TWI730042B - 磺胺衍生物以及含有其之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明為提供一種具有α4整合蛋白抑制作用之化合物，其下述一般式(I)所表示之磺胺衍生物或其醫藥上所容許之鹽。
(式中，R1~R5、e~h、D以及B如說明書中之記載所述)

Description

磺胺衍生物以及含有其之醫藥組成物
本發明為關於一種磺胺衍生物或其醫藥上所容許之鹽以及含有此等之化合物作為有效成分之醫藥組成物。尤其是本發明關於一種可能作為α4整合蛋白依賴性之接著過程會與病變相關之炎症性疾病之治療藥或預防藥所利用之化合物。
作為α4整合蛋白依賴性之接著過程會與病變相關之炎症性疾病的治療藥或預防藥為有用且具有α4整合蛋白抑制作用之能經口投予的化合物已經被熟知。例如，專利文獻1中有記載下述式所表示之苯丙胺酸衍生物或其醫藥上所容許之鹽，其代表化合物具有以下之化學構造。
Figure 106103847-A0202-12-0001-3
且，專利文獻1中有揭示VCAM抑制活性(VCAM-1/α4β1結合試驗)以及(VCAM-1/α4β7結合試驗)之結果。
進而，專利文獻2中也有揭示在末端具有R12(R13)N-X1-基之下述式所表示之苯丙胺酸衍生物或其醫藥上所容許之鹽。
Figure 106103847-A0202-12-0002-4
此化合物相較於專利文獻1之實施例1的化合物，血清存在下之VCAM-1/α4β1整合蛋白抑制活性顯得較高。且，專利文獻3中也有揭示具有α4整合蛋白抑制作用之化合物。
專利文獻4(WO2005/077915)中雖有記載如下述式所表示之具有α4整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物，但在苯丙胺酸之N末端有鍵結2,6-二氯苯甲醯基或胺基酸殘基等。
Figure 106103847-A0202-12-0002-5
專利文獻5(特開2003-321358)中雖有揭示如 下述式所表示之具有α4整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物，但在苯丙胺酸之N末端有鍵結2,6-二氯苯甲醯基等。
Figure 106103847-A0202-12-0003-6
專利文獻6(WO01/56994)中雖有揭示如下述式所表示之具有α4整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物，但在苯丙胺酸之N末端有鍵結脯胺酸等。
Figure 106103847-A0202-12-0003-7
專利文獻7(WO2006/127584)中雖有記載如下述式所表示之具有α4整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物，但在苯丙胺酸之N末端有直接鍵結嘧啶環等。
Figure 106103847-A0202-12-0004-8
專利文獻8(WO01/42215)中雖有記載如下述式所表示之具有α4整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物，但在苯丙胺酸之N末端有鍵結2-氯-6-甲基苯甲醯基等。
Figure 106103847-A0202-12-0004-9
專利文獻9(WO2013/161904)中有記載如下述式所表示之具有α4β7整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物。
Figure 106103847-A0202-12-0004-10
此文獻中有揭示特定苯丙胺酸衍生物之VCAM-1/α4β1整合蛋白結合抑制活性評估、以及血清存在下時MAdCAM-1/α4β7整合蛋白結合抑制活性評估試驗的結果，並記載相對於α4β1整合蛋白效果較低，相對於α4β7整合蛋白效果較高。
專利文獻10(WO2015/064580)中有記載如下述式所表示之具有α4β7整合蛋白抑制作用的苯丙胺酸衍生物。
Figure 106103847-A0202-12-0005-11
此文獻中也有揭示特定苯丙胺酸衍生物之VCAM-1/α4β1整合蛋白結合抑制活性評估、以及血清存在下時MAdCAM-1/α4β7整合蛋白結合抑制活性評估試驗的結果，並記載相對於α4β1整合蛋白效果較低，相對於α4β7整合蛋白效果較高。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO02/16329號公報
[專利文獻2]WO05/061466號公報
[專利文獻3]WO03/070709號公報
[專利文獻4]WO2005/077915號公報
[專利文獻5]日本特開2003-321358號公報
[專利文獻6]WO01/56994號公報
[專利文獻7]WO2006/127584號公報
[專利文獻8]WO01/42215號公報
[專利文獻9]WO2013/161904號公報
[專利文獻10]WO2015/064580號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Nat Med.2014 Dec；20(12)：1397-400.
本發明之目的為提供一種具有以往未知之化學構造式，且具有α4整合蛋白抑制作用的新穎化合物。
尤其是本發明之目的為提供一種對α4β1效果較低，且對α4β7效果較高這種有選擇性之具有α4整合蛋白抑制作用的新穎化合物。
且，本發明之目的為提供一種具有可能經口投予之α4整合蛋白抑制作用之化合物。
且，本發明之目的為提供一種有安全性之具有α4整合蛋白抑制活性之化合物。
且，本發明之目的為提供一種有持續性之具有α4整合蛋白抑制活性之化合物。
且，本發明之目的為提供一種在人類全血中具有α4整合蛋白抑制作用之新穎化合物。
且，本發明之目的為提供一種含有上述新穎化合物與醫藥上所容許之載體之醫藥組成物。
且，本發明之目的為提供一種含有上述新穎化合物之醫藥。
且，本發明之目的為提供一種α4β7整合蛋白依賴性之接著過程與病變相關之炎症性疾病之治療劑或預防劑。
且，本發明之目的為提供一種α4整合蛋白抑制劑。
本案發明者們針對具有各種構造之化合物探討α4整合蛋白抑制活性。其結果發現，具有醯基胺基作為取代基之雜環基或具有與苯基鍵結之磺胺基之特定化學構造之磺胺衍生物或其醫藥上所容許之鹽在人類全血中具有α4β7整合蛋白抑制活性，使用此等之化合物後，能夠解決上述課題。
亦即，本發明包含以下事項。
〔1〕一種下述一般式(I)所表示之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，
Figure 106103847-A0202-12-0008-12
 (式中，
Figure 106103847-A0202-12-0008-218
表示單鍵、或雙鍵，R1以及R2各自獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、鹵化低級烷基、羥基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，R3表示低級烷基，e、f、g以及h各自獨立表示C-H、或氮原子，B表示羥基、碳數為1~10之烷氧基、-O-雜環基、西酯氧基、或奥美沙坦酯氧基，D表示亦可具有取代基之苯環或雜芳環，R4表示氫原子、或低級烷基，R5表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代基之低級炔基、低級烷胺基、 亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、或亦可具有取代基之雜環基，R4與R5亦可鍵結，形成亦可具有取代基之雜環)。
〔2〕如前述〔1〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、羥基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，R5表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、低級烷胺基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、或亦可具有取代基之雜環基。
〔3〕如前述〔1〕或〔2〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，
Figure 106103847-A0202-12-0009-219
表示雙鍵。
〔4〕如前述〔1〕~〔3〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2會鍵結，形成亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、胺基、低級烷胺基、以及低級烷胺基低級烷基。
〔5〕如前述〔1〕~〔3〕中任1項之磺胺衍生物、或 其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基以及低級烷氧基。
〔6〕如前述〔1〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、鹵化低級烷基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基以及低級烷氧基。
〔7〕如前述〔1〕~〔3〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、或羥基低級烷基。
〔8〕如前述〔1〕~〔3〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1與R2會鍵結，形成亦可具有取代基之吡啶、亦可具有取代基之環己烯、亦可具有取代基之二氫吡喃、亦可具有取代基之四氫吡喃、或亦可具有取代基之咪唑，該取代基選自低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、胺基、低級烷胺基、以及低級烷胺基低級烷基。
〔9〕如前述〔1〕~〔8〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，e表示氮原子，f、g以及h表示C-H。
〔10〕如前述〔1〕~〔9〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，B表示羥基、或碳數為1~6之烷氧基。
〔11〕如前述〔1〕~〔10〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，D之取代基選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、以及羥基。
〔12〕如前述〔1〕~〔11〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，D表示亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之吡啶環、或亦可具有取代基之噻吩環，該取代基選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、以及羥基。
〔13〕如前述〔1〕~〔11〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，D表示亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之吡啶環、或亦可具有取代基之噻吩環，該取代基表示鹵原子。
〔14〕如前述〔1〕~〔13〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R4表示氫原子。
〔15〕如前述〔1〕~〔14〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R5具有取代基時的取代基選自鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、苯基、以及雜環基。
〔16〕如前述〔1〕~〔14〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R4與R5會鍵結，形成亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基、低級烷氧 基、羥基、以及雜環基。
〔17〕如前述〔1〕~〔14〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R5表示亦可具有取代基之低級烷基、低級烷胺基、或亦可具有取代基之雜環基，該取代基選自鹵原子、氰基、羥基、低級烷氧基、三氟甲基以及苯基。
〔18〕如前述〔1〕或〔2〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可經低級烷基取代之碳數4~7之脂環式烴、亦可經低級烷基取代之雜芳環、或亦可經低級烷基取代之雜環，D表示亦可經鹵原子取代之苯環、或選自下述式之雜芳環，
Figure 106103847-A0202-12-0012-13
 (式中，a表示與S之鍵結位置，b表示與N之鍵結位置)R4表示氫原子，R5表示亦可具有選自低級烷氧基、鹵原子、羥基以及芳基所成群之取代基之碳數2~5之烷基、雜芳基、或含有O作為環原子之雜環基，但，D為亦可經鹵原子取代之苯環時，D係以對位與S與 N鍵結，D為以
Figure 106103847-A0202-12-0013-14
 所表示之雜芳環時，e表示氮原子，R5為含有O作為環原子之雜環基時，R1與R2會鍵結，形成雜芳環，R5為經羥基取代之碳數2~5之烷基時，R5係以下述式所表示，
Figure 106103847-A0202-12-0013-15
〔19〕如前述〔1〕或〔2〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式所表示，
Figure 106103847-A0202-12-0013-16
〔20〕如前述〔19〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式所表示，
Figure 106103847-A0202-12-0014-17
〔21〕如前述〔19〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式所表示，
Figure 106103847-A0202-12-0014-18
〔22〕如前述〔19〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式之任一者所表示，
Figure 106103847-A0202-12-0015-19
〔23〕如前述〔22〕之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式之任一者所表示，
Figure 106103847-A0202-12-0015-20
Figure 106103847-A0202-12-0016-22
Figure 106103847-A0202-12-0016-23
〔24〕如前述〔1〕~〔23〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，B為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、或異丁基氧基。
〔25〕一種醫藥組成物，其係含有如前述〔1〕~〔24〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽。
〔26〕一種α4β7整合蛋白依賴性之接著過程與病變相關之炎症性疾病之治療劑或預防劑，其係含有如前述〔1〕~〔24〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽。
〔27〕一種α4β7整合蛋白抑制劑，其係含有如前述〔1〕~〔24〕中任1項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽。
藉由本發明，能夠提供一種具有以往未知之化學構造式，且具有α4整合蛋白抑制作用之新穎化合 物。
尤其是，藉由本發明，能夠提供一種對α4β1效果較低，對α4β7效果較高這種有選擇性之具有α4整合蛋白抑制作用之新穎化合物。
且，藉由本發明，能夠提供一種有經口投予的可能性之具有α4整合蛋白抑制作用之化合物。
且，藉由本發明，能夠提供一種有安全性之具有α4整合蛋白抑制活性之化合物。
且，藉由本發明，能夠提供一種有持續性之具有α4整合蛋白抑制活性之化合物。
且，藉由本發明，能夠提供一種在人類血液中具有α4整合蛋白抑制作用之新穎化合物。
且，藉由本發明，能夠提供一種含有上述新穎化合物與醫藥上所容許之載體之醫藥組成物。
且，藉由本發明，能夠提供一種含有上述新穎化合物之醫藥。
且，藉由本發明，能夠提供一種α4β7整合蛋白依賴性之接著過程與病變相關之炎症性疾病之治療劑或預防劑。
且，藉由本發明，能夠提供一種α4整合蛋白抑制劑。
[實施發明之形態]
本說明書中，「亦可具有取代基」意指「取代或無取代」。只要沒有特別限定，取代基之位置以及數量亦可為任意，並無特別限定。經2個以上取代基取代時，此等之取代基亦可為相同亦可為相異。作為取代基，有舉例如鹵原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、低級烷氧烷基、鹵化低級烷基、鹵化低級烯基、鹵化低級烷氧基、鹵化低級烷硫基、胺基、低級烷胺基、低級烷基胺羰基、羧基、低級烷氧基羰基、胺甲醯基、低級烷醯胺、芳醯基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、胺磺醯基、銨基、芳基、雜環基、芳基低級烷基、雜環低級烷基、芳氧基、雜環氧基、芳基磺醯基、雜環磺醯基、二羥氧硼基、低級烷胺基低級烷基、芳基低級烷氧羰基、低級烯基氧基、低級醯氧基、以及低級醯基胺基等。
本說明書中「低級」之用語意指碳數為1~6之基，「低級烷基」意指碳數1~6之直鏈或分支鏈或環狀之烷基。有舉例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、異戊基、tert-戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、n-己基、2-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基等，較佳為甲基、乙基、n-丙基。
「低級烯基」意指表示包含各異構物之碳數2~6之直鏈或分支鏈狀之烯基。有舉例如乙烯基、烯丙 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基等，較佳為乙烯基、烯丙基、丙烯基。
「低級炔基」意指包含各異構物之碳數2~6之直鏈或分支鏈狀之炔基。有舉例如乙炔、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基等，較佳為乙炔、丙炔基。
作為「鹵原子」，有舉例如氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子等，較佳為氟原子、氯原子。
「低級烷氧基」意指表示碳數1~6之直鏈或分支鏈、或具有環狀之烷基之烷氧基。有舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、異丙氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、環丙基氧基、環丁氧基、環戊氧基、以及環己氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、n-丙氧基。
「低級烷氧甲基」意指表示經一個前述「低級烷氧基」取代或經其以上取代之甲基。有舉例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、tert-丁氧基甲基等，較佳為甲氧基甲基、乙氧基甲基。
「鹵化低級烷基」意指經一個前述「鹵原子」取代或經其以上取代之低級烷基。有舉例如三氟甲基、二氟甲基、單三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、單氯甲基、三氟乙基、五氟乙基等，較佳為三氟甲基。
