EA036432B1 - Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA036432B1
EA036432B1 EA201891780A EA201891780A EA036432B1 EA 036432 B1 EA036432 B1 EA 036432B1 EA 201891780 A EA201891780 A EA 201891780A EA 201891780 A EA201891780 A EA 201891780A EA 036432 B1 EA036432 B1 EA 036432B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
esi
nmr
ring
Prior art date
Application number
EA201891780A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891780A1 (ru
Inventor
Минетака Токомасу
Масацугу Ногути
Мидзуки Кавахира
Кана Ивасаки
Нобухико Хайакава
Ватару Миянага
Юки Саитоу
Юи Ямаура
Аятоси Андо
Ацуси Цурута
Мисато Ногути
Original Assignee
Эа Фарма Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эа Фарма Ко., Лтд. filed Critical Эа Фарма Ко., Лтд.
Publication of EA201891780A1 publication Critical patent/EA201891780A1/ru
Publication of EA036432B1 publication Critical patent/EA036432B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложены соединения, обладающие ингибирующим действием на 4-интегрин. Соединения представляют собой производные сульфонамида следующей формулы (I) либо их фармацевтически приемлемые соли:где R1-R5, e, f, g, h, D и B означают то, что указано в описании.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается производных сульфонамида либо их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций, содержащих любые из этих соединений в качестве активного ингредиента. В частности, настоящее изобретение касается соединений, которые могут применяться в качестве терапевтических средств или профилактических средств для воспалительных заболеваний, при которых в механизме заболевания участвует зависимый от а4-интегрина процесс адгезии.
Уровень техники
Уже известны вводимые перорально соединения, обладающие ингибирующей а4-интегрин активностью, которые эффективны в качестве терапевтических или профилактических средств от воспалительных заболеваний, при которых в механизме заболевания участвует зависимый от а4-интегрина процесс адгезии. Например, в патентном документе 1 раскрыты производные фенилаланина, представленные следующей формулой, либо их фармацевтически приемлемые соли, а репрезентативное соединение имеет следующую химическую структуру:
Так, в патентном документе 1 приведены результаты по ингибирующей VCAM активности (анализ связывания VCAM-1/a4e1 и анализ связывания VCAM-1/a4e7).
Кроме того, в патентном документе 2 также описаны производные фенилаланина, содержащие группу R12(R13)-N-X1 на конце, которые представлены следующей формулой, либо их фармацевтически приемлемые соли:
Показано, что эти соединения обладают более высокой ингибирующей VCAM-1/a4β1-интегрин активностью в присутствии сыворотки, чем соединение из примера 1 патентного документа 1. Кроме того, в патентном документе 3 раскрыты соединения, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием.
В патентном документе 4 (WO 2005/077915) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием и представленные следующей формулой, у которых к N-концу фенилаланина присоединена 2,6-дихлорбензоильная группа, аминокислотный остаток и т.п.:
В патентном документе 5 (Japanese Patent Application Publication No. 2003-321358) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием и представленные следующей формулой, у которых к N-концу фенилаланина присоединена 2,6-дихлорбензоильная группа и т.п.:
В патентном документе 6 (WO 01/56994) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием и представленные следующей формулой, у которых к N-концу фенилаланина присоединен пролин и т.п.:
- 1 036432
В патентном документе 7 (WO 2006/127584) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием и представленные следующей формулой, у которых к N-концу фенилаланина присоединено кольцо пиримидина и т.п.:
В патентном документе 8 (WO 01/42215) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием и представленные следующей формулой, у которых к N-концу фенилаланина присоединена 2-хлор-6-метилбензоильная группа и т.п.:
В патентном документе 9 (WO 2013/161904) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим интегрин α4β7 действием и представленные следующей формулой:
В этом документе представлены результаты оценочных испытаний определенных производных фенилаланина в отношении ингибирующего связывание VCAM-1 с интегрином α4β1 действия и ингибирующего связывание MAdCAM-1 с интегрином α4β7 действия в присутствии сыворотки и сделан вывод, что действие на интегрин α4β1 было слабым, а действие на интегрин α4β7 было сильным.
В патентном документе 10 (WO 2015/064580) описаны производные фенилаланина, обладающие ингибирующим интегрин α4β7 действием и представленные следующей формулой:
В этом документе представлены результаты оценочных испытаний определенных производных фенилаланина в отношении ингибирующего связывание VCAM-1 с интегрином α4β1 действия и ингибирующего связывание MAdCAM-1 с интегрином α4β7 действия в присутствии сыворотки и сделан вывод, что действие на интегрин α4β1 было слабым, а действие на интегрин α4β7 было сильным.
Список цитирования.
Патентная литература.
Патентный документ 1: WO 02/16329.
Патентный документ 2: WO 05/061466.
Патентный документ 3: WO 03/070709
Патентный документ 4: WO 2005/077915.
Патентный документ 5: JP2003-321358A.
- 2 036432
Патентный документ 6: WO 01/56994.
Патентный документ 7: WO 2006/127584.
Патентный документ 8: WO 01/42215.
Патентный документ 9: WO 2013/161904
Патентный документ 10: WO 2015/064580.
Непатентная литература.
Непатентный документ 1: Nat. Med. 2014 Dec., 20(12):1397-1400.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение имеет целью получение новых соединений, имеющих химическую структуру, которая до сих пор была неизвестна, и обладающих ингибирующим а4-интегрин действием.
В частности, настоящее изобретение имеет целью получение новых соединений, обладающих ингибирующим а4-интегрин действием, которые избирательно оказывают слабый эффект на α4β1, но сильный эффект на α4β7.
Настоящее изобретение также имеет целью получение вводимых перорально соединений, обладающих ингибирующим а4-интегрин действием.
Настоящее изобретение также имеет целью получение безопасных соединений, обладающих ингибирующим а4-интегрин действием.
Настоящее изобретение также имеет целью получение соединений длительного действия, обладающих ингибирующим а4-интегрин действием.
Настоящее изобретение также имеет целью получение новых соединений, обладающих ингибирующим а4-интегрин действием в цельной крови человека.
Настоящее изобретение также имеет целью получение фармацевтических композиций, содержащих вышеуказанные новые соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также имеет целью получение лекарственных средств, содержащих вышеуказанные новые соединения.
Настоящее изобретение также имеет целью получение терапевтических средств или профилактических средств для воспалительных заболеваний, при которых в механизме заболевания участвует зависимый от а4-интегрина процесс адгезии.
Настоящее изобретение также имеет целью получение ингибиторов а4-интегрина.
Авторы настоящего изобретения исследовали ингибирующую а4-интегрин активность у соединений с различной структурой. При этом авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные сульфонамида с определенной химической структурой, содержащей сульфонамидную группу, с которой связана гетероциклическая группа или фенильная группа, содержащая ациламиногруппу в качестве заместителя, либо их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим интегрин α4β7 действием в цельной крови человека, а вышеуказанные цели достигаются при помощи этих соединений.
В частности, настоящее изобретение включает в себя следующие объекты.
[1] производное сульфонамида, представленное следующей общей формулой (I) либо его фармацевтически приемлемая соль:
где 77777 означает одинарную связь или двойную связь:
R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, атом галогена, C1-6αлkил, галоC1-6алкил, гидроксигруппу или гидрокси^-балкил или
R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием:
(1) алициклического углеводорода, содержащего от 4 до 7 атомов углерода;
(2) 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота;
(3) 6-членного гетероцикла, содержащего атом кислорода и атом азота, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-6aлkил и C1-6алкокси;
R3 означает C1-6aлkил;
е, f, g и h независимо друг от друга означают С-Н или атом азота;
- 3 036432
В означает гидроксигруппу;
алкоксигруппу, содержащую линейную, разветвленную или циклическую углеродную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углерода;
-О-6-членную-гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода;
D означает:
(4) бензольное кольцо или (5) 5-9-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома серы и атома азота, каждый из указанного (4) бензольного кольца и (5) гетероарильного кольца может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси и гидроксигруппу;
R4 означает атом водорода или С1-6алкил;
R5 означает:
(6) С1-6алкиламиногруппу;
(7) С1-6алкил;
(8) С2-6алкенил;
(9) С2-6алкинил;
(10) 6-членный гетероарил, содержащий атом азота; или (11) 6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом азота или атом кислорода, каждый из указанного (7) С1-6алкила, (8) С2-6алкенила, (9) С2-6алкинила, (10) гетероарила и (11) гетероциклической группы может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, фенильную группу, атом галогена, гидроксигруппу и цианогруппу.
[2] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где
R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил или R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием (1) алициклического углеводорода или (3) гетероцикла, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси;
R5 означает:
(6) С1-6алкиламиногруппу;
(7) С1-6алкил;
(10) гетероарил или (11) гетероциклическую группу, каждый из указанного (7) С1-6алкила, (10) гетероарила и (11) гетероциклической группы может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, фенильную группу, атом галогена, гидроксигруппу и цианогруппу.
[3] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где ..... озна- чает двойную связь.
[4] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где
R1 и R2 соединяются вместе с образованием (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца или (3) гетероцикла, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси.
[5] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где
R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил, или
R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием: (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца или (3) гетероцикла, и каждый из указанного (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси.
- 4 036432
[6] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, C1-6αлкил или гидрокси-С1-6алкил.
[7] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где е означает атом азота и каждый из f, g и h означает С-Н.
[8] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где В означает гидроксигруппу или С1-6алкоксигруппу.
[9] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где
D означает (4) бензольное кольцо, (5-1) кольцо пиридина или (5-2) кольцо тиофена, каждый из указанного (4) бензольного кольца, (5-1) кольца пиридина и (5-2) кольца тиофена может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и гидроксигруппу.
[10] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где R4 означа ет атом водорода.
[11] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где
R5 означает:
(6) С1-6алкиламиногруппу;
(7) С1-6алкил или (11) гетероциклическую группу, каждый из указанного (7) С1-6алкила и (11) гетероциклической группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-6алкокси, трифторметил и фенил.
[12] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], где
R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил или
R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием алициклического углеводорода, содержащего от 4 до 7 атомов углерода, который может быть замещен С1-6алкилом, гетероарильного кольца, которое может быть замещено С1-6алкилом, или гетероцикла, который может быть замещен С1-6алкилом;
D означает бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, или гетероарильное кольцо, выбранное из следующих формул:
где а означает положение связи с S;
b означает положение связи с N;
R4 означает атом водорода;
R5 означает алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С1-6алкоксигруппы, атома галогена, гидроксигруппы и фенильной группы;
гетероарил или гетероциклическую группу, содержащую атом О в кольце, гд:
когда D - бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, то D соединяется с S и N в пара-положениях, когда D - гетероарильное кольцо, представленное формулой
, то е означает атом азота, когда R5 - гетероциклическая группа, содержащая атом О в кольце, то R1 и R2 соединяются вместе с образованием гетероарильного кольца, а когда R5 - алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который замещен гидроксилом, то R5 представлен формулой
- 5 036432
[13] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], представленные следующей формулой:
[14] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[13], представленные следующей формулой:
[15] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[13], представленные любой из следующих формул:
- 6 036432
[16] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[15], представленные любой из следующих формул:
[17] производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.[1], при этом В означает гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или изобутилоксигруппу.
[18] Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором в механизм заболевания вовлечен зависимый от интегрина α4β7 процесс адгезии, где средство содержит производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемую соль по п.[1].
[19] Ингибитор интегрина α4β7, содержащий производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемую соль по п.[1].
В соответствии с настоящим изобретением предусмотрены новые соединения, имеющие химическую структуру, которая до сих пор была неизвестна, и обладающие ингибирующим а4-интегрин дейст вием.
В соответствии с настоящим изобретением, в частности, предусмотрены новые соединения, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием, которые избирательно оказывают слабый эффект на α4β1, но сильный эффект на α4β7.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены вводимые перорально соединения, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены безопасные соединения, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены соединения длительного действия, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены новые соединения, обладающие ингибирующим а4-интегрин действием в крови человека.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанные новые соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены лекарственные средства, содер жащие вышеуказанные новые соединения.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены терапевтические средства или профилактические средства для воспалительных заболеваний, при которых в механизме заболевания участвует зависимый от интегрина α4β7 процесс адгезии.
В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрены ингибиторы а4-интегрина.
- 7 036432
Описание воплощений
В настоящем описании который может иметь заместитель означает который замещен или не замещен . Если не указано иначе, количество и положения заместителей - это любые количества и любые положения, которые не имеют особых ограничений. В случае замещений двумя или несколькими заместителями эти заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Примеры заместителей: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксил, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкенил, низшая гидроксиалкоксигруппа, низший алкоксиалкил, низший галоалкил, низший галоалкенил, низшая галоалкоксигруппа, низшая галоалкилтиогруппа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, низший алкиламинокарбонил, карбоксигруппа, низший алкилоксикарбонил, карбамоил, низший алканоил, ароил, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, аммоний, арил, гетероциклическая группа, низший арилалкил, низший гетероциклический алкил, арилоксигруппа, гетероциклическая оксигруппа, арилсульфонил, гетероциклический сульфонил, дигидроксиборил, низший алкиламиноалкил, низший арилалкоксикарбонил, низшая алкенилоксигруппа, низшая ацилоксигруппа, низшая ациламиногруппа и др.
В настоящем описании термин низший означает группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, а низший алкил - это линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. К примеру, это метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 2-пентил, 3-пентил, н-гексил, 2-гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопропилэтил и др. Предпочтительными являются метил, этил и н-пропил.
Низший алкенил - любой линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, включая изомеры. К примеру, это винил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и др. Предпочтительными являются винил, аллил и пропенил.
Низший алкинил - любой линейный или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, включая изомеры. К примеру, это этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и др. Предпочтительными являются этинил и пропинил.
В качестве атома галогена существуют, к примеру, атомы фтора, хлора, брома, йода и др. Предпочтительными являются атомы фтора и хлора.
Низшая алкоксигруппа - это алкоксигруппа, содержащая линейный, разветвленный или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. К примеру, это группы метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклопропилокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси. Предпочтительными являются группы метокси, этокси и н-пропокси.
Низший алкоксиметил - это метил, замещенный одной или несколькими из вышеприведенных низших алкоксигрупп. К примеру, это метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил, третбутоксиметил и др. Предпочтительными являются метоксиметил и этоксиметил.
Низший галоалкил - это низший алкил, замещенный одним или несколькими из вышеприведенных атомов галогена. К примеру, это трифторметил, дифторметил, монофторметил, трихлорметил, дихлорметил, монохлорметил, трифторэтил, пентафторэтил и др. Предпочтительным является трифторметил.
Низший гидроксиалкил - это низший алкил, замещенный гидроксилом. К примеру, это гидроксиметил, гидроксиэтил и др. Предпочтительным является гидроксиметил.
Низшая алкиламиногруппа - это аминогруппа, замещенная одним или несколькими из вышеприведенных низших алкилов. К примеру, это группы метиламино, этиламино, пропиламино, третбутиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, метилэтиламино и др. Предпочтительными являются группы метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и диметиламино.
Низший алкиламиноалкил - это низший алкил, замещенный аминогруппой, замещенной одним или двумя из вышеприведенных низших алкилов. К примеру, это метиламинометил, этиламинометил, пропиламинометил, изопропиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, диметиламинометил, метилэтиламинометил и др. Предпочтительными являются метиламинометил, этиламинометил и метиламиноэтил.
Алициклический углеводород - любая циклическая структура, состоящая из атомов углерода и атомов водорода, которые охватывают циклоалканы, у которых все связи являются одинарными, циклоалкены, которые могут содержать двойную связь, и т.д. К примеру, это циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклогексен и др. Предпочтительными являются циклогексан и циклогексен.
Гетероарильное кольцо - это 4-10-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве атомов кольца 1-4 гетероатома из числа атомов кислорода, серы и азота. К примеру, это кольцо пиридина, кольцо пиридазина, кольцо пиримидина, кольцо пиразина, кольцо фурана, кольцо тиофена, кольцо пиррола, кольцо изоксазола, кольцо оксазола, кольцо изотиазола, кольцо тиазола, кольцо пиразола, кольцо имидазола, кольцо оксадиазола, кольцо тиадиазола, кольцо триазола, кольцо тетразола, кольцо бензофурана,
- 8 036432 кольцо бензотиофена, кольцо индола, кольцо изоиндола, кольцо бензоксазола, кольцо бензизоксазола, кольцо бензотиазола, кольцо бензизотиазола, кольцо бензимидазола, кольцо индазола, кольцо пурина, кольцо хинолина, кольцо изохинолина, кольцо циннолина, кольцо фталазина, кольцо хиназолина, кольцо хиноксалина, кольцо птеридина и др. Предпочтительными являются кольца пиридина и пиримидина.
Гетероцикл - это 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий в качестве атомов кольца 1-4 гетероатома из числа атомов кислорода, серы и азота. При этом любой атом углерода в кольце может быть замещен оксогруппой, а атом серы или атом азота может быть окислен с образованием оксида. Гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом. К примеру, это кольцо оксетана, кольцо тетрагидрофурана, кольцо дигидропирана, кольцо тетрагидропирана, кольцо диоксолана, кольцо тетрагидротиофена, кольцо тетрагидротиопирана, кольцо тиазолидина, кольцо азетидина, кольцо пирролидина, кольцо пиперидина, кольцо пиперазина, кольцо гомопиперидина, кольцо гомопиперазина, кольцо пиразолидина, кольцо имидазолидина, кольцо тетрагидропиридина, кольцо тетрагидропиримидина, кольцо морфолина, кольцо тиоморфолина, кольцо индолина, кольцо изоиндолина, кольцо хромана, кольцо изохромана, кольцо азаиндолина, кольцо пиперидинона, кольцо имидазоксадина, кольцо имидазотиазолина, кольцо пиримидона, кольцо гидантоина, кольцо хинуклидина и др. Предпочтительными являются кольца пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана и морфолина.
Гетероарил - это 4-10-членная ароматическая кольцевая группа, содержащая в качестве атомов кольца 1-4 гетероатома из числа атомов кислорода, серы и азота. К примеру, это пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуранил, тиенил, пирролил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, птеридинил и др. Предпочтительными являются пиридинил и пиримидинил.
Гетероциклическая группа - это 4-10-членная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая в качестве атомов кольца 1-4 гетероатома из числа атомов кислорода, серы и азота. При этом любой атом углерода в кольце может быть замещен оксогруппой, а атом серы или атом азота может быть окислен с образованием оксида. Кроме того, гетероциклическая группа может быть конденсирована с бензольным кольцом. Так, это группы оксетанил, тетрагидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тиазолидинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, гомопиперазинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил, азаиндолинил, пиперидинонил, имидазоксазолил, имидазотиазолил, пиримидонил, гидантоинил, хинуклидинил и др. Предпочтительными являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, пиперидинонил и гидантоинил.
В настоящем изобретении для производных сульфонамида, представленных общей формулой (I), либо их фармацевтически приемлемых солей в этой формуле предпочтительными являются следующие вещества.
В общей формуле (I) предпочтительно R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода, низший алкил, низший галоалкил или низший гидроксиалкил, более предпочтительно атом водорода или низший алкил, а особенно предпочтительно атом водорода или метил или предпочтительно R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода, низший алкил или низший гидроксиалкил.
В общей формуле (I) предпочтительно кольцо, образованное при соединении R1 и R2, представляет собой пиридин, циклогексен, дигидропиран или тетрагидропиридин, более предпочтительно циклогексен, дигидропиран или тетрагидропиридин, а особенно предпочтительно дигидропиран или тетрагидропиридин.
В общей формуле (I) предпочтительно R3 означает низший алкил, более предпочтительно изопропил или метил, а особенно предпочтительно метил.
В общей формуле (I) предпочтительно е, f, g и h, каждый, означают СН или атом азота, более предпочтительно любой из е, f, g и h означает атом азота, а особенно предпочтительно е или f означает атом азота.
В общей формуле (I) предпочтительно В означает гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу; более предпочтительно гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутилоксигруппу или циклогексилоксигруппу; особенно предпочтительно гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или изобутилоксигруппу; а наиболее предпочтительно изобутилоксигруппу или более предпочтительно В означает гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или циклогексилоксигруппу, а особенно предпочтительно гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропоксигруппу.
