ES2349624T3 - Antagonistas de la hormona que concentra la melanina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que Ar 1 es un grupo cíclico que puede estar sustituido; X 1 es CONR 8 , NR 8 CO (donde R 8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado), OCO o COO; Y es -CH2-; Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido; R 1 y R 2 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido; o su sal.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un antagonista de la hormona concentradora de melanina, que es útil como agente de prevención y tratamiento de la obesidad, etc.
TÉCNICA ANTERIOR
La conducta alimentaria es una acción esencial para muchos seres vivos, incluyendo seres humanos. Por lo tanto, si ocurren irregularidades en la conducta alimentaria, aparecerán trastornos, con frecuencia asociados a enfermedades, en las actividades normales de la vida diaria. Acompañando los últimos cambios de nuestro entorno alimentario, la obesidad se está convirtiendo en un problema social. Además, la obesidad no solamente constituye un factor de riesgo grave de enfermedades de estilo de vida como la diabetes, hipertensión y arteriosclerosis; se sabe bien también que el aumento de peso corporal representa una carga para las articulaciones como la de la rodilla, provocando artritis y dolor. El "boom de la dieta", etc. demuestra que existe un porcentaje potencialmente mayor de la población que desea bajar de peso; por otro lado, se han publicado muchos casos de problemas alimentarios tales como alimentación excesiva, debido a causas como la neurosis hereditaria o la neurosis por estrés.
Por consiguiente, la investigación y el desarrollo de agentes para prevenir o tratar la obesidad, o agentes para inhibir la ingesta de alimentos, se han llevado a cabo enérgicamente durante un largo periodo. El anorexígeno que actúa centralmente, Mazindol, se comercializa actualmente.
Se han descubierto recientemente muchos factores de control del apetito, como la leptina, y el desarrollo de agentes antiobesidad o agentes anorexígenos que regulan las funciones de estos factores de control del apetito está
avanzando. En particular, se sabe que la hormona concentradora de melanina (en lo sucesivo también abreviada como "MCH") se origina en el hipotálamo y tiene acción orexigénica. Además, se ha descrito que aunque la conducta 5 diaria de ratones con genes inactivados de MCH fue normal, la cantidad de alimentación por parte de los ratones con genes inactivados de MCH se redujo significativamente y sus pesos corporales fueron más livianos que aquellos de los ratones normales [Nature, Vol. 396, p.670, 1998]. Esto
10 indica que, si se produjera un antagonista de MCH, podría esperarse que fuese un excelente anorexígeno o agente antiobesidad; pero actualmente no existe ningún compuesto conocido, especialmente compuestos de tipo no peptídico, que posea acciones antagonistas de MCH.
15 Por otra parte, los siguientes compuestos se conocen como derivados de amina. 1) El documento WO98/38156 describe un compuesto de la fórmula: imagen1
20 en la que Ar es un grupo aromático con ensamble de anillo opcionalmente sustituido o un grupo aromático condensado opcionalmente sustituido; X es un enlace, etc.; Y es un grupo hidrocarbonado alifático C1-6 bivalente opcionalmente sustituido que puede tener un átomo de oxígeno
25 interviniente o un átomo de azufre; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente
30 sustituido; el anillo A es un anillo benceno que puede
tener otros sustituyentes además de los grupos de la fórmula: -X-Ar donde cada símbolo es como se definió anteriormente; el anillo B es un anillo de 4 a 8 miembros que puede tener otros sustituyentes además del grup de la 5 fórmula; -Y-NR1R2 donde cada símbolo es como se definió anteriormente; con la salvedad que, cuando el anillo condensado formado por el anillo A y el anillo B es un anillo indol, el grupo de la fórmula: -X-Ar donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente, está
10 sustituido en la posición 4, 6 ó 7 en el anillo indol; o su sal, que tiene una acción que inhibe la producción y secreción de la proteína �-amiloide. 2) El documento WO95/32967 describe un compuesto de la fórmula: imagen2
en la que A es CONR, donde R es hidrógeno o alquilo C1-6; Q es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R1 es hidrógeno, 20 halógeno, etc.; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, etc.; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R6 es halógeno, hidroxi, etc.; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, etc.; m es 0 a 4; n es 0, 1 ó 2; o su sal, que tiene actividad antagonista
25 de 5HT1D y puede esperarse que apacigüe la anorexia. 3) El documento WO98/15274 describe un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que Ar es fenilo, etc.; X es -0-o -S-; Y es CR5R5'donde R5' es H y R5 es -H, etc.; Z es -CH2-o -N-; R es H o –alquilo (C1-C6); R1 y R2 son independientemente –alquilo
5 (C1-C6), etc.; R3 es H etc.; R4 es hidrógeno, etc.; m es un número entero de 0 a 2; q es 0 ó 1; n es un entero de 0 a 4; p es un entero de 1 a 6; t es un entero de 1 a 4; que tiene actividad antioxidante y puede esperarse que apacigüe la
10 enfermedad de Alzheimer. 4) El documento EP533266 describe un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que R1 es halógeno, etc.; R2 es fenilo opcionalmente 15 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, etc.; R3 es imagen3
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, etc.; R11
20 es hidrógeno o alquilo C1-6; que tiene actividad antagonista de 5HT1D, y puede esperarse que apacigüe la anorexia.
5) El documento DE2502588 describe un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que R1 es hidrógeno, o alquilo inferior tal como Me,
5 Et, etc.; NR2R3 es NH2, una amina primaria tal como NHMe, etc., una amina secundaria tal como NEt2, NBu2, etc., o una amina cíclica tal como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, etc.; R4 y R5 son hidrógeno, alquilo inferior tal como Me, etc., alcoxi inferior tal como OMe, etc., o
10 halógeno; R6 es hidrógeno, o alquilo inferior tal como Me, Et, etc.; R7 es H, alquilo inferior tal como Me, Et, etc., COR8 (R8 es alcoxi, ariloxi, NR9R10 (NR9R10 es NH2, una amina primaria opcionalmente sustituida tal como NHMe, etc., una amina secundaria tal como NEt2, NBu2, etc., o una amina
15 cíclica tal como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, etc.)); A es una cadena de alquilo tal como -CH2-, -CH2CH2-, etc., que puede esperarse que apacigüe la hipertrofia del intestino delgado. 6) La publicación J. Chem. Soc., 4678 (1962) o J.
20 Heterocycl. Chem., 24, 345 (1987) describe un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que R1 es hidrógeno, o alquilo tal como Me, Et, etc.; R2 es hidrógeno, halógeno o un éster de ácido carboxílico, que posee actividad antagonista del ácido fólico.
5 Se ha descrito otra técnica anterior en los siguientes documentos: WO99/52875, WO01/21577, WO00/31021, WO00/40725, JP7179407, WO98/46590 y WO00/23437.
Ha habido un gran deseo de que se desarrollara un antagonista de la hormona concentradora de melanina que 10 fuese útil como agente para prevenir o tratar la obesidad,
excelente en absorción oral, y seguro. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como consecuencia de intensivos estudios de compuestos
con una acción antagonista de MCH, los presentes inventores
15 han descubierto que un derivado que se obtiene introduciendo un grupo de la fórmula: Arl-Xl-, en la que cada símbolo es como se define a continuación, a un compuesto de la fórmula: imagen1
20 en la que cada símbolo es como se define en lo sucesivo, tuvo excelentes acciones antagonistas de MCH, para completar la presente invención. A saber, la presente invención se refiere a:
1) Un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que Ar1 es un grupo cíclico que puede estar sustituido; X1 es CONR8, NR8CO (donde R8 es un átomo de
5 hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C16-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6) opcionalmente halogenado, OCO o COO; Y es -CH2-; Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido;
10 R1 y R2 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido;
15 o su sal. 2) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), en el que X1 es CONR8 o NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquil C16-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6
20 opcionalmente halogenado). 3) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), en el que el grupo cíclico representado por Ar1 es un grupo aromático. 4) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 3), en
25 el que el grupo aromático se forma eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un ensamble de anillo aromático formado por 2 ó 3 miembros seleccionados entre un anillo hidrocarbonado, aromático, policíciclico C6-14 monocíclico o condensado y un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10
30 miembros.
5) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), en el que Ar1 es fenilo, bifenilo o fenil-piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado y alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado.
6) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), en el que Ar1 es piperidinilo que puede estar sustituido con arilo C6-14 que puede estar sustituido.
7) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), en el que X1 es CONH o COO.
8) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo pirrolidina que puede estar sustituido.
9) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1), o su sal.
10) El compuesto de acuerdo con lo mencionado en 1) que es: 4'-fluoro-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida; 6-(4-metilfenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida;
o su sal.
11) Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que cada símbolo es como se definió anteriormente en 1), o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que Ar1 es como se definió anteriormente en 1), o su sal con un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que L es un grupo saliente y los otros símbolos son
como se definió anteriormente, o su sal.
12) Uso de un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que cada símbolo es como se definió anteriormente en 1), o su sal para la elaboración de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la obesidad.
15 Los ejemplos del "grupo cíclico" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representados por Ar1 incluyen grupos aromáticos, grupos hidrocarbonados cíclicos no aromáticos, grupos heterocíclicos no aromáticos y similares.
20 Aquí, los ejemplos de los "grupos aromáticos" incluyen grupos aromáticos monocíclicos, grupos aromáticos condensados, grupos aromáticos con ensamble de anillo y similares. Los ejemplos de los grupos aromáticos monocíclicos
25 condensados incluyen grupos univalentes que pueden formarse eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un anillo aromático monocíclico. Los ejemplos del "anillo aromático
monocíclico" incluyen un anillo benceno y un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros.
Los ejemplos del "anillo aromático de 5 ó 6 miembros" incluyen un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más (por ejemplo, 1 a 3) heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, además de los átomos de carbono, y similares. Específicamente, se pueden mencionar tiofeno, furan, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furazan, etc.
Los ejemplos específicos de los "grupos aromáticos monocíclicos" incluyen fenilo, 2 ó 3-tienilo, 2, 3 ó 4piridilo, 2 ó 3-furilo, 2, 4 ó 5-tiazolilo, 2, 4 ó 5oxazolilo, 1, 3 ó 4-pirazolilo, 2-pirazinilo, 2, 4 ó 5pirimidinilo, 1, 2 ó 3-pirrolilo, 1, 2 ó 4-imidazolilo, 3-ó 4-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo, 1,2,4oxadiazol-5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3-ilo, etc.
"Grupos aromáticos condensados" significa un grupo univalente que puede formarse eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un anillo aromático policíclico condensado (preferiblemente bicíclico o tetracíclico, más preferiblemente bicíclico o tricíclico), etc.
Los ejemplos de los "grupos aromáticos condensados" incluyen hidrocarburos aromáticos policíclicos, anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos condensados, etc.
Los ejemplos de "hidrocarburos aromáticos policíclicos condensados" incluyen hidrocarburos aromáticos C9-14 policíclicos (bicíclicos o tricíclicos) condensados (p. ej., naftaleno, indeno, fluoreno, antraceno, etc.), etc.
Los ejemplos de "anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos condensados" incluyen anillos heterocíclicos
aromáticos policíclicos condensados de 9 a 14 miembros, preferiblemente de 9 a 10 miembros que contienen uno o más (por ejemplo, 1 a 4) heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono, y similares. Los "anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos condensados" consisten preferiblemente en un anillo heterocíclico aromático policíclico condensado de 10 miembros. Los ejemplos específicos de "anillos heterocíclicos aromáticos policíclicos condensados" incluyen benzofuran, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto [2,3-b]tiofeno, isoquinolina, quinolina, indol, quinoxalina, fenantridina, fenotiadina, fenoxazina, ftalazina, naftiridina, quinazolina, cinnolina, carbazol, (5-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida, tioxanteno, etc.
Los ejemplos específicos de "grupos aromáticos condensados" incluyen 1-naftilo; 2-naftilo; 2-, 3-, 4-, 5u 8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo; 1-, 2-, 4-ó 5isoindolilo; 1-, 5-ó 6-ftalazinilo; 2-, 3-ó 5quinoxalinilo; 2-, 3-, 4-, 5-ó 6-benzofuranilo; 2-, 4-, 5ó 6-benzotiazolilo; 1-, 2-, 4-, 5-ó 6-bencimidazolilo; etc.
El "grupo aromático con ensamble de anillo" significa un grupo formado eliminando un átomo de de hidrógeno opcional de un ensamble de anillo aromático en el que 2 o más (preferiblemente 2 ó 3) anillos aromáticos están directamente unidos por enlaces sencillos, y en el que el número de enlaces que une directamente a los anillos es uno menos que el número de sistemas de anillo.
Los ejemplos del ensamble de anillo aromático incluyen ensambles de anillo aromático formados por 2 ó 3
(preferiblemente 2) especies seleccionadas entre hidrocarburos aromáticos policíclicos condensados o monocíclicos C6-14 (p. ej., benceno o naftaleno) y anillos

heterocíclicos

aromáticos de 5 a 10 miembros

(preferiblemente 5 ó 6 miembros), etc.

El

ejemplo preferido de los ensambles de anillo

aromático incluyen ensambles de anillo aromático que comprenden 2 ó 3 anillos aromáticos seleccionados entre benceno, naftaleno, piridina, pirimidina, tiofeno, furan, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol y benzofurano.
Los ejemplos específicos de los "grupos aromáticos de ensamble" incluyen 2-, 3-ó 4-bifenililo; 3-(1-naftil)1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 3-(2-naftil)-1, 2, 4-oxadiazol-5ilo; 3-(2-benzofuranil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 3-fenill,2,4-oxadiazol-5-ilo; 3-(2-benzoxazolil)-1,2,4-oxadiazol5-ilo; 3-(3-indolil)-l,2,4-oxadiazol-5-ilo; 3-(2-indolil)1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 4-feniltiazol-2-ilo; 4-(2benzofuranil)tiazol-2-ilo; 4-fenil-l,3-oxazol-5-ilo; 5fenil-isotiazol-4-ilo; 5-feniloxazol-2-ilo; 4-(2tienil)fenilo; 4-(3-tienil)fenilo; 3-(3-piridil)fenilo; 4(3-piridil)fenilo; 6-fenil-3-piridilo; 5-fenil-l,3,4oxadiazol-2-ilo; 4-(2-naftil)fenilo; 4-(2benzofuranil)fenilo; 4,4'-terfenilo; 5-fenil-2-piridilo; 2fenil-5-pirimidinilo; 4-(4-piridil)fenilo; 2-fenil-1,3oxazol-5-ilo; 2,4-difenil-l,3-oxazol-5-ilo; 3-fenilisoxazol-5-ilo; 5-fenil-2-furilo; 4-(2-furil)fenilo; etc.
Los grupos preferidos entre los "grupos aromáticos" de arriba son "un grupo formado eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un ensamble de anillo aromático formado por 2 ó 3 miembros seleccionados entre un
hidrocarburo aromático policíclico condensado o monocíclico C6-14 y un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros (preferiblemente, 2-, 3-ó 4-bifenililo; 6-fenil-3piridilo, 5-fenil-2-piridilo, etc.)".
Los ejemplos de "grupos hidrocarbonados cíclicos no aromáticos" incluyen cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, etc.
Aquí, los ejemplos específicos de cicloalquilo C3-8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
Los ejemplos específicos de cicloalquenilo C3-8 incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, etc.
Entre los "grupos hidrocarbonados cíclicos no aromáticos" anteriormente mencionados se prefiere cicloalquilo C3-8, y se prefiere particularmente ciclohexilo.
Los ejemplos de "grupos heterocíclicos no aromáticos" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos, grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos condensados, y similares.
Los ejemplos de "grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos" incluyen grupos univalentes formados eliminando un átomo de hidrógeno opcional del anillo heterocíclico no aromático, monocíclico. Los ejemplos de "grupos heterocíclicos no aromáticos, monocíclicos" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos, monocíclicos de 5 a 8 miembros que contienen uno o más (p. ej., 1 a 3) heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono.
Específicamente, pueden mencionarse tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, tetrahidrotiazol,
tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, hexametilenimina, 1,3-dioxano, 1,4dioxano, etc.
"Grupo heterocíclico no aromático policíclico, condensado" significa un grupo univalente formado eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un anillo heterocíclico no aromático, policíclico (preferiblemente bicíclico a tetracíclico, más preferiblemente bicíclico o tricíclico) condensado. Los ejemplos del "anillo heterocíclico no aromático, policíclico, condensado" incluyen anillo heterocíclicos no aromáticos policíclicos de 9 a 14-miembros, preferiblemente 9 ó 10 miembros que contienen uno o más (p. ej., 1 a 4) heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono. Específicamente, se pueden mencionar dihidrobenzofurano, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobencisotiazol, dihidronafto [2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, indolina, isoindolina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiadina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftaladina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-�-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, etc.
Entre los "grupos heterocíclicos no aromáticos" anteriormente mencionados, se prefieren los "grupos heterocíclicos no aromáticos, monocíclicos de 5 a miembros (preferiblemente piperidinilo (piperidino); piperazinilo; pirrolidinilo; 1,3-dioxanilo; etc.
El "grupo cíclico" representado por Ar1 consiste preferiblemente en grupos aromáticos monocíclicos (preferiblemente fenilo), grupos aromáticos de ensamble de anillo (preferiblemente bifenililo, fenilpiridilo), grupos heterocíclicos no aromáticos, monocíclicos de 5 a miembros (preferiblemente piperidinilo (piperidino), 1,3dioxano), etc.
Los ejemplos del "sustituyente" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representados por Ar1 incluyen oxo, átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilendioxi C1-3 (p. ej., metilenodioxi, etilenodioxi, etc.), nitro, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, hidroxi-alquilo C1-6, ariloxi C614-alquilo C1-6 (p. ej., fenoximetilo, etc.), alquil C1-6 aril-C6-14-alquenilo C2-6 (p. ej.,. metilfeniletenilo, etc.), cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, aralquilo C7-19 que puede estar sustituido, hidroxi, ariloxi c6-14 que puede estar sustituido, aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido, arilcarbamoílo C6-14 que puede estar sustituido, amino, aminoalquilo C1-6 (p. ej., aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, etc.), mono-alquilamino C1-6 (p. ej., metilamino, etilamino, propilamina, isopropilamino, butilamino, etc.), di-alquilamino C1-6 (p. ej. dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino, etc.), mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminoetilo, butilaminoetilo, etc.), di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dipropilaminometilo, diisopropilaminoetilo, dibutilaminoetilo, etc.), amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar
sustituido, grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que pueden estar sustituidos, acilo, acilamino, aciloxi, etc.
El "grupo cíclico" representado por Ar1 puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, de los sustituyentes anteriormente mencionados en una posición sustituible en el grupo cíclico. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Además, cuando el "grupo cíclico" representado por Ar3 es un grupo hidrocarbonado cíclico, no aromático o un grupo heterocíclico no aromático, el "grupo cíclico" puede tener como su sustituyente(s), arilo C6-14 que puede estar sustituido, grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos, etc.
Aquí, los grupos ejemplificados como el "sustituyente" en el amino cíclico saturado de "5 a 7 miembros que puede estar sustituido" mencionados en lo sucesivo pueden mencionarse como "arilo C6-14 que puede estar sustituido" y "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos". El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 ó más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos específicos del "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" mencionado anteriormente incluyen alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos específicos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec
butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, 6,6,6-trifluorohexilo, etc.
El alquilo C1-6 en el "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" anteriormente mencionado puede nombrarse como el alquilo C1-6 en el "hidroxi-alquilo C1-6 " previamente mencionado.
Los ejemplos del "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado" anteriormente mencionado incluyen cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) que pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4diclorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 4clorociclohexilo, etc.
Los ejemplos del "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" anteriormente mencionado incluyen alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, etc.) que puede tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos específicos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, secbutoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.
Los ejemplos del "alquiltio Cl-6 opcionalmente halogenado" anteriormente mencionado incluyen alquiltio (p. ej., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.) que pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Los ejemplos específicos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.
Los ejemplos del "aralquilo C7-19" en el "aralquilo C719 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen bencilo, fenetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, etc. Se prefiere particularmente bencilo.
Los ejemplos del "sustituyente" en el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilenodioxi C1-3 (p. ej., metilenodioxi, etilenodioxi, etc.), nitro, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, monoalquilamino C1-6 (p. ej., metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), dialquilamino C1-6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino, etc.), aminoalquilo C1-6 (p. ej., aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, etc.), mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminoetilo, butilaminoetilo, etc.), di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dipropilaminometilo, diisopropilaminoetilo, dibutilaminoetilo, etc.), formilo, carboxi, carbamoílo, tiocarbamoílo, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), mono-alquil Cl-6-carbamoílo (p. ej., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), di-alquil C1-6carbamoílo (p. ej., dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, etc.), alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado, formilamino, alquil C1-6
carboxamida opcionalmente halogenada, alcoxi C1-6carboxamida (p. ej., metoxicarboxamida, etoxicarboxamida, prpoxicarboxamida, butoxicarboxamida, etc.), C1-6 alquilsulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc. ), alquil C1-6-carboniloxi (p. ej., acetoxi, propanoiloxi, etc.), alcoxi C1-6-carboniloxi (p. ej., metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), di-alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), etc. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 ó más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Como el "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado", "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado", "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" y "alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado", se pueden usar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido", respectivamente.
Los ejemplos del "alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado" anteriormente mencionado incluyen alquil C1-6carbonilo (p. ej., acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, etc.) que pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. Los ejemplos específicos incluyen acetilo, monocloroacetilo, trifluoroacetilo,

tricloroacetilo,

propanoílo, butanoílo, pentanoílo,

hexanoílo, etc.

Los

ejemplos del "alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente

halogenado" anteriormente mencionado incluyen alquilsulfonilo (p. ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec
butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, etc.) que pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. Los ejemplos específicos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc.
Los ejemplos de la "alquil C1-6-carboxamida opcionalmente halogenada" anteriormente mencionada incluyen alquil C1-6-carboxamida (p. ej., acetamida, propanamida, butanamida, etc.) que pueden tener 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, átomos de halógeno (p. ej, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. Los ejemplos específicos incluyen acetamida, trifluoroacetamida, propanamida, butanamida, etc.
Los ejemplos del "ariloxi C6-14 " en el "ariloxi C6-14 que puede estar sustituido" previamente mencionado incluyen feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.
Los ejemplos del "aralquiloxi C7-19" en el "aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido" previamente mencionado incluyen benciloxi, fenetiloxi, difenilmetiloxi, trifenilmetiloxi, 1-naftilmetiloxi, 2-naftilmetiloxi, 2,2difeniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 5fenilpentiloxi, etc.
Los ejemplos del "aril C6-14-carbamoílo" en el "aril C614-carbamoílo que puede estar sustituido" previamente mencionado incluyen fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2naftilcarbamoílo, etc.
Como los "sustituyentes" en el "ariloxi C6-14 que puede estar sustituido", "aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido" y "aril C6-14-carbamoílo que puede estar sustituido", se pueden emplear aquellos ejemplificados para los "sustituyentes" en el "aralquilo C7-19 que puede estar
sustituido" previamente mencionado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a
3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos del "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazin-1-ilo, piperidino, pirrolidin-1-ilo, etc. El "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" puede condensarse con un anillo benceno.
Los ejemplos del "sustituyente" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido" incluyen oxo, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado, arilo C6-l4 que puede estar sustituido, aralquilo C7-19 que puede estar sustituido, aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido, grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., metoximetilo, etoximetilo), alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo), etc. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual
o diferente.
Aquí, como el "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" y el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido", se pueden usar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionado, respectivamente.
Como el "alquil-carbonilo opcionalmente halogenado" y el "alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado", se

pueden

emplear aquellos ejemplificados para los

"sustituyentes"

en el "aralquilo C7-l9 que puede estar

sustituido" precedentemente mencionado.

Los ejemplos del "arilo C6-14 " en el "arilo C6-14 que puede estar sustituido" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2naftilo, 2-indenilo, 2-antrilo, etc. Se prefiere especialmente fenilo.
Como los "sustituyentes" en el "arilo C6-14 que puede estar sustituido" se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos del "aril C6-14-carbonilo" en el "aril C614-carbonilo que puede estar sustituido" incluyen benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.
Como los "sustituyentes" en el "aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como "sustituyentes" en el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos de "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros" en los "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros (monocíclicos o bicíclicos) que contienen 1 ó 2 clases de, preferiblemente 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen 2-o 3-tienilo; 2-, 3-ó 4-piridilo; 2-ó 3-furilo; 2-, 4-ó 5-tiazolilo;
2-, 4-ó 5-oxazolilo; 1-, 3-ó 4-pirazolilo; 2-pirazinilo; 2-, 4-ó 5-pirimidinilo; 1-, 2-ó 3-pirrolilo; 1-, 2-ó 4imidazolilo; 3-ó 4-piridazinilo; 3-isotiazolilo; 3isoxazolilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-ilo; 2-, 3-, 4-, 5-ó 8-quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ó 8isoquinolilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo; 1-, 2-, 4-ó 5-isoindolilo; 1-, 5-ó 6-ftalazinilo; 2-, 3-ó 5quinoxalinilo; 2-, 3-, 4-, 5-ó 6-benzofuranilo; 2-, 4-, 5ó 6-benzotiazolilo; 1-, 2-, 4-, 5-ó 6-bencimidazolilo, etc.
Los ejemplos de los "sustituyentes" en los "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos" incluyen átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo y yodo, etc.), alquilenodioxi C1-3 (p. ej., metilenodioxi, etilenodioxi, etc.), nitro, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, ariloxi C6-14-alquilo C1-6 (p. ej., fenoximetilo, etc.), alquil-aril C6-14alquilenilo C2-6 (p. ej., metilfeniletenilo, etc.), cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, aralquilo C7-19 que puede estar sustituido, hidroxi, ariloxi C6-14 que puede estar sustituido, aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido, amino, aminoalquilo C1-6 (p. ej., aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,

aminobutilo,

etc.), mono-alquilamino C1-6 (p. ej.,

metilamino,

etilamino, propilamino, isopropilamino,

butilamino,

etc.), di-alquilamino C1-6 (p. ej.,

dimetilamino,

dietilamino, dipropilamino, dibutilamino,

etilmetilamino, etc.), mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminoetilo, butilaminoetilo, etc.), di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 (p. ej., dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dipropilaminometilo,
diisopropilaminoetilo, dibutilaminoetilo, etc.), amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros, acilo, acilamino, aciloxi, etc. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual
o diferente.
Aquí, como el "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado", "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado", "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado", "alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado", "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido", "ariloxi C6-4 que puede estar sustituido", "aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido", se pueden emplear aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionado, respectivamente.
Como el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros", se pueden emplear aquellos ejemplificados como "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros" con respecto a "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido" que es el "sustituyente" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionado.
Los ejemplos del "acilo" precedentemente mencionado incluyen acilo de las fórmulas: -CO-R3, -CO-OR3, -CO-NR3R4, -CS-NR3R4, -SO2-R3a , -SO-R3a , -PO(-OR3)-OR4 o -PO2-R3a en las que R3 es (i) átomo de hidrógeno, (ii) un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido, o (iii) un grupo
R3a
heterocíclico que puede estar sustituido; es (i) un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido, o (ii) un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, y similares.
Los ejemplos del "grupo hidrocarbonado" en el "grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido" representado por R3 o R3a incluyen grupos hidrocarbonados de cadena lineal o cíclicos (p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, etc.), etc. Entre estos, se prefieren los grupos hidrocarbonados C1-19, de cadena lineal
o cíclica que se muestran a continuación.
a) Alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc,); b) alquenilo C2-6 (p. ej., vinilo, alilo, isopropenilo, 2butenilo, etc.); c) alquinilo C2-6 (p. ej., etinilo, propargilo, 2-butinilo, etc.); d) cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.); el cicloalquilo C3-6 puede estar condensado con un anillo benceno; e) arilo C6-14 (p. ej., fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2indenilo, 2-antrilo, etc.), preferiblemente fenilo;

f)

aralquilo C7-19 (p. ej., bencilo, fenetilo,

difenilmetilo,

trifenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2

naftilmetilo,

2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4

fenilbutilo,

5-fenilpentilo, etc.), preferiblemente

bencilo.