「羥基低級烷基」意指表示經羥基取代之低級烷基，有舉例如羥基甲基、羥基乙基等，較佳為羥基甲基。
「低級烷胺基」意指經一個前述「低級烷基」取代或經其以上取代之胺基。有舉例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、tert-丁基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、以及甲基乙基胺基等，較佳為甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基。
「低級烷胺基低級烷基」意指表示經胺基取代之低級烷基，且該胺基經一個前述「低級烷基」取代、或經二個取代。有舉例如甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、丙基胺基甲基、異丙基胺基甲基、甲基胺基乙基、乙基胺基乙基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基等，較佳為甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、甲基胺基乙基。
「脂環式烴」意指表示以碳原子與氫原子所構成之環狀構造，有全部以單鍵所形成之環烷烴、以及亦可包含雙鍵之環烯烴等。有舉例如環丁烷、環戊烷、環己烯、環庚烷、環己烯等，較佳為環己烯、環己烯。
「雜芳環」意指表示含有1~4個選自氧原子、硫原子以及氮原子中之雜原子作為環原子之4~10員的芳香環。有舉例如吡啶環、嗒
Figure 106103847-A0202-12-0020-222
環、嘧啶環、吡
Figure 106103847-A0202-12-0020-223
環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、異噁唑環、噁唑環、異噻唑環、噻唑環、吡唑環、咪唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環、四唑環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、吲哚環、異吲哚環、苯并噁唑環、苯并異
Figure 106103847-A0202-12-0020-224
唑環、苯并噻唑環、苯并異噻唑環、苯并咪唑環、吲唑環、嘌呤環、喹啉環、異喹啉 環、唑啉環、呔
Figure 106103847-A0202-12-0021-239
環、喹唑啉環、喹
Figure 106103847-A0202-12-0021-238
啉環、蝶啶環等，較佳為吡啶環、嘧啶環。
「雜環」意指表示含有1~4個選自氧原子、硫原子以及氮原子中之雜原子作為環原子之4~10員的單環~2環式雜環。且，環原子之任意的碳原子亦可經氧基取代，硫原子或氮原子亦可經氧化並形成氧化物。且，亦可與苯環進行縮環。有舉例如四環醚環、四氫呋喃環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、二
Figure 106103847-A0202-12-0021-235
環、四氫噻吩環、四氫硫吡喃環、四氫噻唑環、三亞甲亞胺環、吡咯啶環、哌啶環、哌
Figure 106103847-A0202-12-0021-237
環、同哌啶環、同哌
Figure 106103847-A0202-12-0021-236
環、吡唑啶環、咪唑啶環、四氫吡喃環、四氫嘧啶環、嗎啉環、硫嗎啉環、吲哚啉環、異吲哚啉環、
Figure 106103847-A0202-12-0021-231
唍環、異
Figure 106103847-A0202-12-0021-232
唍環、氮雜吲哚啉環、吡啶酮環、咪唑
Figure 106103847-A0202-12-0021-234
環、咪唑噻唑啉環、嘧啶酮環、乙內醯脲環、奎寧環等，較佳為哌啶環、哌
Figure 106103847-A0202-12-0021-233
環、四氫吡喃環、嗎啉環。
「雜芳基」意指含有1~4個選自氧原子、硫原子以及氮原子中之雜原子作為環原子之4~10員之芳香環基。有舉例如吡啶基、嗒
Figure 106103847-A0202-12-0021-229
基、嘧啶基、吡
Figure 106103847-A0202-12-0021-230
基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并異
Figure 106103847-A0202-12-0021-225
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、唑啉基、呔
Figure 106103847-A0202-12-0021-228
基、喹唑啉基、喹
Figure 106103847-A0202-12-0021-227
啉基、蝶啶基等，較佳 為吡啶基、嘧啶基。
「雜環基」意指含有1~4個選自氧原子、硫原子以及氮原子中之雜原子作為環原子之4~10員之單環~2環式雜環基。且，環原子之任意的碳原子亦可經氧基取代，硫原子或氮原子亦可經氧化並形成氧化物。且，亦可與苯環進行縮環。有舉出四環醚基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、二
Figure 106103847-A0202-12-0022-240
基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、四氫噻唑基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 106103847-A0202-12-0022-242
基、同哌啶基、同哌
Figure 106103847-A0202-12-0022-241
基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、嗎咻基、硫嗎咻基、吲哚啉基、異吲哚啉基、
Figure 106103847-A0202-12-0022-245
唍基、異
Figure 106103847-A0202-12-0022-243
唍基、氮雜吲哚基、吡啶酮基、咪唑噁唑基、咪唑噻唑基、嘧啶酮基、乙內醯脲基、奎寧基等，較佳為哌啶基、哌
Figure 106103847-A0202-12-0022-244
基、四氫哌喃基、嗎咻基、吡啶酮基、乙內醯脲基。
本發明中，作為一般式(I)所表示之磺胺衍生物或其醫藥上所容許之鹽，式中下者較佳。
一般式(I)中，R1以及R2各自獨立為氫原子、低級烷基、鹵化低級烷基、或羥基低級烷基較佳，為氫原子、或低級烷基再較佳，為氫原子、以及甲基特別佳。或者R1以及R2各自獨立為氫原子、低級烷基、或羥基低級烷基較佳。
一般式(I)中，R1與R2鍵結合所形成之環為吡啶、環己烯、二氫吡喃、以及四氫吡喃較佳，為環己烯、二氫吡喃、以及四氫吡喃再較佳，為二氫吡喃、以及四氫吡喃特 別佳。
一般式(I)中，R3為低級烷基較佳，為異丙基、甲基再較佳，為甲基特別佳。
一般式(I)中，e、f、g、以及h為C-H、或氮原子較佳，任一個為氮原子再較佳，e或f為氮原子特別佳。
一般式(I)中，B為羥基、低級烷氧基較佳，為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁基氧基、環己氧基再較佳，為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁基氧基特別佳，為異丁基氧基最佳。或者B為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環己氧基再較佳，為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基特別佳。
一般式(I)中，D為亦可具有取代基之苯環、或亦可具有取代基之雜芳環較佳，為苯環、吡啶環、噻吩環再較佳，為苯環特別佳。
一般式(I)中，D之取代基為鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基較佳，為氟原子再較佳。
一般式(I)中，D表示苯環時，D所鍵結之胺磺醯基與胺羰基之取代位置為對位或間位較佳，為對位特別佳。
一般式(I)中，R4為氫原子、低級烷基較佳，為氫原子、甲基再較佳，為氫原子特別佳。
一般式(I)中，R5為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級炔基、低級烷胺基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、亦可具有取代基之雜環基較佳，為亦可具有取代基之低級烷基、低級烷胺基、 亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、亦可具有取代基之雜環基再較佳，為甲基、乙基、tert-丁基、3-戊基、環丙基、tert-丁基醯胺基、吡啶基、哌啶基、四氫哌喃基更較佳，為tert-丁基、環丙基特別佳。
一般式(I)中，R5之取代基為鹵原子、羥基、低級烷氧基、三氟甲基、苯基較佳，為氟原子、羥基、甲氧基、三氟甲基特別佳。
一般式(I)中，R4以及R5鍵結所形成之環為亦可具有取代基之雜環較佳，為嘧啶酮、乙內醯脲特別佳。
一般式(I)中，R4以及R5鍵結所形成之環的取代基為低級烷基、雜環基較佳，為甲基、四氫哌喃基特別佳。
且，一般式(I)中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可經低級烷基取代之碳數4~7之脂環式烴、亦可經低級烷基取代之雜芳環、或亦可經低級烷基取代之雜環，D表示亦可經鹵原子取代之苯環、或選自下述式之雜芳環，
Figure 106103847-A0202-12-0024-24
 (式中，a表示與S之鍵結位置，b表示與N之鍵結位置)R4表示氫原子，R5表示亦可具有選自低級烷氧基、鹵原子、羥基以及 芳基所成群之取代基之碳數2~5之烷基、雜芳基、或含有O作為環原子之雜環基，但，D為亦可經鹵原子取代之苯環時，D以對位與S與N鍵結，D為以
Figure 106103847-A0202-12-0025-25
 所表示之雜芳環時，e表示氮原子，R5含有O作為環原子之雜環基時，R1與R2會鍵結，形成雜芳環，R5為經羥基取代之碳數2~5之烷基時，R5以下述式所表示之化合物特佳，
Figure 106103847-A0202-12-0025-26
本發明之一般式(I)所表示之化合物能夠形成鹽之形態時，其鹽只要是醫藥上所容許者，能夠舉例如相對於式中之羧基等酸性基，為與銨鹽、鈉、鉀等鹼金屬之鹽、與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽、鋁鹽、鋅鹽、與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環己胺等有機胺之鹽、與精胺酸、賴胺酸等鹼基性胺基酸之鹽。相對於式中有存在鹼基性基時之鹼基性基，能夠舉出與鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽、與乙酸、檸檬酸、安息香酸、馬來酸、丁烯二 酸、酒石酸、琥珀酸等有機羧酸之鹽、與甲烷磺酸、p-甲苯磺酸等有機磺酸之鹽。作為形成鹽之方法，可將一般式(I)之化合物與必要之酸或鹼基以適當之量比於溶媒、分散劑中混合、或由其他鹽之形態進行陽離子交換或陰離子交換所得。
本發明化合物亦可包含一般式(I)所表示之化合物的溶媒和物，例如水合物、醇加成物等。
本發明化合物包含一般式(I)所表示之化合物的前驅藥之形態。本發明化合物之前驅藥意指在生體內中的生理條件下，以酵素或胃酸等之反應，轉換成一般式(I)所示之化合物的化合物，亦即引起酵素性氧化、還原、水解等而轉換成一般式(I)所表示之化合物的化合物、藉由胃酸等引起水解等，而轉換成一般式(I)所表示之化合物的化合物。作為一般式(I)所表示之化合物的前驅藥，在實施例之化合物中有例示，但不限於此。例如一般式(I)所表示之化合物具有胺基時，作為其前驅藥，有舉出該胺基經醯化、烷化、磷酸化之化合物(例如一般式(I)所表示之化合物的胺基經二十烷化、丙胺醯化、五胺羰化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧戊烷-4-基)甲氧羰基化、四氫喃基化、吡咯啶基甲基化三甲基乙醯基氧基甲基化、tert-丁基化之化合物等。一般式(I)所表示之化合物具有羥基時，作為其前驅藥，有舉出該羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如一般式(I)所表示之化合物的羥基經乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、丁烯二基化、 丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等。一般式(I)所表示之化合物具有羧基時，作為其前驅藥，有舉出該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如一般式(I)所表示之化合物的羧基經甲基酯化、乙基酯化、正丙基酯化、苯酯化、異丙基酯化、異丁基酯化、環丁基酯化、環戊基酯化、環己基酯化、環庚基酯化、環丁基甲基酯化、環己基甲基酯化、正己基酯化、sec-丁基酯化、tert-丁基酯化、(4-四氫哌喃基)甲基酯化、(4-四氫哌喃基)酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧戊烷-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化、甲基醯胺化之化合物等。尤其是一般式(I)所表示之化合物具有羧基時，作為其前驅藥，有舉出該羧基以碳數1~10之直鏈、分支鏈、或環狀之烷基酯化之化合物較佳。此等之化合物能夠藉由本身習知之方法從一般式(I)所表示之化合物來製造。
且，化合物(I)之前驅藥亦可以如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之生理條件變換成化合物(I)。
本發明包含所有式(I)所表示之化合物的同位素。本發明化合物之同位素是至少1個原子經原子編號(質子數)相同但質量數(質子與中子數的和)不同的原子所取代者。作為本發明化合物所包含之同位素的示例，有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原 子、氯原子等，分別包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。尤其是如3H或14C這種發出放射能並放出中子之不安定的放射性同位素在醫藥品或化合物之體內組織分布試驗等時，較有用。安定同位素並不會引起崩解，存在量幾乎不會改變，也沒有放射能，故能夠安全地使用。本發明之化合物的同位素能夠藉由將合成所使用之試藥置換成包含相對應同位素之試藥，並根據常法來變換。
一般式(I)所表示之化合物或其鹽直接或作為各種醫藥組成物來投予。作為如此之醫藥組成物之劑形，亦可例如作為錠劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、塞劑、溶液劑、糖衣劑、注射劑、或糖漿劑，使用普通製劑助劑並根據常法來製造。
例如錠劑是藉由將本發明有效成分之苯丙胺酸衍生物與已知的補助物質，例如乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等惰性稀釋劑、阿拉伯膠、太白粉或明膠等之結合劑、海藻酸、太白粉或前明膠化澱粉等之膨化劑、蔗糖、乳糖或糖精等之甜味劑、胡椒薄荷、紅珠樹油或櫻桃等之香味劑、硬脂酸鎂、滑石或羧基甲基纖維素等之潤滑劑、脂肪、石蠟、半固形以及液體之多元醇、天然油或硬化油等之軟明膠膠囊以及塞藥用之賦形劑、水、乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等之溶液用賦形劑混合所得。
將一般式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分之抑制劑能夠利用在α4整合蛋白依賴性之接著過程 會與病變相關之炎症性疾病的治療劑或預防劑可能性。作為如此之發炎性疾病，有舉例如風濕性關節炎、發炎性腸疾病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、謝格連症候群(Sjogren’s syndrome)、喘息、乾癬、過敏、糖尿病、心臓血管性疾病、動脈硬化症、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉移、移植排斥、以及/或人類免疫不全病毒感染症(參照非專利文獻1)。
為了用於上述目的之投予量是依照目的之治療效果、投予方法、治療期間、年齡、體重等來決定，但藉由經口或非經口之路徑，作為成人每一天的投予量，在經口投予時，通常使用1μg~5g，在非經口投予時，通常使用0.01μg~1g較佳。
藉由一般式(I)所表示之磺胺衍生物，作為D之取代基，有設置醯基胺基。藉由採用如此之構造，在人類全血中能夠得到α4β7整合蛋白抑制活性。此外，本發明之磺胺衍生物會往門脈移行，且循環血中之暴露量增加，故能夠得到效果。由此觀點來看，作為α4β7整合蛋白依賴性之接著過程與病變相關之炎症性疾病的治療劑或預防劑是有利用的可能性。
進而，一般式(I)之磺胺衍生物中，苯丙胺酸部分的苯基之2位與5位會經氟原子取代。藉此，能夠得到對於α4β1整合蛋白之效果較低，對於α4β7整合蛋白較高之抑制活性。
本發明之一般式(I)所表示之化合物能夠例如 將一般式(M-I)所示之末端具有羧基的中間體、與一般式(M-II)所示之末端具有胺基的中間體賦與醯胺化反應來製造。
醯胺化反應為習知，有舉例如(1)使用縮合劑之方法、(2)使用酸鹵化物之方法等。
(1)使用縮合劑之方法，可藉由例如將羧酸與胺或其鹽，在例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，例如在吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等之鹼基存在下、或不存在下，例如在1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等之縮合補助劑的存在下、或不存在下，使用例如1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(WSC)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、或(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等之縮合劑使其反應來進行。
(2)使用酸鹵化物之方法，能藉由將羧酸在例如二氯甲烷等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中、或無溶媒中，例如在DMF等之觸媒的存在下、或不存在下，與例如亞硫醯氯、草醯氯或亞硫醯溴等反應所得之酸鹵化物，在例如二氯甲烷、或THF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如吡啶或三乙胺、或N,N-二異丙基乙胺之鹼基的存在下，與胺或其鹽反應來進行。
Figure 106103847-A0202-12-0031-28
其中，一般式(M-I)所表示之末端具有羧基之中間體能夠藉由下述方法來製造。
本發明化合物之一般式(M-I)所表示之末端具有羧基之中間體中，代表的化合物之製造方法如以下所示。且，在以下的說明中，沒有特別記載時，式中的記號與前述式(I)中的定義相同。
一般式(M-I)中，D為亦可具有選自低級烷基、低級烷氧基、以及鹵原子所構成之群之取代基之苯基、或雜芳基，R4為氫原子之末端具有羧基之中間體(S7)能夠藉由使用例如以下所記載之方法(製造方法A)等來合成。
<製造方法A>
Figure 106103847-A0202-12-0032-29
式中，D1表示上述之D所表示之取代基、或例如能夠藉由脫保護等之操作輕易地變換成D之取代基，式中R21表示例如低級烷基等之一般的酯之取代基。
