DE19620494A1

DE19620494A1 - 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine

Info

Publication number: DE19620494A1
Application number: DE1996120494
Authority: DE
Inventors: Sven Dr Doye; Volker Dr Bomm; Martin Dr Fischer
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-05-21
Filing date: 1996-05-21
Publication date: 1997-11-27
Also published as: WO1997044328A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-(Halogenalkanoyl)-2-carbox amido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I

in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₇-Methylen-cycloalkyl gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkyl gruppe stehen oder in der die Reste R¹ und R² miteinander verbun den sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonyli schen Kohlenstoffatom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloali phatischen Ring bilden und R³ die obengenannte Bedeutung hat oder in der R³ für Wasserstoff steht und R¹ und R² gleich oder ver schieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, R⁴ eine C₁- bis C₁₉-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R⁵ für Wasser stoff, eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

EP-A 541 168 beschreibt eine Reihe von aus verschiedenen Struktureinheiten aufgebauten HIV-1-Proteaseinhibitoren für deren Struktur eine Piperazin-2-Carboxamido-Gruppe kennzeichnend ist. Ein besonders bevorzugter HIV-Proteaseinhibitor ist unter anderem die Verbindung der Formel VIII

welche die Piperazin-2-tert.-butyl-carboxamid-Gruppe als Struk turbestandteil enthält. Der HIV-Proteaseinhibitor VIII, ein Medi kament gegen Aids, ist auch als Wirkstoff "L-735,524" (Indinavir) bekannt. Seine Synthese wird in EP-A 541 168, WO 95/21162 und von Askin et al, Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) beschrieben.

Zur Synthese von 2-Carboxamido-piperazinen der allgemeinen Formel IX

in der die Reste R¹, R², R³ und R⁵ die bei der Erläuterung von Formel I genannte Bedeutung haben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung der obengenannten HIV-Proteaseinhibitoren benö tigt werden, standen bislang nur aufwendige, vielstufige Synthe sewege zur Verfügung. Beispielsweise wird in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) eine vierstufige Synthese zur Herstellung eines in 4-Stellung des Piperazinrings mit der tert.-Butyloxycar bonyl-Gruppe geschützten 2-Carboxamido-piperazin-Derivates be schrieben, in der die 2-Pyrazincarbonsäure als Ausgangsmaterial benutzt wird. Die Herstellung der 2-Pyrazincarbonsäure erfordert wiederum eine mehrstufige Synthese (Ann. Chimica 48, 239 (1958)). Für eine technische Herstellung der 2-Carboxamido-piperazine ist dieser Syntheseweg zu aufwendig und würde den Preis des daraus hergestellten Aidsmittels, beispielsweise des Wirkstoffs VIII, unzumutbar verteuern. Die vorstehend geschilderten Nachteile gel ten entsprechend auch für eine jüngst in EP-A 680 955 publizierte Synthese von Verbindungen IX, worin als Ausgangsmaterial 2-Cyano pyrazin verwendet wird.

In Tetrahedron Lett. 36, 6419 (1995) wird die asymmetrische Hy drierung verschiedener (2-tert.-Butylaminocarbonyl)-1,4,5,6-te trahydropyrazine beschrieben, die in 1- und/oder 4-Stellung mit Acetyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- und/oder Benzyloxycarbonyl-Grup pen substituiert sind. Diese Tetrahydropyrazinderivate haben den Nachteil, daß die weiteren Syntheseschritte zur Herstellung von 2-Carboxamido-piperazinen IX, insbesondere von 2-Carbox amido-4-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperazinen nur mit unbefriedi gender Selektivität durchführbar sind. Eine Ausnahme stellt hier bei die asymmetrische Hydrierung der Verbindung

dar, wobei das in 4-Stellung mit einer tert.-Butyloxycarbonyl- Gruppe substituierte Derivat IX selektiv erhalten wird. Nach teilig ist hierbei jedoch, daß bei der Hydrierung die Benzyloxy carbonylgruppe in 1-Stellung zerstört wird, d. h. das zur Derivatisierung von N1 benötigte Reagenz wird in stöchiometri scher Menge verbraucht, da seine Wiedergewinnung nach der Abspal tung unter hydrierenden Bedingungen nicht mehr möglich ist. Da durch wird dieses Verfahren stark verteuert.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, neue Zwischenpro dukte und ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, welche die Herstellung der Piperazin-2-Carboxamido- Strukturkomponenten der HIV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168 und damit auch die Herstellung dieser HIV-Prote aseinhibitoren selbst, nach einem einfacheren und weniger aufwen digen Verfahren ermöglichen. Außerdem sollten die erfindungs gemäßen Zwischenprodukte einfach und mit hoher Ausbeute und Selektivität in die 2-Carboxamido-piperazine der Formel IX (R⁵ = H) bzw. in die entsprechenden 4-(tert.-Butyloxycarbonyl)- oder 4-(Benzyloxycarbonyl)-substituierten 2-Carboxamido-pipera zine der Formel IX überführbar sein.

Dementsprechend wurden 1-Haloalkanoyl-2-carboxamido-1,4,5,6-te trahydropyrazine der allgemeinen Formel I

in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₇-Methylen-cycloalkyl gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkyl gruppe stehen oder in der die Reste R¹ und R² miteinander verbun den sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonyli schen Kohlenstoffatom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloali phatischen Ring bilden und R³ die obengenannte Bedeutung hat oder in der R³ für Wasserstoff steht und R¹ und R² gleich oder ver schieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, R⁴ eine C₁- bis C₁₉-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R⁵ für Wasser stoff, eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht, gefunden.

Des weiteren wurde ein Verfahren zur Herstellung von 1-(Haloge nalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazinen der allge meinen Formel I gemäß Anspruch 1 gefunden, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der For mel IV

oder ein Oniumsalz aus dieser Verbindung und einer Brönsted- Säure, mit einer in Gegenwart einer C₂- bis C₂₀-Halogenalkancar bonsäure, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor, enthält und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbo kation bildenden Verbindung der allgemeinen Formel V

oder VI

in denen R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R⁶ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₇-Alkyl-, C₅- bis C₆-Cycloalkyl-, eine C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₁-Aralkyl-Gruppe ist und Z eine unter den genannten Be dingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Reaktionsmischung in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mittels einer Base auf einen pH-Wert von 4 bis 12 einstellt, das erhaltene Produkt isoliert oder mit einem Re agenz VII zur Übertragung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe oder der Benzyloxycarbonylgruppe in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Base umsetzt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen die Reste R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, für gerad kettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-Butyl-, Isobutyl, n-Pentyl-, oder die 2-Ethylhexyl-Gruppe, besonders be vorzugt für die Methylgruppe, oder für die Methylen-cyclopentyl gruppe oder die Methylen-cyclohexylgruppe, oder für C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppen, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder für C₆- bis C₁₀-Arylgruppen, wie die Phenyl- oder Naphthyl gruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, oder für C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppen, vorzugsweise die Benzylgruppe.

Die Reste R¹ und R² können auch miteinander verbunden sein und ge meinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoff atom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, bei spielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.

Der Rest R³ kann auch von R¹ und R² verschieden sein und für Was serstoff stehen, wobei R¹ und R², die obengenannte Bedeutung haben können.

