was used in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS594.2 (M + H+),1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.96 (s, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.98 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (D, 3H), 2.42 (t, 1H), 0.95 (d, 6H). Second diastereomer: MS594.2 (M + H+).
[0630]
Example 229
Preparation of 4-methanesulfonyl-N-{(S) -1- [4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-carbamoyl] -3-methyl-butyl-benzamide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 4-fluorophenylsulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 4-methanesulfonibenzoyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 582.2 (M + H+).1H NMR (500 MHz, CDCl3): Δ 7.94 (s, 4H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.04 ( s, 3H), 0.96 (d, 6H). Second eluting diastereomer: MS 582.2 (M + H+).
[0631]
Example 230
Preparation of ({(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butylcarbamoyl} -carbamic acid benzyl ester
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 2-pyridylsulfonyl chloride in place of benzenesulfonyl chloride and N-carbobenzyloxycarbonyl-glycine in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 574.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.60 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.90 (M, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 4H), 4.78-4.72 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.25-2. 10 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.92 (m, 6H); and second eluting diastereomer: MS (M + H+) 574.2.
[0632]
Example 231
(S) -2- [5- (4-Methoxy-phenyl) -pentanoylamino] -4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl]- Preparation of amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 2-pyridylsulfonyl chloride in place of benzenesulfonyl chloride and 5- (4-methoxyphenyl) -pentanoic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. . The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 573.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.59 (d, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, 2H), 6.89 -6.81 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.79-4.74 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.86-3.81 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 10H), 0.96-0.95 (m, 6H); and second eluting dia Stereomer: MS (M + H+) 573.4.
[0633]
Example 232
(S) -2- [2- (3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -4-methylpentanoic acid [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- [Ill] -amide
According to the method of Example 75 except that 2-pyridylsulfonyl chloride is used instead of benzenesulfonyl chloride and (3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl) -acetic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. The compound was prepared. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 637.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.69 (d, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H); and the second eluted diastereomer: 6.89-6.82 (m, 4H), 5.82 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 3H), 4.78-4.73 (d, 1H), 4. 43 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.69 (m, 1H) ), 2.14 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 5H), 0.89 (d, 6H); and the second eluted diastereomer: MS (M + H+) 637.4.
[0634]
Example 233
Of 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation
a) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5,6-difluorobenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (M + H+): 564.
[0635]
b) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 233a. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 562; and second eluting diastereomer: MS (M + H+562.
[0636]
Example 234
Preparation of (S) -4-methyl-2- (5-oxo-hexanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 115 except using 2-pyridinesulfonyl chloride in place of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride and 5-oxo-hexanoyl chloride in place of benzyloxyacetyl chloride. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer: MS 495.4 (M + H+); Second eluting diastereomer: MS 495.4 (M + H)+).
[0637]
Example 235
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) Preparation of 6-methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride
The title compound was prepared in a similar manner as described in Example 85a for 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide.
[0638]
b) {(S) -1- [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of Example 2 g of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester (1.0 g) in dichloromethane (20 mL). Saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) was added. To this solution was added 6-methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride (0.13 g / mL of 9M HCl solution, 6.44 mL). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (1.2 g).
[0639]
c) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl]-of Example 235a in methanol (20 mL) To a solution of the amide (1.2 g) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). Stir until the reaction was complete, then concentrate to prepare the title compound (1 g).
[0640]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Except using the (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide of Example 235c. The title compound was prepared according to the method of Example 28b: MS (EI) 542 (M+).
[0641]
e) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Benzofuran-2-carboxylic acid of Example 235d {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} The title compound was prepared according to the method of Example 1i except that the amide was used:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H) , 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 8H); MS (EI); 540 (M+, 100%).
[0642]
Example 236
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation of
a) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid, and (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2) of Example 28b (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) of Example 235c instead of -sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide ) -Azepan-4-yl] -amide was prepared according to the method of Example 28b: MS (EI) 572 (M+).
[0643]
b) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] of Example 236a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H) ); 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0, (m, 7H); MS (EI): 570 ( M+, 100%).
[0644]
Example 237
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation of
a) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
The title compound was prepared according to the method of Example 236a except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 556 (M+).
[0645]
b) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid of Example 237a {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.8 (s, 1H) ); 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H); MS (EI): 564 (M+, 100%).
[0646]
Example 238
Preparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
a) 7-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except using 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 559 (M + H+).
[0647]
b) 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
7-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] of Example 238a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide: MS (EI) 557 (M + H+).
[0648]
Example 239
5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 5,6-Dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 604 (M+).
[0649]
b) 5,6-dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepane- 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
5,6-Dimethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-] of Example 239a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide: MS (EI) 602.9 (M + H+).
[0650]
Example 240
(R) -1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- {3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
Performed except using 2-pyridylsulfonyl chloride in place of thiazole-2-sulfonyl chloride and (R) -1-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid The title compound was prepared according to the method of Example 75. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 584.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.69 (d, 1H), 7.9-7.92 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (D, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.80-4.75 (d, 1H), 4.47-4.44 (m 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.46-1.44. (M, 10H), 0.95 (d, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+) 584.4.
[0651]
Example 241
(S) -1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- {3-oxo- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Preparation of Amides
Example 75 except that 2-pyridylsulfonyl chloride is used instead of benzenesulfonyl chloride and (S) -1-benzyl-5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. The title compound was prepared according to the method. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 584.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.69 (d, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.92 (D, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.22-5.18 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.80-4.75 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 3H), 2.71-1.38 (m, 12H), 0. 97 (d, 6H); and the second eluting diastereomer: MS (M + H+): 584.4.
[0652]
Example 242
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclopropyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N-Boc-cyclopropylalanine instead of step 193e to give the two diastereomers as a solid (first eluate: 8 mg, Second eluate: 8 mg): MS (ESI): 525 (M + H)+.
[0653]
Example 243
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methylsulfanyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -propyl] -amide
The method of Example 193e-g was followed except that N-Boc-L-methionine was used instead of step 193e. Oxidation of Example 193g was performed by adding sulfur trioxide-pyridine complex (34 mg, 0.211 mmol) and triethylamine (0.077 ml) to the intermediate alcohol in DMSO solvent (0.200 ml). Stir at room temperature for 2 hours, then dilute with water and extract with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified by HPLC to give two diastereomers of the yellow title compound as a solid (first eluent: 8 mg, second eluent: 5 mg); MS (ESI): 545 (M + H)+.
[0654]
Example 244
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
The title compound was purified according to the method of Example 193e-h except using N- (t-butoxycarbonyl) -3- (2-naphthyl) -L-alanine to give the two diastereomers as a solid. (First eluate: 5.3 mg, second eluate: 3.3 mg): MS (ESI): 610.8 (M + H)+.
[0655]
Example 245
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} amide
a) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 236a except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid: MS (EI) 564 (M+).
[0656]
b) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepane- of Example 245a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H) 2.7 (m, 1H), 3.8 (s, 1H) 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H); MS (EI): 562 (M+, 100%).
[0657]
Example 246
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} amide
a) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 235b-c except that 3-methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride was used instead of 6-methyl-pyridine-2-sulfonyl chloride: MS (EI) 399 (M+).
[0658]
b) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
(S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (0) of Example 246a in dichloromethane .25 g) was added thieno [3,2-b] thiophene (0.10 g), triethylamine (0.12 mL), HOBt (0.085 g) and EDC (0.12 g). Stir until the reaction is complete. Workup and column chromatography (5% methanol: dichloromethane) gave the title compound (0.18 g): MS (EI) 564 (M+).
[0659]
c) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4- Ylcarbamoyl] -butyl} amide
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridine-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepane- of Example 245a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using 4-ylcarbamoyl] -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (m, 3H) 3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H) 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H), 8.4 (m, 1H); MS (EI): 562 (M+, 100%).
[0660]
Example 247
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation of
a) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
The title compound was prepared according to the method of Example 246c except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of thieno [3,2-b] thiophene: MS (EI) 556 (M+).
[0661]
b) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] of Example 247a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (d, 3H), 2.6 (m, 3H), 3.0 (m, 1H) ), 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, 1H) MS (EI): 554 (M+, 100%).
[0662]
Example 248
5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide Preparation of
a) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
The title compound was prepared according to the method of Example 246c except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of thieno [3,2-b] thiophene: MS (EI) 572 (M+).
[0663]
b) 5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl } Amido
5-Methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (3-methyl-pyridin-2-sulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] of Example 247a The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using -butyl} amide:1H NMR (CDCl3): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6 (d, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H) 4.1 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 6H), 8.4 (m, 1H) MS (EI): 570 (M+, 100%).
[0664]
Example 249
5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} amide preparation
a) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 85c except that 5,6-difluorobenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid: MS (ESI) 580.9 (M + H+).
[0665]
b) 5,6-Difluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 249a: MS (ESI) 578.87 (M + H+).
[0666]
Example 250
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- {3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -ethyl} -amide
a) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 2e (3.2 g, 12.2 mmol) in DMF (35 mL) was added N-Boc-cyclohexylalanine (3.3 g), HOBt (1.8 g) and EDC (2.56 g). It was. Stir until the reaction is complete. The residue was subjected to column chromatography (65% hexane: ethyl acetate) to give 5.5 g of the title compound.
[0667]
b) [(S) -Cyclohexyl-1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 250a (5.5 g) in ethyl acetate: methanol (185 mL: 40 mL) was added 10% Pd / C. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere until the starting material was completely consumed. The reaction was filtered and concentrated to give 3.75 g of the title compound.
[0668]
c) {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 250b (1.0 g, 1.91 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added water (10 mL) and sodium bicarbonate (1 g). To this mixture, 2-pyridinesulfonyl chloride (0.55 g of a solution in 5 mL of dichloromethane) was added dropwise. The mixture was stirred for 20 minutes, then the organic phase was partitioned, washed with water, brine, dried, filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (2% methanol: dichloromethane) to give 1.0 g of the title compound: MS (ESI) 525 (M + H+).
[0669]
d) (S) -2-Amino-3-cyclohexyl-N- [3-hydroxy- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -propionamide
To a solution of the compound of Example 250c (1.0 g) in methanol (10 mL) was added 1 (10 mL of 4M HCl in dioxane). The reaction is stirred until the starting material is completely consumed and then concentrated. The residue was azeotroped with toluene and then washed with ether to give 0.95 g of the title compound.
[0670]
e) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- {3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
A solution of the compound of Example 250d (0.20 g, 0.4 mmol) in DMF (0.5 mL) was added diisopropylethylamine (0.16 mL), HOBt (0.06 g), EDC (0.084 g) and 5- [ 3- (Trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid (0.11 g) was added. The reaction was stirred until the starting material was completely consumed. Workup and column chromatography (4% methanol: dichloromethane) gave 0.23 g of the title compound.