將磺醯基氯衍生物(S1)與苯胺衍生物(S2)於例如二氯甲烷、乙腈、THF、或DMF等之不會對本反應帶來壞影響之溶媒中，並在例如吡啶、或三乙胺等之鹼基存在下，使其反應，藉此能夠合成磺胺衍生物(S3)。所得之磺胺衍生物(S3)能夠於例如甲醇、乙醇、或異丙基乙醇等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，例如使用鈀碳、氫氧化鈀、或雷氏鎳等之金屬觸媒之接觸還原反應、或酸性條件下(例如鹽酸、乙酸、或氯化胺等)，藉由使其與例鋅等之金屬作用，合成胺衍生物(S4)。將所得之胺衍生物(S4)與羧酸衍生物(S5)於例如二氯甲烷、THF、1,4-二氧雜環、 DMF或乙腈等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如吡啶、三乙胺、或N,N-二異丙基乙胺等之鹼基的存在下、或不存在下，在例如HOBt、HOAt或HOSu等之縮合補助劑的存在下、或不存在下，使用例如WSC、DCC或HATU等之縮合劑，藉由使其反應、能夠衍生成對應之醯胺衍生物(S6)。接著，將醯胺衍生物(S6)於例如THF、1,4-二氧雜環、甲醇或乙醇等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，藉由進行例如使用氫氧化鈉、或氫氧化鋰等之鹼基之鹼水解、或例如使用鹽酸、或三氟乙酸之酸水解等，能夠製造目的之羧酸衍生物(S7)。
一般式(M-I)中，D為亦可具有選自低級烷基、低級烷氧基、以及鹵原子所構成之群之取代基之苯基、或雜芳基之末端具有羧基之中間體(S7)能夠藉由使用例如以下所記載之方法(製造方法B、或C)等來合成。
<製造方法B>
Figure 106103847-A0202-12-0034-30
式中D1表示上述之D所表示之取代基、或例如能夠藉由脫保護等之操作輕易地變換成D之取代基，式中R21表示例如低級烷基等之一般的酯之取代基，式中X1表示例如氯、溴、碘等之鹵原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基等之脫離基。
將磺醯基氯衍生物(S8)與苯胺衍生物(S2)於例如二氯甲烷、乙腈、THF、或DMF等不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如吡啶、或三乙胺等之鹼基存在下，藉由使其反應，能夠合成磺胺衍生物(S9)。將所得之磺胺衍生物(S9)與例如雙(嚬哪醇酯)二硼烷等之硼烷衍生物於例如DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如乙酸鉀等之鹼基的存在下，使用例如1,1’-雙(二苯基膦 基二茂鐵)二氯鈀(II)等之金屬觸媒，藉由進行偶合反應，衍生成對應之硼酸酯衍生物，接著對所得之硼酸酯衍生物，於例如丙酮等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，藉由添加例如過碘酸鈉、或乙酸銨、以及水進行處理，將硼酸酯脫保護，能夠合成對應之硼酸衍生物(S10)。將所得之硼酸衍生物(S10)與醯胺衍生物(S11)於例如二氯甲烷、二甲亞碸(DMSO)、或DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如吡啶、或三乙胺等之鹼基存在下使用例如乙酸銅(II)、或三氟甲烷磺酸銅(II)等之金屬觸媒，藉由進行偶合反應，能夠合成化合物(S6)。接著，將化合物(S6)於例如THF、1,4-二氧雜環、甲醇或乙醇等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，藉由進行例如使用氫氧化鈉、或氫氧化鋰等之鹼基之鹼水解、或例如使用鹽酸、或三氟乙酸之酸水解等，能夠製造目的之羧酸衍生物(S7)。
<製造方法C>
Figure 106103847-A0202-12-0035-31
式中D1表示上述之D所表示之取代基、或例如能夠藉由脫保護等之操作輕易地變換成D之取代基，式中R21表示例如低級烷基等之一般的酯之取代基，式中X1表示例如氯、溴、碘等之鹵原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基等之脫離基。
將鹵化芳基衍生物(S9)與醯胺衍生物(S11)於例如DMSO、NMP、或DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、或二氮雜二環十一烯(DBU)等之鹼基存在下，藉由例如使用碘化銅(I)、溴化銅(I)、或氯化銅(I)等之金屬觸媒進行偶合反應，能夠合成化合物(S6)。接著，將化合物(S6)於例如THF、1,4-二氧雜環、甲醇或乙醇等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，藉由進行例如使用氫氧化鈉、或氫氧化鋰等之鹼基之鹼水解、或例如使用鹽酸、或三氟乙酸之酸水解等，能夠製造目的之羧酸衍生物(S7)。
本發明之化合物之一般式(M-II)所表示之末端具有胺基的中間體(S16)能夠藉由使用例如以下所示之製造方法(製造方法D、E、以及F)等來合成。且，在以下的說明中，沒有特別記載時，式中的記號與前述式(I)中的定義相同。
<製造方法D>
Figure 106103847-A0202-12-0037-32
式中R31表示例如tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基等之例如能夠藉由脫保護等之操作去除之一般的胺之取代基，式中X3表示例如氯、溴、碘等之鹵原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基等之脫離基，式中B1表示能夠藉由脫保護等之操作輕易地變換成B之取代基。
將鹵化芳基衍生物(S12)與例如雙(嚬哪醇酯)二硼烷等之硼烷衍生物於例如DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如乙酸鉀等之鹼基的存在下，使用例如1,1’-雙(二苯基膦基二茂鐵)二氯鈀(II)等之金屬觸媒，藉由進行偶合反應，衍生成對應之硼酸酯衍生物，接著對所得之硼酸酯衍生物，於例如丙酮等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，藉由添加例如過碘酸鈉、或乙酸銨、以及水進行處理，將硼酸酯脫保護，能夠合成對應之硼酸衍 生物(S13)。將所得之硼酸衍生物(S13)與尿嘧啶衍生物(S14)於例如二氯甲烷、二甲亞碸(DMSO)、或DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如吡啶、或三乙胺等之鹼基存在下使用例如乙酸銅(II)、或三氟甲烷磺酸銅(II)等之金屬觸媒，藉由進行偶合反應，能夠合成胺基酸衍生物(S15)。接著，將胺基酸衍生物(S14)藉由進行例如使用鹽酸、或三氟乙酸之酸水解、或加氫分解等之脫保護，能夠製造目的之羧酸衍生物(S16)。
<製造方法E>
Figure 106103847-A0202-12-0038-33
式中R31表示例如tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基等之例如能夠藉由脫保護等之操作去除之一般的胺之取代基，式中R32以及R33獨立表示例如低級烷基、或亦可具有取 代基之苯環等之一般的酯之取代基，式中B1表示能夠藉由脫保護等之操作輕易地變換成B之取代基。
將硝衍生物(S17)於例如甲醇、乙醇、或異丙基乙醇等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，例如使用鈀碳、氫氧化鈀、或雷氏鎳等之金屬觸媒之接觸還原反應、或酸性條件下(例如鹽酸、乙酸、或氯化胺等)，藉由使其與例如鋅等之金屬作用，能夠合成苯胺衍生物(S18)。將所得之苯胺衍生物(S18)與氨基甲酸酯衍生物(S19)於例如二氯甲烷、1,4-二氧雜環、THF、或DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，使用三乙胺、吡啶、或DBU等之鹼基，藉由使其反應，能夠合成胺基酸衍生物(S15)。接著，將胺基酸衍生物(S15)藉由進行例如使用鹽酸或三氟乙酸之酸水解、或加氫分解等之脫保護，能夠製造目的之羧酸衍生物(S16)。
<製造方法F>
Figure 106103847-A0202-12-0039-34
式中R31表示例如tert-丁氧基羰基、苄氧基羰基等之例如能夠藉由脫保護等之操作去除之一般的胺之取代基，式中X3、X4以及X5各自獨立表示例如氯、溴、碘等之鹵原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基等之脫離基，式中B1表示能夠藉由脫保護等之操作輕易地變換成B之取代基。
將鹵化芳基衍生物(S20)與尿嘧啶衍生物(S14)於例如DMSO、NMP、或DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、或DBU等之鹼基存在下，藉由例如使用碘化銅(I)、溴化銅(I)、或氯化銅(I)等之金屬觸媒進行偶合反應，能夠合成化合物(S21)。將所得之化合物(S21)與鹵化物(S22)於例如DMF等之不會對本反應造成不良影響之溶媒中，在例如以碘等使其活化之鋅粉末存在下，例如使用參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)等之金屬觸媒與例如2-二環己基-2’,6’-二甲氧基雙苯基(SPhos)等之有機合成中一般所使用之配位子，藉由進行根岸偶合反應，能夠合成胺基酸衍生物(S15)。接著，將胺基酸衍生物(S15)藉由進行例如使用鹽酸、或三氟乙酸之酸水解、或加氫分解等之脫保護，能夠製造目的之羧酸衍生物(S16)。
基於以下合成例、實施例以及試驗例更詳細地說明本發明。此等為本發明之較佳實施型態，本發明並非限定於合成例、實施例、試驗例，在不超過本發明之範圍之範圍亦可使其變化。且，本發明中所使用之試藥或裝置、材料只要沒有特別提及，能夠由商業上購入。
共通中間體之甲基4-胺基-2,5-二氟-安息香酯能夠依照專利文獻(WO2013/161904)所記載之方法來合成。
Figure 106103847-A0202-12-0041-35
以下表示實施例化合物之合成所使用之中間體的合成例。
[合成例1] 4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0041-36
(步驟1) 甲基2,5-二氟-4-[(4-硝基苯基)磺醯基胺基]安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0041-37
於甲基4-胺基-2,5-二氟-安息香酯(3.0g,16.0mmol)之吡啶溶液(30ml)中添加4-硝基苯磺醯基氯(8.9g,40.1mmol)，於50℃下攪拌18小時。進行減壓濃縮，藉由使用乙腈將殘渣進行泥漿洗淨，得到4-[雙[(4-硝基苯基)磺醯基]胺]- 2,5-二氟安息香酸甲酯(11.6g)。添加THF(30mL)，添加1M之氟化四丁基銨/THF溶液(8.4mL)，於室溫下攪拌30分鐘。進行減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，依序以0.5M之鹽酸、以及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂酐乾燥，減壓濃縮後，以己烷/乙酸乙酯(7/3)將殘渣進行泥漿洗淨，得到表題化合物(5.3g,89%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.39-8.32(m,2H),8.09-8.02(m,2H),7.62(dd,J=10.5,6.2Hz,1H),7.46(dd,J=11.0,6.3Hz,1H),7.08(s,1H),3.90(s,3H)；MS(ESI)m/z 373[M+H]+
(步驟2) 甲基4-[(4-胺基苯基)磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0042-38
於(步驟1)所得之化合物(2.4g,6.4mmol)之乙酸乙酯懸濁液(10.5mL)添加10%之鈀碳(0.4g)、以及甲醇(2.0mL)，氫環境下，於室溫下攪拌18小時。進行矽鈣石過濾，減壓濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(1.9g,84%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.69-7.61(m,2H),7.58(dd,J=10.7,6.3Hz,1H),7.38(dd,J=11.6,6.5Hz,1H),6.98(d,J=12.5Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,2H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z 343[M+H]+
(步驟3) 甲基4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0043-39
於(步驟2)所得之化合物(1.9g,5.4mmol)之二氯甲烷懸濁液(30mL)依序添加三乙胺(1.6mL,12mmol)、三甲基乙酸氯(0.70mL,5.7mmol)，於室溫下攪拌1小時。添加水，以二氯甲烷萃取，依序以飽和氯化胺水溶液、以及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂酐乾燥，減壓濃縮後，藉由以乙腈泥漿洗淨，得到表題化合物(2.1g,91%)。
MS(ESI)m/z 427[M+H]+
(步驟4) 4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0043-40
於(步驟3)所得之化合物(2.1g,4.9mmol)添加1,4-二氧雜環溶液(36mL)、1M之氫氧化鈉水溶液(12mL)，於室溫下攪拌18小時。以1M之鹽酸中和，減壓下濃縮後，添 加乙酸乙酯、以及飽和氯化胺水溶液。以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂酐乾燥。進行減壓濃縮，藉由以乙酸乙酯/己烷(7/3)將殘渣進行泥漿洗淨，得到表題化合物(1.8g,88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.86(s,1H),9.59(s,1H),7.91-7.83(m,2H),7.81-7.71(m,2H),7.56(dd,J=10.7,6.5Hz,1H),7.18(dd,J=12.0,6.3Hz,1H),1.22(s,8H)；MS(ESI)m/z 413[M+H]+
[合成例2]、[合成例3]、[合成例5]、[合成例6]、[合成例8]~[合成例10]、[合成例12]、[合成例13]、以及[合成例15]之化合物能夠藉由使與[合成例1]之(步驟2)所得之化合物對應之羧酸、或酸氯進行縮合，並以與[合成例1]之化合物相同之方法來合成。
[合成例2] 4-[(4-乙醯胺基苯基)磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0044-41
MS(ESI)m/z 371[M+H]+
[合成例3] 4-[[4-(2-乙基丁醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0045-43
MS(ESI)m/z 427[M+H]+
[合成例4] 4-[[4-(tert-丁基胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0045-44
(步驟1) 甲基4-[[4-(tert-丁基胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0045-42
於[合成例1]之(步驟1)所得之化合物(100mg,0.29mmol)之二氯甲烷溶液(3ml)依序添加氯甲酸4-硝基苯基(118mg,0.58mmol)、N,N-二異丙基乙胺(298μl,1.75mmol)，於室溫攪拌30分鐘。接著，添加tert-丁胺 (124μl,1.17mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物之三氟乙酸鹽(15mg,10%)。MS(ESI)m/z 442[M+H]+
(步驟2) 4-[[4-(tert-丁基胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0046-45
於(步驟1)所得之化合物(15mg,0.034mmol)之1,4-二氧雜環溶液(1ml)中添加1M氫氧化鋰水溶液(204μl)，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與(步驟1)相同之方法純化，得到表題化合物(9.5mg,65%)。
MS(ESI)m/z 428[M+H]+
[合成例5] 4-[[4-[(1-tert-丁氧基羰基哌啶-4-羰基)胺基]苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0047-46
MS(ESI)m/z 540[M+H]+
[合成例6] 2,5-二氟-4-[[4-(吡啶-4-羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0047-48
MS(ESI)m/z 434[M+H]+
[合成例7]、[合成例11]、[合成例14]、[合成例19]、[合成例20]、以及[合成例21]之化合物，於[合成例1]之(步驟1)中，藉由使甲基4-胺基-2,5-二氟-安息香酯與相對應之硝芳基磺醯基氯試藥作用，能夠以與[合成例1]之化合物相同之方法來合成。
[合成例7] 4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-3-氟-苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0048-49
MS(ESI)m/z 431[M+H]+
[合成例8] 2,5-二氟-4-[[4-(四氫哌喃-4-羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0048-50
MS(ESI)m/z 441[M+H]+
[合成例9] 2,5-二氟-4-[[4-[(1-甲氧基環丙烷羰基)胺基]苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0048-51
MS(ESI)m/z 427[M+H]+
[合成例10] 2,5-二氟-4-[[4-[(3-羥基-2,2-二甲基-丙醯基)胺基]苯基]磺 醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0049-52
MS(ESI)m/z 429[M+H]+
[合成例11] 4-[[5-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-2-吡啶基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0049-53
MS(ESI)m/z 414[M+H]+
[合成例12] 2,5-二氟-4-[[4-[[1-(三氟甲基)環丙烷羰基]胺基]苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0049-54
MS(ESI)m/z 465[M+H]+
[合成例13] 2,5-二氟-4-[[4-[(1-羥基環丙烷羰基)胺基]苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0050-55
MS(ESI)m/z 413[M+H]+
[合成例14] 4-[[6-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-3-吡啶基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0050-56
MS(ESI)m/z 414[M+H]+
[合成例15] 2,5-二氟-4-[[4-[(1-苯基環丙烷羰基)胺基]苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0050-57
MS(ESI)m/z 473[M+H]+
[合成例16] 2,5-二氟-4-[[4-(2-氧-4-四氫哌喃-4-基-1-吡啶基)苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0051-58
(步驟1) 甲基4-[[4-(4-溴-2-氧-1-吡啶基)-4-亞甲基-環己基-1,5-二烯-1-基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0051-59
於4-溴-1H-吡啶-2-酮(50mg,0.29mmol)之DMF溶液(2.0ml)中依序添加專利文獻(WO2015/064580)之製法所記載之[4-[(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基]-1-亞甲基-環己基-2,4-二烯-1-基]硼酸(0.11g,0.30mmol)、乙酸銅(II)(52mg,0.29mmol)、以及N,N-二異丙基乙胺(98μl)，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液進行減壓濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段 凍結乾燥，得到表題化合物(33mg,23%)。
MS(ESI)m/z 499[M+H]+
(步驟2) 甲基4-[[4-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-氧-1-吡啶基]-4-亞甲基-環己基-1,5-二烯-1-基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0052-60
於(步驟1)所得之化合物(33mg,0.066mmol)之乙腈溶液(1.5ml)中添加1M之碳酸鈉水溶液(0.5ml)。依序添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(21mg,0.10mmol)、以及雙三苯基膦二氯鈀(II)(2.3mg,0.0032mmol)，以微波爐裝置(130℃,10分鐘)進行反應。將反應溶液進行減壓濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(27mg,82%)。
MS(ESI)m/z 503[M+H]+
(步驟3) 2,5-二氟-4-[[4-(2-氧-4-四氫哌喃-4-基-1-吡啶基)苯基]磺醯基胺基]安息香酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0053-61
於(步驟2)所得之化合物(27mg,0.054mmol)之甲醇溶液(3.0ml)中添加10%之鈀碳，於氫環境下，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液進行減壓濃縮，使殘渣溶解於甲醇(2.0ml)中。添加4M之氫氧化鋰水溶液(0.6ml)，於室溫下攪拌18小時。以1M之鹽酸中和，減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(13mg,50%)。
MS(ESI)m/z 491[M+H]+
[合成例17]以及[合成例18]之化合物，於[合成例16]之(步驟1)中，藉由使N-甲基三甲基乙醯胺、或1,5,5-三甲基乙內醯脲作用，能夠以與[合成例16]之化合物相同之方法來合成。
[合成例17] 4-[[4-[2,2-二甲基丙醯基(甲基)胺基]苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0054-220
MS(ESI)m/z 427[M+H]+
[合成例18] 2,5-二氟-4-[[4-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧-咪唑啶-1-基)苯基]磺醯基胺基]安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0054-62
MS(ESI)m/z 454[M+H]+
[合成例19] 4-[[3-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0054-63
MS(ESI)m/z 413[M+H]+
[合成例20] 4-[[5-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-2-噻吩基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0055-66
MS(ESI)m/z 419[M+H]+
[合成例21] 4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)-2-噻吩基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0055-64
MS(ESI)m/z 419[M+H]+
[合成例22]、[合成例26]、[合成例28]、[合成例29]、[合成例32]、[合成例33]以及[合成例36]之化合物，能夠根據專利文獻(WO2013/161904)所記載之方法來合成。
[合成例22] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0056-67
[合成例23] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0056-68
(步驟1) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[4-(5,6-二甲基-2,4-二氧-1H-嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0056-69
於專利文獻(WO2013/161904)之製法所記載之[4-[(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-氧-丙基]苯基]硼酸(9.2g,29mmol)之二氯甲烷溶液(100ml)中、依序添加乙酸銅(5.2g,29mmol)、5,6-二甲基尿嘧啶(4.0g,29mmol)、 以及三乙胺(10ml)，於室溫下攪拌18小時。將反應溶液進行矽鈣石過濾，減壓濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=5：1~1：1)純化，得到表題化合物(0.83g,7%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.90(s,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),5.06(d,J=8.7Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),3.72(s,3H),3.15(d,J=6.3Hz,2H),2.16(s,3H),1.95(s,3H),1.44(s,9H)；MS(ESI)m/z 418[M+H]+
(步驟2) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[4-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0057-70
於(步驟1)所得之化合物(0.83g,2.0mmol)之DMF溶液(15ml)中，依序添加碳酸鉀(0.85g,6.0mmol)、以及碘化甲酯(0.4ml)，於室溫下攪拌1小時30分鐘。將反應溶液進行減壓濃縮，添加水(20ml)、以及乙酸乙酯(30ml)。以乙酸乙酯萃取3次，將有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物(0.64g,75%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.02(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),5.05(d,J=8.0 Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),3.71(s,3H),3.47(s,3H),3.13(d,J=6.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.02(s,3H),1.43(s,9H).；MS(ESI)m/z 432[M+H]+
(步驟3) 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0058-71
使(步驟2)所得之化合物(0.64g,1.5mmol)溶解於4M之鹽酸/乙酸乙酯溶液(40ml)，於室溫下攪拌1小時。將反應溶液進行減壓濃縮，添加乙酸乙酯(30ml)。於室溫下攪拌30分鐘後，藉由將固體濾出，得到表題化合物之鹽酸鹽(0.46g,93%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),4.31-4.27(m,1H),3.78(s,3H),3.38(s,3H),3.37-3.32(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.30(s,3H),1.91(s,3H).；MS(ESI)m/z 332[M+H]+
[合成例24] 異丙基(2S)-2-胺基-3-[4-(1,7-二甲基-2,4-二氧-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0059-72
(步驟1) 乙基1-苄基-5-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-3,6-二氫-2H-吡啶-4-羧酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0059-73
於乙基1-苄基-3-氧-哌啶-4-羧酸酯之鹽酸鹽(2.0g,6.7mmol)之乙醇溶液(20ml)中添加乙酸銨(5.2g,67mmol)，於室溫下攪拌18小時。將反應溶液進行減壓濃縮，添加二氯甲烷與飽和小蘇打水。以二氯甲烷萃取2次，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂酐進行乾燥後，進行減壓濃縮，使殘渣溶解於二氯甲烷(50ml)。添加吡啶(0.6ml)，在冰冷下，添加氯甲酸4-硝基苯基(1.4g,6.7mmol)，於同溫下攪拌5小時。將反應溶液進行減壓濃縮，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(0.49g,16%)。
(步驟2) 異丙基(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0060-74
於(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(2g,6.4mmol)之DMF溶液(15ml)中依序添加碳酸鉀(3g,22mmol)、以及2-碘丙烷(2.0ml)，於室溫下攪拌18小時。於反應溶液添加水，以乙酸乙酯與己烷之混合溶液(1：1)萃取3次，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂酐進行乾燥後，進行減壓濃縮，使殘渣溶解於甲醇(40ml)與水(4.0ml)中。依序添加鋅粉末(3.5g,54mmol)、以及氯化胺(0.52g,9.7mmol)，於70℃下攪拌1小時30分鐘。將反應溶液進行矽鈣石過濾後，進行減壓濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物之三氟乙酸鹽。
(步驟3) 異丙基(2S)-3-[4-(7-苄基-2,4-二氧-1,5,6,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0060-75
於(步驟1)所得之化合物(0.49g,1.2mmol)之1,4-二氧雜環溶液(20ml)中依序添加(步驟2)所得之化合物(0.50g,1.1mmol)、以及DBU(0.42ml)，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液進行減壓濃縮，添加乙酸乙酯與水。以乙酸乙酯萃取2次，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂酐乾燥。減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與[合成例4]之(步驟1)相同之方法來純化，得到表題化合物之三氟乙酸鹽(0.40g,51%)。
(步驟4) 異丙基(2S)-3-[4-(7-苄基-1,7-二甲基-2,4-二氧-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-正-3-基)苯基]-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0061-76
於(步驟3)所得之化合物(0.40g,0.59mmol)之DMF溶液(3.5ml)中依序添加碳酸鉀(0.30g,2.2mmol)、以及碘化甲酯(0.22ml,3.5mmol)，於室溫下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與(步驟2)相同之方法來純化，得到表題化合物之三氟乙酸鹽(0.30g,71%)。
(步驟5) 異丙基(2S)-2-胺基-3-[4-(1,7-二甲基-2,4-二氧-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0062-77
於(步驟4)所得之化合物(0.30g,0.43mmol)之異丙基乙醇溶液(5.0ml)中添加10%鈀碳(50mg)，氫環境下，於室溫下攪拌18小時。將反應溶液進行矽鈣石過濾，減壓濃縮後，使殘渣溶解於1,4-二氧雜環(2.0ml)與異丙基乙醇(1.0ml)中。添加4M之鹽酸/1,4-二氧雜環溶液(2.0ml)，於室溫下攪拌5小時後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物之鹽酸鹽(0.15g,74%)。
MS(ESI)m/z 401[M+H]+
[合成例25] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0062-78
(步驟1) 乙基4-胺基-3,6-二氫-2H-哌喃-5-羧酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0063-79
於乙基4-氧四氫哌喃-3-羧酸酯(0.54g,3.1mmol)之乙醇溶液(10ml)中添加乙酸銨(2.4g,31mmol)，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液進行減壓濃縮，添加二氯甲烷與飽和小蘇打水。以二氯甲烷萃取2次，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂酐乾燥後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物(0.49g,quant.)。
(步驟2) 1,5,7,8-四氫哌喃[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0063-80
於(步驟1)所得之化合物(0.49g,3.1mmol)之乙腈溶液(6.0ml)中添加三氯乙醯異氰酸酯(0.74ml,6.2mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。將固體濾出，懸浮於8M之氨/甲醇溶液(5.0ml)。於70℃下攪拌18小時，藉由將固體濾出，得到表題化合物(0.30g,57%)。
(步驟3) 3-(5-溴-2-吡啶基)-1,5,7,8-四氫哌喃[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0064-81
於(步驟2)所得之化合物(0.53g,3.2mmol)之乙腈溶液(10.0ml)中依序添加5-溴-2-碘吡啶(1.1g,3.7mmol)、碘化銅(0.30g,1.6mmol)、以及DBU(0.93ml,6.4mmol)，於70℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，進行矽鈣石過濾後，進行減壓濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(0.26g,26%)。
(步驟4) 3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0064-82
於(步驟3)所得之化合物(0.26g,0.80mmol)之DMF溶液(2.0ml)中依序添加碳酸鉀(0.33g,2.4mmol)、以及碘化甲酯(0.25ml)，於室溫下攪拌5小時。將反應溶液進行減壓濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(0.20g,74%)。
(步驟5) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0065-83
使鋅粉末(0.12g,1.8mmol)懸浮於DMF(2.0ml)，添加碘(34mg,0.13mmol)之後，於室溫下攪拌15分鐘。依序添加甲基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯(0.23g,0.70mmol)、以及碘(34mg,0.13mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。
在另外之容器中加入(步驟4)所得之化合物(0.20g,0.59mmol)，使其溶解於DMF(1.0ml)中。依序添加參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(14mg,0.015mmol)、SPhos(24mg,0.058mmol)，攪拌10分鐘。將此混合溶液添加至預先調製好的混合溶液中，進行脫氣與氬取代操作3次後，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(0.12g,45%)。
(步驟6) 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧-7,8-二氫-5H-哌 喃[4,3-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0066-84
使(步驟5)所得之化合物(0.12g,0.26mmol)溶解於1,4-二氧雜環(1.0ml)與甲醇(1.0ml)。添加4M之鹽酸/1,4-二氧雜環溶液(1.0ml)，於室溫下攪拌5小時後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物之鹽酸鹽(0.10mg,quant.)。MS(ESI)m/z 361[M+H]+
[合成例26] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0066-85
[合成例27]、[合成例31]、以及[合成例40]之化合物，在[合成例25]之(步驟1)中，能夠藉由使用對應之1,2-酮基酯試藥，並以與[合成例25]之化合物相同之方法來合成。
