JP2012509266A - 糖尿病の治療のための置換二環式アミン - Google Patents
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Abstract
Description
構造式I:
化合物
構造式I:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは:
(1)−OC1−10アルキル、
(2)−OC3−6シクロアルキル、
(3)−O−ヘテロアリール、
(4)−O−アリール、
(5)アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)1個ないし3個のハロゲンで置換されたヘテロアリール、
(10)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたヘテロアリール、
(11)ハロゲン、
(12)オキソ、
(13)−CO2H、
(14)−C1−10アルコキシカルボニル、
(15)−CN、
(16)−CF3、
(17)NH2、
(18)ピロリドン、
(19)シクロヘテロアルキル、
(20)C1−10アルキル、
(21)C3−6シクロアルキル、及び
(22)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたC3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、NH又はOCH2であり;
R1は、SO2H、CONH、CONHC1−10アルキル、−C1−10アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、ここで、CONH、CONHC1−10アルキル、−C1−10アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは:
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール
(7)アリール、
(8)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)ハロゲン、
(11)−SO2C1−10アルキル、
(12)−SO2−アリール、
(13)−SO2−アリール−C1−10アルキル、
(14)−NSO2C1−10アルキル、
(15)−NSO2−アリール、
(16)−NSO2−アリール−C1−10アルキル、
(17)−C(O)H、
(18)−C(O)C1−10アルキル、
(19)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(20)−C(O)シクロアルキル、
(21)−C(O)ヘテロアリール、
(22)−C(O)アリール、
(23)−OC(O)H、
(24)−OC(O)C1−10アルキル、
(25)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(26)−OC(O)シクロアルキル、
(27)−OC(O)ヘテロアリール、
(28)−OC(O)アリール、
(29)オキソ、
(30)−NH2、
(31)−CONH−C1−10アルキル−アリール、
(32)−CONH2、
(33)−NO2H、
(34)−CO2H、
(35)−C1−10アルコキシカルボニル、
(36)−CO2C1−10アルキルアリール、
(37)−CN、
(38)−CF3、
(39)−OCF3、
(40)−OCHF2、
(41)シクロヘテロアルキル、
(42)C1−10アルキル−OH、
(43)C1−10アルキル、及び
(44)C3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が本明細書で記載される。
(1)−OC1−10アルキル、
(2)−OC3−6シクロアルキル、
(3)−O−ヘテロアリール、
(4)−O−アリール、
(5)アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)ハロゲン、
(10)オキソ、
(11)−CO2H、
(12)−C1−10アルコキシカルボニル、
(13)−CN、
(14)−CF3、
(15)ピロリドン、
(16)シクロヘテロアルキル、
(17)C1−10アルキル、
(18)C3−6シクロアルキル、及び
(19)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたC3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
(1)−OC1−10アルキル、
(2)−OC3−6シクロアルキル、
(3)−Oヘテロアリール、
(4)−Oアリール、
(5)アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)ハロゲン、
(10)オキソ、
(11)−CO2H、
(12)−C1−10アルコキシカルボニル、
(13)−CN、
(14)−CF3、
(15)ピロリドン、
(16)シクロヘテロアルキル、
(17)C1−10アルキル、
(18)C3−6シクロアルキル、及び
(19)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたC3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
(1)CO2H、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(4)ヘテロアリール、
(5)アリール、
(6)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(7)C1−10アルキル、及び
(8)C3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)アリール、
(8)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)ハロゲン、
(11)−SO2C1−10アルキル、
(12)−SO2−アリール、
(13)−SO2−アリール−C1−10アルキル、
(14)−NSO2C1−10アルキル、
(15)−NSO2−アリール、
(16)−NSO2−アリール−C1−10アルキル、
(17)−C(O)H、
(18)−C(O)C1−10アルキル、
(19)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(20)−C(O)シクロアルキル、
(21)−C(O)ヘテロアリール、
(22)−C(O)アリール、
(23)−OC(O)H、
(24)−OC(O)C1−10アルキル、
(25)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(26)−OC(O)シクロアルキル、
(27)−OC(O)ヘテロアリール、
(28)−OC(O)アリール、
(29)オキソ、
(30)−NH2、
(31)−CONH−C1−10アルキル−アリール、
(32)−CONH2、
(33)−NO2H、
(34)−CO2H、
(35)−C1−10アルコキシカルボニル、
(36)−CO2C1−10アルキルアリール、
(37)−CN、
(38)−CF3、
(39)−OCF3、
(40)−OCHF2、
(41)シクロヘテロアルキル、
(42)C1−10アルキル−OH、
(43)C1−10アルキル、及び
(44)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換される。
(1)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(2)ヘテロアリール、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)シクロヘテロアルキル、
(5)−OC1−10アルキル、
(6)ハロゲン、
(7)−SO2C1−10アルキル、
(8)−NSO2−アリール、
(9)−NSO2−アリール−C1−10アルキル、
(10)−NH2、
(11)−CONH2、
(12)−NO2H、
(13)−CO2H、
(14)−C1−10アルコキシカルボニル、
(15)−CO2C1−10アルキルアリール、
(16)−CF3、
(17)−OCHF2、
(18)C1−10アルキル−OH、及び
(19)C1−10アルキル、
からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換される。
(1)−OC1−10アルキル
(2)ハロゲン、
(3)−SO2C1−10アルキル、
(4)−NSO2−アリール、
(5)−NSO2−アリール−C1−10アルキル、
(6)−NH2、
(7)−CONH2、
(8)−NO2H、
(9)−CO2H、
(10)−C1−10アルコキシカルボニル、
(11)−CO2C1−10アルキルアリール、
(12)−CF3、
(13)−OCHF2、
(14)C1−10アルキル−OH、及び
(15)C1−10アルキル、
からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換される。
R2、R3、R4及びR5は、独立して:
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−C(O)H、
(10)−C(O)C1−10アルキル、
(11)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(12)−C(O)シクロアルキル、
(13)−C(O)ヘテロアリール、
(14)−C(O)アリール、
(15)−OC(O)H、
(16)−OC(O)C1−10アルキル、
(17)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(18)−OC(O)シクロアルキル、
(19)−OC(O)ヘテロアリール、
(20)−OC(O)アリール、
(21)オキソ、
(22)−CO2H、
(23)−C1−10アルコキシカルボニル、
(24)−CN、
(25)−CF3、
(26)−OCF3、
(27)−OCHF2、
(28)シクロヘテロアルキル、
(29)C1−10アルキル、及び
(30)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩がまた記載される。
R6、R7、R8及びR9は、独立して:
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−Oヘテロアリール、
(5)−Oアリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−C(O)H、
(10)−C(O)C1−10アルキル、
(11)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(12)−C(O)シクロアルキル、
(13)−C(O)ヘテロアリール、
(14)−C(O)アリール、
(15)−OC(O)H、
(16)−OC(O)C1−10アルキル、
(17)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(18)−OC(O)シクロアルキル、
(19)−OC(O)ヘテロアリール、
(20)−OC(O)アリール、
(21)オキソ、
(22)−CO2H、
(23)−C1−10アルコキシカルボニル、
(24)−CN、
(25)−CF3、
(26)−OCF3、
(27)−OCHF2、
(28)シクロヘテロアルキル、
(29)C1−10アルキル、及び
(30)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され;そしてここでYは、O、S又はNである]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩がまた記載される。
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−Oヘテロアリール、
(5)−Oアリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)ヘテロアリール、及び
(8)ハロゲン、
からなる群より選択される。
(1)−OC1−10アルキル、及び
(2)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
からなる群より選択される。
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−Oヘテロアリール、
(5)−Oアリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−C(O)H、
(10)−C(O)C1−10アルキル、
(11)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(12)−C(O)シクロアルキル、
(13)−C(O)ヘテロアリール、
(14)−C(O)アリール、
(15)−OC(O)H、
(16)−OC(O)C1−10アルキル、
(17)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(18)−OC(O)シクロアルキル、
(19)−OC(O)ヘテロアリール、
(20)−OC(O)アリール、
(21)オキソ、
(22)−CO2H、
(23)−C1−10アルコキシカルボニル、
(24)−CN、
(25)−CF3、
(26)−OCF3、
(27)−OCHF2、
(28)シクロヘテロアルキル、
(29)C1−10アルキル、及び
(30)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択される。
「アルキル」及び接頭辞「alk」、例えば、アルコキシ及びアルカノイルを有する他の基は、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖又は分枝及びそれらの組み合わせてあってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。炭素原子の数が何ら特定されない場合、C1−6が意図される。
本明細書において使用される略語は以下の意味を有する(ここで示されない略語は、別に特別に定められない限り一般に使用されるそれらの意味を有する):Ac(アセチル)、Bn(ベンジル)、Boc(第3−ブトキシカルボニル)、Bop試薬(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホソニウムヘキサフルオロリン酸、CAMP(環状アデノシン−3’,5’−一リン酸)、DAST((ジエチルアミノ)三フッ化硫黄)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DCM(ジクロロメタン)、DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DPPF(1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、Et3N(トリエチルアミン)、GST(グルタチオントランスフェラーゼ)、HoBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、LAH(水素化リチウムアルミニウム)、Ms(メタンスルホニル;メシル;又はSO2Me)、MsO(メタンスルホナート又はメシラート)、MCPBA(メタ−クロロ過安息香酸)、NaHMDS(ヘキサメチルジシラザンナトリウム)、NBS(N−ブロモスクシンイミド)、NCS(N−クロロスクシンイミド)、NSAID(非−ステロイド性抗炎症剤)、PDE(ホスホジエステラーゼ)、Ph(フェニル)、r.t.又はRT(室温)、Rac(ラセミ)、SAM(アミノスルホニル;スルホンアミド又はSO2NH2)、SPA(シンチレーション近似アッセイ)、Th(2−又は3−チエニル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、Thi(チオフェンジイル)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)、TMSI(ヨウ化トリメチルシリル)、Tr又はtrityl(N−トリフェニルメチル)、C3H5(アリル)、Me(メチル)、Et(エチル)、EtOAc(酢酸エチル)、n−Pr(ノルマルプロピル)、i−Pr(イソプロピル)、n−Bu(ノルマルブチル)、i−ブチル(イソブチル)、s−Bu(セカンダリーブチル)、t−Bu(ターシャルブチル)、c−Pr(シクロプロピル)、c−Bu(シクロブチル)、c−Pen(シクロペンチル)、c−Hex(シクロヘキシル)。
本明細書においてまた記載されるのは、SSTR5の拮抗作用に応答する疾患の治療、抑制又は予防のための方法である。本明細書で記載される化合物は、SSTR5の有力な及び選択的なアンタゴニストである。化合物は、SSTR5リガンドによって調節される疾患の治療において有効であり、これは、一般的にアンタゴニストである。このような疾患は、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを包含するが、これらに限定されない。
任意の適切な投与の経路が、哺乳動物、特にヒトに、本明細書で記載される化合物の有効な用量を提供するために用いられてもよい。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などが用いられてもよい。投薬の形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。好ましくは、本明細書で記載される化合物は、経口的に投与される。
本明細書で記載される化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物がまた、本明細書で記載される。本明細書で記載される薬学的組成物は、有効成分として、本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含み、そして他の治療成分を含んでいてもよい。薬学的組成物はまた、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。
本明細書で記載される化合物は、本明細書で記載される化合物が有用な疾患又は症状の治療又は緩和にまた有用であってもよい他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。このような他の薬物は、それらについて一般的に使用される経路及び量により、本明細書で記載される化合物と同時に又は連続的に投与されてもよい。2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム、及びこれらの疾患と付随する共存疾患を有する患者の治療において、複数の薬物が一般的に投与される。本明細書で記載される化合物は一般に、これらの症状について1つ以上の他の薬物をすでに服用している患者に投与されてもよい。しばしば、化合物は、1つ以上の抗糖尿病化合物(例えば、DPP−4阻害剤、メトホルミン、スルホニル尿素及び/又はPPARアゴニスト)ですでに治療されている患者に、患者の血糖値が治療に十分に応答しない場合に投与される。
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤;
(b)インスリン増感剤(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)、及びPPARα/γ二重アゴニスト、例えばKRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Galida、TAK−559、PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)及び選択的PPARγ調節剤(SPPARγM)、例えば、WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963において開示される、を含む他のPPARリガンド;(ii)ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェノホルミン、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣剤;
(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース及びミグリトール;
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810において開示されるもの;
(g)GLP−1、GLP−1アナログ又は模倣剤及びGLP−1受容体アゴニスト、例えば、エキセンジン−4(エキセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、並びにWO00/42026及びWO00/59887において開示されるもの;
(h)GIP及びGIP模倣剤、例えば、WO00/58360において開示されるもの、並びにGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣剤及びPACAP受容体アゴニスト、例えばWO01/23420において開示されるもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMC−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類)、(ii)金属イオン捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋化デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート)、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザール及びムラグリタザール、(vi)コレステロール吸収の阻害剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミベ、(vii)アシルCoA:コレステロールアシル基転移酵素阻害剤、例えば、アバシミベ、並びに(viii)抗酸化剤、例えば、プロブコール;
(k)PPARδアゴニスト、例えば、WO97/28149において開示されるもの;
(l)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体反アゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボムベシン受容体アゴニスト、例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト、及びメラニン含有ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)炎症性の状態における使用のために意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(o)抗高血圧剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬;
(p)グルコキナーゼ活性剤(GKA)、例えば、WO03/015774;WO04/076420及びWO04/081001において開示されるもの;
(q)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤(例えば、米国特許第6,730,690号;WO03/104207及びWO04/058741において開示されるもの;
(r)コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)の阻害剤、例えば、トルセトラピブ;
(s)SSTR3アンタゴニスト。
(t)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1及び/又は−2阻害剤;
(u)AMPK活性剤;並びに
(v)GPR−119アゴニスト。
SSTR5媒介性の環状AMP産生の阻害を評価するための機能アッセイ:
種々の親和性でヒト及びマウスのSSTR5に結合する化合物の、受容体の機能的な活性に対する効果を、SSTR5を発現するCHO細胞において、ホルスコリン(FSK)単独又はFSK+SS−28の存在下でのcAMP産生を測定することにより評価した。FSKは、これらの細胞において、アデニル酸シクラーゼを活性化することにより、cAMP産生を誘導するように作用するのに対して、SS−28は、SSTR5安定細胞において、SSTR5を結合し、続いてGTP−結合タンパク質のαサブユニット(Gαi)を介してアデニル酸シクラーゼを阻害することによりcAMP産生を抑制する。
Claims (17)
- 構造式I:
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは:
(1)−OC1−10アルキル、
(2)−OC3−6シクロアルキル、
(3)−O−ヘテロアリール、
(4)−O−アリール、
(5)アリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(8)ヘテロアリール、
(9)1個ないし3個のハロゲンで置換されたヘテロアリール、
(10)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたヘテロアリール、
(11)ハロゲン、
(12)オキソ、
(13)−CO2H、
(14)−C1−10アルコキシカルボニル、
(15)−CN、
(16)−CF3、
(17)NH2、
(18)ピロリドン、
(19)シクロヘテロアルキル、
(20)C1−10アルキル、
(21)C3−6シクロアルキル、及び
(22)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたC3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Xは、O、NH又はOCH2であり;
R1は、SO2H、CONH、CONHC1−10アルキル、−C1−10アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、ここで、CONH、CONHC1−10アルキル、−C1−10アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルは:
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−Oヘテロアリール、
(5)−Oアリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール
(7)アリール、
(8)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)ハロゲン、
(11)SO2C1−10アルキル、
(12)SO2−アリール、
(13)SO2−アリール−C1−10アルキル、
(14)NSO2C1−10アルキル、
(15)NSO2−アリール、
(16)NSO2−アリール−C1−10アルキル、
(17)−C(O)H、
(18)−C(O)C1−10アルキル、
(19)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(20)−C(O)シクロアルキル、
(21)−C(O)ヘテロアリール、
(22)−C(O)アリール、
(23)−OC(O)H、
(24)−OC(O)C1−10アルキル、
(25)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(26)−OC(O)シクロアルキル、
(27)−OC(O)ヘテロアリール、
(28)−OC(O)アリール、
(29)オキソ、
(30)−NH2、
(31)CONH−C1−10アルキル−アリール、
(32)−CONH2、
(33)−NO2H、
(34)−CO2H、
(35)−C1−10アルコキシカルボニル、
(36)−CO2C1−10アルキルアリール、
(37)−CN、
(38)−CF3、
(39)−OCF3、
(40)−OCHF2、
(41)シクロヘテロアルキル、
(42)ピロリドン、
(43)C1−10アルキル−OH、
(44)C1−10アルキル、及び
(45)C3−6シクロアルキル、
からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Arが、フェニルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Arが:
(1)CO2H、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(4)ヘテロアリール、
(5)アリール、
(6)1個ないし3個のC1−10アルキルで置換されたアリール、
(7)C1−10アルキル、及び
(8)C3−6シクロアルキル、
で置換される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - R1が、アロイル又はヘテロアロイルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が:
(1)−OC1−10アルキル、
(2)ハロゲン、
(3)SO2C1−10アルキル、
(4)NSO2−アリール、
(5)NSO2−アリール−C1−10アルキル、
(6)−NH2、
(7)−CONH2、
(8)−NO2H、
(9)−CO2H、
(10)−C1−10アルコキシカルボニル、
(11)−CO2C1−10アルキルアリール、
(12)−CF3、
(13)−OCHF2、
(14)C1−10アルキル−OH、及び
(15)C1−10アルキル、
で置換される、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 薬学的に許容される担体と組み合わせた、請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療量を、治療の必要のある患者に投与することを包含する、糖尿病を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてソマトスタチンサブタイプ受容体5(SSTR5)に拮抗する方法。
- 請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを包む、哺乳動物においてGLP−1分泌を増強する方法。
- 請求項1に記載の化合物を、哺乳動物に投与することによる、2型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防の方法。
- 請求項1に記載の化合物を、哺乳動物に投与することによる、2型糖尿病の治療、抑制又は予防の方法。
- 請求項1に記載の化合物を、哺乳動物に投与することによる、肥満の治療、抑制又は予防の方法。
- 構造式Ia:
R2、R3、R4及びR5は、独立して:
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−Oヘテロアリール、
(5)−Oアリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−C(O)H、
(10)−C(O)C1−10アルキル、
(11)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(12)−C(O)シクロアルキル、
(13)−C(O)ヘテロアリール、
(14)−C(O)アリール、
(15)−OC(O)H、
(16)−OC(O)C1−10アルキル、
(17)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(18)−OC(O)シクロアルキル、
(19)−OC(O)ヘテロアリール、
(20)−OC(O)アリール、
(21)オキソ、
(22)−CO2H、
(23)−C1−10アルコキシカルボニル、
(24)−CN、
(25)−CF3、
(26)−OCF3、
(27)−OCHF2、
(28)シクロヘテロアルキル、
(29)C1−10アルキル、及び
(30)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択される]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 構造式Ib:
R6、R7、R8及びR9は、独立して:
(1)−OH、
(2)−OC1−10アルキル、
(3)−OC3−6シクロアルキル、
(4)−Oヘテロアリール、
(5)−Oアリール、
(6)1個ないし3個のハロゲンで置換されたアリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−C(O)H、
(10)−C(O)C1−10アルキル、
(11)−C(O)C3−6シクロアルキル、
(12)−C(O)シクロアルキル、
(13)−C(O)ヘテロアリール、
(14)−C(O)アリール、
(15)−OC(O)H、
(16)−OC(O)C1−10アルキル、
(17)−OC(O)C3−6シクロアルキル、
(18)−OC(O)シクロアルキル、
(19)−OC(O)ヘテロアリール、
(20)−OC(O)アリール、
(21)オキソ、
(22)−CO2H、
(23)−C1−10アルコキシカルボニル、
(24)−CN、
(25)−CF3、
(26)−OCF3、
(27)−OCHF2、
(28)シクロヘテロアルキル、
(29)C1−10アルキル、
(30)C3−6シクロアルキル、
からなる群より選択され;そして
ここで、Yは、O、S又はNである]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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