FI106025B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2-hydroksi-indanyyli)-5-piperatsinyylipentaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2-hydroksi-indanyyli)-5-piperatsinyylipentaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106025B
FI106025B FI942112A FI942112A FI106025B FI 106025 B FI106025 B FI 106025B FI 942112 A FI942112 A FI 942112A FI 942112 A FI942112 A FI 942112A FI 106025 B FI106025 B FI 106025B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
opt
substd
preparation
phenylmethyl
Prior art date
Application number
FI942112A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI942112A (fi
FI942112A0 (fi
Inventor
Joseph P Vacca
Bruce D Dorsey
James P Guare
M Katharine Holloway
Randall W Hungate
Original Assignee
Merck & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Ltd filed Critical Merck & Co Ltd
Publication of FI942112A publication Critical patent/FI942112A/fi
Publication of FI942112A0 publication Critical patent/FI942112A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106025B publication Critical patent/FI106025B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

106025
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N- (2-hydroks i-indanyyli)-5-piperatsinyy1ipentaaniamidi j ohdan-naisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten N-(2- hydroksi-indanyyli)- 5-piperatsinyylipentaaniamidij ohdan-naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
«Ό S" f S OH
V-tlyVA
CONH-j- O \l 15 4-y jossa kaavassa R1 on ryhmä, jonka kaava on
rf^V
20
V
25 .
o : 30 Oy».
o 35 rn
O
2 106025 5
10 O
of VΝνλ 15 V_/ ’ 0 ch3
''' 20 ch3-nYX
0 f^N^v^CH2* 0
j OH
Y .
'k 35 CHr t 106025 3
Cr~“r .
N
5 ch3ch2-
10 II
0 ί^γ0Η 2- 15 N CH3 ^vXH2-
’ ' 20 I H
^ JK.
N N >
k/O
25 ΟνΑ/0Η2'
CHf'K
30
BocN'^s k^^CH2- 35 4 106025 5 10 n k^N^CH2- 15
O
l\/NX/CH2- 20 ;i 25 ^CHr CH30(CH2CH20)2-CH2CH2 30 k^N^CH2- 35 5 106025 aN^CHr
Ph\^a^CH2* 10 ^^·ΟΗ2-
NH
15 o^n^ch2- 20 t t
HV
o 25 \ /-* ^2' tai 30 35 6 106025
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteena käytettävää N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(1- (2- (S)-N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaani-5 amidia, jonka kaava on
P
OH / H QH (II) 10 A.
CONH—j-"* O \_/
O
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävät suolat inhiboivat humaani-immuunikatoviruksen (HIV) koodaamaa proteaasia ja ovat arvokkaita HIV-infektion ehkäisemisessä, HIV-infektion vaatimassa hoidossa ja tästä infektiosta johtuvan hankitun im-20 muunikato-oireyhtymän (AIDS) hoidossa.
Retrovirus, jolle on annettu nimitys humaani-immuunikatovirus (HIV), on sen monimutkaisen taudin etnologinen agenssi, johon kuuluu immuunijärjestelmän etenevä tuhoutuminen (hankittu immuunikato-oireyhtymä; AIDS) ja : 25 keskus- ja ääreishermoston rappeutuminen. Tämä virus tun- nettiin aiemmin nimityksillä LAV, HTLV-III tai ARV. Retro-viruksen replikaation yleispiirteenä on se, että pre-kursoripolyproteiinit muokkautuvat huomattavassa laajuudessa translaation jälkeen viruksen koodaaman proteaa-30 sin vaikutuksesta viruksen kokoonpanossa ja toiminnassa tarvittavien kypsien virusproteiinien muodostamiseksi. Normaalilla tavalla infektiokykyisen viruksen muodostuminen on estettävissä tätä muokkautumista inhiboimalla. Esimerkiksi Kohl, N. E., et ai., Proc. Nat11 Acad. Sei. 85 35 (1988) 4686, ovat osoittaneet, että HIVtn koodaaman pro- 7 106025 teaasin geneettinen inaktivoiminen synnyttää epäkypsiä ja infektiokyvyttömiä viruspartikkeleita. Nämä tulokset viit-taavat siihen, että HIV-proteaasin inhibitio edustaa toimintakelpoista menetelmää AIDS:n vaatimaa hoitoa varten 5 ja HIV-infektion ehkäisyä tai tämän infektion vaatimaa hoitoa varten.
HIV:n nukleotidijaksossa on yhdessä avoimessa luku-kehyksessä esiintyvä pol-geeni [Ratner, L. et ai., Nature 313 (1985) 277] . Todisteita sitä, että tämä jakso koodaa 10 käänteistranskriptaasia, endonukleaasia ja HIV-proteaasia, on saatu aminohappojaksojen homologiasta [Toh, H., et ai., EMBO J. 1567 (1985); Powers, M. D., et ai., Science 231 (1986) 1567; Pearl, L. H., et ai., Nature 329 (1987) 351]. Aiempiin yrityksiin löytää HIV-proteaasin inhibiittoreita 15 kuuluvat julkaisut EP 432 695; EP 435 365; J. Med. Chem. 34 (1991) 1228 ja Science 248 (1990) 358.
Julkaisuissa EP 434 365 ja J. Med. Chem. 34 (1991) s. 1228 kuvataan määrättyjä N-(2-hydroksi-l-indanyyli)-5-karbonyyliamino- ja N-(2-hydroksi-l-indanyyli)-5-oksikar-20 bonyyliamino-5-oksikarbonyyliaminoheksaaniamidijohdannai- sia, kuten esimerkiksi N-(2-hydroksi-l-indanyyli)-5-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyliamino) - 6 - fenyyli-4-hydroksi-heksaaniamidijohdannaisia. Julkaisun mukaan kyseiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia AIDS:n hoidossa ja HIV: n • 25 ehkäisyssä ja hoidossa. Nyt kuvatut uudet N-(2-hydroksi-1- indanyl) -5-piperatsinyyli-4-hydroksi-pentaaniamidiyhdis-teet eroavat mainituista tunnetuista yhdisteistä siinä, että uusilla yhdisteillä on mainittuihin (oksi)kar-bonyyliaminoyhdisteisiin verrattuna huomattavasti paran-30 tunut oraalinen biosaatavuus.
Nyt on osoitettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat HIV-proteaasin inhibiittoreita.
Kaavan -I mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia HIV-proteaasin inhibitiossa, HIV:n aiheuttaman 35 infektion ehkäisemisessä, HIV:n aiheuttaman infektion 8 106025 vaatimassa hoidossa ja AIDS:n vaatimassa hoidossa joko yhdisteinä, farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, farmaseuttisten koostumusten ainesosina, olivatpa ne sitten yhdistelminä muiden antiviraalisten aineiden, im-5 munomodulaattorien, antibioottien tai rokotteiden kanssa tai eivät.
Seuraavassa on esitetty jäljempänä tekstissä käytettyjä lyhenteitä.
Lyhenteet 10
Nimitys Suoiaava ryhmä BOC (Boc) t-butyylioksikarbonyyli CBZ (Cbz) t-bentsyylioksikarbonyyli(karbo- bentsoksi) 15 TBS (TBDMS) t-butyylidimetyylisilyyli
Aktivoiva ryhmä HBT (HOBT tai HOBt) 1-hydroksibentsotriasolihydraatti 2 0 Kvtkentäreacrenssi BOP reagenssi bentsotriatsol-l-yylioksitris-(di- metyyliamino)fosfoniumheksafluori-fosfaatti BOP-Cl bis (2-okso-3-oksatsolidinyyli) fos- 25 fiinikloridi EDC l-etyyli-3-(3-dimetyyliamino- propyyli)karbodi-imidihydrokloridi
Muut 30 (B0C)20 (B0C20) di-t-butyylidikarbonaatti n-Bu4N+F" tetrabutyyliammoniumfluoridi nBuLi (n-Buli) n-butyylilitium -* DMF dimetyylif ormamidi
Et3N trietyyliamiini 35 EtOAc etyyliasetaatti TFA trifluorietikkahappo DMAP dimetyyliaminopyridiini DME dimetoksietaani LDA litiumdi-isopropyyliamidi 40 THF tetrahydrofuraani • < *1 Aminohappo
Ile L-isoleusiini
Vai L-valiini 45 9 106025
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joilla on seuraavat kaavat: n ^ f /fr
^\^0·γΝ^Ν'^Ν^γ'Ν''·· /S
O CONH j— 0 \Zy 10 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-N1-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaaniamidi; ja
OH OH
CONH—J- O /Ti 20 \=s N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(4-(3-pyridyylimetyyli)-2(S)-N1-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaaniamidi.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla asymmetri-i 25 siä keskuksia ja ne voivat esiintyä rasemaatteina, rasee- misina seoksina ja yksittäisinä diastereomeereina tai enantiomeereina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin (veteen tai öljyyn liukoisiin tai 30 näihin dispergoituviin tuotteisiin) kuuluvat tavanomaiset ei-toksiset suolat tai kvaternääriset ammoniumsuolat, jot- • 4 ka muodostetaan esimerkiksi epäorgaanisista orgaanisista hapoista tai emäksistä. Esimerkkejä näistä happoadditio-suoloista ovat asetaatti, adipaatti, alginaatti, aspar-35 taatti, bentsoaatti, bentseenisulfonaatti, vetysulfaatti, . 106025 10 butyraatti, sitraatti, kamferaatti, kamferisulfonaatti, syklopentaanipropionaatti, diglukonaatti, dodekyyli-sulfaatti, etaanisulfonaatti, fumaraatti, glukoheptanoaat-ti, glyserofosfaatti, hemisulfaatti, heptanoaatti, heksa-5 noaatti, hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, 2-hyd-roksietaanisulfonaatti, laktaatti, maleaatti, metaanisul-fonaatti, 2-naftaleenisulfonaatti, nikotinaatti, oksalaat-ti, pamoaatti, pektinaatti, persulfaatti, 3-fenyylipro-pionaatti, pikraatti, pivalaatti, propionaatti, sukkinaat-10 ti, tartraatti, tiosyanaatti, tosylaatti ja undekanoaatti. Emässuoloihin kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallisuo-lat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuo-lat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat, kuten disykloheksyyliamii-15 nisuolat, N-metyyli-D-glukamiini ja aminohappojen, kuten arginiinin, lysiinin ja niin edelleen, kanssa muodostetut suolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, 20 että yhdiste, jonka kaava on
HN^ OH / H OH
: 25 (II)
CONH--O \=J
30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-X, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineiden ja lopputuotteiden synteesivaiheiden 35 suhteen viitataan julkaisuun EPO 0 337 714.