В общей формуле (I) предпочтительно D означает бензольное кольцо, которое может иметь заместитель, или гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель; более предпочтительно бензольное кольцо, кольцо пиридина или кольцо тиофена; а особенно предпочтительно бензольное кольцо.
В общей формуле (I) предпочтительно заместителем у D является атом галогена, низший алкил, низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа; более предпочтительно атом фтора.
- 9 036432
В общей формуле (I), когда D означает бензольное кольцо, то положения замещения у аминосульфонила и аминокарбонила, связанных с D, предпочтительно находятся в пара- или мета-положениях, особенно предпочтительно в пара-положениях.
В общей формуле (I) предпочтительно R4 означает атом водорода или низший алкил, более предпочтительно атом водорода или метил, а особенно предпочтительно атом водорода.
В общей формуле (I) предпочтительно R5 означает низший алкил, который может иметь заместитель, низший алкинил, который может иметь заместитель, низшую алкиламиногруппу, гетероарил, который может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; более предпочтительно низший алкил, который может иметь заместитель, низшую алкиламиногруппу, гетероарил, который может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; еще более предпочтительно метил, этил, трет-бутил, 3-пентил, циклопропил, трет-бутиламид, пиридил, пиперидил или тетрагидропиранил; а особенно предпочтительно трет-бутил или циклопропил.
В общей формуле (I) предпочтительно заместителем у R5 является атом галогена, гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа, трифторметил или фенил; особенно предпочтительно атом фтора, гидроксигруппа, метоксигруппа или трифторметил.
Кроме того, особенно предпочтительными являются такие соединения, представленные общей формулой (I), у которых
R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода, низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший гидроксиалкил, причем R1 и R2 могут соединяться с образованием алициклического углеводорода, содержащего от 4 до 7 атомов углерода, который может быть замещен низшим алкилом, гетероарильного кольца, которое может быть замещено низшим алкилом, или гетероцикла, который может быть замещен низшим алкилом,
D означает бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, или же гетероарильное кольцо, выбранное из следующих формул:
где а означает положение связи с S;
b означает положение связи с N;
R4 означает атом водорода;
R5 означает алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, атома галогена, гидроксигруппы и фенильной группыж гетероарил; или гетероциклическую группу, содержащую атом О в кольце, причем:
когда D - бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, то D соединяется с S и N в пара-положениях, . \ н · n
когда D - гетероарильное кольцо, представленное формулой b ' , то е означает атом азота, когда R5 - гетероциклическая группа, содержащая атом О в кольце, то R1 и R2 соединяются вместе с образованием гетероарильного кольца, а когда R5 - алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который замещен гидроксилом, то R5 представлен формулой I .
Если соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, находится в виде соли, то оно может представлять собой любую фармацевтически приемлемую соль. В качестве солей для кислотной группы типа карбоксильной группы в формуле имеются соли аммония, соли щелоч ных металлов типа натрия и калия, соли щелочноземельных металлов типа кальция и магния, соли алюминия, соли цинка, соли органических аминов типа триэтиламина, этаноламина, морфолина, пиперидина и дициклогексиламина и соли основных аминокислот типа аргинина и лизина. В качестве солей для основной группы в случае, когда в формуле присутствует основная группа, имеются соли с неорганическими кислотами типа соляной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты; соли с органическими карбокислотами типа уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и янтарной кислоты; и соли с органическими сульфокислотами типа метансульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты. В качестве способа получения солей можно смешивать соединение общей формулы (I) с необходимой кислотой или основанием в надлежащем соотношении в растворителе или диспергаторе или же получать соль путем катионного обмена или анионного обмена из соли в другой форме.
Соединения настоящего изобретения могут включать сольваты соединений, представленных общей формулой (I), к примеру гидраты, спиртовые аддукты и др.
Соединения настоящего изобретения могут включать пролекарственные формы соединений, представленных общей формулой (I). Пролекарственные формы соединений настоящего изобретения - это
- 10 036432 соединения, которые могут превращаться в соединения, представленные общей формулой (I), при реакции с ферментом, желудочной кислотой и т.п. в физиологических условиях в живом организме, т.е. это соединения, которые могут превращаться в соединения общей формулы (I) путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.п., или же соединения, которые могут превращаться в соединения, представленные общей формулой (I), при гидролизе и т.д. желудочной кислотой и т.п. Примеры пролекарственных форм соединений, представленных общей формулой (I), могут включать, без особых ограничений, соединения, приведенные в примерах. Так, в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит аминогруппу, его пролекарственные формы включают такие соединения, у которых эта аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (типа соединений, у которых аминогруппа у соединения, представленного общей формулой (I), эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидил-метилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована). В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит гидроксил, его пролекарственные формы включают такие соединения, у которых этот гидроксил ацилирован, алкилирован, фосфорилирован или борирован (типа соединений, у которых гидроксил у соединения, представленного общей формулой (I), ацетилирован, пальмитоилирован, пропаноилирован, пивалоилирован, сукцинилирован, фумарилирован, аланирован или диметиламинометилкарбонилирован). В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит карбоксил, его пролекарственные формы включают такие соединения, у которых этот карбоксил эстерифицирован или амидирован (типа соединений, у которых карбоксил у соединения, представленного общей формулой (I), эстерифицирован метилом, этилом, н-пропилом, фенилом, изопропилом, изобутилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, циклобутилметилом, циклогексилметилом, н-гексилом, втор-бутилом, трет-бутилом, (4-тетрагидропиранил)метилом, 4-тетрагидропиранилом, карбоксиметилом, диметиламинометилом, пивалоилоксиметилом, этоксикарбонилоксиэтилом, фталидилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метилом, циклогексил-оксикарбонилэтилом или амидировано метилом. В частности, в том случае, когда соединение общей формулы (I) содержит карбоксил, его предпочтительными пролекарствами являются соединения, у которых этот карбоксил эстерифицирован линейным, разветвленным или циклическим алкилом, содержащим от 1 до 10 атомов углерода. Эти соединения могут быть получены из соединений общей формулы (I) в соответствии с любым из общеизвестных методов.
Кроме того, пролекарствами соединений (I) могут быть соединения, которые могут превращаться в соединения (I) при физиологических условиях, как описано в Iyakuhin-no Kaihatsu (Development of Drugs), Vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), Hirokawa-Shoten, 1990, p. 163-198.
Настоящее изобретение включает все изотопы любых соединений, представленных формулой (I). Изотопом соединения по настоящему изобретению является соединение, у которого по меньшей мере один атом заменен на атом с таким же атомным номером (числом протонов), но другим массовым числом (суммой чисел протонов и нейтронов). Примеры изотопов, включаемых в соединения настоящего изобретения, включают атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора, атом хлора и др., в том числе 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и др. В частности, такие нестабильные радиоизотопы, как 3Н и 14С, испускающие нейтроны при излучении радиоактивности, применимы в тестах на тканевое распределение фармацевтических препаратов или соединений in vivo. Стабильные изотопы не вызывают распада, сохраняют свое содержание почти неизменным и не обладают радиоактивностью, поэтому стабильные изотопы можно использовать без опасений. Изотопы соединений настоящего изобретения можно получать путем преобразования в соответствии со стандартным методом, используя реагенты, содержащие соответствующий изотоп, вместо тех реагентов, которые обычно используют при синтезе.
Соединения, представленные общей формулой (I), либо их соли вводят как они есть или же в виде самых различных фармацевтических композиций. Дозовой формой таких фармацевтических композиций могут быть, к примеру, таблетки, порошки, пилюли, гранулы, капсулы, свечи, растворы, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, драже или сиропы, которые могут быть изготовлены стандартным способом, используя обычные рецептурные вспомогательные вещества.
Например, таблетки можно получить путем смешивания производного фенилаланина в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению с известными вспомогательными веществами, включая, к примеру, инертные разбавители типа лактозы, карбоната кальция или фосфата кальция; связующие вещества типа гуммиарабика, кукурузного крахмала или желатина; наполнители типа альгиновой кислоты, кукурузного крахмала или желатинизированного крахмала; подсластители типа сахарозы, лактозы или сахарина; ароматизаторы типа мяты перечной, масла акамоно (Gaultheria adenotrix) или вишневого экстракта; смазывающие вещества типа стеарата магния, талька или карбоксиметилцеллюлозы; любые наполнители для мягких желатиновых капсул и свечей типа жира, воска, полутвердых или жидких полиолов, натуральных масел и гидрогенизованных масел; и любые наполнители для растворов типа воды, спирта, глицерина, полиолов, сахарозы, инвертного сахара, глюкозы и растительного масла.
Ингибиторы, содержащие соединение формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента, могут применяться в качестве терапевтических средств или профилактических средств для воспалитель
- 11 036432 ных заболеваний, при которых в механизме заболевания участвует зависимый от а4-интегрина процесс адгезии. К таким воспалительным заболеваниям относятся, к примеру, ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника, системная красная волчанка, рассеянный склероз, синдром Шегрена, астма, псориаз, аллергия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, рестеноз, раковые новообразования, метастазы опухолей, отторжение трансплантата и/или инфекция вируса иммунодефицита человека (см. непатентный документ 1).
Дозы, используемые для вышеуказанной цели, определяются в зависимости от требуемого терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения, возраста, массы тела и т.п. В общем предпочтительные суточные дозы для взрослого человека при пероральном и парентеральном введении составляют от 1 мкг до 5 г при пероральном введении и от 0,01 мкг до 1 г при парентеральном введении.
У производных сульфонамида, представленных общей формулой (I), в качестве заместителя у D служит ациламиногруппа. При использовании такой структуры может быть получена ингибирующая интегрин α4β7 активность в цельной крови человека. Кроме того, производные сульфонамида по настоящему изобретению переносятся в портальную вену, и их экспозиция в циркулирующей крови возрастает, тем самым создавая эффект. Также и с этой точки зрения производные сульфонамида по настоящему изобретению могут применяться в качестве терапевтических средств или профилактических средств для таких воспалительных заболеваний, при которых в механизме заболевания участвует зависимый от интегрина α4β7 процесс адгезии.
Кроме того, у производных сульфонамида по общей формуле (I) положение 2 и положение 5 у фенила из группировки фенилаланина замещены атомами фтора. В результате этого производные сульфонамида могут обладать ингибирующей активностью, которая оказывает слабое действие на интегрин α4β1, но сильное действие на интегрин α4β7.
Соединения, представленные общей формулой (I) по настоящему изобретению, могут быть получены, к примеру, по реакции амидирования промежуточных соединений с карбоксильной группой на конце, представленных общей формулой (M-I), с промежуточными соединениями с аминогруппой на конце, представленными общей формулой (М-II).
Реакция амидирования общеизвестна, а её примеры включают (1) метод с использованием конденсирующего реагента, (2) метод с использованием галоангидрида и др.
Метод (1) с использованием конденсирующего реагента осуществляется путем реакции карбоновой кислоты с амином или его солью, к примеру, в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на эту реакцию типа дихлорметана, тетрагидрофурана (THF), 1,4-диоксана, У,У-диметилформамида (DMF) или ацетонитрила, к примеру, в присутствии или в отсутствие основания типа пиридина, триэтиламина или У,У-диизопропилэтиламина, к примеру, в присутствии или в отсутствие способствующего конденсации вещества типа 1-гидроксибензотриазола (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt) или N-гидроксисукцинимида (HOSu), к примеру, с использованием конденсирующего реагента типа 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или, к примеру, (7-азабензотриазол-1-ил)-^НН№-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU).
Метод (2) с использованием галоангидрида осуществляется путем получения галоангидрида при реакции карбоновой кислоты с тионилхлоридом, оксалилхлоридом, тионилбромидом и т.п., к примеру, в присутствии или в отсутствие катализатора типа DMF, к примеру, в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на эту реакцию типа дихлорметана, или же без применения растворителя; и реакции галоангидрида с амином или его солью в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на эту реакцию типа дихлорметана или THF, к примеру, в присутствии такого основания, как пиридин, триэтиламин или, к примеру, ^^диизопропилэтиламин.
(М-1) (М-П)
Из них могут быть получены промежуточные соединения с карбоксильной группой на конце, представленные общей формулой (M-I), например, следующим способом.
Далее представлен способ получения типичных промежуточных соединений с карбоксильной группой на конце, представленных формулой (M-I), каждое из которых является соединением по настоящему изобретению. В нижеследующем описании обозначения в формулах считаются имеющими такие же значения, как и в формуле (I), если не указано иначе.
Промежуточные соединения (S7) с карбоксильной группой на конце, представленные общей формулой (M-I), где D означает фенил или гетероарил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и атома галогена, a R4 - атом водорода,
- 12 036432 можно синтезировать описанным ниже способом (способом получения А). Способ получения А.
В этих формулах D, означает заместитель, представленный вышеуказанным D, или же заместитель, который легко преобразуется в D при операции типа деблокирования, а R21 - общий заместитель для сложных эфиров, к примеру, типа низшего алкила.
Производное сульфонамида (S3) можно синтезировать по реакции производного сульфонилхлорида (S1) и производного анилина (S2) друг с другом в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа дихлорметана, ацетонитрила, THF или DMF, к примеру, в присутствии основания типа пиридина или триметиламина. Из полученного производного сульфонамида (S3) можно синтезировать производное амина (S4) по реакции каталитического восстановления с помощью металлического катализатора типа палладий-углерод, гидроксида палладия или никеля Ренея, в растворителе, не оказы вающем отрицательного влияния на эту реакцию типа метанола, этанола или изопропилового спирта; или же под действием металла типа цинка в кислых условиях (к примеру, соляная кислота, уксусная кислота, хлорид аммония и т.п.). Полученное при этом производное амина (S4) и производное карбоновой кислоты (S5) преобразуются в соответствующее производное амида (S6) при реакции друг с другом с помощью конденсирующего реагента типа WSC, DCC или HATU в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа дихлорметана, THF, 1,4-диоксана, DMF или ацетонитрила, в присутствии или в отсутствие такого основания, как пиридин, триэтиламин или N.N-диизопропилэтиламин. в присутствии или в отсутствие способствующего конденсации вещества типа HOBt, HOAt или HOSu. После этого производное амида (S6) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа THF, 1,4-диоксана, метанола или этанола, подвергается гидролизу типа щелочного гидролиза с помощью такого основания, к примеру, как гидроксид натрия или гидроксид лития, или кислотному гидролизу, к примеру, с помощью соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, получая при этом требуемое производное карбоновой кислоты (S7).
Промежуточные соединения (S7) с карбоксильной группой на конце, представленные общей формулой (M-I), где D означает фенил или гетероарил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и атома галогена, можно синтезировать, к примеру, описанным ниже способом (способом получения В или С).
- 13 036432
Способ получения В.
В этих формулах D1 означает заместитель, представленный вышеуказанным D, или же заместитель, который легко преобразуется в D при операции типа деблокирования, R21 - общий заместитель для сложных эфиров, к примеру, типа низшего алкила, a X1 - атом галогена типа хлора, брома или йода либо уходящая группа, к примеру, типа трифторметансульфонилоксигруппы.
Производное сульфонилхлорида (S8) и производное анилина (S2) подвергаются реакции друг с дру гом в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа дихлорметана, ацетонитрила, THF или DMF, к примеру, в присутствии такого основания, как пиридин или триэтиламин, получая при этом производное сульфонамида (S9). Полученное при этом производное сульфонамида (S9) и производное борана типа бис-(пинаколато)диборана преобразуются в соответствующее сложноэфирное производное бороновой кислоты по реакции сочетания с помощью металлического катализатора типа 1,1'-бис-(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладия(П), в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на эту реакцию типа DMF, в присутствии основания типа ацетата калия. Затем полученное при этом сложноэфирное производное бороновой кислоты подвергается обработке в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа ацетона, добавлением, к примеру, перйодата натрия или ацетата аммония и воды с тем, чтобы деблокировать сложный эфир бороновой кислоты, получая соответствующее производное бороновой кислоты (S10). Полученное производное бороновой кислоты (S10) и производное амида (S11) подвергают реакции сочетания с помощью металлического катализатора типа ацетата меди(П) или трифторметансульфоната меди(П) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа дихлорметана, диметилсульфоксида (DMSO) или DMF, в присутствии основания типа пиридина или триэтиламина, при этом синтезируется соединение (S6). После этого соединение (S6) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа THF, 1,4-диоксана, метанола или этанола, подвергается гидролизу типа щелочного гидролиза с помощью такого основания, к примеру, как гидроксид натрия или гидроксид лития, или кислотному гидролизу, к примеру, с помощью соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, получая требуемое производное карбоновой кислоты (S7).
Способ получения С.
В этих формулах D1 означает заместитель, представленный вышеуказанным D, или же заместитель, который легко преобразуется в D при операции типа деблокирования, R21 - общий заместитель для сложных эфиров, к примеру, типа низшего алкила, a X1 - атом галогена типа хлора, брома или йода либо ухо
- 14 036432 дящая группа, к примеру, типа трифторметансульфонилоксигруппы.
Галогенированное арильное производное (S9) и амидное производное (S11) подвергаются реакции сочетания с помощью металлического катализатора типа иодида меди([). бромида меди([) или хлорида меди([) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа DMSO, NMP или DMF, в присутствии основания типа триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина или диазабициклоундецена (DBU), при этом синтезируется соединение (S6). Затем соединение (S6) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа THF, 1,4-диоксана, метанола или этанола, подвергается гидролизу типа щелочного гидролиза с помощью такого основания, к примеру, как гидроксид натрия или гидроксид лития, или кислотному гидролизу, к примеру, с помощью соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, получая при этом требуемое производное карбоновой кислоты (S7).
Промежуточные соединения (S16), т.е. соединения настоящего изобретения с аминогруппой на конце, представленные общей формулой (М-II), можно синтезировать, к примеру, описанным ниже способом (любым из способов получения D, Е и F). В нижеследующем описании обозначения в формулах считаются имеющими такие же значения, как и в формуле (I), если не указано иначе.
Способ получения D.
В этих формулах R31 означает общий заместитель для аминов, который удаляется при операции типа деблокирования, к примеру, это трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, Х3 - атом галогена типа хлора, брома или йода либо уходящая группа, к примеру, типа трифторметансульфонилоксигруппы, a B| - заместитель, который легко преобразуется в В при операции типа деблокирования.
Галогенированное арильное производное (S12) и производное борана типа бис-(пинаколато)диборана преобразуются в соответствующее сложноэфирное производное бороновой кислоты по реакции сочетания с помощью металлического катализатора типа 1,1'-бис-(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладия(П) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа DMF, в присутствии основания типа ацетата калия. Затем полученное сложноэфирное производное бороновой кислоты подвергается обработке в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа ацетона, добавлением, к примеру, перйодата натрия или ацетата аммония и воды с тем, чтобы деблокировать сложный эфир бороновой кислоты, получая соответствующее производное бороновой кислоты (S13). Полученное при этом производное бороновой кислоты (S13) и производное урацила (S14) подвергают реакции сочетания с помощью металлического катализатора типа ацетата меди(П) или трифторметансульфоната меди(П) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа дихлорметана, диметилсульфоксида (DMSO) или DMF, в присутствии основания типа пиридина или триэтиламина, при этом синтезируется производное аминокислоты (S15). После этого производное аминокислоты (S15) деблокируют путем кислотного гидролиза, к примеру, с помощью соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, или же путем гидрирования и т.п., получая при этом требуемое производное карбоновой кислоты (S16).
- 15 036432
Способ получения Е.
В этих формулах R31 означает общий заместитель для аминов, который удаляется при операции типа деблокирования, к примеру, это трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, R31 и R33 независимо друг от друга - общие заместители для сложных эфиров, к примеру, типа низшего алкила или бензольного кольца, которое может иметь заместитель, a B1 - заместитель, который легко преобразуется в В при операции типа деблокирования.
Из нитропроизводного (S17) можно синтезировать производное анилина (S18) по реакции каталитического восстановления с помощью металлического катализатора типа палладий-углерод, гидроксида палладия или никеля Ренея, в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на эту реакцию типа метанола, этанола или изопропилового спирта; или же под действием металла типа цинка в кислых условиях (к примеру, соляная кислота, уксусная кислота, хлорид аммония и т.п.). Полученное при этом производное анилина (S18) и производное карбамата (S19) подвергают реакции друг с другом при помощи основания типа триэтиламина, пиридина или DBU, в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа дихлорметана, 1,4-диоксана, THF или DMF, при этом синтезируется производное аминокислоты (S15). После этого производное аминокислоты (S15) деблокируют путем кислотного гидролиза, к примеру, с помощью соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, или же путем гидрирования и т.п., получая при этом требуемое производное карбоновой кислоты (S16).
