JP5410278B2 - βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 - Google Patents
βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5410278B2 JP5410278B2 JP2009520510A JP2009520510A JP5410278B2 JP 5410278 B2 JP5410278 B2 JP 5410278B2 JP 2009520510 A JP2009520510 A JP 2009520510A JP 2009520510 A JP2009520510 A JP 2009520510A JP 5410278 B2 JP5410278 B2 JP 5410278B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- compound
- reference example
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CN(C)C(*)(*)[Al]C Chemical compound CN(C)C(*)(*)[Al]C 0.000 description 2
- CILINRYRQYIWJF-SECBINFHSA-N C[C@H](c1ccccc1)NC(C(NC(C(O)=O)=C1)=CC1=O)=O Chemical compound C[C@H](c1ccccc1)NC(C(NC(C(O)=O)=C1)=CC1=O)=O CILINRYRQYIWJF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VBUIQFUTTOSFIX-OARDWFSCSA-N N/N=N\C(c1cc(NC([C@H]([C@H](Cc2ccccc2)NC(C(OC(C(N[C@H](CO)c2ccccc2)=O)=C2)=CC2=O)=O)O)=O)ccc1)=N Chemical compound N/N=N\C(c1cc(NC([C@H]([C@H](Cc2ccccc2)NC(C(OC(C(N[C@H](CO)c2ccccc2)=O)=C2)=CC2=O)=O)O)=O)ccc1)=N VBUIQFUTTOSFIX-OARDWFSCSA-N 0.000 description 1
- OLURYXZPVFAEMF-GJZGRUSLSA-N N[C@@H](Cc1ccccc1)[C@@H](C(Nc1cccc(-c2n[nH]nn2)c1)=O)O Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)[C@@H](C(Nc1cccc(-c2n[nH]nn2)c1)=O)O OLURYXZPVFAEMF-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- UDBRDRAVYZVTNY-UHFFFAOYSA-N OC(C(NC(C(N(COC1)C1c1ccccc1)=O)=C1)=CC1=O)=O Chemical compound OC(C(NC(C(N(COC1)C1c1ccccc1)=O)=C1)=CC1=O)=O UDBRDRAVYZVTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSXHVZXHDMZSN-UHFFFAOYSA-N OC(C(OC(C(N(COC1)C1c1ccccc1)=O)=C1)=CC1=O)=O Chemical compound OC(C(OC(C(N(COC1)C1c1ccccc1)=O)=C1)=CC1=O)=O PJSXHVZXHDMZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
これらの問題を克服するため、国内外の複数の研究グループからペプチド鎖の一部を芳香族化合物やイソフタル酸に置換した低分子化BACE1阻害剤が発表されている(非特許文献3、非特許文献4参照)。
[式中、Arは置換もしくは無置換の5〜6員の単環性芳香族環基を表し、該環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有していてもよく;R1、R2およびR3は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリル基、置換もしくは無置換のアリール基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基もしくはその誘導体、またはカルボキシル基もしくはその誘導体を表し、あるいはR2とR3は、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子または置換もしくは無置換のアミノ基で中断されていてもよい3〜6員環を形成してもよく;
R4は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、またはフェニル基、フェニルチオ基もしくはヘテロ環のいずれかで置換された炭素数1〜6のアルキル基(ただし、該フェニル基、該フェニルチオ基または該ヘテロ環は、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−SO3Hまたは−PO4Hで置換されていてもよい。)を表し;
(式中、XおよびYは酸素原子、NHまたは硫黄原子を示し、Zは水素原子、水酸基、アミノ基、またはチオール基を示し、Zが水酸基、アミノ基、チオール基の場合には、該基は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換のアリルスルホニル基で置換されていてもよい。)で示される基を表し;そして
Bは水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のヒドラジノ基、置換もしくは無置換のヒドロキシアミノ基、または置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族アミノ基を表す。]
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
で示される部分構造が、下記式:
(式中のDはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは無置換のイミノ基を示し、ArおよびR1は前掲と同じ。)
で示される基を示す化合物が特に好ましい化合物である。
(式中、L1およびL2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリル基、置換もしくは無置換のアリール基、ニトロ基、ハロゲン、シアノ基、水酸基もしくはその誘導体、カルボキシル基もしくはその誘導体、またはカルボキシル基の生物学的等価体を示す。)
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
である化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
(式中、Qは水素原子、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−SO3H、または−PO4Hを表す。)である化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするβセクレターゼに関与する(i)神経変性疾患、(ii)脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、(iii)記憶障害または(iv)精神疾患の予防・治療剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害すること、あるいはβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害することによる(i)神経変性疾患、(ii)脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、(iii)記憶障害または(iv)精神疾患の予防・治療剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とする頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時もしくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防・治療剤に関する。