11 106025
Esimerkiksi kaavan II mukaisen yhdisteen asemassa 4 oleva piperatsinyylityppi voidaan alkyloida sellaisen kaavan R^X mukaisella yhdisteellä, jossa X on -Cl, -Br tai -I, liuottimessa, kuten DMFrssä, Et3N:n läsnä ollessa 5 huoneenlämmössä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia HIV-proteaasin inhiboimisessa, humaani-immuunikatovirus (HIV) -infektion ehkäisyssä ja infektiosta johtuvien patologisten tilojen, kuten AIDS:n, hoidossa. AIDS:n vaa-10 timalle hoidolle tai HIV-infektion vaatimalle hoidolle tai infektion ehkäisemiselle on luonteenomaista, että niissä on hoidettavana alusta loppuun kaikki HIV-infektion vaiheet: oireellisena tai oireettomana esiintyvät AIDS ja ARC (AIDS:iin liittyvä kompleksi) sekä varsinainen tai 15 mahdollinen HIV-infektio. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat esimerkiksi käyttökelpoisia HIV-infektion vaatimassa hoidossa aiemmin tapahtuneen otaksutun HIV:lie altistumisen jälkeen esimerkiksi verensiirron, elinsiirron, ruumiinnesteiden vuorovaikutuksen, puremien, tahattomien neulan-20 pistojen tai leikkauksen aikana tapahtuneen potilaan verelle altistumisen johdosta.
Näihin tarkoituksiin voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä antaa oraalisesti, parenteraalisesti (mukaan luettuna ihonalaiset injektiot, suonensisäiset, lihaksen-, 25 sisäiset tai intrasternaaliset injektio- tai infuusiomene- telmät), inhalaatiosumutteena tai rektaalisesti kerta-an-nosformulaatioissa, jotka sisältävät tavanomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, adjuvantteja ja vehikkeleitä.
30 Farmaseuttiset koostumukset voivat olla oraalisesti m'· annosteltavien suspensioiden tai tablettien; nenäsumut teiden; steriilien injektiovalmisteiden, esimerkiksi steriilien vesipitoisten tai öljypitoisten injektiosus-pensioiden, tai peräpuikkojen muodossa.
12 106025 Nämä koostumukset valmistetaan oraalisesti annosteltavan suspension muodossa käytettäväksi farmaseuttisten formulaatioiden valmistuksessa tunnettujen menetelmien mukaisesti ja ne voivat sisältää mikrokiteistä sellu-5 loosaa, joka muodostaa niiden perusaineen, algiinihappoa tai natriumalginaattia suspendointiaineena, metyylisellu-loosaa viskositeettia lisäävänä aineena sekä tällä alalla tunnettuja makeutus- ja aromiaineita. Välittömästi lääkeainetta vapauttavina tabletteina nämä koostumukset voivat 10 sisältää mikrokiteistä selluloosaa, dikalsiumfosfaattia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia ja laktoosia ja/tai muita tällä alalla tunnettuja lisäaineita, sideaineita, jatkoaineita, hajoamista edistäviä aineita, laimentimia ja voiteluaineita.
15 Nämä koostumukset valmistetaan nenäaerosolin tai inhalaatiovalmisteen muodossa käytettäväksi farmaseuttisten formulaatioiden valmistuksessa tunnettujen menetelmien mukaisesti ja ne voidaan valmistaa fysiologiseen suolaliuokseen tehdyiksi liuoksiksi käyttäen bentsyylialkoholia 20 tai muita sopivia säilyteaineita, absorptiota edistäviä aineita hyötyosuuden parantamiseksi, fluorihiilivetyjä ja/tai muita tällä alalla tunnettuja solubilisointi- tai dispergointlaineita.
Injektioliuokset tai -suspensiot voidaan formuloida 25 tunnetulla tavalla käyttäen sopivia ei-toksisia parente-raalisesti hyväksyttäviä laimentimia tai liuottimia, kuten mannitolia, 1,3-butaanidiolia, vettä, Ringerin liuosta tai isotonista natriumkloridiliuosta tai sopivia dispergointi-tai kostutusaineita ja suspendointiaineita, kuten sterii-30 lejä, ärsyttämättömiä rasvaöljyjä, joihin kuuluvat syn- .· teettiset mono- tai diglyseridit, ja rasvahappoja, mukaan lukien öljyhappo.
Nämä koostumukset voidaan valmistaa annosteltaviksi peräpuikkojen muodossa sekoittamalla lääkeaine ärsyttämät-35 tömään lisäaineeseen, kuten kaakaovoihin, synteettisiin 13 106025 glyseridiestereihin tai polyetyleeniglykoleihin, jotka ovat kiinteitä tavallisissa lämpötiloissa mutta nesteyty-vät ja/tai liukenevat peräsuolen sisällä lääkeainetta vapauttaen .
5 Käyttökelpoiset annosmäärät edellä mainittujen tautitilojen hoidossa tai ehkäisyssä ovat suuruusluokaltaan 0,02 - 5 tai 10 g päivässä ja oraaliset annokset ovat kahdesta viiteen kertaa näitä suuremmat. Esimerkiksi HIV-infektion vaatimassa hoidossa on tehokasta antaa 10 -10 50 mg yhdistettä potilaan yhtä ruumiinpainokiloa kohti yhdestä kolmeen kertaa päivässä. On kuitenkin selvää, että minkä tahansa tietyn nimenomaisen potilaan ollessa kyseessä voidaan tiettyä annostasoa ja antokertojen määrää vaihdella, ja nämä ovat riippuvaiset useista erilaisista teki-15 jöistä, joihin kuuluvat nimenomaisen käytetyn yhdisteen aktiivisuus, tämän yhdisteen metabolinen pysyvyys ja vaikutusaika, ikä, ruumiinpaino, yleinen terveydentila, sukupuoli, ruokavalio, annostelutapa ja annosteluaika, eritys-nopeus, lääkeaineyhdistelmä, tietyn nimenomaisen sairaus-20 tilan vakavuusaste ja hoidettava potilas.
Mahdollisia ovat myös yhdistelmät, joissa HIV-pro-teaasia inhiboivia yhdisteitä on yhdistetty yhteen tai useampaan muuhun AIDS:n hoidossa käyttökelpoiseen aineeseen. Olipa kysymys altistumista edeltävistä tai sen 25 jälkeisistä ajanjaksoista, voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä antaa esimerkiksi antamalla niiden kanssa tehokkaita määriä AIDS-virusta vastaan vaikuttavia aineita, immunomodulaattoreita, infektioita vastaan suunnattuja aineita tai rokotteita, jotka kuuluvat tälle alalle 30 tavanomaisen ammattikokemuksen piiriin.
On selvää, että se piiri, johon kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä AIDS-virusta vastaan vaikuttavien aineiden, immunomodulaattoreiden, infektioita vastaan suunnattujen aineiden tai rokotteiden muodostamat yhdistelmät 35 kuuluvat, sisältää periaatteessa kaikki ne yhdistelmät, 14 106025 joissa on mukana mikä tahansa AIDS:n vaatimaan hoitoon käyttökelpoinen farmaseuttinen koostumus.
Mikrobeissa ilmennetyn viruksen proteaasin inhiboi-tumista koskeva määritys 5 Suoritettiin inhibitiotutkimuksia, joissa inhiboi tava reaktio oli Escherichia colissa ilmennetyn proteaasin reaktio peptidisubstraatin [Val-Ser-Gln-Asn-(betanaf-tyyli)Ala-Pro-Ile-Val, jonka konsentraatio reaktiota käynnistettäessä oli 0,5 mg/ml] kanssa ja jossa reaktion an-10 nettiin tapahtua 50 mM Na-asetaatissa, jonka pH oli 5,5, 30 °C:ssa 1 tunnin ajan. Useita erilaisia inhibiittorikon-sentraatioita 1,0 μΐ-.ssa DMSOrta lisättiin 25 μΐ-.aan veteen valmistettua peptidiliuosta. Reaktio aloitettiin lisäämällä 15 μΐ 0,33 nM proteaasia (0,11 ng), joka oli val-15 mistettu liuokseen, jonka koostumus oli 0,133 M Na-ase-taatti, jonka pH oli 5,5, ja 0,1-prosenttinen naudan see-rumialbumiini. Reaktion lopetettiin 160 /xl:lla 5-prosent-tista fosforihappoa. Reaktiotuotteet erotettiin HPLCrllä (VYDAC, suurihuokosinen 5 cm C-18-käänteisfaasi, asetonit-20 riiligradientti, 0,1-prosenttinen fosforihappo). Reaktion inhiboitumisaste määritettiin tuotteiden piikkien korkeuksista. Kvantitointistandardit saatiin käyttämällä riippu-. mattomalla tavalla syntetisoitujen tuotteiden HPLC:tä, jolla myös tuotekoostumus varmistettiin. Esimerkeissä 1 -25 7, annetut rajakohdat mukaan luettuna, olevien synteesi- tuotteiden IC50-arvot osoittautuivat olevan alueella 1 -100 nM. Yhdisteiden A, B ja J ICS0-arvot osoittautuivat olevan alueella noin 0,3 - noin 6 nM.
Esimerkki 1 30 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyy- .· li-4 (S) -hydroksi-5- (1- (Ν' - (t-butyyli) -4 (S) -fenoksi- * proliiniamid)yyli)pentaaniamidin valmistus Vaihe 1: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-3-fenyy-lipropaaniamidin valmistus 35 Kylmään (0 °C) metyleenikloridiliuokseen (30 ml) , joka sisälsi 2(R)-hydroksi-1(S)-aminoindaania (750 mg, 5,0 mmol) ja trietyyliamiinia (606 mg, 6,0 mmol), lisät- 106025 tiin hydrokinnamoyylikloridin (843 mg, 5,0 mmol) liuos 5 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseos lisättiin 2 tunnin kuluttua erotussuppiloon, joka sisälsi 50 ml metyleenikloridia, ja se pestiin 10-prosenttisella sitruunahappo-5 liuoksella. (2 x 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta.
Vaihe 2: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaani-N,0-iso- propylidenyyli)-3-fenyylipropaaniamidin valmistus 10 Edellä olevasta vaiheesta 1 raakatuotteeksi saatu valkea kiinteä aine liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja seokseen lisättiin 5 ml dimetoksipropaania, minkä jälkeen siihen lisättiin 100 mg p-tolueenisulfoni-happoa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tun-15 tia ja se kaadettiin sitten erotussuppiloon ja pestiin kylläisellä NaHC03-liuoksella (2 x 30 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin öljyä, jolle suoritettiin kromatografia (Si02, 40 %
EtOAc/heksaani) ja tästä saatiin öljyä, joka lopulta ki-20 teytyi itsekseen.