Der Rest R⁴ in den Verbindungen der Formel I ist eine C₁- bis C₁₉-, vorzugsweise eine C₁- bis C₁₀-, und besonders bevorzugt eine C₁- bis C₄-Halogenalkylgruppe, die ein oder mehrere, vorzugsweise mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise gleiche, Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor, besonders bevorzugt allein Fluor, enthalten kann. Bevorzugt sind solche Halogenalkylgruppen, in der die Halogensubstituenten oder im Falle des Vorliegens mehrerer Halogensubstituenten, zumindest ein Teil dieser Substituenten, in α-Stellung zur Carbonylgruppe ste hen. Die mögliche Anzahl der Halogensubstituenten in der Halogen alkylgruppe R⁴ ist selbstverständlich von der Anzahl der Kohlen stoffatome im Rest R⁴ abhängig - dabei kann die Anzahl der Halogensubstituenten von 1 bis zu der für einen perhalogenierten Substituenten je nach Länge der Kohlenstoffkette des Restes R⁴ er forderlichen Anzahl praktisch beliebig gewählt werden. Von den perhalogenierten Resten R⁴ sind insbesondere die perfluorierten Reste R⁴ bevorzugt. Vorzugsweise sind die Reste R⁴ geradkettig.

Rein zum Zwecke der Erläuterung werden im folgenden einige Halogenalkylgruppen beispielhaft aufgeführt: Monofluormethyl-, Monochlormethyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Trifluor methyl-, Trichlormethyl-, 1-Fluorethyl-, 1-Chlorethyl-, 1,1-Difluorethyl-, 1,1-Dichlorethyl-, 1-Fluor-1-chlorethyl-, Per fluorethyl-, Perchlorethyl-, Perfluorpropyl-, Perfluorbutyl-, Perfluorpentyl-, Perfluorhexyl-, Perfluorheptyl-, Perfluoroctyl-, Perfluornonyl-, Perfluordecyl-, Perfluorundecyl-, Perfluornonade cyl-.

Der Rest R⁵ kann für Wasserstoff, die tert.-Butyloxycarbonyl- (ab gekürzt: Boc) oder die Benzyloxycarbonyl- (abgekürzt: Cbz)-Gruppe stehen, vorzugsweise ist R⁵ Wasserstoff oder die Boc-Gruppe.

Besonders bevorzugt unter den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten sind die Verbindungen 1-Trifluoracetyl-2- (tert.-butylaminocarbo nyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II

sowie 1-Trifluoracetyl-2-(tert.-butylaminocarbonyl-4-tert.-butyl oxycarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel III

Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man 1,4,5,6-Tetra hydro-2-cyano-pyrazin der Formel IV

welches z. B. nach dem Verfahren von EP-A-175 364 aus einfachen Ausgangsmaterialien in einer einstufigen Synthese erhältlich ist, oder ein Onium-Salz aus dieser Verbindung und einer Brönsted- Säure mit einer in Gegenwart einer C₂- bis C₂₀-Halogenalkancarbon säure in ein intermediäres Carbokation überführbaren Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI um.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel V haben die Reste R¹, R² und R³, wie sich von selbst versteht, die oben, bei der Erläu terung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I genannte Be deutung. Die Gruppe Z steht für eine unter den Bedingungen der Halogenalkancarbonsäure-Katalyse abspaltbare Abgangsgruppe, bei deren Abspaltung das intermediäre Carbokation unter den hierin angegebenen Reaktionsbedingungen in situ im Reaktionsgemisch ge bildet wird, welches sogleich mit der Ausgangsverbindung IV unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der R⁵ für Wasserstoff steht, reagiert. Dieses Produkt kann dann durch schonende Aufarbeitung isoliert werden und gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Verbindung der For mel VII in die entsprechenden, in 4-Stellung des Tetrahydropyra zinringes Boc- oder Cbz-substituierten Verbindungen I überführt werden. Diese Umsetzung zu den 4-Boc- oder 4-Cbz-substituierten Verbindungen I kann auch ohne vorhergehende Isolierung der ent sprechenden, in 4-Stellung des Tetrahydropyrazinringes unsubsti tuierten Verbindung I in situ im Reaktionsgemisch durchgeführt werden.

Anstelle der ungeladenen Verbindung IV können auch Onium-Salze dieser Verbindung mit Brönsted-Säuren im erfindungsgemäßen Ver fahren als Ausgangsmaterial verwendet werden. Solche Onium-Salze bilden sich aus Verbindung IV in Gegenwart einer Brönsted-Säure, wobei im allgemeinen eine sekundäre Aminogruppe des Tetrahydropy razinringes protoniert und positiv geladen wird, das Anion der jeweiligen Brönsted-Säure bildet dann das Gegenion. Prinzipiell können Onium-Salze der Verbindung IV mit allen Brönsted-Säuren verwendet werden. Vorzugsweise werden Onium-Salze der Ver bindung IV mit solchen Brönsted-Säuren verwendet, die eine in etwa gleiche oder geringere Säurestärke haben, als die als Kata lysator verwendete Halogenalkancarbonsäure. Geeignete Brönsted- Säuren zur Erzeugung solcher Onium-Salze sind z. B. aliphatische und aromatische Carbonsäuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren, Phosphonsäuren usw., aber auch Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Als Abgangsgruppen Z sind z. B. die Hydroxylgruppe OH, Ether gruppen OR⁷ oder Estergruppen

zu nennen.

Die Reste R⁷ der Abgangsgruppen Z können prinzipiell beliebig ge wählt werden, da sie in der Regel für die Abspaltbarkeit der Gruppe Z keine besondere Bedeutung haben. Beispielsweise kann R⁷ für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-, vorzugsweise eine C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, vorzugsweise eine geradkettige C₁- bis C₂₀-Halogenalkylgruppe, insbesondere eine C₁- bis C₈-Halogenalkylgruppe, eine C₃- bis C₈-, vorzugsweise eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, stehen. Die Re ste R⁷ können gewünschtenfalls noch mit Substituenten substituiert sein, die für die Abspaltbarkeit der Gruppen Z aber praktisch keine Bedeutung haben. Aufgrund ihrer sehr guten Abspaltbarkeit ist als Abgangsgruppe Z die Hydroxylgruppe besonders bevorzugt. Vorteilhaft können als Abgangsgruppen Z auch die Estergruppen

fungieren, dies gilt insbesondere dann, wenn R⁷ eine Halogenalkyl gruppe ist und die abgehende Halogenalkancarbonsäure R⁷-COOH iden tisch mit der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Haloge nalkancarbonsäure ist. Hierdurch wird die Aufarbeitung der Reak tionsmischung vereinfacht.

Bevorzugte Verbindungen V sind z. B. tertiäre Alkohole, Ester von tertiären Alkoholen, wie Trifluoressigsäure-tert.-butylester oder tertiäre Ether, wie Methyl-tert.-Butylether. Besonders bevorzugt wird tert.-Butanol als Verbindung V verwendet.

Anstelle der Ausgangsmaterialien der Formel V können mit gleichem Erfolg die Verbindungen der allgemeinen Formel VI

im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, die unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls leicht intermediäre Carbokationen bilden. In den Verbindungen der allgemeinen Formel VI können die Reste R¹ und R² gleich oder ver schieden sein und die zuvor für R¹ und R² genannten Bedeutungen haben. Der Rest R⁶ kann für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₇-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkyl gruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis C₁₁-Aralkyl gruppe stehen. Als besonders bevorzugte Verbindung VI ist Iso buten zu nennen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Ausgangsmaterial der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V oder VI im allgemeinen in einem Molverhältnis IV/V bzw. IV/VI von 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise von 1 : 1 bis 1 : 5 und besonders bevor zugt von 1 : 1 bis 1 : 3 umgesetzt. Höhere Überschüsse der Verbindungen V und VI bezüglich IV können ebenfalls eingesetzt werden, beispielsweise können die Verbindungen V und VI auch als Cosolvens verwendet werden. Selbstverständlich können die Verbindungen V bzw. VI bezüglich des 2-Cyano-tetrahydropyra zins IV auch in unterstöchiometrischer Menge zugesetzt werden, was allerdings zu Ausbeuteverlusten führt.