本発明の化合物に含まれるアミド結合はペプチド化学において通常用いられている方法、例えば、「ザ ペプチド(The Peptides)」第1巻 [Schroder and Luhke著, Academic Press, New York, U.S.A. (1966年)、「ペプチド合成の基礎と実験」[泉屋信夫ら 著 丸善(株)(1985年)]等に記載されている方法によって製造することが可能である。アミド結合を形成するための縮合方法として、アジド法、酸クロライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド-アクティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Kを用いる方法等を例示することができる。
(式中の各記号は前掲と同じである。)
(式中の各記号は前掲と同じである。)
なお、これらの縮合反応を行う前に、通常の公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジノ基等に保護手段を施すことができる。
縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、水、メタノール等、又はこれらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、-30〜50℃の範囲で行うことができる。さらに、保護基は反応終了後、用いる保護基の種類に応じて様々な方法で、保護基以外の官能基に影響を与えず除去できる。保護基を除去する手段としては、例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理、液体アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素による還元およびトリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルブロマイド等のシリル化剤による処理等が挙げられる。なお、上記の酸又はシリル化剤による処理による脱保護反応においては、アニソール、フェノール、クレゾール、チオアニソール、エタンジチオールなどのカチオン補足剤を添加するのが好ましい。
光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N-ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o-ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類)と塩を形成させることもできる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される無毒な賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
本発明の化合物を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。
また本反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、上記のプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) [Green著、John Wiley & Sons, Inc. (1981年)]に詳しく記載されている。
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
EDC・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
BOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル基
HOBT:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF:N,N'-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
Apns:(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸のアミノ酸残基
(R)-1-フェニルエチルアミン(200 mg, 1.65 mmol)およびケリドン酸(456 mg, 2.48mmol)をDMFに溶解しHOBt(380 mg, 2.48mmol)およびEDC・HCl(480 mg, 2.48mmol)を加え12時間撹拌した。反応後、減圧で濃縮し1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮後、中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物(首記式で示される化合物:以下単に目的物と略記する。)を白色の粉末として得た。
Yield, 83 %; EI-MS m/z: 286.06 (M-H)-.
ケリドン酸一水和物(100 mg, 0.50 mmol)およびN-メチルモルホリン(109 μL, 0.99 mmol)を乾燥THF(5 mL)に溶解し、-15℃撹拌下、クロロギ酸イソブチル(79.3 μL, 0.50 mmol)を加え、15分後にジベンジルアミン(95.2 μL, 0.50 mmol)を加えた。室温で15時間反応後、酢酸エチルを加えて有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出したのち、クエン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮後、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 30 %; EI-MS m/z: 362.18 (M-H)-.
(R)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン(100 mg 0.49 mmol)およびケリドン酸一水和物(100 mg, 0.49 mmol)をDMFに溶解しトリエチルアミン (137 μL, 0.99 mmol)および BOP(219 mg, 0.49 mmol)を加え12時間撹拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて有機層を10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮後、目的物を黄色油状物質として得た。
Yield, 100 %(粗生成物として); EI-MS m/z: 331.16 (M-H)-.
(R)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンおよびケリドン酸一水和物を用い参考例3に示す手順に従い合成し、目的物を黄色油状物質として得た。
Yield, 100 %(粗生成物として); EI-MS m/z: 319.96 (M-H)-.
(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミンおよびケリドン酸一水和物を用い参考例3に示す手順に従い合成し、目的物を黄色油状物質として得た。
Yield, 56 %; EI-MS m/z: 316.16 (M-H)-.
N-メチルベンジルアミンおよびケリドン酸一水和物を用い参考例3に示す手順に従い合成し、目的物を黄色油状物質として得た。
Yield, 100 %(粗生成物として); EI-MS m/z: 285.95 (M-H)-.
(R)-1-フェニルエチルアミンおよびケリダミン酸を用い参考例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 75 %; EI-MS m/z: 285.05 (M-H)-.
α-ジメチルベンジルアミンおよびケリダミン酸を用い参考例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 81 %; EI-MS m/z: 299.21 (M-H)-.