Vaihe 3: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaani-N,0-iso- propylidenyyli)-2(S)-fenyylimetyylipent-4-eeniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N-(2(R)-hydroksi-1(S)-in-25 daani-N,O-isopropylidenyyli) - 3 - fenyyli-propaaniamidia (1,03 g, 2,9 mmol) 20 ml:ssa THF:ää ja joka oli jäähdytetty -78 °C:seen, lisättiin n-BuLi:tä (2,5 M, 1,40 ml, 3,5 mmol). Reaktioseokseen lisättiin 20 minuutin kuluttua allyylibromidia (0,48 g, 3,9 mmol) ja sitä sekoitettiin 30 -78 °C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen siihen lisättiin reak- tion lopettamiseksi 10 ml kylläistä NH4C1 - liuosta . Reaktio-seos laimennettiin 50 ml :11a vettä, uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) , orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (50 ml), kuivattiin, suodatettiin ja kon-35 sentroitiin raakatuotteen aikaansaamiseksi. Raakatuote 106025 puhdistettiin silikageelissä, mistä saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
Vaihe 4 : N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaani-N,0-iso- propylidenyyli)-2(S)-fenyylimetyyli(4(RS),5-dihydroksi)-5 pentaaniamidin valmistus 800 mg:aan (2,2 mmol) N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaa-ni-N,O-isopropylidenyyli)-2(S)-fenyylimetyyli-pent-4-eeniamidia, joka oli liuotettu 40 mlraan seosta, joka oli valmistettu sekoittamalla asetonia ja vettä suhteessa 10 9:1, lisättiin 0,8 ml veteen valmistettua 60-prosenttista N-metyylimorfoliini-N-oksidiliuosta, jonka jälkeen tähän lisättiin 4 ml 2,5-prosenttista osmiumtetroksidiliuosta t-BuOH:ssa. 18 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisättiin ylimäärin kiinteää natriumvetysulfaattia, sitä sekoitet-15 tiin 2 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin celite-ker-roksen läpi. Suodos konsentroitiin, laimennettiin 50 ml :11a vettä, uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml), orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin vaahdon muodossa olevaa tuo- 20 tetta.
Vaihe 5: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaani-N,O-iso propylidenyyli) -2(S)-fenyylimetyyli-4(RS)-hydroksi-5-metaanisulfonyylioksipentaaniamidin valmistus 200 mg:aan (0,527 mmol) N-(2(R)-hydroksi-1(S)-in-. 25 daani-N,O-isopropylidenyyli)-2(S)-fenyylimetyyli-(4(RS),5- dihydroksi)pentaaniamidia, joka oli liuotettu 7 ml:aan metyleenikloridia ja jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin trietyyliamiinia (59 mg, 0,58 mmol), jonka jälkeen seokseen lisättiin metaanisulfonyylikloridia (66 mg, 30 0,579 mmol). 4 tunnin kuluttua reaktioseos jatkokäsitel- . tiin pesemällä sitä 10-prosenttisella sitruunahappoliuok sella (2 x 50 ml) ja orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin monomesylaattia alkoholien seoksena.
17 106025
Vaihe 6: Ν'—t-butyyli-N-Boc-4(R)-hydroksi-L-pro- liiniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N-Boc-4(R)-hydroksi-proliinia (2,00 g) DMF:ssä (20 ml) ja joka oli jäähdytetty 5 0 °C:seen, lisättiin EDC:tä (1,987 g), HOBt:tä (1,401 g), tert.-butyyliamiinia (1,09 ml) ja trietyyliamiinia (2,41 ml). Reaktioseos laimennettiin 18 tunnin kuluttua etyyliasetaatilla (150 ml) ja pestiin 10-prosenttisella HClrllä, kylläisellä NaHC03:lla, vedellä ja suolavedellä. 10 Tämän jälkeen liuos kuivattiin MgS04:n päällä ja konsentroitiin, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta.
Vaihe 7: N'-t-butyyli-N-Boc-4(S)-fenoksi-L-prolii-niamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N'-t-butyyli-N-Boc-4(R)-15 hydroksi-L-proliiniamidia (0,6 g) THF:ssä (5 ml), lisättiin fenolia (0,295 g), trifenyylifosfiinia (0,824 g) ja sitten pisaroittain dietyyliatso-dikarboksylaattia (0,495 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia ympäristön lämpötilassa ja se laimennettiin etyyliasetaatilla 20 (200 ml) ja pestiin kylläisellä NaHC03:lla, vedellä, suola vedellä ja kuivattiin MgS04:n päällä.
Vakuumissa suoritetusta konsentraatiosta saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin salamakromatografises-ti (tuote eluoitiin heksaani:EtOAc-seoksessa, jonka seos-” 25 suhde oli 1:1, 30 mm:n pylväs).
Vaihe 8: N-t-butyyli-4(S)-fenoksi-L-proliiniamidi-trifluorietikkahapposuolan valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N 1-t-butyyli-N-Boc-4(S)-fenoksi-L-proliiniamidia (0,596 g) metyleenikloridissa 30 (4 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °C, lisättiin trifluori- ! etikkahappoa (2 ml). Reaktioseos lämmitettiin 30 minuutin « kuluttua huoneenlämpöön sitä ja sekoitettiin kaksi tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja tästä saatiin kellertävää öljyä.
18 106025
Vaihe 9: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaani-N,0-iso- propylidenyyli)-2-(R)-fenyylimetyyli-4-(S)-hydroksi-5-(1-(N' -(t-butyyli)-4(S)-fenoksiproliiniamid)yyli)pentaani-amidin valmistus 5 Liuokseen, joka sisälsi N-t-butyyli-4(S)-fenoksi-L- proliiniamidin triflorietikkahapposuolaa (0,36 g) ja N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indaani-N,O-isopropylidenyyli)-2(S)-fenyylimetyyli-4(RS)-hydroksi-5-metaanisulfonyylioksi-pentaaniamidia (0,226 g) 3 ml:ssa isopropanolia, lisättiin 10 kaliumkarbonaattia (0,441 g) ja reaktioseos lämmitettiin 80 °C:seen. Reaktioseos jäähdytettiin 18 tunnin kuluttua huoneenlämpöön, suodatettiin celiten läpi, joka pestiin vielä uusilla erillä EtOAc.-ta. Suodos konsentroitiin, jäännös liuotettiin EtOAc:hen (100 ml) ja pestiin vedellä 15 ja suolavedellä ja kuivattiin MgS04:n päällä. Liuotin poistettiin vakuumissa ja tulokseksi saatu öljy puhdistettiin salamakromatografisesti, mistä saatiin diastereomeerien seoksesta muodostuva tuote.
Vaihe 10: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2-(R) - 20 fenyylimetyyli-4-(S)-hydroksi-5-(1-(N'-t-butyyli-4(S)-fe-noksiproliiniamid)yyli)pentaaniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N-(2(R)-hydroksi-1(S)-in-daani-N,O-isopropylidenyyli)-2-(R)-fenyylimetyyli-4-(S)-hydroksi-5- (1- (Ν' -(t-butyyli)-4(S)-fenoksiproliiniamid)-25 yyli)pentaaniamidia (0,13 g) MeOH:ssa (5 ml), lisättiin kamferisulfonihappoa (CSA) (0,070 g) ympäristön lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 5 tunnin kuluttua lisää CSA:ta (0,025 g) ja sitä sekoitettiin yhteensä 18 tuntia. Reaktio lopetettiin kylläisellä NaHC03:lla (5 ml) ja liuo-30 tin poistettiin niin, että seoksen tilavuudeksi saatiin 4 ml. Vesipitoinen kerros uutettiin runsaalla määrällä EtOAcrta ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolavedellä ja se kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu vakuumissa, tulokseksi saatu öljy puhdistettiin salamakromato-35 grafialla otsikon mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi vai- 19 106025 keana vaahtona. Vaahto liuotettiin EtOAc:sta ja heksaanien seoksesta valmistettuun seokseen ja emäliuos erotettiin dekantoimalla öljystä. Tämän jälkeen öljy kuivattiin suuressa vakuumissa eksikaattorissa, mistä saatiin valkeaa 5 vaahtoa.
Esimerkki 2 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-{Ν'-t-butyyli-4 (S)-2-naftyylioksiproliiniamid) yyli)pentaaniamidin valio mistus
Vaihe 1: N-t-butyyli-4(S)-2-naftyylioksi-L-prolii-niamiditrifluorietikkahapposuolan valmistus
Noudattaen olennaisesti samanlaista menettelytapaa kuin mitä käytettiin N-t-butyyli-4(S)-fenoksi-L-proliini-15 amiditrifluorietikkahapposuolan syntetisoimiseksi esimer kin 1 vaiheissa 6-8 pääpiirteittäin esitetyllä tavalla mutta käyttämällä 2-naftolia tässä käytetyn fenolin tilalla, valmistettiin 2-naftyylioksiproliiniamidia.
Vaihe 2: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- 20 fenyylimetyyli-4 (S)-hydroksi-5-(1-(Ν'-t-butyyli-4(S)-2- naftyylioksi-proliiniamid)yyli)pentaaniamidin valmistus
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin noudattamalla olennaisesti samanlaista menettelytapaa kuin esimerkin 1 vaiheissa 9 ja 10 pääpiirteittäin esitetyt vaiheet, mut-• 25 ta käyttämällä N-t-butyyli-4 (S)-2-naftyylioksi-L-proliini- amiditrifluorietikkahapposuolaa kyseisen kohdan vaiheessa 9 käytetyn N-t-butyyli-4(S)- fenoksi-L-proliiniamiditri-fluorietikkahapposuolan tilalla.
Esimerkki 3 30 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyy- ·; li-4 (S) -hydroksi-5- (1- (Ν' -t-butyyli-4 (S) -1-naftyy lioksi-proliiniamid) yyli)pentaaniamidin valmistus Vaihe 1: N-t-butyyli-4(S)-1-naftyylioksi-L-prolii-niamiditrifluorietikkahapposuolan valmistus 35 Noudattaen olennaisesti samanlaista menettelytapaa kuin mitä käytettiin N-t-butyyli-4(S)-fenoksi-L-proliini- 20 106025 amiditrifluorietikkahapposuolan syntetisoimiseksi esimerkin 1 vaiheissa 6-8 pääpiirteittäin esitetyllä tavalla mutta käyttämällä 1-naftolia tässä käytetyn fenolin tilalla, valmistettiin 1-naftyylioksiproliiniamidia.
