KR100234863B1 - 사람 면역결핍 바이러스 프로테아제 억제제 - Google Patents

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KR100234863B1
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hiv
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aids
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알. 허프 조엘
피. 박카 조셉
디. 도세이 브루스
Original Assignee
폴락 돈나 엘
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

일반식(I)의 화합물 HIV 프로테아제 억제제이다.
이와 같은 화합물은 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 배합되거나 배합되지 않은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물 성분으로서 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS의 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 AIDS의 치료 방법과 HIV에 의한 감염의 예방 및 치료 방법을 기술한다.

Description

[발명의 명칭]
사람 면역결핍 바이러스 프로테아제 억제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의해 암호화된 프로테아제를 억제하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것으로, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 및 발병된 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 AIDS의 치료 및 HIV에 의한 바이러스 감염에 본 발명의 화합물 및 다른 약제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
사람 면역 결핍 바이러스(HIV)로 지칭되는 레트로바이러스는 면역계의 진행성 파괴(후천성 면역 결핍 증후군 ; AIDS) 및 중추 신경계와 말초 신경계의 퇴화를 포함하는 합병증의 병인이다. 이 바이러스는 LAV, HTLV－III 또는 ARV로서 이미 알려져 있다. 레트로바이러스 복제의 통상적인 특징은, 바이러스에 의해 암호화된 프로테아제에 의해 전구체 폴리단백질이 광범위하게 해독후 프로세싱되어 바이러스 조립 및 기능에 요구되는 성숙한 바이러스 단백질을 생성하는데 있다. 이러한 프로세싱의 억제는 정상적인 감염성 바이러스의 생성을 방지한다. 예를 들면 문헌[참조 : Kohl, N.E. et al. , Proc, Nat' l Acad. , 85, 4686(1988)]은 HIV 암호화된 프로테아제의 유전적 불활성화로 미성숙한 비감염성 바이러스 입자가 생성됨을 입증하였다. 이러한 결과는, HIV프로테아제의 억제가 AIDS를 치료하고 HIV에 의한 감염을 예방 또는 치료하는 실행가능한 방법임을 나타낸다.
HIV의 뉴클레오타이드 서열은 하나의 개방 판독 프레임(open reading frame)내에 pol 유전자가 존재함을 보여준다[참조 : Ratner, L. et al. , Nature, 313 277(1985)]. 아미노산 서열의 상동성은 pol 서열이 역전사 효소, 엔도뉴클레아제 및 HIV 프로테아제를 암호화한다는 증거를 제공한다[참조 : Toh, H. et al. , EMBO J. , 4, 1267(1985) ; Power, M. D. et al. , Science, 231, 1567(1986) ; Pearl, L. H. et al. , Nature, 329, 351(1987)].
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 HIV 프로테아제의 억제제임을 입증하였다.
[발명의 간단한 설명]
본원에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은, 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 배합되거나 배합되지 않은, 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물 성분으로, HIV 프로테아제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 및 AIDS 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 AIDS 치료 방법, HIV에 의한 감염의 예방 방법 및 HIV에 의한 감염의 치료 방법을 기술한다.
본 명세서에 사용된 몇몇 약어는 다음과 같다 :
약 어
표 시 보호 그룹
BOC(Boc) t－부틸옥시카보닐
CBZ(Cbz) 벤질옥시카보닐(카보벤즈옥시)
TBS(TBDMS) t－부틸-디메틸실릴
활성화 그룹
HBT(HOBT 또는 HOBt) 1－하이드록시벤조트리아졸 수화물
표 시 결합시약
BOP 시약 벤조트리아졸－1－일옥시트리스－
(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
BOP－C1 비스(2－옥소－3－옥사졸리디닐
포스핀 클로라이드
EDC 1－에틸－3－(3－디메틸아미노프로필)
카보디이미드 하이드로클로라이드
기 타
(BOC)2O(BOC2O) 디－t－부틸 디카보네이트
n－Bu4N＋F-테트라부틸 암모늄 플루오라이드
nBuLi(n－Buli) n－부틸리튬
DMF 디메틸포름아미드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
TFA 트리플루오로아세트산
DMAP 디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
LDA 리튬 디이소프로필아미드
THE 테트라하이드로푸란
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 HIV 프로테아제를 억제하고, HIV에 의한 감염을 예방 또는 치료하며 발병된 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)을 치료하기 위한 일반식(I)의 화합물, 이의 배합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다음과 같이 정의된다.
상기 식에서,는 헤테로사이클이 포함되거나 불포화될 수 있고, N, S 및 O로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 이루어지며, OH, 할로, C1-4알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환된, 안정한 8원 내지 10원의 비사이클릭 헤테로사이클이고, 단는또는이 아니다.
본 발명의 한가지 양태는,가 헤테로사이클이 포화되거나 불포화될 수 있고, N 및 O로 이루어진 그룹중에서 선택된 2개의 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 상이한 환에 존재한다) 및 탄소원자로 이루어진, 안정한 8원 내지 10원의 비사이클릭 헤테로사이클릭 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 제 2 양태는,가또는으로 정의되며, X가 O 또는 S인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 제 3 양태는,가으로 정의되는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 또다른 양태는 일반식(A)의 화합물 [N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－하이드록시－5－(1－4－(3－푸로[2, 3－b]리피딜메틸)－2(S)－N'－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))펜탄아미드] 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다 :
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가지며, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로 생성되며, 모든 이성체 형태를 갖는 에난티오머가 본 발명에 포함된다. 라세미 혼합물은 50 : 50 및 기타 비율의 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
특정 가변체(예 :)가 특정 성분 또는 일반식(I)에 하나이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 기타 모든 경우에서의 정의와 독립적이다. 또한 치환체 및/또는 가변체의 조합은 이들 조합으로 안정한 화합물이 생성될 경우에만 허용된다.
명시된 경우를 제외하고는 본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정한 탄소수를 갖는 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹(Me는 메틸이고, Et는 에틸이며, Pr은 피로필이고, Bu는 부틸이다)을 포함하고, 본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.
일반식(I)의 약제학적으로 허용되는 염(수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물의 형태)은, 예를 들어, 무기 또는 유기산, 또는 염기로부터 형성되는 통상의 무독성염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 디포스페이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2－하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2－나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3－페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기염은 암모늄염, 알카리 금속염(예 : 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예 : 칼슘 및 마그네슘염), 유기염기와의 염(예 : 디아시클로헥실아민 염), N－메틸－D－글루카민, 및 아미노산(예 ; 아르기닌, 리신)과의 염 등을 포함한다. 또한 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예 : 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드) ; 디알킬 설페이트(예 : 디메틸, 디에틸, 디부틸) ; 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드(예 : 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예 : 벤질 및 펜에틸 브로마이드)등으로 4급화될 수 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트 염 에탄올레이트 및 설페이트 염을 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물을 제조하는 반응도식 I 내지 II가 하기에 도시된다. 특히, 실시예는 특정한 화합물에 대한 하기 반응도식의 적용을 기술한 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 아미드 커플링은 전형적으로 디사이크로헥실카보디이미드 또는 1－에틸－3－(3－디메틸아미노프로필)카보디이미드와 같은 시약을 사용한 카보디이미드 방법에 의해 수행된다. 아미드 또는 펩타이드 결합을 형성하는 기타 방법은 산 클로라이드, 아지드, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르에 의한 합성방법을 포함하며, 이로서 한정되는 것은 아니다. 전형적으로, 액체－상 아미드 커플링이 수행되지만, 종래의 메리필드(Merrifield) 기술에 의한 고체－상 합성법을 이용할 수 있다. 또한, 하나 이상의 보호 그룹을 전형적인 방법으로 참가 및 제거한다.
합성 방법과 관련된 추가 정보는 EPO 제0337714호 및 EPO 제0541168호에 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 한가지 방법으로 반응도식(I)이 제공된다. 디하이드로－5(S)－(t－부틸디메틸실릴옥시메틸)－3(2H)－푸라논[이하 화합물(1)]은 시판되고 있는 디하이드로－5(S)－(하이드록시메틸)－2(3H)－푸라논으로부터 당해 분야에 공지된 표준 방법으로 제조한다. 화합물(1)을 알킬화시켜 화합물(2)를 형성한 후, 락톤(2)의 보호 그룹을 수성 HF로 제거하여 화합물(3)을 수득한다.
화합물(3)의 알콜 그룹은, 장애 아민 염기(예 : 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 또는 2, 6 루티딘)의 존재하에 알콜을 설포닐 클로라이드 또는 (바람직하게는 )설폰산 무수물(예 : 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트)으로 전환시켜 활성화시킴으로써 화합물(4)의 화합물을 수득한다. 화합물(4)의 이탈그룹을 용매(예 : DMF 또는 크실렌) 중에서 아민(5)(예 : 4-(1, 1－디메틸 에톡시카보닐아미노)－피페라진－2(S)－카복스아미드)로 치환시켜 화합물(6)을 수득한다. 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹은 용매(예 : 이소프로판올 또는 메틸렌 클로라이드)중에서 N, N－디이소프로필－에틸아민으로 실온에서 처리하여 아민으로 치환할 수 있다.
화합물(6)을 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시키고, 생성된 하이드록시산(7)을 보호된 하이드록시산(8)로 전환시킨다. 통상적으로, 하이드록실 그룹은 표준 실릴 보호 그룹(예 : t－부틸디메틸 실릴 또는 t－부틸디페닐 실릴)으로 보호한다.
이어서, 보호된 하이드록시산(8)을 목적하는 R12아민과 결합시켜 화합물(9)를 생성하고, 실릴 보호 그룹을 플루오라이드 이온으로 제거하여 화합물(10)을 생성한다.
한가지 바람직한 방법은 강 염기의 존재하에 화합물(11)을 반응시켜 에폭사이드(12)를 합성하는 것이다. 강 염기는 불활성 무수 유기 용매, 예를 들어, 헥산, 펜탄, 사이클로헥산 등을 포함하는 사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소중의 금속－함유 염기이어야 한다. 적합한 강 염기는 LiN[(CH3)3Si]2, KH[(CH3)3Si]2, NaN[(CH3)3Si]2n－부틸리튬(n－BuLi), s－BuLi, t－BuLi, 칼륨 t－부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 이소프로필사이클로헥실아미드, 리튬 피롤리다이드, 리튬 테트라메틸피페리다이드, 페닐리튬, 이소 프로필 마그네슘 클로라이드, 및 본 분야에 공지된 기타 강 염기를 포함한다. 바람직한 강 염기는 n－BuLi, s－BuLi, LiN[(CH3)3Si]2및 LDA이며, n－BuLi 및 LiN[(CH3)3Si]2인 강염기가 가장 바람직하다. 바람직하게는, 1몰 당량의 화합물(11)에 대하여 약 1 내지 2몰 당량의 강 염기가 사용된다.
화합물(13)은 화합물(12)를 N－t－부틸－4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐아미노)피페라진－2(S)－카복스아미드(5)와 반응시켜 제조한다. 몰 당량의 에폭사이드(12)에 대하여 약 1 내지 3몰 당량의 아민(5)를 사용하는 것이 바람직하며, V : VI이 약 1.05 : 1몰 당량 비율인 것이 가장 바람직하다.
이 반응은 예를 들어 탄화수소(예 ; 톨루엔), 에테르(예 : 디에틸 에테르), 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 니트릴(예 : 아세토니트릴) 및 에스테르(예 : 에틸 아세테이트) 및 이의 혼합물중에서 선택된 것과 같은 모든 적합한 용매중에서 수행할 수 있으며, 이중 알콜이 바람직하며, 이소프로판올이 가장 바람직하다. 반응 온도는 주위 온도 내지 사용된 용매의 환류 온도로 유지시킬 수 있지만, 바람직하게는 승온, 예를 들어 80℃ 내지 90℃, 가장 바람직하게는 약 83℃ 내지 85℃로 유지시킬 수 있다.
활성화된 글리시돌은 문헌[참조 : J. Klunder, et al. , J. Org. CHem. , 1989, 54, 1295－1304]에 기술되어 있는 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
화합물(11)의 아미드 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여, 예를 들어 실시예 10에 기술된 공정과 같은 당업자에게 공지된 표준 방법에 따라 제조할 수 있다.
질소 보호 그룹과 같은 보호 그룹을, 필요한 경우, 본 발명의 실시예 사용할 수 있다. 예를 들어, 2－t－부틸카복스아미드 피페라진의 4위치의 질소는 BOC, CBZ, 벤질, 4－메톡시벤질, 2, 4－디메톡시벤질, 트리플로오로아세트아미드, 트리알킬실릴, 또는 당업계에 공지된 기타 그룹으로 보호시킬 수 있다.
일반식(15)의 화합물은 반응도식(I)에 기술된 방법에 따라, 바람직하게는 락톤(4)의 5－트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 동족체를 사용하여 제조한다.
상기식에서, P는 -BOC 또는 -CBZ과 같은 질소 보호 그룹이다.
일반식(16)의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 촉매적 수소화시켜 CBZ 그룹을 제거하거나, 약 0℃에서 용매(예 : CH2Cl2)중에서 트리메틸실릴트리플레이트 및 2, 6－루티딘으로 처리하거나, 이소프로판올중의 6NHCl로 처리하여 BOC 그룹 제거하는 방법을 이용하여 일반식(15)의 질소 보호 그룹을 제거한 후 수득되는 일반식(14)의 화합물로부터 여러 가지 경로로 수득할 수 있다 :
화합물(14)에서 4위치의 피페라지닐 질소는 Et3N의 존재하에 실온에서 일반식 R1－X(여기서, X는 -Cl, Br 또는 I이다)의 화합물을 사용하여 용매(예 : DMF)중에서 알킬화시킬 수 있다. 이와 같은, 기술 공중은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 3의 표에 의해 설명된다.
본 발명의 화합물은 항바이러스성 화합물의 제조 및 스크리닝 검정의 수행에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 효소 돌연변이체를 분리하는데 유용하며, 이는 보다 강력한 항바이러스성 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 경쟁 억제에 의해 HIV 프로테아제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 입증 또는 측정하는데 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 이러한 목적으로 시판될 수 있는 상용 가능한 생성물이다.
본 발명의 화합물은 HIV프로테아제의 억제, 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS와 같은 심각한 병리학적 질환의 치료에 유용하다. AIDS 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료는 다양한 HIV에 의한 감염 상태[예 : AIDS, ARC(AIDS 관련된 합병증), HIV에의 징후적 및 비징후적 노출 및 실제적 또는 잠재적 노출]의 치료를 포함하며, 이로서 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 과거 HIV에의 노출 의혹(예 : 수혈, 기관 이식, 체액의 교환, 물림, 우발적인 바늘 찔림, 또는 수술중에 환자 혈액에의 노출)이 있은 후 HIV에 의한 감염의 치료에 유용하다.
이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 용량 단위 제형으로 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 방법을 포함), 흡입 스프레이, 또는 직장내 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 HIV에 의한 감염 및 AIDS를 치료하기 위한 치료방법 및 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 치료방법은 이와 같은 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것이다.
이들 약제학적 조성물은 경구－투여가능한 현탁제 또는 정제 ; 비내 스프레이 ; 멸균 주사용 제제(예 : 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제) 또는 좌제의 형태일 수 있다.
현탁제로서 경구 투여할 경우, 이들 조성물은 약제 제조 분야에 공지된 기술에 따라 제조되며, 부피감을 갖게 하는 미세결정성 셀룰로오즈, 현탁제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 증점제로서의 메틸셀룰로오즈 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 포함할 수 있다. 즉각적인 방출 정제로서, 이들 조성물은 미세결정성 셀룰로오즈, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오즈 및/또는 당업계에 공지된 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 포함할 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 경우, 이들 조성물은 약제 제조 분야에 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생물이용성을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 기타 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수증의 용액제로서 제조될 수 있다.
주사용 용액제 또는 현탁제는 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매(예 : 만니톨, 1, 3－부탄디올, 물, 링게르 용액 또는 등장성 염화나트륨 용액), 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들어 합성 모노－또는 디글리세라이드를 포함하는 멸균된 온화한 비휘발성유, 및 올레산을 포함하는 지상산을 사용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다.
좌제 형태로 직장 투여할 경우, 이들 조성물은 실온에서 통상적으로 고체이지만, 직장강에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제(예 : 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜)와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
1일당 0.02 내지 5.0 또는 10.0g의 용량 수준이 상술된 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 경구 용량은 2 내지 5배 높다. 예를 들면 HIV에 의한 감염은 1.0 내지 50mg의 화합물/체중kg으로 1일당 1 내지 4회 투여하여 효과적으로 치료된다. 한가지 바람직한 섭생 방법으로 6시간 마다 100 내지 400mg의 용량을 각각의 환자에게 경구 투여하는 것이다. 그러나, 특정한 환자에 대한 특정한 투여 수준 및 용량 빈도는 상이할 수 있으며, 사용된 특정한 화합물의 활성, 대사의 안정성 및 화합물의 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여방식 및 투여시간, 배설, 약물 배합 , 특정 질환의 중증도 및 치료 받는 대상을 포함하는 여러 가지 인자에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명은 HIV 프로테아제 억제 화합물과 AIDS 치료에 유용한 하나 이상의 약제와 배합물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 노출 전후에 관계없이 당업자에게 공지된 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, 또는 백신과 배합하여 효과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항－감염제 또는 백신과의 배합물의 범주는 상기 표에 나열된 것에 한정되지 않으며, AIDS의 치료에 유용한 모든 약제학적 조성물과의 모든 배합물을 포함한다.
표 1의 특정한 화합물은 다음과 같다 : 화합물(B)는 6－클로로－4－(S)－사이클로프로필－3, 4－디하이드로－4((2－피리딜)에티닐)퀴나졸린－2(1H)－온이고 ; 화합물(C)는 (-)6－클로로－4(S)－트리플루오로메틸－1, 2－디하이드로－4(H)－3, 1－벤즈옥사진－2－온이며 ; 네비라핀은 11－사이클로프로필－5, 11－디하이드로－4－메틸－6H－디피리도[3, 2－b : 2', 3'－e][1, 4]디아제핀－6－온이다. 화합물(B) 및 (C)는 EP 제0,569,083호의 방법으로 합성되며, 당해 목적을 위해 상기 특허를 본원에 참조로서 인용한다. 네비라핀은 문헌[참조 : Klunder, J. M. et al., J. Med. Chem. , 35, 1887(1992) ; Hargrave, K. D. et al. , J. Med. Chem. , 34, 2231(1991) ; Cohen, K. A. et al. , J. Biol. Chem. , 266, 14670(1990)]에 따라 합성되며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
바람직한 배합물은 HIV프로테아제 억제제와 HIV 역전사효소의 비－뉴클레오사이드 억제제로 동시 또는 교대로 치료하는 것이다. 배합시 최적의 제 3 성분은 HIV 역전사 효소의 뉴클레오사이드 억제제(예 : AZT, ddC 또는 ddI)이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 화합물(A)이다. HIV 역전사효소의 바람직한 비－뉴클레오사이드 억제제는 화합물(B), 화합물(C) 또는 네비라핀을 포함한다. 이러한 배합물은 HIV의 확산을 제한하면서 상승 효과를 나타낼 수 있다. 바람직한 배합물은(1) 화합물(A), HIV의 확산을 제한하면서 상승 효과를 나타낼 수 있다. 바람직한 배합물은(1) 화합물(A), HIV 역전사효소의 바람직한 비－뉴클레오사이드 억제제, 및 임의로 AZT 또는 ddI 또는 ddC ; (2) 화합물(A), 및 임의로 AZT 또는 ddI 또는 ddC를 포함한다.
[미생물에 의해 발현된 HIV 프로테아제의 억제 검정]
에스케리키아 콜라이에서 발현된 프로테아제와 펩타이드 기질[Val－Ser－Gln－Asn－(베타나프틸)Ala－Pro－Ile－Val, 반응 개시시 0.5mg/ml]과의 반응에 대한 억제 연구는 50mM Na 아세테이트, pH 5.5, 30℃에서 1시간 동안 수행한다.
1.0㎕ DMSO중의 여러 가지 농도의 억제제를 물중의 펩타이드 용액 25㎕에 가한다. 반응은 0.133M의 Na 아세테이트(pH 5.5)와 0.1% 소 혈정 알부민의 용액에 0.33nM 프로테아제(0.11ng) 15㎕을 가하여 개시한다. 반응을 5% 인산 160㎕으로 켄칭시킨다. 반응 생성물을 HPLC(VYDAC 거대 세공 5㎝ C－18 역상, 아세토니트릴 구배, 0.1% 인산)에 의해 분리한다. 반응의 억제 정도는 생성물의 피크 높이로부터 측정한다. 각각 합성된 생성물의 HPLC는 양적 표준 및 생성물 조성을 입증한다. 화합물(A)는 약 0.27nM의 IC값을 나타내었다.
[세포내 확산 검정]
세표 배양물에서의 HIV의 확산 억제를 문헌[참조 : Nunberg, J. H. et al. , J. Virol. , 65, 4887(1991)]의 방법에 따라 측정한다. 이 검정에서, MT－4T－림프세포를 예비측정된 접종물을 사용하여 HIV－1(달리 언급하지 않는한 야생형)로 감염시키고, 배양물을 24시간 동안 배양한다. 이때, 1% 이하의 세포가 간접적인 면역 형광법에 의해 양성으로 나타난다. 이어서, 세포를 광범위하게 세척하고, 96－웰 배양 접시에 분배한다. 웰에 억제제의 연속 2배 희석액을 가하고, 3일 동안 추가로 계속 배양한다. 감염후 4일 경과하여 대조군 배양물의 100%의 세포가 감염되었다. HIV－1 p24 축적은 바이러스 확산과 직접 관련된다. 세포 배양물의 억제 농도는 감염의 확산을 95% 이상으로 감소시키는 억제제 농도(nM/l) 또는 CIC로서 정의된다. 화합물(A)에 대한 CIC는 25nM이다.
[바이러스 확산의 억제]
[A. HIV－감염된 MT－4 세포 현탁액의 제조]
MT 세포를 0일에 HIV－1 균주 IIIb 스톡의 1 : 1000 희석액을 사용하여 250,0 00/ml의 농도로 감염시킨다(최종 125pg p24/ml ; 1일에 1% 이하의 세포감염 및 4일에 25 내지 100%의 감염). 세포를 감염시키고, 하기 배지에서 배양시킨다 : RPMI 1640(Whittaker BioProducts), 10% 불활성화된 태아 소 혈청, 4mM 글루타민(Gibco Labs) 및 1 : 100 페니실린－스트렙토마이신(Gibco Labs).
혼합물을 5% CO대기에서 37℃로 밤새 배양한다.
[B. 억제제를 사용한 처리]
나노물 농도 범위의 페어(pair) 배합물의 매트릭스를 제조한다. 1일에, 억제제 125㎕의 분획을 96－웰 미소역가 세포 배양 플레이트중의 동일한 용적의 HIV－ 감염된 MT－4 세포(웰당 50,000)에 가한다. 3일 동안 37℃로 5% CO대기하에 계속 배양한다.
[C. 바이러스 확산의 측정]
다중 채널 피펫을 사용하여, 침강된 세포를 재현탁시키고, 125㎕를 별도의 미소역가 플레이트로 수거한다. 상등액을 HIV p24 항원에 대해 검정한다.
HIV p24 항원의 농도는 하기 기술되는 효소 면역 검정에 의해 측정한다. 측정하고자 하는 p24 항원의 분획물을 HIV 코어 항원에 특이적인 단클론 항체로 피복된 마이크로웰에 가한다. 이 단계 및 이어지는 다른 적합한 단계에서 마이크로웰을 세척한다. 이어서, 비오티닐화된 HIV－특이적 항체를 가하고, 결합된 스트렙트 아비딘－양고추냉이 퍼옥시다제를 가한다. 첨가된 과산화수소 및 테트라메틸벤지딘 기질로부터 색상 반응이 나타난다. 색상의 강도는 HIV p24 항원의 농도에 비례한다.
[상승 또는 증진 억제도의 계산]
상승 작용이 있는 경우, 억제제의 페어 배합물은 각각의 억제제 단독, 또는 각 억제제의 단순한 상가적 억제와 비교하여 현저하게 증진된 바이러스 확산 억제를 보이는 것으로 밝혀졌다.
이 데이터를 다음과 같이 처리한다 : 부분 억제 농도율(FIC)는 문헌[참조 : Elion, et al. , J Biol. Chem. , 208, 477(1954)]의 방법에 따라 계산한다. 최대 상승 효과를 나타내는 FICS의 최대 합이 여러 가지 페어 배합물에 대해 측정된다.
수치가 작을수록 상승 효과는 더 크다.
