JP4408618B2 - キノリン化合物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラニン凝集ホルモン(以下、MCHと略記することもある)拮抗作用を有し、肥満症の予防・治療剤などとして有用なキノリン化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
摂食行動はヒトを含め、多くの生物にとって、欠くことの出来ない行為である。そのため、摂食行動に異常をきたすと正常な生命活動に狂いが生じ、疾患につながる場合が多い。近年、食事環境の変化に伴い、肥満が社会的な問題になりつつある。肥満はさらに糖尿病、高血圧、動脈硬化症などの生活習慣病の重大なリスクファクターであるだけでなく、体重増加が膝などの関節に過度の負担を与えることにより、関節炎や疼痛をもたらすことも広く知られている。また、ダイエットブームなどにより、減量を望む潜在人口も多い。一方、遺伝的あるいはストレスなどの神経症などが原因で起きる過食症などの摂食障害も多数報告されている。
そのため、肥満の予防・治療剤あるいは摂食抑制剤の開発研究が古くから活発に進められており、中枢性食欲抑制薬としてはマジンドール(mazindol)が市販されている。
一方、レプチンに代表される食欲調節因子が最近数多く見いだされつつあり、これらの食欲調節因子の働きを制御する新たな抗肥満薬あるいは食欲抑制薬の開発が進められている。なかでもメラニン凝集ホルモンは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、MCHノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている(非特許文献1参照)。これらのことから、MCH拮抗薬ができれば優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。
一方、縮合複素環化合物としては、下記の化合物が知られている。
1)5HT1Dアンタゴニスト活性を有し、食欲不振などの改善が期待される化合物として、式
【化4】
[式中、Aは、Rが水素またはC1−6アルキルであるCONR;
Qは酸素、窒素または硫黄から選択される1ないし3個のヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい5ないし7員の複素環;
R1は水素、ハロゲンなど;
R2およびR3は独立して水素、ハロゲンなど;
R4およびR5は独立して水素またはC1−6アルキル;
R6はハロゲン、ヒドロキシなど;
R7およびR8は独立して水素、C1−6アルキルなど;
mは0ないし4;
nは0、1または2である]で示される化合物またはその塩が報告されている(特許文献1参照)。
2)アポタンパク質Bの分泌を阻害し、アテローム性硬化症などの治療に有用な化合物として、式
【化5】
[式中、Rbは水素またはC1-C8アルキル;R1およびR2は水素、C1-C8アルキルなどである]で示される化合物が報告されている(特許文献2参照)。
【0003】
【非特許文献1】
ネイチャー(Nature)、396巻、670頁、1998年
【特許文献1】
国際公開第WO95/32967号パンフレット
【特許文献2】
特開2001−139555号公報
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
メラニン凝集ホルモン拮抗作用を有し、肥満症の予防・治療剤などとして有用な化合物の開発が切望されている。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはMCH拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を行なった結果、式
【化6】
で示されるキノリン環の3位と7位に特定の置換基を有する、式
【化7】
[式中、Arは置換基を有していてもよい環状基を;
Xは結合手または主鎖の原子数1ないし6のスペーサーを示し;
R1およびR2は同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、R1とR2とは隣接する窒素原子ともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく;
Yは置換基を有していてもよい2価の炭化水素基(COを除く)を;
R3は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し;
環Aおよび環Bはさらに置換基を有していてもよい。また、環Bがさらなる置換基を有するとき、該置換基はR1と結合して環を形成してもよい。]で表される化合物またはその塩[以下、化合物(I)と略記することがある]が優れたMCH拮抗作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【0006】
すなわち、本発明は、
1)化合物(I)またはそのプロドラッグ;
2)Xが結合手であり、環Bがさらに有していてもよい置換基がR1と結合しない化合物(I);
3)Arが式:Ar2−Ar1− (式中、Ar1は置換基を有していてもよい環状基を、Ar2は置換基を有していてもよい芳香環基を示す)で示される基である化合物(I);
4)Ar1で示される環状基がフェニル、5または6員芳香族複素環基、または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基である前記3)記載の化合物;
5)Ar2で示される芳香環基がフェニル、または5または6員芳香族複素環基である前記3)記載の化合物;
6)Xが結合手である化合物(I);
7)R1とR2とが隣接する窒素原子ともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する化合物(I);
8)含窒素複素環がアゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、1,3−チアゾリジン、1H−イミダゾール、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、2,3−ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンまたは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンである前記7)記載の化合物;
9)YがC1−3アルキレンである化合物(I);
10)R3が水素原子である化合物(I);
11)環Aおよび環Bがさらに有していてもよい置換基がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルまたはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシである化合物(I);
12)4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
6-(4-メトキシフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド;
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド;
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド;またはこれらの塩である化合物(I);
13)化合物(I)を含有してなる医薬組成物;
14)メラニン凝集ホルモン拮抗剤である前記13)記載の組成物;
15)メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防・治療剤である前記13)記載の組成物;
16)肥満症の予防・治療剤である前記13)記載の組成物;
17)摂食抑制剤である前記13)記載の組成物;
18)うつ病の予防・治療剤である前記13)記載の組成物;
19)不安症の予防・治療剤である前記13)記載の組成物;
20)化合物(I)と、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、関節炎治療薬、抗不安薬および抗うつ薬から選ばれる少なくとも1種以上とを組み合わせてなる医薬;
21)メラニン凝集ホルモン拮抗剤を製造するための、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
22)哺乳動物に化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体拮抗方法;
23)メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防・治療薬を製造するための、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
24)哺乳動物に化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防または治療方法;
25)肥満症の予防・治療薬を製造するための、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
26)哺乳動物に化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法;
27)摂食抑制剤を製造するための、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
28)哺乳動物に化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食抑制方法;
29)うつ病の予防・治療薬を製造するための、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
30)哺乳動物に化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるうつ病の予防または治療方法;
31)不安症の予防・治療薬を製造するための、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
32)哺乳動物に化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における不安症の予防または治療方法;
33)式: Ar−X−COOH [式中、ArおよびXは前記1)記載と同意義を示す]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体と、式
【化8】
[式中の記号は前記1)記載と同意義を示す]で表される化合物もしくはその塩とを反応させることを特徴とする、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの製造方法;
34)式
【化9】
[式中の記号は前記1)記載と同意義を示す]で表される化合物またはその塩;などに関する。
【0007】
Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香族基、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基などが挙げられる。
ここで、「芳香族基」としては、単環式芳香族基および縮合多環式芳香族基が挙げられる。
該単環式芳香族基としては、例えばフェニル、5または6員芳香族複素環基が挙げられる。
「5または6員芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば、1〜3個)を含む5または6員芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルなどが挙げられる。
「単環式芳香族基」の具体例としては、フェニル、2−または3−チエニル、2−,3−または4−ピリジル、2−または3−フリル、2−,4−または5−チアゾリル、2−,4−または5−オキサゾリル、1−,3−または4−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−,4−または5−ピリミジニル、1−,2−または3−ピロリル、1−,2−または4−イミダゾリル、3−または4−ピリダジニル、3−イソチアゾリル、3−イソオキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルなどが挙げられる。
【0008】
「縮合多環式芳香族基」は、好ましくは2ないし4環式、さらに好ましくは2または3環式の芳香族基である。該「縮合多環式芳香族基」としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族複素環基などが挙げられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素基」としては、例えば、炭素数9ないし14の縮合多環式(2または3環式)芳香族炭化水素基(例、ナフタレニル、インデニル、フルオレニル、アントラセニルなど)などが挙げられる。
該「縮合多環式芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば、1〜4個)を含む9ないし14員、好ましくは9または10員の縮合多環式芳香族複素環基などが挙げられる。「縮合多環式芳香族複素環基」は、さらに好ましくは10員縮合多環式芳香族複素環基である。
「縮合多環式芳香族複素環基」の具体例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チオフェニル、イソキノリル、キノリル、インドリル、キノキサリニル、フェナントリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フタルイミド、チオキサンテニルなどが挙げられる。
「縮合多環式芳香族基」の具体例としては、1−ナフチル;2−ナフチル;2−,3−,4−,5−または8−キノリル;1−,3−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリル;1−,2−,3−,4−,5−,6−または7−インドリル;1−,2−,4−または5−イソインドリル;1−,5−または6−フタラジニル;2−,3−または5−キノキサリニル;2−,3−,4−,5−または6−ベンゾチエニル;2−,3−,4−,5−または6−ベンゾフラニル;2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾリル;1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【0009】
「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えばC3−8シクロアルキル、C3− 8シクロアルケニルなどが挙げられる。
ここで、C3−8シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
C3−8シクロアルケニルの具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、単環式非芳香族複素環基、縮合多環式非芳香族複素環基などが挙げられる。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば、1〜3個)を含む5ないし8員の単環式非芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサメチレンイミニル、ジオキサニルなどが挙げられる。
「縮合多環式非芳香族複素環基」は、好ましくは2ないし4環式、さらに好ましくは2または3環式の非芳香族複素環基である。該「縮合多環式非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば、1〜4個)を含む9ないし14員、好ましくは9または10員の縮合多環式非芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、ジヒドロベンゾピラニル、テトラヒドロベンズオキセピニルなどが挙げられる。
【0010】
Arで示される「環状基」は、好ましくは、フェニル、5または6員芳香族複素環基、5ないし8員の単環式非芳香族複素環基などであり、さらに好ましくはフェニル、ピリジル、ピペリジニルなどである。
【0011】
Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ヒドロキシ−C1− 10アルキル(例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル)、C6−14アリールオキシ−C1−6アルキル(例、フェノキシメチルなど)、C1−6アルキル−C6−14アリール−C2−6アルケニル(例、メチルフェニルエテニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ、置換基を有していてもよいC7−19アラルキル、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ、置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ、アミノ、アミノ−C1− 10アルキル(例、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルなど)、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ−C1−6アルキル(例、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル、ブチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエチルなど)、置換基を有していてもよい芳香環基、置換基を有していてもよい非芳香環基、置換基を有していてもよいC3 − 6シクロアルキル−C1− 6アルキル、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ、C1− 6アルコキシ−C1− 6アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アシル−C1−6アルキル、アシルアミノ−C1−6アルキル、アシルオキシ−C1−6アルキルなどが挙げられる。
Arで示される「環状基」は、上記置換基を、環状基の置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてよい。また、置換基数が2個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0012】
前記「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1− 10アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1− 10アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなど)などが挙げられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1− 10アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなど)などが挙げられる。具体例としては、例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「C7−19アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ」における「C6−14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ」における「C7−19アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチルオキシ、5−フェニルペンチルオキシなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい芳香環基」における「芳香環基」としては、前記Arとして例示した「芳香族基」が挙げられる。該「芳香環基」は、好ましくは、フェニル、ナフチル、5または6員芳香族複素環基、9または10員の縮合多環式芳香族複素環基などであり、さらに好ましくは、フェニル、5または6員芳香族複素環基などである。なかでも、フェニル、ピリジルなどが好ましい。
前記「置換基を有していてもよい非芳香環基」における「非芳香環基」としては、前記Arとして例示した「非芳香族環状炭化水素基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。該「非芳香環基」は、好ましくは、C3−8シクロアルキル、5ないし8員の単環式非芳香族複素環基などであり、さらに好ましくはシクロヘキシルなどである。
前記「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル」における「C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル」としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ」における「C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ」としては、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルプロポキシなどが挙げられる。
前記「C1− 6アルコキシ−C1− 6アルコキシ」としては、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
【0013】
前記した「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ」、「置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ」、「置換基を有していてもよい芳香環基」、「置換基を有していてもよい非芳香環基」、「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル」および「置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ヒドロキシ−C1− 10アルキル(例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル)、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、アミノ−C1− 10アルキル(例、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルなど)、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ−C1−6アルキル(例、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル、ブチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエチルなど)、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、5ないし6員複素環カルボニル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、5ないし6員複素環カルバモイル、カルバモイル−C1−6アルキル(例、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(例、メチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど)、5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル、5ないし6員複素環カルバモイル−C1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド、C1−6アルコキシ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど)、C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど) 、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(例、メチルカルバモイルメトキシ、エチルカルバモイルメトキシ、ジメチルカルバモイルメトキシ、ジエチルカルバモイルメトキシなど)、5ないし6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジニルなど)などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0014】
ここで、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ」としては、それぞれ前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが用いられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC3−6シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル、3-メチルブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)などが挙げられる。具体例としては、例えば、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル、3-メチルブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
前記「5ないし6員複素環カルボニル」および「5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル」における「5ないし6員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなどが挙げられる。
該「5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル」としては、例えばモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなどが挙げられる。
前記「5ないし6員複素環カルバモイル」および「5ないし6員複素環カルバモイル−C1−6アルキル」における「5ないし6員複素環カルバモイル」としては、例えばモルホリノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、1-ピロリジニルカルバモイル、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなどが挙げられる。
該「5ないし6員複素環カルバモイル−C1−6アルキル」としては、例えばモルホリノカルバモイルメチル、モルホリノカルバモイルエチル、モルホリノカルバモイルプロピル、ピペリジノカルバモイルメチル、ピペリジノカルバモイルエチル、ピペリジノカルバモイルプロピル、1-ピロリジニルカルバモイルメチル、1-ピロリジニルカルバモイルエチル、1-ピロリジニルカルバモイルプロピルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルなど)などが挙げられる。具体例としては、例えばメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(例、アセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなど)などが挙げられる。具体例としては、例えばアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられる。
【0015】
前記「アシル」としては、例えば、式:−CO−R4、−CO−OR4、−CO−NR4R5、−CS−NR4R5、−SO2−R4 a、−SO−R4 a、−PO(−OR4)−OR5 または−PO2−R4 a 〔式中、R4は(i)水素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭化水素基、または(iii) 置換基を有していてもよい複素環基;R4 aは(i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または(ii) 置換基を有していてもよい複素環基;R5は水素原子またはC1−6アルキルを示し;R4とR5とは隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられる。
R4またはR4 aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル−アルキルなど)などが挙げられる。このうち、以下のような炭素数1ないし19個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。また、上記シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルにおけるシクロアルキルはベンゼン環と縮合していてもよい。
a)C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど);
b)C2−6アルケニル(例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニルなど);
c)C2−6アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギル、2−ブチニルなど);
d)ベンゼン環と縮合していてもよいC3−6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど);
e)C6−14アリール(例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなど);
f)C7−19アラルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなど);
g)ベンゼン環と縮合していてもよいC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピルなど)。
「炭化水素基」は、好ましくはC1−6アルキル、C6−14アリール、C7−19アラルキル、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−6シクロアルキル、ベンゼン環と縮合していてもよいC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルなどである。
【0016】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、置換基を有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル、モノまたはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイル、置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル、ホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニルオキシなどが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0017】
ここで、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ」としては、それぞれ前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが用いられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル」および「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」としては、それぞれ前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。
前記「置換基を有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基」における「5ないし10員芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環式または2環式芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、例えば、2−または3−チエニル;2−,3−または4−ピリジル;2−または3−フリル;2−,4−または5−チアゾリル;2−,4−または5−オキサゾリル;1−,3−または4−ピラゾリル;2−ピラジニル;2−,4−または5−ピリミジニル;1−,2−または3−ピロリル;1−,2−または4−イミダゾリル;3−または4−ピリダジニル;3−イソチアゾリル;3−イソオキサゾリル;1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;2−,3−,4−,5−または8−キノリル;1−,3−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリル;1−,2−,3−,4−,5−,6−または7−インドリル;1−,2−,4−または5−イソインドリル;1−,5−または6−フタラジニル;2−,3−または5−キノキサリニル;2−,3−,4−,5−または6−ベンゾフラニル;2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾリル;1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【0018】
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル」における「C6−14アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」における「C6−14アリールオキシ−カルボニル」としては、例えばフェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ−カルボニル」における「C7−19アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、トリフェニルメチルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオキシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニル、2,2−ジフェニルエチルオキシカルボニル、3−フェニルプロピルオキシカルボニル、4−フェニルブチルオキシカルボニル、5−フェニルペンチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル」における「5ないし6員複素環カルボニル」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイル」における「C6−14アリール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
【0019】
前記「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルバモイル」における「5ないし6員複素環カルバモイル」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル」における「C6−14アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」における「C6−14アリール−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイルオキシ」における「C6−14アリール−カルバモイルオキシ」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニルオキシ」における「5ないし6員複素環カルボニルオキシ」としては、例えば、ニコチノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ、2−テノイルオキシ、3−テノイルオキシ、2−フロイルオキシ、3−フロイルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、ピロリジン−1−イルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【0020】
前記した「置換基を有していてもよい5ないし10員芳香族複素環基」、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルバモイル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイルオキシ」、「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニルオキシ」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0021】
R4またはR4 aで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2または3環式)複素環基、好ましくは(i) 芳香族複素環基、(ii)5ないし10員非芳香族複素環基または(iii)7ないし10員複素架橋環基などが挙げられる。
ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば、1ないし4個)を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員の芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジンフェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミドなどの芳香族複素環基、またはこれらの基が1ないし複数個(好ましくは1または2個)の芳香環(例、ベンゼン環等)と縮合して形成された基などが挙げられる。
「5ないし10員非芳香族複素環基」としては、例えば、2−または3−ピロリル、ピロリジニル、2−または3−イミダゾリニル、2−オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2−または3−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、2−チアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
「7ないし10員複素架橋環基」としては、例えば、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。
【0022】
該「複素環基」は、好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の(単環式または2環式)複素環基であり、その具体例としては、2−または3−チエニル;2−,3−または4−ピリジル;2−または3−フリル;2−,4−または5−チアゾリル;2−,4−または5−オキサゾリル;1−,3−または4−ピラゾリル;2−ピラジニル;2−,4−または5−ピリミジニル;1−,2−または3−ピロリル;1−,2−または4−イミダゾリル;3−または4−ピリダジニル;3−イソチアゾリル;3−イソオキサゾリル;1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;2−,3−,4−,5−または8−キノリル;1−,3−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリル;1−,2−,3−,4−,5−,6−または7−インドリル;1−,2−,4−または5−イソインドリル;1−,5−または6−フタラジニル;2−,3−または5−キノキサリニル;2−,3−,4−,5−または6−ベンゾフラニル;2−,3−,4−,5−または6−ベンゾチエニル;2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾリル;1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルなどの芳香族複素環基;例えば、1−,2−または3−ピロリジニル;1−,2−,4−または5−イミダゾリジニル;2−または4−イミダゾリニル;2−,3−または4−ピラゾリジニル;ピペリジノ;2−,3−または4−ピペリジル;1−または2−ピペラジニル;モルホリノなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0023】
R5で示される「C1−6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【0024】
R4とR5とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5ないし7員含窒素複素環などが挙げられる。該「含窒素複素環」は、好ましくは、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどである。
該「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0025】
該「アシル」は、好ましくは、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル、3-メチルブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニルなど)、置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、テトラヒドロフロイルなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、4−メトキシフェニルカルバモイル、3,4−ジメトキシフェニルカルバモイルなど)、置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルバモイル(例、ピリジルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニルなど)、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル-C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニルなど)などである。
ここで、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」としては、それぞれ前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいC7−19アラルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルバモイル」、「置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル」としては、前記R4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としてそれぞれ例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル−カルボニル」および「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル-C1−6アルキル−カルボニル」における置換基としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0026】
前記「アシルアミノ」としては、例えば、前記「アシル」で1ないし2個置換されたアミノが挙げられ、好ましくは、式:−NR6−COR7、−NR6−COOR7 a、−NR6−SO2R7 a、−NR6−CONR7 aR7 b、−NR6−PO(−OR7)−OR7 b または−NR6−PO2−R7 〔式中、R6は水素原子またはC1−6アルキル;R7は前記R4と同意義;R7 aは前記R4 aと同意義;R7 bはR5と同意義を示す〕で表されるアシルアミノなどが挙げられる。
R6で示される「C1−6アルキル」としては、前記R5として例示したものが挙げられる。
該「アシルアミノ」は、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(例、メチルカルボキサミド、トリフルオロメチルカルボキサミド、プロピルカルボキサミド、イソプロピルカルボキサミド、ブチルカルボキサミドなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボキサミド(例、フェニルカルボキサミド、2−メトキシフェニルカルボキサミド、4−メトキシフェニルカルボキサミド、プロパノイルメチルフェニルカルボキサミドなど)、N−(置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル)−N−C1−6アルキルアミノ(例、N−4−メトキシベンゾイル−N−メチルアミノなど)、置換基を有していてもよいC7−19アラルキル−カルボキサミド(例、ベンジルカルボキサミドなど)、置換基を有していてもよい芳香族複素環−カルボキサミド(例、ベンゾチオフェン−2−イルカルボキサミドなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリールアミノ−カルボニルアミノ(例、フェニルアミノカルボニルアミノなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ(例、4−メトキシフェニルスルホニルアミノなど)などである。
ここで、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボキサミド」、「N−(置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニル)−N−C1−6アルキルアミノ」、「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル−カルボキサミド」、「置換基を有していてもよい芳香族複素環−カルボキサミド」、「置換基を有していてもよいC6−14アリールアミノ−カルボニルアミノ」および「置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0027】
前記「アシルオキシ」としては、例えば、前記「アシル」1個で置換されたオキシが挙げられ、好ましくは、式:−O−COR8、−O−COOR8、−O−CONHR8、−O−PO(OH)−OR8または−O−PO2−R8 〔式中、R8は前記R4と同意義を示す〕で表されるアシルオキシなどが挙げられる。
該「アシルオキシ」は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、4−メトキシベンゾイルオキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、トリフルオロメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど)、ニコチノイルオキシなどである。
なお、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよいC6−14アリール−カルバモイルオキシ」における「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
前記「アシル−C1−6アルキル」、「アシルアミノ−C1−6アルキル」および「アシルオキシ−C1−6アルキル」としては、それぞれ、前記「アシル」、「アシルアミノ」または「アシルオキシ」で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)が挙げられる。
【0028】
Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、置換基を有していてもよい芳香環基、置換基を有していてもよい非芳香環基、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、置換基を有していてもよいC6 − 14アリールオキシ、置換基を有していてもよいC7 − 19アラルキルオキシ、C3− 6シクロアルキル−C1− 6アルキル、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ、アシル、アシル−C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ、アシルアミノ、アシルオキシなどである。
Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、さらに好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、置換基を有していてもよい芳香環基、置換基を有していてもよい非芳香環基、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、置換基を有していてもよいC6 − 14アリールオキシ、置換基を有していてもよいC7 − 19アラルキルオキシ、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ、アシル、アシル−C1−6アルキルなどである。
【0029】
Arは、好ましくは、式:Ar2−Ar1− (式中、Ar1は置換基を有していてもよい環状基を、Ar2は置換基を有していてもよい芳香環基を示す)で示される基である。
ここで、Ar1で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、前記Arとして例示した「芳香族基」、「非芳香族環状炭化水素基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。該「環状基」は、好ましくは、フェニル、5または6員芳香族複素環基、5ないし8員の単環式非芳香族複素環基などであり、さらに好ましくはフェニル、ピリジル、ピペリジニルなどである。
Ar1で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、前記Arにおける置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。また、置換基数が2個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。該置換基は、好ましくはハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)などである。
Ar2で示される「置換基を有していてもよい芳香環基」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。該「芳香環基」は、好ましくは、フェニル、ナフチル、5または6員芳香族複素環基、9または10員の縮合多環式芳香族複素環基などであり、さらに好ましくは、フェニル、5または6員芳香族複素環基などである。なかでも、フェニル、ピリジルなどが好ましい。該「芳香環基」は、置換可能な位置に、例えば1ないし4個、好ましくは1ないし3個の置換基を有していてもよい、このような置換基としては、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、C1− 3アルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくは、イソプロピルカルボキサミドなど)などが好ましい。
【0030】
前記した式:Ar2−Ar1− (式中の記号は前記と同意義を示す)で示される基の具体例としては、1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、2−,3−または4−ビフェニリル;3−(1−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;3−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;3−(2−ベンゾフラニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;3−(2−ベンズオキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;3−(3−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;3−(2−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;4−フェニルチアゾール−2−イル;4−(2−ベンゾフラニル)チアゾール−2−イル;4−フェニル−1,3−オキサゾール−5−イル;5−フェニル−イソチアゾール−4−イル;5−フェニルオキサゾール−2−イル;4−(2−チエニル)フェニル;4−(3−チエニル)フェニル;3−(3−ピリジル)フェニル;4−(3−ピリジル)フェニル;6−フェニル−3−ピリジル;5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル;4−(2−ナフチル)フェニル;4−(2−ベンゾフラニル)フェニル;4,4’−テルフェニル;5−フェニル−2−ピリジル;2−フェニル−5−ピリミジニル;4−(4−ピリジル)フェニル;2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−イル;2,4−ジフェニル−1,3−オキサゾール−5−イル;3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル;5−フェニル−2−フリル;4−(2−フリル)フェニル;4−(3−フリル)フェニル;4−(2−ベンゾチエニル)フェニル;4−フェニル−1−ピロリジニルなどが挙げられる。これらのなかでも、2−,3−または4−ビフェニリル;4−(2−チエニル)フェニル;4−(3−チエニル)フェニル;4−(2−フリル)フェニル;4−(3−フリル)フェニル;6−フェニル−3−ピリジル;5−フェニル−2−ピリジル;4−(2−ナフチル)フェニル;4−(2−ベンゾフラニル)フェニル;4−(2−ベンゾチエニル)フェニルなどが好ましい。
【0031】
ここで、置換基の好適な例としては、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、C1− 3アルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくは、イソプロピルカルボキサミドなど)などが挙げられる。
これら置換基のなかでも、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、C1− 3アルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチルなど)などが好ましい。
【0032】
Arの好適な例としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6 − 14アリールオキシ(好ましくはフェノキシ)、置換基(好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシなど)を有していてもよいC7 − 19アラルキルオキシ(好ましくはベンジルオキシ)、C3− 6シクロアルキル−C1− 6アルキル(好ましくはシクロプロピルメチル)、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ(好ましくはシクロプロピルメトキシ)、アシル[好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル(例、ブチルスルホニルなど)など]、アシル−C1−6アルキル[好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル−C1− 6アルキル(例、プロパノイルメチル、プロパノイルエチル、2-メチルプロパノイルメチル、ブタノイルメチル、3-メチルブタノイルメチル、ペンタノイルメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−C1− 6アルキル(例、プロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチルなど)、C6−14アリール−カルボニル−C1− 6アルキル(例、ベンゾイルメチルなど)、C3−6シクロアルキル−カルボニル−C1− 6アルキル(例、シクロプロピルカルボニルメチル、シクロブチルカルボニルメチルなど)、5ないし6員複素環カルボニル−C1− 6アルキル(例、テトラヒドロフロイルメチルなど)など]、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ(好ましくはメトキシメトキシ、エトキシエトキシ)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ(好ましくはメチルチオ、ブチルチオなど)、アシルアミノ[好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(例、プロピルカルボキサミド、イソプロピルカルボキサミド、ブチルカルボキサミドなど)、置換基(好ましくはC1−6アルキル−カルボニル−C1−6アルキル)を有していてもよいC6−14アリール−カルボキサミド(好ましくはフェニルカルボキサミド、プロパノイルメチルフェニルカルボキサミドなど)など]、アシルオキシ[好ましくはC1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなど)]などから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、5または6員芳香族複素環基、または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジル、ピペリジニル)も挙げられる。
上記した置換基のなかでも、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、置換基を有していてもよいC6 − 14アリールオキシ、置換基を有していてもよいC7 − 19アラルキルオキシ、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ、アシル、アシル−C1−6アルキルなどが好ましい。
【0033】
Xで示される「主鎖の原子数1ないし6のスペーサー」とは、主鎖の原子が1ないし6個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば1,2−シクロペンチレンの原子数を2個、1,3−シクロペンチレンの原子数を3個として数える。
「主鎖の原子数1ないし6のスペーサー」としては、例えば−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO2−、−NR10−(R10は水素原子、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを示す)およびハロゲン化されていてもよい2価のC1−6非環式炭化水素基から選ばれる1ないし3個からなる2価基などが挙げられる。
【0034】
ここで、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル」および「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」としては、それぞれそれぞれ前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよい2価のC1−6非環式炭化水素基」における「2価のC1−6非環式炭化水素基」としては、後述のYとして例示するものが用いられる。該「2価のC1−6非環式炭化水素基」は、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよい。
【0035】
該「主鎖の原子数1ないし6のスペーサー」の好適な例としては、
(1)C1−6アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CF2)2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など);
(2)C2−6アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−など);
(3)C2−6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−など);
(4) −(CH2)w1O(CH2)w2−、−(CH2)w1S(CH2)w2−、
−(CH2)w1CO(CH2)w2−、−(CH2)w1SO(CH2)w2−、
−(CH2)w1SO2(CH2)w2−、−(CH2)w1NR10(CH2)w2−;
(R10は前記と同意義を;w1およびw2は0ないし5の整数を、かつw1+w2が0ないし5を示す)などが挙げられる。
【0036】
Xで示される「主鎖の原子数1ないし6のスペーサー」は、好ましくはC1− 6アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−など)、−(CH2)w1CO(CH2)w2−などである。
Xは好ましくは結合手である。
【0037】
Yで示される「置換基を有していてもよい2価の炭化水素基(COを除く)」における「2価の炭化水素基」としては、例えば2価のC1−6非環式炭化水素基、2価のC5−8単環式非芳香族炭化水素基、フェニレン基などが挙げられる。