5 Vaihe 2: N-{2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(Ν'-t-butyyli-4(S)-2-naftyylioksi-proliiniamid)yyli)pentaaniamidin valmistus
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin noudattamalla samanlaista menettelytapaa kuin esimerkin 1 vaiheissa 9 10 ja 10 pääpiirteittäin esitetyt vaiheet mutta käyttämällä N-t-butyyli-4(S)-1-naftyylioksi-L-proliiniamiditrifluori-etikkahapposuolaa vaiheessa 9 käytetyn N-t-butyyli-4(S)-fenoksi-L-proliiniamiditrifluorietikkahapposuolan tilalla. Esimerkki 4 15 N- (2 (R) -hydroksi-1 (S) -indanyyli) -2 (R) -fenyylimetyy- li-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboks-amido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus
Vaihe 1: Dihydro-5 (S) - ((t-butyylidifenyylisilyyli) -20 oksimetyyli)-3(R)fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valmistus
Litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) liuos valmistettiin lisäämällä 1,55 ml n-BuLi:tä (2,5-molaarinen liuos heksaanissa) 0,55 mitään (3,9 mmol) di-isopropyyliamiinia 10 mltssa THF:ää -78 °C:ssa. Seokseen lisättiin 30 minuu-• 25 tin kuluttua dihydro-5-(S)-((t-butyylidifenyylisilyyli)- oksimetyyli)-3(2H)-furanonin (1,38 g, 3,89 mmol) liuos 5 mltssa THFtää. Kun seosta oli sekoitettu vielä 30 minuuttia, siihen lisättiin bentsyylibromidia (0,68 g, 3,9 mmol) ja sekoitusta jatkettiin 3 tuntia, minkä jälkeen 30 reaktio lopetettiin lisäämällä seokseen 10-prosenttista vesipitoista sitruunahappoliuosta. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) , josta tuote pestiin takaisin suolavedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin öljyä. Tuote puhdistettiin kromatografisesti 21 106025 (Si02, 20 % EtOAc/heksaani) , inistä saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
Vaihe 2: Dihydro-5(S)-(hydroksimetyyli)-3(R)- fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valmistus 5 5,26 g:n suuruiseen erään dihydro-5(S)-((t-butyyli- difenyylisilyyli)oksimetyyli)-3(R)fenyylimetyyli-3(2H) -furanonia 40 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin 1,34 ml 49-prosenttista vesipitoista HF-liuosta. Kun reaktioseosta oli pidetty 18 tuntia huoneenlämmössä, se väkevöitiin kui-10 vaksi ja jäännös partitioitiin veden (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena (sp. 69 - 72 °C).
15 Vaihe 3: Dihydro-5(S)-((metaanisulfonyyli)oksi- metyyli)-3(R)fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 2,93 g (14 mmol) dihydro-5(S)-(hydroksimetyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonia \ metyleenikloridissa ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, li- 20 sättiin trietyyliamiinia (1,98 ml, 15,6 mmol), jonka jälkeen seokseen lisättiin metaanisulfonyylikloridia (1,20 ml, 15,6 mmol). Reaktioseos, jota pidettiin 0 °C:ssa, yhdistettiin tunnin kuluttua 10-prosenttiseen vesipitoiseen sitruunahappoliuokseen, pestiin etyyli- .* 25 asetaatilla (2 x 100 ml), josta tuote pestiin takaisin vedellä (100 ml) ja suolavedellä (100 ml), kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin tuote va-hamaisena ruskeana kiinteänä aineena.
Vaihe 4 : Dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butyylikarboks-30 amido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisokinolin)yyli)metyyli)-3(R)- fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valmistus 70 mg:n suuruiseen erään dihydro-5(S)-((metaani-sulfonyyli)oksimetyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonia (0,25 mmol) 10 ml:ssa ksyleeniä, joka sisälsi 100 mg 35 kaliumkarbonaattia, lisättiin 65 mg (0,27 mmol) N-t-butyy- 22 106025 li-(4aS,8aS)-(dekahydroisokinoliini)-3(S)-karboksamidia ja reaktioseos kuumennettiin 140 °C:seen. 6 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja se yhdistettiin 30 ml:aan vettä ja seos pestiin etyyliasetaatilla (2 x 30 ml). Or-5 gaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin jäännös, jolle suoritettiin kromatografia (50/50 EtOAc/heksaani) , mistä saatiin tulokseksi tuotetta.
Vaihe 5: 2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-(t-butyylidime- tyylisilyylioksi)-5-(2-(3(S)-N-(t-butyylikarboksamido)-10 (4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaanihapon valmistus 130 mg:n (0,305 mmol) erään dihydro-5(S)-(2-(3 (S)-N-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisokinolin)-yyli)metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3-(2H)furanonia 2 ml:ssa DME:tä lisättiin 1 ml litiumhydroksidiliuosta. Kun reak-15 tioseosta oli pidetty 4 tuntia huoneenlämmössä, se väke-vöitiin kuivaksi ja sitä käsiteltiin atseotrooppisissa olosuhteissa tolueenilla (3 x) ylimääräisen veden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan DMF:ää ja seokseen lisättiin 414 mg (6,10 mmol) imidatsolia ja 465 mg 20 (3,05 mmol) t-butyylidimetyylisilyylikloridia. Kun reaktioseosta oli pidetty kaksi päivää huoneenlämmössä, siihen lisättiin 1 ml metanolia ja liuos haihdutettiin kuivaksi 1 tunnin kuluttua. Jäännös partitioitiin kylläisen NH4C1-liuoksen (aq) kesken ja pestiin etyyliasetaatil- • 25 la, joka kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin öljy, joka oli tuotteen ja furanonilähtö-materiaalin seos. Tämä materiaali siirrettiin raakatuot-teena seuraavaan reaktioon.
Vaihe 6: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- 30 fenyylimetyyli-4(S)-(t-butyylidimetyyli-silyylioksi-5-(2- * (3(S)-N(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin) yyli) pentaaniamidin valmistus
Edellä olevan vaiheen 5 raakatuote liuotettiin 3 ml:aan DMF:ää, minkä ohella tähän lisättiin 47 mg 35 (0,246 mmol) EDC:tä, 33 mg (0,246 mmol) HOBT:tä ja 37 mg 106025 2(R)-hydroksi-1(S)-aminoindaania. Liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5 - 9,0 trietyyliamiinilla ja 18 tunnin kuluttua sitä jatkokäsiteltiin väkevöimällä se kuivaksi, liuottamalla jäännös 10-prosenttiseen vesipitoiseen sitruuna-5 happolluokseen pesemällä vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tulokseksi saadulle öljylle suoritettiin kromatografia (Si02, 30 % EtOAc/heksaani) , mistä saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
10 Vaihe 7 : N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyyli-karboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pen-taaniamidin valmistus
Edellä olevasta vaiheesta 6 saatu tuote liuotettiin 15 1 ml:aan THF:ää ja seokseen lisättiin 1 ml 1 M tetrabutyy- liammoniumfluoridiliuosta THFtssä. Kun reaktioseos oli saanut olla 18 tuntia huoneenlämmössä, se laimennettiin 20 ml :11a kylläistä NaHC03-liuosta (aq) ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin, joka seos kuivattiin, suodatettiin ja 20 konsentroitiin ja tästä saatiin vaahtoa. Tulokseksi saadulle materiaalille suoritettiin kromatografia preparatii-visella levyllä (0,5 mm, 5 % MeOH/CHCl3) ja otsikon mukai-. nen tuote eristettiin tavanomaiseen tapaan kiinteänä aineena, jonka sp. oli 105 - 107 °C.
• 25 Esimerkki 5 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarbok-samido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaa-niamidin valmistus 30 Vaihe 1: 5(S)-((t-butyyli-dimetyylisilyylioksi)- metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-N-BOC-2-pyrrolidinonin valmistus
Liuos, joka sisälsi 5(S)-((t-butyyli-dimetyyli-silyylioksi)metyyli)-N-BOC-2-pyrrolidinonia (400 mg, 35 1,26 mmol) 2 ml:ssa THF:ää, lisättiin edeltä käsin jäähdy- 106G25 tettyyn (-78 °C) 1 M litiumheksametyylidisilatsidiliuok- seen (1,3 ml) 5 ml:ssa THF:ää. Seokseen lisättiin 45 minuutin kuluttua 0,15 ml bentsyylibromidia (1,3 mmol) ja seoksen sekoittamista jatkettiin. Reaktioseos jatkokäsi-5 teltiin 5 tunnin kuluttua lisäämällä se erotussuppiloon, joka sisälsi 30 ml vesipitoista 10-prosenttista sitruuna-happoliuosta. Vesipitoinen kerros uutettiin (2 x 30 ml EtOAc), ja tuote pestiin siitä takaisin suolavedellä (50 ml), kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyk-10 si. Jäännökselle suoritettiin kromatografia (Si02, 20 %
EtOAc/heksaani), mistä saatiin tuotetta öljynä.
Vaihe 2: 5(S)-hydroksimetyyli-3(R)-fenyylimetyyli-2-pyrrolidinonin valmistus 130 mg:n erään (0,34 mmol) 5(S)-((t-butyyli-15 dimetyylisilyylioksi)metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-N-BOC-2- pyrrolidinonia 5 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin 0,1 ml veteen valmistettua 48-prosenttista HF-liuosta. Kun reaktioseosta oli pidetty 3 tuntia huoneenlämmössä, se väkevöitiin kuivaksi ja laimennettiin 30 ml :11a vesipi-20 toista 10-prosenttista NaHC03-liuosta. Tämä uutettiin
EtOAc:lla (2 x 30 ml), kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin raakatuotetta.
Vaihe 3: 5(S)-(metaanisulfonyylioksi)metyyli-3(R)-fenyylimetyyli-2-pyrrolidinonin valmistus • 25 Liuokseen, joka sisälsi vaiheesta 2 saatua raaka- tuotetta 5 ml:ssa metyleenikloridia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin trietyyliamiinia (42 mg, 0,41 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (47 mg, 0,41 mmol). Reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneenlämpöön 30 ja sitä sekoitettiin 18 tuntia, jonka jälkeen se laimennettiin 30 ml :11a metyleenikloridia, pestiin 30 ml :11a 10-prosenttista sitruunahappoliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, ja tästä saatiin tuotetta öljynä.
25 106025
Vaihe 4: 5{S)-(2-{3(S)-N-(t-butyylikarboksamido)- (4aS,8aS)-(dekahydroisokinolin)yyli)-metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-2-pyrrolidinonin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 380 mg (1,34 mmol) 5 (S) -5 (metaanisulfonyylioksi)metyyli-3 (R)- fenyylimetyyli-2 -pyrrolidinonia 20 ml:ssa isopropanolia, lisättiin 350 mg kaliumkarbonaattia ja 360 mg N-t-butyyli-(4aS,8aS)-(deka-hydroisokinoliini)-3(S)-karboksamidia ja reaktioseos kuumennettiin 85 °C:seen. 18 tunnin kuluttua jäähdytetty 10 reaktioseos suodatettiin celiten läpi, haihdutettiin kuivaksi ja jäännös liuotettiin veteen, joka uutettiin
EtOAcrlla (2 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, ja jäännökselle suoritettiin kromatografia (Si02, 50/50 EtOAc/heksaani), mistä saatiin 15 tuotetta öljynä.