Los "grupos hidrocarbonados" son preferiblemente alquilo C1-6, arilo C6-14, aralquilo C7-]9, etc.
Los ejemplos del "sustituyente" en los "grupos hidrocarbonados que pueden estar sustituidos" incluyen átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilendioxi C1-3 (p. ej., metilenodioxi, etilenodioxi, etc.), nitro, ciano, alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquilamino C1-6 (p. ej., metilamino,
etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etc.), di-alquilamino C1-6 (p. ej., dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino, etc.), formilo, carboxi, carbamoílo, tiocarbamoílo, alquil C1-6carbonilo opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6-carbonilo
(p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos, aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido, ariloxi C614-carbonilo que puede estar sustituido, aralquiloxi C7-19carbonilo que puede estar sustituido, anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbonilo que puede estar sustituido, mono-alquil C1-6-carbamoílo (p. ej., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), di-alquil C1-6-carbamoílo (p. ej., dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, etc.), aril C6-14-carbamoílo que puede estar sustituido, anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbamoílo que puede estar sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado, arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido, formilamino, alquil C1-6-carboniloxi (p. ej., acetoxi, propanoiloxi, etc. ), aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido, alcoxi-carboniloxi (p. ej., metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), di-alquil C1-6carbamoiloxi (p. ej., dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc. ), aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido, nicotinoiloxi, etc. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a
3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Aquí, como el "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado", "alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado" y "aril C6-14
carbamoílo que puede estar sustituido", se pueden emplear aquellos ejemplificados como el "sustituyente" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionado, respectivamente.
Como el "alquil-carbonilo C1-6 opcionalmente halogenado" y el "alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado", se pueden emplear aquellos ejemplificados como el "sustituyente" en el aralquilo "C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente definido, respectivamente.
Como los "grupos heterocíclicos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos" anteriormente mencionados y "aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido" anteriormente mencionados, se pueden emplear aquellos ejemplificados como el "sustituyente" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido" precedentemente definido, respectivamente.
Los ejemplos del "ariloxi C6-14-carbonilo" en el "ariloxi C6-l4-carbonilo que puede estar sustituido" incluyen feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2naftiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos del "aralquiloxi C7-19-carbonilo" en el "aralquiloxi C7-19-carbonilo que puede estar sustituido" incluyen benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, difenilmetiloxicarbonilo, trifenilmetiloxicarbonilo, 1naftilmetiloxicarbonilo, 2-naftilmetiloxicarbonilo, 2,2difeniletiloxicarbonilo, 3-fenilpropiloxicarbonilo, 4fenilbutiloxicarbonilo, 5-fenilpentiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos del "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbonilo" en el "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbonilo que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen nicotinoílo, isonicotinoílo, 2-tenoílo, 3-tenoílo, 2-furoílo, 3-furoílo,
morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, pirrolidin-1ilcarbonilo, etc.
Los ejemplos del "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbamoílo" en el "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbamoílo que puede estar sustituido" incluyen morfolinocarbamoílo, piperidinocarbamoílo, 2piridilcarbamoílo, 3-piridilcarbamoílo, 4piridilcarbamoílo, 2-tienilcarbamoílo, 3-tienilcarbamoílo, etc.
Los ejemplos del "arilsulfonilo C6-14 " en el "arilsulfonilo C5-14 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen fenilsulfonilo, 1naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.
Los ejemplos del "aril C6-14-carboniloxi" en el "aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi, etc.
Los ejemplos del "aril C6-14-carbamoiloxi" en el "aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido" anteriormente mencionado incluyen fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, etc.
Como los "sustituyentes" en "ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", "aralquiloxi C7-19-carbonilo que puede estar sustituido", "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido", "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbamoílo que puede estar sustituido ", "arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido", "aril C614-carboniloxi que puede estar sustituido" y "aril C6-14carbamoiloxi que puede estar sustituido", se pueden mencionar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el aralquilo "C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente definido. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número
de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos de los "grupos heterocíclicos" en los "grupos heterocíclicos que pueden estar sustituidos"
R3a
representados por R3 o incluyen grupos univalentes formados eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un anillo heterocíclico de 5 a 14 miembros (monocíclico o tricíclico) que contiene 1 ó 2 clases de, 1 a heteroátomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono, preferiblemente, (i) un anillo heterocíclico aromático, (ii) un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros, o (iii) un anillo puente heterocíclico de 7 a 10 miembros.
Aquí, los ejemplos del "anillo heterocíclico aromático" incluyen un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos (p. ej., 1 a 4) seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno,

además

de átomos de carbono. Los ejemplos específicos

incluyen

anillos heterocíclicos aromáticos tales como

tiofeno,

furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol,

isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furazan, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, 4H-quinolidina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, carbazol, �-carbolina, fenantridina, acridina, fenazinafenotiadina, fenoxazina, ftalimida, etc.; o un anillo formado condensando estos anillos (preferiblemente anillos monocíclicos) con uno o
múltiples (preferiblemente 1 ó 2) anillos aromáticos (p. ej., anillo benceno, etc.), etc.
Los ejemplos de "anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 10 miembros" incluyen 2-ó 3-pirrolina, pirrolidina, 2-ó 3-imidazolina, 2-oxazolina, oxazolidina, 2-ó 3pirazolina, pirazolidina, 2-tiazolina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, morfolina, tiomorfolina, etc.
Los ejemplos de "anillos puente heterocíclicos de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidina, 7azabiciclo[2.2.1]heptano, etc.
Los "grupos heterocíclicos" son preferiblemente grupos heterocíclicos de 5 a 10 miembros (monocíclicos o bicíclicos) que contienen 1 ó 2 clases de, preferiblemente 1 a 4, heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen grupos heterocíclicos aromáticos tales como 2-ó 3-tienilo; 2-, 3-ó 4-piridilo; 2-ó 3-furilo; 2-, 4-ó 5-tiazolilo; 2-, 4-ó 5-oxazolilo; 1-, 3-ó 4-pirazolilo; 2-pirazinilo; 2-, 4-ó 5pirimidinilo; 1-, 2-ó 3-pirrolilo; 1-, 2-ó 4-imidazolilo; 3-ó 4-piridazinilo; 3-isotiazolilo; 3-isoxazolilo; 1,2,4oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-ilo; 2-, 3-, 4-, 5-u 8quinolilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo; 1-, 2-, 4-ó 5-isoindolilo; 1, 5-ó 6-ftalazinilo; 2-, 3-ó 5-quinoxalinilo; 2-, 3-, 4-, 5-ó 6-benzofuranilo; 2-, 3-, 4-, 5-ó 6-benzotienilo; 2-, 4-, 5-ó 6-benzotiazolilo; 1-, 2-, 4-, 5-ó 6bencimidazolilo; etc.; y grupos heterocíclicos no aromáticos tales como 1-, 2-ó 3-pirrolidinilo; 1-, 2-, 4ó 5-imidazolidinilo; 2-ó 4-imidazolinilo; 2-, 3-ó 4pirazolidinilo; piperidino; 2-, 3-ó 4-piperidilo; 1-ó 2piperazinilo; morfolino; etc.
Como los "sustituyentes" en los "grupos heterocíclicos que pueden estar sustituidos", se pueden emplear aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en los "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos" previamente mencionados. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a
3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos del "alquilo C1-6 " representado por R4 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.
Los ejemplos del "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno" en el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido" formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno además de átomos de carbono y puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los "anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno" son preferiblemente piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, pirrolidina, etc.
Como los "sustituyentes" en el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en los "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos" anteriormente mencionados. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual
o diferente.
El "acilo" es preferiblemente formilo, carboxi, carbamoílo, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado

(p.

ej., acetilo, etc.), alcoxi C1-6-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido (p. ej., benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.), ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido

(p.

ej., feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2naftiloxicarbonilo, etc.), aralquiloxi C7-l9-carbonilo que puede estar sustituido (p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros-carbonilo que puede estar sustituido (p. ej., nicotinoílo, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoílo (p. ej., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), di-alquil C1-6carbamoílo (p. ej., dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, etc.), aril C6-14-carbamoílo que puede estar sustituido (p. ej., fenilcarbamoílo, 4metoxifenilcarbamoílo, 3,4-dimetoxifenilcarbamoílo, etc.), anillo heterocíclico aromático-carbamoílo que puede estar sustituido (p. ej., 2-piridinilcarbamoílo, 2quinolinilcarbamoílo, etc.), alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado (p. ej., metilsulfonilo, etc.), arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido (p. ej., fenilsulfonilo, etc.), etc.

Aquí, como el "alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado" y el "alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido" previamente mencionado, respectivamente.
Como el aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido" anteriormente mencionado.
Como el "ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", el "aralquiloxi C7-19-carbonilo que puede estar sustituido", "anillo heterocíclico de 5 a 6 miembroscarbonilo que puede estar sustituido", "anillo heterocíclico aromático-carbamoílo que puede estar sustituido" y "arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido", se pueden usar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en los "grupos hidrocarbonados que pueden estar sustituidos" anteriormente mencionados, respectivamente.
Como el "aril C6-14-carbamoílo que puede estar sustituido", se puede usar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" previamente mencionado.
Los ejemplos del "acilamino" anteriormente mencionado incluyen amino que está sustituido con 1 ó 2 de los "acilo" anteriores. Preferiblemente, el acilamino de las fórmulas; -HR5-COR6, -NR5-COOR6a, -NR5-SO2R6a, -NR5-CONR6aR6b, -PO(-OR5) OR6 o -PO2-R6 donde Rb es un átomo de hidrógeno o alquilo C16; R6 tiene el mismo significado que el R3 anterior; R6a tiene el mismo significado que R3a anterior; y R6b tiene el mismo significado que R4], etc.
Como el "alquilo C1-6 " representado por R5, se puede mencionar el mismo que el "alquilo C1-6 " para el R4 anterior.
El "acilamino" es preferiblemente formilamino, alquil C1-6-carboxamida opcionalmente halogenado (p. ej., metilcarboxamida, trifluorometilcarboxamida, etc.), aril C6-14-carboxamida que puede estar sustituido (p. ej., fenilcarboxamida, 2-metoxifenilcarboxamida, 4metoxifenilcarboxamida, etc.), N-(aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido)-N-alquilamino C1-6 (p. ej., N-4metoxibenzoil-N-metilamino, etc.), aralquil C7-19
carboxamida que puede estar sustituido (p. ej., bencilcarboxamida, etc.), anillo heterocíclico aromáticocarboxamida que puede estar sustituido (p. ej., benzotiofen-2-ilcarboxamida, etc.), alcoxi-carboxamida opcionalmente halogenado (p. ej., metoxicarboxamida, etoxicarboxamida, propoxicarboxamida, butoxicarboxamida, etc.), arilaminocarbonilamino C6-14 que puede estar sustituido (p. ej., fenilaminocarbonilamino, etc.), alquilsulfonilamino C1-6 opcionalmente halogenado (p. ej., metilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), arilsulfonilamino C6-14 que puede

estar

sustituido (p. ej., 4-metoxifenilsulfonilamino,

etc.), etc.

Aquí,

como los "sustituyentes" en "aril C6-14

carboxamida

que puede estar sustituida", "N-(aril C6-14

carbonilo que puede estar sustituido)-N-arilalquilamino C16", "aralquil C7-19-carboxamida que puede estar sustituida", "anillo heterocíclico aromático-carboxamida que puede estar sustituida", "arilaminocarbonilamino C6-14 que puede estar sustituido" y "arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido", se pueden mencionar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "aralquilo C7-l9 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a
3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos del "aciloxi" previamente mencionado incluyen oxi sustituido con uno de los "acilo" precedentemente definidos. Preferiblemente, aciloxi de las fórmulas: -O-COR7, -O-COOR7, -O-CONHR7, -PO(OH)-OR7 o -PO2-R7 en las que R7 tiene el mismo significado que R3 anterior, etc., pueden mencionarse.
El "aciloxi" es preferiblemente alquil-carboniloxi opcionalmente halogenado (p. ej., acetoxi, propanoiloxi, etc.), aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido (p. ej., benzoiloxi, 4-metoxibenzoiloxi, etc.), alcoxi C1-6carboniloxi opcionalmente halogenado (p. ej., metoxicarboniloxi, trifluorometoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), di-alquil C1-6carbamoiloxi (p. ej., dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido (p. ej., fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, etc.), nicotinoiloxi, etc.
Como los "sustituyentes" en "aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido" y "aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido", se pueden mencionar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos de los "grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 7 miembros que pueden estar sustituidos", que consisten en los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representados por Ar1, incluyen 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-2-imidazolilo, etc. Como los "sustituyentes" en los "grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 7 miembros que pueden estar sustituidos", se pueden usar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido " previamente definido.
Como el "acilo", "aciloxi" y "acilamino", que son los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representados por Ar1, se pueden emplear aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en los "grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos" anteriormente mencionados.
Los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" para Ar1 son preferiblemente átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro y bromo, etc.); nitro; alquilenodioxi C1-3 (preferiblemente metilenodioxi, etc.); alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, etc.); hidroxi-alquilo C1-6 (preferiblemente hidroximetilo, etc.); cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente ciclohexilo, etc.); alcoxi opcionalmente halogenado (preferiblemente metoxi, etoxi, etc.); alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metiltio, etc.); hidroxi; aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido (preferiblemente benciloxi, 4-metoxibenciloxi, 3metoxibenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 4-metiltiobenciloxi, 4etilbenciloxi, etc.); ariloxi C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente feniloxi, etc.); amino; monoalquilamino C1-6 (preferiblemente metilamino, etc.); dialquilamino C1-6 (preferiblemente dimetilamino, etc.); amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido y puede condensarse con un anillo benceno (preferiblemente 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, metilpiperidino, oxopiperidino, etc.); grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 7 miembros que pueden estar sustituidos (preferiblemente 4,5-dihidro-1,3-oxazol

2-il,

etc.); formilo; carboxi; aril C6-14-carbonilo que

puede

estar sustituido (preferiblemente benzoílo, etc.);

aril

C6-14-carbamoílo que puede estar sustituido

(preferiblemente, fenilcarbamoílo, 4-metoxifenilcarbamoílo, 3,4-dimetoxifenilcarbamoílo, etc.); anillo heterocíclico aromático-carbamoílo que puede estar sustituido (preferiblemente 2-piridinilcarbamoílo, 2quinolinilcarbamoílo, etc.); alcoxi Cl-6-carbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.); alquil Cl-6-carboxamida opcionalmente halogenada (preferiblemente metilcarboxamida, trifluorometilcarboxamida, etc.); aril C6-14-carboxamida que puede estar sustituida (preferiblemente fenilcarboxamida, 2-metoxifenilcarboxamida, 4-metoxifenilcarboxamida, etc.); aralquil C7-19-carboxamida que puede estar sustituida (preferiblemente bencilcarboxamida, etc.); anillo heterocíclico aromático-carboxamida que puede estar sustituida (preferiblemente benzotiofen-2-ilcarboxamida, etc.); N-(aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido)N-alquilamino Cl-6 (preferiblemente N-4-metoxibenzoil-Nmetilamino, etc.); arilamino C6-l4-carbonilamino que puede estar sustituido (preferiblemente fenilaminocarbonilamino, etc.); arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente 4-metoxifenilsulfonilamino, etc.); aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido (preferiblemente 4-metoxibenzoiloxi, etc.); oxo; etc.
Cuando el "grupo cíclico" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representado por Ar1 es un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático, arilo C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente fenilo, 4-fluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo), etc., puede usarse como un sustituyente preferido.
Ar1 es preferiblemente fenilo, bifenililo (preferiblemente 4-bifenililo), fenil-piridilo
(preferiblemente 6-fenil-3-piridilo, 5-fenil-2-piridilo), fenil-furilo (preferiblemente 5-fenil-2-furilo), fenilisoxazolilo (preferiblemente 3-fenil-isoxazol-5-ilo), difenil-oxazolilo (preferiblemente 2,4-difenil-l,3-oxazol5-ilo), piridil-fenilo (preferiblemente 4-(4piridil)fenilo), fenil-pirimidinilo (preferiblemente 2fenil-5-pirimidinilo), benzofuranil-fenilo (preferiblemente 4-(2-benzofuranil)fenilo) o furil-fenilo (preferiblemente 4-(2-furil)fenilo); cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo, etc.); nitro; alquilenodioxi C1-3 (preferiblemente metilenodioxi, etc.); alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, etc.); hidroxi-alquilo C1-6 (preferiblemente hidroximetilo, etc.); cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente ciclohexilo, etc.); alcoxi opcionalmente halogenado (preferiblemente metoxi, etoxi, etc.); alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metiltio, etc.); hidroxi; aralquiloxi C7-19 que puede estar sustituido (preferiblemente benciloxi, 4-metoxibenciloxi, 3metoxibenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 4-metiltiobenciloxi, 4etilbenciloxi, etc.); ariloxi C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente feniloxi, etc.); amino; monoalquilamino C1-6 (preferiblemente metilamino, etc,); dialquilamino C1-6 (preferiblemente dimetilamino, etc.); amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido y puede condensarse con un anillo benceno (preferiblemente 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, metilpiperidino, oxopiperidino, etc.); grupos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 7 miembros que pueden estar sustituidos (preferiblemente 4,5-dihidro-1,3-oxazol
2-il, etc.); formilo; carboxi; aril C6-l4-carbonilo que puede estar sustituido (preferiblemente benzoílo, etc.); aril C6-14-carbamoílo que puede estar sustituido (preferiblemente fenilcarbamoílo, 4-metoxifenilcarbamoílo, 3,4-dimetoxifenilcarbamoílo, etc.); anillo heterocíclico aromático-carbamoílo que puede estar sustituido (p. ej., 2piridinilcarbamoílo, 2-quinolinilcarbamoílo, etc.); alcoxi C1-6-carbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.); alquil C1-6-carboxamida opcionalmente halogenada (preferiblemente, metilcarboxamida, trifluorometilcarboxamida, etc.); aril C6-14-carboxamida que puede estar sustituida (preferiblemente fenilcarboxamida, 2-metoxifenilcarboxamida, 4-metoxifenilcarboxamida, etc.); aralquil C7-19-carboxamida que puede estar sustituida (preferiblemente bencilcarboxamida, etc.); anillo heterocíclico aromático-carboxamida que puede estar sustituido (preferiblemente benzotiofen-2-ilcarboxamida, etc.); N-(aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido)N-alquilamino C1-6 (preferiblemente N-4-metoxibenzoil-Nmetilamino, etc.); arilamino C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido (preferiblemente fenilaminocarbonilamino, etc.); arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente 4-metoxifenilsulfonilamino, etc.); aril C6-l4-carboniloxi que puede estar sustituido (preferiblemente 4-metoxibenzoiloxi, etc.); oxo; etc.
Además, los ejemplos preferidos de Ar1 incluyen piperidinilo (piperidino), piperazinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxanilo, etc.; cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo y arilo C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo).
Ar1 es más preferiblemente,
(1) fenilo, bifenililo (preferiblemente 4-bifenililo)
o fenil-piridilo (preferiblemente 6-fenil-3-piridilo, 5fenil-2-piridilo); cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo, etc.); alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, etc.); y alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado

(preferiblemente metoxi, etoxi, etc.); o

(2)

piperidinilo (piperidino) que puede tener 1 ó 2

sustituyentes

seleccionados entre arilo C6-14

(preferiblemente

fenilo, fluorofenilo, clorofenilo,

metilfenilo, metoxifenilo) que puede estar sustituido [preferiblemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo, etc.), alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo, etc.) y alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metoxi, etc.)].
X1 es CONR8, NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado), OCO o COO.
Aquí, como el "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionado.
Como el "alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado" y el "alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado", se pueden usar, respectivamente, aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "aralquilo C7-19 que puede estar sustituido" anteriormente mencionado.
Más preferiblemente, X1 es -CONH-, -NHCO-, -OCO-o COO-.
En particular, se prefieren -CONH-o -COO-.
Y es -CH2-.
Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido.
Como los "sustituyentes" en el "anillo quinolina que puede estar sustituido" representado por Ar, se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representado por Ar1 anteriormente mencionado.
El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como los "grupos hidrocarbonados que pueden estar sustituidos" representados por R1 y R2 se pueden emplear aquellos ejemplificados como R3 precedentemente definido.

Los

"grupos hidrocarbonados que pueden estar

sustituidos"

son preferiblemente "alquilo C1-6 que puede

estar sustituido" o fenilo.

Aquí, los ejemplos del "alquilo C1-6 "

en el "alquilo

C1-6 que puede estar sustituido" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, hexilo, etc. Se prefieren especialmente metilo, etilo, propilo, etc.
Los ejemplos de los "sustituyentes" en el "alquilo C1-6 que puede estar sustituido" incluyen un átomo de halógeno
(p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilenodioxi C1-3 (p. ej., metilenodioxi, etilenodioxi etc.), nitro, ciano, cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado, alcoxi opcionalmente halogenado, alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono-alquilamino C1-6 (p. ej., metilamino, etilamino, propilamina, isopropilamino, butilamino, etc.), di-alquilamino C1-6 (p. ej.,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etilmetilamino, etc. ), formilo, carboxi, carbamoílo, tiocarbamoílo, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado, alcoxi-carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoílo (p. ej., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), di-alquil C1-6-carbamoílo (p. ej., dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo

etc.),

alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,

formilamino,

alquil C3-6-carboxamida opcionalmente

halogenada,

alcoxi C1-6-carboxamida (p. ej.,

metoxicarboxamida, etoxicarboxamida, propoxicarboxamida, butoxicarboxamida, etc.), alquilsulfonilamino (p. ej., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), alquil C1-6carboniloxi (p. ej., acetoxi, propanoiloxi, etc.), alcoxi C1-6-carboniloxi (p. ej., metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.), mono-alquil C1-6-carbamoiloxi (p. ej., metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), di-alquil C1-6carbamoiloxi (p. ej., dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), grupos aromáticos que pueden estar sustituidos, etc. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual
o diferente.
Aquí, como el "cicloalquilo C3-6 opcionalmente halogenado", "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" y "alquiltio opcionalmente halogenado", se pueden emplear aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente mencionado.
Como el "alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado", "alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado"
y "alquil C1-6-carboxamida opcionalmente halogenada", se

pueden

utilizar aquellos ejemplificados como los

"sustituyentes"

en el "aralquilo C7-19 que puede estar

sustituido" anteriormente mencionado.

Como los "sustituyentes" y "grupos aromáticos" en los "grupos aromáticos que pueden estar sustituidos", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" y "grupos aromáticos" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" representado por Ar1 anteriormente definido. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Más preferiblemente, "grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido" representado por R1 y R2 es alquilo C1-6-. En particular, se prefieren metilo, etilo, isopropilo, etc.
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido.
Como los "sustituyentes" en el "anillo pirrolidina que puede estar sustituido", por ejemplo, se pueden usar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede estar sustituido" previamente mencionado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a
3. Cuando el número de sustituyentes es 2 o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los sustituyentes son preferiblemente alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo); grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros (preferiblemente piridilo); arilo C6-14 que puede estar sustituido (preferiblemente con alquilo C16)(preferiblemente fenilo, metilfenilo); aralquilo C7-19 (preferiblemente bencilo); aril C6-14-carbonilo que puede
estar sustituido (preferiblemente con un átomo de halógeno) (preferiblemente fluorobenzoílo, clorobenzoílo); alcoxi C1-6 alquilo C1-6 (preferiblemente metoximetilo); alcoxi C1-6 carbonilo (preferiblemente terc-butoxicarbonilo), etc.
Preferiblemente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo pirrolidina que puede estar sustituido.
En particular, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman pirrolidin-1-ilo.
Entre los compuestos representados por la fórmula (I'), se prefieren los compuestos en los que X1 es CONR8 o

NR8CO

(donde R8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6

opcionalmente

halogenado, alquil C1-6-carbonilo

opcionalmente

halogenado o alquilsulfonilo C1-6

opcionalmente halogenado) y Ar es quinolina.
Los ejemplos adecuados de los compuestos representados por la fórmula (I') incluyen los siguientes compuestos: 4'-cloro-N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 4'-fluoro-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida; 4'-cloro-N-[2-(l-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida; 6-(4-fluorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida; 6-(4-clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida; 6-(4-fluorofenil)-N-(2-[(dimetilamino)metil]-6quinolinil)nicotinamida; 6-(4-clorofenil)-N-(2-[(dimetilamino)metil]-6quinolinil]nicotinamida; 4-(4-fluorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida;
4-(4-clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; 4-(4-fluorofenil)-N-[2-[(dimetilamino)metil]-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-[2-((dimetilamino)metil]-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; 6-(4-fluorofenil)-N-[7-(1-pirrolidinilmetil)-3quinolinil]nicotinamida; 6-(4-clorofenil)-N-[7-[(dimetilamino)metil]-3quinolinil]nicotinamida; 4-(4-fluorofenil)-N-[1-(1-pirrolidinilmetil)-3-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-[7-[(dimetilamino)metil]-3-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; 4'-cloro-N-[7-[(dimetilamino)metil]-3-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida; 4'-fluoro-N-[7-(1-pirrolidinilmetil)-3-quinolinil](1,1'bifenilil]-4-carboxamida.
Los ejemplos de sales del compuesto (I') incluyen sales con bases inorgánicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos, y similares.
Los ejemplos preferidos de sales con bases inorgánicas incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio, sales de potasio, etc.; sales de metal alcalino térreo tales como sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario, etc.; sales de aluminio; etc.
Los ejemplos preferidos de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilenodiamina, etc.
Los ejemplos preferidos de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.
Los ejemplos preferidos de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
Los ejemplos preferidos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, etc. Los ejemplos preferidos de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. Entre estas sales, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) o (I') posee un grupo funcional ácido, puede formar una sal inorgánica tal como una sal de metal alcalino (p. ej., sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalino térreo (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.), etc., una sal de amonio, etc. Cuando el compuesto (I) o (I') posee un grupo funcional básico, puede formar una sal inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato, bromohidrato, etc.; o una sal inorgánica tal como acetato, maleato, fumarato, succinato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, citrato, tartarato, etc.
El compuesto (I') (en lo sucesivo abreviado como el compuesto de la presente invención) puede consistir en anhídridos o hidratos. Un hidrato puede tener 0,5 a 3 moléculas de agua.
Asimismo, los compuestos de la presente invención 14C
pueden marcarse usando isotopos (p. ej., 3H, y 35S, etc.).
Cuando el compuesto de la presente invención contiene isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros, isómeros rotativos, éstos también se incluyen como el compuesto de la presente invención, y cada uno de ellos puede obtenerse como una sustancia individual mediante métodos de síntesis y métodos de preparación conocidos per se. Por ejemplo, cuando existan isómeros ópticos en el compuesto de la presente invención, los isómeros ópticos resueltos del compuesto se incluirán en el compuesto de la presente invención.
Los isómeros ópticos pueden producirse usando métodos conocidos per se. Específicamente, el isómero óptico puede obtenerse usando un intermedio sintético ópticamente activo, o sometiendo una mezcla racémica del producto final a resolución óptica de acuerdo con un método común.
Los ejemplos de métodos de resolución óptica incluyen métodos conocidos per se como el método de recristalización

fraccionaria,

el método de columna quiral, el método

diastereomérico,

etc., que se describen en detalle a

continuación.

1) Método de recristalización fraccionaria

El método que comprende permitir que un racemato forme una sal con un compuesto ópticamente activo (p. ej., (+)ácido mandélico, (-)-ácido mandélico, (+)-ácido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+)-1-fenetilamina, (-)-1fenetilamina, ciconina, (-)-cinconidina, brucina, etc.), separando la sal con el uso de un método de cristalización fraccionaria, seguido de, si se desea, un procedimiento de neutralización para obtener un isómero óptico libre.
2) Método de columna quiral
Este método comprende someter un racemato o su sal a una columna para separar un isómero óptico (columna quiral) para separación. Por ejemplo, en el caso de cromatografía
de líquidos, se añade una mezcla de isómeros ópticos a la columna quiral tal como ENANTIO-OVM [producida por Toso] o CHIRAL series [producido por Daicel], que se desarrolla usando agua, distintas soluciones tampón (p. ej., tampón fosfato), disolventes orgánicos (p. ej., etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, etc.) como soluciones individuales o mixtas, y los isómeros ópticos se separan. Además, en el caso de cromatografía de gases, por ejemplo, la separación se realiza usando una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX (producida por G.L.Science Co.).
3) Método diastereomérico
En este método, se somete una mezcla racémica a una reacción química con un reactivo ópticamente activo para dar una mezcla de diastereómeros, que se separa en una sustancia individual por un medio de separación convencional (p. ej., recristalización fraccionaria, método de cromatografía, etc.). Esta sustancia individual se somete a eliminación de la parte del reactivo ópticamente activo usando procesamiento químico tal como reacción de hidrólisis. Por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención posee hidroxi o amino primario o secundario en su molécula, este compuesto se somete a una reacción de condensación con un ácido orgánico ópticamente activo (p. ej., ácido KTPA [�-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacético], (-)-ácido metoxiacético, etc.), para dar el diastereómero en forma de éster o en forma de amida, respectivamente. Por otra parte, cuando un compuesto de la presente invención posee un grupo ácido carboxílico, este compuesto se somete a una reacción de condensación con una amina ópticamente activa o reactivo de alcohol, para dar el diastereómero en forma de una amida o de un éster, respectivamente. El diastereómero separado puede convertirse a un isómero
óptico del compuesto original, aplicando hidrólisis ácida o hidrólisis básica.
Un profármaco del compuesto (I') es un compuesto que se convierte en el compuesto (I') por reacciones que implican enzimas y ácido gástrico, etc. bajo condiciones fisiológicas en el cuerpo de un ser vivo; en otros términos, un compuesto que cambia al compuesto (I') por oxidación causada enzimáticamente, reducción e hidrólisis, y un compuesto que cambia a un compuesto (I') por hidrólisis causada por ácido gástrico. Los ejemplos de los profármacos del compuesto (I') incluyen compuestos en los que los grupos amino del compuesto (I') han sido acilados, alquilados o fosforilados [p. ej., compuestos en los que los grupos amino del compuesto (I') han sido eicosanoilados, alanilados, pentilaminocarbonilados, (5metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilados, tetrahidrofuranilados, pirrolidilmetilados, pivaloiloximetilados, terc-butilados, etc.]; compuestos en los que los grupos hidroxilo del compuesto (I') han sido acilados, alquilados, fosforilados, borados (p. ej., compuestos en los que los grupos hidroxilo del compuesto (I') han sido acetilados, palmitoilados, propanoilados, pivaloilados, succinilados, fumarilados, alanilados, dimetilaminometilcarbonilados, etc.); compuestos en los que los grupos carboxilo del compuesto (I') han sido esterificados o amidados [p. ej., compuestos en los que los grupos carboxilo del compuesto (I') han sido etilesterificados, fenilesterificados, carboxilmetilesterificados, dimetilaminometilesterificados, pivaloiloximetilesterificados, etoxicarboniloxietilesterificados, ftalidilesterificados, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificados, ciclohexiloxicarboniletilesterificados o metilamidados,
etc.]. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (I') usando métodos conocidos per se.
Además, un profármaco del compuesto (I') puede ser un compuesto que cambia al compuesto (I') por condiciones fisiológicas, como se describe en las páginas 163 a 198 de Molecular Design, volumen 7, "Development of Drugs", publicado en 1990 por Hirokawa Shoten.
El compuesto de la presente invención puede producirse por [Método de producción 1] a [Método de producción 7] que se describen en detalle a continuación, o por métodos análogos a éstos.
Los compuestos (II) a (XIII), el compuesto (IV'), el compuesto (IIIa), el compuesto (IIIb), el compuesto (IIIc), el compuesto (IIId), el compuesto (IIIf), el compuesto (IIIh) y el compuesto (IIIi), utilizados como materia prima, se pueden usar en la forma de sales, respectivamente. Como dichas sales, se pueden utilizar aquellas ejemplificadas como las sales del compuesto (I) o (I') anteriormente definido.
En los siguientes [Método de producción 1] a [Método de producción 7], cuando se lleva a cabo una reacción de alquilación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de amidación, reacción de esterificación, reacción de eterificación, reacción de oxidación, reacción de reducción, etc., estas reacciones se llevan a cabo de acuerdo con métodos conocidos per se. Los ejemplos de dichos métodos incluyen los métodos descritos en Organic Functional Group Preparations, Second Edition, Academic Press, Inc., publicado en 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., publicado en 1989, etc.
[Método de producción 1]
El compuesto (Ia) que tiene -(CH2)w3CONR8a(CH3)w4-para x en la fórmula (I) se produce, por ejemplo, mediante la siguiente reacción de amidación. (reacción de amidación) imagen4
en la que R8a es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente halogenado; los otros símbolos son como se han definido precedentemente.
Como el "alquilo Cl-6 opcionalmente halogenado", se
10 pueden utilizar aquellos ejemplificados como los "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente definido.
La "reacción de amidación" incluye los siguientes "método que usa un agente de deshidratación y condensación" 15 y "método que usa un derivado reactivo de ácido
carboxílico". i) Método que usa un agente de deshidratación y condensación El compuesto (III), 1 a 5 equivalentes del compuesto
20 (II) y 1 a 2 equivalentes de un agente de deshidratación y condensación se hacen reaccionar en un disolvente inerte. Si es necesario, la reacción se puede llevar a cabo con la co-existencia de 1 a 1,5 equivalentes de 1
hidroxibenzotriazol (HOBT) y/o cantidad catalítica de 5 equivalentes de una base.
Los ejemplos del "agente de deshidratación y condensación" incluyen diciclohexilcarbodimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodimida (WSC). Se prefiere particularmente WSC.
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes de nitrilo (preferiblemente acetonitrilo), disolventes de amida (preferiblemente DMF), disolventes de hidrocarburo halogenado (preferiblemente diclorometano), disolventes de éter (preferiblemente THF). Se pueden mezclar dos o más clases de éstos en una relación de uso apropiada.
Los ejemplos de la "base" incluyen 1) bases fuertes ejemplificadas por hidruros de metales alcalinos o metales alcalino térreos (p. ej., hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, etc.), amidas de metales alcalinos o metales alcalino térreos (p. ej., amida de litio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, etc.), alcóxidos inferiores de metales alcalinos o metales alcalino térreos (p. ej., metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.), etc.; 2) bases inorgánicas ejemplificadas por hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalino térreos (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, etc), carbonatos de metales alcalinos o metales alcalino térreos (p. ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.) e hidrógenocarbonatos de metales alcalinos o metales alcalino
térreos (p. ej., hidrógenocarbonato sódico, hidrógenocarbonato potásico, etc.), etc.; y 3) bases orgánicas ejemplificadas por aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7en), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-en), etc.; compuestos heterocíclicos básicos tales como piridina, imidazol, 2,6-lutidina, etc.; y similares.
Entre las bases anteriores, se prefieren trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, etc.
La temperatura de reacción es usualmente temperatura ambiente (0°C a 30°C, en lo sucesivo la misma). El tiempo de reacción es, por ejemplo, 10 a 24 horas.
ii) Método que usa un derivado reactivo de ácido carboxílico
Un derivado reactivo del compuesto (II) y 1 a 5 equivalentes (preferiblemente 1 a 3 equivalentes) del compuesto (III) se hacen reaccionar en un disolvente inerte. Si es necesario, la reacción se puede llevar a cabo con la co-existencia de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes de una base. Los ejemplos del "derivado reactivo" del compuesto (II) incluyen haluros de ácido (p. ej., cloruro de ácido, bromuro de ácido, etc.), anhídridos de ácido mixtos (p. ej., anhídridos de ácido con alquil C1-6-ácido carboxílico, aril C6-10-ácido carboxílico o alquilcarbonato C1-6), ésteres activos (p. ej., ésteres con fenol que puede estar sustituido, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida, etc.), etc.
Los ejemplos de los "sustituyentes" en el "fenol que puede estar sustituido" incluyen átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6 opcionalmente
halogenado. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a
5.
Como el "alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" y el "alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado", se pueden utilizar aquellos ejemplificados como "sustituyentes" en el "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente definido.
Los ejemplos específicos de "fenol que puede estar sustituido" incluyen fenol, pentaclorofenol, pentafluorofenol, p-nitrofenol, etc. El derivado reactivo es, preferiblemente, un haluro de ácido.
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes etéreos, disolventes de hidrocarburo halogenado, disolventes aromáticos, disolventes de nitrilo, disolventes de amida, disolventes de cetona, disolventes de sulfóxido y agua. Se pueden mezclar dos o más clases de éstos en una relación apropiada para uso. Especialmente, se prefieren acetonitrilo, THF, diclorometano, cloroformo, etc.
Como la "base", se utilizan las mismas que ya se mencionaron. La base es preferiblemente hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio, trietilamina, piridina, etc.
La temperatura de reacción es por lo general -20°C a 50°C, preferiblemente temperatura ambiente. El tiempo de reacción es por lo general 5 minutos a 40 horas, preferiblemente 1 a 18 horas.
El compuesto (II) anteriormente descrito puede producirse por métodos conocidos per se. El compuesto (III) puede producirse sometiendo el compuesto de la fórmula: imagen1
en la que W es un grupo protector para amino; y los otros símbolos son como se han definido precedentemente, a una reacción de desprotección para eliminar W.
Los ejemplos del grupo protector para amino representados por W incluyen formilo, alquil C1-6-carbonilo

(p.

ej., acetilo, propionilo, etc.), alcoxi C1-6-carbonilo

(p.

ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), benzoílo, aralquil C7-10-carbonilo

(p.

ej., bencilcarbonilo, etc.), aralquiloxi C7-14-carbonilo

(p.

ej., benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, etc.), tritilo, ftaloílo, N,N-dimetilaminometileno, sililo

(p.

ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo, etc.), alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo, etc.), etc. Estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, etc.) o nitro, etc.

La reacción de desprotección se lleva a cabo, por ejemplo, manteniendo el compuesto (IIIa), preferiblemente a 20°C hasta 140°C, en una solución acuosa de un ácido tal como un ácido mineral (p. ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido peryódico, etc.) etc., o una base tal como hidróxido de metal alcalino (p. ej., hidróxido sódico, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.) etc. El ácido o la base usualmente se utiliza en una cantidad de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 40 equivalentes en base al compuesto (IIIa). La concentración del ácido o la base
es en general 0,1 N a 18 N, preferiblemente 1 N a 12 N. El tiempo de reacción es en general 0,5 horas a 48 horas, preferiblemente 1 hora a 24 horas.
Además, cuando W es un grupo t-butoxicarbonilo, etc.,
5 la reacción de desprotección también se puede llevar a cabo disolviendo el compuesto (IIIa) en un ácido orgánico (p. ej., ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, etc.) y manteniendo la solución
10 por lo general a -20°C hasta 200°C, preferiblemente 0°C a 100°C. El ácido orgánico se usa en una cantidad de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 40 equivalentes en base al compuesto (IIIa). La reacción de desprotección también se puede llevar a
15 cabo sometiendo el compuesto (IIIa) a reducción catalítica en un disolvente alcohólico, por ejemplo, etanol, etc., o un disolvente tal como ácido acético, etc., con un catalizador tal como paladio, paladio-carbono, níquel Raney, cobalto Raney, óxido de platino, etc. a presión
20 normal o, si es necesario, bajo presión. El compuesto (IIIa) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que L es un grupo saliente y los otros símbolos son 25 como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que los símbolos son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos del "grupo saliente" representados por L incluyen un átomo halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo, etc.), alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (p. ej., metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc.), arilsulfoniloxi C6-10 que puede estar sustituido, hidroxi, etc.
Los ejemplos de los "sustituyentes" en el "arilsulfoniloxi C6-10 que puede estar sustituido" incluyen un átomo de halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo, etc.), alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-6, etc. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos específicos del "arilsulfoniloxi C6-10 que puede estar sustituido" incluyen bencenosulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi, 1-naftalenosulfoniloxi, 2naftalenosulfoniloxi, etc.
El "grupo saliente" es preferiblemente un átomo de halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo, etc.), metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi, etc.
Esta reacción por lo general se lleva a cabo en un disolvente inerte.
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes alcohólicos, disolventes etéreos, disolventes hidrocarbonados halogenados, disolventes aromáticos, disolventes de nitrilo, disolventes de amida, disolventes de cetona, disolventes de sulfóxido, agua, etc. Se pueden
mezclar dos o más clases en una relación apropiada para uso. Se prefieren especialmente acetonitrilo, N,Ndimetilformamida (DMF), acetona, etanol, piridina, etc.
El compuesto (IIIi) se utiliza en una cantidad de 1
5 equivalente a 100 equivalentes en base al compuesto (IIIb). Además, el compuesto (IIIi) se puede utilizar en una cantidad correspondiente a un disolvente de reacción.
La temperatura de reacción es de aproximadamente -20°C a 200°C, preferiblemente temperatura ambiente a 100°C. El 10 tiempo de reacción es, por ejemplo, 0,5 horas a 1 día.
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base es preferiblemente hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrógenocarbonato de sodio,
15 hidrógenocarbonato de potasio, trietilamina, piridina, etc. La cantidad de la base es 0,1 a 100 equivalentes, preferiblemente 1 a 10 equivalentes en base al compuesto (IIIb). El compuesto (IIIb) se puede producir, por ejemplo, a
20 partir del compuesto de la fórmula: imagen1
en la que los símbolos son como se han definido precedentemente. En el compuesto (IIIb), el compuesto en el que L es
25 alquilosulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado o arilsulfoniloxi C6-10 que puede estar sustituido, puede producirse sometiendo el compuesto (IIIh) a una reacción de acilación conocida.
Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo 30 reaccionar el compuesto (IIIh) con 1 a 5 equivalentes de un
haluro de sulfonilo correspondiente en un disolvente inerte en presencia de una base. La base es preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, etc. La base se

utiliza

preferiblemente en una cantidad de 1 a 10

equivalentes.

Los

ejemplos del "disolvente inerte" incluyen

disolventes

de éter, disolventes hidrocarbonados

halogenados, disolventes aromáticos, disolventes de nitrilo, disolventes de amida, disolventes de cetona, disolventes de sulfóxido, etc.
La temperatura de reacción es -20°C a 200°C, preferiblemente 0°C a 100°C. El tiempo de reacción es 0,1 hora a 48 horas, preferiblemente 1 hora a 24 horas.
En el compuesto (IIIb), el compuesto en el que L es un átomo de halógeno puede producirse sometiendo el compuesto (IIIh) a una reacción de halogenación conocida.
Esta reacción se lleva a cabo usando un agente de halogenación. Los ejemplos del agente de halogenación incluyen un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, etc.; un ácido de haluro de hidrógeno tal como ácido de cloruro de hidrógeno, ácido bromhídrico, etc., y similares.
A su vez, en el compuesto (IIIb), el compuesto en el que L es un átomo de halógeno se puede producir sometiendo el compuesto (IIIf) descrito a continuación a la reacción descrita en Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2761 (1992), etc. o una modificación de dicha reacción. En esta reacción, se utilizan un agente de halogenación tal como bromo, N-bromosuccinimida, etc. y un aditivo tal como benzoilperóxido, 2,2'-azobis(isobutironitrilo), etc.
El compuesto (IIIh) puede producirse reduciendo un compuesto de éster (IIId) descrito a continuación mediante un método de reducción conocido. Como un método de reducción, por ejemplo, hay un método que utiliza un agente
5 de reducción (p. ej., un reactivo de hidruro de boro tal como borohidruro de sodio, etc.; un reactivo de hidruro de aluminio tal como hidruro de aluminio y litio, etc.), y similares.
Asimismo, el compuesto (IIIh) puede producirse a
10 partir del compuesto en el que Ar es 2-metilquinolina por transferencia de N-óxido según el método descrito en la bibliografía (p. ej., Journal of Medicinal Chemistry 34, 3212 (1991); Journal of Medicinal Chemistry 35, 2761 (1992); etc.).
15 El compuesto (IIIi) anteriormente mencionado puede producirse por un método conocido per se. El compuesto (IIIa) puede también producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: imagen1
20 en la que R9a es un enlace o un grupo hidrocarbonado no cíclico bivalente opcionalmente halogenado, R9b es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-5 opcionalmente halogenado, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente, con el compuesto (IIIi) precedentemente definido.
25 Aquí, los ejemplos del "grupo hidrocarbonado C1-5 no cíclico, bivalente opcionalmente halogenado" incluyen, entre el "grupo hidrocarbonado C1-6 no cíclico, bivalente opcionalmente halogenado" ejemplificado con respecto a X e Y anteriores, el grupo que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
Además, los ejemplos del "grupo alquilo C1-5 opcionalmente halogenado" incluyen, entre el "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" ejemplificado como los sustituyentes del "grupo cíclico que puede estar sustituido" anteriormente definido, el grupo que tiene 1 a 5 átomos de carbono.
Esta reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto (IIIc) y, usualmente, 1 a 20 equivalentes, preferiblemente 1 a 5 equivalentes del compuesto (IIIi) con un agente de reducción en un disolvente inerte.
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes alcohólicos, disolventes etéreos, disolventes hidrocarbonados halogenados, disolventes aromáticos, disolventes de nitrilo, disolventes de amida, disolventes de ácido orgánico, etc. Se pueden mezclar dos o más clases de éstos en una relación apropiada para uso. Se prefieren especialmente metanol, etanol, ácido acético, etc.
Los ejemplos del agente de reducción incluyen borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc. El agente de reducción por lo general se utiliza en una cantidad de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente 1 a 5 equivalentes.
La temperatura de reacción es por lo general -20°C a 150°C, preferiblemente 20 a 100°C. El tiempo de reacción es por lo general 5 minutos a 40 horas, preferiblemente 1 a 24 horas.
Esta reacción puede también llevarse a cabo en presencia de un ácido. Los ejemplos del ácido utilizado incluyen ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido metanosulfónico, etc.; ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.; y similares. El ácido se utiliza en una cantidad de 0,01 equivalente a 0,1
equivalente en caso de un ácido inorgánico, y 0,01 equivalente a 100 equivalentes o una cantidad correspondiente a un disolvente en caso de un ácido orgánico.
5 El compuesto (IIIc) puede producirse sometiendo el compuesto (IIIh) anteriormente mencionado a una reacción de oxidación conocida. La reacción de oxidación puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un agente oxidante. Como el agente oxidante, se puede usar, por ejemplo, dióxido de
10 manganeso, ácido crómico, tetraacetato de plomo, óxido de plata, óxido de cobre, ácido de halógeno, oxidación que usa dimetilsulfóxido (oxidación Swern), perácidos orgánicos, oxígeno, oxidación de electrodos, etc. Además, se puede producir el compuesto (IIIc) a partir
15 del compuesto de éster (IIId) descrito a continuación mediante un método conocido con un reactivo de metal orgánico tal como reactivo Grignard, dialquilcobre y litio, etc. El compuesto (IIIa) también puede producirse
20 sometiendo un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que los símbolos son como se han definido anteriormente, y el compuesto (IIIi) a una reacción de condensación conocida per se (por ejemplo, un método que 25 emplea el agente de condensación y deshidratación anteriormente mencionado, un método que emplea un derivado de carboxi reactivo), y sometiendo el compuesto amida resultante a una reacción de reducción conocida. La reacción de reducción por lo general se lleva a cabo usando 30 un agente de reducción. Como el agente de reducción, se
puede usar, por ejemplo, un reactivo de borohidruro tal como diborano, borohidruro de sodio, etc., un reactivo de hidruro de aluminio tal como hidruro de aluminio y litio, etc., y similares.
Además, el compuesto (IIIa) puede también producirse convirtiendo un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que los símbolos son como se han definido previamente, en un compuesto enamina a través de un método
10 conocido (por ejemplo, el método descrito en Heterocycles, 22, 195 (1984), etc.) y sometiendo el compuesto enamina resultante a una reacción de reducción conocida. Aquí, el compuesto enamina se produce usando, por ejemplo, N,N-dimetilformamida dialquilacetal, etc.
15 La reacción de reducción usualmente se lleva a cabo usando un agente de reducción. Como el agente de reducción, se puede usar borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o hidrogenación catalítica, etc.
20 Este método de producción también puede aplicarse a un grupo metileno activo en una posición adyacente de -CO-en el caso de que, por ejemplo, Y sea un grupo divalente que consista en -CO-y un alquileno en el compuesto (IIIa). El compuesto (IIId) anteriormente expuesto puede
25 producirse a través de un método conocido per se. Por ejemplo, 6-amino-2-naftaleno carboxilato de metilo y 5amino-2-naftaleno carboxilato de metilo pueden producirse de acuerdo con el método descrito en el documento WO98/43953, etc.
Estos ácidos aminonaftalenocarboxílicos pueden también producirse hidrolizando los correspondientes naftaleno dicarboxilatos de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en el documento JP 06107599, etc. para formar monoésteres, y los resultantes ácidos carboxílicos se someten a las reacciones que se describen en Journal of Organic Chemistry, 4412 (1995); Chemical Pharmaceutical Bulletin, IS, 2698 (1987); etc.
El compuesto (IIIf) anteriormente expuesto puede producirse a través de un método conocido per se. Por ejemplo, 6-amino-2-metilquinolina puede producirse por los métodos que se describen en Polymer Bulletin, 42, 175 (1999), Journal of Organic Chemistry, 28, 1753 (1963), Journal of Chemical Society C, 829 (1970), etc. o sus modificaciones.
El "método que usa un derivado reactivo de carboxi" anteriormente mencionado también puede aplicarse a la producción de los correspondientes derivado de sulfonamida y derivado de sulfinamida a partir del ácido sulfónico representado por la fórmula: Ar1-(CH2)w3-SO2OH (donde los símbolos son como se definieron anteriormente) y un ácido sulfónico de la fórmula: Ar1-(CH2)w3-SOOH (donde los símbolos son como se definieron precedentemente), respectivamente.
[Método de producción 2]
El compuesto (Ib), que tiene -(CH2)w3-COO(CH2)w4-para X en la fórmula (I), puede producirse mediante la siguiente reacción de esterificación. (Reacción de esterificación) imagen1

en

la que los símbolos son como se han definido

previame

nte.

Un

derivado reactivo del compuesto (II) y 1 a 5

equivalentes (preferiblemente 1 a 3 equivalentes) del compuesto (IV) se hacen reaccionar en un disolvente inerte. Por lo general, esta reacción se lleva a cabo con la coexistencia de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes de una base.
Como el derivado reactivo del compuesto (II), se utiliza el mismo que arriba. Se prefiere especialmente un haluro de ácido.
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes etéreos, disolventes hidrocarbonados halogenados, disolventes aromáticos, disolventes de nitrilo, disolventes de amida, disolventes de cetona, disolventes de sulfóxido. Se pueden mezclar dos o más clases de estos disolventes en una relación para uso. Se prefieren especialmente acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, etc.
Como la "base", se puede usar la misma que antes. La base es preferiblemente hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio, piridina, etc.
La temperatura de reacción es por lo general -20°C a 50°C, preferiblemente temperatura ambiente. El tiempo de reacción es por lo general 5 minutos a 40 horas, preferiblemente 1 a 18 horas.
5 El compuesto (IV) puede producirse a través de un método conocido per se, por ejemplo el método que se describe en el documento WO9838156 o una modificación de éste.
[Método de producción 3]
10 El compuesto (Ic), que tiene -(CH2)w1O(CH2)w2-para X en la fórmula (I), puede producirse, por ejemplo, mediante la siguiente reacción de eterificación. (Reacción de eterificación) imagen1
15 en la que los símbolos son como se han definido anteriormente. El compuesto (IV') y aproximadamente 1 a 5 equivalentes (preferiblemente 1 a 2 equivalentes) del compuesto (V) se hacen reaccionar en disolvente inerte, con
20 la co-existencia de base. Como la "base", se puede usar la misma de antes. La base es preferiblemente carbonato de potasio, hidrógenocarbonato de sodio, trietilamina, Nmetilmorfolina, piridina, etc. La cantidad de la base
utilizada es en general aproximadamente 1 a 5 equivalentes en relación al compuesto (V).
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes alcohólicos, disolventes etéreos, disolventes hidrocarbonados halogenados, disolventes aromáticos, nitrilo, disolventes, disolventes amida, disolventes de cetona, disolventes de sulfóxido, agua. Se pueden mezclar dos o más clases de éstos en una relación apropiada para uso. Se prefieren especialmente acetonitrilo, N,Ndimetilformamida (DMF), acetona, etanol, piridina, etc.
La temperatura de reacción es aproximadamente -20°C a 100°C, preferiblemente temperatura ambiente hasta 80°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, aproximadamente 0,5 hora a 1 día.
En el método de producción anterior, cuando el grupo saliente es hidroxi, por lo general se puede usar la reacción de Mitsunobu. En la reacción de Mitsunobu, el compuesto (V) y 0,5 a 5 equivalentes (preferiblemente 1 a 1,5 equivalentes) del compuesto (IV') se hacen reaccionar en un disolvente inerte con la co-existencia de 0,5 a 5 equivalentes (preferiblemente 1 a 1,5 equivalentes) de acetildicarboxilato de etilo.

Los

ejemplos del disolvente inerte incluyen

disolventes

etéreos, disolventes hidrocarbonados

halogenados,

disolventes aromáticos, disolventes de

nitrilo,

disolventes de amida, disolventes de cetona,

disolventes de sulfóxido. Se pueden mezclar dos o más clases de estos disolventes en una relación apropiada para uso. Se prefieren especialmente acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, etc.
La temperatura de reacción es por lo general -20°C a 50°C, preferiblemente temperatura ambiente. El tiempo de
reacción es usualmente 5 minutos a 40 horas, preferiblemente 1 a 18 horas. El compuesto (V) se puede producir por un método conocido per se.
5 El compuesto (IV) se puede producir por un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en el documento W09838156 o sus modificaciones.
[Método de producción 4] El compuesto (Id), que tiene -(CH2)w3NR8aCO(CN2)w4-para
10 X en la fórmula (I), se puede producir, por ejemplo, mediante la siguiente reacción de amidación. (Reacción de amidación) imagen1
en la que los símbolos son como se han definido 15 anteriormente. Este método de producción se lleva a cabo de acuerdo

con el Método de producción 1.

El

compuesto (VI) se puede producir por un método

conocido per se.

20

El compuesto (VII) se puede producir por un método

conocido

per se, por ejemplo el método descrito en el

documento WO983815 6 o sus modificaciones.

[Método de producción 5]

El compuesto (Ie), que tiene -(CH2)w5NHCONR8a(CH2)w6para X en la fórmula (I), se puede producir, por ejemplo, mediante la siguiente reacción de urea. (Reacción de urea) imagen4
en la que los símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto (IX) y 1 a 5 equivalentes (preferiblemente 1 a 1,5 equivalentes) del compuesto (VIII) 10 se hacen reaccionar en un disolvente inerte con la co
existencia de una base.
Como la "base", se puede emplear la misma que anteriormente. La base es preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido
15 de potasio, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio, trietilamina, piridina, etc.
Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen disolventes alcohólicos, disolventes etéreos, disolventes hidrocarbonados halogenados, disolventes aromáticos, 20 disolventes de nitrilo, disolventes de amida, disolventes de cetona, disolventes de sulfóxido, agua. Se pueden
mezclar dos o más clases de estos disolventes en una relación apropiada para uso. Se prefieren especialmente acetonitrilo, DMF, acetona, etanol, piridina, etc.
La temperatura de reacción es por lo general -20°C a 5 100°C, preferiblemente temperatura ambiente a 80°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, 0,5 hora a 1 día. El compuesto (VIII) y el compuesto (IX) pueden producirse por un método conocido per se. [Método de producción 6]
10 El compuesto (If) que tiene, para Ar1, un grupo aromático con ensamble de anillo (Ar2-Ar3) que puede estar sustituido en la fórmula (I), puede producirse, por ejemplo, mediante la siguiente reacción de acoplamiento de arilo.
15 (Reacción de acoplamiento de arilo) imagen1
en la que Ar2 y Ar3 son grupos aromáticos monocíclicos o grupos aromáticos condensados, cada uno de los cuales puede estar sustituido; L1 es hidroxi o alquilo C1-6; L2 es
20 halógeno (preferiblemente cloro, bromo) o trifluorometanosulfoniloxi; los otros símbolos son como se han definido anteriormente. Como "sustituyentes", "grupos monocíclicos aromáticos" y "grupos aromáticos condensados" en los "grupos aromáticos
monocíclicos o grupos aromáticos o grupos aromáticos condensados, cada uno de los cuales puede estar sustituido" para Ar2 y Ar3, se pueden utilizar aquellos ejemplificados como Ar1 anteriormente definido. Se prefiere especialmente que tanto Ar2 como Ar3 sean grupos fenilo que puedan estar sustituidos, y Ar2-Ar3 sea bifenililo que pueda estar sustituido.
La reacción de acoplamiento de arilo se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos per se, tales como el método que se describe en Acta. Chemica Scandinavia, pág. 221-230, 1993, o métodos análogos a éste.
El compuesto (X) y 1 a 3 equivalentes (preferiblemente 1 a 1,5 equivalentes) del compuesto (XI) se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de metales de transición.
Como la base, se puede utilizar la misma que anteriormente. La base es preferiblemente carbonato sódico, hidrógenocarbonato sódico, etc.
La cantidad de "base" utilizada es, por ejemplo, aproximadamente 1 a 10 equivalentes en relación con el compuesto (XI).
Los ejemplos del "catalizador de metales de transición" incluyen catalizador de paladio, catalizador de níquel. Los ejemplos del "catalizador de paladio" incluyen tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O), acetato de paladio, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), paladio sobre carbono. Los ejemplos del "catalizador de níquel" incluyen tetrakis(trifenilfosfina) níquel (0).
La cantidad del "catalizador de metales de transición" utilizada es aproximadamente 0,01 a 1 equivalente, preferiblemente aproximadamente 0,01 a 0,5 equivalente, en relación al compuesto (XI).
La temperatura de reacción es temperatura ambiente hasta 150°C, preferiblemente aproximadamente 80 °C hasta 150°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, aproximadamente 1 a 48 horas.
5 Los ejemplos del "disolvente inerte" incluyen agua, disolventes alcohólicos, disolventes aromáticos. Se pueden mezclar dos o más clases de éstos en una relación apropiada para uso. Se prefiere especialmente un disolvente individual tal como agua, etanol y tolueno; o un disolvente
10 mixto de dos o más clases de éstos. El compuesto (X) y el compuesto (XI) se pueden producir a través de un método conocido per se. El compuesto (I') también se puede producir mediante el siguiente [Método de producción 7]. 15 [Método de producción 7] El compuesto (I') también se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que Ar1 es como se ha definido precedentemente, o su 20 sal con un compuesto de la fórmula: imagen1
en la que los símbolos son como se han definido anteriormente, o su sal.
Este método de producción puede llevarse a cabo de
25 acuerdo con el Método de producción 1 previamente expuesto. El compuesto (XII) y el compuesto (XIII) pueden producirse con un método conocido per se.
Los ejemplos de los "disolventes alcohólicos" mencionados incluyen metanol, etanol, isopropanol, tercbutanol, etc.
Los ejemplos de los "disolventes etéreos" mencionados incluyen dietiléter, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.
Los ejemplos de los "disolventes hidrocarbonados halogenados" anteriormente mencionados incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, etc.
Los ejemplos de los "disolventes aromáticos" anteriormente mencionados incluyen benceno, tolueno, xileno, piridina, etc.
Los ejemplos de los "disolventes hidrocarbonados" anteriormente mencionados incluyen hexano, pentano, ciclohexano, etc.
Los ejemplos de los "disolventes de amida" anteriormente mencionados incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, etc.
Los ejemplos de los "disolventes de cetona" anteriormente mencionados incluyen acetona, metilcetona, etc.
Los ejemplos de los "disolventes de sulfóxido" anteriormente mencionados incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), etc.
Los ejemplos de los "disolventes de nitrilo" anteriormente mencionados incluyen acetonitrilo, propionitrilo, etc.
En un compuesto de la presente invención así obtenido, el grupo funcional intramolecular puede convertirse en un grupo funcional deseado combinando reacciones químicas conocidas per se. Los ejemplos de reacciones químicas incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción,
reacción de alquilación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento de arilo, reacción de desprotección.
En cada una de las reacciones mencionadas anteriormente, cuando los compuestos del material de partida poseen amino, carboxi, hidroxi y/o carbonilo como sustituyentes, los grupos protectores que en general se utilizan en los químicos peptídicos, etc., pueden introducirse en estos grupos, y el compuesto deseado puede obtenerse eliminando los grupos protectores después de la reacción, si es necesario.
Los ejemplos del grupo protector para amino incluyen aquellos ejemplificados con respecto a W anteriormente definido.
Los ejemplos del grupo protector para carboxi incluyen alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, etc.), aralquilo C7-11 (p. ej., bencilo, etc.), fenilo, tritilo, sililo (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildietilsililo, etc.), alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo, etc.). Estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, etc.) o nitro.
Los ejemplos del grupo protector para hidroxi incluyen alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, etc.), fenilo, tritilo, aralquilo C7-10
(p. ej., bencilo, etc.), formilo, alquil C1-6-carbonilo (p. ej., acetilo, propionilo, etc.), benzoílo, aralquil C7-10carbonilo (p. ej., bencilcarbonilo, etc.), 2tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, sililo (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildietilsililo, etc.),
alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo, etc.). Estos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, etc.), alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi, etoxi, propoxi, etc.) o nitro, etc. pueden estar sustituidos para estos grupos.
Los ejemplos del grupo protector para carbonilo incluyen acetal cíclico (p. ej., 1,3-dioxano, etc.), y acetal no cíclico (p. ej., di-alquilacetal C1-6, etc.).
La eliminación de los grupos protectores anteriormente mencionados se puede llevar a cabo según métodos conocidos por sí mismos, como aquellos que se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (1980). Por ejemplo, se pueden emplear los métodos que usan ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (p. ej., yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo, etc.), y un método de reducción, etc.
El compuesto de la presente invención puede aislarse y purificarse por métodos conocidos per se, como extracción de disolvente, cambio de las propiedades líquidas, transdisolución, cristalización, recristalización, cromatografía, etc. También es posible aislar y purificar los compuestos del material de partida del compuesto de la presente invención, o sus sales, usando los mismos métodos conocidos ya mencionados, pero también se pueden utilizar como materia prima en el procedimiento siguiente como una mezcla de reacción sin ser aislada.
El compuesto de la presente invención posee una excelente acción antagonista de los receptores de MCH, por lo tanto, es útil como agente para prevenir o tratar enfermedades causadas por MCH. Además, el compuesto de la
presente invención es de baja toxicidad, y es excelente en absorbencia oral y transitividad intracerebral.
Por consiguiente, un antagonista de la hormona concentradora de melanina (en lo sucesivo también abreviado como "antagonista de MCH") que comprende un compuesto de la presente invención puede administrarse de modo seguro a mamíferos (p. ej., ratas, ratones, cobayas, conejos, ovejas, caballos, porcinos, ganado bovino, monos, seres humanos, etc.) como agente para prevenir o tratar enfermedades causadas por MCH.
Aquí, los ejemplos de las enfermedades causadas por MCH incluyen obesidad (p. ej., mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hiperinsulinar, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofisaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, mastocitosis sistémica, obesidad simple, obesidad central, etc.], hiperfagia, trastornos emocionales, trastornos de la función reproductora, etc.
El compuesto de la presente invención es también útil como agente para prevenir o tratar enfermedades de estilo de vida, como la diabetes, complicaciones diabéticas (p. ej., retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, etc.), arteriosclerosis, gonitis, etc.
Además, el compuesto de la presente invención es útil como agente anorexígeno.
El antagonista de MCH y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar en combinación con una terapia alimentaria (p. ej., terapia alimentaria para la diabetes) y ejercicio.
El antagonista de MCH y la composición farmacéutica de la presente invención pueden producirse sometiendo el compuesto (I'), tal como está, o junto con un vehículo farmacológicamente aceptable, a un proceso de fabricación farmacéutica de acuerdo con medios conocidos por sí mismos.
Aquí, los ejemplos de vehículos farmacológicamente aceptables incluyen diversas sustancias vehículo orgánicas
o inorgánicas que se utilizan comúnmente como materiales para preparaciones farmacéuticas, como excipientes, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes en preparaciones sólidas; disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, agentes tampón, agentes relajantes, en preparaciones líquidas; y similares. A su vez, en el proceso de fabricación farmacéutica, se pueden usar aditivos tales como antisépticos, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes, absorbentes, agentes humectantes, etc., si es necesario.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-mannitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido salicílico anhidro liviano, etc.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-mannitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etc.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, carboximetilamidón de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), etc.
Los ejemplos de disolventes incluyen agua destilada para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, etc.
Los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-mannitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, etc.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio,

glicerilmonoestearato;

o polímeros hidrófilos tales como

alcohol

polivinílico, polivinilpirrolidona,

carboximetilcelulosa

sódica, metilcelulosa,

hidroximetilcelulosa,

hidroxietilcelulosa,

hidroxipropilcelulosa, etc.

Los ejemplos de agentes isotonizantes incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, Dmannitol, etc.
Los ejemplos de agentes tampón incluyen soluciones tampón de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Los ejemplos de agentes relajantes incluyen alcohol bencílico, etc.
Los ejemplos de antisépticos incluyen paraoxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, fenetilalcohol, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen sulfito, ácido ascórbico, etc.
El antagonista de MCH y la composición farmacéutica de la presente invención pueden administrarse de modo seguro por vía oral o parenteral (p. ej., por administración local, rectal e intravenosa) en diversas formas de dosificación, por ejemplo, como fármacos orales tales como
comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos con azúcar y comprimidos recubiertos con película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas), soluciones; y preparaciones parenterales tales como preparaciones inyectables (p. ej., preparaciones para inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales, etc.), preparaciones externas (p. ej., preparaciones nasales, preparaciones percutáneas, ungüentos, etc.), supositorios
(p. ej., supositorios rectales, supositorios vaginales, etc.), preparaciones de liberación controlada (p. ej., microcápsulas de liberación controlada, etc.), microesferas, infusiones por goteo, etc.
El contenido del compuesto (I) en el antagonista de MCH de la presente invención y el contenido del compuesto (X') en la composición farmacéutica de la presente invención son, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a 100% en peso en base al peso total del antagonista de MCH o la composición farmacéutica, respectivamente.
La dosis del antagonista de MCH y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden seleccionar apropiadamente, dependiendo del sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad, etc.
Por ejemplo, la dosis por día cuando el antagonista de MCH o la composición farmacéutica de la presente invención se administra a un paciente adulto que padece obesidad (peso corporal: aproximadamente 60 kg), es aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, en términos del compuesto (I) o el compuesto (I'), cada uno de los cuales es un ingrediente activo. Estas cantidades
pueden dividirse en varias dosis por día para su administración.
El antagonista de MCH y la composición farmacéutica de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros fármacos concomitantes que no interfieran con el antagonista de MCH y la composición farmacéutica de la presente invención, para el propósito de "fortalecer el efecto terapéutico contra la obesidad", "reducción de la dosis del antagonista de MCH", etc. Los ejemplos de fármacos concomitantes incluyen "agentes para tratar la diabetes", "agentes para tratar complicaciones diabéticas", "agentes para tratar la obesidad distintos de los antagonistas de MCH", "agentes para tratar la hipertensión", "agentes para tratar la hiperlipidemia (agentes para tratar la arteriosclerosis)", "agentes para tratar la artritis", "agentes antiansiedad", "antidepresivos", etc. Se pueden combinar dos o más clases de estos fármacos concomitantes en una relación apropiada para uso.
Los ejemplos de los "agentes para tratar la diabetes" anteriormente mencionados incluyen sensibilizadores de insulina, potenciadores de secreción de insulina, biguanidas, insulinas, inhibidores de �-glucosidasa, agonistas de los receptores de adrenalina �3, etc.
Los ejemplos de sensibilizadores de insulina incluyen pioglitazona o su sal (preferiblemente hidrocloruro), troglitazona, rosiglitazona o su sal (preferiblemente maleato), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-U9702, etc.
Los ejemplos de los potenciadores de secreción de insulina incluyen sulfonilureas. Los ejemplos específicos de sulfonilureas incluyen tolbutamida, clorpropamida,
trazamida, acetohexamida, gliclopiramida y su sal de amonio, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, etc.
Además de los anteriormente mencionados, los ejemplos de potenciadores de segregación de insulina incluyen repaglinida, nateglinida, mitiglinida (KAD-1229), JTT-608, etc.
Los ejemplos de biguanidas incluyen metformina, buformina, fenformina, etc.
Los ejemplos de insulinas incluyen insulinas animales extraídas de páncreas bovino o porcino; insulina humana semisintética enzimáticamente sintetizada a partir de insulina extraída de páncreas porcino; insulina humana sintetizada mediante ingeniería genética, usando Escherichia coli y levadura; etc. Como insulina, también se emplean insulina-zinc que contiene 0,45 a 0,9 (p/p)% de zinc; protamina-insulina-zinc producidos a partir de cloruro de zinc, sulfato de protamina e insulina; etc. A su vez, la insulina puede ser un fragmento o derivado de insulina (p. ej., INS-1, etc.).
La insulina puede también incluir diversos tipos tales como el tipo de acción ultra inmediata, el tipo de acción inmediata, el tipo bifásico, el tipo intermedio, el tipo de acción prolongada, etc., que se pueden seleccionar dependiendo de la patología del paciente.
Los ejemplos de inhibidores de �-glucosidasa incluyen acarbosa, voglibosa, miglitol, emiglitato, etc.

Los

ejemplos de agonistas de los receptores de

adrenalina

�3 incluyen AJ-9677, BMS-1960 85, SB-226552,

AZ40140, etc.

Además de aquellos mencionados anteriormente, los ejemplos de "agentes para tratar la diabetes" incluyen ergoset, pramlintida, leptina, BAY-27-9955, etc.
Los ejemplos de los "agentes para tratar complicaciones diabéticas" anteriormente mencionados incluyen inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de glucación, inhibidores de proteína cinasa C, etc.
Los ejemplos de inhibidores de aldosa reductasa incluyen torulestat; eparlestat; imirestat; zenarestat; SNK-860; zopolrestat; ARI-509; AS-3201, etc.
Los ejemplos de inhibidores de glucación incluyen pimagedina. Los ejemplos de inhibidores de proteína cinasa C incluyen NGF, LY-333531, etc.
Además de aquellos mencionados anteriormente, los ejemplos de "agentes para tratar complicaciones diabéticas" incluyen alprostadil, hidrocloruro de tiapride, cilostazol, hidrocloruro de mexiletina, eicosapentato de etilo, memantina, pimagedlina (ALT-711), etc.
Los ejemplos de los "agentes para tratar la obesidad distintos de los antagonistas de MCH" mencionados incluyen inhibidores de lipasa y anorexígenos, etc.
Los ejemplos de inhibidores de lipasa incluyen orlistat, etc.
Los ejemplos de anorexígenos incluyen mazindol, dexfenfluramina, fluoxetina, sibutramina, baiamina, etc.
Además de los anteriormente mencionados, los ejemplos de "agentes para tratar la obesidad distintos de los antagonistas de MCH" incluyen lipstatina, etc.
Los ejemplos de los agentes "agentes para tratar la hipertensión" ya mencionados incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonista de calcio, abridores de los canales de calcio, antagonistas de angiotensina XI, etc.
Los ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen captopril, enarapril, alacepril, delapril (hidrocloruro), lisinopril, imidapril, benazepril,
Cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipina (hidrocloruro), etc.
Los ejemplos de antagonistas de calcio incluyen nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.
Los ejemplos de abridores de los canales de calcio incluyen levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121, etc.
Los ejemplos de antagonistas de angiotensina II

incluyenb

losartan, candesartan cilexetil, valsartan,

irbesartan, CS-866, E4177, etc.

Los

ejemplos de los "agentes para tratar la

hiperlipidemia (agentes para tratar la arteriosclerosis)" anteriormente mencionados incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa, compuestos de fibrato, etc.
Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522, o sus sales (p. ej., sales de sodio, etc.), etc.
Los ejemplos de compuestos de fibrato incluyen bezafibrato, clinofibrato, clofibrato, simfibrato, etc.
Los ejemplos de los "agentes para tratar la artritis" anteriormente mencionados incluyen ibuprofeno, etc.
Los ejemplos de los "agentes antiansiedad" anteriormente mencionados incluyen clordiazepóxido, diazepam, oxozolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam, etc.
Los ejemplos de los "antidepresivos" anteriormente mencionados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, paroxetina, sertralina, etc.
El tiempo de administración de los fármacos concomitantes precedentemente mencionados no está restringido. El antagonista de MCH o la composición farmacéutica y los fármacos concomitantes pueden
administrarse al sujeto simultáneamente o en momentos escalonados.
Las dosis de los fármacos concomitantes se pueden determinar de acuerdo con dosis clínicamente utilizadas, y se pueden seleccionar apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, la ruta de administración, las enfermedades y combinaciones de fármacos, etc.
Las formas de administración del fármaco concomitante no están particularmente limitadas, siempre y cuando el antagonista de MCH o la composición farmacéutica se utilicen en combinación con fármacos concomitantes al momento de la administración. Los ejemplos de dichas formas de administración incluyen 1) administración de una preparación individual obtenida mediante preparación simultánea del antagonista de MCH o la composición farmacéutica junto con fármacos concomitantes, 2) administración simultánea de dos clases de preparaciones obtenidas por preparación separada del antagonista de MCH o la composición farmacéutica, y fármacos concomitantes, a través de la misma ruta de administración, 3) administración escalonada de dos clases de preparaciones obtenidas por preparación separada del antagonista de MCH o la composición farmacéutica, y fármacos concomitantes, a través de la misma ruta de administración, 4) administración simultánea de dos clases de preparaciones obtenidas por preparación separada del antagonista de MCH o la composición farmacéutica, y fármacos concomitantes, a través de diferentes rutas de administración, 5) administración escalonada de dos clases de preparaciones obtenidas por preparación separada del antagonista de MCH o la composición farmacéutica, y fármacos concomitantes, a través de diferentes rutas de administración (por ejemplo, administración del antagonista de MCH o la composición
farmacéutica; y fármacos concomitantes en este orden; o administración en el orden inverso).
La relación de combinación de antagonista de MCH o composición farmacéutica con fármacos concomitantes puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, la ruta de administración y las enfermedades, etc.
MODO ÓPTIMO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
La presente invención se explicará más detalladamente mediante los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de preparación y Ejemplos experimentales. Los compuestos de los siguientes Ejemplos son para referencia: 1-5, 9-14, 23-37, 47-48, 50-51, 53-60, 63-90, 93-97, 99116, 119-132 y 141-146.
En los siguientes Ejemplos de referencia y Ejemplos, "temperatura ambiente" significa 0 a 30°C. Se usó sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro para secar la capa orgánica. "%" significa porcentaje en peso, a menos que se especifique otra cosa.
Los espectros de rayos de absorción infrarroja se determinaron por el método de reflectancia difusa, usando un espectrofotómetro infrarrojo del tipo transformada de fourier.
FABMS (pos) es el espectro de masas determinado por el método (+), en Espectrometría de Masas de Bombardeo con Átomos Rápidos.
Otros símbolos utilizados en la descripción tienen los siguientes significados.
s: singulete
d: doblete
t: triplete
q: cuartete
m: multiplete
br: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: Hertz CDCl3: Cloroformo deuterado DMSO-d6: Dimetilsulfóxido deuterado THF: tetrahidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido WSCD: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodimida WSC: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodimida 1H-NMR: resonancia nuclear de protones (Las sustancias libres por lo general se midieron en CDCl3). IR: espectro de absorción de infrarrojos Me: metilo Et: etilo HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol IPE: éter diisopropílico DMAP: 4-dimetilaminopiridina
En esta memoria y en los dibujos, cuando las bases y los aminoácidos se muestran con códigos, estos códigos se basan en aquellos de la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature o en códigos comunes a los campos implicados. Los ejemplos de esos códigos se muestran a continuación. Además, donde pueden existir algunos isómeros ópticos de aminoácidos, se muestra la forma L a menos que se especifique otra cosa. DNA: ácido desoxirribonucleico cDNA: ácido desoxirribonucleico complementario
A: adenina
T: timina
G: guanina
C: citosina RNA: ácido ribonucleico mRNA: ácido ribonucleico mensajero dATP: trifosfato de desoxiadenosina dTTP: trifosfato de desoxitimidina dGTP: trifosfato de desoxiguanosina dCTP: trifosfato de desoxicitidina ATP: trifosfato de adenosina EDTA: ácido etilendiamintetraacético SDS: dodecilsulfato sódico EIA: inmunoensayo enzimático Gly: glicina Ala: alanina Val: valina Leu: leucina Ile: isoleucina Ser: serina Thr: treonina Cys: cisteína Met: metionina Glu: ácido glutámico Asp: ácido aspártico Lys: lisina Arg: arginina His: histidina Phe: fenilalanina Tyr: tirosina Tro: triptófano Pro: prolina Asn: asparagina Gln: glutamina pGl: piroglutamina Me: grupo metilo

Et: grupo etilo

Bu: grupo butilo

Ph: grupo fenilo

TC: grupo tiazolidina-4(R)-carboxamida

Los sustituyentes, grupos protectores

y reactivos

frecuentemente utilizados en esta memoria

se muestran

mediante los siguientes símbolos.