[0671]
f) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- {3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except that the compound of Example 250e was used. The diastereomers were separated by HPLC and first eluted diastereomer (52 mg): MS (ESI) 661.4 and second eluted diastereomer (45.8 mg): MS (ESI) 661 6 was obtained.
[0672]
Example 251
5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- {3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of ethyl} -amide
Follow the procedure of Examples 250e-f except that 5- (4-chlorophenyl) -2-furonic acid was used in place of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid from Example 252e. The compound was prepared. Diastereomers were separated by HPLC and first eluted diastereomer (57 mg): MS (ESI) 627.4 and second eluted diastereomer (53 mg): MS (ESI) 627.4 Got.
[0673]
Example 252
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [6-methyl-3-oxo-1- (pyridin-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 92 except that 2-methyl-4-pentenal was used in place of 2,2-dimethyl-4-pentenal. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 541.2;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.71-8.66 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.67-7.29 (m, 5H) 7.15-6.92 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.82-4.47 (m, 2H), 3.97-3.78 (m, 1H), 3.65-2.98 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.20-1.55 (m, 3H), 1.22-1.19 ( m, 3H), 1.00-0.86 (m, 9H).
[0674]
Example 253
5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Of [Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide
2-pyridinesulfonyl chloride N-oxide instead of 2-pyridinesulfonyl chloride of Example 250c and 5- (3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid instead of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid The title compound was prepared according to the method of Examples 250c-f except using 4-chlorophenyl) -2-furonic acid. Diastereomers were separated by HPLC to give first eluting diastereomer: MS (ESI) 643.4 and second eluting diastereomer: MS (ESI) 643.2.
[0675]
Example 254
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S ) -2-Cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 250c-f except that 2-pyridinesulfonyl chloride N-oxide was used in place of the 2-pyridinesulfonyl chloride of Example 250c. The diastereomers were separated by HPLC to give the first eluting diastereomer: MS (ESI) 677.2 and the second eluting diastereomer: MS (ESI) 677.4.
[0676]
Example 255
Preparation of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 28b except that 5-fluorobenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ESI) 547 (M + H+).
[0677]
b) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 255a: MS (ESI) 544.9 (M + H+).
[0678]
Example 256
5,6-Dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl } -Amide preparation
2-pyridinesulfonyl chloride N-oxide instead of 2-pyridinesulfonyl chloride of Example 250c and 5,6 instead of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid of Example 252e -The title compound was prepared according to the method of Examples 250c-f except using dimethoxybenzofuran-2-carboxylic acid. Diastereomers were separated by HPLC to give first eluting diastereomer: MS (ESI) 643.4 and second eluting diastereomer: MS (ESI) 643.2.
[0679]
Example 257
5,5-bis- (4-methoxy-phenyl) -4-pentenoic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ]}-Butyl} -amide preparation
Performed except using 2-pyridylsulfonyl chloride instead of thiazole-2-sulfonyl chloride and 5,5-bis- (4-methoxy-phenyl) -4-pentenoic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid The title compound was prepared according to the method of Example 75. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+) 677.4;1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Δ 8.69 (d, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.27-6.77 (m, 10H) , 6.00-5.87 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.76-4.72 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.08 (m , 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.70-1.35 (m, 12H), 0.91 (d, 6H); and second elution Diastereomer: MS (M + H+) 677.4.
[0680]
Example 258
Preparation of quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
[0681]
a) 4-Amino-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-3-ol A solution of the compound of Example 193c (1.5 g) in methanol (10 mL) was added HCl (10 mL of 4M HCl in dioxane). Solution) was added. The reaction was stirred until complete by TCL analysis and then concentrated to give 1.2 g of the title compound as a white solid.
[0682]
b) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-naphthalen-2-yl-ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 258a (225 mg) in dichloromethane was added TEA (0.15 mL), HOBt (99 mg), EDC (140 mg) and N-Boc-L-2-naphthylalanine (230 mg). Stir until the reaction is complete. And the residue was subjected to column chromatography (3% methanol: dichloromethane) to give 0.35 g of the title compound: MS (ESI) 569 (M + H+).
[0683]
c) (S) -2-Amino-N- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -3-naphthylene-2-yl-propionamide
To a solution of the compound of Example 258b (0.35 g) in methanol (5 mL) was added HCl (5 mL of 4 M HCl in dioxane). The reaction was stirred until complete as observed by TCL analysis, then concentrated to give 0.31 g of the title compound as a white solid.
[0684]
d) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
To a solution of the compound of Example 258c (131 mg) in dichloromethane was added TEA, HOBt (39 mg), EDC (55 mg) and quinoline-8-carboxylic acid (51 mg). Stir until the reaction is complete. And the residue was subjected to column chromatography (5% methanol: dichloromethane) to give 0.35 g of the title compound: MS (ESI) 574 (M + H+).
[0685]
e) Quinoline-8-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 258d.
[0686]
Example 259
Preparation of naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -2-naphthylene-2-yl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 258d-e except that 1-naphthoic acid was used in place of quinoline-8-carboxylic acid.
[0687]
Example 260
Preparation of quinoline-8-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 258a-e except that N-Boc-phenylalanine was used instead of N-Boc-L-2-naphthylalanine.
[0688]
Example 261
Preparation of naphthyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 28b-c except that 1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid.
[0689]
Example 262
Preparation of naphthylene-1-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 260 except that 1-naphthoic acid was used in place of quinoline-8-carboxylic acid.
[0690]
Example 263
Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a) 4-{(S) -2-[(3-Methylbenzofuran-2-carbonyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g), TEA (0.67 g) and 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid (0.47 g) were added to a solution of the compound of Example 72a (1.2 g, 2.67 mmol). ) Was added. The reaction was stirred until the starting material was completely consumed. Workup and column chromatography (4: 1 hexane: ethyl acetate) gave 1.05 g of the title compound: MS (ESI) 536 (M + H+).
[0691]
b) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 2g except using the compound of Example 263a: MS (ESI) 402 (M + H+).
[0692]
c) 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 263a except that the compound of Example 263b was used, and 3-cyclohexylpropionic acid was used in place of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid: MS (ESI) 540 (M + H+).
[0693]
d) 3-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 1i except using the compound of Example 263c: MS (ESI) 538 (M + H+).
[0694]
Example 264
Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 263c-d except using 4-methylpentanoic acid in place of 3-cyclohexylpropionic acid: MS (ESI) 498 (M + H+).
[0695]
Example 265
3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-carbonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl}- Preparation of amide
The title compound was prepared according to the method of Example 263c-d except that picolinic acid N-oxide was used instead of 3-cyclohexylpropionic acid: MS (ESI) 498 (M + H+).
[0696]
Example 266
Preparation of (S) -acetylamino-4-methyl-pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 75c-d except that acetic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC and eluted first as diastereomer: MS (M + H+) 425.2;1H-NMR (400 Hz, CDCl3): Δ 8.69 (d, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.92 ( m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2 .25-2.12 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 5H), 0.95 (m, 6H); and the second eluted Diastereomer: MS (M + H+): 425.2 was obtained.
[0697]
Example 267
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
a) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-hexanoylamino) -3-hydroxy-azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
A stirred solution of the compound of Example 2e aminoalcohol (200 mg, 0.74 mmol) in DMF (4 ml) was added N-Boc-norleucine (175 mg, 0.76 mmol), EDC-HCl (145 mg, 0.76 mmol) and 1- Hydroxybenzotriazole (21 mg, 0.16 mmol) was added. The reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. The next morning, the mixture was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO 3.3, H2Washed with O and brine. MgSO4Over 300 mg of the title compound: MS (ESI) 478.11 (M + H).+Got.
[0698]
b) [(S) -1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -pentyl] -carbamic acid tert-butyl ester
A solution of the compound of Example 267a (300 mg, 0.63 mmol) in ethyl acetate (5 ml) was charged with 10% palladium on carbon (160 mg) and H filled in a balloon.2Was added. After the solution was stirred at room temperature for 48 hours, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound. (Crude, 161 mg, 0.47 mmol): MS (ESI): 344.19 (M + H)+.
[0699]
c) {(S) -1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 267b (161 mg, 0.47 mmol) in dichloromethane (6 ml) was added triethylamine (0.065 ml, 0.47 mmol) and pyridine-2-sulfonyl chloride (83 mg, 0.47 mmol). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture is washed with NaHCO 3.3Washed with. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified on a silica gel column to give the title compound (142 mg, 0.29 mmol): MS (ESI): 485.10 (M + H)+.
[0700]
d) (S) -2-Amino-hexanoic acid {3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a stirred solution of the compound of Example 267c (142 mg, 0.29 mmol) in ethyl acetate was added HCl (4 M solution in dioxane) (0.760 ml, 3.0 mmol). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated to give a white solid. The solid was azeotroped twice with toluene, then treated with resin-bound carbonate (1.47 mmol) in methanol and placed on a vibrator. After suspension for 4 hours, filtered and concentrated to give 104 mg of crude product: MS (ESI) 385.08 (M + H)+.
[0701]
e) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
CH2Cl2Into a solution of the compound of Example 267d (104 mg, 0.27 mmol) in DMF (2 ml), quinaldic acid (47 mg, 0.27 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (7.4, 0.055 mmol), EDC-HCL ( 52 mg, 0.27 mmol) was added. Stir at room temperature overnight and dilute the mixture with ethyl acetate to obtain saturated NaHCO 3.3, H2Wash with O, MgSO4And filtered to give 172 mg of crude product: MS (ESI) 539.90 (M + H).+.
[0702]
f) Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -pentyl} -amide
To a stirred solution of Example 267e compound (172 mg, crude, 0.32 mmol) in 1 ml DMSO was added sulfur trioxide-pyridine complex (260 mg, 1.6 mmol)) and triethylamine (0.88 ml, 3.2 mmol). added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified by HPLC to give the two diastereomers of the title compound as a solid (1:40 mg: 2: 43 mg): MS (ESI) 537.86 ( M + H)+.
[0703]
Example 268
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (cyclohexyl-propionyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 263a-d except that benzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid of Example 263a: MS (ESI) 524 (M + H+).
[0704]
Example 269
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (4-methyl-pentanoyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
According to the method of Example 263a-d except that benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid of Example 263a and 5-methylpentanoic acid is used instead of cyclohexylpropionic acid. The compound was prepared: MS (ESI) 484 (M + H+).
