JPH0678314B2 - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ）がコードするプロテアーゼを阻害する化合物
に関する。本発明の化合物またはその医薬として許容さ
れる塩は、ＨＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感染症の治療、
および発生した後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治
療に価値がある。

【０００２】また本発明は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによ
るウィルス感染症を治療するための、本発明の化合物を
含有する医薬組成物および本発明の化合物および他の薬
剤の使用方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウィルスは、免疫系の漸進的な破壊（後天性
免疫不全症候群：ＡＩＤＳ）および中枢神経系および末
梢神経系の変性を含む複合疾患の作用因子である。この
ウィルスはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩもしくはＡＲＶと
してもすでに知られていた。レトロウィルスの複製の共
通の特徴は、ウィルスがコードするプロテアーゼによっ
て、前駆物質のポリタンパク質の広範な翻訳後プロセッ
シングが行われ、ウィルスのアッセンブリーと機能に必
要な成熟ウィルスタンパク質を生成することである。こ
のプロセッシングを阻害すると通常感染性のウィルスの
産生が防止される。例えばＫｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，８５，４６８６（１９８８）には、ＨＩＶがコード
するプロテアーゼを遺伝的に不活性化すると、未成熟で
非感染性のウィルス粒子が産生されるようになったと記
載されている。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼを
阻害することは、ＡＩＤＳの治療およびＨＩＶ感染の予
防もしくはＨＩＶ感染症の治療のための実行可能な方法
であることを示唆している。

【０００４】ＨＩＶのヌクレオチドの配列決定が行わ
れ、その結果読取り枠の一つにｐｏｌ遺伝子が存在して
いることが分っている［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）］。
アミノ酸配列の相同性が、上記のｐｏｌ配列が逆転写酵
素、エンドヌクレアーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコ
ードすることを示している［Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ ａ
ｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏ
ｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３
１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒ１，Ｌ．Ｈ．ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２９，３５１（１９８
７）］。出願人らは本発明の化合物がＨＩＶプロテアー
ゼの阻害剤であることを証明する。

【０００５】関連する従来技術としては、Ｈｏｆｆｍａ
ｎ−ＬａＲｏｃｈｅのヨーロッパ特許願公開第３８９８
９８号、同第３４６８４７号および同第４３２６９５号
がある。これらは各々ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を開示
しているがこれらの化合物は非常に異なっている。とい
うのは、これらの化合物は遷移状態類似体のアミノ末端
に結合したアミノ酸（またはその類似体）をもっている
からである。ヨーロッパ特許願公開第４３２６９４号は
本発明の化合物とは異なる合成中間体を開示している。

【０００６】本発明の化合物の特別の利点は、経口によ
る生物学的利用率が増大したことと、血清タンパク質結
合性が低いことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願では式Ｉで定義する
化合物を開示する。これらの化合物は、化合物、医薬と
して許容される塩、水和物もしくはエステル、医薬組成
物の有効成分として、他の抗ウィルス剤、免疫調節剤、
抗生物質もしくはワクチンと組合せるかまたは組合せず
に、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の予防、
ＨＩＶ感染症の治療およびＡＩＤＳの治療に有用であ
る。ＡＩＤＳの治療法、ＨＩＶ感染症の予防法およびＨ
ＩＶ感染症の治療法も開示する。

【０００８】本願では次の略号を用いる。

【０００９】ＨＢＴ（ＨＯＢＴもしくはＨＯＢｔ）：１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（活性化剤）。

【００１０】ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（縮合剤）。

【００１１】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、Ｈ
ＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感染症の治療および発生した
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に用いる、式
Ｉの化合物、その組合せまたはその医薬として許容され
る塩に関する。式Ｉの化合物は次のように定義される。
すなわち、式Ｉ：

【００１２】

【化５】 ［式中、Ｒ¹ は ａ）飽和、部分飽和もしくは不飽和であり、未置換であ
るか、または下記の基：Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_2-4 アルケ
ニル、Ｃ_1-3 アルコキシ、ハロ−Ｃ_1-3 アルキル、アリ
ール−Ｃ_1-3 アルキル、もしくはＣ_3-5 シクロアルキル
の１つ以上で置換された５〜７員の炭素環、または ｂ）未置換であるか、または下記の基：Ｃ_1-4 アルキ
ル、Ｃ_2-4 アルケニル、オキソ、Ｃ_3-5 シクロアルキル
もしくはＣ_1-3 アルコキシの１つ以上で置換されたＯお
よびＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５〜７
員の複素環；Ｒ² は ａ）未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_1-3 アル
コキシの１つ以上で置換されたＣ_1-5 アルキル、または ｂ）飽和、部分飽和もしくは不飽和であり、未置換であ
るか、または下記の基：Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_2-4 アルケ
ニル、Ｃ_1-3 アルコキシもしくはヒドロキシの１つ以上
で置換された５〜７員の炭素環；Ｒ³ は ａ）未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_1-3 アル
コキシの１つ以上で置換されたフェニル、または ｂ）未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_1-3 アル
コキシの１つ以上で置換されたＣ_5-7 シクロアルキル］
で表される化合物またはその医薬として許容される塩も
しくは水和物である。

【００１３】本発明の化合物は、不斉中心をもっている
ので、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジア
ステレオマーもしくは鏡像異性体として生成するが、い
ずれの異性体形態のものもすべて本発明に含まれる。

【００１４】いずれかの変数（例えば複素環、Ｒ¹ また
はＲ² など）が、構成要素もしくは式Ｉ中に２回以上現
われる場合、各発生時のその定義は、あらゆる他の発生
時の定義とは独立している。また置換基および／または
変数の組合せは、この組合せが安定な化合物をもたらす
場合にのみ許容される。

【００１５】本願で用いる場合、特にことわらないかぎ
り、“アルキル”という用語は、指定された数の炭素原
子を有する、分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基
（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕ
はブチル）を意味するものとし；“アルコキシ”という
用語は、酸素のブリッジを通じて結合し指定数の炭素原
子を有するアルキル基を示す。用語“アルケニル”は、
直鎖もしくは分枝鎖の形態で、連鎖の安定した部分に１
つ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭化水素基を
意味し、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニルなどがある。本願で用いる“ハロ”という用語
は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを意味す
る。

【００１６】本願で用いる場合、特にことわらなけれ
ば、用語“アリール”は、フェニル（Ｐｈ）もしくはナ
フチルを意味するものとする。“炭素環”という用語
は、安定な５〜７員の炭素リングまたは７〜１０員の二
環式炭素リングであって飽和されているか部分的に不飽
和の基を意味するものとする。

