CN108699008B - 磺酰胺衍生物和含有其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有α4整联蛋白抑制作用的化合物。下述通式（I）表示的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。式中，R1~R5、e～h、D和B如说明书中所记载。

Description

磺酰胺衍生物和含有其的药物组合物
技术领域
本发明涉及磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐以及含有这些化合物作为有效成分的药物组合物。特别是，本发明涉及作为整联蛋白α4依赖性粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗药或预防药有利用可能性的化合物。
背景技术
作为整联蛋白α4依赖性的粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗药或预防药有用的具有整联蛋白α4抑制作用的可经口给药的化合物是已知的。例如，专利文献1中公开了下式表示的苯丙氨酸衍生物或其医药上可允许的盐，其代表性化合物为具有下述化学结构的化合物。
Figure 286419DEST_PATH_IMAGE001
另外，专利文献1中示出了VCAM抑制活性(VCAM-1/α4β1结合鉴定法)和(VCAM-1/α4β7结合鉴定法)的结果。
进一步地，专利文献2中也公开了末端具有R12(R13)N-X1-基的下式所示的苯丙氨酸衍生物或其医药上可允许的盐。
Figure 203560DEST_PATH_IMAGE002
该化合物与专利文献1的实施例1的化合物相比，在血清存在的条件下显示出高的VCAM-1/α4β1整联蛋白抑制活性。另外，专利文献3也公开了具有整联蛋白α4抑制作用的化合物。
专利文献4(WO2005/077915)中记载了下式表示的具有整联蛋白α4抑制作用的苯丙氨酸衍生物，但是苯丙氨酸的N末端键合了2,6-二氯苯甲酰基、氨基酸残基等。
Figure 983297DEST_PATH_IMAGE003
专利文献5(日本特开2003-321358)中记载了下式表示的具有整联蛋白α4抑制作用的苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸的N末端键合了2,6-二氯苯甲酰基等。
Figure 378506DEST_PATH_IMAGE004
专利文献6(WO01/56994)中记载了下式表示的具有整联蛋白α4抑制作用的苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸的N末端键合了脯氨酸等。
Figure 255195DEST_PATH_IMAGE005
专利文献7(WO2006/127584)中公开了下式表示的具有整联蛋白α4抑制作用的苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸的N末端直接键合了嘧啶环等。
Figure 77658DEST_PATH_IMAGE006
专利文献8(WO01/42215)中记载了下式表示的具有整联蛋白α4抑制作用的苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸的N末端键合了2-氯-6-甲基苯甲酰基等。
Figure 344691DEST_PATH_IMAGE007
专利文献9(WO2013/161904)中记载了下式表示的具有α4β7整联蛋白抑制作用的苯丙氨酸衍生物。
Figure 605908DEST_PATH_IMAGE008
该文献中示出了特定的苯丙氨酸衍生物的VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价、和在血清存在的条件下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验的结果，记载了相对于α4β1整联蛋白效果低，相对于α4β7整联蛋白效果高。
专利文献10(WO2015/064580)中记载了下式表示的具有α4β7整联蛋白抑制作用的苯丙氨酸衍生物。
Figure 274787DEST_PATH_IMAGE009
该文献中也示出了特定的苯丙氨酸衍生物的VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价、和在血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验的结果，记载了相对于α4β1整联蛋白效果低，相对于α4β7整联蛋白效果高。
现有技术文献
专利文献
专利文献1　WO02/16329号公报
专利文献2　WO05/061466号公报
专利文献3　WO03/070709号公报
专利文献4　WO2005/077915号公报
专利文献5　日本特开2003-321358号公报
专利文献6　WO01/56994号公报
专利文献7　WO2006/127584号公报
专利文献8　WO01/42215号公报
专利文献9　WO2013/161904号公报
专利文献10　WO2015/064580号公报
非专利文献
非专利文献1　Nat Med. 2014 Dec;20(12):1397-400。
发明内容
本发明的目的在于提供具有目前为止未知的化学结构式的、具有整联蛋白α4抑制作用的新化合物。
特别是，本发明的目的在于提供相对于α4β1的效果低、相对于α4β7的效果高的具有选择性的具有整联蛋白α4抑制作用的新化合物。
本发明的目的还在于提供具有经口给药的可能性的具有整联蛋白α4抑制作用的化合物。
本发明的目的还在于提供具有安全性的具有整联蛋白α4抑制活性的化合物。
本发明的目的还在于提供具有持续性的具有整联蛋白α4抑制活性的化合物。
本发明的目的还在于提供在人全血中具有整联蛋白α4抑制作用的新化合物。
本发明的目的还在于提供含有上述新化合物和医药上可允许的担体的药物组合物。
本发明的目的还在于提供含有上述新化合物的药物。
本发明的目的还在于提供α4β7整联蛋白依赖性粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂。
本发明的目的还在于提供整联蛋白α4抑制剂。
本申请发明人研究了具有各种结构的化合物的整联蛋白α4抑制活性。结果发现，具有磺酰胺基的特定的化学结构的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐在人全血中具有α4β7整联蛋白抑制活性，使用这些化合物可以解决上述课题，所述磺酰胺基键合了具有酰基氨基作为取代基的杂环基或苯基。
即，本发明包括以下事项。
〔1〕下述通式(I)所示的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
Figure 268150DEST_PATH_IMAGE010
(式中，
Figure 22480DEST_PATH_IMAGE011
表示单键或双键，
R1和R2各自独立地表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、卤代低级烷基、羟基或者羟基低级烷基，R1和R2可以键合形成可以具有取代基的苯环、可以具有取代基的碳原子数为4~7的脂环烃、可以具有取代基的杂芳基环或者可以具有取代基的杂环，
R3表示低级烷基，
e、f、g和h各自独立地表示C-H或氮原子，
B表示羟基、碳原子数为1~10的烷氧基、-O-杂环基、环庚塞氧基(cilexetiloxy)或美多克莫尔氧基（medoxomiloxy），
D表示可以具有取代基的苯环或杂芳基环，
R4表示氢原子或低级烷基，
R5表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级炔基、低级烷基氨基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂芳基或可以具有取代基的杂环基，
R4和R5可以键合形成可以具有取代基的杂环。)。
〔2〕上述〔1〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，
R1和R2各自独立地表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、羟基或羟基低级烷基，R1和R2可以键合形成可以具有取代基的苯环、可以具有取代基的碳原子数为4~7的脂环烃、可以具有取代基的杂芳基环或可以具有取代基的杂环，
R5表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、低级烷基氨基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂芳基或可以具有取代基的杂环基。
〔3〕上述〔1〕或〔2〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，
Figure 153352DEST_PATH_IMAGE011
表示双键。
〔4〕上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R1和R2键合形成可以具有取代基的苯环、可以具有取代基的碳原子数为4~7的脂环烃、可以具有取代基的杂芳基环或可以具有取代基的杂环，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基和低级烷基氨基低级烷基。
〔5〕上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，R1和R2可以键合形成可以具有取代基的碳原子数为4~7的脂环烃、可以具有取代基的杂芳基环或可以具有取代基的杂环，所述取代基选自低级烷基和低级烷氧基。
〔6〕上述〔1〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，
R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或羟基低级烷基，R1和R2可以键合形成可以具有取代基的碳原子数为4~7的脂环烃、可以具有取代基的杂芳基环或可以具有取代基的杂环，所述取代基选自低级烷基和低级烷氧基。
〔7〕上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或羟基低级烷基。
〔8〕上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R1和R2键合形成可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的环己烯、可以具有取代基的二氢吡喃、可以具有取代基的四氢吡啶或可以具有取代基的咪唑，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、氨基、低级烷基氨基和低级烷基氨基低级烷基。
〔9〕上述〔1〕~〔8〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，e表示氮原子，f、g和h表示C-H。
〔10〕上述〔1〕~〔9〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，B表示羟基或碳原子数为1~6的烷氧基。
〔11〕上述〔1〕~〔10〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，D的取代基选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基和羟基。
〔12〕上述〔1〕~〔11〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，D表示可以具有取代基的苯环、可以具有取代基的吡啶环或可以具有取代基的噻吩环，所述取代基选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基和羟基。
〔13〕上述〔1〕~〔11〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，D表示可以具有取代基的苯环、可以具有取代基的吡啶环或可以具有取代基的噻吩环，所述取代基表示卤素原子。
〔14〕上述〔1〕~〔13〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R4表示氢原子。
〔15〕上述〔1〕~〔14〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R5具有取代基时的取代基选自卤素原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、苯基和杂环基。
〔16〕上述〔1〕~〔14〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R4和R5键合形成可以具有取代基的杂环，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基和杂环基。
〔17〕上述〔1〕~〔14〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R5表示可以具有取代基的低级烷基、低级烷基氨基或可以具有取代基的杂环基，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、低级烷氧基、三氟甲基和苯基。
〔18〕上述〔1〕或〔2〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基低级烷基，R1和R2可以键合形成可以被低级烷基取代的碳原子数为4~7的脂环烃、可以被低级烷基取代的杂芳基环或可以被低级烷基取代的杂环，
D表示可以被卤素原子取代的苯环或选自下式的杂芳基环，
Figure 676737DEST_PATH_IMAGE012
(式中，a表示与S的键合位置，b表示与N的键合位置)
R4表示氢原子，
R5表示可以具有选自低级烷氧基、卤素原子、羟基和芳基中的取代基的碳原子数为2~5的烷基、杂芳基或含有O作为环原子的杂环基，
其中，
D为可以被卤素原子取代的苯环时，D以对位与S和N键合，
D为
Figure 106581DEST_PATH_IMAGE013
表示的杂芳基环时，e表示氮原子，
R5是含有O作为环原子的杂环基时，R1和R2键合形成杂芳基环，
R5是被羟基取代的碳原子数为2~5的烷基时，R5用下式表示，
Figure 410523DEST_PATH_IMAGE014
。
〔19〕下式表示的上述〔1〕或〔2〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，
Figure 685647DEST_PATH_IMAGE015
。
〔20〕下式表示的上述〔19〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，
Figure 329118DEST_PATH_IMAGE016
。
〔21〕下式表示的上述〔19〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，
Figure 726601DEST_PATH_IMAGE017
。
〔22〕下式的任一个表示的上述〔19〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，
Figure 455523DEST_PATH_IMAGE018
。
〔23〕下式的任一个表示的上述〔22〕所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，
Figure 534337DEST_PATH_IMAGE019
Figure 94632DEST_PATH_IMAGE020
。
〔24〕上述〔1〕~〔23〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，B为羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或异丁氧基。
〔25〕药物组合物，其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
〔26〕α4β7整联蛋白依赖性的粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
〔27〕α4β7整联蛋白抑制剂，其含有上述〔1〕~〔24〕中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
根据本発明，提供具有至今为止未知的化学结构式的具有整联蛋白α4抑制作用的新化合物。
特别是，根据本发明，提供相对于α4β1的效果低、相对于α4β7效果高的具有选择性的具有整联蛋白α4抑制作用的新化合物。
根据本発明，还提供具有经口给药的可能性的具有整联蛋白α4抑制作用的化合物。
根据本発明还提供具有安全性的具有整联蛋白α4抑制活性的化合物。
根据本発明还提供具有持续性的具有整联蛋白α4抑制活性的化合物。
根据本发明，还提供在人的血液中具有整联蛋白α4抑制作用的新化合物。
根据本发明还提供含有上述新化合物和医药上可允许的担体的药物组合物。
根据本发明还提供含有上述新化合物的药物。
根据本发明还提供α4β7整联蛋白依赖性的粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂。
根据本发明还提供整联蛋白α4抑制剂。
具体实施方式
本说明书中，“可以具有取代基的”是指“取代或未取代”。没有特别说明时，取代基的位置和个数是任意的，没有特别限定。被2个以上取代基取代时，这些取代基可以相同也可以不同。作为取代基，可以列举例如卤素原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烯基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基、芳基、杂环基、芳基低级烷基、杂环低级烷基、芳基氧基、杂环氧基、芳基磺酰基、杂环磺酰基、二羟基硼烷基、低级烷基氨基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、低级烯基氧基、低级酰基氧基和低级酰基氨基等。
本说明书中，术语“低级”是指碳原子数为1~6的基团，“低级烷基”表示碳原子数为1~6的直链或支链或环状的烷基。可例举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基等，优选为甲基、乙基、正丙基。
“低级烯基”表示包括各异构体的碳原子数2~6的直链或支链状的烯基。可列举例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等，优选为乙烯基、烯丙基、丙烯基。
“低级炔基”表示包括各异构体的碳原子数2~6的直链或支链状的炔基。可列举例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、和己炔基等，优选为乙炔基、丙炔基。
作为“卤素原子”，可列举例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等，优选为氟原子、氯原子。
“低级烷氧基”表示具有碳原子数1~6的直链或支链或环状的烷基的烷氧基。可列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基。
“低级烷氧基甲基”表示被上述的“低级烷氧基”单取代或更多地取代的甲基。可列举例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基等，优选为甲氧基甲基、乙氧基甲基。
“卤代低级烷基”表示被上述的“卤素原子”单取代或更多地取代的低级烷基。可列举例如三氟甲基、二氟甲基、单三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、单氯甲基、三氟乙基、五氟乙基等，优选为三氟甲基。
“羟基低级烷基”表示被羟基取代的低级烷基，可列举例如羟基甲基、羟基乙基等，优选为羟基甲基。
“低级烷基氨基”表示被上述的“低级烷基”单取代或更多地取代的氨基。可列举例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、叔丁基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基和甲基乙基氨基等，优选为甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基。
“低级烷基氨基低级烷基”表示被氨基取代的低级烷基，所述氨基是被上述的“低级烷基”单取代或二取代的氨基。可列举例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基等，优选为甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、甲基氨基乙基。
“脂环烃”表示由碳原子和氢原子构成的环状结构，有全部由单键形成的环烷烃和可以含有双键的环烯烃等。可列举例如环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环己烯等，优选为环己烷、环己烯。
“杂芳基环”表示含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为环原子的4~10元芳香环。可列举例如吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、异噁唑环、噁唑环、异噻唑环、噻唑环、吡唑环、咪唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环、四唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并异噻唑环、苯并咪唑环、吲唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、酞嗪环、喹唑啉环、喹喔啉环、蝶啶环等，优选为吡啶环、嘧啶环。
“杂环”表示含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为环原子的4~10元单环~2环杂环。要说明的是，作为环原子的任意碳原子可以被氧代基取代，硫原子或氮原子被氧化形成氧化物也可以。另外，也可以与苯环稠合。可列举例如氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、二氧戊环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、噻唑烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、高哌啶环、高哌嗪环、吡唑烷环、咪唑烷环、四氢吡啶环、四氢嘧啶环、吗啉环、硫代吗啉环、吲哚啉环、异吲哚啉环、色满环、异色满环、氮杂吲哚啉环、哌啶酮环、咪唑并噁嗪环、咪唑并噻唑啉环、嘧啶酮环、乙内酰脲环、奎宁环等，优选为哌啶环、哌嗪环、四氢吡喃环、吗啉环。
“杂芳基”表示含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为环原子的4~10元的芳香环基。可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基等，优选为吡啶基，嘧啶基。
“杂环基”表示含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为环原子的4~10元的单环~2环的杂环基。要说明的是，作为环原子的任意碳原子可以被氧代基取代，硫原子或氮原子被氧化形成氧化物也可以。另外，也可以与苯环稠合。可列举例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、色满基、异色满基、氮杂吲哚林基、哌啶酮基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、嘧啶酮基、乙内酰脲基、奎宁基等，优选为哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶酮基、乙内酰脲基。
本发明中，作为通式(I)表示的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，式中优选下述:
通式(I)中，R1和R2优选各自独立地是氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或羟基低级烷基，更优选是氢原子或低级烷基，特别优选是氢原子和甲基。或者，R1和R2优选各自独立地是氢原子、低级烷基或羟基低级烷基。
通式(I)中，R1和R2键合形成的环优选是吡啶、环己烯、二氢吡喃和四氢吡啶，更优选是环己烯、二氢吡喃和四氢吡啶，特别优选是二氢吡喃和四氢吡啶。
通式(I)中，R3优选是低级烷基，更优选是异丙基、甲基，特别优选甲基。
通式(I)中，e、f、g和h优选是C-H或氮原子，更优选任意一个是氮原子，特别优选e或f是氮原子。
通式(I)中，B优选为羟基、低级烷氧基，更优选是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环己基氧基，特别优选是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基，最优选是异丁氧基。或者，B更优选是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环己基氧基，特别优选是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基。
通式(I)中，D优选是可以具有取代基的苯环或者可以具有取代基的杂芳基环，更优选是苯环、吡啶环、噻吩环，特别优选苯环。
通式(I)中，D的取代基优选是卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基，更优选氟原子。
通式(I)中，D表示苯环时，键合于D的氨基磺酰基和氨基羰基的取代位置优选为对位或间位，特别优选为对位。
通式(I)中，R4优选为氢原子、低级烷基，更优选为氢原子、甲基，特别优选为氢原子。
通式(I)中，R5优选为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级炔基、低级烷基氨基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的杂环基，更优选为可以具有取代基的低级烷基、低级烷基氨基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的杂环基，进一步优选为甲基、乙基、叔丁基、3-戊基、环丙基、叔丁基酰胺基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基，特别优选为叔丁基、环丙基。
通式(I)中，R5的取代基优选为卤素原子、羟基、低级烷氧基、三氟甲基、苯基，特别优选为氟原子、羟基、甲氧基、三氟甲基。
通式(I)中，R4和R5键合形成的环优选为可以具有取代基的杂环，特别优选为嘧啶酮、乙内酰脲。
通式(I)中，R4和R5键合形成的环的取代基优选为低级烷基、杂环基，特别优选为甲基、四氢吡喃基。
另外，特别优选下述化合物，通式(I)中，
R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基低级烷基，R1和R2可以键合形成可以被低级烷基取代的碳原子数为4~7的脂环烃、可以被低级烷基取代的杂芳基环、或可以被低级烷基取代的杂环，
D表示可以被卤素原子取代的苯环、或选自下式的杂芳基环，
Figure 866279DEST_PATH_IMAGE021
(式中、a表示与S的键合位置，b表示与N的键合位置)
R4表示氢原子，
R5表示可以具有选自低级烷氧基、卤素原子、羟基和芳基中的取代基的碳原子数2~5的烷基、杂芳基、或含有O作为环原子的杂环基，
其中，
D为可以被卤素原子取代的苯环时，D以对位与S和N键合，
D为
Figure 816917DEST_PATH_IMAGE022
表示的杂芳基环时，e表示氮原子，
R5为含有O作为环原子的杂环基时，R1和R2键合形成杂芳基环，
R5为被羟基取代的碳原子数2~5的烷基时，R5用下式表示，
Figure 699422DEST_PATH_IMAGE023
。
本发明的通式(I)所示的化合物可以形成盐的形态时，其盐是医药上可允许的盐即可，例如，相对于式中的羧基等酸性基团，可以列举铵盐、与钠、钾等的碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与三乙基胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己基胺等有机胺的盐、与精氨酸、赖氨酸等的碱性氨基酸的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团，可列举与盐酸、硫酸、磷酸等的无机酸的盐、与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等有机羧酸的盐、与甲磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。作为形成盐的方法，通过将通式(I)的化合物与必要的酸或碱以适当的量比在溶剂、分散剂中混合、由其它的盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换可以得到。
本发明化合物也可以含有通式(I)表示的化合物的溶剂化物、例如水合物、醇加成物等。
本发明化合物包括通式(I)表示的化合物的前药的形态。本发明化合物的前药是指，在生物体内的生理条件下通过利用酶、胃酸等的反应转化为通式(I)的化合物的化合物，即，因酶而发生氧化、还原、水解等转化为通式(I)所示的化合物的化合物、通过胃酸等发生水解等转化为通式(I)的化合物的化合物。作为通式(I)表示的化合物的前药，例示于实施例的化合物，但不限于这些化合物。例如，通式(I)表示的化合物具有氨基时，作为其前药，可列举该氨基被酰化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，通式(I)表示的化合物的氨基被二十碳酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物等。通式(I)表示的化合物具有羟基时，作为其前药，可列举该羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，通式(I)表示的化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、丁二酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等。通式(I)表示的化合物具有羧基时，作为其前药，可列举该羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如，通式(I)表示的化合物的羧基被甲酯化、乙酯化、正丙酯化、苯基酯化、异丙基酯化、异丁基酯化、环丁基酯化、环戊基酯化、环己基酯化、环庚基酯化、环丁基甲基酯化、环己基甲基酯化、正己基酯化、仲丁基酯化、叔丁基酯化、(4-四氢吡喃基)甲基酯化、(4-四氢吡喃基)酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等。特别是，通式(I)表示的化合物具有羧基时，作为其前药，优选该羰基被碳原子数为1~10的直链、支链、或环状的烷基酯化的化合物。这些化合物可以通过本身公知的方法由通式(I)表示的化合物制造。
另外，化合物(I)的前药也可以是在广川书店1990年出版的“医药品的开发”第7卷分子设计第163~198页记载的生理条件下变化为化合物(I)的化合物。
本发明包括式(I)表示的化合物的全部同位素。本发明化合物的同位素是至少1个原子被原子序数(质子数)相同、质量数(质子和中子数之和)不同的原子取代的物质。本发明化合物中包括的同位素的例子有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特别是3H、14C这样的发出放射能、释放中子的不稳定放射性同位素在药品或化合物的体内组织分布试验等时是有用的。稳定同位素不发生衰变，丰度几乎不变，也没有放射性，因此可以安全使用。本发明的化合物的同位素可通过将合成中使用的试剂置换为含有对应同位素的试剂根据常规方法转化。
通式(I)表示的化合物或其盐可以直接给药或者以各种药物组合物形式给药。作为这样的药物组合物的剂型，可以制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、储库剂或糖浆剂，可以使用普通的制剂助剂按照常规方法制造。
例如，片剂是通过将作为本发明的有效成分的苯丙氨酸衍生物与已知的辅助物质，例如乳糖、碳酸钙或磷酸钙等不活性稀释剂、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘合剂、藻酸、玉米淀粉或预胶化淀粉等填充剂、蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂、薄荷、岩黄栌油(アカモノ油)或樱桃等香味剂、硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑剂、脂肪、蜡、半固体或液体的多元醇、天然油或氢化油等软明胶胶囊和栓剂用赋形剂、水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、软化糖、葡萄糖、植物油等溶液用赋形剂混合而得到的。
以通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的抑制剂有可能可以用于整联蛋白α4依赖性的粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂。作为这样的炎症性疾病，可列举例如类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦氏综合征、哮喘、银屑病、过敏、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥和/或人免疫缺陷病毒感染(参照非专利文献1)。
用于上述目的的给药量根据目的治疗效果、给药方法、治疗时间、年龄、体重等确定，根据经口或非经口途径，通常成人每天的给药量在经口给药时可以使用1μg~5g、在非经口给药时可以使用0.01μg~1g。
根据通式(I)表示的磺酰胺衍生物，作为D的取代基，设计了酰基氨基。通过采用这样的结构，可以在人全血中得到α4β7整联蛋白抑制活性。而且，本发明的磺酰胺衍生物向门静脉转移，在循环血液中的暴漏量增加，因此可以得到效果。由该角度考虑，有用作α4β7整联蛋白依赖性的粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂的可能性。
进一步地，通式(I)的磺酰胺衍生物中，苯丙氨酸部分的苯基的2位和5位被氟原子取代。由此，可以得到相对于α4β1整联蛋白的效果低、相对于α4β7整联蛋白高的抑制活性。
本发明的通式(I)表示的化合物例如可以通过通式(M-1)表示的末端具有羧基的中间体与通式(M-II)表示的末端具有氨基的中间体的酰胺化反应制造。
酰胺化反应是公知的，例如可以列举(1)使用缩合剂的方法、(2)使用酰基卤的方法等。
(1)使用缩合剂的方法例如通过在例如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈等对本反应没有不良影响的溶剂中、例如在吡啶、三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等碱存在的条件下或不存在的条件下、例如在1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等缩合助剂存在或不存在的条件下、例如使用1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、或(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等缩合剂使羧酸和胺或其盐反应而进行。
(2)使用酰基卤的方法例如如下进行:使羧酸在例如二氯甲烷等对本反应没有不良影响的溶剂中，或者在没有溶剂的情况下、例如在DMF等催化剂存在的条件下或不存在的条件下与例如亚硫酰氯、草酰氯或亚硫酰溴等反应得到酰基卤，使酰基卤在例如二氯甲烷或THF等对本发明没有不良影响的溶剂中、例如在吡啶、三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺这样的碱存在下与胺或其盐反应。
Figure 615688DEST_PATH_IMAGE024
其中，通式(M-1)表示的末端具有羧基的中间体例如通过如下方法制造。
作为本发明的化合物的通式(M-1)表示的末端具有羧基的中间体中的代表性化合物的制备方法如下所示。要说明的是，在以下的说明中，没有特别说明时，式中的符号与上式(I)中的定义相同。
通式(M-1)中，D是可以具有选自低级烷基、低级烷氧基和卤素原子中的取代基的苯基或杂芳基，R4是氢原子的末端具有羧基的中间体(S7)例如可以采用以下记载的方法(制备方法A)等合成。
<制备方法A>
Figure 558236DEST_PATH_IMAGE025
式中，D1表示上述D表示的取代基或者例如通过脱保护等操作可容易地转化为D的取代基，式中、R21表示例如低级烷基等一般的酯的取代基。
通过使磺酰氯衍生物(S1)和苯胺衍生物(S2)在例如二氯甲烷、乙腈、THF或DMF等对本反应没有不良影响的溶剂中、例如在吡啶或三乙基胺等碱存在的条件下反应可以合成磺酰胺衍生物(S3)。所得到的磺酰胺衍生物(S3)例如在甲醇、乙醇或异丙醇等对本反应没有不良影响的溶剂中、通过例如采用钯碳、氢氧化钯或阮内镍等金属催化剂的催化还原反应、或者在酸性条件下(例如盐酸、乙酸或氯化铵等)使例如锌等金属作用可以合成胺衍生物(S4)。通过使所得到的胺衍生物(S4)与羧酸衍生物(S5)在例如二氯甲烷、THF、1,4-二噁烷、DMF或乙腈等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如吡啶、三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等碱存在的条件下或不存在的条件下、在例如HOBt、HOAt或HOSu等缩合助剂存在的条件下或不存在的条件下、例如使用WSC、DCC或HATU等缩合剂反应，可以衍生为对应的酰胺衍生物(S6)。接着，将酰胺衍生物(S6)在例如THF、1,4-二噁烷、甲醇或乙醇等的对本反应没有不良影响的溶剂中、进行使用氢氧化钠或氢氧化锂等碱的碱水解、使用利用盐酸或三氟乙酸的酸水解，由此可以制备目标羧酸衍生物(S7)。
通式(M-I)中，D为可以具有选自低级烷基、低级烷氧基和卤素原子中的取代基的苯基或杂芳基的末端具有羧基的中间体(S7)例如可以使用下述记载的方法(制备方法B或C)等合成。
<制备方法B>
Figure 996171DEST_PATH_IMAGE026
式中D1表示上述D表示的取代基或者通过例如脱保护等的操作可以容易地转化为D的取代基，式中R21表示例如低级烷基等一般的酯的取代基，式中X1表示例如氯、溴、碘等卤素原子、例如三氟甲磺酰氧基等离去基团。
使磺酰氯衍生物(S8)与苯胺衍生物(S2)在例如二氯甲烷、乙腈、THF或DMF等对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如吡啶或三乙基胺等的碱存在下反应可以合成磺酰胺衍生物(S9)。将得到的磺酰胺衍生物(S9)与例如双频哪醇基二硼烷等硼烷衍生物在例如DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如乙酸钾等碱的存在下，使用例如1,1'-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等金属催化剂进行偶联反应，衍生为对应的硼酸酯衍生物，接着对所得到的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等的对本反应没有不良影响的溶剂中，加入例如高碘酸钠或乙酸铵和水处理，将硼酸酯脱保护，可以合成对应的硼酸衍生物(S10)。将得到的硼酸衍生物(S10)和酰胺衍生物(S11)在例如二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)或DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如吡啶或三乙基胺等碱的存在下，使用例如乙酸铜(II)或三氟甲磺酸铜(II)等金属催化剂进行偶联反应，可以合成化合物(S6)。接着，将化合物(S6)在例如THF、1,4-二噁烷、甲醇或乙醇等的对本反应没有不良影响的溶剂中、进行使用例如氢氧化钠或氢氧化锂等碱的碱水解、使用例如盐酸或三氟乙酸的酸水解等，可以制造目标羧酸衍生物(S7)。
<制备方法C>
Figure 479105DEST_PATH_IMAGE027
式中D1表示上述D表示的取代基、或者通过例如脱保护等操作可以容易地转化为D的取代基，式中R21表示例如低级烷基等的一般的酯的取代基，式中X1表示例如氯、溴、碘等卤素原子、例如三氟甲磺酰氧基等离去基团。
使卤代芳基衍生物(S9)和酰胺衍生物(S11)在例如DMSO、NMP或DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或二氮杂双环十一烯(DBU)等碱的存在下使用例如碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或氯化亚铜(I)等金属催化剂进行偶联反应，可以合成化合物(S6)。接着，将化合物(S6)在例如THF、1,4-二噁烷、甲醇或乙醇等的对本反应没有不良影响的溶剂中、进行使用例如氢氧化钠或氢氧化锂等碱的碱水解、使用例如盐酸或三氟乙酸的酸水解等，可以制备目标羧酸衍生物(S7)。
作为本发明化合物的通式(M-II)表示的末端具有氨基的中间体(S16)可以采用例如下述所示的制备方法(制备方法D、E和F)等来合成。要说明的是，在以下的说明中，没有特别说明的情况下，式中的符号与上述(I)中的定义相同。
<制备方法D>
Figure 951674DEST_PATH_IMAGE028
式中R31表示例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等的通过例如脱保护等操作可以除去的一般的胺的取代基，式中X3表示例如氯、溴、碘等卤素原子、例如三氟甲磺酰氧基等离去基团，式中B1表示通过脱保护等操作可以容易地转化为B的取代基。
卤代芳基衍生物(S12)与例如双频哪醇基二硼烷等硼烷衍生物在例如DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如乙酸钾等碱的存在下，使用例如1,1'-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等金属催化剂进行偶联反应，衍生为对应的硼酸酯衍生物，接着对所得到的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等的对本反应没有不良影响的溶剂中，加入例如高碘酸钠或乙酸铵和水处理，将硼酸酯脱保护，可以合成对应的硼酸衍生物(S13)。将得到的硼酸衍生物(S13)与尿嘧啶衍生物(S14)在例如二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)或DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如吡啶或三乙基胺等的碱存在下、使用例如乙酸铜(II)或者三氟甲磺酸铜(II)等金属催化剂进行偶联反应，可以合成氨基酸衍生物(S15)。接着，将氨基酸衍生物(S14)进行使用例如盐酸或三氟乙酸的酸水解、或者氢解等脱保护，可以制备目标羧酸衍生物(S16)。
<制备方法E>
Figure 65124DEST_PATH_IMAGE029
式中R31表示例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等的通过例如脱保护等操作可以除去的一般的胺的取代基，式中R32和R33各自独立地表示例如低级烷基或可以具有取代基的苯环等的一般的酯的取代基，式中B1表示通过脱保护等操作可以容易地转化为B的取代基。
将硝基衍生物(S17)在例如甲醇、乙醇或异丙醇等的对本反应没有不良影响的溶剂中、进行使用例如钯碳、氢氧化钯或阮内镍等金属催化剂的催化还原反应、或者在酸性条件下(例如盐酸、乙酸或氯化铵等)例如使锌等金属作用，由此可以合成苯胺衍生物(S18)。使所得到的苯胺衍生物(S18)和氨基甲酸酯衍生物(S19)在例如二氯甲烷、1,4-二噁烷、THF、或DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、使用三乙基胺、吡啶或DBU等的碱反应，可以合成氨基酸衍生物(S15)。接着，将氨基酸衍生物(S15)进行使用例如盐酸、三氟乙酸的酸水解或氢解等脱保护，可以制造目标羧酸衍生物(S16)。
<制备方法F>
Figure 990355DEST_PATH_IMAGE030
式中R31表示例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等的通过例如脱保护等操作可以除去的一般的胺的取代基，式中X3、X4和X5各自独立地表示例如氯、溴、碘等卤素原子、例如三氟甲磺酰氧基等离去基团，式中，B1表示通过脱保护等操作可以容易地转化为B的取代基。
将卤代芳基衍生物(S20)和尿嘧啶衍生物(S14)在例如DMSO、NMP或DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或DBU等的碱的存在下、使用例如碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或氯化亚铜(I)等的金属催化剂进行偶联反应，可以合成化合物(S21)。将得到的化合物(S21)和卤化物(S22)在例如DMF等的对本反应没有不良影响的溶剂中、在例如通过碘等活化的锌粉末存在下使用例如三(二亚苄基丙酮)二钯（0）等金属催化剂和例如2-二环己基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)等有机合成中通常使用的配位体，进行根岸偶联反应，由此可以合成氨基酸衍生物(S15)。接着，对氨基酸衍生物(S15)进行例如使用盐酸或三氟乙酸的酸水解或氢解等的脱保护，可以制备目标羧酸衍生物(S16)。
基于以下的合成例、实施例和试验例更详细地说明本发明。这些是本发明的优选实施方式，本发明不受合成例、实施例、试验例的限定，可在不脱离本发明的范围的范围变化。另外，本发明中使用的试剂、装置、材料在没有特别说明的情况下可以商业上购得。
作为共同中间体的4-氨基-2,5-二氟-苯甲酸甲酯可以通过专利文献(WO2013/161904)中记载的方法合成。
Figure 276979DEST_PATH_IMAGE031
实施例化合物的合成中使用的中间体的合成例如下所示。
[合成例1]
4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 338476DEST_PATH_IMAGE032
(步骤1)
2,5-二氟-4-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯的合成
Figure 622827DEST_PATH_IMAGE033
向4-氨基-2,5-二氟-苯甲酸甲酯(3.0g，16.0mmol)的吡啶溶液(30ml)中加入4-硝基苯磺酰氯(8.9g，40.1mmol)，在50℃搅拌18小时。减压浓缩，将残渣用乙腈进行浆液洗涤，由此得到4-[双[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基]-2,5-二氟苯甲酸甲酯(11.6g)。加入THF(30mL)，加入1M的四丁基氟化铵/THF溶液(8.4mL)，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩，用乙酸乙酯稀释后，依次用0.5M的盐酸和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，将残渣用己烷/乙酸乙酯(7/3)进行浆液洗涤，由此得到标题化合物(5.3g，89%)。
Figure 97671DEST_PATH_IMAGE034
(步骤2)
4-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸甲酯的合成
Figure 125670DEST_PATH_IMAGE035
向(步骤1)中得到的化合物(2.4g，6.4mmol)的乙酸乙酯悬浮液(10.5mL)中加入10%的钯碳(0.4g)和甲醇(2.0mL)，在氢气氛中在室温下搅拌18小时。进行硅藻土过滤，减压浓缩后，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(1.9g，84%)。
Figure 307252DEST_PATH_IMAGE036
(步骤3)
4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸甲酯的合成
Figure 60707DEST_PATH_IMAGE037
向(步骤2)中得到的化合物(1.9g，5.4mmol)的二氯甲烷悬浮液(30mL)中依次加入三乙基胺(1.6mL，12mmol)、新戊酰氯(0.70mL，5.7mmol)，在室温下搅拌1小时。加入水，用二氯甲烷萃取，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，用乙腈进行浆液洗涤，由此得到标题化合物(2.1g，91%)。
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+。
(步骤4)
4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸的合成
Figure 960530DEST_PATH_IMAGE038
向(步骤3)中得到的化合物(2.1g，4.9mmol)的1,4-二噁烷溶液(36mL)中加入1M的氢氧化钠水溶液(12mL)，在室温下搅拌18小时。用1M的盐酸中和，在减压下浓缩后，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯/己烷(7/3)进行浆液洗涤，由此得到标题化合物(1.8g，88%)。
Figure 526640DEST_PATH_IMAGE039
[合成例2]、[合成例3]、[合成例5]、[合成例6]、[合成例8]~[合成例10]、[合成例12]、[合成例13]和[合成例15]的化合物可以通过[合成例1]的(步骤2)中得到的化合物与对应的羧酸或酰氯缩合，以与[合成例1]的化合物同样的方法合成。
[合成例2]
4-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 828309DEST_PATH_IMAGE040
MS (ESI) m/z 371 [M+H]+。
[合成例3]
4-[[4-(2-乙基丁酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 251200DEST_PATH_IMAGE041
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+。
[合成例4]
4-[[4-(叔丁基氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 638319DEST_PATH_IMAGE042
。
(步骤1)
4-[[4-(叔丁基氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸甲酯的合成
Figure 8120DEST_PATH_IMAGE043
向[合成例1]的(步骤1)中得到的化合物(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中依次加入氯甲酸4-硝基苯基酯(118mg，0.58mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(298μl，1.75mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入叔丁基胺(124μl，1.17mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物的三氟乙酸盐(15mg，10%)。MS (ESI) m/z 442 [M+H]+。
(步骤2)
4-[[4-(叔丁基氨基甲酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸的合成
Figure 961033DEST_PATH_IMAGE044
向(步骤1)中得到的化合物(15mg，0.034mmol)的1,4-二噁烷溶液(1ml)中加入1M氢氧化锂水溶液(204μl)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，以与(步骤1)同样的方法纯化，由此得到标题化合物(9.5mg，65%)。
MS (ESI) m/z 428 [M+H]+。
[合成例5]
4-[[4-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-羰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 758088DEST_PATH_IMAGE045
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+。
[合成例6]
2,5-二氟-4-[[4-(吡啶-4-羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 366923DEST_PATH_IMAGE046
MS (ESI) m/z 434 [M+H]+。
[合成例7]、[合成例11]、[合成例14]、[合成例19]、[合成例20]和[合成例21]的化合物可以通过在[合成例1]的(步骤1)中使相应的硝基芳基磺酰氯试剂作用于4-氨基-2,5-二氟-苯甲酸甲酯，以与[合成例1]的化合物同样的方法合成。
[合成例7]
4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-氟-苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 602733DEST_PATH_IMAGE047
MS (ESI) m/z 431 [M+H]+。
[合成例8]
2,5-二氟-4-[[4-(四氢吡喃-4-羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 613414DEST_PATH_IMAGE048
MS (ESI) m/z 441 [M+H]+。
[合成例9]
2,5-二氟-4-[[4-[(1-甲氧基环丙烷羰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 581370DEST_PATH_IMAGE049
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+。
[合成例10]
2,5-二氟-4-[[4-[(3-羟基-2,2-二甲基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 677502DEST_PATH_IMAGE050
MS (ESI) m/z 429 [M+H]+。
[合成例11]
4-[[5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 952888DEST_PATH_IMAGE051
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+。
[合成例12]
2,5-二氟-4-[[4-[[1-(三氟甲基)环丙烷羰基]氨基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 818076DEST_PATH_IMAGE052
MS (ESI) m/z 465 [M+H]+。
[合成例13]
2,5-二氟-4-[[4-[(1-羟基环丙烷羰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 956933DEST_PATH_IMAGE053
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+。
[合成例14]
4-[[6-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-吡啶基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 602678DEST_PATH_IMAGE054
MS (ESI) m/z 414 [M+H]+。
[合成例15]
2,5-二氟-4-[[4-[(1-苯基环丙烷羰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 852394DEST_PATH_IMAGE055
MS (ESI) m/z 473 [M+H]+。
[合成例16]
2,5-二氟-4-[[4-(2-氧代-4-四氢吡喃-4-基-1-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 837667DEST_PATH_IMAGE056
。
(步骤1)
4-[[4-(4-溴-2-氧代-1-吡啶基)-4-亚甲基-环己-1,5-二烯-1-基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸甲酯的合成
Figure 209743DEST_PATH_IMAGE057
向4-溴-1H-吡啶-2-酮(50mg，0.29mmol)的DMF溶液(2.0ml)中依次加入专利文献(WO2015/064580)中记载了制法的[4-[(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-1-亚甲基-环己-2,4-二烯-1-基]硼酸(0.11g，0.30mmol)、乙酸銅(II)(52mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(98μl)，在60℃搅拌18小时。将反应溶液减压浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(33mg，23%)。
MS (ESI) m/z 499 [M+H]+。
(步骤2)
4-[[4-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代-1-吡啶基]-4-亚甲基-环己-1,5-二烯-1-基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸甲酯的合成
Figure 280467DEST_PATH_IMAGE058
向 (步骤1)中得到的化合物(33mg，0.066mmol)的乙腈溶液(1.5ml)中加入1M的碳酸钠水溶液(0.5ml)。依次加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(21mg，0.10mmol)和双三苯基膦二氯化钯(II)(2.3mg，0.0032mmol)，在微波装置(130℃，10分钟)中进行反应。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(27mg，82%)。
MS (ESI) m/z 503 [M+H]+。
(步骤3)
2,5-二氟-4-[[4-(2-氧代-4-四氢吡喃-4-基-1-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸的合成
Figure 333874DEST_PATH_IMAGE059
向(步骤2)中得到的化合物(27mg，0.054mmol)的甲醇溶液(3.0ml)中加入10%的钯碳，在氢气氛中，在室温下搅拌2小时。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣溶解于甲醇(2.0ml)。加入4M的氢氧化锂水溶液(0.6ml)，在室温下搅拌18小时。用1M的盐酸中和，减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(13mg，50%)。
MS (ESI) m/z 491 [M+H]+。
[合成例17]和[合成例18]的化合物可以通过在[合成例16]的(步骤1)中，使N-甲基三甲基乙酰胺、或1,5,5-三甲基乙内酰脲作用，以与[合成例16]的化合物同样的方法合成。
[合成例17]
4-[[4-[2,2-二甲基丙酰基(甲基)氨基]苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 173654DEST_PATH_IMAGE060
MS (ESI) m/z 427 [M+H]+。
[合成例18]
2,5-二氟-4-[[4-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸
Figure 716630DEST_PATH_IMAGE061
MS (ESI) m/z 454 [M+H]+。
[合成例19]
4-[[3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 9071DEST_PATH_IMAGE062
MS (ESI) m/z 413 [M+H]+。
[合成例20]
4-[[5-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2-噻吩基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 866169DEST_PATH_IMAGE063
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+。
[合成例21]
4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-2-噻吩基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酸
Figure 118378DEST_PATH_IMAGE064
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+。
[合成例22]、[合成例26]、[合成例28]、[合成例29]、[合成例32]、[合成例33]和[合成例36]的化合物可以通过专利文献(WO2013/161904)中记载的方法合成。
[合成例22]
(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 769939DEST_PATH_IMAGE065
。
[合成例23]
(2S)-2-氨基-3-[4-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 815255DEST_PATH_IMAGE066
(步骤1)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(5,6-二甲基-2,4-二氧代-1H-嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 272782DEST_PATH_IMAGE067
向专利文献(WO2013/161904)中记载了制法的[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸(9.2g，29mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中依次加入乙酸銅(5.2g，29mmol)、5,6-二甲基尿嘧啶(4.0g，29mmol)和三乙基胺(10ml)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，减压浓缩后，将残渣通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1)纯化，由此得到标题化合物(0.83g，7%)。
Figure 821575DEST_PATH_IMAGE068
(步骤2)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 909616DEST_PATH_IMAGE069
向 (步骤1)得到的化合物(0.83g，2.0mmol)的DMF溶液(15ml)中依次加入碳酸钾(0.85g，6.0mmol)和碘甲烷(0.4ml)，在室温下搅拌1小时30分钟。将反应溶液进行减压浓缩，加入水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)。用乙酸乙酯萃取3次，将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物(0.64g，75%)。
Figure 176650DEST_PATH_IMAGE070
(步骤3)
(2S)-2-氨基-3-[4-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 437867DEST_PATH_IMAGE071
将(步骤2)得到的化合物(0.64g，1.5mmol)溶解于4M的盐酸/乙酸乙酯溶液(40ml)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液进行减压浓缩，加入乙酸乙酯(30ml)。在室温下搅拌30分钟后，滤取固体，由此得到标题化合物的盐酸盐(0.46g，93%)。
Figure 841166DEST_PATH_IMAGE072
[合成例24]
(2S)-2-氨基-3-[4-(1,7-二甲基-2,4-二氧代-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯
Figure 100109DEST_PATH_IMAGE073
(步骤1)
1-苄基-5-[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]-3,6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸乙酯的合成
Figure 916755DEST_PATH_IMAGE074
向1-苄基-3-氧代-哌啶-4-甲酸乙酯的盐酸盐(2.0g，6.7mmol)的乙醇溶液(20ml)中加入乙酸铵(5.2g，67mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液进行减压浓缩，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取2次，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将残渣溶解于二氯甲烷(50ml)。加入吡啶(0.6ml)，在冰冷却下加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.4g，6.7mmol)，在同温度下搅拌5小时。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(0.49g，16%)。
(步骤2)
(2S)-3-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸异丙酯的合成
Figure 653767DEST_PATH_IMAGE075
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(2g，6.4mmol)的DMF溶液(15ml)中依次加入碳酸钾(3g，22mmol)和2-碘丙烷(2.0ml)，在室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶液(1:1)萃取3次，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将残渣溶解于甲醇(40ml)和水(4.0ml)。依次加入锌粉末(3.5g，54mmol)和氯化铵(0.52g，9.7mmol)，在70℃搅拌1小时30分钟。将反应溶液进行硅藻土过滤后，减压浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物的三氟乙酸盐。
(步骤3)
(2S)-3-[4-(7-苄基-2,4-二氧代-1,5,6,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸异丙酯的合成
Figure 177153DEST_PATH_IMAGE076
向(步骤1)得到的化合物(0.49g，1.2mmol)的1,4-二噁烷溶液(20ml)中依次加入(步骤2)中得到的化合物(0.50g，1.1mmol)和DBU(0.42ml)，在60℃搅拌18小时。将反应溶液进行减压浓缩，加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取2次，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，通过以与[合成例4]的(步骤1)同样的方法纯化，由此得到标题化合物的三氟乙酸盐(0.40g，51%)。
(步骤4)
(2S)-3-[4-(7-苄基-1,7-二甲基-2,4-二氧代-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-鎓-3-基)苯基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸异丙酯的合成
Figure 170779DEST_PATH_IMAGE077
向(步骤3)得到的化合物(0.40g，0.59mmol)的DMF溶液(3.5ml)中依次加入碳酸钾(0.30g，2.2mmol)和碘甲烷(0.22ml，3.5mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，通过以与(步骤2)同样的方法纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(0.30g，71%)。
(步骤5)
(2S)-2-氨基-3-[4-(1,7-二甲基-2,4-二氧代-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯的合成
Figure 146825DEST_PATH_IMAGE078
向(步骤4)得到的化合物(0.30g，0.43mmol)的异丙醇溶液(5.0ml)中加入10%钯碳(50mg)，在氢气氛中在室温下搅拌18小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，减压浓缩后，将残渣溶解于1，4-二噁烷(2.0ml)和异丙醇(1.0ml)。加入4M的盐酸/1,4-二噁烷溶液(2.0ml)，在室温下搅拌5小时后，通过减压浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(0.15g，74%)。
MS (ESI) m/z 401 [M+H]+。
[合成例25]
(2S)-2-氨基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 687528DEST_PATH_IMAGE079
(步骤1)
4-氨基-3,6-二氢-2H-吡喃-5-甲酸乙酯的合成
Figure 330999DEST_PATH_IMAGE080
4-氧代四氢吡喃-3-甲酸乙酯(0.54g，3.1mmol)的乙醇溶液(10ml)中加入乙酸铵(2.4g，31mmol)，在60℃搅拌18小时。将反应溶液进行减压浓缩，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取2次，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，減圧濃縮，由此得到标题化合物(0.49g，quant.)。
(步骤2)
1,5,7,8-四氢吡喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮的合成
Figure 728482DEST_PATH_IMAGE081
向(步骤1)中得到的化合物(0.49g，3.1mmol)的乙腈溶液(6.0ml)中加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.74ml，6.2mmol)，在室温下搅拌30分钟。滤取固体，悬浮于8M的氨/甲醇溶液(5.0ml)。在70℃搅拌18小时，滤取固体，由此得到标题化合物(0.30g，57%)。
(步骤3)
3-(5-溴-2-吡啶基)-1,5,7,8-四氢吡喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮的合成
Figure 457403DEST_PATH_IMAGE082
向(步骤2)得到的化合物(0.53g，3.2mmol)的乙腈溶液(10.0ml)中依次加入5-溴-2-碘吡啶(1.1g，3.7mmol)、碘化铜(0.30g，1.6mmol)和DBU(0.93ml，6.4mmol)，在70℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，进行硅藻土过滤后，减压浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(0.26g，26%)。
(步骤4)
3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮的合成
Figure 536218DEST_PATH_IMAGE083
向(步骤3)得到的化合物(0.26g，0.80mmol)的DMF溶液(2.0ml)中依次加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和碘甲烷(0.25ml)，在室温搅拌5小时。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(0.20g，74%)。
(步骤5)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯的合成
Figure 96512DEST_PATH_IMAGE084
将锌粉末(0.12g，1.8mmol)悬浮于DMF(2.0ml)，加入碘(34mg，0.13mmol)后，在室温搅拌15分钟。依次加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯(0.23g，0.70mmol)和碘(34mg，0.13mmol)，在室温下搅拌30分钟。
向别的容器中加入(步骤4)中得到的化合物(0.20g，0.59mmol)，溶解于DMF(1.0ml)。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.015mmol)、SPhos(24mg，0.058mmol)，搅拌10分钟。将该混合溶液加入预先调制的混合溶液，脱气和氩置换操作进行3次后，在60℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(0.12g，45%)。
(步骤6)
(2S)-2-氨基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯的合成
Figure 602580DEST_PATH_IMAGE085
将(步骤5)得到的化合物(0.12g，0.26mmol)溶解于1,4-二噁烷(1.0ml)和甲醇(1.0ml)。加入4M的盐酸/1,4-二噁烷溶液(1.0ml)，在室温下搅拌5小时后，通过减压浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(0.10mg，quant.)。MS (ESI) m/z 361 [M+H]+。
[合成例26]
(2S)-2-氨基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 818798DEST_PATH_IMAGE086
[合成例27]、[合成例31]和[合成例40]的化合物可通过在[合成例25]的(步骤1)中使用对应的1,2-酮酸酯试剂，以与[合成例25]的化合物同样的方法合成。
[合成例27]
(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯
Figure 763620DEST_PATH_IMAGE087
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+。
[合成例28]
(2S)-2-氨基-3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 116104DEST_PATH_IMAGE088
。
[合成例29]
(2S)-2-氨基-3-[4-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 58652DEST_PATH_IMAGE089
[合成例30]的化合物可通过在[合成例25]的(步骤1)中使用3-氧代四氢吡喃-4-甲酸乙酯以与[合成例25]的化合物同样的方法合成。
[合成例30]
(2S)-2-氨基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧代-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 496587DEST_PATH_IMAGE090
MS (ESI) m/z 361 [M+H]+。
[合成例31]
(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯
Figure 480985DEST_PATH_IMAGE091
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+。
[合成例32]
(2S)-2-氨基-3-[4-(3-甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 953555DEST_PATH_IMAGE092
。
[合成例33]
(2S)-2-氨基-3-[4-(3,7-二甲基-2,6-二氧代-嘌呤-1-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 801425DEST_PATH_IMAGE093
[合成例34]的化合物可通过在[合成例25]的(步骤3)中使用6-甲基尿嘧啶或5,6-二甲基尿嘧啶，以与[合成例25]的化合物同样的方法合成。
[合成例34]
(2S)-2-氨基-3-[6-(3,4,5-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 788973DEST_PATH_IMAGE094
MS (ESI) m/z 333 [M+H]+。
[合成例35]
(2S)-2-氨基-3-[6-(3,4-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 13281DEST_PATH_IMAGE095
(步骤1)
3-(5-溴吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure 340357DEST_PATH_IMAGE096
向6-甲基尿嘧啶(0.40g，3.2mmol)的乙腈溶液(10ml)中依次加入5-溴2-碘吡啶(1.1g，3.7mmol)、碘化铜(0.30g，1.6mmol)和DBU(0.93ml， 6.4mmol)，在70℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，进行硅藻土过滤后，减压浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(0.23g， 26%)。
MS (ESI) m/z 282 [M+H]+。
(步骤2)
3-(5-溴吡啶-2-基)-1,6-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure 624708DEST_PATH_IMAGE097
向(步骤1)中得到的化合物(0.23g，0.82mmol)的DMF溶液(2.0ml)中依次加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和碘甲烷(0.25ml)，在室温下搅拌5小时。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣通过与(步骤1)同样的方法(反相HPLC制备)纯化，由此得到标题化合物(0.18g，74%)。
Figure 99551DEST_PATH_IMAGE098
(步骤3)
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(6-(3,4-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯的合成
Figure 861971DEST_PATH_IMAGE099
将锌粉末(0.12g，1.8mmol)悬浮于DMF(2.0ml)，加入碘(34mg， 0.13mmol)后，在室温下搅拌15分钟。依次加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯(0.23g，0.70mmol)和碘(34mg， 0.13mmol)，在室温下搅拌30分钟。
向别的容器中加入(步骤2)中得到的化合物(0.18g， 0.60mmol)，溶解于DMF(1.0ml)。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg， 0.015mmol)、SPhos(24mg， 0.058mmol)，搅拌10分钟。将该混合溶液加入预先调制的混合溶液，脱气和氩置换操作进行3次后，在60℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩后，将残渣通过与(步骤1)同样的方法(反相HPLC制备)纯化，由此得到标题化合物(0.11g，43%)。
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+。
(步骤4)
(2S)-2-氨基-3-[6-(3,4-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯的合成
Figure 43554DEST_PATH_IMAGE100
将(步骤3)中得到的化合物(0.11g,0.26mmol)溶解于1,4-二噁烷(1.0ml)和甲醇(1.0ml)。加入4M的盐酸/1,4-二噁烷溶液(1.0ml)，在室温下搅拌5小时后，通过减压浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(0.10g， quant.)。
MS (ESI) m/z 319 [M+H]+。
[合成例36]
(2S)-2-氨基-3-[4-(3,4-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 561123DEST_PATH_IMAGE101
。
[合成例37]
(2S)-2-氨基-3-[5-(1-甲基-2,4-二氧代-5,6,7,8-四氢喹唑啉-3-基)-2-吡啶基]丙酸异丙酯
Figure 460946DEST_PATH_IMAGE102
(步骤1)
2-[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]环己烯-1-甲酸乙酯的合成
Figure 27056DEST_PATH_IMAGE103
将2-氧代环己烷甲酸乙酯(1.5mL,8.823mmol)溶解于甲醇(90mL)。向该溶液中加入乙酸铵(6.80g，88.23mmol)，在60℃搅拌14小时。将反应溶液的溶剂减压除去后，向残渣中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，将得到的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不容物后，将残渣溶解于二氯甲烷(45mL)。在该溶液中加入吡啶(0.86mL，10.65mmol)，冷却至0℃后，加入(4-硝基苯基)氯甲酸酯(1.879g，9.322mmol)，缓慢地返回至室温的同时，搅拌14小时。将反応溶液的溶剂减压除去后，将得到的残渣使用硅胶柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，由此得到淡黄色固体形式的标题化合物(2.72g，94.0%)。
MS (ESI) m/z 335[M+H]+。
(步骤2)
3-(6-溴-3-吡啶基)-5,6,7,8-四氢-1H-喹唑啉-2,4-二酮的合成
Figure 63145DEST_PATH_IMAGE104
将(步骤1)中得到的化合物(1.47g，4.401mmol)溶解于1,4-二噁烷(45mL)，加入6-溴吡啶-3-胺(0.795g，4.621mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.31mL，8.802mmol)，在室温下搅拌17小时。将反应溶液的溶剂减压除去后，将得到的残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，通过与[合成例4]的(步骤1)同样的方法纯化，由此得到标题化合物(719mg，30.2%)。
MS (ESI) m/z 322[M+H]+。
(步骤3)
3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮的合成
Figure 253080DEST_PATH_IMAGE105
将(步骤2)中得到的化合物(719mg，2.232mmol)溶解于二甲基甲酰胺(8mL)，加入碳酸钾(770mg，5.580mmol)和碘甲烷(207uL，3.348mmol)，在室温搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物后，将溶剂减压除去，得到残渣。将得到的残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，通过与[合成例4]的(步骤1)同样的方法纯化，得到标题化合物(269mg，35.9%)。
MS (ESI) m/z 336[M+H]+。
(步骤4)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2,4-二氧代-5,6,7,8-四氢喹唑啉-3-基)-2-吡啶基]丙酸异丙酯的合成
Figure 640199DEST_PATH_IMAGE106
将锌粉末(157mg，2.40mmol)悬浮于DMF(2.0ml)，加入碘(46.3mg，0.18mmol)后，在室温搅拌15分钟。依次加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯(269mg，0.801mmol)和碘(46.3mg，0.18mmol)，在室温下搅拌30分钟。
向别的容器中加入(步骤3)中得到的化合物(256mg、0.801mmol)，溶解于DMF(2.0ml)。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.3mg，0.020mmol)、SPhos(32.9mg，0.0801mmol)，搅拌10分钟。将该混合溶液加入预先调制的混合溶液，脱气和氩置换操作进行3次后，在60℃搅拌15小时。将反应溶液冷却至室温，加入水(25ml)和二氯甲烷(25ml)。进行硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取2次后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(223mg、57.3%)。
MS (ESI) m/z 487[M+H]+。
(步骤5)
(2S)-2-氨基-3-[5-(1-甲基-2,4-二氧代-5,6,7,8-四氢喹唑啉-3-基)-2-吡啶基]丙酸异丙酯盐酸盐的合成
Figure 744422DEST_PATH_IMAGE107
将(步骤4)中得到的化合物(223mg，0.459mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)。向该溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.2mL)，在室温搅拌7小时。将溶剂减压除去后，冷冻干燥，由此得到标题化合物(219mg，quant.)。
MS (ESI) m/z 387[M+H]+。
[合成例38]的化合物可通过在[合成例23]的(步骤2)中使2-碘代丙烷作用，以与[合成例23]的化合物同样的方法合成。
[合成例38]
(2S)-2-氨基-3-[4-(3-异丙基-4,5-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸甲酯
Figure 962913DEST_PATH_IMAGE108
MS (ESI) m/z 360 [M+H]+。
[合成例39]
(2S)-2-氨基-3-[4-[5-(羟基甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯
Figure 759968DEST_PATH_IMAGE109
(步骤1)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(5-(羟基甲基)-6-甲基-2,4-二氧代-1H-嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 368804DEST_PATH_IMAGE110
向专利文献(WO2013/161904)中记载了制法的[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸(0.15g，0.47mmol)的DMSO溶液(1ml)中依次加入乙酸銅(90mg，0.47mmol)、5-(羟基甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-(1H，3H)-二酮(78mg，0.5mmol)和吡啶(0.08ml)，在60℃搅拌18小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，减压浓缩后，将得到的残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，通过与[合成例4]的(步骤1)同样的方法纯化，由此得到标题化合物(69mg，33.9%)。
Figure 604613DEST_PATH_IMAGE111
(步骤2)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-{5-(羟基甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基}苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 615295DEST_PATH_IMAGE112
向(步骤1)中得到的化合物(69mg，0.16mmol)的DMF溶液(1ml)中依次加入碳酸钾(24mg，0.17mmol)和碘甲烷(0.012ml)，在室温下搅拌1小时30分钟。将反应溶液减压浓缩后，将得到的残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，通过与[合成例4]的(步骤1)同样的方法纯化，得到标题化合物(34mg，47.5%)。
MS (ESI) m/z 448[M+H]+。
(步骤3)
(2S)-2-氨基-3-[4-[5-(羟基甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 583251DEST_PATH_IMAGE113
将(步骤2)中得到的化合物(14mg，0.031mmol)溶解于三氟乙酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液进行减压浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐(15mg，quant.)。
MS (ESI) m/z 348[M+H]+。
[合成例40]
(2S)-2-氨基-3-[6-(1-甲基-2,4-二氧代-5,6,7,8-四氢喹唑啉-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 679383DEST_PATH_IMAGE114
MS (ESI) m/z 359[M+H]+。
[合成例41]
(2S)-2-氨基-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯
Figure 187724DEST_PATH_IMAGE115
(步骤1)
3-苯甲酰基-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure 318491DEST_PATH_IMAGE116
向尿嘧啶(5.0g，45mmol)的乙腈溶液(50ml)中依次加入二炭酸二叔丁基酯(10.2g，47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯进行浆液洗涤。将得到的固体溶解于二氯甲烷(50ml)，加入N,N-二异丙基乙基胺(7.9ml，45mmol)。在冰冷却下，加入苯甲酰氯(5.3g，37mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，用二氯甲烷萃取2次，将有机层用0.5M的盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残渣用乙酸乙酯进行浆液洗涤，由此得到标题化合物(9.4g，66%)。
Figure 457349DEST_PATH_IMAGE117
(步骤2)
3-苯甲酰基-1-甲基-嘧啶-2,4-二酮的合成
Figure 598699DEST_PATH_IMAGE118
向(步骤1)中得到的化合物(9.4g，30mmol)的二氯甲烷溶液(5.0ml)中加入三氟乙酸(8.0ml)，在室温下搅拌3小时。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣溶解于乙腈(50ml)。依次加入碳酸钾(4.5g，33mmol)和碘甲烷(2.8ml，45mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水(30ml)，在室温下搅拌30分钟。通过滤取固体，得到标题化合物(7.4g，quant.)。
Figure 848415DEST_PATH_IMAGE119
(步骤3)
1-甲基尿嘧啶的合成
Figure 833688DEST_PATH_IMAGE120
向(步骤2)中得到的化合物(7.4g，30mmol)中加入8M的氨/甲醇溶液(50ml)，在室温下搅拌5小时。滤取固体后(一号晶体)，将滤液减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯进行浆液洗涤(二号晶体)，收集得到的固体，由此得到标题化合物(4.2g，quant.)。
Figure 205764DEST_PATH_IMAGE121
(步骤4)
3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-嘧啶-2,4-二酮和3-(5-碘-2-吡啶基)-1-甲基-嘧啶-2,4-二酮的混合物的合成
Figure 276488DEST_PATH_IMAGE122
向(步骤3)中得到的化合物(0.22g，1.7mmol)的DMF溶液(5.0ml)中依次加入5-溴-2-碘吡啶(0.74g，2.6mmol)、碘化铜(0.50g，2.6mmol)和三乙基胺(1.0ml，6.9mmol)，在140℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，加入水(25ml)和二氯甲烷(25ml)。进行硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取两次后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，通过将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的混合物(1:1)(0.29g)。
(步骤5)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯的合成
Figure 329895DEST_PATH_IMAGE123
将锌粉末(96mg，1.5mmol)悬浮于DMF(2.0ml)，加入碘(26mg，0.10mmol)后，在室温下搅拌15分钟。依次加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯(0.19g，0.59mmol)和碘(26mg，0.10mmol)，在室温下搅拌30分钟。
向别的容器中加入(步骤4)得到的混合物(0.29g)，使其溶解于DMF(1.0ml)。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22mg，0.024mmol)、SPhos(20mg，0.049mmol)，搅拌10分钟。将该混合溶液加入预先调制的混合溶液，脱气和氩置换操作进行3次后，在60℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，加入水(25ml)和二氯甲烷(25ml)。进行硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取2次后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(0.21g)。
Figure 169675DEST_PATH_IMAGE124
(步骤6)
(2S)-2-氨基-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯的合成
Figure 712652DEST_PATH_IMAGE125
将(步骤5)中得到的化合物(0.21g，0.52mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0ml)和甲醇(1.0ml)。加入4M的盐酸/1，4-二噁烷溶液(2.0ml)，在室温下搅拌5小时后，减压浓缩，由此得到标题化合物的盐酸盐(0.18g，quant.)。
MS (ESI) m/z 305[M+H]+。
[合成例42]
(2S)-2-氨基-3-[6-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸异丙酯TFA盐
Figure 5093DEST_PATH_IMAGE126
(步骤1)
3-苯甲酰基-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure 862190DEST_PATH_IMAGE127
与[合成例40]的(步骤1)同样地，将由胸腺嘧啶衍生的5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.0g，13.3mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)，加入N,N-二异丙基乙基胺(3.4ml，20mmol)。在冰冷却下加入苯甲酰氯(2.3g，16.4mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残渣用乙酸乙酯进行浆液洗涤，由此得到标题化合物。
MS (ESI) m/z 331[M+H]+。
(步骤2)
3-苯甲酰基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure 618794DEST_PATH_IMAGE128
向(步骤1)中得到的化合物中加入4M盐酸/1,4-二噁烷溶液(15ml)和1,4-二噁烷(15ml)，在室温下搅拌。将反应溶液进行减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯和己烷的混合溶液进行浆液洗涤，由此得到白色固体(2.87g)。将得到的固体溶解于乙腈(60ml)，依次加入碳酸钾(2.6g，18.8mmol)和碘甲烷(1.6ml，25.7mmol)，在室温下搅拌。将反应溶液减压馏去，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。
MS (ESI) m/z 245[M+H]+。
(步骤3)
1-甲基-胸腺嘧啶的合成
Figure 270355DEST_PATH_IMAGE129
向(步骤2)中得到的化合物中加入8M的氨/甲醇溶液(10ml)和甲醇(5ml)，在室温下搅拌。将反应溶液减压馏去，将残渣用甲醇进行浆液洗涤，由此得到标题化合物(1.25g)。
MS (ESI) m/z 141[M+H]+。
(步骤4)
3-(5-溴吡啶-2-基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
Figure 315671DEST_PATH_IMAGE130
向(步骤3)中得到的化合物(712mg，5.08mmol)的DMF溶液中依次加入5-溴-2-碘吡啶(1.44g，5.08mmol)、碘化铜(967mg，5.15mmol)和三乙基胺(0.71ml，5.48mmol)，在140℃搅拌1晚。将反应溶液冷却至室温，加入水和二氯甲烷。进行硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取2次后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物的混合物(350mg，23%)。
Figure 710881DEST_PATH_IMAGE131
(步骤5)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯的合成
Figure 823455DEST_PATH_IMAGE132
将锌粉末(232mg，3.55mmol)悬浮于DMF(5ml)，加入碘(75mg，0.30mmol)后，在室温下搅拌15分钟。依次加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸异丙酯(422mg，1.18mmol)和碘(75mg，0.30mmol)，在室温下搅拌30分钟。
向别的容器中加入(步骤4)中得到的化合物(350mg，1.18mmol)，使其溶解于DMF(5ml)。依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg，0.03mmol)、SPhos(49mg，0.12mmol)，搅拌10分钟。将该混合溶液加入预先调制的混合溶液，脱气和氩置换操作进行3次后，在60℃搅拌18小时，将反应溶液冷却至室温，加入水(25ml)和二氯甲烷(25ml)。进行硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取2次后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(404mg，77%)。
MS (ESI) m/z 447[M+H]+。
(步骤6)(2S)-2-氨基-3-[6-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)-3-吡啶基]丙酸异丙酯TFA盐的合成
Figure 911497DEST_PATH_IMAGE133
将(步骤5)中得到的化合物(93mg，0.21mmol)溶解于三氟乙酸(3ml)，在室温下搅拌30分钟。将溶剂减压浓缩后，加入水，进行冷冻干燥，由此得到标题化合物(96mg，81%)。
Figure 178530DEST_PATH_IMAGE134
[合成例43]
4-((4-(4,4-二甲基戊-2-炔酰胺基)苯基)磺酰胺基)-2,5-二氟苯甲酸
Figure 174168DEST_PATH_IMAGE135
(步骤1)
4,4-二甲基戊-2-炔酸的合成
Figure 843047DEST_PATH_IMAGE136
在氮气氛中在-65℃向3,3-二甲基-1-丁炔(5.5g，67mmol)的THF(100ml)溶液中滴加正丁基锂(29ml，73.8mmol，2.5M己烷溶液)。将反应溶液在-78℃搅拌30分钟。通入用浓硫酸干燥了的二氧化碳气体20分钟后，将反应溶液缓慢地升温至室温。加入水(30ml)使反应停止后，加入10%盐酸使其为酸性，用二乙基醚萃取。将有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液(50ml、2回)、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此得到标题化合物的粗纯化物(9.5g)。
Figure 101990DEST_PATH_IMAGE137
(步骤2)
4-((4-(4,4-二甲基戊-2-炔酰胺基)苯基)磺酰胺基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯的合成
Figure 590740DEST_PATH_IMAGE138
向(步骤1)中得到的化合物(74mg，0.585mmol)和[合成例1]的(步骤2)中得到的化合物(200mg、0.585mmol)的DMF(10ml)溶液中依次加入HATU(267mg，0.702mmol)和N,N-二异丙基胺(1ml)，在室温搅拌1晚。向反应溶液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml、3次)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将残渣用硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化，由此得到标题化合物(157mg，87%)。
(步骤3)
4-((4-(4,4-二甲基戊-2-炔酰胺基)苯基)磺酰胺基)-2,5-二氟苯甲酸的合成
Figure 655648DEST_PATH_IMAGE139
将(步骤2)中得到的化合物(157mg，0.35mmol)溶解于甲醇(6ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂1水和物(44mg，1.05mmol)，在室温下搅拌1晚。将反应溶液减压浓缩后，用1M的盐酸调节至pH=3~4，滤去白色固体，由此得到标题化合物(132mg，87%)。
Figure 179033DEST_PATH_IMAGE140
[合成例44]
2,5-二氟-4-((6-新戊酰胺基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸
Figure 343298DEST_PATH_IMAGE141
(步骤1)
6-硝基-1H-吲哚-3-磺酰氯的合成
Figure 647241DEST_PATH_IMAGE142
在0℃向硫酸钠(74.6g，18.5mmol)和氯磺酸(45.1ml，678.0mmol)的氯仿(454ml)溶液中滴加6-硝基-1H-吲哚(3.0g，18.5mmol)的氯仿(302ml)溶液，搅拌1小时。将反应溶液缓慢地注入水中，搅拌后，过滤固体，干燥，得到标题化合物的粗产物(13g，68%)。
Figure 187943DEST_PATH_IMAGE143
(步骤2)
N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-硝基-1H-吲哚-3-磺酰胺的合成
Figure 565835DEST_PATH_IMAGE144
将(步骤1)的到的粗产物(11.0g)和4-溴-2,5-二氟苯胺(8.76g，42.3mmol)的吡啶(110ml)溶液在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化，由此得到标题化合物(1.5g，8.3%)。
Figure 166581DEST_PATH_IMAGE145
(步骤3)
4-((6-氨基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯的合成
Figure 193705DEST_PATH_IMAGE146
将(步骤2)中得到的化合物(1.5g，3.5mmol)、乙酸钯(313mg，1.4mmol)、1,1’-双（二苯基膦)二茂铁 (1.15g，2.1mmol)和三乙基胺(703mg，7.0mmol)悬浮于DMSO(150ml)和甲醇(150ml)中，在一氧化碳气氛中在100℃、4Mpa搅拌1晚。将反应溶液进行减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将残渣用硅胶柱色谱(甲醇:二氯甲烷=20:1)纯化，由此得到标题化合物(200mg，15%)。
Figure 538099DEST_PATH_IMAGE147
(步骤4)
2,5-二氟-4-((6-新戊酰胺基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
Figure 36076DEST_PATH_IMAGE148
将(步骤3)中得到的化合物(200mg，0.52mmol)、新戊酰氯(76mg，0.63mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(7滴)溶解于二氯甲烷(10ml)，在室温下搅拌4小时。将反应溶液浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇=20:1)纯化，由此得到标题化合物(110mg，45%)。
MS (ESI) m/z 466[M+H]+。
(步骤5)
2,5-二氟-4-((6-新戊酰胺基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸的合成
Figure 604461DEST_PATH_IMAGE149
将(步骤4)中得到的化合物(110mg，0.24mmol)溶解于THF(1ml)，加入2M的氢氧化锂水溶液(0.5ml)，在室温下搅拌5小时。将反应溶液浓缩后，用反相HPLC纯化，由此得到标题化合物(40mg，38%)
Figure 820678DEST_PATH_IMAGE150
[合成例45]
2,5-二氟-4-((5-新戊酰胺基-1H-吲哚)-3-磺酰胺基)苯甲酸
Figure 703184DEST_PATH_IMAGE151
以与[合成例44]同样的方法得到标题化合物。
[合成例46]
2,5-二氟-4-((3-新戊酰胺基-1H-吲哚)-6-磺酰胺基)苯甲酸的合成
Figure 55668DEST_PATH_IMAGE152
(步骤1)
6-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚的合成
Figure 794953DEST_PATH_IMAGE153
在室温下向6-溴-1H-吲哚(5.0g，25.5mmol)的THF(100ml)溶液中加入氢化钠(1.33g，33.2mmol 60% 矿物油溶液)，搅拌10分钟。接着，缓慢地加入三异丙基氯硅烷(5.4g，28.05mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(8.6g，91%)。
(步骤2)
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-磺酰氯的合成
Figure 232888DEST_PATH_IMAGE154
向(步骤1)中得到的化合物(4.4g，12.5mmol)的THF(80ml)溶液中在-65℃加入正丁基锂(2.5M，6ml，15mmol)，搅拌1小时。在-78℃向反应溶液中通入二氧化硫15分钟。接着加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.0g，15mmol)后，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(1.48g，30%)。
Figure 919084DEST_PATH_IMAGE155
(步骤3)
N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的合成
Figure 188392DEST_PATH_IMAGE156
将(步骤2)中得到的化合物(984mg，2.64mmol)和4-溴-2，5-二氟苯胺(500mg，2.4mmol)的吡啶(10ml)溶液在室温搅拌1晚。将反应溶液减压浓缩后，将残渣稀释到水(30ml)中，用乙酸乙酯(50ml，2次)萃取。用硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化，由此得到标题化合物(1.5g，8.3%)。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将残渣稀释到二乙基醚(20ml)中，过滤固体，干燥，由此得到标题化合物(500mg，38%)。
Figure 301841DEST_PATH_IMAGE157
(步骤4)
2,5-二氟-4-(1H-吲哚-6-磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
Figure 227072DEST_PATH_IMAGE158
使用(步骤3)中得到的化合物以与[合成例44]的(步骤3)同样的方法得到标题化合物。
Figure 451380DEST_PATH_IMAGE159
(步骤5)
2,5-二氟-4-((3-硝基-1H-吲哚)-6-磺酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
Figure 342238DEST_PATH_IMAGE160
将(步骤4)中得到的化合物(200mg、0.546mmol)的乙酸酐(10ml)溶液用冰冷却，用注射器加入硝酸(1ml)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入水(20ml)中后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物(140mg，63%)。
Figure 626588DEST_PATH_IMAGE161
(步骤6)
4-((3-氨基-1H-吲哚)-6-磺酰胺基)-2,5-二氟苯甲酸甲酯的合成
Figure 773536DEST_PATH_IMAGE162
向(步骤5)中得到的化合物(120mg，0.29mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入钯碳(30mg)和三乙基胺(3滴)，在氢气氛中搅拌1小时。过滤反应液，将滤液浓缩，由此得到标题化合物(108mg，98%)。
(步骤7)
2,5-二氟-4-((3-新戊酰胺基-1H-吲哚)-6-磺酰胺基)苯甲酸的合成
Figure 801535DEST_PATH_IMAGE163
使用(步骤6)中得到的化合物以与[合成例44]的(步骤4)、(步骤5)同样的方法得到标题化合物。
Figure 45434DEST_PATH_IMAGE164
[实施例1]
(2S)-2-[[4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(A1)
Figure 500687DEST_PATH_IMAGE165
(步骤1)
(2S)-2-[[4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲酯的合成
Figure 400509DEST_PATH_IMAGE166
向[合成例1]的化合物(50mg，0.12mmol)和[合成例22]的化合物的盐酸盐(52mg，0.13mmol)的DMF溶液(2.0ml)中依次加入HATU(55mg，0.15mmol)、和N,N-二异丙基胺(62μl)，在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(64mg，71%)。
(步骤2)
(2S)-2-[[4-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸的合成
Figure 28937DEST_PATH_IMAGE167
向(步骤1)中得到的化合物(64mg，0.085mmol)的1,4-二噁烷溶液(2.0ml)中依次加入水(2.0ml)和1M的氢氧化钠水溶液(0.26ml)，在室温下搅拌5小时。加入1M的盐酸中和，减压浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(54mg，87%)。
[实施例2]
(2S)-2-[[2,5-二氟-4-[[4-(哌啶-4-羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(A6)
Figure 65026DEST_PATH_IMAGE168
(步骤1)
4-[[4-[[2,5-二氟-4-[[(1S)-2-甲氧基-1-[[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)环己-2,4-二烯-1-基]甲基]-2-氧代-乙基]氨基甲酰基]苯基]氨磺酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure 691179DEST_PATH_IMAGE169
向[合成例5]的化合物(40mg，0.074mmol)和[合成例22]的化合物的盐酸盐(32mg，0.082mmol)的DMF溶液(2.0ml)中依次加入HATU(34mg，0.089mmol)和N,N-二异丙基胺(33μl)，在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物。
(步骤2)
(2S)-2-[[2,5-二氟-4-[[4-(哌啶-4-羰基氨基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸的合成
Figure 875036DEST_PATH_IMAGE170
向(步骤1)中得到的化合物中加入水(2.0ml)和4M的盐酸/1,4-二噁烷，在50℃搅拌18小时。在减压下浓缩，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物的三氟乙酸盐(4.5mg，8.0% 2步)。
[实施例3]
(2S)-2-[2,5-二氟-4-[(4-新戊酰胺基苯基)磺酰胺基]苯甲酰胺基]-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基]丙酸(A75)
Figure 244838DEST_PATH_IMAGE171
向A53(10.3mg，0.015mmol)的甲醇溶液中加入催化剂量的5%铑碳，在70℃、60bar反应。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物。
表1所示的化合物可通过使用选自[合成例1]~[合成例21]和[合成例43]~[合成例46]的任意羧酸中间体和选自[合成例22]~[合成例42]的任意胺中间体或其盐以与[实施例1]的化合物同样的方法合成。
Figure 401012DEST_PATH_IMAGE172
Figure 198067DEST_PATH_IMAGE173
Figure 364825DEST_PATH_IMAGE174
Figure 272738DEST_PATH_IMAGE175
Figure 283420DEST_PATH_IMAGE176
Figure 313693DEST_PATH_IMAGE177
Figure 409825DEST_PATH_IMAGE178
Figure 121429DEST_PATH_IMAGE179
Figure 314513DEST_PATH_IMAGE180
Figure 453370DEST_PATH_IMAGE181
Figure 771219DEST_PATH_IMAGE182
Figure 286514DEST_PATH_IMAGE183
Figure 334104DEST_PATH_IMAGE184
Figure 643863DEST_PATH_IMAGE185
Figure 449008DEST_PATH_IMAGE186
Figure 66196DEST_PATH_IMAGE187
[实施例4]
(2S)-2-[[4-(2,2-二甲基丙酰基氨基)苯基]磺酰基氨基]-2,5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸异丙酯(P1)
Figure 905976DEST_PATH_IMAGE188
向A1(7.0mg，0.0095mmol)的异丙醇溶液(1.0ml)中加入1,4-二噁烷溶液(1.0ml)、浓硫酸(0.005ml)，在60℃搅拌1晚。将反应溶液冷却至室温，在减压下浓缩后，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，以与[合成例4]的(步骤1)同样的方法纯化，由此得到标题化合物(4.9mg，66%)。
表2所示的化合物（P2~P120）可通过使用选自A1~A77的任意磺酰胺衍生物和对应的醇(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环丙基甲基醇、四氢-4-吡喃醇、正戊醇、异戊醇、3-戊醇或环己醇)，以与[实施例4]的化合物同样的方法合成。
[实施例5]
(2S)-2-[2,5-二氟-4-[(4-新戊酰胺基苯基)磺酰胺基]苯甲酰胺基]-3-[6-(3-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-3-基]丙酸异丁酯(P121)
Figure 386636DEST_PATH_IMAGE189
向P74(25.1mg，0.034mmol)的甲醇溶液加入催化剂量的5%铑碳，在60℃、60bar反应。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣付与以ODS为填充剂的反相HPLC，用含有三氟乙酸0.1%(v/v)的水和乙腈的混合溶液洗脱，将目标级分冷冻干燥，由此得到标题化合物(23.6mg，0.034mmol)。
Figure 6973DEST_PATH_IMAGE190
Figure 598492DEST_PATH_IMAGE191
Figure 558357DEST_PATH_IMAGE192
Figure 272236DEST_PATH_IMAGE193
Figure 51973DEST_PATH_IMAGE194
Figure 447182DEST_PATH_IMAGE195
Figure 261554DEST_PATH_IMAGE196
Figure 146334DEST_PATH_IMAGE197
Figure 413367DEST_PATH_IMAGE198
Figure 612267DEST_PATH_IMAGE199
Figure 844927DEST_PATH_IMAGE200
Figure 838291DEST_PATH_IMAGE201
Figure 592621DEST_PATH_IMAGE202
Figure 657529DEST_PATH_IMAGE203
Figure 180914DEST_PATH_IMAGE204
Figure 345179DEST_PATH_IMAGE205
Figure 586804DEST_PATH_IMAGE206
Figure 189824DEST_PATH_IMAGE207
Figure 567716DEST_PATH_IMAGE208
Figure 168461DEST_PATH_IMAGE209
Figure 631804DEST_PATH_IMAGE210
Figure 38514DEST_PATH_IMAGE211
Figure 270913DEST_PATH_IMAGE212
Figure 42560DEST_PATH_IMAGE213
Figure 993198DEST_PATH_IMAGE214
试验例1
(1)VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验
测定抑制已知表达α4β1整联蛋白的人T细胞系细胞株Jurkat与VCAM-1的结合的试验物质的能力。
向96孔微量滴定板以50μL/孔加入用缓冲液A(碳酸缓冲液、pH9.6)稀释了的重组人VCAM-1/Fc(R&D systems)溶液(1μg/mL)，在4℃培育一晚。用PBS洗涤1次后，加入BlockAce(雪印乳业)150μL/孔，在室温培育2小时。除去后，用PBS洗涤1次。
将用结合缓冲液(含有40 mM HEPES、0.2% BSA和4 mM MnCl2的DMEM)稀释了的各种浓度的试验物质和Jurkat细胞(2x106细胞/mL)各100μL添加至涂布了VCAM-1/Fc的板中(5x105细胞/孔)，在30℃培育15分钟~60分钟。使细胞结合至孔后，用PBS洗涤，由此除去没有结合的细胞。以50 μL/孔向板中加入缓冲液C(含有1.5% Triton X-100的PBS)，溶解结合了的Jurkat细胞。向细胞溶解液30 μL中加入30 μL的Substrate Buffer(Promega、CytoTox96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，在室温、暗处反应30分钟。加入各30 μL的Stop Solution(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使用Plate reader测定490 nm的吸光度。在此得到的吸光度是检测溶出到各孔的上清中的lactate dehydrogenase(LDH)活性的物质，即、与结合于VCAM-1残留在板上的Jurkat细胞数成比例。试验进行两次，求出以不含有试验物质的孔的吸光度为100%时的各种浓度的细胞的结合率，计算导致50%结合抑制的浓度IC50。将得到的结果总结于表3。
试验例2
(2)MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验
测定抑制已知表达α4β7整联蛋白的人B细胞系细胞株RPMI-8866与MAdCAM-1的结合的试验物质的能力。
向96孔的微量滴定板中以50μL/孔加入用缓冲液A(碳酸缓冲液、pH9.6)稀释了的重组小鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液(0.75 μg/mL)，在4℃培育一晚。用PBS洗涤1次后，加入150 μL/孔的block ace（雪印乳业），在室温培育2小时。除去后，用PBS洗涤1次。
将用结合缓冲液(含有40 mM HEPES、0.2% BSA和4 mM MnCl2的DMEM)稀释了的各种浓度的试验物质和RPMI-8866细胞(2x106细胞/mL)各100 μL加入涂布了MAdCAM-1/Fc的板(5x105细胞/孔)中，在30℃培育15分钟~60分钟。使细胞与孔结合后，用PBS洗涤，由此除去没有结合的细胞。向板中以50 μL/孔加入缓冲液C(含有1.5% Triton X-100的PBS)，溶解结合了的RPMI-8866细胞。向细胞溶解液30μL中加入30μL的Substrate Buffer(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，在室温下、暗处反应30分钟。加入各30μL的Stop Solution(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，用plate reader测定490 nm的吸光度。在此得到的吸光度是检测溶出于各孔的上清中的lactate dehydrogenase(LDH)活性的物质，即与结合于MAdCAM-1而残留在板上的RPMI-8866细胞数成比例。试验进行2次，求出以不含有试验物质的孔的吸光度为100%时的各种浓度的细胞结合率，算出导致50%结合抑制的浓度IC50。将得到的结果总结于表3。
试验例3
(3)在血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验(1)
测定抑制已知表达α4β7整联蛋白的人B细胞系细胞株RPMI-8866与MAdCAM-1的结合的试验物质的能力。
向96孔的微量滴定板中以50μL/孔加入用缓冲液A(碳酸缓冲液、pH9.6)稀释了的重组小鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液(1 μg/mL)，在4℃培育1晚。用PBS洗涤1次后，加入block ace（雪印乳业）150μL/孔，在室温下培育2小时。除去后，用PBS洗涤1次。
将用结合缓冲液(含有40 mM HEPES、0.2% BSA和4 mM MnCl2的DMEM)稀释了的各种浓度的试验物质和RPMI-8866细胞(2x106细胞/mL)各100μL加入涂布了MAdCAM-1/Fc的板(5x105细胞/孔)中，使得以最终浓度计含有50%人血清，在30℃培养15分钟~60分钟。使细胞与孔结合后，用PBS洗涤，由此除去没有结合的细胞。向板中以50μL/孔加入缓冲液C(含有1.5% Triton X-100的PBS)，溶解结合了的RPMI-8866细胞。向细胞溶解液30 μL中加入30 μL的Substrate Buffer(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，在室温、暗处反应30分钟。加入各30 μL的Stop Solution(Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，使用plate reader测定490 nm的吸光度。在此得到的吸光度是检测溶出于各孔的上清中的lactate dehydrogenase(LDH)活性的物质，即与结合于MAdCAM-1而残留在板上的RPMI-8866细胞数成比例。试验进行2次，求出以不含有试验物质的孔的吸光度为100%时的各种浓度的细胞的结合率，算出导致50%结合抑制的浓度IC50。将得到的结果总结于表3。
Figure 439485DEST_PATH_IMAGE215
Figure 791969DEST_PATH_IMAGE216
Figure 734517DEST_PATH_IMAGE217
将试验例(1)和试验例(2)的结果进行比较，结果发现，本发明的化合物相对于α4β1效果低、相对于α4β7效果高，具有选择性。如果像这样具有相对于α4β1效果低、相对于α4β7效果高的选择性，则对抑制游走于全身的淋巴细胞的浸润的α4β1的作用少，对在肠管特异性表达的α4β7的作用大大抑制，因此有下述优点，即有可能可以更有效地治疗适应疾病。
试验例4
(4)人全血中的小鼠MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验
测定试验物质在人全血中的T细胞α4β7整联蛋白和MAdCAM-1的结合抑制活性。血液样品通过健康人志愿者的血液提供得到。
向人全血中加入4mM MnCl2溶液和各种试验物质稀释液，培育10分钟。添加10μg/mL的重组小鼠MAdCAM-1/Fc(R&D Systems)，使全量为50μL，培育30分钟。添加Lyse/Fix(BDBiosciences)950μL，在37℃进行10分钟溶血和固定。离心分离5分钟后，除去上清，添加加入了10%灭活的胎牛血清的RPMI-1640培养基(以下称为培养基)600μL，离心分离5分钟后，除去上清并洗涤。再次用培养基洗涤后，添加0.625μg/mL的Rat Anti-Mouse MAdCAM-1抗体(SouthernBiotech)，培育30分钟以上。用培养基洗涤后，添加50μg/mL的山羊抗小鼠IgG(H+L)抗体、FITC(Life Technologies)，培育30分钟以上。用培养基洗涤后，添加10μg/mL的PERat Anti-Mouse CD4(BD Pharmigen)，培育30分钟以上。用培养基洗涤后，使用流式细胞计测定在CD4阳性细胞中的MAdCAM-1阳性细胞率的比例。
试验是由使用不同的2~3人的血液的独立的试验结果，求出以不含有试验物质的孔中没有配体为抑制100%、有配体为抑制0%时的各种浓度的试验物质的MAdCAM-1结合抑制率，算出导致50%结合抑制的浓度IC50。将得到的结果示于表4。
Figure 172452DEST_PATH_IMAGE218
试验例5
测定试验物质转移至小鼠门静脉的浓度，评价经口吸收性。
将试验物质溶解或均匀地悬浮于0.5%(w/v)甲基纤维素水溶液中，使用胃探针（胃ソ゛ンテ゛）向雌性小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj、 7~9周龄)盒式经口施与3个化合物(3mg/10mL/kg)。施与30分钟后，在异氟烷麻醉下开腹，由门静脉使用由DDVP(酯酶抑制剂)和肝素钠处理了的注射器采取约0.2mL的血，在冰上保管。
将所采的血液用冷冻离心机离心分离18，000g x 3分钟，由此得到血浆样品，用乙腈将试验物质萃取后，用LC/MS/MS对血浆中浓度进行定量。
要说明的是，血浆中浓度是试验物质及其活性代谢物的总浓度。算出的血浆中浓度如表5所示。
Figure 920965DEST_PATH_IMAGE219
试验例6
人全血中人MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验
测定试验物质的人全血中T细胞α4β7整联蛋白和MAdCAM-1的结合抑制活性。血液样品通过健康人志愿者的血液提供得到。
向人全血中添加4mM MnCl2溶液和各种试验物质稀释液，培育10分钟。添加10μg/mL的重组人MAdCAM-1/Fc(R&D Systems)，使总量为50μL，培育30分钟。添加Lyse/Fix(BDBiosciences)950μL，在37℃进行10分钟溶血和固定。离心分离5分钟后，除去上清，添加加入了10%灭活的胎牛血清的RPMI-1640培养基(以下称为培养基)600μL，离心分离5分钟后，除去上清，进行洗涤。再次用培养基洗涤后，添加2.5μg/mL的小鼠Anti-MAdCAM-1抗体(invitrogen)，培育30分钟以上。用培养基洗涤后，添加3.4μg/mL的山羊抗小鼠IgG H&L、FITC(abcam)，培育30分钟以上。用培养基洗涤后，添加0.15μg/mL的PE小鼠抗人CD4(BDPharmigen)，培养30分钟以上。用培养基洗涤后，用流式细胞计测定CD4阳性细胞中的MAdCAM-1阳性细胞率的比例。
试验是由使用不同的2~3人的血液的独立的试验结果，求出以不含有试验物质的孔中没有配体为抑制100%、有配体为抑制0%时的各种浓度的试验物质的MAdCAM-1结合抑制率，算出导致50%结合抑制的浓度IC50。将得到的结果示于表6。
Figure 127955DEST_PATH_IMAGE220
试验例7
小鼠IL-10-/-细胞移入肠炎模型的制作方法采用J Crohns Colitis. 2013 Dec;7(11):e533-42.中记载的方法。
将被检物质悬浮于0.5%甲基纤维素水溶液中，达到30、10、3或1mg/mL，以1kg动物体重10ml的体积使用Terumo注射器(1mL)和小鼠用金属探针经口施与。每日施与3次，进行14天。
作为药效指标的肠管重量的测定以下面的方法进行。在最后剖检日摘出由肛门到盲肠跟前的大肠，用生理食盐水洗涤肠管内容物，大概除去水分后测定重量。每组的肠管重量的平均值表示以肠炎发病组为0%、以正常组为100%时的各化合物施与组的抑制率(%)。采用该评价体系，评价的炎症抑制作用的结果示于表7。确认了所有化合物的用量依赖性的抑制作用。
Figure 241405DEST_PATH_IMAGE221

Claims (9)

1.下述通式(I)所示的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，
Figure 647778DEST_PATH_IMAGE001
式中，
Figure 564918DEST_PATH_IMAGE002
表示单键或双键，
R1和R2各自独立地表示氢原子、甲基或三氟甲基，R3表示甲基，
e表示氮原子，f、g和h表示C-H，
B表示羟基或碳原子数为1~10的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，
Figure 344655DEST_PATH_IMAGE002
表示双键。
3.根据权利要求1或2所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，B表示羟基或碳原子数为1~6的烷氧基。
4.磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其用下式的任一个表示，
Figure 552914DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure 367286DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure 252066DEST_PATH_IMAGE007
B表示羟基或碳原子数为1~10的烷氧基。
5.根据权利要求4所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其用下式的任一个表示，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure 519099DEST_PATH_IMAGE009
。
6.根据权利要求1或2所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐，其中，B为羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或异丁氧基。
7.药物组合物，其含有权利要求1～6中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
8.α4β7整联蛋白依赖性的粘连过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～6中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
9.α4β7整联蛋白抑制剂，其含有权利要求1～6中任一项所述的磺酰胺衍生物或其医药上可允许的盐。
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