[0705]
Example 270
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -2-phenyl-ethyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 267a-f except that N-Boc-phenylalanine was used in place of N-Boc-norleucine in step 267a. The mixture was separated by HPLC to give two diastereomers as a solid (first eluate: 20.5 mg; second eluate: 27 mg): MS (ESI) 571.95 (M + H)+.
[0706]
Example 271
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-benzyloxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
The title compound was prepared as a mixture of diastereomers according to the method of Example 193e-h except that N-Boc-O-benzyl-L-serine was used instead of step 193e. Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-benzyloxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} in ethyl acetate (2 mL) -To a solution of amide (90 mg) 10% Pd / C (50 mg) was added. When about 50% of the starting benzyl ether had hydrolyzed, the reaction was filtered and concentrated. The quaternary mixture was purified by HPLC to give the first eluting diastereomer (1 mg) of the title compound and the second eluting diastereomer (0.3 mg) of the title compound: MS (ESI): 590.94 (M + H)+Got. In addition, two separate benzofuran-2-carboxylic acids {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl}- The amide diastereomers were also isolated as described in 272 below.
[0707]
Example 272
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-hydroxy-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
The title compound was obtained as in Example 271 above. The mixture was separated by HPLC to give two diastereomers as a solid (first eluate: 1.6 mg; second eluate 2.1 mg): MS (ESI): 500.9 (M + H)+.
[0708]
Example 273
Preparation of 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 75c-d except that 5-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC to give the first The eluted diastereomer as a white solid (144.3 mg, 85.1%): MS (ESI) 563.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (16.9 mg, 10.0%) MS (ESI): 563.0 (M + H)+Obtained.
[0709]
Example 274
Preparation of 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was obtained according to the method of Examples 75c-d except that 7-methoxybenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (M + H)+And the second eluting diastereomer as a white solid (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (M + H)+Got.
[0710]
Example 275
Preparation of 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was obtained according to the method of Example 75c-d except that 3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (69.5 mg, 42%): MS (ESI) 547.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (65 mg, 40%): MS (ESI) 547.2 (M + H)+.
[0711]
Example 276
Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was obtained according to the method of Examples 75c-d except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC and first. The eluted diastereomer as a white solid (79.5 mg, 48%): MS (ESI) 549.3 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (50.5 mg, 31%): MS (ESI) 549.2 (M + H)+.
[0712]
Example 277
1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- Preparation of [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was obtained according to the method of Examples 75c-d except that 1-methylindole-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC and eluted first. Diastereomer as a white solid (75 mg, 47%): MS (ESI) 563.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (57 mg, 35%): MS (ESI) 563.0 (M + H)+.
[0713]
Example 278
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (thiazol-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
The title compound was obtained according to the method of Examples 75c-d except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used in place of the benzofuran-2-carboxylic acid in step 75c, which was separated by HPLC and first eluted dia Stereomer as a white solid (126 mg, 77%): MS (ESI) 545.2 (M + H)+And a second eluting diastereomer was obtained as a white solid (25 mg, 15%): MS (ESI) 545.2 (M + H).+.
[0714]
Example 279
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {[(S) -1- [1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 75 except using 4-fluorophenylsulfonyl chloride in place of benzenesulfonyl chloride and 2-quinolinecarboxylic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The residue was purified by HPLC. First eluting diastereomer; MS (M + H+): 555.2;1H-NMR (400 Hz, CDCl3): Δ 8.62 (d, 1H), 8.34-8.23 (q, 2H) 8.19-8.17 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.66-7.64 (t, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4. 72 (m, 1H), 4.58-4.53 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.46-3.42 (d, 1H), 2.47 (m, 1H) , 2.27-2.12 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 5H), 1.03-1.01 (m, 6H); and the second eluted diastereomer : MS (M + H+): 555.4.
[0715]
Example 280
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1-[(3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
a) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid benzyl ester
To a suspension of NaH (1.83 g, 76.33 mmol of 90% NaH) in DMF was added dropwise allyl-carbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction was heated to 40 ° C. for about 4 hours, then the reaction was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer is washed with water (twice), brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (10% ethyl acetate: hexane) to give 10.3 grams of the title compound as an oil: MS (ES) 260 (M + H+).
[0716]
b) 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 280a (50 g) in dichloromethane was added bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride (5.0 g). The reaction was heated to reflux until complete by TLC analysis. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (50% dichloromethane: hexane) to give 35 g of the title compound: MS (ES) 232 (M + H+).
[0717]
c) 8-Oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
CH2Cl2M-CPBA (78 g, 0.45 mol) was added to a solution of the compound of Example 280b (35 g, 1.5 mol). The mixture was stirred at room temperature overnight and then filtered to remove solids. The filtrate was washed with water and saturated NaHCO3Washed several times. The organic layer is dried (MgSO4), Filtered and concentrated to give 35 g of the title compound, which was pure enough to carry out the next step: MS (ES) 248 (M + H+), 270 (M + Na+).
[0718]
d) 4-Azido-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the epoxide from Example 280c (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8: 1 solution) was added NH.4Cl (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium azide (1.58 g, 24.30 mmol) were added. The reaction was heated to 40 ° C. until the stirred epoxide was completely consumed as observed by TLC analysis. Most of the solvent was removed under reduced pressure and the remaining solution was partitioned between ethyl acetate and pH 4 buffer. The organic layer is saturated NaHCO 33Washed with water, brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (20% ethyl acetate: hexane) to give 1.3 g of the title compound: MS (ES) 291 (M + H+), 0.14 g of trans-4-hydroxy-3-azido-hexahydro-1H-azepine was added.
[0719]
e) 4-Amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of Example 280d azido alcohol (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mL, 11.37 mmol). . The reaction was stirred until complete consumption of the starting material was observed by TLC analysis, then the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (20% methanol: dichloromethane) to give 0.72 g of the title compound: MS (ES) 265 (M + H+).
[0720]
f) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
CH2Cl2EDC (521 mg), HOBt (368 mg) and N-Boc-leucine (630 mg) were added to a solution of the amino alcohol in Example 280e (720 mg, 2.72 mmol). The reaction was kept at room temperature until complete consumption of the starting material was observed by TLC analysis. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, 1N HCl, saturated K2CO3Washed with water, brine and dried (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (3% methanol: dichloromethane) to give 1.0 g of the title compound: MS (ES) 478 (M + H+).
[0721]
g) [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester
A hydrogen balloon was attached to a solution of the compound of Example 280f (1.0 g) and 10% Pd / C (catalyst) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution). The reaction was stirred until the starting material was completely consumed as observed by TLC analysis. The reaction was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated to give 0.82 g of the title compound: MS (ES) 344 (M + H+).
[0722]
h) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-yl] -amide
To a solution of Example 280 g of compound (0.2 g) in dichloroethane (20 mL) was added p-NMM (0.32 g) and 3-fluorobenzenesulfonyl chloride (0.11 g). The reaction was stirred until confirmed to be complete by MS analysis, then filtered and concentrated. The residue was dissolved in methanol (10 mL) and 4M HCl in dioxane (10 mL) was added. The reaction was maintained at room temperature until the starting material was completely consumed and then concentrated. The residue was dissolved in methanol and then p-carbonate resin was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated to give 0.64 g of the title compound.
[0723]
i) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] 3-methyl-butyl} -amide
CH2Cl2Benzofuran-2-carboxylic acid (0.56 mmol), HOBt (0.09 mg) and p-EDC (0.75 mg) were added to a solution of the compound of Example 280h (0.15 g). The reaction was stirred overnight, then trisamine (0.50 g) was added and stirred for an additional 1.5 hours. The reaction was filtered and concentrated to give the title compound.
[0724]
j) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] 3-methyl-butyl} -amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 280i (0.3 mmol) in the inside was added Dess-Martin periodide (0.25 g). The reaction was stirred until confirmed by MS analysis. Workup, HPLC chromatography, diastereomer 1: MS (ES) 543.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 543.2 (M + H)+.
[0725]
Example 281
(S) -4-Methyl-2- (3-piperidin-1-yl-propanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Examples 280h-j except using 2-pyridinesulfonyl chloride in place of 3-flurobenzenesulfonyl chloride and 1-piperidinepropionic acid in place of benzofuran-2-carboxylic acid. : MS (ES) 521.9 (M + H)+.
[0726]
Example 282
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1-[(4-ethyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 280h-j except that 4-ethylbenzenesulfonyl chloride was used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride: diastereomer was isolated to diastereomer 1MS (ES) 554. 4 (M + H)+And MS (ES) 554.4 (M + H) which gave diastereomer 2+.
[0727]
Example 283
5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) -Methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
a) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 280f (7.32 g) in methanol was added 4M HCl in dioxane (38 mL). Stir until the reaction was complete, then concentrate to give 6.9 g of the title compound as a white solid.
[0728]
b) 3-Hydroxy-4-[(S) -4-methyl-2-({1- [5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl] -methanoyl} -amino) -penta Noylamino] azepane-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 283a (1.2 g) in dichloromethane was added TEA (0.93 mL), EDC (0.56 g), HOBt (0.36 g) and 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl]- 2-Furonic acid (0.68 g) was added. The reaction was stirred until complete as confirmed by TLC analysis. Workup and column chromatography gave 1.35 g of the title compound: MS (ES) 616 (M + H)+.
[0729]
c) 5- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
To a solution of the compound of Example 283b (1.3 g) in ethyl acetate: methanol (20 mL of 8: 1 mixture) was added 10% Pd / C. The mixture was stirred under hydrogen atmosphere until complete consumption of starting material was confirmed by TLC analysis. The reaction was filtered and concentrated to give 0.96 g of the title compound, which was used in the next step without further purification.
[0730]
d) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [1- (1-oxy-pyridine-2-] Yl) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
To a solution of the compound of Example 283c (0.3 g) in dichloromethane was added TEA (0.22 mL), EDC (0.13 g), HOBt (0.8 g) and picolinic acid N-oxide (0.09 g). . The reaction was stirred at room temperature until confirmed complete by TLC analysis. Workup and column chromatography gave 0.16 g of the title compound: MS (ES) 603 (M + H)+.