Vaihe 5: 5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisokinolin)yyli)-metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-N-BOC-2-pyrrolidinonin valmistus ·'·' Liuokseen, joka sisälsi edellä olevasta vaiheesta 20 4 peräsin olevaa tuotetta {260 mg, 0,611 mmol) 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin dimetyyliaminopyridiiniä (74 mg, 0,6 mmol) ja 133 mg (0,61 mmol) BOC-anhydridiä. Kun reaktioseosta oli pidetty 18 tuntia huoneenlämmössä, se jatkokäsiteltiin laimentamalla se 30 ml :11a metyleeni-25 kloridia ja orgaaniset uutteet pestiin 30 ml :11a 10-pro-senttista sitruunahappoliuosta sekä suolavedellä (30 ml), kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin öljyä. Tälle suoritetusta kromatografiästä (Si02, 40 %
EtOAc/heksaani) saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
3 0 Vaihe 6: 5-(2-(3(S)-N1-(t-butyylikarboksamido)- (4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)-4(S)-[(1' , 1 ' ) - (di-metyylietoksikarbonyyli)-amino]-2(R)-fenyylimetyyli-pentaanihapon valmistus
Liuokseen, joka sisälsi edellä olevasta vaiheesta 5 35 peräsin olevaa tuotetta (260 mg, 0,495 mmol), joka oli 106025 liuotettu 3 ml:aan dimetoksietaania, lisättiin 1,5 ml 1 M vesipitoista litiumhydroksidiliuosta (1,5 mmol). Reaktio-seos jatkokäsiteltiin 2 tunnin kuluttua konsentroimalla se kuivaksi, liuottamalla jäännös kylläiseen vesipitoiseen 5 ammoniumkloridiliuokseen ja vesipitoinen faasi pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja se kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin raakatuotteeksi happoa .
Vaihe 7: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- 10 fenyylimetyyli-4(S) - [ (1' , 1') -(dimetyylietoksikarbonyyli)-amino]-5-(2-(3(S)-N'- (t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi edellä olevasta vaiheesta 6 peräsin olevaa tuotetta (260 mg, 0,49 mmol) metyleeni-15 kloridissa, lisättiin EDCrtä (94 mg, 0,49 mmol), HOBT:tä (66 mg, 0,49 mmol), 2(R)-hydroksi-1(S)-aminoindaania (73 mg, 0,49 mmol) ja reaktioseoksen pH säädettiin tri-etyyliamiinilla arvoon 8,5 - 9,0. Kun reaktioseosta oli j·. pidetty 5 tuntia huoneenlämmössä, se jatkokäsiteltiin lai- 20 mentamalla se 50 ml :11a metyleenikloridia ja pesemällä orgaaniset uutteet kylläisellä vesipitoisella ammoniumklo-ridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin kromatogra-fia, mistä saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaahtona.
• ~ 25 Vaihe 8: N- (2 (R) -hydroksi-1 (S) -indanyyli) -2 (R) - fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboksamido) -(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi edellä olevasta vaiheesta 7 30 peräsin olevaa tuotetta (180 mg, 0,28 mmol) 5 ml:ssa metyleenikloridia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 1 ml trifluorietikkahappoa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin 4 tunnin kuluttua konsentroimalla se kuivaksi ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja pes-35 tiin 10-prosenttisella vesipitoisella NaHC03-liuoksella.
27 106025
Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin tuote kiinteänä aineena jolle suoritettiin kromatografia (Si02, 7 % MeOH/CH2Cl2) , mistä saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jonka sp. oli 92 - 95 °C.
5 Esimerkki 6 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(4-karbobentsyylioksi-2- (S)-N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pen-taaniamidin valmistus 10 Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin mitä käytettiin esimerkissä 1 mutta käyttämällä N-t-butyy-li-4-CBZ-piperatsiini-2(S)-karboksamidia tässä olevassa vaiheessa 9 käytetyn N-t-butyyli-4(S)-fenoksi-L-proliini-amidin tilalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
15 Esimerkki 7 N" - (N-(2-pyridyyli)-valyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-(Ν'-t-butyylikarboksamido) - (4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaani-.·, amidin valmistus 20 Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin mitä käytettiin esimerkissä 4 mutta käyttämällä N-2-pyridyylivaliinia tämän vaiheessa 6 käytetyn 2(R)-hydroksi-1 (S)aminoindaanin tilalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä .
* 25 Esimerkki 8 N-<2 (R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-hydroksi-5-(2(S)-(Ν'-t-butyyli-3-fe-nyyli-propionamidi)amino)pentaaniamidin valmistus Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin 30 mitä käytettiin esimerkissä 1 mutta käyttämällä N-t-butyylifenyylialaniiniamidia tässä olevassa vaiheessa 9 käytetyn N'-t-butyyli-4 (S)-fenoksi-L-proliiniamidin tilalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
28 1 0 6 0 2 5
Esimerkki 9 N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioksobentsotiopyranyy-li)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroiso-5 kinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus
Vaihe 1: N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-bentsotiopyranyy- li)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-t-butyylikarboksamido) -(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus 10 Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin mitä käytettiin esimerkissä 4 mutta käyttämällä 4(S)-ami-no-3,4-dihydro-lH-bentsotiopyraania tässä olevassa vaiheessa 6 käytetyn 2(R)-hydroksi-1(S)-aminoindaanin tilalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
15 Vaihe 2: N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioksobentso- tiopyranyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin) yyli)pentaaniamidin valmistus
Edellä olevasta vaiheesta 1 peräsin oleva yhdiste 20 liuotettiin suhteessa 1:1 valmistettuun metanolin ja veden seokseen. Tähän seokseen lisättiin 10 ekvivalenttia Oxonea ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä. Kun reaktio oli mennyt loppuun, seos väkevöitiin kuivaksi, siihen lisättiin vettä ja se uutettiin etyyliasetaatilla ja uute • 25 kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saa tiin otsikon mukaista yhdistettä.
Esimerkki 10 N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioksobentsotiopyranyy-li)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(4-kar-30 bobentsyylioksi-2(S)-N'-{t-butyylikarboksamido)pi- peratsinyyli))pentaaniamidin valmistus Vaihe 1: Dihydro-5(S)-(1-(4-karbobentsyylioksi- 2(S) -N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli)metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valmistus 35 Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin mitä käytettiin esimerkin 4 vaiheessa 4 mutta käyttämällä - 106025 4-karbobentsyylioksi-2(S)-Ν' -(t-butyylikarboksamido)pipe -ratsiinia siinä käytetyn N'-t-butyyli-(4aS,8aS)-(dekahyd-roisokinoliini)-3(S)-karboksamidin tilalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
5 Vaihe 2: 2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-(t-butyyli- dimetyylisilyylioksi)-5-(1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaanihapon valmistus Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin 10 mitä käytettiin esimerkin 4 vaiheessa 5 mutta käyttämällä dihydro-5(S)-(1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-N'-(t-butyyli-karboksamido)piperatsinyyli)metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonia siinä käytetyn dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisokinolin)-15 yyli)-metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)furanonin tilalla saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
Vaihe 3: N-(4 (S)-3,4-dihydro-lH-ben'tsotiopyranyy- li) -2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-(t-butyylidimetyylisilyyli-, oksi) - 5 - (1 - (4 - karbobentsyylioksi-2 (S) -N ' - (t-butyyli - 20 karboksamido)piperatsinyyli))pentaaniamidin valmistus
Raakatuotteen muodossa olevaa 2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-5-(1-(4-karbobent-syylioksi-2(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))-pentaanihappoa liuotettiin 3 ml:aan DMF:ää, jonka ohella * 25 seokseen lisättiin 1 ekvivalentti EDC:tä, 1 ekvivalentti HOBT:tä ja 1 ekvivalentti 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-bent-sotiopyraania. Liuoksen pH säädettiin trietyyliamiinilla arvoon 8,5 - 9,0 ja 18 tunnin kuluttua se jatkokäsiteltiin konsentroimalla se kuivaksi liuottamalla jäännös 10-pro-30 senttiseen vesipitoiseen sitruunahappoliuokseen ja pese mällä vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia otsikon mukaisen tuotteen aikaansaamiseksi.
30 1 0 6 0 2 5
Vaihe 4 : N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-bentsotiopyranyy- li)-2 (R) -fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi)-5-(1-(4-karbo-bentsyylioksi-2(S)-{t-butyylikarboksamido)piperatsinyy-li))pentaaniamidin valmistus 5 Edellä olevasta vaiheesta 3 peräisin oleva tuote liuotettiin 1 ml:aan THF:ää ja seokseen lisättiin 1 ml 1 M tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta THF:ssä. Kun reak-tioseosta oli pidetty 18 tuntia huoneenlämmössä, se laimennettiin 20 ml: 11a kylläistä NaHC03-liuosta (vesipitoinen 10 liuos) ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin, ja se kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin jäännös. Jäännökselle suoritettiin kromatografia tuotteen aikaansaamiseksi.
Valhe 5: N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioksobentso- 15 tiopyranyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(4- karbobentsyylioksi-2 (S) -N' - (t-butyylikarboksamido)piper-atsinyyli))pentaaniamidin valmistus
Edellä olevasta vaiheesta 4 peräisin oleva yhdiste ·*· liuotettiin suhteessa 1:1 valmistettuun metanolin ja veden 20 seokseen. Tähän seokseen lisättiin 10 ekvivalenttia Oxonea ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä. Kun reaktio oli mennyt loppuun, seos väkevöitiin kuivaksi, siihen lisättiin vettä ja se uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin ot-25 sikon mukaista yhdistettä.
Esimerkki 11 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4-{(2-hyd- roksi)etoksi)fenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi-5-(2-(3-(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-deka-30 hydroisokinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus
Vaihe 1: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4-(2-allyylioksi)fenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)-yyli)pentaaniamidin valmistus 35 Liuokseen, joka sisälsi N-(2(R)-hydroksi-1(S)-in danyyli) -2(R)-((4-hydroksifenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi- 3i 106025 5-(2-(3(S)-t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroiso-kinolin)yyli)pentaaniamidia dioksaanissa, lisättiin 6 ekvivalenttia allyylibromidia ja 6 ekvivalenttia keesiumkarbonaattia. Reaktioseos kuumennettiin 90 °C:seen.
5 Kun reaktion oli mennyt loppuun, saostuma erotettiin suodattamalla, dioksaani väkevöitiin kuivaksi ja jäännös laimennettiin vedellä, ja seos pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin tuotetta.
10 Vaihe 2 : N-(2(R)-hydxoksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4- ((2-hydroksi)etoksi)fenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroiso-kinolin)yyli)pentaaniamidin valmistus
Edellä olevasta vaiheesta 1 peräisin oleva tuote 15 liuotettiin metanoliin, seokseen lisättiin 1 ekvivalentti p-tolueenisulfonihappoa ja reaktioseos jäähdytettiin -78 °C:seen. Reaktioseoksen läpi kuplitettiin ylimäärin otsonia, kunnes saatiin pysyvä sininen väri. Pullossa ole-;*< van seoksen läpi johdettiin typpeä kaiken otsonin poista- 20 miseksi ja seokseen lisättiin ylimäärin natriumboori-hydridiliuosta. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpöön ja siihen lisättiin sitten kylläistä NaHC03-liuosta. Seos konsentroitiin poistamalla metanoli pyöröhaihduttajalla ja vesipitoinen jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja se kui-25 vattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 12 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4-((2-hydroksi)etoksi)fenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi-5-30 (1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-N'-(t-butyylikar- boksamido)piperatsinyyli) ) pentaaniamidin valmistus Käyttäen olennaisesti samaa menettelytapaa kuin mitä käytettiin esimerkissä 11 mutta käyttämällä N-(2 (R) -hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4-hydroksifenyyli)metyy-35 li) -4(S)-hydroksi-5-(1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-(t-bu- 106025 tyylikarboksaraido)piperatsinyyli)pentaaniamidia siinä käytetyn N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4-hydroksi-fenyyli)metyyli)-4 (S)-hydroksi-5-(2-(3(S)-t-butyylikar-boksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin)yyli)pentaani-5 amidin tilalla saatiin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 13 N- (2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)7((4-(2- (4-morfolinyyli)etoksi)fenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi- 5- (2- (3 (S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-10 dekahydroisokinolin) yyli) pentaaniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli) -2(R)-((4-hydroksifenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi- 5-(2-(3(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisokinolin) yyli) pentaaniamidia dioksaanissa lisättiin 15 6 ekvivalenttia kloorietyylimorfoliinia ja 6 ekvivalenttia keesiumkarbonaattia. Reaktioseos kuumennettiin 90 °C:seen. Kun reaktion oli mennyt loppuun, saostuma erotettiin suodattamalla, dioksaani väkevöitiin kuivaksi ja jäännös lai-mennettiin vedellä ja seos pestiin etyyliasetaatilla. Or-20 gaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 14 N- (2(R) -hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-((4-(2- (4-morfolinyyli)etoksi)fenyyli)metyyli)-4(S)-hydroksi-25 5-(1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-N'-(t-butyylikar- boksamido)piperatsinyyli))pentaaniamidin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli) -2(R)-((4-hydroksifenyyli)-metyyli)-4(S)-hydroksi- 5-(1-(4-karbobentsyylioksi-2(S)-(t-butyylikarboksamido)-30 piperatsinyyli)pentaaniamidia dioksaanissa, lisättiin 6 ekvivalenttia kloorietyylimorfoliinia ja 6 ekvivalenttia keesiumkarbonaattia. Reaktioseos kuumennettiin 90 °C:seen. Kun reaktion oli mennyt loppuun, saostuma erotettiin suodattamalla, dioksaani väkevöitiin kuivaksi ja jäännös lai-35 mennettiin vedellä ja seos pestiin etyyliasetaatilla. Or- 106025 gaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 15 N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyy-5 li-4(S)-hydroksi-5-(1-(4-(3-pyridyylimetyyli)-2(S)- N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaani-axnidin valmistus
Vaihe 1: Dihydro-5(S)-((trifluorimetaanisulfonyy- li) oksimetyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valio mistus
Liuokseen, joka sisälsi 18,4 g (89,2 mmol) dihydro-5(S)-(hydroksimetyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonia 350 ml:ssa metyleenikloridia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 13,51 ml 2,6-lutidiinia (115,98 15 mmol), jonka jälkeen seokseen lisättiin pisaroittain 16,51 ml trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä (98,1 mmol). Reaktioseos, jota pidettiin 0 °C:ssa, yhdistettiin 1,5 tunnin kuluttua 300 ml:aan jää/suolavesiseosta ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Vesipitoinen kerros uutet-20 tiin sitten metyleenikloridilla (3 x 150 ml), orgaaniset kerrokset pestiin 10-prosenttisella HCl:llä (2 x 75 ml), kylläisellä NaHC03:lla (100 ml), vedellä (100 ml), kuivat-. tiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin kiinteä jäännös. Tämän puhdistamisesta salama-25 pylväskromatografiällä (120 x 150 mm pylväs, gradientti- eluointi heksaaniseos:EtOAc-seoksella, jossa seossuhde muuttui suhteesta 4:1 suhteeseen 3:1) saatiin otsikon mukainen tuote; sp. 53 - 54 °C.
Vaihe 2: 4-(1,1-dimetyylietyyli)-1-(fenyylimetyy- 3 0 li)-1,2 (S) ,4-piperatsiinitrikarboksylaatin valmistus
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin julkaisun Bigge, C. F.; Hays, S. J.; Novak, P. M.; Drummond, J. T.; Johnson, G. ja Bobovski, T. P., Tetrahedron Lett. 30 (1989) 5193; mukaisesti käyttäen lähtöaineena 2(S)-pipe- 35 ratsiinikarboksyylihappoa. (Tätä on käsitelty julkaisussa 34 106025
Felder, E.; Maffei, S.; Pietra, S. ja Pitre, D., Helv. Chim. Acta 117 (1960) 888.
Vaihe 3: N-t-butyyli-4-(1,1-dimetyylletoksi- karbonyyliamino)-1-(fenyylimetyylikarbonyyliamino)piperat-5 siini-2(S)-karboksamidin valmistus 9,90 g:n (27,16 mmol) suuruiseen erään 4-(l,l-di-metyylietyyli)-1-(fenyylimetyyli)-1,2(S),4-piperatsiini-trikarboksylaattia, joka oli liuotettu 75 ml:aan DMF:ää ja jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 5,73 g (29,88 mmol) 10 EDC:tä, 4,03 g (29,88 mmol) HOBt:tä, 3,14 ml (29,88 mmol) t-butyyliamiinia ja lopuksi 4,16 ml (29,88 mmol) tri-etyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja reaktiotilavuus konsentroitiin puoleen alkuperäisestä. Seos laimennettiin sitten 600 ml :11a EtOAcrta ja pestiin 15 10-prosenttisella HCl-.llä (2 x 75 ml), kylläisellä
NaHC03:lla (1 x 75 ml), vedellä (3 x 75 ml) ja suolavedellä (1 x 50 ml), kuivattiin MgS04:n päällä ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine trituroitiin EtOAc:heksaani-seoksella (1:2) ja suodatettiin otsikon 20 mukaisen tuotteen aikaansaamiseksi valkeana kiinteänä aineena; sp. oli 134 - 135 °C.
Vaihe 4: N-t-butyyli-4-(1,1-dimetyylietoksikarbo- nyyliamino)piperatsiini-2(S)-karboksamidin valmistus 1,20 g:n (2,86 mmol) suuruiseen erään N-t-butyyli-.. 25 4-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyliamino)-1-(fenyylimetyyli- karbonyyliamino)piperatsiini-2(S)-karboksamidia ja 1,1 g:n (0,086 mmol) suuruiseen erään 10-prosenttista Pd/C:tä lisättiin 15 ml metanolia. Astiaan lisättiin vetyä ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, suodatettiin celiten 30 läpi ja pestiin etanolilla. Liuottimet poistettiin vakuu-missa otsikon mukaisen tuotteen aikaansaamiseksi vaahtona.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,65 (br, 1 H) , 4,10 (m, 1 Ή), 3,81 (br, 1 H), 3,21 (dd, J = 18 ja 7 Hz, 1 H), 3,02 - 2,70 (m, 4 H), 2,10 - 2,0 (br, 1 H), 1,50 (s, 9 H), 35 1,41 (s, 9 H) .
106025
Vaihe 5: Dihydro-5(S)-(4-(1,1-dimetyylietoksi- karbonyyliamino))-2(S)-N-(t-butyylikarboksamido)piperatsi-nyyli)metyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonin valmistus 5 Liuokseen, joka sisälsi 22,40 g (0,0662 mol) di- hydro-5(S)- ( (trifluorimetaanisulfonyyli)oksimetyyli)-3(R)-fenyylimetyyli-3(2H)-furanonia (valmistettu vaiheessa 1) ja 18,0 g (0,063 mol) n-t-butyyli-4-(1,1-dimetyylietoksi-karbonyyliamino)piperatsiini-2(S)-karboksamidia, joka oli 10 liuotettu 180 ml:aan isopropanolia, lisättiin 11,53 ml (0,0662 mol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. 2,5 tunnin jälkeen lisättiin uusi 1,2 g:n suuruinen erä dihydro-5 (S)-((trifluorimetaanisulfonyyli)oksimetyyli)-3(R)-fenyyli-metyyli-3(2H)-furanonia. Ohutlevykromatografiän (tie) pe-15 rusteella reaktio oli mennyt loppuun 3,5 tunnin kuluttua ja seos konsentroitiin paksuksi öljyksi. Trituroinnista EtOAc:heksaani-seoksella (1:2, 200 ml) saatiin valkeaa kiinteää ainetta, joka suodatettiin ja heitettiin pois. Öljy puhdistettiin salamapylväskromatografiällä (120 x 20 150 mm pylväs, EtOAc:heksaaniseos-gradienttieluointia käyttäen siten, että seossuhteet olivat 1:1, 2:1, 3:1 ja että viimeiseksi käytettiin puhdasta EtOAc:ta) otsikon mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,17 (m, 5 H), 6,31 .. 25 (br s, 1 H), 4,38 (br m, 1 H), 3,96 - 3,92 (m, 1 H), 3,79 (br m, 1 H) , 3,16 (dd, J = 13,6 ja 4,4 Hz, 1 H), 3,08 - 2,99 (m, 3 H), 2,90 - 2,82 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,5 ja 8,9 Hz, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,67 - 2,61 (m, 1 H), 2,58 - 2,49 (m, 1 H), 2,38 - 2,32 (m, 1 H), 2,32 - 2,04 (m, 1 H), 30 1,99 - 1,92 (m, 1 H,) 1,45 (s, 9 H), 1,29 (s, 9 H).
Vaihe 6: 2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-(t-butyylidi- metyylisilyylioksi)-5-(1-(4-(1,1-dimetyylietoksikarbonyy-li amino)))-2(S)-N-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))-pentaaniamidin valmistus 35 25,50 g:n (52,50 mmol) suuruiseen erään dihydro- 5(S)-(4-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyliamino))-2(S)-N-(t- 36 1 0 6 0 2 5 butyylikarboksamido)piperatsinyyli)metyyli)-3(R)-fenyyli-metyyli-3(2H)-furanonia, joka oli liuotettu 120 ml:aan DME:tä ja jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin liuos, jossa oli 60 ml vettä ja 1,512 g (63,01 mmol) litiumhydroksidia.