Die Halogenalkancarbonsäure wird zweckmäßigerweise bezüglich des Cyanopyrazins IV im Überschuß angewandt, beispielsweise in einem einfach bis fünffach molaren Überschuß, vorzugsweise in einem etwa dreifach molaren Überschuß. Es können auch höhere molare Überschüsse dieser Säuren bezüglich IV ohne Nachteil eingesetzt werden. Beispielsweise ist es möglich die Halogenalkancarbonsäu ren als Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwen den, so daß diese Säuren bezüglich Verbindung IV in einem 5- bis 100-fach molaren Überschuß vorliegen. Die Halogenalkancarbonsäu ren können einzeln oder im Gemisch mit anderen Halogenalkancar bonsäuren bei der Umsetzung eingesetzt werden. Ebenso ist es mög lich, Gemische aus Halogenalkancarbonsäuren und anderen Säuren, wie Carbonsäuren, z. B. Fettsäuren, Sulfonsäuren oder Phosphon säuren als Katalysatoren im erfindungsgemäßen Verfahren zu ver wenden.

Die Zugabereihenfolge der Verbindungen IV, V bzw. VI zur Reakti onsmischung ist in der Regel nicht kritisch und kann beliebig ge wählt werden. Die Halogenalkancarbonsäure kann im Reaktor vorge legt werden oder zu den im Reaktor vorgelegten Reaktanten IV, V bzw. VI dosiert werden.

Als Halogenalkancarbonsäuren werden vorzugsweise solche verwendet, die einen pKs-Wert von kleiner oder gleich 4 haben. Der pKs-Wert ist ein Maß für die Säurestärke und beispielsweise in H.R. Christen, Grundlagen der allgemeinen und anorganischen Chemie, 7. Aufl, S. 357-365, Otto Salle Verlag, Frankfurt 1982 oder in K.P.C. Vollhardt, N.E. Schore, Organic Chemistry, 2nd Ed., S. 188-190, W.H. Freeman and Company, New York 1994 erläutert und definiert.

Als Halogenalkancarbonsäuren werden im erfindungsgemäßen Verfah ren im allgemeinen C₂- bis C₂₀-, vorzugsweise C₂- bis C₁₀- und be sonders bevorzugt C₂- bis C₄-Halogenalkancarbonsäuren, die ein oder mehrere, vorzugsweise mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise gleiche, Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor, besonders bevorzugt allein Fluor, im Halogenalkylrest tra gen, verwendet. Bevorzugt werden solche Halogenalkancarbonsäuren eingesetzt, in denen die Halogensubstituenten oder, im Falle der Verwendung von polyhalogenierten Halogenalkancarbonsäuren, zumin dest ein Teil der Halogensubstituenten in α-Stellung zur Carboxylgruppe stehen. Die im erfindungsgemäßen Verfahren ein setzbaren Halogenalkancarbonsäuren können mono-, di-, tri- oder polyhalogeniert bis perhalogeniert sein, wobei unter polyhaloge nierten Halogenalkancarbonsäuren solche Halogenalkancarbonsäuren verstanden werden, welche mehr als drei Halogenatome enthalten und noch nicht perhalogeniert sind. Die mögliche Anzahl der Halogenatome in den anwendbaren Halogenalkancarbonsäuren hängt selbstverständlich von der Anzahl der Kohlenstoffatome im Halogenalkylrest der jeweiligen Halogenalkancarbonsäure ab - wo bei die Anzahl der Halogenatome im Halogenalkancarbonsäuremolekül von 1 bis zu der für eine perhalogenierte Halogenalkancarbonsäure erforderlichen Anzahl von Halogenatomen praktisch beliebig ge wählt werden kann. Von den perhalogenierten Halogenalkancarbon säuren werden die Perfluoralkancarbonsäuren bevorzugt im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. Vorzugsweise werden geradkettige Halogenalkancarbonsäuren verwendet.

Rein zum Zweck der Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden einige geeignete Halogenalkancarbonsäuren bei spiel haft aufgeführt: Monofluoressigsäure, Monochloressigsäure, Di fluoressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trichlor essigsäure, α-Fluorpropionsäure, α-Chlorpropionsäure, α,α-Di fluorpropionsäure, α,β-Difluorpropionsäure, α,α-Dichlorpropions äure, α,β-Dichlorpropionsäure, α,α-Fluorchlorpropionsäure, Perflu orpropionsäure, Perchlorpropionsäure, Perfluorbuttersäure, Per fluorvaleriansäure, Perfluorcapronsäure, Perfluorönanthsäure, Perfluorcaprylsäure, Perfluorpelargonsäure, Perfluorcaprinsäure, Perfluorundecansäure, Perfluorlaurinsäure, Perfluormyristinsäure, Perfluorpalmitinsäure, Perfluorstearinsäure, Perfluorarachin säure. Es können auch längerkettige Halogenalkancarbonsäuren ein gesetzt werden, aufgrund ihrer guten Verfügbarkeit, werden aber die C₂- bis C₂₀-Halogenalkancarbonsäuren gegenüber längerkettigen bevorzugt.

Hiervon sind z. B. Monochloressigsäure, α,α-Difluoressigsäure, Trichloressigsäure, Perfluorpropionsäure, Perchlorpropionsäure, Perfluorpropionsäure und Perfluorbuttersäure bevorzugt. Besonders bevorzugt wird Trifluoressigsäure als Katalysator im erfindungs gemäßen Verfahren verwendet.

Die genannten Halogenalkancarbonsäuren sind größtenteils im Han del erhältlich (Aldrich) oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. in Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A11, S. 371 ff, VCH Publishers, Weinheim 1988 oder ibid., Vol. A6, S. 537, VCH Publishers, Weinheim 1986, beschrieben sind. Trifluoressigsäure und andere Perfluoralkancarbonsäuren können z. B. durch die elek trochemische Fluorierung von Carbonsäurefluoriden erhalten werden (s. Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A11; pp. 371-372; VCH Publishers, Weinheim 1988). α,α-Di fluoressigsäure ist z. B. durch die Umsetzung von Tetrafluor ethylen mit Ammoniak zu 2,4,6-Tris(difluormethyl)-s-triazin und dessen anschließende alkalische Hydrolyse zugänglich. Die photo chemische Chlorierung oder Bromierung liefert Chlordifluoressig säure bzw. Bromdifluoressigsäure (s. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology; 3rd Ed., Vol. 10, pp. 891-900, John Wiley & Sons, New York 1980). Trichloressigsäure kann z. B. durch die Oxi dation von Chloral mit Salpetersäure hergestellt werden.

Wie bereits erwähnt, können die Halogenalkancarbonsäuren auch im Gemisch mit anderen Carbonsäuren, die zweckmäßigerweise eine ge ringere Säurestärke haben als die jeweils im Gemisch verwendete Halogenalkancarbonsäure, im erfindungsgemäßen Verfahren einge setzt werden. Geeignete Kombinationen sind z. B. die Verwendung von Trifluoressigsäure/Essigsäure-, Difluoressigsäure/Essig säure-, Trichloressigsäure/Essigsäure- oder Perfluorpropionsäure/ Propionsäure oder aber auch Kombinationen von Halogenalkancarbon säuren mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Toluolsulfon säure, oder Organophosphonsäuren, wobei die verschiedenen Säuren gemeinsam oder einzeln zur Reaktionsmischung gegeben werden kön nen. Vorzugsweise werden die Halogenalkancarbonsäuren alleine als Katalysator eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter im wesent lichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen nimmt mit höheren Wassergehalten der Reaktionsmischung die Aus beute an I ab. Bei einem Wassergehalt der Reaktionsmischung von bis zu 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Reaktionsmi schung, wurden aber noch keine nachteiligen Folgen für das Ver fahrensergebnis festgestellt. Bei Verwendung von Halogenalkancar bonsäuren, die eine starke Neigung zur Anlagerung von Wassermole külen an das Säuremolekül haben, z. B. Trichloressigsäure, können auch höhere Wassergehalte der Reaktionsmischung ohne Nachteile toleriert werden, da das Wasser der Reaktionsmischung durch Hy dratisierung der Säure entzogen wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperatu ren von -70 bis +130°C, vorzugsweise bei -20 bis +50°C, ins besondere bei 0 bis +40°C, unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck, vorzugsweise unter dem Eigendruck des Reaktionssystems durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich oder z. B. in Rührkesseln, oder kontinuierlich, z. B. in Rührkesselkaskaden oder Rohrreaktoren, durchgeführt werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt zweckmäßigerweise durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit Wasser, Eis oder Eiswasser oder Alkoholen bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C. Zur Neu tralisation der überschüssigen Säure kann jede beliebige Base verwendet werden. Vorteilhaft sind organische Basen, die wasser löslich oder teilweise wasserlöslich sind, z. B. niedere aliphati sche Amine, Pyridin, Piperidin, tertiäre Amine, wie Trimethyl amin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder anorganische Basen, wie Ammoniak, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogen carbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Barium carbonat, u.ä. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von wäßri gen Ammoniak-, Amin- oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetall carbonat- oder -hydrogencarbonat-Lösungen sowie von Alkalimetall hydroxid-Lösungen in Konzentrationen von 0,5 bis 40 Gew.-% bei Temperaturen unter 20°C.

Es ist kritisch für das erfindungsgemäße Verfahren, daß bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung mit einer Base der pH-Wert der Reaktionsmischung den pH-Wert von 12 nicht für längere Zeit über steigt, da ansonsten die Halogenalkanoylgruppe an N1 des Tetrahy dropyrazinringes in erheblichem Maße oder gar vollständig abge spalten wird. Längere Zeit bedeutet dabei, daß der pH-Wert der gesamten Reaktionsmischung den pH-Wert von 12 nicht länger als für etwa 5 bis 10 Minuten übersteigen sollte, ein kurzfristiges Überschreiten des pH-Wertes von 12, beispielsweise bewirkt durch Mischungsinhomogenitäten oder Überdosierung der Base, verursacht durch z. B. die Trägheit des pH-Meters und der damit verbundenen Dosiervorrichtung oder nicht optimale Durchmischung, können tole riert werden. Auch die bei der Aufarbeitung angewandte Temperatur hat einen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Abspaltung der Ha logenalkanoylgruppe von N1 des Tetrahydropyrazinringes: Bei Tem peraturen von z. B. 0 bis 5°C und pH 12 verläuft die Abspaltung re lativ langsam, wohingegen bei pH 12 und 30 bis 40°C demgegenüber eine deutliche Beschleunigung der Hydrolyse beobachtet wird. Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung mit der Base bis zu einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 12, vorzugsweise von 5 bis 10 und besonders bevorzugt von 6 bis 9 neutralisiert oder basisch ge stellt. Zur Neutralisation können auch wäßrige Aufschlämmungen schwerlöslicher Hydroxide, Hydrogencarbonate oder Carbonate der Erdalkalimetalle verwendet werden. Vorteilhaft können auch Pufferlösungen von Puffersubstanzen, die in genannten pH-Berei chen puffern, z. B. Alkalimetallhydrogenphosphate und deren Lösun gen, eingesetzt werden.

Vorteilhaft wird die Aufarbeitung der Reaktionsmischung so durch geführt, daß die im Überschuß eingesetzte Halogenalkancarbonsäure wiedergewonnen und gewünschtenfalls wieder in das Verfahren zurückgeführt wird. Dies kann beispielsweise durch Extraktion der Säure aus der Reaktionsmischung mit geeigneten Extraktionsmit teln, z. B. Wasser, oder durch Abtrennung der Säure durch Überlei ten der Reaktionsmischung über handelsübliche, basische Ionenaus tauscher, nachfolgendes Ablösen der Halogenalkancarbonsäuren vom Ionenaustauscher und dessen Regenerierung, erfolgen. Wenn die verwendete Halogenalkancarbonsäure eine ausreichende Flüchtigkeit hat, wird diese vorzugsweise vor der basischen Aufarbeitung voll ständig oder teilweise destillativ, bei Atmosphärendruck oder vorzugsweise bei vermindertem Druck, abgetrennt. Letztere Abtren nungsmethode ist besonders günstig, weshalb Halogenalkancarbon säuren, die relativ leicht flüchtig sind, z. B. Trifluoressig säure, gegenüber schwerer flüchtigen Halogenalkancarbonsäuren bevorzugt im erfindungsgemäßen Verfahren als Katalysatoren einge setzt werden. Nach dieser vollständigen oder der teilweisen Abtrennung der überschüssigen Halogenalkancarbonsäure, kann dann die neutralisierende Aufarbeitung der Reaktionsmischung wie zuvor beschrieben durchgeführt werden, wobei unter "neutralisierender Aufarbeitung" die Aufarbeitung unter Basenzugabe in den vorste hend genannten pH-Bereichen verstanden wird. Die Abtrennung der überschüssigen Säure vor der neutralisierenden Aufarbeitung ist nicht obligatorisch für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfah rens, erweist sich aber verfahrenstechnisch als vorteilhaft.

Weiterhin ist es vorteilhaft bei der Aufarbeitung unter Bedingun gen zu arbeiten, unter denen die Produkte I auskristallisieren, wodurch sie einer Abspaltung der Halogenalkanoylgruppe durch die verwendete Base weniger stark zugänglich sind. Dies kann beispielsweise durch den Zusatz von Lösungsmitteln, in denen die Produkte I schwer löslich sind, bewirkt werden. Vorzugsweise wird die Neutralisation in Wasser-Alkohol-Gemischen durchgeführt, wo bei die Art des verwendeten Alkohols in der Regel nicht kritisch ist, zweckmäßigerweise aber C₁- bis C₄-Alkohole verwendet werden.

Nach der neutralisierenden Aufarbeitung kann das Wertprodukt I in dem R⁵ gleich Wasserstoff ist, durch die üblichen Techniken, wie Extrahieren, Sedimentieren, Filtrieren, Zentrifugieren oder Phasentrennung erfolgen, insbesondere durch Kristallisation.

Die Reinigung des Wertproduktes I kann z. B. durch Umkristalli sation aus organischen Lösungsmitteln, Wasser oder Gemischen aus Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln erfolgen. Oft fällt das gewünschte Produkt I schon bei der neutralisierenden Aufar beitung in einer Reinheit von mehr 98% aus.

Ist die Herstellung von in 4-Stellung des Tetrahydropyrazinringes mit Boc- oder Cbz-Gruppen substituierten Verbindungen I er wünscht, kann das Wertprodukt I mit R⁵ = H entweder nach seiner Isolierung oder, ohne vorherige Isolierung in situ im aufgearbei teten Reaktionsgemisch, in das Wertprodukt 1 mit R⁵ gleich Boc oder Cbz überführt werden.

Zur Umwandlung der Verbindungen I (R = H) in die in 4-Stellung des Tetrahydropyrazinringes Boc- oder Cbz-substituierten Verbindungen I werden diese Verbindungen mit zur Übertragung der Boc- oder Cbz-Gruppe geeigneten Reagenzien VII, im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, umgesetzt. Als Übertragungsreagenzien VII für die Boc-Gruppe können praktisch alle hierfür üblicherweise gebräuchlichen Reagenzien insbesondere Pyrokohlensäure-di-tert. butylester, gemischte tert.-Butylkohlensäureester, wie 2-tert.- Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (Bull. Chem. Soc. Jpn. 50, 718 (1977)), tert.-Butoxycarbonylhydroxylamin (Tetrahedron Lett. 24, 231 (1983)), 1,2,2,2-Tetrachlorethyl-tert.-butyl carbonat (J. Org. Chem. 50, 3951 (1985)), 4-(Dimethylthionium methylsulfat)-phenyl-tert.-butyl-carbonat (Chem. Express 3, 45 (1988)), Pyridin-2-tert.-butylcarbonat (Chem. Ber. 118, 468 (1985)) oder (2-Thiopyridin)-tert.-butyl-carbonat, Halogenamei sensäureester, wie tert.-Butyl-chloroformiat, tert.-Butylfluoro formiat (J. Org. Chem. 35, 3291 (1970)) oder tert.-Butylazidofor miat (Synthesis 404 (1982)), verwendet werden. Besonders bevor zugt wird hierzu Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester (Moroder et al.: Hoppe Seyler′s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)) als Reagenz benutzt.

Zur Einführung der Cbz-Gruppe in die 4-Position des Tetrahydropy razinringes können analog konstruierte Reagenzien VII wie zur Einführung der Boc-Gruppe verwendet werden. Bevorzugt werden hierzu Pyrokohlensäure-dibenzylester (Tetrahedron Lett. 27, 5375 (1986)) oder Chlorameisensäurebenzylester (Ber. 65, 1192 (1932); Synthesis 1032 (1984)) eingesetzt. Die Art der verwendeten Cbz-Gruppe-Übertragungsreagenzien ist im allgemeinen nicht kritisch.

Zwecks Beschleunigung der Umsetzung der in 4-Stellung unsubsti tuierten Tetrahydropyrazinderivate I mit den Boc- bzw. Cbz-Grup pen übertragenden Reagenzien kann es vorteilhaft sein, der Reak tionsmischung eine Base zuzusetzen. Als Basen können hierzu be liebige Basen verwendet werden, beispielsweise solche Basen, wie sie zuvor bei der neutralisierenden Aufarbeitung der Reaktionsmi schung eingesetzt worden sind. Wird die Einführung der Boc- oder Cbz-Gruppe in situ, d. h. ohne vorherige Abtrennung des Produkts I (R⁵ = H), in der Reaktionsmischung vorgenommen, wird die saure Re aktionsmischung vorher vorteilhaft unter Zusatz einer nicht-wäß rigen, beispielsweise alkoholischen, Basenlösung neutralisiert oder basisch gestellt. Bevorzugt werden zur Einführung der Boc bzw. Cbz-Gruppe tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, 4-N,N-Dimethylamino pyridin oder Ethyldiisopropylamin, verwendet, wobei die Art des verwendeten tertiären Amins im allgemeinen nicht kritisch ist. Der Einsatz solcher Basen kann insbesondere dann vorteilhaft sein, wenn Halogenameisensäureester als Boc- oder Cbz-Gruppen übertragungsreagenzien benutzt werden, bei Verwendung von Über tragungsreagenzien, bei denen im Zuge der Umsetzung praktisch neutrale Abgangsgruppen freigesetzt werden, beispielsweise bei aktivierten Kohlensäureestern oder Pyrokohlensäureestern, ist solch ein Basenzusatz nicht unbedingt erforderlich. Bevorzugt wird die Einführung der Boc- oder Cbz-Gruppe unter Basenzusatz durchgeführt.

Wird anstelle der isolierten Verbindungen I (R⁵ = H), das bei der hydrolytischen Aufarbeitung mit einer Base erhaltene Produkt gemisch als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen I mit R⁵ = Boc bzw. Cbz verwendet, ist im allgemeinen ein weiterer Basenzusatz zur Durchführung dieser Derivatisierung nicht erfor derlich.

Die Umsetzung der Verbindungen I mit R⁵ = H mit den Boc- bzw. Cbz-Gruppen übertragenden Reagenzien wird im allgemeinen bei Tempera turen von -70 bis 150°C, vorzugsweise von -20 bis 120°C, ins besondere von 0 bis 120°C durchgeführt. Der bei dieser Umsetzung angewandte Druck ist in der Regel nicht kritisch, weshalb bevor zugt bei Atmosphärendruck gearbeitet wird. Der Reaktionsmischung kann gewünschtenfalls ein übliches, unter den angewandten Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel zugegeben werden, z. B. Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ke tone, N,N-Dialkylformamide, Ester, usw.

Nach beendeter Umsetzung kann die Reaktionsmischung auf an sich übliche Weise aufgearbeitet und das erhaltene Produkt I mit R⁵ = Boc oder Cbz durch Kristallisation oder mittels herkömmlicher chromatographischer Methoden isoliert werden.

Die erfindungsgemäßen 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-tetrahy dropyrazine der allgemeinen Formel I, insbesondere 1-Trifluor acetyl-2-tert.-butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel II und 1-Trifluoracetyl-2-(tert.-butyl-aminocarbo nyl)-4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel III, haben den Vorteil, daß sie auf einfache Weise aus preisgünstigen Ausgangsmaterialien erhältlich sind. Des weiteren wird durch die Verwendung der Verbindungen I als Ausgangsmaterial zur Herstellung der entsprechenden 2-Carboxamido-piperazin-deri vate der allgemeinen Formel IX, der Syntheseweg zur Herstellung dieser Piperazinderivate IX und damit auch der Syntheseweg zu den diese Piperazinderivate als Strukturkomponenten enthaltenden HIV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168, insbesondere des Wirk stoffs L-735,524 der Formel VIII, um mehrere Syntheseschritte verkürzt und somit deren Herstellung verbilligt. So muß man in den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel I nur noch die Doppelbindung im Tetrahydropyrazinring hydrieren und die Halogenalkanoylgruppe abspalten, was gleichzeitig mit der Aufarbeitung des Hydrierproduktes unter milden basischen Bedin gungen erfolgen kann, um zu den gewünschten 2-Carboxamido-pipera zin-Derivaten der allgemeinen Formel IX zu gelangen. Die Pipera zin-Derivate der allgemeinen Formel IX sind folglich, ausgehend von preiswerten und gut verfügbaren Ausgangsmaterialien in insge samt nur 4 Syntheseschritten zugänglich, wobei bei der Zählung die Herstellung des 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der For mel IV mitgezählt wurde.

Die katalytische Hydrierung der 1-Halogenalkanoyl-2-carbox amido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine I zu den entsprechenden Pipera zinderivaten der Formel X

in der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die vorgenannte Bedeutung haben, kann auf an sich herkömmliche Weise mit Hilfe heterogener oder homoge ner Hydrierkatalysatoren durchgeführt werden.

Als heterogene Hydrierkatalysatoren können grundsätzlich alle zur Hydrierung von C-C-Doppelbindungen geeigneten Hydrierkataly satoren verwendet werden. Vorzugsweise werden handelsübliche Hydrierkatalysatoren verwendet, die mindestens ein Element aus der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten, wie Platin-, Rhodium- oder Palladium-Trägerkatalysatoren oder Raney- Nickel, insbesondere Rhodium-auf-Aktivkohle-, Rhodium-auf-Alu miniumoxid-, Palladium- oder Platin-auf-Aktivkohle-, Palladium auf Bariumsulfat-, Palladium- oder Platin-auf-Graphit-, Palladium-auf-Aluminiumoxid- oder Platindioxid-Katalysatoren. Ist R⁵ eine Cbz-Gruppe, kann es vorteilhaft sein, andere Hydrier katalysatoren als Palladiumträgerkatalysatoren zu verwenden, da hierdurch die Reaktionsführung und der Reaktionsverlauf leichter kontrolliert werden können.

Die obengenannten, zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung des 1-Ha logenalkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazins geeigneten Träger katalysatoren enthalten im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-%, vor zugsweise 0,5 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Ka talysators, des betreffenden Platinmetalls und können falls sie nicht käuflich erworben werden, auf an sich herkömmliche Weise durch die Imprägnierung des betreffenden Trägermaterials mit einer Platinmetall-Verbindung hergestellt werden.

Bei der Hydrierung der Doppelbindung der Verbindungen I entstehen in der Regel die Racemate der Verbindungen X.

Als homogene Hydrierkatalysatoren können ebenfalls handelsübliche Katalysatoren verwendet werden, die ein Element der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten und in denen dieses Element mit gleichen oder verschiedenen Liganden vorzugsweise Carbonyl- und/oder Phosphinliganden, komplexiert ist. Beispiel haft für solche Homogenkatalysatoren seien die Verbindungen Rh(PPh₃)₃Cl, HRuCl(PPh₃)₃, HRuCl(CO) (Hexyldiphenylphosphin)₃, RuH₂(CO) (PPh₃)₃ oder RuH₂ (PPh₃)₃ genannt, worin die Abkürzung PPh₃ Triphenylposphin bedeutet. Selbstverständlich können an Stelle von Triphenylphosphin auch andere Phosphinliganden verwendet wer den, wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin, Triisopropylphosphin, Tributylphosphin, Trioctylphosphin, Tride cylphosphin, Tricyclopentylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Tri phenylphosphin, Tritolylphosphin, Cyclohexyldiphenylphosphin, Te traphenyldiphosphinomethan, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, Te tramethyldiphosphinomethan, Tetraethyldiphosphinomethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,4-Bis(diphenylphos phino)butan, Tetra-t-butyl-diphosphinomethan, 1,2-Bis(dimethyl phosphino)ethan, 1,2-Bis(diethylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dipro pylphosphino)ethan, 1,2-Bis(diisopropylphosphino)ethan, 1,2-Bis(dibutylphosphino)ethan, 1,2-Bis(di-t-butylphosp hino)ethan, 1,2-Bis(dicyclohexylphosphino)ethan, sowie die in EP-A 279 018, EP-A 311 619, WO 90/06 810 und EP-A 71 281 be schriebenen Bisphosphin-Liganden. Außer nach den in den zuvor ge nannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren können die Alkyl- bzw. Arylphosphin-Liganden nach an sich herkömmlichen Me thoden, beispielsweise gemäß den in Houben-Weyl, Methoden der Or ganischen Chemie, Band XII/1, 4. Auflage, S. 17-65 und S. 182-186, Thieme, Stuttgart, 1963 und Band E 1, 4. Auflage, S. 106-199, Thieme, Stuttgart, 1982 angegebenen Verfahren herge stellt werden.

Bei der Verwendung derartiger Homogenkatalysatoren bildet sich bei der Hydrierung in der Regel ebenfalls das Racemat des betref fenden 1-Halogenalkanoyl-2-carboxamido-piperazins X.

Vorteilhaft können zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung der 1-Alkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazine I auch optisch ak tive, homogene Hydrierkatalysatoren eingesetzt werden, welche die enantioselektive Hydrierung der Verbindungen I zu den entspre chenden 1-Alkanoyl-2-carboxamido-piperazinen X gewünschter Konfi guration ermöglichen.

Hierzu sind im Handel eine Reihe von Rhodium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-haltigen Homogenkatalysatoren mit optisch aktiven Phosphinliganden erhältlich, die zur Durchführung der enantioselektiven Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Verbindungen I geeignet sind, beispielsweise optisch aktive Rho dium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-Komplexe mit den chiralen Phosphin-Liganden, 4,5-Bis(diphenylphosphino methyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (DIOP), 2,2′-Bis-(diphenylphos phino)-1,1′-binaphthyl (BINAP) oder Bis-(diphenylphosphino)-butan (CHIRAPHOS). Die genannten chiralen Phosphinliganden sind im Han del (z. B. Aldrich) erhältlich. Optisch aktive Komplexe der ge nannten Platinmetalle mit optisch aktiven Ferrocenyldiphosphin- Liganden, wie sie z. B. in EP-A 646 590, J. Am. Chem. Soc. 116, 4062 (1994), Organometallics 13, 4481 (1994) oder Chimia 50, 86 (1996) beschrieben werden, eignen sich ebenfalls gut zur asymme trischen Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Tetrahydropyra zine I.

Die Homogenkatalysatoren werden bezüglich des zu hydrierenden 2-Carboxamido-tetrahydropyrazin I im allgemeinen in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 mol Katalysator/mol I eingesetzt. Selbstver ständlich können auch kleinere oder größere Mengen des Homogen katalysators verwendet werden, was zu einer Verlängerung oder Verkürzung der Hydrierzeit führt.

Die Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Verbindungen I kann kon tinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden. Bei Ver wendung von heterogenen Hydrierkatalysatoren kann die Hydrierung im Falle einer diskontinuierlichen Betriebsweise z. B. in einen Rührkessel mittels eines im Reaktionsmedium suspendierten Hydrierkatalysators oder in einem Schlaufenreaktor, in dem der Hydrierkatalysator in suspendierter Form oder vorzugsweise in einer Festbettanordnung vorliegen kann, vorgenommen werden. Bei der kontinuierlichen Betriebsweise kann die Hydrierung in z. B. Rührkesselkaskaden, Schlaufenreaktoren oder Rohrreaktoren durch geführt werden, wobei der Heterogenkatalysator ebenfalls in sus pendierter Form oder, bei Verwendung von Schlaufen- oder Rohr reaktoren, in einer Festbettanordnung, vorliegen kann. Im Falle der Verwendung einer Festbettanordnung des Heterogenkatalysators kann die Hydrierung sowohl in der Sumpf- als auch in der Riesel fahrweise ausgeführt werden. Die Hydrierung der C-C-Doppelbindung der 1-Halogenalkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazine I mittels Homogenkatalysatoren kann diskontinuierlich oder kontinuierlich in Rührkesseln bzw. Rohrreaktoren oder Rührkesselkaskaden erfol gen.

Die Hydrierung der Verbindungen I zu den entsprechenden Verbindungen X kann vorteilhaft in Gegenwart eines unter den an gewandten Hydrierbedingungen inerten Lösungsmittels, beispiels weise Wasser, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstof fen, Ethern, wie Diethylether, Methyl-tert.-Butylether, Dimeth oxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Alkoholen, wie Metha nol, Ethanol, Propanol oder Butanol, durchgeführt werden.

Die Hydrierbedingungen werden so gewählt, daß nur die C-C-Doppel bindung in den 1-Halogenalkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazi nen I hydriert wird und Nebenreaktionen unterbleiben. Im allge meinen wird die Hydrierung bei Temperaturen von 0 bis 200°C, vor zugsweise 10 bis 100°C, insbesondere von 20 bis 80°C und bei einem Druck von 0,1 bis 200, vorzugsweise von 0,5 bis 100, insbesondere von 1 bis 5 bar durchgeführt. Zweckmäßigerweise werden für den jeweils verwendeten Hydrierkatalysator die optimalen Hydrier bedingungen in einfachen Vorversuchen ermittelt.

Die 1-Halogenalkanoyl-2-carboxamido-piperazine der Formel X kön nen aus dem Hydrieraustrag nach an sich herkömmlichen Aufarbei tungsmethoden, wie Kristallisation oder Säulenchromatographie, isoliert werden. Bevorzugt wird der Hydrieraustrag unter milden basischen Bedingungen aufgearbeitet, wobei sich die Verbindungen der Formel IX unter Abspaltung der Halogenalkanoylgruppe bilden. Unter den milden Bedingungen, bei denen die Halogenalkanoylgruppe praktisch quantitativ abgespalten werden kann, werden weder die Carboxamidogruppierung in 2-Stellung des Piperazinringes noch die Boc- bzw. Cbz-Gruppen in 4-Position angegriffen und am chiralen Kohlenstoffatom C2 des Piperazinringes kommt es unter diesen mil den basischen Bedingungen auch nicht zu einer unerwünschten, ba senkatalysierten Racemisierung. Als milde basische Reagenzien zur Abspaltung der Halogenalkanoylgruppe eignen sich z. B. wäßrige oder alkoholische, vorzugsweise methanolische, Aufschlämmungen von Alkalimetallcarbonaten, wie Natriumcarbonat oder Kalium carbonat, alkoholische, vorzugsweise methanolische Ammoniak lösung, alkoholische, vorzugsweise methanolische Erdalkalimetall hydroxidlösungen oder -Aufschlämmungen verdünnte Alkalimetallhy droxid-Lösungen oder alkoholische Alkalimetallborhydrid-Lösungen, beispielsweise von Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid. Im allgemeinen wird die Abspaltung der Halogenalkanoylgruppe bei Temperaturen von -20 bis +30°C, vorzugsweise bei 0 bis 25°C vorge nommen.