[실시예 1]
N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－(하이드록시)－5－(1－(2(S)－N－(t－부틸－카복스아미도)－피페라지닐)－펜탄아미드, 화합물(14)의 제조
[단계 1]
디하이드로－5(S)－((t－부틸디페닐실릴)－옥시메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논의 제조
THF 10ml 중의 디이소프로필아민 0.55ml(3.9mmol)에 n－BuLi(헥산중의 2.5M)1.55ml을 -78℃에서 가하여 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 용액을 제조한다. 30분 경과하여 THF 5ml중의 디하이드로－5－(S)－((t－부틸디페닐실릴)－옥시메틸)－3(2H)－푸라논(1.38g 3.89mmol)의 용액을 가한다. 30분 동안 추가로 교반시킨 후, 벤질 브로마이드(0.68g 3.9mmol)을 가하여 3시간 동안 계속 교반시킨 다음, 10% 수성 시트르산 용액을 가하여 반응을 켄칭시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하고, 염수로 다시 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축시켜 오일을 수득한다. 생성물을 크로마토그라피(SiO, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 2]
디하이드로－5(S)－(하이드록시－메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논의 제조
아세토니트릴 40ml중의 디하이드로－5(S)－((t－부틸디페닐실릴)옥시－메틸)－3(R)페닐메틸－3(2H)－푸라논 5.26g에 49% 수성 HF 용액 1.34ml를 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응물을 농축 건조시키고, 잔사를 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켜 생성물(융점 69 내지 72℃)을 황갈색 고체로서 수득한다.
[단계 3]
디하이드로－5(S)－((트리플루오로메탄설포닐)－옥시메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논의 제조
0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 350ml중의 디하이드로－5(S)－(하이드록시메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논 18.4g(89.2mmol)의 용액에 2,6－루티딘(115.98mmol) 13.51ml를 가한 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(98.1mmol)16.51ml를 적가한다. 0℃에서 1.5시간 후, 반응물을 얼음/염수의 300ml의 혼합물에 붓고, 0.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3x150ml)로 추출하고, 유기 층을 10% HCl(2x75ml), 포화 NaHCO(100ml), 물(100ml)로 세척하여 MgSO로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켜 고형 잔사를 수득한다. 플래쉬 칼럼 크로마토그라피(120x150mm 칼럼, 헥산 : EtOAc의, 4 : 1 내지 3 : 1 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 ; 융점 53 내지 54℃.
[단계 4]
4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐아미노)－1－(페닐메틸카보닐아미노)－피페라진－2S－카복실산의 제조
표제 화합물은 2(S)－피페라진－카복실산을 출발물질로 하여[참조 : Felder, E. ; Maffei, S. ; Pietra, S. ; Pitre, D. , Helv. Chim Acta, 1960, 117, 888] 문헌의 공정[참조 : Bigge, C.F. ; Hays, S.J. ; Novak, P.M. ; Drummond, J.T. ; Johnson, G. ; Bobovski, T. P. ; Tetrahedron Lett. , 1989, 30, 5193]에 따라 제조한다.
[단계 5]
N－t－부틸－4-(1, 1－디메틸에톡시카보닐아미노)－1－(페닐메틸카보닐－아미노)피페라진－2(S)－카복스아미드의 제조
DMF 75ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 단계 4의 생성물 9.90g(27.16mmol)에 EDC 5.73g(29.88mmol), HOBt 4.03(29.88mmol), t－부틸아민 3.14(29.88mmol) 및 마지막으로 트리에틸아민 4.16ml(29.88mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 반응 용적을 반으로 농축시킨다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 600ml로 희석하고, 10% HCl(2x75ml), 포화 NaHCO(1x75ml), 물(3x75ml) 및 염수(1x50ml)로 희석하고, MgSO로 건조시킨 다음 고체로 농축시킨다. 이 고체를 EtOAc : 헥산(1 : 2)으로 연마하고, 여과하여 백색 고체로서 표제 생성물을 수득한다 ; 융점 134 내지 135℃.
[단계 6]
N－t－부틸－4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐－아미노)피페라진－2(S)－카복스아미드의 제조
N－t－부틸－4－(1, 1－디메틸에톡시－카보닐아미노)－1－(페닐메틸카보닐아미노)피페라진－2(S)－카복스아미드 1.20(2.86mmol) 및 10% Pd/C 1.1g(0.086mmol)을 메탄올 15ml에 가한다. 용기를 수소로 충전시키고, 반응물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척한다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 기포상 물질로서 수득한다.
H NMR(300MHz, CDCl)δ6.65(br, 1H), 4.10(m, 1H), 3.81(br, 1H), 3.21(dd, J=18 및 7Hz, 1H), 3.02－2.70 및 7Hz, lH), 3.02－2.70(m, 4H), 2.10－2.0(br, 1H), 1.50(s, 9H), 1.41(s, 9H).
[단계 7]
디하이드로－5(S)－(4－(1, 1－디메틸에톡시－카보닐아미노))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐)메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논의 제조
이소프로판올 180ml에 용해시킨 디하이드로－5(S)－((트리플루오로메탄설포닐)옥시메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논(단계 3에서 제조) 22.40g(0.0662mol) 및 N－t－부틸－4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐아미노)피페라진－2(S)－카복스아미드 18.0g(0.063mol)의 용액에 N, N－디이소프로필에틸아민 11.53ml(0.0662mol)을 가한다. 2.5시간 후에, 또다른 디하이드로－5(S)－((트리플루오로메탄설포닐)옥시메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논 1.2g을 가한다. 3.5시간 후에 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응의 완결을 확인한 다음, 농후한 오일로 농축시킨다. EtOAc : 헥산(1 : 2 200ml)으로 연마하여 백색 고체를 수득하고, 여과 및 폐기한다. 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그라피(120x150mm 칼럼, EtOAc : 헥산의 1 : 1, 2 : 1, 3 : 1, 1 : 0 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
H NMR(400MHz, CDCl) δ7.34－7.17(m, 5H), 6.31(br s, 1H), 4.38(br m, 1H), 3.96－3.92(m, 1H), 3. 79(br m, 1H), 3.16(dd, J=13.6 및 4.4Hz, 1H), 3.08－2.99(m, 3H), 2.90－2.82(m, 1H), 2.80(dd, J=13.5 및 8.9Hz, 1H), 2.78(m, 1H), 2.67－2.61(m, 1H), 2.58－2.49(m, 1H), 2.38－2.32(m, 1H), 2.32－2.04(m, 1H), 1.99－1.92(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.29(s, 9H).
[단계 8]
2(R)－페닐메틸－4(S)－(t－부틸디메틸－실릴옥시)－5－(1－(4－(1, 1－디－메틸에톡시카보닐아미노)))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드의 제조
0℃로 냉각된 DME 120ml에 용해시킨 디하이드로－5(S)－(4－(1, 1－디메틸－에톡시카보닐아미노))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페리지닐)－메틸)－3(R)－페닐메틸－3(2H)－푸라논 25.50g(52.50mmol)에 물 60ml와 수산화리튬 1.512g(6 3.01mmol)의 용액을 가한다. 0.5시간 후, pH가 6이 될 때까지 10% HCl을 가하여 반응을 켄칭시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물 50ml에 용해시키고, EtOAc(4x75ml)로 추출하여 유기층을 물(1x20ml), 염수(1x20ml)로 세척한다. 수성 상을 EtOAc(2x75ml)로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 황색고체를 수득한다. 이 조 생성물을 DMF 100ml에 용해시키고, 이미다졸 17.87g(0.262mol)을 가하여 0℃로 냉각시킨 다음, t－부틸디메틸실릴 클로라이드 31.50g(0.21mol)을 가한다. 이것을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 승온시킨다. 20시간 후, 반응물을 메탄올 10ml로 켄칭시키고, 용적을 반으로 농축시킨다. pH 7의 완충수 100ml를 가하고, 수성 상을 EtOAc(4x100ml)로 추출한 다음, 합한 유기층을 10% HCl(2x50 ml), 물(3x75ml), 및 염수(1x50ml)로 세척하여 MgSO로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용한다.
[단계 9]
N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－(t－부틸디메틸실릴옥시)－5－(1－(4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐아미노)))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드의 제조
DMF 180ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 단계 6의 조 물질 27.0g(0.0446mol)에 EDC 8.98g(0.0468mol), HOBt 6.32g(0.0468mol) 및 아미노하이드록시 인단 7.31 g(0.049mol)을 가한다. 이어서, 트리에틸아민(6.52ml, 0.0468mol)을 가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc 500ml로 희석하여 켄칭시킨다. 유기층을 10% HCl(2x100ml), 포화 NaHCO(1x100ml), 물(3x150ml) 및 염수(1x75ml)로 세척한 후 MgSO로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 기포상 물질로서 수득한다.
H NMR(400MHz, CDCl)δ7.4－7.17(m, 9H), 6.51(br s, 1H), 5.79(br s, 1H), 5.23(m, lH), 4.23(br s, lH), 4.06(m, 1H), 3.96－3.84(m, 2H), 3.07－2.78(m, 8H), 3.65(dd, J=9.6 및 4.1Hz, lH), 2.56－2.44(m, 2H), 2.29(dd, J=12.0 및 4.5Hz, lH), 2.17－2.09(m, lH), 1.79(br s, lH), 1.44(s, 9H), 1.35(s, 9H), 1.10(s, lH), 0.84(s, 9H), 0.12(s, 3H), 0.08(s, 3H).
[단계 10]
N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－(하이드록시)－5－(1－(4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐 아미노)))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드의 제조
N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－(t－부틸디메틸실릴옥시)－5－(1－4－(1, 1－디메틸에톡시카보닐아미노)))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드 32.20g(0.0437mol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 437ml(0.437mol)(THF중의 1.0M 용액, Aldrich)을 가한다. 반응물을 18시간 동안 교반시킨 다음, 200ml로 농축시키고 EtOAc 700ml로 희석시킨다. 이것을 물(2x100ml), 염수(1x50ml)로 세척하고 수성층을 EtOAc(2x200ml)로 역추출한다. 합한 유기층을 MgSO로 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 플래쉬 칼럼 크로마토그라피(120x150ml, 메탄올을 1%, 1.5% 및 2%로 증가시키면서 CHCl: NH로 포화시킨 CHCl: 메탄올로 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 기포상 물질로서 수득한다.
H NMR(400MHz, CDCl)δ7.31-7.11(m, 9H), 6,41(br s, lH), 6.23(d, J=8.6Hz, lH), 5.25(dd, J=8.6 및 4.7Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.83-3.82(m, 2H), 3.78-3.61(m, 2H), 3.22-3.19(m, 2H), 3.03-2.78(m, 8H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.57-1.50(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.32(s, 9H).
[단계 11]
N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－(하이드록시)－5－(1－(2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐)－펜탄아미드, 화합물(14)의 제조
메틸렌 클로라이드 350ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－(하이드록시)－5－(1－(4－(1, 1－디메틸에톡시－카보닐아미노)))－2(S)－N－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드 21.15g(0.034mol)에 2,6－루티딘 22.43ml(0.204mol) 및 이어서 트리메틸실릴트리플레이트 32.85ml(0.170mol)를 5분에 걸쳐 가한다. 0.5시간 후, 반응을 10% HCl(80ml)을 사용하여 켄칭시키고, 이것을 0.5시간 동안 교반시킨다. 여기에 포화 NaHCO100ml 및 이어서 고체 NaHCO를 pH 8이 될 때까지 가한다. 이어서, 수성층을 EtOAc(4x100ml)로 추출하고, 합한 유기층을 물(1x50ml), 염수(1x75ml)로 세척하여 MgSO로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그라피(120x150mm 칼럼, 메탄올을 2%, 3%, 4%, 5%, 6% 내지 10%로 서서히 증가시키면서 CHCl: NH로 포화시킨 CHCl: MeOH로 구배 용출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 기포상 물질로서 수득한다.
H NMR(400MHz, CDCl)δ7.53(s, lH), 7.29-7.09(m, 9H), 6.52(d, J=8.3Hz, 1H), 5.24(dd, J=8.2 및 4.9Hz, 1H), 4.23(dd, J=4.7 및 4.03Hz, 1H), 4.25-4.00(br s, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.03-2.88(m, 4H), 2.82-2.73(m, 7H), 2.50-1.60(br s, 2H) 2.45(d, J=6.2Hz, 2H), 2.32-2.29(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.33(s, 9H).
[실시예 2]
N－(2(R)－하이드록시－1(R)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(R)－하이드록시－5－(1(4－(3－푸로[2, 3－b]피리딜메틸)－2(R)－N'－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드의 제조
[단계 1]
푸로[2, 3－b]피리딘－2, 5－디카복실산의 제조
95% 에탄올 10ml중의 공지된[참조 : Snyder, H.R. , Ebetino, F. F. , J. Het. Chem. , 3, 202－205(1966)] 디에틸 푸로[2, 3－b]피리딘－2, 5－디카복실레이트(1.22g, 4.923mmol)의 용액에 물 10ml에 용해시킨 수산화칼륨(0.66g, 11.81mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 80℃로 3시간 동안 가온하고, 실온으로 냉각시킨 다음 여과한다. 이칼륨염을 물에 용해시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체 850mg을 수득한다.
1H NMR(400MHz, (CD3)2SO)δ8.98(d, J=2.2Hz, 1H), 8.76(d, J=2.2Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 4.25(br s, 3H).
[단계 2]
푸로[2, 3－b]피리딘－5－카복실산의 제조
Ar하에 퀴놀린 3ml에 현탁시킨 푸로[2, 3－b]피리딘－2, 5－디카복실(0.36g, 1.484mmol)의 현탁액에 Cu 분말(180mg, 2.82mmol)을 가하고, 1.5시간 동안 210℃로 가온한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 50ml로 희석하여 셀라이트를 통해 여과한다. 유기층을 포화 NaHCO3(2x40ml)으로 추출하고, 3N HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화시킨 다음, 여과하여 황갈색 고체 80mg을 수득한다. 수성층을 에테르/메탄올(85/15)(3x50ml)로 추출하고, 염수(1x10ml)로 세척하여 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물 35mg을 추가로 수득한다.
1H NMR(400MHz, (CD3OD)δ8.89(s, 1H), 8.67(d, J=2.0Hz, 1H), 7.97(d, J=2.5Hz, 1H), 7.01(d, J=2.4Hz, 1H).
[단계 3]
메틸 푸로[2,3－b]피리딘－5－카복실레이트의 제조
메탄올 40ml에 용해시킨 푸로[2,3－b]피리딘－5－카복실산(3.0g, 18.40mmol)에 클로로포름 160ml를 가하고, 이어서 트리메틸실릴디아조메탄(42ml, 헥산중의 10% 용액)을 서서히 가한다. 0.5시간 후, 빙초산 4방울을 가하고, 반응 혼합물을 농축시킨다. 생성물 3.20g이 회백색 고체로서 수득된다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.02(d, J=2.0Hz, 1H), 8.60(d, J=2.0Hz, lH), 7.79(d, J=2.5Hz, 1H), 6.87(d, J=2.5Hz, 1H), 3.98(s, 3H).
[단계 4]
5－하이드록시메틸 푸로[2, 3－b]피리딘의 제조
THF 90ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 메틸 푸로[2,3－b]피리딘－5－카복실레이트(3.20g, 18.08mmol)를, 화염 건조시킨 500ml 환저 프라스크에 충전시킨다. 여기에 수소화알루미늄디이소부틸(46ml, 46.1mmol, 헥산중의 1M 용액)을 10분에 걸쳐 가하고, 냉각욕을 제거한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 로셸염(100ml)으로 서서히 켄칭시킨다. 추가로 18시간 후, 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(4x40ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(1x20ml)로 세척하여 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그라피(40x150mm 칼럼, CH2Cl2: NH3로 포화시킨 CH2Cl2: MeOH의 60 : 39 : 1.0(1000ml), 60 : 38 : 2(1000ml), 60 : 37 : 3(1000ml), 60 : 37 : 3(1000ml), 60 : 36 : 4(1000ml)의 구배 용출)로 정제하여 백색 고체 2.16g을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(d, J=2.5Hz, 1H), 6.69(d, J=2.4Hz, 1H), 4.78(d, J=3.8Hz, 1H), 4.69(br s, 1H).
[단계 5]
3－클로로메틸 푸로[2, 3－b]피리딘 하이드로클로라이드의 제조
메틸렌 클로라이드 9ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 5－하이드록시메틸 푸로[2, 3－b]피리딘의 용액에 티오닐 클로라이드(4.23ml, 57.99mmol)을 가한다. 빙욕을 제거하고, 1시간 후 반응 혼합물을 농축시켜 회백색 고체 2.86g을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.40(d, J=2.0Hz, 1H), 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 7.80(d, J=2.4Hz, 1H), 6.86(d, J=2.4Hz, 1H), 4.74(s, 2H).
[단계 6]
N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－하이드록시－5－(1－(4－(3－푸로[2,3－b]피리딜메틸)－2(S)－N'－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드의 제조
아르곤하에서 디메틸포름아미드 12ml에 용해시킨 N－((2R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－하이드록시－5(－2(S)－N'－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))펜탄아미드(6.50g, 12.48mmol)의 용액에 3－클로로메틸푸로[2, 3－b]피리딘 하이드로클로라이드(2.80g, 13.72mmol) 및 트리에틸아민(5.21ml, 37.44m mol)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400ml로 희석하고, 포화 NaHCO3(1x25ml), 물(5x20ml) 및 염수(1x20ml)로 세척한다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일을 수득한다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그라피(1x25mm 칼럼, CH2Cl2NH3으로 포화시킨 CH2Cl2: MeOH의 60 : 39 : 1.0(1000ml), 60 : 38 : 2(1500ml), 60 : 37 : 3(1500ml), 60 : 36 : 4(1500ml)의 구배 용출)로 정제한다.
생성된 기포상 물질을 에틸 아세테이트로 연마하여, 목적하는 생성물을 여과하고, 고진공하에 65℃에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 고체 5.30g을 수득한다. 칼럼 크로마토그라피로부터의 혼합 분획을 합하고, 재정제하여 추가 생성물을 수득할 수 있다. 융점 183.5 내지 184.5℃.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.25(d, J=2.2Hz, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.73(d, J=2.4Hz, 1H), 7.32-7.10(m, 9H), 6.75(d, J=2.4Hz, 1H), 5.95(d, J=8.6Hz, 1H), 5.27(dd, J=8.5Hz, 및 4.8Hz, 1H), 4.27-4.26(m, 1H), 4.12(br s, 1H), 3.98-3.83(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.29(dd, J=17.5 및 4.0Hz, 1H), 3.16(dd, J=3.66 및 3.48Hz, 1H), 3.15(dd, J=6.6 및 5.1Hz, 1H), 2.94-2.50(m, 11H), 2.36-2.34(m, 1H), 1.66(s, 1H), 1.62-1.47(m, 1H), 1.35(s, 9H).
C38H47N5O5에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 69.81 ; H, 7.25 ; N, 10.71
실측치 : C, 69.46 ; H, 7.22 ; N, 10. 69.
[실시예 3]
실시예 2에 기술된 과정과 실질적으로 동일한 과정을 이용하지만, 단계 6에 사용된 알킬화제 대신에 하기 기술된 알킬화제(ii)로 N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－하이드록시－5－(1－(2(S)－N'－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))－펜탄아미드(하기 화합물(i))를 처리하여 일반식(iii)으로 정의되는 하기 생성물을 제조한다 :
[실시예 4]
아미드(1)의 제조
온도계, 기계적 교반기, 질소 유입 아뎁터 및 버블러가 장착된 50L 환저 플라스크에서 무수 THF 17.8L(KF=55mg/ml)(KF는 물에 대한 칼피셔 역가를 나타낸다) 및 트리에틸아민(868ml, 6.22mol)중의 (-)－시스－1－아미노인단－2－올(884g, 5.93mol)의 용액을 15℃까지 냉각시킨다. 이어서, 빙수 냉각 배치를 사용하여 내부 온도를 14 내지 24℃로 유지하면서 3－페닐프로피오닐 클로라이드(1000g, 5.93mol)을 75분에 걸쳐 가한다. 첨가한 다음, 혼합물 30분 동안 18내지 20℃로 유지시킨 다음, HPLC 분석에 의해 (－)－시스－1－아미노인단－2－올의 소모를 검사한다.
반응의 진행은 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC) 분석에 의해 모니터링한다 : 25cm 듀풍 C8－RX 칼럼, 60 : 40 아세토니트릴/10mM(KH2PO4/K2HPO4), 1.0ml/분, 주입 용적=20ml, 검출=200ml, 샘풀 제조=500x희석, 대략적 체류 시간 :
체류 시간(분) 확인
6.3 시스－아미노인단올
반응물을 피리디늄 p－톨루엔－셀포네이트(241g, 0.96mol, 0.16당량)로 처리하고, 10분동안 교반시킨다.(동일한 용적의 물로 샘플 1ml를 희석시킨 후 혼합물의 pH는 4.3 내지 4.6이다). 이어서, 2－메톡시프로펜(1.27L, 13.24mol, 2.2당량)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 38 내지 40℃로 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(12L)와 5% 수성 NaHCO3(10L) 사이에 분배한다. 혼합물을 교반시키고, 층을 분리한다. 에틸 아세테이트 추출물을 5% 수성 NaHCO3(10L) 및 물(4L)로 세척한다. 에틸 아세테이트 추출물을 대기압 증류에 의해 건조시키고, 용매를 사이클로헥산(총 용적의 약 30L)으로 교환한다. 증류 및 농축(에틸 아세테이트 추출 용적의 20용적%)한 후에, 뜨거운 사이클로헥산 용액을 25℃까지 서서히 냉각시켜 생성물을 결정화시킨다. 생성된 슬러리를 10℃까지 더욱 냉각시키고, 1시간 동안 유지시킨다. 생성물을 여과하여 분리시키고, 습윤 케이크를 차가운(10℃) 사이클로헥산(2x800ml)으로 세척한다. 세척된 케이크를 진공(26"의 Hg)하에 40℃에서 건조시켜 아세토나이드(1)(86.4% HPLC에 의한 면적율 : 98면적%) 1.65kg를 수득한다.
1H NMR(300.13MHz, CDCl, 주요 로타머)δ7.36－7.14(m, 9H), 5.03(d, J=4.4Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.06(br s, 2H), 2.97(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.37(s, 3H),13C NMR(75.5MHz CDCl3, 주요 로타머)δc 168.8, 140.9, 140.8, 140.6, 128.6, 128.5 128.4, 127.1, 126.3 125.8, 124.1, 96.5, 78.6, 65.9, 38.4, 36.2, 31.9, 26.5, 24.1.
C21H23NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 78.47 ; H, 7.21 ; N, 4.36
실측치 : C, 78.65 ; H, 7.24 ; N, 4.40.
[실시예 5]
에폭사이드(3)의 제조
온도계, 기계적 교반기 적가펀넬 및 질소 유입 아뎁터가 장착된 50L 4－구환저 플라스크에서 THF(KF=22mg/ml) 15.6L중의 아세토나이드(1)(1000g, 3.11mol) 및 2(S)－글리시딜 토실레이트(2)(853g, 3.74mol, 1.2당량)의 용액을 진공－질소 퍼징에 의해 3회 탈기시키고, －56℃로 냉각시킨다. 이어서, 내부 온도를 -50 내지 -45℃에 1시간에 걸쳐 -25℃로 가온한다. 혼합물을 -25 내지 -22℃로 4시간 동안(또는 출발 아세토나이드가 3.0면적%일 때까지)교반시킨다.
반응의 진행은 HPLC 분석에 의해 모니터링한다 : 25cmx4.6nm Zorbax Silica 칼럼, 헥산중의 20% 에틸 아세테이트, 2.0ml/분, 주입 용적=20ml, 검출 : 254nm, 샘플제조 = 100x희석. 대략적 체류 시간 :
체류 시간(분) 확 인
5.5 아미드(1)
6.5 글리시딜 토실레이트(2)
13.5 에폭사이드(3)
반응 혼합물을 탈이온수(6.7L)로 -15℃에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(10L)를 사용하여 분배한다. 혼합물을 교반시키고, 층을 분리한다. 에틸 아세테이트 추출물을 1% 수성 NaHCO3(5L)와 포화 NaCl(0.5L)의 혼합물로 세척한다. 에틸 아세테이트 추출물(28.3L)를 진공 증류(28"의 Hg)에 의해 농축시키고, 추가의 에틸 아세테이트를 가하여 에틸 아세테이트(최종 용적=11.7L)로 용매 교환을 종결한다. 에틸 아세테이트 농축물을 MeOH로 추가로 용매 교환시켜 생성물을 결정화시키고, 최종 용적 3.2L로 농축시킨다. 잔류하는 에틸 아세테이트 용매는 메탄올 10L를 충전시키고 증류수 10L를 수거하여 제거한다. 생성된 슬러리를 22℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 5℃로 냉각시킨 다음 0.5시간 동안 유지시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고, 습윤 케이크를 차가운 메탄올(2x250ml)로 세척한다. 세척된 케이크를 진공(26"의 Hg)하에 25℃에서 건조시켜 에폭사이드(3)(61.2%, HPLC에 의한 면적율 : 주요 에폭사이드 98.7면적%)727g을 수득한다:
13C NMR(300 MHz CDCl3)δ171.1, 140.6, 139.6, 129.6, 128.8, 128.2, 127.2, 126.8, 125.6, 124.1, 96.8, 79.2, 65.8, 50.0, 48.0, 44.8, 39.2, 37.4, 36.2, 26.6, 24.1.
[실시예 6]
최종 생성물 전 단계의 화합물(6)의 제조
기계적 교반기, 환류 콘덴서, 증기욕, 테플론 피복된 온도계 및 질소 유입구가 장착된 72L 환저 플라스크에서 이소프로판올(2－프로판올, 18.6L)중의 2(S)－t－부틸카복스아미드－4－N－Boc－피페라진(4)(1950g, 6.83mol, 99.5%ee 초과)(ee는 에난티오머적 과량이다) 및 에폭사이드(3)(2456g, 4S/R 에폭사이드의 97.5 : 2.5 혼합물, 6.51mol)의 슬러리를 환류(내부 온도는 84 내지 85℃이다) 가열한다. 40분 후, 균질한 용액이 수득된다. 혼합물을 28시간 동안 환류 가열한다.
환류시의 내부 온도는 84 내지 85℃이다. 반응의 진행은 HPLC 분석에 의해 모니터링한다 : 25cm 듀퐁 C8－RX 칼럼, 60 : 40 아세토니트릴/10mM(KH2PO4/K2HPO4), 1.0ml/분, 검출=220nm, 샘플 제조=2㎕, 반응 혼합물을 아세토니트릴 중의 1ml로 희석한다). 대략적 체류 시간 :
체류 시간(분) 확 인
4.8 피페라진(4)
8.9 에폭사이드(3)
15.2 커플링 생성물(5)
28시간 후, 잔류하는 에폭사이드(3) 및 커플링 생성물(5)는 HPLC에 의한 면적율이 각각 1.5면적% 및 91 내지 93면적%이다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 6N HCl 20.9L를 가한다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 22℃에서 6시간 동안 유지시킨다.
반응의 진행은 상기와 동일한 조건하에 HPLC 분석에 의해 모니터링한다. 대략적 체류 시간 :
체류 시간(분) 확 인
7.0 시스－아미노인다놀
11.9 페눌티메이트(6)
15.1 커플링 생성물(5)
혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 50% NaOH 7.5L를 서서히 가하여 혼합물의 pH를 11.6으로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40L) 및 물(3L) 사이에 분배한다. 혼합물을 교반시키고, 층을 분리한다. 유기상(60L)를 감압(29"의 Hg)하에 농축시키고, 용매를 DMF로 교환한 다음, 최적 용적 10.5L(KF=1 .8mg/ml)으로 농축시킨다. 에틸 아세테이트중의 화합물(6)의 HPLC 분석에 의한 수율은 86.5%이다. 최종 생성물 전 단계의 DMF중의 화합물(6)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
분리된 화합물(6)에 대해 :13C NMR(75.4MHz, CDCl3)δ175.2, 170.5, 140.8, 140.5, 139.9, 129.1 128.5, 127.9, 126.8, 126.5, 125.2 124.2 73.0, 66.0, 64.8, 62.2, 57.5 49.5, 47.9, 46.4, 45.3, 39.6, 39.3, 38.2, 28.9.
[실시예 7]
피라진－2－t－부틸 카복스아미드(9)
2－피라진카복실산(8) 3.35kg(27mol)
옥살릴 클로라이드 3.46kg(27.2mol)
t－부틸아민(KF=460㎕/ml) 9.36(89mol)
EtOAc(KF=56㎕/ml) 27L
DMF 120ml
1－프로판올 30L
카복실산(8)을 N2하에 기계적으로 교반시키면서 72L 3구 플라스크에서 EtOAc 27L 및 DMF 120ml에 현탁시키고, 현탁액을 2℃로 냉각시킨다. 온도를 5 내지 8℃로 유지시키면서 옥살릴 클로라이드를 가한다.
5시간 동안 첨가를 마친다. 발열 첨가시에 CO 및 CO2가 발생한다. 형성된 HCl은 대부분 용액내에 잔류한다. 침전물은 피라진 산 클로라이드의 HCl염으로 존재할 수 있다. 형성된 산 클로라이드의 분석은 반응물의 부수샘플을 t－부틸아민으로 켄칭시켜 수행한다. 종결시에 0.7% 미만의 산(8)이 잔류한다.
산 클로라이드 형성의 종결에 대한 분석은 불완전한 반응이 비스－t－부틸 옥스아미드 불순물의 형성을 유발하기 때문에 중요하다.
반응은 HPLC에 의해 모니터링한다 : 25cm 듀퐁 Zorbax RXC8 칼럼, 1ml/분의 유속 및 250nm에서 검출 ; 98%의 0.1% 수성 H3PO4및 2% CH3CN으로부터 30분에 50% 수성 H3PO4및 50% CH3CN로의 선형 구배. 체류 시간 : 산(8)=10.7분, 아미드(9)=28.1분.
반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, t－부틸아민을 내부 온도를 20℃이하로 유지되도록 하는 속도로 가한다.
6시간 동안 첨가한 후, 반응은 매우 발열성이다. 생성된 t－부틸암모늄 하이드로클로라이드의 소량을 솜철 같은 고체로서 반응물로부터 제거한다.
혼합물을 18℃에서 추가로 30분 동안 유지시킨다. 침전된 암모늄염을 여과하여 제거한다. 여과 케이크는 EtOAc 12L로 세척한다. 합한 유기 상을 3% NaHCO36L 및 포화 수성 HCl 2x2L로 세척한다. 유기 상을 Darco G60 탄소 200g으로 처리하고, Solka Folk를 통해 여과한 다음, 케이크를 EtOAc 4L로 세척한다.
탄소 처리로 생성물중의 자줏빛 색깔 일부가 효율적으로 제거된다.
화합물(9)의 EtOAc 용액을 최초 용적의 25%까지로 10mbr에서 농축시킨다. 1－프로판을 30L를 가하고, 최종 용적이 20L에 도달할 때까지 계속 증류시킨다.
이 때, EtOAc는1H NMR에서의 검출 한계보다 낮다.(1% 미만). 용매 교체시 내부 온도는 30℃ 미만이다. 화합물(3)의 1－프포판올/EtOAc 용액은 수일 동안 환류 대기압에서 안정하다.
분획물을 증발시켜 황갈색 고체를 수득한다(융점 87 내지 88℃).
13C NMR(75MHz, CDCl3, ppm) 161.8, 146.8, 145.0, 143.8, 142.1, 51.0, 28.5.
[실시예 8]
rac－2－t－부틸－카복스아미드－피페라진(10)
[재 료]
1－프로판올 용액 12L중의 피라진－2－t－부틸카복스아미드(9)2.4kg(13.4mol), 20% Pd(OH)2/C 16중량%, 물 144g.
피라진－2－t－부틸카복스아미드(9)/1－프로판을 용액을 5gal 오토클레이브에 넣는다. 촉매를 가하여 혼합물을 65℃에서 40psi(3기압)의 H2하에 수소화시킨다.
24시간 후, 반응물은 이론량의 수소를 취하고, GC에서 화합물(9)의 1%미만이다. 혼합물을 냉각시키고, N2로 퍼징시킨 다음, Solka Floc를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 가온된 1－프로판올 2L를 사용하여 촉매를 세척한다.
여과 케이크를 세척하는 동안 따뜻한 1－프로판올의 사용은 여과를 개선시키고 여과 케이크상의 생성물의 손실을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
반응은 GC : 30m Megabore 칼럼으로 100℃ 내지 160℃에서 10℃/분으로 5분 동안 모니터링하고, 이어서 250℃까지 10℃/분으로 모니터링한다 : 체류시간 : 화합물(9)=7.0분, 화합물(10)=9.4분. 또한, 반응은 용매로서 EtOAc/MeOH(50 : 50) 및 전개제로서 닌하이드린을 사용하여 TLC에 의해 모니터링할 수 있다.
분획물의 증발물은 아미드화 및 수소화에 따른 수율이 88%이고 화합물(10)의 농도가 133g/L이다.
분획물을 증발시켜 화합물(10)을 백색 고체로서 수득한다.(융점 : 150 내지 151℃) ;13C NMR(75MHz, D2O, ppm) 173.5, 59.8, 52.0, 48.7, 45.0, 44.8, 28.7.
[실시예 9]
(S)－2－t－부틸－카복스아미드－페페라진 비스(S)－캄포설폰산염(S)(11)
[재 료]
1－프로판올 용액중의 용매 25.5kg중의
rac－2－t－부틸－카복스아미드－피페라진(10) 4.10kg(22.12mol)
(S)－(＋)－10－캄포설폰산 10.0kg(43.2mol)
1－프로판올 12L
아세토니트릴 39L
물 2.4L
1－프로판올중의 마임(10)의 용액을 배치 농축기가 장착된 100L 플라스크에 충전시킨다. 용액을 10mbar 및 25℃ 미만의 온도에서 약 12L의 용적까지 농축시킨다.
이때, 생성물이 용액으로부터 침전되지만, 혼합물을 50℃로 가열하면 용액으로 되돌아간다.
균질한 분획물의 분석에서 화합물(10)의 농도가 341g/L인 것으로 나타났다. 농도는 HPCL에 의해 측정한다 : 25cm 듀퐁 Zorbax RXC8 칼럼, 1.5ml/분의 유속, 210nm에서 검출, 이소크래틱 용출(98/2) CH3CN/0.1% 수성 H3PO4,화합물(10)의 체류 시간 : 2.5분.
아세토니트릴(39L) 및 물(2.4L)을 가하여 투명하고 약간 갈색인 용액을 수득한다.
KF 적정에 의한 수분 함량 및1H NMR 적분에 의한 CH3CN/1－프로판올 비율의 측정으로 CH3CN/1－프로판올/H2O의 비율이 26/8/1.6인 것으로 나타났다.
용액내의 농도는 72.2g/L이다.
(S)－10－캄포설폰산을 20℃에서 30분에 걸쳐 4회에 나누어 넣는다. CSA를 가한 후, 온도가 40℃로 상승된다. 수분 후에 농후한 백색 침전물이 형성된다. 백색 슬러리를 76℃로 가열하여 모든 고체를 용해시킨 다음, 약간 갈색인 용액을 8시간에 걸쳐 21℃까지 냉각시킨다.
생성물이 62℃에서 침전된다. 21℃로 유지시킬 필요없이 생성물을 여과하고, 여과 케이크를 CH3CN/1－프로판올/H2O 26/8/1.6 용매 혼합물 5L로 세척한다. N2를 유출시키면서 진공 오븐에서 35℃로 건조시켜 화합물(11) 5.6kg(39%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다(융점 : 288 내지 290℃ : 분해됨).
[α]D 25=18.9°(c=0.37, H2O).13C NMR(75MHz, D2O, ppm) 222.0, 164.0 59.3, 54.9, 53.3, 49.0, 48.1, 43.6, 43.5, 43.1, 40.6, 40.4, 28.5, 27.2, 25.4, 19.9, 19.8.
하기 키랄 HPLC 분석에 따른 물질의 ee는 95%이다 : 화합물(11)의 분획물(33mg)을 EtOH 4 ml 및 Et3N 1ml에 현탁시킨다. Boc2O(11mg)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 유지시킨다. 진공하에 용매를 완전히 제거한 다음, 잔사를 EtOAc 약 1ml에 용해시키고, 용출제로서 EtOAc를 사용하여 SiO2를 채운 파스퇴르 피펫을 통해 여과한다. 증발시킨 생성물 분획을 헥산에 약 1mg/ml로 재용해시킨다. 헥산/IPA(97 : 3)의 용매계를 사용하여 1ml/분의 유속 및 228nm에서 검출하면서 Daicel Chiracell AS 칼럼상에서 에난티오머를 분리한다. 체류 시간 : S 대장체=7.4분, R=9.7분.
[실시예 10]
염(11)로부터의 (S)－2－t－부틸카복스아미드－4－t－부톡시카보닐－피페라진(4)
[재 료]
(S)－2－t－부틸카복스아미드－피페라진
비스(S)－(＋)－CSA 염(11), 95% ee 5.54kg(8.53mol)
디－t－부틸 디카보네이트 1.86kg(8.53mol)
Et3N 5.95L(42.6mol)
EtOH 정밀 200 프루프 55L
EtOAc 2L
N2하에 적가 펀넬을 갖춘 100L 3구 플라스크에서 (S)－CSA염(11)에 EtOH를 가한후, 25℃에서 트리에틸아민을 가한다. Et3N 첨가시 고체가 용이하게 용해된다. Boc2O를 EtOAc에 용해시키고, 적가 펀넬에 충전시킨다. EtOAc중의 Boc2O의 용액을 온도가 25℃ 이하로 유지되는 속도로 가한다. 3시간 동안 가한다. Boc2O 용액을 완전히 가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 유지시킨다.
반응은 HPLC에 의해 모니터링한다 : 25cm 듀퐁 Zorbax RXC8 컬럼, 1ml/분의 유속, 228nm에서 검출, NaOH를 사용하여 pH가 6.8로 조절된 CH3CN/0.1M KH2PO4로 이소크래틱(50/50) 용출. 이전 단계와 동일한 시스템을 사용하여 키랄 분석을 수행한다. 또한 반응물은 용매로서 100% EtOAc를 사용하여 TLC에 의해 모니터링할 수 있다(Rf=0.7).
이어서, 용액을 20℃ 미만의 내부 온도에서 10mbr의 진공하에 배치형 농축기에서 약 10L로 농축시킨다. EtOAc 20L를 서서히 유동시키고 약 10L로 재농축시킴으로써 용매 교체를 완료한다. 반응 혼합물을 EtOAc 60L로 추출 기내에서 세척한다. 유기상을 5% 수성 Na2CO3용액 16L, 탈이온수 2x10L 및 포된 수성 염화나트륨 2x6L로 세척한다. 합한 수성 세척물을 EtOAc 20L로 역추출하고, 유기 상을 물 2x3L 및 포화 수성 염화나트륨 2x4L로 세척한다. 합한 EtOAc 추출물을 10mbr의 진공하에 20℃ 미만의 내부 온도에서 100L 배치형 농축기내에서 약 8L로 농축시킨다. 사이클로헥산 약 20L을 서서히 유동시키고 약 8L로 농축시킨다. 사이클로헥산 약 20L을 서서히 유동시키고 약 8L로 재농축시킴으로써 사이클로헥산으로 용매를 교체시킨다. 슬러리에 사이클로헥산 5L 및 EtOAc 280ml를 가하고, 혼합물을 환류 가열하면 모든 물질이 용액으로 된다. 용액을 냉각시키고, 시드(10g)를 58℃에서 가한다. 슬러리를 4시간 이내에 22℃까지 냉각시키고, 22℃에서 1시간 경과한 후 여과하여 생성물을 분리한다. 여과 케이크를 사이클로헥산 1.8L로 세척하고, 진공 오븐에서 35℃로 N2유동하에 건조시켜 약간 황갈색인 분말로서 화합물(4)(77%, HPLC에 의한 면적율 : 99.9면적% 이상, R－이성체 검출 농도이하) 1.87kg을 수득한다.
[α]D 25=22.0°(c=0.20, MeOH), 융점 107℃ ;13C NMR(75MHz, CDCl3, ppm) 170.1, 154.5, 79.8, 58.7, 50.6, 46.6, 43.6, 43.4, 28.6, 28.3.
예시를 위해 제공된 실시예와 함께 상기한 명세서의 기술은 본 발명의 원리를 교시하는 것으로서, 본 발명의 실시는 하기 특허 청구의 범위내에 포함되는 모든 통상적인 변형, 적용 또는 변화 및 이의 동등물을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,는또는이고, X는 O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서,가인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 N－(2(R)－하이드록시－1(S)－인다닐)－2(R)－페닐메틸－4(S)－하이드록시－5－(1－(4－(3－푸로[2, 3－b]피리딜메틸)－2(S)－N'－(t－부틸카복스아미도)－피페라지닐))펜탄아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 하기 구조식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 및 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, AIDS(후천성 면역 결핍 증후군)치료, HIV(사람 면역 결핍 바이러스)에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 및 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 화합물(B)[6－클로로－4－(S)－사이클로프로필－3, 4－디하이드로－4－((2－피리딜)에티닐)퀴나졸린－2(1H)－온], 화합물(C)[(-)6－클로로－4(S)－트리플루오로메틸－1, 2－디하이드로－4(H)－3, 1－벤즈옥사진－2－온] 및 네비라핀 중에서 선택된 HIV 역전사 효소의 비－뉴클레오사이드 동족체 억제제를 포함하는, AIDS 치료, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 배합물.
  7. 제1항 내지 제3항 및 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 AZT(지도부딘), ddI(디데옥시이노신) 또는 ddC(디데옥시사이티딘)를 포함하는 AIDS 치료, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 배합물.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 화합물(B)[6－클로로－4－(S)－사이클로프로필－3, 4－디하이드로－4－((2－피리딜)에티닐)퀴나졸린－2(1H)－온], 화합물(C)[(-)6－클로로－4(S)－트리플루오로메틸－1, 2－디하이드로－4(H)－3, 1－벤즈옥사진－2－온] 및 네비라핀 중에서 선택된 HIV 역전사 효소의 비－뉴클레오사이드 동족체 억제제 및 AZT, ddI 또는 ddC를 포함하는, AIDS 치료, HIV에 의한 감염의 예방 HIV에 의한 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 배합물.
  9. 제5항에 있어서, 화합물이 제4항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
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