[0731]
e) 5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridine-2-] Yl) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
To a solution of the compound of Example 283d (0.15 g) in DMSO (1.5 mL) was added TEA (0.37 mL) and pyridine sulfur trioxide complex (0.21 g). The reaction was stirred until determined to be complete by LCMS. Workup and column chromatography (10% methanol: dichloromethane) gave 0.12 g of the title compound: MS (ES) 601 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0732]
Example 284
Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-oxy-pyridin-2-yl) -methanoyl] -azepan-4- Preparation of ylcarbamoyl} -butyl) -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 283b-e except that piperonic acid was used instead of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid: MS (ES) 511 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0733]
Example 285
5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- Preparation of methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 283b-e except that 3-cyclohexylpropionic acid was used in place of picolinic acid N-oxide: MS (ES) 618 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0734]
Example 286
Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3- Preparation of (cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The method of Examples 283b-e, except that 3-cyclohexylpropionic acid is used in place of picolinic acid N-oxide, and pyronic acid is used in place of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid. The title compound was prepared according to: MS (ES) 528 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0735]
Example 287
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- Preparation of methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 283b-e except using 4-methyl-pentanoic acid instead of picolinic acid N-oxide: MS (ES) 578 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0736]
Example 288
Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- Preparation of amide
Example 283b-e except that 4-methyl-pentanoic acid is used instead of picolinic acid N-oxide and piperonic acid is used instead of 5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2-furonic acid. The title compound was prepared according to the method: MS (ES) 488 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0737]
Example 289
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 280h-j except that propanesulfonyl chloride was used in place of 3-fluorosulfonyl chloride.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 491.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 491.2 (M + H).+.
[0738]
Example 290
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [3-oxo-1- (ethanesulfonyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-1-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 280h-j except that ethanesulfonyl chloride was used instead of 3-flurobenzenesulfonyl chloride.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 477.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 477.4 (M + H).+.
[0739]
Example 291
5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Preparation of amides
a) {(S) -1- [3-Hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Formation of 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide: A solution of 2-mercaptopyridine-N-oxide (2.23 g, 17.55 mmol) in 9 M HCl (33 mL) was bubbled with chlorine for about 90 minutes. . Dissolved chlorine was removed under reduced pressure at 0 ° C.
CH2Cl2(100 mL) and saturated NaHCO3280 g of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester (2.5 g, 7.28 mmol) in (400 mL) To this solution was added dropwise a solution of 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide (27 mL, 102 mg / mL). In addition, additional saturated NaHCO to maintain the pH at about 8.9.3Was added. Sulfonyl chloride was added dropwise and the reaction was stirred for an additional hour, then the organic phase was removed and washed with brine. The organic phase was evaporated and the residue was chromatographed (5% methanol: dichloromethane) to give 2.5 g of the title compound: MS (ES) 500 (M + H+).
[0740]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
{(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} of Example 291a in methanol (20 mL) -To a solution of carbamic acid tert-butyl ester (2.0 g) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated to give 1.8 g of the title compound: MS (ES) 400 (M + H+).
[0741]
c) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} -amide
CH2Cl2In solution of compound of Example 291b (0.30 g) in 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid (0.11 g), EDC (0.13 g), HOBt (0.086 g) and TEA (0.22 mL) ) Was added. The reaction is stirred until complete by LCMS, then diluted with ethyl acetate, water, saturated K2CO3Wash with 1N HCl, brine and dry (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (10% methanol: dichloromethane) to give 0.27 g of the title compound: MS (ES) 563 (M + H)+.
[0741]
d) 5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} -amide
To a solution of the compound of Example 291c (0.19 g) in DMSO (1.5 mL) was added sulfur trioxide pyridine complex (0.26 g). The reaction was stirred until confirmed by LCMS, then diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO 3.3, Washed with brine, dried, filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography to give 0.15 g of the title compound as a mixture of diastereomers: MS (ES) 561 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0743]
Example 292
5-Fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} -amide
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Example 291c-d except that 5-fluoro-3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. : MS (ES) 575 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0744]
Example 293
6-Fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} -amide
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Example 291c-d except that 6-fluoro-3-methylbenzofuran-2-carboxylic acid was used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. : MS (ES) 575 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0745]
Example 294
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(R) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Preparation of amides
N-Boc-D-leucine instead of N-Boc-L-leucine, 2-pyridinesulfonyl chloride N-oxide instead of 3-flurobenzenesulfonyl chloride, and 3 instead of benzofuran-2-carboxylic acid The title compound was prepared according to the method of Examples 280f-i except using methyl-benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 556 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0746]
Example 295
3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane Preparation of -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound is diastereomerized according to the method of Example 291c-d except that 3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid is used in place of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. As a mixture of mer: MS (ES) 558 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0747]
Example 296
Of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 574.5 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: 574.5 (M + H).+.
[0748]
Example 297
Of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to obtain diastereomers 1: MS (ES) 557.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: 557.4 (M + H)+.
[0749]
Example 298
Of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 559.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: 559.4 (M + H)+.
[0750]
Example 299
Of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that 3-methyl-furan-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 507.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: 507.4 (M + H).+.
[0751]
Example 300
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that quinoline-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 554.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 545.2 (M + H).+.
[0752]
Example 301
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide preparation
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 565.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 565.2 (M + H).+.
[0753]
Example 302
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 555.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 555.4 (M + H).+.
[0754]
Example 303
Preparation of thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 509.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 509.2 (M + H)+.
[0755]
Example 304
Of 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 280h-j except that 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 523.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 523.4 (M + H).+.
[0756]
Example 305
Preparation of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 280h-j except that 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride was used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. Was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 507.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 507.4 (M + H).+.
[0757]
Example 306
Preparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound according to the method of Examples 280h-j except that 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 491.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 491.2 (M + H).+.
[0758]
Example 307
Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound according to the method of Examples 280h-j except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 493.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 493.4 (M + H).+.
[0759]
Example 308
Preparation of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound according to the method of Examples 280h-j except that 3-methyl-furan-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. Was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 441.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 441.2 (M + H)+.
[0760]
Example 309
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound is diastereomerized according to the method of Examples 280h-j except that quinoline-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. As a mixture of
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 488.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 488.2 (M + H).+.
[0761]
Example 310
Preparation of thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
Examples 280h-j except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 499.4 (M + H).+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 499.4 (M + H).+.
[0762]
Example 311
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound is diastereomerized according to the method of Examples 280h-j except that quinoxaline-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. As a mixture of
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 489.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 489.2 (M + H).+.
[0763]
Example 312
Preparation of thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound is diastereomerized according to the method of Examples 280h-j except that thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride is used in place of 3-flurobenzenesulfonyl chloride. As a mixture of
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 443.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 443.2 (M + H)+.
[0764]
Example 313
5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Examples 280h-j except that 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and ethanesulfonyl chloride was used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. Was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 457.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 457.4 (M + H).+.
[0765]
Example 314
5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide Preparation of
According to the method of Examples 280h-j except that 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 521.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 521.2 (M + H)+.
[0766]
Example 315
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide Preparation of
According to the method of Examples 280h-j except that 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 505.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 505.2 (M + H).+.
[0767]
Example 316
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide Preparation of
According to the method of Examples 280h-j except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 507.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 507.4 (M + H).+.
[0768]
Example 317
3-Methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide Preparation of
According to the method of Examples 280h-j except that 3-methyl-furan-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 455.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 455.4 (M + H).+.
[0769]
Example 318
2,5-Dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -Preparation of amides
Examples 280h-j except that 2,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method.
Diastereomers are separated by HPLC Diastereomer 1: MS (ES) 469.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 469.2 (M + H).+.
[0770]
Example 319
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
The title compound is obtained according to the method of Examples 280h-j except that quinoline-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. Obtained as a mixture of stereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 565.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 565.2 (M + H).+.
[0771]
Example 320
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1- Preparation of butyl} -amide
Examples 280h to 280h except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of j.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 513.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 513.2 (M + H).+.
[0772]
Example 321
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
The title compound was diadiated according to the method of Examples 280h-j except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride was used in place of 3-flurobenzenesulfonyl chloride. Obtained as a mixture of stereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 503.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 503.4 (M + H)+.
[0773]
Example 322
Preparation of thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide
The title compound is obtained according to the method of Examples 280h-j except that thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. Obtained as a mixture of stereomers.
Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 457.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 457.4 (M + H).+.
[0774]
Example 323
5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide Preparation of
According to the method of Examples 280h-j except that 5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid and 1-propanesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained as a mixture of diastereomers.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 471.4 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 471.4 (M + H).+.
[0775]
Example 324
5-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} -amide
The title compound is obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 291c-d except that 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. : MS (ES) 587 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 565.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 565.2 (M + H).+.
[0776]
Example 325
3,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of butyl} -amide
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Example 291c-d except that 3,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 571 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0777]
Example 326
3-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Preparation of amides
The title compound was obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Example 291c-d except that 3-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid: MS ( ES) 571 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0778]
Example 327
4-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} -amide
The title compound is obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 291c-d except that 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. : MS (ES) 587 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomer 1 and diastereomer 2.
[0779]
Example 328
1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane Preparation of -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound is diastereomerized according to the method of Examples 291c-d except that 1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-carboxylic acid is used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. As a mixture of mer: MS (ES) 607 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2
[0780]
Example 329
6-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -butyl} -amide
The title compound is obtained as a mixture of diastereomers according to the method of Example 291c-d except that 6-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. : MS (ES) 587 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0781]
Example 330
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide Preparation of
a) 4- (2-tert-Butoxycarbonylamino-2,4-dimethyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of N-[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -2-methyl- (d, l) -leucine (3.0 g) in methylene chloride, EDC (2.34 g), HOBt (1.65 g) , Et3N (1.7 ml) and the compound of Example 280e (3.23 g) were added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was washed with 0.1 N HCl, saturated NaHCO.3, H2Washed with O, brine. The organic layer is concentrated and the residue is CH.2Cl2: CH3Purification by flash column chromatography eluting with OH (95: 5) afforded the title compound as a white solid (4.0 g, 66.6%). MS: 492.4 (M + H)+
[0782]
b) [1- (3-Hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -1,3-dimethyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of the compound of Example 330 (a) (3.04 g, 8.00 mmol) in ethyl acetate (50 mL) was added 10% palladium on carbon (1.5 g). After stirring for 16 hours at room temperature under hydrogen atmosphere, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound as a yellow oil (1.97 g, 100%): MS (ESI): 358.4 (M + H)+.
[0783]
c) {1- [3-Hydroxy-1- (1-hydroxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -1,3-dimethyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
2-mercaptan N-oxide (1.25 g) was dissolved in concentrated HCl (5.5 ml). After cooling to 0 ° C., water (3 ml) was added. Cl2Gas was bubbled through this solution for 1.5 hours. Aqueous solution in cold CH2Cl2And then the organic layers are combined and saturated NaHCO 3.3And washed with brine. Compound of Example 330b (1.20 g) and Et in DCE (10 ml)3To a solution of N (1.3 ml), the sulfonyl chloride prepared above was added at 0 ° C. Stirring is continued for 1 hour, then the reaction mixture is washed with brine, Na2SO4Dried, concentrated and CH2Cl2: CH3Purified by flash column chromatography eluting with OH (95: 5). The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (1.2 g, 70%). MS: 515.4 (M + H)+.
[0784]
d) 2-Amino-2,4-dimethyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (hydroxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
To a stirred solution of the compound of Example 330c (1.0 g, 2.04 mmol) in methanol (10 ml) was added HCl (4 M solution in dioxane) (10 ml). After stirring at room temperature for 3 hours, the solution was concentrated to give a white solid. To a solution of a white solid (0.81 g, 1.53 mmol, 75%) in methanol (30 ml) was added P-CO.3(2.9 g, 2.63 mmol / g) was added. After stirring for 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (0.57 g, 1.45 mmol, 95%). MS: 415.4 (M + H)+.
[0785]
e) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Amide
CH2Cl2To a solution of the compound of Example 330d (0.150 g, 0.448 mmol) in (20 mL) was added CH.2Cl23-Methylbenzofuran-2-carboxylic acid (0.109 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.106 g, 0.762 mmol) and P-EDC (0.85 g, 1 mmol / g) in (10 mL) were added. . After stirring at room temperature overnight, the solution was treated with trisamine (0.589 g, 3.75 mmol / g). After stirring for an additional 2 hours, the solution was filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (166.7 mg, 70%). MS (ESI): 573.2 (M + H)+.
[0786]
f) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-oxo-1- (oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
To a stirred solution of the compound of Example 330e (140.7 mg, 0.245 mmol) in DMSO (2 mL) was added Py-SO.3(155.7 mg, 0.98 mmol) and Et3N (0.27 ml, 1.96 mmol) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, saturated NaHCO 33And ethyl acetate were added to quench the reaction. The organic layer is washed with brine and Na2SO4Dried and concentrated. CH residue2Cl2: CH3Purification by flash column chromatography eluting with OH (95: 5) afforded the title compound as a white solid (69.9 mg, 50.8%). MS (ESI): 571.2 (M + H)+.
[0787]
Example 331
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
a) [(S) -1- (3-Hydroxy-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
CH2Cl2In solution of α-quinolinecarbaldehyde (0.68 g) and NaBH (OAc)3(1.2 g) was added. Workup and column chromatography (6% methanol: dichloromethane) gave 1.4 g of the title compound: MS (ES) 485 (M + H)+.
[0788]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid (3-hydroxy-1-quinolin-2-methyl-azepan-4-yl) -amide
To a solution of the compound of Example 331a (1.4 g) in methanol (20 mL) was added 4M HCl in dioxane (20 mL). Stir until the reaction was complete, then concentrate the reaction to give 1.3 g of the title compound: MS (ES) 385 (M + H)+.
[0789]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 291c except that the compound of Example 331b was replaced with benzofuran-2-carboxylic acid instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 545 ( M + H)+.
[0790]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the general method of Example 291d except using the compound of Example 331c: MS (ES) 543 (M + H)+.
[0791]
Example 332
Preparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 331c-d except using 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 541 (M + H)+.
[0792]
Example 333
Preparation of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 331c-d except using benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid instead of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 541 (M + H)+.
[0793]
Example 334
Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-i Preparation of rucarbamoyl} -butyl) -amide
a) ((S) -1- {3-hydroxy-1- [1- (toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -3-methyl-butyl) -carbamic acid tert- Butyl ester
CH2Cl2O-Toluenesulfonyl isocyanate (0.68 g) was added to a solution of 280 g of the compound (1.0 g). The reaction was stirred until the starting material was observed to be completely consumed. Workup and column chromatography (6% methanol: dichloromethane) gave 1.28 g of the title compound: MS (ES) 541 (M + H)+.
[0794]
b) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid {3-hydroxy-1- [1- (toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-yl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 283a except using the compound of Example 334a: MS (ES) 441 (M + H)+.
[0795]
c) Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-hydroxy-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 280i except using the compound of Example 334b: MS (ES) 585 (M + H)+.
[0796]
d) Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 291d except using the compound of Example 334c: MS (ES) 583 (M + H)+.
[0797]
Example 335
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Preparation of butyl) -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 334c-d except that 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 597 (M + H)+.
[0798]
Example 336
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Preparation of butyl) -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 334c-d except that benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzofuran-2-carboxylic acid: MS (ES) 599 (M + H)+.
[0799]
Example 337
Of benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 334a-d except that 2-chlorobenzenesulfonyl isocyanate was used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate: MS (ES) 603 (M + H)+.
[0800]
Example 338
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide preparation
The title compound is prepared according to the method of Example 334a-d except that 2-chlorobenzenesulfonyl isocyanate is used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate and 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Prepared: MS (ES) 617 (M + H)+.
[0801]
Example 339
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide preparation
The title compound according to the method of Example 334a-d except that 2-chlorobenzenesulfonyl isocyanate is used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate and benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared: MS (ES) 619 (M + H)+.
[0802]
Example 340
Of benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 334a-d except that 4-fluorobenzenesulfonyl isocyanate was used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate: MS (ES) 587 (M + H)+.
[0803]
Example 341
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide preparation
The title was prepared according to the method of Example 334-d except that 4-fluorobenzenesulfonyl isocyanate was used instead of o-toluenesulfonyl isocyanate and 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofuran-2-carboxylic acid. The compound was prepared: MS (ES) 601 (M + H)+.
[0804]
Example 342
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide preparation
According to the method of Example 334a-d except that 4-fluorobenzenesulfonyl isocyanate is used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate and benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. The compound was prepared: MS (ES) 603 (M + H)+.
[0805]
Example 343
Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 334a-d except that p-toluenesulfonyl isocyanate was used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate: MS (ES) 583 (M + H)+.
[0806]
Example 344
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Preparation of butyl) -amide
The title compound according to the method of Example 334a-d except that p-toluenesulfonyl isocyanate is used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate and 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared: MS (ES) 597 (M + H)+.
[0807]
Example 345
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepa Preparation of N-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide
The title compound according to the method of Example 334a-d except that p-toluenesulfonyl isocyanate is used in place of o-toluenesulfonyl isocyanate and benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid. Was prepared: MS (ES) 597 (M + H)+.
[0808]
Example 346
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except using 6-methylpyridine-2-aldehyde instead of α-quinolinecarbaldehyde: MS (ES) 491 (M + H) +.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0809]
Example 347
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Preparation of amides
The title compound according to the method of Example 331a-d except that 6-methylpyridine-2-aldehyde was used instead of α-quinolinecarbaldehyde and 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzofurancarboxylic acid. Was prepared: MS (ES) 505 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0810]
Example 348
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- Preparation of (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 331a-d except that 6-methylpyridine-2-aldehyde was used instead of α-quinolinecarbaldehyde and benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was used instead of benzofurancarboxylic acid. Was prepared: MS (ES) 507 (M + H) +.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 and 2.
[0811]
Example 349
Of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
a) {(S) -1- [1- (2-Fluorophenylcarbamoyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
2-Fluorophenyl isocyanate (32 ml, 0.29 mmol) of Example 280 g of compound (0.1 gm, 0.29 mmol) in THF was added and stirred for 1 hour. The THF was removed under reduced pressure and the compound was used directly in the next step: MS (ES): 481.02 (M + H)+.
[0812]
b) 4-((S) -2-Amino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid (2-fluoro-phenyl) -amide
To a solution of the compound of Example 349a (1.96 g, 4.1 mmol) in MeOH was added 4M HCl / dioxane (5 ml, 20.3 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Excess reagent was removed under reduced pressure and azeotroped with toluene to give 1.84 gm of product.
[0813]
c) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- Amide
To a solution of the compound of Example 349b (0.11 g, 0.28 mmol) in dichloromethane, P-EDC (0.35 g, 1.8 mmol / g), HOBT (0.06 g, 0.49 mmol) and 2-benzothiophene. Carboxylic acid (0.077 gm, 0.432 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction was continued over 1 hour by the addition of trisamine (0.38 gm, 3.7 mmol / g) and then the product was filtered. The product was purified on a silica gel column to give 112.5 mg of product: MS (ES): 541.2 (M + H)+.
[0814]
d) Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- Amide
To a solution of the compound of Example 349c (0.112 g, 0.2 mmol) in dichloromethane was added Dess-Martin periodide (0.175 g, 0.41 mmol). The reaction was stirred for 1 hour then Na.2S2O3NaHCO3And washed with brine. The compound was purified on a silica gel column to give 78 mg of product as a mixture of diastereomers. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 539 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: 539MS (ES) (M + H)+.
[0815]
Example 350
Of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the general method of Examples 349c-d except that 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 537 (M + H)+And diastereomer 2: MS (ES) 537 (M + H)+Got.
[0816]
Example 351
2,4-Dimethylfuran-3-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the general method of Examples 349c-d except that 2,4-dimethylfuran-3-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 501 (M + H)+And diastereomer 2: MS (ES) 501 (M + H)+Got.
[0817]
Example 352
Preparation of quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 349c-d except that quinoxaline-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 535 (M + H)+And diastereomer 2: MS (ES) 535 (M + H)+Got.
[0818]
Example 353
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 349c-d except that thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 545 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 545 (M + H).+.
[0819]
Example 354
Preparation of quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 349c-d except that quinoline-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 534 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 534 (M + H).+.
[0820]
Example 355
Of 4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the general method of Examples 349c-d except that 4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give a stereomer 1: MS (ES) 503 (M + H).+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 503 (M + H)+.
[0821]
Example 356
Of 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Examples 349c-d except that 5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid was used instead of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 553 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 553 (M + H).+.
[0822]
Example 357
4-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation
The title compound was prepared according to the method of Example 349c-d except that 4-methyl-furan-2-carboxylic acid was used in place of benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 487 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 487 (M + H).+.
[0823]
Example 358
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-butyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that butyraldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 441.9 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 441.9 (M + H).+.
[0824]
Example 359
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-propyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that propionaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 428 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 428 (M + H).+.
[0825]
Example 360
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (494.2) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that 2-fluorobenzaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers are separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 494.2 (M + H).+.
[0826]
Example 361
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (2-morpholin-4-yl-thiazol-4-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Preparation of amides
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that 2-morpholin-4-yl-thiazole-4-carbaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 568.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 568.4 (M + H).+.
[0827]
Example 362
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (5-ethyl-furan-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 331a-d except that 5-ethyl-2-furaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 549.4 (M + H).+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 549.4 (M + H).+.
[0828]
Example 363
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of 3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 331a-d except that 3,4-dimethylthieno [b] thiophene-2-carboxaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 566.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 566.2 (M + H).+.