5 Reaktio lopetettiin 0,5 tunnin kuluttua lisäämällä seokseen 10-prosenttista HCl:ää kunnes pH:ksi saatiin 6 ja liuos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja seos uutettiin EtOAc:llä (4 x 75 ml) ja orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (1 x 20 ml) ja suola-10 vedellä (1 x 20 ml). Vesipitoinen seos uutettiin takaisin EtOAcrllä (2 x 75 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:n päällä ja konsentroitiin, mistä saatiin keltaista kiinteää ainetta. Tämä raakatuote liuotettiin 100 ml:aan DMF:ää ja seokseen lisättiin 17,87 g (0,262 15 mol) imidatsolia, seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin sitten 31,50 g (0,21 mol) t-butyylidimetyylisi-lyylikloridia. Tätä seosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa ja se lämmitettiin sitten huoneenlämpöön. Reaktio lopetettiin 20 tunnin kuluttua 10 ml :11a metanolia ja seos kon-20 sentroitiin puoleen aikaisemmasta tilavuudestaan. Seokseen lisättiin 100 ml vettä, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja vesipitoinen seos uutettiin EtOAc:llä (4 x 100 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 10-prosenttisel-la HClrllä (2 x 50 ml), vedellä (3 x 75 ml) ja suola-.. 25 vedellä (1 x 50 ml), kuivattiin MgS04:n päällä ja konsent roitiin ja tästä saatiin otsikon mukainen yhdiste. Tätä materiaalia käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe 7: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fe-nyylimetyyli-4(S)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-5-(1- (4-30 (1,1-dimetyylietoksikarbonyyliamino)))-2(S)-N-(t- butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaaniamidin valmistus 27,0 g:n (0,0446 mol) suuruiseen erään vaiheesta 6 peräisin olevaa raakamateriaalia, joka oli liuotettu 35 180 ml:aan DMF:ää ja jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 37 106025 8,98 g (0,0468 mol) EDC:tä, 6,32 g (0,0468 mol) HOBtrtä ja 7,31 g (0,049 mol) aminohydroksi-indaania. Reaktioseokseen lisättiin trietyyliamiinia (6,52 ml, 0,0468 mol) ja sitä sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia, huoneenlämmössä 16 tuntia 5 ja reaktio lopetettiin laimentamalla seos 500 ml :11a EtOAc:ta. Orgaaninen kerros pestiin 10-prosenttisella Helillä (2 x 100 ml), kylläisellä NaHC03:lla (1 x 100 ml), vedellä (3 x 150 ml), suolavedellä (1 x 75 ml), kuivattiin
MgS04:n päällä ja konsentroitiin, mistä saatiin otsikon 10 mukainen yhdiste valkeana vaahtona.
XH-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7,4 - 7,17 (m, 9 H), 6,51 (br s, 1 H), 5,79 (br s, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,23 (br s, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,96 - 3,84 (m, 2 H), 3,07 - 2,78 (m, 8 H), 3,65 (dd, J = 9,6 ja 4,1 Hz, 1 H), 2,56 - 2,44 (m, 15 2 H), 2,29 (dd, J = 12,0 ja 4,5 Hz, 1 H), 2,17 - 2,09 (m, 1 H), 1,79 (br s, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,35 (s, 9 H), 1,10 (s, 1 H), 0,84 (s, 9 H), 0,12 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H).
Vaihe 8: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- fenyylimetyyli-4(S)-(hydroksi) - 5-(1-(4-(1,1-dimetyyli-20 etoksikarbonyyliamino)))-2(S)-N-(t-butyylikarboksamido)- piperatsinyyli))pentaaniamidin valmistus 32,20 g:n (0,0437 mol) suuruiseen erään N-(2(R)-hydroksi-1-(S)-indanyyli)-2(R)- fenyylimetyyli-4(S) - (t-butyylidimetyylisilyylioksi)-5-(1-(4-(1,1-dimetyylietoksi -.. 25 karbonyyliamino)))-2(S)-N-(t-butyylikarboksamido)piperat sinyyli) )pentaaniamidia lisättiin 437 ml (0,437 mol) tet-rabutyyliammoniumfluoridia (1,0 M liuos THFissä, Aldrich). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja se konsentroitiin sitten 200 ml:ksi ja laimennettiin 700 ml :11a EtOAcita. 30 Tämä seos pestiin vedellä (2 x 100 ml), suolavedellä (1 x 50 ml) ja vesipitoiset kerrokset uutettiin takaisin EtOAcilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:n päällä ja konsentroitiin öljyksi. Puhdistuksesta salamapylväskromatografiällä (120 x 150 mm 35 pylväs, gradienttieluointi seoksella, jonka koostumus oli 38 106025 CH2C12 :NH3:n suhteen kylläinen CHC13: metanoli ja jossa me-tanolipitoisuus nousi sarjassa 1 %, 1,5 %, 2 %) saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana vaahtona.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 - 7,11 (m, 9 H), 6,41 5 (br s, 1 H), 6,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,25 (dd, J = 8,6 ja 4,7 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,83 - 3,82 (m, 2 H), 3,78 - 3,61 (m, 2 H), 3,22 - 3,19 (m, 2 H), 3,03 - 2,78 (m, 8 H), 2,62 - 2,58 (m, 1 H), 2,41 - 2,35 (m, 2 H), 2,04 - 2,02 (m, 1 H), 1,57 - 1,50 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 10 1,32 (s, 9 H) .
Vaihe 9 : N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- fenyylimetyyli-4 (S)-(hydroksi)-5-(1-(2(S)-N-(t-butyyli-karboksamido)piperatsinyyli)pentaaniamidin valmistus 21,15 g:n (0,034 mol) suuruiseen erään N-(2(R)-hyd-15 roksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-(hydroksi)- 5- (1-(4-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyliamino)))-2(S)-N- (t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli) ) pentaaniamidia, joka oli liuotettu 350 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 22,43 ml (0,204 mol) 2,6-lutidiinia 20 ja tämän jälkeen 5 minuutin aikana 32,85 ml (0,170 mol) trimetyylisilyylitriflaattia. Reaktio lopetettiin 0,5 tunnin kuluttua 10-prosenttisella HCl:llä (80 ml) ja tästä seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Tähän seokseen lisättiin 100 ml kylläistä NaHC03:a ja tämän jälkeen kiinteää 25 NaHC03:a kunnes pH-arvoksi saatiin 8. Vesipitoinen kerros uutettiin sitten EtOAcrlla (4 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (1 x 50 ml), suolavedellä (1 x 75 ml) , kuivattiin MgS04:n päällä ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla 30 (120 x 150 mm pylväs, gradienttieluointi seoksella, jonka *. koostumus oli CH2Cl2:NH3:n suhteen kylläinen CHCl3:MeOH ja jossa metanolipitoisuutta nostettiin sarjassa 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 10 %). Tästä saatiin otsikon mukaista tuotetta valkeana vaahtona.
39 106025 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,53 (s, 1 H) , 7,29 - 7,09 (m, 9 H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,24 (dd, J = 8,2 ja 4,9 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 4,7 ja 4,03 Hz, 1 H), 4,25 - 4,00 (br s, 1 H), 3,83 - 3,81 (m, 1 H), 3,03 - 2,88 (m, 5 4 H), 2,82 - 2,73 (m, 7 H), 2,50 - 1,60 (br s, 2 H), 2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,32 - 2,29 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,51 (m, 1 H), 1,33 (s, 9 H).
Vaihe 10: N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)- fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(4-(3-pyridyylimetyyli)-10 2(S) -N'-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli))pentaani- amidin valmistus 10,0 g:n (0,019 mol) suuruiseen erään N-(2(R)-hydroksi-1 (S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-hydroksi)- 5-(1(-2(S)-N-(t-butyylikarboksamido)piperatsinyyli)pen-15 taaniamidia ja 3,45 g:n (0,021 mol) suuruiseen erään 3-pikolyylikloridia, jotka oli liuotettu 40 ml:aan DMFrää, lisättiin 5,85 ml (0,042 mol) trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin 3 tunnin kuluttua vielä uusi 0,313 g:n suuruinen erä 3-pikolyylikloridia. Kun reaktioseoksen oli annettu 20 olla paikoillaan vielä 2 tuntia, se laimennettiin 400 ml :11a EtOAc: ta ja pestiin vedellä (3 x 75 ml) ja suolavedellä (1 x 100 ml), kuivattiin MgS04: n päällä ja konsentroitiin. Jäännös trituroitiin 30 ml :11a EtOAc:ta ja tulokseksi saatu valkea saostuma koottiin talteen. Seuraa-25 vaksi suoritetusta uudelleenkiteytyksestä EtOAc:sta saatiin otsikon mukaista tuotetta (sp. 167,5 - 168 °C).
Esimerkki 16 Käyttäen olennaisesti samanlaista suoritustapaa kuin mitä on kuvattu esimerkissä 15 mutta käsitellen siinä 30 käytettyä N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyyli-metyyli-4(S)-hydroksi-5-(1-(2(S)-N1-(t-butyylikarboksamido) piperatsinyyli))pentaaniamidia (tuonnempana oleva yhdiste (i)) tuonnempana esitetyllä alkyloivalla aineella (ii) kyseisen esimerkin vaiheessa 10 käytetyn 3-pikolyyli-35 kloridin tilalla, saatiin seuraavat tuotteet, joita kuvaa kaava (iii): 40 1 0 6 0 2 5 "QXj^Xf
5 CONH-]- O W
- R’O f A °h
10 VN^V""-A
CONH-J- Ο V
\_y lii 15
R1 X
20 kA
kr “ 25 or - , ” ςτ^" .
4i 106025
R1 X
ch3ch2- I
5 ^γογ^"2' Br - oC C1 .^jch2- c1 15 ΤίΛΐ 20 /1 ^ Cl ch3 n 25 • <
BocN^^I
kA/0^- 1 : 30 <QmQ-CH2- Cl 42 106025
K1 X
nrrH2 ci 5 2 τ C1 10 q/xi k/N^H2- Cl »
20 CH30(CH2CH20)2-CH2CH2- I
¢1^¾. I
• 25 i'-’tj CP" ' 30 (7 : UU C1 106025
R1 X
Ph^O^H2- I
5 frv^· ci 10 0·^κΝνγ^Χ:Η2-
V
O
15 \ /CH2' ¥ 20
Cr^“‘ « 25 Esimerkki 17
• I
Dihydro-5 (S) - (tert-butyylidimetyylisilyylioksime-tyyli)-3(2H)-furanonin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 3,00 g (25,8 mmol) dihydro-5(S)-(hydroksimetyyli)-2(3H)-furanonia, joka oli liuotettu 30 25 ml:aan dikloorimetaania, lisättiin 3,51 g (51,6 mmol) : imidatsolia ja sitten 4,67 g (31,0 mmol) tert-butyyli- dimetyylisilyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 8 tuntia ja reaktio lopetettiin 2 ml:11a metanolia. Seos konsentroitiin öljyksi ja se laimennettiin 35 sitten 150 ml:11a eetteriä ja pestiin 5-prosenttisella 44 1 0 6 0 2 5 HCl:llä (2 x 10 ml), kylläisellä NaHC03:lla (1 x 10 ml), vedellä (1 x 10 ml) ja suolavedellä {1 x 10 ml) , kuivat tiin MgS04:n päällä ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin salamakromatografisesti (40 x 150 mm pylväs, gra-5 dienttieluointi, heksaaniseos:etyyliasetaatti seossuhtees-ta 5:1 seossuhteeseen 4:1) tuotteen aikaansaamiseksi kirkkaana öljynä.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,68 - 4,60 (m, 1 H), 3,89 (dd, J = 3,3 ja 11,3 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J = 3,2 ja 10 5411,3 Hz, 1 H), 2,71 - 2,45 (m, 2 H), 2,35 - 2,16 (m, 2 H), 0,91 (s. 9 H), 0,10 (s, 3 H), 0,09 (s, 3 H).
• ( t

Claims (3)

45 106025
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mkaisten N-(2-hydroksi-indanyyli)- 5 -5 piperatsinyylipentaaniamidijohdannaisten ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 Β’Ό f f H OH (i> CONH—J— O \i \_y 15 jossa kaavassa R1 on ryhmä, jonka kaava on 20 UCoy. , CV . O 30 νΟ^γΛ ,
35 O 46 106025 CL-vi O ίο Ογ^ o ch3 15 ch3-VX o 20 0 I OH oor . -k 30 /N^CHr
3. CH2* ^NT 47 106025 ch3ch2- Λ/°υ^η2- ' o ίο \Ach, 15 aCH2- N^, *v^o 20 o^^L^ch^ X J 25 ch3^vn BocN'X~'Ssj 30 kA^CH2- \ / C_/~CH2' 35 - 106025 5 10 n k^N^CH2- 15 O *\^NLXHr C f 20 N^% „ II ch2- CI^OfCI^Ch^O^-CH^CH^ 30 ' (\ 35 106025 49 aNi^CH2' Ph^O^CHj- 10 CH2- 15 VV™!· 20 Τι "Υ O \ H2- tai 30 jj^%j^^CH2 35 50 106025 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 5 HnA OH / H OH (ii) CONH--O \==\ \J 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^-X, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on OT N
3. Välituote, tunnettu siitä, että se on N-(2(R)-hydroksi-1(S)-indanyyli)-2(R)-fenyylimetyyli-4(S)-. 25 hydroksi-5-(1-(2(S)-N'-(t-butyylikarboksamido)piperat- sinyyli))pentaaniamidi, jonka kaava on 30 \=/ (II) OH / h OH ^, A CONH--O \_/ 35 \-J 106025 D1
FI942112A 1991-11-08 1994-05-06 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2-hydroksi-indanyyli)-5-piperatsinyylipentaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi FI106025B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78950891A 1991-11-08 1991-11-08
US78950891 1991-11-08
US88382592A 1992-05-15 1992-05-15
US88382592 1992-05-15
US9209444 1992-11-03
PCT/US1992/009444 WO1993009096A1 (en) 1991-11-08 1992-11-03 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI942112A FI942112A (fi) 1994-05-06
FI942112A0 FI942112A0 (fi) 1994-05-06
FI106025B true FI106025B (fi) 2000-11-15

Family

ID=27120923

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942112A FI106025B (fi) 1991-11-08 1994-05-06 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2-hydroksi-indanyyli)-5-piperatsinyylipentaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi
FI981591A FI981591A (fi) 1991-11-08 1998-07-10 AIDS:n hoidossa käyttökelpoisia HIV-proteaasi-inhibiittoreita

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI981591A FI981591A (fi) 1991-11-08 1998-07-10 AIDS:n hoidossa käyttökelpoisia HIV-proteaasi-inhibiittoreita

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0541168B1 (fi)
JP (1) JPH0733373B2 (fi)
KR (1) KR100273623B1 (fi)
AT (1) ATE163926T1 (fi)
AU (1) AU659234B2 (fi)
BG (1) BG61725B1 (fi)
CA (2) CA2195027C (fi)
CY (1) CY2090B1 (fi)
CZ (1) CZ287610B6 (fi)
DE (1) DE69224703T2 (fi)
DK (1) DK0541168T3 (fi)
ES (1) ES2112880T3 (fi)
FI (2) FI106025B (fi)
GR (1) GR3026334T3 (fi)
HK (1) HK1006060A1 (fi)
HU (1) HU220866B1 (fi)
IL (1) IL103613A (fi)
LV (1) LV12208B (fi)
NO (1) NO303383B1 (fi)
NZ (1) NZ244986A (fi)
PL (1) PL171340B1 (fi)
RO (1) RO115726B1 (fi)
RU (1) RU2131416C1 (fi)
SG (1) SG52731A1 (fi)
SK (1) SK281864B6 (fi)
UA (1) UA45945C2 (fi)
WO (1) WO1993009096A1 (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5463067A (en) * 1993-07-16 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
DE69430385T2 (de) * 1993-12-15 2002-11-07 Merck & Co., Inc. Hiv-proteaseinhibitoren
US5428167A (en) * 1994-01-14 1995-06-27 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
TW380137B (en) * 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5728840A (en) * 1994-03-04 1998-03-17 Merck & Co., Inc. Process for making an epoxide
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5449830A (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Marck & Co., Inc. Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin
US5420353A (en) * 1994-03-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide
DE59508739D1 (de) * 1994-04-20 2000-10-26 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten
DE69527683T2 (de) * 1994-04-22 2003-04-10 Koei Chemical Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von optisch aktivem n-tert-butyl-2-piperazincarboxamidamid
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5476874A (en) * 1994-06-22 1995-12-19 Merck & Co., Inc. New HIV protease inhibitors
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
JPH10507917A (ja) * 1994-10-25 1998-08-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の微生物合成
DE4446025A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Basf Ag 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
PT805803E (pt) * 1995-01-23 2003-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de amidas de acido 1,4,5,6-tetra-hidropirazino-2-carboxilico
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5508404A (en) * 1995-03-15 1996-04-16 Merck & Co., Inc. Reductive amination process
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5612484A (en) * 1995-05-18 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
PT744401E (pt) * 1995-05-23 2002-05-31 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de acido 2-piperazinocarboxilico opticamente activos
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
CA2235394A1 (en) 1995-11-13 1997-05-22 Gerard Voerman Anti-viral isolates obtainable from leeches
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
CA2201218C (en) * 1996-04-23 2004-09-28 Rudolf Fuchs Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives
DE19620494A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Basf Ag 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6645961B1 (en) 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP1077977A1 (en) * 1998-05-15 2001-02-28 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DK1086076T3 (da) 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
WO2000048466A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Oklahoma Medical Research Foundation Protease inhibitors that overcome drug resistance
ES2295068T3 (es) 1999-11-24 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih.
CA2395987C (en) * 2000-01-19 2009-12-22 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
JP2005508940A (ja) * 2001-10-05 2005-04-07 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なアリルアミド
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
WO2009114151A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
CN107074904B (zh) 2014-10-23 2022-12-23 深圳华大智造科技股份有限公司 信号约束测序(scs)和用于信号约束测序的核苷酸类似物
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Also Published As

Publication number Publication date
BG98745A (bg) 1995-03-31
CA2195027C (en) 2000-01-11
SK281864B6 (sk) 2001-08-06
AU659234B2 (en) 1995-05-11
WO1993009096A1 (en) 1993-05-13
NO941696D0 (no) 1994-05-06
RU2131416C1 (ru) 1999-06-10
CZ287610B6 (cs) 2001-01-17
UA45945C2 (uk) 2002-05-15
CA2195027A1 (en) 1993-05-09
SK52394A3 (en) 1995-02-08
PL171340B1 (pl) 1997-04-30
FI981591A0 (fi) 1992-11-03
KR100273623B1 (ko) 2000-12-15
SG52731A1 (en) 1998-09-28
DE69224703D1 (de) 1998-04-16
DE69224703T2 (de) 1998-10-15
JPH0733373B2 (ja) 1995-04-12
FI942112A (fi) 1994-05-06
HU220866B1 (en) 2002-06-29
LV12208B (en) 1999-03-20
CY2090B1 (en) 2002-04-05
FI942112A0 (fi) 1994-05-06
BG61725B1 (bg) 1998-04-30
HUT70519A (en) 1995-10-30
IL103613A0 (en) 1993-04-04
HK1006060A1 (en) 2003-07-10
DK0541168T3 (da) 1998-05-11
NO941696L (fi) 1994-06-24
LV12208A (lv) 1999-01-20
ES2112880T3 (es) 1998-04-16
GR3026334T3 (en) 1998-06-30
CA2081970C (en) 1997-07-08
ATE163926T1 (de) 1998-03-15
CA2081970A1 (en) 1993-05-09
CZ111094A3 (en) 1995-03-15
HU9401424D0 (en) 1994-08-29
EP0541168B1 (en) 1998-03-11
RO115726B1 (ro) 2000-05-30
IL103613A (en) 1999-05-09
EP0541168A1 (en) 1993-05-12
JPH05279337A (ja) 1993-10-26
NO303383B1 (no) 1998-07-06
FI981591A (fi) 1998-07-10
NZ244986A (en) 1995-10-26
AU2819992A (en) 1993-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106025B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2-hydroksi-indanyyli)-5-piperatsinyylipentaaniamidijohdannaisten valmistamiseksi
EP0539192B1 (en) HIV Protease inhibitors
KR100418316B1 (ko) 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물
IL272527A (en) History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor joints
KR20030026979A (ko) 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
RU2139052C1 (ru) Комбинация ингибитора вич-протеазы с другими антивирусными соединениями, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
SK136395A3 (en) Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them
EP1697348B1 (en) Hiv protease inhibiting compounds
CA2584774A1 (fr) Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1992017176A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
EP0766674A1 (en) New hiv protease inhibitors
KR100909953B1 (ko) 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
JP2023509495A (ja) ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用
US5455351A (en) Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
CN109761892B (zh) 含氮杂环基团取代的酰胺衍生物及其用途
MXPA00011244A (en) Retroviral protease inhibiting compounds
AU6109500A (en) Alpha-hydroxy-gamma-(((carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl)alkanamide derivatives and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.

MA Patent expired