該「2価のC1−6非環式炭化水素基」としては、例えば
(1) C1−6アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3 C(CH3)2−など);
(2) C2−6アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−など);
(3) C2−6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−など)などが挙げられる。
該「2価のC5−8単環式非芳香族炭化水素基」としては、例えばC5−8シクロアルカン、C5−8シクロアルケンから任意の2個の水素原子を除いてできる2価基が挙げられる。具体例としては、例えば1,2−シクロペンチレン;1,3−シクロペンチレン;1,2−シクロヘキシレン;1,3−シクロヘキシレン;1,4−シクロヘキシレン;1,2−シクロヘプチレン;1,3−シクロヘプチレン;1,4−シクロヘプチレン;3−シクロヘキセン−1,4−イレン;3−シクロヘキセン−1,2−イレン;2,5−シクロヘキサジエン−1,4−イレンなどが挙げられる。なかでもC5−8シクロアルキレンが好ましい。
また、「2価の炭化水素基」としては、フェニルでそれぞれ置換されたC1−6アルキレン、C2−6アルケニレンなども挙げられる。
【0038】
Yで示される「置換基を有していてもよい2価の炭化水素基(COを除く)」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド、C1−6アルコキシ−カルボキサミド、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルオキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシなどが挙げられる。これらの置換基としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」と同様のものが用いられる。
置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Yは、好ましくはC1−6アルキレンであり、さらに好ましくはC1− 3アルキレンである。なかでも、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−が好ましい。
【0039】
R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記R4として例示したものが用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、好ましくは「置換基を有していてもよいC1−6アルキル」である。
ここで、「置換基を有していてもよいC1−6アルキル」における「C1−6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが好ましい。
また、「置換基を有していてもよいC1−6アルキル」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1− 3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド、C1−6アルコキシ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど)、C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、置換基を有していてもよい芳香環基などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【0040】
ここで、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが用いられる。
「ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよい芳香環基」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基として例示したものが用いられる。
R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、さらに好ましくはC1−6アルキルであり、なかでもメチル、エチル、イソプロピルなどが好ましい。
R3は、好ましくは水素原子である。
【0041】
環Aおよび環Bは、それぞれ、式
【化10】
[式中の記号は前記と同意義を示す]で示される基、および式
【化11】
[式中の記号は前記と同意義を示す]で示される基以外に、さらに置換基を有していてもよい。このような「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」における「置換基」と同様のものが用いられる。
置換基の数は、例えば1ないし3個、好ましくは1ないし2個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
該置換基は、好ましくはハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1− 10アルキルアミノ(好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはメチルカルボキサミド、トリフルオロメチルカルボキサミドなど)、5ないし6員非芳香族複素環基(好ましくはピロリジニルなど)などであり、さらに好ましくはハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)などである。
また、上記置換基の置換位置としては、式
【化12】
で示されるキノリン環の6位または8位が好ましい。
【0042】
環Bがさらなる置換基を有するとき、該置換基はR1と結合して環を形成してもよい。このような環としては、例えば炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5ないし7員含窒素複素環などが挙げられる。環B上の置換基とR1とが結合して形成する環は、好ましくは、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどである。
【0043】
R1およびR2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記R4として例示したものが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、好ましくは「置換基を有していてもよいC1−6アルキル」または「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」である。ここで、「置換基を有していてもよいC1−6アルキル」としては、前記R3として例示したものが、「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基として例示したものが用いられる。
R1およびR2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、さらに好ましくはC1−6アルキル;またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジル、フェネチルなど)などである。なかでも、C1−6アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル)が好ましい。
【0044】
R1とR2とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、さらにベンゼン環と縮合していてもよい3ないし10員(好ましくは3ないし8員)含窒素複素環が挙げられる。具体例としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン、1,4−ジアゼパン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ヘプタヒドロインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリンおよびこれらの不飽和環状アミン(例、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、1H−イミダゾール、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、2,3−ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなど)などが挙げられる。なかでもアゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、1,3−チアゾリジン、1H−イミダゾール、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、2,3−ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなどが好ましく、とりわけ、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、モルホリン、チオモルホリンなどが好ましい。
該「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」において例示した「置換基」に加え、Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示した「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」および「置換基を有していてもよい芳香環基」が用いられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
該置換基は、好ましくはハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(好ましくはモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニルなど)などである。
該「置換基を有していてもよいC7−19アラルキル」、「置換基を有していてもよい芳香環基」の置換基としては、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)などが好ましい。置換基の数は、例えば1ないし3個、好ましくは1ないし2個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、上記した「5ないし6員複素環カルボニル」および「5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル」は、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)などから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
【0045】
R1とR2とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」は、好ましくはハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニル);
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい3ないし8員含窒素複素環(好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、モルホリン、チオモルホリン)である。
【0046】
R1およびR2は、隣接する窒素原子と共に、
ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニル);
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい3ないし8員含窒素複素環(好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、モルホリン、チオモルホリン)を形成していることが好ましい。
【0047】
化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
1)Arが、式:Ar2−Ar1− で示される基であり、
Ar1がフェニル、5または6員芳香族複素環基、または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジル、ピペリジニル)、かつ
Ar2がハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、C1− 3アルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチルなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル、または5または6員芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジルなど) [Ar2は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル、または5または6員芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジルなど)];
Xが結合手;
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子;C1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル);またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);
YがC1−6アルキレン(好ましくは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−);
R3が水素原子であり;
環Aおよび環Bが、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい化合物。
【0048】
2)Arが、式:Ar2−Ar1− で示される基であり、
Ar1がフェニル、5または6員芳香族複素環基、または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジル、ピペリジニル)、かつ
Ar2がハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、C1− 3アルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチルなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル、または5または6員芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジルなど) [Ar2は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル、または5または6員芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジルなど)];
Xが結合手であり;
R1およびR2が、隣接する窒素原子と共に、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニル);から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい3ないし8員含窒素複素環(好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン)を形成し;
YがC1−6アルキレン(好ましくは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−);
R3が水素原子であり;
環Aおよび環Bが、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい化合物。
【0049】
3)Arが、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ、置換基を有していてもよいC6 − 14アリールオキシ、置換基を有していてもよいC7 − 19アラルキルオキシ、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ、アシル、アシル−C1−6アルキルなどから選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、5または6員芳香族複素環基、または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはフェニル、ピリジル、ピペリジニル);
Xが結合手であり;
R1およびR2が、隣接する窒素原子と共に、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1− 6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1− 6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニル);から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい3ないし8員含窒素複素環(好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン)を形成し;
YがC1−6アルキレン(好ましくは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−);
R3が水素原子であり;
環Aおよび環Bが、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい化合物。
【0050】
2A)Arが、式:Ar2−Ar1− で示される基であり、
Ar1がハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル、5または6員芳香族複素環基(好ましくはピリジル)または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはピペリジニル)、かつ
Ar2がハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(好ましくは、メチルチオなど)、C1− 3アルキレンジオキシ(好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくは、イソプロピルカルボキサミドなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル、ナフチル、5または6員芳香族複素環基(好ましくはチエニル、フリル、ピリジル)または9または10員の縮合多環式芳香族複素環基(好ましくはベンゾチエニル、ベンゾフラニル);
Xが結合手であり;
R1およびR2が、隣接する窒素原子と共に、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニル);から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい3ないし8員含窒素複素環(好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、モルホリン、チオモルホリン)を形成し;
YがC1−6アルキレン(好ましくは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−);
R3が水素原子であり;
環Aおよび環Bが、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい化合物。
【0051】
3A)Arが、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6 − 14アリールオキシ(好ましくはフェノキシ)、置換基(好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルコキシなど)を有していてもよいC7 − 19アラルキルオキシ(好ましくはベンジルオキシ)、C3− 6シクロアルキル−C1− 6アルキル(好ましくはシクロプロピルメチル)、置換基を有していてもよいC3− 6シクロアルキル−C1− 6アルコキシ(好ましくはシクロプロピルメトキシ)、アシル[好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル(例、ブチルスルホニルなど)など]、アシル−C1−6アルキル[好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル−C1− 6アルキル(例、プロパノイルメチル、プロパノイルエチル、2-メチルプロパノイルメチル、ブタノイルメチル、3-メチルブタノイルメチル、ペンタノイルメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−C1− 6アルキル(例、プロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチルなど)、C6−14アリール−カルボニル−C1− 6アルキル(例、ベンゾイルメチルなど)、C3−6シクロアルキル−カルボニル−C1− 6アルキル(例、シクロプロピルカルボニルメチル、シクロブチルカルボニルメチルなど)、5ないし6員複素環カルボニル−C1− 6アルキル(例、テトラヒドロフロイルメチルなど)など]、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ(好ましくはメトキシメトキシ、エトキシエトキシ)、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキルチオ(好ましくはメチルチオ、ブチルチオなど)、アシルアミノ[好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(例、プロピルカルボキサミド、イソプロピルカルボキサミド、ブチルカルボキサミドなど)、置換基(好ましくはC1−6アルキル−カルボニル−C1−6アルキル)を有していてもよいC6−14アリール−カルボキサミド(好ましくはフェニルカルボキサミド、プロパノイルメチルフェニルカルボキサミドなど)など]およびアシルオキシ[好ましくはC1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなど)];から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル、5または6員芳香族複素環基(好ましくはピリジル)、または5ないし8員の単環式非芳香族複素環基(好ましくはピペリジニル);
Xが結合手、C1− 6アルキレンまたは−(CH2)w1CO(CH2)w2− (w1およびw2は0ないし5の整数を、かつw1+w2が0ないし5を示す)であり;
R1およびR2が、隣接する窒素原子と共に、ハロゲン化されていてもよいC1− 10アルキル(好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルなど);ハロゲン化されていてもよいC3 − 6シクロアルキル(好ましくはシクロヘキシルなど);カルバモイル;モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど);5ないし6員複素環カルボニル(例えば、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1-ピロリジニルカルボニルなど);ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボキサミド(好ましくはアセトアミドなど);ヒドロキシ−C1−6アルキル(好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど);カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルキル(好ましくはメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、エチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルプロピルなど);5ないし6員複素環カルボニル−C1−6アルキル(好ましくはモルホリノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルエチル、モルホリノカルボニルプロピル、ピペリジノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルエチル、ピペリジノカルボニルプロピル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルエチル、1-ピロリジニルカルボニルプロピルなど);モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル−C1−6アルコキシ(好ましくはエチルカルバモイルメトキシなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1− 6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1− 6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC7−19アラルキル(好ましくはベンジルなど);ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチルなど)およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香環基(好ましくはフェニル);から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい3ないし8員含窒素複素環(好ましくはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン(アゼパン)、モルホリン、チオモルホリン)を形成し;
YがC1−6アルキレン(好ましくは−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−);
R3が水素原子であり;
環Aおよび環Bが、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい化合物。
【0052】
4)4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (実施例番号:19);
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (実施例番号:53);
6-(4-メトキシフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド (実施例番号:96);
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (実施例番号:147);
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド (実施例番号:297);
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド (実施例番号:315);またはこれらの塩。
【0053】
化合物(I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物(I)は、酸性官能基を有する場合、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など)などの無機塩、アンモニウム塩などであってもよい。また、化合物(I)は、塩基性官能基を有する場合、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩;または酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩であってもよい。
【0054】
化合物(I)は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、0.5ないし3個の水分子を有していてもよい
さらに、化合物(I)は、同位元素(例、3H、14C、35Sなど)で標識されていてもよい。
【0055】
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることができる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【0056】
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など];化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物[例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など]などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
【0057】
化合物(I)は、以下に詳述する[製造法1]ないし[製造法4]、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
下記の[製造法1]ないし[製造法4]において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊;コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
なお、以下の化合物のうち、化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIh)および(IIIj)は新規化合物である。
【0058】
[製造法1]
化合物(I)は、例えば下記アミド化反応によって製造される。
(アミド化反応)
【化13】
[式中の記号は前記と同意義を示す]
該「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」と「カルボキシの反応性誘導体を用いる方法」が含まれる。
【0059】
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物(III)、1ないし5当量の化合物(II)、および1ないし2当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし1.5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および(または)触媒量ないし5当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
該「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC)などが挙げられる。なかでもWSCが好ましい。
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒(好ましくはアセトニトリル)、アミド系溶媒(好ましくはDMF)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒(好ましくはジクロロメタン)、エーテル系溶媒(好ましくはTHF)などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」としては、例えば
1)例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物(例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなど)などの強塩基;
2)例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)などの無機塩基;および
3)例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−7−エン)、DBN(1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)などのアミン類;例えばピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
上記した塩基のなかでも、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常室温(0ないし30℃、以下同様)である。反応時間は、例えば10ないし24時間である。
【0060】
ii)カルボキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物(II)の反応性誘導体と1ないし5当量(好ましくは1ないし3当量)の化合物(III)とを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物(II)の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミドなど)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸またはC1−6アルキル炭酸との酸無水物など)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど)などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個である。
該「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが用いられる。
「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えばフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
「塩基」としては、前記と同様のものが用いられる。該塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
反応温度は、通常−20℃ないし50℃、好ましくは室温である。反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし18時間である。
【0061】
前記化合物(II)は、自体公知の方法により製造することができる。
例えば、化合物(II)は、J. Org. Lett, vol. 2, p879 (2000);Tetrahedron, vol. 56, p8661 (2000);EP-A0006735;特公平1−30820等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造したエステル体を、自体公知の方法により加水分解することによって製造することができる。
前記化合物(III)は、例えば式
【化14】
[式中、Wはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物を脱保護反応に付し、Wを除去することにより製造することができる。
Wで示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、ベンゾイル、C7−10アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルなど)、トリチル、フタロイル、N,N−ジメチルアミノメチレン、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが用いられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
脱保護反応は、例えば化合物(IIIa)を、鉱酸(例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸等)等の酸またはアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム)等の塩基の水溶液中、好ましくは20℃ないし140℃に保持することにより行われる。該酸または塩基の使用量は、化合物(IIIa)に対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。酸または塩基の強さは、通常、0.1規定ないし18規定、好ましくは1規定ないし12規定である。
反応時間は、通常0.5時間ないし48時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
また、Wがtert-ブトキシカルボニル基等である場合、脱保護反応は、化合物(IIIa)を有機酸(例えばトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等)に溶解し、通常-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃に保持することによっても行われる。該有機酸の使用量は、化合物(IIIa)に対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。
さらに、脱保護反応は、パラジウム、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を触媒として、例えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒中で、常圧あるいは必要に応じて加圧下に、化合物(IIIa)を接触還元反応に付すことによっても行われる。
【0062】
前記化合物(IIIa)は、例えば式
【化15】
[式中、Lは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物と、式
【化16】
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物とを反応させることによって製造することができる。
Lで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシなどが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、1−ナフタレンスルホニルオキシ、2−ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げられる。
該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子(例、塩素、臭素、ヨウ素など)、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどである。
【0063】
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IV)の使用量は、化合物(IIIb)に対し、通常、1当量ないし100当量である。また、過剰量の化合物(IV)を反応溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。反応時間は、例えば約0.5時間ないし1日である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、前記「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。塩基の使用量は、化合物(IIIb)に対し、通常、0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
【0064】
Lがハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシまたはハロゲン原子である化合物(IIIb)は、例えば式
【化17】
[式中の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物から製造することができる。
Lがハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシである化合物(IIIb)は、例えば化合物(IIIh)と1ないし5当量の対応するスルホニルハライドとを、塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
該「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンなどである。塩基の使用量は、好ましくは1ないし10当量である。
「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃である。反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは1ないし24時間である。
【0065】
Lがハロゲン原子である化合物(IIIb)は、化合物(IIIh)を公知のハロゲン化反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、例えばハロゲン化剤を用いて行われる。該ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物;塩化水素酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸などが挙げられる。本反応は、溶媒の存在下あるいは非存在下に行われる。該溶媒としては、例えば、上記化合物(IIIh)とスルホニルハライドとの反応で用いた「不活性溶媒」などが挙げられる。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃である。反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは1ないし24時間である。
【0066】
化合物(IIIh)は、後述のアルデヒド化合物(IIIc)のうちR9が水素原子である化合物あるいはエステル化合物(IIId)を公知の還元法により還元することによって製造することができる。還元法としては、例えば還元剤(例、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム試薬など)を用いる方法、遷移金属触媒(例、白金触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、ニッケル触媒など)を用いる接触水素添加法、パン酵母などを用いる微生物還元法などが挙げられる。
前記化合物(IV)は、自体公知の方法により製造することができる。
【0067】
前記化合物(IIIa)は、式
【化18】
[式中、Yaは結合手またはハロゲン化されていてもよい2価のC1−5非環式炭化水素基を、R9は水素原子またはハロゲン化されていてもよいC1−5アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化合物と、前述の化合物(IV)とを反応させることによって製造することもできる。
ここで、Yaで示される「ハロゲン化されていてもよい2価のC1−5非環式炭化水素基」における「2価のC1−5非環式炭化水素基」としては、前記Yとして例示した「2価のC1−6非環式炭化水素基」のうち、炭素数1ないし5のものが挙げられる。該「2価のC1−5非環式炭化水素基」は、1ないし5個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい。 また、「ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキル基」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基として例示した「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」のうち、炭素数1ないし5のものが挙げられる。
本反応は、例えば化合物(IIIc)と通常1ないし20当量、好ましくは1ないし5当量の化合物(IV)とを、不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより行うことができる。
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、有機酸系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、メタノール、エタノール、酢酸などが好ましい。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、通常1ないし20当量、好ましくは1ないし5当量である。
反応温度は、通常−20℃ないし150℃、好ましくは20ないし100℃である。反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし24時間である。
また、本反応は、酸の存在下に行うこともできる。用いられる酸としては、例えば酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸;塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられる。酸の使用量は、無機酸の場合、通常0.01当量ないし0.1当量、有機酸の場合、通常0.01当量ないし100当量である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
【0068】
前記化合物(IIIc) は、自体公知の方法により製造することができる。例えば、化合物(IIIc)に含まれるN-(3-ホルミル-7-キノリニル)アセトアミドは、シンセシス、p1351(2001)などに記載の方法により製造することができる。
化合物(IIIc)は、前記化合物(IIIh)を公知の酸化反応に付すことによっても製造することができる。酸化反応は、例えば酸化剤を用いて行われる。該酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、酸化銀、酸化銅、ハロゲン酸、ジメチルスルホキシドを用いた酸化(Swern酸化)、有機過酸、酸素、電極酸化などが用いられる。
また、化合物(IIIc)は、後述のエステル化合物(IIId)から、Grignard試薬、ジアルキル銅リチウムなどの有機金属試薬を用いる公知の方法により製造することもできる。
【0069】
化合物(IIIa)は、式
【化19】
[式中の各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物と化合物(IV)とを、公知の縮合反応(例えば、前記の脱水縮合剤を用いる方法、カルボキシの反応性誘導体を用いる方法)に付し、生成したアミド化合物を公知の還元反応に付すことによって製造することもできる。還元反応は、通常、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、例えばジボラン、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム試薬などが用いられる。
化合物(IIId) は、自体公知の方法により製造することができる。例えば、Yaが結合手である化合物(IIId) は、特開2001-139555などに記載の方法により製造した 7-アミノ-3-キノリンカルボン酸エチルのアミノ基をWで保護することにより製造することができる。保護基の導入は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、 John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などに準じて行うことができる。
【0070】
[製造法2]
化合物(I)は、例えば化合物(IIIj)と化合物(IV)とを反応させることによっても製造することができる。
【化20】
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本反応は、前記した化合物(IIIb)と化合物(IV)との反応と同様にして行われる。
【0071】
[製造法3]
Arが置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基であり、Xが結合手である化合物(Ia)は、例えば下記ウレア化反応によっても製造される。
(ウレア化反応)
【化21】
[式中、Ar´は置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基を、Phはフェニル基を、その他の記号は前記と同意義を示す]
Ar´で示される「置換基を有していてもよい非芳香族環状アミノ基」としては、前記Arとして例示した「置換基を有していてもよい環状基」のうち、環状基が非芳香族環状アミノ基であるものが用いられる。ここで、非芳香族環状アミノ基の具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。 本反応は、化合物(IIIk)と1ないし5当量(好ましくは1ないし1.5当量)の化合物(IIa)とを、塩基の共存下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。該塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、DMF、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常約−20℃ないし100℃、好ましくは室温ないし80℃である。反応時間は、例えば約0.5時間ないし1日である。
前記した化合物(IIa)および化合物(IIIk)は、自体公知の方法により製造することができる。
【0072】
[製造法4]
式(I)においてArが式: Ar2−Ar1 a− (式中、Ar1 aは置換基を有していてもよい芳香族基を、Ar2は前記と同意義を示す)で示される基である化合物(Ib)は、例えば下記アリールカップリング反応によって製造することもできる。
(アリールカップリング反応)
【化22】
[式中、L1はヒドロキシあるいはC1−6アルコキシを;L2はハロゲン(好ましくは塩素、臭素)あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシを;その他の記号は前記と同意義を示す]
【0073】
Ar1 aで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記Arで示される「置換基を有していてもよい環状基」のうち、環状基が芳香族基であるものが挙げられる。
化合物(Ib)において、とりわけ、Ar2およびAr1 aが、ともに置換基を有していてもよいフェニルであり、Ar2−Ar1a−が置換基を有していてもよいビフェニリルである場合が好ましい。
L1で示されるC1−6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。
アリールカップリング反応は、自体公知の方法、例えば、アクタ ケミカ スカンジナビア(Acta. Chemica Scandinavia),221−230頁、1993年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、例えば化合物(IIb)と1ないし3当量(好ましくは1ないし1.5当量)の化合物(Ic)とを、塩基および遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより行われる。
該「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。該塩基は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。
「塩基」の使用量は、例えば化合物(Ic)に対して、通常約1ないし10当量である。
「遷移金属触媒」としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒などが挙げられる。該「パラジウム触媒」としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、パラジウム−炭素などが挙げられる。該「ニッケル触媒」としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などが挙げられる。
該「遷移金属触媒」の使用量は、化合物(Ic)に対して、通常約0.01ないし1当量、好ましくは約0.01ないし0.5当量である。
反応温度は、通常、室温ないし150℃、好ましくは約80℃ないし150℃である。反応時間は、例えば約1ないし48時間である。
該「不活性溶媒」としては、例えば、水、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、水、エタノール、トルエンなどの単独またはこれら二種以上の混合溶媒が好ましい。
前記化合物(IIb)は、自体公知の方法により製造することができる。
前記化合物(Ic)は化合物(I)に含まれ、例えば前記した[製造法1]などにより製造することができる。
【0074】
前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなどが用いられる。
前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどが用いられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。
前記「炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどが用いられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどが用いられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが用いられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)などが用いられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
【0075】
かくして得られた化合物(I)において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
【0076】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、前記Wとして例示したものが用いられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、C7−11アラルキル(例、ベンジルなど)、フェニル、トリチル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが用いられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル、トリチル、C7−10アラルキル(例、ベンジルなど)、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、ベンゾイル、C7−10アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)などが用いられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピルなど)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサンなど)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタールなど)などが用いられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、 John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などに準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【0077】
化合物(I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物(I)の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
【0078】
化合物(I)およびそのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある)は、優れたMCH受容体拮抗作用を有するため、MCHに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。 また、本発明化合物は、毒性も低く、経口吸収性および脳内移行性に優れている。
したがって、本発明化合物は、哺乳動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど)に対し、MCHに起因する疾患の予防・治療剤などとして安全に投与される。
ここで、MCHに起因する疾患としては、例えば肥満症[例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満 (exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満 (infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症 (alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)など]、摂食亢進症(hyperphagia)、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症などが挙げられる。
【0079】
本発明化合物は、糖尿病、糖尿病合併症(例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症など)、動脈硬化症、膝関節炎などの生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
さらに、本発明化合物は、摂食抑制薬としても有用である。
本発明化合物は、食事療法(例、糖尿病の食事療法など)、運動療法と併用することもできる。
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少などが挙げられる。色素増強としては、抗癌剤などに起因する薬剤性色素沈着;内分泌・代謝障害疾患(例、Addison病)、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症などの疾患に伴う色素沈着および色素失調症などが挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑;全身性強皮症に伴う色素脱失などが挙げられる。
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼けなどによる色素沈着症の予防または治療;さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。
【0080】
本発明の医薬組成物は、本発明化合物を、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することによって製造される。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)などが挙げられる。
【0081】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【0082】
本発明の医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤などの経口剤;注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など)、外用剤(例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤など)、徐放剤(例、徐放性マイクロカプセルなど)、ペレット、点滴剤などの非経口剤などとして、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約0.1ないし100重量%である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択される。
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者(体重約60kg)に経口投与する場合の1日当たりの投与量は、約0.1ないし約500mg、好ましくは約1ないし約100mg、さらに好ましくは約5ないし約100mgであり、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。
【0083】
本発明化合物は、例えば「肥満症の治療効果の増強」、「うつ病または不安症の治療効果の増強」、「MCH拮抗剤の使用量の低減」などを目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬(動脈硬化症治療薬)」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」などが挙げられる。これらの併用用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
【0084】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えばインスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β3アドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬としては、例えばピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、レグリキサン(Reglixane)(JTT−501)、GI−262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC−555)、YM−440、DRF−2593、BM−13−1258、KRP−297、R−119702、CS-011、FK-614、WO99/58510に記載の化合物(例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸)、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622)、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929などが挙げられる。
インスリン分泌促進薬としては、例えばスルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素剤の具体例としては、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、 グリクロピラミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドなどが挙げられる。
上記以外にも、インスリン分泌促進剤としては、例えばレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD−1229)、JTT−608などが挙げられる。
ビグアナイド剤としては、例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどが挙げられる。
インスリンとしては、例えばウシ,ブタの膵臓から抽出された動物インスリン;ブタの膵臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン;大腸菌,イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなどが挙げられる。インスリンとしては、0.45から0.9(w/w)%の亜鉛を含むインスリン亜鉛;塩化亜鉛,硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体(例、INS-1など)であってもよい。
なお、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択できる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
β3アドレナリン受容体作動薬としては、例えばAJ−9677、BMS−196085、SB−226552、AZ40140、CP−331684などが挙げられる。
上記以外にも、「糖尿病治療薬」としては、例えばエルゴセット、プラムリンタイド、レプチン、BAY-27-9955などが挙げられる。
【0085】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えばアルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼC阻害薬などが挙げられる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、例えばトルレスタット;エパルレスタット;イミレスタット;ゼナレスタット;SNK−860;ゾポルレスタット;ARI−509;AS−3201などが挙げられる。
グリケーション阻害薬としては、例えばピマゲジンなどが挙げられる。
プロテインキナーゼC阻害薬としては、例えばNGF、LY-333531などが挙げられる。
上記以外にも、「糖尿病合併症治療薬」としては、例えばアルプロスタジル、塩酸チアプリド、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、イコサペント酸エチル、メマンチン(memantine)、ピマゲドリン(pimagedline;ALT-711)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど)等)、神経再生促進薬(例、Y-128等)などが挙げられる。
上記「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」としては、例えばリパーゼ阻害薬、食欲抑制薬、β3アドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタット、ATL-962などが挙げられる。
食欲抑制薬としては、例えばマジンドール、デクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミンなどが挙げられる。
β3アドレナリン受容体作動薬としては、上記「糖尿病治療薬」として例示した「β3アドレナリン受容体作動薬」が挙げられる。
上記以外にも、「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」としては、例えばリプスタチンなどが挙げられる。
【0086】
上記「高血圧治療薬」としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンII拮抗薬などが挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばカプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、(塩酸)デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、(塩酸)マニジピンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、例えばニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなどが挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、例えばレブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121などが挙げられる。
アンジオテンシンII拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタンシレキシチル、バルサルタン、イルベサルタン、CS-866、E4177などが挙げられる。
【0087】
上記「高脂血症治療薬(動脈硬化症治療薬)」としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物などが挙げられる。
HMG−CoA還元酵素阻害薬としては、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522またはそれらの塩(例、ナトリウム塩など)などが挙げられる。
フィブラート系化合物としては、例えばベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラートなどが挙げられる。
上記「関節炎治療薬」としては、例えばイブプロフェンなどが挙げられる。
上記「抗不安薬」としては、例えばクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムなどが挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリンなどが挙げられる。
【0088】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、1)本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2)本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3)本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4)本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5)本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【0089】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は0ないし30℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「%」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。
FABMS(pos)は、高速原子衝撃質量分析法(Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry)における(+)法で測定した質量スペクトルである。
【0090】
本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
THF : テトラヒドロフラン
DMF : N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
WSCD : 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
WSC : 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
1H−NMR :プロトン核磁気共鳴(通常フリー体をCDCl3中で測定した。)
IR : 赤外吸収スペクトル
Me : メチル
Et : エチル
HOBt:1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
IPE:ジイソプロピルエーテル
DMAP : 4-ジメチルアミノピリジン
【0091】
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC−IUB Commision on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければL体を示すものとする。
DNA :デオキシリボ核酸
cDNA :相補的デオキシリボ核酸
A :アデニン
T :チミン
G :グアニン
C :シトシン
RNA :リボ核酸
mRNA :メッセンジャーリボ核酸
dATP :デオキシアデノシン三リン酸
dTTP :デオキシチミジン三リン酸
dGTP :デオキシグアノシン三リン酸
dCTP :デオキシシチジン三リン酸
ATP :アデノシン三リン酸
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
EIA :エンザイムイムノアッセイ
Gly :グリシン
Ala :アラニン
Val :バリン
Leu :ロイシン
Ile :イソロイシン
Ser :セリン
Thr :スレオニン
Cys :システイン
Met :メチオニン
Glu :グルタミン酸
Asp :アスパラギン酸
Lys :リジン
Arg :アルギニン
His :ヒスチジン
Phe :フェニルアラニン
Tyr :チロシン
Trp :トリプトファン
Pro :プロリン
Asn :アスパラギン
Gln :グルタミン
pGl :ピログルタミン酸
Me :メチル基
Et :エチル基
Bu :ブチル基
Ph :フェニル基
TC :チアゾリジン−4(R)−カルボキサミド基
【0092】
また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試薬を下記の記号で表記する。
Tos :p−トルエンスルホニル
CHO :ホルミル
Bzl :ベンジル
Cl2Bzl :2,6−ジクロロベンジル
Bom :ベンジルオキシメチル
Z :ベンジルオキシカルボニル
Cl−Z :2−クロロベンジルオキシカルボニル
Br−Z :2−ブロモベンジルオキシカルボニル
Boc :t−ブトキシカルボニル
DNP :ジニトロフェノール
Trt :トリチル
Bum :t−ブトキシメチル
Fmoc :N−9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt :1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOOBt :3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン
HONB :1−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボジイミド
DCC :N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
【0093】
本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号:1〕
ラットSLC-1をコードするcDNAのスクリーニングに使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:2〕
ラットSLC-1をコードするcDNAのスクリーニングに使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:3〕
ラットSLC-1の全アミノ酸配列を示す。
〔配列番号:4〕
5’側にSal I認識配列が付加され、また3’側にSpe I認識配列が付加されたラットSLC-1cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号:5〕
ラットSLC-1発現CHO細胞の各クローンにおけるSLC-1mRNAの発現量を測定するために使用したリボプローブ(riboprobe)を示す。
〔配列番号:6〕
ヒトSLC-1をコードするcDNAを取得するために使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:7〕
ヒトSLC-1をコードするcDNAを2本鎖にするために使用したプライマーを示す。
〔配列番号:8〕
ヒトSLC-1をコードするcDNA全塩基配列を示す。
〔配列番号:9〕
ヒトSLC-1の全アミノ酸配列を示す。
〔配列番号:10〕
ヒトSLC-1(S)をコードするcDNAのスクリーニングに使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:11〕
ヒトSLC-1(S)をコードするcDNAのスクリーニングに使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:12〕
ヒトSLC-1(L)をコードするcDNAのスクリーニングに使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:13〕
ヒトSLC-1(L)をコードするcDNAのスクリーニングに使用した合成DNAを示す。
〔配列番号:14〕
5’側にSal I認識配列が付加され、また3’側にSpe I認識配列が付加されたヒトSLC-1(S) cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号:15〕
5’側にSal I認識配列が付加され、また3’側にSpe I認識配列が付加されたヒトSLC-1(L) cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号:16〕
ヒトSLC-1(S) 発現CHO細胞およびヒトSLC-1(L) 発現CHO細胞の各クローンにおけるSLC-1mRNAの発現量を測定するために使用したリボプローブ(riboprobe)を示す。
【0094】
参考例1−6で得られた配列番号:9で表される塩基配列をコードするDNAを含むプラスミドによる形質転換体 Escherichia coli DH10B/phSLC1L8は、平成11年2月1日から茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6(郵便番号305−5466)の独立行政法人産業技術総合研究所 特許微生物寄託センターに寄託番号FERM BP−6632として、平成11年1月21日から大阪府大阪市淀川区十三本町2−17−85(郵便番号532−8686)の財団法人・発酵研究所(IFO)に寄託番号IFO 16254として寄託されている。
【0095】
【実施例】
参考例1
N-[3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化23】
N-(3-ホルミル-7-キノリニル)アセトアミド(5.68g, 26.5mmol)のエタノール(60ml)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(2.01g, 53.0mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査を酢酸エチルにより粉末として、表題化合物 (4.47g) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 9.0Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.27 (1H, s).
参考例2
N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩
【化24】
参考例1で得たN-[3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]アセトアミド(4.47g, 20.7mmol)を塩化チオニル(60ml)に0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残査をイソプロピルエーテルにより粉末として、表題化合物 (5.55g) を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.27 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.14 (1H, s), 9.20 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例3
N-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-7-キノリニル}アセトアミド
【化25】
参考例2で得たN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩(200mg, 0.738mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(601mg, 7.38mmol)と炭酸カリウム(1.02g, 7.38mmol)のジメチルホルムアミド(3.5ml)溶液を80℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル) により精製して、表題化合物 (179mg) を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 3.59 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-8.09 (4H, m), 8.82 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【0096】
参考例4
N-[(7-アミノ-3-キノリニル)メチル]-N,N-ジメチルアミン
【化26】
参考例3で得たN-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-7-キノリニル}アセトアミド(179mg, 0.738mmol)の濃塩酸(3ml)溶液を100℃で2時間攪拌した。反応液に炭酸カリウムを加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル) により精製して、表題化合物 (87.8mg) を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.28 (6H, s), 3.54 (2H, s), 4.06 (2H, br), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.4 Hz).
参考例5
3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩
【化27】
参考例2で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例3および参考例4と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.11 (4H, m), 3.40 (4H, m), 4.54 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例6
N-[3-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7-キノリニル]アセトアミド
【化28】
N-(3-アミノ-2-メチルフェニル)アセトアミド(1.00g, 6.09mmol)と2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビス(ジメチルインモニオ)プロパン ビス-テトラフルオロボレート(6.52g, 18.3mmol)のエタノール(60ml)溶液を油浴温度100℃で一日間攪拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。残査をテトラヒドロフラン(30ml)と1規定塩酸(30ml)に溶解し、3時間室温で攪拌した。溶媒を留去した後、炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、生じた沈殿物を集め水洗した。得られた沈殿物のエタノール(30ml)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(461mg, 12.2mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査を酢酸エチルにより粉末として、表題化合物 (575mg) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.70 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.65 (1H, s).
【0097】
参考例7
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化29】
参考例6で得たN-[3-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例2および参考例3と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.81 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.58 (4H, m), 2.74 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.30 (1H, br), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, m), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例8
N-[3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド
【化30】
1) 2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビス(ジメチルインモニオ)プロパン ビス-テトラフルオロボレート(39.6g, 111mmol)をエタノール 550mlに懸濁した。得られる懸濁液にN-(5-アミノ-2-メトキシフェニル)アセトアミド(10.0g, 55.5mmol)を加え、油浴温度90℃で24時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン 275ml、1規定塩酸 275mlを加え、室温で5時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下留去し、残さを氷冷した後、クロロホルム 40mlを加え、次いで炭酸カリウムを加えて中和した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄、乾燥して黄色結晶38.44gを得た。
2) 水素化ホウ素ナトリウム (4.20g, 111mmol)をエタノール 400mlに懸濁し、氷冷した。上記1)で得た黄色結晶38.44gを反応液に加え、室温で5時間攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、残さに酢酸エチル 500mlと飽和食塩水 400mlを加え、激しく攪拌した。不溶物をろ去した後、水相と有機相を分離し、水相を酢酸エチル250mlで2回抽出した。抽出液と前記の有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られる残さを減圧下に濃縮して表題化合物 7.08gを黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.43 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=1.0Hz), 8.65 (1H, d, J=2.0Hz), 8.70 (1H, s), 9.38 (1H, s).
参考例9
N-[3-(クロロメチル)-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩
【化31】
参考例8で得たN-[3-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド(7.08g, 28.8mmol)を塩化チオニル 20mlに溶解し、室温で6.5時間攪拌した。減圧下に過剰の塩化チオニルを留去した後、残さにトルエンを加え、濃縮乾固して、表題化合物 6.95gを黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.85 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.15 (1H, d, J=2.0Hz), 9.23 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【0098】
参考例10
N-[3-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド
【化32】
参考例9で得たN-[3-(クロロメチル)-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩(2.00g, 6.64mmol)をDMF 20mlに溶解し、氷冷した。反応液にジエチルアミン (3.43ml, 33.20mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水50mlと水 50mlの混合溶液で2回洗浄した。有機相を減圧下濃縮後、残さをNH-シリカゲルカラムで精製して、表題化合物 1.16gを褐色液体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (6H, t, J=7.1Hz), 2.27 (3H, s), 2.56 (4H, q, J=7.1Hz), 3.70 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1.2Hz), 8.01 (2H, m), 8.72 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例11
N-[6-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化33】
参考例9で得たN-[3-(クロロメチル)-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩を用いて、参考例10と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.42 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.2Hz), 8.00 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例12
N-[6-メトキシ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化34】
参考例9で得たN-[3-(クロロメチル)-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩を用いて、参考例10と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (2H, m), 1.58 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.55 (4H, m), 3.76 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=1.5Hz), 8.00 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=2.2Hz).
【0099】
参考例13
3-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-メトキシ-7-キノリニルアミン
【化35】
参考例10で得たN-[3-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-メトキシ-7-キノリニル]アセトアミド (1.16g, 3.85mmol)を6規定塩酸 20mlに溶解し、100℃で3時間攪拌した。反応液を氷冷し4規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10に調整した。反応液を酢酸エチル 100mlで抽出し、有機相を減圧下濃縮した。残さをNH-シリカゲルカラムで精製し、黄色結晶として表題化合物 810mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (6H, t, J=7.1Hz), 2.55 (4H, q, J=7.1Hz), 3.67 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.27 (2H, br s), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=1.7Hz), 8.58 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例14
6-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化36】
参考例11で得たN-[6-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)- 7-キノリニル]アセトアミド (1.28g, 4.28mmol)を6規定塩酸 20mlに溶解し、100℃で3時間攪拌した。反応液を氷冷し4規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10に調整した。反応液を酢酸エチル 100mlで抽出し、有機相を減圧下濃縮した。残さをNH-シリカゲルカラムで精製し、淡黄色結晶として表題化合物 816mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.79 (4H, m), 2.54 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, br s), 6.94 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz), 8.60 (1H, d, J=2.0Hz).
参考例15
6-メトキシ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化37】
参考例12で得たN-[6-メトキシ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミド(1.48g, 4.94mmol)を6規定塩酸 20mlに溶解し、100℃で3時間攪拌した。反応液を氷冷し4規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10に調整した。反応液を酢酸エチル 100mlで抽出し、有機相を減圧下濃縮した。残さをNH-シリカゲルカラムで精製し、黄色結晶として表題化合物 800mgを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (2H, m), 1.57 (4H, m), 2.41 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.27 (2H, br s), 6.90 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=1.7Hz), 8.57 (1H, d, J=2.2Hz).
【0100】
参考例16
N-[6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化38】
N-(5-アミノ-2-クロロフェニル)アセトアミドを用いて、参考例8と同様の操作を行うことにより、表題化合物を黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 7.42 (1H, d, J=8.8Hz), 4.66 (2H, s), 7.56 (1H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.81 (1H, s).
参考例17
N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化39】
参考例16で得たN-[6-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例8および参考例9と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を褐色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.81 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.55 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, br s), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=1.2Hz), 8.86 (1H, d, J=2.2Hz).
参考例18
6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化40】
参考例17で得たN-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例13と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.80 (4H, m), 2.54 (4H, m), 3.72 (2H, s), 4.42 (2H, br s), 7.32 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, m), 8.72 (1H, d, J=2.2Hz).
【0101】
参考例19
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化41】
参考例2で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.63 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.66 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.86 (1H, m).
参考例20
3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化42】
参考例19で得たN-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.62 (8H, m), 2.65 (4H, m), 3.74 (2H, s), 4.02 (2H, br s), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.89 (1H, d, J=1.2Hz), 8.74 (1H, d, J=2.2Hz).
参考例21
6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化43】
N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)アセトアミドを用いて、参考例6、参考例2、参考例3および参考例4と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.72 - 1.82 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.48 - 2.62 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.02 (2H, br), 7.22 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【0102】
参考例22
N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化44】
実施例4で得られた4'-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(550 mg, 1.29 mmol)のTHF(6.5 mL)懸濁液にクロロ炭酸エチル(0.245 mL, 2.59 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残査をイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物(447 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.02 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 - 7.92 (4H, m), 7.99 - 8.05 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.70 (1H, s).
参考例23
N-[6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]アセトアミド
【化45】
N-(5-アミノ-2-フルオロフェニル) アセトアミドを用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.44 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.78 (1H, s), 9.98 (1H, s).
参考例24
N-[3-(クロロメチル)-6-フルオロ-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩
【化46】
参考例23で得られたN-[6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ 2.33 (3H, s), 5.02 (2H, s), 8.13 (1H, d, J = 11.0 Hz), 9.11 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.35 (1H, d, J = 6.8 Hz).
【0103】
参考例25
6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化47】
参考例24で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-フルオロ-7-キノリニル]アセトアミド 塩酸塩を用いて、参考例3および参考例4と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.80 (4H, m), 2.52 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4.24 (2H, br), 7.32 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.5 Hz).
参考例26
N-[5-アミノ-2-(1-ピロリジニル)フェニル]-4-ブロモベンズアミド
【化48】
4-ブロモ-N-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)ベンズアミド(5.00g, 14.7mmol)のジメチルスルホキシド(25ml)溶液にピロリジン(6.15ml, 73.7mmol)を加え、60℃で30分攪拌した。反応液に水を加えて生じた沈殿物を集め、水洗した。得られた沈殿物、還元鉄(4.12g, 73.7mmol)と塩化カルシウム(818mg, 7.37mmol)の85%エタノール水溶液(180ml)を3時間加熱還流させた後、放冷した。セライトろ過後、ろ液を濃縮し、水を加えてN-[5-アミノ-2-(1-ピロリジニル)フェニル]-4-ブロモベンズアミド(5.00g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.85 (4H, m), 2.91 (4H, m), 4.91 (2H, br), 6.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.66 (1H, s).
参考例27
4-ブロモ-N-[3-ホルミル-6-(1-ピロリジニル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化49】
参考例26で得られたN-[5-アミノ-2-(1-ピロリジニル)フェニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて参考例8−1)と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.91 (4H, m), 3.34 (4H, m), 7.41 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.18 (1H, s), 10.34 (1H, s).
【0104】
参考例28
N-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化50】
2-フルオロ-3-ニトロアニリン(18.2 g, 116 mol)のピリジン溶液(233 mL)に無水酢酸(27.4 mL, 291 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残査をイソプロピルエーテルにより粉末として、表題化合物 (19.2 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 7.24-7.34 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, br), 7.72-7.81 (1H, m), 8.64-8.72 (1H, m).
参考例29
N-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)アセトアミド
【化51】
参考例28で得られたN-(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(18.2 g, 91.7 mmol)のエタノール溶液(183 ml)に10% パラジウム炭素(1.82 g)とシクロヘキセン(27.9 mL, 275 mmol)を加え、窒素気流下60 ℃で21時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮後、得られた残査をイソプロピルエーテルにより粉末として、表題化合物 (14.2 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 3.62-3.82 (2H, br), 6.48-6.58 (1H, m), 6.85-6.94 (1H, m), 7.28 - 7.46 (1H, br), 7.56-7.76 (1H, m).
参考例30
8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリンアミン
【化52】
参考例29で得られたN-(3-アミノ-2-フルオロフェニル)アセトアミドを用いて、参考例6、参考例2、参考例3、および参考例4と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.80 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.75 (2H, s), 4.11 (2H, br), 7.06 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【0105】
参考例31
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸
【化53】
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸 メチル(4.96g, 23.5mmol) のメタノール溶液(50ml) に1規定水酸化ナトリウムを加え、50℃で2時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水を加え、水層を1規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(4.37g) を淡黄色結晶として得た。
融点:224-226℃
1H-NMR (CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 7.25-7.34 (1H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 0.6, 1.8, 8.0 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 0.8, 1.8, 8.4 Hz).
参考例32
4-ブロモ-N-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)ベンズアミド
【化54】
参考例31で得られた2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸 (9.25g, 46.9mmol) のtert-ブタノール溶液 (350ml) にトリエチルアミン (9.9ml, 70.35mmol)とジフェニルリン酸アジド (11.2ml, 51.6mmol) を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、目的化合物をジフェニルリン酸アジドの混合物(13.0g)として得た。この混合物の酢酸エチル溶液(50ml) に4規定塩化水素−酢酸エチル (100ml) を加え、50℃で2時間攪拌した。減圧濃縮し、生じた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。この結晶のテトラヒドロフラン懸濁液 (150ml) に 4-ブロモベンゾイルクロリド (10.0g, 45.8mmol) を加え、氷冷下でトリエチルアミン (17.5ml, 125mmol) を滴下し、室温で4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(14.2g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.99 (3H, s), 7.24-7.33 (1H, m), 7.64-7.79 (5H, m), 8.53 (1H, br) 8.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz).
融点:162-163℃
参考例33
N-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-4-ブロモベンズアミド
【化55】
参考例32で得られた4-ブロモ-N-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)ベンズアミド (14.21g, 40.5mmol) の90%エタノール水溶液 (440ml) に還元鉄 (11.3g, 20.3mmol)、塩化カルシウム(2.25g, 20.3mmol)を加え、100℃で4時間攪拌した。鉄をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、エタノールを減圧留去した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(11.18g) を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.76-3.82 (5H, m), 6.54 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.37 (1H, br).
融点:111-112℃
【0106】
参考例34
4-ブロモ-N-[3-(ヒドロキシメチル)-8-メトキシ-7-キノリニル]ベンズアミド
【化56】
参考例33で得られたN-(3-アミノ-2-メトキシフェニル)-4-ブロモベンズアミドを用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.11 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.71-7.78 (3H, m), 7.96-8.03 (3H, m), 8.22 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.02 (1H, s).
融点:185-187℃
参考例35
4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メトキシ-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩
【化57】
参考例34で得られた4-ブロモ-N-[3-(ヒドロキシメチル)-8-メトキシ-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ 4.09 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.24 (2H, s).
融点:167-169℃
参考例36
3-ニトロ-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸 メチル
【化58】
2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸 メチル (10.03g, 50.9mmol) をテトラヒドロフラン (200ml) に溶解させ、氷冷下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン (13.3ml, 76.4mmol)、 N-(メチルスルホニル)-N-フェニルメタンスルホンアミド (21.82g, 61mmol) を加え、室温で2日間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水、1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (16.7g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 7.60-7.68 (1H, m), 8.19-8.33 (2H, m).
【0107】
参考例37
3-ニトロ-2-ビニル安息香酸 メチル
【化59】
参考例36で得られた3-ニトロ-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸 メチル (10g, 30.4mmol) のDMF溶液 (150ml) にビニルトリ-n-ブチル錫 (10.7ml, 36.48mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (1.76g, 1.52mmol) を窒素気流下で加え、80℃で24時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (4.91g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 5.24 (1H, dd, J = 1.0, 17.6 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 1.2, 11.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.4, 17.6 Hz), 7.44-7.52 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz).
融点:44-45℃
参考例38
3-ニトロ-2-ビニル安息香酸
【化60】
参考例37で得られた3-ニトロ-2-ビニル安息香酸 メチル (4.91g, 23.7mmol) のメタノール溶液 (50ml) に1規定水酸化ナトリウム (50ml, 50mmol) を加え、50℃で1時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水を加え、水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を1規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (4.23g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.26 (1H, d, J = 18.0 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 0.6, 13.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 11.4, 17.6 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 10-12 (1H, br).
融点:166-167℃(結晶化溶媒:ヘキサン-酢酸エチル)
参考例39
tert-ブチル 3-ニトロ-2-ビニルフェニルカルバメート
【化61】
参考例38で得られた3-ニトロ-2-ビニル安息香酸 (7.86g, 40.7mmol) のtert-ブタノール溶液 (400ml) にトリエチルアミン (8.6ml, 61.1mmol)とジフェニルリン酸アジド (9.65ml, 44.8mmol) を加え、24時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (9.99g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 5.43 (1H, dd, J = 1.0, 18.0 Hz), 5.72-5.78 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 11.4, 18.4 Hz), 7.02 (1H, br), 7.33-7.38 (1H, m), 7.42-7.59 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
融点:120-121℃
【0108】
参考例40
tert-ブチル 3-アミノ-2-エチルフェニルカルバメート
【化62】
参考例39で得られたtert-ブチル 3-ニトロ-2-ビニルフェニルカルバメート (5.0g, 18.9mmol) のエタノール溶液 (100ml) に5%パラジウム炭素 (1g) を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過により除去後、溶媒を減圧下に留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (3.88g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.51 (9H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.62 (2H, br), 6.21 (1H, br), 6.48 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz).
融点:109-110℃
参考例41
tert-ブチル 3-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]-2-エチルフェニルカルバメート
【化63】
参考例40で得られたtert-ブチル 3-アミノ-2-エチルフェニルカルバメート (3.78g, 16.0mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (50ml) にトリエチルアミン (6.70ml, 48mmol)と4-ブロモベンゾイルクロリド (3.87g, 17.6mmol) を氷冷下で加え、1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (6.58g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (9H, s), 2.62 (2H, q, J = 6.6 Hz), 6.27 (1H, s), 7.19-7.27 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59-7.68 (6H, m).
融点:181-183℃
参考例42
N-(3-アミノ-2-エチルフェニル)-4-ブロモベンズアミド
【化64】
参考例41で得られたtert-ブチル 3-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]-2-エチルフェニルカルバメート (6.48g, 15.45mmol) の酢酸エチル-テトラヒドロフラン溶液 (50ml-30ml) に4規定塩化水素-酢酸エチル (60ml) を加え、60℃で3時間攪拌した。水、炭酸カリウムを順に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ろ過、減圧濃縮し、表題化合物 (4.53g) を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, br), 6.61 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.02-7.09 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, br), 7.60-7.64 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz).
融点:169-170℃
【0109】
参考例43
4-ブロモ-N-[8-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化65】
参考例42で得られたN-(3-アミノ-2-エチルフェニル)-4-ブロモベンズアミドを用いて参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d3) δ 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.74 (2H, s), 5.46 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72-7.80 (3H, m), 7.84-8.00 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.25 (1H, s).
融点:202-204℃
参考例44
4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-エチル-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩
【化66】
参考例43で得られた4-ブロモ-N-[8-エチル-3-(ヒドロキシメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.33 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.10 (2H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.28-9.30 (2H, m).
融点:170-172℃
参考例45
4'-クロロ-N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化67】
実施例6で得られた4'-クロロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて参考例22と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.01 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.67 (1H, s).
【0110】
参考例46
N-(3-アミノ-2-メチルフェニル)-4-ブロモベンズアミド
【化68】
4-ブロモ-N-(2-メチル-3-ニトロフェニル)ベンズアミドを用いて、参考例33と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.81 (1H, s).
参考例47
4-ブロモ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)ベンズアミド
【化69】
参考例46で得られたN-(3-アミノ-2-メチルフェニル)-4-ブロモベンズアミドを用いて参考例8−1)と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.26 (1H, s), 10.46 (1H, s).
参考例48
4-ブロモ-N-[3-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7-キノリニル]ベンズアミド
【化70】
参考例47で得られた4-ブロモ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)ベンズアミドを用いて、参考例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.31 (1H, s).
【0111】
参考例49
4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩
【化71】
参考例48で得られた4-ブロモ-N-[3-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 2.74 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.26 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例50
8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミン
【化72】
参考例49で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3および参考例4と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (2H, m), 1.56 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.02 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz).
参考例51
3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニルアミン
【化73】
参考例49で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3および参考例4と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (8H, m), 2.60 (3H, s), 2.65 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.99 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.81 (1H, d, J= 2.2 Hz).
【0112】
参考例52
N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化74】
実施例19で得られた4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例22と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.93 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.32 (1H, s).
参考例53
N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-ブロモベンズアミド
【化75】
4-ブロモ-N-(2-メチル-5-ニトロフェニル)ベンズアミドを用いて、参考例33と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 3.66 (2H, br), 6.42-6.52 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 7.54-7.68 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例54
4-ブロモ-N-(3-ホルミル-6-メチル-7-キノリニル)ベンズアミド
【化76】
参考例53で得られたN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-ブロモベンズアミドを用いて、参考例8-1)と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.52 (3H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.85 (1H, m), 9.22 (1H, m), 10.22(2H, s).
【0113】
参考例55
4-ブロモ-N-[3-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-7-キノリニル]ベンズアミド
【化77】
参考例54で得られた4-ブロモ-N-(3-ホルミル-6-メチル-7-キノリニル)ベンズアミドを用いて、参考例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.44 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.46 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, m), 8.80 (1H, m), 10.18 (1H, s).
参考例56
4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩
【化78】
参考例55で得られた4-ブロモ-N-[3-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.34 (1H, s).
参考例57
4'-フルオロ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化79】
参考例47で得られた4-ブロモ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (3H, s), 7.30-7.44 (2H, m), 7.79-7.93 (5H, m), 8.06-8.20 (3H, m), 8.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.27 (1H, s), 10.43 (1H, s).
融点: 236-239 ℃(dec.) (結晶化溶媒: 酢酸エチル-テトラヒドロフラン)
【0114】
参考例58
4'-フルオロ-N-[3-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化80】
参考例57で得られた4'-フルオロ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (1g) の乾燥テトラヒドロフラン溶液 (30ml) に、窒素気流下、室温で3M メチルマグネシウムブロミド (8.7ml) を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を注意深く加えた後、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残査を酢酸エチル-ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物 (0.85g) を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.90-5.10 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.27-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75-7.90 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.27 (1H, s).
融点: 189-192 ℃ (結晶化溶媒: 酢酸エチル-ジエチルエーテル)
参考例59
N-[3-(1-クロロエチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化81】
参考例58で得られた4'-フルオロ-N-[3-(1-ヒドロキシエチル)-8-メチル-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (3H, d, J = 6.9 Hz), 5.66 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.27-7.41 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76-7.96 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.35 (1H, s).
参考例60
4'-フルオロ-N-[3-(1-ヒドロキシプロピル)-8-メチル-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化82】
参考例57で得られた4'-フルオロ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例58と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.88 (2H, m), 2.68 (3H, s), 4.67-4.80 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73-7.90 (5H, m), 8.09-8.25 (3H, m), 8.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.28 (1H, s).
融点: 204-208 ℃ (結晶化溶媒: ジエチルエーテル)
【0115】
参考例61
N-[3-(1-クロロプロピル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化83】
参考例60で得られた4'-フルオロ-N-[3-(1-ヒドロキシプロピル)-8-メチル-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.12-2.37 (2H, m), 2.68 (3H, s), 5.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.26-7.44 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75-7.95 (5H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.33 (1H, s).
参考例62
4'-フルオロ-N-{3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化84】
参考例57で得られた4'-フルオロ-N-(3-ホルミル-8-メチル-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例58と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 + H2O) δ: 2.64 (3H, s), 6.01 (1H, s), 7.20-7.53 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77-7.91 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, br), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.30 (1H, s).
融点: 182-186 ℃ (結晶化溶媒: 酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル)
参考例63
N-{3-[クロロ(フェニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化85】
参考例62で得られた4'-フルオロ-N-{3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例2と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.67 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75-7.96 (5H, m), 8.10-8.21 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.34 (1H, s).
【0116】
参考例64
N-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化86】
実施例37で得られた4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例22と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.80-7.90 (5H, m), 8.12-8.18 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.17 (1H, s).
【0117】
参考例65
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6] ナフチリジン-7-アミン
【化87】
2,4-ジアミノベンズアルデヒド(1.00g, 7.34mmol)、1-メチル-4-ピペリジノン(1.08ml, 8.81mmol)と4規定水酸化ナトリウム水溶液(11ml)のエタノール(70ml)溶液を60℃で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をNH-シリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル-イソプロピルエーテル(1:5)で粉末にすることにより、表題化合物 (666mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, s), 5.58 (2H, br), 6.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s).
参考例66
7-アミノ-8-メチル-3-キノリンカルボアルデヒド
【化88】
2-メチル-1,3-ベンゼンジアミン(30.0g, 246mmol)と2-ジメチルアミノメチレン-1,3-ビス(ジメチルインモニオ)プロパン ビス-テトラフルオロボレート(263g, 737mmol)のイソプロパノール(500ml)懸濁液を攪拌しながら、16時間加熱還流した後、室温まで放冷した。反応液に1規定塩酸(500ml)を加え、70℃で5時間加熱攪拌した後、室温まで放冷した。生じた沈殿物を集め、水、アセトニトリルとイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた沈殿物(61.6g)と炭酸カリウム(170g, 1.23mol)の酢酸エチル(500ml)-水(500ml)懸濁液を90℃で加熱下、激しく攪拌した後、室温まで放冷した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、グラスフィルターに充填したシリカゲル(100g)に通した。溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、イソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化合物35.4gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.43 (3H, s), 6.17 (2H, br), 7.15 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.03 (1H, s).
参考例67
8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリンアミン
【化89】
参考例66で得られた7-アミノ-8-メチル-3-キノリンカルボアルデヒド(21.00g, 112.8mmol)のジクロロエタン(210ml)懸濁液に、ピロリジン(28.28ml, 145.0mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(35.84g, 169.2mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え激しく攪拌した後に、有機層を分離した。有機相を減圧下濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラム(富士シリシア化学製、Pro. No. DM1020、展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより表題化合物25.7gを粘ちゅうな油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (4 H, m), 2.54 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.98 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 7.47 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz), 8.76 (1H, d, J=2.2Hz).
【0118】
参考例68
2-フルオロ-4-(4-フルオロブトキシ)安息香酸
【化90】
1-ブロモ-4-フルオロブタン (3.57g, 23.1mmol)を2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸 (3.00g, 19.2mmol)、エタノール (11.5ml)、水 (2.3ml)、水酸化カリウム (2.37g, 42.3mmol)の混合物に80℃で滴下し、80℃で17時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残さを水に溶解し、1N 塩酸を加え酸性とした後、不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物 1.73gを淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 4.42 (2H, t, J=5.8Hz), 4.58 (2H, m), 6.86 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.80 (1H, t, J=8.6Hz), 12.84 (1H, s).
参考例69
フルオロ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)安息香酸
【化91】
1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタンを用いて、参考例68と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (2H, m), 2.44 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=6.3Hz), 6.89 (1H, t, J=2.0Hz), 6.90 (1H, m) 7.84 (1H, t, J=9.0Hz), 14.44 (1H, s).
参考例70
4-(2-エトキシエトキシ)-2-フルオロ安息香酸
【化92】
1-ブロモ-2-エトキシエタンを用いて、参考例68と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 3.48 (2H, q, J=7.0Hz), 3.68 (2H, m), 4.16 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=1.7Hz), 6.89 (1H, m), 7.79 (1H, m), 12.84 (1H, s).
【0119】
参考例71
2-フルオロ-4-(3-メチルブトキシ)安息香酸
【化93】
1-ヨード-3-メチルブタンを用いて、参考例68と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6Hz), 1.62 (2H, q, J=6.8Hz), 1.77 (1H, s), 4.07 (2H, t, J=6.7Hz), 6.87 (2H, m), 7.81 (1H, t, J=8.7Hz), 12.85 (1H, s).
参考例72
4-[(1Z)-2-ニトロペンタ-1-エニル]安息香酸メチル
【化94】
n-ブチルアミン (8.31ml, 84.1mmol)と4-ホルミル安息香酸メチル (10.6g, 64.7mmol)を理論量の水が採取されるまで、ディーン・スターク装置で還流ベンゼン (50ml)で加熱した後、溶媒を減圧留去した。残さに氷酢酸 (30ml)、ニトロブタン (10.0g, 97.0mmol)を加え、110℃で4時間攪拌した後、室温まで放冷した。不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物 7.53gを淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.5Hz), 1.67 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.45 (2H, d, J=8.1Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (2H, ddd, J=8.2, 2.0, 1.8Hz).
参考例73
4-(2-オキソペンチル)安息香酸メチル
【化95】
参考例72で得た4-[(1Z)-2-ニトロペンタ-1-エニル]安息香酸メチル (5.50g, 22.0mmol)および鉄粉 (7.40g, 132mmol)のメタノール溶液 (82ml)に、濃塩酸 (37.0ml)を65℃で滴下し、65℃で4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残さに水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和重曹水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物2.53 gを淡黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.59 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.3Hz), 3.74 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.27 (2H, m), 7.99 (2H, dt, J=8.5, 1.9Hz).
【0120】
参考例74
4-(2-オキソペンチル)安息香酸
【化96】
参考例73で得た4-(2-オキソペンチル)安息香酸メチル (2.84g, 12.9mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (20ml)、メタノール (30ml)の混合物を65℃で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残さを水に溶解し、1N 塩酸を加え酸性とした後、不溶物を濾取、乾燥し、表題化合物 2.00gを淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, t, J=7.4Hz), 1.49 (2H, m), 2.50 (2H, m), 3.85 (2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (2H, dt, J=8.3, 1.9Hz), 12.82 (1H, s).
参考例75
4-(2-オキソブチル)安息香酸
【化97】
4-(2-オキソブチル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 2.53 (2H, q, J=7.3Hz), 3.86 (2H, s), 7.29 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.87 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 12.88 (1H, s).
参考例76
4-(2-オキソヘキシル)安息香酸
【化98】
4-(2-オキソヘキシル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (3H, t, J=7.3Hz), 1.22 (2H, m), 1.44 (2H, m), 2.50 (2H, m), 3.85 (2H, s), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, dt, J=8.3, 1.8Hz), 12.83 (1H, s).
【0121】
参考例77
4-(3-メチル-2-オキソブチル)安息香酸メチル
【化99】
亜鉛粉末 (1.70g, 26.0mmol)、1,2-ジブロモエタン (0.087ml, 1.0mmol)、THF (2ml)の混合物を65℃で15分攪拌した後、室温まで放冷した。反応液に塩化トリメチルシリル (0.1ml, 0.8mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、0℃に冷却した。反応液に4-(ブロモメチル)安息香酸メチル (4.93g, 21.5mmol)の THF溶液 (11ml)を 0℃で滴下し、5℃で3時間攪拌し、有機亜鉛混合物を得た。シアン化銅 (1.75g, 20.0mmol)、塩化リチウム (1.70g,40.0mmol)およびTHF (20ml)の混合物を -70℃に冷却し、有機亜鉛混合物を加え、 -20℃まで昇温した後、-70℃に冷却した。反応液に塩化2-メチルプロパノイル (1.68ml, 16.0mmol)を加え、0℃までゆっくり昇温した後、6規定塩酸 (10ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物3.05gを無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (6H, d, J=7.0Hz), 2.72 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.28 (2H, m), 8.00 (2H, dt, J=8.4, 1.8Hz).
参考例78
4-(3-メチル-2-オキソブチル)安息香酸
【化100】
参考例77で得た4-(3-メチル-2-オキソブチル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (6H, d, J=7.1Hz), 2.73 (1H, m), 3.83 (2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.3Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3Hz).
参考例79
4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)安息香酸メチル
【化101】
塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、参考例77と同様の操作を行うことにより、表題化合物を液体粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (2H, m), 0.88 (2H, m), 1.05 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.92 (3H, s), 7.32 (2H, dt, J=8.3, 1.7Hz), 7.97 (2H, dt, J=8.4, 1.8Hz).
【0122】
参考例80
4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)安息香酸
【化102】
参考例79で得た4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (4H, m), 1.21 (1H, m), 2.80 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 12.74 (1H, s).
参考例81
4-(4-メチル-2-オキソペンチル)安息香酸メチル
【化103】
塩化3-メチルブタノイルを用いて、参考例77と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6Hz), 2.15 (1H, m), 2.34 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, dt, J=8.4, 1.8Hz).
参考例82
4-(4-メチル-2-オキソペンチル)安息香酸
【化104】
参考例81で得た4-(4-メチル-2-オキソペンチル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (6H, d, J=6.6Hz), 2.03 (1H, m), 2.39 (2H, d, J=7.0Hz), 3.83 (2H, s), 7.29 (2H, dt, J=8.3, 1.7Hz), 7.87 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 12.85 (1H, s).
【0123】
参考例83
4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル)安息香酸メチル
【化105】
塩化テトラヒドロフラン-2-カルボニルを用いて、参考例77と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (3H, m), 2.18 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.91 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.39 (1H, m), 7.29 (2H, dt, J=8.5, 1.8Hz), 7.99 (2H, dt, J=8.3, 1.9Hz).
参考例84
4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル)安息香酸
【化106】
参考例83で得た4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.96 (4H, m), 3.84 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.41 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz), 7.87 (2H, d, J=8.2Hz), 12.85 (1H, s).
参考例85
4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)安息香酸メチル
【化107】
塩化テトラヒドロフラン-3-カルボニルを用いて、参考例77と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.87 (3H, m), 3.92 (3H, s), 7.28 (2H, dt, J=8.5, 1.7Hz), 8.02 (2H, dt, J=8.3, 1.9Hz).
【0124】
参考例86
4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)安息香酸
【化108】
参考例85で得た4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)安息香酸メチルを用いて、参考例74と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.66 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=6.9Hz), 3.98 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (2H, ddd, J=8.4, 3.9, 2.1Hz), 12.88 (1H, s).
参考例87
8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリンアミン
【化109】
参考例66で得られた7-アミノ-8-メチル-3-キノリンカルボアルデヒドを用いて、参考例67と同様の操作を行うことにより、表題化合物を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 2.42 (8H, m), 2.59 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.00 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz), 8.78 (1H, d, J=2.2Hz).
【0125】
実施例1
4'-クロロ-N-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化110】
参考例4で得たN-[(7-アミノ-3-キノリニル)メチル]-N,N-ジメチルアミン(87mg, 0.432mmol)、4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(101mg, 0.432mmol)とジメチルアミノピリジン(52.8mg, 0.432mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、0℃でエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(101mg, 0.432mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル) により精製し、酢酸エチル-イソプロピルエーテル(1:5)で粉末にすることにより、表題化合物 (120mg) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (6H, s), 3.59 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (2H, m), 8.13 (3H, m), 8.60 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.63 (1H, s).
FABMS(pos): 416 [M+H]+
融点: 236-238℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例2
N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化111】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.44 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (2H, m), 8.14 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.61 (1H, s).
FABMS(pos): 408 [M+H]+
融点: 192-194℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0126】
実施例3
4'-メトキシ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化112】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.57 (1H, s).
FABMS(pos): 438 [M+H]+
融点: 202-204℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例4
4'-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化113】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.85 (4H, m), 7.97 (2H, m), 8.14 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.61 (1H, s).
FABMS(pos): 426 [M+H]+
融点: 210-212℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例5
4'-メチル-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化114】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.59 (1H, s).
FABMS(pos): 422 [M+H]+
融点: 206-208℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0127】
実施例6
4'-クロロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化115】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.59 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.62 (1H, s).
FABMS(pos): 442 [M+H]+
融点: 217-220℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例7
6-フェニル-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化116】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と6-フェニルニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.55 (3H, m), 7.96 (2H, m), 8.20 (4H, m), 8.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.76 (1H, s).
FABMS(pos): 409 [M+H]+
融点: 208-210℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例8
6-(4-メトキシフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化117】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と6-(4-メトキシフェニル)ニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.96 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (3H, m), 8.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.72 (1H, s).
FABMS(pos): 439 [M+H]+
融点: 246-248℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0128】
実施例9
6-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化118】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と6-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.96 (2H, m), 8.18 (2H, m), 8.28 (2H, m), 8.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.76 (1H, s).
FABMS(pos): 427 [M+H]+
融点: 218-220℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例10
6-(4-メチルフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化119】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と6-(4-メチルフェニル)ニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (2H, m), 8.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.23 (1H, m), 10.74 (1H, s).
FABMS(pos): 423 [M+H]+
融点: 226-228℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例11
6-(4-クロロフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化120】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と6-(4-クロロフェニル)ニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (2H, m), 8.17-8.26 (4H, m), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.26 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.77 (1H, s).
FABMS(pos): 443 [M+H]+
融点: 223-225℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0129】
実施例12
4-フェニル-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化121】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩(150mg, 0.569mmol)とトリエチルアミン(0.0791ml, 0.569mmol)のジメチルアセトアミド(3ml)溶液に0℃でカルボニルジイミダゾール(111mg, 0.682mmol)を加え、1時間攪拌した。得られる溶液に4-フェニルピペリジン塩酸塩を室温で加え、2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル) により精製し、酢酸エチル-イソプロピルエーテル(1:5)で粉末にすることにより、表題化合物 (18.8mg) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59-1.67 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.32-4.36 (2H, m), 7.18-7.34 (5H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.87 (1H, s).
FABMS(pos): 415 [M+H]+
融点: 222-224℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例13
4-(4-メトキシフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化122】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4-(4-メトキシフェニル)ピペリジンを用いて、実施例12と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.62 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 2.49 (4H, m), 2.71 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.72 (5H, m), 4.31-4.35 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.88 (1H, s).
FABMS(pos): 445 [M+H]+
融点: 241-243℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例14
4-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化123】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4-(4-フルオロフェニル)ピペリジンを用いて、実施例12と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56-1.64 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.78 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.31-4.36 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.87 (1H, s).
FABMS(pos): 433 [M+H]+
融点: 239-241℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0130】
実施例15
4-(4-メチルフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化124】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4-(4-メチルフェニル) ピペリジンを用いて、実施例12と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.65 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.72 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.31-4.35 (2H, m), 7.09-7.17 (4H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.88 (1H, s).
FABMS(pos): 429 [M+H]+
融点: 244-246℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例16
4-(4-クロロフェニル)-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化125】
参考例5で得た3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩と4-(4-クロロフェニル) ピペリジンを用いて、実施例12と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56-1.64 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.31-4.36 (2H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.87 (1H, s).
FABMS(pos): 449 [M+H]+
融点: 249-251℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例17
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化126】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.46 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77-7.88 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.28 (1H, s).
FABMS(pos): 422 [M+H]+
融点: 184-186℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0131】
実施例18
4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化127】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.23 (1H, s).
FABMS(pos): 452 [M+H]+
融点: 210-213℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例19
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化128】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81-7.87 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.28 (1H, s).
FABMS(pos): 440 [M+H]+
融点: 220-222℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例20
4'-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化129】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.61-7.72 (3H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, m), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.27 (1H, s).
FABMS(pos): 436 [M+H]+
融点: 177-179℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0132】
実施例21
4'-クロロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化130】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81-7.89 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.29 (1H, s).
FABMS(pos): 456 [M+H]+
融点: 227-229℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0133】
実施例22
4'-クロロ-N-{3-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-メトキシ-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化131】
4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 (100mg, 0.430mmol)をテトラヒドロフラン 5mlに溶解した。反応液に塩化オキザリル (0.0375ml, 0.430mmol)とDMF 1滴を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得た淡褐色結晶をDMF (1ml)に溶解し、参考例13で得た3-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-メトキシ-7-キノリニルアミン(111mg, 0.430mmol)のDMF (1ml)溶液と、トリエチルアミン (0.0719ml, 0.516mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル 20mlを加え、炭酸カリウム水溶液 10mlと飽和食塩水 5mlの混合溶液、次いで飽和食塩水 10mlと水 10mlの混合溶液で洗浄した。有機相をNH-シリカゲルカラムで精製し、析出した結晶を酢酸エチル:イソプロピルエーテル=2:1で洗浄した。結晶をろ取後、乾燥して、表題化合物 27.5mgを淡黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (6H, m), 2.50 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.3Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5), 7.87 (2H, d, J=8.3Hz), 8.10 (3H, m), 8.63 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.65 (1H, s).
FABMS(pos): 474 [M+H]+
融点: 271℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例23
4'-クロロ-N-[6-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化132】
参考例14で得た6-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例22と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, br s), 4.02 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5), 7.87 (2H, d, J=8.5Hz), 8.10 (3H, m), 8.64 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=2.0Hz), 9.65 (1H, s).
FABMS(pos): 472 [M+H]+
融点: 271℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例24
4'-クロロ-N-[6-メトキシ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化133】
参考例15で得た6-メトキシ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例22と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (2H, m), 1.52 (4H, m), 3.62 (4H, m), 3.62 (2H, br s), 4.02 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5), 7.87 (2H, d, J=8.3Hz), 8.11 (3H, m), 8.64 (1H, s), 8.67 (1H, m), 9.65 (1H, s).
FABMS(pos): 486 [M+H]+
融点: 236℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0134】
実施例25
4'-クロロ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化134】
参考例18で得た6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例22と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, br s), 7.58 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82 (2H, d, J=8.5), 7.89 (2H, d, J=8.3Hz), 8.14 (2H, d, J=8.3Hz), 8.28 (3H, m), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz), 10.33 (1H, s).
FABMS(pos): 476 [M+H]+
融点: 188℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例26
1-[(8-メチル-7-{[(4'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-キノリニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド
【化135】
1) 実施例20で得た4'-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (50mg, 0.115mmol)をテトラヒドロフラン 1mlに溶解し、氷冷した。反応液に炭酸カリウム (23.8mg, 0.172mmol)、クロロ炭酸エチル (0.0165ml, 0.172mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル20mlを加え、炭酸カリウム水溶液 10mlで洗浄した。析出した結晶をテトラヒドロフランに溶解後、NH-シリカゲルカラムで精製し、淡黄色結晶としてN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 75mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.67 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.69 (3H, m), 7.84 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, m), 8.13 (2H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, d, J=2.4Hz), 8.99 (1H, d, J=2.2Hz), 10.28 (1H, s).
2) 上記1)で得たN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 75mgをDMF 1mlに懸濁した。反応液に炭酸カリウム (47.6mg, 0.344mmol)、4-ピペリジンカルボキサミド (17.7mg, 0.126mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に酢酸エチル20mlを加え、炭酸カリウム水溶液 10mlと飽和食塩水 5mlの混合溶媒、次いで飽和食塩水 10mlと水 10mlの混合溶媒で洗浄した。有機相を減圧下濃縮し、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、表題化合物 23.0mgを淡黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.67 (2H, s), 6.70 (1H, br s), 7.20 (1H, br s), 7.31 (2H, d, J=7.8Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.68 (2H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.83 (2H, d, J=8.5Hz), 8.13 (2H, d, J=8.5Hz), 8.19 (1H, d, J=2.0Hz), 8.86 (1H, d, J=2.2Hz), 10.26 (1H, s).
FABMS(pos): 493 [M+H]+
融点: 287℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル)
実施例27
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化136】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.64 (4H, m), 3.80 (2H, br s), 7.58 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.89 (2H, m), 7.98 (2H, m), 8.13 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.83 (1H, m), 10.61 (1H, s).
FABMS(pos): 470 [M+H]+
融点: 204℃(洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0135】
実施例28
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化137】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.37 (3H, s), 2.65 (4H, m), 3.81 (2H, br s), 7.33 (2H, d, J=8.1Hz), 7.68 (2H, d, J=8.1Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 7.96 (2H, m), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz), 8.15 (1H, s), 8.58 (1H, m), 8.83 (1H, m), 10.58 (1H, s).
FABMS(pos): 450 [M+H]+
融点: 209℃(洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例29
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化138】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.64 (4H, m), 3.80 (2H, br s), 7.36 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.1Hz), 7.97 (2H, m), 8.12 (2H, d, J=8.5Hz), 8.15 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.83 (1H, m), 10.60 (1H, s).
FABMS(pos): 454 [M+H]+
融点: 202℃(洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例30
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]--4-カルボキサミド
【化139】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.64 (4H, m), 3.80 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 7.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (2H, d, J=8.5Hz), 7.96 (2H, m), 8.09 (2H, d, J=8.5Hz), 8.14 (1H, s), 8.58 (1H, m), 8.83 (1H, m), 10.56 (1H, s).
FABMS(pos): 466 [M+H]+
融点: 212℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0136】
実施例31
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化140】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.64 (4H, m), 3.80 (2H, br s), 7.44 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=7.1Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3Hz), 7.96 (2H, m), 8.13 (2H, d, J=8.3Hz), 8.15 (1H, s), 8.58 (1H, m), 8.83 (1H, m), 10.61 (1H, s).
FABMS(pos): 436 [M+H]+
融点: 205℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例32
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-6-(4-クロロフェニル)ニコチンアミド
【化141】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (8H, m), 2.64 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.61 (2H, m), 7.96 (2H, s), 8.15 (1H, m), 8.23 (3H, m), 8.47 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 8.58 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2.2Hz), 9.26 (1H, d, J=2.2Hz), 10.76 (1H, s).
FABMS(pos): 471 [M+H]+
融点: 233℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例33
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-6-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド
【化142】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.39 (3H, s), 2.65 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.96 (2H, s), 8.11 (2H, d, J=8.1Hz), 8.14 (2H, d, J=8.5Hz), 8.43 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.58 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2.2Hz), 9.23 (1H, dd, J=3.1, 0.7Hz), 10.73 (1H, s).
FABMS(pos): 451 [M+H]+
融点: 237℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0137】
実施例34
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-4-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド
【化143】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例12と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (10H, m), 1.81 (2H, m), 2.61 (4H, m), 2.78 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.34 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 7.36 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (1H, dd, J=1.7, 8.7Hz), 7.80 (1H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=1.7Hz), 8.87 (1H, s).
FABMS(pos): 477 [M+H]+
融点: 247℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例35
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニル]-4-(4-メチルフェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド
【化144】
参考例20で得た3-(1-アゼパニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例12と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (10H, m), 1.80 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.61 (4H, m), 2.72 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.32 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=7.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, d, J=8.3Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.86 (1H, s).