Способ получения F.
В этих формулах R31 означает общий заместитель для аминов, который удаляется при операции типа деблокирования, к примеру, это трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, Х3, Х4 и X5 независимо друг от друга означают атом галогена типа хлора, брома или йода либо уходящую группу, к примеру, типа трифторметансульфонилоксигруппы, a B1 - заместитель, который легко преобразуется в В при операции типа деблокирования.
- 16 036432
Галогенированное арильное производное (S20) и производное урацила (S14) подвергают реакции сочетания с помощью металлического катализатора типа иодида медиф, бромида медиф или хлорида меди([) в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа DMSO, NMP или DMF, в присутствии основания типа триэтиламина, Ы,Ы-диизопропилэтиламина или DBU, при этом синтезируется соединение (S21). Полученное при этом соединение (S21) и галогенид (S22) подвергают реакции сочетания Negishi с помощью металлического катализатора типа трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и лиганда, широко используемого в органическом синтезе типа 2-дициклогексил-2',6'диметоксибифенила (SPhos), в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию типа DMF, в присутствии, к примеру, порошка цинка, активированного йодом и т.п., при этом синтезируется производное аминокислоты (S15). После этого производное аминокислоты (S15) деблокируют путем кислотного гидролиза, к примеру, с помощью соляной кислоты или трифторуксусной кислоты или же путем гидрирования и т.п., получая при этом требуемое производное карбоновой кислоты (S16).
Настоящее изобретение будет описано более подробно на представленных ниже примерах синтеза, примерах и тест-примерах. Эти примеры являются лишь предпочтительными воплощениями настоящего изобретения, а настоящее изобретение не должно ограничиваться примерами синтеза, примерами и тестпримерами, но может изменяться, не отклоняясь от объема настоящего изобретения. Кроме того, реагенты, приборы и материалы, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, если не указано иначе.
Общий промежуточный продукт, а именно метил-4-амино-2,5-дифторбензоат, можно синтезировать в соответствии с методом, описанным в патентной литературе (WO 2013/161904):
Далее описаны примеры синтеза для промежуточных соединений, используемых для синтеза соединений в примерах.
Пример синтеза 1. 4-[[4-(2,2-Диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота
I н Стадия 1. Синтез метил-2,5-дифтор-4-[(4-нитрофенил)сульфониламино]бензоата
F О О ο2ν·
В раствор метил-4-амино-2,5-дифторбензоата (3,0 г, 16,0 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (8,9 г, 40,1 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали ацетонитрилом, получая метил-4[бис[(4-нитрофенил)сульфонил]амино]-2,5-дифторбензоат (11,6 г). К полученному веществу добавляли THF (30 мл), 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида/THF (8,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. Полученный продукт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали смесью гексана и этилацетата (7/3), получая указанное соединение (5,3 г, 89%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.39-8.32 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.62 (dd, J=10.5, 6.2 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=11.0, 6.3 Гц, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 373 [M+H]+.
Стадия 2. Синтез метил-4-[(4-аминофенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензоата
В суспензию полученного на стадии 1 соединения (2,4 г, 6,4 ммоль) в этилацетате (10,5 мл) добавляли 10% палладий-углерод (0,4 г) и метанол (2,0 мл) и перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. После фильтрования через целит и упаривания при пониженном
- 17 036432 давлении остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное соединение (1,9 г, 84%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.69-7.61 (m, 2Н), 7.58 (dd, J=10.7, 6.3 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=11.6,
6.5 Гц, 1H), 6.98 (d, J=12.5 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.8 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 343 [M+H]+.
Стадия 3. Синтез метил-4-[[4-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5дифторбензоата
В суспензию полученного на стадии 2 соединения (1,9 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (30 мл) последовательно добавляли триэтиламин (1,6 мл, 12 ммоль) и пивалоилхлорид (0,70 мл, 5,7 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. В смесь добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном и по очереди промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Полученный продукт сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали ацетонитрилом, получая указанное соединение (2,1 г, 91%).
MS (ESI) m/z 427 [М+Н]+.
Стадия
4.
Синтез
4-[[4 -(2,2-диметилпр опаноиламино) фенил] сульфониламино] -2,5 дифторбензойной кислоты
В раствор полученного на стадии 3 соединения (2,1 г, 4,9 ммоль) в 1,4-диоксане (36 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь нейтрализовали 1 М соляной кислотой и упаривали при пониженном давлении, а затем добавляли в смесь этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, а затем промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали смесью этилацетата и гексана (7/3), получая указанное соединение (1,8 г, 88%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.81-7.71 (m, 2Н), 7.56 (dd, J=10.7, 6.5 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=12.0, 6.3 Гц, 1H), 1.22 (s, 8H);
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+.
Соединения, приведенные в примере синтеза 2, примере синтеза 3, примере синтеза 5, примере синтеза 6, примерах синтеза 8-10, примере синтеза 12, примере синтеза 13 и примере синтеза 15, можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 1, путем конденсации соединения, полученного на стадии 2 в примере синтеза 1, с соответствующей карбоновой кислотой или хлорангидридом.
Пример синтеза 2. 4-[(4-Ацетамидофенил)сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 371 [М+Н]+.
Пример синтеза 3. 4-[[4-(2-Этилбутаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 427 [М+Н]+.
- 18 036432
Пример синтеза 4. 4-[[4-(трет-Бутилкарбамоиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота
Стадия 1. Синтез метил-4-[[4-(трет-бутилкарбамоиламино)фенил]сульфониламино]-2,5дифторбензоата
В раствор полученного на стадии 1 в примере синтеза 1 соединения (100 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (3 мл) последовательно добавляли 4-нитрофенил-хлорформиат (118 мг, 0,58 ммоль) и Ы,Ы-диизопропилэтиламин (298 мкл, 1,75 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в смесь добавляли трет-бутиламин (124 мкл, 1,17 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая трифторацетатную соль указанного соединения (15 мг, 10%).
MS (ESI) m/z 442 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 4-[[4-(трет-бутилкарбамоиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойной кислоты
В раствор полученного на стадии 1 соединения (15 мг, 0,034 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида лития (204 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 1, получая указанное соединение (9,5 мг, 65%).
MS (ESI) m/z 428 [М+Н]+.
Пример синтеза 5. 4-[[4-[(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-карбонил)амино]фенил]сульфониламино]-2,5 -дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 540 [М+Н]+.
Пример синтеза 6. 2,5-Дифтор-4-[[4-(пиридин-4-карбониламино)фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 434 [М+Н]+.
Соединения, приведенные в примере синтеза 7, примере синтеза 11, примере синтеза 14, примере синтеза 19, примере синтеза 20 и примере синтеза 21, можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 1, путем воздействия соответствующим нитроарилсульфонилхлоридным реагентом на метил-4-амино-2,5-дифторбензоат на стадии 1 в примере синтеза 1.
- 19 036432
Пример синтеза 7. 4-[[4-(2,2-Диметилпропаноиламино)-3-фторфенил]сульфониламино]-2,5дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 431 [М+Н]+.
Пример синтеза 8. 2,5-Дифтор-4-[[4-(тетрагидропиран-4-карбониламино)фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 441 [М+Н]+.
Пример синтеза 9. 2,5-Дифтор-4-[[4-[(1-метилциклопропанкарбонил)амино]фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 427 [М+Н]+.
Пример синтеза 10. 2,5-Дифтор-4-[[4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 429 [М+Н]+.
Пример синтеза 11. 4-[[5-(2,2-Диметилпропаноиламино)-2-пиридил]сульфониламино]-2,5дифторбензойная кислота
F О
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.
Пример синтеза 12. 2,5-Дифтор-4-[[4-[[1-(трифторметил)циклопропанкарбонил]амино]фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 465 [М+Н]+.
Пример синтеза 13. 2,5-Дифтор-4-[[4-[(1-гидроксициклопропанкарбонил)амино]фенил]сульфониламино]бензойная кислота
F О
MS (ESI) m/z 413 [М+Н]+.
- 20 036432
Пример синтеза 14. 4-[[6-(2,2-Диметилпропаноиламино)-3-пиридил]сульфониламино]-2,5дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 414 [М+Н]+.
Пример синтеза 15. 2,5-Дифтор-4-[[4-[(1-фенилциклопропанкарбонил)амино]фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 473 [М+Н]+.
Пример синтеза 16. 2,5-Дифтор-4-[[4-(2-оксо-4-тетрагидропиран-4-ил-1-пиридил)фенил]сульфониламино]бензойная кислота
Стадия 1. Синтез метил-4-[[4-(4-бром-2-оксо-1-пиридил)-4-метиленциклогекса-1,5-диен-1ил] сульфониламино] -2,5-дифторбензоата
В раствор 4-бром-Ш-пиридин-2-она (50 мг, 0,29 ммоль) в DMF (2,0 мл) последовательно добавляли [4-[(2,5-дифтор-4-метоксикарбонил-фенил)сульфамоил]-1-метилен-циклогекса-2,4-диен-1-ил]бороновую кислоту (0,11 г, 0,30 ммоль), способ получения которой описан в патентном документе (WO 02015/064580), ацетат меди(П) (52 мг, 0,29 ммоль) и К,К-диизопропилэтиламин (98 мкл) и перемешивали смесь при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение (33 мг, 23%).
MS (ESI) m/z 499 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез метил-4-[[4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-оксо-1-пиридил]-4-метиленциклогекса-1,5-диен-1-ил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоата
В раствор полученного на стадии 1 соединения (33 мг, 0,066 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли 1 М водный раствор карбоната натрия (0,5 мл). Затем в эту смесь последовательно добавляли 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (21 мг, 0,10 ммоль) и бистрифенилфосфин-дихлорпалладий (II) (2,3 мг, 0,0032 ммоль), проводя реакцию в микроволновом устройстве при 130°С в течение 10 мин). Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение (27 мг, 82%).
MS (ESI) m/z 503 [М+Н]+.
- 21 036432
Стадия 3. Синтез 2,5-дифтор-4-[[4-(2-оксо-4-тетрагидропиран-4-ил-1-пиридил)фенил]сульфониламино]бензойной кислоты
В раствор полученного на стадии 2 соединения (27 мг, 0,054 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли 10% палладий-углерод и перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в метаноле (2,0 мл). В полученный раствор добавляли 4 М водный раствор гидроксида лития (0,6 мл) и перемешива ли смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь нейтрализировали 1 М соляной кислотой и упаривали при пониженном давлении. После этого остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение (13 мг, 50%).
MS (ESI) m/z 491 [М+Н]+.
Соединения, приведенные в примере синтеза 17 и примере синтеза 18, можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 16, путем воздействия N-метилтриметилацетамидом или 1,5,5-триметилгидантоином на стадии 1 в примере синтеза 16.
Пример синтеза 17. 4-[[4-[2,2-Диметилпропаноил(метил)амино]фенил]сульфониламино]-2,5дифторбензойная кислота
F О
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+.
Пример синтеза 18. 2,5-Дифтор-4-[[4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)фенил]сульфониламино]бензойная кислота
MS (ESI) m/z 454 [М+Н]+.
Пример синтеза 19. 4-[[3-(2,2-Диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 413 [М+Н]+.
Пример синтеза 20. 4-[[5-(2,2-Диметилпропаноиламино)-2-тиенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 419 [М+Н]+.
Пример синтеза 21. дифторбензойная кислота
MS (ESI) m/z 419 [М+Н]+.
4-[[4-(2,2-Диметилпропаноиламино)-2-тиенил]сульфониламино]-2,5-
- 22 036432
Соединения из примера синтеза 22, примера синтеза 26, примера синтеза 29, примера синтеза 32, примера синтеза 33 и примера синтеза 36 можно синтезировать в соответствии с методом, описанным в патентной литературе (WO 2013/161904).
Пример синтеза 22. Метил-(2S)-2-амино-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3ил)фенил]пропаноат
Пример синтеза 23. Метил-^)-2-амино-3-[4-(3,4,5-триметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)фенил]пропаноат
Стадия 1. Синтез метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[4-(5,6-диметил-2,4-диоксо-1Hпиримидин-3-ил)фенил]пропаноата н
В раствор [4-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метокси-3-оксопропил]фенил]бороновой кислоты (9,2 г, 29 ммоль) в дихлорметане (100 мл), способ получения которой описан в патентной литературе (WO 2013/161904), последовательно добавляли ацетат меди (5,2 г, 29 ммоль), 5,6-диметилурацил (4,0 г, 29 ммоль) и триэтиламин (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, а затем упаривали при пониженном давлении. После этого остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат от 5:1 до 1:1), получая указанное соединение (0,83 г, 7%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.90 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.17 (d, J=7.8 Гц, 2H), 5.06 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 418 [M+H]+.
Стадия 2. Синтез метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[4-(3,4,5-триметил-2,6диоксопиримидин-1 -ил)фенил] пропаноата
В раствор полученного на стадии 1 соединения (0,83 г, 2,0 ммоль) в DMF (15 мл) последовательно добавляли карбонат калия (0,85 г, 6,0 ммоль) и метилйодид (0,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и туда же добавляли воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом, а органический слой сушили над сульфатом натрия. Затем полученный продукт упаривали при пониженном давлении, получая указанное соединение (0,64 г, 75%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8.02 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.05 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.13 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.43 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.
- 23 036432
Стадия 3. Синтез метил-(^)-2-амино-3-[4-(3,4,5-триметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)фенил]пропаноата °
JL CL H2N^^|f О
Полученное на стадии 2 соединение (0,64 г, 1,5 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты в этилацетате (40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и туда же добавляли этилацетат (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин твердое вещество собирали фильтрованием, получая гидрохлоридную соль указанного соединения (0,46 г, 93%).
'| I-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7.31 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Гц, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 332 [M+H]+.
Пример синтеза 24. Изопропил-^)-2-амино-3-[4-(1,7-диметил-2,4-диоксо-6,8-дигидро-5Нпиридо[3,4-d] пиримидин-3-ил)фенил] пропаноат
Стадия 1. Синтез этил-1-бензил-5-[(4-нитрофенокси)карбониламино]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4карбоксилата
В раствор гидрохлорида этил-1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоксилата (2,0 г, 6,7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли ацетат аммония (5,2 г, 67 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После двукратной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После подсушки над безводным сульфатом магния полученный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли пиридин (0,6 мл), а затем 4-нитрофенил-хлорформиат (1,4 г, 6,7 ммоль) с охлаждением на льду, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное соединение (0,49 г, 16%).
Стадия 2. Синтез изопропил-^)-3-(4-аминофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата ΗτΝΗ2 ΒΟ^Ν-νον н о I
В раствор ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-нитрофенил)пропановой кислоты в DMF (15 мл) последовательно добавляли карбонат калия (3 г, 22 ммоль) и 2-йодпропан (2,0 мл) (2 г, 6,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли воду и трижды экстрагировали смесью этилацетата и гексана (1:1), а органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния полученный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в метаноле (40 мл) и воде (4,0 мл). Последовательно добавляли порошок цинка (3,5 г, 54 ммоль) и хлорид аммония (0,52 г, 9,7 ммоль) и перемешивали смесь при 70°С в течение 1 ч 30 мин. Реакционный раствор фильтровали через целит, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая триф торацетат указанного соединения
- 24 036432
Стадия 3. Синтез изопропил-^)-3-[4-(7-бензил-2,4-диоксо-1,5,6,8-тетрагидропиридо[3,4с]]|1ири\1иди11-3-ил)(|)е11ил]-2-С|рет-бутоксикарбо11ила\1И11о)||ро11а11оата н
В раствор полученного на стадии 1 соединения (0,49 г, 1,2 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) последовательно добавляли полученное на стадии 2 соединение (0,50 г, 1,1 ммоль) и DBU (0,42 мл) и перемешива ли смесь при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и туда же добавляли этилацетат и воду. После двукратной экстракции этилацетатом органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным суль(атом магния. После упаривания при пониженном давлении остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 1 в примере синтеза 4, получая трифторацетат указанного соединения (0,40 г, 51%).
Стадия 4. Синтез изопропил-^)-3-[4-(7-бензил-1,7-диметил-2,4-диоксо-6,8-дигидро-5Н-пиридо [3,4-С]пиримидин-7-ий-3-ил)фенил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата
В раствор полученного на стадии 3 соединения (0,40 г, 0,59 ммоль) в DMF (3,5 мл) последовательно добавляли карбонат калия (0,30 г, 2,2 ммоль) и метилйодид (0,22 мл, 3,5 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 2, получая трифторацетат указанного соединения (0,30 г, 71%).
Стадия 5. Синтез изопропил-^)-2-амино-3-[4-(1,7-диметил-2,4-диоксо-6,8-дигидро-5Н-пиридо [3,4-С]пиримидин-3 -ил)фенил]пропаноата
В раствор полученного на стадии 4 соединения (0,30 г, 0,43 ммоль) в изопропиловом спирте (5,0 мл) добавляли 10% палладий-углерода (50 мг) и перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, а затем упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл) и изопропиловом спирте (1,0 мл). Добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (2,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали при пониженном давлении, получая гидрохлорид указанного соединения (0,15 г, 74%).
MS (ESI) m/z 401 [М+Н]+.
Пример синтеза 25. Метил-^)-2-амино-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3С]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропаноат
Стадия 1. Синтез этил-4-амино-3,6-дигидро-2Н-пиран-5-карбоксилата
В раствор этил-4-оксотетрагидропиран-3-карбоксилата (0,54 г, 3,1 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли ацетат аммония (2,4 г, 31 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли дихлорметан и насыщенную би- 25 036432 карбонатом натрия воду. После двукратной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, а затем упаривали при пониженном давлении, получая указанное соединение (0,49 г, колич.).
Стадия 2. Синтез 1,5,7,8-тетрагидропирано[4,3-б]пиримидин-2,4-диона
В раствор полученного на стадии 1 соединения (0,49 г, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) добавляли трихлорацетил-изоцианат (0,74 мл, 6,2 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и суспендировали в 8 М растворе аммиака в метаноле (5,0 мл). Суспензию перемешивали при 70°С в течение 18 ч и собирали твердое вещество фильтрованием, получая указанное соединение (0,30 г, 57%).
Стадия 3. Синтез 3-(5-бром-2-пиридил)-1,5,7,8-тетрагидропирано[4,3-б]пиримидин-2,4-диона
В раствор полученного на стадии 2 соединения (0,53 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) последовательно добавляли 5-бром-2-йодпиридин (1,1 г, 3,7 ммоль), иодид меди (0,30 г, 1,6 ммоль) и DBU (0,93 мл, 6,4 ммоль) и перемешивали смесь при 70°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение ( 0,26 г, 26%).
Стадия 4. Синтез 3-(5-бром-2-пиридил)-1-метил-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2,4-диона
В раствор полученного на стадии 3 соединения (0,26 г, 0,80 ммоль) в DMF (2,0 мл) последовательно добавляли карбонат калия (0,33 г, 2,4 ммоль) и метилйодид (0,25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение (0,20 г, 74%).
Стадия 5. Синтез метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-7,8-дигидро5Н-пирано [4,3 -d] пиримидин-3 -ил)-3 -пиридил] пропаноата
Суспендировали порошкообразный цинк (0,12 г, 1,8 ммоль) в DMF (2,0 мл) и туда же добавляли йод (34 мг, 0,13 ммоль). Затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Последовательно добавляли метил-(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-йод-пропаноат (0,23 г, 0,70 ммоль) и йод (34 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. В отдельный сосуд вносили полученное на стадии 4 соединение (0,20 г, 0,59 ммоль) и растворяли в DMF (1,0 мл). Последовательно добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14 мг, 0,015 ммоль) и SPhos (24 мг, 0,058 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Этот раствор вносили в приготовленный ранее смешанный раствор. После трех операций дегазации с замещением аргоном полученный смешанный раствор перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. После этого остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение (0,12 г, 45%).
Стадия 6. Синтез метил-(2S)-2-амино-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3d] пиримидин-3 -ил)-3 -пиридил] пропаноата
- 26 036432
Полученное на стадии 5 соединение (0,12 г, 0,26 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,0 мл) и метаноле (1,0 мл). Добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (1,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали при пониженном давлении, получая гидрохлорид указанного соединения (0,10 мг, колич.).
MS (ESI) m/z 361 [М+Н]+.
Пример синтеза 26. Метил-(2S)-2-амино-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3пиридил] пропаноат
Соединения из примера синтеза 27, примера синтеза 31 и примера синтеза 40 можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 25, используя соответствующий 1,2-кетоэфирный реагент на стадии 1 в примере синтеза 25.
Пример синтеза 27. Изопропил-^)-2-амино-3-[4-(1-метил-2,4-диоксо-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат
MS (ESI) m/z 388 [М+Н]+.
Пример синтеза 28. Метил-^)-2-амино-3-[4-(6-метокси-1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат
Пример синтеза 29. Метил-(2S)-2-амино-3-[4-(3,5-диметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)фенил]пропаноат
Соединение из примера синтеза 30 можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 25, используя этил-3-оксотетрагидропиран-4-карбоксилат на стадии 1 в примере синтеза 25.
Пример синтеза 30. Метил-(2S)-2-амино-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-6,8-дигидро-5Н-пирано[3,4d]пиримидин-3 -ил)-3-пиридил] пропаноат
MS (ESI) m/z 361 [М+Н]+.
Пример синтеза 31. Изопропил-^)-2-амино-3-[4-(1-метил-2,4-диоксо-6,8-дигидро-5Н-пирано[3,4d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат
- 27 036432
MS (ESI) m/z 388 [М+Н]+.
Пример синтеза 32. Метил-^)-2-амино-3-[4-(3-метил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)фенил]пропаноат
Пример синтеза 33. Метил-^)-2-амино-3-[4-(3,7-диметил-2,6-диоксопурин-1-ил)фенил]пропаноат
Соединение из примера синтеза 34 можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 25, используя 6-метилурацил или 5,6-диметилурацил на стадии 3 в примере синтеза 25.
Пример синтеза 34. Метил-(2S)-2-амино-3-[6-(3,4,5-триметил-2,6-диоксопиримиgин-1-ил)-3 пиридил]пропаноат
MS (ESI) m/z 333 [М+Н]+.
Пример синтеза 35. пиридил]пропаноат
Метил-(2S)-2-амино-3-[6-(3,4-диметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)-3-
Стадия 1. Синтез 3-(5-бромпириgин-2-ил)-6-метилпиримиgин-2,4(1H,3H)-диона
В раствор 6-метилурацила (0,40 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) последовательно добавляли 5-бром 2-йодпиридин (1,1 г, 3,7 ммоль), йодид меди (0,30 г, 1,6 ммоль) и DBU (0,93 мл, 6,4 ммоль) и перемешивали смесь при 70°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное соединение (0,23 г, 26%).
MS (ESI) m/z 282 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 3-(5-бромпиридин-2-ил)-1,6-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
В раствор полученного на стадии 1 соединения (0,23 г, 0,82 ммоль) в DMF (2,0 мл) последовательно добавляли карбонат калия (0,33 г, 2,4 ммоль) и метилйодид (0,25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали таким же способом (фракционирование методом обратнофазовой HPLC), как и на стадии 1, получая указанное соединение (0,18 г, 74%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.23 (dd, J=8.4, 2.6 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);
- 28 036432
MS (ESI) m/z 296 [M+H]+.
Стадия 3. Синтез MeTun-(2S)-2-((TpeT-6yTOKCUKap6oHUd)aMUHo)-3-(6-(3,4-guMeTun-2,6-guoKCO-3,6дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)пиридин-3-ил)пропаноата вое. 1Хк .о.
N
Суспендировали порошкообразный цинк (0,12 г, 1,8 ммоль) в DMF (2,0 мл), туда же добавляли йод (34 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Последовательно добавляли метил-(2R)-2-(трет-бyтоксикарбониламино)-3-йод-пропаноат (0,23 г, 0,70 ммоль) и йод (34 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. В другой сосуд вносили полученное на стадии 2 соединение (0,18 г, 0,60 ммоль) и растворяли в DMF (1,0 мл). Последовательно добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14 мг, 0,015 ммоль) и SPhos (24 мг, 0,058 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 10 мин. Этот раствор вносили в приготовленный ранее смешанный раствор. После трех операций дегазации с замещением аргоном полученный смешанный раствор перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. После этого остаток очищали таким же способом (фракционирование методом обратнофазовой HPLC), как и на стадии 1, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 43%).
MS (ESI) m/z 419 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез метил-^)-2-амино-3-[6-(3,4-диметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)-3-пиридил]пропаноата
Полученное на стадии 3 соединение (0,11 г, 0,26 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,0 мл) и метаноле (1,0 мл). Добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (1,0 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали при пониженном давлении, получая гидрохлорид указанного соединения (0,10 мг, колич.).
MS (ESI) m/z 319 [М+Н]+.
Пример синтеза 36. Метил-(2S)-2-амино-3-[4-(3,4-диметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)фенил]пропаноат о
Пример синтеза 37. Изопропил-^)-2-амино-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин3-ил)-2-пиридил]пропаноат
Стадия 1. Синтез этил-2-[(4-нитрофенокси)карбониламино]циклогексен-1-карбоксилата
Растворяли этил-2-оксоциклогексанкарбоксилат (1,5 мл, 8,823 ммоль) в метаноле (90 мл). В раствор добавляли ацетат аммония (6,80 г, 88,23 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 14 ч. После удаления растворителя из реакционного раствора при пониженном давлении в остаток добавляли этилацетат, органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили полученный органический слой над безводным сульфатом на
- 29 036432 трия. Нерастворимые вещества отфильтровывали, а остаток растворяли в дихлорметане (45 мл). В этот раствор добавляли пиридин (0,86 мл, 10,65 ммоль) и охлаждали до 0°С. Затем туда же добавляли (4-нитрофенил)карбонохлоридат (1,879 г, 9,322 ммоль) и перемешивали смесь в течение 14 ч, постепенно возвращаясь к комнатной температуре. После удаления растворителя из реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, гексан/этилацетат), получая указанное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (2,72 г, 94,0%).
MS (ESI) m/z 335 [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез 3-(6-бром-3-пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро-1Н-хиназолин-2,4-диона
Полученное на стадии 1 соединение (1,47 г, 4,401 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (45 мл), добавляли 6-бромпиридин-3-амин (0,795 г, 4,621 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,31 мл, 8,802 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. После удаления растворителя из реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток очищали таким же способом (фракционирование методом обратнофазовой HPLC), как и на стадии 1 в примере синтеза 4, получая указанное в заголовке соединение (719 мг, 30,2%).
MS (ESI) m/z 322 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 3-(6-бром-3-пиридил)-1-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диона
Полученное на стадии 2 соединение (719 мг, 2,322 ммоль) растворяли в диметилформамиде (8 мл), добавляли карбонат калия (770 мг, 5,580 ммоль) и метилйодид (207 мкл, 3,348 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли этилацетат, а затем промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывали, удаляли растворитель при пониженном давлении, получая остаток. Полученный остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 1 в примере синтеза 4, получая указанное в заголовке соединение (269 мг, 35,9%).
MS (ESI) m/z 336 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез изопропuл-(2S)-2-(трет-бутоксикарбонuламино)-3-[5-(1-метuл-2,4-диоксо-5,6,7,8тетрагидрохиназолин-3-ил)-2-пиридил]пропаноата
Суспендировали порошкообразный цинк (157 мг, 2,40 ммоль) в DMF (2,0 мл), добавляли йод (46,3 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого добавляли метил-(2R)-2-(трет-бутоксикарбонuламино)-3-йод-пропаноат (269 мг, 0,801 ммоль) и йод (46,3 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. В другой сосуд вносили полученное на стадии 3 соединение (256 мг, 0,801) и растворяли в DMF (2,0 мл). Последовательно добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (18,3 мг, 0,020 ммоль) и SPhos (32,9 мг, 0,0801 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 10 мин. Этот раствор вносили в приготовленный ранее смешанный раствор. После трех операций дегазации с замещением аргоном полученный смешанный раствор перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем в него добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл). После фильтрации через целит и двукратной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (223 мг, 57,3%).
MS (ESI) m/z 487 [M+H]+.
- 30 036432
Стадия 5. Синтез гидрохлорида изопропил-ДО)-2-амино-3-[5-(1-метил-2,4-диоксо-5,6,7,8тетрагидрохиназолин-3-ил)-2-пиридил]пропаноата
Полученное на стадии 4 соединение (223 мг, 0,459 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл). В этот раствор добавляли 4н. раствор соляной кислоты в этилацетате (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. После удаления растворителя из реакционного раствора при пониженном давлении остаток подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке соединение (219 мг, колич.).
MS (ESI) m/z 387 [М+Н]+.
Соединение из примера синтеза 38 можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере синтеза 23, воздействуя 2-йодпропаном на стадии 2 в примере синтеза 23.
Пример синтеза 38. Метил-^)-2-амино-3-[4-(3-изопропил-4,5-диметил-2,6-диоксопиримидин-1 ил)фенил]пропаноат
MS (ESI) m/z 360 [М+Н]+.
Пример синтеза 39. Метил-^)-2-амино-3-[4-[5-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,6-диоксопиримидин-1 -ил] фенил] пропаноат
Стадия 1. Синтез метил-^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[4-(5-(гидроксиметил)-6-метил-2,4диоксо-Ш-пиримидин-3-ил)фенил]пропаноата
В раствор [4-[^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метокси-3-оксопропил]фенил]бороновой кислоты (0,15 г, 0,47 ммоль) в DMSO (1 мл), способ получения которой описан в патентной литературе (WO 2013/161904), последовательно добавляли ацетат меди (90 мг, 0,47 ммоль), 5-(гидроксиметил)-6метилпиримидин-2,4-(Ш,3Н-дион (78 мг, 0,5 ммоль) и пиридин (0,08 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, а затем упаривали при пониженном давлении. После этого полученный остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 1 в примере синтеза 4, получая указанное соединение (69 мг, 33,9%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 3Н), 7.13-7.03 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 3.04 (dd, J=14.0, 4.8 Гц, 1H), 2.91 (dd, J=13.8, 10.2 Гц, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 434 [M+H]+.
Стадия 2. Синтез метил-^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[4-{5-(гидроксиметил)-3,4-диметил2,6-диоксопиримидин-1-ил}фенил]пропаноата
В раствор полученного на стадии 1 соединения (69 мг, 0,16 ммоль) в DMF (1 мл) последовательно
- 31 036432 добавляли карбонат калия (24 мг, 0,17 ммоль) и метилйодид (0,012 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении.
После этого полученный остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 1 в примере синтеза 4, получая указанное соединение (34 мг, 47,5%).
MS (ESI) m/z 448 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез метил-^)-2-амино-3-[4-[5-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,6-диоксопиримидин-1ил]фенил]пропаноата
Полученное на стадии 2 соединение (14 мг, 0,031 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая трифторацетат указанного в заголовке соединения (15 мг, колич.).
MS (ESI) m/z 348 [М+Н]+.
Пример синтеза 40. Метил-^)-2-амино-3-[6-(1-метил-2,4-диоксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-3ил)-3-пиридил]пропаноат
MS (ESI) m/z 359 [М+Н]+.
Пример синтеза 41. Метил-(2S)-2-амино-3-[6-(3-метил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)-3-пиридил]пропаноат
H
Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-бензоил-2,4-диоксопиримидин-1-карбоксилата ВОС о
В раствор урацила (5,0 г, 45 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) последовательно добавляли ди-третбутилдикарбонат (10,2 г, 47 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали этилацетатом. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли ХЛ'-диизопропи.лэти.шмин (7,9 мл, 45 ммоль). Добавляли бензоилхлорид (5,3 г, 37 ммоль) с охлаждением на льду и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. В реакционный раствор добавляли воду и дважды экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении остаток промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (9,4 г, 66%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.15 (dd, J=8.5, 1.6 Гц, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 1H), 7.687.56 (m, 2H), 5.98 (dd, J=8.4, 1.7 Гц, 1H), 1.54 (d, J=1.6 Гц, 9H);
MS (ESI) m/z 317 [M+H]+.
Стадия 2. Синтез 3-бензоил-1-метилпиримидин-2,4-диона
I
В раствор полученного на стадии 1 соединения (9,4 г, 30 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли
- 32 036432 трифторуксусную кислоту (8,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в ацетонитриле (50 мл). Последовательно добавляли карбонат калия (4,5 г, 33 ммоль) и метилйодид (2,8 мл, 45 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. В реакционный раствор добавляли воду (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Собирали твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (7,4 г, колич.).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 2H), 7.87 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 7.2 Гц, 2H), 5.81 (dd, J=7.9, 0.6 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 231 [M+H]+.
Стадия 3. Синтез 1-метилурацила
К полученному на стадии 2 соединению (7,4 г, 30 ммоль) добавляли 8 М раствор аммиака в метаноле (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием (первые кристаллы), а фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом (вторые кристаллы) и собирали полученное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (4,2 г, колич.).
'||-Я\1Р (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.51 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.22 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 127 [M+H]+.
Стадия 4. Синтез смеси 3-(5-бром-2-пиридил)-1-метил-пиримидин-2,4-диона и 3-(5-йод-2-пиридил)1 -метил-пиримидин-2,4-диона
В раствор полученного на стадии 3 соединения (0,22 г, 1,7 ммоль) в DMF (5,0 мл) последовательно добавляли 5-бром-2-йодпиридин (0,74 г, 2,6 ммоль), йодид меди (0,50 г, 2,6 ммоль) и триметиламин (1,0 мл, 6,9 ммоль) и перемешивали смесь при 140°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл). После фильтрования через целит и двукратной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая смесь (1:1) указанных соединений (0,29 г).
Стадия 5. Синтез метил-^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[6-(3-метил-2,6-диоксопиримидин1 -ил)-3 -пиридил]пропаноата
Суспендировали порошкообразный цинк (96 мг, 1,5 ммоль) в DMF (2,0 мл), туда же добавляли йод (26 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Последовательно добавляли метил-(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-йод-пропаноат (0,19 г, 0,59 ммоль) и йод (26 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. В другой сосуд вносили полученную на стадии 4 смесь (0,29 г) и растворяли в DMF (1,0 мл). Последовательно добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,024 ммоль) и SPhos (20 мг, 0,049 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Этот раствор вносили в приготовленный ранее смешанный раствор. После трех операций дегазации с замещением аргоном полученный смешанный раствор перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл). После фильтрования через целит и двукратной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,21 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.92-7.72 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.30
- 33 036432 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.77 (d, J=7.9 Гц, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.9, 4.8 Гц,
1H), 2.94 (dd, J=14.1, 10.6 Гц, 1H), 1.34 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
Стадия 6. Синтез метил-(2S)-2-амино-3-[6-(3-метил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)-3-пиридил]пропаноата
Полученное на стадии 5 соединение (0,21 г, 0,52 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл). Туда же добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (2,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали при пониженном давлении, получая гидрохлорид указанного в заголовке соединения (0,18 г, колич.).
MS (ESI) m/z 305 [М+Н]+.
Пример синтеза 42. Изопропил-^)-2-амино-3-[6-(3,5-диметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)-3пиридил]пропаноат, соль TFA
Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-бензоил-5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)карбоксилата
Аналогично стадии 1 в примере синтеза 40, растворяли трет-бутил-5-метил-2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксилат (3,0 г, 13,3 ммоль), полученный из тимина, в дихлорметане (30 мл) и туда же добавляли ХА-диизопропи/гэти/шмин (3,4 мл, 20 ммоль). Добавляли бензоилхлорид (2,3 г, 16,4 ммоль) с охлаждением на льду и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. В реакционный раствор добавляли воду и экстрагировали смесь подвергали дихлорметаном. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении остаток промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение.
MS (ESI) m/z 331 [M+H]+.
Стадия 2. Синтез 3-бензоил-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
К полученному на стадии 1 соединению добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (15 мл) и 1,4-диоксан (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали смесью этилацетата и гексана, получая белое твердое вещество (2,87 г). Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (60 мл), туда же последовательно добавляли карбонат калия (2,6 г, 18,8 ммоль) и метилйодид (1,6 мл, 25,7 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния.
MS (ESI) m/z 245 [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез 1-метил-тимина
К полученному на стадии 1 соединению добавляли 8 М раствор аммиака в метаноле (10 мл) и мета- 34 036432 нол (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток промывали метанолом, получая указанное в заголовке соединение (1,25 г).
MS (ESI) m/z 141 [М+Н]+.
Стадия 4. Синтез 3-(5-бромпиридин-2-ил)-1,5-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
В раствор полученного на стадии 1 соединения (712 мг, 5,08 ммоль) в DMF последовательно добавляли 5-бром-2-йодпиридин (1,44 г, 5,08 ммоль), йодид меди (967 мг, 5,15 ммоль) и триэтиламин (0,71 мл,
5,48 ммоль) и перемешивали смесь при 140°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду и дихлорметан. После фильтрования через целит и двукрат ной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (350 мг, 23%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=8.4, 2.6 Гц, 1H), 7.72 (d, J=1.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 296 [M+H]+.
Стадия 5. Синтез метил-(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-[6-(3,5-диметил-2,6-диоксопиримидин-1 -ил)-3-пиридил]пропаноата
Суспендировали порошкообразный цинк (232 мг, 3,55 ммоль) в DMF (5 мл), туда же добавляли йод (75 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Последовательно добавляли изопропил-(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-йод-пропаноат (422 мг, 1,18 ммоль) и йод (75 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. В другой сосуд вносили полученное на стадии 4 соединение (350 мг, 1,18 ммоль) и растворяли в DMF (5 мл). Последовательно добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0,03 ммоль) и SPhos (49 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Этот раствор вносили в приготовленный ранее смешанный раствор. После трех операций дегазации с замещением аргоном полученный смешанный раствор перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл). После фильтрования через целит и двукратной экстракции дихлорметаном органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (404 мг, 77%).
MS (ESI) m/z 447 [М+Н]+.
Стадия 6. Синтез TFA-соли изопропил-(2S)-2-амино-3-[6-(3,5-диметил-2,6-диоксопиримидин-1-ил)3-пиридил]пропаноата
Полученное на стадии 5 соединение (93 мг, 0,21 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, а затем лиофилизировали с добавлением воды, получая указанное в заголовке соединения (96 мг, 81%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 3Н), 8.45 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=8.1, 2.4 Гц, 1H), 7.71 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Гц, 1H), 4.91 (p, J=6.2 Гц, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (dd, J=14.3, 5.9 Гц, 1H), 3.11 (dd, J=14.3, 8.6 Гц, 1H), 1.83 (d, J=1.0 Гц, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.2 Гц, 3H);
MS (ESI) m/z 347 [M+H]+.
- 35 036432
Пример синтеза 43. 4-((4-(4,4-Диметилпент-2-инамидо)фенил)сульфонамидо)-2,5-дифторбензойная кислота
Стадия 1. Синтез 4,4-диметилпент-2-иновой кислоты
В раствор 3,3-диметил-1-бутина (5,5 г, 67 ммоль) в THF (100 мл) при -65°С в атмосфере азота по каплям добавляли N-бутиллитий (29 мл, 73,8 ммоль, 2,5 М раствор в гексане). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. После 20-минутного пропускания газообразного диоксида углерода, подсушенного концентрированной серной кислотой, реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали добавлением воды (30 мл), подкисляли добавлением 10% соляной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (50 мл, дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный препарат указанного в заголовке соединения (9,5 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7.70 (br, s, 1H), 1.26 (s, 9H).
Стадия 2. Синтез метил-4-((4-(4,4-диметилпент-2-инамидо)фенил)сульфонамидо)-2,5дифторбензоата
В раствор полученного на стадии 1 соединения (74 мг, 0,585 ммоль) и полученного на стадии 2 в примере синтеза 1 соединения (200 мг, 0,585 ммоль) в DMF (10 мл) последовательно добавляли HATU (267 мг, 0,702 ммоль) и ^№диизопропиламин (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл), а затем проводили экстракцию этилацетатом (50 мл, 3 раза). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (157 мг, 87%).
Стадия 3. Синтез 4-((4-(4,4-диметилпент-2-инамидо)фенил)сульфонамидо)-2,5-дифторбензойной кислоты
Полученное на стадии 2 соединение (157 мг, 0,35 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и воде (2 мл), добавляли гидроксид лития моногидрат (44 мг, 1,05 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температура в течение ночи. После упаривания при пониженном давлении реакционный раствор доводили до рН 3-4 с помощью 1 М соляной кислоты и собирали белое твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (132 мг, 87%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.25 (br, s, 1H), 10.96-10.86 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 4H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 1.25 (m, 9H);
MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
Пример синтеза 44. 2,5-Дифтор-4-((6-пиваламидо-Ш-индол)-3-сульфонамидо)бензойная кислота
- 36 036432
Стадия 1. Синтез 6-нитро-1Н-индол-3-сульфонилхлорида
В раствор сульфата натрия (74,6 г, 18,5 ммоль) и хлорсерной кислоты (45,1 мл, 678,0 ммоль) в хлороформе (454 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор 6-нитро-1Н-индола (3,0 г, 18,5 ммоль) в хлороформе (302 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционный раствор медленно выливали в воду с перемешиванием, а затем собирали твердое вещество фильтрованием и высушивали, получая неочищенный препарат указанного в заголовке соединения (13 г, 68%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.60 (br, s 1H), 8.51 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.32 (q, J=10.8, 6.4 Гц, 1H), 8.24(d, J=3.2 Гц, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Гц, 1H).
Стадия 2. Синтез Ж(4-бром-2,5-дифторфенил)-6-нитро-Ш-индол-3-сульфонамида
Полученный на стадии 1 неочищенный продукт (11,0 г) и раствор 4-бром-2,5-дифторанилина (8,76 г, 42,3 ммоль) в пиридине (110 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания реакционного раствора при пониженном давлении остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г, 8,3%).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.37 (q, J=6.4, 5.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=12.0 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1 H);
MS (ESI) m/z 430 [M-H]-.
Стадия 3. Синтез метил-4-((6-амино-Ш-индол)-3-сульфонамидо)-2,5-дифторбензоата
Полученное на стадии 2 соединение (1,5 г, 3,5 ммоль), ацетат палладия (313 мг, 1,4 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (1,15 г, 2,1 ммоль) и триметиламин (703 мг, 7,0 ммоль) суспендировали в DMSO (150 мл) и метаноле (150 мл) и перемешивали суспензию в течение ночи в атмосфере монооксида углерода при 100°С и 4 МПа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, после чего добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:дихлорметан = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 15%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.48 (q, J=11.2, 6.8 Гц, 1H), 7.37 (q, J=6.4, 5.2 Гц, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 3.82 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 380 [M-H]-.
Стадия 4. Синтез метил-2,5-дифтор-4-((6-пиваламидо-Ш-индол)-3-сульфонамидо)бензоата
Полученное на стадии 3 соединение (200 мг, 0,52 ммоль), хлорид пивалиновой кислоты (76 мг, 0,63 ммоль) и ^Ждиизопропилэтиламин (7 капель) растворяли в дихлорметане (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. После упаривания реакционного раствора остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (110 мг, 45%).
MS (ESI) m/z 466 [М+Н]+.
- 37 036432
Стадия 5. Синтез 2,5-дифтор-4-((6-пиваламидо-1Н-индол)-3-сульфонамидо)бензойной кислоты
Полученное на стадии 4 соединение (110 мг, 0,24 ммоль) растворяли в THF (1 мл), добавляли 2 М водный раствор гидроксида лития (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривали, а затем очищали методом обратнофазовой HPLC, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 38%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.47 (q, J=10.8, 6.8 Гц, 1H), 7.38 (q, J=12.0, 11.6 Гц, 1H), 7.21 (q, J=8.8, 8.8 Гц, 1H), 1.30 (s, 9H);
MS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
Пример синтеза 45. 2,5-Дифтор-4-((5-пивαламидо-1H-индол)-3-сульфонамидо)бензойная кислота
Указанное соединение получали таким же способом, как и в примере синтеза 44.
Пример синтеза 46. 2,5-Дифтор-4-((3-пиваламидо-Ш-индол)-6-сульфонамидо)бензойная кислота
Стадия 1. Синтез 6-бром-1-(триизопропилсилил)-Ш-индола
В раствор 6-бром-Ш-индола (5,0 г, 25,5 ммоль) в THF (100 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (1,33 г, 33,2 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Затем медленно добавляли триизопропилсилилхлорид (5,4 г, 28,05 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор выливали в воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединения (8,6 г, 91%).
Стадия 2. Синтез 1-(триизопропилсилил)-Ш-индол-6-сульфонилхлорида CkSxL^'N ό/ΧΟ TIPS
В раствор полученного на стадии 1 соединения (4,4 г, 12,5 ммоль) в THF (80 мл) N-добавляли бутиллитий (2,5 М, 6 мл, 15 ммоль) при -65°С и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционный раствор продували двуокисью серы при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли N-хлорсукцинимид (2,0 г, 15 ммоль), смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционный раствор выливали в воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1,48 г, 30%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCla) δ 8.21 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.76-1.69 (m, 3Н), 1.17 (s, 9H), 1.15 (s, 9H).
Стадия 3. Синтез №(4-бром-2,5-дифторфенил)-1-(триизопропилсилил)-1Н-индол-6-сульфонамида
Раствор полученного на стадии 2 соединения (984 мг, 2,64 ммоль) в пиридине (10 мл) и 4-бром-2,5дифторанилин (500 мг, 2,4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл, дважды). После очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) получали указанное в заголовке соединение (1,5 г, 8,3%). Органический
- 38 036432 слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл), а твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали, получая указанное в заголовке соединение (500 мг, 38%).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.65-7.25 (m, 4H), 6.77-6.59 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 3Н), 1.09 (d, J=7.5 Гц, 6H), 1.00 (d, J=10.5 Гц, 12H).
Стадия 4. Синтез метил-2,5-дифтор-4-(Ш-индол-6-сульфонамидо)бензоата
Указанное соединение получали таким же способом, как и на стадии 3 в примере синтеза 44, используя соединение, полученное на стадии 3.
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.56 (m, 3Н), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.78 (s, 3Н).
Стадия 5. Синтез метил-2,5-дифтор-4-((3-нитро-1Н-индол)-6-сульфонамидо)бензоата
Раствор полученного на стадии 4 соединения (200 мг, 0,546 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) охлаждали на льду и шприцем добавляли азотную кислоту (1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор выливали в воду (20 мл) и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 63%).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13.03 (brs, 1H), 11.10 (brs, 1H), 8.89-8.87 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.7 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.82 (dd, J=8.7 Гц, 1.5 Гц, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.79 (s, 3H).
Стадия 6. Синтез метил-4-((3-амино-1Н-индол)-6-сульфонамидо)-2,5-дифторбензоата
В раствор полученного на стадии 5 соединения в метаноле (5 мл) добавляли палладий-углерод (30 мг) и триметиламин (3 капли) и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (108 мг, 98%).
Стадия 7. Синтез 2,5-дифтор-4-((3-пиваламидо-Ш-индол)-6-сульфонамидо)бензойной кислоты
Указанное соединение получали таким же способом, как и на стадии 4 и стадии 5 в примере синтеза 44, используя соединение, полученное на стадии 6.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 1.37 (m, 9H);
MS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
Пример 1. ^)-2-[[4-[[4-(2,2-Диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил] амино] -3-[4-(1 -метил-2,4-диоксопиридо [3,4-d] пиримидин-3-ил)фенил] пропановая кислота (А1)
- 39 036432
Стадия 1. Синтез метил-^)-2-[[4-[[4-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4^]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноата
В раствор соединения (50 мг, 0,12 ммоль) из примера синтеза 1 и гидрохлорида соединения (52 мг, 0,13 ммоль) из примера синтеза 22 в DMF (2,0 мл) последовательно добавляли HATU (55 мг, 0,15 ммоль) и ^^диизопропиламин (62 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (64 мг, 71%).
Стадия 2. Синтез ^)-2-[[4-[[4-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5-дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4^]пиримидин-3-ил)фенил]пропановой кислоты
В раствор полученного на стадии 1 соединения (64 мг, 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) последовательно добавляли воду (2,0 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,26 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь нейтрализировали добавлением 1 М соляной кислоты и упаривали при пониженном давлении. После этого остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (54 мг, 87%).
Пример 2. ^)-2-[[2,5-Дифтор-4-[[4-(пиперидин-4-карбониламино)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4^]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота (А6)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-[[4-[[2,5-дифтор-4-[[(^)-2-метокси-1-[[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4^]пиримидин-3-ил)циклогекса-2,4-диен-1-ил]метил]-2-оксо-этил]карбамоил]фенил]сульфамоил]фенил] карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата
В раствор соединения (40 мг, 0,074 ммоль) из примера синтеза 5 и гидрохлорида соединения (32 мг, 0,082 ммоль) из примере синтеза 22 в DMF (2,0 мл) последовательно добавляли HATU (34 мг, 0,089 ммоль) и НЖдиизонронизамин (33 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение.
- 40 036432
Стадия 2. Синтез ^)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(пиперидин-4-карбониламино)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4^]пиримидин-3-ил)фенил]пропановой кислоты
К полученному на стадии 1 соединению добавляли воду (2,0 мл) и 4 М соляную кислоту в
1,4-диоксане и перемешивали смесь при 50°С в течение 18 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а це левую фракцию лиофилизировали, получая трифторацетат указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 8,0% для 2 стадий).
Пример 3. ^)-2-[2,5-Дифтор-4-[(4-пиваламидофенил)сульфонамидо]бензамидо]-3-[6-(3-метил-2,6диоксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиридин-3-ил]пропановая кислота (А75)
В раствор А53 (10,3 мг, 0,015 ммоль) в метаноле добавляли каталитическое количество 5% родияуглерода и проводили реакцию при 70°С и 60 бар. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение.
Каждое из соединений, приведенных в табл. 1, синтезировали таким же способом, как и соединение в примере 1, используя соответствующее промежуточное соединение карбоновой кислоты, выбранное из примеров синтеза 1-21 и примеров синтеза 43-46, промежуточное соединение амина, выбранное из примеров синтеза 22-42, или его соль.
- 41 036432
Таблица 1-1
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А1 Хс F О 0 ч,о АЛА0Н о н 0 >/W В F 1Η NMR (400 MHz, DMSO~d6) 5 10.67 (s, 1H), 9.57 (s, Ж), 8.97 (s, IH), 8.67 - 8.47 (m, 2H), 7.98 - 7.67 (m, 5H)T 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd. J = 10.3, 6.3 Hz, IH). 7.25 - 7.11 (m, 3H). 4.70 - 4.60 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, IH), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, IH), 1.21 (s, 9H): MS (ESI) m/z 735[M+H]+.
А2 °%х> F 0 /У 0 w^A--'1 А/Э А 0 н IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) £ 10.67 (s, IH), 10.34 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.63 - 8.51 (m, 2H), 7.89 (d, J= 4.9 Hz, IH), 7.75 (m, 4H), 7.41 7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, IH), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 4.62 (ddd, J = 10.1, 7.9, 4.7 Hz, IH), 3.60 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 4,7 Hz, IH), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, IH), 2.06 (s, 3H); MS (ESI) m/z 693 (M+H)+; MS (ESI) m/z 693[M+H]+.
АЗ у,хп¥н 0 IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.91 (s, IH), 10.70 (s, IH), 10.28 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.85 7.72 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, IH), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, IH), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m. IH), 1.62 1.37 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 749[M+H]H
А4 °γγ F 0 Ж w iV Ar0H о rrsA^ H 0 qAAJ h f 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 12.89 (s, IH), 10.69 (s, IH), 10.28 (s, IH), 8.55 (dd. J - 8.0, 2.7 Hz, IH), 7.87 - 7.71 (m, 4H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, IH), 7.06 (d, J - 8.3 Hz, 2H), 4.66 - 4.53 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.19 (dd, J - 14.1, 4.6 Hz, 1H),3.04 (dd, J - 14.0, 9.7 Hz, IH), 2.31 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, IH), 1.89 (s, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 4H), 0.83 Ct, J = 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 726[M+H]+,
А5 Yc °°H Η Η IH NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.58 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.73 (s, 1H), 8.61 - 8.49 (m. 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 Cd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, IH), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.17 (s, IH), 4.66 - 4.57 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, IH), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, IH), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z 750[M+H]+
Таблица 1-2
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A6 p o о ayaAa b ° qAA-5 h f 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 12.92 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.64 - 8.43 (m, 3H), 8.37 - 8.1 7 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, IH), 7.24 - 7.15 (гл, 3H), 4.69 - 4.55 (m, IH), 3.60 (s, 3H). 3.34 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, IH). 3.06 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, IH), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, IH), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 762[M+H]+.
A7 F О Д? ° О О ГГ H ° N^sJ H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1 H), 10.74 (s. 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 - 8.78 (m, 2H), 8.60 (dd. J = 8.0, 2.6 Hz, IH), 8.54 Cd, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz. 2H). 7.92 - 7.79 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J - 10.2, 6.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.17 (m. 3H), 4.68 - 4.55 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, IH). 3.06 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz. IH): MS (ESI) m/z 756[M+H]+.
A8 IH NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1 H), 9.57 (s, IH), 8.56 (dd. J = 7.8, 2.7 Hz, IH), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, IH), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 4.62 - 4.55 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 712[M+H]+.
A9 IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1 H), 10.80 (s, 1H). 8.97 (s, 1H). 8.61 (dd, J = 7.9. 2.6 Hz. IH), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.45 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 7.32 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.79 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.69 4.56 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz. 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 1.21 (s. 9H): MS (ESI) m/z 741[M+H]+.
A1O °ΐχ 4 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, IH), 10.80 (s, IH), 8.59 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, IH), 7.45 (d, J = 4.3 Hz, IH). 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, IH), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (d, J = 4.3 Hz, IH), 4.60 (ddd, J = 9.7, 7.7, 4.6 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd. J = 14.0, 4.5 Hz, IH), 3.05 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). 1.89 (s. 3H), 1.21 (s, 9H): MS (ESI) m/z 718[M+H]+.
- 42 036432
Таблица 1-3
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А11 МАА' Н F ' О 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1 H), 11.02 (s. 1H), 9.82 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d. J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1 H). 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J - 11.1, 6.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 1H). 3.36 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz. 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s. 3H), 1.18 (s, 9H); MS (ESI) m/z 718[M+H]+.
А12 %'V%! , о я<рАА>Агон н ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.77 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J - 14.0, 9.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H); MS (ESI) m/z 753[M+H]+.
А13 5° П—/ / Т 7 'О >=о ОЧ?=\ ° ) О=<^- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.31 (s, 1 H), 8.61 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd. J = 14.0. 4.6 Hz. 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz. 1H). 2.31 (s. 3H), 1.90 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 730[M+H]+.
А14 χΧΓίΥ в ° OvJ II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 - 8.49 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.33 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 763[M+H]+.
А15 ,,.Шл 0 О AyW н ° Н F и 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 4H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd. J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 5H), 3.24 - 3.13 (m, 1 H), 3.04 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 740[M+H]+.
Соединение № А16 А17 А18 А19 Структурная формула ./ДА- ° ...X 0,0 0 <YVnV н ° н * ΖΛ н χόο F О 0 [гМЛ04 X.Wн 0 <U=AWh 0 р н ° >/;ΛΝ н F Таблица 1-4 NMR/MS 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7,24 - 7.13 (m, 3H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m. 1H). 3.13 - 3.01 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 4H); MS (ESI) m/z 749[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.36 7.25 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.66 4.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 4H); MS (ESI) m/z 726[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 - 8.52 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H). 7.74 (d. J = 8.9 Hz. 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz. 2H). 7.28 (dd. J = 10.3. 6.3 Hz 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.67 - 4.59 (m. 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 2H). 3.22 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z 751 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz. 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 4.69 4.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H). 1.23 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 713[M+H]+
А20 ...χ °*'Я [Η5νΑ>4ττΟΗ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). 8.56 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (dd. J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.62 - 4.55 (m, JH), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd. J = 14:1, 4.6 Hz. 1H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.511.46 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m. 2H); MS (ESI) m/z 764[M+H]+.
- 43 036432
Таблица 1-5
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А21 АХ F О Оч/О ΑΑΆγΟΗ О AAV Н ° HcOjAiAd н F 1Н NMR(400 MHz, DMSO-36) δ 10.66 (s, 1Η), 9.59 (s, 1Н), 8.57 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z 728[M+H]+.
А22 АХ F О АХ 0 °w° АЛАа о As-А/ н ° н F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.62 8.51 (m, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z 712[M+H]+.
А23 F 0 АЭ О ο,ρΑΑ Аго[; о (ίΆ'Α^ н ° н F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.68 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 - 8.50 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 735[M+H]+.
А24 А> 14° ί%Χ< Χ^ΧΧ5 Ан ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1 H), 3.06 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 1H), 1.51 1.46 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 787[M+H]+.
А25 АХ /ХУ Ан ° 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.82 (s, 1 H), 10.36 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 7.12 - 7-.00 (m, 2H), 4.60 (ddd, J = 9.7, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz. 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); MS (ESI) m/z 713[M+H]+.
Таблица 1-6
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A26 ο,,ο О ^γ5Ατ н 0 Н F 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.57 (s, 1 Η), 8.99 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.40 Cd, 3 = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.60 (s. 3H), 3.29 (dd, 3 = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 736[M+H]+.
A27 1 0 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1 H), 9.57 (s, 1H), 8.56 (dd, 3=7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, 3=11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.79 (t, 3=5.5 Hz, 2H). 3.22 - 3.17 (m, 5H), 3.04 (dd, 3=14.1, 9.7 Hz, 2H), 2.32 (dd, 3=6.5, 4.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 740[M+H]+.
A28 ах ХА А ” ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 - 10.63 (m, 1 H), 9.57 (s, 1H), 8.65 (dd, 3 = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H). 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, 3 = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (dd, 3= 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, 3 = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 2.32 (d, 3 = 1.0 Hz 3H), 1.89 (d. 3 = 0.9 Hz. 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 713[M+H]+.
A29 F 0 АА AW· Axr Ак ° 1 H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.67 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.66 (dd, 3 = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d, 3 = 4.9 Hz, 1 H), 8.46 (d, 3 = 2.3 Hz 1H). 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (dd, 3 = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29 (dd, 3 = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, 3 = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 796[M+H]+.
АЗО F о А А о„,р ЛХ-Аг04 АА - н ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.55 (dd, 3 = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 4H), 7.43 - 7.23 (m, 8H), 7.16 (dd, 3 = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, 3 = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, 3 = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). 1.89 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 772[M+H]+.
- 44 036432
Таблица 1-7
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А31 АЛЛ О н 0 γ-ΛΝ н F А° )Н ” 1Н NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1 Η), 9.80 (s, 1 Η), 8.99 (s, 1H). 8.94 Cd. J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz. 1H). 8.57 (d. J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 7.23 (m, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 1.23 (s, SH); MS (ESI) m/z 737[M+H]+.
А32 %/р АЛ Л о Н ° уЛ/чЛ' Ц F у? он 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.85 (s, 1 H), 9.80 (s. 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); MS (ESI) m/z 714[M+H]+.
АЗЗ ч,,° гуЛ^ у ЛЛ 0 Л )Н 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H). 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 -7.16 (m, 3H), 7.11 (dd. J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.03 Cd, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H). 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H). 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H). 3.01 - 2.94 (m, 1H). 2.69 - 2.62 (m, 2H). 1.15 (s, 9H); MS (ESI) m/z 740[M+H]+.
А34 0 лЛ н f 0^ W □У ОН 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.56 (dd. J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H). 7.40 - 7.23 (m, 4H). 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 3.91 (dd. J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 5H), 3.19 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.71 1.52 (m, 4H); MS (ESI) m/z 790[M+H]+.
АЗ 5 %° АЛЛ ууг Л н 0 у? ОН 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 8.51 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.35 - 3.224m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.03 2.94 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.88 (s, 9H); MS (ESI) m/z 726[M+H]+.
Таблица 1-8
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A3 6 ул Л н 0 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz. 1H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 765[M+H]+.
A3 7 А F С /А О АЛЛОН у_Л Л ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1 H), 8.56 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.42 - 7.23 (tn, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 698[M+H]+.