Tos: p-toluenosulfonilo

CHO: formilo

Bzl: bencilo

Cl2Bzl: 2,6-diclorobencilo

Bom: benciloximetilo

Z: benciloxicarbonilo

Cl-Z: 2-clorobenciloxicarbonilo

Br-Z: 2-bromobenciloxicarbonilo

Boc: t-butoxicarbonilo

DNP: dinitrofenol

Trt: tritilo

Bum: t-butoximetilo

Fmoc: N-9-fluorenilmetoxicarbonilo

HOBt : 1-hidroxibenztriazol

HOOBt: 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina HONB: 1-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarbodiimida DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida
El NO ID. SEC. en la LISTA DE SECUENCIAS de la memoria de la presente solicitud muestra las siguientes secuencias. [NO ID. SEC: 1] muestra un DNA sintético utilizado para estudiar cDNA que codifica SLC-1 de rata. [NO ID. SEC: 2] muestra un DNA sintético utilizado para estudiar cDNA que codifica SLC-1 de rata. [NO ID. SEC: 3] muestra una secuencia de aminoácidos entera de SLC-1 de rata.
[NO ID: SEC: 4] muestra una secuencia de base entera de SLC-1cDNA de rata donde la secuencia de reconocimiento Sal I se añadió al lado 5', y la secuencia de reconocimiento Spe I se añadió al lado 3'. [NO ID. SEC: 5] muestra la ribosonda utilizada para determinar la cantidad de SLC-1mRNA expresado en cada clon de células CHO de expresión de SLC-1 de rata. [NO ID. SEC: 6] muestra un DNA sintético utilizado para obtener cDNA para codificar SLC-1 humano. [NO ID. SEC: 7] muestra un cebador utilizado para elaborar un cDNA bicatenario para codificar SLC-1 humano. [NO ID. SEC: 8] muestra una secuencia de base entera de cDNA para codificar SLC-1 humano. [NO ID. SEC: 9] muestra una secuencia de aminoácidos entera de SLC-1 humano. [NO ID. SEC: 10] muestra un DNA sintético utilizado para estudiar cDNA para codificar SLC-1(S) humano. [NO ID. SEC: 11] muestra un DNA sintético utilizado para estudiar cDNA para codificar SLC-1(S) humana. [NO ID. SEC: 12] muestra un DNA sintético utilizado para estudiar cDNA para codificar SLC-1(L) humano. [NO ID. SEC: 13] muestra un DNA sintético utilizado para estudiar cDNA para codificar SLC-1(L) humano. [NO ID. SEC: 14] muestra una secuencia de base entera de SLC-1(S) cDNA humano en la que la secuencia de reconocimiento Sal I se añadió al lado 5', y la secuencia de reconocimiento Spe I se añadió al lado 3'. [NO ID. SEC: 15] muestra una secuencia de base entera de SLC-1(L) cDNA humano en la que la secuencia de reconocimiento Sal I se añadió al lado 5', y la secuencia de reconocimiento Spe I se añadió al lado 3'. [NO ID. SEC: 16] muestra una ribosonda utilizada para determinar la cantidad de SLC-1mRNA que se expresa en cada
clon de células CHO de expresión de SLC-1(S) humano y células CHO de expresión de SLC-1(L) humano. El transformante Escherichia coli DH10B/phSLC1L8 transformado por plásmido que contiene DNA que codifica la
5 secuencia de base que se muestra mediante el NO ID. SEC: 9, que se obtiene en el Ejemplo de referencia 1-6, se ha depositado ante el National Institute of Bioscience and Human-Technology (NIBH), Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry,
10 con el número de acceso FERM BP-6632 el 1 de febrero de 1999; y ante el Institute for Fermentation, Osaka, Japón (IFO), con el número de acceso IFO 16254 el 21 de enero de 1999.
Ejemplos 15 Ejemplo de referencia 1 6-[(N,N-dimetilamino)metil]-2-naftilcarbamato de tercbutilo imagen1
1) Se disolvió éster dimetílico de ácido 2,6
20 naftalenodicarboxílico (26,0 g, 106 mmol) en N,Ndimetilformamida (500 ml), y se le añadió gota a gota una disolución 1N acuosa de hidróxido sódico (106 ml) a 100°C durante 30 minutos. Después de agitar durante 3 horas, el disolvente se separó por destilación a presión reducida, se
25 añadió agua al residuo y los insolubles se separaron por filtración. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (9 ml) al filtrado, el producto bruto precipitado se filtró, se lavó con agua y recristalizó a partir de metanol caliente para obtener ácido 6-(metoxicarbonil)-2naftalenocarboxílico (14,6 g) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 3,94 (3H, s), 8,06 (2H, m), 8,24 (2H, m), 8,69 (2H, s). 2) El ácido 6-(metoxicarbonil)-2-naftalenocarboxílico (5,00 g, 21,7 mmol) obtenido en 1) y trietilamina (3,93 ml, 28,2 mmol) se disolvieron en alcohol terc-butílico (55 ml), se añadió difenilfosforil azida (5,62 ml, 26,1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 100°C durante 6 horas. A la disolución de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El carbamato bruto resultante se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió hidruro de aluminio y litio (728 mg, 19,2 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, la mezcla se extrajo, la capa orgánica se lavó con solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente en desarrollo: tolueno: acetato de etilo -10:1), y el eluyente se cristalizó a partir de n-hexano para obtener 6(hidroximetil)-2-naftilcarbamato de terc-butilo (2,26 g) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,51 (9H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,24 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, m), 7,70-7,78 (3H, m), 8,07 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Análisis elemental para C16H19NO3 Calc.: C, 70,31; H, 7,01; N, 5,12 Encontrado: C, 70,36; H, 6,89; N, 5,14 3) El 6-(hidroximetil)-2-naftilcarbamato de terc-butilo (1,00 g, 3,66 mmol) obtenido en 2) se disolvió en diclorometano (18 ml), se añadió dióxido de manganeso (1,59 g, 18,3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los insolubles se filtraron, el filtrado se concentró a presión reducida y cristalizó a partir de éter diisopropílico para obtener 6-formil-2-naftilcarbamato de terc-butilo (889 mg) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,57 (9H, s), 6,76 (1H, br), 7,44 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,25 (1H, s), 10,10 (1H, s). 4) El 6-formil-2-naftilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 1,11 mmol) obtenido en 3) e hidrocloruro de dimetilamina (270 mg, 3,32 mmol) se disolvieron en una solución mixta de metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se añadió cianotrihidroborato sódico (210 mg, 3,32 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió solución acuosa de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente en desarrollo: acetato de etilo:metanol=10:1) para obtener el compuesto del título (242 mg) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,55 (9H, s), 2,27 (6H, s), 3,54 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 3,1, 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,71 (2H, tipo d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, s).
Ejemplo de referencia 2 6-(1-Pirrolidinilmetil)-2-naftilcarbamato de tercbutilo imagen1
5 El 6-(hidroximetil)-2-naftilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 1,83 mmol) obtenido en 2) en el Ejemplo de referencia 1 y trietilamina (0,254 ml, 1,83 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (9 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,142 ml, 1,83 mmol) bajo enfriamiento
10 con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los insolubles se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un mesilato. El mesilato resultante se disolvió en acetonitrilo (9 ml), se añadieron carbonato de potasio (758
15 mg, 5,49 mmol) y pirrolidina (0,153 ml, 1,83 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, la mezcla se extrajo, la capa orgánica se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
20 de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) para obtener 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftilcarbamato de tercbutilo (388 mg) como un aceite incoloro.
25 1H-NMR(CDCl3) �: 1,55 (9H, s), 1,80 (4H, m), 2,55 (4H, m), 3,74 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,69 (3H, m), 7,96 (1H, s). Ejemplo de referencia 3
6-(1-Piperidinilmetil)-2-naftilcarbamato de tercbutilo imagen1
Usando el 6-formil-2-naftilcarbamato de terc-butilo
5 (500 mg, 1,83 mmol) obtenido en 3) del Ejemplo de referencia 1 y piperidina (0,181 ml, 1,83 mmol), se llevaron a cabo los mismos procedimientos que aquellos de 4) en el Ejemplo de referencia 1 para obtener el compuesto del título (305 mg) en forma de un aceite incoloro.
10 1H-NMR(CDCl3) �: 1,46 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,58 (4H, m), 2,42 (4H, m), 3,59 (2H, s), 6,60 (1H, s) 7,31 (1H, m), 7,43 (1H, 7,64 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,95 (1H, s). Ejemplo de referencia 4 N-(4-Bromofenil)-6-(hidroximetil)-2-naftamida imagen1
15
1) El ácido 6-(metoxicarbonil)-2-naftalenocarboxílico (1,00 g, 4,34 mmol) obtenido en 1) del Ejemplo de referencia 1, 4-bromoanilina (747 mg, 4,34 mmol) y dimetilaminopiridina (531 mg, 4,34 mmol) se disolvieron en
20 N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió hidrocloruro de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (833 mg, 4,34 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50° C durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió ácido
25 clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo), y el eluyente cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 6-[(4bromoanilino)carbonil]-2-naftoato de metilo (954 mg) en forma de un polvo blanco. lH-NMR (DMSO-d6) �: 3,95 (3H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,63 (1H, s), 8,72 (1H, s), 10,64 (1H, S). 2) El 6-[(4-bromoanilino)carbonil]-2-naftoato de metilo (900 mg, 2,34 mmol) obtenido en 1) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió hidruro de aluminio y litio (178 mg, 4,68 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución saturada, acuosa de bicarbonato sódico y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo para efectuar la cristalización para obtener el compuesto del título (349 mg) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 4,71 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,41 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,56 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, s), 8,02 (3H, m), 8,54 (1H, s), 10,53 (1H, s).
Ejemplo de referencia 5
N-[2-(Hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida imagen1
1) Se disolvió 6-amino-2-metilquinolina (1,02 g, 6,45 mmol) en piridina (30 ml), se añadió anhídrido acético (0,913 ml, 9,67 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se añadió éter diisopropílico para cristalización, para obtener N-(2metil-6-quinolinil)acetamida (1,20 g) como un polvo blanco. lH-NMR (CDCl3) �: 2,22 (3H, s), 2,71 (3H, s), 7,25 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,95 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, s). 2) La N-(2-metil-6-quinolinil)acetamida (1,20 g, 5,99 mmol) obtenida en 1) se disolvió en cloroformo (30 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (2,48 g, 7,19 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo, y los polvos precipitados se filtraron para obtener N-(2-metil-l-óxido6-quinolinil)acetamida (1,06 g) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d5) �: 2,12 (3H, s), 2,53 (3H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,36 (1H, s). 3) La N-(2-metil-1-óxido-6-quinolinil)acetamida (4,64 g, 21,5 mmol) obtenida en 2) se disolvió en anhídrido acético (110 ml), y la solución se agitó a 80°C durante 4 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) para
obtener un aceite. El aceite resultante se disolvió en metanol (110 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (21,5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 5 El disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo: metanol=5:1), y el eluyente se cristalizó a partir de acetato de etilo-éter isopropílico (1:3) para obtener el
10 compuesto del título (2,65 g) en forma de polvos blancos. 1H-NMR (CD3OD) �: 2,23 (3H, s), 4,89 (2H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1H, s).
Ejemplo de referencia 6 15 Hidrocloruro de N-[2-(clorometil)-6quinolinil]acetamida imagen1
A la N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida (1,00 g, 4,62 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 5 se le
20 añadió cloruro de tionilo (23 ml) bajo enfriamiento co hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (900 mg) en forma de un polvo.
25 1H-NMR (CD3OD) �:2,23 (3H, s), 5,12 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,17 (2H, tipo s), 8,74 (1H, s), 9,01 (1H, d, J = 8,4 Hz). Ejemplo de referencia 7 Dihidrocloruro de 2-(clorometil)-6-quinolinilamina imagen1
Al hidrocloruro de N-[2-(clorometil)-6quinolinil]acetamida (900 mg, 3,32 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 6 se le añadió ácido clorhídrico 5N
5 (17 ml), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con tetrahidrofurano para obtener el compuesto del título (849 mg) como polvos. 1H-NMR (CD3OD) �: 5,07 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz),
10 7,71 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,78 (1H, d, J = 8,4 Hz). Ejemplo de referencia 8 4'-Cloro-N-[2-(clorometil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida imagen1
15
Usando el dihidrocloruro 2-(clorometil)-6quinolinilamina obtenido en el Ejemplo de referencia 7 y ácido 4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, se realizaron los mismos procedimientos que aquellos para una reacción de
20 amidación, usando WSC del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título como polvos. 1H-HMR (DMSO-d6) �: 4,95 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H,
m), 8,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,4 Hz),
8,61 (1H, s), 10,67 (1H, s). Ejemplo de referencia 9 2-(1-Pirrolidinilmetil)-6-quinolinilamina imagen1
5
A la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]acetamida (5,53 g, 20,5 mmol) obtenida en 1) del Ejemplo 7 se le añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml), la mezcla se agitó a 110°C durante 1 hora, y el disolvente se separó por
10 destilación a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con solución acuosa de carbonato de potasio y solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación a
15 presión reducida para obtener el compuesto del título (4,56 g) en forma de un polvo a partir de acetato de etilohexano. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,83 (4H, m), 2,62 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,92 (2H, br), 6,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,15 (1H, dd,
20 J = 2,8, 8,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz). m.p.: 102-104°C Ejemplo de referencia 10 N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil]acetamida imagen1
Usando la N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5, se usaron los mismos procedimientos que aquellos de 1) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo.
5 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (12H, d, J = 6,3 Hz), 2,25 (3H, s), 2,95-3,16 (2H, m), 3,93 (2H, s), 7,40-7,64 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J — 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (1H, br). m.p.: 147-148°C (disolvente de cristalización: éter
10 dietílico-hexano) Ejemplo de referencia 11 N-[2-[(cis-2,6-Dimetil-1-piperidinil)metil]-6
quinolinil]acetamida imagen1
15 Usando la N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5, se usaron los mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de polvos. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,02 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,25-1,76 (6H,
20 m), 2,24 (3H, s), 2,50-2,70 (2H, m), 4,01 (2H, s), 7,52 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,73 (1H, br), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,2 Hz). Análisis elemental para C19H25N3O-0,5H2O
25 Calc: C, 71,22; H, 8,18; N, 13,11 Encontrado: C, 71,01; H, 7,81; N, 12,90 m.p.: 120-122°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-hexano)
Ejemplo de referencia 12
2-(Dietilaminoetil)-6-quinolinamina imagen1
Usando la N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5, se emplearon los
5 mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 y del Ejemplo de referencia 9 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo. 1H-HMR (CDCl3) �: 1,06 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,60 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,82 (2H, s), 3,91 (2H, br), 6,90 (1H, d, J =
10 2,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,6 y 8,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz). m.p.: 93-94°C (disolvente de cristalización: éter dietílico-hexano)
Ejemplo de referencia 13 15 N-[2-[(2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidinil)metil]-6quinolinil]acetamida imagen1
Usando la N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5, se emplearon los
20 mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de polvos. lH-NMR (CDCl3) �: 1,03 (12H, m), 1,50-1,73 (6H, m), 2,24 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,40-7,57 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8Hz),
25 8,27 (1H, d, J = 2,4Hz). Ejemplo de referencia 14
2-(4-Clorofenil)-5-carboxi-1,3-dioxano imagen1
1) Una solución de p-clorobenzaldehído (3,2 g, 22,7 mmol), dietil bis(hidroximetil)malonato (5,0 g, 22,7 mmol) 5 y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,44 g, 2,3 mmol) en tolueno (70 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas en un matraz de 200 ml con forma de berenjena equipado con un aparato de deshidratación Dean-Stark. Después de enfriar la solución de reacción, se añadieron 10 100 ml de acetato de etilo, la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (50 ml), agua (50 ml) y con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de separar el disolvente por destilación a presión
15 reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente en desarrollo: hexano-acetato de etilo=4/1) para obtener 2-(4-clorofenil)-5,5'dicarboetoxi-1,3-dioxano (5,9 g, 76%) en forma de cristales incoloros.
20 1H-NMR (CDCl3) �: 1,27(3H, t, J = 7,2Hz), 1,31(3H, t, J = 7,2Hz), 4,13(2H, tipo dd), 4,20(2H, q, J = 7,2Hz), 4,33(2H, q, J = 7,2Hz), 4,85 (2H, tipo dd), 5,46 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 10,2Hz), 7,38 (2H, d, J = 10,2Hz). m.p.: 54-55°C
25 2) El 2-(4-clorofenil)-5,5'-dicarboetoxi-1,3-dioxano (5,8 g, 16,9 mmol) obtenido en 1) se disolvió en 60 ml de etanol al 90%, se añadió hidróxido de potasio (3,8 g, 67,7 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de separar el disolvente por destilación a presión reducida, el sólido resultante se suspendió en éter dietílico (300 ml), y el pH se ajustó hasta 2 con ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada, acuosa de cloruro de sodio (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener 2-(4-clorofenil)-5,5'-dicarboxi-1,3dioxano (4,3 g, 82%) en forma de un sólido amarillo. 1H—NMR (CDCl3) �: 3,99 (2H, d, J = 12,2Hz), 4,50 (2H, dd, J = 4,6Hz, 12,2Hz), 5,42 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0Hz). m.p.: 164-165°C 3) Una mezcla del 2-(4-clorofenil)-5,5'-dicarboxi-1,3dioxano (4,3 g, 15 mmol) obtenido en 2) y trietilamina (20 ml) se calentó a 15 0°C durante 4 horas. Después de que se concentró la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en éter dietílico (200 ml), y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico 2N.
La capa orgánica se lavó con solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El sólido resultante se lavó con una solución de hexanoacetato de etilo para obtener el compuesto del título (3,09 g, 85%) en forma de un polvo amarillo. FAB(pos): 243[M+H]+ m.p.: 183-184°C
Ejemplo de referencia 15 6-(1-Piperidinilmetil)naftaleno-2-amina imagen1
El 6-(1-piperidinilmetil)-2-naftilcarbamato de tercbutilo (710 mg, 2,09 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 3 se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1
5 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo, la mezcla se lavó con solución acuosa de carbonato de potasio (50 ml) y solución acuosa, saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se concentró a presión reducida para obtener el
10 compuesto del título (420 mg, 1,75 mmol) en forma de cristales anaranjados pálidos. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,38 (2H, m), 1,48 (4H, m), 2,32 (4H, br s), 3,44 (2H, s), 5,30 (2H, br s), 6,79 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,5 y 2,0Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,3Hz),
15 7,43(1H, d, J = 8,5Hz), 7,46 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,5Hz). Ejemplo de referencia 16 6-[(Cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]-2naftilcarbamato de terc-butilo imagen1
20
Usando el 6-(hidroximetil)-2-naftilcarbamato de tercbutilo obtenido en 2) del Ejemplo de referencia 1, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 2 para obtener el compuesto del título en forma
25 de un aceite amarillo pálido. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,08 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,34 (3H, m), 1,55 (12H, m), 2,53 (2H, m), 3,92 (2H, s), 6,58 (1H, brs), 7,30 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8Hz), 7,45 (1H, dd, J = 1,5 y 8,5Hz), 7,71 (3H, m), 7,94 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 17 6-[(cis-2,6-Dimetil-1-piperidinil)metil]naftaleno-2amina imagen1
5 Usando el 6-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil)-2naftilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 16, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 15 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido.
10 1H-NMR (CDCl3) �: 1,11 (3H, s), 1,13 (3H, S), 1,32 (3H, m), 1,56 (3H, m), 2,52 (2H, m), 3,78(1H, brs), 3,91 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,4 y 8,7Hz), 6,96 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 1,5 y 8,3Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,68 (1H, brs).
15 Ejemplo de referencia 18 6-(1-Pirrolidinilmetil)naftaleno-2-amina imagen1
Usando el 6-(1-pirrolidinilmetil)-1-naftilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de referencia 2, se
20 emplearon los mismos procedimientos que aquellos del Ejemplo de referencia 15 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,81 (4H, m), 2,56 (4H, m), 3,74 (2H, s), 3,80 (2H, br), 6,93 (2H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 6,97
25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61-7,64 (2H, m).
Ejemplo de referencia 19 6-[(2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidinil)metil]-2naftalenoamina imagen1
5 Usando el 6-(hidroximetil)-2-naftilcarbamato de tercbutilo obtenido en 2) del Ejemplo de referencia 1, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 2 y el Ejemplo de referencia 15 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.
10 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, s), 1,57 (6H, m), 3,78 (2H, br), 3,89 (2H, s), 6,89-6,98 (2H, m), 7,41-7,54 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, s). Ejemplo de referencia 20 N-[6-[(Diisopropilamino)metil]-2-naftil]-2-hidroxi-2
15 metilpropanamida imagen1
1) A una solución de 6-(hidroximetil)-2-naftol (500 mg, 2,87 mmol) en dimetilacetamida (4 ml) se le añadió hidróxido sódico (344 mg, 8,61 mmol), y la mezcla se agitó
20 durante 1 hora. Se añadieron 2-bromo-2-metilpropanamida (1,43 g, 8,61 mmol) y yoduro de potasio (476 mg, 2,87 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se obtuvo 2-[[6(hidroximetil)-2-naftil]oxi]-2-metilpropanamida (506 mg) en forma de un polvo incoloro a partir de éter isopropílico. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,61 (6H, s), 1,85 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,84 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,57 (1H, br), 6,68 (1H, br), 7,16 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,72-7,78 (3H, m). 2) A una solución de la 2-[[6-(hidroximetil)-2-naftil]oxi]2-metilpropanamida (200 mg, 0,771 mmol) obtenida en 1) en dimetilformamida (2,3 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(1H)-pirimidinona (0,23 ml) se le añadió hidruro de sodio (68 mg, 1,70 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa, saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) para obtener 2-hidroxi-N-[6-(hidroximetil)-2-naftil]-2metilpropanamida (50 mg) en forma de un polvo incoloro a partir de éter isopropílico:hexano=1:1. 3) A una solución de la 2-hidroxi-N-[6-(hidroximetil)-2naftil)-2-metilpropanamida (10 0 mg, 0,386 mmol) obtenida en 2) y tetrabromuro de carbono (192 mg, 0,578 mmol) en diclorometano (2,3 ml) se le añadió trifenilfosfina (121 mg, 0,463 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: diclorometano) para obtener un aceite. Al aceite resultante se le añadió diisopropilamina
(3 ml), y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se disolvió en ácido clorhídrico 1N, se lavó con éter dietílico y se añadió carbonato de potasio a la capa acuosa para ajustarla hasta tornarla básica. Esto se 5 extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa, saturada de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en
10 desarrollo: acetato de etilo) y se convirtió a un polvo con hexano para obtener el compuesto del título (58 mg). 1H NMR (CDCl3) �: 1,05 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,60 (6H, s), 2,24 (1H, s), 3,05 (2H, m), 3,76 (2H, s), 7,50 (2H, m), 7,73 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,79 (1H, s).
15 Ejemplo de referencia 21 1-[(6-Metoxi-2-naftil)metil]pirrolidina imagen1
A una solución de 6-metoxi-2-naftaldehído (3,00 g, 16,1 mmol) y pirrolidina (2,69 ml, 32,2 mmol) en 20 tetrahidrofurano (32 ml) y ácido acético (16 ml) se le añadió triacetoxihidroborato de sodio (6,83 g, 32,2 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1N al aceite 25 resultante, y la mezcla se lavó con éter dietílico. Se añadió una solución acuosa 8N de hidróxido sódico a la capa acuosa, seguida de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
El disolvente se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,89 g). 1H-NMR (CDCl3) �: 1,80 (4H, m), 2,54 (4H, m), 3,74 (2H, s), 3,92 (3H, s), 7,13 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,68-7,73 (3H,
5 m). Ejemplo de referencia 22 Hidrobromuro de 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftol imagen1
Una solución de la 1-[(6-metoxi-2
10 naftil)metil]pirrolidina (3,63 g, 15,0 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 21 en ácido bromhídrico al 48% (75 ml) se agitó a 100°C durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, los cristales producidos se recogieron y se lavaron con agua, tetrahidrofurano y éter
15 diisopropílico para obtener el compuesto del título (2,45 g) en forma de un polvo incoloro. 1H-HMR (CDCl3, base libre) �: 1,80 (4H, m), 2,71 (4H, m), 3,77 (2H, s), 5,20 (1H, br), 6,78 (1H, d, J -2,6 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,31 (2H, tipo s), 8,43 (1H, d,
20 J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s). Ejemplo de referencia 23 2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b][1,4]naftiridina-8
amina imagen1
1) A una solución de 2-amino-5-nitrobenzaldehído (1,00 g, 6,02 mmol) y l-metil-4-piperidinona (0,89 ml, 7,22 mmol)
en etanol (108 ml) se le añadió una solución acuosa 4N de hidróxido sódico (9,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°c durante 1 hora. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se añadió acetato de etilo al aceite resultante, la mezcla se lavó con solución saturada, acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) y se transformó en polvos con éter diisopropílico para obtener 2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b][1,6]naftiridina (430 mg). 1H-NMR (CDCl3) �: 2,55 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6-0 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (2H, s), 7,96 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,7 Hz). 2) Una suspensión de 2-metil-8-nitro-1,2,3,4tetrahidrobenzo[b][1,6]naftiridina (413 mg, 1,70 mmol) obtenida en 1) y paladio sobre carbono al 10% en metanol (9,5 ml) se agitó durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentró a presión reducida y se transformó en polvos con éter diisopropílico para obtener el compuesto del título (315 mg). 1H-NMR (CDCl3) �: 2,51 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,73 (2H, s), 3,88 (2H, br), 6,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo de referencia 24
[5-[(4-Bromobencil)oxi]-1H-indol-2-il]metanol imagen1
1) Una solución de 5-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo (508 mg, 2,48 mmol), 1-bromo-4-(bromometil) benceno (681 mg, 2,72 mmol) y carbonato de potasio (684 mg, 4,95 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se añadió acetato de etilo al aceite resultante, la mezcla se lavó con solución acuosa, saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) y se transformó en polvos con éter isopropílico para obtener 5[(4-bromobencil)oxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (565 mg). 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,08 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 11,77 (1H, s). 2) A una solución del 5-[(4-bromobencil)oxi]-1H-indol-2carboxilato de etilo (300 mg, 0,802 mmol) obtenido en 1) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio (60,8 mg, 1,60 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1N y una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio
(disolvente en desarrollo; acetato de etilo), y se transformó en polvos con éter isopropílico y hexano para obtener el compuesto del título (219 mg). 1H-NMR (DMSO-d6) �: 4,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,05 (2H, s),
5 5,19 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,16 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,84 (1H, s).
Ejemplo 1 10 4'-Cloro-N-[6-[(N,N-dimetilamino)metil]-2naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida imagen1
El 6-[(N,N-dimetilamino)metil]-2-naftilcarbamato de terc-butilo (237 mg, 0,789 mmol) obtenido en el Ejemplo de 15 referencia 1 se disolvió en ácido trifluoroacético (4 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el disolvente se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de 20 etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante, ácido clorobifenilcarboxílico (184 mg, 0,789 mmol) y dimetilaminopiridina (96,4 mg, 0,789 mmol) se 25 disolvieron en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (151 mg, 0,789 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de potasio, la mezcla se extrajo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de 5 sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo), y los insolubles se cristalizaron a partir de una solución mixta de acetato de etilo y éter diisopropílico (1:5) para
10 obtener el compuesto del título (207 mg) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,19 (6H, s), 3,53 (2H, s), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,85 (7H, m), 8,12 (2H, d, J -8,4 Hz), 8,45 (1H, s), 10,49
15 (1H, s). FAB(pos): 415,2 [M+H]+ m.p.: 230-231°C
Ejemplo 2 4'-Cloro-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftil][1,1'20 bifenil]-4-carboxamida imagen1
Usando el 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftilcarbamato de terc-butilo (387 mg, 1,19 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 2 y ácido 4'-clorobifenilcarboxílico (112 mg,
25 0,482 mmol), se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (212 mg) en forma de un polvo blanco.
1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,71 (4H, m), 2,47 (4H, m), 3,71 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75-7,89 (8H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, s), 10,48 (1H, s).
5 FAB(pos): 441,1[M+H]+ m.p.: 214-217°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 3 4'-Cloro-N-[6-(1-piperidinilmetil)-2-naftil][1,1'10 bifenil]-4-carboxamida imagen1
Usando el 6-(1-piperidinilmetil)-2-naftilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,42 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 3 y ácido 4'-clorobifenilcarboxílico (116 mg,
15 0,49 mmol), se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título (103 mg) en forma de un polvo blanco. lH-NMR (DMSO-d6) �: 1,41-1,51 (6H, m), 2,37 (4H, m), 3,56 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7
20 Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (7H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, s), 10,48 (1H, s). m.p.: 220-222°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 4 25 N-(4-Bromofenil)-6-[(dimetilamino)metil]-2-naftamida imagen1
La N-(4-bromofenil)-6-(hidroximetil)-2-naftamida (349 mg, 0,980 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 4 y trietilamina (0,164 ml, 1,18 mmol) se disolvieron en N,N
5 dimetilformamida (5 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,091 ml, 18 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron hidrocloruro de dimetilamina (160 mg, 96 mmol) y carbonato de potasio (406
10 mg, 2,94 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
15 se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió éter diisopropílico, seguido de cristalización para obtener el compuesto del título (135 mg) en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,19 (6H, s), 3,57 (2H, s), 7,57 (3H,
20 m), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,00 (3H , m), 8,54 (1H, s), 10,52 (1H, s). Ejemplo 5 N-(4'-Cloro[1,1'-bifenil]-4-il)-6-[(N,Ndimetilamino)metil]-2-naftamida imagen1
N-(4-Bromofenil)-6-[(dimetilamino)metil]-2-naftamida (128 mg, 0,334 mmol) obtenida en el Ejemplo 4, ácido 4clorofenilborónico (62,7 mg, 401 mmol) y solución acuosa 2N de carbonato sódico (0,668 ml, 1,34 mmol) se disolvieron en una solución mixta de dimetoxietano (3 ml) y tetrahidrofurano (0,3 ml), se añadió tetrakistrifenilfosfinapaladio (11,6 mg, 0,01 mol) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo), y las porciones insolubles se cristalizaron a partir de una solución mixta de acetato de etilo y éter diisopropílico
(1:3) para obtener el compuesto del título (42 mg) en forma de un polvo blanco. lH-NMR (DMSO-d6) �: 2,21 (6H, s), 3,59 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (4H ,m), 7,89 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (3H, m), 8,58 (1H, s), 10,53 (1H, s). m.p.: 240-242°C
Ejemplo 6 4'-Cloro-N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida imagen1
1) La N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida (92,3 mg, 0,427 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 5 y trietilamina (0,0712 ml, 0,512 mmol) se disolvieron en N,Ndimetilformamida (2 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0396 ml, 0,512 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron hidrocloruro de dimetilamina (69,6 mg, 0,854 mmol) y carbonato de potasio (177 mg, 1,28 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato de potasio, seguida de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) para obtener N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil]-6quinolinil]acetamida (71,9 mg) en forma de un aceite. 1H-NMR (CDCl3) �: 2,25 (3H, s), 2,34 (6H, s), 3,76 (2H, s), 7,45-7,58 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1H, s). 2) La N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil3-6-quinolinil]acetamida (1,9 mg, 0,296 mmol) obtenida en 1) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml), y la solución se agitó a 110°C durante 2 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al residuo, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante, ácido 4'clorobifenilcarboxílico (68,8 mg, 0,296 mmol) y dimetilaminopiridina (36,1 mg, 0,296 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (56,6 mg, 0,296 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) y cristalizó a partir de acetato de etilo-éter diisopropílico
(1:5) para obtener el compuesto del título (60,6 mg) en forma de un polvo blanco. 1H-HMR (DMSO-d6) �: 2,23 (6H, s), 3,67 (2H, s), 7,58 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8-4 Hz), 8,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,60 (1H, s). FAB(pos): 416,1[M+H]+
m.p.s 219-221°C Ejemplo 7 4'-Fluoro-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6
quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida imagen1
1) Usando la N-[2-(hidroxietil) -6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5 y pirrolidina, se emplearon los mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener N-[2-(1pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]acetamida en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,85 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,70 (4H, m), 3,99 (2H, s), 7,58 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, s). 2) Usando la N-[2-(hidroximetil)-6-quinolinil]acetamida obtenida en 1) y ácido 4'–fluorobifenilcarboxílico, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,76 (4H, m), 2,61 (4H, m), 3,94 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (4H, m), 7,99-8,14 (4H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,61 (1H, s). FAB(pos): 426.1[M+H]+ m.p.: 190-193°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 8 4'-Cloro-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida imagen1
Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7 y ácido 4'-clorobifenilcarboxílico, se emplearon los mismos
5 procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,77 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,98 (2H, s), 7,59 (3H, m), 7,59 (1H, d, J -8,4 Hz), 7,87 (4H, m), 7,99-8,14 (4H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, d, J
10 = 2,0 Hz), 10,61 (1H, s). FAB(pos): 442,1[M+H]+ m.p.: 200-202°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 9 15 4'-Fluoro-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida imagen1
1) Usando la N-[2-(hidroximetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5
20 y piperidina, se emplearon los mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]acetamida en forma de un polvo blanco.
1H-NMR (CDCl3) �: 1,47 (2H, m), 1,64 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,55 (4H, m), 3,83 (2H, s), 7,55 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,4
5 Hz). 2) Usando la N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) y ácido 4'fluorobifenilcarboxílico, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el
10 compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,44 (2H, m), 1,56 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,77 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,81-8,14 (8H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,61 (1H, s).
15 FAB(pos): 440.2[M+H]+ m.p.: 2G2-204°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 10 4'-Cloro-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'20 bifenil]-4-carboxamida imagen1
Usando la N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 9 y ácido 4'-clorobifenilcarboxílico, se emplearon los mismos
25 procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,47 (2H, m), 1,61 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,33 (2H, s), 7,61 (3H, m), 7,81-7,90 (4H, m), 7,98
8,15 (4H, m), 8,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,57 (1H, s), 10,65 (1H, s). FAB(pos): 456,1[M+H]+ m.p.: 211-213°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 11 4'-Cloro-N-[2-(4-morfolinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida imagen1
10 1) Usando la N-[2-(hidroximetil)-6quinolinil}acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5 y piperidina, se emplearon los mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener N-[2-(4-morfolinilmetil)-6quinolinil]acetamida en forma de un polvo.
15 1H-NMR (CDCl3) �: 2,25 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,81 (2H, s), 7,42 (1H, br), 7,51 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz).
20 2) Usando la N-[2-(4-morfolinilmetil)-6-quinolinil] acetamida obtenida en 1), se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,45 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,61 (4H, t,
25 J = 4,5 Hz), 3,74 (2H, s), 7,59 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,0), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz),
8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,60 (1H, s). Análisis elemental para C27H24ClN3O2 Calc: C, 70,81; H, 5,28; N, 9,18
5 Encontrado: C, 70,66; H, 5,31; N, 8,90 m.p.: 236-238ºC (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 12 N-[2-(4-Morfolinilmetil)-6-quinolinil][1,1'-bifenil]10 4-carboxamida imagen1
Usando la N-[2-(4-morfolinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6
15 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,47 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,61 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,74 (2H, s), 7,44 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,5), 7,88 (2H, d, J
20 = 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,59 (1H, s). Análisis elemental para C27H25N3O2-0,5H2O Calc: C, 74,98; H, 6,06; N, 9,72
25 Encontrado: C, 75,08; H, 6,07; N, 9,80 m.p.: 214-215°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 13
4'-Fluoro-N-[2-(4-morfolinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida imagen1
Usando la N-[2-(4-morfolinilmetil)-6
5 quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,45 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,61 (4H, t,
10 J = 4,5 Hz), 3,74 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (4H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,59 (1H, s). Análisis elemental para C27H24FN3O2
15 Calc: C, 73,45; H, 5,48; N, 9,52 Encontrado: C, 73,37; H, 5,36; N, 9,52 m.p.: 211-212°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 14 20 6-(4-Metilfenil)-N-[2-(4-morfolinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida imagen1
Usando la N-[2-(4-morfolinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 11, se emplearon los mismos procedimientos de 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo
5 incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,39 (3H, s), 2,45 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,61 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,75 (2H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, m), 8,12 (3H, m), 8,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,4
10 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,72 (1H, s). Análisis elemental para C27H26N4O20,5H2O Calc: C, 73,95; H, 5,98; N, 12,78 Encontrado: C, 73,92; H, 5,92; N, 13,01
15 m.p.:214-216°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)
Ejemplo 15 N-[2-[(Dimetilamino)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida imagen1
20
Usando la N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 6, y ácido bifenilcarboxílico, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del 6 para obtener el compuesto del título en
25 forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,23 (6H, s), 3,66 (2H, s), 7,52 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz),
8,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,59 (1H, s). Análisis elemental para C2SH23N3O Calc: C, 78,71; H, 6,08; N, 11,02

5 Encontrado: C, 78,44; H, 6,07; N, 11,01 m.p.: 191-194°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 16 N-[2-[(Dimetilamino)metil]-6-quinolinil]-4'10 fluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 6, y ácido 4'-fluorobifenilcarboxílico, se emplearon los mismos

15 procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,23 (6H, s), 3,67 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (4H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0, 2,3 Hz), 8,12 (2H, d, J =

20 8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,58 (1H, s). Análisis elemental para C25H22FN3O Calc: C, 75,17; H, 5,55; N, 10,52 Encontrado: C, 74,89; H, 5,60; N, 10,52

25 m.p.:205-208°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 17

N-[2-[(Dimetilamino)metil]-6-quinolinil]-6-(4metilfenil)nicotinamida

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Usando la N-[2-[(N,N-dimetilamino)metil]-6

5 quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 6, se emplearon los mismos procedimientos que en 2)del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,23 (6H, s), 2,39 (3H, s), 3,67 (2H,

10 s), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (2H, m), 8,12 (3H, m), 8,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,51 (1H, s), 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,72 (1H, s).

Análisis elemental calculado para C25H24N4O

15 Calc: C, 75,73; H, 6,10; N, 14,13 Encontrado: C, 75,44; H, 6,19; N, 14,12 m.p.: 220-222°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 18 20 4'-Cloro-N-[2-[(2,5-dimetil-1-pirrolidinil)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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1) Usando la N-[2-(hidroximetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5 y piperidina, se emplearon los mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener N-[2-[(2,5-dimetil-1

5 pirrolidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida en forma de un polvo. lH-NMR (CDCl3) �: 0,99 (6H, d, 6,0 Hz), 1,86 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,72 (2H, m), 3,98 (2H, s), 7,53 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, br), 7,97 (1H,

10 d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, s). 2) Usando la N-[2-[(2,5-dimetil-1-pirrolidinil)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en 1), se emplearon los mismos procedimientos que en 1) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

15 FAB(pos): 470,2[M+H]+ Ejemplo 19 N-[2-[(2,5-Dimetil-1-pirrolidinil)metil]-6

quinolinil]-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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20 Usando la N-[2-[(2,5-dimetil-1-pirrolidinil)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 18, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

25 FAB(pos): 454,2[M+H]+ Ejemplo 20 N-[2-[(2,5-Dimetil-1-pirrolidinil)metil]-6quinolinil3[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la N-[2-[(2,5-dimetil-1-pirrolidinil)metil 3-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 18, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6

5 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. FAB(pos): 436,2[M+H]+

Ejemplo 21 4-(4-Metil-1-piperidinil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)10 6-quinolinil]benzamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6

15 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (DMSO-d6) �: 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (2H, m), 1,59 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,86 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,95 (2H, d, J =

20 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, br), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz).

FAB(pos): 429,3[M+H]+ m.p.:200-202°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 22 4-(2-Oxo-1-piperidinil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]benzamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se

10 emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,84 (4H, m), 1,98 (4H, m), 2,62 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,94 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz),

15 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, br), 8,45 (1H, d, J = 2,3 Hz). FAB(pos): 429,2[M+H]+

20 m.p.: 210-212°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 23 4'-Cloro-N-[2-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-1

piperidinil]metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-425 carboxamida

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Una solución de la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida (100 mg, 0,246 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 8, (2R,6S)-2,6

5 dimetilpiperidina (0,331 ml, 2,46 mmol) y carbonato de potasio (67,9 mg, 0,491 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se le añadió agua. Los precipitados resultantes se recogieron y se lavaron

10 sucesivamente con agua, etanol y éter isopropílico para obtener el compuesto del título (65 mg) en forma de un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,01 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (2H, m), 1,61 (4H, m), 2,52 (2H, m), 3,96 (2H, s), 7,59 (2H, d, J =

15 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, s), 10,61 (1H, s). FAB(pos): 4 84 [M+H]+

20 Ejemplo 24 4'-Cloro-N-[2-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d5) �: 2,16 (3H, s), 2,35-2,50 (8H, m), 3,73 (2H, s), 7,58 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,53

10 (1H, s), 10,61 (1H, s). FAB(pos): 471,2[M+H]+ m.p.: 215°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 25 15 4'-Cloro-N-[2-[(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1il)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el

20 Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-HMR (DMSO-d6) �: 1,97 (3H, s), 3,21 (2H, t, J = 9,0 Hz), 3,52 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,56 (2H, s), 7,46 (1H, d, J 25 = 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 9,0, 2,1 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz),

8,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 455[M+H]+

Ejemplo 26 4'-Cloro-N-[2-(1,3-tiazolidin-3-ilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el

10 Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,78 (2H, s), 4,09 (2H, s), 7,58 (2H, d, J =

15 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 460 [M+H]+

20 Ejemplo 27 4'-Cloro-N-[2-[(2,2,6-tetrametil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, s), 1,56 (6H, m), 4,01 (2H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (6H, m), 7,99 (1H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, s), 10,59 (1H, s).

10 FAB(pos): 512 [M+H]+ Ejemplo 28 4'-Cloro-N-[2-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]

6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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15 Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

20 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,36 (4H, m), 3,31 (4H, m), 3,60 (2H, s), 6,43 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,48 (4H, m), 7,60-7,71 (4H, m), 7,75-7,95 (5H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s), 10,42 (1H, s). FAB(pos): 534 [M+H]+

25 Ejemplo 29 4'-Cloro-N-[2-[[4-(2-metilfenil)-1-piperidinil]metil]6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos

5 procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,71 (4H, m), 2,23 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,80 (2H, s), 7,08-7,24 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d,

10 J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (1H, s), 10,63 (1H, S). FAB(pos): 546 [M+H]+

Ejemplo 30 15 4'-Cloro-N-[2-[[4-(3-metilfenil)-1-piperidinil]metil]6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el

20 Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,71 (4H, m), 2,20 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,57 (2H, s), 7,06 (4H, m), 7,59 (3H, m),

7,82 (4H, m), 8,02 (2H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1H, m), 8,54 (1H, s), 10,61 (1H, s). FAB(pos): 546 [M+H]+

Ejemplo 31 4'-Cloro-M-[2-[[4-(4-metilfenil)-1-piperidinil]metil]6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el

10 Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,71 (4H, m), 2,20 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,96 (2H, m), 3,78 (2H, s), 7,12 (4H, m), 7,61 (3H, m),

15 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (1H, s), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 546 [M-H]+

Ejemplo 32 20 4'-Cloro-N-[2-[(2-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il) metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 3,46 (2H, m), 3,82 (2H, m), 4,51 (2H, s), 7,48 (3H, m), 7,61 (4H, s), 7,79-8,16 (9H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,65 (1H, s).

10 FAB(pos): 517[M+H]+ Ejemplo 33 4'-Cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilmetil)-6

quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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15 Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

20 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,00 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,70 (2H, s), 6,47 (2H, m), 6,82-6,94 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (1H, d,

25 J = 1,8 Hz), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 504[M+H]+ Ejemplo 34

4'-Cloro-N-[2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilmetil)6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6

5 quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (DMSO-d6) �: 2,77-2,83 (4H, m), 3,64 (2H, s), 3,93

10 (2H, s), 7,03-7,11 (4H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, s), 10,62 (1H, s). FAB(pos): 504(M+H]+

15 Ejemplo 35 4'-Cloro-N-[2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6

20 quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,96 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,53 (2H, s), 6,61 (2H, m), 6,95-7,09 (2H, m), 7,57 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (2H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,63 (1H, s). FAB(pos):490 [M+H]+

Ejemplo 36 4'-Cloro-N-[2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-6guinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el

15 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 5,49 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,58 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,65 (1H,

20 s).

FAB(pos):439 [M+H]+ Ejemplo 37 4'-Cloro-N-[2-[(4-fenil-l-piperazinil)metil]-6

quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos

5 procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,62 (4H, m), 3,17 (4H, m), 3,82 (2H, s), 6,78 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83

10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,63 (1H, s). FAB(pos):533 [M+H]+

Ejemplo 38 15 4-(4-Fluorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

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A una solución de la 2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinilamina (500 mg, 2,2 mmol) obtenida en el Ejemplo 20 de referencia 9 y piridina(0,356 ml, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (11 ml) se le añadió cloroformiato de 4nitrofenilo (488 mg, 2,42 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 30 minutos, la solución de reacción se concentró y se añadió sulfóxido de dimetilo (11 ml) al residuo. Se añadieron hidrocloruro de 4-(4fluorofenil)piperidina (569 mg, 2,64 mmol) y una solución acuosa 4N de hidróxido sódico (0,66 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaba, y la mezcla se agitó durante 5 2 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua, la mezcla se extrajo, se lavó la capa orgánica con agua y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (612 mg) en forma de un

10 polvo incoloro a partir de acetato de etilo-éter diisopropílico. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,57 (2H, m), 1,64 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,79 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,34 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,51 (1H, d, J =

15 8,4 Hz), 7,82 (2H, tipo s), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,83 (1H, s). FAB(pos):433,2 [M+H]+ m.p.: 206-207°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

20 Ejemplo 39 4-Fenil-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]-1piperidinacarboxamida

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Usando la 2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinilamina

25 obtenida en el Ejemplo de referencia 9, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,59-1,85 (8H, m), 2,50 (4H, m), 2,73 (1H, m), 2,89 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,33 (2H, m), 7,207,34 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, tipo s), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,83 (1H, s).

5 FAB(pos):415,3 [M+H]+ m.p.:187-189°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 40 4-(4-Clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-610 quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

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Usando la 2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 9, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el

15 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,58 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,80 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,79 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,33 (2H, m), 7,34 (4H, m) , 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, tipo s), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,85

20 (1H, S). FAB(pos):449,9 [M+H]+ m.p.:205°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 41 25 4-(4-Metilfenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]-l-piperidinacarboxamida

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Usando la 2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 9, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,55 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,78 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,72 (1H, m), 2,91 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,32 (2H, m), 7,13 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, tipo s), 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, d, J =

10 8,4 Hz), 8,84 (1H, s). FAB(pos):429.3 [M+H]+ m.p.:214-216°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 42 15 6-(4-Metoxifenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se

20 emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,85 (5H, tipo s), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,4

5 Hz), 8,51 (1H, s), 9,20 (1H, s), 10,71 (1H, s). FAB(pos):439,2 [M+H]+ m.p.:210°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 43 10 N-[2-(1-Pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se

15 emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,85 (2H, s), 7,50 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 (2H, d, J

20 = 8,1 Hz), 8,02 (2H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,60 (1H, s). FAB(pos):408.2 [M+H]+ m.p.:181-183°C (disolvente de cristalización: acetato de

25 etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 44 6-(4-Clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6

quinolinil]nicotinamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6

5 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,85 (2H, s), 7,61 (3H, m), 8,01 (2H, m), 8,28 (4H, m), 8,48 (2H, m), 9,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,76 (1H, s).

10 FAB(pos):443,2 [M+H]+ m.p.:225-227°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 45 6-(4-Fluorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-615 quinolinil]nicotinamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6

20 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,86 (2H, s), 7,39 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (3H, m), 8,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,24 (1H, d, J =

5 2,0 Hz), 10,75 (1H, s). FAB(pos): 427,2[M+H]+ m.p.:210°C (disolvente de cristalización: acetato de etiloéter diisopropílico)

Ejemplo 46 10 6-(4-Metilfenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida

imagen1

Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se

15 emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,86 (2H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J

20 = 8,4 Hz), 8,01 (2H, m), 8,13 (3H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,73 (1H, s). FAB(pos): 423,2[M+H]+ m.p.:207-209°C (disolvente de cristalización: acetato de

25 etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 47

4'-Cloro-N-[2-[[4-(4-fluorobenzoil)-1piperidinil]metil]-6-quinolinil] [1,1'-bifenil]-4carboxamida

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5 Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

10 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,76 (4H, m), 2,28 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,79 (2H, s), 7,37 (2H, m), 7,62 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,038,14 (6H, m), 8,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (1H, s), 10,63 (1H, s).

15 FAB(pos): 578[M+H]+ Ejemplo 48 4'-Cloro-N-[2-[[4-(4-clorobenzoil)-1piperidinil]metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-{clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos

procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,77 (4H, m), 2,28 (2H, m) , 2,90 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,79 (2H, s), 7,62 (5H, m), 7,83 (2H, d,

5 J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (4H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, s), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 594[M+H]+

Ejemplo 49 10 4'-Cloro-N-[2-[(metilanilino)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el

15 Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 3,17 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,62 (1H, m) , 6,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, m), 8,30 (1H, d, J

20 = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J= 8,6 Hz), 8,55 (1H, s), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 478[M+H]+

25 Ejemplo 50

4'-Cloro-N-[2-[[3-(4-fluorobenzoil)-1piperidinil]metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida

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5 Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

10 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,39 (1H, s), 1,73 (3H, m), 2,23 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (2H, s), 7,31 (2H, m), 7,58 (3H, m), 7,86 (4H, m), 8,01 (4H, m), 8,13 (2Hf d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,54 (1H, s), 10,61 (1H, s).

15 FAB(pos): 578[M+H]+ Ejemplo 51 4'-Cloro-N-[2-[(4-fenil[-1-piperidinil]metil]-6quinolinil)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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20 Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,74 (4H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,52 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,79 (2H, s), 7,27 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, m), 8,14 (2H, d, J

5 = 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,62 (1H, s). FAB(pos): 532[M+H]+

Ejemplo 52 1-(4-Clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-610 quinolinil]-4-piperidinacarboxamida

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Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6

15 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 1,89 (4H, m), 2,50 (5H, m), 2,75 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,83 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8

20 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,26 (1H, s). FAB(pos): 449[M+H]+ m.p.: 204-206ºC (disolvente de cristalización: acetato de

25 etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 53 N-[2-[(2-Bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)metil]-6

quinolinil]-4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos

5 procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 3,22 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,51 (2H, s), 7,17-7,33 (6H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz),

10 7,99 (2H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (1H, s), 10,62 (1H, s). FAB(pos): 531[M+H]+

Ejemplo 54 N-[2-(1-Piperidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'-bifenil]15 4-carboxamida

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1) Usando la N-[2-(hidroximetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 5 y piperidina, se emplearon los mismos procedimientos que en

20 1) del Ejemplo 6 para obtener N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]acetamida. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,70 (6H, m), 2,24 (3H, s), 2,382,53 (4H, m), 3,76 (2H, s), 7,52 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, br), 7,99 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,6 Hz). Análisis elemental para C17H21R3O-0,25H2O Calc: C, 70,93; H, 7,53; N, 14,60 Encontrado: C, 71,06; H, 7,37; N, 14,62 m.p.: 182-184°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-n-hexano) 2) La N-[2-(1-piperidinilmetil)-6-quinolinil]acetamida (4,5 g, 16 mmol) obtenida en 1) y ácido clorhídrico concentrado (70 ml) se agitaron a 110°C durante 1 hora. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) para obtener 6-amino-2-(1piperidinilmetil)quinolina (3,4 g) en forma de un aceite. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,37-1,68 (6H, m), 2,39-2,55 (4Hr m), 3,72 (2H, s), 3,91 (2H, br), 6,89 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,6 y 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz). 3) La 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina (250 mg, 1 mmol) obtenida en 2), ácido bifenilcarboxílico (220 mg, 1,1 mmol) y dimetilaminopiridina (150 mg, 1,2 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (8 ml), se añadió WSC (230 mg, 1,2 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa,

saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) y

5 cristalizó a partir de ácido acético para obtener el compuesto del título (335 mg) que tenía un punto de fusión de 186-188°C en forma de cristales aguja incoloros. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,76 (6H, m), 2,43-2,56 (4H, m), 3,78 (2H, s), 7,38-7,56 (3H, m), 7,59-7,81 (6H, m), 7,96

10 8,18 (5H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,2 Hz). Análisis elemental para C28H27N3O0,5H2O Calc: C, 78,11; H, 6,56; N, 9,76 Encontrado: C, 78,48; H, 6,31; N, 10,00

Ejemplo 55 15 4'-Metil-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos

20 procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,70 (6H, m), 2,39-2,56 (7H, m), 3,79 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,63-7,78 (4H, m), 7,95-8,07 (5H, m), 8,49 (1H, d,

25 J = 1,8 Hz). Análisis elemental para C29H29N3O-0,25H3O Calc: C, 79,15; H, 6,76; N, 9,55 Encontrado: C, 79,38; H, 6,88; N, 9,73

m.p.: 198-200°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo) Ejemplo 56 4'-Metoxi-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6

quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el

10 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,85 (6H, m), 2,41-2,56 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,547,66 (6H, m), 7,93-8,20 (5H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,2 Hz). Análisis elemental para C29H29N3O2-0,25H2O

15 Calc: C, 76,38? H, 6,52; N, 9,21 Encontrado: C, 76,21; H, 6,38; N, 9,32 m.p.: 192-194°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 57 20 6-(4-Clorofenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos

procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,80 (6H, m), 2,38-2,58 (4H, m), 3,78 (2H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62-7,75 (2H, m),

5 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96-8,18 (4H, m), 8,24 (1H, br), 8,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,20 (1H, d, J = 1,4 Hz). Análisis elemental para C27H25ClN4O-0,5H2O Calc: C, 69,59; H, 5,62; N, 12,02

10 Encontrado: C, 69,33; H, 5,52; N, 12,08 m.p.: 215-218°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 58 6-(4-Metilfenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-615 quinolinil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el

20 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,3,8-1,80 (6H, m), 2,40-2,56 (7H, m), 3,79 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,63-7,74 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93-8,19 (5H, m), 8,29 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,19 (1H, d, J

25 = 2,2 Hz). m.p.: 206-207°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo) FAB(pos): 437[M+H]+

Ejemplo 59 6-(4-Fluorofenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida

imagen1

5 Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,74 (6H, m), 2,42-2,56 (4H, m),

10 3,78 (2H, s), 7,20 (2H, dd, J = 8,4 y 8,8 Hz), 7,63-7,76 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,02-8,18 (5H, m), 8,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,19 (1H, d, J = 1,8 Hz). Análisis elemental para CZ7H25FN4O-0,25H2O

15 Calc: C, 72,87; H, 5,78; N, 12,59 Encontrado: C, 72,91; H, 5,45; N, 12,75 m.p.: 209-210°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 60 20 6-(4-Metoxifenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

5 1H-NMR (CDCl3) �: 1,38-1,71 (6H, m), 2,43-2,56 (4H, m), 3,80 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,647,73 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00-8,18 (5H, m), 8,28 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,17 (1H, d, J = 1,8 Hz).

10 Análisis elemental para C28H28N4O20,25H2O Calc: C, 73,58; H, 6,28; N, 12,26 Encontrado: C, 73,56; H, 6,16; N, 12,24 m.p.: 210-211°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

15 Ejemplo 61 4'-Metil-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6

20 quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,50 (4H,

25 m), 3,85 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,4, 9,0

Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,4 Hz). FAB(pos) 422,3[M+H]+ m.p.: 192-193°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 62 4'-Metoxi-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

10 Usando la N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6quinolinil]acetamida obtenida en 1) del Ejemplo 7, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

15 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz),

20 8,52 (1H, d, J = 2,1 Hz). FAB(pos) 438.3[M+H]+ m.p.: 197-199°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 63 25 4-(4-Clorofenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en Ejemplo 38 para obtener el compuesto

5 del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,37-2,02 (10H, m), 2,38-2,54 (4H, m), 2,63-2,84 (1H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,204,36 (2H, m), 6,65 (1H, br), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,2 y 9,2 Hz), 7,60

10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-8,10 (3H, m). Análisis elemental para C27H31ClN4O1,5H2O Calc: C, 66,18; H, 6,99; N, 11,43 Encontrado: C, 66,32; H, 6,75; N, 11,74 m.p.: 214-217°C (desc.) (disolvente de cristalización:

15 acetato de etilo-éter dietílico)

Ejemplo 64 4-(4-Metilfenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6-quinolinil]-1piperidinacarboxamida

imagen1

20 Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (CDCl3) �: 1,40-2,02 (10H, m), 2,34 (3H, s), 2,472,83 (5H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,20-4,36 (2H, m), 6,70 (1H, br), 7,14 (4H, br), 7,53 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-8,10 (3H, m).

5 Análisis elemental para C28H34N4OH2O Calc: C, 73,01; H, 7,88; N, 12,16 Encontrado: C, 72,68; H, 7,57; N, 12,20 m.p.: 204-205°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter dietílico)

10 Ejemplo 65 4-(4-Fluorofenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina

15 obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (CDCl3) �: 1,36-2,02 (10H, m), 2,37-2,55 (4H, m), 2,63-2,85 (1H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,10

20 4,36 (2H, m), 6,66 (1H, br), 7,01 (2H, dd, J = 8,4 y 8,8 Hz), 7,11-7,24 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92-8,10 (3H, m). Análisis elemental para C27H31FN4O0,5H2O Calc: C, 71,18; H, 7,08; N, 12,30

25 Encontrado: C, 71,13; H, 6,94; N, 12,52 m.p.: 203-204°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter dietílico)

Ejemplo 66

4-(4-Metoxifenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina

5 obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,37-2,02 (10H, m), 2,42-2,57 (4H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,80

10 (3H, s), 4,19-4,36 (2H, m), 6,66 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,6 y 9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-8,10 (3H, m). m.p.: 197-198°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter dietílico)

15 Ejemplo 67 2'-Fluoro-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina

20 obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (CDCl3) �: 1,40-1,77 (6H, m), 2,47-2,65 (4H, m), 3,86 (2H, s), 7,12-7,54 (4H, m), 7,63-7,78 (4H, m), 7,968,22 (5H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,6 Hz). m.p.:163-164°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 68 2',4'-Difluoro-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

10 Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,40-1,78 (6H, m), 2,50-2,67 (4H, m),

15 3,87 (2H, s), 6,89-7,08 (2H, m), 7,38-7,54 (1H, m), 7,597,80 (4H, m), 7,96-8,23 (5H, m), 8,47 (1H, br). Análisis elemental para C29H25F2N3O0,5H2O Calc: C, 72,09; H, 5,62; N, 9,01 Encontrado: C, 71,79; H, 5,59; N, 8,75

20 m.p.:181-182°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo) Ejemplo 69 6-(2,4-Difluorofenil)-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6

quinolinil)nicotinamida

imagen1

Usando la 6-amino-2-(1-piperidinilmetil)quinolina obtenida en 2) del Ejemplo 54, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,41-1,77 (6H, m), 2,47-2,68 (4H, m), 3,86 (2H, s), 6,88-7,13 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,90-8,00 (1H, m), 8,02-8,25 (4H, m), 8,32 (1H, dd, J = 2,2 y 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,24 (1H, d, J = 1,8

10 Hz). Análisis elemental para C27H24F2N4O0,5H2O Calc: C, 69,37; H, 5,39; N, 11,98 Encontrado: C, 69,14; H, 5,21; N, 12,04 m.p.:182-183°C (disolvente de cristalización: acetato de

15 etilo) Ejemplo 70 2',4'-Dicloro-N-[2-(1-piperidinilmetil)-6

quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

20 Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-guinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,40-1,76 (6H, m), 2,48-2,63 (4H, m), 3,84 (2H, s), 7,22-7,40 (2H, m), 7,52-7,78 (5H, m), 7,96

5 8,19 (5H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,2 Hz). Análisis elemental para C28H25Cl2N3O0,5H2O Calc: C, 67,34; H, 5,25; N, 8,41 Encontrado: C, 67,46; H, 5,20; N, 8,47 m.p.:210-212ºC (descomposición) (disolvente de

10 cristalización: acetato de etilo) Ejemplo 71 4'-Fluoro-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1

piperidinil)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida

imagen2

Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el

20 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (12H, s), 1,60 (6H, br), 4,10 (2H, s), 7,17 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,56-7,76 (5H, m) , 7,96-8,17 (6H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz). m.p.: 229-231ºC (descomposición) (disolvente de

25 cristalización: acetato de etilo) Ejemplo 72

6-(4-Clorofenil)-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]nicotinamida

imagen1

Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1

5 piperidinil)metil]-6-guinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (12H, s), 1,60 (6H, br), 4,10 (2H,

10 s), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64-7,74 (1H, m), 7,81-7,90 (1H, m), 7,96-8,18 (6H, m), 8,27-8,38 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,20 (1H, d, J = 1,8 Hz). Análisis elemental para C31H33ClN4OH2O Calc: C, 70,11; H, 6,64; N, 10,55

15 Encontrado: C, 70,16; H, 6,59; N, 10,62 m.p.: 258-259°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 73 6-(4-Metilfenil)-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-120 piperidinil)metil]-6-quinolinil)nicotinamida

imagen1

Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil)acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (12H, s), 1,60 (6H, br), 2,44 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63-7,74 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94-8,16 (6H, m), 8,25-8,35 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,19 (1H, d, J = 1,8

10 Hz). Análisis elemental para C32H36N4OH2O Calc: C, 75,26; H, 7,50; N, 10,97 Encontrado: C, 74,98; H, 7,44; N, 11,07 m.p.: 246-247°c (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

15 Ejemplo 74 4-(4-clorofenil)-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1

20 piperidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

25 1H-NMR (CDCl3) �: 1,03 (12H, s), 1,46-2,01 (10H, m), 2,632,84 (1H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,20-4,37 (2H, m), 6,62 (1H, br), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H,

d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,6 y 8,8 Hz), 7,81-8,11 (4H, m). FAB(pos): 519[MH]+ Análisis elemental para C31H39ClN4O-0,5H2O

5 Calc: C, 70,50; H, 7,63; N, 10,61 Encontrado: C, 70,88; H, 7,79; N, 11,14 m.p.: 203-204°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter dietílico)

Ejemplo 75 10 4-(4-Metilfenil)-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida obtenida en el

15 Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (12H, s), 1,50-2,02 (10H, m), 2,34

20 (3H, s), 2,63-2,84 (1H, m), 2,94-3,13 (2H, m), 4,07 (2H, s), 4,20-4,34 (2H, m), 6,59 (1H, br), 7,14 (4H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,2 y 9,2 Hz), 7,86-8,09 (4H, m). Análisis elemental para C32H42N4O0,5H2O Calc: C, 75,70; H, 8,54; N, 11,04

25 Encontrado: C, 75,57; H, 8,30; N, 11,16 m.p.: 200-202°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter dietílico)

Ejemplo 76 N-[2-[(2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidinil)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

5 Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

10 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (12H, s), 1,60 (6H, br), 4,10 (2H, s), 7,40-7,56 (3H, m), 7,60-7,80 (6H, m), 7,96-8,16 (5H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz). m.p.: 200-201°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

15 Ejemplo 77 4'-Metil-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida

imagen1

20 Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (12H, s), 1,59 (6H, br), 2,42 (3H,

5 s), 4,09 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63-7,77 (4H, m), 7,95-8,16 (5H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz). Análisis elemental para C33H37N3O0,5H2O Calc: C, 79,16; H, 7,65; N, 8,39

10 Encontrado: C , 79,21, H, 7,66; N, 8,41 m.p.:242-243°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 78 4'-Metoxi-N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-115 piperidinil)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]acetamida obtenida en el

20 Ejemplo de referencia 13, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (12H, s), 1,59 (6H, br), 3,88 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55-7,76 (5H,

25 m), 7,94-8,16 (6H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz). m.p.:210-211°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 79 4'-Fluoro-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

5 Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinilacetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

10 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,80 (6H, m), 2,51-2,73 (2H, m), 4,04 (2H, s), 7,17 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,54-7,76 (5H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96-8,17 (5H, m), 8,46 (1H, d, J=2,2 Hz). Análisis elemental para C3OH30FN3O0,5H2O

15 Calc: C, 75,60; H, 6,56; N, 8,82 Encontrado: C, 75,72; H, 6,31; N, 8,72 m.p.: 187-188°C (disolvente de cristalización; acetato de etilo)

Ejemplo 80 20 N-[2-[(cis-2,6-Dimetil-1-piperidinil)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de

5 un polvo incoloro. lH-NMR (CDCl3) �: 1,05 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,77 (6H, m), 2,52-2,72 (2H, m), 4,04 (2H, s), 7,40-7,57 (3H, m), 7,60-7,80 (5H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96-8,16 (5H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,2 Hz).

10 Análisis elemental para C30H32N3O0,5H2O Calc: C, 78,57; H, 7,03; N, 9,16 Encontrado: C, 78,36, H, 6,64; N, 9,12 m.p.: 180-181°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

15 Ejemplo 81 4'-Metil-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil)6-quinolinil](1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-(2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]

20 6-quinolinil] acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,05 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,80 (6H,

25 m), 2,43 (3H, s), 2,52-2,73 (2H, m), 4,04 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63-7,78

(3H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94-8,17 (5H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz). Análisis elemental para C31H33N3O0,5H2O Calc: C, 78,78; H, 7,25; N, 8,89

5 Encontrado: C, 78,87; H, 7,08; N, 8,82 m.p.: 198-199°C (desc.) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 82 4'-Metoxi-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]10 6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

15 Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,23-1,85 (6H, m), 2,50-2,72 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50-7,77 (5H, m), 7,85 (1H, d, J =

20 8,4 Hz), 7,90-8,20 (5H, m), 8,46 (1H, br). m.p.: 194-196°C (desc.) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 83 6-(4-Clorofenil)-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-125 piperidinil)metil]-6-quinolinil)nicotinamida

imagen1

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

5 Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,2 H2) , 1,27-1,76 (6H, m), 2,51-2,76 (2H, m), 4,03 (2H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,76-7,92 (2H, m),

10 7,94-8,13 (4H, m), 8,23-8,36 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2,2 Hz). Análisis elemental para C29H29ClN4O0,5H2O Calc: C, 70,50; H, 6,12; N, 11,34 Encontrado: C, 70,58; H, 6,06; N, 11,14

15 m.p.: 217-219°C (desc.) (disolvente de cristalización:

acetato de etilo) Ejemplo 84 6-(4-Metilfenil)-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1

piperidinil)metil]-6-quinolinil]nicotinamida

imagen6

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,80 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,51-2,72 (2H, m), 4,04 (2H, s), 7,32

5 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,808,20 (7H, m), 8,28 (1H, dd, J = 2,2 y 8,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,2 Hz). m.p.: 225-226°C (desc.) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

10 Ejemplo 85 4-(4-Clorofenil)-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil]metil]-6-quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la N-(2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]

15 6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,23-2,02 (10H,

20 m), 2,50-2,83 (3H, m), 2,94-3,15 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,20-4,37 (2H, m), 6,64 (1H, br), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88-8,08 (3H, m). m.p.: 196-198°C (desc.) (disolvente de cristalización:

25 acetato de etilo-éter dietílico) Ejemplo 86 4-(4-Metilfenil)-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1

piperidinil)metil]-6-quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

5 Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,20-2,03 (10H, m), 2,33 (3H, s), 2,50-2,82 (3H, m), 2,90-3,15 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,17-4,39 (2H, m), 6,70 (1H, br), 7,13 (4H,

10 br), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95-8,15 (3H, m). Análisis elemental para C30H38N4O-H2O Calc: C, 73,74; H, 8,25; N, 11,47 Encontrado: C, 74,12; H, 8,05; N, 11,82

15 m.p.: 177-178°C (desc.) (disolvente de cristalización:

acetato de etilo-éter dietílico) Ejemplo 87 4-(4-Fluorofenil)-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1

piperidinil)metil]-6-quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen6

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de polvos amorfos incoloros. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,22-2,02 (10H, m), 2,50-2,82 (3H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 4,01 (2H, s),

5 4,10-4,36 (2H, m), 6,66 (1H, br), 7,01 (2H, dd, J = 8,4 y 8,8 Hz), 7,11-7,24 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,2 y 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92-8,10 (3H, m). FAB(pos): 475[MH]+

Ejemplo 88 10 4-(4-Metoxi)-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

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Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia

15 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de polvos amorfos incoloros. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,04 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,23-2,02 (10H, m), 2,50-2,83 (3H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,80 (3H, s),

20 4,01 (2H, s), 4,19-4,36 (2H, m), 6,66 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,6 y 9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-8,10 (3H, m). FAB(pos): 487[MH]+ Ejemplo 89

25 2',4-Difluoro-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

5 Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de polvos amorfos incoloros. lH-NMR (CDCl3) �: 1,05 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,83 (6H, m), 2,51-2,82 (2H, m), 4,04 (2H, s), 6,88-7,08 (2H, m), 7,37-7,53 (1H, m), 7,60-7,74 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4

10 Hz), 7,95-8,18 (5H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz).

FAB(pos): 486[MH]+ Ejemplo 90 2',4-Dicloro-N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1

piperidinil)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-415 carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil]6-quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 11, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

20 Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) 6: 1,04 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,27-1,80 (6H, m), 2,52-2,70 (2H, m), 4,03 (2H, s), 7,23-7,40 (2H, m),

7,46-7,60 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,1 y 9,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93-8,05 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, br), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz). m.p.: 162-164°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 91 4'-Cloro-N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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10 Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

15 lH-NMR (CDCl3) �: 1,06 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,96-3,19 (2H, m), 3,94 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63-7 ,73 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94-8,19 (5H, m), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz). m.p.: 201-202°C (desc.) (disolvente de cristalización:

20 acetato de etilo) Ejemplo 92 4'-Cloro-N-[2-[(dietilamino)metil]-6-quinolinil][1,1'

bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 2-(dietilaminometil)-6-quinolinamina obtenida en el Ejemplo de referencia 12, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener

5 el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (CDCl3) �: 1,09 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,64 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62-7,78 (4H, m), 7,94-8,19 (5H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,2 Hz).

10 m.p.: 196-198°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter dietílico) Ejemplo 93 N-[2-[(2-Metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)metil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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15

Usando el dihidrocloruro de 2-(clorometil)-6quinolinilamina obtenido en el Ejemplo de referencia 7, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 8 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del

20 título en forma de un polvo. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,20 (3H, s), 3,36-3,96 (4H, m), 4,70 (2H, s), 7,34-7,56 (5H, m), 7,58-7,82 (3H, m), 7,91-8,26 (5H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,40 (1H, br).

FAB(pos): 421 [MH]+ m.p.: 212-220°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 94 N-[2-[(2-Fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)metil]-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando el dihidrocloruro de 2-(clorometil)-6quinolinilamina obtenido en el Ejemplo de referencia 7, se

10 emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 8 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de polvo. lH-NMR (CDCl3) �: 3,54 (2H, t, J = 9,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 9,8 Hz), 4,59 (2H, S), 7,30-7,80 (15H, m), 8,01 (2H, d, J

15 = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz). FAB(pos): 483[MH]+ m.p.: 212-216ºC (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

20 Ejemplo 95 4'-Fluoro-N-[2-[(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1il)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando el dihidrocloruro de 2-(clorometil)-6quinolinilamina obtenido en el Ejemplo de referencia 1, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de

5 referencia 8 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,99 (3H, s), 3,3 (2H, br m), 3,5 (2H, br m), 4,58(2H, s), 7,3-7,5(3H, br m), 7,8-8,1(9H, br m), 8,35 (1H, br d), 8,56 (1H, br s).

10 m.p.: 240-242°C (descomposición) (disolvente de cristalización: acetato de etilo) Ejemplo 96 4'-Fluoro-N-[2-[(2-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1il)metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

15

imagen1

Usando el dihidrocloruro de 2-(clorometil)-6quinolinilamina obtenido en el Ejemplo de referencia 7, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 8 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del

20 título en forma de un polvo pardo pálido.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 3,45 (2H, t, J = 10,0Hz), 3,82 (2H, t, J = 10,0Hz), 4,50 (2H, s), 7,31-7,66 (8H, m), 7,80-8,15 (9H, m), 8,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,57(1H, d, J = 2,2Hz). m.p.:209-210°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 97 N-[2-[(2-Bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)metil]-6

quinolinil]-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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10 Usando el dihidrocloruro de 2-(clorometil)-6quinolinilamina obtenido en el Ejemplo de referencia 7, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo de referencia 8 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido.

15 1H-NMR (DMSO-d6) �: 3,22 (2H, t, J = 9,8Hz), 3,60 (2H, t, J = 9,8Hz), 3,75 (2H, s), 4,52 (2H, s), 7,17-7,40 (8H, m), 7,80-8,14 (9H, m), 8,25(1H, d, J = 8,4RZ), 8,54 (1H, d, J = 1,8 Hz). m.p.:200-202°C (disolvente de cristalización: acetato de

20 etilo) Ejemplo 98 Trans-2-(4-clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6

quinolinil]-1,3-dioxano-5-carboxamida

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Usando la 2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 9 y 2-(4-clorofenil)5-carboxi-1,3-dioxano obtenido en el Ejemplo de referencia

5 14, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 3,10 (1H, m), 3,94(2H, s), 4,27 (2H, tipo t), 4,46 (2H, tipo dd), 5,57

10 (1H, s), 7,35-7,62 (7H, m), 8,06 (2H, t, J = 12,6Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,7Hz). m.p.: 244-246°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo)

Ejemplo 99 15 4-(4-Fluorofenil)-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2naftil]-1-piperidinacarboxamida

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Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los

20 mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,57 (2H, m), 1,69 (4H, m), 1,80 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,77 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,32 (2H, m), 7,13 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,38 (1H, m),

7,60 (1H, m), 7,66-7,76 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,71 (1H, s). FAB(pos): 432[M+H]+ m.p.: 209-211°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 100 4-(4-Metoxifenil)-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2naftil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

10 Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,70-1,95 (8H, m), 2,55 (4H, m), 2,70

15 (1H, m), 3,02 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,26 (2H, m), 6,56 (1H, S), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, m), 7,69-7,76 (3H, m), 7,92 (1H, m). FAB(pos): 444[M+H]+

20 m.p.: 194-196°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 101 4-(4-Clorofenil)-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftil]

1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el

5 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,55 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,78 (2H, m), 2,43 (4B, m), 2,76 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,30 (2H, m), 7,33 (5H, m), 7,57 (1H, m), 7,64-7,74 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,5 HZ), 8,69 (1H, s)

10 FAB(pos): 432[M+H]+ m.p.:209-211°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 102 4-Fenil-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftil]-115 piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el

20 compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,60 (2H, m), 1,70 (4H, m), 1,82 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,76 (1H, m), 2,91 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,32 (2H, m), 7,18-7,34 (5H, m), 7,39 (1H, m), 7,60 (1H,

m), 7,69-7,76 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,71 (1H, s). FAB(pos): 414[M+H]+ m.p.: 193-195°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 103 4-Metilfenil-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftil]-1piperidinacarboxamida

imagen1

10 Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,55 (2H, m), 1,70 (4H, m), 1,80 (2H,

15 m), 2,26 (3H, s), 2,46 (4H, m), 2,71 (1H, m), 2,90 (2R, m), 3,68 (2H, s), 4,31 (2H, m), 7,12 (4H, m), 7,39 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,66-7,76 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,70 (1H, s). FAB(pos): 428[M+H]+

20 m.p.: 210-212ºC (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 104 6-(4-Fluorofenil)-N-[6-(1-piperidinilmetil)-2

naftil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-(1-piperidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 15, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

5 1H-NMR (DMSO-d6): 1,41 (2H, m), 1,51 (4H, m), 2,36 (4H, brs), 3,56 (2H, s), 7,38 (2H, dd, J = 8,3 y 8,8Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,73 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,27 (2H, m), 8,44 (2H, m), 9,24 (1H, m), 10,64 (1H, brs).

10 m.p.: 218-219°C (disolvente de cristalización; acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 105 6-(4-Metoxifenil)-N-[6-(1-piperidinilmetil)-2naftil]nicotinamida

imagen2

Usando la 6-(1-piperidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 15, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

20 1H-NMR (DMSO-d6): 1,40 (2H, m), 1,51 (4H, m), 2,37 (4H, brs), 3,57 (2H, s), 3,84 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,lHz), 7,73 (1H, s), 7,81 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,43 (1H, s), 9,2 (1H,

25 brs). m.p.:263-264°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 106

6-(4-Clorofenil)-N-[6-(1-piperidinilmetil)-2naftil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-(1-piperidinilmetil)naftaleno-2-amina

5 obtenida en el Ejemplo de referencia 15, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,41 (2H, m), 1,51 (4H, m), 2,36 (4H, brs), 3,56 (2H, s), 7,38 (2H, dd, J = 8,3 y 8,8Hz), 7,47

10 (1H, d, J = 8,3HZ), 7,73 (1H, S), 7,83 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,27 (2H, m), 8,44 (2H, m), 9,24 (1H, m), 10,64 (1H, brs). m.p.: 228-229°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-acetona)

15 Ejemplo 107 4-(4-Fluorofenil)-N-[6-(1-piperidinilmetil)-2-naftil]1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-(1-piperidinilmetil)naftaleno-2-amina

20 obtenida en el Ejemplo de referencia 15, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,40 (2H, m), 1,48-1,61 (6H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,0Hz), 2,34 (4H, brs), 2,77 (1H, m), 2,90

25 (2H, dd, J = 12,0 y 12,2Hz), 3,52 (2H, s), 4,32 (2H, d, J =

13,2Hz), 7,12 (2H, t, J = 8,5Hz), 7,30 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,32 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,00 (1H, s), 8,71 (1H, brs ). m.p.: 209-211°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 108 4-(4-Clorofenil)6-(1-piperidinilmetil)-2-naftil]-1piperidinacarboxamida

imagen1

10

Usando la 6-(1-piperidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 15, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

15 1H-NMR (DMSO d6): 1,39 (2H, m) , 1,48-1,61 (6H, m), 1,81 (2H, m), 2,35 (4H, brs), 2,78 (1H, m), 2,90 (2H, dd, J = 11,5 and 12,7Hz), 3,52 (2H, s), 4,32 (2H, d, J = 13,7Hz), 7,30-7,39 (5H, m), 7,59-7,75 (4H, m), 8,01 (1H, s), 8,71 (1H, brs).

20 m.p.: 231-232°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 109 4-(4-Metilfenil)-N-[6-(1-piperidinilmetil)-2-naftil]1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-(1-piperidinilmetil)naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 15, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

5 lH-NMR (DMSO-d6): 1,40 (2H, m), 1,48-1,61 (6H, m), 1,80 (2H, d, J = 12,4Hz), 2,26 (3H, s), 2,34 (4H, brs), 2,71 (1H, m), 2,89 (2H, dd, J = 12,4 y 11,5Hz), 3,52 (2H, s), 4,31 (2H, d, J = 12,9HZ), 7,10-7,16 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,61 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,74 (1H,

10 d, J = 8,8Hz), 8,00 (1H, s), 8,70 (1H, brs). m.p.: 227-228°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 110 4-(4-Clorofenil)-N-[6-[(cis-2,6-dimetil-1

15 piperidinil)metil]-2-naftil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la 6-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil)metil]naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 17, se emplearon los mismos procedimientos

20 que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,28 (3H, m), 1,58 (3H, m), 1,81 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,31 (2H, m), 7,33 (4H, m), 7,43 (1H, m),

25 7,65 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,98 (1H, brs), 8,68 (1H, brs). m.p.: 199-200ºC (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 111

N-[6-[(cis-2,6-Dimetil-1-piperidinil)metil]-2naftil]piperidina-4-(4-metoxifenil)-l-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(cis-2,6-dimetil-1

5 piperidinil)metil]naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 17, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. lH-NMR (DMSO-d6): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,27 (3H, m),

10 1,57 (3H, m), 1,78 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,89 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,31 (2Hr m), 6,86 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,72 (2H, m), 7,98 (1H, brs), 8,67 (1H, brs).

15 m.p.: 170-171°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 112 N-[6-[(cis-2,6-Dimetil-1-piperidinil)metil]-2

naftil]piperidina-4-(4-fluorofenil)-1-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(cis-2,6-dimetil-1

piperidinil)metil]naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo

de referencia 17, se emplearon los mismos procedimientos

que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,98 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,28 (3H, m), 1,58 (3H, m), 1,81 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,90 (2H, m),

5 3,82 (2H, s), 4,31 (2H, m), 7,33 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,72 (2H, m), 7,98 (1H, brs), 8,68 (1H, brs). m.p.: 219-222°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 113 10 6-(4-Clorofenil)-N-[6-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil)metil]-2-naftil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil)metil]naftaleno-2-amina obtenida en el

15 Ejemplo de referencia 17, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,29 (3H, m), 1,58 (3H, m), 3,85 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,61

20 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,87 (2H, m), 8,20 (1H, m), 8,24 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,42 (1H, brs), 8,46 (1H, dd, J = 2,2 y 8,3Hz), 9,25 (1H, d, J = 2,0Hz), 10,63 (1H, brs). m.p.: 229-230°C (disolvente de cristalización: acetato de

25 etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 114 N-[6-[(cis-2,6-Dimetil-1-piperidinil)metil]-2-naftil]

4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)metil] naftaleno-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 17, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del

5 Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,29 (3H, m), 1,58 (3H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5Hz),

10 7,82 (6H, m), 8,08 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,42 (1H, brs), 10,41 (1H, brs). m.p.: 199-200°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 115 15 4'-Cloro-N-[6-[(cis-2,6-dimetil-1-piperidinil)-metil]2-naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(cis-2,6-dimetil-1piperidinil)metil]naftaleno-2-amina obtenida en el

20 Ejemplo de referencia 17, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H—NMR (DMSO-d6): 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,29 (3H, m), 1,58 (3H, m), 3,85 (2H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,57

(2H, d, J = 8,5Hz), 7,82 (8H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,1Hz), 8,43 (1H, brs), 10,47 (1H, brs). m.p.: 220-222°C (disolvente de cristalización; acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 116 4'-Cloro-N-[2-([2-(3-piridinil)-1-piperidinil]-metil]6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6

10 quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,63-1,75 (6H, m), 2,16 (1H, m), 2,87

15 (1H, m), 3,27 (2H, m), 3,73 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,59 (3H, m), 7,82-8,00 (7H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,47-8,54 (2H, m), 8,69 (1H, s). FAB(pos): 533[M+H]+ m.p.: 124-126°C (desc) (disolvente de cristalización:

20 acetato de etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 117 4'-Cloro-N-[2-[[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]

metil]-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

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Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos

5 procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,68 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2-84 (2H, m), 3,25-3,44 (5H, m), 3,64-3,71 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 7,59 (3H, m), 7,82-8,08 (6H, m), 8,14

10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, s), 10,62 (1H, s). FAB(pos): 486[M+H]+ m.p.: 172-174°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

15 Ejemplo 118

(2S)-1-[[6-[[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]amino]-2-quinolinil]metil]-2pirrolidinacarboxilato de terc-butilo

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20 Usando la 4'-cloro-N-[2-(clorometil)-6quinolinil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida obtenida en el Ejemplo de referencia 8, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,38 (9H, s), 1,80 (3H, m), 2,05 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,82-4,17 (2H, m), 7,62

5 (3H, m), 7,82-8,08 (6H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, s), 10,63 (1H, s). FAB(pos): 542[M+H]+ m.p.: 163-166°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

10 Ejemplo 119 4-(4-Metoxifenil)-N-[6-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-2-naftil]-1-piperidinacarboxamida

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Usando la 6-[(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)metil]

15 2-naftalenamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,00 (12H, s), 1,53-1,81 (10H, m), 2,71

20 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,30 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52-7,79 (5H, m), 7,97 (1H, s), 8,66 (1H, s). FAB(pos): 514[M+H]+ m.p.: 164-166°C (disolvente de cristalización: acetato de

25 etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 120 4'-Metoxi-N-[6-[(2,2,6,6-tetrametil-1

piperidinil)metil]-2-naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)metil]2-naftalenamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo

5 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,01 (12H, s), 1,55 (6H, m), 3,82 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,06 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,71-7,87 (8H, m), 8,08 (2H, d, J = 8,4 Hz),

10 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s). FAB(pos): 507[M+H]+ m.p.: 212-214°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 121 15 4'-Fluoro-N-[6-[(2,2,6,6-tetrametil-1piperidinil)metil]-2-naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)metil]2-naftalenamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se

20 emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-HMR (DMSO-d6) �: 1,01 (12H, s), 1,54 (6H, m), 3,93 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,74-7,87 (8H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1H, s), 10,43 (1H, s). FAB(pos): 495[M+H]+

5 m.p.:238-241°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 122 4'-Metil-N-[6-[(2,2,6,6-tetrametil-1

piperidinil)metil]-2-naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

10

Usando la 6-[(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)metil]2-naftalenamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un

15 polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,01 (12H, s), 1,55 (6H, m), 2,37 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,66-7,87 (8H, m), 8,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,41 (1H, s), 10,41 (1H, s).

20 FAB(pos): 491[M+H]+ m.p.: 235-237°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 123 4'-Cloro-N-[6-[(2,2,6,6-tetrametil-125 piperidinil)metil]-2-naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 6-[(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil)metil]2-naftalenamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo

5 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO—d6) �: 1,01 (12H, s), 1,54 (6H, m), 3,93 (2H, s), 7,57 (3H, m), 7,74-7,89 (8H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,41 (1H, s), 10,45 (1H, s).

10 FAB(pos): 511[M+H]+ m.p.: 244-246°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 124 4'-Cloro-N-[6-[(diisopropilamino)metil]-215 naftil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-6-[(diisopropilamino)metil]-2-naftil]-2hidroxi-2-metilpropanamida obtenida en el Ejemplo de referencia 20, se emplearon los mismos procedimientos que

20 en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,03 (12H, d, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, m), 3,75 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J

= 8,7 Hz), 7,76-7,89 (8H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,43 (1H, s), 10,47 (1H, s). FAB(pos): 471[M+H]+ m.p.: 246-250°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 125 6-(1-Pirrolidinilmetil)-2-naftil-4-(4-clorofenil)-1piperidinacarboxilato

imagen1

10 Usando el 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftolhidrobromuro obtenido en el Ejemplo de referencia 22, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (CDCl3) �: 1,68-1,83 (6H, m), 1,90-1,95 (2H, m),

15 2,55 (4H, m), 2,74 (1H, m), 2,97-3,12 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,49 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,26-7,33 (3H, m), 7,49 (1H, m), 7,55 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,73-7,76 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,3 Hz). FAB(pos): 449[M+H]+

20 m.p.: 121-123°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 126 4-(4-Metoxifenil)-1-piperidinacarboxilato de 6-(1

pirrolidinilmetil)-2-naftilo

imagen7

Usando el 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftolhidrobromuro obtenido en el Ejemplo de referencia 22, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

5 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,71-1,80 (8H, m), 2,50 (4H, m), 2,75 (1H, m), 2,99-3,15 (2Hf m), 3,72 (5H, tipo s), 4,14-4,32 (2H, m), 6,88 (2H, m), 7,20-7,33 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,82-7,93 (3H, m). FAB(pos): 445[M+H]+

10 m.p.: 127-129°C (disolvente de cristalización: acetato de

etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 127 4-(4-metilfenil)-1-Piperidinacarboxilato de 6-(1

pirrolidinilmetil)-2-naftilo

imagen1

15

Usando el 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftolhidrobromuro obtenido en el Ejemplo de referencia 22, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

20 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,72-2,00 (8H, m), 2,28 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,68-3,15 (3H, m), 3,54 (2H, s), 4,30 (2H, m), 7,15-8,01 (10H, m). FAB(pos): 429[M+H]+ m.p.: 238-240°C (disolvente de cristalización: acetato de

25 etilo-éter diisopropílico) Ejemplo 128 4-(4-Fluorofenil)-1-piperidinacarboxilato de 6-(1

pirrolidinilmetil)-2-naftilo

imagen1

Usando el hidrobromuro de 6-(1-pirrolidinilmetil)-2naftol obtenido en el Ejemplo de referencia 22, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38

5 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73-1,91 (8H, m), 2,51 (4H, m), 2,713,15 (3H, m), 3,76 (2H, s), 4,23 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,90 (3H, m).

10 FAB(pos): 433[M+H]+ m.p.: 106-108°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 129 Hidrocloruro de 6-(1-pirrolidinilmetil)-2-naftil 4-(415 fenil-1-piperidinacarboxilato

imagen1

Usando el hidrobromuro de 6-(1-pirrolidinilmetil)-2naftol obtenido en el Ejemplo de referencia 22, se emplearon los mismos procedimientos que en el Ejemplo 38

20 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,69 (2H, m), 1,90 (4H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,22 (4H, m), 4,21-4,49 (4H, m), 7,16-7,44 (5H, m), 7,75 (3H, m), 7,93-8,12 (3H,

25 m), 10,69 (1H, br).

FAB(pos): 415tM+H]+ m.p.: 213-215°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 130 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b][1,6]naftiridin8-il)[1-1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 2-metil-1,2,3,4tetrahidrobenzo[b][1,6]naftiridin-8-amina obtenida en el

10 Ejemplo de referencia 23, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 2,42 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,71 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz),

15 7,83 (3H, m), 8,00 (2H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,56 (1H, s). m.p.: 236-238°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 131 20 4'-Fluoro-N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b][1,6 3naftiridin-8-il)[1-1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la 2-metil-1,2,3,4tetrahidrobenzo[b][1,6]naftiridin-8-amina obtenida en el 25 Ejemplo de referencia 23, se emplearon los mismos

procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) � :2,42 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,71 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,88 (5H, m), 7,99 (2H, m),

5 8,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,56 (1H, s). m.p.: 230-232°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 132

10 4'-Cloro-N-(2-metil-,2,3,4tetrahidrobenzo[b][1,6]naftiridin-8-il)[1-1'-bifenil]-4carboxamida

imagen1

Usando la 2-metil-1,2,3,4

15 tetrahidrobenzo[b][l,6]naftiridin-8-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 23, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DHSO-d6) �: 2,42 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,07 (2H,

20 m), 3,71 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80-7,99 (7H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,57 (1H, s).

m. p.: 238-240°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico) 25 Ejemplo 133

N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil][1-1'bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

5 Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,03 (12H, d, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, m), 3,86 (2H, s), 7,43-7,56 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67-8,05 (6H, m), 8,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,26 (1H,

10 d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,58 (1H, s). FAB(pos) 438[M+H]+ m.p.: 208-209°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 134 15 N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil]-4'metoxi[1-1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia

20 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, d, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 9,2 Hz),

7,72 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (1H, s), 10.55 (1H, s). FAB(pos) 468[M+H]+ m.p.: 223-225°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 135 N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil]-4'fluoro[1-1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

10

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de

15 un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, d, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, m), 3,86 (2H, s), 7,35 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80-7,88 (4H, m), 7,96 (2H, m), 8,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,58

20 (1H, s). FAB(pos) 456[M+H]+ m.p.: 207-209°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 136 25 N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil]-4'-metil [1-1'-bifenil]-4-carboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

5 Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,37 (3H, s), 3,02 (2H, m), 3,85 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,69 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m), 8,10

10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,56 (1H, s). FAB(pos) 452[M+H]+ m.p.: 225-227°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

15 Ejemplo 137 N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil]-6-(4metilfenil)nicotinamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino) metil]-6

20 quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, d, J = 6,6 Hz), 2,39 (3H, s), 3,02 (2H, m), 3,86 (2H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2H, m), 8,13 (3H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4

5 Hz), 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,70 (1H, s). FAB(pos) 453[M+H]+ m.p.: 211-213°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 138 10 6-(4-Clorofenil)-N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]nicotinamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia

15 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 6 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1HNMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, d, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, m), 3,86 (2H, s), 7,61 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93

20 (2H, m), 8,23 (4H, m), 8,48 (2H, m), 9,25 (1H, m), 10,74 (1H, s). FAB(pos) 473[M+H]+ m.p.: 201-203°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

25 Ejemplo 139 N-[2-[(Diisopropilamino)metil]-6-quinolinil]-4-(4metilfenil)-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del

5 Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,02 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,60-1,77 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,85-3,03 (5H, m), 3,82 (2H, s), 4,43 (2H, m), 7,12 (4H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,79

10 (2H, tipo s), 8,05 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,81 (1H, s). FAB(pos) 459[M+H]+ m.p.: 184-186°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico

15 Ejemplo 140 4-(4-Clorofenil)-N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6quinolinil]-1-piperidinacarboxamida

imagen1

Usando la N-[2-[(diisopropilamino)metil]-6

20 quinolinil]acetamida obtenida en el Ejemplo de referencia 10, se emplearon los mismos procedimientos que en 2) del Ejemplo 54 y el Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.

1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,01 (12H, d, J = 6,3 Hz), 1,59 (2H, m), 1,81 (2H, s), 2,78-3,00 (5H, m), 3,82 (2H, s), 4,32 (2H, m), 7,32 (4H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (2H, tipo s), 8,05 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,81 (1H,

5 s). FAB(pos) 479[M+H]+ m.p.: 201-203°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico

Ejemplo 141 10 5-[(4-Bromobencil)oxi]-2-(1-pirrolidinilmetil)-1Hindol

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A una solución de [5-[(4-bromobencil)oxi]-1H-indol-2il]metanol (100 mg, 0,301 mmol) obtenida en el Ejemplo de 15 referencia 24 y trietilamina (0,050 ml, 0,361 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0256 ml, 0,331 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añadió pirrolidina (0,3 ml), la mezcla se agitó durante 20 1 hora, y se añadió ácido clorhídrico 1N, seguido de lavado con éter dietílico. Se añadió carbonato de potasio a la capa acuosa para ajustarla hasta básica, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada, acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre 25 sulfato de sodio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de aluminio (disolvente en desarrollo: acetato de etilo) y se transformó en polvos por éter isopropílico para obtener el compuesto del título (1,8

30 mg) 1H-NMR (CDCl3) �: 1,83 (4H, m), 2,62 (4H, m), 3,80 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,27 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,95 (1H,

5 s). Ejemplo 142 6-Fenil-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2naftil)nicotinamida

imagen1

10 Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftalen-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro, 1H-NMR (DMSO-d6) �: 1,73 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,75 (2H,

15 s), 7,47-7,59 (4H, m), 7,77-7,92 (4H, m), 8,20 (3H, m), 8,44 (2H, m), 9,25 (1H, m), 10,63 (1H, s). m.p.: 212-214°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo 143 20 6-(4-Metoxifenil)-N-[6-(1-pirrolidinilmetil)-2naftil]nicotinamida

imagen1

Usando la 6-(1-pirrolidinilmetil)naftalen-2-amina obtenida en el Ejemplo de referencia 18, se emplearon los

mismos procedimientos que en 3) del Ejemplo 54 para obtener el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,71 (4H, m), 2,47 (4H, m), 3,71 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76-7,88 (4H, m), 8,23 (3H, m), 8,45 (2H, m), 9,24 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,68 (1H, br). m.p.: 270-274°C (disolvente de cristalización: acetato de etilo-éter diisopropílico)

Ejemplo de preparación 1

(1)

Compuesto obtenido en el Ejemplo 1 50 mg

(2)

Lactosa 34 mg

(3)

Almidón de maíz 10,6 mg

(4)

Almidón de maíz (pasta) 5 mg

(5)

Estearato de magnesio 0,4 mg

(6)

Carboximetilcelulosa de calcio 20 mg Total 120 mg

De acuerdo con un modo convencional, (1) a (6) anteriormente expuestos se mezclan y se forman comprimidos usando una máquina formadora de comprimidos.

Ejemplo de referencia 1-1

Ampliación de cDNA del receptor SLC-1 de rata por el método PCR que usa cDNA originado en cerebro de rata

La reacción de transcripción inversa se llevó a cabo usando un cebador aleatorio, con poly (A)+RNA originado en cerebro de rata (Clone Tech Co.) como molde. Se usó el kit reactivo de TaKaRa RNA PCR ver. 2 para la reacción de transcripción inversa. Luego, usando este producto de transcripción inversa como molde, se llevó a cabo la ampliación por un método PCR que usa cebadores de DNA sintéticos con los NO ID. SEC: 1 y 2. Los cebadores de DNA sintéticos se construyeron para ampliar genes en el dominio en que los genes fueron transferidos hacia la proteína del receptor. En ese momento, las secuencias de reconocimiento

de la enzima de restricción individual también fueron añadidas al lado 5' y al lado 3' del gen como para añadir una secuencia nucleotídica que reconoce la enzima de restricción Sal I al lado 5' del gen, y para añadir una secuencia nucleotídica que reconoce la enzima de restricción Spe I al lado 3' del gen. La mezcla de reacción estuvo compuesta por 5 µl de molde de cDNA, 0,4 µM de cebador de DNA sintético respectivo, 0,25 mM de dNTP, 0,5 µl de Pfu (StrataGene Co.) DRA polimerasa y tampones unidos a las enzimas, con cantidad de ajuste total de la reacción de 50 µl.

Se empleó un ciclador térmico (Parkin Elmer Co.) para producir ciclos para la ampliación. Después de calentar a 94°C durante 60 segundos, el ciclo que consistía en 94°C durante 60 segundos, 60°C durante 30 segundos y 72°C durante 150 segundos se repitió 35 veces, y finalmente la reacción tuvo lugar a 72°C durante 10 minutos. Después de la electroforesis con gel de agarosa al 0,8%, los productos

ampliados

se confirmaron mediante tinción con bromuro de

etidio.

Ejemplo de referencia 1-2

Subclonación

de productos PCR en el vector de

plásmido, y confirmación de una secuencia de cDNA ampliada por decodificación de una secuencia de nucleótidos en una porción de cDNA insertada

El producto de reacción después de la PCR realizada en el Ejemplo de referencia 1-1 se separó usando gel de agarosa de bajo punto de fusión al 0,8%. Después de cortar la sección de banda usando una navaja, se recuperó el DNA realizando fragmentación, extracción de fenol, extracción de fenol-cloroformo y precipitación de etanol. El DNA recuperado se subclonó en vector de plásmido PCR-Script Amp SK(+) de acuerdo con las instrucciones del kit de clonación

PCR-ScriptTM Amp SK(+) (Stratagene Co.). Después de introducir en Escherichia coli XL-1 Blue (stratagene Co.) por transformación, los clones con fragmentos de cDNA insertado se seleccionaron en medio de cultivo de agar LB que contenía ampicilina y X-gal. Solamente los clones que exhibían color blanco se separaron usando un palillo esterilizado, y se obtuvo el transformante E. coli XL-1 Blue/rata SLC-1.

Cada clon se cultivó durante una noche en el medio de cultivo LB que contenía ampicilina, y se preparó DNA de plásmido usando QIA prep8 mini prep (Qiagen). Una porción del DNA preparado se digirió con Sal I y Spe I, y se confirmó el tamaño del fragmento del cDNA del receptor insertado. Se llevaron a cabo reacciones para determinar las secuencias de nucleótidos usando un kit DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence (Parkin Elmer Co.), y se decodificaron usando un secuenciador automático de luz fluorescente. Las secuencias de los 3 clones obtenidos se analizaron y se confirmó que todas ellas coincidían con la secuencia del gen reportado (NO ID. SEC: 4) donde la secuencia de reconocimiento Sal I se añadió al lado 5' y la secuencia de reconocimiento Spe I se añadió al lado 3' de la secuencia de cDNA (Lakaye, B., et al., Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1401, pág. 216-220 (1998), No. de acceso AF08650) que codifica la proteína SLC-1 de rata (NO ID. SEC: 3).

Ejemplo de referencia 1-3

Preparación de células CHO para la expresión de SLC-1 de rata

Se codificó la secuencia de aminoácidos de longitud total de SLC-1 originado en cerebro de rata, que se confirmó en el Ejemplo de referencia 1-2, y se preparó plásmido usando un kit de plásmido Midi (Qiagen) de la E.

coli transformada por el plásmido, al que se le había introducido el gen con la secuencia de reconocimiento Sal I añadida al lado 5' y la secuencia de reconocimiento Spe I añadida al lado 3'. Luego, la sección del inserto se cortó digiriendo con Sal I y Spe I. El DNA inserto se cortó con una navaja del gel de agarosa después de la electroforesis.

Luego se llevó a cabo la fragmentación, extracción de fenol, extracción de fenol-cloroformo y la precipitación de etanol, y se recuperó el DNA. El inserto de DNA se añadió a un plásmido de vector pAKKO-111H (el mismo plásmido de vector pAKKOl.11H descrito en Hinuma, S., et al., Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pág. 251-259 (1994)) para expresión de células animales que se digirieron con Sal I y Spe I, y se realizó la ligadura usando T4 ligasa (TaKaRa Shuzo), para construir el plásmido pAKKO-SLC-1 para expresión de proteínas.

Después de cultivar la E. coli DH5 (TOYOBO) transformada por pAKKO-SLC-1, se preparó el DNA de plásmido pAKKO-SLC-1 usando un kit Plasmid Midi (Qiagen). Se introdujo en células CHO dhfr-de acuerdo con el protocolo adjunto, usando un kit de transfección CellPhect (Amersham Pharmacia Biotech Co.). Se preparó una suspensión coprecipitante de 10 µg de DNA y fosfato de calcio, y esta suspensión se añadió a placas de Petri de 10 cm en las que se habían sembrado células CHO dhfr-de 5 x 105 o 1 x 106 24 horas antes. Después de cultivar estas células durante un día en medio de cultivo MEM� que contenía suero bovino fetal al 10%, se realizó el sub-cultivo, y el cultivo se

llevó

a cabo en medio de cultivo selectivo, medio de

cultivo

MEM� que no contenía ácido nucleico pero que

contenía

suero bovino fetal dializado al 10%. Se

seleccionaron

56 clones de colonias de las células CHO

transformadas que expresaban SLC-1 proliferadas en el medio

de cultivo.

Ejemplo de referencia 1-4

Selección de la cepa de célula CHO/SLC-1 que expresa una gran cantidad de mRNA de la proteína del receptor SLC-1 de rata de longitud total

La cantidad de mRNA de proteína del receptor SLC-1 de rata de longitud total de 56 clones de las cepas CHO/establecidas en el Ejemplo de referencia 1-3 se midió usando una placa Cytostar T (Amersham Pharmacia Biotech Co.) según se muestra a continuación de acuerdo con el protocolo adjunto. Cada pocillo de la placa Cytostar T se sembró con cada clon de la cepa CHO/SLC-1 por 2,5 x 104, y se cultivo durante 24 horas, luego las células se fijaron usando formalina al 10%. Después de añadir 0,25% Triton X100 a cada pocillo para aumentar la permeabilidad celular, se añadieron ribosondas marcadas con 35S con el NO ID. SEC: 5 y se hibridaron. Se añadieron 20 mg/ml de RNaseA a cada pocillo para digerir las ribosondas libres. Después de lavar completamente la placa, se determinó la radiactividad de las ribosondas hibridadas usando un Topcounter. Las cepas con gran radiactividad exhibieron grandes cantidades de expresión de mRNA. En particular, se utilizó principalmente el clon número 44 entre 3 clones que exhibieron grandes cantidades de expresión de mRNA.

Ejemplo de referencia 1-5

Aislamiento de plásmido que contiene cDNA de SLC-1 humano

Después de insertar los cortes en el DNA de una genoteca de cDNA originado en cerebro fetal humano (genoteca de cDNA SUPERSCRIPTTM; GIBCOBRL Co.) según el manual del sistema de selección positiva de cDNA Genetrapper (GIBCOBRL Co.), que usa fago F1 endonucleasa,

se preparó una genoteca de cDNA originado en cerebro fetal humano monocatenario, digiriendo la genoteca anteriormente mencionada con exonucleasa III de Escherichia coli.

Se añadió bitina-14-dCTP al extremo 3' del oligonucleótido sintético (equivalente a 1434-1451 de No de acceso U71092) de NO ID. SEC: 6 que se preparó según el informe de Kolakowski Jr., et al. (Kolakowski Jr., et al.

(1996)

FEBS Lett. Vol. 398, pág. 253-258) usando

desoxinucleotidiltransferasa

terminal, y se preparó

oligonucleótido

biotinado. Se siguió el manual

anteriormente mencionado con respecto a la composición de una mezcla de reacción y tiempo de reacción.

Después de mantener 4 µg de genoteca de cDNA originado en cerebro fetal humano monocatenario a 95°C durante 1 minuto, la genoteca se enfrió rápidamente con hielo. Se añadieron 20 ng de oligonucleótido biotinado que se hibridó usando el tampón de hibridación adjunto a 37°C durante 1 hora.

Se añadieron esferas de estreptoavidina a la mezcla, luego el cDNA de cerebro fetal humano monocatenario hibridado con oligonucleótido biotinado se aisló usando un separador de partículas magnético MAGNA-SEP (GIBCOBRL Co.). La cadena complementaria se sintetizó de acuerdo con el manual, usando como cebador 50 ng de oligonucleótido sintético (equivalente a 1011 -1028 de No. de acceso U71092) de NO ID. SEC: 7, preparado en base al informe de Kolakowski Jr., et al (Kolakowski Jr., et al. (1996) FEBS Lett. Vol. 398, pág. 253-258), para producir el plásmido bicatenario.

Ejemplo de referencia 1-6

Determinación de la secuencia nucleotídica del plásmido que contiene cDNA de SLC-1 humano aislado

Después

de introducir el plásmido obtenido en el

Ejemplo

de Referencia 1-5 a células ELECTROMAXTMDH10BTM

mediante

el método de electroporación, se seleccionaron

clones

con fragmentos insertados de cDHA en medio de

cultivo de agar LB que contenía ampicilina y X-gal. Usando un palillo esterilizado, solamente los clones que exhibían color blanco se separaron para dar el transformante E. coli DH10B/hSLC-1. Se cultivaron clones individuales durante una noche en medio de cultivo LB que contenía ampicilina, y el DNA de plásmido se refinó usando QIA prep8 mini prep (Qiagen). Se llevaron a cabo reacciones para determinar la secuencia de nucleótidos, usando un kit DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence (Parkin Elmer Co.), y la secuencia de nucleótidos se decodificó usando un secuenciador automático de luz fluorescente.

Como resultado, se obtuvo la secuencia que se muestra con el NO ID. SEC: 8. La secuencia de aminoácidos (NO ID. SEC: 9) codificada por la secuencia de nucleótidos obtenida aquí difiere de la secuencia de aminoácidos de SLC-1 humano pronosticada como la secuencia analogizada de SLC-1 de rata basada en la secuencia de DNA de cromosoma humano (número de acceso: Z86090) que contiene la secuencia de SLC-1 humano, en el informe de Lakaye, et al. (Lakaye, B., et al. (1998) Biochem. Biophys. Acta. Vol. 1401, pág. 216-220). Esto demuestra la presencia de ATG, el codón de iniciación en mRNA, en los 69 y 64 aminoácidos en dirección 5’ de la secuencia estimada. Escherichia coli DH10B/phSLC1L8, el transformante producido por el plásmido que contiene el DNA que codifica esta secuencia, se depositó en IFO y NIBH.

Ejemplo de referencia 1-7

Ampliación de cDNA de SLC-1 humano por el método PCR que usa cDNA originado en cerebro fetal humano

La ampliación por el método PCR se llevó a cabo usando como molde el plásmido que contiene la secuencia de DNA de SLC-1 humano clonada por el método de atrapamiento de genes, y usando cebadores de DNA sintéticos de NO ID. SEC: 10 y NO ID. SEC: 11, y cebadores de DNA sintéticos de NO ID. SEC: 12 y NO ID. SEC: 13, respectivamente. El DNA ampliado anterior y el último DNA ampliado se denominaron "SLC-1 (S) humano" y "SLC-1(L) humano", respectivamente. El cebador de DNA sintético se construyó de modo que los genes en el dominio trasladado a la proteína del receptor se ampliaran. En ese momento, se añadió una secuencia de reconocimiento para cada enzima de restricción al lado 5' y al lado 3', de modo que la secuencia nucleotídica reconocida por la enzima de restricción Sal I se añadiera al lado 5' del gen, y la secuencia nucleotídica reconocida por la enzima de restricción Spe I se añadiera al lado 3'. La composición de la mezcla de reacción para la ampliación de SLC-1(S) humano fue: 5 µl de molde de plásmido que contenía la secuencia de DNA de SLC-1 humano, 0,4 µM de cebadores de DNA sintéticos respectivos, 0,2 mM de dNTP y 0,5 µl de Pfu DNA polimerasa y tampones unidos a la enzima, con una cantidad total de ajuste para la reacción de 50 µl. Se usó un ciclador térmico (Parkin Elmer Co.) para los ciclos de la ampliación. Después de calentar a 94°C durante 60 segundos, el ciclo que consistía en 94°C durante 60 segundos, 57°C durante 60 segundos y 72°C durante 150 segundos, se repitió 25 veces y finalmente la temperatura del reaccionante se mantuvo a 72°C durante 10 minutos. La composición de la mezcla de reacción para ampliación de SLC-1(L) humano fue de 5 µl de molde de plásmido que contenía secuencia de DNA de SLC-1 humano, 0,4 µM de cebadores de DNA sintéticos respectivos, 0,2 mM de dNTP, 0,5 µl de Pfu DNA polimerasa y tampones unidos a las

enzimas, con una cantidad total de ajuste para la reacción de 50 µl. Se utilizó un ciclador térmico (Parkin Elmer Co.) para los ciclos de ampliación. Después de calentar a 94°C durante 60 segundos, el ciclo que consistió en 94°C durante 60 segundos, 60°C durante 60 segundos y 72°C durante 3 minutos, se repitió 25 veces y finalmente la temperatura del reaccionante se mantuvo a 72°C durante 10 minutos. Después de la electroforesis en gel de agarosa al 0,8%, se confirmaron los productos ampliados mediante tinción con bromuro de etidio.

Ejemplo de referencia 1-8

Subclonación del producto PCR en el vector de plásmido y confirmación de la secuencia de cDNA ampliada decodificando la secuencia de nucleótidos de la sección de cDNA insertada

El producto de reacción después de PCR en el Ejemplo de referencia 1-7 se separó usando gel de agarosa de bajo punto de fusión al 0,8%, y la sección de la banda se cortó usando una navaja. Después, se realizó la fragmentación, extracción de fenol, extracción de fenol-cloroformo y precipitación de etanol, y se recuperó el DNA. El DNA recuperado se subclonó en el vector de plásmido pCR-Script Amp SK(+), como se indica en el kit de clonación PCR- ScriptTM Amp SK(+) (Stratagene Co.).

Después de introducir en células competentes de Escherichia coli DH5 � (TOYOBO) y transformar, los clones con fragmentos insertados de cDNA se seleccionaron en medio de cultivo de agar LB que contenía ampicilina y X-gal. Usando un palillo esterilizado, solamente los clones que exhibían color blanco se separaron para dar E. coli DH5�/hSLC-1(S), que es un transformante de SLC-1 (S) humano, y E. coli DH5�/hSLC-1(L), que es un transformante de SLC-1 (L) humano. Cada clon se cultivó durante una noche

en medio de cultivo LB que contenía ampicilina, y el DNA de plásmido se preparó usando QIA prep8 mini prep (Qiagen). Parte del DNA preparado se digirió con enzimas de restricción de Sal I y Spe I, y se confirmó el tamaño de los fragmentos de cDNA del receptor insertados. Se llevaron a cabo reacciones para determinar la secuencia de nucleótidos usando un kit DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence (Parkin Elmer Co.), y la secuencia de nucleótidos se decodificó usando un secuenciador automático de luz fluorescente. La secuencia de los clones obtenidos respectivamente coincidió con la secuencia de DNA (NO ID. SEC: 14) que debía ampliarse mediante cebadores de DNA sintéticos de NO ID. SEC: 10 y NO ID. SEC: 11 usando el gen de SLC-1 humano como molde, y la secuencia de DNA (NO ID. SEC: 15) que debía ampliarse mediante cebadores de DNA sintéticos de NO ID. SEC: 12 y NO ID. SEC: 13 usando el gen de SLC-1 humano como molde.

Ejemplo de referencia 1-9

Preparación de células CHO para expresión de SLC-1(S) humano, y células CHO para expresión de SLC-1(L) humano

Se preparó plásmido a partir de clones de E. coli transformados por el plásmido donde se insertaron SLC-1 (S) humano y SLC-1(L) humano cuyas secuencias se confirmaron en el Ejemplo de referencia 1-8, usando un kit Plasmid Midi (Qiagen), y la sección del inserto se cortó usando las enzimas de restricción Sal I y Spe I. Después de realizar la electroforesis, el inserto de DNA se cortó a partir de gel de agarosa, usando una navaja. Luego se realizó la fragmentación, extracción de fenol, extracción de fenolcloroformo y precipitación de etanol, y el inserto de DNA se recuperó.

Este inserto de DNA se añadió a un plásmido del vector pAKKO-111H para expresión de células animales, se digirió

con Sal I y Spe I (el mismo plásmido de vector que pAKKO1.11H descrito en Hinuma, S., et al., Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pág. 251-259 (1994)), y se realizó la ligadura añadiendo T4 ligasa (TaKaRa Shuzo), para construir los plásmidos pAKKO-hSLC-1(S) y pAKKO-hSLC- 1(L) para expresión de proteínas.

Después de que se cultivó E. coli DH5� (TOYOBO) transformada por pAKKO-hSLC-1(S) y pAKKO-hSLC-1(L), se prepararon DNA de plásmido de pAKKO-hSLC-1(S) y pAKKO-hSLC-1(L) usando un kit Plasmid Midi (Qiagen). Estos se introdujeron en células CHO dhfr-de acuerdo con el protocolo adjunto, usando un kit de transfección CellPhect (Amersham Pharmacia Biotech Co.). Se preparó una suspensión de co-precipitación de 10 µg de DNA con fosfato de calcio, que se añadió a placas de Petri de 10 cm sembradas 24 horas antes con 5 x 105 o 1 x 106 células CHO dhfr-. Después de cultivar el cultivo anterior durante 1 día en medio de cultivo MEMa que contenía suero bovino fetal al 10%, se realizó un sub-cultivo y luego se realizó el cultivo en medio de cultivo MEMa que no contenía ácido nucleico pero que contenía suero bovino fetal dializado al 10%, que es un medio de cultivo selectivo. Se seleccionaron 56 clones de colonias de células transformadas que son células CHO introducidas al gen SLC-1(S) humano, y 61 clones de colonias de células transformadas que son células CHO introducidas al gen SLC-1(L) humano, donde ambas proliferaron en el medio de cultivo selectivo.

Ejemplo de referencia 1-10

Selección de colonias celulares en las que se han introducido genes con grandes cantidades de expresión de mRNA de SLC-1(S) humano y SLC-1 (L) humano

Las cantidades de mRNA expresado de 56 clones de colonias de CHO/hSLC-1(S) y 61 clones de colonias de

CHO/hSLC-1(L), ambas establecidas en el Ejemplo de referencia 1-9, se midieron según el protocolo adjunto, usando una placa Cytostar T (Amersham Pharmacia Biotech Co.) como se muestra a continuación.

Después de que cada pocillo de la placa Cytostar T se sembró con cada clon de colonias CHO/hSLC-1(S) y colonias CHO/hSLC-1(L) por 2,5 x 104, y se cultivó durante 24 horas, las células se fijaron usando 10% formalina.

Después de añadir 0,25% Triton X-100 a cada pocillo para aumentar la permeabilidad celular, se añadió la ribosonda marcada con 35S de NO ID. SEC: 16 y se realizó la hibridación.

Se añadieron 20 mg/ml de RNaseA a cada pocillo para digerir la ribosonda libre. Después de lavar bien la placa, se determinó la radiactividad de la ribosonda hibridada. Las colonias que exhibían gran radiactividad expresaron grandes cantidades de mRNA. De los 7 clones que expresaron grandes cantidades de mRNA, se utilizó principalmente el clon número 57.

Ejemplo experimental 1

Determinación de la actividad antagonista usando el ensayo de unión GTP�S del compuesto de ensayo

Se preparó una fracción de membrana mediante el siguiente método, usando el clon 57 de célula CHO que expresa SLC-1 humano obtenido en el Ejemplo de referencia 1-10, y el clon 44 de célula CHO que expresa SLC-1 de rata obtenido en el Ejemplo de referencia 1-4.

Las células CHO que expresan SLC-1 humano y de rata (1 x 108) se rasparon en solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) a la que se le había añadido EDTA 5 mM (ácido etilendiamintetraacético), y se centrifugaron. Se añadieron 10 ml de tampón homogeneizado (NaHCO3 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7,5) a los sedimentos celulares, y se homogeneizaron usando

un homogeneizador Polytron. El sobrenadante obtenido por centrifugación a 400 x g durante 15 minutos se centrifugó adicionalmente a 100.000 x g durante 1 hora, para obtener el precipitado de la fracción de membrana. Este precipitado se suspendió en 2 ml de tampón de ensayo [50 mM Tris-HCl(pH 7,5), EDTA 1 mM, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1%), MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM, 1 µM GDP (guanosina 5'difosfato), PMSF 0,25 mM (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 mg/ml pepstatina, 20 mg/ml leupeptina, 10 mg/ml fosforamidón], que se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora. La fracción de membrana recuperada como precipitado se suspendió nuevamente en 2 ml de tampón de ensayo, y después de dividir la suspensión, se conservaron porciones individuales a -80°C y se descongelaron antes de cada uso.

La determinación de la actividad antagonista del compuesto de ensayo se realizó como se describe a continuación. Después de verter 171 µl de fracciones de membrana celular CHO que expresan SLC-1 diluidas con tampón de ensayo a cada pocillo de una placa de polipropileno de 96 pocillos, se añadieron respectivamente 2 µl de 3x10-10M MCH diluido con solución de DMSO, 2 ul de compuesto de ensayo diluido con distintas concentraciones y 25 ul de [35S]-Guanosina 5'-(�-thio) trifosfato (producido por Daiichi Kagaku Yakuhin). (Concentración final de membrana celular: 20 µg/ml, concentración final de [35S]-Guanosina 5'-(�-thio) trifosfato: 0,33 nM).

Después de dejar reaccionar esta mezcla de reacción durante 1 hora con agitación, se filtró a vacío usando un filtro de vidrio (GF-C), luego el filtro se lavó 3 veces con 300 µl de solución de lavado (solución tampón 50 mM Tris-HCl, pH 7,5), se añadieron 50 ml de centelleador líquido al filtro de vidrio, y se determinó la

radiactividad residual usando un contador de centelleos líquidos. El valor CI50 del compuesto se calculó a partir del índice de inhibición de unión (%), en base a la definición

5 del índice de inhibición de unión (%) = (radiactividad cuando se añadieron compuesto y MCH – radioactividad cuando se añadió solución de DMSO)/(radiactividad cuando se añadió MCH – radiactividad cuando se añadió solución de DMSO) x

100. 10 Los resultados se muestran a continuación.

Número de compuesto

Actividad de (valor CI50: nM) inhibición

Ejemplo 1

5

Aplicabilidad industrial Los compuestos (I), (I') y sus sales poseen excelentes actividades antagonistas del receptor de MCH, y son útiles 15 como agentes para prevenir o tratar la obesidad, etc.

LISTA DE SECUENCIAS

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Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la fórmula:

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   en la que Ar1 es un grupo cíclico que puede estar

   5 sustituido; X1 es CONR8, NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado), OCO o COO;

   10 Y es -CH2-; Ar es un anillo quinolina que puede estar sustituido; R1 y R2 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno

   15 adyacente, pueden formar un anillo pirrolidina que puede estar sustituido;

   o su sal.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es CONR8 o NR8CO (donde R8 es un átomo de hidrógeno,

   20 alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado o alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado).
3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que

   el grupo cíclico representado por Ar1 es un grupo 25 aromático.

4. 4.

   El compuesto según la reivindicación 3, en el que el grupo aromático se forma eliminando un átomo de hidrógeno opcional del ensamble de anillo aromático formado por 2 ó 3 miembros seleccionados entre un anillo

   hidrocarbonado aromático C6-14 monocíclico o condensado policíclico y un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros.

5. 5.

   El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo, bifenililo o fenil-piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado y alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado.

6. 6.

   El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 es piperidinilo que puede estar sustituido con arilo C614 que puede estar sustituido.

7. 7.

   El compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es CONH o COO.

8. 8.

   El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo pirrolidina que puede estar sustituido.

9. 9.

   Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, o su sal.

10. 10.

    El compuesto según la reivindicación 1 que es: 4'-fluoro-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'bifenil]-4-carboxamida; 4-(4-clorofenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil]1-piperidinacarboxamida; N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil][1,1'-bifenil]-4carboxamida; 6-(4-metilfenil)-N-[2-(1-pirrolidinilmetil)-6-quinolinil] nicotinamida;

    o su sal.
11. 11. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula:

    imagen2

    en la que cada símbolo es como se definió en la reivindicación 1, o su sal, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:

    imagen1

    en la que Ar1 es como se definió en la reivindicación 1, o su sal con un compuesto de la fórmula:

    imagen1

    en la que L es un grupo saliente y los otros símbolos son como se han definido anteriormente, o su sal.
12. 12. Uso de un compuesto de la fórmula:

    imagen1

    en

    la que cada símbolo es como se definió en la

    reivindicación

    1, o su sal, para la elaboración de una

    preparación

    farmacéutica para prevenir o tratar la

    15

    obesidad.