(R)-1-フェニルエチルアミンおよび 2,6-ピリジンジカルボン酸を用い参考例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 73 %; EI-MS m/z: 269.01 (M-H)-.
α-ジメチルベンジルアミンおよび 2,6-ピリジンジカルボン酸を用い参考例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 77 %; EI-MS m/z: 283.11 (M-H)-.
参考例8の化合物(20 mg, 0.07 mmol)および塩化メタンスルホニル(15 mg, 0.133 mmol)をTHF 2 ml に溶解する。トリエチルアミン(55μl, 0.40 mmol)を加え、12時間撹拌する。1N-塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、油状物質として粗生成物を得た。本品はこのまま合成中間体として用いる。
Yield, 100 %(粗生成物として); EI-MS m/z: 377.26 (M-H)-.
参考例8の化合物および塩化ベンジルスルホニルを用い上記に示す手順に従い合成し、油状物質として粗生成物を得た。本品はこのまま合成中間体として用いる。
Yield, 100 %(粗生成物として); EI-MS m/z: 453.00 (M-H)-.
(S)-フェニルグリシノール(2g, 14.6 mmol)を精製水100mlに溶解した。氷浴下、38%ホルムアルデヒド溶液(1.2ml, 14.6 mmol)を滴下した。室温で12時間撹拌後、析出した結晶を吸引濾取し、目的物を白色粉末として得た。
Yield, 85 %; EI-MS m/z: 150.03 (M+H)+.
参考例13の化合物(200mg, 1.34 mmol)およびケリドン酸(370 mg, 2 mmol)をDMFに溶解し、HOBt(286 mg, 2 mmol)およびEDC・HCl(383 mg, 2 mmol)を加え、室温で12時間、撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 54 %; EI-MS m/z: 316.13 (M+H)+.
参考例13の化合物(200mg, 1.34 mmol)およびケリダミン酸(368 mg, 2 mmol)を用い上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 62 %; EI-MS m/z: 315.24 (M+H)+.
参考例13の化合物(200mg, 1.34 mmol)および 2,6-ピリジンジカルボン酸(334 mg, 2 mmol)を用い上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を中圧の逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 57 %; EI-MS m/z: 299.15 (M+H)+.
参考例16の化合物(20mg, 0.06 mmol)をTHFに溶解し、塩化メタンスルフォニル(14 mg, 1.12 mmol)トリエチルアミン(33μl, 0.24 mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。メタノール 50 ml を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解、1N塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮し油状の粗成物を得た。本品はそのまま合成中間体として用いることができる。
Yield, 100 %(粗成物として); EI-MS m/z: 393.01 (M+H)+.
Boc-Apns-OH (500mg, 1.62 mmol)および 5-(3-アミノフェニル)テトラゾール(293mg, 1.62 mmol)をDMFに溶解し、HOBt(248mg, 1.62 mmol)およびEDC・HCl(373mg, 1.94 mmol)を加え、室温で12時間、撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび1N塩酸を加え、結晶化させた。減圧で乾燥後、結晶を吸引濾取し、結晶を酢酸エチル、1N塩酸、精製水で順次洗浄した。結晶を減圧で乾燥し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 76 %; EI-MS m/z: 439.32 (M+H)+.
参考例18の化合物(500mg, 1.33 mmol)を4N塩酸/ジオキサンに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、結晶化した。結晶をヘキサンで洗浄後、減圧で乾燥し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 99 %; EI-MS m/z: 339.26 (M+H)+.
Boc-Apns-OH(200mg, 0.65 mmol)をメタノール-ピリジン(1:1)に溶解しEDC・HCl(156mg, 0.78mmol)を加え、室温で12時間撹拌する。減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、 5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、乾燥後減圧濃縮した。残渣をベンゼンに溶解し、p-アニスアルデヒド ジメチルアセタール(0.78 mmol)およびピリジンp-トルエンスルホン酸塩(0.08 mmol)を加え、3時間還流する。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 73 %; EI-MS m/z: 428.15 (M+H)+.
参考例20の化合物(200mg, 0.65 mmol)をメタノールに溶解し1N水酸化ナトリウムを加え、12時間撹拌する。減圧濃縮し1N塩酸で酸性し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をDMFに溶解した。トリフルオロメタンスルホンアミド(145mg, 0.98 mmol)および触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(20mg)およびEDC・HCl(150mg, 0.78 mmol)を加え、室温で12時間、撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 54 %; EI-MS m/z: 545.07 (M+H)+.
