JP2002088079A - アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れたソマトスタチン受容体結合阻害作用を有
し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予防・治療に有
効な化合物の提供。 【解決手段】式（１） ［式中、ＸおよびＸ'は水素原子、フッ素原子、塩素原
子またはアミノを、示し；R¹およびR²は水素原子または
C_1-6アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒素原子と
ともに含窒素複素環を形成し；ＹおよびＱは結合手また
は主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；T¹およ
びT²は＝Ｃ（R⁹）− （R⁹は水素原子、ヒドロキシまた
はC_1-6アルキルを示す）、＝Ｎ−または＝Ｃ＝を示し；
・ ・・は単結合または二重結合を示し；Arは芳香族基、
Ｃ_3-9シクロアルキル基、３乃至９員飽和複素環基、Ｈ
ま］で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規アミン誘導体
に関する。さらに詳しくは、ソマトスタチン受容体結合
阻害作用を有し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予
防・治療に有効な化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ソマトスタチン(somatostatin)は、成長
ホルモン抑制因子（somatotropin release inhibiting
factor；SRIF）として、1973年に見出された。また、ソ
マトスタチンの受容体には現在までに5個のサブタイプ
が見出されており、それぞれSSTR1、SSTR2、SSTR3、SST
R4およびSSTR5と命名されている(例、Endocrinology、1
36巻、3695-3697頁、1995年、Trends in Pharmacologic
al Sciences、87-94頁、18巻、1997年、Life Science、
57巻、1249-1265頁、1995年等)。ソマトスタチンは生体
内において、種々のホルモン、増殖因子、生理活性物質
の産生・分泌に対して抑制的に働くことが知られてい
る。ソマトスタチンが抑制的に働くホルモンには、成長
ホルモン(ＧＨ)、甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、プロラ
クチン、インスリン、グルカゴンなどがある。このため
ソマトスタチンは内分泌系、外分泌系、神経系などにお
いて多彩な機能を有し、ソマトスタチンを標的とした医
薬品の開発が積極的に進められている(例、Endocrinolo
gy、136巻、3695-3697頁、1995年、Trends in Pharmaco
logical Sciences、87-94頁、18巻、1997年等)。ソマト
スタチンに起因する疾患としては、糖尿病などの生活習
慣病、中枢神経系疾患、免疫系疾患、ホルモン依存性腫
瘍などが挙げられる。ソマトスタチンそのもの、または
その類縁体を医薬品として開発する試みもなされてお
り、例えば，ソマトスタチン受容体作動薬として知られ
ているオクトレオタイド(octreotide)はホルモン性腫瘍
の治療薬として市販されている。

【０００３】ソマトスタチン受容体結合作用、特に選択
的SSTR1アンタゴニスト作用を有するとして、式

【化１１】 〔式中、ＸはＯまたはＨ，Ｈ、Ｙは−ＣＨ₂−、−Ｏ
−、−ＮＨ−または−Ｓ−、Ｒ₁はＨまたはＣ_1-4アルキ
ル、Ｒ₂はＨ、ベンジル等、Ｒ₃はＨ、Ｃ_1-4アルキル
等、Ｒ₄は水素原子またはハロゲンを示す〕で表される
化合物が知られている（ＷＯ９７／０３０５４）。選択
的SSTR4結合作用を有し、緑内障治療作用が期待される
として、式

【化１２】 で表される化合物が知られている（J. Am. Chem. Soc.,
120巻、1368-1373頁、1998年、ＷＯ９７／４３２７
８)。

【０００４】ソマトスタチン受容体結合作用、特に選択
的SSTR2アゴニスト作用を有するとして、式

【化１３】 〔式中、R¹はC_1-10アルキルなどを、R^1aはＨなどを、Ｚ
¹は−Ｏ−などを、Ｅは−SO₂−などを、Ｂは

【化１４】 などを、

【化１５】 は、芳香族または非芳香族５−６員環を、ＧはＮ、ＣＨ
またはＣを、Ｙは−Ｃ(Ｏ)−などを、Ｘは−Ｎ(R¹¹)−
（R¹¹はＨなどを示す）などを、

【化１６】 は、５−１０員縮合アリールなどを、Ｚ²は−Ｏ−など
を、R^1cはＨなどを、ＷはＨなどを、ｋは０または１
を、Ｑは−(CH₂)_x−Ｖ−(CH₂)_y− （ｘおよびｙは、そ
れぞれ0、1、2、3、4、5、６を、Ｖは芳香族６−１２員
単環性または２環性環系などを示す）などを、R⁸はＨな
どを示す〕で表される化合物（ＷＯ９８／４４９２
１）；および式

【化１７】 〔式中、R¹はC_1-10アルキルなどを、R^1aはＨなどを、Ｚ
¹は−Ｏ−などを、Ｅは−SO₂−などを、Ｂは

【化１８】 などを、

【化１９】 は、芳香族または非芳香族５−６員環を、ＧはＮ、ＣＨ
またはＣを、Ｙは−Ｃ(Ｏ)−などを、Ｘは−Ｎ(R¹¹)−
（R¹¹はＨなどを示す）などを、

【化２０】 は、５−１０員縮合アリールなどを、Ｚ²は−Ｏ−など
を、R^1cはＨなどを、ＷはＨなどを、ｋは０または１
を、Ｑは−(CH₂)_x−Ｖ−(CH₂)_y− （ｘおよびｙは、そ
れぞれ0、1、2、3、4、5、６を、Ｖは１〜４個の窒素原
子および０〜２個の酸素または硫黄原子を含むC_3-10飽
和、部分飽和または芳香族単環性または２環性環系など
を示す）などを、R⁸はＨなどを示す〕で表される化合物
（ＷＯ９８／４５２８５）が知られている。

【０００５】一方、アミン誘導体としては、以下の化合
物が知られている。 １）J. Med. Chem.、34巻、2624-2633頁、1991年には、
弱い鎮痛作用を有するとして、下式で表される化合物が
記載されている。

【化２１】 ２）特開平８−１７６０８７号公報には、高血圧処置に
有用として記載されている式

【化２２】 （Ａは直接の結合、メチレン、エチレン、イミノ、オキ
シまたはチオ、Ｒ₉はＣ_1-4アルコキシカルボニルアミノ
−Ｃ_1-4アルキル等、Ｒ₁₀は水素またはＣ_1-4アルキル、
Ｒ₁₁は水素またはハロゲンである）等のアリールアミノ
等、Ｘはカルボニル等、Ｒ₂およびＲ₃は水素等、Ｒ₅は
ヒドロキシル等、Ｒ₆は水素等、Ｒ₇は水素等、Ｒ₈は脂
肪族基等である。〕で表される化合物の合成中間体とし
ての、3-(N,N-ジメチルアミノメチル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリンが記載されている。３）ＷＯ ９７／１
２８６０には、アシル−コエンザイムＡ：コレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ阻害作用および脂質過酸化
阻害作用を有するとして、式

【化２３】 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅のいずれか１つは、ヒドロ
キシ、酸性基、アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ₉Ｒ
₁₀（Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素原子または低級アル
キルを示す）で表される基で置換されたアルキルまたは
アルケニル等、残りの２つは、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ₂およびＲ₅
のいずれかは、−ＮＨＣＯＲ₇（Ｒ₇は、アルキル等を示
す）で表される基、残りは、水素原子、低級アルキルま
たは低級アルコキシ、Ｒ₆は、アルキル、アルケニル、
アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキ
ル、ＺはＲ₆で置換された窒素原子、その窒素原子が結
合するベンゼン環の炭素原子およびその炭素原子と隣接
する炭素原子と一緒になって５員環または６員環を形成
する連結基を示す。〕で表されるヘテロ環誘導体または
その医薬上許容され得る塩が記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従来のソマトスタチン
およびその類縁体はいずれもペプチドであって、経口吸
収性、体内動態等に問題があり、医薬として満足すべき
ものではない。従来の公知化合物とは化学構造が異な
り、ソマトスタチン受容体サブタイプに対して選択的ま
たは非選択的親和性、あるいは優れたソマトスタチン受
容体結合阻害作用等を有し、かつ医薬品として十分満足
できる性質を有する化合物の開発が切望されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ソマトス
タチン受容体結合阻害作用を有する化合物につき、種々
検討した結果、式

【化２４】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子、
フッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよい
アミノを、ＸおよびＸ'の少なくとも一方はフッ素原
子、塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを
示し；R¹およびR²は水素原子または置換基を有していて
もよいC_1-6アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒素
原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を
形成し；ＹおよびＱは同一または異なって結合手または
主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；T¹および
T²は同一または異なって＝Ｃ（R⁹）− （R⁹は水素原
子、ヒドロキシまたはC_1-6アルキルを示す）、＝Ｎ−ま
たは＝Ｃ＝を示し；・・・は単結合または二重結合を示
し；Arは置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を
有していてもよいＣ_3-9シクロアルキル基、置換基を有
していてもよい３ないし９員飽和複素環基、水素原子ま
たはハロゲン原子を示す。ただし、6-クロロ-3-(R,S)-
(N,N-ジメチルアミノ)メチル-1-[3-(インドール-3-イ
ル)-2-[(R)-(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル
アミノ]プロパノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン；6-クロロ-3-(R,S)-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-1-
[3-(インドール-3-イル)-2-[(R)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)ピペリジノカルボ
ニルアミノ]プロパノイル]- 1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リンおよび1-ベンゾイル-N-[(R)-2-[6-クロロ-3-[(N,N-
ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-1-イル]-1-[3-(インドール-3-イル)プロパノイル]-4
-ピペリジンカルボキサミドを除く］で表される化合物
またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもあ
る〕が、その特異的な構造に基づいて、予想外にも優れ
たソマトスタチン受容体結合阻害作用等を有し、毒性も
低い等、医薬として十分満足できるものであることを初
めて見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成し
た。

【０００８】すなわち、本発明は、〔１〕式

【化２５】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子、
フッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよい
アミノを、ＸおよびＸ'の少なくとも一方はフッ素原
子、塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを
示し；R¹およびR²は水素原子または置換基を有していて
もよいＣ_1-6アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒
素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環
を形成し；ＹおよびＱは同一または異なって結合手また
は主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；・・・
は単結合または二重結合を示し；T¹およびT²は、それぞ
れ隣接する・・・が単結合であるとき、同一または異な
って、Ｃ（R⁹） （R⁹は水素原子、ヒドロキシまたはＣ
_1-6アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二
重結合であるとき、Ｃを示し；Arは置換基を有していて
もよい芳香族基、置換基を有していてもよいＣ_3-9シク
ロアルキル基、置換基を有していてもよい３ないし９員
飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示す。た
だし、6-クロロ-3-(R,S)-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-
1-[3-(インドール-3-イル)-2-[(R)-(4-フェニルピペラ
ジン-1-イル)カルボニルアミノ]プロパノイル]-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン；6-クロロ-3-(R,S)-(N,N-ジメ
チルアミノ)メチル-1-[3-(インドール-3-イル)-2-[(R)-
4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-
イル)ピペリジノカルボニルアミノ]プロパノイル]- 1,
2,3,4-テトラヒドロキノリンおよび1-ベンゾイル-N-
[(R)-2-[6-クロロ-3-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル]-1-[3-(インドー
ル-3-イル)プロパノイル]-4-ピペリジンカルボキサミド
を除く］で表される化合物またはその塩、〔２〕式

【化２６】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子、
フッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよい
アミノを、ＸおよびＸ'の少なくとも一方はフッ素原
子、塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを
示し；R¹およびR²は水素原子または置換基を有していて
もよいＣ_1-6アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒
素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環
を形成し；ＹおよびＱは同一または異なって結合手また
は主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；・・・
は単結合または二重結合を示し；T¹およびT²は、それぞ
れ隣接する・・・が単結合であるとき、同一または異な
って、Ｃ（R⁹） （R⁹は水素原子、ヒドロキシまたはＣ
_1-6アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二
重結合であるとき、Ｃを示し；Arは置換基を有していて
もよい芳香族基、置換基を有していてもよいＣ_3-9シク
ロアルキル基、置換基を有していてもよい３ないし９員
飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩、〔３〕化合物（Ｉ）が
式

【化２７】 ［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す。］で
表される第〔１〕項記載の化合物、〔４〕ＸおよびＸ'
が同一または異なって水素原子、フッ素原子または塩素
原子、ＸおよびＸ'の少なくとも一方がフッ素原子また
は塩素原子；・・・が単結合；T¹およびT²が同一または
異なってＣＨまたはＮ；Arが置換基を有していてもよい
芳香族基である第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記
載の化合物、〔５〕Ｘがフッ素原子または塩素原子であ
り、Ｘ'が水素原子である第〔１〕項〜第〔３〕項のい
ずれかに記載の化合物、〔６〕Ｘが塩素原子であり、
Ｘ'が水素原子である第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれ
かに記載の化合物、〔７〕R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6
アルキルを示すか、R¹とR²が隣接する窒素原子とともに
５または６員の環状アミノ基を形成する第〔１〕項〜第
〔３〕項のいずれかに記載の化合物、〔８〕R¹およびR²
がそれぞれＣ_1-6アルキルである第〔１〕項〜第〔３〕
項のいずれかに記載の化合物、

〔９〕ＹおよびＱで示さ
れる主鎖の原子数１ないし６のスペーサーが、−O−、
−S−、−CO−、−SO−、−SO₂−、−NR⁸−（R⁸は水素
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホ
ニル）およびハロゲン化されていてもよい2価のＣ_1-6非
環式炭化水素基から選ばれる1ないし3個からなる2価基
である第〔１〕項記載の化合物、〔１０〕Ｙが結合手、
Ｃ_1-2アルキレン、−CH₂O−である第〔１〕項〜第
〔３〕項のいずれかに記載の化合物、〔１１〕Ｙが結合
手またはＣ_1-2アルキレンである第〔１〕項〜第〔３〕
項のいずれかに記載の化合物、〔１２〕Ｑが＝CH−、−
CH₂−、−O−、−S−、−CO−、−SO₂−、−CO−CH
₂−、−CH₂-NH-CO-または−CH₂-O-CH₂-である第〔１〕
項〜第〔３〕項のいずれかに記載の化合物、〔１３〕Ｑ
が−CO−である第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記
載の化合物、〔１４〕・・・が単結合、T¹がＣＨ、T²が
Ｎである第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記載の化
合物、〔１５〕・・・が単結合、T¹がＮ、T²がＣＨであ
る第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記載の化合物、
〔１６〕・・・が単結合、T¹がＮ、T²がＮである第
〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記載の化合物、〔１
７〕Arが置換基を有していてもよい単環式芳香族基であ
る第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記載の化合物、
〔１８〕Arが置換基を有していてもよい縮合芳香族基で
ある第〔１〕項〜第〔３〕項のいずれかに記載の化合
物、〔１９〕Arが、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよいフェニルである第〔１７〕
項記載の化合物、〔２０〕Arが、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基
を１または２個有していてもよいインドール−２−イル
である第〔１８〕項記載の化合物、〔２１〕Arが、イン
デン−２−イル、イソキノリルまたは２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルで
ある第〔１８〕項記載の化合物、〔２２〕式

【化２８】 または

【化２９】 ［式中、Ｘ¹は水素原子、フッ素原子、塩素原子または
置換基を有していてもよいアミノを示し；R^1'およびR^2'
は水素原子またはＣ_1-6アルキルを示し；R¹⁰はＣ_1-6ア
ルキルを示し；R¹¹はハロゲン原子を示す。］で表され
る第〔２〕項記載の化合物、〔２３〕Ｘ¹が塩素原子、R
^1'およびR^2'がＣ_1-3アルキル、R¹⁰がＣ_1-3アルキル、R
¹¹がハロゲン原子である第〔２２〕項記載の化合物、
〔２４〕N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチ
ルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリ
ニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキ
ソエチル] −1−（1−メチルインドール−2−イルカル
ボニル）−4−ピペリジンカルボキサミド（実施例5
1）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-
インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(3-イソ
キノリニルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
（実施例118）、N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −4−(4−フルオロベンゾイル)−1−
ピペリジンカルボキサミド（実施例129）、4−(4−クロ
ロベンゾイル)−N−[(1R)−2−[(3 R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド（実
施例130）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-
(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-
クロロフェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド（実施
例142）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1
H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-フェ
ノキシ-1-ピペリジンカルボキサミド（実施例145-2）、
N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(4-フルオ
ロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
（実施例148）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチ
ルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニ
ル]-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]
-4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカル
ボキサミド（実施例150）、3−(1−ベンゾイル−4−ピ
ペリジニル)−N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]プロパンアミド（実施例31）、2−[(1
−ベンゾイル−4−ピペリジニル)オキシ]−N−[(1R)−2
−[(3R) −6−クロロ−3− [ジメチルアミノ]メチル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−イン
ドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]アセトアミ
ド（実施例33）、またはその塩、〔２５〕第〔１〕項〜
第〔３〕項のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ、
〔２６〕式

【化３０】 ［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩と、式

【化３１】 ［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴
とする第〔１〕項記載の化合物またはその塩の製造法、
〔２７〕式

【化３２】 ［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩と、式 Ｌ¹−Ｑ−Ａｒ
［式中、Ｌ¹は脱離基を、他の記号は第〔１〕項記載と
同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とを反
応させることを特徴とする式

【化３３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物またはその塩の製造法、〔２８〕第〔１〕項〜第
〔３〕項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩また
はそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、〔２
９〕ソマトスタチン受容体結合阻害剤である第〔２８〕
項記載の組成物、〔３０〕ソマトスタチンサブタイプ２
受容体結合阻害剤である第〔２９〕項記載の組成物、
〔３１〕ソマトスタチン受容体作動薬である第〔２８〕
項記載の組成物、〔３２〕ソマトスタチンサブタイプ２
受容体作動薬である第〔３１〕項記載の組成物、〔３
３〕糖尿病または糖尿病性腎症の予防・治療剤である第
〔２８〕項記載の組成物、〔３４〕先端巨大症、ＴＳＨ
産生腫瘍、非分泌性（非機能性）下垂体腫瘍、異所性Ａ
ＣＴＨ（アドレノコルチコトロビン）産生腫瘍、髄様甲
状腺癌、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガスト
リン産生腫瘍、インスリノーマ、カルチノイドなどの腫
瘍の予防・治療剤である第〔２８〕項記載の組成物、
〔３５〕神経内分泌腫瘍に起因する下痢またはＡＩＤＳ
に起因する下痢などの予防・治療剤である第〔２８〕項
記載の組成物、および〔３６〕式

【化３４】 ［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す。］で
表される化合物またはその塩に関する。さらに、本発明
は、〔３７〕哺乳動物に対して、第〔１〕項〜第〔３〕
項のいずれかに記載の化合物またはその塩あるいはその
プロドラッグを有効量投与することを特徴とするソマト
スタチン受容体結合阻害方法、および〔３８〕ソマトス
タチン受容体結合阻害剤を製造するための第〔１〕項〜
第〔３〕項のいずれかに記載の化合物またはその塩ある
いはそのプロドラッグの使用に関する。

【０００９】上記式中、ＸおよびＸ'は同一または異な
って水素原子、フッ素原子、塩素原子または置換基を有
していてもよいアミノを、ＸおよびＸ'の少なくとも一
方はフッ素原子、塩素原子または置換基を有していても
よいアミノを示す。ＸおよびＸ'が、同一または異なっ
て水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、Ｘおよ
びＸ'の少なくとも一方がフッ素原子または塩素原子を
示す場合が好ましい。なかでも、Ｘがフッ素原子または
塩素原子であり、Ｘ'が水素原子である場合が好まし
い。ＸおよびＸ'で示される「置換基を有していてもよ
いアミノ」における「置換基」としては、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル、ホルミル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルスルホニルなどが挙げられる。ここで、
「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」として
は、後述のR¹とR²とが隣接する窒素原子と共に形成する
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における
「置換基」として例示したものが用いられる。「ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル」、
「Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル」、「ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル」としては、後
述のR¹およびR²で示される「置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル」における「置換基」として例示したも
のが用いられる。

【００１０】上記式中、R¹およびR²で示される「置換基
を有していてもよいＣ_1-6アルキル」における「Ｃ_1-6ア
ルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。なかでもメチル、エチル、プロピルなどが好まし
い。該「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル」に
おける「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメ
チルアミノなど)、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど)、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル(例、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルな
ど)、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホ
ニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカ
ルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカ
ルボキサミドなど)、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ
(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノなど)、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセ
トキシ、プロパノイルオキシなど)、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイル
オキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、置換基を
有していてもよい芳香族基などが挙げられる。置換基の
数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個であ
る。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっ
ても異なっていてもよい。

【００１１】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル」としては、例えば、1ないし5個、好ま
しくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ_3-6シクロアル
キル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど)などが挙げられる。具体例
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシ
ル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロ
ロシクロヘキシルなどが挙げられる。前記「ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」としては、例え
ば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していても
よいＣ_1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど)などが挙げられ
る。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメ
トキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−ト
リフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などが挙げられる。

【００１２】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ」としては、例えば、1ないし5個、好まし
くは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブ
チルチオなど)などが挙げられる。具体例としては、例
えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボ
ニル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1な
いし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など)を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル
(例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノ
イル、ヘキサノイルなど)などが挙げられる。具体例と
しては、例えば、アセチル、モノクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙
げられる。

【００１３】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルスルホニル」としては、例えば、1ないし5個、
好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ_1-6アルキ
ルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。具体例として
は、例えばメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホ
ニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙
げられる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル−カルボキサミド」としては、例えば、1ないし5
個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ_1-6
アルキル−カルボキサミド（例、アセトアミド、プロパ
ンアミド、ブタンアミドなど）などが挙げられる。具体
例としては、例えばアセトアミド、トリフルオロアセト
アミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられ
る。前記「置換基を有していてもよい芳香族基」として
は、後述のArとして例示したものが用いられる。

【００１４】R¹とR²とが隣接する窒素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における
「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少
なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子をさ
らに含んでいてもよい3ないし8員含窒素複素環が挙げら
れる。具体例としては、例えば、アジリジン、アゼチジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチ
レンイミン、ヘキサヒドロピリミジン、1,4−ジアゼパ
ン、およびこれらの不飽和環状アミン(例、1,2,5,6−テ
トラヒドロピリジンなど)などが挙げられる。なかでも
モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンなど
が好ましく、特に５または６員の環状アミノ基（例、ピ
ロリジン、ピペリジン）が好ましい。

【００１５】該「置換基を有していてもよい含窒素複素
環」における「置換基」としては、例えば、オキソ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、置換
基を有していてもよいＣ_6-14アリール、置換基を有して
いてもよいＣ_7-19アラルキル、置換基を有していてもよ
いＣ_6-14アリール−カルボニル、置換基を有していても
よい5ないし10員芳香族複素環基などが挙げられる。置
換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個
である。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基は
同一であっても異なっていてもよい。

【００１６】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは
1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など)を有していてもよいＣ_1-6アルキル(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなど)が挙げられる。具体例としては、メチル、ク
ロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ト
リフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−
トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピ
ル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブ
チル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボ
ニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
スルホニル」としては、前記「置換基を有していてもよ
いＣ_1-6アルキル」における「置換基」として例示した
ものが用いられる。

【００１７】「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリー
ル」における「Ｃ_6-14アリール」としては、例えば、フ
ェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2
−アンスリルなどが挙げられる。なかでも、フェニルな
どが好ましい。「置換基を有していてもよいＣ_7-19アラ
ルキル」における「Ｃ_7-19アラルキル」としては、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチ
ル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4
−フェニルブチル、5−フェニルペンチルなどが挙げら
れる。なかでもベンジルなどが好ましい。「置換基を有
していてもよいＣ_6-14アリール−カルボニル」における
「Ｃ_6-14アリール−カルボニル」としては、例えば、ベ
ンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどが挙げら
れる。

【００１８】「置換基を有していてもよい5ないし10員
芳香族複素環基」における「5ないし10員芳香族複素環
基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる1または2種、好ましく
は、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の(単環
式または2環式)芳香族複素環基が挙げられる。具体的に
は、例えば、2−または3−チエニル；2−,3−または4−
ピリジル；2−または3−フリル；2−,4−または5−チア
ゾリル；2−,4−または5−オキサゾリル；1−,3−また
は4−ピラゾリル；2−ピラジニル；2−,4−または5−ピ
リミジニル；1−,2−または3−ピロリル；1−,2−また
は4−イミダゾリル；3−または4−ピリダジニル；3−イ
ソチアゾリル；3−イソオキサゾリル；1,2,4−オキサジ
アゾール−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−イ
ル；2−,3−,4−,5−または8−キノリル；1−,3−,4−,
5−,6−,7−または8−イソキノリル；1−,2−,3−,4−,
5−,6−または7−インドリル；1−,2−,4−または5−イ
ソインドリル；1−,5−まは6−フタラジニル；2−,3−
または5−キノキサリニル；2−,3−,4−,5−または6−
ベンゾフラニル；2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾリ
ル；1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルなど
が挙げられる。

【００１９】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-14ア
リール」、「置換基を有していてもよいＣ_7-19アラルキ
ル」、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール−カ
ルボニル」および「置換基を有していてもよい5ないし1
0員芳香族複素環基」における「置換基」としては、例
えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など)、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノなど)、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、エチルメチルアミノなど)、ホルミル、カルボキ
シ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなど)、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル
(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、
ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバ
モイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモ
イルなど)、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
スルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エト
キシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブト
キシカルボキサミドなど)、Ｃ_1-6アルキルスルホニルア
ミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノなど)、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、
アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキ
シ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニル
オキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、モノ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイ
ルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモ
イルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど)などが
挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好まし
くは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各
置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【００２０】ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル」としては、前記「置換基を有していても
よい含窒素複素環」における「置換基」として例示した
ものが用いられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルスルホニル」、「ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボキサミド」として
は、前記「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル」
における「置換基」として例示したものが用いられる。
R¹およびR²は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル；さらに好
ましくは、メチル、エチル、プロピル；特に好ましくは
メチルである。

【００２１】上記式中、ＹおよびＱで示される「主鎖の
原子数１ないし６のスペーサー」とは、主鎖の原子が１
ないし６個連なっている間隔を意味する。ここで、「主
鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数える
ものとする。「主鎖の原子数１ないし６のスペーサー」
としては、例えば−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO
₂−、−NR⁸−（R⁸は水素原子、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルスルホニル）およびハロゲン化されていて
もよい2価のＣ_1-6非環式炭化水素基から選ばれる1ない
し3個からなる2価基などが挙げられる。

【００２２】ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル」としては、前記「置換基を有していても
よい含窒素複素環」における「置換基」として例示した
ものが用いられる。「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルスルホニル」としては、それぞれ
前記「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル」にお
ける「置換基」として例示したものが用いられる。「ハ
ロゲン化されていてもよい2価のＣ_1-6非環式炭化水素
基」における「2価のＣ_1-6非環式炭化水素基」として
は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロ
ゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)をそれ
ぞれ有していてもよい (1)Ｃ_1-6アルキレン(例えば、−CH₂−、−CF₂−、−(CH
₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)
₆−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−CH(CF₃)−、−CH(C
H₃)CH₂−、−C(CH₃)₂CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CF₂)₂
−、−(CH₂)₂ C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃ C(CH₃)₂−など)； (2)Ｃ_2-6アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH
＝CH−、−CH₂−CF＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH
₂−CH＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−
CH＝CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)； (3)Ｃ_2-6アルキニレン、(例えば、−C≡C−、−CH₂−C
≡C−、−CH₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）などが挙げられ
る。

【００２３】該「主鎖の原子数１ないし６のスペーサ
ー」の好適な例としては、 (1)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_1-6
アルキレン(例えば、−CH₂−、−CF₂−、−(CH₂)₂−、
−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−
CHCH₃−、−C(CH₃)₂−、−CH(CF₃)−、−CH(CH₃)CH
₂−、−C(CH₃)₂CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CF₂)₂−、
−(CH₂)₂ C(CH₃)₂−、−(CH₂) ₃ C(CH₃)₂−など)； (2)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_2-6
アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−、
−CH₂−CF＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝C
H−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH
−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)； (3)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_2-6
アルキニレン、(例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡C−、−
CH₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）； (4) −(CH₂)_w1O(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1S(CH₂)_w2−、−(C
H₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1SO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1S
O₂(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1NR⁸(CH₂)_w2−； (5) −(CH₂)_w3CONR⁸(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁸CO(CH₂)_w4
−、−(CH₂)_w3SO₂NR⁸(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁸SO₂(CH₂)
_w4−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−； (6) −(CH₂)_w5NR⁸CONR^8b(CH₂)_w6−； （R⁸は前記と同意義を；R^8bはR⁸と同意義を；w1およびw
2は０ないし５の整数を、かつw1＋w2が０ないし５を；w
3およびw4は０ないし４の整数を、かつw3＋w4が０ない
し４を；w5およびw6は０ないし３の整数を、かつw5＋w6
が０ないし３を示す）などが挙げられる。

【００２４】Ｙで示される「主鎖の原子数１ないし６の
スペーサー」は、好ましくはＣ_1-2アルキレン(例えば、
−CH₂−、−(CH₂)₂−など)、−(CH₂)_w1O(CH₂)_w2− （記
号は前記と同意義）などであり、さらに好ましくはＣ
_1-2アルキレン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など)など
である。Ｑで示される「主鎖の原子数１ないし６のスペ
ーサー」は、好ましくはＣ_1-2アルキレン(例えば、−CH
₂−、−(CH₂)₂−など)、−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(C
H₂)_w3COO(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁸CO(CH₂)_w4−、−(C
H₂)_w1SO₂(CH₂)_w2− （記号は前記と同意義）；さらに好
ましくは−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4
− （記号は前記と同意義）などである。

【００２５】Ｙは、好ましくは結合手、Ｃ_1-2アルキレ
ン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など)、−CH₂O−など
であり、さらに好ましくは結合手またはＣ_1-2アルキレ
ン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−など)などである。Ｑ
は、好ましくは結合手、Ｃ_1-2アルキレン(例えば、−CH
₂−、−(CH₂)₂−、＝CH−など)、−(CH₂)_w1CO(CH₂)
_w2−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR⁸CO(CH₂)_w4
−、−(CH₂)_w1SO₂(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1O(CH₂)_w2−
（記号は前記と同意義）；さらに好ましくは結合手、−
(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−、−(CH₂)
_w1O(CH₂)_w2− （記号は前記と同意義）などであり、な
かでも＝CH−、−CH₂−、−O−、−S−、−CO−、−SO₂
−、−CO−CH₂−、−CH₂-NH-CO-、−CH₂-O-CH₂-が好ま
しく、とりわけ−CO−が好ましい。上記式中、・・・
は、単結合または二重結合を示すが、とりわけ単結合が
好ましい。

【００２６】上記式中、T¹およびT²は、それぞれ隣接す
る・・・が単結合であるとき、同一または異なって、Ｃ
（R⁹） （R⁹は水素原子、ヒドロキシまたはＣ_1-6アル
キルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二重結合で
あるとき、Ｃを示す。R⁹で示される「Ｃ_1-6アルキル」
としては、前記R¹およびR²で示される「置換基を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル」において例示したものが用
いられる。T¹およびT²は、それぞれ隣接する・・・が単
結合であるとき、好ましくは同一または異なってＣＨま
たはＮを示す。なかでも、T¹が＝ＣＨ−であり、T²が＝
Ｎ−である場合が好ましい。また、T¹がＮであり、T²が
ＣＨである場合、T¹およびT²がともにＮである場合も好
ましい。

【００２７】上記式中、Arで示される「置換基を有して
いてもよい芳香族基」における「芳香族基」としては、
例えば、単環式芳香族基、縮合芳香族基、環集合芳香族
基などが挙げられる。該単環式芳香族基としては、単環
式芳香環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価基
が挙げられる。該「単環式芳香環」としては、例えばベ
ンゼン環、5または6員芳香族複素環が挙げられる。「5
または6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
ヘテロ原子1個以上(例えば、1〜3個)を含む5または6員
芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフェ
ン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チ
アゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾー
ル、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、
フラザンなどが挙げられる。「単環式芳香族基」の具体
例としては、フェニル、2−または3−チエニル、2−ま
たは3−フリル、2−,3−または4−ピリジル、2−,4−ま
たは5−チアゾリル、2−,4−または5−オキサゾリル、3
−または4−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−、4−また
は5−ピリミジニル、1−,2−または3−ピロリル、1−,2
−または4−イミダゾリル、3−または4−ピリダジニ
ル、3−イソチアゾリル、3−イソオキサゾリル、1,2,4
−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾー
ル−3−イルなどが挙げられる。

【００２８】「縮合芳香族基」としては、縮合多環式
(好ましくは2ないし4環式、好ましくは2または3環式)芳
香環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価基を示
す。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香
族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ
る。該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例え
ば、炭素数9ないし14個の縮合多環式(2または3環式)芳
香族炭化水素(例、ナフタレン、インデン、フルオレ
ン、アントラセンなど)などが挙げられる。該「縮合多
環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を1個以上(例えば、1〜4個)を含む9ないし14員、好
ましくは9または10員の縮合多環式芳香族複素環などが
挙げられる。該「縮合多環式芳香族複素環」の具体例と
しては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミ
ダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベ
ンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、イソ
キノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェ
ナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カル
バゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、
フタルイミドなどが挙げられる。

【００２９】「縮合芳香族基」の具体例としては、1−
ナフチル；2−ナフチル；インデン−1−イル；インデン
−2−イル；2−,3−,4−,5−または8−キノリル；1−,3
−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリル；1−,2−,3
−,4−,5−,6−または7−インドリル；1−,2−,4−また
は5−イソインドリル；1−,5−まは6−フタラジニル；2
−,3−または5−キノキサリニル；2−,3−,4−,5−また
は6−ベンゾチエニル；2−,3−,4−,5−または6−ベン
ゾフラニル；2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾリル；
1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリル、2−オ
キソ−2，3−ジヒドロ−1Ｈ−ベンズイミダゾール−1−
イルなどが挙げられる。

【００３０】「環集合芳香族基」は、2個以上(好ましく
は2または3個)の芳香環が単結合で直結していて、環を
直結している結合の数が環系の数より1個少ない芳香環
集合体から任意の水素原子1個を除いた基を意味する。
該芳香環集合体としては、例えば、炭素数６ないし１４
の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン環、ナフタレン環など）および5ないし10員(好ましく
は5または6員)芳香族複素環から選ばれる2または3個(好
ましくは2個)で形成される芳香環集合体などが挙げられ
る。芳香環集合体の好ましい例としては、例えばベンゼ
ン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、
フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、
1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、
1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、キノ
リン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、
ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフ
ランから選ばれる2または3個の芳香環からなる芳香環集
合体が挙げられる。

【００３１】「環集合芳香族基」の具体例としては、2
−,3−または4−ビフェニリル；3−(1−ナフチル)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ナフチル)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ベンゾフ
ラニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−フェ
ニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ベ
ンズオキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル；3−(3−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5
−イル；3−(2−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾー
ル−5−イル；4−フェニルチアゾール−2−イル；4−(2
−ベンゾフラニル)チアゾール−2−イル；4−フェニル
−1,3−オキサゾール−5−イル；5−フェニル−イソチ
アゾール−4−イル；5−フェニルオキサゾール−2−イ
ル；4−(2−チエニル)フェニル；4−(3−チエニル)フェ
ニル；3−(3−ピリジル)フェニル；4−(3−ピリジル)フ
ェニル；6−フェニル−3−ピリジル；5−フェニル−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル；4−(2−ナフチル)フ
ェニル；4−(2−ベンゾフラニル)フェニル；4,4'−テル
フェニルなどが挙げられる。

【００３２】前記した「芳香族基」のなかでも、「単環
式芳香族基」および「縮合芳香族基」が好ましい。該
「単環式芳香族基」は、好ましくはフェニル、２−また
は３−チエニル、２−，３−または４−ピリジルであ
る。該「縮合芳香族基」は、好ましくは縮合多環式芳香
族複素環基、さらに好ましくは２−ベンゾチエニル、２
−ベンゾフラニル、インドール−２−イル、インドール
−３−イルである。

【００３３】Arで示される「置換基を有していてもよい
芳香族基」における「置換基」としては、例えばオキ
ソ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリール
オキシ−Ｃ_1-6アルキル(例、フェノキシメチルなど)、
Ｃ_1-6アルキル−Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-6アルケニル
(例、メチルフェニルエテニルなど)、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_3-6シクロアルキル、置換基を有していて
もよいＣ_7-19アラルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ
_6-14アリールオキシ、置換基を有していてもよいＣ_7-19
アラルキルオキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノなど)、置換基を有していてもよい5ないし7員飽
和環状アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシな
どが挙げられる。Arで示される「芳香族基」は、上記置
換基を、芳香族基の置換可能な位置に1ないし5個、好ま
しくは1ないし3個有していてもよい。また、置換基数が
2個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっ
ていてもよい。

【００３４】「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル」、「置換基を有していてもよいＣ_7-19アラルキ
ル」としては、前記「置換基を有していてもよい含窒素
複素環」における「置換基」として例示したものが用い
られる。「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロア
ルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ」としては、前記「置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル」における「置換基」として例示したもの
が用いられる。前記「置換基を有していてもよいＣ_6-14
アリールオキシ」における「Ｃ_6-14アリールオキシ」と
しては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキ
シ、2−ナフチルオキシなどが挙げられる。前記「置換
基を有していてもよいＣ_7-19アラルキルオキシ」におけ
る「Ｃ_7-19アラルキルオキシ」としては、例えば、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキ
シ、トリフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオ
キシ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチ
ルオキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブ
チルオキシ、5−フェニルペンチルオキシなどが挙げら
れる。これら「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリー
ルオキシ」、「置換基を有していてもよいＣ_7-19アラル
キルオキシ」における「置換基」としては、前記「置換
基を有していてもよいＣ_6-14アリール」における「置換
基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、
例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ま
た、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっ
ても異なっていてもよい。

【００３５】前記「置換基を有していてもよい5ないし7
員飽和環状アミノ」における「5ないし7員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペラジン−1−イル、ピペリジノ、ピロリジン−1−イ
ルなどが挙げられる。該「5ないし7員飽和環状アミノ」
は、ベンゼン環と縮合していてもよい。該「置換基を有
していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ」における
「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい
含窒素複素環」における「置換基」として例示したもの
が用いられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ま
しくは1ないし3個である。また、置換基数が2個以上の
場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【００３６】前記「アシル」としては、例えば、式：−
CO−R³、−CO−OR³、−CO−NR³R⁴、−CS−NR³R⁴、−SO₂
−R^3a 、−SO−R^3a、−SO₂−NR³R⁴ 〔式中、R³は(i)水
素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭化水素基、ま
たは(iii) 置換基を有していてもよい複素環基；R^3aは
(i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または(ii)
置換基を有していてもよい複素環基；R⁴は水素原子ま
たはＣ_1-6アルキルを示し；R³とR⁴とは隣接する窒素原
子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成
していてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられる。

【００３７】R³またはR^3aで示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として
は、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキルなど)などが挙げられる。このうち、以
下のような炭素数1ないし19個の鎖状または環状炭化水
素基などが好ましい。 a)Ｃ_1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)； b)Ｃ_2-6アルケニル(例えば、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、2−ブテニルなど)； c)Ｃ_2-6アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギル、
2−ブチニルなど)； d)Ｃ_3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、該
Ｃ_3-6シクロアルキルは、1個のベンゼン環と縮合してい
てもよい； e)Ｃ_6-14アリール(例えば、フェニル、1−ナフチル、2
−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなど)、好
ましくはフェニル； f)Ｃ_7-19アラルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチル
メチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、
3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニ
ルペンチルなど)、好ましくはベンジル。

【００３８】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチル
メチルアミノなど)、置換基を有していてもよい5ないし
7員飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど)、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、1
−ナフトイル、2−ナフトイルなど）、5ないし6員複素
環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、
2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイ
ル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピ
ロリジン−1−イルカルボニルなど）、Ｃ_6-14アリール
オキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、
1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカル
ボニルなど）、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、トリフ
ェニルメチルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオ
キシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニ
ル、2,2−ジフェニルエチルオキシカルボニル、3−フェ
ニルプロピルオキシカルボニル、4−フェニルブチルオ
キシカルボニル、5−フェニルペンチルオキシカルボニ
ルなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル(例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル
など)、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニル
カルバモイルなど）、5ないし6員複素環カルバモイル
（例、モルホリノカルバモニル、ピペリジノカルバモイ
ル、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイ
ル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイ
ル、3−チエニルカルバモイルなど）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-14アリー
ルスルホニル（例、フェニルスルホニル、1−ナフチル
スルホニル、2−ナフチルスルホニルなど）、ホルミル
アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−
カルボキサミド、Ｃ_6-14アリール−カルボキサミド
（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミ
ドなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミド（例、メ
トキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロ
ポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドな
ど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノル、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロ
パノイルオキシなど)、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオ
キシ（例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2
−ナフトイルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブト
キシカルボニルオキシなど)、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エ
チルカルバモイルオキシなど)、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、
ジエチルカルバモイルオキシなど)、Ｃ_6-14アリール−
カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキ
シ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、5ないし6員複
素環カルボニルオキシ（例、ニコチノイルオキシな
ど）、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェノキシ、ナフト
キシなど）などが挙げられる。置換基の数は、例えば1
ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2
個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていて
もよい。

【００３９】ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルスルホニル」、「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル−カルボキサミド」としては、
それぞれ前記「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキ
ル」における「置換基」として例示したものが用いられ
る。「置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状ア
ミノ」としては、前記「置換基を有していてもよい芳香
族基」における「置換基」として例示したものが用いら
れる。

【００４０】R³またはR^3aで示される「置換基を有して
いてもよい複素環基」における「複素環基」としては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を
含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環、好ま
しくは(i) 芳香族複素環、(ii)5ないし10員非芳香族複
素環または(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個
の水素原子を除いてできる1価基などが挙げられる。こ
こで、「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘ
テロ原子1個以上(例えば、1ないし4個)を含む5ないし14
員、好ましくは5ないし10員の芳香族複素環などが挙げ
られる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、
イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾ
ール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾー
ル、1,3,4−チアジアゾール、フラザン、ベンゾチオフ
ェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキ
サゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、
ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド
ール、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、4H
−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、
ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ
ン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジ
ン、アクリジン、フェナジンフェノチアジン、フェノキ
サジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれ
らの環(好ましくは単環)が1ないし複数個(好ましくは1
または2個)の芳香環(例、ベンゼン環等)と縮合して形成
された環などが挙げられる。

【００４１】「5ないし10員非芳香族複素環」として
は、例えば、2−または3−ピロリン、ピロリジン、2−
または3−イミダゾリン、2−オキサゾリン、オキサゾリ
ジン、2−または3−ピラゾリン、ピラゾリジン、2−チ
アゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイ
ミン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
「7ないし10員複素架橋環」としては、例えば、キヌク
リジン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどが挙げら
れる。

【００４２】該「複素環基」は、好ましくは、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
1または2種、好ましくは、1ないし4個のヘテロ原子を含
む5ないし10員の(単環式または2環式)複素環基である。
具体的には、例えば、2−または3−チエニル；2−,3−
または4−ピリジル；2−または3−フリル；2−,4−また
は5−チアゾリル；2−,4−または5−オキサゾリル；1−
3−または4−ピラゾリル；2−ピラジニル；2−、4−ま
たは5−ピリミジニル；1−,2−または3−ピロリル；1
−,2−または4−イミダゾリル；3−または4−ピリダジ
ニル；3−イソチアゾリル；3−イソオキサゾリル；1,2,
4−オキサジアゾール−5−イル；1,2,4−オキサジアゾ
ール−3−イル；2−,3−,4−,5−または8−キノリル；1
−,3−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリル；1−,2
−,3−,4−,5−,6−または7−インドリル；1−,2−,4−
または5−イソインドリル；1−,5−まは6−フタラジニ
ル；2−,3−または5−キノキサリニル；2−,3−,4−,5
−または6−ベンゾフラニル；2−,3−,4−,5−または6
−ベンゾチエニル；2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾ
リル；1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルな
どの芳香族複素環基；例えば、1−,2−または3−ピロリ
ジニル；1−,2−4−または5−イミダゾリジニル；2−ま
たは4−イミダゾリニル；2−,3−または4−ピラゾリジ
ニル；ピペリジノ；2−,3−または4−ピペリジル；1−
または2−ピペラジニル；モルホリノ；チオモルホリノ
などの非芳香族複素環基などが挙げられる。

【００４３】該「置換基を有していてもよい複素環基」
における「置換基」としては、前記「置換基を有してい
てもよいＣ_6-14アリール」における「置換基」として例
示したものが用いられる。置換基の数は、例えば1ない
し5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以
上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【００４４】R⁴で示される「Ｃ_1-6アルキル」として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。R³とR⁴とが
隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していて
もよい含窒素複素環」としては、前記R¹とR²とが形成す
る「置換基を有していてもよい含窒素複素環」と同様の
ものが用いられる。

【００４５】該「アシル」は、好ましくは、ホルミル、
カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチルなど）、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルなど)、置換基を有していてもよ
いＣ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、1−
ナフトイル、2−ナフトイルなど）、置換基を有してい
てもよいＣ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェ
ノキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ
_7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、置
換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン
−１−イルカルボニルなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイルなど)、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル(例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチル
メチルカルバモイルなど)、置換基を有していてもよい
Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモ
イル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバ
モイルなど）、置換基を有していてもよい5ないし6員複
素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３
−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、
２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル
など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルス
ルホニル（例、メチルスルホニルなど）、置換基を有し
ていてもよいＣ_6-14アリールスルホニル、スルファモイ
ルなどである。なかでも、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール−カル
ボニル、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールスル
ホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスル
ホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）などが好まし
い。

【００４６】なお、「置換基を有していてもよいＣ_6-14
アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有し
ていてもよいＣ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニ
ル」、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール−カ
ルバモイル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員
複素環カルバモイル」、「置換基を有していてもよいＣ
_6-14アリールスルホニル」における「置換基」として
は、前記「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール」
における「置換基」として例示したものが用いられる。
置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3
個である。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基
は同一であっても異なっていてもよい。

【００４７】前記「アシルアミノ」としては、例えば、
前記「アシル」で1ないし2個置換されたアミノが挙げら
れ、好ましくは、式：−NR⁵−COR⁶、−NR⁵−COOR^6a 、
−NR⁵−SO₂R^6a、−NR⁵−CONR^6aR^6b 〔式中、R⁵は水素
原子またはＣ_1-6アルキル；R⁶は前記R³と同意義；R^6aは
前記R^3aと同意義；R^6bはR⁴と同意義を示す〕で表される
アシルアミノなどが挙げられる。R⁵で示される「Ｃ_1-6
アルキル」としては、前記R⁴で示される「Ｃ_1-6アルキ
ル」と同様のものが挙げられる。

【００４８】該「アシルアミノ」は、好ましくは、ホル
ミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル−カルボキサミド（例、アセチルアミノ）、置換基を
有していてもよいＣ_6-14アリール−カルボキサミド
（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミ
ドなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ−カルボキサミド(例、メトキシカルボキサミド、エ
トキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブ
トキシカルボキサミドなど)、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホ
ニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)などであ
る。なお、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール
−カルボキサミド」における「置換基」としては、前記
「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール」における
「置換基」として例示したものが用いられる。置換基の
数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個であ
る。また、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一
であっても異なっていてもよい。

【００４９】前記「アシルオキシ」としては、例えば、
前記「アシル」1個で置換されたオキシが挙げられ、好
ましくは、式：−O−COR⁷、−O−COOR⁷、−O−CONHR⁷
〔式中、R⁷は前記R³と同意義を示す〕で表されるアシル
オキシなどが挙げられる。該「アシルオキシ」は、好ま
しくは、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセト
キシ、プロパノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ピ
バロイルオキシなど)、置換基を有していてもよいＣ
_6-14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキ
シ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシな
ど)、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、トリ
フルオロメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニ
ルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカル
ボニルオキシなど)、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシなど)、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチル
カルバモイルオキシなど)、置換基を有していてもよい
Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカ
ルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシな
ど)、ニコチノイルオキシなどである。

【００５０】なお、「置換基を有していてもよいＣ_6-14
アリール−カルボニルオキシ」、「置換基を有していて
もよいＣ_6-14アリール−カルバモイルオキシ」における
「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい
Ｃ_6-14アリール」における「置換基」として例示したも
のが用いられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好
ましくは1ないし3個である。また、置換基数が2個以上
の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【００５１】Arで示される「置換基を有していてもよい
Ｃ_3-9シクロアルキル基」における「Ｃ_3-9シクロアルキ
ル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ_3-9シクロアルキル
基」における「置換基」としては、例えばオキソ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン原
子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、シ゛-C_1-6アルキルアミノ、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホ
ニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボキサミド、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボキサミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニルオキシ、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシなどが挙
げられる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル」としては、前記R¹とR²とが隣接する窒素原子と
共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素
環」における「置換基」として例示したものが用いられ
る。

【００５２】前記した「ハロゲン原子」、「Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ」、「モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ」、
「ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ」、「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル」、「モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバ
モイル」、「ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル」、
「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニ
ル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−
カルボキサミド」、「Ｃ_1-6アルコキシ−カルボキサミ
ド」、「Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ」、「Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イルオキシ」、「ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ」としては、前記R¹およびR²で示される「置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル」における「置換基」
として例示したものが用いられる。前記した置換基の数
は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。
置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても
異なっていてもよい。

【００５３】「置換基を有していてもよいＣ_3-9シクロ
アルキル基」の好適な例としては、例えば、シクロペン
チル、シクロヘキシル、４、４―ジメチルシクロヘキシ
ル、4-オキソシクロヘキシルなどが挙げられる。

【００５４】Arで示される「置換基を有していてもよい
３ないし９員飽和複素環基」における「３ないし９員飽
和複素環基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原
子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１
個以上（例えば１ないし３個）を含む３ないし９員飽和
複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒ
ドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げら
れる。該「置換基を有していてもよい３ないし９員飽和
複素環基」における「置換基」としては、前記「置換基
を有していてもよいＣ_3-9シクロアルキル基」における
置換基と同様のものが用いられる。該置換基の数は、例
えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基
数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっ
ていてもよい。「置換基を有していてもよい３ないし９
員飽和複素環基」の好適な例としては、2−または3−テ
トラヒドロフラニル；2−、3−または4−テトラヒドロ
ピラニル；1−、2−または3−ピロリジニル；1−、2
−、3−または4−ピペリジニルなどが挙げられる。られ
る。

【００５５】Arで示される「ハロゲン原子」としては、
例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

【００５６】Arは、好ましくは「置換基を有していても
よい芳香族基」、さらに好ましくは「置換基を有してい
てもよい単環式芳香族基」または「置換基を有していて
もよい縮合芳香族基」である。ここで、「置換基を有し
ていてもよい単環式芳香族基」における「単環式芳香族
基」は、好ましくはフェニル、２−または３−チエニ
ル、２−，３−または４−ピリジルである。また、「置
換基を有していてもよい縮合芳香族基」における「縮合
芳香族基」は、好ましくは縮合多環式芳香族複素環基、
さらに好ましくは２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラ
ニル、インドール−２−イル、インドール−３−イルで
ある。「置換基を有していてもよい単環式芳香族基」お
よび「置換基を有していてもよい縮合芳香族基」におけ
る「置換基」は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる１または２
個である。

【００５７】Arは、特に好ましくは、ハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置
換基をそれぞれ１または２個有していてもよいフェニ
ル、インドール−２−イルまたはインドール−３−イル
である。とりわけ、ハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または２
個有していてもよいフェニルまたはインドール−２−イ
ルが好ましい。

【００５８】本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉ'）または
（Ｉ''）の好適な例としては、例えば以下の化合物が挙
げられる。 １）ＸまたはＸ'のいずれか一方がフッ素原子であり、
他方が水素原子；R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキル
（好ましくはメチル）；Ｙが結合手またはＣ_1-2アルキ
レン；Ｑが結合手、−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−または−(C
H₂)_w3COO(CH₂)_w4− （記号は前記と同意義）；・・・が
単結合；T¹がＣＨ、T²がＮ；かつArが、ハロゲン原子、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる
置換基を、それぞれ１または２個有していてもよい単環
式芳香族基（好ましくはフェニル、２−または３−チエ
ニル、２−，３−または４−ピリジル）または縮合芳香
族基（好ましくは２−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラ
ニル、インドール−２−イル、インドール−３−イル）
である化合物。

【００５９】２）Ｘが塩素原子であり、Ｘ'が水素原
子；R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキル（好ましくは
メチル）；ＹがＣ_1-2アルキレン；Ｑが結合手、−(CH₂)
_w1CO(CH₂)_w2−または−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4− （記号は
前記と同意義）；・・・が単結合；T¹がＣＨ、T²がＮ；
かつArが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルおよびハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシから選ばれる置換基を、それぞれ１または２
個有していてもよい単環式芳香族基（好ましくはフェニ
ル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピ
リジル）または縮合芳香族基（好ましくは２−ベンゾチ
エニル、２−ベンソフラニル、インドール−２−イル、
インドール−３−イル）である化合物。

【００６０】３）Ｘが水素原子であり、Ｘ'が塩素原
子；R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキル（好ましくは
メチル）；Ｙが結合手またはＣ_1-2アルキレン；Ｑが結
合手、−(CH₂)_w1CO(CH₂)_w2−または−(CH₂)_w3COO(CH₂)
_w4− （記号は前記と同意義）；・・・が単結合；T¹が
ＣＨ、T²がＮ；かつArが、ハロゲン原子、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を、そ
れぞれ１または２個有していてもよい単環式芳香族基
（好ましくはフェニル、２−または３−チエニル、２
−，３−または４−ピリジル）または縮合芳香族基（好
ましくは２−ベンゾチエニル、２−ベンソフラニル、イ
ンドール−２−イル、インドール−３−イル）である化
合物。

【００６１】４）Ｘが塩素原子であり、Ｘ'が水素原
子；R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキル（好ましくは
メチル）；Ｙが結合手；Ｑが結合手、−(CH₂)_w1CO(CH₂)
_w2−または−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4− （記号は前記と同意
義）；・・・が単結合；T¹がＣＨ、T²がＮ；かつArが、
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルおよびハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シから選ばれる置換基を、それぞれ１または２個有して
いてもよい単環式芳香族基（好ましくはフェニル、２−
または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル）
または縮合芳香族基（好ましくは２−ベンゾチエニル、
２−ベンソフラニル、インドール−２−イル、インドー
ル−３−イル）である化合物。

【００６２】５）Ｘが塩素原子であり、Ｘ'が水素原
子；R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキル（好ましくは
メチル）；Ｙが結合手；Ｑが結合手、−(CH₂)_w1CO(CH₂)
_w2−または−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4− （記号は前記と同意
義）；・・・が単結合；T¹がＮ、T²がＣＨ；かつArが、
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルおよびハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シから選ばれる置換基を、それぞれ１または２個有して
いてもよい単環式芳香族基（好ましくはフェニル、２−
または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル）
または縮合芳香族基（好ましくは２−ベンゾチエニル、
２−ベンソフラニル、インドール−２−イル、インドー
ル−３−イル）である化合物。

【００６３】６）式

【化３５】 または

【００６４】

【化３６】 ［式中、Ｘ¹は水素原子、フッ素原子、塩素原子または
置換基を有していてもよいアミノを示し；R^1'およびR^2'
は水素原子またはＣ_1-6アルキルを示し；R¹⁰はＣ_1-6ア
ルキルを示し；R¹¹はハロゲン原子を示す。］で表され
る化合物。

【００６５】ここで、Ｘ¹で示される置換基を有してい
てもよいアミノは、前記したＸで示される置換基を有し
ていてもよいアミノと同意義である。R^1'、R^2'およびR
¹⁰で示されるＣ_1-6アルキルは、前記したR¹で示される
Ｃ_1-6アルキルと同意義である。R¹¹で示されるハロゲン
原子としては、フッ素原子、塩素原子などが用いられ
る。なかでも、Ｘ¹としては塩素原子、R^1'およびR^2'と
してはＣ_1-3アルキル（例、メチル、エチルなど、特に
メチル）、R¹⁰としてはＣ_1-3アルキル（例、メチル、エ
チルなど、特にメチル）、R¹¹としてはハロゲン原子
（特に、塩素原子）が好ましい。

【００６６】７）N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −1−（1−メチルインドール−2−イ
ルカルボニル）−4−ピペリジンカルボキサミド（実施
例51）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1
H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(3-イ
ソキノリニルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
（実施例118）、N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −4−(4−フルオロベンゾイル)−1−
ピペリジンカルボキサミド（実施例129）、4−(4−クロ
ロベンゾイル)−N−[(1R)−2−[(3 R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド（実
施例130）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-
(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-
クロロフェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド（実施
例142）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1
H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-フェ
ノキシ-1-ピペリジンカルボキサミド（実施例145-2）、
N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(4-フルオ
ロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキサミド
（実施例148）、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチ
ルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニ
ル]-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]
-4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカル
ボキサミド（実施例150）、3−(1−ベンゾイル−4−ピ
ペリジニル)−N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]プロパンアミド（実施例31）、2−[(1
−ベンゾイル−4−ピペリジニル)オキシ]−N−[(1R)−2
−[(3R) −6−クロロ−3− [ジメチルアミノ]メチル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−イン
ドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]アセトアミ
ド（実施例33）、またはその塩。

【００６７】化合物（Ｉ）、（Ｉ'）または（Ｉ''）の
塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な
例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げら
れる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例
えば、化合物（Ｉ）、（Ｉ'）または（Ｉ''）内に酸性
官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウ
ム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの
無機塩、アンモニウム塩など、また、本発明の化合物内
に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
などの有機塩が挙げられる。

【００６８】化合物（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ''）または
その塩（以下、本発明の化合物と略記）のプロドラッグ
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反
応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵
素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合
物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こ
して本発明の化合物に変化する化合物をいう。本発明の
化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミ
ノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物
（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、
アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
トキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリ
ジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−
ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基
がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化
合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パル
ミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニ
ル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチル
カルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカ
ルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物
（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステ
ル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル
化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキ
シメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチル
エステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエス
テル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げ
られる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発
明の化合物から製造することができる。また、本発明の
化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化
するものであってもよい。

【００６９】本発明の化合物（Ｉ）の製造法について以
下に述べる。化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば
以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方
法にしたがって製造される。以下のスキーム中に記載さ
れている化合物は、塩を形成していてもよく、このよう
な塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものな
どが挙げられる。本明細書中、「室温」は、通常０ない
し３０℃を示す。下記の各反応、例えばアルキル化反
応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、ア
ミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、ウ
レア化反応などは、自体公知の方法、例えば、オーガニ
ック・ファンクショナル・グループ・プレパレーション
ズ（Organic Functional Group Preparations）第２
版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC.）１
９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トラン
スフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transf
ormations）VCH Publishers Inc.，１９８９年刊等に記
載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行わ
れる。

【００７０】［スキーム１］

【化３７】 ［式中、Ｇ¹はアミノ基の保護基（例、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルなど）を、その他の記号は前記と
同意義を示す］Ｇ¹で示されるアミノ基の保護基として
は、後述のアミノ基の保護基と同様のものが挙げられ
る。なかでも、９−フルオレニルメトキシカルボニルな
どが好ましい。

【００７１】工程１ アミド化反応 該「アミド化反応」としては、例えば下記のｉ）脱水縮
合剤を用いる方法、ii）カルボキシを一旦その反応性誘
導体に変換後、縮合させる方法などが挙げられる。 ｉ）脱水縮合剤を用いる方法 化合物（II）、約１〜５当量の化合物（III）、および
約１〜２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中、室温下、
約１０〜２４時間反応させる。該「脱水縮合剤」として
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ）などが挙げられ
る。なかでも、ＷＳＣが好ましい。「不活性溶媒」とし
ては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲ
ン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられ
る。これらは二種以上を適宜の割合で混合して用いても
よい。なかでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメ
タン、ＴＨＦなどが好ましい。本反応において、必要に
応じ、約１〜１．５当量の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢｔ）および（または）約１〜５当量の塩
基を添加してもよい。該「塩基」としては、１）例え
ば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物
（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム
ヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ
−ブトキシドなど）などの強塩基； ２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；および ３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジ
ン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類、例え
ばピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩
基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。な
かでも、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンなどが好ましい。

【００７２】ii）カルボキシの反応性誘導体を用いる方
法 化合物（III）の反応性誘導体、約１〜５当量（好まし
くは１〜３当量）の化合物（II）を、不活性溶媒中で反
応させる。「化合物（III）の反応性誘導体」におい
て、反応性誘導体としては、酸ハライド（例、酸クロリ
ド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、Ｃ_1-6アル
キル−カルボン酸、Ｃ_6-10アリール−カルボン酸または
Ｃ_1-6アルキル炭酸との無水物など）、活性エステル
（例、置換基を有していてもよいフェノール、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとのエステルなど）が挙げられる。該「置換基
を有していてもよいフェノール」における「置換基」と
しては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルまたはハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシが１ないし５個挙げられる。「置換
基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、
フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロ
フェノール、ｐ−ニトロフェノールなどが挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。

【００７３】「不活性溶媒」としては、例えば、エーテ
ル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、
ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホ
キシド系溶媒、水、エステル系溶媒などが挙げられる。
これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。なかでもテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルな
どが好ましい。反応温度は、約−２０℃〜５０℃、好ま
しくは室温である。反応時間は、約５分間〜４０時間、
好ましくは約１〜５時間である。本反応において、必要
に応じ、約１〜１０当量、好ましくは約１〜３当量の塩
基を添加してもよい。該「塩基」としては、前記「脱水
縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられ
る。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどが好ましい。本反応において、必要に
応じ、約0.１〜1当量、好ましくは約0.１〜0.5当量の相
関移動触媒を添加してもよい。該「相関移動触媒」とし
ては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化
ベンジルトリエチルアンモニウムなど四級アンモニウム
塩が挙げられる。なかでも硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウムが好ましい。

【００７４】工程２ 脱保護反応 本反応は、アミノ基の保護基であるＧ¹の種類により、
自体公知の方法にしたがって行われる。 工程３ アミド化反応 前記工程１と同様のアミド化反応により、化合物（IV）
と化合物（Ｖ）とを反応させることによって、化合物
（Ｉ）が製造される。

【００７５】一般式（Ｉ）においてT²が＝Ｎ−、・・・
が単結合である化合物は、下記スキーム２およびスキー
ム３に示される方法によっても製造される。 ［スキーム２］

【化３８】 ［式中、Ｇ²はアミノ基の保護基（例、アセチル、トリ
フルオロアセチルまたはベンジルオキシカルボニルな
ど）を、Ｌ¹は脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す］

【００７６】Ｌ¹で示される「脱離基」としては、例え
ば、（１）ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシなど）、（３）置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリールスルホニルオキシ、（４）ヒドロキシなどが挙
げられる。該「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリー
ルスルホニルオキシ」における「置換基」としては、例
えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シなどが１〜３個挙げられる。「置換基を有していても
よいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ」の具体例として
は、ベンゼンスルホニルオキシ、Ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフ
タレンスルホニルオキシなどが挙げられる。

【００７７】工程４ アミド化反応 前記工程１と同様のアミド化反応により、化合物（IV）
と化合物（VI）とを反応させる。 工程５ 脱保護反応 前記工程４で得られるアミド化合物を脱保護反応に付す
ことにより、化合物（VII）を製造する。本反応は、ア
ミノ基の保護基であるＧ²の種類により、自体公知の方
法にしたがって行われる。例えば、Ｇ²がトリフルオロ
アセチルである場合、前記工程４で得られるアミド化合
物を、１〜２０当量（好ましくは１〜５当量）の塩基と
不活性溶媒中で反応させる。該「塩基」としては、前記
工程１において例示したものが用いられる。塩基は、好
ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなど、さらに好ましくは炭酸カ
リウムである。「不活性溶媒」としては、例えば、アル
コール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系
溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、
ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられ
る。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。なかでもアルコール系溶媒（例、メタノール、
エタノールなど）、水、またはこれらの混合溶媒が好ま
しい。

【００７８】例えば、Ｇ²がベンジルオキシカルボニル
である場合、前記工程４で得られるアミド化合物を、接
触水素化還元反応に付す。該接触水素化還元反応は、触
媒の存在下、不活性溶媒中、１〜１００気圧（好ましく
は１〜５気圧）の水素圧下に行われる。「触媒」として
は、例えば、パラジウム触媒（例、パラジウム−炭素、
パラジウム−金属など）、白金触媒（例、酸化白金な
ど）、ニッケル触媒（例、ラネーニッケルなど）などが
挙げられる。なかでも、パラジウム−炭素が好ましい。
触媒の使用量は、アミド化合物に対して、通常約０．０
１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量であ
る。「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶
媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香
族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶
媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これら
は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。な
かでもアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール
など）などが好ましい。反応温度は、室温〜１００℃、
好ましくは室温である。反応時間は、０．１〜２４時
間、好ましくは０．１〜５時間である。なお、化合物
（VII）は化合物（Ｉ）を合成するための新規な合成中
間体である。

【００７９】工程６ 式 −Ｑ−Ａｒ（各記号は前記と
同意義を示す）で表される基の導入。化合物（VII）と
化合物（VIII）とを反応させることによって、化合物
（Ｉａ）を製造する。本反応は、アミノ基の保護基であ
るＧ²の種類により、自体公知の方法にしたがって行わ
れる。化合物（VIII）中のＱにおいて、脱離基Ｌ¹に隣
接する官能基がCO、SOまたはSO₂である場合、本反応
は、前記工程１のアミド化反応と同様にして行われる。
また、化合物（VIII）中のＱにおいて、脱離基Ｌ¹に隣
接する官能基が非カルボニル炭素原子である場合、本反
応は、アルキル化反応によって行われる。該アルキル化
反応は、例えば化合物（VII）と、約１〜５当量（好ま
しくは約１〜２当量）の化合物（VIII）とを、塩基の存
在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われ
る。「塩基」としては、前記工程１において例示したも
のが用いられる。なかでも、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、水酸化カリウムなどが好ましい。「不活性溶
媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系
溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニト
リル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシ
ド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ア
セトン、エタノール、ピリジン、水などが好ましい。反
応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０
℃である。反応時間は、０．５時間〜１日である。

【００８０】前記工程６において、化合物（VIII）のか
わりに、式：OHC−Q'−Ar （Ｑ'は、主鎖の原子数１な
いし５のスペーサーを示す）で表されるアルデヒド化合
物を用いてもよい。Ｑ'で示される「主鎖の原子数１な
いし５のスペーサー」としては、前記Ｑとして例示した
「主鎖の原子数１ないし６のスペーサー」から、「主鎖
の原子数１のスペーサー」を除去したものが挙げられ
る。Ｑ'で示される「主鎖の原子数１ないし５のスペー
サー」としては、例えば −(CH₂)_w7CO(CH₂)_w8−、−(CH₂)_w9COO(CH₂)_w10− （w7およびw8は０ないし４の整数を、かつw7＋w8が０な
いし４を；w9およびw10は０ないし３の整数を、かつw9
＋w10が０ないし３を示す）などが好ましい。工程６に
おいてアルデヒド化合物を用いる場合、該アルデヒド化
合物と化合物（VII）とを還元的アルキル化反応に付す
ことによって、化合物（Ｉａ）を製造する。本反応は、
自体公知の方法にしたがって行われる。該還元的アルキ
ル化反応は、例えば、化合物（VII）と約1〜5当量（好
ましくは1〜2当量）のアルデヒド化合物とを金属水素化
物の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行
われる。「金属水素化物」としては、例えば、水素化ア
ルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン錯体（例、ボ
ラン−ＴＨＦ錯塩、カテコールボランなど）、ジブチル
アルミニウムヒドリド、およびこれら金属水素化物とル
イス酸（例、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化コ
バルトなど）またはオキシ塩化リンとの混合物などが挙
げられる。好ましい金属水素化物としては、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウムが挙げられる。反応温度は用いる金属水素化物に
より異なるが、通常、約−７０℃〜１００℃、好ましく
は室温〜８０℃である。反応時間は約０．１時間〜４８
時間である。不活性溶媒としては、例えば、アルコール
系溶媒（好ましくはエタノール）、エーテル系溶媒（好
ましくはTHF）、ニトリル系溶媒（好ましくはアセトニ
トリル）、酢酸などが挙げられる。これらは、二種以上
を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【００８１】［スキーム３］

【化３９】 ［式中、記号は前記と同意義を示す］

【００８２】工程７ ウレア化反応 化合物（VII）をウレア化反応に付すことにより、一般
式（Ｉ）においてＴ²が＝Ｎ−、・・・が単結合であり
Ｑが−ＣＯＮＨ−である化合物、すなわち化合物（Ｉ
ｂ）を製造することができる。該ウレア化反応は、例え
ば化合物（VII）と、１〜２当量の化合物（IX）（例、
フェニルイソシアネートなど）とを不活性溶媒中で反応
させることによって行われる。「不活性溶媒」として
は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられ
る。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。なかでもアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ピリジン、水などが
好ましい。反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましく
は室温〜８０℃である。反応時間は、０．５時間〜１日
である。本反応は、必要に応じ、塩基の存在下に行って
もよい。該「塩基」としては、前記工程１において例示
したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。塩基
の使用量は、例えば化合物（VII）に対し、触媒量〜２
当量である。

【００８３】工程８ チオウレア化反応 化合物（VII）をチオウレア化反応に付すことにより、
一般式（Ｉ）においてＴ²が＝Ｎ−、・・・が単結合で
ありＱが−ＣＳＮＨ−である化合物、すなわち化合物
（Ｉｃ）を製造することができる。該チオウレア化反応
は、例えば化合物（VII）と、１〜２当量の化合物
（Ｘ）（例、フェニルイソチオシアネートなど）とを不
活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応
は、前記ウレア化反応と同様にして行われる。

【００８４】一般式（Ｉ）において、Ｙが結合手であ
り、Ｔ¹が＝Ｎ−である化合物、すなわち化合物（Ｉ
ｄ）は、スキーム４に記載の方法によっても製造され
る。 ［スキーム４］

【化４０】 ［式中、Ｌ²およびＬ³は脱離基を、その他の記号は前記
と同意義を示す］Ｌ²およびＬ³で示される脱離基として
は、前記Ｌ¹として例示したものが挙げられる。なかで
も、塩素またはスクシンイミドオキシが好ましく、とり
わけスクシンイミドオキシが好ましい。

【００８５】工程９ ウレア化反応 化合物（IV）と１ないし２当量の化合物（XI）とを、不
活性溶媒中、室温で約０．５〜５時間反応させた後、１
ないし２当量の化合物（XII）を不活性溶媒中、室温で
約０．５〜２４時間反応させる。「不活性溶媒」として
は、例えば、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲ
ン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらは、二種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもア
セトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどが好まし
い。本反応において、必要に応じ、約１〜５当量の塩基
（例、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなど）を添加し
てもよい。

【００８６】かくして得られた化合物（Ｉ）において、
分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせる
ことにより目的の官能基に変換することもできる。該化
学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化
反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、
アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられ
る。

【００８７】前記「アルコール系溶媒」としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。前記「エーテル系
溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−
ジメトキシエタンなどが挙げられる。前記「ハロゲン化
炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素な
どが挙げられる。前記「芳香族系溶媒」としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが挙
げられる。前記「アミド系溶媒」としては、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げ
られる。前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセ
トン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。前記「ス
ルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。前記「ニトリル
系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどが挙げられる。前記「エステル系溶媒」と
しては、例えば、酢酸エチルなどが挙げられる。

【００８８】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニル
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反
応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化
合物を得ることができる。アミノの保護基としては、例
えば、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、ア
セチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイ
ル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカル
ボニルなど）、Ｃ_7-14アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメ
トキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
エチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリ
ルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよ
い。

【００８９】カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラ
ルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シ
リル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6ア
ルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニ
トロなどで置換されていてもよい。

【００９０】ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、
トリチル、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジルなど）、ホ
ルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−
カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニ
ル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロな
どで置換されていてもよい。

【００９１】カルボニルの保護基としては、例えば、環
状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状
アセタール（例、ジ−Ｃ_1-6アルキルアセタールなど）
などが挙げられる。また、これらの保護基の除去方法
は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グルー
プス イン オーガニック シンセシス（Protective G
roups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons
刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。
例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒド
ラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テ
トラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、
トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨ
ージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用す
る方法、還元法などが用いられる。

【００９２】化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどによって単離精製することができる。また、
化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様
の公知の手段などによって単離精製することができる
が、単離することなくそのまま反応混合物として次の工
程の原料として供されてもよい。本発明の化合物
（Ｉ'）または（Ｉ''）は、上記の化合物（Ｉ）の製造
法と同様の方法で製造することができる。また、本発明
の化合物は、水和物でも非水和物であってもよい。化合
物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回
転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）と
して含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手
法によりそれぞれを単品として得ることができる。例え
ば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該
化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含
される。光学異性体は自体公知の方法により製造するこ
とができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用い
る、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割
することにより光学異性体を得る。

【００９３】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。

【００９４】化合物（Ｉ）は、３−（インドール−３−
イル）プロパノイル基における２位または（および）1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルの３位に光学活性
中心を有し、該光学活性中心において（Ｒ）体と（Ｓ）
体とが存在する。このうち、（Ｒ）体である化合物
（Ｉ'）または（Ｉ''）が好ましい。

【００９５】本発明の化合物は、優れたソマトスタチン
受容体結合阻害作用を有する。ここで、ソマトスタチン
受容体結合阻害作用とは、ソマトスタチンとソマトスタ
チン受容体との結合を阻害する作用をいい、ソマトスタ
チン受容体作動作用（アゴニスト作用）、ソマトスタチ
ン受容体拮抗作用（アンタゴニスト作用）などを含む。
本発明の化合物は、とりわけ、本発明の化合物は、選択
的なソマトスタチンサブタイプ２受容体（ＳＳＴＲ２）
結合阻害作用、なかでもソマトスタチンサブタイプ２受
容体作動作用を有する。

【００９６】すなわち、本発明の化合物は、ソマトスタ
チンが関与する様々な細胞内情報伝達系を介して作用す
る。該「細胞内情報伝達系」としては、例えばアデニレ
ートシクラーゼ、Ｋ⁺チャンネル、Ｃａ²⁺チャンネル、
蛋白質脱リン酸化、ホスホリパーゼＣ／イノシトール３
−リン酸産生系、ＭＡＰキナーゼ、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系、
ホスホリパーゼＡ２、ＮＦ−κＢなどの転写因子が関与
する細胞内情報伝達系などが挙げられる。また、本発明
の化合物は、ソマトスタチンが関与する直接的または間
接的な細胞増殖抑制作用またはアポトーシス作用も調節
する。さらに、本発明の化合物は、毒性も低く、哺乳動
物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウ
ス、ラットなど、特にヒト）の各ソマトスタチン受容体
に作用する（例えば、拮抗作用あるいは作動作用）こと
により、様々なホルモン、増殖因子、生理活性物質など
の産生および（または）分泌を亢進あるいは抑制する。
該「ホルモン」としては、例えば、成長ホルモン（Ｇ
Ｈ）、成長ホルモン遊離ホルモン（ＧＨＲＨ）、甲状腺
刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、インスリン、
グルカゴンなどが挙げられる。該「増殖因子」として
は、例えば、インシュリンライクグロースファクター−
１（ＩＧＦ−１）および 血管内皮増殖因子（ＶＥＧ
Ｆ）などが挙げられる。該「生理活性物質」としては、
例えば、バソアクティブインテスティナルポリベプチド
（ＶＩＰ）、ガストリン、グルカゴン様ベプチド−１、
アミリン、サブスタンス−Ｐ、ＣＣＫ（コレシストキニ
ン）、アミラーゼ、インターロイキン−６（ＩＬ−
６）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）などのインタ
ーロイキン類、ＴＮＦ−αなどのサイトカイン、カージ
オトロピンなどが挙げられる。したがって、本発明の化
合物は、安全であり、前記細胞内情報伝達系の異常
（例、過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増
殖制御の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活
性物質などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾
患、成長および免疫、胃腸、代謝機能などの亢進などに
有用である。

【００９７】例えば、本発明の化合物は、（１）先端巨
大症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性（非機能性）下垂体腫
瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコルチコトロビン）産生
腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生
腫瘍、ガストリン産生腫瘍、インスリノーマ、カルチノ
イドなどの腫瘍の治療薬、（２）糖尿病（例、インスリ
ン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非依存型（ＩＩ
型）糖尿病など）、あるいはこれら糖尿病に関連した種
々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、
起立性低血圧症など）の治療薬、（３）高インスリン血
症の改善または食欲の抑制などによる肥満、過食症など
の治療薬、（４）急性膵炎、慢性膵炎、膵臓・腸フィス
テル、出血性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症、逆
流性食道炎などの治療薬、（５）ヘリコバクター・ピロ
リ菌感染に伴う様々な症状の改善剤（例、ガストリン分
泌昂進の抑制剤など）、（６）内視鏡胆道膵管造影に伴
うアミラーゼの分泌抑制剤、さらには膵臓外科手術の予
後治療薬、（７）小腸の吸収能低下、分泌昂進または消
化管の運動能異常に起因する下痢（例、Ｓｈｏｒｔ ｂ
ｏｗｅｌ症候群など）、癌化学療法などの薬物に起因す
る下痢、先天性小腸萎縮に起因する下痢、ＶＩＰ産生腫
瘍などの神経内分泌腫瘍に起因する下痢、ＡＩＤＳに起
因する下痢、骨髄移植などに伴う対宿主移植片反応に起
因する下痢、糖尿病に起因する下痢、腹腔神経叢遮断に
起因する下痢、全身性硬化症に起因する下痢、好酸球増
加症に起因する下痢などの治療薬、（８）ダンピング症
候群、過敏性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患などの
治療薬、（９）腫瘍または癌（例、甲状腺癌、大腸癌、
乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、
胃癌、胆管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、
骨肉腫、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳
腫瘍、胸腺腫、腎臓癌など）、白血病（例、好塩基性白
血球の白血病・慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血
病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫など）などの治
療薬；該治療薬は、単独または他の制癌剤（例、タモキ
シフエン、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニス
ト、インターフェロン−α、βおよびγ、インターロイ
キン−２など）と併用して用いることができる、（１
０）肥大性心筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞
（特に、経皮経管冠動脈形成術後の心解梗塞）、再血管
形成の予防・治療薬、（１１）食道静脈癌出血、肝硬
変、末梢血管疾患の治療薬、（１２）免疫系に作用する
生理活性物質（例、サブスタンスＰ、タヒキニン、サイ
トカインなど）の分泌の調節作用に基づき、例えば、全
身性または局所性の炎症に伴う疾患（例、多発性動脈
炎、リュウマチ性関節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレ
ルギー（例、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻
炎など）など）の治療薬、（１３）神経調節因子の産生
・分泌に影響を及ぼすことから、例えば、痴呆症（例、
アルツハイマー病、アルツハイマー型老年期痴呆、血管
性・多発性痴呆など）、精神分裂症、てんかん、うつ
病、一般不安障害、睡眠障害、多発性硬化症などの治療
薬、（１４）眼疾患（例、緑内障など）などの治療薬、
（１５）急性バクテリア髄膜炎、急性ウイルス脳炎、成
人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、重症全身性真菌感
染症、結核、脊髄損傷、骨折、肝不全、肺炎、アルコー
ル性肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＡＩＤＳ感
染症、ヒトパピローマウイルス感染症、インフルエンザ
感染症、癌転移、多発性骨髄腫、骨軟化症、骨粗しょう
症、骨べ一チェツト症、腎炎、腎不全、敗血症、敗血症
ショック、高カルシウム血症、高コレステロール血症、
高グリセリド血症、高脂血症、全身性エリテマトーサ
ス、一過性脳虚血発作、アルコール性肝炎などの予防・
治療薬として有用であり、（１６）臓器移植、火傷、創
傷、脱毛症などの治癒などにも用いられ、（１７）慢性
あるいは急性疼痛（例、術後疼痛、炎症性疼痛、歯痛、
骨疾患（例、関節炎、リウマチ、骨粗鬆症など））にと
もなう疼痛）の抑制・緩和など、鎮痛剤としても有用で
ある。さらに、（１８）化合物（Ｉ）に直接または適当
なスペーサーを介して放射性物質（例、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、
¹¹¹Ｉｎなど）を導入し、ソマトスタチン受容体を有す
る腫瘍のイメージング、または、（１９）化合物（Ｉ）
に直接または適当なスペーサーを介して制癌剤を導入
し、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍のターゲッテイ
ングに用いることもできる。

【００９８】さらに、ソマトスタチンは、例えば、成長
ホルモンの分泌に関与しており（特にＳＳＴＲ２）、本
発明の化合物を直接あるいは成長ホルモンの分泌を促進
する目的で用いれば、成長ホルモンそれ自体と同一の効
果または用途を有しうる。したがって、本発明の化合物
は、成長ホルモンやＩＧＦ−１の不足に起因する疾患や
症状の予防・治療に用いることができる。該「成長ホル
モンやＩＧＦ−１の不足に起因する疾患・症状の予防・
治療」としては、インスリン依存性（Ｉ型）または非依
存性（II型）糖尿病、あるいはこれら糖尿病に関連した
種々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、
起立性低血圧症など）の治療、糖質コルチコイドの異化
副作用の防止、骨粗鬆症の予防・治療、免疫系の刺激
（リンパ球などの血球の増加促進、抗菌作用や抗ウイル
ス作用の強化）、火傷、創傷治癒の促進、骨折治療の加
速、急性または慢性腎臓疾患の治療、成人あるいは幼児
期の成長ホルモン不足に伴う疾患・症状（短身、成長遅
延）の治療・改善、肥満症の治療、外科手術後の回復の
促進、プラーダーヴィリ症候群およびターナー症候群に
関連する成長遅延の改善、子宮内成長遅延および骨格形
成異常の治療、末梢神経障害の治療、ヌーナン症候群、
精神分裂病、うつ病などの治療、アルツハイマー病やパ
ーキンソン病などの神経変性疾患の治療・予防、肺不全
および換気依存症の治療、吸収不良症候群の治療、ガン
またはＡＩＤＳなどによる悪液質および蛋白喪失の改
善、ＴＰＮ（合計非経口栄養）の際の患者の体重増加や
蛋白質付着の促進、高インスリン血症の治療、排卵誘発
の促進、更年期障害の改善、老人の体質改善などが挙げ
られる。また家畜などの哺乳動物に対しても、成長の促
進、ミルク生産の増加、免疫系刺激による抗菌・抗ウイ
ルス作用の強化、羊における羊毛成長の刺激などに有用
である。

【００９９】本発明の化合物は、各種併用用薬剤ととも
に用いてもよい。このような併用用薬剤としては、例え
ば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗
肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、
「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「骨
粗鬆症治療薬」などが挙げられる。これらの併用用薬剤
は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン抵
抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、
インスリン、α―グルコシダーゼ阻害薬、β３アドレナ
リン受容体作動薬などが挙げられる。インスリン抵抗性
改善薬としては、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩
（好ましくは塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾ
ンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ＪＴＴ−
５０１、ＧＩ−２６２５７０、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−
４４０、ＤＲＦ−２５９３、ＢＭ−１３−１２５８、Ｋ
ＲＰ−２９７、Ｒ−１１９７０２、ＣＳ−０１１などが
挙げられる。インスリン分泌促進薬としては、例えば、
スルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素
剤の具体例としては、例えば，トルブタミド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、 グリクロ
ピラミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミ
ド、グリクラジド、グリメピリドなどが挙げられる。上
記以外にも、インスリン分泌促進剤としては、例えば、
レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＫＡＤ−
１２２９）、ＪＴＴ−６０８などが挙げられる。ビグア
ナイド剤としては、例えば、メトホルミン、ブホルミ
ン、フェンホルミンなどが挙げられる。インスリンとし
ては、例えば，ウシ，ブタの膵臓から抽出された動物イ
ンスリン；ブタの膵臓から抽出されたインスリンから酵
素的に合成された半合成ヒトインスリン；大腸菌，イー
ストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなど
が挙げられる。インスリンとしては、０．４５から０．
９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛；塩化亜
鉛，硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプ
ロタミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、イ
ンスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例、IN
S-1など）であってもよい。なお、インスリンには、超
速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々のも
のが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択で
きる。α―グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ア
カルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテ
ートなどが挙げられる。β３アドレナリン受容体作動薬
としては、例えば、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０
８５、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ４０１４０などが挙げ
られる。上記以外にも、「糖尿病治療薬」としては、例
えば、エルゴセット、プラムリンタイド、レプチン、BA
Y-27-9955などが挙げられる。上記「糖尿病合併症治療
薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、グ
リケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬など
が挙げられる。アルドース還元酵素阻害剤としては、例
えば、トルレスタット；エパルレスタット；イミレスタ
ット；ゼナレスタット；ＳＮＫ−８６０；ゾポルレスタ
ット；ＡＲＩ−５０９；ＡＳ−３２０１などが挙げられ
る。グリケーション阻害薬としては、例えば、ピマゲジ
ンなどが挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬とし
ては、例えば、NGF、LY-333531などが挙げられる。上記
以外にも、「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、
アルプロスタジル、塩酸チアプリド、シロスタゾール、
塩酸メキシレチン、イコサペント酸エチル、メマンチン
（memantine）、ピマゲドリン（pimagedline；ALT-71
1）などが挙げられる。上記「抗肥満薬」としては、例
えば、リパーゼ阻害薬、食欲抑制薬などが挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタットなど
が挙げられる。食欲抑制薬としては、例えば、マジンド
ール、デクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブト
ラミン、バイアミンなどが挙げられる。上記以外にも、
「抗肥満薬」としては、例えば、リプスタチンなどが挙
げられる。上記「高血圧治療薬」としては、例えば、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カ
リウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンII拮抗薬な
どが挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬とし
ては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプ
リル、（塩酸）デラプリル、リジノプリル、イミダプリ
ル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トラ
ンドラプリル、（塩酸）マニジピンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン、ア
ムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなどが挙げら
れる。カリウムチャンネル開口薬としては、例えば、レ
ブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121などが挙
げられる。アンジオテンシンII拮抗薬としては、例え
ば、ロサルタン、カンデサルタンシレキシチル、バルサ
ルタン、イルベサルタン、CS-866、E4177などが挙げら
れる。上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物など
が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬として
は、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバス
タチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチ
ル、セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２
またはそれらの塩（例、ナトリウム塩など）などが挙げ
られる。フィブラート系化合物としては、例えば、ベザ
フィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラー
ト、シンフィブラートなどが挙げられる。上記「関節炎
治療薬」としては、例えば、イブプロフェンなどが挙げ
られる。上記「抗不安薬」としては、例えば、クロルジ
アゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパ
ム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アル
プラゾラム、フルジアゼパムなどが挙げられる。上記
「抗うつ薬」としては、例えば、フルオキセチン、フル
ボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリ
ンなどが挙げられる。上記「骨粗鬆症治療薬」として
は、例えば、ビスホスホネート系薬剤、ビタミンＤ製
剤、カルシトニン製剤、ＰＴＨ製剤、オステンなどが挙
げられる。上記以外にも、併用用薬剤としては、「他の
成長ホルモン分泌を促進するホルモン（例えば、ＧＨＲ
Ｈ）、ＧＨ、ＩＧＦ−１」、「サイトカイン類あるいは
サイトカイン作用増強剤」などが挙げられる。

【０１００】本発明の医薬組成物は、自体公知の手段に
従って製造することができる。該医薬組成物は、通常、
本発明の化合物と薬理学的に許容される担体とを、自体
公知の製剤化手段にしたがって、混合することによって
製造される。医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤
（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆
粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注
射剤、坐剤、徐放剤（徐放性マイクロカプセルなど）な
どが挙げられる。本発明の化合物および本発明の医薬組
成物は、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈
投与等）に安全に投与することができる。本発明の医薬
組成物中、本発明の化合物の含有量は、組成物全体の
０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投
与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、緑内障治
療薬として、成人（約６０ｋｇ）に対し、経口剤とし
て、１回当たり、有効成分（本発明の化合物）として約
０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さ
らに好ましくは５〜１００ｍｇであり、１日１〜数回に
分けて投与することができる。

【０１０１】本発明の医薬組成物の製造に用いられる薬
理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用
の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、
固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液
状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化
剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に
応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、
湿潤剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤とし
ては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸
などが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、
コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例
えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキ
ストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デ
ンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩
壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなど
が挙げられる。

【０１０２】溶剤としては、例えば、注射用水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤として
は、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノ
ール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタ
ノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムな
どが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビ
トール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトー
ルなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコ
ールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、
ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例え
ば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【０１０３】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、
これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の
範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の参考
例、実施例中の「室温」は０ないし３０℃を示し、有機
層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナト
リウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセン
トを意味する。赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換形
赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。

【０１０４】本文中で用いられているその他の略号は下
記の意味を示す。 ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ） ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ） ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂ
ｌｅｔ） ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉ
ｐｌｅｔ） ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ） ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ） ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ） ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ） Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏ
ｎｓｔａｎｔ） Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ） ＣＤＣｌ₃： 重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド ＷＳＣ ： １−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド 塩酸塩¹ Ｈ−ＮＭＲ ：プロトン核磁気共鳴（通常フリー体をＣ
ＤＣｌ₃中で測定した。） ＩＲ ： 赤外吸収スペクトル Ｍｅ ： メチル Ｅｔ ： エチル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル

【０１０５】

【実施例】参考例1 2−[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチリデン]マロ
ン酸ジエチル

【化４１】 2−クロロ−6−ニトロベンズアルデヒド(20.23g)、マロ
ン酸ジエチル(17.63g)の無水酢酸(36ml)溶液に炭酸水素
カリウム(16.48g)を加え、110℃で2時間撹拌した。放冷
後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：
酢酸エチル/ヘキサン＝4/1)で精製し、標題化合物(34.8
9g)を得た。¹ H−NMR(CDCl₃)δ：1.00(3H,t), 1.37(3H,t), 4.03(2H,
q), 4.36(2H,q), 7.48(1H,dt), 7.71(1H,dd), 8.00(1H,
s), 8.04(1H,dd).

【０１０６】参考例2 2−[(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチリデン]マ
ロン酸ジエチル

【化４２】 参考例1と同様にして標題化合物を得た。¹ H−NMR(CDCl₃)δ：1.10(3H,t),1.36(3H,t), 4.15(2H,
q), 4.35(2H,q), 7.10−7.30(2H,m), 8.13(1H,s), 8.28
(1H,dd).

【０１０７】参考例3 5−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−キ
ノリンカルボン酸エチル

【化４３】 2−[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチリデン]マロ
ン酸ジエチル(34.89g)のエタノール溶液(200ml)に0℃で
水素化ホウ素ナトリウム(2.02g)を加えた。反応液を0℃
で30分間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さの酢
酸溶液(200ml)に鉄(25.7g)を加え、90分間加熱還流し
た。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残さに水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶をIPEで洗
浄し、標題化合物(16.84g)を得た。 融点：174−176℃.

【０１０８】参考例4 6−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
キノリンカルボン酸エチル

【化４４】 参考例3と同様にして標題化合物を得た。融点166−168
℃.

【０１０９】参考例5 5−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−キ
ノリンカルボン酸

【化４５】 5−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−キ
ノリンカルボン酸エチル(15.23g)のTHF(180ml)およびメ
タノール(120ml)の混合溶液に1N水酸化ナトリウム水溶
液(65ml)を0℃で滴下した。反応液を室温で18時間撹拌
した。反応液に1N塩酸(70ml)を0℃で滴下した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、濃縮した。得られた粗結晶をIPEで洗浄し、標題化
合物(15.89g)を得た。 融点：179−186℃.

【０１１０】参考例6 6−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
キノリンカルボン酸

【化４６】 参考例5と同様にして標題化合物を得た。融点144−147
℃．

【０１１１】参考例７ 5−クロロ−N,N−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−キノリンカルボキサミド

【化４７】 5−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−キ
ノリンカルボン酸(11.34g)、ジメチルアミン塩酸塩(4.9
5g)、HOBt(7.83g)、WSC(10.71g)およびトリエチルアミ
ン(17ml)をアセトニトリル(100ml)およびTHF(100ml)の
混合液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。
反応液に10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後濃縮した。残さをIPEで洗浄し、標題化合物
(6.601g)を得た。 融点：257−261℃.

【０１１２】参考例8 6−フルオロ−N,N−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−3−キノリンカルボキサミド

【化４８】 参考例7と同様にして標題化合物を得た。融点289−291
℃.(分解)

【０１１３】参考例9 5−クロロ−3−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン

【化４９】 5−クロロ−N,N−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−キノリンカルボキサミド(5.059g)のTHF懸
だく液(180ml)に1Mボラン/THF錯塩(80ml)を加えた。反
応液を6時間加熱還流後、放冷した。反応液を氷冷し，
水(2ml)および6N塩酸(50ml)を加え、室温で15時間撹拌
した後、濃縮した。残さのメタノール溶液(50ml)を24時
間加熱還流後、濃縮した。残さに3N水酸化ナトリウム水
溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。
残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：
酢酸エチル/ヘキサン＝1/10)で精製し、得られた粗結晶
をヘキサンで洗浄して、標題化合物(3.52g)を得た。 融点：107−112℃.

【０１１４】参考例10 3−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン

【化５０】 参考例9と同様にして標題化合物を得た。融点104−105
℃.

【０１１５】参考例11 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−5−クロロ−3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミ
ノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化５１】 N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−D−トリプ
トファン(6.44g)およびDMF(0.14ml)のTHF(50ml)溶液に
オキサリルクロリド(1.6ml)のTHF(15ml)溶液を0℃で滴
下した。反応液を室温で30分間撹拌後、5−クロロ−3−
(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン(1.13g)の酢酸エチル(50ml)溶液および飽和重
曹水(25ml)の混合液に0℃で滴下した。室温で1時間撹拌
後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：2〜1：1)
で精製し、濃縮した。残さをメタノール(60ml)に溶解
し、ピペリジン(2ml)を加え、室温で12時間撹拌した。
反応液を濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：2〜酢酸エチル/
メタノール＝20：1)で精製し、標題化合物(0.828g)を非
晶状粉末として得た。 IR(KBr):3283, 2934, 2820, 2774, 1647, 1568, 1460,
1354, 1186, 741cm^-1.

【０１１６】参考例12 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−3−(R, S)−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化５２】 参考例11と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) :3289,2928,1644,1497,1456,1244,742cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 395[(M+H)⁺].

【０１１７】参考例13 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)マロン酸ジエチル

【化５３】 5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(25 g)、マロン
酸ジエチル(21.6 g)、無水酢酸(50 ml)の混合液に炭酸
水素カリウム(11.9 g)を加え、110℃で45分間撹拌し
た。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、2−(5−ク
ロロ−2−ニトロベンジリデン)マロン酸ジエチルの粗成
績体を得た。2−(5−クロロ−2−ニトロベンジリデン)
マロン酸ジエチルの粗成績体のエタノール(250 ml)溶液
に水素化ホウ素ナトリウム(3.3 g)を氷冷下加えた。30
分間撹拌後、反応液に10%クエン酸水溶液を加え、液性
を酸性とし、濃縮した。残さに水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル=4：1)で精
製し、標題化合物(43 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.23(6H, t), 3.49(2H, d), 3.84
(1H, t), 4.19(4H, q),7.10−7.46(2H, m), 7.99(1H,
d).

【０１１８】参考例14 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジ
オール

【化５４】 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)マロン酸ジエチル
(30.0 g)の粗成績体のエタノール(300 ml)溶液に水素化
ホウ素ナトリウム(10.3 g)を氷冷下加えた。反応液を室
温で12時間撹拌した。氷冷下、反応液に1N塩酸を加え、
室温で2時間撹拌後、濃縮した。残さを酢酸エチルで抽
出した。有機層を1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒；ヘキサン〜酢酸エチル)で精製し、標
題化合物(17 g)を得た。 融点：56-58℃¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.90−2.20(1H, m), 2.80(2H, br
s), 2.98(2H, d), 3.69(2H, dd), 3.85(2H, dd), 7.35
(1H, dd), 7.43(1H, d), 7.92(1H, d).

【０１１９】参考例15 2−(R)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−3−ヒドロ
キシプロピル ヘキサノアート

【化５５】 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジ
オール(5.08 g), リパーゼPS−10527(天野製薬；0.75
g), およびヘキサン酸ビニル(10 ml)をIPE (500ml)中
で、35℃で21.5 時間振とうした。酵素をろ去し、ろ液
を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (展
開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル = 3/1) に付して、標題
化合物6.64 g (99% ee) を得た。¹ H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ： 0.91 (3H, t), 1.2
5−1.35 (4H, m), 1.63(2H, m), 2.19 (1H, m), 2.33
(2H, t), 2.93 (1H, dd), 3.03 (1H, dd), 3.51(1H, d
d), 3.62 (1H, dd), 4.13−4.23 (2H, m), 7.36−7.40
(2H, m), 7.94 (1H, dd). IR (KBr)： 3450, 2957, 1734, 1525, 1343, 1175, 832
cm^-1. [α]_D ²⁷=+24.6 °(c=1.02, 酢酸エチル).

【０１２０】参考例16 2−(R)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−3−ヒドロ
キシプロピル プロピオナート

【化５６】 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジ
オール(5.02 g)、リパーゼPS-10527（天野製薬：1.7
g）, およびプロピオン酸ビニル(20 ml)をＩＰＥ(500 m
l)中で、35℃を保って11 時間振盪した。この反応液を
高速液体クロマトグラフィー分析に付したところ、モノ
アシル体の収率は91%、鏡像体過剰率は98%eeであった。
酵素をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固して、油状物を得
た。これをシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル
200 g, ヘキサン/酢酸エチル =3/1) に付して、黄色油
状物として標題化合物(4.21 g, 98% ee) を得た。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6
Hz), 1.68 (1H, br s,), 2.2 (2H, m), 2.37 (2H, q,
J = 7.6 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 7.1 and 13.4Hz), 3.
02 (1H, dd, J = 7.6 and 13.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J
= 5.7 and 11.5Hz), 3.62 (1H, dd, J = 4.1 and 11.5
Hz), 4.16 (1H, dd, J = 6.1 and 11.5Hz), 4.21 (1H,
dd, J = 4.9 and 11.5 Hz), 7.39 (2H, m, Ph), 7.94
(1H, d,J = 8.5 Hz). IR (KBr) 3452, 1735, 1525, 1344, 1196, 833 cm^-1. [α]_D ²⁸=+7.35 °(c=1.02, エタノール) ＨＰＬＣ条件: カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学
工業) 移動相； ヘキサン／2-プロパノール (925/75) 流速； 0.8 ml/min 温度； 室温 検出； UV (225 nm) 保持時間； 20, 24 min.

【０１２１】参考例17 6−クロロ−3−(R)−ヘキサノイルオキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン

【化５７】 2−(R)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−3−ヒドロ
キシプロピル ヘキサノアート(400 mg)のアセトニトリ
ル溶液(8 ml)に、トリエチルアミン(0.3 ml)を氷冷下加
えた後、塩化メタンスルホニル(0.11 ml)を加え、15分
間撹拌した。反応液に氷冷下飽和重曹水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後濃縮し、2−(S)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)
−3−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル ヘキサノア
ートの粗成績体を得た。2−(S)−(5−クロロ−2−ニト
ロベンジル)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル
ヘキサノアートの粗成績体をTHF(3 ml)に溶解し、氷冷
下酢酸(1.5 ml)加えた後、亜鉛粉末(760 mg)を加えた。
氷冷下、30分間撹拌後、反応液を室温で2時間撹拌後、
さらに亜鉛粉末(760 mg)を加え、1時間撹拌した。反応
液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、2−(S)−(2−アミノ
−5−クロロベンジル)−3−[(メチルスルホニル)オキ
シ]プロピル ヘキサノアートの粗成績体を得た。2−(S)
−(2−アミノ−5−クロロベンジル)−3−[(メチルスル
ホニル)オキシ]プロピル ヘキサノアートの粗成績体にT
HF(8 ml)およびジイソプロピルエチルアミン(1 ml)を加
え、アルゴン気流下、60℃で12時間撹拌した。反応液に
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、
水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをア
ルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン〜
ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製し、標題化合物(23
4 mg)を得た。 油状物： [α]_D ²⁰ = −25.1°(c = 0.505, メタノール).

【０１２２】参考例18 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(R)−
(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化５８】 6−クロロ−3−(R)−ヘキサノイルオキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン(3.86 g)のピリジン溶液(20
ml)に、クロロギ酸ベンジル(3.0 ml)を滴下した。室温
で30分間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、1−ベンジルオキシカル
ボニル−6−クロロ−3−(R)−ヘキサノイルオキシメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの粗成績体を得
た。1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(R)
−ヘキサノイルオキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンの粗成績体をメタノール(40 ml)とTHF(40 ml)
の混合液に溶解し、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液(2
0 ml)を加えた。室温で30分間撹拌後、反応液に水を加
えた後、濃縮した。残さを酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサ
ン〜ヘキサン：酢酸エチル=2：1)で精製し、標題化合物
(4.30 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.95(1H, br s), 2.12−2.34(1H,
m), 2.50(1H, dd), 2.89(1H, dd), 3.40−3.70(2H,
m), 3.71(1H, dd), 3.85(1H, dd), 5.20(1H, d), 5.27
(1H, d), 7.04−7.20(2H, m), 7.24−7.52(5H, m), 7.6
1(1H, d). [α]_D ²⁰ = −19.3°(c = 0.502, メタノール）．

【０１２３】参考例１９ 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(S)−
[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン

【化５９】 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(R)−
(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
(4.20 g)のアセトニトリル溶液(84 ml)に、トリエチル
アミン(3 ml)を氷冷下加えた後、塩化メタンスルホニル
(1.2 ml)を加え、15分間撹拌した。反応液に氷冷下飽和
重曹水と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、1−ベンジ
ルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(R)−[[(メチルス
ルホニル)オキシ]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リンの粗成績体を得た。1−ベンジルオキシカルボニル
−6−クロロ−3−(R)−[[(メチルスルホニル)オキシ]メ
チル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの粗成績体をDM
SO(50 ml)に溶解し、50%ジメチルアミン水溶液(25 ml)
を加え、室温下36時間撹拌した。反応液に5%炭酸カリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、
水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをア
ルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン〜
ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製し、標題化合物(4.
09 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：2.0−2.4(3H, m), 2.20(6H, s),
2.46(1H, dd), 2.87(1H,dd), 3.25(1H, dd), 4.04−4.2
0(1H, m), 5.20(1H, d), 5.27(1H, d), 7.04−7.20(2H,
m), 7.24−7.52(5H, m), 7.68(1H, d). [α]_D ²⁰ = −26.0°(c = 0.503, メタノール）．

【０１２４】参考例２０ 6−クロロ−3−(R)−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化６０】 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(S)−
[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン(3.89 g)を48%臭化水素酸(20 ml)に溶解し、
室温下18時間撹拌した。反応液を、水で希釈し、ヘキサ
ンで抽出した。水層に、8N水酸化ナトリウム水溶液を加
えて液性をpH5とした後、炭酸カリウムを加えて液性を
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さを再結晶
(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、標題化合物(1.4
7 g)を得た。 融点： 112−114℃ [α]_D ²⁰ = −46.7°(c = 0.503, メタノール).

【０１２５】参考例21 3−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]−2−
(S)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1−プロパノー
ル

【化６１】 2−(R)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−3−ヒドロ
キシプロピル プロピオナート (4.21 g)のDMF溶液(20 m
l)に、氷冷下イミダゾール(2.0 g)とtert−ブチルクロ
ロジフェニルシラン(4.0 ml)を順次加えた。室温で30分
間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、3
−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]−2−(S)
−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)プロピル プロピオ
ナート の粗成績体を得た。3−[[tert−ブチル(ジフェ
ニル)シリル]オキシ]−2−(S)−(5−クロロ−2−ニトロ
ベンジル)プロピル プロピオナートの粗成績体のメタノ
ール(40 ml)溶液に炭酸カリウム(2.0 g)を加え、4時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;
ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製し、標題
化合物(6.15 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.09(9H, s), 1.94−2.16(1H,
m), 2.09(1H, t), 2.90(1H, dd), 3.03(1H, dd), 3.60
−3.88(4H, m), 7.26−7.56(8H, m), 7.62−7.74(4H,
m), 7.89(1H, d). [α]_D ²⁰ = +1.2°(c = 0.376, メタノール).

【０１２６】参考例22 3−(S)−[[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]
メチル]−6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化６２】 3−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]−2−
(S)−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1−プロパノー
ル(6.00 g)のアセトニトリル溶液(120 ml)に、氷冷下ト
リエチルアミン(3.0 ml)と塩化メタンスルホニル(1.2 m
l)を順次加えた。15分間撹拌後、反応液に氷冷下飽和重
曹水を加え、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、3
−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]−2−(R)
−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)プロピル メタンス
ルホネートの粗成績体を得た。3−[[tert−ブチル(ジフ
ェニル)シリル]オキシ]−2−(R)−(5−クロロ−2−ニト
ロベンジル)プロピル メタンスルホネートの粗成績体の
THF(60 ml)溶液に氷冷下酢酸(60 ml)と亜鉛粉末(12.2
g)を順次加えた。氷冷下で反応液を15分間撹拌後、さら
に室温で30分間撹拌した。反応液に亜鉛粉末(8.1 g)を
加え、30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下
濃縮し、2−(R)−(2−アミノ−5−クロロベンジル)−3
−[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]プロピル
メタンスルホネートの粗成績体を得た。2−(R)−(2−
アミノ−5−クロロベンジル)−3−[[tert−ブチル(ジフ
ェニル)シリル]オキシ]プロピル メタンスルホネートの
粗成績体にTHF(80 ml)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(10 ml)を加え、アルゴン気流下、60℃で10時間撹拌
した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;
ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製し標題
化合物(5.14 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.06(9H, s), 1.34−1.80(1H,
m), 2.08−2.32(1H, m), 2.50(1H, dd), 2.71(1H, dd),
3.07(1H, dd), 3.34−3.50(1H, m), 3.52−3.76(2H,
m), 6.30−6.42(1H, m), 7.84−7.96(2H, m), 7.20−7.
80(10H, m). [α]_D ²⁰ = +13.3°(c = 0.433, メタノール).

【０１２７】参考例23 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(S)−
(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化６３】 3−(S)−[[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]
メチル]−6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
(4.63 g)の酢酸エチル溶液(50 ml)に、炭酸カリウム(7.
3 g)の水溶液(50 ml)を加えた。氷冷下、反応液にクロ
ロギ酸ベンジル(3.0 ml)を滴下した。15分間撹拌後、反
応液を室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後、濃縮し、1−ベンジルオキシカルボニル−3−(S)
−[[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル]
−6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの粗成績
体を得た。1−ベンジルオキシカルボニル−3−(S)−
[[[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル]−
6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの粗成績体
のTHF(60 ml)溶液に、氷冷下、テトラ−n−ブチルアン
モニウム フルオリドのTHF溶液(1M、30 ml)を加えた。
室温で6時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃
縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒;ヘキサン〜酢酸エチル)で精製し、標題化合
物(3.40 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.95(1H, br s), 2.12−2.34(1H,
m), 2.50(1H, dd), 2.89(1H, dd), 3.40−3.70(2H,
m), 3.71(1H, dd), 3.85(1H, dd), 5.20(1H, d), 5.27
(1H, d), 7.04−7.20(2H, m), 7.24−7.52(5H, m), 7.6
1(1H, d). [α]_D ²⁰ = +20.3°(c = 0.381, メタノール).

【０１２８】参考例24 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(R)−
[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン

【化６４】 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(S)−
(ヒドロキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
(3.3 g)のアセトニトリル溶液(66 ml)に氷冷下トリエチ
ルアミン(3 ml)と塩化メタンスルホニル(1.0 ml)を順次
加えた。15分間撹拌後、反応液に氷冷下飽和重曹水を加
え、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、1−ベンジル
オキシカルボニル−6−クロロ−3−(S)−[[(メチルスル
ホニル)オキシ]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンの粗成績体を得た。1−ベンジルオキシカルボニル−6
−クロロ−3−(S)−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの粗成績体のDMSO
(40 ml)溶液に50%ジメチルアミン水溶液(20 ml)を加
え、室温下48時間撹拌した。反応液に飽和重曹水および
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをアルミナカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン〜ヘキサン：酢
酸エチル=10：1)で精製し標題化合物(3.3 g)を得た。 油状物：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：2.0−2.4(3H, m), 2.20(6H, s),
2.46(1H, dd), 2.87(1H,dd), 3.25(1H, dd), 4.04−4.2
0(1H, m), 5.20(1H, d), 5.27(1H, d), 7.04−7.20(2H,
m), 7.24−7.52(5H, m), 7.68(1H, d). [α]_D ²⁰ = +30.5°(c = 0.158, メタノール).

【０１２９】参考例25 6−クロロ−3−(S)−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化６５】 1−ベンジルオキシカルボニル−6−クロロ−3−(R)−
[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン(3.2 g)を48%臭化水素酸(16 ml)に溶解し、
室温下24時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサン
で抽出した。水層に、8N水酸化ナトリウム水溶液を加え
て液性をpH約5とした後、炭酸カリウムを加えて液性を
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。析出した結晶を
ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.85 g)を得た。 融点： 110−114℃ [α]_D ²⁰ = +46.7°(c = 0.502, メタノール).

【０１３０】参考例26 2−[(2−ニトロフェニル)メチリデン]マロン酸ジエチル

【化６６】 2−ニトロベンズアルデヒド(10.0 g), マロン酸ジエチ
ル(15 ml), ピペリジン(1.3 ml) のベンゼン(90 ml)溶
液を共沸により水を除去しながら25 時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフ
ィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル = 4/1) に付し
て、標題化合物(7.16 g)を得た。¹ H−NMR (DMSO−d₆) δ： 1.03 (3H, t), 1.36 (3H,
t), 4.08 (2H, q), 4.34 (2H, q), 7.43 (1H, d), 7.64
(1H, dt), 7.57 (1H, dt), 8.19(1H, s), 8.21 (1H, d
d). IR (KBr): 1731, 1721, 1526, 1344, 1260, 1214, 1203
cm^-1. 氏@

【０１３１】参考例27 2−(2−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジオール

【化６７】 2−[(2−ニトロフェニル)メチリデン]マロン酸ジエチル
(7.16 g)をメタノール(25 ml)に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム(0.929 g)を加えた。室温にて1.5 時間撹拌
後、反応液に1 N 塩酸を加え、濃縮した。残さを酢酸エ
チルに溶解し、水、ついで飽和食塩水にて洗浄し、乾燥
後、濃縮した。残さを0.1Mリン酸緩衝液 (pH 7.0) 30 m
l, ＩＰＥ30 mlに溶解した。反応液に水素化ホウ素ナト
リウム(4.59 g)を加えた。室温にて4.5時間撹拌後、反
応液に飽和塩化アンモニウム、酢酸、1N塩酸を順次加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル = 1/5) に付
して、標題化合物(1.45 g) を得た。 融点：103−104℃ (再結晶溶媒：ヘキサン/酢酸エチ
ル).

【０１３２】参考例28 3−ヒドロキシ−2−（2−ニトロベンジル）プロピル
アセタート

【化６８】 2−(2−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジオール(1.02
g), リパーゼＰ（天野製薬；1.0 g）, 酢酸ビニル(1.0
ml)をIPE(300 ml)中で、35℃で5.5時間振とうした。反
応液を高速液体クロマトグラフィー分析に付したとこ
ろ、モノアシル体の収率は92%、鏡像体過剰率は90% ee
であった。 ＨＰＬＣ条件: カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学
工業) 移動相； ヘキサン／2−プロパノール (925/75) 流速； 0.8 ml/min 温度； 室温 検出； UV (224 nm) 保持時間； 22, 27 min.

【０１３３】参考例29 2−(ブロモメチル)−1−クロロ−3−ニトロベンゼン

【化６９】 2−クロロ−6−ニトロベンズアルデヒド (25 g)のメタ
ノール(600 ml)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム
(5.1 g)を加えた。同温度で30分間撹拌後、反応液にゆ
っくり希塩酸を注ぎ、室温で撹拌した。反応液を濃縮
し、残さに酢酸エチルと水を加えて分液抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製(展開溶媒：ヘキサ
ン/酢酸エチル=3/1)した。得られた結晶を冷却したヘキ
サンにて洗浄し、(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メタ
ノール (23.0 g) を得た。窒素気流下、2−クロロ−6−
ニトロフェニルメタノール (22 g)に48％臭化水素酸 (2
50 ml)を加えて、90℃で30分間撹拌した。反応液をIPE
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し
た。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：
ヘキサン/酢酸エチル=6/1)により精製した。得られた固
体をヘキサンで洗浄して、標題化合物(27.2 g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ： 4.88 (2H, s), 7.44 (1H, t),
7.70 (1H, d), 7.87 (1H,d). IR (KBr)：1523, 1351 cm^-1.

【０１３４】参考例30 2−(2−クロロ−6−ニトロベンジル)マロン酸ジエチル

【化７０】 マロン酸ジエチル (19.3 ml)のジメトキシエタン(400 m
l)溶液に0℃で水素化ナトリウム(油性 60%, 5.1 g)、2
−(ブロモメチル)−1−クロロ−3−ニトロベンゼン (2
6.5 g)のジメトキシエタン(100 ml)溶液を順次0℃で加
えた。同温度で30分間撹拌後、反応液に冷水を加えて撹
拌後、濃縮した。残さに水と酢酸エチルを加えて分液抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し
た。残さをシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：
ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、標題化合物(35.7
g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ： 1.23 (6H, t), 3.67 (2H, d),
3.81 (1H, t), 4.17 (4H,q), 7.36 (1H, t), 7.63 (1H,
d), 7.76 (1H, d). IR (neat) ：1733, 1534 cm^-1.

【０１３５】参考例31 2−(2−クロロ−6−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジ
オール

【化７１】 2−(2−クロロ−6−ニトロベンジル)マロン酸ジエチル
(35 g)のジエチルエーテル(275 ml)溶液にメタノール(1
1.5 ml)を加えた。反応液に室温で水素化ホウ素リチウ
ム (6.0g)を加えた。反応液を冷たい希塩酸にゆっくり
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=2/
2.5〜1/1.5)にて精製し、標題化合物(15.9 g)を得た。 非晶状粉末：¹ H−NMR (CDCl₃) δ：2.05−2.20 (1H, m), 2.25 (2H,
br s), 3.10 (2H, d), 3.09−3.80 (4H, m), 7.33 (1H,
t), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, d). IR (KBr)：3508, 3431, 1526, 1359 cm^-1.

【０１３６】参考例32 (+)−2−(2−クロロ−6−ニトロベンジル)−3−ヒドロ
キシプロピル−1−プロピオナート

【化７２】 2−(2−クロロ−6−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジ
オール(11.02 g)、 MEITO Lipase AL（名糖産業；0.3
g）、プロピオン酸ビニル(50 ml)をIPE(1000 ml)中で、
35℃で24 時間振とうした。反応液を高速液体クロマト
グラフィー分析に付したところ、モノアシル体の収率は
90%、鏡像体過剰率は98% eeであった。酵素をろ過して
除き、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル = 3/1) に付
して、標題化合物12.59 g (93%, 96%ee) を得た。¹ H−NMR (DMSO−d₆) δ： 1.14 (3H, t), 1.8 (1H, br
s), 2.28 (1H, m), 2.34(2H, q), 3.14 (2H, d), 3.55
(1H, dd), 3.61 (1H, dd), 4.11 (1H, m), 4.21(1H, d
d), 7.34 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.69 (1H, t). IR (KBr)： 3456, 1736, 1531, 1358, 1193, 801 cm^-1. [α]_D ²⁸=+13.3 °(c=1.11,エタノール) ＨＰＬＣ条件: カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学
工業) 移動相； ヘキサン／2−プロパノール (950/50) 流速； 0.5 ml/min 温度； 室温 検出； UV (225 nm) 保持時間； 51, 56 min.

【０１３７】参考例33 2− (5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,3−プロパン
ジオール ビスプロピオナート

【化７３】 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,3−プロパンジ
オール(150 mg)のTHF(5.0 ml)溶液に塩化プロピオニル
(0.212 ml)とトリエチルアミン(0.344 ml)を順次加え
た。室温で5時間撹拌後、反応液を濃縮し、IPEを加え
た。有機層を、水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、乾燥
後、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて精製し
て、標題化合物(219 mg)を得た。 IR (KBr) ：1740, 1526, 1346, 1180, 835 cm^-1.

【０１３８】参考例34 2−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)−3−ヒドロキシプ
ロピル−1−プロピオナート

【化７４】 2− (5−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,3−プロパン
ジオール−1−プロピオナート(20 mg)、 Lipase PS（天
野製薬；20 mg）および水(0.1 ml)をIPE(2.0 ml)中で、
35℃で24 時間振とうした。反応液を高速液体クロマト
グラフィー分析に付したところ、モノアシル体の収率は
67%、鏡像体過剰率は91% eeであった。 ＨＰＬＣ条件: カラム； CHIRALPAK AD (ダイセル化学
工業) 移動相； ヘキサン／2−プロパノール (925/75) 流速； 0.8 ml/min 温度； 室温 検出； UV (225 nm) 保持時間； 21, 24 min.

【０１３９】参考例35 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−6−クロロ−3−(S)−(N,N−ジメチルアミノ)
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化７５】 参考例11と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr)：3280, 2928, 1653, 1487, 1356, 1235, 1098,
743 cm^-1. [α]_D ²⁰ = −240°(c = 0.501, メタノール). MASS(APCIMASS)：m/z 411 [(M+H)⁺].

【０１４０】参考例36 3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1−[3−(イ
ンドール−3−イル)−2−[(R)−4−(3−メチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イ
ル)ピペリジルカルボニルアミノ]プロパノイル]−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン

【化７６】 後述の実施例21と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 3252,2936,1694,1634,1495,1435,1246,750cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 634[(M+H)⁺].

【０１４１】参考例37 1−ベンゾイル−N−[(1R)−2−[3−(ジメチルアミノ)メ
チル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−
(インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]−4−
ピペリジンカルボキサミド

【化７７】 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン(151mg)、1−ベンゾイル
−4−ピペリジンカルボン酸(104mg)およびHOBt(68mg)を
アセトニトリル(5ml)に加えた混合液にWSC(84mg)および
トリエチルアミン(0.07ml)を室温で加えた。反応液を室
温で16時間撹拌後、反応液に10％炭酸カリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/
1)で精製し、標題化合物(205mg)を非晶状粉末として得
た。 IR(KBr)：3285, 2942, 1634, 1493, 1447, 743, 708cm
^-1.

【０１４２】参考例38 3-(4-ピペリジニル)プロピオン酸 塩酸塩

【化７８】 3-[1-(アセチル)-4-ピペリジニル]プロピオン酸(10.34
g)を濃塩酸(30ml)に加え、6時間加熱還流した。反応液
を濃縮後、エタノールおよびＩＰＥで洗浄し、標題化合
物(9.195g)を得た。^{融点: 247-250℃} 参考例39 3-[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]プロピ
オン酸

【化７９】 3-(4-ピペリジニル)プロピオン酸 塩酸塩(7.77g)のメタ
ノール(40ml)溶液にトリフルオロ酢酸エチル(6ml)およ
びトリエチルアミン(11.2ml)を加え、室温で24時間撹拌
した。4N塩酸/酢酸エチル溶液(12ml)を加え、濃縮し
た。残さに酢酸エチルを加え不要物をろ別後、濃縮し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒：酢酸エチル)で精製し、標題化合物(9.132g)を得
た。^{融点: 55-60℃}

【０１４３】参考例40 (4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)(フェニル)メタノン

【化８０】 氷冷下、4-ヒドロキシ-1-ピペリジン(10.12g) およびト
リエチルアミン(13.9ml)のTHF(100ml)溶液に塩化ベンゾ
イル(14.06g)を加えた。室温で12時間撹拌後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製
し、得られた粗結晶をＩＰＥで洗浄し、標題化合物(14.
24g)を得た。 融点: 86−89℃ 参考例41 tert−ブチル 2-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)オキ
シ]酢酸

【化８１】 (4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)(フェニル)メタノン(8.
2g)およびtert-ブチルブロモ酢酸(11.7g)のトルエン溶
液(80ml)に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(11.7
g)およびNaOH（40g）水溶液(40ml)を加えた。反応液を
室温で24時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢
酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し、得られた粗結晶を
ＩＰＥで洗浄し、標題化合物(13.4g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ： 1.48 (9H, s), 1.54-2.08 (4H,
m), 3.10-3.80 (4H, m),3.84-4.20 (1H, m),4.02 (2H,
s), 7.40 (5H, s).

【０１４４】参考例42 2-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)オキシ]酢酸

【化８２】 tert−ブチル 2-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)オキ
シ]酢酸(11.46g)をトリフルオロ酢酸(35ml)に加え、室
温で3時間撹拌し、濃縮した。残さに酢酸エチルを加
え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。
得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合
物(6.03g)を得た。 融点: 100-103℃. 参考例43 cis-4-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸

【化８３】 氷冷下、酢酸エチル(50ml)、10%炭酸ナトリウム水溶液
(50ml)および水(50ml)の混合溶液に、cis-4-アミノシク
ロヘキサンカルボン酸 (5.19g)および塩化ベンゾイル(1
4.06g)の酢酸エチル溶液(20ml)を加えた。室温で12時間
撹拌後、1N塩酸(60ml)を加え、酢酸エチル/THFの混合溶
液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
濃縮した。得られた粗結晶をＩＰＥで洗浄し、標題化合
物(6.86g)を得た。 融点: 194-196℃

【０１４５】以下の参考例に記載の化合物は参考例13と
同様にして合成した。 参考例44 2-(2,6-ジニトロベンジル)マロン酸ジエチル

【化８４】 ¹H−NMR (CDCl₃)δ：1.23 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.71
3.75 (3H, m), 4.18 (4H, q, J = 7.1 Hz), 7.60 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.1 Hz).参考例45 5-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-キノリン
カルボン酸エチル

【化８５】 2-(2,6-ジニトロベンジル)マロン酸ジエチル(6.47g)を
エタノール(60ml)とＩＰＥ(60ml)に溶解した。この溶液
に10％パラジウム−炭素(0.65g)を加えて、1気圧の水素
雰囲気下、室温で64時間撹拌した。触媒をろ過により取
り除いて、溶媒を濃縮した。得られた残さを酢酸エチル
/ＩＰＥで洗浄し、標題化合物(4.97g)を黄色粉末として
得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93
(1H, dd, J = 6.7, 15.8 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 8.9,
15.8 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 6.7, 9.0 Hz),3.72 (2
H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.24 (1H, d, J =
8.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J
= 8.0 Hz), 8.10 (1H, s).

【０１４６】参考例46 ベンジル 3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-
1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリニルカーバメート

【化８６】 5-アミノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-キノリン
カルボン酸エチル(4.97g)のＴＨＦ(70ml)懸濁液に炭酸
ナトリウム(7.15g)の水溶液(70ml)を加え氷冷し、クロ
ロギ酸ベンジル(2.90ml)を滴下した。反応液を1時間撹
拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得ら
れた残さのエタノール(50ml)懸濁液に、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液(13ml)を加えた。反応液を50℃で1.5時間撹
拌した。冷却後、1N塩酸水(26ml)を加え、1時間撹拌し
た。生じた沈殿をろ取して、水、次いでヘキサンで洗
浄、乾燥した。得られた残さを、ジメチルアミン塩酸塩
(0.98g)、HOBt(2.23g)、WSC(2.88g)およびトリエチルア
ミン(1.67ml)のアセトニトリル(70ml)溶液に加えた。反
応混合物を50℃で12時間撹拌した。冷却後、反応液に10
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈殿をろ
取し、水、次いでＩＰＥで洗浄、乾燥して、標題化合物
(3.19g)を淡茶色粉末として得た。¹ H−NMR (DMSO−d₆)δ：2.87−3.30 (8H, m), 3.92 (1
H, dd, J = 7.1, 12.0 Hz), 5.12 (2H, s), 6.70 (1H,
d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1
H, t, J = 7.9 Hz), 7.35−7.44 (5H, m), 9.17 (1H,
s), 10.32 (1H, s). 参考例47 5-アミノ-N,N-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-3-キノリンカルボキサミド

【化８７】 ベンジル 3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-オキソ-
1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリニルカーバメート(3.17
g) を、70℃でＴＨＦ(120ml)/メタノール(120ml)混合溶
媒に溶解した。この溶液に10％パラジウム−炭素(0.65
g)を加えて、1気圧の水素雰囲気下、70℃で12時間撹拌
した。冷却後、触媒をろ過により取り除いて、溶媒を濃
縮した。得られた残さをＴＨＦ/ジエチルエーテルで洗
浄し、標題化合物(2.01g)を淡黄色粉末として得た。¹ H−NMR (DMSO−d₆)δ：2.78−2.88 (5H, m), 3.02 (3
H, s), 3.94 (1H, t, J= 10.3 Hz), 5.00 (2H, s), 6.1
1 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.
80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 10.04 (1H, s).

【０１４７】参考例48 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-
キノリンアミン

【化８８】 5-アミノ-N,N-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-3-キノリンカルボキサミド(2.01g) のＴＨＦ(20ml)
溶液にボラン-ＴＨＦ錯塩のＴＨＦ溶液 (1M, 100ml)を
加えた。反応液を3.5時間加熱還流後、反応液に氷冷
下、水を加え、濃縮した。残さをメタノール(15ml)に溶
かし、6N塩酸(60ml)を加え12時間加熱還流した。冷却
後、反応液を水酸化ナトリウム水で塩基性とし、ＴＨＦ
/酢酸エチル=1/1で抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し
た。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒；ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1〜1/2)で精製し、標
題化合物(1.02g)を黄色油状物として得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：2.09−2.25 (10H, m), 2.58−2.68
(1H, m), 2.87−2.97(1H, m), 3.30−3.38 (1H, m),
3.55 (2H, s), 6.01 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 6.08
(1H, dd, J = 1.1, 8.9 Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.9 H
z). 参考例49 N-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ
-5-キノリニル}アセトアミド

【化８９】 3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-
キノリンアミン(1.02g) のピリジン(10ml)溶液に、氷冷
下、無水酢酸(0.472ml) のＴＨＦ(3ml)溶液を滴下し、
２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残さをアルミナカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル
＝1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/エタノール＝20/1)で
精製し、標題化合物(1.04g)を非晶状粉末として得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：2.17−2.33 (13H, m), 2.72 (1H,
dd, J = 2.6, 14.4 Hz), 2.89−2.99 (1H, m), 3.30−
3.38 (1H, m), 3.95 (1H, s), 6.36 (1H, d, J =7.3 H
z), 6.92−7.08 (3H, m).

【０１４８】以下の参考例50〜52に記載の化合物は参考
例11と同様にして合成した。 参考例50 N-{1-[(2R)-2-アミノ-3-(1-インドール-3-イル)プロパ
ノイル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-5-キノリニル}アセトアミド

【化９０】 IR(KBr) : 3287, 2940, 1651, 1456, 1289, 745cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 434 [(M+H)⁺]. 参考例51 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−6−クロロ−3−(R)−(N,N−ジメチルアミノ)
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化９１】 N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−D−トリプ
トファン(6.5g)およびDMF(0.57ml)のTHF(200ml)溶液に
オキサリルクロリド(8.20ml)のTHF(50ml)溶液を0℃で滴
下した。反応液は0℃で90分間撹拌後濃縮し、残さをTHF
(300ml)に溶解した。この溶液を6−クロロ−3−(N,N−
ジメチルアミノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン(6.50g)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.50
g）および水酸化ナトリウム（粉末、4.00g）のTHF(80m
l)溶液に0℃で滴下した。室温で30分間撹拌後、反応液
を氷水（400ml）にあけ、酢酸エチル（500ml）で抽出し
た。有機層を水（400ml）、飽和食塩水（300ml）で洗浄
し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒；酢酸エチル)およびシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エ
チル1：1, 酢酸エチル,酢酸エチル-メタノール10：1）
で精製した。得られた淡黄色アモルファスをメタノール
(200ml)に溶解し、ピペリジン(2ml)を加え、室温で24時
間撹拌した。反応液を濃縮し、アルミナカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：2〜酢
酸エチル/メタノール＝10：1)で精製し、標題化合物(8.
91g)を非晶状粉末として得た。 IR(KBr) : 2942, 1645, 1487, 1456, 743 cm^-1. [α]_D ²⁰=-198.4°（c=0.301, MeOH）

【０１４９】参考例52 1−[2−(S)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−5−クロロ−3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミ
ノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン

【化９２】 N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル) −L−トリプ
トファン(3.30g)およびDMF(0.10ml)のTHF(30ml)溶液に
オキサリルクロリド(0.75ml)のTHF(20ml)溶液を0℃で滴
下した。反応液は室温で2時間撹拌後濃縮し、残さをTHF
(30ml)に溶解した。この溶液を5−クロロ−3−(N,N−ジ
メチルアミノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
(0.50g)およびトリエチルアミン（0.75ml）のTHF(15ml)
溶液に0℃で滴下した。0℃で30分間撹拌後、反応溶液を
氷水（50ml）に加え、酢酸エチル（50ml）で抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さ
をアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸
エチル/ヘキサン＝1：2〜1：1)で精製した。得られた淡
黄色アモルファスをメタノール(10ml)に溶解し、ピペリ
ジン(0.5ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を
濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：2〜酢酸エチル/メタノー
ル＝10：1)で精製し、標題化合物(0.51g)を非晶状粉末
として得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.99-2.17(4H,m), 2.15(6H, s),
2.5(1H, br m), 2.8-3.2(2H, br m), 3.5(1H, br m),
4.5(2H, m), 6.9-7.4(8H, m), 7.9(1H, br m).

【０１５０】参考例53 1-[2-(R)-アミノ-3-(1-インドール-3-イル)-3-プロパノ
イル] 6-クロロ- 3-(R)-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,
3,4-テトラヒドロキノリン

【化９３】 参考例51と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 2965, 2793, 1647, 1487, 741cm^-1. MASS (FAB),m/z 625.2[(M+H)⁺]

【０１５１】参考例54 6-クロロ- 3-(S)-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン

【化９４】 参考例25と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 3250, 2913, 2793, 1607, 1495, 1304, 128
3, 1121, 801cm^-1. MASS (FAB),m/z 625.2[(M+H)⁺]

【０１５２】参考例55 1-ベンジルオキシカルボニル-6-クロロ-3-(R)- (1-ピロ
リジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン

【化９５】 参考例24と同様にして標題化合物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） ： ２９５７， ２７８６， １７１
３， １４８５， １０２４， ８１６， ７６２，
７３７ｃｍ^−１． ＭＡＳＳ （ＦＡＢ），ｍ／ｚ ６２５．２［（Ｍ＋
Ｈ）^＋］

【０１５３】参考例５６ １−［（１−メチル−１−インドール−2−イル）カル
ボニル］−４−ピペリジンカルボン酸

【化９６】 イソニペコチン酸エチル(5.50g)のアセトニトリル(70m
l)−ＴＨＦ(35ml)混合溶液に、（１−メチル−１−イン
ドール−2−イル）カルボン酸(6.13g)、WSC(8.03g)、HO
Bt(5.39g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を、1規定塩酸水で洗浄し、乾燥後濃
縮した。得られた残さをメタノール(50ml)−ＴＨＦ(100
ml)混合溶液に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5
0ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に1規定塩酸
水(70ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた粗
結晶をＩＰＥで洗浄し、標題化合物(9.505g)を得た。 融点：１９０−１９２℃

【０１５４】参考例57 １−［（５−フルオロ−１−メチル−１−インドール−
2−イル）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸

【化９７】 参考例56と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 2928, 1720, 1613, 1468, 1190, 787cm^-1

【０１５５】参考例58 4−[(ベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボ
ン酸

【化９８】 氷冷下、トラネキサム酸 (3.14g)、炭酸カリウム(8.29
g)および水(120ml)の混合溶液に、塩化ベンゾイル(2.81
g)の酢酸エチル溶液(12ml)を加えた。室温で12時間撹拌
後、1N塩酸を加え、ｐＨをおよそ4に調整した。生じた
沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥した。得られ
た粗結晶をヘキサンで洗浄し、標題化合物(4.76g)を得
た。¹ H−NMR (DMSO−d₆)δ：0.96−1.16 (2H, m), 1.34−1.
70 (3H, m), 1.87−1.95 (2H, m), 2.02−2.10 (2H,
m), 2.21−2.35 (1H, m), 3.33 (2H, t, J = 6.5Hz),
6.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.38−7.54 (3H, m), 7.74
−7.79 (2H, m).

【０１５６】参考例59 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−ベンジリデンピペリジン
−１−イル）カルバメート

【化９９】 ベンジルブロミド(2.58g)と亜リン酸トリエチル(2.49g)
の混合物を１００℃で８時間加熱撹拌した。冷却後、反
応混合物を減圧乾燥して、ベンジルリン酸ジエチル(3.4
2g)を無色油状物として得た。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン
(2.99g)と上記生成物のＴＨＦ(40ml)溶液に、水素化ナ
トリウム,60%油状物(1.76g)を室温で加え、８０℃で1.5
時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝20：1〜10：1）で精製し
標題化合物(1.58g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 2.33 (2H, dt, J =
0.8, 5.9 Hz), 2.46(2H, dt, J = 1.0, 5.9 Hz), 3.
40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz),
6.36 (1H, s), 7.17−7.33 (5H, m).

【０１５７】参考例60 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（２−フルオロフェニ
ル）メチリデン］ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１００】 参考例59と同様にして標題化合物を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.48 (9H, s), 2.31−2.39 (4H,
m), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.7
Hz), 6.27 (1H, s), 6.96 - 7.18 (4H, m).

【０１５８】参考例61 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（２−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０１】 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（２−フルオロフェニ
ル）メチリデン］ピペリジン−１−イル］カルバメート
(2.67g)のメタノール(50ml)溶液に10%パラジウム−炭素
(0.27g)を加え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌し
た。不溶物をろ過により取り除いた後、母液を濃縮し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝10：1）で精製し標題化合
物(2.65g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.08−1.27 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.69−1.79 (3H, m), 2.63−2.77 (4H, m), 3.30
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.05 −4.14 (2H, m), 4.50 (2
H, s), 7.26-7.35(5H, s) .

【０１５９】参考例62 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−クロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０２】 水素化ナトリウム,60%油状物(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(100ml)懸濁液に４−クロロフェノール
(3.21g)を室温で加え、１５分間攪拌した。反応混合物
にｔｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキ
シ］−１−ピペリジンカルボキシラート(6.98g)を室温
で加え、８０℃で8時間加熱撹拌した。冷却後、反応混
合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で
洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチ
ル＝10：1〜5：1）で精製し標題化合物(3.52g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.65−1.96 (4H,
m), 3.29−3.39 (2H, m), 3.62−3.76 (2H, m), 4.36−
4.46 (1H, m), 6.84 (2H, dd, J = 2.2, 6.8 Hz), 7.23
(2H, dd, J = 2.4, 6.8 Hz). 以下の参考例63〜64に記載の化合物は参考例62と同様に
して合成した。

【０１６０】参考例63 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−メトキシフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０３】 ¹H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.63−1.96 (4H,
m), 3.23−3.35 (2H, m), 3.65−3.77 (5H, m), 4.26−
4.38 (1H, m), 6.78 (2H, s), 6.84−6.85 (2H,m).

【０１６１】参考例64 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０４】 ¹H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.67−1.96 (4H,
m), 3.25−3.37 (2H, m), 3.64−3.74 (2H, m), 4.32−
4.42 (1H, m), 6.78−7.01 (4H, s).

【０１６２】参考例65 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−シアノフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０５】 水素化ナトリウム,60%油状物(0.44g)のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(20ml)懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル ４−
ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボキシラート
(2.01g)を室温で加え、１５分間攪拌した。反応混合物
に４−フルオロベンゾニトリル(1.45g)を室温で加え、
４時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝10：1〜5：1）で精製し標
題化合物(2.12g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.67−2.02 (4H,
m), 3.30−3.43 (2H, m), 3.63−3.75 (2H, m), 4.50−
4.60 (1H, m), 6.95 (2H, dd, J = 2.0, 6.9 Hz), 7.58
(2H, dd, J = 2.1, 7.0 Hz).

【０１６３】参考例66 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ベンジルオキシメチ
ル）ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０６】 水素化ナトリウム,60%油状物(2.2g)のＴＨＦ(120ml)懸
濁液にＮ−Ｂｏｃ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジ
ン (5.38g)を室温で加え、１５分間攪拌した。反応混合
物に臭化ベンジル(6.54ml)を室温で加え、８０℃で2時
間加熱撹拌した。冷却後、反応混合物を水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン/酢酸エチル＝20：1〜10：1〜5：1）で精
製し標題化合物(5.26g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 2.33 (2H, dt, J =
0.8, 5.9 Hz), 2.46(2H, dt, J = 1.0, 5.9 Hz), 3.
40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz),
6.36 (1H, s), 7.17−7.33 (5H, m).

【０１６４】参考例67 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（フェノキシ）ピペリジ
ン−１−イル］カルバメート

【化１０７】 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（４−クロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル］カルバメート(2.73g)のメ
タノール(40ml)溶液に10%パラジウム−炭素(0.54g)を加
え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。不溶物をろ
過により取り除いた後、母液を濃縮した。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/
酢酸エチル＝10：1）で精製し標題化合物(1.94g)を得
た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.64−1.96 (4H,
m), 3.26−3.39 (2H, m), 3.63−3.76 (2H, m), 4.40−
4.50 (1H, m), 6.83−6.98 (3H, m), 7.16−7.31(2H,
m).

【０１６５】参考例68 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（４−クロロフェニ
ル）チオ］ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０８】 ４−クロロチオフェノール (2.82g)と炭酸カリウム(3.1
1g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(70ml)懸濁液にｔ
ｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキシ］
−１−ピペリジンカルボキシラート(4.19g)を室温で加
え、７０℃で１２時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合
物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2規定
水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄、乾
燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝10：1
〜5：1）で精製し標題化合物(4.23g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.45 (9H, s), 1.50−1.60 (2H,
m), 1.84−2.05 (2H, m), 2.84−2.98 (2H, m), 3.11−
3.22 (1H, m), 3.93−4.00 (2H, m), 7.25−7.38(4H,
m).

【０１６６】参考例69 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニ
ル）チオ］ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１０９】 参考例68と同様にして標題化合物を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.44 (9H, s), 1.50−1.60 (2H,
m), 1.82−1.94 (2H, m), 2.80−2.95 (2H, m), 3.02−
3.16 (1H, m), 4.92−4.05 (2H, m), 6.97−7.05(2H,
m), 7.39−7.46 (2H, m).

【０１６７】参考例70 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１１０】 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニル］ピペリジン−１−イル］カルバメート
(2.26g)のアセトン(50ml)溶液に70%,ｍ−クロロ過安息
香酸(3.45g)を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を2規定水酸化ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝10：1〜5：1〜2：1）で精
製し標題化合物(1.30g)を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.43 (9H, s), 1.50−1.70 (2H,
m), 1.94−2.00 (2H, m), 2.59−2.72 (2H, m), 2.94−
3.10 (1H, m), 4.20−4.27 (2H, m), 7.56 (2H,dd, J =
2.1, 6.8 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 2.0, 6.7 Hz).

【０１６８】参考例71 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（４−フルオロフェニ
ル）スルホニル］ピペリジン−１−イル］カルバメート

【化１１１】 参考例70と同様にして標題化合物を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.43 (9H, s), 1.50−1.70 (2H,
m), 1.94−2.05 (2H, m), 2.58−2.74 (2H, m), 2.94−
3.10 (1H, m), 4.19−4.27 (2H, m), 7.22−7.31(2H,
m), 7.85−7.92 (2H, m).

【０１６９】参考例72 ４−ベンジリデンピペリジン・塩酸塩

【化１１２】 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−ベンジリデンピペリジン
−１−イル）カルバメート（1.58g）のメタノール(25m
l)溶液に濃塩酸(1.5ml)を室温で加え、６０℃で１．５
時間撹拌した。冷却後、溶媒を留去した。得られた残さ
をメタノール／ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して標題
化合物(1.08g)を得た。¹ H−NMR (DMSO-d₆)δ： 2.51−2.68 (4H, m), 3.05−3.
37 (4H, m), 6.46 (1H,s), 7.22−7.41 (5H, m), 9.39
(2H, s).

【０１７０】以下の参考例73〜84に記載の化合物は参考
例72と同様にして合成した。 参考例73 ４−［（２−フルオロフェニル）メチリデン］ピペリジ
ン・塩酸塩

【化１１３】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 2.50−2.65 (4H, m), 3.07−3.
38 (4H, m), 6.38 (1H,s), 7.16−7.35 (4H, m), 9.39
(2H, s).

【０１７１】参考例74 ４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン・塩酸塩

【化１１４】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.33−1.52 (2H, m), 1.66−1.
90 (3H, m), 2.57 (2H,d, J = 7.0 Hz), 2.68−2.86 (2
H, m), 3.17−3.28 (2H, m), 7.10−7.32 (4H,m), 8.91
(1H, s) , 9.15 (1H, s).

【０１７２】参考例75 ４−（ベンジルオキシメチル）ピペリジン・塩酸塩

【化１１５】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.71−1.90 (2H, m), 2.16−2.
38 (3H, m), 3.11−3.29 (2H, m), 3.57−3.76 (4H,
m), 4.85 (2H, s), 7.63−7.78 (5H, m), 9.24 (1H,
s), 9.53 (1H, s).

【０１７３】参考例76 ４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩

【化１１６】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.78−1.93 (2H, m), 2.08−2.
17 (2H, m), 2.98−3.27 (4H, m), 4.62−4.69 (1H,
m), 7.02−7.08 (2H, m), 7.30 7.39 (2H, m), 9.26
(2H, s).

【０１７４】参考例77 ４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩

【化１１７】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.73−1.90 (2H, m), 2.02−2.
12 (2H, m), 2.96−3.27 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.45
−4.58 (1H, m), 6.83−6.97 (4H, m), 9.11 (2H, s).

【０１７５】参考例78 ４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩

【化１１８】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.82−1.97 (2H, m), 2.10−2.
20 (2H, m), 3.00−3.27 (4H, m), 4.79−4.87 (1H,
m), 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J= 8.9
Hz), 9.30 (2H, s).

【０１７６】参考例79 ４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩

【化１１９】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.82−1.97 (2H, m), 2.10−2.
20 (2H, m), 3.00−3.27 (4H, m), 4.79−4.87 (1H,
m), 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J= 8.9
Hz), 9.30 (2H, s).

【０１７７】参考例80 ４−フェノキシピペリジン・塩酸塩

【化１２０】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.80−1.93 (2H, m), 2.05−2.
17 (2H, m), 3.00−3.27 (4H, m), 4.62−4.72 (1H,
m), 6.91−7.02 (3H, m), 7.26−7.34 (2H, m), 9.21
(2H, s).

【０１７８】参考例81 ４−［（４−クロロフェニル）チオ］ピペリジン・塩酸
塩

【化１２１】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.64−1.82 (2H, m), 2.00−2.
09 (2H, m), 2.88−3.00 (2H, m), 3.20−3.27 (2H,
m), 3.47−3.60 (1H, m), 7.39−7.49 (4H, m), 9.24
(2H, s).

【０１７９】参考例82 ４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン・塩
酸塩

【化１２２】 IR(KBr) : 2730, 1491, 1219, 845, 544cm^-1

【０１８０】参考例83 ４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン
・塩酸塩

【化１２３】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.65−1.86 (2H, m), 1.97−2.
03 (2H, m), 2.77−2.88 (2H, m), 3.28−3.37 (2H,
m), 3.58−3.73 (1H, m), 7.77−7.90 (4H, m), 8.91
(1H, s), 9.42 (1H, s).

【０１８１】参考例84 ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジ
ン・塩酸塩

【化１２４】 IR(KBr) :2912, 2786, 1588, 1279, 1236, 1142, 590cm
^-1

【０１８２】実施例1 1−ベンゾイル−N−[(1R)−2−[3−(R,S)−[(ジメチル
アミノ)メチル]−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチ
ル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１２５】 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−3−(R, S)−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(150mg)の
アセトニトリル(3ml)溶液に、N−ベンゾイルイソニペコ
チン酸(115mg)、WSC(110mg)、HOBt(61mg)を加え、室温
で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをアルミナ
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル〜酢
酸エチル/メタノール＝10：1)で精製し標題化合物(195m
g)を非晶状粉末として得た。 IR(KBr) : 3289,2942,1632,1497,1447,743,708cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 610[(M+H)⁺].

【０１８３】以下の実施例2〜7に記載の化合物は実施例
1と同様にして合成した。 実施例2 3−(R,S)−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−N−[(1
R)−2−[5−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プロパンアミ
ド

【化１２６】 IR(KBr)： 3260, 2932, 1636, 1456, 1281, 741, 710cm
^-1. 実施例3 1−ベンゾイル−N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(S)−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１２７】 IR(KBr)：3283, 2942, 1624, 1487, 1447, 1281, 1231,
1096, 743 cm^-1. [α]_D ²⁰ = −153°(c = 0.496, メタノール). MASS (APCIMASS)：m/z 626 [(M+H)⁺].

【０１８４】実施例4 3−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−
[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プロパンアミ
ド

【化１２８】 IR(KBr) : 3287,2934,2863,1634,1487,1445,1279,743cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 654[(M+H)⁺].

【０１８５】実施例5 ベンジル 4−[[[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−1−ピペリジン
カルボキシラート

【化１２９】 IR(KBr) : 3308,2948,1686,1634,1487,1433,1215,743cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 656[(M+H)⁺].

【０１８６】実施例6 2−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−
[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]アセトアミド

【化１３０】 IR(KBr) : 3283,2936,1634,1487,1445,1279,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 640[(M+H)⁺].

【０１８７】実施例7 1−ベンゾイル−N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R)−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル]−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１３１】 IR(KBr) : 3289,2944,1634,1487,1435,1280,1094,743cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 626[(M+H)⁺]. [α]_D ²⁰ = −147°(ｃ＝0.498％ メタノール)

【０１８８】実施例8 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(4−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１３２】 3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−クロロ−
1−[3−(インドール−3−イル)−2−[(R)−4−ピペリジ
ルカルボニルアミノ]プロパノイル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン(150mg)のアセトニトリル(3ml)溶液に、
p−メトキシ安息香酸(57mg)、WSC(83mg)、HOBt(46mg)を
加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さ
をアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸
エチル/ヘキサン＝1：4〜酢酸エチル/メタノール＝20：
1)で精製し、標題化合物(150mg)を非晶状粉末として得
た。 IR(KBr) : 3289,2942,1634,1613,1487,1439,1250,743cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 656[(M+H)⁺].

【０１８９】以下の実施例9〜20に記載の化合物は実施
例8と同様にして合成した。 実施例9 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(2−メチルベンゾイル)−4−ピペリジンカル
ボキサミド

【化１３３】 IR(KBr) : 3285,2946,1634,1487,1456,1230,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 640[(M+H)⁺].

【０１９０】実施例10 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(2−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１３４】 IR(KBr) : 3297,2944,1626,1489,1435,1246,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 656[(M+H)⁺].

【０１９１】実施例11 1−(2−クロロベンゾイル)−N−[(1R)−2−[6−クロロ
−3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−
イルメチル)−2−オキソエチル] −4−ピペリジンカル
ボキサミド

【化１３５】 IR(KBr) : 3304,2944,2861,1634,1487,1445,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 660[(M+H)⁺].

【０１９２】実施例12 1−(1−ベンゾチオフェン−2−イルカルボニル)−N−
[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)
メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１３６】 IR(KBr) : 3289,2944,1632,1487,1456,1273,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 682[(M+H)⁺].

【０１９３】実施例13 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(2−フェニルアセチル)−4−ピペリジンカル
ボキサミド

【化１３７】 IR(KBr) : 3297,2944,1632,1487,1456,1100,741,729cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 640[(M+H)⁺].

【０１９４】実施例14 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(1−インドール−2−イルカルボニル)−4−ピ
ペリジンカルボキサミド

【化１３８】 IR(KBr) : 3283,2938,1638,1601,1528,1487,1439,745cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 665[(M+H)⁺].

【０１９５】実施例15 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(1−インドール−3−イルカルボニル)−4−ピ
ペリジンカルボキサミド

【化１３９】 IR(KBr) : 3283,2942,1636,1595,1532,1487,1439,743cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 665[(M+H)⁺].

【０１９６】実施例16 1−(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)−N−[(1R)
−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1
−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル] −4
−ピペリジンカルボキサミド

【化１４０】 IR(KBr) : 3285,2938,1632,1487,1437,1177,745cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 666[(M+H)⁺].

【０１９７】実施例17 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(2−チエニルカルボニル)−4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１４１】 IR(KBr) : 3291,2938,1636,1522,1487,1439,1273,741cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 632[(M+H)⁺].

【０１９８】実施例18 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(3−チエニルカルボニル)−4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１４２】 IR(KBr) : 3293,2942,1634,1526,1487,1445,1275,741cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 632[(M+H)⁺].

【０１９９】実施例19 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(3−ピリジニルカルボニル)−4−ピペリジン
カルボキサミド

【化１４３】 IR(KBr) : 3293,2944,1634,1487,1441,1283,741cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 627[(M+H)⁺].

【０２００】実施例20 N−[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−[2−(4−クロロフェニル)アセチル]−4−ピペ
リジンカルボキサミド

【化１４４】 IR(KBr) : 3297,2969,1634,1487,1456,1092,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 674[(M+H)⁺].

【０２０１】実施例 21 N−[(1R)−2−[5−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−フェニル−1−ピペラジンカルボキサミド

【化１４５】 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−5−クロロ−3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミ
ノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(154mg)お
よびN−エチルジイソプロピルアミン(0.07ml)のアセト
ニトリル溶液(5ml)に、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル
(96mg)を加えた。室温で30分間撹拌後、反応液に1−フ
ェニルピペラジン(62mg)およびN−エチルジイソプロピ
ルアミン(0.07ml)のアセトニトリル溶液(5ml)を加え
た。反応液を室温でさらに3時間撹拌した後、反応液に1
0％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。
残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；
酢酸エチル/メタノール＝10/1)で精製し、標題化合物(1
36mg)を非晶状粉末として得た。 IR(KBr)： 3266, 2971, 2820, 1636, 1458, 1233, 743c
m^-1

【０２０２】以下の実施例22〜25に記載の化合物は実施
例21と同様にして合成した。 実施例22 N−[(1R)−2−[3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチル]−
6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−フェニル−1−ピペラジンカルボキサミド

【化１４６】 IR(KBr) : 3268,2857,2822,1632,1497,1233,760cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 583[(M+H)⁺].

【０２０３】実施例23 N−[(1R)−2−[3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチル]−
6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズイミ
ダゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボキサミド

【化１４７】 IR(KBr) : 3252,2940,1694,1632,1495,1244,756cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 638[(M+H)⁺].

【０２０４】実施例24 N−[(1R)−2−[3−(R,S)−[(ジメチルアミノ)メチル]−
6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−
ベンズイミダゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボ
キサミド

【化１４８】 IR(KBr) : 3254,2938,1694,1634,1497,1435,1242,752cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 652[(M+H)⁺].

【０２０５】実施例25 N−[(1R)−2−[5−クロロ−3−(R,S)−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズイミ
ダゾール−1−イル)−1−ピペリジンカルボキサミド

【化１４９】 IR(KBr)： 3272, 2971, 1694, 1634, 1483, 1464, 124
6, 741cm^-1.

【０２０６】実施例26 1−ベンゾイル−N−[(1R)−2−[5−クロロ−3−(R,S)−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−1−イル]−1−(1−インドール−3−イルメチ
ル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１５０】 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−5−クロロ−3−(R,S)−(N,N−ジメチルアミ
ノ)メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(151mg)、1
−ベンゾイル−4−ピペリジンカルボン酸(94mg)およびH
OBt(60mg)をアセトニトリル(5ml)に加えた混合液にWSC
(101mg)を室温で加えた。反応液を室温で16時間撹拌
後、反応液に10％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、
濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1)で精製し、
標題化合物(218mg)を非晶状粉末として得た。 IR(KBr)： 3283, 2934, 1634, 1281, 739, 708cm^-1.

【０２０７】実施例27 N−[(1R)−2−[(3R,S) −6−クロロ−3−[(ジメチルア
ミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニ
ル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ
エチル] −1−トリフルオロアセチル−4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１５１】 実施例1と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 3308,2946,1694,1634,1487,1175,1144,745cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 618[(M+H)⁺].

【０２０８】実施例28 N−[(1R)−2−[(3R,S) −6−クロロ−3−[(ジメチルア
ミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニ
ル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ
エチル] −4−ピペリジンカルボキサミド

【化１５２】 N−[(1R)−2−[(3R,S) −6−クロロ−3−[(ジメチルア
ミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニ
ル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ
エチル] −1−トリフルオロアセチル−4−ピペリジンカ
ルボキサミド(200mg)のメタノール(4ml)溶液に10％炭酸
カリウム水溶液(2ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、乾燥
し、減圧下濃縮し、標題化合物(155mg)を非晶状粉末と
して得た。 IR(KBr) : 3279,2944,2822,1636,1487,1233,743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 522[(M+H)⁺].

【０２０９】実施例29 1−アセチル−N−[(1R)−2−[(3R,S) −6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −4−ピペリジンカルボキサミド

【化１５３】 N−[(1R)−2−[(3R,S) −6−クロロ−3−[(ジメチルア
ミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニ
ル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソ
エチル] −4−ピペリジンカルボキサミド(150mg)の酢酸
エチル(1.5ml)溶液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加
え、氷冷下、塩化アセチル(0.031ml)を滴下した。30分
間撹拌後、酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(80mg)を非晶状
粉末として得た。

【０２１０】以下の実施例30〜36に記載の化合物は実施
例1と同様にして合成した。 実施例30 3−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−
[(3S)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プロパンアミ
ド

【化１５４】 IR(KBr) : 3289, 2932, 1632, 1487, 1447, 741, 710cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 654[(M+H)⁺].

【０２１１】実施例31 3−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−
[(3R) −6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プロパンアミ
ド

【化１５５】 IR(KBr) : 3289, 2936, 1634, 1487, 1445, 743, 710 c
m^-1. [α]_D ²⁰=-135.2°（c=0.302, MeOH）

【０２１２】実施例32 1−ベンジル−N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −4−ピペジリンカルボキサミド

【化１５６】 IR(KBr) : 3306, 2940, 2768, 1634, 1487, 1456, 741
cm^-1

【０２１３】実施例33 2−[(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)オキシ]−N−
[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [ジメチルアミノ)
メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
アセトアミド

【化１５７】 IR(KBr) : 3274, 2936, 1651, 1487, 1441, 1100, 743
cm^-1

【０２１４】実施例34 N−[cis−4−（{[(1R)−2−[6−クロロ−3−(R) −[(ジ
メチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キ
ノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−
オキソエチル] アミノ}カルボニル）シクロヘキシル]ベ
ンズアミド

【化１５８】 IR(KBr) : 3297, 2936, 1636, 1528, 1487, 743 cm^-1

【０２１５】実施例35 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−トリフルオロアセチル−4−ピペリジンカルボ
キサミド

【化１５９】 IR(KBr) : 3318, 2944, 1694, 1632, 1175, 1144, 743
cm^-1. [α]_D ²⁰=-139.7°（c=0.308, MeOH）

【０２１６】実施例36 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（トリフルオロアセチル）−4−ピペリジ
ニル]プロパンアミド

【化１６０】 IR(KBr) : 3301, 2938, 1688, 1344, 1487, 1204, 114
6, 745, 667 cm^-1

【０２１７】実施例37 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−ピペリジンカルボキサミド

【化１６１】 実施例28と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr)：3285, 2942, 1634, 1487, 743 cm^-1. [α]_D ²⁰ = −167.0°(c = 0.308, メタノール).

【０２１８】以下の実施例38〜50に記載の化合物は実施
例８と同様にして合成した。 実施例38 N−[(1R)−2−[(3S)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−(4−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１６２】 IR(KBr) : 3289, 2946, 1609, 1487, 1435, 1250, 841,
743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 656[(M+H)⁺].

【０２１９】実施例39 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(4-メチルベ
ンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド

【化１６３】 IR(KBr)： 3303, 2942, 1630, 1439, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 640.3[(M+H)⁺]

【０２２０】実施例40 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(4-フルオロ
ベンゾイル)-4-ピペリジンカルボキサミド

【化１６４】 IR(KBr)： 3297, 2944, 1636, 1437, 1227, 745cm^-1. MASS (FAB),m/z 644.2[(M+H)⁺]

【０２２１】実施例41 1-(4-クロロベンゾイル)-N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3
-[(ジメチルアミノ)メチル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
キノリニル]-1-(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ
エチル]-4-ピペリジンカルボキサミド

【化１６５】 IR(KBr)： 3303, 2942, 1630, 1439, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 660.2[(M+H)⁺]

【０２２２】実施例42 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチ
ル）−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１６６】 IR(KBr) : 3294, 2932, 1634, 1487, 1186, 1094, 741
cm^-1

【０２２３】実施例43 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−（4−メトキシベンゾイル) −4−ピペリジン
カルボキサミド

【化１６７】 IR(KBr) : 3277, 2938, 1634, 1613, 1487, 1435, 125
0, 841, 743 cm^-1. [α]_D ²⁰=-143.7°（c=0.309, MeOH）

【０２２４】実施例44 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル]−1−（2−メトキシベンゾイル) −4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１６８】 IR(KBr) : 3283, 2940, 1632, 1487, 1250, 743 cm^-1. [α]_D ²⁰=-140.2°（c=0.308, MeOH）

【０２２５】実施例45 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−（2−メチルベンゾイル) −4−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化１６９】 IR(KBr) : 3300, 2946, 1634, 1487, 1441, 743 cm^-1. [α]_D ²⁰=-143.3°（c=0.307, MeOH）

【０２２６】実施例46 1−（2−クロロベンゾイル) −N−[(1R)−2−[(3R) −6
−クロロ−3− [(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3
−イルメチル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジンカル
ボキサミド

【化１７０】 IR(KBr) : 3287, 2944, 1634, 1487, 1445, 741 cm^-1. [α]_D ²⁰=-139.9°（c=0.303, MeOH）

【０２２７】実施例47 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−（インドール−2−イルカルボニル)−4−ピペ
リジンカルボキサミド

【化１７１】 IR(KBr) : 3291, 2942, 1636, 1605, 1487, 1437, 747
cm^-1. [α]_D ²⁰=-140.4°（c=0.307, MeOH）

【０２２８】実施例48 1−[4−（アミノスルホニル）ベンゾイル] −N−[(1R)
−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミノ)メチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1
−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル] −4
−ピペリジンカルボキサミド

【化１７２】 IR(KBr) : 3268, 2942, 1634, 1487, 1339, 1165, 109
6, 745, 608 cm^-1

【０２２９】実施例49 1−[4−（アセチルアミノ）ベンゾイル] −N−[(1R)−2
−[(3R)−6−クロロ−3− [(ジメチルアミノ)メチル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−イン
ドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル] −4−ピペ
リジンカルボキサミド

【化１７３】 IR(KBr) : 3301, 2938, 1634, 1532, 1487, 1441, 743
cm^-1

【０２３０】実施例50 1−[（5−アセチル−2−チエニル）カルボニル] −N−
[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミノ)
メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１７４】 IR(KBr) : 3308, 2942, 1634, 1487, 1424, 1271, 743
cm^-1

【０２３１】実施例51-1 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −1−（1−メチルインドール−2−イルカルボニル)
−4−ピペリジンカルボキサミド

【化１７５−１】 N-メチルインドール-2-カルボン酸(60mg) のアセトニト
リル(3ml)およびTHF(3ml)混合溶液に、HOBt(54mg)、WSC
(70mg)およびN−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −4−ピペリジンカルボキサミド(160
mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に10%炭酸カ
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さを
アルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エ
チル/メタノール＝50：1)で精製し、標題化合物(161mg)
を非晶状粉末として得た。 IR(KBr) : 3303, 2968, 2942, 1632, 1487, 741 cm^-1 実施例51-2

【化１７５−２】 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−3−(R)−6−クロロ−(N,N−ジメチルアミノ)
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(7.29g)のアセ
トニトリル(50ml)−ＴＨＦ(50ml)混合溶液に、１−
［（１−メチル−１−インドール−2−イル）カルボニ
ル］−４−ピペリジンカルボン酸(5.323g)、WSC(4.28
g)、HOBt(2.872g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後濃縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒；酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール＝5
0：1)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒；酢酸エチル/メタノール＝50：1〜10：1)で精製
し標題化合物(8.98g)を非晶状粉末として得た。

【０２３２】実施例52 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−（4−ピペリジニル)プロパンアミド

【化１７６】 N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（トリフルオロアセチル）−4−ピペリジ
ニル]プロパンアミド（194mg）のメタノール溶液（4 m
l）に10%炭酸カリウム水溶液を加えた。反応液を室温で
12時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。
得られた非晶状粉末をIPEで洗浄し、標題化合物（146 m
g）を得た。 IR(KBr) : 3287, 2924, 1636, 1487, 741 cm^-1

【０２３３】以下の実施例53〜78に記載の化合物は実施
例８と同様にして合成した。 実施例53 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−(2−チエニルカルボニル)−4−ピペリジ
ニル]プロパンアミド

【化１７７】 IR(KBr) : 3299, 2926, 1634, 1487, 1443, 739cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 660[(M+H)⁺].

【０２３４】実施例54 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−(2−ピリジルカルボニル)−4−ピペリジ
ニル]プロパンアミド

【化１７８】 IR(KBr) : 3287, 2928, 1634, 1487, 745cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 655[(M+H)⁺].

【０２３５】実施例55 3−[1−(2−ベンゾチオフェンカルボニル)−4−ピペリ
ジニル] −N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメ
チルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノ
リニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オ
キソエチル]プロパンアミド

【化１７９】 IR(KBr) : 3297, 2934, 1635, 1487, 743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 710[(M+H)⁺].

【０２３６】実施例56 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−(2−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジ
ニル]プロパンアミド

【化１８０】 IR(KBr) : 3272, 2934, 1634, 1487, 1248, 743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 684[(M+H)⁺].

【０２３７】実施例57 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−[2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4
−ピペリジニル]プロパンアミド

【化１８１】 IR(KBr) : 3299, 2930, 1634, 1487, 1314, 1154, 781,
743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 732[(M+H)⁺].

【０２３８】実施例58 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−(シクロペンチルカルボニル)−4−ピペリ
ジニル]プロパンアミド

【化１８２】 IR(KBr) : 3285, 2944, 1638, 1487, 1439, 743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 646[(M+H)⁺].

【０２３９】実施例59 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−[(4−クロロフェニル)アセチル]−4−ピ
ペリジニル]プロパンアミド

【化１８３】 IR(KBr) : 3287, 2934, 1640, 1489, 1092, 808, 743cm
^-1. MASS (APCIMASS),m/z 702[(M+H)⁺].

【０２４０】実施例60 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−[(3−クロロフェニル)アセチル]−4−ピ
ペリジニル]プロパンアミド

【化１８４】 IR(KBr) : 3299, 2930, 1636, 1487, 743, 685cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 702[(M+H)⁺].

【０２４１】実施例61 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−[(2−クロロフェニル)アセチル]−4−ピ
ペリジニル]プロパンアミド

【化１８５】 IR(KBr) : 3291, 2934, 1636, 1487, 1040, 747cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 702[(M+H)⁺].

【０２４２】実施例62 3−{1−[4−(アミノスルホニル)ベンゾイル]−4−ピペ
リジニル}−N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジ
メチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キ
ノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−
オキソエチル]プロパンアミド

【化１８６】 IR(KBr) : 2936, 1632, 1489, 1456, 1339, 1165, 743,
667 cm^-1

【０２４３】実施例63 3−[1−(2−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル ]−N
−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)
メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
プロパンアミド

【化１８７】 IR(KBr) : 3290, 2932, 2861, 1634, 1487, 1445, 743
cm^-1

【０２４４】実施例64 3−[1−(3−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル ]−N
−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)
メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
プロパンアミド

【化１８８】 IR(KBr) : 3289, 2932, 1634, 1487, 1443, 1281, 741
cm^-1

【０２４５】実施例65 3−[1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル ]−N
−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)
メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
プロパンアミド

【化１８９】 IR(KBr) : 3287, 2934, 1634, 1487, 1445, 1279, 109
0, 837, 743 cm^-1

【０２４６】実施例66 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−{1−[2−（トリフルオロメチル）ベンゾイル]
−4−ピペリジニル}プロパンアミド

【化１９０】 IR(KBr) : 3289, 2936, 1634, 1489, 1441, 1318, 117
5, 1130, 743 cm^-1

【０２４７】実施例67 3−{1−[3−(アミノスルホニル)−4−クロロベンゾイ
ル] −4−ピペリジニル}−N−[(1R)−2−[(3R)−6−ク
ロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イル
メチル)−2−オキソエチル]プロパンアミド

【化１９１】 IR(KBr) : 3275, 2971, 2934, 1634, 1487, 1445, 133
9, 1167, 1042, 745, 594cm^-1

【０２４８】実施例68 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-[1-(4-メチル
ベンゾイル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化１９２】 IR(KBr)： 3266, 2934, 1638, 1439, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 668.3[(M+H)⁺]

【０２４９】実施例69 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3- [1-(4-メト
キシベンゾイル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化１９３】 IR(KBr)： 3285, 2936, 1638, 1439, 1250, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 684.2[(M+H)⁺]

【０２５０】実施例70 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3- [1-(4-フルオ
ロベンゾイル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化１９４】 IR(KBr)： 3287, 2932, 1636, 1443, 1233, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 672.2[(M+H)⁺]

【０２５１】実施例71 3-{1-[4-(アセチルアミノ)ベンゾイル]-4-ピペリジニ
ル}-N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-
インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]プロパンア
ミド

【化１９５】 IR(KBr)： 3303, 2934, 1638, 1530, 849, 723cm^-1. MASS (FAB),m/z 711.2[(M+H)⁺]

【０２５２】実施例72 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-[1-(2-メチ
ルベンゾイル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化１９６】 IR(KBr)： 3291, 2930, 1636, 1441, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 668.3[(M+H)⁺]

【０２５３】実施例73 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-[1-(2-フルオ
ロベンゾイル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化１９７】 IR(KBr)： 3304, 2934, 1632, 1456, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 672.2[(M+H)⁺]

【０２５４】実施例74 3-[1-(2-アセチルベンゾイル)-4-ピペリジニル]-N-[(1
R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,
2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インドール-3
-イルメチル)-2-オキソエチル]プロパンアミド

【化１９８】 IR(KBr)： 3303, 2932, 1636, 1437, 1260, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 696.2[(M+H)⁺]

【０２５５】実施例75 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3- [1-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブタノイル)-4-ピペリジニル]プロパンア
ミド

【化１９９】 IR(KBr)： 3277, 2932, 1640, 1487, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 650.3[(M+H)⁺]

【０２５６】実施例76 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3- [1-[(2-フル
オロフェニル)アセチル]-4-ピペリジニル]プロパンアミ
ド

【化２００】 IR(KBr)： 3301, 2932, 1638, 1491, 1233, 745cm^-1. MASS (FAB),m/z 686.2[(M+H)⁺]

【０２５７】実施例77 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3- [1-[(2-メチ
ルフェニル)アセチル]-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化２０１】 IR(KBr)： 3281, 2930, 1636, 1456, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 682.2[(M+H)⁺]

【０２５８】実施例78 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3- [1-[(2-メト
キシフェニル)アセチル]-4-ピペリジニル]プロパンアミ
ド

【化２０２】 IR(KBr)： 3281, 2938, 1638, 1491, 1246, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 698.3[(M+H)⁺]

【０２５９】実施例79 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−ピペリ
ジニル]プロパンアミド

【化２０３】 3−(4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロ
ロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメ
チル)−2−オキソエチル]プロパンアミド(180mg)とトリ
エチルアミン(40mg)のＴＨＦ(6ml)溶液に、シクロヘキ
サンカルボニルクロリド(58mg)を0℃で加えた。反応液
を0℃で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加
え、ＴＨＦ/酢酸エチル=1/1で抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチ
ル＝1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/エタノール＝20/1)
で精製し、標題化合物(144mg)を非晶状粉末として得
た。 IR(KBr) : 3285, 2932, 1636, 1487, 1447, 741cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 660[(M+H)⁺].

【０２６０】以下の実施例80〜86に記載の化合物は実施
例79と同様にして合成した。 実施例80 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-[1-(2,2-ジメ
チルプロパノイル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化２０４】 IR(KBr)： 3287, 2932, 1634, 1487, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 634.2[(M+H)⁺]

【０２６１】実施例81 2-[4-(3- [(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1
-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]アミノ-3-
オキソプロピル)-1-ピペリジニル]-1,1-ジメチル-2-オ
キソエチル アセテート

【化２０５】 IR(KBr)： 3275, 2934, 1576, 1437, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 678.3[(M+H)⁺]

【０２６２】実施例82 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（フェニルスルホニル）−4−ピペリジニ
ル]プロパンアミド

【化２０６】 IR(KBr) : 2934, 1645, 1489, 1339, 1167, 741, 579
cm^-1

【０２６３】実施例83 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（フェニルアセチル）−4−ピペリジニ
ル]プロパンアミド

【化２０７】 IR(KBr) : 3272, 2934, 1634, 1487, 1456, 1271, 123
3, 741 cm^-1

【０２６４】実施例84 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−（1−イソブチリル−4−ピペリジニル）プロ
パンアミド

【化２０８】 IR(KBr) : 3282, 2932, 1640, 1487, 743 cm^-1

【０２６５】実施例85 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3 −[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−（1−プロピオニル−4−ピペリジニル）プロ
パンアミド

【化２０９】 IR(KBr) : 3279,2936, 1634, 1487, 1233, 743 cm^-1

【０２６６】実施例86 3−（1−アセチル−4−ピペリジニル）−N−[(1R)−2−
[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プロパンアミ
ド

【化２１０】 IR(KBr) : 3268, 2934, 1634, 1487, 1456, 1271, 123
5, 743 cm^-1

【０２６７】実施例87 3−(1−ベンジル−4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−
[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インド
ール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プロパンアミ
ド

【化２１１】 3−(4−ピペリジニル)−N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロ
ロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメ
チル)−2−オキソエチル]プロパンアミド(193mg)のエタ
ノール(6ml)溶液に、ベンズアルデヒド(39μl)を室温で
加え、15分間撹拌した。この反応混合液にトリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム(82mg)を室温で加えた。反応
液を室温で12時間撹拌後、溶媒を留去した。残さに飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、ＴＨＦ/酢酸エチル=1/1
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃
縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1〜酢酸エチル)で精
製し、標題化合物(108mg)を非晶状粉末として得た。 IR(KBr) : 3299, 2934, 1487, 741cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 640[(M+H)⁺].

【０２６８】以下の実施例88〜95に記載の化合物は実施
例87と同様にして合成した。 実施例88 3−[1−(2−クロロベンジル)−4−ピペリジニル]−N−
[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メ
チル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−
(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]プ
ロパンアミド

【化２１２】 IR(KBr) : 3289, 2932, 1636, 1487, 743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 674[(M+H)⁺].

【０２６９】実施例89 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−(2−フルオロベンジル)−4−ピペリジニ
ル]プロパンアミド

【化２１３】 IR(KBr) : 3302, 2924, 1636, 1487, 758, 743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 658[(M+H)⁺].

【０２７０】実施例90 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4
−ピペリジニル]プロパンアミド

【化２１４】 IR(KBr) : 3301, 2926, 1634, 1487, 1314, 1121, 772,
743cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 708[(M+H)⁺].

【０２７１】実施例91 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（2−メトキシベンジル）−4−ピペリジ
ニル] プロパンアミド

【化２１５】 IR(KBr) : 3293, 2934, 1632, 1489, 1240, 1100, 741
cm^-1

【０２７２】実施例92 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3− [(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（3−メトキシベンジル）−4−ピペリジ
ニル] プロパンアミド

【化２１６】 IR(KBr) : 3301, 2922, 2768, 1632, 1487, 1456, 126
5, 743 cm^-1

【０２７３】実施例93 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（4−メトキシベンジル）−4−ピペリジ
ニル] プロパンアミド

【化２１７】 IR(KBr) : 3289、2926、2768、1634、1512、1487、145
6、1246、1179、1101、1038、822、741 cm^-1

【０２７４】実施例94 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-[1-(2-メチル
ベンジル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化２１８】 IR(KBr)： 3291, 2922, 1632, 1487, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 654.3[(M+H)⁺]

【０２７５】実施例95 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-[1-(3-ピリジ
ニルメチル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド

【化２１９】 IR(KBr)： 3270, 2932, 1638, 1487, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 641.2[(M+H)⁺]

【０２７６】以下の実施例96〜102に記載の化合物は実
施例２１と同様にして合成した。 実施例96 N-[(1S)-2-[(3R,S)-5-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(2-オキソ-2,3
-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジ
ンカルボキサミド

【化２２０】 IR(KBr)： 3248, 2938, 1696, 1460, 1373, 741cm^-1. MASS (FAB),m/z 654.2[(M+H)⁺]

【０２７７】実施例97 4-ベンジル-N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-
(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-ピペ
ラジンカルボキサミド

【化２２１】 IR(KBr)： 3268, 2938, 1632, 1487, 1233, 741cm^-1. MASS (FAB),m/z 613.3[(M+H)⁺]

【０２７８】実施例98 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-フェニル-1-ピ
ペリジンカルボキサミド

【化２２２】 IR(KBr)： 2934, 1630, 1487, 1229, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 598.2[(M+H)⁺]

【０２７９】実施例99 4-ベンゾイル-N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチ
ルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニ
ル]-1-(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-
1-ピペリジンカルボキサミド

【化２２３】 IR(KBr)： 3254, 2946, 1636, 1487, 1209, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 626.3[(M+H)⁺]

【０２８０】実施例100 N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-クロロフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２２４】 IR(KBr)： 3303, 2942, 1624, 1487, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 648.2[(M+H)⁺]

【０２８１】実施例101 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−フェニル−1−ピペラジンカルボキサミド

【化２２５】 IR(KBr) : 3279, 2820, 1634, 1489, 1231, 743 cm^-1

【０２８２】実施例102 4−ベンゾイル−N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] −1−ピペラジンカルボキサミド

【化２２６】 IR(KBr) : 3274, 2971, 2934, 1634, 1487, 1435, 125
6, 1009, 743, 710 cm^-1

【０２８３】以下の実施例103〜104に記載の化合物は実
施例1と同様にして合成した。 実施例103 1-ベンゾイル-N-[(1S)-2-[(3R,S) - 5-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニ
ル]-1-(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-
4-ピペリジンカルボキサミド

【化２２７】 IR(KBr)： 3299, 2944，1636，1458, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 626.2[(M+H)⁺]

【０２８４】実施例104 3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)-N-[(1S)-2-[(3R,S)
-5-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル] -1,2,3,4-テト
ラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インドール-3-イルメチ
ル)-2-オキソエチル]プロパンアミド

【化２２８】 IR(KBr)： 3272, 2928, 1636, 1458, 1281, 741cm^-1. MASS (FAB),m/z 654.3[(M+H)⁺]

【０２８５】実施例105 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −3−[1−（2−ヒドロキシベンゾイル）−4−ピペ
リジニル] プロパンアミド

【化２２９】 アセチルサリチル酸（137mg）のアセトニトリル溶液（1
5ml）にHOBt（142mg）、N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロ
ロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメ
チル)−2−オキソエチル] −3−（4−ピペリジニル)プ
ロパンアミド（400 mg）およびWSC（177mg）を加えた。
反応液を室温で16時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さのメタ
ノール（2ml）および酢酸エチル（2ml）の混合溶液に10
%炭酸カリウム水溶液（2ml）を加え48時間撹拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノ
ール＝4/1）で精製し、精製した非晶状粉末をIPEで洗浄
し標題化合物（134mg）を得た。 IR(KBr) : 3263, 2934, 1632, 1487, 1454, 743 cm^-1

【０２８６】以下の実施例106〜107に記載の化合物は実
施例1と同様にして合成した。 実施例106 N-[(1R)-2-(5-(アセチルアミノ)-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-イ
ンドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(トリフル
オロアセチル)-4-ピペラジンカルボキサミド

【化２３０】 IR(KBr) : 3299, 2934, 1686, 1458, 1204, 1175, 114
4, 745cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 641 [(M+H)⁺].

【０２８７】実施例107 N-[(1R)-2-(5-(アセチルアミノ)-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-イ
ンドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-3-(1-ベンゾ
イル-4-ピペリジニル)プロパンアミド

【化２３１】 ＩＲ（ＫＢｒ） ： ３２７２， ２９３０， １６３
４， １４５６， １２８３， ７４１， ７１０ｃｍ
^−１． ＭＡＳＳ （ＡＰＣＩＭＡＳＳ），ｍ／ｚ ６７７
［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

【０２８８】実施例１０８ Ｎ−［（１Ｒ）−２−（５−（アセチルアミノ)-3-[(ジ
メチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリ
ニル)-1-(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチ
ル]-4-ピペラジンカルボキサミド

【化２３２】 実施例28と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 3291, 2934, 1647, 1458, 1202, 1177, 745,
613cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 545 [(M+H)⁺].

【０２８９】実施例109 N-[(1R)-2-(5-(アセチルアミノ)-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-イ
ンドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-ベンゾイ
ル-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２３３】 実施例79と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 3289, 2944, 1636, 1456, 1283, 789, 743,
710cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 649 [(M+H)⁺].

【０２９０】以下の実施例110〜111に記載の化合物は実
施例21と同様にして合成した。 実施例110 N-[(1R)-2-(5-(アセチルアミノ)-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-イ
ンドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(2-オキソ
-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペ
リジンカルボキサミド

【化２３４】 IR(KBr) : 3300, 2944, 14634, 1456, 1233, 995, 743,
694cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 622 [(M+H)⁺].

【０２９１】実施例111 N-[(1R)-2-(5-(アセチルアミノ)-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-イ
ンドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-フェニル-
1-ピペラジンカルボキサミド

【化２３５】 IR(KBr) : 3260, 2940, 1694, 1372, 1246, 741cm^-1. MASS (APCIMASS),m/z 677 [(M+H)⁺].

【０２９２】以下の実施例112〜150に記載の化合物は実
施例１と同様にして合成した。 実施例112 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-[[1-(トリフル
オロアセチル)-4-ピペリジニル]オキシ]アセタアミド

【化２３６】 IR(KBr) : 3310, 2941, 1680, 1180, 1140, 1103, 745
cm^-1. MASS (FAB),m/z 654[(M+H)⁺].

【０２９３】実施例113 N−[[trans-4−[[[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
2−オキソエチル] アミノ]カルボニル]シクロヘキシル]
メチル]ベンズアミド

【化２３７】 IR(KBr) : 3304, 2928, 1640, 1487, 743.cm^-1. MASS (FAB),m/z 654[(M+H)⁺].

【０２９４】実施例114 1-ベンゾイル-N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-(1-ピロリ
ジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1
-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-ピ
ペリジンカルボキシアミド

【化２３８】 IR(KBr) : 3291, 2926, 1628, 1437, 741 cm^-1. MASS (FAB),m/z 652.2[(M+H)⁺]

【０２９５】実施例115 3-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)-N-[(1R)-2-((3R)-6-
クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-キノリニル)-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-
オキソエチル]プロパンアミド

【化２３９】 IR(KBr) : 3293, 2926, 1632, 1445, 741 cm^-1. MASS (FAB),m/z 692.9[(M+H)⁺]

【０２９６】実施例116 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-1-(1H-インドー
ル-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-[(5-フルオロ-1-
メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジ
ンカルボキサミド

【化２４０】 IR(KBr) : 3304, 2942, 1628, 1192, 743 cm^-1. MASS (FAB),m/z [(M+H)⁺]

【０２９７】以下の実施例117〜123に記載の化合物は実
施例8と同様にして合成した。 実施例117 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(2,3-ジヒド
ロ-1-インデン-2-イルカルボニル)-4-ピペリジンカルボ
キサミド

【化２４１】 IR(KBr) : 2923, 1629, 1487, 1204, 742.cm^-1.

【０２９８】実施例118 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(3-イソキノ
リニルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド

【化２４２】 IR(KBr) : 2923, 1624, 1488, 1092, 952, 743.cm^-1.

【０２９９】実施例119 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(1-インドー
ル-3-イルカルボニル)-4-ピペリジンカルボキサミド

【化２４３】 IR(KBr) : 3279, 1631, 1597, 1434, 1193, 1098, 745.
cm^-1.

【０３００】実施例120 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-(フェニルア
セチル)-4-ピペリジンカルボキサミド

【化２４４】 IR(KBr) : 3274, 2932, 1634, 1488, 1099, 741.cm^-1.

【０３０１】実施例121 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-[(1-メチル-
1-インドール-3-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボ
キサミド

【化２４５】 IR(KBr) : 3294, 2933, 1636, 1488, 1231, 1097, 744.
cm^-1.

【０３０２】実施例122 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(1-インドー
ル-2-イル)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキサミド

【化２４６】 IR(KBr) : 3283, 2938, 1628, 1250, 747cm^-1. MASS (FAB),m/z 666.4[(M+H)⁺]

【０３０３】実施例123 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(1-メチル-1-
インドール-2-イル)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキ
サミド

【化２４７】 IR(KBr) : 3293, 2938, 1628, 1227, 1007, 741cm^-1. MASS (FAB),m/z 680.4[(M+H)⁺]

【０３０４】実施例124 2-{[1-(2-クロロベンゾイル)-4-ピペリジニル]オキシ}-
N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]アセタミド

【化２４８】 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-(4-ピペリジニ
ルオキシ)アセタアミド（300mg）のアセトニトリル(10m
l)溶液に、o−クロロ安息香酸(100mg)、WSC(120 mg)、H
OBt(100mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃
縮した。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜酢酸エチル/メタ
ノール＝20/1)で精製し、標題化合物(210mg)を非晶状粉
末として得た。 IR(KBr) : 3291, 2940, 1653, 1001, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 690.2[(M+H)⁺]

【０３０５】以下の実施例125〜128に記載の化合物は実
施例124と同様にして合成した。 実施例125 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル] -1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-[[1-(2-メチ
ルベンゾイル)-4-ピペリジニル]オキシ]アセタミド

【化２４９】 IR(KBr) : 3275, 1638, 1096, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 670.3[(M+H)⁺]

【０３０６】実施例126 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-[[1-(4-フルオ
ロベンゾイル)-4-ピペリジニル]オキシ]アセタミド

【化２５０】 IR(KBr) : 3291, 2942, 1640, 1100, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 674.2[(M+H)⁺]

【０３０７】実施例127 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-[[1-(4-メチル
ベンゾイル)-4-ピペリジニル]オキシ]アセタミド

【化２５１】 IR(KBr) : 3289, 2928, 1638, 1437, 1100, 743 cm^-1. MASS (FAB),m/z 670.2[(M+H)⁺]

【０３０８】実施例128 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-[[1-(フェニル
アセチル)-4-ピペリジニル]オキシ]アセタミド

【化２５２】 IR(KBr) : 3291, 2942, 1638, 1437, 1101, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 670.2[(M+H)⁺]

【０３０９】以下の実施例129〜150に記載の化合物は実
施例21と同様にして合成した。 実施例129 N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジンカ
ルボキサミド

【化２５３】 IR(KBr) : 3275, 2944, 1636, 1487, 1231, 968, 743.c
m^-1. MASS (FAB),m/z 644[(M+H)⁺].

【０３１０】実施例130 4−(4−クロロベンゾイル)−N−[(1R)−2−[(3 R)−6−
クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イ
ルメチル)−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキ
サミド

【化２５４】 IR(KBr) : 3270, 2944, 1636, 1287, 1092, 968, 741.c
m^-1. MASS (FAB),m/z 660[(M+H)⁺].

【０３１１】実施例131 N−[(1R)−2−[(3 R)−6−クロロ−3−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]
−1−(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチ
ル] −4−(2−フルオロベンジリデン)−1−ピペリジン
カルボキサミド

【化２５５】 IR(KBr) : 3274, 2940, 1485, 1229, 756, 743. cm^-1. MASS (FAB),m/z 628[(M+H)⁺].

【０３１２】実施例132 4−[(ベンジルオキシ)メチル]−N−[(1R)−2−[(3 R)−
6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3
−イルメチル)−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカル
ボキサミド

【化２５６】 IR(KBr) : 3274, 2938, 1632, 1487, 1100, 741.cm^-1. MASS (FAB),m/z 642[(M+H)⁺].

【０３１３】実施例133 4−ベンジリデン−N−[(1R)−2−[(3 R)−6−クロロ−3
−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチ
ル)−2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド

【化２５７】 IR(KBr) : 3274, 2940, 1632, 1487, 1229, 741.cm^-1. MASS (FAB),m/z 610[(M+H)⁺].

【０３１４】実施例134 4-ベンジル-N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-
(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-ピペ
リジンカルボキサミド

【化２５８】 IR(KBr) : 3268, 2928, 1628, 1485, 1233, 741cm^-1. MASS (FAB),m/z 612.3[(M+H)⁺]

【０３１５】実施例135 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-メトキシベ
ンジル)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２５９】 IR(KBr) : 3256, 2913, 1624, 1508, 1244, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 642.2[(M+H)⁺]

【０３１６】実施例136 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4- (2-フルオロ
ベンジル)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２６０】 IR(KBr) : 1638, 1491, 1229, 741 cm^-1. MASS (FAB),m/z 630.3[(M+H)⁺]

【０３１７】実施例137 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インドール
-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-フェニルl-1-ピペ
ラジンカルボキサミド

【化２６１】 IR(KBr) : 3268, 2911, 1630, 1485, 1231, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 625.2[(M+H)⁺]

【０３１８】実施例138 4-ベンジル-N-[(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-(1-ピロリジ
ニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-
(1-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-ピペ
ラジンカルボキサミド

【化２６２】 IR(KBr) : 3285, 2928, 2801, 1630, 1485, 999, 741
cm^-1. MASS (FAB),m/z 639.2[(M+H)⁺]

【０３１９】実施例139 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-(1-ピロリジニルメチル)-
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インドール
-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(2-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1-ピペリジン
カルボキサミド

【化２６３】 IR(KBr) : 3247, 2930, 1692, 1483, 739cm^-1. MASS (FAB),m/z 680.2[(M+H)⁺]

【０３２０】実施例140 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-メトキシ
ベンゾイル)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２６４】 IR(KBr) : 3316, 2942, 1634, 1258, 968, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z656.3 [(M+H)⁺]

【０３２１】実施例141 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(3,4-ジメト
キシベンゾイル)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２６５】 IR(KBr) : 3310, 2938, 1632, 1514, 1265, 1161, 102
2, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z686.3 [(M+H)⁺]

【０３２２】実施例142 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(1-メチル-
1-インドール-2-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボ
キサミド

【化２６６】 IR(KBr) : 3293, 2944, 1632, 1485, 1184, 968, 741cm
^-1. MASS (FAB),m/z679.3 [(M+H)⁺]

【０３２３】実施例143 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-クロロフ
ェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２６７】 IR(KBr) : 3274, 2942, 1632, 1487, 1235, 826, 743.c
m^-1.

【０３２４】実施例144 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-メトキシ
フェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２６８】 IR(KBr) : 3274, 2944, 1632, 1505, 1227, 1038, 824,
745.cm^-1.

【０３２５】実施例145-1 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-シアノフ
ェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２６９】 IR(KBr) : 3306, 2944, 2222, 1634, 1505, 1254, 103
4, 835, 743.cm^-1.

【０３２６】実施例145-2 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-フェノキシ-
1-ピペリジンカルボキサミド

【化２７０】 IR(KBr) : 3275, 2942, 1632, 1487, 1229, 1042, 743.
693.cm^-1.

【０３２７】実施例146 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-フルオロ
フェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２７１】 IR(KBr) : 3295, 2942, 1632, 1503, 1206, 828, 762.c
m^-1.

【０３２８】実施例147 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(4-フルオ
ロフェニル)チオ]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２７２】 IR(KBr) : 3277, 2971, 1632, 1487, 1233, 833, 743cm
^-1. MASS (FAB),m/z648.2 [(M+H)⁺]

【０３２９】実施例148 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(4-フルオ
ロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２７３】 IR(KBr) : 3293, 2936, 1630, 1489, 1230, 1144, 839,
743cm^-1. MASS (FAB),m/z680.2 [(M+H)⁺]

【０３３０】実施例149 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(4-クロロ
フェニル)チオ]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２７４】 IR(KBr) : 3291, 2942, 1632, 1487, 1096, 1011, 822,
743.cm^-1.

【０３３１】実施例150 N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-イン
ドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-[(4-クロロ
フェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化２７５】 IR(KBr) : 3306, 2938, 1636, 1487, 1148, 1090, 752.
cm^-1.

【０３３２】実施例151 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-2-(4-ピペリジニ
ルオキシ)アセタアミド

【化２７６】 実施例28と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) : 3399, 2940, 1642, 1487, 1101, 743 cm^-1. MASS (FAB),m/z 552.3[(M+H)⁺]

【０３３３】実施例152 N-[(1R)-2-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル)-1-(1-インド
ール-3-イルメチル)-2-オキソエチル] -3-[1-(2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロパノイル-4-ピペリジニル)プロパン
アミド

【化２７７】 2-[4-(3- [(1R)-2-[ (3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1
-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]アミノ-3-
オキソプロピル)-1-ピペリジニル]-1,1-ジメチル-2-オ
キソエチル アセテート（80mg）のエタノール（6ml）溶
液に5N 水酸化ナトリウム（0.1ml）を加え、室温で16時
間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残
さをアルミナクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
/酢酸エチル＝1/1，酢酸エチル/メタノール10/1〜5/1,
メタノール）で精製し、標題化合物（50mg）を非晶状粉
末として得た。 IR(KBr) : 3275, 2934, 1576, 1437, 743cm^-1. MASS (FAB),m/z 636.3[(M+H)⁺]

【０３３４】実施例153 N-[(1R)-2-(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]
- 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1-インドー
ル-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-1-ピペラジンカル
ボキサミド

【化２７８】 1−[2−(R)−アミノ−3−(インドール−3−イル)プロパ
ノイル]−6−クロロ−3−(R)−(N,N−ジメチルアミノ)
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（300mg）およ
びN−エチルジイソプロピルアミン(0.14ml)のアセトニ
トリル溶液(10ml)に、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル
(200mg)を加えた。室温で30分間撹拌後、反応液に1-ト
リフルオロアセチルピペラジン(150mg)およびN−エチル
ジイソプロピルアミン(0.14ml)のアセトニトリル溶液(5
ml)を加えた。反応液を室温でさらに48時間撹拌した
後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残さをアル
ミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン/酢
酸エチル＝4/1〜1/1)で精製し、標題化合物(250mg)を非
晶状粉末として得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.93-2.17(4H, m), 2.13(6H, s),
2.8(4H, br m), 3.0(1H, br m), 3.3(1H, br m), 3.4
(4H, br m), 3.5(1H, br m), 5.2(1H, br m), 5.6(2H,
br m), 6.8-7.5(8H, br m), 7.9(1H, br s). MASS (FAB),m/z 523.2[(M+H)⁺]

【０３３５】 製剤例１ （１）実施例１で得られた化合物 ５０．０ｍｇ （２）ラクトース ３４．０ｍｇ （３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０．０ｍｇ 計 １２０．０ｍｇ 常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機により
打錠し、錠剤を得た。

【０３３６】実験例１ 以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、これ
らに限定されるものではない。なお、大腸菌を用いての
遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Molecu
lar Cloning）、１９８９年度版に記載の方法に従っ
た。 （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニング 公知のヒトＳＳＴＲ４ＤＮＡの塩基配列〔Rohrerら、プ
ロシージング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンセズ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.
Sci., USA)90巻、4196-4200頁、1993年〕に基づき、Ｄ
ＮＡオリゴマー、Ｓ４−１およびＳ４−２を合成した。
Ｓ４−１の配列は、５'−ＧＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＣＣ
ＡＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧ−３'（配列番号：１)
であり、Ｓ４−２の配列は、５'−ＧＧＧＣＴＣＧＡＧ
ＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧ−３'（配列番
号：２)である。鋳型としては、ヒト染色体ＤＮＡ（ク
ロンテック社、カタログ番号CL6550-1）を用いた。該Ｄ
ＮＡ ０.５ ngに上記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５
pmolずつ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタギ
ーン(株)）２.５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を
行なった。反応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼに
添付された指示書に従った。反応条件は、９４℃で1分
間、６６℃で1分間、７５℃で2分間を１サイクルとし
て、３５サイクル繰り返した。反応液を１％アガロース
ゲルで電気泳動したところ、目的とするサイズ（約１.
２ kb）のＤＮＡ断片が特異的に増幅されていた。該Ｄ
ＮＡ断片をアガロースゲルから常法にしたがって回収
し、ＨｉｎｃＩＩサイトで開裂したプラスミドｐＵＣ１
１８に接続し、コンピテントセルである大腸菌（Escher
ichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該ＤＮＡ断片
を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜し、蛍光色
素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬＦ ＤＮＡシーケ
ンサー（ファルマシア社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配
列を確認したところ、塩基配列から予想されるアミノ酸
配列は、前記のRohrerらの報告に記載された配列と完全
に一致した。

【０３３７】（２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のようにして構築した。特開平５−０
７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７から制限酵素
（ＨｉｎｄＩＩＩ）および制限酵素（ＣｌａＩ）処理に
よってＳＲαプロモーターおよびｐｏｌｙＡ付加シグナ
ルを含む１.４ kbのＤＮＡ断片を得た。また、ｐＴＢ３
４８（Naruo, K. et al. バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bi
ochem. Biophys. Res. Commun.）、128巻、 256-264頁
(1985)）から制限酵素（ＣｌａＩ）および制限酵素（Ｓ
ａｌＩ）処理によりジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子（ｄｈ
ｆｒ）を含む４.５ kbのＤＮＡ断片を得た。これらのＤ
ＮＡ断片をＴ４ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端
にした後、Ｔ４リガーゼにより連結し、ｐＡＫＫＯ−１
１１プラスミドを構築した。次に、ヒト・ＳＳＴＲ４
ＤＮＡ断片を有するプラスミド ５μgを制限酵素（Ｘ
ｈｏＩ）で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を
行い、ヒト・ＳＳＴＲ４をコードする１.２ kbのＤＮＡ
断片を回収した。そして、上記の発現ベクターｐＡＫＫ
Ｏ−１１１（５.５ kb）１μgを制限酵素（ＳａｌＩ）
で消化し、ヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿入するた
めのクローニング部位を作製した。該発現ベクター断片
と１.２ kbのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１
０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ４
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入された
発現プラスミドｐＡ１−１１−ｈＳＳＴＲ４を得た。こ
の形質転換体を大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９
／ｐＡ−１−１１−ｈＳＳＴＲ４と表示した。

【０３３８】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８cmの
シャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１
２培地で２４時間培養し、この細胞に上記で得たヒト・
ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１−１１−
ｈＳＳＴＲ４、１０μgをリン酸カルシウム法（Cell Ph
ect Transfection Kit；Pharmacia社製）で導入した。
導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含む
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に換えて、本
培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、ｄｈｆｒ⁺
細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限界希釈
法によって単一細胞からクローニングし、これらの細胞
のソマトスタチンレセプター蛋白質発現能を以下の方法
で測定した。ヒト・ＳＳＴＲ４受容体発現細胞株を測定
用緩衝液〔５０mM トリス−塩酸、１mM ＥＤＴＡ、５mM
塩化マグネシウム、０.１％ ＢＳＡ、０.２mg/ml バシ
トラシン、１０μg/ml ロイペプチン、1μg/ml ペプス
タチン、２００ units/ml アプロチニン（ｐＨ７.
５）〕で希釈し、細胞数を２００μlあたり２×１０⁴個
に調製した。２００μlをチューブに分注し、５ nM［
¹²⁵Ｉ］−ソマトスタチン−１４（２０００ Ci/mmol,ア
マシャム社製）２μlを添加し、２５ ℃、６０分間イ
ンキュベーションした。また、非特異的結合量（ＮＳ
Ｂ）を測定するために、ソマトスタチン−１４（１０
^-4 M）2μlを加えたチューブもインキュベーションし
た。洗浄用緩衝液〔５０ mM トリス−塩酸、１mM ＥＤ
ＴＡ、５ mM 塩化マグネシウム（ｐＨ７.５）〕（１.５
ml）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（Whatman社）
でろ過、さらに同緩衝液（１.５ml)で洗浄した。ろ紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ-カウンターで測定した。かくして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ｈＳＳＴＲ４−１−
２を選択した。

【０３３９】（４）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニ
ング 公知のラットＳＳＴＲ４ ＤＮＡの塩基配列〔Bito.H
ら、J. Biol. Chem.、269巻、12722-12730頁、1994年〕
に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ４−３およびＳ４−４
を合成した。Ｓ４−３の配列は、５'−ＡＡＧＣＡＴＧ
ＡＡＣＡＣＧＣＣＴＧＣＡＡＣＴＣ−３'(配列番号：
３)あり、Ｓ４−４の配列は、５'−ＧＧＴＴＴＴＣＡＧ
ＡＡＡＧＴＡＧＴＧＧＴＣＴＴ−３'(配列番号：４)で
ある。鋳型としては、Sprague-Dawleyラットから染色体
ＤＮＡをＥａｓｙ−ＤＮＡTMＫＩＴ（インビトロゲン
（Invitrogen）社製）を用いて調製したものを使用し
た。該ＤＮＡ ０.５ ngに上記ＤＮＡオリゴマーをそれ
ぞれ２５ pmolずつ加え、ＴａＫａＲａ ＬＡＰＣＲ Ｋ
ＩＴ（タカラ（TaKaRa）社製）を用いてポリメラーゼ連
鎖反応を行なった。反応条件は、９５℃で３０秒間、６
５℃で２分３０秒間を１サイクルとして、３０サイクル
繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳動し
たところ、目的とするサイズ（約１.２ kb）のＤＮＡ断
片が特異的に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロー
スゲルから常法にしたがって回収し、ＯＲＩＧＩＮＡＬ
ＴＡＣＬＯＮＩＮＧＫＩＴ（Invitrogen社製）のベクタ
ー（ｐＣＲTM２.１（商品名）)に接続し、コンピテント
セルである大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形
質転換した。該ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有する形
質転換体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析
装置ＡＬＦ ＤＮＡシーケンサー（ファルマシア社製）
で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、塩基配
列から予想されるアミノ酸配列は、前記のBito.Hらの報
告に記載された配列と完全に一致した。

【０３４０】（５）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラ
スミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、上記のｐＡＫＫ
Ｏ−１１１を用いた。上記で得られたラット・ＳＳＴＲ
４ ＤＮＡ断片を有するプラスミド ５μgを制限酵素
（ＥｃｏＲＩ）で消化し、Ｔ４ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａ
ｓｅ処理した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、
ラット・ＳＳＴＲ４をコードする１.２kbのＤＮＡ断片
を回収した。そして、上記の発現ベクターｐＡＫＫＯ−
１１１（５.５kb）1μgを制限酵素（ＣｌａＩ）で消
化、Ｔ４ＤＮＡpolymerase、およびAlkaline Phosphata
se処理し、ラット・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿入する
ためのクローニング部位を作製した。該発現ベクター断
片と１.２kbのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からラット・ＳＳＴＲ
４ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入さ
れた発現プラスミド ｐＡ１−１１−ｒＳＳＴＲ４を得
た。この形質転換体を大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ
１０９／ｐＡ−１−１１−ｒＳＳＴＲ４と表示した。

【０３４１】（６）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ
（ｄｈｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１×１０⁶細胞を、直径８cmの
シャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むα−ＭＥ
Ｍ培地（リボヌクレオシド・デオキシヌクレオシド含
有）で２４時間培養し、この細胞に、上記で得たラット
・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド1 ｐＡ−１−１１
−ｒＳＳＴＲ４、１０μgをリン酸カルシウム法（Cell
Phect Transfection Kit；Pharmacia）で導入した。導
入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むα
−ＭＥＭ培地（リボヌクレオシド・デオキシヌクレオシ
ド不含）培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細
胞（すなわち、ｄｈｆｒ⁺細胞）を選択した。さらに、
選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクロ
ーニングし、これらの細胞のソマトスタチンレセプター
蛋白質発現能を上記記載のバインデイングアッセイによ
り測定した。このようにして、ソマトスタチン結合活性
の高い細胞株、ｒＳＳＴＲ４−２０−２５を選択した。

【０３４２】（７）ソマトスタチンレセプター４を含有
するＣＨＯ細胞膜画分の調製 ヒトおよびラット・ソマトスタチンレセプター４発現Ｃ
ＨＯ細胞株、ｈＳＳＴＲ４−１−２、あるいはｒＳＳＴ
Ｒ４−２０−２５（１×１０⁹個）を５ mM ＥＤＴＡを
添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に
浮遊させ遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネー
トバッファー（１０ mM ＮａＨＣＯ₃、５ mM ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７.５）を１０ ml加え、ポリトロンホモジナイ
ザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分間
遠心して得られた上清をさらに１００，０００μｇで１
時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ m
lのアッセイバッファー［２５ mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
１ mM ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０.１％
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ mM ＰＭＳ
Ｆ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１μg/
ml ペプスタチン、２０μg/ml ロイペプチン、１０μg/
ml フォスフォラミドン、ｐＨ７.５］に懸濁し、１０
０，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び２０ mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して
用いた。

【０３４３】実験例２ （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＳ１−１およびＳ１−２を合成し
た。Ｓ１−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡ
ＧＣＴＡＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＧ−３'（配列
番号：５）であり、Ｓ１−２の配列は、５'−ＧＧＴＣ
ＧＡＣＣＣＧＧＧＣＴＣＡＧＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＴ−
３'（配列番号：６）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記のＤＮＡオ
リゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポ
リメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いて
ポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、該Ｐｆ
ｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反
応条件は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で
２分間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。
反応液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目
的とするサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的
に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから
常法に従って回収し、ＨｉｎｃIIサイトで開裂したpUC1
18に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒアコリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜
し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬＦ Ｄ
ＮＡシーケンサー（ファルマシア社製造）で挿入ＤＮＡ
断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想さ
れるアミノ酸配列は、前記の文献に記載された配列と完
全に一致した。

【０３４４】（２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のように構築した。特開平５−０７６
３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７からＨｉｎｄ II
IおよびＣｌａI処理によってＳＲαプロモーターおよび
ｐｏｌｙＡ付加シグナルを含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片
を得た。また、ｐＴＢ３４８〔バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochem. Biophys. Res. Commun.），１２８，２５６
−２６４頁，１９８５年〕からＣｌａ IおよびＳａｌI
処理によりジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子を
含む４．５ｋｂのＤＮＡ断片を得た。これらのＤＮＡ断
片をＴ４ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端にした
後、Ｔ４リガーゼにより連結し、ｐＡＫＫＯ−１１１プ
ラスミドを構築した。次に前記（１）で得られたヒト・
ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制
限酵素Ｓａｌ Iで消化した後、１％アガロースゲル電
気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ１をコードする１．２ｋ
ｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベクタ
ーｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩ
で消化し、ヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片を挿入するた
めのクローニング部位を作成した。該発現ベクター断片
と１．２ｋｂのＤＮＡ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１
０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ１
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入された
発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ１を得た。この
形質転換体をエシェリヒア コリＪＭ１０９／ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ１と表示する。

【０３４５】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１Ｘ１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（２）で得
たヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミド１ ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ１、１０μｇをリン酸カルシウム法
（Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia）で導入し
た。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を
含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを形成す
る細胞（すなわち、ＤＨＦＲ＋細胞）を選択した。さら
に、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞から
クローニングし、ソマトスタチン蛋白質活性を以下の方
法で測定した。ヒト・ＳＳＴＲｃＤＮＡ発現細胞株を測
定用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１ｍＭのＥＤＴ
Ａ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１％のＢＳＡ、
０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、１０μｇ／ｍｌのロ
イペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、２００ｕｎ
ｉｔｓ／ｍｌのアプロチニン（ｐＨ７．５）〕で希釈
し、細胞数を２００μｌ当たり２Ｘ１０⁴個に調整し
た。２００μｌをチューブに分注し、５ｎＭ〔¹²⁵Ｉ〕
−ソマトスタチン−１４（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Am
ersham）２μｌを添加し、２５℃、６０分間インキュベ
ーションした。また、非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定
するために、ソマトスタチン−１４（１０^-4Ｍ）２μｌ
を加えたチューブもインキュベーションした。洗浄用緩
衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍ
Ｍの塩化マグネシウム（ｐＨ７．５）〕（１．５ｍｌ）
を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（Whatman社）でろ
過、さらに同緩衝液（１．５ｍｌ）で洗浄した。ろ紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ−カウンターで測定した。このようにし
て、ソマトスタチン結合性の高い細胞株、ＳＳＴＲ１−
８−３を選択した。

【０３４６】（４）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＰＴ−１およびＰＴ−２を合成し
た。ＰＴ−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧ−３'（配列番
号：７）であり、ＰＴ−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧ
ＡＣＡＧＴＴＣＡＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧ−３'
（配列番号：８）である。ヒト下垂体ｃＤＮＡ（クロン
テック社、カタログ番号７１７３−１）を鋳型として用
いた。該ｃＤＮＡ １ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそ
れぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造(株)）２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反
応を行った。反応液組成は、前記ＴａｑＤＮＡポリメラ
ーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９４℃
で３０秒間、５２℃で２０秒間、７２℃で６０秒間を１
サイクルとして、３０サイクル繰り返した。反応液を１
％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサ
イズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅され
ていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから常法に従っ
て回収し、Ｈｉｎｃ IIサイトで開裂したｐＵＣ１１８
に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を２株
（No. 5およびNo.7）選抜し、蛍光色素を用いた自動塩
基配列解析装置３７３ＡＤＮＡシーケンサー（アプライ
ドバイオシステム社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を
確認したところ、No.5株のＳａｌＩ−ＢｓｔＰＩ間の７
７０ベース断片の配列中に点変異が１ケ所確認され、N
o.7株のＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ間の３６０ベース断片の
配列中に点変異が１ケ所確認された。そこで、No.5株の
ＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ断片およびNo.7株のＢｓｔＰＩ−
ＳａｌＩを除いた残りの断片を、アガロース電気泳動で
精製し、これらをライゲーション反応で繋げたプラスミ
ドを構築した。本プラスミドの挿入ＤＮＡ断片の塩基配
列を確認したところ、前記文献に記載された配列と完全
に一致した。

【０３４７】（５）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、前記（２）記載のｐＡＫＫＯ−１１１
を用いた。前記（４）で得られたヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤ
ＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制限酵素ＳａｌＩ
で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒ
ト・ＳＳＴＲ２をコードする１．１ｋｂのＤＮＡ断片を
回収した。そして、前記発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１
１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ２ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部
位を作成した。該発現ベクター断片と１．１ｋｂのＤＮ
Ａ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を
塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質
転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ２ ＤＮＡ断片がプロモ
ーターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ
Ｃ０１を得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ
（Esherichia coli）ＪＭ１０９／ｐＡＣ０１と表示す
る。

【０３４８】（６）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１Ｘ１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡＣ０
１、１０μｇをリン酸カルシウム法（Cell Phect Trans
fection Kit; Pharmacia）で導入した。導入２４時間
後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地
に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわ
ち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択した。さらに、選択された
細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニング
し、ヒト・ＳＳＴＲ２を高発現する細胞株、ＳＳＴＲ２
−ＨＳ５−９を選択した。

【０３４９】（７）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ３ｃＤＮＡの塩基配列〔モレキュ
ラーエンドクリノロジー（Mol. Endocrinol.），６巻，
２１３６−２１４２頁、１９９２年〕に基づき、ＤＮＡ
オリゴマー、Ｓ３−１およびＳ３−２を合成した。Ｓ３
−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＴＣＡＴＣ−３'（配列番号：
９）であり、Ｓ３−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣ
ＴＴＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＧＴＡ−３'
（配列番号：１０）である。鋳型としては、ヒト染色体
ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０−
１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリゴ
マーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメ
ラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポリ
メラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤＮ
Ａポリメラーゼに添付された指示書に従った。反応条件
は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で２分間
を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。反応液
を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とす
るサイズ（約１．３ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅
されていた。塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、
前記文献に記載された配列と完全に一致した。

【０３５０】（８）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（７）で得られた
ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μ
ｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロースゲ
ル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ３をコードする１．
３ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベ
クターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａ
ｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を挿入す
るためのクローニング部位を作成した。該発現ベクター
と１．３ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ３
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入され
た発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ３を得た。こ
の形質転換体をエシェリヒア コリ（Escherichia col
i）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ３と表示す
る。

【０３５１】（９）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１Ｘ１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で得
たヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ３、１０μｇをリン酸カルシウム法で
導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児
血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを
形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ３−１５−
１９を選択した。

【０３５２】（１０）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡの塩基配列〔Biochem.
Biophys. Res. Commun.，１９５巻，８４４−８５２
頁、１９９３年〕に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ５−
１およびＳ５−２を合成した。Ｓ５−１の配列は、５'
−ＧＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＧＣＣＣＣＴＧＴ
ＴＣＣＣ−３'（配列番号：１１）であり、Ｓ５−２の
配列は、５'−ＣＣＧＴＣＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧ
ＣＴＴＧＣＴＧＧ−３'（配列番号：１２）である。鋳
型としては、ヒト染色体ＤＮＡ（クロンテック社、カタ
ログ番号ＣＬ６５５０−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５
ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加
え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタジーン(株)）
２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。反
応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指
示書に従った。反応条件は、９４℃で１分間、６６℃で
１分間、７５℃で２分間を１サイクルとして、３５サイ
クル繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳
動したところ、目的とするサイズ（約１．１ｋｂ）のＤ
ＮＡ断片が特異的に増幅されていた。前記（１）記載の
方法により該ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、
塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記
載された配列と完全に一致した。

【０３５３】（１１）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１０）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ５をコードする
１．１ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．１ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ５ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ５を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ５と
表示する。

【０３５４】（１２）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ^-）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-）細胞１Ｘ１０⁶細胞を、直径８ｃｍ
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（１１）で
得たヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ５、１０μｇをリン酸カルシウム法
で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎
児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニー
を形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ⁺細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ５−３２−
４を選択した。

【０３５５】実験例３ ¹²⁵Ｉ−ソマトスタチン結合阻
害率の測定 実験例１および２で調製した各膜画分を使って、被検物
質の受容体結合阻害率（％）を求めた。膜画分をアッセ
イ用バッファーで希釈して、３μg/mlとし、チューブに
１７３μlずつ分注した。被検物質を溶解したＤＭＳＯ
溶液２μlと、２００ pMの放射標識化ソマトスタチン−
１４（¹²⁵Ｉ−ソマトスタチン−１４：アマシャム社
製）２５μlとを同時に添加した。最大結合量を測定す
るために、ＤＭＳＯ ２μlと２００ pMの¹²⁵Ｉ−ソマト
スタチン２５μlとを添加した反応液を調製した。ま
た、非特異的結合を測定するために、１００μMのソマ
トスタチンのＤＭＳＯ溶液 ２μlと２００ pMの¹²⁵Ｉ−
ソマトスタチン−１４の溶液 ２５μlとを添加した反応
液も同時に調製した。２５℃で６０分間反応させた後、
ポリエチレンイミン処理したワットマングラスフィルタ
ー（ＧＦ−Ｂ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過
後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った¹²⁵Ｉ−ソ
マトスタチン−１４の放射活性を測定した。下式を計算
して、各被検物質の結合阻害率（％）を求めた。 （ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００ ＳＢ：化合物を加えたときの放射活性 ＴＢ：最大結合放射活性 ＮＳＢ：非特異結合放射活性 また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、結合
を５０％阻害する被検物質の濃度（ＩＣ₅₀値）をＨｉｌ
ｌプロットより算出した。 （結果） ＩＣ₅₀（nＭ） 実施例番号 ＳＳＴＲ２ ＳＳＴＲ３ ＳＳＴＲ５ 14 0.6 70 300 31 2 60 300 51 0.3 80 400 130 2 40 400 145-2 1 10 200 これより、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、ヒト
およびラットのソマトスタチン受容体結合阻害作用を有
することがわかる。

【０３５６】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉ'）、
（Ｉ''）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優
れたソマトスタチン受容体結合作用を有し、毒性も低
い。したがって、本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉ'）、
（Ｉ''）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、哺
乳動物の細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進また
は抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾
患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生およ
び（または）分泌の異常を伴う疾患などに有用である。

【０３５７】

【配列表】 ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ ＜１１０＞ Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔ
ｄ． ＜１２０＞ Ａｍｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ＜１３０＞ Ｂ００２７５ ＜１５０＞ ＪＰ ２０００−２１５８３７ ＜１５１＞ ２０００−０７−１１ ＜１５０＞ ＪＰ １１−２８６９３９ ＜１５１＞ １９９９−１０−０７ ＜１６０＞ １２ ＜２１０＞ １ ＜２１１＞ ２８ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ １ ＧＧＣＴＣＧＡＧＴＣ ＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧ ＣＣＣＣＣＴＣＧ ２
８ ＜２１０＞ ２ ＜２１１＞ ２７ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ２ ＧＧＧＣＴＣＧＡＧＣ ＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧ ＧＴＧＧＴＧＧ ２
７ ＜２１０＞ ３ ＜２１１＞ ２３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ３ ＡＡＧＣＡＴＧＡＡＣ ＡＣＧＣＣＴＧＣＡＡ ＣＴＣ ２
３ ＜２１０＞ ４ ＜２１１＞ ２３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ４ ＧＧＴＴＴＴＣＡＧＡ ＡＡＧＴＡＧＴＧＧＴ ＣＴＴ ２
３ ＜２１０＞ ５ ＜２１１＞ ３０ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ５ ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣ ＡＧＣＴＡＧＧＡＴＧ ＴＴＣＣＣＣＡＡＴＧ ３
０ ＜２１０＞ ６ ＜２１１＞ ２８ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ６ ＧＧＴＣＧＡＣＣＣＧ ＧＧＣＴＣＡＧＡＧＣ ＧＴＣＧＴＧＡＴ ２８ ＜２１０＞ ７ ＜２１１＞ ２８ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ７ ＧＧＴＣＧＡＣＡＣＣ ＡＴＧＧＡＣＡＴＧＧ ＣＧＧＡＴＧＡＧ ２
８ ＜２１０＞ ８ ＜２１１＞ ２６ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ８ ＧＧＴＣＧＡＣＡＧＴ ＴＣＡＧＡＴＡＣＴＧ ＧＴＴＴＧＧ ２
６ ＜２１０＞ ９ ＜２１１＞ ３０ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ ９ ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣ ＡＡＣＣＡＴＧＧＡＣ ＡＴＧＣＴＴＣＡＴＣ ３
０ ＜２１０＞ １０ ＜２１１＞ ２９ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ １０ ＧＧＴＣＧＡＣＴＴＴ ＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣ ＣＴＡＣＡＧＧＴＡ ２
９ ＜２１０＞ １１ ＜２１１＞ ２８ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ １１ ＧＧＴＣＧＡＣＣＡＣ ＣＡＴＧＧＡＧＣＣＣ ＣＴＧＴＴＣＣＣ ２
８ ＜２１０＞ １２ ＜２１１＞ ２６ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜４００＞ １２ ＣＣＧＴＣＧＡＣＡＣ ＴＣＴＣＡＣＡＧＣＴ ＴＧＣＴＧＧ ２
６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 35/00 35/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 竹河 志郎 茨城県つくば市梅園２丁目５番地３ 梅園 スクエアＢ棟305号 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB04 CC14 CC76 CC92 CC94 DD06 DD14 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC28 BC39 BC50 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA73 ZA81 ZB26 ZC35 ZC42

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子、
   フッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよい
   アミノを、ＸおよびＸ'の少なくとも一方はフッ素原
   子、塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを
   示し；R¹およびR²は水素原子または置換基を有していて
   もよいＣ_1-6アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒
   素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環
   を形成し；ＹおよびＱは同一または異なって結合手また
   は主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；・・・
   は単結合または二重結合を示し；T¹およびT²は、それぞ
   れ隣接する・・・が単結合であるとき、同一または異な
   って、Ｃ（R⁹） （R⁹は水素原子、ヒドロキシまたはＣ
   _1-6アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二
   重結合であるとき、Ｃを示し；Arは置換基を有していて
   もよい芳香族基、置換基を有していてもよいＣ_3-9シク
   ロアルキル基、置換基を有していてもよい３ないし９員
   飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示す。た
   だし、6-クロロ-3-(R,S)-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-
   1-[3-(インドール-3-イル)-2-[(R)-(4-フェニルピペラ
   ジン-1-イル)カルボニルアミノ]プロパノイル]-1,2,3,4
   -テトラヒドロキノリン；6-クロロ-3-(R,S)-(N,N-ジメ
   チルアミノ)メチル-1-[3-(インドール-3-イル)-2-[(R)-
   4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-
   イル)ピペリジノカルボニルアミノ]プロパノイル]- 1,
   2,3,4-テトラヒドロキノリンおよび1-ベンゾイル-N-
   [(R)-2-[6-クロロ-3-[(N,N-ジメチルアミノ)メチル]-1,
   2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル]-1-[3-(インドー
   ル-3-イル)プロパノイル]-4-ピペリジンカルボキサミド
   を除く］で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式 【化２】 ［式中、ＸおよびＸ'は同一または異なって水素原子、
   フッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよい
   アミノを、ＸおよびＸ'の少なくとも一方はフッ素原
   子、塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを
   示し；R¹およびR²は水素原子または置換基を有していて
   もよいＣ_1-6アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒
   素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環
   を形成し；ＹおよびＱは同一または異なって結合手また
   は主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；・・・
   は単結合または二重結合を示し；T¹およびT²は、それぞ
   れ隣接する・・・が単結合であるとき、同一または異な
   って、Ｃ（R⁹） （R⁹は水素原子、ヒドロキシまたはＣ
   _1-6アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が二
   重結合であるとき、Ｃを示し；Arは置換基を有していて
   もよい芳香族基、置換基を有していてもよいＣ_3-9シク
   ロアルキル基、置換基を有していてもよい３ないし９員
   飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
   で表される化合物またはその塩。
3. 【請求項３】化合物（Ｉ）が式 【化３】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
   される請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】ＸおよびＸ'が同一または異なって水素原
   子、フッ素原子または塩素原子、ＸおよびＸ'の少なく
   とも一方がフッ素原子または塩素原子；・・・が単結
   合；T¹およびT²が同一または異なってＣＨまたはＮ；Ar
   が置換基を有していてもよい芳香族基である請求項１〜
   ３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、
   Ｘ'が水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の
   化合物。
6. 【請求項６】Ｘが塩素原子であり、Ｘ'が水素原子であ
   る請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキルを示
   すか、R¹とR²が隣接する窒素原子とともに５または６員
   の環状アミノ基を形成する請求項１〜３のいずれかに記
   載の化合物。
8. 【請求項８】R¹およびR²がそれぞれＣ_1-6アルキルであ
   る請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】ＹおよびＱで示される主鎖の原子数１ない
   し６のスペーサーが、−O−、−S−、−CO−、−SO−、
   −SO₂−、−NR⁸−（R⁸は水素原子、ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていても
   よいＣ_1-6アルキルスルホニル）およびハロゲン化され
   ていてもよい2価のＣ_1-6非環式炭化水素基から選ばれる
   1ないし3個からなる2価基である請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】Ｙが結合手、Ｃ_1-2アルキレン、−CH₂O
    −である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｙが結合手またはＣ_1-2アルキレンであ
    る請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｑが＝CH−、−CH₂−、−O−、−S−、
    −CO−、−SO₂−、−CO−CH₂−、−CH₂-NH-CO-または−
    CH₂-O-CH₂-である請求項１〜３のいずれかに記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】Ｑが−CO−である請求項１〜３のいずれ
    かに記載の化合物。
14. 【請求項１４】・・・が単結合、T¹がＣＨ、T²がＮであ
    る請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
15. 【請求項１５】・・・が単結合、T¹がＮ、T²がＣＨであ
    る請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
16. 【請求項１６】・・・が単結合、T¹がＮ、T²がＮである
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
17. 【請求項１７】Arが置換基を有していてもよい単環式芳
    香族基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
18. 【請求項１８】Arが置換基を有していてもよい縮合芳香
    族基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
19. 【請求項１９】Arが、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン
    化されていてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を
    １または２個有していてもよいフェニルである請求項１
    ７記載の化合物。
20. 【請求項２０】Arが、ハロゲン原子、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ_1-6アルキルおよびハロゲン化されていて
    もよいＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１または
    ２個有していてもよいインドール−２−イルである請求
    項１８記載の化合物。
21. 【請求項２１】Arが、インデン−２−イル、イソキノリ
    ルまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
    イミダゾール−１−イルである請求項１８記載の化合
    物。
22. 【請求項２２】式 【化４】 または 【化５】 ［式中、Ｘ¹は水素原子、フッ素原子、塩素原子または
    置換基を有していてもよいアミノを示し；R^1'およびR^2'
    は水素原子またはＣ_1-6アルキルを示し；R¹⁰はＣ_1-6ア
    ルキルを示し；R¹¹はハロゲン原子を示す。］で表され
    る請求項２記載の化合物。
23. 【請求項２３】Ｘ¹が塩素原子、R^1'およびR^2'がＣ_1-3ア
    ルキル、R¹⁰がＣ_1-3アルキル、R¹¹がハロゲン原子であ
    る請求項２２記載の化合物。
24. 【請求項２４】N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
    [(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
    −キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
    2−オキソエチル] −1−（1−メチルインドール−2−イ
    ルカルボニル）−4-ヒ゜ヘ゜リシ゛ンカルホ゛キサミト゛、N-[(1R)-2-[(3R)-6-
    クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒ
    ドロ-1-キノリニル]-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-
    2-オキソエチル]-1-(3-イソキノリニルカルボニル)-4-
    ピペリジンカルボキサミド、N−[(1R)−2−[(3R)−6−
    クロロ−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テト
    ラヒドロ−1−キノリニル]−1−(1−インドール−3−イ
    ルメチル)−2−オキソエチル] −4−(4−フルオロベン
    ゾイル)−1−ピペリジンカルボキサミド、4−(4−クロ
    ロベンゾイル)−N−[(1R)−2−[(3R)−6−クロロ−3−
    [(ジメチルアミノ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
    −キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
    2−オキソエチル]−1−ピペリジンカルボキサミド、N-
    [(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-
    1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-インドー
    ル-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-(4-クロロフェノ
    キシ)-1-ピペリジンカルボキサミド、N-[(1R)-2-[(3R)-
    6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラ
    ヒドロ-1-キノリニル]-1-(1H-インドール-3-イルメチ
    ル)-2-オキソエチル]-4-フェノキシ-1-ピペリジンカル
    ボキサミド、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチル
    アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-
    1-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-
    [(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカル
    ボキサミド、N-[(1R)-2-[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチル
    アミノ)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル]-
    1-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソエチル]-4-
    [(4-クロロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジンカルボ
    キサミド、3−(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)−N−
    [(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−[(ジメチルアミノ)
    メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル]−1
    −(1−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]
    プロパンアミド、2−[(1−ベンゾイル−4−ピペリジニ
    ル)オキシ]−N−[(1R)−2−[(3R) −6−クロロ−3−
    [ジメチルアミノ]メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
    −キノリニル]−1−(1−インドール−3−イルメチル)−
    2−オキソエチル]アセトアミド、またはその塩。
25. 【請求項２５】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    のプロドラッグ。
26. 【請求項２６】式 【化６】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
    される化合物またはその塩と、式 【化７】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
    される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と
    する請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
27. 【請求項２７】式 【化８】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
    される化合物またはその塩と、式 Ｌ¹−Ｑ−Ａｒ［式
    中、Ｌ¹は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義
    を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させ
    ることを特徴とする式 【化９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
    合物またはその塩の製造法。
28. 【請求項２８】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる
    医薬組成物。
29. 【請求項２９】ソマトスタチン受容体結合阻害剤である
    請求項２８記載の組成物。
30. 【請求項３０】ソマトスタチンサブタイプ２受容体結合
    阻害剤である請求項２９記載の組成物。
31. 【請求項３１】ソマトスタチン受容体作動薬である請求
    項２８記載の組成物。
32. 【請求項３２】ソマトスタチンサブタイプ２受容体作動
    薬である請求項３１記載の組成物。
33. 【請求項３３】糖尿病または糖尿病性腎症の予防・治療
    剤である請求項２８記載の組成物。
34. 【請求項３４】先端巨大症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性
    （非機能性）下垂体腫瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコ
    ルチコトロビン）産生腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生
    腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、イン
    スリノーマ、カルチノイドなどの腫瘍の予防・治療剤で
    ある請求項２８記載の組成物。
35. 【請求項３５】神経内分泌腫瘍に起因する下痢またはＡ
    ＩＤＳに起因する下痢などの予防・治療剤である請求項
    ２８記載の組成物。
36. 【請求項３６】式 【化１０】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
    される化合物またはその塩。