FABMS(pos): 457 [M+H]+
融点: : 240℃(dec.) (洗浄溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0138】
実施例36
4'-メトキシ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化145】
参考例21で得た6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンと4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.80 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.55 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, m), 8.74 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 1.8 Hz).
融点:194 - 198 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例37
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化146】
参考例21で得られた6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンと4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.56 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.12 - 7.22 (2H, m), 7.54 - 7.72 (5H, m), 7.94 - 8.04 (4H, m), 8.75 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 1.6 Hz).
融点: 182 - 187 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例38
4'-メチル-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化147】
参考例21で得られた6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンと4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.81 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.56 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 1.8 Hz).
融点: 191 - 193 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
【0139】
実施例39
4'-クロロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化148】
参考例21で得られた6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンと4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.57 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.40 - 7.49 (2H, m), 7.54 - 7.72 (5H, m), 7.90 - 8.04 (4H, m), 8.76 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 2.2 Hz).
元素分析 C28H26N3ClOとして
計算値: C, 73.75; H, 5.75; N, 9.22; Cl, 7.78.
実験値: C, 73.47; H, 5.64; N, 9.12, Cl, 7.82.
融点: 214 - 217 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例40
6-(4-メチルフェニル)-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化149】
参考例21で得られた6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンと6-(4-メチルフェニル)ニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.57 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 - 8.04 (4H, m), 8.33 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.75 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.6 Hz).
融点: 214 - 218 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例41
6-(4-クロロフェニル)-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化150】
参考例21で得られた6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンと6-(4-クロロフェニル)ニコチン酸を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.57 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 - 8.07 (4H, m), 8.35 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 8.74 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.0 Hz).
融点: 232 - 237 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
【0140】
実施例42
1-[(7-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-キノリニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド
【化151】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド(150 mg, 0.384 mmol)、4-ピペリジンカルボキサミド(68.0 mg, 0.531 mmol)と炭酸カリウム(73.0 mg, 0.528 mmol)のジメチルホルムアミド(2.0 ml)溶液を室温で2時間攪拌した。反応液に1N NaOHを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル) により精製し、表題化合物(43.8 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50 - 1.76 (4H, m), 1.91 - 2.12 (3H, m), 2.87 (2H, m), 3.64 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 - 7.90 (4H, m), 7.98 (2H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.62 (1H, s).
FABMS(pos): 483 [M+H]+
融点: 261 - 265 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例43
N-(3-{[3-(アセチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化152】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドとN-(3-ピロリジニル)アセトアミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.57 (1H, m), 1.78 (3H, s), 2.11 (1H, m), 2.31 - 2.84 (2H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.16 (1H, br), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 - 8.06 (7H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 - 8.19 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.63 (1H, s).
FABMS(pos): 483 [M+H]+
融点: 250 - 253 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
【0141】
実施例44
N-[3-({4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化153】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドとN-エチル-2-(4-ピペリジニル)アセトアミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 - 1.27 (2H, m), 1.52 - 1.76 (3H, m), 1.91 - 2.12 (4H, m), 2.73 - 2.87 (2H, m), 3.03(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.61 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 - 7.89 (5H, m), 7.91 - 8.03 (2H, m), 8.08 - 8.15 (3H, m), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.61 (1H, s).
FABMS(pos): 525 [M+H]+
融点: 224 - 227 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例45
4'-フルオロ-N-(3-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]メチル}-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化154】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドと4-ピペリジンメタノールを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.00 - 1.46 (3H, m), 1.64 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.63 (2H, s), 4.43 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 - 8.03 (6H, m), 8.08 - 8.18 (3H, m), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.63 (1H, s).
FABMS(pos): 470 [M+H]+
融点: 191 - 195 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例46
4'-フルオロ-N-(3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化155】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドと2-(4-ピペリジニル)エタノールを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.03 - 1.52 (5H, m), 1.62 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.43 (2H, q, J = 5.2 Hz), 3.62 (2H, s), 4.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 - 8.03 (6H, m), 8.08 - 8.18 (3H, m), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.62 (1H, s).
FABMS(pos): 484 [M+H]+
融点: 193 - 196 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
【0142】
実施例47
N-[3-({4-[4-(エチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化156】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドとN-エチル-4-(4-ピペリジニル)ブタンアミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 - 1.26 (5H, m), 1.42 - 1.70 (4H, m), 1.88 - 2.06 (4H, m), 2.83 (2H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 - 7.92 (5H, m), 7.94 - 7.99 (2H, m), 8.08 - 8.18 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.61 (1H, s).
FABMS(pos): 553 [M+H]+
融点: 209 - 213 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
実施例48
N-[3-({4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化157】
参考例22で得られたN-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドとN-エチル-2-(4-ピペリジニロキシ)アセトアミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
FABMS(pos): 541 [M+H]+
融点: 228 - 230 ℃(結晶化溶媒: 酢酸エチル−イソプロピルエーテル)
【0143】
実施例49
4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化158】
参考例25で得られた6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.47 (1H, s).
融点:119-121℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例50
4'-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化159】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド(100mg, 0.233mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(65.3mg, 0.467mmol)と2規定炭酸ナトリウム(0.233ml)の1,2-ジメトキシエタン(3ml)溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(8.1mg, 0.007mmol)を90℃で加え、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をNH-シリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル(1:5)で粉末にすることにより、表題化合物 (55.2mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.82-7.93 (5H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, s), 10.45 (1H, s).
融点:198-200℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 444 [M+H]+
実施例51
4'-クロロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化160】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.94 (5H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.83 (1H, s), 10.46 (1H, s).
融点:218-220℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 460 [M+H]+
【0144】
実施例52
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化161】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.52 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.89 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, s), 10.42 (1H, s).
融点:206-208℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 426 [M+H]+
実施例53
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化162】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.39 (1H, s).
融点:184-186℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 456 [M+H]+
実施例54
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化163】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.40 (1H, s).
融点:202-204℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
【0145】
実施例55
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化164】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.85-8.02 (7H, m), 8.15 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.82 (1H, s), 10.47 (1H, s).
融点:209-212℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 494 [M+H]+
実施例56
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化165】
実施例49で得られた4-ブロモ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (5H, m), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, s), 10.44 (1H, s).
融点:184-187℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 510 [M+H]+
実施例57
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化166】
参考例25で得られた6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.50 (1H, s).
融点:149-151℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0146】
実施例58
3-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化167】
実施例57で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.45-7.57 (3H, s), 7.69-7.94 (6H, m), 8.22 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.39 (1H, s).
融点:163-164℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 444 [M+H]+
実施例59
3-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化168】
実施例57で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.83 (5H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.68-7.94 (6H, m), 8.22 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.84 (1H, s), 10.32 (1H, s).
融点:174-176℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 474 [M+H]+
実施例60
3,4'-ジフルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化169】
実施例57で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.88 (4H, m), 8.22 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.39 (1H, s).
融点:200-202℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 462 [M+H]+
【0147】
実施例61
3-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化170】
実施例57で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (4H, m), 7.88 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.34 (1H, s).
融点:179-181℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
実施例62
4'-クロロ-3-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化171】
実施例57で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.93 (6H, m), 8.21 (1H, s), 8.65 (1H, m), 8.82 (1H, s), 10.40 (1H, s).
融点:217-219℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 478 [M+H]+
実施例63
4-ブロモ-N-[6-(1-ピロリジニル)-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル] ベンズアミド
【化172】
参考例27で得られた4-ブロモ-N-[3-ホルミル-6-(1-ピロリジニル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例1、参考例2および参考例3と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 1.89 (4H, m), 2.49 (4H, m), 3.30 (4H, m), 3.71 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s), 7.96-7.99 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.17 (1H, s).
融点:171-173℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
ESI(pos) 480 [M+H]+
【0148】
実施例64
4'-フルオロ-N-[6-(1-ピロリジニル)-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化173】
実施例63で得られた4-ブロモ-N-[6-(1-ピロリジニル)-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル] ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 1.90 (4H, m), 2.50 (8H, m), 3.74 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.82 (4H, m), 8.00 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, s), 10.16 (1H, s).
融点:182-184℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 495 [M+H]+
実施例65
4-ブロモ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化174】
参考例18で得た6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 1.98 (2H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.05 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.30 Hz), 8.26 (3H, m), 8.88 (1H, d, J = 1.47 Hz), 10.37 (1H, s).
実施例66
4'-フルオロ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化175】
実施例65で得た4-ブロモ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.87 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.89 (1H, s), 10.32 (1H, s).
融点:188℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0149】
実施例67
N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化176】
実施例65で得た4-ブロモ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.56 (4H, m), 3.79 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.02 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.69 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, s).
融点:184℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C28H26N3ClO2として
計算値: C, 70.80; H, 5.52; N, 8.85.
実験値: C, 70.77; H, 5.67; N, 8.60.
実施例68
4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化177】
実施例65で得た4-ブロモ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.79 (4H, m), 2.54 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.94 (1H, m), 8.01 (4H, m), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.31 (1H, s).
融点:209℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C29H24N3ClO2として
計算値: C, 72.27; H, 5.02; N, 8.72.
実験値: C, 72.16; H, 4.79; N, 8.96.
実施例69
N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(5-クロロチエン-2-イル)ベンズアミド
【化178】
実施例65で得た4-ブロモ-N-[6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.79 (4H, m) 2.54 (4H, m) 3.77 (2H, s) 6.92 (1H, d, J = 3.9 Hz) 7.18 (1H, d, J = 3.9 Hz) 7.63 (2H, m) 7.86 (1H, s) 7.95 (3H, m) 8.63 (1H, s) 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz) 9.29 (1H, s).
融点:185℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C25H21N3Cl2OS・0.25H2Oとして
計算値: C, 61.67; H, 4.45; N, 8.62.
実験値: C, 61.69; H, 4.28; N, 8.44.
【0150】
実施例70
4-ブロモ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化179】
参考例30で得られた8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリンアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.75-7.83 (4H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.54 (1H, s).
実施例71
N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化180】
実施例70で得られた4-ブロモ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.82 (2H, s), 7.39 - 7.57 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.47 (1H, s).
融点:186-188 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 426 [M+H]+
実施例72
N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化181】
実施例70で得られた4-ブロモ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.82 (5H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 - 7.88 (4H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.43 (1H, s).
融点:217-220 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 456 [M+H]+
【0151】
実施例73
4'-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化182】
実施例70で得られた4-ブロモ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.83 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.80-7.90 (6H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.49 (1H, s).
融点:178 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 444 [M+H]+
実施例74
N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化183】
実施例70で得られた4-ブロモ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.82 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.88 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.46 (1H, s).
融点:210-213 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例75
4'-クロロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化184】
実施例70で得られた4-ブロモ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.82 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.86 (4H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.50 (1H, s).
融点:206-208 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 460 [M+H]+
【0152】
実施例76
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化185】
参考例30で得られた8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリンアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.57-8.10 (5H, m), 8.28 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.53 (1H, s).
実施例77
3-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化186】
実施例76で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.45-8.00 (10H, m), 8.29 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.48 (1H, s).
融点:136-137℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 444 [M+H]+
実施例78
3,4'-ジフルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化187】
実施例76で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.32-8.30 (11H, m), 8.90 (1H, s), 10.49 (1H, s).
【0153】
実施例79
3-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化188】
実施例76で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.51 (4H, m), 3.82 (5H, m), 7.07 (2H, m), 7.64-8.02 (7H, m), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.42 (1H, s).
融点:182-183℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 474 [M+H]+
実施例80
4-ブロモ-N-[8-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化189】
参考例35で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メトキシ-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50-2.54 (4H, m), 3.78 (2H, s), 4.11 (3H, s), 7.69-7.79 (3H, m), 7.96-8.00 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.03 (1H, s).
融点:121-122℃
実施例81
4'-フルオロ-N-[8-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化190】
実施例80で得られた4-ブロモ-N-[8-メトキシ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, br), 2.48-2.54 (4H, m), 3.81 (2H, s), 4.13 (3H, s)7.30-7.39 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79-7.87 (4H, m), 8.04-8.15 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.97 (1H, s).
融点:142-144℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C28H26N3FO2・0.25H2Oとして
計算値: C, 73.10; H, 5.81; N, 9.13.
実験値: C, 73.32; H, 5.67; N, 9.34.
【0154】
実施例82
4-ブロモ-N-[8-エチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化191】
参考例44で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-エチル-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩を用いて参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.79 (4H, m), 2.50-2.51 (4H, m), 3.27 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76-7.85 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.28 (1H, s).
融点:230-231℃
実施例83
N-[8-エチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化192】
実施例82で得られた4-ブロモ-N-[8-エチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73 (4H, br), 2.50 (4H, br), 2.91-3.35 (2H, m), 3.80 (2H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.88 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.25 (1H, s).
融点:266-267℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例84
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化193】
参考例5で得られた3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミン 塩酸塩を用いて実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.71 (4H, m), 2.48 (4H, m), 3.74 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.30, 1.71 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.57 Hz), 7.79 (2H, m), 7.93 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 1.46 Hz), 8.49 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.95 Hz), 10.78 (1H, s).
【0155】
実施例85
4'-クロロ-3-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化194】
実施例84で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.84 (4H, m), 7.95 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.78 (1H, s).
融点:232℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C27H23N3ClFOとして
計算値: C, 70.51; H, 5.04; N, 9.14.
実験値: C, 70.12; H, 5.04; N, 8.74.
実施例86
4'-クロロ-3-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化195】
実施例84で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.71 (4H, m), 2.49 (4H, m), 3.75 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.73 (1H, m), 7.83 (4H, m), 7.94 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.76 (1H, s).
融点:177℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C27H23N3F2Oとして
計算値: C, 73.12; H, 5.23; N, 9.47.
実験値: C, 73.33; H, 5.26; N, 9.22.
実施例87
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化196】
実施例84で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.71 (4H, m), 2.49 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.57 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.84 (4H, m), 7.95 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.78 (1H, s).
融点:174℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 456 [M+H]+
【0156】
実施例88
3-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化197】
実施例84で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.71 (4H, m), 2.49 (4H, m), 3.75 (2H, s), 7.47 (3H, m), 7.68 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.80 (4H, m), 7.94 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.76 (1H, s).
融点:166℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C27H24N3FO・0.5H2Oとして
計算値: C, 74.63; H, 5.79; N, 9.67.
実験値: C, 74.44; H, 5.50; N, 9.42.
実施例89
4'-クロロ-N-(3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-7-キノリニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化198】
参考例45で得られた4'-クロロ-N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (2H , m), 1.35 (3H, m), 1.61 (2H, m), 1.98 (2H, s), 2.81 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.31 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.58 (2H, m), 7.82 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (4H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.62 (1H, s).
融点: 204℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H30N3ClO2・1.25H2Oとして
計算値: C, 68.95; H, 6.26; N, 8.04.
実験値: C, 69.04; H, 6.56; N, 7.79.
実施例90
1-[(7-{[(4'-クロロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-3-キノリニル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド
【化199】
参考例45で得られた4'-クロロ-N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.66 (4H, m), 1.99 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.86 (2H, m), 3.64 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.83 (2H, m), 7.89 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, m), 8.14 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.62 (1H, s).
融点: 260℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C29H27N4ClO2として
計算値: C, 69.80; H, 5.45; N, 11.23.
実験値: C, 69.76; H, 5.47; N, 10.83.
【0157】
実施例91
4'-クロロ-N-[3-({4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化200】
参考例45で得られた4'-クロロ-N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.66 (1H, s), 1.97 (4H, m), 2.81 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.62 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, m), 8.13 (3H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.61 (1H, s).
融点: 250℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C32H33N4ClO2・0.25H2Oとして
計算値: C, 70.44; H, 6.18; N, 10.26.
実験値: C, 70.25; H, 6.24; N, 9.99.
実施例92
N-(3-{[3-(アセチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}-7-キノリニル)-4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化201】
参考例45で得られた4'-クロロ-N-[3-(クロロメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (1H, m), 1.77 (3H, s), 2.12 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.69 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.16 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.83 (2H, m), 7.89 (2H, m), 7.98 (3H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.62 (1H, s).
融点: >285℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C29H27ClN4O2・0.5H2Oとして
計算値: C, 68.56; H, 5.55; N, 11.02.
実験値: C, 68.95; H, 5.66; N, 10.61.
実施例93
4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化202】
参考例49で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.32 (1H, s).
【0158】
実施例94
6-(4-メチルフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化203】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (3H, m), 8.23 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.89 (1H, s), 9.26 (1H, s), 10.43 (1H, s).
融点:178-180℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 437 [M+H]+
実施例95
6-(4-クロロフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化204】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.63 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (4H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.28 (1H, s), 10.47 (1H, s).
融点:234-236℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 457 [M+H]+
実施例96
6-(4-メトキシフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化205】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.85 (5H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10-8.24 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.90 (1H, s), 9.24 (1H, s), 10.41 (1H, s).
融点:180-182℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 453 [M+H]+
【0159】
実施例97
6-(4-フルオロフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド
【化206】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.39 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17-8.30 (4H, m), 8.47 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.27 (1H, s), 10.46 (1H, s).
融点:207-209℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 441 [M+H]+
実施例98
4-(4-クロロフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
【化207】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例12と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58-1.83 (8H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.73-2.79 (1H,m), 2.93 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.27-4.32 (2H, m), 7.30-7.39 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.82 (1H, s).
融点:203-205℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 463 [M+H]+
実施例99
2'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化208】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.33-7.86 (8H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.31 (1H, s).
融点:133-135℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
【0160】
実施例100
2',4'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化209】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.60-7.75 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.31 (1H, s).
融点:177-179℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
実施例101
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化210】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82-8.03 (7H, m), 8.17-8.22 (3H, m), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.36 (1H, s).
融点:220-222℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 490 [M+H]+
実施例102
3',4'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化211】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.63 (3H, m), 7.89 (4H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.31 (1H, s).
融点:199-201℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
【0161】
実施例103
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化212】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.90 (4H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.29 (1H, s).
融点:200-202℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 506 [M+H]+
実施例104
4'-エチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化213】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, m), 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (5H, m), 3.82 (2H, s), 7.35-8.23 (11H, m), 8.79 (1H, m), 10.28 (1H, s).
融点:189-190℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例105
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化214】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.09 (2H, m), 7.06-8.22 (10H, m), 8.89 (1H, m), 10.26 (1H, s).
元素分析値 C29H27N3O3・0.5H2Oとして
計算値:C, 73.40; H, 5.95; N, 8.85.
実験値:C, 73.09; H, 5.63; N, 8.69.
融点:171-172℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0162】
実施例106
4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化215】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.31-8.22 (12H, m), 8.89 (1H, m), 10.36 (1H, s).
元素分析値 C30H27N3O2・0.5H2Oとして
計算値:C, 76.57; H, 6.00; N, 8.93.
実験値:C, 76.36; H, 5.79; N, 8.74.
融点:217-218℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例107
4-(5-クロロ-2-チエニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化216】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.51 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.24(1H, m),7.62 (2H, m), 7.82 (3H, m), 8.10(2H, m), 8.22 (1H, m), 8.88 (1H, m), 10.29 (1H, s).
融点:210-211℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 462 [M+H]+
実施例108
2'-クロロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化217】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.49-8.22 (11H, m), 8.90 (1H, m), 10.35 (1H, s).
元素分析値 C28H26ClN3O・1.5H2Oとして
計算値:C, 69.63; H, 6.05; N, 8.70.
実験値:C, 70.01; H, 5.67; N, 8.30.
融点:128-129℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0163】
実施例109
3'-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化218】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.24-8.22 (11H, m), 8.89 (1H, s), 10.29 (1H, s).
融点:151-152℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 436 [M+H]+
実施例110
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(メチルスルファニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化219】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.38-7.41 (2H, m), 7.61-8.22 (9H, m),8.89 (1H, s), 10.28 (1H, s).
元素分析値 C29H29N3OS・H2Oとして
計算値:C, 71.72; H, 6.43; N, 8.65.
実験値:C, 71.40; H, 6.09; N, 8.86.
融点:206-208℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例111
2'-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化220】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.28-8.23 (11H, m), 8.89 (1H, s), 10.30 (1H, s).
融点:150-151℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 436 [M+H]+
【0164】
実施例112
3'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化221】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.25-8.22 (11H, m), 8.89 (1H, s), 10.32 (1H, s).
融点:158-159℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例113
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニリル]ベンズアミド
【化222】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.83 (2H, s), 4.60 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.51-7.84 (6H, m), 8.09-8.23 (3H, m), 8.89 (1H, s), 10.25 (1H, s).
元素分析値 C30H29N3O2・H2Oとして
計算値:C, 74.82; H, 6.49; N, 8.73.
実験値:C, 74.75; H, 6.20; N, 8.65.
融点:176-177℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例114
4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化223】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 1.97 (2H, m), 2.51 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.19 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-8.23 (9H, m), 8.89 (1H, s), 10.25 (1H, s).
融点:195-197℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 478 [M+H]+
【0165】
実施例115
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化224】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.65 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.30 (4H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.88 (6H, m), 8.09-8.22 (3H, m), 8.89 (1H, s), 10.25 (1H, s).
元素分析値 C30H29N3O3・1.5H2Oとして
計算値:C, 71.13; H, 6.37; N, 8.29.
実験値:C, 71.45; H, 6.02; N, 7.98.
融点:187-188℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例116
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズオキセピン-7-イル)ベンズアミド
【化225】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (6H, m), 1.92 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.85 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.99 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52-7.84 (6H, m), 8.11-8.22 (3H, m), 8.89 (1H, s), 10.27 (1H, s).
元素分析値 C32H33N3O2・1.5H2Oとして
計算値:C, 74.10; H, 7.00; N, 8.10.
実験値:C, 74.12; H, 6.61; N, 8.01.
融点:162-163℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例117
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニリル]-4-(4-メチル-2-チエニル)ベンズアミド
【化226】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (7H, m), 2.65 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.56-8.22 (9H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.30 (1H, s).
融点:220-221℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0166】
実施例118
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(5-メチル-2-チエニル)ベンズアミド
【化227】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (7H, m), 2.65 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.57-8.22 (9H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.28 (1H, s).
融点:224-225℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例119
4-(5-アセチル-2-チエニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化228】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.80 (2H, s), 7.56-8.21 (9H, m), 8.89 (1H, s), 10.31 (1H, s).
元素分析値 C28H27N3O2S・0.5H2Oとして
計算値:C, 77.03; H, 7.85; N, 9.62.
実験値:C, 76.95; H, 7.73; N, 9.31.
融点:194-195℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例120
4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化229】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.44-8.21 (12H, m), 8.89 (1H, s), 10.31 (1H, s).
元素分析値 C30H27N3OS・0.5H2Oとして
計算値:C, 74.04; H, 5.80; N, 8.63.
実験値:C, 74.41; H, 5.61; N, 8.29.
融点:217-218℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0167】
実施例121
4-(ベンジルオキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化230】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.80 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.12-8.20 (12H, m),8.88 (1H, s), 10.06 (1H, s).
融点:177-178℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例122
4-シクロヘキシル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化231】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (6H, m), 1.79 (8H, m), 2.50 (5H, m), 2.64 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.24-8.20 (7H, m), 8.87 (1H, s), 10.13 (1H, s).
融点:178-179℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 428 [M+H]+
実施例123
4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化232】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.53 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.68 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.12-8.19 (11H, m), 8.87 (1H, s), 10.08 (1H, s).
元素分析値 C29H28FN3O2・0.5H2Oとして
計算値:C, 72.78; H, 6.11; N, 8.78.
実験値:C, 72.90; H, 6.01; N, 9.03.
融点:177-178℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0168】
実施例124
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-フェノキシベンズアミド
【化233】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.81 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.08 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.88 (1H, s).
融点:161-162℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例125
3-(ベンジルオキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化234】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.21-7.59 (9H, m), 7.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.90 (1H, s).
融点:148-149℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例126
4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化235】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.83 (5H, m), 5.08 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.89 (1H, s).
元素分析値 C30H31N3O3・H2Oとして
計算値:C, 72.12; H, 6.66; N, 8.41.
実験値:C, 72.02; H, 6.59; N, 8.16.
融点:192-193℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0169】
実施例127
4-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化236】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.59 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.83 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.08-7.35 (6H, m), 7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.88 (1H, s).
融点:104-105℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例128
4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化237】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.04-7.37 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.88 (1H, s).
融点:151-152℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例129
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化238】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-8.06 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.89 (1H, s).
融点:167-168℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0170】
実施例130
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ベンズアミド
【化239】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.82 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-8.06 (9H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.89 (1H, s).
融点:196-197℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例131
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-3-フェノキシベンズアミド
【化240】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.81 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.05-7.72 (10H, m), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.89 (1H, s).
融点:147-148℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例132
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化241】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.81 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.66 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.76-6.96 (2H, m), 7.42 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, t, J = 9.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.59-8.67 (1H, m), 8.88 (1H, s).
融点:176-177℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0171】
実施例133
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化242】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.58-7.85 (5H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.26 (1H, s).
実施例134
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化243】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.82 (2H, s), 4.60 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52-7.82 (7H, m), 8.20 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.11 (1H, s).
融点:181-182℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例135
3-フルオロ-4'-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化244】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.86 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.19 (1H, s).
融点:180-182℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
【0172】
実施例136
3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化245】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.95 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.23 (1H, s).
融点:175-178℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 524 [M+H]+
実施例137
2',4'-ジクロロ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化246】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.43-7.91 (8H, m), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.33 (1H, s).
元素分析値 C28H24Cl2FN3O・0.5H2Oとして
計算値:C, 65.00; H, 4.87; N, 8.12.
実験値:C, 65.08; H, 4.58; N, 7.78.
融点:162-163℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例138
3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化247】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.51 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.77-8.06 (9H, m), 8.23 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.29 (1H, s).
元素分析値 C29H25F4N3O・H2Oとして
計算値:C, 66.28; H, 5.18; N, 8.00.
実験値:C, 66.24; H, 4.82; N, 7.98.
融点:202-203℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0173】
実施例139
2',3,4'-トリフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化248】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.23-7.93 (8H, m), 8.21 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.25 (1H, s).
元素分析値 C28H24F3N3Oとして
計算値:C, 70.72; H, 5.09; N, 8.84.
実験値:C, 70.42; H, 4.93; N, 8.45.
融点:172-173℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例140
4'-エチル-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化249】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J= 7.8 Hz), 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.71 (3H, s), 3. 83 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65-7.86 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.15 (1H, s).
元素分析値 C30H30FN3Oとして
計算値:C, 70.06; H, 6.47; N, 8.99.
実験値:C, 76.78; H, 6.35; N, 8.71.
融点:178-179℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例141
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化250】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.11 (2H, s), 7.04-7.85 (8H, m), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.18 (1H, s).
元素分析値 C29H26FN3O3・H2Oとして
計算値:C, 69.45; H, 5.63; N, 8.38.
実験値:C, 69.45; H, 5.39; N, 8.41.
融点:181-182℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0174】
実施例142
4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化251】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.31-7.98 (10H, m), 8.21 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.27 (1H, s).
元素分析値 C30H26FN3O2として
計算値:C, 75.14; H, 5.46; N, 8.76.
実験値:C, 74.93; H, 5.28; N, 8.48.
融点:202-203℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例143
4-(5-クロロ-2-チエニル)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化252】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.26-7.82 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.20 (1H, s).
元素分析値 C26H23ClFN3OS・H2Oとして
計算値:C, 62.70; H, 5.06; N, 8.44.
実験値:C, 62.38; H, 4.71; N, 8.00.
融点:160-162℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例144
3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(メチルサルファニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化253】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.39 (2H, m), 7.68-7.87 (7H, m), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.20 (1H, s).
元素分析値 C29H28FN3OSとして
計算値:C, 71.73; H, 5.81; N, 8.65.
実験値:C, 71.49; H, 5.71; N, 8.31.
融点:189-190℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0175】
実施例145
3,4'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化254】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 7.82-7.89 (4H, m), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.23 (1H, s).
融点:176-178℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
実施例146
4'-クロロ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化255】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.88 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.23 (1H, s).
融点:181-183℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 474 [M+H]+
実施例147
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化256】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.84 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.17 (1H, s).
融点:164-166℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 470 [M+H]+
【0176】
実施例148
2',3-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化257】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.35-7.42 (2H, m), 7.49-7.68 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.83-7.92 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.28 (1H, s).
融点:159-160℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
実施例149
3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化258】
実施例133で得た4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.46-7.55 (3H, m), 7.69-7.88 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.23 (1H, s).
融点:166-168℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例150
4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化259】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81-8.03 (4H, m), 8.23 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.38 (1H, s).
【0177】
実施例151
2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化260】
実施例150で得た4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.47-7.66 (6H, m), 7.75 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.38 (1H, s).
融点:156-158℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例152
2-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化261】
実施例150で得た4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.76 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.83 (5H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.64 (3H, m), 7.71 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.36 (1H, s).
融点:174-176℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 470 [M+H]+
実施例153
2,4'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化262】
実施例150で得た4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.68-7.79 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.38 (1H, s).
融点:176-178℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
【0178】
実施例154
4'-クロロ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化263】
実施例150で得た4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.59-7.83 (6H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.39 (1H, s).
融点:190-192℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 474 [M+H]+
実施例155
2-フルオロ-4'-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化264】
実施例150で得た4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.36 (1H, s).
融点:193-194℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例156
2,2'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化265】
実施例150で得た4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.39 (2H, m), 7.53-7.71 (4H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.40 (1H, s).
融点:139-140℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
【0179】
実施例157
4-ブロモ-2-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化266】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.54-7.58 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.17 (1H, s).
実施例158
4'-フルオロ-3-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化267】
実施例157で得た4-ブロモ-2-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.33 (2H, m), 7.64 (4H, m), 7.79 (3H, m), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.18 (1H, s).
融点:200-203℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例159
4-ブロモ-3-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化268】
参考例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77-7.82 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.25 (1H, s).
【0180】
実施例160
4'-フルオロ-2-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化269】
実施例159で得た4-ブロモ-2-メチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.25 (1H, s).
融点:200-202℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例161
4-(ベンジルオキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化270】
参考例50で得られた8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.16-8.17 (12H, m), 8.86 (1H, s), 10.07 (1H, s).
融点:186-187℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 466 [M+H]+
実施例162
4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化271】
参考例50で得られた8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.53 (6H, m), 2.41 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.68 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.12-8.19 (11H, m), 8.87 (1H, s), 10.08 (1H, s).
融点:159-160℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 484 [M+H]+
【0181】
実施例163
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化272】
参考例50で得られた8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (2H, m), 1.59 (4H, m), 2.44 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.66 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.76-6.96 (2H, m), 7.42 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, t, J = 9.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.59-8.67 (1H, m), 8.88 (1H, s).
融点:180-181℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例164
4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化273】
参考例49で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (6H, m), 2.65 (7H, m), 3.84 (2H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (3H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, m), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.32 (1H, s).
実施例165
4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化274】
実施例164で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.52 (6H, m), 2.40 (4H, s), 2.66 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (3H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.25 (1H, s).
融点:190-192℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 466 [M+H]+
【0182】
実施例166
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化275】
実施例164で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.41 (2H, m), 1.52 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:188-190℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例167
4-(5-クロロ-2-チエニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化276】
実施例164で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.41-1.52 (6H, m), 2.40 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.60-7.84 (5H, m), 8.09-8.20 (3H, m), 8.87 (1H, s), 10.29 (1H, s).
元素分析値 C27H26ClN3OSとして
計算値:C, 68.12; H, 5.51; N, 8.83.
実験値:C, 67.92; H, 5.42; N, 8.52.
融点:212-213℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例168
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化277】
参考例50で得られた8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.56-7.85 (5H, m), 8.17 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s).
【0183】
実施例169
3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化278】
実施例168で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.45-7.88 (10H, m), 8.17 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.19 (1H, s).
元素分析値 C29H28FN3O・0.5H2Oとして
計算値:C, 75.30; H, 6.32; N, 9.08.
実験値:C, 75.60; H, 6.17; N, 9.23.
融点:187-188℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例170
3,4'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化279】
実施例168で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.31-7.90 (9H, m), 8.18 (1H, s), 8.86(1H, s), 10.20 (1H, s).
元素分析値 C29H27F2N3Oとして
計算値:C, 73.87; H, 5.77; N, 8.91.
実験値:C, 73.65; H, 5.72; N, 8.88.
融点:186-187℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例171
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化280】
実施例168で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.07 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.62-7.84 (7H, m), 8.18 (1H, s), 8.86(1H, s), 10.15 (1H, s).
元素分析値 C30H30FN3O2として
計算値:C, 74.51; H, 6.25; N, 8.69.
実験値:C, 74.31; H, 6.37; N, 8.61.
融点:191-192℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0184】
実施例172
4-(5-クロロ-2-チエニル)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化281】
実施例168で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (6H, m), 2.39-2.50 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.25-7.81 (7H, m), 8.18 (1H, s), 8.87(1H, s), 10.20 (1H, s).
元素分析値 C27H25ClFN3OS・0.5H2Oとして
計算値:C, 64.47; H, 5.21; N, 8.35.
実験値:C, 64.85; H, 5.04; N, 8.17.
融点:205-206℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例173
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化282】
実施例168で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.41-1.52 (6H, m), 2.39-2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.29 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.65 (2H, s), 4.60 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.83 (7H, m), 8.17 (1H, s), 8.86 (1H, s), 10.12 (1H, s).
融点:202-203℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例174
4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化283】
参考例50で得られた8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42 (2H, m), 1.52 (4H, m), 2.39 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.56-8.03 (5H, m), 8.20 (1H, m), 8.91 (1H, m), 10.36 (1H, s).
【0185】
実施例175
2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化284】
実施例174で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (6H, m), 2.40 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.67 (2H, s), 7.30-8.20 (11H, m), 8.87 (1H, s), 10.37 (1H, s).
元素分析値 C29H28FN3O・H2Oとして
計算値:C, 73.86; H, 6.41; N, 8.91.
実験値:C, 73.95; H, 6.02; N, 8.51.
融点:138-139℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例176
2,4'-ジフルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化285】
実施例174で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.30-8.20 (10H, m), 8.88 (1H, s), 10.37 (1H, s).
元素分析値 C29H27F2N3O・H2Oとして
計算値:C, 71.15; H, 5.97; N, 8.58.
実験値:C, 70.77; H, 6.02; N, 8.41.
融点:161-162℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例177
2-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化286】
実施例174で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52 (6H, m), 2.40 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.08-8.20 (10H, m), 8.87 (1H, s), 10.37 (1H, s).
融点:148-149℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0186】
実施例178
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミド
【化287】
参考例51で得られた3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.66 (11H, m), 3.83 (2H, s) , 7.59 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.80 (3H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, m), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.32 (1H, s).
実施例179
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化288】
実施例178で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.67 (7H, m), 3.82 (5H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.25 (1H, s).
融点:165-167℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 480 [M+H]+
実施例180
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化289】
実施例178で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.64-2.67 (7H, m), 3.83 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:166-168℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 468 [M+H]+
【0187】
実施例181
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-(5-クロロ-2-チエニル)ベンズアミド
【化290】
実施例178で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.66 (7H, m), 3.83 (2H, s), 7.24 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.81 (3H, m), 8.08-8.19 (3H, m), 8.91 (1H, s), 10.29 (1H, s).
元素分析値 C28H28ClN3OS・0.5H2Oとして
計算値:C, 67.39; H, 5.86; N, 8.42.
実験値:C, 67.71; H, 5.57; N, 8.21.
融点:186-187℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例182
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド
【化291】
参考例51で得られた3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.50 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.61-7.80 (5H, m), 8.19 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s).
実施例183
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-3-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化292】
実施例182で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.65 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.50-7.79 (10H, m), 8.21 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.23 (1H, s).
元素分析値 C30H30FN3O・0.5H2Oとして
計算値:C, 75.60; H, 6.56; N, 8.82.
実験値:C, 75.92; H, 6.20; N, 8.75.
融点:151-153℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0188】
実施例184
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-3,4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化293】
実施例182で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.65 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.84 (2H, s), 7.32-7.86 (9H, m), 8.20 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.22 (1H, s).
融点:159-160℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例185
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-3-フルオロ-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化294】
実施例182で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (8H, m), 2.71 (7H, m), 3.83-3.88 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67-7.85 (7H, m), 8.22 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.17 (1H, s).
元素分析値 C31H32FN3O2として
計算値:C, 74.83; H, 6.48; N, 8.44.
実験値:C, 74.53; H, 6.30; N, 8.09.
融点:171-172℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例186
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-(5-クロロ-2-チエニル)-2-フルオロベンズアミド
【化295】
実施例182で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.69 (7H, m), 3.86 (2H, s), 7.25-7.85 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.21 (1H, s).
元素分析値 C28H27ClFN3OS・0.5H2Oとして
計算値:C, 65.04; H, 5.46; N, 8.13.
実験値:C, 65.00; H, 5.07; N, 8.00.
融点:166-167℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0189】
実施例187
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-3-フルオロベンズアミド
【化296】
参考例51で得られた3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.65 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.56-8.03 (5H, m), 8.20 (1H, m), 8.91 (1H, m), 10.36 (1H, s).
実施例188
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化297】
実施例187で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-3-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.67 (7H, m), 3.84 (2H, s), 7.33-7.98 (10H, m), 8.21 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.35 (1H, s).
元素分析値 C30H30FN3O・2H2Oとして
計算値:C, 71.55; H, 6.80; N, 8.34.
実験値:C, 71.94; H, 6.64; N, 8.02.
融点:129-130℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例189
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-2,4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化298】
実施例187で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-3-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.67 (7H, m), 3.83 (2H, m), 7.34-8.01 (9H, m), 8.20 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.37 (1H, s).
元素分析値 C30H29F2N3O・1.5H2Oとして
計算値:C, 70.29; H, 6.29; N, 8.20.
実験値:C, 70.63; H, 6.02; N, 8.41.
融点:162-163℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0190】
実施例190
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-2-フルオロ-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化299】
実施例187で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-3-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.67 (7H, m), 3.83 (5H, m), 7.11-7.98 (9H, m), 8.22 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.33 (1H, s).
元素分析値 C31H32FN3O2・H2Oとして
計算値:C, 72.21; H, 6.65; N, 8.15.
実験値:C, 71.90; H, 6.39; N, 8.46.
融点:160-161℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例191
N-[3-(1-アゼチジニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化300】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.99-2.02 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.84 (5H, m), 8.16 (3H, m), 8.84-8.95 (1H, m), 10.30 (1H, s).
融点:153-155℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 426 [M+H]+
実施例192
N-{3-[(ジエチルアミノ)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化301】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.03 (6H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.61-8.22 (11H, m), 8.89 (1H, m), 10.31 (1H, s).
融点:155-156℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0191】
実施例193
N-(3-{[(2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジニル]メチル}-8-メチル-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化302】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (6H, m), 1.30 (4H, m), 1.59 (4H, m), 2.50-2.66 (3H, s), 3.94 (2H, s), 7.36-8.26 (11H, m), 8.94 (1H, m), 10.28 (1H, s).
融点:167-168℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 482 [M+H]+
実施例194
N-{3-[(ジイソプロピルアミノ)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化303】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
融点:179-180℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 470 [M+H]+
実施例195
N-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化304】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (6H, s), 2.67 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.36-8.23 (11H, m), 8.88 (1H, m), 10.30 (1H, s).
融点:161-163℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0192】
実施例196
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化305】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.75 (2H, s), 7.18-7.39 (6H, m), 7.59-8.24 (10H, m), 8.92 (1H, m), 10.30 (1H, s).
融点:171-172℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例197
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化306】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.42 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.31-8.20 (11H, m), 8.87 (1H, m), 10.30 (1H, s).
融点:152-153℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例198
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化307】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.43 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.60 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.30 (1H, s).
融点:176-178℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 456 [M+H]+
【0193】
実施例199
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化308】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.00 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.13 (4H, m), 3.50 (4H, m), 4.51 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (5H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.31 (1H, s).
FABMS(pos) 453 [M+H]+
実施例200
N-(3-{[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-8-メチル-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化309】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18-1.21 (2H, m), 1.65-1.66 (3H, m), 1.96-2.12 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.81-2.87 (2H, m), 3.69 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.26-7.40 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81-7.88 (5H, m), 8.13-8.20 (3H, m), 8.87-8.88 (1H, m), 10.30 (1H, s).
融点:258-260℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 511 [M+H]+
実施例201
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-({4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化310】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.21-1.33 (2H, m), 1.66-1.70 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.00-2.07 (4H, m), 2.79 (3H, d, J = 5.1 Hz), 2.82 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.65 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67-7.70 (3H, m), 8.02 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.1 Hz).
融点:229-231℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C32H33FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 72.64; H, 6.38; N, 10.59
実験値: C, 72.54; H, 6.25; N, 10.54.
【0194】
実施例202
N-[3-({4-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化311】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18-1.29 (2H, m), 1.62-1.68 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.20 (2H, d, J = 9.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.80 (6H, m), 2.94 (2H, m), 3.66 (2H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.87 (5H, m), 8.13-8.18 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.28 (1H, s).
融点:200-201℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C33H35 FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 72.97; H, 6.59; N, 10.31
実験値: C, 72.82; H, 6.36; N, 10.30.
実施例203
N-[3-({4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化312】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.21 (2H, m), 1.57-1.62 (3H, m), 1.96-2.05 (4H, m), 2.67 (3H, m), 2.84 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.98-3.11 (2H, m), 3.67 (2H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.88 (6H, m), 8.13-8.20 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, s).
融点:243-245℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C33H35 FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 72.97; H, 6.59; N, 10.31
実験値: C, 73.15; H, 6.35; N, 10.28.
実施例204
N-[3-({4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化313】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.31 (2H, m), 1.61-1.76 (3H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.19 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.68 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.19-3.30 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.31-7.40 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81-7.88 (5H, m), 8.13-8.19 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, s).
融点:158-160℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C35H39 FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 73.59; H, 6.97; N, 9.81
実験値: C, 73.32; H, 6.72; N, 9.73.
【0195】
実施例205
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-({4-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化314】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18-1.67 (11H, m),1.94-2.06 (2H, m), 2.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 2.67 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.39 (4H, d, J = 5.0 Hz), 3.66 (2H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79-7.87 (5H, m), 8.13-8.17 (3H, m) 8.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.28 (1H, s).
融点:189-190℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 579 [M+H]+
実施例206
N-(3-{[4-(4-アミノ-4-オキソブチル)-1-ピペリジニル]メチル}-8-メチル-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化315】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (5H, br), 1.49 (2H, br), 1.60-1.65 (2H, d, J = 9.6 Hz), 1.97-2.04 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.82-2.89 (2H, m), 3.67 (2H, s), 6.68 (1H, br), 7.22 (1H, br), 7.30-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80-7.87 (5H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:232-234℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C33H35 FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 72.97; H, 6.59; N, 10.31
実験値: C, 72.86; H, 6.44; N, 10.29.
実施例207
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-({4-[4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化316】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (5H, br), 1.48 (2H, br), 1.62-1.64 (2H, br), 1.98-2.05 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.25 (2H, d, J = 10.0 Hz) 3.67 (2H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.80-7.87 (5H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s)
融点:210-212℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C34H37FN4O2・0.5H2Oとして
計算値: C, 72.70; H, 6.82; N, 9.97
実験値: C, 72.38; H, 6.59; N, 9.91.
【0196】
実施例208
N-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化317】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (5H, br), 1.48 (2H, br), 1.59-1.65 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.67 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.87 (2H, br), 2.93 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.34 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.87 (5H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:202-204℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C35H39FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 73.59; H, 6.97; N, 9.81
実験値: C, 73.37; H, 6.69; N, 9.75.
実施例209
N-[3-({4-[4-(エチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化318】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (5H, br), 1.49-1.63 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.98-3.07 (2H, m), 3.65 (2H, s), 7.34 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.86 (6H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:217-220℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C35H39FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 73.59; H, 6.97; N, 9.81
実験値: C, 73.54; H, 6.80; N, 9.88.
実施例210
N-[3-({4-[4-(ジエチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化319】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (5H, br), 1.50-1.64 (4H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.18-3.35 (4H, m), 3.65 (2H, s), 7.34 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.86 (5H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:145-146℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C37H43FN4O2・0.5H2Oとして
計算値: C, 73.60; H, 7.35; N, 9.28
実験値: C, 73.79; H, 7.04; N, 9.34.
【0197】
実施例211
4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-({4-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化320】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H, m), 1.45 (9H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.20-2.27 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.34 (4H, m), 3.65 (2H, s), 7.34 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80-7.86 (5H, m), 8.13-8.17 (3H, m), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
融点:154-156℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値C38H43FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 74.12; H, 7.20; N, 9.10
実験値: C, 74.23; H, 7.05; N, 9.25.
実施例212
4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化321】
参考例56で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.71 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.48 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.12 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.16 (1H, s).
実施例213
2'-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化322】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.30-7.68 (4H, m), 7.75 (2H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.09-8.18 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.16 (1H, s).
融点:148-149 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
【0198】
実施例214
2',4'-ジフルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化323】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.26 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.61-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, s), 8.08-8.18 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.16 (1H, s).
融点:158-160 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C28H25F2N3Oとして
計算値: C, 73.51; H, 5.51; N, 9.18.
実験値: C, 73.31; H, 5.38; N, 9.12.
実施例215
N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化324】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.83-8.05 (7H, m), 8.09-8.21 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.19 (1H, s).
融点:216-219 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C29H26F3N3Oとして
計算値: C, 71.15; H, 5.35; N, 8.58.
実験値: C, 70.92; H, 5.06; N, 8.53.
実施例216
3',4'-ジフルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化325】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.52-7.71 (2H, m), 7.82-7.98 (4H, m), 8.06-8.18 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.16 (1H, s).
融点:220-223 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
【0199】
実施例217
4'-エチル-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化326】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.71 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.77 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (3H, m), 8.11 (4H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.10 (1H, s).
融点:188℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H31N3Oとして
計算値: C, 80.14; H, 6.95; N, 9.35.
実験値: C, 97.82; H, 7.10; N, 9.14.
実施例218
2'-クロロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド 塩酸塩
【化327】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.15 (2H, dd, J = 10.74, 7.32 Hz), 3.44 (2H, m, J = 5.13 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.62 Hz), 7.47 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.30 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 8.30 Hz), 8.61 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.33 (1H, d, J = 1.71 Hz), 10.38 (1H, s), 11.71 (1H, s).
融点:283℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C28H26ClN3O・HClとして
計算値: C, 68.29; H, 5.52; N, 8.53.
実験値: C, 69.07; H, 5.85; N, 8.30.
実施例219
N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-(メチルチオ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化328】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (3H, m), 8.11 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.10 (1H, s).
融点:198℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C29H29N3OSとして
計算値: C, 74.48; H, 6.25; N, 8.99.
実験値: C, 74.33; H, 6.36; N, 8.82.
【0200】
実施例220
4-(5-クロロチエン-2-イル)-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化329】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.09 (3H, m), 8.13 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.11 (1H, s).
融点:216℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C26H24ClN3OSとして
計算値: C, 67.59; H, 5.24; N, 9.10.
実験値: C, 67.26; H, 5.28; N, 8.84.
実施例221
4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化330】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.75 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.49 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.36 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.17 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.18 (1H, s).
融点:219℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例222
N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-ナフチル)ベンズアミド
【化331】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.51 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.58 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.97 (2H, m), 8.06 (4H, m), 8.13 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.17 (1H, s).
融点:194℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C32H29N3O・0.25H2Oとして
計算値: C, 80.72; H, 6.24; N, 8.82.
実験値: C, 80.96; H, 6.25; N, 8.51.
【0201】
実施例223
N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-チエン-3-イルベンズアミド
【化332】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (4H, m), 8.14 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.09 (1H, s).
融点:187℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C26H25N3OSとして
計算値: C, 73.04; H, 5.89; N, 9.83.
実験値: C, 72.64; H, 5.91; N, 9.46.
実施例224
4-(2-フリル)-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化333】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.69 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.47 (4H, m), 3.75 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.82 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (4H, m), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.08 (1H, s).
融点:154℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C26H25N3O2として
計算値: C, 75.89; H, 6.12; N, 10.21.
実験値: C, 75.67; H, 6.11; N, 9.87.
実施例225
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化334】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.71 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.72-7.84 (3H, m), 8.10 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.04 (1H, s).
【0202】
実施例226
3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化335】
実施例225で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.49 (4H, m), 2.51 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.42-7.56 (3H, m), 7.67-7.86 (5H, m), 7.92 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.99 (1H, s).
融点:180-183 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例227
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化336】
実施例225で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (7H, m), 3.82 (5H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.73 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.94 (1H, d, J = 3.0 Hz).
融点:187-190 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 470 [M+H]+
実施例228
3,4'-ジフルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化337】
実施例225で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.51 (7H, m), 3.81 (2H, s), 7.37 (2H, m), 7.67-7.80 (2H, m), 7.82-7.96 (4H, m), 8.14 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.04 (1H, m).
融点:174-177 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
【0203】
実施例229
3-フルオロ-4'-メチル-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化338】
実施例225で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (7H, m), 3.82 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64-7.75 (4H, m,), 7.82-7.94 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.93 (1H, s).
融点:176-179 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例230
4'-クロロ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化339】
実施例225で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.50 (7H, m), 3.79 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.97 (6H, m), 8.12 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.01 (1H, s).
融点:195-198 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 474 [M+H]+
実施例231
4-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化340】
実施例212で得られた4-ブロモ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.71 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.78-8.06 (5H, m), 8.12 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.24 (1H, s).
【0204】
実施例232
2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化341】
実施例231で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.50 (7H, m), 3.80 (2H, s), 7.46-7.82 (6H, m), 7.87 (1H, s), 7.92-8.03 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.16 (1H, m), 8.80 (1H, m), 10.23 (1H, s).
融点:167-170 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例233
2,4'-ジフルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化342】
実施例231で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.39 (2H, m), 7.64-7.80 (3H, m), 7.86 (1H, s), 7.92-8.03 (2H, m), 8.06-8.17 (2H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.24 (1H, s).
融点:163-166 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
実施例234
2-フルオロ-4'-メチル-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化343】
実施例231で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.89-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.79 (1H, m), 10.21 (1H, s).
融点:175-178 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
【0205】
実施例235
4'-クロロ-2-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化344】
実施例231で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.56-7.73 (4H, m), 7.75 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.92-8.02 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.24 (1H, s).
融点:181-185 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 474 [M+H]+
実施例236
2-フルオロ-4'-メトキシ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化345】
実施例231で得られた4-ブロモ-3-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.89-7.99 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.19 (1H, s).
融点:165-167 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 470 [M+H]+
実施例237
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミド
【化346】
参考例56で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.44 (3H, s), 2.63 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.12 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.19 (1H, s).
【0206】
実施例238
N-[3-(1-アゼパニルメチル)- 6-メチル-7-キノリニル]-4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化347】
実施例237で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.60 (4H, s), 1.63 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.66 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.45 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (2H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.74 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz).
融点:204℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H30ClN3Oとして
計算値: C, 74.44; H, 6.25; N, 8.68.
実験値: C, 74.30; H, 6.15; N, 8.59.
実施例239
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化348】
実施例237で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.57 (4H, m), 1.60 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.63 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.99 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.72 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:161℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例240
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ベンズアミド
【化349】
実施例237で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (8H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, m), 7.95 (2H, m), 8.01 (3H, m), 8.74 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz).
融点:207℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C32H31N3O2として
計算値: C, 78.50; H, 6.38; N, 8.58.
実験値: C, 78.78; H, 6.38; N, 8.29.
【0207】
実施例241
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-(5-クロロチエン-2-イル)ベンズアミド
【化350】
実施例237で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (8H, m), 2.52 (3H, s), 2.66 (4H, m), 3.79 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.63 (3H, m), 7.90 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:180℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C28H28ClN3OSとして
計算値: C, 68.62; H, 5.76; N, 8.57.
実験値: C, 68.42; H, 5.74; N, 8.43.
実施例242
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド
【化351】
実施例237で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (8H, m), 2.47 (3H, s), 2.62 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.81 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.27 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.06 (1H, s).
実施例243
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-クロロ-3-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化352】
実施例242で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.61 (8H, m), 2.52 (3H, s), 2.64 (4H, m), 3.77 (2H, s), 7.37 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 16.9 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, s).
融点:209℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H29ClFN3Oとして
計算値: C, 71.77; H, 5.82; N, 8.37.
実験値: C, 72.25; H, 5.63; N, 8.06.
【0208】
実施例244
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-3,4'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化353】
実施例242で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (8H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.61 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.34 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 16.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, s).
融点:170℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H29F2N3Oとして
計算値: C, 74.21; H, 6.02; N, 8.65.
実験値: C, 74.72; H, 5.75; N, 8.41.
実施例245
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-3-フルオロ-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化354】
実施例242で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63 (8H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (4H, m), 3.80 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.02 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.59 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.31 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 17.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.98 (1H, s).
融点:168℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C31H32FN3O2として
計算値: C, 74.83; H, 6.48; N, 8.44.
実験値: C, 75.02; H, 6.62; N, 8.10.
実施例246
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-3-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化355】
実施例242で得られたN-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4-ブロモ-2-フルオロベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (8H, m), 2.54 (3H, s), 2.66 (4H, m), 3.79 (2H, s), 7.45 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.63 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.33 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 17.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.96 (1H, s).
融点:151℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H30FN3Oとして
計算値: C, 77.06; H, 6.47; N, 8.99.
実験値: C, 77.34; H, 6.52; N, 8.65.
【0209】
実施例247
4-ブトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化356】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.55 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.98 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:161℃(結晶化溶媒:ジイソプロピルエーテル)
実施例248
N-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化357】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (6H, s), 2.47 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.80-7.90 (5H, m), 8.08-8.16 (4H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.15 (1H, s).
融点:183-186 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 414 [M+H]+
実施例249
N-{3-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化358】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.20-2.64 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.77-7.92 (5H, m), 8.06-8.18 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.14 (1H, s).
融点:145-148 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 442 [M+H]+
【0210】
実施例250
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化359】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.32-1.60 (6H, m), 2.39 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.76-7.92 (5H, m), 8.08-8.14 (4H, m), 8.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.14 (1H, s).
融点:185-188 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 454 [M+H]+
実施例251
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化360】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (8H, m), 2.48 (3H, s), 2.64 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.78-7.92 (5H, m), 8.08-8.20 (4H, m), 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.14 (1H, s).
融点:170-174 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 468 [M+H]+
実施例252
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化361】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.59 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.79-7.89 (5H, m), 8.08-8.16 (4H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.15 (1H, s).
融点:153-158 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 456 [M+H]+
【0211】
実施例253
N-(3-{[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチル-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化362】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.03-1.24 (3H, m), 1.42 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.77 (2H, m), 3.63 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.78-7.90 (5H, m), 8.07-8.16 (4H, m), 8.76 (1H, s), 10.14 (1H, s).
融点:223-227 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 525 [M+H]+
実施例254
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-({4-[3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化363】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (3H, m), 1.43 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.83 (2H, m), 3.63 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.80-7.90 (5H, m), 8.08-8.17 (4H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.16 (1H, s).
融点:207-211 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 539 [M+H]+
実施例255
N-[3-({4-[3-(エチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化364】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, m), 1.41 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.63 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.72-7.92 (6H, m), 8.06-8.17 (4H, m), 8.76 (1H, s), 10.15 (1H, s).
融点:227-230 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 553 [M+H]+
【0212】
実施例256
N-[3-({4-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化365】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.06-1.28 (3H, m), 1.42 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.84 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.80-7.90 (5H, m), 8.08-8.16 (4H, m), 8.78 (1H, s), 10.15 (1H, s).
融点:193-196 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 553 [M+H]+
実施例257
N-[3-({4-[3-(ジエチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化366】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.10-1.30 (3H, m), 1.43 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.83 (2H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 3.63 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.79-7.88 (5H, m), 8.08-8.16 (4H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.14 (1H, s).
融点:150-154 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 581 [M+H]+
実施例258
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-({4-[3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)プロピル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化367】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.04-1.27 (3H, m), 1.32-1.50 (6H, m), 1.54 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.27-3.42 (4H, m), 3.63 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.79-7.89 (5H, m), 8.08-8.16 (4H, m), 8.76 (1H, s), 10.14 (1H, s).
融点:189-191 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 593 [M+H]+
【0213】
実施例259
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-({4-[4-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化368】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (5H, m), 1.37 (2H, m), 1.46 (4H, m), 1.54 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.46 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.36 (4H, m), 3.63 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.82 (5H, m), 8.10 (2H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.12 (1H, s).
融点: 179℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C38H43FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 74.66; H, 7.17; N, 9.16.
実験値: C, 74.70; H, 7.09; N, 9.03.
実施例260
N-[3-({4-[4-(ジエチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化369】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (1H, m), 1.18 (3H, m), 1.49 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.24 (5H, m), 3.63 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.82 (5H, m), 8.11 (4H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.12 (1H, s).
融点: 181℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C37H43FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 74.15; H, 7.32; N, 9.34.
実験値: C, 74.18; H, 7.38; N, 9.28.
実施例261
N-[3-({4-[4-(エチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化370】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.97 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.62 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.82 (5H, m), 8.09 (2H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.15 (1H, s).
融点: 240℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C35H39FN4O2として
計算値: C, 74.18; H, 6.94; N, 9.89.
実験値: C, 74.42; H, 6.92; N, 9.66.
【0214】
実施例262
N-[3-({4-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化371】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.45 Hz), 2.46 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.82 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.82 (5H, m), 8.11 (4H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.12 (1H, s).
融点: 194℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C35H39FN4O2として
計算値: C, 74.18; H, 6.94; N, 9.89.
実験値: C, 73.64; H, 6.97; N, 9.65.
実施例263
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-({4-[4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化372】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.99 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.54 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.83 (2H, m), 3.63 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.83 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (3H, m), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.14 (1H, s).
融点: 223℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例264
N-(3-{[4-(4-アミノ-4-オキソブチル)-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチル-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化373】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.99 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.83 (2H, m), 3.64 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.83 (5H, m), 8.13 (4H, m), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
融点: 228℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C33H35FN4O2・0.4H2Oとして
計算値: C, 72.61; H, 6.61; N, 10.26.
実験値: C, 72.70; H, 6.71; N, 10.20.
【0215】
実施例265
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-({4-[2-オキソ-2-(1-ピペリジニル)エチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化374】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.64 (3H, m), 1.99 (2H, m), 2.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.48 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 9.8 Hz), 3.39 (4H, m), 3.64 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.84 (5H, m), 8.11 (2H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.13 (1H, s).
融点:216℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C36H39FN4O2として
計算値: C, 74.71; H, 6.79; N, 9.68.
実験値: C, 74.26; H, 6.73; N, 9.46.
実施例266
N-[3-({4-[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化375】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.72 (1H, s), 1.98 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.81 (2H, m), 3.25 (4H, m), 3.63 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.83 (5H, m), 8.10 (2H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.11 (1H, s).
融点:197℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C35H39FN4O2として
計算値: C, 74.18; H, 6.94; N, 9.89.
実験値: C, 73.50; H, 6.87; N, 9.52.
実施例267
N-[3-({4-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化376】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.97 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.62 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.81 (5H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.13 (2H, m), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
融点:251℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C33H35FN4O2として
計算値: C, 73.58; H, 6.55; N, 10.40.
実験値: C, 73.65; H, 6.76; N, 10.11.
【0216】
実施例268
N-[3-({4-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化377】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (2H, m), 1.66 (3H, m), 1.98 (2H, m), 2.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.81 (5H, m), 2.94 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.35 (2H, m), 7.83 (5H, m), 8.10 (2H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.12 (1H, s).
融点:219℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C33H35FN4O2・0.5H2Oとして
計算値: C, 72.37; H, 6.62; N, 10.22.
実験値: C, 72.64; H, 6.51; N, 9.98.
実施例269
4'-フルオロ-N-[6-メチル-3-({4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1-ピペリジニル}メチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化378】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.97 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.80 (2H, m), 3.62 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.82 (5H, m), 8.07 (1H, s), 8.12 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
融点:243℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C32H33FN4O2として
計算値: C, 73.26; H, 6.34; N, 10.68.
実験値: C, 73.47; H, 6.40; N, 10.40.
実施例270
N-(3-{[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-6-メチル-7-キノリニル)-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化379】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (2H, m), 1.63 (3H, m), 1.96 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.81 (2H, m), 3.62 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.82 (5H, m), 8.07 (1H, s), 8.13 (3H, m), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
融点:249℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C31H31FN4O2として
計算値: C, 72.92; H, 6.12; N, 10.97.
実験値: C, 72.91; H, 6.43; N, 10.66.
【0217】
実施例271
4'-フルオロ-N-(6-メチル-3-{[4-(1-ピペリジニルカルボニル)-1-ピペリジニル]メチル}-7-キノリニル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化380】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.58 (6H, m), 2.07 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.53 (1H, m), 2.86 (2H, m), 3.40 (4H, m), 3.66 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.83 (5H, m), 8.12 (4H, m), 8.77 (1H, s), 10.12 (1H, s).
融点:250℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C35H37FN4O2として
計算値: C, 74.44; H, 6.60; N, 9.92.
実験値: C, 74.13; H, 6.51; N, 9.79.
実施例272
N,N-ジエチル-1-[(7-{[(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-6-メチル-3-キノリニル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド
【化381】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.51 (1H, m), 2.87 (2H, m), 3.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.30 (4H, m), 3.66 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.83 (5H, m), 8.12 (4H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.12 (1H, s).
融点:203℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C34H37FN4O2・0.25H2Oとして
計算値: C, 73.29; H, 6.78; N, 10.05.
実験値: C, 73.26; H, 6.97; N, 9.94.
実施例273
N-エチル-1-[(7-{[(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-6-メチル-3-キノリニル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド
【化382】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (4H, m), 1.97 (2H, m), 2.04 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.63 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.81 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.13 (3H, m), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.13 (1H, s).
融点:254℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C32H33FN4O2として
計算値: C, 73.26; H, 6.34; N, 10.68.
実験値: C, 73.46; H, 6.64; N, 10.17.
【0218】
実施例274
1-[(7-{[(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-6-メチル-3-キノリニル)メチル]-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化383】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (4H, m), 2.07 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.54 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.83 (5H, m), 8.11 (4H, m), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, s).
融点:229℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C32H33FN4O2として
計算値: C, 73.26; H, 6.34; N, 10.68.
実験値: C, 72.89; H, 6.54; N, 10.38.
実施例275
1-[(7-{[(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-6-メチル-3-キノリニル)メチル]-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
【化384】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (4H, m), 1.97 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.54 (3H, m), 2.85 (2H, m), 3.63 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.83 (5H, m), 8.12 (4H, m), 8.75 (1H, s), 10.13 (1H, s).
融点:257℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C31H31FN4O2として
計算値: C, 72.92; H, 6.12; N, 10.97.
実験値: C, 73.10; H, 6.08; N, 10.82.
実施例276
1-[(7-{[(4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-6-メチル-3-キノリニル)メチル]ピペリジン-4-カルボキサミド
【化385】
参考例64で得られたN-[3-(クロロメチル)-6-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.85 (2H, m), 3.64 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.82 (5H, m), 8.12 (4H, m), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.12 (1H, s).
融点:265℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
元素分析値 C30H29FN4O2・H2Oとして
計算値: C, 70.02; H, 6.07; N, 10.88.
実験値: C, 69.66; H, 6.01; N, 10.59.
【0219】
実施例277
3-フルオロ-4'-メチル-N-[3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化386】
実施例84で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)キノリン-7-イル]ベンズアミドを用いて実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.75 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (4H, m), 7.80 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.76 (1H, s).
融点:173 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 440 [M+H]+
実施例278
3-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化387】
実施例76で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (4H, m), 7.85 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.47 (1H, s).
融点:173 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 458 [M+H]+
実施例279
4'-クロロ-3-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化388】
実施例76で得られた4-ブロモ-2-フルオロ-N-[8-フルオロ-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例50と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (4H, m), 2.50 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (6H, m), 8.01 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.53 (1H, s).
融点:208 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
FABMS(pos) 478 [M+H]+
【0220】
実施例280
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化389】
参考例59で得られたN-[3-(1-クロロエチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.62-1.83 (4H, m), 2.26-2.72 (7H, m), 3.49 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.28-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.92 (5H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.29 (1H, s).
融点: 179-182 ℃ (結晶化溶媒: 酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル)
実施例281
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピペリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化390】
参考例59で得られたN-[3-(1-クロロエチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.62 (9H, m), 2.26-2.46 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.76 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77-7.90 (5H, m), 8.10-8.21 (3H, m), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
融点: 168-170 ℃ (結晶化溶媒: 酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル)
実施例282
N-{3-[(2-ベンジル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化391】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.80 (4H, m), 2.13-2.33 (1H, m), 2.45-2.92 (6H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.30 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.12-7.45 (7H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.92 (5H, m), 8.10-8.25 (3H, m), 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.28 (1H, s).
融点: 172-174 ℃ (結晶化溶媒: イソプロパノール-ジイソプロピルエーテル)
【0221】
実施例283
4'-フルオロ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化392】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, t like, J = ca. 5.7 Hz), 1.18-1.73 (7H, m), 1.86-2.22 (2H, m), 2.62-2.92 (4H, m), ca. 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.25-7.40 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73-7.92 (5H, m), 8.08-8.23 (3H, m), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.27 (1H, s).
融点: 193-196 ℃ (結晶化溶媒: イソプロパノール-ジイソプロピルエーテル)実施例284
N-{3-[(2-シクロヘキシル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化393】
参考例52で得られたN-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.35 (6H, m), 1.50-2.50 (11H, m), 2.78-2.97 (4H, m), 3.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.10-7.24 (2H, m), 7.57-7.78 (5H, m), 7.98-8.10 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz).
融点: 204-205 ℃ (結晶化溶媒: イソプロパノール-ジイソプロピルエーテル)実施例285
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)プロピル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化394】
参考例61で得られたN-[3-(1-クロロプロピル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-2.75 (13H, m), ca. 3.35 (1H, br), 7.26-7.43 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72-7.91 (5H, m), 8.05-8.26 (3H, m), 8.87 (1H, s), 10.30 (1H, s).
融点: 188-191 ℃ (結晶化溶媒: ジイソプロピルエーテル)
【0222】
実施例286
4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[フェニル(1-ピロリジニル)メチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化395】
参考例63で得られたN-{3-[クロロ(フェニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、実施例42と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (4H, br), 2.49 (4H, br), 2.79 (3H, s), 4.41 (1H, s), 7.10-7.35 (5H, m), 7.47-7.77 (7H, m), 7.93-8.09 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
融点: 192-195 ℃ (結晶化溶媒: イソプロパノール-ジイソプロピルエーテル)実施例287
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-ペンチルベンズアミド
【化396】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, m), 1.35 (4H, m), 1.67 (2H, m), 1.81 (4H, dt, J = 6.6, 3.3 Hz), 2.57 (4H, m), 2.69 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz).
融点:121℃(結晶化溶媒:ジイソプロピルエーテル)
実施例288
4-ブチル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化397】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.81 (4H, ddd, J = 6.8, 3.3, 3.1 Hz), 2.57 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:131℃(結晶化溶媒:ジイソプロピルエーテル)
【0223】
実施例289
4-ヘキシル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化398】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, m), 1.33 (6H, m), 1.63 (2H, m), 1.80 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.69 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.70 (1H, d, J=9.1Hz), 7.86 (2H, d, J=8.0Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.2Hz), 8.25 (1H, d, J=9.1Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 116℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例290
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(ペンチルオキシ)ベンズアミド
【化399】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J=7.0Hz), 1.42 (4H, m), 1.82 (6H, m), 2.56 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=2.2Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 155℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例291
4-(ベンゾイルアミノ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化400】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.59 (4H, m), 7.81 (1H, d, J=8.8Hz), 7.98 (4H, m), 8.06 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.7Hz), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz), 10.14 (1H, s), 10.53 (1H, s).
融点: 242℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0224】
実施例292
4-ブトキシ-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化401】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.51 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.55 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6Hz), 6.70 (1H, dd, J=14.5, 2.3Hz), 6.84 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.68 (1H, d, J=9.0Hz), 8.04 (1H, d, J=2.0Hz), 8.17 (1H, t, J=9.2Hz), 8.35 (1H, d, J=9.0Hz), 8.63 (1H, d, J=17.3Hz), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 138℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例293
2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(ペンチルオキシ)ベンズアミド
【化402】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, m), 1.42 (4H, m), 1.81 (6H, m), 2.55 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=6.6Hz), 6.70 (1H, dd, J=14.7, 2.4Hz), 6.84 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 7.68 (1H, d, J=9.0Hz), 8.04 (1H, d, J=2.2Hz), 8.17 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8Hz), 8.63 (1H, d, J=16.9Hz,), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 143℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例294
4-(ブチルチオ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化403】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.1Hz), 1.48 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.80 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 147℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0225】
実施例295
2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンズアミド
【化404】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.09 (2H t, J=6.0Hz,), 6.71 (1H, dd, J=14.5, 2.4Hz), 6.85 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 7.69 (1H, d, J=9.2Hz,), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.20 (1H, t, J=9.2Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8Hz), 8.63 (1H, d, J=16.9Hz,), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 148℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例296
4-(ブチルスルホニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化405】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.81 (2H, s), 7.72 (1H, d, J=8.4Hz), 8.07 (7H, m), 8.90 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 210℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例297
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化406】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.39 (2H, m), 0.69 (2H, m), 1.30 (1H, m), 1.81 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.88 (2H, d, J=6.8Hz), 7.00 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.90 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=2.0Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0Hz).
融点: 168℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0226】
実施例298
2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-プロポキシベンズアミド
【化407】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J=7.3Hz), 1.83 (6H, m), 2.55 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=6.6Hz), 6.70 (1H, dd, J=14.4, 2.4Hz), 6.84 (1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=1.7Hz), 8.17 (1H, t, J=9.3Hz), 8.35 (1H, d, J=9.0Hz), 8.63 (1H, d, J=17.3Hz), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 146℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例299
2-フルオロ-4-(3-メチルブトキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化408】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6Hz), 1.71 (2H, q, J=6.8Hz), 1.80 (4H, m), 1.84 (1H, m), 2.55 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=6.6Hz), 6.70 (1H, dd, J=14.7, 2.4Hz), 6.84 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=2.2Hz), 8.17 (1H, t, J=9.2Hz), 8.35 (1H, d, J=9.0Hz), 8.63 (1H, d, J=16.9Hz,), 8.87 (1H, d, J=2.0Hz).
融点: 131℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例300
2-フルオロ-4-(4-フルオロブトキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化409】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (4H, m), 1.98 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.09 (2H, m), 4.47 (1H, t, J=5.6Hz), 4.62 (1H, t, J=4.8Hz), 6.71 (1H, dd, J=14.7, 2.4Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, t, J=9.4Hz), 8.36 (1H, d, J=9.3Hz), 8.64 (1H, d, J=17.1Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz).
融点: 140℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0227】
実施例301
4-(2-エトキシエトキシ)-2-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化410】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.81 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.62 (2H, q, J=7.0Hz), 3.80 (2H, s), 3.83 (2H, m), 4.20 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J=14.2, 2.2Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.18 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.8Hz), 8.64 (1H, d, J=16.6Hz), 8.88 (1H, d, J=2.4Hz).
融点: 132℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例302
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ベンズアミド
【化411】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.39 (2H, s), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz,), 7.48 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=9.0Hz), 7.91 (3H, m), 8.02 (3H, m), 8.22 (1H, d, J=9.0Hz), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 187℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例303
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソブチル)ベンズアミド
【化412】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80 (4H, m), 2.55 (6H, m), 2.80 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.80 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (3H, d, J=8.1Hz), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=9.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 157℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0228】
実施例304
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-ペンタノイルベンズアミド
【化413】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J=7.3Hz), 1.42 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.80 (2H, s), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05 (6H, m), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 180℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例305
4-ヘキサノイル-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化414】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, m), 1.39 (4H, m), 1.82 (6H, m), 2.57 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=7.5Hz), 3.82 (2H, s), 7.72 (1H, d, J=9.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.09 (5H, m), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 175℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例306
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド
【化415】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.63 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.48 (2H, t, J=7.2Hz), 2.57 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.36 (2H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=9.0Hz), 7.91 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6Hz), 8.89 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 139-140℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0229】
実施例307
4-(ブチリルアミノ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化416】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80 (6H, m), 2.39 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.72 (3H, m), 7.93 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=2.0Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz).
融点: 192-194℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例308
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド
【化417】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 1.44 (2H, m) 1.73 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.41 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.69 (3H, m), 7.92 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.4Hz).
融点: 206-207℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例309
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソヘキシル)ベンズアミド
【化418】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.50 (2H, t, J=7.3Hz), 2.57 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=9.0Hz), 7.92 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 156℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0230】
実施例310
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-[(プロピルスルホニル)メチル]ベンズアミド
【化419】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J=7.5Hz), 1.88 (6H, m), 2.57 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.58 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz), 8.90 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 191℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例311
4-[(ブチルスルホニル)メチル]-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化420】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.46 (2H, m), 1.83 (6H, m), 2.56 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.89 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.31 (2H, s), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1H, d, J=9.2Hz,), 8.00 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 199℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例312
3'-(イソブチリルアミノ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボキサミド
【化421】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J=6.9Hz), 1.82 (4H, m), 2.57 (5H, m), 2.84 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.43 (1H, t, J=7.6Hz), 7.51 (1H, ddd, J=7.8, 1.9, 1.7Hz), 7.74 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.01 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=2.2Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.91 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 152-155℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0231】
実施例313
4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化422】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (4H, m), 1.88 (4H, m), 2.02 (1H, m), 2.66 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.02 (2H, s), 7.39 (2H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.73 (1H, d, J=9.0Hz), 7.91 (1H, d, J=8.6Hz), 7.99 (2H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 8.65 (1H, m), 9.09 (1H, m), 10.29 (1H, s).
融点: 200-201℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例314
N-[8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド
【化423】
参考例50で得られた8-メチル-3-(1-ピペリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.45 (2H, m), 1.61 (6H, m), 2.45 (4H, m), 2.48 (2H, t, J=7.3Hz), 2.81 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=9.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz).
融点: 164-165℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例315
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド
【化424】
参考例51で得られた3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニルアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.63 (10H, m), 2.48 (2H, t, J=7.3Hz), 2.65 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=2.0Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.92 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 136-137℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0232】
実施例316
4-(3-メチル-2-オキソブチル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化425】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J=6.8Hz), 1.81 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.77 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.97 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.21 (1H, d, J=9.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 146-147℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例317
4-(4-メチル-2-オキソペンチル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化426】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6Hz), 1.81 (4H, m), 2.17 (1H, m), 2.38 (2H, d, J=6.8Hz), 2.57 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 153℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例318
4-ブトキシ-N-{8-メチル-3-[(2-メチル-1-ピロリジニル)メチル]-7-キノリニル}ベンズアミド
【化427】
参考例49で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.38-2.28 (9H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.85-3.03 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87-7.97 (3H, m), 8.07 (1H, br), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:153-156℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0233】
実施例319
4-ブトキシ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}ベンズアミド
【化428】
参考例59で得られたN-[3-(1-クロロエチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例3、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.92 (11H, m), 2.33-2.51 (2H, m), 2.53-2.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.44 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85-7.98 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:136-139℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
実施例320
(+)-4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド および (-)-4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化429】
実施例280で得られた4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを、キラルHPLCを用いて分離して、表題化合物を得た。
HPLC分取条件:カラム、ダイセル化学社製CHIRALCEL OJ 50mmID×500mmL;移動相、ヘキサン/エタノール = 84/16;流速、60mL/min;温度、30℃;UV検出、254nm。
光学純度分析条件:カラム、ダイセル化学社製CHIRALCEL OJ 4.6mmID×250mmL;移動相、ヘキサン/エタノール = 85/15;流速、0.5mL/min;温度、30℃;UV検出、254nm;旋光性検出、Shodex OR-2。
(+)-4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
融点:198-200℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
分析条件での保持時間:37.0min
光学純度:>99.9%ee
旋光性:波長470nm、ヘキサン/エタノール(85/15)溶媒で、(+)
(-)-4'-フルオロ-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
融点:198-200℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
分析条件での保持時間:48.5min
光学純度:99.6%ee
旋光性:波長470nm、ヘキサン/エタノール(85/15)溶媒で、(-)
実施例321
4-ブトキシ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}ベンズアミド
【化430】
参考例49で得られた4-ブロモ-N-[3-(クロロメチル)-8-メチル-7-キノリニル] ベンズアミド 塩酸塩を用いて、参考例3、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-1.08 (9H, m), 1.42-2.90 (16H, m), ca.3.1 (1H, br), ca.3.5 (1H, br), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), ca.4.5 (1H, br), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.51 (1H, br), 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:193-196℃(結晶化溶媒:イソプロパノール-イソプロピルエーテル)
【0234】
実施例322
(+)-4-ブトキシ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}ベンズアミド および (-)-4-ブトキシ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}ベンズアミド
【化431】
実施例321で得られた4-ブトキシ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}ベンズアミドを、キラルHPLCを用いて分離して、表題化合物を得た。
HPLC分取条件:カラム、ダイセル化学社製CHIRALCEL OJ 50mmID×500mmL;移動相、ヘキサン/エタノール = 92/8;流速、60mL/min;温度、30℃;UV検出、254nm。
光学純度、旋光性分析条件:カラム、ダイセル化学社製CHIRALCEL OJ 4.6mmID×250mmL;移動相、ヘキサン/エタノール = 95/5;流速、1.0mL/min;温度、30℃;UV検出、254nm;旋光性検出、Shodex OR-2。
(+)-4-ブトキシ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}ベンズアミド
融点:128-130℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
分析条件での保持時間:20.7min
光学純度:99.9%ee
旋光性:波長470nm、ヘキサン/エタノール(95/5)溶媒で、(+)
(-)-4-ブトキシ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}ベンズアミド
融点:128-130℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
分析条件での保持時間:25.0min
光学純度:99.8%ee
旋光性:波長470nm、ヘキサン/エタノール(95/5)溶媒で、(-)
実施例323
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}ベンズアミド
【化432】
参考例59で得られたN-[3-(1-クロロエチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例3、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.45 (2H, m), 0.63-0.76 (2H, m), 1.20-1.43 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60-1.90 (4H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.53-2.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.44 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.85-7.98 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:162-164℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
実施例324
N-{8-メチル-3-[1-(1-ピロリジニル)エチル]-7-キノリニル}-4-(2-オキソブチル)ベンズアミド
【化433】
参考例59で得られたN-[3-(1-クロロエチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを用いて、参考例3、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60-1.92 (4H, m), 2.35-2.74 (6H, m), 2.82 (3H, s), 3.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87-8.02 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.2 Hz).
融点:123-127℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
【0235】
実施例325
(+)-4'-フルオロ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド および (-)-4'-フルオロ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化434】
実施例283で得られた4'-フルオロ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを、キラルHPLCを用いて分離して表題化合物を得た。
HPLC分取条件:カラム、ダイセル化学社製CHIRALCEL OJ 50mmID×500mmL;移動相、ヘキサン/エタノール = 90/10;流速、60mL/min;温度、30℃;UV検出、254nm。
光学純度、旋光性分析条件:カラム、ダイセル化学社製CHIRALCEL OJ 4.6mmID×250mmL;移動相、ヘキサン/エタノール = 85/15;流速、0.5mL/min;温度、30℃;UV検出、254nm;旋光性検出、Shodex OR-2。
(+)-4'-フルオロ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
融点:192-194℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
分析条件での保持時間:22.0min
光学純度:>99.9%ee
旋光性:波長470nm、ヘキサン/エタノール(80/20)溶媒で、(+)
(-)-4'-フルオロ-N-{3-[(2-イソブチル-1-ピロリジニル)メチル]-8-メチル-7-キノリニル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
融点:192-194℃(結晶化溶媒:イソプロピルエーテル)
分析条件での保持時間:27.9min
光学純度:99.7%ee
旋光性:波長470nm、ヘキサン/エタノール(80/20)溶媒で、(-)
実施例326
4'-クロロ-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-7-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化435】
参考例65で得られた2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-7-アミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.71 (2H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81-7.95 (7H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, s), 10.57 (1H, s).
FABMS(pos) 428 [M+H]+
融点:>220 ℃(decomp.)(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例327
4-ブロモ-2-フルオロ-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-7-イル)ベンズアミド
【化436】
参考例65で得られた2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-7-アミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.68 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.66-7.85 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.37 (1H, s), 10.73 (1H, s).
【0236】
実施例328
4'-クロロ-3-フルオロ-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-7-イル)[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
【化437】
参考例65で得られた2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-7-アミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.85 (7H, m), 7.94 (1H, s), 8.40 (1H, s), 10.72 (1H, s).