A3 8 ,. л у# 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.82 (m, 4H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 2H), 4.76 - 4.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1 H), 3.09 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.41 (s, 6H); MS (ESI) m/z 777[M+H]+.
A39 . л о он ϊτ А С 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (ESI) m/z 753 (M+H)+.
A40 s-v? F О ДУ у Л* А ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1 H), 9.57 (s, 1H), 8.65 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 3H), 7.78 7.70 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H). 7.18 (dd, J=11,2, 6.3 Hz, 1H), 4.71 4.56 (m, 3H), 3.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.26 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (dd, 0=14.2, 10.0 Hz. 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 741[M+H]+.
- 45 036432
Таблица 1-9
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А41 1 4JV F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (brs, 1H), 10.44 - 10.14 (m, 1 H), 9.58 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1 H>, 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.66 -4.56 (m, 1H), 4.42 - 2.54 (m, 14H), 1.22 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 753[M+H]+
А42 ^X/rr 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H). 9.50 (s. 1H), 8.50 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.73 (m. 2H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.16 (m. 3H), 7.11 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd. J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz. 1H), 1.15 (s, 9H); MS (ESI) m/z 684[M+H]+.
А43 f о ιόν· f ’</г 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.50 (s. 1H). 8.50 (dd, J - 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H). 4.61 4.52 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H); MS (ESI) m/z 738[МЖ]+.
А44 ΐχΑ/'·// уШ - 4 ° Ж NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, 1H), 9.57 (s. 1H), 8.65 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H). 8.42 (d. J = 2.3 Hz, 1H). 7.89 - 7.80 (m, 3H). 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H). 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.88 (t. J - 5.6 Hz. 2H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 741[M+H]+.
А45 ^^ΓιΓ1^0’1 f ΧΧϊΤ “0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.65 (dd, 3=8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.3 Hz. 1 H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.80 7.70 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, 3=11.2, 6.2 Hz, 1 H), 5.73 (s, 1H), 4.69 - 4.58 Cm, 1H), 3.31 (s. 3H). 3.19 (dd, 3=14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, 3=14.1, 10.0 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (s. 9H); MS (ESI) m/z 699[M+H]+.
Таблица 1-10
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A46 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.56 (dd, 3=7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, 3=11.2, 6.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, 3=14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.29 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 698[M+H]+.
A47 Ι?Ύ° ο 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) 5 10.68 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 4.91 -4.81 (m, 1H), 3.38 - 3.21 (m, 5H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.28 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ESD m/z 739[M+H]+.
A48 cf χ О О Х=/ ь о X X X 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1 H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 740[M+H]+.
A49 F О Л^1 О н Η О О Н F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.83 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 4.65 - 4.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 712[M+H]+.
A50 F О ° Η О о чД н F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.83 (s, 1 H), 9.56 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); MS (ESI) m/z 713[M+H]+.
- 46 036432
Таблица 1-11
Соединение № Структурная формула _ NMR/MS
А51 О ° γ-AJ н т νγ ОН Э о он 1Н NMR(400 MHz, DMS0-d6) δ 10.67 (s, 1 Η), 9.57 (s, 1 Η), 8.57 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H). 3.04 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (d, J = 2.4 Hz, 9H); MS (ESI) m/z 728[M+H]+.
А52 γχτ ST 4 ‘ Υ rOH 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.64 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.41 (d, 3=2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.78 7.71 (m, 2H), 7.26 (dd, J=10.7, 7.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (dd, J=1 4.2, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, 3=14.2, 10.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 3H), 2.25 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.77 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 739[M+H]+.
А53 Y ΎΟΗ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 Cm, 3H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H). 7.17 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4,66 - 4.61 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H). 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 685[M+H]+.
А54 ДУ о он о 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.85 (m, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 699[M+H]+.
Таблица 1-12
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A55 ί 1Η NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1 Η), 10.71 (s. 1 Η), 10.09 (d. 3=2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, 3=7.9 Hz, 1H), 8.43 (t, 3=2f.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 5H), 7.35 - 7.11 (m, 3H), 5.77 (dd. J=7.9, 2.4 Hz, 1H). 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3.36 - 3.18 (m, 4H), 3.07 (t, 3-32.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.37 1.27 (m, 2H): MS (ESI) m/z 737[M+H>.
A56 Δ η 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d 12.98 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.65 (dd, 3=7.9, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H). 7.88 - 7.74 (m, 5H), 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, 3=11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m. 1H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.07 (dd, J=14.2, 10.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H); MS (ESD m/z 751 [M+H]+.
A57 Xr j /yxrVA” °Η 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.66 (dd, 3=8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, 3=2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 6H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J=11.1, 6.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (dd, J=14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.1, 10.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H); MS (ESD m/z 739[M+H]+.
A58 „ X?/ 1H NMR(400 MHz, DMSO~d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.65 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, 3=2.3 Hz, 1 H), 7.88 - 7.75 (m, 5H), 7.69 (d, 3=1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, 3=11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m. 1 H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.07 (dd, J=14.2, 10.0 Hz. 1H). 1.82 (d, 3=1.2 Hz. 3H). 1.49 (s, 6H); MS (ESI) m/z 753[M+H>.
A59 УЖ нТ 1H NMR (400 MHz, DMSO-36) 5 10.65 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.59 (dd, 3 = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, 3 = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, 3 = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.53 (m, 5H), 7.37 - 6.98 (m, 3H), 5.70 (d, J = 7.9 Hz. 1 H), 4.70 - 4.45 (m, 1 H), 3.24 (s. 1 H), 3.00 (dd, 3 = 14.1, 10.2 Hz, 1 H), 2.01 (s. 3H). 1.63 (s. 4H): MS (ESI) m/z 694[M+H]+.
- 47 036432
Таблица 1-13
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А60 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s. IH). 10,31 (s, 1 Η), 8,59 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, IH). 8.36 (d, J ·: 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7,74 - 7.55 (m, 5H), 7,34 - 7.04 (m, 3H), 4.71 - 4.47 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, IH), 1.75 (s, 3H), 1.63 (s, 4H); MS (ESI) m/z 708[M+H]+.
А61 ^JT н 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.43 10.16 (m, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 8.43 (s, 1 H), 8.00 7.65 (m, 6H), 7.43 - 7.11 (τη. 3H), 5.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.47 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (τη, 4H), 3,15-2.99 (m, IH), 2.31 - 2,13 (m, IH), 1,701.32 (m, 4H), 1.03 - 0.58 (m, 6H); MS (ESI) m/z 699[M+H]+.
Аб 2 „.ysrrW 0 MS (ESI) m/z 701 [M+H]+.
А63 XI MS (ESI) m/z 715[M+H]+.
Аб 4 °° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.65 (dd. J = 8.0. 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz. 1H), 7.96 - 7.53 (m, 6H), 7.40 7.04 (m, 3H), 5.76 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 10.1,8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (dd, J ' 14.2, 4.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 1 H), 1.98 - 1.42 (m, 8H); MS (ESI) m/z 697[M+H]+.
Таблица 1-14
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A65 . o /тЛ /nV 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.97 - 7.66 (m, 6H), 7.40 6.97 (m, 3H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 1H), 1.96 - 1.40 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 711[M+H]+.
A66 jfir Vr MS (ESI) m/z 753[M+H]+
A67 1 ούνί 8 XTrF 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.56 (s, IH), 8.65 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, IH), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, IH), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 3H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz. 1H), 4.65 (td, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, IH), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)); MS (ESI) m/z 753[M+H]+.
A68 I s Xх ° braV IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, IH), 10.73 (s, IH), 8.70 8.63 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 11.2. 6.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3,33 - 3.04 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z 723[M+H]+.
A69 1 cyx „ хгЛ G'T 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, IH), 9.56 (s, IH), 8.70 (dd. J = 7.9, 3.8 Hz, IH), 8.37 (s, IH), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,79 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (d. J = 1.3 Hz, IH), 7.69 - 7.62 (m, IH), 7.47 - 7.38 (m, IH). 7.34 (dd. J = 10.3. 6.4 Hz,-1H). 7,19 (dd. J = 11.4. 6,3 Hz, 1H), 4.86 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, IH), 3.43 - 3,15 (m, 5H), 1.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 699[M+H]+.
- 48 036432
Таблица 1-15
Соединение № Структурная формула NMR/MS
А70 ° JL JL н f >р 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1Η), 9.56 (s, 1 Η), 8.70 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (пл, 2H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.86 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.13 (m, 5H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z685[M+H|+
А71 I F . Г??' °ОН 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 6 10.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 4H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (dd, J - 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 3.07 (dd, J = 14.1, 10.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) nV z 685[M+H]+.
А72 1 Ο,γΝ^ ,ρ-ϊφ’Α”1 Ji II А н р 1 н 1H NMR ¢400 MHz, DMSO- d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.77 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.36 - 3.17 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 699[M+H]+
А73 1 °ΎνΊ N nUC s^n4A v0 yjjN-vr Й%Г о 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.16 (s, 1 H>, 10.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 6.79 (d, J - 4.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) nrV z 705[M+H]+.
А74 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 11.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 4H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8 5, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 4.65 - 4.59 (пл, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.05 (dd, J~14.1, 10.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) nV z 738[M+H]+
Таблица 1-16
Соединение № Структурная формула NMR/MS
A75 MS (ESI) m/z 687[M+H]+
A76 F β χτΆ χ , 1 H J 1H NMR (400 MHz, DMSO-86) d 12.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J - 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz. 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 3H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/z 738[M+H]+.
A77 όΨ ° Эн Η Τ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J - 3.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J - 1.7 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.30 - 3,18 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); MS (ESI) m/z 738[M+H]+.
Пример 4. Изопропил-(2S)-2-[[4-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]сульфониламино]-2,5дифторбензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4^]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат (Р1)
В раствор А1 (7,0 мг, 0.0095 ммоль) в изопропиловом спирте (1,0 мл) добавляли раствор
- 49 036432
1,4-диоксана (1,0 мл) и концентрированной серной кислоты (0,005 мл) и перемешивали смесь при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, а остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и очищали таким же способом, как и на стадии 1 в примере синтеза 4, получая указанное в заголовке соединение (4,9 мг, 66%). Каждое из соединений Р2-Р120, приведенных в табл. 2, можно синтезировать таким же способом, как и соединение в примере 4, используя производное сульфонамида, выбранное из числа А1-А77; и соответствующий спирт (метанол, этанол, н-пропиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, изобутиловый спирт, циклопропилметиловый спирт, тетрагидро-4-пиранол, н-пентиловый спирт, изопентиловый спирт, 3-пентиловый спирт или циклогексиловый спирт).
Пример 5. Изопропил-^)-2-[2,5-дифтор-4-[(4-пиваламидофенил)сульфонамидо]бензамидо]-3-[6(3-метил-2,6-диоксотетрагидропиримидин-1 (2Н)-ил)пиридин-3-ил] пропаноат (Р121)
В раствор Р74 (25,1 мг, 0,034 ммоль) в метаноле добавляли каталитическое количество 5% родия углерода и проводили реакцию при 60°С и 60 бар. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток подвергали обратнофазовой HPLC, используя ODS в качестве материала для набивки, и элюировали смесью воды с ацетонитрилом, содержащей 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты, а целевую фракцию лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (23,6 мг, 0,034 ммоль).
Таблица 2-1
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р1 у/г Ан ° Jr MS (ESI) m/z 777[Μ+Η]+.
Р2 у/тж 0 А У о 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 10.67 (s. 1H), 9.57 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J - 8.9 Hz, 2H), 7.35 7.24 (m. 3H), 7.19 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 3.36 (s. 3H), 3.16 - 3.00 (m, 2H). 2.31 (s, 3H), 1.89 Cs, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 754[M+H]+.
РЗ А 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 11.17 (s, 1 H), 10.81 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz. 1H), 8.55 (d. J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 6H), 6.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 3.05 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.19 (d J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 783[M+H]+.
Р4 у? Ύ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 11.17 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m. 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 76O[M+H]+.
Р5 A-C'I-S Н F f О У? У 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) fi 11.03 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.78 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 Cd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 7.29 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 12H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 760[M+H]+.
- 50 036432
Таблица 2-2
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р6 ·Ύ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1 H), 9.32 (s, TH), 8.98 (s, 1 H), 8.79 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, TH), 7.92 - 7.86 (m. 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.28 7.18 (m, 3H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 3.04 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 795[M+H]+.
Р7 F О zXJ4?' о .о ΑΛ,Λ,αζ ο 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd. J = 7.5, 1.9 Hz, 1H). 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 772[M+H>.
Р8 ,0ΓοΆ V/’ίΥλν 0 H 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 4.89 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1 H). 3.89 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.1 9 - 3.03 (m, 2H). 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.18 (d. J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 805[M+H]+.
Р9 F О ° ^pA/Av O [iS’'Ys ιΆ-τ H ° 11 F Η 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.71 (dd, J - 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.07 Cd, J = 8.3 Hz, 2H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.61 4.50 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 5H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s. 3H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 782[M+H]+.
РЮ aA ο H θ 1 * F H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.71 (dd. J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 4.61 4.51 (m. 1H), 3.36 (s,-3H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m. 1H). 1.89 (s. 3H), 1.64 - 1.37 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz. 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 768[M+H]+.
Таблица 2-3
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P11 ·Ύ NiJ1 4 MS (ESI) m/z 798[M+H]+.
P12 νΑ/Αγ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7.28 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H). 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.93 - 4.86 (m. 1H). 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 9H); MS (ESI) m/z 793[M+H]+.
P13 К F MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
P14 ForaV ψ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 10.10 (s, 1 H), 8.72 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m. 3H), 7.19 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.07 (d. J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.60 4.53 Cm. 1H), 3.36 (s, 3H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 806[M+H]+.
P15 ж F η А/ О „ и 1H NMR (400 MHz. DMSO~d6) δ 10.67 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.94 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3,55 - 3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.17 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 12H); MS (ESI) m/z 770[M+H]+.
- 51 036432
Таблица 2-4
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р16 хо 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.72 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m. 3H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 1.53 - 1,44 (m, 2H). 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (d, J - 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 829[M+H]+.
Р17 w F о νΜΛγ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1 H), 10.36 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 7.7, 1,9 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd. J = 8.9, 0.8 Hz. 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m. 1H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz. 1H), 2.34 - 2.27 (m, 3H), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
Р18 F ? WiVtyv '0 MS (ESI) m/z 778[M+H]+.
Р19 xr?^ wA-Vvy MS (ESI) m/z 782[M+H]+.
Р20 ,Y 1,,°[Χ-'^γ yco’iiV ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8.79 (dd, J 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.90 - 7.82 (m. 3H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd. d = 11.1, 6.3 Hz. 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (τη, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d. J = 6.2 Hz, 3H). 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
Таблица 2-5
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P21 F , 4,,°Λ/·Α·γ ”0 1Η NMR (400 MHz, DMSO-86) 5 10.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.00 (s, 1H). 8.80 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.57 (d. J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.68 (m, 4H), 7.41 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.41 (m. 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16-1.09 (m, 5H); MS (ESI) m/z 738[M+H]+.
P22 F О ° о о «ΑγΑ · Α„. Ύγ ·ύ // г Y ' π γ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.55 (s, 1 H), 8.70 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7,80 - 7.69 (m, 4H), 7.43 - 7.23 (m, 8H), 7.17 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.63 4.50 (m, 1H). 3.36 (s, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 5H); MS (ESI) m/z 814[M+H]+.
P23 F ο □ χγγΑγ1 Η ° 1 Η F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.41 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.98 - 4.86 (m, 1 H), 4.72 - 4.61 (τη, 1H), 3,60 (s, 3H), 3.23 (dd, J 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz. 3H); MS (ESI) m/z 779[M+H]+.
P24 г-р ΛΛΑ γ γίΧΥίΤ Η ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10,86 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d. J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, d = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4,98- 4.85 (m. 1H), 4.70 - 4,57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (dd, d = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (d, d = 0.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.18 (d. J = 6.2 Hz. 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 756[M+H]+.
P25 ^4^0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.68 (s, 1H). 9.58 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H). 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4.93 4.85 (m, 1H), 4.60- 4.53 (m, 1 H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2,76 - 2.69 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 782[M+H]+.
- 52 036432
Таблица 2-6
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р26 οΎ 1Н NMR (400 MHz, DMSO~d6) 5 10.81 (s, 1Н), 8.74 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.1 9 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI) m/z 768[M+H]+.
Р27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd. J 7.6, 1.7 Hz 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 7.87 (m, 4H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J ~ 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz. 1H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). 1,18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 819[M+H]+.
Р28 ουΥ ,ОЖ 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 7,5, 1.9 Hz 1H), 8.03 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 4.98 - 4.80 (m, 1H), 4.61 4.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 7 95[M+H]+.
Р29 А ч ,,/λγ н ° MS (ESI) m/z 740[M+H]+.
РЗО у л А4 0 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.68 (brs, 1H), 10.36 - 10.12 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H). 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H). 7.12 (d, J - 8.4 Hz. 2H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.61 4.54 (m, 1H), 4.41 - 2.54 (m, 14H). 1.22 (s. 9H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J - 6.2 Hz, 3H): MS (ESI) m/z 795[M+H]+
Таблица 2-7
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P31 χο н 0 MS (ESI) m/z 783[М+Н]+.
P32 fo А w Ary улж н 0 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H). 9.57 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.94 4.85 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 783[M+H]+.
P33 fo А У лХ MS (ESI) m/z 741[M+H]+.
P34 Fo/А л,0 ААУу улж но MS (ESI) m/z 726[M+H]+.
P35 уЛЖ и 0 MS (ESI) m/z 740[M+H]+.
- 53 036432
Таблица 2-8
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р36 Ао γΑΥ yY н F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1 H), 9.57 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, IH), 7.41 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 7.34 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, IH), 4.92 - 4.81 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (tn, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.80 - 1,71 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 781 [M+H]+.
Р37 1 γΑ γπ’Ό 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 3H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (tn, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, IH), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, IH), 3.09 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.32 (s. 3H), 1.89 (s, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.24 (m, 6H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 795[M+H]+.
Р38 FofoV w/ZAy о <VSA^ H ° >W H f 1 H IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, IH), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, IH), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 3.1 9 - 2.99 (m, 2H). 2.31 (s, 3H), 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.21 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 782[M+H]+.
Р39 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1 H), 9.58 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.25 (tn, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 4.94 - 4.85 (tn, IH), 4.62 4.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.02 (m, 5H), 1.28 - 1.17 (m, 12H), 1.14 (d. J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 780[M+H]+.
Р40 ίγΑ° ,γΑ н 0 υ IH NMR (400 MHz. DMSO d6) 5 10.68 (s, IH), 9.57 (s, IH), 8.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). 7.92 - 7.81 (tn, 3H), 7.75 Cd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, IH), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.28 (s, 2H). 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, IH). 3.10 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 1.79 - 1.14 (m, 19H); MS (ESI) m/z 823.[M+H]+.
Таблица 2-9
Соединение NS Структурная формула NMR/MS
P41 1 χο MS (ESI) m/z 823[M+H]+.
P42 A MS (ESI) m/z 781[M+H]+.
P43 F О O 1 Η θχζθΑ/Αν Η Ο > О H F IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, IH), 9.56 (s, IH), 8.72 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, IH), 8.33 - 8.27 (m, IH), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, IH). 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94- 4.83 (m, IH), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.17 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 754[M+H]+.
P44 J γ F 0 AA ° h %O|iVArrY H 0 1 0 H F IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, IH), 9.56 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.30 (s. IH), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.53 - 7.45 (m, 2H). 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, IH), 4.93 - 4.86 (m. 1 H), 4.66 - 4.59 (m, IH), 3.36 (s, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d. J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
P45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s. 1H), 9.58 (s, 1 H), 9.00 (s, IH). 8.84 (dd. J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.94 - 7.82 (m, 4H), 7.76 (d. J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, IH), 4.78 - 4.72 (m. IH), 3.67 (s, 3H). 3.61 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, IH), 1.22 (s. 9H): MS (ESI) m/z 750[M+H]+.
- 54 036432
Таблица 2-10
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р46 Л F О О лААДл УЛЛ 0 1Н NMR (400 MHz, DMSO-86) δ 10.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1 Η), 8.82 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J - 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.75 4.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (s. 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 727[M+H]+.
Р47 °л ,, лл улл 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 7.7 Hz. 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1 H), 4.72 4.64 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H). 3.22 (dd. J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 741 [M+H]+.
Р48 АХ %ЛаА улл °Lo 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.94 4.86 Cm, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.80 - 3.27 (m, 7H), 3.23 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z 797[M+H]+.
Р49 W.n F „ Л Л wYnA улл н 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.58 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.84 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1 H), 4.74 - 4.67 Cm, 1H), 4,11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 764[M+H]+
Р50 Т'Т A Α'ί ул5 Ав 0 υ 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H). 8.82 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.0 Hz. 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H). 7.97 - 7.81 (m. 4H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 7.24 (m, 1H). 7/20 (dd. J = 11.1, 6.3 Hz, 1 H), 4.76 - 4.65 (m. 2H), 3.61 (s, 3H). 3.25 (dd. J = 14.1. 5.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 1.82 1.1 6 (m. 19H): MS (ESI) m/z 818[M+H]+.
Таблица 2-11
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P51 °ΥΥ f Ϊ h ° MS 1ESIJ m/z 713[M+H>.
P52 AX улл h 0 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s. 1 H), 8.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 3H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (tn, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1 H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.15 (d. J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 727[M+H]+.
P53 AY ЛЛ * Η MS (ESI) m/z 783[M+H]+.
P54 г F 0 ° % у АД Ar °ya О h ° Л >ДА^ Н F 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s. 1H). 9.57 (s, 1 H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m. 4H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H). 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz 1 H), 7.20 (dd J = 11.1, 6.3 Hz, 1 H), 4.94 - 4.86 (m. 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (s. 3H), 3.53 - 3.09 (m. 4H), 1.85 - 1.72 Cm. 2H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.21 (s. 9H); MS (ESI) m/z 820[M+H]+.
P55 лу F О ° АД Ал улл н 0 MS (ESI) m/z 726[M+H]+-
- 55 036432
Таблица 2-12
Соединение N'5 Структурная формула NMR/MS
Р56 F f АА γσ5Α ° MS (ESD m/z 740[M+H]+.
Р57 νγ- ρ „ “ MS (ESD m/z 794[M+H]+.
Р58 ο°° MS (ESD m/z 796[M+H]+.
Р59 ' - Τ’ 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.79 (dd. J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 1 H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.81 - 7.72 (m, 3H). 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 5.76 id, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.97 - 4.81 (m, 1 H), 4.62 (ddd. J = 9.3, 7.5, 5.9 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.1, 9.3 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H): MS (ESI) m/z 727[M+H]+.
Р60 ^/ζ° Λ/’^ίγ ° 0 MS (ESD m/z 781 [M+H]+.
Таблица 2-13
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P61 vs ρ о τ^ΑΑΑΎ Η 0 MS (ESD m/z 74ί[Μ*Η]+.
P62 ίγΑ° A “ ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 1H), 7.86 (d. J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m. 3H), 7.19 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (s, 2H). 3.37 (s, 3H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.39 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 3H): MS (ESD m/z 77O[M+H]+.
P63 Ατ γΑн А 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.57 (s. 1H), 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd. J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 1 HO, 3.36 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 825[M+H]+.
P64 ΤΑ MS (ESD m/z 821[M+H]+.
P65 ., ж 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.83 (d. J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.92 - 7.81 (m. 3H). 7.78 - 7.71 (m, 2H). 7.31 - 7.13 (m, 3H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.74 -4.62 (m. 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m. 1H). 3.17 - 3.06 (m. 1 H), 2.33 (d, 3H), 2.30 - 2.17 (m. 2H), 1.83 (s. 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.21 (s. 9H). 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.86 (s. 3H), 0.83 (s, 3H), 0.78 (s. 3H): MS (ESI) m/z 849[M+H]+.
- 56 036432
Таблица 2-14
Соединение № Структурная формула ... NMR/MS
Р66 ДА/ - Т и 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.68 (s, 1Н), 9.57 (s. 1 Η), 8.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 4.73 - 4.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.24 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.08 - 0.88 (m, 3H), 0.86 (d. J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 851[M+H]+.
Р67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.47 - 8.39 (m. 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 3H), 6.72 “ 6.60 (m. 1H), 4.76 - 4.67 (m. 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.16 ~ 3.01 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s. 3H). 1.86 - 1.12 (m, 22H); MS (ESI) m/z 883[M+H]+.
Р68 γί.ΧίΆ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 3H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 713[M+H]+.
Р69 н ° 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s. 1H), 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 - 7.79 (m. 3H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.70 4.62 (m. 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 3.10 (dd. J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.22 (s. 9H). 1.15 (t, J = 7.2 Hz. 3H); MS (ESI) m/z 727[M+Hj+.
Таблица 2-15
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P70 о MS (ESI) m/z 767[M+H]+
P71 1H NMR (400 MHz, DMSO~d8) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.80 (dd. J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 3H). 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 3H), 4.83 - 4.56 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.23 (m, 10H), 1.21 (s, 9H); MS (ESI) m/z 781 [M+H]+.
P72 . , JO-C· MS (ESI) m/z 769[M+H]+.
P73 F Ο О 1H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.57 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.79 7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
P74 ro/г? 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.70 (s. 1H), 8.43 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz. 1H), 7.89 - 7.66 (m, 6H), 7.29 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz. 1H), 7.21 (dd, J = 10.5. 6.4 Hz. 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1 H), 5.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 9.9, 7.7, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H). 3.31 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, IH), 3.11 (dd J - 14.1, 9.9 Hz, TH), 1.90 - 1.77 (m, 1 H). 1.21 (s, 9H), 0.86 (d. J = 6.7 Hz. 6H): MS (ESI) m/z 741 [M+H]+.
- 57 036432
Таблица 2-16
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р75 k MS (ESI) m/z 755[M+H]+
Р76 MS (ESI) m/z 855[M+H]+
Р77 MS (ESI) m/z 779[M+H]+
Р78 о А F „ /А' MS (ESI) m/z 779[M+H]+
Р79 °Ύ% F s /г? F [ ϊ α·Α;ι ° /-А Η MS (ESI) m/z 765[M+H]+
Таблица 2-17
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P80 /τΝΆ Δ η MS (ESI) m/z 783[M+H]+
P81 °γ4 MS (ESI) m/z 781[M+H]+
P82 ' ϊ /1 Α' MS (ESI) m/z 781[M+H]+
P83 F i JL ° F c Ai's. JO) но ЦД =V MS (ESI) m/z 767[M+H]+
P84 1 F /Т? „ „ ιϊΑγ Ν тГ°А н ° MS (ESI) m/z 736,[M+H]+.
- 58 036432
Таблица 2-18
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р85 MS (ESI) m/z 736[M+H]+.
Р86 MS (ESI) m/z 795[M+H]+
Р87 MS (ESI) m/z 741[M+H]+.
Р88 °A F о iyX MS (ESI) m/z 713[M+H]+,
Р89 °тЧ F /Гг нТ MS (ESI) m/z 741[M+H]+
Таблица 2-19
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P90 о jJj й ο S'N>4< ° >FW I H MS (ESI) m/z 739[M+H]+
P91 fNrN'rr MS (ESI) m/z 727[M+H]+
P92 MS (ESI) m/z 795[M+H]+
P93 °υνί r o xrr 0.8 jMnX'' MS (ESI) m/z 809[M+H]+
P94 , ι>Ψ hr 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H). 9.57 (s. 1H), 8.81 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d. J = 2.3 Нд 1H), 7.85 (dt. J = 7.9, 2.4 Hz 3H). 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m. 2H), 7.18 (dd. J - 11.1, 6.3 Hz. 1H). 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m. 2H). 3.28 (s, 3H), 3.23 (dd. J = 14.1, 5.3 Hz, 1 H). 3.10 (dd. J = 14.1, 9.9 Hz, 1 H). 1.82 (d, J - 1.1 Hz 3H), 1.59 1.47 (m. 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H). 1.21 (s. 9H). 0.85 (t J = 7.4 Hz. 3H); MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
- 59 036432
Таблица 2-20
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р95 χΧΤ YT ° 1Н NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ί 0.44 (s, 1 Η), 9.33 (s, 1Η), 8.57 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz. 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1 H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.02 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1 H), 1.57 (d, J = 1.1 Hz 3H), 0.97 (s, 9H), 0.87 - 0.71 (m, 1 H), 0.32 - 0.16 (m, 2H), 0.06 - -0.05 (m, 1 H), -0.06 - 0.15 (m, 1H); MS (ESI) m/z 753[M+H]+.
Р96 ОА1 jrNTrV о /А* MS (ESI) m/z 699[M+H]+.
Р97 oAlv- АХ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H). 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.80 7.70 (m, 2H), 7.32 - 7.11 (m, 3H), 5.73 (d, J = 1.0 Hz 1H), 4.71 (ddd, J = 10.1, 7.7, 5.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1 H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.85 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H). 0.86 Cd, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
Р98 λΆ <ч-аОг н J №v MS (ESI) m/z 74l[M+H]+.
Р99 -0-° τχ у- о ZT с=( X. °v MS (ESI) m/z 743[M+H]+.
Таблица 2-21
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P100 ΡθχΑ „^χτΑ MS (ESI) m/z 743[М+Н]+.
P101 MS (ESI) m/z 722[M+H]+.
P102 ΟγΧ ρ А yX?W MS (ESI) m/z 750[M+H]+.
P103 XX/ η л |АгЛ«Аг°'^^ ^X/Vr н ° MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
P104 ΎΥ .χ,χτ ‘ГТ MS (ESI) m/z 753[M+H]+.
- 60 036432
Таблица 2-22
Соединение № Структурная формула NMR/MS
Р105 ΟγΝ. е о I h MS (ESI) m/z 74l[M+H]+
Р106 \_J H MS (ESI) m/z 739[M+H]+.
Р107 ,0¼° H ° \_J h MS (ESI) m/z 753[M+H]+.
' Р108 °*r% F οΎ MS (ESI) m/z 753[M+H]+.
Р109 °Υ% F „ дгА \_J H MS (ESI) m/z 767[M+H]+,
Соединение № Структурная формула ΟγΝ. Таблица 2-23 NMR/MS
Р110 XW н F 1 MS (ESI) m/z 755[M+H]+.
Р111 X? ^jsp Xj s ЛЛГ-Д MS (ESI) m/z 755[M+H]+,
Р112 /;Д7 MS (ESI) m/z 769[M+H]+.
Р113 Yr rNT ^n4Av~- MS (ESI) m/z 769[M+H]+.
Р114 °τ\ X^N'^'^ F 1 h 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.68 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H). 8.80 (dd. J = 7.9. 1.8 Hz. 1H). 8.42 (d. J = 2.3 Hz. 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1 H). 7.29 - 7.13 (m. 3H). 4.90 - 4.53 (m, 1 H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H). 3.31 - 3.17 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). 1.65 1.56 (m. 1 H), 1.47 - 1.36 (m, 2H). 1.21 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 769[M-<-H]+.
- 61 036432
Таблица 2-24
Соединение № Структурная формула NMR/MS 5
P115 Р116 Р117 Р118 P119 , хпс rtS'^'irVF F ο хМ ° А λοΆ · F „ Ary ο 1 н IH NMRC400 MHz, DMSO~d6) d 10.68 (s, IH), 9.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, d = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz IH), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3-29 - 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 13H), 0.84 - 0.77 (m, 3H); MS (ESI) m/z 769[M+H]+ MS (ESI) m/z 795[M+H]+ MS (ESI) m/z 809[M+H]+. MS (ESI) m/z 766[M+H]+ MS (ESI) m/z 77l[M+H]+. Таблица 2-2
Соединение № Структурная формула NMR/MS
P120 ту/ к Й-Х^АР 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.99 (d, J = 3.0 Hz, IH), 10.66 (s, IH), 9.22 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.42 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.76 7.66 (m, 2H). 7,34 (dd. J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz IH), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m. 2H), 3.50 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.24 - 1.12 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 794[M+H]+
P121 1H NMR ¢400 MHz, DMSO-d6) d 10.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.40 - 8.33 (m, IH), 7.89 - 7.82 (m, 2H). 7.81 - 7.72 (m, 3H). 7.27 - 7.13 (m, 3H), 4.68 (ddd, J = 10.0, 7.7, 5.2 Hz, IH), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.22 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.1, 10.0 Hz, IH), 2.94 (s. 3H). 2.82 (t, J - 6.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 743[M+H]+.
Тест-пример 1.
(1) Оценочный тест на активность, ингибирующую связывание VCAM-1 с интегрином α4β1.
Каждое исследуемое вещество тестировали на способность ингибировать связывание VCAM-1 с Т-клеточной линией клеток человека, а именно, линией клеток Jurkat, которая экспрессирует интегрин α4β1.
В 96-луночный микропланшет вносили раствор рекомбинантного VCAM-1/Fc человека (R&D Systems, Inc.) (1 мкг/мл), разведенного буфером А (карбонатный буфер, рН 9,6), в количестве 50 мкл/лунку, а затем проводили инкубацию при 4°С в течение ночи. После однократной отмывки планшета PBS добавляли 150 мкл/лунку Block Асе (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После его удаления планшет один раз промывали PBS.
Затем в планшет, покрытый VCAM-1/Fc (5x105 клеток/лунку), добавляли 100 мкл клеток Jurkat (2х106 клеток/мл) и 100 мкл исследуемого вещества, разведенного буфером для связывания (DMEM, содержащий 40 мМ HEPES, 0,2% BSA и 4 мМ MnCl2) при каждой из различных концентраций, и инкубировали при 30°С в течение 15-60 мин. После того, как клетки связались с лунками, планшет промывали PBS, чтобы удалить несвязавшиеся клетки. В планшет добавляли буфер С (PBS, содержащий 1,5% тритон X-100) в количестве 50 мкл/лунку, чтобы лизировать связавшиеся клетки Jurkat. Затем к 30 мкл лизата клеток добавляли 30 мкл субстратного буфера (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) и проводили реакцию при комнатной температуре в темноте в течение 30 мин. В каждую лунку добавляли 30 мкл стоп-раствора (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), а затем измеряли поглощение при 490 нм на считывающем устройстве. При этом полученные значения представляют
- 62 036432 результат определения активности лактатдегидрогеназы (LDH) в супернатанте каждой лунки, т.е. поглощение пропорционально количеству клеток Jurkat, связавшихся с VCAM-1 и поэтому оставшихся на планшете. Тестирование проводили в двойных пробах. Принимая за 100% поглощение в лунках, не содержащих исследуемого вещества, определяли степень связывания клеток с исследуемым веществом при каждой из различных концентраций и рассчитывали концентрацию IC50, вызывающую ингибирование связывания на 50%. Полученные результаты представлены в табл. 3.
Тест-пример 2.
(2) Оценочный тест на активность, ингибирующую связывание MAdCAM-1 с интегрином α4β7.
Каждое исследуемое вещество тестировали на способность ингибировать связывание MAdCAM-1 с В-клеточной линией клеток человека, а именно, линией клеток RPMI-8866, которая экспрессирует интегрин α4β7.
В 96-луночный микропланшет вносили раствор рекомбинантного MAdCAM-1/Fc мыши (R&D Systems, Inc.) (0,75 мкг/мл), разведенного буфером А (карбонатный буфер, рН 9,6), в количестве 50 мкл/лунку, а затем проводили инкубацию при 4°С в течение ночи. После однократной отмывки планшета PBS добавляли 150 мкл/лунку Block Асе (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После его удаления планшет один раз промывали PBS.
Затем в планшет, покрытый MAdCAM-1/Fc (5x105 клеток/лунку), добавляли 100 мкл клеток RPMI-8866 (2x106 клеток/мл) и 100 мкл исследуемого вещества, разведенного буфером для связывания (DMEM, содержащий 40 мМ HEPES, 0,2% BSA и 4 мМ MnCl2) при каждой из различных концентраций, и инкубировали при 30°С в течение 15-60 мин. После того, как клетки связались с лунками, планшет промывали PBS, чтобы удалить несвязавшиеся клетки. В планшет добавляли буфер С (PBS, содержащий 1,5% тритон X-100) в количестве 50 мкл/лунку, чтобы лизировать связавшиеся клетки RPMI-8866. Затем к 30 мкл лизата клеток добавляли 30 мкл субстратного буфера (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) и проводили реакцию при комнатной температуре в темноте в течение 30 мин. В каждую лунку добавляли 30 мкл стоп-раствора (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), а затем измеряли поглощение при 490 нм на считывающем устройстве. При этом полученные значения представляют результат определения активности лактатдегидрогеназы (LDH) в супернатанте каждой лунки, т.е. поглощение пропорционально количеству клеток RPMI-8866, связавшихся с MAdCAM-1 и поэтому оставшихся на планшете. Тестирование проводили в двойных пробах. Принимая за 100% поглощение в лунках, не содержащих исследуемого вещества, определяли степень связывания клеток с исследуемым веществом при каждой из различных концентраций и рассчитывали концентрацию IC50, вызывающую ингибирование связывания на 50%. Полученные результаты представлены в табл. 3.
Тест-пример 3.
(3) Оценочный тест на активность, ингибирующую связывание MAdCAM-1 с интегрином α4β7 в присутствии сыворотки.
Каждое исследуемое вещество тестировали на способность ингибировать связывание MAdCAM-1 с В-клеточной линией клеток человека, а именно, линией клеток RPMI-8866, которая экспрессирует интегрин α4β7.
В 96-луночный микропланшет вносили раствор рекомбинантного MAdCAM-1/Fc мыши (R&D Systems, Inc.) (1 мкг/мл), разведенного буфером А (карбонатный буфер, рН 9,6), в количестве 50 мкл/лунку, а затем проводили инкубацию при 4°С в течение ночи. После однократной отмывки планшета PBS добавляли 150 мкл/лунку Block Асе (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После его удаления планшет один раз промывали PBS. Затем в планшет, покрытый MAdCAM-1/Fc (5x105 клеток на лунку), добавляли 100 мкл клеток RPMI-8866 (2x106 клеток/мл) и 100 мкл исследуемого вещества, разведенного буфером для связывания (DMEM, содержащий 40 мМ HEPES, 0,2% BSA и 4 мМ MnCl2) при каждой из различных концентраций так, чтобы в них содержалось 50% сыворотки человека в конечной концентрации.
Затем проводили инкубацию при 30°С в течение 15-60 мин. После того, как клетки связались с лунками, планшет промывали PBS, чтобы удалить несвязавшиеся клетки. В планшет добавляли буфер С (PBS, содержащий 1,5% тритон X-100) в количестве 50 мкл/лунку, чтобы лизировать связавшиеся клетки RPMI-8866. Затем к 30 мкл лизата клеток добавляли 30 мкл субстратного буфера (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) и проводили реакцию при комнатной температуре в темноте в течение 30 мин. В каждую лунку добавляли 30 мкл стоп-раствора (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), а затем измеряли поглощение при 490 нм на считывающем устройстве. При этом полученные значения представляют результат определения активности лактатдегидрогеназы (LDH) в супернатанте каждой лунки, т.е. поглощение пропорционально количеству клеток RPMI-8866, связавшихся с MAdCAM-1 и поэтому оставшихся на планшете. Тестирование проводили в двойных пробах. Принимая за 100% поглощение в лунках, не содержащих исследуемого вещества, определяли степень связывания клеток с исследуемым веществом при каждой из различных концентраций и рассчитывали концентрацию IC50, вызывающую ингибирование связывания на 50%. Полученные результаты представлены в табл. 3.
