KR20180104758A - 설폰아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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KR20180104758A
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무네타카 도쿠마스
마사쓰구 노구치
미즈키 가와히라
가나 이와사키
노부히코 하야카와
와타루 미야나가
유키 사이토우
유이 야마우라
아야토시 안도
아쓰시 쓰루타
미사토 노구치
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이에이 파마 가부시키가이샤
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Abstract

α4 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것. 하기 화학식 I로 나타내어지는 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[화학식 I]
Figure pct00236

(상기 화학식 I 중, R1 내지 R5, e 내지 h, D 및 B는, 명세서 중에 기재된 바와 같다)

Description

설폰아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
본 발명은, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염 및 이들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 이용 가능성이 있는 화합물에 관한 것이다.
α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한, α4 인테그린 저해 작용을 갖는 경구 투여 가능한 화합물은 이미 알려져 있다. 예를 들어, 특허문헌 1에는, 하기 화학식으로 나타내어지는 페닐알라닌 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 개시되어 있고, 그 대표적인 화합물은 이하의 화학 구조를 갖는 것이다.
Figure pct00001
그리고, 특허문헌 1에는, VCAM 저해 활성(VCAM-1/α4β1 결합 검정(binding assay)) 및 (VCAM-1/α4β7 결합 검정)의 결과가 나타나 있다.
또한, 특허문헌 2에도, R12(R13)N-X1-기를 말단에 갖는, 하기 화학식으로 나타내어지는 페닐알라닌 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 개시되어 있다.
Figure pct00002
이 화합물은, 특허문헌 1의 실시예 1의 화합물에 비해, 혈청 존재 하에서의 VCAM-1/α4β1 인테그린 저해 활성이 높은 것이 나타나 있다. 또한, 특허문헌 3에도 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
특허문헌 4(WO2005/077915)에는, 하기 화학식들로 표시되는 바와 같은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있는데, 페닐알라닌의 N 말단에는 2,6-디클로로벤조일기나 아미노산 잔기 등이 결합되어 있다.
Figure pct00003
특허문헌 5(일본 공개특허공보 특개2003-321358호)에는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있는데, 페닐알라닌의 N 말단에는 2,6-디클로로벤조일기 등이 결합되어 있다.
Figure pct00004
특허문헌 6(WO01/56994)에는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있는데, 페닐알라닌의 N 말단에는 프롤린 등이 결합되어 있다.
Figure pct00005
특허문헌 7(WO2006/127584)에는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있는데, 페닐알라닌의 N 말단에는 피리미딘환 등이 직접 결합되어 있다.
Figure pct00006
특허문헌 8(WO01/42215)에는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있는데, 페닐알라닌의 N 말단에는 2-클로로-6-메틸벤조일기 등이 결합되어 있다.
Figure pct00007
특허문헌 9(WO2013/161904)에는 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 α4β7 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있다.
Figure pct00008
이 문헌에는, 특정 페닐알라닌 유도체의 VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 저해 활성 평가, 및 혈청 존재 하에서의 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험의 결과가 나타나 있고, α4β1 인테그린에 대해서는 효과가 낮고, α4β7 인테그린에 대해서는 효과가 높은 것이 기재되어 있다.
특허문헌 10(WO2015/064580)에는 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 α4β7 인테그린 저해 작용을 갖는 페닐알라닌 유도체가 기재되어 있다.
Figure pct00009
이 문헌에서도, 특정 페닐알라닌 유도체의 VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 저해 활성 평가, 및 혈청 존재 하에서의 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험의 결과가 나타나 있고, α4β1 인테그린에 대해서는 효과가 낮고, α4β7 인테그린에 대해서는 효과가 높은 것이 기재되어 있다.
WO02/16329호 공보 WO05/061466호 공보 WO03/070709호 공보 WO2005/077915호 공보 일본 공개특허공보 특개2003-321358호 WO01/56994호 공보 WO2006/127584호 공보 WO01/42215호 공보 WO2013/161904호 공보 WO2015/064580호 공보
Nat Med. 2014 Dec; 20(12): 1397-400.
본 발명은, 지금까지 알려져 있지 않은 화학 구조식을 갖고, α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특히, 본 발명은, α4β1에 대해서는 효과가 낮고, α4β7에 대해서는 효과가 높다는 선택성이 있는 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 경구 투여의 가능성이 있는 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 안전성이 있는 α4 인테그린 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 지속성이 있는 α4 인테그린 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 인간 전혈 중에서 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 신규 화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 신규 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, α4β7 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, α4 인테그린 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본원 발명자들은, 다양한 구조를 갖는 화합물에 대하여, α4 인테그린 저해 활성을 검토하였다. 그 결과, 아실아미노기를 치환기로서 갖는 헤테로환 기 또는 페닐기가 결합된 설폰아미드기를 갖는 특정의 화학 구조의 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이, 인간 전혈 중에서 α4β7 인테그린 저해 활성을 가지며, 이러한 화합물을 사용하면 상기 과제를 해결할 수 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 이하의 사항을 포함하고 있다.
[1] 하기 화학식 I로 나타내어지는 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[화학식 I]
Figure pct00010
(상기 화학식 I 중,
Figure pct00011
은 단결합, 또는 이중 결합을 나타내고,
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 하이드록시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
R3은, 저급 알킬기를 나타내고,
e, f, g, 및 h는, 각각 독립적으로, C-H, 또는 질소 원자를 나타내고,
B는, 하이드록시기, 탄소수가 1 내지 10인 알콕시기, -O- 헤테로환 기, 실렉세틸옥시기, 또는 메독소밀옥시기를 나타내고,
D는, 치환기를 가져도 좋은, 벤젠환 또는 헤테로아릴환을 나타내고,
R4는, 수소 원자, 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R5는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기를 나타내고,
R4와 R5는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋다)
[2] R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 하이드록시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
R5는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기를 나타내는,
상기 [1]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[3]
Figure pct00012
가 이중 결합을 나타내는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[4] R1 및 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성하고, 상기 치환기가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[5] R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고, 상기 치환기는, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[6] R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고, 상기 치환기는, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는, 상기 [1]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[7] R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[8] R1과 R2가 결합하여 치환기를 가져도 좋은 피리딘, 치환기를 가져도 좋은 사이클로헥센, 치환기를 가져도 좋은 디하이드로피란, 치환기를 가져도 좋은 테트라하이드로피리딘, 또는 치환기를 가져도 좋은 이미다졸을 형성하고, 상기 치환기가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[9] e가 질소 원자를 나타내고, f, g, 및 h가 C-H를 나타내는, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[10] B가, 하이드록시기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 나타내는, 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[11] D의 치환기가, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 하이드록시기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[12] D가, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 피리딘환, 또는 치환기를 가져도 좋은 티오펜환을 나타내고, 상기 치환기가, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 하이드록시기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[13] D가, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 피리딘환, 또는 치환기를 가져도 좋은 티오펜환을 나타내고, 상기 치환기가, 할로겐 원자를 나타내는, 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[14] R4가, 수소 원자를 나타내는, 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[15] R5가 치환기를 갖는 경우에서의 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 및 헤테로환 기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[16] R4와 R5가 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성하고, 상기 치환기가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시기, 및 헤테로환 기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[17] R5가, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알킬아미노기, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기를 나타내고, 상기 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기 및 페닐기로부터 선택되는, 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[18] R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴환, 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
D는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환, 또는 하기 화학식:
Figure pct00013
(상기 화학식들 중, a는 S와의 결합 위치를 나타내고, b는 N과의 결합 위치를 나타낸다)
으로부터 선택되는 헤테로아릴환을 나타내고,
R4가, 수소 원자를 나타내고,
R5가, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 5의 알킬기, 헤테로아릴기, 또는 환 원자로서 O를 함유하는 헤테로환 기를 나타내고,
단,
D가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 경우, D는, 파라 위치에서 S와 N에 결합되어 있고,
D가,
Figure pct00014
로 표시되는 헤테로아릴환인 경우, e가 질소 원자를 나타내고,
R5가 환 원자로서 O를 함유하는 헤테로환 기인 경우, R1과 R2는 결합하여 헤테로아릴환을 형성하고,
R5가 하이드록시기로 치환된 탄소수 2 내지 5의 알킬기인 경우, R5는, 하기 화학식:
Figure pct00015
에 의해 표시되는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[19] 하기 화학식으로 표시되는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
Figure pct00016
[20] 하기 화학식으로 표시되는, 상기 [19]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
Figure pct00017
[21] 하기 화학식으로 표시되는, 상기 [19]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
Figure pct00018
[22] 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는, 상기 [19]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
Figure pct00019
[23] 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는, 상기 [22]에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
Figure pct00020
Figure pct00021
[24] B가, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 또는 이소부틸옥시기인, 상기 [1] 내지 [23] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[25] 상기 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.
[26] 상기 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는, α4β7 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
[27] 상기 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는, α4β7 인테그린 저해제.
본 발명에 의하면, 지금까지 알려져 있지 않은 화학 구조식을 가지며, α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물이 제공된다.
특히, 본 발명에 의하면, α4β1에 대해서는 효과가 낮고, α4β7에 대해서는 효과가 높다는 선택성이 있는 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, 경구 투여의 가능성이 있는 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, 안전성이 있는 α4 인테그린 저해 활성을 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, 지속성이 있는 α4 인테그린 저해 활성을 갖는 화합물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, 인간의 혈액 중에서 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, 상기 신규 화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, 상기 신규 화합물을 함유하는 의약이 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, α4β7 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제가 제공된다.
본 발명에 의하면 또한, α4 인테그린 저해제가 제공된다.
본 명세서에 있어서 「치환기를 가져도 좋다」란, 「치환 또는 무치환인」 것을 의미한다. 특별히 언급이 없는 한 치환기의 위치 및 수는 임의이며, 특별히 한정되는 것은 아니다. 2개 이상의 치환기로 치환되어 있는 경우, 이들 치환기는 동일해도 달라도 좋다. 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 저급 알콕시알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 카르복시기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설피닐기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기, 암모늄기, 아릴기, 헤테로환 기, 아릴 저급 알킬기, 헤테로환 저급 알킬기, 아릴옥시기, 헤테로환 옥시기, 아릴설포닐기, 헤테로환 설포닐기, 디하이드록시보릴기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 아릴 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 아실옥시기, 및 저급 아실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「저급」이란 용어는, 탄소수가 1 내지 6인 기를 의미하고, 「저급 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄 또는 환상의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소페틸기, tert-펜틸기, 네오펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, n-헥실기, 2-헥실기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로프로필메틸기, 사이클로프로필에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기이다.
「저급 알케닐기」란, 각 이성체를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄상의 알케닐기를 나타낸다. 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 및 헥세닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 비닐기, 알릴기, 프로페닐기이다.
「저급 알키닐기」란, 각 이성체를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄상의 알키닐기를 나타낸다. 예를 들어, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 및 헥시닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 에티닐기, 프로피닐기이다.
「할로겐 원자」로서는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다.
「저급 알콕시기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄, 또는 환상의 알킬기를 갖는 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부톡시기, 사이클로펜틸옥시기, 및 사이클로헥실옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기이다.
「저급 알콕시메틸기」란, 상기한 「저급 알콕시기」로 1치환, 또는 그 이상 치환된 메틸기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 이소프로폭시메틸기, tert-부톡시메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메톡시메틸기, 에 톡시메틸기이다.
「할로게노 저급 알킬기」란, 상기한 「할로겐 원자」로 1치환, 또는 그 이상 치환된 저급 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 디플루오로 메틸기, 모노트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 디클로로메틸기, 모노클로로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 트리플루오로메틸기이다.
「하이드록시 저급 알킬기」란, 수산기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 하이드록시메틸기이다.
「저급 알킬아미노기」란, 상기한 「저급 알킬기」로 1치환, 또는 그 이상 치환된 아미노기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, tert-부틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 및 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기이다.
「저급 알킬아미노 저급 알킬기」란, 상기한 「저급 알킬기」로 1치환, 또는 2치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다. 예를 들어 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 프로필아미노메틸기, 이소프로필아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 에틸아미노에틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기이다.
「지환식 탄화수소」란, 탄소 원자와 수소 원자로 구성되는 환상 구조를 나타내며, 전부 단결합으로 형성되는 사이클로알칸, 및 이중 결합을 포함해도 좋은 사이클로알켄 등이 있다. 예를 들어, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로헥센 등을 들 수 있고, 바람직하게는 사이클로헥산, 사이클로헥센이다.
「헤테로아릴환」이란, 환 원자로서, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 10원의 방향환을 나타낸다. 예를 들어, 피리딘환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환, 푸란환, 티오펜환, 피롤환, 이소옥사졸환, 옥사졸환, 이소티아졸환, 티아졸환, 피라졸환, 이미다졸환, 옥사디아졸환, 티아디아졸환, 트리아졸환, 테트라졸환, 벤조푸란환, 벤조티오펜환, 인돌환, 이소인돌환, 벤즈옥사졸환, 벤즈이속사졸환, 벤즈티아졸환, 벤즈이소티아졸환, 벤즈이미다졸환, 인다졸환, 퓨린환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 신놀린환, 프탈라진환, 퀴나졸린환, 퀴녹살린환, 프테리딘환 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피리딘환, 피리미딘환이다.
「헤테로환」이란, 환 원자로서, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 10원의 단환 내지 2환식 헤테로환을 나타낸다. 또한, 환 원자인 임의의 탄소 원자가 옥소기로 치환되어 있어도 좋고, 유황 원자 또는 질소 원자가 산화되어 옥사이드를 형성해도 좋다. 또한, 벤젠환과 축환하고 있어도 좋다. 예를 들어, 옥세탄환, 테트라하이드로푸란환, 디하이드로피란환, 테트라하이드로피란환, 디옥솔란환, 테트라하이드로티오펜환, 테트라하이드로티오피란환, 티아졸리딘환, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라딘환, 호모피페리딘환, 호모피페라딘환, 피라졸리딘환, 이미다졸리딘환, 테트라하이드로피리딘환, 테트라하이드로피리미딘환, 모르폴린환, 티오모르폴린환, 인돌린환, 이소인돌린환, 크로만환, 이소크로만환, 아자인돌린환, 피페리디논환, 이미다조옥사딘환, 이미다조티아졸린환, 피리미돈환, 하이단토인환, 퀴누클리딘환 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피페리딘환, 피페라딘환, 테트라하이드로피란환, 모르 폴린환이다.
「헤테로아릴기」란, 환 원자로서, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 10원의 방향환기를 나타낸다. 예를 들어, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤즈티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인다졸릴기, 퓨리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 프테리디닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피리딜기, 피리미디닐기이다.
「헤테로환 기」란, 환 원자로서, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 10원의 단환 내지 2환식 헤테로환 기를 나타낸다. 또한, 환 원자인 임의의 탄소 원자가 옥소기로 치환되어 있어도 좋고, 유황 원자 또는 질소 원자가 산화되어 옥사이드를 형성해도 좋다. 또한, 벤젠환과 축환하고 있어도 좋다. 옥세타닐기, 테트라하이드로퓨라닐기, 디하이드로피라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 디옥솔라닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 테트라하이드로티오피라닐기, 티아졸리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페리디닐기, 호모피페라지닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피리미딜기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 아자인돌릴기, 피페리디노닐기, 이미다조옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 피리미도닐기, 하이단토이닐기, 퀴누클리디닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 피레리디닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로피라닐기, 모르폴리닐기, 피페리디노닐기, 하이단토이닐기이다.
본 발명에 있어서, 화학식 I로 표시되는 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용되는 염으로서는, 화학식 중, 다음의 것이 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기가 바람직하고, 수소 원자, 또는 저급 알킬기가 보다 바람직하고, 수소 원자, 및 메틸기가 특히 바람직하다. 또는 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기가 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R1과 R2가 결합하여 형성하는 환은, 피리딘, 사이클로헥센, 디하이드로피란, 및 테트라하이드로피리딘이 바람직하고, 사이클로헥센, 디하이드로피란, 및 테트라하이드로피리딘이 보다 바람직하고, 디하이드로피란, 및 테트라하이드로피리딘이 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R3은, 저급 알킬기가 바람직하고, 이소프로필기, 메틸기가 보다 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, e, f, g, 및 h는, C-H 또는 질소 원자가 바람직하고, 어느 하나가 질소 원자인 것이 보다 바람직하고, e 또는 f가 질소 원자인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, B는, 하이드록시기, 저급 알콕시기가 바람직하고, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부틸옥시기, 사이클로헥실옥시기가 보다 바람직하고, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부틸옥시기가 특히 바람직하고, 이소부틸옥시기가 가장 바람직하다. 또는 B는, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 사이클로헥실옥시기가 보다 바람직하고, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기가 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, D는, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환이 바람직하고, 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환이 보다 바람직하고, 벤젠환이 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, D의 치환기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시기가 바람직하고, 불소 원자가 보다 바람직하다.
화학식 I에 있어서, D가 벤젠환을 나타내는 경우, D에 결합한 아미노설포닐기와 아미노카르보닐기의 치환 위치는 파라 위치 또는 메타 위치가 바람직하고, 파라 위치가 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R4는, 수소 원자, 저급 알킬기가 바람직하고, 수소 원자, 메틸기가 보다 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R5는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기가 바람직하고, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기가 보다 바람직하고, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 사이클로프로필기, tert-부틸아미드기, 피리딜기, 피페리딜기, 테트라하이드로피라닐기가 더욱 바람직하고, tert-부틸기, 사이클로프로필기가 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R5의 치환기는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 페닐기가 바람직하고, 불소 원자, 하이드록시기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R4 및 R5가 결합하여 형성하는 환은, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환이 바람직하고, 피리미돈, 하이단토인이 특히 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R4 및 R5가 결합하여 형성하는 환의 치환기는, 저급 알킬기, 헤테로환 기가 바람직하고, 메틸기, 테트라하이드로피라닐기가 특히 바람직하다.
또한, 화학식 I에 있어서,
R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1 및 R2는 결합하여, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴환, 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
D는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환, 또는 하기 화학식:
Figure pct00022
(상기 화학식들 중, a는 S와의 결합 위치를 나타내고, b는 N과의 결합 위치를 나타낸다)
으로부터 선택되는 헤테로아릴환을 나타내고,
R4가, 수소 원자를 나타내고,
R5가, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 5의 알킬기, 헤테로아릴기, 또는 환 원자로서 O를 함유하는 헤테로환 기를 나타내고,
단,
D가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 경우, D는 파라위치에서 S와 N에 결합되어 있고,
D가,
Figure pct00023
로 표시되는 헤테로아릴환인 경우, e가 질소 원자를 나타내고,
R5가 환 원자로서 O를 함유하는 헤테로환 기인 경우, R1과 R2는 결합하여 헤테로아릴환을 형성하고,
R5가 하이드록시기로 치환된 탄소수 2 내지 5의 알킬기인 경우, R5는 하기 화학식:
Figure pct00024
에 의해 표시되는 화합물인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 이의 염은 의약적으로 허용할 수 있는 것이면 좋고, 예를 들어, 화학식 중의 카르복실기 등의 산성기에 대해서는, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 화학식 중에 염기성기가 존재하는 경우의 염기성기에 대해서는, 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 등의 유기 카복실산과의 염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산과의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 방법으로서는, 화학식 I의 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 양비로 용매, 분산제 중에서 혼합하는 것이나, 다른 염의 형태로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환을 행함으로써도 수득된다.
본 발명 화합물은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 용매화물, 예를 들어 수화물, 알코올 부가물 등도 포함하고 있어도 좋다.
본 발명 화합물은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 프로드럭의 형태를 포함한다. 본 발명 화합물의 프로드럭이란, 생체 내에서 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화학식 I로 나타내어지는 화합물로 변환하는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원가수분해 등을 일으켜서 화학식 I로 나타내어지는 화합물로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜서 화학식 I로 나타내어지는 화합물로 변화하는 화합물을 말한다. 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 프로드럭으로서는, 실시예의 화합물에 예시되지만 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 이의 프로드럭으로서는, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등을 들 수 있다. 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 하이드록시를 갖는 경우, 이의 프로드럭으로서는, 상기 하이드록시가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 하이드록시가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 석시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등을 들 수 있다. 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 이의 프로드럭으로서는, 상기 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 카복실이, 메틸 에스테르화, 에틸 에스테르화, 노말프로필 에스테르화, 페닐 에스테르화, 이소프로필 에스테르화, 이소부틸 에스테르화, 사이클로부틸 에스테르화, 사이클로펜틸 에스테르화, 사이클로헥실 에스테르화, 사이클로헵틸 에스테르화, 사이클로부틸메틸 에스테르화, 사이클로헥실메틸 에스테르화, 노말헥실 에스테르화, sec-부틸 에스테르화, tert-부틸 에스테르화, (4-테트라하이드로피라닐)메틸 에스테르화, (4-테트라하이드로피라닐) 에스테르화, 카복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 사이클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등을 들 수 있다. 특히, 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 이의 프로드럭으로서는, 상기 카르복시기가, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 분기쇄, 또는 환상의 알킬기에 의해 에스테르화된 화합물이 바람직하다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 화학식 I로 나타내어지는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I)의 프로드럭은, 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163페이지 내지 198페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에서 화합물 (I)로 변화하는 것이라도 좋다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물의 모든 동위체를 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체는, 적어도 하나의 원자가, 원자 번호(양자수)가 같고, 질량수 (양자와 중성자의 수의 합)가 다른 원자로 치환된 것이다. 본 발명 화합물에 포함 되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 유황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있고, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히 3H나 14C와 같은, 방사능을 발하여 중성자를 방출하는 불안정한 방사성 동위체는, 의약품 또는 화합물의 체내 조직 분포 시험 등일 때 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않고, 존재량이 거의 변하지 않고, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위체는, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염은, 그대로 또는 각종의 의약 조성물로서 투여된다. 이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들어 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포제, 또는 시럽제로 해도 좋고, 보통의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어 정제는, 본 발명의 유효 성분인 페닐알라닌 유도체를 기지(旣知)의 보조 물질, 예를 들어 유당, 탄산칼슘 또는 인산칼슘 등의 불활성 희석제, 아라비아 고무, 콘스타치 또는 젤라틴 등의 결합제, 알긴산, 콘스타치 또는 전젤라틴화 전분 등의 팽화제, 자당, 유당 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 아카모노유(akamono oil) 또는 체리 등의 향미제, 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 카복시메틸셀룰로오스 등의 활습제, 지방, 왁스, 반고형 및 액체의 폴리올, 천연유 또는 경화유 등의 소프트 젤라틴 캡슐 및 좌약용의 부형제, 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 식물유 등의 용액용 부형제와 혼합함으로써 수득된다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 저해제는 α4 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제에 이용할 수 있는 가능성이 있다. 이러한 염증성 질환으로서는, 예를 들어, 류마티스양 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절, 및/또는 인간 면역 부전 바이러스 감염증(비특허문헌 1 참조)을 들 수 있다.
상기 목적을 위해 사용하는 복용량은, 목적으로 하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 결정되는데, 경구 또는 비경구 루트에 의해, 통상 성인 1일당 투여량으로서 경구 투여의 경우에서 1μg 내지 5g, 비경구 투여의 경우에서 0.01μg 내지 1g을 사용하는 것이 좋다.
화학식 I로 표시되는 설폰아미드 유도체에 따르면, D의 치환기로서 아실기가 제공되어 있다. 이러한 구조를 채용함으로써, 인간 전혈 중에서 α4β7 인테그린 저해 활성을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 설폰아미드 유도체는, 문맥(portal vein)으로 이행하여, 순환혈 중의 폭로량이 늘어나기 때문에, 효과가 얻어진다. 이 관점에서도 α4β7 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제로서 이용 가능성이 있다.
또한, 화학식 I의 설폰아미드 유도체에서는, 페닐알라닌 부분의 페닐의 2위치와 5위치가 불소 원자에 의해 치환되어 있다. 이로써, α4β1 인테그린에 대해서는 효과가 낮고, α4β7 인테그린에 대해서는 높은 저해 활성을 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물은, 예를 들어, 화학식 M-I로 나타내어지는 말단에 카복실기를 갖는 중간체와, 화학식 M-II로 나타내어지는 말단에 아미노기를 갖는 중간체를 아미드화 반응에 부쳐서 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 공지되었으며, 예를 들어, (1) 축합제를 사용하는 방법, (2) 산할로겐화물을 사용하는 방법 등이 있다.
(1) 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들어, 카복실산과 아민 또는 이들의 염을 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 아세토니트릴 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 N-하이드록시석신이미드(HOSu) 등의 축합 보조제의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 예를 들어, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 또는 (7-아자 벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU) 등의 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 행해진다.
(2) 산할로겐화물을 사용하는 방법은, 카복실산을 예를 들어, 디클로로메탄 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 또는 무용매로, 예를 들어, DMF 등의 촉매의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 예를 들어, 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 브롬화 티오닐 등과 반응시켜서 수득되는 산할로겐화물을 예를 들어, 디클로로 메탄, 또는 THF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘이나 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 아민, 또는 이의 염과 반응시킴으로써 행해진다.
[화학식 M-I]
Figure pct00025
[화학식 M-II]
Figure pct00026
이 중, 화학식 M-I로 나타내어지는 말단에 카복실기를 갖는 중간체는, 예를 들어, 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물인 화학식 M-I로 표시되는 말단에 카복실기를 갖는 중간체 중 대표적인 화합물의 제조 방법을 이하에 나타낸다. 또한, 이하의 설명에서, 특별히 기재가 없는 경우에는, 화학식 중의 기호는 상기 화학식 I에서의 정의와 동일한 의미이다.
화학식 M-I에 있어서, D가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 또는 헤테로아릴기이고, R4가, 수소 원자인 말단에 카복실기를 갖는 중간체 (S7)은, 예를 들어, 이하에 기재하는 방법(제조 방법 A) 등을 사용함으로써 합성할 수 있다.
<제조 방법 A>
Figure pct00027
화학식 중, D1은, 상기한 D로 표시되는 치환기, 또는 예를 들어, 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 R21은, 예를 들어, 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타낸다.
설포닐 클로라이드 유도체 (S1)과 아닐린 유도체 (S2)를, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘, 또는 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 설폰아미드 유도체 (S3)을 합성할 수 있다. 수득된 설폰아미드 유도체 (S3)은, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필알코올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 팔라듐 카본, 수산화 팔라듐, 또는 라니 니켈 등의 금속 촉매를 사용한 접촉 환원 반응, 또는 산성 조건 하(예를 들어, 염산, 아세트산, 또는 염화암모늄 등), 예를 들어, 아연 등의 금속을 작용시킴으로써, 아민 유도체 (S4)를 합성할 수 있다. 수득된 아민 유도체 (S4)와 카복실산 유도체 (S5)를, 예를 들어, 디클로로메탄, THF, 1,4-디옥산, DMF 또는 아세토니트릴 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 예를 들어, HOBt, HOAt 또는 HOSu 등의 축합 보조제의 존재 하, 또는 비존재 하에서, 예를 들어 WSC, DCC 또는 HATU 등의 축합제를 사용하여 반응시킴으로써, 대응하는 아미드 유도체 (S6)으로 유도할 수 있다. 이어서, 아미드 유도체 (S6)을, 예를 들어, THF, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 에탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 수산화나트륨, 또는 수산화리튬 등의 염기를 사용한 알칼리 가수분해나, 예를 들어, 염산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 가수분해 등을 행함으로써, 목적으로 하는 카복실산 유도체 (S7)을 제조할 수 있다.
화학식 M-I에 있어서, D가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 또는 헤테로아릴기인 말단에 카복실기를 갖는 중간체 (S7)은, 예를 들어, 이하에 기재하는 방법(제조 방법 B 또는 C) 등을 사용함으로써 합성할 수 있다.
<제조 방법 B>
Figure pct00028
화학식 중 D1은, 상기한 D로 표시되는 치환기, 또는 예를 들어, 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 R21은, 예를 들어, 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타내고, 화학식 중 X1은, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자나 예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다.
설포닐 클로라이드 유도체 (S8)과 아닐린 유도체 (S2)를, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘, 또는 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 설폰아미드 유도체 (S9)를 합성할 수 있다. 수득된 설폰아미드 유도체 (S9)와 예를 들어, 비스(피나콜라토)디보란 등의 보란 유도체를, 예를 들어, DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 아세트산 칼륨 등의 염기의 존재하, 예를 들어, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(II) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 행함으로써, 대응하는 보론산 에스테르 유도체로 유도하고, 이어서 수득된 보론산 에스테르 유도체에 대하여, 예를 들어, 아세톤 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 과요오드산 나트륨, 또는 아세트산 암모늄, 및 물을 첨가하여 처리를 함으로써 보론산 에스테르를 탈보호하고, 대응하는 보론산 유도체 (S10)을 합성할 수 있다. 수득된 보론산 유도체 (S10)과 아미드 유도체 (S11)을, 예를 들어, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘, 또는 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 예를 들어, 아세트산 구리(II), 또는 트리플루오로메탄설폰산 구리(II) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 행함으로써, 화합물 (S6)을 합성할 수 있다. 이어서, 화합물 (S6)을, 예를 들어, THF, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 에탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 수산화나트륨, 또는 수산화리튬 등의 염기를 사용한 알칼리 가수분해나, 예를 들어, 염산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 가수분해 등을 행함으로써, 목적으로 하는 카복실산 유도체 (S7)을 제조할 수 있다.
<제조 방법 C>
Figure pct00029
화학식 중 D1은, 상기한 D로 표시되는 치환기, 또는 예를 들어, 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 R21은, 예를 들어, 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르 치환기를 나타내고, 화학식 중 X1은, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자나 예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다.
할로겐화 아릴 유도체 (S9)와 아미드 유도체 (S11)을, 예를 들어, DMSO, NMP, 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 디아자바이사이클로운데센(DBU) 등의 염기 존재 하, 예를 들어, 요오드화 구리(I), 브롬화 구리(I), 또는 염화 구리(I) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 행함으로써, 화합물 (S6)을 합성할 수 있다. 이어서, 화합물 (S6)을, 예를 들어, THF, 1,4-디옥산, 메탄올 또는 에탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어, 수산화나트륨, 또는 수산화리튬 등의 염기를 사용한 알칼리 가수분해나, 예를 들어, 염산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 가수분해 등을 행함으로써, 목적으로 하는 카복실산 유도체 (S7)을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물인 화학식 M-II로 표시되는, 말단에 아미노기를 갖는 중간체 (S16)은, 예를 들어, 이하에 나타낸 제조 방법(제조 방법 D, E, 및 F) 등을 사용함으로써 합성할 수 있다. 또한, 이하의 설명에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우에는, 화학식 중의 기호는, 상기 화학식 I에서의 정의와 동일하다.
<제조 방법 D>
Figure pct00030
화학식 중 R31은, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의, 예를 들어, 탈보호 등의 조작에 의해 제거할 수 있는 일반적인 아민의 치환기를 나타내고, 화학식 중 X3은, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자나 예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 탈리기를 나타내고, 화학식 중 B1은, 탈보호 등의 조작에 의해, B로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타낸다.
할로겐화 아릴 유도체 (S12)와 예를 들어, 비스(피나콜라토)디보란 등의 보란 유도체를, 예를 들어, DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 아세트산 칼륨 등의 염기의 존재 하, 예를 들어, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(II) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 행함으로써, 대응하는 보론산 에스테르 유도체로 유도하고, 이어서 수득된 보론산 에스테르 유도체에 대하여, 예를 들어, 아세톤 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 과요오드산 나트륨, 또는 아세트산 암모늄, 및 물을 첨가하여 처리를함으로써 보론산 에스테르를 탈보호하고, 대응하는 보론산 유도체 (S13)을 합성할 수 있다. 수득된 보론산 유도체 (S13)과 우라실 유도체 (S14)를, 예를 들어, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 피리딘, 또는 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 예를 들어, 아세트산 구리(II), 또는 트리플루오로메탄설폰산 구리(II) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 행함으로써, 아미노산 유도체 (S15)를 합성할 수 있다. 이어서, 아미노산 유도체 (S14)를, 예를 들어, 염산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 가수분해, 또는 가수소분해 등의 탈보호를 행함으로써, 목적으로 하는 카복실산 유도체 (S16)을 제조할 수 있다.
<제조 방법 E>
Figure pct00031
화학식 중 R31은, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의, 예를 들어, 탈보호 등의 조작에 의해 제거할 수 있는 일반적인 아민의 치환기를 나타내고, 화학식 중 R32 및 R33은, 각각 독립적으로, 예를 들어, 저급 알킬기, 또는 치환기를 가져도 좋은 벤젠환 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타내고, 화학식 중 B1은, 탈보호 등의 조작에 의해, B로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타낸다.
니트로 유도체 (S17)을, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필알코올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 팔라듐 카본, 수산화 팔라듐, 또는 라니 니켈 등의 금속 촉매를 사용한 접촉 환원 반응, 또는 산성 조건 하(예를 들어, 염산, 아세트산, 또는 염화암모늄 등), 예를 들어, 아연 등의 금속을 작용시킴으로써, 아닐린 유도체 (S18)을 합성할 수 있다. 수득된 아닐린 유도체 (S18)과 카바메이트 유도체 (S19)를, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, THF, 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 DBU 등의 염기를 사용하여 반응시킴으로써, 아미노산 유도체 (S15)를 합성할 수 있다. 이어서, 아미노산 유도체 (S15)를, 예를 들어, 염산이나 트리플루오로아세트산을 사용한 산 가수분해, 또는 가수소분해 등의 탈보호를 행함으로써, 목적으로 하는 카복실산 유도체 (S16)을 제조할 수 있다.
<제조 방법 F>
Figure pct00032
화학식 중 R31은, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의, 예를 들어, 탈보호 등의 조작에 의해 제거할 수 있는 일반적인 아민의 치환기를 나타내고, 화학식 중 X3, X4 및 X5는, 각각 독립적으로, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자나 예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 탈리기를 나타내고, 화학식 중 B1은, 탈보호 등의 조작에 의해, B로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타낸다.
할로겐화 아릴 유도체 (S20)과 우라실 유도체 (S14)를, 예를 들어, DMSO, NMP, 또는 DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 DBU 등의 염기 존재 하, 예를 들어, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 또는 염화구리(I) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 행함으로써, 화합물 (S21)을 합성할 수 있다. 수득된 화합물 (S21)과 할로겐화물 (S22)을, 예를 들어, DMF 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어, 요오드 등에 의해 활성화시킨 아연 분말 존재 하, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 금속 촉매와 예를 들어, 2-디사이클로헥실-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos) 등의 유기 합성으로 일반적으로 사용되는 배위자를 사용하여, 네기시(Negishi) 커플링 반응을 행함으로써, 아미노산 유도체 (S15)를 합성할 수 있다. 이어서, 아미노산 유도체 (S15)를, 예를 들어, 염산, 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 산 가수분해, 또는 가수소분해 등의 탈보호를 행함으로써, 목적으로 하는 카복실산 유도체 (S16)을 제조할 수 있다.
이하의 합성예, 실시예 및 시험예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시형태이며, 본 발명은 합성예, 실시예, 시험예에 의해 한정되는 것이 아니라 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다. 또한, 본 발명에서 사용하는 시약이나 장치, 재료는 특별히 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수 가능하다.
공통 중간체인 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조에이트는, 특허문헌(WO2013/161904)에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
Figure pct00033
실시예 화합물의 합성에 사용되는 중간체의 합성예를 이하에 나타낸다.
[합성예 1]
4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00034
(공정 1)
메틸 2,5-디플루오로-4-[(4-니트로페닐)설포닐아미노]벤조에이트의 합성
Figure pct00035
메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조에이트(3.0g, 16.0mmol)의 피리딘 용액 (30ml)에, 4-니트로벤젠설포닐클로라이드(8.9g, 40.1mmol)를 첨가하고, 50℃에서 18시간 교반하였다. 감압 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴을 사용하여 슬러리 세정함으로써, 4-[비스[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]-2,5-디플루오로벤조산메틸(11.6g)을 수득하였다. THF(30mL)를 첨가하고, 1M의 불화테트라부틸암모늄/THF 용액(8.4mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 감압 농축하여, 아세트산에틸로 희석 후, 0.5M의 염산, 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, 잔사(殘渣)를 헥산/아세트산에틸(7/3)로 슬러리 세정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(5.3g, 89%).
Figure pct00036
(공정 2)
메틸 4-[(4-아미노페닐)설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트의 합성
Figure pct00037
(공정 1)에서 수득된 화합물(2.4g, 6.4mmol)의 아세트산에틸 현탁액(10.5mL)에, 10%의 팔라듐 카본(0.4g), 및 메탄올(2.0mL)을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 18시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(1.9g, 84%).
Figure pct00038
(공정 3)
메틸 4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트의 합성
Figure pct00039
(공정 2)에서 수득된 화합물(1.9g, 5.4mmol)의 디클로로메탄 현탁액(30mL)에, 트리에틸아민(1.6mL, 12mmol), 피발산 클로라이드(0.70mL, 5.7mmol)를 순차 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, 아세토니트릴로 슬러리 세정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(2.1g, 91%).
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
(공정 4)
4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산의 합성
Figure pct00040
(공정 3)에서 수득된 화합물(2.1g, 4.9mmol)을 1,4-디옥산 용액(36mL)에, 1M 수산화나트륨 수용액(12mL)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 1M의 염산으로 중화하고, 감압 하 농축한 후, 아세트산에틸, 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(7/3)으로 슬러리 세정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(1.8g, 88%).
Figure pct00041
[합성예 2], [합성예 3], [합성예 5], [합성예 6], [합성예 8] 내지 [합성예 10], [합성예 12], [합성예 13], 및 [합성예 15]의 화합물은, [합성예 1]의 (공정 2)에서 수득된 화합물과 대응하는 카복실산, 또는 산 클로라이드를 축합시킴으로써, [합성예 1]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 2]
4-[(4-아세트아미도페닐)설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00042
MS (ESI) m/z 371 [M+H]+
[합성예 3]
4-[[4-(2-에틸부타노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00043
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
[합성예 4]
4-[[4-(tert-부틸카바모일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00044
(공정 1)
메틸 4-[[4-(tert-부틸카바모일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트의 합성
Figure pct00045
[합성예 1]의 (공정 1)에서 수득된 화합물(100mg, 0.29mmol)의 디클로로메탄 용액(3ml)에, 클로로포름산 4-니트로페닐(118mg, 0.58mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(298μl, 1.75mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, tert-부틸아민(124μl, 1.17mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다(15mg, 10%). MS (ESI) m/z 442 [M+H]+
(공정 2)
4-[[4-(tert-부틸카바모일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산의 합성
Figure pct00046
(공정 1)에서 수득된 화합물(15mg, 0.034mmol)의 1,4-디옥산 용액(1ml)에 1M 수산화리튬 수용액(204μl)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(9.5mg, 65%).
MS (ESI) m/z 428 [M+H]+
[합성예 5]
4-[[4-[(1-tert-부톡시카보닐피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00047
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+
[합성예 6]
2,5-디플루오로-4-[[4-(피리딘-4-카보닐아미노)페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00048
MS (ESI) m/z 434 [M+H]+
[합성예 7], [합성예 11], [합성예 14], [합성예 19], [합성예 20], 및 [합성예 21]의 화합물은, [합성예 1]의 (공정 1)에 있어서, 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조에이트에 대하여, 대응하는 니트로아릴설포닐클로라이드 시약을 작용시킴으로써, [합성예 1]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 7]
4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00049
MS (ESI) m/z 431 [M+H]+
[합성예 8]
2,5-디플루오로-4-[[4-(테트라하이드로피란-4-카보닐아미노)페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00050
MS (ESI) m/z 441 [M+H]+
[합성예 9]
2,5-디플루오로-4-[[4-[(1-메톡시사이클로프로판카보닐)아미노]페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00051
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
[합성예 10]
2,5-디플루오로-4-[[4-[(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로파노일)아미노]페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00052
MS (ESI) m/z 429 [M+H]+
[합성예 11]
4-[[5-(2,2-디메틸프로파노일아미노)-2-피리딜]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00053
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+
[합성예 12]
2,5-디플루오로-4-[[4-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카보닐]아미노]페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00054
MS (ESI) m/z 465 [M+H]+
[합성예 13]
2,5-디플루오로-4-[[4-[(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)아미노]페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00055
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
[합성예 14]
4-[[6-(2,2-디메틸프로파노일아미노)-3-피리딜]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00056
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+
[합성예 15]
2,5-디플루오로-4-[[4-[(1-페닐사이클로프로판카보닐)아미노]페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00057
MS (ESI) m/z 473 [M+H]+
[합성예 16]
2,5-디플루오로-4-[[4-(2-옥소-4-테트라하이드로피란-4-일-1-피리딜)페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00058
(공정 1)
메틸 4-[[4-(4-브로모-2-옥소-1-피리딜)-4-메틸렌-사이클로헥사-1,5-디엔-1-일]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트의 합성
Figure pct00059
4-브로모-1H-피리딘-2-온(50mg, 0.29mmol)의 DMF 용액(2.0ml)에, 특허문헌(WO2015/064580)에 제법이 기재되어 있는, [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]-1-메틸렌-사이클로헥사-2,4-디엔-1-일]보론산(0.11g, 0.30mmol), 아세트산구리(II)(52mg, 0.29mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(98μl)을 순차 첨가하여, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(33mg, 23%).
MS (ESI) m/z 499 [M+H]+
(공정 2)
메틸 4-[[4-[4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-옥소-1-피리딜]-4-메틸렌-사이클로헥사-1,5-디엔-1-일]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트의 합성
Figure pct00060
(공정 1)에서 수득된 화합물(33mg, 0.066mmol)의 아세토니트릴 용액(1.5ml)에, 1M의 탄산나트륨 수용액(0.5ml)을 첨가하였다. 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(21mg, 0.10mmol), 및 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐(II)(2.3mg, 0.0032mmol)을 순차 첨가하고, 마이크로웨이브 장치(130℃, 10분)에서 반응을 행하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(27mg, 82%).
MS (ESI) m/z 503 [M+H]+
(공정 3)
2,5-디플루오로-4-[[4-(2-옥소-4-테트라하이드로피란-4-일-1-피리딜)페닐]설포닐아미노]벤조산의 합성
Figure pct00061
(공정 2)에서 수득된 화합물(27mg, 0.054mmol)의 메탄올 용액(3.0ml)에, 10%의 팔라듐 카본을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 메탄올(2.0ml)에 용해시켰다. 4M의 수산화리튬 수용액(0.6ml)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 1M의 염산으로 중화하고, 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(13mg, 50%).
MS (ESI) m/z 491 [M+H]+
[합성예 17], 및 [합성예 18]의 화합물은, [합성예 16]의 (공정 1)에 있어서, N-메틸트리메틸아세트아미드, 또는 1,5,5-트리메틸하이단토인을 작용시킴으로써, [합성예 16]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 17]
4-[[4-[2,2-디메틸프로파노일(메틸)아미노]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00062
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+
[합성예 18]
2,5-디플루오로-4-[[4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)페닐]설포닐아미노]벤조산
Figure pct00063
MS (ESI) m/z 454 [M+H]+
[합성예 19]
4-[[3-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00064
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+
[합성예 20]
4-[[5-(2,2-디메틸프로파노일아미노)-2-티에닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00065
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
[합성예 21]
4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)-2-티에닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00066
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
[합성예 22], [합성예 26], [합성예 28], [합성예 29], [합성예 32], [합성예 33] 및 [합성예 36]의 화합물은, 특허문헌(WO2013/161904)에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 22]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00067
[합성예 23]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3,4,5-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00068
(공정 1)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(5,6-디메틸-2,4-디옥소-1H-피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00069
특허문헌(WO2013/161904)에 제법이 기재되어 있는 [4-[(2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시-3-옥소-프로필]페닐]보론산(9.2g, 29mmol)의 디클로로메탄 용액(100ml)에, 아세트산구리(5.2g, 29mmol), 5,6-디메틸우라실(4.0g, 29mmol), 및 트리에틸아민(10ml)을 순차 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 5:1 내지 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.83g, 7%).
Figure pct00070
(공정 2)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(3,4,5-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00071
(공정 1)에서 수득된 화합물(0.83, 2.0mmol)의 용액 DMF(15ml)에, 탄산칼륨(0.85g, 6.0mmol), 및 요오드화메틸(0.4ml)을 순차 첨가하고, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 물(20ml), 및 아세트산에틸(30ml)을 첨가하였다. 아세트산에틸로 3회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.64g, 75%).
Figure pct00072
(공정 3)
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3,4,5-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00073
(공정 2)에서 수득된 화합물(0.64g, 1.5mmol)을 4M의 염산/아세트산에틸 용액(40ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸(30ml)을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 고체를 여과하여 취함으로써, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다(0.46g, 93%).
Figure pct00074
[합성예 24]
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[4-(1,7-디메틸-2,4-디옥소-6,8-디하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00075
(공정 1)
에틸 1-벤질-5-[(4-니트로페녹시)카보닐아미노]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00076
에틸 1-벤질-3-옥소-피페리딘-4-카복실레이트의 염산염(2.0g, 6.7mmol)의 에탄올 용액(20ml)에, 아세트산암모늄(5.2g, 67mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 디클로로메탄과 포화 중층수(飽和重層水)를 첨가하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 피리딘(0.6ml)을 첨가하고, 냉각 하, 클로로포름산 4-니트로페닐(1.4g, 6.7mmol)을 첨가하여, 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.49g, 16%).
(공정 2)
이소프로필 (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트의 합성
Figure pct00077
(2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판산(2g, 6.4mmol)의 DMF 용액(15ml)에, 탄산칼륨(3g, 22mmol) 및 2-요오드프로판(2.0ml)을 순차 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용액(1:1)으로 3회 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여, 잔사를 메탄올(40ml)과 물(4.0ml)에 용해시켰다. 아연 분말(3.5g, 54mmol), 및 염화암모늄(0.52g, 9.7mmol)을 순차 첨가하여, 70℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하여, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다.
(공정 3)
이소프로필 (2S)-3-[4-(7-벤질-2,4-디옥소-1,5,6,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트의 합성
Figure pct00078
(공정 1)에서 수득된 화합물(0.49g, 1.2mmol)의 1,4-디옥산 용액(20ml)에, (공정 2)에서 수득된 화합물(0.50g, 1.1mmol), 및 DBU(0.42ml)를 순차 첨가하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하였다. 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, [합성예 4]의 (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다(0.40g, 51%).
(공정 4)
이소프로필 (2S)-3-[4-(7-벤질-1,7-디메틸-2,4-디옥소-6,8-디하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-이움-3-일)페닐]-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트의 합성
Figure pct00079
(공정 3)에서 수득된 화합물(0.40g, 0.59mmol)의 DMF 용액(3.5ml)에, 탄산칼륨(0.30g, 2.2mmol), 및 요오드화메틸(0.22ml, 3.5mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, (공정 2)와 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다(0.30g, 71%).
(공정 5)
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[4-(1,7-디메틸-2,4-디옥소-6,8-디하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00080
(공정 4)에서 수득된 화합물(0.30g, 0.43mmol)의 이소프로필알코올 용액(5.0ml)에, 10% 팔라듐 카본(50mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축한 후, 잔사를 1,4-디 옥산(2.0ml)과 이소프로필알코올(1.0ml)에 용해시켰다. 4M의 염산/1,4-디옥산 용액(2.0ml)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다(0.15g, 74%).
MS (ESI) m/z 401 [M+H]+
[합성예 25]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00081
(공정 1)
에틸 4-아미노-3,6-디하이드로-2H-피란-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00082
에틸 4-옥소테트라하이드로피란-3-카복실레이트(0.54g, 3.1mmol)의 에탄올 용액(10ml)에, 아세트산암모늄(2.4g, 31mmol)을 첨가하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 디클로로메탄과 포화 중층수를 첨가하였다. 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.49g, quant.).
(공정 2)
1,5,7,8-테트라하이드로피라노[4,3-d]피리미딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00083
(공정 1)에서 수득된 화합물(0.49g, 3.1mmol)의 아세토니트릴 용액(6.0ml)에, 트리클로로아세틸이소시아네이트(0.74ml, 6.2mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하고, 8M의 암모니아/메탄올 용액(5.0ml)에 현탁시켰다. 70℃에서 18시간 교반하고, 고체를 여과하여 취함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.30g, 57%).
(공정 3)
3-(5-브로모-2-피리딜)-1,5,7,8-테트라하이드로피라노[4,3-d]피리미딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00084
(공정 2)에서 수득된 화합물(0.53g, 3.2mmol)의 아세토니트릴 용액(10.0ml)에, 5-브로모-2-요오드피리딘(1.1g, 3.7mmol), 요오드화구리(0.30g, 1.6mmol), 및 DBU(0.93ml, 6.4mmol)를 순차 첨가하고, 70℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.26g, 26%).
(공정 4)
3-(5-브로모-2-피리딜)-1-메틸-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00085
(공정 3)에서 수득된 화합물(0.26g, 0.80mmol)의 DMF 용액(2.0ml)에, 탄산칼륨(0.33g, 2.4mmol), 및 요오드화메틸(0.25ml)을 순차 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.20g, 74%).
(공정 5)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00086
아연 분말(0.12g, 1.8mmol)을 DMF(2.0ml)에 현탁시키고, 요오드(34mg, 0.13mmol)를 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트(0.23g, 0.70mmol), 및 요오드(34mg, 0.13mmol)를 순차 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다.
다른 용기에, (공정 4)에서 수득된 화합물(0.20g, 0.59mmol)을 넣고, DMF(1.0ml)에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14mg, 0.015mmol), SPhos(24mg, 0.058mmol)을 순차 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 먼저 조제한 혼합 용액에 첨가하고, 탈기와 아르곤 치환 조작을 3회 행한 후, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.12g, 45%).
(공정 6)
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-7,8-디하이드로-5H-피라노 [4,3-d] 피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00087
(공정 5)에서 수득된 화합물(0.12g, 0.26mmol)을 1,4-디옥산(1.0ml)과 메탄올(1.0ml)에 용해시켰다. 4M의 염산/1,4-디옥산 용액(1.0ml)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다(0.10mg, quant.). MS (ESI) m/z 361 [M+H]+
[합성예 26]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00088
[합성예 27], [합성예 31], 및 [합성예 40]의 화합물은, [합성예 25]의 (공정 1)에 있어서 대응하는 1,2-케토에스테르 시약을 사용함으로써, [합성예 25]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 27]
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-7,8-디하이드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00089
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+
[합성예 28]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(6-메톡시-1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00090
[합성예 29]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3,5-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00091
[합성예 30]의 화합물은, [합성예 25]의 (공정 1)에 있어서, 에틸 3-옥소테트라하이드로피란-4-카복실레이트를 사용함으로써, [합성예 25]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 30]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00092
MS (ESI) m/z 361 [M+H]+
[합성예 31]
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00093
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+
[합성예 32]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3-메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00094
[합성예 33]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3,7-디메틸-2,6-디옥소-퓨린-1-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00095
[합성예 34]의 화합물은, [합성예 25]의 (공정 3)에 있어서, 6-메틸우라실, 또는 5,6-디메틸우라실을 사용함으로써, [합성예 25]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 34]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(3,4,5-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00096
MS (ESI) m/z 333 [M+H]+
[합성예 35]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(3,4-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00097
(공정 1)
3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
Figure pct00098
6-메틸우라실(0.40g, 3.2mmol)의 아세토니트릴 용액(10ml)에, 5-브로모 2-요오드피리딘(1.1g, 3.7mmol), 요오드화구리(0.30g, 1.6mmol), 및 DBU(0.93ml, 6.4mmol)을 순차 첨가하여, 70℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.23g, 26%).
MS (ESI) m/z 282 [M+H]+
(공정 2)
3-(5-브로모피리딘-2-일)-1,6-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
Figure pct00099
(공정 1)에서 수득된 화합물(0.23g, 0.82mmol)의 DMF 용액(2.0ml)에, 탄산칼륨(0.33g, 2.4mmol), 및 요오드화메틸(0.25ml)을 순차 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 (공정 1)과 동일한 방법(역상 HPLC 분취)으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.18g, 74%).
Figure pct00100
(공정 3)
메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(6-(3,4-디메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00101
아연 분말(0.12g, 1.8mmol)을 DMF(2.0ml)에 현탁시키고, 요오드(34mg, 0.13mmol)를 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트(0.23g, 0.70mmol), 및 요오드(34mg, 0.13mmol)를 순차 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다.
다른 용기에, (공정 2)에서 수득된 화합물(0.18g, 0.60mmol)을 넣고, DMF(1.0ml)에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(14mg, 0.015mmol), SPhos(24mg, 0.058mmol)를 순차 첨가하여, 10분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 먼저 조제한 혼합 용액에 첨가하고, 탈기와 아르곤 치환 조작을 3회 행한 후, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 감압 농축한 후, 잔사를 (공정 1)과 동일한 방법(역상 HPLC 분취)으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.11g, 43%).
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
(공정 4)
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(3,4-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00102
(공정 3)에서 수득된 화합물(0.11g, 0.26mmol)을 1,4-디옥산(1.0ml)과 메탄올(1.0ml)에 용해시켰다. 4M의 염산/1,4-디옥산 용액(1.0ml)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다(0.10g, quant.).
MS (ESI) m/z 319 [M+H]+
[합성예 36]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3,4-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00103
[합성예 37]
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00104
(공정 1)
에틸 2-[(4-니트로페녹시)카보닐아미노]사이클로헥센-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00105
에틸 2-옥소사이클로헥산카복실레이트(1.5ml, 8.823mmol)을 메탄올(90mL)에 용해시켰다. 그 용액에 아세트산암모늄(6.80g, 88.23mmol)을 첨가하여 60℃에서 14시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 감압 제거 후, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 수득된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 불순물을 여과 후, 잔사를 디클로로메탄(45mL)에 용해시켰다. 그 용액에 피리딘(0.86mL, 10.65mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각한 후, (4-니트로페닐)카보노클로리데이트(1.879g, 9.322mmol)를 첨가하여 서서히 실온으로 되돌리면서 14시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 감압 제거 후, 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/아세트산에틸)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(2.72g, 94.0%).
MS (ESI) m/z 335 [M+H]+
(공정 2)
3-(6-브로모-3-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴나졸린-2,4-디온의 합성
Figure pct00106
(공정 1)에서 수득된 화합물(1.47g, 4.401mmol)을 1,4-디옥산(45mL)에 용해시키고, 6-브로모피리딘-3-아민(0.795g, 4.621mmol)과 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.31mL, 8.802mmol)을 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 용액의 용매를 감압 제거 후, 수득된 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPC에 부치고, [합성예 4]의 (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(719mg, 30.2%).
MS (ESI) m/z 322 [M+H]+
(공정 3)
3-(6-브로모-3-피리딜)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디온의 합성
Figure pct00107
(공정 2)에서 수득된 화합물(719mg, 2.232mmol)을 디메틸포름아미드(8mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(770mg, 5.580mmol)과 요오드화메틸(207uL, 3.348mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압 제거함으로써 잔사를 수득하였다. 수득된 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, [합성예 4]의 (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물(269mg, 35.9%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 336 [M+H]+
(공정 4)
이소프로필 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00108
아연 분말(157mg, 2.40mmol)을 DMF(2.0ml)에 현탁시키고, 요오드(46.3mg, 0.18mmol)를 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트(269㎎, 0.801mmol), 및 요오드(46.3mg, 0.18mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다.
다른 용기에, (공정 3)에서 수득된 화합물(256mg, 0.801mmol)을 넣고, DMF(2.0ml)에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(18.3mg, 0.020mmol), SPhos(32.9mg, 0.0801mmol)을 순차 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 먼저 조제한 혼합 용액에 첨가하여, 탈기와 아르곤 치환 조작을 3회 행한 후, 60℃에서 15시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 물(25ml), 및 디클로로메탄(25ml)을 첨가하였다. 셀라이트 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(223mg, 57.3%).
MS (ESI) m/z 487 [M+H]+
(공정 5)
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트 염산염의 합성
Figure pct00109
(공정 4)에서 수득된 화합물(223mg, 0.459mmol)을 아세트산에틸(3ml)에 용해시켰다. 그 용액에 4N 염산/아세트산에틸 용액(1.2ml)을 첨가하여, 실온에서 7시간 교반하였다. 용매를 감압 제거한 후, 동결 건조함으로써 표제 화합물(219mg, quant.)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 387 [M+H]+
[합성예 38]의 화합물은, [합성예 23]의 (공정 2)에 있어서, 2-요오드프로판을 작용시킴으로써, [합성예 23]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[합성예 38]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(3-이소프로필-4,5-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로파노에이트
Figure pct00110
MS (ESI) m/z 360 [M+H]+
[합성예 39]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-[5-(하이드록시메틸)-3,4-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]페닐]프로파노에이트
Figure pct00111
(공정 1)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸-2,4-디옥소-1H-피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00112
특허문헌(WO2013/161904)에 제법이 기재되어 있는 [4-[(2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시-3-옥소-프로필]페닐]보론산(0.15g, 0.47mmol)의 DMSO 용액(1ml)에, 아세트산구리(90mg, 0.47mmol), 5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리미딘-2,4-(1H, 3H)-디온(78mg, 0.5mmol), 및 피리딘(0.08ml)을 순차 첨가하여, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, [합성예 4]의 (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(69mg, 33.9%).
Figure pct00113
(공정 2)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[4-{5-(하이드록시메틸)-3,4-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일}페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00114
(공정 1)에서 수득된 화합물(69mg, 0.16mmol)의 DMF 용액(1ml)에, 탄산칼륨(24mg, 0.17mmol), 및 요오드화메틸(0.012ml)을 순차 첨가하여, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, [합성예 4]의 (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 47.5%).
MS (ESI) m/z 448 [M+H]+
(공정 3)
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-[5-(하이드록시메틸)-3,4-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일]페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00115
(공정 2)에서 수득된 화합물(14mg, 0.031mmol)을 트리플루오로아세트산(1ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다(15mg, quant.).
MS (ESI) m/z 348 [M+H]+
[합성예 40]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00116
MS (ESI) m/z 359 [M+H]+
[합성예 41]
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(3-메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure pct00117
(공정 1)
tert-부틸 3-벤조일-2,4-디옥소-피리미딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00118
우라실(5.0g, 45mmol)의 아세토니트릴 용액(50ml)에, 2탄산 디-tert-부틸(10.2g, 47mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(55mg, 0.45mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 슬러리 세정하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(7.9ml, 45mmol)을 첨가하였다. 빙랭 하, 벤조일클로라이드(5.3g, 37mmol)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 0.5M의 염산, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 슬러리 세정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(9.4g, 66%).
Figure pct00119
(공정 2)
3-벤조일-1-메틸-피리미딘-2,4-디온의 합성
Figure pct00120
(공정 1)에서 수득된 화합물(9.4g, 30mmol)의 디클로로메탄 용액(5.0ml)에, 트리플루오로아세트산(8.0ml)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세토니트릴(50ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(4.5g, 33mmol), 및 요오드화메틸(2.8ml, 45mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액에 물(30ml)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하여 취함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(7.4g, quant.).
Figure pct00121
(공정 3)
1-메틸우라실의 합성
Figure pct00122
(공정 2)에서 수득된 화합물(7.4g, 30mmol)에, 8M의 암모니아/메탄올 용액(50ml)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 고체를 여과하여 취한 후(제1 결정), 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 슬러리 세정하고(제2 결정), 수득된 고체를 모음으로써, 표제 화합물을 수득하였다(4.2g, quant.).
Figure pct00123
(공정 4)
3-(5-브로모-2-피리딜)-1-메틸-피리미딘-2,4-디온, 및 3-(5-요오도-2-피리딜)-1-메틸-피리미딘-2,4-디온의 혼합물의 합성
Figure pct00124
(공정 3)에서 수득된 화합물(0.22g, 1.7mmol)의 DMF 용액(5.0ml)에, 5-브로모-2-요오드피리딘(0.74g, 2.6mmol), 요오드화구리(0.50g, 2.6mmol), 및 트리에틸아민(1.0ml, 6.9mmol)을 순차 첨가하여, 140℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 물(25ml), 및 디클로로메탄(25ml)을 첨가하였다. 셀라이트 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물의 혼합물(1:1)을 수득하였다(0.29g).
(공정 5)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[6-(3-메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00125
아연 분말(96mg, 1.5mmol)을 DMF(2.0ml)에 현탁시키고, 요오드(26mg, 0.10mmol)를 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트(0.19g, 0.59mmol), 및 요오드(26mg, 0.10mmol)를 순차 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다.
다른 용기에, (공정 4)에서 수득된 혼합물(0.29g)을 넣고, DMF(1.0ml)에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(22mg, 0.024mmol), SPhos(20mg, 0.049mmol)을 순차 첨가하여, 10분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 먼저 조제한 혼합 용액에 첨가하고, 탈기와 아르곤 치환 조작을 3회 행한 후, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 물(25ml), 및 디클로로메탄(25ml)을 첨가하였다. 셀라이트 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(0.21g).
Figure pct00126
(공정 6)
메틸 (2S)-2-아미노-3-[6-(3-메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00127
(공정 5)에서 수득된 화합물(0.21g, 0.52mmol)을 1,4-디옥산(2.0ml)과 메탄올(1.0ml)에 용해시켰다. 4M의 염산/1,4-디옥산 용액(2.0ml)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다(0.18g, quant.).
MS (ESI) m/z 305 [M+H]+.
[합성예 42]
이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[6-(3,5-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트 TFA 염
Figure pct00128
(공정 1)
tert-부틸 3-벤조일-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00129
[합성예 40]의 (공정 1)과 동일하게 하여, 티민으로부터 유도한 tert-부틸 5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-카복실레이트(3.0g, 13.3mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(3.4ml, 20mmol)을 첨가하였다. 빙랭 하, 벤조일클로라이드(2.3g, 16.4mmol)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 슬러리 세정함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 331 [M+H]+
(공정 2)
3-벤조일-1,5-디메틸피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온의 합성
Figure pct00130
(공정 1)에서 수득된 화합물에, 4M 염산/1,4-디옥산 용액(15ml)과 1,4-디옥산(15ml)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용액으로 슬러리 세정함으로써 백색 고체(2.87g)를 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴(60ml)에 용해하고, 탄산칼륨(2.6g, 18.8mmol), 및 요오드화메틸(1.6ml, 25.7mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류제거하고, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
MS (ESI) m/z 245 [M+H]+.
(공정 3)
1-메틸-티민의 합성
Figure pct00131
(공정 2)에서 수득된 화합물에, 8M의 암모니아/메탄올 용액(10ml)과 메탄올(5ml)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 증류제거하고, 잔사를 메탄올로 슬러리 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.25g).
MS (ESI) m/z 141 [M+H]+.
(공정 4)
3-(5-브로모피리딘-2-일)-1,5-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성
Figure pct00132
(공정 3)에서 수득된 화합물(712mg, 5.08mmol)의 DMF 용액에, 5-브로모-2-요오드피리딘(1.44g, 5.08mmol), 요오드화구리(967mg, 5.15mmol), 및 트리에틸아민(0.71ml, 5.48mmol)을 순차 첨가하여, 140℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 물, 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 셀라이트 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다(350mg, 23%).
Figure pct00133
MS (ESI) m/z 296 [M+H]+.
(공정 5)
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-[6-(3,5-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트의 합성
Figure pct00134
아연 분말(232mg, 3.55mmol)을 DMF(5ml)에 현탁시키고, 요오드(75mg, 0.30mmol)를 첨가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 이소프로필 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트(422mg, 1.18mmol), 및 요오드(75mg, 0.30mmol)를 순차 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다.
다른 용기에, (공정 4)에서 수득된 화합물(350mg, 1.18mmol)을 넣고, DMF(5ml)에 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27mg, 0.03mmol), SPhos(49mg, 0.12mmol)을 순차 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 먼저 조제한 혼합 용액에 첨가하고, 탈기와 아르곤 치환 조작을 3회 행한 후, 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 물(25ml), 및 디클로로 메탄(25ml)을 첨가하였다. 셀라이트 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다(404mg, 77%).
MS (ESI) m/z 447 [M+H]+.
(공정 6) 이소프로필 (2S)-2-아미노-3-[6-(3,5-디메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)-3-피리딜]프로파노에이트 TFA 염의 합성
Figure pct00135
(공정 5)에서 수득된 화합물(93mg, 0.21mmol)을 트리플루오로아세트산(3ml)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후, 물을 첨가하여 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(96mg, 81%).
Figure pct00136
[합성예 43]
4-((4-(4,4-디메틸펜트-2-인아미도)페닐)설폰아미도)-2,5-디플루오로벤조산
Figure pct00137
(공정 1)
4,4-디메틸펜트-2-인산(4,4-dimethylpent-2-ynoic acid)의 합성
Figure pct00138
3,3-디메틸-1-부틴(5.5g, 67mmol)의 THF(100ml) 용액에 n-부틸리튬(29ml, 73.8mmol, 2.5M 헥산 용액)을 질소 분위기 하 -65℃에서 적하하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 농황산으로 건조한 이산화탄소 가스를 20분간 버블링한 후, 반응 용액을 천천히 실온까지 승온하였다. 물(30ml)을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 10% 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액(50ml, 2회), 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물(crude product)을 수득하였다(9.5g).
Figure pct00139
(공정 2)
메틸 4-((4-(4,4-디메틸펜트-2-인아미도)페닐)설폰아미도)-2,5-디플루오로벤조에이트의 합성
(공정 1)에서 수득된 화합물(74mg, 0.585mmol)과 [합성예 1]의 (공정 2)에서 수득된 화합물(200mg, 0.585mmol)의 DMF(10ml) 용액에 HATU(267mg, 0.702mmol), 및 N,N-디이소프로필아민(1ml)을 순차 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물(50ml)을 첨가하여 아세트산에틸(50ml, 3회)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 2:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(157mg, 87%).
(공정 3)
4-((4-(4,4-디메틸펜트-2-인아미도)페닐)설폰아미도)-2,5-디플루오로벤조산의 합성
Figure pct00141
(공정 2)에서 수득된 화합물(157mg, 0.35mmol)을 메탄올(6ml)과 물(2ml)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물(44mg, 1.05mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 1M의 염산으로 pH = 3 내지 4로 조정하고, 백색 고체를 여별하여 표제 화합물을 수득하였다(132mg, 87%).
Figure pct00142
[합성예 44]
2,5-디플루오로-4-((6-피발아미도-1H-인돌)-3-설폰아미도)벤조산
Figure pct00143
(공정 1)
6-니트로-1H-인돌-3-설포닐 클로라이드의 합성
Figure pct00144
황산나트륨(74.6g, 18.5mmol)과 클로로황산(45.1ml, 678.0mmol)의 클로로포름(454ml) 용액에 6-니트로-1H-인돌(3.0g, 18.5mmol)의 클로로포름(302ml) 용액을 0℃에서 적하하고, 1시간 교반하였다. 반응 용액을 천천히 물에 붓고, 교반한 후, 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물의 조생성물을 수득하였다(13g, 68%).
Figure pct00145
(공정 2)
N-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-6-니트로-1H-인돌-3-설폰아미드의 합성
Figure pct00146
(공정 1)에서 수득된 조생성물(11.0g)과 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린 (8.76g, 42.3mmol)의 피리딘(110ml) 용액을 0℃에서 30분 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 8.3%).
Figure pct00147
(공정 3)
메틸 4-((6-아미노-1H-인돌)-3-설폰아미도)-2,5-디플루오로-벤조에이트의 합성
Figure pct00148
(공정 2)에서 수득된 화합물(1.5g, 3.5mmol), 아세트산팔라듐(313mg, 1.4mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.15g, 2.1mmol) 및 트리에틸아민(703mg, 7.0mmol)을 DMSO(150ml)와 메탄올(150ml)에 현탁하여, 일산화탄소 분위기 하 100℃, 4Mpa에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 15%).
Figure pct00149
(공정 4)
메틸 2,5-디플루오로-4-((6-피발아미도-1H-인돌)-3-설폰아미도)벤조에이트의 합성
Figure pct00150
(공정 3)에서 수득된 화합물(200mg, 0.52mmol), 피발산클로라이드(76mg, 0.63mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(7방울)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시켜 4시간 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 45%).
MS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
(공정 5)
2,5-디플루오로-4-((6-피발아미도-1H-인돌)-3-설폰아미도)벤조산의 합성
Figure pct00151
(공정 4)에서 수득된 화합물(110mg, 0.24mmol)을 THF(1ml)에 용해시키고, 2M의 수산화리튬 수용액(0.5ml)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 역상 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 38%).
Figure pct00152
[합성예 45]
2,5-디플루오로-4-((5-피발아미도-1H-인돌)-3-설폰아미도)벤조산
Figure pct00153
[합성예 44]와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
[합성예 46]
2,5-디플루오로-4-((3-피발아미도-1H-인돌)-6-설폰아미도)벤조산의 합성
Figure pct00154
(공정 1)
6-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌의 합성
Figure pct00155
6-브로모-1H-인돌(5.0g, 25.5mmol)의 THF(100ml) 용액에 수소화나트륨(1.33g, 33.2mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 실온에서 첨가하여, 10분간 교반하였다. 이어서, 트리이소프로필실릴클로라이드(5.4g, 28.05mmol)를 천천히 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 물에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(8.6g, 91%).
(공정 2)
1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-6-설포닐 클로라이드의 합성
Figure pct00156
(공정 1)에서 수득된 화합물(4.4g, 12.5mmol)의 THF(80ml) 용액에 -65℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 6ml, 15mmol)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응 용액에 이산화황을 -78℃에서 15분간 버블링하였다. 이어서, N-클로로석신이미드(2.0g, 15mmol)를 첨가한 후, 실온으로 하여 30분간 교반하였다. 반응 용액을 물에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(1.48g, 30%).
Figure pct00157
(공정 3)
N-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-6-설폰아미드의 합성
Figure pct00158
(공정 2)에서 수득된 화합물(984mg, 2.64mmol)과 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린(500mg, 2.4mmol)의 피리딘(10ml) 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 물(30ml)에 희석하여, 아세트산에틸(50ml, 2회)로 추출하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸 = 3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 8.3%). 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 잔사를 디에틸에테르(20ml)에 희석하여 고체를 여과, 건조함으로써 표제 화합물을 수득하였다(500mg, 38%).
Figure pct00159
(공정 4)
메틸 2,5-디플루오로-4-(1H-인돌-6-설폰아미도)벤조에이트의 합성
Figure pct00160
(공정 3)에서 수득된 화합물을 사용하여 [합성예 44]의 (공정 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
(공정 5)
메틸 2,5-디플루오로-4-((3-니트로-1H-인돌)-6-설폰아미도)벤조에이트의 합성
Figure pct00162
(공정 4)에서 수득된 화합물(200mg, 0.546mmol)의 무수 아세트산(10ml) 용액을 빙랭하고, 질산(1ml)을 주사기로 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 물(20ml)에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(140mg, 63%).
Figure pct00163
(공정 6)
메틸 4-((3-아미노-1H-인돌)-6-설폰아미도)-2,5-디플루오로벤조에이트의 합성
Figure pct00164
(공정 5)에서 수득된 화합물(120mg, 0.29mmol)의 메탄올(5ml) 용액에 팔라듐 카본(30mg)과 트리에틸아민(3방울)을 첨가하여 수소 분위기 하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(108mg, 98%).
(공정 7)
2,5-디플루오로-4-((3-피발아미도-1H-인돌)-6-설폰아미도)벤조산의 합성
Figure pct00165
(공정 6)에서 수득된 화합물을 사용하여 [합성예 44]의 (공정 4), (공정 5)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
[실시예 1]
(2S)-2-[[4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산(A1)
Figure pct00167
(공정 1)
메틸 (2S)-2-[[4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure pct00168
[합성예 1]의 화합물(50㎎, 0.12mmol), 및 [합성예 22]의 화합물의 염산염(52mg, 0.13mmol)의 DMF 용액(2.0ml)에, HATU(55mg, 0.15mmol), 및 N,N-디이소프로필아민(62μl)을 순차 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 감압 하 농축하여, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(64mg, 71%).
(공정 2)
(2S)-2-[[4-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산의 합성
Figure pct00169
(공정 1)에서 수득된 화합물(64mg, 0.085mmol)의 1,4-디옥산 용액(2.0ml)에, 물(2.0ml), 및 1M의 수산화나트륨 수용액(0.26ml)을 순차 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 1M의 염산을 첨가하여 중화하고, 감압 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(54mg, 87%).
[실시예 2]
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(피페리딘-4-카보닐아미노)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산(A6)
Figure pct00170
(공정 1)
tert-부틸 4-[[4-[[2,5-디플루오로-4-[[(1S)-2-메톡시-1-[[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로헥사-2,4-디엔-1-일]메틸]-2-옥소-에틸]카바모일]페닐]설파모일]페닐]카바모일]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00171
[합성예 5]의 화합물(40mg, 0.074mmol), 및 [합성예 22]의 화합물의 염산염(32mg, 0.082mmol)의 DMF 용액(2.0ml)에, HATU(34mg, 0.089mmol), 및 N,N-디이소프로필아민(33μl)을 순차 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 감압 하 농축하여, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2)
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(피페리딘-4-카보닐아미노)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산의 합성
Figure pct00172
(공정 1)에서 수득된 화합물에, 물(2.0ml), 및 4M의 염산/1,4-디옥산을 첨가하고, 50℃에서 18시간 교반하였다. 감압 하 농축하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다(4.5mg, 8.0% for 2 steps).
[실시예 3]
(2S)-2-[2,5-디플루오로-4-[(4-피발아미도페닐)설폰아미드]벤즈아미도]-3-[6-(3-메틸-2,6-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일]프로판산(A75)
Figure pct00173
A53(10.3mg, 0.015mmol)의 메탄올 용액에 촉매량의 5% 로듐 카본을 첨가하여 70℃, 60bar에서 반응시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 프랙션을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
표 1에 나타내는 화합물은, [합성예 1] 내지 [합성예 21] 및 [합성예 43] 내지 [합성예 46]으로부터 선택되는 어느 하나의 카복실산 중간체, 및 [합성예 22] 내지 [합성예 42]로부터 선택되는 어느 하나의 아민 중간체, 또는 이의 염을 사용함으로써, [실시예 1]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[표 1-1]
Figure pct00174
[표 1-2]
Figure pct00175
[표 1-3]
Figure pct00176
[표 1-4]
Figure pct00177
[표 1-5]
Figure pct00178
[표 1-6]
Figure pct00179
[표 1-7]
Figure pct00180
[표 1-8]
Figure pct00181
[표 1-9]
Figure pct00182
[표 1-10]
Figure pct00183
[표 1-11]
Figure pct00184
[표 1-12]
Figure pct00185
[표 1-13]
Figure pct00186
[표 1-14]
Figure pct00187
[표 1-15]
Figure pct00188
[표 1-16]
Figure pct00189
[실시예 4]
이소프로필 (2S)-2-[[4-(2,2-디메틸프로파노일아미노)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트(P1)
Figure pct00190
A1(7.0mg, 0.0095mmol)의 이소프로필알코올 용액(1.0ml)에, 1,4-디옥산 용액(1.0ml), 농황산(0.005ml)을 첨가하여, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 감압 하 농축한 후, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, [합성예 4]의 (공정 1)과 동일한 방법으로 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(4.9mg, 66%).
표 2에 나타내는 화합물(P2 내지 P120)은, A1 내지 A77로부터 선택되는 어느 하나의 설폰아미드 유도체, 및 대응하는 알코올(메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, 이소부틸알코올, 사이클로프로필메틸알코올, 테트라하이드로-4-피라놀, n-펜틸알코올, 이소펜틸알코올, 3-펜틸알콜, 또는 사이클로헥실알코올)을 사용함으로써, [실시예 4]의 화합물과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
[실시예 5]
이소부틸 (2S)-2-[2,5-디플루오로-4-[(4-피발아미도페닐)설폰아미도]벤즈아미도]-3-[6-(3-메틸-2,6-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)피리딘-3-일]프로파노에이트(P121)
Figure pct00191
P74(25.1mg, 0.034mmol)의 메탄올 용액에 촉매량의 5% 로듐 카본을 첨가하여 60℃, 60bar에서 반응시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 ODS를 충전제로 하는 역상 HPLC로, 트리플루오로아세트산을 0.1%(v/v) 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출하고, 목적으로 하는 분획을 동결 건조함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(23.6mg, 0.034mmol).
[표 2-1]
Figure pct00192
[표 2-2]
Figure pct00193
[표 2-3]
Figure pct00194
[표 2-4]
Figure pct00195
[표 2-5]
Figure pct00196
[표 2-6]
Figure pct00197
[표 2-7]
Figure pct00198
[표 2-8]
Figure pct00199
[표 2-9]
Figure pct00200
[표 2-10]
Figure pct00201
[표 2-11]
Figure pct00202
[표 2-12]
Figure pct00203
[표 2-13]
Figure pct00204
[표 2-14]
Figure pct00205
[표 2-15]
Figure pct00206
[표 2-16]
Figure pct00207
[표 2-17]
Figure pct00208
[표 2-18]
Figure pct00209
[표 2-19]
Figure pct00210
[표 2-20]
Figure pct00211
[표 2-21]
Figure pct00212
[표 2-22]
Figure pct00213
[표 2-23]
Figure pct00214
[표 2-24]
Figure pct00215
[표 2-25]
Figure pct00216
시험예 1
(1) VCAM -1/α4β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험
α4β1 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 T세포계 세포주 Jurkat의 VCAM-1에 대한 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정하였다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트(95-well microtiter plate)에, 완충액 A(탄산 완충액, pH 9.6)로 희석한 재조합 인간 VCAM-1/Fc(R&D systems) 용액(1μg/mL)을 50μL/웰 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 항온배양하였다. PBS로 1회 세정 후, 블록 에이스(유키지루시 뉴교)를 150μL/웰 첨가하여, 실온에서 2시간 항온배양하였다. 제거 후에, PBS로 1회 세정을 실시하였다.
결합 완충액(40mM HEPES, 0.2% BSA 및 4mM MnCl2를 포함하는 DMEM)으로 희석한 다양한 농도의 시험 물질 및 Jurkat 세포(2×106세포/mL)를, 100μL씩 VCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 첨가하여(5×105세포/웰), 30℃에서 15분 내지 60분간 항온배양하였다. 세포를 웰에 결합시킨 후, PBS로 세정함으로써, 결합되어 있지 않은 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(1.5% Triton X-100을 포함하는 PBS)를 50μL/웰로 첨가하여, 결합한 Jurkat 세포를 용해시켰다. 세포 용해액 30μL에, 30μL의 Substrate Buffer(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)를 첨가하여, 실온, 암소에서 30분 반응시켰다. 각각 30μL의 Stop Solution(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)를 첨가하고, 플레이트 리더(plate reader)를 사용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다. 여기에서 얻어진 흡광도는, 각 웰에 상청에 용출된 lactate dehydrogenase(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉, VCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 남은 Jurkat 세포의 수에 비례한다. 시험은 duplicate로 행하고, 시험 물질을 포함하지 않는 웰의 흡광도를 100%로 했을 때의 다양한 농도에서의 세포의 결합율을 구하고, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다. 얻어진 결과를 표 3에 정리하여 나타낸다.
시험예 2
(2) MAdCAM -1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험
α4β7 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 B 세포계 세포주 RPMI-8866의 MAdCAM-1에 대한 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정했다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트에, 완충액 A(탄산 완충액, pH 9.6)로 희석한 재조합 마우스 MAdCAM-1/Fc(R&D systems) 용액(0.75μg/mL)을 50μL/웰 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 항온배양하였다. PBS로 1회 세정 후, 블록 에이스(유키지루시 뉴교)를 150μL/웰 첨가하여, 실온에서 2시간 항온배양하였다. 제거 후에, PBS로 1회 세정을 실시하였다.
결합 완충액(40mM HEPES, 0.2% BSA 및 4mM MnCl2를 포함하는 DMEM)으로 희석한 다양한 농도의 시험 물질 및 RPMI-8866 세포(2×106세포/mL)을 100μL씩 MAdCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 첨가하고(5×105세포/웰), 30℃에서 15분 내지 60 분간 항온배양하였다. 세포를 웰에 결합시킨 후, PBS로 세정함으로써, 결합되어 있지 않은 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(1.5% Triton X-100를 포함하는 PBS)를 50μL/웰로 첨가하고, 결합한 RPMI-8866 세포를 용해시켰다. 세포 용해액 30μL에, 30μL의 Substrate Buffer(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)를 첨가하여, 실온, 암소에서 30분 반응시켰다. 각각 30μL의 Stop Solution(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)을 첨가하고, 플레이트 리더를 사용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다. 여기에서 얻어진 흡광도는, 각 웰의 상청에 용출된 lactate dehydrogenase(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉, MAdCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 남은 RPMI-8866 세포의 수에 비례한다. 시험은 duplicate로 행하고, 시험 물질을 포함하지 않는 웰의 흡광도를 100%로 했을 때의 다양한 농도에서의 세포의 결합 비율을 구하고, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다. 얻어진 결과를, 표 3에 정리하여 나타낸다.
시험예 3
(3) 혈청 존재 하에서의 MAdCAM -1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험(1)
α4β7 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 B 세포계 세포주 RPMI-8866의 MAdCAM-1로의 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정하였다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트에, 완충액 A(탄산 완충액, pH 9.6)로 희석한 재조합 마우스 MAdCAM-1/Fc(R&D systems) 용액(1μg/mL)을 50μL/웰 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 항온배양하였다. PBS로 1회 세정 후, 블록 에이스(유키지루시 뉴교)를 150μL/웰 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 항온배양하였다. 제거 후에, PBS로 1회 세정을 행하였다.
결합 완충액(40mM HEPES, 0.2% BSA 및 4mM MnCl2를 포함하는 DMEM)으로 희석한 다양한 농도의 시험 물질 및 RPMI-8866 세포(2×106세포/mL)를, 최종 농도로 50% 인간 혈청을 포함하도록, 100μL씩 MAdCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 첨가하고(5×105세포/웰), 30℃에서 15분 내지 60분간 항온배양하였다. 세포를 웰에 결합시킨 후, PBS로 세정함으로써, 결합되어 있지 않은 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(1.5% Triton X-100을 포함하는 PBS)을 50μL/웰로 첨가하고, 결합한 RPMI-8866 세포를 용해시켰다. 세포 용해액 30μL에, 30μL의 Substrate Buffer(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)를 첨가하고, 실온, 암소에서 30분 반응시켰다. 각각 30μL의 Stop Solution(Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)를 첨가하고, 플레이트 리더를 사용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다. 여기에서 얻어진 흡광도는, 각 웰의 상청에 용출된 lactate dehydrogenase(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉, MAdCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 남은 RPMI-8866 세포의 수에 비례한다. 시험은 duplicate로 행하고, 시험 물질을 포함하지 않는 웰의 흡광도를 100%로 했을 때의 다양한 농도에서의 세포의 결합율을 구하고, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다. 얻어진 결과를, 표 3에 정리하여 나타낸다.
[표 3-1]
Figure pct00217
[표 3-2]
Figure pct00218
[표 3-3]
Figure pct00219
시험예 (1)과 시험예 (2)의 결과와 비교한 결과, 본 발명의 화합물은, α4β1에 대해서는 효과가 낮고, α4β7에 대해서는 효과가 높다는 선택성이 있는 것을 알 수 있었다. 이와 같이 α4β1에 대해서는 효과가 낮고, α4β7에 대해서는 효과가 높다는 선택성이 있으면, 전신을 도는 림프구의 침윤을 억제하는 α4β1에 대한 작용을 적게 하고, 장관에 특이적으로 발현하는 α4β7에 대한 작용을 크게 억제할 수 있으므로, 적응 질환을 보다 효율적으로 치료할 수 있는 가능성이 있다는 이점이 있다.
시험예 4
(4) 인간 전혈에서의 마우스 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험
시험 물질에 의한 인간 전혈 중에서의 T세포 α4β7 인테그린과 MAdCAM-1의 결합 저해 활성을 측정하였다. 혈액 샘플은 건강인 지원자의 혈액 제공에 의해 입수하였다.
인간 전혈에, 4mM MnCl2 용액과 각종 시험 물질 희석액을 첨가하여 10분간 항온배양하였다. 10μg/mL의 재조합 마우스 MAdCAM-1/Fc(R&D Systems)을 첨가하여, 전량 50μL로 하여 30분간 항온배양하였다. Lyse/Fix(BD Biosciences)를 950μL 첨가하여, 37℃에서 10분간 용혈 및 고정하였다. 5분간 원심 분리 후, 상청을 제거하고, 10% 비동화 소 태아 혈청 첨가 RPMI-1640 배지(이하, 배지라고 함)를 600μL 첨가하고, 5분간 원심 분리 후, 상청을 제거하여 세정하였다. 다시 배지로 세정 후, 0.625μg/mL의 Rat Anti-Mouse MAdCAM-1 항체(SouthernBiotech)를 첨가하여, 30분 이상 항온배양하였다. 배지로 세정 후, 50μg/mL의 Goat Anti-Rat IgG(H＋L) Antibody, FITC(Life Technologies)를 첨가하여, 30분 이상 항온배양하였다. 배지로 세정 후, 10μg/mL의 PE Rat Anti-Mouse CD4(BD Pharmigen)을 첨가하여, 30분 이상 항온배양하였다. 배지로 세정 후, 유세포 분석기(flow cytometry)를 사용하여 CD4 양성 세포 중에서 차지하는 MAdCAM-1 양성 세포율의 비율을 측정하였다.
시험은 다른 2 내지 3인의 혈액을 사용한 독립적인 시험 결과로부터, 시험 물질을 포함하지 않는 웰(well) 중 리간드 없음을 저해 100%, 리간드 있음을 저해 0%로 했을 때의 다양한 농도에서의 시험 물질의 MAdCAM-1 결합 저해율을 구하여, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다. 얻어진 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00220
시험예 5
시험 물질의 마우스 문맥 이행 농도를 측정하여, 경구 흡수성을 평가하였다.
시험 물질을 0.5%(w/v) 메틸 셀룰로오스 수용액에 용해 또는 균일하게 현탁시키고, 위 존데를 사용하여 암컷 마우스(BALB/cAnNCrlCrlj 7 내지 9주령)에 3화합물(3mg/10mL/kg)을 카세트 경구 투여했다. 투여 30분 후에 이소플루란 마취 하에서 개복하고, 문맥으로부터 DDVP(에스테라제 저해제) 및 헤파린나트륨으로 처리한 주사기를 사용하여, 약 0.2mL를 채혈하고, 얼음 위에서 보관하였다.
채취한 혈액은 냉각 원심기를 사용하여 18,000g×3분간 원심 분리함으로써 혈장 샘플을 취득하고, 아세토니트릴로 시험 물질을 추출 후, LC/MS/MS로 혈장 중 농도를 정량하였다.
또한, 혈장 중 농도는 시험 물질과 이의 활성 대사물을 합산한 농도로 하였다. 산출한 혈장 중 농도를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00221
시험예 6
인간 전혈에서의 인간 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험
시험 물질에 의한 인간 전혈 중에서의 T세포 α4β7 인테그린과 MAdCAM-1의 결합 저해 활성을 측정하였다. 혈액 샘플은 건강인 지원자의 혈액 제공에 의해 입수했다.
인간 전혈에, 4mM MnCl2 용액과 각종 시험 물질 희석액을 첨가하여 10 분간 항온배양하였다. 10μg/mL의 재조합 인간 MAdCAM-1/Fc(R&D Systems)을 첨가하여, 전량 50μL로 하여 30분간 항온배양하였다. Lyse/Fix(BD Biosciences)를 950μL 첨가하여, 37℃에서 10분간 용혈 및 고정하였다. 5분간 원심 분리 후, 상청을 제거하고, 10% 비동화 소 태아 혈청 첨가 RPMI-1640 배지(이하, 배지라고 함)를 600μL 첨가하고, 5분간 원심 분리 후, 상청을 제거하고 세정하였다. 다시 배지로 세정 후, 2.5μg/mL의 Mouse Anti-MAdCAM-1 항체(invitrogen)를 첨가하고, 30분 이상 항온배양하였다. 배지로 세정 후, 3.4μg/mL의 Goat Anti-Mouse IgG H&L, FITC(abcam)을 첨가하여, 30분 이상 항온배양하였다. 배지로 세정 후, 0.15μg/mL의 PE Mouse Anti-Human CD4(BD Pharmigen)를 첨가하여, 30분 이상 항온배양하였다. 배지로 세정 후, 유세포 분석기를 사용하여 CD4 양성 세포 중에서 차지하는 MAdCAM-1 양성 세포율의 비율을 측정하였다.
시험은 다른 2 내지 3인의 혈액을 사용한 독립적인 시험 결과로부터, 시험 물질을 포함하지 않는 웰(well) 중 리간드 없음을 저해 100%, 리간드 있음을 저해 0%로 했을 때의 다양한 농도에서의 시험 물질의 MAdCAM-1 결합 저해율을 구하여, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다. 얻어진 결과를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00222
시험예 7
마우스 IL-10-/-세포 이입 장염 모델의 작성 방법은, J Crohns Colitis. 2013 Dec; 7 (11): e533-42.에 기재되어 있는 방법을 사용하였다.
피험 물질을 0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액에 30, 10, 3, 또는 1mg/mL가 되도록 현탁하고, 동물 체중 1kg당 10ml의 용량으로, 테루모(Terumo) 시린지(1mL) 및 마우스용 금속 존데를 사용하여 경구 투여했다. 투여는 1일 3회, 14일간 행하였다.
약효 지표인 장관 중량의 측정은, 다음의 방법으로 행하였다. 최종 부검일에 항문에서 맹장 직전까지의 대장을 적출하고, 장관 내용물을 생리 식염수로 세정하고가볍게 수분을 제거한 후에 중량 측정을 행하였다. 군마다의 장관 중량의 평균치에 대하여, 장염 발병군을 0%, 정상군을 100%로 했을 때의, 각각의 화합물 투여군에서의 억제율(%)을 나타냈다. 본 평가계를 사용하여, 염증 억제 작용을 평가한 결과를 표 7에 나타냈다. 어느 화합물도, 용량 의존적인 억제 작용을 보였다.
[표 7]
Figure pct00223

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00224

    (상기 화학식 I 중,
    Figure pct00225
    은 단결합, 또는 이중 결합을 나타내고,
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 하이드록시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
    R3은, 저급 알킬기를 나타내고,
    e, f, g, 및 h는, 각각 독립적으로, C-H, 또는 질소 원자를 나타내고,
    B는 하이드록시기, 탄소수가 1 내지 10인 알콕시기, -O- 헤테로환 기, 실렉세틸옥시기, 또는 메독소밀옥시기를 나타내고,
    D는, 치환기를 가져도 좋은, 벤젠환 또는 헤테로아릴환을 나타내고,
    R4는, 수소 원자, 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R5는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기를 나타내고,
    R4와 R5는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋다)
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 하이드록시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
    R5는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기를 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00226
    가 이중 결합을 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성하고, 상기 치환기가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고, 상기 치환기는, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴환, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고, 상기 치환기는, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 결합하여 치환기를 가져도 좋은 피리딘, 치환기를 가져도 좋은 사이클로헥센, 치환기를 가져도 좋은 디하이드로피란, 치환기를 가져도 좋은 테트라하이드로피리딘, 또는 치환기를 가져도 좋은 이미다졸을 형성하고, 상기 치환기가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, e가 질소 원자를 나타내고, f, g, 및 h가 C-H를 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가, 하이드록시기, 또는 탄소수가 1 내지 6의 알콕시기를 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, D의 치환기가, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 하이드록시기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, D가, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 피리딘환, 또는 치환기를 가져도 좋은 티오펜환을 나타내고, 상기 치환기가, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 및 하이드록시기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, D가, 치환기를 가져도 좋은 벤젠환, 치환기를 가져도 좋은 피리딘환, 또는 치환기를 가져도 좋은 티오펜환을 나타내고, 상기 치환기가, 할로겐 원자를 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 원자를 나타내는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환기를 갖는 경우에서의 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 및 헤테로환 기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5가 결합하여, 치환기를 가져도 좋은 헤테로환을 형성하고, 상기 치환기가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 하이드록시기, 및 헤테로환 기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5가, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알킬아미노기, 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로환 기를 나타내고, 상기 치환기가, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기 및 페닐기로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 하이드록시 저급 알킬기를 나타내고, R1과 R2는 결합하여, 저급 알킬기로 치환되어 있어고 좋은 탄소수 4 내지 7의 지환식 탄화수소, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴환, 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환을 형성해도 좋고,
    D는, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환, 또는 하기 화학식:
    Figure pct00227

    (상기 화학식들 중, a는 S와의 결합 위치를 나타내고, b는 N과의 결합 위치를 나타낸다)
    으로부터 선택되는 헤테로아릴환을 나타내고,
    R4가, 수소 원자를 나타내고,
    R5가, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2 내지 5의 알킬기, 헤테로아릴기, 또는 환 원자로서 O를 함유하는 헤테로환 기를 나타내고,
    단,
    D가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 벤젠환인 경우, D는 파라위치에서 S와 N에 결합되어 있고,
    D가,
    Figure pct00228

    로 표시되는 헤테로아릴환인 경우, e가 질소 원자를 나타내고,
    R5가 환 원자로서 O를 함유하는 헤테로환 기인 경우, R1과 R2는 결합하여 헤테로아릴환을 형성하고,
    R5가 하이드록시기로 치환된 탄소수 2 내지 5의 알킬기인 경우, R5는 하기 화학식:
    Figure pct00229

    에 의해 표시되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00230
  20. 제19항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00231
  21. 제19항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00232
  22. 제19항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00233
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 하나로 표시되는, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure pct00234

    Figure pct00235
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, B가, 하이드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 또는 이소부틸옥시기인, 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는, α4β7 인테그린 의존성 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체, 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는, α4β7 인테그린 저해제.
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