FABMS(pos) 446 [M+H]+
融点:>220 ℃(decomp.)(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例329
4-ヒドロキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド
【化438】
実施例7で得たN-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アセトアミドを用いて、参考例4と同様の操作を順次行うことにより8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニルアミンを油状物として得た。得られた油状物(1.00g, 4.14mmol)、4-(クロロカルボニル)フェニル アセテート(905mg, 4.56mmol)およびトリエチルアミン(0.865ml, 6.22mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル) により精製した。得られた固体(1.24g, 3.07mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)−メタノール(15ml)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に1規定塩酸を加えて中和した。生じた沈殿物を水、イソプロパノール、イソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物 (631mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.93 (1H, s), 10.08 (1H, s).
実施例330
4-({[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アミノ}カルボニル)フェニル プロピオネート
【化439】
実施例329で得られた4-ヒドロキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.67 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.65 (5H, m), 3.81 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.24 (1H, s).
FABMS(pos) 418 [M+H]+
融点:146-147 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0237】
実施例331
4-({[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]アミノ}カルボニル)フェニル ブチレート
【化440】
実施例329で得られた4-ヒドロキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.71 (6H, m), 2.50 (4H, m), 2.59-2.65 (5H, m), 3.81 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.24 (1H, s).
FABMS(pos) 432 [M+H]+
融点:156-158 ℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例332
5-(4-クロロフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-5-オキソペンタンアミド
【化441】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (4H, m), 2.22 (2H, m), 2.56 (6H, m), 2.73 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6.71 Hz) 3.79 (2H, s), 7.42 (2H, d, J=8.55 Hz) 7.46 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d, J=8.55 Hz) 8.02 (1H, d, J=1.95 Hz) 8.06 (1H, d, J=9.0Hz), 8.85 (1H, d, J=1.71 Hz)
融点: 173-174℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例333
5-(4-フルオロフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-5-オキソペンタンアミド
【化442】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (4H, m), 2.23 (2H, m), 2.57 (6H, m), 2.73 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=6.71 Hz) 3.78 (2H, s), 7.12 (2H, t, J=8.67 Hz) 7.48 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz), 8.03 (4H, m), 8.85 (1H, d, J=1.95 Hz)
融点: 170-171℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0238】
実施例334
5-(4-フルオロフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ペンタンアミド
【化443】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.04 (3H, m), 2.50 (2H, t, J=6.7Hz), 2.67 (6H, m), 2.71 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.97 (2H, t, J=8.7Hz), 7.15 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.8Hz), 8.10 (1H, d, J=9.1Hz), 8.16 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=1.9Hz).
融点: 137-138℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例335
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(3-オキソブチル)ベンズアミド
【化444】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.80 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (2H, t, J=7.3Hz), 3.81 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.1Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H, ddd, J=8.2, 2.1, 1.9Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 106-108℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例336
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-2-イルエチル)ベンズアミド
【化445】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (4H, m), 1.94 (3H, m), 2.20 (1H, m), 2.57 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.95 (4H, m), 4.42 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=9.0Hz), 7.91 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.2Hz), 8.23 (1H, d, J=9.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.4Hz).
融点: 102℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0239】
実施例337
N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4-(2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-3-イルエチル)ベンズアミド
【化446】
実施例93で得た4-ブロモ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミドを用いて、参考例4および実施例1と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (4H, m), 2.12 (2H, m), 2.57 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.85 (6H, m), 3.88 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H, d, J=9.2Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz), 8.23 (1H, d, J=9.2Hz), 8.90 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 142-143℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0240】
実施例338
N-{8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリニル}-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド
【化447】
参考例87で得られた8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリンアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.61 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=7.3Hz), 2.51 (8H, m), 2.81 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.36 (2H, d, J=8.1Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1Hz), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=2.0Hz), 8.24 (1H, d, J=9.0Hz), 8.89 (1H, d, J=2.0Hz).
融点: 177℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例339
4-ブトキシ-2-フルオロ-N-{8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリニル}ベンズアミド
【化448】
参考例87で得られた8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリンアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.51 (8H, m), 2.82 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=6.5Hz), 6.71 (1H, dd, J=14.7, 2.2Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.18 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8Hz), 8.65 (1H, d, J=17.6Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 155℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0241】
実施例340
4-ブトキシ-N-{8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリニル}ベンズアミド
【化449】
参考例87で得られた8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリンアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.53 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.51 (8H, m), 2.81 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=6.5Hz), 7.00 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.90 (3H, m), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.26 (1H, d, J=9.0Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 145℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
実施例341
N-{8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリニル}-4-ペンチルベンズアミド
【化450】
参考例87で得られた8-メチル-3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7-キノリンアミンを用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, m), 1.34 (4H, m), 1.66 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (8H, m), 2.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.87 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz), 8.89 (1H, d, J=2.2Hz).
融点: 128℃(結晶化溶媒:酢酸エチル-イソプロピルエーテル)
【0242】
常法に従い上記(1)〜(6)を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。
【0243】
参考例1−1 ラット脳由来cDNAを用いたPCR法によるラットSLC-1 受容体cDNAの増幅
ラット脳由来poly (A) +RNA(クローンテック社)を鋳型とし、ランダムプライマーを用いて逆転写反応を行なった。逆転写反応は、タカラRNA PCR ver. 2キットの試薬を使用した。次にこの逆転写生成物を鋳型として用い、配列番号:1および2の合成DNAプライマーを用いてPCR法による増幅を行なった。合成DNAプライマーは受容体蛋白に翻訳される領域の遺伝子が増幅されるように構築したが、その際に遺伝子の5’側に制限酵素Sal Iの認識する塩基配列が付加され、また3’側に制限酵素Spe Iの認識する塩基配列が付加されるように、5’側および3’側にそれぞれの制限酵素の認識配列を付加した。反応液の組成は、cDNA鋳型5 μl、合成DNAプライマー各0.4μM、0.25 mM dNTPs、pfu (ストラタジーン社) DNAポリメラーゼ0.5 μlおよび酵素に付属のバッファーで、総反応量は50 μlとした。増幅のためのサイクルはサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)を用い、94℃・60秒の加熱の後、94℃・60秒、60℃・30秒、72℃・150秒のサイクルを35回繰り返し、最後に72℃で10分間反応させた。増幅産物の確認は、0.8%アガロースゲル電気泳動の後、エチジウムブロマイド染色によって行なった。
【0244】
参考例1−2 PCR産物のプラスミドベクターへのサブクローニングおよび挿入cDNA部分の塩基配列の解読による増幅cDNA配列の確認
参考例1−1で行なったPCR後の反応産物は0.8 %の低融点アガロースゲルを用いて分離し、バンドの部分をカミソリで切り出した後、細片化、フェノール抽出、フェノール・クロロホルム抽出、エタノール沈殿を行なってDNAを回収した。PCR-ScriptTMAmp SK(+)クローニングキット(ストラタジーン社)の処方に従い、回収したDNAをプラスミドベクターpCR-Script Amp SK(+)へサブクローニングした。これをエシェリヒア コリ(Escherichiacoli)XL-1 Blue(ストラタジーン)に導入して形質転換した後、cDNA挿入断片を持つクローンをアンピシリンおよびX-galを含むLB寒天培地中で選択し、白色を呈するクローンのみを滅菌したつま楊枝を用いて分離し、形質転換体E. coli XL-1 Blue/ラットSLC-1を得た。個々のクローンをアンピシリンを含むLB培地で一晩培養し、QIA prep8 mini prep(キアゲン社)を用いてプラスミドDNAを調製した。調製したDNAの一部を用いて制限酵素Sal IおよびSpe Iによる切断を行ない、挿入されている受容体cDNA断片の大きさを確認した。塩基配列の決定のための反応はDyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit(パーキンエルマー社)を用いて行ない、蛍光式自動シーケンサーを用いて解読した。得られた3クローンの配列を解析し全ての配列が報告されているラットSLC-1タンパク質(配列番号:3)をコードするcDNA配列(Lakaye, B. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1401, pp. 216-220 (1998), accession No. AF08650)の5’側にSal I認識配列が付加し、3’側にSpe I認識配列が付加した遺伝子配列と一致することを確認した(配列番号:4)。
【0245】
参考例1−3 ラットSLC-1発現CHO細胞の作製
参考例1−2で配列が確認されたラット脳由来のSLC-1の全長アミノ酸配列をコードし、5’側にSal I認識配列が付加し、また3’側にSpe I認識配列を付加した遺伝子が導入されたプラスミドによって形質転換されたE.coliのクローンよりPlasmid Midi Kit(キアゲン社)を用いてプラスミドを調製し、制限酵素Sal IおよびSpe Iで切断してインサート部分を切り出した。インサートDNAは電気泳動後、アガロースゲルからカミソリで切り出し、次に細片化、フェノール抽出、フェノール・クロロホルム抽出、エタノール沈殿を行なって回収した。このインサートDNAをSal IおよびSpe Iで切断した動物細胞発現用ベクタープラスミドpAKKO-111H(Hinuma, S. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pp. 251-259 (1994)記載のpAKKO1.11Hと同一のベクタープラスミド)に加え、T4ライゲース(宝酒造)を用いてライゲーションを行ない、蛋白発現用プラスミドpAKKO- SLC-1を構築した。
pAKKO- SLC-1で形質転換したE. coli DH5(トーヨーボー)を培養後、Plasmid Midi Kit(キアゲン社)を用いてpAKKO- SLC-1のプラスミドDNAを調製した。これをCellPhect Transfection Kit(アマシャムファルマシアバイオテク社)を用い添付のプロトコルに従ってCHO dhfr-細胞に導入した。10 μgのDNAをリン酸カルシウムとの共沈懸濁液とし、24時間前に5 x 105または1 x 106個のCHO dhfr-細胞を播種した10 cmシャーレに添加した。10%ウシ胎児血清を含むMEMα培地で1日間培養した後、継代し、選択培地である10%透析ウシ胎児血清を含む核酸不含MEMα培地で培養した。選択培地中で増殖してくるSLC-1発現CHO細胞である形質転換細胞のコロニー56クローンを選択した。
【0246】
参考例1−4 全長ラットSLC-1レセプター蛋白質mRNAの発現量の高いCHO/ SLC-1細胞株の選択
参考例1−3で樹立されたCHO/ SLC-1株56クローンの全長ラットSLC-1レセプター蛋白質mRNAの発現量をCytostar T Plate(アマシャムファルマシアバイオテク社)を用い、添付のプロトコルに従って以下のように測定した。CHO/ SLC-1株の各クローンをCytostar T Plateの各wellに2.5 x 104個ずつ播種して24時間培養した後、10%ホルマリンによって細胞を固定した。各wellに0.25% Triton X-100を添加して細胞の透過性をあげた後、35Sラベルした配列番号:5のriboprobeを加えてハイブリダイズさせた。20 mg/mlのRNaseAを各wellに加えて遊離のriboprobeを消化し、プレートをよく洗浄した後、ハイブリダイズしたriboprobeの放射活性をTopcounterで測定した。放射活性の高い株がmRNA発現量が高い。mRNA発現量の高い3クローンの中から、特にクローン番号44を主に用いた。
【0247】
参考例1−5 ヒトSLC-1 cDNAを含むプラスミドの単離
ヒト胎児脳由来cDNA library (SUPERSCRIPTTM cDNA Library;GIBCOBRL社)を、Genetrapper cDNA positive selection system (GIBCOBRL社)のマニュアルに従って 、ファージ F1 エンドヌクレアーゼを用いて、DNAにnickを入れた後、エシェリヒア コリ エキソヌクレアーゼ IIIで消化することにより、1本鎖ヒト胎児脳由来cDNA libraryを調製した。
Kolakowski Jr.ら(Kolakowski Jr., et al (1996) FEBS Lett. Vol. 398, pp. 253-258)の報告に基づいて作製した配列番号:6の合成オリゴヌクレオチド(accession No. U71092の1434-1451に相当)の3’末端にbiotin-14-dCTPをTerminal Deoxynucleotidyl Transferaseを用いて付加し、biotin化オリゴヌクレオチドを調製した。反応液の組成、反応時間はマニュアルに従った。
1本鎖ヒト胎児脳由来cDNA library 4μgを95℃で1分保温した後、氷上で急冷し、biotin化オリゴヌクレオチド20 ngを加え、37℃で1時間、添付ハイブリダイゼーションバッファーでハイブリダイズした。ストレプトアビジンビーズを加え、MAGNA-SEP Magnetic Particle Separator (GIBCOBRL社)を用いて、biotin化オリゴヌクレオチドにハイブリダイズした1本鎖ヒト胎児脳由来cDNAを単離し、Kolakowski Jr.らの報告(Kolakowski Jr., et al (1996) FEBS Lett. Vol. 398, pp. 253-258)に基づいて作製した配列番号:7の合成オリゴヌクレオチド(accession No. U71092の1011-1028に相当)50ngをプライマーにしてマニュアルに従って相補鎖を合成し、2本鎖プラスミドとした。
【0248】
参考例1−6 単離したヒトSLC-1 cDNAを含むプラスミドの塩基配列の決定
参考例1−5で得られたプラスミドをELECTROMAXTMDH10BTMCellsにエレクトロポレーション法で導入して形質転換した後、cDNA挿入断片を持つクローンをアンピシリン及びX-galを含むLB寒天培地中で選択し、白色を呈するクローンのみを滅菌したつま楊枝でつついて分離し、形質転換体E.coli. DH10B/hSLC-1を得た。個々のクローンをアンピシリンを含むLB培地で一晩培養し、QIA prep8 mini prep (キアゲン社)を用いてプラスミドDNAを精製した。塩基配列決定のための反応は、DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (パーキンエルマー社)を用いて行ない、蛍光式自動シーケンサーを用いて解読した。その結果、配列番号:8に示す配列が得られた。ここに得られた塩基配列がコードするアミノ酸配列(配列番号:9)は、Lakayeらの報告(Lakaye, B. et al. (1998) Biochem. Biophys. Acta, vol. 1401, pp. 216-220)において、ヒトSLC-1の配列を含むヒト染色体DNA配列(accession number:Z86090)をもとにしてラットSLC-1から類推された配列として推定されていたヒトSLC-1アミノ酸配列とは異なっており、推定配列のさらに69及び64アミノ酸上流に開始コドンであるATGがmRNA上で存在することを示している。この配列をコードするDNAを含むプラスミドによる形質転換体Escherichia coli DH10B/phSLC1L8をIFOに寄託した。
【0249】
参考例1−7 ヒト胎児脳由来cDNAを用いたPCR法によるヒトSLC-1cDNAの増幅
ジーントラップ法によりクローニングされたヒトSLC-1DNA配列を含むプラスミドを鋳型とし、配列番号:10および11の合成DNAプライマーと配列番号:12および13の合成DNAプライマーを用いてPCR法による増幅をそれぞれ行なった。前者の増幅DNAをヒトSLC-1(S)と、後者の増幅DNAをヒトSLC-1(L)と命名した。合成DNAプライマーは受容体蛋白に翻訳される領域の遺伝子が増幅されるように構築したが、その際に遺伝子の5’側に制限酵素Sal Iの認識する塩基配列が付加され、また3’側に制限酵素Spe Iの認識する塩基配列が付加されるように、5’側および3’側にそれぞれの制限酵素の認識配列を付加した。ヒトSLC-1(S)増幅の反応液の組成は、ヒトSLC-1DNA配列を含むプラスミド鋳型5 μl、合成DNAプライマー各0.4μM、0.2 mM dNTPs、pfuDNAポリメラーゼ0.5 μlおよび酵素に付属のバッファーで、総反応量は50 μlとした。増幅のためのサイクルはサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)を用い、94℃・60秒の加熱の後、94℃・60秒、57℃・60秒、72℃・150秒のサイクルを25回繰り返し、最後に72℃・10分保温した。また、ヒトSLC-1(L)増幅の反応液の組成は、ヒトSLC-1DNA配列を含むプラスミド鋳型5 μl、合成DNAプライマー各0.4μM、0.2 mM dNTPs、pfuDNAポリメラーゼ0.5 μlおよび酵素に付属のバッファーで、総反応量は50 μlとした。増幅のためのサイクルはサーマルサイクラー(パーキンエルマー社)を用い、94℃・60秒の加熱の後、94℃・60秒、60℃・60秒、72℃・3分のサイクルを25回繰り返し、最後に72℃・10分保温した。増幅産物の確認は、0.8%アガロースゲル電気泳動の後、エチジウムブロマイド染色によって行なった。
【0250】
参考例1−8 PCR産物のプラスミドベクターへのサブクローニングおよび挿入cDNA部分の塩基配列の解読による増幅cDNA配列の確認
参考例1−7で行なったPCR後の反応産物は0.8 %の低融点アガロースゲルを用いて分離し、バンドの部分をカミソリで切り出した後、細片化、フェノール抽出、フェノール・クロロホルム抽出、エタノール沈殿を行なってDNAを回収した。PCR-ScriptTMAmp SK(+)クローニングキット(ストラタジーン社)の処方に従い、回収したDNAをプラスミドベクターpCR-Script Amp SK(+)へサブクローニングした。これをエシェリヒア コリ(Escherichia coli)DH5αcompetent cell(トーヨーボー)に導入して形質転換した後、cDNA挿入断片を持つクローンをアンピシリンおよびX-galを含むLB寒天培地中で選択し、白色を呈するクローンのみを滅菌したつま楊枝を用いて分離し、ヒトSLC-1 (S)の形質転換体E. coli DH5α/hSLC-1(S)とヒトSLC-1 (L)の形質転換体E. coliDH5α/hSLC-1(L)を得た。個々のクローンをアンピシリンを含むLB培地で一晩培養し、QIA prep8 mini prep(キアゲン社)を用いてプラスミドDNAを調製した。調製したDNAの一部を用いて制限酵素Sal IおよびSpe Iによる切断を行ない、挿入されている受容体cDNA断片の大きさを確認した。塩基配列の決定のための反応はDyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit(パーキンエルマー社)を用いて行ない、蛍光式自動シーケンサーを用いて解読した。得られたクローンの配列は、ヒトSLC-1遺伝子を鋳型として配列番号:10および11の合成DNAプライマーで増幅されるべきDNA配列(配列番号:14)およびヒトSLC-1遺伝子を鋳型として配列番号:12および13の合成DNAプライマーで増幅されるべきDNA配列(配列番号:15)にそれぞれ一致した。
【0251】
参考例1−9 ヒトSLC-1(S)発現CHO細胞およびヒトSLC-1(L)発現CHO細胞の作製
参考例1−8で配列が確認されたヒトSLC-1(S)と、ヒトSLC-1(L)が導入されたプラスミドによって形質転換されたE. coliのクローンよりPlasmid Midi Kit(キアゲン社)を用いてプラスミドを調製し、制限酵素Sal IおよびSpe Iで切断してインサート部分を切り出した。インサートDNAは電気泳動後、アガロースゲルからカミソリで切り出し、次に細片化、フェノール抽出、フェノール・クロロホルム抽出、エタノール沈殿を行なって回収した。このインサートDNAをSal IおよびSpe Iで切断した動物細胞発現用ベクタープラスミドpAKKO-111H(Hinuma, S. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pp. 251-259 (1994)記載のpAKKO1.11Hと同一のベクタープラスミド)に加え、T4ライゲース(宝酒造)を用いてライゲーションを行ない、蛋白発現用プラスミドpAKKO-hSLC-1(S)とpAKKO-hSLC-1(L)を構築した。
pAKKO-hSLC-1(S)およびpAKKO-hSLC-1(L)で形質転換したE. coli DH5α(トーヨーボー)を培養後、Plasmid Midi Kit(キアゲン社)を用いてpAKKO-hSLC-1(S)とpAKKO-hSLC-1(L)のプラスミドDNAを調製した。これをCellPhect Transfection Kit(アマシャムファルマシアバイオテク社)を用い添付のプロトコルに従ってCHO dhfr-細胞に導入した。10 μgのDNAをリン酸カルシウムとの共沈懸濁液とし、24時間前に5 x 105または1 x 106個のCHO dhfr-細胞を播種した10 cmシャーレに添加した。10%ウシ胎児血清を含むMEMα培地で1日間培養した後、継代し、選択培地である10%透析ウシ胎児血清を含む核酸不含MEMα培地で培養した。選択培地中で増殖してくるヒトSLC-1(S) 遺伝子導入CHO細胞である形質転換細胞のコロニー56クローンおよび、ヒトSLC-1(L) 遺伝子導入CHO細胞である形質転換細胞のコロニー61クローンを選択した。
【0252】
参考例1−10 ヒトSLC-1(S)およびヒトSLC-1(L) mRNAの発現量の高い遺伝子導入細胞株の選択
参考例1−9で樹立されたCHO/hSLC-1(S)株56クローンおよびCHO/hSLC-1(L) 株61クローンのmRNAの発現量をCytostar T Plate(アマシャムファルマシアバイオテク社)を用い、添付のプロトコルに従って以下のように測定した。CHO/hSLC-1(S)株およびCHO/hSLC-1(L) 株の各クローンをCytostar T Plateの各wellに2.5 x 104個ずつ播種して24時間培養した後、10%ホルマリンによって細胞を固定した。各wellに0.25% Triton X-100を添加して細胞の透過性をあげた後、35Sラベルした配列番号:16のriboprobeを加えてハイブリダイズさせた。20 mg/mlのRNaseAを各wellに加えて遊離のriboprobeを消化し、プレートをよく洗浄した後、ハイブリダイズしたriboprobeの放射活性をTopcounterで測定した。放射活性の高い株がmRNA発現量が高い。 mRNA発現量の高い7クローンの中から、特にクローン番号57を主に用いた。
【0253】
実験例1 被験化合物のGTPγSバインディングアッセイを用いたアンタゴニスト活性の測定
参考例1−10で得られたヒトSLC-1発現CHO細胞クローン57および参考例1−4で得られたラットSLC-1発現CHO細胞クローン44を用いて、以下の方法により膜画分を調製した。5 mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衝生理食塩水(pH 7.4)にヒト、およびラットSLC-1発現CHO細胞(1x108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHCO3、5 mM EDTA、pH 7.5)を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。400×gで15分間遠心して得られた上清をさらに100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファー[50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA、0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、1μM GDP(グアノシン5’-二リン酸)、0.25 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、1mg/ml ペプスタチン、20 mg/ml ロイペプチン、10 mg/ml フォスフォラミドン]に懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20 mlのアッセイ バッファーに懸濁し、分注後 -80゜Cで保存し、使用の都度解凍して用いた。
被験化合物のアンタゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。ポリプロピレン製の96穴プレートに、アッセイバッファーで希釈したSLC-1発現CHO細胞膜画分171μlを分注した後、DMSO溶液で希釈した3x10-10M MCH 2μl、種々の濃度に希釈した被験化合物溶液2μl、および[35S]-Guanosine5’-(γ-thio) triphosphate(第一化学薬品 社製) 25μlを、それぞれ添加した(細胞膜終濃度:20μg/ml、[35S]-Guanosine5’-(γ-thio)triphosphate終濃度:0.33nM)。この反応液を25℃で1時間、攪拌しながら反応させた後、グラスフィルター(GF-C)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液(50mM Tris-HCl緩衝液 pH7.5)300μlで3回洗浄した。グラスフィルターに液体シンチレーターを50 ml添加し、残った放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
結合阻害率(%)=(化合物と MCHを添加したときの放射活性−DMSO溶液を添加したときの放射活性)/(MCHを添加したときの放射活性−DMSO溶液を添加したときの放射活性)x100として、 結合阻害率(%)から化合物のIC50値を算出した。
結果を以下に示す。
【0254】
実験例2 強制水泳試験 (forced swim test)による抗うつ作用の評価
SD(Sprague Dawley)ラット(7週齢、 オス、体重 233.3-266.9 g、日本クレアより購入)を用いて強制水泳試験を行うことにより本発明化合物の抗うつ作用を評価した。
まず、実施例19の化合物の0.5%メチルセルロース懸濁液をSDラット(n=10)に経口投与(化合物投与量:3mg/kg体重)した。投与30分後に、ラットを、水道水(水温25±2℃)(深さ30cm)の入ったプレキシグラス(Plexiglass)(商品名、Rohm & Haas 社製、米国)製の筒(直径21cm, 高さ50cm)に入れた。その後5分間のラットの不動時間(Immobility)を、デジタルビデオカメラを用いて計測した。
また、化合物を含まない0.5%メチルセルロース懸濁液をSDラット(n=10)に経口投与後、上記と同様にして強制水泳試験を行い、これを対照群とした。
その結果、化合物投与群および対照群におけるラットの不動時間(秒)(平均値±標準偏差)は、ぞれぞれ、15.93 ± 5.62および30.86 ± 8.71であり、化合物投与群における不動時間が短縮されていた。すなわち、本発明化合物が優れた抗うつ作用を有することが明らかとなった。
【0255】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れたMCH受容体拮抗作用を有しており、肥満症などの予防・治療剤として有用である。
【0256】
【配列表】
Claims (23)
- 式
Xは結合手を示し;
R1およびR2は同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、R1とR2とは隣接する窒素原子とともに置換基をそれぞれ有していてもよいピペリジン環、ピペラジン環、ピロリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環、または、チオモルホリン環を形成してもよく;
Yはメチル基、エチル基またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン基を示し;
R3は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し;
環Aおよび環Bは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC 1−6 アルキルおよびハロゲン化されていてもよいC 1−6 アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい。]で表される化合物またはその塩。 - Arが式:Ar2−Ar1− (式中、Ar1は置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、5または6員芳香族複素環基、または、5ないし8員の単環式非芳香族複素環基を、Ar2は置換基を有していてもよい芳香環基を示す)で示される基である請求項1記載の化合物。
- Arが置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ピリジル基、またはピペリジニル基である請求項1記載の化合物。
- Ar2で示される芳香環基がフェニル基、または5または6員芳香族複素環基である請求項2記載の化合物。
- R1とR2とが隣接する窒素原子とともに置換基をそれぞれ有していてもよいピペリジン環、ピペラジン環、ピロリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環、または、チオモルホリン環を形成する請求項1記載の化合物。
- R3が水素原子である請求項1記載の化合物。
- 4'-フルオロ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-[6-フルオロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]-4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
6-(4-メトキシフェニル)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ニコチンアミド;
3-フルオロ-4'-メトキシ-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル][1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-[8-メチル-3-(1-ピロリジニルメチル)-7-キノリニル]ベンズアミド;
N-[3-(1-アゼパニルメチル)-8-メチル-7-キノリニル]-4-(2-オキソペンチル)ベンズアミド;またはこれらの塩。 - 請求項1記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
- メラニン凝集ホルモン拮抗剤である請求項8記載の組成物。
- メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防・治療剤である請求項8記載の組成物。
- 肥満症の予防・治療剤である請求項8記載の組成物。
- 摂食抑制剤である請求項8記載の組成物。
- うつ病の予防・治療剤である請求項8記載の組成物。
- 不安症の予防・治療剤である請求項8記載の組成物。
- 請求項1記載の化合物と、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、関節炎治療薬、抗不安薬および抗うつ薬から選ばれる少なくとも1種以上とを組み合わせてなる医薬。
- メラニン凝集ホルモン拮抗剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防・治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 肥満症の予防・治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 摂食抑制剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- うつ病の予防・治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 不安症の予防・治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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