JP2003171381A - エントリー阻害剤 - Google Patents
エントリー阻害剤Info
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- JP2003171381A JP2003171381A JP2002278590A JP2002278590A JP2003171381A JP 2003171381 A JP2003171381 A JP 2003171381A JP 2002278590 A JP2002278590 A JP 2002278590A JP 2002278590 A JP2002278590 A JP 2002278590A JP 2003171381 A JP2003171381 A JP 2003171381A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規な化学構造を有し，ウイルスエンベロープ
に作用して細胞膜との膜融合を阻害しＨＩＶ感染症，特
にＡＩＤＳの予防・治療効果が期待できるエントリー阻
害剤の提供。 【解決手段】式 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子を他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩を含有し
てなるエントリー阻害剤。
に作用して細胞膜との膜融合を阻害しＨＩＶ感染症，特
にＡＩＤＳの予防・治療効果が期待できるエントリー阻
害剤の提供。 【解決手段】式 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子を他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩を含有し
てなるエントリー阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたエントリー
阻害剤などに関する。
阻害剤などに関する。
【０００２】
【従来の技術】現在の AIDS (後天性免疫不全症候群)
治療は強力な抗 HIV (ヒト免疫不全ウイルス) 併用療法
(HAART) が主流になっている。本法は HIV 逆転写酵素
阻害剤２剤とプロテアーゼ阻害剤との組み合わせによる
治療であり、AIDS 治療に大きな進展を与えた。しかし
ながらこれらの薬剤をもってしても HIV の感染を完全
に抑制することはできず、新たな機序によるエイズ治療
薬の開発が嘱望されている。HIV の感染はウイルスエン
ベロープ (Env) の gp120 が標的細胞膜上の CD4分子に
結合することにより開始される。この結合の結果、gp12
0 のコンフォメーション変化が起こり、コレセプターで
あるケモカインレセプター CCR5 あるいはCXCR4 との複
合体を形成し、さらなる gp120 の構造変化を起こす。
その後 gp120 に隠されていた gp41 が露出し、gp41 の
N 末端の疎水性アミノ酸領域を細胞膜に挿入して Env
と細胞膜との融合が起こり、ウイルスの侵入に至ること
が明らかとなっている。近年、ケモカインレセプターあ
るいは Env を標的とした薬剤の開発が活発に進められ
ており、新規作用機序の抗HIV薬として求められてい
る。ケモカインレセプターを作用標的とした化合物とし
て、例えばCCR5に作用するN,N-ジメチル-N-[4[[[2-(4-
メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテ
ン-8-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-アミニウム クロリド(例えば、非特許文献
１参照)などや、CXCR4に作用するAMD-3100 (例えば、非
特許文献２参照)などがある。また Env を作用標的とし
た化合物として、例えば、gp120 に結合する FP-21399
(例えば、非特許文献３参照) や gp41 に結合する36 ア
ミノ酸からなる合成ペプチド T-20 (例えば、非特許文
献４参照) などがある。しかしながらEnv を作用標的と
する化合物で、経口剤として開発されている化合物の報
告はない。一方、式
治療は強力な抗 HIV (ヒト免疫不全ウイルス) 併用療法
(HAART) が主流になっている。本法は HIV 逆転写酵素
阻害剤２剤とプロテアーゼ阻害剤との組み合わせによる
治療であり、AIDS 治療に大きな進展を与えた。しかし
ながらこれらの薬剤をもってしても HIV の感染を完全
に抑制することはできず、新たな機序によるエイズ治療
薬の開発が嘱望されている。HIV の感染はウイルスエン
ベロープ (Env) の gp120 が標的細胞膜上の CD4分子に
結合することにより開始される。この結合の結果、gp12
0 のコンフォメーション変化が起こり、コレセプターで
あるケモカインレセプター CCR5 あるいはCXCR4 との複
合体を形成し、さらなる gp120 の構造変化を起こす。
その後 gp120 に隠されていた gp41 が露出し、gp41 の
N 末端の疎水性アミノ酸領域を細胞膜に挿入して Env
と細胞膜との融合が起こり、ウイルスの侵入に至ること
が明らかとなっている。近年、ケモカインレセプターあ
るいは Env を標的とした薬剤の開発が活発に進められ
ており、新規作用機序の抗HIV薬として求められてい
る。ケモカインレセプターを作用標的とした化合物とし
て、例えばCCR5に作用するN,N-ジメチル-N-[4[[[2-(4-
メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテ
ン-8-イル]カルボニル]アミノ]ベンジル]テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-アミニウム クロリド(例えば、非特許文献
１参照)などや、CXCR4に作用するAMD-3100 (例えば、非
特許文献２参照)などがある。また Env を作用標的とし
た化合物として、例えば、gp120 に結合する FP-21399
(例えば、非特許文献３参照) や gp41 に結合する36 ア
ミノ酸からなる合成ペプチド T-20 (例えば、非特許文
献４参照) などがある。しかしながらEnv を作用標的と
する化合物で、経口剤として開発されている化合物の報
告はない。一方、式
【化１３】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物として、これまでに以
下に挙げる報告がなされている。非特許文献５には、式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物として、これまでに以
下に挙げる報告がなされている。非特許文献５には、式
【化１４】
〔R1はエチル基またはフェニル基を示す〕で表される化
合物の合成法が開示されている。非特許文献６には、式
合物の合成法が開示されている。非特許文献６には、式
【化１５】
で表される抗菌作用を有する化合物が開示されている。
また、非特許文献７には、式
また、非特許文献７には、式
【化１６】
〔- - - は単結合または二重結合を示す〕で表される化
合物の合成法が開示されている。特許文献１には、式
合物の合成法が開示されている。特許文献１には、式
【化１７】
で表される部分構造を有する化合物またはその塩がホス
ホジエステラーゼIV阻害作用を有することが開示されて
いる。特許文献２には、ノルエピネフリントランスポー
ター蛋白質の再取り込み阻害作用に基づいた神経・心神
欠陥症の治療剤として式
ホジエステラーゼIV阻害作用を有することが開示されて
いる。特許文献２には、ノルエピネフリントランスポー
ター蛋白質の再取り込み阻害作用に基づいた神経・心神
欠陥症の治療剤として式
【化１８】
〔式中、R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アル
キニル、C3-6シクロアルキル、C4-7シクロアルキルアル
キルまたはベンジル（これらは特定の置換基を有してい
てもよい）、R2は水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-7シク
ロアルキルアルキルまたはC1-6ハロアルキル、R3は水素
原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル
またはC3-6シクロアルキル（該C1-6アルキル、C1-6ハロ
アルキル、C3-6シクロアルキルは特定の置換基を有して
いてもよい）、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ等を、R7は水素原子、ハロ
ゲン原子等を示す〕で表される化合物が開示されてい
る。
キニル、C3-6シクロアルキル、C4-7シクロアルキルアル
キルまたはベンジル（これらは特定の置換基を有してい
てもよい）、R2は水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケ
ニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-7シク
ロアルキルアルキルまたはC1-6ハロアルキル、R3は水素
原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル
またはC3-6シクロアルキル（該C1-6アルキル、C1-6ハロ
アルキル、C3-6シクロアルキルは特定の置換基を有して
いてもよい）、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ等を、R7は水素原子、ハロ
ゲン原子等を示す〕で表される化合物が開示されてい
る。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO01/70746号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO02/04455号パンフレット
【非特許文献１】Proceedings of the National Academ
y of Sciences of the United States ofAmerica 1999,
96, 5698
y of Sciences of the United States ofAmerica 1999,
96, 5698
【非特許文献２】The Journal of Experimental Medici
ne 1997, 186, 1383
ne 1997, 186, 1383
【非特許文献３】The Journal of Infectious Diseases
2000, 182, 607
2000, 182, 607
【非特許文献４】Nature Medicine 1998, 4, 1302
【非特許文献５】Indian Journal of Chemistry, Secti
on B, 31B, 578, 1992
on B, 31B, 578, 1992
【非特許文献６】Indian Journal of Chemistry, Secti
on B, 33B, 552, 1994
on B, 33B, 552, 1994
【非特許文献７】Bulletin De La Societe Chimique De
France, 4201, 1972
France, 4201, 1972
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】新規な化学構造を有
し、Envに作用して細胞膜との膜融合を阻害する薬剤はH
IV感染症、特にAIDSの予防・治療効果が期待でき、その
開発が求められている。本発明はエントリー阻害作用を
有する経口吸収性に優れた新規複素環化合物を提供する
ことにある。
し、Envに作用して細胞膜との膜融合を阻害する薬剤はH
IV感染症、特にAIDSの予防・治療効果が期待でき、その
開発が求められている。本発明はエントリー阻害作用を
有する経口吸収性に優れた新規複素環化合物を提供する
ことにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々鋭意
研究を行った結果、式
研究を行った結果、式
【化１９】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する新規なフロイソキノリン化合
物（以下、化合物(A)と略記する場合がある）、特に、
式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する新規なフロイソキノリン化合
物（以下、化合物(A)と略記する場合がある）、特に、
式
【化２０】
〔式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2お
よびR3はそれぞれ(1)水素原子、(2)置換基を有していて
もよい炭化水素基または(3)アシル基を示し、R2とR3は
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、R4は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していても
よい複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7は
それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に
置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成しても
よく、R8およびR9はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは(1)結合手、
(2)酸素原子、(3)酸化されていてもよい硫黄原子または
(4)置換基を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を
有していてもよいメチレン基を、nは０または１を、- -
- は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物
（以下、化合物(I’)または化合物(I’’)と略記する場
合がある）もしくはその塩またはそのプロドラッグある
いはそれらの水和物；および式
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2お
よびR3はそれぞれ(1)水素原子、(2)置換基を有していて
もよい炭化水素基または(3)アシル基を示し、R2とR3は
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、R4は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していても
よい複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7は
それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に
置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成しても
よく、R8およびR9はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは(1)結合手、
(2)酸素原子、(3)酸化されていてもよい硫黄原子または
(4)置換基を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を
有していてもよいメチレン基を、nは０または１を、- -
- は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物
（以下、化合物(I’)または化合物(I’’)と略記する場
合がある）もしくはその塩またはそのプロドラッグある
いはそれらの水和物；および式
【化２１】
〔式中、R21は(1)水素原子、(2)置換基を有していても
よい炭化水素基または(3)置換基を有していてもよい複
素環基を、R22およびR23はそれぞれ(1)水素原子、(2)置
換基を有していてもよい炭化水素基または(3)アシル基
を示し、R22とR23は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R24
およびR25はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有
していてもよい炭化水素基を、R26およびR27はそれぞれ
(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、R26とR27は隣接する炭素原子と共に置換基
を有していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、
R28は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化
水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい複
素環基、(5)ハロゲン原子、(6)式-OR30（R30は、水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基ま
たは置換基を有していてもよい複素環基を示す）、(7)
式-SR31（R31は、水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい
複素環基を示す）、(8)式-S(O)R32（R32は、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示す）、(9)式-S(O)2R33（R33は、置換
基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して
いてもよい複素環基を示す）または(10)式-NR34R35（R
34およびR35はそれぞれ水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していて
もよい複素環基を示す）を、R29は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、X’は置換基を有していてもよいメチレン基
を、n’は０または１を示す〕で表される化合物（以
下、化合物(Ia’)と略記する場合がある）もしくはその
塩またはそのプロドラッグあるいはそれらの水和物がそ
れらの特異な化学構造に基づいて、予想外にも優れたエ
ントリー阻害作用を有することを見出した。本発明者ら
は、これらの知見に基づき、さらに検討を重ねた結果、
本発明を完成するに至った。
よい炭化水素基または(3)置換基を有していてもよい複
素環基を、R22およびR23はそれぞれ(1)水素原子、(2)置
換基を有していてもよい炭化水素基または(3)アシル基
を示し、R22とR23は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R24
およびR25はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有
していてもよい炭化水素基を、R26およびR27はそれぞれ
(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、R26とR27は隣接する炭素原子と共に置換基
を有していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、
R28は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化
水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい複
素環基、(5)ハロゲン原子、(6)式-OR30（R30は、水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基ま
たは置換基を有していてもよい複素環基を示す）、(7)
式-SR31（R31は、水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい
複素環基を示す）、(8)式-S(O)R32（R32は、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示す）、(9)式-S(O)2R33（R33は、置換
基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して
いてもよい複素環基を示す）または(10)式-NR34R35（R
34およびR35はそれぞれ水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していて
もよい複素環基を示す）を、R29は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、X’は置換基を有していてもよいメチレン基
を、n’は０または１を示す〕で表される化合物（以
下、化合物(Ia’)と略記する場合がある）もしくはその
塩またはそのプロドラッグあるいはそれらの水和物がそ
れらの特異な化学構造に基づいて、予想外にも優れたエ
ントリー阻害作用を有することを見出した。本発明者ら
は、これらの知見に基づき、さらに検討を重ねた結果、
本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、〔１〕式
【化２２】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩を含有し
てなるエントリー阻害剤、〔２〕式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩を含有し
てなるエントリー阻害剤、〔２〕式
【化２３】
〔式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2お
よびR3はそれぞれ(1)水素原子、(2)置換基を有していて
もよい炭化水素基または(3)アシル基を示し、R2とR3は
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、R4は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していても
よい複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7は
それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に
置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成しても
よく、R8およびR9はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは(1)結合手、
(2)酸素原子、(3)酸化されていてもよい硫黄原子または
置換基を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有
していてもよいメチレン基を、nは０または１を、- - -
は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる前
記〔１〕記載の剤、〔３〕R1が以下の(i)〜(iii)のいず
れかを示す： (i)(1)ハロゲン原子、(2)C1-3アルキレンジオキシ基、
(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよ
いC2-6アルケニル基、(7)ハロゲン化されていてもよいC
2-6アルキニル基、(8)C3-6シクロアルキル基、(9)C6-14
アリール基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
コキシ基、(11)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキ
ルチオ基、(12)ヒドロキシ基、(13)アミノ基、(14)モノ
-C1-6アルキルアミノ基、(15)モノ-C6 -14アリールアミ
ノ基、(16)ジ-C1-6アルキルアミノ基、(17)ジ-C6-14ア
リールアミノ基、(18)ホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-
カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリー
ル-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14ア
リールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-
カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14
アリール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイル、C
1-6アルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チ
オカルボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14
アリール-チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカル
ボニル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16
アラルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルボニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオ
カルバモイル、ジ-C1- 6アルキル-チオカルバモイル、C
6-14アリール-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカル
バモイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6
アルキルスルファモイル、C6-14アリールスルファモイ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニ
ル、C1-6アルキルスルフィニル、C6- 14アリールスルフ
ィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C6-14アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニル
から選ばれるアシル基、(19)ホルミルアミノ、C1-6アル
キル-カルボキサミド、C6-14アリール-カルボキサミ
ド、C1-6アルコキシ-カルボキサミド、C1-6アルキルス
ルホニルアミノおよびC6-14アリールスルホニルアミノ
から選ばれるアシルアミノ基、(20)C1-6アルキル-カル
ボニルオキシ、C6-14アリール-カルボニルオキシ、C1-6
アルコキシ-カルボニルオキシ、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイルオキシ、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキ
シ、C6-14アリール-カルバモイルオキシおよびニコチノ
イルオキシから選ばれるアシルオキシ基、(21)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複
素環基、(22)ホスホノ基、(23)C6-1 4アリールオキシ
基、(24)ジ-C1-6アルコキシ-ホスホリル基、(25)C6-14
アリールチオ基、(26)ヒドラジノ基、(27)イミノ基、(2
8)オキソ基、(29)ウレイド基、(30)C1-6アルキル-ウレ
イド基、(31)ジ-C1-6アルキル-ウレイド基、(32)オキシ
ド基および(33)前記(1)〜(32)の基から選ばれる２ない
し３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換
基A群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし５個
それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C
3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC7-16
アラルキル基、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基
を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし１４員複素環基、(iii)以下
の(ia)〜(iiia)から選ばれる１または２個の置換基を有
していてもよいアミノ基：(ia)水素原子、(iia)前記置
換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有
していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C
2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロ
アルケニル基、C6-14アリール基またはC7-16アラルキル
基、(iiia)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個有していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カル
バモイル、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアル
キル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14
アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C
6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキ
シ-カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6ア
ルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイ
ル、C6 -14アリール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモ
イル、C1-6アルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアル
キル-チオカルボニル、C1 -6アルコキシ-チオカルボニ
ル、C6-14アリール-チオカルボニル、C7-16アラルキル-
チオカルボニル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバ
モイル、C6-14アリール-チオカルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイ
ル、ジ-C1-6アルキルスルファモイル、C6-14アリールス
ルファモイル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリー
ルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリ
ールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキ
シスルフィニル、C6-14アリールオキシスルフィニル、C
1-6アルコキシスルホニルおよびC6-14アリールオキシス
ルホニルから選ばれるアシル基；R2およびR3がそれぞれ
以下の(i)〜(iii)のいずれかを示す： (i)水素原子、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール
基またはC7-16アラルキル基、(iii)前記置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カル
ボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコ
キシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7 -16ア
ラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6
アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基；R2とR3は隣接する炭素原子と共に、C1-6アルキ
ル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ-C
1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C
1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノおよび４
ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１な
いし３個それぞれ有していてもよいC3-8シクロアルカン
または３ないし８員複素環を形成してもよく；R4が(i)
水素原子、(ii)シアノ基、(iii)前記置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC
1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル
基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、
C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基、(iv)前記置
換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有していて
もよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6ア
ルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、
C1-6アルコキシ-カルボニル、C 6-14アリール-カルボニ
ル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキ
シ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイ
ル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-
チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニ
ル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-
チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C
6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキル
オキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニル、
チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイ
ル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリー
ル-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルス
ルファモイル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6ア
ルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6ア
ルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、ス
ルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C
6-14アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスル
ホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニルから選ば
れるアシル基、または(v)式-OR4’（R4’は水素原
子、前記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５
個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アル
ケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、
C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC7- 16
アラルキル基、または前記置換基A群から選ばれる置
換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミル、カル
ボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルボニル、C
3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カル
ボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-
カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16
アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボニ
ル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキ
ル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイル、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカルボニル、C
3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6アルコキシ-
チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボニル、C
7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリールオキシ
-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、
モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C1-6アルキ
ル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル
スルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモイル、C
6-14アリールスルファモイル、C1 -6アルキルスルホニ
ル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルスルフィ
ニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、スル
ホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリールオキ
シスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルおよびC6-
14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル基を示
す）で表される基を；R5が以下の(i)〜(v)のいずれかを
示す： (i)水素原子、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール
基またはC7-16アラルキル基、(iii)前記置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カル
ボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコ
キシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16ア
ラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6
アルキル-カルバモイル、C6 -14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1 -6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基、(iv)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含む５ないし１４員複素環、(v)ハロゲン原子；R6
およびR7がそれぞれ(i)水素原子または(ii)前記置換基A
群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有してい
てもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アル
キニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニ
ル基、C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基を示
し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に、C 1-6アルキル、
C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ-C1-6
アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1-6
アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノおよび４ない
し１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし
３個それぞれ有していてもよいC3-8シクロアルカンまた
は３ないし８員複素環を形成してもよく；R8およびR9が
それぞれ(i)水素原子または(ii)前記置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC
1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル
基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、
C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基を；Xが(i)結
合手、(ii)酸素原子、(iii)酸化されていてもよい硫黄
原子、(iv)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6
アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル
基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC
7-16アラルキル基を有していてもよい窒素原子、(v)前
記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C
1-6アルキル-カルボニル、C3- 6シクロアルキル-カルボ
ニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カ
ルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-カルボニル、C7 -16アラルキルオキシ-カルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カル
バモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリ
ール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、C1-6ア
ルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チオカル
ボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリー
ル-チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカルボニ
ル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16アラ
ルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボ
ニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオカル
バモイル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14
アリール-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6ア
ルキルスルファモイル、C6-14アリールスルファモイ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニ
ル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフ
ィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C6-1 4アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニル
から選ばれるアシル基を有する窒素原子、または(vi)前
記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５な
いし１４員複素環基を有する窒素原子を；Yが前記置換
基A群から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン
基を；nが０または１を示す前記〔２〕記載の剤、
〔４〕R1が式
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2お
よびR3はそれぞれ(1)水素原子、(2)置換基を有していて
もよい炭化水素基または(3)アシル基を示し、R2とR3は
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、R4は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していても
よい複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7は
それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に
置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成しても
よく、R8およびR9はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは(1)結合手、
(2)酸素原子、(3)酸化されていてもよい硫黄原子または
置換基を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有
していてもよいメチレン基を、nは０または１を、- - -
は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる前
記〔１〕記載の剤、〔３〕R1が以下の(i)〜(iii)のいず
れかを示す： (i)(1)ハロゲン原子、(2)C1-3アルキレンジオキシ基、
(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよ
いC2-6アルケニル基、(7)ハロゲン化されていてもよいC
2-6アルキニル基、(8)C3-6シクロアルキル基、(9)C6-14
アリール基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
コキシ基、(11)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキ
ルチオ基、(12)ヒドロキシ基、(13)アミノ基、(14)モノ
-C1-6アルキルアミノ基、(15)モノ-C6 -14アリールアミ
ノ基、(16)ジ-C1-6アルキルアミノ基、(17)ジ-C6-14ア
リールアミノ基、(18)ホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-
カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリー
ル-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14ア
リールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-
カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14
アリール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイル、C
1-6アルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チ
オカルボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14
アリール-チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカル
ボニル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16
アラルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルボニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオ
カルバモイル、ジ-C1- 6アルキル-チオカルバモイル、C
6-14アリール-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカル
バモイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6
アルキルスルファモイル、C6-14アリールスルファモイ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニ
ル、C1-6アルキルスルフィニル、C6- 14アリールスルフ
ィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C6-14アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニル
から選ばれるアシル基、(19)ホルミルアミノ、C1-6アル
キル-カルボキサミド、C6-14アリール-カルボキサミ
ド、C1-6アルコキシ-カルボキサミド、C1-6アルキルス
ルホニルアミノおよびC6-14アリールスルホニルアミノ
から選ばれるアシルアミノ基、(20)C1-6アルキル-カル
ボニルオキシ、C6-14アリール-カルボニルオキシ、C1-6
アルコキシ-カルボニルオキシ、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイルオキシ、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキ
シ、C6-14アリール-カルバモイルオキシおよびニコチノ
イルオキシから選ばれるアシルオキシ基、(21)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複
素環基、(22)ホスホノ基、(23)C6-1 4アリールオキシ
基、(24)ジ-C1-6アルコキシ-ホスホリル基、(25)C6-14
アリールチオ基、(26)ヒドラジノ基、(27)イミノ基、(2
8)オキソ基、(29)ウレイド基、(30)C1-6アルキル-ウレ
イド基、(31)ジ-C1-6アルキル-ウレイド基、(32)オキシ
ド基および(33)前記(1)〜(32)の基から選ばれる２ない
し３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換
基A群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし５個
それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C
3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC7-16
アラルキル基、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基
を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし１４員複素環基、(iii)以下
の(ia)〜(iiia)から選ばれる１または２個の置換基を有
していてもよいアミノ基：(ia)水素原子、(iia)前記置
換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有
していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C
2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロ
アルケニル基、C6-14アリール基またはC7-16アラルキル
基、(iiia)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個有していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カル
バモイル、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアル
キル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14
アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C
6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキ
シ-カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6ア
ルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイ
ル、C6 -14アリール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモ
イル、C1-6アルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアル
キル-チオカルボニル、C1 -6アルコキシ-チオカルボニ
ル、C6-14アリール-チオカルボニル、C7-16アラルキル-
チオカルボニル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバ
モイル、C6-14アリール-チオカルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイ
ル、ジ-C1-6アルキルスルファモイル、C6-14アリールス
ルファモイル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリー
ルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリ
ールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキ
シスルフィニル、C6-14アリールオキシスルフィニル、C
1-6アルコキシスルホニルおよびC6-14アリールオキシス
ルホニルから選ばれるアシル基；R2およびR3がそれぞれ
以下の(i)〜(iii)のいずれかを示す： (i)水素原子、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール
基またはC7-16アラルキル基、(iii)前記置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カル
ボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコ
キシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7 -16ア
ラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6
アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基；R2とR3は隣接する炭素原子と共に、C1-6アルキ
ル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ-C
1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C
1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノおよび４
ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１な
いし３個それぞれ有していてもよいC3-8シクロアルカン
または３ないし８員複素環を形成してもよく；R4が(i)
水素原子、(ii)シアノ基、(iii)前記置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC
1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル
基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、
C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基、(iv)前記置
換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有していて
もよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6ア
ルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、
C1-6アルコキシ-カルボニル、C 6-14アリール-カルボニ
ル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキ
シ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイ
ル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-
チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニ
ル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-
チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C
6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキル
オキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニル、
チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイ
ル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリー
ル-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、
モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルス
ルファモイル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6ア
ルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6ア
ルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、ス
ルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C
6-14アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスル
ホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニルから選ば
れるアシル基、または(v)式-OR4’（R4’は水素原
子、前記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５
個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アル
ケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、
C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC7- 16
アラルキル基、または前記置換基A群から選ばれる置
換基を１ないし５個有していてもよい、ホルミル、カル
ボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルボニル、C
3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カル
ボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-
カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16
アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボニ
ル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキ
ル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイル、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカルボニル、C
3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6アルコキシ-
チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボニル、C
7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリールオキシ
-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、
モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C1-6アルキ
ル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル
スルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモイル、C
6-14アリールスルファモイル、C1 -6アルキルスルホニ
ル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルスルフィ
ニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィノ、スル
ホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリールオキ
シスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルおよびC6-
14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル基を示
す）で表される基を；R5が以下の(i)〜(v)のいずれかを
示す： (i)水素原子、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール
基またはC7-16アラルキル基、(iii)前記置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カル
ボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコ
キシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16ア
ラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6
アルキル-カルバモイル、C6 -14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1 -6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基、(iv)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含む５ないし１４員複素環、(v)ハロゲン原子；R6
およびR7がそれぞれ(i)水素原子または(ii)前記置換基A
群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有してい
てもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アル
キニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニ
ル基、C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基を示
し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に、C 1-6アルキル、
C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ-C1-6
アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1-6
アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノおよび４ない
し１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし
３個それぞれ有していてもよいC3-8シクロアルカンまた
は３ないし８員複素環を形成してもよく；R8およびR9が
それぞれ(i)水素原子または(ii)前記置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC
1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル
基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、
C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基を；Xが(i)結
合手、(ii)酸素原子、(iii)酸化されていてもよい硫黄
原子、(iv)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6
アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル
基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC
7-16アラルキル基を有していてもよい窒素原子、(v)前
記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C
1-6アルキル-カルボニル、C3- 6シクロアルキル-カルボ
ニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カ
ルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-カルボニル、C7 -16アラルキルオキシ-カルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カル
バモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリ
ール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、C1-6ア
ルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チオカル
ボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリー
ル-チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカルボニ
ル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16アラ
ルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボ
ニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオカル
バモイル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14
アリール-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6ア
ルキルスルファモイル、C6-14アリールスルファモイ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニ
ル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフ
ィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C6-1 4アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニル
から選ばれるアシル基を有する窒素原子、または(vi)前
記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５な
いし１４員複素環基を有する窒素原子を；Yが前記置換
基A群から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン
基を；nが０または１を示す前記〔２〕記載の剤、
〔４〕R1が式
【化２４】
〔式中、環eおよび環fは置換基を有していてもよく、D1
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基である前記〔２〕記載の
剤、〔５〕R1が式
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基である前記〔２〕記載の
剤、〔５〕R1が式
【化２５】
〔式中、D1はメチンまたは窒素原子を、Rxは(1)アミノ
基、(2)式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C
7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または
(3)式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、
(2’)ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換され
ていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)
ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アル
コキシ基を示す〕で表される基、R2が水素原子またはC
1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1-6アルキル基、R
4が水素原子、R5が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基または(4)ハロゲン化されていても
よいC1-6アルキルスルホニル基、R6が水素原子またはC
1-6アルキル基、R7が水素原子またはC1-6アルキル基、R
8が水素原子、R9が水素原子、Xが(1)結合手、(2)酸素原
子または(3)硫黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3) 2-、-CH
(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボニル基、nが０または１
である前記〔２〕記載の剤、〔６〕R1が式
基、(2)式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C
7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または
(3)式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、
(2’)ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換され
ていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)
ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アル
コキシ基を示す〕で表される基、R2が水素原子またはC
1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1-6アルキル基、R
4が水素原子、R5が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基または(4)ハロゲン化されていても
よいC1-6アルキルスルホニル基、R6が水素原子またはC
1-6アルキル基、R7が水素原子またはC1-6アルキル基、R
8が水素原子、R9が水素原子、Xが(1)結合手、(2)酸素原
子または(3)硫黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3) 2-、-CH
(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボニル基、nが０または１
である前記〔２〕記載の剤、〔６〕R1が式
【化２６】
〔式中Rwは水素原子またはC1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基、R2が水素原
子またはC1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1 -6アル
キル基、R4が(1)水素原子または(2)(1’)シアノ、(2’)
カルボキシ、または(3’)C1-6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-6アルキル基、R5が(1)水素原
子、(2)C1-6アルキル基または(3)C6-14アリール基、R6
が(1)水素原子または(2)C1-6アルキル基、R7が(1)水素
原子または(2)C1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が水
素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチ
レン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカル
ボニル基、nが０または１である前記〔２〕記載の剤、
〔７〕HIV感染症の予防・治療剤である前記〔１〕記載
の剤、〔８〕AIDSの予防・治療剤である前記〔１〕記載
の剤、
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基、R2が水素原
子またはC1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1 -6アル
キル基、R4が(1)水素原子または(2)(1’)シアノ、(2’)
カルボキシ、または(3’)C1-6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-6アルキル基、R5が(1)水素原
子、(2)C1-6アルキル基または(3)C6-14アリール基、R6
が(1)水素原子または(2)C1-6アルキル基、R7が(1)水素
原子または(2)C1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が水
素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチ
レン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカル
ボニル基、nが０または１である前記〔２〕記載の剤、
〔７〕HIV感染症の予防・治療剤である前記〔１〕記載
の剤、〔８〕AIDSの予防・治療剤である前記〔１〕記載
の剤、
〔９〕哺乳動物に対して式
【化２７】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の有効量
を投与することを特徴とするHIV感染症の予防・治療方
法、〔１０〕哺乳動物に対して式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の有効量
を投与することを特徴とするHIV感染症の予防・治療方
法、〔１０〕哺乳動物に対して式
【化２８】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の有効量
を投与することを特徴とするAIDSの予防・治療方法、
〔１１〕HIV感染症の予防・治療剤を製造するための式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の有効量
を投与することを特徴とするAIDSの予防・治療方法、
〔１１〕HIV感染症の予防・治療剤を製造するための式
【化２９】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔１２〕AIDSの予防・治療剤を製造するための式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔１２〕AIDSの予防・治療剤を製造するための式
【化３０】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔１３〕式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の使用、
〔１３〕式
【化３１】
〔式中、D1およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチ
ン、他方が窒素原子を、R2およびR3はそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示し、R2とR3は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は
水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキ
ル基、置換基を有していてもよいC6-1 4アリール基、置
換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を、R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基
を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有してい
てもよいメチレン基を、Rwaは水素原子またはC1-6アル
キルでエステル化されていてもよいカルボキシ基を、R
xaは(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa ’ ’（Rxa ’ ’は鎖状
C1-6アルキル基またはC7-16アラルキル基を示す）、(3)
ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキシ、(2’)C1-6アルコ
キシカルボニルまたは(3’)モノC1-6アルキルカルバモ
イルで置換されていてもよいC1-6アルコキシまたは(5)
モノC1-6アルキルカルバモイル基を、Ryaは水素原子ま
たはハロゲン原子を、Rzaは(1)水素原子、(2)ヒドロキ
シ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニルまた
はカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキ
シカルボニル基または(8)カルバモイル基を、nは０また
は１を示す（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]アセトアミド、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミド、N
-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-カルボキサミド、3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよ
びN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミドを除く）〕で表され
る化合物またはその塩、〔１４〕式
ン、他方が窒素原子を、R2およびR3はそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示し、R2とR3は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は
水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキ
ル基、置換基を有していてもよいC6-1 4アリール基、置
換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を、R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基
を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有してい
てもよいメチレン基を、Rwaは水素原子またはC1-6アル
キルでエステル化されていてもよいカルボキシ基を、R
xaは(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa ’ ’（Rxa ’ ’は鎖状
C1-6アルキル基またはC7-16アラルキル基を示す）、(3)
ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキシ、(2’)C1-6アルコ
キシカルボニルまたは(3’)モノC1-6アルキルカルバモ
イルで置換されていてもよいC1-6アルコキシまたは(5)
モノC1-6アルキルカルバモイル基を、Ryaは水素原子ま
たはハロゲン原子を、Rzaは(1)水素原子、(2)ヒドロキ
シ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニルまた
はカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキ
シカルボニル基または(8)カルバモイル基を、nは０また
は１を示す（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]アセトアミド、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミド、N
-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-カルボキサミド、3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよ
びN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミドを除く）〕で表され
る化合物またはその塩、〔１４〕式
【化３２】
〔式中、D1およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチ
ン、他方が窒素原子を、R2 ’およびR3 ’はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示
し、R2 ’とR3 ’は隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキル
基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子
と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成
してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、酸素
原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有
していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有していても
よいメチレン基を、Rxa ’はアミノ基または式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）を、Ryaは水素原子またはハロゲン原子
を、Rza ’は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6
アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ基を、nは０または１を示す
（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミ
ドおよびN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミドを除く）〕
で表される化合物またはその塩、〔１５〕D1およびD2が
ともにメチン、R2およびR3はそれぞれ水素原子またはC
1-6アルキル基、R4が(1)水素原子、(2)シアノ、(3)カル
ボキシまたは(4)C1-6アルコキシカルボニルで置換され
ていてもよいC1-6アルキル基、R5 ’が(1)C1-3アルキル
基または(2)C6-14アリール、R6およびR7がそれぞれ水素
原子またはC1-6アルキル基、R8およびR9がそれぞれ水素
原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチレ
ン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボ
ニル基である前記〔１３〕記載の化合物、〔１６〕式
ン、他方が窒素原子を、R2 ’およびR3 ’はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示
し、R2 ’とR3 ’は隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキル
基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子
と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成
してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、酸素
原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有
していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有していても
よいメチレン基を、Rxa ’はアミノ基または式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）を、Ryaは水素原子またはハロゲン原子
を、Rza ’は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6
アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ基を、nは０または１を示す
（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミ
ドおよびN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミドを除く）〕
で表される化合物またはその塩、〔１５〕D1およびD2が
ともにメチン、R2およびR3はそれぞれ水素原子またはC
1-6アルキル基、R4が(1)水素原子、(2)シアノ、(3)カル
ボキシまたは(4)C1-6アルコキシカルボニルで置換され
ていてもよいC1-6アルキル基、R5 ’が(1)C1-3アルキル
基または(2)C6-14アリール、R6およびR7がそれぞれ水素
原子またはC1-6アルキル基、R8およびR9がそれぞれ水素
原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチレ
ン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボ
ニル基である前記〔１３〕記載の化合物、〔１６〕式
【化３３】
〔式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2は
(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基
または(3)アシル基を、R4は(1)水素原子、(2)シアノ
基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)アシ
ル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキシ基
を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい
複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7はそれ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R8お
よびR9はそれぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を、Xは(1)結合手、(2)酸素原子、(3)酸
化されていてもよい硫黄原子または(4)置換基を有して
いてもよい窒素原子を、nは０または１を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩、〔１７〕R1が(1)ハロゲン、
(2)アミノ、(3)C1-6アシルアミノ、(4) (1’)アミノま
たは(2’)C1-6アシルアミノで置換されていてもよいフ
ェニルおよび(5)ジC1-6アルキルホスホノ-C1-6アルキル
で置換されていてもよいベンズアミドから選ばれる置換
基を有していてもよいフェニル基、R2が、(1)水素原
子、(2)(1’)ヒドロキシ基、(2’)ハロゲン原子、(3’)
アミノ、(4’)C1-6アルコキシカルボニルアミノ、(5’)
ジ-C1-6アルキルアミノおよび(6’)フタルイミドから選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(3)カ
ルボキシ、(4)C1-6アルコキシカルボニル、(5)カルバモ
イル、(6)ジ-C1-6アルキルカルバモイルまたは(7)ピリ
ジルカルバモイル、R4が水素原子、R5がC1-6アルキル、
R6およびR7がC1-6アルキル、R8およびR9が水素原子、X
が酸素原子、nが０である前記〔１６〕記載の化合物、
〔１８〕前記〔１６〕記載の化合物またはその塩もしく
はそのプロドラッグを含有してなる医薬等に関する。
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2は
(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基
または(3)アシル基を、R4は(1)水素原子、(2)シアノ
基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)アシ
ル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキシ基
を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい
複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7はそれ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R8お
よびR9はそれぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を、Xは(1)結合手、(2)酸素原子、(3)酸
化されていてもよい硫黄原子または(4)置換基を有して
いてもよい窒素原子を、nは０または１を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩、〔１７〕R1が(1)ハロゲン、
(2)アミノ、(3)C1-6アシルアミノ、(4) (1’)アミノま
たは(2’)C1-6アシルアミノで置換されていてもよいフ
ェニルおよび(5)ジC1-6アルキルホスホノ-C1-6アルキル
で置換されていてもよいベンズアミドから選ばれる置換
基を有していてもよいフェニル基、R2が、(1)水素原
子、(2)(1’)ヒドロキシ基、(2’)ハロゲン原子、(3’)
アミノ、(4’)C1-6アルコキシカルボニルアミノ、(5’)
ジ-C1-6アルキルアミノおよび(6’)フタルイミドから選
ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル、(3)カ
ルボキシ、(4)C1-6アルコキシカルボニル、(5)カルバモ
イル、(6)ジ-C1-6アルキルカルバモイルまたは(7)ピリ
ジルカルバモイル、R4が水素原子、R5がC1-6アルキル、
R6およびR7がC1-6アルキル、R8およびR9が水素原子、X
が酸素原子、nが０である前記〔１６〕記載の化合物、
〔１８〕前記〔１６〕記載の化合物またはその塩もしく
はそのプロドラッグを含有してなる医薬等に関する。
【０００７】本発明の剤は、式
【化３４】
〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはそ
のプロドラッグを含有してなる。具体的には、式
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
される部分構造を有する化合物もしくはその塩またはそ
のプロドラッグを含有してなる。具体的には、式
【化３５】
〔式中、a環、b環、c環、a’環、b’環およびc’環はそ
れぞれ置換基を有していてもよく、- - - は単結合また
は二重結合を示す〕で表される化合物（以下、化合物
(I)または化合物(Ia)と略記する場合がある）もしくは
そのプロドラッグまたはその塩を含有してなる。
れぞれ置換基を有していてもよく、- - - は単結合また
は二重結合を示す〕で表される化合物（以下、化合物
(I)または化合物(Ia)と略記する場合がある）もしくは
そのプロドラッグまたはその塩を含有してなる。
【０００８】上記式中、a環、b環、c環、a’環、b’環
およびc’環は、置換可能な位置に置換可能な数の置換
基を有していてもよい。a環、b環、c環、a’環、b’環
およびc’環の置換基としては、それぞれ(1)置換基を有
していてもよい炭化水素基、(2)置換基を有していても
よい複素環基、(3)置換基を有していてもよいアミノ
基、(4)アシル基、(5)置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基、(6)置換基を有していてもよいメルカプト基、
(7)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、(8)低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1-3アルキレンジ
オキシ基など）、(9)ニトロ基、(10)シアノ基、(11)置
換基を有していてもよいイミノ基、(12)オキソ基、(13)
置換基を有していてもよいウレイド基、(14)アジド基、
(15)置換基を有していてもよいアミジノ基、(16)置換基
を有していてもよいグアニジノ基、(17)置換基を有して
いてもよいヒドラジノ基、(18)オキシド基などが用いら
れる。
およびc’環は、置換可能な位置に置換可能な数の置換
基を有していてもよい。a環、b環、c環、a’環、b’環
およびc’環の置換基としては、それぞれ(1)置換基を有
していてもよい炭化水素基、(2)置換基を有していても
よい複素環基、(3)置換基を有していてもよいアミノ
基、(4)アシル基、(5)置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基、(6)置換基を有していてもよいメルカプト基、
(7)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、(8)低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1-3アルキレンジ
オキシ基など）、(9)ニトロ基、(10)シアノ基、(11)置
換基を有していてもよいイミノ基、(12)オキソ基、(13)
置換基を有していてもよいウレイド基、(14)アジド基、
(15)置換基を有していてもよいアミジノ基、(16)置換基
を有していてもよいグアニジノ基、(17)置換基を有して
いてもよいヒドラジノ基、(18)オキシド基などが用いら
れる。
【０００９】a環、b環、c環、a’環、b’環およびc’環
の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい
炭化水素基」の炭化水素基としては、例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状炭化水
素基が用いられ、なかでも炭素数１ないし１６個の鎖状
（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基（例、
芳香族炭化水素基、脂肪族環状炭化水素基）などが好ま
しい。具体的には、以下のものが用いられる。 (1)鎖状炭化水素基： a)アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどのC1-6アルキル基など）］、 b)アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2-ブテニル、2-
メチル-2-プロペニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニルな
どのC2-6アルケニル基など）］、 c)アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例え
ば、プロパルギル、エチニル、2-ブチニル、2-ヘキシニ
ルなどのC2-6アルキニル基など）］ (2)脂肪族環状炭化水素基： a)シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキル基）
であり、ベンゼン環と縮合していてもよい］、 b)シクロアルケニル基［好ましくは、低級シクロアルケ
ニル基（例えば、1-シクロプロペニル、1-シクロブテニ
ル、1-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニルなどのC
3-6シクロアルケニル基）であり、ベンゼン環と縮合し
ていてもよい］ (3)芳香族炭化水素基：アリール基（例えば、フェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アント
リル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナント
リル、3-フェナントリル、4-フェナントリルまたは9-フ
ェナントリルなどのC6-14アリール基など、好ましくは
フェニル基） (4)アラルキル基：低級アラルキル基（例えば、ベンジ
ル、フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフチルメチ
ル、2-ナフチルメチル、2-フェネチル、2,2-ジフェニル
エチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-
フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペン
チルなどのC7-16アラルキル基など、好ましくはベンジ
ル基）。
の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい
炭化水素基」の炭化水素基としては、例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状炭化水
素基が用いられ、なかでも炭素数１ないし１６個の鎖状
（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基（例、
芳香族炭化水素基、脂肪族環状炭化水素基）などが好ま
しい。具体的には、以下のものが用いられる。 (1)鎖状炭化水素基： a)アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどのC1-6アルキル基など）］、 b)アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2-ブテニル、2-
メチル-2-プロペニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニルな
どのC2-6アルケニル基など）］、 c)アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例え
ば、プロパルギル、エチニル、2-ブチニル、2-ヘキシニ
ルなどのC2-6アルキニル基など）］ (2)脂肪族環状炭化水素基： a)シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキル基）
であり、ベンゼン環と縮合していてもよい］、 b)シクロアルケニル基［好ましくは、低級シクロアルケ
ニル基（例えば、1-シクロプロペニル、1-シクロブテニ
ル、1-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニルなどのC
3-6シクロアルケニル基）であり、ベンゼン環と縮合し
ていてもよい］ (3)芳香族炭化水素基：アリール基（例えば、フェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アント
リル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナント
リル、3-フェナントリル、4-フェナントリルまたは9-フ
ェナントリルなどのC6-14アリール基など、好ましくは
フェニル基） (4)アラルキル基：低級アラルキル基（例えば、ベンジ
ル、フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフチルメチ
ル、2-ナフチルメチル、2-フェネチル、2,2-ジフェニル
エチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-
フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペン
チルなどのC7-16アラルキル基など、好ましくはベンジ
ル基）。
【００１０】これら炭化水素基の置換基としては、例え
ば、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、(2)低級アルキレンジオキシ基（例えば、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1-3アルキレ
ンジオキシ基など）、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)
ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルケニル基、(7)ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキニル基、(8)低級シク
ロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロ
アルキル基など）、(9)C6-14アリール基（例、フェニ
ル、2-ナフチルなど）、(10)ハロゲン化されていてもよ
い低級アルコキシ基、(11)ハロゲン化されていてもよい
低級アルキルチオ基、(12)ヒドロキシ基、(13)アミノ
基、(14)モノ-低級アルキルアミノ基（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなどのモノ-C1-6アルキルアミノ基な
ど）、(15)モノ-C6-14アリールアミノ基（例、フェニル
アミノ、2-ナフチルアミノなど）、(16)ジ-低級アルキ
ルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノ
などのジ-C1-6アルキルアミノ基など）、(17)ジ-C6 -14
アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ、ジ（2-ナフ
チル）アミノなど）、(18)アシル基、(19)アシルアミノ
基、(20)アシルオキシ基、(21)４ないし１４員複素環基
（好ましくは４ないし１０員、より好ましくは４ないし
７員複素環、特に好ましくは５または６員複素環基）
（例、4-ピリジル、2-チエニル、2-フリル、2-チアゾリ
ル、3-インドリル、モルホリノ、1-ピペラジニル、ピペ
リジノ、1-ピロリジニル、2-イソインドリニルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４
員、好ましくは４ないし７員、より好ましくは５または
６員複素環基など）、(22)ホスホノ基、(23)C6-14アリ
ールオキシ基（例、フェノキシ）、(24)ジC1-6アルコキ
シ-ホスホリル基（例、ジメトキシホスホリル、ジエト
キシホスホリル）、(25)C6-14アリールチオ基（例、フ
ェニルチオ）、(26)ヒドラジノ基、(27)イミノ基、(28)
オキソ基、(29)ウレイド基、(30)C1-6アルキル-ウレイ
ド基（例、メチルウレイド、エチルウレイドなど）、(3
1)ジ-C1-6アルキル-ウレイド基（例、ジメチルウレイ
ド、ジエチルウレイドなど）、(32)オキシド基、(33)前
記(1)〜(32)の基から選ばれる２ないし３個が結合して
できる基などからなる群（置換基A群）から選ばれる１
ないし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。但
し、オキソ基が炭化水素基と結合して、「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」がアシル基を形成する場合を
除く。
ば、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、(2)低級アルキレンジオキシ基（例えば、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1-3アルキレ
ンジオキシ基など）、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)
ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、(6)ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルケニル基、(7)ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキニル基、(8)低級シク
ロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロ
アルキル基など）、(9)C6-14アリール基（例、フェニ
ル、2-ナフチルなど）、(10)ハロゲン化されていてもよ
い低級アルコキシ基、(11)ハロゲン化されていてもよい
低級アルキルチオ基、(12)ヒドロキシ基、(13)アミノ
基、(14)モノ-低級アルキルアミノ基（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなどのモノ-C1-6アルキルアミノ基な
ど）、(15)モノ-C6-14アリールアミノ基（例、フェニル
アミノ、2-ナフチルアミノなど）、(16)ジ-低級アルキ
ルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノ
などのジ-C1-6アルキルアミノ基など）、(17)ジ-C6 -14
アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ、ジ（2-ナフ
チル）アミノなど）、(18)アシル基、(19)アシルアミノ
基、(20)アシルオキシ基、(21)４ないし１４員複素環基
（好ましくは４ないし１０員、より好ましくは４ないし
７員複素環、特に好ましくは５または６員複素環基）
（例、4-ピリジル、2-チエニル、2-フリル、2-チアゾリ
ル、3-インドリル、モルホリノ、1-ピペラジニル、ピペ
リジノ、1-ピロリジニル、2-イソインドリニルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４
員、好ましくは４ないし７員、より好ましくは５または
６員複素環基など）、(22)ホスホノ基、(23)C6-14アリ
ールオキシ基（例、フェノキシ）、(24)ジC1-6アルコキ
シ-ホスホリル基（例、ジメトキシホスホリル、ジエト
キシホスホリル）、(25)C6-14アリールチオ基（例、フ
ェニルチオ）、(26)ヒドラジノ基、(27)イミノ基、(28)
オキソ基、(29)ウレイド基、(30)C1-6アルキル-ウレイ
ド基（例、メチルウレイド、エチルウレイドなど）、(3
1)ジ-C1-6アルキル-ウレイド基（例、ジメチルウレイ
ド、ジエチルウレイドなど）、(32)オキシド基、(33)前
記(1)〜(32)の基から選ばれる２ないし３個が結合して
できる基などからなる群（置換基A群）から選ばれる１
ないし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。但
し、オキソ基が炭化水素基と結合して、「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」がアシル基を形成する場合を
除く。
【００１１】前記置換基A群中の「ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキル基」としては、例えば、１ないし
３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのC1-6アルキル基など）などが用いられ、具体例
としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブ
ロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、プロピル、3,
3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,
4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフ
ルオロヘキシルなどが挙げられる。前記置換基A群中の
「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」とし
ては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級
アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、4-ペンテニ
ル、5-へキセニルなどのC2-6アルケニル基）などが用い
られる。前記置換基A群中の「ハロゲン化されていても
よい低級アルキニル基」としては、例えば、１ないし３
個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を有していてもよい低級アルキニル基（例えば、プ
ロパルギル、エチニル、2-ブチニル、2-ヘキシニルなど
のC2-6アルキニル基など）などが用いられる。前記置換
基A群中の「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキ
シ基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよ
い低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどのC1-6アルコ
キシ基など）などが用いられ、具体例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ト
リクロロメトキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、4,
4,4-トリフルオロブトキシ、5,5,5-トリフルオロペンチ
ルオキシ、6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシなどが用
いられる。前記置換基A群中の「ハロゲン化されていて
もよい低級アルキルチオ基」としては、例えば、１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を有していてもよいC1-6アルキルチオ基（例えば、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオなどのC1-6アルキルチオ基）などが用
いられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフ
ルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが
挙げられる。
てもよい低級アルキル基」としては、例えば、１ないし
３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのC1-6アルキル基など）などが用いられ、具体例
としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブ
ロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、プロピル、3,
3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,
4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフ
ルオロヘキシルなどが挙げられる。前記置換基A群中の
「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」とし
ては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級
アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、4-ペンテニ
ル、5-へキセニルなどのC2-6アルケニル基）などが用い
られる。前記置換基A群中の「ハロゲン化されていても
よい低級アルキニル基」としては、例えば、１ないし３
個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を有していてもよい低級アルキニル基（例えば、プ
ロパルギル、エチニル、2-ブチニル、2-ヘキシニルなど
のC2-6アルキニル基など）などが用いられる。前記置換
基A群中の「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキ
シ基」としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよ
い低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどのC1-6アルコ
キシ基など）などが用いられ、具体例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ト
リクロロメトキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、4,
4,4-トリフルオロブトキシ、5,5,5-トリフルオロペンチ
ルオキシ、6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシなどが用
いられる。前記置換基A群中の「ハロゲン化されていて
もよい低級アルキルチオ基」としては、例えば、１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を有していてもよいC1-6アルキルチオ基（例えば、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオなどのC1-6アルキルチオ基）などが用
いられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフ
ルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが
挙げられる。
【００１２】前記置換基A群中の「アシル基」として
は、例えば、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C
1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、プロピオニル
など）、C3-6シクロアルキル-カルボニル（例、シクロ
ペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルな
ど）、C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルなど）、C6-14アリール-
カルボニル（例、ベンゾイル、2-ナフトイルなど）、C
7-16アラルキル-カルボニル（例、フェニルアセチル、3
-フェニルプロピオニルなど）、C6-14アリールオキシ-
カルボニル（例、フェノキシカルボニル、2-ナフチルオ
キシカルボニルなど）、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環カルボ
ニル（例、1-ピロリジニルカルボニル、4-ピペリジルカ
ルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、2-モルホリニル
カルボニル、4-ピリジルカルボニル、3-チエニルカルボ
ニル、2-フリルカルボニル、2-チアゾリルカルボニルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環カルボニルなど）、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、C
6-14アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイ
ル、2-ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素
環カルバモイル（例、1-ピロリジニルカルバモイル、4-
ピペリジルカルバモイル、1-ピペラジニルカルバモイ
ル、2-モルホリニルカルバモイル、4-ピリジルカルバモ
イル、3-チエニルカルバモイル、2-フリルカルバモイ
ル、2-チアゾリルカルバモイルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモ
イルなど）、C1-6アルキル-チオカルボニル（例、メチ
ルチオカルボニルなど）、C3-6シクロアルキル-チオカ
ルボニル（例、シクロペンチルチオカルボニル、シクロ
ヘキシルチオカルボニルなど）、C1-6アルコキシ-チオ
カルボニル（例、メトキシチオカルボニル、エトキシチ
オカルボニル、プロポキシチオカルボニル、ブトキシチ
オカルボニルなど）、C6-14アリール-チオカルボニル
（例、フェニルチオカルボニル、2-ナフチルチオカルボ
ニルなど）、C7 -16アラルキル-チオカルボニル（例、ベ
ンジルチオカルボニル、フェネチルチオカルボニルな
ど）、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル（例、フェ
ノキシチオカルボニル、2-ナフチルオキシチオカルボニ
ルなど）、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル
（例、ベンジルオキシチオカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシチオカルボニルなど）、５または６員複素環チ
オカルボニル（例、1-ピロリジニルチオカルボニル、4-
ピペリジルチオカルボニル、1-ピペラジニルチオカルボ
ニル、2-モルホリニルチオカルボニル、4-ピリジルチオ
カルボニル、3-チエニルチオカルボニル、2-フリルチオ
カルボニル、2-チアゾリルチオカルボニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニルなど）、チオカルバモイル、モノ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル（例、メチルチオカルバ
モイル、エチルチオカルバモイルなど）、ジ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル（例えば、ジメチルチオカルバ
モイル、ジエチルチオカルバモイルなど）、C6-14アリ
ール-チオカルバモイル（例、フェニルチオカルバモイ
ル、2-ナフチルチオカルバモイルなど）、スルファモイ
ル、モノ-C1-6アルキル-スルファモイル（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ-C1-6
アルキル-スルファモイル（例、ジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイルなど）、C6-14アリール-ス
ルファモイル（例、フェニルスルファモイルなど）、C
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど）、C6-14アリールスルホニル（例、
フェニルスルホニル、2-ナフチルスルホニルなど）、C
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニルなど）、C6-14アリールスルフィニ
ル（例、フェニルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニ
ルなど）、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフ
ィニル（例、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィ
ニル）、C6-14アリールオキシスルフィニル（例、フェ
ノキシスルフィニル）、C1-6アルコキシスルホニル
（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル）およ
びC6-14アリールオキシスルホニル（例、フェノキシス
ルホニル）などが用いられる。なかでも、ホルミル、カ
ルボキシ、C1-6アルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-
カルボニル、カルバモイル、モノ-C1-6アルキルカルバ
モイルなどのC1-7アシル基、モノ-C1-6アルキル-スルフ
ァモイルまたはスルファモイルが好ましい。
は、例えば、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C
1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、プロピオニル
など）、C3-6シクロアルキル-カルボニル（例、シクロ
ペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルな
ど）、C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルなど）、C6-14アリール-
カルボニル（例、ベンゾイル、2-ナフトイルなど）、C
7-16アラルキル-カルボニル（例、フェニルアセチル、3
-フェニルプロピオニルなど）、C6-14アリールオキシ-
カルボニル（例、フェノキシカルボニル、2-ナフチルオ
キシカルボニルなど）、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環カルボ
ニル（例、1-ピロリジニルカルボニル、4-ピペリジルカ
ルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、2-モルホリニル
カルボニル、4-ピリジルカルボニル、3-チエニルカルボ
ニル、2-フリルカルボニル、2-チアゾリルカルボニルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環カルボニルなど）、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、C
6-14アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイ
ル、2-ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素
環カルバモイル（例、1-ピロリジニルカルバモイル、4-
ピペリジルカルバモイル、1-ピペラジニルカルバモイ
ル、2-モルホリニルカルバモイル、4-ピリジルカルバモ
イル、3-チエニルカルバモイル、2-フリルカルバモイ
ル、2-チアゾリルカルバモイルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモ
イルなど）、C1-6アルキル-チオカルボニル（例、メチ
ルチオカルボニルなど）、C3-6シクロアルキル-チオカ
ルボニル（例、シクロペンチルチオカルボニル、シクロ
ヘキシルチオカルボニルなど）、C1-6アルコキシ-チオ
カルボニル（例、メトキシチオカルボニル、エトキシチ
オカルボニル、プロポキシチオカルボニル、ブトキシチ
オカルボニルなど）、C6-14アリール-チオカルボニル
（例、フェニルチオカルボニル、2-ナフチルチオカルボ
ニルなど）、C7 -16アラルキル-チオカルボニル（例、ベ
ンジルチオカルボニル、フェネチルチオカルボニルな
ど）、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル（例、フェ
ノキシチオカルボニル、2-ナフチルオキシチオカルボニ
ルなど）、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル
（例、ベンジルオキシチオカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシチオカルボニルなど）、５または６員複素環チ
オカルボニル（例、1-ピロリジニルチオカルボニル、4-
ピペリジルチオカルボニル、1-ピペラジニルチオカルボ
ニル、2-モルホリニルチオカルボニル、4-ピリジルチオ
カルボニル、3-チエニルチオカルボニル、2-フリルチオ
カルボニル、2-チアゾリルチオカルボニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニルなど）、チオカルバモイル、モノ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル（例、メチルチオカルバ
モイル、エチルチオカルバモイルなど）、ジ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル（例えば、ジメチルチオカルバ
モイル、ジエチルチオカルバモイルなど）、C6-14アリ
ール-チオカルバモイル（例、フェニルチオカルバモイ
ル、2-ナフチルチオカルバモイルなど）、スルファモイ
ル、モノ-C1-6アルキル-スルファモイル（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ-C1-6
アルキル-スルファモイル（例、ジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイルなど）、C6-14アリール-ス
ルファモイル（例、フェニルスルファモイルなど）、C
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど）、C6-14アリールスルホニル（例、
フェニルスルホニル、2-ナフチルスルホニルなど）、C
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニルなど）、C6-14アリールスルフィニ
ル（例、フェニルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニ
ルなど）、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフ
ィニル（例、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィ
ニル）、C6-14アリールオキシスルフィニル（例、フェ
ノキシスルフィニル）、C1-6アルコキシスルホニル
（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル）およ
びC6-14アリールオキシスルホニル（例、フェノキシス
ルホニル）などが用いられる。なかでも、ホルミル、カ
ルボキシ、C1-6アルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-
カルボニル、カルバモイル、モノ-C1-6アルキルカルバ
モイルなどのC1-7アシル基、モノ-C1-6アルキル-スルフ
ァモイルまたはスルファモイルが好ましい。
【００１３】前記置換基A群中の「アシルアミノ基」と
しては、例えば、ホルミルアミノ、ハロゲン化されてい
てもよいC1-6アルキル-カルボキサミド（例、アセトア
ミド、プロピオンアミド、2-クロロアセトアミド、2,2-
ジクロロアセトアミド、2,2,2-トリクロロアセトアミド
など）、C6-14アリール-カルボキサミド（例、ベンズア
ミド、2-ナフチルカルボキサミドなど）、C7-16アラル
キルカルボキサミド（例、フェニルアセトアミドな
ど）、C1-6アルコキシ-カルボキサミド（例、メトキシ
カルボキサミド、エトキシカルボキサミド、イソプロポ
キシカルボキサミド、tert-ブトキシカルボキサミドな
ど）、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、ビス
（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、ビス（メチル
スルホニル）アミノ、ビス（エチルスルホニル）アミノ
など）、C6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニ
ルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノな
ど）などが用いられる。なかでも、ホルミルアミノ、ハ
ロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボキサミ
ド、C 1-6アルコキシ-カルボキサミド、C1-6アルキルス
ルホニルアミノ、ビス（C1-6アルキルスルホニル）アミ
ノなどのC1-7アシルアミノ基が好ましい。前記置換基A
群中の「アシルオキシ基」としては、例えば、C1-6アル
キル-カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシなど）、C6-14アリール-カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ、2-ナフトイルオキシなど）、
C1- 6アルコキシ-カルボニルオキシ（例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロポ
キシカルボニルオキシ、tert-ブトキシカルボニルオキ
シなど）、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ
（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイル
オキシなど）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ
（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモ
イルオキシなど）、C6 -14アリール-カルバモイルオキシ
（例、フェニルカルバモイルオキシ、2-ナフチルカルバ
モイルオキシなど）などが用いられる。なかでも、C1-6
アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニ
ルオキシなどのC2-7アシルオキシ基が好ましい。
しては、例えば、ホルミルアミノ、ハロゲン化されてい
てもよいC1-6アルキル-カルボキサミド（例、アセトア
ミド、プロピオンアミド、2-クロロアセトアミド、2,2-
ジクロロアセトアミド、2,2,2-トリクロロアセトアミド
など）、C6-14アリール-カルボキサミド（例、ベンズア
ミド、2-ナフチルカルボキサミドなど）、C7-16アラル
キルカルボキサミド（例、フェニルアセトアミドな
ど）、C1-6アルコキシ-カルボキサミド（例、メトキシ
カルボキサミド、エトキシカルボキサミド、イソプロポ
キシカルボキサミド、tert-ブトキシカルボキサミドな
ど）、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、ビス
（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、ビス（メチル
スルホニル）アミノ、ビス（エチルスルホニル）アミノ
など）、C6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニ
ルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノな
ど）などが用いられる。なかでも、ホルミルアミノ、ハ
ロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボキサミ
ド、C 1-6アルコキシ-カルボキサミド、C1-6アルキルス
ルホニルアミノ、ビス（C1-6アルキルスルホニル）アミ
ノなどのC1-7アシルアミノ基が好ましい。前記置換基A
群中の「アシルオキシ基」としては、例えば、C1-6アル
キル-カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシなど）、C6-14アリール-カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ、2-ナフトイルオキシなど）、
C1- 6アルコキシ-カルボニルオキシ（例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロポ
キシカルボニルオキシ、tert-ブトキシカルボニルオキ
シなど）、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ
（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイル
オキシなど）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ
（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモ
イルオキシなど）、C6 -14アリール-カルバモイルオキシ
（例、フェニルカルバモイルオキシ、2-ナフチルカルバ
モイルオキシなど）などが用いられる。なかでも、C1-6
アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニ
ルオキシなどのC2-7アシルオキシ基が好ましい。
【００１４】前記置換基A群において、前記(1)〜(32)の
基から選ばれる２ないし３個が結合してできる基として
は、例えば、(33a)置換C1-6アルキル基［このC1-6アル
キル基は、シアノ、カルバモイル、C1- 6アルキル-カル
バモイル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アル
コキシ-カルボニル-C1-6アルキル-カルバモイル、５ま
たは６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-C1-6
アルキル-カルバモイル、C1-6アルキルスルホニルアミ
ノ、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルボキシなどから
選ばれる置換基を有する］、(33b)置換C6-14アリール基
［このC6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されて
いてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、ウレイ
ド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、（C1-6アルキル）
（C1-6アルキルスルホニル）アミノ、C1-6アルコキシ-
カルボニル-C1-6アルキルアミノなどから選ばれる置換
基を有する］、(33c)C1-6アルコキシ-C6-14アリール-C
1-6アルコキシ基、(33d)置換基を有する炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基
［この複素環基は、オキソ、カルボキシ-C1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1- 6アルキル、C
1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルバモイル-C1-6アルキルなどから
選ばれる置換基を有する］、(33e)式-NR12R13で表わさ
れる基［R12およびR13はそれぞれ(i)５または６員複素
環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）-C1-6アルキル、(ii)C1-6アルコキ
シ-カルボニル-C1-6アルキル、(iii)ジ-C1-6アルキルア
ミノ-メチレン-スルファモイル-C1-6アルキル、(iv)カ
ルバモイル-C1-6アルキル、(v)スルファモイル-C1-6ア
ルキル、(vi)C1-6アルキル-スルホニル、(vii)C1-6アル
コキシ-カルボニル、(viii)ジ-C1-6アルコキシ-カルボ
ニル-C2-6アルケニル、(ix)５または６員複素環基
（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環基）[この５または６員複素環基は、ア
ミノ、C1-6アルキル-カルボキサミド、C1-6アルキル-ス
ルホニルアミノなどから選ばれる置換基を有していても
よい]、(x)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-
カルボニル、(xi)C1-6アルキルチオ-C1-6アルキル-カル
ボニル、(xii)C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル
-カルボニル、(xiii)C1-6アルキルスルホニル-C1-6アル
キル-カルボニル、(xiv)アミノ-C1-6アルキル-カルボニ
ル、(xv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カ
ルボニル-アミノ-C1-6アルキル-カルボニル、(xvi)C
6-14アリール-カルボニル、(xvii)カルボキシ-C6-14ア
リール-カルボニル、(xviii)C1-6アルキルでエステル化
されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル−C6 -14アリー
ル-カルボニル、(xix)C1-6アルコキシ-カルボニルを有
していてもよい５または６員複素環（例、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-
カルボニル、(xx)５または６員複素環（例、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）
-C 1-6アルキル-カルボニル、(xxi)C6-14アリール-オキ
シ-カルボニル、(xxii)カルボキシ-C1-6アルキル、(xxi
ii)カルバモイルなどを示す］、(33f)式-CO-Hal（Halは
ハロゲン原子を示す）で表される基、(33g)置換スルフ
ァモイル基［このスルファモイル基は、カルバモイル-C
1-6アルキル、５または６員複素環-C1-6アルキルなどか
ら選ばれる置換基を有する］、(33h)式-C(=O)NR14R15で
表わされる基［R14およびR15はそれぞれ(i)５または６
員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-C1-6アルキル、(ii)カルボキシ-C1-6アルキル、(i
ii)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、(iv)ジ-
C 1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、(v)カルバモイル-C
1-6アルキル、(vi)C1-6アルキルカルバモイル-C1-6アル
キル、(vii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環）-C1-6アルキルカルバモイル-C1-6アルキル、
(viii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-アミノ-C1-6アルキル、(ix)スルファモイル-C6-14
アリール-C1-6アルキル、(x)C1-6アルコキシを有してい
てもよいC6-14アリール、(xi)C 1-6アルキルでエステル
化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル-C6-14アリ
ール、(xii)４ないし１０員複素環基（例、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環）［この４ないし１０員複素環基は、ハロゲン原子、
C1-6アルキル、オキソなどから選ばれる置換基を１ない
し２個有していてもよい］、(xiii)C6-14アリール-カル
バモイル-C1-6アルキルなどを示す。R14としては水素原
子が好ましい。］などが用いられる。
基から選ばれる２ないし３個が結合してできる基として
は、例えば、(33a)置換C1-6アルキル基［このC1-6アル
キル基は、シアノ、カルバモイル、C1- 6アルキル-カル
バモイル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アル
コキシ-カルボニル-C1-6アルキル-カルバモイル、５ま
たは６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-C1-6
アルキル-カルバモイル、C1-6アルキルスルホニルアミ
ノ、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルボキシなどから
選ばれる置換基を有する］、(33b)置換C6-14アリール基
［このC6-14アリール基は、アミノ、ハロゲン化されて
いてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ、ウレイ
ド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、（C1-6アルキル）
（C1-6アルキルスルホニル）アミノ、C1-6アルコキシ-
カルボニル-C1-6アルキルアミノなどから選ばれる置換
基を有する］、(33c)C1-6アルコキシ-C6-14アリール-C
1-6アルコキシ基、(33d)置換基を有する炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基
［この複素環基は、オキソ、カルボキシ-C1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1- 6アルキル、C
1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルバモイル-C1-6アルキルなどから
選ばれる置換基を有する］、(33e)式-NR12R13で表わさ
れる基［R12およびR13はそれぞれ(i)５または６員複素
環（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）-C1-6アルキル、(ii)C1-6アルコキ
シ-カルボニル-C1-6アルキル、(iii)ジ-C1-6アルキルア
ミノ-メチレン-スルファモイル-C1-6アルキル、(iv)カ
ルバモイル-C1-6アルキル、(v)スルファモイル-C1-6ア
ルキル、(vi)C1-6アルキル-スルホニル、(vii)C1-6アル
コキシ-カルボニル、(viii)ジ-C1-6アルコキシ-カルボ
ニル-C2-6アルケニル、(ix)５または６員複素環基
（例、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環基）[この５または６員複素環基は、ア
ミノ、C1-6アルキル-カルボキサミド、C1-6アルキル-ス
ルホニルアミノなどから選ばれる置換基を有していても
よい]、(x)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-
カルボニル、(xi)C1-6アルキルチオ-C1-6アルキル-カル
ボニル、(xii)C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル
-カルボニル、(xiii)C1-6アルキルスルホニル-C1-6アル
キル-カルボニル、(xiv)アミノ-C1-6アルキル-カルボニ
ル、(xv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カ
ルボニル-アミノ-C1-6アルキル-カルボニル、(xvi)C
6-14アリール-カルボニル、(xvii)カルボキシ-C6-14ア
リール-カルボニル、(xviii)C1-6アルキルでエステル化
されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル−C6 -14アリー
ル-カルボニル、(xix)C1-6アルコキシ-カルボニルを有
していてもよい５または６員複素環（例、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-
カルボニル、(xx)５または６員複素環（例、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）
-C 1-6アルキル-カルボニル、(xxi)C6-14アリール-オキ
シ-カルボニル、(xxii)カルボキシ-C1-6アルキル、(xxi
ii)カルバモイルなどを示す］、(33f)式-CO-Hal（Halは
ハロゲン原子を示す）で表される基、(33g)置換スルフ
ァモイル基［このスルファモイル基は、カルバモイル-C
1-6アルキル、５または６員複素環-C1-6アルキルなどか
ら選ばれる置換基を有する］、(33h)式-C(=O)NR14R15で
表わされる基［R14およびR15はそれぞれ(i)５または６
員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-C1-6アルキル、(ii)カルボキシ-C1-6アルキル、(i
ii)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、(iv)ジ-
C 1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、(v)カルバモイル-C
1-6アルキル、(vi)C1-6アルキルカルバモイル-C1-6アル
キル、(vii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６
員複素環）-C1-6アルキルカルバモイル-C1-6アルキル、
(viii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-アミノ-C1-6アルキル、(ix)スルファモイル-C6-14
アリール-C1-6アルキル、(x)C1-6アルコキシを有してい
てもよいC6-14アリール、(xi)C 1-6アルキルでエステル
化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル-C6-14アリ
ール、(xii)４ないし１０員複素環基（例、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環）［この４ないし１０員複素環基は、ハロゲン原子、
C1-6アルキル、オキソなどから選ばれる置換基を１ない
し２個有していてもよい］、(xiii)C6-14アリール-カル
バモイル-C1-6アルキルなどを示す。R14としては水素原
子が好ましい。］などが用いられる。
【００１５】a環、b環、c環、a’環、b’環およびc’環
の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む（好ましくは１ないし３個）４ないし１
４員複素環基などが用いられ、具体的には、(a)４ない
し１４員芳香族複素環基、(b)４ないし１４員脂肪族複
素環基、(c)４ないし１４員複素環とベンゼン環との２ま
たは３環性縮合環基などが用いられる。該４ないし１４
員芳香族複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む（好ましくは１ないし３個）４ない
し１４員芳香族複素環基などが用いられ、具体的には、
チオフェン、フラン、インドリジン、ピロール、イミダ
ゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピ
ラゾール、ピリジン、N-オキシド化ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、4H-キノリジ
ン、ナフチリジン、イソチアゾール、イソオキサゾー
ル、フラザンなどが挙げられる。なかでも、ピリジン、
チオフェン、フランなどが好ましく用いられる。該４な
いし１４員脂肪族複素環基としては、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）を含む４な
いし１４員脂肪族複素環基などが用いられ、具体的に
は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、1,2-ジヒドロピリジン、イミダゾ
リジンなどが挙げられる。該４ないし１４員複素環とベ
ンゼン環との２または３環性縮合環基としては、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）を
含む複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環基な
どが用いられ、具体的には、ベンゾ〔b〕チオフェン、
ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベンズオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチアゾー
ル、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレン、キサ
ンテン、フェノキサチイン、インドール、イソインドー
ル、1H-インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カル
バゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリ
ジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、
イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが挙げられ
る。これら複素環基の置換基としては、前記置換基A群
から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が
用いられる。
の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む（好ましくは１ないし３個）４ないし１
４員複素環基などが用いられ、具体的には、(a)４ない
し１４員芳香族複素環基、(b)４ないし１４員脂肪族複
素環基、(c)４ないし１４員複素環とベンゼン環との２ま
たは３環性縮合環基などが用いられる。該４ないし１４
員芳香族複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む（好ましくは１ないし３個）４ない
し１４員芳香族複素環基などが用いられ、具体的には、
チオフェン、フラン、インドリジン、ピロール、イミダ
ゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピ
ラゾール、ピリジン、N-オキシド化ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、4H-キノリジ
ン、ナフチリジン、イソチアゾール、イソオキサゾー
ル、フラザンなどが挙げられる。なかでも、ピリジン、
チオフェン、フランなどが好ましく用いられる。該４な
いし１４員脂肪族複素環基としては、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）を含む４な
いし１４員脂肪族複素環基などが用いられ、具体的に
は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、1,2-ジヒドロピリジン、イミダゾ
リジンなどが挙げられる。該４ないし１４員複素環とベ
ンゼン環との２または３環性縮合環基としては、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）を
含む複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環基な
どが用いられ、具体的には、ベンゾ〔b〕チオフェン、
ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベンズオキサ
ゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチアゾー
ル、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレン、キサ
ンテン、フェノキサチイン、インドール、イソインドー
ル、1H-インダゾール、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カル
バゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリ
ジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、
イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが挙げられ
る。これら複素環基の置換基としては、前記置換基A群
から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個が
用いられる。
【００１６】a環、b環、c環、a’環、b’環およびc’環
の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい
アミノ基」としては、上記「置換基を有していてもよい
炭化水素基」、上記「置換基を有していてもよい複素環
基」、置換基A群中の「アシル基」（この「アシル基」
は、さらに置換基A群から選ばれる１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個の置換基を有していてもよい）など
から選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよいア
ミノ基などが用いられる。a環、b環、c環、a’環、b’
環およびc’環の置換基として用いられる「アシル基」
としては、前記した置換基A群中の「アシル基」と同様
のものが用いられる。この「アシル基」は、さらに置換
基A群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし
３個の置換基を有していてもよい。a環、b環、c環、a’
環、b’環およびc’環の置換基として用いられる「置換
基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有し
ていてもよいメルカプト基」、「置換基を有していても
よいイミノ基」、「置換基を有していてもよいウレイド
基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置
換基を有していてもよいグアニジノ基」および「置換基
を有していてもよいヒドラジノ基」の置換基としては、
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上記
「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基A群中
の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基A
群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個
の置換基を有していてもよい）などが用いられる。
の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい
アミノ基」としては、上記「置換基を有していてもよい
炭化水素基」、上記「置換基を有していてもよい複素環
基」、置換基A群中の「アシル基」（この「アシル基」
は、さらに置換基A群から選ばれる１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個の置換基を有していてもよい）など
から選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよいア
ミノ基などが用いられる。a環、b環、c環、a’環、b’
環およびc’環の置換基として用いられる「アシル基」
としては、前記した置換基A群中の「アシル基」と同様
のものが用いられる。この「アシル基」は、さらに置換
基A群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし
３個の置換基を有していてもよい。a環、b環、c環、a’
環、b’環およびc’環の置換基として用いられる「置換
基を有していてもよいヒドロキシ基」、「置換基を有し
ていてもよいメルカプト基」、「置換基を有していても
よいイミノ基」、「置換基を有していてもよいウレイド
基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置
換基を有していてもよいグアニジノ基」および「置換基
を有していてもよいヒドラジノ基」の置換基としては、
上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上記
「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基A群中
の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基A
群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個
の置換基を有していてもよい）などが用いられる。
【００１７】a環、b環およびc環がそれぞれ置換基を有
する化合物としては、具体的には、式
する化合物としては、具体的には、式
【化３６】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物などが用いられる。
物などが用いられる。
【００１８】上記式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を
有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していて
もよい複素環基または(4)置換基を有していてもよいア
ミノ基を示す。R1で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。R1で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。R1で示される「置換基を有していてもよい
アミノ基」としては、a環の置換基として例示した「置
換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用い
られる。R1としては、(1)置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい複素環
基、(3)置換基を有していてもよい脂肪族環状炭化水素
基、(4)式-L-R1a〔式中、Lはメチレン基、カルボニル基
または置換基を有していてもよい窒素原子を、R1aは水
素原子、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を
有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有してい
てもよいアミノ基を示す〕で表わされる基などが好まし
く、なかでも置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
基が好ましい。
有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していて
もよい複素環基または(4)置換基を有していてもよいア
ミノ基を示す。R1で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。R1で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。R1で示される「置換基を有していてもよい
アミノ基」としては、a環の置換基として例示した「置
換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用い
られる。R1としては、(1)置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい複素環
基、(3)置換基を有していてもよい脂肪族環状炭化水素
基、(4)式-L-R1a〔式中、Lはメチレン基、カルボニル基
または置換基を有していてもよい窒素原子を、R1aは水
素原子、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を
有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有してい
てもよいアミノ基を示す〕で表わされる基などが好まし
く、なかでも置換基を有していてもよい芳香族炭化水素
基が好ましい。
【００１９】また、この「置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複
素環基」としては、式
香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複
素環基」としては、式
【化３７】
〔式中、R1bは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
d環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環また
は置換基を有していてもよい複素環を、Eは結合手、メ
チレン基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、
置換基を有していてもよい窒素原子または式-CS-O-、-C
O-O-、-S-CO-、-(CH2)k-CO-、-NR1c-CO-(CH2)m-、-NR1c
-SO2-(CH2) m-、-SO2-NR1c-(CH2)m-、-O-CS-NR1c-(CH2)m
-、-NR1c-CO-NR1c-(CH2)m-、-NR1c-CO-CH2-(CH2)m-NR1c
-〔式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよいア
ルキル基またはアシル基を、kは０または１を、mは０な
いし３の整数を示す〕で表される基、式
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
d環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環また
は置換基を有していてもよい複素環を、Eは結合手、メ
チレン基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、
置換基を有していてもよい窒素原子または式-CS-O-、-C
O-O-、-S-CO-、-(CH2)k-CO-、-NR1c-CO-(CH2)m-、-NR1c
-SO2-(CH2) m-、-SO2-NR1c-(CH2)m-、-O-CS-NR1c-(CH2)m
-、-NR1c-CO-NR1c-(CH2)m-、-NR1c-CO-CH2-(CH2)m-NR1c
-〔式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよいア
ルキル基またはアシル基を、kは０または１を、mは０な
いし３の整数を示す〕で表される基、式
【化３８】
〔式中、Halはハロゲン原子を、d環は前記と同意義を示
す〕で表される基などが好ましく用いられる。
す〕で表される基などが好ましく用いられる。
【００２０】R1の好ましい基である「芳香族炭化水素
基」としては、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基（C6-14アリール
基）などが用いられる。C6-14アリール基としては、例
えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリ
ル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、
2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリ
ル、9-フェナントリルなどが用いられ、なかでも、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましく、特にフ
ェニルなどが好適である。この「芳香族炭化水素基」の
置換基としては、前記した置換基A群から選ばれる１な
いし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。これ
ら置換基の中でも、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ基、
(3)C1-6アルキル基（メチル、イソプロピル、tert-ブチ
ルなど）［このC1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバモイル、C1-6
アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキル-カルバモイル、５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキ
シ-カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置換基を
有していてもよい］、(4)C3-6シクロアルキル基（例、
シクロヘキシル）、(5)C6-14アリール基（例、フェニ
ル）［このC6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、モノ-また
はジ-C1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミノ、ハ
ロゲン原子またはカルボキシを有していてもよいC1-6ア
ルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピバロ
イルアミノ）、C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、
ベンゾイルアミノ）、C1-6アルコキシ-カルボニルアミ
ノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、ウレイド、モノ
-またはジ-C1-6アルキルウレイド、C1-6アルキルスルホ
ニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6ア
ルキル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチ
ル（メチルスルホニル）アミノなど）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキル-カルボニル）アミノ（例、メチル
（アセチル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキルアミノ（例、2-エトキシカルボニル-2-
プロピルアミノなど）、C7-15アラルキルオキシ-カルボ
ニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C1-6アルキル-カルボ
ニルアミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、C
1-6アルキルチオ-C1-6アルキル-カルボニルアミノ
（例、メチルチオアセチルアミノ）、C1-6アルキル-ス
ルフィニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチ
ルスルフィニルアセチルアミノ）、C1-6アルキル-スル
ホニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアセチルアミノ）、C6-14アリールオキシ-カル
ボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ）、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ヒドロキシ
メチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）
などから選ばれる置換基を有していてもよく、特にアミ
ノ、カルボキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバ
モイル、モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイル、ホ
ルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有して
いてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロアセチ
ルアミノ、ピバロイルアミノ）、C1-6アルコキシ-カル
ボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、ウレ
イド、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスル
ホニルアミノ）、（C1-6アルキル）（C1-6アルキルスル
ホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホニル）アミ
ノなど）、（C1-6アルキル）（C1-6アルキル-カルボニ
ル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノなど）、C
1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキルアミノ（例、2
-エトキシカルボニル-2-プロピルアミノなど）、C7-15
アラルキルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）などから選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、
基」としては、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基（C6-14アリール
基）などが用いられる。C6-14アリール基としては、例
えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリ
ル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、
2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリ
ル、9-フェナントリルなどが用いられ、なかでも、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましく、特にフ
ェニルなどが好適である。この「芳香族炭化水素基」の
置換基としては、前記した置換基A群から選ばれる１な
いし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。これ
ら置換基の中でも、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ基、
(3)C1-6アルキル基（メチル、イソプロピル、tert-ブチ
ルなど）［このC1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバモイル、C1-6
アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキル-カルバモイル、５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキ
シ-カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置換基を
有していてもよい］、(4)C3-6シクロアルキル基（例、
シクロヘキシル）、(5)C6-14アリール基（例、フェニ
ル）［このC6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、モノ-また
はジ-C1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミノ、ハ
ロゲン原子またはカルボキシを有していてもよいC1-6ア
ルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピバロ
イルアミノ）、C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、
ベンゾイルアミノ）、C1-6アルコキシ-カルボニルアミ
ノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、ウレイド、モノ
-またはジ-C1-6アルキルウレイド、C1-6アルキルスルホ
ニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6ア
ルキル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチ
ル（メチルスルホニル）アミノなど）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキル-カルボニル）アミノ（例、メチル
（アセチル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキルアミノ（例、2-エトキシカルボニル-2-
プロピルアミノなど）、C7-15アラルキルオキシ-カルボ
ニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C1-6アルキル-カルボ
ニルアミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、C
1-6アルキルチオ-C1-6アルキル-カルボニルアミノ
（例、メチルチオアセチルアミノ）、C1-6アルキル-ス
ルフィニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチ
ルスルフィニルアセチルアミノ）、C1-6アルキル-スル
ホニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアセチルアミノ）、C6-14アリールオキシ-カル
ボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ）、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ヒドロキシ
メチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）
などから選ばれる置換基を有していてもよく、特にアミ
ノ、カルボキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバ
モイル、モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイル、ホ
ルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを有して
いてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロアセチ
ルアミノ、ピバロイルアミノ）、C1-6アルコキシ-カル
ボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、ウレ
イド、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスル
ホニルアミノ）、（C1-6アルキル）（C1-6アルキルスル
ホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホニル）アミ
ノなど）、（C1-6アルキル）（C1-6アルキル-カルボニ
ル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノなど）、C
1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキルアミノ（例、2
-エトキシカルボニル-2-プロピルアミノなど）、C7-15
アラルキルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）などから選ばれる置換基を有し
ていてもよい］、
【００２１】(6)ハロゲン原子またはC1-6アルコキシ-C
6-14アリールを有していてもよいC1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキ
シ、2-（4-メトキシフェニル）エトキシなど）、(7)C
6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、(8)カルバ
モイルを有していてもよいC1-6アルキルチオ基（例、メ
チルチオ、カルバモイルメチルチオ）、(9)カルバモイ
ルを有していてもよいC1-6アルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、カルバモイルメチルスルフ
ィニル）、(10)C6-14アリールチオ基（例、フェニルチ
オ）、(11)ヒドロキシ基、(12)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素環基（例、ピ
ロリジニル、ピペリジル、イソインドリニル、フリル、
チエニル、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ピリ
ミジニル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イソチア
ゾリジニル、チアジアゾリジニル、アゼチニルなど）
［この複素環基は、オキソ、カルボキシ-C1- 6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル、C
1-6アルキル、C1- 6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル-C1-6ア
ルキル、C1-6アルキル-カルバモイル-C1-6アルキルなど
から選ばれる置換基を有していてもよい］、(13)カルボ
キシ基、(14)式-CO-Hal（Halはハロゲン原子を示す）で
表される基（例、クロロホルミル）、(15)C1-6アルキル
-カルボニル基（例、アセチルなど）、(16)C1-6アルキ
ル-スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)C
1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル
など）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル基
は、C1-6アルキル、カルバモイル-C1-6アルキル、C1-6
アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、オキソ基を有し
ていてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリジル、ピ
ロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環
基）-C1- 6アルキル、C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C
6-14アリールなどから選ばれる置換基を１または２個有
していてもよい］、
6-14アリールを有していてもよいC1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキ
シ、2-（4-メトキシフェニル）エトキシなど）、(7)C
6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、(8)カルバ
モイルを有していてもよいC1-6アルキルチオ基（例、メ
チルチオ、カルバモイルメチルチオ）、(9)カルバモイ
ルを有していてもよいC1-6アルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、カルバモイルメチルスルフ
ィニル）、(10)C6-14アリールチオ基（例、フェニルチ
オ）、(11)ヒドロキシ基、(12)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素環基（例、ピ
ロリジニル、ピペリジル、イソインドリニル、フリル、
チエニル、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ピリ
ミジニル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イソチア
ゾリジニル、チアジアゾリジニル、アゼチニルなど）
［この複素環基は、オキソ、カルボキシ-C1- 6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル、C
1-6アルキル、C1- 6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル-C1-6ア
ルキル、C1-6アルキル-カルバモイル-C1-6アルキルなど
から選ばれる置換基を有していてもよい］、(13)カルボ
キシ基、(14)式-CO-Hal（Halはハロゲン原子を示す）で
表される基（例、クロロホルミル）、(15)C1-6アルキル
-カルボニル基（例、アセチルなど）、(16)C1-6アルキ
ル-スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)C
1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル
など）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル基
は、C1-6アルキル、カルバモイル-C1-6アルキル、C1-6
アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、オキソ基を有し
ていてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリジル、ピ
ロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環
基）-C1- 6アルキル、C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C
6-14アリールなどから選ばれる置換基を１または２個有
していてもよい］、
【００２２】(19)式-NRaRbで表わされる基［RaおよびRb
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1-6アルキル、(iii)５ま
たは６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-C1-6
アルキル、(iv)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、(v)ジ-C1-6アルキルアミノ-メチレン-スルファモイ
ル-C1-6アルキル、(vi)カルバモイル-C1-6アルキル、(v
ii)スルファモイル-C1-6アルキル、(viii)C1-6アルキル
-スルホニル、(ix)C1-6アルコキシ-カルボニル、(x)ジ-
C1-6アルコキシ-カルボニル-C2-6アルケニル、(xi)C
6-14アリール、(xii)５または６員複素環基（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環基）[この５または６員複素環基
は、アミノ、C1-6アルキル-カルボキサミド、C1-6アル
キル-スルホニルアミノなどから選ばれる置換基を有し
ていてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていてもよいC
1-6アルキル-カルボニル、(xiv)C1-6アルキルチオ-C1-6
アルキル-カルボニル、(xv)C1-6アルキルスルフィニル-
C1-6アルキル-カルボニル、(xvi)C1-6アルキルスルホニ
ル-C1-6アルキル-カルボニル、(xvii)アミノ-C1-6アル
キル-カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよい
C1-6アルキル-カルボニル-アミノ-C1-6アルキル-カルボ
ニル、(xix)C6-14アリール-カルボニル、(xx)カルボキ
シ-C6-14アリール-カルボニル、(xxi)C1-6アルキルでエ
ステル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル-C
6-14アリール-カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキ
ソまたはC1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよ
い５または６員複素環（例、ピロリジニル、ピリジルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環）-カルボニル、(xxiii)５または６員複素
環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-カル
ボニル、(xxiv)C6-14アリール-オキシ-カルボニル、（x
xv）カルボキシ-C1-6アルキル、(xxvi)カルバモイル、
(xxvii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルカル
バモイル、（xxviii）C1-6アルキル-カルボニルアミノ
を有していてもよいC6-14アリールカルバモイル、(xxi
x)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）
-カルバモイル、(xxx)C2-6アルケニル-カルボニル、(xx
xi)オキソ基を有していてもよい５または６員複素環
（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）-アミノ-C1-6アル
キル-カルボニル、(xxxii)（オキソ基を有していてもよ
い５または６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環））（C1-6アルキル）アミノ-C1-6アルキル-カルボニ
ル、(xxxiii)（オキソ基を有していてもよい５または６
員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環））（C1-6
アルキルカルボニル）アミノ-C1-6アルキル-カルボニ
ル、(xxxiv)C1-6アルキルチオ-C1-6アルキルカルボニル
（硫黄原子は酸化されていてもよい）、(xxxv)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、(xxxvi)
スルファモイル、(xxxvii)C1-6アルキルスルファモイル
などを示す］、
はそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1-6アルキル、(iii)５ま
たは６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-C1-6
アルキル、(iv)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、(v)ジ-C1-6アルキルアミノ-メチレン-スルファモイ
ル-C1-6アルキル、(vi)カルバモイル-C1-6アルキル、(v
ii)スルファモイル-C1-6アルキル、(viii)C1-6アルキル
-スルホニル、(ix)C1-6アルコキシ-カルボニル、(x)ジ-
C1-6アルコキシ-カルボニル-C2-6アルケニル、(xi)C
6-14アリール、(xii)５または６員複素環基（例、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環基）[この５または６員複素環基
は、アミノ、C1-6アルキル-カルボキサミド、C1-6アル
キル-スルホニルアミノなどから選ばれる置換基を有し
ていてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていてもよいC
1-6アルキル-カルボニル、(xiv)C1-6アルキルチオ-C1-6
アルキル-カルボニル、(xv)C1-6アルキルスルフィニル-
C1-6アルキル-カルボニル、(xvi)C1-6アルキルスルホニ
ル-C1-6アルキル-カルボニル、(xvii)アミノ-C1-6アル
キル-カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていてもよい
C1-6アルキル-カルボニル-アミノ-C1-6アルキル-カルボ
ニル、(xix)C6-14アリール-カルボニル、(xx)カルボキ
シ-C6-14アリール-カルボニル、(xxi)C1-6アルキルでエ
ステル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル-C
6-14アリール-カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、オキ
ソまたはC1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよ
い５または６員複素環（例、ピロリジニル、ピリジルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環）-カルボニル、(xxiii)５または６員複素
環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-カル
ボニル、(xxiv)C6-14アリール-オキシ-カルボニル、（x
xv）カルボキシ-C1-6アルキル、(xxvi)カルバモイル、
(xxvii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルカル
バモイル、（xxviii）C1-6アルキル-カルボニルアミノ
を有していてもよいC6-14アリールカルバモイル、(xxi
x)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環）
-カルバモイル、(xxx)C2-6アルケニル-カルボニル、(xx
xi)オキソ基を有していてもよい５または６員複素環
（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）-アミノ-C1-6アル
キル-カルボニル、(xxxii)（オキソ基を有していてもよ
い５または６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環））（C1-6アルキル）アミノ-C1-6アルキル-カルボニ
ル、(xxxiii)（オキソ基を有していてもよい５または６
員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環））（C1-6
アルキルカルボニル）アミノ-C1-6アルキル-カルボニ
ル、(xxxiv)C1-6アルキルチオ-C1-6アルキルカルボニル
（硫黄原子は酸化されていてもよい）、(xxxv)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、(xxxvi)
スルファモイル、(xxxvii)C1-6アルキルスルファモイル
などを示す］、
【００２３】(20)式-C(=O)NRcRdで表わされる基［Rcお
よびRdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1 -6アルキル、(ii
i)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環）-C1-6アルキル、(iv)カルボキシ-C1-6ア
ルキル、(v)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、(vi)ジ-C1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、(vii)
カルバモイル-C1-6アルキル、(viii)C1-6アルキルカル
バモイル-C1-6アルキル、(ix)５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキルカルバ
モイル-C1-6アルキル、(x)５または６員複素環（例、ピ
リジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）-アミノ-C1-6アルキル、(xi)ス
ルファモイル-C6-14アリール-C1-6アルキル、(xii)C1-6
アルコキシを有していてもよいC6-14アリール、(xiii)C
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ-C
1-6アルキル-C6-14アリール、(xiv)４ないし１０員複素
環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オク
ト-3-イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環）［この４ないし１０員複
素環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、オキソなどか
ら選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、
(xv)C6-14アリール-カルバモイル-C1-6アルキル、(xvi)
ヒドロキシ-C1-6アルキル、(xvii)オキソ基を有してい
てもよい５または６員複素環（例、ピロリニジル、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）-カルバモイル-C1-6アルキルなど
を示す。Rcとしては水素原子が好ましい。］、(21)シア
ノ基、(22)モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイルチ
オ基（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ-ま
たはジ-C1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、
ジメチルチオカルバモイルオキシ）などが好ましい。
よびRdはそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1 -6アルキル、(ii
i)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環）-C1-6アルキル、(iv)カルボキシ-C1-6ア
ルキル、(v)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキ
ル、(vi)ジ-C1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、(vii)
カルバモイル-C1-6アルキル、(viii)C1-6アルキルカル
バモイル-C1-6アルキル、(ix)５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキルカルバ
モイル-C1-6アルキル、(x)５または６員複素環（例、ピ
リジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）-アミノ-C1-6アルキル、(xi)ス
ルファモイル-C6-14アリール-C1-6アルキル、(xii)C1-6
アルコキシを有していてもよいC6-14アリール、(xiii)C
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ-C
1-6アルキル-C6-14アリール、(xiv)４ないし１０員複素
環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オク
ト-3-イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、
酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する４ないし１０員複素環）［この４ないし１０員複
素環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、オキソなどか
ら選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、
(xv)C6-14アリール-カルバモイル-C1-6アルキル、(xvi)
ヒドロキシ-C1-6アルキル、(xvii)オキソ基を有してい
てもよい５または６員複素環（例、ピロリニジル、ピリ
ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５または６員複素環）-カルバモイル-C1-6アルキルなど
を示す。Rcとしては水素原子が好ましい。］、(21)シア
ノ基、(22)モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイルチ
オ基（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ-ま
たはジ-C1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、
ジメチルチオカルバモイルオキシ）などが好ましい。
【００２４】R1の好ましい基として示される「複素環
基」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、キノリル、1,2-ジヒドロピリジル、
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニルなどが好まし
く、特にピリジル、1,2-ジヒドロピリジルなどが好適で
ある。この「複素環基」の置換基としては、(1)ハロゲ
ン原子、(2)C1-6アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）［このアルキルは、カルボキシ、C1-6アルコキシ、
C1 -6アルコキシ-カルボニル、モノ-C1-6アルキル-アミ
ノ、ジ-C1-6アルキル-アミノ、カルバモイル、ヒドロキ
シを有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、オ
キソを有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、
ピリジル、キノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基）、４ないし１
０員複素環（例、ピリジル、キノリルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環）-カルバモイル、カルバモイル-C1-6アルキル-カル
バモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよい］
(3)C1-6アルコキシ基（例、メトキシ）、(4)C6-14アリ
ール基（例、フェニル）、(5)C7-16アラルキル基（例、
ベンジル）［このC7-16アラルキルは、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ
を有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、４な
いし１０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-
カルバモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(6)４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）［この４な
いし１０員複素環基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ
-カルボニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員
複素環基（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）などか
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、(7)オキソ
基、(8)オキシド基などから選ばれる１ないし５個、好
ましくは１ないし３個の置換基が好ましい。
基」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、キノリル、1,2-ジヒドロピリジル、
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニルなどが好まし
く、特にピリジル、1,2-ジヒドロピリジルなどが好適で
ある。この「複素環基」の置換基としては、(1)ハロゲ
ン原子、(2)C1-6アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）［このアルキルは、カルボキシ、C1-6アルコキシ、
C1 -6アルコキシ-カルボニル、モノ-C1-6アルキル-アミ
ノ、ジ-C1-6アルキル-アミノ、カルバモイル、ヒドロキ
シを有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、オ
キソを有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、
ピリジル、キノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基）、４ないし１
０員複素環（例、ピリジル、キノリルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環）-カルバモイル、カルバモイル-C1-6アルキル-カル
バモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよい］
(3)C1-6アルコキシ基（例、メトキシ）、(4)C6-14アリ
ール基（例、フェニル）、(5)C7-16アラルキル基（例、
ベンジル）［このC7-16アラルキルは、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ
を有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、４な
いし１０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-
カルバモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(6)４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）［この４な
いし１０員複素環基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ
-カルボニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員
複素環基（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）などか
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、(7)オキソ
基、(8)オキシド基などから選ばれる１ないし５個、好
ましくは１ないし３個の置換基が好ましい。
【００２５】R1がオキシド基を有する複素環基として
は、例えば、N-オキシド化ピリジルなどが好ましい。R1
の好ましい基として示される「脂肪族環状炭化水素基」
としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキ
ル基などが用いられ、特にシクロペンチル、シクロヘキ
シルが好ましい。この「脂肪族環状炭化水素基」は前記
したR1で示される炭化水素基が有していてもよい置換基
と同様の置換基を有していてもよい。R1の好ましい基と
して例示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」
としては、式
は、例えば、N-オキシド化ピリジルなどが好ましい。R1
の好ましい基として示される「脂肪族環状炭化水素基」
としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキ
ル基などが用いられ、特にシクロペンチル、シクロヘキ
シルが好ましい。この「脂肪族環状炭化水素基」は前記
したR1で示される炭化水素基が有していてもよい置換基
と同様の置換基を有していてもよい。R1の好ましい基と
して例示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」
としては、式
【化３９】
〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基が好ま
しく用いられる。
しく用いられる。
【００２６】R1bで示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。なかでも、(1)C1-6アルキル基（メチ
ル、イソプロピル、tert-ブチルなど）［このC1-6アル
キル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシ-カルボニル、ジ-C1-6アルキルアミノ、ハロゲ
ン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル-アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコ
キシ-カルボニル-C1-6アルキル-カルバモイル、５また
は６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）-C1-6アルキル-カルバモイル、C1-6アルキルチ
オ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニ
ルアミノ、５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）-C1-6アルキルカルバモイル、５または６員複
素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）-アミノ、スルフ
ァモイル-C6-14アリール、カルボキシ-C6-14アリール、
C1-6アルコキシ-カルボニル−C6-14アリール、カルバモ
イル-C6-14アリール、ヒドロキシを有していてもよいC
1-6アルキル-カルバモイル-C6-14アリール、４ないし１
０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-カルバ
モイル-C6-14アリールなどから選ばれる置換基を有して
いてもよい］、(2)C3-6シクロアルキル基（例、シクロ
ヘキシル）、(3)C6-14アリール基（例、フェニル）［こ
のC6-14アリール基は、C1-6アルコキシ（例、メトキ
シ）、アミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ）、C1-6アルコキシ-
カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、
ホルミルアミノ、ウレイド、C1-6アルキルスルホニルア
ミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチル
（メチルスルホニル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-
カルボニル-C1-6アルキルアミノ（例、2-エトキシカル
ボニル-2-プロピルアミノなど）、C1-6アルキルでエス
テル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル、モノ-
またはジ-C 1-6アルキル-カルバモイル、C7-16アラルキ
ルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカル
ボニルアミノなど）、C7-16アラルキル-カルボニルアミ
ノ（例、フェニルアセチルアミノなど）などから選ばれ
る置換基を有していてもよい］、(4)C2-6アルケニル基
などが好ましい。
い炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。なかでも、(1)C1-6アルキル基（メチ
ル、イソプロピル、tert-ブチルなど）［このC1-6アル
キル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシ-カルボニル、ジ-C1-6アルキルアミノ、ハロゲ
ン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル-アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコ
キシ-カルボニル-C1-6アルキル-カルバモイル、５また
は６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）-C1-6アルキル-カルバモイル、C1-6アルキルチ
オ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニ
ルアミノ、５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）-C1-6アルキルカルバモイル、５または６員複
素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）-アミノ、スルフ
ァモイル-C6-14アリール、カルボキシ-C6-14アリール、
C1-6アルコキシ-カルボニル−C6-14アリール、カルバモ
イル-C6-14アリール、ヒドロキシを有していてもよいC
1-6アルキル-カルバモイル-C6-14アリール、４ないし１
０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-カルバ
モイル-C6-14アリールなどから選ばれる置換基を有して
いてもよい］、(2)C3-6シクロアルキル基（例、シクロ
ヘキシル）、(3)C6-14アリール基（例、フェニル）［こ
のC6-14アリール基は、C1-6アルコキシ（例、メトキ
シ）、アミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ）、C1-6アルコキシ-
カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、
ホルミルアミノ、ウレイド、C1-6アルキルスルホニルア
ミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチル
（メチルスルホニル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-
カルボニル-C1-6アルキルアミノ（例、2-エトキシカル
ボニル-2-プロピルアミノなど）、C1-6アルキルでエス
テル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル、モノ-
またはジ-C 1-6アルキル-カルバモイル、C7-16アラルキ
ルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカル
ボニルアミノなど）、C7-16アラルキル-カルボニルアミ
ノ（例、フェニルアセチルアミノなど）などから選ばれ
る置換基を有していてもよい］、(4)C2-6アルケニル基
などが好ましい。
【００２７】R1bで示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。なかでも、ハロゲン原子、C1-6アルキル、
カルボキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル
-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモ
イル、オキソ、４ないし１０員複素環基（例、ピリジル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基）などから選ばれる１または２個の
置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基（例、ア
ゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソチアゾリ
ジニル、チアジアゾリジニル、ヘキサヒドロアゼピニ
ル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、
イミダゾリニル、ピラジニル、ピリダジニルなど）が好
ましい。d環で示される芳香族炭化水素環としては、例
えば、炭素数６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環
式芳香族炭化水素環（C6-14アリール環）などが用いら
れる。C6-14アリール環としては、例えば、ベンゼン
環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環
などが用いられ、なかでも、ベンゼン環、ナフタレン環
などが好ましく、特に好ましくはベンゼン環が好適であ
る。これら芳香族炭化水素環は、前記した置換基A群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。d環で示される複素環として
は、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好まし
くは１ないし３個）含む５ないし１４員複素環などが用
いられ、具体的には、(a)５ないし１４員芳香族複素
環、(b)５ないし１４員脂肪族複素環、(c)５ないし１４
員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環などが
用いられる。該５ないし１４員芳香族複素環としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは
１ないし３個）含む５ないし１４員芳香族複素環などが
用いられ、具体的には、チオフェン、フラン、インドリ
ジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾ
ール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、N-オキシ
ド化ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、プ
リン、4H-キノリジン、ナフチリジン、イソチアゾー
ル、イソオキサゾール、フラザンなどが挙げられる。な
かでも、ピリジン、チオフェン、フランなどが好ましく
用いられる。該５ないし１４員脂肪族複素環としては、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし
３個）を含む５ないし１４員脂肪族複素環などが用いら
れ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、1,2-ジヒドロピリジ
ン、イミダゾリジンなどが挙げられる。該５ないし１４
員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）を含む複素環とベンゼン環との２または３環性
縮合環などが用いられ、具体的には、ベンゾ〔b〕チオ
フェン、ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチ
アゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレ
ン、キサンテン、フェノキサチイン、インドール、イソ
インドール、1H-インダゾール、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジ
ン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノ
キサジン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが
挙げられる。なかでもd環で示される複素環としては、
ピリジン、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾ
ール、キノリン、N-オキシド化ピリジン、1,2-ジヒドロ
ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソー
ル、ベンゾチアゾール、ピペリジン、ピペラジンなどが
好ましく、特にピリジン、1,2-ジヒドロピリジンなどが
好適である。これら複素環は、前記した置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよい。
い複素環基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。なかでも、ハロゲン原子、C1-6アルキル、
カルボキシ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル
-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモ
イル、オキソ、４ないし１０員複素環基（例、ピリジル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基）などから選ばれる１または２個の
置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基（例、ア
ゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソチアゾリ
ジニル、チアジアゾリジニル、ヘキサヒドロアゼピニ
ル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、
イミダゾリニル、ピラジニル、ピリダジニルなど）が好
ましい。d環で示される芳香族炭化水素環としては、例
えば、炭素数６ないし１４員の単環式あるいは縮合多環
式芳香族炭化水素環（C6-14アリール環）などが用いら
れる。C6-14アリール環としては、例えば、ベンゼン
環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環
などが用いられ、なかでも、ベンゼン環、ナフタレン環
などが好ましく、特に好ましくはベンゼン環が好適であ
る。これら芳香族炭化水素環は、前記した置換基A群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。d環で示される複素環として
は、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好まし
くは１ないし３個）含む５ないし１４員複素環などが用
いられ、具体的には、(a)５ないし１４員芳香族複素
環、(b)５ないし１４員脂肪族複素環、(c)５ないし１４
員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環などが
用いられる。該５ないし１４員芳香族複素環としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは
１ないし３個）含む５ないし１４員芳香族複素環などが
用いられ、具体的には、チオフェン、フラン、インドリ
ジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾ
ール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、N-オキシ
ド化ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、プ
リン、4H-キノリジン、ナフチリジン、イソチアゾー
ル、イソオキサゾール、フラザンなどが挙げられる。な
かでも、ピリジン、チオフェン、フランなどが好ましく
用いられる。該５ないし１４員脂肪族複素環としては、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選
ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし
３個）を含む５ないし１４員脂肪族複素環などが用いら
れ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、1,2-ジヒドロピリジ
ン、イミダゾリジンなどが挙げられる。該５ないし１４
員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）を含む複素環とベンゼン環との２または３環性
縮合環などが用いられ、具体的には、ベンゾ〔b〕チオ
フェン、ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチ
アゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレ
ン、キサンテン、フェノキサチイン、インドール、イソ
インドール、1H-インダゾール、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジ
ン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノ
キサジン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが
挙げられる。なかでもd環で示される複素環としては、
ピリジン、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾ
ール、キノリン、N-オキシド化ピリジン、1,2-ジヒドロ
ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソー
ル、ベンゾチアゾール、ピペリジン、ピペラジンなどが
好ましく、特にピリジン、1,2-ジヒドロピリジンなどが
好適である。これら複素環は、前記した置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよい。
【００２８】Eで示される「酸化されていてもよい硫黄
原子」としては、S、SO、SO2が用いられる。Eで示され
る置換基を有していてもよい窒素原子としては、例え
ば、(i)水素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭化
水素基、(iii)アシル基などを１ないし２個有していて
もよい窒素原子などが用いられる。該「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として
例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが用いられる。該「アシル基」としては、a環
の置換基として例示した「アシル基」と同様のものが用
いられ、このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる
置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有して
いてもよい。Eで示される式-CS-O-、-CO-O-、-S-CO-、-
(CH2)k-CO-、-NR1c-CO-(CH2)m-、-NR1c-SO2-(CH2)m-、-
SO2-NR1c-(CH2)m-、-O-CS-NR1c-(CH2)m-、-NR1c-CO-NR
1c-(CH2)m-、-NR1c-CO-CH2-(CH2)m-NR1c-〔式中、R1cは
水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または
アシル基を、kは0または1を、mは0ないし3の整数を示
す〕で表わされる基において、R1cで示されるアルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基などが
用いられる。R1cで示されるアルキル基は、前記した置
換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個、好ましく
は１ないし３個有していてもよい。R1cで示されるアシ
ル基としては、a環の置換基として例示した「アシル
基」と同様のものが用いられ、このアシル基はさらに置
換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個、好ましく
は１ないし３個有していてもよい。kは０または１を示
し、特に０が好ましい。mは０ないし３の整数を示し、
なかでも０または１が好ましい。
原子」としては、S、SO、SO2が用いられる。Eで示され
る置換基を有していてもよい窒素原子としては、例え
ば、(i)水素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭化
水素基、(iii)アシル基などを１ないし２個有していて
もよい窒素原子などが用いられる。該「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として
例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが用いられる。該「アシル基」としては、a環
の置換基として例示した「アシル基」と同様のものが用
いられ、このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる
置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有して
いてもよい。Eで示される式-CS-O-、-CO-O-、-S-CO-、-
(CH2)k-CO-、-NR1c-CO-(CH2)m-、-NR1c-SO2-(CH2)m-、-
SO2-NR1c-(CH2)m-、-O-CS-NR1c-(CH2)m-、-NR1c-CO-NR
1c-(CH2)m-、-NR1c-CO-CH2-(CH2)m-NR1c-〔式中、R1cは
水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または
アシル基を、kは0または1を、mは0ないし3の整数を示
す〕で表わされる基において、R1cで示されるアルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基などが
用いられる。R1cで示されるアルキル基は、前記した置
換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個、好ましく
は１ないし３個有していてもよい。R1cで示されるアシ
ル基としては、a環の置換基として例示した「アシル
基」と同様のものが用いられ、このアシル基はさらに置
換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個、好ましく
は１ないし３個有していてもよい。kは０または１を示
し、特に０が好ましい。mは０ないし３の整数を示し、
なかでも０または１が好ましい。
【００２９】上記した中でも、Eとしては、(i)結合手、
(ii)メチレン、(iii)O、(iv)S、(v)SO、(vi)SO2、(vii)
-NH-、(viii)-N（C1-6アルキル）-（例、-N（メチル）-
など）、(ix)-N（C1-6アルキル-カルボニル）-（例、-N
（アセチル）-など）、(x)-N（C1-6アルコキシ-カルボ
ニル）-（例、-N（エトキシカルボニル）-など）、(xi)
-N（C1-6アルキル-スルホニル）-（例、-N（メチルスル
ホニル）-など）、(xii)-CO-O-、(xiii)-S-CO-、(xiv)-
(CH2)k-CO-〔式中、kは０または１を示す〕で表される
基、(xv)-NRf-CO-(CH2)m1-〔式中、Rfは水素原子または
C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル）または炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいC1-6
アルキル基を、m1は０ないし３の整数を示す〕で表され
る基、(xvi)-NRg-SO2-(CH2)m2-〔式中、Rgは水素原子ま
たはC1 -6アルキル-スルホニル基（例、メチルスルホニ
ル）を、m2は０を示す〕で表される基、(xvii)-SO2-NRh
-(CH2)m3-〔式中、Rhは水素原子またはC1-6アルキル基
（例、メチル）を、m3は０または１を示す〕で表される
基、(xviii)-O-CS-NRi-(CH2)m4-〔式中、Riは水素原子
またはC1-6アルキル基（例、メチル）を、m4は０または
１を示す〕で表される基、(xix)-NRj-CO-NRk-(CH2)m5-
〔式中、Rjは水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチ
ル）を、Rkは水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチ
ル）を、m5は０または１を示す〕で表される基、(xx)-N
RL-CO-CH2(CH2)m6-NRm-〔式中、RLは水素原子またはC
1-6アルキル基（例、メチル）を、Rmは水素原子またはC
1-6アルキル基（例、メチル）を、m6は０または１を示
す〕で表される基などが好ましい。
(ii)メチレン、(iii)O、(iv)S、(v)SO、(vi)SO2、(vii)
-NH-、(viii)-N（C1-6アルキル）-（例、-N（メチル）-
など）、(ix)-N（C1-6アルキル-カルボニル）-（例、-N
（アセチル）-など）、(x)-N（C1-6アルコキシ-カルボ
ニル）-（例、-N（エトキシカルボニル）-など）、(xi)
-N（C1-6アルキル-スルホニル）-（例、-N（メチルスル
ホニル）-など）、(xii)-CO-O-、(xiii)-S-CO-、(xiv)-
(CH2)k-CO-〔式中、kは０または１を示す〕で表される
基、(xv)-NRf-CO-(CH2)m1-〔式中、Rfは水素原子または
C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル）または炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいC1-6
アルキル基を、m1は０ないし３の整数を示す〕で表され
る基、(xvi)-NRg-SO2-(CH2)m2-〔式中、Rgは水素原子ま
たはC1 -6アルキル-スルホニル基（例、メチルスルホニ
ル）を、m2は０を示す〕で表される基、(xvii)-SO2-NRh
-(CH2)m3-〔式中、Rhは水素原子またはC1-6アルキル基
（例、メチル）を、m3は０または１を示す〕で表される
基、(xviii)-O-CS-NRi-(CH2)m4-〔式中、Riは水素原子
またはC1-6アルキル基（例、メチル）を、m4は０または
１を示す〕で表される基、(xix)-NRj-CO-NRk-(CH2)m5-
〔式中、Rjは水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチ
ル）を、Rkは水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチ
ル）を、m5は０または１を示す〕で表される基、(xx)-N
RL-CO-CH2(CH2)m6-NRm-〔式中、RLは水素原子またはC
1-6アルキル基（例、メチル）を、Rmは水素原子またはC
1-6アルキル基（例、メチル）を、m6は０または１を示
す〕で表される基などが好ましい。
【００３０】R1の好ましい基として例示される「置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基
を有していてもよい複素環基」として挙げられる、式
を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基
を有していてもよい複素環基」として挙げられる、式
【化４０】
〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基のさら
に好ましいものとして、式
に好ましいものとして、式
【化４１】
〔式中、環eおよび環fは置換基を有していてもよく、D1
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基などが挙げられる。より
具体的には、式
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基などが挙げられる。より
具体的には、式
【化４２】
〔式中、D1は炭素原子または窒素原子を、Rxは(1)アミ
ノ基、(2)式-NHCORx ’（R x ’は、(1’)水素原子、(2’)
C7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または
(3)式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、
(2’)ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換され
ていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)
ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アル
コキシ基を示す〕で表される基などが挙げられる。
ノ基、(2)式-NHCORx ’（R x ’は、(1’)水素原子、(2’)
C7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または
(3)式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、
(2’)ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換され
ていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)
ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アル
コキシ基を示す〕で表される基などが挙げられる。
【００３１】また、R1の好ましい基の具体例としては、
式
式
【化４３】
〔式中Rwは水素原子またはC1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基も挙げられ
る。
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基も挙げられ
る。
【００３２】R1の好ましい基として例示される「置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基
を有していてもよい複素環基」としては、式
を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基
を有していてもよい複素環基」としては、式
【化４４】
〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基も好ま
しく用いられる。Halで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が用いられ、なかでも塩素原子が好ましい。d環として
は、前記と同様のものが用いられる。
しく用いられる。Halで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が用いられ、なかでも塩素原子が好ましい。d環として
は、前記と同様のものが用いられる。
【００３３】R1の好ましい基として例示される式-L-R1a
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基
において、Lで示される「置換基を有していてもよい窒
素原子」としては、Eで示される「置換基を有していて
もよい窒素原子」と同様のものが用いられる。Lとして
は、メチレン基、カルボニル基、-NH-などが好ましい。
R1aで示される芳香族基としては、例えば、(1)単環式あ
るいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具体的にはフ
ェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-ア
ントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナ
ントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリルまたは
9-フェナントリルなどのC6-14アリール基（好ましく
は、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルなど、特に
好ましくはフェニル）などの６ないし１４員の単環式あ
るいは縮合多環式芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１種ま
たは２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４
個、好ましくは１ないし３個）を含む４ないし１４員芳
香族複素環基などが用いられる。この４ないし１４員芳
香族複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１種または２種のヘテロ
原子を１個以上（例えば、１ないし４個、好ましくは１
ないし３個）を含む単環複素環基（好ましくは５ないし
８員）またはその縮合芳香族複素環基、より具体的に
は、チオフェン、ベンゾ〔b〕チオフェン、ベンゾフラ
ン、1H-ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチアゾール、ナフト
〔2,3-b〕チオフェン、チアントレン、フラン、インド
リジン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イ
ミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾ
ール、プリン、4H-キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾ
ール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、
フェノキサジン、イソクロマンなどの芳香族複素環（好
ましくは、ピリジン、チオフェンまたはフランなど、よ
り好ましくはピリジン）またはこれらの環（好ましく
は、単環複素環）が１個あるいは複数個（好ましくは１
または２個、さらに好ましくは１個）と芳香環（例え
ば、上記した芳香族炭化水素基など、好ましくはベンゼ
ン環）との縮合環基などが用いられる。該芳香族基の置
換基としては、前記した置換基A群から選ばれる１ない
し５個、好ましくは１ないし３個の置換基が用いられ
る。R1aで示される置換基を有していてもよい芳香族基
としては、C1-6アルキル、C 1-6アルコキシなどの置換基
を１ないし５個有していてもよいC6-14アリール基
（例、フェニル）などが好ましい。
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基
において、Lで示される「置換基を有していてもよい窒
素原子」としては、Eで示される「置換基を有していて
もよい窒素原子」と同様のものが用いられる。Lとして
は、メチレン基、カルボニル基、-NH-などが好ましい。
R1aで示される芳香族基としては、例えば、(1)単環式あ
るいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具体的にはフ
ェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-ア
ントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナ
ントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリルまたは
9-フェナントリルなどのC6-14アリール基（好ましく
は、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルなど、特に
好ましくはフェニル）などの６ないし１４員の単環式あ
るいは縮合多環式芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１種ま
たは２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４
個、好ましくは１ないし３個）を含む４ないし１４員芳
香族複素環基などが用いられる。この４ないし１４員芳
香族複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１種または２種のヘテロ
原子を１個以上（例えば、１ないし４個、好ましくは１
ないし３個）を含む単環複素環基（好ましくは５ないし
８員）またはその縮合芳香族複素環基、より具体的に
は、チオフェン、ベンゾ〔b〕チオフェン、ベンゾフラ
ン、1H-ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチアゾール、ナフト
〔2,3-b〕チオフェン、チアントレン、フラン、インド
リジン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イ
ミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾ
ール、プリン、4H-キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾ
ール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、
フェノキサジン、イソクロマンなどの芳香族複素環（好
ましくは、ピリジン、チオフェンまたはフランなど、よ
り好ましくはピリジン）またはこれらの環（好ましく
は、単環複素環）が１個あるいは複数個（好ましくは１
または２個、さらに好ましくは１個）と芳香環（例え
ば、上記した芳香族炭化水素基など、好ましくはベンゼ
ン環）との縮合環基などが用いられる。該芳香族基の置
換基としては、前記した置換基A群から選ばれる１ない
し５個、好ましくは１ないし３個の置換基が用いられ
る。R1aで示される置換基を有していてもよい芳香族基
としては、C1-6アルキル、C 1-6アルコキシなどの置換基
を１ないし５個有していてもよいC6-14アリール基
（例、フェニル）などが好ましい。
【００３４】R1aで示される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基」としては、前記したa環の置換基とし
て例示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ
基」と同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基
（例、メチル）を有していてもよいヒドロキシ基が好ま
しい。R1aで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ基」としては、a環の置換基として例示した「置換基
を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用いられ
る。R1aで示される「置換基を有していてもよいアミノ
基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアル
キル基や置換基を有していてもよいアリール基などを１
または２個有していてもよいアミノ基が好ましく、特
に、(1)４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、例、
ピリジル）で置換されていてもよいC1-6アルキル-アミ
ノ基、(2)C6-14アリール-アミノ基、(3)４ないし１０員
複素環（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する４
ないし１０員複素環、例、ピリジル）-アミノ基などが
好ましい。
いヒドロキシ基」としては、前記したa環の置換基とし
て例示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ
基」と同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基
（例、メチル）を有していてもよいヒドロキシ基が好ま
しい。R1aで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ基」としては、a環の置換基として例示した「置換基
を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用いられ
る。R1aで示される「置換基を有していてもよいアミノ
基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアル
キル基や置換基を有していてもよいアリール基などを１
または２個有していてもよいアミノ基が好ましく、特
に、(1)４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、例、
ピリジル）で置換されていてもよいC1-6アルキル-アミ
ノ基、(2)C6-14アリール-アミノ基、(3)４ないし１０員
複素環（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する４
ないし１０員複素環、例、ピリジル）-アミノ基などが
好ましい。
【００３５】R2およびR3で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として例
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが用いられる。この「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、例えば、(1)ハロゲン原子、
(2)置換基を有していてもよいヒドロキシ基（例えば、C
1-6アルキル、C 1-6アルキル-カルボニル、C1-6アルキル
スルホニル、C7-16アラルキルなどで置換されていても
よいヒドロキシ基など）、(3)置換基を有していてもよ
いアミノ基（例えば、１または２個のC1-6アルキル、C
1-6アルキル-カルボニル、C6-14アリール-カルボニルな
どで置換されていてもよいアミノ基）、(4)置換基を有
していてもよい４ないし１０員複素環基（例えば、オキ
ソ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、フタルイ
ミド、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル））、(5)置換基を有していてもよいメルカプト基
（例えば、C1-6アルキルなどで置換されていてもよいメ
ルカプト基）、(6)C1- 6アルキル-スルフィニル基、(7)C
1-6アルキル-スルホニル基などで置換されていてもよい
炭化水素基（特に、C1-6アルキル基）が用いられる。な
かでも、(1)ハロゲン原子（特に、臭素原子）、(2)ヒド
ロキシ、(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ）、(4)アミノ、(5)オキソ基を有していてもよい
４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、フタルイ
ミド、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル））などで置換されていてもよいC1-6アルキル基など
が好ましく、さらにはハロゲン原子（特に、臭素原子）
を有していてもよいC1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ルなど）などが好ましく、特にメチル基が好適である。
てもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として例
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが用いられる。この「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、例えば、(1)ハロゲン原子、
(2)置換基を有していてもよいヒドロキシ基（例えば、C
1-6アルキル、C 1-6アルキル-カルボニル、C1-6アルキル
スルホニル、C7-16アラルキルなどで置換されていても
よいヒドロキシ基など）、(3)置換基を有していてもよ
いアミノ基（例えば、１または２個のC1-6アルキル、C
1-6アルキル-カルボニル、C6-14アリール-カルボニルな
どで置換されていてもよいアミノ基）、(4)置換基を有
していてもよい４ないし１０員複素環基（例えば、オキ
ソ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、フタルイ
ミド、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル））、(5)置換基を有していてもよいメルカプト基
（例えば、C1-6アルキルなどで置換されていてもよいメ
ルカプト基）、(6)C1- 6アルキル-スルフィニル基、(7)C
1-6アルキル-スルホニル基などで置換されていてもよい
炭化水素基（特に、C1-6アルキル基）が用いられる。な
かでも、(1)ハロゲン原子（特に、臭素原子）、(2)ヒド
ロキシ、(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ）、(4)アミノ、(5)オキソ基を有していてもよい
４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、フタルイ
ミド、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル））などで置換されていてもよいC1-6アルキル基など
が好ましく、さらにはハロゲン原子（特に、臭素原子）
を有していてもよいC1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ルなど）などが好ましく、特にメチル基が好適である。
【００３６】R2およびR3で示される「アシル基」として
は、a環の置換基として例示される「アシル基」と同様
のものが用いられ、なかでもC1-6アルコキシ-カルボニ
ル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好適であ
る。R2とR3が隣接する炭素原子と共に形成する３ないし
８員環としては、例えば、３ないし８員同素環または複
素環が用いられる。R2とR3が隣接する炭素原子と共に形
成する３ないし８員同素環としては、炭素原子からなる
３ないし８員の環状炭化水素が用いられ、具体的には、
C3-8シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、シクロオクタン）、C3-8シクロアルケン（例え
ば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、
シクロヘプテン、シクロオクテン）などが挙げられる。
なかでもC3-8シクロアルカンが好ましく、特にシクロペ
ンタン、シクロヘキサンなどの５または６員の同素環
（特に、シクロヘキサン）が好ましい。R2とR3が隣接す
る炭素原子と共に形成する３ないし８員複素環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個以上
（例えば、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３
個）含む５ないし８員の脂肪族複素環（好ましくは５ま
たは６員の脂肪族複素環）などが用いられる。より具体
的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン環な
どの炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし８員（好ましくは５または６員）の脂
肪族複素環などが用いられる。これらのR2とR3が隣接す
る炭素原子と共に形成する３ないし８員同素または複素
環は、前記したR1で示される複素環が有していてもよい
置換基と同様の置換基を１ないし５個、好ましくは１な
いし３個有していてもよい。置換基としては、C1-6アル
キル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ
-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-
C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノ、４ない
し１０員複素環基（例、炭素原子以外に、窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個な
いし３個含む４ないし１０員（好ましくは５または６
員）の複素環）などから選ばれる１ないし３個が好まし
い。上記した中でも、R2およびR3としては、それぞれハ
ロゲン原子などで置換されていてもよいC1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ-カルボニル基が好ましく、特にメ
チル基、メトキシカルボニル基が好適である。さらに、
R2とR3が隣接する炭素原子と共にC3-8シクロアルカン、
好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサンなどの５ま
たは６員の同素環（特に、シクロヘキサン）を形成する
場合も好ましい。
は、a環の置換基として例示される「アシル基」と同様
のものが用いられ、なかでもC1-6アルコキシ-カルボニ
ル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好適であ
る。R2とR3が隣接する炭素原子と共に形成する３ないし
８員環としては、例えば、３ないし８員同素環または複
素環が用いられる。R2とR3が隣接する炭素原子と共に形
成する３ないし８員同素環としては、炭素原子からなる
３ないし８員の環状炭化水素が用いられ、具体的には、
C3-8シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロ
ブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、シクロオクタン）、C3-8シクロアルケン（例え
ば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、
シクロヘプテン、シクロオクテン）などが挙げられる。
なかでもC3-8シクロアルカンが好ましく、特にシクロペ
ンタン、シクロヘキサンなどの５または６員の同素環
（特に、シクロヘキサン）が好ましい。R2とR3が隣接す
る炭素原子と共に形成する３ないし８員複素環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個以上
（例えば、１個ないし４個、好ましくは１個ないし３
個）含む５ないし８員の脂肪族複素環（好ましくは５ま
たは６員の脂肪族複素環）などが用いられる。より具体
的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン環な
どの炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし８員（好ましくは５または６員）の脂
肪族複素環などが用いられる。これらのR2とR3が隣接す
る炭素原子と共に形成する３ないし８員同素または複素
環は、前記したR1で示される複素環が有していてもよい
置換基と同様の置換基を１ないし５個、好ましくは１な
いし３個有していてもよい。置換基としては、C1-6アル
キル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ
-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-
C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノ、４ない
し１０員複素環基（例、炭素原子以外に、窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個な
いし３個含む４ないし１０員（好ましくは５または６
員）の複素環）などから選ばれる１ないし３個が好まし
い。上記した中でも、R2およびR3としては、それぞれハ
ロゲン原子などで置換されていてもよいC1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ-カルボニル基が好ましく、特にメ
チル基、メトキシカルボニル基が好適である。さらに、
R2とR3が隣接する炭素原子と共にC3-8シクロアルカン、
好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサンなどの５ま
たは６員の同素環（特に、シクロヘキサン）を形成する
場合も好ましい。
【００３７】R4で示される「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。R4で示される炭化水素基としては、C1-6
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）、C2-6アルケニル基（例、2-メチル-2-プロ
ペニルなど）が好ましく、特にメチル、イソプロピルな
どのC1-3アルキル基が好ましい。該炭化水素基の置換基
としては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、(2)シアノ基、(3)低級アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシなどのC1-6アルコキシな
ど）、(4)ヒドロキシ基、(5)アミノ基、(6)モノ-低級ア
ルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど
のモノ-C1-6アルキルアミノ基など）、(7)ジ-低級アル
キルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
どのジ-C1-6アルキルアミノ基など）、(8)オキソを有し
ていてもよい炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含
む４ないし１０員複素環（例、ピペリジノ、2-イソイン
ドリニルなど）、(9)C6-14アリールチオ（例、フェニル
チオなど）、(10)ウレイド、(11)カルボキシ、(12)カル
バモイル、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(14)モノ
-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど）、(15)ホルミルアミノ、
(16)C1-6アルキル-カルボキサミド（例、アセトアミ
ド、プロピオンアミドなど）などが好ましい。R4で示さ
れる「アシル基」としては、a環の置換基として例示し
た「アシル基」と同様のものが用いられ、具体的には、
(1)ホルミル、(2)C1-6アルキル-カルボニル基（例、ア
セチル、プロピオニルなど）、(3)C6-14アリール-カル
ボニル基（例、ベンゾイルなど）、(4)C7-16アラルキル
-カルボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)C1-6
アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モ
ノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モ
ノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、
メチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチルスル
ホニルなど）、(10)C1-6アルキル-スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが用いられ、なか
でもホルミルが好ましい。
炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。R4で示される炭化水素基としては、C1-6
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）、C2-6アルケニル基（例、2-メチル-2-プロ
ペニルなど）が好ましく、特にメチル、イソプロピルな
どのC1-3アルキル基が好ましい。該炭化水素基の置換基
としては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、(2)シアノ基、(3)低級アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシなどのC1-6アルコキシな
ど）、(4)ヒドロキシ基、(5)アミノ基、(6)モノ-低級ア
ルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど
のモノ-C1-6アルキルアミノ基など）、(7)ジ-低級アル
キルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
どのジ-C1-6アルキルアミノ基など）、(8)オキソを有し
ていてもよい炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含
む４ないし１０員複素環（例、ピペリジノ、2-イソイン
ドリニルなど）、(9)C6-14アリールチオ（例、フェニル
チオなど）、(10)ウレイド、(11)カルボキシ、(12)カル
バモイル、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(14)モノ
-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど）、(15)ホルミルアミノ、
(16)C1-6アルキル-カルボキサミド（例、アセトアミ
ド、プロピオンアミドなど）などが好ましい。R4で示さ
れる「アシル基」としては、a環の置換基として例示し
た「アシル基」と同様のものが用いられ、具体的には、
(1)ホルミル、(2)C1-6アルキル-カルボニル基（例、ア
セチル、プロピオニルなど）、(3)C6-14アリール-カル
ボニル基（例、ベンゾイルなど）、(4)C7-16アラルキル
-カルボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)C1-6
アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モ
ノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モ
ノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、
メチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチルスル
ホニルなど）、(10)C1-6アルキル-スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが用いられ、なか
でもホルミルが好ましい。
【００３８】R4で示される「置換基を有していてもよい
ヒドロキシ基」としては、例えば、式-OR4’（R4’は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）で表される基などが用いられる。R4’で
示される置換基を有していてもよい炭化水素基として
は、a環の置換基として例示した「置換基を有していて
もよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、なかでも
C1-6アルキルなどが好ましい。R4’で示されるアシル基
としては、a環の置換基として例示した「アシル基」と
同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル-カルボ
ニルなどが好ましい。R4としては、特に水素原子、シア
ノ基、シアノで置換されていてもよいC1-6アルキル基、
ホルミルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
ヒドロキシ基」としては、例えば、式-OR4’（R4’は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはア
シル基を示す）で表される基などが用いられる。R4’で
示される置換基を有していてもよい炭化水素基として
は、a環の置換基として例示した「置換基を有していて
もよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、なかでも
C1-6アルキルなどが好ましい。R4’で示されるアシル基
としては、a環の置換基として例示した「アシル基」と
同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル-カルボ
ニルなどが好ましい。R4としては、特に水素原子、シア
ノ基、シアノで置換されていてもよいC1-6アルキル基、
ホルミルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
【００３９】R5で示される「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。R5で示される炭化水素基としては、C1-6
アルキル基（例、メチル、エチルなど）、C2-6アルケニ
ル基（例、アリル、2-メチル-2-プロペニルなど）、C
2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、C3-6シク
ロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、C6-14アリ
ール基（例、フェニルなど）、C7-16アラルキル基
（例、ベンジル、3-フェニルプロピル、5-フェニルペン
チルなど）などが好ましく、特にC1-6アルキル基（特
に、メチル）が好適である。該炭化水素基の置換基とし
ては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)カ
ルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C1-6アルコキシ-カル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
など）、(7)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、(8)ジ-
C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなど）、(9)オキソを有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、2-イソインド
リニルなど）、(10)C6-14アリール基（例、フェニルな
ど）などが好ましい。R5で示される「アシル基」として
は、a環の置換基として例示した「アシル基」と同様の
ものが用いられ、このアシル基はさらに置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよい。なかでも、(1)ホルミル、(2)C1-6
アルキル-カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル
など）、(3)C6-14アリール-カルボニル基（例、ベンゾ
イルなど）、(4)C7-16アラルキル-カルボニル基（例、
フェニルアセチルなど）、(5)C1-6アルコキシ-カルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ-またはジ-C1-6アル
キル-カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイルなど）、(8)モノ-またはジ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイ
ル、ジメチルチオカルバモイルなど）、(9)C 1-6アルキ
ル-スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(10)C
1-6アルキル-スルフィニル基（例、メチルスルフィニル
など）などが好ましい。R5で示される「置換基を有して
いてもよい複素環基」としては、a環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の
ものが用いられる。なかでも、R5で示される複素環基と
しては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリルなど）
などが好ましい。該複素環基の置換基としては、C6-14
アリール基（例、フェニルなど）などが好ましい。R5で
示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでも塩素原
子などが好ましい。
炭化水素基」としては、a環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が用いられる。R5で示される炭化水素基としては、C1-6
アルキル基（例、メチル、エチルなど）、C2-6アルケニ
ル基（例、アリル、2-メチル-2-プロペニルなど）、C
2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、C3-6シク
ロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、C6-14アリ
ール基（例、フェニルなど）、C7-16アラルキル基
（例、ベンジル、3-フェニルプロピル、5-フェニルペン
チルなど）などが好ましく、特にC1-6アルキル基（特
に、メチル）が好適である。該炭化水素基の置換基とし
ては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)カ
ルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C1-6アルコキシ-カル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
など）、(7)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、(8)ジ-
C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなど）、(9)オキソを有して
いてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する
４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、2-イソインド
リニルなど）、(10)C6-14アリール基（例、フェニルな
ど）などが好ましい。R5で示される「アシル基」として
は、a環の置換基として例示した「アシル基」と同様の
ものが用いられ、このアシル基はさらに置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよい。なかでも、(1)ホルミル、(2)C1-6
アルキル-カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル
など）、(3)C6-14アリール-カルボニル基（例、ベンゾ
イルなど）、(4)C7-16アラルキル-カルボニル基（例、
フェニルアセチルなど）、(5)C1-6アルコキシ-カルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ-またはジ-C1-6アル
キル-カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイルなど）、(8)モノ-またはジ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイ
ル、ジメチルチオカルバモイルなど）、(9)C 1-6アルキ
ル-スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(10)C
1-6アルキル-スルフィニル基（例、メチルスルフィニル
など）などが好ましい。R5で示される「置換基を有して
いてもよい複素環基」としては、a環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の
ものが用いられる。なかでも、R5で示される複素環基と
しては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員芳香族複素環基（例、テトラゾリルなど）
などが好ましい。該複素環基の置換基としては、C6-14
アリール基（例、フェニルなど）などが好ましい。R5で
示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでも塩素原
子などが好ましい。
【００４０】R5はXの種類によって、次のような場合が
好ましい。 〔X=酸素原子の時〕 (i)水素原子、(ii)C1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチルなど）［このC1-6アルキル基
は(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、
(4)カルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C1-6アルコキシ-
カルボニル、(7)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、(8)
ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、(9)オキソを有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリジル、2-イソイ
ンドリニルなど）などから選ばれる置換基を有していて
もよい］、(iii)C2-6アルケニル基（例、アリル、2-メ
チル-2-プロペニルなど）［このC2-6アルケニル基はC
6-14アリール（例、フェニル）を有していてもよい］、
(iv)C2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、(v)C
3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、(v
i)C7-16アラルキル基（例、ベンジル、3-フェニルプロ
ピル、5-フェニルペンチルなど）、(vii)C1-6アルキル-
カルボニル基（例、アセチルなど）、(viii)C6-14アリ
ール-カルボニル基（例、ベンゾイルなど）、(ix)C7-16
アラルキル-カルボニル基（例、フェニルアセチルな
ど）、(x)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、(xi)モノ-ま
たはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、メチル
チオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルなど）、
(xii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-スルホ
ニル基（例、メチルスルホニルなど）、(xiii)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香
族複素環基（例、テトラゾリルなど）［この複素環基は
C6-14アリール（例、フェニル）を有していてもよ
い。］
好ましい。 〔X=酸素原子の時〕 (i)水素原子、(ii)C1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチルなど）［このC1-6アルキル基
は(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、
(4)カルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C1-6アルコキシ-
カルボニル、(7)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、(8)
ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、(9)オキソを有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４
ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリジル、2-イソイ
ンドリニルなど）などから選ばれる置換基を有していて
もよい］、(iii)C2-6アルケニル基（例、アリル、2-メ
チル-2-プロペニルなど）［このC2-6アルケニル基はC
6-14アリール（例、フェニル）を有していてもよい］、
(iv)C2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、(v)C
3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、(v
i)C7-16アラルキル基（例、ベンジル、3-フェニルプロ
ピル、5-フェニルペンチルなど）、(vii)C1-6アルキル-
カルボニル基（例、アセチルなど）、(viii)C6-14アリ
ール-カルボニル基（例、ベンゾイルなど）、(ix)C7-16
アラルキル-カルボニル基（例、フェニルアセチルな
ど）、(x)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、(xi)モノ-ま
たはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、メチル
チオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルなど）、
(xii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-スルホ
ニル基（例、メチルスルホニルなど）、(xiii)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香
族複素環基（例、テトラゾリルなど）［この複素環基は
C6-14アリール（例、フェニル）を有していてもよ
い。］
【００４１】〔X=窒素原子の時〕
(i)水素原子、(ii)C1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ルなど）［このC1-6アルキル基はC1-6アルコキシ-カル
ボニルを有していてもよい。］、(iii)ホルミル、(iv)C
1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、(v)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(vi)カル
バモイル基、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバ
モイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イルなど）、(viii)C1-6アルキル-スルホニル基（例、
メチルスルホニルなど） 〔X=硫黄原子の時〕 (i)C1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、(ii)
モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなど） 〔X=結合手の時〕 (i)水素原子、(ii)C1-6アルキル基（例、メチル）、(ii
i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、(iv)C6-14アリール
基（例、フェニル）
ルなど）［このC1-6アルキル基はC1-6アルコキシ-カル
ボニルを有していてもよい。］、(iii)ホルミル、(iv)C
1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチル、プロピオニ
ルなど）、(v)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(vi)カル
バモイル基、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバ
モイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イルなど）、(viii)C1-6アルキル-スルホニル基（例、
メチルスルホニルなど） 〔X=硫黄原子の時〕 (i)C1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、(ii)
モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなど） 〔X=結合手の時〕 (i)水素原子、(ii)C1-6アルキル基（例、メチル）、(ii
i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、(iv)C6-14アリール
基（例、フェニル）
【００４２】R6およびR7で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様
のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が好適
である。R6とR7が隣接する炭素原子と共に形成する「置
換基を有していてもよい３ないし８員環」としては、前
記したR2とR3が隣接する炭素原子と共に形成する「置換
基を有していてもよい３ないし８員環」と同様のものが
用いられ、なかでも置換基を有していてもよい３ないし
８員同素環が好ましく、なかでもC3-8シクロアルカン
（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ン）が好ましく、特にシクロペンタン、シクロヘキサン
などの５または６員の同素環（特に、シクロペンタン）
が好ましい。R8およびR9で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様
のものが用いられる。なかでも(1)ハロゲン原子、(2)ハ
ロゲン化されていてもよいC1 -6アルキル、(3)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルコキシ、(4)ハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキルチオ、(5)ヒドロキシ、(6)
アミノ、(7)モノ-C1-6アルキルアミノ、(8)ジ-C1-6アル
キルアミノなどから選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基または
C2-6アルキニル基が好ましく、特にC1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）が好ましい。R8およびR9と
しては、例えば、水素原子、C1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチル）などが好ましく、特に水素原子が好まし
い。
てもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様
のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が好適
である。R6とR7が隣接する炭素原子と共に形成する「置
換基を有していてもよい３ないし８員環」としては、前
記したR2とR3が隣接する炭素原子と共に形成する「置換
基を有していてもよい３ないし８員環」と同様のものが
用いられ、なかでも置換基を有していてもよい３ないし
８員同素環が好ましく、なかでもC3-8シクロアルカン
（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペン
タン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタ
ン）が好ましく、特にシクロペンタン、シクロヘキサン
などの５または６員の同素環（特に、シクロペンタン）
が好ましい。R8およびR9で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」としては、a環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様
のものが用いられる。なかでも(1)ハロゲン原子、(2)ハ
ロゲン化されていてもよいC1 -6アルキル、(3)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルコキシ、(4)ハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキルチオ、(5)ヒドロキシ、(6)
アミノ、(7)モノ-C1-6アルキルアミノ、(8)ジ-C1-6アル
キルアミノなどから選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基または
C2-6アルキニル基が好ましく、特にC1-6アルキル基
（例、メチル、エチルなど）が好ましい。R8およびR9と
しては、例えば、水素原子、C1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチル）などが好ましく、特に水素原子が好まし
い。
【００４３】Xで示される酸化されていてもよい硫黄原
子としては、S、SO、SO2が用いられ、なかでもS、SOが
好ましい。Xで示される「置換基を有していてもよい窒
素原子」としては、前記Eで示される「置換基を有して
いてもよい窒素原子」と同様のものが用いられ、なかで
も(1)-NH-、(2)-N（C1-6アルキル）-（例、-N（メチ
ル）-、-N（エチル）-、-N（プロピル）-、-N（イソプ
ロピル）-など）、(3)-N（C6-14アリール）-（例、-N
（フェニル）-、-N（2-ナフチル）-など）、(4)-N（C
7-16アラルキル）-（例、-N（ベンジル）-、-N（フェネ
チル）-など）などが好ましく、特に-NH-、-N（メチ
ル）-などが好適である。Xとしては、結合手、O、S、S
O、-NH-、-N(メチル)-などが好ましい。Yは置換基を有
していてもよいメチレン基を示す。メチレン基の置換基
としては、上記置換基A群から選ばれる基などが用いら
れ、なかでも１または２個のC1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基
（例、メトキシなど）、オキソなどが好ましい。Yとし
ては、(1)１または２個のC1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）、ヒドロキシ基またはC1-6アルコキシ
基（例、メトキシなど）を有していてもよいメチレン基
または(2)カルボニル基が好ましく、なかでも１または
２個のメチルまたはメトキシを有していてもよいメチレ
ン基が好ましい。nは０または１を示す。
子としては、S、SO、SO2が用いられ、なかでもS、SOが
好ましい。Xで示される「置換基を有していてもよい窒
素原子」としては、前記Eで示される「置換基を有して
いてもよい窒素原子」と同様のものが用いられ、なかで
も(1)-NH-、(2)-N（C1-6アルキル）-（例、-N（メチ
ル）-、-N（エチル）-、-N（プロピル）-、-N（イソプ
ロピル）-など）、(3)-N（C6-14アリール）-（例、-N
（フェニル）-、-N（2-ナフチル）-など）、(4)-N（C
7-16アラルキル）-（例、-N（ベンジル）-、-N（フェネ
チル）-など）などが好ましく、特に-NH-、-N（メチ
ル）-などが好適である。Xとしては、結合手、O、S、S
O、-NH-、-N(メチル)-などが好ましい。Yは置換基を有
していてもよいメチレン基を示す。メチレン基の置換基
としては、上記置換基A群から選ばれる基などが用いら
れ、なかでも１または２個のC1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基
（例、メトキシなど）、オキソなどが好ましい。Yとし
ては、(1)１または２個のC1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）、ヒドロキシ基またはC1-6アルコキシ
基（例、メトキシなど）を有していてもよいメチレン基
または(2)カルボニル基が好ましく、なかでも１または
２個のメチルまたはメトキシを有していてもよいメチレ
ン基が好ましい。nは０または１を示す。
【００４４】本発明のエントリー阻害剤としては、例え
ば次のような化合物またはその塩を含有してなるものが
好ましい。 〔化合物(I’)-I〕R1が式
ば次のような化合物またはその塩を含有してなるものが
好ましい。 〔化合物(I’)-I〕R1が式
【化４５】
〔式中、環eおよび環fは置換基を有していてもよく、D1
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基を、R2およびR3がそれぞ
れ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
を示し、R2とR3が隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4が水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5が水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基またはアシル基を、R6およびR7が水素原子または
それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
R6とR7が隣接する炭素原子と共に置換基を有していても
よい３ないし８員環を形成してもよく、R8およびR9が水
素原子を、Xが結合手、酸素原子または酸化されていて
もよい硫黄原子を、Yが置換基を有していてもよいメチ
レン基を、ｎが０または１を示す化合物(I’)。
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基を、R2およびR3がそれぞ
れ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基
を示し、R2とR3が隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4が水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5が水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基またはアシル基を、R6およびR7が水素原子または
それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
R6とR7が隣接する炭素原子と共に置換基を有していても
よい３ないし８員環を形成してもよく、R8およびR9が水
素原子を、Xが結合手、酸素原子または酸化されていて
もよい硫黄原子を、Yが置換基を有していてもよいメチ
レン基を、ｎが０または１を示す化合物(I’)。
【００４５】〔化合物(I’)-II〕R1が式
【化４６】
〔式中、D1はメチンまたは窒素原子を、Rxは(1)アミノ
基、(2)式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C
7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または式
-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、(2’)
ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換されてい
てもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、(2)ハ
ロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化されて
いてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)ヒド
ロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニル
またはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキ
シ基を示す〕で表される基、R2が水素原子またはC1-6ア
ルキル基、R3が水素原子またはC1-6アルキル基、R4が水
素原子、R5が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基、(3)C
6-14アリール基または(4)ハロゲン化されていてもよいC
1-6アルキルスルホニル基、R6が水素原子またはC1 -6ア
ルキル基、R7が水素原子またはC1-6アルキル基、R8が水
素原子、R9が水素原子、Xが結合手、酸素原子または硫
黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH 3)-、-CH
(OH)-またはカルボニル基、nが０または１である化合物
(I’)。
基、(2)式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C
7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または式
-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、(2’)
ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換されてい
てもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、(2)ハ
ロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化されて
いてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)ヒド
ロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニル
またはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキ
シ基を示す〕で表される基、R2が水素原子またはC1-6ア
ルキル基、R3が水素原子またはC1-6アルキル基、R4が水
素原子、R5が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基、(3)C
6-14アリール基または(4)ハロゲン化されていてもよいC
1-6アルキルスルホニル基、R6が水素原子またはC1 -6ア
ルキル基、R7が水素原子またはC1-6アルキル基、R8が水
素原子、R9が水素原子、Xが結合手、酸素原子または硫
黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH 3)-、-CH
(OH)-またはカルボニル基、nが０または１である化合物
(I’)。
【００４６】〔化合物(I’)-III〕R1が式
【化４７】
〔式中Rwは水素原子またはC1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基、R2が水素原
子またはC1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1 -6アル
キル基、R4が(1)水素原子または(2)(1’)シアノ、(2’)
カルボキシ、または(3’)C1-6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-6アルキル基、R5が(1)水素原
子、(2)C1-6アルキル基または(3)C6-14アリール基、R6
が(1)水素原子または(2)C1-6アルキル基、R7が(1)水素
原子または(2)C1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が水
素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチ
レン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカル
ボニル基、nが０または１である化合物(I’)。
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基、R2が水素原
子またはC1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1 -6アル
キル基、R4が(1)水素原子または(2)(1’)シアノ、(2’)
カルボキシ、または(3’)C1-6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-6アルキル基、R5が(1)水素原
子、(2)C1-6アルキル基または(3)C6-14アリール基、R6
が(1)水素原子または(2)C1-6アルキル基、R7が(1)水素
原子または(2)C1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が水
素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチ
レン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカル
ボニル基、nが０または１である化合物(I’)。
【００４７】〔化合物(I’’)-I〕R1が式
【化４８】
〔式中、環eおよび環fは置換基を有していてもよく、D1
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基、R2が水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基、R4が水素原子、シ
アノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基、R5が
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
アシル基、R6およびR7がそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基（R6とR7が隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよい）、R8およびR9が水素原子、Xが結合
手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子、n
が０または１である化合物(I’’)。
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基、R2が水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基、R4が水素原子、シ
アノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル
基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基、R5が
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
アシル基、R6およびR7がそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基（R6とR7が隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよい）、R8およびR9が水素原子、Xが結合
手、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子、n
が０または１である化合物(I’’)。
【００４８】〔化合物(I’’)-II〕R1が式
【化４９】
〔式中、D1はメチンまたは窒素原子を、Rxはアミノ基、
式-NHCORx ’（Rx ’は、水素原子、C7-14アラルキル基ま
たはモノC1-6アシルアミノで置換されていてもよいC1-6
アルキル基を示す）または式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、C
1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはC1-6アルキルで
置換されていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは水素原
子、ハロゲン原子またはC1-6アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシ基を、Rzは水素原子、ヒドロキ
シ基、アミノ基、C1-6アルコキシカルボニルまたはカル
ボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示
す〕で表される基、R2が水素原子またはC1-6アルコキシ
-カルボニル基、R4が水素原を、R5が水素原子、C1-6ア
ルキルまたはハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル
スルホニル基、R6が水素原子またはC1-6アルキル基、R7
が水素原子またはC1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が
水素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、nが０
または１である化合物(I’’)。
式-NHCORx ’（Rx ’は、水素原子、C7-14アラルキル基ま
たはモノC1-6アシルアミノで置換されていてもよいC1-6
アルキル基を示す）または式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、C
1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基またはC1-6アルキルで
置換されていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは水素原
子、ハロゲン原子またはC1-6アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシ基を、Rzは水素原子、ヒドロキ
シ基、アミノ基、C1-6アルコキシカルボニルまたはカル
ボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示
す〕で表される基、R2が水素原子またはC1-6アルコキシ
-カルボニル基、R4が水素原を、R5が水素原子、C1-6ア
ルキルまたはハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル
スルホニル基、R6が水素原子またはC1-6アルキル基、R7
が水素原子またはC1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が
水素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、nが０
または１である化合物(I’’)。
【００４９】また、a’環、b’環およびc’環がそれぞ
れ置換基を有する化合物としては、具体的には、式
れ置換基を有する化合物としては、具体的には、式
【化５０】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物などが用いられる。
物などが用いられる。
【００５０】上記式中、R21は(1)水素原子、(2)置換基
を有していてもよい炭化水素基または(3)置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す。R21で示される「置換基
を有していてもよい炭化水素基」としては、a’環の置
換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものが用いられる。R21で示される「置
換基を有していてもよい複素環基」としては、a’環の
置換基として例示した「置換基を有していてもよい複素
環基」と同様のものが用いられる。R21としては、(1)置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(2)置換基
を有していてもよい複素環基、(3)置換基を有していて
