JP3000564B2 - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）によってコ
ードされるプロテアーゼを阻害する化合物またはその医
薬的に許容可能な塩に係わり、このような物質はHIV感
染の予防及び治療、並びにHIV感染の結果としての後天
性免疫不全症候群（AIDS）の治療に有益である。本発明
はまた、上記化合物を含有する医薬組成物、並びに本発
明の化合物及び他の薬剤をAIDS及びHIVウイルス感染の
治療に用いる方法にも係わる。

発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）と呼称されるレトロウ
イルスは、進行性免疫系破壊（後天性免疫不全症候群;A
IDS）並びに中枢及び末梢神経系の変性を含めた複合疾
患の病因物質である。このウイルスは以前は、LAV、HTL
V−IIIまたはARVとして知られていた。レトロウイルス
複製の通常の一特徴に、ウイルスによってコードされる
プロテアーゼが前駆体ポリタンパク質に大幅な翻訳後プ
ロセッシングを施し、それによってウイルスの構成（as
sembly）及び機能に必要な成熟ウイルスタンパク質が生
じることが有る。上記プロセッシングを阻止することに
よって、通常は感染性であるウイルスの発生が防止され
る。例えば、N.E.Kohl等,Proc.Nat'l.Acad.Sci.85,p.46
86,1988は、HIVによってコードされるプロテアーゼを遺
伝学的に不活性化すると未熟な非感染性ウイルス粒子が
発生することを証明した。このような結果は、HIVプロ
テアーゼの阻害がAIDSを治療し、またHIV感染を予防ま
たは治療する有効な一方法であることを示している。

HIVのヌクレオチド配列は、１個の読み取り枠内にpol
遺伝子が存在することを示している（L.Ratner等,Natur
e 313,p.277,1985）。アミノ酸配列の相同性から、pol
配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びHIVプロテ
アーゼをコードすることが証明されている（H.Toh等,EM
BO J.４,p.1267,1985;M.D.Power等,Science 231,p.15
67,1986;L.H.Pearl等,Nature 329,p.351,1987）。本発
明者は、本発明の化合物がHIVプロテアーゼの阻害剤で
あることを実証する。

発明の概要 本明細書中に規定したとおりの式Ｉの化合物は、化合
物としても、医薬的に許容可能な塩としても、また医薬
組成物成分としても、他の抗ウイルス薬、免疫調節因
子、抗生物質またはワクチンと組み合わせて、または組
み合わせずにHIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の予防、
HIV感染の治療、及びAIDSの治療に有用である。AIDSを
治療する方法、HIV感染を予防する方法、及びHIV感染を
治療する方法も開示する。

本明細書中に現われ得る機つかの略号は次のとおりで
ある。

略号 保護基 BOC（Boc）： ｔ−ブチルオキシルカルボニル CBZ（Cbz）： ベンジルオキシカルボニル（カルボベン
ゾキシ） TBS（TBDMS）： ｔ−ブチルジメチルシリル 活性化基 HBT（HOBTまたはHOBt）： １−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物 カップリング試薬 BOP試薬： ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート BOP−Cl: ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸塩化物 EDC: １−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩 その他 （BOC）₂O（BOC₂O）： 二炭酸ジ−ｔ−ブチル ｎ−Bu₄N⁺F^-: フッ化テトラブチルアンモニウム nBuLi（ｎ−Buli）： ｎ−ブチルリチウム DMF: ジメチルホルムアミド Et₃N: トリエチルアミン EtOAc: 酢酸エチル TFA: トリフルオロ酢酸 DMAP: ジメチルアミノピリジン DME: ジメトキシエタン LDA: リチウムジイソプロピルアミド THF:テトラヒドロフラン 発明の詳細な説明及び好ましい具体例 本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物同士の組み合
わせ、または式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩に係
わり、かつHIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の予防また
は治療、及びHIV感染の結果としての後天性免疫不全症
候群（AIDS）の治療に係わる。式Ｉの化合物は次のよう
に規定される。即ち、式Ｉ 〔式中 は安定な８〜10員二環複素環であり、そのいずれの環も
飽和または不飽和であり得、この複素環は炭素原子と、
Ｎ、Ｓ及びＯの中から選択された１〜３個のヘテロ原子
とから成り、かつ置換されていないか、またはOH、ハ
ロ、Ｃ_１〜４アルキル、オキソで置換されており、ただ
しその際 は でない〕を有する化合物またはその医薬的に許容可能な
塩である。

本発明の一具体例に、 が安定な８〜10員二環複素環であり、そのいずれの環も
飽和または不飽和であり得、この複素環は炭素原子と、
Ｎ及びＯの中から選択された２個のヘテロ原子とから成
り、前記ヘテロ原子は別々の環に存在する 式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩が有る。

第二の具体例は、 が に限定され、その際 ＸはＯまたはＳである 式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。

第三の具体例は、 が に限定される 式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。

本発明の更に別の具体例に、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−
フロ［2,3−ｂ］ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペン
タンアミドである化合物Ａ またはその医薬的に許容可能な塩が有る。

本発明の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、
アセミ混合物、及び個々のジアステレオマーまたは鏡像
異性体として生成し、その際いずれの異性体形態も本発
明に包含される。ラセミ混合物は50:50その他の比率の
立体異性体混合物を含む。

可変部 が任意の構成要素中、または式Ｉ中に２個以上存在する
場合、その定義は個々に独立であるものとする。また、
置換基及び／または可変部の組み合わせは安定な化合物
をもたらすもののみが許容され得る。

本明細書中で特に断らずに用いた“アルキル”という
語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との
両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする（Me
はメチル、Etはエチル、Prはプロピル、Buはブチル）。
本明細書中に用いた“ハロ”という語はフッ素、塩素、
臭素及びヨウ素を意味する。

（水もしくは油に溶解または分散可能な生成物の形態
の）式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩には、例えば
無機または有機の酸または塩基から形成される通常の無
毒塩または第四アンモニウム塩が含まれる。上記酸付加
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギル酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、二塩酸塩、二リン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、フマル塩酸、グルコヘプタン酸塩、グルタ
ミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、塩素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レンイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンス
ルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩に
は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、及
びアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩などが含まれ
る。塩基性窒素保有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチ
ル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級アルキルハ
ロゲン化物； 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及び
ジアミル等の硫酸ジアルキル； 塩化、臭化及びヨウ化
デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長
鎖ハロゲン化物； 臭化ベンジル及びフェネチルなどの
アラルキルハロゲン化物その他のような物質で四級化す
ることも可能である。医薬的に許容可能な塩には硫酸塩
エタノレート（ethanolate）及び硫酸塩なども有る。

本発明の新規な化合物の製造図式Ｉ及びIIを次に元
す。これらの図式の特定化合物への適用を、実施例にお
いて特定的に説明する。

本発明の化合物の製造に用いるアミド結合形成は典型
的には、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
などの試薬を用いるカルボジイミド法によって行なう。
アミドまたはペプチド結合を形成する他の方法に、酸塩
化物、アジド、混合無水物または活性エステルを経る合
成経路が非限定的に含まれる。典型的には溶液相アミド
結合形成を行なうが、従来のメリフィールド法による固
相合成を替わりに行なってもよい。１種以上の保護基の
添加及び除去も通常の操作である。

基礎的な合成技術についての関連情報はヨーロッパ特
許（EPO）第0337714号及び同第0541168号にも開示され
ている。

式Ｉの化合物を製造する一方法を製造図式Ｉに示す。
ジヒドロ−５（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）−３（2H）−フラノン（図式Ｉ中の化合物
１）は市販のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチ
ル）−２（3H）−フラノンから、当業者に公知の標準的
方法で製造する。化合物１をアルキル化して化合物２と
した後、ラクトン２の保護基をHF水溶液で除去して化合
物３を得る。

３のアルコール基を、トリエチルアミン、ジエチルイ
ソプロピルアミンまたは2,6−ルチジンなどの立体障害
アミン塩基の存在下に、スルホニルクロリドまたは（好
ましくは）トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの
スルホン酸無水物で処理することによって、メシレート
（mesylate）、トシレート（tosylate）またはトリフレ
ート（triflate）などの離脱基に変換することにより活
性化して、化合物４などの化合物を得る。化合物４の離
脱基をDMFやキシレンといった溶媒中で４−（1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−ピペラジン−２
（Ｓ）−カルボキサミドなどのアミン５によって置換し
て、６などの化合物を生成させる。トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基は、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミンでの処理によりイソプロパノールまたは塩化メチレ
ンなどの溶媒中で室温でアミンによって置換し得る。

化合物６を水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液で
加水分解し、得られたヒドロキシ酸７を保護されたヒド
ロキシ酸８に変換する。ヒドロキシル基を、ｔ−ブチル
ジメチルシリルやｔ−ブチルジフェニルシリルといった
標準的なシリル保護基で好ましく保護する。

次に、保護したヒドロキシ酸８を所望のR¹²アミンに
結合させて化合物９とし、シリル保護基をフッ化物イオ
ンで除去して化合物10に到達する。

好ましい一方法では、11を強塩基の存在下に反応させ
ることによってエポキシド12を合成する。強塩基は、例
えばヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等を含めた環
式または非環式炭化水素などの不活性無水有機溶媒中で
金属を保有する塩基でなければならない。適当な強塩基
には、LiN［（CH₃）₃Si］_２、KN［（CH₃）₃Si］_２、NaN
［（CH₃）₃Si］_２、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）、
ｓ−BuLi、ｔ−BuLi、カリウムｔ−ブトキシド、リチウ
ムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムイソプロピ
ルシクロヘキシルアミド、リチウムピロリジド、リチウ
ムテトラメチルピペリジド、フェニルリチウム、イソプ
ロピルマグネシウム塩化物、イソブチルマグネシウム塩
化物、及び当業者に公知である他の類似の強塩基が含ま
れる。好ましい強塩基はｎ−BuLi、ｓ−BuLi、LiN［（C
H₃）₃Si］_２及びLDAであり、ｎ−BuLi及びLiN［（CH₃）
₃Si］_２が最も好ましい。好ましくは、１モル当量の11
に対して約１〜２モル当量の強塩基を用いる。

化合物12をＮ−ｔ−ブチル−４−（1,1−ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミド（５）と反応させることによって化合物13を
製造する。好ましくは、エポキシド12 １モル当量当た
り約１〜３モル当量のアミン５を用い、その際V:IVのモ
ル当量比を約1.05:1とすることが好ましい。

上記反応は、例えばトルエンなどの炭化水素、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノールも
しくはイソプロパノールといったアルコール、アセトニ
トリルなどのニトリル、及び酢酸エチルなどのエステ
ル、またはこれらの組み合わせなど、任意の適当溶媒中
で生起させ得、その際好ましいのはアルコールで、イソ
プロパノールが最も好ましい。反応の温度は周囲温度か
ら、用いる溶媒の還流温度までの範囲に維持し得るが、
好ましくは例えば80〜90℃の昇温下、最も好ましくは約
83〜85℃の温度で反応を生起させる。

活性グリシドールは、例えばJ.Klunder等,J.Org.Che
m.54,pp.1295−1304,1989及びそこに引用された参考文
献に記載されているような、当業者に公知の方法で製造
し得る。

11のようなアミド化合物は適当な出発物質を用いれ
ば、例えば実施例10に述べる操作など、当業者に公知の
標準的操作に従って製造することができる。

本発明の実施において適用である場合、窒素保護基な
どの保護基を用い得る。例えば、２−ｔ−ブチルカルボ
キサミドピペラジンの４位の窒素を、BOC、CBZ、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジ
ル、トリフルオロアセトアミド、トリアルキルシリル、
または当業者に公知の他の基などの基で保護し得る。

式15 〔式中Ｐは−BOCや−CBZといった窒素保護基である〕の
化合物も製造図式Ｉに示した方法に従い、好ましくは図
式Ｉ中のラクトン４の５−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシメチル類似体を用いて製造できる。

式16 の化合物は、15中の窒素保護基を当業者に良く知られた
方法で、例えばCBZ基であれば接触水素化を用い、BOC基
であればCH₂Cl₂などの溶媒中での約０℃におけるトリメ
チルシリルトリフレート及び2,6−ルチジンでの処理
か、またはイソプロパノール中での6N HClでの処理を
用いて除去した後に得られる化合物14 から様々な経路を経て取得し得る。

化合物14の４位のピペラジニル窒素は室温においてEt
₃Nの存在下にDMFなどの溶媒中で、式R¹−Ｘ〔式中ＸはC
l、ＢまたはＩ〕の化合物でアルキル化し得る。この操
作のための技術は当業者に良く知られている。

本発明の化合物は、後出の実施例３の表にも示してあ
る。

本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物の製造、及び
該化合物に関するスクリーニングアッセイの実施に有用
である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイ
ルス性化合物のための優れたスクリーニング手段である
酵素突然変異体の単離に有用である。そのうえ、本発明
の化合物は、他の抗ウイルス薬のHIVプロテアーゼへの
結合部位を例えば拮抗阻害によって確認または決定する
のにも有用である。即ち、本発明の化合物はこれらの用
途のために販売されるべき商品である。

本発明の化合物は、HIVプロテアーゼの阻害、ヒト免
疫不全ウイルス（HIV）感染の予防や治療、及び前記感
染の結果としてのAIDSなどの病態の治療に有用である。
AIDSの治療またはHIV感染の予防もしくは治療は、HIV感
染の様々な状態、即ち症候性と無症候性との両方のAIDS
及びARC（AIDS関連複合症）、並びにHIVに対する実際
の、または潜在的な暴露の治療を非限定的に含むと定義
される。例えば、本発明の化合物は、輸血、臓器移植、
体液の交換、咬創、針が刺さる事故、または手術中の患
者血液への暴露などにより過去にHIVに暴露されたかも
しれない時のHIV感染治療に有用である。

上記のような用途のために、本発明の化合物は通常の
無毒でかつ医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュバンド
及び賦形剤を含有する投与単位製剤の形態で経口的に、
（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技
術を含め）非経口的に、吸入噴霧（nihalation spra
y）によって、または直腸から投与し得る。

即ち本発明は、HIV感染及びAIDSを治療する方法、並
びにHIV感染及びAIDSの治療用の医薬組成物も提供す
る。本発明による治療方法は、上記のような治療を必要
とする患者に医薬用キャリヤと治療有効量の本発明の化
合物またはその医薬的に許容可能な塩とを含有する医薬
組成物を投与することを含む。

上記医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液剤もしくは
錠剤； 鼻内噴霧剤； 例えば減菌注射用水性もしくは
油性懸濁液剤として用いる滅菌注射用製剤； または坐
剤の形態とし得る。

懸濁液剤として経口投与する場合は上記組成物を、製
剤の分野で良く知られた技術に従って調製し、その際組
成物には増量のための微晶質セルロースと、懸濁化剤と
してのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムと、増粘
剤としてのメチルセルロースと、当業者に公知の甘味料
／着香料とを含有させ得る。速放出性錠剤としての上記
組成物には微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム及びにラクトース、並び
に／または当業者に公知の他の賦形剤、結合剤、増量
剤、崩壊剤、稀釈剤及び滑沢剤を含有させ得る。

鼻内噴霧もしくは吸入によって投与する場合の上記組
成物は製剤の分野で良く知られた技術に従って調製し、
この場合の組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適
当な防腐剤、生物利用性を高める吸収促進剤、フッ化炭
素及び／または当業者に公知の他の可溶化剤もしくは分
散剤を用いて食塩液溶液として調製し得る。

注射用溶液剤または懸濁液剤は、マンニトール、1,3
−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張塩化ナト
リウム溶液などの、無毒でかつ非経口的に許容可能であ
る適当な稀釈剤もしくは溶媒か、または合成モノもしく
はジグリセリド及びオレイン酸などの脂肪酸を含めた滅
菌無刺激性不揮発油などの適当な分散もしくは湿潤及び
懸濁化剤を用いて公知技術に従い調製し得る。

坐剤の形態で直腸内投与する場合の上記組成物は、薬
物をココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリ
エチレングリコールといった、常温で固体であるが直腸
窩内では液化及び／または溶解して薬物を放出する適当
な非刺激性賦形剤と混合することにより調製し得る。

先に挙げた状態の治療または予防に有用である投与に
レベルは１日当たり約0.02gから5.0または10.0gであ
り、経口投与の場合はその２〜５倍である。例えば、本
発明の化合物を１日に１〜４回、体重1kg当たり1.0〜50
mgの量で投与すればHIV感染を有効に治療できる。好ま
しい一処方では、各患者に６時間毎に100〜400mgの量を
経口投与する。しかし、任意の特定患者のための特定の
投与レベル及び投与頻度は様々であり得、用いる特定化
合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用の持続性、
年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与の方式
及び時期、排泄速度、薬物配合、特定状態の重篤度、並
びに被投与者（host）が受けている治療を含めた様々な
要因に左右されると理解される。

本発明は、HIVプロテアーゼ阻害性化合物と、AIDSの
治療に有用である１種以上の薬剤との組み合わせも提供
する。例えば、本発明の化合物は有効量の、当業者に公
知のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節因子、抗感染薬または
ワクチンと組み合わせて暴露前及び／または暴露後の時
期に有効に投与し得る。

本発明の化合物とAIDS抗ウイルス薬、免疫調節因子、
抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記表
に列挙した薬剤に限定されず、原則としてAIDSの治療に
有用ないかなる医薬組成物との組み合わせも包含すると
理解されよう。

表Ｃの幾かつの化合物は次のとおりである。化合物Ｂ
は６−クロロ−４−（Ｓ）−シクロプロピル−3,4−ジ
ヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリン
−２（1H）−オンである。化合物Ｃは（−）６−クロロ
−４−（Ｓ）−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−
４（Ｈ）−3,1−ベンズオキサジン−２−オンである。
ネビラピンは11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４
−メチル−6H−ジピリド［3,2−b:2′,3′−ｅ］［1,
4］ジアゼピン−６−オンである。化合物Ｂ及びＣの合
成は、そのために本明細書に参考として含めるヨーロッ
パ特許第0,569,083号の方法によって行なう。ネビラピ
ンは、いずれも本明細書に参考として含めるJ.M.Klunde
r等,J.Med.Chem.35,p.1887,1992;K.D.Hargrave等,J.Me
d.Chem.34,p.231,1991;K.A.Cohen等,J.Biol.Chem.266,
p.14670,1991によって合成する。

好ましい組み合わせでは、HIVプロテアーゼ阻害剤と
非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤とを同時にかま
たは交互に治療に用いる。任意に用いられる組み合わせ
の第三の構成要素に、AZT、ddCまたはddIといったヌク
レオシド系のHIV逆転写酵素阻害剤が有る。好ましいHIV
プロテアーゼ阻害剤は化合物Ａである。非ヌクレオシド
系HIV逆転写酵素阻害剤のうちで好ましいものには、化
合物Ｂ、化合物Ｃまたはnevirapineが含まれる。このよ
うな組み合わせは、HIV伝播を抑えるよう相乗的に作用
し得る。好ましい組み合わせには、（１）化合物Ａと、
非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤のうちで好まし
いもの、及び場合によってはAZTまたはddIまたはddCと
の組み合わせ、並びに（２）化合物Ａと、AZT、ddI及び
ddCのうちのいずれかとの組み合わせが含まれる。

微生物が発現したHIVプロテアーゼの阻害に関するアッ
セイ 大腸菌において発現されたHIVプロテアーゼのペプチ
ド基質［Val−Ser−Gln−Asn−（β−ナフチル）Ala−P
ro−Ile−Val;反応開始時点で0.5mg/ml］に対する反応
の阻害試験をpH5.5の50mM酢酸ナトリウム中で30℃で１
時間行なった。1.0μｌのDMOS中に様々な濃度で存在さ
せた阻害剤を25μｌのペプチド水溶液に添加した。pH5.
5の0.133M酢酸ナトリウム及び0.1％ウシ血清アルブミン
の溶液中に0.33nMのプロテアーゼ（0.11ng）を加えたも
のを15μｌ添加することによって反応を開始させた。16
0μｌの５％リン酸で反応を停止させた。反応生成物をH
PLC（VYDAC高空隙5cm長C₁₈逆相カラム；アセトニトリル
勾配;0.1％リン酸）によって分離した。生成物のピーク
高さから反応の阻害の程度を確認した。互いに独立に合
成された複数の生成物のHPLCによって定量基準が判明
し、生成物組成が確認された。化合物Ａは約0.27nMのIC
₅₀値を示した。

細胞拡散アッセイ 細胞培養物中でのHIV拡散の阻害を、J.H.Nunberg等,
J.Virol.65,p.4887,1991に従って測定した。このアッセ
イでは、MT−４ Ｔリンパ球様細胞をHIV−１（特に断
わらないかぎり野生型）に、所定の接種材料を用いて感
染させ、培養物を24時間インキュベートした。この時点
では、間接免疫蛍光法によれば１％以下の細胞しか陽性
でなかった。次に、細胞を十分に洗浄し、96ウェル培養
皿内に分配した。阻害剤の段階的２倍稀釈物をウェルに
添加して更に３日間培養を継続した。感染後４日目、対
照培養物中の細胞は100％感染した。HIV−１ p24集積
はウイルス拡散と直接相関した。細胞培養物における阻
害濃度を単位nmol/lの、感染の伝播を少なくとも95％低
減する阻害剤濃度即ちCIC₉₅として定義した。化合物Ａ
のCIC₉₅は25nMである。

ウイルス伝播の抑制 A.HIV感染MT−４細胞懸濁液の製造 第０日に、濃度250,000個/mlのMT細胞をHIV−１保存
株III bの1:1,000の稀釈物（最終p24濃度125pg/ml;第１
日に１％以下、第４日に25〜100％の感染細胞を得るの
に十分な濃度）に感染させた。細胞の感染及び増殖は、
RPMI 1640（Whittaker BioProducts）、10％不活化ウ
シ胎児血清、4mMグルタミン（Gibco Labs）及び1:100
ペニシリン−ストレプトマイシン（Gibco Labs）から
成る培地中で実現させた。

混合物を５％CO₂雰囲気下に37℃で一晩インキュベー
トした。

B.阻害剤での処理 対の組み合わせ（pairwise combinations）のナノモ
ル範囲の濃度のマトリックスを製造した。第１日に、阻
害剤の125μｌアリコートを96ウェルマイクロタイター
細胞培養プレート内の等量のHIV感染MT−４細胞（50,00
0個／ウェル）に添加した。５％CO₂雰囲気下に37℃での
インキュベーションを３日間継続した。

C.ウイルス伝播の測定 マルチチャンネルピペッターを用いて沈降細胞を再懸
濁させ、125μｌを収穫して別のマイクロタイタープレ
ート内に移した。上清をHIV p24抗原に関してアッセイ
した。

HIV p24抗原の濃度を、次に説明するエンザイムイム
ノアッセイによって測定した。測定するべきp24抗原の
アリコートを、HIV核抗原に特異的なモノクローナル抗
体で被覆したマイクロウェルに添加した。この時点で、
及び後続する他の適当ステップにおいてマイクロウェル
を洗浄した。次に、ビオチニル化したHIV特異的抗体を
添加し、続いて複合ストレプトアビジン−セイヨウワサ
ビペルオキシダーゼを添加した。添加した過酸化水素と
テトラメチルベンジジン基質とから発色反応が生起す
る。色の強さはHIV p24抗原の濃度に比例する。

相乗性もしくは向上した阻害性の計算 相乗性が存在すれば、阻害剤の対の組み合わせは個々
の阻害剤単独の阻害に比較して、または個々の阻害剤の
阻害を単に総合したものに比較して著しく向上したウイ
ルス伝播阻害を示すはずである。

データは次のように処理した。Elion等,J.Biol.Chem.
208,p.477,1954に従って小数阻害濃度比（FIC）を計算
した。最大の相乗作用に対応するFICの最小和を様々な
対の組み合わせに関して決定した。数値が小さいほど相
乗作用は大きい。

実施例１ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキ
シ）−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチル−カル
ボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド即ち
化合物14の製造 ステップ1: ジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニル
メチル−３（2H）−フラノンの製造 −78℃において、10mlのTHF中の0.55ml（3.9mmol）の
ジイソプロピルアミンに1.55mlのｎ−BuLi（ヘキサン中
に2.5M）を添加することによって、リチウムジイソプロ
ピルアミド（LDA）の溶液を製造した。30分後、ジヒド
ロ−５−（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−
オキシメチル）−３（2H）−フラノン（1.38g;3.89mmo
l）を5mlのTHFに溶解させた溶液を添加した。更に30分
間攪拌後、臭化ベンジル（0.68g;3.9mmol）を添加し、
攪拌を３時間継続し、その後10％クエン酸水溶液の添加
によって反応を停止させた。溶液を酢酸エチル（２×50
ml）で抽出し、これをブラインで逆洗し、脱水し、濾過
し、かつ濃縮して油を得た。生成物をクロマトグラフィ
ー（SiO₂;20％ EtOAc/ヘキサン）により精製して標記
化合物を得た。

ステップ2: ジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチ
ル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（2H）−フラノン
の製造 40mlのアセトニトリル中の5.26gのジヒドロ−５
（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチ
ル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（2H）−フラノン
に1.34mlの49％HF水溶液を添加した。室温で18時間経過
後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水（50ml）と酢
酸エチル（50ml）とに分配した。有機層をブラインで洗
浄し、脱水し、濾過し、かつ濃度して生成物を黄褐色の
固体（mp69〜72℃）として得た。

ステップ3: ジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロメ
タンスルホニル）−オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニ
ルメチル−３（2H）−フラノンの製造 18.4g（89.2mmol）のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロ
キシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（2H）−
フラノンを350mlの塩化メチレンに溶解させた溶液を０
℃に冷却し、これに13.51ml（115.98mmol）の2,6−ルチ
ジンを添加し、次いで16.51ml（98.1mmol）のトリフル
オロメタンスルホン酸無水物を滴下し加えた。０℃で1.
5時間経過後、反応混合物を300mlの氷−ブライン混合物
中へ注ぎ、0.5時間攪拌した。次に、水性層を塩化メチ
レン（３×150ml）で抽出し、有機層を10％ HCl（２×
75ml）、飽和NaHCO₃（100ml）、水（100ml）で洗浄し、
MgSO₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して固体残留物を得
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（120×150mm
カラム；ヘキサン:EtOAcの溶離勾配4:1から3:1）により
精製して標記化合物を得た（mp53〜54℃）。

ステップ4: ４−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル
アミノ）−１−（フェニルメチルカルボニルアミノ）−
ピペラジン−2S−カルボン酸の製造 ２（Ｓ）−ピペラジン−カルボン酸を出発物質として
用い、C.F.Bigge,S.J.Hays,P.M.Novak,J.T.Drummond,G.
Johoson及びT.P.Bobovski,Tetrahedron Lett.30,p.519
3,1989の操作に従って標記化合物を製造した。（E.Feld
er,S.Maffei,S.Pietra及びD.Pitre,Helv.Chim.Acta 11
7,p.888,1960参照）。

ステップ5: Ｎ−ｔ−ブチル−４−（1,1−ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）−１−フェニルメチルカルボ
ニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドの
製造 9.90g（27.16mmol）のステップ４の生成物を75mlのDM
Fに溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに5.73g（29.8
8mmol）のEDC、4.03g（29.88mmol）のHOBt、3.14ml（2
9.88mmol）のｔ−ブチルアミン、及び最後に4.16ml（2
9.88mmol）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物
を18時間攪拌し、その体積を濃縮によって半分にした。
次に、混合物を600mlのEtOAcで稀釈し、10％ HCl（２
×75ml）、飽和NaHCO₃（１×75ml）、水（３×75ml）及
びブライン（１×50ml）洗浄し、MgSO₄で脱水し、かつ
濃縮して固体を得た。この固体をEtOAc:ヘキサン（1:
2）で粉砕し、かつ濾過して標記化合物を白色の固体（m
p134〜135℃）として得た。

ステップ6: Ｎ−ｔ−ブチル−４−（1,1−ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カル
ボキサミドの製造 1.20g（2.86mmol）のＮ−ｔ−ブチル−４−（1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−１−（フェニルメ
チルカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボ
キサミド及び1.1g（0.086mmol）の10％ Pd/Cに15mlの
メタノールを添加した。容器に水素を充填し、反応混合
物を２時間攪拌し、セライトで濾過し、エタノールで洗
浄した。溶媒を真空下に除去して標記化合物を泡として
得た。¹ H NMR（300MHz;CDCl₃）δ;6.65（br,1H）、4.10（m,1
H）、3.81（br,1H）、3.21（dd,J＝18及び7Hz,1H）、3.
02〜2.70（m,4H）、2.10〜2.0（br,1H）、1.50（s,9
H）、1.41（s,9H）。

ステップ7: ジヒドロ−５（Ｓ）−（４−（1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ））−２（Ｓ）−Ｎ−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチ
ル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（2H）−フラノン
の製造 22.40g（0.0662mol）のジヒドロ−５（Ｓ）−（（ト
リフルオロメタンスルホニル）オキシメチル）−３
（Ｒ）−フェニルメチル−３（2H）−フラノン（ステッ
プ３で製造）及び18.0g（0.063mol）のＮ−ｔ−ブチル
−４−（1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ピ
ペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを180mlのイソプ
ロパノールに溶解させた溶液に11.53ml（0.0662mol）の
N,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。2.5時間
後、更に1.2gのジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロ
メタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニ
ルメチル−３（2H）−フラノンを添加した。3.5時間後
に薄層クロマトグラフィー（TLC）によって反応完結を
認め、濃縮して粘稠な油を得た。EtOAc:ヘキサン（1:2;
200ml）で粉砕すると白色の固体が生じ、これを濾過し
て捨てた。油をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（120×150mmカラム;EtOAc:ヘキサンの溶離勾配は1:1、
2:1、3:1から全量EtOAcまで）により精製して標記化合
物を得た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ;7.34〜7.17（m,5H）、6.31
（br s,1H）、4.38（br m,1H）、3.96〜3.92（m,1
H）、3.79（br m,1H）、3.16（dd,J＝13.6及び4.4Hz,1
H）、3.08〜2.99（m,3H）、2.90〜2.82（m,1H）、2.80
（dd,J＝13.5及び8.9Hz,1H）、2.78（m,1H）、2.67〜2.
61（m,1H）、2.58〜2.49（m,1H）、2.38〜2.32（m,1
H）、2.32〜2.04（m,1H）、1.99〜1.92（m,1H）、1.45
（s,9H）、1.29（s,9H）。

ステップ8: ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４
−（1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−
２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ
ジニル））−ペンタンアミドの製造 25.50g（52.50mmol）のジヒドロ−５（Ｓ）−（４−
（1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ））−２
（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジ
ニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（2H）
−フラノンを120mlのDMEに溶解させた溶液を０℃に冷却
し、これに60mlの水と1.512g（63.01mmol）の水酸化リ
チウムとから成る溶液を添加した。0.5時間後、10％ H
ClをpH6となるまで添加して反応を停止させ、溶液を真
空下に濃縮した。残留物を50mlの水に溶解させ、EtOAc
（４×75ml）で抽出し、有機層を水（１×20ml）、ブラ
イン（１×20ml）で洗浄した。水性層をEtOAc（２×75m
l）で逆抽出し、一つに合わせた有機層をMgSO₄で脱水
し、かつ濃縮して黄色の固体を得た。この粗生成物を10
0mlのDMFに溶解させ、これに17.87g（0.262mol）のイミ
ダゾールを添加し、０℃に冷却し、その後31.50g（0.21
mol）のｔ−ブチルジメチルシリル塩化物を添加した。
これを０℃で１時間攪拌し、その後室温に加温した。20
時間後、10mlのメタノールを添加して反応を停止させ、
濃縮によって体積を半分にした。100mlのpH7緩衝水を添
加し、水性層をEtOAc（４×100ml）で抽出し、一つに合
わせた有機層を10％ HCl（２×50ml）、水（３×75m
l）及びブライン（１×50ml）で洗浄し、MgSO₄で脱水
し、かつ濃縮して標記化合物を得た。この物質を直接次
のステップに用いた。

ステップ9: Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４
−（1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−
２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ
ジニル））−ペンタンアミドの製造 ステップ６で得られた粗物質27.0g（0.0446mol）を18
0mlのDMFに溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに8.98
g（0.0468mol）のEDC、6.32g（0.0468mol）のHOBt及び
7.31g（0.049mol）の（−）−シス−１−アミノインダ
ン−２−オールを添加した。トリエチルアミン（6.52m
l;0.0468mol）を添加し、反応混合物を０℃で２時間、
室温で16時間攪拌し、500mlのEtOAcで稀釈することによ
り反応を停止させた。有機層を10％ HCl（２×100m
l）、飽和NaHCO₃（１×100ml）、水（３×150ml）、ブ
ライン（１×75ml）で洗浄し、MgSO₄で脱水し、かつ濃
縮して標記化合物を白色の泡として得た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:7.4〜7.17（m,9H）、6.51
（br s,1H）、5.79（br s,1H）、5.23（m,1H）、4.23
（br s,1H）、4.06（m,1H）、3.96〜3.84（m,2H）、3.
07〜2.78（m,8H）、3.65（dd,J＝9.6及び4.1Hz,1H）、
2.56〜2.44（m,2H）、2.29（dd,J＝12.0及び4.5Hz,1
H）、2.17〜2.09（m,1H）、1.79（br s,1H）1.44（s,9
H）、1.35（s,9H）、1.10（s,1H）、0.84（s,9H）、0.1
2（s,3H）、0.08（s,3H）。

ステップ10: Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−（2R）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（1,1−ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミドの製造 32.20g（0.0437mol）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル
−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５
−（１−（４−（1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド437ml（0.437
mol）のテトラブチルアンモニウムフッ化物（1.0M THF
溶液;Aldrich）を添加した。反応混合物を18時間攪拌
し、その後200mlに濃縮し、かつ700mlのEtOAcで稀釈し
た。これを水（２×100ml）、ブライン（１×50ml）で
洗浄し、水性層をEtOAc（２×200ml）で逆抽出した。一
つに合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、かつ濃縮して油
を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［120×1
50mmカラム;CH₂Cl₂:CHCl₃（NH₃で飽和）：メタノールの
溶離勾配はメタノールを１％から1.5％、２％まで増
量］により精製して、標記化合物を白色の泡として得
た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:7.31〜7.11（m,9H）、6.41
（br s,1H）、6.23（d,J＝8.6Hz,1H）、5.25（dd,J＝
8.6及び4.7Hz,1H）、4.21（m,1H）、3.83〜3.82（m,2
H）、3.78〜3.61（m,2H）、3.22〜3.19（m,2H）、3.03
〜2.78（m,8H）、2.62〜2.58（m,1H）、2.41〜2.35（m,
2H）、2.04〜2.02（m,1H）、1.57〜1.50（m,1H）、1.45
（s,9H）、1.32（s,9H）。

ステップ11: Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）
−（ヒドロキシ）−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミド即ち化合物14の製造 21.15g（0.034mol）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−（2R）−フェニルメチル−４
（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ
−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−
ペンタンアミドを350mlの塩化メチレンに溶解させた溶
液を０℃に冷却し、これに22.43ml（0.204ml）の2,6−
ルチジン、次いで32.85ml（0.170mol）のトリメチルシ
リルトリフレートを５分掛けて添加した。0.5時間後、1
0％ HCl（80ml）で反応を停止させ、これを0.5時間攪
拌した。前記のように攪拌したものに100mlの飽和NaHCO
₃、次いで固体NaHCO₃をpH8となるまで添加した。次に、
水性層をEtOAc（４×100ml）で抽出し、一つに合わせた
有機層を水（１×50ml）、ブライン（１×75ml）で洗浄
し、MgSO₄で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（120×150mmカラム;CH₂Cl₂:CHCl₃（NH₃で
飽和）:MeOHの溶離勾配はメタノールを２％から３％、
４％、５％、６％、10％まで増量）で精製した。その結
果、標記化合物を白色の泡として得た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:7.53（s,1H）、7.29〜7.09
（m,9H）、6.52（d,J＝8.3Hz,1H）、5.24（dd,J＝8.2及
び4.9Hz,1H）、4.23（dd,J＝4.7及び4.03Hz,1H）、4.25
〜4.00（br s,1H）、3.83〜3.81（m,1H）、3.03〜2.88
（m,4H）、2.82〜2.73（m,7H）、2.50〜1.60（br s,2
H）、2.45（d,J＝6.2Hz,2H）、2.32〜2.29（m,1H）、1.
98（m,1H）、1.51（m,1H）、1.33（s,9H）。

実施例２ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−インダニル）
−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
５−（１−（４−（３−フロ［2,3−ｂ］ピリジルメチ
ル）−２（Ｒ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）
−ピペラジニル））−ペンタンアミドの製造 ステップ1: フロ［2,3−ｂ］ピリジン−2,5−ジカルボ
ン酸の製造 公知（H.R.Snyder及びF.F.Ebetino,J.Het.Chem.３,p
p.202−205,1966）のフロ［2,3−ｂ］ピリジン−2,5−
ジカルボン酸ジエチル（1.22g;4.923mmol）を10mlの95
％エタノールに溶解させた溶液に、水酸化カリウム（0.
66g;11.81mmol）を10mlの水に溶解させた溶液を添加し
た。反応混合物を３時間80℃に加温し、室温に冷却して
濾過した。ビスカリウム塩を水に溶解させ、10％ HCl
でpH2に酸性化した。沈澱物を濾別し、真空乾燥して850
mgの白色の固体を得た。¹ H NMR（400MHz;（CD₃）₂SO）δ:8.98（d,J＝2.2Hz,1
H）、8.76（d,J＝2.2Hz,1H）、7.69（s,1H）、4.25（br
s,2H）。

ステップ2: フロ［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸の製造 Ar下に、フロ［2,3−ｂ］ピリジン−2,5−ジカルボン
酸（0.38g;1.484mmol）を3mlのキノリン中に懸濁させた
懸濁液にCu粉末（180mg;2.82mmol）添加し、これを1.5
時間210℃に加温した。反応混合物を室温に冷却し、50m
lの塩化メチレンで稀釈し、セライトで濾過した。有機
層を飽和NaHCO₃（２×40ml）で抽出し、3N HClでpH3に
酸性化し、かつ濾過して80mgの黄褐色の固体を得た。水
性層をエーテル／メタノール（85/15;3×50ml）で抽出
し、ブライン（１×10ml）で洗浄し、MgSO₄で脱水し、
濾過し、かつ濃縮して更に35mgの生成物を得た。¹ H NMR（400MHz;CD₃OD）δ;8.89（s,1H）、8.67（d,J
＝2.0Hz,1H）、7.97（d,J＝2.5Hz,1H）、7.01（d,J＝2.
4Hz,1H）。

ステップ3: フロ［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸メチルの製造 フロ［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（3.0g;1
8.40mmol）を40mlのメタノールに溶解させた溶液に160m
lのクロロホルム、次いでトリメチルシリルジアゾメタ
ン（42ml;10％ヘキサン溶液）をゆっくり添加した。0.5
時間後、４滴の氷酢酸を添加し、反応混合物を濃縮し
た。それによって3.20gのオフホワイトの固体を得た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:9.02（d,J＝2.0Hz,1H）、
8.60（d,J＝2.0Hz,1H）、7.79（d,J＝2.5Hz,1H）、6.87
（d,J＝2.5Hz,1H）、3.98（s,3H）。

ステップ4: ５−ヒドロキシメチルフロ［2,3−ｂ］ピ
リジンの製造 フロ［2,3−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
（3.20g;18.08mmol）を90mlのTHFに溶解させた溶液を火
炎乾燥した500ml容の丸底フラスコに入れて０℃に冷却
した。これにジイソブチルアルミニウム水素化物（46m
l;46.1mmol;1Mヘキサン溶液）を10分掛けて添加し、冷
却浴を除去した。４時間後、反応混合物を０℃に冷却
し、ロシェル塩（100ml）でゆっくり反応を停止させ
た。更に18時間経過後、層を分離し、水性層を酢酸エチ
ル（４×40ml）で抽出した。一つに合わせた有機層をブ
ライン（１×20ml）で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過
し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー［40×150mmカラム;CH₂Cl₂:NH₃飽和CH₂Cl₂:MeOH
の溶離勾配は60:39:1.0（1000ml）から60:38:2（1000m
l）、60:37:3（1000ml）、60:36:4（1000ml）まで］で
精製した。その結果、2.16gの白色の固体を得た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:8.19（d,J＝2.0Hz,1H）7.9
2（d,J＝2.0Hz,1H）、7.64（d,J＝2.5Hz,1H）、6.69
（d,J＝2.4Hz,1H）、4.78（d,J＝3.8Hz,2H）、4.69（br
s,1H）。

ステップ5: ３−クロロメチルフロ［2,3−ｂ］ピリジ
ン塩酸塩の製造 ５−ヒドロキシメチルフロ［2,3−ｂ］ピリジンを9ml
の塩化メチレンに溶解させた溶液を０℃に冷却し、これ
に塩化チオニル（4.23ml;57.99mmol）を添加した。氷浴
を除去し、１時間後反応混合物を濃縮して2.86gのオフ
ホワイトの固体を得た。¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:8.40（d,J＝2.0Hz,1H）、
8.13（d,J＝2.2Hz,1H）、7.80（d,J＝2.4Hz,1H）、6.86
（d,J＝2.4Hz,1H）4.74（s,2H）。

ステップ6: Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フロ［2,3−ｂ］
−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカ
ルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの
製造 アルゴン下に、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン
アミド（6.50g;12.48mmol）を12mlのジメチルホルムア
ミドに溶解させた溶液に３−クロロメチルフロ［2,3−
ｂ］ピリジン塩酸塩（2.80g;13.72mmol）及びトリエチ
ルアミン（5.21ml;37.44mmol）を添加した。18時間後、
反応混合物を400mlの酢酸エチルで稀釈し、飽和NaHCO₃
（１×25ml）、水（５×20ml）及びブライン（１×25m
l）で洗浄した。溶液をMgSO₄で脱水し、濾過し、かつ濃
縮して油を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー［60×150mmカラム;CH₂Cl₂:NH₃飽和CH₂Cl₂:MeO
Hの溶離勾配は60:39:1.0（1000ml）から60:38:2（1500m
l）、60:37:3（1500ml）、60:36:4（1500ml）まで］で
精製した。得られた泡を酢酸エチルで粉砕し、所望の生
成物を濾別し、かつ65℃で一晩高真空下に乾燥して、5.
30gの白色の結晶質固体を得た。カラムクロマトグラフ
ィーから得られた混合画分を一つに合わせて再精製する
ことにより、更に追加の生成物を得ることができた。mp
183.5〜184.5℃¹ H NMR（400MHz;CDCl₃）δ:8.25（d,J＝2.2Hz,1H）、
7.85（d,J＝2.0Hz,1H）、7.75（s,1H）、7.73（d,J＝2.
4Hz,1H）、7.32〜7.10（m,9H）、6.75（d,J＝2.4Hz,1
H）、5.95（d,J＝8.6Hz,1H）、5.27（dd,J＝8.5及び4.8
Hz,1H）、4.27〜4.26（m,1H）、4.12（br s,1H）、3.8
9〜3.83（m,1H）、3.51（s,2H）、3.29（dd,J＝17.5及
び4.0Hz,1H）、3.16（dd,J＝3.66及び3.48Hz,1H）、3.1
5（dd,J＝6.6及び5.1Hz,1H）、2.94〜2.50（m,11H）、
2.36〜2.34（m,1H）、1.66（s,1H）、1.62〜1.47（m,1
H）、1.35（s,9H）。

C₃₈H₄₇N₅O₅の元素分析 計算値:C 69.81;H 7.25;N 10.71 実測値:C 69.46;H 7.22;N 10.69 実施例３ 実施例２に述べたのと実質的に同じ操作を行ない、た
だし実施例２で用いたＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ′−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペ
ンタンアミド［下記化合物（ｉ）］を、実施例２のステ
ップ６で用いたアルキル化剤に替えて下記のアルキル化
剤（ii）で処理して、次の式（iii）によって規定した
化合物を製造した。

実施例４ アミド１の製造 （−）−シス−１−アミノインダン−２−オール（88
4g;5.93mol）を17.8の乾燥THF（KF＝55mg/ml;KFは水
分に関するカールフィッシャー滴定の意）及びトリエチ
ルアミン（868ml;6.22mol）に溶解させた溶液を、熱電
対プローブと、機械的攪拌機と、窒素導入アダプター
と、通気装置とを具備した50容の丸低フラスコに入
れ、15℃に冷却した。次に、３−フェニルプロピルオニ
ル塩化物（1000g;5.93mol）を75分掛けて添加し、その
間内部温度を氷水冷却バッチで14〜24℃に維持した。上
記添加後、混合物を18〜20℃で30分間熟成させ、HPLC分
析で（−）−シス−１−アミノインダン−２−オールの
消失を調べた。

反応の進行は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分
析によって監視する。25cm Dupont C8−RXカラム、6
0:40のアセトニトリル/10mM（KH₂PO₄/K₂HPO₄）、1.0ml/
分、注入量＝20ml、検出＝200nm、試料調製＝500倍稀
釈。およその保持時間は保持時間（分） 同定 6.3 シス−アミノインダノール である。

反応混合物をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（241g;0.96mol;0.16当量）で処理し、10分間攪拌した
（1ml試料を等量の水で稀釈した後の混合物のpHは4.3〜
4.6）。次に、２−メトキシプロペン（1.27;13.24mo
l;2.2当量）を添加し、反応混合物を２時間38〜40℃に
加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、酢酸エチル（12
）とNaHCO₃の５％水溶液（10）とで分配した。混合
物を攪拌し、層を分離した。酢酸エチル抽出物をNaHCO₃
の５％水溶液（10）及び水（41）で洗浄した。酢酸エ
チル抽出物を常圧蒸留で脱水し、溶媒をシクロヘキサン
に切り替えた（溶媒総量約30）。蒸留及び（酢酸エチ
ル抽出物の20体積％への）濃縮後、高温のシクロヘキサ
ン溶液を25℃までゆっくり冷まして結晶を生成させた。
得られたスラリーを更に10℃に冷却し、１時間熟成させ
た。生成物を濾別し、湿潤ケークを冷シクロヘキサン
（10℃;2×800ml）で洗浄した。洗浄済みのケークを40
℃において真空乾燥（Hg柱26″）して、1.65kgのアセト
ニド１（86.4％;HPLCによれば面積98％）を得た。¹ H NMR（300.13MHz;CDCl₃;主要回転異性体）δ;7.36〜
7.14（m,9H）、5.03（d,J＝4.4,1H）、4.66（m,1H）、
3.15（m,2H）、3.06（br s,2H）、2.97（m,2H）、1.62
（s,3H）、1.37（s,3H）。¹³ C NMR（75.5MHz;CDCl₃;主要回転異性体）δ_c:168:
8、140.9、140.8、140.6、128.6、128.5、128.4、127.
1、126.3、125.8、124.1、96.5、78.6、65.9、38.4、3
6.2、31.9、26.5、24.1。

C₂₁H₂₃NO₂の元素分析 計算値:C 78.47;H 7.21;N 4.36 実測値:C 78.65;H 7.24;N 4.40 実施例５ エポキシド３の製造 アセトニド１（1000g;3.11mol）及び（Ｓ）−グリシ
ジルトシレート２（853g;3.74mol;1.2当量）を15.6の
THF（KF＝22mg/ml）に溶解させた溶液を、熱電対と、機
械的攪拌と機、添加漏斗と、窒素導入アダプターとを具
備した50容の四首丸底フラスコに入れ、真空−窒素パ
ージによって３回ガス抜きし、−56℃に冷却した。次
に、リチウムヘキサメチルシラジド（LiN［（CH3）3S
i］2;2.61;1.38M;1.15当量）を２時間掛けて添加し、そ
の間内部温度を−50〜−45℃に維持した。反応混合物を
−45〜−40℃で１時間攪拌し、その後１時間掛けて−25
℃まで加温した。混合物を−25〜−22℃で４時間（また
は出発物質のアセトニドが3.0面積％となるまで）攪拌
した。

反応の進行はHPLC分析によって監視する。25cm×4.6m
m Zorbaxシリカカラム、ヘキサン中の20％酢酸エチ
ル、2.0ml/分、注入量＝20ml、検出＝254nm、試料調製
＝100倍稀釈。およその保持時間は保持時間（分） 同定 5.5 アミド１ 6.5 グリシジルトシレート２ 13.5 エポキシド３ である。

反応混合物を、−15℃において脱イオン水（6.7）
で反応停止させ、酢酸エチル（10）と分配した。混合
物を攪拌し、層を分離した。酢酸エチル抽出物をNaHCO₃
の１％水溶液（５）と飽和NaCl（0.5）との混合物
で洗浄した。酢酸エチル抽出物（28.3）を真空蒸留
（Hg柱28″）によって濃縮し、酢酸エチルを更に添加し
て溶媒を完全に酢酸エチルに切り替えた（最終容量＝1
1.7）。酢酸エチル濃縮物の溶媒を更にMeOHに切り替
えて結晶を生成させ、これを濃縮して最終量3.2とし
た。残留する酢酸エチル溶媒を、10のメタノールを装
填し、10の留出物を回収することによって除去した。
得られたスラリーを22℃で１時間攪拌し、その後５℃に
冷却し、0.5時間熟成させた。生成物を濾別し、湿潤ケ
ークを冷メタノール（２×250ml）で洗浄した。洗浄済
みのケークを25℃で真空乾燥（Hg柱26″）して、727gの
エポキシド３（61.2％;HPLCによれば主要エポキシドが9
8.7面積％）を得た。¹³ C NMR（300MHz;CDCl₃）δ:171.1、140.6、140.5、13
9.6、129.6、128.8、128.2、127.2、126.8、125.6、12
4.1、96.8、79.2、65.8、50.0、48.0、44.8、39.2、37.
4、36.2、26.6、24.1。

実施例６ 最終中間体６の製造 ２（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−Ｎ−Boc
−ピペラジン４（1950g;6.83mol;＞99.5％ ee）（ee＝
鏡像異性体過剰）及びエポキシド３（2456g:4S/Rエポキ
シドの97.5:2.5混合物;6.51mol）をイソプロパノール
（２−プロパノール;18.6）に加えたスラリーを、機
械的攪拌機と、還流冷却器と、蒸気浴と、テフロン被覆
熱電対と、窒素導入装置とを具備した72容の四首丸底
フラスコに入れ、加熱還流させた（内部温度は84〜85℃
とした）。40分後、均質な溶液が得られた。混合物を還
流温度で28時間加熱した。

還流中の内部温度は84〜85℃とした。反応の進行はHP
LC分析によって監視した。25cm Dupont C8−RXカラ
ム、60:40のアセトニトリル/10mM（KH₂PO₄/K₂HPO₄）、
1.0ml/分、検出＝220nm、試料調製＝２μｌの反応混合
物をアセトニトリルで1mlに稀釈。およその保持時間は保持時間（分） 同定 6.3 ピペラジン４ 8.9 エポキシド３ 15.2 結合生成物５ であった。

28時間後、残存するエポキシド３及び結合生成物５は
（HPLCによれば）それぞれ1.5面積％及び91〜93％面積
であった。混合物を０〜５℃に冷却して20.9の6N HC
lを添加し、その際温度は15℃より低く維持した。添加
完了後、混合物を22℃に加温した。この時点でガス（イ
ソブチレン）の発生が認められる。混合物を20〜22℃で
６時間熟成させた。

反応の進行はHPLC分析によって監視した。条件は先に
述べたのと同じにした。およその保持時間は保持時間（分） 同定 7.0 シス−アミノインダノール 11.9 最終中間体６ 15.1 結合生成物５ であった。

混合物を０℃に冷却し、7.5の50％ NaOHをゆっく
り添加して混合物のpHを11.6に調節し、前記添加の間温
度は25℃より低く維持した。混合物を酢酸エチル（40
）と水（３）とで分配した。混合物を攪拌し、層を
分離した。有機相（60）を減圧濃縮（Hg柱29″）し、
その溶媒をDMFに切り替え、濃縮して最終量10.5とし
た（KF＝1.8mg/ml）。酢酸エチル中の６のHPLCアッセイ
収量は86.5％であった。

DMF中の最終中間体化合物６を、これ以上精製せずに
そのまま次のステップに用いた。

単離した６の¹³C NMR（75.4MHz;CDCl₃δ;175.2、17
0.5、140.8、140.5、139.9、129.1、128.5、127.9、12
6.8、126.5、125.2、124.2、73.0、66.0、64.8、62.2、
57.5、49.5、47.9、46.4、45.3、39.6、39.3、38.2、2
8.9。

実施例７ ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９ ２−ピラジンカルボン酸（８） 3.35kg（27mol） 塩化オキサリル 3.46kg（27.2mol） ｔ−ブチルアミン（KF＝460μg/ml） 9.361（89mol） EtOAc（KF＝56μg/ml） 27 DMF 120ml １−プロパノール 301 カルボン酸８を27のEtOAc及び120mlのDMF中に懸濁
させた懸濁液を、N₂下で機械的攪拌を行なう72容の三
首フラスコに入れ、２℃に冷却した。温度を５〜８℃に
維持しながら塩化オキサリルを添加した。

上記添加は５時間後に完了した。発熱するこの添加の
間、CO及びCO₂が発生した。生成したHClは主に溶液中に
残存した。恐らくはピラジン酸塩化物のHCl塩である沈
澱物が存在した。反応混合物の無水試料をｔ−ブチルア
ミンで反応停止させることにより、酸塩化物生成のアッ
セイを行なった。完了時、残存する酸８は0.7％未満で
あった。

酸塩化物生成に関するアッセイは重要であり、なぜな
ら未完の反応はビス−ｔ−ブチルオキサミド不純物の生
成を招くからである。

反応はHPLCによって監視し得る。25cm Dupont Zorb
ax RXC8カラム、流量1ml/分、250nmで検出、H₃PO₄の0.
1％水溶液対CH₃CNの溶離勾配は30分で98:2から50:50ま
で線形、保持時間は酸８＝10.7分、アミド９＝28.1分。

反応混合物を５℃で１時間熟成させた。得られたスラ
リーを０℃に冷却し、ｔ−ブチルアミンを、内部温度が
20℃より低く維持されるような速度で添加した。

反応がきわめて発熱性であったため、上記添加には６
時間を要した。発生したｔ−ブチルアンモニウム塩酸塩
の僅かな部分を、毛羽状の白色固体として反応混合物か
ら拭い取った。

混合物を18℃で更に30分間熟成させた。沈澱したアン
モニウム塩を濾別した。濾過ケークを12のEtOAcで洗
浄した。一つに合わせた有機相を６の３％ NaHCO₃及
び２×２のNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機相を200g
のDarco G60炭素で処理し、Salka Flokで濾過し、ケ
ークを４のEtOAcで洗浄した。

炭素処理によって、生成物の紫色が有効に除去され
た。

９のEtOAc溶液を10mバールにおいて、元の体積の25％
にまで濃縮した。30の１−プロパノールを添加し、最
終量20となるまで蒸留を継続した。

この時点で、EtOAcは¹H NMRでの検出限界を下回った
（１％未満）。この溶媒変更時の内部温度は30℃より低
かった。３の１−プロパノール/EtOAc溶液は大気圧下で
数日間安定に還流した。

アリコートの蒸発によってmp87〜88℃の黄褐色の固体
を得た。¹³ C NMR（75MHz;CDCl₃;ppm）161.8、146.8、145.0、14
3.8、142.1、51.0、28.5。

実施例８ rac−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン10 物質 ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９ 2.4kg（13.4mol） （１−プロパノール溶液として12） 20％Pd（OH）₂/C 16重量％ 水 144g ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド9/1−プロ
パノール溶液を５ガロン容のオートクレーブに入れた。
触媒を添加し、混合物を温度65℃及びH₂圧40psi（3at
m）の下で水素化した。

24時間後、反応混合物は論理量の水素を取り込み、GC
結果は９が１％未満になったことを示した。混合物を冷
却し、N₂でパージし、触媒をSolka Flokでの濾過によ
って除去した。触媒は加温した１−プロパノール２で
洗浄した。

濾過ケークの洗浄に加温した１−プロパノールを用い
ると濾過をより良好に行なえ、濾過ケーク上に存在する
生成物の損失を低減できる。

反応はGCによって監視した。30m Megaboreカラム、1
0℃／分で100℃から160℃に昇温し、この温度を５分間
維持後10℃／分で250℃に昇温、保持時間は９＝7.0分、
10＝9.4分。反応の監視は、溶媒としてEtOAc/MeOH（50:
50）、展開剤としてニンヒドリンを用いるTLCによって
も可能であった。

アリコートの蒸発により、アセド化及び水素化の収量
が88％であること、及び10の濃度は133g/であること
が明らかとなった。

アリコートの蒸発によって10を、mp150〜151℃の白色
の固体として得た。¹³ C NMR（75MHz;D₂O;ppm）:173.5、59.8、52.0、48.
7、45.0、44.8、28.7。

実施例９ （Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン
ビス（Ｓ）−樟脳スルホン酸塩（Ｓ）−11 物質 rac−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン1
0 4.10kg（22.12mol） （１−プロパノール溶液として；溶媒25.5kg） （Ｓ）−（＋）−10−樟脳スルホン酸 10.0kg（43.2mol） １−プロパノール 12 アセトニトリル 39 水 2.4 アミン10の１−プロパノール溶液を、付属のバッチ濃
縮器を具備した100容のフラスコに入れた。溶液を10m
バール及び25℃より低温で濃縮して、その体積を約12
とした。

この時点で溶液から生成物が沈澱したが、混合物を50
℃に加熱すると再び溶解した。

均質アリコートの分析により、10の濃度は341g/で
あることが判明した。濃度はHPLCによって測定した。25
cm Dupont Zorbax RXC8カラム、流量1.5ml/分、210n
mで検出、アイソクラチックなCH₃CN/0.1％ H₃PO₄水溶
液（98/2）。10の保持時間は2.5分。

アセトニトリル（39）及び水（2.4）を添加し
て、褐色がかった透明な溶液を得た。

KF滴定による含水量測定及び¹H NMR積分によるCH₃CN
/1−プロパノール比は、CH₃CN/1−プロパノール/H₂O比
が26/8/1.6であることを示した。溶液中の濃度は72.2g/
であった。

20℃において、４部分に分けた（Ｓ）−10−樟脳スル
ホン酸を30分掛けて装填した。CSA添加後、温度は40℃
に上昇した。数分後、白色の粘稠な生成物が充澱した。
白色のスラリーを76℃に加熱して固体を総て溶解させ、
得られた褐色がかった溶液を８時間掛けて21℃に冷却し
た。

62℃で生成物が沈澱した。この生成物を21℃におい
て、熟成させずに濾別し、濾過ケークをCH₃CN/1−プロ
パノール/H₂Oの26/8/1.6溶媒混合物５で洗浄した。こ
れを真空オーブンにおいてN₂放出下に35℃で乾燥して、
5.6kg（39％）の11を、mp288〜290℃（分解を伴う）の
白色の結晶質固体として得た。

［α］_D ²⁵＝18.9゜（ｃ＝0.37,H₂O）。¹³ C NMR（75MHz;D₂O;ppm）:222.0、164.0、59.3、54.
9、53.3、49.0、48.1、43.6、43.5、43.1、40.6、40.
4、28.5、27.2、25.4、19.9、19.8。

この物質のeeは、次のキラルHPLCアッセイによれば95
％であった。11のアリコート（33mg）を4mlのEtOH及び1
mlのEt₃N中に懸濁させた。Boc₂O（11mg）を添加し、反
応混合物を１時間熟成させた。溶媒を真空下に完全に除
去し、残留物を約1mlのEtOAcに溶解させ、これをSiO₂を
装填したパスツ−ルピペットで、溶離液としてEtOAcを
用いて濾過した。蒸発させた生成物画分をヘキサンに、
約1mg/mlで再溶解させた。ヘキサン/IPA（97:3）溶媒系
を流量1ml/分で用い、228nmで検出するDaicel Chirace
ll ASカラムで鏡像異性体を分離した。その際保持時間
はＳ対掌体＝7.4分、Ｒ対掌体＝9.7分であった。

実施例10 塩11から得られる（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミ
ド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン４ 物質 （Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジ
ン ビス（Ｓ）−（＋）−CAS塩11,95％ ee 5.54kg（8.53mol） ジ−ｔ−ブチル二炭酸塩 1.86kg（8.53mol） Et₃N 5.95（42.6mol） EtOH（正200プルーフ） 55 EtOAc ２ 添加漏斗を具備した100容の三首フラスコに収容し
た（Ｓ）−CSA塩11にN₂下にEtOHを添加し、次いで25℃
においてトリエチルアミンを添加した。Et₃Nを添加する
と直ちに固体は溶解した。Boc₂OをEtOAcに溶解させて添
加漏斗に装填した。Boc₂OのEtOAc溶液を、温度を25℃よ
り低く維持するような速度で添加した。この添加に３時
間掛かった。Boc₂O溶液の添加完了後１時間、反応混合
物を熟成させた。

反応はHPLCによって監視し得る。25cm Dupont Zorb
ax RXC8カラム、流量1ml/分、228nmで検出、アイソク
ラチックなCH₃CN/0.1M KH₂PO₄水溶液（50/50）（NaOH
でpH＝6.9に調節した）。４の保持時間は7.2分。先のス
テップと同じ系を用いてキラルアッセイを行なった。反
応の監視は、溶媒として100％ EtOAcを用いるTLCによ
っても可能であった。（R_f＝0.7）。

次に、溶液を10mバール真空下にバッチ型濃縮器にお
いて20℃より低い内部温度で濃縮して、その体積を約10
とした。20のEtOAc中へゆっくり放出し、かつ再び
約10に濃縮することによって溶媒の切り替えを完了し
た。反応混合物を洗浄して、60のEtOAcを収容した抽
出器に入れた。有機相を、16の５％ Na₂CO₃水溶液、
２×10の脱イオン水及び２×６の塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄した。一つに合わせた水性洗液を20の
EtOAcで逆抽出し、有機相を２×３の水及び２×４
の塩化ナトリムウ飽和水溶液で洗浄した。一つに合わせ
たEtOAc抽出物を100容のバッチ型濃縮器において、20
℃より低い内部温度で10mバール真空下に濃縮して、そ
の体積を約８とした。約20のシクロヘキサン中へゆ
っくり放出し、かつ再び約8lに濃縮することによって溶
媒をシクロヘキサンに切り替えた。スラリーに５のシ
クロヘキサン及び280mlのEtOAcを添加し、混合物を加熱
還流すると全成分が溶解した。溶液を冷却し、58℃にお
いて結晶種（10g）を添加した。スラリーを４時間で22
℃に冷却し、22℃で１時間熟成後生成物を濾別した。濾
過ケークを1.8のシクロヘキサンで洗浄し、真空オー
ブンにおいてN₂放出下に35℃で乾燥して、1.87kg（77
％;HPLCによれば＞99.9面積％;R異性体は検出レベル未
満）の４を黄褐色がかった粉末として得た。

［α］_D ²⁵＝22.0゜（ｃ＝0.20,MeOH）。mp107℃。¹³ C NMR（75MHz;CDCl₃;ppm）:170.1、154.5、79.8、5
8.7、50.6、46.6、43.6、43.4、28.6、28.3。

ここまで本発明の原理を、理解を助けるための実施例
と共に教示してきたが、本発明の実施には、以下の請求
の範囲各項の記載を逸脱しないあらゆる通常の変更、適
応または変形、及び本発明の均等物が含まれると理解さ
れる。

フロントページの続き (72)発明者 バツカ，ジヨーゼフ・ピイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ドーシー，ブルース・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平５−279337（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/81 C07D 491/048 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中 はベンゾフリル又はフロ［2,3−ｂ］ピリジルであっ
   て、当該ベンゾフリル又はフロ［2,3−ｂ］ピリジルは
   置換されていないか又はOH、ハロ若しくはＣ_１〜４アル
   キルで置換されている］ で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
2. 【請求項２】 がベンゾフリルであることを特徴とする請求項１に記載
   の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
3. 【請求項３】 が に限定されることを特徴とする請求項１に記載の化合物
   又はその医薬的に許容可能な塩。
4. 【請求項４】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
   インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−
   ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フロ［2,3−ｂ］
   ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル
   ボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミドと呼称
   される であることを特徴とする請求項３に記載の化合物又はそ
   の医薬的に許容可能な塩。
5. 【請求項５】 であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそ
   の医薬的に許容可能な塩。
6. 【請求項６】AIDSの治療、HIV感染の予防、HIV感染の治
   療又はHIVプロテアーゼの阻害に用いる、請求項１〜５
   のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
7. 【請求項７】請求項４又は５に記載の化合物と、化合物
   Ｂ［６−クロロ−４−（Ｓ）−シクロプロピル−3,4−
   ジヒドロ−４−（（２−ピリジル）エチニル）キナゾリ
   ン−２（1H）−オン］、化合物Ｃ［（−）６−クロロ−
   ４（Ｓ）−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−４
   （Ｈ）−3,1−ベンゾオキサジン−２−オン］及びネビ
   ラピンの中から選択されたHIV逆転写酵素の非ヌクレオ
   シド類似体阻害剤との組み合わせを含んでなる、AIDSの
   治療、HIV感染の予防、HIV感染の治療又はHIVプロテア
   ーゼの阻害に用いる医薬組成物。
8. 【請求項８】更に、AZT、ddI又はddCを含むことを特徴
   とする請求項７に記載の組成物。
9. 【請求項９】請求項４又は５に記載の化合物と、AZT、d
   dI又はddCのいずれかとの組み合わせを含んでなる、AID
   Sの治療、HIV感染の予防、HIV感染の治療又はHIVプロテ
   アーゼの阻害に用いる医薬組成物。
10. 【請求項１０】有効成分として請求項１〜５のいずれか
    １項に記載の化合物を含むことを特徴とする、AIDSの治
    療、HIV感染の予防、HIV感染の治療又はHIVプロアテー
    ゼの阻害に用いる薬剤。