【００１７】“複素環”もしくは“複素環の”という用
語は、特にことわらない限り、飽和もしくは不飽和で炭
素原子と、ＯとＳからなる群から選択される１〜３のヘ
テロ原子とで構成され、硫黄のヘテロ原子は任意に酸化
されてもよい、安定な５〜７員の単環式複素環、および
上記定義の複素環リングのいずれかがベンゼンリングと
縮合して生成する二環式基を示す。上記複素環は、安定
な構造を創製することになるいずれのヘテロ原子もしく
は炭素原子にも結合することができる。かような複素環
要素の例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニ
ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよび
テトラヒドロチエニルが挙げられる。

【００１８】式Ｉの化合物の医薬として許容される塩
（水溶性、油溶性もしくは分散可能な生成物）には、こ
れらの化合物の通常の無毒の塩もしくは第四級アンモニ
ウム塩であって、例えば無機もしくは有機の酸から得ら
れるものが含まれる。かような酸付加塩の例には、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、
ヘミ硫酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、コハ
ク酸塩および酒石酸塩が含まれる。

【００１９】本発明の好ましい実施態様の化合物は、前
記式Ｉで表され、式中Ｒ¹ が未置換であるか、またはＣ
_1-4 アルキル、Ｃ_{2 -4}アルケニル、オキソもしくはＣ
_1-3 アルコキシの１つ以上で置換された、ＯもしくはＳ
から選択される１つのヘテロ原子を有する５〜７員の複
素環；Ｒ² が未置換であるか、または１つ以上の−ＯＨ
で置換されたＣ_1-5 アルキル；Ｒ³ が未置換であるか、
または−ＯＨもしくはＣ_1-3 アルコキシで置換されたフ
ェニル；である化合物である。

【００２０】本発明の第３の実施態様の化合物は、前記
式Ｉで表され、式中、Ｒ¹ が未置換であるか、またはＣ
_1-4 アルキル、Ｃ_2-4 アルケニルもしくはＣ_1-3 アルコ
キシで置換された１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエ
ニルもしくはテトラヒドロフラニル；Ｒ² がｔ−ブチル
もしくは２−メチルプロピル；Ｒ³ がフェニル；に限定
された化合物である。

【００２１】本発明の第４の実施態様の化合物は、前記
式Ｉで表され、式中Ｒ¹ が未置換であるか、または下記
の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
メトキシ、エトキシもしくはプロペニルで置換されたテ
トラヒドロフラン−３−イルもしくは１，１−ジオキソ
−テトラヒドロチエン−３−イル；に限定された化合物
である。

【００２２】本発明の第５の好ましい実施態様の化合物
は、前記式Ｉで表され、式中Ｒ¹ が未置換であるか、ま
たは下記の基：Ｃ_1-4 アルキル、オキソもしくはＣ_3-5
シクロアルキルの１つ以上で置換された、１つのＳヘテ
ロ原子を有する５〜７員の複素環；Ｒ² がＣ_1-5 アルキ
ル；Ｒ³ がフェニル；に限定された化合物である。

【００２３】本発明の第６の実施態様の化合物は、前記
式Ｉで表され、式中Ｒ¹ が未置換であるか、またはＣ
_1-4 アルキルもしくはＣ_3-5 シクロアルキルで置換され
た１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル；Ｒ
² がＣ_1-5 アルキル；Ｒ³ がフェニル；に限定された化
合物である。

【００２４】本発明の最も好ましい化合物は次のとおり
である。

【００２５】

【化６】 Ａ：ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルア
ミノ］−ブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキサミド水和物；

【００２６】

【化７】 Ｂ：ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［３（Ｓ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３
−イルオキシカルボニルアミノ］−ブチル］−（４ａ
Ｓ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ド水和物；または

【００２７】

【化８】 Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［１，１−ジ
オキソ−２（Ｒ）−メチルエチル−３（Ｒ）−テトラヒ
ドロチエニルオキシカルボニルアミノ］−ブチル］−
（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キサミド；またはその医薬として許容される塩である。

【００２８】本発明の化合物は、図式Ｉ−ＩＶにしたが
って製造される。

【００２９】

【化９】 デカヒドロ−イソキノリン中間体５は次のようにして合
成される。まずＬ−フェニルアラニンを、ホルムアルデ
ヒドおよび濃塩酸と反応させて化合物２を得る［この反
応は、Ｓｋｉｌｅｓ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，７８４（１９８６）；Ｈｅｉ
ｎ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，４８，４４８７（１９６２）；およびＨａｙａｓ
ｎｉｋ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．３１，３１２（１９８３）に記載されてい
る］。次にＰｔもしくはＲｈのような触媒を用いて水素
添加して化合物３を得る。次に化合物３をＢｏｃのごと
きＮＨ保護基で誘導体化して化合物４を得る。次にｔ−
ＢｕＮＨ₂ をカップリングさせ次いで脱保護反応に付し
て化合物５が得られる。実施例１がこの反応を例示して
いるが図式Ｉを限定するものではない。

【００３０】

【化１０】 Ｇａｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０９，５７６５（１９８７）の方法にしたがっ
て、接触不斉エポキシ化反応即ちシャープレス反応で化
合物８を得る。Ｃａｒｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３，５１８５（１９８８）の方法に
したがって、チタンを用いて反応を促進して、前記化合
物８の２，３−エポキシアルコールの位置選択的アジド
開環反応を行い化合物９を得る。実施例２がこの反応を
例示しているがこの図式ＩＩを限定するものではない。

【００３１】

【化１１】

【００３２】

【化１２】 アジドエポキシド１０とデカヒドロ−イソキノリン中間
体５との縮合反応を、例えば両者の混合物を還流イソプ
ロパノール中で加熱することによって行って、アジド−
アルコール１１を高収率で得る。化合物１１をパラジウ
ム−炭を用いて還元してアミン１２を得る。次にアミン
１２を、例えばＴＥＡの存在下で適当なＮ−置換スクシ
ンイミド１３と反応させて式Ｉの化合物すなわち化合物
１４を得る。実施例３〜６がこの反応を例示するが図式
ＩＩＩを限定するものではない。

【００３３】

【化１３】

【００３４】

【化１４】 あるいは、化合物２１のような環式スルホン化合物を合
成するためにＡ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈ，Ｔ．Ｔ．Ｄｕｏｎｇ
ａｎｄ Ｓ．Ｐ．Ｍｃｋｅｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２，４２５１（１９９１）によ
る、ジ−（２−ピリジル）カーボナートを使用するウレ
タンカップリング法を利用してもよい（図式ＩＶ）。
（Ｓ）−ブタン−１，２，４−トリオール−２−テトラ
ヒドロピラニルエーテル１５を、Ｋ．Ｍｏｒｉ，Ｔ．Ｔ
ａｋｉｇａｗａ ａｎｄ Ｔ．Ｍａｔｓｕｏ，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，３５，９３３（１９７９）にしたがっ
て製造し、図式ＩＶに示すようにして３（Ｓ）−ヒドロ
キシテトラヒドロチオフエン１８に転化する。カップリ
ングされたテトラヒドロチオフエン２０を選択酸化して
スルホラン２１を得る反応を、Ｎ−メチルモルホリンＮ
−オキシドの存在下、触媒に四酸化オスミウムを用いて
行った。実施例７〜１２が図式ＩＶの反応を例示してい
るがこの図式を限定するものではない。

【００３５】式ＩにおけるＲ² とＲ³ の他の置換基は、
上記の図式における適当な基を置換および／または保護
して、当該技術分野の熟練者によって容易に製造され
る。

【００３６】本発明の化合物を以下の表に示すが、この
表によって限定されるものではない。

【００３７】

【化１５】

【００３８】

【化１６】

【００３９】

【化１７】

【００４０】

【化１８】

【００４１】

【化１９】

【００４２】

【化２０】

【００４３】

【化２１】

【００４４】

【化２２】

【００４５】

【化２３】

【００４６】

【作用】本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻
害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の感染症の予防も
しくは治療、および感染の結果起こるＡＩＤＳのような
病的症状の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療またはＨ
ＩＶ感染症の予防もしくは治療は、限定はないが、ＨＩ
Ｖ感染症の広範囲の状態すなわち、症候性および無症候
性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）およびＨＩ
Ｖに対する実際のもしくは潜在的な遭遇の治療を含むと
定義する。例えば、本発明の化合物は、例えば輸血、不
慮の針による刺傷、または外科手術中の患者血液による
汚染によって過去にＨＩＶに接触した疑いがあった場合
のＨＩＶの感染症の治療に有用である。

【００４７】また本発明の化合物は、抗ウィルス化合物
のスクリーニング検定法の製剤および実施に有用であ
る。例えば本発明の化合物は、酵素変異体を単離するの
に有用である。この変異体はより強力な抗ウィルス化合
物に対する優れたスクリーニング手段である。さらに本
発明の化合物は、他の抗ウィルス剤が結合するＨＩＶプ
ロテアーゼにおける結合部位を、例えば競合阻害によっ
て証明もしくは決定するのに有用である。したがって本
発明の化合物はこれらの目的のために販売される商業製
品でもある。

【００４８】これらの目的のために、本発明の化合物
は、通常の無毒の医薬として許容される担体、添加剤お
よび賦形剤を含有する投与単位製剤で、経口、非経口
（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射もしくは
輸液法を含む）、吸入スプレーまたは直腸経由によって
投与される。

【００４９】したがって、本発明は、さらにＨＩＶ感染
症およびＡＩＤＳを治療する方法およびこの治療に用い
る医薬組成物を提供するものである。その治療は、前記
の治療を行う必要がある患者に、医薬として許容される
担体および本発明の化合物もしくはその医薬として許容
される塩の治療上の有効量からなる医薬組成物を投与す
ることによって行われる。

【００５０】これらの医薬組成物は、経口投与が可能な
懸濁液剤もしくは錠剤；鼻腔用スプレー剤；無菌の注射
用製剤、例えば無菌注射用の水性もしくは油性の懸濁液
剤；または坐剤の形態でもよい。

【００５１】懸濁液剤として経口投与する場合、これら
の組成物は、医薬調合の技術分野で公知の方法によって
製造され、かさを与えるために微結晶性セルロースを含
有させてもよく、また懸濁化剤としてのアルギン酸もし
くはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセル
ロースおよび当該技術分野で公知の甘味剤／風味剤を含
有させてもよい。即時放出錠剤としては、これらの組成
物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デン
プン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよ
び／または当該技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、
増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有していても
よい。

【００５２】鼻腔用エアロゾルもしくは吸入によって投
与する場合、これらの組成物は、医薬調合の技術分野で
公知の方法で製造され、ベンジルアルコールもしくは他
の適切な保存剤、生物学的利用率を増大させる吸収促進
剤、フッ化炭化水素および／または当該技術分野で公知
の他の溶解剤もしくは分散剤を用いて、食塩水溶液とし
て調製される。

【００５３】注射用の水剤もしくは懸濁剤は、適切な無
毒の非経口で受容可能な希釈剤もしくは溶媒、例えばマ
ンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液
もしくは塩化ナトリウムの等張液、または適切な分散剤
もしくは湿潤剤および懸濁化剤、例えば合成のモノ−も
しくはジグリセリドおよびオレイン酸のような脂肪酸を
含む無菌で刺激のない不揮発性油を用いて、公知の技術
によって調合される。

【００５４】坐剤の形態で直腸に投与される場合、これ
らの組成物は、医薬を、適切な非刺激性の賦形剤の例え
ばカカオバター、合成のグリセリドエステルもしくはポ
リエチレングリコールと混合して製造される。これらの
賦形剤は、常温では固体であるが、直腸腔内で液化およ
び／または溶解して医薬を放出する。

【００５５】０．０２〜５．０もしくは１０．０ｇ／日
のオーダーの投与レベルで、２〜５回以上経口投与する
ことが上記の症状の治療もしくは予防に有効である。例
えばＨＩＶの感染症は、１ｋｇ体重当り１０〜５０ｍｇ
の本発明の化合物を、１日当り１〜３回投与することに
よって有効に治療される。しかし特別の患者に対する特
定の投与量レベルと投与頻度は変えてもよく、使用され
る特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用
期間、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与
の方式と時間、排泄速度、医薬の組合せ、特定の症状の
重症度および宿主の現在受けている治療を含む各種の因
子によって決まる。

【００５６】また本発明は、本発明のＨＩＶプロテアー
ゼ阻害化合物と、ＡＩＤＳの治療に有効な１種以上の薬
剤の組合せに関する。

【００５７】

【実施例】実施例１ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ド、化合物５の製造 ステップ１ ： ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−カルボキシデカヒドロ−イソキノリンの製造 Ｇ．Ｅ．Ｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，８４，４４８７（１９６２）に記載され
ているのと同様にして製造したＬ−３−カルボキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２１．３ｇ
の、６５０ｍＬのエタノールと６５０ｍＬの水による懸
濁液を、３モル当量の水素が消費されるまで（６時
間）、２１．３ｇの５％ロジウム−炭とともに、１５気
圧の水素雰囲気下５０℃で振とうした。冷却後、触媒を
濾過して除き、減圧して溶媒を除いた。乾燥後、残渣を
エタノールから再結晶して８ｇのＬ−ｃｉｓ−３−カル
ボキシデカヒドロイソキノリンを得た。７５ｍＬのジオ
キサンと１８５ｍＬの希薄炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ
８）による５ｇのＬ−ｃｉｓ−３−カルボキシデカヒド
ロイソキノリンの溶液に、７ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカルボナートを添加した。室温で２日間攪拌した後、
得られた混合物を、ｐＨが３になるまで１Ｎ ＨＣｌで
酸性にし、１００ｍＬづつの酢酸エチルで３回抽出し
た。濃縮し乾燥した後、４．１ｇの白色固体を得た。

【００５８】ステップ２： ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキサミドの製造 ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カル
ボキシデカヒドロ−イソキノリン（ステップ１の生成
物）４．１ｇの、−２０℃に冷却したテトラヒドロフラ
ン１００ｍｌの溶液に、これを攪拌しながら、２．８ｍ
ＬのＮ−メチルモルホリンと２．４２ｍＬのクロロギ酸
イソブチルを添加した。１５分後、２．４ｍＬのｔｅｒ
ｔ−ブチルアミンを添加し、混合物を室温まで昇温し、
一夜攪拌した。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチ
ルと１００ｍＬの１０％クエン酸で希釈した。有機相を
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ₄）次いで濃縮した。生成した白色固体を、５０ｍＬ
の氷冷塩化メチレンと２５ｍＬの三フッ化酢酸とに溶解
した。２時間、攪拌し昇温させた後、溶媒を減圧で除去
した。残渣を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、５０
ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、次いで濃縮した。濃縮物を静置して固化させて３．
０ｇの生成物を得た。

【００５９】実施例２ ３（Ｓ）−アジド−（１，２Ｒ）−エポキシ−４−フェ
ニルブタン、化合物１０の製造 ＣｕＣＮ２．４３ｇを、ブタジエンモノオキシド１９ｇ
の５００ｍＬの無水テトラヒドロフランによる溶液に加
え、得られた混合物を−７８℃に冷却した。臭化フェニ
ルマグネシウムのエーテル溶液（３２ｍｍｏｌ）を上記
の混合液に滴下した。得られた反応混合物を０℃まで昇
温させ、反応液が均一になるまで攪拌した。反応混合物
を−７８℃まで冷却し、０．２９ｍｏｌの臭化フェニル
マグネシウムのエーテル溶液を３０分間かけて滴下し
た。反応混合物を攪拌しながら室温まで昇温させ、次い
で飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）と、続いてＮＨ₄ Ｏ
Ｈ（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（２００ｍＬ）および
Ｈ₂ Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくり加えて反応停止した。
水性相を２００ｍＬづつの酢酸エチルで２回抽出した。
有機相を合して脱水し、濃縮した。残留物を１００℃で
減圧蒸留し（０．１ｔｏｒｒ）、ｔｒａｎｓ−４−フェ
ニル−２−ブテン−１−オール（３８．９ｇ，７９％純
度）を得た。

【００６０】粉末の４Ａモレキュラーシーブ３ｇ、チタ
ンテトライソプロポキシド１．５ｍＬおよびＤ−酒石酸
ジエチル１．１ｍＬを無水塩化メチレン（３５０ｍＬ）
に混合したものを−２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドのイソオクタン溶液２１０ｍｍｏｌ
を攪拌しながらゆっくり添加した。−２０℃で３０分経
過した後、ｔｒａｎｓ−４−フェニル−２−ブテン−１
−オール１５．３ｇの無水塩化メチレン（５０ｍＬ）に
よる溶液を、−２０℃にて２０分間かけて滴下した。得
られた反応混合物を、冷凍庫内で−２０℃にて２０時間
熟成した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、０℃で
３０分経過後、ＮａＯＨを３０％含有するブライン（６
ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌
した。有機相を分離し、水性相を３０ｍＬづつの塩化メ
チレンで２回抽出した。有機相を合し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
脱水し、トルエン（３００ｍＬ）で希釈し次いで濃縮し
た。４０％酢酸エチル含有のヘキサンで溶離するシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて、（２Ｒ，３
Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン−１−オール（１
０．３ｇ）を得た。

【００６１】チタンテトライソプロポキシド５．６ｍＬ
とアジドトリメチルシラン５．０ｍＬの、無水ベンゼン
（１００ｍＬ）による溶液を５時間還流した。この還流
混合物に、（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブ
タン−１−オール２．６ｇの無水ベンゼン（１０ｍＬ）
による溶液を添加した。反応混合物を１５分間再還流
し、室温まで冷却し、５％Ｈ₂ ＳＯ₄ （１５０ｍＬ）を
添加して停止した。得られた２相混合物を１時間攪拌し
た後、有機相を分離し、水性相を２０ｍＬづつの酢酸エ
チルで２回抽出した。有機相を合して炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し
次いで濃縮した。油状のアジドジオールの生成物をクロ
ロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、塩化２−アセトキシイ
ソブチリル２．５ｍＬを添加した。室温で５時間攪拌
後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加
し、得られた２相混合物を１０分間攪拌した。水性相を
３０ｍＬづつのクロロホルムで２回抽出した。有機相を
合し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し次いで濃縮した。残渣を無
水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、固体のＮ
ａＯＭｅ ０．６１４ｇを添加した。室温で３時間攪拌
後、ＮＨ₄ Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、次いで
得られた混合物を２０ｍＬづつの酢酸エチルで２回抽出
した。合した有機相を、ＭｇＳＯ₄ で脱水し次に濃縮し
た。８％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけて３（Ｓ）−アジド
−（１，２Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．
３２ｇ）を油状物として得た。

【００６２】実施例３ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−アジド
ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミド、化合物１１の製造 ６．４６ｇのｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキサミド（実施例１の生成物）と１０．３ｇの３
（Ｓ）−アジド−（１，２Ｒ）−エポキシ−４−フェニ
ルブタン（実施例２の生成物）を２００ｍＬのイソプロ
パノールに混合したものを、８０℃で一夜加熱し次いで
減圧で濃縮乾固した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して、融点１４９〜１５０℃の生成物９．６３ｇを得
た。

【００６３】実施例４ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−アミノ
ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミド、化合物１２の製造 ５．０ｇのｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ
−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）
−アジドブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキサミド（実施例３の生成物）の、
２００ｍＬのテトラヒドロフランと５０ｍＬのメタノー
ルによる溶液を、１ｇの１０％パラジウム−炭触媒とと
もに、水素の雰囲気下、４８時間、振とうした。濾過し
て触媒を除去し、減圧して濃縮し、白色固体で融点が１
６５〜１６６℃の生成物４．６８ｇを得た。