参考例21の化合物(300mg, 0.70 mmol)を4N塩酸/ジオキサンに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、結晶化した。結晶をヘキサンで洗浄後、減圧で乾燥し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 99 %; EI-MS m/z: 327.14 (M+H)+.
参考例1の化合物(11 mg, 0.040 mmol)および参考例19の化合物(16 mg, 0.044 mmol)をDMFに溶解しトリエチルアミン (14 μL, 0.100 mmol)および BOP(26 mg, 0.06 mmol)を加え12時間撹拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて有機層を10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で濃縮後、残渣にヘキサンを加え、結晶化した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt,26.18 min); TOF-MS m/z: 608.76(M+H)+.
参考例2の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 30.03 min); TOF-MS m/z: 684.688(M+H)+.
参考例3の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.28 min); TOF-MS m/z: 654.62(M+H)+.
参考例4の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 93 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 27.72 min); TOF-MS m/z: 642.19(M+H)+.
参考例5の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.31 min); TOF-MS m/z: 638.81(M+H)+.
参考例6の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 86 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.08 min); TOF-MS m/z: 608.52(M+H)+.
参考例7の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 44 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 23.97 min); TOF-MS m/z: 607.507 (M+H)+.
参考例8の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 53 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 24.75 min); TOF-MS m/z: 621.659 (M+H)+.
参考例9の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 48 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 24.61 min); TOF-MS m/z: 591.573 (M+H)+.
参考例10の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 44 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 25.13 min); TOF-MS m/z: 627.584 (M+Na)+.
参考例11の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 45 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 25.48 min); TOF-MS m/z: 721.733 (M+Na)+.
参考例12の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 43 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 28.25 min); TOF-MS m/z: 797.938 (M+Na)+.
参考例14の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 41 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 21.76 min); TOF-MS m/z: 635.633 (M+H)+.
参考例15の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 55 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 22.10 min); TOF-MS m/z: 634.761 (M+H)+.
参考例16の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 52 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 22.89 min); TOF-MS m/z: 619.370 (M+H)+.
参考例17の化合物および参考例19の化合物から、実施例1に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 45 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 23.22 min); TOF-MS m/z: 713.431 (M+H)+.
参考例10の化合物(20 mg, 0.07 mmol)および参考例22の化合物(25 mg, 0.07 mmol)をDMFに溶解し、HOBT(10.7 mg, 0.07 mmol)、トリエチルアミン(9.7 μl, 0.07 mmol)およびEDC・HCl(16 mg, 0.08 mmol)を加え、12時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 43 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 25.70 min); TOF-MS m/z: 615.649 (M+Na)+.
参考例19の化合物(1.00 g, 2.67 mmol)をDMFに溶解し、TEA(1.12 mL, 8.00 mmol))、ケリドン酸(447 mg, 2.43 mmol)およびBOP(1.18 g, 2.67 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、10% クエン酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物をn-ヘキサン中で結晶化し、乾燥後、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 99 %; ESI-MS m/z: 503.31 (M-H)-.
参考例23の化合物 (30 mg, 0.06 mmol)をDMFに溶解し、TEA(32μl, 0.21 mmol)、ベンジルアミン(7.2μl, 0.07 mmol)およびBOP(32 mg, 0.07 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、10% クエン酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 85 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 25.00 min); TOF-MS m/z: 594.46(M+H)+.
参考例23の化合物および(R)-フェネチルアミンから、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 2%; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.18 min); TOF-MS m/z: 608.760(M+H)+.
参考例23の化合物およびL-フェニルグリシノールから、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 23.87min); TOF-MS m/z: 624.460(M+H)+.
参考例23の化合物およびクミルアミンから、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 95 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.63 min); TOF-MS m/z: 644.11(M+Na)+.
参考例23の化合物および(R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミンから、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 27.24 min); TOF-MS m/z: 626.74(M+H)+.
参考例23の化合物および(R)-1-(3-フルオロフェニル)エチルアミンから、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.38 min); TOF-MS m/z: 626.44(M+H)+.
参考例23の化合物および(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミンから実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 99 %; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.23 min); TOF-MS m/z: 638.46(M+H)+.
参考例23の化合物および1-ピリジニルエチルアミンから実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 19.75, 19.88 min); TOF-MS m/z: 609.51(M+H)+.