もよい脂肪族環状炭化水素基、(4)式-L’-R21a〔式中、
L’はメチレン基またはカルボニル基を、R21aは水素原
子、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有し
ていてもよいヒドロキシ基または置換基を有していても
よいアミノ基を示す〕で表わされる基などが好ましい。
を有していてもよい炭化水素基または(3)置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す。R21で示される「置換基
を有していてもよい炭化水素基」としては、a’環の置
換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものが用いられる。R21で示される「置
換基を有していてもよい複素環基」としては、a’環の
置換基として例示した「置換基を有していてもよい複素
環基」と同様のものが用いられる。R21としては、(1)置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(2)置換基
を有していてもよい複素環基、(3)置換基を有していて
もよい脂肪族環状炭化水素基、(4)式-L’-R21a〔式中、
L’はメチレン基またはカルボニル基を、R21aは水素原
子、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有し
ていてもよいヒドロキシ基または置換基を有していても
よいアミノ基を示す〕で表わされる基などが好ましい。
【００５１】また、この「置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複
素環基」としては、式
香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複
素環基」としては、式
【化５１】
〔式中、R21bは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
d’環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環ま
たは置換基を有していてもよい複素環を、E’は結合
手、メチレン基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子、置換基を有していてもよい窒素原子または式-CS-
O-、-CO-O-、-S-CO-、-(CH2)k ’-CO-、-NR21c-CO-(CH2)
m ’-、-NR21c-SO2-(CH2)m ’-、-SO2-NR21c-(CH2)m ’-、
-O-CS-NR21c-(CH2)m ’-、-NR21c-CO-NR21c-(CH2)m ’-、
-NR21c-CO-CH2-(CH2)m ’-NR21c-〔式中、R21cは水素原
子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアシル
基を、k’は０または１を、m’は０ないし３の整数を示
す〕で表される基、式
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
d’環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環ま
たは置換基を有していてもよい複素環を、E’は結合
手、メチレン基、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子、置換基を有していてもよい窒素原子または式-CS-
O-、-CO-O-、-S-CO-、-(CH2)k ’-CO-、-NR21c-CO-(CH2)
m ’-、-NR21c-SO2-(CH2)m ’-、-SO2-NR21c-(CH2)m ’-、
-O-CS-NR21c-(CH2)m ’-、-NR21c-CO-NR21c-(CH2)m ’-、
-NR21c-CO-CH2-(CH2)m ’-NR21c-〔式中、R21cは水素原
子、置換基を有していてもよいアルキル基またはアシル
基を、k’は０または１を、m’は０ないし３の整数を示
す〕で表される基、式
【化５２】
〔式中、Halはハロゲン原子を、d’環は前記と同意義を
示す〕で表される基などが好ましく用いられる。
示す〕で表される基などが好ましく用いられる。
【００５２】R21の好ましい基である「芳香族炭化水素
基」としては、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基（C6-14アリール
基）などが用いられる。C6-14アリール基としては、例
えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリ
ル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、
2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリ
ル、9-フェナントリルなどが用いられ、なかでも、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましく、特にフ
ェニルなどが好適である。この「芳香族炭化水素基」の
置換基としては、前記した置換基A群から選ばれる１な
いし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。これ
ら置換基の中でも、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ基、
(3)C1-6アルキル基（メチル、イソプロピル、tert-ブチ
ルなど）［このC1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバモイル、C1-6
アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキル-カルバモイル、５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキ
シ-カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置換基を
有していてもよい］、(4)C3-6シクロアルキル基（例、
シクロヘキシル）、(5)C6-14アリール基（例、フェニ
ル）［このC6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、モノ-また
はジ-C1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミノ、ハ
ロゲン原子またはカルボキシを有していてもよいC1-6ア
ルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピバロ
イルアミノ）、C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、
ベンゾイルアミノ）、C1-6アルコキシ-カルボニルアミ
ノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、ウレイド、モノ
-またはジ-C1-6アルキルウレイド、C1-6アルキルスルホ
ニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6ア
ルキル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチ
ル（メチルスルホニル）アミノなど）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキル-カルボニル）アミノ（例、メチル
（アセチル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキルアミノ（例、2-エトキシカルボニル-2-
プロピルアミノなど）、C7-15アラルキルオキシ-カルボ
ニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C1-6アルキル−カルボ
ニルアミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、C
1-6アルキルチオ-C1-6アルキル-カルボニルアミノ
（例、メチルチオアセチルアミノ）、C1-6アルキル-ス
ルフィニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチ
ルスルフィニルアセチルアミノ）、C1-6アルキル-スル
ホニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアセチルアミノ）、C6-14アリールオキシ-カル
ボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ）、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル−カルバモイル（例、ヒドロキ
シメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイ
ル）などから選ばれる置換基を有していてもよく、特に
アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル、カ
ルバモイル、モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを
有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ
（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフル
オロアセチルアミノ、ピバロイルアミノ）、C1-6アルコ
キシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、
メチルスルホニルアミノ）、（C1-6アルキル）（C1-6ア
ルキルスルホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホ
ニル）アミノなど）、（C1-6アルキル）（C1-6アルキル
-カルボニル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノ
など）、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキルアミ
ノ（例、2-エトキシカルボニル-2-プロピルアミノな
ど）、C7-15アラルキルオキシ-カルボニルアミノ（例、
ベンジルオキシカルボニルアミノ）などから選ばれる置
換基を有していてもよい］、
基」としては、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基（C6-14アリール
基）などが用いられる。C6-14アリール基としては、例
えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリ
ル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、
2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリ
ル、9-フェナントリルなどが用いられ、なかでも、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましく、特にフ
ェニルなどが好適である。この「芳香族炭化水素基」の
置換基としては、前記した置換基A群から選ばれる１な
いし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。これ
ら置換基の中でも、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ基、
(3)C1-6アルキル基（メチル、イソプロピル、tert-ブチ
ルなど）［このC1-6アルキル基は、ハロゲン原子、シア
ノ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバモイル、C1-6
アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキル-カルバモイル、５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキ
シ-カルボニル、カルボキシなどから選ばれる置換基を
有していてもよい］、(4)C3-6シクロアルキル基（例、
シクロヘキシル）、(5)C6-14アリール基（例、フェニ
ル）［このC6-14アリール基は、アミノ、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、モノ-また
はジ-C1-6アルキルカルバモイル、ホルミルアミノ、ハ
ロゲン原子またはカルボキシを有していてもよいC1-6ア
ルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピバロ
イルアミノ）、C6-14アリール-カルボニルアミノ（例、
ベンゾイルアミノ）、C1-6アルコキシ-カルボニルアミ
ノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、ウレイド、モノ
-またはジ-C1-6アルキルウレイド、C1-6アルキルスルホ
ニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6ア
ルキル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチ
ル（メチルスルホニル）アミノなど）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキル-カルボニル）アミノ（例、メチル
（アセチル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-カルボニ
ル-C1-6アルキルアミノ（例、2-エトキシカルボニル-2-
プロピルアミノなど）、C7-15アラルキルオキシ-カルボ
ニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C1-6アルキル−カルボ
ニルアミノ（例、アセチルアミノアセチルアミノ）、C
1-6アルキルチオ-C1-6アルキル-カルボニルアミノ
（例、メチルチオアセチルアミノ）、C1-6アルキル-ス
ルフィニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチ
ルスルフィニルアセチルアミノ）、C1-6アルキル-スル
ホニル-C1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアセチルアミノ）、C6-14アリールオキシ-カル
ボニルアミノ（例、フェノキシカルボニルアミノ）、ヒ
ドロキシ-C1-6アルキル−カルバモイル（例、ヒドロキ
シメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイ
ル）などから選ばれる置換基を有していてもよく、特に
アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル、カ
ルバモイル、モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン原子またはカルボキシを
有していてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ
（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、トリフル
オロアセチルアミノ、ピバロイルアミノ）、C1-6アルコ
キシ-カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミ
ノ）、ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ（例、
メチルスルホニルアミノ）、（C1-6アルキル）（C1-6ア
ルキルスルホニル）アミノ（例、メチル（メチルスルホ
ニル）アミノなど）、（C1-6アルキル）（C1-6アルキル
-カルボニル）アミノ（例、メチル（アセチル）アミノ
など）、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキルアミ
ノ（例、2-エトキシカルボニル-2-プロピルアミノな
ど）、C7-15アラルキルオキシ-カルボニルアミノ（例、
ベンジルオキシカルボニルアミノ）などから選ばれる置
換基を有していてもよい］、
【００５３】(6)ハロゲン原子またはC1-6アルコキシ-C
6-14アリールを有していてもよいC1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキ
シ、2-（4-メトキシフェニル）エトキシなど）、(7)C
6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、(8)カルバ
モイルを有していてもよいC1-6アルキルチオ基（例、メ
チルチオ、カルバモイルメチルチオ）、(9)カルバモイ
ルを有していてもよいC1-6アルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、カルバモイルメチルスルフ
ィニル）、(10)C6-14アリールチオ基（例、フェニルチ
オ）、(11)ヒドロキシ基、(12)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素環基（例、ピ
ロリジニル、ピペリジル、イソインドリル、フリル、チ
エニル、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ピリミ
ジニル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イソチアゾ
リジニル、チアジアゾリジニル、アゼチニルなど）［こ
の複素環基は、オキソ、カルボキシ-C1-6アルキル、C
1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル、C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル-C1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルバモイル-C1-6アルキルなどから
選ばれる置換基を有していてもよい］、(13)カルボキシ
基、(14)式-CO-Hal（Halはハロゲン原子を示す）で表さ
れる基（例、クロロホルミル）、(15)C1-6アルキル-カ
ルボニル基（例、アセチルなど）、(16)C1-6アルキル-
スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)C1-6
アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニルな
ど）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル基
は、C1-6アルキル、カルバモイル-C1-6アルキル、C1-6
アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、オキソ基を有し
ていてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリジル、ピ
ロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環
基）-C1- 6アルキル、C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C
6-14アリールなどから選ばれる置換基を１または２個有
していてもよい］、
6-14アリールを有していてもよいC1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキ
シ、2-（4-メトキシフェニル）エトキシなど）、(7)C
6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ）、(8)カルバ
モイルを有していてもよいC1-6アルキルチオ基（例、メ
チルチオ、カルバモイルメチルチオ）、(9)カルバモイ
ルを有していてもよいC1-6アルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、カルバモイルメチルスルフ
ィニル）、(10)C6-14アリールチオ基（例、フェニルチ
オ）、(11)ヒドロキシ基、(12)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素環基（例、ピ
ロリジニル、ピペリジル、イソインドリル、フリル、チ
エニル、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ピリミ
ジニル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イソチアゾ
リジニル、チアジアゾリジニル、アゼチニルなど）［こ
の複素環基は、オキソ、カルボキシ-C1-6アルキル、C
1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル、C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル-C1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルバモイル-C1-6アルキルなどから
選ばれる置換基を有していてもよい］、(13)カルボキシ
基、(14)式-CO-Hal（Halはハロゲン原子を示す）で表さ
れる基（例、クロロホルミル）、(15)C1-6アルキル-カ
ルボニル基（例、アセチルなど）、(16)C1-6アルキル-
スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）、(17)C1-6
アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニルな
ど）、(18)スルファモイル基［このスルファモイル基
は、C1-6アルキル、カルバモイル-C1-6アルキル、C1-6
アルコキシ-カルボニル-C1-6アルキル、オキソ基を有し
ていてもよい５ないし７員複素環基（例、ピリジル、ピ
ロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環
基）-C1- 6アルキル、C1-6アルキル-カルボニルアミノ-C
6-14アリールなどから選ばれる置換基を１または２個有
していてもよい］、
【００５４】(19)式-NRa ’Rb ’で表わされる基［Ra ’お
よびRb ’はそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1-6アルキル、
(iii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-C1-6アルキル、(iv)C1-6アルコキシ-カルボニル-C
1- 6アルキル、(v)ジ-C1-6アルキルアミノ-メチレン-ス
ルファモイル-C1-6アルキル、(vi)カルバモイル-C1-6ア
ルキル、(vii)スルファモイル-C1-6アルキル、(viii)C
1-6アルキル-スルホニル、(ix)C1-6アルコキシ-カルボ
ニル、(x)ジ-C1-6アルコキシ-カルボニル-C2-6アルケニ
ル、(xi)C6-14アリール、(xii)５または６員複素環基
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環基）[この５または６員
複素環基は、アミノ、C1-6アルキル-カルボキサミド、C
1-6アルキル-スルホニルアミノなどから選ばれる置換基
を有していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていても
よいC1-6アルキル-カルボニル、(xiv)C1-6アルキルチオ
-C1- 6アルキル-カルボニル、(xv)C1-6アルキルスルフィ
ニル-C1-6アルキル-カルボニル、(xvi)C1-6アルキルス
ルホニル-C1-6アルキル-カルボニル、(xvii)アミノ-C1
-6アルキル-カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル-カルボニル-アミノ-C1-6アルキル-
カルボニル、(xix)C6-14アリール-カルボニル、(xx)カ
ルボキシ-C6-14アリール-カルボニル、(xxi)C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキ
ル-C6-14アリール-カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、
オキソまたはC1-6アルコキシ-カルボニルを有していて
もよい５または６員複素環（例、ピロリジニル、ピリジ
ルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）-カルボニル、(xxiii)５または６員
複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-
カルボニル、(xxiv)C6-1 4アリール-オキシ-カルボニ
ル、(xxv)カルボキシ-C1-6アルキル、(xxvi)カルバモイ
ル、(xxvii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル
カルバモイル、(xxviii)C1-6アルキル-カルボニルアミ
ノを有していてもよいC6-14アリールカルバモイル、(xx
ix)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-カルバモイル、(xxx)C2-6アルケニル-カルボニ
ル、(xxxi)オキソ基を有していてもよい５または６員複
素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-アミノ-C
1-6アルキル-カルボニル、(xxxii)（オキソ基を有して
いてもよい５または６員複素環（例、ピロリジニルなど
の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環））（C1-6アルキル）アミノ-C1-6アルキル-
カルボニル、(xxxiii)（オキソ基を有していてもよい５
または６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環））（C1-6アルキルカルボニル）アミノ-C1-6アルキ
ル-カルボニル、(xxxiv)C1-6アルキルチオ-C1-6アルキ
ルカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、(x
xxv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニ
ル、(xxxvi)スルファモイル、(xxxvii)C1-6アルキルス
ルファモイルなどを示す］、
よびRb ’はそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1-6アルキル、
(iii)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-C1-6アルキル、(iv)C1-6アルコキシ-カルボニル-C
1- 6アルキル、(v)ジ-C1-6アルキルアミノ-メチレン-ス
ルファモイル-C1-6アルキル、(vi)カルバモイル-C1-6ア
ルキル、(vii)スルファモイル-C1-6アルキル、(viii)C
1-6アルキル-スルホニル、(ix)C1-6アルコキシ-カルボ
ニル、(x)ジ-C1-6アルコキシ-カルボニル-C2-6アルケニ
ル、(xi)C6-14アリール、(xii)５または６員複素環基
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環基）[この５または６員
複素環基は、アミノ、C1-6アルキル-カルボキサミド、C
1-6アルキル-スルホニルアミノなどから選ばれる置換基
を有していてもよい]、(xiii)ハロゲン化されていても
よいC1-6アルキル-カルボニル、(xiv)C1-6アルキルチオ
-C1- 6アルキル-カルボニル、(xv)C1-6アルキルスルフィ
ニル-C1-6アルキル-カルボニル、(xvi)C1-6アルキルス
ルホニル-C1-6アルキル-カルボニル、(xvii)アミノ-C1
-6アルキル-カルボニル、(xviii)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル-カルボニル-アミノ-C1-6アルキル-
カルボニル、(xix)C6-14アリール-カルボニル、(xx)カ
ルボキシ-C6-14アリール-カルボニル、(xxi)C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキ
ル-C6-14アリール-カルボニル、(xxii)ハロゲン原子、
オキソまたはC1-6アルコキシ-カルボニルを有していて
もよい５または６員複素環（例、ピロリジニル、ピリジ
ルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環）-カルボニル、(xxiii)５または６員
複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキル-
カルボニル、(xxiv)C6-1 4アリール-オキシ-カルボニ
ル、(xxv)カルボキシ-C1-6アルキル、(xxvi)カルバモイ
ル、(xxvii)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル
カルバモイル、(xxviii)C1-6アルキル-カルボニルアミ
ノを有していてもよいC6-14アリールカルバモイル、(xx
ix)５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環）-カルバモイル、(xxx)C2-6アルケニル-カルボニ
ル、(xxxi)オキソ基を有していてもよい５または６員複
素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する５または６員複素環）-アミノ-C
1-6アルキル-カルボニル、(xxxii)（オキソ基を有して
いてもよい５または６員複素環（例、ピロリジニルなど
の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または
６員複素環））（C1-6アルキル）アミノ-C1-6アルキル-
カルボニル、(xxxiii)（オキソ基を有していてもよい５
または６員複素環（例、ピロリジニルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環））（C1-6アルキルカルボニル）アミノ-C1-6アルキ
ル-カルボニル、(xxxiv)C1-6アルキルチオ-C1-6アルキ
ルカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、(x
xxv)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニ
ル、(xxxvi)スルファモイル、(xxxvii)C1-6アルキルス
ルファモイルなどを示す］、
【００５５】(20)式-C(=O)NRc ’Rd ’で表わされる基［R
c ’およびRd ’はそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1-6アルキ
ル、(iii)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダ
ゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）-C1-6アルキル、(iv)カルボキ
シ-C1-6アルキル、(v)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6
アルキル、(vi)ジ-C1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、
(vii)カルバモイル-C1-6アルキル、(viii)C1-6アルキル
カルバモイル-C1-6アルキル、(ix)５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキルカルバ
モイル-C1-6アルキル、(x)５または６員複素環（例、ピ
リジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）-アミノ-C1-6アルキル、(xi)ス
ルファモイル-C6-14アリール-C1-6アルキル、(xii)C1-6
アルコキシを有していてもよいC6-14アリール、(xiii)C
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ-C
1-6アルキル-C6-14アリール、(xiv)４ないし１０員複素
環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジル、ヘ
キサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-
3-イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る４ないし１０員複素環）［この４ないし１０員複素環
基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、オキソなどから選
ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、(xv)
C6-14アリール-カルバモイル-C1-6アルキル、(xvi)ヒド
ロキシ-C1-6アルキル、(xvii)オキソ基を有していても
よい５または６員複素環（例、ピロリニジル、ピリジル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環）-カルバモイル-C1-6アルキルなどを示
す。Rc ’としては水素原子が好ましい。］、(21)シアノ
基、(22)モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイルチオ
基（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ-また
はジ-C1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、ジ
メチルチオカルバモイルオキシ）などが好ましい。
c ’およびRd ’はそれぞれ(i)水素原子、(ii)C1-6アルキ
ル、(iii)５または６員複素環（例、ピリジル、イミダ
ゾリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）-C1-6アルキル、(iv)カルボキ
シ-C1-6アルキル、(v)C1-6アルコキシ-カルボニル-C1-6
アルキル、(vi)ジ-C1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、
(vii)カルバモイル-C1-6アルキル、(viii)C1-6アルキル
カルバモイル-C1-6アルキル、(ix)５または６員複素環
（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５または６員複素環）-C1-6アルキルカルバ
モイル-C1-6アルキル、(x)５または６員複素環（例、ピ
リジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環）-アミノ-C1-6アルキル、(xi)ス
ルファモイル-C6-14アリール-C1-6アルキル、(xii)C1-6
アルコキシを有していてもよいC6-14アリール、(xiii)C
1-6アルキルでエステル化されていてもよいホスホノ-C
1-6アルキル-C6-14アリール、(xiv)４ないし１０員複素
環基（例、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジル、ヘ
キサヒドロアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-
3-イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素
原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る４ないし１０員複素環）［この４ないし１０員複素環
基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、オキソなどから選
ばれる置換基を１ないし２個有していてもよい］、(xv)
C6-14アリール-カルバモイル-C1-6アルキル、(xvi)ヒド
ロキシ-C1-6アルキル、(xvii)オキソ基を有していても
よい５または６員複素環（例、ピロリニジル、ピリジル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環）-カルバモイル-C1-6アルキルなどを示
す。Rc ’としては水素原子が好ましい。］、(21)シアノ
基、(22)モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイルチオ
基（例、ジメチルカルバモイルチオ）、(23)モノ-また
はジ-C1-6アルキルチオカルバモイルオキシ基（例、ジ
メチルチオカルバモイルオキシ）などが好ましい。
【００５６】R21の好ましい基として示される「複素環
基」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、キノリル、1,2-ジヒドロピリジル、
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニルなどが好まし
く、特にピリジル、1,2-ジヒドロピリジルなどが好適で
ある。この「複素環基」の置換基としては、(1)ハロゲ
ン原子、(2)C1-6アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）［このアルキルは、カルボキシ、C1-6アルコキシ、
C1 -6アルコキシ-カルボニル、モノ-C1-6アルキル-アミ
ノ、ジ-C1-6アルキル-アミノ、カルバモイル、ヒドロキ
シを有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、オ
キソを有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、
ピリジル、キノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基）、４ないし１
０員複素環（例、ピリジル、キノリルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環）-カルバモイル、カルバモイル-C1-6アルキル-カル
バモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよい］
(3)C1-6アルコキシ基（例、メトキシ）、(4)C6-14アリ
ール基（例、フェニル）、(5)C7-16アラルキル基（例、
ベンジル）［このC7-16アラルキルは、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ
を有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、４な
いし１０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-
カルバモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(6)４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）［この４な
いし１０員複素環基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ
-カルボニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員
複素環基（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）などか
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、(7)オキソ
基、(8)オキシド基などから選ばれる１ないし５個、好
ましくは１ないし３個の置換基が好ましい。
基」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、キノリル、1,2-ジヒドロピリジル、
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニルなどが好まし
く、特にピリジル、1,2-ジヒドロピリジルなどが好適で
ある。この「複素環基」の置換基としては、(1)ハロゲ
ン原子、(2)C1-6アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）［このアルキルは、カルボキシ、C1-6アルコキシ、
C1 -6アルコキシ-カルボニル、モノ-C1-6アルキル-アミ
ノ、ジ-C1-6アルキル-アミノ、カルバモイル、ヒドロキ
シを有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、オ
キソを有していてもよい４ないし１０員複素環基（例、
ピリジル、キノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する４ないし１０員複素環基）、４ないし１
０員複素環（例、ピリジル、キノリルなどの炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素
環）-カルバモイル、カルバモイル-C1-6アルキル-カル
バモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよい］
(3)C1-6アルコキシ基（例、メトキシ）、(4)C6-14アリ
ール基（例、フェニル）、(5)C7-16アラルキル基（例、
ベンジル）［このC7-16アラルキルは、カルボキシ、C
1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ
を有していてもよいC1-6アルキル-カルバモイル、４な
いし１０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-
カルバモイルなどから選ばれる置換基を有していてもよ
い］、(6)４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリルなどの炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）［この４な
いし１０員複素環基は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ
-カルボニル、カルバモイル、オキソ、４ないし１０員
複素環基（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環基）などか
ら選ばれる置換基を有していてもよい］、(7)オキソ
基、(8)オキシド基などから選ばれる１ないし５個、好
ましくは１ないし３個の置換基が好ましい。
【００５７】R21がオキシド基を有する複素環基として
は、例えば、N-オキシド化ピリジルなどが好ましい。R
21の好ましい基として示される「脂肪族環状炭化水素
基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロ
アルキル基などが用いられ、特にシクロペンチル、シク
ロヘキシルが好ましい。この「脂肪族環状炭化水素基」
は前記したR21で示される炭化水素基が有していてもよ
い置換基と同様の置換基を有していてもよい。R21の好
ましい基として例示される「置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、式
は、例えば、N-オキシド化ピリジルなどが好ましい。R
21の好ましい基として示される「脂肪族環状炭化水素
基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロ
アルキル基などが用いられ、特にシクロペンチル、シク
ロヘキシルが好ましい。この「脂肪族環状炭化水素基」
は前記したR21で示される炭化水素基が有していてもよ
い置換基と同様の置換基を有していてもよい。R21の好
ましい基として例示される「置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、式
【化５３】
〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基が好ま
しく用いられる。
しく用いられる。
【００５８】R21bで示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示し
た「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。なかでも、(1)C1-6アルキル基（メチ
ル、イソプロピル、tert-ブチルなど）［このC1-6アル
キル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシ-カルボニル、ジ-C1-6アルキルアミノ、ハロゲ
ン化されていてもよいC1 -6アルキル-カルボニル-アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコ
キシ-カルボニル-C1- 6アルキル-カルバモイル、５また
は６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）-C1-6アルキル-カルバモイル、C1 -6アルキルチ
オ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニ
ルアミノ、５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）-C1-6アルキルカルバモイル、５または６員複
素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）-アミノ、スルフ
ァモイル-C6-14アリール、カルボキシ-C6-14アリール、
C1-6アルコキシ-カルボニル-C6-14アリール、カルバモ
イル-C6-14アリール、ヒドロキシを有していてもよいC
1-6アルキル-カルバモイル-C6-14アリール、４ないし１
０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-カルバ
モイル-C6-14アリールなどから選ばれる置換基を有して
いてもよい］、(2)C3-6シクロアルキル基（例、シクロ
ヘキシル）、(3)C6-14アリール基（例、フェニル）［こ
のC6-14アリール基は、C1- 6アルコキシ（例、メトキ
シ）、アミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ）、C1-6アルコキシ-
カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、
ホルミルアミノ、ウレイド、C1-6アルキルスルホニルア
ミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチル
（メチルスルホニル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-
カルボニル-C1 -6アルキルアミノ（例、2-エトキシカル
ボニル-2-プロピルアミノなど）、C1-6アルキルでエス
テル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル、モノ-
またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C7-16アラルキ
ルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカル
ボニルアミノなど）、C7-16アラルキル-カルボニルアミ
ノ（例、フェニルアセチルアミノなど）などから選ばれ
る置換基を有していてもよい］または(4)C2-6アルケニ
ル基などが好ましい。
い炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示し
た「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。なかでも、(1)C1-6アルキル基（メチ
ル、イソプロピル、tert-ブチルなど）［このC1-6アル
キル基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6ア
ルコキシ-カルボニル、ジ-C1-6アルキルアミノ、ハロゲ
ン化されていてもよいC1 -6アルキル-カルボニル-アミ
ノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カルバ
モイル、C1-6アルキル-カルボニルオキシ、C1-6アルコ
キシ-カルボニル-C1- 6アルキル-カルバモイル、５また
は６員複素環（例、ピリジル、イミダゾリルなどの炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環）-C1-6アルキル-カルバモイル、C1 -6アルキルチ
オ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニ
ルアミノ、５または６員複素環（例、ピリジルなどの炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ば
れる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員
複素環）-C1-6アルキルカルバモイル、５または６員複
素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環）-アミノ、スルフ
ァモイル-C6-14アリール、カルボキシ-C6-14アリール、
C1-6アルコキシ-カルボニル-C6-14アリール、カルバモ
イル-C6-14アリール、ヒドロキシを有していてもよいC
1-6アルキル-カルバモイル-C6-14アリール、４ないし１
０員複素環（例、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含有する４ないし１０員複素環）-カルバ
モイル-C6-14アリールなどから選ばれる置換基を有して
いてもよい］、(2)C3-6シクロアルキル基（例、シクロ
ヘキシル）、(3)C6-14アリール基（例、フェニル）［こ
のC6-14アリール基は、C1- 6アルコキシ（例、メトキ
シ）、アミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC1-6アルキル-カルボニルアミノ（例、アセチルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ）、C1-6アルコキシ-
カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、
ホルミルアミノ、ウレイド、C1-6アルキルスルホニルア
ミノ（例、メチルスルホニルアミノ）、（C1-6アルキ
ル）（C1-6アルキルスルホニル）アミノ（例、メチル
（メチルスルホニル）アミノなど）、C1-6アルコキシ-
カルボニル-C1 -6アルキルアミノ（例、2-エトキシカル
ボニル-2-プロピルアミノなど）、C1-6アルキルでエス
テル化されていてもよいホスホノ-C1-6アルキル、モノ-
またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C7-16アラルキ
ルオキシ-カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカル
ボニルアミノなど）、C7-16アラルキル-カルボニルアミ
ノ（例、フェニルアセチルアミノなど）などから選ばれ
る置換基を有していてもよい］または(4)C2-6アルケニ
ル基などが好ましい。
【００５９】R21bで示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」としては、a’環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。なかでも、ハロゲン原子、C1-6アルキル、
カルボキシ-C1-6アルキル、C 1-6アルコキシ-カルボニル
-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモ
イル、オキソ、４ないし１０員複素環基（例、ピリジル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基）などから選ばれる１ないし２個の
置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基（例、ア
ゼチニル、ピロリジニル、ピペリジル、イソチアゾリジ
ニル、チアジアゾリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、
フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イ
ミダゾリジニル、ピラジニル、ピリダジニルなど）など
が好ましい。d’環で示される芳香族炭化水素環として
は、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式あるいは縮
合多環式芳香族炭化水素環（C6-14アリール環）などが
用いられる。C6-14アリール環としては、例えば、ベン
ゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレ
ン環などが用いられ、なかでも、ベンゼン環、ナフタレ
ン環などが好ましく、特にベンゼン環が好適である。こ
れら芳香族炭化水素環は、前記した置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよい。d’環で示される複素環としては、例
えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１
ないし３個）含む５ないし１４員複素環などが用いら
れ、具体的には、(a)５ないし１４員芳香族複素環、(b)
５ないし１４員脂肪族複素環、(c)５ないし１４員複素
環とベンゼン環との２または３環性縮合環などが用いら
れる。該５ないし１４員芳香族複素環としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１な
いし３個）含む５ないし１４員芳香族複素環などが用い
られ、具体的には、チオフェン、フラン、インドリジ
ン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾー
ル、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、N-オキシド
化ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、プリ
ン、4H-キノリジン、ナフチリジン、イソチアゾール、
イソオキサゾール、フラザンなどが挙げられる。なかで
も、ピリジン、チオフェン、フランなどが好ましく用い
られる。該５ないし１４員脂肪族複素環としては、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）を含む５ないし１４員脂肪族複素環などが用いら
れ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、1,2-ジヒドロピリジ
ン、イミダゾリジンなどが挙げられる。該５ないし１４
員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）を含む複素環とベンゼン環との２または３環性
縮合環などが用いられ、具体的には、ベンゾ〔b〕チオ
フェン、ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチ
アゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレ
ン、キサンテン、フェノキサチイン、インドール、イソ
インドール、1H-インダゾール、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジ
ン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノ
キサジン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが
挙げられる。なかでもd’環で示される複素環として
は、ピリジン、チオフェン、フラン、イミダゾール、チ
アゾール、キノリン、N-オキシド化ピリジン、1,2-ジヒ
ドロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソ
ール、ベンゾチアゾール、ピペリジン、ピペラジンなど
が好ましく、特にピリジン、1,2-ジヒドロピリジンなど
が好適である。これら複素環は、前記した置換基A群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。
い複素環基」としては、a’環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。なかでも、ハロゲン原子、C1-6アルキル、
カルボキシ-C1-6アルキル、C 1-6アルコキシ-カルボニル
-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルバモ
イル、オキソ、４ないし１０員複素環基（例、ピリジル
などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４な
いし１０員複素環基）などから選ばれる１ないし２個の
置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する５ないし１４員複素環基（例、ア
ゼチニル、ピロリジニル、ピペリジル、イソチアゾリジ
ニル、チアジアゾリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、
フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イ
ミダゾリジニル、ピラジニル、ピリダジニルなど）など
が好ましい。d’環で示される芳香族炭化水素環として
は、例えば、炭素数６ないし１４員の単環式あるいは縮
合多環式芳香族炭化水素環（C6-14アリール環）などが
用いられる。C6-14アリール環としては、例えば、ベン
ゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレ
ン環などが用いられ、なかでも、ベンゼン環、ナフタレ
ン環などが好ましく、特にベンゼン環が好適である。こ
れら芳香族炭化水素環は、前記した置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよい。d’環で示される複素環としては、例
えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１
ないし３個）含む５ないし１４員複素環などが用いら
れ、具体的には、(a)５ないし１４員芳香族複素環、(b)
５ないし１４員脂肪族複素環、(c)５ないし１４員複素
環とベンゼン環との２または３環性縮合環などが用いら
れる。該５ないし１４員芳香族複素環としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１な
いし３個）含む５ないし１４員芳香族複素環などが用い
られ、具体的には、チオフェン、フラン、インドリジ
ン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾー
ル、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、N-オキシド
化ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、プリ
ン、4H-キノリジン、ナフチリジン、イソチアゾール、
イソオキサゾール、フラザンなどが挙げられる。なかで
も、ピリジン、チオフェン、フランなどが好ましく用い
られる。該５ないし１４員脂肪族複素環としては、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）を含む５ないし１４員脂肪族複素環などが用いら
れ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、1,2-ジヒドロピリジ
ン、イミダゾリジンなどが挙げられる。該５ないし１４
員複素環とベンゼン環との２または３環性縮合環として
は、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）を含む複素環とベンゼン環との２または３環性
縮合環などが用いられ、具体的には、ベンゾ〔b〕チオ
フェン、ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチ
アゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレ
ン、キサンテン、フェノキサチイン、インドール、イソ
インドール、1H-インダゾール、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジ
ン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノ
キサジン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフランなどが
挙げられる。なかでもd’環で示される複素環として
は、ピリジン、チオフェン、フラン、イミダゾール、チ
アゾール、キノリン、N-オキシド化ピリジン、1,2-ジヒ
ドロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソ
ール、ベンゾチアゾール、ピペリジン、ピペラジンなど
が好ましく、特にピリジン、1,2-ジヒドロピリジンなど
が好適である。これら複素環は、前記した置換基A群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。
【００６０】E’で示される「酸化されていてもよい硫
黄原子」としては、S、SO、SO2が用いられる。E’で示
される置換基を有していてもよい窒素原子としては、例
えば、(i)水素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(iii)アシル基などを１個有していてもよい
窒素原子などが用いられる。該「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示
した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の
ものが用いられる。該「アシル基」としては、a’環の
置換基として例示した「アシル基」と同様のものが用い
られ、このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよい。Eで示される式-CS-O-、-CO-O-、-S-CO-、-(C
H2)k ’-CO-、-NR21c-CO-(CH2)m ’-、-NR21c-SO2-(CH2)m
’-、-SO2-NR21c-(CH2)m ’-、-O-CS-NR21c-(CH2)m ’-、
-NR21c-CO-NR21c-(CH2)m ’-、-NR21c-CO-CH2-(CH2)m ’-
NR21c-〔式中、R21cは水素原子、置換基を有していても
よいアルキル基またはアシル基を、k’は０または１
を、m’は０ないし３の整数を示す〕で表わされる基に
おいて、R21cで示されるアルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどのC1-6アルキル基などが用いられる。R21cで示
されるアルキル基は、前記した置換基A群から選ばれる
置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有して
いてもよい。R1cで示されるアシル基としては、a’環の
置換基として例示した「アシル基」と同様のものが用い
られ、このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよい。k’は０または１を示し、特に０が好まし
い。m’は０ないし３の整数を示し、なかでも０または
１が好ましい。
黄原子」としては、S、SO、SO2が用いられる。E’で示
される置換基を有していてもよい窒素原子としては、例
えば、(i)水素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(iii)アシル基などを１個有していてもよい
窒素原子などが用いられる。該「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示
した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様の
ものが用いられる。該「アシル基」としては、a’環の
置換基として例示した「アシル基」と同様のものが用い
られ、このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよい。Eで示される式-CS-O-、-CO-O-、-S-CO-、-(C
H2)k ’-CO-、-NR21c-CO-(CH2)m ’-、-NR21c-SO2-(CH2)m
’-、-SO2-NR21c-(CH2)m ’-、-O-CS-NR21c-(CH2)m ’-、
-NR21c-CO-NR21c-(CH2)m ’-、-NR21c-CO-CH2-(CH2)m ’-
NR21c-〔式中、R21cは水素原子、置換基を有していても
よいアルキル基またはアシル基を、k’は０または１
を、m’は０ないし３の整数を示す〕で表わされる基に
おいて、R21cで示されるアルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどのC1-6アルキル基などが用いられる。R21cで示
されるアルキル基は、前記した置換基A群から選ばれる
置換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有して
いてもよい。R1cで示されるアシル基としては、a’環の
置換基として例示した「アシル基」と同様のものが用い
られ、このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる置
換基を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有してい
てもよい。k’は０または１を示し、特に０が好まし
い。m’は０ないし３の整数を示し、なかでも０または
１が好ましい。
【００６１】上記したなかでも、E’としては、(i)結合
手、(ii)メチレン、(iii)O、(iv)S、(v)SO、(vi)SO2、
(vii)-NH-、(viii)-N（C1-6アルキル）-（例、-N（メチ
ル）-など）、(ix)-N（C1-6アルキル-カルボニル）-
（例、-N（アセチル）-など）、(x)-N（C1-6アルコキシ
-カルボニル）-（例、-N（エトキシカルボニル）-な
ど）、(xi)-N（C1-6アルキル-スルホニル）-（例、-N
（メチルスルホニル）-など）、(xii)-CO-O-、(xiii)-S
-CO-、(xiv)-(CH2)k ’-CO-〔式中、k’は０または１を
示す〕で表される基、(xv)-NRf ’-CO-(CH2)m1 ’-〔式
中、Rf ’は水素原子またはC1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル）または炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する複素環基（例、ピリジル）で置
換されていてもよいC1-6アルキル基を、m1’は０ないし
３の整数を示す〕で表される基、(xvi)-NRg ’-SO2-(C
H2)m2 ’-〔式中、Rg ’は水素原子またはC1-6アルキル-
スルホニル基（例、メチルスルホニル）を、m2’は０を
示す〕で表される基、(xvii)-SO2-NRh ’-(CH2)m3 ’-
〔式中、Rh ’は水素原子またはC1-6アルキル基（例、メ
チル）を、m3’は０または１を示す〕で表される基、(x
viii)-O-CS-NRi ’-(CH2)m4 ’-〔式中、Ri ’は水素原子
またはC1-6アルキル基（例、メチル）を、m4’は０また
は１を示す〕で表される基、(xix)-NRj ’-CO-NRk ’-(CH
2)m5 ’-〔式中、Rj ’は水素原子またはC1-6アルキル基
（例、メチル）を、Rk ’は水素原子またはC1-6アルキル
基（例、メチル）を、m5’は０または１を示す〕で表さ
れる基、(xx)-NRL ’-CO-CH2(CH2)m6 ’-NRm ’-〔式中、R
L ’は水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチル）
を、Rm ’は水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチ
ル）を、m6’は０または１を示す〕で表される基などが
好ましい。
手、(ii)メチレン、(iii)O、(iv)S、(v)SO、(vi)SO2、
(vii)-NH-、(viii)-N（C1-6アルキル）-（例、-N（メチ
ル）-など）、(ix)-N（C1-6アルキル-カルボニル）-
（例、-N（アセチル）-など）、(x)-N（C1-6アルコキシ
-カルボニル）-（例、-N（エトキシカルボニル）-な
ど）、(xi)-N（C1-6アルキル-スルホニル）-（例、-N
（メチルスルホニル）-など）、(xii)-CO-O-、(xiii)-S
-CO-、(xiv)-(CH2)k ’-CO-〔式中、k’は０または１を
示す〕で表される基、(xv)-NRf ’-CO-(CH2)m1 ’-〔式
中、Rf ’は水素原子またはC1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル）または炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する複素環基（例、ピリジル）で置
換されていてもよいC1-6アルキル基を、m1’は０ないし
３の整数を示す〕で表される基、(xvi)-NRg ’-SO2-(C
H2)m2 ’-〔式中、Rg ’は水素原子またはC1-6アルキル-
スルホニル基（例、メチルスルホニル）を、m2’は０を
示す〕で表される基、(xvii)-SO2-NRh ’-(CH2)m3 ’-
〔式中、Rh ’は水素原子またはC1-6アルキル基（例、メ
チル）を、m3’は０または１を示す〕で表される基、(x
viii)-O-CS-NRi ’-(CH2)m4 ’-〔式中、Ri ’は水素原子
またはC1-6アルキル基（例、メチル）を、m4’は０また
は１を示す〕で表される基、(xix)-NRj ’-CO-NRk ’-(CH
2)m5 ’-〔式中、Rj ’は水素原子またはC1-6アルキル基
（例、メチル）を、Rk ’は水素原子またはC1-6アルキル
基（例、メチル）を、m5’は０または１を示す〕で表さ
れる基、(xx)-NRL ’-CO-CH2(CH2)m6 ’-NRm ’-〔式中、R
L ’は水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチル）
を、Rm ’は水素原子またはC1-6アルキル基（例、メチ
ル）を、m6’は０または１を示す〕で表される基などが
好ましい。
【００６２】R21の好ましい基として例示される「置換
基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、式
基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、式
【化５４】
〔各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる基も好ま
しく用いられる。Halで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が用いられ、なかでも塩素原子が好ましい。d’環とし
ては、前記と同様のものが用いられる。
しく用いられる。Halで示されるハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が用いられ、なかでも塩素原子が好ましい。d’環とし
ては、前記と同様のものが用いられる。
【００６３】R21の好ましい基として例示される式-L’-
R21a〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされ
る基において、L’としては、メチレン基またはカルボ
ニル基が好ましい。R21aで示される芳香族基としては、
例えば、(1)単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素
基、より具体的にはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチ
ル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フ
ェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、
4-フェナントリルまたは9-フェナントリルなどのC6-14
アリール基（好ましくは、フェニル、1-ナフチルまたは
2-ナフチルなど、特に好ましくはフェニル）などの６な
いし１４員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素
基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個以上
（例えば、１ないし４個、好ましくは１ないし３個）を
含む４ないし１４員芳香族複素環基などが用いられる。
この４ないし１４員芳香族複素環基としては、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
種または２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ない
し４個、好ましくは１ないし３個）を含む単環複素環基
（好ましくは５ないし８員）またはその縮合芳香族複素
環基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ〔b〕チオ
フェン、ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチ
アゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレ
ン、フラン、インドリジン、キサンテン、フェノキサチ
イン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾ
ール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド
ール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、イソ
キノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノ
キサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β
-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナ
ジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾ
ール、フラザン、フェノキサジン、イソクロマンなどの
芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェンまた
はフランなど、より好ましくはピリジン）またはこれら
の環（好ましくは、単環複素環）が１個あるいは複数個
（好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）と
芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基など、好ま
しくはベンゼン環）との縮合環基などが用いられる。該
芳香族基の置換基としては、前記した置換基A群から選
ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基
が用いられる。R21aで示される置換基を有していてもよ
い芳香族基としては、C1-6アルキル、C1-6アルコキシな
どの置換基を１ないし５個有していてもよいC6-14アリ
ール基（例、フェニル）などが好ましい。
R21a〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされ
る基において、L’としては、メチレン基またはカルボ
ニル基が好ましい。R21aで示される芳香族基としては、
例えば、(1)単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素
基、より具体的にはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチ
ル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フ
ェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、
4-フェナントリルまたは9-フェナントリルなどのC6-14
アリール基（好ましくは、フェニル、1-ナフチルまたは
2-ナフチルなど、特に好ましくはフェニル）などの６な
いし１４員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素
基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子
等から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１個以上
（例えば、１ないし４個、好ましくは１ないし３個）を
含む４ないし１４員芳香族複素環基などが用いられる。
この４ないし１４員芳香族複素環基としては、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１
種または２種のヘテロ原子を１個以上（例えば、１ない
し４個、好ましくは１ないし３個）を含む単環複素環基
（好ましくは５ないし８員）またはその縮合芳香族複素
環基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ〔b〕チオ
フェン、ベンゾフラン、1H-ベンズイミダゾール、ベン
ズオキサゾール、ベンゾチアゾール、1,2-ベンズイソチ
アゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアントレ
ン、フラン、インドリジン、キサンテン、フェノキサチ
イン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾ
ール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド
ール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、イソ
キノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノ
キサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β
-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナ
ジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾ
ール、フラザン、フェノキサジン、イソクロマンなどの
芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チオフェンまた
はフランなど、より好ましくはピリジン）またはこれら
の環（好ましくは、単環複素環）が１個あるいは複数個
（好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）と
芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基など、好ま
しくはベンゼン環）との縮合環基などが用いられる。該
芳香族基の置換基としては、前記した置換基A群から選
ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基
が用いられる。R21aで示される置換基を有していてもよ
い芳香族基としては、C1-6アルキル、C1-6アルコキシな
どの置換基を１ないし５個有していてもよいC6-14アリ
ール基（例、フェニル）などが好ましい。
【００６４】R21aで示される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基」としては、前記したa’環の置換基と
して例示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ
基」と同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基
（例、メチル）を有していてもよいヒドロキシ基が好ま
しい。R21aで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ基」としては、a’環の置換基として例示した「置換
基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用いら
れる。R21aで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ基」としては、例えば、置換基を有していてもよいア
ルキル基や置換基を有していてもよいアリール基などを
１ないし２個有していてもよいアミノ基が好ましく、特
に、(1)４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、例、
ピリジル）で置換されていてもよいC1-6アルキル-アミ
ノ基、(2)C6-14アリール-アミノ基、(3)４ないし１０員
複素環（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する４
ないし１０員複素環、例、ピリジル）-アミノ基などが
好ましい。
いヒドロキシ基」としては、前記したa’環の置換基と
して例示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ
基」と同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基
（例、メチル）を有していてもよいヒドロキシ基が好ま
しい。R21aで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ基」としては、a’環の置換基として例示した「置換
基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用いら
れる。R21aで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ基」としては、例えば、置換基を有していてもよいア
ルキル基や置換基を有していてもよいアリール基などを
１ないし２個有していてもよいアミノ基が好ましく、特
に、(1)４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基、例、
ピリジル）で置換されていてもよいC1-6アルキル-アミ
ノ基、(2)C6-14アリール-アミノ基、(3)４ないし１０員
複素環（炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する４
ないし１０員複素環、例、ピリジル）-アミノ基などが
好ましい。
【００６５】これらの中でも、R21としては、式
【化５５】
〔式中、R36は水素原子、置換基を有していてもよいC
6-14アリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を示す〕で表される基であるものが好ましい。特にR36
が、(1)水素原子、(2)アセチルアミノ基で置換されたフ
ェニル、(3)(i)C1-6アルキルスルホニル基、(ii)ピリジ
ルカルボニルまたは(iii)スルファモイル-C1-6アルキル
基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていても
よいアミノ、(4)ピリジルまたは(5)ハロゲン原子（フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などである
ものが好ましい。
6-14アリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を示す〕で表される基であるものが好ましい。特にR36
が、(1)水素原子、(2)アセチルアミノ基で置換されたフ
ェニル、(3)(i)C1-6アルキルスルホニル基、(ii)ピリジ
ルカルボニルまたは(iii)スルファモイル-C1-6アルキル
基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていても
よいアミノ、(4)ピリジルまたは(5)ハロゲン原子（フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などである
ものが好ましい。
【００６６】R22およびR23で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、a’環の置換基とし
て例示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
と同様のものが用いられる。この「置換基を有していて
もよい炭化水素基」としては、例えば、(1)ハロゲン原
子、(2)置換基を有していてもよいヒドロキシ基（例え
ば、C1-6アルキル、C 1-6アルキル-カルボニル、C1-6ア
ルキルスルホニル、C7-16アラルキルなどで置換されて
いてもよいヒドロキシ基など）、(3)置換基を有してい
てもよいアミノ基（例えば、１または２個のC1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルボニル、C6-14アリール-カルボ
ニルなどで置換されていてもよいアミノ基）、(4)置換
基を有していてもよい４ないし１０員複素環基（例え
ば、オキソ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、
フタルイミド、イミダゾリル、ピペリジル、ピロリジニ
ル））、(5)置換基を有していてもよいメルカプト基
（例えば、C1-6アルキルなどで置換されていてもよいメ
ルカプト基）、(6)C1-6アルキル-スルフィニル基、(7)C
1-6アルキル-スルホニル基などで置換されていてもよい
炭化水素基（特に、C1-6アルキル基）が用いられる。な
かでも、(1)ハロゲン原子（特に、臭素原子）、(2)ヒド
ロキシ、(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ）、(4)アミノ、(5)オキソ基を有していてもよい
４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、フタルイ
ミド、イミダゾリル、ピペリジル、ピロリジニル）など
で置換されていてもよいC1-6アルキル基などが好まし
く、さらにはハロゲン原子（特に、臭素原子）などでハ
ロゲン化されていてもよいC1-６アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が好適
である。
いてもよい炭化水素基」としては、a’環の置換基とし
て例示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
と同様のものが用いられる。この「置換基を有していて
もよい炭化水素基」としては、例えば、(1)ハロゲン原
子、(2)置換基を有していてもよいヒドロキシ基（例え
ば、C1-6アルキル、C 1-6アルキル-カルボニル、C1-6ア
ルキルスルホニル、C7-16アラルキルなどで置換されて
いてもよいヒドロキシ基など）、(3)置換基を有してい
てもよいアミノ基（例えば、１または２個のC1-6アルキ
ル、C1-6アルキル-カルボニル、C6-14アリール-カルボ
ニルなどで置換されていてもよいアミノ基）、(4)置換
基を有していてもよい４ないし１０員複素環基（例え
ば、オキソ基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、
フタルイミド、イミダゾリル、ピペリジル、ピロリジニ
ル））、(5)置換基を有していてもよいメルカプト基
（例えば、C1-6アルキルなどで置換されていてもよいメ
ルカプト基）、(6)C1-6アルキル-スルフィニル基、(7)C
1-6アルキル-スルホニル基などで置換されていてもよい
炭化水素基（特に、C1-6アルキル基）が用いられる。な
かでも、(1)ハロゲン原子（特に、臭素原子）、(2)ヒド
ロキシ、(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ）、(4)アミノ、(5)オキソ基を有していてもよい
４ないし１０員複素環基（炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を有する４ないし１０員複素環基（例、フタルイ
ミド、イミダゾリル、ピペリジル、ピロリジニル）など
で置換されていてもよいC1-6アルキル基などが好まし
く、さらにはハロゲン原子（特に、臭素原子）などでハ
ロゲン化されていてもよいC1-６アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が好適
である。
【００６７】R22およびR23で示される「アシル基」とし
ては、a’環の置換基として例示される「アシル基」と
同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルコキシ-カル
ボニル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好適
である。R22とR23が隣接する炭素原子と共に形成する３
ないし８員環としては、例えば、３ないし８員同素環ま
たは複素環が用いられる。R22とR23が隣接する炭素原子
と共に形成する３ないし８員同素環としては、炭素原子
からなる３ないし８員の環状炭化水素が用いられ、具体
的には、C3-8シクロアルカン（例えば、シクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン）、C3-8シクロアルケ
ン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）などが挙げ
られる。なかでもC3-8シクロアルカンが好ましく、特に
シクロペンタン、シクロヘキサンなどの５または６員の
同素環（特に、シクロヘキサン）が好ましい。R22とR23
が隣接する炭素原子と共に形成する３ないし８員複素環
としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個
以上（例えば、１個ないし４個、好ましくは１個ないし
３個）含む５ないし８員の脂肪族複素環（好ましくは５
または６員の脂肪族複素環）などが用いられる。より具
体的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン環な
どの炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし８員（好ましくは５または６員）の脂
肪族複素環などが用いられる。これらのR22とR23が隣接
する炭素原子と共に形成する３ないし８員同素または複
素環は、前記したR21で示される複素環が有していても
よい置換基と同様の置換基を１ないし５個、好ましくは
１ないし３個有していてもよい。置換基としては、C1-6
アルキル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、
モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミ
ノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミ
ノ、４ないし１０員複素環基（例、炭素原子以外に、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原
子を１個ないし３個含む４ないし１０員（好ましくは５
または６員）の複素環）などから選ばれる１ないし３個
が好ましい。上記した中でも、R22およびR23としては、
それぞれハロゲン原子などで置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基が好まし
く、特にメチル基、メトキシカルボニル基が好適であ
る。さらに、R22とR23が隣接する炭素原子と共にC3-8シ
クロアルカン、好ましくはシクロペンタン、シクロヘキ
サンなどの５または６員の同素環（特に、シクロヘキサ
ン）を形成する場合も好ましい。
ては、a’環の置換基として例示される「アシル基」と
同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルコキシ-カル
ボニル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基が好適
である。R22とR23が隣接する炭素原子と共に形成する３
ないし８員環としては、例えば、３ないし８員同素環ま
たは複素環が用いられる。R22とR23が隣接する炭素原子
と共に形成する３ないし８員同素環としては、炭素原子
からなる３ないし８員の環状炭化水素が用いられ、具体
的には、C3-8シクロアルカン（例えば、シクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン）、C3-8シクロアルケ
ン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）などが挙げ
られる。なかでもC3-8シクロアルカンが好ましく、特に
シクロペンタン、シクロヘキサンなどの５または６員の
同素環（特に、シクロヘキサン）が好ましい。R22とR23
が隣接する炭素原子と共に形成する３ないし８員複素環
としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を１個
以上（例えば、１個ないし４個、好ましくは１個ないし
３個）含む５ないし８員の脂肪族複素環（好ましくは５
または６員の脂肪族複素環）などが用いられる。より具
体的には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン環な
どの炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし
３個含む５ないし８員（好ましくは５または６員）の脂
肪族複素環などが用いられる。これらのR22とR23が隣接
する炭素原子と共に形成する３ないし８員同素または複
素環は、前記したR21で示される複素環が有していても
よい置換基と同様の置換基を１ないし５個、好ましくは
１ないし３個有していてもよい。置換基としては、C1-6
アルキル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、
モノ-C1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミ
ノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミ
ノ、４ないし１０員複素環基（例、炭素原子以外に、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原
子を１個ないし３個含む４ないし１０員（好ましくは５
または６員）の複素環）などから選ばれる１ないし３個
が好ましい。上記した中でも、R22およびR23としては、
それぞれハロゲン原子などで置換されていてもよいC1-6
アルキル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基が好まし
く、特にメチル基、メトキシカルボニル基が好適であ
る。さらに、R22とR23が隣接する炭素原子と共にC3-8シ
クロアルカン、好ましくはシクロペンタン、シクロヘキ
サンなどの５または６員の同素環（特に、シクロヘキサ
ン）を形成する場合も好ましい。
【００６８】R24およびR25で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、a’環の置換基とし
て例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。なかでも(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、(3)ハロ
ゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、(4)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルキルチオ、(5)ヒドロキ
シ、(6)アミノ、(7)モノ-C1 -6アルキルアミノ、(8)ジ-C
1-6アルキルアミノなどから選ばれる置換基を１ないし
５個有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル
基またはC2-6アルキニル基が好ましく、特にC1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチルなど）が好ましい。R24およ
びR25としては、例えば、水素原子、C1-6アルキル基
（例、メチル、エチル）などが好ましく、特に水素原子
が好ましい。
いてもよい炭化水素基」としては、a’環の置換基とし
て例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。なかでも(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、(3)ハロ
ゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、(4)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルキルチオ、(5)ヒドロキ
シ、(6)アミノ、(7)モノ-C1 -6アルキルアミノ、(8)ジ-C
1-6アルキルアミノなどから選ばれる置換基を１ないし
５個有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル
基またはC2-6アルキニル基が好ましく、特にC1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチルなど）が好ましい。R24およ
びR25としては、例えば、水素原子、C1-6アルキル基
（例、メチル、エチル）などが好ましく、特に水素原子
が好ましい。
【００６９】R26およびR27で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、a’環の置換基とし
て例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基（例、
メチル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が
好適である。R26とR27が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」として
は、前記したR22とR23が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」と同様
のものが用いられ、なかでも置換基を有していてもよい
３ないし８員同素環が好ましく、なかでもC3-8シクロア
ルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロ
オクタン）が好ましく、特にシクロペンタン、シクロヘ
キサンなどの５または６員の同素環（特に、シクロペン
タン）が好ましい。
いてもよい炭化水素基」としては、a’環の置換基とし
て例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル基（例、
メチル、エチルなど）などが好ましく、特にメチル基が
好適である。R26とR27が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」として
は、前記したR22とR23が隣接する炭素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい３ないし８員環」と同様
のものが用いられ、なかでも置換基を有していてもよい
３ないし８員同素環が好ましく、なかでもC3-8シクロア
ルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロ
オクタン）が好ましく、特にシクロペンタン、シクロヘ
キサンなどの５または６員の同素環（特に、シクロペン
タン）が好ましい。
【００７０】R28で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示し
た「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。R28で示される炭化水素基としては、C
1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、C2-6アル
ケニル基（例、アリル、2-メチル-2-プロペニルな
ど）、C2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、C
3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、C
6-14アリール基（例、フェニルなど）、C7-16アラルキ
ル基（例、ベンジル、3-フェニルプロピル、5-フェニル
ペンチルなど）などが好ましく、特にC1-6アルキル基
（特に、メチル）が好適である。該炭化水素基の置換基
としては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、
（4）カルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C1-6アルコキ
シ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、(7)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、(8)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、(9)オ
キソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、
2-イソインドリルなど）、(10)C6-14アリール基（例、
フェニルなど）などが好ましい。R28で示される「アシ
ル基」としては、a’環の置換基として例示した「アシ
ル基」と同様のものが用いられ、このアシル基はさらに
置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよい。なかでも、(1)ホ
ルミル、(2)C1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、(3)C6-14アリール-カルボニ
ル基（例、ベンゾイルなど）、(4)C7-16アラルキル-カ
ルボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)C1-6ア
ルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ
-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モノ-
またはジ-C1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メ
チルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチルスル
ホニルなど）または(10)C1-6アルキル−スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが好ましい。R28
で示される「置換基を有していてもよい複素環基」とし
ては、a’環の置換基として例示した「置換基を有して
いてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。なか
でも、R28で示される複素環基としては、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複
素環基（例、テトラゾリルなど）などが好ましい。該複
素環基の置換基としては、C6-14アリール基（例、フェ
ニルなど）などが好ましい。R28で示されるハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が用いられ、なかでも塩素原子などが好ましい。
い炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示し
た「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。R28で示される炭化水素基としては、C
1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、C2-6アル
ケニル基（例、アリル、2-メチル-2-プロペニルな
ど）、C2-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）、C
3-6シクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）、C
6-14アリール基（例、フェニルなど）、C7-16アラルキ
ル基（例、ベンジル、3-フェニルプロピル、5-フェニル
ペンチルなど）などが好ましく、特にC1-6アルキル基
（特に、メチル）が好適である。該炭化水素基の置換基
としては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、
（4）カルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C1-6アルコキ
シ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、(7)モノ-C1-6アルキル-カルバモイル
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、(8)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、(9)オ
キソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員複素環基（例、ピリジル、
2-イソインドリルなど）、(10)C6-14アリール基（例、
フェニルなど）などが好ましい。R28で示される「アシ
ル基」としては、a’環の置換基として例示した「アシ
ル基」と同様のものが用いられ、このアシル基はさらに
置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよい。なかでも、(1)ホ
ルミル、(2)C1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、(3)C6-14アリール-カルボニ
ル基（例、ベンゾイルなど）、(4)C7-16アラルキル-カ
ルボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)C1-6ア
ルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ
-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モノ-
またはジ-C1-6アルキル−チオカルバモイル基（例、メ
チルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチルスル
ホニルなど）または(10)C1-6アルキル−スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが好ましい。R28
で示される「置換基を有していてもよい複素環基」とし
ては、a’環の置換基として例示した「置換基を有して
いてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。なか
でも、R28で示される複素環基としては、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ない
し４個のヘテロ原子を含有する４ないし１０員芳香族複
素環基（例、テトラゾリルなど）などが好ましい。該複
素環基の置換基としては、C6-14アリール基（例、フェ
ニルなど）などが好ましい。R28で示されるハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子が用いられ、なかでも塩素原子などが好ましい。
【００７１】R28で示される式-OR30の、R30で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
a’環の置換基として例示した「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R30で示
される炭化水素基としては、(i)C1-6アルキル基（例、
メチル、エチル、イソプロピル、ブチルなど）［このC
1-6アルキル基は(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ基、
(3)アミノ基、(4)カルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C
1-6アルコキシ-カルボニル、(7)モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイル、(8)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、(9)オ
キソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリ
ジル、2-イソインドリルなど）などから選ばれる置換基
を有していてもよい］、(ii)C2-6アルケニル基（例、ア
リル、2-メチル-2-プロペニルなど）［このC2-6アルケ
ニル基はC6-14アリール（例、フェニル）を有していて
もよい］、(iii)C2-6アルキニル基（例、プロパルギル
など）、(iv)C3- 6シクロアルキル基（例、シクロペンチ
ルなど）、(v)C7-16アラルキル基（例、ベンジル、3-フ
ェニルプロピル、5-フェニルペンチルなど）などが好適
である。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
a’環の置換基として例示した「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R30で示
される炭化水素基としては、(i)C1-6アルキル基（例、
メチル、エチル、イソプロピル、ブチルなど）［このC
1-6アルキル基は(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ基、
(3)アミノ基、(4)カルボキシ、(5)カルバモイル、(6)C
1-6アルコキシ-カルボニル、(7)モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイル、(8)ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、(9)オ
キソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリ
ジル、2-イソインドリルなど）などから選ばれる置換基
を有していてもよい］、(ii)C2-6アルケニル基（例、ア
リル、2-メチル-2-プロペニルなど）［このC2-6アルケ
ニル基はC6-14アリール（例、フェニル）を有していて
もよい］、(iii)C2-6アルキニル基（例、プロパルギル
など）、(iv)C3- 6シクロアルキル基（例、シクロペンチ
ルなど）、(v)C7-16アラルキル基（例、ベンジル、3-フ
ェニルプロピル、5-フェニルペンチルなど）などが好適
である。
【００７２】R28で示される式-OR30の、R30で示される
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、カルバモイ
ル、C1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、C3-6シクロアルキル-カルボニル（例、
シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
など）、C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、C6-14アリール
-カルボニル（例、ベンゾイル、2-ナフトイルなど）、C
7-16アラルキル-カルボニル（例、フェニルアセチル、3
-フェニルプロピオニルなど）、C6-14アリールオキシ-
カルボニル（例、フェノキシカルボニル、2-ナフチルオ
キシカルボニルなど）、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環カルボ
ニル（例、1-ピロリジニルカルボニル、4-ピペリジルカ
ルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、2-モルホリニル
カルボニル、4-ピリジルカルボニル、3-チエニルカルボ
ニル、2-フリルカルボニル、2-チアゾリルカルボニルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環カルボニルなど）、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、C
6-14アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイ
ル、2-ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素
環カルバモイル（例、1-ピロリジニルカルバモイル、4-
ピペリジルカルバモイル、1-ピペラジニルカルバモイ
ル、2-モルホリニルカルバモイル、4-ピリジルカルバモ
イル、3-チエニルカルバモイル、2-フリルカルバモイ
ル、2-チアゾリルカルバモイルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモ
イルなど）、C1-6アルキル-チオカルボニル（例、メチ
ルチオカルボニルなど）、C3-6シクロアルキル-チオカ
ルボニル（例、シクロペンチルチオカルボニル、シクロ
ヘキシルチオカルボニルなど）、C1-6アルコキシ-チオ
カルボニル（例、メトキシチオカルボニル、エトキシチ
オカルボニル、プロポキシチオカルボニル、ブトキシチ
オカルボニルなど）、C6-14アリール-チオカルボニル
（例、フェニルチオカルボニル、2-ナフチルチオカルボ
ニルなど）、C7-16アラルキル-チオカルボニル（例、ベ
ンジルチオカルボニル、フェネチルチオカルボニルな
ど）、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル（例、フェ
ノキシチオカルボニル、2-ナフチルオキシチオカルボニ
ルなど）、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル
（例、ベンジルオキシチオカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシチオカルボニルなど）、５または６員複素環チ
オカルボニル（例、1-ピロリジニルチオカルボニル、4-
ピペリジルチオカルボニル、1-ピペラジニルチオカルボ
ニル、2-モルホリニルチオカルボニル、4-ピリジルチオ
カルボニル、3-チエニルチオカルボニル、2-フリルチオ
カルボニル、2-チアゾリルチオカルボニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニルなど）、チオカルバモイル、モノ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル（例、メチルチオカルバ
モイル、エチルチオカルバモイルなど）、ジ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル（例えば、ジメチルチオカルバ
モイル、ジエチルチオカルバモイルなど）、C6-14アリ
ール-チオカルバモイル（例、フェニルチオカルバモイ
ル、2-ナフチルチオカルバモイルなど）、スルファモイ
ル、モノ-C1-6アルキル-スルファモイル（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ-C1-6
アルキル-スルファモイル（例、ジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイルなど）、C6-1 4アリール-ス
ルファモイル（例、フェニルスルファモイルなど）、C
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど）、C6-14アリールスルホニル（例、
フェニルスルホニル、2-ナフチルスルホニルなど）、C
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニルなど）、C6-1 4アリールスルフィニ
ル（例、フェニルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニ
ルなど）、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフ
ィニル（例、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィ
ニル）、C6-14アリールオキシスルフィニル（例、フェ
ノキシスルフィニル）、C1-6アルコキシスルホニル
（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル）およ
びC6-14アリールオキシスルホニル（例、フェノキシス
ルホニル）が用いられ、このアシル基はさらに置換基A
群から選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１な
いし３個有していてもよい。なかでも、(i)C1-6アルキ
ル-カルボニル基（例、アセチルなど）、(ii)C6-14アリ
ール−カルボニル基（例、ベンゾイルなど）、(iii)C
7-16アラルキル-カルボニル基（例、フェニルアセチル
など）、(iv)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(v)モノ-
またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、メチ
ルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(vi)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-
スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）などが好ま
しい。R28で示される式-OR30の、R30で示される「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、a’環の置
換基として例示した「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のものが用いられる。なかでも、R30で示さ
れる複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員芳香族複素環基（例、テト
ラゾリルなど）［この複素環基はC6-14アリール（例、
フェニル）を有していてもよい。］などが好ましい。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、カルバモイ
ル、C1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、C3-6シクロアルキル-カルボニル（例、
シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
など）、C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、C6-14アリール
-カルボニル（例、ベンゾイル、2-ナフトイルなど）、C
7-16アラルキル-カルボニル（例、フェニルアセチル、3
-フェニルプロピオニルなど）、C6-14アリールオキシ-
カルボニル（例、フェノキシカルボニル、2-ナフチルオ
キシカルボニルなど）、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環カルボ
ニル（例、1-ピロリジニルカルボニル、4-ピペリジルカ
ルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、2-モルホリニル
カルボニル、4-ピリジルカルボニル、3-チエニルカルボ
ニル、2-フリルカルボニル、2-チアゾリルカルボニルな
どの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５また
は６員複素環カルボニルなど）、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、C
6-14アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイ
ル、2-ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素
環カルバモイル（例、1-ピロリジニルカルバモイル、4-
ピペリジルカルバモイル、1-ピペラジニルカルバモイ
ル、2-モルホリニルカルバモイル、4-ピリジルカルバモ
イル、3-チエニルカルバモイル、2-フリルカルバモイ
ル、2-チアゾリルカルバモイルなどの炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモ
イルなど）、C1-6アルキル-チオカルボニル（例、メチ
ルチオカルボニルなど）、C3-6シクロアルキル-チオカ
ルボニル（例、シクロペンチルチオカルボニル、シクロ
ヘキシルチオカルボニルなど）、C1-6アルコキシ-チオ
カルボニル（例、メトキシチオカルボニル、エトキシチ
オカルボニル、プロポキシチオカルボニル、ブトキシチ
オカルボニルなど）、C6-14アリール-チオカルボニル
（例、フェニルチオカルボニル、2-ナフチルチオカルボ
ニルなど）、C7-16アラルキル-チオカルボニル（例、ベ
ンジルチオカルボニル、フェネチルチオカルボニルな
ど）、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル（例、フェ
ノキシチオカルボニル、2-ナフチルオキシチオカルボニ
ルなど）、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル
（例、ベンジルオキシチオカルボニル、2-ナフチルメチ
ルオキシチオカルボニルなど）、５または６員複素環チ
オカルボニル（例、1-ピロリジニルチオカルボニル、4-
ピペリジルチオカルボニル、1-ピペラジニルチオカルボ
ニル、2-モルホリニルチオカルボニル、4-ピリジルチオ
カルボニル、3-チエニルチオカルボニル、2-フリルチオ
カルボニル、2-チアゾリルチオカルボニルなどの炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子等から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニルなど）、チオカルバモイル、モノ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル（例、メチルチオカルバ
モイル、エチルチオカルバモイルなど）、ジ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル（例えば、ジメチルチオカルバ
モイル、ジエチルチオカルバモイルなど）、C6-14アリ
ール-チオカルバモイル（例、フェニルチオカルバモイ
ル、2-ナフチルチオカルバモイルなど）、スルファモイ
ル、モノ-C1-6アルキル-スルファモイル（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイルなど）、ジ-C1-6
アルキル-スルファモイル（例、ジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイルなど）、C6-1 4アリール-ス
ルファモイル（例、フェニルスルファモイルなど）、C
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど）、C6-14アリールスルホニル（例、
フェニルスルホニル、2-ナフチルスルホニルなど）、C
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニルなど）、C6-1 4アリールスルフィニ
ル（例、フェニルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニ
ルなど）、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフ
ィニル（例、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィ
ニル）、C6-14アリールオキシスルフィニル（例、フェ
ノキシスルフィニル）、C1-6アルコキシスルホニル
（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル）およ
びC6-14アリールオキシスルホニル（例、フェノキシス
ルホニル）が用いられ、このアシル基はさらに置換基A
群から選ばれる置換基を１ないし５個、好ましくは１な
いし３個有していてもよい。なかでも、(i)C1-6アルキ
ル-カルボニル基（例、アセチルなど）、(ii)C6-14アリ
ール−カルボニル基（例、ベンゾイルなど）、(iii)C
7-16アラルキル-カルボニル基（例、フェニルアセチル
など）、(iv)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、(v)モノ-
またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、メチ
ルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(vi)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-
スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）などが好ま
しい。R28で示される式-OR30の、R30で示される「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、a’環の置
換基として例示した「置換基を有していてもよい複素環
基」と同様のものが用いられる。なかでも、R30で示さ
れる複素環基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子、酸素原子等から選ばれる１ないし４個のヘテロ原
子を含有する４ないし１０員芳香族複素環基（例、テト
ラゾリルなど）［この複素環基はC6-14アリール（例、
フェニル）を有していてもよい。］などが好ましい。
【００７３】R28で示される式-SR31の、R31で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
a’環の置換基として例示した「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R31で示
される炭化水素基としては、C1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好適である。R28で示される式-
SR31の、R31で示される「アシル基」としては、R30で示
される「アシル基」と同様のものが用いられ、このアシ
ル基はさらに置換基A群から選ばれる置換基を１ないし
５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。R31
で示される「アシル基」としては、モノ-またはジ-C1-6
アルキル-カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイルなど）などが好適である。R28で
示される式-SR31の、R31で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」としては、a’環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の
ものが用いられる。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
a’環の置換基として例示した「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R31で示
される炭化水素基としては、C1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好適である。R28で示される式-
SR31の、R31で示される「アシル基」としては、R30で示
される「アシル基」と同様のものが用いられ、このアシ
ル基はさらに置換基A群から選ばれる置換基を１ないし
５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。R31
で示される「アシル基」としては、モノ-またはジ-C1-6
アルキル-カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイルなど）などが好適である。R28で
示される式-SR31の、R31で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」としては、a’環の置換基として例
示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様の
ものが用いられる。
【００７４】R28で示される式-S(O)R32の、R32で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
a’環の置換基として例示した「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R32で示
される炭化水素基としては、C1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好適である。R28で示される式-
S(O)R32の、R32で示される「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、a’環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
a’環の置換基として例示した「置換基を有していても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R32で示
される炭化水素基としては、C1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチルなど）などが好適である。R28で示される式-
S(O)R32の、R32で示される「置換基を有していてもよい
複素環基」としては、a’環の置換基として例示した
「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが
用いられる。
【００７５】R28で示される式-S(O)2R33の、R33で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」として
は、a’環の置換基として例示した「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R33
で示される炭化水素基としては、C1-6アルキル基（例、
メチル、エチルなど）などが好適である。R28で示され
る式-S(O)2R33の、R33で示される「置換基を有していて
もよい複素環基」としては、a’環の置換基として例示
した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のも
のが用いられる。
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」として
は、a’環の置換基として例示した「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。R33
で示される炭化水素基としては、C1-6アルキル基（例、
メチル、エチルなど）などが好適である。R28で示され
る式-S(O)2R33の、R33で示される「置換基を有していて
もよい複素環基」としては、a’環の置換基として例示
した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のも
のが用いられる。
【００７６】R28で示される式-NR34R35の、R34およびR
35で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
としては、a’環の置換基として例示した「置換基を有
していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ
る。R34およびR35で示される炭化水素基としては、C1-6
アルキル基（例、メチル、エチルなど）［このC1-6アル
キル基はC1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよ
い。］などが好適である。R28で示される式-NR34R
35の、R34およびR35で示される「アシル基」としては、
R30で示される「アシル基」と同様のものが用いられ、
このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。なかでも、ホルミル、C1-6アルキル-カルボニル基
（例、アセチル、プロピオニルなど）、C1-6アルコキシ
-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6
アルキル-カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイルなど）、C1- 6アルキル-スルホニ
ル基（例、メチルスルホニルなど）などが好ましい。R
28で示される式-NR34R35の、R34およびR35で示される
「置換基を有していてもよい複素環基」としては、a’
環の置換基として例示した「置換基を有していてもよい
複素環基」と同様のものが用いられる。R28で示される
式-NR34R35としては、R34が(1)水素原子、(2)C1-6アル
キル基（例、メチル、エチルなど）［このC1-6アルキル
基はC1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよ
い。］、(3)ホルミル、(4)C1-6アルキル-カルボニル基
（例、アセチル、プロピオニルなど）、(5)C1-6アルコ
キシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ-ま
たはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチルカル
バモイル、ジメチルカルバモイルなど）または(8)C1-6
アルキル-スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）
などであり、R35が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）、(3)C6-14アリール（例、フェニル、2-ナフチルな
ど）または(4)C7-16アラルキル（例、ベンジル、フェネ
チルなど）などであるものが好ましい。なかでもR34が
(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基（例、メチル、エチル
など）［このC1-6アルキル基はC1-6アルコキシ-カルボ
ニルを有していてもよい。］、(3)ホルミル、(4)C1-6ア
ルキル-カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、(6)カルバモ
イル基、(7)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル
基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど）または(8)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチル
スルホニルなど）であり、R3 5が水素原子またはメチル
などであるものが好ましい。
35で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
としては、a’環の置換基として例示した「置換基を有
していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ
る。R34およびR35で示される炭化水素基としては、C1-6
アルキル基（例、メチル、エチルなど）［このC1-6アル
キル基はC1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよ
い。］などが好適である。R28で示される式-NR34R
35の、R34およびR35で示される「アシル基」としては、
R30で示される「アシル基」と同様のものが用いられ、
このアシル基はさらに置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。なかでも、ホルミル、C1-6アルキル-カルボニル基
（例、アセチル、プロピオニルなど）、C1-6アルコキシ
-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6
アルキル-カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイルなど）、C1- 6アルキル-スルホニ
ル基（例、メチルスルホニルなど）などが好ましい。R
28で示される式-NR34R35の、R34およびR35で示される
「置換基を有していてもよい複素環基」としては、a’
環の置換基として例示した「置換基を有していてもよい
複素環基」と同様のものが用いられる。R28で示される
式-NR34R35としては、R34が(1)水素原子、(2)C1-6アル
キル基（例、メチル、エチルなど）［このC1-6アルキル
基はC1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよ
い。］、(3)ホルミル、(4)C1-6アルキル-カルボニル基
（例、アセチル、プロピオニルなど）、(5)C1-6アルコ
キシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ-ま
たはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチルカル
バモイル、ジメチルカルバモイルなど）または(8)C1-6
アルキル-スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）
などであり、R35が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）、(3)C6-14アリール（例、フェニル、2-ナフチルな
ど）または(4)C7-16アラルキル（例、ベンジル、フェネ
チルなど）などであるものが好ましい。なかでもR34が
(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基（例、メチル、エチル
など）［このC1-6アルキル基はC1-6アルコキシ-カルボ
ニルを有していてもよい。］、(3)ホルミル、(4)C1-6ア
ルキル-カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、(6)カルバモ
イル基、(7)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル
基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど）または(8)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチル
スルホニルなど）であり、R3 5が水素原子またはメチル
などであるものが好ましい。
【００７７】R28としては、水素原子または式-OR30（R
30は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または複素環基を示す）が好ましい。なか
でも、R28としては、水素原子、ヒドロキシ基（R30が水
素原子であるもの）、置換基を有していてもよいC1-6ア
ルコキシ（R30がC1-6アルキルであるもの）またはアシ
ルオキシ（R30がアシルであるもの）が好ましい。特
に、水素原子、ヒドロキシ基（R30が水素原子であるも
の）、ピリジルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
（R30がピリジルで置換されていてもよいC1-6アルキル
であるもの）またはハロゲン原子で置換されたC1-6アル
キルスルホニルオキシ（R30がハロゲン原子で置換され
たC1-6アルキルスルホニルであるもの）が好ましい。
30は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または複素環基を示す）が好ましい。なか
でも、R28としては、水素原子、ヒドロキシ基（R30が水
素原子であるもの）、置換基を有していてもよいC1-6ア
ルコキシ（R30がC1-6アルキルであるもの）またはアシ
ルオキシ（R30がアシルであるもの）が好ましい。特
に、水素原子、ヒドロキシ基（R30が水素原子であるも
の）、ピリジルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
（R30がピリジルで置換されていてもよいC1-6アルキル
であるもの）またはハロゲン原子で置換されたC1-6アル
キルスルホニルオキシ（R30がハロゲン原子で置換され
たC1-6アルキルスルホニルであるもの）が好ましい。
【００７８】R29で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示し
た「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。R29で示される炭化水素基としては、C
1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルなど）、C2-6アルケニル基（例、2-メチル-2-
プロペニルなど）が好ましく、特にメチル、イソプロピ
ルなどのC1-3アルキル基が好ましい。該炭化水素基の置
換基としては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、(2)シアノ基、(3)低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシなどのC1-6アルコキシ）、
(4)ヒドロキシ基、(5)アミノ基、(6)モノ-低級アルキル
アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ
-C1-6アルキルアミノ基など）、(7)ジ-低級アルキルア
ミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ
-C1-6アルキルアミノ基など）、(8)オキソを有していて
もよい炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む４な
いし１０員複素環（例、ピペリジノ、2-イソインドリル
など）、(9)C6-14アリールチオ（例、フェニルチオな
ど）、(10)ウレイド、(11)カルボキシ、(12)カルバモイ
ル、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、(14)モノ-C1-6ア
ルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなど）、(15)ホルミルアミノ、(16)C1 -6
アルキル-カルボキサミド（例、アセトアミド、プロピ
オンアミドなど）などが好ましい。R29で示される「ア
シル基」としては、a’環の置換基として例示した「ア
シル基」と同様のものが用いられ、具体的には、(1)ホ
ルミル、(2)C1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、(3)C6-14アリール-カルボニ
ル基（例、ベンゾイルなど）、(4)C7-16アラルキル-カ
ルボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)C1-6ア
ルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ
-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モノ-
またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、メチ
ルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチルスル
ホニルなど）、(10)C1-6アルキル-スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが用いられ、なか
でもホルミルが好ましい。
い炭化水素基」としては、a’環の置換基として例示し
た「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。R29で示される炭化水素基としては、C
1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルなど）、C2-6アルケニル基（例、2-メチル-2-
プロペニルなど）が好ましく、特にメチル、イソプロピ
ルなどのC1-3アルキル基が好ましい。該炭化水素基の置
換基としては、(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、(2)シアノ基、(3)低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシなどのC1-6アルコキシ）、
(4)ヒドロキシ基、(5)アミノ基、(6)モノ-低級アルキル
アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ
-C1-6アルキルアミノ基など）、(7)ジ-低級アルキルア
ミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ
-C1-6アルキルアミノ基など）、(8)オキソを有していて
もよい炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む４な
いし１０員複素環（例、ピペリジノ、2-イソインドリル
など）、(9)C6-14アリールチオ（例、フェニルチオな
ど）、(10)ウレイド、(11)カルボキシ、(12)カルバモイ
ル、(13)C1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、(14)モノ-C1-6ア
ルキル-カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなど）、(15)ホルミルアミノ、(16)C1 -6
アルキル-カルボキサミド（例、アセトアミド、プロピ
オンアミドなど）などが好ましい。R29で示される「ア
シル基」としては、a’環の置換基として例示した「ア
シル基」と同様のものが用いられ、具体的には、(1)ホ
ルミル、(2)C1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、(3)C6-14アリール-カルボニ
ル基（例、ベンゾイルなど）、(4)C7-16アラルキル-カ
ルボニル基（例、フェニルアセチルなど）、(5)C1-6ア
ルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、(6)カルバモイル基、(7)モノ
-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基（例、メチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルなど）、(8)モノ-
またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基（例、メチ
ルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイルな
ど）、(9)C1-6アルキル-スルホニル基（例、メチルスル
ホニルなど）、(10)C1-6アルキル-スルフィニル基
（例、メチルスルフィニルなど）などが用いられ、なか
でもホルミルが好ましい。
【００７９】R29で示される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基」としては、例えば、式-OR29’（R29’
は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基また
はアシル基を示す）で表される基などが用いられる。R
29’で示される置換基を有していてもよい炭化水素基と
しては、a’環の置換基として例示した「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、な
かでもC1-6アルキルなどが好ましい。R29’で示される
アシル基としては、R30で示される「アシル基」と同様
のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル-カルボニル
などが好ましい。R29としては、特に水素原子、シアノ
基、シアノで置換されていてもよいC1-6アルキル基、ホ
ルミルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
いヒドロキシ基」としては、例えば、式-OR29’（R29’
は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基また
はアシル基を示す）で表される基などが用いられる。R
29’で示される置換基を有していてもよい炭化水素基と
しては、a’環の置換基として例示した「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ、な
かでもC1-6アルキルなどが好ましい。R29’で示される
アシル基としては、R30で示される「アシル基」と同様
のものが用いられ、なかでもC1-6アルキル-カルボニル
などが好ましい。R29としては、特に水素原子、シアノ
基、シアノで置換されていてもよいC1-6アルキル基、ホ
ルミルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
【００８０】X’は置換基を有していてもよいメチレン
基を示す。メチレン基の置換基としては、上記置換基A
群から選ばれる基などが用いられ、なかでも１または２
個のC1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、ヒド
ロキシ基、オキソ基などが好ましい。X’としては、(1)
１または２個のC1-6アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）またはヒドロキシ基を有していてもよいメチレン基
または(2)カルボニル基が好ましく、なかでも１または
２個のメチルを有していてもよいメチレン基が好まし
く、特にメチレン基が好ましい。n’は０または１を示
し、なかでも０が好ましい。
基を示す。メチレン基の置換基としては、上記置換基A
群から選ばれる基などが用いられ、なかでも１または２
個のC1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、ヒド
ロキシ基、オキソ基などが好ましい。X’としては、(1)
１または２個のC1-6アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）またはヒドロキシ基を有していてもよいメチレン基
または(2)カルボニル基が好ましく、なかでも１または
２個のメチルを有していてもよいメチレン基が好まし
く、特にメチレン基が好ましい。n’は０または１を示
し、なかでも０が好ましい。
【００８１】本発明のエントリー阻害剤としては、例え
ば次のような化合物またはその塩を含有してなるものが
好ましい。 〔化合物（Ia’）−I〕R21が式
ば次のような化合物またはその塩を含有してなるものが
好ましい。 〔化合物（Ia’）−I〕R21が式
【化５６】
〔式中、R36は水素原子、置換基を有していてもよいC
6-14アリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を示す〕で表される基を、R22およびR23がそれぞれ置換
基を有していてもよいC1-6アルキル基を、R24およびR25
が水素原子を、R26およびR27がそれぞれ置換基を有して
いてもよいC1-6アルキル基を、R28が水素原子または式-
OR30（R30は、水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、アシル基または複素環基を示す）を、R29が
水素原子を、X’がメチレン基を示し、n’が０である化
合物(Ia’)またはその塩。
6-14アリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を示す〕で表される基を、R22およびR23がそれぞれ置換
基を有していてもよいC1-6アルキル基を、R24およびR25
が水素原子を、R26およびR27がそれぞれ置換基を有して
いてもよいC1-6アルキル基を、R28が水素原子または式-
OR30（R30は、水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、アシル基または複素環基を示す）を、R29が
水素原子を、X’がメチレン基を示し、n’が０である化
合物(Ia’)またはその塩。
【００８２】〔化合物(Ia’)-II〕R21が式
【化５７】
〔式中、R36は(1)水素原子、(2)アセチルアミノ基で置
換されたフェニル、(3)(i)C1-6アルキルスルホニル基、
(ii)ピリジルカルボニルまたは(iii)スルファモイル-C
1-6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換
されていてもよいアミノ、(4)ピリジルまたは(5)ハロゲ
ン原子を示す〕で表される基を、R22およびR 23がそれぞ
れC1-6アルキル基を、R24およびR25が水素原子を、R26
およびR27がそれぞれC1-6アルキル基を、R28が水素原子
または式-OR30（R30は、(1)水素原子、(2)ピリジルで置
換されていてもよいC1-6アルキル基または(3)ハロゲン
原子で置換されたC1-6アルキルスルホニルを示す）を、
R29が水素原子を、X’がメチレン基を示し、n’が０で
ある化合物(Ia’)。
換されたフェニル、(3)(i)C1-6アルキルスルホニル基、
(ii)ピリジルカルボニルまたは(iii)スルファモイル-C
1-6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換
されていてもよいアミノ、(4)ピリジルまたは(5)ハロゲ
ン原子を示す〕で表される基を、R22およびR 23がそれぞ
れC1-6アルキル基を、R24およびR25が水素原子を、R26
およびR27がそれぞれC1-6アルキル基を、R28が水素原子
または式-OR30（R30は、(1)水素原子、(2)ピリジルで置
換されていてもよいC1-6アルキル基または(3)ハロゲン
原子で置換されたC1-6アルキルスルホニルを示す）を、
R29が水素原子を、X’がメチレン基を示し、n’が０で
ある化合物(Ia’)。
【００８３】また、化合物(I’)のうち、式
【化５８】
〔式中、D1およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチ
ン、他方が窒素原子を、R2およびR3はそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示し、R2とR3は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は
水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキ
ル基、置換基を有していてもよいC6-1 4アリール基、置
換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を、R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基
を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有してい
てもよいメチレン基を、Rwaは水素原子またはC1-6アル
キルでエステル化されていてもよいカルボキシ基を、R
xaは(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa ’ ’（Rxa ’ ’は鎖状
C1-6アルキル基またはC 7-16アラルキル基を示す）、(3)
ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキシ、(2’)C1-6アルコ
キシカルボニルまたは(3’)モノC1-6アルキルカルバモ
イルで置換されていてもよいC1-6アルコキシまたは(5)
モノC1-6アルキルカルバモイル基を、Ryaは水素原子ま
たはハロゲン原子を、Rzaは(1)水素原子、(2)ヒドロキ
シ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニルまた
はカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキ
シカルボニル基または(8)カルバモイル基を、nは０また
は１を示す（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]アセトアミド、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミド、N
-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-カルボキサミド、3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよ
びN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミドを除く）〕で表され
る化合物（以下、化合物(I’-A)と略記する）、および
化合物(I’’)のうち、式
ン、他方が窒素原子を、R2およびR3はそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示し、R2とR3は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は
水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキ
ル基、置換基を有していてもよいC6-1 4アリール基、置
換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を、R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基
を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有してい
てもよいメチレン基を、Rwaは水素原子またはC1-6アル
キルでエステル化されていてもよいカルボキシ基を、R
xaは(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa ’ ’（Rxa ’ ’は鎖状
C1-6アルキル基またはC 7-16アラルキル基を示す）、(3)
ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキシ、(2’)C1-6アルコ
キシカルボニルまたは(3’)モノC1-6アルキルカルバモ
イルで置換されていてもよいC1-6アルコキシまたは(5)
モノC1-6アルキルカルバモイル基を、Ryaは水素原子ま
たはハロゲン原子を、Rzaは(1)水素原子、(2)ヒドロキ
シ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニルまた
はカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキ
シカルボニル基または(8)カルバモイル基を、nは０また
は１を示す（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]アセトアミド、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミド、N
-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-カルボキサミド、3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよ
びN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミドを除く）〕で表され
る化合物（以下、化合物(I’-A)と略記する）、および
化合物(I’’)のうち、式
【化５９】
〔式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2は
(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基
または(3)アシル基を、R4は(1)水素原子、(2)シアノ
基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)アシ
ル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキシ基
を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい
複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7はそれ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R8お
よびR9はそれぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を、Xは(1)結合手、(2)酸素原子、(3)酸
化されていてもよい硫黄原子または(4)置換基を有して
いてもよい窒素原子を、nは０または１を示す〕で表さ
れる化合物（以下、化合物(I’’-A)と略記する）は新
規化合物である。
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2は
(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基
または(3)アシル基を、R4は(1)水素原子、(2)シアノ
基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)アシ
ル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキシ基
を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい
複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7はそれ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R8お
よびR9はそれぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を、Xは(1)結合手、(2)酸素原子、(3)酸
化されていてもよい硫黄原子または(4)置換基を有して
いてもよい窒素原子を、nは０または１を示す〕で表さ
れる化合物（以下、化合物(I’’-A)と略記する）は新
規化合物である。
【００８４】前記式中、R5 ’で示される「置換基を有し
ていてもよいC1-3アルキル基」としては、前記の置換基
A群から選ばれる１ないし５個有していてもよいC1-3ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル）が挙げられる。前記式中、R5 ’で示される「置換基
を有していてもよいC6-14アリール基」としては、前記
の置換基A群から選ばれる１ないし５個有していてもよ
いC6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル）が挙げ
られる。前記式中、R5 ’で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」としては、前記のR5で示される「置
換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げ
られる。前記式中、R5 ’で示される「ハロゲン原子」と
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
ていてもよいC1-3アルキル基」としては、前記の置換基
A群から選ばれる１ないし５個有していてもよいC1-3ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル）が挙げられる。前記式中、R5 ’で示される「置換基
を有していてもよいC6-14アリール基」としては、前記
の置換基A群から選ばれる１ないし５個有していてもよ
いC6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル）が挙げ
られる。前記式中、R5 ’で示される「置換基を有してい
てもよい複素環基」としては、前記のR5で示される「置
換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げ
られる。前記式中、R5 ’で示される「ハロゲン原子」と
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００８５】前記式中Rwaで表される「C1-6アルキルで
エステル化されていてもよいカルボキシ基」としては、
カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシ基」としては、
カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）が挙げられる。
【００８６】式-NHCORxa ’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アル
キル基またはC7-16アラルキル基）で表される基のRxa ’
’で示される「鎖状C1-6アルキル基」としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルが挙げられ、「C7-16アラルキル基」としては、例え
ばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエ
チル等が挙げられる。
キル基またはC7-16アラルキル基）で表される基のRxa ’
’で示される「鎖状C1-6アルキル基」としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルが挙げられ、「C7-16アラルキル基」としては、例え
ばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエ
チル等が挙げられる。
【００８７】前記式中Rxaで表される「(1’)カルボキ
シ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)モノC
1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよいC1-6
アルコキシ」としては、例えば、カルボキシ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカ
ルバモイル、ペンチルカルバモイルおよびヘキシルカル
バモイルから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）が挙
げられる。
シ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)モノC
1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよいC1-6
アルコキシ」としては、例えば、カルボキシ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、sec-ブチルカルバモイル、tert-ブチルカ
ルバモイル、ペンチルカルバモイルおよびヘキシルカル
バモイルから選ばれる置換基を有していてもよいC1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）が挙
げられる。
【００８８】前記式中Ryaで表される「ハロゲン原子」
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００８９】前記式中Rzaで表される「C1-6アルコキシ
カルボニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC
1-6アルコキシ基」としては、例えば、カルボキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニルペンチルオキシおよびヘキシルオキシカルボニルか
ら選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）が挙げられる。前
記式中Rzaで表される「C1-6アルコキシカルボニル基」
としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル
およびヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
カルボニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC
1-6アルコキシ基」としては、例えば、カルボキシ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニルペンチルオキシおよびヘキシルオキシカルボニルか
ら選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）が挙げられる。前
記式中Rzaで表される「C1-6アルコキシカルボニル基」
としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル
およびヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９０】化合物(I’-A)のなかでも式
【化６０】
〔式中、D1およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチ
ン、他方が窒素原子を、R2 ’およびR3 ’はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示
し、R2 ’とR3 ’は隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキル
基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子
と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成
してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、酸素
原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有
していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有していても
よいメチレン基を、Rxa ’はアミノ基または式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）を、Ryaは水素原子またはハロゲン原子
を、Rza ’は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6
アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ基を、nは０または１を示す
（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミ
ドおよびN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミドを除く）〕
で表される化合物（以下、化合物(I’-A’)と略記す
る）が好ましく用いられる。
ン、他方が窒素原子を、R2 ’およびR3 ’はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示
し、R2 ’とR3 ’は隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキル
基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子
と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成
してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、酸素
原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有
していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有していても
よいメチレン基を、Rxa ’はアミノ基または式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）を、Ryaは水素原子またはハロゲン原子
を、Rza ’は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6
アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ基を、nは０または１を示す
（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミ
ドおよびN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミドを除く）〕
で表される化合物（以下、化合物(I’-A’)と略記す
る）が好ましく用いられる。
【００９１】また、化合物(I’-A)の具体例としては、
化合物(I’-A)において、D1およびD2がともにメチン、R
2およびR3はそれぞれ水素原子またはC1-6アルキル基、R
4が (1)水素原子、(2)シアノ、(3)カルボキシまたは(4)
C1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-6
アルキル基、R5 ’が(1)C1-3アルキル基または(2)C6-1 4
アリール、R6およびR7がそれぞれ水素原子またはC1-6ア
ルキル基、R8およびR9がそれぞれ水素原子、Xが結合
手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3)
2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボニル基、Rwaが
水素原子またはC1-6アルキルでエステル化されていても
よいカルボキシ基、Rxaが(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）、(3)ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキ
シ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)モノC
1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよいC1-6
アルコキシまたは(5) モノC1-6アルキルカルバモイル
基、Ryaが水素原子またはハロゲン原子、Rzaが(1)水素
原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコ
キシカルボニルまたはカルボキシで置換されていてもよ
いC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、
(7)C1-6アルコキシカルボニル基または(8)カルバモイル
基、nは０または１であるものが挙げられる。より具体
的には、後述の実施例９〜２３、５０〜７０および７２
〜７４記載の化合物が挙げられる。
化合物(I’-A)において、D1およびD2がともにメチン、R
2およびR3はそれぞれ水素原子またはC1-6アルキル基、R
4が (1)水素原子、(2)シアノ、(3)カルボキシまたは(4)
C1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-6
アルキル基、R5 ’が(1)C1-3アルキル基または(2)C6-1 4
アリール、R6およびR7がそれぞれ水素原子またはC1-6ア
ルキル基、R8およびR9がそれぞれ水素原子、Xが結合
手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3)
2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボニル基、Rwaが
水素原子またはC1-6アルキルでエステル化されていても
よいカルボキシ基、Rxaが(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）、(3)ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキ
シ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)モノC
1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよいC1-6
アルコキシまたは(5) モノC1-6アルキルカルバモイル
基、Ryaが水素原子またはハロゲン原子、Rzaが(1)水素
原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコ
キシカルボニルまたはカルボキシで置換されていてもよ
いC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、
(7)C1-6アルコキシカルボニル基または(8)カルバモイル
基、nは０または１であるものが挙げられる。より具体
的には、後述の実施例９〜２３、５０〜７０および７２
〜７４記載の化合物が挙げられる。
【００９２】化合物(I’’-A)の具体例としては、化合
物(I’’-A)において、R1が(1)ハロゲン、(2)アミノ、
(3)C1-6アシルアミノ、(4) (1’)アミノまたは(2’)C
1-6アシルアミノで置換されていてもよいフェニルおよ
び(5)ジC1-6アルキルホスホノ-C1 -6アルキルで置換され
ていてもよいベンズアミドから選ばれる置換基を有して
いてもよいフェニル基、R2が、(1)水素原子、(2)(1’)
ヒドロキシ基、(2’)ハロゲン原子、(3’)アミノ、
(4’)C1-6アルコキシカルボニルアミノ、(5’)ジ-C1-6
アルキルアミノおよび(6’)フタルイミドから選ばれる
置換基を有していてもよいC 1-6アルキル、(3)カルボキ
シ、(4)C1-6アルコキシカルボニル、(5)カルバモイル、
(6)ジ-C1-6アルキルカルバモイルまたは(7)ピリジルカ
ルバモイル、R4が水素原子、R5がC1-6アルキル、R6およ
びR7がC1-6アルキル、R8およびR9が水素原子、Xが酸素
原子、nが０であるものが挙げられる。より具体的に
は、後述の実施例２４〜４９および７１記載の化合物が
挙げられる。
物(I’’-A)において、R1が(1)ハロゲン、(2)アミノ、
(3)C1-6アシルアミノ、(4) (1’)アミノまたは(2’)C
1-6アシルアミノで置換されていてもよいフェニルおよ
び(5)ジC1-6アルキルホスホノ-C1 -6アルキルで置換され
ていてもよいベンズアミドから選ばれる置換基を有して
いてもよいフェニル基、R2が、(1)水素原子、(2)(1’)
ヒドロキシ基、(2’)ハロゲン原子、(3’)アミノ、
(4’)C1-6アルコキシカルボニルアミノ、(5’)ジ-C1-6
アルキルアミノおよび(6’)フタルイミドから選ばれる
置換基を有していてもよいC 1-6アルキル、(3)カルボキ
シ、(4)C1-6アルコキシカルボニル、(5)カルバモイル、
(6)ジ-C1-6アルキルカルバモイルまたは(7)ピリジルカ
ルバモイル、R4が水素原子、R5がC1-6アルキル、R6およ
びR7がC1-6アルキル、R8およびR9が水素原子、Xが酸素
原子、nが０であるものが挙げられる。より具体的に
は、後述の実施例２４〜４９および７１記載の化合物が
挙げられる。
【００９３】本発明の化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)お
よび(Ia')の製造法について以下に述べる。なお、化合
物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)
および(I-h)は化合物(I)に含まれる化合物であり、化合
物(I-a’)は化合物(I’)に含まれる化合物であり、化合
物(I-a’’)は化合物(I’’)に含まれる化合物であり、
化合物(Ia-a)は化合物(Ia)に含まれる化合物である。本
発明の化合物(I)および(I')は、例えば以下の反応式１
〜１８で示される方法またはこれに準じた方法等により
得られ、本発明の化合物(I'')は、例えば以下の反応式
１９〜２４で示される方法またはこれに準じた方法等に
より得られ、また本発明の化合物(Ia)および(Ia')は、
例えば以下の反応式２５および２６で示される方法また
はこれに準じた方法等により得られる。なお、化合物
(A)も下記の製造法に準じて製造することができる。以
下の反応式における略図中の化合物の各記号は特に記載
のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の化合物(I
I')〜(LII')、(LIII)〜(LXII)、(LXIII’)〜(LXIX’)、
(LXX)、(LXXI)、(LXXII’)〜(LXXX’)、(LXXXI)〜(LXXX
V)、(IIa)〜(VIa)および(VIIa’)〜(XIIIa’)は塩を形
成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物
(I)、(I')、(I'')、(Ia)および(Ia')の塩と同様のもの
等が挙げられる。化合物（II'）、（III'）、（VI'）、
（VI-b'）、（VII'）、(VII-a')、（IX'）、（XI'）、
（XII'）、（XIII'）、（XVIII'）、（XVIII-a'）、（X
X'）、（XXI'）、（XXVII'）、（XXIX'）、（XXXI'）、
（XXXIII'）、（XXXIII-a'）、（XXXVII'）、（XXXVII
I'）、（XL'）、（XLI'）、（XLVII'）、（L'）、（L
I'）、（LIII）、（LVI）、（LVIII）、（LXIII’）、
（LXV’）、（LXVII’）、(LXXII’)、(LXXIV’)、(LXX
VI’)、(XXVII-a’)、(LXXX’)、（IIa）、（IIIa）、
（IVa）、（VIa）、（VIIa'）、(VIIIa')、（XIa'）お
よび（XIIa'）は市販されているものを容易に入手で
き、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に
従って製造することもできる。以下の反応で用いられ
る、総称で示される溶媒としては、特に記載がないかぎ
り、アルコール類としてメタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール
など、エーテル類としてジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど、炭化
水素類としてベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘ
キサンなど、アミド類としてN,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミドなど、ハロゲン化炭化水素類としてジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロ
エタンなど、ニトリル類としてアセトニトリル、プロピ
オニトリルなど、ケトン類としてアセトン、エチルメチ
ルケトンなど、有機酸類としてギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など、芳香族
アミン類として、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンな
ど、スルホキシド類としてジメチルスルホキシドなどを
示す。以下の反応で用いられる、総称で示される塩基と
しては、特に記載がないかぎり、無機塩基類として水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウムなど、塩基性塩類として炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸
ナトリウム、酢酸アンモニウムなど、芳香族アミン類と
してピリジン、ルチジンなど、第3級アミン類としてト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、N-エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジ
メチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチ
ルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジ
ン、N-メチルモルホリンなど、アルカリ金属水素化物類
として水素化ナトリウム、水素化カリウムなど、金属ア
ミド類としてナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど、アル
キル金属類としてブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ムなど、アリール金属類としてフェニルリチウムなど、
金属アルコキシド類としてナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリ
ウム tert-ブトキシドなどを示す。生成物は反応液のま
ま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできる
が、常法に従って反応混合物から単離することもでき、
通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ
ー等）により容易に精製することもできる。
よび(Ia')の製造法について以下に述べる。なお、化合
物(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)
および(I-h)は化合物(I)に含まれる化合物であり、化合
物(I-a’)は化合物(I’)に含まれる化合物であり、化合
物(I-a’’)は化合物(I’’)に含まれる化合物であり、
化合物(Ia-a)は化合物(Ia)に含まれる化合物である。本
発明の化合物(I)および(I')は、例えば以下の反応式１
〜１８で示される方法またはこれに準じた方法等により
得られ、本発明の化合物(I'')は、例えば以下の反応式
１９〜２４で示される方法またはこれに準じた方法等に
より得られ、また本発明の化合物(Ia)および(Ia')は、
例えば以下の反応式２５および２６で示される方法また
はこれに準じた方法等により得られる。なお、化合物
(A)も下記の製造法に準じて製造することができる。以
下の反応式における略図中の化合物の各記号は特に記載
のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の化合物(I
I')〜(LII')、(LIII)〜(LXII)、(LXIII’)〜(LXIX’)、
(LXX)、(LXXI)、(LXXII’)〜(LXXX’)、(LXXXI)〜(LXXX
V)、(IIa)〜(VIa)および(VIIa’)〜(XIIIa’)は塩を形
成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物
(I)、(I')、(I'')、(Ia)および(Ia')の塩と同様のもの
等が挙げられる。化合物（II'）、（III'）、（VI'）、
（VI-b'）、（VII'）、(VII-a')、（IX'）、（XI'）、
（XII'）、（XIII'）、（XVIII'）、（XVIII-a'）、（X
X'）、（XXI'）、（XXVII'）、（XXIX'）、（XXXI'）、
（XXXIII'）、（XXXIII-a'）、（XXXVII'）、（XXXVII
I'）、（XL'）、（XLI'）、（XLVII'）、（L'）、（L
I'）、（LIII）、（LVI）、（LVIII）、（LXIII’）、
（LXV’）、（LXVII’）、(LXXII’)、(LXXIV’)、(LXX
VI’)、(XXVII-a’)、(LXXX’)、（IIa）、（IIIa）、
（IVa）、（VIa）、（VIIa'）、(VIIIa')、（XIa'）お
よび（XIIa'）は市販されているものを容易に入手で
き、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に
従って製造することもできる。以下の反応で用いられ
る、総称で示される溶媒としては、特に記載がないかぎ
り、アルコール類としてメタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール
など、エーテル類としてジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど、炭化
水素類としてベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘ
キサンなど、アミド類としてN,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミドなど、ハロゲン化炭化水素類としてジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロ
エタンなど、ニトリル類としてアセトニトリル、プロピ
オニトリルなど、ケトン類としてアセトン、エチルメチ
ルケトンなど、有機酸類としてギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など、芳香族
アミン類として、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンな
ど、スルホキシド類としてジメチルスルホキシドなどを
示す。以下の反応で用いられる、総称で示される塩基と
しては、特に記載がないかぎり、無機塩基類として水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウムなど、塩基性塩類として炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸
ナトリウム、酢酸アンモニウムなど、芳香族アミン類と
してピリジン、ルチジンなど、第3級アミン類としてト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、N-エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジ
メチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチ
ルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジ
ン、N-メチルモルホリンなど、アルカリ金属水素化物類
として水素化ナトリウム、水素化カリウムなど、金属ア
ミド類としてナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど、アル
キル金属類としてブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ムなど、アリール金属類としてフェニルリチウムなど、
金属アルコキシド類としてナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリ
ウム tert-ブトキシドなどを示す。生成物は反応液のま
ま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできる
が、常法に従って反応混合物から単離することもでき、
通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ
ー等）により容易に精製することもできる。
【００９４】反応式１
【化６１】
【００９５】化合物(IV')は、化合物(II')と化合物(II
I')〔式中、R16およびR17は、R7の一部を形成する、置
換基を有していてもよい炭化水素基で、R7と同様のもの
が挙げられ、R16がR6との間で同素環を形成する場合
は、「３ないし８員同素環」が有していてもよい置換基
と同様の置換基を有していてもよく、Wは脱離基を示
す〕とを所望により塩基の存在下で反応させることによ
り製造される。該「脱離基」としては、例えばヒドロキ
シ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、ハロゲン化されていてもよいC1-5アルキルスル
ホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキ
シ等）、置換基を有していてもよいC6-10アリールスル
ホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していても
よいC6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例え
ばC1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、C1-6アルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシ等）およびニトロから選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC6-10ア
リールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキ
シ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体
例としては、フェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェ
ニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等
が挙げられる。化合物(III')の使用量は、化合物(II')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、
塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属水
素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(II')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、ケトン類、スルホキシド類等の溶媒またはこれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約30分ないし約
48時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反
応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは約0ない
し約100℃である。前記反応に代え、光延反応（シンセ
シス（Synthesis）、1981年、1〜27頁）を用いることも
できる。該反応は、化合物(II')と化合物(III')中、Wが
OHである化合物とを、アゾジカルボキシラート類（例、
ジエチルアゾジカルボキシラート等）およびホスフィン
類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィ
ン等）の存在下反応させる。化合物(III')中、WがOHで
ある化合物の使用量は、化合物(II')1モルに対し、約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン
類」の使用量は、それぞれ化合物(II')1モルに対し、約
1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、ス
ルホキシド類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ま
しい。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好ましく
は約10分ないし約24時間である。反応温度は通常約-20
ないし約200℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
I')〔式中、R16およびR17は、R7の一部を形成する、置
換基を有していてもよい炭化水素基で、R7と同様のもの
が挙げられ、R16がR6との間で同素環を形成する場合
は、「３ないし８員同素環」が有していてもよい置換基
と同様の置換基を有していてもよく、Wは脱離基を示
す〕とを所望により塩基の存在下で反応させることによ
り製造される。該「脱離基」としては、例えばヒドロキ
シ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、ハロゲン化されていてもよいC1-5アルキルスル
ホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキ
シ等）、置換基を有していてもよいC6-10アリールスル
ホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していても
よいC6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例え
ばC1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、C1-6アルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシ等）およびニトロから選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC6-10ア
リールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキ
シ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体
例としては、フェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェ
ニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等
が挙げられる。化合物(III')の使用量は、化合物(II')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、
塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属水
素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(II')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、ケトン類、スルホキシド類等の溶媒またはこれらの
混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約30分ないし約
48時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反
応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは約0ない
し約100℃である。前記反応に代え、光延反応（シンセ
シス（Synthesis）、1981年、1〜27頁）を用いることも
できる。該反応は、化合物(II')と化合物(III')中、Wが
OHである化合物とを、アゾジカルボキシラート類（例、
ジエチルアゾジカルボキシラート等）およびホスフィン
類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィ
ン等）の存在下反応させる。化合物(III')中、WがOHで
ある化合物の使用量は、化合物(II')1モルに対し、約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン
類」の使用量は、それぞれ化合物(II')1モルに対し、約
1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、ス
ルホキシド類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ま
しい。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好ましく
は約10分ないし約24時間である。反応温度は通常約-20
ないし約200℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
【００９６】化合物(V')は、化合物(IV')をクライゼン
転位させることにより製造される。本反応は、無溶媒で
行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素類、有
機酸類、エーテル類、アニリン類（例、N,N−ジメチル
アニリン、N,N-ジエチルアニリンなど）、フェノール類
（例、2,6-ジメチルフェノールなど）、ハロゲン化炭化
水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。ま
た、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等の
ルイス酸類などが用いられる。酸触媒の使用量は、例え
ばルイス酸の場合、通常化合物(IV')1モルに対し約0.1
ないし約20モル、好ましくは約0.1ないし約5モルであ
る。反応時間は通常約30分ないし約24時間、好ましくは
約1ないし約6時間である。反応温度は通常約-70ないし
約300℃、好ましくは約150ないし約250℃である。化合
物(VI')は化合物(V')をプロトン酸、ルイス酸またはヨ
ウ素存在下、閉環することにより製造することができ
る。プロトン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類が用
いられる。ルイス酸類としては、例えば塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(I
V)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化
ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸あるいはルイ
ス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を
組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合
物(V')1モルに対し約1ないし約200モル、好ましくは約1
ないし約100モル用いる。ルイス酸を用いる場合は、化
合物(V')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1
ないし約3モル用いる。ヨウ素を用いる場合は化合物
(V')1モルに対し約0.05ないし約1モル、好ましくは約0.1
ないし約0.5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を
用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル
類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類、ケトン類、スルホキシド類等の溶媒またはこ
れらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は通常約-20な
いし約150℃、好ましくは約0ないし約120℃である。反
応時間は通常約5分ないし約24時間、好ましくは約10分
ないし約5時間である。
転位させることにより製造される。本反応は、無溶媒で
行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素類、有
機酸類、エーテル類、アニリン類（例、N,N−ジメチル
アニリン、N,N-ジエチルアニリンなど）、フェノール類
（例、2,6-ジメチルフェノールなど）、ハロゲン化炭化
水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。ま
た、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等の
ルイス酸類などが用いられる。酸触媒の使用量は、例え
ばルイス酸の場合、通常化合物(IV')1モルに対し約0.1
ないし約20モル、好ましくは約0.1ないし約5モルであ
る。反応時間は通常約30分ないし約24時間、好ましくは
約1ないし約6時間である。反応温度は通常約-70ないし
約300℃、好ましくは約150ないし約250℃である。化合
物(VI')は化合物(V')をプロトン酸、ルイス酸またはヨ
ウ素存在下、閉環することにより製造することができ
る。プロトン酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、フルオロスルホン酸等のスルホン酸類が用
いられる。ルイス酸類としては、例えば塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(I
V)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化
ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸あるいはルイ
ス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を
組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合
物(V')1モルに対し約1ないし約200モル、好ましくは約1
ないし約100モル用いる。ルイス酸を用いる場合は、化
合物(V')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1
ないし約3モル用いる。ヨウ素を用いる場合は化合物
(V')1モルに対し約0.05ないし約1モル、好ましくは約0.1
ないし約0.5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を
用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル
類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニ
トリル類、ケトン類、スルホキシド類等の溶媒またはこ
れらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は通常約-20な
いし約150℃、好ましくは約0ないし約120℃である。反
応時間は通常約5分ないし約24時間、好ましくは約10分
ないし約5時間である。
【００９７】化合物(VIII')は、化合物(VI')と化合物(V
II')〔式中、R18は炭化水素基、halはハロゲンを示す〕
とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製
造される。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状ま
たは環状炭化水素基（例、C1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
など）、C3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、C6-14アリール（例えば、フェニル、1-ナフチ
ル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリルなど）な
ど）などが挙げられる。化合物(VII')の使用量は、化合
物(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1
ないし約2モルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、アルカリ金属水素化物類、アルキル金属類、アリー
ル金属類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約48
時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応
温度は通常約-100ないし約200℃、好ましくは約-80ない
し約150℃である。
II')〔式中、R18は炭化水素基、halはハロゲンを示す〕
とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製
造される。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状ま
たは環状炭化水素基（例、C1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
など）、C3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、C6-14アリール（例えば、フェニル、1-ナフチ
ル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリルなど）な
ど）などが挙げられる。化合物(VII')の使用量は、化合
物(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1
ないし約2モルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、アルカリ金属水素化物類、アルキル金属類、アリー
ル金属類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約48
時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応
温度は通常約-100ないし約200℃、好ましくは約-80ない
し約150℃である。
【００９８】化合物(VIII')は、化合物(VI')と化合物(V
II-a')〔式中、R19は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応させる
ことによっても製造される。該「炭化水素基」として
は、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、C1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなど）、C3-6シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなど）、C6-14アリール（例えば、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アン
スリルなど）、C7-16アラルキル（例えば、ベンジル、1
-ナフチルメチルなど））などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル
などが挙げられる。化合物(VII-a')の使用量は、化合物
(VI')1モルに対し約1ないし約3モル、好ましくは約1な
いし約1.5モルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、金属水素化物類、アルキル金属類、アリール金属
類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ない
し約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素
類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ス
ルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒な
どが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約48時間、
好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は
通常約-100ないし約200℃、好ましくは約-80ないし約15
0℃である。
II-a')〔式中、R19は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す〕とを所望により塩基の存在下で反応させる
ことによっても製造される。該「炭化水素基」として
は、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、C1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなど）、C3-6シクロアルキル（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなど）、C6-14アリール（例えば、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アン
スリルなど）、C7-16アラルキル（例えば、ベンジル、1
-ナフチルメチルなど））などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル
などが挙げられる。化合物(VII-a')の使用量は、化合物
(VI')1モルに対し約1ないし約3モル、好ましくは約1な
いし約1.5モルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、金属水素化物類、アルキル金属類、アリール金属
類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ない
し約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素
類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ス
ルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒な
どが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約48時間、
好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は
通常約-100ないし約200℃、好ましくは約-80ないし約15
0℃である。
【００９９】化合物(X')〔式中、Zは置換基を有してい
てもよいヒドロキシ基あるいはハロゲンを示す〕は、化
合物(VI')と化合物(IX')〔式中、Mは金属を示す。ただ
し、Mが多価の場合は塩を含む〕とを反応させ、所望に
よりアシル化あるいはハロゲン化を行うことにより製造
される。該「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」
で示されるZとしては例えばヒドロキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ（例、ア
セチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
キルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいC6-10アリー
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有して
いてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ」として
は、例えばハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシお
よびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有してい
てもよいC6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニ
ルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等
が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキ
シ、p-クロロフェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェ
ニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等
が挙げられる。該「金属」としては、マグネシウムハラ
イド（例、マグネシウムブロミド、マグネシウムクロリ
ドなど）、リチウムなどが挙げられる。化合物(IX')の
使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約3モル、
好ましくは約1ないし約1.5モルである。本反応は所望に
より添加剤を用いてもよい。該「添加剤」としては、塩
化セリウム(III)、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。添加
剤の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約0.1ないし約5
モル、好ましくは約0.1ないし約2モルである。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒または
これらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約10
分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間で
ある。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好ましく
は約-80ないし約100℃である。
てもよいヒドロキシ基あるいはハロゲンを示す〕は、化
合物(VI')と化合物(IX')〔式中、Mは金属を示す。ただ
し、Mが多価の場合は塩を含む〕とを反応させ、所望に
よりアシル化あるいはハロゲン化を行うことにより製造
される。該「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」
で示されるZとしては例えばヒドロキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいC1-6アルキルカルボニルオキシ（例、ア
セチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
キルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいC6-10アリー
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有して
いてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ」として
は、例えばハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシお
よびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有してい
てもよいC6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニ
ルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等
が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキ
シ、p-クロロフェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェ
ニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等
が挙げられる。該「金属」としては、マグネシウムハラ
イド（例、マグネシウムブロミド、マグネシウムクロリ
ドなど）、リチウムなどが挙げられる。化合物(IX')の
使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約3モル、
好ましくは約1ないし約1.5モルである。本反応は所望に
より添加剤を用いてもよい。該「添加剤」としては、塩
化セリウム(III)、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。添加
剤の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約0.1ないし約5
モル、好ましくは約0.1ないし約2モルである。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒または
これらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約10
分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間で
ある。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好ましく
は約-80ないし約100℃である。
【０１００】得られたアルコール体は必要に応じ、アシ
ル化反応に付す。化合物(X')（式中、Zはヒドロキシ基
を示す）とアシル化剤とを、所望により塩基または酸の
存在下反応させる。該「アシル化剤」としては、例え
ば、対応するカルボン酸またはその反応性誘導体（例え
ば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられ
る。化合物(X')1モルに対しアシル化剤を約1ないし約5
モル、好ましくは約1ないし約2モル用いる。本反応は無
溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で
ある。このような溶媒として反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、ス
ルホキシド類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれ
らの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基
としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミ
ン類、第3級アミン類等が挙げられる。所望により用い
られる酸としては、例えばメタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
反応温度は約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし
約150℃である。反応時間は通常約5分ないし約48時間、
好ましくは約10分ないし約24時間である。
ル化反応に付す。化合物(X')（式中、Zはヒドロキシ基
を示す）とアシル化剤とを、所望により塩基または酸の
存在下反応させる。該「アシル化剤」としては、例え
ば、対応するカルボン酸またはその反応性誘導体（例え
ば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられ
る。化合物(X')1モルに対しアシル化剤を約1ないし約5
モル、好ましくは約1ないし約2モル用いる。本反応は無
溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で
ある。このような溶媒として反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、ス
ルホキシド類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれ
らの混合溶媒等が好ましい。所望により用いられる塩基
としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミ
ン類、第3級アミン類等が挙げられる。所望により用い
られる酸としては、例えばメタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
反応温度は約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし
約150℃である。反応時間は通常約5分ないし約48時間、
好ましくは約10分ないし約24時間である。
【０１０１】また、得られたアルコール体は必要に応
じ、ハロゲン化反応に付す。化合物(X')（式中、Zはヒ
ドロキシ基を示す）とハロゲン化剤とを、所望により塩
基の存在下反応させる。該「ハロゲン化剤」としては、
例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオ
ニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン
化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リ
ン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロ
リド等のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられ
る。化合物(X')1モルに対してハロゲン化剤を約1ないし
約30モル、好ましくは約1ないし約10モル用いる。該
「塩基」としては、第3級アミン類などが挙げられる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進
行する限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エ
ーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒ま
たはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約12時間、好ましくは約10分ないし約5時間
である。反応温度は通常約-10ないし約200℃、好ましく
は約-10ないし約120℃である。化合物(I')〔式中、YはC
H2あるいはCH(OH)を、nは0を示す〕は、化合物(VIII')
と化合物(XI')とを酸あるいはハロゲン化試薬の存在下
反応させることにより製造される。化合物(XI')の使用
量は、化合物(VIII')1モルに対し約0.5ないし約5モル、
好ましくは約0.5ないし約2モルである。なお、化合物(X
I')を溶媒として用いることもでき、その場合の使用量
は、化合物(VIII')1グラムに対し約0.5ないし約10ミリ
リットル、好ましくは約1ないし約5ミリリットルであ
る。該「酸」としては、硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス
酸等が用いられる。酸の使用量は化合物(VIII')1モルに
対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルで
ある。該「ハロゲン化試薬」としては、臭素、塩素、ヨ
ウ素等のハロゲン類、N-ブロモスクシンイミド等のイミ
ド類、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム等のハロゲ
ン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量
は、化合物(VIII')1モルに対し約1ないし約5モル、好ま
しくは約1ないし約2モルである。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
炭化水素類、有機酸類、ハロゲン化炭化水素類またはこ
れらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10分ない
し約48時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
反応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは約0な
いし約100℃である。
じ、ハロゲン化反応に付す。化合物(X')（式中、Zはヒ
ドロキシ基を示す）とハロゲン化剤とを、所望により塩
基の存在下反応させる。該「ハロゲン化剤」としては、
例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオ
ニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン
化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リ
ン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロ
リド等のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられ
る。化合物(X')1モルに対してハロゲン化剤を約1ないし
約30モル、好ましくは約1ないし約10モル用いる。該
「塩基」としては、第3級アミン類などが挙げられる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進
行する限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エ
ーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒ま
たはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約12時間、好ましくは約10分ないし約5時間
である。反応温度は通常約-10ないし約200℃、好ましく
は約-10ないし約120℃である。化合物(I')〔式中、YはC
H2あるいはCH(OH)を、nは0を示す〕は、化合物(VIII')
と化合物(XI')とを酸あるいはハロゲン化試薬の存在下
反応させることにより製造される。化合物(XI')の使用
量は、化合物(VIII')1モルに対し約0.5ないし約5モル、
好ましくは約0.5ないし約2モルである。なお、化合物(X
I')を溶媒として用いることもでき、その場合の使用量
は、化合物(VIII')1グラムに対し約0.5ないし約10ミリ
リットル、好ましくは約1ないし約5ミリリットルであ
る。該「酸」としては、硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス
酸等が用いられる。酸の使用量は化合物(VIII')1モルに
対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルで
ある。該「ハロゲン化試薬」としては、臭素、塩素、ヨ
ウ素等のハロゲン類、N-ブロモスクシンイミド等のイミ
ド類、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム等のハロゲ
ン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量
は、化合物(VIII')1モルに対し約1ないし約5モル、好ま
しくは約1ないし約2モルである。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
炭化水素類、有機酸類、ハロゲン化炭化水素類またはこ
れらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10分ない
し約48時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
反応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは約0な
いし約100℃である。
【０１０２】化合物(I')〔式中、YはCH2を、nは0を示
す〕は、化合物(VIII')と化合物(XII')とを塩化ホスホ
リルの存在下反応させることによっても製造される。化
合物(XII')の使用量は、化合物(VIII')1モルに対し約0.5
ないし約5モル、好ましくは約0.5ないし約3モルであ
る。塩化ホスホリルの使用量は化合物(VIII')1モルに対
し約0.5ないし約5モル、好ましくは約0.5ないし約3モル
である。なお、塩化ホスホリルを溶媒として用いること
もでき、その場合の使用量は、化合物(VIII')1グラムに
対し約0.5ないし約20ミリリットル、好ましくは約1ない
し約10ミリリットルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えば炭化
水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等
が好ましい。反応時間は通常約10分ないし約48時間、好
ましくは約15分ないし約24時間である。反応温度は通常
約-20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃であ
る。化合物(I')〔式中、YはCH2あるいはCH(OH)を、nは0
を示す〕は、化合物(VIII')と化合物(XI')から化合物
(I')を製造するときと同様にして、化合物(X')と化合物
(XI')からも製造される。
す〕は、化合物(VIII')と化合物(XII')とを塩化ホスホ
リルの存在下反応させることによっても製造される。化
合物(XII')の使用量は、化合物(VIII')1モルに対し約0.5
ないし約5モル、好ましくは約0.5ないし約3モルであ
る。塩化ホスホリルの使用量は化合物(VIII')1モルに対
し約0.5ないし約5モル、好ましくは約0.5ないし約3モル
である。なお、塩化ホスホリルを溶媒として用いること
もでき、その場合の使用量は、化合物(VIII')1グラムに
対し約0.5ないし約20ミリリットル、好ましくは約1ない
し約10ミリリットルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えば炭化
水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物等
が好ましい。反応時間は通常約10分ないし約48時間、好
ましくは約15分ないし約24時間である。反応温度は通常
約-20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃であ
る。化合物(I')〔式中、YはCH2あるいはCH(OH)を、nは0
を示す〕は、化合物(VIII')と化合物(XI')から化合物
(I')を製造するときと同様にして、化合物(X')と化合物
(XI')からも製造される。
【０１０３】化合物(I')は反応式２に示した工程によっ
ても製造される。 反応式２
ても製造される。 反応式２
【化６２】
【０１０４】化合物(XIV')〔式中、halはハロゲンを示
す〕は化合物(XIII')とハロゲン化試薬とを反応させる
ことにより製造される。該「ハロゲン化試薬」として
は、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、N-ブロモスク
シンイミド等のイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジルト
リメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルアン
モニウム等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲ
ン化試薬の使用量は、化合物(XIII')1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、ハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合物等が好ましい。反応
時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。化合物(XIV')
から化合物(XVII')までの工程は、反応式１の化合物(I
I')から化合物(VI')を製造する方法に準じて行われる。
化合物(XIX')は化合物(XVII')と化合物(XVIII')〔式
中、R3aはR3から水素原子を一つ除いた二価基、Waは脱
離基を示す〕とを塩基の存在下反応させることにより製
造される。化合物(XVIII')の使用量は、化合物(XVII')1
モルに対し約1ないし約3モル、好ましくは約1ないし約
1.5モルである。該「脱離基」としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハ
ロゲン化されていてもよいC1-5アルキルスルホニルオキ
シ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置
換基を有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキ
シ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいC6-10
アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1-6アル
キル（例、メチル、エチル等）、C1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ等）およびニトロから選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいC6-10アリールスル
ホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチ
ルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例として
は、フェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェニルスル
ホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げら
れる。該「塩基」としては、金属アミド類、アルキル金
属類、アリール金属類などが挙げられる。塩基の使用量
は、化合物(XVII')1モルに対し約1ないし約5モル、好ま
しくは約1ないし約2モルである。本反応は所望により添
加剤を用いてもよい。該「添加剤」としては、塩化セリ
ウム(III)、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。添加剤の使
用量は、化合物(XVII')1モルに対し約0.1ないし約5モ
ル、好ましくは約0.1ないし約2モルである。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約10分
ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間であ
る。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好ましくは
約-80ないし約100℃である。化合物(I')〔式中、YはCH2
を、nは0を示す〕は、化合物(VIII')と化合物(XI')から
化合物(I')を製造するときと同様にして、化合物(XIX')
と化合物(XI')からも製造される。
す〕は化合物(XIII')とハロゲン化試薬とを反応させる
ことにより製造される。該「ハロゲン化試薬」として
は、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、N-ブロモスク
シンイミド等のイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジルト
リメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルアン
モニウム等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲ
ン化試薬の使用量は、化合物(XIII')1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、ハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合物等が好ましい。反応
時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。化合物(XIV')
から化合物(XVII')までの工程は、反応式１の化合物(I
I')から化合物(VI')を製造する方法に準じて行われる。
化合物(XIX')は化合物(XVII')と化合物(XVIII')〔式
中、R3aはR3から水素原子を一つ除いた二価基、Waは脱
離基を示す〕とを塩基の存在下反応させることにより製
造される。化合物(XVIII')の使用量は、化合物(XVII')1
モルに対し約1ないし約3モル、好ましくは約1ないし約
1.5モルである。該「脱離基」としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハ
ロゲン化されていてもよいC1-5アルキルスルホニルオキ
シ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置
換基を有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキ
シ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいC6-10
アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1-6アル
キル（例、メチル、エチル等）、C1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ等）およびニトロから選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいC6-10アリールスル
ホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチ
ルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例として
は、フェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェニルスル
ホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げら
れる。該「塩基」としては、金属アミド類、アルキル金
属類、アリール金属類などが挙げられる。塩基の使用量
は、化合物(XVII')1モルに対し約1ないし約5モル、好ま
しくは約1ないし約2モルである。本反応は所望により添
加剤を用いてもよい。該「添加剤」としては、塩化セリ
ウム(III)、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。添加剤の使
用量は、化合物(XVII')1モルに対し約0.1ないし約5モ
ル、好ましくは約0.1ないし約2モルである。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約10分
ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間であ
る。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好ましくは
約-80ないし約100℃である。化合物(I')〔式中、YはCH2
を、nは0を示す〕は、化合物(VIII')と化合物(XI')から
化合物(I')を製造するときと同様にして、化合物(XIX')
と化合物(XI')からも製造される。
【０１０５】化合物(I')は反応式３に示した工程によっ
ても製造される。 反応式３
ても製造される。 反応式３
【化６３】
【０１０６】化合物(XXII')は化合物(VI')と化合物(X
X')〔式中、R19は置換基を有していてもよい炭化水素基
を示す〕を塩基の存在下反応させることにより製造され
る。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環
状炭化水素基（例、C1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、C3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、C6-14アリール（例えば、フェニル、1-ナフチ
ル、2−ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリルな
ど）、C7-16アラルキル（例えば、ベンジル、2-ナフチ
ルメチルなど）など）などが挙げられる。該「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、
例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルなど
が挙げられる。化合物(XX')の使用量は、化合物(VI')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。該「塩基」としては、例えばアルカリ金属
水素化物類、アルキル金属類、アリール金属類、金属ア
ミド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VI')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒としては反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水
素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは
約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約-100
ないし約150℃、好ましくは約-80ないし約100℃であ
る。化合物(XXII')は化合物(VI')と化合物(XXI')〔式
中、R19およびhalは上記と同意義を示す〕を亜鉛の存在
下反応させることにより製造される。化合物(XXI')およ
び亜鉛の使用量は、それぞれ化合物(VI')1モルに対し約
1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、ニトリ
ル類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは
約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約0ない
し約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
X')〔式中、R19は置換基を有していてもよい炭化水素基
を示す〕を塩基の存在下反応させることにより製造され
る。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環
状炭化水素基（例、C1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、C3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、C6-14アリール（例えば、フェニル、1-ナフチ
ル、2−ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリルな
ど）、C7-16アラルキル（例えば、ベンジル、2-ナフチ
ルメチルなど）など）などが挙げられる。該「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、
例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルなど
が挙げられる。化合物(XX')の使用量は、化合物(VI')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。該「塩基」としては、例えばアルカリ金属
水素化物類、アルキル金属類、アリール金属類、金属ア
ミド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VI')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒としては反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水
素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは
約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約-100
ないし約150℃、好ましくは約-80ないし約100℃であ
る。化合物(XXII')は化合物(VI')と化合物(XXI')〔式
中、R19およびhalは上記と同意義を示す〕を亜鉛の存在
下反応させることにより製造される。化合物(XXI')およ
び亜鉛の使用量は、それぞれ化合物(VI')1モルに対し約
1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、ニトリ
ル類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは
約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約0ない
し約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
【０１０７】化合物(XXIII')は化合物(XXII')を還元す
ることにより製造される。還元に使用される還元剤とし
ては、例えばトリエチルシランなどのシラン類、水素化
トリブチルすず、水素化アルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメ
チルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラ
ン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラ
ン、または亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類、
ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニ
ア（バーチ還元）等が挙げられる。還元剤の使用量は、
例えばシラン類、金属水素化物類、金属水素錯化合物類
の場合、化合物(XXII')1モルに対してそれぞれ約1ない
し約10モル、好ましくは約1ないし約3モル、ボラン錯体
類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物(X
XII')1モルに対して約1ないし約10モル、好ましくは約1
ないし約5モル、金属類、アルカリ金属の場合それぞれ
約1ないし約20当量、好ましくは約1ないし約5当量であ
る。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。
該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩
化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素
等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物(XXII')1モ
ルに対して約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。また、水素添加反応によっても還元され、
この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。
触媒の使用量は化合物(XXII')に対して約5ないし約1000
重量％、好ましくは約10ないし約300重量％である。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、有機酸類等の
溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は
用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量に
よって異なるが、通常約1時間ないし約100時間、好まし
くは約1時間ないし約50時間である。反応温度は通常約-
20ないし約120℃、好ましくは約0ないし約80℃である。
水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約1ない
し約100気圧である。
ることにより製造される。還元に使用される還元剤とし
ては、例えばトリエチルシランなどのシラン類、水素化
トリブチルすず、水素化アルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメ
チルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラ
ン、ジシアミルボラン等のアルキルボラン類、ジボラ
ン、または亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類、
ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属／液体アンモニ
ア（バーチ還元）等が挙げられる。還元剤の使用量は、
例えばシラン類、金属水素化物類、金属水素錯化合物類
の場合、化合物(XXII')1モルに対してそれぞれ約1ない
し約10モル、好ましくは約1ないし約3モル、ボラン錯体
類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物(X
XII')1モルに対して約1ないし約10モル、好ましくは約1
ないし約5モル、金属類、アルカリ金属の場合それぞれ
約1ないし約20当量、好ましくは約1ないし約5当量であ
る。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。
該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩
化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素
等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物(XXII')1モ
ルに対して約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。また、水素添加反応によっても還元され、
この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。
触媒の使用量は化合物(XXII')に対して約5ないし約1000
重量％、好ましくは約10ないし約300重量％である。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、有機酸類等の
溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は
用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量に
よって異なるが、通常約1時間ないし約100時間、好まし
くは約1時間ないし約50時間である。反応温度は通常約-
20ないし約120℃、好ましくは約0ないし約80℃である。
水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約1ない
し約100気圧である。
【０１０８】化合物(XXIV')は酸あるいは塩基を用いて
化合物(XXIII')のエステル基を加水分解することによっ
て製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸など
の鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸
類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリ
フルオロ酢酸、p--トルエンスルホン酸などの有機酸類
が用いられる。塩基性加水分解には、無機塩基類、塩基
性塩類、金属アルコキシドなどが用いられる。これら酸
および塩基の使用量は化合物(XXIII')1モルに対して約
0.5ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約5モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素
類、有機酸類、エーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化
水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、水な
どの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応
時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。化合物(XXV')
は化合物(XXIV')を直接、またはその反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、酸アミド、酸無水物、エステル等）
等に変換した後、転位反応に付すことにより製造され
る。該「転位反応」としては、クルチウス(Curtius)転
位、ホフマン(Hofmann)転位、シュミット(Schmidt)転位
などが用いられる。以下にジフェニルホスホリルアジド
を用いる例を挙げる。ジフェニルホスホリルアジドの使
用量は、化合物(XXIV')1モルに対し約1ないし約3モル、
好ましくは約1ないし約1.5モルである。本反応は所望に
応じて塩基の存在下行われる。該「塩基」としては第3
級アミン類、芳香族アミン類などが好ましい。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は
通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分ないし約
24時間である。反応温度は通常約-20ないし約200℃、好
ましくは約0ないし約150℃である。
化合物(XXIII')のエステル基を加水分解することによっ
て製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸など
の鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸
類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリ
フルオロ酢酸、p--トルエンスルホン酸などの有機酸類
が用いられる。塩基性加水分解には、無機塩基類、塩基
性塩類、金属アルコキシドなどが用いられる。これら酸
および塩基の使用量は化合物(XXIII')1モルに対して約
0.5ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約5モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素
類、有機酸類、エーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化
水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、水な
どの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応
時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。化合物(XXV')
は化合物(XXIV')を直接、またはその反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、酸アミド、酸無水物、エステル等）
等に変換した後、転位反応に付すことにより製造され
る。該「転位反応」としては、クルチウス(Curtius)転
位、ホフマン(Hofmann)転位、シュミット(Schmidt)転位
などが用いられる。以下にジフェニルホスホリルアジド
を用いる例を挙げる。ジフェニルホスホリルアジドの使
用量は、化合物(XXIV')1モルに対し約1ないし約3モル、
好ましくは約1ないし約1.5モルである。本反応は所望に
応じて塩基の存在下行われる。該「塩基」としては第3
級アミン類、芳香族アミン類などが好ましい。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は
通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分ないし約
24時間である。反応温度は通常約-20ないし約200℃、好
ましくは約0ないし約150℃である。
【０１０９】他の反応の条件としては、第4版実験化学
講座20（日本化学会編）、304、477〜479頁記載の方法
およびそれに準じる方法などが用いられる。化合物(XXV
I')は化合物(XXV')を酸加水分解することにより製造さ
れる。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸などの鉱酸類
や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイ
ス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ
酢酸、p--トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いら
れる。これら酸の使用量は化合物(XXV')1モルに対して
約0.5ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約5モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エーテル
類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、スルホキシド
類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは
約15分ないし約24時間である。反応温度は通常約-20な
いし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
講座20（日本化学会編）、304、477〜479頁記載の方法
およびそれに準じる方法などが用いられる。化合物(XXV
I')は化合物(XXV')を酸加水分解することにより製造さ
れる。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸などの鉱酸類
や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイ
ス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ
酢酸、p--トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いら
れる。これら酸の使用量は化合物(XXV')1モルに対して
約0.5ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約5モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エーテル
類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、スルホキシド
類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは
約15分ないし約24時間である。反応温度は通常約-20な
いし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
【０１１０】化合物(XXVIII')は化合物(XXVI')と化合物
(XXVII')〔式中、Vは置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基、ハロゲンなどを示す〕とを所望により塩基また
は酸の存在下反応させることにより製造される。該「置
換基を有していてもよいヒドロキシ基」で示されるVと
しては例えばヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい
C1-6アルキルカルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、
トリフルオロアセチルオキシ、プロピオニルオキシ
等）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホ
ニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
等）、置換基を有していてもよいC6-10アリールスルホ
ニルオキシ、あるいは式R1-CO2等が挙げられる。「置換
基を有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキ
シ」としては、例えばハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシおよびニトロから選ばれる置換基を１ないし３
個有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ
（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニル
オキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルス
ルホニルオキシ、p-クロロフェニルスルホニルオキシ、
m-ニトロフェニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。化合物(XXVII')の使用量
は、化合物(XXVI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ま
しくは約1ないし約2モル用いる。本反応は無溶媒または
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド
類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、
例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3
級アミン類等が挙げられる。所望により用いられる酸と
しては、例えばメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度は
約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃であ
る。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好ましくは
約10分ないし約24時間である。
(XXVII')〔式中、Vは置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基、ハロゲンなどを示す〕とを所望により塩基また
は酸の存在下反応させることにより製造される。該「置
換基を有していてもよいヒドロキシ基」で示されるVと
しては例えばヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい
C1-6アルキルカルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、
トリフルオロアセチルオキシ、プロピオニルオキシ
等）、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホ
ニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
等）、置換基を有していてもよいC6-10アリールスルホ
ニルオキシ、あるいは式R1-CO2等が挙げられる。「置換
基を有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキ
シ」としては、例えばハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシおよびニトロから選ばれる置換基を１ないし３
個有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ
（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニル
オキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルス
ルホニルオキシ、p-クロロフェニルスルホニルオキシ、
m-ニトロフェニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。化合物(XXVII')の使用量
は、化合物(XXVI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ま
しくは約1ないし約2モル用いる。本反応は無溶媒または
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド
類、芳香族アミン類、水等の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が好ましい。所望により用いられる塩基としては、
例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3
級アミン類等が挙げられる。所望により用いられる酸と
しては、例えばメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度は
約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃であ
る。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好ましくは
約10分ないし約24時間である。
【０１１１】化合物(XXVIII')は化合物(XXV')と化合物
(XXIX')〔式中、R1dおよびR1eはR1の一部を形成する置
換基で、それぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示す〕とを所望により塩基または酸の
存在下反応させることによっても製造される。該「炭化
水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基
（例、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、C3-6シクロ
アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）、C6-14アリール
（例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェ
ニリル、2-アンスリルなど）、C7-16アラルキル（例え
ば、ベンジル、1-ナフチルメチルなど））などが挙げら
れる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキルなどが挙げられる。化合物(XXIX')
の使用量は、化合物(XXV')1モルに対し約1ないし約3モ
ル、好ましくは約1ないし約2モルである。本反応は反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類などの溶
媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は
通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時間ないし
約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150℃、
好ましくは約0ないし約100℃である。
(XXIX')〔式中、R1dおよびR1eはR1の一部を形成する置
換基で、それぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示す〕とを所望により塩基または酸の
存在下反応させることによっても製造される。該「炭化
水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基
（例、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、C3-6シクロ
アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）、C6-14アリール
（例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェ
ニリル、2-アンスリルなど）、C7-16アラルキル（例え
ば、ベンジル、1-ナフチルメチルなど））などが挙げら
れる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキルなどが挙げられる。化合物(XXIX')
の使用量は、化合物(XXV')1モルに対し約1ないし約3モ
ル、好ましくは約1ないし約2モルである。本反応は反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類などの溶
媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は
通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時間ないし
約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150℃、
好ましくは約0ないし約100℃である。
【０１１２】化合物(I')〔式中、YはCH2を、nは0を示
す〕は、化合物(XXVIII')をハロゲン化剤等を用いて分
子内環化させることにより製造される。該「ハロゲン化
剤等」としては塩化ホスホリル、五塩化リン、五酸化二
リン、塩化アルミニウム等が挙げられる。該「ハロゲン
化剤等」の使用量は化合物(XXVIII')1モルに対して約1
ないし約20モル、好ましくは約1モルないし約5モルであ
る。なお、該「ハロゲン化剤等」を溶媒として用いるこ
ともでき、その場合の使用量は、化合物(XXVIII')1グラ
ムに対し約0.5ないし約20ミリリットル、好ましくは約1
ないし約10ミリリットルである。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類等の溶
媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は約
-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃であ
る。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好ましくは
約10分ないし約24時間である。
す〕は、化合物(XXVIII')をハロゲン化剤等を用いて分
子内環化させることにより製造される。該「ハロゲン化
剤等」としては塩化ホスホリル、五塩化リン、五酸化二
リン、塩化アルミニウム等が挙げられる。該「ハロゲン
化剤等」の使用量は化合物(XXVIII')1モルに対して約1
ないし約20モル、好ましくは約1モルないし約5モルであ
る。なお、該「ハロゲン化剤等」を溶媒として用いるこ
ともでき、その場合の使用量は、化合物(XXVIII')1グラ
ムに対し約0.5ないし約20ミリリットル、好ましくは約1
ないし約10ミリリットルである。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類等の溶
媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は約
-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃であ
る。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好ましくは
約10分ないし約24時間である。
【０１１３】化合物(I')は反応式４に示した工程によっ
ても製造される。 反応式４
ても製造される。 反応式４
【化６４】
【０１１４】化合物(XXX')は、化合物(I')〔式中、nは0
を示す〕を還元することにより製造される。還元に使用
される還元剤としては、例えば水素化トリブチルすず、
水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム
等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、ボラン
テトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯
体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラ
ン等のアルキルボラン類、ジボラン、または亜鉛、アル
ミニウム、すず、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム
等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が
挙げられる。 還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯
化合物類の場合、化合物(I')1モルに対してそれぞれ約1
ないし約10モル、好ましくは約1ないし約3モル、ボラン
錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合
物(I')1モルに対して約1ないし約10モル、好ましくは約
1ないし約5モル、金属類、アルカリ金属の場合それぞれ
約1ないし約20当量、好ましくは約1ないし約5当量であ
る。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。
該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩
化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素
等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物(I')1モル
に対して約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モ
ルである。また、水素添加反応によっても還元され、こ
の場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネー
ニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。触
媒の使用量は化合物(I')に対して約5ないし約1000重量
％、好ましくは約10ないし約300重量％である。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒として反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、
アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるい
は触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間
ないし約100時間、好ましくは約1時間ないし約50時間で
ある。反応温度は通常約-20ないし約120℃、好ましくは
約0ないし約80℃である。水素添加触媒を用いた場合、
水素の圧力は通常約1ないし約100気圧である。
を示す〕を還元することにより製造される。還元に使用
される還元剤としては、例えば水素化トリブチルすず、
水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム
等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、ボラン
テトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯
体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラ
ン等のアルキルボラン類、ジボラン、または亜鉛、アル
ミニウム、すず、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム
等のアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）等が
挙げられる。 還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯
化合物類の場合、化合物(I')1モルに対してそれぞれ約1
ないし約10モル、好ましくは約1ないし約3モル、ボラン
錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合
物(I')1モルに対して約1ないし約10モル、好ましくは約
1ないし約5モル、金属類、アルカリ金属の場合それぞれ
約1ないし約20当量、好ましくは約1ないし約5当量であ
る。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。
該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩
化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素
等が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物(I')1モル
に対して約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モ
ルである。また、水素添加反応によっても還元され、こ
の場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネー
ニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。触
媒の使用量は化合物(I')に対して約5ないし約1000重量
％、好ましくは約10ないし約300重量％である。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒として反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、
アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるい
は触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間
ないし約100時間、好ましくは約1時間ないし約50時間で
ある。反応温度は通常約-20ないし約120℃、好ましくは
約0ないし約80℃である。水素添加触媒を用いた場合、
水素の圧力は通常約1ないし約100気圧である。
【０１１５】化合物(I')〔式中、nは1を示す〕は、化合
物(XXX')を酸化することにより製造される。酸化に使用
される酸化剤としては、例えば過酸化水素などが用いら
れる。酸化剤の使用量は、化合物(XXX')1モルに対し約1
ないし約20モル、好ましくは約1ないし約5モルである。
本反応ではタングステン(VI)酸ナトリウムなどの触媒を
用いるのが好ましい。触媒の使用量は化合物(XXX')1モ
ルに対し約0.05ないし約1モル、好ましくは約0.05ない
し約0.5モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用
いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール
類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水
などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反
応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時
間ないし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし
約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
物(XXX')を酸化することにより製造される。酸化に使用
される酸化剤としては、例えば過酸化水素などが用いら
れる。酸化剤の使用量は、化合物(XXX')1モルに対し約1
ないし約20モル、好ましくは約1ないし約5モルである。
本反応ではタングステン(VI)酸ナトリウムなどの触媒を
用いるのが好ましい。触媒の使用量は化合物(XXX')1モ
ルに対し約0.05ないし約1モル、好ましくは約0.05ない
し約0.5モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用
いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール
類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水
などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反
応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時
間ないし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし
約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
【０１１６】反応式５
【化６５】
【０１１７】化合物(XXXII')は、化合物(II')と化合物
(III')から化合物(IV')を製造するときと同様にして、
化合物(XIII')と化合物(XXXI')〔式中、R16、R17および
Wは上記と同意義を示す〕から製造される。化合物(XXXI
V')は、化合物(VI')と化合物(VII')から化合物(VIII')
を製造するときと同様にして、化合物(XXXII')と化合物
(XXXIII')〔式中、R18およびhalは上記と同意義を示
す〕から製造される。化合物(XXXIV')は、化合物（V
I'）と化合物（VII-a'）から化合物（VIII'）を製造す
るときと同様にして、化合物(XXXII')と化合物(XXXIII-
a')〔式中、R19は上記と同意義を示す〕からも製造され
る。化合物(XXXIV')は、化合物(II')と化合物(III')か
ら化合物(IV')を製造するときと同様にして、化合物(XI
II')と化合物(III')からも製造される。化合物(XXXIV')
から化合物(XXXVI')までの工程は、反応式１の化合物(I
V')から化合物(VI')を製造する方法に準じて行われる。
化合物(VI')は、化合物(XXXVI')を酸触媒の存在下、ホ
ルムアミド類を反応させることにより製造される。該
「ホルムアミド類」としては、例えばジメチルホルムア
ミドやN-メチルホルムアニリド等が挙げられる。ホルム
アミド類は、化合物(XXXVI')1モルに対し約1ないし約10
モル、好ましくは約1ないし約5モル用いる。該「酸触
媒」としては、例えば塩化ホスホリルや塩化チオニル等
が挙げられる。酸触媒は通常化合物(XXXVI')1モルに対
し約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5モル用
いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒として反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばアミド類、エーテル類、炭化
水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶媒
またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通
常約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24
時間である。反応温度は通常約-20ないし約150℃、好ま
しくは約0ないし約100℃である。
(III')から化合物(IV')を製造するときと同様にして、
化合物(XIII')と化合物(XXXI')〔式中、R16、R17および
Wは上記と同意義を示す〕から製造される。化合物(XXXI
V')は、化合物(VI')と化合物(VII')から化合物(VIII')
を製造するときと同様にして、化合物(XXXII')と化合物
(XXXIII')〔式中、R18およびhalは上記と同意義を示
す〕から製造される。化合物(XXXIV')は、化合物（V
I'）と化合物（VII-a'）から化合物（VIII'）を製造す
るときと同様にして、化合物(XXXII')と化合物(XXXIII-
a')〔式中、R19は上記と同意義を示す〕からも製造され
る。化合物(XXXIV')は、化合物(II')と化合物(III')か
ら化合物(IV')を製造するときと同様にして、化合物(XI
II')と化合物(III')からも製造される。化合物(XXXIV')
から化合物(XXXVI')までの工程は、反応式１の化合物(I
V')から化合物(VI')を製造する方法に準じて行われる。
化合物(VI')は、化合物(XXXVI')を酸触媒の存在下、ホ
ルムアミド類を反応させることにより製造される。該
「ホルムアミド類」としては、例えばジメチルホルムア
ミドやN-メチルホルムアニリド等が挙げられる。ホルム
アミド類は、化合物(XXXVI')1モルに対し約1ないし約10
モル、好ましくは約1ないし約5モル用いる。該「酸触
媒」としては、例えば塩化ホスホリルや塩化チオニル等
が挙げられる。酸触媒は通常化合物(XXXVI')1モルに対
し約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5モル用
いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒として反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばアミド類、エーテル類、炭化
水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶媒
またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通
常約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24
時間である。反応温度は通常約-20ないし約150℃、好ま
しくは約0ないし約100℃である。
【０１１８】また、化合物(VI')は化合物(XXXVI')をジ
クロロメチルアルキルエーテル類と酸触媒の存在下で反
応させることにより製造することもできる。該「ジクロ
ロメチルアルキルエーテル類」としては、例えばジクロ
ロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエーテ
ル等が挙げられる。ジクロロメチルアルキルエーテル類
は、化合物(XXXVI')1モルに対し約1ないし約5モル、好
ましくは約1ないし約3モル用いる。該「酸触媒」として
は、例えば塩化チタン(IV)、塩化アルミニウムあるいは
塩化すず(IV)等が挙げられる。酸触媒は通常化合物(XXX
VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ない
し約3モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用い
て行うのが有利である。このような溶媒として反応が進
行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶
媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は
通常約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約
24時間である。反応温度は通常約-20ないし約100℃、好
ましくは約0ないし約80℃である。
クロロメチルアルキルエーテル類と酸触媒の存在下で反
応させることにより製造することもできる。該「ジクロ
ロメチルアルキルエーテル類」としては、例えばジクロ
ロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエーテ
ル等が挙げられる。ジクロロメチルアルキルエーテル類
は、化合物(XXXVI')1モルに対し約1ないし約5モル、好
ましくは約1ないし約3モル用いる。該「酸触媒」として
は、例えば塩化チタン(IV)、塩化アルミニウムあるいは
塩化すず(IV)等が挙げられる。酸触媒は通常化合物(XXX
VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ない
し約3モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用い
て行うのが有利である。このような溶媒として反応が進
行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類などの溶
媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は
通常約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約
24時間である。反応温度は通常約-20ないし約100℃、好
ましくは約0ないし約80℃である。
【０１１９】反応式６
【化６６】
【０１２０】化合物(XXXIX')は、化合物(II')と化合物
(III')から化合物(IV')を製造するときと同様にして、
化合物(XXXVII')〔式中、halはハロゲンを示す〕と化合
物(XXXVIII')〔式中、R8aはR8から水素原子を一つ除い
た二価基を、Wは上記と同意義を示す〕から製造され
る。化合物(VI')は化合物(XXXIX')を触媒の存在下、あ
るいはラジカル開始剤の存在下、閉環することにより製
造することができる。触媒を用いる閉環反応の場合、該
「触媒」としては、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウ
ム(II)などのパラジウム類などが挙げられる。触媒の使
用量は化合物(XXXIX')1モルに対し約0.01ないし約0.5モ
ル、好ましくは約0.01ないし約0.2モルである。本反応
は添加剤を用いるのが好ましい。該「添加剤」として、
例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラメ
チルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウムクロ
リドなどの4級アンモニウム塩、塩化リチウムなどのハ
ロゲン化金属、トリフェニルホスフィンなどが挙げられ
る。添加剤の使用量は化合物(XXXIX')1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。本
反応は所望により塩基を用いるのが好ましい。該「塩
基」としては、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属アルコキシド類などが挙げら
れる。塩基の使用量は、化合物(XXXIX')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
さらに、本反応はギ酸ナトリウムなどのギ酸塩を添加す
るのが好ましい。ギ酸塩の使用量は化合物(XXXIX')1モ
ルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、ケトン類などの溶媒また
はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約10
分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間で
ある。反応温度は通常約0ないし約150℃、好ましくは約
0ないし約120℃である。
(III')から化合物(IV')を製造するときと同様にして、
化合物(XXXVII')〔式中、halはハロゲンを示す〕と化合
物(XXXVIII')〔式中、R8aはR8から水素原子を一つ除い
た二価基を、Wは上記と同意義を示す〕から製造され
る。化合物(VI')は化合物(XXXIX')を触媒の存在下、あ
るいはラジカル開始剤の存在下、閉環することにより製
造することができる。触媒を用いる閉環反応の場合、該
「触媒」としては、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウ
ム(II)などのパラジウム類などが挙げられる。触媒の使
用量は化合物(XXXIX')1モルに対し約0.01ないし約0.5モ
ル、好ましくは約0.01ないし約0.2モルである。本反応
は添加剤を用いるのが好ましい。該「添加剤」として、
例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラメ
チルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウムクロ
リドなどの4級アンモニウム塩、塩化リチウムなどのハ
ロゲン化金属、トリフェニルホスフィンなどが挙げられ
る。添加剤の使用量は化合物(XXXIX')1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。本
反応は所望により塩基を用いるのが好ましい。該「塩
基」としては、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属アルコキシド類などが挙げら
れる。塩基の使用量は、化合物(XXXIX')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
さらに、本反応はギ酸ナトリウムなどのギ酸塩を添加す
るのが好ましい。ギ酸塩の使用量は化合物(XXXIX')1モ
ルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、ケトン類などの溶媒また
はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約10
分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間で
ある。反応温度は通常約0ないし約150℃、好ましくは約
0ないし約120℃である。
【０１２１】ラジカル開始剤を用いる閉環反応の場合、
該「ラジカル開始剤」としては例えば過酸化ベンゾイ
ル、2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)等が挙げられ
る。ラジカル開始剤の使用量は、化合物(XXXIX')1モル
に対し約0.01ないし約1モル、好ましくは約0.01ないし
0.1モルである。本反応ではラジカル源等が用いられ
る。該「ラジカル源等」として、例えば、次亜リン酸、
トリス（トリメチルシリル）シラン、水素化トリブチル
すずなどが挙げられる。ラジカル源等の使用量は化合物
(XXXIX')1モルに対し約1ないし約100モル、好ましくは
約1ないし約50モルである。本反応は所望により塩基を
用いるのが好ましい。該「塩基」としては、無機塩基
類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金
属アルコキシド類などが挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(XXXIX')1モルに対し約1ないし約5モル、好まし
くは約1ないし約2モルである。本反応は反応に不活性な
溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし
ては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばア
ルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ケト
ン類などの溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約30
分ないし約24時間である。反応温度は通常約0ないし約2
00℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
該「ラジカル開始剤」としては例えば過酸化ベンゾイ
ル、2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)等が挙げられ
る。ラジカル開始剤の使用量は、化合物(XXXIX')1モル
に対し約0.01ないし約1モル、好ましくは約0.01ないし
0.1モルである。本反応ではラジカル源等が用いられ
る。該「ラジカル源等」として、例えば、次亜リン酸、
トリス（トリメチルシリル）シラン、水素化トリブチル
すずなどが挙げられる。ラジカル源等の使用量は化合物
(XXXIX')1モルに対し約1ないし約100モル、好ましくは
約1ないし約50モルである。本反応は所望により塩基を
用いるのが好ましい。該「塩基」としては、無機塩基
類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金
属アルコキシド類などが挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(XXXIX')1モルに対し約1ないし約5モル、好まし
くは約1ないし約2モルである。本反応は反応に不活性な
溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒とし
ては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばア
ルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ケト
ン類などの溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約30
分ないし約24時間である。反応温度は通常約0ないし約2
00℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
【０１２２】反応式７
【化６７】
【０１２３】化合物(XLII')は、化合物(II')と化合物(I
II')から化合物(IV')を製造するときと同様にして、化
合物(XL')と化合物(XLI')〔式中、R19およびWは上記と
同意義を示す〕から製造される。化合物(XLIII')は、化
合物(XLII')を塩基の存在下、閉環することにより製造
できる。該「塩基」としては、無機塩類などが挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物(XLII')1モルに対し約1な
いし約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水
素類、水などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ま
しい。反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましく
は約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約0な
いし約150℃、好ましくは約0ないし約120℃である。化
合物(XLIV')は、化合物(XLIII')を銅の存在下脱炭酸を
行うことにより製造される。銅の使用量は化合物(XLII
I')1モルに対して約0.1ないし約5モル、好ましくは約0.
5モルないし約3モルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテト
ラヒドロナフタレンなどの炭化水素類、ジフェニルエー
テルなどのエーテル類、キノリンなどの芳香族アミン
類、N,N-ジエチルアニリンなどの第3級アミン類などの
溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間
は通常約10分ないし約24時間、好ましくは約15分ないし
約12時間である。反応温度は通常約100ないし約300℃、
好ましくは約100ないし約250℃である。
II')から化合物(IV')を製造するときと同様にして、化
合物(XL')と化合物(XLI')〔式中、R19およびWは上記と
同意義を示す〕から製造される。化合物(XLIII')は、化
合物(XLII')を塩基の存在下、閉環することにより製造
できる。該「塩基」としては、無機塩類などが挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物(XLII')1モルに対し約1な
いし約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定
されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水
素類、水などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ま
しい。反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましく
は約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約0な
いし約150℃、好ましくは約0ないし約120℃である。化
合物(XLIV')は、化合物(XLIII')を銅の存在下脱炭酸を
行うことにより製造される。銅の使用量は化合物(XLII
I')1モルに対して約0.1ないし約5モル、好ましくは約0.
5モルないし約3モルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテト
ラヒドロナフタレンなどの炭化水素類、ジフェニルエー
テルなどのエーテル類、キノリンなどの芳香族アミン
類、N,N-ジエチルアニリンなどの第3級アミン類などの
溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間
は通常約10分ないし約24時間、好ましくは約15分ないし
約12時間である。反応温度は通常約100ないし約300℃、
好ましくは約100ないし約250℃である。
【０１２４】化合物(XXXVI-a')は、化合物(XLIV')を水
素添加することにより製造される。本反応では水素添加
触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。
触媒の使用量は化合物(XLIV')に対して約5ないし約1000
重量%、好ましくは約10ないし約300重量%である。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒として反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素
類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が好ましい。反応時間は用いる触媒の活性および量
によって異なるが、通常約1時間ないし約100時間、好ま
しくは約1時間ないし約50時間である。反応温度は通常
約-20ないし約120℃、好ましくは約0ないし約80℃であ
る。水素の圧力は通常約1ないし約100気圧である。化合
物(VI-a')は、化合物(XXXVI')から化合物(VI')を製造す
るときと同様にして、化合物(XXXVI-a')から製造され
る。
素添加することにより製造される。本反応では水素添加
触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。
触媒の使用量は化合物(XLIV')に対して約5ないし約1000
重量%、好ましくは約10ないし約300重量%である。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒として反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素
類、アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が好ましい。反応時間は用いる触媒の活性および量
によって異なるが、通常約1時間ないし約100時間、好ま
しくは約1時間ないし約50時間である。反応温度は通常
約-20ないし約120℃、好ましくは約0ないし約80℃であ
る。水素の圧力は通常約1ないし約100気圧である。化合
物(VI-a')は、化合物(XXXVI')から化合物(VI')を製造す
るときと同様にして、化合物(XXXVI-a')から製造され
る。
【０１２５】反応式８
【化６８】
【０１２６】化合物(XLV')は、化合物(I')から化合物(X
XX')を製造するときと同様にして、化合物(VI')から製
造される。化合物(XLVI')〔式中、R18およびhalは上記
と同意義を示す〕は化合物(XLV')をハロゲン化し、次い
で対応するホスフィン類を反応させることにより製造さ
れる。ハロゲン化に使用されるハロゲン化剤としては、
例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオ
ニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン
化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リ
ン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロ
リド等のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられ
る。化合物(XLV')1モルに対してハロゲン化剤を約0.1な
いし約30モル、好ましくは約0.2ないし約10モル用い
る。本反応は所望により塩基の存在下行われる。該「塩
基」としては、第3級アミン類などが挙げられる。本反
応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒としては反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エーテ
ル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒または
それらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約10分
ないし約12時間、好ましくは約10分ないし約5時間であ
る。反応温度は通常約-10ないし約200℃、好ましくは約
-10ないし約120℃である。続く、ホスフィン類との反応
に使用されるホスフィン類としては、トリフェニルホス
フィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなどが挙げられる。ホスフィン類は化合物(XLV')1
モルに対して約1ないし約3モル、好ましくは約1ないし
約1.5モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
して反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエ
ーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリ
ル類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反
応温度は約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約1
50℃である。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好
ましくは約10分ないし約24時間である。化合物(VIII')
は、化合物(VI')と化合物(VII')から化合物(VIII')を製
造するときと同様にして、化合物(XLVI')と化合物(XLVI
I')からも製造される。
XX')を製造するときと同様にして、化合物(VI')から製
造される。化合物(XLVI')〔式中、R18およびhalは上記
と同意義を示す〕は化合物(XLV')をハロゲン化し、次い
で対応するホスフィン類を反応させることにより製造さ
れる。ハロゲン化に使用されるハロゲン化剤としては、
例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオ
ニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等のハロゲン
化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リ
ン、三臭化リン等のハロゲン化リン類、オキサリルクロ
リド等のオキサリルハライド類、ホスゲン等が挙げられ
る。化合物(XLV')1モルに対してハロゲン化剤を約0.1な
いし約30モル、好ましくは約0.2ないし約10モル用い
る。本反応は所望により塩基の存在下行われる。該「塩
基」としては、第3級アミン類などが挙げられる。本反
応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒としては反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、エーテ
ル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒または
それらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約10分
ないし約12時間、好ましくは約10分ないし約5時間であ
る。反応温度は通常約-10ないし約200℃、好ましくは約
-10ないし約120℃である。続く、ホスフィン類との反応
に使用されるホスフィン類としては、トリフェニルホス
フィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなどが挙げられる。ホスフィン類は化合物(XLV')1
モルに対して約1ないし約3モル、好ましくは約1ないし
約1.5モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
して反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエ
ーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリ
ル類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反
応温度は約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約1
50℃である。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好
ましくは約10分ないし約24時間である。化合物(VIII')
は、化合物(VI')と化合物(VII')から化合物(VIII')を製
造するときと同様にして、化合物(XLVI')と化合物(XLVI
I')からも製造される。
【０１２７】化合物(VIII')は反応式９に示した工程に
よっても製造される。 反応式９
よっても製造される。 反応式９
【化６９】
【０１２８】化合物(XXXV')から化合物(VIII')までの工
程〔式中、R3aおよびWは上記と同意義を示す〕は、反応
式１の化合物(II')から化合物(VI')を製造する方法に準
じて行われる。
程〔式中、R3aおよびWは上記と同意義を示す〕は、反応
式１の化合物(II')から化合物(VI')を製造する方法に準
じて行われる。
【０１２９】反応式１０
【化７０】
【０１３０】化合物(VI-c')〔式中、halはハロゲンを示
す〕は、化合物(XIII')から化合物(XIV')を製造すると
きと同様にして、化合物(VI-b')から製造される。化合
物(VIII-a')は、化合物(VI')と化合物(VII')から化合物
(VIII')を製造するときと同様にして、化合物(VI-c')と
化合物(VII')〔式中、R18およびhalは上記と同意義を示
す〕から製造される。化合物(VIII-a')は、化合物(VI')
と化合物(VII-a')から化合物(VIII')を製造するときと
同様にして、化合物(VI-c')と化合物(VII-a')〔式中、R
19は上記と同意義を示す〕からも製造される。化合物(V
III')〔式中、Xは硫黄原子を示す〕は化合物(VIII-a')
とジスルフィド化合物(L')とを塩基の存在下反応させる
ことによって製造される。化合物(L')の使用量は化合物
(VIII-a')1モルに対し約1ないし約30モル、好ましくは
約1ないし約15モルである。該「塩基」としては、例え
ばアルキル金属類、アリール金属類等が挙げられる。塩
基の使用量は、化合物(VIII-a')1モルに対し約1ないし
約15モル、好ましくは約1ないし約10モルである。本反
応は所望により添加剤が用いられる。該「添加剤」とし
ては、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンなど
が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(VIII-a')1モル
に対し約1ないし約15モル、好ましくは約1ないし約10モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素
類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常30分ないし48時間、好ましくは1時間な
いし24時間である。反応温度は通常約-100ないし約100
℃、好ましくは約-80ないし約60℃である。
す〕は、化合物(XIII')から化合物(XIV')を製造すると
きと同様にして、化合物(VI-b')から製造される。化合
物(VIII-a')は、化合物(VI')と化合物(VII')から化合物
(VIII')を製造するときと同様にして、化合物(VI-c')と
化合物(VII')〔式中、R18およびhalは上記と同意義を示
す〕から製造される。化合物(VIII-a')は、化合物(VI')
と化合物(VII-a')から化合物(VIII')を製造するときと
同様にして、化合物(VI-c')と化合物(VII-a')〔式中、R
19は上記と同意義を示す〕からも製造される。化合物(V
III')〔式中、Xは硫黄原子を示す〕は化合物(VIII-a')
とジスルフィド化合物(L')とを塩基の存在下反応させる
ことによって製造される。化合物(L')の使用量は化合物
(VIII-a')1モルに対し約1ないし約30モル、好ましくは
約1ないし約15モルである。該「塩基」としては、例え
ばアルキル金属類、アリール金属類等が挙げられる。塩
基の使用量は、化合物(VIII-a')1モルに対し約1ないし
約15モル、好ましくは約1ないし約10モルである。本反
応は所望により添加剤が用いられる。該「添加剤」とし
ては、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンなど
が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(VIII-a')1モル
に対し約1ないし約15モル、好ましくは約1ないし約10モ
ルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒としては反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素
類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常30分ないし48時間、好ましくは1時間な
いし24時間である。反応温度は通常約-100ないし約100
℃、好ましくは約-80ないし約60℃である。
【０１３１】反応式１１
【化７１】
【０１３２】化合物(LII')は、化合物(VI')と化合物(L
I')とを所望により塩基の存在下で反応させることによ
り製造される。化合物(LI')の使用量は、化合物(VI')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。なお、化合物(LI')を溶媒として用いるこ
ともでき、その場合の使用量は、化合物(VI')1グラムに
対し約0.5ないし約20ミリリットル、好ましくは約1ない
し約10ミリリットルである。該「塩基」としては、例え
ば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第1級ア
ミン類（n-ブチルアミン等）、第3級アミン類、金属水
素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約0.
1ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約5モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、
炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水等の
溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は
通常約約30分ないし約12時間、好ましくは約1時間ない
し約6時間である。反応温度は通常約-20ないし約200
℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
I')とを所望により塩基の存在下で反応させることによ
り製造される。化合物(LI')の使用量は、化合物(VI')1
モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2
モルである。なお、化合物(LI')を溶媒として用いるこ
ともでき、その場合の使用量は、化合物(VI')1グラムに
対し約0.5ないし約20ミリリットル、好ましくは約1ない
し約10ミリリットルである。該「塩基」としては、例え
ば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第1級ア
ミン類（n-ブチルアミン等）、第3級アミン類、金属水
素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約0.
1ないし約10モル、好ましくは約0.5ないし約5モルであ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒としては反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、
炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水等の
溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は
通常約約30分ないし約12時間、好ましくは約1時間ない
し約6時間である。反応温度は通常約-20ないし約200
℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
【０１３３】化合物(XXVI-a')は、化合物(LII')を還元
することによって製造される。還元に使用される還元剤
としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等
が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物
類、金属水素錯化合物類の場合、化合物(LII')1モルに
対してそれぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ない
し約5モル、金属類の場合約1ないし約20当量、好ましく
は約1ないし約5当量である。本反応では所望によりルイ
ス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例
えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン
(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化
ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ルイス酸の使
用量は化合物(LII')1モルに対して約1ないし約10モル、
好ましくは約1ないし約5モルである。また、水素添加反
応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭
素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルト等
の触媒等が用いられる。触媒の使用量は化合物(LII')に
対して約5ないし約1000重量%、好ましくは約10ないし約
300重量%である。この場合、ガス状水素の代わりに種々
の水素源を用いることもできる。該「水素源」としては
ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウ
ム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いら
れる。水素源の使用量は、化合物(LII')1モルに対して
それぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5
モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒として反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒または
それらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元
剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異な
るが、通常約1時間ないし約100時間、好ましくは約1時
間ないし約50時間である。反応温度は通常約-20ないし
約120℃、好ましくは約0ないし約80℃である。水素添加
触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約1ないし約100気
圧である。
することによって製造される。還元に使用される還元剤
としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯
化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等
が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物
類、金属水素錯化合物類の場合、化合物(LII')1モルに
対してそれぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ない
し約5モル、金属類の場合約1ないし約20当量、好ましく
は約1ないし約5当量である。本反応では所望によりルイ
ス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例
えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン
(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化
ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ルイス酸の使
用量は化合物(LII')1モルに対して約1ないし約10モル、
好ましくは約1ないし約5モルである。また、水素添加反
応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭
素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルト等
の触媒等が用いられる。触媒の使用量は化合物(LII')に
対して約5ないし約1000重量%、好ましくは約10ないし約
300重量%である。この場合、ガス状水素の代わりに種々
の水素源を用いることもできる。該「水素源」としては
ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウ
ム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いら
れる。水素源の使用量は、化合物(LII')1モルに対して
それぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5
モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒として反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒または
それらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元
剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異な
るが、通常約1時間ないし約100時間、好ましくは約1時
間ないし約50時間である。反応温度は通常約-20ないし
約120℃、好ましくは約0ないし約80℃である。水素添加
触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約1ないし約100気
圧である。
【０１３４】化合物(I-a)〔式中、ca環はR1、R2およびR
3以外に置換基を有していてもよい〕は反応式１２に示
した工程によって製造される。 反応式１２
3以外に置換基を有していてもよい〕は反応式１２に示
した工程によって製造される。 反応式１２
【化７２】
【０１３５】化合物(LIV)は、化合物(VI')と化合物(VI
I')から化合物(VIII')を製造するときと同様にして、化
合物(LIII)と化合物(VII')〔式中、R18およびhalは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物(LIV)は、化
合物(VI')と化合物(VII-a')から化合物(VIII')を製造す
るときと同様にして、化合物(LIII)と化合物(VII-a')
〔式中、R19は上記と同意義を示す〕からも製造され
る。化合物(LV)〔式中、Zは上記と同意義を示す〕は、
化合物(VI')と化合物(IX')から化合物(X')を製造すると
きと同様にして、化合物(LIII)と化合物(IX')〔式中、M
は上記と同意義を示す〕から製造される。化合物(I-a)
は、化合物(VIII')と化合物(XI')から化合物(I')を製造
するときと同様にして、化合物(LIV)と化合物(XI')から
製造される。化合物(I-a)は、化合物(VIII')と化合物(X
II')から化合物(I')を製造するときと同様にして、化合
物(LIV)と化合物(XII')からも製造される。化合物(I-a)
は、化合物(X')と化合物(XI')から化合物(I')を製造す
るときと同様にして、化合物(LV)と化合物(XI')からも
製造される。
I')から化合物(VIII')を製造するときと同様にして、化
合物(LIII)と化合物(VII')〔式中、R18およびhalは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物(LIV)は、化
合物(VI')と化合物(VII-a')から化合物(VIII')を製造す
るときと同様にして、化合物(LIII)と化合物(VII-a')
〔式中、R19は上記と同意義を示す〕からも製造され
る。化合物(LV)〔式中、Zは上記と同意義を示す〕は、
化合物(VI')と化合物(IX')から化合物(X')を製造すると
きと同様にして、化合物(LIII)と化合物(IX')〔式中、M
は上記と同意義を示す〕から製造される。化合物(I-a)
は、化合物(VIII')と化合物(XI')から化合物(I')を製造
するときと同様にして、化合物(LIV)と化合物(XI')から
製造される。化合物(I-a)は、化合物(VIII')と化合物(X
II')から化合物(I')を製造するときと同様にして、化合
物(LIV)と化合物(XII')からも製造される。化合物(I-a)
は、化合物(X')と化合物(XI')から化合物(I')を製造す
るときと同様にして、化合物(LV)と化合物(XI')からも
製造される。
【０１３６】化合物(I-a)〔式中、ca環は上記と同意義
を示す〕は反応式１３に示した工程によっても製造され
る。 反応式１３
を示す〕は反応式１３に示した工程によっても製造され
る。 反応式１３
【化７３】
【０１３７】化合物(LVII)は、化合物(XVII')と化合物
(XVIII')から化合物(XIX')を製造するときと同様にし
て、化合物(LVI)〔式中、halはハロゲンを示す〕と化合
物(XVIII')〔式中、R3aおよびWaは上記と同意義を示
す〕から製造される。化合物(I-a)は、化合物(XIX')と
化合物(XI')から化合物(I')を製造するときと同様にし
て、化合物(LVII)と化合物(XI')からも製造される。
(XVIII')から化合物(XIX')を製造するときと同様にし
て、化合物(LVI)〔式中、halはハロゲンを示す〕と化合
物(XVIII')〔式中、R3aおよびWaは上記と同意義を示
す〕から製造される。化合物(I-a)は、化合物(XIX')と
化合物(XI')から化合物(I')を製造するときと同様にし
て、化合物(LVII)と化合物(XI')からも製造される。
【０１３８】化合物(I-a)〔式中、ca環は上記と同意義
を示す〕は反応式１４に示した工程によっても製造され
る。 反応式１４
を示す〕は反応式１４に示した工程によっても製造され
る。 反応式１４
【化７４】
【０１３９】化合物(LIX)〔式中、Yは１または２個の置
換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、化合物
(XXIV')から化合物(XXV')を製造するときと同様にし
て、化合物(LVIII)から製造される。該「置換基を有し
ていてもよいメチレン基」の「置換基」としては、例え
ばC1 -6アルキル基などが挙げられる。化合物(LX)は、化
合物(XXV')から化合物(XXVI')を製造するときと同様に
して、化合物(LIX)から製造される。化合物(LXI)は、化
合物(XXVI')と化合物(XXVII')から化合物(XXVIII')を製
造するときと同様にして、化合物(LX)と化合物(XXVII')
〔式中、Vは上記と同意義を示す〕から製造される。化
合物(LXI)は、化合物(XXV')と化合物(XXIX')から化合物
(XXVIII')を製造するときと同様にして、化合物(LIX)と
化合物(XXIX')〔式中、R1dおよびR1eは上記と同意義を
示す〕からも製造される。化合物(I-a)は、化合物(XXVI
II')から化合物(I')を製造するときと同様にして、化合
物(LXI)からも製造される。
換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、化合物
(XXIV')から化合物(XXV')を製造するときと同様にし
て、化合物(LVIII)から製造される。該「置換基を有し
ていてもよいメチレン基」の「置換基」としては、例え
ばC1 -6アルキル基などが挙げられる。化合物(LX)は、化
合物(XXV')から化合物(XXVI')を製造するときと同様に
して、化合物(LIX)から製造される。化合物(LXI)は、化
合物(XXVI')と化合物(XXVII')から化合物(XXVIII')を製
造するときと同様にして、化合物(LX)と化合物(XXVII')
〔式中、Vは上記と同意義を示す〕から製造される。化
合物(LXI)は、化合物(XXV')と化合物(XXIX')から化合物
(XXVIII')を製造するときと同様にして、化合物(LIX)と
化合物(XXIX')〔式中、R1dおよびR1eは上記と同意義を
示す〕からも製造される。化合物(I-a)は、化合物(XXVI
II')から化合物(I')を製造するときと同様にして、化合
物(LXI)からも製造される。
【０１４０】化合物(I-c)〔式中、cb環は窒素原子を除
く位置に置換基を有していてもよい〕は反応式１５に示
した工程によっても製造される。 反応式１５
く位置に置換基を有していてもよい〕は反応式１５に示
した工程によっても製造される。 反応式１５
【化７５】
【０１４１】化合物（LXII）は、化合物(I')から化合物
(XXX')を製造するときと同様にして、化合物(I-b)〔式
中、cb環は上記と同意義を示す〕から製造される。化合
物(I-c)は、化合物(XXX')から化合物(I')を製造すると
きと同様にして、化合物(LXII)から製造される。
(XXX')を製造するときと同様にして、化合物(I-b)〔式
中、cb環は上記と同意義を示す〕から製造される。化合
物(I-c)は、化合物(XXX')から化合物(I')を製造すると
きと同様にして、化合物(LXII)から製造される。
【０１４２】反応式１６
【化７６】
【０１４３】化合物(LXIV')は化合物(VI')と化合物(LXI
II')とを酸無水物および塩基の存在下で反応させること
により製造される。化合物(LXIII')の使用量は、化合物
(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1な
いし約2モルである。該「酸無水物」としては、例えば
無水酢酸等が挙げられる。酸無水物の使用量は、化合物
(VI')1モルに対し約1ないし約20モル、好ましくは約1な
いし約10モルである。該「塩基」としては、例えば無機
塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、フッ化カリウム／アルミナ等が挙げられる。塩基の
使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、
好ましくは約1ないし約2モルである。本反応は無溶媒ま
たは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類ま
たはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10
分ないし約12時間、好ましくは約15分ないし約6時間で
ある。反応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは
約0ないし約120℃である。化合物(LXVI')は化合物(LXI
V')と化合物(LXV')〔式中、R19は上記と同意義を示す〕
とを塩基の存在下で反応させることにより製造される。
化合物(LXV')の使用量は、化合物(LXIV')1モルに対し約
1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5モルであ
る。なお、化合物(LXV')を溶媒として用いることもで
き、その場合の使用量は、化合物(LXIV')1グラムに対し
約0.5ないし約50ミリリットル、好ましくは約1ないし約
20ミリリットルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(LXIV')1モ
ルに対し約0.01ないし約1モル、好ましくは約0.01ない
し約0.1モルである。本反応は無溶媒または反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホ
キシド類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間
は通常約10分ないし約12時間、好ましくは約15分ないし
約6時間である。反応温度は通常約-20ないし約150℃、
好ましくは約0ないし約100℃である。
II')とを酸無水物および塩基の存在下で反応させること
により製造される。化合物(LXIII')の使用量は、化合物
(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1な
いし約2モルである。該「酸無水物」としては、例えば
無水酢酸等が挙げられる。酸無水物の使用量は、化合物
(VI')1モルに対し約1ないし約20モル、好ましくは約1な
いし約10モルである。該「塩基」としては、例えば無機
塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、フッ化カリウム／アルミナ等が挙げられる。塩基の
使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、
好ましくは約1ないし約2モルである。本反応は無溶媒ま
たは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類ま
たはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10
分ないし約12時間、好ましくは約15分ないし約6時間で
ある。反応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは
約0ないし約120℃である。化合物(LXVI')は化合物(LXI
V')と化合物(LXV')〔式中、R19は上記と同意義を示す〕
とを塩基の存在下で反応させることにより製造される。
化合物(LXV')の使用量は、化合物(LXIV')1モルに対し約
1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5モルであ
る。なお、化合物(LXV')を溶媒として用いることもで
き、その場合の使用量は、化合物(LXIV')1グラムに対し
約0.5ないし約50ミリリットル、好ましくは約1ないし約
20ミリリットルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(LXIV')1モ
ルに対し約0.01ないし約1モル、好ましくは約0.01ない
し約0.1モルである。本反応は無溶媒または反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホ
キシド類またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間
は通常約10分ないし約12時間、好ましくは約15分ないし
約6時間である。反応温度は通常約-20ないし約150℃、
好ましくは約0ないし約100℃である。
【０１４４】化合物(XXVIII-a')〔式中、R2aは置換基を
有していてもよい炭化水素基またはアシル基で、R2と同
様のものが挙げられる〕は、化合物(LXVI')を還元する
ことにより製造される。還元に使用される還元剤として
は、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物
類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等が挙げ
られる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金
属水素錯化合物類の場合、化合物(LXVI')1モルに対して
それぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5
モル、金属類の場合約1ないし約20当量、好ましくは約1
ないし約5当量である。本反応では所望によりルイス酸
類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(I
V)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホ
ウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ルイス酸の使用
量は化合物(LXVI')1モルに対して約1ないし約10モル、
好ましくは約1ないし約5モルである。また、水素添加反
応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭
素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルト等
の触媒等が用いられる。触媒の使用量は化合物(LXVI')
に対して約5ないし約1000重量%、好ましくは約10ないし
約300重量%である。この場合、ガス状水素の代わりに種
々の水素源を用いることもできる。該「水素源」として
はギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウ
ム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いら
れる。水素源の使用量は、化合物(LXVI')1モルに対して
それぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5
モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒として反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒または
それらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元
剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異な
るが、通常約1時間ないし約100時間、好ましくは約1時
間ないし約50時間である。反応温度は通常約-20ないし
約120℃、好ましくは約0ないし約80℃である。水素添加
触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約1ないし約100気
圧である。
有していてもよい炭化水素基またはアシル基で、R2と同
様のものが挙げられる〕は、化合物(LXVI')を還元する
ことにより製造される。還元に使用される還元剤として
は、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物
類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金属類等が挙げ
られる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金
属水素錯化合物類の場合、化合物(LXVI')1モルに対して
それぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5
モル、金属類の場合約1ないし約20当量、好ましくは約1
ないし約5当量である。本反応では所望によりルイス酸
類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(I
V)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホ
ウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ルイス酸の使用
量は化合物(LXVI')1モルに対して約1ないし約10モル、
好ましくは約1ないし約5モルである。また、水素添加反
応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭
素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルト等
の触媒等が用いられる。触媒の使用量は化合物(LXVI')
に対して約5ないし約1000重量%、好ましくは約10ないし
約300重量%である。この場合、ガス状水素の代わりに種
々の水素源を用いることもできる。該「水素源」として
はギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウ
ム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いら
れる。水素源の使用量は、化合物(LXVI')1モルに対して
それぞれ約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約5
モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒として反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒または
それらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還元
剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異な
るが、通常約1時間ないし約100時間、好ましくは約1時
間ないし約50時間である。反応温度は通常約-20ないし
約120℃、好ましくは約0ないし約80℃である。水素添加
触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約1ないし約100気
圧である。
【０１４５】反応式１７
【化７７】
【０１４６】化合物(LXVIII')は化合物(VI')と化合物(L
XVII')とを塩基の存在下で反応させ、続いてアルコール
類と反応させることにより製造される。化合物(LXVII')
の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約5モ
ル、好ましくは約1ないし約2モルである。該「塩基」と
しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属水素化物類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは
約1ないし約3モルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、
ニトリル類、スルホキシド類またはこれらの混合物等が
好ましい。反応時間は通常約10分ないし約6時間、好ま
しくは約15分ないし約3時間である。反応温度は通常約-
100ないし約50℃、好ましくは約-80ないし約50℃であ
る。続いて用いられるアルコール類の使用量は化合物(V
I')1グラムに対し約1ないし約30ミリリットル、好まし
くは約2ないし約20ミリリットルである。反応時間は通
常約10分ないし約12時間、好ましくは約15分ないし約6
時間である。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好
ましくは約-80ないし約100℃である。
XVII')とを塩基の存在下で反応させ、続いてアルコール
類と反応させることにより製造される。化合物(LXVII')
の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約5モ
ル、好ましくは約1ないし約2モルである。該「塩基」と
しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属水素化物類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(VI')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは
約1ないし約3モルである。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテ
ル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、
ニトリル類、スルホキシド類またはこれらの混合物等が
好ましい。反応時間は通常約10分ないし約6時間、好ま
しくは約15分ないし約3時間である。反応温度は通常約-
100ないし約50℃、好ましくは約-80ないし約50℃であ
る。続いて用いられるアルコール類の使用量は化合物(V
I')1グラムに対し約1ないし約30ミリリットル、好まし
くは約2ないし約20ミリリットルである。反応時間は通
常約10分ないし約12時間、好ましくは約15分ないし約6
時間である。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好
ましくは約-80ないし約100℃である。
【０１４７】化合物(LXIX')〔式中、Y'は1または2個の
置換基を有しているメチレン基を示す〕は化合物(LXVII
I')を塩基の存在下でアルキル化させることにより製造
される。該「置換基を有しているメチレン基」の「置換
基」としては、例えばC1-6アルキル基などが挙げられ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属水素化物
類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物(LXVIII')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルである。
アルキル化剤としては脱離基を有する炭化水素が挙げら
れる。該「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化さ
れていてもよいC1-5アルキルスルホニルオキシ（例え
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を
有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ等が
挙げられる。「置換基を有していてもよいC6-10アリー
ルスルホニルオキシ」としては、例えばC1-6アルキル
（例、メチル、エチル等）、C1-6アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１ないし３個有していてもよいC6-10アリールスルホニ
ルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルス
ルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フ
ェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェニルスルホニル
オキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「炭化水素」としては、例えばC1-6アルキル基などが
挙げられる。本反応で用いられるアルキル化剤の使用量
は化合物(LXVIII')1モルに対し約1ないし約10モル、好
ましくは約1ないし約3モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、
水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約30分ないし約12時間、好ましくは約1
時間ないし約6時間である。反応温度は通常約-50ないし
約150℃、好ましくは約-20ないし約100℃である。
置換基を有しているメチレン基を示す〕は化合物(LXVII
I')を塩基の存在下でアルキル化させることにより製造
される。該「置換基を有しているメチレン基」の「置換
基」としては、例えばC1-6アルキル基などが挙げられ
る。該「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩
類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属水素化物
類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物(LXVIII')1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルである。
アルキル化剤としては脱離基を有する炭化水素が挙げら
れる。該「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化さ
れていてもよいC1-5アルキルスルホニルオキシ（例え
ば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を
有していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ等が
挙げられる。「置換基を有していてもよいC6-10アリー
ルスルホニルオキシ」としては、例えばC1-6アルキル
（例、メチル、エチル等）、C1-6アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１ないし３個有していてもよいC6-10アリールスルホニ
ルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルス
ルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フ
ェニルスルホニルオキシ、m-ニトロフェニルスルホニル
オキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「炭化水素」としては、例えばC1-6アルキル基などが
挙げられる。本反応で用いられるアルキル化剤の使用量
は化合物(LXVIII')1モルに対し約1ないし約10モル、好
ましくは約1ないし約3モルである。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、
水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約30分ないし約12時間、好ましくは約1
時間ないし約6時間である。反応温度は通常約-50ないし
約150℃、好ましくは約-20ないし約100℃である。
【０１４８】化合物(XXVI-b')〔式中、Yは1または2個の
置換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、化合
物(LXIX')のニトリルを加水分解して酸アミドとし、続
いて還元することにより製造される。該「置換基を有し
ていてもよいメチレン基」の「置換基」としては、例え
ばC1 -6アルキル基などが挙げられる。該「加水分解」反
応としては、過酸化水素の存在下塩基を用いることによ
り行われる。過酸化水素の使用量は、化合物(LXIX')1モ
ルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モ
ルである。該「塩基」としては無機塩基類、塩基性塩類
等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(LXIX')1モル
に対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ス
ルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒な
どが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約36時間、
好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は
通常約-20ないし約100℃、好ましくは約0ないし約80℃
である。他の加水分解反応の条件としては、第4版実験
化学講座22（日本化学会編）、151〜153頁記載の方法お
よびそれに準じる方法などが用いられる。続く還元反応
は、還元剤として、例えば水素化アルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金
属水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の
金属類等を用いることによって行われる。還元剤の使用
量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場
合、化合物(LXIX')1モルに対してそれぞれ約1ないし約1
0モル、好ましくは約1ないし約5モル、金属類の場合約1
ないし約20当量、好ましくは約1ないし約5当量である。
本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該
「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化
亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等
が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（LXIX'）1モ
ルに対して約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約
5モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒として反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エー
テル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒また
はそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還
元剤の種類や量によって異なるが、通常約1時間ないし
約100時間、好ましくは約1時間ないし約50時間である。
反応温度は通常約-20ないし約120℃、好ましくは約0な
いし約80℃である。
置換基を有していてもよいメチレン基を示す〕は、化合
物(LXIX')のニトリルを加水分解して酸アミドとし、続
いて還元することにより製造される。該「置換基を有し
ていてもよいメチレン基」の「置換基」としては、例え
ばC1 -6アルキル基などが挙げられる。該「加水分解」反
応としては、過酸化水素の存在下塩基を用いることによ
り行われる。過酸化水素の使用量は、化合物(LXIX')1モ
ルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モ
ルである。該「塩基」としては無機塩基類、塩基性塩類
等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(LXIX')1モル
に対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モル
である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが
有利である。このような溶媒としては反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル
類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ス
ルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒な
どが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約36時間、
好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は
通常約-20ないし約100℃、好ましくは約0ないし約80℃
である。他の加水分解反応の条件としては、第4版実験
化学講座22（日本化学会編）、151〜153頁記載の方法お
よびそれに準じる方法などが用いられる。続く還元反応
は、還元剤として、例えば水素化アルミニウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金
属水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の
金属類等を用いることによって行われる。還元剤の使用
量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場
合、化合物(LXIX')1モルに対してそれぞれ約1ないし約1
0モル、好ましくは約1ないし約5モル、金属類の場合約1
ないし約20当量、好ましくは約1ないし約5当量である。
本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該
「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化
亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等
が用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（LXIX'）1モ
ルに対して約1ないし約10モル、好ましくは約1ないし約
5モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒として反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エー
テル類、炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒また
はそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる還
元剤の種類や量によって異なるが、通常約1時間ないし
約100時間、好ましくは約1時間ないし約50時間である。
反応温度は通常約-20ないし約120℃、好ましくは約0な
いし約80℃である。
【０１４９】化合物(XXVI-b')は、化合物(LXIX')を直接
還元することによっても製造される。還元に使用される
還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属
水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金
属類等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水
素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物(LXIX')1
モルに対してそれぞれ約1ないし約10モル、好ましくは
約1ないし約5モル、金属類の場合約1ないし約20当量、
好ましくは約1ないし約5当量である。本反応では所望に
よりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」とし
ては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ
素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ル
イス酸の使用量は化合物(LXIX')1モルに対して約1ない
し約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。ま
た、水素添加反応によっても還元され、この場合、例え
ばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト等の触媒等が用いられる。触媒の使用量は
化合物(LXIX')に対して約5ないし約1000重量%、好まし
くは約10ないし約300重量%である。本反応では所望によ
りアンモニアなどのアミン類を添加してもよい。アミン
類の使用量は化合物(LXIX')1モルに対してそれぞれ約1
ないし約50モル、好ましくは約1ないし約20モルであ
る。また、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いる
こともできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモ
ニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナ
トリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用
量は、化合物(LXIX')1モルに対してそれぞれ約1ないし
約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒として反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、
アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるい
は触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間
ないし約100時間、好ましくは約1時間ないし約50時間で
ある。反応温度は通常約-20ないし約120℃、好ましくは
約0ないし約80℃である。水素添加触媒を用いた場合、
水素の圧力は通常約1ないし約100気圧である。化合物(X
XVI-b')は、化合物(LXIX')から化合物(XXVI-b')を製造
するときと同様にして、化合物(LXVIII')からも製造さ
れる。化合物(XXVIII-a')は、化合物(XXVI')と化合物(X
XVII')から化合物(XXVIII')を製造するときと同様にし
て、化合物(XXVI-b')と化合物(XXVII')から製造され
る。化合物(I-a')は、化合物(XXVIII')から化合物(I')
を製造するときと同様にして、化合物(XXVIII-a')から
製造される。
還元することによっても製造される。還元に使用される
還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属
水素錯化合物類、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄等の金
属類等が挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水
素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物(LXIX')1
モルに対してそれぞれ約1ないし約10モル、好ましくは
約1ないし約5モル、金属類の場合約1ないし約20当量、
好ましくは約1ないし約5当量である。本反応では所望に
よりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」とし
ては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化チタン(IV)、塩化すず(II)、塩化亜鉛、三塩化ホウ
素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素等が用いられる。ル
イス酸の使用量は化合物(LXIX')1モルに対して約1ない
し約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。ま
た、水素添加反応によっても還元され、この場合、例え
ばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト等の触媒等が用いられる。触媒の使用量は
化合物(LXIX')に対して約5ないし約1000重量%、好まし
くは約10ないし約300重量%である。本反応では所望によ
りアンモニアなどのアミン類を添加してもよい。アミン
類の使用量は化合物(LXIX')1モルに対してそれぞれ約1
ないし約50モル、好ましくは約1ないし約20モルであ
る。また、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いる
こともできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモ
ニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナ
トリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用
量は、化合物(LXIX')1モルに対してそれぞれ約1ないし
約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒として反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、
アミド類、有機酸類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるい
は触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間
ないし約100時間、好ましくは約1時間ないし約50時間で
ある。反応温度は通常約-20ないし約120℃、好ましくは
約0ないし約80℃である。水素添加触媒を用いた場合、
水素の圧力は通常約1ないし約100気圧である。化合物(X
XVI-b')は、化合物(LXIX')から化合物(XXVI-b')を製造
するときと同様にして、化合物(LXVIII')からも製造さ
れる。化合物(XXVIII-a')は、化合物(XXVI')と化合物(X
XVII')から化合物(XXVIII')を製造するときと同様にし
て、化合物(XXVI-b')と化合物(XXVII')から製造され
る。化合物(I-a')は、化合物(XXVIII')から化合物(I')
を製造するときと同様にして、化合物(XXVIII-a')から
製造される。
【０１５０】化合物(I-d)は反応式１８に示した工程に
よって製造される。 反応式１８
よって製造される。 反応式１８
【化７８】
【０１５１】化合物(LXX)は化合物(VI')と化合物(LXVI
I')から化合物(LXVIII')を製造するときと同様にして化
合物(LIII)と化合物(LXVII')から製造される。化合物(L
XXI)〔式中、Y'は上記と同意義を示す〕は化合物(LXVII
I')から化合物(LXIX')を製造するときと同様にして化合
物(LXX)から製造される。化合物(LX-a)は化合物(LXIX')
から化合物(XXVI-b')を製造するときと同様にして化合
物(LXXI)から製造される。化合物(LX-a)は化合物(LXVII
I')から化合物(XXVI-b')を製造するときと同様にして化
合物(LXX)からも製造される。化合物(LXI-a)は化合物(X
XVI-b')と化合物(XXVII')から化合物(XXVIII-a')を製造
するときと同様にして化合物(LX-a)と化合物(XXVII')か
ら製造される。化合物(I-d)は化合物(XXVIII-a')から化
合物(I-a')を製造するときと同様にして化合物(LXI-a)
から製造される。
I')から化合物(LXVIII')を製造するときと同様にして化
合物(LIII)と化合物(LXVII')から製造される。化合物(L
XXI)〔式中、Y'は上記と同意義を示す〕は化合物(LXVII
I')から化合物(LXIX')を製造するときと同様にして化合
物(LXX)から製造される。化合物(LX-a)は化合物(LXIX')
から化合物(XXVI-b')を製造するときと同様にして化合
物(LXXI)から製造される。化合物(LX-a)は化合物(LXVII
I')から化合物(XXVI-b')を製造するときと同様にして化
合物(LXX)からも製造される。化合物(LXI-a)は化合物(X
XVI-b')と化合物(XXVII')から化合物(XXVIII-a')を製造
するときと同様にして化合物(LX-a)と化合物(XXVII')か
ら製造される。化合物(I-d)は化合物(XXVIII-a')から化
合物(I-a')を製造するときと同様にして化合物(LXI-a)
から製造される。
【０１５２】化合物（I''）は反応式１９に示した工程
によって製造される。 反応式１９
によって製造される。 反応式１９
【化７９】
【０１５３】化合物(I'')は化合物(I-a')を触媒存在下
脱水素することによって製造される。本反応に用いられ
る触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルトなどが用いられる。触媒の
使用量は化合物(I-a')に対して約1ないし約1000重量%、
好ましくは約5ないし約300重量%である。本反応は反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、
例えば、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、キシレ
ン、デカヒドロナフタレンなどの炭化水素類等の溶媒ま
たはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる
触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間な
いし約36時間、好ましくは約1時間ないし約24時間であ
る。反応温度は通常約0ないし約250℃、好ましくは約20
℃ないし約200℃である。
脱水素することによって製造される。本反応に用いられ
る触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネ
ーニッケル、ラネーコバルトなどが用いられる。触媒の
使用量は化合物(I-a')に対して約1ないし約1000重量%、
好ましくは約5ないし約300重量%である。本反応は反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、
例えば、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、キシレ
ン、デカヒドロナフタレンなどの炭化水素類等の溶媒ま
たはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる
触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間な
いし約36時間、好ましくは約1時間ないし約24時間であ
る。反応温度は通常約0ないし約250℃、好ましくは約20
℃ないし約200℃である。
【０１５４】化合物(I-a'')〔式中、R2bはアシル基で、
R2と同様のものが挙げられる〕は反応式２０に示した工
程によって製造される。 反応式２０
R2と同様のものが挙げられる〕は反応式２０に示した工
程によって製造される。 反応式２０
【化８０】
【０１５５】化合物(LXXIII')〔式中、R19は上記と同意
義を示す〕は化合物(VI')と化合物(LXXII')を塩基の存
在下反応させることにより製造される。化合物(LXXII')
の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約20モ
ル、好ましくは約1ないし約5モルである。該「塩基」と
しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属水素化物類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(VI')1モルに対し約1ないし約10モル、好ましく
は約1ないし約5モルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアル
コール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類またはこ
れらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10分ない
し約12時間、好ましくは約15分ないし約6時間である。
反応温度は通常約-100ないし約50℃、好ましくは約-80
ないし約50℃である。化合物(LXXV')〔式中、R18は上記
と同意義を示す〕は化合物(LXXIII')と化合物(LXXIV')
を反応させることにより製造される。化合物(LXXIV')の
使用量は、化合物(LXXIII')1モルに対し約0.5ないし約3
モル、好ましくは約0.5ないし約2モルである。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、
アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類またはこ
れらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10分ない
し約36時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
反応温度は通常約-30ないし約100℃、好ましくは約-20
ないし約70℃である。化合物(I-a'')は化合物(LXXV')と
化合物(LXXVI')を反応させることにより製造される。化
合物(LXXVI')の使用量は、化合物(LXXV')1モルに対し約
1ないし約3モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばジフェニルエーテルなどのエーテ
ル類、キシレン、デカヒドロナフタレンなどの炭化水素
類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロベンゼン
またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約48時間、好ましくは約15分ないし約36時間
である。反応温度は通常約0ないし約250℃、好ましくは
約0ないし約200℃である。
義を示す〕は化合物(VI')と化合物(LXXII')を塩基の存
在下反応させることにより製造される。化合物(LXXII')
の使用量は、化合物(VI')1モルに対し約1ないし約20モ
ル、好ましくは約1ないし約5モルである。該「塩基」と
しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属水素化物類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(VI')1モルに対し約1ないし約10モル、好ましく
は約1ないし約5モルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアル
コール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類またはこ
れらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10分ない
し約12時間、好ましくは約15分ないし約6時間である。
反応温度は通常約-100ないし約50℃、好ましくは約-80
ないし約50℃である。化合物(LXXV')〔式中、R18は上記
と同意義を示す〕は化合物(LXXIII')と化合物(LXXIV')
を反応させることにより製造される。化合物(LXXIV')の
使用量は、化合物(LXXIII')1モルに対し約0.5ないし約3
モル、好ましくは約0.5ないし約2モルである。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、
アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類またはこ
れらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約10分ない
し約36時間、好ましくは約15分ないし約24時間である。
反応温度は通常約-30ないし約100℃、好ましくは約-20
ないし約70℃である。化合物(I-a'')は化合物(LXXV')と
化合物(LXXVI')を反応させることにより製造される。化
合物(LXXVI')の使用量は、化合物(LXXV')1モルに対し約
1ないし約3モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばジフェニルエーテルなどのエーテ
ル類、キシレン、デカヒドロナフタレンなどの炭化水素
類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロベンゼン
またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約48時間、好ましくは約15分ないし約36時間
である。反応温度は通常約0ないし約250℃、好ましくは
約0ないし約200℃である。
【０１５６】化合物(I-a'')〔式中、R2bは上記と同意義
を示す〕は反応式２１に示した工程によっても製造され
る。 反応式２１
を示す〕は反応式２１に示した工程によっても製造され
る。 反応式２１
【化８１】
【０１５７】化合物(LXXVII')は化合物(VI')を臭素化す
ることにより製造される。臭素の使用量は、化合物(V
I')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ない
し約2モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用い
て行うのが有利である。このような溶媒としては反応が
進行する限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、
有機酸類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物
等が好ましい。反応時間は通常約5分ないし約24時間、
好ましくは約10分ないし約12時間である。反応温度は通
常約-20ないし約100℃、好ましくは約0ないし約70℃で
ある。化合物(LXXVIII')は化合物(LXXVII')のアルデヒ
ドを保護し、マグネシウムあるいは塩基を用いて有機金
属化合物に変換し、化合物(XXVII-a')〔式中、V'はハロ
ゲン、置換基を有していてもよいアミノ基などを示す〕
と反応させ、脱保護することにより製造される。アルデ
ヒドの保護基としてはアセタールなどが挙げられる。該
「アセタール」は例えば化合物(LXXVII')とアルコール
またはオルトエステルを酸の存在下反応させることによ
り製造される。該「アルコール」としては、メタノー
ル、エタノール、エチレングリコール、1,3-プロパンジ
オールなどが挙げられる。該「オルトエステル」として
は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど
が挙げられる。アルコールまたはオルトエステルの使用
量は、化合物(LXXVII')1モルに対し約1ないし約20モ
ル、好ましくは約1ないし約5モルである。なお、アルコ
ールまたはオルトエステルを溶媒として用いることもで
き、その場合の使用量は、化合物(LXXVII')1グラムに対
し約0.5ないし約10ミリリットル、好ましくは約1ないし
約5ミリリットルである。該「酸」としては、硫酸、塩
化水素、臭化水素、ヨウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、メ
タンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのスルホン
酸類、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜
鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸等が用いられる。酸
の使用量は化合物(LXXVII')1モルに対し約0.01ないし約
2モル、好ましくは約0.02ないし約1.5モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素
類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約20分ないし約100時間、好ましくは約3
0分ないし約72時間である。反応温度は通常約-30ないし
約150℃、好ましくは約-20ないし約120℃である。次の
反応で用いられる「塩基」としては、アルキル金属類、
アリール金属類などが挙げられる。マグネシウムあるい
は塩基の使用量は、化合物(LXXVII')1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。化
合物(XXVII-a')の使用量は、化合物(LXXVII')1モルに対
し約1ないし約3モル、好ましくは約1ないし約2モルであ
る。該「置換基を有していてもよいアミノ基」で示され
るV'としては例えばN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、
2-メチルアジリジン-1-イルなどが挙げられる。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒としては反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒また
はこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約48時間、好ましくは約20分ないし約24時間
である。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好まし
くは約-80ないし約100℃である。続く脱保護は、例えば
保護基がアセタールの場合、酸の存在下加水分解するこ
とにより行われる。該「酸」としては、硫酸、塩化水
素、臭化水素、ヨウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、メタン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのスルホン酸
類、トリフルオロ酢酸等が用いられる。酸の使用量は化
合物(LXXVII')1モルに対し約0.01ないし約2モル、好ま
しくは約0.02ないし約1.5モルである。本反応は反応に
不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような
溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、
例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、酢酸エチ
ルなどのエステル類、水などの溶媒またはこれらの混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約36
時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応
温度は通常約-20ないし約100℃、好ましくは約0ないし
約80℃である。化合物(LXXIX')〔式中、R19は上記と同
意義を示す〕は化合物(VI')と化合物(LXXII')から化合
物(LXXIII')を製造するときと同様にして、化合物(LXXV
III')と化合物(LXXII')から製造される。化合物(I-a'')
は化合物(LXXIX')と化合物(LXXX')〔式中、R18は上記と
同意義を示す〕を反応させることにより製造される。化
合物(LXXX')の使用量は、化合物(LXXIX')1モルに対し約
1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類
またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約36時間、好ましくは約15分ないし約24時間
である。反応温度は通常約-30ないし約150℃、好ましく
は約-20ないし約120℃である。
ることにより製造される。臭素の使用量は、化合物(V
I')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ない
し約2モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用い
て行うのが有利である。このような溶媒としては反応が
進行する限り特に限定されないが、例えば炭化水素類、
有機酸類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合物
等が好ましい。反応時間は通常約5分ないし約24時間、
好ましくは約10分ないし約12時間である。反応温度は通
常約-20ないし約100℃、好ましくは約0ないし約70℃で
ある。化合物(LXXVIII')は化合物(LXXVII')のアルデヒ
ドを保護し、マグネシウムあるいは塩基を用いて有機金
属化合物に変換し、化合物(XXVII-a')〔式中、V'はハロ
ゲン、置換基を有していてもよいアミノ基などを示す〕
と反応させ、脱保護することにより製造される。アルデ
ヒドの保護基としてはアセタールなどが挙げられる。該
「アセタール」は例えば化合物(LXXVII')とアルコール
またはオルトエステルを酸の存在下反応させることによ
り製造される。該「アルコール」としては、メタノー
ル、エタノール、エチレングリコール、1,3-プロパンジ
オールなどが挙げられる。該「オルトエステル」として
は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなど
が挙げられる。アルコールまたはオルトエステルの使用
量は、化合物(LXXVII')1モルに対し約1ないし約20モ
ル、好ましくは約1ないし約5モルである。なお、アルコ
ールまたはオルトエステルを溶媒として用いることもで
き、その場合の使用量は、化合物(LXXVII')1グラムに対
し約0.5ないし約10ミリリットル、好ましくは約1ないし
約5ミリリットルである。該「酸」としては、硫酸、塩
化水素、臭化水素、ヨウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、メ
タンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのスルホン
酸類、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜
鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸等が用いられる。酸
の使用量は化合物(LXXVII')1モルに対し約0.01ないし約
2モル、好ましくは約0.02ないし約1.5モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素
類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約20分ないし約100時間、好ましくは約3
0分ないし約72時間である。反応温度は通常約-30ないし
約150℃、好ましくは約-20ないし約120℃である。次の
反応で用いられる「塩基」としては、アルキル金属類、
アリール金属類などが挙げられる。マグネシウムあるい
は塩基の使用量は、化合物(LXXVII')1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。化
合物(XXVII-a')の使用量は、化合物(LXXVII')1モルに対
し約1ないし約3モル、好ましくは約1ないし約2モルであ
る。該「置換基を有していてもよいアミノ基」で示され
るV'としては例えばN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、
2-メチルアジリジン-1-イルなどが挙げられる。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒としては反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒また
はこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約48時間、好ましくは約20分ないし約24時間
である。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好まし
くは約-80ないし約100℃である。続く脱保護は、例えば
保護基がアセタールの場合、酸の存在下加水分解するこ
とにより行われる。該「酸」としては、硫酸、塩化水
素、臭化水素、ヨウ化水素、過塩素酸等の鉱酸、メタン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのスルホン酸
類、トリフルオロ酢酸等が用いられる。酸の使用量は化
合物(LXXVII')1モルに対し約0.01ないし約2モル、好ま
しくは約0.02ないし約1.5モルである。本反応は反応に
不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような
溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、
例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、酢酸エチ
ルなどのエステル類、水などの溶媒またはこれらの混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約36
時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応
温度は通常約-20ないし約100℃、好ましくは約0ないし
約80℃である。化合物(LXXIX')〔式中、R19は上記と同
意義を示す〕は化合物(VI')と化合物(LXXII')から化合
物(LXXIII')を製造するときと同様にして、化合物(LXXV
III')と化合物(LXXII')から製造される。化合物(I-a'')
は化合物(LXXIX')と化合物(LXXX')〔式中、R18は上記と
同意義を示す〕を反応させることにより製造される。化
合物(LXXX')の使用量は、化合物(LXXIX')1モルに対し約
1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類
またはこれらの混合物等が好ましい。反応時間は通常約
10分ないし約36時間、好ましくは約15分ないし約24時間
である。反応温度は通常約-30ないし約150℃、好ましく
は約-20ないし約120℃である。
【０１５８】化合物(I-f)〔式中、cd環は置換可能な位
置に置換基を有していてもよい〕は反応式２２に示した
工程によって製造される。 反応式２２
置に置換基を有していてもよい〕は反応式２２に示した
工程によって製造される。 反応式２２
【化８２】
【０１５９】化合物(I-f)は化合物(I-a')から化合物
(I'')を製造するときと同様にして(I-e)〔式中、cc環は
置換可能な位置に置換基を有していてもよい〕から製造
される。
(I'')を製造するときと同様にして(I-e)〔式中、cc環は
置換可能な位置に置換基を有していてもよい〕から製造
される。
【０１６０】化合物(I-g)〔式中、R2bは上記と同意義を
示す〕は反応式２３に示した工程によって製造される。 反応式２３
示す〕は反応式２３に示した工程によって製造される。 反応式２３
【化８３】
【０１６１】化合物(LXXXI)〔式中、R19は上記と同意義
を示す〕は化合物(VI')と化合物(LXXII')から化合物(LX
XIII')を製造するときと同様にして化合物(LIII)と化合
物(LXXII')から製造される。化合物(LXXXII)は化合物(L
XXIII')と化合物(LXXIV')〔式中、R18は上記と同意義を
示す〕から化合物(LXXV')を製造するときと同様にして
化合物(LXXXI)と化合物(LXXIV')から製造される。化合
物(I-g)は化合物(LXXV')と化合物(LXXVI')から化合物(I
-a'')を製造するときと同様にして化合物(LXXXII)と化
合物(LXXVI')から製造される。
を示す〕は化合物(VI')と化合物(LXXII')から化合物(LX
XIII')を製造するときと同様にして化合物(LIII)と化合
物(LXXII')から製造される。化合物(LXXXII)は化合物(L
XXIII')と化合物(LXXIV')〔式中、R18は上記と同意義を
示す〕から化合物(LXXV')を製造するときと同様にして
化合物(LXXXI)と化合物(LXXIV')から製造される。化合
物(I-g)は化合物(LXXV')と化合物(LXXVI')から化合物(I
-a'')を製造するときと同様にして化合物(LXXXII)と化
合物(LXXVI')から製造される。
【０１６２】化合物(I-h)〔式中、ba環は置換可能な位
置に置換基を有していてもよく、R2bは上記と同意義を
示し、R20は水素原子以外の置換基を示す〕は反応式２
４に示した工程によっても製造される。 反応式２４
置に置換基を有していてもよく、R2bは上記と同意義を
示し、R20は水素原子以外の置換基を示す〕は反応式２
４に示した工程によっても製造される。 反応式２４
【化８４】
【０１６３】化合物(LXXXIII)は化合物(VI')から化合物
(LXXVII')を製造するときと同様にして化合物(LIII-a)
から製造される。化合物(LXXXIV)は化合物(LXXVII')と
化合物(XXVII-a')から化合物(LXXVIII')を製造するとき
と同様にして化合物(LXXXIII)と化合物(XXVII-a')から
製造される。化合物(LXXXV)〔式中、R19は上記と同意義
を示す〕は化合物(LXXVIII')と化合物(LXXII')から化合
物(LXXIX')を製造するときと同様にして化合物(LXXXIV)
と化合物(LXXII')から製造される。化合物(I-h)は化合
物(LXXIX')と化合物(LXXX')〔式中、R18は上記と同意義
を示す〕から化合物(I-a'')を製造するときと同様にし
て化合物(LXXXV)と化合物(LXXX')から製造される。
(LXXVII')を製造するときと同様にして化合物(LIII-a)
から製造される。化合物(LXXXIV)は化合物(LXXVII')と
化合物(XXVII-a')から化合物(LXXVIII')を製造するとき
と同様にして化合物(LXXXIII)と化合物(XXVII-a')から
製造される。化合物(LXXXV)〔式中、R19は上記と同意義
を示す〕は化合物(LXXVIII')と化合物(LXXII')から化合
物(LXXIX')を製造するときと同様にして化合物(LXXXIV)
と化合物(LXXII')から製造される。化合物(I-h)は化合
物(LXXIX')と化合物(LXXX')〔式中、R18は上記と同意義
を示す〕から化合物(I-a'')を製造するときと同様にし
て化合物(LXXXV)と化合物(LXXX')から製造される。
【０１６４】化合物(Ia-a)〔式中、ca ’環はR21、R22お
よびR23以外に置換基を有していてもよい〕は反応式２
５に示した工程によって製造される。 反応式２５
よびR23以外に置換基を有していてもよい〕は反応式２
５に示した工程によって製造される。 反応式２５
【化８５】
化合物(IIIa)は化合物(IIa)をマグネシウムあるいは塩
基を用いて有機金属化合物に変換し、ホルミル化剤と反
応させることにより製造される。該「塩基」としては、
アルキル金属類、アリール金属類などが挙げられる。マ
グネシウムあるいは塩基の使用量は、化合物(IIa)1モル
に対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モル
である。該「ホルミル化剤」としては、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、1-ホルミルピペリジン、4-ホルミルモルホ
リン、N-メチルホルムアニリドなどが挙げられる。ホル
ミル化剤の使用量は、化合物(IIa)1モルに対し約1ない
し約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒ま
たはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常
約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時
間である。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好ま
しくは約-80ないし約100℃である。
基を用いて有機金属化合物に変換し、ホルミル化剤と反
応させることにより製造される。該「塩基」としては、
アルキル金属類、アリール金属類などが挙げられる。マ
グネシウムあるいは塩基の使用量は、化合物(IIa)1モル
に対し約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モル
である。該「ホルミル化剤」としては、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、1-ホルミルピペリジン、4-ホルミルモルホ
リン、N-メチルホルムアニリドなどが挙げられる。ホル
ミル化剤の使用量は、化合物(IIa)1モルに対し約1ない
し約10モル、好ましくは約1ないし約5モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒ま
たはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常
約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時
間である。反応温度は通常約-100ないし約150℃、好ま
しくは約-80ないし約100℃である。
【０１６５】化合物(Va)は、化合物(IIIa)と化合物(IV
a)〔式中、R42は炭化水素基、halはハロゲンを示す〕と
を所望により塩基の存在下で反応させることにより製造
される。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状また
は環状炭化水素基（例、C1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
など）、C3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、C6-14アリール（例えば、フェニル、1-ナフチ
ル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリルなど）な
ど）などが挙げられる。化合物(IVa)の使用量は、化合
物(IIIa)1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1
ないし約2モルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、アルカリ金属水素化物類、アルキル金属類、アリー
ル金属類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(IIIa)1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約48
時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応
温度は通常約-100ないし約200℃、好ましくは約-80ない
し約150℃である。
a)〔式中、R42は炭化水素基、halはハロゲンを示す〕と
を所望により塩基の存在下で反応させることにより製造
される。該「炭化水素基」としては、例えば、鎖状また
は環状炭化水素基（例、C1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
など）、C3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、C6-14アリール（例えば、フェニル、1-ナフチ
ル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリルなど）な
ど）などが挙げられる。化合物(IVa)の使用量は、化合
物(IIIa)1モルに対し約1ないし約5モル、好ましくは約1
ないし約2モルである。該「塩基」としては、例えば無
機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン
類、アルカリ金属水素化物類、アルキル金属類、アリー
ル金属類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げ
られる。塩基の使用量は、化合物(IIIa)1モルに対し約1
ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化
水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、スルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常約30分ないし約48
時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応
温度は通常約-100ないし約200℃、好ましくは約-80ない
し約150℃である。
【０１６６】化合物(Ia-a)は、化合物(Va)と化合物(VI
a)とを酸存在下反応させることにより製造される。化合
物(VIa)の使用量は、化合物(Va)1モルに対し約0.5ない
し約5モル、好ましくは約0.5ないし約2モルである。該
「酸」としては、硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水
素、過塩素酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸等が
用いられる。酸の使用量は化合物(Va)1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、ハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合物等が好ましい。反応
時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
a)とを酸存在下反応させることにより製造される。化合
物(VIa)の使用量は、化合物(Va)1モルに対し約0.5ない
し約5モル、好ましくは約0.5ないし約2モルである。該
「酸」としては、硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水
素、過塩素酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸等が
用いられる。酸の使用量は化合物(Va)1モルに対し約1な
いし約5モル、好ましくは約1ないし約3モルである。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば炭化水素類、有機酸類、ハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合物等が好ましい。反応
時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約15分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
【０１６７】化合物(Ia')は反応式２６に示した工程に
よって製造される。 反応式２６
よって製造される。 反応式２６
【化８６】
化合物(IXa')は、化合物(VIIa')と化合物(VIIIa')〔式
中、R43およびR44は、R 27の一部を形成する、置換基を
有していてもよい炭化水素基で、R27と同様のものが挙
げられ、Wは脱離基を示す〕とを所望により塩基の存在
下で反応させることにより製造される。該「脱離基」と
しては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていて
もよいC1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロ
ロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても
よいC6-10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6-10アリールスルホニル
オキシ」としては、例えばC1-6アルキル（例、メチル、
エチル等）、C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ（例、
フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ
等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トル
エンスルホニルオキシ等が挙げられる。化合物(VIIIa')
の使用量は、化合物(VIIa')1モルに対し約1ないし約5モ
ル、好ましくは約1ないし約2モルである。該「塩基」と
しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属水素化物類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(VIIa')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましく
は約1ないし約2モルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアル
コール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド
類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応
時間は通常約15分ないし約48時間、好ましくは約30分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
中、R43およびR44は、R 27の一部を形成する、置換基を
有していてもよい炭化水素基で、R27と同様のものが挙
げられ、Wは脱離基を示す〕とを所望により塩基の存在
下で反応させることにより製造される。該「脱離基」と
しては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていて
もよいC1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロ
ロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても
よいC6-10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6-10アリールスルホニル
オキシ」としては、例えばC1-6アルキル（例、メチル、
エチル等）、C1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ（例、
フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ
等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トル
エンスルホニルオキシ等が挙げられる。化合物(VIIIa')
の使用量は、化合物(VIIa')1モルに対し約1ないし約5モ
ル、好ましくは約1ないし約2モルである。該「塩基」と
しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン
類、第3級アミン類、金属水素化物類、金属アミド類、
金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、
化合物(VIIa')1モルに対し約1ないし約5モル、好ましく
は約1ないし約2モルである。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアル
コール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド
類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応
時間は通常約15分ないし約48時間、好ましくは約30分な
いし約24時間である。反応温度は通常約-20ないし約150
℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
【０１６８】前記反応に代え、光延反応（シンセシス
（Synthesis）、1981年、1〜27頁）を用いることもでき
る。該反応は、化合物(VIIa')と化合物(VIIIa')中、Wが
OHである化合物とを、アゾジカルボキシラート類（例、
ジエチルアゾジカルボキシラート等）およびホスフィン
類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィ
ン等）の存在下反応させる。化合物(VIIIa')中、WがOH
である化合物の使用量は、化合物(VIIa')1モルに対し、
約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルであ
る。該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィ
ン類」の使用量は、それぞれ化合物(VIIa')1モルに対
し、約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、
アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、スルホキシド類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好
ましくは約10分ないし約24時間である。反応温度は通常
約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約100℃であ
る。
（Synthesis）、1981年、1〜27頁）を用いることもでき
る。該反応は、化合物(VIIa')と化合物(VIIIa')中、Wが
OHである化合物とを、アゾジカルボキシラート類（例、
ジエチルアゾジカルボキシラート等）およびホスフィン
類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィ
ン等）の存在下反応させる。化合物(VIIIa')中、WがOH
である化合物の使用量は、化合物(VIIa')1モルに対し、
約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルであ
る。該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィ
ン類」の使用量は、それぞれ化合物(VIIa')1モルに対
し、約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルで
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒としては反応が進行する限り
特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、
アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、スルホキシド類等の溶媒またはそれらの混合溶媒等
が好ましい。反応時間は通常約5分ないし約48時間、好
ましくは約10分ないし約24時間である。反応温度は通常
約-20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約100℃であ
る。
【０１６９】化合物(Xa')は、化合物(IXa')をクライゼ
ン転位させることにより製造される。本反応は、無溶媒
で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で
ある。このような溶媒としては、反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素類、
有機酸類、エーテル類、アニリン類（例、N,N-ジメチル
アニリン、N,N-ジエチルアニリンなど）、フェノール類
（例、2,6-ジメチルフェノールなど）、ハロゲン化炭化
水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。ま
た、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等の
ルイス酸類などが用いられる。酸触媒の使用量は、例え
ばルイス酸の場合、通常化合物(IXa')1モルに対し約0.1
ないし約20モル、好ましくは約0.1ないし約5モルであ
る。反応時間は通常約30分ないし約24時間、好ましくは
約1ないし約8時間である。反応温度は通常約-70ないし
約300℃、好ましくは約150ないし約250℃である。
ン転位させることにより製造される。本反応は、無溶媒
で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で
ある。このような溶媒としては、反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばアルコール類、炭化水素類、
有機酸類、エーテル類、アニリン類（例、N,N-ジメチル
アニリン、N,N-ジエチルアニリンなど）、フェノール類
（例、2,6-ジメチルフェノールなど）、ハロゲン化炭化
水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。ま
た、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素等の
ルイス酸類などが用いられる。酸触媒の使用量は、例え
ばルイス酸の場合、通常化合物(IXa')1モルに対し約0.1
ないし約20モル、好ましくは約0.1ないし約5モルであ
る。反応時間は通常約30分ないし約24時間、好ましくは
約1ないし約8時間である。反応温度は通常約-70ないし
約300℃、好ましくは約150ないし約250℃である。
【０１７０】化合物(XIa')は化合物(Xa')をプロトン
酸、ルイス酸またはヨウ素存在下、閉環することにより
製造することができる。プロトン酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等
のスルホン酸類が、ルイス酸類としては例えば塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化す
ず(IV)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸あるいは
ルイス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両
者を組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、
化合物(Xa')1モルに対し約1ないし約200モル、好ましく
は約1ないし約100モル用いる。ルイス酸を用いる場合
は、化合物(Xa')1モルに対し約1ないし約5モル、好まし
くは約1ないし約3モル用いる。ヨウ素を用いる場合は化
合物(Xa')1モルに対し約0.05ないし約1モル、好ましく
は約0.1ないし約0.5モル用いる。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
して反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエ
ーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、ハロ
ゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシ
ド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反
応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは約0ない
し約120℃である。反応時間は通常約5分ないし約24時
間、好ましくは約10分ないし約5時間である。
酸、ルイス酸またはヨウ素存在下、閉環することにより
製造することができる。プロトン酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類やメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸等
のスルホン酸類が、ルイス酸類としては例えば塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩化す
ず(IV)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素等が用いられる。通常、プロトン酸あるいは
ルイス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両
者を組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、
化合物(Xa')1モルに対し約1ないし約200モル、好ましく
は約1ないし約100モル用いる。ルイス酸を用いる場合
は、化合物(Xa')1モルに対し約1ないし約5モル、好まし
くは約1ないし約3モル用いる。ヨウ素を用いる場合は化
合物(Xa')1モルに対し約0.05ないし約1モル、好ましく
は約0.1ないし約0.5モル用いる。本反応は反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
して反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエ
ーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、ハロ
ゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシ
ド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反
応温度は通常約-20ないし約150℃、好ましくは約0ない
し約120℃である。反応時間は通常約5分ないし約24時
間、好ましくは約10分ないし約5時間である。
【０１７１】化合物(XIIa')は、化合物(IIa)から化合物
(IIIa)を製造するときと同様にして、化合物(XIa')から
製造される。化合物(XIIIa')は、化合物(IIIa)と化合物
(IVa)から化合物(Va)を製造するときと同様にして、化
合物(XIIa')と化合物(IVa)〔式中、R42およびhalは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物(Ia')は、化
合物(Va)と化合物(VIa)から化合物(Ia-a)を製造すると
きと同様にして、化合物(XIIIa')と化合物(VIa)から製
造される。
(IIIa)を製造するときと同様にして、化合物(XIa')から
製造される。化合物(XIIIa')は、化合物(IIIa)と化合物
(IVa)から化合物(Va)を製造するときと同様にして、化
合物(XIIa')と化合物(IVa)〔式中、R42およびhalは上記
と同意義を示す〕から製造される。化合物(Ia')は、化
合物(Va)と化合物(VIa)から化合物(Ia-a)を製造すると
きと同様にして、化合物(XIIIa')と化合物(VIa)から製
造される。
【０１７２】上記各反応において、原料化合物が置換基
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいC1-6アル
キル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、ベンゾイル、C1-6アルコキシ-カルボニル（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フ
ェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオキシ-カル
ボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリ
チル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いら
れ、置換基の数は１ないし３個程度である。カルボキシ
の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していて
もよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニ
ル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、ホルミル、C1 -6アルキル-カルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル
等）、ニトロ、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、tert-ブチル等）、C6- 10アリール（例えば、フェニ
ル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。ヒドロキシの保護基としては、例えば
ホルミル、またはそれぞれ置換基を有していてもよいC
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、C
7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、C1-6アルキル
-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、
フェニルオキシカルボニル、C7-11アラルキルオキシ-カ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、C
7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、C6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用い
られ、置換基の数は１ないし４個程度である。また、保
護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる
方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラ
ジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウム(II)等で処理する方法または還元反応が
用いられる。
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいC1-6アル
キル-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、ベンゾイル、C1-6アルコキシ-カルボニル（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フ
ェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオキシ-カル
ボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリ
チル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、C1-6アルキル-カルボニル（例えば、アセチ
ル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いら
れ、置換基の数は１ないし３個程度である。カルボキシ
の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していて
もよいC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニ
ル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、ホルミル、C1 -6アルキル-カルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル
等）、ニトロ、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、tert-ブチル等）、C6- 10アリール（例えば、フェニ
ル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。ヒドロキシの保護基としては、例えば
ホルミル、またはそれぞれ置換基を有していてもよいC
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、C
7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、C1-6アルキル
-カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、
フェニルオキシカルボニル、C7-11アラルキルオキシ-カ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、C
7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、C6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用い
られ、置換基の数は１ないし４個程度である。また、保
護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる
方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラ
ジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウム(II)等で処理する方法または還元反応が
用いられる。
【０１７３】いずれの場合にも、さらに所望により、脱
保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反
応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換
反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて
行うことにより化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')を合成することができる。これらの反応は、
例えば、新実験化学講座14、15巻、1977年（丸善出版）
等に記載の方法が採用される。上記反応により、目的物
が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変
換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に
従って遊離体または他の塩に変換することもできる。か
くして得られる化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽
出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等によ
り反応溶液から単離、精製することができる。化合物
(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')が、コンフィ
ギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアス
テレオマー、コンフォーマー等として存在する場合に
は、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれ
を単離することができる。また、化合物(A)、(I)、
(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')がラセミ体である場合に
は、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離する
ことができる。化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')に立体異性体が存在する場合には、この異性
体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に
含まれる。また、化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)
または(Ia')は、水和物または非水和物であってもよ
い。化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')は
同位元素（例えば、3H、14C、35S）等で標識されていて
もよい。
保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反
応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換
反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて
行うことにより化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')を合成することができる。これらの反応は、
例えば、新実験化学講座14、15巻、1977年（丸善出版）
等に記載の方法が採用される。上記反応により、目的物
が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変
換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に
従って遊離体または他の塩に変換することもできる。か
くして得られる化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽
出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等によ
り反応溶液から単離、精製することができる。化合物
(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')が、コンフィ
ギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアス
テレオマー、コンフォーマー等として存在する場合に
は、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれ
を単離することができる。また、化合物(A)、(I)、
(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')がラセミ体である場合に
は、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離する
ことができる。化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')に立体異性体が存在する場合には、この異性
体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に
含まれる。また、化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)
または(Ia')は、水和物または非水和物であってもよ
い。化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')は
同位元素（例えば、3H、14C、35S）等で標識されていて
もよい。
【０１７４】化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(I
a')のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵
素や胃酸等による反応により化合物(I)、(I')、(I'')、
(Ia)または(Ia')に変換する化合物、すなわち酵素的に
酸化、還元、加水分解等を受けて化合物(I)、(I')、
(I'')、(Ia)または(Ia')に変化する化合物、胃酸等によ
り加水分解等を受けて化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')に変化する化合物をいう。化合物(I)、(I')、
(I'')、(Ia)または(Ia')のプロドラッグとしては、化合
物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のアミノ基がア
シル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、
化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のアミノ基
がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカル
ボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-
イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル
化、ピロリジノメチル化、ピバロイルオキシメチル化、
tert-ブチル化された化合物等）；化合物(I)、(I')、
(I'')、(Ia)または(Ia')のヒドロキシ基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、
化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のヒドロキ
シ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、
ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル
化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
等）；化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のカ
ルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例え
ば、化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のカル
ボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カ
ルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエス
テル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステ
ル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によ
って化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')から製
造することができる。また、化合物(I)、(I')、(I'')、
(Ia)または(Ia')のプロドラッグは、広川書店１９９０
年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁
に記載されているような生理的条件で化合物(I)、
(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')に変化するものであって
もよい。
a')のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵
素や胃酸等による反応により化合物(I)、(I')、(I'')、
(Ia)または(Ia')に変換する化合物、すなわち酵素的に
酸化、還元、加水分解等を受けて化合物(I)、(I')、
(I'')、(Ia)または(Ia')に変化する化合物、胃酸等によ
り加水分解等を受けて化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)ま
たは(Ia')に変化する化合物をいう。化合物(I)、(I')、
(I'')、(Ia)または(Ia')のプロドラッグとしては、化合
物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のアミノ基がア
シル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、
化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のアミノ基
がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカル
ボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-
イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル
化、ピロリジノメチル化、ピバロイルオキシメチル化、
tert-ブチル化された化合物等）；化合物(I)、(I')、
(I'')、(Ia)または(Ia')のヒドロキシ基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、
化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のヒドロキ
シ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、
ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル
化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
等）；化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のカ
ルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例え
ば、化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')のカル
ボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カ
ルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエス
テル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステ
ル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によ
って化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')から製
造することができる。また、化合物(I)、(I')、(I'')、
(Ia)または(Ia')のプロドラッグは、広川書店１９９０
年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁
に記載されているような生理的条件で化合物(I)、
(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')に変化するものであって
もよい。
【０１７５】化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、(Ia)また
は(Ia')の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩
等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、またはアルミニウム
塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキ
シルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジ
ルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との
塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩
の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との
塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例とし
ては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩
が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げら
れる。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例
としては、化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')
内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢
酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基
を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
は(Ia')の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩
等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、またはアルミニウム
塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキ
シルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジ
ルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との
塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩
の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との
塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例とし
ては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩
が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げら
れる。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例
としては、化合物(I)、(I')、(I'')、(Ia)または(Ia')
内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢
酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基
を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１７６】本発明の化合物(A)、(I)、(I')、(I'')、
(Ia)、(Ia')またはその塩（化合物(I)、(I')、(I'')、
(Ia)、(Ia')のプロドラッグを含む）（以下、本発明の
化合物と略記する）は、優れたエントリー阻害作用を有
しており、かつ毒性が低く、安全であるので、哺乳動物
（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に
おけるHIV感染症およびAIDSの予防・治療剤等として用
いることができる。投与経路は経口、非経口のいずれで
もよい。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル
剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟
膏、点眼剤、エアゾール剤、眼軟膏剤、硬膏剤、坐剤、
トローチ剤、パップ剤、リニメント剤などが用いられ
る。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載の方
法など）に従って調製される。本発明の製剤において、
本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違す
るが、通常製剤全体に対して0.01ないし100重量%、好ま
しくは0.1ないし50重量%、さらに好ましくは0.5ないし2
0重量%程度である。具体的には、錠剤の製造法は、医薬
品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほ
かの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当
な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型す
るかまたは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合
剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均
等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、また
はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添
加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造す
ることもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、
矯味剤などを加えることができる。さらに、本剤は、適
当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤
の製造法は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射
用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合
は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量
とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に
密封して製することができる。経口用製剤担体として
は、例えば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野
において常用されている物質が用いられる。注射用担体
としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶
液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用い
られる添加剤を適宜添加することもできる。これらの製
剤の投与量は、年令、体重、症状、投与経路、投与回数
などにより異なるが、例えば、成人患者に対して、1日
当たり有効成分（本発明の化合物）に換算して通常0.01
ないし100mg/kg、好ましくは0.01ないし50mg/kg、より
好ましくは0.05ないし10mg/kgを1日1または2回に分割し
て経口投与するのがよい。
(Ia)、(Ia')またはその塩（化合物(I)、(I')、(I'')、
(Ia)、(Ia')のプロドラッグを含む）（以下、本発明の
化合物と略記する）は、優れたエントリー阻害作用を有
しており、かつ毒性が低く、安全であるので、哺乳動物
（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，ウシなど）に
おけるHIV感染症およびAIDSの予防・治療剤等として用
いることができる。投与経路は経口、非経口のいずれで
もよい。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル
剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟
膏、点眼剤、エアゾール剤、眼軟膏剤、硬膏剤、坐剤、
トローチ剤、パップ剤、リニメント剤などが用いられ
る。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載の方
法など）に従って調製される。本発明の製剤において、
本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違す
るが、通常製剤全体に対して0.01ないし100重量%、好ま
しくは0.1ないし50重量%、さらに好ましくは0.5ないし2
0重量%程度である。具体的には、錠剤の製造法は、医薬
品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほ
かの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当
な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型す
るかまたは、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合
剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均
等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、また
はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添
加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造す
ることもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、
矯味剤などを加えることができる。さらに、本剤は、適
当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤
の製造法は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射
用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合
は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量
とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に
密封して製することができる。経口用製剤担体として
は、例えば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野
において常用されている物質が用いられる。注射用担体
としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶
液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用い
られる添加剤を適宜添加することもできる。これらの製
剤の投与量は、年令、体重、症状、投与経路、投与回数
などにより異なるが、例えば、成人患者に対して、1日
当たり有効成分（本発明の化合物）に換算して通常0.01
ないし100mg/kg、好ましくは0.01ないし50mg/kg、より
好ましくは0.05ないし10mg/kgを1日1または2回に分割し
て経口投与するのがよい。
【０１７７】また、本発明の化合物(I’)および(I’’)
のうち、新規化合物である化合物(I’-A)および(I’’-
A)はホスホジエステラーゼ4阻害作用も有し、かつ毒性
が低く、安全であるので、哺乳動物（例えば、ヒト，マ
ウス，イヌ，ラット，ウシなど）における炎症性疾患、
自己免疫疾患、糖尿病、動脈硬化、移植片対宿主疾患、
多発性硬化症、敗血症、乾癬、骨粗鬆症、うつ病、脳血
管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイ
マー型痴呆症、記憶障害、肥満、心不全、肺繊維症、ア
レルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギ
ー性鼻炎、蕁麻疹）、狭心症、心筋梗塞、高血圧症、肺
高血圧症、腎疾患、脳機能疾患、免疫不全、眼科疾患、
男性または女性の性機能障害等の予防・治療剤、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤として用いることができる。とり
わけ、炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻
炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、自己
免疫疾患、うつ病、アルツハイマー型痴呆症、記憶障
害、骨粗鬆症、糖尿病および動脈硬化などの予防・治療
剤、ホスホジエステラーゼ4阻害剤として用いることが
できる。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。特
にホスホジエステラーゼ4Aを阻害することにより、喘
息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性
肺疾患、関節リウマチ、うつ病、アルツハイマー型痴呆
症、記憶障害、多発性硬化症、骨粗鬆症の予防・治療剤
として、ホスホジエステラーゼ4Bを阻害することによ
り、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性
閉塞性肺疾患、関節リウマチ、うつ病、アルツハイマー
型痴呆症、記憶障害、多発性硬化症、骨粗鬆症 の予防
・治療治療剤として、ホスホジエステラーゼ4Cを阻害す
ることにより、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、多発性硬化
症、骨粗鬆症 の予防・治療治療剤として、ホスホジエ
ステラーゼ4Dを阻害することにより、喘息、アトピー性
皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リ
ウマチ、うつ病、アルツハイマー型痴呆症、記憶障害、
多発性硬化症、骨粗鬆症の予防・治療治療剤として本発
明の化合物(I’-A)および(I’’-A)を用いることができ
る。この製剤の投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数などにより異なるが、例えば、成人患者に
対して、1日当たり有効成分（本発明の化合物）に換算
して通常0.01ないし100mg/kg、好ましくは0.01ないし50
mg/kg、より好ましくは0.05ないし10mg/kgを1日1または
2回に分割して経口投与するのがよい。
のうち、新規化合物である化合物(I’-A)および(I’’-
A)はホスホジエステラーゼ4阻害作用も有し、かつ毒性
が低く、安全であるので、哺乳動物（例えば、ヒト，マ
ウス，イヌ，ラット，ウシなど）における炎症性疾患、
自己免疫疾患、糖尿病、動脈硬化、移植片対宿主疾患、
多発性硬化症、敗血症、乾癬、骨粗鬆症、うつ病、脳血
管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイ
マー型痴呆症、記憶障害、肥満、心不全、肺繊維症、ア
レルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギ
ー性鼻炎、蕁麻疹）、狭心症、心筋梗塞、高血圧症、肺
高血圧症、腎疾患、脳機能疾患、免疫不全、眼科疾患、
男性または女性の性機能障害等の予防・治療剤、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤として用いることができる。とり
わけ、炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻
炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、自己
免疫疾患、うつ病、アルツハイマー型痴呆症、記憶障
害、骨粗鬆症、糖尿病および動脈硬化などの予防・治療
剤、ホスホジエステラーゼ4阻害剤として用いることが
できる。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。特
にホスホジエステラーゼ4Aを阻害することにより、喘
息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性
肺疾患、関節リウマチ、うつ病、アルツハイマー型痴呆
症、記憶障害、多発性硬化症、骨粗鬆症の予防・治療剤
として、ホスホジエステラーゼ4Bを阻害することによ
り、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性
閉塞性肺疾患、関節リウマチ、うつ病、アルツハイマー
型痴呆症、記憶障害、多発性硬化症、骨粗鬆症 の予防
・治療治療剤として、ホスホジエステラーゼ4Cを阻害す
ることにより、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、多発性硬化
症、骨粗鬆症 の予防・治療治療剤として、ホスホジエ
ステラーゼ4Dを阻害することにより、喘息、アトピー性
皮膚炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リ
ウマチ、うつ病、アルツハイマー型痴呆症、記憶障害、
多発性硬化症、骨粗鬆症の予防・治療治療剤として本発
明の化合物(I’-A)および(I’’-A)を用いることができ
る。この製剤の投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数などにより異なるが、例えば、成人患者に
対して、1日当たり有効成分（本発明の化合物）に換算
して通常0.01ないし100mg/kg、好ましくは0.01ないし50
mg/kg、より好ましくは0.05ないし10mg/kgを1日1または
2回に分割して経口投与するのがよい。
【０１７８】本発明の化合物は単剤として使用しても優
れたエントリー阻害作用を示すが、さらに本発明の化合
物以外のHIV感染症の予防・治療剤（特にAIDSの予防・
治療剤）（以下、併用薬物と略記する）と併用（多剤併
用）することもできる。本発明の化合物以外のHIV感染
症の予防・治療剤としては、例えばプロテアーゼ阻害剤
（例えば、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ri
tonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビ
ル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロ
ピナビル（lopinavir）、モゼナビル（mozenavir）、ア
タザナビル（atazanavir）、チプラナビル（tipranavi
r）、フォスアンプレナビル（fosamprenavir）、JE-214
7、TMC-114、TMC-126、DPC-681、DPC-684など）、核酸
系逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（zidovudin
e）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalci
tabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（st
avudine）、アバカビル（avacavir）、テノフォビル
ジソプロキシル フマレート（tenofovir disoproxil f
umarate）、エントリシタビン（emtricitabine）、アン
ドキソビル（amdoxovir）、ホスファジド（phosphazid
e）、アロブジン（alovudine）、DPC-817、ACH-12644
3、GS-7340、(−)dOTC、beta-L-5-Fddcなど）、非核酸
系逆転写酵素阻害剤（例えば、ネビラピン（nevirapin
e）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ
（efavirenz）、カプラビリン（capravirine）、エミビ
リン（emivirine）、DPC-083、DPC-961、DPC-963、TMC-
120、TMC-125、MIV-150、カラノリドA（calanolide-A）
など）、エントリー阻害剤（例えば、T-20、T-1249、FP
-21399、PRO-542、PRO-2000、KD-247など）、CCR5拮抗
剤（例えば、N,N-ジメチル-N-[4[[[2-(4-メチルフェニ
ル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]カ
ルボニル]アミノ]ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
アミニウム クロリド、SCH-C、SCH-D、UK-427,857、PRO
140など）、CXCR4拮抗剤（例えば、AMD-3100など）、
インテグレース阻害剤（例えば、S1360、L-870810な
ど）などが挙げられる。なかでも、プロテアーゼ阻害剤
としては、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ri
tonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビ
ル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロ
ピナビル（lopinavir）などが好ましく、核酸系逆転写
酵素阻害剤としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダ
ノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabin
e）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudi
ne）、アバカビル（avacavir）、テノフォビル ジソプ
ロキシル フマレート（tenofovir disoproxil fumarat
e）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤として
は、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavi
rdine）、エファビレンツ（efavirenz）などが好まし
い。また、本発明の化合物はHIV-1の表面抗原に対する
抗体や、HIV-1のワクチンとも組み合わせて用いること
もできる。
れたエントリー阻害作用を示すが、さらに本発明の化合
物以外のHIV感染症の予防・治療剤（特にAIDSの予防・
治療剤）（以下、併用薬物と略記する）と併用（多剤併
用）することもできる。本発明の化合物以外のHIV感染
症の予防・治療剤としては、例えばプロテアーゼ阻害剤
（例えば、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ri
tonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビ
ル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロ
ピナビル（lopinavir）、モゼナビル（mozenavir）、ア
タザナビル（atazanavir）、チプラナビル（tipranavi
r）、フォスアンプレナビル（fosamprenavir）、JE-214
7、TMC-114、TMC-126、DPC-681、DPC-684など）、核酸
系逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（zidovudin
e）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalci
tabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（st
avudine）、アバカビル（avacavir）、テノフォビル
ジソプロキシル フマレート（tenofovir disoproxil f
umarate）、エントリシタビン（emtricitabine）、アン
ドキソビル（amdoxovir）、ホスファジド（phosphazid
e）、アロブジン（alovudine）、DPC-817、ACH-12644
3、GS-7340、(−)dOTC、beta-L-5-Fddcなど）、非核酸
系逆転写酵素阻害剤（例えば、ネビラピン（nevirapin
e）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ
（efavirenz）、カプラビリン（capravirine）、エミビ
リン（emivirine）、DPC-083、DPC-961、DPC-963、TMC-
120、TMC-125、MIV-150、カラノリドA（calanolide-A）
など）、エントリー阻害剤（例えば、T-20、T-1249、FP
-21399、PRO-542、PRO-2000、KD-247など）、CCR5拮抗
剤（例えば、N,N-ジメチル-N-[4[[[2-(4-メチルフェニ
ル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]カ
ルボニル]アミノ]ベンジル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
アミニウム クロリド、SCH-C、SCH-D、UK-427,857、PRO
140など）、CXCR4拮抗剤（例えば、AMD-3100など）、
インテグレース阻害剤（例えば、S1360、L-870810な
ど）などが挙げられる。なかでも、プロテアーゼ阻害剤
としては、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ri
tonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビ
ル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロ
ピナビル（lopinavir）などが好ましく、核酸系逆転写
酵素阻害剤としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダ
ノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabin
e）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudi
ne）、アバカビル（avacavir）、テノフォビル ジソプ
ロキシル フマレート（tenofovir disoproxil fumarat
e）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤として
は、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavi
rdine）、エファビレンツ（efavirenz）などが好まし
い。また、本発明の化合物はHIV-1の表面抗原に対する
抗体や、HIV-1のワクチンとも組み合わせて用いること
もできる。
【０１７９】本発明の化合物と併用薬物との併用に際し
ては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定され
ず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、
同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよ
い。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量
に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合
わせ等により適宜選択することができる。本発明の化合
物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時
に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていれ
ばよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本
発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる
単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを
別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路で
の同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間
差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを
別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路
での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々
に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での
時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用
薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）など
が挙げられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本
発明の併用剤と略記する。本発明の併用剤は、毒性が低
く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用
薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される
担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル
剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐
放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、
静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤
は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点
眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍
の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与することが
できる。
ては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定され
ず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、
同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよ
い。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量
に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合
わせ等により適宜選択することができる。本発明の化合
物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時
に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていれ
ばよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本
発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる
単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを
別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路で
の同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間
差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを
別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路
での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々
に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での
時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用
薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）など
が挙げられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本
発明の併用剤と略記する。本発明の併用剤は、毒性が低
く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用
薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される
担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル
剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐
放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、
静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤
は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点
眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍
の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与することが
できる。
【０１８０】本発明の併用剤の製造に用いられてもよい
薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の
医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用するこ
とができる。本発明の併用剤における本発明の化合物と
併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等
により適宜選択することができる。例えば、本発明の併
用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に
よって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし
100重量%、好ましくは約0.1ないし約50重量%、さらに好
ましくは約0.5ないし約20重量%程度である。本発明の併
用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって
相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重
量%、好ましくは約0.1ないし約50重量％、さらに好まし
くは約0.5ないし約20重量％程度である。本発明の併用
剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によ
って相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし約99.
99重量%、好ましくは約10ないし約90重量%程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に
製剤化する場合も同様の含有量でよい。
薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の
医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用するこ
とができる。本発明の併用剤における本発明の化合物と
併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等
により適宜選択することができる。例えば、本発明の併
用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に
よって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし
100重量%、好ましくは約0.1ないし約50重量%、さらに好
ましくは約0.5ないし約20重量%程度である。本発明の併
用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって
相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重
量%、好ましくは約0.1ないし約50重量％、さらに好まし
くは約0.5ないし約20重量％程度である。本発明の併用
剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によ
って相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし約99.
99重量%、好ましくは約10ないし約90重量%程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に
製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１８１】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散
剤（例、ツイーン（Tween）80（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート80、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアル
カリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、pH調節剤（例、塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安
息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリ
セリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレン
グリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベン
ジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいは
オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、
プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あ
るいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること
ができる。経口投与用製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形
剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デ
ンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール 6000など）などを添加し
て圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸
溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコー
ティングすることにより経口投与製剤とすることができ
る。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プ
ルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイ
ドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・ア
クリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チ
タン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製
剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。例えば、坐剤
とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物ま
たは併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液
状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性
基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、
カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社
製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類
（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、あるい
は植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙
げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレ
ングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤
としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニ
ル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。上記徐
放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙
げられる。徐放型マイクロカプセルとするには、自体公
知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐
放性製剤に成型して投与するのが好ましい。本発明の化
合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直
腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用
製剤が好ましい。併用薬物は、薬物の種類に応じて上記
した剤形とすることができる。
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散
剤（例、ツイーン（Tween）80（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート80、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアル
カリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、pH調節剤（例、塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安
息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリ
セリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレン
グリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベン
ジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいは
オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、
プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あ
るいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること
ができる。経口投与用製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形
剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デ
ンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール 6000など）などを添加し
て圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸
溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコー
ティングすることにより経口投与製剤とすることができ
る。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プ
ルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイ
ドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・ア
クリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チ
タン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製
剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。例えば、坐剤
とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物ま
たは併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液
状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性
基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、
カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社
製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類
（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、あるい
は植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙
げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレ
ングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤
としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニ
ル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。上記徐
放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙
げられる。徐放型マイクロカプセルとするには、自体公
知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐
放性製剤に成型して投与するのが好ましい。本発明の化
合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直
腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用
製剤が好ましい。併用薬物は、薬物の種類に応じて上記
した剤形とすることができる。
【０１８２】以下に、〔１〕本発明の化合物または併用
薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物ま
たは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調
製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バ
ッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体
的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射
剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明の
化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／お
よびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得ら
れる。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有
機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合物ま
たは併用薬物の濃度は約0.5〜約50w/v%、好ましくは約3
〜約20w/v%程度である。また安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩の濃度は約0.5〜約50w/v%、好ましくは約3〜
約20w/v%が好ましい。また、本剤には一般に注射剤に使
用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピ
ロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート
80、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノー
ル等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエ
ン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナト
リウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、デキストリン）、pH調節剤（塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香
酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグ
ルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖
等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）な
どを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般
に注射剤に通常用いられる割合で配合される。注射剤の
pHは、pH調節剤の添加により2〜12好ましくは2.5〜8.0
に調整することができる。注射剤は本発明の化合物また
は併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチ
ル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解
することにより得られる。これらの溶解はどのような順
序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行
うことができる。注射用水溶液は加温するのがよく、ま
た通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅
菌などを行うことにより注射剤として供することができ
る。注射用水溶液は、例えば100℃〜121℃の条件で5分
〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割投与
製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した
製剤としてもよい。
薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物ま
たは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調
製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バ
ッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体
的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射
剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明の
化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／お
よびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得ら
れる。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有
機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合物ま
たは併用薬物の濃度は約0.5〜約50w/v%、好ましくは約3
〜約20w/v%程度である。また安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩の濃度は約0.5〜約50w/v%、好ましくは約3〜
約20w/v%が好ましい。また、本剤には一般に注射剤に使
用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピ
ロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート
80、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノー
ル等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエ
ン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナト
リウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、デキストリン）、pH調節剤（塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香
酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグ
ルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖
等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）な
どを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般
に注射剤に通常用いられる割合で配合される。注射剤の
pHは、pH調節剤の添加により2〜12好ましくは2.5〜8.0
に調整することができる。注射剤は本発明の化合物また
は併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチ
ル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解
することにより得られる。これらの溶解はどのような順
序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行
うことができる。注射用水溶液は加温するのがよく、ま
た通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅
菌などを行うことにより注射剤として供することができ
る。注射用水溶液は、例えば100℃〜121℃の条件で5分
〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割投与
製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した
製剤としてもよい。
【０１８３】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望に
より水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆
してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型
の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いられ
る水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブ
チルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロ
ースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブ
チレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メ
タクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、
エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタク
リレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポ
リアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキ
ルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
メタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキ
ルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒ
ドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわ
けオイドラギットRS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL
-PO，RS-PO（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・
メタクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重
合体）、オイドラギットNE-30D（メタクリル酸メチル・
アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類
（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、
硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産
業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グ
リセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリ
グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。膨潤性ポリ
マーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤
を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では
膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大き
くなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。この
ような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリ
マーとしては、例えばカーボマー（carbomer）934P、94
0、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル（polycarbo
phil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polyca
rbophil）（前記はいずれもBFグツドリッチ社製）、ハ
イビスワコー103、104、105、304（いずれも和光純薬
（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げら
れる。徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさ
らに含んでいてもよい。該親水性物質としては、例えば
プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩な
どの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒド
ロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多
糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げ
られる。徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含
有率は約30ないし約90%(w/w)、好ましくは約35ないし約
80%(w/w)、さらに好ましくは約40ないし75%(w/w)、膨潤
性ポリマーの含有率は約3ないし約30%(w/w)、好ましく
は約3ないし約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質を
さらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水
性物質の含有率は約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約4
0%(w/w)、さらに好ましくは約5〜約35%(w/w)である。こ
こで上記%(w/w)は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤
組成物に対する重量%を示す。徐放性製剤は、以下に例
示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核
を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆すること
により製造される。
の調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望に
より水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆
してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型
の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いられ
る水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブ
チルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロ
ースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブ
チレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メ
タクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、
エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタク
リレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポ
リアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキ
ルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
メタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキ
ルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒ
ドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわ
けオイドラギットRS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL
-PO，RS-PO（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・
メタクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重
合体）、オイドラギットNE-30D（メタクリル酸メチル・
アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類
（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、
硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産
業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グ
リセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリ
グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。膨潤性ポリ
マーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤
を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では
膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大き
くなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。この
ような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリ
マーとしては、例えばカーボマー（carbomer）934P、94
0、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル（polycarbo
phil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polyca
rbophil）（前記はいずれもBFグツドリッチ社製）、ハ
イビスワコー103、104、105、304（いずれも和光純薬
（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げら
れる。徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさ
らに含んでいてもよい。該親水性物質としては、例えば
プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩な
どの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒド
ロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多
糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げ
られる。徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含
有率は約30ないし約90%(w/w)、好ましくは約35ないし約
80%(w/w)、さらに好ましくは約40ないし75%(w/w)、膨潤
性ポリマーの含有率は約3ないし約30%(w/w)、好ましく
は約3ないし約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質を
さらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水
性物質の含有率は約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約4
0%(w/w)、さらに好ましくは約5〜約35%(w/w)である。こ
こで上記%(w/w)は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤
組成物に対する重量%を示す。徐放性製剤は、以下に例
示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核
を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆すること
により製造される。
【０１８４】Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約15
0ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,
400μmである。核の調製は通常の製造方法で実施するこ
とができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒
法、流動層造粒法などにより調製する。核の薬物含量
は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5ないし約80
%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)であ
る。核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、
マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セル
ロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用い
られる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好
ましい。結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、ア
ラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤
としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-So
l)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）など
が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては
例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、また潤滑剤
としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定
化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸などの酸が用いられる。核は上記製造法以外
にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低
級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の
適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物
あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づ
つ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動
層コーティング法や溶融造粒法によっても調製すること
ができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳
糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたも
のが使用でき、その平均粒子径は約100μmないし約1,50
0μmであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤
とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよ
い。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶
性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチ
レングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシ
アルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石
酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸
や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を
用いる場合、その被覆量は核に対して約1ないし約15%(w
/w)、好ましくは約1ないし約10%(w/w)、さらに好ましく
は約2ないし約8%(w/w）である。防護剤は通常のコーテ
ィング法により被覆することができ、具体的には、防護
剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法
等により核にスプレーコーティングすることで被覆する
ことができる。
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約15
0ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,
400μmである。核の調製は通常の製造方法で実施するこ
とができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒
法、流動層造粒法などにより調製する。核の薬物含量
は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5ないし約80
%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)であ
る。核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、
マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セル
ロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用い
られる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好
ましい。結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、ア
ラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤
としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-So
l)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）など
が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては
例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、また潤滑剤
としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定
化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸などの酸が用いられる。核は上記製造法以外
にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低
級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の
適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物
あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づ
つ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動
層コーティング法や溶融造粒法によっても調製すること
ができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳
糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたも
のが使用でき、その平均粒子径は約100μmないし約1,50
0μmであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤
とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよ
い。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶
性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチ
レングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシ
アルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石
酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸
や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を
用いる場合、その被覆量は核に対して約1ないし約15%(w
/w)、好ましくは約1ないし約10%(w/w)、さらに好ましく
は約2ないし約8%(w/w）である。防護剤は通常のコーテ
ィング法により被覆することができ、具体的には、防護
剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法
等により核にスプレーコーティングすることで被覆する
ことができる。
【０１８５】II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50
%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるい
は両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の
水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、
1ないし100%の範囲で変化させることができ、好ましく
は1ないし約30%である。該有機溶媒としては、水不溶性
物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例え
ばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、
アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。この
うち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機
溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられ
る。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化
のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸などの酸を加えてもよい。噴霧コーティングによ
り被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実
施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動
層コーティング法、パンコーティング法等により核にス
プレーコーティングすることで実施することができる。
この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケ
イ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、
硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコー
ル、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加して
もよい。被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなど
の帯電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状
（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子
状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注
射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好
ましい。速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加
えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以
下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよ
い。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用さ
れる賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形
製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスタ
ーチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルPH10
1など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無
水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L-シス
テインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよ
びマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一
種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含
有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4.5〜約99.4w
/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは
約30〜約97w/w%である。速放性製剤における薬物の含量
は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95%、好ましく
は約1〜約60%の範囲から適宜選択することができる。速
放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加え
て、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例
えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品
製、ECG-505)、クロスカルメロースナトリウム（例え
ば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン
（例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシ
メチルスターチ（松谷化学（株）)、カルボキシメチル
スターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、
部分α化デンプン（旭化成（株）製、PCS）などが用い
られ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構
成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るな
どにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。
これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使
用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合
量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速
放性製剤全量に対して、例えば約0.05〜約30w/w%、好ま
しくは約0.5〜約15w/w%である。速放性製剤が経口固形
製剤である場合、経口固形製剤の場合には上記の組成に
加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさ
らに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例
えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム
末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、
デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無
水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、
界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのア
ニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系
界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カ
ラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必
要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着
剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。ま
た、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマ
ル酸などの有機酸を加えてもよい。上記結合剤として
は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用い
られる。速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づ
き、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、
成型することにより調製することができる。上記混合
は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などに
より行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状
に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の
手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機
（畑鉄工所製)、流動層造粒機FD-5S(パウレック社製）
等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層
造粒法などにより造粒することにより調製することがで
きる。このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤
とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法
により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を
挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両
者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの
経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル
等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に
製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤と
してもよい。
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50
%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるい
は両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の
水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、
1ないし100%の範囲で変化させることができ、好ましく
は1ないし約30%である。該有機溶媒としては、水不溶性
物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例え
ばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、
アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。この
うち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機
溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられ
る。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化
のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸などの酸を加えてもよい。噴霧コーティングによ
り被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実
施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動
層コーティング法、パンコーティング法等により核にス
プレーコーティングすることで実施することができる。
この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケ
イ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、
硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコー
ル、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加して
もよい。被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなど
の帯電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状
（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子
状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注
射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好
ましい。速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加
えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以
下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよ
い。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用さ
れる賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形
製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスタ
ーチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルPH10
1など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無
水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L-シス
テインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよ
びマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一
種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含
有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4.5〜約99.4w
/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは
約30〜約97w/w%である。速放性製剤における薬物の含量
は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95%、好ましく
は約1〜約60%の範囲から適宜選択することができる。速
放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加え
て、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例
えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品
製、ECG-505)、クロスカルメロースナトリウム（例え
ば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン
（例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシ
メチルスターチ（松谷化学（株）)、カルボキシメチル
スターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、
部分α化デンプン（旭化成（株）製、PCS）などが用い
られ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構
成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るな
どにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。
これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使
用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合
量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速
放性製剤全量に対して、例えば約0.05〜約30w/w%、好ま
しくは約0.5〜約15w/w%である。速放性製剤が経口固形
製剤である場合、経口固形製剤の場合には上記の組成に
加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさ
らに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例
えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム
末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、
デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無
水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、
界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのア
ニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系
界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カ
ラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必
要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着
剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。ま
た、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマ
ル酸などの有機酸を加えてもよい。上記結合剤として
は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用い
られる。速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づ
き、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、
成型することにより調製することができる。上記混合
は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などに
より行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状
に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の
手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機
（畑鉄工所製)、流動層造粒機FD-5S(パウレック社製）
等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層
造粒法などにより造粒することにより調製することがで
きる。このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤
とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法
により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を
挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両
者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの
経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル
等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に
製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤と
してもよい。
【０１８６】〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを
含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親
水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を
含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利
用率を高めるためにβ-シクロデキストリン又はβ-シク
ロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル-β-シ
クロデキストリンなど）などを含有していてもよい。上
記賦形剤としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げ
られ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリ
カが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グル
コース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、
ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙
げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体とし
ては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビ
ニルピロリドン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸、リン酸二カ
ルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙
げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースな
ど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、
トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アル
ギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘
導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸
（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸
エステルなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤とし
ては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン
酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫
酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコ
ルビン酸が好ましい。
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを
含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親
水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を
含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利
用率を高めるためにβ-シクロデキストリン又はβ-シク
ロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル-β-シ
クロデキストリンなど）などを含有していてもよい。上
記賦形剤としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げ
られ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリ
カが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グル
コース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、
ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙
げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体とし
ては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビ
ニルピロリドン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸、リン酸二カ
ルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙
げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースな
ど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、
トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アル
ギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘
導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸
（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸
エステルなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤とし
ては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン
酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫
酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコ
ルビン酸が好ましい。
【０１８７】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の
方法により混合することにより製造することができる。
さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性
担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、
防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時
に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形す
ることにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が
得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前
後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用い
て加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよ
い。粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明
の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマ
ー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水な
どの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)
フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止
剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加
えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエ
チレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコ
ール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィ
ルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリ
カーボフィル、カーボポール）を含有させてもよい。流
延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードな
どの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは10〜1000ミクロ
ン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルム
を形成することにより達成される。このように形成され
たフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面
積に切断すればよい。好ましい口腔内速崩壊剤として
は、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物
または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散
性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与
剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併
用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されてい
る固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得
られる。該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化
合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二
次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリックス形
成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大
豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなど
の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビ
アゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム
質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセル
ロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン
類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラ
チン-アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される
物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロー
ス、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースな
どの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸
ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウ
ムなどの無機塩類；グリシン、L-アラニン、L-アスパラ
ギン酸、L-グルタミン酸、L-ヒドロシキプロリン、L-イ
ソロイシン、L-ロイシンならびにL-フェニルアラニンな
どの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含ま
れる。マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以
上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入すること
ができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に
加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除され
て存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマト
リックスを形成することに加えて、本発明の化合物また
は併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持す
る助けをすることができる。
本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の
方法により混合することにより製造することができる。
さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性
担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、
防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時
に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形す
ることにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が
得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前
後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用い
て加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよ
い。粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明
の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマ
ー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水な
どの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)
フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止
剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加
えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエ
チレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコ
ール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィ
ルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリ
カーボフィル、カーボポール）を含有させてもよい。流
延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードな
どの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは10〜1000ミクロ
ン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルム
を形成することにより達成される。このように形成され
たフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面
積に切断すればよい。好ましい口腔内速崩壊剤として
は、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物
または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散
性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与
剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併
用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されてい
る固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得
られる。該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化
合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二
次成分とを含んでいるのが好ましい。該マトリックス形
成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大
豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなど
の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビ
アゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム
質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセル
ロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン
類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラ
チン-アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される
物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロー
ス、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースな
どの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸
ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウ
ムなどの無機塩類；グリシン、L-アラニン、L-アスパラ
ギン酸、L-グルタミン酸、L-ヒドロシキプロリン、L-イ
ソロイシン、L-ロイシンならびにL-フェニルアラニンな
どの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含ま
れる。マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以
上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入すること
ができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に
加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除され
て存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマト
リックスを形成することに加えて、本発明の化合物また
は併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持す
る助けをすることができる。
【０１８８】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マ
スキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよ
い。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸
化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のFD&Cブル
ー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げら
れる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、
オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニ
ラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組
合せたものが含まれる。適当なpH調整剤は、クエン酸、
酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適
当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェーム
Kならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マス
キング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹
脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならび
にマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。製剤
には通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重
量%の本発明の化合物または併用薬物を含み、約1分〜約
60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間、より好まし
くは約2分〜約5分の間に（水に）本発明の化合物または
併用薬物の90%以上を溶解させることが可能な製剤（上
記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて約
1ないし約60秒以内に、好ましくは約1ないし約30秒以内
に、さらに好ましくは約1ないし約10秒以内に崩壊する
口腔内速崩壊剤が好ましい。上記賦形剤の製剤全体に対
する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜約9
0重量%である。β-シクロデキストリン又はβ-シクロデ
キストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は0〜約30
重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等
張化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約90重量
%、好ましくは、約10〜約70重量%である。親水性担体の
製剤全体に対する含有量は約0.1〜約50重量%、好ましく
は約10〜約30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全
体に対する含有量は、約0.1〜約30重量%、好ましくは約
10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含
有量は約0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マ
スキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよ
い。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸
化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のFD&Cブル
ー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げら
れる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、
オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニ
ラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組
合せたものが含まれる。適当なpH調整剤は、クエン酸、
酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適
当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェーム
Kならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マス
キング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹
脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならび
にマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。製剤
には通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重
量%の本発明の化合物または併用薬物を含み、約1分〜約
60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間、より好まし
くは約2分〜約5分の間に（水に）本発明の化合物または
併用薬物の90%以上を溶解させることが可能な製剤（上
記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて約
1ないし約60秒以内に、好ましくは約1ないし約30秒以内
に、さらに好ましくは約1ないし約10秒以内に崩壊する
口腔内速崩壊剤が好ましい。上記賦形剤の製剤全体に対
する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜約9
0重量%である。β-シクロデキストリン又はβ-シクロデ
キストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は0〜約30
重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等
張化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約90重量
%、好ましくは、約10〜約70重量%である。親水性担体の
製剤全体に対する含有量は約0.1〜約50重量%、好ましく
は約10〜約30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全
体に対する含有量は、約0.1〜約30重量%、好ましくは約
10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含
有量は約0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【０１８９】本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約60
kg）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物
として、それぞれ1日約0.01〜約1000mg/kg、好ましくは
約0.01〜約100mg/kg、より好ましくは約0.1〜約100mg/k
g、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30
mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もち
ろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するの
で、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また
範囲を超えて投与する必要のある場合もある。併用薬物
は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定
することも可能である。併用薬物としての一日投与量
は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性
差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、
有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない
が、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物
1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜50
0mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、こ
れを通常1日1〜4回に分けて投与する。本発明の併用剤
を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併
用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与しても
よいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬
物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時
間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なる
が、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を
投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、
より好ましくは15分〜1時間以内に本発明の化合物を投
与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与す
る場合、本発明の化合物を投与した後、1分〜1日以内、
好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1
時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約60
kg）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物
として、それぞれ1日約0.01〜約1000mg/kg、好ましくは
約0.01〜約100mg/kg、より好ましくは約0.1〜約100mg/k
g、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30
mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もち
ろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するの
で、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また
範囲を超えて投与する必要のある場合もある。併用薬物
は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定
することも可能である。併用薬物としての一日投与量
は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性
差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、
有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない
が、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物
1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜50
0mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、こ
れを通常1日1〜4回に分けて投与する。本発明の併用剤
を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併
用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与しても
よいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬
物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時
間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なる
が、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を
投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、
より好ましくは15分〜1時間以内に本発明の化合物を投
与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与す
る場合、本発明の化合物を投与した後、1分〜1日以内、
好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1
時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１９０】
【発明の実施の形態】本発明は、更に以下の参考例、合
成例、実施例および試験例によって詳しく説明される
が、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定す
るものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で
変化させてもよい。以下の参考例および合成例中の「室
温」は通常約10 ℃ないし約35 ℃を示す。%は、収率はm
ol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体
積%を、その他は重量％を示す。また塩基性シリカゲル
は、富士シリシア化学株式会社製 NH-DM1020を用い
た。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロー
ドで確認できないものについてはデータに記載していな
い。 その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示
す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Hertz） CDCl3 ： 重クロロホルム DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド1 H NMR ： プロトン核磁気共鳴
成例、実施例および試験例によって詳しく説明される
が、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定す
るものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で
変化させてもよい。以下の参考例および合成例中の「室
温」は通常約10 ℃ないし約35 ℃を示す。%は、収率はm
ol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体
積%を、その他は重量％を示す。また塩基性シリカゲル
は、富士シリシア化学株式会社製 NH-DM1020を用い
た。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロー
ドで確認できないものについてはデータに記載していな
い。 その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示
す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Hertz） CDCl3 ： 重クロロホルム DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド1 H NMR ： プロトン核磁気共鳴
【０１９１】試験例中、大腸菌を用いての遺伝子操作法
は、モレキュラー・クローニング（Molecular clonin
g）に記載されている方法に従った。本明細書の配列表
の配列番号は、以下の配列を示す。 〔配列番号：１〕試験例１において使用したプライマー
１の塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕試験例１において使用したプライマー
２の塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕試験例１において使用したプライマー
３の塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕試験例１において使用したプライマー
４の塩基配列を示す。 〔配列番号：５〕試験例１において使用したプライマー
５の塩基配列を示す。 〔配列番号：６〕試験例１において使用したプライマー
６の塩基配列を示す。
は、モレキュラー・クローニング（Molecular clonin
g）に記載されている方法に従った。本明細書の配列表
の配列番号は、以下の配列を示す。 〔配列番号：１〕試験例１において使用したプライマー
１の塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕試験例１において使用したプライマー
２の塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕試験例１において使用したプライマー
３の塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕試験例１において使用したプライマー
４の塩基配列を示す。 〔配列番号：５〕試験例１において使用したプライマー
５の塩基配列を示す。 〔配列番号：６〕試験例１において使用したプライマー
６の塩基配列を示す。
【０１９２】
【実施例】参考例１
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド バニリン (25.6 g、0.168 mol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (150 mL) 溶液に3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(19.9 mL, 0.202 mol) および炭酸カリウム (30.2 g,
0.219 mol) を加え、窒素雰囲気下 75 ℃ で 2.5 時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-メトキシ-4-(2-メチ
ル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.4 g) を
油状物として得た。この 34.3 g を N,N-ジエチルアニ
リン (80 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、200℃ で 5 時
間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルに溶
解し、1 M 塩酸 (２回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (27.1 g、収率 79%) を
得た。 融点 53-54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.97
(3H, s), 4.69-4.75 (1H, m), 4.82-4.97 (1H, m), 6.3
1 (1H, s), 7.31 (2H, s), 9.81 (1H, s)。 参考例２ 4-ヒドロキシ-3-エトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (25.6 g、
0.154 mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶
液に 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (16.7 mL、0.169
mol) および炭酸カリウム (24.5 g、0.177 mol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して、3-エトキシ-4-(2-
メチル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.5
g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチルアニリン
(25 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210 ℃ で 5時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、1 M 塩酸で
２回、水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(26.7 g、収率 79%) を得た。 融点 85-86 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 (3
H, s), 3.42 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.6
8-4.73 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 6.34 (1H,s), 7.
29 (2H, s), 9.80 (1H, s)。
ベンズアルデヒド バニリン (25.6 g、0.168 mol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (150 mL) 溶液に3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(19.9 mL, 0.202 mol) および炭酸カリウム (30.2 g,
0.219 mol) を加え、窒素雰囲気下 75 ℃ で 2.5 時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-メトキシ-4-(2-メチ
ル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.4 g) を
油状物として得た。この 34.3 g を N,N-ジエチルアニ
リン (80 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、200℃ で 5 時
間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルに溶
解し、1 M 塩酸 (２回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (27.1 g、収率 79%) を
得た。 融点 53-54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.97
(3H, s), 4.69-4.75 (1H, m), 4.82-4.97 (1H, m), 6.3
1 (1H, s), 7.31 (2H, s), 9.81 (1H, s)。 参考例２ 4-ヒドロキシ-3-エトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (25.6 g、
0.154 mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶
液に 3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (16.7 mL、0.169
mol) および炭酸カリウム (24.5 g、0.177 mol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して、3-エトキシ-4-(2-
メチル-2-プロペニルオキシ)ベンズアルデヒド (35.5
g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチルアニリン
(25 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210 ℃ で 5時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、1 M 塩酸で
２回、水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(26.7 g、収率 79%) を得た。 融点 85-86 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75 (3
H, s), 3.42 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.6
8-4.73 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 6.34 (1H,s), 7.
29 (2H, s), 9.80 (1H, s)。
【０１９３】参考例３
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (26.2g、0.127 mol) のトルエン (13
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.2 mL, 0.140 mol) を加え、110 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルを通して乾
燥 (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 で溶出)、減圧濃縮し
た。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (17.1 g、収率 65%) を得た。 融点 58-59 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.94
(3H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 9.80 (1H, s)。 （別途合成法）4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-
2-プロペニル)ベンズアルデヒド (88.4g, 0.429 mol)
および Amberlyst 15 (商品名) (17 g) のトルエン (30
0 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混
合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を 0.5 M
水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、減圧
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物(72.1 g、収率 82%) を得
た。 参考例４ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (28.9g、0.131 mol) のトルエン (15
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.8 mL, 0.145 mol) を加え、100 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムおよび
シリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 で
溶出)、減圧濃縮して表題化合物 (26.8 g、収率 93%)
を得た。 融点 33-36 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56 (6
H, s), 3.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.2
6-7.35 (2H, m), 9.78 (1H, s)。
ンカルボキサルデヒド 4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (26.2g、0.127 mol) のトルエン (13
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.2 mL, 0.140 mol) を加え、110 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルを通して乾
燥 (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 で溶出)、減圧濃縮し
た。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (17.1 g、収率 65%) を得た。 融点 58-59 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.94
(3H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 9.80 (1H, s)。 （別途合成法）4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-
2-プロペニル)ベンズアルデヒド (88.4g, 0.429 mol)
および Amberlyst 15 (商品名) (17 g) のトルエン (30
0 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混
合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を 0.5 M
水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、減圧
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物(72.1 g、収率 82%) を得
た。 参考例４ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)
ベンズアルデヒド (28.9g、0.131 mol) のトルエン (15
0 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1
7.8 mL, 0.145 mol) を加え、100 ℃ で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムおよび
シリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 で
溶出)、減圧濃縮して表題化合物 (26.8 g、収率 93%)
を得た。 融点 33-36 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56 (6
H, s), 3.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.2
6-7.35 (2H, m), 9.78 (1H, s)。
【０１９４】参考例５
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (1.50 g, 7.27 mmol) およびイ
ソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド (3.77
g, 8.73 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液
に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (397 mg, 11 mmo
l) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を 10%
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 50:1 のあと 30:1) に供し、表
題化合物 (1.22 g、収率 72%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.867 (3H, d, J =
1.4 Hz), 1.874 (3H, d,J = 1.4 Hz), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1
H, s)。 〔別途合成法〕グアヤコール (124 g, 1.00 mol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (500 mL) 溶液に3-クロロ-2-
メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 mol) および 炭酸カ
リウム (166 g, 1.20 mol) を加え、窒素雰囲気下 80
℃ で 5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサ
ンで２回抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液および水でそれぞれ２回洗浄、減圧濃縮
して 1-メトキシ-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]
ベンゼン (178 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、20
5 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩
酸 (850 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮して、2-メトキシ-6-(2-メチル
-2-プロペニル)フェノール (178 g) を油状物として得
た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (600 mL) に溶
解し、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 m
ol) および炭酸カリウム (166 g, 1.20 mol) を加え、
窒素雰囲気下 80 ℃ で 7 時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を
水、0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水でそれぞれ
２回洗浄、減圧濃縮して1-メトキシ-3-(2-メチル-2-プ
ロペニル)-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベンゼ
ン (231 g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチル
アニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、205 ℃
で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸 (85
0 mL) を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し
て2-メトキシ-4,6-ビス(2-メチル-2-プロペニル)フェノ
ール (186 g、収率80%) を得た。 沸点 104-115 ℃ /0.11 kPa (0.8 mmHg)。 この 164 g (0.706 mol) をエタノール (300 mL) に溶
解し、濃塩酸 (75 mL) およびエタノール (75 mL) の混
合物を加え、13 時間加熱還流した。反応混合物にヘキ
サンと水を加え、有機層を分離、水層をヘキサンで抽出
した。合わせた有機層を水、5 M 水酸化ナトリウム水溶
液、および水 (２回) で洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (163 g) を油状物として得た。こ
のものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (1.50 g, 7.27 mmol) およびイ
ソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド (3.77
g, 8.73 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液
に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (397 mg, 11 mmo
l) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を 10%
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 50:1 のあと 30:1) に供し、表
題化合物 (1.22 g、収率 72%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.867 (3H, d, J =
1.4 Hz), 1.874 (3H, d,J = 1.4 Hz), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.65 (1
H, s)。 〔別途合成法〕グアヤコール (124 g, 1.00 mol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (500 mL) 溶液に3-クロロ-2-
メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 mol) および 炭酸カ
リウム (166 g, 1.20 mol) を加え、窒素雰囲気下 80
℃ で 5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサ
ンで２回抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液および水でそれぞれ２回洗浄、減圧濃縮
して 1-メトキシ-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]
ベンゼン (178 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、20
5 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩
酸 (850 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮して、2-メトキシ-6-(2-メチル
-2-プロペニル)フェノール (178 g) を油状物として得
た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (600 mL) に溶
解し、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン (128 mL, 1.30 m
ol) および炭酸カリウム (166 g, 1.20 mol) を加え、
窒素雰囲気下 80 ℃ で 7 時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を
水、0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水でそれぞれ
２回洗浄、減圧濃縮して1-メトキシ-3-(2-メチル-2-プ
ロペニル)-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベンゼ
ン (231 g) を油状物として得た。これを N,N-ジエチル
アニリン (250 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、205 ℃
で 5時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸 (85
0 mL) を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し
て2-メトキシ-4,6-ビス(2-メチル-2-プロペニル)フェノ
ール (186 g、収率80%) を得た。 沸点 104-115 ℃ /0.11 kPa (0.8 mmHg)。 この 164 g (0.706 mol) をエタノール (300 mL) に溶
解し、濃塩酸 (75 mL) およびエタノール (75 mL) の混
合物を加え、13 時間加熱還流した。反応混合物にヘキ
サンと水を加え、有機層を分離、水層をヘキサンで抽出
した。合わせた有機層を水、5 M 水酸化ナトリウム水溶
液、および水 (２回) で洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (163 g) を油状物として得た。こ
のものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０１９５】参考例６
7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。収率 91%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (6
H, s), 1.83-1.89 (6H,m), 3.00 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 6.18 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.6
4 (1H, s)。 参考例７ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 15% イソプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒドロ
フラン溶液 (101 g, 0.10mol) に 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(20.2 g, 97.9 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL)
溶液を滴下、室温で 40 分間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処
理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物 (17.4 g、収率 71%) を得
た。 融点 113-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (6H, s), 1.92 (1H, sixtet,
J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.23 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (2H, s)。 参考例８ 酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステル 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (937 mg, 3.74 mmo
l) のピリジン (5 mL) 溶液に氷冷下無水酢酸 (0.35 m
L, 3.7 mmol) を滴下、60 ℃ で 2 時間攪拌した。反応
混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、水、1 M 塩
酸 (２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物 (915 mg、収率 84%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (6H, s), 1.95-2.17 (1H,
m), 2.06 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s),5.35
(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。収率 91%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (6
H, s), 1.83-1.89 (6H,m), 3.00 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 6.18 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.6
4 (1H, s)。 参考例７ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 15% イソプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒドロ
フラン溶液 (101 g, 0.10mol) に 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(20.2 g, 97.9 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL)
溶液を滴下、室温で 40 分間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処
理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物 (17.4 g、収率 71%) を得
た。 融点 113-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (6H, s), 1.92 (1H, sixtet,
J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.23 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (2H, s)。 参考例８ 酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステル 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (937 mg, 3.74 mmo
l) のピリジン (5 mL) 溶液に氷冷下無水酢酸 (0.35 m
L, 3.7 mmol) を滴下、60 ℃ で 2 時間攪拌した。反応
混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、水、1 M 塩
酸 (２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物 (915 mg、収率 84%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (6H, s), 1.95-2.17 (1H,
m), 2.06 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.86 (3H, s),5.35
(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
【０１９６】参考例９
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン グアヤコール (12.5 g, 0.101 mol) のジクロロメタン
(50 mL) 溶液に臭素 (5.3 mL, 0.10 mol) のジクロロメ
タン (10 mL) 溶液を -10 ℃ で 50 分間かけて滴下、
室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機
層を分離、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを N,N-ジメチ
ルホルムアミド (80 mL) に溶解し、3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (11 mL, 0.11 mol) および炭酸カリウム
(16.6 g, 0.120 mol) を加え、窒素雰囲気下 80 ℃ で
3 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/
ヘキサン (1:1) で２回抽出した。合わせた有機層を 0.
5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、
活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを
N,N-ジエチルアニリン (20 mL) に溶解し、窒素雰囲気
下、205 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、1 M 塩酸 (２回) および水で
洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。
これをエタノール (40 mL) に溶解し、濃塩酸 (10 mL)
およびエタノール (10 mL) の混合物を加え、2.5 時間
加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加え、有機層を
分離、水層をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで
抽出した。合わせた有機層を 2 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (２回) および水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1) に供して油状物 (15.7 g) を得た。この
2.57 g をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、1.6
M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.5 mL, 12 mmol)
を -40 ℃ で滴下、同温で 1 時間攪拌した。これにヨ
ウ化銅(I) (1.14 g, 5.99 mmol) を加えて -40 ℃ で 2
0 分間攪拌した。得られた混合物に 3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (1.1 mL, 11 mmol) を滴下し、室温で 1
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、不溶物をろ
過、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題
化合物 (1.77 g、収率 46%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.69 (3H, s), 3.00
(2H, s), 3.24 (2H, s),3.85 (3H, s), 4.74 (1H, br
s), 4.79 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,s)。
-プロペニル)ベンゾフラン グアヤコール (12.5 g, 0.101 mol) のジクロロメタン
(50 mL) 溶液に臭素 (5.3 mL, 0.10 mol) のジクロロメ
タン (10 mL) 溶液を -10 ℃ で 50 分間かけて滴下、
室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機
層を分離、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを N,N-ジメチ
ルホルムアミド (80 mL) に溶解し、3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (11 mL, 0.11 mol) および炭酸カリウム
(16.6 g, 0.120 mol) を加え、窒素雰囲気下 80 ℃ で
3 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/
ヘキサン (1:1) で２回抽出した。合わせた有機層を 0.
5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、
活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。これを
N,N-ジエチルアニリン (20 mL) に溶解し、窒素雰囲気
下、205 ℃ で 5時間攪拌した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、1 M 塩酸 (２回) および水で
洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して油状物を得た。
これをエタノール (40 mL) に溶解し、濃塩酸 (10 mL)
およびエタノール (10 mL) の混合物を加え、2.5 時間
加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加え、有機層を
分離、水層をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで
抽出した。合わせた有機層を 2 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (２回) および水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1) に供して油状物 (15.7 g) を得た。この
2.57 g をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、1.6
M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.5 mL, 12 mmol)
を -40 ℃ で滴下、同温で 1 時間攪拌した。これにヨ
ウ化銅(I) (1.14 g, 5.99 mmol) を加えて -40 ℃ で 2
0 分間攪拌した。得られた混合物に 3-クロロ-2-メチル
-1-プロペン (1.1 mL, 11 mmol) を滴下し、室温で 1
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、不溶物をろ
過、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題
化合物 (1.77 g、収率 46%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.69 (3H, s), 3.00
(2H, s), 3.24 (2H, s),3.85 (3H, s), 4.74 (1H, br
s), 4.79 (1H, br s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,s)。
【０１９７】参考例１０
6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.27 g, 6.50
mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に 0.8 M 塩化水素/
メタノール溶液 (9.7 mL) を滴下した。得られた混合物
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%) (0.28 g, 7.
8 mmol) を少しずつ加え、室温で 10 分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物 (2.20 g、収率 96%) を得た。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.80 (1H, d, J = 1
5.0 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, s), 6.
49 (1H, s), 7.16-7.38 (5H, m)。 参考例１１ 1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 参考例１０と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3
-h]イソキノリンから表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.76 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.55 (1H, d, J =15.0 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.93
(1H, s), 6.49 (1H, s), 7.13-7.38 (5H, m)。
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.27 g, 6.50
mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に 0.8 M 塩化水素/
メタノール溶液 (9.7 mL) を滴下した。得られた混合物
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (90%) (0.28 g, 7.
8 mmol) を少しずつ加え、室温で 10 分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物 (2.20 g、収率 96%) を得た。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.80 (1H, d, J = 1
5.0 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, s), 6.
49 (1H, s), 7.16-7.38 (5H, m)。 参考例１１ 1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 参考例１０と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3
-h]イソキノリンから表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.76 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.55 (1H, d, J =15.0 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.93
(1H, s), 6.49 (1H, s), 7.13-7.38 (5H, m)。
【０１９８】参考例１２
4-(6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 参考例１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。
収率 96%。 融点 157-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.42 (1H, d, J = 15.5 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 1
5.4 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, s), 5.
45-6.40 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.
2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz)。 参考例１３ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン (1.88 g、11.6 m
mol) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、-78 ℃
で 1.53 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.61 mL、
11.6 mmol) を滴下し、混合物を同温度で 15 分間撹拌
した。反応混合物にイソ酪酸エチル (1.35 g、11.6 mmo
l) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、混合
物を氷冷下で 30 分間撹拌した。反応混合物を再び -78
℃ に冷却した後 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (2.00 g、9.7
0 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を滴下し
た。反応混合物を 1 時間撹拌した後、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 から 13:7)
に供し、表題化合物 (1.56 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.28
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (6H, s), 3.01 (2H, s), 3.8
6 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.80 (1H,s), 6.
70 (1H, s), 6.71 (1H, s)。 （別途合成法）亜鉛 (粉末, 11 g, 170 mmol) とトルエ
ン (300 mL) の混合物に2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (17 g, 8
2 mmol)と2-ブロモイソ酪酸 エチルエステル (35 g, 1
80 mmol) のトルエン (300 mL)溶液を 100 ℃ で加え
た。反応液を 3 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、不溶物を濾別した。濾液を 1 M 塩酸なら
びに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1)で精製して、表題化合物 (17 g、収率
62%) を得た。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 参考例１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。
収率 96%。 融点 157-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.24
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.
76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.42 (1H, d, J = 15.5 H
z), 2.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 1
5.4 Hz), 4.11 (2H,q, J = 7.0 Hz), 5.00 (1H, s), 5.
45-6.40 (2H, m), 6.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.
2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz)。 参考例１３ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン (1.88 g、11.6 m
mol) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、-78 ℃
で 1.53 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (7.61 mL、
11.6 mmol) を滴下し、混合物を同温度で 15 分間撹拌
した。反応混合物にイソ酪酸エチル (1.35 g、11.6 mmo
l) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、混合
物を氷冷下で 30 分間撹拌した。反応混合物を再び -78
℃ に冷却した後 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (2.00 g、9.7
0 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を滴下し
た。反応混合物を 1 時間撹拌した後、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 から 13:7)
に供し、表題化合物 (1.56 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.28
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (6H, s), 3.01 (2H, s), 3.8
6 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.80 (1H,s), 6.
70 (1H, s), 6.71 (1H, s)。 （別途合成法）亜鉛 (粉末, 11 g, 170 mmol) とトルエ
ン (300 mL) の混合物に2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (17 g, 8
2 mmol)と2-ブロモイソ酪酸 エチルエステル (35 g, 1
80 mmol) のトルエン (300 mL)溶液を 100 ℃ で加え
た。反応液を 3 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、不溶物を濾別した。濾液を 1 M 塩酸なら
びに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1)で精製して、表題化合物 (17 g、収率
62%) を得た。
【０１９９】参考例１４
3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル (1.50 g、4.65 mmol) およびトリエチルシ
ラン (0.817 mL、5.12 mmol) のジクロロメタン (15 m
L) 溶液に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体 (0.648 mL、5.12 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、
表題化合物 (1.30 g、収率 91%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.24 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.49 (6H, s), 2.77 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.8
3 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.49 (1H,s), 6.
52 (1H, s)。 参考例１５ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル
(1.25 g、4.08 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に、2
M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を1.5 時間
撹拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル3:2) に供した後、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し、表題化合物 (0.87 g、収率 69%) を得た。 融点 88-89 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.81
(2H, s), 2.99 (2H, s),3.82 (3H, s), 6.55 (2H, s)。 参考例１６ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (0.80 g、2.87 mmo
l) およびジフェニルホスホリルアジド (0.650 mL、3.0
1 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.421 mL、3.01mmol) を加え、混合物を 70 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、アニリン
(0.275 mL、3.01 mmol) を加え、混合物を80 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
1 M 塩酸、水の順で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 7:3) に供し、表題化合物 (0.69 g、収率 65%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.96
(4H, s), 3.73 (3H, s),4.54 (1H, br s), 6.28 (1H, b
r s), 6.55 (2H, s), 7.04 (1H, t, J=7.0 Hz),7.18-7.
30 (4H, m)。
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチ
ルエステル (1.50 g、4.65 mmol) およびトリエチルシ
ラン (0.817 mL、5.12 mmol) のジクロロメタン (15 m
L) 溶液に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体 (0.648 mL、5.12 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、
表題化合物 (1.30 g、収率 91%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.24 (3H, t, J=7.4
Hz), 1.49 (6H, s), 2.77 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.8
3 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.49 (1H,s), 6.
52 (1H, s)。 参考例１５ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 エチルエステル
(1.25 g、4.08 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に、2
M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を1.5 時間
撹拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル3:2) に供した後、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し、表題化合物 (0.87 g、収率 69%) を得た。 融点 88-89 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.81
(2H, s), 2.99 (2H, s),3.82 (3H, s), 6.55 (2H, s)。 参考例１６ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (0.80 g、2.87 mmo
l) およびジフェニルホスホリルアジド (0.650 mL、3.0
1 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.421 mL、3.01mmol) を加え、混合物を 70 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、アニリン
(0.275 mL、3.01 mmol) を加え、混合物を80 ℃ で 1
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
1 M 塩酸、水の順で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 7:3) に供し、表題化合物 (0.69 g、収率 65%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.96
(4H, s), 3.73 (3H, s),4.54 (1H, br s), 6.28 (1H, b
r s), 6.55 (2H, s), 7.04 (1H, t, J=7.0 Hz),7.18-7.
30 (4H, m)。
【０２００】参考例１７
N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 参考例１６と同様の方法により、4-メトキシアニリンを
用いて表題化合物を得た。収率 88%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.93
(2H, s), 2.97 (2H, s),3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.37 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 6.53 (2H,s), 6.8
0 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz)。 参考例１８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1-ピペリジンカルボ
キサミド 参考例１６と同様の方法により、ピペリジンを用いて表
題化合物を得た。 融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48-1.60 (6H, m),
1.50 (6H, s), 2.93 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.21-3.2
8 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, br s), 6.53 (1
H, s), 6.55 (1H, s)。 参考例１９ シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド シクロヘキシルブロミド (10.0 g、61.3 mmol) および
トリフェニルホスフィン(16.1 g、61.3 mmol) の混合物
を、140 から 150 ℃ で 72 時間撹拌した。反応液を冷
却した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物 (19.1
g、収率 73%) を得た。このものは、これ以上精製する
ことなく次の反応に用いた。 参考例２０ 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド (7.
42 g、17.4 mmol) のテトラヒドロフラン (70 mL) 懸濁
液を -78 ℃ に冷却し、これに 1.53 M n-ブチルリチウ
ムヘキサン溶液 (11.4 mL、17.4 mmol) を滴下し、混合
物を氷冷下で 1時間撹拌した。これに2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデ
ヒド (3.00 g、14.5 mmol) を加え、氷冷下でさらに 1
時間撹拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 19:1) に供し、表題化合物 (0.87 g、収率 22%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.59 (6H, br s), 2.
20-2.26 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1
H, s)。
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 参考例１６と同様の方法により、4-メトキシアニリンを
用いて表題化合物を得た。収率 88%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.93
(2H, s), 2.97 (2H, s),3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.37 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 6.53 (2H,s), 6.8
0 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz)。 参考例１８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1-ピペリジンカルボ
キサミド 参考例１６と同様の方法により、ピペリジンを用いて表
題化合物を得た。 融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48-1.60 (6H, m),
1.50 (6H, s), 2.93 (2H, s), 2.99 (2H, s), 3.21-3.2
8 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, br s), 6.53 (1
H, s), 6.55 (1H, s)。 参考例１９ シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド シクロヘキシルブロミド (10.0 g、61.3 mmol) および
トリフェニルホスフィン(16.1 g、61.3 mmol) の混合物
を、140 から 150 ℃ で 72 時間撹拌した。反応液を冷
却した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物 (19.1
g、収率 73%) を得た。このものは、これ以上精製する
ことなく次の反応に用いた。 参考例２０ 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド (7.
42 g、17.4 mmol) のテトラヒドロフラン (70 mL) 懸濁
液を -78 ℃ に冷却し、これに 1.53 M n-ブチルリチウ
ムヘキサン溶液 (11.4 mL、17.4 mmol) を滴下し、混合
物を氷冷下で 1時間撹拌した。これに2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデ
ヒド (3.00 g、14.5 mmol) を加え、氷冷下でさらに 1
時間撹拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 19:1) に供し、表題化合物 (0.87 g、収率 22%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.59 (6H, br s), 2.
20-2.26 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 3.02 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1
H, s)。
【０２０１】参考例２１
3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステ
ル 3-メチルベンゼン酢酸 エチルエステル (10.0 g, 56.1
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 溶液に氷
冷下水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.29 g, 118 m
mol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。氷冷下ヨードメ
タン (7.34 mL,118 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (20 mL) 溶液を滴下し、室温で 3.5時間攪拌した。
反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で２回および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮してα,α,3-トリメチルベンゼ
ン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (13.3 g) を油状
物として得た。これを酢酸エチル (100 mL) に溶解し、
N-ブロモスクシンイミド (10.5 g, 58.9mmol) および
2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル) (92 mg, 0.561 m
mol) を加え、60 ℃ で 9 時間攪拌した。反応混合物に
氷水を注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 50:1 の後 10:1) に供し、3-(ブロモメチル)-α,α-
ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (1
5.6 g) を油状物として得た。これを酢酸 (35 mL) およ
び水 (35 mL) に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン (1
5.7 g, 112 mmol) を加え、90 ℃ で1 時間加熱還流し
た。反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 50:1 の後 30:1) に供し、表題化合物 (5.
84 g、収率 47%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63 (6
H, s), 4.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.46-7.65 (2H, m),
7.74-7.89 (2H, m), 10.02 (1H, s)。 参考例２２ 3-シアノ-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル 3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステ
ル (5.49 g, 24.9 mmol)をエタノール (30 mL) に溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.46 g, 49.9 mmol)
および酢酸ナトリウム (4.09 g, 49.9 mmol) を加え、4
0 時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に
酢酸エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を無水酢酸 (30 mL) に溶解し、130 ℃ で15
時間攪拌した。反応混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水
溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 40:1 の後 20:1) に供し、表題
化合物 (4.21 g、収率 78%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 (6
H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.39-7.65 (4H,
m)。
ル 3-メチルベンゼン酢酸 エチルエステル (10.0 g, 56.1
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 溶液に氷
冷下水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.29 g, 118 m
mol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。氷冷下ヨードメ
タン (7.34 mL,118 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (20 mL) 溶液を滴下し、室温で 3.5時間攪拌した。
反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で２回および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮してα,α,3-トリメチルベンゼ
ン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (13.3 g) を油状
物として得た。これを酢酸エチル (100 mL) に溶解し、
N-ブロモスクシンイミド (10.5 g, 58.9mmol) および
2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル) (92 mg, 0.561 m
mol) を加え、60 ℃ で 9 時間攪拌した。反応混合物に
氷水を注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 50:1 の後 10:1) に供し、3-(ブロモメチル)-α,α-
ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (1
5.6 g) を油状物として得た。これを酢酸 (35 mL) およ
び水 (35 mL) に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン (1
5.7 g, 112 mmol) を加え、90 ℃ で1 時間加熱還流し
た。反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 50:1 の後 30:1) に供し、表題化合物 (5.
84 g、収率 47%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63 (6
H, s), 4.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.46-7.65 (2H, m),
7.74-7.89 (2H, m), 10.02 (1H, s)。 参考例２２ 3-シアノ-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル 3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステ
ル (5.49 g, 24.9 mmol)をエタノール (30 mL) に溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.46 g, 49.9 mmol)
および酢酸ナトリウム (4.09 g, 49.9 mmol) を加え、4
0 時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に
酢酸エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を無水酢酸 (30 mL) に溶解し、130 ℃ で15
時間攪拌した。反応混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水
溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 40:1 の後 20:1) に供し、表題
化合物 (4.21 g、収率 78%)を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 (6
H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.39-7.65 (4H,
m)。
【０２０２】参考例２３
4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデ
ヒド 参考例１と同様の方法により、p-ヒドロキシベンズアル
デヒドから表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.89
(1H, s), 4.98 (1H, s),6.19 (1H, br s), 6.96 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1
H, s), 9.86 (1H, s)。 参考例２４ 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド 4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデ
ヒド (8.52 g, 4.8.4 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液
に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (6.74 mL, 53.
2 mmol) を加え、110 ℃ で1 時間攪拌した。反応混合
物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物 (6.41 g、収率 75%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.82
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 9.82 (1H,
s)。 参考例２５ 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
カルボキサルデヒド 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド(5.90 g, 33.5mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液に臭
素 (2.07 mL, 40.2 mmol) の酢酸 (5 mL) 溶液を加え、
室温で 5 時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1) に供し、表題化合物 (8.08g、収率 94%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.63
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.7
7 (1H, s)。
ヒド 参考例１と同様の方法により、p-ヒドロキシベンズアル
デヒドから表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.89
(1H, s), 4.98 (1H, s),6.19 (1H, br s), 6.96 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1
H, s), 9.86 (1H, s)。 参考例２４ 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド 4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデ
ヒド (8.52 g, 4.8.4 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液
に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (6.74 mL, 53.
2 mmol) を加え、110 ℃ で1 時間攪拌した。反応混合
物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物 (6.41 g、収率 75%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.82
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 9.82 (1H,
s)。 参考例２５ 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
カルボキサルデヒド 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサ
ルデヒド(5.90 g, 33.5mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液に臭
素 (2.07 mL, 40.2 mmol) の酢酸 (5 mL) 溶液を加え、
室温で 5 時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1) に供し、表題化合物 (8.08g、収率 94%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 3.16 (2H, s), 7.63
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.7
7 (1H, s)。
【０２０３】参考例２６
7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-
プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから
表題化合物を得た。収率 81%。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.83 (3H, d, J = 1.
1 Hz), 1.86 (3H, d, J= 1.1 Hz), 3.07 (2H, s), 6.12
(1H, s), 6.91 (1H, s), 7.13 (1H, s)。 参考例２７ 7-エチルチオ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル
-1-プロペニル)ベンゾフラン 1.54 M tert-ブチルリチウム/ペンタン溶液 (3.45 mL,
5.34 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に N,N,
N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (0.81 mL, 5.34
mmol) および7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (300 mg, 1.07
mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を加え、-78
℃ で 30 分間攪拌した。ジエチルジスルフィド (1.32
mL, 10.7 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を
加え、-78 ℃ から徐々に室温まで昇温させた後、15 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サンの後ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合
物 (264 mg、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6
H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.90 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00(1H,
s)。 参考例２８ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン o-クレゾール (19.1 mL, 184 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (100 mL) 溶液に 3-クロロ-2-メチル-1-プ
ロペン (20.1 mL, 203 mmol) および炭酸カリウム(30.5
g, 221 mmol) 加え、80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して 1-メチル-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベ
ンゼン (30.8 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (27 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210
℃ で 5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを注
ぎ、1 M 塩酸、2 M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して2-メチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール
(34.3 g) を油状物として得た。この 1.20 g をエタノ
ール (6 mL) に溶解し、濃塩酸 (1.5 mL) を加え、2 時
間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸
エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン) に供し、表題化合物 (710 mg、収率 59%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.00
(2H, s), 6.69-6.76 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m)。
プロペニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから
表題化合物を得た。収率 81%。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.83 (3H, d, J = 1.
1 Hz), 1.86 (3H, d, J= 1.1 Hz), 3.07 (2H, s), 6.12
(1H, s), 6.91 (1H, s), 7.13 (1H, s)。 参考例２７ 7-エチルチオ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル
-1-プロペニル)ベンゾフラン 1.54 M tert-ブチルリチウム/ペンタン溶液 (3.45 mL,
5.34 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に N,N,
N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (0.81 mL, 5.34
mmol) および7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (300 mg, 1.07
mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を加え、-78
℃ で 30 分間攪拌した。ジエチルジスルフィド (1.32
mL, 10.7 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を
加え、-78 ℃ から徐々に室温まで昇温させた後、15 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サンの後ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合
物 (264 mg、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6
H, s), 1.84 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.90 (2H, q, J
= 7.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00(1H,
s)。 参考例２８ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン o-クレゾール (19.1 mL, 184 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (100 mL) 溶液に 3-クロロ-2-メチル-1-プ
ロペン (20.1 mL, 203 mmol) および炭酸カリウム(30.5
g, 221 mmol) 加え、80 ℃ で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して 1-メチル-2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]ベ
ンゼン (30.8 g) を油状物として得た。これを N,N-ジ
エチルアニリン (27 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、210
℃ で 5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを注
ぎ、1 M 塩酸、2 M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
して2-メチル-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール
(34.3 g) を油状物として得た。この 1.20 g をエタノ
ール (6 mL) に溶解し、濃塩酸 (1.5 mL) を加え、2 時
間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸
エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン) に供し、表題化合物 (710 mg、収率 59%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.00
(2H, s), 6.69-6.76 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m)。
【０２０４】参考例２９
2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-ベンゾフランカルボ
キサルデヒド オキシ塩化リン (0.78 mL, 8.38 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (0.71 mL, 9.22 mmol) 溶液に2,3-ジヒ
ドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン (680 mg, 4.19 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液を加
え、80 ℃ で 15 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 30:1 の後 10:
1) に供し、表題化合物 (640 mg、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.05
(2H, s), 7.50 (1H, d,J = 0.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
0.8 Hz), 9.78 (1H, s)。 参考例３０ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリ
メチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化
合物を得た。収率 93%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.99 (2H, s),6.16 (1H, s), 6.80 (1H, s),
6.85 (1H, s)。 参考例３１ 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド フェニルシクロヘキサン (24.9 g, 155 mmol) と塩化ア
ルミニウム (20.9 g, 157 mmol) のニトロメタン (200
mL) の混合物にジクロロメチルメチルエーテル (18.0
g, 157 mmol) のニトロメタン (50 mL) 溶液を 0 ℃ で
40分間かけて滴下し、0 ℃ で 40 分間攪拌した。反応
溶液を氷冷水に注ぎ、有機物をジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て表題化合物を含む混合物 (27.8 g)を得た。このもの
はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３２ 4-シクロヘキシルベンゾニトリル 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド (13.4 g, 71.1 mmo
l) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.82 g, 98.1 mmol)
のギ酸 (200 mL) 溶液を 2 時間加熱還流した。反応溶
液を室温まで冷却した後、氷冷水に注ぎ、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした。有機物をヘキサンで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) で精製して、表題化合
物 (5.75 g、収率 44%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26-1.52 (4H, m), 1.74-1.89 (6H,
m), 2.56 (1H, br), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.62
(2H, m)。
キサルデヒド オキシ塩化リン (0.78 mL, 8.38 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (0.71 mL, 9.22 mmol) 溶液に2,3-ジヒ
ドロ-2,2,7-トリメチルベンゾフラン (680 mg, 4.19 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液を加
え、80 ℃ で 15 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 30:1 の後 10:
1) に供し、表題化合物 (640 mg、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.23 (3H, s), 3.05
(2H, s), 7.50 (1H, d,J = 0.8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
0.8 Hz), 9.78 (1H, s)。 参考例３０ 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン 参考例５と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリ
メチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化
合物を得た。収率 93%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 1.85 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.99 (2H, s),6.16 (1H, s), 6.80 (1H, s),
6.85 (1H, s)。 参考例３１ 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド フェニルシクロヘキサン (24.9 g, 155 mmol) と塩化ア
ルミニウム (20.9 g, 157 mmol) のニトロメタン (200
mL) の混合物にジクロロメチルメチルエーテル (18.0
g, 157 mmol) のニトロメタン (50 mL) 溶液を 0 ℃ で
40分間かけて滴下し、0 ℃ で 40 分間攪拌した。反応
溶液を氷冷水に注ぎ、有機物をジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て表題化合物を含む混合物 (27.8 g)を得た。このもの
はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３２ 4-シクロヘキシルベンゾニトリル 4-シクロヘキシルベンズアルデヒド (13.4 g, 71.1 mmo
l) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.82 g, 98.1 mmol)
のギ酸 (200 mL) 溶液を 2 時間加熱還流した。反応溶
液を室温まで冷却した後、氷冷水に注ぎ、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした。有機物をヘキサンで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) で精製して、表題化合
物 (5.75 g、収率 44%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26-1.52 (4H, m), 1.74-1.89 (6H,
m), 2.56 (1H, br), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.62
(2H, m)。
【０２０５】参考例３３
4-フェノキシベンズアルデヒド
4-フルオロベンズアルデヒド (30.5 g, 246 mmol)、フ
ェノール (23.5 g, 249 mmol) および炭酸カリウム (3
4.8 g, 252 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (500
mL) 懸濁液を 11.5 時間加熱還流した。反応溶液を室温
まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を
含む混合物 (48.1 g) を得た。このものはこれ以上精製
することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３４ 4-フェノキシベンゾニトリル 実施例３２と同様の方法により、4-フェノキシベンズア
ルデヒドから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ6.97-7.19 (4H, m), 7.20-7.28 (1H,
m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m)。 参考例３５ 4-(1-ピペリジニル)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (6.0 g, 50 mmol)、ピペリ
ジン (4.0 g, 47 mmol)および炭酸カリウム (8.5 g, 62
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)懸濁液
を 95 ℃ で 37 時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷
却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水
を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エ
チル 20:1 の後 5:1） で精製して、表題化合物 (8.3
g、収率 90%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.66 (6H, s), 3.33 (4H, s), 6.84
(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz)。 参考例３６ 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニ
トリル 実施例３２と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメチ
ルエチル)-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから表題化合
物を得た。収率 45%。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (18H, s), 5.74 (1H, s), 7.47
(2H, s)。
ェノール (23.5 g, 249 mmol) および炭酸カリウム (3
4.8 g, 252 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (500
mL) 懸濁液を 11.5 時間加熱還流した。反応溶液を室温
まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を
含む混合物 (48.1 g) を得た。このものはこれ以上精製
することなく次の反応に用いた。 油状物。 参考例３４ 4-フェノキシベンゾニトリル 実施例３２と同様の方法により、4-フェノキシベンズア
ルデヒドから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ6.97-7.19 (4H, m), 7.20-7.28 (1H,
m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57-7.64 (2H, m)。 参考例３５ 4-(1-ピペリジニル)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (6.0 g, 50 mmol)、ピペリ
ジン (4.0 g, 47 mmol)および炭酸カリウム (8.5 g, 62
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)懸濁液
を 95 ℃ で 37 時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷
却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水
を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エ
チル 20:1 の後 5:1） で精製して、表題化合物 (8.3
g、収率 90%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.66 (6H, s), 3.33 (4H, s), 6.84
(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz)。 参考例３６ 3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニ
トリル 実施例３２と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメチ
ルエチル)-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから表題化合
物を得た。収率 45%。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (18H, s), 5.74 (1H, s), 7.47
(2H, s)。
【０２０６】参考例３７
4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリ
ル 実施例３２と同様の方法により、4-メチル-2-フェニル-
1H-イミダゾール-5-カルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 54%。1 H NMR (DMSO-d6) δ2.41 (3H, s), 3.19 (1H, s), 7.4
2-7.54 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J=7.8, 1.4Hz)。 参考例３８ 4-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 2-プロパノール (4.4 g, 73 mmol) と水素化ナトリウム
(60% 油性, 2.9 g, 73mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (100 mL) 溶液を 0 ℃ で 10 分間攪拌した。反応
溶液に4-フルオロベンゾニトリル (7.1 g, 59 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶液を 0 ℃ で加
え、同温で 3 時間さらに室温で 15.5時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘ
キサンから結晶化させて、表題化合物 (7.4 g、収率 85
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, d, J=6.2Hz), 4.52-4.64
(1H, m), 6.91 (2H, d,J=8.6Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6H
z)。 参考例３９ 酢酸 4-シアノベンジルエステル 4-シアノベンジルブロミド (12.6 g, 64 mmol) と酢酸
ナトリウム (10.6 g, 129mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (50 mL) 混合物を 80 ℃ で 25 時間攪拌した。
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の
後2:1） で精製して、表題化合物 (8.9 g、収率 80%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.14 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.47
(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz)。 参考例４０ 4-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、4-メトキシフェネチル
アルコールと4-フルオロベンゾニトリルから表題化合物
を得た。収率 93%。1 H NMR (CDCl3) δ3.06 (2H, t, J=7.0Hz), 3.80 (3H,
s), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz), 6.87 (2H, t, J=8.7Hz),
6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57
(2H, d, J=9.0Hz)。
ル 実施例３２と同様の方法により、4-メチル-2-フェニル-
1H-イミダゾール-5-カルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 54%。1 H NMR (DMSO-d6) δ2.41 (3H, s), 3.19 (1H, s), 7.4
2-7.54 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J=7.8, 1.4Hz)。 参考例３８ 4-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 2-プロパノール (4.4 g, 73 mmol) と水素化ナトリウム
(60% 油性, 2.9 g, 73mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (100 mL) 溶液を 0 ℃ で 10 分間攪拌した。反応
溶液に4-フルオロベンゾニトリル (7.1 g, 59 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶液を 0 ℃ で加
え、同温で 3 時間さらに室温で 15.5時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘ
キサンから結晶化させて、表題化合物 (7.4 g、収率 85
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, d, J=6.2Hz), 4.52-4.64
(1H, m), 6.91 (2H, d,J=8.6Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6H
z)。 参考例３９ 酢酸 4-シアノベンジルエステル 4-シアノベンジルブロミド (12.6 g, 64 mmol) と酢酸
ナトリウム (10.6 g, 129mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (50 mL) 混合物を 80 ℃ で 25 時間攪拌した。
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の
後2:1） で精製して、表題化合物 (8.9 g、収率 80%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.14 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.47
(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz)。 参考例４０ 4-[2-(4-メトキシフェニル)エトキシ]ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、4-メトキシフェネチル
アルコールと4-フルオロベンゾニトリルから表題化合物
を得た。収率 93%。1 H NMR (CDCl3) δ3.06 (2H, t, J=7.0Hz), 3.80 (3H,
s), 4.17 (2H, t, J=7.0Hz), 6.87 (2H, t, J=8.7Hz),
6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57
(2H, d, J=9.0Hz)。
【０２０７】参考例４１
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボニトリ
ル 参考例３２と同様の方法により7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 77%。1 H NMR (CDCl3) δ3.28 (2H, t, J=8.8Hz), 3.89 (3H,
s), 4.73 (2H, t, J=8.8Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H,
s)。 参考例４２ 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル 4-シアノベンジルブロミド (4.0 g, 20 mmol) とフタル
イミドカリウム (3.8 g,21 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (40 mL) 混合物を 20 時間室温で攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を含む混合物
(4.6 g) を得た。このものはこれ以上精製することなく
次の反応に用いた。 参考例４３ 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル (4.6 g, 18 mmol) とヒド
ラジン一水和物 (8.9 g, 180 mmol) のエタノール (90
mL) 溶液を 33 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした後ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合
物 (1.9 g、収率 81%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.96 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.0H
z), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz)。 参考例４４ N-[(4-シアノフェニル)メチル]メタンスルホンアミド 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル (1.9 g, 14 mmol) と
トリエチルアミン (3.0mL, 22 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド(1.1 m
L, 14 mmol) を 0 ℃ で滴下した。反応液を室温で 9
時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘキサン−ジエ
チルエーテルで洗浄し、表題化合物(2.0 g、収率 66%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=6.6H
z), 5.01 (1H, br), 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.67 (2
H, d, J=8.6Hz)。
ル 参考例３２と同様の方法により7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドから表題化合物
を得た。収率 77%。1 H NMR (CDCl3) δ3.28 (2H, t, J=8.8Hz), 3.89 (3H,
s), 4.73 (2H, t, J=8.8Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H,
s)。 参考例４２ 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル 4-シアノベンジルブロミド (4.0 g, 20 mmol) とフタル
イミドカリウム (3.8 g,21 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (40 mL) 混合物を 20 時間室温で攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を含む混合物
(4.6 g) を得た。このものはこれ以上精製することなく
次の反応に用いた。 参考例４３ 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル 4-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-
イル)メチル]ベンゾニトリル (4.6 g, 18 mmol) とヒド
ラジン一水和物 (8.9 g, 180 mmol) のエタノール (90
mL) 溶液を 33 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、水酸化カリウ
ムでアルカリ性にした後ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合
物 (1.9 g、収率 81%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.96 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.0H
z), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz)。 参考例４４ N-[(4-シアノフェニル)メチル]メタンスルホンアミド 4-(アミノメチル)ベンゾニトリル (1.9 g, 14 mmol) と
トリエチルアミン (3.0mL, 22 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド(1.1 m
L, 14 mmol) を 0 ℃ で滴下した。反応液を室温で 9
時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘキサン−ジエ
チルエーテルで洗浄し、表題化合物(2.0 g、収率 66%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=6.6H
z), 5.01 (1H, br), 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.67 (2
H, d, J=8.6Hz)。
【０２０８】参考例４５
6-メトキシ-3-ピリジンカルボニトリル
ナトリウムメトキシド (2.42 g, 44.8 mmol) と 6-クロ
ロニコチノニトリル (3.04 g, 21.9 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (50 mL) 溶液を室温で 10 時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1)で精製し、表題化合物 (2.28 g、収率 78%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.00 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.
8, 0.8Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 8.50 (1H,
d, J=1.4Hz)。 参考例４６ 3-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、2-プロパノールと3-フ
ルオロベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率 78
%。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 4.51-4.63
(1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J=7.6,
1.2Hz), 7.36 (1H, td, J=7.6, 1.4Hz)。 参考例４７ 4-ピリジンカルボキサミド 1-オキシド イソニコチンアミド (52 g, 430 mmol) と 30% 過酸化
水素水 (65 mL, 570 mmol) の酢酸 (170 mL) 溶液を 80
℃ で 12 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析
出した結晶を濾取し，水とヘキサンで洗浄して表題化合
物 (30 g、収率 50%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ7.66 (1H, br), 7.82-7.87 (2H,
m), 8.17 (1H, br), 8.26-8.33 (2H, m)。 参考例４８ 4-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、4-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率75%。1 H NMR (CDCl3) δ2.67 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=6.2H
z), 7.65-7.84 (2H, m),7.96-8.01 (1H, m), 8.45 (1H,
d, J=6.4Hz), 8.79-8.84 (1H, m)。 参考例４９ 3-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、3-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率91%。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 7.53-7.81 (4H, m),
8.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=8.8Hz)。
ロニコチノニトリル (3.04 g, 21.9 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (50 mL) 溶液を室温で 10 時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1)で精製し、表題化合物 (2.28 g、収率 78%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.00 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.
8, 0.8Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 8.50 (1H,
d, J=1.4Hz)。 参考例４６ 3-(1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル 参考例３８と同様の方法により、2-プロパノールと3-フ
ルオロベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率 78
%。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 4.51-4.63
(1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J=7.6,
1.2Hz), 7.36 (1H, td, J=7.6, 1.4Hz)。 参考例４７ 4-ピリジンカルボキサミド 1-オキシド イソニコチンアミド (52 g, 430 mmol) と 30% 過酸化
水素水 (65 mL, 570 mmol) の酢酸 (170 mL) 溶液を 80
℃ で 12 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析
出した結晶を濾取し，水とヘキサンで洗浄して表題化合
物 (30 g、収率 50%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ7.66 (1H, br), 7.82-7.87 (2H,
m), 8.17 (1H, br), 8.26-8.33 (2H, m)。 参考例４８ 4-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、4-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率75%。1 H NMR (CDCl3) δ2.67 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=6.2H
z), 7.65-7.84 (2H, m),7.96-8.01 (1H, m), 8.45 (1H,
d, J=6.4Hz), 8.79-8.84 (1H, m)。 参考例４９ 3-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、3-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率91%。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 7.53-7.81 (4H, m),
8.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０２０９】参考例５０
7-メチルキノリン 1-オキシド
参考例４７と同様の方法により、7-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率46%。1 H NMR (CDCl3) δ2.61 (3H, s), 7.20-7.27 (1H, m),
7.46-7.51 (1H, m), 7.69-7.79 (2H, m), 8.50-8.56 (2
H, m)。 参考例５１ 4-ピリジンカルボン酸 エチルエステル 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、イソニコチン酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.42 (2H,
q, J=7.0Hz), 7.92-7.97(2H, m), 8.33-8.39 (2H, m)。 参考例５２ 6-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、6-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率87%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m),
7.56-7.68 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=6.0Hz), 8.64 (1
H, d, J=8.8Hz)。 参考例５３ 7-メトキシ-2-ベンゾフランカルボン酸 o-バニリン (51 g, 340 mmol)、ブロモマロン酸 ジエ
チルエステル (73 g, 310mmol)と炭酸カリウム (82 g,
590 mmol) の 2-ブタノン (200 mL) 溶液を 3.5時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣に水を加え、有機物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣と水酸化カリウム (43
g, 740 mmol) のエタノール (400mL) 溶液を 1 時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を水
に注ぎ、6 M 塩酸を加えて酸性にした。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させて、表題化合物 (26 g、収率 45%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 5.71 (1H, s), 7.0
9 (1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz),
7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.65 (1H, s)。
表題化合物を得た。収率46%。1 H NMR (CDCl3) δ2.61 (3H, s), 7.20-7.27 (1H, m),
7.46-7.51 (1H, m), 7.69-7.79 (2H, m), 8.50-8.56 (2
H, m)。 参考例５１ 4-ピリジンカルボン酸 エチルエステル 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、イソニコチン酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 80%。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.42 (2H,
q, J=7.0Hz), 7.92-7.97(2H, m), 8.33-8.39 (2H, m)。 参考例５２ 6-メチルキノリン 1-オキシド 参考例４７と同様の方法により、6-メチルキノリンから
表題化合物を得た。収率87%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m),
7.56-7.68 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=6.0Hz), 8.64 (1
H, d, J=8.8Hz)。 参考例５３ 7-メトキシ-2-ベンゾフランカルボン酸 o-バニリン (51 g, 340 mmol)、ブロモマロン酸 ジエ
チルエステル (73 g, 310mmol)と炭酸カリウム (82 g,
590 mmol) の 2-ブタノン (200 mL) 溶液を 3.5時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒
を留去した。得られた残渣に水を加え、有機物をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣と水酸化カリウム (43
g, 740 mmol) のエタノール (400mL) 溶液を 1 時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を水
に注ぎ、6 M 塩酸を加えて酸性にした。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから
結晶化させて、表題化合物 (26 g、収率 45%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 5.71 (1H, s), 7.0
9 (1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz),
7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.65 (1H, s)。
【０２１０】参考例５４
7-メトキシベンゾフラン
7-メトキシ-2-ベンゾフランカルボン酸 (23 g, 120 mmo
l) と銅 (粉末, 5.8 g,92 mmol) のキノリン (70 mL)
懸濁液を 12 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した。不溶物を濾去し、濾液を水に注ぎ、2 M 塩酸を加
えて酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) で精製して、表題化合物 (8.0 g、収
率 46%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.02 (3H, s), 6.77 (1H, d, J =2.2
Hz), 6.81 (1H, dd, J =6.8, 2.2Hz), 7.12-7.22 (2H,
m), 7.63 (1H, d, J =2.2Hz)。 参考例５５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 7-メトキシベンゾフラン (8.0 g, 54 mmol) の酢酸 (55
mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (3.9 g, 49% 含水
品) を加え、混合物を室温で水素雰囲気下 8 時間攪拌
した。反応液を濾過して触媒を除去した後、濾液を減圧
下濃縮した。得られた残渣に 8 M 水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中性にした後、有機物をジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、表題化合物 (7.2 g、収率 90%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.17 (2H, t, J =8.6Hz), 3.82 (3H,
s), 4.56 (2H, t, J =8.6Hz), 6.65-6.72 (1H, m), 6.
72-6.78 (2H, m)。 参考例５６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド N,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL) にオキシ塩化リン
(8.0 mL, 86 mmol) を0 ℃ で滴下した。反応溶液に2,
3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン (6.7 g, 44 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (26 mL) 溶液を室温で
加え、80 ℃ で 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1の後 5:2) で精製して、表
題化合物 (3.5 g、収率 44%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.32 (2H, t, J =8.8Hz), 3.94 (3H,
s), 4.77 (2H, t, J =8.8Hz), 7.32 (1H, d, J =1.2H
z), 7.38 (1H, d, J =1.2Hz), 9.82 (1H, s)。 参考例５７ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)
ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド (3.5 g, 20 mmol) とイソプロピルトリフェニル
ホスホニウムヨージド (10 g, 24 mmol) のテトラヒド
ロフラン (60 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油
性, 1.1 g, 28 mmol) を 0 ℃ で加え、2.5 時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。有機物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50:1の後 10:
1）で精製して、表題化合物 (2.0 g、収率 50%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.86-1.88 (6H, m), 3.22 (2H, t, J
=8.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, t, J =8.6Hz), 6.
20 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
l) と銅 (粉末, 5.8 g,92 mmol) のキノリン (70 mL)
懸濁液を 12 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した。不溶物を濾去し、濾液を水に注ぎ、2 M 塩酸を加
えて酸性にした。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) で精製して、表題化合物 (8.0 g、収
率 46%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ4.02 (3H, s), 6.77 (1H, d, J =2.2
Hz), 6.81 (1H, dd, J =6.8, 2.2Hz), 7.12-7.22 (2H,
m), 7.63 (1H, d, J =2.2Hz)。 参考例５５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 7-メトキシベンゾフラン (8.0 g, 54 mmol) の酢酸 (55
mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (3.9 g, 49% 含水
品) を加え、混合物を室温で水素雰囲気下 8 時間攪拌
した。反応液を濾過して触媒を除去した後、濾液を減圧
下濃縮した。得られた残渣に 8 M 水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中性にした後、有機物をジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、表題化合物 (7.2 g、収率 90%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.17 (2H, t, J =8.6Hz), 3.82 (3H,
s), 4.56 (2H, t, J =8.6Hz), 6.65-6.72 (1H, m), 6.
72-6.78 (2H, m)。 参考例５６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド N,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL) にオキシ塩化リン
(8.0 mL, 86 mmol) を0 ℃ で滴下した。反応溶液に2,
3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン (6.7 g, 44 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (26 mL) 溶液を室温で
加え、80 ℃ で 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1の後 5:2) で精製して、表
題化合物 (3.5 g、収率 44%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.32 (2H, t, J =8.8Hz), 3.94 (3H,
s), 4.77 (2H, t, J =8.8Hz), 7.32 (1H, d, J =1.2H
z), 7.38 (1H, d, J =1.2Hz), 9.82 (1H, s)。 参考例５７ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)
ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサル
デヒド (3.5 g, 20 mmol) とイソプロピルトリフェニル
ホスホニウムヨージド (10 g, 24 mmol) のテトラヒド
ロフラン (60 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油
性, 1.1 g, 28 mmol) を 0 ℃ で加え、2.5 時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却し、水に注いだ。有機物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 50:1の後 10:
1）で精製して、表題化合物 (2.0 g、収率 50%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.86-1.88 (6H, m), 3.22 (2H, t, J
=8.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, t, J =8.6Hz), 6.
20 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
【０２１１】参考例５８
3-ヨード-5-メトキシ-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキ
シ]ベンズアルデヒド 5-ヨードバニリン (20 g, 72 mmol)、3-クロロ-2-メチ
ル-1-プロペン (13 g, 140 mmol) と炭酸カリウム (20
g, 140 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100mL)
懸濁液を 80 ℃ で 6 時間攪拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (22 g、収率 93
%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.54
(2H, s), 5.01 (1H, s),5.17 (1H, s), 7.41 (1H, d, J
=1.8Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8Hz), 9.83 (1H, s)。 参考例５９ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-ヨード-5-メトキシ-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキ
シ]ベンズアルデヒド (22 g, 66 mmol)、酢酸パラジウ
ム(II) (0.60 g, 27 mmol)、炭酸カリウム (9.0 g, 65
mmol)、ギ酸ナトリウム (4.3 g, 63 mmol) とテトラブ
チルアンモニウムブロミド (18 g, 55 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (300 mL) 懸濁液を 100℃ で 2.5
時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1の後 2:1) で精製し
て、表題化合物 (7.7 g、収率 57%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.43
(2H, s), 7.31-7.32 (2H, m), 9.84 (1H, s)。 参考例６０ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
とイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドから
表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.87-1.89 (6H, m),
3.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6.61
(1H, s), 6.62 (1H, s)。
シ]ベンズアルデヒド 5-ヨードバニリン (20 g, 72 mmol)、3-クロロ-2-メチ
ル-1-プロペン (13 g, 140 mmol) と炭酸カリウム (20
g, 140 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100mL)
懸濁液を 80 ℃ で 6 時間攪拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (22 g、収率 93
%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.54
(2H, s), 5.01 (1H, s),5.17 (1H, s), 7.41 (1H, d, J
=1.8Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8Hz), 9.83 (1H, s)。 参考例５９ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 3-ヨード-5-メトキシ-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキ
シ]ベンズアルデヒド (22 g, 66 mmol)、酢酸パラジウ
ム(II) (0.60 g, 27 mmol)、炭酸カリウム (9.0 g, 65
mmol)、ギ酸ナトリウム (4.3 g, 63 mmol) とテトラブ
チルアンモニウムブロミド (18 g, 55 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (300 mL) 懸濁液を 100℃ で 2.5
時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1の後 2:1) で精製し
て、表題化合物 (7.7 g、収率 57%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 3.95 (3H, s), 4.43
(2H, s), 7.31-7.32 (2H, m), 9.84 (1H, s)。 参考例６０ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例５７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-3,3-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
とイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドから
表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.87-1.89 (6H, m),
3.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6.61
(1H, s), 6.62 (1H, s)。
【０２１２】参考例６１
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンメタノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (7.5 g, 36 mmol) と水素化ホウ
素ナトリウム (0.72 g, 19 mmol) のメタノール (60 m
L) 溶液を 0 ℃ で 3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣に水を加えた。1 M 塩酸を加えて酸
性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 5:1の後 2:1)で精製して、表題化合物 (5.8
g、収率77%) を得た。 油状物1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.20 (1H, br), 3.01
(2H, s), 3.86 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.76 (2H,
s)。 参考例６２ [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンメタノール (5.8 g, 28mmol) のジエチルエーテル (9
0 mL) 溶液に三臭化リン (0.90 mL, 9.5 mmol)を 0 ℃
で滴下した。反応液を 0 ℃ で 30 分間攪拌した後、水
に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣 (7.2 g) とトリフェニルホスフィ
ン (7.5 g, 29 mmol) のトルエン (70 mL) 溶液を 80
℃ で 10 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、表題化合物 (12 g、収率 84%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.49
(3H, s), 5.33 (2H, d,J=13.6Hz), 6.50 (1H, s), 6.58
(1H, s), 7.59-7.81 (15H, m)。 参考例６３ 5-(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチルベンゾフラン [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.
6 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)懸濁液に
カリウム tert-ブトキシド (1.3 g, 11 mmol) を 0 ℃
で加えた。反応溶液に3-ペンタノン (2.2 mL, 21 mmol)
を加え、20 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。1 M 塩酸を加えて酸性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (2.4 g、収率 8
7%) を得た。 油状物。1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H, td, J=7.6, 1.8
Hz), 1.51 (6H, s), 2.12-2.34 (4H, m), 3.02 (2H,
s), 3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.64
(1H, s)。 参考例６４ 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (5.0
0 g, 33.7 mmol) およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.
52 g, 50.6 mmol) のギ酸 (70 mL) 溶液を 2 時間加熱
還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化カリウムで
中和して析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸
エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (3.03 g、収率 62%) を得た。 融点 69-70 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz),
7.42-7.46 (2H, m)。
ンメタノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (7.5 g, 36 mmol) と水素化ホウ
素ナトリウム (0.72 g, 19 mmol) のメタノール (60 m
L) 溶液を 0 ℃ で 3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣に水を加えた。1 M 塩酸を加えて酸
性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 5:1の後 2:1)で精製して、表題化合物 (5.8
g、収率77%) を得た。 油状物1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.20 (1H, br), 3.01
(2H, s), 3.86 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.76 (2H,
s)。 参考例６２ [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンメタノール (5.8 g, 28mmol) のジエチルエーテル (9
0 mL) 溶液に三臭化リン (0.90 mL, 9.5 mmol)を 0 ℃
で滴下した。反応液を 0 ℃ で 30 分間攪拌した後、水
に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣 (7.2 g) とトリフェニルホスフィ
ン (7.5 g, 29 mmol) のトルエン (70 mL) 溶液を 80
℃ で 10 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、表題化合物 (12 g、収率 84%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (6H, s), 2.83 (2H, s), 3.49
(3H, s), 5.33 (2H, d,J=13.6Hz), 6.50 (1H, s), 6.58
(1H, s), 7.59-7.81 (15H, m)。 参考例６３ 5-(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチルベンゾフラン [(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド (5.
6 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)懸濁液に
カリウム tert-ブトキシド (1.3 g, 11 mmol) を 0 ℃
で加えた。反応溶液に3-ペンタノン (2.2 mL, 21 mmol)
を加え、20 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
した後、水に注いだ。1 M 塩酸を加えて酸性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5
0:1の後 5:1) で精製して、表題化合物 (2.4 g、収率 8
7%) を得た。 油状物。1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (6H, td, J=7.6, 1.8
Hz), 1.51 (6H, s), 2.12-2.34 (4H, m), 3.02 (2H,
s), 3.85 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.64
(1H, s)。 参考例６４ 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (5.0
0 g, 33.7 mmol) およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.
52 g, 50.6 mmol) のギ酸 (70 mL) 溶液を 2 時間加熱
還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化カリウムで
中和して析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸
エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (3.03 g、収率 62%) を得た。 融点 69-70 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz),
7.42-7.46 (2H, m)。
【０２１３】参考例６５
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (8.40 g, 40.7 mmol) およびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (4.25 g, 61.1 mmol) のギ酸
(100 mL) 溶液を 3 時間加熱還流した。反応混合物を氷
水に注ぎ、水酸化カリウムで中和して析出した結晶を濾
取した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
5:1) に供し、表題化合物 (6.73 g、収率 81%) を得
た。 融点 73-74 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.54 (6H, s), 3.07 (2H, s), 3.89
(3H, s), 7.00 (1H, brs), 7.12 (1H, br s)。 参考例６６ 4-(フェニルチオ)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (5.00 g, 41.3 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド(100 mL) 溶液にチオフェノー
ル (4.55 g, 41.3 mmol) および炭酸カリウム (5.71 g,
41.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下 150 ℃ で 2.5 日
間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を減圧
下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
の後ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(6.03 g、収率 69%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.15-7.20 (2H, m), 7.42-7.55 (7H,
m)。 参考例６７ 4-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)ベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 77%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89-3.
03 (1H, m), 7.00 (2H,ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz),
7.12 (2H, ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz)。 参考例６８ 5-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 6
0%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.
0 Hz), 7.47 (1H, d, J= 5.0 Hz)。
ンカルボニトリル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (8.40 g, 40.7 mmol) およびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (4.25 g, 61.1 mmol) のギ酸
(100 mL) 溶液を 3 時間加熱還流した。反応混合物を氷
水に注ぎ、水酸化カリウムで中和して析出した結晶を濾
取した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
5:1) に供し、表題化合物 (6.73 g、収率 81%) を得
た。 融点 73-74 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.54 (6H, s), 3.07 (2H, s), 3.89
(3H, s), 7.00 (1H, brs), 7.12 (1H, br s)。 参考例６６ 4-(フェニルチオ)ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル (5.00 g, 41.3 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド(100 mL) 溶液にチオフェノー
ル (4.55 g, 41.3 mmol) および炭酸カリウム (5.71 g,
41.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下 150 ℃ で 2.5 日
間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を減圧
下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
の後ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(6.03 g、収率 69%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.15-7.20 (2H, m), 7.42-7.55 (7H,
m)。 参考例６７ 4-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)ベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 77%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89-3.
03 (1H, m), 7.00 (2H,ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz),
7.12 (2H, ddd, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz)。 参考例６８ 5-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 6
0%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ2.46 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.
0 Hz), 7.47 (1H, d, J= 5.0 Hz)。
【０２１４】参考例６９
4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
参考例６５と同様の方法により 4-(トリフルオロメトキ
シ)ベンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
71%。油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J = 8.6 Hz)。 参考例７０ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボキサルデヒド ジイソプロピルアミン (24.9 mL, 177 mmol) のテトラ
ヒドロフラン (150 mL)溶液に 1.6 M n-ブチルリチウム
/ヘキサン溶液 (116 mL, 186 mmol) を、窒素雰囲気
下、-78 ℃ で 20 分間かけて滴下、ついで3,5-ジクロ
ロピリジン (25.0 g,169 mmol) のテトラヒドロフラン
(100 mL) 溶液を 15 分間かけて滴下し、さらに同温で
20 分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (18.3 m
L, 237 mmol)を加え、室温で18 時間攪拌した。反応液
を濃塩酸 (60 mL) の水 (400 mL) 溶液に注ぎ、室温で2
4 時間攪拌した。水層を分離し、有機物をジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物 (7.9
6 g、収率 27%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ8.64 (2H, s), 10.46 (1H, s)。 参考例７１ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボニトリル 参考例６４と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリジ
ンカルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
86%。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ8.69 (2H, s)。 参考例７２ 3-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 5
9%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, d, J = 1.0 Hz), 6.78 (1
H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 H
z)。
シ)ベンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
71%。油状物。1 H NMR (CDCl3) δ7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2
H, d, J = 8.6 Hz)。 参考例７０ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボキサルデヒド ジイソプロピルアミン (24.9 mL, 177 mmol) のテトラ
ヒドロフラン (150 mL)溶液に 1.6 M n-ブチルリチウム
/ヘキサン溶液 (116 mL, 186 mmol) を、窒素雰囲気
下、-78 ℃ で 20 分間かけて滴下、ついで3,5-ジクロ
ロピリジン (25.0 g,169 mmol) のテトラヒドロフラン
(100 mL) 溶液を 15 分間かけて滴下し、さらに同温で
20 分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (18.3 m
L, 237 mmol)を加え、室温で18 時間攪拌した。反応液
を濃塩酸 (60 mL) の水 (400 mL) 溶液に注ぎ、室温で2
4 時間攪拌した。水層を分離し、有機物をジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物 (7.9
6 g、収率 27%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ8.64 (2H, s), 10.46 (1H, s)。 参考例７１ 3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボニトリル 参考例６４と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリジ
ンカルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率
86%。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ8.69 (2H, s)。 参考例７２ 3-メチル-2-チオフェンカルボニトリル 参考例６５と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェン
カルボキサルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 5
9%。1 H NMR (CDCl3) δ2.55 (3H, d, J = 1.0 Hz), 6.78 (1
H, dd, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 H
z)。
【０２１５】参考例７３
4-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル
4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (5.00 g, 33.5 mmol)
のメタノール (200 mL)、テトラヒドロフラン (50 mL)
および水 (50 mL) の混合溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム (7.89 g, 36.9 mmol) を加え 2 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取、水
で洗浄後、風乾して表題化合物 (4.39 g、収率79%) を
得た。 融点 87-90 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.81 (3H, s), 7.89 (2H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 8.07 (2H,dd, J = 8.4, 2.0 Hz)。 参考例７４ 4-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (5.00 g, 33.5 mmol)
のジクロロメタン (150 mL) 溶液に m-クロロ過安息香
酸 (15.0 g, 73.7 mmol) を加え 0 ℃ で 30 分間攪拌
し、さらに室温で 5時間攪拌した。反応液を 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムお
よびよう化ナトリウムの混合水溶液および飽和塩化ナト
リウムで洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、表題化合物 (4.53 g、収率 75%) を得た。 融点 142-144 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.10 (3H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 8.10 (2H, d, J= 8.8 Hz)。 参考例７５ 3,4,5-トリメトキシベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 93-94 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.89 (6H, s), 3.91 (3H, s), 6.87
(2H, s)。 参考例７６ 2,2'-ビピリジル 1-オキシド 2,2'-ビピリジル (25.0 g, 160 mmol) のクロロホルム
(400 mL) 溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸 (38.4 g, 1
60 mmol) を加え、室温で 12 時間攪拌した。反応液を
5% 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合
物 (16.1 g、収率 58%) を得た。 融点 58-60 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ7.45-7.52 (3H, m), 7.89-7.98 (1H,
m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.35-8.39 (1H, m), 8.73-8.
78 (2H, m)。
のメタノール (200 mL)、テトラヒドロフラン (50 mL)
および水 (50 mL) の混合溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム (7.89 g, 36.9 mmol) を加え 2 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取、水
で洗浄後、風乾して表題化合物 (4.39 g、収率79%) を
得た。 融点 87-90 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.81 (3H, s), 7.89 (2H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 8.07 (2H,dd, J = 8.4, 2.0 Hz)。 参考例７４ 4-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (5.00 g, 33.5 mmol)
のジクロロメタン (150 mL) 溶液に m-クロロ過安息香
酸 (15.0 g, 73.7 mmol) を加え 0 ℃ で 30 分間攪拌
し、さらに室温で 5時間攪拌した。反応液を 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムお
よびよう化ナトリウムの混合水溶液および飽和塩化ナト
リウムで洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、表題化合物 (4.53 g、収率 75%) を得た。 融点 142-144 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.10 (3H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.
8 Hz), 8.10 (2H, d, J= 8.8 Hz)。 参考例７５ 3,4,5-トリメトキシベンゾニトリル 参考例６５と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシベ
ンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 93-94 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.89 (6H, s), 3.91 (3H, s), 6.87
(2H, s)。 参考例７６ 2,2'-ビピリジル 1-オキシド 2,2'-ビピリジル (25.0 g, 160 mmol) のクロロホルム
(400 mL) 溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸 (38.4 g, 1
60 mmol) を加え、室温で 12 時間攪拌した。反応液を
5% 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合
物 (16.1 g、収率 58%) を得た。 融点 58-60 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ7.45-7.52 (3H, m), 7.89-7.98 (1H,
m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.35-8.39 (1H, m), 8.73-8.
78 (2H, m)。
【０２１６】参考例７７
1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (4.70 g, 30.0 mmol) および
2,2'-ビピリジル 1-オキシド (10.3 g, 60.0 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25%臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、10 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (3.20g、収率
36%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.39-
7.66 (3H, m), 7.83-8.03(3H, m), 8.14-8.51 (3H, m),
8.68-8.75 (2H, m)。 参考例７８ 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル N,N-ジメチルホルムアミド (2.04 mL, 26.4 mmol) のア
セトニトリル (30 mL)溶液に氷冷下オキサリルクロリド
(2.09 mL, 24.0 mmol) を滴下し、同温で 15分間攪拌
した。1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オ
キソ-3-ピリジンカルボキサミド (3.50 g, 12.0 mmol)
を加え、さらにトリエチルアミン (7.36 mL, 52.8 mmo
l) を氷冷下滴下した後、室温で 24 時間攪拌した。反
応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。析出
した結晶を濾取し、クロロホルムに溶解した。これを硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.06 g、収率
63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.51 (1
H, ddd, J = 7.4, 4.8,1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.
6, 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.99(1H, td,
J = 7.6, 1.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.42
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.7
4 (1H, dd, J = 4.8, 0.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.2
Hz)。 参考例７９ 1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル 6-クロロニコチンアミド (5.90 g, 37.7 mmol) および
8-メチルキノリン 1-オキシド (9.00 g, 56.5 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25% 臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、6 時間加熱還流した。
反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した
結晶を濾取、風乾して、1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-
キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサミド (9.0
3 g、収率86%) を得た。つぎにN,N-ジメチルホルムアミ
ド (7.48 mL, 96.6 mmol) のアセトニトリル (200 mL)
溶液に氷冷下オキサリルクロリド (8.43 mL, 96.6 mmo
l) を滴下し、同温で 15 分間攪拌した。1,6-ジヒドロ-
1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカル
ボキサミド (9.00 g, 32.2 mmol) を加え、さらにトリ
エチルアミン(26.9 mL, 193 mmol) を氷冷下滴下した
後、室温で 20 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮
留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機
物を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、析出し
た結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.
04 g、収率 25%) を得た。 融点 269-271 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J =
9.6, 0.6 Hz), 7.62 (1H,dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.73
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.8
4 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.
6 Hz)。
-ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (4.70 g, 30.0 mmol) および
2,2'-ビピリジル 1-オキシド (10.3 g, 60.0 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25%臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、10 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (3.20g、収率
36%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.39-
7.66 (3H, m), 7.83-8.03(3H, m), 8.14-8.51 (3H, m),
8.68-8.75 (2H, m)。 参考例７８ 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル N,N-ジメチルホルムアミド (2.04 mL, 26.4 mmol) のア
セトニトリル (30 mL)溶液に氷冷下オキサリルクロリド
(2.09 mL, 24.0 mmol) を滴下し、同温で 15分間攪拌
した。1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オ
キソ-3-ピリジンカルボキサミド (3.50 g, 12.0 mmol)
を加え、さらにトリエチルアミン (7.36 mL, 52.8 mmo
l) を氷冷下滴下した後、室温で 24 時間攪拌した。反
応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。析出
した結晶を濾取し、クロロホルムに溶解した。これを硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.06 g、収率
63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ6.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.51 (1
H, ddd, J = 7.4, 4.8,1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.
6, 2.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.99(1H, td,
J = 7.6, 1.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.42
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.7
4 (1H, dd, J = 4.8, 0.6 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.2
Hz)。 参考例７９ 1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル 6-クロロニコチンアミド (5.90 g, 37.7 mmol) および
8-メチルキノリン 1-オキシド (9.00 g, 56.5 mmol) の
キシレン (90 mL) および酢酸 (18 mL) 溶液に25% 臭化
水素/酢酸溶液 (12 mL) を加え、6 時間加熱還流した。
反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した
結晶を濾取、風乾して、1,6-ジヒドロ-1-(8-メチル-2-
キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサミド (9.0
3 g、収率86%) を得た。つぎにN,N-ジメチルホルムアミ
ド (7.48 mL, 96.6 mmol) のアセトニトリル (200 mL)
溶液に氷冷下オキサリルクロリド (8.43 mL, 96.6 mmo
l) を滴下し、同温で 15 分間攪拌した。1,6-ジヒドロ-
1-(8-メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカル
ボキサミド (9.00 g, 32.2 mmol) を加え、さらにトリ
エチルアミン(26.9 mL, 193 mmol) を氷冷下滴下した
後、室温で 20 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮
留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機
物を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、析出し
た結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.
04 g、収率 25%) を得た。 融点 269-271 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J =
9.6, 0.6 Hz), 7.62 (1H,dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.73
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.8
4 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.
6 Hz)。
【０２１７】参考例８０
1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (6.68 g, 42.7 mmol) および
4-メチルピリジン 1-オキシド (9.32 g, 85.4 mmol) の
キシレン (120 mL) および酢酸 (25 mL) 溶液に25% 臭
化水素/酢酸溶液 (15 mL) を加え、3 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (5.14 g、収率
56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.42 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.
4 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.61-7.
62 (1H, m), 7.86 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J= 9.4,
2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, s)。 参考例８１ 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル N,N-ジメチルホルムアミド (2.30 mL, 29.7 mmol) のア
セトニトリル (70 mL)溶液に氷冷下オキサリルクロリド
(2.36 mL, 27.0 mmol) を滴下し、同温で 15分間攪拌
した。1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オ
キソ-3-ピリジンカルボキサミド (2.88 g, 13.5 mmol)
を加え、さらにトリエチルアミン (4.14mL, 29.7 mmol)
を氷冷下滴下した後、室温で 12 時間攪拌した。反応
溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を水酸化ナトリウム水
溶液に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供
し、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題
化合物 (2.02 g、収率 71%) を得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.47 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J =
9.4, 0.8 Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.45 (1H, dd, J =
9.4, 2.6 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 8.43 (1H, d, J =
5.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz)。 参考例８２ 2-クロロシクロペンタノン シクロペンタノン (84.1 g, 1.00 mol) およびN-クロロ
スクシンイミド (134 g,1.00 mol) の四塩化炭素 (250
mL) 溶液に 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (1.64
g, 0.10 mol) を加え、光照射下 6 時間攪拌した。反
応液をろ過、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して、表題
化合物 (59.2 g、収率 50%) を得た。 沸点 80-86 ℃ /1.7 kPa (13 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.84-2.72 (6H, m), 4.12 (1H, t, J
= 6.8 Hz)。 参考例８３ 2-(2-メトキシフェノキシ)シクロペンタノン グアヤコール (31.0 g, 250 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (400 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油
分散物) (12.0 g, 300 mmol) を加え、0 ℃ で 30 分間
攪拌した。2-クロロシクロペンタノン (59.2 g, 499 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液を滴
下し、さらに 0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応溶媒を減
圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 4:1) に供し、表題化合物 (28.4 g、収率
55%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.62-2.51 (6H, m), 3.86 (3H, s),
4.61 (1H, td, J = 7.8,1.4 Hz), 6.84-7.04 (4H, m)。
ピリジンカルボキサミド 6-クロロニコチンアミド (6.68 g, 42.7 mmol) および
4-メチルピリジン 1-オキシド (9.32 g, 85.4 mmol) の
キシレン (120 mL) および酢酸 (25 mL) 溶液に25% 臭
化水素/酢酸溶液 (15 mL) を加え、3 時間加熱還流し
た。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出
した結晶を濾取、風乾して、表題化合物 (5.14 g、収率
56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.42 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.
4 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.61-7.
62 (1H, m), 7.86 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J= 9.4,
2.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, s)。 参考例８１ 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル N,N-ジメチルホルムアミド (2.30 mL, 29.7 mmol) のア
セトニトリル (70 mL)溶液に氷冷下オキサリルクロリド
(2.36 mL, 27.0 mmol) を滴下し、同温で 15分間攪拌
した。1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オ
キソ-3-ピリジンカルボキサミド (2.88 g, 13.5 mmol)
を加え、さらにトリエチルアミン (4.14mL, 29.7 mmol)
を氷冷下滴下した後、室温で 12 時間攪拌した。反応
溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を水酸化ナトリウム水
溶液に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供
し、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題
化合物 (2.02 g、収率 71%) を得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ2.47 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J =
9.4, 0.8 Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.45 (1H, dd, J =
9.4, 2.6 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 8.43 (1H, d, J =
5.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 0.8 Hz)。 参考例８２ 2-クロロシクロペンタノン シクロペンタノン (84.1 g, 1.00 mol) およびN-クロロ
スクシンイミド (134 g,1.00 mol) の四塩化炭素 (250
mL) 溶液に 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (1.64
g, 0.10 mol) を加え、光照射下 6 時間攪拌した。反
応液をろ過、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して、表題
化合物 (59.2 g、収率 50%) を得た。 沸点 80-86 ℃ /1.7 kPa (13 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.84-2.72 (6H, m), 4.12 (1H, t, J
= 6.8 Hz)。 参考例８３ 2-(2-メトキシフェノキシ)シクロペンタノン グアヤコール (31.0 g, 250 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (400 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油
分散物) (12.0 g, 300 mmol) を加え、0 ℃ で 30 分間
攪拌した。2-クロロシクロペンタノン (59.2 g, 499 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液を滴
下し、さらに 0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応溶媒を減
圧下で濃縮留去し、残渣を水に注いだ。有機物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 4:1) に供し、表題化合物 (28.4 g、収率
55%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.62-2.51 (6H, m), 3.86 (3H, s),
4.61 (1H, td, J = 7.8,1.4 Hz), 6.84-7.04 (4H, m)。
【０２１８】参考例８４
1-メトキシ-2-[(2-メチレンシクロペンチル)オキシ]ベ
ンゼン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (103 g, 289
mmol) のテトラヒドロフラン (600 mL) 溶液にカリウ
ム tert-ブトキシド (30.9 g, 275 mmol) を加え0 ℃
で 3 時間攪拌した。2-(2-メトキシフェノキシ)シクロ
ペンタノン (28.4g, 138 mmol) のテトラヒドロフラン
(200 mL) 溶液を滴下し、さらに 0 ℃ で1 時間攪拌し
た。反応液に水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物 (2
2.4 g、収率 79%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.60-2.55 (6H, m), 3.85 (3H, s),
4.89-4.93 (1H, m), 5.07-5.17 (2H, m), 6.83-7.00 (4
H, m)。 参考例８５ 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール 1-メトキシ-2-[(2-メチレンシクロペンチル)オキシ]ベ
ンゼン (22.4 g, 110 mmol) を N,N-ジエチルアニリン
(30 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、180 ℃ で 3時間攪
拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物 (19.3 g、
収率 86%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.78-1.94 (2H, m), 2.24-2.36 (4H,
m), 3.42 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.30-5.32 (1H,
m), 5.68 (1H, s), 6.70-6.83 (3H, m)。 参考例８６ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン] 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール (22.4 g, 110 mmol) の メタノール (200 mL) 溶
液に氷冷下濃硫酸 (20 mL) を滴下し、4 時間加熱還流
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を氷水に注
いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物
(17.0 g、収率 88%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.67-2.21 (8H, m), 3.19 (2H, s),
3.86 (3H, s), 6.70-6.80 (3H, m)。 参考例８７ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド オキシ塩化リン (15.5 mL, 166 mmol) を氷冷下 N,N-ジ
メチルホルムアミド (6.44 mL, 166 mmol) に滴下し、
さらに7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シク
ロペンタン] (17.0 g, 83.2 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (30 mL)溶液を氷冷下滴下した後、80 ℃ で
6 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、8 M 水酸
化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1)に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化
させて、表題化合物 (11.0 g、収率 57%) を得た。 融点 54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.70-2.26 (8H, m), 3.26 (2H, s),
3.93 (3H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 9.80 (1H, s)。
ンゼン メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (103 g, 289
mmol) のテトラヒドロフラン (600 mL) 溶液にカリウ
ム tert-ブトキシド (30.9 g, 275 mmol) を加え0 ℃
で 3 時間攪拌した。2-(2-メトキシフェノキシ)シクロ
ペンタノン (28.4g, 138 mmol) のテトラヒドロフラン
(200 mL) 溶液を滴下し、さらに 0 ℃ で1 時間攪拌し
た。反応液に水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物 (2
2.4 g、収率 79%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.60-2.55 (6H, m), 3.85 (3H, s),
4.89-4.93 (1H, m), 5.07-5.17 (2H, m), 6.83-7.00 (4
H, m)。 参考例８５ 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール 1-メトキシ-2-[(2-メチレンシクロペンチル)オキシ]ベ
ンゼン (22.4 g, 110 mmol) を N,N-ジエチルアニリン
(30 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、180 ℃ で 3時間攪
拌した。反応混合物を氷冷し、2 M 塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物 (19.3 g、
収率 86%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.78-1.94 (2H, m), 2.24-2.36 (4H,
m), 3.42 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.30-5.32 (1H,
m), 5.68 (1H, s), 6.70-6.83 (3H, m)。 参考例８６ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン] 2-(1-シクロペンテン-1-イルメチル)-6-メトキシフェノ
ール (22.4 g, 110 mmol) の メタノール (200 mL) 溶
液に氷冷下濃硫酸 (20 mL) を滴下し、4 時間加熱還流
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣を氷水に注
いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表題化合物
(17.0 g、収率 88%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.67-2.21 (8H, m), 3.19 (2H, s),
3.86 (3H, s), 6.70-6.80 (3H, m)。 参考例８７ 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド オキシ塩化リン (15.5 mL, 166 mmol) を氷冷下 N,N-ジ
メチルホルムアミド (6.44 mL, 166 mmol) に滴下し、
さらに7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シク
ロペンタン] (17.0 g, 83.2 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (30 mL)溶液を氷冷下滴下した後、80 ℃ で
6 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、8 M 水酸
化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
10:1)に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化
させて、表題化合物 (11.0 g、収率 57%) を得た。 融点 54 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.70-2.26 (8H, m), 3.26 (2H, s),
3.93 (3H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 9.80 (1H, s)。
【０２１９】参考例８８
7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)スピロ[ベンゾ
フラン-2(3H),1'-シクロペンタン] 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド (10.5 g, 45.2 mmol) お
よびイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド
(31.4 g, 72.6 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL)
懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油分散物) (3.26 g, 8
1.4 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。反応混合物を
10% 塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(11.0 g、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.54-2.20 (14H, s), 3.17 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.66 (1
H, s)。 参考例８９ 2-ブロモ-3-ペンタノン 3-ペンタノン (172 g, 2.00 mol) のメタノール (500 m
L) 溶液に 臭素 (51.5 mL, 1.00 mol) を滴下し、室温
で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を減圧蒸留して、表題化合物 (72.3 g、収率 44%)
を得た。沸点 65 ℃ /3.3 kPa (25 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.87 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 4.42 (1H,q, J
= 7.0 Hz)。 参考例９０ 2-(2-メトキシフェノキシ)-3-ペンタノン 参考例８３と同様の方法により 2-ブロモ-3-ペンタノン
から表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3
H, t, J = 6.8 Hz), 2.59 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.75 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.87 (3H,s),
4.62 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.75-6.99 (4H, m)。 参考例９１ 1-メトキシ-2-(1-メチル-2-メチレンブトキシ)ベンゼン 参考例８４と同様の方法により 2-(2-メトキシフェノキ
シ)-3-ペンタノンから表題化合物を得た。収率 79%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3
H, t, J = 6.6 Hz) 2.13(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (3
H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.88 (1H,d, J =
1.4 Hz), 5.07-5.08 (1H, m), 6.78-6.91 (4H, m)。 参考例９２ 2-(2-エチル-2-ブテニル)-6-メトキシフェノール 参考例８５と同様の方法により 1-メトキシ-2-(1-メチ
ル-2-メチレンブトキシ)ベンゼンから表題化合物を得
た。収率 97%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3
H, d, J = 7.0 Hz), 2.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35
(2H, s), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 7.0Hz), 5.
68 (1H, s), 6.69-6.83 (3H, m)。 参考例９３ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 参考例８６と同様の方法により 2-(2-エチル-2-ブテニ
ル)-6-メトキシフェノールから表題化合物を得た。収率
86%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.7
1-6.78 (3H, m)。 参考例９４ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド参考例８７と同様の方法により
2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフランか
ら表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.95 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.08 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.3
0 (1H, br s), 7.31 (1H, br s), 9.79 (1H, s)。
フラン-2(3H),1'-シクロペンタン] 7-メトキシスピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロペン
タン]-5-カルボキサルデヒド (10.5 g, 45.2 mmol) お
よびイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド
(31.4 g, 72.6 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL)
懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油分散物) (3.26 g, 8
1.4 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。反応混合物を
10% 塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1) に供し、表題化合物
(11.0 g、収率 94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.54-2.20 (14H, s), 3.17 (2H, s),
3.85 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.66 (1
H, s)。 参考例８９ 2-ブロモ-3-ペンタノン 3-ペンタノン (172 g, 2.00 mol) のメタノール (500 m
L) 溶液に 臭素 (51.5 mL, 1.00 mol) を滴下し、室温
で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を減圧蒸留して、表題化合物 (72.3 g、収率 44%)
を得た。沸点 65 ℃ /3.3 kPa (25 mmHg)。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.87 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 4.42 (1H,q, J
= 7.0 Hz)。 参考例９０ 2-(2-メトキシフェノキシ)-3-ペンタノン 参考例８３と同様の方法により 2-ブロモ-3-ペンタノン
から表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3
H, t, J = 6.8 Hz), 2.59 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 H
z), 2.75 (1H, dq, J = 18.0, 7.4 Hz), 3.87 (3H,s),
4.62 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.75-6.99 (4H, m)。 参考例９１ 1-メトキシ-2-(1-メチル-2-メチレンブトキシ)ベンゼン 参考例８４と同様の方法により 2-(2-メトキシフェノキ
シ)-3-ペンタノンから表題化合物を得た。収率 79%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3
H, t, J = 6.6 Hz) 2.13(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.86 (3
H, s), 4.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.88 (1H,d, J =
1.4 Hz), 5.07-5.08 (1H, m), 6.78-6.91 (4H, m)。 参考例９２ 2-(2-エチル-2-ブテニル)-6-メトキシフェノール 参考例８５と同様の方法により 1-メトキシ-2-(1-メチ
ル-2-メチレンブトキシ)ベンゼンから表題化合物を得
た。収率 97%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3
H, d, J = 7.0 Hz), 2.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.35
(2H, s), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 7.0Hz), 5.
68 (1H, s), 6.69-6.83 (3H, m)。 参考例９３ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフラン 参考例８６と同様の方法により 2-(2-エチル-2-ブテニ
ル)-6-メトキシフェノールから表題化合物を得た。収率
86%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.78 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.7
1-6.78 (3H, m)。 参考例９４ 2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド参考例８７と同様の方法により
2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシベンゾフランか
ら表題化合物を得た。収率 59%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.95 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.82 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 3.08 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.3
0 (1H, br s), 7.31 (1H, br s), 9.79 (1H, s)。
【０２２０】参考例９５
2,2-ジエチル-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例８８と同様の方法により 2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 1.87 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.8
5 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.64(1H,
s)。 参考例９６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (5.0 g, 18 mmo
l)、ジフェニルホスホリルアジド (5.6 g, 20 mmol)と
トリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol) のトルエン (100
mL) 混合物を 1 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後，水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣に 6 M 塩酸 (30 mL) を加え，
60 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にした後、有機物をジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して，表題化合
物 (3.6 g、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.02 (2H, s),3.86 (3H, s), 6.55 (1H, s),
6.59 (1H, s)。 参考例９７ 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン (3.7 g, 15 mmol)、6-クロ
ロニコチン酸クロリド塩酸塩 (3.9 g, 18 mmol)、炭酸
水素ナトリウム (4.7 g, 56 mmol)、テトラヒドロフラ
ン (30 mL)、トルエン (60 mL) と水 (30 mL) の混合物
を室温で 14.5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化
合物 (4.9 g、収率 86%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.97
(2H, s), 3.04 (2H, s),3.73 (3H, s), 5.72 (1H, br),
6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.4H
z), 7.96 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.62 (1H, d, J=2.
1Hz)。
-プロペニル)ベンゾフラン 参考例８８と同様の方法により 2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒドか
ら表題化合物を得た。定量的。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ0.94 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (4
H, q, J = 7.4 Hz), 1.87 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.8
5 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.64(1H,
s)。 参考例９６ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸 (5.0 g, 18 mmo
l)、ジフェニルホスホリルアジド (5.6 g, 20 mmol)と
トリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol) のトルエン (100
mL) 混合物を 1 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後，水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣に 6 M 塩酸 (30 mL) を加え，
60 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にした後、有機物をジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して，表題化合
物 (3.6 g、収率 80%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.02 (2H, s),3.86 (3H, s), 6.55 (1H, s),
6.59 (1H, s)。 参考例９７ 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン (3.7 g, 15 mmol)、6-クロ
ロニコチン酸クロリド塩酸塩 (3.9 g, 18 mmol)、炭酸
水素ナトリウム (4.7 g, 56 mmol)、テトラヒドロフラ
ン (30 mL)、トルエン (60 mL) と水 (30 mL) の混合物
を室温で 14.5 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣に水を加えた。有機物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化
合物 (4.9 g、収率 86%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.48 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.97
(2H, s), 3.04 (2H, s),3.73 (3H, s), 5.72 (1H, br),
6.51 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.4H
z), 7.96 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.62 (1H, d, J=2.
1Hz)。
【０２２１】参考例９８
N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド (1.5 g, 3.9 mmol)、6-メチルキノリ
ン 1-オキシド (3.9 g, 24 mmol)、25％臭化水素/酢酸
溶液 (1.6 mL) および酢酸 (2.4 mL) のトルエン (13 m
L) 溶液を 19.5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却後、反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
1:1:1の後 1:1:2） で精製し、ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化し、表題化合物 (1.2 g、収率
59%) を得た。 融点 192-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (12H, s), 2.57 (3H, s), 2.92
(2H, s), 3.03 (2H, s), 3.75 (3H, s), 5.60 (1H, br
s), 6.54 (2H, d, J=7.4Hz), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz),
7.58-7.70 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1
H, d, J=8.4Hz),8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, d,
J=2.2Hz)。 参考例９９ 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (1.77 g,
10 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶
かし、氷冷下で炭酸カリウム (1.65 g, 12 mmol)とブロ
モ酢酸メチル (1.84 g, 12 mmol) とを加えて室温にも
どし 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を
集めて濃縮し、ヘキサンから再結晶して表記化合物 (1.
98 g、収率81%) を得た。 融点 67-69℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.86 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.5-
8.6 (4H, m)。 参考例１００ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (17.5 g, 84.9 mmol)、酢酸アン
モニウム (4.36 g, 56.6 mmol) のニトロメタン (85 m
L) 混合物を 100-105 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応混
合物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題化合物 (17.1 g、収率 81%) を得
た。 融点 154-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 3.08 (2H, s), 3.92
(3H, s), 6.91 (1H, s),7.04 (1H, s), 7.51 (1H, d, J
= 13.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.6 Hz)。
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド 6-クロロ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジ
ンカルボキサミド (1.5 g, 3.9 mmol)、6-メチルキノリ
ン 1-オキシド (3.9 g, 24 mmol)、25％臭化水素/酢酸
溶液 (1.6 mL) および酢酸 (2.4 mL) のトルエン (13 m
L) 溶液を 19.5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却後、反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
1:1:1の後 1:1:2） で精製し、ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化し、表題化合物 (1.2 g、収率
59%) を得た。 融点 192-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.45 (12H, s), 2.57 (3H, s), 2.92
(2H, s), 3.03 (2H, s), 3.75 (3H, s), 5.60 (1H, br
s), 6.54 (2H, d, J=7.4Hz), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz),
7.58-7.70 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1
H, d, J=8.4Hz),8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, d,
J=2.2Hz)。 参考例９９ 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (1.77 g,
10 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶
かし、氷冷下で炭酸カリウム (1.65 g, 12 mmol)とブロ
モ酢酸メチル (1.84 g, 12 mmol) とを加えて室温にも
どし 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を
集めて濃縮し、ヘキサンから再結晶して表記化合物 (1.
98 g、収率81%) を得た。 融点 67-69℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.86 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.5-
8.6 (4H, m)。 参考例１００ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (17.5 g, 84.9 mmol)、酢酸アン
モニウム (4.36 g, 56.6 mmol) のニトロメタン (85 m
L) 混合物を 100-105 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応混
合物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して表題化合物 (17.1 g、収率 81%) を得
た。 融点 154-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 3.08 (2H, s), 3.92
(3H, s), 6.91 (1H, s),7.04 (1H, s), 7.51 (1H, d, J
= 13.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.6 Hz)。
【０２２２】参考例１０１
N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン (16.3 g, 65.4 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (250 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウムアル
ミニウム (7.44 g, 0.196 mol) を徐々に加え、4 時間
加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフロスーパー
セル (商品名) (37 g) を加え、酢酸エチル (100 mL)、
次いで水 (15 mL) を滴下した。得られた混合物を同温
で 10 分間攪拌し、ろ過、減圧濃縮して 2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
を含む混合物 (12.9 g) を得た。この 2.22 g をテトラ
ヒドロフラン (10 mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (1.3
8 g, 13.0 mmol) の水 (10 mL) 溶液を加え、氷冷下ベ
ンゾイルクロリド (1.28 mL, 11.0 mmol) を滴下、同温
で 20 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (929 mg、
収率 25%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.
8 Hz), 3.01 (2H, s), 3.61-3.75 (2H, m), 3.83 (3H,
s), 6.08-6.22 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, s),
7.35-7.55 (3H, m), 7.67-7.75 (2H, m)。 参考例１０２ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (20.0 g, 97.0 mmol)、ニトロエ
タン (7.70 mL, 107 mmol)、ピペリジン (2.00 mL, 20.
2 mmol)と酢酸 (5.60 mL, 97.8 mmol) のトルエン (37
mL) の溶液をディーン−スターク (Dean-Stark) 水分離
装置を用いて 5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物 (20.9
g,収率 82%) を得た。 融点 120-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.09
(2H, s), 3.91 (3H, s),6.85 (1H, s), 6.96 (1H, s),
8.08 (1H, s)。 参考例１０３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.9 g, 41.4 mmol) のテ
トラヒドロフラン (150 mL) 溶液に水素化リチウムアル
ミニウム (3.35 g, 88.3 mmol) を 0 ℃ で徐々に加え
た。反応液を 0 ℃で 15 分間攪拌した後、1 時間加熱
還流した。反応液を氷冷し、水を徐々に加え、不溶物を
濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して、表題化合物 (9.00 g, 収率 92%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.50 (6H,
s), 2.40 (1H, dd, J=13.2, 8.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=
13.2, 5.2Hz), 3.01 (2H, s), 3.07-3.17 (1H, m), 3.8
5 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.59 (1H, s)。
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロエ
テニル)ベンゾフラン (16.3 g, 65.4 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (250 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウムアル
ミニウム (7.44 g, 0.196 mol) を徐々に加え、4 時間
加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフロスーパー
セル (商品名) (37 g) を加え、酢酸エチル (100 mL)、
次いで水 (15 mL) を滴下した。得られた混合物を同温
で 10 分間攪拌し、ろ過、減圧濃縮して 2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
を含む混合物 (12.9 g) を得た。この 2.22 g をテトラ
ヒドロフラン (10 mL) に溶解し、炭酸ナトリウム (1.3
8 g, 13.0 mmol) の水 (10 mL) 溶液を加え、氷冷下ベ
ンゾイルクロリド (1.28 mL, 11.0 mmol) を滴下、同温
で 20 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (929 mg、
収率 25%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.
8 Hz), 3.01 (2H, s), 3.61-3.75 (2H, m), 3.83 (3H,
s), 6.08-6.22 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.65 (1H, s),
7.35-7.55 (3H, m), 7.67-7.75 (2H, m)。 参考例１０２ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (20.0 g, 97.0 mmol)、ニトロエ
タン (7.70 mL, 107 mmol)、ピペリジン (2.00 mL, 20.
2 mmol)と酢酸 (5.60 mL, 97.8 mmol) のトルエン (37
mL) の溶液をディーン−スターク (Dean-Stark) 水分離
装置を用いて 5 時間加熱還流した。反応液を室温まで
冷却した後、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイ
ソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物 (20.9
g,収率 82%) を得た。 融点 120-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.09
(2H, s), 3.91 (3H, s),6.85 (1H, s), 6.96 (1H, s),
8.08 (1H, s)。 参考例１０３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-ニトロ-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.9 g, 41.4 mmol) のテ
トラヒドロフラン (150 mL) 溶液に水素化リチウムアル
ミニウム (3.35 g, 88.3 mmol) を 0 ℃ で徐々に加え
た。反応液を 0 ℃で 15 分間攪拌した後、1 時間加熱
還流した。反応液を氷冷し、水を徐々に加え、不溶物を
濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して、表題化合物 (9.00 g, 収率 92%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.50 (6H,
s), 2.40 (1H, dd, J=13.2, 8.4Hz), 2.66 (1H, dd, J=
13.2, 5.2Hz), 3.01 (2H, s), 3.07-3.17 (1H, m), 3.8
5 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.59 (1H, s)。
【０２２３】参考例１０４
N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1-メチルエチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン (3.00 g, 12.7 mmol)、トリエチル
アミン (2.10 mL, 15.1 mmol) のテトラヒドロフラン
(50.0 mL) と酢酸エチル (50.0 mL) の溶液にベンゾイ
ルクロリド (1.50 mL, 12.9 mmol) を 0 ℃ で滴下し
た。反応液を室温で 4 時間攪拌した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣に水を加え、有機物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、表題化合物 (1.94 g, 収率 4
5%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, d, J=6.6Hz), 1.50 (6H,
s), 2.76 (1H, dd, J=13.4, 7.0Hz), 2.88 (1H, dd, J=
13.8, 5.6Hz), 3.00 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.34-4.4
8 (1H, m), 5.93 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.53 (3H, m), 7.71 (2H, dd, J=8.6, 2.0H
z)。 参考例１０５ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1-メチルエチル]-4-ピリジンカルボキサミ
ド 参考例９７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
とイソニコチノイルクロリド塩酸塩から表題化合物を得
た。収率 75%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, d, J=6.6Hz), 1.51 (6H,
s), 2.71-2.93 (2H, m),3.00 (2H, s), 3.82 (3H, s),
4.34-4.47 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J=8.4Hz), 6.56
(1H, s), 6.61 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 8.71-8.7
4 (2H, m)。 参考例１０６ 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (12.8 g, 62.1 mmol)、馬尿酸
(12.2 g, 68.1 mmol) および酢酸ナトリウム (5.60g, 6
8.3 mmol) の無水酢酸 (65 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.
5 時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチル
エーテルを加え、結晶をろ取して 4-[(2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)メチレン]-2
-フェニル-5(4H)-オキサゾロンを含む混合物 (16.9 g)
を得た。また、母液を濃縮し、結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して同混合物 (3.72 g) を得た。これらを
メタノール (100 mL) に懸濁し、炭酸ナトリウム (0.20
g, 1.9 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に分配した。水
層を分離し、有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をメタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (10.5 g、収率 44%) を得た。 融点 184-186 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.66
(3H, s), 3.85 (3H, s),7.00 (2H, s), 7.43-7.64 (4H,
m), 7.67 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m)。
ゾフラニル)-1-メチルエチル]ベンズアミド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾ
フランエタンアミン (3.00 g, 12.7 mmol)、トリエチル
アミン (2.10 mL, 15.1 mmol) のテトラヒドロフラン
(50.0 mL) と酢酸エチル (50.0 mL) の溶液にベンゾイ
ルクロリド (1.50 mL, 12.9 mmol) を 0 ℃ で滴下し
た。反応液を室温で 4 時間攪拌した後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣に水を加え、有機物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、表題化合物 (1.94 g, 収率 4
5%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, d, J=6.6Hz), 1.50 (6H,
s), 2.76 (1H, dd, J=13.4, 7.0Hz), 2.88 (1H, dd, J=
13.8, 5.6Hz), 3.00 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.34-4.4
8 (1H, m), 5.93 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.53 (3H, m), 7.71 (2H, dd, J=8.6, 2.0H
z)。 参考例１０５ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1-メチルエチル]-4-ピリジンカルボキサミ
ド 参考例９７と同様の方法により、2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-α,2,2-トリメチル-5-ベンゾフランエタンアミン
とイソニコチノイルクロリド塩酸塩から表題化合物を得
た。収率 75%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, d, J=6.6Hz), 1.51 (6H,
s), 2.71-2.93 (2H, m),3.00 (2H, s), 3.82 (3H, s),
4.34-4.47 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J=8.4Hz), 6.56
(1H, s), 6.61 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 8.71-8.7
4 (2H, m)。 参考例１０６ 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (12.8 g, 62.1 mmol)、馬尿酸
(12.2 g, 68.1 mmol) および酢酸ナトリウム (5.60g, 6
8.3 mmol) の無水酢酸 (65 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.
5 時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチル
エーテルを加え、結晶をろ取して 4-[(2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)メチレン]-2
-フェニル-5(4H)-オキサゾロンを含む混合物 (16.9 g)
を得た。また、母液を濃縮し、結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して同混合物 (3.72 g) を得た。これらを
メタノール (100 mL) に懸濁し、炭酸ナトリウム (0.20
g, 1.9 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に分配した。水
層を分離し、有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をメタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (10.5 g、収率 44%) を得た。 融点 184-186 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.99 (2H, s), 3.66
(3H, s), 3.85 (3H, s),7.00 (2H, s), 7.43-7.64 (4H,
m), 7.67 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m)。
【０２２４】参考例１０７
α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル (11.5 g, 30.2 mmol) のテトラヒドロフラン (1
00 mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (1.
2 g) を加え、水素雰囲気下、50 ℃ で 4 時間攪拌し
た。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (1
0.1 g、収率87%) を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.98 (2H, s), 3.15
(1H, dd, J = 13.9, 5.1Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.9,
5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.04(1H, dt,
J = 7.5, 5.5 Hz), 6.48 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.5
9 (1H, br d, J= 7.5 Hz), 7.36-7.57 (3H, m), 7.71-
7.79 (2H, m)。 参考例１０８ 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)安息香酸メチルエステル 5-ヨードアントラニル酸メチル (2.78 g、10.0 mmol)
およびトリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジ
オキサン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメ
タン錯体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン (3.7 mL、25 mmol) を
滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、シリカゲルを通してろ過 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
(1.45 g、収率 52%) を得た。 融点 110-112 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 3.86 (3H, s), 5.96
(2H, br s), 6.63 (1H,d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, dd,
J = 8.3, 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエ
ステル (11.5 g, 30.2 mmol) のテトラヒドロフラン (1
00 mL) 溶液に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (1.
2 g) を加え、水素雰囲気下、50 ℃ で 4 時間攪拌し
た。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (1
0.1 g、収率87%) を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.98 (2H, s), 3.15
(1H, dd, J = 13.9, 5.1Hz), 3.23 (1H, dd, J = 13.9,
5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.04(1H, dt,
J = 7.5, 5.5 Hz), 6.48 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.5
9 (1H, br d, J= 7.5 Hz), 7.36-7.57 (3H, m), 7.71-
7.79 (2H, m)。 参考例１０８ 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)安息香酸メチルエステル 5-ヨードアントラニル酸メチル (2.78 g、10.0 mmol)
およびトリエチルアミン(4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジ
オキサン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメ
タン錯体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン (3.7 mL、25 mmol) を
滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、シリカゲルを通してろ過 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
(1.45 g、収率 52%) を得た。 融点 110-112 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 3.86 (3H, s), 5.96
(2H, br s), 6.63 (1H,d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, dd,
J = 8.3, 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
【０２２５】参考例１０９
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)安息香酸 エチルエステル 4-ヨード安息香酸エチル (2.76 g、10.0 mmol) および
トリエチルアミン (4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジオキサ
ン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯
体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン (3.2 mL、22 mmol) を滴下し
た。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14 時
間、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シ
リカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 20:1) に供して表題化合物 (2.26
g、収率 82%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 4.39 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.86 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)。 参考例１１０ β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(3.84 g、10.0 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL)
懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム (90%) (1.26 g、30 m
mol) を加えた。得られた混合物を加熱還流しながらメ
タノール (5 mL) を 30 分間かけて滴下、さらに 5 分
間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して表題化合物 (2.65 g、収率 75
%) を得た。 融点 155-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2
Hz), 3.00 (2H, s), 3.66-3.87 (2H, m), 3.82 (3H,
s), 4.20-4.38 (1H, m), 6.37-6.48 (1H, m), 6.63 (1
H, s), 6.67 (1H, s), 7.35-7.55 (3H, m), 7.65-7.73
(2H, m)。 参考例１１１ 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステ
ル β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール (3.13 g、8.81
mmol) および 4-(ジメチルアミノ)ピリジン (108 mg、
0.884 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液に
トリエチルアミン(1.84 mL、13.2 mmol) および無水酢
酸 (1.16 mL、12.3 mmol) を滴下し、室温で 20 分間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (3.26 g、収率 93%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 13.7, 8.3Hz), 2.93-3.05 (1H, m), 3.00
(2H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.
1 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.4, 6.2 Hz), 4.47-4.64
(1H, m), 6.43 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H,
s), 6.64 (1H, s), 7.38-7.57 (3H, m), 7.70-7.78 (2
H, m)。
イル)安息香酸 エチルエステル 4-ヨード安息香酸エチル (2.76 g、10.0 mmol) および
トリエチルアミン (4.2 mL、30 mmol) の 1,4-ジオキサ
ン (20 mL) 溶液に [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯
体 (82 mg、0.10 mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン (3.2 mL、22 mmol) を滴下し
た。得られた混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で 14 時
間、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シ
リカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 20:1) に供して表題化合物 (2.26
g、収率 82%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.36 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 4.39 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.86 (2H, d, J =
8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)。 参考例１１０ β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(3.84 g、10.0 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL)
懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム (90%) (1.26 g、30 m
mol) を加えた。得られた混合物を加熱還流しながらメ
タノール (5 mL) を 30 分間かけて滴下、さらに 5 分
間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して表題化合物 (2.65 g、収率 75
%) を得た。 融点 155-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2
Hz), 3.00 (2H, s), 3.66-3.87 (2H, m), 3.82 (3H,
s), 4.20-4.38 (1H, m), 6.37-6.48 (1H, m), 6.63 (1
H, s), 6.67 (1H, s), 7.35-7.55 (3H, m), 7.65-7.73
(2H, m)。 参考例１１１ 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステ
ル β-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパノール (3.13 g、8.81
mmol) および 4-(ジメチルアミノ)ピリジン (108 mg、
0.884 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液に
トリエチルアミン(1.84 mL、13.2 mmol) および無水酢
酸 (1.16 mL、12.3 mmol) を滴下し、室温で 20 分間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (3.26 g、収率 93%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.50 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.79
(1H, dd, J = 13.7, 8.3Hz), 2.93-3.05 (1H, m), 3.00
(2H, s), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, dd, J = 11.4, 4.
1 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 11.4, 6.2 Hz), 4.47-4.64
(1H, m), 6.43 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H,
s), 6.64 (1H, s), 7.38-7.57 (3H, m), 7.70-7.78 (2
H, m)。
【０２２６】参考例１１２
N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率84%。 融点 162-165 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.20 (3H, s), 2.47 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.56(1H,
d, J = 15.4 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.15-7.66 (9
H, m)。 参考例１１３ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド 3-シアノ安息香酸 (2.71 g、18.4 mmol) および塩化チ
オニル (10 mL) の混合物を 1.5 時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び減圧濃
縮した。4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (2.50 g、15.
3 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液を氷冷
し、水素化ナトリウム (66% 油分散物) (1.34 g、36.7
mmol) を加えて、さらに、先に調製した濃縮残渣を加え
た。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題
化合物 (0.45 g、収率 11%) を得た。母液を濃縮し、残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 19:1) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し、表題化合物 (0.66 g、収率 15%)
をさらに得た。 融点242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.4,
8.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.58 (2H, s), 10.24 (1H, b
r s)。 参考例１１４ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド
(1.06 g、3.78 mmol)および m-クロロ過安息香酸 (70
%) (2.80 g、11.3 mmol) の酢酸エチル (20 mL)懸濁液
を、窒素雰囲気下、50 ℃で 15 時間撹拌した。反応液
に水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル
/メタノール 49:1 から 23:2) に供した後、酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.88 g、収率 7
9%) を得た。 融点234-235 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, d, J=8.0 Hz),8.26 (2H, s), 8.32 (1H, d,
J=8.0 Hz), 8.47 (1H, s), 10.16 (1H, br s)。
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率84%。 融点 162-165 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.20 (3H, s), 2.47 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.56(1H,
d, J = 15.4 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.15-7.66 (9
H, m)。 参考例１１３ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド 3-シアノ安息香酸 (2.71 g、18.4 mmol) および塩化チ
オニル (10 mL) の混合物を 1.5 時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び減圧濃
縮した。4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン (2.50 g、15.
3 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液を氷冷
し、水素化ナトリウム (66% 油分散物) (1.34 g、36.7
mmol) を加えて、さらに、先に調製した濃縮残渣を加え
た。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題
化合物 (0.45 g、収率 11%) を得た。母液を濃縮し、残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 19:1) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し、表題化合物 (0.66 g、収率 15%)
をさらに得た。 融点242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.4,
8.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.58 (2H, s), 10.24 (1H, b
r s)。 参考例１１４ 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)ベンズアミド
(1.06 g、3.78 mmol)および m-クロロ過安息香酸 (70
%) (2.80 g、11.3 mmol) の酢酸エチル (20 mL)懸濁液
を、窒素雰囲気下、50 ℃で 15 時間撹拌した。反応液
に水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル
/メタノール 49:1 から 23:2) に供した後、酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.88 g、収率 7
9%) を得た。 融点234-235 ℃。1 H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ7.65 (1H, t, J=8.0 Hz),
7.87 (1H, d, J=8.0 Hz),8.26 (2H, s), 8.32 (1H, d,
J=8.0 Hz), 8.47 (1H, s), 10.16 (1H, br s)。
【０２２７】参考例１１５
1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (30.0 g、0.136 mol) のテトラ
ヒドロフラン (50 mL) 溶液を氷冷し、これに 2-ブロモ
プロパン (25.1 g、0.204 mol) およびマグネシウム
(4.97 g、0.204 mol)から調製したグリニャール試薬の
テトラヒドロフラン (50 mL) 懸濁液を加え、混合物を
室温で 1 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物
(29.8 g、収率 83%) を得た。 融点100-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H,
d, J=6.6 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 1.77 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.80-1.99 (1H, m), 3.0
0 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (1H, dd, J
=2.8 Hz, 7.2 Hz),6.70 (2H, s)。 参考例１１６ 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン 2-エトキシフェノール (5.00 g、36.2 mmol)、3-クロロ
-2-メチル-1-プロペン (3.93 mL、39.8 mmol)、炭酸カ
リウム (5.75 g、41.6 mmol) およびヨウ化カリウム
(0.60 g、3.62 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下、90 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.90
g、収率 85%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.84 (3H,
s), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.97 (1
H, s), 5.10 (1H, s), 6.88-6.91 (4H, m)。 参考例１１７ 2-エトキシ-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン
(5.80 g、30.2 mmol)の N,N-ジエチルアニリン (12 m
L) 溶液を、窒素雰囲気下、205 ℃で 3.5 時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後に氷冷し、2 M 塩酸 (39 m
L) を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後減圧濃縮して、表題化合物 (5.60 g、収率 97%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.75 (3H,
s), 3.36 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1
H, s), 4.80 (1H, s), 6.65-6.79 (3H, m)。
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (30.0 g、0.136 mol) のテトラ
ヒドロフラン (50 mL) 溶液を氷冷し、これに 2-ブロモ
プロパン (25.1 g、0.204 mol) およびマグネシウム
(4.97 g、0.204 mol)から調製したグリニャール試薬の
テトラヒドロフラン (50 mL) 懸濁液を加え、混合物を
室温で 1 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物
(29.8 g、収率 83%) を得た。 融点100-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H,
d, J=6.6 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 1.77 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.80-1.99 (1H, m), 3.0
0 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (1H, dd, J
=2.8 Hz, 7.2 Hz),6.70 (2H, s)。 参考例１１６ 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン 2-エトキシフェノール (5.00 g、36.2 mmol)、3-クロロ
-2-メチル-1-プロペン (3.93 mL、39.8 mmol)、炭酸カ
リウム (5.75 g、41.6 mmol) およびヨウ化カリウム
(0.60 g、3.62 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下、90 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.90
g、収率 85%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.84 (3H,
s), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.97 (1
H, s), 5.10 (1H, s), 6.88-6.91 (4H, m)。 参考例１１７ 2-エトキシ-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール 1-エトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニルオキシ)ベンゼン
(5.80 g、30.2 mmol)の N,N-ジエチルアニリン (12 m
L) 溶液を、窒素雰囲気下、205 ℃で 3.5 時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後に氷冷し、2 M 塩酸 (39 m
L) を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後減圧濃縮して、表題化合物 (5.60 g、収率 97%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.75 (3H,
s), 3.36 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1
H, s), 4.80 (1H, s), 6.65-6.79 (3H, m)。
【０２２８】参考例１１８
7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン
2-エトキシ-6-(2-メチル-2-プロペニル)フェノール (5.
50 g、28.6 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液に三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.99 mL、31.5 mmol) を
加え、窒素雰囲気下、混合物を 100 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (30 mL) を加え、ヘキサンで抽出した。抽出
液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 97:3 から 19:1) に供
し、表題化合物 (2.90 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 3.02 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.71-6.
78 (3H, m)。 参考例１１９ 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン
(10.0 g、52.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を -40
℃に冷却し、臭素 (8.72 g、54.6 mmol) を滴下した。
反応液を同温度で 20 分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 19:1) に供し、表
題化合物 (13.6 g、収率 96%) を得た。 融点55-58 ℃ (ペンタン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 3.00 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.83-6.
85 (1H, m), 6.86-6.88 (1H, m)。 参考例１２０ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン (3.60 g、13.3mmol) のテトラヒドロフラン
(30 mL) 溶液を -78 ℃に冷却し、1.57 M n-ブチルリチ
ウムヘキサン溶液 (9.30 mL、14.6 mmol) を滴下して、
混合物を同温度で15 分間撹拌した。これにヨウ化銅
(I) (1.39 g、7.32 mmol) を加え、混合物を氷冷下で15
分間撹拌した。混合物を -40 ℃に冷却した後 3-クロ
ロ-2-メチル-1-プロペン (1.44 mL、14.6 mmol) を滴下
し、氷冷下で 15 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 19:1) に供し、表題化合物 (2.34 g、
収率 71%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 1.68 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.22 (2H, s), 4.1
1 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.73 (1H, s), 4.78 (1H,s), 6.
56 (1H, s), 6.58 (1H, s)。
50 g、28.6 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液に三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.99 mL、31.5 mmol) を
加え、窒素雰囲気下、混合物を 100 ℃で 1.5 時間撹拌
した。反応液を室温に戻した後に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (30 mL) を加え、ヘキサンで抽出した。抽出
液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 97:3 から 19:1) に供
し、表題化合物 (2.90 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (6H,
s), 3.02 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.71-6.
78 (3H, m)。 参考例１１９ 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン
(10.0 g、52.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を -40
℃に冷却し、臭素 (8.72 g、54.6 mmol) を滴下した。
反応液を同温度で 20 分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 19:1) に供し、表
題化合物 (13.6 g、収率 96%) を得た。 融点55-58 ℃ (ペンタン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 3.00 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.83-6.
85 (1H, m), 6.86-6.88 (1H, m)。 参考例１２０ 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン 5-ブロモ-7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベン
ゾフラン (3.60 g、13.3mmol) のテトラヒドロフラン
(30 mL) 溶液を -78 ℃に冷却し、1.57 M n-ブチルリチ
ウムヘキサン溶液 (9.30 mL、14.6 mmol) を滴下して、
混合物を同温度で15 分間撹拌した。これにヨウ化銅
(I) (1.39 g、7.32 mmol) を加え、混合物を氷冷下で15
分間撹拌した。混合物を -40 ℃に冷却した後 3-クロ
ロ-2-メチル-1-プロペン (1.44 mL、14.6 mmol) を滴下
し、氷冷下で 15 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 19:1) に供し、表題化合物 (2.34 g、
収率 71%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50 (6H,
s), 1.68 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.22 (2H, s), 4.1
1 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.73 (1H, s), 4.78 (1H,s), 6.
56 (1H, s), 6.58 (1H, s)。
【０２２９】参考例１２１
3-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
塩酸メチルアミン (1.67 g, 24.8 mmol) のピリジン (6
mL) 懸濁液に氷冷下、3-シアノベンゼンスルホニルク
ロリド (5.00 g, 24.8 mmol) を加え、室温で 3時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M
塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(4.49 g、収率 92%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1
H, br), 7.69 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.88 (1H, dt, J =
7.8, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.1
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 参考例１２２ N-[3-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]フェニ
ル]アセトアミド 3'-アミノアセトアニリド (745 mg, 4.96 mmol) のテト
ラヒドロフラン (10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミ
ン (0.76 mL, 5.46 mmol) および 3-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.00 g, 4.96 mmol) を加え、室温
で 3 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、表題
化合物 (1.39 g、収率 89%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.23 (3H, s), 6.97-7.03 (2H, m),
7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.64 (2H, m), 7.73-
7.81 (2H, m), 7.96-8.10 (2H, m)。 参考例１２３ 2-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド 3-シアノベンゼンスルホニルクロリド (538 mg, 2.67 m
mol) のピリジン (3 mL)溶液にグリシンアミド塩酸塩
(301 mg, 2.67 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で
2 時間、90 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1
M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(180 mg、収率 28%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1
H, br s), 7.00 (1H, brs), 7.68 (1H, t, J = 7.8 H
z), 7.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 7.
8, 1.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.14
(1H, t, J = 1.4 Hz)。
mL) 懸濁液に氷冷下、3-シアノベンゼンスルホニルク
ロリド (5.00 g, 24.8 mmol) を加え、室温で 3時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M
塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(4.49 g、収率 92%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.73 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1
H, br), 7.69 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.88 (1H, dt, J =
7.8, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.1
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 参考例１２２ N-[3-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]フェニ
ル]アセトアミド 3'-アミノアセトアニリド (745 mg, 4.96 mmol) のテト
ラヒドロフラン (10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミ
ン (0.76 mL, 5.46 mmol) および 3-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.00 g, 4.96 mmol) を加え、室温
で 3 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、表題
化合物 (1.39 g、収率 89%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.23 (3H, s), 6.97-7.03 (2H, m),
7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.64 (2H, m), 7.73-
7.81 (2H, m), 7.96-8.10 (2H, m)。 参考例１２３ 2-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド 3-シアノベンゼンスルホニルクロリド (538 mg, 2.67 m
mol) のピリジン (3 mL)溶液にグリシンアミド塩酸塩
(301 mg, 2.67 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で
2 時間、90 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1
M 塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物
(180 mg、収率 28%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1
H, br s), 7.00 (1H, brs), 7.68 (1H, t, J = 7.8 H
z), 7.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 7.
8, 1.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.14
(1H, t, J = 1.4 Hz)。
【０２３０】参考例１２４
3-シアノ-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド 3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン (305 mg,
2.38 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 1 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) および 3-シアノベン
ゼンスルホニルクロリド (400 mg, 1.98 mmol) を加
え、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に水およびジ
イソプロピルエーテルを注ぎ、析出した結晶をろ取、水
およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物
(360 mg、収率 62%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34-1.90 (4H, m), 2.02-2.16 (2H,
m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 5.99 (1
H, br s), 6.25 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J =8.4,
7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.4 Hz), 8.0
4 (1H, ddd, J =8.4, 1.6, 1.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J
= 1.6, 1.4 Hz)。 参考例１２５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンアセトニトリル カリウム tert-ブトキシド (11.8 g, 105 mmol) をジメ
トキシエタン (75 mL)に懸濁して -70 ℃ 以下に冷や
し、トルエンスルホニルメチルイソシアニド (10.2 g,
52.5 mmol) を加える。-70 ℃ 以下で 30 分間かき混
ぜ、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フランカルボキサルデヒド (10.4 g, 50 mmol) のジメ
トキシエタン (25 mL) 溶液を 10 分間で滴下した。-70
℃ 以下で 30分間かき混ぜ、メタノール (75 mL) を加
えて室温までゆっくり戻し、さらに 2時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水を加えて酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物にジエチルエーテル加えて、析出した結晶を
ろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して表記
化合物 (6.85 g、収率63%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.67
(2H, s), 3.87 (3H, s),6.66 (1H, s), 6.74 (1H, s)。 参考例１２６ 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル 60% 油性水素化ナトリウム (2.92 g, 73 mmol) を N,N-
ジメチルホルムアミド (75 mL) に懸濁して氷冷下で 2,
3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
アセトニトリル (7.95 g, 36.5 mmol) を少しずつ加え
た。室温で 30 分間かき混ぜ、再び氷冷下でヨードメタ
ン (13 g, 92 mmol) を 5 分間で滴下した。室温で 3
時間かき混ぜ、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ
ン/酢酸エチル (5:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮
して表記化合物 (8.6 g、収率96%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.71 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.90 (3H, s),6.82 (1H, s), 6.87 (1H, s)。
ル)ベンゼンスルホンアミド 3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン (305 mg,
2.38 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 1 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) および 3-シアノベン
ゼンスルホニルクロリド (400 mg, 1.98 mmol) を加
え、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に水およびジ
イソプロピルエーテルを注ぎ、析出した結晶をろ取、水
およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物
(360 mg、収率 62%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34-1.90 (4H, m), 2.02-2.16 (2H,
m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 5.99 (1
H, br s), 6.25 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J =8.4,
7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.4 Hz), 8.0
4 (1H, ddd, J =8.4, 1.6, 1.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J
= 1.6, 1.4 Hz)。 参考例１２５ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンアセトニトリル カリウム tert-ブトキシド (11.8 g, 105 mmol) をジメ
トキシエタン (75 mL)に懸濁して -70 ℃ 以下に冷や
し、トルエンスルホニルメチルイソシアニド (10.2 g,
52.5 mmol) を加える。-70 ℃ 以下で 30 分間かき混
ぜ、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フランカルボキサルデヒド (10.4 g, 50 mmol) のジメ
トキシエタン (25 mL) 溶液を 10 分間で滴下した。-70
℃ 以下で 30分間かき混ぜ、メタノール (75 mL) を加
えて室温までゆっくり戻し、さらに 2時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水を加えて酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物にジエチルエーテル加えて、析出した結晶を
ろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して表記
化合物 (6.85 g、収率63%)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 3.03 (2H, s), 3.67
(2H, s), 3.87 (3H, s),6.66 (1H, s), 6.74 (1H, s)。 参考例１２６ 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル 60% 油性水素化ナトリウム (2.92 g, 73 mmol) を N,N-
ジメチルホルムアミド (75 mL) に懸濁して氷冷下で 2,
3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラン
アセトニトリル (7.95 g, 36.5 mmol) を少しずつ加え
た。室温で 30 分間かき混ぜ、再び氷冷下でヨードメタ
ン (13 g, 92 mmol) を 5 分間で滴下した。室温で 3
時間かき混ぜ、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサ
ン/酢酸エチル (5:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮
して表記化合物 (8.6 g、収率96%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 1.71 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.90 (3H, s),6.82 (1H, s), 6.87 (1H, s)。
【０２３１】参考例１２７
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル (8.6 g, 35 mmol)
をメタノール (105 mL) に溶かし、氷冷下で 1 M水酸化
ナトリウム水溶液 (52 mL) と 30% 過酸化水素水溶液
(7.94 mL) を加えて室温で 18 時間攪拌した。減圧下メ
タノールを留去して、残留物を酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶化させて表記化合物 (7.73 g、
収率84%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.56 (6H, s), 3.03
(2H, s), 3.87 (3H, s),5.30 (1H, br), 5.45 (1H, b
r), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, s)。 参考例１２８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とベンゾイルクロリド (0.53 mL, 4.5 mmol)
を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチ
ル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ
キサン/酢酸エチル (3:1) で溶出して目的画分を集めて
濃縮し表記化合物 (0.572 g、収率53%) を得た。ジエチ
ルエーテル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 109-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.61 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.3-7.7 (5H,
m)。 参考例１２９ 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.475
g, 12.5 mmol) のテトラヒドロフラン (33 mL) 懸濁液
に 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.32 g, 5 mmo
l) を加える。室温で30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間
加熱還流する。氷冷下で酢酸エチル (25 mL)を加えて 3
0 分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用
いて不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒド
ロフラン (10 mL) に溶かし、テトラヒドロフラン (10
mL) 中で 3-シアノ安息香酸 (0.883 g, 6 mmol) と N,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.892 g, 5.5 mmol) と
を室温で 30 分間かき混ぜて調製した活性エステル溶液
中に加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エ
チル (33 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集め
て濃縮し表記化合物 (0.955 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.62 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.4-8.0 (4H,
m)。
ラニル)-2-メチルプロパンアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンニトリル (8.6 g, 35 mmol)
をメタノール (105 mL) に溶かし、氷冷下で 1 M水酸化
ナトリウム水溶液 (52 mL) と 30% 過酸化水素水溶液
(7.94 mL) を加えて室温で 18 時間攪拌した。減圧下メ
タノールを留去して、残留物を酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶化させて表記化合物 (7.73 g、
収率84%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.56 (6H, s), 3.03
(2H, s), 3.87 (3H, s),5.30 (1H, br), 5.45 (1H, b
r), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, s)。 参考例１２８ N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とベンゾイルクロリド (0.53 mL, 4.5 mmol)
を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチ
ル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へ
キサン/酢酸エチル (3:1) で溶出して目的画分を集めて
濃縮し表記化合物 (0.572 g、収率53%) を得た。ジエチ
ルエーテル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 109-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.04
(2H, s), 3.61 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.76 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.3-7.7 (5H,
m)。 参考例１２９ 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.475
g, 12.5 mmol) のテトラヒドロフラン (33 mL) 懸濁液
に 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.32 g, 5 mmo
l) を加える。室温で30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間
加熱還流する。氷冷下で酢酸エチル (25 mL)を加えて 3
0 分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用
いて不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒド
ロフラン (10 mL) に溶かし、テトラヒドロフラン (10
mL) 中で 3-シアノ安息香酸 (0.883 g, 6 mmol) と N,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.892 g, 5.5 mmol) と
を室温で 30 分間かき混ぜて調製した活性エステル溶液
中に加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エ
チル (33 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集め
て濃縮し表記化合物 (0.955 g、収率 50%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.62 (2H, d,J=6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.80
(1H, br), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.4-8.0 (4H,
m)。
【０２３２】参考例１３０
[[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸 エチ
ルエステル 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とクロログリオキシル酸エチル (0.615 g, 4.5
mmol) を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に
酢酸エチル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分
を集めて濃縮し表記化合物 (0.51 g、収率49%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.34 (6H,
s), 1.52 (6H, s), 3.03(2H, s), 3.48 (2H, d, J=6 H
z), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 6.69(1H,
s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, br)。 参考例１３１ 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.00 g、3.80 mmol)
のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム (80%) (0.36 g、7.6 mmol) を加
え、1 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフ
ロスーパーセル (商品名) (1.5 g) を加え、酢酸エチル
(1 mL) および水 (0.5 mL) をゆっくり滴下、酢酸エチ
ルを加えて懸濁させた後ろ過、減圧濃縮して 2-(2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2
-メチルプロパンアミンを得た。これをテトラヒドロフ
ラン (8 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.64 mL、
4.6mmol) を加えた。得られた混合物を氷冷し、3-ブロ
モベンゾイルクロリド (0.55 mL、4.2 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソ
プロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.41
g、収率 86%) を得た。 融点 157-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.58 (2H, d, J= 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 5.
65-5.80 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, s),7.21-
7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.59
(1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.73 (1H, t, J =
1.8 Hz)。 参考例１３２ (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル 4-ヨードアニリン (4.38 g、20.0 mmol) のテトラヒド
ロフラン溶液に炭酸ナトリウム (2.65 g、25.0 mmol)
の水 (15 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸ベンジル
(3.1 mL、22 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (4.71 g、収率 67%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ5.20 (2H, s), 6.64 (1H, br s), 7.1
8 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.33-7.45 (5H, m), 7.60 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
フラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸 エチ
ルエステル 窒素ガス気流中で水素化リチウムアルミニウム (0.285
g, 7.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁液に
2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロパンアミド (0.791 g, 3 mmol)
を加える。室温で 30 分間かき混ぜ、さらに 1 時間加
熱還流した。氷冷下で酢酸エチル (15 mL) を加えて 30
分間かき混ぜ、氷水 (15 mL) を加え、セライトを用い
て不溶物を除き、ろ液を酢酸エチルで２回抽出した。抽
出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロ
フラン (10 mL) に溶かし氷冷下でピリジン (0.73 mL,
9 mmol) とクロログリオキシル酸エチル (0.615 g, 4.5
mmol) を加えて室温で 15 時間かき混ぜた。反応液に
酢酸エチル (20 mL) を加えて水と塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、へキサン/酢酸エチル (2:1) で溶出して目的画分
を集めて濃縮し表記化合物 (0.51 g、収率49%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.34 (6H,
s), 1.52 (6H, s), 3.03(2H, s), 3.48 (2H, d, J=6 H
z), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 6.69(1H,
s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, br)。 参考例１３１ 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド 2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチルプロパンアミド (1.00 g、3.80 mmol)
のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム (80%) (0.36 g、7.6 mmol) を加
え、1 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフ
ロスーパーセル (商品名) (1.5 g) を加え、酢酸エチル
(1 mL) および水 (0.5 mL) をゆっくり滴下、酢酸エチ
ルを加えて懸濁させた後ろ過、減圧濃縮して 2-(2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2
-メチルプロパンアミンを得た。これをテトラヒドロフ
ラン (8 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.64 mL、
4.6mmol) を加えた。得られた混合物を氷冷し、3-ブロ
モベンゾイルクロリド (0.55 mL、4.2 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソ
プロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.41
g、収率 86%) を得た。 融点 157-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.58 (2H, d, J= 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 5.
65-5.80 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, s),7.21-
7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.59
(1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.73 (1H, t, J =
1.8 Hz)。 参考例１３２ (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル 4-ヨードアニリン (4.38 g、20.0 mmol) のテトラヒド
ロフラン溶液に炭酸ナトリウム (2.65 g、25.0 mmol)
の水 (15 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸ベンジル
(3.1 mL、22 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
して表題化合物 (4.71 g、収率 67%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ5.20 (2H, s), 6.64 (1H, br s), 7.1
8 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.33-7.45 (5H, m), 7.60 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
【０２３３】参考例１３３
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル (6.50 g、18.4 mmol) およびトリエチルアミン
(7.7 mL、55 mmol) の 1,4-ジオキサン (35 mL) 溶液に
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロ
ロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (150 mg、0.184
mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン (5.9 mL、41 mmol) を滴下した。得られた混
合物を窒素雰囲気下、85 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1
の後 4:1) に供して表題化合物 (5.47 g、収率 84%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 5.20 (2H, s), 6.76
(1H, br s), 7.25-7.52(7H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 参考例１３４ N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.35 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.7 Hz),
2.19 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.57(1H,
d, J = 15.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J = 7.4 Hz), 7.30-7.60 (8H, m)。 参考例１３５ 3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-アミン 参考例１０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表
題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.87 (1H, d, J = 15.4 Hz),
2.43-2.60 (2H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz),3.72
(2H, br s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.49 (1H,
s), 6.73 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.
3, 1.5 Hz), 7.25-7.47 (5H, m)。
イル)フェニル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (4-ヨードフェニル)カルバミン酸 フェニルメチルエス
テル (6.50 g、18.4 mmol) およびトリエチルアミン
(7.7 mL、55 mmol) の 1,4-ジオキサン (35 mL) 溶液に
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロ
ロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (150 mg、0.184
mmol) を加え、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン (5.9 mL、41 mmol) を滴下した。得られた混
合物を窒素雰囲気下、85 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応
混合物を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1
の後 4:1) に供して表題化合物 (5.47 g、収率 84%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3)δ1.33 (12H, s), 5.20 (2H, s), 6.76
(1H, br s), 7.25-7.52(7H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 参考例１３４ N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 参考例１０と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドから表題化合物を得た。収率88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.35 (3H, s),1.85 (1H, d, J = 15.7 Hz),
2.19 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.57(1H,
d, J = 15.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.87
(3H, s), 5.00 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.17 (1H, d,
J = 7.4 Hz), 7.30-7.60 (8H, m)。 参考例１３５ 3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-アミン 参考例１０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表
題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.34 (3H, s),1.87 (1H, d, J = 15.4 Hz),
2.43-2.60 (2H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.4 Hz),3.72
(2H, br s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.49 (1H,
s), 6.73 (2H, d,J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.
3, 1.5 Hz), 7.25-7.47 (5H, m)。
【０２３４】参考例１３６
3-シアノ-N-メチルベンズアミド
3-シアノ安息香酸 (2.00 g、13.6 mmol) のテトラヒド
ロフラン (10 mL) 溶液を氷冷し、これに N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール (2.42 g、15.0 mmol) を加え、混
合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。混合物に 40% メチ
ルアミン/メタノール溶液 (2 mL) を加え、さらに 30
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 塩酸、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化
合物 (1.66 g、収率 76%) を得た。 融点132-133 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.33 (1H,
br s), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.8
Hz), 8.00-8.08 (2H, m)。 参考例１３７ 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン 参考例１と同様の方法により、4-ヒドロキシ-2,3-ジメ
トキシベンズアルデヒドから 4-ヒドロキシ-2,3-ジメト
キシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒドを得
た。これを参考例３と同様の方法により、2,3-ジヒドロ
-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボ
キサルデヒドとし、参考例５と同様の方法により表題化
合物に導いた。収率 48%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.79 (3H, d, J = 1.
2 Hz), 1.89 (3H, d, J= 1.2 Hz), 2.97 (2H, s), 3.73
(3H, s), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.69(1H,
s)。
ロフラン (10 mL) 溶液を氷冷し、これに N,N'-カルボ
ニルジイミダゾール (2.42 g、15.0 mmol) を加え、混
合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。混合物に 40% メチ
ルアミン/メタノール溶液 (2 mL) を加え、さらに 30
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 塩酸、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化
合物 (1.66 g、収率 76%) を得た。 融点132-133 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.33 (1H,
br s), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.8
Hz), 8.00-8.08 (2H, m)。 参考例１３７ 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン 参考例１と同様の方法により、4-ヒドロキシ-2,3-ジメ
トキシベンズアルデヒドから 4-ヒドロキシ-2,3-ジメト
キシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒドを得
た。これを参考例３と同様の方法により、2,3-ジヒドロ
-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボ
キサルデヒドとし、参考例５と同様の方法により表題化
合物に導いた。収率 48%。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 1.79 (3H, d, J = 1.
2 Hz), 1.89 (3H, d, J= 1.2 Hz), 2.97 (2H, s), 3.73
(3H, s), 3.93 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.69(1H,
s)。
【０２３５】参考例１３８
1-(1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-2-イ
ル)エタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (503 mg,
1.49 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.23 mL, 1.64 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.12 mL,1.64 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテルで洗浄し、
表題化合物 (380 mg、収率 67%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.72 (3H, s),2.17 (1H, d, J = 14.6 Hz),
2.54 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.12 (2H,
s), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.56 (1H, s),
7.03 (5H, m)。 参考例１３９ フェニル(1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-2-イル)メタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (420 mg,
1.24 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.19 mL, 1.37 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.16 mL,1.37 mmol) を加え、室温で 3 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ヘキサンで洗浄し、表題化合
物 (415 mg、収率 76%) を得た。 融点 190-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57
(3H, s), 1.75 (3H, s),2.29 (1H, d, J = 14.5 Hz),
2.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.71 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.36 (5H, m)。
トラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-2-イ
ル)エタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (503 mg,
1.49 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.23 mL, 1.64 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.12 mL,1.64 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテルで洗浄し、
表題化合物 (380 mg、収率 67%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.72 (3H, s),2.17 (1H, d, J = 14.6 Hz),
2.54 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.27 (3H, s), 3.12 (2H,
s), 3.88 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.56 (1H, s),
7.03 (5H, m)。 参考例１３９ フェニル(1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-2-イル)メタノン 1,2,3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (420 mg,
1.24 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリ
エチルアミン (0.19 mL, 1.37 mmol) およびアセチルク
ロリド (0.16 mL,1.37 mmol) を加え、室温で 3 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。析出した結晶をろ取、ヘキサンで洗浄し、表題化合
物 (415 mg、収率 76%) を得た。 融点 190-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57
(3H, s), 1.75 (3H, s),2.29 (1H, d, J = 14.5 Hz),
2.60 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.71 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.36 (5H, m)。
【０２３６】合成例１
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (2.09 g, 9.00 mmol) およ
びベンゾニトリル (1.24 g, 12.0 mmol) の酢酸 (3 mL)
溶液に 10 ℃で濃硫酸 (1.0 mL) を滴下し、室温で 40
分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
5:1 の後10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (1.55 g、収率 51%) を得た。 融点 128-129 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.38 (5H, s)。 合成例２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 1-ナフトニトリルを用い
て表題化合物を得た。収率 49%。 融点 162-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.28
(3H, s), 1.29 (1H, d,J = 16.3 Hz), 1.46 (3H, s),
1.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.78 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.65
(1H, s), 7.30-7.55 (4H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.8
1-7.91 (2H, m)。 合成例３ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 合成例１と同様の方法により 4-シアノフェノールを用
いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 236-239 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 6.60 (1H, s), 7.05 (2H, d, J =8.4 H
z)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (2.09 g, 9.00 mmol) およ
びベンゾニトリル (1.24 g, 12.0 mmol) の酢酸 (3 mL)
溶液に 10 ℃で濃硫酸 (1.0 mL) を滴下し、室温で 40
分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
5:1 の後10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (1.55 g、収率 51%) を得た。 融点 128-129 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.38 (5H, s)。 合成例２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 1-ナフトニトリルを用い
て表題化合物を得た。収率 49%。 融点 162-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.28
(3H, s), 1.29 (1H, d,J = 16.3 Hz), 1.46 (3H, s),
1.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.78 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.65
(1H, s), 7.30-7.55 (4H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.8
1-7.91 (2H, m)。 合成例３ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 合成例１と同様の方法により 4-シアノフェノールを用
いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 236-239 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 6.60 (1H, s), 7.05 (2H, d, J =8.4 H
z)。
【０２３７】合成例４
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 4-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 融点 151-152 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 合成例５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(2-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 2-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 124-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(3H, s), 1.42 (3H, s),2.07 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.61 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.91
(3H, s), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.00 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.21-7.28 (1H, m),
7.34 (1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.9 Hz)。 合成例６ (3,4-ジメトキシフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により 3,4-ジメトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 121-122 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 8.1 H
z), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.
1, 1.8 Hz)。
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 4-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 融点 151-152 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 合成例５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(2-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 2-メトキシベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 124-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(3H, s), 1.42 (3H, s),2.07 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.61 (1H, d, J =15.6 H
z), 2.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.68 (3H, s), 3.91
(3H, s), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.00 (1H, td, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.21-7.28 (1H, m),
7.34 (1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.9 Hz)。 合成例６ (3,4-ジメトキシフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により 3,4-ジメトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 121-122 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 8.1 H
z), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.
1, 1.8 Hz)。
【０２３８】合成例７
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(フェニルメチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法によりフェニルアセトニトリルを
用いて表題化合物を得た。収率 16%。 融点 77-79 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.65
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.87 (3H, s), 4.01 (2H, s),
6.54 (1H, s), 7.06-7.27 (5H, m)。 合成例８ フェニル(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)メタノ
ン 合成例７において目的物をろ過した後の母液を減圧濃縮
し、残渣を室温で放置後ジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7.8%。 融点 135-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.75 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.42-7.53 (2H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.96-8.02 (2
H, m)。 合成例９ 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により 4-シアノビフェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.32-7.52 (5H, m), 7.60-7.69 (4H, m)。 合成例１０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 4-メチルベンゾニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 158-161 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.39 (3H, s),2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.32
(2H, m)。
ル-1-(フェニルメチル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法によりフェニルアセトニトリルを
用いて表題化合物を得た。収率 16%。 融点 77-79 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.65
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.87 (3H, s), 4.01 (2H, s),
6.54 (1H, s), 7.06-7.27 (5H, m)。 合成例８ フェニル(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)メタノ
ン 合成例７において目的物をろ過した後の母液を減圧濃縮
し、残渣を室温で放置後ジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7.8%。 融点 135-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.75 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.42-7.53 (2H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 7.96-8.02 (2
H, m)。 合成例９ 1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により 4-シアノビフェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.32-7.52 (5H, m), 7.60-7.69 (4H, m)。 合成例１０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により 4-メチルベンゾニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 158-161 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.39 (3H, s),2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.32
(2H, m)。
【０２３９】合成例１１
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例１と同様の方法により2-メチルベンゾニトリルを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
に溶解し、10% 塩化水素/メタノール溶液を加え、減圧
濃縮して表題化合物を得た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.52
(3H, s), 1.56 (3H, s),2.01 (2H, s), 2.21 (3H, s),
2.92 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.15-7.4
8 (4H, m)。 合成例１２ 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例１１と同様の方法により 4-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 140-145 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H,
s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J= 8.6
Hz)。 合成例１３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例１１と同様の方法により 3-メトキシベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, br s), 2.
30 (2H, s), 2.86 (2H,br s), 3.91 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 6.67 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.21(1H, b
r s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz)。 合成例１４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1,3,3,8,8-ペンタメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00 mmol) のア
セトニトリル (0.9 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (0.45 mL)
を滴下、室温で 22 時間攪拌した。反応混合物を氷に
注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を 2 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピル
エーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (431
mg、収率 53%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.58 (2H, s),3.27 (2H, s), 3.90 (3H, s),
6.53 (1H, s)。
ル-1-(2-メチルフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例１と同様の方法により2-メチルベンゾニトリルを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
に溶解し、10% 塩化水素/メタノール溶液を加え、減圧
濃縮して表題化合物を得た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.52
(3H, s), 1.56 (3H, s),2.01 (2H, s), 2.21 (3H, s),
2.92 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.15-7.4
8 (4H, m)。 合成例１２ 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例１１と同様の方法により 4-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 140-145 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (1H,
s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J= 8.6
Hz)。 合成例１３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例１１と同様の方法により 3-メトキシベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.48 (6H, br s), 2.
30 (2H, s), 2.86 (2H,br s), 3.91 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 6.67 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.21(1H, b
r s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz)。 合成例１４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1,3,3,8,8-ペンタメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00 mmol) のア
セトニトリル (0.9 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (0.45 mL)
を滴下、室温で 22 時間攪拌した。反応混合物を氷に
注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を 2 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピル
エーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (431
mg、収率 53%) を得た。 融点 112-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.58 (2H, s),3.27 (2H, s), 3.90 (3H, s),
6.53 (1H, s)。
【０２４０】合成例１５
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 4-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン
(1.5 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (1.2 mL) を滴下した。
氷浴を取り除き、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg,
3.00 mmol) のトルエン (0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で
45 分間攪拌した。反応混合物に氷を加え、水とトルエ
ンで希釈した。有機層を分離し、水層を濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (294 mg、収率 29%) を得た。 融点 173-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J =6.0 H
z)。 合成例１６ 1-(2-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例１５と同様の方法により 2-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液を加
え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 50%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.81 (3H, s),2.20 (1H, d, J = 17.0 Hz),
2.32-2.45 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.18
(1H, d, J = 16.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.15-7.28 (1H,m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-
7.76 (2H, m)。 合成例１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 3-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン (1
mL) および酢酸 (1 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.60 m
L)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00
mmol) のトルエン(0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロピル
エーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (301 mg、収率 30%) を得た。 融点 113-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34 (1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 0.8 Hz), 7.75(1H, dt,
J = 7.7, 1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.65
(1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz)。
ル-1-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 4-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン
(1.5 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸 (1.2 mL) を滴下した。
氷浴を取り除き、2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg,
3.00 mmol) のトルエン (0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で
45 分間攪拌した。反応混合物に氷を加え、水とトルエ
ンで希釈した。有機層を分離し、水層を濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (294 mg、収率 29%) を得た。 融点 173-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J =6.0 H
z)。 合成例１６ 1-(2-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例１５と同様の方法により 2-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液を加
え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 50%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.61
(3H, s), 1.81 (3H, s),2.20 (1H, d, J = 17.0 Hz),
2.32-2.45 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.18
(1H, d, J = 16.2 Hz), 4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.15-7.28 (1H,m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-
7.76 (2H, m)。 合成例１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 3-シアノピリジン (312 mg, 3.00 mmol) のトルエン (1
mL) および酢酸 (1 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.60 m
L)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (697 mg, 3.00
mmol) のトルエン(0.5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時
間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロピル
エーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供
し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (301 mg、収率 30%) を得た。 融点 113-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34 (1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 0.8 Hz), 7.75(1H, dt,
J = 7.7, 1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.65
(1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz)。
【０２４１】合成例１８
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 2-シアノピリジンを用
いて表題化合物を得た。 収率 27%。 融点 146-147 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.33 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.56-7.63 (1
H, m), 7.99 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.63 (1H, d
dd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz)。 合成例１９ 1-(4-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 4-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 44%。 融点 131-132 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J =8.8, 5.
4 Hz)。 合成例２０ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 3-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 108-109 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J =7.6, 1.
6 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H,
t, J = 1.6 Hz)。 合成例２１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスル
ホンアミド 合成例１７と同様の方法により 4-シアノベンゼンスル
ホンアミドを用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 153-168 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H,
s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.4
Hz)。
ル-1-(2-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 2-シアノピリジンを用
いて表題化合物を得た。 収率 27%。 融点 146-147 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.33 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.4 Hz), 7.56-7.63 (1
H, m), 7.99 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.63 (1H, d
dd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz)。 合成例１９ 1-(4-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 4-フルオロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 44%。 融点 131-132 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J =8.8, 5.
4 Hz)。 合成例２０ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 3-ブロモベンゾニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 108-109 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s),
7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J =7.6, 1.
6 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H,
t, J = 1.6 Hz)。 合成例２１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスル
ホンアミド 合成例１７と同様の方法により 4-シアノベンゼンスル
ホンアミドを用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 153-168 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.83 (1H,
s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.4
Hz)。
【０２４２】合成例２２
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよびベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率
65%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38(5H,
s)。 合成例２３ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-メトキシベンゾニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 55%。 融点 140-142 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (2H, s), 2.65 (2H, s),
3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.59(1H,
s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 合成例２４ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸メチル (2.42 g, 15.0 mmol) のトル
エン (15 mL) および酢酸(8 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(1.8 mL)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (3.49
g, 15.0 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液を加え、80 ℃
で 1 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸ナトリ
ウム (6.69 g, 81.6 mmol) を含む水溶液を加えたあ
と、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、1 M 塩酸で３回抽出した。
合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (2.18 g、
収率 37%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H,
dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05-8.12 (2H, m)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよびベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率
65%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38(5H,
s)。 合成例２３ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１７と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-メトキシベンゾニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 55%。 融点 140-142 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (2H, s), 2.65 (2H, s),
3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.59(1H,
s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 合成例２４ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸メチル (2.42 g, 15.0 mmol) のトル
エン (15 mL) および酢酸(8 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(1.8 mL)、次いで 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (3.49
g, 15.0 mmol) のトルエン (15 mL) 溶液を加え、80 ℃
で 1 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸ナトリ
ウム (6.69 g, 81.6 mmol) を含む水溶液を加えたあ
と、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、1 M 塩酸で３回抽出した。
合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (2.18 g、
収率 37%) を得た。 融点 137-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H,
dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05-8.12 (2H, m)。
【０２４３】合成例２５
4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 合成例２４と同様の方法により 4-シアノ安息香酸メチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 150-152 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。 合成例２６ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 合成例２４と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-シアノ安息香酸メチルから表題化合物を
得た。収率 43%。 融点 81-85 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61(1H,
s), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3
Hz)。 合成例２７ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン N-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド (6.43 g, 30.0 mmol)のトルエン (30 mL) および酢
酸 (15 mL) 懸濁液に氷冷下濃硫酸 (3.6 mL)、次いで
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.5 g, 45.2 mmol) のト
ルエン (20 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を氷冷し、水と少量のメタノールを加
え、有機層を分離、水層をジイソプロピルエーテルで洗
浄、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール (30 mL) に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶
液 (15 mL, 30 mmol) を加え、40 分間加熱還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物 (6.32 g、収率 60%) を得た。 融点 192-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.45-3.95 (2H, br), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2
1 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 合成例２４と同様の方法により 4-シアノ安息香酸メチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 150-152 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。 合成例２６ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 合成例２４と同様の方法により 7-エトキシ-2,3-ジヒド
ロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ランおよび 4-シアノ安息香酸メチルから表題化合物を
得た。収率 43%。 融点 81-85 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61(1H,
s), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3
Hz)。 合成例２７ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン N-(4-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド (6.43 g, 30.0 mmol)のトルエン (30 mL) および酢
酸 (15 mL) 懸濁液に氷冷下濃硫酸 (3.6 mL)、次いで
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (10.5 g, 45.2 mmol) のト
ルエン (20 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を氷冷し、水と少量のメタノールを加
え、有機層を分離、水層をジイソプロピルエーテルで洗
浄、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール (30 mL) に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶
液 (15 mL, 30 mmol) を加え、40 分間加熱還流した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
エタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物 (6.32 g、収率 60%) を得た。 融点 192-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.45-3.95 (2H, br), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.2
1 (2H, d, J = 8.5 Hz)。
【０２４４】合成例２８
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 3-アミノベンゾニトリル (9.48 g, 80.2 mmol) のトル
エン (100 mL) および酢酸 (80 mL) 溶液を氷冷し、濃
硫酸 (16 mL) を滴下、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (22.1 g, 88.3 mmol) を少しずつ加えた。
得られた混合物を 85 ℃ で 1 時間攪拌した。反応混合
物にエタノール (160 mL) を滴下し、同温で 45 分間攪
拌した。得られた混合物を冷却し、水を加え水層を分
離、有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水洗した後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わ
せた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 4:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (12.7 g、
収率45%) を得た。 融点 131-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.69 (2H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.66-6.77 (3H, m), 7.09-7.19
(1H, m)。 (別途合成法)酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステ
ル (907 mg, 3.10 mmol) および 3-アミノベンゾニトリ
ル (440 mg, 3.72 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を 85
℃に加熱し、濃硫酸 (0.56 mL) の酢酸 (3 mL) 溶液を
滴下、同温で 1.5 時間攪拌した。反応混合物にエタノ
ール (6 mL) を滴下し、同温で 1 時間攪拌した。得ら
れた混合物を氷冷し、水を加え水層を分離、有機層を水
で抽出した。合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水洗した
後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わせた水層を濃
アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(373 mg、収率 34%) を得た。 合成例２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) を酢酸エチル (10 mL) に溶解
し、0.8 M 塩化水素/メタノール (3 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (401 mg、収率 95%) を得
た。 融点 176-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, br s), 1.43 (6H, s),
2.23-2.38 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.94 (3H, s),
6.80-7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.30-7.48 (1H,
m)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 3-アミノベンゾニトリル (9.48 g, 80.2 mmol) のトル
エン (100 mL) および酢酸 (80 mL) 溶液を氷冷し、濃
硫酸 (16 mL) を滴下、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (22.1 g, 88.3 mmol) を少しずつ加えた。
得られた混合物を 85 ℃ で 1 時間攪拌した。反応混合
物にエタノール (160 mL) を滴下し、同温で 45 分間攪
拌した。得られた混合物を冷却し、水を加え水層を分
離、有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水洗した後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わ
せた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 4:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (12.7 g、
収率45%) を得た。 融点 131-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.69 (2H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.66-6.77 (3H, m), 7.09-7.19
(1H, m)。 (別途合成法)酢酸 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロピルエステ
ル (907 mg, 3.10 mmol) および 3-アミノベンゾニトリ
ル (440 mg, 3.72 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を 85
℃に加熱し、濃硫酸 (0.56 mL) の酢酸 (3 mL) 溶液を
滴下、同温で 1.5 時間攪拌した。反応混合物にエタノ
ール (6 mL) を滴下し、同温で 1 時間攪拌した。得ら
れた混合物を氷冷し、水を加え水層を分離、有機層を水
で抽出した。合わせた水層を濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水洗した
後、10% 酢酸水溶液で２回抽出した。合わせた水層を濃
アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(373 mg、収率 34%) を得た。 合成例２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) を酢酸エチル (10 mL) に溶解
し、0.8 M 塩化水素/メタノール (3 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (401 mg、収率 95%) を得
た。 融点 176-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, br s), 1.43 (6H, s),
2.23-2.38 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.94 (3H, s),
6.80-7.22 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.30-7.48 (1H,
m)。
【０２４５】合成例３０
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) およびトリエチルアミン(0.17
mL, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に
氷冷下アセチルクロリド (78 μL, 1.1 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄して表題化合物 (305 mg、収率 78%) を得た。 融点 246-247 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.81 (3H,
s), 6.80 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.31 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 9.99 (1H, br s)。 合成例３１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により無水トリフルオロ酢酸を
用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 241-242 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H,
s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.65-7.78 (2H, m), 11.31 (1H, br s)。 合成例３２ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 合成例３０と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから表題化合物を得た。収率 58%。 融点 245-247 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
24 (2H, s), 2.71 (2H,s), 2.88 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 6.61 (1H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.3, 1.9Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.26-7.40 (2H, m)。 合成例３３ 2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンと無水トリフルオロ酢
酸から表題化合物を得た。収率 89%。 融点 117-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.6 Hz),
8.30-8.60 (1H, br)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (351 mg, 1.00 mmol) およびトリエチルアミン(0.17
mL, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に
氷冷下アセチルクロリド (78 μL, 1.1 mmol) を滴下
し、同温で 10 分間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄して表題化合物 (305 mg、収率 78%) を得た。 融点 246-247 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.81 (3H,
s), 6.80 (1H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.31 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 9.99 (1H, br s)。 合成例３１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により無水トリフルオロ酢酸を
用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 241-242 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H,
s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.65-7.78 (2H, m), 11.31 (1H, br s)。 合成例３２ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 合成例３０と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから表題化合物を得た。収率 58%。 融点 245-247 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
24 (2H, s), 2.71 (2H,s), 2.88 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 6.61 (1H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.3, 1.9Hz),
7.19-7.23 (1H, m), 7.26-7.40 (2H, m)。 合成例３３ 2,2,2-トリフルオロ-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンと無水トリフルオロ酢
酸から表題化合物を得た。収率 89%。 融点 117-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.6 Hz),
8.30-8.60 (1H, br)。
【０２４６】合成例３４
N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 合成例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとアセチルクロリドか
ら表題化合物を得た。収率 90%。 融点 119-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H,
br s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz)。 合成例３５ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニルカル
バミド酸 フェニルエステル 合成例３０と同様の方法によりクロロギ酸フェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 88%。 融点 155-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
30 (2H, s), 2.69 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.13-7.57 (9H, m)。 合成例３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ベ
ンズアミド 合成例３０と同様の方法によりベンゾイルクロリドを用
いて表題化合物を得た。収率 93%。 融点 124-130, 174-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
35 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H,
s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.38 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.41-7.60 (4H, m), 7.82-7.98 (3H, m),
8.26 (1H, br s)。 合成例３７ 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法によりクロロアセチルクロリド
を用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H,
s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.37 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73-7.80
(1H, m), 8.37 (1H, br s)。 合成例３８ 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (2.20 g, 5.15 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (15 mL) 懸濁液に 15% メチルメ
ルカプタンナトリウム塩水溶液 (3.1 g, 6.6 mmol) を
ゆっくり滴下し、60 ℃で 40 分間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.92
g、収率 85%) を得た。 融点 139-141 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
19 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.69 (2H, s), 3.34 (2H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J =
7.9, 1.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H,
t, J = 2.0 Hz),7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 H
z), 8.81 (1H, br s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
セトアミド 合成例３０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとアセチルクロリドか
ら表題化合物を得た。収率 90%。 融点 119-123 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H,
br s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz)。 合成例３５ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニルカル
バミド酸 フェニルエステル 合成例３０と同様の方法によりクロロギ酸フェニルを用
いて表題化合物を得た。収率 88%。 融点 155-164 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
30 (2H, s), 2.69 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.13-7.57 (9H, m)。 合成例３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ベ
ンズアミド 合成例３０と同様の方法によりベンゾイルクロリドを用
いて表題化合物を得た。収率 93%。 融点 124-130, 174-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
35 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1H,
s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.38 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.41-7.60 (4H, m), 7.82-7.98 (3H, m),
8.26 (1H, br s)。 合成例３７ 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法によりクロロアセチルクロリド
を用いて表題化合物を得た。収率 86%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H,
s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.37 (1H, t,
J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73-7.80
(1H, m), 8.37 (1H, br s)。 合成例３８ 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (2.20 g, 5.15 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (15 mL) 懸濁液に 15% メチルメ
ルカプタンナトリウム塩水溶液 (3.1 g, 6.6 mmol) を
ゆっくり滴下し、60 ℃で 40 分間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.92
g、収率 85%) を得た。 融点 139-141 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
19 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.69 (2H, s), 3.34 (2H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J =
7.9, 1.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H,
t, J = 2.0 Hz),7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 H
z), 8.81 (1H, br s)。
【０２４７】合成例３９
2-(メチルスルフィニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (1.37 g, 3.12 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.67 g, 7.81 mmol) の水 (10 mL) 溶液をゆっくり
滴下、室温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル/メタノ
ール 10:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (1.02g、収率 72%) を得
た。 融点 198-201 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 2.76 (3H, s), 3.38 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 3.87 (1H, d, J = 14.6 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 H
z), 7.33 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.
66-7.75 (1H, m), 9.21 (1H, br s)。 合成例４０ 2-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (877 mg, 2.00 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.43 g, 6.69 mmol) の水 (10 mL) 溶液を滴下、24
時間加熱還流した。反応混合物に水および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1、1:3、の後 1:20) に供
し、結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合物で洗浄
して表題化合物 (239 mg、収率 25%) を得た。 融点 135-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.81 (3H,
s), 4.27 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, d,J = 7.
7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J =
7.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.54 (1H, br s)。 合成例４１ 3-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]プロパンアミド 合成例３０と同様の方法により 3-メチルチオプロピオ
ニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 99%。 融点 195-197 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
16 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz),
2.68 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.2
5-7.37 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.6
Hz), 7.97 (1H, br s)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (1.37 g, 3.12 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.67 g, 7.81 mmol) の水 (10 mL) 溶液をゆっくり
滴下、室温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル/メタノ
ール 10:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (1.02g、収率 72%) を得
た。 融点 198-201 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
28 (2H, s), 2.68 (2H,s), 2.76 (3H, s), 3.38 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 3.87 (1H, d, J = 14.6 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 H
z), 7.33 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.
66-7.75 (1H, m), 9.21 (1H, br s)。 合成例４０ 2-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]アセトアミド 2-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]アセトアミド (877 mg, 2.00 mmol) の
メタノール (15 mL) 懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム (1.43 g, 6.69 mmol) の水 (10 mL) 溶液を滴下、24
時間加熱還流した。反応混合物に水および飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1、1:3、の後 1:20) に供
し、結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合物で洗浄
して表題化合物 (239 mg、収率 25%) を得た。 融点 135-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.81 (3H,
s), 4.27 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, d,J = 7.
7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J =
7.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.54 (1H, br s)。 合成例４１ 3-(メチルチオ)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]プロパンアミド 合成例３０と同様の方法により 3-メチルチオプロピオ
ニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 99%。 融点 195-197 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
16 (3H, s), 2.29 (2H,s), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz),
2.68 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.2
5-7.37 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.6
Hz), 7.97 (1H, br s)。
【０２４８】合成例４２
3-(メチルスルフィニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 合成例３９と同様の方法により3-(メチルチオ)-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]プロパ
ンアミドから表題化合物を得た。収率 83%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.31 (6H, s), 2.
25 (2H, s), 2.65 (3H,s), 2.67 (2H, br s), 2.87-3.0
3 (3H, m), 3.15-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s),6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.32 (1H,
m), 7.43 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.27
(1H, br s)。 合成例４３ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.05 g, 3.00 mmol) のピリジン (7 mL) 溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.50 mL, 6.5 mmol)
を滴下し、同温で1 時間、室温で 80 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をトルエンに懸
濁し、減圧濃縮した後、エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶して表題化合物 (500 mg、収率 39%) を得
た。 融点 235-237 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.00 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 合成例４４ N-(メチルスルホニル)-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (564 mg, 1.32 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.55 mL, 3.9 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (6 mL) 懸濁液にメタンスルホニルクロリド (0.20
mL, 2.6 mmol) を滴下し、70 ℃で 30 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (454 mg、収率 68%) を得た。 融点 223-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.41 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 合成例３９と同様の方法により3-(メチルチオ)-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]プロパ
ンアミドから表題化合物を得た。収率 83%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.31 (6H, s), 2.
25 (2H, s), 2.65 (3H,s), 2.67 (2H, br s), 2.87-3.0
3 (3H, m), 3.15-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s),6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.32 (1H,
m), 7.43 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.27
(1H, br s)。 合成例４３ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.05 g, 3.00 mmol) のピリジン (7 mL) 溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.50 mL, 6.5 mmol)
を滴下し、同温で1 時間、室温で 80 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をトルエンに懸
濁し、減圧濃縮した後、エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶して表題化合物 (500 mg、収率 39%) を得
た。 融点 235-237 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.00 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。 合成例４４ N-(メチルスルホニル)-N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (564 mg, 1.32 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.55 mL, 3.9 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (6 mL) 懸濁液にメタンスルホニルクロリド (0.20
mL, 2.6 mmol) を滴下し、70 ℃で 30 分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (454 mg、収率 68%) を得た。 融点 223-225 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.41 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.6 Hz)。
【０２４９】合成例４５
N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド 合成例４４と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンから表題化合物を得
た。収率 63%。 融点 192-195 ℃ (アセトン−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
05-2.55 (2H, m), 2.70(2H, br s), 3.41 (6H, s), 3.9
2 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 1.7 Hz),
7.38 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.53 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz)。 合成例４６ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 4-ジメチルアミノピリ
ジン (611 mg, 5.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mL) 溶液にニコチノイルクロリド塩酸塩 (712 m
g, 4.00 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:3)に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (181 mg、収率 20%) を得た。 融点 130-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.31
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.38-7.51 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.25 (1H, d
t, J = 8.0, 2.0Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 H
z), 9.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz)。 合成例４７ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 合成例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとイソニコチノイルク
ロリド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 83%。 融点 233-236 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.60 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H,
s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.7
Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 6.1 Hz),
7.86-7.93 (1H,m), 8.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.98
(1H, br s)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド 合成例４４と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンから表題化合物を得
た。収率 63%。 融点 192-195 ℃ (アセトン−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
05-2.55 (2H, m), 2.70(2H, br s), 3.41 (6H, s), 3.9
2 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 1.7 Hz),
7.38 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.53 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz)。 合成例４６ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 4-ジメチルアミノピリ
ジン (611 mg, 5.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mL) 溶液にニコチノイルクロリド塩酸塩 (712 m
g, 4.00 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:3)に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (181 mg、収率 20%) を得た。 融点 130-137 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.31
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.38-7.51 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.25 (1H, d
t, J = 8.0, 2.0Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 H
z), 9.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz)。 合成例４７ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 合成例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとイソニコチノイルク
ロリド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 83%。 融点 233-236 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
33 (2H, s), 2.60 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H,
s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.7
Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 6.1 Hz),
7.86-7.93 (1H,m), 8.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.98
(1H, br s)。
【０２５０】合成例４８
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンカルボキサミド 合成例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとピコリノイルクロリ
ド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 86%。 融点 179-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
32 (2H, s), 2.70 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J= 8.1
Hz), 7.44 (1H, m), 7.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86-
7.96 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 8.26-8.32 (1H,
m), 8.60 (1H, dt, J = 4.7, 0.7 Hz), 10.12 (1H, br
s)。 合成例４９ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 合成例４６と同様の方法によりイソニコチノイルクロリ
ド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 159-163 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J =8.4 Hz),
7.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.81
(2H, d, J = 6.2Hz)。 合成例５０ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラン (4mL)
溶液に炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水 (4 m
L) 溶液を加え、氷冷下、ニコチノイルクロリド塩酸塩
(392 mg, 2.20 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌し
た。これに炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水
(2 mL) 溶液およびニコチノイルクロリド塩酸塩 (392 m
g, 2.20 mmol) を追加し、室温で 15分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(783 mg、収率86%) を得た。 融点 213-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
34 (2H, s), 2.60 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.58 (1
H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.30-7.46 (2H, m),7.52-
7.58 (1H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.19 (1H, dt, J =
7.9, 1.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.8
8-9.10 (1H, m), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンカルボキサミド 合成例４６と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンとピコリノイルクロリ
ド塩酸塩から表題化合物を得た。収率 86%。 融点 179-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
32 (2H, s), 2.70 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J= 8.1
Hz), 7.44 (1H, m), 7.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.86-
7.96 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 8.26-8.32 (1H,
m), 8.60 (1H, dt, J = 4.7, 0.7 Hz), 10.12 (1H, br
s)。 合成例４９ N-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 合成例４６と同様の方法によりイソニコチノイルクロリ
ド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 159-163 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J =8.4 Hz),
7.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.21 (1H, br s), 8.81
(2H, d, J = 6.2Hz)。 合成例５０ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラン (4mL)
溶液に炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水 (4 m
L) 溶液を加え、氷冷下、ニコチノイルクロリド塩酸塩
(392 mg, 2.20 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌し
た。これに炭酸ナトリウム (466 mg, 4.40 mmol) の水
(2 mL) 溶液およびニコチノイルクロリド塩酸塩 (392 m
g, 2.20 mmol) を追加し、室温で 15分間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(783 mg、収率86%) を得た。 融点 213-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
34 (2H, s), 2.60 (2H,br s), 3.92 (3H, s), 6.58 (1
H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.30-7.46 (2H, m),7.52-
7.58 (1H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.19 (1H, dt, J =
7.9, 1.9 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.8
8-9.10 (1H, m), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
【０２５１】合成例５１
N-(3-ピリジンカルボニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド (1.37 g, 3.01 mmol)の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66%油分散物) (0.22 g, 6.1 mmol) を加え、
室温で 10 分間攪拌した。これにブロモ酢酸メチル (0.
62 mL, 6.5 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1、1:1
の後 1:2) に供し、表題化合物 (1.12 g、収率 71%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
09 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 3.92
(3H, s), 4.66 (2H, br s), 6.00 (1H, s), 7.10-7.30
(4H, m), 7.36 (1H, br s), 7.82 (1H, dt, J = 8.0,
2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.55 (1H,
d, J = 2.0 Hz)。 合成例５２ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 合成例５１と同様の方法によりヨードメタンを用いて表
題化合物を得た。収率 69%。 融点 151-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
08 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.54 (3H, s), 3.92
(3H, s), 6.61 (1H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.13-7.
37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.47
(1H, dd, J = 4.9,1.8 Hz), 8.50-8.54 (1H, m)。 合成例５３ N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド 合成例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]ベンズアミドおよび 3-
クロロメチルピリジンから表題化合物を得た。収率 95
%。 融点 98-104 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
02 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, dt, J = 6.4,2.5 Hz),
7.05-7.32 (7H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.77 (1H, d
t, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 H
z), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンカルボキサミド (1.37 g, 3.01 mmol)の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66%油分散物) (0.22 g, 6.1 mmol) を加え、
室温で 10 分間攪拌した。これにブロモ酢酸メチル (0.
62 mL, 6.5 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1、1:1
の後 1:2) に供し、表題化合物 (1.12 g、収率 71%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
09 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 3.92
(3H, s), 4.66 (2H, br s), 6.00 (1H, s), 7.10-7.30
(4H, m), 7.36 (1H, br s), 7.82 (1H, dt, J = 8.0,
2.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.55 (1H,
d, J = 2.0 Hz)。 合成例５２ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 合成例５１と同様の方法によりヨードメタンを用いて表
題化合物を得た。収率 69%。 融点 151-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.36 (6H, s), 2.
08 (2H, br s), 2.67 (2H, br s), 3.54 (3H, s), 3.92
(3H, s), 6.61 (1H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.13-7.
37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.47
(1H, dd, J = 4.9,1.8 Hz), 8.50-8.54 (1H, m)。 合成例５３ N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド 合成例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]ベンズアミドおよび 3-
クロロメチルピリジンから表題化合物を得た。収率 95
%。 融点 98-104 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
02 (2H, s), 2.65 (2H,s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 6.81 (1H, dt, J = 6.4,2.5 Hz),
7.05-7.32 (7H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.77 (1H, d
t, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.9 H
z), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
【０２５２】合成例５４
N-(3-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンアミン三塩酸塩 N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド (1.05 g,1.92 mmo
l) のメタノール (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (1.9 mL, 9.5 mmol) を加え、8 時間加熱還流し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (10 m
L) を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (826 mg、収率
78%) を得た。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (2H,
s), 6.71-6.79 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.98 (1H, dd,
J = 8.4, 1.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.33 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.60 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1
H, s)。 合成例５５ N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル 合成例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
から表題化合物を合成した。収率 98%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
23 (2H, br s), 2.70 (2H, br s), 3.16 (3H, s), 3.75
(3H, s), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, br s), 6.61 (1H,
s), 7.39-7.58 (4H, m)。 合成例５６ N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド 3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド (788 mg, 5.00 mm
ol) のトルエン (10 mL)懸濁液に N,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール (0.73 mL, 5.5 mmol)を加
え、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
して 3-クロロ-N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-プロ
パンスルホンアミドを含む混合物 (1.15 g)を得た。N-
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタ
ンスルホンアミド (757 mg, 1.77 mmol) およびヨウ化
ナトリウム (69 mg, 0.46 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (4 mL)溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (77 mg, 2.1 mmol) を加え、室温で15 分間攪拌し
た。これに、先に得られた 3-クロロ-N-[(ジメチルアミ
ノ)メチレン]-1-プロパンスルホンアミドを含む混合物
(528 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液
を加え、60 ℃で 19 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1) に供し、表題化合物 (879 mg、収率
82%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
91-2.08 (2H, m), 2.23(2H, s), 2.70 (2H, s), 2.92
(3H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.13 (3
H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 6.6
1 (1H, s), 7.27-7.52 (4H, m), 8.00 (1H, s)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンアミン三塩酸塩 N-(3-ピリジニルメチル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]ベンズアミド (1.05 g,1.92 mmo
l) のメタノール (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (1.9 mL, 9.5 mmol) を加え、8 時間加熱還流し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (10 m
L) を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (826 mg、収率
78%) を得た。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (2H,
s), 6.71-6.79 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.98 (1H, dd,
J = 8.4, 1.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.33 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.60 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1
H, s)。 合成例５５ N-(メチルスルホニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]グリシン メチルエステル 合成例５１と同様の方法により N-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
から表題化合物を合成した。収率 98%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
23 (2H, br s), 2.70 (2H, br s), 3.16 (3H, s), 3.75
(3H, s), 3.92 (3H, s), 4.51 (2H, br s), 6.61 (1H,
s), 7.39-7.58 (4H, m)。 合成例５６ N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド 3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド (788 mg, 5.00 mm
ol) のトルエン (10 mL)懸濁液に N,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール (0.73 mL, 5.5 mmol)を加
え、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
して 3-クロロ-N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-プロ
パンスルホンアミドを含む混合物 (1.15 g)を得た。N-
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メタ
ンスルホンアミド (757 mg, 1.77 mmol) およびヨウ化
ナトリウム (69 mg, 0.46 mmol) の N,N-ジメチルホル
ムアミド (4 mL)溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (77 mg, 2.1 mmol) を加え、室温で15 分間攪拌し
た。これに、先に得られた 3-クロロ-N-[(ジメチルアミ
ノ)メチレン]-1-プロパンスルホンアミドを含む混合物
(528 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液
を加え、60 ℃で 19 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1) に供し、表題化合物 (879 mg、収率
82%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
91-2.08 (2H, m), 2.23(2H, s), 2.70 (2H, s), 2.92
(3H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.13 (3
H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 6.6
1 (1H, s), 7.27-7.52 (4H, m), 8.00 (1H, s)。
【０２５３】合成例５７
3-[(メチルスルホニル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]プロパンスルホンアミド塩酸
塩 N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド (625 mg, 1.03 mmol) を 2
M 塩酸 (2 mL)に溶解し、30 分間加熱還流した。反応
混合物に炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物の遊離塩基を
得た。これをメタノール (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化
水素/メタノール溶液 (2 mL) を加え、減圧濃縮して表
題化合物 (582 mg、収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.05
(1H, d, J = 16.6 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.6 Hz),
2.95-3.20 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.18 (2H, br s),
3.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H,
br s), 7.10 (1H, s), 7.50-7.82 (4H, m),12.80-12.95
(1H, br)。 合成例５８ 2-[(メチルスルホニル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (643 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (5 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (9
0%) (225 mg, 1.8mmol) を加え、室温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に 2-ブロモアセトアミド (290 mg,
2.10 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。これに
室温でカリウムtert-ブトキシド (90%) (56 mg, 0.45 m
mol) および2-ブロモアセトアミド (62 mg, 0.45 mmol)
を追加し、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を氷
冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (469 mg、収率 64%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
26 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.09 (3H, s), 3.92 (3
H, s), 4.32 (2H, s), 5.36-5.58 (1H, br), 6.08-6.28
(1H, br), 6.61 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 合成例５９ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (526 mg, 1.50 mmol) のテトラヒドロフラン (3mL)
溶液に無水フタル酸 (222 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (2 mL)溶液を加え、室温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶
をろ取、エタノール−酢酸エチルから再結晶して表題化
合物(630 mg、収率 84%) を得た。 融点 194-197 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.3
5 (2H, br s), 2.66 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 6.82
(1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H,t, J =
7.7 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.81 (1H,s), 7.83-7.90 (1H, m), 10.46 (1H, br
s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]プロパンスルホンアミド塩酸
塩 N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスルホニル)
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]プロパンスルホンアミド (625 mg, 1.03 mmol) を 2
M 塩酸 (2 mL)に溶解し、30 分間加熱還流した。反応
混合物に炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物の遊離塩基を
得た。これをメタノール (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化
水素/メタノール溶液 (2 mL) を加え、減圧濃縮して表
題化合物 (582 mg、収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.05
(1H, d, J = 16.6 Hz), 2.31 (1H, d, J = 16.6 Hz),
2.95-3.20 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.18 (2H, br s),
3.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.94 (3H, s), 6.84 (2H,
br s), 7.10 (1H, s), 7.50-7.82 (4H, m),12.80-12.95
(1H, br)。 合成例５８ 2-[(メチルスルホニル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]アミノ]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド (643 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (5 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (9
0%) (225 mg, 1.8mmol) を加え、室温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に 2-ブロモアセトアミド (290 mg,
2.10 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。これに
室温でカリウムtert-ブトキシド (90%) (56 mg, 0.45 m
mol) および2-ブロモアセトアミド (62 mg, 0.45 mmol)
を追加し、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を氷
冷し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (469 mg、収率 64%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 2.
26 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.09 (3H, s), 3.92 (3
H, s), 4.32 (2H, s), 5.36-5.58 (1H, br), 6.08-6.28
(1H, br), 6.61 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 合成例５９ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (526 mg, 1.50 mmol) のテトラヒドロフラン (3mL)
溶液に無水フタル酸 (222 mg, 1.50 mmol) のテトラヒ
ドロフラン (2 mL)溶液を加え、室温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶
をろ取、エタノール−酢酸エチルから再結晶して表題化
合物(630 mg、収率 84%) を得た。 融点 194-197 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.3
5 (2H, br s), 2.66 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 6.82
(1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H,t, J =
7.7 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.81 (1H,s), 7.83-7.90 (1H, m), 10.46 (1H, br
s)。
【０２５４】合成例６０
2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (491 mg, 1.40 mmol) および無水フタル酸 (208mg,
1.40 mmol) のキシレン (3 mL) 混合物を 10 分間加熱
還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後1:2)に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (439 mg、収
率 65%) を得た。 融点 162-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.10-
2.80 (2H, br), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.44-7.61 (4H, m), 7.73-7.84 (2H, m),7.88-
7.99 (2H, m)。 合成例６１ 6-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-5
H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 2,3-ピリジンジカルボ
ン酸無水物 (298 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (4 mL) 混合物を室温で 15 分間攪拌した。反応混合
物にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取した。これを
無水酢酸 (4 mL) に懸濁し、100 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌し、水で
希釈した後有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:3) に供し、表題化合物 (724 mg, 7
5%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.25-
2.60 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.46-7.60 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J =7.7, 4.
8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 9.05 (1H, d
d, J = 4.8, 1.5Hz)。 合成例６２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン 合成例６１と同様の方法により 3,4-ピリジンジカルボ
ン酸無水物を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 123-129 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.15-
2.70 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.42-7.63 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J =4.8, 0.
8 Hz), 9.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.24 (1H, d, J =
0.8 Hz)。 合成例６３ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル N-(tert-ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸 (1.01
g, 4.41 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリア
ゾール一水和物 (678 mg, 4.43 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.00 g, 5.22
mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。得られた混合
物に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.41 g, 4.02 mmol) を加え、室温で 4 時間攪
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:
1、1:1 の後 1:2) に供した。これを酢酸エチルに溶解
し、2% 酢酸水溶液 (２回)、水および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮して表題化合物 (1.83 g、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (9H, s), 1.60-1.92(4H, m), 2.22-2.42 (1H, m),
2.30 (2H, s), 2.62-2.85 (2H, m), 2.68 (2H, br s),
3.92 (3H, s), 4.06-4.29 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.0
5 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.48 (1
H, s), 7.63-7.85 (2H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (491 mg, 1.40 mmol) および無水フタル酸 (208mg,
1.40 mmol) のキシレン (3 mL) 混合物を 10 分間加熱
還流した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後1:2)に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (439 mg、収
率 65%) を得た。 融点 162-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.10-
2.80 (2H, br), 2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.44-7.61 (4H, m), 7.73-7.84 (2H, m),7.88-
7.99 (2H, m)。 合成例６１ 6-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-5
H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 2,3-ピリジンジカルボ
ン酸無水物 (298 mg, 2.00 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (4 mL) 混合物を室温で 15 分間攪拌した。反応混合
物にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取した。これを
無水酢酸 (4 mL) に懸濁し、100 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌し、水で
希釈した後有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:3) に供し、表題化合物 (724 mg, 7
5%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.25-
2.60 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.46-7.60 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J =7.7, 4.
8 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 9.05 (1H, d
d, J = 4.8, 1.5Hz)。 合成例６２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3(2H)-ジオン 合成例６１と同様の方法により 3,4-ピリジンジカルボ
ン酸無水物を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 123-129 ℃ (分解) (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.15-
2.70 (2H, br), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1
H, s), 7.42-7.63 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J =4.8, 0.
8 Hz), 9.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.24 (1H, d, J =
0.8 Hz)。 合成例６３ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル N-(tert-ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸 (1.01
g, 4.41 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリア
ゾール一水和物 (678 mg, 4.43 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.00 g, 5.22
mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。得られた混合
物に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.41 g, 4.02 mmol) を加え、室温で 4 時間攪
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:
1、1:1 の後 1:2) に供した。これを酢酸エチルに溶解
し、2% 酢酸水溶液 (２回)、水および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮して表題化合物 (1.83 g、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (9H, s), 1.60-1.92(4H, m), 2.22-2.42 (1H, m),
2.30 (2H, s), 2.62-2.85 (2H, m), 2.68 (2H, br s),
3.92 (3H, s), 4.06-4.29 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.0
5 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.48 (1
H, s), 7.63-7.85 (2H, m)。
【０２５５】合成例６４
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル (1.44 g, 2.56 mmol) の酢酸エチ
ル (15 mL) 溶液に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (2.0
mL) を加え、室温で 1.5 時間、60 ℃で1 時間攪拌し
た。得られた混合物にエタノール (3 mL) を加え、さら
に 60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、結
晶をろ取して表題化合物 (774 mg、57%) を得た。 融点 217-224 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, br s),
1.68-2.07 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.65-3.40 (7
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H,d, J =
8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.70-9.35 (2H, m), 10.78
-10.90 (1H, m), 12.50-12.80 (1H, br)。 合成例６５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンアセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol)、4-ピリジン酢酸塩酸塩 (417
mg, 2.40 mmol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (368 mg, 2.40 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.7
7 mL, 5.5 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (537 mg, 2.80 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
/メタノール (5:1) 混合物で２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (523 m
g、収率 56%) を得た。 融点 124-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.67 (2H,br s), 3.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.24-7.40
(4H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 8.60
(2H, d, J = 5.8Hz)。 合成例６６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアセトアミド 合成例６５と同様の方法により 3-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 70%。 融点 122-127 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
26 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H,
s), 6.59 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.4 Hz),7.24-7.
37 (3H, m), 7.64-7.80 (3H, m), 8.52-8.58 (2H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメ
チルエチルエステル (1.44 g, 2.56 mmol) の酢酸エチ
ル (15 mL) 溶液に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (2.0
mL) を加え、室温で 1.5 時間、60 ℃で1 時間攪拌し
た。得られた混合物にエタノール (3 mL) を加え、さら
に 60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、結
晶をろ取して表題化合物 (774 mg、57%) を得た。 融点 217-224 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, br s),
1.68-2.07 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.65-3.40 (7
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H,d, J =
8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J
= 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.70-9.35 (2H, m), 10.78
-10.90 (1H, m), 12.50-12.80 (1H, br)。 合成例６５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-4
-ピリジンアセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol)、4-ピリジン酢酸塩酸塩 (417
mg, 2.40 mmol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (368 mg, 2.40 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.7
7 mL, 5.5 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (537 mg, 2.80 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
/メタノール (5:1) 混合物で２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (523 m
g、収率 56%) を得た。 融点 124-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.67 (2H,br s), 3.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.24-7.40
(4H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 8.60
(2H, d, J = 5.8Hz)。 合成例６６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアセトアミド 合成例６５と同様の方法により 3-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 70%。 融点 122-127 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
26 (2H, s), 2.67 (2H,s), 3.67 (2H, s), 3.91 (3H,
s), 6.59 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.4 Hz),7.24-7.
37 (3H, m), 7.64-7.80 (3H, m), 8.52-8.58 (2H, m)。
【０２５６】合成例６７
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアセトアミド 合成例６５と同様の方法により 2-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 176-177 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.29 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.3Hz),
7.21-7.37 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71
(1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.2,
2.0, 0.8 Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.9,1.8, 1.1 H
z), 9.82 (1H, br s)。 合成例６８ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.18 g, 6.22 mmol)、4-[(ジエトキシホスフィニ
ル)メチル]安息香酸 (1.86 g, 6.83 mmol)、および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (1.05 g,
6.86 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (30mL) 溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (1.55 g, 8.09 mmol) およびトリエチルア
ミン (1.0 mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 17 時間攪拌
した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1、1:1、1:3、の後 1:10) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (20 mL) に溶
解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (8.5 mL) を加
え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルから
再結晶して表題化合物 (3.23 g、収率 81%) を得た。 融点 196-200 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.25
(6H, br s), 1.37-1.58(6H, m), 2.16-2.57 (2H, m),
3.05-3.35 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 22.0 Hz), 3.89
-4.05 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.34-7.
48 (3H, m), 7.65(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d,
J = 8.0 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 10.69(1H, br s), 1
2.60-12.80 (1H, br)。 合成例６９ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 (1.60 g, 2.50 mmol) のジクロ
ロメタン (10 mL)溶液にトリメチルシリルブロミド (1.
0 mL, 7.6 mmol) を滴下し、室温で 22 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール (7.5 mL)
およびジエチルエーテル (10 mL) に溶解した。得られ
た溶液にプロピレンオキシド (7.5 mL) を加え、室温で
攪拌、析出した結晶をろ取して表題化合物 (1.31 g、収
率 96%) を得た。 融点 237-241 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.3
4 (2H, br s), 2.73 (2H, br s), 3.00 (2H, d, J = 2
1.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.82-7.97 (4H, m),
10.32 (1H, br s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアセトアミド 合成例６５と同様の方法により 2-ピリジン酢酸塩酸塩
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 176-177 ℃ (エタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.29 (6H, s), 2.
27 (2H, s), 2.68 (2H,s), 3.87 (2H, s), 3.92 (3H,
s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.3Hz),
7.21-7.37 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.71
(1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.2,
2.0, 0.8 Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.9,1.8, 1.1 H
z), 9.82 (1H, br s)。 合成例６８ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.18 g, 6.22 mmol)、4-[(ジエトキシホスフィニ
ル)メチル]安息香酸 (1.86 g, 6.83 mmol)、および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (1.05 g,
6.86 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (30mL) 溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (1.55 g, 8.09 mmol) およびトリエチルア
ミン (1.0 mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 17 時間攪拌
した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1、1:1、1:3、の後 1:10) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (20 mL) に溶
解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (8.5 mL) を加
え、減圧濃縮した。残渣をエタノール−酢酸エチルから
再結晶して表題化合物 (3.23 g、収率 81%) を得た。 融点 196-200 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.25
(6H, br s), 1.37-1.58(6H, m), 2.16-2.57 (2H, m),
3.05-3.35 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 22.0 Hz), 3.89
-4.05 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.34-7.
48 (3H, m), 7.65(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d,
J = 8.0 Hz), 8.05-8.16 (2H, m), 10.69(1H, br s), 1
2.60-12.80 (1H, br)。 合成例６９ [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 [[4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 (1.60 g, 2.50 mmol) のジクロ
ロメタン (10 mL)溶液にトリメチルシリルブロミド (1.
0 mL, 7.6 mmol) を滴下し、室温で 22 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール (7.5 mL)
およびジエチルエーテル (10 mL) に溶解した。得られ
た溶液にプロピレンオキシド (7.5 mL) を加え、室温で
攪拌、析出した結晶をろ取して表題化合物 (1.31 g、収
率 96%) を得た。 融点 237-241 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.3
4 (2H, br s), 2.73 (2H, br s), 3.00 (2H, d, J = 2
1.2 Hz), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.82-7.97 (4H, m),
10.32 (1H, br s)。
【０２５７】合成例７０
2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]プ
ロパンアミド塩酸塩 合成例６８と同様の方法により 2-メチル-2-[(2,2,2-ト
リフルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸を用いて表題
化合物を得た。収率 89%。 融点 210-217 ℃ (分解) (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.30-1.60 (6H,
m), 1.53 (6H, s), 2.10-2.53 (2H, m), 3.00-3.35 (2
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, s),
7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.16
(1H, br s), 12.60-12.80 (1H, br s)。 合成例７１ 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (7.01 g, 20.0 mmol)、2-メチル-2-[(2,2,2-トリフ
ルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸 (4.38 g, 22.0 m
mol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一
水和物 (3.37 g, 22.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (75 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.98 g, 26.0 mmol) を
加え、室温で 4.5 時間、45 ℃で 30分間攪拌した。反
応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール (40 mL)
に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL, 50 mm
ol) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せて表題化合物(7.28 g、収率 84%) を得た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
45 (6H, s), 2.30 (2H,s), 2.67 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.33(1H,
t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.83 (1
H, ddd, J = 8.1,2.0, 1.0 Hz), 9.93 (1H, br s)。 合成例７２ 5,5-ジメチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.09 g, 2.50mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に N,N'-
カルボニルジイミダゾール (426 mg, 2.63 mmol) を加
え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (686 mg、収率 59%) を得た。 融点 289-294 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, br s), 1.33 (12H, s),
2.36 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61
(1H, s), 7.16 (1H, br s), 7.30-7.51 (3H, m),7.56-
7.60 (1H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]プ
ロパンアミド塩酸塩 合成例６８と同様の方法により 2-メチル-2-[(2,2,2-ト
リフルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸を用いて表題
化合物を得た。収率 89%。 融点 210-217 ℃ (分解) (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.30-1.60 (6H,
m), 1.53 (6H, s), 2.10-2.53 (2H, m), 3.00-3.35 (2
H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, s),
7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.16
(1H, br s), 12.60-12.80 (1H, br s)。 合成例７１ 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (7.01 g, 20.0 mmol)、2-メチル-2-[(2,2,2-トリフ
ルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸 (4.38 g, 22.0 m
mol)、および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一
水和物 (3.37 g, 22.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (75 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.98 g, 26.0 mmol) を
加え、室温で 4.5 時間、45 ℃で 30分間攪拌した。反
応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール (40 mL)
に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL, 50 mm
ol) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処理、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せて表題化合物(7.28 g、収率 84%) を得た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
45 (6H, s), 2.30 (2H,s), 2.67 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.33(1H,
t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.83 (1
H, ddd, J = 8.1,2.0, 1.0 Hz), 9.93 (1H, br s)。 合成例７２ 5,5-ジメチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 2-アミノ-2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.09 g, 2.50mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に N,N'-
カルボニルジイミダゾール (426 mg, 2.63 mmol) を加
え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (686 mg、収率 59%) を得た。 融点 289-294 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, br s), 1.33 (12H, s),
2.36 (2H, br s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.61
(1H, s), 7.16 (1H, br s), 7.30-7.51 (3H, m),7.56-
7.60 (1H, m)。
【０２５８】合成例７３
3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン イソシアナト酢酸エチル (1.42 g, 11.0 mmol) のテト
ラヒドロフラン (15 mL)溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミン (3.51 g, 10.0 mmol)
を加え、15 分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を 5 M 塩酸 (20 mL) に溶解した。得られた混
合物を 80 ℃で 2 時間攪拌した。これを氷冷し、濃ア
ンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶、さらにメタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.50 g、収
率 58%) を得た。 融点 214-216 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H,
s), 6.22 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 7.39-7.57(4H,
m)。 合成例７４ 1-メチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン (867 mg, 2.00 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66% 油分散物) (80 mg, 2.2 mmol) を加え、
室温で 15 分攪拌した。得られた混合物を氷冷し、ヨー
ドメタン (0.19 mL, 3.1 mmol) を滴下、室温で 45 分
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化
合物 (724 mg、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.38
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.07 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.01 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.39-7.55 (4H,
m)。 合成例７５ 2,4-ジオキソ-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル 合成例７４と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 77%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 4.16 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.40
-7.56 (4H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン イソシアナト酢酸エチル (1.42 g, 11.0 mmol) のテト
ラヒドロフラン (15 mL)溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミン (3.51 g, 10.0 mmol)
を加え、15 分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を 5 M 塩酸 (20 mL) に溶解した。得られた混
合物を 80 ℃で 2 時間攪拌した。これを氷冷し、濃ア
ンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶、さらにメタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.50 g、収
率 58%) を得た。 融点 214-216 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H,
s), 6.22 (1H, br s), 6.60 (1H, s), 7.39-7.57(4H,
m)。 合成例７４ 1-メチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-イミダゾリジンジオン (867 mg, 2.00 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に氷冷下水素化ナ
トリウム (66% 油分散物) (80 mg, 2.2 mmol) を加え、
室温で 15 分攪拌した。得られた混合物を氷冷し、ヨー
ドメタン (0.19 mL, 3.1 mmol) を滴下、室温で 45 分
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化
合物 (724 mg、収率 81%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.38
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.07 (3H, s), 3.91 (3H,
s), 4.01 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.39-7.55 (4H,
m)。 合成例７５ 2,4-ジオキソ-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル 合成例７４と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 77%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 4.16 (2H, s), 4.24 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.40
-7.56 (4H, m)。
【０２５９】合成例７６
N-メチル-3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジンアセトアミ
ド 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル
(1.87 g, 3.70 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5
M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温で 1
5 分間攪拌した。反応混合物に 2 M 塩酸を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えて不溶物をろ過、減
圧濃縮した。同様の操作を２回繰り返した後、エタノー
ル−酢酸エチルに懸濁し、ろ過、減圧濃縮して 3-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2,4-
ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸を含む非晶質 (2.08 g)
を得た。この 700 mg と 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (211 mg, 1.38mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液に、氷冷下、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (31
2 mg, 1.63 mmol) および 40% メチルアミン/メタノー
ル溶液 (0.27 mL, 6.6 mmol) を加え、室温で 43 時間
攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物 (289 m
g、収率46%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 5.2 Hz),
3.92 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, s),6.10-6.2
5 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 合成例７７ 1-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (49
7 mg, 1.20 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6mL) 溶
液にフェニルボロン酸 (219 mg, 1.80 mmol) のエタノ
ール (2 mL) 溶液、炭酸ナトリウム (210 mg, 1.98 mmo
l) の水 (2 mL) 溶液、およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (58 mg, 0.050 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (353 mg、収率 71%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.28-7.51 (5H, m), 7.57-7.66 (4H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジンアセトアミ
ド 3-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
2,4-ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸 メチルエステル
(1.87 g, 3.70 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5
M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温で 1
5 分間攪拌した。反応混合物に 2 M 塩酸を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えて不溶物をろ過、減
圧濃縮した。同様の操作を２回繰り返した後、エタノー
ル−酢酸エチルに懸濁し、ろ過、減圧濃縮して 3-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2,4-
ジオキソ-1-イミダゾリジン酢酸を含む非晶質 (2.08 g)
を得た。この 700 mg と 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (211 mg, 1.38mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (10 mL) 溶液に、氷冷下、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (31
2 mg, 1.63 mmol) および 40% メチルアミン/メタノー
ル溶液 (0.27 mL, 6.6 mmol) を加え、室温で 43 時間
攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物 (289 m
g、収率46%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.37
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 5.2 Hz),
3.92 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, s),6.10-6.2
5 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.38-7.56 (4H, m)。 合成例７７ 1-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (49
7 mg, 1.20 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6mL) 溶
液にフェニルボロン酸 (219 mg, 1.80 mmol) のエタノ
ール (2 mL) 溶液、炭酸ナトリウム (210 mg, 1.98 mmo
l) の水 (2 mL) 溶液、およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (58 mg, 0.050 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 10:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (353 mg、収率 71%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.28-7.51 (5H, m), 7.57-7.66 (4H, m)。
【０２６０】合成例７８
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例７７と同様の方法により 4-ピリジニルボロン酸
を用いて表題化合物を得た。収率 69%。 融点 148-150 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.44-7.57 (4H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.66(2H, d,
J = 6.2 Hz)。 合成例７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-キノリニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
04 g, 2.51 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2-
キノリニル (731 mg, 2.64 mmol)、塩化リチウム (319
mg, 7.53 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0) (145 mg, 0.125 mmol) の 1,4-
ジオキサン (15 mL) 懸濁液にヘキサメチル二スズ(879
mg, 2.68 mmol) を加え、窒素雰囲気下 100 ℃で 15.5
時間攪拌した。反応混合物を 10%フッ化カリウム水溶液
(25 mL)/酢酸エチル (25 mL) 混合物に注ぎ、室温で 2
時間攪拌した。不溶物をろ過し、有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1、5:1 の後 3:
1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (529 mg、収率 46%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.48-7.62 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.4,6.9, 1.5
Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.13-8.26 (3H, m), 8.29 (1H, dt, J = 7.0, 1.8 H
z)。 合成例８０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (1.81 g, 4.60 mmol) のエタノール (5 mL)
懸濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL, 10 m
mol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。反応混合物に 1
M 塩酸 (10 mL, 20 mmol) を加え、得られた混合物を
減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物をハイ
フロスーパーセル (商品名) を用いてろ過、減圧濃縮し
た。同様の操作を２回繰り返した後、残渣をエタノール
−酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (1.92 g、定量
的) を得た。 融点 184-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, br s), 1.46 (6H, br
s), 2.05-2.25 (2H, m),3.17 (2H, br s), 3.95 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例７７と同様の方法により 4-ピリジニルボロン酸
を用いて表題化合物を得た。収率 69%。 融点 148-150 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.44-7.57 (4H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.66(2H, d,
J = 6.2 Hz)。 合成例７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-キノリニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
04 g, 2.51 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 2-
キノリニル (731 mg, 2.64 mmol)、塩化リチウム (319
mg, 7.53 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0) (145 mg, 0.125 mmol) の 1,4-
ジオキサン (15 mL) 懸濁液にヘキサメチル二スズ(879
mg, 2.68 mmol) を加え、窒素雰囲気下 100 ℃で 15.5
時間攪拌した。反応混合物を 10%フッ化カリウム水溶液
(25 mL)/酢酸エチル (25 mL) 混合物に注ぎ、室温で 2
時間攪拌した。不溶物をろ過し、有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1、5:1 の後 3:
1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (529 mg、収率 46%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.48-7.62 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8.4,6.9, 1.5
Hz), 7.80-7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.13-8.26 (3H, m), 8.29 (1H, dt, J = 7.0, 1.8 H
z)。 合成例８０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (1.81 g, 4.60 mmol) のエタノール (5 mL)
懸濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL, 10 m
mol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。反応混合物に 1
M 塩酸 (10 mL, 20 mmol) を加え、得られた混合物を
減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物をハイ
フロスーパーセル (商品名) を用いてろ過、減圧濃縮し
た。同様の操作を２回繰り返した後、残渣をエタノール
−酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (1.92 g、定量
的) を得た。 融点 184-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, br s), 1.46 (6H, br
s), 2.05-2.25 (2H, m),3.17 (2H, br s), 3.95 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
【０２６１】合成例８１
4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 合成例８０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 83%。 融点 195-204 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.31 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.10 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.76 (1H,
s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J= 8.3
Hz)。 合成例８２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 合成例８０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 99%。 融点 206-217 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
6.9 Hz), 1.46 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.17 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.75 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 合成例８３ N-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、20 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温で 4-メトキシアニリン (177 mg, 1.4
4 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物(442 mg、収率 76%) を得
た。 融点 120-122 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1
H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 合成例８０と同様の方法により 4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 83%。 融点 195-204 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.31 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.10 (2H, s), 4.03 (3H, s), 6.76 (1H,
s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J= 8.3
Hz)。 合成例８２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 合成例８０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸 メチルエステルから表題化
合物を得た。収率 99%。 融点 206-217 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
6.9 Hz), 1.46 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.17 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1H, s), 7.75 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 合成例８３ N-(4-メトキシフェニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、20 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温で 4-メトキシアニリン (177 mg, 1.4
4 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して表題化合物(442 mg、収率 76%) を得
た。 融点 120-122 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1
H, br s), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０２６２】合成例８４
4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例８３と同様の方法により 4 M アンモニア/メタノ
ール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 74%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.50 (2H,
m), 6.62 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84
(2H, d, J = 8.4 Hz)。 合成例８５ N-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 合成例８３と同様の方法により 40% メチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 168-169 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
92 (3H, s), 6.32-6.43 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.45
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 合成例８６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例８３と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 67%。 融点 219-220 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
17 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 5.30-6.60
(2H, m), 6.62 (1H, s), 7.45-7.57 (2H, m), 7.84-7.8
7 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 6.9, 2.1 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例８３と同様の方法により 4 M アンモニア/メタノ
ール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 74%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.50 (2H,
m), 6.62 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84
(2H, d, J = 8.4 Hz)。 合成例８５ N-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 合成例８３と同様の方法により 40% メチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 77%。 融点 168-169 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
92 (3H, s), 6.32-6.43 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.45
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz)。 合成例８６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例８３と同様の方法により 3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 67%。 融点 219-220 ℃ (メタノール−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, br s), 1.30 (6H, s), 2.
17 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 5.30-6.60
(2H, m), 6.62 (1H, s), 7.45-7.57 (2H, m), 7.84-7.8
7 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 6.9, 2.1 Hz)。
【０２６３】合成例８７
4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例８３と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 71%。 融点 179-182 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.50-6.50 (2H, m),6.61
(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.6 Hz)。 合成例８８ N-フェニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、25 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温でアニリン (0.13 mL, 1.4 mmol) を
加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (2.1m
L) を加え、減圧濃縮して表題化合物 (537 mg、収率 91
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.07 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.72 (1H, s),
7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J =7.9 Hz),
7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.6 H
z), 8.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.96 (1H, br s)。 合成例８９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド塩酸塩 合成例８８と同様の方法により 50% ジメチルアミン水
溶液を用いて表題化合物を得た。収率 88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.01 (3H, brs), 3.05 (2H, s), 3.13 (3H, b
r s), 4.03 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H,d, J =
8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 14.20-14.60 (1
H, br)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例８３と同様の方法により 4-(6-エトキシ-3,4,8,9
-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4 M アンモニ
ア/メタノール溶液から表題化合物を得た。収率 71%。 融点 179-182 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.50-6.50 (2H, m),6.61
(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.6 Hz)。 合成例８８ N-フェニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (500 mg, 1.20 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (202 mg, 1.32 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(300 mg, 1.56 mmol) を加え、25 分間攪拌した。得ら
れた混合物に同温でアニリン (0.13 mL, 1.4 mmol) を
加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し
て表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル (5
mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (2.1m
L) を加え、減圧濃縮して表題化合物 (537 mg、収率 91
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.64 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.07 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.72 (1H, s),
7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, t, J =7.9 Hz),
7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.6 H
z), 8.18 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.96 (1H, br s)。 合成例８９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド塩酸塩 合成例８８と同様の方法により 50% ジメチルアミン水
溶液を用いて表題化合物を得た。収率 88%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.01 (3H, brs), 3.05 (2H, s), 3.13 (3H, b
r s), 4.03 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.61 (2H,d, J =
8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 14.20-14.60 (1
H, br)。
【０２６４】合成例９０
[[4-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾ
イル]アミノ]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエ
ステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.37 g, 3.29 mmol)、4-アミノベンジルホスホン酸
ジエチル (730 mg, 3.00 mmol)、および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (506 mg, 3.30 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩 (748 mg,3.90 mmol) およびトリエチルアミン (1.0
mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後
1:5) に供し、表題化合物 (1.16 g、収率 64%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.25 (6H, t, J = 7.
1 Hz), 1.31 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.14 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.92-4.10 (4H, m),3.93
(3H, s), 6.63 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.46-7.5
3 (2H, m), 7.64(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94-8.02 (2H,
m), 8.63 (1H, br s)。 合成例９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール臭化水素酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (500 mg, 1.49
mmol) に 48% 臭化水素酸 (7.5 mL) を加え、105 ℃で
18 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶
をろ取、水洗した後一晩風乾して表題化合物 (463 mg、
収率 77%) を得た。 融点 >300 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.57-7.80
(5H, m), 11.2-11.4 (1H, br), 12.1-12.4 (1H, br)。 合成例９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.02 g, 9.00
mmol) に48% 臭化水素酸 (45 mL) を加え、16時間加熱
還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水で中
和、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣
を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させ
て表題化合物 (2.70 g、収率 93%)を得た。 融点 208-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.66 (2H, s),6.54 (1H, s), 7.38 (5H, m)。
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾ
イル]アミノ]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエ
ステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.37 g, 3.29 mmol)、4-アミノベンジルホスホン酸
ジエチル (730 mg, 3.00 mmol)、および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (506 mg, 3.30 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に 1-エチ
ル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩 (748 mg,3.90 mmol) およびトリエチルアミン (1.0
mL, 7.2 mmol) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後
1:5) に供し、表題化合物 (1.16 g、収率 64%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.25 (6H, t, J = 7.
1 Hz), 1.31 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.68 (2H, s),
3.14 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.92-4.10 (4H, m),3.93
(3H, s), 6.63 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.46-7.5
3 (2H, m), 7.64(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94-8.02 (2H,
m), 8.63 (1H, br s)。 合成例９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール臭化水素酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (500 mg, 1.49
mmol) に 48% 臭化水素酸 (7.5 mL) を加え、105 ℃で
18 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、析出した結晶
をろ取、水洗した後一晩風乾して表題化合物 (463 mg、
収率 77%) を得た。 融点 >300 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.57-7.80
(5H, m), 11.2-11.4 (1H, br), 12.1-12.4 (1H, br)。 合成例９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.02 g, 9.00
mmol) に48% 臭化水素酸 (45 mL) を加え、16時間加熱
還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水で中
和、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣
を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させ
て表題化合物 (2.70 g、収率 93%)を得た。 融点 208-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.66 (2H, s),6.54 (1H, s), 7.38 (5H, m)。
【０２６５】合成例９３
3,4,8,9-テトラヒドロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノ
リノール臭化水素酸塩 合成例９１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。
収率 77%。 融点 194-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 3.03 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.59 (1
H, s), 11.17 (1H, br s), 11.80-11.95 (1H, br)。 合成例９４ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 合成例９２と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 91%。 融点 202-208 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.63 (2H, s),6.52 (1H, s), 7.24 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz),7.47-7.
54 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.4 Hz)。 合成例９５ トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.03 g, 3.20 mmo
l) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物 (0.60 mL, 3.6 mmol) を滴下、1
0 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物 (1.37 g、収率
94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),6.94 (1H, s), 7.41 (5H, s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノ
リノール臭化水素酸塩 合成例９１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。
収率 77%。 融点 194-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 3.03 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.59 (1
H, s), 11.17 (1H, br s), 11.80-11.95 (1H, br)。 合成例９４ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 合成例９２と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 91%。 融点 202-208 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.63 (2H, s),6.52 (1H, s), 7.24 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz),7.47-7.
54 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 1.4 Hz)。 合成例９５ トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.03 g, 3.20 mmo
l) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物 (0.60 mL, 3.6 mmol) を滴下、1
0 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物 (1.37 g、収率
94%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.70 (2H, s),6.94 (1H, s), 7.41 (5H, s)。
【０２６６】合成例９６
トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル塩酸塩 合成例２９と同様の方法によりトリフルオロメタンスル
ホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-
1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エステル
から表題化合物を得た。収率 84%。 融点 152-160 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.43 (6H, br s),
2.32 (2H, s), 3.17 (2H, br s), 7.56 (1H, s), 7.57-
7.83 (5H, m)。 合成例９７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル (1.00 g, 2.21 mmol)、トリエ
チルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)
(9.9 mg, 0.044mmol)、およびトリフェニルホスフィン
(23.1 mg, 0.0881 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (4 mL) 溶液にギ酸 (0.17 mL, 4.5 mmol) を加え、
窒素雰囲気下 60 ℃で 3.5 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を 1 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 15:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これ
を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (3.0 mL) を加えた。得られた混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (705 mg、収率93%) を得
た。 融点 167-179 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 3.16 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.84 (5H, m)。 合成例９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (725 m
g, 1.81 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (334 mg,
2.72 mmol) のトルエン (10 mL) およびエタノール (3
mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (480 mg, 4.53 mmol) の
水 (5 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (105 mg, 0.0909 mmol) を加え、
窒素雰囲気下90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物を
冷却し、1 M 塩酸を加え、不溶物をろ過、有機層を分離
した。水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 20:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (294 mg、収率 41%) を得た。 融点 141-149 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.21 (2H, s), 2.67
(2H, s), 6.58 (1H, s), 7.43-7.58 (4H, m), 7.64-7.
73 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル塩酸塩 合成例２９と同様の方法によりトリフルオロメタンスル
ホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-
1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エステル
から表題化合物を得た。収率 84%。 融点 152-160 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.43 (6H, br s),
2.32 (2H, s), 3.17 (2H, br s), 7.56 (1H, s), 7.57-
7.83 (5H, m)。 合成例９７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 トリフルオロメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-6-イル)エステル (1.00 g, 2.21 mmol)、トリエ
チルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol)、酢酸パラジウム(II)
(9.9 mg, 0.044mmol)、およびトリフェニルホスフィン
(23.1 mg, 0.0881 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (4 mL) 溶液にギ酸 (0.17 mL, 4.5 mmol) を加え、
窒素雰囲気下 60 ℃で 3.5 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を 1 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 15:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これ
を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (3.0 mL) を加えた。得られた混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (705 mg、収率93%) を得
た。 融点 167-179 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 3.16 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.84 (5H, m)。 合成例９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (725 m
g, 1.81 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (334 mg,
2.72 mmol) のトルエン (10 mL) およびエタノール (3
mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (480 mg, 4.53 mmol) の
水 (5 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (105 mg, 0.0909 mmol) を加え、
窒素雰囲気下90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物を
冷却し、1 M 塩酸を加え、不溶物をろ過、有機層を分離
した。水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 20:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (294 mg、収率 41%) を得た。 融点 141-149 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.21 (2H, s), 2.67
(2H, s), 6.58 (1H, s), 7.43-7.58 (4H, m), 7.64-7.
73 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
【０２６７】合成例９９
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-プロポ
キシ-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(812 mg, 2.00 mmol) および 1-ヨードプロパン(0.59
mL, 6.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (95 mg, 2.6
mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル10:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して表題化合物 (614mg、収率 70%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.87 (2H, sixtet, J = 7.2 H
z), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.07 (2H, t, J= 6.
9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.43-7.57 (4H, m), 7.64-7.71
(2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 合成例１００ 2-[[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3
-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリン-6-
イル]オキシ]アセトアミド 合成例９９と同様の方法により2-ブロモアセトアミドを
用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 120-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),4.63 (2H, s), 5.55-5.85 (1H,
br), 6.65 (1H, s), 6.70-6.95 (1H, br), 7.43-7.59
(4H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.4 H
z)。 合成例１０１ 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールとヨードエタンから表題化合
物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, s), 2.66 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.25(1H,
t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.
52 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.7
Hz)。
キシ-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(812 mg, 2.00 mmol) および 1-ヨードプロパン(0.59
mL, 6.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散物) (95 mg, 2.6
mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル10:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して表題化合物 (614mg、収率 70%) を得た。 融点 132-134 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.87 (2H, sixtet, J = 7.2 H
z), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.07 (2H, t, J= 6.
9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.43-7.57 (4H, m), 7.64-7.71
(2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 合成例１００ 2-[[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3
-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリン-6-
イル]オキシ]アセトアミド 合成例９９と同様の方法により2-ブロモアセトアミドを
用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 120-125 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),4.63 (2H, s), 5.55-5.85 (1H,
br), 6.65 (1H, s), 6.70-6.95 (1H, br), 7.43-7.59
(4H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.4 H
z)。 合成例１０１ 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールとヨードエタンから表題化合
物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (2H, s), 2.66 (2H, s),
4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.25(1H,
t, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.
52 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 1.7
Hz)。
【０２６８】合成例１０２
1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 74%。 融点 219-223 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s),
1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, brs), 2.22 (2
H, s), 3.12 (2H, br s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz),
7.08 (1H, s), 7.52-7.65 (2H, m), 7.88-7.99 (2H,
m)。 合成例１０３ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールと 1-ヨードブタンから表題化
合物を得た。収率 84%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6
H, s), 1.33 (6H, s), 1.38-1.59 (2H, m), 1.74-1.90
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.34
(1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.5
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 合成例１０４ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 75%。 融点 201-205 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-
1.60 (8H, m), 1.25 (6H, s), 1.65-1.82 (2H, m), 2.2
1 (2H, s), 3.12 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J =6.5 H
z), 7.10 (1H, s), 7.48-7.66 (2H, m), 7.90-7.99 (2
H, m), 12.50-13.00 (1H, br)。 合成例１０５ 6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1
8.2 g, 39.9 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (5.3
8 g, 43.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (75 m
L) 懸濁液に炭酸ナトリウム (5.10 g, 48.1 mmol) の水
(45 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (1.69 g, 1.46 mmol) を加え、窒素
雰囲気下120 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を冷
却し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1)
に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (9.12 g、収率 50%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.60 (2H, m), 1.75-1.92
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.45-7.57 (4H, m), 7.64
-7.72 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 74%。 融点 219-223 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s),
1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (6H, brs), 2.22 (2
H, s), 3.12 (2H, br s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz),
7.08 (1H, s), 7.52-7.65 (2H, m), 7.88-7.99 (2H,
m)。 合成例１０３ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例９９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールと 1-ヨードブタンから表題化
合物を得た。収率 84%。 ガム状。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6
H, s), 1.33 (6H, s), 1.38-1.59 (2H, m), 1.74-1.90
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.34
(1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.5
7 (1H, t, J = 1.5 Hz)。 合成例１０４ 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例２９と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニル)-
6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収
率 75%。 融点 201-205 ℃ (封管) (メタノール−酢酸エチル−ジ
エチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-
1.60 (8H, m), 1.25 (6H, s), 1.65-1.82 (2H, m), 2.2
1 (2H, s), 3.12 (2H, br s), 4.18 (2H, t, J =6.5 H
z), 7.10 (1H, s), 7.48-7.66 (2H, m), 7.90-7.99 (2
H, m), 12.50-13.00 (1H, br)。 合成例１０５ 6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1
8.2 g, 39.9 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (5.3
8 g, 43.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (75 m
L) 懸濁液に炭酸ナトリウム (5.10 g, 48.1 mmol) の水
(45 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (1.69 g, 1.46 mmol) を加え、窒素
雰囲気下120 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を冷
却し、水および酢酸エチルを加え有機層を分離、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1)
に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (9.12 g、収率 50%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.60 (2H, m), 1.75-1.92
(2H, m), 2.21 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.45-7.57 (4H, m), 7.64
-7.72 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
【０２６９】合成例１０６
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例１０５と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 102-104 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.42-7.58
(4H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 H
z)。 合成例１０７ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびヨードエタンから表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、0.8 M 塩化水
素/メタノール溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を
得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.69 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.02 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.50-7.75
(5H, m)。 合成例１０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.17 g, 5.04 mmol) のベ
ンゾニトリル (10 mL) 溶液に −10 ℃で塩化アルミニ
ウム (0.68 g, 5.1 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌
した。得られた混合物に臭素 (0.26 mL, 5.0 mmol) を
滴下し、室温で 20 分間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反
応混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを
加え攪拌後、有機層を分離した。水層を濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルを加えた後不溶物をろ過した。水層
を分離、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をテ
トラヒドロフラン−ジエチルエーテルから再結晶して表
題化合物 (722 mg、収率 41%) を得た。 融点 207-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.32
(3H, s), 2.21 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.48 (1H, br
s), 6.96 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 合成例１０９ 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン (1.76 g, 7.58 mmol) のベ
ンゾニトリル (15 mL) 溶液に −5 ℃で塩化アルミニウ
ム (1.01 g, 7.57 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に臭素 (0.39 mL, 7.6 mmol) を滴
下し、室温で 25 分間、60 ℃で 30 分間攪拌した。反
応混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを
加え攪拌後、水層を分離、有機層を 1 M 塩酸で２回抽
出した。合わせた水層を氷冷下濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供
し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (297 mg、収率 9.5%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 2.20
(2H, s), 2.80 (1H, d,J = 15.8 Hz), 2.96 (1H, d, J
= 15.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.57(1H, d,
J = 9.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (5H,
s)。
ル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例１０５と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 102-104 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.42-7.58
(4H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 8.66 (2H, d, J = 6.0 H
z)。 合成例１０７ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびヨードエタンから表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、0.8 M 塩化水
素/メタノール溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を
得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.69 (6H, s), 2.23 (2H, s), 3.02 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.50-7.75
(5H, m)。 合成例１０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノール 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.17 g, 5.04 mmol) のベ
ンゾニトリル (10 mL) 溶液に −10 ℃で塩化アルミニ
ウム (0.68 g, 5.1 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌
した。得られた混合物に臭素 (0.26 mL, 5.0 mmol) を
滴下し、室温で 20 分間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反
応混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを
加え攪拌後、有機層を分離した。水層を濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルを加えた後不溶物をろ過した。水層
を分離、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をテ
トラヒドロフラン−ジエチルエーテルから再結晶して表
題化合物 (722 mg、収率 41%) を得た。 融点 207-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.32
(3H, s), 2.21 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.48 (1H, br
s), 6.96 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 合成例１０９ 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2
-プロペニル)ベンゾフラン (1.76 g, 7.58 mmol) のベ
ンゾニトリル (15 mL) 溶液に −5 ℃で塩化アルミニウ
ム (1.01 g, 7.57 mmol) を加え、同温で 5 分間攪拌し
た。得られた混合物に臭素 (0.39 mL, 7.6 mmol) を滴
下し、室温で 25 分間、60 ℃で 30 分間攪拌した。反
応混合物を冷却し、水およびジイソプロピルエーテルを
加え攪拌後、水層を分離、有機層を 1 M 塩酸で２回抽
出した。合わせた水層を氷冷下濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) に供
し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (297 mg、収率 9.5%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 2.20
(2H, s), 2.80 (1H, d,J = 15.8 Hz), 2.96 (1H, d, J
= 15.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.57(1H, d,
J = 9.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (5H,
s)。
【０２７０】合成例１１０
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.65 g,
4.69 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液にタングステン
(VI)酸ナトリウム二水和物 (310 mg, 0.940 mmol) の水
(3 mL) 溶液を加えた。これを氷冷し、30% 過酸化水素
水 (1.6 g, 14 mmol) を滴下し、室温で 15 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機層を水、10% チオ硫酸ナトリウム水溶
液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.33 g、収
率78%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 1.98 (2H, s), 3.04 (2H, s),
4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.32-7.47
(5H, m)。 合成例１１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 合成例１１０と同様の方法により 1,2,3,4,8,9-ヘキサ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル
フロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収率
84%。 融点 177-180 ℃ (ジイソプロピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.99
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.47 (5H, m)。 合成例１１２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド 合成例１１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-1,2,
3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を
得た。収率 83%。 融点 134-136, 218-219 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.48 (6H, s), 2.00 (2H, s), 3.06 (2H, s),
4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.40-6.50 (2H, m),6.64
(1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J
= 8.4 Hz)。 合成例１１３ 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.50 g、4.67 mmo
l)、パラホルムアルデヒド (94%) (0.298 g、9.34 mmo
l)、2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (7.0
0 mL、14.0 mmol)およびエタノール (7 mL) の混合物
を、60 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1) に供した後、ヘキサン−酢酸
エチルから再結晶し、表題化合物 (1.38 g、収率 78%)
を得た。 融点 164-166 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.38 (6H, s),2.58 (2H, s), 3.74 (2H, s),
7.37 (5H, s)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 6-エトキシ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.65 g,
4.69 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液にタングステン
(VI)酸ナトリウム二水和物 (310 mg, 0.940 mmol) の水
(3 mL) 溶液を加えた。これを氷冷し、30% 過酸化水素
水 (1.6 g, 14 mmol) を滴下し、室温で 15 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機層を水、10% チオ硫酸ナトリウム水溶
液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.33 g、収
率78%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 1.98 (2H, s), 3.04 (2H, s),
4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.32-7.47
(5H, m)。 合成例１１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 2-オキシド 合成例１１０と同様の方法により 1,2,3,4,8,9-ヘキサ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル
フロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物を得た。収率
84%。 融点 177-180 ℃ (ジイソプロピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.99
(2H, s), 3.06 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.47 (5H, m)。 合成例１１２ 4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンズアミド 合成例１１０と同様の方法により 4-(6-エトキシ-1,2,
3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を
得た。収率 83%。 融点 134-136, 218-219 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.48 (6H, s), 2.00 (2H, s), 3.06 (2H, s),
4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.40-6.50 (2H, m),6.64
(1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J
= 8.4 Hz)。 合成例１１３ 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.50 g、4.67 mmo
l)、パラホルムアルデヒド (94%) (0.298 g、9.34 mmo
l)、2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (7.0
0 mL、14.0 mmol)およびエタノール (7 mL) の混合物
を、60 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1) に供した後、ヘキサン−酢酸
エチルから再結晶し、表題化合物 (1.38 g、収率 78%)
を得た。 融点 164-166 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.38 (6H, s),2.58 (2H, s), 3.74 (2H, s),
7.37 (5H, s)。
【０２７１】合成例１１４
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.40g、1.06 mmol)、メタノール (0.128 m
L、3.18 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.832
g、3.18 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.624mL、3.18 mmo
l) を氷冷下で加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。反応液に１M 塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。
水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル9:1) に供し、表題化合物
(0.40 g、収率 96%) を得た。一部をヘキサンから再結
晶した。 融点 124-125 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.25 (6H, s),2.77 (2H, s), 3.45 (2H, s),
3.92 (3H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例１１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプ
タメチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタ
ンアミニウムヨージド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン (1.50 g、3.82 mmol) のトルエン (10 mL)溶液
にヨードメタン (0.309 mL、4.97 mmol) を加え、混合
物を室温で 15 時間撹拌した。反応液にヘキサンを加
え、析出結晶をろ取、乾燥した後、エタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (1.90 g、収
率 93%) を得た。 融点 174-178 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.07 (9H, s), 3.94 (3H,
s), 4.60 (2H, s), 7.37-7.46 (5H, m)。 合成例１１６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(フェニルチオ)メチル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 チオフェノール (0.192 mL、1.87 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (3 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリ
ウム (66% 油分散物) (68.0 mg、1.87 mmol) を加え、
混合物を室温で 30 分間撹拌した。これに 3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプタメチル-1
-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミニウ
ムヨージド (0.40 g、0.748 mmol) を加え、混合物を 7
0 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ル抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
に供し、表題化合物の遊離塩基 (0.31 g、収率 91%)
を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s),
7.18-7.45 (10H, m)。 これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物 (0.31 g、収率 84%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H,
s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.62-7.80 (5H, m)。
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.40g、1.06 mmol)、メタノール (0.128 m
L、3.18 mmol) およびトリフェニルホスフィン (0.832
g、3.18 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.624mL、3.18 mmo
l) を氷冷下で加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。反応液に１M 塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。
水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル9:1) に供し、表題化合物
(0.40 g、収率 96%) を得た。一部をヘキサンから再結
晶した。 融点 124-125 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.25 (6H, s),2.77 (2H, s), 3.45 (2H, s),
3.92 (3H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例１１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプ
タメチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタ
ンアミニウムヨージド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン (1.50 g、3.82 mmol) のトルエン (10 mL)溶液
にヨードメタン (0.309 mL、4.97 mmol) を加え、混合
物を室温で 15 時間撹拌した。反応液にヘキサンを加
え、析出結晶をろ取、乾燥した後、エタノール−酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (1.90 g、収
率 93%) を得た。 融点 174-178 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.07 (9H, s), 3.94 (3H,
s), 4.60 (2H, s), 7.37-7.46 (5H, m)。 合成例１１６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(フェニルチオ)メチル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 チオフェノール (0.192 mL、1.87 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (3 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリ
ウム (66% 油分散物) (68.0 mg、1.87 mmol) を加え、
混合物を室温で 30 分間撹拌した。これに 3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-N,N,N,3,3,8,8-ヘプタメチル-1
-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミニウ
ムヨージド (0.40 g、0.748 mmol) を加え、混合物を 7
0 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ル抽出した。抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:3)
に供し、表題化合物の遊離塩基 (0.31 g、収率 91%)
を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s),
7.18-7.45 (10H, m)。 これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物 (0.31 g、収率 84%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H,
s), 7.25-7.45 (5H, m), 7.62-7.80 (5H, m)。
【０２７２】合成例１１７
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,3,8,8-ヘキサ
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 合成例１１４と同様の方法により、エタノールを用いて
表題化合物を得た。収率89%。 融点 106-107 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.12 (2H, s), 2.25 (6H, s), 2.7
7 (2H, s), 3.46 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 7.
37 (5H, s)。 合成例１１８ 酢酸 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.30 g、0.793 mmol) のピリジン (3 mL)
溶液に無水酢酸 (82.3 μL、0.872 mmol) を加え、混合
物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.24
g、収率 72%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (12H, s), 2.17 (2H, s), 2.21
(6H, s), 2.31 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.33 (2H,
s), 7.38 (5H, s)。 合成例１１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 合成例１１３と同様の方法により、ピペリジンを用いて
表題化合物を得た。収率85%。 融点 164-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.40-
1.72 (6H, m), 2.14 (2H, s), 2.40-2.79 (4H, m), 2.5
6 (2H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (1H, br s), 7.37 (5
H, s)。 合成例１２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン二塩酸塩 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率 85%。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.60 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.37-2.44 (4H, m), 2.8
2 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.38(5H,
s)。 この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩
にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 80%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.5
5-1.86 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, s),
2.90-3.10 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.96 (3H,
s), 4.37 (2H, br s), 7.60-7.82 (5H, m)。
メチル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタン
アミン 合成例１１４と同様の方法により、エタノールを用いて
表題化合物を得た。収率89%。 融点 106-107 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.12 (2H, s), 2.25 (6H, s), 2.7
7 (2H, s), 3.46 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 7.
37 (5H, s)。 合成例１１８ 酢酸 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール (0.30 g、0.793 mmol) のピリジン (3 mL)
溶液に無水酢酸 (82.3 μL、0.872 mmol) を加え、混合
物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.24
g、収率 72%) を得た。 融点 125-126 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (12H, s), 2.17 (2H, s), 2.21
(6H, s), 2.31 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.33 (2H,
s), 7.38 (5H, s)。 合成例１１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 合成例１１３と同様の方法により、ピペリジンを用いて
表題化合物を得た。収率85%。 融点 164-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.40-
1.72 (6H, m), 2.14 (2H, s), 2.40-2.79 (4H, m), 2.5
6 (2H, s), 3.76 (2H, s), 5.32 (1H, br s), 7.37 (5
H, s)。 合成例１２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン二塩酸塩 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率 85%。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.60 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.37-2.44 (4H, m), 2.8
2 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.38(5H,
s)。 この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩
にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 80%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.5
5-1.86 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, s),
2.90-3.10 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 3.96 (3H,
s), 4.37 (2H, br s), 7.60-7.82 (5H, m)。
【０２７３】合成例１２１
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエ
タノールから、表題化合物を得た。収率 87%。 融点 75-77 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.58 (6H, m), 2.12 (2H,
s), 2.37-2.43 (4H, m), 2.82 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.42 (5H, m)。 合成例１２２ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル二塩酸塩 合成例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を得た。これを 4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物
を得た。収率 96%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.6
1-1.82 (4H, m), 1.93-2.45 (7H, m), 2.95-3.10 (2H,
m), 3.38-3.64 (4H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 7.60-7.8
3 (5H, m)。 合成例１２３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (6.00 g、25.8 mmol)、3-ニ
トロベンゾニトリル (3.83 g、25.8 mmol) および酢酸
(18 mL) のトルエン (24 mL) 溶液に濃硫酸 (2.75 mL、
51.6 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌し
た。反応液に過剰のアンモニア水を加え、酢酸エチル抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 17:3) に供し、表題化合物 (4.28 g、収率
44%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.73-7.79 (1H, m),8.22-8.3
2 (2H, m)。 合成例１２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニ
トロフェニル)-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イ
ソキノリン (4.20 g、11.0 mmol) および臭化水素酸 (4
2 mL) の混合物を、100 ℃で 20 時間撹拌した。反応液
を冷却した後アンモニア水を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (2.50 g、収率 62%)を得た。 融点 239-241 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),6.62 (1H, s), 7.58 (1H, t, J
=7.8 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 8.22-8.31 (2H,m)。
ル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-
h]イソキノリン 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエ
タノールから、表題化合物を得た。収率 87%。 融点 75-77 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.58 (6H, m), 2.12 (2H,
s), 2.37-2.43 (4H, m), 2.82 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.42 (5H, m)。 合成例１２２ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-6-イルエステル二塩酸塩 合成例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-[(1-ピペリジ
ニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表
題化合物の遊離塩基を得た。これを 4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物
を得た。収率 96%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.6
1-1.82 (4H, m), 1.93-2.45 (7H, m), 2.95-3.10 (2H,
m), 3.38-3.64 (4H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 7.60-7.8
3 (5H, m)。 合成例１２３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (6.00 g、25.8 mmol)、3-ニ
トロベンゾニトリル (3.83 g、25.8 mmol) および酢酸
(18 mL) のトルエン (24 mL) 溶液に濃硫酸 (2.75 mL、
51.6 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌し
た。反応液に過剰のアンモニア水を加え、酢酸エチル抽
出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 17:3) に供し、表題化合物 (4.28 g、収率
44%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.73-7.79 (1H, m),8.22-8.3
2 (2H, m)。 合成例１２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニ
トロフェニル)-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イ
ソキノリン (4.20 g、11.0 mmol) および臭化水素酸 (4
2 mL) の混合物を、100 ℃で 20 時間撹拌した。反応液
を冷却した後アンモニア水を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (2.50 g、収率 62%)を得た。 融点 239-241 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),6.62 (1H, s), 7.58 (1H, t, J
=7.8 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 8.22-8.31 (2H,m)。
【０２７４】合成例１２５
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニ
トロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,
3-h]イソキノリノール 合成例１１３と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールとピペリジンから表題化合
物を得た。収率 78%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46-
1.72 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.40-2.80 (4H, m), 2.5
8 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.56(1H, t,
J=8.0 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.22-8.31 (2H, m)。 合成例１２６ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1
-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ルおよびエタノールから表題化合物を得た。収率 97%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.11 (2H,
s), 2.36-2.44 (4H, m), 2.84 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.
78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.22-8.31 (2H, m)。 合成例１２７ 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン (1.00 g、2.03 mmol)の酢酸
(5 mL) 溶液に、20% 三塩化チタン水溶液 (9.13 mL、1
4.2 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。
反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後減圧濃縮
し、表題化合物 (0.90 g、収率 96%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.58 (6H, m), 2.27 (2H,
s), 2.38-2.45 (2H, m), 2.80 (2H, s), 3.48 (2H,s),
3.77 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66-6.76
(3H, m), 7.13 (1H, t, J=7.4 Hz)。
トロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,
3-h]イソキノリノール 合成例１１３と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールとピペリジンから表題化合
物を得た。収率 78%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46-
1.72 (6H, m), 2.13 (2H, s), 2.40-2.80 (4H, m), 2.5
8 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.56(1H, t,
J=8.0 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.22-8.31 (2H, m)。 合成例１２６ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1
-ピペリジニル)メチル]-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ルおよびエタノールから表題化合物を得た。収率 97%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37
(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.11 (2H,
s), 2.36-2.44 (4H, m), 2.84 (2H, s), 3.49 (2H,s),
4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.57 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.
78 (1H, d, J=8.0Hz), 8.22-8.31 (2H, m)。 合成例１２７ 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-ニトロフェニル)-5-[(1-ピペリジニル)メチル]
フロ[2,3-h]イソキノリン (1.00 g、2.03 mmol)の酢酸
(5 mL) 溶液に、20% 三塩化チタン水溶液 (9.13 mL、1
4.2 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。
反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後減圧濃縮
し、表題化合物 (0.90 g、収率 96%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.36
(3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.58 (6H, m), 2.27 (2H,
s), 2.38-2.45 (2H, m), 2.80 (2H, s), 3.48 (2H,s),
3.77 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66-6.76
(3H, m), 7.13 (1H, t, J=7.4 Hz)。
【０２７５】合成例１２８
2-[[[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.98 g、2.12 mmol)
のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、無水フタル酸
(0.314 g、2.12 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL)
溶液を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液
にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取、乾
燥し、表題化合物 (1.20 g、収率 93%) を得た。 融点 155-157 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.34 (2H,
s), 2.42-2.56 (4H, m), 2.78 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz),
7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58-7.84 (7H, m), 10.77
(1H, br s)。 合成例１２９ 2-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2
H)-ジオン 2-[[[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸および無水酢酸 (5 mL) の混合物を、100 ℃で 1
時間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル) に供した後、メタノール−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.50
g、収率 52%) を得た。 融点 176-177 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, br s), 1.23 (3H, t, J
=7.0 Hz), 1.27 (6H, s), 1.43 (6H, br s), 2.35 (4H,
br s), 2.62-2.83 (4H, m), 3.42 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J=7.0 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.43-7.61 (3H,
m), 7.84-7.96 (4H, m)。
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.98 g、2.12 mmol)
のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に、無水フタル酸
(0.314 g、2.12 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL)
溶液を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液
にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取、乾
燥し、表題化合物 (1.20 g、収率 93%) を得た。 融点 155-157 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.60 (6H, m), 2.34 (2H,
s), 2.42-2.56 (4H, m), 2.78 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz),
7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58-7.84 (7H, m), 10.77
(1H, br s)。 合成例１２９ 2-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2
H)-ジオン 2-[[[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カルボニル]安息
香酸および無水酢酸 (5 mL) の混合物を、100 ℃で 1
時間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル) に供した後、メタノール−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.50
g、収率 52%) を得た。 融点 176-177 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, br s), 1.23 (3H, t, J
=7.0 Hz), 1.27 (6H, s), 1.43 (6H, br s), 2.35 (4H,
br s), 2.62-2.83 (4H, m), 3.42 (2H, s), 4.11 (2H,
q, J=7.0 Hz), 7.38-7.40 (1H, m), 7.43-7.61 (3H,
m), 7.84-7.96 (4H, m)。
【０２７６】合成例１３０
N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.70 g、1.52 mmol)
のピリジン (4 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド
(0.352 mL、4.56 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時
間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 63
%) を得た。 融点 230-231 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.12 (6H, s), 1.24 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (6H, br s), 2.22 (2H,
s), 2.34 (4H, br s), 2.74 (2H, s), 2.99 (3H, s),
3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.10-7.15
(2H, m), 7.28-7.43(2H, m), 9.72 (1H, br s)。 合成例１３１ N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタ
ンスルホンアミド N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド (0.6
4 g、1.19 mmol) およびトリエチルアミン (0.496 mL、
3.57 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にメタ
ンスルホニルクロリド (0.184 mL、2.38 mmol) を加
え、混合物を 20 分間加熱還流した。反応液を冷却した
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1) に供した後、メタノール−ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.45 g、収
率 61%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10-1.31 (15H, m), 1.42 (6H, b
r s), 2.35 (4H, br s),2.60-2.83 (4H, m), 3.43 (2H,
s), 3.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz),7.42 (1
H, s), 7.50-7.60 (3H, m)。 合成例１３２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(2-メ
チルエチル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (0.30 g、0.933 mm
ol)、2-プロパノール (0.357 mL、4.67 mmol) および濃
硫酸 (0.995 mL、18.7 mmol) の混合物を、55 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供した
後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.
18 g、収率 53%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.38
(6H, d, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.2
5-3.46 (1H, m), 7.37 (5H, m)。
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド 3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル]ベンゼンアミン (0.70 g、1.52 mmol)
のピリジン (4 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド
(0.352 mL、4.56 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時
間撹拌した。反応液に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 63
%) を得た。 融点 230-231 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.12 (6H, s), 1.24 (6H, s), 1.2
8 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.42 (6H, br s), 2.22 (2H,
s), 2.34 (4H, br s), 2.74 (2H, s), 2.99 (3H, s),
3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.10-7.15
(2H, m), 7.28-7.43(2H, m), 9.72 (1H, br s)。 合成例１３１ N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタ
ンスルホンアミド N-[3-[6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-5-[(1-ピペリジニル)メチル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル]フェニル]メタンスルホンアミド (0.6
4 g、1.19 mmol) およびトリエチルアミン (0.496 mL、
3.57 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にメタ
ンスルホニルクロリド (0.184 mL、2.38 mmol) を加
え、混合物を 20 分間加熱還流した。反応液を冷却した
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1) に供した後、メタノール−ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (0.45 g、収
率 61%) を得た。 融点 118-119 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10-1.31 (15H, m), 1.42 (6H, b
r s), 2.35 (4H, br s),2.60-2.83 (4H, m), 3.43 (2H,
s), 3.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz),7.42 (1
H, s), 7.50-7.60 (3H, m)。 合成例１３２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(2-メ
チルエチル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノー
ル 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (0.30 g、0.933 mm
ol)、2-プロパノール (0.357 mL、4.67 mmol) および濃
硫酸 (0.995 mL、18.7 mmol) の混合物を、55 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供した
後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.
18 g、収率 53%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.38
(6H, d, J=7.2 Hz), 2.15 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.2
5-3.46 (1H, m), 7.37 (5H, m)。
【０２７７】合成例１３３
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を油状物として得た。収率 69%。この遊離塩
基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 65%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.12 (2H, s), 3.17 (2H, s),
3.23-3.45 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.52-7.78 (5H,
m)。 合成例１３４ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエタノール
から、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率
40%。この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で
塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率
39%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.11
(2H, s), 3.17 (2H, s), 3.31-3.46 (1H, m), 4.33 (2
H, q, J=7.0 Hz), 7.52-7.78 (5H, m)。 合成例１３５ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-
(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-6-イルエステル塩酸塩 合成例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を得た。収率 93%。これを 4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 87%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.26 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.35 (3H, s),
3.23 (2H, s), 3.35 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.60-7.
80 (5H, m)。 合成例１３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-[(2-メ
チル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(0.80 g、2.49 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(0.258 mL、2.61 mmol) および炭酸カリウム (0.361
g、2.61 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
懸濁液を、80 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え
て、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.93 g、定量的) を油状物として得た。一
部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 1.7
8 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.70 (2H,
s), 5.02 (1H, s), 5.08 (1H, s), 7.11 (1H, s),7.61-
7.80 (5H, m)。
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を油状物として得た。収率 69%。この遊離塩
基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 65%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.12 (2H, s), 3.17 (2H, s),
3.23-3.45 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.52-7.78 (5H,
m)。 合成例１３４ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例１１４と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよびエタノール
から、表題化合物の遊離塩基を油状物として得た。収率
40%。この遊離塩基を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で
塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率
39%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (6H, s), 2.11
(2H, s), 3.17 (2H, s), 3.31-3.46 (1H, m), 4.33 (2
H, q, J=7.0 Hz), 7.52-7.78 (5H, m)。 合成例１３５ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-
(1-メチルエチル)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
-6-イルエステル塩酸塩 合成例１１８と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(1-メチルエチル)-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから、表題化合物
の遊離塩基を得た。収率 93%。これを 4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液で塩酸塩にした後、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 87%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.26 (6H, d, J=7.
0 Hz), 1.48 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.35 (3H, s),
3.23 (2H, s), 3.35 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.60-7.
80 (5H, m)。 合成例１３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-[(2-メ
チル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(0.80 g、2.49 mmol)、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン
(0.258 mL、2.61 mmol) および炭酸カリウム (0.361
g、2.61 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
懸濁液を、80 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え
て、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 9:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.93 g、定量的) を油状物として得た。一
部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後、
減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 1.7
8 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.15 (2H, s), 4.70 (2H,
s), 5.02 (1H, s), 5.08 (1H, s), 7.11 (1H, s),7.61-
7.80 (5H, m)。
【０２７８】合成例１３７
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-5-(2-メ
チル-2-プロペニル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-6-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン (0.78 g、2.08 mmol)の N,
N-ジエチルアニリン (4 mL) 溶液を、205 ℃で 4.5 時
間撹拌した。反応液を冷却した後ヘキサンを加え、析出
結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、
表題化合物 (0.41 g、収率 53%) を得た。 融点 196-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.84
(3H, s), 2.17 (2H, s),2.59 (2H, s), 3.37 (2H, s),
4.51 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.37 (5H, s)。 合成例１３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(2-プロピニル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(1.00 g、3.11 mmol)、プロパルギルブロミド (0.305 m
L、3.42 mmol)、炭酸カリウム (0.473 g、3.42 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物
を、60 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合物の遊離塩基 (1.1
1 g、定量的) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.55 (1H, t,J=2.4 Hz), 2.70 (2H, s), 4.83
(2H, d, J=2.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.39 (5H,s)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.76 (1H, s), 5.02 (2H,
s), 7.14 (1H, s), 7.62-7.80 (5H, m)。 合成例１３９ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.30 g、0.721 mmol) および塩化チオニル (1mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、表題化合物 (0.30 g、収率 96%) を得た。このも
のは、これ以上精製せずに次の反応に用いた。 合成例１４０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 合成例１３９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩を用いて表題化合
物を非晶質として得た。収率 96%。このものは、これ以
上精製せずに次の反応に用いた。 合成例１４１ N-(4-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 4-アミノピリジン (71.5 mg、0.760 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.116 mL、0.829 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (1 mL) 溶液に、氷冷下で 4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド塩酸
塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加え、混合物を室温で 1
時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.31 g、収率 98%) を油状物として得た。
これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
し、表題化合物 (0.29 g、収率 74%) を得た。 融点 194-198 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.82 (2H, d, J=7.0 H
z), 12.55 (1H, s)。
チル-2-プロペニル)-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキ
ノリノール 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-6-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン (0.78 g、2.08 mmol)の N,
N-ジエチルアニリン (4 mL) 溶液を、205 ℃で 4.5 時
間撹拌した。反応液を冷却した後ヘキサンを加え、析出
結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、
表題化合物 (0.41 g、収率 53%) を得た。 融点 196-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.84
(3H, s), 2.17 (2H, s),2.59 (2H, s), 3.37 (2H, s),
4.51 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.37 (5H, s)。 合成例１３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(2-プロピニル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 窒素雰囲気下、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール
(1.00 g、3.11 mmol)、プロパルギルブロミド (0.305 m
L、3.42 mmol)、炭酸カリウム (0.473 g、3.42 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物
を、60 ℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合物の遊離塩基 (1.1
1 g、定量的) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.55 (1H, t,J=2.4 Hz), 2.70 (2H, s), 4.83
(2H, d, J=2.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.39 (5H,s)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.76 (1H, s), 5.02 (2H,
s), 7.14 (1H, s), 7.62-7.80 (5H, m)。 合成例１３９ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.30 g、0.721 mmol) および塩化チオニル (1mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、表題化合物 (0.30 g、収率 96%) を得た。このも
のは、これ以上精製せずに次の反応に用いた。 合成例１４０ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルク
ロリド塩酸塩 合成例１３９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩を用いて表題化合
物を非晶質として得た。収率 96%。このものは、これ以
上精製せずに次の反応に用いた。 合成例１４１ N-(4-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 4-アミノピリジン (71.5 mg、0.760 mmol) およびトリ
エチルアミン (0.116 mL、0.829 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (1 mL) 溶液に、氷冷下で 4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド塩酸
塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加え、混合物を室温で 1
時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基 (0.31 g、収率 98%) を油状物として得た。
これを 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした
後、減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
し、表題化合物 (0.29 g、収率 74%) を得た。 融点 194-198 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.82 (2H, d, J=7.0 H
z), 12.55 (1H, s)。
【０２７９】合成例１４２
N-(3-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、3-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.14 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.08-8.17 (1H, m), 8.4
6 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.10
(1H, d, J=7.6 Hz), 9.56 (1H, s), 12.15 (1H, s)。 合成例１４３ N-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、2-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.9
1-7.99 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.37 (2H, d, J=
7.8 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.4 Hz), 12.04 (1H, s)。 合成例１４４ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 220-225 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.77 (2H,
d, J=5.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.98 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.87 (2H, d, J=6.2 Hz), 9.96-10.03 (1H, m)。 合成例１４５ N-(3-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、3-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.70 (2H,
d, J=4.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.01-8.08 (1H, m), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
8 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.95
(1H, s), 9.95-10.04 (1H, m)。 合成例１４６ N-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、2-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.90 (2H,
s), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.90-8.0
4 (2H, m), 8.24 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.46-8.55 (1H,
m), 8.85 (1H, d,J=4.8 Hz), 10.05 (1H, s)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、3-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.14 (1H,
s), 7.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.08-8.17 (1H, m), 8.4
6 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.10
(1H, d, J=7.6 Hz), 9.56 (1H, s), 12.15 (1H, s)。 合成例１４３ N-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、2-アミノピリジンを
用いて表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.9
1-7.99 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.37 (2H, d, J=
7.8 Hz), 8.53 (1H, d, J=4.4 Hz), 12.04 (1H, s)。 合成例１４４ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 220-225 ℃ (メタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.77 (2H,
d, J=5.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.98 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.87 (2H, d, J=6.2 Hz), 9.96-10.03 (1H, m)。 合成例１４５ N-(3-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、3-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.70 (2H,
d, J=4.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.0 H
z), 8.01-8.08 (1H, m), 8.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
8 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.95
(1H, s), 9.95-10.04 (1H, m)。 合成例１４６ N-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、2-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.90 (2H,
s), 7.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.90-8.0
4 (2H, m), 8.24 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.46-8.55 (1H,
m), 8.85 (1H, d,J=4.8 Hz), 10.05 (1H, s)。
【０２８０】合成例１４７
N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 83%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 3.65-3.76 (2H, m),
3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=7.6 H
z), 7.96-8.12 (4H, m), 8.84 (2H, d, J=5.6 Hz), 9.2
5 (1H, br s)。 合成例１４８ N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(アミノメチル)ピリジン (0.129 mL、1.27 mmol) お
よびトリエチルアミン (0.193 mL、1.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に、氷冷下で3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド
塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 30 分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.32 g、収率 59
%) を得た。 融点 197-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.59 (2H, d, J
=6.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=5.8Hz), 7.4
1-7.53 (3H, m), 7.93-8.01 (2H, m), 8.51-8.56 (2H,
m)。 合成例１４９ N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１４８と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率68%。 融点 144-145 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.70
(2H, q, J=7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H,s), 6.6
5 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.41-7.50 (2
H, m), 7.79 (1H, s), 7.81-7.87 (1H, m), 8.51 (2H,
d, J=6.2 Hz)。
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１４１と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 83%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 3.65-3.76 (2H, m),
3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=7.6 H
z), 7.96-8.12 (4H, m), 8.84 (2H, d, J=5.6 Hz), 9.2
5 (1H, br s)。 合成例１４８ N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミド 4-(アミノメチル)ピリジン (0.129 mL、1.27 mmol) お
よびトリエチルアミン (0.193 mL、1.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に、氷冷下で3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイルクロリド
塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を加え、混合物を氷冷下
で 30 分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶し、表題化合物 (0.32 g、収率 59
%) を得た。 融点 197-198 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.59 (2H, d, J
=6.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=5.8Hz), 7.4
1-7.53 (3H, m), 7.93-8.01 (2H, m), 8.51-8.56 (2H,
m)。 合成例１４９ N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１４８と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率68%。 融点 144-145 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.70
(2H, q, J=7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H,s), 6.6
5 (1H, br s), 7.17 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.41-7.50 (2
H, m), 7.79 (1H, s), 7.81-7.87 (1H, m), 8.51 (2H,
d, J=6.2 Hz)。
【０２８１】合成例１５０
N-(2-ピリミジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド二塩酸塩 2-アミノピリミジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジ
ン (3 mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol)
を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を 4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後に減圧濃縮
し、表題化合物 (0.29 g、収率 79%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.11 (1H,
s), 7.38-7.51 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
0 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.92-9.98 (2H, m), 11.82 (1H,
br s)。 合成例１５１ N-ピラジニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド アミノピラジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジン (3
mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加
え、混合物を室温で 5 時間撹拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノ
ール 19:1) に供し、表題化合物 (0.27 g、収率 86%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.27-8.33 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.6
1 (1H, br s), 9.75(1H, d, J=1.6 Hz)。 合成例１５２ N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５１と同様の方法により、3-アミノ-6-クロロ
ピリダジンを用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 6.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=9.2 H
z), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4 H
z), 9.18 (1H, br s)。 合成例１５３ N-(4-ピリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 4-アミノピリジン (0.119 g、1.27 mmol) のピリジン
(5 mL) 溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を
加え、混合物を 50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合
物 (0.25 g、収率 48%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.48-7.58 (2H, m), 7.72-7.88 (2H, m), 8.00-8.06 (2
H, m), 8.48-8.54 (2H, m), 9.71 (1H, br s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンズアミド二塩酸塩 2-アミノピリミジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジ
ン (3 mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol)
を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を 4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後に減圧濃縮
し、表題化合物 (0.29 g、収率 79%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.11 (1H,
s), 7.38-7.51 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.5
0 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.92-9.98 (2H, m), 11.82 (1H,
br s)。 合成例１５１ N-ピラジニル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンズアミド アミノピラジン (72.3 mg、0.760 mmol) のピリジン (3
mL) 溶液に 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.30 g、0.691 mmol) を加
え、混合物を室温で 5 時間撹拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノ
ール 19:1) に供し、表題化合物 (0.27 g、収率 86%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.27-8.33 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.6
1 (1H, br s), 9.75(1H, d, J=1.6 Hz)。 合成例１５２ N-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５１と同様の方法により、3-アミノ-6-クロロ
ピリダジンを用いて表題化合物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 6.74 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=9.2 H
z), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4 H
z), 9.18 (1H, br s)。 合成例１５３ N-(4-ピリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 4-アミノピリジン (0.119 g、1.27 mmol) のピリジン
(5 mL) 溶液に 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゾイルクロリド塩酸塩 (0.50 g、1.15 mmol) を
加え、混合物を 50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合
物 (0.25 g、収率 48%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.48-7.58 (2H, m), 7.72-7.88 (2H, m), 8.00-8.06 (2
H, m), 8.48-8.54 (2H, m), 9.71 (1H, br s)。
【０２８２】合成例１５４
N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.17 g、5.22 mmol) および塩化チオニル (2 mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にトルエンを加えて、再び減圧濃縮した。4-
アミノ-3,5-ジクロロピリジン (0.50 g、3.07 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) を氷冷し、水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (0.379 g、10.4 mmol) を
加え、さらに先に調製した酸クロリドを加えた。混合物
を室温で 30 分間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (0.35 g、収率 22%) を得た。 融点 227-228 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8Hz), 8.0
0-8.06 (2H, m), 8.57 (2H, s), 9.02 (1H, br s)。 合成例１５５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (5.00 g、12.0 mmol)、グリシンエチルエステル塩酸
塩 (1.85 g、13.2 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベ
ンゾトリアゾ−ル一水和物 (2.03 g、13.2 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液にトリエチルア
ミン (5.86 mL、42.0 mmol) を加え、さらに 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(3.00 g、15.6 mmol) を加えた。混合物を室温で 5 時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。これを酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基 (5.05 g、収率 94%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.31 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.9
3 (3H, s), 4.21-4.30 (4H, m), 6.62 (1H, s),6.89-6.
95 (1H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後
に減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.22 (3H, t, J=7.
8 Hz), 1.47 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.78 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, q,
J=7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m), 8.16
(1H, s), 8.22-8.29 (1H, m), 9.28-9.35 (1H, m)。
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.17 g、5.22 mmol) および塩化チオニル (2 mL)
の混合物を、70 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にトルエンを加えて、再び減圧濃縮した。4-
アミノ-3,5-ジクロロピリジン (0.50 g、3.07 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) を氷冷し、水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (0.379 g、10.4 mmol) を
加え、さらに先に調製した酸クロリドを加えた。混合物
を室温で 30 分間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル) に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物 (0.35 g、収率 22%) を得た。 融点 227-228 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J=7.8Hz), 8.0
0-8.06 (2H, m), 8.57 (2H, s), 9.02 (1H, br s)。 合成例１５５ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (5.00 g、12.0 mmol)、グリシンエチルエステル塩酸
塩 (1.85 g、13.2 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベ
ンゾトリアゾ−ル一水和物 (2.03 g、13.2 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液にトリエチルア
ミン (5.86 mL、42.0 mmol) を加え、さらに 1-エチル-
3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(3.00 g、15.6 mmol) を加えた。混合物を室温で 5 時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。これを酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基 (5.05 g、収率 94%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.2
Hz), 1.31 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.9
3 (3H, s), 4.21-4.30 (4H, m), 6.62 (1H, s),6.89-6.
95 (1H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m)。 一部を 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液で塩酸塩にした後
に減圧濃縮し、表題化合物を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.22 (3H, t, J=7.
8 Hz), 1.47 (6H, s), 2.19 (2H, s), 2.78 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, q,
J=7.8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m), 8.16
(1H, s), 8.22-8.29 (1H, m), 9.28-9.35 (1H, m)。
【０２８３】合成例１５６
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル (5.00 g、11.1 mmol)のエタ
ノール (20 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(5 mL) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応
液に 5 M 塩酸 (7.5 mL) を加えて、減圧濃縮した。残
渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操
作を 3 回繰り返した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて析出物をろ取、乾燥し、表題化合物 (5.15 g、
収率 98%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96-4.06
(2H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.82 (2H, m), 8.18-8.2
8 (2H, m), 9.20-9.28 (1H, m)。 合成例１５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に 1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (0.422 g、2.20 mmol) を加え、室温で 5 時間
撹拌した。これに濃アンモニア水 (1.7 mL) を加え、室
温でさらに 1.5 時間撹拌した。反応液に水を加えて、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 19:1) に供
し、表題化合物 (0.43 g、収率 58%) を得た。一部を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶した。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.08 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.72 (1H, br s), 6.33 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.89-
7.99 (2H, m)。 合成例１５８ N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５７と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.83 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.93
(3H, s), 4.05 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.21 (1H,br s),
6.62 (1H, s), 7.42-7.55 (3H, m), 7.88-7.96 (2H,
m)。 合成例１５９ N-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、
トリエチルアミン (0.707 mL, 5.07 mmol)およびアニリ
ン (0.170 mL, 1.86 mmol) を加え、さらに 1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.422g, 2.20 mmol) を加えて、混合物を室温で 2 時
間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 から酢酸エチル/メ
タノール 19:1) に供し、表題化合物 (0.30 g、収率35
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H,
d, J=5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=7.6 H
z), 7.26-7.41 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.87-7.9
4 (2H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.90 (1H, s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン エチルエステル (5.00 g、11.1 mmol)のエタ
ノール (20 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(5 mL) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応
液に 5 M 塩酸 (7.5 mL) を加えて、減圧濃縮した。残
渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操
作を 3 回繰り返した。残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて析出物をろ取、乾燥し、表題化合物 (5.15 g、
収率 98%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96-4.06
(2H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.82 (2H, m), 8.18-8.2
8 (2H, m), 9.20-9.28 (1H, m)。 合成例１５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に 1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (0.422 g、2.20 mmol) を加え、室温で 5 時間
撹拌した。これに濃アンモニア水 (1.7 mL) を加え、室
温でさらに 1.5 時間撹拌した。反応液に水を加えて、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 19:1) に供
し、表題化合物 (0.43 g、収率 58%) を得た。一部を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶した。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.08 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.72 (1H, br s), 6.33 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.89-
7.99 (2H, m)。 合成例１５８ N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５７と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.83 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.93
(3H, s), 4.05 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.21 (1H,br s),
6.62 (1H, s), 7.42-7.55 (3H, m), 7.88-7.96 (2H,
m)。 合成例１５９ N-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
グリシン塩酸塩 (0.80 g、1.69 mmol) および 1-ヒドロ
キシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.285 g、1.86
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、
トリエチルアミン (0.707 mL, 5.07 mmol)およびアニリ
ン (0.170 mL, 1.86 mmol) を加え、さらに 1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.422g, 2.20 mmol) を加えて、混合物を室温で 2 時
間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 から酢酸エチル/メ
タノール 19:1) に供し、表題化合物 (0.30 g、収率35
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H,
d, J=5.6 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=7.6 H
z), 7.26-7.41 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.87-7.9
4 (2H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.90 (1H, s)。
【０２８４】合成例１６０
N-[2-オキソ-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]エチル]-
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.12 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.1
1-7.19 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.65-7.71 (1H,
m), 7.84-7.91(1H, m), 7.97 (1H, s), 8.48-8.55 (2H,
m)。 合成例１６１ N-[2-オキソ-2-[[2-(4-ピリジニル)エチル]アミノ]エチ
ル]-3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズア
ミド 合成例１５９と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 82%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),2.81 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52
(2H, q, J=6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.97 (2H,d, J=5.
4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.10 (2H,
d, J=6.2 Hz),7.41-7.50 (2H, m), 7.76-7.81 (1H, m),
7.88-7.94 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.41-8.47 (2H,
m)。 合成例１６２ N-[2-(3-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 88
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.87-2.96 (2H, m), 3.69 (2H,
q, J=6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),6.71 (1
H, br s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.
58-7.62 (1H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.48-8.50 (2H,
m)。 合成例１６３ N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 71
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.09 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85
(2H, q, J=6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,s), 7.1
0-7.22 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.58-7.70 (2H,
m), 7.80 (1H,m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.42 (1H, d, J
=4.4 Hz)。
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピ
リジンを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.12 (2H, d, J
=5.4 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.1
1-7.19 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.65-7.71 (1H,
m), 7.84-7.91(1H, m), 7.97 (1H, s), 8.48-8.55 (2H,
m)。 合成例１６１ N-[2-オキソ-2-[[2-(4-ピリジニル)エチル]アミノ]エチ
ル]-3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズア
ミド 合成例１５９と同様の方法により、4-(2-アミノエチル)
ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 82%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),2.81 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52
(2H, q, J=6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.97 (2H,d, J=5.
4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 7.10 (2H,
d, J=6.2 Hz),7.41-7.50 (2H, m), 7.76-7.81 (1H, m),
7.88-7.94 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.41-8.47 (2H,
m)。 合成例１６２ N-[2-(3-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 88
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.87-2.96 (2H, m), 3.69 (2H,
q, J=6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),6.71 (1
H, br s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.
58-7.62 (1H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.48-8.50 (2H,
m)。 合成例１６３ N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-(2-アミ
ノエチル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 71
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.09 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85
(2H, q, J=6.2 Hz), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,s), 7.1
0-7.22 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.58-7.70 (2H,
m), 7.80 (1H,m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.42 (1H, d, J
=4.4 Hz)。
【０２８５】合成例１６４
N-[3-(4-ピリジニル)プロピル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 63
%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.82-
1.99 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.62-2.72 (4H, m), 3.4
1-3.50 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.60-6.65 (1H,m), 7.
13 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.83-7.90
(2H, m), 8.50(2H, d, J=6.0 Hz)。 合成例１６５ N-[3-(3-ピリジニル)プロピル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 55
%。 融点 161-162 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.79-
1.95 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.60-2.69 (4H,
m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,s),
6.81-6.90 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (3
H, m), 7.86-7.93(2H, m), 8.42-8.47 (2H, m)。 合成例１６６ N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および1-(3-アミ
ノプロピル)イミダゾ−ルから、表題化合物を得た。収
率 70%。 融点 104-106 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.04
(2H, quintet, J=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, t,
J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.05
(1H, s), 7.44-7.50(3H, m), 7.85-7.90 (2H, m)。 合成例１６７ N-[2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]-3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(2-アミ
ノエチル)ベンゼンスルホンアミドから、表題化合物を
得た。収率 85%。 融点 138-139 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91-2.98 (2H, m), 3.63-3.75
(2H, m), 3.93 (3H, s), 5.22 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.78-6.84 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.
46 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.73-7.80 (3H, m), 7.83-7.89
(1H, m)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 63
%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.82-
1.99 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.62-2.72 (4H, m), 3.4
1-3.50 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.60-6.65 (1H,m), 7.
13 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.83-7.90
(2H, m), 8.50(2H, d, J=6.0 Hz)。 合成例１６５ N-[3-(3-ピリジニル)プロピル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-(3-アミ
ノプロピル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 55
%。 融点 161-162 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.79-
1.95 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.60-2.69 (4H,
m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H,s),
6.81-6.90 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (3
H, m), 7.86-7.93(2H, m), 8.42-8.47 (2H, m)。 合成例１６６ N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および1-(3-アミ
ノプロピル)イミダゾ−ルから、表題化合物を得た。収
率 70%。 融点 104-106 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.04
(2H, quintet, J=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, t,
J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.05
(1H, s), 7.44-7.50(3H, m), 7.85-7.90 (2H, m)。 合成例１６７ N-[2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]-3-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-(2-アミ
ノエチル)ベンゼンスルホンアミドから、表題化合物を
得た。収率 85%。 融点 138-139 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.91-2.98 (2H, m), 3.63-3.75
(2H, m), 3.93 (3H, s), 5.22 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.78-6.84 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.
46 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.73-7.80 (3H, m), 7.83-7.89
(1H, m)。
【０２８６】合成例１６８
N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ
ヘキサヒドロ-2-アゼピノンから、表題化合物を得た。
収率 65%。 融点 187-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.50-2.25 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2
H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.68-4.77
(1H, m), 6.41 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.49
(2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.88-7.96 (2H, m)。 合成例１６９ N-(ヘキサヒドロ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 6-アミノ-
1,4-チアゼピン-5-オンから、表題化合物を得た。収率
51%。 融点 206-207 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.50-2.89 (3H, m), 2.71 (2H, s), 2.87-2.9
7 (1H, m), 3.58-3.83 (2H, m), 3.93 (3H, s),5.05-5.
13 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.80-6.88 (1H, m), 7.45-
7.50 (2H, m), 7.89-7.96 (3H, m)。 合成例１７０ N-[2-(4-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 53%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.30-3.39 (2H, m), 3.60-3.70
(2H, m), 3.92 (3H, s), 5.12-5.18 (1H, m),6.44 (2
H, d, J=5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38-7.44 (3H, m),
7.82-7.90 (2H,m), 8.14 (2H, d, J=5.2 Hz)。 合成例１７１ N-[2-(2-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.63 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, br
s), 6.40-6.52 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.29-7.39 (1
H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90-7.99
(2H, m), 8.49 (1H, br s)。
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ
ヘキサヒドロ-2-アゼピノンから、表題化合物を得た。
収率 65%。 融点 187-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.50-2.25 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2
H, s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.68-4.77
(1H, m), 6.41 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.49
(2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.88-7.96 (2H, m)。 合成例１６９ N-(ヘキサヒドロ-5-オキソ-1,4-チアゼピン-6-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 6-アミノ-
1,4-チアゼピン-5-オンから、表題化合物を得た。収率
51%。 融点 206-207 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.50-2.89 (3H, m), 2.71 (2H, s), 2.87-2.9
7 (1H, m), 3.58-3.83 (2H, m), 3.93 (3H, s),5.05-5.
13 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.80-6.88 (1H, m), 7.45-
7.50 (2H, m), 7.89-7.96 (3H, m)。 合成例１７０ N-[2-(4-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 4-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 53%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.30-3.39 (2H, m), 3.60-3.70
(2H, m), 3.92 (3H, s), 5.12-5.18 (1H, m),6.44 (2
H, d, J=5.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38-7.44 (3H, m),
7.82-7.90 (2H,m), 8.14 (2H, d, J=5.2 Hz)。 合成例１７１ N-[2-(2-ピリジニルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 2-[(2-ア
ミノエチル)アミノ]ピリジンから、表題化合物を得た。
収率 33%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.63 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, br
s), 6.40-6.52 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.29-7.39 (1
H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90-7.99
(2H, m), 8.49 (1H, br s)。
【０２８７】合成例１７２
N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１５５と同様の方法により、N,N-ジエチルエチレ
ンジアミンを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.48 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.12-3.32 (4H,
m), 3.62-3.81 (6H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s),
7.72-7.81 (2H, m), 8.25-8.34 (2H, m)。 合成例１７３ N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二
塩酸塩 合成例１５５と同様の方法により、3-アミノ-8-メチル-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて表題化合物を
得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
7-2.80 (14H, m), 2.96-3.22 (2H, m), 3.85 (2H, br
s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72-7.79 (2H, m),
8.14-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 合成例１７４ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１５５と同様の方法により、3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンを用いて表題化合物を得た。収
率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 1.8
8-2.38 (7H, m), 3.18-3.83 (8H, m), 3.97 (3H, s),
4.27-4.48 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.78 (2H,
m), 8.22-8.33 (1H, m), 8.43 (1H, s)。 合成例１７５ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩およびグリシンア
ミド塩酸塩から、表題化合物を得た。収率 31%。 融点 135-136 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.85 (1H, br s), 6.56-6.65 (2H, m), 7.44
-7.57 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=8.0 Hz)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１５５と同様の方法により、N,N-ジエチルエチレ
ンジアミンを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.48 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.12-3.32 (4H,
m), 3.62-3.81 (6H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s),
7.72-7.81 (2H, m), 8.25-8.34 (2H, m)。 合成例１７３ N-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二
塩酸塩 合成例１５５と同様の方法により、3-アミノ-8-メチル-
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて表題化合物を
得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
7-2.80 (14H, m), 2.96-3.22 (2H, m), 3.85 (2H, br
s), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.72-7.79 (2H, m),
8.14-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 合成例１７４ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩 合成例１５５と同様の方法により、3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンを用いて表題化合物を得た。収
率 49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 1.8
8-2.38 (7H, m), 3.18-3.83 (8H, m), 3.97 (3H, s),
4.27-4.48 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.70-7.78 (2H,
m), 8.22-8.33 (1H, m), 8.43 (1H, s)。 合成例１７５ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩およびグリシンア
ミド塩酸塩から、表題化合物を得た。収率 31%。 融点 135-136 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J
=5.0 Hz), 5.85 (1H, br s), 6.56-6.65 (2H, m), 7.44
-7.57 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=8.0 Hz)。
【０２８８】合成例１７６
2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(0.355 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.938 mL、6.72 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 1:1) に
供した後、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶し、表題化合物 (0.63 g、収率 67%) を得た。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.30 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 6.
62 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.
81-7.91 (2H, m)。 合成例１７７ 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン塩酸塩 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル (2.60 g、5.28 m
mol) のエタノール (10 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液 (8.0 mL)を加え、混合物を室温で 12 時間
撹拌した。反応液に 1 M 塩酸 (13.5 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチル
から結晶化し、表題化合物 (2.38 g、収率 90%) を得
た。 融点 197-201 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, br s), 1.49 (6H, s),
1.53 (6H, s), 2.22-2.30 (2H, m), 3.10-3.22 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.65-7.78 (2H,m),
8.16-8.22 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, m)。 合成例１７８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン塩酸塩 (1.85 g、3.69 mmol)、1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.622
g、4.06 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩 (0.920 g、4.80 mmol) を加え、混合物
を室温で 15分間撹拌した。これに濃アンモニア水 (3.7
mL) を加え、室温でさらに 15 分間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン 9:1 から酢酸エ
チル/メタノール 19:1) に供した後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (1.05
g、収率 61%) を得た。 融点 129-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.69
(6H, s), 2.19 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.58 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 6.62 (1H,s), 7.1
1 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(0.355 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4 mL) 溶液に、トリエチルアミン
(0.938 mL、6.72 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 1:1) に
供した後、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶し、表題化合物 (0.63 g、収率 67%) を得た。 融点 114-115 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0
Hz), 1.30 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 6.
62 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.
81-7.91 (2H, m)。 合成例１７７ 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン塩酸塩 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン エチルエステル (2.60 g、5.28 m
mol) のエタノール (10 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液 (8.0 mL)を加え、混合物を室温で 12 時間
撹拌した。反応液に 1 M 塩酸 (13.5 mL) を加え、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチル
から結晶化し、表題化合物 (2.38 g、収率 90%) を得
た。 融点 197-201 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, br s), 1.49 (6H, s),
1.53 (6H, s), 2.22-2.30 (2H, m), 3.10-3.22 (2H,
m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.65-7.78 (2H,m),
8.16-8.22 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, m)。 合成例１７８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 2-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゾイル]アラニン塩酸塩 (1.85 g、3.69 mmol)、1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.622
g、4.06 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩 (0.920 g、4.80 mmol) を加え、混合物
を室温で 15分間撹拌した。これに濃アンモニア水 (3.7
mL) を加え、室温でさらに 15 分間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した
後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン 9:1 から酢酸エ
チル/メタノール 19:1) に供した後、酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (1.05
g、収率 61%) を得た。 融点 129-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.69
(6H, s), 2.19 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.58 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 6.62 (1H,s), 7.1
1 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.86-7.90 (2H, m)。
【０２８９】合成例１７９
N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、室温で 20 分間撹拌した。反応液に
40% メチルアミン/メタノール溶液 (1.0 mL) を加え、
混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、表題化合物 (0.39 g、収率 62%) を得
た。 融点 206-207 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),2.98 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.93
(3H, s), 6.58-6.70 (1H, m), 6.62 (1H, s),7.40-7.4
8 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.83-7.90 (1H, m)。 〔別途合成法〕1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (1.
13 g、4.50 mmol)、3-シアノ-N-メチルベンズアミド
(0.60 g、3.75 mmol)、酢酸 (4 mL) およびトルエン (6
mL) の混合物を氷冷し、濃硫酸 (0.519 mL、9.75 mmo
l) を加えた。混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌した後、反
応液を室温に戻して水を加えた。これをジエチルエーテ
ルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水で塩基性にして
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、0.79
g を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、表題化合
物 (0.61 g、収率 42 %) を得た。 融点202-203 ℃。 合成例１８０ N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 合成例１５７と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 70%エチル
アミン水溶液から、表題化合物を得た。収率 58%。 融点 186-187 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, t, J=5.4 Hz), 1.25 (6H,
s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.4
1-3.55 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.38-6.45 (1H,m), 6.
62 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.85-
7.91 (1H, m)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.80 g、1.92 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.324 g、2.11 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (4mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.479 g、2.
50 mmol) を加え、室温で 20 分間撹拌した。反応液に
40% メチルアミン/メタノール溶液 (1.0 mL) を加え、
混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶し、表題化合物 (0.39 g、収率 62%) を得
た。 融点 206-207 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.67 (2H, s),2.98 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.93
(3H, s), 6.58-6.70 (1H, m), 6.62 (1H, s),7.40-7.4
8 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.83-7.90 (1H, m)。 〔別途合成法〕1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (1.
13 g、4.50 mmol)、3-シアノ-N-メチルベンズアミド
(0.60 g、3.75 mmol)、酢酸 (4 mL) およびトルエン (6
mL) の混合物を氷冷し、濃硫酸 (0.519 mL、9.75 mmo
l) を加えた。混合物を 80 ℃で 1 時間撹拌した後、反
応液を室温に戻して水を加えた。これをジエチルエーテ
ルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水で塩基性にして
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、0.79
g を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、表題化合
物 (0.61 g、収率 42 %) を得た。 融点202-203 ℃。 合成例１８０ N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ズアミド 合成例１５７と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 70%エチル
アミン水溶液から、表題化合物を得た。収率 58%。 融点 186-187 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, t, J=5.4 Hz), 1.25 (6H,
s), 1.30 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.4
1-3.55 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.38-6.45 (1H,m), 6.
62 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.85-
7.91 (1H, m)。
【０２９０】合成例１８１
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素
(0.68 g、1.85 mmol) のオキシ塩化リン (3 mL) 溶液に
五酸化二リン (0.68 g、2.41 mmol) を加え、混合物を8
0 ℃で 10 分間撹拌した。反応混合物を過剰の飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:2)
に供し、表題化合物 (0.34 g、収率52%) を得た。一部
をヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.79
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.91 (3H, s), 4.59 (1H, br
s), 6.52 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 6.95-7.04 (1
H, m), 7.29-7.37 (2H, m)。 合成例１８２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イソキノリ
ンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 (1.00 g、2.51 mmol)、オキシ塩化リン (1.9
2 g、12.6 mmol) およびトルエン (10 mL) の混合物
を、室温で 2 時間、さらに 80 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応液を過剰の水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 2:3) に供し、表題化合物 (0.50 g、
収率 52%) を得た。一部をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶した。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.78
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.62 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m)。 合成例１８３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ピペリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例１８２と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジ
メチルエチル]-1-ピペリジンカルボキサミドから表題化
合物の遊離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、４
M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
し、表題化合物を得た。収率 20%。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.6
4 (6H, s), 2.86 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.42-3.75
(4H, m), 3.86 (3H, s), 6.96 (1H, s), 9.31 (1H,
s)。
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-フェニル尿素
(0.68 g、1.85 mmol) のオキシ塩化リン (3 mL) 溶液に
五酸化二リン (0.68 g、2.41 mmol) を加え、混合物を8
0 ℃で 10 分間撹拌した。反応混合物を過剰の飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:2)
に供し、表題化合物 (0.34 g、収率52%) を得た。一部
をヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.79
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.91 (3H, s), 4.59 (1H, br
s), 6.52 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 6.95-7.04 (1
H, m), 7.29-7.37 (2H, m)。 合成例１８２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イソキノリ
ンアミン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-N'-(4-メトキシフェ
ニル)尿素 (1.00 g、2.51 mmol)、オキシ塩化リン (1.9
2 g、12.6 mmol) およびトルエン (10 mL) の混合物
を、室温で 2 時間、さらに 80 ℃で 30 分間撹拌し
た。反応液を過剰の水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 2:3) に供し、表題化合物 (0.50 g、
収率 52%) を得た。一部をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶した。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.78
(2H, s), 3.53 (2H, s),3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.62 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m)。 合成例１８３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(1-ピペリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例１８２と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1,1-ジ
メチルエチル]-1-ピペリジンカルボキサミドから表題化
合物の遊離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、４
M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
し、表題化合物を得た。収率 20%。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.6
4 (6H, s), 2.86 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.42-3.75
(4H, m), 3.86 (3H, s), 6.96 (1H, s), 9.31 (1H,
s)。
【０２９１】合成例１８４
8',9'-ジヒドロ-6'-メトキシ-8',8'-ジメチル-1'-フェ
ニルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]塩酸塩 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン (0.85 g、3.12 mmol) お
よびベンゾニトリル (0.350 mL、3.43 mmol) の酢酸 (4
mL) 溶液に濃硫酸 (0.333 mL、6.24 mmol) を加え、混
合物を 80 ℃で10 分間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基 (0.54 g、収率 46%) を油状
物として得た。これをエタノールに溶解し、4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残渣を
エタノール−ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、表
題化合物 (0.51 g、収率 40%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.25-1.85 (10H,
m), 2.15 (2H, s), 3.31(2H, s), 3.94 (3H, s), 7.19
(1H, s), 7.58-7.80 (5H, m)。 合成例１８５ 8',9'-ジヒドロ-6'-メトキシ-1'-(4-メトキシフェニル)
-8',8'-ジメチルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フ
ロ[2,3-h]イソキノリン]塩酸塩 合成例１８４と同様の方法により、4-メトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.32-1.80 (10H,
m), 2.31 (2H, s), 3.33(2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92
(3H, s), 7.14 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.5
5 (2H, d, J=8.6 Hz)。 合成例１８６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(1-メ
チルエトキシ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよび 2-ヨードプロパンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−
酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7
1%。 融点 154-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.33 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.44 (6H, s),2.15 (2H, s), 3.15 (2H, s),
4.82-4.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.62-7.77(5H,
m)。
ニルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]塩酸塩 5-(シクロヘキシリデンメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチルベンゾフラン (0.85 g、3.12 mmol) お
よびベンゾニトリル (0.350 mL、3.43 mmol) の酢酸 (4
mL) 溶液に濃硫酸 (0.333 mL、6.24 mmol) を加え、混
合物を 80 ℃で10 分間撹拌した。反応液を水酸化ナト
リウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基 (0.54 g、収率 46%) を油状
物として得た。これをエタノールに溶解し、4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮した。残渣を
エタノール−ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、表
題化合物 (0.51 g、収率 40%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.25-1.85 (10H,
m), 2.15 (2H, s), 3.31(2H, s), 3.94 (3H, s), 7.19
(1H, s), 7.58-7.80 (5H, m)。 合成例１８５ 8',9'-ジヒドロ-6'-メトキシ-1'-(4-メトキシフェニル)
-8',8'-ジメチルスピロ[シクロヘキサン-1,3'(4'H)-フ
ロ[2,3-h]イソキノリン]塩酸塩 合成例１８４と同様の方法により、4-メトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.32-1.80 (10H,
m), 2.31 (2H, s), 3.33(2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92
(3H, s), 7.14 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.5
5 (2H, d, J=8.6 Hz)。 合成例１８６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(1-メ
チルエトキシ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例９９と同様の方法により 3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよび 2-ヨードプロパンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−
酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 7
1%。 融点 154-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.33 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.44 (6H, s),2.15 (2H, s), 3.15 (2H, s),
4.82-4.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.62-7.77(5H,
m)。
【０２９２】合成例１８７
6-(シクロペンチルオキシ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例９９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびブロモシクロペンタンから表題化合
物を得た。収率 43%。 融点 73-74 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.55-
2.00 (8H, m), 2.15 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.84-4.9
2 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例１８８ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル塩酸
塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (567 mg, 1.76 mmo
l) のピリジン (2 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL)を加え、
室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得
た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物(533 mg、収率 76%) を得
た。 融点 155-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 2.31 (3H, s), 3.16 (2H, s), 7.22 (1H,
s), 7.66-7.80 (5H, m)。 合成例１８９ 安息香酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル
塩酸塩 合成例１８８と同様の方法によりベンゾイルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 160-165 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 3.18 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.60-7.85
(8H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz)。
8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例９９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールおよびブロモシクロペンタンから表題化合
物を得た。収率 43%。 融点 73-74 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.55-
2.00 (8H, m), 2.15 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.84-4.9
2 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例１８８ 酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル塩酸
塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (567 mg, 1.76 mmo
l) のピリジン (2 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL)を加え、
室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得
た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物(533 mg、収率 76%) を得
た。 融点 155-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 2.31 (3H, s), 3.16 (2H, s), 7.22 (1H,
s), 7.66-7.80 (5H, m)。 合成例１８９ 安息香酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イルエステル
塩酸塩 合成例１８８と同様の方法によりベンゾイルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 160-165 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
8 (2H, s), 3.18 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.60-7.85
(8H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz)。
【０２９３】合成例１９０
6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (495 mg, 1.54 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (61 mg, 1.69 mmol) およ
び 1-ヨードブタン(0.19 mL, 1.65 mmol) を順に加え、
室温で 2 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の
後 3:1) に供し、ヘキサンから再結晶して表題化合物
(357 mg、収率 61%) を得た。 融点 99-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.68-1.90
(2H, m), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例１９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-プロポキシフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例１９０と同様の方法により 1-ヨードプロパンを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、表題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23
(6H, s), 1.44 (6H, s),1.68-1.88 (2H, m), 2.16 (2H,
s), 3.15 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.10
(1H, s), 7.60-7.80 (5H, m)。 合成例１９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(フェニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。収率 74%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s),
7.30-7.48 (10H, m)。 合成例１９３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(2-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
二塩酸塩 合成例１９０と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物の遊離塩基を得た。こ
れを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶
液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結
晶化させて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 170-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.05 (2H, s),5.92 (2H, s), 7.09 (1H, s),
7.57-7.74 (5H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.20(1H, d,
J = 7.6 Hz), 8.42-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J =
4.8 Hz)。
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (495 mg, 1.54 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (61 mg, 1.69 mmol) およ
び 1-ヨードブタン(0.19 mL, 1.65 mmol) を順に加え、
室温で 2 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水 (２回) お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の
後 3:1) に供し、ヘキサンから再結晶して表題化合物
(357 mg、収率 61%) を得た。 融点 99-101 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.68-1.90
(2H, m), 2.17 (2H, s), 2.67 (2H, s), 4.10 (2H, t,
J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例１９１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-プロポキシフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例１９０と同様の方法により 1-ヨードプロパンを
用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、表題化合物を得た。収率 91%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23
(6H, s), 1.44 (6H, s),1.68-1.88 (2H, m), 2.16 (2H,
s), 3.15 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.10
(1H, s), 7.60-7.80 (5H, m)。 合成例１９２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(フェニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。収率 74%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.23 (2H, s), 6.60 (1H, s),
7.30-7.48 (10H, m)。 合成例１９３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(2-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
二塩酸塩 合成例１９０と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物の遊離塩基を得た。こ
れを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶
液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結
晶化させて表題化合物を得た。収率 90%。 融点 170-210 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.05 (2H, s),5.92 (2H, s), 7.09 (1H, s),
7.57-7.74 (5H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.20(1H, d,
J = 7.6 Hz), 8.42-8.56 (1H, m), 8.75 (1H, d, J =
4.8 Hz)。
【０２９４】合成例１９４
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(3-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法により3-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 85%。 融点 112-115 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),5.26 (2H, s), 6.64 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.43 (5H, s), 7.80
(1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8,
1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 合成例１９５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(4-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法により4-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 122-124 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.61 (2H, s),5.25 (2H, s), 6.53 (1H, s),
7.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.38 (5H, s), 8.61 (2H,
d, J = 6.2 Hz)。 合成例１９６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(3-フェニル-2-プロペニル)オキシ]フロ[2,3-h]
イソキノリン 合成例１９０と同様の方法によりシンナミルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 78%。 融点 121-123 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz),
6.45-6.59 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.8
8 (1H, s), 7.28-7.52 (10H, m)。
ル-6-(3-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法により3-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 85%。 融点 112-115 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),5.26 (2H, s), 6.64 (1H, s),
7.33 (1H, d, J = 7.4, 4.8 Hz), 7.43 (5H, s), 7.80
(1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8,
1.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 合成例１９５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(4-ピリジニルメトキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法により4-(クロロメチル)ピリ
ジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 122-124 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.61 (2H, s),5.25 (2H, s), 6.53 (1H, s),
7.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.38 (5H, s), 8.61 (2H,
d, J = 6.2 Hz)。 合成例１９６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(3-フェニル-2-プロペニル)オキシ]フロ[2,3-h]
イソキノリン 合成例１９０と同様の方法によりシンナミルクロリドを
用いて表題化合物を得た。収率 78%。 融点 121-123 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.63 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz),
6.45-6.59 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.8
8 (1H, s), 7.28-7.52 (10H, m)。
【０２９５】合成例１９７
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-(3-フェニルプロポキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例１９０と同様の方法により 1-ブロモ-3-フェニル
プロパンを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、ヘキサンから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 89%。 融点 165-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.0
2-2.16 (2H, ｍ), 2.17(2H, s), 2.74 (2H, t, J = 8.0
Hz), 3.14 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.07
(1H, s), 7.18-7.38 (5H, m), 7.63-7.80 (5H, m), 1
2.68 (1H, br s)。 合成例１９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(5-フェニルペンチル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例１９０と同様の方法により1-ブロモ-5-フェニル
ペンタンを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 104-106 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.45-1.
94 (6H, m), 2.17 (2H,s), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.67 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H,
s), 7.17-7.35 (5H, m), 7.38 (5H, s)。 合成例１９９ 炭酸 エチル (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エス
テル塩酸塩 合成例１９０と同様の方法によりクロロギ酸エチルを用
いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 71%。 融点 144-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.29 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.45 (6H, s),2.25 (2H, s), 3.16 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.80
(5H, m)。 合成例２００ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]フ
ロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法により5-クロロ-1-フェニル-
1H-テトラゾールを用いて表題化合物を得た。収率 88
%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),7.09 (1H, s), 7.41 (5H, s),
7.50-7.62 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m)。
ル-6-(3-フェニルプロポキシ)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例１９０と同様の方法により 1-ブロモ-3-フェニル
プロパンを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、ヘキサンから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 89%。 融点 165-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.0
2-2.16 (2H, ｍ), 2.17(2H, s), 2.74 (2H, t, J = 8.0
Hz), 3.14 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.07
(1H, s), 7.18-7.38 (5H, m), 7.63-7.80 (5H, m), 1
2.68 (1H, br s)。 合成例１９８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(5-フェニルペンチル)オキシ]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例１９０と同様の方法により1-ブロモ-5-フェニル
ペンタンを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 融点 104-106 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) 1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.45-1.
94 (6H, m), 2.17 (2H,s), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz),
2.67 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.58 (1H,
s), 7.17-7.35 (5H, m), 7.38 (5H, s)。 合成例１９９ 炭酸 エチル (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)エス
テル塩酸塩 合成例１９０と同様の方法によりクロロギ酸エチルを用
いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物を得た。収率 71%。 融点 144-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.29 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.45 (6H, s),2.25 (2H, s), 3.16 (2H, s),
4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65-7.80
(5H, m)。 合成例２００ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)オキシ]フ
ロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法により5-クロロ-1-フェニル-
1H-テトラゾールを用いて表題化合物を得た。収率 88
%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),7.09 (1H, s), 7.41 (5H, s),
7.50-7.62 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m)。
【０２９６】合成例２０１
6-(フルオロメトキシ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法によりブロモフルオロメタン
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),5.80 (2H, d, J = 54.2 Hz),
6.85 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 合成例２０２ 2-[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]メチ
ル] -1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 合成例１９０と同様の方法によりN-(ブロモメチル)フタ
ルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 92%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.73 (2H, s), 6.77 (1H, s),
7.38 (5H, s), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.94(2H,
m)。 合成例２０３ [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル 合成例１９０と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用
いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 82-84 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.81 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.57 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例２０４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]アセト
アミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (501 mg, 1.27 mmol) およびシアン化ナ
トリウム (6.2 mg, 0.127 mmol) の混合物に 5 M アン
モニア/メタノール溶液 (7 mL) を加え、封管中、45 ℃
で 5 時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、表題化合物 (409 mg、収率 85%)
を得た。 融点 117-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.68 (2H, s),4.62 (2H, s), 5.63 (1H, br
s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 7.39 (5H,s)。
テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１９０と同様の方法によりブロモフルオロメタン
を用いて表題化合物を得た。収率 75%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),5.80 (2H, d, J = 54.2 Hz),
6.85 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 合成例２０２ 2-[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-
フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]メチ
ル] -1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 合成例１９０と同様の方法によりN-(ブロモメチル)フタ
ルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 92%。 融点 191-193 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.62 (2H, s),5.73 (2H, s), 6.77 (1H, s),
7.38 (5H, s), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.94(2H,
m)。 合成例２０３ [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル 合成例１９０と同様の方法によりブロモ酢酸メチルを用
いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 82-84 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.81 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.57 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例２０４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]アセト
アミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (501 mg, 1.27 mmol) およびシアン化ナ
トリウム (6.2 mg, 0.127 mmol) の混合物に 5 M アン
モニア/メタノール溶液 (7 mL) を加え、封管中、45 ℃
で 5 時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、表題化合物 (409 mg、収率 85%)
を得た。 融点 117-119 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.68 (2H, s),4.62 (2H, s), 5.63 (1H, br
s), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, br s), 7.39 (5H,s)。
【０２９７】合成例２０５
[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (1.23 g, 3.13 mmol) のメタノール (6 m
L) 溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.13 mL, 6.2
6 mmol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。メタノール
を減圧留去し、残渣に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.17 mL, 4.68 mmol) を加
え、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物
をろ過し、母液を減圧濃縮した。同様の操作を２回繰り
返した後、表題化合物 (1.17 g、収率 90%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.93 (2H, s),4.66 (2H, s), 6.66 (1H, s),
7.48-7.70 (5H, m)。 合成例２０６ N-メチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキ
シ]アセトアミド塩酸塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (435 mg, 1.05 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(4 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (187
mg, 1.15 mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。メチ
ルアミン塩酸塩 (78 mg, 1.15 mmol) およびトリエチル
アミン (0.32 mL, 2.31 mmol) を加え、さらに 5 時間
室温で攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で２回洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮して表題化合物(330 mg、収率 73%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 2.66 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.13 (2H, s),
4.72 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.63-7.80 (5H,m), 8.1
7 (1H, q, J = 4.8 Hz)。 合成例２０７ N,N-ジメチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]アセトアミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (604 mg, 1.45 mmol) のテトラヒドロフラン(6 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.22 mL, 1.60 mmol) を加
え、室温で 3 分間、N,N'-カルボニルジイミダゾール
(259 mg, 1.60 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。
反応混合物に 2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン
溶液 (0.80 mL, 1.60 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌し、水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (422
mg、収率 72%) を得た。 融点 120-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s),
4.83 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸 メ
チルエステル (1.23 g, 3.13 mmol) のメタノール (6 m
L) 溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.13 mL, 6.2
6 mmol) を加え、室温で 4 時間攪拌した。メタノール
を減圧留去し、残渣に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.17 mL, 4.68 mmol) を加
え、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物
をろ過し、母液を減圧濃縮した。同様の操作を２回繰り
返した後、表題化合物 (1.17 g、収率 90%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.93 (2H, s),4.66 (2H, s), 6.66 (1H, s),
7.48-7.70 (5H, m)。 合成例２０６ N-メチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキ
シ]アセトアミド塩酸塩 [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (435 mg, 1.05 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(4 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (187
mg, 1.15 mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。メチ
ルアミン塩酸塩 (78 mg, 1.15 mmol) およびトリエチル
アミン (0.32 mL, 2.31 mmol) を加え、さらに 5 時間
室温で攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で２回洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮して表題化合物(330 mg、収率 73%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 2.66 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.13 (2H, s),
4.72 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.63-7.80 (5H,m), 8.1
7 (1H, q, J = 4.8 Hz)。 合成例２０７ N,N-ジメチル-2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]アセトアミド [(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]酢酸塩酸
塩 (604 mg, 1.45 mmol) のテトラヒドロフラン(6 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.22 mL, 1.60 mmol) を加
え、室温で 3 分間、N,N'-カルボニルジイミダゾール
(259 mg, 1.60 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。
反応混合物に 2 M ジメチルアミン/テトラヒドロフラン
溶液 (0.80 mL, 1.60 mmol) を加え、室温で 1 時間攪
拌し、水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (422
mg、収率 72%) を得た。 融点 120-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s),
4.83 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
【０２９８】合成例２０８
2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタン
アミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.20 g, 3.73 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (142 mg, 3.92 mmol) を加
え、室温で 15 分間攪拌し、N-(2-ブロモエチル)フタル
イミド (949 mg, 3.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、
続いて 60 ℃で 3 時間攪拌した。N-(2-ブロモエチル)
フタルイミド (949 mg, 3.73 mmol) および炭酸カリウ
ム (542 mg, 3.92 mmol) を室温で追加し、50 ℃で 3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1 の後酢酸エチル)
に供し、2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7
07 mg、収率 38%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.62 (2H, s),4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.
39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, s), 7.35-7.37 (5
H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m)。 2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (708 mg, 1.
42 mmol) を エタノール (7 mL) に溶解し、ヒドラジン
一水和物 (0.072 mL, 1.50 mmol) を加え、80 ℃で 1.5
時間攪拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に供し、
ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (56 mg、収率 11%) を得た。 融点 77-79 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.
08-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例２０９ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタノ
ール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (459 mg, 1.43 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL) 溶液に 2-
ブロモエタノール (0.11 mL, 1.57 mmol) および炭酸カ
リウム (217 mg, 1.57 mmol) を加え、60 ℃で 36 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (366 mg、収率 70%) を得た。 融点 90-92 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92-3.98 (2H, m), 4.21 (2H,
t, J = 4.4 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタン
アミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.20 g, 3.73 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (142 mg, 3.92 mmol) を加
え、室温で 15 分間攪拌し、N-(2-ブロモエチル)フタル
イミド (949 mg, 3.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、
続いて 60 ℃で 3 時間攪拌した。N-(2-ブロモエチル)
フタルイミド (949 mg, 3.73 mmol) および炭酸カリウ
ム (542 mg, 3.92 mmol) を室温で追加し、50 ℃で 3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1 の後酢酸エチル)
に供し、2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)
オキシ]エチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7
07 mg、収率 38%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.62 (2H, s),4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.
39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, s), 7.35-7.37 (5
H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m)。 2-[2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (708 mg, 1.
42 mmol) を エタノール (7 mL) に溶解し、ヒドラジン
一水和物 (0.072 mL, 1.50 mmol) を加え、80 ℃で 1.5
時間攪拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に供し、
ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (56 mg、収率 11%) を得た。 融点 77-79 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.
08-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例２０９ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)オキシ]エタノ
ール 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (459 mg, 1.43 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (4.5 mL) 溶液に 2-
ブロモエタノール (0.11 mL, 1.57 mmol) および炭酸カ
リウム (217 mg, 1.57 mmol) を加え、60 ℃で 36 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (366 mg、収率 70%) を得た。 融点 90-92 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92-3.98 (2H, m), 4.21 (2H,
t, J = 4.4 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
【０２９９】合成例２１０
6-(2-フルオロエトキシ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例２０９と同様の方法により 1-ブロモ-2-フルオロ
エタンを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 77-79 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),4.29-4.47 (2H, m), 4.64-4.92
(2H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 合成例２１１ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル 合成例２０９と同様の方法によりジメチルチオカルバモ
イルクロリドを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s),
6.76 (1H, s), 7.35-7.47 (5H, m)。 合成例２１２ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (902 mg, 2.21 mmol) を酢酸エチ
ルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.55 mL)
を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、得られた結晶
をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (946 mg、収
率 96%) を得た。 融点 170-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H,
s), 7.17 (1H, s), 7.66-7.82 (5H, m)。 合成例２１３ ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (4.92 g, 12.0 mmol) を190℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.05 (3H, br s), 3.10 (3H, b
r s), 7.11 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (404 mg、収率 8.2%) を
得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.94 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15 (2H,
s), 7.40 (1H, s), 7.66-7.77 (5H, s)。
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例２０９と同様の方法により 1-ブロモ-2-フルオロ
エタンを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 77-79 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.67 (2H, s),4.29-4.47 (2H, m), 4.64-4.92
(2H, m), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 合成例２１１ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル 合成例２０９と同様の方法によりジメチルチオカルバモ
イルクロリドを用いて表題化合物を得た。定量的。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s),
6.76 (1H, s), 7.35-7.47 (5H, m)。 合成例２１２ ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (902 mg, 2.21 mmol) を酢酸エチ
ルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.55 mL)
を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、得られた結晶
をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (946 mg、収
率 96%) を得た。 融点 170-180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H,
s), 7.17 (1H, s), 7.66-7.82 (5H, m)。 合成例２１３ ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 O-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (4.92 g, 12.0 mmol) を190℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.05 (3H, br s), 3.10 (3H, b
r s), 7.11 (1H, s), 7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (404 mg、収率 8.2%) を
得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.94 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15 (2H,
s), 7.40 (1H, s), 7.66-7.77 (5H, s)。
【０３００】合成例２１４
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(メチ
ルチオ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (539 mg, 1.32 mmol) の 10%水酸
化カリウム水溶液 (5 mL) 溶液を1 時間加熱還流した。
反応混合物に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンチオール (434 mg)
を得た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に
溶解し、水素化ナトリウム (66%油分散物) (57 mg, 1.5
8 mmol) を加え、室温で 20 分間、氷冷下ヨードメタン
(0.098 mL, 1.58 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物 (287 mg、収率 56%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
0 (2H, s), 2.57 (3H, s), 3.17 (2H, s), 7.20 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 合成例２１５ 6-クロロ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.00 g, 3.11 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液にオキシ
塩化リン (0.44 mL, 4.67 mmol) を加え、90 ℃で 15
時間、続いて 130℃で 3 時間攪拌した。反応混合物を
2 M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後30:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物 (380 mg、収率 33%) を得た。 融点 165-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.31
(2H, s), 3.01 (2H, s),7.21 (1H, s), 7.55-7.75 (5H,
m)。
ルチオ)-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-6-イル)エステル (539 mg, 1.32 mmol) の 10%水酸
化カリウム水溶液 (5 mL) 溶液を1 時間加熱還流した。
反応混合物に水を注ぎ、2 M 塩酸で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンチオール (434 mg)
を得た。これを N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に
溶解し、水素化ナトリウム (66%油分散物) (57 mg, 1.5
8 mmol) を加え、室温で 20 分間、氷冷下ヨードメタン
(0.098 mL, 1.58 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物 (287 mg、収率 56%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
0 (2H, s), 2.57 (3H, s), 3.17 (2H, s), 7.20 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 合成例２１５ 6-クロロ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.00 g, 3.11 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液にオキシ
塩化リン (0.44 mL, 4.67 mmol) を加え、90 ℃で 15
時間、続いて 130℃で 3 時間攪拌した。反応混合物を
2 M 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後30:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合
物 (380 mg、収率 33%) を得た。 融点 165-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.31
(2H, s), 3.01 (2H, s),7.21 (1H, s), 7.55-7.75 (5H,
m)。
【０３０１】合成例２１６
6-クロロ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン二塩酸塩 合成例２１５と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]
-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得
た。収率 30%。 融点 145-155 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.4
0 (2H, s), 3.17 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.85-7.87
(2H, m), 8.37-8.39 (2H, m), 8.47 (2H, d, J =6.3 H
z), 9.13 (2H, d, J = 6.3 Hz)。 合成例２１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (518 mg, 1.54
mmol) および塩化アンモニウム (165 mg, 3.09mmol)
の混合物に 40% メチルアミン/メタノール溶液 (5 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 15 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/
トリエチルアミン 25:25:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.93 (3H, s), 6.31 (1H, s),
7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (376 mg、収率 7
6%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.96 (2H, s),3.03 (3H, s), 6.35 (1H, s),
7.50-7.70 (5H, m)。 合成例２１８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,3,8,8-ヘキサメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン二塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (321 mg, 0.86
5 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.14 mL, 1.90
mmol) およびギ酸 (0.16 mL, 4.33 mmol) の混合物を
60 ℃で 1.5 時間、100 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (114 mg、収率 31%)
を得た。 融点 105-115 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.0
5 (2H, s), 3.05 (2H, s), 3.16 (6H, s), 6.64 (1H,
s), 7.53-7.73 (5H, m), 11.69 (1H, br s)。
-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン二塩酸塩 合成例２１５と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-[3-(4-ピリジニル)フェニル]
-6-フロ[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得
た。収率 30%。 融点 145-155 ℃ (エタノール−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.4
0 (2H, s), 3.17 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.85-7.87
(2H, m), 8.37-8.39 (2H, m), 8.47 (2H, d, J =6.3 H
z), 9.13 (2H, d, J = 6.3 Hz)。 合成例２１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (518 mg, 1.54
mmol) および塩化アンモニウム (165 mg, 3.09mmol)
の混合物に 40% メチルアミン/メタノール溶液 (5 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 15 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/
トリエチルアミン 25:25:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.93 (3H, s), 6.31 (1H, s),
7.40 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (376 mg、収率 7
6%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.96 (2H, s),3.03 (3H, s), 6.35 (1H, s),
7.50-7.70 (5H, m)。 合成例２１８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,3,8,8-ヘキサメチル-1-フ
ェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン二塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,3,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (321 mg, 0.86
5 mmol)、37% ホルムアルデヒド水溶液 (0.14 mL, 1.90
mmol) およびギ酸 (0.16 mL, 4.33 mmol) の混合物を
60 ℃で 1.5 時間、100 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (114 mg、収率 31%)
を得た。 融点 105-115 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.0
5 (2H, s), 3.05 (2H, s), 3.16 (6H, s), 6.64 (1H,
s), 7.53-7.73 (5H, m), 11.69 (1H, br s)。
【０３０２】合成例２１９
N-エチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 合成例２１７と同様の方法により70% エチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 21%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.7
0 (3H, t, J = 7.4 Hz),2.09 (2H, s), 3.04 (2H, s),
3.26-3.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.08 (1H,br s),
7.52-7.84 (5H, m), 11.37 (1H, br s)。 合成例２２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.77 g, 11.2
mmol) および塩化アンモニウム (1.20 g, 22.5mmol)
の混合物に 5 M アンモニア/メタノール溶液 (40 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 24 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
で中和、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1
の後5:1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (1.58 g、収率 44%) を得た。 融点 158-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.63
(2H, s), 6.40 (1H, s), 7.36-7.44 (5H, m)。 合成例２２１ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)ホルムアミド ギ酸 (3 mL) および無水酢酸 (1 mL) の溶液を室温で
1.5 時間攪拌し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミ
ン (500 mg, 1.56 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を 3.5 M 水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物 (470 mg、収率 87
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.69 (0.6H, s), 2.73 (1.4H, s), 7.40 (6H,
s), 8.03 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.4 Hz)。 合成例２２２ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)アセトアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (542 mg, 1.69 m
mol) の ピリジン (3 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL) を加
え、室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (445 mg、収率 74%) を得
た。 融点 175-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.22 (3H, s),2.71 (2H, s), 7.32 (1H, s),
7.83 (5H, s), 8.04 (1H, br s)。
-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン塩酸塩 合成例２１７と同様の方法により70% エチルアミン水溶
液を用いて表題化合物を得た。収率 21%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.7
0 (3H, t, J = 7.4 Hz),2.09 (2H, s), 3.04 (2H, s),
3.26-3.50 (2H, m), 6.59 (1H, s), 7.08 (1H,br s),
7.52-7.84 (5H, m), 11.37 (1H, br s)。 合成例２２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (3.77 g, 11.2
mmol) および塩化アンモニウム (1.20 g, 22.5mmol)
の混合物に 5 M アンモニア/メタノール溶液 (40 mL)
を加え、封管中、150 ℃で 24 時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去し、残渣に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
で中和、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1
の後5:1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (1.58 g、収率 44%) を得た。 融点 158-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.63
(2H, s), 6.40 (1H, s), 7.36-7.44 (5H, m)。 合成例２２１ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)ホルムアミド ギ酸 (3 mL) および無水酢酸 (1 mL) の溶液を室温で
1.5 時間攪拌し、3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミ
ン (500 mg, 1.56 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を 3.5 M 水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物 (470 mg、収率 87
%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.69 (0.6H, s), 2.73 (1.4H, s), 7.40 (6H,
s), 8.03 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.4 Hz)。 合成例２２２ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)アセトアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (542 mg, 1.69 m
mol) の ピリジン (3 mL) 溶液に無水酢酸 (2 mL) を加
え、室温で 12 時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、ヘキサン−ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (445 mg、収率 74%) を得
た。 融点 175-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.22 (3H, s),2.71 (2H, s), 7.32 (1H, s),
7.83 (5H, s), 8.04 (1H, br s)。
【０３０３】合成例２２３
N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)メタンスルホ
ンアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (400 mg, 1.25 m
mol) およびトリエチルアミン (0.38 mL, 2.74 mmol)
のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に氷冷下メタンスル
ホニルクロリド (0.22 mL, 2.74 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、1 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物(27 mg、収率 5.4%) を得
た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.06 (3H, s), 7.17 (1H, s),
7.39 (5H, s)。 合成例２２４ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)プロパンアミ
ド 合成例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびプロピオニルクロリドから表題化
合物を得た。収率 57%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
5 Hz), 1.28 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.44 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 2.70 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.38(5H,
s), 8.07 (1H, br s)。 合成例２２５ (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)カルバミド酸 エ
チルエステル 合成例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびクロロギ酸エチルから表題化合物
を得た。収率 3.2%。 融点 92-94 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.33
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.38(5H,
s), 7.70 (1H, br s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)メタンスルホ
ンアミド 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (400 mg, 1.25 m
mol) およびトリエチルアミン (0.38 mL, 2.74 mmol)
のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に氷冷下メタンスル
ホニルクロリド (0.22 mL, 2.74 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、1 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 5:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物(27 mg、収率 5.4%) を得
た。 融点 175-177 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.06 (3H, s), 7.17 (1H, s),
7.39 (5H, s)。 合成例２２４ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)プロパンアミ
ド 合成例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびプロピオニルクロリドから表題化
合物を得た。収率 57%。 融点 129-131 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
5 Hz), 1.28 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.44 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 2.70 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.38(5H,
s), 8.07 (1H, br s)。 合成例２２５ (3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)カルバミド酸 エ
チルエステル 合成例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびクロロギ酸エチルから表題化合物
を得た。収率 3.2%。 融点 92-94 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.33
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (2H, s), 2.70 (2H, s),
4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.38(5H,
s), 7.70 (1H, br s)。
【０３０４】合成例２２６
N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)グリシン エチ
ルエステル 合成例２０９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびブロモ酢酸エチルから表題化合物
を得た。収率 35%。 融点 79-81 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.31
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, s), 2.64 (2H, s),
3.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 H
z), 4.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, s), 7.37
(5H, s)。 合成例２２７ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (346 mg, 1.08 m
mol) およびシアン酸ナトリウム (140 mg, 2.16mmol)
のトルエン (5 mL) 懸濁液に氷冷下トリフルオロ酢酸
(0.34 mL, 4.43 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌し
た。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後
1:2) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄
して表題化合物 (178 mg、収率 45%)を得た。 融点 151-153 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),4.85 (2H, br s), 6.72 (1H,
s), 7.37 (5H, s), 7.72 (1H, s)。 合成例２２８ N-メチル-N'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (485 mg, 1.51 m
mol) およびトリエチルアミン (0.23 mL, 1.67 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に氷冷下ク
ロロギ酸フェニル (0.22 mL, 1.67 mmol) を加え、室温
で 4 時間攪拌した。トリエチルアミン (0.12 mL, 0.84
mmol) およびクロロギ酸フェニル (0.11 mL, 0.84 mmo
l) を追加し、さらに 4 時間室温で攪拌した。反応混合
物にメチルアミン塩酸塩 (305 mg, 4.53 mmol) および
トリエチルアミン (0.63 mL, 4.53 mmol) を加え、室温
で 15時間攪拌した後、氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水(２回) および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後 1:
1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化
合物 (305 mg、収率 54%) を得た。 融点 209-211 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.
86 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 6.47 (1H, s), 7.37 (5H,
s), 7.75 (1H, s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)グリシン エチ
ルエステル 合成例２０９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリンアミンおよびブロモ酢酸エチルから表題化合物
を得た。収率 35%。 融点 79-81 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (6H, s), 1.31
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, s), 2.64 (2H, s),
3.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 H
z), 4.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, s), 7.37
(5H, s)。 合成例２２７ N-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (346 mg, 1.08 m
mol) およびシアン酸ナトリウム (140 mg, 2.16mmol)
のトルエン (5 mL) 懸濁液に氷冷下トリフルオロ酢酸
(0.34 mL, 4.43 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌し
た。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後
1:2) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄
して表題化合物 (178 mg、収率 45%)を得た。 融点 151-153 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),4.85 (2H, br s), 6.72 (1H,
s), 7.37 (5H, s), 7.72 (1H, s)。 合成例２２８ N-メチル-N'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル)尿素 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニ
ル-6-フロ[2,3-h]イソキノリンアミン (485 mg, 1.51 m
mol) およびトリエチルアミン (0.23 mL, 1.67 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に氷冷下ク
ロロギ酸フェニル (0.22 mL, 1.67 mmol) を加え、室温
で 4 時間攪拌した。トリエチルアミン (0.12 mL, 0.84
mmol) およびクロロギ酸フェニル (0.11 mL, 0.84 mmo
l) を追加し、さらに 4 時間室温で攪拌した。反応混合
物にメチルアミン塩酸塩 (305 mg, 4.53 mmol) および
トリエチルアミン (0.63 mL, 4.53 mmol) を加え、室温
で 15時間攪拌した後、氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水(２回) および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後 1:
1) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化
合物 (305 mg、収率 54%) を得た。 融点 209-211 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.
86 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 6.47 (1H, s), 7.37 (5H,
s), 7.75 (1H, s)。
【０３０５】合成例２２９
2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (796 mg, 2.37
mmol) を濃硫酸 (3 mL) に溶解し、N-(ヒドロキシメチ
ル)フタルイミド (462 mg, 2.61 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 8:1 の後5:1)
に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表
題化合物 (506 mg、収率 43%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.81 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.92 (2H, s),
7.37 (5H, s), 7.69-7.71 (2H, m), 7.81-7.85(2H,
m)。 合成例２３０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミ
ン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.94g, 14.
0 mmol) の エタノール (40 mL) 懸濁液にヒドラジン一
水和物 (0.71 mL, 14.7 mmol) を加え、3 時間加熱還流
した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを注ぎ、析
出した結晶をろ取した。ろ液に 1 M 水酸化ナトリウム
水溶液と水を加え、有機層を分離、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後
酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供し、ヘキサン
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物(3.46
g、収率 68%) を得た。 融点 140-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.86 (2H, s), 3.97 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 合成例２３１ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]ホルムアミド 合成例２２１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 84%。 融点 205-208 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.79 (2H, s),4.00 (3H, s), 4.53 (2H, d, J
= 5.4 Hz), 5.86 (1H, br s), 7.37 (5H, s),8.17 (1
H, s)。
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (796 mg, 2.37
mmol) を濃硫酸 (3 mL) に溶解し、N-(ヒドロキシメチ
ル)フタルイミド (462 mg, 2.61 mmol) を加え、室温で
2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 8:1 の後5:1)
に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表
題化合物 (506 mg、収率 43%) を得た。 融点 193-195 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.81 (2H, s),3.96 (3H, s), 4.92 (2H, s),
7.37 (5H, s), 7.69-7.71 (2H, m), 7.81-7.85(2H,
m)。 合成例２３０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミ
ン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.94g, 14.
0 mmol) の エタノール (40 mL) 懸濁液にヒドラジン一
水和物 (0.71 mL, 14.7 mmol) を加え、3 時間加熱還流
した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを注ぎ、析
出した結晶をろ取した。ろ液に 1 M 水酸化ナトリウム
水溶液と水を加え、有機層を分離、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後
酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供し、ヘキサン
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物(3.46
g、収率 68%) を得た。 融点 140-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.86 (2H, s), 3.97 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 合成例２３１ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]ホルムアミド 合成例２２１と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 84%。 融点 205-208 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.79 (2H, s),4.00 (3H, s), 4.53 (2H, d, J
= 5.4 Hz), 5.86 (1H, br s), 7.37 (5H, s),8.17 (1
H, s)。
【０３０６】合成例２３２
N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 90%。 融点 164-166 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(3H, s), 2.14 (2H, s),2.78 (2H, s), 3.99 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, br s),7.38 (5
H, s)。 合成例２３３ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]尿素 合成例２２７と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (1.8H, s), 1.2
8 (4.2H, s), 1.58 (2H,s), 2.13 (0.6H, s), 2.14 (1.
4H, s), 2.77 (2H, s), 3.98 (2.1H, s), 4.00(0.9H,
s), 4.38 (1.4H, d, J = 5.8 Hz), 4.45-4.58 (1.4H,
m), 4.46 (0.6H,d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.95 (0.6H,
m), 7.33-7.38 (5H, m)。 合成例２３４ 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (7.12 g, 21.2
mmol)、パラホルムアルデヒド (94%) (1.02 g,31.8 mm
ol) および臭化ナトリウム (2.51 g, 24.4 mmol) の酢
酸 (6.07 mL, 106mmol) 懸濁液に濃硫酸 (3.39 mL, 63.
6 mmol) を加え、90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
7:1 の後5:1) に供し、表題化合物 (4.57 g、収率 50%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.38 (5H,
s)。
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 90%。 融点 164-166 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(3H, s), 2.14 (2H, s),2.78 (2H, s), 3.99 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, br s),7.38 (5
H, s)。 合成例２３３ N-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)メ
チル]尿素 合成例２２７と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-5-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミンから表題化合物を得
た。収率 59%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (1.8H, s), 1.2
8 (4.2H, s), 1.58 (2H,s), 2.13 (0.6H, s), 2.14 (1.
4H, s), 2.77 (2H, s), 3.98 (2.1H, s), 4.00(0.9H,
s), 4.38 (1.4H, d, J = 5.8 Hz), 4.45-4.58 (1.4H,
m), 4.46 (0.6H,d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.95 (0.6H,
m), 7.33-7.38 (5H, m)。 合成例２３４ 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (7.12 g, 21.2
mmol)、パラホルムアルデヒド (94%) (1.02 g,31.8 mm
ol) および臭化ナトリウム (2.51 g, 24.4 mmol) の酢
酸 (6.07 mL, 106mmol) 懸濁液に濃硫酸 (3.39 mL, 63.
6 mmol) を加え、90 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
7:1 の後5:1) に供し、表題化合物 (4.57 g、収率 50%)
を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.14 (2H, s), 2.71
(2H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.38 (5H,
s)。
【０３０７】合成例２３５
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(メトキシメチル)
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.84 g, 4.30 mmol) のメタノール (10 mL)溶液に
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (0.91 mL,
4.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 1 時間攪
拌した。28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液
(1.82 mL, 9.46 mmol) を追加し、60 ℃で 1 時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.77 mL) を
加え、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して表題化合物
(1.16 g、収率 65%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.99 (3H,
s), 4.50 (2H, s), 7.63-7.66 (5H, m)。 合成例２３６ 5-(エトキシメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (374 mg, 0.873 mmol) のエタノール (3 mL)溶液に
酢酸ナトリウム (143 mg, 1.75 mmol) および 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、60 ℃で 2 時間、
続いて80 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (19
1mg、収率 51%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.54 (2H,
s), 7.63-7.78 (5H, m)。 合成例２３７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) および炭酸カルシウム(506 m
g, 5.06 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) および水 (3
mL) 懸濁液を 60℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (159 mg、収率 65%) を得た。 融点 160-163 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(1H, t, J = 6.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.75 (2H, s),
4.00 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38(5H,
s)。
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.84 g, 4.30 mmol) のメタノール (10 mL)溶液に
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (0.91 mL,
4.73 mmol) を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 1 時間攪
拌した。28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液
(1.82 mL, 9.46 mmol) を追加し、60 ℃で 1 時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.77 mL) を
加え、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して表題化合物
(1.16 g、収率 65%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.99 (3H,
s), 4.50 (2H, s), 7.63-7.66 (5H, m)。 合成例２３６ 5-(エトキシメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (374 mg, 0.873 mmol) のエタノール (3 mL)溶液に
酢酸ナトリウム (143 mg, 1.75 mmol) および 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、60 ℃で 2 時間、
続いて80 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (19
1mg、収率 51%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.54 (2H,
s), 7.63-7.78 (5H, m)。 合成例２３７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) および炭酸カルシウム(506 m
g, 5.06 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) および水 (3
mL) 懸濁液を 60℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水
を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ヘキサン−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (159 mg、収率 65%) を得た。 融点 160-163 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.97
(1H, t, J = 6.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.75 (2H, s),
4.00 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38(5H,
s)。
【０３０８】合成例２３８
5-(フルオロメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶
液にフッ化カリウム (スプレードライ品) (118 mg, 2.0
2 mmol) および 18-クラウン-6 (534 mg, 2.02 mmol)
を加え、80 ℃で 7 時間攪拌した。アセトニトリルを減
圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (230 mg、収率 84%) を得た。 融点 146-158 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5-2.23 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.04 (3H, s), 5.57
(2H, d, J = 48.0 Hz), 7.63-7.80 (5H, m)。 合成例２３９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,5,8,8-ペンタメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (290 mg, 0.677 mmol) のクロロベンゼン (3 mL) 溶
液に水素化トリブチルすず (0.91 mL, 4.73 mmol) およ
び 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (11 mg, 0.067
7 mmol) を加え、80 ℃で 2 時間攪拌した。クロロベン
ゼンを減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (63 mg、収率 24%) を得
た。 融点 138-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
2 (2H, s), 2.17 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.99 (3H,
s), 7.58-7.76 (5H, m)。 合成例２４０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (947 mg, 2.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(9.5 mL) 溶液にシアン化カリウム (143 mg, 2.20 mmo
l) 水 (2.25 mL)溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそ
れぞれ２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、ヘキサ
ン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (46
5 mg、収率 56%) を得た。 融点 95-96 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.74 (2H, s), 4.03 (3H, s),
7.38 (5H, s)。
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (289 mg, 0.675 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶
液にフッ化カリウム (スプレードライ品) (118 mg, 2.0
2 mmol) および 18-クラウン-6 (534 mg, 2.02 mmol)
を加え、80 ℃で 7 時間攪拌した。アセトニトリルを減
圧留去し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (230 mg、収率 84%) を得た。 融点 146-158 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5-2.23 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.04 (3H, s), 5.57
(2H, d, J = 48.0 Hz), 7.63-7.80 (5H, m)。 合成例２３９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,5,8,8-ペンタメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (290 mg, 0.677 mmol) のクロロベンゼン (3 mL) 溶
液に水素化トリブチルすず (0.91 mL, 4.73 mmol) およ
び 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (11 mg, 0.067
7 mmol) を加え、80 ℃で 2 時間攪拌した。クロロベン
ゼンを減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (63 mg、収率 24%) を得
た。 融点 138-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
2 (2H, s), 2.17 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.99 (3H,
s), 7.58-7.76 (5H, m)。 合成例２４０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル 5-ブロモメチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (947 mg, 2.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(9.5 mL) 溶液にシアン化カリウム (143 mg, 2.20 mmo
l) 水 (2.25 mL)溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそ
れぞれ２回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、ヘキサ
ン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (46
5 mg、収率 56%) を得た。 融点 95-96 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.74 (2H, s), 4.03 (3H, s),
7.38 (5H, s)。
【０３０９】合成例２４１
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル (4.01 g, 10.7 mmol) のエタノール (36 mL)溶液
に氷冷下濃硫酸 (2.34 mL, 43.8 mmol) を加え、60 時
間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2
0:1 の後 5:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.28
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2H, s), 2.59 (2H, s),
3.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J =7.1 H
z), 7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (2.58 g、収率 5
3%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26
(6H, s), 1.42 (6H, s),2.17 (2H, s), 3.08 (2H, s),
3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.91 (2H, q, J= 7.0 H
z), 7.63-7.80 (5H, m)。 合成例２４２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル (750 mg, 1.78 mmol) の エタノール (5 mL)
溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、
室温で 5 時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残
渣に水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水
層を 2 M 塩酸で pH 3.5 とし、塩化ナトリウムを加
え、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、ヘキ
サン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(176 mg、収率 25%) を得た。 融点 225-245 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.74 (2H, s), 3.94 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 合成例２４３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトアミ
ド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 (499 m
g, 1.27 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5mL) 溶
液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (226 mg, 1.40 m
mol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。粉末化した塩
化アンモニウム (75 mg, 1.40 mmol) およびトリエチル
アミン (0.20 mL, 1.40 mmol) を加え、室温で 1 時
間、60 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジ
エチルエーテルで洗浄して表題化合物 (358 mg、収率 7
2%) を得た。 融点 171-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.65 (2H, s), 4.00 (3H, s),
5.22 (1H, br s), 5.80 (1H, br s), 7.40 (5H,s)。
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトニト
リル (4.01 g, 10.7 mmol) のエタノール (36 mL)溶液
に氷冷下濃硫酸 (2.34 mL, 43.8 mmol) を加え、60 時
間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2
0:1 の後 5:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.28
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14 (2H, s), 2.59 (2H, s),
3.73 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J =7.1 H
z), 7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (2.58 g、収率 5
3%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26
(6H, s), 1.42 (6H, s),2.17 (2H, s), 3.08 (2H, s),
3.78 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.91 (2H, q, J= 7.0 H
z), 7.63-7.80 (5H, m)。 合成例２４２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 エチル
エステル (750 mg, 1.78 mmol) の エタノール (5 mL)
溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、
室温で 5 時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残
渣に水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水
層を 2 M 塩酸で pH 3.5 とし、塩化ナトリウムを加
え、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、ヘキ
サン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(176 mg、収率 25%) を得た。 融点 225-245 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.74 (2H, s), 3.94 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 合成例２４３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトアミ
ド 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリン酢酸 (499 m
g, 1.27 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5mL) 溶
液に N,N'-カルボニルジイミダゾール (226 mg, 1.40 m
mol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。粉末化した塩
化アンモニウム (75 mg, 1.40 mmol) およびトリエチル
アミン (0.20 mL, 1.40 mmol) を加え、室温で 1 時
間、60 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液 (２回) で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジ
エチルエーテルで洗浄して表題化合物 (358 mg、収率 7
2%) を得た。 融点 171-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.65 (2H, s), 4.00 (3H, s),
5.22 (1H, br s), 5.80 (1H, br s), 7.40 (5H,s)。
【０３１０】合成例２４４
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-N,3,3,8,8-ペンタメ
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトア
ミド 合成例２４３と同様の方法によりメチルアミン塩酸塩を
用いて表題化合物を得た。収率 73%。 融点 187-190 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.76 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
63 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.63-5.75 (1H, brs), 7.3
8 (5H, s)。 合成例２４５ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 合成例２２９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールから表題化合物を得た。収率 16%。融点 2
39-242 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.98
(2H, s), 4.94 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.73-7.77 (2
H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.08 (1H, br s)。 合成例２４６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノー
ル クロロメチルメチルエーテル (0.052 mL, 0.684 mmol)
および塩化アルミニウム(91 mg, 0.684 mmol) の 1,2-
ジクロロエタン (2 mL) 溶液に氷冷下 3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-
h]イソキノリノール (200 mg, 0.622 mmol) を加え、室
温で 5 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで洗浄、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチ
ルアミン 25:25:1 の後酢酸エチル/トリエチルアミン5
0:1) に供し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (31 mg、収率 14%) を得た。 融点 210-230 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.77 (2H, s),4.84 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,
m)。
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンアセトア
ミド 合成例２４３と同様の方法によりメチルアミン塩酸塩を
用いて表題化合物を得た。収率 73%。 融点 187-190 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.15
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.76 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.
63 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.63-5.75 (1H, brs), 7.3
8 (5H, s)。 合成例２４５ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-イル)
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 合成例２２９と同様の方法により3,4,8,9-テトラヒドロ
-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-h]イソ
キノリノールから表題化合物を得た。収率 16%。融点 2
39-242 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.15 (2H, s), 2.98
(2H, s), 4.94 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.73-7.77 (2
H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.08 (1H, br s)。 合成例２４６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノー
ル クロロメチルメチルエーテル (0.052 mL, 0.684 mmol)
および塩化アルミニウム(91 mg, 0.684 mmol) の 1,2-
ジクロロエタン (2 mL) 溶液に氷冷下 3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フェニル-6-フロ[2,3-
h]イソキノリノール (200 mg, 0.622 mmol) を加え、室
温で 5 時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで洗浄、5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチ
ルアミン 25:25:1 の後酢酸エチル/トリエチルアミン5
0:1) に供し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (31 mg、収率 14%) を得た。 融点 210-230 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.77 (2H, s),4.84 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,
m)。
【０３１１】合成例２４７
1-(2-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 2-ブロモベンゾニトリル (3.92 g, 21.5 mmol) のトル
エン (12 mL) および酢酸(12 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(2.52 mL, 47.3 mmol)、次いで2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (5.00 g, 21.5 mmol) のトルエン (12 mL) 溶液を
加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、水層を分離、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.29 (3H,s), 1.33
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.00 (1H, d, J = 16.1 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.68 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.91 (3H, s), 6.60
(1H, s), 7.17-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.0 H
z)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (3.27 g、収率 3
4%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.4 H
z), 2.12 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.11 (1H, d, J= 17.
2 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.95 (3H, s), 7.
14 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m)。 合成例２４８ 1-[3-(2-フラニル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (62
2 mg, 1.50 mmol)、およびトリブチル-2-フラニルすず
(590 mg, 1.65 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 懸
濁液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II) (53 mg, 0.0750 mmol) およびヨウ化銅(I) (14
mg, 0.0750 mmol) を加え、24 時間加熱還流し、トリブ
チル-2-フラニルすず (590 mg, 1.65 mmol) を加え、15
時間加熱還流した。不溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供し、ジ
エチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(114 mg、収率 19%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.46-6.49 (1H,
m), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31-
7.47 (3H, m), 7.69-7.74 (2H, m)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 2-ブロモベンゾニトリル (3.92 g, 21.5 mmol) のトル
エン (12 mL) および酢酸(12 mL) 溶液に氷冷下濃硫酸
(2.52 mL, 47.3 mmol)、次いで2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (5.00 g, 21.5 mmol) のトルエン (12 mL) 溶液を
加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、水層を分離、濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 10:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.29 (3H,s), 1.33
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.00 (1H, d, J = 16.1 Hz),
2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.68 (1H, d, J = 15.7 H
z), 2.80 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.91 (3H, s), 6.60
(1H, s), 7.17-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.0 H
z)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物 (3.27 g、収率 3
4%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.4 H
z), 2.12 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.11 (1H, d, J= 17.
2 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.95 (3H, s), 7.
14 (1H, s), 7.56-7.68 (3H, m), 7.89-7.93 (1H, m)。 合成例２４８ 1-[3-(2-フラニル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (62
2 mg, 1.50 mmol)、およびトリブチル-2-フラニルすず
(590 mg, 1.65 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 懸
濁液にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II) (53 mg, 0.0750 mmol) およびヨウ化銅(I) (14
mg, 0.0750 mmol) を加え、24 時間加熱還流し、トリブ
チル-2-フラニルすず (590 mg, 1.65 mmol) を加え、15
時間加熱還流した。不溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後 10:1) に供し、ジ
エチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(114 mg、収率 19%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.46-6.49 (1H,
m), 6.63 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31-
7.47 (3H, m), 7.69-7.74 (2H, m)。
【０３１２】合成例２４９
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２４８と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 50%。 融点 127-129 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.22-7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-
7.79 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 合成例２５０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２４８と同様の方法により1-(2-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 9.5%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.28 (3H, s),1.98 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.42 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.45 (1H, s), 6.99-7.06 (1H, m), 7.35-7.50 (5
H, m), 7.65-7.70(1H, m), 8.41-8.44 (1H, m)。 合成例２５１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-ピリジ
ニルすずを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 137-139 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.28 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.25 (1
H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m),8.03-
8.07 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz)。 合成例２５２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-チエニ
ルすずを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 172-175 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.06-7.10 (1H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.62-7.69 (2
H, m)。
ル-1-[4-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２４８と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 50%。 融点 127-129 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.22-7.30 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-
7.79 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 合成例２５０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２４８と同様の方法により1-(2-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよびトリブチル-2-ピリ
ジニルすずから表題化合物を得た。収率 9.5%。 融点 120-122 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.25
(3H, s), 1.28 (3H, s),1.98 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.42 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.45 (1H, s), 6.99-7.06 (1H, m), 7.35-7.50 (5
H, m), 7.65-7.70(1H, m), 8.41-8.44 (1H, m)。 合成例２５１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-ピリジ
ニルすずを用いて表題化合物を得た。収率 60%。 融点 137-139 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 2.28 (2H, s), 2.71
(2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.25 (1
H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.74-7.77 (2H, m),8.03-
8.07 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz)。 合成例２５２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例２４８と同様の方法によりトリブチル-2-チエニ
ルすずを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 172-175 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.06-7.10 (1H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.62-7.69 (2
H, m)。
【０３１３】合成例２５３
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(5-ピリミジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン ナフタレン (2.20 g, 17.1 mmol) の 1,2-ジメトキシエ
タン (20 mL) 溶液にナトリウム (431 mg, 18.8 mmol)
を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷下クロロトリ
メチルすず (2.91 g, 14.6 mmol)、その 10 分後に 5-
ブロモピリミジン(2.0 g, 12.6 mmol) を加え、室温で2
時間攪拌した。1,2-ジメトキシエタンを減圧留去し、
残渣に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、トリメチル-5-ピリミジニルすず、ナフタレンおよ
び 5-ブロモピリミジンの混合物を得た。 これを用いて合成例２４８と同様の方法により、表題化
合物を得た。収率 32%。融点 141-143 ℃ (ジエチルエ
ーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.46-7.67 (4H, m), 8.99 (2H, s), 9.22 (1H,s)。 合成例２５４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(2-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (55
8 mg, 1.35 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (248
mg, 2.02 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6 mL) およ
びエタノール (2 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (236 mg,
2.23 mmol) 水 (2 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg, 0.0567 mmol)
を加え、窒素雰囲気下、80 ℃で 24 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1 の後 3:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (200 mg、収率 36
%) を得た。 融点 187-189 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.28
(6H, s), 1.94 (1H, d,J = 16.3 Hz), 2.13 (1H, d, J
= 16.3 Hz), 2.60 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.44 (1H,
s), 7.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.36-7.52 (4H, m),
8.44 (2H, d, J =6.2 Hz)。 合成例２５５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 合成例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸
エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J= 8.4
Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.96 (2H, d, J = 6.
6 Hz)。
ル-1-[3-(5-ピリミジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン ナフタレン (2.20 g, 17.1 mmol) の 1,2-ジメトキシエ
タン (20 mL) 溶液にナトリウム (431 mg, 18.8 mmol)
を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷下クロロトリ
メチルすず (2.91 g, 14.6 mmol)、その 10 分後に 5-
ブロモピリミジン(2.0 g, 12.6 mmol) を加え、室温で2
時間攪拌した。1,2-ジメトキシエタンを減圧留去し、
残渣に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
し、トリメチル-5-ピリミジニルすず、ナフタレンおよ
び 5-ブロモピリミジンの混合物を得た。 これを用いて合成例２４８と同様の方法により、表題化
合物を得た。収率 32%。融点 141-143 ℃ (ジエチルエ
ーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.73 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.46-7.67 (4H, m), 8.99 (2H, s), 9.22 (1H,s)。 合成例２５４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[2-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 1-(2-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (55
8 mg, 1.35 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (248
mg, 2.02 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (6 mL) およ
びエタノール (2 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (236 mg,
2.23 mmol) 水 (2 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0) (66 mg, 0.0567 mmol)
を加え、窒素雰囲気下、80 ℃で 24 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 20:1 の後 3:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (200 mg、収率 36
%) を得た。 融点 187-189 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.28
(6H, s), 1.94 (1H, d,J = 16.3 Hz), 2.13 (1H, d, J
= 16.3 Hz), 2.60 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.44 (1H,
s), 7.24 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.36-7.52 (4H, m),
8.44 (2H, d, J =6.2 Hz)。 合成例２５５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 合成例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸
エチルから結晶化させて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.7
0 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J= 8.4
Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.96 (2H, d, J = 6.
6 Hz)。
【０３１４】合成例２５６
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物を得た。収率 70%。 融点 116-117 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.33-7.63 (5H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.58-8.61 (1
H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.6 Hz)。 合成例２５７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 合成例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率84%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92-7.99 (1H,m), 8.
16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz),
8.87 (1H, d, J =5.0 Hz), 9.31 (1H, s)。 合成例２５８ 1-[3-(2-ベンゾフラニル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 2-ベンゾフラニル
ボロン酸から表題化合物を得た。収率 74%。 融点 160-161 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 2.29 (2H, s), 2.32
(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (1H,
s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.37-7.61 (4H, m), 7.88-7.9
3 (2H, m)。
ル-1-[3-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物を得た。収率 70%。 融点 116-117 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.33-7.63 (5H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.58-8.61 (1
H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.6 Hz)。 合成例２５７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(3-ピリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノ
リン二塩酸塩 合成例２５４と同様の方法により1-(4-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-(ジエチルボリ
ル)ピリジンから表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率84%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.2
9 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.13 (1H,
s), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92-7.99 (1H,m), 8.
16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 7.8 Hz),
8.87 (1H, d, J =5.0 Hz), 9.31 (1H, s)。 合成例２５８ 1-[3-(2-ベンゾフラニル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 2-ベンゾフラニル
ボロン酸から表題化合物を得た。収率 74%。 融点 160-161 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 2.29 (2H, s), 2.32
(2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (1H,
s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.37-7.61 (4H, m), 7.88-7.9
3 (2H, m)。
【０３１５】合成例２５９
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 4-(1,3,2-ジオキ
サボリナン-2-イル)アニリンから表題化合物を得た。収
率 49%。 融点 224-225 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.30-7.
57 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz)。 合成例２６０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 82%。 融点 224-225 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.60 (9H, m)。 合成例２６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]メタンスルホンアミド 合成例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
81%。 融点 228-230 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H,
s), 7.22-7.57 (8H, m)。 合成例２６２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-3-アミン二塩酸塩 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-アミノフェニル
ボロン酸水和物から表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.92 (1H, t,
J = 1.8 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.20 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.32-7.48 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 86
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.17-2.35 (2H, m), 3.08-
3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.8
0 (8H, m)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 4-(1,3,2-ジオキ
サボリナン-2-イル)アニリンから表題化合物を得た。収
率 49%。 融点 224-225 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.30-7.
57 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz)。 合成例２６０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 82%。 融点 224-225 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.60 (9H, m)。 合成例２６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]メタンスルホンアミド 合成例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
81%。 融点 228-230 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H,
s), 7.22-7.57 (8H, m)。 合成例２６２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-3-アミン二塩酸塩 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-アミノフェニル
ボロン酸水和物から表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.72 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.62-6.70 (1H, m), 6.92 (1H, t,
J = 1.8 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.20 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.32-7.48 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収率 86
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.17-2.35 (2H, m), 3.08-
3.30 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.25-7.8
0 (8H, m)。
【０３１６】合成例２６３
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表題
化合物を得た。収率 64%。 融点 217-218 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.66 (9H, m)。 （別途合成法）合成例２５４と同様の方法により1-(3-
ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-
アセトアミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。
収率 87%。 合成例２６４ 2-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アラニン エチルエステル塩
酸塩 合成例２０９と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
2-ブロモイソ酪酸エチルから表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収
率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.48 (12H, s), 2.15-2.32 (2H, m), 3.19 (2
H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.5
0-7.92 (9H, m), 12.68 (1H, br s)。 合成例２６５ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]尿素塩酸塩 合成例２２７と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表
題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、表題化合物を得た。収率 76%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
7 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.00 (2H, b
r s), 7.12 (1H, s), 7.31-7.98 (8H, m), 8.92(1H,
s), 12.63 (1H, br s)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表題
化合物を得た。収率 64%。 融点 217-218 ℃ (エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.32-7.66 (9H, m)。 （別途合成法）合成例２５４と同様の方法により1-(3-
ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンおよび 3-
アセトアミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。
収率 87%。 合成例２６４ 2-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アラニン エチルエステル塩
酸塩 合成例２０９と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
2-ブロモイソ酪酸エチルから表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得た。収
率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.48 (12H, s), 2.15-2.32 (2H, m), 3.19 (2
H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.5
0-7.92 (9H, m), 12.68 (1H, br s)。 合成例２６５ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]尿素塩酸塩 合成例２２７と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンから表
題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、表題化合物を得た。収率 76%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.2
7 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.00 (2H, b
r s), 7.12 (1H, s), 7.31-7.98 (8H, m), 8.92(1H,
s), 12.63 (1H, br s)。
【０３１７】合成例２６６
2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
トリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率 5
8%。 融点 222-224 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.34-7.69 (8H, m), 8.67 (1H, br s)。 合成例２６７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド 合成例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
54%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.98 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.36-7.66 (8H, m)。 合成例２６８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド塩酸
塩 合成例１９０と同様の方法によりN-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メ
タンスルホンアミドおよびヨードメタンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.18-2.37 (2H, m), 2.89
(3H, s), 3.07-3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.95 (3
H, s), 7.12 (1H, s), 7.48-7.62 (3H, m), 7.74-7.83
(3H, m), 8.00 (1H,s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 合成例２６９ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトニトリル 4-シアノベンゼンアセトニトリル (7.70 g, 54.2 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (68 mL) 溶液に氷冷下
水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.33 g, 119mmol)
を加え、室温で 15 分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン
(7.43 mL, 119 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結
晶をヘキサンで洗浄して 4-シアノ-α,α-ジメチルベン
ゼンアセトニトリル (4.76 g、収率 52%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (6H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.6 Hz)。 これを用いて合成例１７と同様の方法により表題化合物
を得た。収率 7.8%。 融点 122-123 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.74
(6H, s), 2.22 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
トリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た。収率 5
8%。 融点 222-224 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.34-7.69 (8H, m), 8.67 (1H, br s)。 合成例２６７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド 合成例２２２と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-アミンおよび
メタンスルホニルクロリドから表題化合物を得た。収率
54%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.73
(2H, s), 2.98 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H,
s), 7.36-7.66 (8H, m)。 合成例２６８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メタンスルホンアミド塩酸
塩 合成例１９０と同様の方法によりN-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メ
タンスルホンアミドおよびヨードメタンから表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合
物を得た。収率 85%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.18-2.37 (2H, m), 2.89
(3H, s), 3.07-3.29 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.95 (3
H, s), 7.12 (1H, s), 7.48-7.62 (3H, m), 7.74-7.83
(3H, m), 8.00 (1H,s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 合成例２６９ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトニトリル 4-シアノベンゼンアセトニトリル (7.70 g, 54.2 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (68 mL) 溶液に氷冷下
水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.33 g, 119mmol)
を加え、室温で 15 分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン
(7.43 mL, 119 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結
晶をヘキサンで洗浄して 4-シアノ-α,α-ジメチルベン
ゼンアセトニトリル (4.76 g、収率 52%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.75 (6H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.
6 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.6 Hz)。 これを用いて合成例１７と同様の方法により表題化合物
を得た。収率 7.8%。 融点 122-123 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.74
(6H, s), 2.22 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H,
d, J = 8.8 Hz)。
【０３１８】合成例２７０
α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド 合成例２６９において、カラムクロマトグラフィーでニ
トリル体を分離後、酢酸エチルで溶出し、得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得
た。収率 9.6%。 融点 180-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.62
(6H, s), 2.21 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.17 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42 (4H, s)。 合成例２７１ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル 合成例２４１と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトニト
リルから表題化合物を得た。収率 43%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.19 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.60 (1H, s), 7.34 (4H, s)。 合成例２７２ N,α,α-トリメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド 合成例１９０と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミ
ドおよびヨードメタンから表題化合物を得た。収率 31
%。 融点 160-162 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.60
(6H, s), 2.20 (2H, s),2.69 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.
69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.39 (4H, s)。 合成例２７３ N-[2-メチル-2-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]プロパノイル]グリシン エチルエステル α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド (782 mg, 1.85 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (7 mL) 溶液にブロモ酢酸エチル
(0.23 mL, 2.04 mmol) およびカリウム tert-ブトキシ
ド (230 mg, 2.04 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に
供し、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗
浄して表題化合物 (63 mg、収率 6.7%) を得た。 融点 133-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.32 (6H, s), 1.61 (6H, s), 2.25 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (2H, d, J =5.2 H
z), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.67 (1H, br s), 6.6
1 (1H, s), 7.42 (4H, s)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド 合成例２６９において、カラムクロマトグラフィーでニ
トリル体を分離後、酢酸エチルで溶出し、得られた結晶
をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得
た。収率 9.6%。 融点 180-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.62
(6H, s), 2.21 (2H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.17 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42 (4H, s)。 合成例２７１ α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル 合成例２４１と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトニト
リルから表題化合物を得た。収率 43%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.19 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.60 (1H, s), 7.34 (4H, s)。 合成例２７２ N,α,α-トリメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド 合成例１９０と同様の方法によりα,α-ジメチル-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミ
ドおよびヨードメタンから表題化合物を得た。収率 31
%。 融点 160-162 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.60
(6H, s), 2.20 (2H, s),2.69 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.
69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br s),6.62 (1
H, s), 7.39 (4H, s)。 合成例２７３ N-[2-メチル-2-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]プロパノイル]グリシン エチルエステル α,α-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼンアセトアミド (782 mg, 1.85 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (7 mL) 溶液にブロモ酢酸エチル
(0.23 mL, 2.04 mmol) およびカリウム tert-ブトキシ
ド (230 mg, 2.04 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後酢酸エチル) に
供し、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗
浄して表題化合物 (63 mg、収率 6.7%) を得た。 融点 133-138 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.
1 Hz), 1.32 (6H, s), 1.61 (6H, s), 2.25 (2H, s),
2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (2H, d, J =5.2 H
z), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.67 (1H, br s), 6.6
1 (1H, s), 7.42 (4H, s)。
【０３１９】合成例２７４
α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 合成例１７と同様の方法により3-シアノ-α,α-ジメチ
ルベンゼン酢酸 エチルエステルから表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (6
H, br s), 1.30 (6H, s), 1.55 (6H, s), 2.15 (2H,
s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.
0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.22-7.38 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 12%。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.45 (3H, s), 1.53 (6H, s),
2.10 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.08 (2
H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.48-7.65 (4H,
m)。 合成例２７５ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 ナトリウム塩 α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル (370 mg, 0.823mmol)
およびα,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 (1.54 g,
3.17 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、70 ℃で 7 時間攪拌
した。エタノールを減圧留去後、残渣に水−ジエチルエ
ーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物 (42
3 mg、収率 24%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.20 (6H, s), 1.3
4 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.78 (1H, s), 7.12-7.41 (4H, m)。 合成例２７６ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 合成例２７５でナトリウム塩をろ過した後の母液を減圧
濃縮した。残渣に水を加え、2 M 塩酸で pH 5.5 に調整
し、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 1.
47 (6H, s), 2.08 (2H,s), 2.74 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12-7.37 (4H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 合成例１７と同様の方法により3-シアノ-α,α-ジメチ
ルベンゼン酢酸 エチルエステルから表題化合物の遊離
塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (6
H, br s), 1.30 (6H, s), 1.55 (6H, s), 2.15 (2H,
s), 2.70 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.
0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.22-7.38 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 12%。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.45 (3H, s), 1.53 (6H, s),
2.10 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.08 (2
H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.48-7.65 (4H,
m)。 合成例２７５ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 ナトリウム塩 α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 エチルエステル (370 mg, 0.823mmol)
およびα,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンゼン酢酸 エチルエステル塩酸塩 (1.54 g,
3.17 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、70 ℃で 7 時間攪拌
した。エタノールを減圧留去後、残渣に水−ジエチルエ
ーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物 (42
3 mg、収率 24%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.20 (6H, s), 1.3
4 (6H, s), 2.22 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.78 (1H, s), 7.12-7.41 (4H, m)。 合成例２７６ α,α-ジメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)ベンゼン酢酸 合成例２７５でナトリウム塩をろ過した後の母液を減圧
濃縮した。残渣に水を加え、2 M 塩酸で pH 5.5 に調整
し、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物を得た。収率 49%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 1.
47 (6H, s), 2.08 (2H,s), 2.74 (2H, br s), 3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.12-7.37 (4H, m)。
【０３２０】合成例２７７
N,α,α-トリメチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド塩酸塩 合成例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸から表
題化合物を得た。収率 55%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22-1.50 (18H, m), 2.02-2.24
(2H, m), 2.55 (3H, d, J= 4.4 Hz), 2.97-3.40 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.45-7.69 (4H, m),
8.06 (1H, br s)。 合成例２７８ α,α-ジメチル-N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミド二
塩酸塩 合成例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸および
4-(アミノメチル)ピリジンから表題化合物を得た。収率
49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.6
0 (6H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95 (3H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.4
9-7.69 (7H, m), 8.48-8.58 (1H, m), 8.68-8.71 (2H,
m), 9.05 (1H, brs)。 合成例２７９ 1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例１７と同様の方法により 4-シアノベンジルブロ
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s),
6.60 (1H, s), 7.34-7.42 (4H, m)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)ベンゼンアセトアミド塩酸塩 合成例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸から表
題化合物を得た。収率 55%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22-1.50 (18H, m), 2.02-2.24
(2H, m), 2.55 (3H, d, J= 4.4 Hz), 2.97-3.40 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.45-7.69 (4H, m),
8.06 (1H, br s)。 合成例２７８ α,α-ジメチル-N-(4-ピリジニルメチル)-3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセトアミド二
塩酸塩 合成例２０６と同様の方法によりα,α-ジメチル-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸および
4-(アミノメチル)ピリジンから表題化合物を得た。収率
49%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.6
0 (6H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95 (3H, s), 4.33-4.50 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.4
9-7.69 (7H, m), 8.48-8.58 (1H, m), 8.68-8.71 (2H,
m), 9.05 (1H, brs)。 合成例２７９ 1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン 合成例１７と同様の方法により 4-シアノベンジルブロ
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.53 (2H, s),
6.60 (1H, s), 7.34-7.42 (4H, m)。
【０３２１】合成例２８０
4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル 合成例２４０と同様の方法により1-[4-(ブロモメチル)
フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物
を得た。収率 13%。 融点 182-184 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (2H,
d, J = 8.3 Hz)。 合成例２８１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸
エチルエステル塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル (671 mg, 1.79 mmol) のエタノール (7mL)
溶液に氷冷下濃硫酸 (0.18 mL, 3.58 mmol) を加え、24
時間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後5:1)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−エタノールから結晶化させて表題化合物 (406 mg、収
率 50%) を得た。 融点 104-106 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.20 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.86 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.2 H
z), 7.10 (1H, s), 7.52-7.62 (4H, m), 12.60 (1H, br
s)。 合成例２８２ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]メチレン]-1,3-プロパン二酸 ジエチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.76 g, 5.03 mmol) のトルエン (3.5 mL) 溶液に
2-(クロロメチレン)マロン酸 ジエチルエステル (1.0
g, 4.84 mmol) およびトリエチルアミン (0.72 mL, 5.1
8 mmol) を加え、85 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後 5:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (905 mg、収率 36%) を得
た。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (12H, s), 1.33 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.24 (2H, s), 2.
70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 H
z), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10-
7.41 (4H, m), 8.57(1H, d, J = 13.7 Hz), 11.09 (1H,
d, J = 13.7 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル 合成例２４０と同様の方法により1-[4-(ブロモメチル)
フェニル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリンから表題化合物
を得た。収率 13%。 融点 182-184 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.80 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.44 (2H,
d, J = 8.3 Hz)。 合成例２８１ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン酢酸
エチルエステル塩酸塩 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアセ
トニトリル (671 mg, 1.79 mmol) のエタノール (7mL)
溶液に氷冷下濃硫酸 (0.18 mL, 3.58 mmol) を加え、24
時間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後5:1)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−エタノールから結晶化させて表題化合物 (406 mg、収
率 50%) を得た。 融点 104-106 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22
(6H, s), 1.44 (6H, s),2.20 (2H, s), 3.16 (2H, s),
3.86 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.2 H
z), 7.10 (1H, s), 7.52-7.62 (4H, m), 12.60 (1H, br
s)。 合成例２８２ 2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]メチレン]-1,3-プロパン二酸 ジエチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.76 g, 5.03 mmol) のトルエン (3.5 mL) 溶液に
2-(クロロメチレン)マロン酸 ジエチルエステル (1.0
g, 4.84 mmol) およびトリエチルアミン (0.72 mL, 5.1
8 mmol) を加え、85 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物
に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1
0:1 の後 5:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (905 mg、収率 36%) を得
た。 融点 115-117 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (12H, s), 1.33 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.24 (2H, s), 2.
70 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 H
z), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.10-
7.41 (4H, m), 8.57(1H, d, J = 13.7 Hz), 11.09 (1H,
d, J = 13.7 Hz)。
【０３２２】合成例２８３
N-エチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.21 g, 3.45 mmol) および (Z)-3-ヨード-2-プロ
ペンアミド (654 mg, 3.32 mmol) のトルエン (2.5 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.50 mL, 3.55 mmol) を加
え、60 ℃で2 時間、80 ℃で 6 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 塩酸で抽出し、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
3:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(178 mg、収率 14%) を得た。 融点 109-111 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.69 (3H, m), 7.11-7.19
(1H, m)。 合成例２８４ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.23 g, 3.46 mmol)、3-ブロモピリジン (0.32mL,
3.43 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (411 mg, 4.
81 mmol)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,
1'-ビナフチル (98 mg, 0.141 mmol) のトルエン (30.5
mL) 懸濁液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウム(0) (65 mg, 0.0707 mmol) を加え、110 ℃で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1) に供し、ヘ
キサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(796 mg、収率 54%) を得た。 融点 204-205 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.79 (1H, s),
6.61 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11-7.43
(5H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.40 (1H,
d, J = 2.8 Hz)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.21 g, 3.45 mmol) および (Z)-3-ヨード-2-プロ
ペンアミド (654 mg, 3.32 mmol) のトルエン (2.5 mL)
溶液にトリエチルアミン (0.50 mL, 3.55 mmol) を加
え、60 ℃で2 時間、80 ℃で 6 時間攪拌した。反応混
合物を 2 M 塩酸で抽出し、水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
3:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(178 mg、収率 14%) を得た。 融点 109-111 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.32 (6H, s), 2.35 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.69 (3H, m), 7.11-7.19
(1H, m)。 合成例２８４ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.23 g, 3.46 mmol)、3-ブロモピリジン (0.32mL,
3.43 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (411 mg, 4.
81 mmol)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,
1'-ビナフチル (98 mg, 0.141 mmol) のトルエン (30.5
mL) 懸濁液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウム(0) (65 mg, 0.0707 mmol) を加え、110 ℃で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後1:1) に供し、ヘ
キサン−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物
(796 mg、収率 54%) を得た。 融点 204-205 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.79 (1H, s),
6.61 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11-7.43
(5H, m), 8.11 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.40 (1H,
d, J = 2.8 Hz)。
【０３２３】合成例２８５
N-(3-ピリジニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (513 mg, 1.20 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム
(66% 油分散物)(57 mg, 1.57 mmol) を加え、減圧下室
温で 20 分間攪拌し、氷冷下アセチルクロリド (0.11 m
L, 1.50 mmol) を加え、室温で 15 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、原料と
表題化合物の混合物を得た。これを再度、同様の反応、
後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (176 mg、収率31%) を得
た。 融点 157-158 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.09
(5H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 7.09 (1H, s),
7.25-7.67 (6H, m), 8.45-8.53 (2H, m)。 合成例２８６ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンアミン三塩酸塩 合成例２８５と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し
て表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.3
0 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.86 (6H, m), 8.27-8.29 (2
H, m)。 合成例２８７ 3-ピリジニル[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]カルバミド酸 エチルエステル二塩酸塩 合成例１９０と同様の方法によりN-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-3-ピリジンアミンおよ
びクロロギ酸エチルから表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 29
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.48 (3H, s), 1.98-2.28 (2H,
m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.15(2H, q,
J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.53-7.74 (5H, m), 7.95
(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.
67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.79 (1H, br s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]アセトアミド N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (513 mg, 1.20 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム
(66% 油分散物)(57 mg, 1.57 mmol) を加え、減圧下室
温で 20 分間攪拌し、氷冷下アセチルクロリド (0.11 m
L, 1.50 mmol) を加え、室温で 15 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水 (２回) および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、原料と
表題化合物の混合物を得た。これを再度、同様の反応、
後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、ジエチルエーテル
から結晶化させて表題化合物 (176 mg、収率31%) を得
た。 融点 157-158 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.09
(5H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 7.09 (1H, s),
7.25-7.67 (6H, m), 8.45-8.53 (2H, m)。 合成例２８６ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-3-ピリジンアミン三塩酸塩 合成例２８５と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し
て表題化合物を得た。収率 74%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.3
0 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.86 (6H, m), 8.27-8.29 (2
H, m)。 合成例２８７ 3-ピリジニル[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]カルバミド酸 エチルエステル二塩酸塩 合成例１９０と同様の方法によりN-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-3-ピリジンアミンおよ
びクロロギ酸エチルから表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た。収率 29
%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19
(6H, s), 1.41 (3H, s),1.48 (3H, s), 1.98-2.28 (2H,
m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.15(2H, q,
J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.53-7.74 (5H, m), 7.95
(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.
67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.79 (1H, br s)。
【０３２４】合成例２８８
N-(3-ピリジニル)-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]尿素 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (336 mg, 0.786 mmol) のテトラヒド
ロフラン (3 mL) 溶液にイソシアン酸クロロスルホニル
(0.075 mL, 0.865 mmol) を加え、室温で 6 時間攪拌
した。反応液に酢酸 (1 mL) および水 (0.5mL) を加
え、室温でさらに 3 時間攪拌した。反応混合物を 5 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、ヘキサ
ン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (177 mg、
収率 48%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.26 (6H, s), 2.
14 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.91 (3H, s), 4.74 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.39-7.53
(3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 4.6,
1.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz)。 合成例２８９ N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (51
7 mg, 1.25 mmol) およびアニリン (0.04 mL, 1.50 mmo
l) のトルエン (2.5 mL) 溶液に炭酸カルシウム (570 m
g, 1.75 mmol)、酢酸パラジウム(II) (8.4 mg, 0.0375
mmol) および 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-
ビナフチル (35 mg, 0.0563 mmol) を加え、100 ℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (226 m
g、収率 42%) を得た。 融点 87-88 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.74 (1H, s),
6.59 (1H, s), 6.89-7.30 (9H, m)。 合成例２９０ N-フェニル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン (494 mg, 1.16 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (2 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.18 mL,
1.28 mmol) およびアセチルクロリド (0.086 mL, 1.22
mmol) を加え、室温で 10 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
3:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、表題化合物 (364 mg、収率 62%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.56 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.5
1 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.50 (2H, s), 3.26 (2H,
s), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.30-7.80 (9H, m),
12.70 (1H, s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)フェニル]尿素 N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-3
-ピリジンアミン (336 mg, 0.786 mmol) のテトラヒド
ロフラン (3 mL) 溶液にイソシアン酸クロロスルホニル
(0.075 mL, 0.865 mmol) を加え、室温で 6 時間攪拌
した。反応液に酢酸 (1 mL) および水 (0.5mL) を加
え、室温でさらに 3 時間攪拌した。反応混合物を 5 M
水酸化ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、ヘキサ
ン−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (177 mg、
収率 48%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, br s), 1.26 (6H, s), 2.
14 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.91 (3H, s), 4.74 (2H, b
r s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.39-7.53
(3H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 8.40 (1H, dd, J = 4.6,
1.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz)。 合成例２８９ N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (51
7 mg, 1.25 mmol) およびアニリン (0.04 mL, 1.50 mmo
l) のトルエン (2.5 mL) 溶液に炭酸カルシウム (570 m
g, 1.75 mmol)、酢酸パラジウム(II) (8.4 mg, 0.0375
mmol) および 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-
ビナフチル (35 mg, 0.0563 mmol) を加え、100 ℃で 2
4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 3:1) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (226 m
g、収率 42%) を得た。 融点 87-88 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.74 (1H, s),
6.59 (1H, s), 6.89-7.30 (9H, m)。 合成例２９０ N-フェニル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-フェニル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベ
ンゼンアミン (494 mg, 1.16 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (2 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.18 mL,
1.28 mmol) およびアセチルクロリド (0.086 mL, 1.22
mmol) を加え、室温で 10 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
3:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸
エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、表題化合物 (364 mg、収率 62%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.56 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.5
1 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.50 (2H, s), 3.26 (2H,
s), 3.93 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.30-7.80 (9H, m),
12.70 (1H, s)。
【０３２５】合成例２９１
1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノ
ール塩酸塩 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
00 g, 4.83 mmol) の四塩化炭素 (20 mL) 溶液に N-ブ
ロモスクシンイミド (773 mg, 4.34 mmol) および 2,2'
-アゾビス(イソブチロニトリル) (79 mg, 0.483 mmol)
を加え、60 ℃で 6 時間攪拌した。反応混合物を 2 M
塩酸で２回抽出し、合わせた水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.36 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s),
4.48 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.22-7.39 (2H,m), 7.50
-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(630 mg、収率 31%) を得た。 融点 190-192 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.3
4 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.97 (3H,
s), 4.56 (1H, br s), 6.17 (1H, s), 7.24 (1H,s), 7.
59-7.62 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m)。 合成例２９２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 3-アセト
アミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。収率 6
4%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.33
(3H, s), 2.18 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.97 (3H, s),
4.45 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.23-7.63 (8H,m), 7.72
(1H, br s)。 合成例２９３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド塩酸塩 合成例２１２と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率
88%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.98 (3H,
s), 4.61 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 7.26 (1H,
s), 7.42-8.06 (8H, m), 10.19 (1H, s), 12.67 (1H, b
r s)。
シ-3,3,8,8-テトラメチル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノ
ール塩酸塩 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
00 g, 4.83 mmol) の四塩化炭素 (20 mL) 溶液に N-ブ
ロモスクシンイミド (773 mg, 4.34 mmol) および 2,2'
-アゾビス(イソブチロニトリル) (79 mg, 0.483 mmol)
を加え、60 ℃で 6 時間攪拌した。反応混合物を 2 M
塩酸で２回抽出し、合わせた水層を濃アンモニア水で中
和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後
1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.36 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s),
4.48 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.22-7.39 (2H,m), 7.50
-7.62 (2H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(630 mg、収率 31%) を得た。 融点 190-192 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.3
4 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.97 (3H,
s), 4.56 (1H, br s), 6.17 (1H, s), 7.24 (1H,s), 7.
59-7.62 (2H, m), 7.95-7.99 (2H, m)。 合成例２９２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例２５４と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)
-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チル-4-フロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 3-アセト
アミドベンゼンボロン酸から表題化合物を得た。収率 6
4%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.33
(3H, s), 2.18 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.97 (3H, s),
4.45 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.23-7.63 (8H,m), 7.72
(1H, br s)。 合成例２９３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド塩酸塩 合成例２１２と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テト
ラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率
88%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.32 (2H, s), 3.98 (3H,
s), 4.61 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 7.26 (1H,
s), 7.42-8.06 (8H, m), 10.19 (1H, s), 12.67 (1H, b
r s)。
【０３２６】合成例２９４
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド (290 m
g, 0.598 mmol) の クロロホルム (5 mL) 溶液に二酸化
マンガン (1.04 g, 12.0 mmol) を加え、室温で 6 時間
攪拌した。無機物をろ取し、ろ液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 1:1の後 1:2) に供し、ヘキサン−酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (209 mg、収率 72%) を得
た。 融点 210-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.26 (2H, s),4.00 (3H, s), 7.27-7.69 (8H,
m), 7.84 (1H, s)。 合成例２９５ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアミン N-(5-ブロモ-2-ピリジニル)アセトアミド (243 mg, 1.1
3 mmol) および 3-シアノフェニルボロン酸 (249 mg,
1.70 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (2 mL) およびエ
タノール (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (198 mg, 1.86
mmol) の水 (1 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0) (55 mg, 0.0475 mmol) を
加え、80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、N-[5-(3-シアノフェニル)-2-ピリ
ジニル]アセトアミド (205 mg、収率 77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.25 (3H, s), 7.54-7.92 (5H, m),
8.02 (1H, br s), 8.32(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1
H, d, J = 2.2 Hz)。 このものを用いて合成例１７と同様の方法により表題化
合物を得た。収率 11%。 融点 165-168 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.50 (2H, s),
6.57 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.63 (1H, s), 7.32
-7.56 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.3
4 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 合成例２９６ N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]アセトアミド 合成例２９５のカラムクロマトグラフィーにより得られ
た 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジンアミンと N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニル]アセトアミ
ドの混合物から合成例２２２と同様の方法により表題化
合物を得た。 収率 8.9%。 融点 208-209 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.58
(4H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.4 H
z)。
トラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド (290 m
g, 0.598 mmol) の クロロホルム (5 mL) 溶液に二酸化
マンガン (1.04 g, 12.0 mmol) を加え、室温で 6 時間
攪拌した。無機物をろ取し、ろ液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 1:1の後 1:2) に供し、ヘキサン−酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (209 mg、収率 72%) を得
た。 融点 210-212 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.26 (2H, s),4.00 (3H, s), 7.27-7.69 (8H,
m), 7.84 (1H, s)。 合成例２９５ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピリジンアミン N-(5-ブロモ-2-ピリジニル)アセトアミド (243 mg, 1.1
3 mmol) および 3-シアノフェニルボロン酸 (249 mg,
1.70 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (2 mL) およびエ
タノール (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (198 mg, 1.86
mmol) の水 (1 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0) (55 mg, 0.0475 mmol) を
加え、80 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、N-[5-(3-シアノフェニル)-2-ピリ
ジニル]アセトアミド (205 mg、収率 77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.25 (3H, s), 7.54-7.92 (5H, m),
8.02 (1H, br s), 8.32(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1
H, d, J = 2.2 Hz)。 このものを用いて合成例１７と同様の方法により表題化
合物を得た。収率 11%。 融点 165-168 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.50 (2H, s),
6.57 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.63 (1H, s), 7.32
-7.56 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.3
4 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 合成例２９６ N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]アセトアミド 合成例２９５のカラムクロマトグラフィーにより得られ
た 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジンアミンと N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニル]アセトアミ
ドの混合物から合成例２２２と同様の方法により表題化
合物を得た。 収率 8.9%。 融点 208-209 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.23
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.58
(4H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.4 H
z)。
【０３２７】合成例２９７
N-[5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]メタンスルホンアミド塩酸塩 合成例２２２と同様の方法により5-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニルアミンお
よびメタンスルホニルクロリドから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.45 (3H, s), 1.5
2 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.00-3.40 (5H, m), 3.95
(3H, s), 7.13-7.15 (2H, m), 7.58-7.78 (2H, m), 8.0
2-8.52 (6H, m)。 合成例２９８ 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例１７と同様の方法により7-(エチルチオ)-2,3-ジ
ヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランおよびベンゾニトリルから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 32%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (3H, t, J =
7.5 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 3.12 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 3.17 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.63-7.80
(5H, m)。 合成例２９９ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩 4-(アミノメチル)ピリジン (851 mg, 7.87 mmol) をピ
リジン (2 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.75 g, 8.66 mmol) を加え、室温
で2 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下 2 M 塩酸を加
え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で pH 8 とし、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、4-シアノ-N-(4-ピリジニルメチル)ベ
ンゼンスルホンアミド (674 mg、収率 31%) を得た。1 H NMR (CDCl3 + DMSO-d6 2 滴) δ4.12 (2H, d, J =
5.4 Hz), 7.20 (2H, dd,J = 4.4, 1.4 Hz), 7.74-7.80
(2H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, br s),8.50
(2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)。 これを用いて、合成例１７と同様の方法により表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノ
−ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。
収率 18%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.83-7.89 (4H,m), 8.
08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.6 Hz),
9.07 (1H, t, J =6.0 Hz)。
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]-2-ピリジニル]メタンスルホンアミド塩酸塩 合成例２２２と同様の方法により5-[3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-ピリジニルアミンお
よびメタンスルホニルクロリドから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 54%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.45 (3H, s), 1.5
2 (3H, s), 2.26 (2H, s), 3.00-3.40 (5H, m), 3.95
(3H, s), 7.13-7.15 (2H, m), 7.58-7.78 (2H, m), 8.0
2-8.52 (6H, m)。 合成例２９８ 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例１７と同様の方法により7-(エチルチオ)-2,3-ジ
ヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランおよびベンゾニトリルから表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物を得
た。収率 32%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.32 (3H, t, J =
7.5 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 3.12 (2H, q, J
= 7.5 Hz), 3.17 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.63-7.80
(5H, m)。 合成例２９９ N-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩 4-(アミノメチル)ピリジン (851 mg, 7.87 mmol) をピ
リジン (2 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンス
ルホニルクロリド (1.75 g, 8.66 mmol) を加え、室温
で2 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下 2 M 塩酸を加
え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で pH 8 とし、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、4-シアノ-N-(4-ピリジニルメチル)ベ
ンゼンスルホンアミド (674 mg、収率 31%) を得た。1 H NMR (CDCl3 + DMSO-d6 2 滴) δ4.12 (2H, d, J =
5.4 Hz), 7.20 (2H, dd,J = 4.4, 1.4 Hz), 7.74-7.80
(2H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, br s),8.50
(2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)。 これを用いて、合成例１７と同様の方法により表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノ
−ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物を得た。
収率 18%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.34 (2H,
d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.83-7.89 (4H,m), 8.
08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.6 Hz),
9.07 (1H, t, J =6.0 Hz)。
【０３２８】合成例３００
N-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド メチルアミン塩酸塩 (1.05 g, 15.6 mmol) をピリジン
(4 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンスルホニル
クロリド (3.30 g, 16.4 mmol) を加え、室温で2 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗
浄して 4-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (1.
54g、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.72 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.50 (1
H, q, J = 5.2 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz),
7.99 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz)。 これを用いて、合成例１７と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 26%。 融点 146-148 ℃ (メタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (3H, d,J = 5.3 Hz), 2.71 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.43 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.63(1H, s),
7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 H
z)。 合成例３０１ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-メチル-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド 合成例１９０と同様の方法によりN-メチル-4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
および 2-ブロモアセトアミドから表題化合物を得た。
収率 35%。 融点 115-117 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.71 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.63 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 6.57 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 合成例３０２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(6-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン二塩酸塩 合成例２８と同様の方法により6-キノリンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 37%。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.05-3.35 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.15
(1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 4.4 Hz), 8.02(1H,
dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.
51 (1H, s), 8.78(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.21 (1H, dd,
J = 4.4, 1.4 Hz)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド メチルアミン塩酸塩 (1.05 g, 15.6 mmol) をピリジン
(4 mL) に溶解し、氷冷下 4-シアノベンゼンスルホニル
クロリド (3.30 g, 16.4 mmol) を加え、室温で2 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、1 M 塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の
後 1:1) に供し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗
浄して 4-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (1.
54g、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.72 (3H, d, J = 5.2 Hz), 4.50 (1
H, q, J = 5.2 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz),
7.99 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz)。 これを用いて、合成例１７と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 26%。 融点 146-148 ℃ (メタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.65 (3H, d,J = 5.3 Hz), 2.71 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.43 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.63(1H, s),
7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 H
z)。 合成例３０１ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-メチル-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド 合成例１９０と同様の方法によりN-メチル-4-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
および 2-ブロモアセトアミドから表題化合物を得た。
収率 35%。 融点 115-117 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.71 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.63 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.57 (1H, br s), 6.57 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 合成例３０２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(6-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン二塩酸塩 合成例２８と同様の方法により6-キノリンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物を得た。収率 37%。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 3.05-3.35 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.15
(1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 4.4 Hz), 8.02(1H,
dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.
51 (1H, s), 8.78(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.21 (1H, dd,
J = 4.4, 1.4 Hz)。
【０３２９】合成例３０３
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(7-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 7-キノリンカルボキサミド (1.21 g, 7.03 mmol) のク
ロロホルム (8 mL) 溶液にオキシ塩化リン (3.28 mL, 3
5.1 mmol) を滴下し、90 ℃で3 時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、濃アンモニア水で中和、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮し、7-キノリンカルボニトリル (984 mg、
収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ7.57 (1H, dd, J = 8.5, 4.1 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.4,1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.
4 Hz), 8.20-8.27 (1H, m), 8.50 (1H, s), 9.06(1H, d
d, J = 4.2, 1.6 Hz)。 これを用いて、合成例２８と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 48%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J =
8.2, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15-8.21
(2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)。 合成例３０４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 合成例２８と同様の方法により3-(メチルアミノ)ベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 22%。 融点 105-107 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.73 (1H, br
s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.70 (3H, m),
7.13-7.21 (1H, m)。 合成例３０５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,6,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン (1.02 g, 1.94 mmol) およびベンズ
アミド (1.14 g, 9.43 mmol) の トルエン (10 mL) 溶
液にオキシ塩化リン (1.10 mL, 11.8 mmol) を加え、60
℃で 2 時間、続いて 90 ℃で 3 時間攪拌した。反応
混合物を水に注ぎ、水層を分離、5 M 水酸化ナトリウム
水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 100:1 の後10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (65 mg、収
率3.9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 2.21 (3H, s), 3.11 (2H, s), 7.16 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 合成例３０６ 1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 合成例１と同様の方法により、4-シクロヘキシルベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
エタノールに溶解し、3.3 M 塩化水素/エタノール溶液
を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物を得た。収率 21%。 融点 213-214 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23-1.54 (12H, m), 1.69-1.96(10
H, m), 2.54-2.68 (1H, m), 2.28 (2H, s), 3.00 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.39 (2H, d,J = 8.
3Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3Hz)。
ル-1-(7-キノリニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 7-キノリンカルボキサミド (1.21 g, 7.03 mmol) のク
ロロホルム (8 mL) 溶液にオキシ塩化リン (3.28 mL, 3
5.1 mmol) を滴下し、90 ℃で3 時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、濃アンモニア水で中和、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮し、7-キノリンカルボニトリル (984 mg、
収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ7.57 (1H, dd, J = 8.5, 4.1 Hz),
7.72 (1H, dd, J = 8.4,1.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.
4 Hz), 8.20-8.27 (1H, m), 8.50 (1H, s), 9.06(1H, d
d, J = 4.2, 1.6 Hz)。 これを用いて、合成例２８と同様の方法により表題化合
物を得た。収率 48%。 融点 172-174 ℃ (ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.65 (1H, s),
7.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J =
8.2, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15-8.21
(2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)。 合成例３０４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 合成例２８と同様の方法により3-(メチルアミノ)ベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 22%。 融点 105-107 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.68 (2H, s),2.84 (3H, s), 3.73 (1H, br
s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.63-6.70 (3H, m),
7.13-7.21 (1H, m)。 合成例３０５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,6,8,8-ペンタメチル-1-フェ
ニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-2,2,7-トリメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン (1.02 g, 1.94 mmol) およびベンズ
アミド (1.14 g, 9.43 mmol) の トルエン (10 mL) 溶
液にオキシ塩化リン (1.10 mL, 11.8 mmol) を加え、60
℃で 2 時間、続いて 90 ℃で 3 時間攪拌した。反応
混合物を水に注ぎ、水層を分離、5 M 水酸化ナトリウム
水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 100:1 の後10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これをヘキサンに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液を加え、減圧濃縮し、表題化合物 (65 mg、収
率3.9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.1
9 (2H, s), 2.21 (3H, s), 3.11 (2H, s), 7.16 (1H,
s), 7.64-7.80 (5H, m)。 合成例３０６ 1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 合成例１と同様の方法により、4-シクロヘキシルベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物の遊離塩基を得た。これを
エタノールに溶解し、3.3 M 塩化水素/エタノール溶液
を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて表題化合物を得た。収率 21%。 融点 213-214 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23-1.54 (12H, m), 1.69-1.96(10
H, m), 2.54-2.68 (1H, m), 2.28 (2H, s), 3.00 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.39 (2H, d,J = 8.
3Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3Hz)。
【０３３０】合成例３０７
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-フェノキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-フェノキシベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.68 (6H, s), 2.40
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.12 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.18-7.26 (1H, m),7.42 (2
H, t, J = 8.2Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7Hz)。 合成例３０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、β-ナフトニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.73 (6H, br s), 2.
27 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.03 (3H, s), 6.78 (1
H, s), 7.56-7.70 (3H, m), 7.90-8.09 (3H, m),8.49
(1H, s)。 合成例３０９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-(1-ピペリジニル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 188-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR (CD
Cl3) δ1.63 (6H, s), 1.68 (12H, br), 2.58 (2H, s),
2.93 (2H, s ), 3.42 (4H, br), 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.93
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz)。 合成例３１０ 2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェノール塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメ
チルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用いて表題
化合物を得た。収率 50%。 融点 211-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (18H, s), 1.69 (12H, s), 2.4
0 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.90 (1H,
s), 6.74 (1H, s), 7.53 (2H, s)。
ル-1-(4-フェノキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-フェノキシベンゾ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.68 (6H, s), 2.40
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.12 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.18-7.26 (1H, m),7.42 (2
H, t, J = 8.2Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7Hz)。 合成例３０８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-ナフチル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、β-ナフトニトリル
を用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.73 (6H, br s), 2.
27 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.03 (3H, s), 6.78 (1
H, s), 7.56-7.70 (3H, m), 7.90-8.09 (3H, m),8.49
(1H, s)。 合成例３０９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-(1-ピペリジニル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 188-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR (CD
Cl3) δ1.63 (6H, s), 1.68 (12H, br), 2.58 (2H, s),
2.93 (2H, s ), 3.42 (4H, br), 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.93
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz)。 合成例３１０ 2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェノール塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3,5-ビス(1,1-ジメ
チルエチル)-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用いて表題
化合物を得た。収率 50%。 融点 211-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (18H, s), 1.69 (12H, s), 2.4
0 (2H, s), 2.98 (2H, s), 4.02 (3H, s), 5.90 (1H,
s), 6.74 (1H, s), 7.53 (2H, s)。
【０３３１】合成例３１１
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-メチル-2-フェニ
ル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 5%。 融点 238-240 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, br), 1.65 (6H, br), 2.2
9 (1H, br), 2.63 (1H,br), 2.71 (3H, br), 3.08 (2H,
br), 4.01 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.22 (1H,br), 7.
49 (2H, br), 7.90 (2H, br), 8.39 (1H, br)。 合成例３１２ 6-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3-シアノ-6-メチル-
2(1H)-ピリジノンを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 178-180 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (6H, s), 1.62
(2H, br), 2.36 (3H, s), 2.58 (2H, br), 3.90 (3H,
s), 6.06 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.59 (1H, s), 7.72 (1
H, d, J = 7.3Hz)。 合成例３１３ 1-シクロペンチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、シクロペンタンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 1.65 (6H, s), 1.76
(2H, br), 2.05-2.30 (4H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.
88 (2H, s), 3.20-3.58 (3H, m), 4.00 (3H, s),6.67
(1H, s)。
ル-1-(4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-メチル-2-フェニ
ル-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルを用いて表題化
合物を得た。収率 5%。 融点 238-240 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, br), 1.65 (6H, br), 2.2
9 (1H, br), 2.63 (1H,br), 2.71 (3H, br), 3.08 (2H,
br), 4.01 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.22 (1H,br), 7.
49 (2H, br), 7.90 (2H, br), 8.39 (1H, br)。 合成例３１２ 6-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3-シアノ-6-メチル-
2(1H)-ピリジノンを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 178-180 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.33 (6H, s), 1.51 (6H, s), 1.62
(2H, br), 2.36 (3H, s), 2.58 (2H, br), 3.90 (3H,
s), 6.06 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.59 (1H, s), 7.72 (1
H, d, J = 7.3Hz)。 合成例３１３ 1-シクロペンチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、シクロペンタンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 197-198 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.57 (6H, s), 1.65 (6H, s), 1.76
(2H, br), 2.05-2.30 (4H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.
88 (2H, s), 3.20-3.58 (3H, m), 4.00 (3H, s),6.67
(1H, s)。
【０３３２】合成例３１４
1-(4-エトキシフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-エトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
0Hz), 1.67 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.99 (2H, s), 4.
02 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.74 (1H, s),
7.04 (2H, br d, J = 6.1Hz), 7.75 (2H, br d, J =
6.1Hz)。 合成例３１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 21
%。 融点 130-132 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 4.
6Hz), 1.66 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.97 (2H, s), 4.
01 (3H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.72 (1H, s),7.02
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3Hz)。 合成例３１６ 酢酸 [4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メチルエステル塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、酢酸 4-シアノベン
ジルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.68 (9H, br s), 2.
30 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.02 (3H, s), 4.74 (2
H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (4H, br)。 合成例３１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-[4-[2-(4-メトキ
シフェニル)エトキシ]フェニル]-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-[2-(4-メトキシフ
ェニル)エトキシ]ベンゾニトリルを用いて表題化合物を
得た。収率 35%。 融点 198-200 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.07 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.8
1 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.0Hz),
6.72 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.03 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.72 (2H,
d, J = 8.8Hz)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-エトキシベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 158-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.
0Hz), 1.67 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.99 (2H, s), 4.
02 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.74 (1H, s),
7.04 (2H, br d, J = 6.1Hz), 7.75 (2H, br d, J =
6.1Hz)。 合成例３１５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 21
%。 融点 130-132 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.39 (6H, d, J = 4.
6Hz), 1.66 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.97 (2H, s), 4.
01 (3H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.72 (1H, s),7.02
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3Hz)。 合成例３１６ 酢酸 [4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]メチルエステル塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、酢酸 4-シアノベン
ジルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.68 (9H, br s), 2.
30 (2H, s), 3.05 (2H,br s), 4.02 (3H, s), 4.74 (2
H, s), 6.74 (1H, s), 7.59 (4H, br)。 合成例３１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-[4-[2-(4-メトキ
シフェニル)エトキシ]フェニル]-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、4-[2-(4-メトキシフ
ェニル)エトキシ]ベンゾニトリルを用いて表題化合物を
得た。収率 35%。 融点 198-200 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.07 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.8
1 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.0Hz),
6.72 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.03 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.72 (2H,
d, J = 8.8Hz)。
【０３３３】合成例３１８
1-シクロヘキシル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、シクロヘキサンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.40 (2H, m), 1.58 (6H, s),
1.65 (6H, s), 1.69-1.85 (6H, m), 1.96-2.07 (2H,
m), 2.58-2.78 (2H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.99(3H,
s), 6.67 (1H, s)。 合成例３１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-メチルチアゾール-4-イル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例１と同様の方法により、2-メチルチアゾール-4-
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 5%。 融点 127-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.74 (3H, s), 3.91 (3H, s),
6.59 (1H, s), 7.37 (1H, s)。 合成例３２０ 1-(3-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3-フルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.06-7.18 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m)。 合成例３２１ 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により、2,4-ジフルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 143-144 ℃ (ヘキサン)。1H NMR (CDCl3) δ1.14
(3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s),
2.17 (1H, d, J=15.8Hz), 2.34 (1H, d, J=15.8Hz), 2.
63 (1H, d, J=15.6Hz),2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.92
(3H, s), 6.60 (1H, s), 6.77-7.00 (2H, m),7.32-7.43
(1H, m)。 合成例３２２ 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3,5-ジフルオロベン
ゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.71-6.90 (1H, m), 6.93-6.98 (2H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、シクロヘキサンカル
ボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.40 (2H, m), 1.58 (6H, s),
1.65 (6H, s), 1.69-1.85 (6H, m), 1.96-2.07 (2H,
m), 2.58-2.78 (2H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.99(3H,
s), 6.67 (1H, s)。 合成例３１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-メチルチアゾール-4-イル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例１と同様の方法により、2-メチルチアゾール-4-
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 5%。 融点 127-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.74 (3H, s), 3.91 (3H, s),
6.59 (1H, s), 7.37 (1H, s)。 合成例３２０ 1-(3-フルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩
酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3-フルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.06-7.18 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m)。 合成例３２１ 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により、2,4-ジフルオロベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 143-144 ℃ (ヘキサン)。1H NMR (CDCl3) δ1.14
(3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s),
2.17 (1H, d, J=15.8Hz), 2.34 (1H, d, J=15.8Hz), 2.
63 (1H, d, J=15.6Hz),2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.92
(3H, s), 6.60 (1H, s), 6.77-7.00 (2H, m),7.32-7.43
(1H, m)。 合成例３２２ 1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3,5-ジフルオロベン
ゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 198-199 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.71-6.90 (1H, m), 6.93-6.98 (2H, m)。
【０３３４】合成例３２３
1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラニル)-3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.23 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.8
5 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 8.8Hz),
6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s)。 合成例３２４ N-[[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
メチル]メタンスルホンアミド塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、N-[(4-シアノフェニ
ル)メチル]メタンスルホンアミドを用いて表題化合物を
得た。収率 65%。 融点 234-235 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.92 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.95 (3H,
s), 4.33 (2H, d, J=3.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.61(4H,
s), 7.84 (1H, br)。 合成例３２５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシ-3-ピ
リジニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、6-メトキシ-3-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 6
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.33
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=8.4, 0.6Hz),7.63 (1
H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=2.2Hz)。 合成例３２６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を主生成物とし
て得た。収率 26%。 融点 191-193 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。 1H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30-1.33 (12H, m),
2.26 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.52-4.
63 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.89-6.96 (3H, m),7.27
(1H, t, J=7.4Hz)。
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、7-メトキシ-2,3-ジヒド
ロ-5-ベンゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 150-151 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.23 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.8
5 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 8.8Hz),
6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s)。 合成例３２４ N-[[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
メチル]メタンスルホンアミド塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、N-[(4-シアノフェニ
ル)メチル]メタンスルホンアミドを用いて表題化合物を
得た。収率 65%。 融点 234-235 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.2
1 (2H, s), 2.92 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.95 (3H,
s), 4.33 (2H, d, J=3.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.61(4H,
s), 7.84 (1H, br)。 合成例３２５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシ-3-ピ
リジニル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、6-メトキシ-3-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 6
%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.33
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=8.4, 0.6Hz),7.63 (1
H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=2.2Hz)。 合成例３２６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、3-(1-メチルエトキ
シ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を主生成物とし
て得た。収率 26%。 融点 191-193 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルエ
ーテル)。 1H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.30-1.33 (12H, m),
2.26 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.52-4.
63 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.89-6.96 (3H, m),7.27
(1H, t, J=7.4Hz)。
【０３３５】合成例３２７
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 合成例３２６において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 17%。 融点 208-209 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.61-6.73 (3H,
m), 6.85 (1H, t, J = 2.2Hz), 7.09 (1H, t,J = 7.8H
z)。 合成例３２８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシベン
ゾチアゾール-2-イル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、2-シアノ-6-メトキシベ
ンゾチアゾールを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 170-171 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.79 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.39
(1H, d, J = 2.5Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0Hz)。 合成例３２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 合成例１と同様の方法により、3-シアノピリジン 1-オ
キシドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 融点 145-146 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.32 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.28(1H,
s)。 合成例３３０ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により、6-クロロニコチノニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 11%。 融点 140-141 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 合成例３３１ 2-[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(2.0 mL) および酢酸 (6.0 mL) のトルエン (10 mL)溶
液を 30 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 100:1の後20:1)
で精製し、表題化合物 (0.46 g、収率 48%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.88 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.03 (1H, br),
6.62 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.04 (1H,
br), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 7.79 (1H, d, J
= 5.0Hz), 8.08(1H, d, J = 2.6Hz), 8.28 (1H, s),
8.65 (1H, d, J = 5.0Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 合成例３２６において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 17%。 融点 208-209 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.61-6.73 (3H,
m), 6.85 (1H, t, J = 2.2Hz), 7.09 (1H, t,J = 7.8H
z)。 合成例３２８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(6-メトキシベン
ゾチアゾール-2-イル)-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、2-シアノ-6-メトキシベ
ンゾチアゾールを用いて表題化合物を得た。収率 18%。 融点 170-171 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.79 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.39
(1H, d, J = 2.5Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0Hz)。 合成例３２９ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 合成例１と同様の方法により、3-シアノピリジン 1-オ
キシドを用いて表題化合物を得た。収率 27%。 融点 145-146 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.27-7.32 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.28(1H,
s)。 合成例３３０ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例１と同様の方法により、6-クロロニコチノニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 11%。 融点 140-141 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 合成例３３１ 2-[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(2.0 mL) および酢酸 (6.0 mL) のトルエン (10 mL)溶
液を 30 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 100:1の後20:1)
で精製し、表題化合物 (0.46 g、収率 48%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.88 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.03 (1H, br),
6.62 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.04 (1H,
br), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 7.79 (1H, d, J
= 5.0Hz), 8.08(1H, d, J = 2.6Hz), 8.28 (1H, s),
8.65 (1H, d, J = 5.0Hz)。
【０３３６】合成例３３２
1-(2-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、ピリジン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 融点 203-204 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.90 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.33 (1H, td, J =5.8, 1.2
Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.4, 2.6Hz), 7.80-7.95 (2H,
m), 8.06 (1H,d, J = 2.2Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.2H
z)。 合成例３３３ 1-(4-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、4-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.76 (3H, s),2.99 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.57-7.
75 (4H, m), 8.00-8.09 (3H, m)。 合成例３３４ 1-(3-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、3-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 58%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.66
(6H, s), 2.42 (3H, s),2.54-2.69 (2H, m), 2.73 (1H,
d, J = 16.2Hz), 3.29 (1H, br d, J = 16.2Hz), 3.90
(3H, s), 6.58 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.4Hz),
7.53-7.83 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.10
(1H, s)。 合成例３３５ 1-(7-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、7-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 232-233 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.56
(2H, s), 2.58 (3H, s),3.01 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.93 (1H, s), 7.44(1H, d
d, J = 8.4, 1.4Hz), 7.72-7.88 (4H, m), 8.23 (1H,
d, J = 8.4Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8Hz)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、ピリジン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 47%。 融点 203-204 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.90 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.33 (1H, td, J =5.8, 1.2
Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.4, 2.6Hz), 7.80-7.95 (2H,
m), 8.06 (1H,d, J = 2.2Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.2H
z)。 合成例３３３ 1-(4-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、4-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.76 (3H, s),2.99 (2H, br s), 3.93 (3H,
s), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.57-7.
75 (4H, m), 8.00-8.09 (3H, m)。 合成例３３４ 1-(3-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、3-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 58%。 融点 212-213 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.66
(6H, s), 2.42 (3H, s),2.54-2.69 (2H, m), 2.73 (1H,
d, J = 16.2Hz), 3.29 (1H, br d, J = 16.2Hz), 3.90
(3H, s), 6.58 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.4Hz),
7.53-7.83 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.10
(1H, s)。 合成例３３５ 1-(7-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３１と同様の方法により、7-メチルキノリン 1
-オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 232-233 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.56
(2H, s), 2.58 (3H, s),3.01 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.93 (1H, s), 7.44(1H, d
d, J = 8.4, 1.4Hz), 7.72-7.88 (4H, m), 8.23 (1H,
d, J = 8.4Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8Hz)。
【０３３７】合成例３３６
2-[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボン酸 エチルエス
テル二塩酸塩 合成例３３１と同様の方法により、4-ピリジンカルボン
酸 エチルエステル 1-オキシドを用いて表題化合物の遊
離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、3.3M 塩化
水素/エタノール溶液を加え、減圧下濃縮して表題化合
物を得た。収率 36%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.
4Hz), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.4Hz), 6.62 (1H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3,
2.4Hz), 7.89 (1H,dd, J = 4.8, 1.4Hz), 8.04 (1H, d,
J = 2.4Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 4.8H
z)。 合成例３３７ 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (4.0 g, 11 mmol) の 6 M 塩酸 (40 mL) 溶液を 11.
5 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、8 M 水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (3.6 g、収率 94%) を得た。 融点 195-196 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.31 (1H, br),
6.52 (1H, d, J=9.3Hz), 6.58 (1H, s), 7.41(1H, dd,
J=9.3, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz)。 合成例３３８ 1-メチル-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.0 g, 2.8 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.35 g, 8.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 15 分間攪拌した。反応液にヨ
ードメタン (2.0 mL, 32 mmol) を室温で加え、室温で
9 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
2:1:1の後1:2:2) で精製して、粗結晶を得た。得られ
た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエー
テルより再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 50%) を
得た。 融点 158-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.61
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.60 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.56 (1H, d, J=9.4Hz), 6.61 (1H, s), 7.33 (1H, dd,
J=9.4, 2.6Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6Hz)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボン酸 エチルエス
テル二塩酸塩 合成例３３１と同様の方法により、4-ピリジンカルボン
酸 エチルエステル 1-オキシドを用いて表題化合物の遊
離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、3.3M 塩化
水素/エタノール溶液を加え、減圧下濃縮して表題化合
物を得た。収率 36%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.
4Hz), 1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.
93 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.4Hz), 6.62 (1H, s),
6.71 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.3,
2.4Hz), 7.89 (1H,dd, J = 4.8, 1.4Hz), 8.04 (1H, d,
J = 2.4Hz), 8.47 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 4.8H
z)。 合成例３３７ 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (4.0 g, 11 mmol) の 6 M 塩酸 (40 mL) 溶液を 11.
5 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、8 M 水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (3.6 g、収率 94%) を得た。 融点 195-196 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.31 (1H, br),
6.52 (1H, d, J=9.3Hz), 6.58 (1H, s), 7.41(1H, dd,
J=9.3, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz)。 合成例３３８ 1-メチル-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.0 g, 2.8 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.35 g, 8.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 15 分間攪拌した。反応液にヨ
ードメタン (2.0 mL, 32 mmol) を室温で加え、室温で
9 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M 水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル
2:1:1の後1:2:2) で精製して、粗結晶を得た。得られ
た粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエー
テルより再結晶し、表題化合物 (0.52 g、収率 50%) を
得た。 融点 158-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.61
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.60 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.56 (1H, d, J=9.4Hz), 6.61 (1H, s), 7.33 (1H, dd,
J=9.4, 2.6Hz), 7.59 (1H, d, J=2.6Hz)。
【０３３８】合成例３３９
1-(3-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 247-248 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz), 7.27-7.32 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.4, 2.6Hz), 7.51 (1H, d, J
=2.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 8.57 (1H, d
d, J=4.8, 1.4Hz), 8.64 (1H, d, J=2.2Hz)。 合成例３４０ 1-(4-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、4-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 199-200 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.52
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s),
6.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=9.8Hz), 7.21 (2H, d,
J=5.8Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 8.59 (2H, d, J=5.8H
z)。 合成例３４１ 1-(2-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 191-192 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.57
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.27 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J
=7.6Hz), 7.67 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 7.72 (1H, d,
J=2.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.8Hz)。 合成例３４２ 1-(2-キノリニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 54%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.53
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s),
6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.6Hz), 7.37-7.50 (1
H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.75
(1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (1H,
d, J=8.6Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 247-248 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=9.4Hz), 7.27-7.32 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.4, 2.6Hz), 7.51 (1H, d, J
=2.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 8.57 (1H, d
d, J=4.8, 1.4Hz), 8.64 (1H, d, J=2.2Hz)。 合成例３４０ 1-(4-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、4-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 63%。 融点 199-200 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.52
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s),
6.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=9.8Hz), 7.21 (2H, d,
J=5.8Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 8.59 (2H, d, J=5.8H
z)。 合成例３４１ 1-(2-ピリジニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 72%。 融点 191-192 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.57
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s),
6.60 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=9.0Hz), 7.17-7.27 (1
H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.2, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J
=7.6Hz), 7.67 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 7.72 (1H, d,
J=2.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.8Hz)。 合成例３４２ 1-(2-キノリニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 54%。 融点 210-211 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.53
(2H, s), 2.64 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s),
6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.6Hz), 7.37-7.50 (1
H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.75
(1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (1H,
d, J=8.6Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０３３９】合成例３４３
1-(フェニルメチル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、ベンジルブロミドを
用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 216-217 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.44
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.17 (2H, br
s), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.8Hz), 7.32 (5H,
s), 7.38-7.43 (2H, m)。 合成例３４４ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド塩酸塩 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.5 g, 4.3 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.19 g, 4.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 25 分間攪拌した。反応液に2-
クロロアセトアミド (0.51 g, 5.5 mmol) を室温で加
え、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノ
ール 50:1の後20:1) で精製して、粗結晶を得た。得ら
れた粗結晶のエタノール (20 mL) 溶液に3.3M 塩化水素
/エタノール溶液 (5.0 mL, 17 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物
(1.3 g、収率 59%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.7
8 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, b
r), 6.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.73 (1H,
dd, J=9.5, 2.4Hz), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=
2.4Hz), 8.33 (1H, s), 12.39 (1H, br)。 合成例３４５ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル 合成例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸エチルを
用いて表題化合物を得た。収率 17%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.4H
z), 1.42 (6H, s), 2.65(2H, s), 2.73 (2H, s), 3.92
(3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.4Hz), 4.68 (2H, br), 6.6
0-6.65 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m)。 合成例３４６ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル (1.4 g, 3.2 mmol)
と3-アミノピリジン (0.58 g, 6.2 mmol) のデカリン
(10 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下 200 ℃で 17 時間攪
拌した。反応液に 2 M 塩酸を加え、クロロホルムで洗
浄した。水溶液に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 50:1の後10:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物 (0.20
g、収率 13%) を得た。 融点 276-277 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.66
(4H, s), 3.93 (3H, s),4.78 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.71 (1H, d, J=9.3Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.56
(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz), 8.
04-8.08 (1H, m),8.33 (1H, dd, J=4.6, 1.4Hz), 8.63
(1H, d, J=2.6Hz), 9.65 (1H, s)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３３８と同様の方法により、ベンジルブロミドを
用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 216-217 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.44
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.17 (2H, br
s), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=9.8Hz), 7.32 (5H,
s), 7.38-7.43 (2H, m)。 合成例３４４ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド塩酸塩 5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.5 g, 4.3 mmol) と水素化ナトリウム (60%油
性, 0.19 g, 4.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(10 mL) の溶液を室温で 25 分間攪拌した。反応液に2-
クロロアセトアミド (0.51 g, 5.5 mmol) を室温で加
え、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、1 M
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノ
ール 50:1の後20:1) で精製して、粗結晶を得た。得ら
れた粗結晶のエタノール (20 mL) 溶液に3.3M 塩化水素
/エタノール溶液 (5.0 mL, 17 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物
(1.3 g、収率 59%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.7
8 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, b
r), 6.59 (1H, d, J=9.5Hz), 7.06 (1H, s), 7.73 (1H,
dd, J=9.5, 2.4Hz), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=
2.4Hz), 8.33 (1H, s), 12.39 (1H, br)。 合成例３４５ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル 合成例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸エチルを
用いて表題化合物を得た。収率 17%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.30 (3H, t, J=7.4H
z), 1.42 (6H, s), 2.65(2H, s), 2.73 (2H, s), 3.92
(3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.4Hz), 4.68 (2H, br), 6.6
0-6.65 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m)。 合成例３４６ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 エチルエステル (1.4 g, 3.2 mmol)
と3-アミノピリジン (0.58 g, 6.2 mmol) のデカリン
(10 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下 200 ℃で 17 時間攪
拌した。反応液に 2 M 塩酸を加え、クロロホルムで洗
浄した。水溶液に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール 50:1の後10:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物 (0.20
g、収率 13%) を得た。 融点 276-277 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.66
(4H, s), 3.93 (3H, s),4.78 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.71 (1H, d, J=9.3Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.56
(1H, dd, J=9.3, 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz), 8.
04-8.08 (1H, m),8.33 (1H, dd, J=4.6, 1.4Hz), 8.63
(1H, d, J=2.6Hz), 9.65 (1H, s)。
【０３４０】合成例３４７
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 合成例３４６と同様の方法により、2-アミノエタノール
を用いて表題化合物を得た。収率 59% 。 融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.41 (2H, m), 3.69 (2H, t, J
=4.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s),
6.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.63 (1
H, d, J=2.2Hz)。 合成例３４８ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 合成例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸 tert-ブ
チルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (15H, s), 2.65
(2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.65 (2H, b
r), 6.61-6.65 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m)。 合成例３４９ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.7 g,
5.8 mmol) の 6 M 塩酸 (30 mL) 溶液を 1 時間加熱還
流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエー
テルより結晶化させて表題化合物 (2.5 g、収率 97%)を
得た。 融点231-233 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.8
0 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H,
s), 6.63 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.76 (1H,
dd, J=9.6, 3.0Hz), 8.33 (1H, d, J=3.0Hz), 12.40
(1H, br)。 合成例３５０ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 合成例３３８と同様の方法により、4-(ブロモメチル)安
息香酸メチルを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (6H, s), 5.22 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=9.8Hz), 7.37-7.46
(4H, m), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz)。
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 合成例３４６と同様の方法により、2-アミノエタノール
を用いて表題化合物を得た。収率 59% 。 融点 133-134 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.41 (2H, m), 3.69 (2H, t, J
=4.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s),
6.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.63 (1
H, d, J=2.2Hz)。 合成例３４８ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 合成例３３８と同様の方法により、ブロモ酢酸 tert-ブ
チルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.20 (6H, s), 1.42 (15H, s), 2.65
(2H, s), 2.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.65 (2H, b
r), 6.61-6.65 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m)。 合成例３４９ 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.7 g,
5.8 mmol) の 6 M 塩酸 (30 mL) 溶液を 1 時間加熱還
流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエー
テルより結晶化させて表題化合物 (2.5 g、収率 97%)を
得た。 融点231-233 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.34 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.8
0 (2H, br), 3.08 (2H,s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H,
s), 6.63 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.76 (1H,
dd, J=9.6, 3.0Hz), 8.33 (1H, d, J=3.0Hz), 12.40
(1H, br)。 合成例３５０ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 合成例３３８と同様の方法により、4-(ブロモメチル)安
息香酸メチルを用いて表題化合物を得た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.47
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (6H, s), 5.22 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=9.8Hz), 7.37-7.46
(4H, m), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz)。
【０３４１】合成例３５１
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド塩酸塩 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.0 g, 2.0 mmol) と 2-アミノエタノール (2.0 mL, 3
3 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 4 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣に水を加え、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール50:1の後20:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶のエタノール (20 m
L) 溶液に 3.3 M 塩化水素/エタノール溶液 (3.0 mL, 1
0 mmol) を加え、室温で10 分間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化させ、表題化合物 (1.1 g、収
率 96%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
6 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50
(2H, t, J=5.6Hz), 3.93 (3H, s), 5.24 (2H, br), 6.6
2 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=
8.0Hz), 7.67 (1H,dd, J=9.4, 2.2Hz), 7.88 (2H, d, J
=8.0Hz), 8.51-8.57 (2H, m)。 合成例３５２ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 合成例３４９と同様の方法により、4-[[2-オキソ-5-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸 メチルエステルから表題化合物を得
た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, b
r), 6.64 (1H, d, J=9.6Hz), 7.08 (1H, s), 7.49 (2H,
d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.6, 2.2Hz), 7.93 (2
H, d, J=8.4Hz),8.58 (1H, d, J=2.2Hz), 12.62 (1H, b
r)。 合成例３５３ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.6g, 3.1
mmol) とオキサリルクロリド (0.75 mL, 8.6 mmol) の
テトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に N,N-ジメチルホル
ムアミド (0.1 mL) を室温で加え、反応液を室温で 1
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた
残渣のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に 6.3 M アン
モニア/エタノール溶液 (30 mL) を室温で加え、反応液
を室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に水を加え、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム/メタノール50:1の後20:1) で精製して、粗結
晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、
表題化合物 (0.44 g、収率 31%) を得た。 融点 262-266 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s),
5.64 (1H, br), 6.08 (1H, br), 6.60 (1H, s),6.66 (1
H, d, J=9.0Hz), 7.39-7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=
8.0Hz)。
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド塩酸塩 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.0 g, 2.0 mmol) と 2-アミノエタノール (2.0 mL, 3
3 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 4 時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣に水を加え、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル/メタノール50:1の後20:1) で精製し
て、粗結晶を得た。得られた粗結晶のエタノール (20 m
L) 溶液に 3.3 M 塩化水素/エタノール溶液 (3.0 mL, 1
0 mmol) を加え、室温で10 分間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロ
ピルエーテルより結晶化させ、表題化合物 (1.1 g、収
率 96%) を得た。 融点 175-176 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
6 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50
(2H, t, J=5.6Hz), 3.93 (3H, s), 5.24 (2H, br), 6.6
2 (1H, d, J=9.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=
8.0Hz), 7.67 (1H,dd, J=9.4, 2.2Hz), 7.88 (2H, d, J
=8.0Hz), 8.51-8.57 (2H, m)。 合成例３５２ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 合成例３４９と同様の方法により、4-[[2-オキソ-5-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸 メチルエステルから表題化合物を得
た。収率 62%。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.6
5 (2H, s), 3.09 (2H, s), 3.93 (3H, s), 5.30 (2H, b
r), 6.64 (1H, d, J=9.6Hz), 7.08 (1H, s), 7.49 (2H,
d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.6, 2.2Hz), 7.93 (2
H, d, J=8.4Hz),8.58 (1H, d, J=2.2Hz), 12.62 (1H, b
r)。 合成例３５３ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.6g, 3.1
mmol) とオキサリルクロリド (0.75 mL, 8.6 mmol) の
テトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に N,N-ジメチルホル
ムアミド (0.1 mL) を室温で加え、反応液を室温で 1
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた
残渣のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に 6.3 M アン
モニア/エタノール溶液 (30 mL) を室温で加え、反応液
を室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣に水を加え、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム/メタノール50:1の後20:1) で精製して、粗結
晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、
表題化合物 (0.44 g、収率 31%) を得た。 融点 262-266 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s),
5.64 (1H, br), 6.08 (1H, br), 6.60 (1H, s),6.66 (1
H, d, J=9.0Hz), 7.39-7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=
8.0Hz)。
【０３４２】合成例３５４
N-メチル-4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 合成例３５３と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 41%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.00 (3H, d, J=5.2Hz), 3.91
(3H, s), 5.20 (2H, br), 6.18 (1H, br), 6.59(1H,
s), 6.65 (1H, d, J=10Hz), 7.36-7.46 (4H, m), 7.73
(2H, d, J=8.0Hz)。 合成例３５５ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-プロピルベンズアミド 合成例３５３と同様の方法により、プロピルアミンを用
いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 193-195 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.18 (6H,
s), 1.33 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.48 (2H, s),
2.63 (2H, s), 3.41 (2H, q, J=7.2Hz), 3.91 (3H,
s), 5.20 (2H, s), 6.12 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.6
5 (1H, d, J=9.0Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.73 (2H,
d, J=8.0Hz)。 合成例３５６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (0.776 g, 5.20 mmol)
のトルエン (5 mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に氷冷下濃
硫酸 (0.5 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン(0.929 g, 4.00 mmol) のトルエン
(5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、表題
化合物の遊離塩基を得た。これに 2.8 M 塩化水素/エタ
ノール溶液 (7.4 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶
して表題化合物 (0.72 g、収率 43%) を得た。 融点 137-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.55 (3H, s),3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.74 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベンズアミド 合成例３５３と同様の方法により、40% メチルアミン/
メタノール溶液を用いて表題化合物を得た。収率 41%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.18 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.49
(2H, s), 2.63 (2H, s),3.00 (3H, d, J=5.2Hz), 3.91
(3H, s), 5.20 (2H, br), 6.18 (1H, br), 6.59(1H,
s), 6.65 (1H, d, J=10Hz), 7.36-7.46 (4H, m), 7.73
(2H, d, J=8.0Hz)。 合成例３５５ 4-[[2-オキソ-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-プロピルベンズアミド 合成例３５３と同様の方法により、プロピルアミンを用
いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 193-195 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロ
ピルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.18 (6H,
s), 1.33 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.48 (2H, s),
2.63 (2H, s), 3.41 (2H, q, J=7.2Hz), 3.91 (3H,
s), 5.20 (2H, s), 6.12 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.6
5 (1H, d, J=9.0Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.73 (2H,
d, J=8.0Hz)。 合成例３５６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 4-(メチルチオ)ベンゾニトリル (0.776 g, 5.20 mmol)
のトルエン (5 mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に氷冷下濃
硫酸 (0.5 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペ
ニル)ベンゾフラン(0.929 g, 4.00 mmol) のトルエン
(5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混
合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、表題
化合物の遊離塩基を得た。これに 2.8 M 塩化水素/エタ
ノール溶液 (7.4 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶
して表題化合物 (0.72 g、収率 43%) を得た。 融点 137-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.55 (3H, s),3.00 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.74 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。
【０３４３】合成例３５７
1-(2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフラニル)-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-5-ベン
ゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 51%。 融点 144-148 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.
01 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73(1H, s),
6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4,
1.8 Hz), 7.93(1H, d, J = 1.8 Hz)。 合成例３５８ 1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 44%。 融点 156-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.99 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H,
br s), 7.27-7.29 (1H, m)。 合成例３５９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゼンアミン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(ジメチルアミノ)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 165-168 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.62 (6H, s), 2.58
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.10 (6H, s), 4.01 (3H, s),
6.73 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (2H,
d, J = 9.0 Hz)。 合成例３６０ 1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エ
タノン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-アセチルベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 167-170 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (3H, s),3.06 (2H, s), 4.03 (3H, s),
6.77 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。 合成例３６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 30%。 融点 154-156 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s),
7.29 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz),8.05 (1
H, br s)。
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-5-ベン
ゾフランカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 51%。 融点 144-148 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.
01 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73(1H, s),
6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4,
1.8 Hz), 7.93(1H, d, J = 1.8 Hz)。 合成例３５８ 1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収
率 44%。 融点 156-160 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.65 (6H, s), 2.45
(2H, s), 2.99 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.11 (2H, s),
6.73 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H,
br s), 7.27-7.29 (1H, m)。 合成例３５９ N,N-ジメチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
ベンゼンアミン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(ジメチルアミノ)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 165-168 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.62 (6H, s), 2.58
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.10 (6H, s), 4.01 (3H, s),
6.73 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (2H,
d, J = 9.0 Hz)。 合成例３６０ 1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エ
タノン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-アセチルベンゾニ
トリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 167-170 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.21
(2H, s), 2.69 (3H, s),3.06 (2H, s), 4.03 (3H, s),
6.77 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H,
d, J = 8.2 Hz)。 合成例３６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 30%。 融点 154-156 ℃ (酢酸エチル−エタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.66 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s),
7.29 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz),8.05 (1
H, br s)。
【０３４４】合成例３６２
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 149-151 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.19
(2H, s), 3.05 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s),
7.84 (4H, s)。 合成例３６３ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.66
(6H, s), 2.50 (2H, s),2.97 (2H, s), 3.08 (2H, s),
4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (1
H, br s), 7.46 (1H, br s)。 合成例３６４ ビス[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-[4-(フェニルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]三塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(フェニルチオ)ベ
ンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 130-132 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.27-7.63 (9H, m)。 合成例３６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 169-171 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (6
H, s), 1.69 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.95-3.08 (1H,
m), 3.01 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
ル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメチ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 53
%。 融点 149-151 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 1.71 (6H, s), 2.19
(2H, s), 3.05 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.77 (1H, s),
7.84 (4H, s)。 合成例３６３ 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 141-143 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.66
(6H, s), 2.50 (2H, s),2.97 (2H, s), 3.08 (2H, s),
4.02 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.12 (1
H, br s), 7.46 (1H, br s)。 合成例３６４ ビス[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチル-1-[4-(フェニルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン]三塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(フェニルチオ)ベ
ンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 48%。 融点 130-132 ℃ (ジエチルエーテル−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 1.67 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.00 (2H, s),4.01 (3H, s), 6.74 (1H, s),
7.27-7.63 (9H, m)。 合成例３６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]フロ[2,3-h]イソキ
ノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(1-メチルエチル)
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 37%。 融点 169-171 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (6
H, s), 1.69 (6H, s), 2.29 (2H, s), 2.95-3.08 (1H,
m), 3.01 (2H, s), 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.42
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３４５】合成例３６６
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(5-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 12
%。 融点 177-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 合成例３６７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメト
キシ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率
27%。 融点 163-166 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.70 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.04 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.76 (1H, s),
7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J =8.4 H
z)。 合成例３６８ 2-メトキシ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェノール 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル (0.895 g, 6.
00 mmol) のトルエン (5mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に
氷冷下濃硫酸 (0.6 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.16 g, 5.00 mmol) のト
ルエン (5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1時間攪拌した。
反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後酢酸
エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (0.92 g、収率 48%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.55 (1H, brs), 2.68 (2H, s), 3.89 (3H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.86-6.92 (3H,
m)。 合成例３６９ 1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例３６８と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 2
3%。 融点 147-148 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s),
8.56 (2H, s)。
ル-1-(5-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 5-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 12
%。 融点 177-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.30
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60 (1H,
d, J = 4.8 Hz)。 合成例３６７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]フロ[2,3-h]
イソキノリン塩酸塩 合成例３５６と同様の方法により 4-(トリフルオロメト
キシ)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率
27%。 融点 163-166 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 1.70 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.04 (2H, s),4.03 (3H, s), 6.76 (1H, s),
7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J =8.4 H
z)。 合成例３６８ 2-メトキシ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェノール 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル (0.895 g, 6.
00 mmol) のトルエン (5mL) および酢酸 (5 mL) 溶液に
氷冷下濃硫酸 (0.6 mL) を滴下した。氷浴を取り除き、
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (1.16 g, 5.00 mmol) のト
ルエン (5 mL) 溶液を加え、80 ℃で 1時間攪拌した。
反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で中和、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後酢酸
エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
表題化合物 (0.92 g、収率 48%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.55 (1H, brs), 2.68 (2H, s), 3.89 (3H,
s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.86-6.92 (3H,
m)。 合成例３６９ 1-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例３６８と同様の方法により 3,5-ジクロロ-4-ピリ
ジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 2
3%。 融点 147-148 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s),
8.56 (2H, s)。
【０３４６】合成例３７０
1-(2-フラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 2-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 25%。 融点 125-127 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.51
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.49 (1H, dd,
J = 3.4, 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
3.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 合成例３７１ 2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 合成例３６８と同様の方法により酢酸 2-シアノフェニ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 186-189 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
6.75-6.84 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.24-7.32 (2
H, m)。 合成例３７２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 3-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 119-122 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.30-7.39 (2H,
m)。 合成例３７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 23
%。 融点 195-197 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.50
(3H, d, J = 0.8 Hz), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.67-6.69 (1H, m), 6.8
4 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 2-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 25%。 融点 125-127 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.41 (6H, s), 2.51
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.49 (1H, dd,
J = 3.4, 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, d, J =
3.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 合成例３７１ 2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール 合成例３６８と同様の方法により酢酸 2-シアノフェニ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 19%。 融点 186-189 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
6.75-6.84 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.24-7.32 (2
H, m)。 合成例３７２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 3-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 119-122 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.36
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.60 (1H, s),
7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.30-7.39 (2H,
m)。 合成例３７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3-メチル-2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 3-メチル-2-チオフェ
ンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 23
%。 融点 195-197 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.50
(3H, d, J = 0.8 Hz), 2.63 (2H, s), 2.67 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.67-6.69 (1H, m), 6.8
4 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
【０３４７】合成例３７４
1-(2-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例３６８と同様の方法により 2-クロロ-3-ピリジン
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.03 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.25 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.70 (1H, d, J =15.8 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62
(1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.69 (1H,
dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J= 4.8, 1.8 H
z)。 合成例３７５ 1-(2,6-ジクロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 2,6-ジクロロ-4-メチ
ル-3-ピリジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得
た。収率 25%。 融点 97-101 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.34
(3H, s), 1.37 (3H, s),2.02 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.19 (3H, s), 2.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.74 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92
(3H, s), 6.62 (1H, s), 7.20 (1H, s)。 合成例３７６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-ピラジニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法によりピラジンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 154-155 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
8.57 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J =
2.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 合成例３７７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 4-ニトロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 152-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.60 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz), 8.27(2H, dd
d, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例３６８と同様の方法により 2-クロロ-3-ピリジン
カルボニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 29%。 融点 159-160 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.03 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.25 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.70 (1H, d, J =15.8 H
z), 2.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92 (3H, s), 6.62
(1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.69 (1H,
dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J= 4.8, 1.8 H
z)。 合成例３７５ 1-(2,6-ジクロロ-4-メチル-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 2,6-ジクロロ-4-メチ
ル-3-ピリジンカルボニトリルを用いて表題化合物を得
た。収率 25%。 融点 97-101 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.34
(3H, s), 1.37 (3H, s),2.02 (1H, d, J = 15.8 Hz),
2.19 (3H, s), 2.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.74 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.92
(3H, s), 6.62 (1H, s), 7.20 (1H, s)。 合成例３７６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-ピラジニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法によりピラジンカルボニトリ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 6%。 融点 154-155 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.17
(2H, s), 2.74 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.62 (1H, s),
8.57 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J =
2.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 合成例３７７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(4-ニトロフェニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 4-ニトロベンゾニト
リルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。 融点 152-153 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.60 (2H, ddd, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz), 8.27(2H, dd
d, J = 8.6, 2.2, 1.8 Hz)。
【０３４８】合成例３７８
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルフィニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 26
%。 融点 120-121 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 合成例３７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン 合成例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルホニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 52
%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.04 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 合成例３８０ 1-(3-フラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 3-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 31%。 融点 130-131 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.92 (3H, s),6.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 H
z), 6.59 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz)。 合成例３８１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例３６８と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシ
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 186-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s),
3.93 (3H, s), 6.61-6.62 (3H, m)。
ル-1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルフィニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 26
%。 融点 120-121 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 合成例３７９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン 合成例３６８と同様の方法により 4-(メチルスルホニ
ル)ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 52
%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.04 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H,
d, J = 8.4 Hz)。 合成例３８０ 1-(3-フラニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 3-フロニトリルを用
いて表題化合物を得た。収率 31%。 融点 130-131 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.92 (3H, s),6.46 (1H, dd, J = 1.8, 0.8 H
z), 6.59 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz)。 合成例３８１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フロ[2,3-h]イソキ
ノリン 合成例３６８と同様の方法により 3,4,5-トリメトキシ
ベンゾニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。 融点 186-188 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.34
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s),
3.93 (3H, s), 6.61-6.62 (3H, m)。
【０３４９】合成例３８２
1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル (2.06 g, 7.51 mmol) のトル
エン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL)を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.45 g, 6.26 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、0℃で 10 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (0.43 g、収率 17%) を得た。 融点 231-234 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.89 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.76 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.32 (1H, ddd, J =
7.2, 4.8, 1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 H
z), 7.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz), 7.91-8.0
2 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz), 8.28 (1
H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.6, 2.
2 Hz), 8.68(1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz)。 合成例３８３ 1-(8-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８２と同様の方法により 1,6-ジヒドロ-1-(8-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボニト
リルから表題化合物を得た。収率 29%。 融点 182-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.74 (3H, s),2.88 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.47
(1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.7
1 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J =
8.8 Hz)。 合成例３８４ 1-(4-メチル-2-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル(3.22 g, 15.2 mmol) のトルエ
ン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL) を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (2.72 g, 11.7 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、室温で30 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.00
g、収率 19%) を得た。 融点 161-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.44
(3H, s), 2.64 (2H, s),2.89 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H,
ddd, J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.6,
2.6 Hz), 7.70(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J
= 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz)。
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1-[2,2'-ビピリジン]-6-イル-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3
-ピリジンカルボニトリル (2.06 g, 7.51 mmol) のトル
エン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL)を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.45 g, 6.26 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、0℃で 10 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て表題化合物 (0.43 g、収率 17%) を得た。 融点 231-234 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.89 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.76 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.32 (1H, ddd, J =
7.2, 4.8, 1.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 H
z), 7.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz), 7.91-8.0
2 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz), 8.28 (1
H, dt, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.6, 2.
2 Hz), 8.68(1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz)。 合成例３８３ 1-(8-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８２と同様の方法により 1,6-ジヒドロ-1-(8-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボニト
リルから表題化合物を得た。収率 29%。 融点 182-183 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.66
(2H, s), 2.74 (3H, s),2.88 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.47
(1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.7
1 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.14 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J =
8.8 Hz)。 合成例３８４ 1-(4-メチル-2-ピリジニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 1,6-ジヒドロ-1-(4-メチル-2-ピリジニル)-6-オキソ-3-
ピリジンカルボニトリル(3.22 g, 15.2 mmol) のトルエ
ン (10 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (10 mL) を滴下し
た。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (2.72 g, 11.7 mmol)
のトルエン (10 mL) 溶液を滴下し、室温で30 分間攪拌
した。反応混合物に氷を加え、水層を濃アンモニア水で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (1％ メタノール/酢酸エチル
の後 5%) に供し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.00
g、収率 19%) を得た。 融点 161-162 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.44
(3H, s), 2.64 (2H, s),2.89 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H,
ddd, J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.6,
2.6 Hz), 7.70(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J
= 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.2 Hz)。
【０３５０】合成例３８５
4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 4-シアノピリジン 1-オキシド (1.26 g, 10.0 mmol) の
トルエン (5 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (5 mL) を滴下
した。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.63 g, 7.00 mmol)
のトルエン (5 mL) 溶液を滴下し、0 ℃で 30 分間、
さらに 80 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物に氷を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して表題化合物 (1.33g、収率 54%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.41
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (2H, d, J =7.0 H
z)。 合成例３８６ 4-メチル-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
2-ピリジニル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (3.52 g, 10.0 mmol) および2-クロロ-4-メチル
キノリン (3.55 g, 20.0 mmol) のキシレン (30 mL) お
よび酢酸 (6 mL)溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (4 mL)
を加え、4 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (2.46 g、収率 50%) を得た。 融点 218-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.51
(3H, d, J = 1.0 Hz), 2.57 (2H, br s), 2.68 (2H,
s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, d, J= 1.
0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17-7.25
(1H, m), 7.29-7.38(2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.2,
1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.82 (1H,
dd, J = 5.2, 0.8 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド 4-シアノピリジン 1-オキシド (1.26 g, 10.0 mmol) の
トルエン (5 mL) 溶液に、氷冷下濃硫酸 (5 mL) を滴下
した。2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.63 g, 7.00 mmol)
のトルエン (5 mL) 溶液を滴下し、0 ℃で 30 分間、
さらに 80 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物に氷を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して表題化合物 (1.33g、収率 54%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.41
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.25 (2H, d, J =7.0 H
z)。 合成例３８６ 4-メチル-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
2-ピリジニル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (3.52 g, 10.0 mmol) および2-クロロ-4-メチル
キノリン (3.55 g, 20.0 mmol) のキシレン (30 mL) お
よび酢酸 (6 mL)溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (4 mL)
を加え、4 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (2.46 g、収率 50%) を得た。 融点 218-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.51
(3H, d, J = 1.0 Hz), 2.57 (2H, br s), 2.68 (2H,
s), 3.91 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.61 (1H, d, J= 1.
0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.17-7.25
(1H, m), 7.29-7.38(2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.2,
1.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.82 (1H,
dd, J = 5.2, 0.8 Hz)。
【０３５１】合成例３８７
1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (5.00 g, 14.2 mmol) および 2-クロロピリジン
(16.1 g, 142 mmol) のキシレン (45 mL) および酢酸
(9 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (6 mL) を加
え、8 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、水
層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、酢酸エチ
ルから再結晶して表題化合物 (1.55 g、収率 25%) を得
た。 融点 223-224 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.54
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.24-6.32
(1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (1H, ddd, J = 9.2, 1.
4, 0.8 Hz), 7.34-7.43 (2H, m), 7.78 (1H, ddd, J =
6.8, 2.2, 0.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.4, 0.6 Hz),
8.61 (1H, dd, J = 5.0, 0.6 Hz)。 合成例３８８ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.90 g, 2.55 mmol) の無水酢酸 (5 mL)溶液を
20 時間加熱還流した。反応混合物をメタノール (100
mL) に溶解し、濃アンモニア水 (20 mL) を加えて室温
で 30 分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣に水を加えた。有機物をクロロホルムで抽出し、抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルムの後 2%
メタノール/クロロホルム) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (0.52 g、収率 58%) を
得た。 融点 232-233 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.35 (1H, dd,
J = 6.6, 1.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz),6.61 (1
H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.42 (1H, br
s)。 合成例３８９ 1-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.06 g, 3.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (15 mL) 懸濁液に氷冷下、水素化ナトリウム (60%
油分散物) (0.360g, 9.00 mmol) を加えた後、室温で 3
0 分間攪拌した。4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.
738 g, 4.50 mmol) を加え、さらに室温で 1 時間攪拌
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水を加え
た。有機物を酢酸エチル抽出し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物
(0.41 g、収率 31%) を得た。 融点 171-172 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.28 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.0 H
z), 7.32 (1H, d, J= 7.0 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.0
Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (5.00 g, 14.2 mmol) および 2-クロロピリジン
(16.1 g, 142 mmol) のキシレン (45 mL) および酢酸
(9 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (6 mL) を加
え、8 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、水
層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、酢酸エチ
ルから再結晶して表題化合物 (1.55 g、収率 25%) を得
た。 融点 223-224 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.54
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.92 (3H, s), 6.24-6.32
(1H, m), 6.61 (1H, s), 6.61 (1H, ddd, J = 9.2, 1.
4, 0.8 Hz), 7.34-7.43 (2H, m), 7.78 (1H, ddd, J =
6.8, 2.2, 0.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.4, 0.6 Hz),
8.61 (1H, dd, J = 5.0, 0.6 Hz)。 合成例３８８ 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.90 g, 2.55 mmol) の無水酢酸 (5 mL)溶液を
20 時間加熱還流した。反応混合物をメタノール (100
mL) に溶解し、濃アンモニア水 (20 mL) を加えて室温
で 30 分間攪拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、
残渣に水を加えた。有機物をクロロホルムで抽出し、抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルムの後 2%
メタノール/クロロホルム) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (0.52 g、収率 58%) を
得た。 融点 232-233 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.92 (3H, s), 6.35 (1H, dd,
J = 6.6, 1.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz),6.61 (1
H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.42 (1H, br
s)。 合成例３８９ 1-(4-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジ
ノン (1.06 g, 3.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (15 mL) 懸濁液に氷冷下、水素化ナトリウム (60%
油分散物) (0.360g, 9.00 mmol) を加えた後、室温で 3
0 分間攪拌した。4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.
738 g, 4.50 mmol) を加え、さらに室温で 1 時間攪拌
した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水を加え
た。有機物を酢酸エチル抽出し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物
(0.41 g、収率 31%) を得た。 融点 171-172 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.28 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 6.0 H
z), 7.32 (1H, d, J= 7.0 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.0
Hz)。
【０３５２】合成例３９０
1-(2-メトキシエチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-ブロモエチルメチ
ルエーテルを用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 85-87 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.31 (3H, s), 3.66 (2H, t, J
= 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, br s),6.18 (1
H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz),
6.60 (1H, s),7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例３９１ 1-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 165-166 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.26 (2H, br
s), 6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.42
(1H, d, J = 7.6Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66
(1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H,d, J = 4.8 H
z)。 合成例３９２ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド 合成例３８９と同様の方法により 2-クロロアセトアミ
ドを用いて表題化合物を主生成物として得た。収率 56
%。 融点 251-252 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.81 (3H, s),4.55 (2H, s), 6.14 (1H, dd,
J = 7.0, 1.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.80 (1
H, s), 7.20 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz),
7.65 (1H, br s)。 合成例３９３ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 合成例３９２において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 10%。 融点 166-168 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.68 (2H, d,J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.
63 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz),6.25 (1
H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, br s),
7.30 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.47 (1
H, t, J = 5.6 Hz)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-ブロモエチルメチ
ルエーテルを用いて表題化合物を得た。収率 38%。 融点 85-87 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.31 (3H, s), 3.66 (2H, t, J
= 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, br s),6.18 (1
H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz),
6.60 (1H, s),7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例３９１ 1-(2-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 57%。 融点 165-166 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.26 (2H, br
s), 6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.42
(1H, d, J = 7.6Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66
(1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H,d, J = 4.8 H
z)。 合成例３９２ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジンアセトアミド 合成例３８９と同様の方法により 2-クロロアセトアミ
ドを用いて表題化合物を主生成物として得た。収率 56
%。 融点 251-252 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.81 (3H, s),4.55 (2H, s), 6.14 (1H, dd,
J = 7.0, 1.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.80 (1
H, s), 7.20 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz),
7.65 (1H, br s)。 合成例３９３ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 合成例３９２において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 10%。 融点 166-168 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.61
(4H, s), 3.68 (2H, d,J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.
63 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz),6.25 (1
H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, br s),
7.30 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.47 (1
H, t, J = 5.6 Hz)。
【０３５３】合成例３９４
1-(3-ピリジニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 126-128 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.19 (2H, br
s), 6.25 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0,
4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.61 (1
H, d, J = 1.6 Hz)。 合成例３９５ 1-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物を得た。収率62%。 融点 180-181 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.58 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例３９６ 1-(2-キノリニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.91 (3H, s),5.47 (2H, br s), 6.24 (1H, d
d, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.59 (1
H, m), 7.60 (1H,d, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (1H, m),
7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H,d, J = 8.4 H
z), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz)。 合成例３９７ 2-[2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)-1(2H)-ピリジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3
(2H)-ジオン 合成例３８９と同様の方法により N-(2-ブロモエチル)
フタルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 14%。 融点 226-228 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, br
s), 4.26 (2H, br s), 6.15 (1H, dd, J = 7.0,1.8 H
z), 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.14
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72-7.84 (4H, m)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 3-(クロロメチル)ピ
リジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 56%。 融点 126-128 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.19 (2H, br
s), 6.25 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0,
4.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.61 (1
H, d, J = 1.6 Hz)。 合成例３９５ 1-メチル-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2(1
H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法によりヨードメタンを用いて
表題化合物を得た。収率62%。 融点 180-181 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.58 (3H, s), 3.92 (3H, s),
6.23 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例３９６ 1-(2-キノリニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-(クロロメチル)キ
ノリン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 55%。 融点 189-190 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.65
(4H, s), 3.91 (3H, s),5.47 (2H, br s), 6.24 (1H, d
d, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, d, J
= 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.59 (1
H, m), 7.60 (1H,d, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (1H, m),
7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H,d, J = 8.4 H
z), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz)。 合成例３９７ 2-[2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)-1(2H)-ピリジニル]エチル]-1H-イソインドール-1,3
(2H)-ジオン 合成例３８９と同様の方法により N-(2-ブロモエチル)
フタルイミドを用いて表題化合物を得た。収率 14%。 融点 226-228 ℃ (酢酸エチル−メタノール)。1 H NMR (CDCl3) δ1.19 (6H, s), 1.50 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.13 (2H, br
s), 4.26 (2H, br s), 6.15 (1H, dd, J = 7.0,1.8 H
z), 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.14
(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.72-7.84 (4H, m)。
【０３５４】合成例３９８
1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-(ジメチルアミノ)
エチルクロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率
9%。 融点 111-113 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.28
(6H, s), 2.62 (2H, t,J = 6.6 Hz), 2.63 (2H, s), 2.
67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, t, J =6.6 Hz),
6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60(1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例３９９ 1-(フェニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。収率 68%。 融点 170-172 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.33 (6H, m)。 合成例４００ 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 合成例３８９と同様の方法により 4-(ブロモメチル)安
息香酸 メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収
率 73%。 融点 193-194 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (6H, s), 5.23 (2H, br
s), 6.24 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.0 H
z), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 合成例４０１ N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.32 g, 2.64 mmol) および 2-アミノエタノール (2 m
L, 33.1 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 7 時間加熱
還流した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1 の後 9:1) に
供し、酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合
物 (0.81 g、収率 58%) を得た。 融点 220-222 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.48-3.59 (3H, m), 3.76 (2H,
t, J = 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, brs), 6.2
6 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.63 (1
H, d, J = 1.8Hz), 7.07 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.3
0 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d,J = 7.0 Hz), 7.
74 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法により 2-(ジメチルアミノ)
エチルクロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率
9%。 融点 111-113 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.28
(6H, s), 2.62 (2H, t,J = 6.6 Hz), 2.63 (2H, s), 2.
67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, t, J =6.6 Hz),
6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J =
1.8 Hz), 6.60(1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例３９９ 1-(フェニルメチル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例３８９と同様の方法によりベンジルブロミドを用
いて表題化合物を得た。収率 68%。 融点 170-172 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.91 (3H, s), 5.18 (2H, br
s), 6.19 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59 (1H, s),
6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.33 (6H, m)。 合成例４００ 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル 合成例３８９と同様の方法により 4-(ブロモメチル)安
息香酸 メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収
率 73%。 融点 193-194 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (6H, s), 5.23 (2H, br
s), 6.24 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s),
6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.0 H
z), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4
Hz)。 合成例４０１ N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]ベ
ンズアミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(1.32 g, 2.64 mmol) および 2-アミノエタノール (2 m
L, 33.1 mmol) のキシレン (10 mL) 溶液を 7 時間加熱
還流した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1 の後 9:1) に
供し、酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合
物 (0.81 g、収率 58%) を得た。 融点 220-222 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.64
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.48-3.59 (3H, m), 3.76 (2H,
t, J = 5.0 Hz), 3.92 (3H, s), 5.18 (2H, brs), 6.2
6 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.60 (1H, s), 6.63 (1
H, d, J = 1.8Hz), 7.07 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.3
0 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d,J = 7.0 Hz), 7.
74 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３５５】合成例４０２
4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-(4-ピリジニル)ベンズア
ミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(2.78 g, 5.55 mmol) を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(30 mL) に溶解させ、30 分間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、2 M 塩酸 (30 mL) 加えた。溶媒を減
圧下で濃縮留去し、エタノールで希釈した。生じた不溶
物を濾過し、エタノールを減圧下で濃縮留去した。この
操作を 2 回繰り返すことにより、4-[[2-オキソ-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸塩酸塩 (2.90 g,定量的) を得た。得ら
れた 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.20
g, 2.29 mmol)、4-アミノピリジン (0.259 g, 2.75 mm
ol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水
和物 (0.701 g, 4.58 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (10 mL) 溶液に、氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.483 g, 2.52
mmol) を加え、同温で 1 時間さらに室温で 30 時間攪
拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水酸化
ナトリウム水溶液を注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1% メタノール/
酢酸エチルの後 2%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (0.15 g、収率 12%) を得
た。 融点 144-146 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.20 (2H, br
s), 6.29 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (2H, s),
7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.8 H
z), 7.70 (2H, dd,J = 4.8, 1.8 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.06 (1
H, br s)。 合成例４０３ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 合成例３８９と同様の方法によりブロモ酢酸 tert-ブチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 80%。 融点 166-168 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.49
(9H, s), 2.67 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
4.57 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59
(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.25 (1H, d, J
= 7.0 Hz)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]-N-(4-ピリジニル)ベンズア
ミド 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸 メチルエステル
(2.78 g, 5.55 mmol) を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(30 mL) に溶解させ、30 分間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、2 M 塩酸 (30 mL) 加えた。溶媒を減
圧下で濃縮留去し、エタノールで希釈した。生じた不溶
物を濾過し、エタノールを減圧下で濃縮留去した。この
操作を 2 回繰り返すことにより、4-[[2-オキソ-4-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2H)-ピリジニル]
メチル]安息香酸塩酸塩 (2.90 g,定量的) を得た。得ら
れた 4-[[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-1(2H)-ピリジニル]メチル]安息香酸塩酸塩 (1.20
g, 2.29 mmol)、4-アミノピリジン (0.259 g, 2.75 mm
ol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水
和物 (0.701 g, 4.58 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (10 mL) 溶液に、氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.483 g, 2.52
mmol) を加え、同温で 1 時間さらに室温で 30 時間攪
拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮留去し、残渣に水酸化
ナトリウム水溶液を注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1% メタノール/
酢酸エチルの後 2%) に供し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (0.15 g、収率 12%) を得
た。 融点 144-146 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.39 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.20 (2H, br
s), 6.29 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (2H, s),
7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.8 H
z), 7.70 (2H, dd,J = 4.8, 1.8 Hz), 7.84 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.51 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.06 (1
H, br s)。 合成例４０３ 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル 合成例３８９と同様の方法によりブロモ酢酸 tert-ブチ
ルを用いて表題化合物を得た。収率 80%。 融点 166-168 ℃ (ジエチルエーテル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 1.49
(9H, s), 2.67 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.92 (3H, s),
4.57 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.59
(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.59 (1H, s), 7.25 (1H, d, J
= 7.0 Hz)。
【０３５６】合成例４０４
2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (10.1
g, 21.6 mmol) を 6 M 塩酸 (25 mL) に溶解させ、1 時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を
減圧下で濃縮留去して、表題化合物 (9.60 g, 99%) を
得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.68
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.98 (3H, s), 4.71 (2H, br
s), 6.24 (1H, br s), 6.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.7
0 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例４０５ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 (1.20 g, 2.68 mmol)、3-アミ
ノピリジン (0.303 g, 3.22 mmol) および 1-ヒドロキ
シ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.821 g, 5.36 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に、氷
冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩(0.566 g, 2.95 mmol) を加え、同温で 1
時間さらに室温で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下
で濃縮留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を注い
だ。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (5% メタノール/酢酸エチル) に供し、
酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合物 (0.
51 g、収率 39%) を得た。 融点 251-253 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.80 (2H, br
s), 6.42 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s),
6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4,
4.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, ddd,
J = 8.4, 1.8, 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J= 4.6, 1.4 H
z), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.82 (1H, br s)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル (10.1
g, 21.6 mmol) を 6 M 塩酸 (25 mL) に溶解させ、1 時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を
減圧下で濃縮留去して、表題化合物 (9.60 g, 99%) を
得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.68
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.98 (3H, s), 4.71 (2H, br
s), 6.24 (1H, br s), 6.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.7
0 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.0 Hz)。 合成例４０５ 2-オキソ-N-(3-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-1(2
H)-ピリジン酢酸塩酸塩 (1.20 g, 2.68 mmol)、3-アミ
ノピリジン (0.303 g, 3.22 mmol) および 1-ヒドロキ
シ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.821 g, 5.36 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に、氷
冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩(0.566 g, 2.95 mmol) を加え、同温で 1
時間さらに室温で 3 時間攪拌した。反応溶媒を減圧下
で濃縮留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を注い
だ。有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (5% メタノール/酢酸エチル) に供し、
酢酸エチル−メタノールから再結晶して表題化合物 (0.
51 g、収率 39%) を得た。 融点 251-253 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.63
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.80 (2H, br
s), 6.42 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s),
6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4,
4.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, ddd,
J = 8.4, 1.8, 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J= 4.6, 1.4 H
z), 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.82 (1H, br s)。
【０３５７】合成例４０６
2-オキソ-N-(5-キノリニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 合成例４０５と同様の方法により 5-アミノキノリンを
用いて表題化合物を得た。収率 10%。 融点 136-138 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.48 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8,
4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, t, J
= 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, d
d, J = 4.0,1.2 Hz), 10.21 (1H, br s)。 合成例４０７ 1-(2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (0.78 g, 2.10 mmol) およびキノリン 1-オキシド一
水和物 (3.05 g, 21.0 mmol) のトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (1 mL)
を加え、20 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (0.41 g、収率 41%) を得た。 融点 191-192 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.64
(1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 7.88
(1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 H
z), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.12 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz)。 合成例４０８ 1-(1-イソキノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例４０７と同様の方法によりイソキノリン 2-オキ
シドを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.41
(3H, s), 1.55 (3H, s),2.63 (2H, s), 2.75 (1H, d, J
= 16.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (3H,
s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62-
7.80 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H,
d, J = 5.8 Hz)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-1(2H)-ピリジンアセトアミド 合成例４０５と同様の方法により 5-アミノキノリンを
用いて表題化合物を得た。収率 10%。 融点 136-138 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.66 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.48 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.61 (1H, s),
6.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.8,
4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, t, J
= 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d,
J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, d
d, J = 4.0,1.2 Hz), 10.21 (1H, br s)。 合成例４０７ 1-(2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (0.78 g, 2.10 mmol) およびキノリン 1-オキシド一
水和物 (3.05 g, 21.0 mmol) のトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) 溶液に 25% 臭化水素/酢酸溶液 (1 mL)
を加え、20 時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加
え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチルか
ら再結晶して表題化合物 (0.41 g、収率 41%) を得た。 融点 191-192 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.98 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.64
(1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 7.88
(1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 H
z), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.12 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz)。 合成例４０８ 1-(1-イソキノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例４０７と同様の方法によりイソキノリン 2-オキ
シドを用いて表題化合物を得た。収率 40%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.41
(3H, s), 1.55 (3H, s),2.63 (2H, s), 2.75 (1H, d, J
= 16.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (3H,
s), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62-
7.80 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H,
d, J = 5.8 Hz)。
【０３５８】合成例４０９
1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.95 g, 2.7 mmol)、2-クロロキノリン (1.8
g, 11 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液 (0.7 mL) および
酢酸 (6.0mL) のトルエン (8.8 mL) 溶液を 1 時間加熱
還流した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を水に
注いだ。濃アンモニア水で弱アルカリ性にした後、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 2:1
の後1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (0.
72 g、収率 56%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.5
1 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H,
d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=9.6Hz), 6.80 (1H,s),
7.26 (1H, t, J=7.2Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.64 (1
H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05
(1H, d, J=9.6Hz), 8.80 (1H, d, J=4.9Hz)。 合成例４１０ 1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2-ピリジニル]-3-ピリジンカルボキサミ
ド 合成例４０９と同様の方法により、6-クロロニコチンア
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 31%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.05
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (2H, br),
6.59 (1H, d, J=9.6Hz), 6.62 (1H, s), 7.42(1H, d,
J=5.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 7.90 (1H,
s), 8.49 (1H, d, J=2.6Hz), 8.59 (1H, d, J=5.0Hz)。 合成例４１１ 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (2.4 g, 6.8 mmol) のオキシ塩化リン (20mL, 2
10 mmol) 溶液を 30 分加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却後、氷水に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1の後3:1) で精製して、粗
結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、主生成物として表題化合物 (0.84 g、収率
33%) を得た。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.27 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz), 7.43 (1H, d, J=0.8H
z), 8.44 (1H, d, J=5.2Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2-ピリジニ
ル]-2(1H)-キノリノン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (0.95 g, 2.7 mmol)、2-クロロキノリン (1.8
g, 11 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液 (0.7 mL) および
酢酸 (6.0mL) のトルエン (8.8 mL) 溶液を 1 時間加熱
還流した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を水に
注いだ。濃アンモニア水で弱アルカリ性にした後、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 2:1
の後1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (0.
72 g、収率 56%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (6H, s), 1.24 (6H, s), 2.5
1 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H,
d, J=8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=9.6Hz), 6.80 (1H,s),
7.26 (1H, t, J=7.2Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.64 (1
H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 7.79 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05
(1H, d, J=9.6Hz), 8.80 (1H, d, J=4.9Hz)。 合成例４１０ 1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1-[4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2-ピリジニル]-3-ピリジンカルボキサミ
ド 合成例４０９と同様の方法により、6-クロロニコチンア
ミドを用いて表題化合物を得た。収率 31%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, s), 2.05
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (2H, br),
6.59 (1H, d, J=9.6Hz), 6.62 (1H, s), 7.42(1H, d,
J=5.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 7.90 (1H,
s), 8.49 (1H, d, J=2.6Hz), 8.59 (1H, d, J=5.0Hz)。 合成例４１１ 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン 1-オ
キシド (2.4 g, 6.8 mmol) のオキシ塩化リン (20mL, 2
10 mmol) 溶液を 30 分加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却後、氷水に注いだ。水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1の後3:1) で精製して、粗
結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、主生成物として表題化合物 (0.84 g、収率
33%) を得た。 融点 139-140 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.37 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.64 (1H, s),
7.27 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz), 7.43 (1H, d, J=0.8H
z), 8.44 (1H, d, J=5.2Hz)。
【０３５９】合成例４１２
1-(3-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例４１１において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 8%。 融点 126-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.05 (2H, s), 2.69 (1H, d, J
= 15.7Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.92(3H, s),
6.62 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.58 (1H,
d, J = 4.8Hz),8.63 (1H, s)。 合成例４１３ 2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(1.0 mL) および酢酸 (5.6 mL) のキシレン (10 mL) 溶
液を 9 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 50:1の後20:1) で
精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物
(0.22 g、収率 17%) を得た。 融点 174-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.76 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (1H, br),
6.43 (1H, d, J=7.3Hz), 6.63 (1H, s), 6.68(1H, s),
7.16-7.39 (1H, br), 7.78 (1H, d, J=4.4Hz), 8.01
(1H, d, J=7.3Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=4.4
Hz)。 合成例４１４ 1-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例４１３と同様の方法により、ピリジン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.39 (1H, dd,
J=7.1, 1.8Hz), 6.62-6.67 (2H, m), 7.30-7.37(1H,
m), 7.80-7.89 (1H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 8.57-8.6
0 (1H, m)。 合成例４１５ 1-(2-キノリニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例４１３と同様の方法により、キノリン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.82 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.45 (1H, dd,
J=7.4, 1.8Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=1.4H
z), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 7.77 (1H, td, J=
8.4, 1.4Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.99-8.16 (3H,
m), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例４１１において、表題化合物を副生成物として得
た。収率 8%。 融点 126-128 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.38 (3H, s),2.05 (2H, s), 2.69 (1H, d, J
= 15.7Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.92(3H, s),
6.62 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.58 (1H,
d, J = 4.8Hz),8.63 (1H, s)。 合成例４１３ 2-[2-オキソ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-
1(2H)-ピリジニル]-4-ピリジンカルボキサミド 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン (1.0 g, 2.7 mmol)、4-ピリジンカルボキサミド 1-
オキシド (2.9 g, 21 mmol)、25% 臭化水素/酢酸溶液
(1.0 mL) および酢酸 (5.6 mL) のキシレン (10 mL) 溶
液を 9 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。8 M 水酸化ナトリウム水溶液
を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (クロロホルム/メタノール 50:1の後20:1) で
精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物
(0.22 g、収率 17%) を得た。 融点 174-175 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.76 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.12 (1H, br),
6.43 (1H, d, J=7.3Hz), 6.63 (1H, s), 6.68(1H, s),
7.16-7.39 (1H, br), 7.78 (1H, d, J=4.4Hz), 8.01
(1H, d, J=7.3Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=4.4
Hz)。 合成例４１４ 1-(2-ピリジニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例４１３と同様の方法により、ピリジン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 56%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.42 (6H, s), 2.69
(2H, s), 2.78 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.39 (1H, dd,
J=7.1, 1.8Hz), 6.62-6.67 (2H, m), 7.30-7.37(1H,
m), 7.80-7.89 (1H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 8.57-8.6
0 (1H, m)。 合成例４１５ 1-(2-キノリニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)-2(1H)-ピリジノン 合成例４１３と同様の方法により、キノリン 1-オキシ
ドを用いて表題化合物を得た。収率 24%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.70
(2H, s), 2.82 (2H, s),3.94 (3H, s), 6.45 (1H, dd,
J=7.4, 1.8Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=1.4H
z), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.2Hz), 7.77 (1H, td, J=
8.4, 1.4Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.99-8.16 (3H,
m), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz)。
【０３６０】合成例４１６
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシフェ
ニル)-3,3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、4-アニソニトリルと 2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランから表題化合物を得た。収率 49%。 融点 147-148 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 8.
8Hz), 2.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.
37 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.61 (1H, s), 6.91 (2H, d,
J = 8.7Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7Hz)。 合成例４１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,9,9-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、ベンゾニトリルと2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロ
ペニル)ベンゾフランから表題化合物を得た。収率1.4
%。 融点 142-143 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, s), 1.18 (6H, s), 2.61
(2H, s), 3.93 (3H, s),4.03 (2H, s), 6.65 (1H, s),
7.32-7.44 (5H, m)。 合成例４１８ 3,3-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、ベンゾニトリルと5-
(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチルベンゾフランから表題化合物を得た。収率 36
%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (6H, t, J = 7.8Hz), 1.33 (6
H, s), 1.94-2.18 (4H, m), 2.22 (2H, s), 3.07 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.57-7.67 (5H,
m)。 合成例４１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル 合成例１と同様の方法により、シアノギ酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 16%。 融点 161-162 ℃ (クロロホルム-ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.55 (1H, s)。 合成例４２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル (1.49 g、4.69 mmol) のメタノール (5 mL)溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を60 ℃で
5 時間撹拌した。反応液を 5 M 塩酸で酸性にし、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返し、表題化合物 (1.50
g、収率 94%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 1.41 (6H, s), 3.0
2 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.99 (1H,
s)。
ニル)-3,3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、4-アニソニトリルと 2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゾフランから表題化合物を得た。収率 49%。 融点 147-148 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 8.
8Hz), 2.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.
37 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.61 (1H, s), 6.91 (2H, d,
J = 8.7Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7Hz)。 合成例４１７ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,9,9-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例１と同様の方法により、ベンゾニトリルと2,3-ジ
ヒドロ-7-メトキシ-3,3-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロ
ペニル)ベンゾフランから表題化合物を得た。収率1.4
%。 融点 142-143 ℃ (ヘキサン−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, s), 1.18 (6H, s), 2.61
(2H, s), 3.93 (3H, s),4.03 (2H, s), 6.65 (1H, s),
7.32-7.44 (5H, m)。 合成例４１８ 3,3-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 合成例３０６と同様の方法により、ベンゾニトリルと5-
(2-エチル-1-ブテニル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチルベンゾフランから表題化合物を得た。収率 36
%。 融点 178-179 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.07 (6H, t, J = 7.8Hz), 1.33 (6
H, s), 1.94-2.18 (4H, m), 2.22 (2H, s), 3.07 (2H,
s), 4.01 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.57-7.67 (5H,
m)。 合成例４１９ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル 合成例１と同様の方法により、シアノギ酸メチルを用い
て表題化合物を得た。収率 16%。 融点 161-162 ℃ (クロロホルム-ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.65
(2H, s), 2.94 (2H, s),3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.55 (1H, s)。 合成例４２０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチルエス
テル (1.49 g、4.69 mmol) のメタノール (5 mL)溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を60 ℃で
5 時間撹拌した。反応液を 5 M 塩酸で酸性にし、減圧
濃縮した。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減
圧濃縮する操作を 3 回繰り返し、表題化合物 (1.50
g、収率 94%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (6H, s), 1.41 (6H, s), 3.0
2 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.99 (1H,
s)。
【０３６１】合成例４２１
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-1-フロ[2,3-h]イソキ
ノリンカルボキサミド 合成例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 4-(2-アミノエチ
ル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 42%。 融点 160-161 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.15 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.93 (2H, t,J=7.0 Hz), 3.02 (2H, s), 3.68
(2H, q, J=7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H,s), 6.9
3-7.02 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (2H,
d, J=6.0 Hz)。 合成例４２２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ミド 合成例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩およびアニリンから、表題
化合物を得た。収率 60%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.63
(2H, s), 3.21 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.55 (1H, s),
7.14 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.4Hz), 7.6
8 (2H, d, J=7.4 Hz), 8.84 (1H, s)。 合成例４２３ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ
[2,3-h]イソキノリンカルボキサミド 合成例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンから、表題化合物を得た。収率
60%。 融点 139-142 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.48
(6H, s), 1.62-1.86 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.5
8-2.66 (1H, m), 2.59 (2H, s), 2.80-2.98 (4H,m), 3.
14 (2H, s), 3.35-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-
4.08 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=7.2 H
z)。 合成例４２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(2-
チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフランおよび2-
チオフェンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。
収率 23%。 融点 122-125 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.67 (2H, s), 2.73
(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, t, J
= 8.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.01-7.09 (2H, m),7.35 (1
H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz)。
ル-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-1-フロ[2,3-h]イソキ
ノリンカルボキサミド 合成例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 4-(2-アミノエチ
ル)ピリジンから、表題化合物を得た。収率 42%。 融点 160-161 ℃ (ジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.15 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.59
(2H, s), 2.93 (2H, t,J=7.0 Hz), 3.02 (2H, s), 3.68
(2H, q, J=7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H,s), 6.9
3-7.02 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (2H,
d, J=6.0 Hz)。 合成例４２２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-N-フェニル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ミド 合成例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩およびアニリンから、表題
化合物を得た。収率 60%。 融点 175-176 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.48 (6H, s), 2.63
(2H, s), 3.21 (2H, s),3.91 (3H, s), 6.55 (1H, s),
7.14 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.4Hz), 7.6
8 (2H, d, J=7.4 Hz), 8.84 (1H, s)。 合成例４２３ N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ
[2,3-h]イソキノリンカルボキサミド 合成例１５９と同様の方法により、3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-1-フロ[2,3-h]イ
ソキノリンカルボン酸塩酸塩および 3-アミノ-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタンから、表題化合物を得た。収率
60%。 融点 139-142 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.48
(6H, s), 1.62-1.86 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.5
8-2.66 (1H, m), 2.59 (2H, s), 2.80-2.98 (4H,m), 3.
14 (2H, s), 3.35-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-
4.08 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=7.2 H
z)。 合成例４２４ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-(2-
チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例３６８と同様の方法により 2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフランおよび2-
チオフェンカルボニトリルを用いて表題化合物を得た。
収率 23%。 融点 122-125 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 2.67 (2H, s), 2.73
(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.43 (2H, t, J
= 8.6 Hz), 6.60 (1H, s), 7.01-7.09 (2H, m),7.35 (1
H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz)。
【０３６２】合成例４２５
3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチル-1'-フェ
ニルスピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン] ベンゾニトリル (0.700 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、7-メトキシ-5-(2-メチル
-1-プロペニル)スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロ
ペンタン] (1.29 g, 5.00 mmol) のトルエン (5 mL) 溶
液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を
加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (0.87 g、収率
48%) を得た。 融点 130-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.43-2.05 (8H, m),
2.32 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例４２６ 3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチル-1'-(2-チ
エニル)スピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]
イソキノリン] 合成例４２５と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 142-143 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.54-2.10 (8H, m),
2.65 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.07 (1H, d
d, J = 3.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 H
z)。 合成例４２７ 4-[3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチルスピロ
[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イソキノリン]
-1'-イル]ピリジン 1-オキシド 合成例４２５と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 12%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.47-2.09 (8H, m),
2.56 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1
H, s), 7.39 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.24 (2H, d,J =
5.0 Hz)。
ニルスピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イ
ソキノリン] ベンゾニトリル (0.700 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、7-メトキシ-5-(2-メチル
-1-プロペニル)スピロ[ベンゾフラン-2(3H),1'-シクロ
ペンタン] (1.29 g, 5.00 mmol) のトルエン (5 mL) 溶
液を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を
加え、水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (0.87 g、収率
48%) を得た。 融点 130-131 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.43-2.05 (8H, m),
2.32 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1
H, s), 7.38 (5H, s)。 合成例４２６ 3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチル-1'-(2-チ
エニル)スピロ[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]
イソキノリン] 合成例４２５と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 28%。 融点 142-143 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.54-2.10 (8H, m),
2.65 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.59 (1
H, s), 7.03 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 7.07 (1H, d
d, J = 3.6, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 H
z)。 合成例４２７ 4-[3',4'-ジヒドロ-6'-メトキシ-3',3'-ジメチルスピロ
[シクロペンタン-1,8'(9'H)-フロ[2,3-h]イソキノリン]
-1'-イル]ピリジン 1-オキシド 合成例４２５と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 12%。 融点 205-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.47-2.09 (8H, m),
2.56 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.62 (1
H, s), 7.39 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.24 (2H, d,J =
5.0 Hz)。
【０３６３】合成例４２８
8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ベンゾニトリル (0.670 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (1.30 g, 5.00mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を加
え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、
水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊
離塩基を得た。これに 3.35M 塩化水素/エタノール溶液
(9.61 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶して表題
化合物 (0.69 g、収率35%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (2
H, q, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.70
(6H, s), 2.20 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.28-7.72 (5H, m)。 合成例４２９ 8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-
ジメチル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例４２８と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 152-154 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
72 (4H, m), 1.66 (6H,s), 2.56 (2H, s), 2.98 (2H,
s), 4.02 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J =
4.8, 3.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.06
(1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz)。 合成例４３０ 4-(8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン
1-オキシド塩酸塩 合成例４２８と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 4%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
73 (4H, m), 1.67 (6H,s), 2.43 (2H, s), 3.03 (2H,
s), 4.04 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.74 (2H, d,J = 6.
8 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz)。
ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 ベンゾニトリル (0.670 g, 6.50 mmol) のトルエン (5
mL) および酢酸 (5 mL)溶液に氷冷下濃硫酸 (0.6 mL)
を滴下した。氷浴を取り除き、2,2-ジエチル-2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゾフ
ラン (1.30 g, 5.00mmol) のトルエン (5 mL) 溶液を加
え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、
水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊
離塩基を得た。これに 3.35M 塩化水素/エタノール溶液
(9.61 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルから結晶化させ、酢酸エチルから再結晶して表題
化合物 (0.69 g、収率35%) を得た。 融点 167-169 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (2
H, q, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.70
(6H, s), 2.20 (2H, s), 3.02 (2H, s), 4.02 (3H, s),
6.73 (1H, s), 7.28-7.72 (5H, m)。 合成例４２９ 8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-
ジメチル-1-(2-チエニル)フロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 合成例４２８と同様の方法により 2-チオフェンカルボ
ニトリルを用いて表題化合物を得た。収率 20%。 融点 152-154 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
72 (4H, m), 1.66 (6H,s), 2.56 (2H, s), 2.98 (2H,
s), 4.02 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J =
4.8, 3.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.06
(1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz)。 合成例４３０ 4-(8,8-ジエチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ピリジン
1-オキシド塩酸塩 合成例４２８と同様の方法により 4-シアノピリジン 1-
オキシドを用いて表題化合物を得た。収率 4%。 融点 184-186 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.
73 (4H, m), 1.67 (6H,s), 2.43 (2H, s), 3.03 (2H,
s), 4.04 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.74 (2H, d,J = 6.
8 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6.8 Hz)。
【０３６４】合成例４３１
1-(6-メチル-2-キノリニル)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド (0.70 g, 1.4 mmol) のオキシ塩化リン (5.0 mL,
54 mmol) 溶液を4.5 時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却後、反応混合物を水に注いだ。8M 水酸化ナト
リウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後
1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化
合物 (0.13 g、収率 19%) を得た。 融点 201-202 ℃ (ヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.56
(3H, s), 2.65 (2H, s),2.98 (2H, s), 3.94 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=9.4Hz), 7.55 (1H, dd,
J=8.8, 1.8Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=
8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, d, J=2.6H
z), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz)。 合成例４３２ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例４３１と同様の方法により、6-クロロ-N-[2-(2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニ
ル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジンカルボキサミドか
ら表題化合物を得た。収率 40%。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 合成例４３３ 2,2-ジメチルプロパン酸 [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)フェニル]-1H-テトラゾール-1-イル]メ
チルエステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (0.587 g,
3.4 mmol) をトルエン(5 mL) および酢酸 (5 mL) に
懸濁して、氷冷下で濃硫酸 (0.4 mL)、次いで 1-(2,3-
ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)
-2-メチル-1-プロパノール (0.751 g, 3.0 mmol) のト
ルエン溶液を加え、80 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて pH 4としてテトラヒドロフランで３回抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物を N,N-ジ
メチルホルムアミド (5 mL) に溶かし炭酸カリウム (1.
11 g, 8.0 mmol) とピバル酸クロロメチル (1.04 mL,
7.2 mmol) を加えて室温で 18 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸エチル (2:1)
で溶出して目的画分を集めて濃縮し、ジエチルエーテル
/ヘキサン (1:1) から再結晶して表題化合物 (0.122
g、収率7.8%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (9H, s), 1.26 (6H, s), 1.29
(6H, s), 2.25 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.52 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.5-8.3 (4H, m)。
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)-2(1H)-ピリジノン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-1,1-ジメチルエチル]-1,6-ジヒドロ-1-(6-
メチル-2-キノリニル)-6-オキソ-3-ピリジンカルボキサ
ミド (0.70 g, 1.4 mmol) のオキシ塩化リン (5.0 mL,
54 mmol) 溶液を4.5 時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却後、反応混合物を水に注いだ。8M 水酸化ナト
リウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、有機物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後
1:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘ
キサン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化
合物 (0.13 g、収率 19%) を得た。 融点 201-202 ℃ (ヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.51 (6H, s), 2.56
(3H, s), 2.65 (2H, s),2.98 (2H, s), 3.94 (3H, s),
6.62 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=9.4Hz), 7.55 (1H, dd,
J=8.8, 1.8Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=
8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz), 8.10 (1H, d, J=2.6H
z), 8.16 (1H, d, J=8.8Hz)。 合成例４３２ 1-(6-クロロ-3-ピリジニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン 合成例４３１と同様の方法により、6-クロロ-N-[2-(2,3
-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニ
ル)-1,1-ジメチルエチル]-3-ピリジンカルボキサミドか
ら表題化合物を得た。収率 40%。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.38 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, dd, J =7.8, 2.2
Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)。 合成例４３３ 2,2-ジメチルプロパン酸 [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)フェニル]-1H-テトラゾール-1-イル]メ
チルエステル 3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンゾニトリル (0.587 g,
3.4 mmol) をトルエン(5 mL) および酢酸 (5 mL) に
懸濁して、氷冷下で濃硫酸 (0.4 mL)、次いで 1-(2,3-
ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)
-2-メチル-1-プロパノール (0.751 g, 3.0 mmol) のト
ルエン溶液を加え、80 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて pH 4としてテトラヒドロフランで３回抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物を N,N-ジ
メチルホルムアミド (5 mL) に溶かし炭酸カリウム (1.
11 g, 8.0 mmol) とピバル酸クロロメチル (1.04 mL,
7.2 mmol) を加えて室温で 18 時間攪拌した。反応混合
物に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸エチル (2:1)
で溶出して目的画分を集めて濃縮し、ジエチルエーテル
/ヘキサン (1:1) から再結晶して表題化合物 (0.122
g、収率7.8%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (9H, s), 1.26 (6H, s), 1.29
(6H, s), 2.25 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.52 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.5-8.3 (4H, m)。
【０３６５】合成例４３４
5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-テトラゾール-1-酢酸 ナトリウム塩 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル (0.730 g, 3.0mmol) をトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) に溶かして、氷冷下で濃硫酸 (0.4 m
L)、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル
-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (0.751
g, 3.0 mmol) のトルエン溶液を加え、80 ℃で 4 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pH 7 として、ポリスチレンゲル [MCI GEL CHP20P (三
菱化成工業製)] を充填したカラムクロマトグラフィー
に付し、エタノール/水 (3:7) で溶出して目的画分を集
めてエタノールを濃縮して除き、その後凍結乾燥して表
記化合物 (0.68 g、収率 47%) を得た。 融点 180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.2
6 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.97 (2H,
s), 6.83 (1H, s), 7.4-8.2 (4H, m)。 合成例４３５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド (2.93 g, 9.00 mmol)
のキシレン (30 mL) 懸濁液にオキシ塩化リン (3.4 m
L, 36 mmol) を加え、5 時間加熱還流後、室温で 15 時
間攪拌した。反応混合物を氷冷し、5 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (35 mL) を加え、氷水 (100 mL)に注いだ。水
層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を
2 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで３回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチル (15 mL) に溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、析出した固
体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (2.
10 g、収率 68%) を得た。 融点 213-215 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.08
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.96-4.08 (2H, m), 4.02 (3H,
s), 6.82 (1H, s), 7.54-7.77 (5H, m), 14.50-14.80
(1H, br)。 合成例４３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 71
%。 融点 133-134 ℃ (ヘキサン-ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2.25 (2H, m), 2.44-2.73 (2
H, m), 3.47-3.66 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.65(1H,
s), 7.40 (5H, s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-1
H-テトラゾール-1-酢酸 ナトリウム塩 5-(3-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-1-酢酸 メチル
エステル (0.730 g, 3.0mmol) をトルエン (5 mL) およ
び酢酸 (5 mL) に溶かして、氷冷下で濃硫酸 (0.4 m
L)、次いで 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル
-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (0.751
g, 3.0 mmol) のトルエン溶液を加え、80 ℃で 4 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pH 7 として、ポリスチレンゲル [MCI GEL CHP20P (三
菱化成工業製)] を充填したカラムクロマトグラフィー
に付し、エタノール/水 (3:7) で溶出して目的画分を集
めてエタノールを濃縮して除き、その後凍結乾燥して表
記化合物 (0.68 g、収率 47%) を得た。 融点 180 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.2
6 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.97 (2H,
s), 6.83 (1H, s), 7.4-8.2 (4H, m)。 合成例４３５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)エチル]ベンズアミド (2.93 g, 9.00 mmol)
のキシレン (30 mL) 懸濁液にオキシ塩化リン (3.4 m
L, 36 mmol) を加え、5 時間加熱還流後、室温で 15 時
間攪拌した。反応混合物を氷冷し、5 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (35 mL) を加え、氷水 (100 mL)に注いだ。水
層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を
2 M 塩酸で２回抽出した。合わせた水層を 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで３回抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチル (15 mL) に溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、析出した固
体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (2.
10 g、収率 68%) を得た。 融点 213-215 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (6H, s), 2.35 (2H, s), 3.08
(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.96-4.08 (2H, m), 4.02 (3H,
s), 6.82 (1H, s), 7.54-7.77 (5H, m), 14.50-14.80
(1H, br)。 合成例４３６ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 合成例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 71
%。 融点 133-134 ℃ (ヘキサン-ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=7.0Hz), 2.17-2.25 (2H, m), 2.44-2.73 (2
H, m), 3.47-3.66 (1H, m), 3.92 (3H, s), 6.65(1H,
s), 7.40 (5H, s)。
【０３６６】合成例４３７
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]-4-ピリジンカルボキサミドから表題化合物を
得た。収率 24%。 融点 135-136 ℃ (ヘキサン-ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.37 (2H, m), 2.45-2.75 (2
H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.67(1H,
s), 7.37 (2H, d, J=5.8Hz), 8.68 (2H, d, J=5.8Hz)。 合成例４３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチル
エステル α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(2.81 g, 7.33 mmol) およびオキシ塩化リン (15mL) の
混合物を 100 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣に氷および酢酸エチルを加えた。得られ
た混合物を濃アンモニア水で中和、有機層を分離、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル2:1、1:1 の後 1:2) に
供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (1.41 g、収率 53%) を得た。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.20
(1H, d, J = 16.3 Hz),2.31 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.
86-3.10 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.24
(1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 6.69 (1H, s), 7.35-7.5
1 (5H, m)。 合成例４３９ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]プロパンアミド 合成例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
プロピオニルクロリドから表題化合物を得た。収率 92
%。 融点 176-184 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.32 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.6 H
z), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.26
-7.68 (9H, m)。
-(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン 合成例４３１と同様の方法により、N-[2-(2,3-ジヒドロ
-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-1-メチ
ルエチル]-4-ピリジンカルボキサミドから表題化合物を
得た。収率 24%。 融点 135-136 ℃ (ヘキサン-ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47
(3H, d, J=6.8Hz), 2.19-2.37 (2H, m), 2.45-2.75 (2
H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.67(1H,
s), 7.37 (2H, d, J=5.8Hz), 8.68 (2H, d, J=5.8Hz)。 合成例４３８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 メチル
エステル α-(ベンゾイルアミノ)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-
ジメチル-5-ベンゾフランプロパン酸 メチルエステル
(2.81 g, 7.33 mmol) およびオキシ塩化リン (15mL) の
混合物を 100 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣に氷および酢酸エチルを加えた。得られ
た混合物を濃アンモニア水で中和、有機層を分離、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル2:1、1:1 の後 1:2) に
供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (1.41 g、収率 53%) を得た。 融点 182-184 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.20
(1H, d, J = 16.3 Hz),2.31 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.
86-3.10 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.24
(1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz), 6.69 (1H, s), 7.35-7.5
1 (5H, m)。 合成例４３９ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]プロパンアミド 合成例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよび
プロピオニルクロリドから表題化合物を得た。収率 92
%。 融点 176-184 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.32 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.6 H
z), 2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.26
-7.68 (9H, m)。
【０３６７】合成例４４０
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとトリメ
チルアセチルクロリドから表題化合物を得た。収率 68
%。 融点 189-193 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘ
キサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.34
(9H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.32-7.50 (3H, m), 7.53-7.70 (6H,
m)。 合成例４４１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) およびトリエチ
ルアミン (82μL、0.59 mmol) のテトラヒドロフラン
(1 mL) 溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸 (70μL、
0.50 mmol) を滴下し、同温で 10 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して
乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (222 mg、収率 94%) を得た。 融点 149-154 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 2.0
2 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H,
s), 7.29-7.59 (8H, m), 8.95-9.20 (1H, m)。 合成例４４２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ベンズアミド 合成例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとベン
ゾイルクロリドから表題化合物を得た。定量的。 融点 204-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34-7.38 (1H, m), 7.42-7.64 (8H, m), 7.67-7.73 (2
H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 7.94-8.07 (1H, m)。 合成例４４３ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]カルバミン酸 メチルエステル 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (72 mg、0.68 mm
ol) の水 (0.5 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸メチ
ル (43μL、0.54 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (165 mg、収率 76%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.69 (1H, br s), 7.34 (1H, dt,J = 7.
7, 1.5 Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.52-7.63 (4H, m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとトリメ
チルアセチルクロリドから表題化合物を得た。収率 68
%。 融点 189-193 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘ
キサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.34
(9H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.32-7.50 (3H, m), 7.53-7.70 (6H,
m)。 合成例４４１ 2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) およびトリエチ
ルアミン (82μL、0.59 mmol) のテトラヒドロフラン
(1 mL) 溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸 (70μL、
0.50 mmol) を滴下し、同温で 10 分間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して
乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (222 mg、収率 94%) を得た。 融点 149-154 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, br s), 2.0
2 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.65 (1H,
s), 7.29-7.59 (8H, m), 8.95-9.20 (1H, m)。 合成例４４２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ベンズアミド 合成例３０と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンとベン
ゾイルクロリドから表題化合物を得た。定量的。 融点 204-207 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s),
7.34-7.38 (1H, m), 7.42-7.64 (8H, m), 7.67-7.73 (2
H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 7.94-8.07 (1H, m)。 合成例４４３ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]カルバミン酸 メチルエステル 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (72 mg、0.68 mm
ol) の水 (0.5 mL) 溶液を加え、氷冷下クロロギ酸メチ
ル (43μL、0.54 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (165 mg、収率 76%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 6.69 (1H, br s), 7.34 (1H, dt,J = 7.
7, 1.5 Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.52-7.63 (4H, m)。
【０３６８】合成例４４４
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.13 mL、1.4 mmol)
を滴下し、同温で 30分間攪拌した。得られた溶液に
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) を加え、室温で
1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム(1.85 g、22.0
mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反応混合物を滴下
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (196 mg、収率 96%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.24-1.32 (12H, m), 2.26 (2H, s),
2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.05-7.1
7 (1H, m), 7.32-7.64 (8H, m), 8.36 (0.6H, d,J = 1.
8 Hz), 8.72 (0.4H, d, J = 11.2 Hz)。 合成例４４５ 2-(アセチルアミノ)-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol)、N-アセチルグ
リシン (52 mg、0.44 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-
ベンゾトリアゾール (68 mg、0.44 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (0.5 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (100 m
g、0.522 mmol)を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−
ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (182 mg、
収率 86%) を得た。 融点 218-221 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.10
(3H, s), 2.52 (2H, s),2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45-6.55 (1H, m),6.63
(1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 H
z), 7.49-7.60 (6H, m), 8.73-8.87 (1H, m)。 合成例４４６ N-メチル-N'-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]尿素 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol) のクロロホルム
(1 mL) 溶液にイソシアン酸メチル (26μL、0.44 mmo
l) を滴下し、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル) に供し、表題化合物 (186 mg、
収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.74
(2H, s), 2.77 (3H, d,J = 4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.
05 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.25
-7.33 (3H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.49-7.57 (2H,
m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.13 mL、1.4 mmol)
を滴下し、同温で 30分間攪拌した。得られた溶液に
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) を加え、室温で
1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム(1.85 g、22.0
mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反応混合物を滴下
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (196 mg、収率 96%) を得た。 融点 129-133 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.24-1.32 (12H, m), 2.26 (2H, s),
2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.05-7.1
7 (1H, m), 7.32-7.64 (8H, m), 8.36 (0.6H, d,J = 1.
8 Hz), 8.72 (0.4H, d, J = 11.2 Hz)。 合成例４４５ 2-(アセチルアミノ)-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol)、N-アセチルグ
リシン (52 mg、0.44 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-
ベンゾトリアゾール (68 mg、0.44 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (0.5 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (100 m
g、0.522 mmol)を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応
混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−
ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (182 mg、
収率 86%) を得た。 融点 218-221 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.10
(3H, s), 2.52 (2H, s),2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45-6.55 (1H, m),6.63
(1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 H
z), 7.49-7.60 (6H, m), 8.73-8.87 (1H, m)。 合成例４４６ N-メチル-N'-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]尿素 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol) のクロロホルム
(1 mL) 溶液にイソシアン酸メチル (26μL、0.44 mmo
l) を滴下し、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル) に供し、表題化合物 (186 mg、
収率 96%)を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (12H, s), 2.25 (2H, s), 2.74
(2H, s), 2.77 (3H, d,J = 4.5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.
05 (1H, br s), 6.64 (1H, s), 6.98 (1H, br s), 7.25
-7.33 (3H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.49-7.57 (2H,
m)。
【０３６９】合成例４４７
4-オキソ-4-[[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アミノ]酪酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に無水コハク酸 (45 mg、0.45 mmo
l) のテトラヒドロフラン (0.5 mL) 溶液を加え、50 ℃
で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム
の後、クロロホルム/メタノール 5:1) に供し、表題化
合物 (219 mg、収率 92%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, br s), 2.2
4 (2H, s), 2.46 (4H, br s), 2.81 (2H, s), 3.94 (3
H, s), 6.65 (1H, s), 7.25-7.60 (7H, m), 7.61(1H,
s), 9.45-9.75 (1H, br)。 合成例４４８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例７４と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.92
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.29 (3H, s),
3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.3
4 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6
Hz), 7.58-7.69 (4H, m)。 合成例４４９ 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (493 mg、1.00 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 mL) 溶液に
炭酸ナトリウム（２６５ ｍｇ、2.50 mmol)、4-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
ニリン (263 mg、1.20 mmol) およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (24 mg、0.021 mmol)
を加え、窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水洗、0.5 M 塩酸で２回抽出した。水層を
濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 3:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して表題化合物 (373 mg、収率 80
%) を得た。 融点 148-150 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6
H, s), 1.28 (6H, s), 1.38-1.60 (2H, m), 1.74-1.91
(2H, m), 2.24 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, s), 6.74
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.47
(3H, m), 7.51-7.59 (2H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アミノ]酪酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (192 mg、0.450 mmol) のテトラヒドロ
フラン (1 mL) 溶液に無水コハク酸 (45 mg、0.45 mmo
l) のテトラヒドロフラン (0.5 mL) 溶液を加え、50 ℃
で 2.5 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム
の後、クロロホルム/メタノール 5:1) に供し、表題化
合物 (219 mg、収率 92%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.38 (6H, br s), 2.2
4 (2H, s), 2.46 (4H, br s), 2.81 (2H, s), 3.94 (3
H, s), 6.65 (1H, s), 7.25-7.60 (7H, m), 7.61(1H,
s), 9.45-9.75 (1H, br)。 合成例４４８ N-メチル-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例７４と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセ
トアミドを用いて表題化合物を得た。収率 79%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.92
(3H, s), 2.26 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.29 (3H, s),
3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.3
4 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6
Hz), 7.58-7.69 (4H, m)。 合成例４４９ 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (493 mg、1.00 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 mL) 溶液に
炭酸ナトリウム（２６５ ｍｇ、2.50 mmol)、4-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
ニリン (263 mg、1.20 mmol) およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (24 mg、0.021 mmol)
を加え、窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水洗、0.5 M 塩酸で２回抽出した。水層を
濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 3:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して表題化合物 (373 mg、収率 80
%) を得た。 融点 148-150 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (6
H, s), 1.28 (6H, s), 1.38-1.60 (2H, m), 1.74-1.91
(2H, m), 2.24 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, s), 6.74
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.47
(3H, m), 7.51-7.59 (2H, m)。
【０３７０】合成例４５０
N-[3'-(6-ブトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 95%。 融点 202-204 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (12
H, s), 1.38-1.59 (2H,m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.15
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.29-7.60 (8H, m), 7.72
(1H, br s)。 合成例４５１ 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
66 g、4.01 mmol)、2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 メチルエス
テル (1.22 g、4.40 mmol)、炭酸ナトリウム (637 mg、
6.01 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (93 mg、0.080 mmol) の1,2-ジメト
キシエタン(12 mL)、エタノール (6 mL) および水 (6 m
L) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供した。得られたものを酢酸エチルに溶解
し、0.5 M 塩酸で２回抽出、濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮して表題化合物 (1.85 g、収率 95%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s),
5.79 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d,J = 8.4
Hz), 7.32 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.38-7.47 (1
H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.2 H
z)。 合成例４５２ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル (1.43
g、2.95 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下無水
酢酸 (0.28 mL、3.0mmol) を滴下し、室温で 10 分間、
60 ℃で 1 時間攪拌した。同量の無水酢酸を追加し、1
00 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 4:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.12 g、収率 72
%) を得た。 融点 116-119 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.26
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
3.95 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.39 (1H, dt, J= 7.3,
1.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56-7.64
(2H, m), 7.79(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.26 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.07
(1H, br s)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により 3'-(6-ブトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 95%。 融点 202-204 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (12
H, s), 1.38-1.59 (2H,m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.15
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.70 (2H, s), 4.11 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.29-7.60 (8H, m), 7.72
(1H, br s)。 合成例４５１ 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
66 g、4.01 mmol)、2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 メチルエス
テル (1.22 g、4.40 mmol)、炭酸ナトリウム (637 mg、
6.01 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (93 mg、0.080 mmol) の1,2-ジメト
キシエタン(12 mL)、エタノール (6 mL) および水 (6 m
L) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 3:1) に供した。得られたものを酢酸エチルに溶解
し、0.5 M 塩酸で２回抽出、濃アンモニア水で中和、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮して表題化合物 (1.85 g、収率 95%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s),
5.79 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d,J = 8.4
Hz), 7.32 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.38-7.47 (1
H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.2 H
z)。 合成例４５２ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル 4-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステル (1.43
g、2.95 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液に氷冷下無水
酢酸 (0.28 mL、3.0mmol) を滴下し、室温で 10 分間、
60 ℃で 1 時間攪拌した。同量の無水酢酸を追加し、1
00 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 4:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して表題化合物 (1.12 g、収率 72
%) を得た。 融点 116-119 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.26
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.72 (2H, s), 3.93 (3H, s),
3.95 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.39 (1H, dt, J= 7.3,
1.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56-7.64
(2H, m), 7.79(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.26 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.07
(1H, br s)。
【０３７１】合成例４５３
4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル (692 mg、1.31 mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.52 mL, 2.6 mmol) を
加え、室温で 40 分間攪拌後 10 分間加熱還流した。反
応混合物を減圧濃縮し、水 (2 mL) を加え、2 M 塩酸
(1.3 mL、2.6 mmol) を滴下して中和、析出した粉末を
ろ取、水およびジエチルエーテルで洗浄して表題化合物
(671 mg、定量的) を得た。 融点 181-186 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.14
(3H, s), 2.28 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.88 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 7.84-7.93 (1H, m), 8.24 (1H, d J = 2.2
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.75 (1H,br s)。 合成例４５４ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (181 mg、0.402 mmol) および炭酸ナトリウム (149
mg、1.41 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (1.2 mL)、
エタノール (0.6mL) および水 (0.6 mL) 懸濁液に 4'-
(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イ
ル)アセトアニリド (116 mg、0.444 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 m
g、0.0095 mmol) を加え、窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを
通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (102 mg、収率 54
%) を得た。 融点 128-132 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(3H, s), 2.32 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.46 (2H, d,J = 8.6
Hz), 7.56-7.64 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 H
z)。 合成例４５５ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例４５４と同様の方法により、3-アセトアミドベン
ゼンボロン酸を用いて表題化合物を得た。収率 84%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.31 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.34-7.66 (8H, m), 7.79 (1H, br s)。 合成例４５６ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
81 g、6.78 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチルエステル (2.2
5 g、8.15 mmol)、炭酸ナトリウム (1.08 g、10.2 mmo
l) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (157 mg、0.136 mmol) の1,2-ジメトキシエタ
ン (24 mL)、エタノール (12 mL) および水 (12 mL) 懸
濁液を窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:
1) に供して表題化合物 (2.87 g、収率 88%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s),
3.93 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.54 (2H, m), 7.62-7.71 (4H, m), 8.10 (2
H, d, J = 8.4 Hz)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 メチルエステ
ル (692 mg、1.31 mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.52 mL, 2.6 mmol) を
加え、室温で 40 分間攪拌後 10 分間加熱還流した。反
応混合物を減圧濃縮し、水 (2 mL) を加え、2 M 塩酸
(1.3 mL、2.6 mmol) を滴下して中和、析出した粉末を
ろ取、水およびジエチルエーテルで洗浄して表題化合物
(671 mg、定量的) を得た。 融点 181-186 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.20 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.14
(3H, s), 2.28 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.88 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 7.84-7.93 (1H, m), 8.24 (1H, d J = 2.2
Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.75 (1H,br s)。 合成例４５４ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(4-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (181 mg、0.402 mmol) および炭酸ナトリウム (149
mg、1.41 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (1.2 mL)、
エタノール (0.6mL) および水 (0.6 mL) 懸濁液に 4'-
(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イ
ル)アセトアニリド (116 mg、0.444 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 m
g、0.0095 mmol) を加え、窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時
間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを
通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (102 mg、収率 54
%) を得た。 融点 128-132 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.21
(3H, s), 2.32 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.23 (1H, br s), 7.46 (2H, d,J = 8.6
Hz), 7.56-7.64 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 H
z)。 合成例４５５ N-[4'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例４５４と同様の方法により、3-アセトアミドベン
ゼンボロン酸を用いて表題化合物を得た。収率 84%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.31 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.34-7.66 (8H, m), 7.79 (1H, br s)。 合成例４５６ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (2.
81 g、6.78 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチルエステル (2.2
5 g、8.15 mmol)、炭酸ナトリウム (1.08 g、10.2 mmo
l) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (157 mg、0.136 mmol) の1,2-ジメトキシエタ
ン (24 mL)、エタノール (12 mL) および水 (12 mL) 懸
濁液を窒素雰囲気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:
1) に供して表題化合物 (2.87 g、収率 88%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (2H, s), 2.72 (2H, s),
3.93 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H,
s), 7.37-7.54 (2H, m), 7.62-7.71 (4H, m), 8.10 (2
H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３７２】合成例４５７
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル (2.74 g、5.67 mm
ol) のエタノール (15 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (20 mL、20 mmol) を加え、70 ℃で 30 分間
攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M 塩酸(20 mL、20 m
mol) を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させた後、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.
26 g、収率 87%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J =7.7
Hz), 7.67 (1H, s), 7.79-7.87 (3H, m), 8.03 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 合成例４５８ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩
(147 mg、0.966 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(1.5 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加
え、室温で 15 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (286 mg、収率 79%) を得た。 融点 134-137 ℃ (分解)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.40 (2H,
m), 6.63 (1H, s), 7.39-7.54 (2H, m), 7.61-7.63 (2
H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J =
8.5 Hz)。 合成例４５９ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、40%メチル
アミン/メタノール溶液 (75 mg、0.97 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135 mg、0.880 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5mL) 懸濁液に 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(200 mg、1.04 mmol) を加え、室温で 20 時間攪
拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (317 mg、収率 84%) を
得た。 融点 242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.
93 (3H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.63 (1H, s),7.37-
7.53 (2H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 7.66 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 エチルエステル (2.74 g、5.67 mm
ol) のエタノール (15 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液 (20 mL、20 mmol) を加え、70 ℃で 30 分間
攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M 塩酸(20 mL、20 m
mol) を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させた後、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.
26 g、収率 87%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.17 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J =7.7
Hz), 7.67 (1H, s), 7.79-7.87 (3H, m), 8.03 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。 合成例４５８ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩
(147 mg、0.966 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(1.5 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加
え、室温で 15 時間攪拌した。反応混合物に水および飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て表題化合物 (286 mg、収率 79%) を得た。 融点 134-137 ℃ (分解)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.93 (3H, s), 5.50-6.40 (2H,
m), 6.63 (1H, s), 7.39-7.54 (2H, m), 7.61-7.63 (2
H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J =
8.5 Hz)。 合成例４５９ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,
1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、40%メチル
アミン/メタノール溶液 (75 mg、0.97 mmol) および 1-
ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135 mg、0.880 mm
ol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5mL) 懸濁液に 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(200 mg、1.04 mmol) を加え、室温で 20 時間攪
拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (317 mg、収率 84%) を
得た。 融点 242-244 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.
93 (3H, s), 6.15-6.30 (1H, m), 6.63 (1H, s),7.37-
7.53 (2H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 7.66 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０３７３】合成例４６０
N,N-ジメチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、2 Mジメチ
ルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (0.48 mL、0.96 mmo
l) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135
mg、0.880 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 m
L) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加え、
室温で 17 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮して表題化合物
(319 mg、収率 83%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.03 (3H, br s), 3.12 (3H, b
r s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.36-7.53(4H,
m), 7.58-7.68 (4H, m)。 合成例４６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.40
g、3.50 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)アセトアニリド (1.01 g、3.87 m
mol)、炭酸ナトリウム (927 mg、8.75 mmol) およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (81
mg、0.070 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (10 mL)、エ
タノール (5 mL) および水 (5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性
シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1 で溶出)、減圧濃縮、析出した粉末を
ろ取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合液で洗浄し
て表題化合物 (921 mg、収率 58%) を得た。 融点 185-189 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.06
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.56 (2H, s), 6.56 (1H,
s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.77 (7H, m), 1
0.05 (1H, s)。 合成例４６２ トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル 合成例９５と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]ア
セトアミドから表題化合物を得た。収率96%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13-
2.23 (3H, m), 2.30 (2H,s), 2.72 (2H, s), 6.95 (1H,
s), 7.29-7.70 (9H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-カルボン酸 (365 mg、0.801 mmol)、2 Mジメチ
ルアミン/テトラヒドロフラン溶液 (0.48 mL、0.96 mmo
l) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (135
mg、0.880 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 m
L) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩 (200 mg、1.04 mmol) を加え、
室温で 17 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮して表題化合物
(319 mg、収率 83%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.03 (3H, br s), 3.12 (3H, b
r s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.36-7.53(4H,
m), 7.58-7.68 (4H, m)。 合成例４６１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (1.40
g、3.50 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)アセトアニリド (1.01 g、3.87 m
mol)、炭酸ナトリウム (927 mg、8.75 mmol) およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (81
mg、0.070 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (10 mL)、エ
タノール (5 mL) および水 (5 mL) 懸濁液を、窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性
シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルの後酢酸エチル/
メタノール 10:1 で溶出)、減圧濃縮、析出した粉末を
ろ取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル混合液で洗浄し
て表題化合物 (921 mg、収率 58%) を得た。 融点 185-189 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.06
(3H, s), 2.23 (2H, s), 2.56 (2H, s), 6.56 (1H,
s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.77 (7H, m), 1
0.05 (1H, s)。 合成例４６２ トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル 合成例９５と同様の方法により N-[3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-ヒドロキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]ア
セトアミドから表題化合物を得た。収率96%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13-
2.23 (3H, m), 2.30 (2H,s), 2.72 (2H, s), 6.95 (1H,
s), 7.29-7.70 (9H, m)。
【０３７４】合成例４６３
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル (496 mg、0.846 mmol)、トリエチルアミン
(0.35 mL、2.5 mmol)、酢酸パラジウム(II) (4.7 mg、
0.021 mmol) およびトリフェニルホスフィン (11 mg、
0.042 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)
溶液にギ酸 (64μL、1.7 mmol) を加え、窒素雰囲気下
60 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (294 mg、収率 79%)
を得た。 融点 198-200 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(3H, s), 2.24 (2H, s),2.72 (2H, s), 6.76 (1H, d, J
= 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d
t, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.4, 1.0 H
z), 7.49-7.62 (7H,m)。 合成例４６４ トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル 合成例９５と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得た。定量
的。 ガム状。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),6.95 (1H, s), 7.14-7.38 (2H,
m), 7.53-7.60 (2H, m)。 合成例４６５ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル (5.13 g、9.64mmol)、
トリエチルアミン (4.0 mL、29 mmol)、酢酸パラジウム
(II) (54 mg、0.24 mmol)、およびトリフェニルホスフ
ィン (126 mg、0.480 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (20 mL) 溶液にギ酸 (0.73 mL、19 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 65 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供して 1-(3-ブロモフ
ェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリンを含む油状物を得た。このも
のと 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)アニリン (1.21 g、5.52 mmol)、炭酸ナトリ
ウム (795 mg、7.50 mmol)、およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg、0.100 mmo
l) を1,2-ジメトキシエタン (15 mL)、エタノール (7 m
L) および水 (7 mL) に懸濁し、窒素雰囲気下 80 ℃で
15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカ
ゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.35
g、収率 35%) を得た。 融点 161-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.70
(2H, s), 3.73 (2H, brs), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J =8.0 H
z), 7.27-7.34 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54-7.6
0 (2H, m)。
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル (496 mg、0.846 mmol)、トリエチルアミン
(0.35 mL、2.5 mmol)、酢酸パラジウム(II) (4.7 mg、
0.021 mmol) およびトリフェニルホスフィン (11 mg、
0.042 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)
溶液にギ酸 (64μL、1.7 mmol) を加え、窒素雰囲気下
60 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (294 mg、収率 79%)
を得た。 融点 198-200 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.16
(3H, s), 2.24 (2H, s),2.72 (2H, s), 6.76 (1H, d, J
= 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d
t, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.4, 1.0 H
z), 7.49-7.62 (7H,m)。 合成例４６４ トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル 合成例９５と同様の方法により1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-フロ
[2,3-h]イソキノリノールから表題化合物を得た。定量
的。 ガム状。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),6.95 (1H, s), 7.14-7.38 (2H,
m), 7.53-7.60 (2H, m)。 合成例４６５ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン トリフルオロメタンスルホン酸 1-(3-ブロモフェニル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-6-イルエステル (5.13 g、9.64mmol)、
トリエチルアミン (4.0 mL、29 mmol)、酢酸パラジウム
(II) (54 mg、0.24 mmol)、およびトリフェニルホスフ
ィン (126 mg、0.480 mmol) の N,N-ジメチルホルムア
ミド (20 mL) 溶液にギ酸 (0.73 mL、19 mmol) を加
え、窒素雰囲気下 65 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供して 1-(3-ブロモフ
ェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリンを含む油状物を得た。このも
のと 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)アニリン (1.21 g、5.52 mmol)、炭酸ナトリ
ウム (795 mg、7.50 mmol)、およびテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg、0.100 mmo
l) を1,2-ジメトキシエタン (15 mL)、エタノール (7 m
L) および水 (7 mL) に懸濁し、窒素雰囲気下 80 ℃で
15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカ
ゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 2:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.35
g、収率 35%) を得た。 融点 161-163 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (12H, s), 2.24 (2H, s), 2.70
(2H, s), 3.73 (2H, brs), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J =8.0 H
z), 7.27-7.34 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54-7.6
0 (2H, m)。
【０３７５】合成例４６６
2,2,2-トリフルオロ-N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例４４１と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題化合物
を得た。収率 83%。 融点 228-230 ℃。 (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.75 (2H, s),6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.
01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.62 (8H, m), 8.82 (1
H, br s)。 合成例４６７ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.81 g、8.02 mmol) およびトリエチルアミン(1.5
mL、11 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に氷
冷下、テレフタル酸モノメチルクロリド (1.91 g、9.62
mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリ
カゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (3.
75 g、収率 91%) を得た。 融点 156-160 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 2.60 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.3
7 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.8 Hz),
7.89-7.98 (3H, m),8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.66
(1H, br s)。 合成例４６８ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル (1.03
g、2.01 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (0.50 mL、2.5 mmol) を加え、室
温で 1.5 時間攪拌後、1.5 時間加熱還流した。反応混
合物を減圧濃縮し、氷冷下、1 M 塩酸 (5.0 mL、5.0 mm
ol) を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン混合液で２回抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (1.06 g、収率 99%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.34 (6H, s), 1.62 (3H, br s), 1.7
3 (3H, br s), 2.26-2.54 (2H, m), 2.94-3.24 (2H,
m), 3.98 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 8.
1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s),
8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.01 (1H, brs), 12.88
(1H, br s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例４４１と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題化合物
を得た。収率 83%。 融点 228-230 ℃。 (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.75 (2H, s),6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.
01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.62 (8H, m), 8.82 (1
H, br s)。 合成例４６７ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.81 g、8.02 mmol) およびトリエチルアミン(1.5
mL、11 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に氷
冷下、テレフタル酸モノメチルクロリド (1.91 g、9.62
mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリ
カゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 2:1の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (3.
75 g、収率 91%) を得た。 融点 156-160 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.16 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 2.60 (2H, br s), 3.92 (3H, s), 3.96 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.3
7 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 1.8 Hz),
7.89-7.98 (3H, m),8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.66
(1H, br s)。 合成例４６８ 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸 メチルエステル (1.03
g、2.01 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液に 5 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (0.50 mL、2.5 mmol) を加え、室
温で 1.5 時間攪拌後、1.5 時間加熱還流した。反応混
合物を減圧濃縮し、氷冷下、1 M 塩酸 (5.0 mL、5.0 mm
ol) を滴下した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン混合液で２回抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮して表題化合物 (1.06 g、収率 99%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.34 (6H, s), 1.62 (3H, br s), 1.7
3 (3H, br s), 2.26-2.54 (2H, m), 2.94-3.24 (2H,
m), 3.98 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 8.
1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s),
8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.01 (1H, brs), 12.88
(1H, br s)。
【０３７６】合成例４６９
N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 (268 mg、0.501 mm
ol)、40% メチルアミン/メタノール溶液 (55 mg、0.56
mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (8
5 mg、0.56 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 m
L) 溶液にトリエチルアミン (0.17 mL、1.2 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol)を加え、室温で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム−
メタノール混合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチル/メタノール 1
0:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物
(215 mg、収率 84%) を得た。 融点 310-312 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.33
(2H, br s), 2.64 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 H
z), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m),
7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77-7.81 (1H, m), 7.88
-7.94 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.57-8.63 (1H, m), 10.40 (1H,
s)。 合成例４７０ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
(2.49 g、6.01 mmol)、フタルイミドカリウム (90%)
(1.86 g、9.0 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (25
mL) 懸濁液を窒素雰囲気下、2.5 時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せ、メタノール−アセトン−ヘキサンから再結晶して表
題化合物 (1.56 g、収率 54%) を得た。 融点 121-125 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.97-2.19 (2H,m), 2.81 (1H, d, J = 15.9 H
z), 3.02 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (1H, d,J = 13.
6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.
54 (1H, s), 7.36-7.52 (5H, m), 7.61-7.80 (4H, m)。 合成例４７１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.08 g、4.33
mmol) のエタノール (20 mL) 懸濁液にヒドラジン一水
和物 (0.25 mL、5.2mmol) を加え、2 時間後と 3 時間
後に同量のヒドラジン一水和物を追加しながら 4 時間
加熱還流した。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (9.0 mL、9.0 mmol) を加え水で希釈、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 100:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (823 mg、
収率 54%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.06 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33
(3H, s), 2.16 (1H, d, J= 16.5 Hz), 2.25 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 2.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.80(1H, d,
J = 12.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.93 (1
H, d, J = 15.4 Hz), 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.
39 (5H, s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1,4-ベンゼンジカルボキサミド 4-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
アミノ]カルボニル]安息香酸塩酸塩 (268 mg、0.501 mm
ol)、40% メチルアミン/メタノール溶液 (55 mg、0.56
mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (8
5 mg、0.56 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 m
L) 溶液にトリエチルアミン (0.17 mL、1.2 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol)を加え、室温で 24
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム−
メタノール混合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチル/メタノール 1
0:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物
(215 mg、収率 84%) を得た。 融点 310-312 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.33
(2H, br s), 2.64 (2H,s), 2.81 (3H, d, J = 4.5 H
z), 3.82 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m),
7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77-7.81 (1H, m), 7.88
-7.94 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 8.57-8.63 (1H, m), 10.40 (1H,
s)。 合成例４７０ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3-(ブロモメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
(2.49 g、6.01 mmol)、フタルイミドカリウム (90%)
(1.86 g、9.0 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (25
mL) 懸濁液を窒素雰囲気下、2.5 時間加熱還流した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化さ
せ、メタノール−アセトン−ヘキサンから再結晶して表
題化合物 (1.56 g、収率 54%) を得た。 融点 121-125 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.97-2.19 (2H,m), 2.81 (1H, d, J = 15.9 H
z), 3.02 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (1H, d,J = 13.
6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.
54 (1H, s), 7.36-7.52 (5H, m), 7.61-7.80 (4H, m)。 合成例４７１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1
-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチ
ル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.08 g、4.33
mmol) のエタノール (20 mL) 懸濁液にヒドラジン一水
和物 (0.25 mL、5.2mmol) を加え、2 時間後と 3 時間
後に同量のヒドラジン一水和物を追加しながら 4 時間
加熱還流した。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (9.0 mL、9.0 mmol) を加え水で希釈、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 100:1) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (823 mg、
収率 54%) を得た。 融点 143-145 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.06 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33
(3H, s), 2.16 (1H, d, J= 16.5 Hz), 2.25 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 2.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.80(1H, d,
J = 12.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.93 (1
H, d, J = 15.4 Hz), 3.92 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.
39 (5H, s)。
【０３７７】合成例４７２
酢酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステル
(3.34 g、8.40 mmol) のアセトニトリル (65 mL)懸濁液
にオキシ塩化リン (9.4 mL、0.10 mol) を加え、1.5 時
間加熱還流した。反応混合物を氷に注ぎ、氷冷下濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.62 g、収率
82%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.12
(3H, s), 2.19 (1H, d, J= 8.1 Hz), 2.31 (1H, d, J =
8.1 Hz), 2.52-2.79 (2H, m), 3.54-3.76 (1H,m), 3.9
3 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 4.54
(1H, dd, J = 11.0, 6.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.42 (5
H, s)。 合成例４７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール 酢酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル (1.00 g、2.64 mmol) のメタノール (5 mL) お
よびテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.6 mL、8.0 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物 (553 mg、収率 62%) を得た。 融点 156-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.21
(1H, d, J = 8.1 Hz), 2.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.5
1-2.70 (2H, m), 2.90-3.15 (1H, br), 3.36-3.57(1H,
m), 3.76 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.87-4.03 (1
H, m), 3.93 (3H,s), 6.68 (1H, s), 7.43 (5H, s)。 合成例４７４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (793 m
g、2.35 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を氷冷し、メ
タンスルホニルクロリド (0.22 mL、2.8 mmol) を滴
下、同温で 30 分間攪拌、メタンスルホニルクロリド
(0.04 mL、0.5 mmol) を追加し、さらに 30 分間攪拌し
た。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加
え、再度減圧濃縮してメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,
3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエステルを得た。 これを N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、フタルイ
ミドカリウム (90%、725mg、3.5 mmol) を加え、100 ℃
で 4.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (337 mg、収率 31%)
を得た。 融点 228-229 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.18
(1H, d, J = 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz),
2.57-2.75 (2H, m), 3.78-4.15 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 4.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 6.61 (1H, s),
7.34-7.48 (5H, m),7.68-7.92 (4H, m)。
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル 酢酸 2-(ベンゾイルアミノ)-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)プロピルエステル
(3.34 g、8.40 mmol) のアセトニトリル (65 mL)懸濁液
にオキシ塩化リン (9.4 mL、0.10 mol) を加え、1.5 時
間加熱還流した。反応混合物を氷に注ぎ、氷冷下濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (2.62 g、収率
82%) を得た。 融点 168-169 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.12
(3H, s), 2.19 (1H, d, J= 8.1 Hz), 2.31 (1H, d, J =
8.1 Hz), 2.52-2.79 (2H, m), 3.54-3.76 (1H,m), 3.9
3 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 4.54
(1H, dd, J = 11.0, 6.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.42 (5
H, s)。 合成例４７３ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール 酢酸 (3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエ
ステル (1.00 g、2.64 mmol) のメタノール (5 mL) お
よびテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.6 mL、8.0 mmol) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物 (553 mg、収率 62%) を得た。 融点 156-158 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.21
(1H, d, J = 8.1 Hz), 2.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.5
1-2.70 (2H, m), 2.90-3.15 (1H, br), 3.36-3.57(1H,
m), 3.76 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.87-4.03 (1
H, m), 3.93 (3H,s), 6.68 (1H, s), 7.43 (5H, s)。 合成例４７４ 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (793 m
g、2.35 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を氷冷し、メ
タンスルホニルクロリド (0.22 mL、2.8 mmol) を滴
下、同温で 30 分間攪拌、メタンスルホニルクロリド
(0.04 mL、0.5 mmol) を追加し、さらに 30 分間攪拌し
た。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加
え、再度減圧濃縮してメタンスルホン酸 (3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,
3-h]イソキノリン-3-イル)メチルエステルを得た。 これを N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、フタルイ
ミドカリウム (90%、725mg、3.5 mmol) を加え、100 ℃
で 4.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (337 mg、収率 31%)
を得た。 融点 228-229 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.18
(1H, d, J = 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz),
2.57-2.75 (2H, m), 3.78-4.15 (2H, m), 3.87 (3H,
s), 4.24 (1H, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 6.61 (1H, s),
7.34-7.48 (5H, m),7.68-7.92 (4H, m)。
【０３７８】合成例４７５
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸
塩 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (350 mg、0.750 mmo
l) のエタノール (4 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和物
(84μL、1.7 mmol)を加え、2.5 時間加熱還流した。反
応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/メ
タノール 10:1) に供し、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-8,8-ジメチル-1-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノ
リンメタンアミン (164 mg) を非晶質として得た。これ
を酢酸エチル (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (1.8 mL、1.4 mmol) を加え、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化させて表
題化合物 (140 mg、収率 46%) を得た。 融点 192-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.22 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.26
(2H, s), 3.05-3.40 (4H, m), 3.80-4.50 (1H, m), 3.
94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.55-7.78 (5H, m),8.35-
8.65 (3H, m)。 合成例４７６ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例１１０と同様の方法により N-[3'-(1,2,3,4,8,9-
ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率 66%。 融点 158-162 ℃ (メタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.51
(6H, s), 2.04 (2H, s),2.13 (3H, s), 3.09 (2H, s),
3.91 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.27-7.53 (5H, m), 7.5
6-7.69 (3H, m), 7.69 (1H, br s)。 合成例４７７ N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド (0.84 g、2.84 mmol)、1-(2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル
-1-プロパノール (1.07 g、4.26 mmol)、酢酸 (7 mL)
およびトルエン (10 mL) の混合物に濃硫酸 (0.393 m
L、7.38 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1時間撹拌し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層をアンモニア水および 1 M 水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性にして、ジイソプロピルエーテ
ル−ジエチルエーテル (1:1) で洗浄した。水層を 2 M
塩酸でpH 7 に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 23:
2) に供した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物
(0.20 g、収率 13%) を得た。 融点 264-266 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.57-7.68 (2H, m), 8.01-8.09 (2H, m), 8.72 (2
H, s), 10.58 (1H, br s)。
ェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸
塩 2-[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H
-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (350 mg、0.750 mmo
l) のエタノール (4 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和物
(84μL、1.7 mmol)を加え、2.5 時間加熱還流した。反
応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え水で希
釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で
２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル/メ
タノール 10:1) に供し、3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-8,8-ジメチル-1-フェニル-3-フロ[2,3-h]イソキノ
リンメタンアミン (164 mg) を非晶質として得た。これ
を酢酸エチル (2 mL) に溶解し、0.8 M 塩化水素/メタ
ノール溶液 (1.8 mL、1.4 mmol) を加え、減圧濃縮し
た。残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化させて表
題化合物 (140 mg、収率 46%) を得た。 融点 192-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.22 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.26
(2H, s), 3.05-3.40 (4H, m), 3.80-4.50 (1H, m), 3.
94 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.55-7.78 (5H, m),8.35-
8.65 (3H, m)。 合成例４７６ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]アセトアミド 合成例１１０と同様の方法により N-[3'-(1,2,3,4,8,9-
ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル]アセトアミドから表題化合物を得た。収率 66%。 融点 158-162 ℃ (メタノール−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.24 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.51
(6H, s), 2.04 (2H, s),2.13 (3H, s), 3.09 (2H, s),
3.91 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.27-7.53 (5H, m), 7.5
6-7.69 (3H, m), 7.69 (1H, br s)。 合成例４７７ N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-シアノ-N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)
ベンズアミド (0.84 g、2.84 mmol)、1-(2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル
-1-プロパノール (1.07 g、4.26 mmol)、酢酸 (7 mL)
およびトルエン (10 mL) の混合物に濃硫酸 (0.393 m
L、7.38 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 1時間撹拌し
た。反応液を氷冷した後、水を加え、ジエチルエーテル
で洗浄した。水層をアンモニア水および 1 M 水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性にして、ジイソプロピルエーテ
ル−ジエチルエーテル (1:1) で洗浄した。水層を 2 M
塩酸でpH 7 に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール 23:
2) に供した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物
(0.20 g、収率 13%) を得た。 融点 264-266 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.2
3 (2H, s), 2.67 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.84 (1H,
s), 7.57-7.68 (2H, m), 8.01-8.09 (2H, m), 8.72 (2
H, s), 10.58 (1H, br s)。
【０３７９】合成例４７８
N-(2-オキソ-3-ピペリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ-
3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリジノンから、表題化
合物を得た。収率 63%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.58-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.1
8 (2H, s), 2.59-2.72 (3H, m), 3.27-3.38 (2H,m), 3.
92 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 6.
62 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m),
7.88-7.95 (2H, m)。 合成例４７９ (S)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (S)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 65%。 非晶質。 ［α］D +23.1°（c 1.0、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.05 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
8 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.68-4.78 (1H, m),6.53 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m)。 合成例４８０ (R)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (R)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 33%。 非晶質。 ［α］D -22.5°（c 1.0、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.25 (6H, m), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
6 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.69-4.78 (1H, m),6.29 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.91 (2H, m)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および 3-アミノ-
3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリジノンから、表題化
合物を得た。収率 63%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.30
(6H, s), 1.58-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.1
8 (2H, s), 2.59-2.72 (3H, m), 3.27-3.38 (2H,m), 3.
92 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 6.
62 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m),
7.88-7.95 (2H, m)。 合成例４７９ (S)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (S)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 65%。 非晶質。 ［α］D +23.1°（c 1.0、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.05 (6H, m), 2.16 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
8 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.68-4.78 (1H, m),6.53 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m)。 合成例４８０ (R)-N-[ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル]-3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例１５９と同様の方法により、3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸塩および (R)-3-ア
ミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンから、表題化合
物を得た。収率 33%。 非晶質。 ［α］D -22.5°（c 1.0、メタノール）。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.51-
2.25 (6H, m), 2.17 (2H, s), 2.70 (2H, s), 3.20-3.3
6 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.69-4.78 (1H, m),6.29 (1
H, br s), 6.62 (1H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.69-7.
73 (1H, m), 7.88-7.91 (2H, m)。
【０３８０】合成例４８１
3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (15.0 g、56.7 mmo
l)、3-シアノ安息香酸メチル (9.14 g、56.7 mmol)、酢
酸 (80 mL) およびトルエン (100 mL) の混合物に濃硫
酸 (7.86 mL、0.147 mol) を加え、これを 80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を氷冷した後水を加え、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層を氷冷した後、濃アンモニア
水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に
供し、表題化合物 (9.00 g、収率 39%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.9
2 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.
47 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05
-8.08 (2H, m)。 合成例４８２ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (8.80 g、21.6 mmol) のメタノール (40 m
L) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) を加
え、混合物を 50 ℃で 12 時間撹拌した。反応液を氷冷
した後 5 M 塩酸 (17 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣
にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操作
を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、
表題化合物 (6.15 g、収率 66%) を得た。 融点 240-243 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.37 (3H, t, J=7.
0 Hz), 1.46 (6H, s), 2.02-2.25 (2H, m), 3.16 (2H,
s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.76 (1
H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H,
s), 8.26 (1H, d,J=7.8 Hz)。 合成例４８３ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベン
ズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.392 g、2.56 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.580
g、3.03 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。これに 40%メチルアミン/メタノール溶液 (1.2 mL)
を加え、混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化し、表題化合物 (0.80g、収率 84%) を得た。 融点173-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.13 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.9
4 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz),6.60
(1H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.7
7 (1H, d, J=1.2Hz), 7.85-7.90 (1H, m)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (15.0 g、56.7 mmo
l)、3-シアノ安息香酸メチル (9.14 g、56.7 mmol)、酢
酸 (80 mL) およびトルエン (100 mL) の混合物に濃硫
酸 (7.86 mL、0.147 mol) を加え、これを 80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を氷冷した後水を加え、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層を氷冷した後、濃アンモニア
水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に
供し、表題化合物 (9.00 g、収率 39%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.15 (2H, s), 2.68 (2H, s), 3.9
2 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H,s), 7.
47 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.05
-8.08 (2H, m)。 合成例４８２ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 メチ
ルエステル (8.80 g、21.6 mmol) のメタノール (40 m
L) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) を加
え、混合物を 50 ℃で 12 時間撹拌した。反応液を氷冷
した後 5 M 塩酸 (17 mL) を加え、減圧濃縮した。残渣
にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮する操作
を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、
表題化合物 (6.15 g、収率 66%) を得た。 融点 240-243 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.37 (3H, t, J=7.
0 Hz), 1.46 (6H, s), 2.02-2.25 (2H, m), 3.16 (2H,
s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.76 (1
H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H,
s), 8.26 (1H, d,J=7.8 Hz)。 合成例４８３ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-N-メチルベン
ズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.392 g、2.56 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.580
g、3.03 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌し
た。これに 40%メチルアミン/メタノール溶液 (1.2 mL)
を加え、混合物を室温でさらに 2 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化し、表題化合物 (0.80g、収率 84%) を得た。 融点173-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.13 (2H, s), 2.61 (2H, s), 2.9
4 (3H, d, J=5.2 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz),6.60
(1H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.7
7 (1H, d, J=1.2Hz), 7.85-7.90 (1H, m)。
【０３８１】合成例４８４
N-[2-アミノ-2-オキソエチル]-3-(6-エトキシ-3,4,8,9-
テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 懸濁液にトリエチルアミン (0.810 mL、5.83 mmol)
を加え、混合物を室温で 10 分間撹拌した。これを氷冷
し、クロロギ酸イソブチル (0.362 mL、2.80mmol) を滴
下して、混合物を氷冷下で 45 分間撹拌した。グリシン
アミド塩酸塩 (0.386 g、3.50 mmol) を 2 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.75 mL、3.5 mmol) に溶解した液を
反応液に加え、混合物を氷冷下で 3 時間撹拌した。反
応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、表題化合
物 (0.82 g、収率 75%) を得た。 融点 127-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.64 (2H, s), 4.0
5 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz),5.81
(1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.41-7.
50 (2H, m), 7.85-7.99 (3H, m)。 合成例４８５ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.00 g、4.65 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.784 g、5.12 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(1.05 g、6.05 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (20 mL) 溶液にトリエチルアミン
(2.59 mL、18.6 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.16 g、6.05
mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、表題化合物 (1.82 g、収率 77%) を得た。 融点 155-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.30 (15H, m), 1.47 (3H, t,
J=7.0 Hz), 1.66 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 4.13-4.28 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s),
7.42-7.50 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m)。 合成例４８６ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル (1.25 g、2.47 mmo
l) のエタノール (7 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (3.0 mL)を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌し
た。反応液に 5 M 塩酸 (3.7 mL) を加え、減圧濃縮し
た。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮
する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結
晶化し、表題化合物 (1.28 g、定量的) を得た。 融点 234-238 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (12H, s), 1.34 (3H, t, J=
6.9 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 2.72 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.51-7.53 (2
H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.61 (1H, s)。
テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (1.00 g、2.33 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 懸濁液にトリエチルアミン (0.810 mL、5.83 mmol)
を加え、混合物を室温で 10 分間撹拌した。これを氷冷
し、クロロギ酸イソブチル (0.362 mL、2.80mmol) を滴
下して、混合物を氷冷下で 45 分間撹拌した。グリシン
アミド塩酸塩 (0.386 g、3.50 mmol) を 2 M 水酸化ナ
トリウム水溶液 (1.75 mL、3.5 mmol) に溶解した液を
反応液に加え、混合物を氷冷下で 3 時間撹拌した。反
応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化し、表題化合
物 (0.82 g、収率 75%) を得た。 融点 127-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (2H, s), 2.64 (2H, s), 4.0
5 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz),5.81
(1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.41-7.
50 (2H, m), 7.85-7.99 (3H, m)。 合成例４８５ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (2.00 g、4.65 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾール一水和物 (0.784 g、5.12 mmol)、2-アミノイ
ソ酪酸エチル塩酸塩(1.05 g、6.05 mmol) の N,N-ジメ
チルホルムアミド (20 mL) 溶液にトリエチルアミン
(2.59 mL、18.6 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.16 g、6.05
mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、表題化合物 (1.82 g、収率 77%) を得た。 融点 155-156 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.30 (15H, m), 1.47 (3H, t,
J=7.0 Hz), 1.66 (6H, s), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H,
s), 4.13-4.28 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, s),
7.42-7.50 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m)。 合成例４８６ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン エチルエステル (1.25 g、2.47 mmo
l) のエタノール (7 mL) 溶液に 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液 (3.0 mL)を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌し
た。反応液に 5 M 塩酸 (3.7 mL) を加え、減圧濃縮し
た。残渣にエタノールを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮
する操作を 3 回繰り返した。残渣を酢酸エチルから結
晶化し、表題化合物 (1.28 g、定量的) を得た。 融点 234-238 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (12H, s), 1.34 (3H, t, J=
6.9 Hz), 1.45 (6H, s),2.19 (2H, s), 2.72 (2H, s),
4.12 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.51-7.53 (2
H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.61 (1H, s)。
【０３８２】合成例４８７
N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(6-エト
キシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 (0.80 g、1.55 mmol)、1-ヒ
ドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル・アンモニウム塩 (0.
307 g、2.02 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 m
L) 溶液を氷冷し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.387 g、2.02 mmol) を
加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液にトリエチル
アミン (0.541 mL、3.88 mmol) を加え、混合物を室温
で 4 時間撹拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下
で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、
表題化合物 (0.50 g、収率 68%) を得た。 融点 204-206 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.6
8 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.54 (1H,br s),
6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.42
-7.49 (2H, m),7.85-7.89 (2H, m)。 合成例４８８ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (11.2 g、42.3 mmo
l)、3-アミノベンゾニトリル (5.00 g、42.3 mmol)、酢
酸 (60 mL) およびトルエン (75 mL) の混合物を氷冷
し、濃硫酸 (6.77 mL、0.127 mol) を加え、80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を室温に戻した後に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩
基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供
し、表題化合物 (8.17 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.32 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.7
0 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.58 (1H,
s), 6.70-7.21 (4H, m)。 合成例４８９ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (0.73 g、2.00 mmol) のピリジン (5 mL) 溶液を氷
冷し、メタンスルホニルクロリド (0.186 mL、2.40 mmo
l) を滴下して、混合物を氷冷下で 1 時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 97:3) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、表題化合物 (0.52 g、収率 59%)
を得た。 融点 181-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (3H, t, J=7.2 Hz),2.23 (2H, s), 2.71 (2H, s),
2.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.60 (1H,
s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.22-7.35 (4H, m)。
キシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾイル]
-2-メチルアラニン塩酸塩 (0.80 g、1.55 mmol)、1-ヒ
ドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル・アンモニウム塩 (0.
307 g、2.02 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 m
L) 溶液を氷冷し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.387 g、2.02 mmol) を
加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液にトリエチル
アミン (0.541 mL、3.88 mmol) を加え、混合物を室温
で 4 時間撹拌した。反応液に少量の水を加え、減圧下
で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、
表題化合物 (0.50 g、収率 68%) を得た。 融点 204-206 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.47
(3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.6
8 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.54 (1H,br s),
6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.42
-7.49 (2H, m),7.85-7.89 (2H, m)。 合成例４８８ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン 1-(7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (11.2 g、42.3 mmo
l)、3-アミノベンゾニトリル (5.00 g、42.3 mmol)、酢
酸 (60 mL) およびトルエン (75 mL) の混合物を氷冷
し、濃硫酸 (6.77 mL、0.127 mol) を加え、80 ℃で 1
時間撹拌した。反応液を室温に戻した後に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩
基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供
し、表題化合物 (8.17 g、収率 53%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.32 (2H, s), 2.65 (2H, s), 3.7
0 (2H, br s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.58 (1H,
s), 6.70-7.21 (4H, m)。 合成例４８９ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (0.73 g、2.00 mmol) のピリジン (5 mL) 溶液を氷
冷し、メタンスルホニルクロリド (0.186 mL、2.40 mmo
l) を滴下して、混合物を氷冷下で 1 時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/メタノール 97:3) に供した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、表題化合物 (0.52 g、収率 59%)
を得た。 融点 181-182 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, br s), 1.32 (6H, s), 1.
46 (3H, t, J=7.2 Hz),2.23 (2H, s), 2.71 (2H, s),
2.77 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.60 (1H,
s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.22-7.35 (4H, m)。
【０３８３】合成例４９０
N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-N
-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド 合成例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから、表題化合物を得た。収率 53%。 融点 183-184 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.23 (2H, br s), 2.68 (2H, s),
3.40 (6H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.61 (1H,
s), 7.29 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.5
2 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.5 H
z)。 合成例４９１ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルチオ)アセトアミド 合成例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびクロロアセチル
クロリドから、2-クロロ-N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミドを得た。これを合
成例３８と同様の方法により、表題化合物に導いた。収
率 50%。 融点 162-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.6
7 (2H, s), 3.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9Hz), 6.
60 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.36 (1H, t, J
=7.2 Hz), 7.43(1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.8
2 (1H, s)。 合成例４９２ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルスルフィニル)アセトアミド 合成例３９と同様の方法により、N-[3-(6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-(メチルチオ)アセト
アミドから、表題化合物を得た。収率 67%。 融点 114-118 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.33
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.6
9 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.93 (1H, d, J
=12.8 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.78 (1H, s),
7.06 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.61-7.
65 (2H, m), 10.40 (1H, s)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-N
-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド 合成例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびメタンスルホニ
ルクロリドから、表題化合物を得た。収率 53%。 融点 183-184 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.23 (2H, br s), 2.68 (2H, s),
3.40 (6H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.61 (1H,
s), 7.29 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.5
2 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.5 H
z)。 合成例４９１ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルチオ)アセトアミド 合成例３０と同様の方法により、3-(6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンゼンアミンおよびクロロアセチル
クロリドから、2-クロロ-N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テ
トラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アセトアミドを得た。これを合
成例３８と同様の方法により、表題化合物に導いた。収
率 50%。 融点 162-163 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J=6.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.6
7 (2H, s), 3.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=6.9Hz), 6.
60 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.36 (1H, t, J
=7.2 Hz), 7.43(1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.8
2 (1H, s)。 合成例４９２ N-[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-(メチルスルフィニル)アセトアミド 合成例３９と同様の方法により、N-[3-(6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]-2-(メチルチオ)アセト
アミドから、表題化合物を得た。収率 67%。 融点 114-118 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3) δ1.13 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.33
(3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.6
9 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.93 (1H, d, J
=12.8 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.78 (1H, s),
7.06 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.61-7.
65 (2H, m), 10.40 (1H, s)。
【０３８４】合成例４９３
N-(ヒドロキシメチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド
(0.50 g、1.32 mmol)、37% ホルマリン (1.07 g、13.2
mmol) および炭酸カリウム (0.365 g、2.64 mmol) のア
セトニトリル (5 mL) 懸濁液を、60 ℃で 3 時間撹拌し
た後、1 ヶ月放置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表
題化合物 (0.40 g、収率 74%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.87 (2H, d, J
=6.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m),7.83-7.8
9 (2H, m), 8.05-8.11 (1H, m)。 合成例４９４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 合成例２９１と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化
合物を得た。収率35%。 融点 215-216 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.95 (3H, d,J=4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.44
(1H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.42-7.50
(2H, m), 7.81 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m)。 合成例４９５ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 合成例２９４と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミドから表題化合物を得た。収率45%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.17
(2H, s), 3.00 (3H, d,J=4.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.36
-6.48 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.78 (1H,s), 7.8
5-7.91 (1H, m)。 合成例４９６ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 合成例２９１と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 6
4%。 融点 155-158 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.31 (12H, m), 1.69 (6H, s),
2.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, s), 5.82 (1
H, br s), 6.77 (1H, br s), 7.03 (1H, s), 7.43-7.52
(3H, m), 7.91 (2H, s)。 合成例４９７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-4-
オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例２９４と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-
ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 180-181 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.41 (6H, s), 1.4
5 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, b
r s), 7.19 (1H, br s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.90-7.9
8 (2H, m), 8.29 (1H, br s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド
(0.50 g、1.32 mmol)、37% ホルマリン (1.07 g、13.2
mmol) および炭酸カリウム (0.365 g、2.64 mmol) のア
セトニトリル (5 mL) 懸濁液を、60 ℃で 3 時間撹拌し
た後、1 ヶ月放置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水洗し
た後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (酢酸エチル/メタノール 19:1) に供し、表
題化合物 (0.40 g、収率 74%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.65 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.87 (2H, d, J
=6.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m),7.83-7.8
9 (2H, m), 8.05-8.11 (1H, m)。 合成例４９４ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)ベンズアミド 合成例２９１と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化
合物を得た。収率35%。 融点 215-216 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.95 (3H, d,J=4.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.44
(1H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.42-7.50
(2H, m), 7.81 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m)。 合成例４９５ N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)ベンズアミド 合成例２９４と同様の方法により、N-メチル-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミドから表題化合物を得た。収率45%。 融点 229-231 ℃ (酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.52 (6H, s), 2.17
(2H, s), 3.00 (3H, d,J=4.8 Hz), 4.00 (3H, s), 6.36
-6.48 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.78 (1H,s), 7.8
5-7.91 (1H, m)。 合成例４９６ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズア
ミド 合成例２９１と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物を得た。収率 6
4%。 融点 155-158 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (CDCl3) δ1.25-1.31 (12H, m), 1.69 (6H, s),
2.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, s), 5.82 (1
H, br s), 6.77 (1H, br s), 7.03 (1H, s), 7.43-7.52
(3H, m), 7.91 (2H, s)。 合成例４９７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル-4-
オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 合成例２９４と同様の方法により、N-(2-アミノ-1,1-ジ
メチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-
ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミドから表題化合物
を得た。収率 52%。 融点 180-181 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.41 (6H, s), 1.4
5 (6H, s), 2.24 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, b
r s), 7.19 (1H, br s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.90-7.9
8 (2H, m), 8.29 (1H, br s)。
【０３８５】合成例４９８
3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 ベンゾニトリル (20 mL) を -5 ℃に冷却し、塩化アル
ミニウム (2.38 g、17.9mmol) を加えて撹拌した。これ
に 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-2-プロペニル)ベンゾフラン (2.20 g、8.93 mmol)
を加えた後、直ちに臭素 (0.46 mL、8.93 mmol) を滴下
し、混合物を -5 ℃で 1 時間、さらに室温で 3 時間撹
拌した。反応液を 1 M 塩酸に注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩基性にし
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 17:3 から 7:3) に供し、3-(ブ
ロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-
トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.41
g、収率 37%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.47
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (2H, s), 2.78 (1H, d, J=1
5.9 Hz), 2.93 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.40 (1H, d, J=
9.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.
2 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 これを塩酸塩にした後に、ジエチルエーテルから粉末化
させ、表題化合物 (1.40g、7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゾフラン
からの収率 34%) を得た。一部を酢酸エチルから結晶化
した。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.3
7 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 2.17 (2H, s),
3.35 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.92 (1H,
d, J=10.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.11 (1H,
s), 7.59-7.78 (5H,m)。 合成例４９９ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメ
チル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸塩 3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (0.5
0 g、1.08 mmol)、40% メチルアミン水溶液 (2 mL) お
よび N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) の混合物を、
封管中、180 ℃で 14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1
からヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 92:5:3)
に供した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に供し、6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメチル-3-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミン (0.22 g、収率 52%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.22-1.32 (9H, m), 1.45 (3H, t, J
=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.31 (6H, s), 2.35-2.51 (2
H, m), 2.64 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.97 (1H, d,J=15.6
Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38
(5H, s)。 これを塩酸塩にした後、酢酸エチルから結晶化し、表題
化合物 (0.20 g、3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩からの収率 40%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.3
8 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.54-1.62 (3H, m), 2.11 (1H,
d, J=16.2 Hz), 2.28 (1H, d, J=16.2 Hz), 2.91(6H,
s), 3.20 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9
Hz), 7.03 (1H,s), 7.59-7.69 (5H, m)。
3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン
塩酸塩 ベンゾニトリル (20 mL) を -5 ℃に冷却し、塩化アル
ミニウム (2.38 g、17.9mmol) を加えて撹拌した。これ
に 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-2-プロペニル)ベンゾフラン (2.20 g、8.93 mmol)
を加えた後、直ちに臭素 (0.46 mL、8.93 mmol) を滴下
し、混合物を -5 ℃で 1 時間、さらに室温で 3 時間撹
拌した。反応液を 1 M 塩酸に注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩基性にし
て、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 17:3 から 7:3) に供し、3-(ブ
ロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-
トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.41
g、収率 37%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.47
(3H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (2H, s), 2.78 (1H, d, J=1
5.9 Hz), 2.93 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.40 (1H, d, J=
9.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.
2 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。 これを塩酸塩にした後に、ジエチルエーテルから粉末化
させ、表題化合物 (1.40g、7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゾフラン
からの収率 34%) を得た。一部を酢酸エチルから結晶化
した。 融点 156-159 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.3
7 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 2.17 (2H, s),
3.35 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.92 (1H,
d, J=10.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.11 (1H,
s), 7.59-7.78 (5H,m)。 合成例４９９ 6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメ
チル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸塩 3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (0.5
0 g、1.08 mmol)、40% メチルアミン水溶液 (2 mL) お
よび N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) の混合物を、
封管中、180 ℃で 14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1
からヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 92:5:3)
に供した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に供し、6-エトキシ-3,
4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメチル-3-フロ
[2,3-h]イソキノリンメタンアミン (0.22 g、収率 52%)
を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.22-1.32 (9H, m), 1.45 (3H, t, J
=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.31 (6H, s), 2.35-2.51 (2
H, m), 2.64 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.97 (1H, d,J=15.6
Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38
(5H, s)。 これを塩酸塩にした後、酢酸エチルから結晶化し、表題
化合物 (0.20 g、3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン塩酸塩からの収率 40%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.3
8 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.54-1.62 (3H, m), 2.11 (1H,
d, J=16.2 Hz), 2.28 (1H, d, J=16.2 Hz), 2.91(6H,
s), 3.20 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9
Hz), 7.03 (1H,s), 7.59-7.69 (5H, m)。
【０３８６】合成例５００
6-エトキシ-N-エチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,3,8,8-
テトラメチル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン
二塩酸塩 合成例４９９と同様の方法により、3-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩および N-エチルメチルア
ミンから、表題化合物を得た。収率 33%。 融点 146-149 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.
4 Hz), 1.38 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.58 (3H, s), 2.13
(1H, d, J=16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.4 Hz),2.89
(3H, s), 3.20-3.61 (6H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 H
z), 7.03 (1H, s),7.60-7.65 (5H, m)。 合成例５０１ ジメチルカルバモチオ酸 O-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 水酸化カリウム (587 mg, 10.5 mmol) の水 (30 mL)−
アセトン (30 mL) 溶液に3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェノール (3.50 g, 9.96 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、N,N-ジメチルチオカ
ルバモイルクロリド (1.42 g, 11.5 mmol)を加え、室温
で 3 時間攪拌した。アセトンを減圧留去し、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を 1M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基
を 3.40 g 得た。そのうち 753 mg を酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物 (74
5 mg、収率 57%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.05-2.75 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.20-
3.50 (6H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.37-7.5
4 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 12.70 (1H, br s)。 合成例５０２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノキシ]
アセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール (2
15 mg, 0.612 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
mL) 溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド (380 m
g, 3.37 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。2-ブ
ロモアセトアミド (279 mg, 2.02 mmol) を加え、室温
で 2 時間攪拌した後、90 ℃で 24 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後ヘキ
サン/酢酸エチル/トリエチルアミン 15:30:1) に供し、
ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (130 mg、収率 52%) を得た。 融点 172-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.53 (2H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.60 (1H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.93-7.05 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m)。
テトラメチル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン
二塩酸塩 合成例４９９と同様の方法により、3-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩および N-エチルメチルア
ミンから、表題化合物を得た。収率 33%。 融点 146-149 ℃ (酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.
4 Hz), 1.38 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.58 (3H, s), 2.13
(1H, d, J=16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J=16.4 Hz),2.89
(3H, s), 3.20-3.61 (6H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8 H
z), 7.03 (1H, s),7.60-7.65 (5H, m)。 合成例５０１ ジメチルカルバモチオ酸 O-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 水酸化カリウム (587 mg, 10.5 mmol) の水 (30 mL)−
アセトン (30 mL) 溶液に3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェノール (3.50 g, 9.96 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、N,N-ジメチルチオカ
ルバモイルクロリド (1.42 g, 11.5 mmol)を加え、室温
で 3 時間攪拌した。アセトンを減圧留去し、1 M 水酸
化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を 1M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の遊離塩基
を 3.40 g 得た。そのうち 753 mg を酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物 (74
5 mg、収率 57%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.05-2.75 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.20-
3.50 (6H, m), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.37-7.5
4 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 12.70 (1H, br s)。 合成例５０２ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノキシ]
アセトアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノール (2
15 mg, 0.612 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2
mL) 溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド (380 m
g, 3.37 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。2-ブ
ロモアセトアミド (279 mg, 2.02 mmol) を加え、室温
で 2 時間攪拌した後、90 ℃で 24 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後ヘキ
サン/酢酸エチル/トリエチルアミン 15:30:1) に供し、
ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (130 mg、収率 52%) を得た。 融点 172-174 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 4.53 (2H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.60 (1H, br s), 6.62 (1H,
s), 6.93-7.05 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m)。
【０３８７】合成例５０３
N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 3-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (2.10 g, 1
0.7 mmol) の酢酸 (10 mL)−トルエン (17 mL) 懸濁液
に氷冷下、濃硫酸 (1.2 mL, 22.5 mmol) を滴下し、室
温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (3.20 g, 12.
8 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃
アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 2
5:25:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (3.19 g、収率 64%) を得た。 融点 164-167 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.13 (2H, s), 2.45 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.04-3.30
(3H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.26 (4
H, m)。 合成例５０４ 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 (900 mg, 1.94 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (9 mL) 溶液に氷冷下、水素化
ナトリウム (66%油分散物) (148 mg, 4.07 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチ
ル (0.23 mL, 2.03 mmol) を加え、室温で 5 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (680 mg、収率 64%) を得た。 融点 122-125 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22
(6H, s), 1.46 (6H, brs), 2.17 (2H, s), 2.87 (3H,
s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, q,J = 7.
0 Hz), 4.12 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.81-7.92 (2H,
m), 8.09-8.13 (2H, m)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 3-シアノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (2.10 g, 1
0.7 mmol) の酢酸 (10 mL)−トルエン (17 mL) 懸濁液
に氷冷下、濃硫酸 (1.2 mL, 22.5 mmol) を滴下し、室
温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール (3.20 g, 12.
8 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃
アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1 の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 2
5:25:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを
酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を
加え、減圧濃縮し、エタノール−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (3.19 g、収率 64%) を得た。 融点 164-167 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.13 (2H, s), 2.45 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.04-3.30
(3H, m), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.26 (4
H, m)。 合成例５０４ 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩 (900 mg, 1.94 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (9 mL) 溶液に氷冷下、水素化
ナトリウム (66%油分散物) (148 mg, 4.07 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ブロモ酢酸エチ
ル (0.23 mL, 2.03 mmol) を加え、室温で 5 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 3:1)に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから
結晶化させて表題化合物 (680 mg、収率 64%) を得た。 融点 122-125 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22
(6H, s), 1.46 (6H, brs), 2.17 (2H, s), 2.87 (3H,
s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, q,J = 7.
0 Hz), 4.12 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.81-7.92 (2H,
m), 8.09-8.13 (2H, m)。
【０３８８】合成例５０５
2-[(メチル)[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルホニル]アミノ]アセトアミド 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩
(464 mg, 0.842 mmol) のエタノール (1.5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温
で 1 時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後水を
加え、5 M 塩酸で pH を 6 とし、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、2-[(メチル)[[3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]スルホ
ニル]アミノ]酢酸 (394 mg)を得た。得られた酢酸誘導
体 (390 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (199 mg, 1.04 mmol) および 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (123 mg,0.802 mmol)
を加え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、濃アンモ
ニア水 (0.5mL) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (55 mg、収率 14
%) を得た。 融点 105-107 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.86 (3H, s), 3.66 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.58 (1H, br s), 6.58 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.59-7.86 (4H, m)。 合成例５０６ N-[3-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]スルホニル]アミノ]フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-[3-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]フェニ
ル]アセトアミド (1.39 g, 4.41 mmol) の酢酸 (5 mL)
−トルエン (8 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (0.52 mL,
9.70 mmol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (1.32 g, 5.29 mmol) を加え、60℃で 3 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテ
ルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2の後 1:3) に供し、表題
化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、
4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジ
エチルエーテルから粉末化させて表題化合物 (815 mg、
収率 48%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.09 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.7
3-2.00 (2H, m), 1.94 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.93
(3H, s), 6.65-6.78 (1H, m), 7.10-7.13 (3H, m), 7.6
6 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 1
0.05 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルホニル]アミノ]アセトアミド 2-[(メチル)[[(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]スルホニル]アミノ]酢酸 エチルエステル塩酸塩
(464 mg, 0.842 mmol) のエタノール (1.5 mL) 溶液に
5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL) を加え、室温
で 1 時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後水を
加え、5 M 塩酸で pH を 6 とし、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、2-[(メチル)[[3
-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]スルホ
ニル]アミノ]酢酸 (394 mg)を得た。得られた酢酸誘導
体 (390 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液
に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (199 mg, 1.04 mmol) および 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (123 mg,0.802 mmol)
を加え、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、濃アンモ
ニア水 (0.5mL) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (55 mg、収率 14
%) を得た。 融点 105-107 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.72 (2H, s),2.86 (3H, s), 3.66 (2H, s),
3.93 (3H, s), 5.58 (1H, br s), 6.58 (1H, brs), 6.6
4 (1H, s), 7.59-7.86 (4H, m)。 合成例５０６ N-[3-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]スルホニル]アミノ]フェニル]アセトアミド塩酸塩 N-[3-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]フェニ
ル]アセトアミド (1.39 g, 4.41 mmol) の酢酸 (5 mL)
−トルエン (8 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (0.52 mL,
9.70 mmol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (1.32 g, 5.29 mmol) を加え、60℃で 3 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテ
ルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2の後 1:3) に供し、表題
化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、
4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジ
エチルエーテルから粉末化させて表題化合物 (815 mg、
収率 48%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.09 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.7
3-2.00 (2H, m), 1.94 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.93
(3H, s), 6.65-6.78 (1H, m), 7.10-7.13 (3H, m), 7.6
6 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 1
0.05 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
【０３８９】合成例５０７
2-[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アミノ]アセトアミド塩酸塩 2-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド (180 mg, 0.752 mmol) の酢酸 (1 mL)−トルエン
(1.6 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.088 mL, 1.65 mm
ol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノー
ル (226 mg, 0.903 mmol) を加え、60 ℃で2 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回
洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(189 mg、収率 50%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.00-2.30(2H, m), 3.17(2H, s), 3.30-3.60 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.10 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.80-7.8
7 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.11-8.25 (2H, m)。 合成例５０８ N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 3-シアノ-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド (360 mg, 1.23 mmol) の酢
酸 (2 mL)−トルエン (3.2 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫
酸 (0.14 mL, 2.71 mmol) を滴下し、室温で 5 分間攪
拌した。1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール(369 mg, 1.
47 mmol) を加え、65 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層
を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基
を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルか
ら粉末化させて表題化合物 (270 mg、収率 39%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.44 (3H, s), 1.4
5-1.85 (4H, m), 1.47 (3H, s), 2.00-2.35 (2H, m),
2.90-3.15 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.39-3.45 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.10 (1H, s),
7.65-7.90 (2H, m),7.82 (2H, br s), 8.03-8.20 (2H,
m)。 合成例５０９ ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3-シアノフェニル)エステ
ル (637 mg, 3.09 mmol)の酢酸 (4 mL)−トルエン (6.5
mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.36 mL, 6.80 mmol)
を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール
(928 mg, 3.71 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.39
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.03 (6H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.38-7.58 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (618 mg、収率 42%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.13 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 2.40-2.60
(1H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.50 (2H, m), 3.05 (3
H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.68-7.80 (4H,
m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アミノ]アセトアミド塩酸塩 2-[[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ]アセトアミ
ド (180 mg, 0.752 mmol) の酢酸 (1 mL)−トルエン
(1.6 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.088 mL, 1.65 mm
ol) を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,
2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノー
ル (226 mg, 0.903 mmol) を加え、60 ℃で2 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回
洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(189 mg、収率 50%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.46 (6H, br s),
2.00-2.30(2H, m), 3.17(2H, s), 3.30-3.60 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.10 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.80-7.8
7 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.11-8.25 (2H, m)。 合成例５０８ N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)-3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 3-シアノ-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イ
ル)ベンゼンスルホンアミド (360 mg, 1.23 mmol) の酢
酸 (2 mL)−トルエン (3.2 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫
酸 (0.14 mL, 2.71 mmol) を滴下し、室温で 5 分間攪
拌した。1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-
ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール(369 mg, 1.
47 mmol) を加え、65 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合
物に水を注ぎ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層
を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 1:2) に供し、表題化合物の遊離塩基
を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢
酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルか
ら粉末化させて表題化合物 (270 mg、収率 39%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.44 (3H, s), 1.4
5-1.85 (4H, m), 1.47 (3H, s), 2.00-2.35 (2H, m),
2.90-3.15 (2H, m), 3.16 (2H, s), 3.39-3.45 (2H,
m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.10 (1H, s),
7.65-7.90 (2H, m),7.82 (2H, br s), 8.03-8.20 (2H,
m)。 合成例５０９ ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-(3-シアノフェニル)エステ
ル (637 mg, 3.09 mmol)の酢酸 (4 mL)−トルエン (6.5
mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.36 mL, 6.80 mmol)
を滴下し、室温で 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジ
メチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル-1-プロパノール
(928 mg, 3.71 mmol) を加え、80 ℃で 1 時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄
した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後3:1) に供し、表題化
合物の遊離塩基を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.39
(2H, br s), 2.67 (2H,s), 3.03 (6H, br s), 3.91 (3
H, s), 6.59 (1H, s), 7.38-7.58 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (618 mg、収率 42%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.42 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 2.13 (1H, br d, J = 15.8 Hz), 2.40-2.60
(1H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.50 (2H, m), 3.05 (3
H, s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.68-7.80 (4H,
m)。
【０３９０】合成例５１０
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル (1.12 g, 2.55mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下、
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (2 mL) を
加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、水素化ナト
リウム (66% 油分散物) (93 mg, 2.55 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン (0.16
mL, 2.55 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を非晶質
として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.49 (3H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.13-7.31 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (247 mg、収率 23%) を得た。 融点 130-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.55 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.09 (1H, s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.51-7.63 (3
H, m)。 合成例５１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン (288 mg, 0.755 mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液
にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (404 mg, 1.89 mmol) の
水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢
酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表
題化合物 (257 mg、収率 78%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.05 (4H, m)。 合成例５１２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 (202 mg, 0.483 mmol) のメタノール (3 mL)
溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (517 mg, 2.42 mmol)
の水 (2 mL) 溶液を加え、60 ℃で 4 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (171 mg、収率 79%)
を得た。 融点 141-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.86-8.00 (2H, m), 8.23-8.27 (2
H, m)。
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]エステル (1.12 g, 2.55mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に氷冷下、
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (2 mL) を
加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、水素化ナト
リウム (66% 油分散物) (93 mg, 2.55 mmol) を加え、
室温で 20 分間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン (0.16
mL, 2.55 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 10:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を非晶質
として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.49 (3H, s),2.69 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.13-7.31 (4H, m)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて
表題化合物 (247 mg、収率 23%) を得た。 融点 130-140 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.2
5 (2H, s), 2.55 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.09 (1H, s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.51-7.63 (3
H, m)。 合成例５１１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]フロ[2,3-h]イ
ソキノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン (288 mg, 0.755 mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液
にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (404 mg, 1.89 mmol) の
水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後
1:1)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢
酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加
え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表
題化合物 (257 mg、収率 78%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.76-8.05 (4H, m)。 合成例５１２ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]フロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]フロ[2,3-h]イソキノリ
ン塩酸塩 (202 mg, 0.483 mmol) のメタノール (3 mL)
溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (517 mg, 2.42 mmol)
の水 (2 mL) 溶液を加え、60 ℃で 4 時間攪拌した。
反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (171 mg、収率 79%)
を得た。 融点 141-145 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
4 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 7.11 (1H, s), 7.86-8.00 (2H, m), 8.23-8.27 (2
H, m)。
【０３９１】合成例５１３
2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド 28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (1.43 g,
7.39 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) 溶液
に氷冷下、ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エステル (1.62 g,
3.69 mmol)を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷
下、2-ブロモアセトアミド (509 mg, 3.69 mmol) を加
え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供して非晶質 (1.25 g) を得た。一部
(369mg) を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (298 mg、収率 64%)を得た。 融点 118-120 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.44 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.2
1-7.43 (4H, m)。 合成例５１４ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルフィニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (401 mg, 0.945 mmol) のメタノー
ル (4 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (655 mg,
3.06 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 3 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:3 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチル
エーテルから粉末化させて表題化合物 (357 mg、収率 7
9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.80 (1H, br d, J = 13.4
Hz), 3.94 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.10
(1H, s), 7.36 (1H, s), 7.75-8.03 (5H, m)。 合成例５１５ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (486 mg, 1.14 mmol) のメタノール
(6 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (1.22 g, 5.
72 mmol) の水 (4mL) 溶液を加え、70 ℃で 6 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:
3)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化
合物 (370 mg、収率 66%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.0
0-2.40 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.30-
4.60 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.80 (1
H, s), 7.84-7.98 (2H, m), 8.15-8.19 (2H, m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド 28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (1.43 g,
7.39 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) 溶液
に氷冷下、ジメチルカルバモチオ酸 S-[3-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]エステル (1.62 g,
3.69 mmol)を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。氷冷
下、2-ブロモアセトアミド (509 mg, 3.69 mmol) を加
え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供して非晶質 (1.25 g) を得た。一部
(369mg) を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題
化合物 (298 mg、収率 64%)を得た。 融点 118-120 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s),
5.44 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.2
1-7.43 (4H, m)。 合成例５１４ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルフィニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (401 mg, 0.945 mmol) のメタノー
ル (4 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (655 mg,
3.06 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 3 時間
攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム
を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:3 の後酢酸エチル) に供し、表題化合物
の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチル
エーテルから粉末化させて表題化合物 (357 mg、収率 7
9%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.1
7 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.80 (1H, br d, J = 13.4
Hz), 3.94 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.10
(1H, s), 7.36 (1H, s), 7.75-8.03 (5H, m)。 合成例５１５ 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
スルホニル]アセトアミド塩酸塩 2-[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
チオ]アセトアミド (486 mg, 1.14 mmol) のメタノール
(6 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム (1.22 g, 5.
72 mmol) の水 (4mL) 溶液を加え、70 ℃で 6 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:
3)に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化
合物 (370 mg、収率 66%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.21 (6H, s), 1.47 (6H, s), 2.0
0-2.40 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.30-
4.60 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.80 (1
H, s), 7.84-7.98 (2H, m), 8.15-8.19 (2H, m)。
【０３９２】合成例５１６
3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (729 mg, 2.08 mmol) およびトリエチルアミン(0.32
mL, 2.29 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液に
3-クロロプロパンスルホニルクロリド (0.25 mL, 2.08
mmol) を氷冷下滴下し、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 25:25:
1) に供して油状物 (820 mg) を得た。一部 (520 mg)
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物(4
53 mg、収率 70%) を得た。 融点 163-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17-
2.31 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.12 (2
H, t, J = 6.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.39 (4H, m)。 合成例５１７ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]イ
ソチアゾリジン 1,1-ジオキシド 3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド (352 mg, 0.717
mmol) のトルエン (3 mL) 溶液に 1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク-7-エン (0.11 mL, 0.753 mmol) を加
え、110 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、1 M 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (112 mg、収率 34%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.38 (2
H, t, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz),3.92
(3H, s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39-7.4
2 (2H, m)。 合成例５１８ N,N-ジメチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (340 mg, 0.970 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.15 mL, 1.07 m
mol) および ジメチルスルファモイルクロリド (0.10 m
L, 0.970 mmol) を加え、15 時間加熱還流した。反応混
合物に水を注ぎ、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて
塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:2) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (226 mg、収率 51%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.82 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.36(2H,
m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (729 mg, 2.08 mmol) およびトリエチルアミン(0.32
mL, 2.29 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液に
3-クロロプロパンスルホニルクロリド (0.25 mL, 2.08
mmol) を氷冷下滴下し、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン 25:25:
1) に供して油状物 (820 mg) を得た。一部 (520 mg)
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物(4
53 mg、収率 70%) を得た。 融点 163-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17-
2.31 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.72 (2H, s), 3.12 (2
H, t, J = 6.5 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12-7.39 (4H, m)。 合成例５１７ 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]イ
ソチアゾリジン 1,1-ジオキシド 3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-1-プロパンスルホンアミド (352 mg, 0.717
mmol) のトルエン (3 mL) 溶液に 1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデク-7-エン (0.11 mL, 0.753 mmol) を加
え、110 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、1 M 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (112 mg、収率 34%) を得た。 融点 114-116 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.38 (2
H, t, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6 Hz),3.92
(3H, s), 6.60 (1H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39-7.4
2 (2H, m)。 合成例５１８ N,N-ジメチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (340 mg, 0.970 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.15 mL, 1.07 m
mol) および ジメチルスルファモイルクロリド (0.10 m
L, 0.970 mmol) を加え、15 時間加熱還流した。反応混
合物に水を注ぎ、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて
塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:2) に供し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (226 mg、収率 51%) を得た。 融点 134-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.82 (6H, s), 3.92 (3H, s),
6.61 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.36(2H,
m)。
【０３９３】合成例５１９
N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-プロペンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.07 g, 3.05 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.47 mL, 3.36 m
mol) および 3-クロロプロピオニルクロリド (0.31 mL,
3.21 mmol) を加え、同温下 1.5 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1の後ヘキサン/酢酸エチル/メタノール 25:25:1) に
供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物および3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミドの約 1:1 混合物
(1.12 g) を得た。この混合物の N,N-ジメチルホルム
アミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (220 mg, 1.59 mm
ol) およびヨウ化カリウム (22 mg, 0.133 mmol) を加
え、60 ℃で 4時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (419 mg、収率 34%) で得
た。 融点 188-190 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd,
J = 10.0, 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 16.9,10.0 H
z), 6.41 (1H, dd, J = 16.9, 1.6 Hz), 6.60 (1H, s),
7.07 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 H
z), 7.44 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.96 (1
H, s)。 合成例５２０ 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.85 g, 5.28 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.81 mL, 5.81 m
mol) および 4-クロロブチリルクロリド (0.62 mL, 5.5
4 mmol) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水および水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて表題化合物 (2.25 g、収率 94%) を得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.10-
2.23 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.1 H
z), 2.69 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.3
1 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.77 (1H, d,
J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s)。 合成例５２１ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピロリジノン塩酸塩 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド (1.54 g, 3.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (5
14 mg, 3.72 mmol)および ヨウ化カリウム (56 mg, 0.3
38 mmol) を加え、60 ℃で 2 時間、80 ℃で 5 時間攪
拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチルの後酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(941 mg、収率 61%) で得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2-2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.45-2.60 (2H,
m), 3.14 (2H, s), 3.70-4.05 (2H, m), 3.94 (3H, s),
7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.68
(1H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-プロペンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.07 g, 3.05 mmol) のテトラヒドロフラン (10 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.47 mL, 3.36 m
mol) および 3-クロロプロピオニルクロリド (0.31 mL,
3.21 mmol) を加え、同温下 1.5 時間攪拌した。反応
混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
1:1の後ヘキサン/酢酸エチル/メタノール 25:25:1) に
供し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物および3-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミドの約 1:1 混合物
(1.12 g) を得た。この混合物の N,N-ジメチルホルム
アミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (220 mg, 1.59 mm
ol) およびヨウ化カリウム (22 mg, 0.133 mmol) を加
え、60 ℃で 4時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (419 mg、収率 34%) で得
た。 融点 188-190 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.92 (3H, s), 5.74 (1H, dd,
J = 10.0, 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 16.9,10.0 H
z), 6.41 (1H, dd, J = 16.9, 1.6 Hz), 6.60 (1H, s),
7.07 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 H
z), 7.44 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.96 (1
H, s)。 合成例５２０ 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (1.85 g, 5.28 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.81 mL, 5.81 m
mol) および 4-クロロブチリルクロリド (0.62 mL, 5.5
4 mmol) を加え、同温下 1 時間攪拌した。反応混合物
に氷水および水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させて表題化合物 (2.25 g、収率 94%) を得た。 融点 146-148 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.10-
2.23 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.1 H
z), 2.69 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz),3.92 (3
H, s), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.3
1 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.77 (1H, d,
J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s)。 合成例５２１ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-ピロリジノン塩酸塩 4-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]ブタンアミド (1.54 g, 3.38 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (5
14 mg, 3.72 mmol)および ヨウ化カリウム (56 mg, 0.3
38 mmol) を加え、60 ℃で 2 時間、80 ℃で 5 時間攪
拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチルの後酢酸エチル/トリエチルアミン 50:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(941 mg、収率 61%) で得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2-2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.45-2.60 (2H,
m), 3.14 (2H, s), 3.70-4.05 (2H, m), 3.94 (3H, s),
7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.68
(1H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【０３９４】合成例５２２
3-クロロ-2,2-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.96 g, 8.45 mmol) のテトラヒドロフラン (20 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (1.30 mL, 9.30 m
mol) および 3-クロロピバロイルクロリド (1.15 mL,
8.87 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混
合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (3.83 g、収
率 97%)を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.42
(6H, s), 2.31 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.70 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J= 7.6,
1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J
= 1.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 7.6,
1.4 Hz)。 合成例５２３ 3,3-ジメチル-1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2-アゼチジノン塩酸塩 3-クロロ-2,2-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.63 g,3.48 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に炭
酸カリウム (529 mg, 3.83 mmol) およびヨウ化カリウ
ム (58 mg, 0.348 mmol) を加え、70 ℃で 3時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物
(1.50 g、収率 92%)を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.4
4 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.58 (2H,
s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m),
7.62-7.64 (3H, m)。 合成例５２４ 5-オキソ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド D,L-ピログルタミン酸 (3.65 g, 28.3 mmol) のトルエ
ン (16 mL) 溶液に塩化チオニル (2.06 mL, 28.3 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、氷冷
下、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.98g, 5.66 mmol) およびトリエチルアミン
(3.94 mL, 28.3 mmol) を加え、室温で3 時間攪拌し
た。反応混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エ
チル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エ
チル/メタノール 30:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させて表題化合物 (1.57 g、収率 60%)を得
た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.30-2.59 (4H, m), 2.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.94(1H,
s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.37 (1H, m),
7.53 (1H, s),7.74(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H,
s)。
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (2.96 g, 8.45 mmol) のテトラヒドロフラン (20 m
L) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (1.30 mL, 9.30 m
mol) および 3-クロロピバロイルクロリド (1.15 mL,
8.87 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応混
合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (3.83 g、収
率 97%)を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.42
(6H, s), 2.31 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.70 (2H, s),
3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J= 7.6,
1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J
= 1.4 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.81 (1H, dd, J = 7.6,
1.4 Hz)。 合成例５２３ 3,3-ジメチル-1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-2-アゼチジノン塩酸塩 3-クロロ-2,2-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6
-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]プロパンアミド (1.63 g,3.48 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に炭
酸カリウム (529 mg, 3.83 mmol) およびヨウ化カリウ
ム (58 mg, 0.348 mmol) を加え、70 ℃で 3時間攪拌し
た。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1 の後 3:1) に供し、表題化合物の
遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化
水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物
(1.50 g、収率 92%)を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.4
4 (6H, s), 2.29 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.58 (2H,
s), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, m),
7.62-7.64 (3H, m)。 合成例５２４ 5-オキソ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド D,L-ピログルタミン酸 (3.65 g, 28.3 mmol) のトルエ
ン (16 mL) 溶液に塩化チオニル (2.06 mL, 28.3 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解し、氷冷
下、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼン
アミン (1.98g, 5.66 mmol) およびトリエチルアミン
(3.94 mL, 28.3 mmol) を加え、室温で3 時間攪拌し
た。反応混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エ
チル−テトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エ
チル/メタノール 30:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させて表題化合物 (1.57 g、収率 60%)を得
た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.27
(2H, s), 2.30-2.59 (4H, m), 2.67 (2H, s), 3.92 (3
H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.94(1H,
s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.37 (1H, m),
7.53 (1H, s),7.74(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H,
s)。
【０３９５】合成例５２５
N-メチル-5-オキソ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩 D,L-ピログルタミン酸 (909 mg, 7.04 mmol) の トルエ
ン (4 mL) 溶液に塩化チオニル (0.51 mL, 7.04 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、氷冷下、N-
メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼ
ンアミン (493 mg, 1.35 mmol) およびトリエチルアミ
ン (0.98 mL, 7.04 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌
した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(516 mg、収率75%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.9
0-2.30 (4H, m), 2.19 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.25
(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.11 (1
H, s), 7.55-7.85 (5H, m)。 合成例５２６ 2,6-ジクロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 2,6-ジクロロニコチン酸 (90%) (188 mg, 0.881 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 溶液に、N,N'-
カルボニルジイミダゾール (160 mg, 0.989 mmol) を加
え、室温で 1 時間攪拌した。3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンゼンアミン (347 mg,0.989 mmol)
を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間、90 ℃で 15
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テ
トラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (95 mg、収率 18%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, br s), 2.
33 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37-7.43 (2H,m), 7.
61 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, s)。 合成例５２７ N-[3-[[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]アセトアミ
ド塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にN,N'-カルボニルジイミダゾール (151
mg, 0.933 mmol)を加え、室温で 1 時間攪拌した。3'-
アミノアセトアニリド (140 mg, 0.933 mmol) を加え、
室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:2、酢酸エチルの後酢酸エチ
ル/メタノール 20:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから
粉末化させて表題化合物 (128 mg、収率 24%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.18-2.55 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.9
4 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.13-7.23 (4H, m),7.50-7.
88 (4H, m), 9.30 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.93 (1H,
s)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]-2-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩 D,L-ピログルタミン酸 (909 mg, 7.04 mmol) の トルエ
ン (4 mL) 溶液に塩化チオニル (0.51 mL, 7.04 mmol)
および N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加え、50
℃で 40 分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を N,N
-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、氷冷下、N-
メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼ
ンアミン (493 mg, 1.35 mmol) およびトリエチルアミ
ン (0.98 mL, 7.04 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌
した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、
酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(516 mg、収率75%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.9
0-2.30 (4H, m), 2.19 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.25
(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.11 (1
H, s), 7.55-7.85 (5H, m)。 合成例５２６ 2,6-ジクロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ
-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド 2,6-ジクロロニコチン酸 (90%) (188 mg, 0.881 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 溶液に、N,N'-
カルボニルジイミダゾール (160 mg, 0.989 mmol) を加
え、室温で 1 時間攪拌した。3-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)ベンゼンアミン (347 mg,0.989 mmol)
を加え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間、90 ℃で 15
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル−テ
トラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (95 mg、収率 18%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.34 (6H, br s), 2.
33 (2H, s), 2.69 (2H,s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H,
s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37-7.43 (2H,m), 7.
61 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, s)。 合成例５２７ N-[3-[[[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]アセトアミ
ド塩酸塩 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にN,N'-カルボニルジイミダゾール (151
mg, 0.933 mmol)を加え、室温で 1 時間攪拌した。3'-
アミノアセトアニリド (140 mg, 0.933 mmol) を加え、
室温で 3 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:2、酢酸エチルの後酢酸エチ
ル/メタノール 20:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を
得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸
エチル溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから
粉末化させて表題化合物 (128 mg、収率 24%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.0
2 (3H, s), 2.18-2.55 (2H, m), 3.15 (2H, br s), 3.9
4 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.13-7.23 (4H, m),7.50-7.
88 (4H, m), 9.30 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.93 (1H,
s)。
【０３９６】合成例５２８
[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (121 mg, 1.87
mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.36 mL, 4.67 mmol)
を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (303 mg、収率 83%) を得た。 融点 174-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.25-7.
33 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H,
s)。 合成例５２９ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (350 mg, 0.960 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (3 mL) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (125 m
g, 1.92 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.37 mL, 4.8
0 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物
を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:2) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (263 mg、収率 6
7%) を得た。 融点 108-109 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.28 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.42 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.30-7.52 (4H, m)。 合成例５３０ N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (316 mg, 0.902 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.902
mmol) およびトリエチルアミン (0.13 mL, 0.902 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。塩酸メチルアミン
(73 mg, 1.08 mmol) およびトリエチルアミン (0.31 m
L, 2.26 mmol) を加え、室温で 2 時間、50 ℃で 5 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 50:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (278 mg、収率 76%) を得た。 融点 125-127 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.74 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.
92 (3H, s), 5.13 (1H, br s), 6.60 (1H, s),6.95 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.21-7.39 (2H,
m)。 合成例５３１ N-(2-ピリジニル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (315 mg, 0.899 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.13 mL,
0.899 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.
899 mmol) を加え、室温で 40 分間攪拌した。2-アミノ
ピリジン (93 mg, 0.989 mmol) を加え、室温で 2 時
間、60 ℃で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (166 mg、収
率39%) を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.09
(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.5
6-7.66 (2H, m),7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25-8.28
(2H, m), 11.91 (1H, s)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (327 mg, 0.933 mmol) のテトラヒドロフラン (3 m
L) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (121 mg, 1.87
mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.36 mL, 4.67 mmol)
を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル) に供し、ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (303 mg、収率 83%) を得た。 融点 174-176 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.93 (3H, s), 4.89 (2H, br
s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.25-7.
33 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H,
s)。 合成例５２９ N-メチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 N-メチル-3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (350 mg, 0.960 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (3 mL) 溶液に氷冷下、シアン酸ナトリウム (125 m
g, 1.92 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.37 mL, 4.8
0 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物
を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:2) に供し、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (263 mg、収率 6
7%) を得た。 融点 108-109 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.22
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.28 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.42 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 7.30-7.52 (4H, m)。 合成例５３０ N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (316 mg, 0.902 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液にクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.902
mmol) およびトリエチルアミン (0.13 mL, 0.902 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。塩酸メチルアミン
(73 mg, 1.08 mmol) およびトリエチルアミン (0.31 m
L, 2.26 mmol) を加え、室温で 2 時間、50 ℃で 5 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチルの後酢酸エチル/メタノール 50:1) に供
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (278 mg、収率 76%) を得た。 融点 125-127 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.29
(2H, s), 2.69 (2H, s),2.74 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.
92 (3H, s), 5.13 (1H, br s), 6.60 (1H, s),6.95 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.21-7.39 (2H,
m)。 合成例５３１ N-(2-ピリジニル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (315 mg, 0.899 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (3 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.13 mL,
0.899 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (0.11 mL, 0.
899 mmol) を加え、室温で 40 分間攪拌した。2-アミノ
ピリジン (93 mg, 0.989 mmol) を加え、室温で 2 時
間、60 ℃で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:2) に供し、ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (166 mg、収
率39%) を得た。 融点 189-191 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.35
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.93 (3H, s), 6.62 (1H, s),
6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.09
(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.5
6-7.66 (2H, m),7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25-8.28
(2H, m), 11.91 (1H, s)。
【０３９７】合成例５３２
N-(2-クロロエチル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (519 mg, 1.48 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(5 mL) 溶液にイソシアン酸 2-クロロエチル (0.12 m
L, 1.48 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (477 m
g、収率 71%) を得た。 融点 147-150 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.45-3.63 (4H, m), 3.92 (3H,
s), 5.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.95
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, s),7.24 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.42(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s)。 合成例５３３ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-イミダゾリジノン N-(2-クロロエチル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 (351 mg, 0.770 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下、カリウ
ム tert-ブトキシド (86 mg, 0.770 mmol) を加え、室
温で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、表題化合物 (251 mg、収率 78%) を得た。 融点 225-227 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.57 (2H, t, J = 8.1 Hz),
3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.60 (1H,
s), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35
(1H, t, J = 7.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, d, J =
7.8 Hz)。 合成例５３４ N,N'-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド塩酸塩 2-メチル-2-プロパノール (0.15 mL, 1.57 mmol) のテ
トラヒドロフラン (3 mL)溶液に、氷冷下、イソシアン
酸クロロスルホニル (0.14 mL, 1.57 mmol) を加え、室
温で 30 分間攪拌した。氷冷下、3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンゼンアミン (500 mg, 1.43 mmo
l) およびトリエチルアミン (0.24 mL, 1.72 mmol) を
加え、室温で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1の後 1:1) に供し、[[[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバ
ミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (510 mg、収率67
%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.41
(9H, s), 2.22 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.21-7.41 (4H, m)。 得られたカルバミン酸誘導体 (500 mg, 0.944 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下、水
素化ナトリウム (66% 油分散物) (36 mg, 0.991mmol)
を加え、減圧下、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ヨ
ードメタン (0.06mL, 0.991 mmol) を加え、同温下、3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、(メチル)[[[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエス
テルと (メチル)[[(メチル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバミン
酸 1,1-ジメチルエチルエステルの約 1:1 混合物 (379
mg) を得た。得られた混合物 (370 mg) に 4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(129 mg、収率 28%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.97-2.50 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 4.8
Hz), 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.91 (3H,s), 7.0
6 (1H, s), 7.43-7.67 (4H, m)。
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (519 mg, 1.48 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(5 mL) 溶液にイソシアン酸 2-クロロエチル (0.12 m
L, 1.48 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (477 m
g、収率 71%) を得た。 融点 147-150 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.45-3.63 (4H, m), 3.92 (3H,
s), 5.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.95
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, s),7.24 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.42(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s)。 合成例５３３ 1-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-2
-イミダゾリジノン N-(2-クロロエチル)-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-
メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリ
ン-1-イル)フェニル]尿素 (351 mg, 0.770 mmol)の N,N
-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に氷冷下、カリウ
ム tert-ブトキシド (86 mg, 0.770 mmol) を加え、室
温で 4 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、表題化合物 (251 mg、収率 78%) を得た。 融点 225-227 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.30
(2H, br s), 2.68 (2H,s), 3.57 (2H, t, J = 8.1 Hz),
3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.60 (1H,
s), 6.60 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35
(1H, t, J = 7.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.80 (1H, d, J =
7.8 Hz)。 合成例５３４ N,N'-ジメチル-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)フェニル]スルファミド塩酸塩 2-メチル-2-プロパノール (0.15 mL, 1.57 mmol) のテ
トラヒドロフラン (3 mL)溶液に、氷冷下、イソシアン
酸クロロスルホニル (0.14 mL, 1.57 mmol) を加え、室
温で 30 分間攪拌した。氷冷下、3-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)ベンゼンアミン (500 mg, 1.43 mmo
l) およびトリエチルアミン (0.24 mL, 1.72 mmol) を
加え、室温で2 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフランで３回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1の後 1:1) に供し、[[[3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバ
ミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (510 mg、収率67
%) を結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 1.41
(9H, s), 2.22 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.21-7.41 (4H, m)。 得られたカルバミン酸誘導体 (500 mg, 0.944 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下、水
素化ナトリウム (66% 油分散物) (36 mg, 0.991mmol)
を加え、減圧下、室温で 30 分間攪拌した。氷冷下、ヨ
ードメタン (0.06mL, 0.991 mmol) を加え、同温下、3
時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1) に供し、(メチル)[[[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アミ
ノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエス
テルと (メチル)[[(メチル)[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-
6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノ
リン-1-イル)フェニル]アミノ]スルホニル]カルバミン
酸 1,1-ジメチルエチルエステルの約 1:1 混合物 (379
mg) を得た。得られた混合物 (370 mg) に 4 M 塩化水
素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間攪拌
した。反応混合物に水を注ぎ、5 M 水酸化ナトリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化させて表題化合物
(129 mg、収率 28%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.40 (3H, s), 1.4
5 (3H, s), 1.97-2.50 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 4.8
Hz), 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.91 (3H,s), 7.0
6 (1H, s), 7.43-7.67 (4H, m)。
【０３９８】合成例５３５
N-メチル-N'-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルファミド 合成例５３４において、カラムクロマトグラフィーで
N,N'-ジメチル体を分離後、ヘキサン/酢酸エチル 1:2
で溶出し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (85 mg、収率 21%) を得た。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.33 (6H, br s), 2.
25 (2H, s), 2.60 (3H,s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H,
s), 5.86 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03-7.14(2H,
m), 7.28-7.39 (2H, m)。 合成例５３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ス
ルファミド塩酸塩 [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (539 mg, 1.02 mmol) に 4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液 (3 mL)を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (333 mg、収率 70%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.00-2.55 (2H, m), 3.00-3.40 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.18-7.59 (6H, m), 9.9
9 (1H, s)。 合成例５３７ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (312 mg, 0.589 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (45 mg, 1.24 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌し
た。氷冷下、1,2-ジブロモエタン (0.051 mL, 0.589 mm
ol) を加え、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 3:1 の後 2:1) に供し、ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (133 mg、収率 41%) を得
た。 融点 157-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.56
(9H, s), 2.26 (2H, brs), 2.69 (2H, s), 3.78-3.85
(2H, m), 3.92 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 6.60 (1
H, s), 7.32-7.36 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]スルファミド 合成例５３４において、カラムクロマトグラフィーで
N,N'-ジメチル体を分離後、ヘキサン/酢酸エチル 1:2
で溶出し、ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (85 mg、収率 21%) を得た。 融点 135-136 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.33 (6H, br s), 2.
25 (2H, s), 2.60 (3H,s), 2.72 (2H, s), 3.93 (3H,
s), 5.86 (1H, br s), 6.62 (1H, s), 7.03-7.14(2H,
m), 7.28-7.39 (2H, m)。 合成例５３６ N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ス
ルファミド塩酸塩 [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (539 mg, 1.02 mmol) に 4 M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液 (3 mL)を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応
混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (333 mg、収率 70%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.41 (3H, s), 1.4
7 (3H, s), 2.00-2.55 (2H, m), 3.00-3.40 (2H, m),
3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.18-7.59 (6H, m), 9.9
9 (1H, s)。 合成例５３７ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド [[[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエ
ステル (312 mg, 0.589 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 溶液に水素化ナトリウム (66% 油分散
物) (45 mg, 1.24 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌し
た。氷冷下、1,2-ジブロモエタン (0.051 mL, 0.589 mm
ol) を加え、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に
水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 3:1 の後 2:1) に供し、ジイソプロピルエーテル
から再結晶して表題化合物 (133 mg、収率 41%) を得
た。 融点 157-159 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.56
(9H, s), 2.26 (2H, brs), 2.69 (2H, s), 3.78-3.85
(2H, m), 3.92 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 6.60 (1
H, s), 7.32-7.36 (2H, m), 7.44-7.46 (2H, m)。
【０３９９】合成例５３８
2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド (1.30 g, 2.34 mmol) に
4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物を 2 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣の結晶をジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (922 mg、
収率87%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (12H, s), 2.22 (2H, s), 2.72
(2H, s), 3.18 (2H, brs), 3.64-3.80 (2H, br), 3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m),7.39 (1
H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz)。 合成例５３９ [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
-1,2,5-チアジアゾリジン-2-アセトアミド 1,1-ジオキ
シド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (313 mg, 0.6
87 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (77 mg, 0.687 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。2-ブロモアセトアミド
(95 mg, 0.687 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した
後、さらに 2-ブロモアセトアミド (95 mg, 0.687 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル、酢酸エチル/トリ
エチルアミン 50:1 の後酢酸エチル/メタノール/トリエ
チルアミン 50:1:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (206mg、収
率 59%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.85 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, br
s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.38-7.45 (2H, m)。 合成例５４０ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリン-2-酢酸 エチルエステル 1,1-ジ
オキシド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (1.88g, 4.13
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (695 mg, 6.19 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル (0.46
mL, 4.13 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (583 mg、収率 26%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.32 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 H
z), 3.92 (5H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60
(1H, s), 7.23-7.27 (2H, m), 7.41-7.43 (2H, m)。
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸 1,1-ジメチルエ
チルエステル 1,1-ジオキシド (1.30 g, 2.34 mmol) に
4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物を 2 M 水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣の結晶をジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (922 mg、
収率87%) を得た。 融点 145-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (12H, s), 2.22 (2H, s), 2.72
(2H, s), 3.18 (2H, brs), 3.64-3.80 (2H, br), 3.93
(3H, s), 6.61 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m),7.39 (1
H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz)。 合成例５３９ [5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]
-1,2,5-チアジアゾリジン-2-アセトアミド 1,1-ジオキ
シド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (313 mg, 0.6
87 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (77 mg, 0.687 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。2-ブロモアセトアミド
(95 mg, 0.687 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した
後、さらに 2-ブロモアセトアミド (95 mg, 0.687 mmo
l) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に水を
注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル、酢酸エチル/トリ
エチルアミン 50:1 の後酢酸エチル/メタノール/トリエ
チルアミン 50:1:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (206mg、収
率 59%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, br s), 2.69 (2H,s), 3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.85 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H,
s), 5.63 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.62 (1H, br
s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.38-7.45 (2H, m)。 合成例５４０ 5-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリン-2-酢酸 エチルエステル 1,1-ジ
オキシド 2-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]-
1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド (1.88g, 4.13
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に
カリウム tert-ブトキシド (695 mg, 6.19 mmol) を加
え、室温で 30 分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル (0.46
mL, 4.13 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテルから
結晶化させて表題化合物 (583 mg、収率 26%) を得た。 融点 153-155 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.32 (6H, s), 2.27 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 H
z), 3.92 (5H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60
(1H, s), 7.23-7.27 (2H, m), 7.41-7.43 (2H, m)。
【０４００】合成例５４１
2-[(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (320 mg, 0.750 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (83 mg, 0.825 mmol)、炭酸カリウム (11
4 mg, 0.825 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
750 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合
物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 10:1 の後
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 50:5:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (245 mg、収率 58%)
を得た。 融点 181-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
0-2.42 (4H, m), 3.16-3.30 (4H, m), 3.94 (3H, s),
4.01-4.33 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.40-10.00
(2H, m), 11.32 (1H, s)。 合成例５４２ 2-[アセチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセト
アミド塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (338 mg, 0.792 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (87 mg, 0.871 mmol)、炭酸カリウム (12
0 mg, 0.871 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
792 mmol) を加え、60 ℃で 2.5 時間攪拌した。氷冷
下、アセチルクロリド (0.12 mL, 0.174 mmol) および
トリエチルアミン (0.36 mL, 2.61 mmol)を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 50:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (167 mg、収率 37%) を得た。融点 1
97-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.9
6 (3H, s), 2.05-2.33 (4H, m), 3.10-3.58 (4H, m),
3.94 (3H, s), 4.15-4.81 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.2
9 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (0.5H, d, J = 7.6 H
z), 7.55-7.67 (1H,m), 7.70-8.05 (1H, m), 7.98 (1H,
s), 8.12 (0.5H, s), 8.19 (0.5H, s), 10.49 (0.5H,
s), 11.23 (0.5H, s)。 合成例５４３ 2-[メチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミ
ド 2-[(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 (173 mg, 0.307 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (1.5 mL)溶液に氷冷下、炭酸カリウム (89 mg,
0.645 mmol) およびヨードメタン (0.021mL, 0.338 mmo
l) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に飽和
塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒド
ロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミ
ン 30:1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (4 mg、収率 3%) を得た。 融点 112-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.32
(6H, s), 2.05-2.45 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.50 (3
H, s), 2.68 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.32-3.42(2H,
m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.64 (1H, s),
6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H,
t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 9.67 (1H, s)。
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (320 mg, 0.750 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (83 mg, 0.825 mmol)、炭酸カリウム (11
4 mg, 0.825 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
750 mmol) を加え、60 ℃で 1 時間攪拌した。反応混合
物に塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 10:1 の後
酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン 50:5:1) に
供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチル
に溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧
濃縮し、エタノール−酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (245 mg、収率 58%)
を得た。 融点 181-184 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (6H, s), 1.44 (6H, s), 2.1
0-2.42 (4H, m), 3.16-3.30 (4H, m), 3.94 (3H, s),
4.01-4.33 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.37 (1H, d,J =
8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.40-10.00
(2H, m), 11.32 (1H, s)。 合成例５４２ 2-[アセチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-
(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセト
アミド塩酸塩 2-クロロ-N-[3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
フェニル]アセトアミド (338 mg, 0.792 mmol) のN,N-
ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に D,L-3-アミノ-2-
ピロリジノン (87 mg, 0.871 mmol)、炭酸カリウム (12
0 mg, 0.871 mmol) およびヨウ化カリウム (13 mg, 0.0
792 mmol) を加え、60 ℃で 2.5 時間攪拌した。氷冷
下、アセチルクロリド (0.12 mL, 0.174 mmol) および
トリエチルアミン (0.36 mL, 2.61 mmol)を加え、室温
で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル/メタノール 50:1 の後 10:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに
溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃
縮し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (167 mg、収率 37%) を得た。融点 1
97-200 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (6H, s), 1.42 (6H, s), 1.9
6 (3H, s), 2.05-2.33 (4H, m), 3.10-3.58 (4H, m),
3.94 (3H, s), 4.15-4.81 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.2
9 (0.5H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (0.5H, d, J = 7.6 H
z), 7.55-7.67 (1H,m), 7.70-8.05 (1H, m), 7.98 (1H,
s), 8.12 (0.5H, s), 8.19 (0.5H, s), 10.49 (0.5H,
s), 11.23 (0.5H, s)。 合成例５４３ 2-[メチル(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミ
ド 2-[(2-オキソ-3-ピロリジニル)アミノ]-N-[3-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]アセトアミド二
塩酸塩 (173 mg, 0.307 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (1.5 mL)溶液に氷冷下、炭酸カリウム (89 mg,
0.645 mmol) およびヨードメタン (0.021mL, 0.338 mmo
l) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に飽和
塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒド
ロフランで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミ
ン 30:1:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて表題化合物 (4 mg、収率 3%) を得た。 融点 112-114 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.32
(6H, s), 2.05-2.45 (2H, m), 2.30 (2H, s), 2.50 (3
H, s), 2.68 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.32-3.42(2H,
m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.64 (1H, s),
6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H,
t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 9.67 (1H, s)。
【０４０１】合成例５４４
3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 エチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸エチル (27.6 g, 157 mmol) の酢酸
(90 mL)−トルエン (150mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (1
7.6 mL, 330 mmol) を滴下し、室温で 1-(7-エトキシ-
2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチ
ル-1-プロパノール(50.0 g, 189 mmol) を加え、65 ℃
で 1 時間攪拌した。エタノール (105 mL)を滴下し、75
℃で 40 分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機
層を分離し、2 M 塩酸で抽出した。合わせた水層を濃ア
ンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した (I)。
合わせた有機層を0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (I
I)、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (11.8 g、収率 18%) を
得た。 融点 97-100 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.39
(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1
5 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, s), 7.47 (1H,
ddd, J = 7.5, 7.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.
4, 1.8, 1.2 Hz), 8.06-8.10 (2H, m)。 合成例５４５ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 合成例５４４における水層を合わせ ((I) および (I
I))、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、酢
酸エチルから結晶化させて表題化合物 (2.77 g、収率 5
%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.49 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.17 (2H, s),2.66-3.10 (2H, br), 4.23 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, s), 7.33-7.41 (2H,
m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 合成例５４６ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (9.36 g, 25.7 mmol) を酢酸エチルに溶解し、4M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノー
ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (4.47 g、
収率 40%) を得た。 融点 240 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.42 (6H, s),2.10-2.55 (2H, m), 3.00-3.30
(2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99-7.07 (3H,
m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
8.2, 7.6 Hz)。 合成例５４７ [[4-[[[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 (850 mg, 1.94 mmol) および 4-[(ジエトキ
シホスフィニル)メチル]安息香酸 (529 mg, 1.94 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に 1-ヒド
ロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (327mg, 2.13
mmol)、トリエチルアミン (0.95 mL, 6.79 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (483 mg, 2.52 mmol) を加え、室温で 7 時
間攪拌した。4-[(ジエトキシホスフィニル)メチル]安息
香酸 (211 mg, 0.776 mmol) を加え、同条件下、12 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (682 mg、収率 54%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6-D2O (1 滴)) δ1.18 (6H, t, J = 7.1
Hz), 1.25 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42
(6H, s), 2.20-2.32 (1H, m), 2.40-2.53 (1H,m), 3.0
0-3.30 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 21.9 Hz), 3.91-4.
03 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H,
s), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (2H,dd, J = 8.
3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.09 (1H,
s), 10.59 (1H, s)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 エチ
ルエステル 3-シアノ安息香酸エチル (27.6 g, 157 mmol) の酢酸
(90 mL)−トルエン (150mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸 (1
7.6 mL, 330 mmol) を滴下し、室温で 1-(7-エトキシ-
2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチ
ル-1-プロパノール(50.0 g, 189 mmol) を加え、65 ℃
で 1 時間攪拌した。エタノール (105 mL)を滴下し、75
℃で 40 分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、有機
層を分離し、2 M 塩酸で抽出した。合わせた水層を濃ア
ンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出した (I)。
合わせた有機層を0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (I
I)、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (11.8 g、収率 18%) を
得た。 融点 97-100 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.39
(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1
5 (2H, s), 2.68 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, s), 7.47 (1H,
ddd, J = 7.5, 7.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.
4, 1.8, 1.2 Hz), 8.06-8.10 (2H, m)。 合成例５４５ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 合成例５４４における水層を合わせ ((I) および (I
I))、5 M 塩酸で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、酢
酸エチルから結晶化させて表題化合物 (2.77 g、収率 5
%) を得た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.49 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.17 (2H, s),2.66-3.10 (2H, br), 4.23 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, s), 7.33-7.41 (2H,
m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.27 (1H, s)。 合成例５４６ 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン (9.36 g, 25.7 mmol) を酢酸エチルに溶解し、4M 塩
化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、エタノー
ル−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (4.47 g、
収率 40%) を得た。 融点 240 ℃ (分解)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.37 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.42 (6H, s),2.10-2.55 (2H, m), 3.00-3.30
(2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99-7.07 (3H,
m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J =
8.2, 7.6 Hz)。 合成例５４７ [[4-[[[3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゼンアミ
ン二塩酸塩 (850 mg, 1.94 mmol) および 4-[(ジエトキ
シホスフィニル)メチル]安息香酸 (529 mg, 1.94 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に 1-ヒド
ロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (327mg, 2.13
mmol)、トリエチルアミン (0.95 mL, 6.79 mmol) およ
び 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩 (483 mg, 2.52 mmol) を加え、室温で 7 時
間攪拌した。4-[(ジエトキシホスフィニル)メチル]安息
香酸 (211 mg, 0.776 mmol) を加え、同条件下、12 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、
表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮
し、エタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて表題化合物 (682 mg、収率 54%) を得た。 融点 190-191 ℃。1 H NMR (DMSO-d6-D2O (1 滴)) δ1.18 (6H, t, J = 7.1
Hz), 1.25 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42
(6H, s), 2.20-2.32 (1H, m), 2.40-2.53 (1H,m), 3.0
0-3.30 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 21.9 Hz), 3.91-4.
03 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H,
s), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (2H,dd, J = 8.
3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.09 (1H,
s), 10.59 (1H, s)。
【０４０２】合成例５４８
6-(エチルスルフィニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (326 mg, 0.811
mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸
ナトリウム (434 mg, 2.03 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液
を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (16
8 mg、収率 54%) を得た。 融点 146-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.30 (15H, m), 2.19 (2H, s),
2.77 (2H, s), 2.82-3.18 (2H, m), 7.41-7.42 (6H,
m)。 合成例５４９ 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プ
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
エチルエステル 1.57 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (42.3 mL, 66.
4 mmol) に N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
(10.0 mL, 66.4 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL)
溶液、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (4.68 g, 16.6 mmol)
のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液および二硫化 n-プ
ロピル (20 g, 133 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液を-78 ℃で順に滴下し、室温まで自然昇温させ
ながら 15 時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンの後ヘキサ
ン/酢酸エチル 50:1) に供し、2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (4.
11 g) を得た。得られた混合物 (1.01 g) および3-シア
ノ安息香酸 エチル (601 mg, 3.43 mmol) の酢酸 (2 m
L)−トルエン (4.5 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.38
mL, 7.20mmol) を滴下し、60 ℃で 1 時間攪拌した。
エタノール (2.1 mL, 34.9 mmol)を滴下し、同温下、30
分間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 50:1 の後10:1)に供した後、再度シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1 の後
5:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(136 mg、収率9%) を得た。母液をヘキサンから結晶化
させて表題化合物の 2 番晶 (78 mg、収率 5%) を得
た。 融点 83-84 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.6
4-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s),2.95 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92
(1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.62 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.07-8.10 (2H, m)。 合成例５５０ 3-[6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
イソプロピルエステル 7-(エチルチオ)-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (811 mg, 3.21 mmol)
および3-シアノ安息香酸イソプロピル (552 mg, 2.92 m
mol) の酢酸 (3mL)−トルエン (6 mL) 懸濁液に氷冷
下、濃硫酸 (0.33 mL,6.13 mmol) を滴下し、70 ℃で
1.5 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素
ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 10:1) に供し、ペンタンから結晶化させて表題化
合物 (86 mg、収率 7%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.92 (6H, s), 1.34
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.1
7 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz),
5.20-5.33 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.48 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1
H, t, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 H
z)。
8-テトラメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン 6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (326 mg, 0.811
mmol) のメタノール (3.5 mL) 溶液にメタ過ヨウ素酸
ナトリウム (434 mg, 2.03 mmol) の水 (2.5 mL) 溶液
を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、ジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (16
8 mg、収率 54%) を得た。 融点 146-147 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.20-1.30 (15H, m), 2.19 (2H, s),
2.77 (2H, s), 2.82-3.18 (2H, m), 7.41-7.42 (6H,
m)。 合成例５４９ 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プ
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
エチルエステル 1.57 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (42.3 mL, 66.
4 mmol) に N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
(10.0 mL, 66.4 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL)
溶液、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (4.68 g, 16.6 mmol)
のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液および二硫化 n-プ
ロピル (20 g, 133 mmol) のテトラヒドロフラン (15 m
L) 溶液を-78 ℃で順に滴下し、室温まで自然昇温させ
ながら 15 時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンの後ヘキサ
ン/酢酸エチル 50:1) に供し、2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (4.
11 g) を得た。得られた混合物 (1.01 g) および3-シア
ノ安息香酸 エチル (601 mg, 3.43 mmol) の酢酸 (2 m
L)−トルエン (4.5 mL) 懸濁液に氷冷下、濃硫酸 (0.38
mL, 7.20mmol) を滴下し、60 ℃で 1 時間攪拌した。
エタノール (2.1 mL, 34.9 mmol)を滴下し、同温下、30
分間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 50:1 の後10:1)に供した後、再度シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル10:1 の後
5:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物
(136 mg、収率9%) を得た。母液をヘキサンから結晶化
させて表題化合物の 2 番晶 (78 mg、収率 5%) を得
た。 融点 83-84 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.29 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.6
4-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.68 (2H, s),2.95 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.92
(1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.62 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.07-8.10 (2H, m)。 合成例５５０ 3-[6-(エチルチオ)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸
イソプロピルエステル 7-(エチルチオ)-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (811 mg, 3.21 mmol)
および3-シアノ安息香酸イソプロピル (552 mg, 2.92 m
mol) の酢酸 (3mL)−トルエン (6 mL) 懸濁液に氷冷
下、濃硫酸 (0.33 mL,6.13 mmol) を滴下し、70 ℃で
1.5 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素
ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 10:1) に供し、ペンタンから結晶化させて表題化
合物 (86 mg、収率 7%) を得た。 融点 108-110 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.92 (6H, s), 1.34
(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.1
7 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz),
5.20-5.33 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.48 (1H, t, J =
7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1
H, t, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 H
z)。
【０４０３】合成例５５１
3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 メチルエステル塩酸塩 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチ
ルエステル (4.99 g, 12.7 mmol) の酢酸 (6.5 mL) 溶
液にパラホルムアルデヒド (94%) (841 mg, 26.3 mmo
l)、臭化ナトリウム (2.98 g, 29.0 mmol) および濃硫
酸 (2.11 mL, 39.6 mmol) を加え、100 ℃で 11時間攪
拌した。メタノールを 75 ℃で滴下し、同温下で 3 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M 水酸化
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエステル
(1.30 g、収率 21%) を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s),
4.64 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H,
dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.
08 (1H, dd, J =7.9, 1.6 Hz)。得られたブロモ誘導体
(1.30 g, 2.67 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8
mL) 溶液にシアン化カリウム (174 mg, 2.67 mmol) の
水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結
晶化させて表題化合物 (926 mg、収率 74%) を得た。 融点 186-188 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (2H,
s), 4.07 (3H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J
= 7.6 Hz)。 合成例５５２ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 合成例８０と同様の方法により 3-[5-(シアノメチル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエ
ステル塩酸塩から表題化合物を得た。定量的。 融点 182-184 ℃ (アセトン−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H,
s), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.8
Hz), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 合成例５５３ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-メチルベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (331 mg, 0.728 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (118mg, 0.728 mmol) を加え、室温で 40
分間攪拌した。トリエチルアミン (0.11 mL, 0.801 mm
ol) および塩酸メチルアミン (54 mg, 0.801 mmol) を
加え、室温で4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1 M
水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (139 mg、収率41%)
を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.18 (2H, s),
4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.67-7.74 (2H,m), 8.1
2-8.19 (2H, m), 8.77 (1H, br s)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 メチルエステル塩酸塩 3-[3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチ
ルエステル (4.99 g, 12.7 mmol) の酢酸 (6.5 mL) 溶
液にパラホルムアルデヒド (94%) (841 mg, 26.3 mmo
l)、臭化ナトリウム (2.98 g, 29.0 mmol) および濃硫
酸 (2.11 mL, 39.6 mmol) を加え、100 ℃で 11時間攪
拌した。メタノールを 75 ℃で滴下し、同温下で 3 時
間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄、炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を1 M 水酸化
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-3,4,8,
9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエステル
(1.30 g、収率 21%) を非晶質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.12
(2H, s), 2.72 (2H, s),3.92 (3H, s), 4.05 (3H, s),
4.64 (2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H,
dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.
08 (1H, dd, J =7.9, 1.6 Hz)。得られたブロモ誘導体
(1.30 g, 2.67 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8
mL) 溶液にシアン化カリウム (174 mg, 2.67 mmol) の
水 (2.5 mL) 溶液を加え、室温で 1 時間攪拌した。反
応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 10:1 の後 5:1) に供し、表題化合物の遊離塩
基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/
酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチルから結
晶化させて表題化合物 (926 mg、収率 74%) を得た。 融点 186-188 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
5 (2H, s), 3.19 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (2H,
s), 4.07 (3H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89
(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J
= 7.6 Hz)。 合成例５５２ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 合成例８０と同様の方法により 3-[5-(シアノメチル)-
3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 メチルエ
ステル塩酸塩から表題化合物を得た。定量的。 融点 182-184 ℃ (アセトン−酢酸エチル)。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
6 (2H, s), 3.19 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H,
s), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.8
Hz), 8.18 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 合成例５５３ 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-メチルベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (331 mg, 0.728 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液に N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (118mg, 0.728 mmol) を加え、室温で 40
分間攪拌した。トリエチルアミン (0.11 mL, 0.801 mm
ol) および塩酸メチルアミン (54 mg, 0.801 mmol) を
加え、室温で4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を 1 M
水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に供し、表題化合
物の遊離塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物 (139 mg、収率41%)
を得た。 融点 160-162 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.26 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.1
8 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.18 (2H, s),
4.02 (2H, s), 4.07 (3H, s), 7.67-7.74 (2H,m), 8.1
2-8.19 (2H, m), 8.77 (1H, br s)。
【０４０４】合成例５５４
3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)
ベンズアミド 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (338 mg, 0.743 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液にトリエチルアミン
(0.10 mL, 0.743 mmol) および N,N'-カルボニルジイミ
ダゾール (120 mg, 0.743 mmol) を加え、室温で 40 分
間攪拌した。3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オ
ン (101 mg, 0.784 mmol) を加え、室温で 4.5 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶
液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供し、酢酸エチルから結晶化させて表題
化合物 (206 mg、収率 52%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.48-1.70 (2H, m),
1.80-2.30 (4H, m), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.
25-3.40 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H, s),4.69-
4.77 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.47-7.49 (2H, m),
7.71 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.88-7.95 (2H, m)。 合成例５５５ N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (2.24 g, 4.92 mmol) および2-ア
ミノイソ酪酸エチル塩酸塩 (907 mg, 5.41 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (829 mg, 5.41 mmo
l)、トリエチルアミン (2.40 mL, 17.2 mmol) および 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (1.23 g, 6.40 mmol) を加え、室温で 1.5 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 2:1)に供し、酢酸エチル−ジエチルエ
ーテルから結晶化させて表題化合物 (1.50 g、収率 57
%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (1
2H, s), 1.68 (6H, s),2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.75 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.24 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.89 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 7.81-7.89 (2
H, m)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-(ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-アゼピン-3-イル)
ベンズアミド 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (338 mg, 0.743 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (3 mL) 溶液にトリエチルアミン
(0.10 mL, 0.743 mmol) および N,N'-カルボニルジイミ
ダゾール (120 mg, 0.743 mmol) を加え、室温で 40 分
間攪拌した。3-アミノヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オ
ン (101 mg, 0.784 mmol) を加え、室温で 4.5 時間攪
拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶
液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 1:2) に供し、酢酸エチルから結晶化させて表題
化合物 (206 mg、収率 52%) を得た。 融点 130-132 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (12H, s), 1.48-1.70 (2H, m),
1.80-2.30 (4H, m), 2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s), 3.
25-3.40 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H, s),4.69-
4.77 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 7.47-7.49 (2H, m),
7.71 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.88-7.95 (2H, m)。 合成例５５５ N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (2.24 g, 4.92 mmol) および2-ア
ミノイソ酪酸エチル塩酸塩 (907 mg, 5.41 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (829 mg, 5.41 mmo
l)、トリエチルアミン (2.40 mL, 17.2 mmol) および 1
-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩 (1.23 g, 6.40 mmol) を加え、室温で 1.5 時間
攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機層を 0.5 M 水酸化ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 3:1 の後 2:1)に供し、酢酸エチル−ジエチルエ
ーテルから結晶化させて表題化合物 (1.50 g、収率 57
%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (1
2H, s), 1.68 (6H, s),2.13 (2H, s), 2.69 (2H, s),
3.75 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.24 (2H, q, J =7.0 H
z), 6.89 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, m), 7.81-7.89 (2
H, m)。
【０４０５】合成例５５６
N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル
(1.05 g, 1.98 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 1 時
間攪拌した。反応混合物を 5 M 塩酸を加えて酸性に
し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、
不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、同様の操作を３
回繰り返した。残渣をアセトン−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (1.04 g、収率 97%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, br s), 1.42 (6H, br
s), 1.48 (6H, s), 2.24(2H, s), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95-4.13 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.18-8.30 (2
H, m), 8.80 (1H, s)。 合成例５５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[5-(シアノメチル)-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (1.02 g, 2.24 mmol) およびグリ
シンアミド塩酸塩 (248 mg, 2.24 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (6mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ
トリアゾール一水和物 (377 mg, 2.46 mmol)、トリエチ
ルアミン (1.09 mL, 7.84 mmol) および 1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (559
mg, 2.91 mmol) を加え、室温で 6時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタ
ノール 100:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (425 mg、収率 37%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 3.8 Hz),
4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7．４７
（１Ｈ， ｓ）， ７．７４−７．８０ （２Ｈ，
ｍ）， ８．１８−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．
９９ （１Ｈ， ｓ）。 合成例５５８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-[5-(シ
アノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベン
ズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (521 mg,
0.965 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶
液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニ
ウム塩 (176 mg, 1.16 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (240 mg,
1.25 mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。トリエ
チルアミン (0.40 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で 3 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (323 mg、収率 67%) を得た。 融点 217-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.69 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H,
s), 5.44 (1H, br s), 6.42 (1H, br s), 7.26-7.27 (1
H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン エチルエステル
(1.05 g, 1.98 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に 5 M
水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 1 時
間攪拌した。反応混合物を 5 M 塩酸を加えて酸性に
し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、
不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮し、同様の操作を３
回繰り返した。残渣をアセトン−酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物 (1.04 g、収率 97%) を得た。 融点 191-194 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, br s), 1.42 (6H, br
s), 1.48 (6H, s), 2.24(2H, s), 3.05-3.30 (2H, m),
3.95-4.13 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.18-8.30 (2
H, m), 8.80 (1H, s)。 合成例５５７ N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-[5-(シアノメチル)-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベンズアミド塩酸塩 3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸塩酸塩 (1.02 g, 2.24 mmol) およびグリ
シンアミド塩酸塩 (248 mg, 2.24 mmol) の N,N-ジメチ
ルホルムアミド (6mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ
トリアゾール一水和物 (377 mg, 2.46 mmol)、トリエチ
ルアミン (1.09 mL, 7.84 mmol) および 1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (559
mg, 2.91 mmol) を加え、室温で 6時間攪拌した。反応
混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタ
ノール 100:1) に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。
これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、ジエチルエーテルから粉末化
させて表題化合物 (425 mg、収率 37%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.2
2 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 3.8 Hz),
4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7．４７
（１Ｈ， ｓ）， ７．７４−７．８０ （２Ｈ，
ｍ）， ８．１８−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．
９９ （１Ｈ， ｓ）。 合成例５５８ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-[5-(シ
アノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]ベン
ズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (521 mg,
0.965 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶
液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモニ
ウム塩 (176 mg, 1.16 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (240 mg,
1.25 mmol) を加え、室温で 10 分間攪拌した。トリエ
チルアミン (0.40 mL, 2.90 mmol)を加え、室温で 3 時
間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (323 mg、収率 67%) を得た。 融点 217-219 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.71 (6H, s), 2.14
(2H, s), 2.69 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.04 (3H,
s), 5.44 (1H, br s), 6.42 (1H, br s), 7.26-7.27 (1
H, m), 7.47-7.48 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m)。
【０４０６】合成例５５９
3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-[1,1-ジメチル-2-オキソ-2-[(2-オキソ-3-ピロ
リジニル)アミノ]エチル]ベンズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (444 mg,
0.822 mmol) およびD,L-3-アミノ-2-ピロリジノン (82
mg, 0.822 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物
(138 mg, 0.904 mmol)、トリエチルアミン (0.29 mL,
2.06 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (205mg, 1.07 mmol) を加
え、室温で 6 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 100:1
の後 10:1) に供し、得られた結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物 (157 mg、収率 33%) を得
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.70 (3H, s), 1.72
(3H, s), 1.94-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, s), 2.69 (2
H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 3.16-3.45 (2H, m),3.75
(2H, s), 4.04 (3H, s), 4.26-4.34 (1H, m), 5.99 (1
H, s), 6.91 (1H,d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.44
-7.49 (2H, m), 7.87 (2H, s)。 合成例５６０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (1.03 g, 2.
82 mmol) のクロロホルム (15 mL) 溶液に二酸化マンガ
ン (4.90 g, 56.4 mmol) を加え、室温で 2 時間、50
℃で 15 時間攪拌した。無機塩をろ取し、ろ液を減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (344 mg、収率 31
%) を得た。 融点 136-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
4 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.60-7.82
(5H, m), 10.42 (1H, s)。 合成例５６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボニト
リル 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 (116 mg, 0.290 mmol) のギ酸 (1mL)
溶液に塩酸ヒドロキシルアミン (30 mg, 0.435 mmol)
を加え、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結晶をジイソ
プロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物 (55
mg、収率 53%) を得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.87 (2H, s),4.13 (3H, s), 7.35-7.43 (5H,
m)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]-N-[1,1-ジメチル-2-オキソ-2-[(2-オキソ-3-ピロ
リジニル)アミノ]エチル]ベンズアミド N-[3-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル]ベンゾイル]-2-メチルアラニン塩酸塩 (444 mg,
0.822 mmol) およびD,L-3-アミノ-2-ピロリジノン (82
mg, 0.822 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)
溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物
(138 mg, 0.904 mmol)、トリエチルアミン (0.29 mL,
2.06 mmol) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩 (205mg, 1.07 mmol) を加
え、室温で 6 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 100:1
の後 10:1) に供し、得られた結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物 (157 mg、収率 33%) を得
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (12H, s), 1.70 (3H, s), 1.72
(3H, s), 1.94-2.08 (1H, m), 2.14 (2H, s), 2.69 (2
H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 3.16-3.45 (2H, m),3.75
(2H, s), 4.04 (3H, s), 4.26-4.34 (1H, m), 5.99 (1
H, s), 6.91 (1H,d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, s), 7.44
-7.49 (2H, m), 7.87 (2H, s)。 合成例５６０ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンメタノール (1.03 g, 2.
82 mmol) のクロロホルム (15 mL) 溶液に二酸化マンガ
ン (4.90 g, 56.4 mmol) を加え、室温で 2 時間、50
℃で 15 時間攪拌した。無機塩をろ取し、ろ液を減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、表題化合物の遊離
塩基を得た。これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素
/酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させて表題化合物 (344 mg、収率 31
%) を得た。 融点 136-139 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (6H, s), 1.43 (6H, s), 2.2
4 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.60-7.82
(5H, m), 10.42 (1H, s)。 合成例５６１ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボニト
リル 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニル-5-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボキサ
ルデヒド塩酸塩 (116 mg, 0.290 mmol) のギ酸 (1mL)
溶液に塩酸ヒドロキシルアミン (30 mg, 0.435 mmol)
を加え、100 ℃で 3時間攪拌した。反応混合物に水を注
ぎ、濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、得られた結晶をジイソ
プロピルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物 (55
mg、収率 53%) を得た。 融点 166-168 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.87 (2H, s),4.13 (3H, s), 7.35-7.43 (5H,
m)。
【０４０７】合成例５６２
3-[5-(シアノメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 (5.0
3 g, 12.8 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液にパラホルムア
ルデヒド (94%) (613 mg, 19.2 mmol)、臭化ナトリウム
(2.17 g, 21.1 mmol) および濃硫酸 (1.71 mL, 32.0 m
mol) を加え、105 ℃で 14 時間攪拌した。さらに、パ
ラホルムアルデヒド (94%) (409 mg, 12.8 mmol)、臭化
ナトリウム (1.45 g, 14.1 mmol) および濃硫酸 (0.68
mL, 12.8 mmol) を加え、115 ℃で 10時間攪拌した。反
応混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で pH 8 と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をエタノール (12 mL) に溶解し、氷冷
下、塩化チオニル (0.65 mL, 8.94 mmol) を加え、室温
で 24 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 エチルエ
ステル (170 mg、収率 3%) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.42 (6H, m), 2.12 (2H, s), 2.77 (2H, s), 4.31 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.76
(2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J
= 7.8, 1.5 Hz),8.05-8.07 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J
= 7.8, 1.5 Hz)。 得られたブロモ誘導体 (170 mg, 0.330 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (0.7 mL) 溶液にシアン化ナトリ
ウム (18 mg, 0.362 mmol) の水 (0.5 mL) 溶液を加
え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(111 mg、収率 68%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30-1.37 (6H,
m), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s), 4.01
(2H, s), 4.33-4.47 (4H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 8.
18-8.29 (2H, m)。 合成例５６３ (S)-N-(2-オキソ-3-アゼチジニル)-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol) を加えて 5 分間かき混ぜ、さらにN,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol)
を加えて室温で 30 分間かき混ぜた。反応液に (S)-3-
アミノ-2-アゼチジノン (0.057 g, 0.66 mmol) を加え
て室温で 15 時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン (95:5:
1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化合物
(0.171 g、収率63%) を得た。ジエチルエーテルから再
結晶した。 融点 154-157 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.22 (1H, br), 3.60 (1H, t,
J=5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br), 6.32(1H, b
r), 6.61 (1H, s), 7.4-8.0 (4H, m), 8.03 (1H, br)。
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル]安息香酸 エチルエステル塩酸塩 3-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 (5.0
3 g, 12.8 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液にパラホルムア
ルデヒド (94%) (613 mg, 19.2 mmol)、臭化ナトリウム
(2.17 g, 21.1 mmol) および濃硫酸 (1.71 mL, 32.0 m
mol) を加え、105 ℃で 14 時間攪拌した。さらに、パ
ラホルムアルデヒド (94%) (409 mg, 12.8 mmol)、臭化
ナトリウム (1.45 g, 14.1 mmol) および濃硫酸 (0.68
mL, 12.8 mmol) を加え、115 ℃で 10時間攪拌した。反
応混合物を 5 M 水酸化ナトリウム水溶液で pH 8 と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣をエタノール (12 mL) に溶解し、氷冷
下、塩化チオニル (0.65 mL, 8.94 mmol) を加え、室温
で 24 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1) に供し、3-[5-(ブロモメチル)-6
-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]安息香酸 エチルエ
ステル (170 mg、収率 3%) を油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.37-
1.42 (6H, m), 2.12 (2H, s), 2.77 (2H, s), 4.31 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.76
(2H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J
= 7.8, 1.5 Hz),8.05-8.07 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J
= 7.8, 1.5 Hz)。 得られたブロモ誘導体 (170 mg, 0.330 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (0.7 mL) 溶液にシアン化ナトリ
ウム (18 mg, 0.362 mmol) の水 (0.5 mL) 溶液を加
え、室温で 1 時間、60 ℃で 2 時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1)
に供し、表題化合物の遊離塩基を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、
減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて表題化合物
(111 mg、収率 68%) を得た。 融点 126-128 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (6H, s), 1.30-1.37 (6H,
m), 1.44 (6H, s), 2.16 (2H, s), 3.16 (2H, s), 4.01
(2H, s), 4.33-4.47 (4H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 8.
18-8.29 (2H, m)。 合成例５６３ (S)-N-(2-オキソ-3-アゼチジニル)-3-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol) を加えて 5 分間かき混ぜ、さらにN,
N'-カルボニルジイミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol)
を加えて室温で 30 分間かき混ぜた。反応液に (S)-3-
アミノ-2-アゼチジノン (0.057 g, 0.66 mmol) を加え
て室温で 15 時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸
エチルで２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン (95:5:
1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化合物
(0.171 g、収率63%) を得た。ジエチルエーテルから再
結晶した。 融点 154-157 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.16
(2H, s), 2.61 (2H, s),3.22 (1H, br), 3.60 (1H, t,
J=5 Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, br), 6.32(1H, b
r), 6.61 (1H, s), 7.4-8.0 (4H, m), 8.03 (1H, br)。
【０４０８】合成例５６４
N-(2-オキソ-3-ピロリジニル)-3-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol)を加えて、続いて N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol) を加えて室温で 1
時間かき混ぜた。反応液に 3-アミノ-2-ピロリジノン
(0.067 g,0.66 mmol) を加えて室温で 15 時間攪拌し
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノー
ル (10:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化
合物 (0.184 g、収率66%) を得た。ジエチルエーテルか
ら再結晶した。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.7-
2.3 (2H, m), 2.15 (2H,s), 2.70 (2H, s), 3.2-3.5 (2
H, m), 3.93 (3H, s), 4.62 (1H, br), 6.62 (1H, s),
7.00 (1H, br), 7.4-8.0 (4H, m), 7.70 (1H, br)。 合成例５６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド (0.269
g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (3.5 g, 22.8 mmol)
に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。室温まで
冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸ナトリウム水
溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸
エチル/トリエチルアミン (67:33:1) で溶出して目的画
分を集めて濃縮して表記化合物 (0.175 g、収率68%) を
得た。ジエチルエーテル/ヘキサン (1:2) から再結晶し
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.42 (5H, s)。 合成例５６６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(0.955 g, 2.52 mmol) をオキシ塩化リン (11.6g, 75.
6 mmol) に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸カリ
ウム水溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/
酢酸エチル (3:2) で溶出して目的画分を集めて濃縮し
て表記化合物 (0.65 g、収率71%) を得た。ジエチルエ
ーテルから再結晶した。融点 178-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.23
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.96 (3H, s), 6.81 (1H, s),
7.4-7.9 (4H, m)。
ロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸塩酸
塩 (0.25 g, 0.6 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン (0.1
04 mL, 0.6 mmol)を加えて、続いて N,N'-カルボニルジ
イミダゾール (0.107 g, 0.66 mmol) を加えて室温で 1
時間かき混ぜた。反応液に 3-アミノ-2-ピロリジノン
(0.067 g,0.66 mmol) を加えて室温で 15 時間攪拌し
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノー
ル (10:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して表記化
合物 (0.184 g、収率66%) を得た。ジエチルエーテルか
ら再結晶した。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.7-
2.3 (2H, m), 2.15 (2H,s), 2.70 (2H, s), 3.2-3.5 (2
H, m), 3.93 (3H, s), 4.62 (1H, br), 6.62 (1H, s),
7.00 (1H, br), 7.4-8.0 (4H, m), 7.70 (1H, br)。 合成例５６５ 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド (0.269
g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (3.5 g, 22.8 mmol)
に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。室温まで
冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸ナトリウム水
溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸
エチル/トリエチルアミン (67:33:1) で溶出して目的画
分を集めて濃縮して表記化合物 (0.175 g、収率68%) を
得た。ジエチルエーテル/ヘキサン (1:2) から再結晶し
た。 融点 137-139 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.26
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.42 (5H, s)。 合成例５６６ 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル 3-シアノ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(0.955 g, 2.52 mmol) をオキシ塩化リン (11.6g, 75.
6 mmol) に懸濁して、100-105 ℃ で 2 時間攪拌した。
室温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の炭酸カリ
ウム水溶液中に注ぎ、pH 7 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/
酢酸エチル (3:2) で溶出して目的画分を集めて濃縮し
て表記化合物 (0.65 g、収率71%) を得た。ジエチルエ
ーテルから再結晶した。融点 178-180 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.23
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.96 (3H, s), 6.81 (1H, s),
7.4-7.9 (4H, m)。
【０４０９】合成例５６７
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル (0.446 g, 1.23 mmol) をメタノール (7 mL) に溶か
し、氷冷下で 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.97 mL)
と 30% 過酸化水素水溶液 (0.28 mL) を加えて室温で 2
0 時間攪拌した。減圧下メタノールを留去して、残留物
を水で薄めて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶
化させて表記化合物 (0.275 g、収率59%) を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 5.85 (1H, br),
6.35 (1H, br), 6.81 (1H, s), 7.4-7.9 (4H,m)。 合成例５６８ 3,4,8,9-テトラヒドロ6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル [[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸エチル
(0.510 g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (6.72g, 43.
8 mmol) に溶かし、100-105 ℃ で 3 時間攪拌した。室
温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (30 mL) 中に注ぎ、さらに炭酸水
素ナトリウムを加えて pH 5 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢
酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して
表記化合物 (0.286 g、収率68%) を得た。ジエチルエー
テル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 117-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7 H
z), 1.49 (6H, s), 2.99(2H, s), 3.61 (2H, s), 3.94
(3H, s), 4.12 (2H, q, J=7 Hz), 6.75 (1H, s)。 合成例５６９ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(1.28 g、2.96 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液にオ
キシ塩化リン (3.3 mL、35 mmol) を加え、3.5 時間加
熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、氷冷下 5 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水
層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 の後2:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (741 mg、収率 60%) を
得た。 融点 127-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s) 2.31 (2
H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7,
1.6 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H,
t, H = 1.6 Hz)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンゾニトリ
ル (0.446 g, 1.23 mmol) をメタノール (7 mL) に溶か
し、氷冷下で 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.97 mL)
と 30% 過酸化水素水溶液 (0.28 mL) を加えて室温で 2
0 時間攪拌した。減圧下メタノールを留去して、残留物
を水で薄めて酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶
化させて表記化合物 (0.275 g、収率59%) を得た。 融点 191-193 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 5.85 (1H, br),
6.35 (1H, br), 6.81 (1H, s), 7.4-7.9 (4H,m)。 合成例５６８ 3,4,8,9-テトラヒドロ6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチ
ル-1-フロ[2,3-h]イソキノリンカルボン酸 エチルエス
テル [[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾ
フラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]オキソ酢酸エチル
(0.510 g, 0.76 mmol) をオキシ塩化リン (6.72g, 43.
8 mmol) に溶かし、100-105 ℃ で 3 時間攪拌した。室
温まで冷却後、反応混合物を氷冷、攪拌下の 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (30 mL) 中に注ぎ、さらに炭酸水
素ナトリウムを加えて pH 5 として酢酸エチルで２回抽
出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢
酸エチル (2:1) で溶出して目的画分を集めて濃縮して
表記化合物 (0.286 g、収率68%) を得た。ジエチルエー
テル/ヘキサン (1:1) から再結晶した。 融点 117-121 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7 H
z), 1.49 (6H, s), 2.99(2H, s), 3.61 (2H, s), 3.94
(3H, s), 4.12 (2H, q, J=7 Hz), 6.75 (1H, s)。 合成例５６９ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 3-ブロモ-N-[2-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチ
ル-5-ベンゾフラニル)-2-メチルプロピル]ベンズアミド
(1.28 g、2.96 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液にオ
キシ塩化リン (3.3 mL、35 mmol) を加え、3.5 時間加
熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、氷冷下 5 M 水
酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水
層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1 の後2:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶して表題化合物 (741 mg、収率 60%) を
得た。 融点 127-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s) 2.31 (2
H, s), 3.63 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, s),
7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7,
1.6 Hz), 7.55 (1H, dt, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H,
t, H = 1.6 Hz)。
【０４１０】合成例５７０
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (60
7 mg、1.46 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)アニリン (353 mg、1.61 mmo
l)、炭酸ナトリウム (388 mg、3.66 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (34 m
g、0.029 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (4.5 mL)、エ
タノール (2mL) および水 (1.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 1:
1) に供し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶
して表題化合物 (400 mg、収率 64%) を得た。 融点 232-234 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.34
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.73 (2H, br s), 3.96 (3H,
s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.32
(1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56
-7.63 (2H, m)。 合成例５７１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 57%。 融点 223-227 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.15-
2.21 (3H, m), 2.33 (2H,s), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H,
s), 6.81 (1H, s), 7.26-7.65 (9H, m)。 合成例５７２ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (4.
73 g、11.4 mmol) に 48% 臭化水素酸 (50 mL)を加え、
22 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモ
ニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (3.96
g、収率87%) を得た。 融点 230-235 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.59 (2H, s),6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz),7.55 (1
H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 1.6 H
z)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (60
7 mg、1.46 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)アニリン (353 mg、1.61 mmo
l)、炭酸ナトリウム (388 mg、3.66 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (34 m
g、0.029 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (4.5 mL)、エ
タノール (2mL) および水 (1.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲
気下 80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 1:
1) に供し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶
して表題化合物 (400 mg、収率 64%) を得た。 融点 232-234 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.34
(2H, s), 3.64 (2H, s),3.73 (2H, br s), 3.96 (3H,
s), 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.32
(1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.37-7.49 (3H, m), 7.56
-7.63 (2H, m)。 合成例５７１ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 合成例３０と同様の方法により3'-(3,4,8,9-テトラヒド
ロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンから表題
化合物を得た。収率 57%。 融点 223-227 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.15-
2.21 (3H, m), 2.33 (2H,s), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H,
s), 6.81 (1H, s), 7.26-7.65 (9H, m)。 合成例５７２ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (4.
73 g、11.4 mmol) に 48% 臭化水素酸 (50 mL)を加え、
22 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃アンモ
ニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (3.96
g、収率87%) を得た。 融点 230-235 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.59 (2H, s),6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J
= 7.8 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz),7.55 (1
H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 1.6 H
z)。
【０４１１】合成例５７３
[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]カルバミン酸 フェニルメチルエステ
ル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (2.40
g、6.00 mmol)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸 フェニル
メチルエステル (2.54 g、7.19 mmol)、炭酸ナトリウム
(1.59 g、15.0 mmol) およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (139 mg、0.120 mmol) の
1,2-ジメトキシエタン (20 mL)、エタノール (10 mL)
および水 (10 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有
機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−クロロホルムから結晶化させて表
題化合物 (2.63 g、収率 80%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.48 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.74 (1H,
s), 7.31-7.75 (13H, m), 9.74 (1H, s), 9.91 (1H,
s)。 合成例５７４ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カ
ルバミン酸 フェニルメチルエステル 合成例９５と同様の方法により [3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カル
バミン酸 フェニルメチルエステルから表題化合物を得
た。収率 92%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.37
(2H, s), 3.70 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.80 (1H, br
s), 7.08 (1H, s), 7.31-7.51 (9H, m), 7.57 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (2H, m)。 合成例５７５ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル[3'-[3,4,8,9
-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-[[(トリフルオ
ロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルバミン酸 フェ
ニルメチルエステル (2.74 g、4.04 mmol)、トリエチル
アミン (1.7 mL、12 mmol)、酢酸パラジウム(II) (23 m
g、0.10 mmol) およびトリフェニルホスフィン (53 m
g、0.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL)溶
液にギ酸 (0.30 mL、8.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下
70 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.72 g、収率
80%)を得た。 融点 126-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.68 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.77 (1H, br
s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.4
Hz), 7.31-7.50 (9H, m), 7.55-7.68 (4H, m)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]カルバミン酸 フェニルメチルエステ
ル 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-
テトラメチル-6-フロ[2,3-h]イソキノリノール (2.40
g、6.00 mmol)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸 フェニル
メチルエステル (2.54 g、7.19 mmol)、炭酸ナトリウム
(1.59 g、15.0 mmol) およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (139 mg、0.120 mmol) の
1,2-ジメトキシエタン (20 mL)、エタノール (10 mL)
および水 (10 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有
機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル)
に供し、酢酸エチル−クロロホルムから結晶化させて表
題化合物 (2.63 g、収率 80%) を得た。 融点 161-165 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.15 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.25
(2H, s), 3.48 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.74 (1H,
s), 7.31-7.75 (13H, m), 9.74 (1H, s), 9.91 (1H,
s)。 合成例５７４ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カ
ルバミン酸 フェニルメチルエステル 合成例９５と同様の方法により [3'-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]カル
バミン酸 フェニルメチルエステルから表題化合物を得
た。収率 92%。 非晶質。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 2.37
(2H, s), 3.70 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.80 (1H, br
s), 7.08 (1H, s), 7.31-7.51 (9H, m), 7.57 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.62-7.68 (2H, m)。 合成例５７５ [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル[3'-[3,4,8,9
-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-[[(トリフルオ
ロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]カルバミン酸 フェ
ニルメチルエステル (2.74 g、4.04 mmol)、トリエチル
アミン (1.7 mL、12 mmol)、酢酸パラジウム(II) (23 m
g、0.10 mmol) およびトリフェニルホスフィン (53 m
g、0.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL)溶
液にギ酸 (0.30 mL、8.0 mmol) を加え、窒素雰囲気下
70 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 2:1) に供し、酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (1.72 g、収率
80%)を得た。 融点 126-129 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.28 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.68 (2H, s),5.22 (2H, s), 6.77 (1H, br
s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.4
Hz), 7.31-7.50 (9H, m), 7.55-7.68 (4H, m)。
【０４１２】合成例５７６
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (1.90g、3.5
8 mmol) のクロロホルム (20 mL) 溶液に 25% 臭化水素
酸/酢酸溶液 (7 mL) を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加
え固体をろ取して表題化合物 (1.97 g、99%) を得た。 融点 206-210 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.37
(6H, s), 2.25-2.50 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.
15-7.32 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.72-7.85 (3
H, m), 8.05-8.07(1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 H
z)。 合成例５７７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) のテトラヒド
ロフラン (1 mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (185 mg、1.
75 mmol) の水 (1mL) 溶液を加えた。得られた混合物を
氷冷し、アセチルクロリド (46μL、0.65mmol) を滴下
し、同温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (149 mg、68%) を得
た。 融点 246-249 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.43 (2
H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (4H, s), 7.6
1-7.68 (2H, m)。 合成例５７８ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]プロパンアミド 合成例５７７と同様の方法によりプロピオニルクロリド
を用いて表題化合物 を得た。収率 56%。 融点 215-218 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.23-1.31 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.32 (2H,s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 H
z), 3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.42
(1H, m), 7.47 (1H,t, J = 7.5 Hz), 7.59 (4H, s), 7.
62-7.68 (2H, m)。
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 [3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]カルバミン酸 フェニルメチルエステル (1.90g、3.5
8 mmol) のクロロホルム (20 mL) 溶液に 25% 臭化水素
酸/酢酸溶液 (7 mL) を加え、室温で 3 時間攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加
え固体をろ取して表題化合物 (1.97 g、99%) を得た。 融点 206-210 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.21 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.37
(6H, s), 2.25-2.50 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.
15-7.32 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.72-7.85 (3
H, m), 8.05-8.07(1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 H
z)。 合成例５７７ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-ア
ミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) のテトラヒド
ロフラン (1 mL) 懸濁液に炭酸ナトリウム (185 mg、1.
75 mmol) の水 (1mL) 溶液を加えた。得られた混合物を
氷冷し、アセチルクロリド (46μL、0.65mmol) を滴下
し、同温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (149 mg、68%) を得
た。 融点 246-249 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.19
(3H, s), 2.32 (2H, s),3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.43 (2
H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (4H, s), 7.6
1-7.68 (2H, m)。 合成例５７８ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]プロパンアミド 合成例５７７と同様の方法によりプロピオニルクロリド
を用いて表題化合物 を得た。収率 56%。 融点 215-218 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.23-1.31 (3H, m), 1.27 (6H, s),
1.29 (6H, s), 2.32 (2H,s), 2.41 (2H, q, J = 7.5 H
z), 3.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19
(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37-7.42
(1H, m), 7.47 (1H,t, J = 7.5 Hz), 7.59 (4H, s), 7.
62-7.68 (2H, m)。
【０４１３】合成例５７９
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.14 mL、1.5 mmol)
を滴下し、同温で 1.5時間攪拌した。得られた溶液
を、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4
-アミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) およびギ
酸ナトリウム (75 mg、1.1 mmol) のギ酸 (0.5 mL) 溶
液に滴下し、室温で 1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナト
リウム (3.1 g、37 mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反
応混合物を滴下し有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (147 mg、収率 69%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.69 (2H, s),6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.38-7.69 (8H, m), 8.38 (0.55H, d, J = 1.8 Hz), 8.
73 (0.45H, d, J= 11.1 Hz)。 合成例５８０ 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テト
ラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 合成例４６１と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 52%。 融点 214-217 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.38-7.54
(2H, m), 7.63-7.77 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.4 H
z), 8.09 (2H, d, J= 8.4 Hz)。 合成例５８１ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン
酸 エチルエステル 合成例９５と同様の方法により 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,
8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
エチルエステルから表題化合物を得た。収率 97%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.42-
7.48 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.67-7.76 (4H,
m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz)。 合成例５８２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル 合成例５７５と同様の方法により [3'-[3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-[[(トリフルオロメチ
ル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチルエステルか
ら表題化合物を得た。収率 75%。 融点 144-149 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, s), 3.69 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 7.6,
1.7 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.67-7.76
(4H, m), 8.08-8.13 (2H, m)。
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]ホルムアミド ギ酸 (0.5 mL) に氷冷下無水酢酸 (0.14 mL、1.5 mmol)
を滴下し、同温で 1.5時間攪拌した。得られた溶液
を、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4
-アミン二臭化水素塩 (279 mg、0.500 mmol) およびギ
酸ナトリウム (75 mg、1.1 mmol) のギ酸 (0.5 mL) 溶
液に滴下し、室温で 1.5 時間攪拌した。炭酸水素ナト
リウム (3.1 g、37 mmol) の水−酢酸エチル懸濁液に反
応混合物を滴下し有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (147 mg、収率 69%) を得た。 融点 197-199 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.69 (2H, s),6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.38-7.69 (8H, m), 8.38 (0.55H, d, J = 1.8 Hz), 8.
73 (0.45H, d, J= 11.1 Hz)。 合成例５８０ 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テト
ラヒドロフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-カルボン酸 エチルエステル 合成例４６１と同様の方法により 1-(3-ブロモフェニ
ル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-フ
ロ[2,3-h]イソキノリノールおよび 4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 エチ
ルエステルから表題化合物を得た。収率 52%。 融点 214-217 ℃ (酢酸エチル−ジエチルエーテル)。1 H NMR (CDCl3)δ1.21 (6H, s), 1.28 (6H, s), 1.41
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (2H, s), 3.60 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.38-7.54
(2H, m), 7.63-7.77 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.4 H
z), 8.09 (2H, d, J= 8.4 Hz)。 合成例５８１ [3'-[3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-
h]イソキノリン-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン
酸 エチルエステル 合成例９５と同様の方法により 3'-(6-ヒドロキシ-4,4,
8,8-テトラメチル-3,4,8,9-テトラヒドロフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
エチルエステルから表題化合物を得た。収率 97%。 融点 147-149 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.29 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (2H, s), 3.72 (2H, br
s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.42-
7.48 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.67-7.76 (4H,
m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz)。 合成例５８２ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル 合成例５７５と同様の方法により [3'-[3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチル-6-[[(トリフルオロメチ
ル)スルホニル]オキシ]フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 エチルエステルか
ら表題化合物を得た。収率 75%。 融点 144-149 ℃ (ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.42
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (2H, s), 3.69 (2H, s),
4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 7.6,
1.7 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.67-7.76
(4H, m), 8.08-8.13 (2H, m)。
【０４１４】合成例５８３
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル (1.30 g、2.87 mmol)のエタ
ノール (15 mL) 懸濁液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(10 mL) を加え、70 ℃で 45 分間攪拌した。反応混合
物を氷冷し、1 M 塩酸 (10 mL) を滴下し、クロロホル
ムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、少量のメタノールを加えた後硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルム−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (1.19
g、収率 97%) を得た。 融点 286-291 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.28
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dt, J =7.6, 1.
4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, t, J =
1.4 Hz), 7.87-7.88 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 H
z), 12.80-13.05 (1H, br)。 合成例５８４ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 (213 mg、0.501 mmol) および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩 (92 mg、0.60
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 懸濁液に
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol) を加え、室温で 15 時
間攪拌した。得られた混合物にトリエチルアミン (0.16
mL、1.1 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲル
を通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。得
られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合
物 (89.5 mg、収率 42%) を得た。 融点 284-296 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.45 (2H, m),7.57
(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.7
9 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.87 (1H, m), 7.97 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, br s)。 合成例５８５ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-4-カルボキサミド 合成例４５９と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から表題化合
物を得た。収率 70%。 融点 242-244 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.05 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.69 (2H, s), 6.
15-6.25 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz),
7.47-7.54 (1H,m), 7.66-7.74 (4H, m), 7.83 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 エチルエステル (1.30 g、2.87 mmol)のエタ
ノール (15 mL) 懸濁液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(10 mL) を加え、70 ℃で 45 分間攪拌した。反応混合
物を氷冷し、1 M 塩酸 (10 mL) を滴下し、クロロホル
ムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、少量のメタノールを加えた後硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホ
ルム−酢酸エチルから結晶化させて表題化合物 (1.19
g、収率 97%) を得た。 融点 286-291 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.28
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dt, J =7.6, 1.
4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, t, J =
1.4 Hz), 7.87-7.88 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 H
z), 12.80-13.05 (1H, br)。 合成例５８４ 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボキサミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カ
ルボン酸 (213 mg、0.501 mmol) および 1-ヒドロキシ-
1H-ベンゾトリアゾール・アンモニウム塩 (92 mg、0.60
mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 懸濁液に
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩 (125 mg、0.652 mmol) を加え、室温で 15 時
間攪拌した。得られた混合物にトリエチルアミン (0.16
mL、1.1 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混
合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲル
を通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。得
られた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合
物 (89.5 mg、収率 42%) を得た。 融点 284-296 ℃。1 H NMR (DMSO-d6)δ1.19 (6H, s), 1.21 (6H, s), 2.29
(2H, s), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.45 (2H, m),7.57
(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.7
9 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.87 (1H, m), 7.97 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, br s)。 合成例５８５ N-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,4,8,8-テトラメ
チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-4-カルボキサミド 合成例４５９と同様の方法により 3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸から表題化合
物を得た。収率 70%。 融点 242-244 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。1 H NMR (CDCl3)δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.32
(2H, s), 3.05 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.69 (2H, s), 6.
15-6.25 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz),
7.47-7.54 (1H,m), 7.66-7.74 (4H, m), 7.83 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。
【０４１５】合成例５８６
3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プ
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 合成例５４９において得られた 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (3.
10 g) および 3-シアノ安息香酸イソプロピル (1.83 g,
9.65 mmol) の酢酸 (6mL)−トルエン (13 mL) 溶液に
氷冷下、濃硫酸 (1.80 mL, 33.7 mmol) を滴下し、60
℃で 1.5 時間攪拌した。イソプロピルアルコール (11.
7 mL) を滴下し、5 時間加熱還流した。反応混合物に氷
水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
に溶解し、炭酸カリウム (668 mg, 4.83 mmol) および
2-ヨードプロパン (0.48 mL, 4.83 mmol) を加え、室温
で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-プロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香
酸 1-メチルエチルエステル (1.00 g、収率 22%) を油
状物として得た。得られたエステル誘導体 (1.00 g, 2.
15 mmol) をメタノール (4 mL) に溶解し、5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 15 時間攪拌
した。反応混合物を 5 M 塩酸を用いて pH 4.5 とし、
塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (153 mg、収率 17%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.51 (3H, s), 1.74-1.86 (2H, m), 1.91 (3H,
s), 2.05-2.17 (2H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.04 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 3.30-3.50 (1H, m), 6.97 (1H,
s), 7.60-7.72 (2H,m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.
12 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 合成例５８７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プロピルチ
オ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-プ
ロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸
(703 mg, 1.66 mmol) および 2-アミノ-2-メチルプロパ
ンアミド塩酸塩 (254 mg, 1.83 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (4mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾト
リアゾール一水和物 (280 mg, 1.83 mmol)、トリエチル
アミン (0.58 mL, 4.15 mmol) および 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (414 m
g, 2.16 mmol) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、得られた結
晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (47
8 mg、収率 57%) を得た。 融点 195-197 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.71 (6H,
s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.95 (2H, t,J = 7.
3 Hz), 5.49 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.92 (1H,
s), 6.96 (1H,s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.85-7.89 (2
H, m)。 合成例５８８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-5,6-ジメトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (220 mg, 0.839 mmol)
および ベンゾニトリル (0.086 mL, 0.839 mmol)の酢酸
(0.4 mL)−トルエン (1 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸
(0.11 mL, 2.10 mmol) を滴下し、80 ℃で 40 分間攪拌
した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから結晶化させて表題化合物 (6 mg、収率 2%)
を得た。 融点 155-157 ℃。 上記の合成例１〜５８８で製造された化合物を以下の表
１〜表４０に示す。
ロピルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸 合成例５４９において得られた 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメ
チル-5-(2-メチル-1-プロペニル)-7-(プロピルチオ)ベ
ンゾフランおよび 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メ
チル-1-プロペニル)ベンゾフランの約 15:2 混合物 (3.
10 g) および 3-シアノ安息香酸イソプロピル (1.83 g,
9.65 mmol) の酢酸 (6mL)−トルエン (13 mL) 溶液に
氷冷下、濃硫酸 (1.80 mL, 33.7 mmol) を滴下し、60
℃で 1.5 時間攪拌した。イソプロピルアルコール (11.
7 mL) を滴下し、5 時間加熱還流した。反応混合物に氷
水を注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧
濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
に溶解し、炭酸カリウム (668 mg, 4.83 mmol) および
2-ヨードプロパン (0.48 mL, 4.83 mmol) を加え、室温
で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-プロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香
酸 1-メチルエチルエステル (1.00 g、収率 22%) を油
状物として得た。得られたエステル誘導体 (1.00 g, 2.
15 mmol) をメタノール (4 mL) に溶解し、5 M 水酸化
ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 15 時間攪拌
した。反応混合物を 5 M 塩酸を用いて pH 4.5 とし、
塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (153 mg、収率 17%) を得た。 融点 206-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.51 (3H, s), 1.74-1.86 (2H, m), 1.91 (3H,
s), 2.05-2.17 (2H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.04 (2
H, t, J = 7.2 Hz), 3.30-3.50 (1H, m), 6.97 (1H,
s), 7.60-7.72 (2H,m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.
12 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 合成例５８７ N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-3-(3,4,8,
9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-(プロピルチ
オ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベンズアミド 3-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6-プ
ロピルチオフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息香酸
(703 mg, 1.66 mmol) および 2-アミノ-2-メチルプロパ
ンアミド塩酸塩 (254 mg, 1.83 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (4mL) 溶液に 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾト
リアゾール一水和物 (280 mg, 1.83 mmol)、トリエチル
アミン (0.58 mL, 4.15 mmol) および 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (414 m
g, 2.16 mmol) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混
合物に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:2 の後酢酸エチル) に供し、得られた結
晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 (47
8 mg、収率 57%) を得た。 融点 195-197 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (6
H, s), 1.30 (6H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.71 (6H,
s), 2.17 (2H, s), 2.68 (2H, s), 2.95 (2H, t,J = 7.
3 Hz), 5.49 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.92 (1H,
s), 6.96 (1H,s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.85-7.89 (2
H, m)。 合成例５８８ 3,4,8,9-テトラヒドロ-5,6-ジメトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-5-(2-メチ
ル-1-プロペニル)ベンゾフラン (220 mg, 0.839 mmol)
および ベンゾニトリル (0.086 mL, 0.839 mmol)の酢酸
(0.4 mL)−トルエン (1 mL) 溶液に氷冷下、濃硫酸
(0.11 mL, 2.10 mmol) を滴下し、80 ℃で 40 分間攪拌
した。反応混合物に氷水を注ぎ、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1 の後 5:1) に供
し、表題化合物の遊離塩基を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.13
(2H, s), 2.69 (2H, s),3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s),
7.38 (5H, s)。 これを酢酸エチルに溶解し、4 M 塩化水素/酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから結晶化させて表題化合物 (6 mg、収率 2%)
を得た。 融点 155-157 ℃。 上記の合成例１〜５８８で製造された化合物を以下の表
１〜表４０に示す。
【０４１６】
【表１】
【０４１７】
【表２】
【０４１８】
【表３】
【０４１９】
【表４】
【０４２０】
【表５】
【０４２１】
【表６】
【０４２２】
【表７】
【０４２３】
【表８】
【０４２４】
【表９】
【０４２５】
【表１０】
【０４２６】
【表１１】
【０４２７】
【表１２】
【０４２８】
【表１３】
【０４２９】
【表１４】
【０４３０】
【表１５】
【０４３１】
【表１６】
【０４３２】
【表１７】
【０４３３】
【表１８】
【０４３４】
【表１９】
【０４３５】
【表２０】
【０４３６】
【表２１】
【０４３７】
【表２２】
【０４３８】
【表２３】
【０４３９】
【表２４】
【０４４０】
【表２５】
【０４４１】
【表２６】
【０４４２】
【表２７】
【０４４３】
【表２８】
【０４４４】
【表２９】
【０４４５】
【表３０】
【０４４６】
【表３１】
【０４４７】
【表３２】
【０４４８】
【表３３】
【０４４９】
【表３４】
【０４５０】
【表３５】
【０４５１】
【表３６】
【０４５２】
【表３７】
【０４５３】
【表３８】
【０４５４】
【表３９】
【０４５５】
【表４０】
【０４５６】参考例１４０
安息香酸 5-ブロモ-2-メトキシフェニルエステル
グアヤコール (125 g、1.01 mol) のピリジン (300 mL)
溶液を氷冷し、窒素雰囲気下ベンゾイルクロリド (149
g、1.06 mol) を 30 分間かけて滴下、同温で 30 分間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水、2 M 塩酸 (２回)、およ
び水で洗浄、濃縮して安息香酸 2-メトキシフェニルエ
ステル (234 g) を固体として得た。この 229 g を酢酸
(700 mL) に溶解し、15 ℃で臭素 (176 g、1.10 mol)
の酢酸 (100 mL) 溶液を 1.5 時間かけて滴下、室温で
15.5 時間攪拌した。得られた混合物に臭素 (24 g、0.1
5 mol) の酢酸 (10 mL) 溶液を 10 分かけて滴下し、室
温で 8 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層
を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を水洗、減圧濃縮して表題化合物 (267 g、収率 89%)
を得た。 融点 74-78 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.80 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.
6 Hz), 7.32 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J =
8.6, 2.5 Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 7.59-7.70(1H, m),
8.16-8.24 (2H, m)。 参考例１４１ 5-ブロモ-2-メトキシフェノール 安息香酸 5-ブロモ-2-メトキシフェニルエステル (261
g、0.850 mol) のテトラヒドロフラン (100 mL)/メタノ
ール (100 mL) 懸濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(350 mL、1.75 mol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。
反応混合物を2 M 塩酸 (500 mL、1.00 mol) で酸性に
し、炭酸水素ナトリウム (10 g、0.12 mol) を加えて中
和した。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン (1:1)
混合液で２回抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃
縮した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化合物 (14
8 g、収率 86%) を得た。 融点 66-67 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.88 (3H, s), 5.65 (1H, br s), 6.
71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.5
Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz)。
溶液を氷冷し、窒素雰囲気下ベンゾイルクロリド (149
g、1.06 mol) を 30 分間かけて滴下、同温で 30 分間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水、2 M 塩酸 (２回)、およ
び水で洗浄、濃縮して安息香酸 2-メトキシフェニルエ
ステル (234 g) を固体として得た。この 229 g を酢酸
(700 mL) に溶解し、15 ℃で臭素 (176 g、1.10 mol)
の酢酸 (100 mL) 溶液を 1.5 時間かけて滴下、室温で
15.5 時間攪拌した。得られた混合物に臭素 (24 g、0.1
5 mol) の酢酸 (10 mL) 溶液を 10 分かけて滴下し、室
温で 8 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層
を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を水洗、減圧濃縮して表題化合物 (267 g、収率 89%)
を得た。 融点 74-78 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.80 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.
6 Hz), 7.32 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J =
8.6, 2.5 Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 7.59-7.70(1H, m),
8.16-8.24 (2H, m)。 参考例１４１ 5-ブロモ-2-メトキシフェノール 安息香酸 5-ブロモ-2-メトキシフェニルエステル (261
g、0.850 mol) のテトラヒドロフラン (100 mL)/メタノ
ール (100 mL) 懸濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(350 mL、1.75 mol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。
反応混合物を2 M 塩酸 (500 mL、1.00 mol) で酸性に
し、炭酸水素ナトリウム (10 g、0.12 mol) を加えて中
和した。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン (1:1)
混合液で２回抽出した。合わせた有機層を水洗、減圧濃
縮した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化合物 (14
8 g、収率 86%) を得た。 融点 66-67 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ3.88 (3H, s), 5.65 (1H, br s), 6.
71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.5
Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz)。
【０４５７】参考例１４２
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド 5-ブロモ-2-メトキシフェノール (102 g、0.502 mol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (400 mL) 溶液に 3-クロ
ロ-2-メチル-1-プロペン (55 mL, 0.56 mol) および炭
酸カリウム (83.3 g, 0.603 mol) を加え、窒素雰囲気
下 75 ℃ で 2.5時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、ヘキサン/酢酸エチル (1:1) 混合液で２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処理、ろ
過、減圧濃縮して4-ブロモ-1-メトキシ-2-[(2-メチル-2
-プロペニル)オキシ]ベンゼン (130 g)を油状物として
得た。これを N,N-ジエチルアニリン (100 mL) に溶解
し、窒素雰囲気下 200 ℃で 5.5 時間攪拌した。反応混
合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、1 M 塩酸 (２
回) および水で洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して
3-ブロモ-6-メトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニル)フェ
ノール (129 g) を油状物として得た。これをエタノー
ル(200 mL) に溶解し、濃塩酸 (50 mL) のエタノール
(50 mL)溶液を加え、2.5 時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、ヘキサンを加え、水層を分離した。有
機層を水、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (３回)、水で
洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して 4-ブロモ-2,3-
ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルベンゾフラン (113
g) を油状物として得た。この 1.37 g をテトラヒドロ
フラン (15 mL) に溶解し、窒素雰囲気下 -78 ℃に冷
却、1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (4.0 mL、
6.4 mmol) を滴下し、同温で 10 分間攪拌した。得られ
た混合物に N,N-ジメチルホルムアミド (1.2mL、15 mmo
l) を滴下し、-78 ℃で 30 分間、室温で 30 分間攪拌
した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1)
に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合
物(741 mg、収率 59%) を得た。 融点 89-90 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.54 (6H, s), 3.39 (2H, s), 3.96
(3H, s), 6.88 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J =
8.4 Hz), 9.90 (1H, s)。 参考例１４３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド(10.4 g、50.4 mmol) およびイソ
プロピルトリフェニルホスホニウムヨージド (23.8 g、
55.1 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 懸濁液に
水素化ナトリウム (66% 油分散物) (1.99 g、55 mmol)
を加え、1 時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣にヘキサン/酢酸エチル (4:1) 混合物を加え、
不溶物をろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後
10:1) に供し、表題化合物 (11.0 g、収率 94%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.81 (3H, d, J = 1.
1 Hz), 1.87 (3H, d, J= 1.1 Hz), 2.94 (2H, s), 3.86
(3H, s), 6.03 (1H, s), 6.70 (2H, s)。
ンカルボキサルデヒド 5-ブロモ-2-メトキシフェノール (102 g、0.502 mol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (400 mL) 溶液に 3-クロ
ロ-2-メチル-1-プロペン (55 mL, 0.56 mol) および炭
酸カリウム (83.3 g, 0.603 mol) を加え、窒素雰囲気
下 75 ℃ で 2.5時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、ヘキサン/酢酸エチル (1:1) 混合液で２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処理、ろ
過、減圧濃縮して4-ブロモ-1-メトキシ-2-[(2-メチル-2
-プロペニル)オキシ]ベンゼン (130 g)を油状物として
得た。これを N,N-ジエチルアニリン (100 mL) に溶解
し、窒素雰囲気下 200 ℃で 5.5 時間攪拌した。反応混
合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、1 M 塩酸 (２
回) および水で洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して
3-ブロモ-6-メトキシ-2-(2-メチル-2-プロペニル)フェ
ノール (129 g) を油状物として得た。これをエタノー
ル(200 mL) に溶解し、濃塩酸 (50 mL) のエタノール
(50 mL)溶液を加え、2.5 時間加熱還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、ヘキサンを加え、水層を分離した。有
機層を水、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (３回)、水で
洗浄、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮して 4-ブロモ-2,3-
ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルベンゾフラン (113
g) を油状物として得た。この 1.37 g をテトラヒドロ
フラン (15 mL) に溶解し、窒素雰囲気下 -78 ℃に冷
却、1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (4.0 mL、
6.4 mmol) を滴下し、同温で 10 分間攪拌した。得られ
た混合物に N,N-ジメチルホルムアミド (1.2mL、15 mmo
l) を滴下し、-78 ℃で 30 分間、室温で 30 分間攪拌
した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1)
に供し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合
物(741 mg、収率 59%) を得た。 融点 89-90 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.54 (6H, s), 3.39 (2H, s), 3.96
(3H, s), 6.88 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J =
8.4 Hz), 9.90 (1H, s)。 参考例１４３ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド(10.4 g、50.4 mmol) およびイソ
プロピルトリフェニルホスホニウムヨージド (23.8 g、
55.1 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 懸濁液に
水素化ナトリウム (66% 油分散物) (1.99 g、55 mmol)
を加え、1 時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣にヘキサン/酢酸エチル (4:1) 混合物を加え、
不溶物をろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 100:1 の後
10:1) に供し、表題化合物 (11.0 g、収率 94%) を得
た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.81 (3H, d, J = 1.
1 Hz), 1.87 (3H, d, J= 1.1 Hz), 2.94 (2H, s), 3.86
(3H, s), 6.03 (1H, s), 6.70 (2H, s)。
【０４５８】合成例５８９
1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-フェニルフロ[3,2-f]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (2.09 g、9.00 mmol) およ
びベンゾニトリル (1.21 g、11.7 mmol) の酢酸(3 mL)
溶液に 10 ℃で濃硫酸 (1.2 mL) を滴下し、同温で 30
分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。水層を 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にし、テトラヒドロフラン/ジイソプロ
ピルエーテル (1:1) 混合液で２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物
(1.37 g、収率 45%) を得た。 融点 128-129 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.01 (2H, s),3.69 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.36-7.45 (3H, m), 7.49-7.60 (2H, m)。 合成例５９０ 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-フェニ
ルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール 1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-フェニルフロ[3,2-f]イソキノリン (3.70 g、11.0
mmol) の 48% 臭化水素酸 (25 mL) 溶液を 13時間加熱
還流した。冷後、反応混合物を濃アンモニア水で中和
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。析出した結晶をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄し、エタノール−酢酸エチルから再結
晶して表題化合物 (2.17 g、収率 61%) を得た。 軟化点 187 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.53
(2H, s), 3.00 (2H, s),6.56 (1H, s), 7.30-7.33 (3H,
m), 7.43-7.50 (2H, m)。
ル-6-フェニルフロ[3,2-f]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (2.09 g、9.00 mmol) およ
びベンゾニトリル (1.21 g、11.7 mmol) の酢酸(3 mL)
溶液に 10 ℃で濃硫酸 (1.2 mL) を滴下し、同温で 30
分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。水層を 5 M 水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性にし、テトラヒドロフラン/ジイソプロ
ピルエーテル (1:1) 混合液で２回抽出した。合わせた
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物
(1.37 g、収率 45%) を得た。 融点 128-129 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.01 (2H, s),3.69 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.36-7.45 (3H, m), 7.49-7.60 (2H, m)。 合成例５９０ 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-フェニ
ルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール 1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-フェニルフロ[3,2-f]イソキノリン (3.70 g、11.0
mmol) の 48% 臭化水素酸 (25 mL) 溶液を 13時間加熱
還流した。冷後、反応混合物を濃アンモニア水で中和
し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。析出した結晶をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄し、エタノール−酢酸エチルから再結
晶して表題化合物 (2.17 g、収率 61%) を得た。 軟化点 187 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.53
(2H, s), 3.00 (2H, s),6.56 (1H, s), 7.30-7.33 (3H,
m), 7.43-7.50 (2H, m)。
【０４５９】合成例５９１
4-エトキシ-1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-フェニルフロ[3,2-f]イソキノリン 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-フェニ
ルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール (638 mg、1.99 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)溶液にヨー
ドエタン (0.19 mL、2.4 mmol) および水素化ナトリウ
ム (66% 油分散物) (87 mg、2.4 mmol) を加え、室温で
1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 1
0:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (4
65 mg、収率 67%) を得た。 融点 120-122 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.57 (6H, s), 2.60 (2H, s), 3.00 (2H, s),
3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.39-7.42
(3H, m), 7.52-7.57 (2H, m)。 合成例５９２ 3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラ
メチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)ベンゼンアミ
ン N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド (5.89 g, 27.5 mmol) のトルエン (25 mL) および酢
酸 (12 mL) 懸濁液を氷冷し、濃硫酸 (3.0 mL)、次いで
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-
1-プロペニル)ベンゾフラン (5.81 g, 25.0 mmol) のト
ルエン (25 mL) 溶液を滴下、80 ℃で1 時間攪拌した。
得られた混合物に同温でエタノール (20 mL) を滴下
し、1 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、
濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエ
タノール (30 mL) に懸濁し、2 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (30 mL、60 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。
不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 3:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (4.47 g、収率 51%) を
得た。 融点 163-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.00 (2H, s),3.20-4.00 (2H, br), 3.71 (3
H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.84-6.92
(2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz)。
ル-6-フェニルフロ[3,2-f]イソキノリン 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-フェニ
ルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール (638 mg、1.99 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)溶液にヨー
ドエタン (0.19 mL、2.4 mmol) および水素化ナトリウ
ム (66% 油分散物) (87 mg、2.4 mmol) を加え、室温で
1 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20:1 の後 1
0:1) に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (4
65 mg、収率 67%) を得た。 融点 120-122 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.57 (6H, s), 2.60 (2H, s), 3.00 (2H, s),
3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 7.39-7.42
(3H, m), 7.52-7.57 (2H, m)。 合成例５９２ 3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラ
メチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)ベンゼンアミ
ン N-(3-シアノフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド (5.89 g, 27.5 mmol) のトルエン (25 mL) および酢
酸 (12 mL) 懸濁液を氷冷し、濃硫酸 (3.0 mL)、次いで
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-
1-プロペニル)ベンゾフラン (5.81 g, 25.0 mmol) のト
ルエン (25 mL) 溶液を滴下、80 ℃で1 時間攪拌した。
得られた混合物に同温でエタノール (20 mL) を滴下
し、1 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水を加え、
濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエ
タノール (30 mL) に懸濁し、2 M 水酸化ナトリウム水
溶液 (30 mL、60 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。
不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 3:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (4.47 g、収率 51%) を
得た。 融点 163-165 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.00 (2H, s),3.20-4.00 (2H, br), 3.71 (3
H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.84-6.92
(2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz)。
【０４６０】合成例５９３
N-[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テト
ラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラ
メチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 4-ジメチルアミノピリ
ジン (611 mg, 5.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mL) 溶液にイソニコチノイルクロリド塩酸塩 (7
12 mg, 4.00 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して表題化合物 (800 mg、収率 8
8%) を得た。 融点 247-249 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.51
(2H, s), 3.00 (2H, s),3.73 (3H, s), 6.68 (1H, s),
7.25-7.33 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66
(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.74 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.9
0-7.98 (1H, m),8.73 (1H, br s), 8.76 (2H, d, J =
6.2 Hz)。 合成例５９４ N-[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テト
ラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラ
メチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)ベンゼンアミ
ン (2.11 g, 6.02 mmol) のピリジン (15 mL) 溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.51 mL, 6.6 mmol)
を滴下し、同温で 20 分間攪拌した。反応混合物に水
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減
圧濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮した
後、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (2.28 g、収率 88%) を得た。 融点 211-215 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.60-
2.81 (5H, m), 3.02 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.66 (1
H, s), 7.21-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, br s)。
ラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)フェニル]-4
-ピリジンカルボキサミド 3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラ
メチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)ベンゼンアミ
ン (701 mg, 2.00 mmol) および 4-ジメチルアミノピリ
ジン (611 mg, 5.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (10 mL) 溶液にイソニコチノイルクロリド塩酸塩 (7
12 mg, 4.00 mmol) を加え、室温で 20分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して表題化合物 (800 mg、収率 8
8%) を得た。 融点 247-249 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.51
(2H, s), 3.00 (2H, s),3.73 (3H, s), 6.68 (1H, s),
7.25-7.33 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66
(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.74 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.9
0-7.98 (1H, m),8.73 (1H, br s), 8.76 (2H, d, J =
6.2 Hz)。 合成例５９４ N-[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テト
ラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)フェニル]メ
タンスルホンアミド 3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラ
メチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)ベンゼンアミ
ン (2.11 g, 6.02 mmol) のピリジン (15 mL) 溶液に、
氷冷下メタンスルホニルクロリド (0.51 mL, 6.6 mmol)
を滴下し、同温で 20 分間攪拌した。反応混合物に水
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減
圧濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮した
後、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (2.28 g、収率 88%) を得た。 融点 211-215 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.60-
2.81 (5H, m), 3.02 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.66 (1
H, s), 7.21-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, br s)。
【０４６１】合成例５９５
3-[(メチルスルホニル)[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メ
トキシ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン
-6-イル)フェニル]アミノ]プロパンスルホンアミド 3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド (788 mg, 5.00 mm
ol) のトルエン (10 mL) 懸濁液に N,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール (0.73 mL, 5.5 mmol) を加
え、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
して 3-クロロ-N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-プロ
パンスルホンアミドを含む混合物 (1.15 g)を得た。こ
の混合物 600 mg、N-[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メト
キシ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6
-イル)フェニル]メタンスルホンアミド (806 mg, 1.88
mmol) およびヨウ化ナトリウム (282 mg, 1.88 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 懸濁液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (89 mg,2.4 mmol) を加
え、室温で 10 分間、80 ℃で 4 時間攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に
供し、N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスル
ホニル)[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8
-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)フェニ
ル]アミノ]プロパンスルホンアミド (1.05 g) を非晶質
として得た。これを 2 M 塩酸に溶解し、40 分間加熱還
流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (820 mg、収率79
%) を得た。 融点 165-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.57 (6H, s), 1.89-
2.05 (2H, m), 2.59 (2H, s), 2.96 (3H, s), 3.01 (2
H, s), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.9
1 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.38 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 7.39-7.56 (3H, m), 7.57-7.61 (1H, m)。 合成例５９６ 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン 3-ブロモベンゾニトリル (4.47 g、24.6 mmol) および
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (5.70 g、24.5 mmol) のト
ルエン (20 mL) 溶液を 85 ℃に加熱し、濃硫酸 (3.0 m
L、56 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液を滴下、同温で 1 時
間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。有機層を 2 M 塩酸で抽出した。合
わせた水層を氷冷し、濃アンモニア水で中和、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (2.88 g、収率 28%) を
得た。 融点 128-130 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.01 (2H, s),3.71 (3H, s), 6.56 (1H, s),
7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, dt, J =7.8, 1.
3 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.72
(1H, t, J = 1.7 Hz)。
トキシ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン
-6-イル)フェニル]アミノ]プロパンスルホンアミド 3-クロロ-1-プロパンスルホンアミド (788 mg, 5.00 mm
ol) のトルエン (10 mL) 懸濁液に N,N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール (0.73 mL, 5.5 mmol) を加
え、60 ℃で 30 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮
して 3-クロロ-N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-1-プロ
パンスルホンアミドを含む混合物 (1.15 g)を得た。こ
の混合物 600 mg、N-[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メト
キシ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6
-イル)フェニル]メタンスルホンアミド (806 mg, 1.88
mmol) およびヨウ化ナトリウム (282 mg, 1.88 mmol)
の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 懸濁液に水素化
ナトリウム (66% 油分散物) (89 mg,2.4 mmol) を加
え、室温で 10 分間、80 ℃で 4 時間攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に
供し、N-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-[(メチルスル
ホニル)[3-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8
-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)フェニ
ル]アミノ]プロパンスルホンアミド (1.05 g) を非晶質
として得た。これを 2 M 塩酸に溶解し、40 分間加熱還
流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (820 mg、収率79
%) を得た。 融点 165-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.57 (6H, s), 1.89-
2.05 (2H, m), 2.59 (2H, s), 2.96 (3H, s), 3.01 (2
H, s), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.9
1 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.38 (2H, br s), 6.62 (1H,
s), 7.39-7.56 (3H, m), 7.57-7.61 (1H, m)。 合成例５９６ 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン 3-ブロモベンゾニトリル (4.47 g、24.6 mmol) および
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-(2-メチル-1
-プロペニル)ベンゾフラン (5.70 g、24.5 mmol) のト
ルエン (20 mL) 溶液を 85 ℃に加熱し、濃硫酸 (3.0 m
L、56 mmol) の酢酸 (10 mL) 溶液を滴下、同温で 1 時
間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。有機層を 2 M 塩酸で抽出した。合
わせた水層を氷冷し、濃アンモニア水で中和、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減
圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (2.88 g、収率 28%) を
得た。 融点 128-130 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.58
(2H, s), 3.01 (2H, s),3.71 (3H, s), 6.56 (1H, s),
7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, dt, J =7.8, 1.
3 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.1 Hz), 7.72
(1H, t, J = 1.7 Hz)。
【０４６２】合成例５９７
1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノ
リン 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン (3.
34 g、8.06 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (1.49
g、12.1 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
懸濁液に炭酸ナトリウム (1.41 g、13.3 mmol) の水
(10 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (466 mg, 0.403 mmol) を加え、窒素
雰囲気下、120 ℃で 6 時間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で２回洗浄、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 10:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化させて表題化合物 (1.95 g、収率 59%) を得た。 融点 125-127 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.62
(2H, s), 3.03 (2H, s),3.69 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.48-7.57 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.61
(1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.4,
1.7 Hz), 7.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.66 (2H, d, J
= 6.2 Hz)。 合成例５９８ 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノリン-4-オー
ル 1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノ
リン (1.11 g、2.69 mmol) に 48% 臭化水素酸 (13 mL)
を加え、 105 ℃で 17 時間攪拌した。反応混合物を氷
冷し、濃アンモニア水で中和、酢酸エチル−テトラヒド
ロフラン混合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (766
mg、収率 71%) を得た。 融点 221-223 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.02 (2H, s),6.60 (1H, s), 7.35 (2H, d, J
= 6.2 Hz), 7.45-7.54 (1H, m), 7.57-7.68 (3H, m),
8.44 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
ル-6-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノ
リン 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン (3.
34 g、8.06 mmol) および 4-ピリジニルボロン酸 (1.49
g、12.1 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)
懸濁液に炭酸ナトリウム (1.41 g、13.3 mmol) の水
(10 mL) 溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (466 mg, 0.403 mmol) を加え、窒素
雰囲気下、120 ℃で 6 時間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で２回洗浄、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 10:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化させて表題化合物 (1.95 g、収率 59%) を得た。 融点 125-127 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.62
(2H, s), 3.03 (2H, s),3.69 (3H, s), 6.62 (1H, s),
7.48-7.57 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.61
(1H, dt, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.4,
1.7 Hz), 7.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.66 (2H, d, J
= 6.2 Hz)。 合成例５９８ 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノリン-4-オー
ル 1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチ
ル-6-[3-(4-ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノ
リン (1.11 g、2.69 mmol) に 48% 臭化水素酸 (13 mL)
を加え、 105 ℃で 17 時間攪拌した。反応混合物を氷
冷し、濃アンモニア水で中和、酢酸エチル−テトラヒド
ロフラン混合液で２回抽出した。合わせた有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (766
mg、収率 71%) を得た。 融点 221-223 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.59
(2H, s), 3.02 (2H, s),6.60 (1H, s), 7.35 (2H, d, J
= 6.2 Hz), 7.45-7.54 (1H, m), 7.57-7.68 (3H, m),
8.44 (2H, d, J = 6.2 Hz)。
【０４６３】合成例５９９
1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-4-[2-(2-
ピリジニル)エトキシ]-6-[3-(4-ピリジニル)フェニル]
フロ[3,2-f]イソキノリン 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノリン-4-オー
ル (598 mg、1.50 mmol)、2-(2-ヒドロキシエチル)ピリ
ジン (277 mg、2.25 mmol) およびトリフェニルホスフ
ィン (787 mg、3.00 mmol) のテトラヒドロフラン (6 m
L) 溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
(0.59 mL、3.0 mmol) を滴下、室温で 30 分間、60 ℃
で 1 時間攪拌した。得られた混合物に 2-(2-ヒドロキ
シエチル)ピリジン (0.17 mL、1.5mmol)、トリフェニル
ホスフィン (394 mg、1.50 mmol) およびアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル (0.30 mL、1.5 mmol) を追加し、6
0 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を濃
アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (２回) お
よび水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:
1、5:1、3:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して表題化合物 (348mg、収率 46%)
を得た。 融点 110-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.60
(2H, s), 3.00 (2H, s),3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.
28 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.06(1H, dd
d, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.45-
7.61 (5H, m), 7.67 (1H, dt, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.78
-7.81 (1H, m), 8.45 (1H, ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 H
z), 8.63 (2H, d, J = 6.2 Hz)。 合成例６００ N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テ
トラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン (20
7 mg、0.500 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (144 mg、0.
551 mmol)、炭酸ナトリウム (133 mg、1.25 mmol) およ
びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(12 mg、0.010 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (1.5 m
L)、エタノール (0.8 mL) および水 (0.8 mL) 懸濁液
を、窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (218 mg、収率 93%) を
得た。 融点 231-234 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.13
(3H, s), 2.63 (2H, s),3.03 (2H, s), 3.69 (3H, s),
6.67 (1H, s), 7.40-7.61 (7H, m), 7.68-7.76(2H,
m)。
ピリジニル)エトキシ]-6-[3-(4-ピリジニル)フェニル]
フロ[3,2-f]イソキノリン 1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチル-6-[3-(4-
ピリジニル)フェニル]フロ[3,2-f]イソキノリン-4-オー
ル (598 mg、1.50 mmol)、2-(2-ヒドロキシエチル)ピリ
ジン (277 mg、2.25 mmol) およびトリフェニルホスフ
ィン (787 mg、3.00 mmol) のテトラヒドロフラン (6 m
L) 溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
(0.59 mL、3.0 mmol) を滴下、室温で 30 分間、60 ℃
で 1 時間攪拌した。得られた混合物に 2-(2-ヒドロキ
シエチル)ピリジン (0.17 mL、1.5mmol)、トリフェニル
ホスフィン (394 mg、1.50 mmol) およびアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル (0.30 mL、1.5 mmol) を追加し、6
0 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を濃
アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (２回) お
よび水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:
1、5:1、3:1 の後 1:1) に供し、ジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して表題化合物 (348mg、収率 46%)
を得た。 融点 110-113 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.56 (6H, s), 2.60
(2H, s), 3.00 (2H, s),3.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.
28 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.06(1H, dd
d, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.45-
7.61 (5H, m), 7.67 (1H, dt, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.78
-7.81 (1H, m), 8.45 (1H, ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 H
z), 8.63 (2H, d, J = 6.2 Hz)。 合成例６００ N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキシ-2,2,8,8-テ
トラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン (20
7 mg、0.500 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (144 mg、0.
551 mmol)、炭酸ナトリウム (133 mg、1.25 mmol) およ
びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(12 mg、0.010 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (1.5 m
L)、エタノール (0.8 mL) および水 (0.8 mL) 懸濁液
を、窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (218 mg、収率 93%) を
得た。 融点 231-234 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.13
(3H, s), 2.63 (2H, s),3.03 (2H, s), 3.69 (3H, s),
6.67 (1H, s), 7.40-7.61 (7H, m), 7.68-7.76(2H,
m)。
【０４６４】合成例６０１
6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン (2.
08 g、5.02 mmol) に 48% 臭化水素酸 (30 mL) を加
え、105 ℃で 14.5 時間攪拌した。反応混合物を氷冷
し、濃アンモニア水で中和、クロロホルムで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をエタノールから再結晶して表題化合物 (1.09 g、収
率 54%) を得た。 融点 236-239 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.54
(2H, s), 3.00 (2H, s),5.60-5.80 (1H, br), 6.50 (1
H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33-7.38 (1H,
m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 1.7 Hz)。 合成例６０２ N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール (1.00
g、2.50 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (718 mg、2.75
mmol)、炭酸ナトリウム (662 mg、6.25 mmol) および
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5
8 mg、0.050 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (12 m
L)、エタノール (6 mL) および水 (6 mL) 懸濁液を、窒
素雰囲気下 85 ℃で 21 時間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ
て表題化合物 (1.12 g、収率 99%) を得た。 融点 272-275 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.99 (2H, s), 6.58 (1H,
s), 7.37-7.44 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.59-7.72 (6H, m), 9.03 (1H, s), 10.04 (1H, s)。
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-4-メトキ
シ-2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン (2.
08 g、5.02 mmol) に 48% 臭化水素酸 (30 mL) を加
え、105 ℃で 14.5 時間攪拌した。反応混合物を氷冷
し、濃アンモニア水で中和、クロロホルムで２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残
渣をエタノールから再結晶して表題化合物 (1.09 g、収
率 54%) を得た。 融点 236-239 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.54 (6H, s), 2.54
(2H, s), 3.00 (2H, s),5.60-5.80 (1H, br), 6.50 (1
H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33-7.38 (1H,
m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 1.7 Hz)。 合成例６０２ N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 6-(3-ブロモフェニル)-1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-オール (1.00
g、2.50 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (718 mg、2.75
mmol)、炭酸ナトリウム (662 mg、6.25 mmol) および
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5
8 mg、0.050 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (12 m
L)、エタノール (6 mL) および水 (6 mL) 懸濁液を、窒
素雰囲気下 85 ℃で 21 時間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ
て表題化合物 (1.12 g、収率 99%) を得た。 融点 272-275 ℃。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (6H, s), 1.46 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.99 (2H, s), 6.58 (1H,
s), 7.37-7.44 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.59-7.72 (6H, m), 9.03 (1H, s), 10.04 (1H, s)。
【０４６５】合成例６０３
トリフルオロメタンスルホン酸 6-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,2,8,9-テトラヒドロ-
2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-イル
エステル N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (546 mg、1.20 mmo
l) のピリジン (6 mL) 溶液に氷冷下トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物(0.51 mL、3.0 mmol) を滴下し、同
温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1、2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (595 mg、
収率 85%) を得た。 融点 233-235 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.65 (2H, s),3.07 (2H, s), 7.02 (1H, s),
7.32 (1H, br s), 7.34-7.51 (2H, m), 7.57 (4H, s),
7.60-7.65 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m)。 合成例６０４ N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチルフ
ロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 6-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,2,8,9-テトラヒドロ-
2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-イル
エステル (470 mg、0.801 mmol)、トリエチルアミン
(0.34 mL、2.4 mmol)、酢酸パラジウム (II) (4.5 mg、
0.020 mmol) およびトリフェニルホスフィン(10.5 mg、
0.0400 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)
溶液にギ酸(60 μL、1.6 mmol) を加え、窒素雰囲気下
70 ℃で 4.5 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通
して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 1:1 の後1:2) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (340 mg、収率 97%)
を得た。 融点 140-152 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.31 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.67 (2H, s),2.99 (2H, s), 6.53 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.49 (3
H, m), 7.54 (4H, s), 7.55-7.62 (1H, m), 7.66-7.69
(1H, m)。
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,2,8,9-テトラヒドロ-
2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-イル
エステル N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2,2,8,8-
テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (546 mg、1.20 mmo
l) のピリジン (6 mL) 溶液に氷冷下トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物(0.51 mL、3.0 mmol) を滴下し、同
温で 15 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1、2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (595 mg、
収率 85%) を得た。 融点 233-235 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.65 (2H, s),3.07 (2H, s), 7.02 (1H, s),
7.32 (1H, br s), 7.34-7.51 (2H, m), 7.57 (4H, s),
7.60-7.65 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m)。 合成例６０４ N-[3'-(1,2,8,9-テトラヒドロ-2,2,8,8-テトラメチルフ
ロ[3,2-f]イソキノリン-6-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-
イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 6-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,2,8,9-テトラヒドロ-
2,2,8,8-テトラメチルフロ[3,2-f]イソキノリン-4-イル
エステル (470 mg、0.801 mmol)、トリエチルアミン
(0.34 mL、2.4 mmol)、酢酸パラジウム (II) (4.5 mg、
0.020 mmol) およびトリフェニルホスフィン(10.5 mg、
0.0400 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)
溶液にギ酸(60 μL、1.6 mmol) を加え、窒素雰囲気下
70 ℃で 4.5 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通
して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
/酢酸エチル 1:1 の後1:2) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (340 mg、収率 97%)
を得た。 融点 140-152 ℃。1 H NMR (CDCl3)δ1.31 (6H, s), 1.53 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.67 (2H, s),2.99 (2H, s), 6.53 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.49 (3
H, m), 7.54 (4H, s), 7.55-7.62 (1H, m), 7.66-7.69
(1H, m)。
【０４６６】上記の合成例５８９〜６０４で製造された
化合物を以下の表４１に示す。
化合物を以下の表４１に示す。
【表４１】
【０４６７】
実施例１
(1)合成例１の化合物 １０.０mg
(2)乳糖 ６０.０mg
(3)コーンスターチ ３５.０mg
(4)ゼラチン ３.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ２.０mg
合成例１で得られた化合物１０.０mgと乳糖６０.０mgお
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。 実施例２ (1)合成例１の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合成例１で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。 実施例３ (1)合成例１１の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 合成例１１で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０
mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとし
た。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填
した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得
た。
よびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチ
ン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、
１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸
マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮した。得られた中
心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴ
ムの水懸液による糖衣でコーティングした。コーティン
グが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得
た。 実施例２ (1)合成例１の化合物 １０.０mg (2)乳糖 ７０.０mg (3)コーンスターチ ５０.０mg (4)可溶性デンプン ７.０mg (5)ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合成例１で得られた化合物１０.０mgとステアリン酸マ
グネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml
（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと
混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。 実施例３ (1)合成例１１の化合物 ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする 合成例１１で得られた化合物５.０mgおよび食塩２０.０
mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとし
た。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填
した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得
た。
【０４６８】実施例４
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で合成
例１で得られた化合物１５００ｇ、乳糖２０２５ｇおよ
びトウモロコシデンプン ５５６．５ｇを均一に混合
後、機内でヒドロキシプロピルセルロース １２６ｇ を
溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾
燥機中で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い
て 直径１．５ｍｍ のパンチングスクリーンで解砕して
整粒末とした。この整粒末 ３９２７gをとり、これにク
ロスカルメロースナトリウム ２１０g とステアリン酸
マグネシウム ６３g を加え、タンブラー混合機で混合
して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径６．５
ｍｍ の枠を用いて重量 ３００mg で打錠し裸錠とし
た。得られた裸錠はドリアコータ―コーティング機中で
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−
５）とマクロゴール６０００を溶解、酸化チタン、三二
酸化鉄を分散した液を噴霧し、１錠当たり １００ｍｇ
を含有する下記処方のフィルム錠、約 １３５００錠を
得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 １００．０ (2)乳糖 １３５．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 実施例５ 実施例４に記載の方法に準じて合成例１で得られた化合
物を１錠当たり、２５ｍｇ 含有する下記処方のフィル
ム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 ２５．０ (2)乳糖 ２１０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０
例１で得られた化合物１５００ｇ、乳糖２０２５ｇおよ
びトウモロコシデンプン ５５６．５ｇを均一に混合
後、機内でヒドロキシプロピルセルロース １２６ｇ を
溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾
燥機中で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い
て 直径１．５ｍｍ のパンチングスクリーンで解砕して
整粒末とした。この整粒末 ３９２７gをとり、これにク
ロスカルメロースナトリウム ２１０g とステアリン酸
マグネシウム ６３g を加え、タンブラー混合機で混合
して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で直径６．５
ｍｍ の枠を用いて重量 ３００mg で打錠し裸錠とし
た。得られた裸錠はドリアコータ―コーティング機中で
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−
５）とマクロゴール６０００を溶解、酸化チタン、三二
酸化鉄を分散した液を噴霧し、１錠当たり １００ｍｇ
を含有する下記処方のフィルム錠、約 １３５００錠を
得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 １００．０ (2)乳糖 １３５．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 実施例５ 実施例４に記載の方法に準じて合成例１で得られた化合
物を１錠当たり、２５ｍｇ 含有する下記処方のフィル
ム錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 ２５．０ (2)乳糖 ２１０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０
【０４６９】実施例６
実施例４に記載の方法に準じて合成例１で得られた化合
物を１錠当たり、５ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 ５．０ (2)乳糖 ２３０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 実施例７ 実施例４に記載の方法に準じて合成例１で得られた化合
物を１錠当たり、１ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 １．０ (2)乳糖 ２３４．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 実施例８ 白色ワセリン ４０ｇ セタノ−ル １０ｇ サラシミツロウ ５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン ５ｇ ラウロモクロゴールド ０．５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ 精製水 適量 上記組成からなる局方吸水軟膏（１００ｇ）を予め７０
℃に加熱して、その溶液中に合成例１で得られた化合物
１ｇをメタノール２０ｍｌに加熱して溶解した溶液を加
えた。同温度で１０分間加熱混合し、残存するメタノー
ルを除き、室温まで冷却して吸水軟膏を得た。
物を１錠当たり、５ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 ５．０ (2)乳糖 ２３０．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 実施例７ 実施例４に記載の方法に準じて合成例１で得られた化合
物を１錠当たり、１ｍｇ 含有する下記処方のフィルム
錠約１３５００錠を得た。 錠剤処方： 組 成 配合量（ｍｇ） (1)合成例１の化合物 １．０ (2)乳糖 ２３４．０ (3)トウモロコシデンプン ３７．１ (4)クロスカルメロースナトリウム １５．０ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ８．４ (6)ステアリン酸マグネシウム ４．５ 合計（裸錠） ３００．０ フィルム錠処方： (1)裸錠 ３００．０ （フィルム成分） (2)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７．４８５ (3)マクロゴール６０００ １．５ (4)酸化チタン １．０ (5)三二酸化鉄 ０．０１５ 合計 ３１０．０ 実施例８ 白色ワセリン ４０ｇ セタノ−ル １０ｇ サラシミツロウ ５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン ５ｇ ラウロモクロゴールド ０．５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ 精製水 適量 上記組成からなる局方吸水軟膏（１００ｇ）を予め７０
℃に加熱して、その溶液中に合成例１で得られた化合物
１ｇをメタノール２０ｍｌに加熱して溶解した溶液を加
えた。同温度で１０分間加熱混合し、残存するメタノー
ルを除き、室温まで冷却して吸水軟膏を得た。
【０４７０】参考例１４４
2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニ
ル)-7-(メチルチオ)ベンゾフラン 1.64 M ブチルリチウム/ペンタン溶液 (10.9 mL, 17.8
mmol) に -78 ℃で N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジ
アミン (2.7 mL, 18 mmol) のテトラヒドロフラン (3.5
mL) 溶液、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2
-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.00 g、3.56 mm
ol) のテトラヒドロフラン (3.5 mL) 溶液およびジメチ
ルジスルフィド (3.2 mL、36 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (3.5mL) 溶液を滴下した。得られた混合物を徐々
に室温まで昇温させた後、15 時間攪拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサンの後ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表
題化合物 (280 mg、収率32%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.85 (3H, d, J = 1.
2 Hz), 1.87 (3H, d, J= 1.2 Hz), 2.44 (3H, s), 3.01
(2H, s), 6.17 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.91-6.95 (1
H, m)。 参考例１４５ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-(メチルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニ
ル)-7-(メチルチオ)ベンゾフラン (305 mg、1.23 mmol)
および 3-ブロモベンゾニトリル (224 mg、1.23 mmol)
のトルエン (1 mL) および酢酸 (0.5 mL) 溶液に濃硫
酸 (0.20 mL、3.8 mmol) を加え、 85 ℃で 1.5 時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、氷冷下、濃アンモニア
水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 15:1 の
後 5:1) に供して表題化合物 (276 mg、収率 52%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.50 (3H, s),2.66-2.69 (2H, m), 6.85 (1H,
s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, dt, J = 7.7, 1.4
Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 7.1, 2.1, 1.2 Hz), 7.56-
7.59 (1H, m)。 参考例１４６ 2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (1.25 g、4.99 mmo
l) および 4-アミノ-3-ブロモベンゾニトリル (985 g、
5.00 mmol) のトルエン (4 mL) および酢酸 (2 mL) 懸
濁液に濃硫酸 (0.80 mL、15 mmol) を加え、85 ℃で 2
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗
浄した。洗浄液を 0.5 M 塩酸で抽出し、合わせた水層
を氷冷下濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (1.11 g、収率 52%) を
得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.19 (2
H, br s), 6.59 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.17 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J =
1.8 Hz)。
ル)-7-(メチルチオ)ベンゾフラン 1.64 M ブチルリチウム/ペンタン溶液 (10.9 mL, 17.8
mmol) に -78 ℃で N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジ
アミン (2.7 mL, 18 mmol) のテトラヒドロフラン (3.5
mL) 溶液、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2
-メチル-1-プロペニル)ベンゾフラン (1.00 g、3.56 mm
ol) のテトラヒドロフラン (3.5 mL) 溶液およびジメチ
ルジスルフィド (3.2 mL、36 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (3.5mL) 溶液を滴下した。得られた混合物を徐々
に室温まで昇温させた後、15 時間攪拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサンの後ヘキサン/酢酸エチル 50:1) に供し、表
題化合物 (280 mg、収率32%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.51 (6H, s), 1.85 (3H, d, J = 1.
2 Hz), 1.87 (3H, d, J= 1.2 Hz), 2.44 (3H, s), 3.01
(2H, s), 6.17 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.91-6.95 (1
H, m)。 参考例１４５ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-(メチルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン 2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-1-プロペニ
ル)-7-(メチルチオ)ベンゾフラン (305 mg、1.23 mmol)
および 3-ブロモベンゾニトリル (224 mg、1.23 mmol)
のトルエン (1 mL) および酢酸 (0.5 mL) 溶液に濃硫
酸 (0.20 mL、3.8 mmol) を加え、 85 ℃で 1.5 時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、氷冷下、濃アンモニア
水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 15:1 の
後 5:1) に供して表題化合物 (276 mg、収率 52%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.23
(2H, s), 2.50 (3H, s),2.66-2.69 (2H, m), 6.85 (1H,
s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, dt, J = 7.7, 1.4
Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 7.1, 2.1, 1.2 Hz), 7.56-
7.59 (1H, m)。 参考例１４６ 2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (1.25 g、4.99 mmo
l) および 4-アミノ-3-ブロモベンゾニトリル (985 g、
5.00 mmol) のトルエン (4 mL) および酢酸 (2 mL) 懸
濁液に濃硫酸 (0.80 mL、15 mmol) を加え、85 ℃で 2
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗
浄した。洗浄液を 0.5 M 塩酸で抽出し、合わせた水層
を氷冷下濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (1.11 g、収率 52%) を
得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.21 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.39
(2H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.19 (2
H, br s), 6.59 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.17 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J =
1.8 Hz)。
【０４７１】参考例１４７
1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,6-ジメ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
45 g、3.50 mmol) および N-ブロモスクシンイミド (62
3 mg、3.50 mmol) の四塩化炭素 (10 mL) 懸濁液に 2,
2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (12 mg、0.073 mmo
l) を加え、70 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて
デカンテーション、残渣をメタノールに溶解し、合わせ
た有機層を室温で 30 分間攪拌した。得られた混合物の
有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の
後 3:1) に供し、表題化合物 (491 mg、収率 32%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz),
2.30 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.41 (3H, s), 3.90 (1H,
s), 3.97 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.23-7.30 (1H,
m), 7.36 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J
= 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 7.59 (1H, br s)。 参考例１４８ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-4-
オール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
45 g、3.50 mmol) および N-ブロモスクシンイミド (74
1 mg、4.16 mmol) の四塩化炭素 (10 mL) 懸濁液に 2,
2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (12 mg、0.073 mmo
l) を加え、70 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物に 2
M 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、室温で 16
時間攪拌した。有機層を分離、水層をジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン (15 mL) に溶解し、 5
M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、2 時間加熱
還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1、3:1 の後 1:1) に供し、表題化
合物 (826 mg、収率 55%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.36 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s),
4.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.96 (1H, s), 7.28 (1H,
t, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.
54 (1H, ddd, J= 7.7, 2.0, 1.4 Hz), 7.60 (1H, t, J
= 1.7 Hz)。 参考例１４９ [2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]オキシ酢酸メチルエステル 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (1.98 g、10.0
mmol) のトルエン (10 mL) および酢酸 (5 mL) 懸濁液
に濃硫酸 (1.5 mL、28 mmol) および 1-(2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル
-1-プロパノール (2.51 g、10.0 mmol) を加え、85 ℃
で 1.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。水層を氷冷下濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル−メ
タノール 10:1) に供し、2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェノールを含む混合物 (2.29
g) を非晶質として得た。この 1.75 g とブロモ酢酸メ
チル (0.68 mL、7.2 mL) を N,N-ジメチルホルムアミド
(20 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.33 g、9.62 mmo
l) を加え、窒素雰囲気下室温で 1.5 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をクロ
ロホルム−テトラヒドロフラン−酢酸エチルに懸濁、不
溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 2:1)に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (923 mg、収率 18%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s),
4.75 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.82 (1H, d, J= 8.5 H
z), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J
= 1.9 Hz)。
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
45 g、3.50 mmol) および N-ブロモスクシンイミド (62
3 mg、3.50 mmol) の四塩化炭素 (10 mL) 懸濁液に 2,
2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (12 mg、0.073 mmo
l) を加え、70 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて
デカンテーション、残渣をメタノールに溶解し、合わせ
た有機層を室温で 30 分間攪拌した。得られた混合物の
有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の
後 3:1) に供し、表題化合物 (491 mg、収率 32%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.38
(3H, s), 1.39 (3H, s),2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz),
2.30 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.41 (3H, s), 3.90 (1H,
s), 3.97 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.23-7.30 (1H,
m), 7.36 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J
= 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 7.59 (1H, br s)。 参考例１４８ 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-4-
オール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
45 g、3.50 mmol) および N-ブロモスクシンイミド (74
1 mg、4.16 mmol) の四塩化炭素 (10 mL) 懸濁液に 2,
2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (12 mg、0.073 mmo
l) を加え、70 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物に 2
M 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、室温で 16
時間攪拌した。有機層を分離、水層をジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をテトラヒドロフラン (15 mL) に溶解し、 5
M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、2 時間加熱
還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 5:1、3:1 の後 1:1) に供し、表題化
合物 (826 mg、収率 55%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.35
(3H, s), 1.36 (3H, s),2.26 (2H, s), 3.96 (3H, s),
4.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.96 (1H, s), 7.28 (1H,
t, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.
54 (1H, ddd, J= 7.7, 2.0, 1.4 Hz), 7.60 (1H, t, J
= 1.7 Hz)。 参考例１４９ [2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]オキシ酢酸メチルエステル 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (1.98 g、10.0
mmol) のトルエン (10 mL) および酢酸 (5 mL) 懸濁液
に濃硫酸 (1.5 mL、28 mmol) および 1-(2,3-ジヒドロ-
7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル)-2-メチル
-1-プロパノール (2.51 g、10.0 mmol) を加え、85 ℃
で 1.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した。水層を氷冷下濃アンモニ
ア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢酸エチル−メ
タノール 10:1) に供し、2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェノールを含む混合物 (2.29
g) を非晶質として得た。この 1.75 g とブロモ酢酸メ
チル (0.68 mL、7.2 mL) を N,N-ジメチルホルムアミド
(20 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.33 g、9.62 mmo
l) を加え、窒素雰囲気下室温で 1.5 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣をクロ
ロホルム−テトラヒドロフラン−酢酸エチルに懸濁、不
溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 2:1)に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (923 mg、収率 18%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.28
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s),
4.75 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.82 (1H, d, J= 8.5 H
z), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J
= 1.9 Hz)。
【０４７２】参考例１５０
1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラニル)-2-メ
チル-1-プロパノール 0.75 M イソプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒド
ロフラン溶液 (10 mL、7.5 mmol) に、氷冷下 2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(1.21 g、6.79 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶
液を滴下し、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
(963 mg、収率 64%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.84-
2.01 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.87(3H,
s), 4.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.9 Hz), 4.63 (2H, t, J
= 8.7 Hz), 6.70-6.73 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m)。 参考例１５１ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]-2
-プロペン酸 メチルエステル アジ化ナトリウム (3.90 g、60.0 mmol) のジメチルス
ルホキシド (50 mL) 懸濁液にブロモ酢酸メチル (4.73
mL、50.0 mmol) を滴下し、室温で 10 分間、85℃で 40
分間攪拌した。反応混合物に氷と水を加え、ジエチル
エーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮してアジド酢酸メチルを含む油状
物を得た。これと 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (2.07 g、10.
0 mmol) を混合し、-30 ℃に冷却した 28% ナトリウム
メトキシド/メタノール溶液 (7.72 g、40 mmol) のメタ
ノール (25 mL) に滴下、ゆっくり -10 ℃まで昇温さ
せ、同温で 2.5 時間、室温で 1 時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して2-アジ
ド-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエステルを含む固体
(2.10 g) を得た。これをジクロロメタン (20 mL) に溶
解し、トリフェニルホスフィン (1.80 g、6.86 mmol)
のジクロロメタン (10 mL) 溶液を滴下し、室温で 12
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (2.90 g、収率 5
4%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.96 (2H, s), 3.37
(3H, s), 3.56 (3H, s),6.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.
30-7.57 (10H, m), 7.63-7.77 (7H, m)。 参考例１５２ 4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフランカルボキサルデヒド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (2.00 g、9.70 mmol) の酢酸 (1
5 mL) 溶液に冷却しながら臭素 (1.00 mL、19.4 mmol)
を滴下し、得られた混合物を室温で 15 分間静置した。
反応混合物に水を加え、ろ過した。得られた結晶を酢酸
エチル−テトラヒドロフラン混合液に加熱溶解し、10%
チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で２回洗浄、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物 (1.39 g、収率50%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.58 (6H, s), 3.12 (2H, s), 3.91
(3H, s), 7.34 (1H, s),10.17 (1H, s)。
チル-1-プロパノール 0.75 M イソプロピルマグネシウムブロミド/テトラヒド
ロフラン溶液 (10 mL、7.5 mmol) に、氷冷下 2,3-ジヒ
ドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(1.21 g、6.79 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶
液を滴下し、室温で 30 分間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから再結晶して表題化合物
(963 mg、収率 64%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.84-
2.01 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.87(3H,
s), 4.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.9 Hz), 4.63 (2H, t, J
= 8.7 Hz), 6.70-6.73 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m)。 参考例１５１ 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]-2
-プロペン酸 メチルエステル アジ化ナトリウム (3.90 g、60.0 mmol) のジメチルス
ルホキシド (50 mL) 懸濁液にブロモ酢酸メチル (4.73
mL、50.0 mmol) を滴下し、室温で 10 分間、85℃で 40
分間攪拌した。反応混合物に氷と水を加え、ジエチル
エーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮してアジド酢酸メチルを含む油状
物を得た。これと 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメ
チル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド (2.07 g、10.
0 mmol) を混合し、-30 ℃に冷却した 28% ナトリウム
メトキシド/メタノール溶液 (7.72 g、40 mmol) のメタ
ノール (25 mL) に滴下、ゆっくり -10 ℃まで昇温さ
せ、同温で 2.5 時間、室温で 1 時間攪拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して2-アジ
ド-3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベン
ゾフラニル)-2-プロペン酸 メチルエステルを含む固体
(2.10 g) を得た。これをジクロロメタン (20 mL) に溶
解し、トリフェニルホスフィン (1.80 g、6.86 mmol)
のジクロロメタン (10 mL) 溶液を滴下し、室温で 12
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル−
ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (2.90 g、収率 5
4%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.50 (6H, s), 2.96 (2H, s), 3.37
(3H, s), 3.56 (3H, s),6.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.
30-7.57 (10H, m), 7.63-7.77 (7H, m)。 参考例１５２ 4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフランカルボキサルデヒド 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラ
ンカルボキサルデヒド (2.00 g、9.70 mmol) の酢酸 (1
5 mL) 溶液に冷却しながら臭素 (1.00 mL、19.4 mmol)
を滴下し、得られた混合物を室温で 15 分間静置した。
反応混合物に水を加え、ろ過した。得られた結晶を酢酸
エチル−テトラヒドロフラン混合液に加熱溶解し、10%
チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で２回洗浄、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物 (1.39 g、収率50%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.58 (6H, s), 3.12 (2H, s), 3.91
(3H, s), 7.34 (1H, s),10.17 (1H, s)。
【０４７３】参考例１５３
4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチルベンゾフラン 4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフランカルボキサルデヒド (1.90 g、6.66 mmol)
およびオルトギ酸トリメチル (1.6 mL、15 mmol)のメタ
ノール (10 mL) およびテトラヒドロフラン (5 mL) 懸
濁液に p-トルエンスルホン酸一水和物 (64 mg、0.34 m
mol) を加え、室温で 71 時間攪拌した。反応混合物に
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (0.1 mL)
を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、不
溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮して表題化合物 (2.16 g、
収率 98%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.53 (6H, s), 3.06 (2H, s), 3.41
(6H, s), 3.88 (3H, s),5.48 (1H, s), 7.02 (1H, s)。 参考例１５４ 3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド 炭酸ナトリウム (9.64 g、91.0 mmol) のテトラヒドロ
フラン (20 mL) および水(30 mL) 溶液に N,O-ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.55 g、36.4 mmol)を加
え、得られた混合物に氷冷下、3-ブロモベンゾイルクロ
リド (3.8 mL、28.8 mmol) を滴下、同温で 10 分間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して表
題化合物 (7.06 g、定量的) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.36 (3H, s), 3.56 (3H, s), 7.29
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.83 (1H,
t, J = 1.7 Hz)。 参考例１５５ 4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2
-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド 4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチルベンゾフラン (2.16 g、6.52 mmol)
のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に窒素雰囲気下、-
78 ℃で 1.6 M ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (4.5 m
L、7.2 mmol) を滴下、同温で 20 分間攪拌した。得ら
れた混合物に 3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズア
ミド (1.91 g、7.82 mmol) のテトラヒドロフラン (10
mL) 溶液を滴下、同温で 30 分間攪拌した。反応混合物
に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL)を加え、室温に
昇温、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1
の後 3:1) に供し、(3-ブロモフェニル)[5-(ジメトキシ
メチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-ベ
ンゾフラニル]メタノンを含む油状物を得た。 これを酢酸エチル (10 mL) に溶解し、1 M 塩酸 (5 mL)
を加え、室温で 1 時間攪拌した。水層を分離、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で２回洗浄、
減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから
結晶化させて表題化合物 (1.22 g、収率 48%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 2.87 (2H, s), 4.02
(3H, s), 7.33 (1H, t,J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.
64-7.74 (2H, m), 7.92 (1H, t, J = 1.9 Hz),9.71 (1
H, s)。
キシ-2,2-ジメチルベンゾフラン 4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフランカルボキサルデヒド (1.90 g、6.66 mmol)
およびオルトギ酸トリメチル (1.6 mL、15 mmol)のメタ
ノール (10 mL) およびテトラヒドロフラン (5 mL) 懸
濁液に p-トルエンスルホン酸一水和物 (64 mg、0.34 m
mol) を加え、室温で 71 時間攪拌した。反応混合物に
28% ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (0.1 mL)
を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、不
溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮して表題化合物 (2.16 g、
収率 98%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ1.53 (6H, s), 3.06 (2H, s), 3.41
(6H, s), 3.88 (3H, s),5.48 (1H, s), 7.02 (1H, s)。 参考例１５４ 3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド 炭酸ナトリウム (9.64 g、91.0 mmol) のテトラヒドロ
フラン (20 mL) および水(30 mL) 溶液に N,O-ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.55 g、36.4 mmol)を加
え、得られた混合物に氷冷下、3-ブロモベンゾイルクロ
リド (3.8 mL、28.8 mmol) を滴下、同温で 10 分間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して表
題化合物 (7.06 g、定量的) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.36 (3H, s), 3.56 (3H, s), 7.29
(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.83 (1H,
t, J = 1.7 Hz)。 参考例１５５ 4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2
-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド 4-ブロモ-5-(ジメトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-7-メト
キシ-2,2-ジメチルベンゾフラン (2.16 g、6.52 mmol)
のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に窒素雰囲気下、-
78 ℃で 1.6 M ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (4.5 m
L、7.2 mmol) を滴下、同温で 20 分間攪拌した。得ら
れた混合物に 3-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズア
ミド (1.91 g、7.82 mmol) のテトラヒドロフラン (10
mL) 溶液を滴下、同温で 30 分間攪拌した。反応混合物
に飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL)を加え、室温に
昇温、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1
の後 3:1) に供し、(3-ブロモフェニル)[5-(ジメトキシ
メチル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-4-ベ
ンゾフラニル]メタノンを含む油状物を得た。 これを酢酸エチル (10 mL) に溶解し、1 M 塩酸 (5 mL)
を加え、室温で 1 時間攪拌した。水層を分離、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で２回洗浄、
減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから
結晶化させて表題化合物 (1.22 g、収率 48%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.52 (6H, s), 2.87 (2H, s), 4.02
(3H, s), 7.33 (1H, t,J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.
64-7.74 (2H, m), 7.92 (1H, t, J = 1.9 Hz),9.71 (1
H, s)。
【０４７４】参考例１５６
2-アジド-3-[4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル]-2-プロペン
酸 メチルエステル アジ化ナトリウム (1.10 g、16.9 mmol) のジメチルス
ルホキシド (15 mL) 懸濁液にブロモ酢酸メチル (1.34
mL、14.2 mmol) を滴下し、85 ℃で 40 分間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、水を加え、ジエチルエーテルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮してアジド酢酸メチルを含む油状物を得た。こ
れと 4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(1.14 g、2.93 mmol) をテトラヒドロフラン (3mL) に
溶解し、-55 ℃に冷却した 28% ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液(2.26 g、12 mmol) のメタノール (10 m
L) 溶液に滴下、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に
氷および水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (1.02 g、収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.75
(3H, s), 3.99 (3H, s),6.74 (1H, s), 7.34 (1H, t, J
= 7.7 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz),7.68-7.
74 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 1.8 H
z)。 参考例１５７ 2-ヨード-1,4-ベンゼンジカルボン酸 1-メチルエステル 2-アミノテレフタル酸 1-メチルエステル (25.6 g, 0.1
31 mol) の水 (50 mL)懸濁液に氷冷下濃塩酸 (100 mL)
の水 (50 mL) 溶液およびトルエン (1 mL) を加えた。
得られた混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム (9.96 g,
0.144 mol) の水 (60 mL) 溶液を 20 分間かけて滴下、
同温で 20 分間攪拌した。反応混合物にアミド硫酸 (1.
39 g, 14.3 mmol) を加えて過剰の亜硝酸ナトリウムを
分解した。ヨウ化ナトリウム (32.7 g, 0.197 mol) の
水(250 mL) 溶液を氷冷し、上記で調製した混合物を 50
分間かけて滴下、同温で 30 分間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を二亜硫
酸ナトリウム (13.2 g, 69.4 mmol) の水 (100 mL) 溶
液および水 (２回) で洗浄、溶媒の大部分を減圧留去
し、濃縮物をジイソプロピルエーテルに懸濁、ろ過、結
晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (1
4.8 g、収率 37%) を得た。さらに母液から同様の操作
を行うことにより表題化合物 (15.5 g、収率 39%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ3.98 (3H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.
9 Hz), 8.12 (1H, dd, J= 7.9, 1.6 Hz), 8.69 (1H, d,
J = 1.6 Hz)。 参考例１５８ 4-(アミノカルボニル)-2-ヨード安息香酸 メチルエステ
ル 2-ヨード-1,4-ベンゼンジカルボン酸 1-メチルエステル
(20.3 g, 66.3 mmol)および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ
トリアゾール一水和物 (10.6 g, 69.7 mmol) のN,N-ジ
メチルホルムアミド (70 mL) 溶液に、1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (14.0
g, 73.0 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせ
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲ
ルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、溶媒の大部分を
減圧留去し、濃縮物をジイソプロピルエーテルに懸濁、
ろ過、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化
合物 (17.6 g、収率 87%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ3.87 (3H, s), 7.64 (1H, br s),
7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8,
1.7 Hz), 8.20 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 1.7 H
z)。
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル]-2-プロペン
酸 メチルエステル アジ化ナトリウム (1.10 g、16.9 mmol) のジメチルス
ルホキシド (15 mL) 懸濁液にブロモ酢酸メチル (1.34
mL、14.2 mmol) を滴下し、85 ℃で 40 分間攪拌した。
反応混合物を氷冷し、水を加え、ジエチルエーテルで２
回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、
減圧濃縮してアジド酢酸メチルを含む油状物を得た。こ
れと 4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-メトキ
シ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
(1.14 g、2.93 mmol) をテトラヒドロフラン (3mL) に
溶解し、-55 ℃に冷却した 28% ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液(2.26 g、12 mmol) のメタノール (10 m
L) 溶液に滴下、室温で 1 時間攪拌した。反応混合物に
氷および水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (1.02 g、収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.47 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.75
(3H, s), 3.99 (3H, s),6.74 (1H, s), 7.34 (1H, t, J
= 7.7 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz),7.68-7.
74 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 1.8 H
z)。 参考例１５７ 2-ヨード-1,4-ベンゼンジカルボン酸 1-メチルエステル 2-アミノテレフタル酸 1-メチルエステル (25.6 g, 0.1
31 mol) の水 (50 mL)懸濁液に氷冷下濃塩酸 (100 mL)
の水 (50 mL) 溶液およびトルエン (1 mL) を加えた。
得られた混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム (9.96 g,
0.144 mol) の水 (60 mL) 溶液を 20 分間かけて滴下、
同温で 20 分間攪拌した。反応混合物にアミド硫酸 (1.
39 g, 14.3 mmol) を加えて過剰の亜硝酸ナトリウムを
分解した。ヨウ化ナトリウム (32.7 g, 0.197 mol) の
水(250 mL) 溶液を氷冷し、上記で調製した混合物を 50
分間かけて滴下、同温で 30 分間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を二亜硫
酸ナトリウム (13.2 g, 69.4 mmol) の水 (100 mL) 溶
液および水 (２回) で洗浄、溶媒の大部分を減圧留去
し、濃縮物をジイソプロピルエーテルに懸濁、ろ過、結
晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (1
4.8 g、収率 37%) を得た。さらに母液から同様の操作
を行うことにより表題化合物 (15.5 g、収率 39%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ3.98 (3H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.
9 Hz), 8.12 (1H, dd, J= 7.9, 1.6 Hz), 8.69 (1H, d,
J = 1.6 Hz)。 参考例１５８ 4-(アミノカルボニル)-2-ヨード安息香酸 メチルエステ
ル 2-ヨード-1,4-ベンゼンジカルボン酸 1-メチルエステル
(20.3 g, 66.3 mmol)および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ
トリアゾール一水和物 (10.6 g, 69.7 mmol) のN,N-ジ
メチルホルムアミド (70 mL) 溶液に、1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (14.0
g, 73.0 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせ
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲ
ルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、溶媒の大部分を
減圧留去し、濃縮物をジイソプロピルエーテルに懸濁、
ろ過、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化
合物 (17.6 g、収率 87%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ3.87 (3H, s), 7.64 (1H, br s),
7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8,
1.7 Hz), 8.20 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 1.7 H
z)。
【０４７５】参考例１５９
4-シアノ-2-ヨード安息香酸 メチルエステル
4-(アミノカルボニル)-2-ヨード安息香酸 メチルエステ
ル (18.3 g, 60.0 mmol)およびトリエチルアミン (9.2
mL, 66 mmol) のテトラヒドロフラン (90 mL)懸濁液
に、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物 (9.3 mL, 66 mmol)
を 5 分間かけて滴下、同温で 20 分間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (10.2 g、収
率 59%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.97 (3H, s), 7.70 (1H, dd, J =
8.0, 1.5 Hz), 7.85 (1H,d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H,
d, J = 1.5 Hz)。 参考例１６０ 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-α-(1-メチル
エチル)-5-ベンゾフランメタノール (5.51 g, 22.0 mmo
l) および 4-シアノ-2-ヨード安息香酸 メチルエステル
(5.74 g, 20.0 mmol) のトルエン (20 mL) および酢酸
(10 mL) 懸濁液に濃硫酸 (3.0 mL, 56 mmol) を加え、
85 ℃ で 2 時間攪拌した。得られた混合物に 65 ℃で
メタノール (10 mL) を滴下し、同温で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (14.1 g, 0.168
mol) の酢酸エチル懸濁液に滴下し、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 20:1の後 10:1) に供し、ジイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化
合物 (2.07 g、収率 20%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 参考例１６１ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランアセトアミド (15.4 g, 58.4 mmol) のテ
トラヒドロフラン (150 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウ
ムアルミニウム (80%) (5.55 g, 0.12 mol) を加え、1
時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフロスー
パーセル (商品名) (23 g) を加え、酢酸エチル (100 m
L) を滴下した。得られた混合物に同温で水 (6 mL) を
滴下、さらに酢酸エチル (100 mL) および水 (2 mL) を
加え、室温で 10 分間攪拌した。得られた混合物をろ過
し、ろ液を減圧濃縮して 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,
α,2,2-テトラメチル-5-ベンゾフランエタンアミンを油
状物として得た。これを酢酸エチル (150 mL) に溶解
し、1.3 M 塩化水素/メタノール溶液 (67 mL, 87 mmol)
を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (12.9 g、収率 77%) を得た。 1 H NMR (DMSO-d6) δ1.32 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.9
8 (4H, s), 3.77 (3H, s), 6.80 (2H, s), 7.82 (3H, b
r s)。
ル (18.3 g, 60.0 mmol)およびトリエチルアミン (9.2
mL, 66 mmol) のテトラヒドロフラン (90 mL)懸濁液
に、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物 (9.3 mL, 66 mmol)
を 5 分間かけて滴下、同温で 20 分間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (10.2 g、収
率 59%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ3.97 (3H, s), 7.70 (1H, dd, J =
8.0, 1.5 Hz), 7.85 (1H,d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H,
d, J = 1.5 Hz)。 参考例１６０ 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-α-(1-メチル
エチル)-5-ベンゾフランメタノール (5.51 g, 22.0 mmo
l) および 4-シアノ-2-ヨード安息香酸 メチルエステル
(5.74 g, 20.0 mmol) のトルエン (20 mL) および酢酸
(10 mL) 懸濁液に濃硫酸 (3.0 mL, 56 mmol) を加え、
85 ℃ で 2 時間攪拌した。得られた混合物に 65 ℃で
メタノール (10 mL) を滴下し、同温で 1 時間攪拌し
た。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (14.1 g, 0.168
mol) の酢酸エチル懸濁液に滴下し、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 20:1の後 10:1) に供し、ジイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化
合物 (2.07 g、収率 20%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.26
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.6 Hz)。 参考例１６１ 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン塩酸塩 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランアセトアミド (15.4 g, 58.4 mmol) のテ
トラヒドロフラン (150 mL) 溶液に氷冷下水素化リチウ
ムアルミニウム (80%) (5.55 g, 0.12 mol) を加え、1
時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、ハイフロスー
パーセル (商品名) (23 g) を加え、酢酸エチル (100 m
L) を滴下した。得られた混合物に同温で水 (6 mL) を
滴下、さらに酢酸エチル (100 mL) および水 (2 mL) を
加え、室温で 10 分間攪拌した。得られた混合物をろ過
し、ろ液を減圧濃縮して 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,
α,2,2-テトラメチル-5-ベンゾフランエタンアミンを油
状物として得た。これを酢酸エチル (150 mL) に溶解
し、1.3 M 塩化水素/メタノール溶液 (67 mL, 87 mmol)
を加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題
化合物 (12.9 g、収率 77%) を得た。 1 H NMR (DMSO-d6) δ1.32 (6H, s), 1.40 (6H, s), 2.9
8 (4H, s), 3.77 (3H, s), 6.80 (2H, s), 7.82 (3H, b
r s)。
【０４７６】参考例１６２
4-[[2-[(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]カルボニル]-
2-ヨード安息香酸 メチルエステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン塩酸塩 (5.00 g, 17.5 mmo
l)、2-ヨード-1,4-ベンゼンジカルボン酸 1-メチルエス
テル (5.89 g, 19.2 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾト
リアゾール一水和物(2.95 g, 19.3 mmol) および 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩 (4.36 g, 22.7 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (20 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン (6.2 mL,
44 mmol) を滴下し、室温で 1.5 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで
溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (7.17 g、収
率 76%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.58 (2H, d,J = 6.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.
93 (3H, s), 5.70-5.78 (1H, m), 6.74 (1H, d,J = 1.8
Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 1.
6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J =
1.6 Hz)。 参考例１６３ 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル 4-[[2-[(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]カルボニル]-
2-ヨード安息香酸 メチルエステル (8.28 g, 15.4 mmo
l) のトルエン (120 mL) 溶液にオキシ塩化リン (17.3
mL, 0.186 mol) を加え、100 ℃で 10 時間攪拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、氷冷下濃アンモニア水 (70 m
L) を加え、同温でしばらく攪拌した。得られた混合物
の有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル5:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (5.03 g、収
率 63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.31
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s),
6.79 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz)。 参考例１６４ N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)ベンズアミド 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)安息香酸 (993 mg,4.00 mmol) および 1-ヒドロキ
シ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (674 mg, 4.40 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩 (997 mg, 5.20 mmol) を加え、室温で5 分間攪拌
した。得られた混合物に 40% メチルアミン/メタノール
溶液 (0.68g, 8.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(0.5 mL) 溶液を水浴上で滴下し、室温で 40 分間攪拌
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水 (２回) で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (286 mg、収率 27%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (12H, s), 3.02 (3H, d, J =
4.8 Hz), 6.10-6.30 (1H,m), 7.75 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
ンゾフラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]カルボニル]-
2-ヨード安息香酸 メチルエステル 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-α,α,2,2-テトラメチル-5-
ベンゾフランエタンアミン塩酸塩 (5.00 g, 17.5 mmo
l)、2-ヨード-1,4-ベンゼンジカルボン酸 1-メチルエス
テル (5.89 g, 19.2 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾト
リアゾール一水和物(2.95 g, 19.3 mmol) および 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩 (4.36 g, 22.7 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (20 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン (6.2 mL,
44 mmol) を滴下し、室温で 1.5 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで
溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (7.17 g、収
率 76%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 1.53 (6H, s), 3.06
(2H, s), 3.58 (2H, d,J = 6.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.
93 (3H, s), 5.70-5.78 (1H, m), 6.74 (1H, d,J = 1.8
Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 1.
6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J =
1.6 Hz)。 参考例１６３ 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル 4-[[2-[(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベ
ンゾフラニル)-2-メチルプロピル]アミノ]カルボニル]-
2-ヨード安息香酸 メチルエステル (8.28 g, 15.4 mmo
l) のトルエン (120 mL) 溶液にオキシ塩化リン (17.3
mL, 0.186 mol) を加え、100 ℃で 10 時間攪拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、氷冷下濃アンモニア水 (70 m
L) を加え、同温でしばらく攪拌した。得られた混合物
の有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル5:1 の後 2:1) に供し、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (5.03 g、収
率 63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.36 (6H, s), 2.31
(2H, s), 3.63 (2H, s),3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s),
6.79 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.86
(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.7 Hz)。 参考例１６４ N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)ベンズアミド 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)安息香酸 (993 mg,4.00 mmol) および 1-ヒドロキ
シ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (674 mg, 4.40 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩 (997 mg, 5.20 mmol) を加え、室温で5 分間攪拌
した。得られた混合物に 40% メチルアミン/メタノール
溶液 (0.68g, 8.8 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(0.5 mL) 溶液を水浴上で滴下し、室温で 40 分間攪拌
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水 (２回) で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合
物 (286 mg、収率 27%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (12H, s), 3.02 (3H, d, J =
4.8 Hz), 6.10-6.30 (1H,m), 7.75 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
【０４７７】参考例１６５
4-ブロモ-2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-α-(1-メチル
エチル)-5-ベンゾフランメタノール (5.00 g, 20.0 mmo
l) および 2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル (3.92 g,
19.9 mmol) のトルエン (15 mL) および酢酸 (10 mL)
懸濁液に濃硫酸 (4.0 mL, 75 mmol) を加え、85 ℃ で
2 時間攪拌した。得られた混合物にエタノール (15 mL)
を滴下し、同温で 45 分間攪拌した。反応混合物に水
を加え、炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後 2:1) に供し、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 4:1、2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから結晶化させて表題化合物 (510 mg、収
率 6%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.10 (3H, br s), 1.38 (9H, br s),
2.40 (2H, s), 2.45-2.85 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.
57 (2H, br s), 6.59 (1H, s), 6.60 (1H, d, J= 8.4 H
z), 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.
4, 2.3 Hz)。 参考例１６６ 5-(アセチルアミノ)-2-ブロモ安息香酸 メチルエステル 2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸 メチルエステル (5.26 g,
20.2 mmol) のメタノール (80 mL) 懸濁液に塩化すず(I
I) (19.2 g, 0.101 mol) を加え、70 ℃で 40分間攪拌
した。反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水を加えて中
和、酢酸エチルに懸濁後ろ過した。ろ液に水を加え、減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮して 5-アミノ-2-ブロモ安
息香酸メチルエステル (4.27 g、収率 92%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.78 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 6.
64 (1H, dd, J = 8.2, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.9
Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz)。 5-アミノ-2-ブロモ安息香酸 メチルエステル (4.27 g,
18.5 mmol) およびトリエチルアミン (3.4 mL, 24 mmo
l) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に氷冷下アセチ
ルクロリド (1.5 mL, 21 mmol) を滴下し、同温で 15
分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処
理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.82 g、
収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.19 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.34
(1H, br s), 7.59 (1H,d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd,
J = 8.6, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz)。 参考例１６７ 5-(ブロモメチル)-1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
47 g, 3.55 mmol)、パラホルムアルデヒド (94%) (170
mg, 5.32 mmol) および臭化ナトリウム (603 mg, 5.86
mmol) の酢酸(1.02 mL, 17.8 mmol) 懸濁液に濃硫酸
(0.57 mL, 10.7 mmol) を加え、100 ℃で 20 時間攪拌
した。冷後、反応混合物に氷水を加え、濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供
し、表題化合物 (673 mg、収率 37%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),4.05 (3H, s), 4.63 (2H, s),
7.26-7.35 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m)。
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン 2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-α-(1-メチル
エチル)-5-ベンゾフランメタノール (5.00 g, 20.0 mmo
l) および 2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル (3.92 g,
19.9 mmol) のトルエン (15 mL) および酢酸 (10 mL)
懸濁液に濃硫酸 (4.0 mL, 75 mmol) を加え、85 ℃ で
2 時間攪拌した。得られた混合物にエタノール (15 mL)
を滴下し、同温で 45 分間攪拌した。反応混合物に水
を加え、炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮し
た。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1 の後 2:1) に供し、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸
エチル 4:1、2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから結晶化させて表題化合物 (510 mg、収
率 6%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.10 (3H, br s), 1.38 (9H, br s),
2.40 (2H, s), 2.45-2.85 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.
57 (2H, br s), 6.59 (1H, s), 6.60 (1H, d, J= 8.4 H
z), 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.
4, 2.3 Hz)。 参考例１６６ 5-(アセチルアミノ)-2-ブロモ安息香酸 メチルエステル 2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸 メチルエステル (5.26 g,
20.2 mmol) のメタノール (80 mL) 懸濁液に塩化すず(I
I) (19.2 g, 0.101 mol) を加え、70 ℃で 40分間攪拌
した。反応混合物を氷冷し、濃アンモニア水を加えて中
和、酢酸エチルに懸濁後ろ過した。ろ液に水を加え、減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮して 5-アミノ-2-ブロモ安
息香酸メチルエステル (4.27 g、収率 92%) を得た。 油状物。1 H NMR (CDCl3) δ3.78 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 6.
64 (1H, dd, J = 8.2, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.9
Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz)。 5-アミノ-2-ブロモ安息香酸 メチルエステル (4.27 g,
18.5 mmol) およびトリエチルアミン (3.4 mL, 24 mmo
l) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に氷冷下アセチ
ルクロリド (1.5 mL, 21 mmol) を滴下し、同温で 15
分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２
回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄、活性炭処
理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.82 g、
収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ2.19 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.34
(1H, br s), 7.59 (1H,d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd,
J = 8.6, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz)。 参考例１６７ 5-(ブロモメチル)-1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.
47 g, 3.55 mmol)、パラホルムアルデヒド (94%) (170
mg, 5.32 mmol) および臭化ナトリウム (603 mg, 5.86
mmol) の酢酸(1.02 mL, 17.8 mmol) 懸濁液に濃硫酸
(0.57 mL, 10.7 mmol) を加え、100 ℃で 20 時間攪拌
した。冷後、反応混合物に氷水を加え、濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供
し、表題化合物 (673 mg、収率 37%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.19
(2H, s), 2.70 (2H, s),4.05 (3H, s), 4.63 (2H, s),
7.26-7.35 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m)。
【０４７８】参考例１６８
1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-
アセトニトリル 5-(ブロモメチル)-1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン (670 mg, 1.32 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (7 mL) 溶液にシアン化ナトリウム (65 m
g, 1.32 mmol)の水 (2 mL) 溶液を加え、室温で 2 時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (131 mg、収率 49%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.73 (2H, s), 4.05 (3H, s),
7.25-7.36 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m)。 参考例１６９ 2-ブロモ-4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ノール 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-α-(1-メチル
エチル)-5-ベンゾフランメタノール (5.81 g, 22.0 mmo
l) および 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (3.9
6 g, 20.0 mmol) のトルエン (20 mL) および酢酸 (10
mL) 懸濁液に濃硫酸 (3.0 mL, 56 mmol) を加え、85 ℃
で 2.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで洗浄した。有機層を 1 M 塩酸で２回、2 M 塩酸
で１回抽出した。合わせた水層を氷冷下濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 酢
酸エチル) に供し、固体をジイソプロピルエーテル−ヘ
キサン混合液で洗浄して表題化合物 (4.35 g、収率 49
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (12H, s), 1.47 (3H, t, J =
7.2 Hz), 2.28 (2H, s),2.73 (2H, s), 4.19 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.1 H
z), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J
= 2.0 Hz)。
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-
アセトニトリル 5-(ブロモメチル)-1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン (670 mg, 1.32 mmol) の N,N-ジメチル
ホルムアミド (7 mL) 溶液にシアン化ナトリウム (65 m
g, 1.32 mmol)の水 (2 mL) 溶液を加え、室温で 2 時間
攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ヘキサン/酢酸エチル 10:1) に供し、ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (131 mg、収率 49%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.20
(2H, s), 2.68 (2H, s),3.73 (2H, s), 4.05 (3H, s),
7.25-7.36 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m)。 参考例１６９ 2-ブロモ-4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ノール 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-α-(1-メチル
エチル)-5-ベンゾフランメタノール (5.81 g, 22.0 mmo
l) および 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (3.9
6 g, 20.0 mmol) のトルエン (20 mL) および酢酸 (10
mL) 懸濁液に濃硫酸 (3.0 mL, 56 mmol) を加え、85 ℃
で 2.5 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで洗浄した。有機層を 1 M 塩酸で２回、2 M 塩酸
で１回抽出した。合わせた水層を氷冷下濃アンモニア水
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 酢
酸エチル) に供し、固体をジイソプロピルエーテル−ヘ
キサン混合液で洗浄して表題化合物 (4.35 g、収率 49
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.32 (12H, s), 1.47 (3H, t, J =
7.2 Hz), 2.28 (2H, s),2.73 (2H, s), 4.19 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.1 H
z), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J
= 2.0 Hz)。
【０４７９】実施例９
N-[3'-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (465 mg、1.00 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL) およびエタノール (1.5 mL) 溶液に炭酸ナトリウム
(265 mg、2.50mmol) の水 (1.5 mL) 溶液、4'-(4,4,5,
5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセ
トアニリド (314 mg、1.20 mmol) およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0) (24 mg、0.021 m
mol) を加え、窒素雰囲気下 85℃で 14 時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (462 mg、収率
96%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s),
2.70 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62(1H,
s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.47-7.66 (7H, m)。 実施例１０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-(メチルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-(メチルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン
(273 mg、0.634 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,
3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (199 m
g、0.762 mmol)、炭酸ナトリウム (168 mg、1.59 mmol)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0) (37 mg、0.032 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン
(2 mL)、エタノール (1 mL) および水 (1 mL) の懸濁液
を窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチル
で溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に
供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (204 mg、収率 66%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.50 (3H, s), 2.71 (2H, s),
6.87 (1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.40 (1H,br s),
7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50-7.58 (5H, m), 7.59
(1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz)。 実施例１１ N-[2'-アミノ-5'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (430 mg、1.00 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリ
ド (288 mg、1.10mmol)、炭酸ナトリウム (266 mg、2.5
1 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0) (23 mg、0.020 mmol) の 1,2-ジメトキシ
エタン (3mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 m
L) の懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロ
フラン(1:1) 混合液で２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出) 減圧濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから
再結晶して表題化合物 (260 mg、収率 54%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.08 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.06
(3H, s), 2.48 (2H, s),2.56 (2H, s), 3.79 (3H, s),
4.97-5.03 (2H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.94(1H, d,
J = 2.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.32
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.9
8 (1H, br s)。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒド
ロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸
塩 (465 mg、1.00 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL) およびエタノール (1.5 mL) 溶液に炭酸ナトリウム
(265 mg、2.50mmol) の水 (1.5 mL) 溶液、4'-(4,4,5,
5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセ
トアニリド (314 mg、1.20 mmol) およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0) (24 mg、0.021 m
mol) を加え、窒素雰囲気下 85℃で 14 時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (462 mg、収率
96%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.24 (2H, s),
2.70 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62(1H,
s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.47-7.66 (7H, m)。 実施例１０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-(メチルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-
テトラメチル-6-(メチルチオ)フロ[2,3-h]イソキノリン
(273 mg、0.634 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,
3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (199 m
g、0.762 mmol)、炭酸ナトリウム (168 mg、1.59 mmol)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0) (37 mg、0.032 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン
(2 mL)、エタノール (1 mL) および水 (1 mL) の懸濁液
を窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナ
トリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチル
で溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1) に
供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (204 mg、収率 66%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, s),2.50 (3H, s), 2.71 (2H, s),
6.87 (1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.40 (1H,br s),
7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50-7.58 (5H, m), 7.59
(1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz)。 実施例１１ N-[2'-アミノ-5'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (430 mg、1.00 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリ
ド (288 mg、1.10mmol)、炭酸ナトリウム (266 mg、2.5
1 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0) (23 mg、0.020 mmol) の 1,2-ジメトキシ
エタン (3mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 m
L) の懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロ
フラン(1:1) 混合液で２回抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出) 減圧濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから
再結晶して表題化合物 (260 mg、収率 54%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.08 (6H, s), 1.25 (6H, s), 2.06
(3H, s), 2.48 (2H, s),2.56 (2H, s), 3.79 (3H, s),
4.97-5.03 (2H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.94(1H, d,
J = 2.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.32
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.9
8 (1H, br s)。
【０４８０】実施例１２
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4,6-ジメトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,6-ジメ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
(371 mg、0.835 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,
3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (262 m
g、1.00 mmol)、炭酸ナトリウム (222 mg、2.09 mmol)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (20 mg、0.017 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 mL) の懸濁
液を窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (367 mg、収率 88%) を
得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33
(3H, s), 1.43 (3H, s),2.15 (3H, s), 2.24 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.44 (3H,
s), 3.93 (1H, s), 3.98 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.32
-7.76 (9H, m)。 実施例１３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-4-
オール (820 mg、1.91 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (5
98 mg、2.29 mmol)、炭酸ナトリウム (505 mg、4.76 mm
ol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (44 mg、0.038 mmol) の 1,2-ジメトキシエタ
ン (7 mL)、エタノール (3.5 mL) および水 (3.5 mL)
の懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (550 m
g、収率 59%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.34
(3H, s), 1.85 (1H, d,J = 6.5 Hz), 2.18 (3H, s), 2.
28 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.50 (1H, d, J =6.5 Hz),
6.97 (1H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.45-7.62 (7H, m)。 実施例１４ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (300 m
g、0.619 mmol)、酸化マンガン(IV) (化学処理品) (75
%) (538 mg、4.6 mmol) のクロロホルム (3 mL) 懸濁液
を室温で 3 時間、40 ℃で 18 時間攪拌した。反応混合
物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (270 m
g、90%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, br s), 1.56 (6H, s), 2.
19 (3H, s), 2.22-2.30(2H, m), 4.00 (3H, s), 7.29-
7.33 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.48-7.66 (8H,
m)。
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-4,6-ジメ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
(371 mg、0.835 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,
3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (262 m
g、1.00 mmol)、炭酸ナトリウム (222 mg、2.09 mmol)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (20 mg、0.017 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (3
mL)、エタノール (1.5 mL) および水 (1.5 mL) の懸濁
液を窒素雰囲気下 85 ℃で 15 時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチ
ルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて表題化合物 (367 mg、収率 88%) を
得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.33
(3H, s), 1.43 (3H, s),2.15 (3H, s), 2.24 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 2.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.44 (3H,
s), 3.93 (1H, s), 3.98 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.32
-7.76 (9H, m)。 実施例１３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-4-
オール (820 mg、1.91 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (5
98 mg、2.29 mmol)、炭酸ナトリウム (505 mg、4.76 mm
ol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (44 mg、0.038 mmol) の 1,2-ジメトキシエタ
ン (7 mL)、エタノール (3.5 mL) および水 (3.5 mL)
の懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 14 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 1:1 の後酢酸エチル) に供し、酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (550 m
g、収率 59%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, s), 1.30 (6H, s), 1.34
(3H, s), 1.85 (1H, d,J = 6.5 Hz), 2.18 (3H, s), 2.
28 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.50 (1H, d, J =6.5 Hz),
6.97 (1H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, t, J =
7.5 Hz), 7.45-7.62 (7H, m)。 実施例１４ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-4-オキソフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (300 m
g、0.619 mmol)、酸化マンガン(IV) (化学処理品) (75
%) (538 mg、4.6 mmol) のクロロホルム (3 mL) 懸濁液
を室温で 3 時間、40 ℃で 18 時間攪拌した。反応混合
物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (270 m
g、90%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, br s), 1.56 (6H, s), 2.
19 (3H, s), 2.22-2.30(2H, m), 4.00 (3H, s), 7.29-
7.33 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.48-7.66 (8H,
m)。
【０４８１】実施例１５
N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テトラメチル-6
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル (294 mg、0.501 mmol)、フェニルボロン酸 (8
5 mg、0.70 mmol)、酢酸パラジウム(II) (2.3 mg、0.01
0 mmol)、[1,1'-ビフェニル]-2-イルジシクロヘキシル
ホスフィン (7.5 mg、0.021 mmol) およびナトリウム t
ert-ブトキシド (68 mg、0.71 mmol) のトルエン (1 m
L) 懸濁液を窒素雰囲気下 80 ℃で 24 時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1) に供して表題化合物 (184 mg、収率 71%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.14
(3H, s), 2.29 (2H, s),2.78 (2H, s), 7.17 (1H, s),
7.29-7.78 (14H, m)。 実施例１６ [2-(4-アミノフェニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]オキシ酢酸メチルエステル [2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]オキシ酢酸メチルエステル (804 mg、1.60mmo
l)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)アセトアニリド (460 mg、1.76 mmol)、炭酸
ナトリウム (424 mg、4.00 mmol) およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0) (37 mg、0.032 m
mol) の 1,2-ジメトキシエタン (6 mL) および水 (3 m
L) の懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄、水層を
ろ過した。ろ液を 1 M 塩酸で中和し、テトラヒドロフ
ランで３回、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有
機層を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール (4 mL) に溶解
し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (4 mL) を加え、
減圧濃縮した。残渣にメタノールおよび酢酸エチルを加
え、不溶物をろ過、減圧濃縮した。再度同様の操作を行
って[2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸塩酸塩を
含む混合物を非晶質として得た。これをメタノール (15
mL) に溶解し、氷冷下塩化チオニル (0.14 mL) をゆっ
くり滴下、室温で 48 時間攪拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、炭酸水素ナトリウムの水および酢酸エチル懸濁
液に滴下して中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:
1、2:1 の後 1:1) に供し、表題化合物 (447 mg、収率
54%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.70 (2H, br s), 3.77 (3H,
s), 3.91 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.71
(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.
26-7.30 (1H, m),7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (2
H, d, J = 8.7 Hz)。 実施例１７ N-[2'-ヒドロキシ-5'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (2.51 g、10.0 mmo
l) および 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (1.9
8 g、10.0 mmol) のトルエン (10 mL) および酢酸 (5 m
L) 懸濁液に濃硫酸 (1.5 mL、28 mmol) を加え、85 ℃
で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで洗浄した。有機層を 1 M 塩酸で抽出し、合わせた
水層を氷冷下濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチルの後酢酸エチル/メタノール 10:1) に供し、2-ブ
ロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノー
ルを含む混合物を非晶質として得た。これと 4'-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
セトアニリド (1.69 g、6.47 mmol)、炭酸ナトリウム
(1.43 g、13.5 mmol) およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (125 mg、0.108 mmol) を
1,2-ジメトキシエタン (20 mL) および水 (10 mL) に懸
濁し、窒素雰囲気下 85 ℃で16 時間攪拌した。反応混
合物に水と酢酸エチルを加え、ハイフロスーパーセル
(商品名) を通してろ過、有機層を分離、水層を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (994mg、収率 21%) を得た。1 H NMR(DMSO-d6) δ1.11 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.05
(3H, s), 2.39 (2H, s), 2.60 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.79 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz),
7.14 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.19 (1H, d, J =
2.2 Hz), 7.46 (2H,d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J =
8.7 Hz), 9.79 (1H, s), 9.97 (1H, s)。
-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]アセトアミド トリフルオロメタンスルホン酸 1-[4'-(アセチルアミ
ノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,4,8,9-テトラヒドロ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-6-イル
エステル (294 mg、0.501 mmol)、フェニルボロン酸 (8
5 mg、0.70 mmol)、酢酸パラジウム(II) (2.3 mg、0.01
0 mmol)、[1,1'-ビフェニル]-2-イルジシクロヘキシル
ホスフィン (7.5 mg、0.021 mmol) およびナトリウム t
ert-ブトキシド (68 mg、0.71 mmol) のトルエン (1 m
L) 懸濁液を窒素雰囲気下 80 ℃で 24 時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥
(酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1) に供して表題化合物 (184 mg、収率 71%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.14
(3H, s), 2.29 (2H, s),2.78 (2H, s), 7.17 (1H, s),
7.29-7.78 (14H, m)。 実施例１６ [2-(4-アミノフェニル)-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)フェニル]オキシ酢酸メチルエステル [2-ブロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,
8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フ
ェニル]オキシ酢酸メチルエステル (804 mg、1.60mmo
l)、4'-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)アセトアニリド (460 mg、1.76 mmol)、炭酸
ナトリウム (424 mg、4.00 mmol) およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0) (37 mg、0.032 m
mol) の 1,2-ジメトキシエタン (6 mL) および水 (3 m
L) の懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄、水層を
ろ過した。ろ液を 1 M 塩酸で中和し、テトラヒドロフ
ランで３回、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有
機層を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール (4 mL) に溶解
し、0.8 M 塩化水素/メタノール溶液 (4 mL) を加え、
減圧濃縮した。残渣にメタノールおよび酢酸エチルを加
え、不溶物をろ過、減圧濃縮した。再度同様の操作を行
って[2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テ
トラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3
-h]イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸塩酸塩を
含む混合物を非晶質として得た。これをメタノール (15
mL) に溶解し、氷冷下塩化チオニル (0.14 mL) をゆっ
くり滴下、室温で 48 時間攪拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、炭酸水素ナトリウムの水および酢酸エチル懸濁
液に滴下して中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:
1、2:1 の後 1:1) に供し、表題化合物 (447 mg、収率
54%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (6H, s), 1.32 (6H, s), 2.32
(2H, s), 2.67 (2H, s),3.70 (2H, br s), 3.77 (3H,
s), 3.91 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.71
(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.
26-7.30 (1H, m),7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (2
H, d, J = 8.7 Hz)。 実施例１７ N-[2'-ヒドロキシ-5'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-メチル-1-プロパノール (2.51 g、10.0 mmo
l) および 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (1.9
8 g、10.0 mmol) のトルエン (10 mL) および酢酸 (5 m
L) 懸濁液に濃硫酸 (1.5 mL、28 mmol) を加え、85 ℃
で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで洗浄した。有機層を 1 M 塩酸で抽出し、合わせた
水層を氷冷下濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチルの後酢酸エチル/メタノール 10:1) に供し、2-ブ
ロモ-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェノー
ルを含む混合物を非晶質として得た。これと 4'-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
セトアニリド (1.69 g、6.47 mmol)、炭酸ナトリウム
(1.43 g、13.5 mmol) およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (125 mg、0.108 mmol) を
1,2-ジメトキシエタン (20 mL) および水 (10 mL) に懸
濁し、窒素雰囲気下 85 ℃で16 時間攪拌した。反応混
合物に水と酢酸エチルを加え、ハイフロスーパーセル
(商品名) を通してろ過、有機層を分離、水層を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (994mg、収率 21%) を得た。1 H NMR(DMSO-d6) δ1.11 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.05
(3H, s), 2.39 (2H, s), 2.60 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.79 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz),
7.14 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.19 (1H, d, J =
2.2 Hz), 7.46 (2H,d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J =
8.7 Hz), 9.79 (1H, s), 9.97 (1H, s)。
【０４８２】実施例１８
[2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸エチルエス
テル N-[2'-ヒドロキシ-5'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (243 m
g、0.501 mmol) およびブロモ酢酸メチル (57 μL、0.6
0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液
に炭酸カリウム (90 mg、0.65 mmol) を加え、室温で 2
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、
有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (232 m
g、収率83%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.33 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.77 (3H, s),
3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.50-7.58 (4
H, m)。 実施例１９ [2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸 [2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸メチルエス
テル (120 mg、0.216 mmol) のメタノール (0.5 mL) 懸
濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (88 μL、0.44 mm
ol) を加え、室温で 35 分間攪拌した。反応混合物に 1
M 塩酸 (0.44 mL、0.44 mmol) を加え、クロロホルム
で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して乾燥、減圧濃縮
した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (101 mg、収率 86%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.05
(3H, s), 2.37 (2H, s),2.65 (2H, br s), 3.82 (3H,
s), 4.77 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.02 (1H, d,J = 8.
4 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 H
z), 7.61 (2H, d,J = 8.7 Hz), 9.99 (1H, s)。 実施例２０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-ジメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]
-4-イル]アセトアミド 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラニル)-2-メ
チル-1-プロパノール (667 mg、3.00 mmol) および 3-
ブロモベンゾニトリル (546 mg、3.00 mmol) のトルエ
ン (2 mL) および酢酸 (1 mL) 溶液に濃硫酸 (0.48 m
L、9.0 mmol) を加え、85 ℃で 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、氷冷下濃アンモニア水で中和、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、1
-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリンを含む混合物
を油状物として得た。これと 4'-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (6
53 mg、6.26 mmol)、炭酸ナトリウム (663 mg、6.26 mm
ol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (58 mg、0.050 mmol) の 1,2-ジメトキシエタ
ン (6 mL)、エタノール (3 mL) および水 (3 mL) の懸
濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:3) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (522 mg、
収率 39%) を得た。 1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.43
(2H, t, J = 8.6 Hz), 2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.34 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.63 (1H, s), 7.33(1H, d
t, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.4
9-7.60 (7H, m)。
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸エチルエス
テル N-[2'-ヒドロキシ-5'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-
イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (243 m
g、0.501 mmol) およびブロモ酢酸メチル (57 μL、0.6
0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液
に炭酸カリウム (90 mg、0.65 mmol) を加え、室温で 2
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、
有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (232 m
g、収率83%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.33 (2H, s),2.68 (2H, s), 3.77 (3H, s),
3.92 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.87 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.50-7.58 (4
H, m)。 実施例１９ [2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸 [2-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-4-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)フェニル]オキシ酢酸メチルエス
テル (120 mg、0.216 mmol) のメタノール (0.5 mL) 懸
濁液に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (88 μL、0.44 mm
ol) を加え、室温で 35 分間攪拌した。反応混合物に 1
M 塩酸 (0.44 mL、0.44 mmol) を加え、クロロホルム
で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して乾燥、減圧濃縮
した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (101 mg、収率 86%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.05
(3H, s), 2.37 (2H, s),2.65 (2H, br s), 3.82 (3H,
s), 4.77 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.02 (1H, d,J = 8.
4 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 H
z), 7.61 (2H, d,J = 8.7 Hz), 9.99 (1H, s)。 実施例２０ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3-ジメチ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]
-4-イル]アセトアミド 1-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-5-ベンゾフラニル)-2-メ
チル-1-プロパノール (667 mg、3.00 mmol) および 3-
ブロモベンゾニトリル (546 mg、3.00 mmol) のトルエ
ン (2 mL) および酢酸 (1 mL) 溶液に濃硫酸 (0.48 m
L、9.0 mmol) を加え、85 ℃で 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、氷冷下濃アンモニア水で中和、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1) に供し、1
-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリンを含む混合物
を油状物として得た。これと 4'-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (6
53 mg、6.26 mmol)、炭酸ナトリウム (663 mg、6.26 mm
ol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (58 mg、0.050 mmol) の 1,2-ジメトキシエタ
ン (6 mL)、エタノール (3 mL) および水 (3 mL) の懸
濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エ
チルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
(ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:3) に供し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (522 mg、
収率 39%) を得た。 1 H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.43
(2H, t, J = 8.6 Hz), 2.73 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.34 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.63 (1H, s), 7.33(1H, d
t, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.4
9-7.60 (7H, m)。
【０４８３】実施例２１
N-[2-ブロモ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド (1.64 g、3.50 mmol)
および N-ブロモスクシンイミド (623 mg、3.50 mmol)
の四塩化炭素 (10 mL) 懸濁液に 2,2'-アゾビス(イソブ
チロニトリル) (12 mg、0.073 mmol) を加え、2.5 時間
加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、残渣を
少量のメタノールで溶解、合わせた有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和、有機層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 5:1、1:1 の後1:3) に供し、ジエチルエ
ーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (243 m
g、収率 13%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.27 (3H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.38 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.46
(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.64 (1H,
br s), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J =
8.1 Hz)。 実施例２２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ベンゼンアセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol) およびトリエチ
ルアミン (67 μL、0.48 mmol) のテトラヒドロフラン
(1 mL) 溶液に、氷冷下フェニルアセチルクロリド (59
μL、0.45 mmol) を滴下し、同温で 10分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通し
て乾燥、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (198 mg、収率 91%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.76 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.32-7.59 (13H,
m)。 実施例２３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (425 mg、0.903 mmo
l) のメタノール (4 mL) 溶液にタングステン(VI)酸ナ
トリウム二水和物(60 mg、0.18 mmol) の水 (0.8 mL)
溶液を加えた。得られた溶液を氷冷し、30%過酸化水素
水 (0.31 g、2.7 mmol) を滴下、室温で 15 時間攪拌し
た。得られた混合物に30% 過酸化水素水(0.10 g、0.88
mmol) を加え、室温で 8 時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジ
エチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (295 mg、
収率 67%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, br s), 1.28 (3H, br s),
1.51 (3H, br s), 1.52(3H, br s), 2.01 (1H, d, J =
15.9 Hz), 2.05-2.14 (1H, m), 2.14 (3H, s),3.06 (1
H, d, J = 15.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.9
2 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.41-
7.53 (5H, m), 7.56 (1H, dt, J = 7.7,1.7 Hz), 7.58-
7.61 (1H, m), 7.75 (1H, br s)。
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]アセトアミド (1.64 g、3.50 mmol)
および N-ブロモスクシンイミド (623 mg、3.50 mmol)
の四塩化炭素 (10 mL) 懸濁液に 2,2'-アゾビス(イソブ
チロニトリル) (12 mg、0.073 mmol) を加え、2.5 時間
加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、残渣を
少量のメタノールで溶解、合わせた有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和、有機層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 5:1、1:1 の後1:3) に供し、ジエチルエ
ーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (243 m
g、収率 13%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.27 (3H, s),2.71 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.38 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.46
(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.64 (1H,
br s), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J =
8.1 Hz)。 実施例２２ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビ
フェニル]-4-イル]ベンゼンアセトアミド 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-アミン (171 mg、0.401 mmol) およびトリエチ
ルアミン (67 μL、0.48 mmol) のテトラヒドロフラン
(1 mL) 溶液に、氷冷下フェニルアセチルクロリド (59
μL、0.45 mmol) を滴下し、同温で 10分間攪拌した。
反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通し
て乾燥、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて表題化合物 (198 mg、収率 91%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.24
(2H, s), 2.71 (2H, s),3.76 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.62 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 7.32-7.59 (13H,
m)。 実施例２３ N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テ
トラメチル-2-オキシドフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド N-[3'-(1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8
-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミド (425 mg、0.903 mmo
l) のメタノール (4 mL) 溶液にタングステン(VI)酸ナ
トリウム二水和物(60 mg、0.18 mmol) の水 (0.8 mL)
溶液を加えた。得られた溶液を氷冷し、30%過酸化水素
水 (0.31 g、2.7 mmol) を滴下、室温で 15 時間攪拌し
た。得られた混合物に30% 過酸化水素水(0.10 g、0.88
mmol) を加え、室温で 8 時間攪拌した。反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層
を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジ
エチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (295 mg、
収率 67%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.23 (3H, br s), 1.28 (3H, br s),
1.51 (3H, br s), 1.52(3H, br s), 2.01 (1H, d, J =
15.9 Hz), 2.05-2.14 (1H, m), 2.14 (3H, s),3.06 (1
H, d, J = 15.6 Hz), 3.13 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.9
2 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.41-
7.53 (5H, m), 7.56 (1H, dt, J = 7.7,1.7 Hz), 7.58-
7.61 (1H, m), 7.75 (1H, br s)。
【０４８４】実施例２４
8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (516 mg、1.50
mmol) を水 (5 mL) に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中和、ジイソプロピルエーテルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣
をデカヒドロナフタレン (3 mL) に溶解し、10% パラジ
ウム/炭素 (50% 含水品) (0.10 g) を加え、窒素雰囲気
下、180 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エ
チルを加え、触媒をろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物 (288 mg、収率 63%) を得た。 融点 166-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.04
(3H, s), 7.08 (1H, s),7.37-7.50 (5H, m), 7.54 (1H,
d, J = 5.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz)。 実施例２５ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (0.81 g, 2.5 mmol)
と 10% パラジウム/炭素 (0.94 g) のデカヒドロナフタ
レン (10 mL) の混合物を 200 ℃で 19 時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却した後、2 M 塩酸水と酢酸エチル
を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した後、8 M 水酸化
ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。有機物をジ
エチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1
の後2:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶
をヘキサン−ジエチルエーテルより再結晶し、表題化合
物(0.28 g, 収率 35%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.66
(3H, s), 4.02 (3H, s),6.99 (1H, s), 7.39-7.43 (6H,
m)。 実施例２６ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチル
エステル (1.43 g、3.91 mmol) のキシレン (10 mL) 懸
濁液に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (0.30 g)
を加え、窒素雰囲気下 7 時間加熱還流した。反応混合
物にクロロホルムを加え、触媒をろ過、ろ液を減圧濃縮
した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取して
表題化合物 (903 mg、収率 64%) を得た。 融点 225-227 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 2.45 (2H, s), 4.01
(3H, s), 4.06 (3H, s),7.23 (1H, s), 7.38-7.49 (5H,
m), 8.50 (1H, s)。
ロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (516 mg、1.50
mmol) を水 (5 mL) に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水
溶液を加えて中和、ジイソプロピルエーテルで２回抽出
した。合わせた有機層を水で洗浄、減圧濃縮した。残渣
をデカヒドロナフタレン (3 mL) に溶解し、10% パラジ
ウム/炭素 (50% 含水品) (0.10 g) を加え、窒素雰囲気
下、180 ℃で 2.5 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エ
チルを加え、触媒をろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表
題化合物 (288 mg、収率 63%) を得た。 融点 166-167 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.04
(3H, s), 7.08 (1H, s),7.37-7.50 (5H, m), 7.54 (1H,
d, J = 5.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz)。 実施例２５ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン 3,4,8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-3,8,8-トリメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (0.81 g, 2.5 mmol)
と 10% パラジウム/炭素 (0.94 g) のデカヒドロナフタ
レン (10 mL) の混合物を 200 ℃で 19 時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却した後、2 M 塩酸水と酢酸エチル
を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した後、8 M 水酸化
ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。有機物をジ
エチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1
の後2:1) で精製して、粗結晶を得た。得られた粗結晶
をヘキサン−ジエチルエーテルより再結晶し、表題化合
物(0.28 g, 収率 35%) を得た。 融点 141-142 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 2.43 (2H, s), 2.66
(3H, s), 4.02 (3H, s),6.99 (1H, s), 7.39-7.43 (6H,
m)。 実施例２６ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチル
エステル (1.43 g、3.91 mmol) のキシレン (10 mL) 懸
濁液に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (0.30 g)
を加え、窒素雰囲気下 7 時間加熱還流した。反応混合
物にクロロホルムを加え、触媒をろ過、ろ液を減圧濃縮
した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶をろ取して
表題化合物 (903 mg、収率 64%) を得た。 融点 225-227 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 2.45 (2H, s), 4.01
(3H, s), 4.06 (3H, s),7.23 (1H, s), 7.38-7.49 (5H,
m), 8.50 (1H, s)。
【０４８５】実施例２７
8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
(922 mg、2.54 mmol) のメタノール (5 mL) 懸濁液に 2
M 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL、10 mmol) を加
え、室温で 15 時間、80 ℃で 5 分間攪拌した。反応混
合物に 1 M 塩酸 (10.0 mL、10.0 mmol) を加え、析出
した結晶をろ取、水およびジエチルエーテルで洗浄して
表題化合物 (860 mg、収率 97%) を得た。 融点 256-258 ℃ (分解)。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.51 (2H, s), 4.08
(3H, s), 7.27 (1H, s),7.38-7.57 (5H, m), 8.53 (1H,
s)。 実施例２８ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボキサミド 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 (1.06 g、3.03 m
mol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・ア
ンモニウム塩 (554 mg、3.64 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(756 mg、3.
94 mmol) を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから再結晶を２回行って表題化合物 (725 m
g、収率 67%) を得た。 融点 232-238 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.06
(3H, s), 5.56 (1H, brs), 7.23 (1H, s), 7.38-7.55
(5H, m), 8.00 (1H, br s), 8.51 (1H, s)。 実施例２９ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-N,N,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボキサミド 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 (1.06 g、3.03 m
mol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水
和物 (511 mg、3.34 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (5 mL) 懸濁液に 2 M ジメチルアミン/テトラヒドロ
フラン溶液 (1.8 mL、3.6 mmol) を加え、氷冷下 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩 (756 mg、3.94 mmol) を加え、室温で 15 時間攪
拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1 の後 1:3) に供し、酢酸エチル−ジエチルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (915 mg、収率 80%)
を得た。 融点 204-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 2.48 (2H, s), 3.13
(3H, s), 3.17 (3H, s),4.05 (3H, s), 7.13 (1H, s),
7.35-7.50 (5H, m), 7.98 (1H, s)。
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチルエステル
(922 mg、2.54 mmol) のメタノール (5 mL) 懸濁液に 2
M 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL、10 mmol) を加
え、室温で 15 時間、80 ℃で 5 分間攪拌した。反応混
合物に 1 M 塩酸 (10.0 mL、10.0 mmol) を加え、析出
した結晶をろ取、水およびジエチルエーテルで洗浄して
表題化合物 (860 mg、収率 97%) を得た。 融点 256-258 ℃ (分解)。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.51 (2H, s), 4.08
(3H, s), 7.27 (1H, s),7.38-7.57 (5H, m), 8.53 (1H,
s)。 実施例２８ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボキサミド 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 (1.06 g、3.03 m
mol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・ア
ンモニウム塩 (554 mg、3.64 mmol) の N,N-ジメチルホ
ルムアミド (5 mL) 溶液に氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(756 mg、3.
94 mmol) を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応混合
物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから再結晶を２回行って表題化合物 (725 m
g、収率 67%) を得た。 融点 232-238 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.06
(3H, s), 5.56 (1H, brs), 7.23 (1H, s), 7.38-7.55
(5H, m), 8.00 (1H, br s), 8.51 (1H, s)。 実施例２９ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-N,N,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボキサミド 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 (1.06 g、3.03 m
mol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水
和物 (511 mg、3.34 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (5 mL) 懸濁液に 2 M ジメチルアミン/テトラヒドロ
フラン溶液 (1.8 mL、3.6 mmol) を加え、氷冷下 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩 (756 mg、3.94 mmol) を加え、室温で 15 時間攪
拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 1:1 の後 1:3) に供し、酢酸エチル−ジエチルエー
テルから結晶化させて表題化合物 (915 mg、収率 80%)
を得た。 融点 204-208 ℃。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, s), 2.48 (2H, s), 3.13
(3H, s), 3.17 (3H, s),4.05 (3H, s), 7.13 (1H, s),
7.35-7.50 (5H, m), 7.98 (1H, s)。
【０４８６】実施例３０
8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニル-N-
(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボキサ
ミド 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 (364 mg、1.04 m
mol) に塩化チオニル (1 mL) をゆっくり加え、15分間
加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加
え、再度減圧濃縮し、残渣をトルエン (1 mL) に懸濁し
た。この懸濁液を 4-アミノピリジン (147mg、1.56 mmo
l) および炭酸水素ナトリウム (524 mg、6.24 mmol) の
テトラヒドロフラン (5 mL) および水 (5 mL) 懸濁液に
加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1) に供し、クロロホルム−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (108 mg、収率 24%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.08
(3H, s), 7.28 (1H, s),7.41-7.59 (5H, m), 7.71 (2H,
d, J = 6.2 Hz), 8.53 (2H, d, J = 6.2 Hz),8.59 (1
H, s), 10.28 (1H, br s)。 実施例３１ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (351 m
g、1.04 mmol) のデカヒドロナフタレン (3 mL) 懸濁液
に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (70 mg) を加
え、窒素雰囲気下 180℃で 2.5 時間攪拌した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、触媒をろ過、ろ液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1、1:1 の後 1:3) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (133 m
g、収率 38%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 2.46 (2H, s), 3.30-
3.45 (1H, br), 4.03 (3H, s), 4.86 (2H, br s), 7.06
(1H, s), 7.37-7.51 (5H, m), 7.52 (1H, s)。 （別途合成法）8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メ
チルエステル (1.82 g、5.01 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30mL) 懸濁液に -10 ℃で 70% ジヒドロビス(2-
メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム/トルエン溶液
(2.9 mL、10 mmol) を滴下し、同温で 20 分間攪拌し
た。反応混合物にメタノール (5 mL) および 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (15 mL)を滴下、室温に昇温させ
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.41
g、収率 84%) を得た。 実施例３２ N-エチル-N-[(8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-
1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]エ
タンアミン 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (336 mg、1.00 m
mol) およびトリフェニルホスフィン (263 mg、1.00 mm
ol) のアセトニトリル (2 mL) 懸濁液に、ジエチルアミ
ン (0.21 mL、2.0mmol) および四塩化炭素 (0.15 mL、
1.6 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物
に 10% 酢酸水溶液およびジエチルエーテルを加え、水
層を分離、有機層を 10% 酢酸水溶液で抽出した。合わ
せた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に
供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (154 mg、収率 39%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (6
H, s), 2.44 (2H, s), 2.67 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.8
9 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.37-7.48
(5H, m), 7.73 (1H, s)。
(4-ピリジニル)フロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボキサ
ミド 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 (364 mg、1.04 m
mol) に塩化チオニル (1 mL) をゆっくり加え、15分間
加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加
え、再度減圧濃縮し、残渣をトルエン (1 mL) に懸濁し
た。この懸濁液を 4-アミノピリジン (147mg、1.56 mmo
l) および炭酸水素ナトリウム (524 mg、6.24 mmol) の
テトラヒドロフラン (5 mL) および水 (5 mL) 懸濁液に
加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル
2:1) に供し、クロロホルム−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (108 mg、収率 24%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.08
(3H, s), 7.28 (1H, s),7.41-7.59 (5H, m), 7.71 (2H,
d, J = 6.2 Hz), 8.53 (2H, d, J = 6.2 Hz),8.59 (1
H, s), 10.28 (1H, br s)。 実施例３１ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール 3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (351 m
g、1.04 mmol) のデカヒドロナフタレン (3 mL) 懸濁液
に 10% パラジウム/炭素 (50% 含水品) (70 mg) を加
え、窒素雰囲気下 180℃で 2.5 時間攪拌した。反応混
合物に酢酸エチルを加え、触媒をろ過、ろ液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン/酢酸エチル 3:1、1:1 の後 1:3) に供し、酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (133 m
g、収率 38%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.38 (6H, s), 2.46 (2H, s), 3.30-
3.45 (1H, br), 4.03 (3H, s), 4.86 (2H, br s), 7.06
(1H, s), 7.37-7.51 (5H, m), 7.52 (1H, s)。 （別途合成法）8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メ
チルエステル (1.82 g、5.01 mmol) のテトラヒドロフ
ラン (30mL) 懸濁液に -10 ℃で 70% ジヒドロビス(2-
メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム/トルエン溶液
(2.9 mL、10 mmol) を滴下し、同温で 20 分間攪拌し
た。反応混合物にメタノール (5 mL) および 2 M 水酸
化ナトリウム水溶液 (15 mL)を滴下、室温に昇温させ
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (1.41
g、収率 84%) を得た。 実施例３２ N-エチル-N-[(8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-
1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]エ
タンアミン 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (336 mg、1.00 m
mol) およびトリフェニルホスフィン (263 mg、1.00 mm
ol) のアセトニトリル (2 mL) 懸濁液に、ジエチルアミ
ン (0.21 mL、2.0mmol) および四塩化炭素 (0.15 mL、
1.6 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物
に 10% 酢酸水溶液およびジエチルエーテルを加え、水
層を分離、有機層を 10% 酢酸水溶液で抽出した。合わ
せた水層を濃アンモニア水で中和、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1) に
供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合
物 (154 mg、収率 39%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (6
H, s), 2.44 (2H, s), 2.67 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.8
9 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.37-7.48
(5H, m), 7.73 (1H, s)。
【０４８７】実施例３３
3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (2.47 g、7.36 m
mol) の 1,2-ジクロロエタン (25 mL) 溶液に塩化チオ
ニル (5.4 mL、74 mmol) を滴下し、室温で 2 時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテ
ルで洗浄して表題化合物 (2.84 g、収率 99%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.14
(3H, s), 5.43 (2H, s),7.31 (1H, s), 7.49-7.72 (5H,
m), 8.10 (1H, s)。 実施例３４ 2-[(8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H-イソイ
ンドール-1,3(2H)-ジオン 3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (2.60
g、6.66 mmol) および臭化テトラブチルアンモニウム
(215 mg、0.667 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(25 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.39 g、10.1 mmol) お
よびフタルイミドカリウム (90%) (2.06 g、10.0 mmol)
を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.38 g、収率
77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 2.43 (2H, s), 3.96
(3H, s), 5.18 (2H, s),6.97 (1H, s), 7.32 (1H, s),
7.35-7.48 (5H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 7.88-7.97 (2
H, m)。 実施例３５ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン 2-[(8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H-イソイ
ンドール-1,3(2H)-ジオン (2.15 g、4.63 mmol)のエタ
ノール (25 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (0.52 m
L、11 mmol) を加え、2.5 時間加熱還流した。反応混合
物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、水
で希釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (1.33 g、収率 86%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 2.44 (2H, s), 4.03
(3H, s), 4.08 (2H, s),7.06 (1H, s), 7.35-7.49 (5H,
m), 7.53 (1H, s)。
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (2.47 g、7.36 m
mol) の 1,2-ジクロロエタン (25 mL) 溶液に塩化チオ
ニル (5.4 mL、74 mmol) を滴下し、室温で 2 時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテ
ルで洗浄して表題化合物 (2.84 g、収率 99%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, s), 2.49 (2H, s), 4.14
(3H, s), 5.43 (2H, s),7.31 (1H, s), 7.49-7.72 (5H,
m), 8.10 (1H, s)。 実施例３４ 2-[(8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H-イソイ
ンドール-1,3(2H)-ジオン 3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメ
チル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (2.60
g、6.66 mmol) および臭化テトラブチルアンモニウム
(215 mg、0.667 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド
(25 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.39 g、10.1 mmol) お
よびフタルイミドカリウム (90%) (2.06 g、10.0 mmol)
を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (2.38 g、収率
77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (6H, s), 2.43 (2H, s), 3.96
(3H, s), 5.18 (2H, s),6.97 (1H, s), 7.32 (1H, s),
7.35-7.48 (5H, m), 7.71-7.82 (2H, m), 7.88-7.97 (2
H, m)。 実施例３５ 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン 2-[(8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニ
ルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H-イソイ
ンドール-1,3(2H)-ジオン (2.15 g、4.63 mmol)のエタ
ノール (25 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (0.52 m
L、11 mmol) を加え、2.5 時間加熱還流した。反応混合
物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、水
で希釈、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (1.33 g、収率 86%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 2.44 (2H, s), 4.03
(3H, s), 4.08 (2H, s),7.06 (1H, s), 7.35-7.49 (5H,
m), 7.53 (1H, s)。
【０４８８】実施例３６
8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-N,N,8,8-テトラメチル-1-フ
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン (400 mg、1.20
mmol) のギ酸 (1.5 mL) 溶液に 37% ホルムアルデヒド
水溶液 (0.20 mL、2.7 mmol) を滴下し、100 ℃で 2 時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、2 M 水酸化ナト
リウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (176 mg、収率 40%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 2.37 (6H, s), 2.44
(2H, s), 3.75 (2H, s),4.02 (3H, s), 7.06 (1H, s),
7.35-7.47 (5H, m), 7.64 (1H, s)。 実施例３７ 1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]- 8,9-ジヒドロ-6-メ
トキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カル
ボン酸 メチルエステル 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]-2
-プロペン酸 メチルエステル (2.40 g、4.46 mmol) お
よび 4-(アセチルアミノ)ベンズアルデヒド (1.09 g、
6.68 mmol) のニトロベンゼン (40 mL) 溶液を窒素雰囲
気下 170 ℃で 23 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解、2 M 塩酸で２回抽出し
た。合わせた水層をジイソプロピルエーテルで洗浄、濃
アンモニア水で中和、クロロホルム−メタノール混合液
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させて表題化合物 (291 mg、収
率16%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.31 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.5
2 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.33 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (2H, d, J= 8.4
Hz), 8.51 (1H, s), 10.31 (1H, s)。 実施例３８ 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル 2-アジド-3-[4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル]-2-プロペン
酸 メチルエステル (878 mg、1.81 mmol) のトルエン
(18 mL) 溶液に亜リン酸トリエチル (0.34 mL、2.0 mmo
l) を加え、室温で3 時間、50 ℃で 30 分間攪拌した。
得られた混合物に亜リン酸トリエチル (0.10 mL、0.58
mmol) を加え、50 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、クロロホルム−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (614 mg、収率77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (6H, br s), 2.50 (2H, s), 4.
01 (3H, s), 4.06 (3H,s), 7.23 (1H, s), 7.25-7.37
(2H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 8.50 (1H, s)。
ェニルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン 8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン (400 mg、1.20
mmol) のギ酸 (1.5 mL) 溶液に 37% ホルムアルデヒド
水溶液 (0.20 mL、2.7 mmol) を滴下し、100 ℃で 2 時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、2 M 水酸化ナト
リウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢
酸エチル 3:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化させて表題化合物 (176 mg、収率 40%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.37 (6H, s), 2.37 (6H, s), 2.44
(2H, s), 3.75 (2H, s),4.02 (3H, s), 7.06 (1H, s),
7.35-7.47 (5H, m), 7.64 (1H, s)。 実施例３７ 1-[4-(アセチルアミノ)フェニル]- 8,9-ジヒドロ-6-メ
トキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カル
ボン酸 メチルエステル 3-(2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフ
ラニル)-2-[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]-2
-プロペン酸 メチルエステル (2.40 g、4.46 mmol) お
よび 4-(アセチルアミノ)ベンズアルデヒド (1.09 g、
6.68 mmol) のニトロベンゼン (40 mL) 溶液を窒素雰囲
気下 170 ℃で 23 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解、2 M 塩酸で２回抽出し
た。合わせた水層をジイソプロピルエーテルで洗浄、濃
アンモニア水で中和、クロロホルム−メタノール混合液
で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させて表題化合物 (291 mg、収
率16%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.31 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.5
2 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.33 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (2H, d, J= 8.4
Hz), 8.51 (1H, s), 10.31 (1H, s)。 実施例３８ 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル 2-アジド-3-[4-(3-ブロモベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-7-
メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフラニル]-2-プロペン
酸 メチルエステル (878 mg、1.81 mmol) のトルエン
(18 mL) 溶液に亜リン酸トリエチル (0.34 mL、2.0 mmo
l) を加え、室温で3 時間、50 ℃で 30 分間攪拌した。
得られた混合物に亜リン酸トリエチル (0.10 mL、0.58
mmol) を加え、50 ℃で 1.5 時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、クロロホルム−ジエチルエーテルから再
結晶して表題化合物 (614 mg、収率77%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (6H, br s), 2.50 (2H, s), 4.
01 (3H, s), 4.06 (3H,s), 7.23 (1H, s), 7.25-7.37
(2H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 8.50 (1H, s)。
【０４８９】実施例３９
1-(3-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル (664 mg、1.50 mmol)、ベンゾフェノンイミ
ン (327 mg、1.80 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセ
トン)二パラジウム (14 mg、0.015 mmol)、2,2'-ビス
(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (28mg、0.04
5 mmol) およびナトリウム tert-ブトキシド (202 mg、
2.10 mmol) のトルエン (3 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン
(15 mL) に溶解し、2 M 塩酸 (1 mL) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を 1 M 塩酸で抽出し、抽出液を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮し、得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄して表題化合物 (180 mg、収率 32%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.54
(1H, d, J = 16.3 Hz),2.70 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.
75 (2H, br s), 4.00 (3H, s), 4.06 (3H, s),6.71-6.8
1 (3H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 8.48 (1H, s)。 実施例４０ 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-
カルボン酸 メチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル (443 mg、1.00 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (263
mg、1.20 mmol)、炭酸ナトリウム (159 mg、1.50 mmo
l) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (24 mg、0.021 mmol) の 1,2-ジメトキシエタ
ン (4 mL) および水 (1.5 mL) の懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ク
ロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリ
カゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後
1:2 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−酢
酸エチルから再結晶して表題化合物 (317 mg、収率 70
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.53
(2H, s), 3.74 (2H, brs), 4.01 (3H, s), 4.06 (3H,
s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s),7.32 (1
H, dt, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.58
(1H, t, J = 3.0Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.9, 3.0 H
z), 8.51 (1H, s)。 実施例４１ 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-8,
9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-3-カルボン酸 メチルエステル 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-
カルボン酸 メチルエステル (200 mg、0.440 mmol) の
テトラヒドロフラン (1 mL) およびクロロホルム (3 m
L) 溶液に水浴上でトリエチルアミン (80 μL、0.57 mm
ol) およびアセチルクロリド (38 μL、0.53 mmol) を
滴下し、10 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をクロロホルム−酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから結晶化させて表題化合物 (191 mg、収率 87%) を
得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.08
(3H, s), 2.45 (1H, d,J = 16.3 Hz), 2.58 (1H, d, J
= 16.3 Hz), 4.00 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.24-7.63
(9H, m), 8.36 (1H, br s), 8.54 (1H, s)。
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル (664 mg、1.50 mmol)、ベンゾフェノンイミ
ン (327 mg、1.80 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセ
トン)二パラジウム (14 mg、0.015 mmol)、2,2'-ビス
(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (28mg、0.04
5 mmol) およびナトリウム tert-ブトキシド (202 mg、
2.10 mmol) のトルエン (3 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 3 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン
(15 mL) に溶解し、2 M 塩酸 (1 mL) を加え、室温で 1
0 分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機層を 1 M 塩酸で抽出し、抽出液を濃アン
モニア水で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機層を水で洗浄、減圧濃縮し、得られた結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄して表題化合物 (180 mg、収率 32%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.40 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.54
(1H, d, J = 16.3 Hz),2.70 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.
75 (2H, br s), 4.00 (3H, s), 4.06 (3H, s),6.71-6.8
1 (3H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 8.48 (1H, s)。 実施例４０ 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-
カルボン酸 メチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル (443 mg、1.00 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (263
mg、1.20 mmol)、炭酸ナトリウム (159 mg、1.50 mmo
l) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0) (24 mg、0.021 mmol) の 1,2-ジメトキシエタ
ン (4 mL) および水 (1.5 mL) の懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 14 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ク
ロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリ
カゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後
1:2 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−酢
酸エチルから再結晶して表題化合物 (317 mg、収率 70
%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.36 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.53
(2H, s), 3.74 (2H, brs), 4.01 (3H, s), 4.06 (3H,
s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s),7.32 (1
H, dt, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.58
(1H, t, J = 3.0Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.9, 3.0 H
z), 8.51 (1H, s)。 実施例４１ 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-8,
9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-3-カルボン酸 メチルエステル 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-
カルボン酸 メチルエステル (200 mg、0.440 mmol) の
テトラヒドロフラン (1 mL) およびクロロホルム (3 m
L) 溶液に水浴上でトリエチルアミン (80 μL、0.57 mm
ol) およびアセチルクロリド (38 μL、0.53 mmol) を
滴下し、10 分間攪拌した。反応混合物に水および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回
抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し
た。残渣をクロロホルム−酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから結晶化させて表題化合物 (191 mg、収率 87%) を
得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.08
(3H, s), 2.45 (1H, d,J = 16.3 Hz), 2.58 (1H, d, J
= 16.3 Hz), 4.00 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.24-7.63
(9H, m), 8.36 (1H, br s), 8.54 (1H, s)。
【０４９０】実施例４２
1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル (1.11 g、2.51 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (15 mL) 懸濁液に -5 ℃で 70% ジヒドロビス(2-メ
トキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム/トルエン溶液
(1.5 mL、5.3 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物にメタノール (2.5 mL) および 2 M 水
酸化ナトリウム水溶液 (7.5 mL) を加え、室温に昇温し
た。得られた混合物に酢酸エチルを加え、水層を分離、
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1、1:1 の後 1:2) に供し、酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (688 mg、収率
66%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.51
(2H, s), 3.25 (1H, t,J = 5.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.
86 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.33-7.40 (2
H, m), 7.54-7.65 (3H, m)。 実施例４３ 1-(3-ブロモフェニル)-3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (4.74
g、11.4 mmol) の 1,2-ジクロロエタン (35 mL)懸濁液
に水浴上で塩化チオニル (4.2 mL、58 mmol) を滴下、
室温で 50 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を 1,2-ジクロロエタン−ジエチルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (5.27 g、収率 99%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.44
(1H, d, J = 16.5 Hz),2.63 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.
16 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.45-7.67
(3H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.14 (1H, s)。 実施例４４ 2-[[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-
8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]
-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 1-(3-ブロモフェニル)-3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 (5.02 g、10.7 mmol) および臭化テト
ラブチルアンモニウム (345 mg、1.07 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (40 mL) 溶液に炭酸カリウム (2.2
2 g、16.1 mmol) およびフタルイミドカリウム (90%)
(3.31 g、16.1 mmol) を加え、室温で 14 時間攪拌し
た。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を
分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出) 減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後 2:1) に供し、アセ
トン−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (4.
27 g、収率 73%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, br s), 2.48 (2H, s), 3.
97 (3H, s), 5.17 (2H,s), 6.98 (1H, s), 7.28-7.44
(3H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.8
8-7.98 (2H, m)。
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-カルボン酸 メチ
ルエステル (1.11 g、2.51 mmol) のテトラヒドロフラ
ン (15 mL) 懸濁液に -5 ℃で 70% ジヒドロビス(2-メ
トキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム/トルエン溶液
(1.5 mL、5.3 mmol) を滴下、同温で 15 分間攪拌し
た。反応混合物にメタノール (2.5 mL) および 2 M 水
酸化ナトリウム水溶液 (7.5 mL) を加え、室温に昇温し
た。得られた混合物に酢酸エチルを加え、水層を分離、
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エ
チル 2:1、1:1 の後 1:2) に供し、酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (688 mg、収率
66%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.51
(2H, s), 3.25 (1H, t,J = 5.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.
86 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.33-7.40 (2
H, m), 7.54-7.65 (3H, m)。 実施例４３ 1-(3-ブロモフェニル)-3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタノール (4.74
g、11.4 mmol) の 1,2-ジクロロエタン (35 mL)懸濁液
に水浴上で塩化チオニル (4.2 mL、58 mmol) を滴下、
室温で 50 分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を 1,2-ジクロロエタン−ジエチルエーテルから結晶
化させて表題化合物 (5.27 g、収率 99%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.44
(1H, d, J = 16.5 Hz),2.63 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.
16 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.45-7.67
(3H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.14 (1H, s)。 実施例４４ 2-[[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-
8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]
-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 1-(3-ブロモフェニル)-3-(クロロメチル)-8,9-ジヒドロ
-6-メトキシ-8,8-ジメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソ
キノリン塩酸塩 (5.02 g、10.7 mmol) および臭化テト
ラブチルアンモニウム (345 mg、1.07 mmol) の N,N-ジ
メチルホルムアミド (40 mL) 溶液に炭酸カリウム (2.2
2 g、16.1 mmol) およびフタルイミドカリウム (90%)
(3.31 g、16.1 mmol) を加え、室温で 14 時間攪拌し
た。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を
分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリ
ウム−シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出) 減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後 2:1) に供し、アセ
トン−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合物 (4.
27 g、収率 73%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.39 (6H, br s), 2.48 (2H, s), 3.
97 (3H, s), 5.17 (2H,s), 6.98 (1H, s), 7.28-7.44
(3H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.8
8-7.98 (2H, m)。
【０４９１】実施例４５
1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン 2-[[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-
8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]
-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (4.69 g、8.63 mm
ol) のエタノール (50 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和
物 (0.97 mL、20 mmol) を加え、2 時間加熱還流した。
反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液(20 mL) を
加え、水で希釈、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢
酸エチル/メタノール 10:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (2.70 g、収率 76%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, br s), 2.49 (2H, s), 4.
03 (3H, s), 4.08 (2H,s), 7.06 (1H, s), 7.28-7.39
(2H, m), 7.55 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m)。 実施例４６ [[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン (2.
28 g、5.52 mmol) の酢酸エチル (10 mL) 溶液に氷冷
下、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.33 g、6.09 mmol) の酢
酸エチル (2 mL) 溶液の約半量を加え、室温に昇温、発
泡後、残りの溶液を加えた。得られた混合物を室温で 5
分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (2.74 g、収率 97%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, br s), 1.47 (9H, s), 2.
49 (2H, s), 4.03 (3H,s), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz),
5.30-5.50 (1H, br), 7.06 (1H, s), 7.32-7.40 (2H,
m), 7.52-7.65 (3H, m)。 実施例４７ [[1-(3-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル [[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.60 g、5.0
6 mmol)、ベンゾフェノンイミン (1.10 g、6.07 mmo
l)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (11
6 mg、0.127 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
-1,1'-ビナフチル (237 mg、0.381 mmol) およびナトリ
ウム tert-ブトキシド (681 mg、7.09 mmol) のトルエ
ン (10 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 80℃で 14 時間攪拌
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で洗浄、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、氷冷下
1 M 塩酸 (10 mL) を加え、同温で 40 分間攪拌した。
反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後
1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (1.28 g、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (3H, br s), 1.40 (3H, br s),
1.47 (9H, s), 2.52 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.66 (1
H, d, J = 16.3 Hz), 3.76 (2H, br s), 4.02 (3H, s),
4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.35-5.53 (1H, br), 6.7
0-6.81 (3H, m), 7.04 (1H, s), 7.18-7.28 (1H, m),
7.51 (1H, s)。
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン 2-[[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-
8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]
-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (4.69 g、8.63 mm
ol) のエタノール (50 mL) 懸濁液にヒドラジン一水和
物 (0.97 mL、20 mmol) を加え、2 時間加熱還流した。
反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液(20 mL) を
加え、水で希釈、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルの後酢
酸エチル/メタノール 10:1) に供し、酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (2.70 g、収率 76%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, br s), 2.49 (2H, s), 4.
03 (3H, s), 4.08 (2H,s), 7.06 (1H, s), 7.28-7.39
(2H, m), 7.55 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m)。 実施例４６ [[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル 1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-
ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-メタンアミン (2.
28 g、5.52 mmol) の酢酸エチル (10 mL) 溶液に氷冷
下、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.33 g、6.09 mmol) の酢
酸エチル (2 mL) 溶液の約半量を加え、室温に昇温、発
泡後、残りの溶液を加えた。得られた混合物を室温で 5
分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させて表題化合物 (2.74 g、収率 97%)
を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.41 (6H, br s), 1.47 (9H, s), 2.
49 (2H, s), 4.03 (3H,s), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz),
5.30-5.50 (1H, br), 7.06 (1H, s), 7.32-7.40 (2H,
m), 7.52-7.65 (3H, m)。 実施例４７ [[1-(3-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル [[1-(3-ブロモフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.60 g、5.0
6 mmol)、ベンゾフェノンイミン (1.10 g、6.07 mmo
l)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (11
6 mg、0.127 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)
-1,1'-ビナフチル (237 mg、0.381 mmol) およびナトリ
ウム tert-ブトキシド (681 mg、7.09 mmol) のトルエ
ン (10 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 80℃で 14 時間攪拌
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機層を水で洗浄、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、氷冷下
1 M 塩酸 (10 mL) を加え、同温で 40 分間攪拌した。
反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 の後
1:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (1.28 g、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.34 (3H, br s), 1.40 (3H, br s),
1.47 (9H, s), 2.52 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.66 (1
H, d, J = 16.3 Hz), 3.76 (2H, br s), 4.02 (3H, s),
4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.35-5.53 (1H, br), 6.7
0-6.81 (3H, m), 7.04 (1H, s), 7.18-7.28 (1H, m),
7.51 (1H, s)。
【０４９２】実施例４８
[[4-[[[3-[3-[[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]メチル]-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カ
ルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエステ
ル [[1-(3-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (1.00 g、2.2
2 mmol)、4-[(ジエトキシホスフィニル)メチル]安息香
酸 (666 mg、2.45 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (375 mg、2.45 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (554 m
g、2.89 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 mL、2.5
mmol) を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応混合物
に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エ
チル) に供し、表題化合物(1.49 g、収率 95%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3
H, br s), 1.40 (3H, brs), 1.42 (9H, s), 2.56 (1H,
d, J = 16.3 Hz), 2.65 (1H, d, J = 16.3 Hz),2.20 (2
H, d, J = 22.0 Hz), 3.93-4.10 (4H, m), 4.03 (3H,
s), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38-5.51 (1H, m),
7.05 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.50
(3H, m), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 1.6 Hz),
7.80-7.92 (3H, m), 8.25 (1H, br s)。 実施例４９ [[4-[[[3-[3-(アミノメチル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ
-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル [[4-[[[3-[3-[[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]メチル]-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カ
ルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエステ
ル (1.05 g、1.49mmol) のエタノール (5 mL) および酢
酸エチル (20 mL) 溶液に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶
液 (1.1 mL) を加え、3 時間加熱還流した。得られた混
合物に 4 M塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加
え、さらに 4 時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール
10:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (718 mg、収率 80%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.39 (3H, s), 1.41
(3H, s), 2.62 (2H, s),3.21 (2H, d, J = 22.0 Hz),
3.94-4.10 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.0
5 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.37-7.51 (3H, m),
7.53 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.79-7.91
(3H, m), 8.10 (1H, br s)。 実施例５０ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル (182 mg, 0.350 mmol)、4'-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
セトアニリド (183mg, 0.701 mmol)、ジクロロビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II) (25mg, 0.036 m
mol) および炭酸セシウム (228 mg, 0.700 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合
物 (113 mg、収率 61%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.64 (3H,
s), 3.81 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.23 (2H, d,J = 8.
4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.6
2 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 1
0.03 (1H, br s)。
ミノ]メチル]-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カ
ルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエステ
ル [[1-(3-アミノフェニル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8
-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-3-イル]メチル]カ
ルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (1.00 g、2.2
2 mmol)、4-[(ジエトキシホスフィニル)メチル]安息香
酸 (666 mg、2.45 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベン
ゾトリアゾール一水和物 (375 mg、2.45 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (554 m
g、2.89 mmol) およびトリエチルアミン (0.35 mL、2.5
mmol) を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応混合物
に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗
浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後酢酸エ
チル) に供し、表題化合物(1.49 g、収率 95%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3
H, br s), 1.40 (3H, brs), 1.42 (9H, s), 2.56 (1H,
d, J = 16.3 Hz), 2.65 (1H, d, J = 16.3 Hz),2.20 (2
H, d, J = 22.0 Hz), 3.93-4.10 (4H, m), 4.03 (3H,
s), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38-5.51 (1H, m),
7.05 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.50
(3H, m), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 1.6 Hz),
7.80-7.92 (3H, m), 8.25 (1H, br s)。 実施例４９ [[4-[[[3-[3-(アミノメチル)-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ
-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]フェニ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジ
エチルエステル [[4-[[[3-[3-[[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]ア
ミノ]メチル]-8,9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル]フェニル]アミノ]カ
ルボニル]フェニル]メチル]ホスホン酸 ジエチルエステ
ル (1.05 g、1.49mmol) のエタノール (5 mL) および酢
酸エチル (20 mL) 溶液に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶
液 (1.1 mL) を加え、3 時間加熱還流した。得られた混
合物に 4 M塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.4 mL) を加
え、さらに 4 時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール
10:1) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて
表題化合物 (718 mg、収率 80%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, s), 1.39 (3H, s), 1.41
(3H, s), 2.62 (2H, s),3.21 (2H, d, J = 22.0 Hz),
3.94-4.10 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.0
5 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.37-7.51 (3H, m),
7.53 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.79-7.91
(3H, m), 8.10 (1H, br s)。 実施例５０ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル (182 mg, 0.350 mmol)、4'-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
セトアニリド (183mg, 0.701 mmol)、ジクロロビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II) (25mg, 0.036 m
mol) および炭酸セシウム (228 mg, 0.700 mmol) の N,
N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基
性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧
濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (ヘキサン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題化合
物 (113 mg、収率 61%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.64 (3H,
s), 3.81 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.23 (2H, d,J = 8.
4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.6
2 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 1
0.03 (1H, br s)。
【０４９３】実施例５１
4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル (1.12 g, 2.13 mmol) のメタノール (10 mL) 懸濁液
に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.86 mL, 4.3 mmol)
を加え、65 ℃で 1 時間攪拌後、2.5 時間加熱還流し
た。得られた混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(0.22 mL, 1.1 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。
反応混合物に氷冷下、1 M 塩酸 (5.4mL) を加え、析出
した結晶をろ取、冷水で洗浄して表題化合物 (884 mg、
収率 81%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
5 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.81 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 H
z), 7.59 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0
Hz), 10.00 (1H, s), 12.70-13.00 (1H, br)。 実施例５２ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 (692 mg, 1.35
mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモ
ニウム塩 (216 mg, 1.42 mmol) および 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (285 m
g, 1.49 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)
に溶解し、この混合物を室温で 1.5 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、析出した固体をろ過、水およびジ
エチルエーテルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで２回抽
出し、合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣と上記で得られた固体を合わせてメタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶して表題化合物 (496 mg、収率
72%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.0
5 (3H, s), 2.36 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.81 (3H,
s), 6.82 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.34 (1H,
dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.
59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, br s),10.01 (1H,
s)。 実施例５３ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド塩酸塩 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド (67 mg,
0.13 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に 1.3 M 塩化
水素/メタノール溶液 (0.15 mL, 0.20 mmol) を加えて
攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮して表題化合物 (71
mg、定量的) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, br s), 1.29 (3H, br
s), 1.42 (3H, br s), 1.47 (3H, br s), 2.06 (3H,
s), 2.29 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.34-2.44 (1H, m),
3.12 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.20 (1H, d, J = 15.0 H
z), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.42 (2H, d, J =
8.7 Hz), 7.559 (1H, br s), 7.561 (1H, dd,J = 7.8,
1.5 Hz), 7.60-7.66 (4H, m), 7.81 (1H, br s), 10.09
(1H, br s),12.50-12.65 (1H, br)。
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル (1.12 g, 2.13 mmol) のメタノール (10 mL) 懸濁液
に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.86 mL, 4.3 mmol)
を加え、65 ℃で 1 時間攪拌後、2.5 時間加熱還流し
た。得られた混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液
(0.22 mL, 1.1 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。
反応混合物に氷冷下、1 M 塩酸 (5.4mL) を加え、析出
した結晶をろ取、冷水で洗浄して表題化合物 (884 mg、
収率 81%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
5 (3H, s), 2.32 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.80 (3H,
s), 6.81 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25
(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 H
z), 7.59 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0
Hz), 10.00 (1H, s), 12.70-13.00 (1H, br)。 実施例５２ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 (692 mg, 1.35
mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・アンモ
ニウム塩 (216 mg, 1.42 mmol) および 1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (285 m
g, 1.49 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)
に溶解し、この混合物を室温で 1.5 時間攪拌した。反
応混合物に水を加え、析出した固体をろ過、水およびジ
エチルエーテルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで２回抽
出し、合わせた有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。
残渣と上記で得られた固体を合わせてメタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶して表題化合物 (496 mg、収率
72%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.13 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.0
5 (3H, s), 2.36 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.81 (3H,
s), 6.82 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.34 (1H,
dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.
59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, br s),10.01 (1H,
s)。 実施例５３ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド塩酸塩 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド (67 mg,
0.13 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に 1.3 M 塩化
水素/メタノール溶液 (0.15 mL, 0.20 mmol) を加えて
攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮して表題化合物 (71
mg、定量的) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, br s), 1.29 (3H, br
s), 1.42 (3H, br s), 1.47 (3H, br s), 2.06 (3H,
s), 2.29 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.34-2.44 (1H, m),
3.12 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.20 (1H, d, J = 15.0 H
z), 3.94 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.42 (2H, d, J =
8.7 Hz), 7.559 (1H, br s), 7.561 (1H, dd,J = 7.8,
1.5 Hz), 7.60-7.66 (4H, m), 7.81 (1H, br s), 10.09
(1H, br s),12.50-12.65 (1H, br)。
【０４９４】実施例５４
N-[2'-シアノ-5'-(テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-
テトラメチル-3,4,8,9フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド (435 mg,
0.850 mmol) およびトリエチルアミン (0.14 mL, 1.0 m
mol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 懸濁液に、氷冷下
トリフルオロ酢酸無水物 (0.14 mL, 0.99mmol) を滴
下、同温で 1.5 時間攪拌した。得られた混合物にトリ
エチルアミン(0.14 mL, 1.0 mmol) およびトリフルオロ
酢酸無水物 (0.14 mL, 0.99 mmol) を滴下し、氷冷下で
2 時間、室温で 4.5 時間攪拌した。反応混合物に水と
1 M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL, 3 mmol) を加え、
5 分間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に供
し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (300 mg、収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.37 (1H, br s), 7.48 (1H, dd, J =
7.9, 1.7 Hz), 7.49-7.55 (3H, m), 7.64 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 実施例５５ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル (1.56 g, 3.00 mmol)、4'-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
セトアニリド (1.33g, 5.09 mmol)、ジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II) (211 mg, 0.302 m
mol) および炭酸セシウム (1.96 g, 6.02 mmol) の N,N
-ジメチルホルムアミド (9 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと
水を加え、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して
乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 2:1、1:1、酢酸エチルの後、酢酸エチル/メタノール
10:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結
晶化させて表題化合物 (1.00 g、収率 63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.35 (2H, s),3.64 (2H, s), 3.69 (3H, s),
3.94 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.25 (2H, d, J= 8.6 H
z), 7.31 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.4
7 (1H, dd, J =7.9, 1.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 実施例５６ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル (790 mg, 1.50 mmol) のメタノール (5 mL) 懸濁液
に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.78 mL, 3.9 mmol)
を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、
1 M 塩酸 (3.9 mL) を加え、析出した結晶をろ取、水洗
して表題化合物 (709 mg、収率 92%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.34 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.91 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31
(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 H
z), 7.60 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8
Hz), 10.03 (1H, s), 12.70-12.97 (1H, br)。
テトラメチル-3,4,8,9フロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド (435 mg,
0.850 mmol) およびトリエチルアミン (0.14 mL, 1.0 m
mol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 懸濁液に、氷冷下
トリフルオロ酢酸無水物 (0.14 mL, 0.99mmol) を滴
下、同温で 1.5 時間攪拌した。得られた混合物にトリ
エチルアミン(0.14 mL, 1.0 mmol) およびトリフルオロ
酢酸無水物 (0.14 mL, 0.99 mmol) を滴下し、氷冷下で
2 時間、室温で 4.5 時間攪拌した。反応混合物に水と
1 M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL, 3 mmol) を加え、
5 分間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有
機層を水で２回洗浄、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に供
し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化させて表
題化合物 (300 mg、収率 72%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.35 (6H, s), 2.20
(3H, s), 2.27 (2H, s),2.70 (2H, s), 3.93 (3H, s),
6.63 (1H, s), 7.37 (1H, br s), 7.48 (1H, dd, J =
7.9, 1.7 Hz), 7.49-7.55 (3H, m), 7.64 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 実施例５５ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル (1.56 g, 3.00 mmol)、4'-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ア
セトアニリド (1.33g, 5.09 mmol)、ジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II) (211 mg, 0.302 m
mol) および炭酸セシウム (1.96 g, 6.02 mmol) の N,N
-ジメチルホルムアミド (9 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下
80 ℃で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと
水を加え、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して
乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチ
ル 2:1、1:1、酢酸エチルの後、酢酸エチル/メタノール
10:1) に供し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結
晶化させて表題化合物 (1.00 g、収率 63%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.33 (6H, s), 2.18
(3H, s), 2.35 (2H, s),3.64 (2H, s), 3.69 (3H, s),
3.94 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.25 (2H, d, J= 8.6 H
z), 7.31 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.4
7 (1H, dd, J =7.9, 1.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz)。 実施例５６ 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル (790 mg, 1.50 mmol) のメタノール (5 mL) 懸濁液
に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.78 mL, 3.9 mmol)
を加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、
1 M 塩酸 (3.9 mL) を加え、析出した結晶をろ取、水洗
して表題化合物 (709 mg、収率 92%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.34 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.85 (3H,
s), 6.91 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31
(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 H
z), 7.60 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8
Hz), 10.03 (1H, s), 12.70-12.97 (1H, br)。
【０４９５】実施例５７
4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-4,4,8,8-テトラメ チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-2-カルボン酸塩酸塩4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-
カルボン酸 (708 mg, 1.38 mmol) のメタノール (7 mL)
およびクロロホルム (3 mL) 懸濁液に 1.3M 塩化水素/
メタノール溶液 (1.6 mL, 2.1 mmol) を加え、減圧濃縮
した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (715 mg、収率 94%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, br s), 1.30 (3H, br
s), 1.33 (3H, br s), 1.38 (3H, br s), 2.07 (3H,
s), 2.25-2.50 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.00(3H,
s), 7.16 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-
7.72 (3H, m), 7.74(1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.8 H
z), 10.13 (1H, br s)。 実施例５８ 4'-[(メチルアミノ)カルボニル]-5-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
メチルエステル 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル (520 mg, 1.00 mmol)、N-メチル-
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)ベンズアミド(314 mg, 1.20 mmol)、ジクロロビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70 mg, 0.10
mmol) および炭酸セシウム (652 mg, 2.00 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (3.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲
気下 100 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:
3) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (429 mg、収率 81%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.04 (3H, d,J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, s), 3.
67 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.16-6.26 (1H, m), 6.80
(1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J
= 1.4 Hz), 7.53(1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.79 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例５９ 4'-[(メチルアミノ)カルボニル]-5-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 4'-[(メチルアミノ)カルボニル]-5-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
メチルエステル (264 mg, 0.501 mmol) のメタノール
(1 mL) 懸濁液に 5 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.26 m
L, 1.3 mmol) を加え、100 ℃で 50 分間攪拌した。反
応混合物に 1 M 塩酸 (1.3 mL, 1.3 mmol) を加え、析
出した結晶をろ取、水洗して表題化合物 (236 mg、収率
92%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 2.80 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.52 (2H, s),
3.84 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.33 (1H, d, J= 1.7 H
z), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.
0, 1.7 Hz), 7.857 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.862 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, q, J = 4.5Hz), 12.98 (1
H, br s)。
キシ-4,4,8,8-テトラメ チルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニ
ル]-2-カルボン酸塩酸塩4'-(アセチルアミノ)-5-(3,4,
8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフ
ロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-
カルボン酸 (708 mg, 1.38 mmol) のメタノール (7 mL)
およびクロロホルム (3 mL) 懸濁液に 1.3M 塩化水素/
メタノール溶液 (1.6 mL, 2.1 mmol) を加え、減圧濃縮
した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルから結晶化
させて表題化合物 (715 mg、収率 94%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, br s), 1.30 (3H, br
s), 1.33 (3H, br s), 1.38 (3H, br s), 2.07 (3H,
s), 2.25-2.50 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.00(3H,
s), 7.16 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-
7.72 (3H, m), 7.74(1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.8 H
z), 10.13 (1H, br s)。 実施例５８ 4'-[(メチルアミノ)カルボニル]-5-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
メチルエステル 2-ヨード-4-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)安息
香酸 メチルエステル (520 mg, 1.00 mmol)、N-メチル-
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)ベンズアミド(314 mg, 1.20 mmol)、ジクロロビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70 mg, 0.10
mmol) および炭酸セシウム (652 mg, 2.00 mmol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (3.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲
気下 100 ℃で 4 時間攪拌した。反応混合物に氷水を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム
−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 の後 1:
3) に供し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表
題化合物 (429 mg、収率 81%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.34 (6H, s), 2.35
(2H, s), 3.04 (3H, d,J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, s), 3.
67 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.16-6.26 (1H, m), 6.80
(1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J
= 1.4 Hz), 7.53(1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.79 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz)。 実施例５９ 4'-[(メチルアミノ)カルボニル]-5-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 4'-[(メチルアミノ)カルボニル]-5-(3,4,8,9-テトラヒ
ドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イ
ソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
メチルエステル (264 mg, 0.501 mmol) のメタノール
(1 mL) 懸濁液に 5 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.26 m
L, 1.3 mmol) を加え、100 ℃で 50 分間攪拌した。反
応混合物に 1 M 塩酸 (1.3 mL, 1.3 mmol) を加え、析
出した結晶をろ取、水洗して表題化合物 (236 mg、収率
92%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (6H, s), 1.23 (6H, s), 2.3
4 (2H, s), 2.80 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.52 (2H, s),
3.84 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.33 (1H, d, J= 1.7 H
z), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.
0, 1.7 Hz), 7.857 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.862 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, q, J = 4.5Hz), 12.98 (1
H, br s)。
【０４９６】実施例６０
3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-オール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (82
9 mg, 2.00 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)フェノール (484 mg, 2.20 mmo
l)、炭酸ナトリウム (276 mg, 2.60 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (47 m
g, 0.041 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (4 mL)、エ
タノール (2 mL) および水 (2 mL) 懸濁液を窒素雰囲気
下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。合わせた有
機層にメタノールおよびクロロホルムを加え、加熱後不
溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
に溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸
エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジ
エチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (755 mg、
収率 88%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.36 (3H, br s), 1.
64 (3H, br s), 2.25 (2H, s), 2.76 (2H, br s), 3.94
(3H, s), 6.64 (1H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.1Hz),
7.16-7.25 (3H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.46-7.52 (2
H, m)。 実施例６１ [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 メチルエステル 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-オール (641 mg, 1.50 mmol) およびブロモ酢
酸メチル (0.17 mL, 1.8 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 溶液に炭酸カリウム (270 mg, 1.95 mmo
l) を加え、室温で 76 時間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮して表題化合物 (729 mg、収率
97%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s),
4.67 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.95 (2H, d, J= 8.7 H
z), 7.32 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.42 (1H, td,
J = 7.5, 1.4 Hz), 7.50-7.57 (4H, m)。 実施例６２ [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 メチルエステル (700 mg,
1.40 mmol) のメタノール (3 mL) 溶液に 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液(0.70 mL, 3.5 mmol) を加え、80 ℃
で 15 分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M 塩酸
(3.5 mL, 3.5 mmol) を加え、クロロホルムで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物 (640 mg、収率 94%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (12H, s), 2.26 (2H, s), 2.
71 (2H, s), 3.83 (3H,s), 4.71 (2H, s), 6.85 (1H,
s), 7.00 (2H, s, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J= 7.8
Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.62
(2H, d, J = 8.7Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.7
0-13.30 (1H, br)。
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-オール 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (82
9 mg, 2.00 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)フェノール (484 mg, 2.20 mmo
l)、炭酸ナトリウム (276 mg, 2.60 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (47 m
g, 0.041 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (4 mL)、エ
タノール (2 mL) および水 (2 mL) 懸濁液を窒素雰囲気
下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。合わせた有
機層にメタノールおよびクロロホルムを加え、加熱後不
溶物をろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
に溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、
硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸
エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジ
エチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (755 mg、
収率 88%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.30 (6H, s), 1.36 (3H, br s), 1.
64 (3H, br s), 2.25 (2H, s), 2.76 (2H, br s), 3.94
(3H, s), 6.64 (1H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.1Hz),
7.16-7.25 (3H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.46-7.52 (2
H, m)。 実施例６１ [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 メチルエステル 3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラ
メチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェ
ニル]-4-オール (641 mg, 1.50 mmol) およびブロモ酢
酸メチル (0.17 mL, 1.8 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 溶液に炭酸カリウム (270 mg, 1.95 mmo
l) を加え、室温で 76 時間攪拌した。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水で２回洗浄、減圧濃縮して表題化合物 (729 mg、収率
97%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.70 (2H, s),3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s),
4.67 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.95 (2H, d, J= 8.7 H
z), 7.32 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.42 (1H, td,
J = 7.5, 1.4 Hz), 7.50-7.57 (4H, m)。 実施例６２ [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 メチルエステル (700 mg,
1.40 mmol) のメタノール (3 mL) 溶液に 5 M 水酸化
ナトリウム水溶液(0.70 mL, 3.5 mmol) を加え、80 ℃
で 15 分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、1 M 塩酸
(3.5 mL, 3.5 mmol) を加え、クロロホルムで２回抽出
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題
化合物 (640 mg、収率 94%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.19 (12H, s), 2.26 (2H, s), 2.
71 (2H, s), 3.83 (3H,s), 4.71 (2H, s), 6.85 (1H,
s), 7.00 (2H, s, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J= 7.8
Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.62
(2H, d, J = 8.7Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.7
0-13.30 (1H, br)。
【０４９７】実施例６３
N-メチル-2-[[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ]アセトアミド [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 (270 mg, 0.556 mmol)、1
-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (94 mg,
0.61 mmol) および 40% メチルアミン/メタノール溶液
(86 mg, 1.1 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5
mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩 (139 mg, 0.725 mmol) を加え、
室温で 68 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (155
mg、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.
92 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.52-6.66 (1H, m), 6.61
(1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, dt, J
= 7.5, 1.5 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.52-7.58 (4H,
m)。 実施例６４ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル 5-(アセチルアミノ)-2-ブロモ安息香酸 メチルエステル
(3.40 g, 12.5 mmol)、トリエチルアミン (5.3 mL, 38
mmol)、 ヨウ化テトラエチルアンモニウム (321mg, 1.
25 mmol) および [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯
体 (1.02 g, 1.25 mmol) の 1,4-ジオキサン (30 mL)
懸濁液に 4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン (4.6 mL,32 mmol) を滴下し、窒素雰囲気下 85 ℃で
21 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカ
ゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて 5-(アセチルアミ
ノ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-2-イル)安息香酸 メチルエステルを含む混合物 (1.64
g) を得た。この混合物 (1.00 g) と、1-(3-ブロモフェ
ニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (663 mg, 1.60 mmo
l)、炭酸ナトリウム (424 mg, 4.00 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (185 m
g, 0.160 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (8 mL) およ
び水 (4 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (264 mg、収率
31%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
07 (3H, s), 2.36 (2H,br s), 2.73 (2H, s), 3.62 (3
H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.17 (1H,d, J =
8.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.25-7.33 (2H,
m), 7.35-7.41(1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.3
Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26(1H, br s)。 実施例６５ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 実施例６４において、反応後の水層を合わせ、5 M 塩酸
で弱酸性にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲ
ルを通して乾燥 (クロロホルムの後クロロホルム/メタ
ノール 5:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をメタノール
に溶解し、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。得られた
残渣をメタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (134 mg、収率 16%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.0
7 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.79 (3H,
s), 6.78 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.25-
7.32 (3H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H,
dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 1
0.16 (1H, s)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ]アセトアミド [[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフ
ェニル]-4-イル]オキシ]酢酸 (270 mg, 0.556 mmol)、1
-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (94 mg,
0.61 mmol) および 40% メチルアミン/メタノール溶液
(86 mg, 1.1 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1.5
mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩 (139 mg, 0.725 mmol) を加え、
室温で 68 時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (155
mg、収率 56%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.29 (6H, s), 2.25
(2H, s), 2.70 (2H, s),2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.
92 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.52-6.66 (1H, m), 6.61
(1H, s), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, dt, J
= 7.5, 1.5 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.52-7.58 (4H,
m)。 実施例６４ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 メチルエステ
ル 5-(アセチルアミノ)-2-ブロモ安息香酸 メチルエステル
(3.40 g, 12.5 mmol)、トリエチルアミン (5.3 mL, 38
mmol)、 ヨウ化テトラエチルアンモニウム (321mg, 1.
25 mmol) および [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯
体 (1.02 g, 1.25 mmol) の 1,4-ジオキサン (30 mL)
懸濁液に 4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン (4.6 mL,32 mmol) を滴下し、窒素雰囲気下 85 ℃で
21 時間攪拌した。反応混合物に氷冷下水を加え、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカ
ゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキ
サン/酢酸エチル 2:1 の後 1:1) に供し、酢酸エチル−
ジエチルエーテルから結晶化させて 5-(アセチルアミ
ノ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-2-イル)安息香酸 メチルエステルを含む混合物 (1.64
g) を得た。この混合物 (1.00 g) と、1-(3-ブロモフェ
ニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テト
ラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン (663 mg, 1.60 mmo
l)、炭酸ナトリウム (424 mg, 4.00 mmol) およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (185 m
g, 0.160 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン (8 mL) およ
び水 (4 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル 2:1 の後 1:2) に供し、酢酸エチル−ジエチ
ルエーテルから結晶化させて表題化合物 (264 mg、収率
31%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, br s), 1.33 (6H, s), 2.
07 (3H, s), 2.36 (2H,br s), 2.73 (2H, s), 3.62 (3
H, s), 3.92 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.17 (1H,d, J =
8.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.25-7.33 (2H,
m), 7.35-7.41(1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.3
Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26(1H, br s)。 実施例６５ 4-(アセチルアミノ)-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸 実施例６４において、反応後の水層を合わせ、5 M 塩酸
で弱酸性にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−シリカゲ
ルを通して乾燥 (クロロホルムの後クロロホルム/メタ
ノール 5:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をメタノール
に溶解し、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。得られた
残渣をメタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて
表題化合物 (134 mg、収率 16%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.19 (6H, s), 2.0
7 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.64 (2H, s), 3.79 (3H,
s), 6.78 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.25-
7.32 (3H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H,
dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 1
0.16 (1H, s)。
【０４９８】実施例６６
N-[4'-アミノ-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 4-ブロモ-2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (215 mg, 0.501 mmol)、4'-(4,4,5,5-テト
ラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニ
リド (157 mg, 0.601mmol)、 炭酸ナトリウム (133 m
g、1.25 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (29 mg, 0.025 mmol) の 1,2-ジメ
トキシエタン (1.5 mL)、エタノール (0.7 mL) および
水 (0.7 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85℃で 14 時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:5 の後酢酸エチル) に供し、酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (89m
g、収率 37%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, br s), 1.26 (3H, br s),
1.30 (3H, br s), 1.44(3H, br s), 2.17 (3H, s), 2.
30-2.46 (2H, m), 2.58 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 2.8
0 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.56 (2H,
br s), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
14 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.36 (1H,
dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.46 (2H,d, J = 8.7 Hz)。 実施例６７ N-[3'-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-
アセトニトリル (1.05 g, 2.32 mmol)、4'-(4,4,5,5-テ
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトア
ニリド (665 mg, 2.55 mmol)、炭酸ナトリウム (614 m
g、5.79 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (134 mg, 0.116 mmol) の 1,2-ジ
メトキシエタン (8 mL) および水 (4 mL) 懸濁液を窒素
雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1、2:1 の
後 1:1) に供して表題化合物 (1.07 g、収率 91%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.21 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.75 (2H, s),
4.04 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.62 (7H, m)。 実施例６８ 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル N-[3'-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド(992
mg, 1.95 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に濃硫酸
(0.42 mL, 7.9 mmol) を滴下し、117 時間加熱還流し
た。反応混合物に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム (2.
0 g, 24 mmol) の酢酸エチル懸濁液に滴下、水で希釈し
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩
基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減
圧濃縮した。残渣をエタノール (8 mL) に溶解し、濃硫
酸 (0.83 mL, 16 mmol) を滴下し、48 時間加熱還流し
た。反応混合物に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム (4.
0 g, 48 mmol) の酢酸エチル懸濁液に滴下、水で希釈し
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 3:1の後 1:1) に供して表題化合物 (778
mg、収率 78%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.31 (3H, m), 1.25 (6H, s),
1.26 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.61 (2H, s), 3.74 (4
H, s), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.7
5 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, dt, J = 7.6, 1.5
Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.52-7.58 (2H, m)。
3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イ
ル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 4-ブロモ-2-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)ベン
ゼンアミン (215 mg, 0.501 mmol)、4'-(4,4,5,5-テト
ラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニ
リド (157 mg, 0.601mmol)、 炭酸ナトリウム (133 m
g、1.25 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (29 mg, 0.025 mmol) の 1,2-ジメ
トキシエタン (1.5 mL)、エタノール (0.7 mL) および
水 (0.7 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 85℃で 14 時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩基性シリカゲルを通し
て乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減圧濃縮した。残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/
酢酸エチル 1:5 の後酢酸エチル) に供し、酢酸エチル
−ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物 (89m
g、収率 37%) を得た。1 H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, br s), 1.26 (3H, br s),
1.30 (3H, br s), 1.44(3H, br s), 2.17 (3H, s), 2.
30-2.46 (2H, m), 2.58 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 2.8
0 (1H, br d, J = 15.0 Hz), 3.92 (3H, s), 4.56 (2H,
br s), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
14 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.36 (1H,
dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.46 (2H,d, J = 8.7 Hz)。 実施例６７ N-[3'-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル][1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 1-(3-ブロモフェニル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキ
シ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-5-
アセトニトリル (1.05 g, 2.32 mmol)、4'-(4,4,5,5-テ
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトア
ニリド (665 mg, 2.55 mmol)、炭酸ナトリウム (614 m
g、5.79 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0) (134 mg, 0.116 mmol) の 1,2-ジ
メトキシエタン (8 mL) および水 (4 mL) 懸濁液を窒素
雰囲気下 85 ℃で 16 時間攪拌した。反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウ
ム−塩基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶
出)、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5:1、2:1 の
後 1:1) に供して表題化合物 (1.07 g、収率 91%) を得
た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.31 (6H, s), 2.17
(3H, s), 2.21 (2H, s),2.71 (2H, s), 3.75 (2H, s),
4.04 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.62 (7H, m)。 実施例６８ 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル N-[3'-[5-(シアノメチル)-3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド(992
mg, 1.95 mmol) のエタノール (8 mL) 溶液に濃硫酸
(0.42 mL, 7.9 mmol) を滴下し、117 時間加熱還流し
た。反応混合物に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム (2.
0 g, 24 mmol) の酢酸エチル懸濁液に滴下、水で希釈し
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム−塩
基性シリカゲルを通して乾燥 (酢酸エチルで溶出)、減
圧濃縮した。残渣をエタノール (8 mL) に溶解し、濃硫
酸 (0.83 mL, 16 mmol) を滴下し、48 時間加熱還流し
た。反応混合物に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム (4.
0 g, 48 mmol) の酢酸エチル懸濁液に滴下、水で希釈し
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、減圧濃縮した。残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサ
ン/酢酸エチル 3:1の後 1:1) に供して表題化合物 (778
mg、収率 78%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.24-1.31 (3H, m), 1.25 (6H, s),
1.26 (6H, s), 2.20 (2H, s), 2.61 (2H, s), 3.74 (4
H, s), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.7
5 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, dt, J = 7.6, 1.5
Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.52-7.58 (2H, m)。
【０４９９】実施例６９
1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル (648 mg,1.26
mmol) およびトリエチルアミン (0.21 mL, 1.5 mmol)
のテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液に氷冷下アセチルク
ロリド (0.10 mL, 1.4 mmol) を滴下し、同温で 10 分
間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して表題化合物 (68
3 mg、収率 98%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 1.28 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.15 (3H, s),2.20 (2H, s), 2.62 (2H, s),
3.74 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J =7.1 H
z), 7.29-7.34 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.47-7.58 (6H, m), 7.62 (1H, br s)。 実施例７０ 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-5-酢酸 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル (538
mg, 0.970 mmol) のメタノール (2 mL) 溶液に 5 M 水
酸化ナトリウム水溶液 (0.48 mL, 2.4 mmol) を加え、4
5 分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ジエチル
エーテルで洗浄、有機層を水で３回抽出した。合わせた
水層に 1M 塩酸 (2.4 mL, 2.4 mmol) を加え、クロロホ
ルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮して表題化合物 (393 mg、収率 77%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.55 (2H, br s), 3.63 (2
H, s), 3.80 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.4
7 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 7.67(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 10.04 (1H, s), 12.32 (1H, s)。 実施例７１ 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-8,
9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-3-カルボン酸 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-8,
9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-3-カルボン酸 メチルエステル (75 mg,0.15 m
mol) のメタノール (0.3 mL) 懸濁液に 5 M 水酸化ナト
リウム水溶液 (76μL, 0.38 mmol) を加え、80 ℃で 40
分間攪拌した。反応混合物に 1 M 塩酸(0.38 mL, 0.38
mmol) を加え、析出物をろ取、水洗して表題化合物 (5
6 mg、収率 77%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.22-2.60 (2H, m), 3.98 (3H, s), 7.38
(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.6
5-7.74 (5H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.56 (1H, s), 1
0.06 (1H, s)。
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル 1-(4'-アミノ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,4,8,9-テト
ラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-
h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル (648 mg,1.26
mmol) およびトリエチルアミン (0.21 mL, 1.5 mmol)
のテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液に氷冷下アセチルク
ロリド (0.10 mL, 1.4 mmol) を滴下し、同温で 10 分
間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機層を水で２回洗浄、減圧濃縮して表題化合物 (68
3 mg、収率 98%) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.27 (12H, s), 1.28 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.15 (3H, s),2.20 (2H, s), 2.62 (2H, s),
3.74 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.18 (2H, q, J =7.1 H
z), 7.29-7.34 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.47-7.58 (6H, m), 7.62 (1H, br s)。 実施例７０ 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-5-酢酸 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-3,
4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチル
フロ[2,3-h]イソキノリン-5-酢酸 エチルエステル (538
mg, 0.970 mmol) のメタノール (2 mL) 溶液に 5 M 水
酸化ナトリウム水溶液 (0.48 mL, 2.4 mmol) を加え、4
5 分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、ジエチル
エーテルで洗浄、有機層を水で３回抽出した。合わせた
水層に 1M 塩酸 (2.4 mL, 2.4 mmol) を加え、クロロホ
ルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮して表題化合物 (393 mg、収率 77%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.14 (6H, s), 1.22 (6H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.55 (2H, br s), 3.63 (2
H, s), 3.80 (3H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.4
7 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (2H, d,
J = 9.2 Hz), 7.67(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 10.04 (1H, s), 12.32 (1H, s)。 実施例７１ 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-8,
9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-3-カルボン酸 1-[4'-(アセチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-8,
9-ジヒドロ-6-メトキシ-8,8-ジメチルフロ[2,3-h]イソ
キノリン-3-カルボン酸 メチルエステル (75 mg,0.15 m
mol) のメタノール (0.3 mL) 懸濁液に 5 M 水酸化ナト
リウム水溶液 (76μL, 0.38 mmol) を加え、80 ℃で 40
分間攪拌した。反応混合物に 1 M 塩酸(0.38 mL, 0.38
mmol) を加え、析出物をろ取、水洗して表題化合物 (5
6 mg、収率 77%) を得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27 (3H, s), 1.31 (3H, s), 2.0
6 (3H, s), 2.22-2.60 (2H, m), 3.98 (3H, s), 7.38
(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.6
5-7.74 (5H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.56 (1H, s), 1
0.06 (1H, s)。
【０５００】実施例７２
N-[5'-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2'-ヒド
ロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 2-ブロモ-4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ノール (1.01 g, 2.27 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (7
12 mg, 2.73 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (52 mg, 0.0454 mmol)、炭酸ナトリ
ウム (313 mg, 2.95 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン
(5 mL) および水 (2.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 80
℃で 15 時間攪拌した。冷後、反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 50:1
の後 10:1) に供し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (422 mg、収率 37%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.33 (2H, s),
2.68 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.59(1H,
s), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.
1, 2.0 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 8.20 (1H, s)。 実施例７３ [[4'-(アセチルアミノ)-5-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]オキシ]酢酸 1,1-
ジメチルエチルエステル N-[5'-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2'-ヒド
ロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド(340 m
g, 0.682 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)
溶液にブロモ酢酸tert-ブチル (0.11 mL, 0.750 mmol)
および炭酸カリウム (104 mg, 0.750 mmol) を加え、室
温で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮し、表題化合物 (468 mg、定量的) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 2.17 (3H, s),
2.33 (2H, s), 2.71 (2H, s), 4.19 (2H, q, J =7.0 H
z), 4.52 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.85 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7.36 (1H,s), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.
54 (4H, s), 7.65 (1H, br s)。 実施例７４ [[4'-(アセチルアミノ)-5-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]オキシ]酢酸塩酸塩 [[4'-(アセチルアミノ)-5-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]オキシ]酢酸 1,1-
ジメチルエチルエステル (410 mg, 0.669 mmol) の 4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を室温で 3 時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、5 M 水酸
化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。酢酸エ
チル−ジエチルエーテルで洗浄し、5 M 塩酸で酸性にし
て減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物をろ
過によって除去し、ろ液を減圧濃縮した。同様の操作を
3回繰り返し、ジエチルエーテルを用いて粉末化した。
得られた粉末に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.5 m
L) を加え、室温で 3 時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、表題化合物 (468 mg、収率 44%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27-1.41 (15H, m), 2.06 (3H,
s), 2.40 (2H, s), 3.09(2H, s), 4.22 (2H, q, J = 6.
8 Hz), 4.92 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H,d, J =
6.8 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 10.12 (1H, s), 12.28
(1H, br s)。 上記の実施例９〜７４で合成された化合物を以下の表４
２〜４８に示す。
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2'-ヒド
ロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド 2-ブロモ-4-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)フェ
ノール (1.01 g, 2.27 mmol)、4'-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アセトアニリド (7
12 mg, 2.73 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (52 mg, 0.0454 mmol)、炭酸ナトリ
ウム (313 mg, 2.95 mmol) の 1,2-ジメトキシエタン
(5 mL) および水 (2.5 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下 80
℃で 15 時間攪拌した。冷後、反応混合物に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール 50:1
の後 10:1) に供し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
から結晶化させて表題化合物 (422 mg、収率 37%) を得
た。1 H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.46
(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.33 (2H, s),
2.68 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.59(1H,
s), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.
1, 2.0 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 8.20 (1H, s)。 実施例７３ [[4'-(アセチルアミノ)-5-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]オキシ]酢酸 1,1-
ジメチルエチルエステル N-[5'-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,3,8,8-テ
トラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)-2'-ヒド
ロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミド(340 m
g, 0.682 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)
溶液にブロモ酢酸tert-ブチル (0.11 mL, 0.750 mmol)
および炭酸カリウム (104 mg, 0.750 mmol) を加え、室
温で 15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃
縮し、表題化合物 (468 mg、定量的) を得た。 非晶質。1 H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, s), 1.32 (6H, s), 1.47
(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 2.17 (3H, s),
2.33 (2H, s), 2.71 (2H, s), 4.19 (2H, q, J =7.0 H
z), 4.52 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.85 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7.36 (1H,s), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.
54 (4H, s), 7.65 (1H, br s)。 実施例７４ [[4'-(アセチルアミノ)-5-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]オキシ]酢酸塩酸塩 [[4'-(アセチルアミノ)-5-(6-エトキシ-3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]オキシ]酢酸 1,1-
ジメチルエチルエステル (410 mg, 0.669 mmol) の 4 M
塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を室温で 3 時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、5 M 水酸
化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。酢酸エ
チル−ジエチルエーテルで洗浄し、5 M 塩酸で酸性にし
て減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、不溶物をろ
過によって除去し、ろ液を減圧濃縮した。同様の操作を
3回繰り返し、ジエチルエーテルを用いて粉末化した。
得られた粉末に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (1.5 m
L) を加え、室温で 3 時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、表題化合物 (468 mg、収率 44%) を得た。 非晶質。1 H NMR (DMSO-d6) δ1.27-1.41 (15H, m), 2.06 (3H,
s), 2.40 (2H, s), 3.09(2H, s), 4.22 (2H, q, J = 6.
8 Hz), 4.92 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H,d, J =
6.8 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 10.12 (1H, s), 12.28
(1H, br s)。 上記の実施例９〜７４で合成された化合物を以下の表４
２〜４８に示す。
【０５０１】
【表４２】
【０５０２】
【表４３】
【０５０３】
【表４４】
【０５０４】
【表４５】
【０５０５】
【表４６】
【０５０６】
【表４７】
【０５０７】
【表４８】
【０５０８】試験例１
（１）Tat およびRev 発現ベクターの構築
RNAzol B（TEL-TEST）を用いて抽出したHIV-1 JR-FL株
感染細胞の全RNAを鋳型にランダムな6塩基からなるオリ
ゴDNA（GIBCO BRL）をプライマーにして逆転写反応を行
い1st strand cDNAを合成した。逆転写反応にはSupersc
ript First-strand Synthesis System for RT-PCR kit
（GIBCO BRL）を使用した。その1st strandcDNA を鋳型
にPCRを行いtat, revのcDNAを増幅した。PCRはGeneAmp
PCR system2400（Applied Biosystems）を使用して94℃
で2分間処理した後、94℃で1分間、60℃で1分間、72℃
で2分間の反応を30サイクル行い、最後に72℃で5分間反
応させた。酵素はTAKARA ExTaq（宝酒造）を使用し、ta
tのクローニングにはプライマーセット 5’- ccgaattca
tggagccagtagatcctagc -3’ （プライマー１、配列番
号：１）と5’- caggatccctattctttagttcctgactc -3’
（プライマー２、配列番号：２）を、revのクローニン
グにはプライマーセット 5’- ccgaattcatggcaggaagaag
cggagac -3’ （プライマー３、配列番号：３） と5’-
caggatccttatagcaaagccctttccaagccctg -3’ （プライ
マー４、配列番号：４） を使用した。プライマー配列
は登録されているHIV-1 JR-FLの塩基配列（Genbank登録
番号：U63632）を参考に決定した。増幅した配列をアガ
ロースゲル電気泳動し、約0.5kbのDNA断片を回収した。
その後、断片を制限酵素EcoRI（宝酒造）と制限酵素Ba
ｍHI（宝酒造）で消化して、pBluescriptベクター（Str
atagene）のEcoRI/BamHI部位に組み込んだ後大腸菌HB10
1のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することで
プラスミドpBS-tatおよびpBS-revを得た。pBS-tatおよ
びpBS-revのシーケンスを確認した後、制限酵素EcoRIと
制限酵素BaｍHIで消化してその断片をpSG5ベクター（St
ratagene）のEcoRI/BamHI部位に組み込んで、プラスミ
ドpSG5-tatおよびpSG5-revを得た。 （２）Env 発現ベクターの構築 DNAエクストラクターキット（和光純薬）を用いて抽出
したHIV-1 JR-FL株感染細胞のゲノムDNAを鋳型にPCRを
行いenvのcDNAを増幅した。PCRはGeneAmp PCR system 2
400（Applied Biosystems）を使用して94℃で2分間処理
した後、94℃で1分間、60℃で1分間、72℃で2分間の反
応を30サイクル行い、最後に72℃で5分間反応させた。
酵素はTAKARA ExTaq（宝酒造）を使用し、プライマーセ
ット 5’- ccgaattcatgagagtgaaggggatcaggaagagt -3’
（プライマー５、配列番号：５）と5’- caggatccttat
agcaaagccctttccaagccctg -3’ （プライマー６、配列
番号：６） を使用した。プライマー配列は登録されて
いるHIV-1 JR-FLの塩基配列（Genbank登録番号：U6363
2）を参考に決定した。増幅した配列をアガロースゲル
電気泳動し、約2.6kbのDNA断片を回収した。その後、断
片を制限酵素EcoRI（宝酒造）と制限酵素BaｍHI（宝酒
造）で消化して、pSG322ベクターのEcoRI/BamHI部位に
組み込んだ後大腸菌HB101のコンピテントセル（宝酒
造）を形質転換することでプラスミドpSG322-envを得
た。pSG322ベクターはpSG5ベクター（Stratagene）にpB
R322（宝酒造）の複製起点を組み込むことによって作製
した。 （３）レポーター細胞の作製 まず、ｐGL3-BasicVector（Promega）のBamHI部位とSal
I部位との間にネオマイシン耐性遺伝子を導入したｐGL3
-Basic neoを作製した。次に、HIV-1のLTR配列約220 bp
をｐGL3-Basic neoのXhoIとHindIII部位間に連結し、大
腸菌JM109のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換す
ることでプラスミドpLTR-Lucを得た。また、pMSRa neo
（WO00/44756、特開2000-281685）より作製したpMSRa p
uroのMluI部位とNotI部位の間に、ｐCKR5（WO99/3210
0、特開2000-128782）よりPCRで増幅して得たCCR5遺伝
子を連結し、大腸菌JM109のコンピテントセル（宝酒
造）を形質転換することでプラスミドpMSRa puro-CCR5
を得た。急性リンパ芽球性白血病細胞であるMOLT-4（AT
CC）をセルカルチャーフラスコ 150 cm2（コースター）
で培養し、PBSで1回洗浄後、PBSで懸濁した。Cuvette
(0.4cm electrode gap, Bio-Rad,♯165-2088)内に1×10
7cells のMOLT-4と10μgのpLTR-Lucとを混和し、エレク
トロポレーション（Bio-Rad Gene-Pulser, 電圧０.２５
kＶ、キャパシタンス９６０μＦ）でDNAを導入した。そ
の後、選択培地(10%FCS, 500μg/mL ジェネティシン（G
IBCO BRL）を含むRPMI 1640培地) にて培養し、ジェネ
ティシン耐性株の取得した。これらのジェネティシン耐
性株を100 nMホルボールミリステートアセテート(和光
純薬)を含む選択培地にて20時間刺激したのち、ピッカ
ージーン２.０（和光純薬）を添加し、マルチラベルカ
ウンター（ARVO SX, ワラックベルトールドジャパン）
で測定して、発光量の高いMOLT-4/LTR-lucを得た。次
に、このMOLT-4/LTR-lucをセルカルチャーフラスコ 150
cm2（コースター）で培養し、PBSで1回洗浄後、PBSで
懸濁した。Cuvette (0.4cm electrode gap, Bio-Rad,♯
165-2088)内に1×107cells のMOLT-4/LTR-lucと10μgの
pMSRa puro-CCR5とを混和し、エレクトロポレーション
（Bio-Rad Gene-Pulser, 電圧０.２５kＶ、キャパシタ
ンス９６０μＦ）でDNAを導入した。その後、選択培地
(10%FCS,0.5 μg/mL ピューロマイシンを含むRPMI 1640
培地) にて培養し、MOLT-4 /LTR-luc-CCR5株の取得し
た。 （４）エントリー阻害作用の測定 10% 牛胎児血清と10 mM HEPES (pH7.0)を含むDMEM 培地
で培養したHEK293細胞 (ATCC)にEffectene (QIAGEN)を
使ってpSG5-tatとpSG322-envとpSG5-revを導入し、その
細胞を１日間培養した。その一方で、MOLT-4 /LTR-luc-
CCR5を50μLのRPMI 1640培地（10% 牛胎児血清と10 mM
HEPES (pH7.0)を含む）で９６ウェルOPAQUEプレート
（コースター）にて2日間培養した後、上記のトランス
フェクションしたHEK293細胞と希釈した化合物を添加し
た。24時間培養後、各ウェルにピッカージーン２.０
（和光純薬）を添加して、発光量をマルチラベルカウン
ター（ARVO SX, Wallac）にて測定した。化合物無添加
の発光量を100％、化合物無添加で且つトランスフェク
ションしたHEK293細胞も加えない場合の発光量を0％と
し、阻害率を算出した。結果を表４９に示す。
感染細胞の全RNAを鋳型にランダムな6塩基からなるオリ
ゴDNA（GIBCO BRL）をプライマーにして逆転写反応を行
い1st strand cDNAを合成した。逆転写反応にはSupersc
ript First-strand Synthesis System for RT-PCR kit
（GIBCO BRL）を使用した。その1st strandcDNA を鋳型
にPCRを行いtat, revのcDNAを増幅した。PCRはGeneAmp
PCR system2400（Applied Biosystems）を使用して94℃
で2分間処理した後、94℃で1分間、60℃で1分間、72℃
で2分間の反応を30サイクル行い、最後に72℃で5分間反
応させた。酵素はTAKARA ExTaq（宝酒造）を使用し、ta
tのクローニングにはプライマーセット 5’- ccgaattca
tggagccagtagatcctagc -3’ （プライマー１、配列番
号：１）と5’- caggatccctattctttagttcctgactc -3’
（プライマー２、配列番号：２）を、revのクローニン
グにはプライマーセット 5’- ccgaattcatggcaggaagaag
cggagac -3’ （プライマー３、配列番号：３） と5’-
caggatccttatagcaaagccctttccaagccctg -3’ （プライ
マー４、配列番号：４） を使用した。プライマー配列
は登録されているHIV-1 JR-FLの塩基配列（Genbank登録
番号：U63632）を参考に決定した。増幅した配列をアガ
ロースゲル電気泳動し、約0.5kbのDNA断片を回収した。
その後、断片を制限酵素EcoRI（宝酒造）と制限酵素Ba
ｍHI（宝酒造）で消化して、pBluescriptベクター（Str
atagene）のEcoRI/BamHI部位に組み込んだ後大腸菌HB10
1のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することで
プラスミドpBS-tatおよびpBS-revを得た。pBS-tatおよ
びpBS-revのシーケンスを確認した後、制限酵素EcoRIと
制限酵素BaｍHIで消化してその断片をpSG5ベクター（St
ratagene）のEcoRI/BamHI部位に組み込んで、プラスミ
ドpSG5-tatおよびpSG5-revを得た。 （２）Env 発現ベクターの構築 DNAエクストラクターキット（和光純薬）を用いて抽出
したHIV-1 JR-FL株感染細胞のゲノムDNAを鋳型にPCRを
行いenvのcDNAを増幅した。PCRはGeneAmp PCR system 2
400（Applied Biosystems）を使用して94℃で2分間処理
した後、94℃で1分間、60℃で1分間、72℃で2分間の反
応を30サイクル行い、最後に72℃で5分間反応させた。
酵素はTAKARA ExTaq（宝酒造）を使用し、プライマーセ
ット 5’- ccgaattcatgagagtgaaggggatcaggaagagt -3’
（プライマー５、配列番号：５）と5’- caggatccttat
agcaaagccctttccaagccctg -3’ （プライマー６、配列
番号：６） を使用した。プライマー配列は登録されて
いるHIV-1 JR-FLの塩基配列（Genbank登録番号：U6363
2）を参考に決定した。増幅した配列をアガロースゲル
電気泳動し、約2.6kbのDNA断片を回収した。その後、断
片を制限酵素EcoRI（宝酒造）と制限酵素BaｍHI（宝酒
造）で消化して、pSG322ベクターのEcoRI/BamHI部位に
組み込んだ後大腸菌HB101のコンピテントセル（宝酒
造）を形質転換することでプラスミドpSG322-envを得
た。pSG322ベクターはpSG5ベクター（Stratagene）にpB
R322（宝酒造）の複製起点を組み込むことによって作製
した。 （３）レポーター細胞の作製 まず、ｐGL3-BasicVector（Promega）のBamHI部位とSal
I部位との間にネオマイシン耐性遺伝子を導入したｐGL3
-Basic neoを作製した。次に、HIV-1のLTR配列約220 bp
をｐGL3-Basic neoのXhoIとHindIII部位間に連結し、大
腸菌JM109のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換す
ることでプラスミドpLTR-Lucを得た。また、pMSRa neo
（WO00/44756、特開2000-281685）より作製したpMSRa p
uroのMluI部位とNotI部位の間に、ｐCKR5（WO99/3210
0、特開2000-128782）よりPCRで増幅して得たCCR5遺伝
子を連結し、大腸菌JM109のコンピテントセル（宝酒
造）を形質転換することでプラスミドpMSRa puro-CCR5
を得た。急性リンパ芽球性白血病細胞であるMOLT-4（AT
CC）をセルカルチャーフラスコ 150 cm2（コースター）
で培養し、PBSで1回洗浄後、PBSで懸濁した。Cuvette
(0.4cm electrode gap, Bio-Rad,♯165-2088)内に1×10
7cells のMOLT-4と10μgのpLTR-Lucとを混和し、エレク
トロポレーション（Bio-Rad Gene-Pulser, 電圧０.２５
kＶ、キャパシタンス９６０μＦ）でDNAを導入した。そ
の後、選択培地(10%FCS, 500μg/mL ジェネティシン（G
IBCO BRL）を含むRPMI 1640培地) にて培養し、ジェネ
ティシン耐性株の取得した。これらのジェネティシン耐
性株を100 nMホルボールミリステートアセテート(和光
純薬)を含む選択培地にて20時間刺激したのち、ピッカ
ージーン２.０（和光純薬）を添加し、マルチラベルカ
ウンター（ARVO SX, ワラックベルトールドジャパン）
で測定して、発光量の高いMOLT-4/LTR-lucを得た。次
に、このMOLT-4/LTR-lucをセルカルチャーフラスコ 150
cm2（コースター）で培養し、PBSで1回洗浄後、PBSで
懸濁した。Cuvette (0.4cm electrode gap, Bio-Rad,♯
165-2088)内に1×107cells のMOLT-4/LTR-lucと10μgの
pMSRa puro-CCR5とを混和し、エレクトロポレーション
（Bio-Rad Gene-Pulser, 電圧０.２５kＶ、キャパシタ
ンス９６０μＦ）でDNAを導入した。その後、選択培地
(10%FCS,0.5 μg/mL ピューロマイシンを含むRPMI 1640
培地) にて培養し、MOLT-4 /LTR-luc-CCR5株の取得し
た。 （４）エントリー阻害作用の測定 10% 牛胎児血清と10 mM HEPES (pH7.0)を含むDMEM 培地
で培養したHEK293細胞 (ATCC)にEffectene (QIAGEN)を
使ってpSG5-tatとpSG322-envとpSG5-revを導入し、その
細胞を１日間培養した。その一方で、MOLT-4 /LTR-luc-
CCR5を50μLのRPMI 1640培地（10% 牛胎児血清と10 mM
HEPES (pH7.0)を含む）で９６ウェルOPAQUEプレート
（コースター）にて2日間培養した後、上記のトランス
フェクションしたHEK293細胞と希釈した化合物を添加し
た。24時間培養後、各ウェルにピッカージーン２.０
（和光純薬）を添加して、発光量をマルチラベルカウン
ター（ARVO SX, Wallac）にて測定した。化合物無添加
の発光量を100％、化合物無添加で且つトランスフェク
ションしたHEK293細胞も加えない場合の発光量を0％と
し、阻害率を算出した。結果を表４９に示す。
【０５０９】
【表４９】
【０５１０】
【発明の効果】本発明のエントリー阻害剤は、優れたエ
ントリー阻害作用を有しており、HIV感染症およびAIDS
などの予防・治療剤として有用である。
ントリー阻害作用を有しており、HIV感染症およびAIDS
などの予防・治療剤として有用である。
【０５１１】
<110> Takeda Chemical Industries, Ltd.
<120> Entry inhibitor
<130> B02305
<150> JP2001-290675
<151> 2001-09-25
<160> 6
<210> 1
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 1
ccgaattcat ggagccagta gatcctagc 29
<210> 2
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 2
caggatccct attctttagt tcctgactc 29
<210> 3
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 3
ccgaattcat ggcaggaaga agcggagac 29
<210> 4
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 4
caggatcctt atagcaaagc cctttccaag ccctg 35
<210> 5
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 5
ccgaattcat gagagtgaag gggatcagga agagt 35
<210> 6
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<400> 6
caggatcctt atagcaaagc cctttccaag ccctg 35
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55
Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18
43/00 １２３ 43/00 １２３
(72)発明者 飯澤 祐史
京都府向日市寺戸町殿長31番地20
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB07 CC16 EE01
FF02 FF05 GG01 HH02 HH03
HH04
4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA04
MA16 MA35 MA52 MA55 NA14
NA15 ZB33 ZC55
Claims (18)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩を含有し
てなるエントリー阻害剤。 - 【請求項２】式 【化２】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2お
よびR3はそれぞれ(1)水素原子、(2)置換基を有していて
もよい炭化水素基または(3)アシル基を示し、R2とR3は
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３な
いし８員環を形成してもよく、R4は(1)水素原子、(2)シ
アノ基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)
アシル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していても
よい複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7は
それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に
置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成しても
よく、R8およびR9はそれぞれ(1)水素原子または(2)置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは(1)結合手、
(2)酸素原子、(3)酸化されていてもよい硫黄原子または
置換基を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有
していてもよいメチレン基を、nは０または１を、- - -
は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物も
しくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる請
求項１記載の剤。 - 【請求項３】R1が以下の(i)〜(iii)のいずれかを示す： (i)(1)ハロゲン原子、(2)C1-3アルキレンジオキシ基、
(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよ
いC2-6アルケニル基、(7)ハロゲン化されていてもよいC
2-6アルキニル基、(8)C3-6シクロアルキル基、(9)C6-14
アリール基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
コキシ基、(11)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキ
ルチオ基、(12)ヒドロキシ基、(13)アミノ基、(14)モノ
-C1-6アルキルアミノ基、(15)モノ-C6 -14アリールアミ
ノ基、(16)ジ-C1-6アルキルアミノ基、(17)ジ-C6-14ア
リールアミノ基、(18)ホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-
カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリー
ル-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14ア
リールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カ
ルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る５または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-
カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14
アリール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイル、C
1-6アルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チ
オカルボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14
アリール-チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカル
ボニル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16
アラルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカ
ルボニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオ
カルバモイル、ジ-C1- 6アルキル-チオカルバモイル、C
6-14アリール-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカル
バモイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6
アルキルスルファモイル、C6-14アリールスルファモイ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニ
ル、C1-6アルキルスルフィニル、C6- 14アリールスルフ
ィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C6-14アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニル
から選ばれるアシル基、(19)ホルミルアミノ、C1-6アル
キル-カルボキサミド、C6-14アリール-カルボキサミ
ド、C1-6アルコキシ-カルボキサミド、C1-6アルキルス
ルホニルアミノおよびC6-14アリールスルホニルアミノ
から選ばれるアシルアミノ基、(20)C1-6アルキル-カル
ボニルオキシ、C6-14アリール-カルボニルオキシ、C1-6
アルコキシ-カルボニルオキシ、モノ-C1-6アルキル-カ
ルバモイルオキシ、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキ
シ、C6-14アリール-カルバモイルオキシおよびニコチノ
イルオキシから選ばれるアシルオキシ基、(21)炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複
素環基、(22)ホスホノ基、(23)C6-1 4アリールオキシ
基、(24)ジ-C1-6アルコキシ-ホスホリル基、(25)C6-14
アリールチオ基、(26)ヒドラジノ基、(27)イミノ基、(2
8)オキソ基、(29)ウレイド基、(30)C1-6アルキル-ウレ
イド基、(31)ジ-C1-6アルキル-ウレイド基、(32)オキシ
ド基および(33)前記(1)〜(32)の基から選ばれる２ない
し３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換
基A群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし５個
それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケ
ニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C
3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC7-16
アラルキル基、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基
を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む５ないし１４員複素環基、(iii)以下
の(ia)〜(iiia)から選ばれる１または２個の置換基を有
していてもよいアミノ基： (ia)水素原子、(iia)前記置換基Ａ群から選ばれる置換
基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキ
ル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シク
ロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリー
ル基またはC7-16アラルキル基、(iiia)前記置換基A群か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カ
ルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アル
コキシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7-16
アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボ
ニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1 -6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基；R2およびR3がそれぞれ以下の(i)〜(iii)のいずれ
かを示す： (i)水素原子、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール
基またはC7-16アラルキル基、(iii)前記置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カル
ボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコ
キシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7 -16ア
ラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6
アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基；R2とR3は隣接する炭素原子と共に、C1-6アルキ
ル、C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ-C
1-6アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1
-6アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノおよび４な
いし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ない
し３個それぞれ有していてもよいC3-8シクロアルカンま
たは３ないし８員複素環を形成してもよく；R4が(i)水
素原子、(ii)シアノ基、(iii)前記置換基A群から選ばれ
る置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6
アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C
3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14
アリール基またはC7-16アラルキル基、(iv)前記置換基A
群から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
い、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキ
ル-カルボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6
アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C
7 -16アラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カ
ルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複
素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ
-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモ
イル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカ
ルボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6
アルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカル
ボニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリ
ールオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-
チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカル
バモイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基、または(v)式-OR4’（R4’は水素原子、前記
置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ
有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、
C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロ
アルケニル基、C6-14アリール基またはC7-16アラルキル
基、または前記置換基A群から選ばれる置換基を１な
いし５個有していてもよい、ホルミル、カルボキシ、カ
ルバモイル、C1-6アルキル-カルボニル、C3-6シクロア
ルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C
6-14アリール-カルボニル、C7-16アラルキル-カルボニ
ル、C6-14アリールオキシ-カルボニル、C7-16アラルキ
ルオキシ-カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ-C
1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモ
イル、C6-14アリール-カルバモイル、炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバ
モイル、C1-6アルキル-チオカルボニル、C3-6シクロア
ルキル-チオカルボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニ
ル、C6-14アリール-チオカルボニル、C7-16アラルキル-
チオカルボニル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素
環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アル
キル-チオカルバモイル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバ
モイル、C6-14アリール-チオカルバモイル、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環
チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイ
ル、ジ-C1-6アルキルスルファモイル、C6-14アリールス
ルファモイル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリー
ルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリ
ールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキ
シスルフィニル、C6-14アリールオキシスルフィニル、C
1-6アルコキシスルホニルおよびC6-14アリールオキシス
ルホニルから選ばれるアシル基を示す）で表される基
を；R5が以下の(i)〜(v)のいずれかを示す： (i)水素原子、(ii)前記置換基A群から選ばれる置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル
基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロ
アルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C6-14アリール
基またはC7-16アラルキル基、(iii)前記置換基A群から
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、C1-6アルキル-カル
ボニル、C3-6シクロアルキル-カルボニル、C1-6アルコ
キシ-カルボニル、C6-14アリール-カルボニル、C7 -16ア
ラルキル-カルボニル、C6-14アリールオキシ-カルボニ
ル、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル、炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カ
ルボニル、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル、ジ-C1-6
アルキル-カルバモイル、C6-14アリール-カルバモイ
ル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ま
たは６員複素環カルバモイル、C1-6アルキル-チオカル
ボニル、C3-6シクロアルキル-チオカルボニル、C1-6ア
ルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリール-チオカルボ
ニル、C7-16アラルキル-チオカルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-チオカルボニル、C7-16アラルキルオキシ-チ
オカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、ジ-C
1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14アリール-チオカ
ルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有
する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ-C1-6
アルキルスルファモイル、ジ-C1-6アルキルスルファモ
イル、C6-14アリールスルファモイル、C1-6アルキルス
ルホニル、C6-14アリールスルホニル、C1-6アルキルス
ルフィニル、C6-14アリールスルフィニル、スルフィ
ノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィニル、C6-14アリ
ールオキシスルフィニル、C1-6アルコキシスルホニルお
よびC6-14アリールオキシスルホニルから選ばれるアシ
ル基、(iv)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし
４個含む５ないし１４員複素環、(v)ハロゲン原子；R6
およびR7がそれぞれ(i)水素原子または(ii)前記置換基A
群から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有してい
てもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アル
キニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニ
ル基、C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基を示
し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に、C1-6アルキル、
C6-14アリール、C7-16アラルキル、アミノ、モノ-C1-6
アルキルアミノ、モノ-C6-14アリールアミノ、ジ-C1 -6
アルキルアミノ、ジ-C6-14アリールアミノおよび４ない
し１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし
３個それぞれ有していてもよいC3-8シクロアルカンまた
は３ないし８員複素環を形成してもよく；R8およびR9が
それぞれ(i)水素原子または(ii)前記置換基A群から選ば
れる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいC
1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル
基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、
C6-14アリール基またはC7-16アラルキル基を；Xが(i)結
合手、(ii)酸素原子、(iii)酸化されていてもよい硫黄
原子、(iv)前記置換基A群から選ばれる置換基を１ない
し５個それぞれ有していてもよいC1-6アルキル基、C2-6
アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル
基、C3 -6シクロアルケニル基、C6-14アリール基またはC
7-16アラルキル基を有していてもよい窒素原子、(v)前
記置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよい、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C
1-6アルキル-カルボニル、C 3-6シクロアルキル-カルボ
ニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、C6-14アリール-カ
ルボニル、C7-16アラルキル-カルボニル、C6-14アリー
ルオキシ-カルボニル、C7-16アラルキルオキシ-カルボ
ニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
または６員複素環カルボニル、モノ-C1-6アルキル-カル
バモイル、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル、C6-14アリ
ール-カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含有する５または６員複素環カルバモイル、C1-6ア
ルキル-チオカルボニル、C3-6シクロアルキル-チオカル
ボニル、C1-6アルコキシ-チオカルボニル、C6-14アリー
ル-チオカルボニル、C7-16アラルキル-チオカルボニ
ル、C6-14アリールオキシ-チオカルボニル、C7-16アラ
ルキルオキシ-チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボ
ニル、チオカルバモイル、モノ-C1-6アルキル-チオカル
バモイル、ジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル、C6-14
アリール-チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルバ
モイル、モノ-C1-6アルキルスルファモイル、ジ-C1-6ア
ルキルスルファモイル、C6-14アリールスルファモイ
ル、C1-6アルキルスルホニル、C6-14アリールスルホニ
ル、C1-6アルキルスルフィニル、C6-14アリールスルフ
ィニル、スルフィノ、スルホ、C1-6アルコキシスルフィ
ニル、C6 -14アリールオキシスルフィニル、C1-6アルコ
キシスルホニルおよびC6-14アリールオキシスルホニル
から選ばれるアシル基を有する窒素原子または(vi)前記
置換基A群から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し１４員複素環基を有する窒素原子を；Yが前記置換基A
群から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基
を；nが０または１を示す請求項２記載の剤。 - 【請求項４】R1が式 【化３】 〔式中、環eおよび環fは置換基を有していてもよく、D1
およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチン、他方が
窒素原子を示す〕で表される基である請求項２記載の
剤。 - 【請求項５】R1が式 【化４】 〔式中、D1はメチンまたは窒素原子を、Rxは(1)アミノ
基、(2)式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C
7-16アラルキル基または(3’)モノC1-6アシルアミノで
置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）または
(3)式-CORx ’ ’（Rx ’ ’は、(1’)C1-6アルコキシ基、
(2’)ヒドロキシ基または(3’)C1-6アルキルで置換され
ていてもよいアミノ基を示す）を、Ryは(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子または(3)C1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rzは(1)水素原子、(2)
ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシで置換されていてもよいC1-6アル
コキシ基を示す〕で表される基、R2が水素原子またはC
1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1-6アルキル基、R
4が水素原子、R5が(1)水素原子、(2)C1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基または(4)ハロゲン化されていても
よいC1-6アルキルスルホニル基、R6が水素原子またはC
1-6アルキル基、R7が水素原子またはC1-6アルキル基、R
8が水素原子、R9が水素原子、Xが(1)結合手、(2)酸素原
子または(3)硫黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3) 2-、-CH
(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボニル基、nが０または１
である請求項２記載の剤。 - 【請求項６】R1が式 【化５】 〔式中Rwは水素原子またはC1-6アルキルでエステル化さ
れていてもよいカルボキシ基を、Rxは(1)アミノ基、(2)
式-NHCORx ’（Rx ’は、(1’)水素原子、(2’)C7- 16アラ
ルキル、(3’)モノC1-6アシルアミノで置換されていて
もよいC1-6アルキル基を示す）、(3)モノC1-6アルキル
カルバモイル基、(4)ヒドロキシ基または(5)(1’)カル
ボキシ、(2’)C1-6アルコキシカルボニルまたは(3’)
モノC1-6アルキルカルバモイルで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ基を、Ryは(1)水素原子、(2)ハロゲン原
子または(3)C1-6アルコキシカルボニル基を、Rzは(1)水
素原子、(2)ヒドロキシ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アル
コキシカルボニルまたはカルボキシで置換されていても
よいC1-6アルコキシ基、(5)シアノ基、(6) C1-6アルキ
ルでエステル化されていてもよいカルボキシ基または
(7)カルバモイル基を示す〕で表される基、R2が水素原
子またはC1-6アルキル基、R3が水素原子またはC1 -6アル
キル基、R4が(1)水素原子または(2)(1’)シアノ、(2’)
カルボキシ、または(3’)C1-6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-6アルキル基、R5が(1)水素原
子、(2)C1-6アルキル基または(3)C6-14アリール基、R6
が(1)水素原子または(2)C1-6アルキル基、R7が(1)水素
原子または(2)C1-6アルキル基、R8が水素原子、R9が水
素原子、Xが結合手、酸素原子または硫黄原子、Yがメチ
レン基、-C(CH3)2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-またはカル
ボニル基、nが０または１である請求項２記載の剤。 - 【請求項７】HIV感染症の予防・治療剤である請求項１
記載の剤。 - 【請求項８】AIDSの予防・治療剤である請求項１記載の
剤。 - 【請求項９】哺乳動物に対して式 【化６】 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の有効量
を投与することを特徴とするHIV感染症の予防・治療方
法。 - 【請求項１０】哺乳動物に対して式 【化７】 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の有効量
を投与することを特徴とするAIDSの予防・治療方法。 - 【請求項１１】HIV感染症の予防・治療剤を製造するた
めの式 【化８】 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の使用。 - 【請求項１２】AIDSの予防・治療剤を製造するための式 【化９】 〔式中、A、Bのいずれか一方は窒素原子、他方は炭素原
子を示し、- - - は単結合または二重結合を示す〕で表
わされる部分構造を有する化合物またはその塩の使用。 - 【請求項１３】式 【化１０】 〔式中、D1およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチ
ン、他方が窒素原子を、R2およびR3はそれぞれ水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示し、R2とR3は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は
水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキ
ル基、置換基を有していてもよいC6-1 4アリール基、置
換基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子
を、R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を
形成してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、
酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基
を有していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有してい
てもよいメチレン基を、Rwaは水素原子またはC1-6アル
キルでエステル化されていてもよいカルボキシ基を、R
xaは(1)アミノ基、(2)式-NHCORxa ’ ’（Rxa ’ ’は鎖状
C1-6アルキル基またはC7-16アラルキル基を示す）、(3)
ヒドロキシ基、(4)(1’)カルボキシ、(2’)C1-6アルコ
キシカルボニルまたは(3’)モノC1-6アルキルカルバモ
イルで置換されていてもよいC1-6アルコキシまたは(5)
モノC1-6アルキルカルバモイル基を、Ryaは水素原子ま
たはハロゲン原子を、Rzaは(1)水素原子、(2)ヒドロキ
シ基、(3)アミノ基、(4)C1-6アルコキシカルボニルまた
はカルボキシで置換されていてもよいC1-6アルコキシ
基、(5)シアノ基、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキ
シカルボニル基または(8)カルバモイル基を、nは０また
は１を示す（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メト
キシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1
-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-
テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ
[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル]アセトアミド、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メ
トキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン
-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミド、N
-メチル-3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-カルボキサミド、3'-(3,4,8,9-テトラ
ヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]
イソキノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-アミンおよ
びN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-4,4,8,8-
テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'-
ビフェニル]-4-イル]アセトアミドを除く）〕で表され
る化合物またはその塩。 - 【請求項１４】式 【化１１】 〔式中、D1およびD2は、ともにメチンまたは一方がメチ
ン、他方が窒素原子を、R2 ’およびR3 ’はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示
し、R2 ’とR3 ’は隣接する炭素原子と共に置換基を有し
ていてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R4は水
素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素
基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基を、R5 ’は置換基を有していてもよいC1-3アルキル
基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基、置換
基を有していてもよい複素環基またはハロゲン原子を、
R6およびR7はそれぞれ水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子
と共に置換基を有していてもよい３ないし８員環を形成
してもよく、R8およびR9はそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を、Xは結合手、酸素
原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有
していてもよい窒素原子を、Yは置換基を有していても
よいメチレン基を、Rxa ’はアミノ基または式-NHCORxa
’ ’（Rxa ’ ’は鎖状C1-6アルキル基またはC7-16アラル
キル基を示す）を、Ryaは水素原子またはハロゲン原子
を、Rza ’は水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6
アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されてい
てもよいC1-6アルコキシ基を、nは０または１を示す
（但し、3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,3,8,
8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)[1,1'
-ビフェニル]-4-アミン、N-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ
-6-メトキシ-3,3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキ
ノリン-1-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]アセトアミ
ドおよびN-[3'-(3,4,8,9-テトラヒドロ-6-メトキシ-3,
3,8,8-テトラメチルフロ[2,3-h]イソキノリン-1-イル)
[1,1'-ビフェニル]-4-イル]プロパンアミドを除く）〕
で表される化合物またはその塩。 - 【請求項１５】D1およびD2がともにメチン、R2およびR3
はそれぞれ水素原子またはC1-6アルキル基、R4が(1)水
素原子、(2)シアノ、(3)カルボキシまたは(4)C1-6アル
コキシカルボニルで置換されていてもよいC1-6アルキル
基、R5 ’が(1)C1-3アルキル基または(2)C6-14アリー
ル、R6およびR7がそれぞれ水素原子またはC1-6アルキル
基、R8およびR9がそれぞれ水素原子、Xが結合手、酸素
原子または硫黄原子、Yがメチレン基、-C(CH3)2-、-CH
(OCH3)-、-CH(OH)-またはカルボニル基である請求項１
３記載の化合物。 - 【請求項１６】式 【化１２】 〔式中、R1は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよ
い炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい複素環基
または(4)置換基を有していてもよいアミノ基を、R2は
(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基
または(3)アシル基を、R4は(1)水素原子、(2)シアノ
基、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)アシ
ル基または(5)置換基を有していてもよいヒドロキシ基
を、R5は(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭
化水素基、(3)アシル基、(4)置換基を有していてもよい
複素環基または(5)ハロゲン原子を、R6およびR7はそれ
ぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基を示し、R6とR7は隣接する炭素原子と共に置換基を有
していてもよい３ないし８員環を形成してもよく、R8お
よびR9はそれぞれ水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を、Xは(1)結合手、(2)酸素原子、(3)酸
化されていてもよい硫黄原子または(4)置換基を有して
いてもよい窒素原子を、nは０または１を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩。 - 【請求項１７】R1が(1)ハロゲン、(2)アミノ、(3)C1-6
アシルアミノ、(4) (1’)アミノまたは(2’)C1-6アシル
アミノで置換されていてもよいフェニルおよび(5)ジC
1-6アルキルホスホノ-C1-6アルキルで置換されていても
よいベンズアミドから選ばれる置換基を有していてもよ
いフェニル基、R2が、(1)水素原子、(2)(1’)ヒドロキ
シ基、(2’)ハロゲン原子、(3’)アミノ、(4’)C1-6ア
ルコキシカルボニルアミノ、(5’)ジ-C1-6アルキルアミ
ノおよび(6’)フタルイミドから選ばれる置換基を有し
ていてもよいC1-6アルキル、(3)カルボキシ、(4)C1-6ア
ルコキシカルボニル、(5)カルバモイル、(6)ジ-C1-6ア
ルキルカルバモイルまたは(7)ピリジルカルバモイル、R
4が水素原子、R5がC1-6アルキル、R6およびR7がC1-6ア
ルキル、R8およびR9が水素原子、Xが酸素原子、nが０で
ある請求項１６記載の化合物。 - 【請求項１８】請求項１６記載の化合物またはその塩も
しくはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
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