[合成例27] 異丙基(2S)-2-胺基-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0067-86
MS(ESI)m/z 388[M+H]+
[合成例28] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0067-87
[合成例29] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3,5-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0067-88
[合成例30]之化合物，在[合成例25]之(步驟1)中，能夠藉由使用乙基3-氧四氫哌喃-4-羧酸酯，並以與[合成例25]之化合物相同之方法來合成。
[合成例30] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧-6,8-二氫-5H-哌喃[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0068-89
MS(ESI)m/z 361[M+H]+
[合成例31] 異丙基(2S)-2-胺基-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-6,8-二氫-5H-哌喃[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0068-90
MS(ESI)m/z 388[M+H]+
[合成例32] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3-甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基] 丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0069-91
[合成例33] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3,7-二甲基-2,6-二氧-嘌呤-1-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0069-92
[合成例34]之化合物，在[合成例25]之(步驟3)中，能夠藉由使用6-甲基尿嘧啶、或5,6-二甲基尿嘧啶，並以與[合成例25]之化合物相同之方法來合成。
[合成例34] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0069-93
MS(ESI)m/z 333[M+H]+
[合成例35] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(3,4-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0070-94
(步驟1) 3-(5-溴吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0070-95
於6-甲基尿嘧啶(0.40g,3.2mmol)中乙腈溶液(10ml)依序添加5-溴2-碘吡啶(1.1g,3.7mmol)、碘化銅(0.30g,1.6mmol)、以及DBU(0.93ml,6.4mmol)，於70℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，進行矽鈣石過濾後，進行減壓濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(0.23g,26%)。
MS(ESI)m/z 282[M+H]+
(步驟2) 3-(5-溴吡啶-2-基)-1,6-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0071-96
於(步驟1)所得之化合物(0.23g,0.82mmol)之DMF溶液(2.0ml)中依序添加碳酸鉀(0.33g,2.4mmol)、以及碘化甲酯(0.25ml)，於室溫下攪拌5小時。將反應溶液進行減壓濃縮，藉由將殘渣以與(步驟1)相同之方法(逆相HPLC分取)純化，得到表題化合物(0.18g,74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.23(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),5.76(s,1H),3.32(s,3H),2.32(s,3H)；MS(ESI)m/z 296[M+H]+
(步驟3) 甲基(2S)-2-((tert-丁氧基羰基)胺基)-3-(6-(3,4-二甲基-2,6-二氧-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0071-97
使鋅粉末(0.12g,1.8mmol)懸浮於DMF(2.0ml)，添加碘(34mg,0.13mmol)後，於室溫下攪拌15分鐘。依序添加 甲基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯(0.23g,0.70mmol)、以及碘(34mg,0.13mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。
於另一容器中添加(步驟2)所得之化合物(0.18g,0.60mmol)，使其溶解於DMF(1.0ml)中。依序添加參(二苯亞基丙酮)二鈀(14mg,0.015mmol)、SPhos(24mg,0.058mmol)，攪拌10分鐘。將此混合溶液添加至預先調製好的混合溶液中，進行脫氣與氬取代操作3次後，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，減壓濃縮後，藉由將殘渣以與(步驟1)相同之方法(逆相HPLC分取)純化，得到表題化合物(0.11g,43%)。
MS(ESI)m/z 419[M+H]+
(步驟4) 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(3,4-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0072-98
使(步驟3)所得之化合物(0.11g,0.26mmol)溶解於1,4-二氧雜環(1.0ml)與甲醇(1.0ml)中。添加4M之鹽酸/1,4-二氧雜環溶液(1.0ml)，於室溫下攪拌5小時後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物之鹽酸鹽(0.10g,quant.)。
MS(ESI)m/z 319[M+H]+
[合成例36] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3,4-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0073-99
[合成例37] 異丙基(2S)-2-胺基-3-[5-(1-甲基-2,4-二氧-5,6,7,8-四氫喹唑啉-3-基)-2-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0073-100
(步驟1) 乙基2-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]環己烯-1-羧酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0073-101
將乙基2-氧環己基ne羧酸酯(1.5mL,8.823mmol)溶解於甲醇(90mL)。於其溶液中添加乙酸銨(6.80g,88.23mmol) ，於60℃下攪拌14小時。將反應溶液之溶媒進行減壓去除後，於殘渣添加乙酸乙酯，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。將不溶物過濾後，將殘渣溶解於二氯甲烷(45mL)。於其溶液添加吡啶(0.86mL,10.65mmol)，冷卻至0℃後，添加(4-硝基苯基)碳基氯酸(1.879g,9.322mmol)，一邊漸漸地回到室溫一邊攪拌14小時。將反應溶液之溶媒進行減壓去除後，藉由將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)來純化，得到作為黃色固體之表題化合物(2.72g,94.0%)。
MS(ESI)m/z 335[M+H]+
(步驟2) 3-(6-溴-3-吡啶基)-5,6,7,8-四氫-1H-喹唑啉e-2,4-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0074-102
將(步驟1)所得之化合物(1.47g,4.401mmol)溶解於1,4-二氧雜環(45mL)，添加6-溴吡啶-3-胺(0.795g,4.621mmol)與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.31mL,8.802mmol)，於室溫下攪拌17小時。將反應溶液之溶媒進行減壓去除後，將所得之殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與[合成例4]之(步驟1)相同之方法純化，得到表題化合物(719mg,30.2%)。
MS(ESI)m/z 322[M+H]+
(步驟3) 3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2,4-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0075-103
將(步驟2)所得之化合物(719mg,2.232mmol)溶解於二甲基甲醯胺(8mL)，添加碳酸鉀(770mg,5.580mmol)與碘化甲酯(207uL,3.348mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將不溶物過濾後，藉由將溶媒減壓去除，得到殘渣。將所得之殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與[合成例4]之(步驟1)相同之方法純化，得到表題化合物(269mg,35.9%)。
MS(ESI)m/z 336[M+H]+
(步驟4) 異丙基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[5-(1-甲基-2,4-二氧-5,6,7,8-四氫喹唑啉-3-基)-2-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0075-104
將鋅粉末(157mg,2.40mmol)懸浮於DMF(2.0ml)中，添加碘(46.3mg,0.18mmol)後，於室溫下攪拌15分鐘。依序添加甲基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯(269mg,0.801mmol)、以及碘(46.3mg,0.18mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。
在另外之容器中添加(步驟3)所得之化合物(256mg、0.801mmol)，使其溶解於DMF(2.0ml)。依序添加參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(18.3mg,0.020mmol)、SPhos(32.9mg,0.0801mmol)，攪拌10分鐘。將此混合溶液添加至預先調製好的混合溶液中，進行脫氣與氬取代操作3次後，於60℃下攪拌15小時。將反應溶液冷卻至室溫，添加水(25ml)、以及二氯甲烷(25ml)。進行矽鈣石過濾，以二氯甲烷進行2次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(223mg、57.3%)。
MS(ESI)m/z 487[M+H]+
(步驟5) 異丙基(2S)-2-胺基-3-[5-(1-甲基-2,4-二氧-5,6,7,8-四氫喹唑啉-3-基)-2-吡啶基]丙酸酯鹽酸鹽之合成
Figure 106103847-A0202-12-0076-105
將(步驟4)所得之化合物(223mg,0.459mmol)溶解於乙酸乙酯(3mL)。於其溶液中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.2mL)，於室溫下攪拌7小時。將溶媒減壓去除後，藉由進行凍結乾燥，得到表題化合物(219mg,quant.)。
MS(ESI)m/z 387[M+H]+
[合成例38]之化合物，在[合成例23]之(步驟2)中，能夠藉由使其與2-碘丙烷作用，並以與[合成例23]之化合物相同之方法來合成。
[合成例38] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-(3-異丙基-4,5-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0077-106
MS(ESI)m/z 360[M+H]+
[合成例39] 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-[5-(羥基甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基]苯基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0078-107
(步驟1) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[4-(5-(羥基甲基)-6-甲基-2,4-二氧-1H-嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0078-108
於專利文獻(WO2013/161904)之製法所記載之[4-[(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-氧-丙基]苯基]硼酸(0.15g,0.47mmol)之DMSO溶液(1ml)中依序添加乙酸銅(90mg,0.47mmol)、5-(羥基甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(78mg,0.5mmol)、以及吡啶(0.08ml)，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液進行矽鈣石過濾，減壓濃縮後，將所得之殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與[合成例4]之(步驟1)相同之方法純化，得到表題化合物(69mg,33.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),7.39-7.26(m,3H),7.13-7.03(m,2H),4.26-4.10(m,3H), 3.63(s,3H),3.04(dd,J=14.0,4.8Hz,1H),2.91(dd,J=13.8,10.2Hz,1H),2.20(s,3H),1.35(s,9H)；MS(ESI)m/z 434[M+H]+
(步驟2) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[4-{5-(羥基甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基}苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0079-109
於(步驟1)所得之化合物(69mg,0.16mmol)之DMF溶液(1ml)中依序添加碳酸鉀(24mg,0.17mmol)、以及碘化甲酯(0.012ml)，於室溫下攪拌1小時30分鐘。將反應溶液減壓濃縮後，將所得之殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與[合成例4]之(步驟1)相同之方法純化，得到表題化合物(34mg,47.5%)。
MS(ESI)m/z 448[M+H]+
(步驟3) 甲基(2S)-2-胺基-3-[4-[5-(羥基甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基]苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0079-110
使(步驟2)所得之化合物(14mg,0.031mmol)溶解於三氟乙酸(1ml)中，於室溫下攪拌1小時。將反應溶液進行減壓濃縮，得到表題化合物之三氟乙酸鹽(15mg,quant.)。
MS(ESI)m/z 348[M+H]+
[合成例40] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧-5,6,7,8-四氫喹唑啉-3-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0080-111
MS(ESI)m/z 359[M+H]+
[合成例41] 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯
Figure 106103847-A0202-12-0080-112
(步驟1) tert-丁基3-苯甲醯基-2,4-二氧-嘧啶-1-羧酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0081-113
於尿嘧啶(5.0g,45mmol)之乙腈溶液(50ml)中依序添加二碳酸二-tert-丁酯(10.2g,47mmol)、以及4-二甲基胺基吡啶(55mg,0.45mmol)，於室溫下攪拌18小時。將反應溶液進行減壓濃縮，將殘渣以乙酸乙酯進行泥漿洗淨。將所得之固體溶解於二氯甲烷(50ml)中，添加N,N-二異丙基乙胺(7.9ml,45mmol)。冰冷下添加苯并基氯(5.3g,37mmol)，於室溫下攪拌12小時。於反應溶液添加水，以二氯甲烷萃取2次，將有機層依序以0.5M之鹽酸、以及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。減壓濃縮後，藉由將殘渣以乙酸乙酯進行泥漿洗淨，得到表題化合物(9.4g,66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.87-7.76(m,1H),7.68-7.56(m,2H),5.98(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),1.54(d,J=1.6Hz,9H)；MS(ESI)m/z 317[M+H]+
(步驟2) 3-苯甲醯基-1-甲基-嘧啶-2,4-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0081-114
於(步驟1)所得之化合物(9.4g,30mmol)之二氯甲烷溶液(5.0ml)添加三氟乙酸(8.0ml)，於室溫下攪拌3小時。將 反應溶液進行減壓濃縮，使殘渣溶解於乙腈(50ml)。依序添加碳酸鉀(4.5g,33mmol)、以及碘化甲酯(2.8ml,45mmol)，於室溫下攪拌12小時。於反應溶液中添加水(30ml)，於室溫下攪拌30分鐘。藉由將固體濾出，得到表題化合物(7.4g,quant.)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(dd,J=8.0,1.3Hz,2H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.60(dd,J=8.4,7.2Hz,2H),5.81(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),3.32(s,3H)；MS(ESI)m/z 231[M+H]+.
(步驟3) 1-甲基尿嘧啶之合成
Figure 106103847-A0202-12-0082-115
於(步驟2)所得之化合物(7.4g,30mmol)中添加8M之氨/甲醇溶液(50ml)，於室溫下攪拌5小時。將固體濾出後(第一結晶)，將過濾液進行減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯進行泥漿洗淨(第二結晶)，藉由聚集所得之固體，得到表題化合物(4.2g,quant.)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.21(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),5.51(d,J=7.8Hz,1H),3.22(s,3H)；MS(ESI)m/z 127[M+H]+.
(步驟4) 3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-嘧啶-2,4-二酮、以及3-(5-碘-2- 吡啶基)-1-甲基-嘧啶-2,4-二酮之混合物之合成
Figure 106103847-A0202-12-0083-116
於(步驟3)所得之化合物(0.22g,1.7mmol)之DMF溶液(5.0ml)中依序添加5-溴-2-碘吡啶(0.74g,2.6mmol)、碘化銅(0.50g,2.6mmol)、以及三乙胺(1.0ml,6.9mmol)，於140℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，添加水(25ml)、以及二氯甲烷(25ml)。進行矽鈣石過濾，以二氯甲烷進行2次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂酐乾燥後，進行減壓濃縮，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物之混合物(1：1)(0.29g)。
(步驟5) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0083-117
使鋅粉末(96mg,1.5mmol)懸浮於DMF(2.0ml)中，添加碘(26mg,0.10mmol)後，於室溫下攪拌15分鐘。依序添加 甲基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯(0.19g,0.59mmol)、以及碘(26mg,0.10mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。
在另外之容器中添加(步驟4)所得之混合物(0.29g)，使其溶解於DMF(1.0ml)中。依序添加參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(22mg,0.024mmol)、SPhos(20mg,0.049mmol)，攪拌10分鐘。將此混合溶液添加至預先調製好的混合溶液中，進行脫氣與氬取代操作3次後，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，添加水(25ml)、以及二氯甲烷(25ml)。進行矽鈣石過濾，以二氯甲烷進行2次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂酐乾燥後，進行減壓濃縮，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(0.21g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(d,J=2.3Hz,1H),7.92-7.72(m,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),5.77(d,J=7.9Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.64(s,3H),3.31(s,3H),3.11(dd,J=13.9,4.8Hz,1H),2.94(dd,J=14.1,10.6Hz,1H),1.34(s,9H)；MS(ESI)m/z 405[M+H]+.
(步驟6) 甲基(2S)-2-胺基-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0085-118
將(步驟5)所得之化合物(0.21g,0.52mmol)溶解於1,4-二氧雜環(2.0ml)與甲醇(1.0ml)中。添加4M之鹽酸/1,4-二氧雜環溶液(2.0ml)，於室溫下攪拌5小時後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物之鹽酸鹽(0.18g,quant.)。
MS(ESI)m/z 305[M+H]+.
[合成例42] 異丙基(2S)-2-胺基-3-[6-(3,5-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯TFA鹽
Figure 106103847-A0202-12-0085-119
(步驟1) tert-丁基3-苯甲醯基-5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-羧酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0085-120
與[合成例40]之(步驟1)同樣地，使自胸腺嘧啶所衍生之tert-丁基5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-羧酸酯(3.0g,13.3mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)，添加N,N-二異丙基乙胺(3.4ml,20mmol)。在冰冷下，添加苯并基氯(2.3g,16.4mmol)，於室溫下攪拌12小時。於反應溶液添加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依序以水、以及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂酐乾燥。減壓濃縮後，藉由將殘渣以乙酸乙酯進行泥漿洗淨，得到表題化合物
MS(ESI)m/z 331[M+H]+
(步驟2) 3-苯甲醯基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0086-121
於(步驟1)所得之化合物中添加4M鹽酸/1,4-二氧雜環溶液(15ml)與1,4-二氧雜環(15ml)，於室溫下攪拌。將反應溶液進行減壓濃縮，藉由將殘渣以乙酸乙酯與己烷之混合溶液進行泥漿洗淨，得到白色固體(2.87g)。將所得之固體溶解於乙腈(60ml)，依序添加碳酸鉀(2.6g,18.8mmol)、以及碘化甲酯(1.6ml,25.7mmol)，於室溫下攪拌。將反應溶液減壓餾去，添加水並以二氯甲烷進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂酐乾燥。
MS(ESI)m/z 245[M+H]+.
(步驟3) 1-甲基-胸腺嘧啶之合成
Figure 106103847-A0202-12-0087-122
於(步驟2)所得之化合物中添加8M之氨/甲醇溶液(10ml)與甲醇(5ml)，於室溫下攪拌。將反應溶液減壓餾去，將殘渣以甲醇進行泥漿洗淨，得到表題化合物(1.25g)。
MS(ESI)m/z 141[M+H]+.
(步驟4) 3-(5-溴吡啶-2-基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
Figure 106103847-A0202-12-0087-123
於(步驟3)所得之化合物(712mg,5.08mmol)之DMF溶液中依序添加5-溴-2-碘吡啶(1.44g,5.08mmol)、碘化銅(967mg,5.15mmol)、以及三乙胺(0.71ml,5.48mmol)，於140℃下攪拌一晚。將反應溶液冷卻至室溫，添加水、以及二氯甲烷。進行矽鈣石過濾，以二氯甲烷進行2次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。以硫酸鎂酐乾燥後，進行減壓濃縮，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物之混合物(350mg,23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72(d,J=2.5Hz, 1H),8.24(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.72(d,J=1.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),3.29(s,3H),1.83(s,3H).
MS(ESI)m/z 296[M+H]+.
(步驟5) 甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-[6-(3,5-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0088-124
使鋅粉末(232mg,3.55mmol)懸浮於DMF(5ml)，添加碘(75mg,0.30mmol)後，於室溫下攪拌15分鐘。依序添加異丙基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯(422mg,1.18mmol)、以及碘(75mg,0.30mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。
於另一容器中添加(步驟4)所得之化合物(350mg,1.18mmol)，使其溶解於DMF(5ml)。依序添加參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(27mg,0.03mmol)、SPhos(49mg,0.12mmol)，攪拌10分鐘。將此混合溶液添加至預先調製好的混合溶液中，進行脫氣與氬取代操作3次後，於60℃下攪拌18小時。將反應溶液冷卻至室溫，添加水(25ml)、以及二氯甲烷(25ml)。進行矽鈣石過濾，以二氯甲烷進行2次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗 淨。以硫酸鎂酐乾燥後，進行減壓濃縮，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(404mg,77%)。
MS(ESI)m/z 447[M+H]+.
(步驟6)異丙基(2S)-2-胺基-3-[6-(3,5-二甲基-2,6-二氧-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸酯TFA鹽之合成
Figure 106103847-A0202-12-0089-125
將(步驟5)所得之化合物(93mg,0.21mmol)溶解於三氟乙酸(3ml)，於室溫下攪拌30分鐘。將溶媒減壓濃縮後，藉由添加水進行凍結乾燥，得到表題化合物(96mg,81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58(s,3H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),4.91(p,J=6.2Hz,1H),4.40(s,1H),3.29(s,3H),3.24(dd,J=14.3,5.9Hz,1H),3.11(dd,J=14.3,8.6Hz,1H),1.83(d,J=1.0Hz,3H),1.16(d,J=6.2Hz,3H),1.06(d,J=6.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 347[M+H]+.
[合成例43] 4-((4-(4,4-二甲基五-2-炔醯胺)苯基)磺醯胺)-2,5-二氟安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0090-126
(步驟1) 4,4-二甲基五-2-炔酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0090-128
於3,3-二甲基-1-丁炔(5.5g,67mmol)之THF(100ml)溶液中在氮環境下以-65℃滴下n-丁基鋰(29ml,73.8mmol,2.5M己烷溶液)。將反應溶液於-78℃下攪拌30分鐘。將以濃硫酸乾燥之二氧化碳氣體起泡20分鐘後，將反應溶液緩慢地升溫至室溫。添加水(30ml)使反應停止後，添加10%鹽酸成為酸性，以二乙基醚進行萃取。將有機層依序以5%碳酸氫鈉水溶液(50ml，2次)、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，得到表題化合物之粗純化物(9.5g)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.70(br,s,1H),1.26(s,9H).
(步驟2) 甲基4-((4-(4,4-二甲基五-2-炔醯胺)苯基)磺醯胺)-2,5-二氟安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0091-129
於(步驟1)所得之化合物(74mg,0.585mmol)與[合成例1]之(步驟2)所得之化合物(200mg、0.585mmol)之DMF(10ml)溶液中依序添加HATU(267mg,0.702mmol)、以及N,N-二異丙基胺(1ml)，於室溫下攪拌一晚。於反應溶液中添加水(50ml)，並以乙酸乙酯(50ml，3次)進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到表題化合物(157mg,87%)。
(步驟3) 4-((4-(4,4-二甲基五-2-炔醯胺)苯基)磺醯胺)-2,5-二氟安息香酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0091-130
將(步驟2)所得之化合物(157mg,0.35mmol)溶解於甲醇(6ml)與水(2ml)中，添加氫氧化鋰1水和物(44mg,1.05mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應溶液減壓濃縮後，以1M之鹽酸調整至pH=3~4，過濾白色固體，得到表題化合物(132mg,87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.25(br,s,1H),10.96-10.86(m,2H),7.85-7.74(m,4H),7.61-7.57(m,1H),7.24-7.19(m,1H),1.25(m,9H)；MS(ESI)m/z 437[M+H]+.
[合成例44] 2,5-二氟-4-((6-三甲基乙醯胺-1H-吲哚)-3-磺醯胺)安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0092-131
(步驟1) 6-硝基-1H-吲哚-3-磺醯基氯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0092-132
於硫酸鈉(74.6g,18.5mmol)與氯硫酸(45.1ml,678.0mmol)之三氯甲烷(454ml)溶液中以0℃滴下6-硝基-1H-吲哚(3.0g,18.5mmol)之三氯甲烷(302ml)溶液，攪拌1小時。將反應溶液緩慢地注入於水中，攪拌後，過濾固體，乾燥後得到表題化合物之粗生成物(13g,68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60(br,s1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),8.32(q,J=10.8,6.4Hz,1H),8.24(d,J=3.2Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H).
(步驟2) N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-硝基-1H-吲哚-3-磺醯胺之合成
Figure 106103847-A0202-12-0093-134
將(步驟1)所得之粗生成物(11.0g)與4-溴-2,5-二氟苯胺(8.76g,42.3mmol)之吡啶(110ml)溶液在0℃下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到表題化合物(1.5g,8.3%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.57(s,1H),10.61(s,1H),8.37(q,J=6.4,5.2Hz,1H),8.10(d,J=12.0Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.65(m,1H),7.31-7.37(m,1 H)；MS(ESI)m/z 430[M-H]-.
(步驟3) 甲基4-((6-胺基-1H-吲哚)-3-磺醯胺)-2,5-二氟安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0093-133
使(步驟2)所得之化合物(1.5g,3.5mmol)、乙酸鈀(313mg,1.4mmol)、1,1’-bis(di苯基膦基)二茂鐵(1.15g,2.1mmol)以及三乙胺(703mg,7.0mmol)懸浮於 DMSO(150ml)與甲醇(150ml)中，於一氧化碳環境下以100℃、4Mpa攪拌一晚。將反應溶液進行減壓濃縮，添加水以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=20：1)純化，得到表題化合物(200mg,15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.48(q,J=11.2,6.8Hz,1H),7.37(q,J=6.4,5.2Hz,1H),6.70-6.76(m,2H),3.82(s,3H)；MS(ESI)m/z 380[M-H]-.
(步驟4) 甲基2,5-二氟-4-((6-三甲基乙醯胺-1H-吲哚)-3-磺醯胺)安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0094-135
將(步驟3)所得之化合物(200mg,0.52mmol)、三甲基乙酸氯(76mg,0.63mmol)、N,N-二異丙基乙胺(7滴)溶解於二氯甲烷(10ml)中，於室溫下攪拌4小時。將反應溶液濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得到表題化合物(110mg,45%)。
MS(ESI)m/z 466[M+H]+.
(步驟5) 2,5-二氟-4-((6-三甲基乙醯胺-1H-吲哚)-3-磺醯胺)安息香 酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0095-136
將(步驟4)所得之化合物(110mg,0.24mmol)溶解於THF(1ml)中，添加2M之氫氧化鋰水溶液(0.5ml)，於室溫下攪拌5小時。將反應溶液濃縮後，藉由以逆相HPLC純化，得到表題化合物(40mg,38%)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.47(q,J=10.8,6.8Hz,1H),7.38(q,J=12.0,11.6Hz,1H),7.21(q,J=8.8,8.8Hz,1H),1.30(s,9H)；MS(ESI)m/z 452[M+H]+.
[合成例45] 2,5-二氟-4-((5-三甲基乙醯胺-1H-吲哚)-3-磺醯胺)安息香酸
Figure 106103847-A0202-12-0095-137
以與[合成例44]相同之方法得到表題化合物。
[合成例46] 2,5-二氟-4-((3-三甲基乙醯胺-1H-吲哚)-6-磺醯胺)安息香酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0096-138
(步驟1) 6-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吲哚之合成
Figure 106103847-A0202-12-0096-139
在室溫下於6-溴-1H-吲哚(5.0g,25.5mmol)之THF(100ml)溶液中添加氫化鈉(1.33g,33.2mmol 60% in礦油)，攪拌10分鐘。接著，緩慢地添加三異丙基矽烷基氯(5.4g,28.05mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液注入水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(8.6g,91%)。
(步驟2) 1-(三異丙基矽烷基)-1H-吲哚-6-磺醯基氯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0096-140
於(步驟1)所得之化合物(4.4g,12.5mmol)之THF (80ml)溶液中於-65℃下添加n-丁基鋰(2.5M,6ml,15mmol)，攪拌1小時。於反應溶液中將二氧化硫於-78℃下起泡15分鐘。接著，添加N-氯琥珀醯亞胺(2.0g,15mmol)後，放置室溫攪拌30分鐘。將反應溶液注入水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(1.48g,30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.78-7.77(m,2H),7.56(s,1H),6.77(s,1H),1.76-1.69(m,3H),1.17(s,9H),1.15(s,9H).
(步驟3) N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吲哚-6-磺醯胺之合成
Figure 106103847-A0202-12-0097-141
將(步驟2)所得之化合物(984mg,2.64mmol)與4-溴-2,5-二氟苯胺(500mg,2.4mmol)之吡啶(10ml)溶液於室溫下攪拌一晚。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣稀釋於水(30ml)，並以乙酸乙酯(50ml,2次)進行萃取。藉由以矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到表題化合物(1.5g,8.3%)。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將殘渣稀釋於二乙基醚(20ml)，過濾固體，藉由乾燥，得到表題化合物(500mg,38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.51(s,1H),7.85-7.77(m,2H),7.65-7.25(m,4H),6.77-6.59(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.09(d,J=7.5Hz,6H),1.00(d,J=10.5Hz,12H).
(步驟4) 甲基2,5-二氟-4-(1H-吲哚-6-磺醯胺)安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0098-142
使用(步驟3)所得之化合物，並以與[合成例44]之(步驟3)相同之方法，得到表題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.65(s,1H),10.91(s,1H),7.97(s,1H),7.74-7.56(m,3H),7.48-7.45(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.56(s,1H),3.78(s,3H).
(步驟5) 甲基2,5-二氟-4-((3-硝基-1H-吲哚)-6-磺醯胺)安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0098-143
將(步驟4)所得之化合物(200mg、0.546mmol)之乙酸酐(10ml)溶液冰冷，以注射器添加硝酸(1ml)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液注入水(20ml)後，以乙酸乙酯進 行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到表題化合物(140mg,63%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.03(br s,1H),11.10(br s,1H),8.89-8.87(m,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),8.07(s,1H),8.82(dd,J=8.7Hz,1.5Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.34-7.28(m,1H),3.79(s,3H).
(步驟6) 甲基4-((3-胺基-1H-吲哚)-6-磺醯胺)-2,5-二氟安息香酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0099-144
於(步驟5)所得之化合物(120mg,0.29mmol)之甲醇(5ml)溶液中添加鈀碳(30mg)與三乙胺(3滴)，於氫環境下攪拌1小時。過濾反應液，濃縮濾液，得到表題化合物(108mg,98%)。
(步驟7) 2,5-二氟-4-((3-三甲基乙醯胺-1H-吲哚)-6-磺醯胺)安息香酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0100-145
使用(步驟6)所得之化合物，以與[合成例44]之(步驟4)、(步驟5)相同之方法，得到表題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.94(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,1H),1.37(m,9H)；MS(ESI)m/z 452[M+H]+.
[實施例1] (2S)-2-[[4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]胺基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(A1)
Figure 106103847-A0202-12-0100-146
(步驟1) 甲基(2S)-2-[[4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]胺基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0101-147
於[合成例1]之化合物(50mg,0.12mmol)、以及[合成例22]之化合物之鹽酸鹽(52mg,0.13mmol)之DMF溶液(2.0ml)中依序添加HATU(55mg,0.15mmol)、以及N,N-二異丙基胺(62μl)，於室溫下攪拌5小時。減壓下進行濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(64mg,71%)。
(步驟2) (2S)-2-[[4-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]胺基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0101-148
於(步驟1)所得之化合物(64mg,0.085mmol)之1,4-二氧雜環溶液(2.0ml)中依序添加水(2.0ml)、以及1M之氫氧 化鈉水溶液(0.26ml)，於室溫下攪拌5小時。添加1M之鹽酸並中和，減壓濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(54mg,87%)。
[實施例2] (2S)-2-[[2,5-二氟-4-[[4-(哌啶-4-羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]苯甲醯基]胺基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(A6)
Figure 106103847-A0202-12-0102-150
(步驟1) tert-丁基4-[[4-[[2,5-二氟-4-[[(1S)-2-甲氧基-1-[[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)環己基-2,4-二烯-1-基]甲基]-2-氧-乙基]胺甲醯基]苯基]胺磺醯基]苯基]胺甲醯基]哌啶-1-羧酸酯之合成
Figure 106103847-A0202-12-0103-151
於[合成例5]之化合物(40mg,0.074mmol)、以及[合成例22]之化合物之鹽酸鹽(32mg,0.082mmol)之DMF溶液(2.0ml)中依序添加HATU(34mg,0.089mmol)、以及N,N-二異丙基胺(33μl)，於室溫下攪拌5小時。減壓下進行濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物。
(步驟2) (2S)-2-[[2,5-二氟-4-[[4-(哌啶-4-羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]苯甲醯基]胺基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸之合成
Figure 106103847-A0202-12-0103-152
於(步驟1)所得之化合物中添加水(2.0ml)、以及4M之鹽酸/1,4-二氧雜環，於50℃下攪拌18小時。減壓下進 行濃縮，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物之三氟乙酸鹽(4.5mg,8.0% for 2steps)。
[實施例3] (2S)-2-[2,5-二氟-4-[(4-三甲基乙醯胺苯基)磺醯胺]苄醯胺基]-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基]丙酸(A75)
Figure 106103847-A0202-12-0104-153
於A53(10.3mg,0.015mmol)之甲醇溶液中添加觸媒量之5%的銠碳，於70℃、60bar下反應。將溶媒減壓餾去，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物。
表1所示之化合物能夠藉由使用選自[合成例1]~[合成例21]以及[合成例43]~[合成例46]中任一者之羧酸中間體、以及選自[合成例22]~[合成例42]中任一者之胺中間體、或其鹽，並以與[實施例1]之化合物相同之方法來合成。
Figure 106103847-A0202-12-0105-154
Figure 106103847-A0202-12-0106-155
Figure 106103847-A0202-12-0107-156
Figure 106103847-A0202-12-0108-157
Figure 106103847-A0202-12-0109-158
Figure 106103847-A0202-12-0110-160
Figure 106103847-A0202-12-0111-161
Figure 106103847-A0202-12-0112-162
Figure 106103847-A0202-12-0113-163
Figure 106103847-A0202-12-0114-164
Figure 106103847-A0202-12-0115-165
Figure 106103847-A0202-12-0116-166
Figure 106103847-A0202-12-0117-167
Figure 106103847-A0202-12-0118-168
Figure 106103847-A0202-12-0119-170
Figure 106103847-A0202-12-0120-171
[實施例4] 異丙基(2S)-2-[[4-(2,2-二甲基丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]-2,5-二氟-苯甲醯基]胺基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸酯(P1)
Figure 106103847-A0202-12-0121-172
於A1(7.0mg,0.0095mmol)之異丙基乙醇溶液(1.0ml)中添加1,4-二氧雜環溶液(1.0ml)、濃硫酸(0.005ml)，於60℃下攪拌一晚。將反應溶液冷卻至室溫，減壓下濃縮後，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，藉由以與[合成例4]之(步驟1)相同之方法來純化，得到表題化合物(4.9mg,66%)。
表2所示之化合物(P2~P120)能夠藉由使用選自A1~A77中任一者之磺胺衍生物、以及對應之乙醇(甲醇、乙醇、n-丙基乙醇、異丙基乙醇、n-丁基乙醇、異丁基乙醇、環丙基甲基乙醇、四氫吡喃-4-醇、n-戊基乙醇、異戊基乙醇、3-戊基乙醇、或環己基乙醇)，並以與[實施例4]之化合物相同之方法來合成。
[實施例5] 異丁基(2S)-2-[2,5-二氟-4-[(4-三甲基乙醯胺苯基)磺醯胺]苄醯胺基]-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧四氫嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基]丙酸酯(P121)
Figure 106103847-A0202-12-0122-173
於P74(25.1mg,0.034mmol)之甲醇溶液中添加觸媒量之5%的銠碳，並於60℃、60bar下反應。將溶媒減壓餾去，將殘渣裝入以ODS作為充填劑之逆相HPLC，以含有三氟乙酸0.1%(v/v)之水與乙腈之混合溶液溶出，藉由將目的之片段凍結乾燥，得到表題化合物(23.6mg,0.034mmol)。
Figure 106103847-A0202-12-0123-174
Figure 106103847-A0202-12-0124-175
Figure 106103847-A0202-12-0125-176
Figure 106103847-A0202-12-0126-177
Figure 106103847-A0202-12-0127-178
Figure 106103847-A0202-12-0128-179
Figure 106103847-A0202-12-0129-180
Figure 106103847-A0202-12-0130-181
Figure 106103847-A0202-12-0131-182
Figure 106103847-A0202-12-0132-183
Figure 106103847-A0202-12-0133-184
Figure 106103847-A0202-12-0134-185
Figure 106103847-A0202-12-0135-186
Figure 106103847-A0202-12-0136-187
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Figure 106103847-A0202-12-0138-189
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Figure 106103847-A0202-12-0147-198
試驗例1 (1)VCAM-1/α4β1整合蛋白結合抑制活性評估試驗
測定抑制已知會表現α4β1整合蛋白之人類T細胞系細胞株Jurkat對VCAM-1之結合的試驗物質之能力。
於96孔之微孔盤中，以50μL/孔添加以緩衝液A(碳酸緩衝液，pH9.6)稀釋之重組人類VCAM-1/Fc(R&D systems)溶液(1μg/mL)，於4℃培養一晚。以PBS洗淨1次後，以150μL/孔添加Block Ace(雪印乳業)，以室溫培養2小時。去除後，以PBS實施洗淨1次。
添加100μL之以結合緩衝液(包含40mM HEPES、0.2% BSA以及4mM MnCl2之DMEM)稀釋之各種濃度的試驗物質以及Jurkat細胞(2x106細胞/mL)至每個經VCAM-1/Fc塗覆的圓盤中(5x105細胞/孔)，於30℃下培養15分鐘~60分鐘。使細胞結合於孔後，藉由以PBS洗淨，將沒有結合之細胞去除。於圓盤中以50μL/孔添加緩衝液C(包含1.5% Triton X-100之PBS)，溶解結合之Jurkat細胞。於細胞溶解液30μL中添加30μL之Substrate Buffer(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使其於室溫、陰暗處下反應30分鐘。分別添加30μL之Stop Solution(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使用圓盤讀取器測定490nm之吸光度。於此所得之吸光度是檢測各孔之上清所溶出之乳酸去氫酶(LDH)活性的值，亦即，會與VCAM- 1所結合且殘留在圓盤上的Jurkat細胞數成正比。試驗是以重複來進行，將不包含試驗物質之孔的吸光度設為100%時，求出各種濃度中細胞之結合率，計算帶來50%結合抑制效果之濃度IC50。將所得之結果統整於表3。
試驗例2 (2)MAdCAM-1/α4β7整合蛋白結合抑制活性評估試驗
測定抑制已知會表現α4β7整合蛋白之人類B細胞系細胞株RPMI-8866對MAdCAM-1之結合的試驗物質之能力。
於96孔之微孔盤中以50μL/孔添加以緩衝液A(碳酸緩衝液、pH9.6)稀釋之重組老鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液(0.75μg/mL)，於4℃培養一晚。以PBS洗淨1次後，以150μL/孔添加Block Ace(雪印乳業)，以室溫培養2小時。去除後，以PBS實施洗淨1次。
添加100μL之以結合緩衝液(包含40mM HEPES、0.2% BSA以及4mM MnCl2之DMEM)稀釋之各種濃度的試驗物質以及RPMI-8866細胞(2x106細胞/mL)至每個經MAdCAM-1/Fc塗覆的圓盤中(5x105細胞/孔)，於30℃下培養15分鐘~60分鐘。使細胞結合於孔後，藉由以PBS洗淨，將沒有結合之細胞去除。於圓盤中以50μL/孔添加緩衝液C(包含1.5% Triton X-100之PBS)，溶解結合之RPMI-8866細胞。於細胞溶解液30μL中添加30μL之Substrate Buffer(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使其於室溫、陰暗處下反應30分鐘。每個添加30μL之Stop Solution(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使用圓盤讀取器測定490nm之吸光度。於此所得之吸光度是檢測各孔之上清所溶出之乳酸去氫酶(LDH)活性的值，亦即，會與MAdCAM-1所結合且殘留在圓盤上的RPMI-8866細胞數成正比。試驗是以重複來進行，將不包含試驗物質之孔的吸光度設為100%時，求出各種濃度中細胞之結合率，計算帶來50%結合抑制效果之濃度IC50。將所得之結果統整於表3。
試驗例3 (3)血清存在下MAdCAM-1/α4β7整合蛋白結合抑制活性評估試驗(1)
測定抑制已知會表現α4β7整合蛋白之人類B細胞系細胞株RPMI-8866對MAdCAM-1之結合的試驗物質之能力。
於96孔之微孔盤中以50μL/孔添加以緩衝液A(碳酸緩衝液、pH9.6)稀釋之重組老鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液(1μg/mL)，於4℃培養一晚。以PBS洗淨1次後，以150μL/孔添加Block Ace(雪印乳業)，以室溫培養2小時。去除後，以PBS實施洗淨1次。
添加100μL之以結合緩衝液(包含40mM HEPES、0.2% BSA以及4mM MnCl2之DMEM)稀釋之各種濃度的 試驗物質以及RPMI-8866細胞(2x106細胞/mL)至每個經MAdCAM-1/Fc塗覆的圓盤中(5x105細胞/孔)，使其最終濃度為包含50%人類血清，於30℃下培養15分鐘~60分鐘。使細胞結合於孔後，藉由以PBS洗淨，將沒有結合之細胞去除。於圓盤中以50μL/孔添加緩衝液C(包含1.5% Triton X-100之PBS)，溶解結合之RPMI-8866細胞。於細胞溶解液30μL中添加30μL之Substrate Buffer(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使其於室溫、陰暗處下反應30分鐘。每個添加30μL之Stop Solution(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使用圓盤讀取器測定490nm之吸光度。於此所得之吸光度是檢測各孔之上清所溶出之乳酸去氫酶(LDH)活性的值，亦即，會與MAdCAM-1所結合且殘留在圓盤上的RPMI-8866細胞數成正比。試驗是以重複來進行，將不包含試驗物質之孔的吸光度設為100%時，求出各種濃度中細胞之結合率，計算帶來50%結合抑制效果之濃度IC50。將所得之結果統整於表3。
Figure 106103847-A0202-12-0152-199
Figure 106103847-A0202-12-0153-200
Figure 106103847-A0202-12-0153-201
比較試驗例(1)與試驗例(2)之結果後可判斷，本發明之化合物具有對α4β1之效果較低，對α4β7之效果較高這種選擇性。如此，具有對α4β1之效果較低，對α4β7之效果較高這種選擇性的話，則對於抑制循環全身之淋巴球的浸潤之α4β1的作用會減少，會大幅地抑制對特異性表現在腸管的α4β7之作用，具有能夠更有效率地治療適應疾病之可能性的優點。
試驗例4 (4)人類全血中小鼠MAdCAM-1/α4β7整合蛋白結合抑制活性評估試驗
測定試驗物質之人類全血中T細胞α4β7整合蛋白與MAdCAM-1的結合抑制活性。血液樣本是由健康人自願者之血液提供而獲得。
於人類全血中添加4mM MnCl2溶液與各種試驗物質稀釋液培養10分鐘。添加10μg/mL之重組老鼠MAdCAM-1/Fc(R&D Systems)，全量50μL培養30分鐘。添加950μL之Lyse/Fix(BD Biosciences)，於37℃下溶血以及固定10分鐘。離心5分鐘後，去除上清，添加600μL之添加有10%不活化牛胚胎血清之RPMI-1640培養液(以下稱為培養液)，離心5分鐘後，去除上清並洗淨。接著以培養液洗淨後，添加0.625μg/mL之Rat Anti-Mouse MAdCAM-1抗體(SouthernBiotech)，培養30分鐘以上。以培養液洗淨後，添加50μg/mL之Goat Anti-Rat IgG (H+L)Antibody,FITC(Life Technologies)，培養30分鐘以上。以培養液洗淨後，添加10μg/mL之PE Rat Anti-Mouse CD4(BD Pharmigen)，培養30分鐘以上。以培養液洗淨後，使用流氏細胞儀，測定CD4陽性細胞中所占之MAdCAM-1陽性細胞率的比例。
試驗是使用相異2~3人的血液之獨立試驗結果，將不包含試驗物質之孔中沒有配體的設為抑制100%，將有配體設為抑制0%，求出此時各種濃度中試驗物質之MAdCAM-1結合抑制率，計算帶來50%結合抑制效果之濃度IC50。將所得之結果表示於表4。
Figure 106103847-A0202-12-0155-202
試驗例5
測定試驗物質之老鼠門脈移行濃度，評估經口吸收性。
使試驗物質溶解或均勻地懸浮於0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液，使用胃探測器，對雌性老鼠(BALB/ cAnNCrlCrlj、7~9週齡)卡式經口投予3化合物(3mg/10mL/kg)。投予30分鐘後再氟醚麻醉下剖腹，使用經DDVP(酯酶抑制劑)以及肝素鈉處理過的注射器自門脈採血約0.2mL，至冰上保管。
採取之血液藉由使用冷卻離心機以18,000g x 3分鐘離心，取得血漿樣本，以乙腈萃取試驗物質後，以LC/MS/MS定量血漿中濃度。
且，血漿中濃度是將試驗物質與其活性代謝物合算之濃度。算出之血漿中濃度表示於表5。
Figure 106103847-A0202-12-0156-203
試驗例6
人類全血中人類MAdCAM-1/α4β7整合蛋白結合抑制活性評估試驗
測定試驗物質之人類全血中T細胞α4β7整合蛋白與MAdCAM-1的結合抑制活性。血液樣本是由健康人自願 者之血液提供而獲得。
於人類全血中添加4mM MnCl2溶液與各種試驗物質稀釋液培養10分鐘。添加10μg/ml之重組人類MAdCAM-1/Fc(R&D Systems)，全量50μL培養30分鐘。添加950μL之Lyse/Fix(BD Biosciences)，於37℃下溶血以及固定10分鐘。離心5分鐘後，去除上清，添加600μL之添加有10%不活化牛胚胎血清之RPMI-1640培養液(以下稱為培養液)，離心5分鐘後，去除上清並洗淨。接著以培養液洗淨後，添加2.5μg/mL之Mouse Anti-MAdCAM-1抗體(invitrogen)，培養30分鐘以上。以培養液洗淨後，添加3.4μg/mL之Goat Anti-Mouse IgG H&L,FITC(abcam)，培養30分鐘以上。以培養液洗淨後，添加0.15μg/mL之PE Mouse Anti-Human CD4(BD Pharmigen)，培養30分鐘以上。以培養液洗淨後，使用流氏細胞儀，測定CD4陽性細胞中所占之MAdCAM-1陽性細胞率的比例。
試驗是使用相異2~3人的血液之獨立試驗結果，將不包含試驗物質之孔中沒有配體的設為抑制100%，將有配體設為抑制0%，求出此時各種濃度中試驗物質之MAdCAM-1結合抑制率，計算帶來50%結合抑制效果之濃度IC50。將所得之結果表示於表6。
Figure 106103847-A0202-12-0158-204
試驗例7
小鼠IL-10-/-細胞移入腸炎model之製作方法使用J Crohns Colitis.2013 Dec；7(11)：e533-42.所記載之方法。
將被驗物質懸浮於0.5%甲基纖維素水溶液中使其成為30、10、3、或1mg/mL，以每動物體重1kg為10ml之容量，使用模式注射器(1mL)以及小鼠用金屬探測器進行經口投予。投予為1天3次，進行14天。
藥效指標之腸管重量的測定以下述方法來進行。最終解剖日，取出肛門至盲腸前之大腸，將腸管內容物以生理食鹽水洗淨，輕輕地去除水分之後進行重量測定。關於每群的腸管重量之平均值，表示將腸炎發症群設為0%，將正常群設為100%時，各別之化合物投予群中抑制率(%)。使用本評估系統，並將評估炎症抑制作用之結果表示於表7。任一者之化合物都認定有用量依存之抑制作用。
Figure 106103847-A0202-12-0159-205
Figure 106103847-A0202-11-0002-247

Claims (27)

  1. 一種下述一般式(I)所表示之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，
    Figure 106103847-A0305-02-0162-1
     (式中，
    Figure 106103847-A0305-02-0162-2
    表示單鍵、或雙鍵，R1以及R2各自獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、鹵化低級烷基、羥基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，R3表示低級烷基，e、f、g以及h各自獨立表示C-H、或氮原子，B表示羥基、碳數為1~10之烷氧基、-O-雜環基、
    Figure 106103847-A0305-02-0162-3
    表示之西酯氧基(Cilexetiloxy)，或
    Figure 106103847-A0305-02-0163-4
    表示之奥美沙坦酯氧基(Medoxomiloxy)，D表示亦可具有取代基之苯環或雜芳環，R4表示氫原子、或低級烷基，R5表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代基之低級炔基、低級烷胺基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、或亦可具有取代基之雜環基，R4與R5亦可鍵結，形成亦可具有取代基之雜環)。
  2. 如請求項1之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、羥基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，R5表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、低級烷胺基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、或亦可具有取代基之雜環基。
  3. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，
    Figure 106103847-A0305-02-0163-5
    表示雙鍵。
  4. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2會鍵結，形成亦可具有取代基 之苯環、亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、胺基、低級烷胺基、以及低級烷胺基低級烷基。
  5. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基以及低級烷氧基。
  6. 如請求項1之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、鹵化低級烷基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可具有取代基之碳數4~7之脂環式烴、亦可具有取代基之雜芳環、或亦可具有取代基之雜環，該取代基選自低級烷基以及低級烷氧基。
  7. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、或羥基低級烷基。
  8. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1與R2會鍵結，形成亦可具有取代基之吡啶、亦可具有取代基之環己烯、亦可具有取代基之二氫吡喃、亦可具有取代基之四氫吡喃、或亦可具有取代基之咪唑，該取代基選自低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷 基、胺基、低級烷胺基、以及低級烷胺基低級烷基。
  9. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，e表示氮原子，f、g以及h表示C-H。
  10. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，B表示羥基、或碳數為1~6之烷氧基。
  11. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，D之取代基選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、以及羥基。
  12. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，D表示亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之吡啶環、或亦可具有取代基之噻吩環，該取代基選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、以及羥基。
  13. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，D表示亦可具有取代基之苯環、亦可具有取代基之吡啶環、或亦可具有取代基之噻吩環，該取代基表示鹵原子。
  14. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R4表示氫原子。
  15. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R5具有取代基時的取代基選自鹵原子、氰基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、苯基、以及雜環基。
  16. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R4與R5會鍵結，形成亦可具有取代基之 雜環，該取代基選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、以及雜環基。
  17. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R5表示亦可具有取代基之低級烷基、低級烷胺基、或亦可具有取代基之雜環基，該取代基選自鹵原子、氰基、羥基、低級烷氧基、三氟甲基以及苯基。
  18. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，R1以及R2各自獨立表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、或羥基低級烷基，R1與R2亦可鍵結，形成亦可經低級烷基取代之碳數4~7之脂環式烴、亦可經低級烷基取代之雜芳環、或亦可經低級烷基取代之雜環，D表示亦可經鹵原子取代之苯環、或選自下述式之雜芳環，
    Figure 106103847-A0305-02-0166-6
     (式中，a表示與S之鍵結位置，b表示與N之鍵結位置)R4表示氫原子，R5表示亦可具有選自低級烷氧基、鹵原子、羥基以及芳基所成群之取代基之碳數2~5之烷基、雜芳基、或含有O作為環原子之雜環基，但，D為亦可經鹵原子取代之苯環時，D係以對位與S與N鍵結，D為以
    Figure 106103847-A0305-02-0167-7
     所表示之雜芳環時，e表示氮原子，R5為含有O作為環原子之雜環基時，R1與R2會鍵結，形成雜芳環，R5為經羥基取代之碳數2~5之烷基時，R5係以下述式所表示，
    Figure 106103847-A0305-02-0167-8
  19. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式所表示，
    Figure 106103847-A0305-02-0167-9
  20. 如請求項19之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式所表示，
    Figure 106103847-A0305-02-0168-10
  21. 如請求項19之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式所表示，
    Figure 106103847-A0305-02-0168-11
  22. 如請求項19之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式之任一者所表示，
    Figure 106103847-A0305-02-0169-12
  23. 如請求項22之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其係以下述式之任一者所表示，
    Figure 106103847-A0305-02-0169-13
    Figure 106103847-A0305-02-0170-14
    Figure 106103847-A0305-02-0170-15
  24. 如請求項1或2之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽，其中，B為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、或異丁基氧基。
  25. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1~24中任一項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽。
  26. 一種α4β7整合蛋白依賴性之接著過程與病變相關之炎症性疾病之治療劑或預防劑，其係含有如請求項1~24中任一項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽。
  27. 一種α4β7整合蛋白抑制劑，其係含有如請求項1~24中任一項之磺胺衍生物、或其醫藥上所容許之鹽。
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