JP2003192682A - アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ソマトスタチン受容体結合阻害作用を有し、ソ
マトスタチンに関与する疾患等の予防・治療に有効な化
合物を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、ＸおよびＸ’は、同一または異なって、水素原
子等を；R¹およびR²は、同一または異なって、水素原子
等を；R³は、置換基を有していてもよい炭化水素基等
を；R⁴は、水素原子等を；ＹおよびＹａは、同一または
異なって、結合手または主鎖の原子数1ないし8のスペー
サーを；ＺおよびＺａは、同一または異なって、水素原
子等を示す。］で表される化合物もしくはその塩または
そのプロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規アミン誘導体
に関する。さらに詳しくは、ソマトスタチン受容体結合
阻害作用を有し、ソマトスタチンに関与する疾患等の予
防・治療に有効な化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ソマトスタチン(somatostatin)は、成長
ホルモン抑制因子（somatotropin release inhibiting
factor；SRIF）として、1973年に見出された。また、ソ
マトスタチンの受容体には現在までに5個のサブタイプ
が見出されており、それぞれSSTR1、SSTR2、SSTR3、SST
R4およびSSTR5と命名されている(例えば、非特許文献１
〜３参照)。ソマトスタチンは生体内において、種々の
ホルモン、増殖因子、生理活性物質の産生・分泌に対し
て抑制的に働くことが知られている。ソマトスタチンが
抑制的に働くホルモンには、成長ホルモン(ＧＨ)、甲状
腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、プロラクチン、インスリン、
グルカゴンなどがある。このためソマトスタチンは内分
泌系、外分泌系、神経系などにおいて多彩な機能を有
し、ソマトスタチンを標的とした医薬品の開発が進めら
れている(例えば、非特許文献１、２参照)。ソマトスタ
チンに起因する疾患としては、糖尿病などの生活習慣
病、中枢神経系疾患、免疫系疾患、ホルモン依存性腫瘍
などが挙げられる。ソマトスタチンそのもの、またはそ
の類縁体を医薬品として開発する試みもなされており、
例えば，ソマトスタチン受容体作動薬として知られてい
るオクトレオタイド(octreotide)はホルモン性腫瘍の治
療薬として市販されている。ソマトスタチン受容体アン
タゴニストまたはアゴニストとしては、例えば下記化合
物が知られている。 1）式

【化２】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基；Ｘ
はメチレン、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＣＯ；Ｙは主鎖の
原子数が２ないし５のスペーサー；ｎは１ないし５の整
数； ｉ）Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ水素原子または置換基を
有していてもよい低級アルキル、 ii）Ｒ^１およびＲ^２は一緒になって隣接する窒素原子と
ともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成、
または iii）Ｒ^１またはＲ^２はＢ環上の構成原子と結合して−
(ＣＨ_２)_ｎ−Ｎ＝とともに置換基を有していてもよいス
ピロ環を形成；Ａ環は置換基を有していてもよい芳香
環；Ｂ環はさらにアルキルまたはアシルで置換されてい
てもよい含窒素４ないし７員非芳香環を示す。ただし、
Ａ環が置換基として式−ＮＨＣＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１
はアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アリール基、アリールアルキル基または式−ＮＨＲ
^１２（式中、Ｒ^１２はアルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルアルキル基、アリール基またはアリール
アルキル基を示す）で表される基を示す）で示される基
を有する場合、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＣＯを示
す。〕で表される化合物またはその塩（特許文献１参
照）。 ２）式

【化３】 ［式中、ＸおよびＸ’は同一または異なって水素原子、
フッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよい
アミノを、ＸおよびＸ’の少なくとも一方はフッ素原
子、塩素原子または置換基を有していてもよいアミノを
示し；R¹およびR²は水素原子または置換基を有していて
もよいＣ₁₋₆アルキルを示すか、R¹とR²とは隣接する窒
素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環
を形成し；ＹおよびＱは同一または異なって結合手また
は主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；・・・
は単結合または二重結合を示し；Ｔ¹およびＴ²は、それ
ぞれ隣接する・・・が単結合であるとき、同一または異
なって、Ｃ（R⁹） （R⁹は水素原子、ヒドロキシまたは
Ｃ₁₋₆アルキルを示す）またはＮを、隣接する・・・が
二重結合であるとき、Ｃを示し；Arは置換基を有してい
てもよい芳香族基、置換基を有していてもよいＣ₃₋₉シ
クロアルキル基、置換基を有していてもよい３ないし９
員飽和複素環基、水素原子またはハロゲン原子を示
す。]で表される化合物またはその塩（特許文献２参
照）。

【０００３】

【非特許文献１】エンドクリノロジー（Endocrinolog
y）、136巻、3695-3697頁、1995年

【非特許文献２】トレンズ イン ファーマコロジカル
サイエンシズ（Trends in Pharmacological Science
s）、87-94頁、18巻、1997年

【非特許文献３】ライフ サイエンス（Life Scienc
e）、57巻、1249-1265頁、1995年

【特許文献１】国際公開第WO 99／52875号パンフレット

【特許文献２】国際公開第WO 01／25228号パンフレット

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】優れたソマトスタチン
受容体結合阻害作用等を有し、かつ経口吸収性、体内動
態等において、医薬品としての優れた性質を有する化合
物の開発が切望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ソマトス
タチン受容体結合阻害作用を有する化合物につき、種々
検討した結果、基：

【化４】 の３位に特定の置換基、R³、R⁴が置換していることに構
造上の特徴を有する、式

【化５】 ［式中、ＸおよびＸ’は、同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミ
ノを示し；R¹およびR²は、同一または異なって、水素原
子または置換基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキルを示
すか、R¹とR²とは隣接する窒素原子とともに置換基を有
していてもよい含窒素複素環を形成し；R³は、置換基を
有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて
もよい複素環基を示し；R⁴は、水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
い複素環基を示し；R³とR⁴とは隣接する炭素原子ととも
に置換基を有していてもよい環を形成してもよく；Ｙお
よびＹａは、同一または異なって、結合手または主鎖の
原子数1ないし8のスペーサーを示し；ＺおよびＺａは、
同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置
換基を有していてもよい環状基を示す。］で表される化
合物もしくはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記するこ
ともある〕を初めて合成し、この化合物（Ｉ）が予想外
にも優れたソマトスタチン受容体結合阻害作用を有し、
毒性が低い等医薬品としての性質も優れ、医薬として十
分満足できるものであることを初めて見出し、これらの
知見に基づいて本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、 １）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ； ２）Ｘがハロゲン原子であり、Ｘ’が水素原子である化
合物（Ｉ）； ３）R¹およびR²が同一または異なってC₁₋₆アルキルで
ある化合物（Ｉ）； ４）R³がC₁₋₆アルキルである化合物（Ｉ）； ５）R⁴が水素原子である化合物（Ｉ）； ６）ＹおよびＹａで示される主鎖の原子数１ないし8の
スペーサーが、−O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO₂
−、−NR⁵−（R⁵は水素原子、置換基を有していてもよ
いＣ₁₋₆アルキル、置換基を有していてもよいＣ₁₋₆ア
ルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ₁₋₆
アルキルスルホニル）および置換基を有していてもよい
2価のＣ₁₋₆非環式炭化水素基から選ばれる1ないし5個
からなる2価基である化合物（Ｉ）； ７）Ｙが−CO−である化合物（Ｉ）； ８）Ｙが−CH₂−である化合物（Ｉ）； ９）Ｚが置換基を有していてもよい環状基である化合物
（Ｉ）； 10）置換基を有していてもよい環状基が、オキソ、ハロ
ゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、置換基を有し
ていてもよいC₆₋₁₄アリールオキシ、置換基を有してい
てもよいC₇₋₁₉アラルキル、カルバモイル、ハロゲン化
されていてもよいC₁₋₆アルキル−カルボニル、ハロゲ
ン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−スルホニル、置
換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カルボニル、
置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−スルホニ
ル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキシ
−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環カルボ
ニル、置換基を有していてもよいＣ₆₋₁₄アリール、置
換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有し
ていてもよい5ないし7員の非芳香族複素環基、および置
換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキシから選
ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい4ない
し10員の単環式非芳香族複素環基である前記9）記載の
化合物； 11）Ｙａが結合手であり、Ｚａが水素原子である化合物
（Ｉ）； 12）N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル
-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカル
ボキサミド、N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フ
ェノキシ-1-ピペリジンカルボキサミド、(−)-N-[1-
[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジ
ヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドー
ル-3-イル)プロピル]-4-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-
ピペリジンカルボキサミド、N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-ク
ロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)
-キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-ピペリジンカル
ボキサミド、4-ベンゾイル-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-ク
ロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)
-キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-1-ピペラジンカルボキサミド、またはそれらの
塩である化合物（Ｉ）； 13）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してな
る医薬組成物； 14）ソマトスタチン受容体結合阻害剤である前記13）記
載の組成物； 15）ソマトスタチンサブタイプ２受容体結合阻害剤であ
る前記14）記載の組成物； 16）ソマトスタチン受容体作動薬である前記13）記載の
組成物； 17）ソマトスタチンサブタイプ２受容体作動薬である前
記16）記載の組成物； 18）糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬である前
記13）記載の組成物； 19）ソマトスタチン受容体結合阻害剤を製造するための
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用； 20）哺乳動物に化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの
有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけ
るソマトスタチン受容体結合阻害方法； 21）糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬を製造す
るための化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用； 22）哺乳動物に化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの
有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけ
る糖尿病または糖尿病合併症の予防または治療方法；な
どに関する。

【０００７】一般式（Ｉ）中、ＸおよびＸ’は同一また
は異なって水素原子、ハロゲン原子または置換基を有し
ていてもよいアミノを示す。ここで、「ハロゲン原子」
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ
る。なかでも、フッ素、塩素が好ましく、とりわけ塩素
が好ましい。「置換基を有していてもよいアミノ」にお
ける「置換基」としては、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ₁₋₆アルキル、ホルミル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ _１−６アルキル−カルボニル、Ｃ₁₋₆アルコキシ−
カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキ
ルスルホニルなどが挙げられる。「ハロゲン化されてい
てもよいＣ₁₋₆アルキル」としては、例えば、1ないし5
個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ
₁₋₆アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなど)が挙げられる。具体例
としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−
ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフ
ルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオ
ロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシル
などが挙げられる。

【０００８】「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アル
キル−カルボニル」としては、例えば、1ないし5個、好
ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ₁₋₆アル
キル−カルボニル(例、アセチル、プロパノイル、ブタ
ノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)などが挙げ
られる。具体例としては、例えば、アセチル、モノクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサ
ノイルなどが挙げられる。「Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボ
ニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなどが挙げられる。「ハロゲン化されていても
よいＣ₁₋₆アルキルスルホニル」としては、例えば、1
ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよい
Ｃ₁₋₆アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニ
ル、tert−ブチルスルホニルなど)などが挙げられる。
具体例としては、例えばメチルスルホニル、ジフルオロ
メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブ
チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニルなどが挙げられる。一般式（Ｉ）中、ＸおよびＸ’
は、好ましくは、同一または異なって、水素原子または
ハロゲン原子である。さらに、Ｘがハロゲン原子であ
り、Ｘ’が水素原子であることが好ましく、とりわけ、
Ｘが塩素原子であり、Ｘ’が水素原子であることが好ま
しい。

【０００９】一般式（Ｉ）中、R¹およびR²で示される
「置換基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキル」における
「Ｃ₁₋₆アルキル」としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが
挙げられる。なかでもメチル、エチル、プロピルなどが
好ましく、とりわけメチルが好ましい。該「置換基を有
していてもよいＣ_１−６アルキル」における「置換基」
としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)、Ｃ₁₋₃アルキレンジオキシ(例、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シ
アノ、ハロゲン化されていてもよいＣ₃₋₆シクロアルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ₁₋₆アルキルアミノ(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノなど)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキルア
ミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノな
ど)、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカル
バモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル
−カルボニル、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル、モノ−
Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキル−
カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル、ホル
ミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキ
ル−カルボキサミド、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボキサミ
ド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサ
ミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサ
ミドなど)、Ｃ_{1 −6}アルキルスルホニルアミノ(例、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、
Ｃ₁₋₆アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、
プロパノイルオキシなど)、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボ
ニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシ
カルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブト
キシカルボニルオキシなど)、モノ−Ｃ₁₋₆アルキル−
カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、
エチルカルバモイルオキシなど)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキル
−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキ
シ、ジエチルカルバモイルオキシなど)、置換基を有し
ていてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい5な
いし10員の非芳香族複素環基などが挙げられる。置換基
の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上
の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【００１０】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₃₋₆
シクロアルキル」としては、例えば、1ないし5個、好ま
しくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ₃₋₆シクロア
ルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなど)などが挙げられる。具体
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシ
ル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロ
ロシクロヘキシルなどが挙げられる。前記「ハロゲン化
されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシ」としては、例え
ば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していても
よいＣ₁₋₆アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど)などが挙げら
れる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−
トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などが挙げられる。

【００１１】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆
アルキルチオ」としては、例えば、1ないし5個、好まし
くは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ₁₋₆アルキルチ
オ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオなど)などが挙げられる。具体例としては、
例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオ
ロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。前
記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カル
ボニル」、「Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル」、「ハロ
ゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル」と
しては、Ｘで示される「置換基を有していてもよいアミ
ノ」における「置換基」としてそれぞれ例示したものが
挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆
アルキル−カルボキサミド」としては、例えば、1ない
し5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよいＣ
₁₋₆アルキル−カルボキサミド(例、アセトアミド、プ
ロパンアミド、ブタンアミドなど)などが挙げられる。
具体例としては、例えばアセトアミド、トリフルオロア
セトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げ
られる。

【００１２】前記「置換基を有していてもよい芳香族
基」における「芳香族基」としては、例えば、単環式芳
香族基、縮合芳香族基、環集合芳香族基などが挙げられ
る。該単環式芳香族基としては、例えばフェニル、5ま
たは6員芳香族複素環基が挙げられる。「5または6員芳
香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含む5また
は6員芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキ
サジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジ
アゾリル、フラザニル、テトラゾリルなどが挙げられ
る。

【００１３】「単環式芳香族基」は、好ましくはフェニ
ル；2−または3−チエニル；2−または3−フリル；2−,
3−または4−ピリジル；2−,4−または5−チアゾリル；
2−,4−または5−オキサゾリル；3−または4−ピラゾリ
ル；2−ピラジニル；2−、4−または5−ピリミジニル；
1−,2−または3−ピロリル；1−,2−または4−イミダゾ
リル；3−または4−ピリダジニル；3−イソチアゾリ
ル；3−イソオキサゾリル；1,2,4−オキサジアゾール−
5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−イルなどであ
る。「縮合芳香族基」としては、例えば縮合多環式芳香
族炭化水素基、縮合多環式芳香族複素環基などが挙げら
れる。該「縮合多環式芳香族炭化水素基」としては、例
えば、炭素数9ないし14の縮合多環式(2または3環式)芳
香族炭化水素基(例、ナフチル、インデニル、フルオレ
ニル、アントラセニルなど)などが挙げられる。該「縮
合多環式芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる
ヘテロ原子を１ないし４個含む9ないし14員（好ましく
は9または10員）の縮合多環式(好ましくは2ないし4環
式、さらに好ましくは2または3環式)芳香族複素環基な
どが挙げられる。該「縮合多環式芳香族複素環基」とし
ては、例えばベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チエニ
ル、イソキノリニル、キノリニル、インドリル、キノキ
サリニル、フェナントリジニル、フェノチアジニル、フ
ェノキサジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリ
ニル、アクリジニル、フェナジニル、フタルイミドなど
が挙げられる。「縮合芳香族基」は、好ましくは1−ナ
フチル；2−ナフチル；2−,3−,4−,5−または8−キノ
リル；1−,3−,4−,5−,6−,7−または8−イソキノリ
ル；1−,2−,3−,4−,5−,6−または7−インドリル；1
−,2−,4−または5−イソインドリル；1−,5−まは6−
フタラジニル；2−,3−または5−キノキサリニル；2−,
3−,4−,5−または6−ベンゾチエニル；2−,3−,4−,5
−または6−ベンゾフラニル；2−,4−,5−または6−ベ
ンゾチアゾリル；1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミ
ダゾリルなどである。

【００１４】「環集合芳香族基」は、2個以上(好ましく
は2または3個)の芳香環が単結合で直結していて、環を
直結している結合の数が環系の数より1個少ない芳香環
集合体から任意の水素原子1個を除いた基を意味する。
該芳香環集合体としては、例えば、炭素数６ないし１４
の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン環、ナフタレン環など）および5ないし10員(好ましく
は5または6員)芳香族複素環から選ばれる2または3個(好
ましくは2個)で形成される芳香環集合体などが挙げられ
る。芳香環集合体の好ましい例としては、例えばベンゼ
ン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、
フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、
1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、
1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、キノ
リン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、
ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフ
ランから選ばれる2または3個の芳香環からなる芳香環集
合体が挙げられる。「環集合芳香族基」の具体例として
は、2−,3−または4−ビフェニリル；3−(1−ナフチル)
−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ナフチ
ル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2−ベン
ゾフラニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−
フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；3−(2
−ベンズオキサゾリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5
−イル；3−(3−インドリル)−1,2,4−オキサジアゾー
ル−5−イル；3−(2−インドリル)−1,2,4−オキサジア
ゾール−5−イル；4−フェニルチアゾール−2−イル；4
−(2−ベンゾフラニル)チアゾール−2−イル；4−フェ
ニル−1,3−オキサゾール−5−イル；5−フェニル−イ
ソチアゾール−4−イル；5−フェニルオキサゾール−2
−イル；4−(2−チエニル)フェニル；4−(3−チエニル)
フェニル；3−(3−ピリジル)フェニル；4−(3−ピリジ
ル)フェニル；6−フェニル−3−ピリジル；5−フェニル
−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル；4−(2−ナフチ
ル)フェニル；4−(2−ベンゾフラニル)フェニル；4,4’
−テルフェニルなどが挙げられる。

【００１５】前記「置換基を有していてもよい5ないし1
0員の非芳香族複素環基」における「5ないし10員の非芳
香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個の
ヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基など
が挙げられる。該非芳香族複素環基の好適な例として
は、1−,2−または3−ピロリジニル；1−,2−,4−また
は5−イミダゾリジニル；2−または4−イミダゾリニ
ル；2−,3−または4−ピラゾリジニル；ピペリジニル；
2−,3−または4−ピペリジニル；1−または2−ピペラジ
ニル；モルホリノ；チオモルホリノなどが挙げられる。

【００１６】前記「置換基を有していてもよい芳香族
基」および「置換基を有していてもよい5ないし10員の
非芳香族複素環基」における「置換基」としては、例え
ばオキソ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など)、C₁₋₃アルキレンジオキシ(例、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、C₆₋₁₄アリ
ールオキシ−C₁₋₆アルキル(例、フェノキシメチルな
ど)、C₁₋₆アルキル−C₆₋₁₄アリール−C₂₋₆アルケニ
ル(例、メチルフェニルエテニルなど)、ハロゲン化され
ていてもよいC₃₋₆シクロアルキル、置換基を有してい
てもよいC₇₋₁₉アラルキル、ハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい
C₆₋₁₄アリールオキシ、置換基を有していてもよいC
₇₋₁₉アラルキルオキシ、アミノ、モノ−C₁₋₆アルキル
アミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、ジ−C
₁₋₆アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチ
ルアミノなど)、置換基を有していてもよい5ないし7員
の非芳香族複素環基、アシル、アシルアミノ、アシルオ
キシなどが挙げられる。「芳香族基」および「5ないし1
0員の非芳香族複素環基」は、上記置換基を、置換可能
な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していて
もよい。また、置換基数が2個以上である場合、各置換
基は同一であっても異なっていてもよい。

【００１７】ここで、「ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキル」としては、Ｘで示される「置換基を有し
ていてもよいアミノ」における「置換基」として例示し
たものが挙げられる。「ハロゲン化されていてもよいC
₃₋₆シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよい
C₁₋₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキルチオ」としては、R¹で示される「置換基を
有していてもよいC₁₋₆アルキル」における「置換基」
として例示したものが用いられる。「置換基を有してい
てもよいC₇₋₁₉アラルキル」における「Ｃ₇₋₁₉アラル
キル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチ
ル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−
フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペ
ンチルなどが挙げられる。なかでもベンジルなどが好ま
しい。

【００１８】前記「置換基を有していてもよいC₆₋₁₄ア
リールオキシ」における「C₆₋₁₄アリールオキシ」とし
ては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2
−ナフチルオキシなどが挙げられる。前記「置換基を有
していてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキシ」における「C
₇₋₁₉アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジル
オキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、
トリフェニルメチルオキシ、1−ナフチルメチルオキ
シ、2−ナフチルメチルオキシ、2,2−ジフェニルエチル
オキシ、3−フェニルプロピルオキシ、4−フェニルブチ
ルオキシ、5−フェニルペンチルオキシなどが挙げられ
る。前記「置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳
香族複素環基」における「5ないし7員の非芳香族複素環
基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子
を含む5ないし7員の非芳香族複素環などが挙げられる。
該非芳香族複素環の好適な例としては、1−,2−または3
−ピロリジニル；1−,2−,4−または5−イミダゾリジニ
ル；2−または4−イミダゾリニル；2−,3−または4−ピ
ラゾリジニル；ピペリジニル；2−,3−または4−ピペリ
ジニル；1−または2−ピペラジニル；モルホリノ；チオ
モルホリノなどが挙げられる。

【００１９】これら「置換基を有していてもよいC₇₋₁₉
アラルキル」、「置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリ
ールオキシ」、「置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラ
ルキルオキシ」、「置換基を有していてもよい5ないし7
員の非芳香族複素環基」における「置換基」としては、
例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など)、Ｃ₁₋₃アルキレンジオキシ(例、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシなど)、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ₃₋₆シクロアルキル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ ₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていて
もよいＣ₁₋₆アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ₁₋₆アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルア
ミノなど)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキルアミノ(例、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ、エチルメチルアミノなど)、ホルミル、カルボキ
シ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル、Ｃ_{1 −6}アル
コキシ−カルボニル、モノ−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモ
イル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイル(例、ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカ
ルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆
アルキルスルホニル、スルファモイル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カル
ボキサミド、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド(例、
メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プ
ロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドな
ど)、Ｃ₁₋₆アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど)、Ｃ₁₋₆
アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロパ
ノイルオキシなど)、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニルオ
キシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカ
ルボニルオキシなど)、モノ−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバ
モイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチル
カルバモイルオキシなど)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキル−カル
バモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジ
エチルカルバモイルオキシなど)、5または6員芳香族複
素環基（例、テトラゾリル）などが挙げられる。置換基
の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上
の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【００２０】ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ
₁₋₆アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆
アルキル−カルボニル」、「Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボ
ニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル
スルホニルとしては、Ｘで示される「置換基を有してい
てもよいアミノ」における「置換基」としてそれぞれ例
示したものが挙げられる。「ハロゲン化されていてもよ
いＣ₃₋₆シクロアルキル」、「ハロゲン化されていても
よいＣ₁₋₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ₁₋₆アルキルチオ」、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ₁₋₆アルキル−カルボキサミド」としては、R¹で示
される「置換基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキル」に
おける「置換基」として例示したものが用いられる。

【００２１】前記「アシル」としては、例えば、式：−
CO−R⁶、−CO−OR⁶、−CO−NR⁶R⁷、−CS−NR⁶R⁷、−SO₂
−R^6ａ、−SO−R^6ａ、−SO₂−NR⁶R⁷ 〔式中、R⁶は(i)
水素原子、(ii)置換基を有していてもよい炭化水素基、
または(iii) 置換基を有していてもよい複素環基；R^6ａ
は(i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、または(i
i) 置換基を有していてもよい複素環基；R⁷は水素原子
またはC₁₋₆アルキルを示し；R⁶とR⁷とは隣接する窒素
原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を
形成していてもよい〕で表されるアシルなどが挙げられ
る。

【００２２】R⁶またはR^6ａで示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として
は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリール、アラルキルなどが挙げられる。
このうち、以下のような炭素数1ないし19個の炭化水素
基などが好ましい。 a) C₁₋₆アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)； b) C₂₋₆アルケニル(例えば、ビニル、アリル、イソプ
ロペニル、2−ブテニルなど)； c) C₂₋₆アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギ
ル、2−ブチニルなど)； d) ベンゼン環と縮合していてもよいC₃₋₆シクロアルキ
ル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニルなど)； e) C₆₋₁₄アリール(例えば、フェニル、1−ナフチル、2
−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなど)、好
ましくはフェニル； f) C₇₋₁₉アラルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチル
メチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、
3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニ
ルペンチルなど)、好ましくはベンジル。

【００２３】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C₁₋₃アルキ
レンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シなど)、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−C₁₋₆アル
キルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、
ジ−C₁₋₆アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチル
メチルアミノなど)、置換基を有していてもよい5ないし
7員の非芳香族複素環基、ホルミル、カルボキシ、カル
バモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化されていても
よいC₁₋₆アルキル−カルボニル、C₁₋₆アルコキシ−カ
ルボニル、C₆₋₁₄アリール−カルボニル（例、ベンゾイ
ル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど）、置換基を有
していてもよい複素環カルボニル、C₆₋₁₄アリールオキ
シ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、1−
ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボ
ニルなど）、C₇₋₁₉アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、トリフ
ェニルメチルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオ
キシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニ
ル、2,2−ジフェニルエチルオキシカルボニル、3−フェ
ニルプロピルオキシカルボニル、4−フェニルブチルオ
キシカルボニル、5−フェニルペンチルオキシカルボニ
ルなど）、モノ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル(例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)、ジ−C
₁₋₆アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル
など)、C_{6 −14}アリール−カルバモイル（例、フェニル
カルバモイルなど）、置換基を有していてもよい複素環
カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アル
キルスルホニル、C₆₋₁₄アリールスルホニル（例、フェ
ニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチル
スルホニルなど）、ホルミルアミノ、ハロゲン化されて
いてもよいC₁₋₆アルキル−カルボキサミド、C₆₋₁₄ア
リール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミ
ド、ナフチルカルボキサミドなど）、C₁₋₆アルコキシ
−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エト
キシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブト
キシカルボキサミドなど）、C₁₋₆アルキルスルホニル
アミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノなど）、C₁₋₆アルキル−カルボニルオキシ
(例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど)、C₆₋₁₄ア
リール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、1
−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシなど）、C
₁₋₆アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシ
カルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど)、
モノ−C₁₋₆アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチル
カルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシな
ど)、ジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジ
メチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキ
シなど)、C₆₋₁₄アリール−カルバモイルオキシ（例、
フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオ
キシなど）、5ないし6員複素環カルボニルオキシ（例、
ニコチノイルオキシなど）、C₆₋₁₄アリールオキシ
（例、フェノキシ、ナフトキシなど）などが挙げられ
る。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1な
いし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は
同一であっても異なっていてもよい。

【００２４】ここで、「ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルコキシ」、「ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキルチオ」、「ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキル−カルボキサミド」としては、R¹で示され
る「置換基を有していてもよいC_{1 −6}アルキル」におけ
る「置換基」としてそれぞれ例示したものが用いられ
る。「ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カ
ルボニル」、「C₁₋₆アルコキシ−カルボニル」、「ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルスルホニル」
としては、Ｘで示される「置換基を有していてもよいア
ミノ」における「置換基」としてそれぞれ例示したもの
が用いられる。「置換基を有していてもよい5ないし7員
の非芳香族複素環基」としては、前記「置換基を有して
いてもよい芳香族基」における「置換基」として例示し
たものが用いられる。「置換基を有していてもよい複素
環カルボニル」における「複素環カルボニル」として
は、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、2−テ
ノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイル、モ
ルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジ
ン−1−イルカルボニル、インドリルカルボニルなどが
挙げられる。「置換基を有していてもよい複素環カルバ
モイル」における「複素環カルバモイル」としては、例
えば、モルホリノカルバモニル、ピペリジノカルバモイ
ル、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイ
ル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイ
ル、3−チエニルカルバモイル、インドリルカルバモイ
ルなどが挙げられる。「置換基を有していてもよい複素
環カルボニル」および「置換基を有していてもよい複素
環カルバモイル」における「置換基」としては、前記
「置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル」におけ
る「置換基」として例示したものが用いられる。置換基
の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上
の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【００２５】R⁶またはR^6ａで示される「置換基を有して
いてもよい複素環基」における「複素環基」としては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし1
4員の単環、2環または3環式複素環基、好ましくは(i)
芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基または(iii)7な
いし10員複素架橋環基などが挙げられる。ここで、「芳
香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個
のヘテロ原子を含む4ないし14員（好ましくは4ないし10
員）の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複
素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4
−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4
−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、フラザニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェニル、フ
ェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−
インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノ
リニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバ
ゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アク
リジニル、フェナジンフェノチアジニル、フェノキサジ
ニル、フタルイミドなどが挙げられる。

【００２６】「非芳香族複素環基」としては、例えば、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員
（好ましくは4ないし10員）の非芳香族複素環基などが
挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例として
は、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラ
ヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾ
リジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニ
ル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラ
ヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テ
トラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、
テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニ
ル、ヘキサメチレンイミニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ジアゼパニルなどの単環式非芳香族複素環
基；ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾ
リル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロベンゾチ
アゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナ
フト[2,3−b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリニ
ル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、イソイン
ドリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロ
フェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、
ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジ
ニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナ
ゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカ
ルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラ
ヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テト
ラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリニ
ルなどの縮合多環式(好ましくは２または３環式)非芳香
族複素環基が挙げられる。「7ないし10員複素架橋環
基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビ
シクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。

【００２７】「複素環基」は、好ましくは、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1
ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし10員の単環式また
は2環式複素環基である。該「置換基を有していてもよ
い複素環基」における「置換基」としては、前記「置換
基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル」における「置
換基」として例示したものが用いられる。置換基の数
は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場
合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。R⁷
で示される「C₁₋₆アルキル」としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどが挙げられる。

【００２８】R⁶とR⁷とが隣接する窒素原子とともに形成
する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」におけ
る「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に
少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を
さらに含んでいてもよい3ないし8員含窒素複素環が挙げ
られる。具体例としては、アジリジン、アゼチジン、モ
ルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、
ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイ
ミン、ヘキサヒドロピリミジン、1,4−ジアゼパン、お
よびこれらの不飽和環状アミン(例、1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジンなど)などが挙げられる。なかでもモルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンなどが好ま
しい。「置換基を有していてもよい含窒素複素環」にお
ける「置換基」としては、例えば、オキソ、ハロゲン化
されていてもよいＣ₁₋₆アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル、置換基を有し
ていてもよいＣ₆₋₁₄アリール、置換基を有していても
よいＣ₇₋₁₉アラルキル、置換基を有していてもよいＣ
₆₋₁₄アリール−カルボニル、置換基を有していてもよ
い5ないし10員芳香族複素環基などが挙げられる。置換
基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以
上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよ
い。

【００２９】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆
アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アル
キル−カルボニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
₁₋₆アルキルスルホニル」としては、Ｘで示される「置
換基を有していてもよいアミノ」における「置換基」と
してそれぞれ例示したものが挙げられる。「置換基を有
していてもよいＣ₆₋₁₄アリール」における「Ｃ₆₋₁₄ア
リール」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2
−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリルなどが挙げ
られる。なかでも、フェニルなどが好ましい。「置換基
を有していてもよいＣ₇₋₁₉アラルキル」としては、前
記「置換基を有していてもよい芳香族基」における「置
換基」として例示したものが挙げられる。「置換基を有
していてもよいＣ₆₋₁₄アリール−カルボニル」におけ
る「Ｃ_{6− 14}アリール−カルボニル」としては、例え
ば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどが
挙げられる。

【００３０】「置換基を有していてもよい5ないし10員
芳香族複素環基」における「5ないし10員芳香族複素環
基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる1または2種、好ましく
は、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環
式または2環式芳香族複素環基が挙げられる。具体例と
しては、2−または3−チエニル；2−,3−または4−ピリ
ジル；2−または3−フリル；2−,4−または5−チアゾリ
ル；2−,4−または5−オキサゾリル；1−,3−または4−
ピラゾリル；2−ピラジニル；2−,4−または5−ピリミ
ジニル；1−,2−または3−ピロリル；1−,2−または4−
イミダゾリル；3−または4−ピリダジニル；3−イソチ
アゾリル；3−イソオキサゾリル；1,2,4−オキサジアゾ
ール−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−イル；2
−,3−,4−,5−または8−キノリル；1−,3−,4−,5−,6
−,7−または8−イソキノリル；1−,2−,3−,4−,5−,6
−または7−インドリル；1−,2−,4−または5−イソイ
ンドリル；1−,5−まは6−フタラジニル；2−,3−また
は5−キノキサリニル；2−,3−,4−,5−または6−ベン
ゾフラニル；2−,4−,5−または6−ベンゾチアゾリル；
1−,2−,4−,5−または6−ベンズイミダゾリルなどが挙
げられる。前記「置換基を有していてもよいＣ₆₋₁₄ア
リール」、「置換基を有していてもよいＣ₆₋₁₄アリー
ル−カルボニル」および「置換基を有していてもよい5
ないし10員芳香族複素環基」における「置換基」として
は、前記「置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキ
ル」における「置換基」として例示したものが挙げられ
る。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数
が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なって
いてもよい。

【００３１】該「アシル」は、好ましくは、ホルミル、
カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルキル−カルボニル（例、アセチルなど）、C
₁₋₆アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルなど)、置換基を有していてもよ
いC₆₋₁₄アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、1−
ナフトイル、2−ナフトイルなど）、置換基を有してい
てもよいC₆₋₁₄アリールオキシ−カルボニル（例、フェ
ノキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいC
₇₋₁₉アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、
置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン
−１−イルカルボニルなど）、モノ−C₁₋₆アルキル−
カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイルなど)、ジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル(例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチル
メチルカルバモイルなど)、置換基を有していてもよいC
₆₋₁₄アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモ
イル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバ
モイルなど）、置換基を有していてもよい5ないし6員複
素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３
−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、
２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル
など）、ハロゲン化されていてもよいC_{1− 6}アルキルス
ルホニル（例、メチルスルホニルなど）、置換基を有し
ていてもよいC₆₋₁₄アリールスルホニル、スルファモイ
ルなどである。なかでも、ハロゲン化されていてもよい
C₁₋₆アルキル−カルボニル、C₁₋₆アルコキシ−カルボ
ニル、置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カル
ボニル、置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリールスル
ホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスル
ホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）などが好まし
い。

【００３２】なお、「置換基を有していてもよいC₆₋₁₄
アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい
C₆₋₁₄アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有し
ていてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよい5ないし6員複素環カルボニ
ル」、「置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カ
ルバモイル」、「置換基を有していてもよい5ないし6員
複素環カルバモイル」、「置換基を有していてもよいC
₆₋₁₄アリールスルホニル」における「置換基」として
は、前記「置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキ
ル」における「置換基」として例示したものが用いられ
る。置換基の数は、例えば1ないし3個である。また、置
換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異
なっていてもよい。

【００３３】前記「アシルアミノ」としては、例えば、
前記「アシル」で1ないし2個置換されたアミノが挙げら
れる。該「アシルアミノ」は、好ましくは、式：−NR⁸
−COR ⁹、−NR⁸−COOR^9ａ、−NR⁸−SO₂R^9ａ、−NR⁸−CON
R⁹R^9ｂ 〔式中、R⁸は水素原子またはC₁₋₆アルキル；R
⁹は前記R⁶と同意義；R^9ａは前記R^6ａと同意義；R^9ｂはR
⁷と同意義を示す〕で表されるアシルアミノなどであ
る。R⁸で示される「C₁₋₆アルキル」としては、前記R⁷
で示される「C₁₋₆アルキル」と同様のものが挙げられ
る。該「アシルアミノ」は、好ましくは、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カル
ボキサミド（例、アセチルアミノ）、置換基を有してい
てもよいC₆₋₁₄アリール−カルボキサミド（例、フェニ
ルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ−カルボキ
サミド(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボ
キサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボ
キサミドなど)、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アル
キルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノなど)などである。ここで、
「置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カルボキ
サミド」における「置換基」としては、前記「置換基を
有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル」における「置換
基」として例示したものが用いられる。置換基の数は、
例えば1ないし3個である。また、置換基数が2個以上の
場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【００３４】前記「アシルオキシ」としては、例えば、
前記「アシル」1個で置換されたオキシが挙げられ、好
ましくは、式：−O−COR¹⁰、−O−COOR¹⁰、−O−CONHR
¹⁰〔式中、R¹⁰は前記R⁶と同意義を示す〕で表されるア
シルオキシなどが挙げられる。該「アシルオキシ」は、
好ましくは、C₁₋₆アルキル−カルボニルオキシ(例、ア
セトキシ、プロパノイルオキシ、イソブタノイルオキ
シ、ピバロイルオキシなど)、置換基を有していてもよ
いC₆₋₁₄アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイル
オキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ
など)、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ−
カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、ト
リフルオロメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカ
ルボニルオキシなど)、モノ−C₁₋₆アルキル−カルバモ
イルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカ
ルバモイルオキシなど)、ジ−C₁₋₆アルキル−カルバモ
イルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシなど)、置換基を有していてもよ
いC₆₋₁₄アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニル
カルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシな
ど)、ニコチノイルオキシなどである。ここで、「置換
基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カルボニルオキ
シ」、「置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カ
ルバモイルオキシ」における「置換基」としては、前記
「置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル」におけ
る「置換基」として例示したものが用いられる。置換基
の数は、例えば1ないし3個である。また、置換基数が2
個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていて
もよい。

【００３５】R¹とR²とが隣接する窒素原子とともに形成
する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」におけ
る「含窒素複素環」としては、例えば前記R⁶とR⁷とが隣
接する窒素原子とともに形成する「置換基を有していて
もよい含窒素複素環」が挙げられる。R¹およびR²は、同
一または異なって、好ましくはＣ₁₋₆アルキル、さらに
好ましくはメチルである。

【００３６】一般式（Ｉ）中、R³およびR⁴で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、前記R⁶とし
てそれぞれ例示したものが挙げられる。R³とR⁴とが隣接
する炭素原子とともに形成する「置換基を有していても
よい環」における「環」としては、例えばC₃₋₆シクロ
アルカン、5ないし10員の非芳香族複素環などが挙げら
れる。ここで、C₃₋₆シクロアルカンとしては、例えば
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサンなどが挙げられる。5ないし10員の非芳香族
複素環としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原
子を含む5ないし10員の非芳香族複素環などが挙げられ
る。該非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジ
ン；イミダゾリジン；イミダゾリン；ピラゾリジン；ピ
ペリジン；ピペラジン；モルホリン；チオモルホリンな
どが挙げられる。「置換基を有していてもよい環」にお
ける「置換基」としては、R⁶とR⁷とが隣接する窒素原子
とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複
素環」における「置換基」として例示したものが挙げら
れる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。また、
置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても
異なっていてもよい。R³は、好ましくはＣ₁₋₆アルキ
ル、さらに好ましくはメチルである。R⁴は、好ましくは
水素原子である。

【００３７】一般式（Ｉ）中、ＹおよびＹａで示される
「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」とは、主鎖の
原子が１ないし８個連なっている間隔を意味する。ここ
で、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよう
に数えるものとする。「主鎖の原子数１ないし８のスペ
ーサー」としては、例えば−O−、−S−、−CO−、−SO
−、−SO₂−、−NR⁵−（R⁵は水素原子、置換基を有して
いてもよいＣ ₁₋₆アルキル、置換基を有していてもよい
Ｃ₁₋₆アルキル−カルボニル、置換基を有していてもよ
いＣ₁₋₆アルキルスルホニル）および置換基を有してい
てもよい2価のC₁₋₆非環式炭化水素基から選ばれる1な
いし5個からなる2価基などが挙げられる。

【００３８】ここで、「置換基を有していてもよいＣ
₁₋₆アルキル」としては、R¹として例示したものが挙げ
られる。該「置換基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキ
ル」は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ₁₋₆アルコキシから選ばれる置換基を1ない
し3個有していてもよいＣ₁₋₆アルキルである。「置換
基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル」に
おける「Ｃ₁₋₆アルキル−カルボニル」としては、例え
ばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイルなどが挙げられる。「置換基を有して
いてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル」における「Ｃ
₁₋₆アルキルスルホニル」としては、例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチル
スルホニル、tert−ブチルスルホニルなどが挙げられ
る。R⁵は好ましくは水素原子；またはハロゲン原子およ
びハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシから選
ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいＣ₁₋₆アル
キルである。「置換基を有していてもよい2価のＣ₁₋₆
非環式炭化水素基」における「2価のＣ₁₋₆非環式炭化
水素基」としては、例えば、(1)Ｃ₁₋₆アルキレン(例え
ば、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、
−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、
−CH(CH₃)CH₂−、−C(CH₃)₂CH₂−、−CH(CH₂CH₃)CH
₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CH₂)₂C(CH₃)₂−、−CH₂C(C
H₃)₂CH₂−、−CH(CH₂CH₃)(CH₂)₂−、−(CH₂)₃C(CH₃)
₂−、−(CH₂)₃CH(CH₃)CH₂−など)；(2)Ｃ₂₋₆アルケニ
レン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−、−C(CH₃)
₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−、−CH₂−CH₂−CH
＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH
₂−など)；(3)Ｃ₂₋₆アルキニレン、(例えば、−C≡C
−、−CH₂−C≡C−、−CH₂−C≡C−CH ₂−CH₂−など)な
どが挙げられる。

【００３９】「置換基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキ
ル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ₁₋₆
アルキルスルホニル」および「置換基を有していてもよ
い2価のC₁₋₆非環式炭化水素基」における置換基として
は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルキレンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
₃₋₆シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ
₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ₁₋₆アルキ
ルアミノ、ジ−Ｃ₁₋₆アルキルアミノ、ホルミル、カル
ボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲン化
されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル、Ｃ₁₋₆
アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ₁₋₆アルキル−カル
バモイル、ジ−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル、ホル
ミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキ
ル−カルボキサミド、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボキサミ
ド、Ｃ₁₋₆アルキルスルホニルアミノ、Ｃ₁₋₆アルキル
−カルボニルオキシ、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニルオ
キシ、モノ−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイルオキシ、ジ
−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイルオキシなどが挙げられ
る。これらの置換基としては、R¹で示される「置換基を
有していてもよいＣ₁₋₆アルキル」における「置換基」
として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン
原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン化されていてもよ
いＣ₁₋₆アルコキシなどが好ましい。置換基の数は、例
えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各
置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【００４０】「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」
の好適な例としては、 (1)ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノから選ばれる置
換基を1ないし3個有していてもよいC₁₋₆アルキレン(例
えば、−CH₂−、−CF₂−、−CCl₂−、−(CH₂)₂−、−(C
H₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−CH(CH₃)−、−CH
(CN)−、−C(CH₃)₂−、−CH(CF₃)−、−CH(CH₃)CH₂−、
−C(CH₃)₂CH₂−、−(CH(CH₃))₂−、−CH(CH ₂CH₃)CH
₂−、−(CF₂)₂−、−(CH₂)₂C(CH₃)₂−、−CH₂C(CH₃)₂CH
₂−、−CH(CH₂CH ₃)(CH₂)₂−、−(CH₂)₃C(CH₃)₂−、−(C
H₂)₃CH(CH₃)CH₂−など)； (2) ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノから選ばれる置
換基を1ないし3個有していてもよいC₂₋₆アルケニレン
(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−、−CH₂−CF＝C
H−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH₂−、−
CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−
CH₂−CH₂−CH₂−など)； (3) ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノから選ばれる置
換基を1ないし3個有していてもよいC₂₋₆アルキニレ
ン、(例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡C−、−CH₂−C≡C
−CH₂−CH₂−など)； (4) 次式で示される主鎖の原子数１ないし８のスペーサ
ー：−alka−O−alkb−、−alka−S−alkb−、−alka−
CO−alkb −、−alka−SO−alkb −、−alka−SO₂−alk
b −、−alka−NR⁵−alkb −； (5) 次式で示される主鎖の原子数２ないし８のスペーサ
ー：−alkc−CO−alkd−NR⁵−alke−、−alkc−NR⁵−al
kd−CO−alke −、−alkc−SO₂−alkd−NR⁵−alke−、
−alkc−NR⁵−alkd−SO₂−alke−、−alkc−CO−alkd−
O−alke−、−alkc−O−alkd−CO−alke−、−alkc−CO
−alkd−S−alke−、−alkc−S−alkd−CO−alke−； (6) 次式で示される主鎖の原子数３ないし８のスペーサ
ー：−alkf−NR⁵CO−alkg−NR^5a−alkh−、−alkf−CON
R⁵−alkg−NR^5a−alkh−、−alkf−CONR⁵−alkg−O−al
kh−、−alkf−CONR⁵−alkg−S−alkh−、−alkf−NR⁵C
O−alkg−O−alkh−、−alkf−NR⁵CO−alkg−S−alkh
−、−alkf−SO₂NR⁵−alkg−O−alkh−、−alkf−SO₂NR
⁵−alkg−S−alkh−、−alkf−NR⁵SO₂−alkg−O−alkh
−、−alkf−NR⁵SO₂−alkg−S−alkh−、−alkf−CO−a
lkg−CONR⁵−alkh−、−alkf−CO−alkg−NR⁵CO−alkh
−。（R⁵は前記と同意義を；R^5aは前記R⁵と同意義を；a
lka、alkb、alkc、alkd、alke、alkf、alkgおよびalkh
は、同一または異なって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、
シアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよ
いC₁₋₆アルキレンまたは結合手を示す）などが挙げら
れる。

【００４１】Ｙは、好ましくは結合手；ハロゲン原子、
ヒドロキシ、シアノから選ばれる置換基を1ないし3個有
していてもよいC₁₋₆アルキレン；−alka−O−alkb−、
−alka−S−alkb−、−alka−CO−alkb−、−alka−NR⁵
−alkb −、−alkc−CO−alkd−NR⁵−alke−、−alkc−
NR⁵−alkd−CO−alke −、−alkc−CO−alkd−O−alke
−、−alkc−CO−alkd−S−alke−、−alkf−CONR⁵−al
kg−NR^5a−alkh−、−alkf−CONR⁵−alkg−O−alkh−、
−alkf−CO−alkg−NR⁵CO−alkh−（記号は前記と同意
義）；などである。Ｙは、さらに好ましくはC₁₋₆アル
キレン、−alka−CO−alkb−などであり、なかでも−CH
₂−、−CO−などが好ましい。Ｙａは、好ましくは結合
手、C₁₋₆アルキレンなどである。なかでも、結合手な
どが好ましい。

【００４２】一般式（Ｉ）中、ＺおよびＺａは、同一ま
たは異なって、水素原子、ハロゲン原子または置換基を
有していてもよい環状基を示す。ここで、「ハロゲン原
子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げ
られる。「置換基を有していてもよい環状基」における
「環状基」としては、例えば芳香族基、非芳香族環状炭
化水素基、非芳香族複素環基などが挙げられる。ここ
で、「芳香族基」としては、例えばR¹で示される「置換
基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」における「置
換基」として例示した「置換基を有していてもよい芳香
族基」における「芳香族基」が挙げられる。該「芳香族
基」は、好ましくはフェニル、5または6員芳香族複素環
基（好ましくは、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
リジルなど）などである。「非芳香族環状炭化水素基」
としては、例えばベンゼン環とそれぞれ縮合していても
よいC_３−８シクロアルキル、C_３−８シクロアルケニル
などが挙げられる。ここで、C_３−８シクロアルキルと
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルなどが挙げられる。C_３−８シクロアルケニルと
しては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニ
ル、シクロオクテニルなどが挙げられる。「非芳香族環
状炭化水素基」は、好ましくはベンゼン環と縮合してい
てもよいC_３−８シクロアルキル（好ましくはシクロプ
ロピル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニル）などで
ある。

【００４３】「非芳香族複素環基」としては、R⁶で示さ
れる「複素環基」として例示した「非芳香族複素環基」
が挙げられる。「非芳香族複素環基」は、好ましくはア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、
テトラヒドロフラニルなどの4ないし10員の単環式非芳
香族複素環基；テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒ
ドロイソキノリニルなどの4ないし10員の２環式非芳香
族複素環基などである。「環状基」は、好ましくは非芳
香族複素環基であり、さらに好ましくは4ないし10員の
単環式非芳香族複素環基である。なかでも、ピペリジニ
ル（好ましくは1−ピペリジニル）、ピペラジニル（好
ましくは1−ピペラジニル）などが好ましい。

【００４４】「置換基を有していてもよい環状基」にお
ける「置換基」としては、例えばオキソ、ハロゲン原
子、C₁₋₃アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、置換
基を有していてもよい炭化水素基（ただし、「環状基」
が芳香族基である場合、Ｃ_{6−1 4}アリールでない）、ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン
化されていてもよいC₁₋₆アルキルチオ、ヒドロキシ、
置換基を有していてもよいC ₆₋₁₄アリールオキシ、置換
基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキシ、アミ
ノ、モノ−C₁₋₆アルキルアミノ、ジ−C₁₋₆アルキルア
ミノ、置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族
複素環基、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが
挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化
水素基」としては、R⁶として例示したものが挙げられ
る。その他の置換基としては、前記「置換基を有してい
てもよい芳香族基」における「置換基」として例示した
ものが用いられる。なお、「環状基」が非芳香族環状炭
化水素基または非芳香族複素環基である場合、その置換
基としては、「置換基を有していてもよい芳香族複素環
基」、「置換基を有していてもよいＣ₆₋₁₄アリール」
なども挙げられる。該「置換基を有していてもよい芳香
族複素環基」としては、R⁶として例示した「置換基を有
していてもよい複素環基」のうち、複素環基が芳香族複
素環基であるものが挙げられる。また、「置換基を有し
ていてもよいＣ₆₋₁₄アリール」としては、R⁶とR⁷とが
形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」に
おける「置換基」として例示したものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい環状基」における「置換
基」の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個
以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていても
よい。また、「環状基」が1−ピペリジニルまたは1−ピ
ペラジニルである場合、これらは４位に「置換基」を有
していることが好ましい。

【００４５】「置換基を有していてもよい環状基」にお
ける「置換基」は、好ましくはオキソ、ハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ハロゲン化さ
れていてもよいC₁₋₆アルキル、ハロゲン化されていて
もよいC₁₋₆アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン化され
ていてもよいC₁₋₆アルキルチオ、置換基を有していて
もよいC₆₋₁₄アリールオキシ、置換基を有していてもよ
いC₇₋₁₉アラルキル、アミノ、モノ−C₁₋₆アルキルア
ミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど)、ジ−C
₁₋₆アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチ
ルアミノなど)、アシル、アシルアミノ、5ないし7員の
非芳香族複素環−C ₁₋₆アルキル、置換基を有していて
もよいC₇₋₁₉アラルキルオキシなどである。また、「環
状基」が非芳香族環状炭化水素基または非芳香族複素環
基である場合、その置換基としては、置換基を有してい
てもよいＣ₆₋₁₄アリール、置換基を有していてもよい
芳香族複素環基、置換基を有していてもよい5ないし7員
の非芳香族複素環基なども好ましい。

【００４６】Ｚは、好ましくは置換基を有していてもよ
い環状基であり、その具体例としては、以下の基が挙げ
られる。１）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていて
もよいC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC
_{1 −6}アルキルチオ、アミノ、モノ−C₁₋₆アルキルアミ
ノ、ジ−C₁₋₆アルキルアミノ、ハロゲン化されていて
もよいC₁₋₆アルキル−カルボキサミド、カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−スル
ホニルなどから選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよいフェニル；２）ハロゲン化されていてもよい
C₁₋₆アルキルで１ないし３個置換されていてもよい5ま
たは6員芳香族複素環基（好ましくは、フリル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピリジルなど）；３）ハロゲン化さ
れていてもよいC₁₋₆アルキルで１ないし３個置換され
ていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC
_３−８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シ
クロヘキシル、ジヒドロインデニルなど）；４）オキ
ソ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、置換
基［好ましくはヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、ハロゲン化
されていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されて
いてもよいC₁₋₆アルキルチオ、ハロゲン化されていて
もよいC₁₋₆アルキルスルホニル、スルファモイル、5ま
たは6員芳香族複素環基（好ましくはテトラゾリルな
ど）など］を有していてもよいC₆₋₁₄アリールオキシ、
置換基を有していてもよいC_{7− 19}アラルキル、カルバモ
イル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カ
ルボニル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル
−スルホニル、置換基（好ましくはハロゲン原子など）
を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カルボニル、置換
基（好ましくはハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アル
キルなど）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−スルホ
ニル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキ
シ−カルボニル、置換基（好ましくはハロゲン化されて
いてもよいC₁₋₆アルキルなど）を有していてもよい複
素環カルボニル（好ましくは、インドリルカルボニルな
ど）、5ないし7員の非芳香族複素環−C₁₋₆アルキル
（好ましくはピロリジニルメチルなど）、置換基（好ま
しくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC ₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキル−カルボニルなど）を有していてもよいＣ
₆₋₁₄アリール、置換基を有していてもよい芳香族複素
環基（好ましくはピリジル、ピリミジニルなど）、置換
基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環基
（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルなど）、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル
オキシなどから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞ
れ有していてもよい、4ないし10員の単環式非芳香族複
素環基（好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニルなど）また
は4ないし10員の２環式非芳香族複素環基（好ましくは
テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリ
ニルなど）。

【００４７】Ｚは、さらに好ましくは置換基［好ましく
はヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化され
ていてもよいC₁₋₆アルキル、ハロゲン化されていても
よいC ₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキルチオ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキルスルホニル、スルファモイル、5または6員芳香
族複素環基（好ましくはテトラゾリルなど）など］を有
していてもよいC₆₋₁₄アリールオキシ、置換基を有して
いてもよいC₇₋₁₉アラルキル、置換基（好ましくはハロ
ゲン原子など）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カ
ルボニル、置換基（好ましくはハロゲン化されていても
よいC₁₋₆アルキルなど）を有していてもよいC₆₋₁₄ア
リール−スルホニル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉
アラルキルオキシ−カルボニル、置換基（好ましくはハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルなど）を有し
ていてもよい複素環カルボニル（好ましくは、インドリ
ルカルボニルなど）、5ないし7員の非芳香族複素環−C
₁₋₆アルキル（好ましくはピロリジニルメチルなど）、
置換基（好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいC₁₋₆アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化され
ていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていて
もよいC₁₋₆アルキル−カルボニルなど）を有していて
もよいＣ₆₋₁₄アリール、置換基を有していてもよい芳
香族複素環基（好ましくはピリジル、ピリミジニルな
ど）、置換基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族
複素環基（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニルなど）および置換基を有していてもよいC
₇₋₁₉アラルキルオキシから選ばれる置換基をそれぞれ
４位に有する1−ピペリジニルまたは1−ピペラジニルで
ある。

【００４８】Ｚａは、好ましくは水素原子またはフェニ
ルであり、さらに好ましくは水素原子である。

【００４９】化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の
化合物が挙げられる。１）Ｘがハロゲン原子（好ましく
は塩素原子）、Ｘ’が水素原子；R¹およびR²が同一また
は異なってＣ₁₋₆アルキル（好ましくはメチル）；R³が
Ｃ₁₋₆アルキル（好ましくはメチル）；R⁴が水素原子；
ＹがC₁₋₆アルキレン（好ましくは−CH₂−）または−al
ka−CO−alkb− （記号は前記と同意義）（好ましくは
−CO−）；Ｚが置換基を有していてもよい環状基［好ま
しくは、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆ア
ルキル、置換基［好ましくはヒドロキシ、ハロゲン原
子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルチオ、ハロゲ
ン化されていてもよいC₁₋₆アルキルスルホニル、スル
ファモイル、5または6員芳香族複素環基（好ましくはテ
トラゾリルなど）など］を有していてもよいC_{6 −14}アリ
ールオキシ、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキ
ル、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキル−スルホニル、置換基（好ましくはハロゲ
ン原子など）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カル
ボニル、置換基（好ましくはハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルキルなど）を有していてもよいC₆₋₁₄アリ
ール−スルホニル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉ア
ラルキルオキシ−カルボニル、置換基（好ましくはハロ
ゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルなど）を有して
いてもよい複素環カルボニル（好ましくは、インドリル
カルボニルなど）、置換基（好ましくはハロゲン原子、
ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、ヒドロキ
シ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハ
ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カルボニル
など）を有していてもよいＣ₆₋₁₄アリール、置換基を
有していてもよい芳香族複素環基（好ましくはピリジ
ル、ピリミジニルなど）、置換基を有していてもよい5
ないし7員の非芳香族複素環基（好ましくはピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）などから選ばれ
る１ないし３個の置換基を有していてもよい4ないし10
員の単環式非芳香族複素環基（好ましくはアゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒ
ドロフラニルなど）］；Ｙａが結合手；かつＺａが水素
原子である化合物。

【００５０】２）Ｘがハロゲン原子（好ましくは塩素原
子）、Ｘ’が水素原子；R¹およびR²が同一または異なっ
てＣ₁₋₆アルキル（好ましくはメチル）；R³がＣ₁₋₆ア
ルキル（好ましくはメチル）；R⁴が水素原子；ＹがC
₁₋₆アルキレン（好ましくは−CH₂−）、−alka−CO−a
lkb−または−alkc−CO−alkd−NR⁵−alke− （記号は
前記と同意義。R⁵は好ましくは水素原子；またはハロゲ
ン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコ
キシから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよい
Ｃ₁₋₆アルキル）；Ｚが置換基を有していてもよい環状
基［好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、オキソ、
ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、ハロゲン
化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化され
ていてもよいC₁₋₆アルキルチオ、アミノ、モノ−C₁₋₆
アルキルアミノ、ジ−C₁₋₆アルキルアミノ、ハロゲン
化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カルボキサミド、
置換基［好ましくはヒドロキシ、ハロゲン原子、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、ハロ
ゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化
されていてもよいC₁₋₆アルキルチオ、ハロゲン化され
ていてもよいC₁₋₆アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、5または6員芳香族複素環基（好ましくはテトラゾリ
ルなど）など］を有していてもよいC₆₋₁₄アリールオキ
シ、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル、カル
バモイル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル
−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アル
キル−スルホニル、置換基（好ましくはハロゲン原子な
ど）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カルボニル、
置換基（好ましくはハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキルなど）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−ス
ルホニル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル
オキシ−カルボニル、置換基（好ましくはハロゲン化さ
れていてもよいC₁₋₆アルキルなど）を有していてもよ
い複素環カルボニル（好ましくは、インドリルカルボニ
ルなど）、5ないし7員の非芳香族複素環−C₁₋₆アルキ
ル（好ましくはピロリジニルメチルなど）、置換基（好
ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキル−カルボニルなど）を有していてもよいＣ
₆₋₁₄アリール、置換基を有していてもよい芳香族複素
環基（好ましくはピリジル、ピリミジニルなど）、置換
基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環基
（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルなど）、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル
オキシなどから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞ
れ有していてもよい、（1）フェニル、（2）5または6員
芳香族複素環基（好ましくはフリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピリジルなど）、（3）ベンゼン環と縮合して
いてもよいC_{３− ８}シクロアルキル（好ましくはシクロ
プロピル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニルな
ど）、（4）4ないし10員の単環式非芳香族複素環基（好
ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジア
ゼパニル、テトラヒドロフラニルなど）または（5）4な
いし10員の２環式非芳香族複素環基（好ましくはテトラ
ヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニルな
ど）］；Ｙａが結合手またはC₁₋₆アルキレン（好まし
くは結合手）；かつＺａが水素原子またはフェニル（好
ましくは水素原子）である化合物。

【００５１】３）Ｘがハロゲン原子（好ましくは塩素原
子）、Ｘ’が水素原子；R¹およびR²が同一または異なっ
てＣ₁₋₆アルキル（好ましくはメチル）；R³がＣ₁₋₆ア
ルキル（好ましくはメチル）；R⁴が水素原子；Ｙが結合
手、C₁₋₆アルキレン、−alka−CO−alkb−、−alkc−C
O−alkd−NR⁵−alke−、−alkc−CO−alkd−O−alke
−、−alkc−CO−alkd−S−alke−、−alkf−CONR⁵−al
kg−O−alkh−、−alkf−CONR⁵−alkg−NR^5a−alkh−、
−alkf−CO−alkg−NR⁵CO−alkh− （記号は前記と同
意義。R⁵は好ましくは水素原子；またはハロゲン原子お
よびハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシから
選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいＣ₁₋₆ア
ルキル）；Ｚが水素原子；Ｙａが結合手またはC₁₋₆ア
ルキレン；かつＺａが水素原子である化合物。

【００５２】４）Ｘがハロゲン原子（好ましくは塩素原
子）、Ｘ’が水素原子；R¹およびR²が同一または異なっ
てＣ₁₋₆アルキル（好ましくはメチル）；R³がＣ₁₋₆ア
ルキル（好ましくはメチル）；R⁴が水素原子；Ｙが−al
ka−CO−alkb− （記号は前記と同意義）（好ましくは
−CO−）；Ｚが置換基［好ましくはヒドロキシ、ハロゲ
ン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルチオ、
ハロゲン化されていてもよいC ₁₋₆アルキルスルホニ
ル、スルファモイル、5または6員芳香族複素環基（好ま
しくはテトラゾリルなど）など］を有していてもよいC
₆₋₁₄アリールオキシ、置換基を有していてもよいC
₇₋₁₉アラルキル、置換基（好ましくはハロゲン原子な
ど）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カルボニル、
置換基（好ましくはハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキルなど）を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−ス
ルホニル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル
オキシ−カルボニル、置換基（好ましくはハロゲン化さ
れていてもよいC₁₋₆アルキルなど）を有していてもよ
い複素環カルボニル（好ましくは、インドリルカルボニ
ルなど）、5ないし7員の非芳香族複素環−C₁₋₆アルキ
ル（好ましくはピロリジニルメチルなど）、置換基（好
ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC
₁₋₆アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよ
いC₁₋₆アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆
アルキル−カルボニルなど）を有していてもよいＣ_6−
14アリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基
（好ましくはピリジル、ピリミジニルなど）、置換基を
有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環基（好ま
しくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルな
ど）および置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル
オキシから選ばれる置換基をそれぞれ４位に有する1−
ピペリジニルまたは1−ピペラジニル；Ｙａが結合手；
かつＺａが水素原子である化合物。

【００５３】化合物（Ｉ）の特に好適な例としては、N-
[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-イン
ドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミ
ド、N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ
-1-ピペリジンカルボキサミド、(−)-N-[1-[((3R)-6-ク
ロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)
-キノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-4-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-ピペリジンカ
ルボキサミド、N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジ
メチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニ
ル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4
-(4-フルオロフェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミ
ド、4-ベンゾイル-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-
[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリ
ニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]
-1-ピペラジンカルボキサミド、またはそれらの塩が挙
げられる。

【００５４】化合物（Ｉ）が塩である場合、その具体例
としては、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の
好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが
挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無
機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との
塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ
る。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このう
ち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物
（Ｉ）が酸性官能基を有する場合、化合物（Ｉ）はアル
カリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩な
どであってよい。また、化合物（Ｉ）が塩基性官能基を
有する場合、化合物（Ｉ）は塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、臭化水素酸塩などの無機塩；または、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
などの有機塩であってよい。

【００５５】化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内
における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化
合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、
還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化
合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物
（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロド
ラッグとしては、例えば化合物（Ｉ）のアミノ基がアシ
ル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物
（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペ
ンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニ
ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、
ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された
化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アル
キル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物
（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパ
ノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、
アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された
化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステ
ル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）の
カルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル
化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチ
ルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジル
エステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化
された化合物など）；等が挙げられる。これらのプロド
ラッグは自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造
することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグ
は、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子
設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生
理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよ
い。

【００５６】以下に、化合物（Ｉ）の製造法について以
下に述べる。化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば
以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方
法にしたがって製造される。以下のスキーム中に記載さ
れている化合物は、塩を形成していてもよく、このよう
な塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものな
どが挙げられる。本明細書中、「室温」は、通常０ない
し３０℃を示す。下記の各反応、例えばアルキル化反
応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、ア
ミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、ウ
レア化反応などは、自体公知の方法、例えば、オーガニ
ック・ファンクショナル・グループ・プレパレーション
ズ（Organic Functional Group Preparations）第２
版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC.）１
９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トラン
スフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transf
ormations）VCH Publishers Inc.，１９８９年刊等に記
載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行わ
れる。

【００５７】［スキーム１］

【化６】 ［式中、Ｇ¹はアミノ基の保護基を、Ｌ¹は脱離基を、そ
の他の記号は前記と同意義を示す］ Ｇ¹で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ホ
ルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチ
ル、プロピオニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ
_７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボ
ニルなど）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメ
トキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
エチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−ア
リルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されてい
てもよい。アミノ基の保護基は、好ましくは９−フルオ
レニルメトキシカルボニルなどである。Ｌ¹で示される
「脱離基」としては、例えば、（１）ハロゲン原子
（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、（２）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ
（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、
（３）置換基を有していてもよいＣ_{６ −１０}アリールス
ルホニルオキシ、（４）ヒドロキシなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスル
ホニルオキシ」における「置換基」としては、例えばハ
ロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ −６}アル
キル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個であ
る。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールス
ルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタ
レンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキ
シなどが挙げられる。

【００５８】以下、スキーム１における各工程について
詳述する。 工程１（アミド化反応） 該「アミド化反応」としては、例えば下記のｉ）脱水縮
合剤を用いる方法、ii）カルボキシの反応性誘導体を用
いる方法などが挙げられる。 ｉ）脱水縮合剤を用いる方法 化合物（II）、約１〜５当量の化合物（III）、および
約１〜２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させ
る。該「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩
（ＷＳＣ）などが挙げられる。なかでも、ＷＳＣが好ま
しい。「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶
媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテ
ル系溶媒などが挙げられる。これらは二種以上を適宜の
割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦなどが好ましい。
反応温度は、通常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは室
温である。反応時間は、通常約１０時間〜約２４時間で
ある。本反応は、必要に応じ、約１〜１．５当量の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）
の存在下に行ってもよい。また本反応は、必要に応じ、
約１〜５当量の塩基の存在下に行ってもよい。該「塩
基」としては、１）例えば、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチ
ウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシ
ド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などの強塩
基； ２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；および ３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジ
ン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類、例え
ばピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩
基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。な
かでも、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンなどが好ましい。

【００５９】ii）カルボキシの反応性誘導体を用いる方
法 化合物（III）の反応性誘導体と約１〜５当量（好まし
くは１〜３当量）の化合物（II）とを、不活性溶媒中で
反応させる。「化合物（III）の反応性誘導体」におけ
る反応性誘導体としては、例えば酸ハライド（例、酸ク
ロリド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、Ｃ
_１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ_６−１０アリール−カ
ルボン酸またはＣ_１−６アルキル炭酸との無水物な
ど）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフ
ェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）が挙
げられる。該「置換基を有していてもよいフェノール」
における「置換基」としては、例えばハロゲン原子、ニ
トロ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシなどが
挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし５個であ
る。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例
としては、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペン
タフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノールなどが挙
げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドであ
る。「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶
媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリ
ル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド
系溶媒、水、エステル系溶媒などが挙げられる。これら
は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。な
かでもテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどが
好ましい。反応温度は、通常約−２０℃〜５０℃、好ま
しくは室温である。反応時間は、通常約５分間〜４０時
間、好ましくは約１〜５時間である。

【００６０】本反応は、必要に応じ、約１〜１０当量、
好ましくは約１〜３当量の塩基の存在下に行ってもよ
い。該「塩基」としては、前記「脱水縮合剤を用いる方
法」において例示したものが用いられる。なかでも、水
素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが
好ましい。また、本反応は、必要に応じ、約0.１〜1当
量、好ましくは約0.１〜0.5当量の相関移動触媒の存在
下に行ってもよい。該「相関移動触媒」としては、例え
ば硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルト
リエチルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩が挙げ
られる。なかでも硫酸水素テトラブチルアンモニウムが
好ましい。

【００６１】前記した化合物（II）は、自体公知の方
法、例えばＷＯ99／52875に記載の方法あるいはこれに
準ずる方法にしたがって製造することができる。前記し
た化合物（III）は、式

【化７】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩にアミノ基の保護基Ｇ¹を導入することに
よって製造できる。ここで、アミノ基の保護基の導入
は、自体公知の方法、例えばプロテクティブグループス
イン オーガニック シンセシス （Protective Gro
ups in Organic Synthesis）（１９８０）などに記載の
方法にしたがって行われる。前記した化合物（IIIａ）
は、自体公知の方法にしたがって製造することができ
る。このような方法としては、例えばテトラへドロン
レターズ、39、3445（1998）；テトラへドロン レター
ズ、39、8729（1998）などに記載の方法、あるいはこれ
に準ずる方法などが挙げられる。また、化合物（III）
は、化合物（IIIａ）をカルボキシ基の保護反応に付し
た後、アミノ基の保護基Ｇ¹を導入して得られる化合物
を、カルボキシ基の脱保護反応に付すことによっても製
造できる。ここで、カルボキシ基の保護反応およびカル
ボキシ基の脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プ
ロテクティブ グループス イン オーガニック シン
セシス （Protective Groups in Organic Synthesis）
（１９８０）などに記載の方法にしたがって行われる。
これらの反応において用いられるカルボキシ基の保護基
としては、例えば、Ｃ _１−６アルキル（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルなど）、Ｃ_７−１１アラルキル（例、ベンジルな
ど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエ
チルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリ
ルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていても
よい。

【００６２】工程２（脱保護反応） 本反応は、アミノ基の保護基であるＧ¹の種類により、
自体公知の方法にしたがって行われる。

【００６３】工程３（式：−Ｙ−Ｚ（各記号は前記と同
意義を示す）で表される基の導入） 化合物（V）中のＹにおいて、脱離基Ｌ¹に隣接する官能
基がCO、SOまたはSO₂である場合、本工程は、前記工程
１のアミド化反応と同様にして行われる。また、化合物
（V）中のＹにおいて、脱離基Ｌ¹に隣接する官能基がCO
NＲ⁵（R⁵は前記と同意義）またはCOOである場合、本工
程は、ウレア化反応およびカルバモイル化反応によって
行われる。該ウレア化およびカルバモイル化反応は、例
えば化合物（IV）と、式： Ｌ²−ＣＯ−Ｌ³ （VII） ［式中、Ｌ²およびＬ³は脱離基を示す］で表される化合
物１ないし２当量とを、不活性溶媒中、室温で約０．５
〜５時間反応させた後、得られる化合物と、式： Ｈ−Ｌ⁴−Ｙ’−Ｚ （VIII） ［式中、Ｌ⁴はＮＲ⁵（R⁵は前記と同意義）または酸素原
子を、Ｙ’は主鎖の原子数１ないし７のスペーサーを、
Ｚは前記と同意義を示す］で表される化合物１ないし２
当量とを不活性溶媒中、室温で約０．５〜２４時間反応
させることによって行われる。Ｙ’で示される「主鎖の
原子数１ないし７のスペーサー」としては、前記Ｙとし
て例示した「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」の
うち、主鎖の原子数が１ないし７であるものが挙げられ
る。Ｌ²およびＬ³で示される「脱離基」としては、前記
Ｌ¹として例示したものが挙げられる。なかでも、塩素
またはスクシンイミドオキシが好ましく、とりわけスク
シンイミドオキシが好ましい。「不活性溶媒」として
は、例えば、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲ
ン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらは、二種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもア
セトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどが好まし
い。本反応は、必要に応じ、約１〜５当量の塩基（例、
Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなど）の存在下に行っ
てもよい。また、化合物（V）中のＹにおいて、脱離基
Ｌ¹に隣接する官能基が非カルボニル炭素原子である場
合、本工程は、アルキル化反応によって行われる。該ア
ルキル化反応は、例えば化合物（IV）と、約１〜５当量
（好ましくは約１〜２当量）の化合物（V）とを、塩基
の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行わ
れる。「塩基」としては、前記工程１において例示した
ものが用いられる。なかでも、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。塩基の使用
量は、例えば化合物（IV）に対して、約１〜５当量であ
る。「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶
媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香
族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶
媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これら
は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。な
かでもアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジン、水など
が好ましい。反応温度は、通常−２０℃〜１００℃、好
ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、通常０．５
時間〜１日である。前記した化合物（Ｖ）、化合物（VI
I）および化合物（VIII）は、自体公知の方法にしたが
って製造することができる。

【００６４】前記工程3において、化合物（V）のかわり
に、式： OHC−Ｙ’−Ｚ （IX）［式中の記号は前記
と同意義を示す］で表される化合物を用いてもよい。化
合物（IX）と化合物（IV）とを還元的アルキル化反応に
付すことによって、化合物（Ｉａ）を製造することがで
きる。本反応は、自体公知の方法にしたがって行われ
る。該還元的アルキル化反応は、例えば、化合物（IV）
と約1〜5当量（好ましくは1〜2当量）の化合物（IX）と
を金属水素化物の存在下、不活性溶媒中で反応させるこ
とによって行われる。「金属水素化物」としては、例え
ば、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リ
チウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラ
ン錯体（例、ボラン−ＴＨＦ錯塩、カテコールボランな
ど）、ジブチルアルミニウムヒドリド、およびこれら金
属水素化物とルイス酸（例、塩化アルミニウム、四塩化
チタン、塩化コバルトなど）またはオキシ塩化リンとの
混合物などが挙げられる。金属水素化物は、好ましくは
シアノ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素などである。金属水素化物の使用量は、例えば化合
物（IV）に対して約1〜5当量である。反応温度は、用い
る金属水素化物の種類により異なるが、通常、約−７０
℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。反応時
間は、通常約０．１時間〜４８時間である。「不活性溶
媒」としては、例えば、アルコール系溶媒（好ましくは
エタノール）、エーテル系溶媒（好ましくはTHF）、ニ
トリル系溶媒（好ましくはアセトニトリル）、酢酸など
が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合
して用いてもよい。前記した化合物（IX）は、自体公知
の方法にしたがって製造することができる。

【００６５】工程４（式：−Ｙa−Ｚa（各記号は前記と
同意義を示す）で表される基の導入） 本反応は前記工程３と同様の方法により行われる。

【００６６】かくして得られた化合物（Ｉ）において、
分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせる
ことにより目的の官能基に変換することもできる。該化
学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化
反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、
アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられ
る。

【００６７】前記「アルコール系溶媒」としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。前記「エーテル系
溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−
ジメトキシエタンなどが挙げられる。前記「ハロゲン化
炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素な
どが挙げられる。前記「芳香族系溶媒」としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが挙
げられる。前記「アミド系溶媒」としては、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げ
られる。前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセ
トン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。前記「ス
ルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。前記「ニトリル
系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどが挙げられる。前記「エステル系溶媒」と
しては、例えば、酢酸エチルなどが挙げられる。

【００６８】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カル
ボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学など
で一般的に用いられるような保護基が導入されていても
よく、反応後に必要に応じて保護基を除去することによ
り目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基と
しては、前記Ｇ¹として例示したものが挙げられる。カ
ルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_７−１１アラルキル
（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケ
ニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなど
で置換されていてもよい。

【００６９】ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニ
ル、トリチル、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジルな
ど）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、
アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_{７−
１０}アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル
など）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロ
フラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルな
ど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）など
が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていても
よい。カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ア
セタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセ
タール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキルアセタールなど）な
どが挙げられる。また、これらの保護基の除去方法は、
自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス（Protective Group
s in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊
（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例
えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、ト
リアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨー
ジド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する
方法、還元法などが用いられる。

【００７０】化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどによって単離精製することができる。また、
化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様
の公知の手段などによって単離精製することができる
が、単離することなくそのまま反応混合物として次の工
程の原料として供されてもよい。また、化合物（Ｉ）
は、水和物でも非水和物であってもよい。化合物（Ｉ）
が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体
を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有
されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法により
それぞれを単品として得ることができる。例えば、化合
物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物か
ら分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができ
る。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、また
は、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること
により光学異性体を得る。

【００７１】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。

【００７２】化合物（Ｉ）は、３−（インドール−３−
イル）プロパノイル基における２位に光学活性中心を有
し、該光学活性中心において（Ｒ）体と（Ｓ）体とが存
在する。このうち、（Ｒ）体が好ましい。また、化合物
（Ｉ）は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基に
おける３位に光学活性中心を有し、該光学活性中心にお
いて（Ｒ）体と（Ｓ）体とが存在する。化合物（Ｉ）
は、（Ｒ）体または（Ｓ）体のいずれかであることが好
ましい。このうち、（Ｒ）体が好ましい。

【００７３】化合物（Ｉ）は、優れたソマトスタチン受
容体結合阻害作用（すなわち、ソマトスタチン受容体作
動作用および拮抗作用）を有する。ここで、ソマトスタ
チン受容体としては、ソマトスタチンサブタイプ１、
２、３、４、５などが挙げられる。とりわけ、化合物
（Ｉ）は、選択的なソマトスタチンサブタイプ２受容体
（ＳＳＴＲ２）結合阻害作用、なかでもソマトスタチン
サブタイプ２受容体作動作用を有する。

【００７４】すなわち、化合物（Ｉ）は、ソマトスタチ
ンが関与する様々な細胞内情報伝達系を介して作用す
る。該「細胞内情報伝達系」としては、例えばアデニレ
ートシクラーゼ、Ｋ^＋チャンネル、Ｃａ^２＋チャンネ
ル、蛋白質脱リン酸化、ホスホリパーゼＣ／イノシトー
ル３−リン酸産生系、ＭＡＰキナーゼ、Ｎａ^＋／Ｈ^＋交
換系、ホスホリパーゼＡ２、ＮＦ−κＢなどの転写因子
が関与する細胞内情報伝達系などが挙げられる。また、
化合物（Ｉ）は、ソマトスタチンが関与する直接的また
は間接的な細胞増殖抑制作用またはアポトーシス作用も
調節する。さらに、化合物（Ｉ）は、毒性も低く、哺乳
動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウ
ス、ラットなど、特にヒト）の各ソマトスタチン受容体
に作用する（例えば、拮抗作用あるいは作動作用）こと
により、様々なホルモン、増殖因子、生理活性物質など
の産生および（または）分泌を亢進あるいは抑制する。
該「ホルモン」としては、例えば、成長ホルモン（Ｇ
Ｈ）、成長ホルモン遊離ホルモン（ＧＨＲＨ）、グレリ
ン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、イ
ンスリン、グルカゴンなどが挙げられる。該「増殖因
子」としては、例えば、インスリンライクグロースファ
クター−１（ＩＧＦ−１）および 血管内皮増殖因子
（ＶＥＧＦ）などが挙げられる。該「生理活性物質」と
しては、例えば、バソアクティブインテスティナルポリ
ベプチド（ＶＩＰ）；ガストリン；グルカゴン様ベプチ
ド−１（GLP-1）；グルコースディペンデントインスリ
ノトロピックポリペプチド（GIP）；アミリン；サブス
タンス−Ｐ；ＣＣＫ（コレシストキニン）；アミラー
ゼ；インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）などのインターロイキン類；ＴＮ
Ｆ−αなどのサイトカイン；カージオトロピンなどが挙
げられる。したがって、化合物（Ｉ）は、安全であり、
前記細胞内情報伝達系の異常（例、過度の亢進または抑
制を伴う疾患など）、細胞増殖制御の異常を伴う疾患、
ホルモン、増殖因子、生理活性物質などの産生および
（または）分泌の異常を伴う疾患、成長および免疫、胃
腸、代謝機能などの亢進などに有用である。

【００７５】例えば、化合物（Ｉ）は、（１）先端巨大
症、ＴＳＨ産生腫瘍、非分泌性（非機能性）下垂体腫
瘍、異所性ＡＣＴＨ（アドレノコルチコトロビン）産生
腫瘍、髄様甲状腺癌、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴン産生
腫瘍、ガストリン産生腫瘍、インスリノーマ、カルチノ
イドなどの腫瘍の治療薬、（２）糖尿病（例、インスリ
ン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非依存型（II型）
糖尿病など）あるいはこれらに関連した種々の疾患、す
なわち糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、ドーン症候群、起立性低血圧症
など）の治療薬、（３）高インスリン血症の改善または
食欲の抑制などによる肥満、過食症などの治療薬、
（４）急性膵炎、慢性膵炎、膵臓・腸フィステル、出血
性潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、胃酸過多症、逆流性食道炎
などの治療薬、（５）ヘリコバクター・ピロリ菌感染に
伴う様々な症状の改善剤（例、ガストリン分泌亢進の抑
制剤など）、（６）内視鏡胆道膵管造影に伴うアミラー
ゼの分泌抑制剤、さらには膵臓外科手術の予後治療薬、
（７）小腸の吸収能低下、分泌亢進または消化管の運動
能異常に起因する下痢（例、Ｓｈｏｒｔ ｂｏｗｅｌ症
候群など）、癌化学療法などの薬物に起因する下痢、先
天性小腸萎縮に起因する下痢、ＶＩＰ産生腫瘍などの神
経内分泌腫瘍に起因する下痢、ＡＩＤＳに起因する下
痢、骨髄移植などに伴う対宿主移植片反応に起因する下
痢、糖尿病に起因する下痢、腹腔神経叢遮断に起因する
下痢、全身性硬化症に起因する下痢、好酸球増加症に起
因する下痢などの治療薬、（８）ダンピング症候群、過
敏性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患などの治療薬、
（９）腫瘍または癌（例、甲状腺癌、大腸癌、乳癌、前
立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌、胆
管癌、肝臓癌、膀胱癌、卵巣癌、メラノーマ、骨肉腫、
軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、胸
腺腫、腎臓癌など）、白血病（例、好塩基性白血球の白
血病・慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキ
ン病、非ホジキン性リンパ腫など）などの治療薬；該治
療薬は、単独または他の制癌剤（例、タモキシフエン、
ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、インタ
ーフェロン−α、βおよびγ、インターロイキン−２な
ど）と併用して用いることができる、（１０）肥大性心
筋症、動脈硬化症、心弁膜症、心筋梗塞（特に、経皮経
管冠動脈形成術後の心解梗塞）、再血管形成の予防・治
療薬、（１１）食道静脈癌出血、肝硬変、末梢血管疾患
の治療薬、（１２）免疫系に作用する生理活性物質
（例、サブスタンスＰ、タヒキニン、サイトカインな
ど）の分泌の調節作用に基づき、例えば、全身性または
局所性の炎症に伴う疾患（例、多発性動脈炎、リュウマ
チ性関節炎、乾せん、日焼け、湿疹、アレルギー（例、
喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）な
ど）の治療薬、（１３）神経調節因子の産生・分泌に影
響を及ぼすことから、例えば、痴呆症（例、アルツハイ
マー病、アルツハイマー型老年期痴呆、血管性・多発性
痴呆など）、精神分裂症、てんかん、うつ病、一般不安
障害、睡眠障害、多発性硬化症などの治療薬、（１４）
眼疾患（例、緑内障など）などの治療薬、（１５）急性
バクテリア髄膜炎、急性ウイルス脳炎、成人呼吸促迫症
候群、バクテリア肺炎、重症全身性真菌感染症、結核、
脊髄損傷、骨折、肝不全、肺炎、アルコール性肝炎、Ａ
型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＡＩＤＳ感染症、ヒトパ
ピローマウイルス感染症、インフルエンザ感染症、癌転
移、多発性骨髄腫、骨軟化症、骨粗しょう症、骨べ一チ
ェツト症、腎炎、腎不全、敗血症、敗血症ショック、高
カルシウム血症、高コレステロール血症、高グリセリド
血症、高脂血症、全身性エリテマトーサス、一過性脳虚
血発作、アルコール性肝炎などの予防・治療薬として有
用であり、（１６）臓器移植、火傷、創傷、脱毛症など
の治癒などにも用いられ、（１７）慢性あるいは急性疼
痛（例、術後疼痛、炎症性疼痛、歯痛、骨疾患（例、関
節炎、リウマチ、骨粗鬆症など）にともなう疼痛）の抑
制・緩和などのための鎮痛剤としても有用である。さら
に、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）に直接または適当な
スペーサーを介して放射性物質（例、^１２３Ｉ、^１２５
Ｉ、 ^１１１Ｉｎなど）を導入することによって、ソマト
スタチン受容体を有する腫瘍のイメージングに用いるこ
とができ、化合物（Ｉ）に直接または適当なスペーサー
を介して制癌剤を導入することによって、ソマトスタチ
ン受容体を有する腫瘍のターゲッテイングに用いること
もできる。

【００７６】さらに、ソマトスタチンは、例えば、成長
ホルモン、ガストリン、グルカゴンなどのホルモンの分
泌に関与しており（特にＳＳＴＲ２）、化合物（Ｉ）が
ソマトスタチン受容体拮抗作用を有する場合、これらの
ホルモンの分泌を促進する目的で化合物（Ｉ）を使用す
ることができる。したがって、化合物（Ｉ）は、成長ホ
ルモンやＩＧＦ−１の不足に起因する疾患や症状の予防
・治療に用いることができる。該「成長ホルモンやＩＧ
Ｆ−１の不足に起因する疾患・症状の予防・治療」とし
ては、糖尿病（例、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病、
インスリン非依存型（II型）糖尿病など）あるいはこれ
らに関連した種々の疾患、すなわち糖尿病合併症（例、
糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ド
ーン症候群、起立性低血圧症など）の治療；糖質コルチ
コイドの異化副作用の防止；骨粗鬆症の予防・治療；免
疫系の刺激（リンパ球などの血球の増加促進、抗菌作用
や抗ウイルス作用の強化）、火傷、創傷治癒の促進；骨
折治療の加速；急性または慢性腎臓疾患の治療；成人あ
るいは幼児期の成長ホルモン不足に伴う疾患・症状（短
身、成長遅延）の治療・改善；肥満症の治療；外科手術
後の回復の促進；プラーダーヴィリ症候群およびターナ
ー症候群に関連する成長遅延の改善；子宮内成長遅延お
よび骨格形成異常の治療；末梢神経障害の治療；ヌーナ
ン症候群、精神分裂病、うつ病などの治療；アルツハイ
マー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療・予
防；肺不全および換気依存症の治療；吸収不良症候群の
治療；ガンまたはＡＩＤＳなどによる悪液質および蛋白
喪失の改善；ＴＰＮ（合計非経口栄養）の際の患者の体
重増加や蛋白質付着の促進；高インスリン血症の治療；
排卵誘発の促進；更年期障害の改善；高齢者に対する体
質改善（例、骨量の増加；運動能力の上昇；腎機能、心
機能の改善；運動能力、精神活動性の上昇など）；心疾
患の治療（例、心不全における心筋肥大、心機能の改
善、拡張型心筋症における心筋量の増大など）などが挙
げられる。また、化合物（Ｉ）は、家畜などの哺乳動物
に対して、成長の促進、ミルク生産の増加、免疫系刺激
による抗菌・抗ウイルス作用の強化、羊における羊毛成
長の刺激などに有用である。化合物（Ｉ）は、とりわけ
糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬として有用で
ある。前記したように、化合物（Ｉ）は選択的なＳＳＴ
Ｒ２結合阻害作用（好ましくは作動作用）を有するた
め、その優れたグルカゴン分泌抑制作用に基づいて、副
作用のない糖尿病および糖尿病合併症（好ましくは糖尿
病性腎症）の予防・治療薬として有用である。さらに、
化合物（Ｉ）は代謝安定性に優れ、持続的に薬効を発揮
することができる。

【００７７】化合物（Ｉ）は、各種併用用薬剤とともに
用いてもよい。このような併用用薬剤としては、例え
ば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗
肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、
「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「骨
粗鬆症治療薬」などが挙げられる。これらの併用用薬剤
は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン抵
抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、
インスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β３アドレナ
リン受容体作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害
剤、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファター
ゼ阻害剤、糖新生阻害剤、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose
cotransporter）阻害剤などが挙げられる。インスリン
抵抗性改善薬としては、例えば、ピオグリタゾンまたは
その塩（好ましくは塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグ
リタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、Ｊ
ＴＴ−５０１、ＧＩ−２６２５７０、ＭＣＣ−５５５、
ＹＭ−４４０、ＤＲＦ−２５９３、ＢＭ−１３．１２５
８、ＫＲＰ−２９７、Ｒ−１１９７０２、ＣＳ−０１
１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合
物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミ
ノ］−４−フェニル酪酸）、テサグリタザール（Tesagl
itazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitaza
r）（NN-622）、BMS-298585、ONO-5816、LM-4156、MBX-
102、LY-519818、MX-6054、LY-510929などが挙げられ
る。インスリン分泌促進薬としては、例えば、スルフォ
ニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素剤の具体
例としては、例えば，トルブタミド、クロルプロパミ
ド、トラザミド、アセトヘキサミド、 グリクロピラミ
ドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリ
クラジド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール
などが挙げられる。上記以外にも、インスリン分泌促進
薬としては、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミ
チグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ＪＴＴ−６０８など
が挙げられる。

【００７８】ビグアナイド剤としては、例えば、メトホ
ルミン、ブホルミン、フェンホルミンなどが挙げられ
る。インスリンとしては、例えば，ウシ，ブタの膵臓か
ら抽出された動物インスリン；ブタの膵臓から抽出され
たインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインス
リン；大腸菌，イーストを用い遺伝子工学的に合成した
ヒトインスリンなどが挙げられる。インスリンとして
は、０．４５から０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むイン
スリン亜鉛；塩化亜鉛，硫酸プロタミンおよびインスリ
ンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛なども用い
られる。さらに、インスリンは、そのフラグメントある
いは誘導体（例、INS-1など）であってもよい。なお、
インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、
持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病
態により適宜選択できる。α−グルコシダーゼ阻害薬と
しては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリ
トール、エミグリテートなどが挙げられる。β３アドレ
ナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ−９６７
７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＳＢ−２２６５５２、ＡＺ
４０１４０、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−
Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７などが挙げられる。ジペプチジ
ルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、例えば、ＮＶＰ−
ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２
８、ＬＡＦ２３７、Ｐ32／98などが挙げられる。アミリ
ンアゴニストとしては、例えば、プラムリンチドなどが
挙げられる。ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤とし
ては、例えば、バナジン酸などが挙げられる。糖新生阻
害剤としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻
害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカ
ゴン拮抗剤などが挙げられる。ＳＧＬＵＴ（sodium-glu
cose cotransporter）阻害剤としては、例えば、Ｔ−１
０９５などが挙げられる。上記以外にも、「糖尿病治療
薬」としては、例えば、エルゴセット、レプチン、BAY-
27-9955、GLP-1、Exendine-4などが挙げられる。上記
「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース
還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキ
ナーゼＣ阻害薬、神経栄養因子、神経栄養因子増加薬、
神経再生促進薬などが挙げられる。アルドース還元酵素
阻害薬としては、例えば、トルレスタット；エパルレス
タット；イミレスタット；ゼナレスタット；ＳＮＫ−８
６０；ゾポルレスタット；ＡＲＩ−５０９；ＡＳ−３２
０１などが挙げられる。グリケーション阻害薬として
は、例えば、ピマゲジン、ＡＬＴ９４６、ピラトキサチ
ン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ
７６６）、ＥＸＯ−２２６などが挙げられる。プロテイ
ンキナーゼＣ阻害薬としては、例えば、LY-333531など
が挙げられる。神経栄養因子としては、例えばＮＧＦ、
ＮＴ−３、ＢＤＮＦなどが挙げられる。神経栄養因子増
加薬としては、例えばＷＯ０１／１４３７２に記載のニ
ューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−
クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］
オキサゾールなど）等）などが挙げられる。神経再生促
進薬としては、例えば、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、プ
ロサプチド（prosaptide）などが挙げられる。上記以外
にも、「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アル
プロスタジル、塩酸チアプリド、シロスタゾール、塩酸
メキシレチン、イコサペント酸エチル、メマンチン（me
mantine）、ピマゲドリン（pimagedline；ALT-711）な
どが挙げられる。

【００７９】上記「抗肥満薬」としては、例えば、膵リ
パーゼ阻害薬、中枢性抗肥満薬、ペプチド性食欲抑制
薬、コレシストキニンアゴニストなどが挙げられる。膵
リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタットなど
が挙げられる。中枢性抗肥満薬としては、例えば、マジ
ンドール、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、
シブトラミン、バイアミン、フェンフルラミン、フェン
テルミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、フ
ェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなどが
挙げられる。ペプチド性食欲抑制薬としては、例えば、
レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などが挙げ
られる。コレシストキニンアゴニストとしては、例え
ば、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９などが挙げら
れる。上記以外にも、「抗肥満薬」としては、例えば、
リプスタチンなどが挙げられる。上記「高血圧治療薬」
としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、
カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジ
オテンシンII拮抗薬などが挙げられる。アンジオテンシ
ン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、エ
ナラプリル、アラセプリル、（塩酸）デラプリル、リジ
ノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリ
ル、テモカプリル、トランドラプリル、（塩酸）マニジ
ピンなどが挙げられる。カルシウム拮抗薬としては、例
えば、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニ
カルジピンなどが挙げられる。カリウムチャンネル開口
薬としては、例えば、レブクロマカリム、L-27152、AL
0671、NIP-121などが挙げられる。アンジオテンシンI
I拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、カンデサルタ
ンシレキシチル、バルサルタン、イルベサルタン、CS-8
66、E4177などが挙げられる。

【００８０】上記「高脂血症治療薬」としては、例え
ば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化
合物、スクアレン合成酵素阻害剤などが挙げられる。Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバ
スタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバス
タチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチ
ン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２またはそれらの塩
（例、ナトリウム塩など）などが挙げられる。フィブラ
ート系化合物としては、例えば、ベザフィブラート、ク
リノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラー
トなどが挙げられる。スクアレン合成酵素阻害剤として
は、例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物
（例、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチル
プロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オ
キソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3
-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）などが挙げ
られる。上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブ
プロフェンなどが挙げられる。上記「抗不安薬」として
は、例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキ
サゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパ
ム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムなど
が挙げられる。上記「抗うつ薬」としては、例えば、フ
ルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキ
セチン、サートラリンなどが挙げられる。上記「骨粗鬆
症治療薬」としては、例えば、ビスホスホネート系薬
剤、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、ＰＴＨ製剤、
オステンなどが挙げられる。上記以外にも、併用用薬剤
としては、「他の成長ホルモン分泌を促進するホルモン
（例えば、ＧＨＲＨ）、ＧＨ、ＩＧＦ−１」、「サイト
カイン類あるいはサイトカイン作用増強剤」などが挙げ
られる。

【００８１】前記した併用用薬剤の投与時期は限定され
ず、化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを、投与対象に対し、
同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよ
い。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与
量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み
合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤
の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物
（Ｉ）と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。こ
のような投与形態としては、例えば、１）化合物（Ｉ）
と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤
の投与、２）化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを別々に製剤
化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投
与、３）化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを別々に製剤化し
て得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおい
ての投与、４）化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時
投与、５）化合物（Ｉ）と併用用薬剤とを別々に製剤化
して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差を
おいての投与（例えば、化合物（Ｉ）；併用用薬剤の順
序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げら
れる。化合物（Ｉ）と併用用薬剤との配合比は、投与対
象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができ
る。また、化合物（Ｉ）を更年期障害の改善に用いる場
合、例えば、ホルモン補充療法（例えば、エストロジェ
ン剤、ラロキシフェン、タモキシフェンによる治療法）
と併用することが出来る。

【００８２】本発明の医薬組成物は、自体公知の手段に
従って製造することができる。該医薬組成物は、通常、
化合物（Ｉ）と薬理学的に許容される担体とを、自体公
知の製剤化手段にしたがって、混合することによって製
造される。医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒
剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射
剤、坐剤、徐放剤（徐放性マイクロカプセルなど）など
が挙げられる。化合物（Ｉ）および本発明の医薬組成物
は、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与
等）に安全に投与することができる。本発明の医薬組成
物中、化合物（Ｉ）の含有量は、組成物全体の０．１〜
１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルー
ト、疾患などにより異なるが、例えば、緑内障治療薬と
して、成人（約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１回
当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１〜５
００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好まし
くは５〜１００ｍｇであり、１日１〜数回に分けて投与
することができる。

【００８３】本発明の医薬組成物の製造に用いられる薬
理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用
の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、
固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液
状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化
剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に
応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、
湿潤剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤とし
ては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸
などが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、
コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例
えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキ
ストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デ
ンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩
壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなど
が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アル
コール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤とし
ては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタ
ノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエ
タノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
などが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリ
セリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビ
トール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトー
ルなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコ
ールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、
ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例え
ば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。着色
剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用
赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青
色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色
素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム
塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベ
ンガラ）などが挙げられる。甘味剤としては、例えば、
サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、
アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

【００８４】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、
これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の
範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の参考
例、実施例中の「室温」は０ないし３０℃を示し、有機
層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナト
リウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセン
トを意味する。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比
は、容積比を示す。赤外吸収スペクトルは、フーリエ変
換形赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。マ
ススペクトルは、ＦＡＢまたはＡＰＣＩにより測定し
た。

【００８５】本文中で用いられているその他の略号は下
記の意味を示す。 ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ） ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ） ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ） ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ） ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ） ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ） ｓｅｐ： セプテット（ｓｅｐｔｅｔ） ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ） ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ） Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ） Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ） ＣＤＣｌ₃： 重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド ＷＳＣ ： １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ ミド 塩酸塩 ^１Ｈ−ＮＭＲ ：プロトン核磁気共鳴 （通常フリー体をＣＤＣｌ₃中で測定した。） ＩＲ ： 赤外吸収スペクトル Ｍｅ ： メチル Ｅｔ ： エチル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル

【００８６】

【実施例】参考例1 N-[1-(1H-インドール-3-イル)エチル]-N-イソプロピル
プロパン-2-アミン

【化８】 インドール (50 g) の酢酸 (200 mL) 溶液に氷冷下イソ
プロピルアミン (27.8g) および90%アセトアルデヒド
(21.9 g) のトルエン (50 mL) 溶液を加え、2時間攪拌
した後、3日間冷蔵庫で放置した。反応液に氷水 (500 m
L)、酢酸エチル(70 mL) を加えて分液した。有機層を水
(70 mL) で抽出した。抽出液に水層を併せ、氷冷下、8
規定水酸化ナトリウム水を加えてpH10-11に調整後、酢
酸エチル(300 mL) で抽出した。水層を酢酸エチル (100
mL) で抽出した後、抽出液に有機層を併せて、水 (200
mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮して得られた残さをIPEで洗浄して、標題化合物 (5
5.8ｇ, 収率64.6％) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08
(3H, d, J = 5.8 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.6
4 (1H, brs), 2.87 (1H, sep, J = 6.2 Hz), 4.26(1H,
q, J = 6.6 Hz), 7.07 - 7.23 (3H, m), 7.37 (1H, dd,
J = 1.4, 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.2, 7.2 Hz),
8.15 (1H, brs). IR(KBr) 3414, 2967, 1456, 741 cm^-1 参考例2 (2RS,3SR)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ニトロブタン
酸メチル

【化９】 N-[1-(1H-インドール-3-イル)エチル]-N-イソプロピル
プロパン-2-アミン (20.23 g) のトルエン (200 mL) 溶
液にニトロ酢酸メチル (11.91 g) とトリエチルアミン
(13.94 mL) を室温で加え、30分攪拌した後、3時間加熱
還流した。冷却後、反応液を１規定塩酸 (200 mL x3)、
水 (200 mL x2) で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下濃縮して、Syn/Anti混合物を得た。得られた
残さにエタノール (50 mL) を加え、室温で攪拌して結
晶を析出させた後にヘキサン (100mL) を加えて、結晶
をろ取した (17.68ｇ, 収率33.7％)。母液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘ
キサン＝1：4〜1：2）で精製し、再結晶を繰り返すこと
により標題化合物 (14.09ｇ, 収率26.9％) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.56
(3H, s), 4.18 (1H, dq,J = 8.8, 6.8 Hz), 5.44 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 -
7.23 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.63
(1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 8.14 (1H, brs). IR(KBr) 3418, 1752, 1559, 1458, 745 cm^-1

【００８７】参考例3 (2RS,3SR)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン
酸メチル

【化１０】 (2RS,3SR)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ニトロブタン
酸メチル (15.0 g) とトリフルオロ酢酸 (17.6 mL) の
エタノール (300 mL) 溶液に10%,パラジウム-炭素 (3.0
g)を加え水素雰囲気下、50℃で6時間加熱攪拌した。冷
却後、不溶物をろ過により除去した。溶媒を減圧下留去
した後、残さに酢酸エチル (250 mL) -炭酸カリウム水
(171 mmol in 150 mL) を加えて、分液した。有機層を1
0%塩化アンモニウム水 (100 mL) および飽和食塩水 (10
0 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。得られた残さを酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化
合物 (12.0ｇ, 収率90.6％) を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.32 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.50
(2H, brs), 3.68 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.94 (1H,
d, J = 4.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (2
H, ddd, J = 1.2, 7.4, 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd,J ＝
1.2, 8.4 Hz), 7.68(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.20 (1H, b
rs). IR(KBr) 2969, 1734, 1485, 1229, 743 cm^-1 参考例4 (2R,3S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
メチル

【化１１】 参考例3で得られた(2RS,3SR)-2-アミノ-3-(1H-インドー
ル-3-イル)ブタン酸メチル19.2 gをHPLCにより分取して
標題化合物8.19 gを得た。 分取条件 カラム：CHRALCEL OD 50 mmID X 500 mmL 移動相：ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸＝93/7
/0.1 流 速：60 mL/min 温 度：25℃ 検 出：UV254nm 元素分析C₁₃H₁₆N₂O₂・CF₃COOH・0.5H₂O として 計算値；C, 50.70; H, 5.11; N, 7.88. 実測値；C, 50.91; H, 5.18; N, 7.65.

【００８８】参考例5 (2S,3R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
メチル

【化１２】 参考例４と同様に、(2RS,3SR)-2-アミノ-3-(1H-インド
ール-3-イル)ブタン酸メチル19.2 gをHPLCにより分取し
て標題化合物8.60 gを得た。元素分析C₁₃H₁₆N₂O₂・CF₃C
OOH・0.4H₂O として 計算値；C, 50.96; H, 5.08; N, 7.92. 実測値；C, 51.15; H, 5.26; N, 7.54. 参考例6 (2RS,3SR)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸メチ
ル

【化１３】 (2RS,3SR)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン
酸メチル（2.32 g）とトリエチルアミン (1.01 g) のTH
F (20 mL) 溶液に9-フルオレニルメチルクロロホルメー
ト (2.59 g) のTHF (10 mL) 溶液を0℃で加えた（塩が
析出）。10分間攪拌した後、反応液を水に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサ
ン＝1：4〜1：1）で精製し、標題化合物 (4.6ｇ, 収率1
00％) を非晶状粉末として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.46 (3H, d, J = 7.4 Hz), 3.62
(3H, s), 3.65 (1H, m),4.10 - 4.27 (1H, m), 4.32 -
4.39 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J = 5.6, 9.4 Hz), 5.36
(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.
09 - 7.78 (13H,m), 8.05 (1H, s). 以下の参考例7〜8に記載の化合物は参考例6と同様にし
て合成した。 参考例7 (2R,3S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸メチル

【化１４】 MASS (APCIMASS), m/z 455 [(M+H)⁺]. 参考例8 (2S,3R)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸メチル

【化１５】 MASS (APCIMASS), m/z 455 [(M+H)⁺].

【００８９】参考例9 (2RS,3SR)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸

【化１６】 (2RS,3SR)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸メチ
ル（2.9 g）のジオキサン (100 mL) 溶液に６規定塩酸
溶液 (10 mL) を加え、110℃で40時間加熱還流した。冷
却後、反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：1〜酢酸エチル/
エタノール＝20：1）で精製し、標題化合物(2.9ｇ, 収
率100％)を非晶状粉末として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.6 (1
H, m), 4.2 (1H, m), 4.4 (1H, m), 4.8 (1H, m), 5.4
(1H, m), 6.97 (1H, m), 7.15 - 7.77 (13H, m),8.0 (1
H, s). 以下の参考例10〜11に記載の化合物は参考例9と同様に
して合成した。 参考例10 (2R,3S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸

【化１７】 MASS (APCIMASS), m/z 441 [(M+H)⁺]. 参考例11 (2S,3R)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸

【化１８】 MASS (APCIMASS), m/z 441 [(M+H)⁺].

【００９０】参考例12 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メチルフェノキシ）−１
−ピペリジンカルボキシラート

【化１９】 水素化ナトリウム,60%油状物 (0.8 g) のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド (40mL) 懸濁液に３−メチルフェノー
ル (2.16 g) を室温で加え、１５分間攪拌した。反応混
合物にｔｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）
オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート (6.15 g)
を室温で加え、８０℃で810時間加熱撹拌した。冷却
後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残さをアミ
ノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展
開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝30：1〜10：1）で精製
し標題化合物 (1.07 g, 収率18%) を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1. 67 - 1. 98 (4
H, m), 2.32 (3H, s), 3.27 - 3.39 (2H, m), 3. 64 -
3.76 (2H, m), 4. 49 (1H, sept, J = 3.6 Hz),6.70 -
6.79 (2H, m), 7. 12 - 7.20 (2H, m). 以下の参考例13に記載の化合物は参考例12と同様にして
合成した。 参考例13 ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（アミノスルホニル）フ
ェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート

【化２０】 ¹H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.72 - 1.95 (4H,
m), 3.31 - 3.43 (2H, m), 3.62 - 3.75 (2H, m), 4.57
(1H, sept, J = 3.4 Hz), 4.92 (2H, s), 6.98(2H, d
d, J = 2.0, 6.9 Hz), 7.86 (2H, dd, J = 2.1, 6.9 H
z).

【００９１】参考例14 ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート

【化２１】 ４−（ベンジルオキシ）フェノール (6.01g)、ｔｅｒｔ
−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−
ピペリジンカルボキシラート (7.25 g)、トリフェニル
ホスフィン (11.8 g) のTHF (100 mL) 溶液にジエチル
アゾジカルボキシラート, 40%トルエン溶液 (17.0 g)
を室温で加え、12時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を２規定水酸化ナトリウム水で洗浄、乾燥した後、溶
媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー （展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝4：1〜2：1〜
1：1）で精製し標題化合物 (6.83 g, 収率59%) を得
た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.47 (9H, s), 1.60 - 1.96 (4H,
m), 3.22 - 3.35 (2H, m), 3.65 - 3.76 (2H, m), 4.32
(1H, sept, J = 3.6 Hz), 5.01 (2H, s), 6.73- 6.93
(4H, m), 7.31 - 7.42 (5H, m). 参考例15 ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（ベンゾイルオキシ）フ
ェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート

【化２２】 ３−（ベンゾイルオキシ）フェノール (4.28 g)、ｔｅ
ｒｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキシ］−
１−ピペリジンカルボキシラート (4.83 g)、トリフェ
ニルホスフィン (7.87 g) のTHF (75 mL) 溶液にジエチ
ルアゾジカルボキシラート, 40%トルエン溶液 (11.3 g)
を室温で加え、12時間撹拌した。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を２規定水酸化ナトリウム水で洗浄、乾燥した後、
溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝10：1〜5：1
〜2：1）で精製した。得られた残さのメタノール溶液
(35 mL) に２規定水酸化ナトリウム水 (10 mL)を室温で
加え、10時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸水 (20
mL) で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥後、溶媒を留去して、標題化合物 (1.80 g, 収率37
%) を得た。¹ H−NMR (DMSO-d₆)δ：1.41 (9H, s), 1.42 - 1.59 (2
H, m), 1.80 - 1.91 (2H,m), 3.12 - 3.24 (2H, m), 3.
58 - 3.71 (2H, m), 4.45 (1H, sept, J = 4.2 Hz), 6.
32 - 6.39 (3H, m), 6.98 - 7.07 (1H, m), 9.31 (1H,
s). 参考例16 ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（１H−テトラゾール−5
−イル）フェノキシ］−１−ピペリジンカルボキシラー
ト

【化２３】 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−シアノフェノキシ）−１
−ピペリジンカルボキシラート (3.02 g)、アジ化ナト
リウム (1.30 g) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (30
mL) 溶液に、塩化アンモニウム (1.07 g) を室温で加
え、125℃で2日間攪拌した。冷却後、反応混合物を水に
あけ、１規定塩酸水でpHを5に調整した。生じた沈殿を
ろ取した後、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄、乾燥して標
題化合物(3.03 g, 収率87%) を得た。¹ H−NMR (CDCl₃)δ：1.51 (9H, s), 1.71 - 2.00 (4H,
m), 3.36 - 3.48 (2H, m), 3.64 - 3.75 (2H, m), 4.50
- 4.62 (1H, m), 6.32 - 6.39 (3H, m), 7.01 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.4 Hz ).

【００９２】参考例17 ４−（３−メチルフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩

【化２４】 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メチルフェノキシ）−１
−ピペリジンカルボキシラート (1.07 g) のメタノール
(15 mL) 溶液に濃塩酸 (1.0 mL) を室温で加え、６０
℃で１．５時間撹拌した。冷却後、溶媒を留去した。得
られた残さをメタノール／ジエチルエーテルで洗浄、乾
燥して標題化合物 (0.74 g, 収率88%)を得た。¹ H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.78 - 1.90 (2H, m), 2. 06 -
2.13 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.00 - 3.10 (2H, m),
3.18 - 3.24 (2H, m), 4.62 (1H, sept, J = 2.4Hz),
6.75 - 6.81 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.0
9 (2H, s). 以下の参考例18〜21に記載の化合物は参考例17と同様に
して合成した。 参考例18 ３−（４−ピペリジニルオキシ）フェノール・塩酸塩

【化２５】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.72 - 1.91 (2H, m), 2.00 -
2.14 (2H, m), 3.04 - 3.20 (4H, m), 4.56 (1H, sept,
J = 3.2 Hz), 6.37 - 6.43 (3H, m), 7.05 (1H,t, J =
8.6 Hz), 8.98 (2H, s), 9.44 (1H, s). 参考例19 ４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゼンスルホンアミ
ド・塩酸塩

【化２６】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.80 - 1.96 (2H, m), 2.08 -
2.20 (2H, m), 3.02 - 3.30 (4H, m), 4.78 (1H, sept,
J = 3.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.25(2H,
s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.21 (2H, s).

【００９３】参考例20 ４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキ
シ］ピペリジン・塩酸塩

【化２７】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.82 - 2.00 (2H, m), 2.14 -
2.23 (2H, m), 3.10 - 3.25 (4H, m), 4.81 (1H, sept,
J = 3.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05(2H,
d, J = 8.4 Hz), 9.09 (2H, s). 参考例21 ４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン
・塩酸塩

【化２８】 ¹H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.74 - 1.92 (2H, m), 2.03 -
2.15 (2H, m), 2.99 - 3.11 (2H, m), 3.14 - 3.34 (2
H, m), 4.51 (1H, sept, J = 3.4 Hz), 5.03 (2H,s),
6.93 (4H, s), 7.30 - 7.46 (5H, m), 9.08 (2H, s). 参考例22 ４−（４−ピペリジニルオキシ）フェノール・塩酸塩

【化２９】 ４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン
・塩酸塩（3.90 g）のメタノール (40 mL) 溶液に10%,
パラジウム−炭素 (0.4 g) を室温で加え、水素雰囲気
下室温で１６時間撹拌した。不溶物をろ去した後、溶媒
を留去した。得られた残さをメタノール／ジエチルエー
テルで洗浄、乾燥して標題化合物 (2.47g, 収率88%) を
得た。¹ H−NMR (DMSO-d₆)δ： 1.74 - 1.88 (2H, m), 2.02 -
2.10 (2H, m), 2.99 - 3.08 (2H, m), 3.16 - 3.24 (2
H, m), 4.42 (1H, sept, J = 2.2 Hz), 6.67 - 6.71 (2
H, m), 6.78 - 6.82 (2H, m), 9.02 (3H, s).

【００９４】実施例1 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン

【化３０】 (2RS,3SR)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ}-3-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸（2.6
g）およびDMF (0.06 mL) のTHF (60 mL) 溶液にオキサ
リルクロリド (0.63 mL) のTHF (5 mL) 溶液を0℃で滴
下した。反応液を0℃で30分間撹拌後濃縮し、残さにTHF
30 mL を加えて再度濃縮した。残さをTHF (30 mL) に
溶解し、1-[(3S)-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-3-イル]-N,N-ジメチルメタンアミン (0.90 g)、硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（0.04 g）および水酸
化ナトリウム（粉末、0.34 g）のTHF (10 mL) 溶液に0
℃で滴下した。この溶液を0℃で30分間撹拌後、室温で
さらに2時間攪拌し、反応液を氷水（100 mL）に加え、
酢酸エチル（100 mL x2）で抽出した。有機層を水（100
mL x2）、飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残さをアルミナカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル)およびシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル,
酢酸エチル-メタノール=20:1 〜10:1）で精製した。得
られた淡黄色アモルファスをメタノール (20 mL) に溶
解し、ピペリジン (0.2 mL) を加え、室温で16時間撹拌
した。反応液を濃縮し、残さをアルミナカラムクロマト
グラフィー (展開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：1〜
酢酸エチル/エタノール＝20：1) で精製し、標題化合物
(0.83ｇ, 収率49％) を非晶状粉末として得た。 IR(KBr) 2971, 1644, 1487, 743 cm^-1 MASS (FABMASS), m/z 425 [(M+H)⁺].

【００９５】以下の実施例2〜4に記載の化合物は実施例
1と同様にして合成した。 実施例2 (2S,3R)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン

【化３１】 IR(KBr) 2969, 1645, 1487, 741 cm^-1 実施例3 (2R,3S)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン

【化３２】 IR(KBr) 2971, 1645, 1487, 741 cm^-1 実施例4 (2RS,3SR)-1-((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン

【化３３】 IR(KBr) 2971, 1651, 1487, 741 cm^-1

【００９６】実施例5 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-
インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキ
サミド

【化３４】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン （0.20 g）, 1-
[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペ
リジンカルボン酸（0.15 g）およびHOBt（0.08 g）のア
セトニトリル（10 mL）溶液にWSC（0.10 g）を加え、室
温で16時間攪拌した。反応溶液を10 %炭酸ナトリウム溶
液 （50 mL） にあけ、酢酸エチル (50 mL x 2) で抽出
した。抽出液を水 (50 mL)、飽和食塩水 (50 mL) で洗
浄後、乾燥 (MgSO₄) した。減圧下溶媒を留去し、残渣
をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル/ヘキサン＝1：1〜酢酸エチル/エタノール＝20：
1）で精製して淡黄色アモルファスを得た。これをジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物として淡黄色
非晶状粉末を得た（0.21g, 収率64%）。 IR(KBr) 3287, 2940, 1628, 741 cm^-1 MASS (FABMASS), m/z 693 [(M+H)⁺].

【００９７】以下の実施例6〜8に記載の化合物は実施例
5と同様にして合成した。 実施例6 N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-イ
ンドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサ
ミド

【化３５】 IR(KBr) 3297, 2940, 1624, 1489, 1458, 741 cm^-1 実施例7 N-[(1S,2R)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-イ
ンドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサ
ミド

【化３６】 IR(KBr) 2938, 1624, 1489, 1458, 741 cm^-1 実施例8 N-[(1RS,2SR)-1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-
インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキ
サミド

【化３７】 IR(KBr) 3303, 2942, 1628, 1487, 741 cm^-1

【００９８】実施例 9 2,2-ジクロロ-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジ
メチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニ
ル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]ア
セトアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化３８】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン (30 mg)、2,2-ジ
クロロ酢酸 (11 mg）およびHOAt (11 mg）のジクロロメ
タン (2 mL）溶液にWSC (13 mg) を加え、室温で16時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水およびジ
クロロメタンを加え、激しく振とうした。静置した後、
有機層を取り出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をHPLC
（移動相；水（0.03%トリフルオロ酢酸含）/アセトニト
リル（0.03%トリフルオロ酢酸含）＝9：1〜1：9）で精
製して、題記化合物を無色アモルファスとして得た（22
mg, 収率48%）。 MASS (APCIMASS), m/z 535 [(M+H)⁺].

【００９９】以下の実施例10〜40に記載の化合物は実施
例9と同様にして合成した。 実施例 10 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2,2-ジフルオロア
セトアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化３９】 MASS (APCIMASS), m/z 503 [(M+H)⁺]. 実施例 11 (2S)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-ヒドロキシ
-2-フェニルエタンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４０】 MASS (APCIMASS), m/z 559 [(M+H)⁺]. 実施例 12 2-(アセチルアミノ)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノ
リニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-2-イル)プロピ
ルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４１】 MASS (APCIMASS), m/z 524 [(M+H)⁺].

【０１００】実施例 13 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]ペンタンアミド・
トリフルオロ酢酸塩

【化４２】 MASS (APCIMASS), m/z 509 [(M+H)⁺]. 実施例 14 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-メトキシベンズ
アミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４３】 MASS (APCIMASS), m/z 559 [(M+H)⁺]. 実施例 15 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-エトキシアセト
アミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４４】 MASS (APCIMASS), m/z 511 [(M+H)⁺].

【０１０１】実施例 16 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3,3-ジメチルブタ
ンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４５】 MASS (APCIMASS), m/z 523 [(M+H)⁺]. 実施例 17 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-5-メチルヘキサン
アミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４６】 MASS (APCIMASS), m/z 537 [(M+H)⁺].実施例 18N-[(1R
S,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-2-エチルブタンアミド
・トリフルオロ酢酸塩

【化４７】 MASS (APCIMASS), m/z 523 [(M+H)⁺].

【０１０２】実施例 19N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロ
ロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
キノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-3-メチルペンタンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４８】 MASS (APCIMASS), m/z 523 [(M+H)⁺].実施例 20 2-ブトキシ-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]アセ
トアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化４９】 MASS (APCIMASS), m/z 539 [(M+H)⁺]. 実施例 21 (2R)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボ
ニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-5-オキソ-2
-ピロリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５０】 MASS (APCIMASS), m/z 536 [(M+H)⁺].

【０１０３】実施例 22 (2S)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボ
ニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-オキソ-2
-アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５１】 MASS (APCIMASS), m/z 522 [(M+H)⁺]. 実施例 23 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3,3,3-トリフルオ
ロプロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５２】 MASS (APCIMASS), m/z 535 [(M+H)⁺]. 実施例 24 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1H-ピロール-2-カ
ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５３】 MASS (APCIMASS), m/z 518 [(M+H)⁺].

【０１０４】実施例 25 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-フルオロベンズ
アミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５４】 MASS (APCIMASS), m/z 547 [(M+H)⁺]. 実施例 26 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2,6-ジフルオロベ
ンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５５】 MASS (APCIMASS), m/z 565 [(M+H)⁺]. 実施例 27 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3-フルオロベンズ
アミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５６】 MASS (APCIMASS), m/z 547 [(M+H)⁺].

【０１０５】実施例 28 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2,4-ジフルオロベ
ンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５７】 MASS (APCIMASS), m/z 565 [(M+H)⁺]. 実施例 29 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-メチル-3-フラ
アミド・トリフルオロ酢酸塩

【化５８】 MASS (APCIMASS), m/z 533 [(M+H)⁺]. 実施例 30 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1H-イミダゾール-
4-カルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化５９】 MASS (APCIMASS), m/z 519 [(M+H)⁺].

【０１０６】実施例 31 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-5-オキソ-1-フェ
ニル-3-ピロリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩

【化６０】 MASS (APCIMASS), m/z 612 [(M+H)⁺]. 実施例 32 1-アセチル-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-ピ
ペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６１】 MASS (APCIMASS), m/z 578 [(M+H)⁺]. 実施例 33 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-メチルシクロプ
ロパンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６２】 MASS (APCIMASS), m/z 507 [(M+H)⁺].

【０１０７】実施例 34 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-シアノアセトア
ミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６３】 MASS (APCIMASS), m/z 492 [(M+H)⁺]. 実施例 35 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3-メトキシプロパ
ンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６４】 MASS (APCIMASS), m/z 511 [(M+H)⁺]. 実施例 36 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3-(メチルチオ)プ
ロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６５】 MASS (APCIMASS), m/z 527 [(M+H)⁺].

【０１０８】実施例 37 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-(ジメチルアミ
ノ)アセトアミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化６６】 MASS (APCIMASS), m/z 510 [(M+H)⁺]. 実施例 38 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3-フラアミド・ト
リフルオロ酢酸塩

【化６７】 MASS (APCIMASS), m/z 519 [(M+H)⁺]. 実施例 39 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2,2-ジメチルプロ
パンアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６８】 MASS (APCIMASS), m/z 509 [(M+H)⁺]. 実施例 40 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]シクロヘキサンカ
ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化６９】 MASS (APCIMASS), m/z 535 [(M+H)⁺].

【０１０９】実施例 41 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-
ピペリジンカルボキサミド

【化７０】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン (0.20 g)とジイ
ソプロピルエチルアミン (0.12 mL) のアセトニトリル
(10 mL) 溶液に、氷冷下炭酸N,N’-ジスクシンイミジル
(0.18 g) を添加し、30分間攪拌した。この溶液に4-フ
ェノキシピペリジン 塩酸塩（0.15 g）とジイソプロピ
ルエチルアミン（0.25 mL）のアセトニトリル (2 mL)
懸濁液を氷冷下添加した。反応溶液を室温で16時間攪拌
し、5％炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL) に加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水 (50 mL)、飽和食塩水
(50 mL) で洗浄後、乾燥 (MgSO₄) した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル/ヘキサン＝1：1〜酢酸エチル/エタ
ノール＝20：1）で精製して無色アモルファスを得た。
これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、題記化合物と
して無色非晶状粉末を得た（0.18 g, 収率61%）。 IR(KBr) 3299, 2934, 1626, 1489, 1229, 1040 cm^-1 MASS (FABMASS), m/z 628 [(M+H)⁺].

【０１１０】以下の実施例42〜44に記載の化合物は実施
例41と同様にして合成した。 実施例 42 N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-ピ
ペリジンカルボキサミド

【化７１】 IR(KBr) 2938, 1628, 1489, 1229, 1040, 743, 694 cm
^-1 実施例 43 N-[(1S,2R)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-ピ
ペリジンカルボキサミド

【化７２】 IR(KBr) 2932, 1626, 1489, 1229, 1040, 743, 694 cm
^-1 実施例 44 N-[(1RS,2SR)-1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-
ピペリジンカルボキサミド

【化７３】 IR(KBr) 2938, 1626, 1489, 1229, 743, 693 cm^-1

【０１１１】実施例 45 N-ブチル-N’-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]ウレ
ア・トリフルオロ酢酸塩

【化７４】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン (20 mg)とジイソ
プロピルエチルアミン (0.016 mL) のアセトニトリル
(1.5 mL) 溶液に、氷冷下炭酸N,N’-ジスクシンイミジ
ル (13 mg) を添加し、60分間攪拌した。この溶液にブ
チルアミン （4.1 mg） とジイソプロピルエチルアミン
（0.016 mL） のアセトニトリル (0.5 mL) 溶液を氷冷
下添加した。反応溶液を室温で10時間攪拌した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣に水およびジクロロメタンを加
え、激しく振とうした。静置した後、有機層を取り出
し、減圧下溶媒を留去した。残渣をHPLC（移動相；水
（0.03%トリフルオロ酢酸含）/アセトニトリル（0.03%
トリフルオロ酢酸含）＝9：1〜1：9）で精製して、題記
化合物を無色アモルファスとして得た（23.5 mg, 収率7
8%）。 MASS (APCIMASS), m/z 525 [(M+H)⁺].

【０１１２】以下の実施例46〜116に記載の化合物は実
施例45と同様にして合成した。 実施例 46 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(シクロヘキ
シルメチル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化７５】 MASS (APCIMASS), m/z 564 [(M+H)⁺]. 実施例 47 N-ベンジル-N’-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジ
メチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニ
ル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]ウ
レア・トリフルオロ酢酸塩

【化７６】 MASS (APCIMASS), m/z 558 [(M+H)⁺]. 実施例 48 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2-メトキシ
エチル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化７７】 MASS (APCIMASS), m/z 526 [(M+H)⁺].

【０１１３】実施例 49 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[3-(メチルチ
オ)プロピル]ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化７８】 MASS (APCIMASS), m/z 556 [(M+H)⁺]. 実施例 50 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(テトラヒド
ロ-2-フラニルメチル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化７９】 MASS (APCIMASS), m/z 552 [(M+H)⁺]. 実施例 51 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(1-エチルプ
ロピル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化８０】 MASS (APCIMASS), m/z 538 [(M+H)⁺].

【０１１４】実施例 52 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2-プロピニ
ル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化８１】 MASS (APCIMASS), m/z 506 [(M+H)⁺]. 実施例 53 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-2-イル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化８２】 MASS (APCIMASS), m/z 584 [(M+H)⁺]. 実施例 54 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(3-イソプロ
ポキシプロピル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化８３】 MASS (APCIMASS), m/z 568 [(M+H)⁺].

【０１１５】実施例 55 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[3-(2-オキソ
-1-ピロリジニル)プロピル]ウレア・トリフルオロ酢酸
塩

【化８４】 MASS (APCIMASS), m/z 593 [(M+H)⁺]. 実施例 56 N’-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N,N-ビス(2-
メトキシエチル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化８５】 MASS (APCIMASS), m/z 584 [(M+H)⁺]. 実施例 57 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-2(1
H)-イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化８６】 MASS (APCIMASS), m/z 584 [(M+H)⁺].

【０１１６】実施例 58 N¹-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1,4-ピペリジ
ンジカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化８７】 MASS (APCIMASS), m/z 579 [(M+H)⁺]. 実施例 59 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-チオモルフォリ
ンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化８８】 MASS (APCIMASS), m/z 554 [(M+H)⁺]. 実施例 60 N-ベンジル- N’-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-
[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリ
ニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]
-N-メチルウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化８９】 MASS (APCIMASS), m/z 572 [(M+H)⁺].

【０１１７】実施例 61 N’-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N-エチル-N-
(2-メトキシエチル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化９０】 MASS (APCIMASS), m/z 554 [(M+H)⁺]. 実施例 62 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-モルフォリンカ
ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化９１】 MASS (APCIMASS), m/z 538 [(M+H)⁺]. 実施例 63 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]オクタヒドロ-2(1
H)-イソキノリンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化９２】 MASS (APCIMASS), m/z 590 [(M+H)⁺].

【０１１８】実施例 64 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[2-(ジメチル
アミノ)エチル]ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化９３】 MASS (APCIMASS), m/z 539 [(M+H)⁺]. 実施例 65 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[3-(ジエチル
アミノ)プロピル]ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化９４】 MASS (APCIMASS), m/z 581 [(M+H)⁺]. 実施例 66 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[2-(1-ピペリ
ジニル)エチル]ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化９５】 MASS (APCIMASS), m/z 579 [(M+H)⁺].

【０１１９】実施例 67 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[2-(4-モルフ
ォリニル)エチル]ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化９６】 MASS (APCIMASS), m/z 581 [(M+H)⁺]. 実施例 68 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2-ピリジニ
ルメチル)ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化９７】 MASS (APCIMASS), m/z 559 [(M+H)⁺]. 実施例 69 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[3-(1H-イミ
ダゾール-1-イル)プロピル]ウレア・ジトリフルオロ酢
酸塩

【化９８】 MASS (APCIMASS), m/z 576 [(M+H)⁺].

【０１２０】実施例 70 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[2-(ジイソプ
ロピルアミノ)エチル]ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化９９】 MASS (APCIMASS), m/z 595 [(M+H)⁺]. 実施例 71 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(4-ピリジニ
ルメチル)ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１００】 MASS (APCIMASS), m/z 559 [(M+H)⁺]. 実施例 72 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(3-ピリジニ
ルメチル)ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１０１】 MASS (APCIMASS), m/z 559 [(M+H)⁺].

【０１２１】実施例 73 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-エチル-1-ピペ
ラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１０２】 MASS (APCIMASS), m/z 565 [(M+H)⁺]. 実施例 74 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-メチル-1,4-ジ
アゼパン-1-カルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１０３】 MASS (APCIMASS), m/z 565 [(M+H)⁺]. 実施例 75 (2R)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルア
ミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボ
ニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-2-(1-ピロ
リジニルメチル)-1-ピロリジンカルボキサミド・ジトリ
フルオロ酢酸塩

【化１０４】 MASS (APCIMASS), m/z 605 [(M+H)⁺].

【０１２２】実施例 76 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(1-ピロリジニ
ル)-1-ピペリジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸
塩

【化１０５】 MASS (APCIMASS), m/z 605 [(M+H)⁺]. 実施例 77 N¹-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1,3-ピペリジ
ンジカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化１０６】 MASS (APCIMASS), m/z 579 [(M+H)⁺]. 実施例 78 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-[3-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボキサミド・ジ
トリフルオロ酢酸塩

【化１０７】 MASS (APCIMASS), m/z 681 [(M+H)⁺].

【０１２３】実施例 79 4-(4-アセチルフェニル)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-ク
ロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)
-キノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１０８】 MASS (APCIMASS), m/z 655 [(M+H)⁺]. 実施例 80 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-クロロフェ
ニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢
酸塩

【化１０９】 MASS (APCIMASS), m/z 647 [(M+H)⁺]. 実施例 81 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-メトキシフ
ェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１１０】 MASS (APCIMASS), m/z 643 [(M+H)⁺].

【０１２４】実施例 82 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-クロロフェ
ニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢
酸塩

【化１１１】 MASS (APCIMASS), m/z 647 [(M+H)⁺]. 実施例 83 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-メチルフェ
ニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢
酸塩

【化１１２】 MASS (APCIMASS), m/z 627 [(M+H)⁺]. 実施例 84 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-エトキシフ
ェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１１３】 MASS (APCIMASS), m/z 657 [(M+H)⁺].

【０１２５】実施例 85 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-フルオロフ
ェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１１４】 MASS (APCIMASS), m/z 631 [(M+H)⁺]. 実施例 86 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-クロロフェ
ニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢
酸塩

【化１１５】 MASS (APCIMASS), m/z 647 [(M+H)⁺]. 実施例 87 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-メトキシフ
ェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１１６】 MASS (APCIMASS), m/z 643 [(M+H)⁺].

【０１２６】実施例 88 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１１７】 MASS (APCIMASS), m/z 631 [(M+H)⁺]. 実施例 89 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-メチルフェ
ニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢
酸塩

【化１１８】 MASS (APCIMASS), m/z 627 [(M+H)⁺]. 実施例 90 4-ベンジル-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピ
ペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１１９】 MASS (APCIMASS), m/z 627 [(M+H)⁺].

【０１２７】実施例 91 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-ピリジニル)
-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１２０】 MASS (APCIMASS), m/z 614 [(M+H)⁺]. 実施例 92 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェニル-1-ピ
ペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１２１】 MASS (APCIMASS), m/z 613 [(M+H)⁺]. 実施例 93 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフ
ェニル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ
酢酸塩

【化１２２】 MASS (APCIMASS), m/z 643 [(M+H)⁺].

【０１２８】実施例 94 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(1-ピペリジニ
ル)-1-ピペリジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸
塩

【化１２３】 MASS (APCIMASS), m/z 619 [(M+H)⁺]. 実施例 95 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-ピリミジニ
ル)-1-ピペラジンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸
塩

【化１２４】 MASS (APCIMASS), m/z 615 [(M+H)⁺]. 実施例 96 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[4-(トリフル
オロメチル)ベンジル]ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１２５】 MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H)⁺].

【０１２９】実施例 97 4-ベンジル-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピ
ペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化１２６】 MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H)⁺]. 実施例 98 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2-ピリジニ
ル)ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１２７】 MASS (APCIMASS), m/z 545 [(M+H)⁺]. 実施例 99 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(4-フルオロ
フェニル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１２８】 MASS (APCIMASS), m/z 562 [(M+H)⁺].

【０１３０】実施例 100 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(4-クロロフ
ェニル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１２９】 MASS (APCIMASS), m/z 578 [(M+H)⁺]. 実施例 101 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-5-イル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１３０】 MASS (APCIMASS), m/z 584 [(M+H)⁺]. 実施例 102 4-[({[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミ
ノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニ
ル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]アミノ}カルボ
ニル)アミノ]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩

【化１３１】 MASS (APCIMASS), m/z 587 [(M+H)⁺].

【０１３１】実施例 103 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[4-(ジメチル
アミノ)フェニル]ウレア・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１３２】 MASS (APCIMASS), m/z 587 [(M+H)⁺]. 実施例 104 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-(2-エトキシ
フェニル)ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１３３】 MASS (APCIMASS), m/z 588 [(M+H)⁺]. 実施例 105 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-N’-[3-(メチルチ
オ)フェニル]ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１３４】 MASS (APCIMASS), m/z 590 [(M+H)⁺].

【０１３２】実施例 106 N-(4-tert-ブチルフェニル)-N’-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-
6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1
(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イ
ル)プロピル]ウレア・トリフルオロ酢酸塩

【化１３５】 MASS (APCIMASS), m/z 600 [(M+H)⁺]. 実施例 107 N-{4-[({[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチル
アミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カル
ボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]アミノ}カ
ルボニル)アミノ]フェニル}アセトアミド・トリフルオ
ロ酢酸塩

【化１３６】 MASS (APCIMASS), m/z 601 [(M+H)⁺]. 実施例 108 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェニル-1-ピ
ペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化１３７】 MASS (APCIMASS), m/z 612 [(M+H)⁺].

【０１３３】実施例 109 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-フルオロフ
ェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢
酸塩

【化１３８】 MASS (APCIMASS), m/z 630 [(M+H)⁺]. 実施例 110 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフ
ェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢
酸塩

【化１３９】 MASS (APCIMASS), m/z 630 [(M+H)⁺]. 実施例 111 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-メチルフェ
ニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩

【化１４０】 MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H)⁺].

【０１３４】実施例 112 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-メチルフェ
ニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩

【化１４１】 MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H)⁺]. 実施例 113 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-メチルフェ
ニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩

【化１４２】 MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H)⁺]. 実施例 114 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-メトキシフ
ェニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢
酸塩

【化１４３】 MASS (APCIMASS), m/z 642 [(M+H)⁺].

【０１３５】実施例 115 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-クロロフェ
ニル)-1-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩

【化１４４】 MASS (APCIMASS), m/z 646 [(M+H)⁺]. 実施例 116 4-ベンゾイル-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジ
メチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニ
ル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1
-ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩

【化１４５】 MASS (APCIMASS), m/z 640 [(M+H)⁺].

【０１３６】実施例117 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-N-({1-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)
カルボニル]-4-ピペリジニル}メチル)-1-オキソ-2-ブタ
ンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１４６】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン (20 mg)のジクロ
ロメタン (2 mL) 溶液に、1-[(1-メチル-1H-インドール
-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルバルデヒド (15
mg) を室温で加え、15分間撹拌した。この反応混合液
にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (13 mg) を
室温で加えた。反応液を室温で10時間撹拌後、水を加
え、激しく振とうした。得られる混合液を静置した後、
有機層を取り出し、減圧下溶媒を留去した。残さをHPLC
（移動相；水（0.03%トリフルオロ酢酸含）/アセトニト
リル（0.03%トリフルオロ酢酸含）＝9：1〜1：9）で精
製して、題記化合物を無色アモルファスとして得た（3
0.8 mg, 収率72%）。 MASS (APCIMASS), m/z 679 [(M+H)⁺].

【０１３７】以下の実施例118〜131に記載の化合物は実
施例117と同様にして合成した。 実施例118 N-[(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)メチル]-(2RS,3SR)-
1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジ
ヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドール-3-イル)-
1-オキソ-2-ブタンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１４７】 MASS (APCIMASS), m/z 626 [(M+H)⁺]. 実施例119 ベンジル 4-({[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]アミ
ノ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート・ジトリフ
ルオロ酢酸塩

【化１４８】 MASS (APCIMASS), m/z 656 [(M+H)⁺]. 実施例120 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-N-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-1-オキ
ソ-2-ブタンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１４９】 MASS (APCIMASS), m/z 593 [(M+H)⁺].

【０１３８】実施例121 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-N-[4-(メチルチオ)ベンジル]-1-オキソ-2-
ブタンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５０】 MASS (APCIMASS), m/z 561 [(M+H)⁺]. 実施例122 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-N-(シクロヘキシ
ルメチル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタ
ンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５１】 MASS (APCIMASS), m/z 521 [(M+H)⁺]. 実施例123 N-(2-クロロベンジル)-(2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-
[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリ
ニル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンア
ミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５２】 MASS (APCIMASS), m/z 549 [(M+H)⁺].

【０１３９】実施例124 N-(4-クロロベンジル)-(2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-
[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリ
ニル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンア
ミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５３】 MASS (APCIMASS), m/z 549 [(M+H)⁺]. 実施例125 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-N-(2-メトキシベンジル)-1-オキソ-2-ブタ
ンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５４】 MASS (APCIMASS), m/z 545 [(M+H)⁺]. 実施例126 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-2-ブタ
ンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５５】 MASS (APCIMASS), m/z 545 [(M+H)⁺].

【０１４０】実施例127 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-N-(2-メチルベン
ジル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンア
ミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５６】 MASS (APCIMASS), m/z 529 [(M+H)⁺]. 実施例128 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-N-(4-メチルベン
ジル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンア
ミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５７】 MASS (APCIMASS), m/z 529 [(M+H)⁺]. 実施例129 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-N-(2-フルオロベ
ンジル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタン
アミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５８】 MASS (APCIMASS), m/z 533 [(M+H)⁺].

【０１４１】実施例130 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-N-(3-フルオロベ
ンジル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタン
アミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１５９】 MASS (APCIMASS), m/z 533 [(M+H)⁺]. 実施例131 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-N-(4-フルオロベ
ンジル)-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-2-ブタン
アミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１６０】 MASS (APCIMASS), m/z 533 [(M+H)⁺].

【０１４２】実施例132 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ブタンアミン・
ジトリフルオロ酢酸塩

【化１６１】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン (20 mg)のジクロ
ロメタン (2 mL) 溶液に、ブタナール (4.0 mg) を室温
で加え、15分間撹拌した。この反応混合液にトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム (13 mg)を室温で加えた。
反応液を室温で10時間撹拌後、水を加え、激しく振とう
した。得られる混合液を静置した後、有機層を取り出
し、減圧下溶媒を留去した。残さをHPLC（移動相；水
（0.03%トリフルオロ酢酸含）/アセトニトリル（0.03%
トリフルオロ酢酸含）＝9：1〜1：9）で精製して、標題
化合物を無色アモルファスとして得た（8.4 mg, 収率25
%）。 MASS (APCIMASS), m/z 481 [(M+H)⁺]. 実施例133 N-ブチル-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチ
ルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カ
ルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ブタ
ンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１６２】 実施例132と同様にして、標題化合物（7.1 mg, 収率20
%）を無色アモルファスとして得た。 MASS (APCIMASS), m/z 537 [(M+H)⁺].

【０１４３】実施例134 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-N-(3-フェニルプロピル)-2-ブタ
ンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１６３】 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-2-ブタンアミン (20 mg)のジクロ
ロメタン (2 mL) 溶液に、3-フェニルプロパナール (7.
5 mg) を室温で加え、15分間撹拌した。この反応混合液
にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (13 mg) を
室温で加えた。反応液を室温で10時間撹拌後、水を加
え、激しく振とうした。得られる混合液を静置した後、
有機層を取り出し、減圧下溶媒を留去した。残さをHPLC
（移動相；水（0.03%トリフルオロ酢酸含）/アセトニト
リル（0.03%トリフルオロ酢酸含）＝9：1〜1：9）で精
製して、標題化合物を無色アモルファスとして得た（1
4.7 mg, 収率41%）。 MASS (APCIMASS), m/z 543 [(M+H)⁺]. 実施例135 (2RS,3SR)-1-((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)-3-(1H-インドー
ル-3-イル)-1-オキソ-N,N-ビス(3-フェニルプロピル)-2
-ブタンアミン・ジトリフルオロ酢酸塩

【化１６４】 実施例134と同様にして、標題化合物（9.3 mg, 収率22
%）を無色アモルファスとして得た。 MASS (APCIMASS), m/z 661 [(M+H)⁺].

【０１４４】実施例136 (−)-N-[1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-イン
ドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミ
ド

【化１６５】 N-[(1RS,2SR)-1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-
インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキ
サミド250 mgをHPLCにより分取して標題化合物120 ｍ
ｇを得た。 分取条件 カラム：CHRALCEL OD 50 mmID X 500 mmL 移動相：ヘキサン/エタノール＝50/50 流 速：60 mL/min 温 度：26℃ 検 出：UV254nm [α]_Ｄ ²⁸=−125.05 °(c=0.155, メタノール). 実施例137 (+)-N-[1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-1-[(1-メチル-1H-イン
ドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペリジンカルボキサミ
ド

【化１６６】 実施例136と同様にして標題化合物120 ｍｇを得た。 [α]_Ｄ ²⁷=+117.08 °(c=0.210, メタノール).

【０１４５】実施例 138 (−)-N-[1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-ピペ
リジンカルボキサミド

【化１６７】 N-[(1RS,2SR)-1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-
ピペリジンカルボキサミド200 mgをHPLCにより分取して
標題化合物96 mgを得た。 分取条件 カラム：CHRALCEL OD 50 mmID X 500 mmL 移動相：ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン＝85
/15/0.1 流 速：80 mL/min 温 度：26℃ 検 出：UV254nm [α]_Ｄ ²⁸=−168.79 °(c=0.165, メタノール). 実施例139 (+)-N-[1-[((3S)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-4-フェノキシ-1-ピペ
リジンカルボキサミド

【化１６８】 実施例138と同様にして標題化合物94ｍｇを得た。 [α]_Ｄ ²⁷=+169.10 °(c=0.245, メタノール).

【０１４６】実施例 140 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-ヒドロキシ
フェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１６９】 実施例41と同様にして標題化合物を得た。 IR(KBr) 2938, 1622, 1508, 1227, 1040, 828, 743 cm
^-1 実施例 141 (−)-N-[1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-ヒドロキシフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７０】 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-ヒドロキシ
フェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド320 mgをHPLC
により分取して標題化合物91 mgを得た。 分取条件 カラム：CHRALCEL OD 50 mmID X 500 mmL 移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝85/15 流 速：80 mL/min 温 度：30℃ 検 出：UV254nm [α]_Ｄ ²⁵=−139.68 °(c=0.100, メタノール). 実施例142 (+)-N-[1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-ヒドロキシフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７１】 実施例141と同様にして標題化合物109ｍｇを得た。 [α]_Ｄ ²⁵=+158.88 °(c=0.105, メタノール).

【０１４７】以下の実施例143〜152に記載の化合物は実
施例41と同様にして合成した。 実施例 143 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-シアノフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７２】 IR(KBr) 2948, 2224, 1634, 1507, 1254, 1036, 835, 7
41 cm^-1 実施例 144 N-[1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,
4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1H-イン
ドール-3-イル)プロピル]-4-(4-メトキシフェノキシ)-1
-ピペリジンカルボキサミド

【化１７３】 IR(KBr) 2944, 1634, 1507, 1227, 1038, 826, 743 cm
^-1 実施例 145 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-ヒドロキシ
フェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７４】 IR(KBr) 2936, 1626, 1487, 1231, 1146, 1038, 741 cm
^-1

【０１４８】実施例 146 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-[4-(1H-テトラ
ゾール-5-イル)フェノキシ]-1-ピペリジンカルボキサミ
ド

【化１７５】 IR(KBr) 2969, 1645, 1487, 1231, 1038, 841, 743 cm
^-1 実施例 147 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-クロロフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７６】 IR(KBr) 2944, 1634, 1489, 1235, 1038, 826, 741 cm
^-1 実施例 148 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-メチルフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７７】 IR(KBr) 2934, 1628, 1508, 1231, 1040, 816, 741 cm
^-1

【０１４９】実施例 149 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフ
ェノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７８】 IR(KBr) 2934, 1628, 1505, 1206, 1042, 829, 743 cm
^-1 実施例 150 N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)
メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-
2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-メチルフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１７９】 IR(KBr) 2932, 1628, 1489, 1258, 1040, 743 cm^-1 実施例 151 (4-ベンジルオキシ)-N-[(1RS,2SR)-1-[((3R)-6-クロロ-
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノ
リニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピ
ル]- 1-ピペリジンカルボキサミド

【化１８０】 IR(KBr) 2944, 1628, 1489, 1229, 1098, 741, 700 cm
^-1 実施例 152 4-[4-(アミノスルホニル)フェノキシ]-N-[(1RS,2SR)-1-
[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジ
ヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドー
ル-3-イル)プロピル]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１８１】 IR(KBr) 2938, 1624, 1489, 1250, 1157, 1098, 1034,
835, 743 cm^-1

【０１５０】以下の実施例153〜170に記載の化合物は実
施例41と同様にして合成した。 実施例 153 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフェ
ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１８２】 IR(KBr) 2942, 1628, 1505, 1209, 1038, 828, 764, 74
3 cm^-1 実施例 154 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-メチルフェノ
キシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１８３】 IR(KBr) 2936, 1630, 1489, 1258, 1229, 1038, 743 cm
^-1 実施例 155 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(フェニルスルホ
ニル)-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１８４】 IR(KBr) 2934, 1632, 1489, 1169, 1094, 939, 741, 69
3 cm^-1

【０１５１】実施例 156 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-[(4-メチルフェニ
ル)スルホニル]-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１８５】 IR(KBr) 2932, 1630, 1489, 1165, 1094, 937, 727 cm
^-1 実施例 157 4-ベンゾイル-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピ
ペラジンカルボキサミド

【化１８６】 IR(KBr) 2934, 1628, 1260, 1007, 741, 710 cm^-1 実施例 158 4-ベンゾイル-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-ピ
ペリジンカルボキサミド

【化１８７】 IR(KBr) 2943, 1630, 1489, 1209, 968, 743, 700 cm^-1

【０１５２】実施例 159 4-(ベンジルオキシ)-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-
[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリ
ニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]
-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１８８】 IR(KBr) 2942, 1628, 1489, 1229, 1100, 741, 700 cm
^-1 実施例 160 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-クロロフェノ
キシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１８９】 IR(KBr) 2934, 1630, 1489, 1233, 1094, 1038, 824, 7
43 cm^-1 実施例 161 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-メチルフェノ
キシ)-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１９０】 IR(KBr) 2942, 1630, 1508, 1229, 1040, 818, 743 cm
^-1

【０１５３】実施例 162 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-[4-(メチルスルホ
ニル)フェノキシ]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１９１】 IR(KBr) 2934, 1632, 1489, 1254, 1146, 1092, 1034,
768, 743 cm^-1 実施例 163 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-[4-(メチルチオ)
フェノキシ]-1-ピペリジンカルボキサミド

【化１９２】 IR(KBr) 2932, 1630, 1489, 1231, 1038, 822, 743 cm
^-1 実施例 164 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロベン
ゾイル)-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１９３】 IR(KBr) 2934, 1630, 1489, 1229, 1009, 849, 743 cm
^-1

【０１５４】実施例 165 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(3-フルオロベン
ゾイル)-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１９４】 IR(KBr) 2934, 1632, 1489, 1262, 1013, 992, 745 cm
^-1 実施例 166 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(2-フルオロベン
ゾイル)-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１９５】 IR(KBr) 2934, 1634, 1254, 1227, 1009, 743 cm^-1 実施例 167 4-(4-クロロベンゾイル)-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロ
ロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１９６】 IR(KBr) 2934, 1632, 1489, 1258, 1092, 1007, 839, 7
43 cm^-1

【０１５５】実施例 168 4-(3-クロロベンゾイル)-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロ
ロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１９７】 IR(KBr) 2932, 1634, 1489, 1256, 1013, 741 cm^-1 実施例 169 4-(2-クロロベンゾイル)-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロ
ロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プ
ロピル]-1-ピペラジンカルボキサミド

【化１９８】 IR(KBr) 2934, 1632, 1487, 1251, 1229, 1007, 743 cm
^-1 実施例 170 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(トリフルオロア
セチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド

【化１９９】 IR(KBr) 2942, 1628, 1489, 1209, 928, 743 cm^-1

【０１５６】実施例 171 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1,4-ジアゼパン-1-
カルボキサミド

【化２００】 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(トリフルオロア
セチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド(220mg)のメ
タノール(6ml)溶液に10％炭酸カリウム水溶液(3ml)を加
え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥し、減圧下濃縮した。残さをアルミナカラムク
ロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル/
エタノール＝10/1)で精製し、標題化合物(113mg)を非晶
状粉末として得た。 IR(KBr) 2938, 1628, 1489, 1231, 743 cm^-1 実施例 172 4-ベンゾイル-N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]
カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1,4-
ジアゼパン-1-カルボキサミド

【化２０１】 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1,4-ジアゼパン-1-
カルボキサミド(79mg)とトリエチルアミン(17mg)のテト
ラヒドロフラン(1ml)溶液に、ベンゾイルクロリド(22m
g)を0℃で加えた。反応液を0℃で1時間撹拌後、飽和炭
酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残さを
アルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エ
チル〜酢酸エチル/エタノール＝20/1)で精製し、標題化
合物(88mg)を非晶状粉末として得た。 IR(KBr) 2936, 1634, 1489, 1229, 743 cm^-1 実施例 173 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(フェニルスルホ
ニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド

【化２０２】 N-[(1R,2S)-1-[[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メ
チル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-
(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1,4-ジアゼパン-1-
カルボキサミド(20mg)とトリエチルアミン(4mg)のテト
ラヒドロフラン(0.5ml)溶液に、ベンゼンスルホニルク
ロリド(8mg)を0℃で加えた。反応液を0℃で1時間撹拌
後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し
た。残さをアルミナカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒：酢酸エチル)で精製し、標題化合物(11mg)を非晶状
粉末として得た。 IR(KBr) 2942, 1632, 1489, 1161, 907, 731, 693 cm^-1

【０１５７】 製剤例１ （１）実施例１で得られた化合物 ５０．０ｍｇ （２）ラクトース ３４．０ｍｇ （３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０．０ｍｇ 計 １２０．０ｍｇ 常法に従い、上記（１）〜（６）を混合後、錠剤機によ
り打錠し、錠剤を得る。

【０１５８】実験例１ 以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、これ
らに限定されるものではない。なお、大腸菌を用いての
遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Molecu
lar Cloning）、１９８９年度版に記載の方法に従っ
た。 （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニング 公知のヒトＳＳＴＲ４ＤＮＡの塩基配列〔Rohrerら、プ
ロシージング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンセズ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.
Sci., USA）、90巻、4196-4200頁、1993年〕に基づき、
ＤＮＡオリゴマー、Ｓ４−１およびＳ４−２を合成し
た。Ｓ４−１の配列は、５’−ＧＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡ
ＣＣＡＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧ−３’（配列番
号：１)であり、Ｓ４−２の配列は、５’−ＧＧＧＣＴ
ＣＧＡＧＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＧ−３’
（配列番号：２）である。鋳型としては、ヒト染色体Ｄ
ＮＡ（クロンテック社、カタログ番号CL6550-1）を用い
た。該ＤＮＡ ０.５ ngに上記ＤＮＡオリゴマーをそれ
ぞれ２５ pmolずつ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ
（ストラタギーン(株)）２.５単位を用いてポリメラー
ゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行った。反応液組成は、Ｐｆｕ
ＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反応
条件は、９４℃で1分間、６６℃で1分間、７５℃で2分
間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。反応
液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的と
するサイズ（約１.２ kb）のＤＮＡ断片が特異的に増幅
されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから常法に
したがって回収し、ＨｉｎｃＩＩサイトで開裂したプラ
スミドｐＵＣ１１８に接続し、コンピテントセルである
大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換し
た。該ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体
を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬ
Ｆ ＤＮＡシーケンサー（ファルマシア社製）で挿入Ｄ
ＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予
想されるアミノ酸配列は、前記のRohrerらの報告に記載
された配列と完全に一致した。 （２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のようにして構築した。特開平５−０
７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７から制限酵素
（ＨｉｎｄＩＩＩ）および制限酵素（ＣｌａＩ）処理に
よってＳＲαプロモーターおよびｐｏｌｙＡ付加シグナ
ルを含む１.４ kbのＤＮＡ断片を得た。また、ｐＴＢ３
４８（Naruo, K. et al. バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bi
ochem. Biophys. Res. Commun.）、128巻、 256-264頁
(1985)）から制限酵素（ＣｌａＩ）および制限酵素（Ｓ
ａｌＩ）処理によりジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子（ｄｈ
ｆｒ）を含む４.５ kbのＤＮＡ断片を得た。これらのＤ
ＮＡ断片をＴ４ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端
にした後、Ｔ４リガーゼにより連結し、ｐＡＫＫＯ−１
１１プラスミドを構築した。次に、ヒト・ＳＳＴＲ４
ＤＮＡ断片を有するプラスミド ５μgを制限酵素（Ｘ
ｈｏＩ）で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を
行い、ヒト・ＳＳＴＲ４をコードする１.２ kbのＤＮＡ
断片を回収した。そして、上記の発現ベクターｐＡＫＫ
Ｏ−１１１（５.５ kb）１μgを制限酵素（ＳａｌＩ）
で消化し、ヒト・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿入するた
めのクローニング部位を作製した。該発現ベクター断片
と１.２ kbのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１
０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ４
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入された
発現プラスミドｐＡ１−１１−ｈＳＳＴＲ４を得た。こ
の形質転換体を大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９
／ｐＡ−１−１１−ｈＳＳＴＲ４と表示した。

【０１５９】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ４（ｈＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄ
ｈｆｒ⁻）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞１×１０^６細胞を、直径８cm
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で２４時間培養し、この細胞に上記で得たヒト
・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−１−１１
−ｈＳＳＴＲ４、１０μgをリン酸カルシウム法（Cell
Phect Transfection Kit；Pharmacia社製）で導入し
た。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を
含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に換え
て、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわち、ｄｈ
ｆｒ^＋細胞）を選択した。さらに、選択された細胞を限
界希釈法によって単一細胞からクローニングし、これら
の細胞のソマトスタチンレセプター蛋白質発現能を以下
の方法で測定した。ヒト・ＳＳＴＲ４受容体発現細胞株
を測定用緩衝液〔５０mM トリス−塩酸、１mM ＥＤＴ
Ａ、５mM 塩化マグネシウム、０.１％ ＢＳＡ、０.２mg
/ml バシトラシン、１０μg/ml ロイペプチン、1μg/ml
ペプスタチン、２００ units/ml アプロチニン（ｐＨ
７.５）〕で希釈し、細胞数を２００μlあたり２×１０
⁴個に調製した。２００μlをチューブに分注し、５ nM
［¹²⁵Ｉ］−ソマトスタチン−１４（２０００ Ci/mmol,
アマシャム社製）２μlを添加し、２５ ℃、６０分間
インキュベーションした。また、非特異的結合量（ＮＳ
Ｂ）を測定するために、ソマトスタチン−１４（１０
⁻⁴ M）2μlを加えたチューブもインキュベーションし
た。洗浄用緩衝液〔５０ mM トリス−塩酸、１mM ＥＤ
ＴＡ、５ mM 塩化マグネシウム（ｐＨ７.５）〕（１.５
ml）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（Whatman社）
でろ過、さらに同緩衝液（１.５ml)で洗浄した。ろ紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ-カウンターで測定した。かくして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ｈＳＳＴＲ４−１−
２を選択した。 （４）ラット・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡのクローニング 公知のラットＳＳＴＲ４ ＤＮＡの塩基配列〔Bito.H
ら、J. Biol. Chem.、269巻、12722-12730頁、1994年〕
に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ４−３およびＳ４−４
を合成した。Ｓ４−３の配列は、５’−ＡＡＧＣＡＴＧ
ＡＡＣＡＣＧＣＣＴＧＣＡＡＣＴＣ−３’(配列番号：
３)あり、Ｓ４−４の配列は、５’−ＧＧＴＴＴＴＣＡ
ＧＡＡＡＧＴＡＧＴＧＧＴＣＴＴ−３’(配列番号：４)
である。鋳型としては、Sprague-Dawleyラットから染色
体ＤＮＡをＥａｓｙ−ＤＮＡTMＫＩＴ（インビトロゲン
（Invitrogen）社製）を用いて調製したものを使用し
た。該ＤＮＡ ０.５ ngに上記ＤＮＡオリゴマーをそれ
ぞれ２５ pmolずつ加え、ＴａＫａＲａ ＬＡＰＣＲ
ＫＩＴ（タカラ（TaKaRa）社製）を用いてポリメラーゼ
連鎖反応を行なった。反応条件は、９５℃で３０秒間、
６５℃で２分３０秒間を１サイクルとして、３０サイク
ル繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳動
したところ、目的とするサイズ（約１.２ kb）のＤＮＡ
断片が特異的に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロ
ースゲルから常法にしたがって回収し、ＯＲＩＧＩＮＡ
ＬＴＡＣＬＯＮＩＮＧＫＩＴ（Invitrogen社製）のベク
ター（ｐＣＲTM２.１（商品名）)に接続し、コンピテン
トセルである大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ１０９に
形質転換した。該ＤＮＡ断片を含むプラスミドを有する
形質転換体を選抜し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解
析装置ＡＬＦ ＤＮＡシーケンサー（ファルマシア社
製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、塩
基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記のBito.Hら
の報告に記載された配列と完全に一致した。

【０１６０】（５）ラット・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡの発現プラ
スミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、上記のｐＡＫＫ
Ｏ−１１１を用いた。上記で得られたラット・ＳＳＴＲ
４ ＤＮＡ断片を有するプラスミド ５μgを制限酵素
（ＥｃｏＲＩ）で消化し、Ｔ４ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａ
ｓｅ処理した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、
ラット・ＳＳＴＲ４をコードする１.２kbのＤＮＡ断片
を回収した。そして、上記の発現ベクターｐＡＫＫＯ−
１１１（５.５kb）1μgを制限酵素（ＣｌａＩ）で消
化、Ｔ４ＤＮＡpolymerase、およびAlkaline Phosphata
se処理し、ラット・ＳＳＴＲ４ ＤＮＡ断片を挿入する
ためのクローニング部位を作製した。該発現ベクター断
片と１.２kbのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からラット・ＳＳＴＲ
４ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入され
た発現プラスミド ｐＡ１−１１−ｒＳＳＴＲ４を得
た。この形質転換体を大腸菌（Escherichia coli）ＪＭ
１０９／ｐＡ−１−１１−ｒＳＳＴＲ４と表示した。 （６）ラット・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ４（ｒＳＳＴＲ４）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）
細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞１×１０^６細胞を、直径８cm
のシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むα−Ｍ
ＥＭ培地（リボヌクレオシド・デオキシヌクレオシド含
有）で２４時間培養し、この細胞に、上記で得たラット
・ＳＳＴＲ４ＤＮＡ発現プラスミド1 ｐＡ−１−１１−
ｒＳＳＴＲ４、１０μgをリン酸カルシウム法（Cell Ph
ect Transfection Kit；Pharmacia）で導入した。導入
２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むα−
ＭＥＭ培地（リボヌクレオシド・デオキシヌクレオシド
不含）培地に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞
（すなわち、ｄｈｆｒ^＋細胞）を選択した。さらに、選
択された細胞を限界希釈法によって単一細胞からクロー
ニングし、これらの細胞のソマトスタチンレセプター蛋
白質発現能を上記記載のバインデイングアッセイにより
測定した。このようにして、ソマトスタチン結合活性の
高い細胞株、ｒＳＳＴＲ４−２０−２５を選択した。

【０１６１】（７）ソマトスタチンレセプター４を含有
するＣＨＯ細胞膜画分の調製 ヒトおよびラット・ソマトスタチンレセプター４発現Ｃ
ＨＯ細胞株、ｈＳＳＴＲ４−１−２、あるいはｒＳＳＴ
Ｒ４−２０−２５（１×１０^９個）を５ mM ＥＤＴＡを
添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）に
浮遊させ遠心した。細胞のペレットに細胞用ホモジネー
トバッファー（１０ mM ＮａＨＣＯ_３、５ mM ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７.５）を１０ ml加え、ポリトロンホモジナイ
ザーを用いてホモジネートした。４００×ｇで１５分間
遠心して得られた上清をさらに１００，０００×ｇで１
時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ m
lのアッセイバッファー［２５ mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
１ mM ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０.１％
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ mM ＰＭＳ
Ｆ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１μg/
ml ペプスタチン、２０μg/ml ロイペプチン、１０μg/
ml フォスフォラミドン、ｐＨ７.５］に懸濁し、１０
０，０００×ｇで１時間遠心した。沈澱物として回収さ
れた膜画分を再び２０ mlのアッセイバッファーに懸濁
し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して
用いた。

【０１６２】実験例２ （１）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＳ１−１およびＳ１−２を合成し
た。Ｓ１−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡ
ＧＣＴＡＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＧ−３'（配列
番号：５）であり、Ｓ１−２の配列は、５'−ＧＧＴＣ
ＧＡＣＣＣＧＧＧＣＴＣＡＧＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＴ−
３'（配列番号：６）である。鋳型としては、ヒト染色
体ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０
−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記のＤＮＡオ
リゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポ
リメラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いて
ポリメラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、該Ｐｆ
ｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指示書に従った。反
応条件は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で
２分間を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。
反応液を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目
的とするサイズ（約１．２ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的
に増幅されていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから
常法に従って回収し、ＨｉｎｃIIサイトで開裂したpUC1
18に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒアコリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を選抜
し、蛍光色素を用いた自動塩基配列解析装置ＡＬＦ Ｄ
ＮＡシーケンサー（ファルマシア社製造）で挿入ＤＮＡ
断片の塩基配列を確認したところ、塩基配列から予想さ
れるアミノ酸配列は、前記の文献に記載された配列と完
全に一致した。 （２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、ｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。ｐＡＫ
ＫＯ−１１１は次のように構築した。特開平５−０７６
３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１７からＨｉｎｄ II
IおよびＣｌａI処理によってＳＲαプロモーターおよび
ｐｏｌｙＡ付加シグナルを含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片
を得た。また、ｐＴＢ３４８〔バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochem. Biophys. Res. Commun.），１２８，２５６
−２６４頁，１９８５年〕からＣｌａ IおよびＳａｌI
処理によりジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子を
含む４．５ｋｂのＤＮＡ断片を得た。これらのＤＮＡ断
片をＴ４ポリメラーゼ処理により末端を平滑末端にした
後、Ｔ４リガーゼにより連結し、ｐＡＫＫＯ−１１１プ
ラスミドを構築した。次に前記（１）で得られたヒト・
ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制
限酵素Ｓａｌ Iで消化した後、１％アガロースゲル電
気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ１をコードする１．２ｋ
ｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベクタ
ーｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩ
で消化し、ヒト・ＳＳＴＲ１ ＤＮＡ断片を挿入するた
めのクローニング部位を作成した。該発現ベクター断片
と１．２ｋｂのＤＮＡ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用い
て結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１
０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ１
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入された
発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ１を得た。この
形質転換体をエシェリヒア コリＪＭ１０９／ｐＡ−１
−１１−ＳＳＴＲ１と表示する。

【０１６３】（３）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ１（ＳＳＴＲ１）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ⁻）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞１Ｘ１０^６細胞を、直径８ｃ
ｍのシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハム
Ｆ１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（２）で
得たヒト・ＳＳＴＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミド１ ｐＡ
−１−１１−ＳＳＴＲ１、１０μｇをリン酸カルシウム
法（Cell Phect Transfection Kit; Pharmacia）で導入
した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎児血清
を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニーを形成
する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ＋細胞）を選択した。さ
らに、選択された細胞を限界希釈法によって単一細胞か
らクローニングし、ソマトスタチン蛋白質活性を以下の
方法で測定した。ヒト・ＳＳＴＲｃＤＮＡ発現細胞株を
測定用緩衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１ｍＭのＥＤＴ
Ａ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１％のＢＳＡ、
０．２ｍｇ／ｍｌのバシトラシン、１０μｇ／ｍｌのロ
イペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、２００ｕｎ
ｉｔｓ／ｍｌのアプロチニン（ｐＨ７．５）〕で希釈
し、細胞数を２００μｌ当たり２Ｘ１０⁴個に調整し
た。２００μｌをチューブに分注し、５ｎＭ〔¹²⁵Ｉ〕
−ソマトスタチン−１４（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Am
ersham）２μｌを添加し、２５℃、６０分間インキュベ
ーションした。また、非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定
するために、ソマトスタチン−１４（１０^-4Ｍ）２μｌ
を加えたチューブもインキュベーションした。洗浄用緩
衝液〔５０ｍＭのトリス塩酸、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍ
Ｍの塩化マグネシウム（ｐＨ７．５）〕（１．５ｍｌ）
を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（Whatman社）でろ
過、さらに同緩衝液（１．５ｍｌ）で洗浄した。ろ紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ−カウンターで測定した。このようにし
て、ソマトスタチン結合性の高い細胞株、ＳＳＴＲ１−
８−３を選択した。 （４）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡの塩基配列〔プロシー
ジング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad.Sci., US
A），８９巻、２５１−２５５頁、１９９２年〕に基づ
き、ＤＮＡオリゴマーＰＴ−１およびＰＴ−２を合成し
た。ＰＴ−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＧＣＧＧＡＴＧＡＧ−３'（配列番
号：７）であり、ＰＴ−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧ
ＡＣＡＧＴＴＣＡＧＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＧＧ−３'
（配列番号：８）である。ヒト下垂体ｃＤＮＡ（クロン
テック社、カタログ番号７１７３−１）を鋳型として用
いた。該ｃＤＮＡ １ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそ
れぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造(株)）２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反
応を行った。反応液組成は、前記ＴａｑＤＮＡポリメラ
ーゼに添付された指示書に従った。反応条件は、９４℃
で３０秒間、５２℃で２０秒間、７２℃で６０秒間を１
サイクルとして、３０サイクル繰り返した。反応液を１
％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とするサ
イズ（約１．１ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅され
ていた。該ＤＮＡ断片をアガロースゲルから常法に従っ
て回収し、Ｈｉｎｃ IIサイトで開裂したｐＵＣ１１８
に接続し、コンピテントセルであるエシェリヒア コリ
（Escherichia coli）ＪＭ１０９に形質転換した。該Ｄ
ＮＡ断片を含むプラスミドを有する形質転換体を２株
（No. 5およびNo.7）選抜し、蛍光色素を用いた自動塩
基配列解析装置３７３ＡＤＮＡシーケンサー（アプライ
ドバイオシステム社製）で挿入ＤＮＡ断片の塩基配列を
確認したところ、No.5株のＳａｌＩ−ＢｓｔＰＩ間の７
７０ベース断片の配列中に点変異が１ケ所確認され、N
o.7株のＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ間の３６０ベース断片の
配列中に点変異が１ケ所確認された。そこで、No.5株の
ＢｓｔＰＩ−ＳａｌＩ断片およびNo.7株のＢｓｔＰＩ−
ＳａｌＩを除いた残りの断片を、アガロース電気泳動で
精製し、これらをライゲーション反応で繋げたプラスミ
ドを構築した。本プラスミドの挿入ＤＮＡ断片の塩基配
列を確認したところ、前記文献に記載された配列と完全
に一致した。

【０１６４】（５）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡの発現プラスミ
ドの構築 ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞での発現ベ
クターとしては、前記（２）記載のｐＡＫＫＯ−１１１
を用いた。前記（４）で得られたヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤ
ＮＡ断片を有するプラスミド５μｇを制限酵素ＳａｌＩ
で消化した後、１％アガロースゲル電気泳動を行い、ヒ
ト・ＳＳＴＲ２をコードする１．１ｋｂのＤＮＡ断片を
回収した。そして、前記発現ベクターｐＡＫＫＯ−１１
１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａｌＩで消化し、ヒト・Ｓ
ＳＴＲ２ ＤＮＡ断片を挿入するためのクローニング部
位を作成した。該発現ベクター断片と１．１ｋｂのＤＮ
Ａ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼを用いて結合し、反応液を
塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質
転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ２ ＤＮＡ断片がプロモ
ーターに対して順方向に挿入された発現プラスミドｐＡ
Ｃ０１を得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ
（Esherichia coli）ＪＭ１０９／ｐＡＣ０１と表示す
る。 （６）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ２（ＳＳＴＲ２）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞
への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞１Ｘ１０^６細胞を、直径８ｃ
ｍのシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハム
Ｆ１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で
得たヒト・ＳＳＴＲ２ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡＣ
０１、１０μｇをリン酸カルシウム法（Cell Phect Tra
nsfection Kit; Pharmacia）で導入した。導入２４時間
後、培地を１０％透析ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地
に換えて、本培地でコロニーを形成する細胞（すなわ
ち、ＤＨＦＲ^＋細胞）を選択した。さらに、選択された
細胞を限界希釈法によって単一細胞からクローニング
し、ヒト・ＳＳＴＲ２を高発現する細胞株、ＳＳＴＲ２
−ＨＳ５−９を選択した。

【０１６５】（７）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ３ｃＤＮＡの塩基配列〔モレキュ
ラーエンドクリノロジー（Mol. Endocrinol.），６巻，
２１３６−２１４２頁、１９９２年〕に基づき、ＤＮＡ
オリゴマー、Ｓ３−１およびＳ３−２を合成した。Ｓ３
−１の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＣＡ
ＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＴＣＡＴＣ−３'（配列番号：
９）であり、Ｓ３−２の配列は、５'−ＧＧＴＣＧＡＣ
ＴＴＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＣＴＡＣＡＧＧＴＡ−３'
（配列番号：１０）である。鋳型としては、ヒト染色体
ＤＮＡ（クロンテック社、カタログ番号ＣＬ６５５０−
１）を用いた。該ＤＮＡ０．５ｎｇに前記ＤＮＡオリゴ
マーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加え、ＰｆｕＤＮＡポリメ
ラーゼ（ストラタジーン(株)）２．５単位を用いてポリ
メラーゼ連鎖反応を行った。反応液組成は、ＰｆｕＤＮ
Ａポリメラーゼに添付された指示書に従った。反応条件
は、９４℃で１分間、６３℃で１分間、７５℃で２分間
を１サイクルとして、３５サイクル繰り返した。反応液
を１％アガロースゲルで電気泳動したところ、目的とす
るサイズ（約１．３ｋｂ）のＤＮＡ断片が特異的に増幅
されていた。塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、
前記文献に記載された配列と完全に一致した。 （８）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタイ
プ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡの発現プラスミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（７）で得られた
ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５μ
ｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロースゲ
ル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ３をコードする１．
３ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発現ベ
クターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇをＳａ
ｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ断片を挿入す
るためのクローニング部位を作成した。該発現ベクター
と１．３ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガーゼを用
いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大腸菌ＪＭ
１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・ＳＳＴＲ３
ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に挿入され
た発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ３を得た。こ
の形質転換体をエシェリヒア コリ（Escherichia col
i）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ３と表示す
る。

【０１６６】（９）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋
白質サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈ
ｆｒ⁻）細胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞１Ｘ１０^６細胞を、直径８ｃ
ｍのシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハム
Ｆ１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（５）で
得たヒト・ＳＳＴＲ３ ＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ−
１−１１−ＳＳＴＲ３、１０μｇをリン酸カルシウム法
で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ胎
児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニー
を形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ^＋細胞）を選択し
た。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単一
細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタチ
ンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバインデ
ィングアッセイにより測定した。このようにして、ソマ
トスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ３−１５−
１９を選択した。 （１０）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのクローニング 公知のヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡの塩基配列〔Biochem.
Biophys. Res. Commun.，１９５巻，８４４−８５２
頁、１９９３年〕に基づき、ＤＮＡオリゴマー、Ｓ５−
１およびＳ５−２を合成した。Ｓ５−１の配列は、５'
−ＧＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＡＴＧＧＡＧＣＣＣＣＴＧＴ
ＴＣＣＣ−３'（配列番号：１１）であり、Ｓ５−２の
配列は、５'−ＣＣＧＴＣＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＧ
ＣＴＴＧＣＴＧＧ−３'（配列番号：１２）である。鋳
型としては、ヒト染色体ＤＮＡ（クロンテック社、カタ
ログ番号ＣＬ６５５０−１）を用いた。該ＤＮＡ０．５
ｎｇに前記ＤＮＡオリゴマーをそれぞれ２５ｐｍｏｌ加
え、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（ストラタジーン(株)）
２．５単位を用いてポリメラーゼ連鎖反応を行った。反
応液組成は、ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼに添付された指
示書に従った。反応条件は、９４℃で１分間、６６℃で
１分間、７５℃で２分間を１サイクルとして、３５サイ
クル繰り返した。反応液を１％アガロースゲルで電気泳
動したところ、目的とするサイズ（約１．１ｋｂ）のＤ
ＮＡ断片が特異的に増幅されていた。前記（１）記載の
方法により該ＤＮＡ断片の塩基配列を確認したところ、
塩基配列から予想されるアミノ酸配列は、前記文献に記
載された配列と完全に一致した。

【０１６７】（１１）ヒト・ソマトスタチンレセプター
蛋白質サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡの発現プラス
ミドの構築 ＣＨＯ細胞での発現ベクターとしては、前記（２）記載
のｐＡＫＫＯ−１１１を用いた。前記（１０）で得られ
たヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を有するプラスミド５
μｇを制限酵素ＳａｌＩで消化した後、１％アガロース
ゲル電気泳動を行い、ヒト・ＳＳＴＲ５をコードする
１．１ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。そして、前記の発
現ベクターｐＡＫＫＯ−１１１（５．５ｋｂ）１μｇを
ＳａｌＩで消化し、ヒト・ＳＳＴＲ５ ＤＮＡ断片を挿
入するためのクローニング部位を作成した。該発現ベク
ター断片と１．１ｋｂのＤＮＡ断片とをＴ４ＤＮＡリガ
ーゼを用いて結合し、反応液を塩化カルシウム法にて大
腸菌ＪＭ１０９に導入し、形質転換体の中からヒト・Ｓ
ＳＴＲ５ ＤＮＡ断片がプロモーターに対して順方向に
挿入された発現プラスミドｐＡ１−１１−ＳＳＴＲ５を
得た。この形質転換体をエシェリヒア コリ（Escheric
hia coli）ＪＭ１０９／ｐＡ−１−１１−ＳＳＴＲ５と
表示する。 （１２）ヒト・ソマトスタチンレセプター蛋白質サブタ
イプ５（ＳＳＴＲ５）ＤＮＡのＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細
胞への導入と発現 ＣＨＯ（ｄｈｆｒ⁻）細胞１Ｘ１０^６細胞を、直径８ｃ
ｍのシャーレを用いて、１０％ウシ胎児血清を含むハム
Ｆ１２培地で２４時間培養し、この細胞に前記（１１）
で得たヒト・ＳＳＴＲ５ｃＤＮＡ発現プラスミド ｐＡ
−１−１１−ＳＳＴＲ５、１０μｇをリン酸カルシウム
法で導入した。導入２４時間後、培地を１０％透析ウシ
胎児血清を含むＤＭＥＭ培地に換えて、本培地でコロニ
ーを形成する細胞（すなわち、ＤＨＦＲ^＋細胞）を選択
した。さらに、選択された細胞を限界希釈法によって単
一細胞からクローニングし、これらの細胞のソマトスタ
チンレセプター蛋白質発現能を前記（３）記載のバイン
ディングアッセイにより測定した。このようにして、ソ
マトスタチン結合活性の高い細胞株、ＳＳＴＲ５−３２
−４を選択した。

【０１６８】実験例３ ^１２５Ｉ−ソマトスタチン結合
阻害率の測定 実験例１および２で調製した各膜画分を使って、被検化
合物の受容体結合阻害率（％）を求めた。膜画分をアッ
セイ用バッファーで希釈して、３μg/mlとし、チューブ
に１７３μlずつ分注した。被検化合物を溶解したＤＭ
ＳＯ溶液２μlと、２００ pMの放射標識化ソマトスタチ
ン−１４（^１２５Ｉ−ソマトスタチン−１４：アマシャ
ム社製）２５μlとを同時に添加した。最大結合量を測
定するために、ＤＭＳＯ ２μlと２００ pMの^１２５Ｉ
−ソマトスタチン２５μlとを添加した反応液を調製し
た。また、非特異的結合を測定するために、１００μM
のソマトスタチンのＤＭＳＯ溶液 ２μlと２００ pMの
^１２５Ｉ−ソマトスタチン−１４の溶液 ２５μlとを添
加した反応液も同時に調製した。２５℃で６０分間反応
させた後、ポリエチレンイミン処理したワットマングラ
スフィルター（ＧＦ−Ｂ）を用いて反応液を吸引ろ過し
た。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残った
^１２５Ｉ−ソマトスタチン−１４の放射活性を測定し
た。下式を計算して、各被検化合物の結合阻害率（％）
を求めた。 （ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００ ＳＢ：被検化合物を加えたときの放射活性 ＴＢ：最大結合放射活性 ＮＳＢ：非特異結合放射活性 また、被検化合物の濃度を変化させて阻害率を求め、結
合を５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ_５０値）を
Ｈｉｌｌプロットより算出した。結果を［表１］に示
す。 ［表１］ ＩＣ_５０（nＭ） 実施例番号 ＳＳＴＲ２ ＳＳＴＲ３ ＳＳＴＲ５ ６ 0.2 30 60 ４２ 0.1 6 40 １４１ 0.05 3 10 １５３ 0.1 10 40 １５７ 0.05 1 5 これより、本発明の化合物（Ｉ）は、ヒトおよびラット
のソマトスタチン受容体結合阻害作用を有することがわ
かる。

【０１６９】実験例４ グルカゴン分泌抑制作用試験
（ラット） 一晩絶食後のSDラット（雄性、7週齢）に被検化合物(3m
g/kg体重)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物
投与群）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物
非投与群）を経口投与し、120分後にインスリン（2U/kg
体重、ノボノルディスク社）を皮下投与した。インスリ
ン投与３０分後にキャピラリーを用いてラット眼底静脈
より採血し、遠心分離により血漿を分離した。得られた
血漿中のグルカゴン濃度を、第一グルカゴンキット（第
一アイソトープ）を用いて、ラジオイムノアッセイ法に
より測定した。また、無処置群として、化合物非投与群
にインスリンを投与しない場合のラット血漿中のグルカ
ゴン濃度を上記と同様にして測定した。化合物非投与群
および化合物投与群のグルカゴン濃度と無処置群のグル
カゴン濃度との差をそれぞれ算出し、「化合物非投与群
のグルカゴン濃度と無処置群のグルカゴン濃度との差」
を100%とした場合の「化合物投与群のグルカゴン濃度と
無処置群のグルカゴン濃度との差」の百分率を「グルカ
ゴン分泌（％ of control）」として求めた。結果を
［表２］に示す。 ［表２］ 実施例番号 グルカゴン分泌（% of control） ６ 15.6 ４２ 3.0 これより、本発明の化合物（Ｉ）は、ラットにおいてグ
ルカゴン分泌抑制作用を有することがわかる。

【０１７０】

【発明の効果】本発明化合物は、優れたソマトスタチン
受容体結合作用を有し、毒性も低い。したがって、本発
明化合物は、哺乳動物の細胞内情報伝達系の異常（例、
過度の亢進または抑制を伴う疾患など）、細胞増殖制御
の異常を伴う疾患、ホルモン、増殖因子、生理活性物質
などの産生および（または）分泌の異常を伴う疾患など
に有用である。

【０１７１】

【配列表フリーテキスト】配列表配列番号：１ ＰＣＲ
用プライマーとして作用するよう設計されたオリゴヌク
レオチド 配列表配列番号：２ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：３ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：４ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：５ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：６ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：７ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：８ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：９ ＰＣＲ用プライマーとして作用す
るよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：１０ ＰＣＲ用プライマーとして作用
するよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：１１ ＰＣＲ用プライマーとして作用
するよう設計されたオリゴヌクレオチド 配列表配列番号：１２ ＰＣＲ用プライマーとして作用
するよう設計されたオリゴヌクレオチド

【０１７２】

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Amine Compounds <130> B02336 <150> JP 2001-322897 <151> 2001-10-19 <160> 12 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 1 ggctcgagtc accatgagcg ccccctcg 28 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 2 gggctcgagc tcctcagaag gtggtgg 27 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 3 aagcatgaac acgcctgcaa ctc 23 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 4 ggttttcaga aagtagtggt ctt 23 <210> 5 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 5 ggtcgacctc agctaggatg ttccccaatg 30 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 6 ggtcgacccg ggctcagagc gtcgtgat 28 <210> 7 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 7 ggtcgacacc atggacatgg cggatgag 28 <210> 8 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 8 ggtcgacagt tcagatactg gtttgg 26 <210> 9 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 9 ggtcgacctc aaccatggac atgcttcatc 30 <210> 10 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 10 ggtcgacttt ccccaggccc ctacaggta 29 <210> 11 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 11 ggtcgaccac catggagccc ctgttccc 28 <210> 12 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR. <400> 12 ccgtcgacac tctcacagct tgctgg 26

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 31/551 31/551 38/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/12 1/12 1/16 1/16 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/16 31/16 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 35/04 35/04 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 竹河 志郎 兵庫県西宮市宮西町12番８−508号 (72)発明者 渡部 正教 大阪府吹田市津雲台５丁目18番地 Ｄ−73 −301 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA63 CA04 DA02 EA04 GA11 HA12 4C063 AA01 AA03 AA05 BB04 BB09 CC14 CC15 CC25 CC29 CC36 CC75 DD06 DD10 DD12 DD14 EE01 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA23 CA59 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA34 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA71 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC03 ZC33 ZC35 ZC41 ZC42 ZC55 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC30 BC50 BC54 BC73 BC88 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA34 ZA36 ZA40 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA71 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC03 ZC33 ZC35 ZC41 ZC42 ZC55

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、ＸおよびＸ’は、同一または異なって、水素原
   子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアミ
   ノを示し；R¹およびR²は、同一または異なって、水素原
   子または置換基を有していてもよいＣ₁₋₆アルキルを示
   すか、R¹とR²とは隣接する窒素原子とともに置換基を有
   していてもよい含窒素複素環を形成し；R³は、置換基を
   有していてもよい炭化水素基または置換基を有していて
   もよい複素環基を示し；R⁴は、水素原子、置換基を有し
   ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
   い複素環基を示し；R³とR⁴とは隣接する炭素原子ととも
   に置換基を有していてもよい環を形成してもよく；Ｙお
   よびＹａは、同一または異なって、結合手または主鎖の
   原子数1ないし8のスペーサーを示し；ＺおよびＺａは、
   同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または置
   換基を有していてもよい環状基を示す。］で表される化
   合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
2. 【請求項2】Ｘがハロゲン原子であり、Ｘ’が水素原子
   である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項3】R¹およびR²が同一または異なってＣ₁₋₆ア
   ルキルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項4】R³がＣ₁₋₆アルキルである請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項5】R⁴が水素原子である請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項6】ＹおよびＹａで示される主鎖の原子数１な
   いし8のスペーサーが、−O−、−S−、−CO−、−SO
   −、−SO₂−、−NR⁵−（R⁵は水素原子、置換基を有して
   いてもよいＣ₁₋₆アルキル、置換基を有していてもよい
   Ｃ₁₋₆アルキル−カルボニル、置換基を有していてもよ
   いＣ₁₋₆アルキルスルホニル）および置換基を有してい
   てもよい2価のC₁₋₆非環式炭化水素基から選ばれる1な
   いし5個からなる2価基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項7】Ｙが−CO−である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項8】Ｙが−CH₂−である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項9】Ｚが置換基を有していてもよい環状基であ
   る請求項１記載の化合物。
10. 【請求項10】置換基を有していてもよい環状基が、オキ
    ソ、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル、置換
    基を有していてもよいC₆₋₁₄アリールオキシ、置換基を
    有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル、カルバモイル、ハ
    ロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カルボニ
    ル、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−スル
    ホニル、置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−カ
    ルボニル、置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール−
    スルホニル、置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキ
    ルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素
    環カルボニル、置換基を有していてもよいＣ₆₋₁₄アリ
    ール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換
    基を有していてもよい5ないし7員の非芳香族複素環基、
    および置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキルオキ
    シから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
    い4ないし10員の単環式非芳香族複素環基である請求項9
    記載の化合物。
11. 【請求項11】Ｙａが結合手であり、Ｚａが水素原子であ
    る請求項１記載の化合物。
12. 【請求項12】N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメ
    チルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)
    カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-1-
    [(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-4-ピペ
    リジンカルボキサミド、N-[(1R,2S)-1-[((3R)-6-クロロ
    -3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キ
    ノリニル)カルボニル]-2-(1H-インドール-3-イル)プロ
    ピル]-4-フェノキシ-1-ピペリジンカルボキサミド、
    (−)-N-[1-[((3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチ
    ル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)カルボニル]-2-(1
    H-インドール-3-イル)プロピル]-4-(4-ヒドロキシフェ
    ノキシ)-1-ピペリジンカルボキサミド、N-[(1R,2S)-1-
    [[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジ
    ヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドー
    ル-3-イル)プロピル]-4-(4-フルオロフェノキシ)-1-ピ
    ペリジンカルボキサミド、4-ベンゾイル-N-[(1R,2S)-1-
    [[(3R)-6-クロロ-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジ
    ヒドロ-1(2H)-キノリニル]カルボニル]-2-(1H-インドー
    ル-3-イル)プロピル]-1-ピペラジンカルボキサミド、ま
    たはそれらの塩である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項13】請求項１記載の化合物もしくはその塩また
    はそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
14. 【請求項14】ソマトスタチン受容体結合阻害剤である請
    求項13記載の組成物。
15. 【請求項15】ソマトスタチンサブタイプ２受容体結合阻
    害剤である請求項14記載の組成物。
16. 【請求項16】ソマトスタチン受容体作動薬である請求項
    13記載の組成物。
17. 【請求項17】ソマトスタチンサブタイプ２受容体作動薬
    である請求項16記載の組成物。
18. 【請求項18】糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬
    である請求項13記載の組成物。
19. 【請求項19】ソマトスタチン受容体結合阻害剤を製造す
    るための、請求項１記載の化合物もしくはその塩または
    そのプロドラッグの使用。
20. 【請求項20】哺乳動物に請求項１記載の化合物もしくは
    その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与すること
    を特徴とする、該哺乳動物におけるソマトスタチン受容
    体結合阻害方法。
21. 【請求項21】糖尿病または糖尿病合併症の予防・治療薬
    を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその
    塩またはそのプロドラッグの使用。
22. 【請求項22】哺乳動物に請求項１記載の化合物もしくは
    その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与すること
    を特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または糖尿病
    合併症の予防または治療方法。