- 63 036432
Таблица 3-1
№ соединения α4β7 1С50 (нМ) α4β1 1С50 (нМ) α4β7 с сывороткой 1С50 (нМ)
А1 0,26 440 10
А2 1,20 1100 36
АЗ 0,72 2400 10
А4 0,85 2500 16
А5 2,30 2000 70
Аб 2,40 890 14
А7 0,36 2000 28
А8 0,33 1600 3,7
А9 0,41 160 4,5
АЮ 0,38 400 10
АП 2,00 3200 38
А12 0,45 1200 61
А13 0,93 1800 22
А14 0,38 550 12
А15 0,93 950 14
А16 0,52 1200 44
А17 0,55 1300 67
А18 0,36 720 9,0
А19 0,39 370 4,6
А20 0,25 850 17
А21 0,34 680 7,2
А22 0,98 830 25
А23 1,00 820 32
А24 0,30 1400 15
А25 1,10 2300 48
А26 0,23 4600 6,4
А27 0,36 910 2,4
А28 0,56 3600 4,4
А29 0,95 12000 54
АЗО 0,57 2700 43
А31 0,71 1900 5,0
А32 0,62 4400 з,о
АЗЗ 0,45 1000 1,7
А34 3,40 3600 24
АЗ 5 9,80 3800 600
АЗ 6 0,94 1800 18
АЗ 7 1,10 4100 6,6
АЗ 8 5,20 4000 20
АЗ 9 2,50 1200 21
А40 0,74 2300 4,3
Таблица 3-2
№ соединения α4β7 1С50 (нМ) α4β1 1С50 (нМ) α4β7 с сывороткой 1С50 (нМ)
А41 0,29 480 1,9
А42 0,77 2500 9,8
А43 0,42 1200 5,8
А44 0,48 3400 2,6
А45 1,60 10000 8,4
А46 0,76 1800 7,6
А47 0,74 4100 15
А48 2,00 11000 22
А49 2,90 1800 45
А50 6,40 7100 63
А51 3,10 5500 13
А52 0,70 2200 4,9
А53 2,00 >31250 11
А54 1,60 29000 8,4
- 64 036432
Таблица 3-3
№ соединения α4β7 1С50 (нМ) α4β1 1С50 (нМ) α4β7 с сывороткой 1С50 (нМ)
А55 2,2 >31250 33
А56 1,2 19000 19
А57 2,0 25000 14
А58 1,3 14000 12
А59 3,3 >31250 93
А60 2,3 12000 52
А61 6,9 >31250 62
А62 4,9 >31250 22
А63 2,4 >31250 12
А64 5,5 >31250 89
А65 з,з 21000 50
А66 3,3 19000 25
А67 1,9 19000 14
А68 5,0 2300 33
А69 1,8 13000 16
А70 3,4 38000 33
А71 3,2 15000 43
А72 1,8 9300 28
А73 2,2 21000 37
А74 7,8 7400 50
А75 4,0 32000 16
А76 2,0 25000 14
А77 3,6 7100 25
При сравнении между результатами тест-примера (1) и результатами тест-примера (2) оказалось, что соединения настоящего изобретения обладают избирательностью, при которой соединения оказывают слабый эффект на α4β1, но сильный эффект на α4β7. При такой избирательности, что соединение оказывает слабый эффект на α4β1 и сильный эффект на α4β7, как указано выше, это соединение может сильно ингибировать действие на α4β7, который экспрессируется конкретно в кишечном тракте, но оказывать слабое действие на α4β1, ингибируя инфильтрацию лимфоцитов, циркулирующих по всему организму, поэтому оно дает преимущество в том, что оно может обеспечить эффективное лечение заболеваний, подлежащих лечению.
Тест-пример 4.
(4) Оценочный тест на активность, ингибирующую связывание MAdCAM-1 мыши с интегрином α4β7 в цельной крови человека.
Каждое исследуемое вещество тестировали на способность ингибировать связывание Т -клеточного интегрина α4β7 с MAdCAM-1 в цельной крови человека. Образцы крови получали от здоровых добровольцев - доноров крови.
В цельную кровь человека добавляли 4 мМ раствор MnCl2 и каждое из разведений различных исследуемых веществ с последующей инкубацией в течение 10 мин. К полученным образцам добавляли рекомбинантный MAdCAM-1/Fc мыши (R&D Systems, Inc.) при 10 мкг/мл и каждый исследуемый образец в общем количестве 50 мкл инкубировали в течение 30 мин. Затем добавляли 950 мкл Lyse/Fix (BD Biosciences), чтобы вызвать гемолиз и провести фиксацию при 37°С в течение 10 мин. После центрифугирования в течение 5 мин супернатант удаляли и добавляли 600 мкл среды RPMI-1640 с добавлением 10% инактивированной фетальной телячьей сыворотки (в дальнейшем именуется средой), после чего центрифугировали в течение 5 мин, удаляли супернатант, а затем промывали. После еще одной промывки исследуемого образца средой добавляли крысиное антитело против MAdCAM-1 мыши (Southern Biotech) при 0,625 мкг/мл и инкубировали в течение 30 мин или больше. После отмывки исследуемого образца средой добавляли 50 мкг/мл козьего антитела против IgG (H+L) крысы с FITC (Life Technologies) и инкубировали в течение 30 мин или больше. После отмывания исследуемого образца средой добавляли 10 мкг/мл крысиного антитела против CD4 мыши с РЕ (BD Pharmingen) и инкубировали в течение 30 мин или больше. После отмывания исследуемого образца средой измеряли соотношение положительных по MAdCAM-1 клеток к CD4-положительным клеткам методом проточной цитометрии.
Из результатов независимых испытаний с использованием различных образцов крови от двух или трех человек определяли степень ингибирования связывания MAdCAM-1 у каждого исследуемого вещества при каждой из различных концентраций в условиях, когда среди лунок, не содержащих исследуемых веществ, за ингибирование в 100% принимали лунку, не содержащую лиганда, а за ингибирование в 0% принимали лунку, содержащую лиганд, а затем рассчитывали концентрацию IC50, вызывающую ингибирование связывания на 50%. Полученные результаты представлены в табл. 4.
- 65 036432
Тест-пример 5.
Измеряли концентрацию каждого исследуемого вещества, попадающего в портальную вену мышей, и определяли его всасываемость в полости рта.
Исследуемые вещества растворяли или равномерно суспендировали в водном 0,5% (мас./об.) растворе метилцеллюлозы и проводили пероральное кассетное введение трех соединений (3 мг/10 мл/кг) самкам мышей BALB/c (AnNCrlCrlj, 7-9-недельные) при помощи желудочного зонда, примерно через 30 мин после введения проводили лапаротомию под изофлурановым наркозом и отбирали из портальной вены 0,2 мл крови с помощью шприца, обработанного DDVP (ингибитор эстераз) и гепарином натрия, и хранили на льду.
Собранную кровь центрифугировали 3 мин при 18000xg в центрифуге с охлаждением, получая образцы плазмы, экстрагировали исследуемые вещества ацетонитрилом и определяли концентрацию в плазме методом LC/MS/MS.
Концентрация в плазме - это полная концентрация исследуемого вещества и его активных метаболитов. Рассчитанные концентрации в плазме представлены в табл. 5.
Таблица 5
№ соединения Концентрация в плазме (нМ)
Р1 2,1
Р2 1,2
Р14 1,4
Р16 1,1
Р18 0,76
Р20 0,39
Р31 0,37
Р32 0,40
РЗЗ 0,36
Р34 1,8
Р37 1,1
Р38 0,61
Р39 1,2
Р40 0,76
Р41 0,44
Р42 1,2
Тест-пример 6.
Оценочный тест на активность, ингибирующую связывание MAdCAM-1 человека с интегрином α4β7 в цельной крови человека.
Каждое исследуемое вещество тестировали на способность ингибировать связывание Т-клеточного интегрина α4β7 с MAdCAM-1 в цельной крови человека. Образцы крови получали от здоровых добровольцев - доноров крови.
В цельную кровь человека добавляли 4 мМ раствор MnCl2 и каждое из разведений различных исследуемых веществ с последующей инкубацией в течение 10 мин. Добавляли рекомбинантный MAdCAM-1/Fc человека (R&D Systems, Inc.) при 10 мкг/мл и каждый исследуемый образец в общем количестве 50 мкл инкубировали в течение 30 мин. Затем добавляли 950 мкл Lyse/Fix (BD Biosciences), чтобы вызвать гемолиз и провести фиксацию при 37°С в течение 10 мин. После центрифугирования в течение 5 мин супернатант удаляли и добавляли 600 мкл среды RPMI-1640 с добавлением 10% инактивированной фетальной телячьей сыворотки (в дальнейшем именуется средой), после чего центрифугировали в течение 5 мин, удаляли супернатант, а затем промывали. Исследуемый образец еще раз промывали средой, а затем добавляли 2,5 мкг/мл мышиного антитела против MAdCAM-1 (Invitrogen) и инкубировали в течение 30 мин или больше. После отмывки исследуемого образца средой добавляли 3,4 мкг/мл козьего антитела против IgG H&L мыши с FITC (Abcam) и инкубировали в течение 30 мин или больше.
- 66 036432
После отмывания исследуемого образца средой добавляли 0,15 мкг/мл крысиного антитела против CD4 мыши с РЕ (BD Pharmingen) и инкубировали в течение 30 мин или больше. После отмывания исследуемого образца средой измеряли соотношение положительных по MAdCAM-1 клеток к
CD4-положительным клеткам методом проточной цитометрии.
Из результатов независимых испытаний с использованием различных образцов крови от двух или трех человек определяли степень ингибирования связывания MAdCAM-1 у каждого исследуемого вещества при каждой из различных концентраций в условиях, когда среди лунок, не содержащих исследуемых веществ, за ингибирование в 100% принимали лунку, не содержащую лиганда, а за ингибирование в 0% принимали лунку, содержащую лиганд, а затем рассчитывали концентрацию IC50, вызывающую ингибирование связывания на 50%. Полученные результаты представлены в табл. 6.
В качестве способа получения модели колита у мышей, вызванного пересадкой клеток IL-10-/-, использовали метод, описанный в J. Crohns Colitis, 2013 Dec.; 7(11):е533-42.
Каждое исследуемое вещество суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы до концентрации в 30, 10, 3 или 1 мг/мл и вводили перорально с помощью шприца Terumo (1 мл) и металлического зонда для мышей в дозе 10 мл на кг массы тела животного. Введение проводили три раза в день на протяжении 14 дней.
В качестве индикатора лекарственного эффекта измеряли вес кишечного тракта следующим способом. При вскрытии в последний день извлекали толстую кишку от ануса до самого начала слепой кишки, содержимое кишечного тракта смывали физиологическим раствором, осторожно удаляли влагу и измеряли вес толстой кишки. У каждой группы вводимых соединений определяли степень ингибирования (%), исходя из среднего значения веса кишечного тракта в группе в условиях, когда за 0% принимали группу с колитом, а за 100% - нормальную группу. Результаты оценки ингибирующего воспаление действия по этой системе оценки представлены в табл. 7. Все соединения проявляли зависимый от дозы ингибирующий эффект.

Claims (19)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) алициклического углеводорода, содержащего от 4 до 7 атомов углерода;
    1. Производное сульфонамида, представленное следующей общей формулой (I), либо его фармацевтически приемлемая соль:
    где .....означает одинарную связь или двойную связь;
    R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, атом галогена, С1-6алкил, галоС1-6алкил, гидроксигруппу или гидрокси-С1-6алкил или
    R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием:
  2. 2. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил или
    R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием (1) алициклического углеводорода или (3) гетероцикла, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода и (3) гетероцикла может иметь один или
    - 68 036432 несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси;
    R5 означает:
    (2) 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота;
  3. 3. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где ^озн означает двойную связь.
    (3) 6-членного гетероцикла, содержащего атом кислорода и атом азота, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси;
    R3 означает С1-6алкил;
    е, f, g и h независимо друг от друга означают С-Н или атом азота;
    В означает гидроксигруппу;
    алкоксигруппу, содержащую линейную, разветвленную или циклическую углеродную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углерода;
    -О-6-членную-гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода;
    D означает:
  4. 4. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    R1 и R2 соединяются вместе с образованием (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца или (3) гетероцикла, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси.
    (4) бензольное кольцо или
  5. 5. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    R1 и R2 независимо друг от друга означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил или
    R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца или (3) гетероцикла, каждый из указанного (1) алициклического углеводорода, (2) гетероарильного кольца и (3) гетероцикла может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил и С1-6алкокси.
    (5) 5-9-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома серы и атома азота, каждый из указанного (4) бензольного кольца и (5) гетероарильного кольца может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси и гидроксигруппу;
    R4 означает атом водорода или С1-6алкил;
    R5 означает:
  6. (6) С1-6алкиламиногруппу;
    6. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил.
    (6) С1-6алкиламиногруппу;
    (6) С1-6алкиламиногруппу;
  7. (7) С1-6алкил или (11) гетероциклическую группу, каждый из указанного (7) С1-6алкила и (11) гетероциклической группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, С1-6алкокси, трифторметил и фенил.
    7. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где е означает атом азота и каждый из f, g и h означает С-Н.
    (7) С1.6алкил;
    (7) С1-6алкил;
  8. 8. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где В означает гидроксигруппу или С1-6алкоксигруппу.
    (8) С2-6алкенил;
  9. 9. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    D означает (4) бензольное кольцо, (5-1) кольцо пиридина или (5-2) кольцо тиофена, каждый из указанного (4) бензольного кольца, (5-1) кольца пиридина и (5-2) кольца тиофена может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и гидроксигруппу.
    (9) С2-6алкинил;
  10. 10. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R4 означает атом водорода.
    (10) гетероарил или (11) гетероциклическую группу, каждый из указанного (7) С1-6алкила, (10) гетероарила и (11) гетероциклической группы может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, фенильную группу, атом галогена, гидроксигруппу и цианогруппу.
    (10) 6-членный гетероарил, содержащий атом азота; или (11) 6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом азота или атом кислорода, каждый из указанного (7) С1-6алкила, (8) С2-6алкенила, (9) С2-6алкинила, (10) гетероарила и (11) гетероциклической группы может иметь один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С1-6алкил, гало-С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, фенильную группу, атом галогена, гидроксигруппу и цианогруппу.
  11. 11. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    R5 означает:
  12. 12. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    R1 и R2, каждый независимо друг от друга, означают атом водорода, С1-6алкил или гидрокси-С1-6алкил или
    R1 и R2 могут соединяться вместе с образованием алициклического углеводорода, содержащего от 4 до 7 атомов углерода, который может быть замещен С1-6алкилом, гетероарильного кольца, которое может быть замещено С1-6алкилом, или гетероцикла, который может быть замещен С1-6алкилом;
    D означает бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, или гетероарильное кольцо, выбранное из следующих формул:
    b- N где а означает положение связи с S;
    b означает положение связи с N;
    R4 означает атом водорода;
    R5 означает алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который может иметь заместитель, выбранный из
    - 69 036432 группы, состоящей из С1-6алкоксигруппы, атома галогена, гидроксигруппы и фенильной группы;
    гетероарил или гетероциклическую группу, содержащую атом О в кольце, где когда D - бензольное кольцо, которое может быть замещено атомом галогена, то D соединяется с S и N в пара-положениях, ,ζχ. >а . г н ' когда D - гетероарильное кольцо, представленное формулой b * , то е означает атом азота, когда R5 - гетероциклическая группа, содержащая атом О в кольце, то R1 и R2 соединяются вместе с
    образованием гетероарильного кольца, а когда R5 - алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, который замещен гидроксилом, то R5 но представлен формулой
  13. 13. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, представленные следующей формулой:
    I3
  14. 14. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.13, представленные следующей формулой:
  15. 15. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.13, представленные любой из следующих формул:
    - 70 036432
  16. 16. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.15, представленные любой из следующих формул:
  17. 17. Производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом В означает гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или изобутилоксигруппу.
  18. 18. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, при котором в механизм заболевания вовлечен зависимый от интегрина α4β7 процесс адгезии, где средство содержит производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
  19. 19. Ингибитор интегрина α4β7, содержащий производное сульфонамида либо его фармацевтически приемлемую соль по п. 1.
EA201891780A 2016-02-05 2017-02-06 Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции EA036432B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016021053 2016-02-05
PCT/JP2017/004278 WO2017135472A1 (ja) 2016-02-05 2017-02-06 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891780A1 EA201891780A1 (ru) 2019-02-28
EA036432B1 true EA036432B1 (ru) 2020-11-10

Family

ID=59500204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891780A EA036432B1 (ru) 2016-02-05 2017-02-06 Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10562898B2 (ru)
EP (1) EP3412660B9 (ru)
JP (1) JP6820282B2 (ru)
KR (1) KR20180104758A (ru)
CN (1) CN108699008B (ru)
AU (1) AU2017214589B2 (ru)
CA (1) CA3013433A1 (ru)
DK (1) DK3412660T3 (ru)
EA (1) EA036432B1 (ru)
ES (1) ES2856125T3 (ru)
HU (1) HUE053354T2 (ru)
MX (1) MX2018009459A (ru)
PL (1) PL3412660T3 (ru)
PT (1) PT3412660T (ru)
TW (1) TWI730042B (ru)
WO (1) WO2017135472A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9914789A (pt) 1998-10-26 2001-10-02 Univ New York State Res Found Derivados de ácido lipóico e seus usos no tratamento de doença
TWI754702B (zh) 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3116769C (en) 2018-10-30 2023-08-22 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
TW202330490A (zh) 2021-10-05 2023-08-01 日商Ｅａ製藥股份有限公司 化合物或其藥學上所容許之鹽的製造方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056994A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Biogen, Inc. Integrin antagonists
WO2005113003A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
JP2007524626A (ja) * 2003-06-25 2007-08-30 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節リウマチを治療する方法および組成物
WO2013161904A1 (ja) * 2012-04-24 2013-10-31 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
WO2015064580A1 (ja) * 2013-10-29 2015-05-07 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042215A1 (en) 1999-12-06 2001-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
SK287781B6 (sk) 2000-08-18 2011-09-05 Ajinomoto Co., Inc. Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
WO2003070709A1 (fr) 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN103784458B (zh) 2003-12-22 2015-10-14 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物
CN1938283A (zh) 2004-02-10 2007-03-28 詹森药业有限公司 作为α4整联蛋白拮抗剂的哒嗪酮
JP5231215B2 (ja) 2005-05-20 2013-07-10 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体
DE102013206014A1 (de) * 2013-04-05 2014-10-09 Dürr Systems GmbH Energiewandler-System und Baugruppen hierfür

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056994A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Biogen, Inc. Integrin antagonists
JP2007524626A (ja) * 2003-06-25 2007-08-30 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節リウマチを治療する方法および組成物
WO2005113003A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
WO2013161904A1 (ja) * 2012-04-24 2013-10-31 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
WO2015064580A1 (ja) * 2013-10-29 2015-05-07 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
US10562898B2 (en) 2020-02-18
MX2018009459A (es) 2018-09-21
CN108699008B (zh) 2021-10-08
WO2017135472A1 (ja) 2017-08-10
PT3412660T (pt) 2021-01-13
EP3412660B9 (en) 2021-04-14
TWI730042B (zh) 2021-06-11
EP3412660A4 (en) 2019-07-10
DK3412660T3 (da) 2020-11-30
HUE053354T2 (hu) 2021-06-28
US20190040059A1 (en) 2019-02-07
AU2017214589B2 (en) 2020-09-03
TW201733991A (zh) 2017-10-01
ES2856125T3 (es) 2021-09-27
EP3412660A1 (en) 2018-12-12
EA201891780A1 (ru) 2019-02-28
AU2017214589A1 (en) 2018-08-16
CA3013433A1 (en) 2017-08-10
EP3412660B1 (en) 2020-11-18
JP6820282B2 (ja) 2021-01-27
JPWO2017135472A1 (ja) 2018-11-29
CN108699008A (zh) 2018-10-23
PL3412660T3 (pl) 2021-04-19
BR112018015855A2 (pt) 2018-12-26
KR20180104758A (ko) 2018-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036432B1 (ru) Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции
AU2022221407B2 (en) Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP7169327B2 (ja) イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
DK2455381T5 (en) Triazolopyridinforbindelse and its effect as an inhibitor of prolyl hydroxylase and induce erythropoietin production by
CA3038979A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR101666729B1 (ko) Mgat2 억제제로서의 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논
CN108137507A (zh) 基于mdm2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法
JP7447080B2 (ja) Ｐａｄ４阻害剤としての置換チエノピロール
CA2907243A1 (en) Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
TW200806610A (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
CA2922933A1 (en) 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors
KR20140059164A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
TW200417546A (en) New compounds
WO2017135471A1 (ja) α４β７インテグリン阻害剤
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
TW202019415A (zh) Pad酶之吲哚及氮雜吲哚抑制劑
WO2023042879A1 (ja) ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2018352828A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
JP6859358B2 (ja) テトラヒドロインダゾール及びその医学的使用
CA3008485C (en) Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
TWI258469B (en) Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
JP2003171381A (ja) エントリー阻害剤
US20190330226A1 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
EP4079724A1 (en) Fused ring compound and application thereof
CA3005614A1 (en) Aminonaphthoquinone compounds for treatment and/or prevention of fibrosis diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM