UA45945C2 - Похідні піперазинілпентаміду, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція для інгібування віл-протеази - Google Patents

Похідні піперазинілпентаміду, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція для інгібування віл-протеази Download PDF

Info

Publication number
UA45945C2
UA45945C2 UA94005497A UA94005497A UA45945C2 UA 45945 C2 UA45945 C2 UA 45945C2 UA 94005497 A UA94005497 A UA 94005497A UA 94005497 A UA94005497 A UA 94005497A UA 45945 C2 UA45945 C2 UA 45945C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
hydroxy
aryl
Prior art date
Application number
UA94005497A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джозеф П. Вакка
Брюс Д. Дорсі
Джеймс П. Гуар
Катрін М. Холловей
Ренделл В. Хангейт
Original Assignee
Мерк Енд Ко, Інк
Мерк энд Ко, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Енд Ко, Інк, Мерк энд Ко, Инк filed Critical Мерк Енд Ко, Інк
Publication of UA45945C2 publication Critical patent/UA45945C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Сполуки формули (I), у яких R1 і R2 є незалежно воднем чи вільнозаміщеним С1-4 алкілом чи арилом, чи R1 і R2 з'єднані разом, утворюючи моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, є інгібіторами ВІЛ протеази. Ці сполуки використовують для профілактики чи лікування інфекції ВІЛ та при лікуванні СНІДу, у вигляді сполук, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних інгредієнтів композиції, незалежно від того, знаходяться вони чи ні в комбінації з іншими противірусними препаратами, імуномодуляторами, антибіотиками чи вакцинами. Описуються також способи лікування СНІДу та способи профілактики чи лікування інфекції ВІЛ.

Description

Опис винаходу
МИзобретение оотносится ок соединениям, которье ингибируют протеазу, кодируемую вирусом 2 иммунодефицита человека (ВИЧ), или к фармацевтически пригодньім их солям, которне имеют значение в предотвращении заражения ВИЧ, лечениий заражения ВИЧ и лечениий полученного синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим даннье соединения, и к способу использования данньїх соединений и других агентов для лечения СПИДа и вирусной инфекции ВИЧ.
Известньй уровень техники
Ретровирус, обозначаемьй как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой зтиологический агент комплексного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системь! (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системьі!.
Зтот вирус бьіл первоначально известен как А, НТ М - Ії, или АРУ. Общим признаком репликации ретровируса 72 являєтся зкстенсивньй посттрансляционньй процессинг предшественников полипротеинов с помощью вирусно кодируемой протеазьь с получением зрельх вирусньх протеийнов, необходимьх для вирусной сборки и функционирования. Ингибирование зтого процессинга предотвращает получение нормального инфекционного вируса. Например, Копі, М. Е еї аїЇ., Ргос. Маг! Асай 5сі. 85, 4686 (1988), сообщаєт, что генетическая инактивация ВИЧ кодированной протеазь! приводит к получению незрельїх, незаразньїх вирусньїх частиц. Зти результатьі указьвают, что ингибированиє ВИЧ-протеазьї представляєт жизнеспособньй способ лечения
СПидДа и предотвращения или лечения заражения ВИЧ.
Нуклеотидная последовательность ВИЧ указьшает на присутствие роІ гена в одной открьїтой рамке считьвания (Каїпег, |. еї Я., Майте, 313, 277 (1985). Гомология аминокислотной последовательности обеспечиваєт доказательство того, что ро! последовательность кодирует ообратную транскриптазу, с 29 зндонуклеазу и ВИЧ-протеазу |ТОП, Н. еї аі., ЕМВО 3. 4, 1267, (1985); Ромжег, М. 0. еї аї., ЗсіІепсе, 231, 1567 Ге) (1986); Реагі, І. Н. еї аї!., Майшге, 329, 351 (1987))|. Ранние попьітки найти ингибиторьї ВИЧ-протеазьї включают
ЕРА-432 695; ЕРА 435 365; 3). Мед. Спет. 34, 1228 (1991) и 5сіепсе, 248, 358 (1990). Заявители показьівают, что соединения зтого изобретения являются ингибиторами ВИЧ-протеазь.
Краткое описание изобретения о
Раскрьіваются охарактеризованнье здесь соединения формуль І. Зти соединения являются полезньіми при «І ингибированиий ВИЧ-протеазьії, предотвращении заражения ВИЧ, при лечений инфекции ВИЧ и при лечений
СПИДа, либо в виде соединений как таковьїх, фармацевтически приемлемьх солей фармацевтических о ингредиентов композиции, либо в комбинации с другими антивирусами, иммуномодуляторами, антибиотиками ю или вакцинами, либо без них. Также раскрьмваются способьі лечения СПИДа, способь! предотвращения 3о заражения ВИЧ и способьї лечения заражения ВИЧ. З
Ниже указань!ї некоторье аббревиатурь, которне встречаются в данной заявке.
Аббревиатурь
Обозначение - Защищающая группа «
ВОС (Вос) - т-бутилоксикарбонил З 50 Св (Сб) - бензилоксикарбонил (карбобензокси) с твз (ТвомМ5) - Т-бутил-диметилсилил - Активирующая группа
Із» НВТ (НОВТ или НОВІ - 1-гидроксибензотриазол гидрат - Связующий реагент
ВОР реагент - бензотриазол-1-ил-окситрис (диметиламино)- фосфоний гексафторфосфат
ВОР-СІ - хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил) фосфиновой кислоть
ЗДК(ЕОС)- 1-зтил-3-"З-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид ть Другие сл (8В0С)20(80С50)- ди-т-бутил-дикарбонат п-ВидМЕ- - тетрабутиламмоний фторид се) - пВигІ (п-Виї) - н-бутиллитий
ЧК» 50 ДМФ (ОМЕ) - диметилформамид сп ЕБМ - тризтиламин
ЗА (ЕЮАсС) - зтилацетат
ТФУК (ТЕА) - трифторуксусная кислота
ОМАР - диметиламинопиридин 59 ДМ (ОМЕ) - диметоксизтан
ГФ) ЛДА (ІА) - литий диизопропиламид 7 ТГФ (ТНЕ) - тетрагидрофуран
Аминокислота
Пе - Ї - изолейцин бо Маї - І- валин
Подробное описание изобретения и предпочтительнье варианть! воплощения изобретения.
Зто изобретение относится к соединениям формульї І, их комбинациям или их фармацевтически пригодньі!м солям, для ингибирования ВИЧ-протеазьі, для предотвращения или лечения заражения ВИЧ и для лечения возникающего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения формуль! |І 65 описьваются следующим образом:
МАМ где Х - ОН или -МН»5; 7-0, 5, или МН;
К-Н или С. уд-алкил;
В и В2 независимо: 1) водород, 2) -Сі.ї-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более 70 а) галоидом,
Б) гидрокси, с) Сі.з3-алкокси, а) арилом, незамещенньм или замещенньм одним или более С. /-алкилом, гидрокси или арилом, е) -"М/-арилом или -М/-бензилом, где МУ представляет -О-, -5-, или -МН-; 75 У) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более
Ї) галоидом,
І) гидрокси,
ПО) Сі.з-алкокси, или
Ім) арилом, 9) гетероциклом, незамещенньм или замещенньм одним или более гидрокси, С../-алкилом, возможно замещенньм гидрокси, или Вос, п) -алкилом, її -алкилом, ) -МН-5О»С..3 -алкилом, сч
Ю-МК»
І) -СООВ, или (о) т) -««СНо)тО) КК, где т равно 2-5 и п равно 0, 1, 2 или 3, или 3) арил, незамещенньй или замещенньй одним или более а) галоидом, ю
Б) гидрокси, с)-МО» или -МЕ», « а) Сі з-алкилом, Фо е) Сі.з-алюокси, незамещенной или замещенной одной или более - ОН или С). з-алкокси,
У -сСООК, ів) ди п) -СНоМ», З й
І) -СМ,
Ю -СЕз, « в - т) арил С. з-алкокси, с п) арилом, :з» о) -МА5О»В, р) -ОР(ОХОК,)», или да) -85, как определено ниже; или «г» В и в? могут соеєдиняться вместе, образуя с азотом, к которому Б ! присоєдинен, З - 10-членную сл моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому В! присоединен, и от 2 до 9 углеродньїх атомов, и которая является незамещенной или замещенной (Се) 1) гидрокси, ї» 50 2) Сі4.їЇ-алкилом, незамещенньім или замещенньім одним или более а) галоидом, сл Б) гидрокси, с) Сі з3-алкокси, а) арилом, е) 5 - 7-ч-ленной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более
Ї) галоидом, іФ) І) гидрокси, ко ПІ) С3.з-алкокси, или
Ім) арилом, во У) гетероциклом, или 9)-МА,
З) С з-алкокси, 4) -алкилом, 5)шщ -алкилом, 65 6) -МН-5052. 3-алкилом, 7) гетероциклом,
8) -М-арилом, или 9) арилом, где МУ определен вьіше, или
В и в? могут соеєдиняться вместе, образуя с азотом, к которому Б ! присоєдинен, З - 10-членную моноциклическую или бициклическую насьіщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому В! присоединен, и 1 - 8 углеродньїх атомов и одного или более незамещенного или замещенного гетероатома, вьібранного из
Тв 70 где М отсутствует или її или 505-О-;
В" определен вьіше для тех случаев, когда БК! не зависит от и не связан с Б, и где О отсутствует или -О-, -МА- или гетероцикл, произвольно замещенньй -С../-алкилом, 2)-к- гетероцикл, 3) те незамещенньй или 715 С, у алкенил, замещенньй арилом, 4) те незамещенньй или 5О -С -апкенил, 2 1-4 замещенньй арилом, 550) -. где р равен 0, 1 или 2, или 6)-0-; или 1 2 1
К' и К- могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому К присоединен, З - 10-ч-ленную моноциклическую или бициклическую насьіщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому В! присоединен, и 2 - 9 углеродньїх атомов, и зта насьщщенная кольцевая система конденсирована с фенильньм кольцом и зто фенильное кольцо является незамещенньїм или замещено одним или более с 1) галоидом, Ге) 2) Сі.з-алкокси,
З) гидрокси, 4) Сі д-алкилом, о зо 5) -МНЕ", где В определен вьіше для тех случаев, когда В не зависит от и не связан с В, или « 6) - гетероциклом; Фо ві 1) «СНо)к-Ви; о где г равно 0 - 5, «Е 2) Сі .4-алкенил - В", или 3) Сі. 4-алкинил - ВУ; в « 1) водород, 2) Сі1.»-алкил, - с 3) Св-Сі0-циклоалкил, возможно замещенньй гидрокси, "з 4) Со-Сід-арил, незамещенньй или замещенньй одним или более " а) галоидом,
Б) гидрокси, с) МО» или -МК»; т. 4) С.4-алкилом, сл е) Сі.з-алюокси, незамещенной или замещенной одной или более -ОН или С..з-алкокси, 0-со0в, 4а)-сн їх, (Се) ша -сн, ней,
Пе с» що у-ннов, сл о т) арил С. з-алкокси, п) арилом, іме) о) -МАБОжЖ, р) "ОР(ОХОВ,)», или 60 да) Р, как определено ниже, или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, вьібранньїх из группь!, состоящей из М, О, и 5, и которьїй не замещен или замещен 2? и возможно одним или более а) галоидом,
Б) Сі. д-алкилом, или б5 с) Сі.з-алкокси; ЕХН или арил;
КБ
1) 4м-(сноІче В, где МУ определено вьіше, т равно2-5, и 25 и В" представляют независимо а) водород,
Б) Сі. в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более ї) С. з-алкокси, 70 І) -ОН, или
ПО) -МЕ», с) те же самьсе или различньсе и соеєдинень вместе, образуя 5 - 7--ленньіїй гетероцикп, такой как морфолино, содержащий до двух дополнительньїх гетероатомов, вьібранньх из й й и гетероцикл произвольно замещен С); ./-алкилом, или а) ароматический гетероцикл, незамещенньй или замещенньй ї) С. 4 алкилом, или 1 1-4
І) -МЕ», 2) - (СН2)0-МВУВ, где 4 равно 1 - 5, и КЄ и ВК" определень! вьіше, за исключением того, что КУ или К! не являются Н или не замещень С. в-алкилом, или 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло С)14-циклоалкил, или бензопиперидинил, незамещенньй или замещенньй С..;-алкилом;
В отсутствуєт, или й где ВЗ представляет собой 1) - СН(СНЗ)», с 29 2) СН(СНУЗ) (СНоСН»), или о
З) - фенил;
У и 92 независимо 1) УВУ, где У представляєт собой -О- или -МН, ий ю зо ВЗ представляет собой а) водород, «
Б) Сі. в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более Ф
І) -МЕ»,
І) -ОВ, о
ПП) -МНЗО»С. д-алкилом, «Е
Ім) -МНЗО»-арилом, или МНЗО» (диалкиламиноарилом), а « -ї І те о, ан пепстентететвої с В) Сі.д-алкил, ;» 1-4
С) - арил, р) гетероцикл, или їх Е) -МН-, -0-, или (СН»о)д-, где п - 0, 1, 2 или 3, замещенньй
І)- Сі.4-алкилом, незамещенньм или замещенньм одним или более арилом или гетероциклом, или о ІЇ) арилом, незамещенньїм или замещенньми гетероциклом,
Ге) хі) -Мід- , где д- противойон, їз 7 хі) -МАЛОВ, где КО й В!!! те же самье или различньює и являются С /4.в-алкилами, непосредственно связанньми вместе с образованием 5 - 7-ч-ленного гетероцикла, содержащего один дополнительньй сл гетероатом, вьібранньй из -О-, -5- или -МАК- (Ф) ко бо б5 хії) арилом хім) -СНО,
ХУ) -ОР(ОХОК, Ід Я
Ге)
І и хм) -0-С-С, ,; Талкилом, замещенньм одним или более амином или четвертичньм амином, или -0-(сН,)О-А- или - ОР(О) (о. Ь. 6)
ГО хмії)-ОС-В, или 16) (0 хмії) тос-мн-сн, -гетероциклом, или с) -йсн, 0), СН, или - (сн, Іа Ю), Н, где т и п определень вьіше, а 2)- МК, 3) МВ где ид определень вьіше, или 12
В
І 12 в 4) -У. ! В "где, ип определень в п с щі 6)
ІФ) « (о)
ІФ) вьше, и в? « 1) водород, 2) арил, незамещенньй или замещенньй одним или более а) ВУ, где В"? представляєт собой «
Ї) галоид, 70. 1у-ов, 8 с сх ч ай и? їз МІ) С. д-алкил,
ЇХ) фенил, 1 х)-СЕз, кіл 0 ИлИ се) й онов, зт хідсрон, - чо, люлі МВ, сп шо -алкилом, замещенньїм одним или более амином или четвертичньім амином или -ОР(ФО(ОК,)»,
З) гетероцикл, такой как изохроман, хроман, изотиохроман, тиохроман, бензимидазол, бензотиопиран, оксобензотиопиран, бензопиран, бензотиопиранилсульфон, бензотиопиранилсульфоксид, причем кольцо или Кольца не замещень! или замещень! одним или более а) В", как определено вьіше, о в)-ОС. /-алкенилом, ко с) фенил - С. /-алкилом, 1-4 ш -алкилом, замещенньм одним или более амином или четвертичньм амином, или -ОР(ОХОК,)», или- во О(КСНо)тО)п- Б, или шкі или 4) 5 - 7--ленное карбоциклическое или 7 - 10--ленное бициклическое карбоциклическое кольцо, такое как циклопентан, циклогексан, индан, норборнен, нафталин, тиопиран, изотиопиран, или бензопиран, причем карбоциклическое кольцо является незамещенньім или замещенньм одним или более б5 дор ортееютьня с-6Н МА, ОС урв'анкилом, пириди-- ном, -існ МЗС) МВ, -сн,)
Я «КН 0), -Я, хинуклидиниумилом, 9 замещенньм К, пиперазин Сі.-алкил-бензилом, замещенньм одним или более К, или морфолино -
С. л-алкил-бензилом, шо о -алкилом, замещенньм одним или болеє амином или четвертичньм амином, -ОР(ОХОВБ,)», или "ОКСНо ток, или фармацевтически приемлемая его соль.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения, Б / и Б? соединеньі! вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен В, З - 10-членную моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоєдинен Б", и 2 - 9 углеродньїх атомов и которая не замещена или замещена 1) гидрокси, 2) Сі1.ї-алкилом, незамещенньім или замещенньім одним или более а) гидрокси,
Б) Сі.3-алкокси, с) арилом, а) 5 - 7--ленной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более
Ї) галоидом,
І) гидрокси,
ПІ) С3.з-алкокси, или
Ім) арилом, с 29 е) гетероциклом, или Ге)
У) -МК»,
З) Сі-з-алкокси, овен ю 007) -М/-арилом, или «І ш где МУ представляет -О-, -5- или -МН; или Фо
В и В? соединеньй вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен Б 7, 3 - 10-ч-ленную моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому о з5 присоеєдинен К'", и 1 - 8 углеродньїх атомов и с одним или болеє незамещенньм или замещенньм «І гетероатомом, вьібранньїм из
В" определен как вьіше для случая, когда Б не зависит от и не соединен с В? и где О отсутствует или -О-, «
МК, или гетероцикл, произвольно замещенньй -С. /-алкилом, з-алкенила, незамещенного или замещенного арилом, З с 3) 5(О)р - где р равно 0, 1 или 2, или "» 4) -О-; или " В и В? соєдиненьі вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен БК 7, 3 - 10-членную моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому їз 15 присоединен К", и 2 - 9 углеродньїх атомов, и зта насьщенная кольцевая система конденсирована с фенильньїм кольцом, и зто фенильное кольцо не замещено или замещено одним или более 1 1) С. з-алкокси, 2) гидрокси, се)
З) Сі у-алкилом, или їз о 4)-МНе, с где В! определен как вьіше для случая, когда КЕ! не зависит от и не связан с Б,
Второй, более предпочтительньй вариант воплощения зтого изобретения, кроме того, ограничен соединениями, в которьх:
В и В? соединеньй вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен Б 7, 3 - 10-ч-ленную моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому о присоединен В", и 2 - 9 углеродньїх атомов и которая не замещена или замещена іме) 1) гидрокси, 2) Сі4.їЇ-алкилом, незамещенньім или замещенньім одним или более 60 а) гидрокси,
Б) Сі.3-алкокси, с) арилом, а) 5 - 7--ленной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более б5
1) галоидом, її) пидрокси, їй С, а" апкокси, или ім) арилом. ев) гетероциклом, или 9-Мв,
ЗУЄ, з епкокси, о 4 -нн-бос, свтапкипом, о 5) -нн-б-с, -дталкилом, 6)-МН-БО С, дуалкилом, 7)-М--арипом, или 8)М-С-арилом,
НІ где МУ представляет собой -О-, -5- или МН; или
В и В? соединеньй вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен Б 7, 3 - 10-ч-ленную моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен Б", и 1 - 8 углеродньїх атомов и с одним или более незамещенньм или замещенньм гетероатомом, вьібранньм из
Донні о в! в! 2 -0- определен как вьіше для случая, когда не зависит от и не соединен с и где О отсутствует или ,;
МК, или гетероцикл произвольно замещенньй -С../-алкилом, 2) З(О)р -, где р равно 0, 1 или 2, или 3) -О-; ІФ)
Кз представляет собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или более а) гидрокси, в 5) МО», или -МК», Ге»! с) Сі. /-алкилом, а) Сі.з-алкюокси, незамещенньй или замещенньй одним или более -ОН или С..з-алкокси, юю є-сМв
Зо п-сву, « всплн-,
Ме кокндет « 1-6 - . и? «г» и В отсутствует. сл Третий, наиболее предпочтительньій вариант воплощения зтого изобретения ограничен соединениями, в которьх: (се) Х представляєт собой ОН; 2-09; ве 1 2 1
К' и К- соединеньі вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен КК", 3 - 10-ч-ленную сл моноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому присоединен В", и 2 - 9 углеродньїх атомов и которая не замещена или замещена -М/-арилом или ї арилом, или
В и ВК? соєдиненьі вместе, образуя вместе с азотом, к которому прикреплен БК 7, 3 - 10-членную Ммоноциклическую или бициклическую насьщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому
ГФ) присоєдинен ВУ, и 1 - 8 углеродньйх атомов и которая не замещена или замещена одним
В" определен как вьіше для случая, когда К! не зависит от или не связан с К2 и где С) отсутствует или -О-, бор /7Ме- или гетероцикл, возможно замещенньй -С. /-алкилом;
ВЗ представляєт собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или более из (1) гидрокси, (2)
С, з-алкокси, замещенной одним или более из - ОН или (3) ш
У представляет -МН-С. /-алкил; и 92 представляєт б5
Бе ех
Найиболее предпочтительньми соединениями данного изобретения являются соединения от Адо Ни у, представленнье ниже.
Соединение А: в -- о у
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- . (2-(3(5)-М'-(«Т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)- пентанамид.
Соединение В: у Шик і о сокн -- о я
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1-(4-карбобензилокси-2-(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))- пентанамид.
Соединение С: /сх я у о он нон
У і; !
Соми -- о у с о
АТХ ма
С, /ткоо я мон и А о соми -- о їв. ю зо М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-((4-(2-(--морфолинил)зтокси)-фенил)метил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-карбобен зилокси-2-(5)-М'---т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид. -
Соединение Е: Ге! он ою їй о бони - о я чІ
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-((4-(2-гидрокси) зтокси)фенил)метил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2-(5)-М'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид. «
Соединение 0:
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-(4-(2-(4-морфолинил)зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-М'-( З с т-бушлкарбоксамидо)-(4аз5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид. "» Соединение Ю: к уд Мов є он г он
Е їх соки -- а сл ІМ-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-(4-(2-гидрокси)зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-М'-(т-бу тилкарбоксамидо)-(4а5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид. (се) Соединение Е:
А т хх х ; сл Н й о соки -4- о го 59 М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(К)-
ГФ) фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)М'-(т-бутилкарбоксамидо)- (4а5, ваз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид.
Соединение Н: іме) бо ул ку Н оч й о Соми -- о 19 б5
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(К)- фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид.
Соединение .):
Х он онк -- о я
ІМ-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2-(5)-М'-(т-бутилкар боксамидо)-пиперазинил))- пентанамид.
Новне соединения данного изобретения также включают, но не ограничиваются следующими соединениями:
М(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-("К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1-М'Я(т-бутил)-4(5)-(феноксипролинамид)ил)-пентанамид,
М(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-("К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1-М'-(т-бутил)-4(5)-2-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1-М'Я(т-бутил)-4(5)-1-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид,
ІМ-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-("К)-фенилметил-4(5)-амино-5- (2-(3(5)-М'«Т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1 20. (4-(3-фенилпропионил)-2-(5)-М'-(Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))- пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1-(4-бензоил-2-(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид,
ІМ-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5- (1-(4-(3-фенилпропил)-2- (5)-М'««Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, с
М-(2(к)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4(5)- о гидрокси-5-(1-(4-карбобензоилокси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-(4-морфолинил)- зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)- 4(5)-феноксипролинамид)-ил)-пентанамид,
ІМ-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-((4-(2--4-морфолинил)зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'(Т-бу о тил)- 4(8)-2-нафтилоксипролинамид)-ил)-пентанамид, «г
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-(4-морфолинил)- зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)- -4(5)-1 -нсафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, ме)
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-(4-морфолинил)- ю зтокси)фенил)метил)-4(5)-амино-5-(2-(3-(5)-(М'-«(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5,
Зо Ваб)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид, «
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-(4-морфолинил)зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фен илпропионил)- 2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-(4-морфолинил)- « зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(5)-(М'- (т-бутил-карбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-((4-(2-(4-морфолинил)- З с зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(5)-(М'-(т-бутилкарбоксамидо))-пиперазинил))-пент "» анамид, " М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-(4-морфолинил)- зтокси)фенил)метил)-4(5)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-(М'- (т-бутилкарбоксамидо))-пиперазинил))-пентанамид, о М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- с зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)-4(5)- феноксипролинамид)ил)-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- ік зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)-4(5)-2 нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, їз 70 М-(2(г)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-((4-((2-гидрокси)- зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)-4(5)-1 нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид, сл М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- зтокси)фенил)метил)-4(5)-амино-5-(2-3(5)-(М'- (т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ва5)-декагидроизохинолин)ил)- пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- 59 зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-4-(3-фенилпропионил)-2(5)-(М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пе
Ф! нтанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- де зтокси)фенил)метил)-4-(5)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(5)-. (М'«Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид,
М-2(К)--гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- 60 зтокси)фенил)метил)-4-(3)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил-2(5)- (М'«Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-(4-(2-гидрокси)- зтокси)фенил)метил)-4-(5)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)- (М'«Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид, бо М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(К)-
фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)-4(5)феноксипролинамид)ил)- пентанамид,
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(К)- фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)-4--2-нафтилокси- пролинамид)ил)-пентанамид,
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(К)- фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-(т-бутил)-4-(5)-1-нафтилокси- пролинамид)ил)-пентанамид,
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2(К)-фенилметил-4(5)-амино-5-(2-(3(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)- 4а5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамид, 70 М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-(2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(К)- фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(5)-М'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид,
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил)-2(5)-М'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(5)-М'- (т-бутилкарбоксамидо))-пиперазинил)-пентанамид, или
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)- 2(К)-фенилметил-(45)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид.
Соединения данного изобретения могут иметь асимметрические центрьі и встречаться как в виде рацематов, рацемических смесей, так и в виде индивидуальньх диастереоизомеров или знантиомеров, поскольку все изомернье формь! включень! в данное изобретение. В тех случаях, когда какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, К, в, в2, А, п, 7 и так далеє) встречаєтся более чем один раз в каком-либо заместителе или в формуле І, ее значение в каждом положениий не зависит от ее значения в каждом другом су положении. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменньїх допустимь!, только если такие комбинации приводят к стабильньїм соединениям. і)
Предполагаеєтся, если не оговорено особо, что используемьй здесь термин "алкил" включаєт как разветвленнье, так и неразветвленнье насьщеннье алифатические углеводороднье группьі, имеющие определенное число углеродньх атомов (Ме - метил, Еї - зтил, Рг - пропил, Ви - бутил); "алкоксиїпредставляет (Ю собой алкильную группу с указанньмм числом углеродньїх атомов, присоединенную через кислородньій мостик; и, предполагается, что "циклоалкил" включает насьщеннье кольцевье группьі, такие как циклопропил, З циклобутил, циклопентил, циклогексил (Суп) и циклогептил. Имеется в виду, что "алкенил" включаетуглероднье (Ф группьї либо неразветвленной, либо разветвленной конфигурации с одной или более углерод-углеродньіми двойньіми связями, которьіе могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такой как зтенил, юю пропенил, бутенил, пентенил и т. п. Ймеется в виду, что "алкинил" включаєт углеводороднье группь! либо «І неразветвленной, либо разветвленной конфигурации с одной или более углерод-углеродньми тройньми связями, которьіе могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такой как зтинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. п. "Галоид", используемьїй здесь, означает фтор, хлор, бром или йод, и "противоийон" « используют для обозначения маленького, единичного отрицательно заряженного иона, такого как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, трифторацетат, перхлорат, нитрат, бензоат, малеат, тартрат, гемитетртрат, й с бензосульфонат и т.п. ц Имеется в виду, если специально не оговорено, что используемьй здесь термин "арил" означает фенил (РИ) "» или нафтил. МИмеется в виду, что термин "карбоциклический" означает любое стабильное 5 - 7-членное углеродное кольцо или 7 - 10--ленное бициклическое углеродное кольцо, любое кольцо которого может бьть 75 насьщенньїм или ненасьіщенньм. «» Используемьй здесь, если не оговорено особо, термин гетероцикл или гетероциклический означает стабильную 5 - 7-ч-ленную моно- или бициклическую или стабильную 7 - 10--ленную бициклическую і-й гетероциклическую кольцевую систему, любое кольцо которой может бьіть насьіщенньім или ненасьшщенньм, и (Се) которая состоит из углеродньїх атомов и из от одного до трех гетероатомов, вьібранньх из группьі, состоящей
МЗМ,О и 5, и в которой гетероатомь азота и серь! могут бьіть произвольно окислень, и гетероатом азота может ве бьть опроизвольно кватернизован, и включаеєт любую бициклическую группу, в которой любое из с вьішеопределенньїх гетероциклических колец конденсировано с бензольньм кольцом. Гетероциклическое кольцо может бьіть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, что приводит к образованию стабильной структурьі. Примерами таких гетероциклических злементов являются пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, о пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, ко морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазоил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, бо тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфохлорид, тиаморфолинил сульфон и оксадиазолил. Морфолино означает то же, что и морфолинил.
Фармацевтически пригоднье соли соединений формуль І (в форме водо- или маслорастворимьїх продуктов или способньїх к диспергированию продуктов) включают обьчнье нетоксичнье соли или четвертичнье аммониевьне соли, которье образуются, например, из неорганических или органических кислот или оснований. 65 Примерами таких кисльх солей присоединения являются ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат,
диглюконат, додецилсульфат, зтансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксизтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат З-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тертрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. К основньмМ солям относятся соли аммония, соли щелочньїх металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельньїх металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина,
М-метил-О-глюкамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и так далее. Кроме того, основнье азотсодержащие группьії, могут бьїть кватернизованьі такими агентами, как низшие галоидалкиль!, такие как /о метил-, зтил-, пропил- и бутилхлорид, бромидь и йодидьі, диалкилсульфать, такие как диметил, дизтил, дибутил, и диамилсульфать, длинноцепньсе галогенидь, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлоридьї, бромидь и иодидь, аралкил галогенидьі, такие как бензил и фенетил бромидь и другие.
Схемьі І-ІІ для получения новьїх соединений данного изобретения приведень! в конце описания. Табл. | и ЇЇ иллюстрируют соединения, которье могут бьіть синтезированьі согласно схемам І-Ш, но схемь! І-Ш не /5 ограничиваются соединениями в таблицах и не ограничиваются какими-либо конкретньіми заместителями, применяемьми в схемах с иллюстративньми целями. Примерьї иллюстрируют применение следующих схем для конкретньїх соединений.
Амидное связьшвание, используемое для получения соединений зтого изобретения, обьічно проводят карбодиимидньм способом с о помощью ореагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, /- или 1-зтил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Другие способьї образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничиваются синтетическими путями через хлорангидрид, азид, смешанньій ангидрид или активированньій сложньій зфир. Обьічно амидное связьівание проводят в растворе, но может бьіть применен твердофазньй синтез согласно классическим методам МеїгтШеїа. Практикуется также присоединение и удаление одной или более защдищающих групп. с
Дополнительнье родственнье сведения по синтезу содержатся в ЕРО 0337714.
Один способ получения соединений формуль І иллюстрируется схемой |. і)
Дигидро-5(5)-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-3(2Н)- фуранон (соеєдинение 1 ниже) получают стандартньми методами, известньми в данной области, из коммерчески доступного дигидро-5(5)- (гидрокси-метил)-2(3ЗН)-фуранона. После алкилирования соединения 1 с получением соединения 2, ю зо защищающую группу лактона 2 удаляют воднь/м НЕ, получая соединение 3.
Спиртовую группу З активируют путем превращения в отщепляемую группу, такую как мезилат, тозилат или - трифилат, путем обработки спирта сульфонилхлоридом или ангидридом сульфокислоть!, таким как ангидрид ду трифторметансульфокислотьі, в присутствий обьемного аминового основания, такого как тризтиламин, дизтилизопропиламин или 2,6 лутидин, получая соединение, такое как соединение 4. Отщепляемую группу о
Зв Соединения 4 замещают амином 5, таким как М'-т-бутил-(4а5, вабз)-(декагидроизохинолин)-3(5)-карбоксамид, в «Е вьісококипящем растворителе, таком как ДМФ или ксилол, получая соединение, такое как 6.
Трифторметансульфонилокси группа может бьть замещена амином при комнатной температуре в растворителе, таком как изопропанол, обработкой М, М-диизопропилзтиламином.
Соединение 6 гидролизуют водньім гидроксидом лития или натрия и образовавшуюся гидроксикислоту 7 « превращают в защищенную гидроксикислоту 8. Гидроксильную группу обьчно защищают стандартной /7- с силильной защищающей группой, такой как т-бутилдиметилсилил или т-бутилдифенилсилил. й Защищенную гидроксикислоту 8 затем связьвают с требуемьм К 72 амином, получая соединение 9, и "» силильную защищающую группу удаляют с помощью фтор-иона, получая соединение 10.
Второй способ получения продуктов общей формуль! | представлен схемой ІІ. В схеме ІЇ алкилирование ІІ проводят при помощи первой стадии депротонирования ІІ н-бутиллитием или диизопропиламидом лития (І СА) «» и следующей за ней второй стадии добавления галоидалкенила (такого как аллилбромид), получая 12.
Дигидроксилированием олефина 12 тетроксидом осмия и М-метилморфолин-М-оксидом (ММО) получают і-й диастериомерную смесь /диолов 13. Селективное мезилирование первичного спирта 13 (Се) металсульфонилхлоридом и либо тризтиламином, либо пиридином дает мезилат 14.
Нагревание мезилата 14 с амином при кипячении с обратньм холодильником в спиртовом растворителе, ве таком как метанол или изопропанол, содержащем избьток карбоната калия, приводят к получению с аминоспирта, такого как соединение 15. Диастериомерьї можно разделить на зтой стадии стандартньми методиками, хорошо известньми специалистам в данной области. Альтернативно, разделение можно осуществить после удаления кеталя.
Удаление кеталя в соединении 15 проводят путем обработки кислотой в присутствии метанола, или водной кислоть! или с помощью ІМ НОСІ в ТГФ, получая соединение 16.
Ф, Третий способ получения продуктов общей формуль І иллюстрируется схемой ІІ. Защиту пирролидиновой ко -МН-группьі соединения 17 проводят ВОС-ангидридом и диметиламинопиридином, получая защищенное соединение 18. Алкилирование 18 осуществляют с помощью первой стадии депротонирования 18 сильньм бо основанием, таким как гексаметилдисилиламид лития ((НМО5) или диизопропиламидом лития (Г0ОА) и следующей за ней второй стадии добавления галоидалкила (такого как бензилбромид), получая соединение 19.
ТВ защищающую и ВОС защищающую группу 19 удаляют обработкой водньім НЕ в ацетонитриле, получая спирт 20. Мезилирование первичного спирта 20 метансульфонилхлоридом и либо тризтиламином, либо пиридином дает мезилат 21, которьій кипятят с амином с обратньмм холодильником в спиртовом растворителе, 65 таком как метанол или изопропанол, содержащем избьток карбоната калия, получая амино-пирролидинон, такой как соединение 22. Пирролидиновую -МН-группу 22 повторно защдщищают с помощью ВОС группь, как описано вьіше, и образовавшееся соединение 23 гидролизуют с раскритием основанием, таким как гидроксид лития или натрия, получая кислоту 24.
Затем соеєдинение 24 связьивают с МН 272 амином стандартньім способом, и ВОС удаляют газообразньм
НОЇ или трифторуксусной кислотой, получая требуемьй продукт, иллюстрированньйй соединением 25.
Соединение формуль! 26
АК ня сти -роо где Р - группа, защищающая азот, такая как - ВОС или -СВ7, предпочтительно получают согласно способу, /о0 бписанному схемой І предпочтительно применяя в нем 5-трифторметансульфонилоксиметильньй аналог лактона 4 (см. пример 15, стадия 1).
Соединение формуль! 27 свв -- о можно получить различньіми путями из соединения 28. ше Ї которое получают после удаления группьії, защищающей азот, в 26, используя способьі, хорошо известнье в данной области, например каталитическое гидрированиєе, чтобьі удалить СВ/-группу, или обработка триметилсилилтрифлатом и 2,6 лутидином при около 0"С в растворителе, таком как СНЬСіІ», чтобь! удалить 2о ВОсС-группу.
Например, пиперазильньйй азот в 4-положениий соединения 28 можно алкилировать соединением формуль КК! -Х в растворителе, таком как ОМЕ в присутствиий ЕЇЗМ при комнатной температуре, где Х - СІ, Вг или - І. или сульфонамидную группу можно получить обработкой 28 соединениегм сульфонилхлорида формульї
В2"805СІ в аналогичньїх условиях. Кроме того, для получения амидной группь! в положений - 4 пиперазинила с 259 можно использовать стандартнье методики амидного связьівания. Техника вьіполнения таких процедур хорошо о известна специалистам в данной области. К' группа для БК! - Х или К'805СІ определеньі вьіше при определений соединений формуль! І, в которьїх КЕ! не зависит от и не связан с Б, за исключением того, что В! не может бьть водородом или группой со свободньм гидрокси-заместителем, такой как -С. /-алкил, замещеннькм гидрокси, и, кроме того, за исключением того, что Б' может бьть арилом, замещенньм ю гидроксигруппой. «
Соединения данного изобретения, кроме того, иллюстрируются табл. І-ІМ. б
Соединения данного изобретения используют при ингибирований ВИЧ-протеазьі, предотвращения или лечения заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и лечений последующих патологических ІФ) изменений, таких как СПИД. Считают, что лечение СПИДа или предотвращение или лечение заражения ВИЧ « включаєт, но не ограничивает, лечение широкого диапазона состояний инфекции ВИЧ: СПИД, АКС (СПИД-ассоциированньй комплекс), как симптоматическое, так и асимптоматическое, действительное или потенциальное воздействие ВИЧ. Например, соединения данного изобретения используют при лечений заражения ВИЧ у подозреваемьхх после воздействия ВИЧ, например, при переливаниий крови, трансплантации « дю органа, обмене общем жидкостей организма, укусах, травматическом повреждений иглой или при воздействий - на пациента крови во время операционного вмешательства. с Для зтих целей соединения данного изобретения могут вводиться орально, парентерально (включая :з» подкожнье иньекции, внутривеннье, внутримьшечнье, внутригрудиннье иньекции или методику инфузий), путем ингаляционного разбрьізгивания или ректально, в составах с единичньіми дозами, содержащими обьічнье нетоксичнье фармацевтически приемлемье носители, адьюванть и наполнители. їх що Таким образом, согласно данному изобретению разработан также способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Лечение включаеєт введение пациенту при необходимости 1 такого лечения фармацевтической композициий, включающей фармацевтический носитель и терапевтически с зффективное количество соединения данного изобретения, или фармацевтически приемлемую его соль.
Зти фармацевтические композиции могут бьіть в форме орально вводимьїх суспензий или таблеток; т. 50 назальньїх азрозолей; стерильньїх препаратов для иньекций, например в виде стерильньїх иньекцируемьсмх сл водньїх или маслянистьїх суспензий или суппозиториев.
При введений орально в виде суспензий зти композиции получают согласно хорошо известньім в данной области методикам фармацевтических составов и могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания массь, альгининовую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, повьішающего вязкость, и агентьї, придающие сладость, запах и вкус, (Ф) известнье в данной области. В случае таблеток с немедленньім вбіделением зти композиции могут включать
ГФ микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие, разбавители, дезинтеграторьі, разбавители и смазьвающие вещества, известнье в данной области техники. бо Иньецируемьсе растворь! или суспензии могут бьіть сформулировань! согласно известньім в данной области методикам, используя нетоксичньіе, парентерально приемлемье разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенть, такие как стерильнье, успокайвающие, нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицеридьі, и жирнье кислотьї, включая олейновую б5 кислоту.
При ректальном введений в виде суппозиториев зти композиции могут бьіть приготовлень! путем смешения лекарственного препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао, синтетические сложнье зфирь! глицерина или полизтиленгликоли, которне являются твердьмми при обьічньсх температурах, но становятся жидкими и/или растворимьми в ректальной полости, вьіделяя лекарственньй препарат.
Уровень доз порядка от 0,02 до 5,0 или 10,0г в день используют при лечений или профилактике и вьшеуказанньхх условиях, причем оральнье дозьі в два - пять раз вьіше. Например, заражение ВИЧ зффективно лечат путем введения от 10 до 50мг соединения на кг веса тела при приеме от одного до трех раз /о в день. Следует иметь в виду, однако, что характерньй уровень дозь и частота приема дозь! для конкретного пациента может варьироваться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия зтого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время приема, скорость вьіведения, комбинации лекарственньїх средств, серьезность конкретного состояния, и пациента, подвергающегося /5 лечению.
Настоящее изобретение обеспечивает комбинацию соединений, ингибирующих ВИЧ-протеазу, с одним или более агентами, используемьіми при лечений СПИДа. Например, соединения данного изобретения можно зффективно применять независимо от периода воздействия инфекции, или до воздействия и/или после воздействия, в комбинации с зффективньми количествами противовирусньїх препаратов против СПидДа, Миммуномодуляторами, антиинфекционньмми препаратами или вакцинами, хорошо известньіми специалисту в данной области.
Следует иметь в виду, что обьем комбинаций соединений данного изобретения с противовирусньіми препаратами против СПИДа, иммуномодуляторами, антиийинфекционньми препаратами или вакцинами включает, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, используемой при лечений с
СПИдДа.
Испьітание на ингибирование микробной зкспрессированной вирусной протеазь. і)
Исследования ингибирования реакции протеазьі, зкспрессируемой в Езспегісіа соїЇ, пептидньім субстратом
ІМаІ-Зег-СІп-Азп-(бетанафтил) АїІа-Рго-Пе-Ма! О,бмг/мл во время инициирования реакции) проводят в 50ММ ацетата Ма, рН 5,5, при 3З0"С в течение 1 часа. К 25 ці раствора пептида в воде добавляют различнье ю зо Концентрации ингибитора в 1,0 ші ДСМО. Реакцию инициируют добавлением 15 ці 0,33нНМ протеазь (0,11нг) в растворе 0,133М ацетата Ма рН 5,5 и 0,195 сьіворотки бьічьего альбумина. Реакцию гасят 160 ці 596 фосфорной - кислотьії. Продуктьї реакции разделяют с помощью ЖХВР (МІСАС широкопористая 5см С-18 обращенная фаза, Ге! градиент ацетонитрила, 0,195 фосфорная кислота). Степень ингибирования реакции определяли по вьісоте пиков продуктов. ЖХВР продуктов, независимо синтезированньїх, дает количественное содержание и о з5 подтверждение состава продукта. Продуктьі синтеза в примерах 1-7 включительно дают ІСво значения в «г диапазоне 1 - 100НМ. Соединения А, В и / демонстрируют ІСво значения между около 0,3 и около бНМ.
Пример 1.
Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил-2(К)-фенилметил-4(5)- гидрокси-5-(1-(т-бутил)-4(5)-феноксипролинамид)ил)-пентанамида. «
Стадия 1: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил-З-фенил-пропанамида. з с К холодному (0"С) раствору метиленхлорида (ЗОмл), содержащего 2(К)-гидрокси-1(5)-аминоиндана (75Омг, . 5,Оммоль) и тризтиламин (б0бмг, бммоль), добавляют раствор гидроциннамоил хлорида (84Змг, 5,О0ммоль) в а бмл метиленхлорида. Через 2 часа реакционную смесь вьіливают в делительную воронку, содержащую 5Омл метиленхлорида, и промьшвают 1095 раствором лимонной кислотьі (2 х ЗОмл). Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая белое твердое вещество. їх Стадия 2: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиденил)-3-фенил-пропанамида.
Неочищенное белое твердое вещество, полученное по вьішеупомянутой стадии 1, растворяют в 5Омл о метиленхлорида, добавляют бмл диметоксипропана и затем добавляют 100мг п-толуолсульфокислоть. со Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем вьливают в 5р делительную воронку и промьвают насььщенньм раствором МансСоОз(2 х ЗОмл). Органический слой сушат, ве фильтруют и концентрируют, получая масло, которое разделяют путем хроматографирования (510 5», 4090 с ЗА/гексан, с получением масла, в конечном счете, кристаллизуемого).
Стадия З: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиден-ил)-2-(5)- фенил-метил-пент-4-енамида.
К раствору М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилен-ил)-3-фенил-пропанамида (1,03г, 2, У9ммоль) в 20мл ТГФ, охлажденному до - 78"С, добавляют н-ВШ І (2,5М, 1,4О0мл, З,бммоль). Через 20мин. добавляют
Ф) аллилбромид (0,48г, З, 9ммоль), реакционную смесь перемешивают при -78"С в течение 1 часа и затем ка добавляют насьіщенньїй раствор МНАСІ, чтобь! погасить реакцию. Реакционную смесь разбавляют 50мл водь, зкстрагируют зтилацетатом (2 х 5О0мл), органический слой промьшвают насьщенньм раствором МНАСІ (5Омл), бо бушат, фильтруют и концентрируют, получая сьірой продукт. Сьірой продукт очищают на силикагеле, получая названное соединение.
Стадия 4: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиден-ил)-2-(5)-фенилметил- (4(К5). 5-дигидрокси)-пентанамида.
К 80Омг (2,2ммоль) М-2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиден-ил)-2(5)-фенилметил-пент-4-енамида, б5 растворенного в 4Омл 9 : 1 смеси ацетон/вода, добавляют 0,8мл 6095 раствора М-метилморфолин-М-оксида в воде, а затем 4мл 2,595 раствора тетроксида осмия в т-ВИОН. Через 18 часов добавляют избьток твердого бисульфата натрия, реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют через прокладку целита. Фильтрат концентрируют, разбавляют 5Омл водьі), зкстрагируют метиленхлоридом (2 х 5БОмл), органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде пень.
Стадия 5: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиден-ил)-2(5)-фенилметил-(К5)- гидрокси-5-метансульфонилоксипентанамида.
К 200мг (0,527ммоль) /М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиден-ил)-2(5)-фенилметил-(4(К5), 5-дигидрокси)-пентанамида, растворенного в 7мл метиленхлорида, при 0"С добавляют тризтиламин (59мгГ,
О,5в8ммоль), а затем метансульфонил хлорид (ббмг, 0,579ммоль). Через 4 часа реакционную смесь 76 обрабатьшвают путем промьвания 1095 раствором лимонной кислоть! (2 х 50Омл), и органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая мономезилат в виде смеси спиртов.
Стадия 6: Получение М'-т-бутил-М-ВОС-4(К)-гидрокси-І -пролинамида.
К раствору М-ВОС-4(К)-гидроксипролина (2,00г) в ДМФ (20мл), охлажденному до 0"С, добавляют ЗДК (1,987г) НОВІ (1,40г), трет, бутиламин (1,09мл) и тризтиламин (2,41мл). Через 18 часов реакционную смесь разбавляют зтилацетатом (150мл) и промьіївают 1095 НСІ, насьіщенньім МанНсо»з, водой и соляньїм раствором.
Затем раствор сушат над Ма5О, и концентрируют, получая белое твердое вещество.
Стадия 7: Получение М'-т-бутил-М-ВОС-4(5)-фенокси-І -пролинамида.
К раствору М'-т-бутил-М-ВОС-4(К)-гидрокси-І --гролинамида (0,б6г) в ТГФ (мл) добавляют фенол (0,295Г), трифенилфосфин (0,824г) и затем по каплям дизтилазодикарбоксилат (0,495мл). Реакционную смесь 2о перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и разбавляют зтилацетатом (200мл) и промьївают насьщенньм МанНсСоО»з, водой, соляньім раствором и сушат над Мо95О у. Концентрированием в вакууме получают желтое масло, которое очищают с помощью флеш-хроматографии (злюирование гексан: ЗА 1: 1, колонка ЗОмм).
Стадия 8: Получение соли трифторуксусной кислоть! М-т-бутил-4(5)-фенокси-І - пролинамида. сч
К раствору М'-т-бутил-И-ВОС-4(5)-фенокси-І -пролинамида (0,596бг) в метиленхлориде (4мл) при 0 добавляют трифторуксусную кислоту (2мл). После ЗОмин. реакционную смесь нагревают до комнатной і) температурь и перемешивают в течение двух часов. Растворитель удаляют в вакууме и получают светло-желтое масло.
Стадия 9: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, О-изопропилиден-ил)-2- (К)-фенилметил-4(5)-гидрокси ю зо -5-(1-(«М'«(т-бутил )-4(5)-феноксипролинамид)-ил)-пентанамида.
К раствору соли трифторуксусной кислотьі /М-т-бутил-4(5)-фенокси-і-пролинамида (0,36бг) и -
ІМ-(2-(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, Ге!
О-изопропилиден-ил)-2(5)-фенилметил-4-(«К5)-гидрокси-5-метансульфонилокси-пентанамида (0,226г) в Змл изопропанола добавляют карбонат калия (0,441г) и реакционную смесь нагревают до 80"С. После 18 часов о з5 реакционную смесь охлаждают до комнатной температурьі, фильтруют через целит, которьій промьівают далее «г порциями ЗА. Фильтрат концентрируют, осадок растворяют в ЗА (100мл) и промьівают водой, соляньм раствором и сушат над Ма95О,). Растворитель удаляют в вакууме и получающееся масло очищают с помощью флеш-хроматографии, получая продукт в виде смеси диастереомеров.
Стадия 10: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4-(5)-гидрокси-5-(1-М'- « т-бутил-4(5)-феноксипролинамид)-ил)-пентанамида. з с К раствору М-(2(К)-гидрокси-1(5)-индан-М, . О-изопропилиден-ил)-2-("К)-фенилметил-4-(5)-гидрокси-5(1-М'-(т-бутил)-4(5)-феноксипролинамид)-ил)-пентанам и?» ида (0,13г) в МеОнН (5мл) добавляют камфорсульфокислоту (КСК) (0,070г) при комнатной температуре. После 5 часов добавляют еще КСК (0,025г) и реакционную смесь перемешивают суммарно 18 часов. Реакцию гасят насьщенньм Мансо» (5мл), и растворитель удаляют до обьема 4мл. Водньй слой тщательно зкстрагируют ЗА, ї5» и органический слой промьівают водой, соляньім раствором и сушат. После удаления растворителя в вакууме полученное масло очищают с помощью флеш-хроматографии, получая названное соединение в виде белой о пень. Пену растворяют в ЗА : гексаньї, и маточньй раствор декантируют с масла. Масло затем сушат в со зксикаторе под вьісоким вакуумом, получая белую пену.
Пример 2. ве Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(М'- сп т-бутил-4(5)-2-нафтилокси-пролинамид)-ил)-пентанамида.
Стадия 1: Получение соли трифторуксусной кислоть! М-т-бутил-4(5)-2-нафтилокси-І - пролинамида.
Следуя в основВномМ той же о самой методике о синтеза осоли трифторуксусной /кислоть
М-т-бутил-4(5)-фенокси-І --ролинамида описанной в общих чертах в примере 1, стадия с 6 по 8, но замещая фенол, используемьійй в ней, на 2-нафтол, получают 2-нафтилокси пролинамид.
Ф) Стадия 2: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-М'- ка т-бутил-4(5)-2-нафтилокси-пролинамид)ил-пентанамида.
Названное соединение получают, следуя в основном той же самой методике, описанной в общих чертах в бо примере 1, стадия 9 и 10, не заменяя соль трифторуксусной кислоть! М-т-бутил-4(5)-фенокси-І - пролинамида, используемую в ней на стадии 9, на соль трифторуксусной кКИслОтЬІ
М-т-бутил-4(5)-2-нафтилокси-І - пролинамида.
Пример 3.
Получение М-(2(К)-гидрокси-1-(5)-инданил)-2-(К)-фенилметил 65 4(5)-гидрокси-5-(1-(М'-т-бутил-4(5)-1-нафтилокси-пролин-амид)ил)-пентанамида.
Стадия 1: Получение соли трифторуксусной кислоть! М-т-бутил-4-(5)-1-нафтилокси-І -пролинамида.
Следуя в основВномМ той же о самой методике о синтеза осоли трифторуксусной /кислоть
М-Т-бутил-4(5)-фенокси-І -пролинамида, описанной в общих чертах в примере 1, стадии с 6 по 8, но заменяя фенол, используемьійй в ней, на 1-нафтол, получают 1-нафтилокси пролинамид.
Стадия 2: Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил 4(5)-гидрокси-5-(1-М'-т-бутил-4(5)-2-нафтилокси-пролин амид)ил)-пентанамида.
Названное соединение получают, следуя методике, описанной в общих чертах в примере 1, стадиий 9 и 10, но заменяя соль трифторуксусной кислоть! М-т-бутил-4(5)-фенокси-І -нролинамида, используемую в ней на стадии 9, на соль трифторуксусной кислоть! М-т-бутил-4(5)-1-нафтилокси-ІЇ -пролинамида. 70 Пример 4.
Получение
ІМ-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-(т-бутил-карбоксамидо)-(4а5, ваб5)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида.
Стадия 1: Получение дигидро-5(5)-(т-бутилдифенилсилил)-оксиметил)-З3(К)фенилметил-3(2Н)-фуранона.
Раствор диизопропиламида лития (ЛДА) генерируют путем добавления 1,55мл н-ВШ І (2,5М в гексане) к
О,5б5мл (3, 9ммоль) диизопропиламина в Т7Омл ТГФ при - 78"С. Через 30 минут добавляют раствор дигидро-5-(5)-((т-бутилдифенилсилил)-оксиметил)-3(2Н)-фуранона (1,38г, 3З8Оммоль) в бмл ТГФ. После перемешивания в течение 30 минут добавляют бензилхлорид (0,68г, З, Уммоль) и продолжают перемешивание в течение З часов, и после зтого времени реакцию останавливают добавлением 1095 водного раствора лимонной 2о Кислоть. Раствор зкстрагируют зтилацетатом (2 х 5Омл), которьій промьшвают обратной струей соляньм раствором, сушат, фильтруют и концентрируют, получая масло. Продукт очищают с помощью хроматографии (5105, 2095 ЗА/гексан, получая названное соединение).
Стадия 2: Получение дигидро-5(5)-(гидроксиметил)-3(«К)фенилметил-3-(2Н)-фуранона.
К 5,26г дигидро-5(5)-(т-бутилдифенилсилил)оксиметил)-3(К)- фенилметил-3(2Н)-фуранона в 40мл сч ов ацетонитрила добавляют 1,34мл 4995 водного раствора НЕ. Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до сухого остатка, и остаток распределяют между водой (5Омл) и і) зтилацетатом (50мл). Органический слой промьівают соляньім раствором, сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества (т. пл. 69 - 7270).
Стадия 3: Получение дигидро-5(5)-(метансульфонил)оксиметил)-3(К)-фенилметил-3(2Н)-фуранона. ю зо К раствору 2,93г (14ммоль) дигидро-5(5)-(дигидрометил)-3-(К)- фенилметил-3(2Н)-фуранона в метиленхлориде, охлажденному до 0"С, добавляют тризтиламин (1,98мл, 15,бммоль), а затем метансульфонил « хлорид (1,20мл, 15,бммоль). Через 1 час при 0"С реакционную смесь вьіливают в 1095 водньій раствор лимонной б кислотьії, промьівают зтилацетатом (2 х 100мл), которую промьівают обратной струей водьї (100мл), солянь!м раствором (100мл), сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде воскообразного коричневого о з5 твердого вещества. «г
Стадия 4: Получение дигидро-5(5)-(2-(3-(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ваз)- (декагидроизохинолин)ил)метил)-З3(К)-фенил-метил-З3(2Н)-фуранона.
К 7Омг дигидро-5(5)-((метансульфонил)-(оксиметил)- 3-(«К)-фенилметил-З3(2Н)-фуранона (0,25ммоль) в 1О0мл ксилола, содержащего 100мг карбоната калия, добавляют бОмг (0,27ммоль) М-т-бутил-(4а5, « ваз)-(декагидроизохинолин)-3(5)-карбоксамида и реакционную смесь нагревают до 140"С. Через б часов п-ш) с реакционную смесь охлаждают, вбіливают в ЗОмл водьі и промьівают зтилацетатом (2 х ЗОмл). Органическую . фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая осадок, которьій хроматографируют (50/50 ЗА/гексан), а получая указанньй продукт.
Стадия 5: Получение 2(К)-фенилметил-4(5)-(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(2-(3(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, їх ваз)-декагидроизохинолин)ил)-пентановой кислоть.
К 130мг (0,305ммоль) дигидро-5(5)-(2-(3-(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ваз)- о (де-кагидроизохинолин)ил)метил)-3-(К)-фенил-метил-3(2Н)-фуранона в 2мл ДМОЗ добавляют мл раствора со гидроксида лития. Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до сухого остатка и сушат путем азеотропной перегонки с толуолом (ЗХ) для удаления избьтка водьі. Остаток растворяют пи в бмл ДМФ и добавляют 414мг (6,10ммоль) имидазола и 46б5мг (3,05ммоль) т-бутилдиметилсилил хлорида. с Через два дня при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют мл метанола и через 1 час раствор вьіпаривают досуха. Остаток распределяют между насьищенньм раствором МН СІ (води.) и промьівают зтилацетатом, которьій сушат, фильтруют и концентрируют, получая масло, которое является смесью продукта в М фуранона - исходного вещества. Зто вещество в неочищенном виде используют в следующей реакции.
Стадия 6: Получение ІМ-(2-(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-(т-
Ф) бутилдиметилсилилокси)-5(2-(3(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ваб5)- декагидроизохинолин)ил)-пентанамида. ка Вьішеупомянутьй неочищенньй продукт стадии 5 растворяют в Змл ДМФ вместе с 47мг (0,246бммоль) ЗДК,
ЗЗмг (0,24бммоль) НОВТ и З7мг (2(К)-гидрокси-1(5)-аминоиндана. рН раствора доводят до 8,5 - 9,0 бо тризтиламином и через 18 часов его концентрируют до сухого остатка, остаток растворяют в 1095 водн. растворе лимонной кислоть! и промьівают водньій слой зтилацетатом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют и образовавшееся масло хроматографируют (5ІО 5, 3095 ЗА/гексан), получая названное соединение.
Стадия т. Получение ІМ-(2-(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-3(5)-М'- 65 (т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ваз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида.
Продукт вьішеописанной стадиий 6 растворяют в їмл ТГФ и добавляют 1мл 1М раствора тетрабутиламмоний фторида в ТГФ. Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 20мл насьіщенного раствора Мансо» (водн.), и продукт зкстрагируют зтилацетатом, которьій сушат, фильтруют и концентрируют, получая пену. Полученное вещество хроматографируют на препаративной пластинке (0,5мм, 590
Ме-ОН/СНСЇІ3), и названньй продукт вьіделяют обьічньм способом в виде твердого вещества с т. пл. 105 - 10776.
Пример 5.
Получение т-2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-24(К)-фенилметил 4(5)-амино-5-(2-3(5)-М'«Т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ваб5)- декагидроизохинолин)ил)-пентанамида. 70 Стадия 1: Получение 5(5)-((т-бутил-диметилсилилокси)метил)-3(К)- фенилметил-М-ВОС-2-пирролидинона.
Раствор 5(5)-((т-бутил-диметилсилилокси)метил)-М-8ВОС-2- пирролидинона (400мг, 1,2бммоль) в 2мл ТГФ добавляют к предварительно охлажденному (- 78"С) 1М раствору гексаметилдисилазида лития (1,3мл) в 5мл
ТГФ. Через 45 минут добавляют 0,15мл бензил бромида (1,3ммоль) и продолжают перемешивание. Через 5 часов реакционную смесь вьіливают в разделительную воронку, содержащую ЗОмл 1095 водного раствора 7/5 лимонной кислоть. Водньй слой зкстрагируют (2 х ЗОмл ЗА) и зто промьвают обратной струей соляного раствора (5Омл), сушат, фильтруют и концентрируют до масла. Остаток хроматографируют (5105, 2090
ЗА/гексан), получая продукт в виде масла.
Стадия 2: Получение 5(5)-гидроксиметил-З3(К)-фенилметил-2-пирролидинона.
К 13Омг (0,34ммоль) 5(5)-((т-бутил-диметилсилилокси)метил)-З3(К)-фенилметил)-М-8ОС-2- пирролидинона в го ЗМл ацетонитрила добавляют О,їмл раствора 4895 НГ в воде. Через З часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до сухого состояния и разбавляют ЗОмл водного 1095 раствора Мансо з.
Смесь зкстрагируют ЗА (2 х ЗОмл), сушат, фильтруют и концентрируют, получая неочищенньй продукт.
Стадия 3: Получение 5(5)-(метансульфонилокси)-метил-З3(К)-фенилметил-2-пирролидинона.
К раствору неочищенного продукта из стадии 2 в 5мл метиленхлорида, охлажденного до 0"С, добавляют сч ов тризтиламин (42мл, 0,41ммоль) и метансульфонил хлорид (47мг, 0,41ммоль). Реакционной смеси дают возможность медленно нагреваться до комнатной температурьї и перемешивают в течение 18 часов, и после і) зтого ее разбавляют ЗОмл метиленхлорида, промьівают ЗОмл 1095 раствора лимонной кислоть, сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла.
Стадия 4: Получение 5(5)-(2-(3(5)-М-(Т-бутилкарбоксамидо)- (4а5, ю зо ВЗаз)-(декагидроизохинолин)ил)-метил)-3(к)-фенилметил-2- пирролидинона.
К раствору З8Омг (1,34ммоль) 5(5)-(метансульфонилокси)метил-З3(К)-фенилметил-2-пирролидинона в 20мл - изопропанола добавляют З50мМг карбоната калия и Збомг М-т-бутил-(4а5, ваз)- Ге! (декагидроизохинолин)-3(5)-карбоксамида и реакционную смесь нагревают до 85"С. Через 18 часов охлажденную реакционную смесь фильтруют через целит, вьіпаривают досуха и остаток растворяют в воде, что о зв М зкстрагируют ЗА (2 х 5БОмл). Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, и остаток «Е хроматографируют (5105 50/50 ЗА/гексан), получая продукт в виде масла.
Стадия 5: Получение 5(5)-(2-(3(5)-М'«Т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, вабз)-(декагидроизохинолин)ил)-метил)-З3(«К)-фенилметил-М-ВОС-2-пирролидинона.
К раствору вьішеупомянутого продукта стадийи 4 (260мг, 0,611ммоль) в їО0мл метиленхлорида добавляют « диметиламинопиридин (74мг, О,бммоль) и 13Змг (0,6їммоль) ВОС-ангидрида. Через 18 часов при КОМнНатной ств) с температуре реакционную смесь обрабатьввают путем разбавления ЗОмл метиленхлорида и органический слой . промьшвают ЗОмл 1095-ного раствора лимонной кислотьі, соляньім раствором (ЗОмл), сушат, фильтруют и а концентрируют, получая масло. Хроматографирование (5105, 4095 ЗА/гексан) дает названное соединение.
Стадия 6: Получение 5-(2-(3-(5)-М'-«(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, 8ваб5)-(декагидроизохинолин)ил)-4(5)-(1", 1)3-(диметилозтоксикарбонил)-амино) -2-(«К)- фенилметилпентановой кислоть. їх К раствору вьішеуказанного продукта стадии 5 (26бОмг, 0,495ммоль), растворенному в Змл диметоксизтана, добавляют 1,5мл 1М водного раствора гидроксида лития (1,5ммоль). Реакционную смесь обрабатьівают спустя о 2 часа путем концентрирования досуха, растворения остатка в насьіщщенном водном растворе хлорида аммония
Ге) и водную фазу промьівают зтилацетатом (2 х 5Омл), которьій сушат, фильтруют и концентрируют, получая неочищенную кислоту. ве Стадия т. Получение ІМ-(2-(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-((1, 1)3- сп (ди-метилотоксикарбонил)амино)ї -5-(2-3(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо) -(да5, ваб5)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида.
К раствору вьішеупомянутого продукта стадии 6 (260мг, 0,49ммоль) в метиленхлориде добавляют ЕЮО5 дво (Замг, 0,49ммоль), НОВТ (ббмг, 0,49ммоль), 2(К)-гидрокси-1(5)-аминоиндан (7Змг, 0,49ммоль) и рн реакционной смеси доводят до 8,5 - 9,0 используя тризтиламин. Через 5 часов при комнатной температуре реакционную (Ф, смесь обрабатьвают путем разбавления 50мл метиленхлориде и промьівания органики насььщщеннь!м водньм ка раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют, получая названное соединение в виде пень. во Стадия 8: Получение -М-(2-(К)-гидрокси-1(5)инданил)-2(К)- фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3-(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)- (4а5, ваз)-декагидроизохинолин)-пентанамида.
К раствору вьішеупомянутого продукта стадии 7 (180мг, О0,28ммоль) в 5мл метиленхлориде, охлажденного до
ОС, добавляют їмл трифторуксусной кислотьі. Через 4 часа реакционную смесь концентрируют досуха и остаток растворяют в 5О0мл метиленхлорида и промьівают 1095 водньім раствором МансСоО»з. Органический слой 65 сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде твердого вещества, которое хроматографируют (5105, 796 МеОн/СН»оСІ»), получая названное соединение, т. пл. - 92 - 9576.
Пример 6.
Получение ІМ-(2-(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил- 4(5)-гидрокси-5(1-(4-карбобензилокси-2 (5)-М'«Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
Используя в основном ту же самую методику, что в примере 1, но заменяя М-т-бутил-4 (5)-фенокси-І -пролинамид, используемьїй в ней на стадии 9, на М-т-бутил-4-СВ2-пиперазин-2(5)- карбоксамид, получают названное соединение.
Пример 7.
Получение 70 М"-(М(2-пиридил)-валил)-24(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-(М'-т-бутил-карбоксамидо)-(4а5, ваб5)-декагидроизохинолин)-ил)пентанамида.
Используя в основном ту же самую методику, что в примере 4, но заменяя 2(К)-гидрокси-1(5)аминоиндан, применяемьій в ней на стадии 6, на 2-пиридил-валин, получают названное соединение.
Пример 8.
Получение
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2-("К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2(5)-М'-т-бутил-3-фенилпропионамид)амино)- пентанамида.
МИспользуя в оосновном оту же осамую методику, что и в примере 1, но заменяя
М'-т-бутил-4(5)-фенокси-І - ролинамид, применяемьй в ней на стадии 9, на М-т-бутил-фенил-аланин амид, 2о получают названное соединение.
Пример 9.
Получение
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-М'-(т-бутилкарбок самидо)-(4а5, ваз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида. сч
Стадия 1: Получение М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-бензотиопиранил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3 (5)-т-бутилкарбоксамидо)-(4аз5, ваз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида. і)
Используя в основном ту же самую методику, что в примере 4, но заменяя 2(К)-гидрокси-1(5)-аминоиндан, используемьій в стадии 6, на 4(5)-амино-3,4-дигидро-1Н-бензотиопиран, получают вьішеназванное соединение.
Стадия 2: Получение М(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(К)-фенилметил-4(5)- ю зо гидрокси-5-(2-(3-(5)-т-бутилкарбоксамидо)-(4аз, ваб5)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида.
Соединение из вьішеупомянутой стадии 1 растворяют в смеси 1: 1 метанола и водь. К ней добавляют 10зкв. «
ОХОМЕ, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По завершений реакции Ге! реакционную смесь концентрируют до сухого состояния, добавляют воду и зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат, фильтруют и концентрируют, получая названное соединение. о
Пример 10. «Е
Получение
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5 3-М'«(«т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
Стадия 1: Получение дигидро-5(5)-(1-4 « -карбобензилокси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)метил)-З3(К)-фенилметил-3(2Н)-фуранона. з с Используя в основном ту же самую методику, что в примере 4, стадия 4, но замещая М'-т-бутил-(4а5, . ваз)-декагидроизохинолин)-3(5)-карбоксамид, используемьй в ней, на и?» 4-карбобензилокси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазин, получают названное соединение.
Стадия 2: Получение 2(К)-фенилметил-4(5)-(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-М'- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентановой кислоти. ї5» Используя в основном ту же самую методику, как в примере 4, стадия 5, но заменяя дигидро-5(5)-2-(2-(3-(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, о вабз)-декагидроизохинолин)ил)метил)-З3(К)-фенилметил-3(2Н)-фуранон, используемьй в ней, на со дигидро-5(5)-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил) 5о /Мметил-З(К)-фенилметил-3(2Н)-фуранон, получают названное соединение. пи Стадия З: Получение сп М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-бензотиопиринил)-2(К)-фенилметил-(4(5)-(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-карбобензи локси-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
Неочищенную 2(К)-фенилметил-4(5)-(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-
М'«Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентановую кислоту растворяют в Змл ДМФ вместе с 1зкв. ЗДК, 1зкв.
НОВТ и 12зкв. 4(5)-амино-3,4-дигидро-1Н-бензотиопирана. рН раствора доводят до 8,5 - 9,0 тризтиламином, и (Ф, через 18 часов реакционную смесь подвергают обработке путем концентрирована досуха, растворения остатка ка в 10956-ом водном растворе лимонной кислотьі и промьівки водного слоя зтилацетатом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, и получающийся остаток хроматографируют, получая названное бо соединение.
Стадия 4: Получение /М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-бензотиопиранил)-4(К)-фенилметил-(4(5)-гидрокси)-5-1- (4-карбобензилокси-2(5)-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
Продукт из вьішеописанной стадиий З растворяют в їмл ТГФ и добавляют їмл 1М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ. Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 20мл 65 насьщенного (водного) раствора МансСоО», и продукт зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат, фильтруют и концентрируют, получая остаток. Остаток хроматографируют, получая продукт.
Стадия 5: Получение
М-(4(5)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(К)-фенилметил-(4(5)-гидрокси)-5-(1-(4-карбобензилокси-2 (5)-М'-(т--бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
Соединение из вьішеприведенной стадии 4 растворяют в смеси 1: 1 метанола и водьі. К ней добавляют 103кв. ОХОМЕ, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По завершений реакции реакционную смесь концентрируют досуха, добавляют воду и зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат, фильтруют и концентрируют, получая названное соединение.
Пример 11. 70 Получение
М-(2(К)гидркоси-1(5)-инданил)-2(К)-((4-(2-гидрокси)зтокси)фенил)метил-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-М'-(т-бутилкар боксамидо)-(4а5, ваз)-декагидроизохинолин)ил)пентанамида.
Стадия 1: Получение М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-((4--2-аллилокси)фенил)метил)-4-(5)- гидрокси-5-(2-(3(5)-т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)пентанамида.
К раствору
М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)-2-(К)-((4-гидроксифенил)метил)-4(5)-гидрокси-5(2-(3(5)-т-бутилкарбоксамидо)-(4а 5, ваб5)-декагидроизохинолин)ил)пентанамида в диоксане добавляют бзкв. аллилбромида и бзкв. карбоната цезия. Реакционную смесь нагревают до 90"С, По завершений реакции осадок отфильтровьвают, диоксан отгоняют досуха, и остаток разбавляют водой, и зту смесь промьївают зтилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт.
Стадия 2: Получение
М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-(4-(2-гидрокси)зтокси)фенил)метил)-4-(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-М'-(т-бутилк арбоксамидо)-(4а5, вабз)-декагидроизохинолин)ил)пентанамида.
Продукт стадии 1 растворяют в метаноле, добавляют 1зкв. п-толуолсульфокислотьі, и реакционную смесь с ов охпаждают до - 78"С. Через реакционную смесь пропускают озон до тех пор, пока не появится устойчивьй синий цвет. Сосуд продувают азотом для удаления следов озона и добавляют избьток раствора боргидрида і) натрия. Реакционную смесь нагревают до комнатной температурь и затем добавляют насьщенньй раствор
МансСоОз. Метанол удаляют на роторном испарителе, и водньій остаток промьувают зтилацетатом, зкстракт сушат, фильтруют и концентрируют, получая названное соединение. ю зо Пример 12.
Получение -
М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-(4-(2-гидрокси)-зтокси)фенил)метил)-4(5)гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси Ге! -2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамида.
Используя в основном ту же самую методику, как в примере 171, но заменяя о
М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-(4-гидроксифенил)-метил-4(5)-гидрокси-5 «Е -(2-(3(5)-т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, 8ваб5)-декагидроизохинолин)ил)- пентанамид, используемьй в ней, на
М-(2(К)гидрокси-1-(5)-инданил)-2(К)-((4-гидроксифенил)метил)-4(5)-гидрокси- 5-(1-(4-карбобензилокси-2(5)-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид, получают названное соединение. «
Пример 13. з с Получение М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-(4-(2--«4-морфолинил)зтокси)фенил)метил) . -4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, ваз)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида. и?» К раствору М-(2К)гидрокси-1-(5)-инданил)-2(К)-((4-гидроксифенил)- метил)-4(5)-гидрокси-5-(2-(3(5)М'-(т-бутилкарбоксамидо)-(4а5, 8аз)- декагидроизохинолин)ил)пентанамида в диоксане добавляют бзкв. хлоротилморфолина и бзкв. карбоната цезия. Реакционную смесь нагревают до 907с. ї5» По завершений реакции осадок отфильтровьшвают, отгоняют диоксан, и остаток разбавляют водой, затем промьмшвают зтилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая названное о соединение.
Ге) Пример 14.
Получение ве М-(2(К)гидрокси-1-(5)-инданил)-2(К)-(4-(2-(4-морфолинил)-зтокси)фенил)метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-карбобенз сп илокси-2-(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
К раствору М-(2(К)гидрокси-1-(5)-инданил)-2(К)-(4-гидроксифенил)- метил)-4(5)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси- 2-(5)-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамида в диоксане добавляют бзокв. хлорзтил морфолина и бзкв. карбоната цезия. Реакционную смесь нагревают до 90"С. По завершений реакции осадок отфильтровьівают, отгоняют диоксан, и остаток разбавляют водой, затем (Ф, промьмшвают зтилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая названное ка соединение.
Пример 15. во Получение М-(2(К)гидрокси-1-(5)-инданил)-2(К)-(фенилметил)-4-(5)-гидрокси-5- (1-4-(З-пиридилметил)-2(5)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
Стадия 1: Получение дигидро-5(5)-(трифторметансульфонил)оксиметил)-З3(К)-фенилметил-3(2Н)-фуранона.
К раствору 18,4г (89,2ммоль) дигидро-5(5)-(гидроксиметил)-3(К)-фенилметил-З3(2Н)-фуранона в З5Омл метиленхлорида, охлажденному до 0"С, добавляют 13,51мл 2,6б-литидина (115,98ммоль), а затем по каплям 65 добавляют 16,51мл ангидрида трифторметансульфокислоть (98,1ммоль). Через 1,5 часа при 0"С реакционную смесь вьіливают в смесь ЗО0О0мл лед/соляной раствор и перемешивают в течение 0,5 часов. Затем водньїй слой зкстрагируют метиленхлоридом (З х 150мл), органические слой промьівают 1095 НОСІ (2 х 75мл), насьіщенньім
Мансо» (100мл), водой (100мл), сушат над Ма95О), фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество.
Очистка с помощью флеш-хроматографии (колонка 120 х 150мм, градиент злюирования смесью гексаньі: ЕЮАс, 4: 1 - 3: 1) приводит к получению названного продукта, т. пл. 53 - 5476.
Стадия 2: Получение 4-(1,1-диметилзтил)-1-(фенилметил)-1,2(5), 4-пиперазинтрикарбоксилата.
Названное соединение получают, следуя способу ВіІдде С. Е.; Наув, 5. У. Момак, Р. М.; Огит-топа « У. Т.;
Ч9оппзоп, 0.; ВороузкКіІ, Т. Р.; Тейгапедгоп Гей, 1989, 30, 5193. исходя из 2 () - пиперазинкарбоновой кислоть (смотри Реїаег. Е.; Майеї!, 5.; РіІейга, 5.; РІкге, ОЮ.; Нем. Спіт. Асіа 1960, 117,888. 70 Стадия З: Получение М-т-бутил-4-(1,1-диметилотоксикарбониламино)-1- (фенилметил-карбониламино)пиперазин-2(5)-карбоксамида.
К 9,90г (27,16ммоль) 4-(1,1-диметилотил)-1-(фенилметил)-1,2(5), 4-пиперазинтрикарбоксилату, растворенному в 7бмл ДМФ, и охлажденному до 0"С, добавляют 5,73г (29,8в8ммоль) ЗДК, 4,03г (29,88ммоль)
НОВІ 3,14мл (29,8в8ммоль) т-бутиламина и, наконец, 4,1бмл (29,8в8ммоль) тризтиламина. Реакционную смесь /5 перемешивают в течение 18 часов, и реакционньій обьем концентрируют наполовину. Затем смесь разбавляют
ЗА и промьівают 1095 НОСІ (2 х 75мл), насьіщщенньій Мансо» (1 х 75мл), водой (З х 75мл) и соляньім раствором (1 х 5Омл), сушат над М95О)5 и концентрируют до твердого вещества. Зто твердое вещество растирают в порошок в смеси ЗА: гексан (1: 2) и фильтруют, получая названньй продукт в виде твердого белого вещества; т. пл. 134 - 13576.
Стадия 4: Получение М-т-бутил-4-(1,1-диметилотоксикарбониламино)-пиперазин-2(5)-карбоксамида.
К 1,20г (2,8бммоль) М-т-бутил-4-(1,1-диметилотоксикарбониламино)-1- (фенилметил-карбониламино)пиперезин-2(5)-карбоксамида и 1,1г (0,08бммоль) 10956 Ра/С добавляют 15мМл метанола. Сосуд продувают водородом, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, фильтруют через целит и промьввают зтанолом. Растворители удаляют в вакууме, получая названньй продукт в виде пень. с "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5: 6,65 (ш, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,81 (ш, 1Н), 3,21 (дд, У - 18 и 7Гц, 1Н), 3,02 - о 2,70 (м, 4Н), 2,10 - 2,0 (ш, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия 5: Получение дигидро-5(5)-(4-(1,1-диметилзтоксикарбониламино))-2(5)-М- (т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)метил)-З3(К)-фенилметил-3(2Н)- фуранона.
К ораствору 22,40г (0,066б2моль) дигидро-5(5)-(трифторметансульфонил)оксиметил)-З3(К)-фенилметил-
З(2Н)-фуранона (получен на стадий 1) и 18,0г (0,063ммоль) « п-т-бутил-4-(1,1-диметилотоксикарбониламино)пиперазин-2(5)-карбоксамида, растворенньх в 10мл изопропанола, добавляют 11,53мл (0,0662моль) М, М-диизопропилотиламина. Через 2,5 часа добавляют еще Ге») 1,2г дигидро-5(5)-(трифторметансульфонил)оксиметил-З3(К)-фенилметил-З3(2Н)-фуранона. Реакция завершается через 3,5 часа контролем с помощью тонкослойной хроматографии (тсх) и реакционную смесь о концентрируют до получения густого масла. Растирание в смеси ЄА: гексаньі (1: 2, 200мл) приводит к ч;Е получению белого твердого вещества, которое фильтруют и вьгружают. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (колонка 120 х 150мм, ЗА: гексаньі, градиент злюирования 1: 1, 2: 1, З: 1, до чистого ЗА), получая названное соединение. «
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 8: 7,34 - 7,17 (м, 5Н), 6,31 (ш. с. 1Н), 4,38 (ш. м, 1Н), 3,96 - 3,92 (м, 1Н), 3,79 (ш. м, 1Н), 3,16 (дд, 9 - 13,6 и 8,9ГЦ, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,32 - 2,04 (м, 1Н), 1,99 - 1,92 (м, 1Н), т с 1,45 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н). "» Стадия 6: Получение 2(К)-фенилметил-4(5)-(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-(1,1- " диметилотоксикарбониламино)))-2(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида.
К 25,50г (52,50ммоль) дигидро-5(5)-(4-(1,1-диметилотоксикарбониламино))-2(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил) метил ве )-3(К)-фенилметил-3(2Н)-фуранона, растворенного в 120мл ДМОЗ, охлажденном до 0"С, добавляют раствор сл бОомл водь и 1,512г (63,01ммоль) гидроксида лития. Через 0,5 часа реакцию останавливают путем добавления 1095 НС до рН 6, и раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50мл водь и зкстрагируют ЗА (4 х ре) 75мл), и органические соли промьівают водой (1 х 20мл), соляньім раствором (1 х 20мл). Водньій слой снова їз 250 зкстрагируют ЗА (2 х 75мл), и обьединеннье вместе органические слой сушат над М950,у и концентрируют, получая желтое твердое вещество. Зтот неочищенньій продукт растворяют в 100мл ДМФ и добавляют 17,87г сл (0,262моль) имидазола, охлаждают до 0"С и затем добавляют 31,50г (0,21моль) т-бутилдиметилсилилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают 1 час при 07С и затем нагревают до комнатной температурьі. Через 20 часов реакцию останавливают 1Омл метанола, и реакционную смесь концентрируют до половиньі обьема. Добавляют 22 1Обмл водного буфера с рН 7, и водньій слой зкстрагируют ЗА (4 х 100мл), обьеединеннье органические слой
ГФ! промьвают 1095 НСІ (2 х 5Омл), водой (3 х 7бмл) и соляньмм раствором (1 х 5Омл), сушат над МоО5О ус и концентрируют, получая названное соединениєе. Зто вещество непосредственно используют в следующей о стадии.
Стадия т. Получение М-(2(К)гидрокси-1-(5)инданил)-2(К)- 60 фенилметил-4-(5)-(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-(1,1- диметилотоксикарбониламино)))-2-(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамида.
К 27,0г (0,044бмоль) неочищенного вещества из стадии б, растворенного в 140мл ДМФ и охлажденного до
ОС, добавляют 8,98г (0,0468моль) ЗДК, 6,32г (0,046в8моль) НОВІ и 7,31г (0,049моль) аминогидрокси индана.
Добавляют тризтиламин (6,52мл, 0,0468моль), и реакционную смесь перемешивают при 0"С в течение 2 часов, 65 при комнатной температуре в течение 16 часов и гасят путем разбавления 500мл ЗА Органический слой промьівают 10905 НСІ (2 х 100мл), насьіщщенньм МанНсо» (1 х 100мл), водой (З х 150мл), соляньмм раствором (1 х 75мл), сушат над Мо5О, и концентрируют, получая названное соединение в виде белой пень. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІз 85: 7,4 - 7,17 (м, 9Н), 6,51 (ш. с, 1Н), 5,79 (ш. с., 1Н), 5,23 (м, 1Н), 4,23 (ш. с, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,96 - 3,84 (м, 2Н), 3,07 -2,78 (м, 8Н), 3,65 (дд, У - 9,6 и 41ГЦ, 1), 2,56 -2,44 (м, 2Н), 2,29 (дд, У - 12,0 и 4,5ГЦ, 1Н), 2,17 -2,09 (м, 1Н), 1,79 (ш. с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,35 (с, 9Н), 110 (с, 1Н), 0,84 (с, 9Н), 0,12 (с, ЗН), 0,08 (с, ЗН).
Стадия 8: Получение М-(2(К)гидрокси-1-(5)инданил)-2(К)- фенилметил-4-(5)-(гидрокси)-5-(1-(4-(1,1-диметилотоксикарбониламино)))-2-(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-пипера зинил))-пентанамида.
К 32,20г (0,0437 моль)
М-(2(К)гидрокси-1-(5)-инданил(2(К)-фенилметил-4(5)-(т-бутилдиметилсилилокси )-5-(1-(4- (1,1-диметилотоксикарбониламино)))-2(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамида добавляют 437мл (0,437моль) фторида тетрабутиламмония (1,0М раствора в ТГФ, АЇагісп). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов, затем концентрируют до 200мл и разбавляют 700мл ЗА. Смесь промьівают 75 водой (2 х 100мл), соляньмм раствором (1 х БОмл), и воднье слои снова зкстрагируют ЗА (2 х 200мл).
Обьединеннье органические слой сушат над Мо5О); и концентрируют до масла. Очистка флеш-хроматографией (120 х 150мл колонка, градиентное злюирование СНоСі»:СНСІз /насьщенньй МНз: метанол, при увеличении метанола от 195, 1,595, 296) приводит к получению названного соединения в виде белой пень. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ8) 8: 7,31 - 7,11 (м, 9Н), 6,41 (ш. с, 1Н), 6,23 (д, У - 8,6Гц, 1Н), 5,25 (дд, у - 8,6 и 4,7ГЦ, 1Н), 4,21 (м, 1Н) 3,83 - 3,82 (м, 2Н), 3,78 - 3,61 (м, 2Н), 3,22 - 3,19 (м, 2Н), 3,03 - 2,78 (м, 8Н), 2,62 - 2,58 (м, 1Н), 2,41 -2,35 (м, 2Н), 2,04 - 2,02 (м, 1Н), 1,57 - 1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н).
Стадия 9: Получение М-(2(К)гидрокси-1(5)инданил (2(Кк)-фенилметил-4(5)-(гидрокси)-5-(1-(2-(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)- пеперазинил)-пентанамида. с
К 2115г (0,34моль) М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)(2(К)-фенилметил-4(5)-(гидрокси)-5-(1-(4-(1,1- о диметилотоксикарбониламино)))-2(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамида, растворенного в
ЗБ5Омл метиленхлорида и охлажденного до 0"С, добавляют 22,4Змл (0,204моль) 2,6 - лутидина и затем 32,85мМл (0,170моль) триметилсилилтрифлата на протяжений 5 минут. Через 0,5 часа реакционную смесь гасят 10965 НОСІ (ВОмл) и смесь перемешивают в течение 0,5 часа. К смеси добавляют 100мл насьщенного МаИаНнНСОз и затем М) твердьй Мансо» до рН 8. Затем водньй слой зкстрагируют ЗА (4 х 100мл), и обьединеннье органические слой « промьївают водой (1 х 5Омл), соляньмм раствором (1 х 75мл), сушат над Мо5О 5 и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии (колонка 120 х 150мм, градиентное злюирование СНоСі»: б»
СНО», насьіщщенньїй МНаз: Меон, при медленном увеличений метанола от 295 З9о 490 590 695 до 10905). При зтом ю получают названньй продукт в виде белой пень. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІ8) 8: 7,53 (с, 1Н), 7,29 - 7,09 (м, 9Н), 6,52 (д, У - 8,3Гц, 1Н), 5,24 (дд, У - 8,2 - и 4,9ГЦ, 1), 4,23 (дд, 9У - 4,7 и 4,03ГЦ, 1Н), 4,25 - 4,00 (ш. с, 1), 3,83 - 3,81 (м, 1Н), 3,03 -2,88 (м, 4Н), 2,82 - 2,73 (м, 7Н), 2,50 - 1,60 (ш. с, 2Н), 2,45 (д, У - 6,2Гц, 2Н), 2,32 - 2,29 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н). «
Стадия 10: Получение М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси З -5-(1-(4-(З-пиридилметил)-2(5)-М'«(т-бутилкарбоксамидо)- пиперазинил)))-пентанамида. с К 10г (0,019моль) М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси
Із» -5-(1-(2-(5)-М-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида и 345г (0,021моль) З-пиколилхлорида, растворенньм в 40О0мл ДМФ, добавляют 5,8Ббмл (0,042моль) тризтиламина. Через З часа добавляют дополнительно 0,313г -3-пиколилхлорида. После последующих 2 часов реакционную смесь разбавляют 400мл 42 ЗА промьівают водой (З х 75мл), соляньіїм раствором (1 х 100мл), сушат над МазО) и концентрируют. Остаток шк растирают в порошок в ЗОмл ЗА, и собирают образующийся бельій осадок Последующей перекристаллизацией 4! из ЗА получают названньй продукт (т. пл. 167,5 - 1687С).
Пример 16. іш Используя в основном ту же самую методику, как описано в примере 15, но обрабатьвая «їз» 20 М-(2(К)гидрокси-1(5)-инданил)- 2-(К)-фенилметил-4(5)-гидрокси-5-(1-(2-(5)-М'«(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, используемьй сл в ней (соединение (ї)), алкилирующим агентом (ІІ) вместо З-пиколилхлорида, используемого на стадии 10 в ней, получают продуктьії, определяемье формулой (І) (см. в конце описания).
Пример 17. 29 Получение дигидро-5(5)-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-3(2Н)-фуранона.
ГФ) К раствору 3З,00г (25,8ммоль) дигидро-5(5)-(гидроксиметил)-2-(ЗН)-фуранона, растворенного в 25мМл дихлорметана, добавляют 3,51г (51,бммоль) имидазола и затем 4,67г (31,О0ммоль) о третбутилдиметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов и гасят 2мл метанола. Смесь концентрируют до получения масла и затем разбавляют 150мл зфира и 60 промьівают 595 НСІ (2 х 10мл), насьіщенньм МанНсоО»з (1 х 1Омл), водой (1 х 1Омл) и соляньім раствором (1 х 1Омл), сушат над М95О3 и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (колонка 40 х 150мм, градиентное злюирование, гексань! : зтилацетат от 5: 1 до 4: 1), получая продукт в виде прозрачного масла. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5: 4,68 - 4,60 (м, 1Н), 3,89 (дд. У - 3,3 и 11,3ГЦ, 1Н), 3,71 (дд. У - 32 и в 11,93ГЦ, 1Н), 2,71 - 2,45 (м, 2Н), 2,35 - 2,16 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,10 (с, ЗН), 0,09 (с, ЗН).
Пример получения индинавир-сульфата.
К раствору М-(2(К)-гидрокси-1(5)-инданил)-2(К)-фенилметил-4(5)- гидрокси-5-(1-(4--(З3-пиридилметил)-2(5)-М'Є«Т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил-пентамида (соединения /-.)) (индинавира) (1,77г, 2,805ммоля) в 4мл зтанола (9595) добавляют концентрированную Н 550, (0,149мл, 2,805мМоля) и смесь упаривают до пеньі. Остаток повторно растворяют в горячем изопропиловом спирте, медленно охлаждают до комнатной температурьі, затем перемешивают при 0"С в течение 1 часа и фильтруют под потоком аргона. Белье кристалльй сушат под вьсоким вакуумом при 40"С, в результате получают кристаллическую соль - сульфат гидрат: т. пл. 150 - 1537 (размягчаеєется при 1357).
ПМР (400МГЦц, СОСІЗ/СОзО0, 9/1) 8: 1,19 (д, (СН3)» СНОН, у - 6,05ГЦ), 1,30 (с, 9Н), 1,51 - 1,57 (м, 1Н) 701,90 (т, У - 11,2Гц, 71Н), 2,77 - 3,17 (м, 15Н), 3,27 (дд, У - 91, 9,5ГЦ, 1Н), 3,60 (д, У - 121Гц, 1Н), 3,83 (д, У - 13,9ГЦ, 1Н), 3,90 (д, У - 13,9ГЦ, 1Н), 3,97 - 4,04 (м, (СН3у)» СНОН), 4,05 - 4,11 (м, 2Н), 4,30 - 4,33 (м, 1Н), 5,19 (д, У - 4,9Гц, 1Н), 7,12 - 7,32 (м, 9Н), 7,49 (дд, У - 2,3, 5,3ГЦ, 1Н), 8,01 (д, У - 7,7Гц, 1Н), 8,55 (д, У - 4,4ГЦ, 1Н), 8,76 (с, 1Н). Анал. (СзеНАМ:БОХ СО 1,0 НьБО, О 1,050 0 0,2Сз3На8О) С, Н, М.
Испьітание на ингибирование вируса.
Индинавир испьітьівают на способность ингибировать распространение вируса в опьіте острой инфекции.
Опьіт проводят с использованием МТ-4 Т-лимфоидньїх клеток человека, периферических мононуклеарньх клеток крови человека (РВМС) или первичньїх моноцитов/макрофагов человека. МТ-4 клетками (2,5 х 105 клеток на мл) инфицируют при множественности заражения « 0,01 и инкубируют в течение ночи в культуральной среде
КРМІ 1640 содержащей 1095 (обьем/обьем) фетальной бьчьей сьіворотки. Инфицированнье клетки затем 2о дваждь промьшвают в свежей культуральной среде и вьсевают на 9б-ячеечнье культуральнье плать! с концентрацией 5,0 Х 104 клеток на ячейку. Серийнье разбавления 1: 2 соеєдинения добавляют в ячейки.
Испьїтьіваемье культурьі дополнительно инкубируют 72 часа при 37"С, в течение которьїх оценивают содержание вируса.
Результать (табл. М) показьівают, что соединение является зффективньм ингибитором какадаптированньх су
Кк Т-лимфоидньм клеткам вариантов ВИЧ-1, так и первичньїх вирусньїх изолятов. Чувствительность вируса к ингибитору протеазьй не связана с чувствительностью к 3'-азидо-3і--деокситимидину (АТ) или ингибитору і) ненуклеозидной обратимой транскриптазьь (КТ). Мндинавир зффективен также для профилактики распространения острой инфекции вируса имунодефицита обезьяньії (ЗІМтас 251) и моноцитотропного варианта ВИЧ-1. юю
ВиИЧ-линий: ПВ, ММ и КЕТ11, вариантьї, адаптированнье к Т-лимфоидньм клеткам: 112, 139-8, 421, 5002, 5003, 5004, первичнье изолять!; 139-8, внісокоустойчивьій к нескольким ненуклеозидньім КТ ингибиторам; 421, М устойчивьй К А7Т; ЗЕ 162, моноцитотропньй вариант. Ге»! 95956 ингибирующую концентрацию (ІС95) определяют как концентрацию испьтуемого соединения, при которой рост вируса подавляется, по меньшей мере, на 95956 по сравнению с необработанньми юю
Мнфицированньми контрольньми культурами. Приведеннье вьіше значения представляют собой результат «І многократньїх измерений.
Способность индинавира предотвращать расщепление корового белка оценивают используя линии персистентно-инфицированньїх Т-лимфоидньїх клеток человека. При концентрациях ингибитора 0,5 и 12,0мкМ, « количество зрельїх вирионовьїх матриц (р17) и капсидньїх (р24) белков существенно снижаеєется относительно количества, присутствующего в необработанньїх варионах (см. фиг.). Относительное количество р55 корового с предшественника (соге ргесигвог) и промежуточньїх продуктов процессинга возрастает. Кроме того, ингибитор ц предотвращаєт введение в вирусньсе частиць зрельїх КТ субьединиц (роб и рбб) и зрельїх вирусньїх ферментов "» интегразьї (р31). Обе субьединиць! образуются процессингом вирусной протеазьь из полипротеийнового предшественника.
Индинавир используют в концентрациях 12,0мкМ (зонь А и С) или О,5мкМ (зонь В и І). Зона Е представляет «г» собой зрельй вирус из необработанньїх клеток. Р24 - процессированньй вирусньій капсидньій белок, Р1 представляет промежуточнье продукть! корового процессинга (Ше соге ргосеззіпд Іпіептеадіа(евз), рбб и р5о1 - о процессированнье КТ субьединиць и р31 - зрельій процессированньій фермент интегразь! вируса. се) їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5
ТАБЛИНА І х в сомн-НоО 9 ) й х р он 75 -сн.-Ра -он Я -нк а ще го -сн,.-Ри -он сн - ТА -св-РВ -он с он -НМи Н і) -сн,-ви -он а
Ії ю зо ЯНВ, « -сн. Ра -он
Ге)
І
«І - с . и»
Сг» 1 (се)
Сг» сл ко бо б5
СХЕМА І
2 ) о
ТРА Фа з НЕ, тво. кто ТВВО -ї ї а о (в! но чі СЮа5ОсІ сно, ері ЕЕ» 3 3. ї нн Ж о омн-|-
Й 97 в МОН і: ев ча ОМЕ й, сомн-Ї-
Ксил бл 6. 3 ' с ШЕ іс
Ко 1.17 2. Маон с і Ол сомн-І М -Л Ге) 7
ІС зо щої в «І
Ї ОХ рон соми в б т Іо) « - с з с» 1 (се) їз сл
Ф) ко 60 65
ТАБЛИЩА Її, ПРОДОЛЕ, нання я А А А ОО І ві Х )»)
І 9 Н -сн.-РЬ (-ОН и 70 і н х
Ит М
ДК стА Р вно С 727 Й Е нН р (е) 20 . -с-Рп (-ОН п ютутон ра он с он Ге) -сн.-РН /-ОН ше св т) «
Ге) он -СНІ.-РА -он -НМиш. і -і ій « св» « н- с :з» їз» 1 (се) їм 0 сл (Ф) ко 6о 65
СХЕМА І (ПРОЛОЛІЕ. )
Е в 5 ! о;
ЕОС/НОВЕ Ї 70 сомнЯн (9 9 - во в ї5 пвшік Й ве
Сомн-- о 18 с о ю « (о) ю - « в с ;з» їх 1 (се) їз сл
Ф) ко 60 65
ТАБЛИЦА І, ЛПРОДОЛУ, шини в х р в ще - НМ пн. Й ю -сн,.-РЬ -он ув о 15 . и -св.-РЬ -он 1 КН ра о - НЕ. МУ ' Ге) о -нк а їй -сн,-Ра -он р х - (22) юю о сти й « -сн.-РЕ -он А н щ-0 « а с ;з» їх 1 се) їз сл
Ф) іме) во 65
СХЕМА ІТ
(2. 1. пвші ще:
Ге) 2. о ів; віч У м 18 лу ово, б Ж ле снУ5О,сі1 льоо і ХХ ЕБвМ ацетон ів 18. он в , со сна50о.О о 2 вас се 350; М не
Щ ХК о 14 ве соМнЯ.
І но ж кв) «І
Е! -к мо МИ В-к Е он
А, А, їй
Ге) (ві веб сонні. веб сок. ю «І 15 18. « - с з с» 1 (се) їз 70 сл (Ф. ко 60 65
ТАБЛИЩА І, ПРОЛОЛУ, в х Ще о; г -сн.- РЕА -он (оф: "Мн
Е
"нн
Ко исн -оН с -сн.- РИ ОС | о 7ян «ОН юю зо -сн,.-Рі -он «І
Ф ю « «
З с з їх п
Ге) їз 50 сп
Ф) о бо 65
СХЕМА ІІ о ще о о вос;о о 1)310А тво БМмАроО 150 23 17 в. бензилбромид же) о о НЕИСНаСМ тввО ; но 48. о ствосі но. К БЕЗ о ни (в)
М ет сто їх її. КСО, 21 о се "ЖК ве, о
Д ОМАР в бсомн-|- 22 юю о « «Юм й осонні во
І « « - с з с» 1 (се) їз 50 сл (Ф. ко бо б5
ТАЕЛИЦА І, ПРОДОДЖ, в х -. тн 16 А ОН -сн.-РЕ -МН, ФФ "Кн
Е
7 "МН ; і -сн.-РЕ -он (фи
У
(в; зе х -снРН -он ОС о і
В ю -св, -(0-сь -ОН (ОС рчон «
Ф
І в -св, -0 ок -он (ОГС рнон « "Мн
М « з -сни-(О))- он -он (ОГС нон З с он з їз го (Се) їз 50 сп (Ф. о) бо б5
СХЕМА І1І (ПРОДОЛЖ. ) он ві
НОМ вос-МН
Ї сон 1. «ЕС, НОВЕ
В сомн нт їй зн 24
Мн з он н в "М. Ма, І
АГА сом се 25 (о) ю «
Ге) ю « « - с з с» 1 (се) їз 70 сл (Ф) ко 60 65 п ну но он в'ЄХ
См т, Н і з. птн наоннанннттнанннф 7 в! 70 і в -- ' о
КЕ МИ н н он
М м - й : й ет І я і11 в х С (о) сН.і-
С 2 І ю зо он т в- Ф сі юю « « я Мора: і з с | р с з н- | те 2 їх и Ї 1 (се) їз сл
Ф) ко во 65
ТАБЛИЦА І, ПРОДОЛІ. в х -0 "Мн «он
Ка "МН
Е х - «он , "ун й н сно) -он спей- ДО сч ч о но Ач -св.-«0) -он -т1ене У
ІС що - ра н я КО Ф -сни-О) -Кн, -І1ек ик ою й І «І н сни) х-/ -о6 -т1еко у, « - : -О-- КО їз» АН Н -сн, -он Що тек с» с
Ії) їз 50 сп
Ф)
ПФ) бо 65
ТАБЛИЦА І, ПРОЛОДХ.
В х в. н боб од н - -уаїМ -св, -(О- он он аї тон 20 . чі 1Х -сь-«О) -он ттайсУтон "Мн ї «ОН сч з М о о
Й сви-«О)) о -он . "нн ж «ан ою ло « свиню -Мн2 б
Ф
Мн ю / о і "он з сво сон : он « н- с з ї» с
Ге) їз 50 с
Ф) т бо 65
В х стсн,- І в-ва М Вс
Ге) 70
В- с1і
З св - сі
Й ре с1 сч о Н.- Ге) св ю
Восії 1 М ю « - с :з» ї» 1 (се) їм 0 сл (Ф) ко 6о 65
ТАБЛИЦА Ї, ПРООЛУ, ві х Ву - т-пиои Мн тт ї
М о те 70 сну ет -- тон о; т 7, "Мн т--х Е 18 - се о -МН. (С нон і!
Мн; дн е авг -сн-«О оон -он "МН . | с -сни-(О)уюєон -он ОГС о пен "МН «сви Оу отчон -нН, ОО «он ор) іш « "Мн (є) -сниОроєон -кн, (фе ю я «І -св-(С)уоєчон -он (фі їх . - хо т с з їз 1 (се) їз сл (Ф. ко во 65 в х - или На І то С сни СІ о
Сл сь- сі -
Но- стОо(сНсН»Оо)3-ССтЬ- І с
ТВ о р в- І св- І о
ФІ «
Ге)
Щора їй « ру с1і « - с :з» їх 1 (се) їз сл
Ф) ко бо б5 -дО0-
ТАБЛИЦА Ї ПРОДЛОДУХ, еЗ Х. -0. ри Нни-
Е
18 -СНУсНеСНАРЬ -ОоН ОЇ рон
НИ- -стснеСНАРА -он -О ча оно сч
Е
Е о щ он о -снуснесн--«0))-о7, -он ою зо | нн- т о -он онов й й УМ - й -снснесн--(0))-о ЧИ, Я - «
З с з с» 1 (се) їз 50 сл о ко бо 65 -А1-
в х ? Р. ломи Но- І
М у Н;- х сі
МН о М Н.- я Й
НИ. о сн.- /
Мо сч о
Но т сі ю ч
Ге) ю « « - с з ї» 1 (се) їм 0 сл (Ф) ко 6о 65 -д42-
ТАБЛИЦА ІТ
70 х
А р о с о
А Х Ів! ю зо он -ї- он й
Її
М- т ОН - НМ. Ге»! . Іо) « омн-Ї- о он -НМ ві «
М- : -щ-о - с - з оМн | (0) їх т - МН -НМ, 7/ сл М- - Зичу (се) їз сл
Ф) ко 60 65 -АЗ-
ТАБЛИЦА ТІ ПРОДОЛУ,
А р. |в) ом он
Фі що МН; -Н,
Мн он с
Фі т -он т Но : о
М- 9 тон ю « . он окн-ї -НЖ, її б -ОоН що т) т Он « « он шщ с ї ;з» омн-|- НМ
ОС -оНн ї» 1 (се) їм 0 сл (Ф) ко 6о 65 -дА-
ТАБЛИЦА ІІ ПРОЛОЛУ, 95 р х р фани -он - ря й З- 70 ото сй он окн-- -он ї о "В он омн -он Ї дя "В
І; он се щу ом -ен Н - ц -Нк и ге) с Я у оно. - ря - ок 7 Прут ви
ЧО; « дк й (в) Й -он -НМ /Й ю рака » о - « не) с з с» 1 (се) їз сл (Ф) ко 60 б5 -4Б-
ТАБЛИЦА ЇЇ пПРОЛОЛХ, м нн нон ОН НННні ннннннньанивачи пннннннинни
А х о он в) омні- н о н се -он ев ф йо й о
З дет УЖКо 3о Ф. о . К й їй - сомні- Кай їй -оН «ни ви
СО ді В «І « не) с з г» 5
Ге їз 50 сл
Ф) т бо б5
ТАБЛИЦА ТІ ПпПРОДЛОЛХ, д х р ' сомн-|- он -он -НМ,. уж й І а сомн-|- ій нин. о ю
Зо сокн-ї1- о н « -он -нк
Оп й об - ра ю «І « - с :з» ї» сл
Ге) їз 50 сп (Ф; о 60 65 -АТ-
"ТАБЛИЦА 11 ПРОЛОЛЕ, : - х ---6ИШ2ИНИНИНИНОНОНтНННІ. ОО он у. пгт ! т В ук -он «НМ. с Єохні- г. ій
СА | -О - НК, :
Ге) с о; Ї 7 яти "сокн-|- -он шсй
Ге)
Іо) « дн їй
СЯ дт тон ке во - "єони-|- з он їх
С тА -ОН ще - мо с ан : » соми-1- чї» 1 (се) їз сл
Ф) ко 60 65
ТАБЛИЩА ІІ ПРОДОЛХЖ,
А х р он ок У -он нн о "сонні- Я
СВ р сви и -он -Нннн. о "сомн-Ї- с г)
ІС о) « (о)
ІС о) « « о) с ;»
Сг» 1 (Се) ї» 50 сл (Ф) ко бо 65 -До-
ТАБЛИЩА ІІІ кт он й о
А-5О. н А й Ол і сомн-Ї- (в; Я в х Дродоли,
І й снусн,снесн,- ст- Сен)асн- ст свя. Я ча вата - о св св чо ж
ЦИ ст М (8) те Ж
Я Іо) зо - С «Ї
Ге)
І
« - с з с» 1 (се) їз 0 сл (Ф) ко 6о 65
ТАБЛИЦА І о її он" в-с- нон
Ол й
Соки ів. 70
А
Й о
Фе сснуззс-о- ра
В о с
Рв-сН,сН,- о ю ч
Ге) ю « « - с з с» 1 (се) їм 0 сл (Ф) ко 6о 65 таблица М. Ингибирование индинавиром острой вирусной инфекции клеточной культурьі
Вирус і Тип клеток і 1с95, нм вич-1111 МтТ-4 лимфоиднье 100,0 вич МТ-4 лимфоиднье 50,0 /5 вич-1 Ен МТ-4 лимфоиднье 100,0 вич-1112 вис 100,0
ВИЧ-1139- 8 РВС 50,0 вич-1,21 РВС 25,0 вич-15002 РВС 100,0 вич-15003 вис 100,0 Га вич-15004 РВС 100,0 і) вич-1 ск162 Первичньй моноцит 12,0 - 4 ів) зо вио тас25 МТ-4 лимфоиднье 100,0 « нини (22)
Ингибирование ВИЧ-1 прекурсорного полипротеина посредством индинавира и влияние на процессинг ю удаления ингибитора. Частицьі вируса анализируют сразу после вьіделения из клеток, обработанньх
Зо ингибитором (зонь А и В), или через 6 часов после удаления ингибитора посредством диализа (зоньі С и 0). «

Claims (1)

  1. Формула винаходу «
    1. Производньєе пиперазинилпентамида формульї!: ші с Що Дн :з» в которой М - простая связь или -С(0)-0- или -505-0-, где О - простая связь или -О-, -МК- или гетероцикл, необязательно, замещенньй С. ./-алкилом, ї» в! представляет собой (1) Сі./-алкил, незамещенньій или замещенньій одним или несколькими заместителями вьібираемьми из о следующей группь!: Ге! а) атом галогена, б) С..3-алкоксигруппа, ве в) арил, незамещенньй или замещенньй одним или более С../-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами с или арилами, г) -М/-арил или -Му/-бензил, где МУ представляет собой -О-, -5- или -МН-, д) 5-7--ленньій циклоалкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями Вьібираемьми из следующей группь!: Ї) атом галогена, (Ф) її) С- з-алкоксигруппа, или ка ії) арил, е) гетероцикл, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из бо спедующей группь!: Су.4-алкил или бутилоксикарбонил, ж) -МН-С(0)-ОС. з-алкил, з) -МН-С(О0)-С4.з-алкил, и) -МН-5О»2С.1.3-алкил, й) -МК», где К представляет собой водород или С../-алкил, 65 к) -СООК, или л) -««СНо)тО) Кк, где т равно 2, З, 4 или 5, и п равно 0, 1, 2 или З, или
    (2) арил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: а) атом галогена, б) гидроксил, в) -МО» или -МК», г) Сі. д-алкил, д) Сі.з-алюокси, незамещенньй или замещенньй одной или несколькими С. .з-алкоксигруппами, е) -СООК, 70 ж) -ФО)МЕ», 3) -СНЬМК», и) -СНОМНОТесок, й) -СМ, юЮ -СЕз, л) -МІНС(О Ж, м) арил-Су з-алкокси н) арил, о) -МАБОЖ, п) -ОРІОХХОК,)», где К, - водород или арил, р) -В5, как определен ниже, или (3) гетероцикл незамещенньій или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: Сі 4-алкил или бутоксикарбонил, (4) карбоциклическую группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: атом галогена, аминогруппа или С../-алкоксигруппа, с ВЗ представляет собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями о вьібираемьми из следующей группь!: 1)гидроксил, 2) Сі.3-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или З) Іс) зо т" де , Й « представляет собой 1) -ММ-(СНо)п-МА В, где МУ имеет указаннье вьіше значения, т равно 2,3,4 или 5, и ЗИ, независимо, (22) представляют собой: ю а) водород, Зо б) Сі д-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из « группь!: ї) Сі1.з-алкоксигруппа, или І)-М», « в) одинаковье или разнье и связаннье вместе образуют 5-7-ч-ленньій гетероцикл, такой как морфолин, содержащий до двух дополнительньїх гетероатомов, вьібираемьїх из -МВ-, -О-, -5(0)-, -8- или -5(0)5-, где К - о) с водород или С..4алкил, и где гетероцикл, необязательно, замещен С../-алкилом, или "» г) ароматический гетероцикл, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями " вьібираемьми из группь!: ї) С-.4-алкил, или І)-М», шк 2) «СНг)д-МА В, где 4 равно 1, 2, 3, 4 или 5, и КУ и В" имеют вьішеуказанньєе значения, но ВУ или К/ не 4! являются Н или незамещенньми С. в-алкилами, или со З) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло-С714-циклоалкил или бензопиперидинил, незамещенньй или замещенньй С..4-алкилом, їз 70 В? представляет собой сп В или Ф) а гетероцикл, представляет собой 5-7 членную моно или бициклическую систему либо 7-10 членную г бициклическую систему, содержащую азот, кислород или серу в качестве гетероатома, или их фармацевтически приемлемая соль.
    ва. 2. Соединение по п. 1 формуль!: Шов сомн сісну, 9 в которой М - простая связь, бе в! представляет собой (1) Сі./-алкил, незамещенньій или замещенньій одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: а) атом галогена, б) С..3-алкоксигруппа, в) арил, незамещенньй или замещенньй одним или более С../-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами или арилами, г) -М/-арил или -Му/-бензил, где МУ представляет собой -О-, -5- или -МН-, д) 5-7--ленньій циклоалкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: 70 Ї) атом галогена, її) С- з-алкоксигруппа, или ії) арил, е) гетероцикл, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: С-.4-алкил или бутилоксикарбонил, ж) -МН-С(0)-ОС. з-алкил, з) -МН-С(О0)-С. з-алкил, и) -МН-5О»2С.1.3-алкил, й) -МК», где К представляет собой водород или С../-алкил, к) -СООК, или л) -««СНо)тО) Кк, где т равно 2, З, 4 или 5, и п равно 0, 1, 2 или 3, ВЗ представляет собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: 1) гидроксил, 2) Сі.3-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или Га 3) о Й В? представляет собой В или юю о о « (22)
    З. Соединение по п. 2 формуль!: шовш ' ю тре сомн-сісну, 9 чІ в которой М - простая связь, В! представляет собой « (1) Сі./-алкил, незамещенньій или замещенньій одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: - с а) арил, незамещенньй или замещенньй одним или более С. /-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами а или арилами, ,» б) 5-7--ленньй циклоалкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: Ї) атом галогена, т» її) С- з-алкоксигруппа, или сл ії) арил, в) гетероцикл, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из се) следующей группь!: С-.4-алкил или бутилоксикарбонил, їз 50 ВЗ представляєт собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: сл 1) гидроксил, 2) Сі.3-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или З) 5500 о В? представляет собой или 60 ло З или его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение по п. З формуль!: 65 їх. Жов ях бонн-сісчу, У -Б4-
    отличающееся тем, что М - простая связь, В! представляет собой (1) Сі./-алкил, незамещенньій или замещенньій одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: а) арил, незамещенньй или замещенньй одним или более С. /-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами или арилами, б) 5-7--ленньій циклоалкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями 70 Ввібираемьми из следующей группь!: Ї) атом галогена, її) С- з-алкоксигруппа, или ії) арил, г) гетероцикл, причем упомянутьїй гетероцикл представляет собой пиперидинил, пиридил, тиенил, пирролил, 75 тиазолил, имидазолил, фурил, бензимидазолил, пиразинил, изоксазолил, пиридазинил или хинолинил, причем упомянутье гетероциклические группьі являются незамещенньми или замещенньми одним или несколькими С..4-алкилами или бутилоксикарбонилами, ВЗ представляет собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: 1) гидроксил, 2) Сі.3-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или З) щЩо42 - К'- представляет собой о р, З о или бо ща о о. І в) или его фармацевтически приемлемая соль.
    5. Соединение по п. 4 формуль!: Й СХ он бомн-осн, У (о) отличающееся тем, ою что М - простая связь, В! представляет собой Су. /-алкил, замещенньій пиридилом или арилом, « ВЗ представляет собой бензил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями вьібираемьми из следующей группь!: 1) гидроксил, « 2) Сі.3-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или 3) - с шо 52 . К'- представляет собой ГІ що а 3 или 45-57 «їз» и сл или его фармацевтически приемлемая соль.
    6. Соєединение по п. 1 формуль!: (се) , од он он їх ЩІ и сл сомн- (сну, о Я или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что В! внібирают из: ко бо б5 се. С , С, 70 Фе Фо и до,
    со. юс с о ю зо « Ге) ю « « - с з с» 1 (се) їз сл Ф) ко во 65
    СнНЗснН»-,
    о. иСни ше ше дян. ЯСНУ пФ з. о ду сну це КАК с Ге) ІС о) «І (о) ІС о) - « но) с з т» 1 (се) їх 50 "Вос - бутилоксикарбонил сл (Ф, ко 60 б5
    Ще плн и сну и ТЛ " 70 снНзо(СнНЬьСНьЬО)»-СНьЬСН»о-,
    СА. сн , Сблть . о ю « Ге») ю « « - с :з» с» 1 (Се) їз сл (Ф) ко 60 65
    РО Сн, Сон, Мн о, сне я о
    М. у С Є ром вод се о ю « Ге) ю « « - с :з» с» 1 (се) їз 70 сл (Ф) ко 60 65
    АЙ. пох у" Й ю 0.
    от. ред ДК с о ю « Ге) ю « « - с :з» чї» 1 (се) їз сл Ф) ко 60 65 рух зл ноя у небу, ою КА. до по рух. Фа се о ю « Ге) ю « « - с з с» 1 (се) їз 70 сл
    (Ф. ко 60 65
    Се ой ? ні
    ХА. н вод сі " о еорох М ' са «І ме
    М.
    н. 4 - ех, Ге) Сх о с с з о ю ч Ге) ю « -
    с . а с» 1 (се) с» сл ко
    7. Производное пиперазинилпентанамида формуль!: 6о й: М он он сомн-с(СН») 9 в. 65 или его фармацевтически приемлемая соль.
    8. Фармацевтическая композиция для ингибирования ВИЧ-протеазьї, включающая активньій компонент и фармацевтически приемлемьїй носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит соединение по п. 1, в зффективном количестве.
    9. Фармацевтическая, композиция по п. 8, для ингибирования ВИЧ-инфекции, включающая фармацевтически приемлемь!й носитель и активньійй компонент, отгличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит соединение формуль! Ме М он он бомн-сісно» о ів или его фармацевтически приемлемье соли.
    10. Соединения по п. 1 для получения композиции для ингибирования ВИЧ-инфекции.
    11. Соединения по п. 1 для получения медикамента для профилактики заражения ВИЧ у пациента.
    12. Соединения по п. 1 для лечения заражения ВИЧ у пациента, получающего лечение против 75 ВИЧ-инфекции.
    13. Соединение по п. 1 для получения медикамента для ингибирования ВИЧ-протеазьі у пациента, получающего лечение против ВИЧ-протеазь.
    14. Способ получения производньїх пиперазинилпентанамида общей формуль! (1): (),
    20. сомн-с(сніх 9 Я где В! -- Су. /-алкил, незамещенньй или замещенньй одной или более группами, вьібранньми из: Ге (1) арила, незамещенного или замещенного одной или более группами, вьібранньми из С)../-алкила, о гидрокси или арила, где арил - фенил или нафтил; (2) гетероцикла, незамещенного или замещенного одной или более группами, вьібранньіми из С. ./-алкила или бутилоксикарбонила, где гетероцикл означаєт 5-б6--ленную, насьщенную или ненасьшщенную, гетероциклическую кольцевую систему, возможно, конденсированную с бензольньмм кольцом, содержащую в М) качестве гетероатомов один или два атома азота или азот и кислород, заключающийся в том, что соединение формуль! (Її): З (), б бомн-сісну) о Я «І подвергают взаймодействию с соединением формульі ВХ, где Х вьібран из СІ, Вг или І.
    15. Способ по п. 14, заключающийся в том, что в' представляет собой С ../-алкил, незамещенньій или « замещенньй гетероциклом, которьій может бьть незамещен или замещен одной или более группами, ввібранньїми из С. ./-алкила или бутилоксикарбонила, причем значение гетероцикла приведено в п. 14. ші с 16. Способ по п. 15, заключающийся в том, что указанньйй гетероцикл вьібран из пиперидинила, пиридила, м бензимидазолила, изоксазолила или хинолинила, каждьй из которьїх может бьіть замещен или незамещен » одной или более группами, вьібранньїми из С;./-алкила или бутилоксикарбонила.
    17. Способ по п. 14, заключающийся в том, что соединение (ї) по п. 14 подвергают взаймодействию с соединением формуль!:
    т. І ! с где Х определен в п. 14, с получением соединения формуль! (Ї): іс, (ф Б: он он сл сомн-с(сну, о в.
    18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что Х представляет собой атом хлора.
    19. Производное пиперазинилпентанамида формуль! (і): 59 (), ко сомн-с(сну, о в. во или его соль. б5
UA94005497A 1991-11-08 1992-11-03 Похідні піперазинілпентаміду, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція для інгібування віл-протеази UA45945C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78950891A 1991-11-08 1991-11-08
US88382592A 1992-05-15 1992-05-15
PCT/US1992/009444 WO1993009096A1 (en) 1991-11-08 1992-11-03 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45945C2 true UA45945C2 (uk) 2002-05-15

Family

ID=27120923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94005497A UA45945C2 (uk) 1991-11-08 1992-11-03 Похідні піперазинілпентаміду, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція для інгібування віл-протеази

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0541168B1 (uk)
JP (1) JPH0733373B2 (uk)
KR (1) KR100273623B1 (uk)
AT (1) ATE163926T1 (uk)
AU (1) AU659234B2 (uk)
BG (1) BG61725B1 (uk)
CA (2) CA2195027C (uk)
CY (1) CY2090B1 (uk)
CZ (1) CZ287610B6 (uk)
DE (1) DE69224703T2 (uk)
DK (1) DK0541168T3 (uk)
ES (1) ES2112880T3 (uk)
FI (2) FI106025B (uk)
GR (1) GR3026334T3 (uk)
HK (1) HK1006060A1 (uk)
HU (1) HU220866B1 (uk)
IL (1) IL103613A (uk)
LV (1) LV12208B (uk)
NO (1) NO303383B1 (uk)
NZ (1) NZ244986A (uk)
PL (1) PL171340B1 (uk)
RO (1) RO115726B1 (uk)
RU (1) RU2131416C1 (uk)
SG (1) SG52731A1 (uk)
SK (1) SK281864B6 (uk)
UA (1) UA45945C2 (uk)
WO (1) WO1993009096A1 (uk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5463067A (en) * 1993-07-16 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
ATE215952T1 (de) * 1993-12-15 2002-04-15 Merck & Co Inc Hiv-proteaseinhibitoren
US5428167A (en) * 1994-01-14 1995-06-27 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of intermediates for retroviral protease inhibitor compounds
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
US5728840A (en) * 1994-03-04 1998-03-17 Merck & Co., Inc. Process for making an epoxide
TW380137B (en) * 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
ATE184594T1 (de) * 1994-03-07 1999-10-15 Vertex Pharma Sulfonamidderivate als aspartylprotease- inhibitoren
US5420353A (en) * 1994-03-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide
US5449830A (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Marck & Co., Inc. Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin
CA2186023C (en) * 1994-04-20 2006-11-07 Walter Brieden Process for preparing 2-piperazine carboxylic acid derivatives
KR100389151B1 (ko) * 1994-04-22 2003-10-04 고에이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 광학활성N-tert-부틸-2-피페라진카르복시아미드의제조방법및그라세미화법
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5476874A (en) * 1994-06-22 1995-12-19 Merck & Co., Inc. New HIV protease inhibitors
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
AU702122B2 (en) * 1994-10-25 1999-02-11 Merck & Co., Inc. Microbial synthesis of HIV protease inhibitors
DE4446025A1 (de) * 1994-12-22 1996-06-27 Basf Ag 2-Caroxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
JPH11500425A (ja) * 1995-01-23 1999-01-12 ロンザ アーゲー １，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造方法
US5508404A (en) * 1995-03-15 1996-04-16 Merck & Co., Inc. Reductive amination process
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5612484A (en) * 1995-05-18 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Process for making HIV protease inhibitors
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
EP0744401B1 (de) * 1995-05-23 2001-11-21 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivaten
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
DK0861085T3 (da) 1995-11-13 2005-11-21 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolater opnået fra igler
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
CA2201218C (en) * 1996-04-23 2004-09-28 Rudolf Fuchs Process for the preparation of optically active piperazine-2-carboxylic acid derivatives
DE19620494A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Basf Ag 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6645961B1 (en) 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CA2331756A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
WO2000048466A2 (en) * 1999-02-19 2000-08-24 Oklahoma Medical Research Foundation Protease inhibitors that overcome drug resistance
AU777824B2 (en) 1999-11-24 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1- piperazinepentanamides as HIV protease inhibitors
PT1248600E (pt) 2000-01-19 2008-08-25 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas de inibidores da protease do vih
MXPA04003244A (es) * 2001-10-05 2004-07-08 Elan Pharm Inc Alilamidas utiles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
EP2262538B1 (en) 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
CN107074904B (zh) 2014-10-23 2022-12-23 深圳华大智造科技股份有限公司 信号约束测序(scs)和用于信号约束测序的核苷酸类似物
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Also Published As

Publication number Publication date
SK52394A3 (en) 1995-02-08
FI942112A (fi) 1994-05-06
JPH05279337A (ja) 1993-10-26
GR3026334T3 (en) 1998-06-30
CA2195027A1 (en) 1993-05-09
FI981591A0 (fi) 1992-11-03
CA2081970C (en) 1997-07-08
SK281864B6 (sk) 2001-08-06
DK0541168T3 (da) 1998-05-11
EP0541168B1 (en) 1998-03-11
FI106025B (fi) 2000-11-15
DE69224703D1 (de) 1998-04-16
FI981591A (fi) 1998-07-10
HUT70519A (en) 1995-10-30
HU220866B1 (en) 2002-06-29
SG52731A1 (en) 1998-09-28
CY2090B1 (en) 2002-04-05
AU2819992A (en) 1993-05-13
BG98745A (bg) 1995-03-31
LV12208B (en) 1999-03-20
IL103613A (en) 1999-05-09
NZ244986A (en) 1995-10-26
HU9401424D0 (en) 1994-08-29
FI942112A0 (fi) 1994-05-06
AU659234B2 (en) 1995-05-11
PL171340B1 (pl) 1997-04-30
BG61725B1 (bg) 1998-04-30
NO941696D0 (no) 1994-05-06
KR100273623B1 (ko) 2000-12-15
EP0541168A1 (en) 1993-05-12
ES2112880T3 (es) 1998-04-16
JPH0733373B2 (ja) 1995-04-12
CA2081970A1 (en) 1993-05-09
CZ111094A3 (en) 1995-03-15
CZ287610B6 (cs) 2001-01-17
CA2195027C (en) 2000-01-11
RO115726B1 (ro) 2000-05-30
LV12208A (lv) 1999-01-20
NO303383B1 (no) 1998-07-06
NO941696L (uk) 1994-06-24
ATE163926T1 (de) 1998-03-15
WO1993009096A1 (en) 1993-05-13
IL103613A0 (en) 1993-04-04
DE69224703T2 (de) 1998-10-15
RU2131416C1 (ru) 1999-06-10
HK1006060A1 (en) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA45945C2 (uk) Похідні піперазинілпентаміду, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція для інгібування віл-протеази
CA2734415C (en) Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
JP3834663B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
RU2139052C1 (ru) Комбинация ингибитора вич-протеазы с другими антивирусными соединениями, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US4939261A (en) N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
JPH08509980A (ja) Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
JPS6143113A (ja) 医薬組成物
CZ234498A3 (cs) Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje
JP3000564B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US5733907A (en) Prodrugs of an inhibitor of HIV protease
HUT65708A (en) Process for producing isoquinoline derivatives and pharmaceutical preparations containing them.
EP0480714A2 (en) HIV protease inhibitors having symmetrical structure
JP2024123117A (ja) ジヒドロクロメン誘導体
EP0492136A2 (en) Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
EP0550924A1 (en) 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors
EP0185079A1 (uk)
EP3969450B1 (en) Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors
SK6842000A3 (en) A mixture of inhibitors, a combined pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
RU2171254C2 (ru) Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида
US5096925A (en) N-substituted butyramide derivatives
US20230295115A1 (en) Substituted isoquinolinylmethyl amides, analogues thereof, and methods using same