[0829]
Example 364
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (3-phenyl-3H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl) -azepan-4-y Of Rucarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that 2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 543.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 543.4 (M + H).+.
[0830]
Example 365
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [1- (isothiazol-3-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that isothiazole-3-carbaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 483.1 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 483.1 (M + H).+.
[0831]
Example 366
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that thiophene-2-carbaldehyde was used instead of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 582 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 582 (M + H).+.
[0832]
Example 367
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that benzo [b] thiophene-2-carbaldehyde was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 546 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 546 (M + H).+.
[0833]
Example 368
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-pentyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide
The title compound was prepared according to the method of Examples 331a-d except that pentanal was used in place of α-quinolinecarbaldehyde. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 556 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 556 (M + H)+.
[0834]
Example 369
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide Preparation of
The title compound was prepared according to the method of Example 331a-d except using 3-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde instead of α-quinolinecarbaldehyde: MS (ES) 480.4 (M + H)+.
[0835]
Example 370
Preparation of 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Example 280h-j except that 1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid was used instead of 2-benzofuran-2-carboxylic acid and 2-pyridinesulfonyl chloride was used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained according to the method. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 (ESMS: M + H+= 504.2) and diastereomer 2 (ESMS: M + H)+= 504.2).
[0836]
Example 371
Preparation of 2-oxy-pyridine-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Examples 280h-j except that 2-oxy-pyridine-3-carboxylic acid was used instead of 2-benzofuran-2-carboxylic acid and 2-pyridinesulfonyl chloride was used instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was obtained according to the method. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 (ESMS: M + H+= 504.2) and diastereomer 2 were obtained (ESMS: M + H+= 504.2).
[0837]
Example 372
Preparation of 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
The method of Examples 280h-j, except that 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid is used in place of 2-benzofuran-2-carboxylic acid and 2-pyridinesulfonyl chloride is used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. The title compound was prepared according to Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1 (ESMS: M + H+= 504.2) and diastereomer 2 (ESMS: M + H)+= 504.2).
[0838]
Example 373
Preparation of 4-{(S) -2-[(1-benzofran-2-yl-methanoyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -1-methyl-3-oxo-1-pentyl-azepanium
A solution of the compound of Example 368 in neat methyl iodide was heated at reflux for 48 hours and the mixture was concentrated to give the title compound: MS (ES) 471.6 (M + H).+.
[0839]
Example 374
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -Preparation of amides
The title compound was obtained according to the method of Examples 280h-j except that 1,2-dimethyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride was used in place of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride: MS (ES) 544.4 (M + H)+.
[0840]
Example 375
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was obtained according to the method of Examples 280h-j except 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride was used instead of 3-flurobenzenesulfonyl chloride: MS (ES) 530.2 (M + H )+.
[0841]
Example 376
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was obtained according to the method of Examples 280h-j except that 4-methanesulfonyl-benzenesulfonyl chloride was used instead of 3-flurobenzenesulfonyl chloride. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 604.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 604.2 (M + H).+.
[0841]
Example 377
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-methanesulfonyl) -Benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide
The title compound was obtained according to the method of Examples 280h-j except that 2-methanesulfonyl-benzenesulfonyl chloride was used instead of 3-flurobenzenesulfonyl chloride. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 604.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 604.2 (M + H).+.
[0843]
Example 378
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide Preparation of
The title compound was obtained according to the method of Examples 280h-j except that 3,5-dimethyl-isoxazole-4-sulfonyl chloride was used in place of 3-flurobenzenesulfonyl chloride. Diastereomers were separated by HPLC and diastereomer 1: MS (ES) 545.2 (M + H).+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 545.2 (M + H).+.
[0844]
Example 379
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide Preparation of
a) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Amide
N-Boc-Allo-isoleucine instead of N-Boc-leucine, 2-pyridinesulfonyl chloride instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride, and 3-methyl-benzofuran instead of benzofuran-2-carboxylic acid The title compound was prepared according to the method of Examples 280f-i except using -2-carboxylic acid.
[0845]
b) 3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -Amide
The title compound was prepared according to the method of Example 291d except that the compound of Example 105b was used. Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 541 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 541 (M + H)+.
[0846]
Example 380
Preparation of 3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclopentyl} -amide
The title compound was prepared according to the method of Example 379a-b except that N-Boc-cycloleucine was used instead of N-Boc-allo-leucine: MS (ES) 539 (M + H)+.
[0847]
Example 381
Furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Of Rucarbamoyl] -butyl} -amide
The title compound as a mixture of diastereomers according to the method of Examples 291c-d except that furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid is used instead of 5-fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid. Obtained: MS (ES) 587 (M + H)+.
Diastereomers were separated by HPLC to give diastereomers 1: MS (ES) 544.2 (M + H)+And diastereomer 2 were obtained: MS (ES) 544.2 (M + H).+.
[0848]
The above specification and examples fully disclose how to make and use the compounds of the present invention. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above, but includes all such modifications of the claims. The above journals, patents and other publications are fully incorporated herein by reference.

Claims (65)

式（ＩＡ）：
Figure 2004503502
［式中：
Ｒ１は：
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５はＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’はＨであり；
Ｒ’’はＨであり；
Ｒ’’’はＨであり；
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；
ｎは１〜５の整数である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。Formula (IA):
Figure 2004503502
 [Where:
R 1 is:
Figure 2004503502
 Selected from the group consisting of:
R 2 is C 1-6 alkyl, Ar—C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, R 9 C (O) —, R 9 SO 2 —, R 9 R 11 NC (O) — and R Selected from the group consisting of 9 SO 2 R 11 NC (O) —;
R 3 is C 1-6 alkyl;
R 4 is R 5 C (O) —;
R 5 is Het-C 0-6 alkyl;
R 9 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl;
R 11 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, Ar—C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl;
R ′ is H;
R ″ is H;
R ′ ″ is H;
R '''' is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl -C 0-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, a group consisting of HetC 0-6 alkyl and ArC 0-6 alkyl Selected from;
n is an integer of 1 to 5]
Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Ｒ１が：
Figure 2004503502
である請求項１記載の化合物。R 1 is:
Figure 2004503502
 The compound according to claim 1, wherein Ｒ３がイソブチルおよびブト−２−イルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。The compound of claim 1 wherein R 3 is selected from the group consisting of isobutyl and but-2-yl. Ｒ３がイソブチルである請求項３記載の化合物。4. A compound according to claim 3 wherein R3 is isobutyl. Ｒ５が：
ピペリジニル−エチル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
フラニル、アリール置換フラニル、Ｃ１−６アルキル置換フラニル；
ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、ハロゲン置換ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルキル置換ベンゾフラニル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル；
キノリニル；
キノキサリニル；
１−オキシ−ピリジニル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル；
チオフェニル、Ｃ１−６アルキル置換チオフェニル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 5 is:
Piperidinyl-ethyl;
Benzo [1,3] dioxolyl;
Furanyl, aryl-substituted furanyl, C 1-6 alkyl-substituted furanyl;
Benzofuranyl, C 1-6 alkoxy substituted benzofuranyl, halogen substituted benzofuranyl, C 1-6 alkyl substituted benzofuranyl;
Naphtho [2,1-b] -furanyl, C 1-6 alkyl-substituted naphtho [2,1-b] -furanyl;
Benzo [b] thiophenyl;
Quinolinyl;
Quinoxalinyl;
1-oxy-pyridinyl;
Furo [3,2-b] -pyridinyl, C 1-6 alkyl-substituted furo [3,2-b] -pyridinyl;
Thiophenyl, C 1-6 alkyl substituted thiophenyl;
The compound of claim 1 selected from the group consisting of thieno [3,2-b] thiophenyl; and 1H-benzimidazol-5-yl. Ｒ５が：
ピペリジン−１−イル−エチル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、
フラン−２−イル；
ベンゾフラン−２−イル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
キノリン−２−イル；
キノキサリン−２−イル；
１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 5 is:
Piperidin-1-yl-ethyl;
Benzo [1,3] dioxol-5-yl,
Furan-2-yl;
Benzofuran-2-yl;
Naphtho [2,1-b] -furan-2-ylbenzo [b] thiophen-2-yl;
Quinolin-2-yl;
Quinoxalin-2-yl;
1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl;
Furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiophen-2-yl;
The compound of claim 1 selected from the group consisting of thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; and 1H-benzimidazol-5-yl. Ｒ５が：
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イル、２，４−ジメチル−フラン−２−イル；
５−メトキシ−ベンゾフラ−２−イル、５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イル、３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルおよび６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；
１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
５−メチル−チオフェン−２−イル；および
３−メチル−フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 5 is:
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl, 3-methyl-furan-2-yl, 4-methyl-furan-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2-yl, 2,4-dimethyl-furan-2-yl;
5-methoxy-benzofuran-2-yl, 5-fluoro-benzofuran-2-yl, 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethyl-benzofuran-2-yl, 3-ethyl-benzofuran-2- 5-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl and 6-methoxy-3- Methyl-benzofuran-2-yl;
1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-yl;
The compound of claim 1 selected from the group consisting of 5-methyl-thiophen-2-yl; and 3-methyl-furo [3,2b] pyridin-2-yl. Ｒ５が３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、キノキサリン−２−イルおよびキノリン−２−イルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。The group wherein R 5 is 3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, quinoxalin-2-yl and quinolin-2-yl The compound of claim 1 selected from. Ｒ１が：
Figure 2004503502
である請求項１記載の化合物。R 1 is:
Figure 2004503502
 The compound according to claim 1, wherein Ｒ’’’’がＣ１−６アルキルである請求項９記載の化合物。10. A compound according to claim 9, wherein R ″ ″ is C 1-6 alkyl. Ｃ１−６アルキルがメチルである請求項１０記載の化合物。 11. A compound according to claim 10 wherein C1-6 alkyl is methyl. Ｒ１が：
Figure 2004503502
である請求項１記載の化合物。R 1 is:
Figure 2004503502
 The compound according to claim 1, wherein ｎが３である請求項１２記載の化合物。13. The compound according to claim 12, wherein n is 3. Ｒ９が：
エチルおよびＣ３−６シクロアルキル−置換エチル；
プロピル；
ブチル；
イソペンチル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、Ｃ１−６アルキル置換フェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル置換フェニル；
ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換ピリジニル；
１−オキシ−ピリジニル；および
イソキサゾリル、Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリル；
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 9 is:
Ethyl and C 3-6 cycloalkyl-substituted ethyl;
Propyl;
Butyl;
Isopentyl;
Phenyl, in particular halogen-substituted phenyl, C 1-6 alkyl-substituted phenyl, C 1-6 alkylsulfonyl-substituted phenyl;
Pyridinyl, C 1-6 alkyl substituted pyridinyl;
1-oxy-pyridinyl; and isoxazolyl, C 1-6 alkyl substituted isoxazolyl;
The compound of claim 1 selected from the group consisting of: Ｒ９が：
シクロヘキシル−エチル；
プロプ−１−イル；
ブト−１−イル；
３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル；
ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル；
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 9 is:
Cyclohexyl-ethyl;
Prop-1-yl;
But-1-yl;
3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methanesulfonylphenyl, 2-methanesulfonylphenyl;
Pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-2-yl;
1,2-dimethyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl, and 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl;
The compound of claim 1 selected from the group consisting of: Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。The compound of claim 1, wherein R 2 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl. Ｒ２がＣ１−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される請求項１６記載の化合物。The compound of claim 16 wherein R 2 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl. Ｃ１−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルがＨｅｔ−置換メチルおよびペンチルから成る群から選択される請求項１７記載の化合物。C 1-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl Het- compound of claim 17 wherein is selected from the group consisting of substituted methyl and pentyl. Ｈｅｔ−置換メチルが：
キノリン−２−イルメチル；
６−メチル−ピリジン−２−イルメチル；
２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル；
５−エチル−フラン−２−イルメチル；
３，４ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルメチル；
３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル；
イソチアゾール−３−イルメチル；
チオフェン−２−イルメチル；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル；および
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル
から成る群から選択される請求項１８記載の化合物。Het-substituted methyl is:
Quinolin-2-ylmethyl;
6-methyl-pyridin-2-ylmethyl;
2-morpholin-4-yl-thiazol-4-ylmethyl;
5-ethyl-furan-2-ylmethyl;
3,4 dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-ylmethyl;
3-phenyl-3H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl;
Isothiazol-3-ylmethyl;
Thiophen-2-ylmethyl;
19. A compound according to claim 18 selected from the group consisting of benzo [b] thiophen-2-ylmethyl; and 1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl. Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２およびＲ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 2 is Ar-C 0-6 alkyl, R 9 C (O) - , R 9 SO 2 and R 9 R 11 NC (O) - compound of Claim 1 wherein is selected from the group consisting of. Ｒ２がＡｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２から成る群から選択される請求項２０記載の化合物。R 2 is Ar-C 0-6 alkyl, R 9 C (O) - and the compound of claim 20 selected from the group consisting of R 9 SO 2. Ｒ２がＲ９ＳＯ２である請求項２１記載の化合物。The compound according to claim 21, wherein R 2 is R 9 SO 2 . Ｒ９がＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される請求項２２記載の化合物。R 9 is C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 compound of claim 22 selected from the group consisting of alkyl. Ｒ１が：
Figure 2004503502
であり；
Ｒ２がＲ９ＳＯ２であり；および
Ｒ３がイソブチルであり；
Ｒ９がＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。R 1 is:
Figure 2004503502
 Is;
R 2 is R 9 SO 2 ; and R 3 is isobutyl;
The compound of claim 1, wherein R 9 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl. Ｒ５が：
ピペリジニル−エチル；
ベンゾ［１，３］ジオキソリル；
フラニル、アリール置換フラニル、Ｃ１−６アルキル置換フラニル；
ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、ハロゲン置換ベンゾフラニル、Ｃ１−６アルキル置換ベンゾフラニル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラニル、Ｃ１−６アルキル置換ナフト［２，１−ｂ］−フラニル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル；
キノリニル；
キノキサリニル；
１−オキシ−ピリジニル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル；
チオフェニル、Ｃ１−６アルキル置換チオフェニル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル；
から成る群から選択され；
Ｒ９が：
エチル、Ｃ３−６シクロアルキル−置換エチル；
プロピル；
ブチル；
イソペンチル；
ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−６アルキル置換フェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル置換フェニル；
ピリジニル、Ｃ１−６アルキル置換ピリジニル；
１−オキシ−ピリジニル；および
イソキサゾリル、Ｃ１−６アルキル置換イソキサゾリル；
から成る群から選択される請求項２４記載の化合物。R 5 is:
Piperidinyl-ethyl;
Benzo [1,3] dioxolyl;
Furanyl, aryl-substituted furanyl, C 1-6 alkyl-substituted furanyl;
Benzofuranyl, C 1-6 alkoxy substituted benzofuranyl, halogen substituted benzofuranyl, C 1-6 alkyl substituted benzofuranyl;
Naphtho [2,1-b] -furanyl, C 1-6 alkyl-substituted naphtho [2,1-b] -furanyl;
Benzo [b] thiophenyl;
Quinolinyl;
Quinoxalinyl;
1-oxy-pyridinyl;
Furo [3,2-b] -pyridinyl, C 1-6 alkyl-substituted furo [3,2-b] -pyridinyl;
Thiophenyl, C 1-6 alkyl substituted thiophenyl;
Thieno [3,2-b] thiophenyl; and 1H-benzimidazol-5-yl;
Selected from the group consisting of:
R 9 is:
Ethyl, C 3-6 cycloalkyl-substituted ethyl;
Propyl;
Butyl;
Isopentyl;
Halogen substituted phenyl, C 1-6 alkyl substituted phenyl, C 1-6 alkylsulfonyl substituted phenyl;
Pyridinyl, C 1-6 alkyl substituted pyridinyl;
1-oxy-pyridinyl; and isoxazolyl, C 1-6 alkyl substituted isoxazolyl;
25. The compound of claim 24, selected from the group consisting of: Ｒ５が：
ピペリジン−１−イル−エチル；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
フラン−２−イル；
ベンゾフラン−２−イル；
ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；
キノリン−２−イル；
キノキサリン−２−イル；
１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チオフェン−２−イル；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；および
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル；
から成る群から選択される請求項２４記載の化合物。R 5 is:
Piperidin-1-yl-ethyl;
Benzo [1,3] dioxol-5-yl;
Furan-2-yl;
Benzofuran-2-yl;
Naphtho [2,1-b] -furan-2-yl;
Benzo [b] thiophen-2-yl;
Quinolin-2-yl;
Quinoxalin-2-yl;
1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl;
Furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiophen-2-yl;
Thieno [3,2-b] thiophen-2-yl; and 1H-benzimidazol-5-yl;
25. The compound of claim 24, selected from the group consisting of: Ｒ５が：
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル、３−メチル−フラン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−２−イル、２，４−ジメチル−フラン−２−イル；
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル、５−フルオロ−ベンゾフラン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−イル、３−エチル−ベンゾフラン−２−イル；５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルおよび６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル；
１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−イル；
５−メチル−チオフェン−２−イル、および
３−メチル−フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル；
から成る群から選択される請求項２４記載の化合物。R 5 is:
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl, 3-methyl-furan-2-yl, 4-methyl-furan-2-yl, 2,5-dimethyl-furan-2-yl, 2,4-dimethyl-furan-2-yl;
5-methoxy-benzofuran-2-yl, 5-fluoro-benzofuran-2-yl, 3-methyl-benzofuran-2-yl, 3,5-dimethyl-benzofuran-2-yl, 3-ethyl-benzofuran-2- 5-fluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl, 4-methoxy-3-methyl-benzofuran-2-yl and 6-methoxy-3- Methyl-benzofuran-2-yl;
1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-yl;
5-methyl-thiophen-2-yl, and 3-methyl-furo [3,2b] pyridin-2-yl;
25. The compound of claim 24, selected from the group consisting of: Ｒ９が：
シクロヘキシル−エチル；
プロプ−１−イル；
ブト−１−イル；
３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、２−メタンスルホニルフェニル；
ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−２−イル；
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；および
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；
から成る群から選択される請求項２４記載の化合物。R 9 is:
Cyclohexyl-ethyl;
Prop-1-yl;
But-1-yl;
3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methanesulfonylphenyl, 2-methanesulfonylphenyl;
Pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-2-yl;
1,2-dimethyl-1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-2-yl; and 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl;
25. The compound of claim 24, selected from the group consisting of: Ｒ５が３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル、５−メトキシベンゾフラン−２−イル、キノキサリン−２−イルまたはキノリン−２−イルから成る群から選択され；
Ｒ９がピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イルから成る群から選択される；
請求項２４記載の化合物。The group wherein R 5 is 3-methyl-benzofuran-2-yl, thieno [3,2-b] thiophen-2-yl, 5-methoxybenzofuran-2-yl, quinoxalin-2-yl or quinolin-2-yl Selected from;
R 9 is selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl;
25. A compound according to claim 24. Ｒ５が３−メチル−ベンゾフラン−２−イルである請求項２９記載の化合物。R 5 is 3-methyl - benzofuran-2-yl and is 29. A compound according. Ｒ９が１−オキシ−ピリジン−２−イルである請求項３０記載の化合物。R 9 is 1-oxy - pyridin-2-yl and is 30. A compound according. ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロパノイルアミノ）−ペンタン酸［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−シクロヘキシル−プロパノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メチル−ペンタノイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（エタンスルホニル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−１−ブチル］−アミド；
５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
６−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
３−メチル−フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
キノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−エタンスルホニル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
３−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−オキソ−１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−１−ブチル｝−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３，５−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
４−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１−メチル−ナフト［２，１−ｂ］−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
６−メトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１，３−ジメチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−キノリン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−２−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−１−［１−トルエン−４−スルホニルアミノ）−メタノイル］−アゼパン−４−イルカルバモイル｝−ブチル）−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
２，４−ジメチルフラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
４−メチル−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ブチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−プロピル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，４−ジメチル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−［１−（イソチアゾール−３−イルメチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル］−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（３−オキソ−１−ペンチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−ブチル］−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
２−オキシ−ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
４−｛（Ｓ）−２−［（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−１−メチル−３−オキソ−１−ペンチル−アゼパニウム；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニル）−３−オキソ−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド；および
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1-[(3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
(S) -4-Methyl-2- (3-piperidin-1-yl-propanoylamino) -pentanoic acid [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1-[(4-ethyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1- (1-oxy-pyridin-2-yl) -Methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-oxy-pyridin-2-yl) -methanoyl] -azepan-4- Ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
5- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- Methyl-butyl} -amide;
Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3- Methyl-butyl} -amide;
Benzo [1,3] -dioxol-5-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methyl-pentanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl}- An amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) 1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [3-oxo-1- (ethanesulfonyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-1-butyl] -amide;
5-Fluoro-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
5-Fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;
6-Fluoro-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(R) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
3-Methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
3-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
3-methyl-furan-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Quinoline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Quinoxaline-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-ethanesulfonyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
5-Methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide ;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide ;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide ;
3-Methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide ;
2,5-Dimethyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} An amide;
Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1- Butyl} -amide;
Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide;
5-Methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [3-oxo-1- (propane-1-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-1-butyl} -amide ;
5-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;
3,5-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Butyl} -amide;
3-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
4-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;
1-methyl-naphtho [2,1-b] -furan-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane -4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