【００６４】実施例５ ３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルスクシンイミジルカル
ボナート、化合物１３の製造 １２．５％のホスゲン含有のトルエン２０ｍＬと１．０
ｇの（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ンとからなる溶液を、栓付きフラスコ内で４８時間熟成
した。溶媒を減圧で除去し、残渣を３０ｍＬの無水アセ
トニトリルに溶解し、次いで氷浴内で冷却した。この冷
溶液に１．７ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと１．
９ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた混合物
を２５℃で１２時間熟成し、次いで濃縮乾固した。残渣
を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、５０ｍＬの水で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、減圧で濃縮乾固した。
生成した油状の残渣を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、
３００ｍＬのシリカゲルを通過させ、酢酸エチルで溶離
した。溶出液を濃縮乾固して、白色の結晶固体として２
ｇの生成物を得た。

【００６５】実施例６ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ］−ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキサミド、化合物Ａの製造 実施例４の生成物１００ｍｇを、２７μｌ Ｅｔ₃ Ｎ、
５ｍＬ ＣＨ₂ Ｃｌ₂および実施例５の生成物５０ｍｇ
と反応させ２５℃で１２時間攪拌した。次いでこれを濃
縮乾固し、トリチュレート（ヘキサン）して下記物性の
標題の化合物を得た。

【００６６】融点：８０〜８２℃ 元素分析結果： Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₃ Ｏ₅ ・０．２５Ｈ₂ Ｏ（５２０．２０２）
としての計算値： ％Ｃ＝６６．９５、％Ｈ＝８．８１、％Ｎ＝８．０８ 実測値： ％Ｃ＝６７．１１、％Ｈ＝８．９２、％Ｈ＝７．８５実施例７ ２（Ｓ）−ブタン−１，２，４−トリオール−１，４−
ジメシラート ２−ＴＨＰ−エーテル、化合物１６の製
造 （Ｓ）−ブタン−１，２，４−トリオール−２−ＴＨＰ
エーテル（化合物１５）１５．０ｇを、７５ｍＬの乾燥
塩化メチレンおよび３７ｍＬのトリエチルアミンに溶解
し、−１０℃に冷却した。１０．２ｍｌのメタンスルホ
ニルクロリドを１０分間かけて滴下した。２４℃で１２
時間攪拌した後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液（１回×１５０ｍｌ）、
水（１回×１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水
Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水した。濾過し、減圧して濃縮し、１
２ｇの標題の化合物を褐色油状物として得た。

【００６７】実施例８ ３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロチオフエン ＴＨＰ
−エーテル、化合物１７の製造 ２（Ｓ）−ブタン−１，２，４−トリオール−１，４−
ジメシラート２−ＴＨＰ−エーテル１２ｇおよび硫化リ
チウム８ｇの、２５０ｍＬの乾燥ＤＭＦによる溶液を７
０℃で１２時間加熱した。０℃に冷却した後、エーテル
（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）を添加し、生成した
層を分離した。水性相をエーテル（１回×１００ｍｌ）
で再抽出し、有機相を合し、水（１回×１５０ｍＬ）お
よびブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水した。
濾過し次いで溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ （１５０ｍｌ）に溶解し、次いでＮａ₂ ＳＯ₄ で脱
水した。濾過し、次いで減圧濃縮を行って、４．２ｇの
標題化合物を黄色油状物として得た。

【００６８】実施例９ ３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロチオフエン、化合物
１８の製造 ４．２ｇの３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロチオフエ
ン ＴＨＰ−エーテルおよび０．１０ｇのｐ−トルエン
スルホン酸一水和物の、２５ｍＬのメタノールによる溶
液を１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ₃ の飽和水溶液（１
０ｍｌ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。溶媒を蒸発
させ、生成した残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および
水（１０ｍｌ）で抽出した。生成した層を分離し、水性
相を酢酸エチル（３回×２０ｍｌ）で再抽出し、次いで
有機相を合し、無水Ｎａ₂ ＳＯ₄で脱水した。濾過し次
いで減圧で濃縮し、生成した残渣を、シリカゲルのクロ
マトグラフィーで精製した。１：１酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して、２．５ｇの標題の化合物を無色透明の油
状物として得た。

【００６９】実施例１０ ３（Ｓ）−テトラヒドロチエニル−２−ピリジルカルボ
ナート、化合物１９の製造 ０．１５０ｇの３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロチオ
フエンおよび０．４７０ｇのジ（２−ピリジル）カルボ
ナートの、１０ｍＬの乾燥塩化メチレンによる溶液を攪
拌し、これに０．３０１ｍｌのトリエチルアミンを添加
した。１２時間攪拌した後、得られた混合物を塩化メチ
レンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃ の飽和水溶液（１０ｍｌ）
およびブラインで洗浄し、次に無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水
した。濾過を行い次に減圧で濃縮し、生成した残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製した。１：３酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して、０．３０ｇの標題化合物
を油状物として得た。

【００７０】実施例１１ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−テトラヒドロチエン−３−イルオキシカルボニ
ルアミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミド、化合物２０の製造 ０．３０ｇの３（Ｓ）−テトラヒドロチエニル−２−ピ
リジルカルボナートおよび０．４０ｇのｃｉｓ−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ド（化合物１２）の、３０ｍＬの乾燥塩化メチレンによ
る溶液を１２時間攪拌した。得られた混合物を塩化メチ
レンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液（１０ｍｌ）お
よびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水
した。濾過を行い次に減圧で濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィーで精製した。１：１酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して、下記物性を有する標題の
化合物０．３５０ｇを白色固体として得た。

【００７１】融点：１０６〜１０８℃ 元素分析結果： Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₃ Ｏ₄ Ｓ・０．３５Ｈ₂ Ｏ（５３８．０６）
としての計算値： Ｃ，６４．７３；Ｈ，８．５６；Ｎ，７．８１ 実測値 Ｃ，６４．７０；Ｈ，８．３１；Ｎ，７．８３実施例１２ ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［３
（Ｓ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イ
ルオキシカルボニルアミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、化合
物２１の製造 ０．３５０ｇのｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒ
ドロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロチエン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドの、０℃に
冷却した３０ｍＬのアセトンと１０ｍｌの水による溶液
を攪拌しながら、これに四酸化オスミウムの２−メチル
−２−プロパノールによる２．５％溶液０．３５０ｍＬ
を添加した。生成した混合物を、２４℃で１２時間攪拌
し、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）お
よび水（２０ｍｌ）に溶解した。生成した層を分離し、
有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し
た。濾過し次に減圧濃縮し、生成した残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製した。５：９５メタノール
／クロロホルムで溶離して下記物性を有する０．３２５
ｇの標題の化合物を白色固体として得た。

【００７２】融点：１１１〜１１３℃ 元素分析結果： Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₃ Ｏ₆ Ｓ・０．２５ＣＨＣｌ₃ （５９３．６
１）としての計算値： Ｃ，５９．１８；Ｈ，７．６８；Ｎ，７．０８ 実測値 Ｃ，５９．２５；Ｈ，７．５２；Ｎ，７．２１実施例１３ ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３ａ−オールの
製造 １０ｇの２−ｎ−ブチルオキシ−３−アリル−テトラヒ
ドロフラン−３−オール（Ｍ．Ｊａｌａｌｉ−Ｎａｉｎ
ｉ ａｎｄ Ｊ．Ｙ．Ｌａｌｌｅｍａｎｄ，Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ｐｐ４９７−５０
０，１９８６に記載されているようにして製造）の、１
０ｍＬのメタノールおよび２２０ｍＬの塩化メチレンの
−７８℃に冷却した溶液に、この溶液を攪拌しながら、
青色が持続するまでオゾン流を添加した。得られた混合
物を窒素でパージし、０℃まで昇温させ、次いで１００
ｍＬのエタノールで希釈した。この混合物に５ｇのＮａ
ＢＨ₄ を添加した。２５℃で６時間熟成した後、溶媒を
減圧で除去し、残渣を５０ｍＬの１０％クエン酸溶液
と、塩化メチレン（３回×１００ｍＬ）とに分配した。
有機抽出液をＭｇＳＯ₄ で脱水し、約２００ｍＬに濃縮
した。得られた溶液を攪拌しながら、０．１０ｇのｐ−
トルエンスルホン酸一水和物を添加した。得られた混合
物を２４時間還流して加熱し、次に減圧して濃縮乾固し
た。残渣を０．１ｍｍ（１１０〜１３０℃）にて蒸発蒸
留して、２ｇの標題化合物を得た。

【００７３】実施例１４ 第三級アルコールウレタン類の製造 ステップＡ ： ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−
３ａ−イルスクシンイミジルカルボナートの製造 −１０℃に冷却した１２．５％ホスゲンのトルエン溶液
２５ｍＬによる、１ｇのヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］
フラン−３ａ−オールの溶液を攪拌しながら、これに１
ｍＬのピリジンを添加した。得られた混合物を２５℃ま
で昇温させて４時間攪拌し、次に減圧して濃縮乾固し
た。減圧乾燥して得た油状残渣（１．３ｇ）を３０ｍＬ
の無水アセトニトリルに溶解し、次いで氷浴内で冷却し
た。この冷溶液に、１．１４ｇのＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドと１．３ｍＬのトリエチルアミンを添加した。
得られた混合物を２５℃で４８時間熟成し、次いで濃縮
乾固した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、５
０ｍＬづつの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、次
に減圧で濃縮乾固した。残渣を２０％酢酸エチルの塩化
メチレン溶液で溶離するクロマトグラフィーに付して、
０．４９ｇの生成物を白色結晶固体として得た。

【００７４】ステップＢ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（ヘキサヒド
ロフロ［２，３ｂ］−フラニル−３ａ−オキシカルボニ
ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
（Ｒ）−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）
フェニル）メチルヘキサンアミドの製造 １００ｍｇの実施例４の生成物の、１５ｍｌの塩化メチ
レンによる懸濁液に、これを攪拌しながら、９０ｍｇの
ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３ａ−イルスク
シンイミジルカルボナートと０．０６０ｍＬのトリエチ
ルアミンを添加した。１２時間攪拌後、混合物を５０ｍ
Ｌのクロロホルムで希釈した。１０ｍＬの炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、次いで濃縮乾固した。８％
ＭｅＯＨ含有のＣＨＣｌ₃ を使うクロマトグラフィーに
付して、下記物性を有する８０ｍｇの生成物を白色結晶
固体として得た。

【００７５】元素分析結果： Ｃ₄₁Ｈ₅₁Ｎ₃ Ｏ₉ としての計算値： Ｃ，６７．４７；Ｈ，７．０７；Ｎ，５．７６ 実測値 Ｃ，６７．４５；Ｈ，６．９０；Ｎ，５．７７実施例１５ ６（Ｒ）−メトキシ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピランおよび６（Ｓ）−メトキシ−３
（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造 （−）−ジイソピノカンフェニルボランの０℃の懸濁液
（４０ｍｌのＴＨＦ中１００ｍｍｏｌ）に、これを攪拌
しながら，９．１ｍｌの６（ＳＲ）−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを添加した。その反応混合物
を０℃で１２時間攪拌した。この期間を経過後、反応温
度を２５℃に上昇させ、２２．４ｍｌの新しく蒸留した
アセトアルデヒドを３０分間かけて滴下した。得られた
混合物を２５℃で６時間攪拌し、次に過剰のアセトアル
デヒドを減圧によって除去し、８０ｍｌのＴＨＦを添加
した。このようにして得たボロナートを、１００ｍｌの
３Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１２．５ｍｌの３０％
過酸化水素溶液で酸化した。得られた反応混合物を室温
で６時間攪拌し、次に２００ｍｌのエーテルで希釈し
た。生成した層を分離し水性相をエーテルで抽出した
（２回×１００ｍｌ）。有機抽出液を合し、無水Ｎａ₂
ＳＯ₄ で脱水し蒸発させた。残留物をシリカゲルでカラ
ムに注入し、最初にヘキサンで溶離してα−ピネンを除
き、次いで２５％のＥｔＯＡｃを含有するヘキサンで溶
離して６（Ｒ）−メトキシ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン（大部分）および６（Ｓ）−
メトキシ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン（小部分）を無色油状物として得た。

【００７６】実施例１６ １−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ペン
テンの製造 シアン化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）
を、（Ｒ）−（−）−２−（ベンジルオキシメチル）−
オキシラン（２．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）による溶液に添加した。この混合物を
アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却した。臭化ビニルマグ
ネシウムのＴＨＦ溶液（２６ｍｌ，１Ｍ，２６ｍｍｏ
ｌ）を、−７８℃の上記エポキシド溶液にゆっくりと添
加した。反応温度を０℃まで昇温させながら反応混合物
を５時間攪拌した。ＮＨ₄ ＣｌとＮＨ₄ ＯＨの飽和水溶
液を、反応混合物が透明になるまで添加した。有機相を
分離し水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍ
ｌ）。有機相を合し、ＭｇＳＯ₄で脱水し濃縮した。残
留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：９）によって精製して下記物性を有する１−ベンジ
ルオキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ペンテン（２．
６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を得た。

【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．３５（ｂｓ，
５Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１
１，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），４．５７
（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．４，９．５，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ
＝７．４，９．５，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１．２
３，２Ｈ）。

【００７８】実施例１７ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−ヨードメチルテトラ
ヒドロフランの製造 固体のＮａＨＣＯ₃ （３．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）
を、１−ベンジルオキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−ペンテン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ₃
ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に添加し、得られた混合物を０℃
に冷却した。この混合物にヨウ素（２．９ｇ）の乾燥ア
セトニトリル溶液を添加した。次いで反応混合物を０℃
で３時間攪拌した。この反応混合物にＮａＨＣＯ₃ の飽
和溶液（５０ｍｌ）を添加した。ヨウ素の色が消えるま
で固体ＮａＨＳＯ₃ を２相混合物に添加した。有機相を
分離し水性相をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出し
た。有機相を合してＭｇＳＯ₄ で脱水し濃縮した。残留
物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：
１）で精製して、２（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−ヨ
ードメチルテトラヒドロフラン（２３２．３ｍｇ）、異
性体の混合物（１７１．５ｍｇ）および２−（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−５−（Ｒ）−ヨードメチルテトラヒドロフラ
ン（６６３．１ｍｇ）を得た。

【００７９】２−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−ヨ
ードメチルテトラヒドロフランのＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）： ４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１
Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５，１
Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．８ １
Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０，６．５，１Ｈ），
３．３６（ｄｄ，Ｊ，１０，５．３，１Ｈ），２．３６
（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）。

【００８０】２−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−ヨ
ードメチルテトラヒドロフランのＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃ ）： ４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１
Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．１，１Ｈ），
３．３０（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，
Ｊ＝１３．３，５．８，１Ｈ），１．８１（ｍ，１
Ｈ）。

【００８１】実施例１８ ２（Ｓ，Ｒ）−（メチルエチル）−３−（Ｓ，Ｒ）−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロチオフエンの製造 エチル３−メルカプトプロピオン酸（２２．４６ｇ）を
無水エタノール（６０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を
−２０℃に冷却した。その溶液にナトリウムエトキシド
のエタノール溶液（６２．５ｍＬの２１％溶液）を添加
した。エチル２−ブロモイソ吉草酸（３５ｇ）の無水エ
タノール（６０ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。反応温
度を室温まで上昇させながら、反応混合物を２時間攪拌
した。ＮＨ₄ Ｃｌ飽和溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物
に添加し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽
出した（１００ｍＬ×３回）。有機相を合してＮａ₂ Ｓ
Ｏ₄ で脱水し濃縮した。ナトリウム（０．８８ｇ）を０
℃で無水エタノール（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液を
濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、前反応生成物
（７．７８ｇ）を添加した。得られた反応混合物を２時
間、加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却
し、その反応混合物に、ｐＨが酸性になるまで１Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合しブラインで洗浄し
Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し次いで濃縮した。残留物を１０％
Ｈ₂ ＳＯ₄ （４０ｍＬ）とともに１００℃で一夜加熱し
た。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出し
た。有機相を合しＮａ₂ ＳＯ₄ で脱水し濃縮した。残留
物（２（Ｓ，Ｒ）−（メチルエチル）−（テトラヒドロ
チオフエン−３−オン）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に
溶解し、その溶液を０℃に冷却した。水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（２５ｍＬ、１Ｍ）含有の塩化メチレン
を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ガス
が発生しなくなるまで水を滴下して反応を停止した。１
Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、粗生成物を塩化メチ
レン（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合してＮ
ａＨＣＯ₃ 飽和溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
で脱水した。濃縮し、２０％酢酸エチル含有ヘキサン溶
液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して下記
物性を有する油状物（１．７２ｇ）を得た。

【００８２】¹ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：４．３６（ｂ
ｒ，ｓ，１Ｈ），３．１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．
２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１３．３ Ｈｚ，１
Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．０７
（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝
６．７ Ｈｚ，３Ｈ）。

【００８３】実施例１９ ３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル］テトラ
ヒドロチエニル−２−ピリジルカルボナートの製造 ２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキ
シテトラヒドロチオフエン０．１５０ｇとジ（２ピリジ
ル）カルボナート０．２５０ｇの、３ｍＬの乾燥塩化メ
チレンによる溶液に、これを攪拌しながら、０．１８５
ｍＬのトリエチルアミンを添加した。１２時間攪拌後、
混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃ の飽和水
溶液とブラインで洗浄し無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水した。
濾過し、次に減圧で濃縮して標題の化合物を油状物とし
て得た。

【００８４】実施例２０ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［１，１−ジオキ
ソ−２（Ｒ）−メチルエチル−３（Ｒ）−テトラヒドロ
チエニルオキシカルボニルアミノ］ブチル］−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）カルボキサミ
ド、化合物Ｃの製造 ０．２０３ｇの２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル−３（Ｒ，
Ｓ）−テトラヒドロチエニル２−ピリジルカルボナート
および０．２０４ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−アミノブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドの、５ｍＬの乾燥塩
化メチレンによる溶液に、これを攪拌しながら、０．０
９３ｍＬのトリエチルアミンを添加した。１２時間攪拌
後、混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ₃ 飽和
水溶液とブラインで洗浄し無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水し
た。濾過を行い減圧濃縮をし、得られた残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製した。１：４酢酸エチ
ル／ヘキサンおよび１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して、０．２１７ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル−３（Ｒ，
Ｓ）−テトラヒドロチエニルオキシカルボニルアミノ］
ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキサミドを得た。

【００８５】上記の化合物および０．２５０ｇのＮ−メ
チルモルホリンオキシドの、１０ｍＬのアセトンと２ｍ
Ｌの水の混合物による溶液に、これを攪拌しながら、
２．５％の四酸化オスミウムの２−メチル−２−プロパ
ノール溶液の０．１ｍＬを添加した。得られた混合物を
１２時間攪拌し、１．３ｍＬのＮａＨＳＯ₃ 飽和水溶液
を添加した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出
した。有機溶液をＮａＨＳＯ₃ 飽和水溶液とブラインで
洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で脱水した。濾過を行い、減圧で
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーで精製した。１：１酢酸エチル／ヘキサンおよび
３：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、０．０３５ｇ
のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［１，１−ジオ
キソ−２（Ｒ）−メチルエチル−３（Ｒ）−テトラヒド
ロチエニルオキシカルボニルアミノ］ブチル］−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ドを下記の物性を有する白色無定形の固体として得た。

【００８６】融点：１１５〜１１７℃¹ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．２９−７．１８（ｍ，５
Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，１
Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２０−
２．８５（ｍ，５Ｈ），２．６６，（ｍ，２Ｈ），２．
３１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１７
（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝
６．５ Ｈｚ，３Ｈ）。

【００８７】元素分析結果： Ｃ₃₃Ｈ₅₁Ｎ₃ Ｏ₆ Ｓ・０．６０ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ・０．０５
Ｈ₂ Ｏ（６５７．７０）としての計算値： Ｃ，５９．５４；Ｈ，８．０２；Ｎ，６．３９ 実測値： Ｃ，５９．５３；Ｈ，７．５４；Ｎ，６．２３ さらに５：９５メタノール／クロロホルムで溶離して、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［１，１−ジオキ
ソ−２（Ｓ）−メチルエチル−３（Ｓ）−テトラヒドロ
チエニルオキシカルボニルアミノ］ブチル］−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
ドを得た。物性は次のとおりである。

【００８８】融点：１１０〜１１２℃ 元素分析結果： Ｃ₃₃Ｈ₅₁Ｎ₃ Ｏ₆ Ｓ・０．７５Ｈ₂ Ｏ（６５４．４９）
としての計算値： Ｃ，６２．０６；Ｈ，８．５４；Ｎ，６．７８ 実測値： Ｃ，６２．０２；Ｈ，８．３３；Ｎ，６．４０実施例２１ 微生物が発現するウィルスプロテアーゼの阻害の検定 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）内で発現
されたプロテアーゼと、ペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（β−ナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−
Ｉｌｅ−Ｖａｌ，初期温度０．５ｍｇ／ｍＬ］との反応
の阻害試験を、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５中、
３０℃、１時間の条件で行った。阻害剤を各種の濃度で
含有する１．０μｌのＤＭＳＯを、２５μｌのペプチド
水溶液に添加した。０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１
１ｎｇ）を含有する、０．１３３Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ
５．５と０．２６％ウシ血清アルブミンからなる溶液１
５μｌと添加することによって反応を開始させる。反応
は１６０μｌの５％リン酸溶液で停止した。反応生成物
をＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ ｗｉｄｅ ｐｏｒｅ ５ｃｍ
Ｃ−１８逆相、アセトニトリル勾配液、０．１％リン
酸）で分離した。反応の阻害度は生成物のピークの高さ
から決定した。別個に合成した反応生成物のＨＰＬＣ測
定結果が、定量測定の基準を証明しかつ生成物の組成を
確定した。化合物Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ、ＩＣ₅₀値
が約２６０ｎＭ、５９ｎＭおよび４ｎＭであった。

【００８９】上記の本願明細書は、例示を目的として提
示された実施例によって本発明の原理を教示している
が、本発明の実施には、本願の特許請求の範囲およびそ
の均等物の適用範囲内にある限り、通常の変更、応用、
もしくは変形がすべて含まれると解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１ Ｃ 9165−4Ｃ // Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 アルン・ケイ・ゴーシユ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランスデイル、ジヤクソン・ストリート・ 853 (72)発明者 ヒー・ヨーン・リー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19440、 ハツトフイールド、ローガン・ドライブ・ 190 (72)発明者 ジヨエル・アール・ハフ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19437、 ジネツド・バレイ、サリー・ドライブ・ 825

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は ａ）飽和、部分飽和もしくは不飽和であり、未置換であ
   るか、または下記の基：Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ア
   ルケニル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−３アルキ
   ル、アリール−Ｃ_１−３アルキル、もしくはＣ_３−５シ
   クロアルキルの１つ以上で置換された５〜７員の炭素
   環、または ｂ）未置換であるか、または下記の基：Ｃ_１−４アルキ
   ル、Ｃ_２−４アルケニル、オキソ、Ｃ_３−５シクロアル
   キルもしくはＣ_１−３アルコキシの１つ以上で置換され
   た、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を有す
   る５〜７員の複素環； Ｒ^２は ａ）未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_１−３ア
   ルコキシの１つ以上で置換されたＣ_１−５アルキル、ま
   たは ｂ）飽和、部分飽和もしくは不飽和であり、未置換であ
   るか、または下記の基：Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ア
   ルケニル、Ｃ_１−３アルコキシもしくはヒドロキシの１
   つ以上で置換された５〜７員の炭素環； Ｒ^３は ａ）未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_１−３ア
   ルコキシの１つ以上で置換されたフェニル、または ｂ）未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_１−３ア
   ルコキシの１つ以上で置換されたＣ_５−７シクロアルキ
   ル］ で表される化合物またはその医薬として許容される塩も
   しくは水和物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１が未置換であるか、またはＣ_１−４
   アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、オキソもしくはＣ
   _１−３アルコキシの１つ以上で置換された、Ｏもしくは
   Ｓから選択される１つのヘテロ原子を有する５〜７員の
   複素環； Ｒ^２が未置換であるか、または１つ以上の−ＯＨで置換
   されたＣ_１−５アルキル； Ｒ^３が未置換であるか、または−ＯＨもしくはＣ_１−３
   アルコキシで置換されたフェニル； である請求項１記載の化合物
3. 【請求項３】 Ｒ^１が未置換であるか、またはＣ_１−４
   アルキル、Ｃ_２−４アルケニルもしくはＣ_１−３アルコ
   キシで置換された１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエ
   ニルもしくはテトラヒドロフラニル； Ｒ^２がｔ−ブチルもしくは２−メチルプロピル； Ｒ^３がフェニル； である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１が未置換であるか、または下記の
   基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メ
   トキシ、エトキシもしくはプロペニルで置換されたテト
   ラヒドロフラン−３−イルもしくは１，１−ジオキソ−
   テトラヒドロチエン−３−イル； である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^１が未置換であるか、または下記の
   基：Ｃ_１−４アルキル、オキソもしくはＣ_３−５シクロ
   アルキルの１つ以上で置換された、１つのＳヘテロ原子
   を有する５〜７員の複素環； Ｒ^２がＣ_１−５アルキル； Ｒ^３がフェニル； である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１が未置換であるか、またはＣ_１−４
   アルキルもしくはＣ_３−５シクロアルキルで置換された
   １，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル； Ｒ^２がＣ_１−５アルキル； Ｒ^３がフェニル； である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 下記式： 【化２】 で表され、名称がｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカ
   ヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
   （Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカル
   ボニルアミノ］−ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソ
   キノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド水和物である化合
   物、またはその医薬として許容される塩。
8. 【請求項８】 下記式： 【化３】 で表され、名称がｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカ
   ヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
   （Ｓ）−［３（Ｓ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチ
   エン−３−イルオキシカルボニルアミノ］−ブチル］−
   （４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
   キサミド水和物である化合物、またはその医薬として許
   容される塩。
9. 【請求項９】 下記式： 【化４】 で表され、名称がＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−
   ２［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）
   −［１，１−ジオキソ−２（Ｒ）−メチルエチル−３
   （Ｒ）−テトラヒドロチエニルオキシカルボニルアミ
   ノ］−ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−
   ３（Ｓ）−カルボキミドである化合物、またはその医薬
   として許容される塩。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１つに記載の
    化合物の有効量および医薬として許容される担体からな
    る、ＡＩＤＳの治療、ＨＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感染
    症の治療またはＨＩＶプロテアーゼの阻害に用いる医薬
    組成物。