Nach dieser basischen Aufarbeitung können die Verbindungen IX auf an sich herkömmliche Weise, z. B. durch Extraktion, Kristallisa tion oder Säulenchromatographie, aus dem Aufarbeitungsgemisch isoliert werden. Anschließend können die so erhaltenen 2-Carba moyl-Piperazine IX auf an sich bekannte Weise, beispielsweise wie in EP-A 541 168 oder in Tetrahedron Lett. 35, 673 (1994) be schrieben, zur Synthese der HIV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168, insbesondere zur Synthese des Wirkstoffs L-735,544 der Formel VIII, eingesetzt werden.

Beispiele Beispiel 1 1-Trifluoracetyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-tert.-butyl-carbox amid II

In einem 2 l Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 1400 g Trifluor essigsäure vorgelegt. Bei einer Temperatur von 5 bis 10°C wurden unter Kühlung 109 g (1,0 mol) 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin IV portionsweise eingetragen. Daraufhin wurden 61,1 g (1,1 mol) Isobuten unter Kühlung bei 5 bis 10°C eingegast. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 8 h gerührt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde.

Nach beendeter Umsetzung wurde die Hauptmenge der überschüssigen Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 400 ml Methanol gelöst und diese Lösung mit 1000 ml Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurde unter Kühlung so lange Triethylamin getropft, bis der pH-Wert der Lösung 8 betrug. Dabei schied sich das Produkt II als kristalliner Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 229 g ( 82% der Theorie)
Schmelzpunkt: 156°C (farblose Kristalle)

¹H-NMR-Daten (in CDCl₃; interner Standard: Tetramethylsilan; 250 MHZ):
7,08 ppm d; J=6 Hz [1 H]
5,30 ppm sbr [1 H]
5,19 ppm sbr [1 H]
3,76 ppm sbr [2 H]
3,43 ppm sbr [2 H]
1,35 ppm s [9 H]

¹³C-NMR-Daten:
183,7 ppm (C=O)
155,6 ppm (C=O)
131,1 ppm (CH)
116,2 ppm q; J=290 Hz (CF₃)
104,5 ppm (C)
48,9 ppm (C)
41,5 ppm (CH₂)
28,6 ppm (CH₃)
(s: Singulett; sbr: breites Singulett; d: Dublett; q: Quadru plett)

Massenspektrum (EI): 279 (M⁺), 207, 179, 165, 126, 97.

Beispiel 2 1-Trifluoracetyl-1,4,5,6-tertrahydropyrazin-2-tert.-butylcarb oxyamid II

In einem 2 l Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 128,2 g wasser feuchtes 1,4,5, 6-Tetrahydro-2-cyano-pyrazin IV (Wassergehalt: 15 Gew.-%; 1,0 mol) vorgelegt. Es wurden 500 ml Toluol hinzu gefügt und die erhaltene Mischung so lange zum Sieden erhitzt, bis sich an einem angeschlossenen Wasserabscheider kein Wasser mehr abschied. Nach Abkühlen dieser Mischung auf eine Temperatur von 5 bis 10°C wurden bei dieser Temperatur unter Kühlung 700 g Trifluoressigsäure zugetropft. Daraufhin wurden 61,1 g (1,1 mol) Isobuten unter Kühlung in diese Lösung eingegast. Die Reaktions mischung wurde 8 h gerührt, wobei die Reaktionstemperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Bei der Umsetzung lagen 2 Phasen vor, die getrennt wurden. Die CF₃COOH-Phase wurde zur Abtrennung von Lösungsmittel und überschüssiger Trifluor essigsäure bei vermindertem Druck destilliert.

Der Rückstand wurde in 400 ml Methanol aufgenommen und diese Lösung anschließend mit 1000 ml Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurde unter Kühlung so lange Triethylamin getropft, bis deren pH-Wert 8 betrug.

Das Produkt II, das sich dabei als kristalliner Feststoff abschied, wurde abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 190 g ( 68% der Theorie)

Beispiel 3 Herstellung von Verbindung II - Neutralisierende Aufarbeitung mit NaHCO₃

Die Umsetzung des 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazins IV mit Tri fluoressigsäure und Isobuten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Nach destillativer Abtrennung der Hauptmenge der überschüssigen Trifluoressigsäure wurde der erhaltene Rückstand in 850 ml Wasser aufgenommen und dieser Mischung unter Kühlung so lange festes Natriumhydrogencarbonat (NaHCO₃) zugesetzt, bis deren pH-Wert zwischen 7 und 8 betrug. Der dabei ausfallende Nieder schlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der so erhaltene Fest stoff wurde in 1000 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zum Sieden erhitzt. Noch im Niederschlag vorhandene NaHCO₃-Reste wur den durch Filtration der heißen Ethylacetat-Lösung abgetrennt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisierte das Produkt II in Form farbloser Kristalle aus. Diese wurden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 72% der Theorie

Beispiel 4 Herstellung von Verbindung II - Neutralisierende Aufarbeitung mit Na₂HPO₄

Die Umsetzung des 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazins IV mit Tri fluoressigsäure und Isobuten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Der nach destillativer Abtrennung der Hauptmenge an überschüssiger Trifluoressigsäure erhaltene Rückstand wurde in 800 ml Ethylacetat aufgenommen und zu 10 l einer 0,1 n Dinatrium hydrogenphosphat (Na₂HPO₄)-Lösung getropft. Nach beendeter Zugabe wurden die beiden Phasen getrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 1000 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Produkt II wurde in einer Ausbeute von 67% der Theorie isoliert.

Beispiel 5 Herstellung von Verbindung II - Neutralisierende Aufarbeitung mit NH₃

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1400 g Trifluoressigsäure in einer Apparatur gemäß Beispiel 1 vorgelegt und mittels eines Eisbades auf eine Temperatur von weniger als 10°C gekühlt. Es wur den 109 g (1,0 mol) 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazin IV porti onsweise so eingetragen, daß die Temperatur der Mischung 10°C nicht überstieg. Nach vollständiger Auflösung von IV wurden bei einer Temperatur von weniger als 10°C 1,3 mol Isobuten in die Re aktionsmischung geleitet. Es wurde kein Wiederaustreten des Iso butens aus der Mischung beobachtet. Nach beendeter Isobutenzugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend die überschüssige Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck ab destilliert.

Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol aufgenommen und diese Mischung mit 1000 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene, suspensions artige Mischung wurde mittels eines Eisbades auf unter 10°C abge kühlt und hierzu so lange eine 25 gew.-%ige, wäßrige Ammoniak lösung getropft, bis der pH-Wert der Mischung 8 betrug. Dabei wurde die Ammoniaklösung so zugetropft, daß die Temperatur der Mischung 10°C nicht überstieg. Das dabei ausgefallene Produkt II wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 30°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 70% der Theorie

Beispiel 6 Herstellung von Verbindung II - Verwendung von 2-Cyano-1,4,5,6-tetrahydropyrazinium-Methansulfonat als Ausgangs material

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 285 g Trifluoressigsäure in einer Reaktionsapparatur gemäß Beispiel 1 vorgelegt und hierzu unter Kühlung (5 bis 10°C) 205,2 g (1,0 mol) 2-Cyano-1,4,5,6-te trahydropyrazinium-Methansulfonat gegeben. Bei einer Temperatur von ca. 5°C wurden 73 g (1,3 mol) Isobuten in diese Mischung ein geleitet. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur nach gerührt.

Das Gemisch wurde mit 300 ml Methanol und 1000 ml Wasser aufge nommen und hierzu bei ca. 10°C so lange 25 gew.-%ige, wäßrige Ammoniaklösung getropft, bis sich ein pH-Wert von 8 eingestellt hatte. Das dabei ausfallende Produkt II wurde abfiltriert, suk zessive mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 40% der Theorie

Beispiel 7 4-tert.-Butyloxycarbonyl-1-trifluoracetyl-1,4,5,6-tetrahydropyra zin-2-tert.-butylcarboxamid III

279 g (1,0 mol) 1-Trifluoracetyl-1,4,5,6-tetrahydropyra zin-2-tert.-butylcarboxamid II und 36,0 g (0,3 mol) 4-(N,N′- Dimethylamino)-pyridin (DMAP) wurden unter einer Stickstoff atmosphäre in 2000 ml Ethylacetat suspendiert und hierzu bei Raumtemperatur 260 g (1,2 mol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butyl ester gegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein vollständiger Umsatz erzielt wurde. Die Reaktionsmi schung wurde dann nacheinander jeweils einmal mit 0,5 n Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatograhisch an Kiesel gel gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Hexan-1/1 v/v). Ver bindung III wurde in einer Ausbeute von 84% der Theorie erhal ten.

¹H-NMR (CDCl₃; Standard: Tetramethylsilan; 250 MHZ):
7,43 ppm sbr [1 H]
3,80 ppm sbr [4 H]
1,54 ppm s [9 H]
1,40 ppm s [9 H]
MS: CI (= chemische Ionisation) mit Isobuten ergab als Molpeak (M+1):380.

Beispiel 8 Herstellung von Verbindung III

Beispiel 8 wurde wie Beispiel 7 ausgeführt, mit dem einzigen Un terschied, daß anstelle des Lösungsmittels Ethylacetat 2000 ml des Lösungsmittels Methylenchlorid verwendet wurden. Als Rohpro dukt wurden 340 g (0,9 mol 90% Ausbeute) rötlich gefärbtes III erhalten.

Beispiel 9

54,6 g der Verbindung IV wurden so langsam in 570 g Trifluor essigsäure gelöst, daß die Temperatur nicht über 30°C stieg. Zu dieser Lösung wurden 143,5 g Trifluoressigsäure-tert.-butylester getropft und die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Aus 395,5 g der erhaltenen Reaktionsmischung wurde die überschüs sige Trifluoressigsäure bei 45°C und 50 mbar abdestilliert. Der schwerflüchtige Rückstand wurde mit 100 ml Methanol und 250 ml Wasser verdünnt und zu dieser Lösung langsam, unter Kühlung 25%ige NH₄OH-Lösung gegeben, bis sich ein pH-Wert von 8 einge stellt hatte. Die neutralisierte Mischung wurde mit Kristallen der Verbindung II angeimpft und auf etwa 5°C abgekühlt. Der ent standene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit wenig Wasser und anschließend noch einmal mit ca. 20 ml Diisopropylether gewaschen und dann bei vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute: 57%.

Beispiel 10

Eine Lösung von 5 g II in 100 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegen wart von 8 g Hydrierkatalysator (0,5 Gew.-% Palladium-auf-Alumi niumoxid) bei 140°C und einem Wasserstoffdruck von 200 bis 250 bar 4 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde nach Entspannen des Autoklaven abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.
Ausbeute: 93%.

Claims

1. 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I in der R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₈-Alkylgruppe, eine C₅- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₆- bis C₇-Methylen-cy cloalkylgruppe, eine C₆- bis C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇- bis. C₁₂-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R¹ und R² mit einander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C¹ einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R³ die oben genannte Bedeutung hat oder in der R³ für Wasserstoff steht und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und die obenge nannte Bedeutung haben, R⁴ eine C₁- bis C₁₉-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R⁵ für Wasserstoff, eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht.

2. 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der Formel I, in der R¹, R², R³ und R⁵ die in Anspruch 1 ge nannte Bedeutung haben und R⁴ eine ein oder mehrere Fluor atome enthaltende C₁- bis C₁₉-Fluoralkylgruppe oder eine C₁- bis C₁₉-Perfluoralkylgruppe ist.

3. 1-Trifluoracetyl-2-(tert.-butylaminocarbonyl)-1,4,5,6-tetra hydropyrazin gemäß Anspruch 1 der Formel II

4. 1-Trifluoracetyl-2-(tert.-butylaminocarbonyl)-4-(tert.-butyl oxycarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin gemäß Anspruch 1 der Formel III

5. Verfahren zur Herstellung von 1-(Halogenalkanoyl)-2-carbox amido-1,4,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4,5,6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der Formel IV oder ein Onium-Salz aus dieser Verbindung und einer Brönsted- Säure, mit einer in Gegenwart einer C₂- bis C₂₀-Halogenalkan carbonsäure, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor enthält und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbokation bildenden Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI in denen R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R⁶ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₇-Alkyl-, C₅- bis C₆-Cycloalkyl-, eine C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₁-Aralkyl-Gruppe ist und Z eine unter den genannten Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, um setzt und die so erhaltene Reaktionsmischung in An- oder Ab wesenheit eines Lösungsmittels mittels einer Base auf einen pH-Wert von 4 bis 12 einstellt, das erhaltene Produkt iso liert oder mit einem Reagenz VII zur Übertragung der tert.- Butyloxycarbonylgruppe oder der Benzyloxycarbonylgruppe in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Base umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Cyano-tetrahydropyrazin der Formel IV oder deren Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, in der Z eine der Gruppen OH, OR⁷ oder OOC-R⁷ ist, wobei R⁷ eine geradkettige, verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkyl-, eine C₃- bis C₈-Cycloalkyl-, eine C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe ist und die Reste R¹, R² und R³ die in An spruch 1 genannte Bedeutung haben.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeich net, daß man als Halogenalkancarbonsäure eine Halogenalkan carbonsäure mit einem pKs-Wert verwendet, der kleiner oder gleich 4 ist.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeich net, daß man als Halogenalkancarbonsäure eine ein oder meh rere Fluoratome enthaltende C₂- bis C₂₀-Fluorcarbonsäure oder eine C₂- bis C₂₀-Perfluorcarbonsäure verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 8, dadurch gekennzeich net, daß man als Halogenalkancarbonsäure Trifluoressigsäure verwendet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, dadurch gekennzeich net, daß man als Verbindung V tert.-Butanol verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, dadurch gekennzeich net, daß man als Verbindung VI Isobuten verwendet.

12. Verfahren zur Herstellung von die 2-Carbamoyl-pipera zin-1,4-diyl-Struktureinheit enthaltenden HIV-Protease-Inhi bitoren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-(Halogenalka noyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel I gemäß Anspruch 1 in der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 genannte Bedeu tung haben, in Gegenwart von einem heterogenen oder einem ho mogen im Reaktionsmedium löslichen Hydrierkatalysator und Wasserstoff zu dem entsprechenden 2-Carbamoyl-piperazin der Formel IX in der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die obengenannte Bedeutung haben, oder dessen Enantiomeren hydriert und das so erhaltene 2-Car bamoyl-piperazin der Formel IX auf an sich bekannte Weise zur Synthese der genannten HIV-Proteaseinhibitoren einsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Trifluoracetyl-2-tert.-butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahy dropyrazin der Formel II oder 1-(Trifluoracetyl)2-(tert.-butyl-aminocarbo nyl)-4-(tert.-butyloxycarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel III zur Synthese des HIV-Proteaseinhibitors der Formel VIII verwendet.