6-Methoxy-3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1,3-dimethyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1-quinolin-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide ;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-2-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [2-chloro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [4-fluoro-benzenesulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl ) -Amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl} -butyl) -amide ;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ((S) -3-methyl-1- {3-oxo-1- [1-toluene-4-sulfonylamino) -methanoyl] -azepan-4-ylcarbamoyl}- Butyl) -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (6-methyl-pyridin-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
Benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
2,4-Dimethylfuran-3-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
Quinoxaline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl } -Amide;
Quinoline-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
4-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
5-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
4-methyl-furan-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-phenylcarbamoyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-butyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-propyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-fluoro-benzyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (2-morpholin-4-yl-thiazol-4-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} An amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (5-ethyl-furan-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,4-dimethyl-thieno [3,2-b] thiophen-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl]- 3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (3-phenyl-3H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl) -azepan-4-y Rucarbamoyl] -butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- [1- (isothiazol-3-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-thiophen-2-ylmethyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -1- (1-benzo [b] thiophen-2-ylmethyl-3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl] -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -3-methyl-1- (3-oxo-1-pentyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -butyl] -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
1-oxy-pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
2-oxy-pyridine-3-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
1H-benzimidazole-5-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
4-{(S) -2-[(1-benzofuran-2-yl-methanoyl) -amino] -4-methyl-pentanoylamino} -1-methyl-3-oxo-1-pentyl-azepanium;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} An amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (4-methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (2-methanesulfonyl-benzenesulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide;
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -1- [1- (3,5-dimethyl-isoxazol-4-sulfonyl) -3-oxo-azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -amide ;
3-Methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {(1S, 2R) -2-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide ;
3-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid {1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -cyclopentyl} -amide; and furo [3,2-b] -Pyridine-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
The compound of claim 1 selected from the group consisting of: 請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んで成る医薬組成物。35. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-32 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. プロテアーゼの阻害を必要とする患者に、有効量の請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とするプロテアーゼの阻害方法。A method for inhibiting protease, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 32 to a patient in need of protease inhibition. プロテアーゼがシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼから成る群から選択される請求項３４記載の方法。35. The method of claim 34, wherein the protease is selected from the group consisting of cysteine protease and serine protease. プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項３５記載の方法。36. The method of claim 35, wherein the protease is a cysteine protease. システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項３６記載の方法。The method according to claim 36, wherein the cysteine protease is cathepsin K. 骨喪失により特徴付けられる疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物を投与することにより該骨喪失を阻害することを特徴とする方法。A method of treating a disease characterized by bone loss, wherein said bone loss is inhibited by administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 32 to a patient in need thereof. A method characterized by. 疾患が骨粗鬆症である請求項３８記載の方法。40. The method of claim 38, wherein the disease is osteoporosis. 疾患が歯周炎である請求項３８記載の方法。40. The method of claim 38, wherein the disease is periodontitis. 疾患が歯肉炎である請求項３８記載の方法。40. The method of claim 38, wherein the disease is gingivitis. 過剰な軟骨またはマトリックス分解の阻害により特徴付けられる疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物を投与することによりその過剰な軟骨またはマトリックス分解を阻害することを特徴とする方法。35. A method of treating a disease characterized by inhibition of excess cartilage or matrix degradation, wherein the excess is obtained by administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1-32 to a patient in need thereof. A method comprising inhibiting cartilage or matrix degradation. 疾患が変形性関節である請求項４２記載の方法。43. The method of claim 42, wherein the disease is a degenerative joint. 疾患がリウマチ様関節炎である請求項４２記載の方法。43. The method of claim 42, wherein the disease is rheumatoid arthritis. 寄生体疾患の治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜３２記載いずれか１項記載の化合物を投与することによる寄生体疾患の治療方法。A method for treating a parasitic disease by administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 32 to a patient in need of treatment for the parasitic disease. 疾患が住血吸虫症、マラリアおよびニューモシスティス・カリニ、トリプサノーマ・クルージ、トリプサノーマ・ブルセイおよびクリチジア・ファシクレータによる感染症から成る群から選択される請求項４５記載の方法。46. The method of claim 45, wherein the disease is selected from the group consisting of infections caused by schistosomiasis, malaria and Pneumocystis carini, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei and Criticia facilitators. 式ＩＩＡ：
Figure 2004503502
［式中：
Ｒ１は：
Figure 2004503502
から成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９ＳＯ２−、Ｒ９Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ９ＳＯ２Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒ３はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＲ５Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５はＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；　Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ’はＨであり；
Ｒ’’はＨであり；
Ｒ’’’はＨであり；
Ｒ’’’’はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＨｅｔＣ０−６アルキルおよびＡｒＣ０−６アルキルから成る群から選択され；および
ｎは１〜５の整数である］
で示される化合物あるいはその塩、水和物または溶媒和物。Formula IIA:
Figure 2004503502
 [Where:
R 1 is:
Figure 2004503502
 Selected from the group consisting of:
R 2 is C 1-6 alkyl, Ar—C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, R 9 C (O) —, R 9 SO 2 —, R 9 R 11 NC (O) — and R Selected from the group consisting of 9 SO 2 R 11 NC (O) —;
R 3 is C 1-6 alkyl;
R 4 is R 5 C (O) —;
R 5 is Het-C 0-6 alkyl;
R 9 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl; R 11 is H, C Selected from the group consisting of 1-6 alkyl, Ar—C 0-6 alkyl and Het-C 0-6 alkyl;
R ′ is H;
R ″ is H;
R ′ ″ is H;
R '''' is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl -C 0-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, a group consisting of HetC 0-6 alkyl and ArC 0-6 alkyl And n is an integer from 1 to 5]
Or a salt, hydrate or solvate thereof. 請求項４７記載の対応する化合物を酸化剤で酸化してジアステレオマー混合物として式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程を含む請求項１記載の化合物の合成法。48. A method of synthesizing a compound of claim 1 comprising the step of oxidizing the corresponding compound of claim 47 with an oxidizing agent to obtain a compound of formula (IA) as a diastereomeric mixture. 酸化剤がＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄ピリジン複合体である請求項４８記載の方法。49. The method of claim 48, wherein the oxidizing agent is a sulfur trioxide pyridine complex in DMSO and triethylamine. さらに分離手段によりジアステレオマーを分離する工程を含む請求項４８記載の方法。49. The method of claim 48, further comprising the step of separating diastereomers by separation means. 分離手段が高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である請求項５０記載の方法。51. The method of claim 50, wherein the separation means is high pressure liquid chromatography (HPLC). さらにジアステレオマーを重水素化剤で重水素化する工程を含む請求項４８記載の方法。49. The method of claim 48, further comprising the step of deuterating the diastereomers with a deuterating agent. 重水素化剤がトリエチルアミン中のＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ（１０：１）である請求項５２記載の方法。 CD 3 OD deuterated agents triethylamine: D 2 O (10: 1 ) The method of claim 52, wherein. システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼから成る群から選択されるプロテアーゼの阻害に使用するための医薬の製造における請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物の使用。35. Use of a compound according to any one of claims 1 to 32 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting a protease selected from the group consisting of cysteine protease and serine protease. プロテーゼがシステインプロテアーゼである請求項５４記載の使用。The use according to claim 54, wherein the prosthesis is a cysteine protease. システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項５５記載の使用。56. Use according to claim 55, wherein the cysteine protease is cathepsin K. 骨喪失により特徴付けられる疾患の治療に使用する医薬の製造における請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物の使用。35. Use of a compound according to any one of claims 1 to 32 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of diseases characterized by bone loss. 疾患が骨粗鬆症である請求項５７記載の使用。58. Use according to claim 57, wherein the disease is osteoporosis. 疾患が歯周炎である請求項５７記載の使用。58. Use according to claim 57, wherein the disease is periodontitis. 疾患が歯肉炎である請求項５７記載の使用。58. Use according to claim 57, wherein the disease is gingivitis. 過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物の使用。35. Use of a compound according to any one of claims 1 to 32 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of diseases characterized by excessive cartilage or matrix degradation. 疾患が変形性関節である請求項６１記載の使用。62. Use according to claim 61, wherein the disease is a degenerative joint. 疾患がリウマチ様関節炎である請求項６１記載の使用。62. Use according to claim 61, wherein the disease is rheumatoid arthritis. 寄生体疾患の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜３２いずれか１項記載の化合物の使用。35. Use of a compound according to any one of claims 1 to 32 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of parasitic diseases. 疾患が住血吸虫症、マラリアおよびニューモシスティス・カリニ、トリプサノーマ・クルージ、トリプサノーマ・ブルセイおよびクリチジア・ファシクレータによる感染症から成る群から選択される請求項６４記載の使用。67. Use according to claim 64, wherein the disease is selected from the group consisting of schistosomiasis, malaria and Pneumocystis carini, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei and infections by Criticia facilitators.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513926A (en) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Protease inhibitor
JP2003513927A (en) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Protease inhibitor
CZ20031403A3 (en) * 2000-11-22 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitor
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
HU229431B1 (en) 2001-02-20 2013-12-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US20040157828A1 (en) * 2001-05-17 2004-08-12 Ren Xie Protease inhibitors
CA2533747C (en) * 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ES2309563T3 (en) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha PIPERIDINE COMPOUNDS USED AS INHIBITORS FROM MALONIL COENZIMA TO DESCARBOXYLASE.
ATE407673T1 (en) 2003-08-01 2008-09-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd CYANOGUANIDINE-BASED AZOLE COMPOUNDS AS MALONYL-COA DECARBOXYLASE INHIBITORS
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
CN103275070A (en) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 Tetracyclic compound for adjusting proliferation of mononuclear cells and application of tetracyclic compound
US9427441B2 (en) 2014-02-19 2016-08-30 Indiana University Research And Technology Corporation Targeting primary cilia to treat glaucoma

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998005336A1 (en) * 1996-08-08 1998-02-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20012277A3 (en) * 1998-12-23 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513926A (en) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Protease inhibitor
JP2003513956A (en) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Protease inhibitor
AU2001286983A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Smith Kline Beecham Corporation Method of treatment
CZ20031403A3 (en) * 2000-11-22 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitor
US20040157828A1 (en) * 2001-05-17 2004-08-12 Ren Xie Protease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998005336A1 (en) * 1996-08-08 1998-02-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease

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