(R)-1-フェニルエチルアミン (121 mg, 1.00 mmol) を THF-水 (1:1) 中に溶解し、(Boc)2O (222 mg, 1.02 mmol)を加え、室温で12時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出、10%クエン酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて結晶化させ、これを濾取した。十分に乾燥させたものを乾燥THFに溶解し、氷浴中で撹拌させながら水素化ナトリウム (49 mg, 2.04 mmol) を加え、30分間後にヨウ化メチル (66μl 1.06 mmol)を加え、20時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、氷浴中で水を加え、酢酸エチルで抽出し、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣にアニソール (0.88 ml, 8.18 mmol)を加え、4N塩酸/ジオキサンに溶解させて1時間撹拌させた。反応液を減圧濃縮後、エーテルで結晶化し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 78 %; EI-MS m/z: 136.18 (M+H)+.
(R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミンから、参考例24に示す手順に従い合成し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, 70 %; EI-MS m/z: 153.78 (M+H)+.
参考例23の化合物および参考例24の化合物から、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 26.52 min); TOF-MS m/z: 622.62(M+H)+.
参考例23の化合物および参考例25の化合物から、実施例18に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取HPLCを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Yield, quantitative; purity, >98 % by analytical HPLC (Rt, 27.32 min); TOF-MS m/z: 640.66(M+H)+.
測定に使用した酵素について
βセクレターゼ活性を有する酵素として、R&D systems (Minneapolis, MN) から購入したrecombinant human BACE-1 (rhBACE-1)を使用した。rhBACE-1は、recombinant human βセクレターゼの膜外領域のみ(アミノ酸 1-460残基) を、カルボキシル末端にHis tagを付けてmurine myeloma cell line, NS0で発現している。精製したsecreted rhBACE1は、pro体 (約75 kDa) およびmatuer体 (約72 kDa)のmixtureである。純度は> 90 % (as determined by SDS-PAGE and visualized by silver stain)であり、弱酸性下(pH 3.5-5.5) において酵素活性を示す。
阻害剤の酵素阻害活性は、BACE1の基質としてPeptide Institute (Osaka, Japan) から購入した(7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-Lys(2,4-dinitrophenyl)-Arg-Arg-NH2を用いて、BACE1の基質切断後に生成するN末端側断片を逆相HPLCで定量することによって行った。62.5 mM 2-(N-morpholino)ethansulfonic acid (MES)-CH3COOH-NaOH緩衝液(pH 5.0) 40 μLに、阻害剤のDMSO希釈溶液 (100 μM) 1 μL、rhBACE-1 (6.25 ng/ μL) 4 μL、250 μMの上記BACE1基質の水溶液(50 % DMSO) 5μlを加えて酵素反応を開始した。37℃で60分間インキュベートした後、20 % trichloroacetic acid 20 μLを加えて反応を停止させ、逆相HPLC (linear gradient of MeCN in aqueous TFA; flow rate, 1.0 mL/ min)を用いて、N末端断片の蛍光強度から(Ex, 328 nm; Em, 393 nm)酵素活性を計算し、BACE1阻害%を算出した。
Claims (6)
- 一般式(1):
R4は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、またはフェニル基、フェニルチオ基もしくはヘテロ環のいずれかで置換された炭素数1〜6のアルキル基(ただし、該フェニル基、該フェニルチオ基または該ヘテロ環は、炭素数1〜6のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−SO3Hまたは−PO4Hで置換されていてもよい。)を表し;
Aは下記式:
Bは水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のヒドラジノ基、置換もしくは無置換のヒドロキシアミノ基、または置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族アミノ基を表す。]
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 式(1)において、Arが置換もしくは無置換のフェニル基であり、R1、R2およびR3が水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基であるか、あるいはR2とR3が、それぞれ隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になり、酸素原子、硫黄原子または置換もしくは無置換のアミノ基で中断されていてもよい3〜6員環を形成してもよく、
Bが水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、または下記式:
該カルボキシル基の生物学的等価体が下記式から選ばれる基:
である請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 式(1)のBの式(B1)におけるL1およびL2のいずれかがカルボキシル基の生物学的等価体である請求項2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれかの化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれかの化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とするβセクレターゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009520510A JP5410278B2 (ja) | 2007-06-22 | 2008-06-18 | βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007164845 | 2007-06-22 | ||
JP2007164845 | 2007-06-22 | ||
JP2009520510A JP5410278B2 (ja) | 2007-06-22 | 2008-06-18 | βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 |
PCT/JP2008/061141 WO2009001730A1 (ja) | 2007-06-22 | 2008-06-18 | βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009001730A1 JPWO2009001730A1 (ja) | 2010-08-26 |
JP5410278B2 true JP5410278B2 (ja) | 2014-02-05 |
Family
ID=40185549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009520510A Expired - Fee Related JP5410278B2 (ja) | 2007-06-22 | 2008-06-18 | βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8344002B2 (ja) |
EP (1) | EP2168947A4 (ja) |
JP (1) | JP5410278B2 (ja) |
WO (1) | WO2009001730A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2411000A4 (en) * | 2009-03-25 | 2012-09-19 | Comentis Inc | PYRROLIDINE COMPOUNDS THAT INHIBIT BETA-SECRETASE ACTIVITY AND METHODS OF USING THE SAME |
JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
EP2593434A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Purdue Pharma LP | Pyridine compounds as sodium channel blockers |
CN102344485A (zh) * | 2010-08-05 | 2012-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 用于治疗阿尔茨海默病的肽类β分泌酶抑制剂及其用途 |
WO2013136170A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Purdue Pharma L.P. | Substituted pyridines as sodium channel blockers |
WO2014096941A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Purdue Pharma L.P. | Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers |
US10730866B2 (en) | 2014-04-07 | 2020-08-04 | Purdue Pharma L.P. | Indole derivatives and use thereof |
WO2019025250A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Basf Se | SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004076478A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Yoshiaki Kiso | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 |
WO2007029587A1 (ja) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | βセクレターゼ阻害剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2374346C (en) | 1999-06-28 | 2010-06-22 | Jordan J. N. Tang | Inhibitors of memapsin 2 and use thereof |
-
2008
- 2008-06-18 US US12/452,234 patent/US8344002B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-18 JP JP2009520510A patent/JP5410278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-18 EP EP08777340A patent/EP2168947A4/en not_active Withdrawn
- 2008-06-18 WO PCT/JP2008/061141 patent/WO2009001730A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004076478A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Yoshiaki Kiso | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 |
WO2007029587A1 (ja) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | βセクレターゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013029791; Kimura,T.,et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.16, Issue.9, 20060501, ppt 2380-2386 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2168947A1 (en) | 2010-03-31 |
JPWO2009001730A1 (ja) | 2010-08-26 |
US20100137606A1 (en) | 2010-06-03 |
EP2168947A4 (en) | 2010-07-28 |
US8344002B2 (en) | 2013-01-01 |
WO2009001730A1 (ja) | 2008-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5410278B2 (ja) | βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物 | |
JP4540606B2 (ja) | βセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体 | |
JP2994546B2 (ja) | スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物および製造方法 | |
JP4086316B2 (ja) | ブラジキニン受容体親和性を有する新規n―(アリールスルホニル)アミノ酸誘導体 | |
US5852007A (en) | Cysteine and serine protease inhibitors containing D-amino acid at the P2 position, methods of making same, and methods of using same | |
US6552047B2 (en) | H2 receptor antagonist compounds in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use | |
JP3808772B2 (ja) | カテプシンk阻害剤としてのニトリル誘導体 | |
JPH08500825A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド | |
JPH0678314B2 (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤 | |
US20060189689A1 (en) | Arginine mimetics as factor Xa inhibitors | |
JPH08500824A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なn−(アルカノイルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルホンアミド | |
JP2000516953A (ja) | 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
HUT77649A (hu) | Kalpain és/vagy katepszin B inhibitor hatású N-acil-4-benzil-5-hidroxi-oxazolidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
JPH11504015A (ja) | メタロプロテアーゼおよびtnf阻害剤としての新規なヒドロキサム酸およびアミノ−カルボキシレート化合物 | |
JP2001500864A (ja) | トロンビン阻害物質 | |
JP2013544251A (ja) | アミロイド線維形成関連状態を処置するためのジペプチドアナログ | |
US7220781B2 (en) | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors | |
HRP970474A2 (en) | Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases | |
JPH10500992A (ja) | 新しいエラスターゼ阻害剤 | |
US20040024000A1 (en) | Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors | |
EP0925295B1 (fr) | Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu' antagonistes du recepteur b2 de la bradykinine | |
JPH04210948A (ja) | 新規抗ウイルス性ペプチド | |
WO2005030706A1 (ja) | アミド型カルボキサミド誘導体 | |
JP2526084B2 (ja) | 新規なチアゾリジン誘導体 | |
JP2004502759A (ja) | アミノイソキノリン基を有するトロンビン阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130813 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131008 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131106 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5410278 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |