CN1938283A - 作为α4整联蛋白拮抗剂的哒嗪酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物及含其的药物组合物，所述化合物和中间体的制备方法，以及治疗整联蛋白介导的疾病的方法。

Description

作为α4整联蛋白拮抗剂的哒嗪酮
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年2月10日提交的美国临时专利申请60/543372号的优先权，上述专利在此整体引入作为参考。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
下述发明的研究和开发不受联邦政府资助。
发明领域
本发明涉及一新化合物，制备化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及治疗整联蛋白介导的疾病的方法。更具体而言，本发明的哒嗪酮类化合物是α4β1和α4β7整联蛋白抑制剂，用于治疗整联蛋白介导的疾病。
发明背景
本发明涉及抑制α4整联蛋白的哒嗪酮衍生物。许多生理过程都需要细胞进入并密切接触其它细胞和/或细胞外基质。如粘附作用需要细胞激活、迁移、增殖和分化。细胞-细胞和细胞-基质的相互作用由一些细胞粘附分子(CAMs)族介导，包括选择蛋白、整联蛋白、钙粘素和免疫球蛋白。CAMs在正常和病理生理过程中都发挥作用。因此，对于抑制细胞-细胞和细胞-基质相互作用的有效安全治疗药物来说，在某一疾病状态下，特异性和相关性CAMs的靶向作用不干扰正常细胞的功能是必要的。
整联蛋白超家族由结构和功能相关的糖蛋白构成，糖蛋白由α和β异源二聚体，存在于几乎每一哺乳动物细胞型的各种联结体中的跨膜受体分子组成。α4β1(“最后期抗原-4”或VLA-4)是一种几乎所有白细胞都表达的整联蛋白，是这些细胞类型中细胞-细胞和细胞-基质相互作用的关键介质。α4β1的配体包括血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和纤维结合蛋白(FN)的CS-1功能区。VCAM-1是抗原超家族中的一员，在体内由炎症位点处的上皮细胞表达。VCAM-1与促炎细胞因子反应时由血管上皮细胞产生(A.J.H.Gearing and W.Newman，＂Circulating adhesion molecules in disease.＂Immunol.Today，14，506(1993))。所以，α4β1成为炎性条件下的治疗靶点。
α4β7是由白细胞表达的一种整联蛋白，是胃肠道内白细胞转运和归巢的重要介质。α4β7的配体包括粘膜地址细胞粘附分子-1(MAadCAM-1)和，α4β7上激活作用，VCAM-1和纤维结合蛋白。MAadCAM-1是抗原超家族中的一员，在体内由小肠和大肠等与肠有关的粘膜组织上皮细胞表达。
在各种动物疾病模型中已证明，中和抗α4-抗体或阻断肽对于抑制α4β1和/或α4β7和它们的配体相互作用在预防和治疗上均有效。动物模型包括绵羊和豚鼠的支气管高反应性作为哮喘各阶段的模型(W.M.Abraham et al.，＂α4-Integrins mediate antigen-induced latebronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness insheep.＂J.Clin.Invest.93，776(1993))；和大鼠佐剂诱发的关节炎作为炎性关节炎的模型(C.Barbadillo et al.，＂Anti-VLA-4 mAb preventsadjuvant arthritis in Lewis rats.＂Arthr.Rheuma.(Suppl.)，36，95(1993))。在其它状态下有证据支持这些整联蛋白的作用，如糖尿病、慢性结肠炎、瘤转移和自身免疫性甲状腺炎。
α4β1和α4β7依赖性细胞粘附特异性抑制剂还需要有较低的分子量，以提高药动学和药效学性质，如口服生物利用度和作用的有效时间。这类化合物可有效治疗、预防或抑制由α4β1和α4β7结合和细胞粘附激活介导的各种病理状态。
因此，本发明的目的是提供哒嗪酮类化合物，该类化合物是整联蛋白抑制剂，尤其是α4β1和α4β7抑制剂，用于治疗炎性、免疫性和整联蛋白介导的疾病。本发明的另一目的是提供一种制备哒嗪酮类化合物、组合物、中间体和其衍生物的制备方法。本发明另一个目的是提供治疗炎症和α4β1和α4β7整联蛋白介导的疾病的方法。
发明概述
本发明针对式(I)化合物，
其中
R1是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合杂环基、苯并稠合环烷基、杂芳基稠合杂环基、杂芳基稠合环烷基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基，环烷氧基、-NR10R20、卤素，羟基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任选被独立地选自Ra的1-4个取代基取代；
其中Ra独立地选自：羟基(C1-6))烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、1-3个卤素原子和羟基；
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和环烷基；另外，R10和R20任选与它们所连接的原子一起形成5-7元单环；
其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基取代基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子和羟基；
R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；
其中R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环；
R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中烷基、链烯基和炔基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1-3个卤素原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基；
R4独立地选自：氢、氟、氯和甲基；
R5是氢或C1-3烷基，仅当Y与R5和Y连接的原子形成5-7元杂环时R5为C1-3烷基；
Y独立地选自：羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素或-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立地选自：氢、C1-6烷基、羟基和羟基(C1-4)烷基，和所说的R30和R40任选与它们所连接的原子一起形成5-7元单环；
W是氧或硫；
Z选自：氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基，环烷基、杂环基、环烷氧基、聚环烷氧基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选取代Rd；
其中烷基和烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、芳基(C1-4)烷氧基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基或-C(＝O)芳基、羟基、-C(＝O)C1-6烷基、-NH2，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基((C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-4)烷基、-NHC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-SO2(C1-4)烷基和-C(＝O)芳基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-5烷基、C1-5烷基氨基、二(C1-5)烷基氨基、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、氨基羰基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基、杂芳基(C1-4)烷氧基、杂环基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基和芳基，其中芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基和杂芳基；
其中Rd是独立地选自下列的取代基：(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)(C1-4)烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)(C1-4)烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、羟基、芳基、杂芳基和杂环基；其中所说的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-5个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其可药用盐。
本发明所说明的是一种药用组合物，包含一种可药用载体和上述的任何化合物。本发明阐述的是一种药用组合物，由上述任何化合物和可药用载体混合而成。本发明所说明的是一种制备药用组合物的方法，包含上述任何化合物和可药用载混合。
本发明还针对制备哒嗪酮类化合物、药用组合物和其药物制剂的方法。
本发明还针对治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法。尤其是，本发明的方法针对治疗和改善α4整联蛋白介导的疾病如，但不限于，多发性硬化症、哮喘、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克隆氏病、毒性和免疫性基础上的肾炎的某些类型、接触性皮肤超敏反应牛皮癣、瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
发明详述
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，
其中
R1是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合环烷基、苯并稠合杂环基、杂芳基稠合杂环基、杂芳基稠合环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；
其中R1的烷氧取代基任选被独立地选自Ra的1-4个取代基取代；其中Ra独立地选自：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1-3个卤素原子和羟基；
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；另外，R10和R20任选与它们所连接的原子一起形成5-7元单环；
其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基取代基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子、羟基C1-6烷基和羟基；另外，R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R1选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1中的烷氧取代基任选被独立地选自Ra的1-3个取代基取代；
其中Ra独立地选自：杂芳基、杂环基、环烷基、芳基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1-3个卤素原子和羟基。
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基和环烷基；
其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基基团、卤素和羟基；
另外，R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R1选自：乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟乙基-1-氧基、异丙氧基、异丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙基-1-氧基、苯甲氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基，羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲基氨基、羟基、氯和-SO2Me；
另外，R1任选与R2一起形成1，4-二_烷或_嗪环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R1选自：甲氧基、乙氧基、2-羟乙基-1-氧基、异丙氧基、异丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙基-1-氧基、苯甲氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被下列取代基取代：-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟或甲氧基)、环丙基氨基、烯丙基氨基和甲基氨基；
和其中R1任选与R2一起形成1，4二_烷或_嗪环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1一起形成1，4二_烷或_嗪环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷氧基、氨基和烷基氨基；其中R2任选与R1一起形成1，4二_烷或_嗪环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中R3的烷基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)NH2、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1-3个卤素原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2，羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1-3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基或1-3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R3是独立地选自下列的取代基：氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1-3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R4独立地选自氢、氟和氯。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R4独立地选自氢或氟。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R4独立地选自氢。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R5是氢或C1-3烷基，仅当Y与R5和Y连接的原子形成5-7元杂环时R5为C1-3烷基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R5是氢或亚甲基，仅当Y与R5和Y连接的原子形成5-7元杂环时R5为亚甲基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
R5是氢。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Y独立地选自：羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羟乙基-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立地选自氢和C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Y独立地选自：羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙基-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Y独立地选自：羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯或-OCH2CH2OCH3。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Y独立地选自：羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选下列基团取代：羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Z独立地选自：C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、聚环烷氧基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-6烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、芳基(C1-4)烷氧基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基、羟基、-NH2，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-SO2(C1-4)烷基和-C(＝O)芳基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-5烷基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5)烷基氨基、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、氨基羰基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧基、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基和芳基；其中所说的芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Z独立地选自：C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-6烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2芳基和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、硝基和-SO2(C1-4)烷基；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-4个C1-4烷基取代基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4)烷基、氨基、(C1-4)烷基氨基、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧基、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基和芳基；其中芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基和卤素。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Z独立地选自：C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-4烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、任选1-2个甲基取代基取代的杂芳基、-NH2，-NH(C1-6烷基)、-NH(环烷基)、芳基(C1-4)烷氧基、-N(甲基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(甲基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(甲基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(甲基)C(＝O)C1-4烷氧基和-NHC(＝O)NH2；
其中Z的芳基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素和-SO2(C1-4)烷基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、-NH(环烷基)其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基和-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Z独立地选自：C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、C3-6环烷基、四氢吡喃基、2-氮杂-双环[2.2.2.]-辛基其中2-氮杂-双环[2.2.2.]-辛基任选Rd取代；
其中C1-4烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：苯基、噻吩基、任选1-2个甲基取代基取代的吡咯基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(环烷基)、-N(甲基)C(＝O)苯甲氧基、-N(甲基)C(＝O)噻吩甲基、-N(甲基)C(＝O)苯乙基、-NHC(＝O)叔丁氧基、-N(甲基)C(＝O)叔丁氧基和-NHC(＝O)NH2；
其中Z的苯基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：甲基、氟、氯和-SO2甲基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的C3-6环烷基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-4个甲基取代基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(异丙基)、-NH环烷基其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、(异丙基)氨基、氨基、苯基(C1-4)烷氧基；另外，Z中的四氢吡喃基取代基任选螺稠合到杂环基上。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Z独立地选自：2，6-二氯-苯基、2-氯-4-甲基磺酰基-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2，6-二氯-吡啶基-N-氧化物、3，5-二氯-吡啶-4-基、1-苯基-2-甲基-丙-1-基、-CH(异丙基)-N(Me)C(＝O)CH2噻吩基、-CH(异丙基)-NH环己基、-CH(异丙基)-(2，5-二甲基)-吡咯-1-基、-CH(异丙基)-N(Me)叔丁基、-CH(异丙基)-NH-叔丁基、-CH(异丙基)-NH(Me)、(1-氨基羰基)-环丙-1-基、(1-异丙基氨基)环丙-1-基和2-甲基-丙-2-烯-1-基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Rd是独立地选自下列的取代基：(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；
其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、羟基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所说的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-5个取代基取代：C1-6烷基，羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Rd是独立地选自下列的取代基：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；
其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、芳基和杂芳基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Rd是独立地选自下列的取代基：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-SO2C1-4烷基和-SO2芳基；其中-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-3烷氧基、芳基和杂芳基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中：
Rd独立地选自：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基和-SO2苯基；
其中-C(＝O)(C1-6)烷基和-C(＝O)(C1-6)烷氧基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：甲氧基、苯基、四唑基、呋喃基和噻吩基。
和旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体或其可药用盐。
本发明的一个实施方案是针对式(Ia)化合物，其中取代基和上面确定的一样(包括前面列举的任何组合中R1、R2、R3、W、Y和Z的优选取代基)。表I中显示了本发明的具体实施方案：
Figure A20058000988800561
其中R1、R2、R3、W、Y和Z独立地选自：
表I
化合物  R1    R2    R3   Y  W         Z
  134  OCH3    H   CH3  CO2H  O (2，6-二氯)苯基
215 OCH3 H CH3 CO2H O (S)-CH(异丙基)-2，5-二甲基-吡咯-1-基
本发明的另一个实施方案是针对式(Ib)化合物，其中取代基和上面确定的一样(包括前面列举的任何组合中R1、R2、R3、W、Y和Z的优选取代基)。表II中显示了本发明的具体实施方案：
Figure A20058000988800571
其中R1、R2、R3、W、Y和Z独立地选自：
表II
*表示前体药物
化合物 R1 R2 R3 R6 Y W Z
*114   OCH3   H    CH3    -CH2OC(＝O)-  O   (2，6-二氯)苯基
本发明的另一个实施方案是针对式(Ic)化合物，其中取代基和上面确定的一样(包括前面列举的任何组合中R1、R2、R3、W、Y和Z的优选取代基)。表III中显示了本发明的具体实施方案：
Figure A20058000988800581
其中R1、R2、R3、W、Y和Z独立地选自：
表III
*表示前体药物
d＝非对映体混合物
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
  *1   OCH3   H  CH3   -CO2Et  O (2，6-Cl2)苯基
*2 OCH3 H CH3   -C(＝O)O(CH2)2OH O 2-Cl，5-F)苯基
3 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(i-Pr-氨基)-环丙-1-基
  4   OEt   H  CH3   CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
5 OCH3 H  -CH2C(＝O)NH2 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  6    -OCH2CH2O-  CH3   CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
7  -(OCH2CH2)2OH H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
8  (2-OH)乙-1-氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
9 OCH3 H CH3 CO2H O   (3，5-Cl2)吡啶-4-基-N-氧化物
10 OCH3 H    2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
11 OCH3 H CH2CO2H CO2H O (2，6-Cl2)苯基
12  (1-Me)吡咯烷-3-基氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  13  -NHCH2CH2O-    CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
14  (4-SO2Me)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
15 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
16  4-(C(＝O)NH2)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  17  OCH3  H    CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
18 NHMe H    -CH2C(＝O)Me CO2H O (2，6-Cl2)苯基
19 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(i-Pr)N(Me)C(＝O)CH2-噻吩-3-基 R
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
20 吗啉-4-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
21   2-(吗啉-4-基)乙氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
22   (2-吗啉-4-基)乙氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
23   (1-Me)哌啶烷-4-基氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
24 i-异丙基 H   (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
25   吡啶-3-基甲氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
26   2-OH)乙-1-基 H   (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
27   [1，3]苯并间二氧杂环基戊烯-5-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
28 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(环己基)
  29   吗啉-4-基   H   Et   CO2H   O (2，6-Cl2)苯基
30   吡啶-3-基甲氧基 H   (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
31 OCH3 H CH3 CO2H O (2-Cl，4-SO2Me)苯基
32   (2-Me)咪唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
33 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)(2，5-Me2)-吡咯-1-基 d
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
*34 OCH3 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2NMe2 O (2，6-Cl2)苯基
35 环丙甲氧基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
36 -NH(链烯基) H  -CH2C(＝O)Me CO2H O (2，6-Cl2)苯基
37  (2，2，2-F3)乙-1-氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
38 OCH3 H CH3 CO2H O  1-(C(＝O)NH2)-环丙-1-基
39 OCH3 H  (2，2，2-F3)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
40 OCH3 H CH3 CO2H O  1-(环己基氧基)-环丙-1-基
 41  环己氧基  H  CH3 CO2H  O  (2，6-Cl2)苯基
42 OCH3 H CH3 CO2H O  4-(i-Pr-氨基)-四氢吡喃-4-基
43 环戊氧基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
44 OCH3 H CH3 CO2H  (2-Cl，5-F)苯基
45 OCH3 H CH3 CO2H  2-甲基-丙-2-烯-1-基
 46  NH2  H  CH3 CO2H  O  (2，6-Cl2)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
47 (4-OMe)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
48 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(i-Pr)N(Me)(C(＝O)OtBu) S
  49 Cl   H  CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
50 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(Me)N(Me)C(＝O)CH2-噻吩-3-基 R
  51 吡咯烷-1-基   H  CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
  52 苯甲氧基   H  CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
53 环丁基氧基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
54 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(i-Pr)NH(Me) S
55 OCH3 H CH3 CO2H O   (3，5-Cl2)吡啶-1-基
  56 OCH3   H  Ph   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
57 OCH3 H CH3 CO2H O   1-Ph-2-甲基-丙-1-基 d
58 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(i-Pr)NHC(＝O)OtBu d
  59 (4-F)苯基   H  CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
  60 环戊基氧基   H  CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z  Z的立体化学
61 吗啉-4-基 H   (2-OH)乙基-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
62 OH H CH3 CO2H O   (3，5-Cl2)吡啶-4-基
  63   苯基   H   CH3   CO2H  O   (2，6-Cl2)苯基
  64   (3-CF3)苯基   H   CH3   CO2H  O   (2，6-Cl2)苯基
65   (4-SO2Me)苯基 H   环丙基甲基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  67   (4-CN)苯基   H   CH3   CO2H  O   (2，6-Cl2)苯基
68 OCH3 H CH3 CO2H O   1-(甲基氨基)-2-(苯甲氧基)-丙-1-基 1S，2R
69   (3，5-Me2)吡唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
70 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(iPr)NH(4-(1，4-二_螺[4.5]癸-1-基 d
71   (3-OCF3)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
72   (1-Me)吡咯烷基-3-氧基 H (2-OH)乙基-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  74   i-异丙氧基   H   CH3   CO2H  O   (2，6-Cl2)苯基
*75 OCH3 H CH3   -C(＝O)O(CH2)2Cl O (2，6-Cl2)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
76 OCH3 H CH3 CO2H O (2-Cl)吡啶-3-基
77 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NHSO2(2-NO2)苯基 d
  78  SCH3     H  t-Bu   CO2H     O (2，6-Cl2)苯基
  79  吲唑-1-基     H  CH3   CO2H     O (2，6-Cl2)苯基
80 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(2，6-Me2-吡咯-1-基)-环丙-1-基
81 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(C(＝O)OtBu R
82  (4-Br)吡唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  83  OCH3     H  H   CO2H     O (2，6-Cl2)苯基
  84  OCH3     H  CH3   CO2H     O 吡咯-2-基
  85  OCH3     H  t-Bu   CO2H     O (2，6-Cl2)苯基
  86  环丙基甲氧基     H  CH3   CO2H     O (2，6-Cl2)苯基
87 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)吡咯-1-基 R
88 吲唑-1-基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
89 OCH3 H CH3 CO2H O   2-(苯乙基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
90 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH(i-Pr)N(Me)C(＝O)(CH2)2Ph R
*91 OCH3 H CH3   -CO2(CH2CH2O)2Me O (2，6-Cl2)苯基
92 -NH(环丙基) H   -CH2C(＝O)t-Bu CO2H O (2，6-Cl2)苯基
93 Cl H   环丙基甲基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
94   (4-Br)吡唑-1-基 H   (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
  95   OH   H   CH3   CO2H  O   (2，6-Cl2)苯基
96 OCH3 H CH3 CO2H O   -CH2N(Me)C(＝O)OBn
*97 OCH3 H CH3   -C(＝O)O(CH2)2OH O (2，6-Cl2)苯基
98 OCH3 H CH3 CO2H O   4-(环己基氨基)-四氢吡喃-4-基
99 OCH3 H CH3 CO2H O   2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
100 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(3-甲基-丁-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
 101  Et   H  CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
102 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(1H-四唑基甲基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
103 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(苯基甲氧基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
 105  噻吩-3-基   H  CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
106 OCH3 H CH3  1H-四唑-5-基 O (2，6-Cl2)苯基
107 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NHC(＝O)CH2噻吩-3-基 R
108 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(苯基磺酰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
109 CH3 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
110 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Me)-吡咯-2-基
111 -O(i-Bu)   H CH3  CO2H  O -O(i-Bu)
112 OCHF2 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
113 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(噻吩-3-基甲基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
115 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(呋喃)-2-基甲基羰基-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
116 OCH3 H CH3 CO2H O 4-NH2-四氢吡喃-4-基
117 OCH3 H Bn CO2H O (2，6-Cl2)苯基
*118 OCH3 H CH3  -C(＝O)O(CH2)2吗啉-1-基 O (2，6-Cl2)苯基
*119 OCH3 H CH3  -C(＝O)NH(CH2)2OH O (2，6-Cl2)苯基
120 OCH3 H (2-OH)乙基-1-基 CO2H O -O(t-Bu)
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
121 -CH2C(＝O)OEt H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
122 OCH3 H CH3 CO2H O   2-(1H-咪唑-4-基乙基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
123 OCH3 H CH3 CO2H O   -(i-Pr)CH(NHMe)- R
124 OCH3 H CH3 CO2H O   2-甲基-丙-1-基
125 OCH3 H CH3 CO2H O   2-(2-甲氧基-乙基-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
126 OCH3 H CH3 CO2H O   2-(2-叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]-辛-1-基 S
127 OCH3 H CH3 CO2H O   2-甲基-1-羟基-丙-1-基 S
128 OCH3 H     2-(吗啉-4-基)-乙-1-基 CO2H O   1-甲基氨基-2-苯甲氧基-丙-1-基 1S，2R
129 OCH3 H CH3 CO2H O   2-甲基-1-羟基-丙-1-基 R
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
130 OCH3 H CH3 CO2H O (7-OMe)色烯-2-酮-3-基
131  5-(噻吩-2-基)吡唑-1-基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
132 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(4-F-苯基)-环戊-1-基
133 OCH3 H CH3 CO2H O 1-{{4-[1-Me，4-OMe-哒嗪-5-酮]-苯基}-1-羧基-乙-1-基氨基羰基}-环丙-1-基
135 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(甲基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
136 OCH3 H CH3 CO2H O (2，2，3，3-Me4)环丙-1-基
137 OCH3 H CH3 CO2H O (4-CO2H)苯基
138 OCH3 H CH3 CO2H O (2-NH2，4，6-Me2)吡啶-3-基
139 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(2-哌啶-4-基)-乙-1-基-羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
140  OCH3  H  CH3  CO2H  S (2，6-Cl2)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
141  OCH3  H  CH3  CH2OH  O (2，6-Cl2)苯基
142  OEt  H  t-Bu  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
143  OCH3  H  CH3  CO2H  O -C(＝O)i-Pr
144 OCH3 H CH3 CO2H O (3，5-Me2)异_唑-4-基
145  OCH3  H  CH3  CO2H  O 噻吩-3-基甲基
146 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(异丙基氨基)-环丙-1-基
147 OCH3 H CH3 CO2H O (5-Me)异_唑-4-基
148  5-(噻吩-2-基)吡唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
150  (2-NMe2)乙氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
*151  OCH3  H  CH3  -CO2Me  O (2，6-Cl2)苯基
152  CH2CO2H  H  CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
153 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(i-Pr) R
154 OCH3 H  2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O -CH(1-OH-乙-1-基)NHC(＝O)Ot-Bu 1S，2R
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
 155   NMe2  H  t-Bu  CO2H  O  (2，6-Cl2)苯基
 156   NHMe  H  CH3  CO2H  O  (2，6-Cl2)苯基
157 OCH3 H CH3 CO2H O  -CH2N(Me)C(＝O)Ot-Bu
 158   H  H  CH3  CO2H  O  (2，6-Cl2)苯基
 159   OCH3  H  CH3  CO2H  O  -CH(i-Pr)NH2
160  [1，2，4三唑-1-基 H t-Bu CO2H O (2，6-Cl2)苯基
161 OCH3 H CH3 CO2H O  2-(C(＝O)OBn)吡咯烷-2-基
162  (2-Cl)乙基氨基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
163 OCH3 H CH3 CO2H O  1H-pyrimadin-2，4-二酮-6-基
164 OCH3 H CH3 CO2H O  1-(苯甲氧基羰基)-哌啶烷-4-基
 165  OCH3  H  环己基  CO2H  O  (2，6-Cl2)苯基
 166  OCH3  H  CH3  CO2H  O  吡咯烷-2-基    d
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
167 OCH3 H  2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O 2-羟基-1-(叔丁氧基羰基氨基)-丙-1-基 1R，2S
 168  OH     H  H  CO2H (2，6-Cl2)苯基
169 OCH3 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)吡啶-2-基
170 OCH3 H CH3 CO2H O (4-羟基甲基)苯基
 171  OCH3     H  CH3  CO2H  O 新戊氧基
 172  OCH3     H  CH3  CO2H  O 苯甲氧基
 173  OCH3     H  CH3  CO2H  O -CH2NMe2
174 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(3-羟基-3-甲基-丙-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基 S
 175  OCH3     H  CH3  CO2H  O -O(i-Bu)
176 OCH3 H CH3  -C(＝O)NH(OH) O (2，6-Cl2)苯基
177 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(叔丁氧基羰基氨基)-环丙-1-基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
 178  OCH3  H  CH3  CO2H  O OMe
179 OCH3 H  2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O -CH(i-Pr)NH(i-Pr) R
180 OCH3 H CH3 CO2H O 金刚烷-1-基氧基
 181  OCH3  H  CH3  CO2H  O -CH(i-Pr)NH2    R
*182 OCH3 H CH3 -CO2Me O 2-(2-(2-苯基-乙-1-基羰-基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S
 183  OCH3  H  CH3  CO2H  O 叔丁氧基
 184  OCH3  H  CH3  CO2H  O 异丙氧基
185 OCH3 H CH3 CO2H O 1-羟基-1-甲基-乙-1-基
186 OCH3 H CH3 CO2H O 4-(叔丁氧基羰基)-四氢吡喃-4-基
 187  OCH3  H  CH3  CO2H  O 吲唑-3-基
188 OCH3 H CH3 CO2H O (2-OMe，4-NH2，5-Cl)苯基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
189 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH环己基 S
190 NH2 H CH3 CO2H O 叔丁氧基
191 OCH3 H CH3 CO2H O (2-OH)吡啶-3-基
192 OCH3 H CH3  -C(＝O)NHSO2Me O (2，6-Cl2)苯基
193 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Me)-1H-吡啶-2-酮-3-基
194 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 -CH2OH O (2，6-Cl2)苯基
195 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Boc)吡啶-2-基 d
196  (4-Me)苯氧基 H t-Bu CO2H O (2，6-Cl2)苯基
197  NH2  H Ph  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
198  OCH3  H CH3  CO2H  O 哌啶烷-4-基
*199 OCH3 H (2-OH)乙-1-基  -C(＝O)O(CH2)2OH O (2，6-Cl2)苯基
200  OCH3  H CH3  CO2H  O (3-Cl)噻吩-2-基
201 OCH3 H CH3 CO2H O 噻吩-2-基甲氧基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
202 OCH3 H CH3 CO2H O (N-叔丁氧基羰基)-哌啶烷-4-基
203 OCH3 H CH3 CO2H O (2，4，6-Me3)苯甲氧基
204 OCH3 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯甲氧基
205  OCH3   H  CH3  CO2H  O 3H-咪唑-4-基
206 OCH3 H CH3 CO2H O 3，3-Me2-丁-1-基
*207 OCH3 H CH3  -CO2CH2tBu O (2，6-Cl2)苯基
208  OCH3   H  CH3  CO2H  O 环己基氧基
209 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Ph)乙-1-氧基 R
210 OCH3 H  2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O -CH(i-Pr)NH2 R
211 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(Me)(2，5-Me2，4-苯基羰基)-吡咯-1-基 d
*212 OCH3 H (2-OH)乙-1-基  -C(＝O)O(CH2)2OH O O(t-Bu)
213 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)-2，5-二甲基-吡咯-1-基 R
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
214 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)-2，5-二甲基吡咯-1-基 S
216 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(叔丁氧基羰基氨基)
217 OCH3 H CH3 CO2H O 1-羟基-环丙-1-基
218 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(i-(异丙基氨基)
 219  OCH3  H  CH3  CO2H  O 环己基氨基
220 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(1，4-二_螺[4.5]癸-8-基氨基
221 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(甲基氨基)
222 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(叔丁氧基羰基氨基)-环己-1-基
223 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(叔丁氧基羰基氨基)-环戊-1-基
224 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(1，4-二_螺[4.5]癸-8-基氨基)-环丙-1-基
化合物 R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学
225 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(环戊基氨基)-环丙-1-基
226 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(二乙基氨基)-环丙-1-基
227 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(甲基羰基氨基)-环丙-1-基
228 OCH3 H  -CH2C(＝O)Me CO2H O (2，6-Cl2)苯基
229 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)NHC(＝O)NH2
230 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(苯甲氧基)-环丙-1-基
*231 OCH3 H (2-OH)乙-1-基  -C(＝O)O(CH2)2OH 叔丁氧基
*232 NH2 H CH3  -C(＝O)O(CH2)2OH (2，6-Cl2)苯基
本发明的优选实施方案包括表IV中的有代表性化合物。
表IV
Figure A20058000988800781
Figure A20058000988800791
Figure A20058000988800801
Figure A20058000988800811
Figure A20058000988800831
本发明的化合物，优选表IV中列举的那些化合物，可以使用本领域的技术人员都知道的试剂和技术转化为可药用前体药物。表IV中化合物的一个优选前体药物衍生物是2-羟乙基乙酯。2-羟乙基乙酯的制备方法在实施例30中演示。
本发明中的化合物也可以可药用盐的形式存在。对于医学用途，本发明化合物的盐指的是非毒性“可药用盐”(参考文献InternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它的盐可用于制备本发明的化合物或它们的可药用盐。有代表性的有机酸或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙二酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。有代表性的有机或无机碱包括，但不限于，碱性或阳离子盐如二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明包括本发明范围内的化合物的前提药物。通常，这些前体药物是化合物的功能性衍生物，这类化合物在体内很容易转化为所要求的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包含使用明确公开的化合物或尚未明确公开的化合物但在给予受试者药物后在体内转化为明确化合物的化合物对各种疾病的治疗。例如，选择和制备适宜前体药物衍生物的常规方法如“前体药物设计”(＂Design ofProdrugs＂，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)书中所述。
如本发明所述的化合物至少有一个手性中心，相应地它们可以对映异构体存在。当化合物存在2个或2个以上的手性中心时，它们又可以非对映异构体存在。当本发明所述的化合物的制备方法出现立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离，如制备层析法。可以外消旋形式或通过定向合成或通过拆分作为各自的对映异构体或非对映异构体制备化合物。例如，使用标准技术可以将化合物拆分为它们的对映异构体和非对映异构体成分。立体异构体对的形成包括与具有旋光活性的酸成盐形成，如(-)-二-对甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲酰基-L-酒石酸，然后分步结晶并再生成游离碱。化合物也可以通过形成立体异构体酯类或酰胺类拆分，然后层析分离和除去手性助剂。另外，化合物可以使用手性HPLC柱拆分。将要理解的是，其立体异构体、外消旋体混合物、非对映异构体和对映异构体包含在本发明的范围之内。
本发明的任何个化合物的制备过程中，保护敏感或反应基团是必要的和/或需要的。这可以通过常规的保护基团的方法达到，如“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)和“有机合成中的保护基团”(T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991)中所述。保护基团可以使用本领域内众所周知的方法在适宜的随后发生的阶段中除去。
并且，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，这也包括在本发明中。另外，某些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，同时这些溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
除非另外指明，此处使用的“烷基”和“烷氧基”无论是单独使用，还是作为取代基的一部分均指有1-8个碳原子或该范围内的任何个数字的碳直链和碳支链。相似地，链烯基和炔基基团包括有2-8个碳原子或该范围内的任何个数字的烯烃和炔烃的直链和支链，其中链烯基链在链中有至少一个双键，炔基链在链中有至少一个三键。烷氧根是氧和上述烷基直链或支链形成的醚。
除非另外指明，此处使用的“氧基”无论是单独使用，还是作为取代基的一部分均指一个O＝和碳原子或硫原子连接。例如，苯邻二甲酰亚胺和邻磺酰苯甲酰亚胺是含氧取代基化合物的实例。
此处使用的术语“环烷基”指任选取代的，稳定的，饱和或部分饱和的单环或二环系统，该系统含有3-8元碳环，优选5-7元碳环。这些环烷基环实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环辛基或环庚基。
术语“苯并稠合环烷基”的意思是任选取代的稳定的环系，其中一个环是苯环，另一环是如前所述的环烷基。这类苯并稠合环烷基的实例包括，但不限于，1，2-二氢化茚、二氢化萘和1，2，3，4-四氢化萘。
此处使用的术语“聚环烷基”是指任选取代的，稳定的，饱和或部分饱和的含有8-12个碳原子的三环或四环系。这类聚环烷基环的实例包括金刚烷基。
此处使用的术语“杂环基”是指任选取代的，稳定的，饱和或部分饱和的5-6元单环或二环系，该系含有碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子。杂环基团的实例包括，但不限于，吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧环戊基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶烷基、二_烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。杂环基可与任何杂原子或碳原子相连以创建一个稳定的结构。
此处使用的术语“苯并稠合杂环”或“苯并稠合杂环基”是指任选取代的稳定的环结构，其中一个环是苯环，另一个环是稳定的，饱和或部分饱和的5-6元单环或8-10元二环系，该环系由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。苯并稠合杂环基的实例包括，但不限于，二氢吲哚、二氢异吲哚和1，2，3，4-四氢喹啉。
术语“氮杂-桥连多环”是指任选取代的稳定的下式环结构：
Figure A20058000988800871
其中B1和B2独立地选自C1-2亚烷基和C2亚链烯基，B3为氢或C1-4烷基。优选B3为氢。氮杂-二环胺类是优选的与Rd取代基的连接点。
此处使用的“芳基”是指任选取代的芳香族基团，该基团包含由碳原子组成的稳定的6元单环或10元双环芳香族环系。芳基的实例包括，但不限于，苯基或萘基。
此处使用的“杂芳基”表示一个稳定的5或6元单环芳香族环系或一个9或10元苯并稠合杂芳基环系，该环系由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。杂芳基可与任何杂原子或碳原子相连，以创建一个稳定的结构。
此处使用的术语“杂芳基稠合杂环基”表示一个任选取代的稳定的二环结构，该结构中的一个环是由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的5或6元芳香环，另一个环是稳定的，饱和或部分饱和的由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的5或6元环。
此处使用的术语“杂芳基稠合环烷基”代表任选取代的稳定的二环结构，该结构中的一个环是由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的5或6元芳香环，另一个环是饱和或部分饱和的环，该环包含3-8个环碳原子，优选5-7个环碳原子。
术语“芳基烷基”表示烷基基团被芳基取代(如苯甲基，苯乙基)。术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被芳基取代(如苯甲氧基，苯乙氧基等)。相似地，术语“芳氧基”表示氧基被芳基取代(如苯氧基)。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根中的任一种出现在一个取代基名称(如芳烷基，烷基氨基)中时，所述术语应解释为包括前述“烷基”和“芳基”的限制条件。被指定的碳原子数目(如C1-6)应独立地指在烷基或环烷基部分或在其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数目。
术语“环烷氧基”或“聚环烷氧基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分，都表示一个含有上述环烷基或聚环烷基基团的氧醚根。
打算使在分子中的特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中的其它位置上的定义。应当理解，本领域的普通技术人员选取本发明的取代基或化合物中的取代基部分制备化学上稳定的化合物，并且该化合物很容易通过本领域内已知的技术和前文描述的方法合成。
本发明哒嗪酮类化合物是有用的α4整联蛋白受体拮抗剂，更具体而言，是用于治疗各种整联蛋白介导疾病的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂，该类疾病通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解，包括，但不限于，炎症、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
本发明的例子是一个药用组合物，包含可药用载体和上述的任何化合物。本发明的另一个例子是由上述任何化合物和可药用载体混合构成的药用组合物。本发明的另一个例子是药用组合物的制备方法，该组合物包含将上述任何化合物和可药用载体混合。本发明还提供了包含一个或更多本发明化合物及可药用载体的药用组合物。
本发明的一个实例是在需要此治疗的受试者中治疗整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包含给予受试者治疗有效量的前述任何化合物或药用组合物。本发明还包括使用式(I)化合物制备一种在需要此治疗的受试者中用于治疗整联蛋白介导的疾病的药物制剂。
本发明的又一例证是治疗整联蛋白介导的疾病的方法，其中化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/day～约120mg/kg/day。
按照本发明的方法，此处描述的药物组合物的各组分在治疗过程的不同时间内可以分开或同时以各自的或单一的组合形式给药。所以，应当理解，本发明包含所有这样的同时或交替治疗，并且可相应地阐述术语“给药”。
此处使用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，作为治疗、观察或实验的对象。
此处使用的术语“治疗有效量”表示在组织系统，动物或人中产生生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，那是由研究者、兽医、内科医生或其他临床医生研究的量，包括改善所治疗的疾病或紊乱的症状。
此处使用的术语“组合物”打算包括含有以特定量存在的特定成分的产物以及直接或间接从以特定的量存在的特定成分的组合得到的任何产物。
化合物用于治疗整联蛋白介导的疾病的用途可按照本文的方法确定。因此，本发明提供在需要此治疗的受试者中治疗整联蛋白介导的疾病方法，该方法包含给予有效量的在此定义的任何化合物以抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体，前述疾病包括，但不限于，炎症，自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
式I化合物用于拮抗VLA-4和/或α4β7整联蛋白的作用，使此类化合物可有效预防或逆转由VLA-8和/或α4β7及它们各自的各种配体连接引起的症状，功能紊乱或疾病。因此，这些拮抗剂能抑制细胞粘附过程，包括细胞激活、迁移、增殖和分化。同样的，本发明的另一方面提供了一种治疗(包括预防，缓解，改善或抑制)由VLA-4和/或α4β7连接和细胞粘附激活介导的疾病或功能紊乱或症状的方法，该方法包含给予哺乳动物有效量的式I化合物。例如，这些疾病，功能紊乱，状态或症状是(1)多发性硬化症，(2)，哮喘，(3)过敏性鼻炎，(4)变应性结膜炎，(5)炎性肺病，(6)类风湿性关节炎，(7)脓毒性关节炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狭窄，(11)自体骨髓移植，(12)病毒感染的炎性后遗症，(13)心肌炎，(14)炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克隆氏病，(15)毒性和免疫性基础上的的肾炎的某些类型，(16)接触性皮肤过敏症，(17)牛皮癣，(18)瘤转移，(19)动脉粥样硬化，和(20)肝炎。
该类化合物在这些疾病或功能紊乱中应用可用文献报道的动物疾病模型证明。下面是这类动物疾病模型的实例：
i)实验性变应性脑脊髓炎，一个神经元脱髓鞘作用类多发性硬化症模型(示例，见T.Yednock et al.，＂Prevention of experimentalautoimmune encephalomyelitis by antibodies against.α4β1 integrin.＂Nature，356，63(1993)和E.Keszthelyi et al.，＂Evidence for aprolonged role of.α4 integrin throughout active experimental allergicencephalomyelitis.＂Neurology，47，1053(1996))；
ii)绵羊和豚鼠中的支气管高反应性作为哮喘各阶段的模型(实例，见W.M.Abraham et al.，＂α4-Integrins mediate antigen-inducedlate bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness insheep.＂J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne and P.P.Piper，＂Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchialhyperresponsiveness in the guinea-pig.＂Eur. J.Pharmacol.，282，243(1995))；
iii)大鼠佐剂诱发关节炎作为炎性关节炎的模型(见C.Barbadilloet al.，＂Anti-VLA4 mAb prevents adjuvant arthritis in Lewis rats.＂Arthr. Rheuma.(Suppl.)，36 95(1993)和D.Seiffge，＂Protective effectsof monoclonal antibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course ofdisease in adjuvant arthritis in rats.＂J.Rheumatol.，23，12(1996))；
iv)NOD小鼠继承性自身免疫性糖尿病(见J.L. Baron et al.，＂Thepathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires aninteraction between α4-integrins and vascular cell adhesion molecule-1.＂，J.Clin.Invest.，93，1700(1994)，A.Jakubowski et al.，＂Vascularcell adhesion molecule-Ig fusion protein selectively targets activated α4-integrin receptors in vivo：Inhibition of autoimmune diabetes in anadoptive transfer model in nonobese diabetic mice.″J.Immunol.，155，938(1995)，和X.D.Yang et al.，″Involvement of β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1) in thedevelopment of diabetes in nonobese diabetic mice″，Diabetes，46，1542(1997))；
v)小鼠心脏同种异体移植存活作为器官移植的模型(见M.Isobe etal.，″Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonal antibodies oncardiac allograft survival and response to soluble antigens in mice.″，Tranplant.Proc.，26，867(1994)和S.Molossi et al.，＂Blockade of verylate antigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiacallografts.＂J.Clin Invest.，95，2601(1995))；
vi)绢毛猴自发性慢性结肠炎与人溃疡性结肠炎相似，溃疡性结肠炎是炎性肠病的一种(见D.K.Podolsky et al.，＂Attenuation of colitis inthe Cotton-top tamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody.＂，J.Clin.Invest.，92，372(1993))；
vii)接触性过敏症模型作为皮肤过敏反应的模型(见T.A.Fergusonand T. S.Kupper，＂Antigen-independent processes in antigen-specificimmunity.＂，J.Immuno1.，150，1172(1993)和P.L.Chisholm et al.，＂Monoclonal antibodies to the integrin a-4 subunit inhibit the murinecontact hypersensitivity response.＂Eur.J.Immunol.，23，682(1993))；
viii)急性肾毒性肾炎(见M.S.Mulligan et al.，＂Requirements forleukocyte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis.＂，J.Clin.Invest.，91，577(1993))；
ix)瘤转移(实例，见M.Edward，＂Integrins and other adhesionmolecules involved in melanocytic tumor progression.＂，Curr.Opin.Oncol.，7，185(1995))；
x)实验性自动免疫性甲状腺炎(见R.W.McMurray et al.，＂Therole of α4 integrin and intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)inmurine experimental autoimmune thyroiditis.＂Autoimmunity，23，9(1996))；
xi)大鼠动脉闭塞后局部缺血组织损伤(见F.Squadrito et al.，＂Leukocyte integrin very late antigen-4/vascular cell adhesionmolecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusion shock.＂Eur.J.Pharmacol.，318，153(1996)；和
xii)通过能减轻过敏反应的VLA-4抗体对TH2 T-细胞因子的产物的抑制作用，包括IL-4和IL-5 inhibition of TH2 T-cell cytokineproduction including IL-4 and IL-5 by VLA-4 antibodies which wouldattenuate allergic responses(J.Clinical Investigation 100，3083(1997).
xiii)Shigematsu，T.，Specian，R.D.，Wolf，R.E.，Grisham，M.B.，and Granger，D.N.MADCAM mediates lymphocyte--endothelial celladhesion in a murine model of chronic colitis.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，281：G1309-13015，2001.
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xvi)Gordon，F.H.，Lai，C.W.Y.，Hamilton，M.I.，Allison，M.C.，Srivastava，E.D.，Foutweather，M.G.，Donoghue，S.，Greenlee，C.，Subhani，J.，Amlot，P.L.，and Pounder，R.E.A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to.alpha.4 integrinin active Crohn′s disease.Gastroenterology，121：268-274，2001.
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式I化合物可与其它用于治疗/预防/抑制或改善疾病或状态的药物连用，因为式I化合物是有用的。其它化合物可与式I化合物一同或连续给予，通过其常用途径使用常规剂量。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有其它药物加式I化合物的药用组合物。相应地，本发明的药用组合物包括那些还含有一种或多种其它活性成分的药物加上式I化合物。可与式I化合物连用的其它活性成分既可单独给药，又可存在于同一药用组合物中，上述活性成分的实例包括，但不限于：(a)US5,510,332，WO97/03094，WO97/02289，WO96/40781，WO96/22966，WO96/20216，WO96/01644，WO96/06108，WO95/15973和WO96/31206中描述的其它VLA-4拮抗剂；(b)类固醇类如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂如FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺类(H1-组胺拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱碳乙氧基氨雷他定等；(e)非类固醇类抗哮喘药如b2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、吡托特罗、沙美特罗和吡布特罗)，胆茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙托溴铵，白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比斯特、SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普嗪、吡洛芬、吡喃洛芬、舒洛芬、萘丁美酮和硫_洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)，芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氯磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉酮、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂如塞来考昔、罗非考昔和帕瑞考昔；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体拮抗剂，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(j)降胆固醇药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类药物)，多价螯合剂(消胆胺和考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病药物如胰岛素，磺酰脲类，双胍类(二甲双胍)，a-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和列酮类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(l)干扰TNF类药物如TNF抗体(REMICADE_)或可溶性TNF受体(如ENBREL_)；(m)抗胆碱能药物如毒蕈碱拮抗剂(异丙托铵和tiatropium)；(n)减慢肠道运动的药物如阿片类激动剂(即洛哌丁胺_)，5-羟色胺受体拮抗剂(阿洛司琼、枢复宁等)；(o)其它化合物如5-氨基水杨酸和其前体药物，抗代谢药物如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤，和细胞毒肿瘤化疗药物。
式I化合物和另一个活性成分的重量比是可变的，其依赖于每一成分的有效剂量。一般说来，选用每一成分的有效剂量。因此，例如，式I化合物与NSAID联用时，式I化合物和NSAID的重量比一般为约1000∶1～约1∶1000，优选约200∶1～约1∶200。通常，式I化合物和其它活性成分联用也在前面提到的范围之内，但是在特殊情况下，应使用每一活性成分的有效剂量。
因此，本发明的化合物采用常规的给药途径给予，包括，但不限于口服、经鼻、经肺、舌下、经眼、经皮、直肠、阴道和胃肠外给药(即皮下、肌内、皮内、静脉内等)。
为制备本发明的药用组合物，一个或多个式(I)化合物或其盐作为活性成分，与药用载体一起按照常规药物混合技术紧密混合，载体可以根据预期的给药方法(如口服或胃肠外)所要求的制剂形式而使用各种形式。合适的可药用载体在本领域内众所周知。一些可药用载体的叙述在由美国药学协会和英国药学会出版的《药剂辅料手册》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)中可查见。
配制药用组合物的方法在许多刊物中都进行了描述，如《药物剂型：片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)，第二版，Revisedand Expanded，1-3卷，由Lieberman等编辑；《药物剂型：胃肠外给药方法》(Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications)，1-2卷，由Avis等编辑；和《药物制剂：分散系》(Pharmaceutical DosageForms：Disperse Systems)，1-2卷，由Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc.出版。
制备本发明的药用组合物的口服，局部或胃肠外液体制剂时可使用任何常用的药物介质和辅料。因此，对于液体剂型，如混悬液(即胶体、乳液和分散液)和溶液，适宜的载体和添加剂包括但不限于可药用的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲液)、渗透剂、着色剂、矫味剂、香料、防腐剂(即为控制微生物生长等)和液体赋形剂均可使用。对于液体制剂，并不需要使用上述的每一种成分。
在口服固体制剂中，如用于重新配制或吸入的干粉、颗粒、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂和片剂(每一种剂型都包括速释，控释和缓释)，适宜的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊是其中最方便的口服剂量单位形式，在此情况中，显然使用固体药用载体。如果需要，通过标准技术片剂可被包糖衣、明胶衣、薄膜衣或肠溶衣。
此处的药用组合物，每一个剂量单位，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂等，包含的活性成分的量必需能释放前述的有效剂量。此处的药用组合物，每一剂量单位，如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等，包含约0.01mg/kg～约300mg/kg(优选约0.01mg/kg～约100mg/kg，更优选约0.01mg/kg～约30mg/kg)和给予剂量为约0.01mg/kg～约300mg/kg(优选约0.01mg/kg～约100mg/kg，更优选约0.01mg/kg～约30mg/kg)。使用此处所述的任何化合物治疗本发明所述的整联蛋白介导的疾病的方法，所述剂型含有可药用载体的量优选为约0.01mg～约100mg，优选约5mg～约50mg，制成任何适于选择的给药方式的形式。但是，剂量依赖于受试者的需求，治疗疾病的严重程度和所用的化合物而变化。可以采用每日给药或周期给药后的应用方式。
这些组合物优选单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂，用于重新配制或吸入干粉、颗粒剂、锭剂、无菌注射液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器或栓剂，给药途径为口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入干粉或其它吸入或吹入的方法。另外，组合物还可存在于每周或每月一次给药的适宜剂型中；例如，活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，适于制成可供肌内注射的长效剂型。
为制备固体药用组合物如片剂，将基本的活性成分与药用载体(例如常规制片成分如稀释剂、粘合剂、粘附剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。适宜的稀释剂包括，但不限于，淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，均可被水解)、乳糖(制粒的，喷雾干燥或无水的)、蔗糖、以蔗糖-基质的稀释剂(糖果剂的糖；蔗糖加约7～10％重量比转化糖；蔗糖加约3％重量比改良糊精；蔗糖加转化糖，约4％重量比转化糖，约0.1～0.2％重量比玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、纤维醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICELTM微晶纤维素，由FMC Corp.提供)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。适宜的粘合剂和粘附剂包括，但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄着胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)水溶性或可分散的粘合剂(即藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即TYLOSETM，由HoechstCelanese提供]、聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等等。适宜的崩解剂包括，但不限于，淀粉(玉米、马铃薯等)、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、胶体(即琼脂胶、瓜尔胶、豆角胶、梧桐胶、果胶和黄著胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等等。适宜的润滑剂和抗粘着剂包括，但不限于，硬脂酸盐(镁，钙和钠)、硬脂酸、滑石粉蜡、硬脂酰、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。适宜的助流剂包括，但不限于，滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-O-SILTM二氧化硅，由Cabot提供，SYLOIDTM二氧化硅，由W.R.Grace/Davison提供，和AEROSILTM二氧化硅，由Degussa提供)等。甜味剂和矫味剂可加入咀嚼固体剂型中以改善口服剂型的口味。另外，着色剂和包衣可加入或应用于固体制剂以使药物易于识别或达到美观的目的。这些载体与药用活性成分一起制剂以提供有治疗释放作用的活性药物的精确的，适当的剂量。
通常，这些载体与药用活性成分混合，形成一个固体处方设计组合物，该组合物含有由本发明的药用活性成分或其可药用盐组成的均质混合物。一般地，处方设计由3种普通方法之一形成：(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干法混合。当提到处方设计组合物为均质的时则意味着活性成分被完全分散于整个组合物中，以便组合物易于再分为同样有效的剂型，如片剂，丸剂和胶囊。该固体处方设计组合物再分为上述的单位剂型，含有本发明的活性成分的量为约0.1mg～500mg。含有新型组合物的片剂或丸剂也可被制成多层片或丸，以提供缓释或双重释放的产物。例如，双释放片剂或丸剂包含内层和外层组分，后者在前者外形成一层外膜。两组分被肠衣分隔，这样可以抵抗在胃内崩解，使内层组分完整通过十二指肠或延缓释放。各种物质可用作这种肠衣或包衣，这样的物质包括许多聚合物如虫胶、醋酸纤维素(即邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸trimetllitate纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸-丙烯酸乙酯聚合物、异丁烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物等。缓释片可通过薄膜包衣或湿法制粒制备，湿法制粒在溶液中使用微溶或不溶形物质(在湿法制粒时作为粘合剂)或低熔点固体的熔化形式(在湿法制粒时可掺入活性组分)。这些物质包括天然的和合成多聚物蜡、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六醇、十六十八醇等)、脂肪酸金属皂酯类，和其它用于制粒、包衣、entrap或另外限制活性成分的溶解性以达到延长或缓慢释放产物的其它可用物质。
本发明的新型组合物中的液体形式可合并口服给药或注射，包括，但不限于水溶液，适宜口味的糖浆，水性或油性混悬液，含食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的适宜口味的乳剂，以及酏剂和相似的药用溶媒。用于水性混悬液的适宜的悬浮剂包括合成和天然的胶体如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸羟丙酯、藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、豆角胶、果胶、黄著胶和黄单胞菌胶，纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，和其混合物。合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波母(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；和其它可药用的悬浮剂如卵磷脂、明胶等。适宜的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂硫酸钠、吐温、辛苯聚醇-9、任烷基酚聚乙二醇醚-10、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、polyoxamer 188、polyoxamer 235和其混合物。适宜的反絮凝剂或分散剂包括药用级卵磷脂。适宜的絮凝剂包括但不限于简单中性电解质(如氯化钠、钾、氯等)，带高电荷的不溶性聚合物和聚合电解质类，水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐(在制剂中作为pH缓冲液和絮凝剂联合使用)。适宜的防腐剂包括但不限于对羟基苯酸酯(即甲基、乙基、正丙基和正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯乙醇等。有许多用于液体药物制剂的液体赋形剂，但是，用于特殊剂型的液体赋形剂必须与悬浮剂一致。例如，非极性液体赋形剂如脂肪酯和油脂类液体赋形剂最好与悬浮剂一同使用，如低HLB(亲水-亲油平衡)表面活性剂、硬脂烷 锂蒙脱石(stearalkonium hectorite)、水不溶性树脂、水不溶性薄膜形成的聚合物等。相反地，极性液体如水、醇类、多元醇和乙二醇最好与悬浮剂一同使用，如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶体、水溶性纤维素、水溶性聚合物等。对于胃肠外给药，要求无菌混悬液和溶液。用于胃肠外给药地液体形式包括无菌溶液，乳液和混悬液。当需要静脉给药时使用通常含有防腐剂的等渗制剂。
并且，本发明的化合物可通过局部使用适宜的鼻内赋形剂以鼻内剂型或借助经皮贴剂、本领域内的普通技术人员都知道的组合物给药。当然，对于经皮释药系统的给药形式，治疗剂量的给药在整个给药方案中应是连续的，而不应是间断的。
本发明的化合物也能采用脂质体释药系统给药，如单层小泡、单层大泡、多层脂囊等。脂质体可由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等。
本发明的化合物还可通过使用单克隆抗体来释放，该抗体作为与化合物分子被偶合的单一载体。本发明的化合物还可以和作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬氨酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。并且，本发明的化合物可被偶合形成一类用于到达控制药物释放的生物可降解聚合物，如下列化合物的同聚物和共聚物(表示含有2个或更多化学上可识别的重复单元)：丙交酯(包括乳酸d-，l-和内消旋体)、乙交酯(包括羟乙酸)、ε-己内酯、ρ-二_烷酮(1，4-二_烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1，3-二_烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟丁酸、羟戊酸、1，4-dioxepan-2-酮(包括它的二聚体1，5，8，12-t四氧杂环十四烷-7，14二酮)、1，5-dioxepan-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二_烷-2-酮、多正酯类、聚缩醛、聚二氢呋喃、聚腈基丙烯酸酯和交联或兼性水凝胶嵌段共聚物和其掺合物。
每当需要此治疗的受试者需要治疗整联蛋白介导的疾病时，本发明的化合物可以上述任何组合物和剂量方案给予，或通过在本领域内建立的那些组合物和剂量方案给予。
本发明的药用组合物的成人日剂量范围是约0.7mg～约21000mg；优选成人日剂量为约0.7mg～约7000mg；最优选成人日剂量为约0.7mg～约2100mg。口服给药，药物组合物优选片剂，含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100，150，200，250和500mg活性成分，根据被治疗患者的症状调整剂量。在剂量水平内通常可提供的药物有效量为约0.01mg/kg～约300mg/kg体重/天。很方便地，本发明的化合物可以每日一次给药或将每日的总量分成2，3或四次给予。
给药的理想剂量本领域的技术人员很容易确定，随使用的化合物、给药方式、制剂浓度和疾病的进程而变化。另外，与被治疗的特殊受试者相关的因素包括受试者的年龄，体重，饮食和给药时间，这些都将导致调整剂量的必要性，以达到适当的治疗水平。
本发明的化合物的有代表性IUPAC名称是使用由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5命名法软件程序衍生而来。
本说明书中使用的缩写，尤其是表格和实例中，如下：
Boc          叔丁氧基羧基
BOC-ON       2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯乙腈
BOP-Cl       双-(2-氧-3-_唑烷基)氯化膦
BuLi         正丁基锂
t-BuOH       叔丁醇
CDI          1，1′-羰二咪唑
Cpd or Cmpd  化合物
d            天
DCM          二氯甲烷
DIPEA        二异丙基乙胺
EDC          1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
h            小时
HOBt/HOBT    羟基苯并三唑
LDA          二异丙基氨基化锂
M            摩尔
MeCN         乙腈
MeOH         甲醇
min          分钟
NMM          N-甲基吗啉
NT           未检测
rt/RT        室温
THF   四氢呋喃
TFA   三氟乙酸
TsOH  对甲苯磺酸
通用合成方法
本发明的有代表性化合物可以根据下述的通用合成方法合成，后面的方案有更详尽的图解。由于方案是例证，所以本发明不应被限于化学反应和描述的条件。方案中使用各起始原料的制备在本领域技术人员掌握之内。
下述方案描述了一般的合成方法，由此本发明的中间体和目标化合物需要制备。另外的有代表性化合物和其立体异构体，外消旋混合物，非对映异构体和其对映异构体能使用按照一般方案制备的中间体和本领域的技术人员都知道的原料、化合物和反应物合成。所有这些化合物，立体异构体，外消旋混合物，非对映异构体和其对映异构体都包含在本发明的范围之内。
方案A描述了合成任选取代的哒嗪酮中间体的一般方法，该中间体可进一步反应得到本发明的化合物。R3取代基可通过化合物A1和肼的前体(化合物A2)环化作用引入哒嗪酮中，形成化合物A3。另外，如果在R3-X基团中R3≠氢，那么R3可以通过烷基化作用引入，如方案AA所示。
方案A
Figure A20058000988801011
方案AA
如方案B所示，R1可以通过选择性置换化合物A3的预期的功能基团5-X取代基引入4-卤代哒嗪酮。例如，用芳香硼酸和钯催化剂使化合物A3进行选择性芳基化得到化合物B1。化合物A3也可在5-位与乙醇或氨反应得到化合物AA2，其中如此处确定的那样，R1是烷氧基氨基。
方案B
Figure A20058000988801012
方案C说明的是通过置换5-甲氧基而取代哒嗪酮的另一种途径。化合物C1可用乙醇或碱处理形成化合物C2，其中R1是一个本发明范围之内确定的新的烷氧取代基。
方案C
Figure A20058000988801013
方案D阐述的是制备本发明化合物的一般方法。在钯催化剂和适宜的碱，如碳酸钠，存在的条件下，化合物D1与4-卤素取代的哒嗪酮(D2)反应得到化合物D3。使用常规的化学方法，化合物D3的羧基可被保护为其甲酯，化合物D4。用酰基氯将化合物D4酰化成为化合物D5。另外，在合适的偶合试剂，碱和溶剂存在条件下，化合物D4可以通过与羧酸发生偶合反应而被酰化。另一个适宜的偶合反应物的实例是使用EDC和HOBt与三氯甲烷中的三乙胺作为偶合试剂。取代基Z可采用本领域的技术人员都知道的化学方法精制。化合物D6可通过化合物D5脱保护基得到。
方案D
Figure A20058000988801021
本领域的技术人员能识别通过方案D反应顺序操作，式D6化合物的结构被完成。如方案E所示，化合物D1与酰基氯酰化得产物化合物E1，化合物E1在钯催化剂存在时与化合物D2偶合得到化合物D6。
方案E
另外，通过与酰基氯反应，化合物D3可被直接酰化得到化合物D6.
方案F
Figure A20058000988801031
如方案G所述，其中W是硫的本发明的化合物可通过化合物D6与劳森试剂(Lawesson′s Reagent)反应制备。
方案G
Figure A20058000988801032
方案H说明了其中R1是杂芳基的本发明化合物的制备。化合物H1，其中R1是甲氧基，在微波反应堆内碱性条件下与含-NH的杂芳基化合物反应得到化合物H2。
方案H
化合物D4被CDI酰基化，生成物氨甲酰咪唑与碘代甲烷反应。甲基化作用后，中间体与醇盐反应得到化合物J1。化合物J1在碱性条件下水解得化合物J2。
方案J
本发明的氨基甲酸酯(其中Z是烷氧基取代基)可以通过两种可选择的路线合成。例如，化合物D4中的氨基与氯甲酸或二烷基二碳酸盐反应得到氨基甲酸酯中间体，该中间体在碱性条件下水解得产物化合物J2。
方案K说明了其中Y是四唑基的本发明化合物的制备。Boc-保护的化合物K1可按照文献(Samanen，et al.J.Med.Chem.1988，31，510-516)合成，然后与前述的化合物D2偶合得化合物K2。化合物K2与碳酸氢铵和二叔丁基二碳酸盐反应得主产物酰胺，化合物K3。化合物K3与氰尿酰氯反应得化合物K4，在溴化锌存在时，化合物K4与叠氮化钠反应得产物化合物K5。按照方案D所述的方法，化合物K5酰化得产物化合物K6。
方案K
Figure A20058000988801051
方案L说明了其中Y是-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基的本发明化合物的制备。在适宜的偶合剂、碱和溶剂存在的条件下，化合物D6与烷基磺酸盐偶合形成化合物L1。在DCM中的EDC和DMAP存在时制备本发明的化合物。
方案L
方案M描述了其中Y是羟甲基的本发明化合物的制备。化合物D5与适宜的氢化物源，优选金属氢硼化物，反应的相应的醇(化合物M1)。
方案M
Figure A20058000988801061
如方案N所述，R1和R2能一起形成杂环。化合物N1在碱性条件下与乙二醇反应得化合物N2，化合物N2与芳香硼酸如E1和钯催化剂偶合得本发明的化合物。
方案N
Figure A20058000988801062
方案P进一步阐述了本发明的化合物的合成，其中R1和R2形成杂环。通过微波辐射法，化合物N1与乙醇胺反应得化合物P1。使用钯催化剂，化合物P1与硼酸如化合物E1偶合得化合物P2。
方案P
Figure A20058000988801063
方案Q描述了本发明化合物的制备，其中Y，氨基，与它们相连的原子共价形成环。化合物D5与多聚甲醛和对甲苯磺酸反应形成化合物Q1。
方案Q
Figure A20058000988801071
本发明化合物的酯类前体药物可使用本领域的技术人员都熟知的方法由化合物D6制备。例如，如方案R所述，使用适宜的偶合试剂如双(2-氧-3-_唑烷基)氯化膦，化合物D6与醇反应得化合物R1，其中Y任选前述的-C(＝O)C1-6烷氧基取代。另外，使用本领域的技术人员都熟知的常规化学试剂，化合物D6可转化为酰基氯中间体，并且该酰基氯与醇反应可得产物化合物R1。
方案R
特殊的合成方法
本发明的有代表性特殊化合物可按照下面的每一个实施例和反应步骤合成；实施例和描述反应步骤的路线通过图例的方式给出，以帮助理解本发明并且无论如何不应认为是对在随后权利要求中所阐述的本发明的限制。本发明的化合物也可作为后面实施例的中间体，以合成本发明的其它化合物。不要试图优化任何反应得到的产率。本领域的技术人员都知道怎样通过反应时间，温度，溶剂和/或试剂的常规变化提高产率。
试剂从商业渠道购买。在Bruker AM-360(360MHz)光谱仪上，用(TMS)作为内标，在指定的溶剂中，测定氢原子的核磁共振(NMR)谱。其值用自TMS每百万分之几的低场表示。使用电喷射技术，质谱(MS)用Micromass Platform LC光谱仪或Agilent LC光谱仪测定。微波加速反应用CEM仪或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波装置操作。使用X-射线晶体衍射分析法和其它本领域的技术人员都熟知的方法，立体异构体化合物可被鉴定为其外消旋混合物或分离的非对映异构体和对映异构体。除非另外指明，实施例中使用的原料很容易从商业供应商处得到，或采用本领域的技术人员都知道的化学合成标准方法合成。除非另外指明，在实施例之间变化的取代基为氢。
实施例1
(S)-2-氨基-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物17
在含有磁性搅拌子的10mL玻璃瓶中装入化合物1a(-硼-L-苯丙氨酸)(110mg，0.50mmol)，4-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(化合物1b)(79mg，0.45mmol)，二(三苯膦)二氯化钯(II)(18mg，0.025mmol)，1.0M碳酸钠(1.0mL，1.0mmol)和乙腈(1.0mL)。将玻璃小瓶密封，在微波辐射下将混合物在150℃下加热10min。用TFA酸化后，移除溶剂，混合物粗品用反相HPLC(0.1％TFA H2O/MeCN，0-20％梯度)纯化得产物白色固体化合物1c(TFA盐，125mg)。1H NMR(CD3OD)δ：8.20(s，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，4.24，(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.37(dd，1H)，3.14(dd，1H)。MS m/z：M+1＝304。
化合物1c(TFA盐，0.20g，0.48mmol)溶于MeOH(8mL)，在SOCl2(0.2mL)存在下，80℃加热2h。将溶液浓缩，所得固体与饱和NaHCO3(水)反应，用CH2Cl2(3×2mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得透明胶体，化合物1d(0.10g)。1H NMR(CDCl3)δ：7.88(s，1H)，7.48(d，2H)，7.24(d，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.86(dd，1H)。MS m/z：M+1＝318。
将Et3N(0.35mL，2.5mmol)和化合物1e(2，6-二氯苯甲酰氯)(0.29mL，2.0mmol)加入化合物1d(0.33g，1.0mmol)的CH2Cl2(10ml)中。反应1h后，用饱和NaHCO3(水溶液)猝灭，浓缩得反应残渣。粗品混合物用反相HPLC(0.1％TFA H2O/MeCN，25-45％梯度)纯化得化合物1f，白色固体(0.40g)。1H NMR(CDCl3)δ：7.88(s，1H)，7.46(d，2H)，7.25-7.30(m，5H)，6.35(br，1H)，5.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.30(m，2H)。MS m/z：M+1＝490。
化合物1f(0.21g，0.43mmol)与1N LiOH(1.0mL)在MeOH(5mL)中室温下反应4h。移除MeOH后，浆液溶于水(4mL)中，用CH2Cl2(2×2mL)洗之前用HCl水溶液酸化。通过过滤收集沉淀物，用水(3×)洗，真空干燥箱(50℃)干燥，得化合物17，白色固体(0.18g)。1H NMR(CD3OD)δ：8.18(s，1H)，7.38-7.33(m，7H)，4.99(dd，1H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.33(dd，1H)，3.08(dd，1H)。MS m/z：M+1＝476。
Figure A20058000988801091
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例1的方法，可制备以下化合物：
化合物  MS(M+H) 化合物    MS(M+H)
  45     385   55     477
  76     443
实施例1-1
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲氨基)-3-[4-(5-羟基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物95
化合物17(40mg，0.084mmol)在HBr(40％，0.2mL)和AcOH(0.2mL)中，微波辐射下130℃加热20min。浓缩反应混合物得残渣，用HPLC纯化得化合物95，白色固体(9mg)。1H NMR(CD3OD)δ：7.77(s，1H)，7.35-7.44(m，7H)，4.98(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.30(dd，1H)，3.12(dd，1H)。MS m/z：M+1＝462。
Figure A20058000988801101
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例1-1的方法，可制备以下化合物：
化合物  MS(M+H) 化合物  MS(M+H)
   62     463    168     448
实施例2
(S)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-[(2，2，3，3-四甲基-环丙基羰基)-氨基]-丙酸，化合物136
化合物1d(32mg，0.10mmol)，2，2，3，3-四甲基-环丙基羧酸(化合物2a)(17mg，0.12mmol)，EDC(23mg，0.12mmol)，HOBt(16mg，0.12mmol)和Et3N(0.17μL，0.12mmol)的混合物在CH2Cl2(2mL)中室温下搅拌16h。反应混合物用水洗，然后用饱和NaHCO3(水)洗，减压下浓缩干燥。残渣在含有1M LiOH(0.3mL)的MeOH(1mL)中水解4h。酸化后用反相HPLC(0.1％TFA H2O/MeCN，25-45％梯度)纯化得化合物136，白色固体(23mg)。1H NMR(CD3OD)δ：8.19(s，1H)，7.38(d，2H)，7.28(d，2H)，4.66(dd，1H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)，3.19(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)。MS m/z：M+1＝428。
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例2的方法，可制备以下化合物：
  化合物   MS(M+H)   化合物   MS(M+H)
    124   388   169     477
    127   404   170     438
    129   404   173     389
    130   506   177     487
    132   492(M-H)   185     390
    133   701   191     425
    137   452   186     531
    138   452   187     448
    143   402   188     487
    144   427   193     439
    145   533   195     501
    147   413   177     487
    154   604   200     448
    157   473(M-H)   202     515
    161   535   205     398
    163   442
    167   604
实施例3
(S)-2-(2-氯-4-甲磺酰基-苯甲氨基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4基)-苯基]-丙酸，化合物31
将乙腈(1mL)中的2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰氯(0.36g，1.4mmol)加入化合物1c粗品的Na2CO3/H2O/CH3CN(0.50mmol，如实施例1中所述)中，混合物50℃搅拌15min。酸化后用反相HPLC(0.1％TFAH2O/MeCN，20-40％梯度)纯化得化合物31，白色固体(81mg)。1H NMR(CD3OD)δ：8.18(s，1H)，7.98(d，1H)，7.95(d，1H)，7.47(d，1H)，7.41-7.33(m，4H)，4.96(dd，1H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.40(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.07(dd，1H)。MS m/z：M+1＝520。
Figure A20058000988801121
实施例4
(S)-2-(2，6-二氯-硫代苯甲氨基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4基)-苯基]-丙酸，化合物140
劳森试剂(2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷庚烷基-2，4-二硫化物，83.9mg，208μmol)加入含化合物17(198mg，0.415mmol)的甲苯(2mL)混悬液中。混悬液加热回流15min，结果形成黄色溶液。溶液冷却至23℃，然后浓缩。将残渣悬浮于乙腈中，加入TFA酸化。将所得溶液过滤，用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，20-50％乙腈-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化。将柱洗脱液低压冻干得化合物140，白色粉末(43.7mg)。(MS ES+)m/z 514(M+Na)+。
实施例5
(S)-3-[4-(5-环丙基甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4基)-苯基]-2-(2，6-二氯-苯甲氨基)-丙酸，化合物86
在压力试管中将钠(25mg，1.09mmol)加入环丙基甲醇(化合物5a，1.0mL)中。混悬液在23℃搅拌，直至钠溶解(45min)。加入化合物17(100mg，210μmol)，将试管密封，置于85℃油浴。混合物加热1h，然后冷却至23℃，并浓缩。在残渣中加入乙腈，所得混合物加入TFA酸化，然后过滤。滤液用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，25-50％乙腈-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化得产物化合物86，白色粉末(87.6mg)。(MS ES+)m/z 516.1(M+H)。
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例5的方法，可制备以下化合物：
化合物   MS(M+H+) 化合物   MS(M+H+)
   7     550   52   552
   8     506   60   552(M+Na)
   12     545   74   504
   25     553   150   533
   41     544
实施例6
(S)-2-苯甲氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧基-2，3-二氢-哒嗪-4基)-苯基]-丙酸，化合物172
化合物6a通过文献(Samanen，et al.J.Med.Chem.1988，31，510-516)的方法由化合物1a制备。
将Na2CO3水溶液(2M，84mL，168mmol)和CH3CN(84mL)连续加入化合物6a(12.86mg，41.6mmol)，化合物6b(Cho，S.-D.；Choi，W.-Y.；Yoon，Y.-J.J.Heterocycl.Chem.1996，33，1579-1582)(10.02g，45.8mmol)和反-二(三苯膦)二氯化钯(II)(1.46g，2.08mmol)的混合物中。所得混悬液在N2下加热回流1h，然后冷却至23℃。混合物部分浓缩，以除去挥发性溶剂。混合物用1-1/4饱和的NaHCO3(水)(200mL)稀释，Et2O(200mL)洗。有机相用1-1/4饱和的NaHCO3(水)(200mL)反提取。合并水提出物冷却至0℃，加入2NHCl水溶液酸化至pH2。通过真空过滤收集沉淀物固体，即得化合物6c粗品(15.18g)。通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，23-43％CH3CN-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化化合物6c样品。(MS ES+)m/z 426(M+Na)+。
将三甲基矽烷重氮甲烷(2M己烷溶液，28.0mL，56.0mmol)加入粗品化合物6c的苯∶甲醇(7∶2，135mL)溶液中。所得混合物于23℃搅拌17h。浓缩混合物，残渣用柱层析法(梯度洗脱液50-90％EtOAc-己烷)纯化，得化合物6d，白色泡沫(7.83g)。(TOF MS ES+)m/z 440(M+Na)+。
将TFA(819μL，10.6mmol)加入化合物6d(443mg，1.06mmol)的CH2Cl2溶液中。所得溶液于23℃搅拌3h。将溶液浓缩，残渣通过flash柱层析法(硅胶，梯度洗脱液2-10％MeOH-CH2Cl2)得白色泡沫(539mg)。(TOF MS ES+)m/z 318(M+H)+。将1，1′-羰二咪唑(259mg，1.59mmol)加入泡沫的CH2Cl2∶THF溶液(5∶1，6mL)。所得溶液于23℃搅拌1h。浓缩混合物，残渣用柱层析法(硅胶，梯度洗脱液2-10％MeOH-CH2Cl2)纯化。得到白色固体化合物6e(355mg)。(TOF MS ES+)m/z 412(M+H)+。
将碘代甲烷(50.5μL，811μmol)加入化合物6e(83.4mg，203μmol)的溶液中。所得混合物于23℃搅拌16h，然后浓缩，得淡黄色油状物。将苯甲醇(化合物6f，21.7μL，203μmol)加入残渣的THF∶DMF(1∶1，1mL)溶液中，然后加入氢化钠(60％分散液体石蜡，8.9mg，233μmol)。所得黄色溶液于23℃搅拌4h。加入LiOH(2N，1mL)水溶液，将混合物于23℃搅拌3.5h。浓缩混合物。残渣溶于甲醇，加入TFA酸化pH至2。得到的溶液用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，35-55％CH3CN-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化。将柱洗脱液低压冻干，得化合物172(36.6mg)，白色粉末。(TOF MS ES+)m/z438(M+H)+。
Figure A20058000988801151
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例6的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
  化合物   MS(M+H+)   化合物   MS(M+H+)
    111     446     203     480
    171     418     204     506
    111     446     203     480
    175     404     208     430
    184     390     209     452
    201     444
实施例7
(S)-2，6-二氯-N[2-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-苯甲酰胺，化合物106
将2N LiOH水溶液(10mL，20mmol)加入化合物6d(2.07g，4.96mmol)在混合物甲醇∶四氢呋喃(1∶1，20mL)中的溶液。所得溶液于23℃搅拌4h。混合物部分浓缩，以除去有机溶剂。所得溶液冷却至0℃，然后加入2N HCl水溶液酸化pH至2。酸化溶液用DCM(4×20mL)提取。合并有机提取物后干燥(Na2SO4)浓缩。将二叔丁基碳酸氢盐(1.46g，6.67mmol)和NH4CO3H(507mg，6.40mmol)加入残渣中。反应容器在连续加入乙腈(24mL)和吡啶(249μL，3.08mmol)之前用N2冲洗。混合物于23℃搅拌19h，浓缩，所得白色泡沫用柱层析法(硅胶，梯度洗脱液2-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物7a(1.76g)，白色泡沫。(TOF MS ES+)m/z 403(M+H)+。
氰尿酰氯(化合物7b，518mg，2.81mmol)加入在DMF中的化合物7a的冰冻溶液。将溶液缓慢升温至23℃，并搅拌25h。混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)中分配。用EtOAc(3×3mL)提取水相。合并有机相提取物，干燥(Na2SO4)浓缩。残渣用柱层析法(硅胶，梯度洗脱液50-80％EtOAc/己烷)纯化。得到化合物7c，白色固体(1.38g)。(TOF MS ES+)m/z 385(M+H)+。
叠氮化钠(18.9mg，291μmol)，溴化锌(164mg，728μmol)，异丙醇(0.33mL)和水(0.33mL)依次加入化合物7c(56.0mg，146μmol)中。得到的混悬液加热回流19h，然后于23℃搅拌7d。浓缩混合物，残渣用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，5-25％乙腈-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化。得到化合物7d，无色油状物(22.7mg)。(TOF MS ES+)m/z 328(M+H)+。
三乙胺(157μL，1.13mmol)和化合物1e(80.7μL，0.563mmol)依次加入化合物7d(219mg，0.512mmol)的DCM(2.5mL)混悬液中。得到的混悬液于23℃搅拌15h。浓缩混合物，得到的残渣悬浮于甲醇中，加入TFA酸化。得到的黄色溶液用反相HPLC(YMC PackODS-A柱，25-45％乙腈-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化。得到化合物106，无色油状物(52mg)。(TOF MS ES+)m/z 500(M+H)+。
Figure A20058000988801161
实施例8
(S)-2，6-二氯-N-{2-甲磺酰胺-1-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-氧-乙基}苯甲酰胺，化合物192
二甲基氨基吡啶(32.1mg，263μmol)，EDC(50.4mg，263μmol，1.25equiv)和甲基磺酰胺(25.0mg，263μmol，1.25equiv)依次加入化合物17(100mg，210μmol)的DCM(1.0mL)溶液中。得到的溶液于23℃搅拌11d。混合物在DCM(5mL)和1NHCl(水)(5mL)中分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。剩余白色固体用柱层析法(硅胶，梯度洗脱液1-10％MeOH在DCM∶HOAc，99∶1)初步纯化。得到的物质一部分用制备级薄层层析法(洗脱溶剂∶HOAc∶MeOH∶DCM，1∶10∶89)进一步纯化。得到化合物192，无色油状物(10.8mg)。(MS ES+)m/z 553(M+H)+。
实施例9
(S)-2，6-二氯-N-{1-羟基氨甲酰-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-氧-乙基}苯甲酰胺，化合物176
HOBt(118.1mg，874μmol)加入化合物17(320.2mg，572μmol)的DMF(3.0mL)中，然后加入EDC盐酸盐(193.3mg，1.01mmol)。得到的混合物于23℃搅拌5min。然后，加入羟胺盐酸盐(51.4mg，739μmol)，三乙胺(103.0μL，739μmol)。混合物于23℃搅拌20h。混合物分配于EtOAc(10mL)和NaHCO3饱和水溶液(10mL)中。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。剩余白色固体用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，20-40％乙腈-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)纯化，产物为化合物176，白色粉末(14.2mg)。(TOF MSES+)m/z 491(M+H)+。
Figure A20058000988801181
实施例10
(S)-2，6-二氯-N-{2-羟基-1-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙基}苯甲酰胺，化合物141
氢硼化锂的THF(2.0M，486μL，972μmol)溶液于0℃加入化合物1f(216.6mg，442mmol)溶液中。得到的黄色溶液于0℃搅拌30min，然后加热至23℃，再搅拌3h。过量氢化物加入饱和NH4Cl(水)溶液猝灭。浓缩得到的溶液，剩余白色固体分配于EtOAc(5mL)和饱和NH4Cl(水)(5mL)中。合并有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。剩余物用柱层析法(硅胶，EtOAc)初步纯化，然后用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，20-40％乙腈-水梯度洗脱，均含有0.1％TFA)进一步纯化。得到化合物141，无色油状物(76.6mg)。(MSES+)m/z 462(M+H)+。
实施例11
(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁基氨基)-3-(S)-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物81
化合物1d(200mg，0.63mmol)，化合物11a(187mg，0.63mmol)，EDC(157mg，0.82mmol)，HOBt(153mmg，1.13mmol)和DIEA(219μL，1.26mmol)的混合物，置于20mL CH2Cl2中室温下氩气中搅拌30h。混合物用10％柠檬酸水溶液洗，后用饱和NaHCO3水溶液洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得产物化合物11b(458mg)，琥珀色油状物。
将LiOH-H2O(8mg，0.18mmol)加入化合物11b(20mg，0.03mmol)的2mL 1∶1 MeOH∶H2O溶液中。搅拌23h后，浓缩混合物，用制备级反相HPLC(YMC Pack ODS-H80柱，100×20mm，20-40％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)纯化后得化合物81(7mg)，白色粉末。LC 100％@254nm，98％@214nm；；1H NMR(CD3OD)：δ0.75(d，3H)，0.83(d，3H)，1.43(s，9H)，1.90(m，1H)，3.05(m，1H)，3.23(m，1H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，3.94(m，1H)，4.72(m，1H)，7.29(d，2H)，7.40(d，2H)，8.18(s，1H)。
Figure A20058000988801191
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例11的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
  化合物   MS(M+H+)   化合物   MS(M+H+)
    216     389     223     515
    217     388     229     432
    222     529     230     478
实施例12
2-(2-氨基-3-甲基-丁酰胺基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物181
将2mL TFA加入化合物11b(458mg，0.89mmol)的5mL DCM溶液中，得到的混合物室温下搅拌1.5h。浓缩混合物，剩余物溶于MeOH，再次浓缩混合物。剩余物用制备级反相HPLC(YMC PackODS-H80柱，100×20mm，5-25％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)纯化后得化合物12a(192mg，0.36)，白色泡沫。
将5mg(0.12mmol)LiOH-H2O加入20mg(0.03mmol)12a的4mL 1∶1 MeOH∶H2O溶液中。所得混合物室温下搅拌过夜。混合物加入几滴TFA酸化，浓缩至1mL。产物用制备级反相HPLC(YMC PackODS-H80柱，100×20mm，5-25％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)纯化后得化合物181(8.8mg)，白色粉末。LC 96％为预期的R-异构体，4％为S-异构体，1H NMR(CD3OD)：δ0.70(d，3H)，0.82(d，3H)，1.97(m，1H)，2.99(m，1H)，3.33(m，1H)，3.62(d，1H)，3.78(s，3H)，3.92(s，3H)，4.87(m，1H)，7.31(d，2H)，7.38(d，2H)，8.17(s，1H)。
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例12的方法，可制备以下化合物：
  化合物   MS(M+H+)   化合物  MS(M+H+)
    123     417     166     401
    128     608     181     403
    159     403     210     502
    221     403
实施例13
3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-[3-甲基-2-(2-噻吩-3-基-乙酰胺基)-丁酰胺基]-丙酸，化合物107
化合物12a(17mg，0.027mmol)，化合物13a(4mg，0.03mmol)，EDC(8mg，0.04mmol)，HOBt(7mg，0.054mmol)和DIEA(16μL，0.09mmol)的5mL CH2Cl2溶液室温下搅拌过夜。混合物用10％柠檬酸(水)洗，后用饱和NaHCO3(水)溶液洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓度得产物化合物13b(12mg)。
将LiOH-H2O(3mg，0.06mmol)加入化合物13b(12mg，0.022mmol)的3mL 2∶1 MeOH∶H2O溶液中。搅拌1.5h后，混合物用几滴TFA酸化，用制备级反相HPLC(YMC Pack ODS-H80柱，100×20mm，20-40％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)纯化后得产物化合物107(2.5mg)，白色粉末。
Figure A20058000988801211
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例13的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
  化合物   MS(M+H+)
    227     429
实施例14
2-(2-异丙氨基-3-甲基-丁酰胺基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物153
将丙酮(6.3μL，0.08mmol)和Na(OAc)3BH(25mg，0.12mmol)加入化合物12a(55mg，0.08mmol)的5mL THF溶液中。所得混合物在氩气下搅拌4h。浓缩混合物，剩余物用CH2Cl2吸收，用Na2CO3(水)溶液洗。分离水层，用CH2Cl2(2×)洗。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得化合物14a(40mg，0.08mmol)，透明油状物。
将LiOH-H2O(7mg，0.16mmol)加入化合物14a(40mg，0.08mmol)的4mL 1∶1 MeOH∶H2O溶液中。所得的溶液室温下搅拌2.5h。将混合物浓缩，用制备级反相HPLC(YMC Pack ODS-H80柱，100×20mm，5-25％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)纯化后得化合物153(6mg，0.01mmol)，白色粉末。1H NMR(CD3OD)：δ0.65(d，3H)，0.70(d，3H)，1.22(m，6H)，1.86(m，1H)，2.88(m，1H)，3.28(m，1H)，3.56(d，1H)，3.68(s，3H)，3.83(s，3H)，4.70(m，1H)，7.2 1(d，2H)，7.30(d，2H)，8.08(s，1H)。
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例14的方法，可制备以下化合物：
  化合物  MS(M+H+)   化合物   MS(M+H+)
    146     429     220     529
    179     544     224     527
    189     485     225     455
    218     431     226     457
实施例15
3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-(3-甲基-2-吡咯基-1-基-丁酰胺基)-丙酸，化合物87
化合物15a(14μL，0.11mmol)的5mL 0.1M HCl溶液加热至100℃，并在该温度下加热40min。混合物冷却至室温。加入化合物12a(55mg，0.01mmol)的5mL CH2Cl2溶液，所得混合物室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3(水)溶液洗混合物，并分离。水层加入CH2Cl2洗。合并有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得化合物15b(43mg)，透明油状物。
将LiOH-H2O(12mg，0.3mmol)加入化合物15b(43mg，0.092mmol)的3mL 1∶1 MeOH∶H2O溶液中。溶液室温下搅拌过夜。将溶液浓缩后用制备级反相HPLC(YMC Pack ODS-H80柱，100×20mm，20-40％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)纯化后得产物化合物87(19mg)，白色粉末。LC 100％；1H NMR(CD3OD)：δ0.53(d，3H)，0.66(d，3H)，2.20(m，1H)，2.92(m，1H)，3.14(dd，1H)，3.21(m，1H)，3.69(s，3H)，3.86(s，3H)，3.93(d，1H)，4.52(m，1H)，5.92(s，1H)，6.65(s，2H)，7.08(d，2H)，7.22(d，2H)，8.08(s，1H)，8.39(m，1H)。
实施例16
2-[2(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-甲基-丁酰胺基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物33
按照实施例12制备的(R，S)-2-(2-氨基-3-甲基-丁酰胺基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸甲酯，二-TFA盐(644mg，2mmol)悬浮于50mL含2，5-己二酮(230mg)的甲苯中。反应使用的装置为Dean-Stark trap，氩气下加热回流2h。混合物冷却至室温，蒸去挥发性溶剂。剩余物用柱层析法(硅胶，0-10％MeOH-CHCl3)处理得化合物16a(278mg)。1H NMR(CD3OD)：δ0.56(m，3H)，1.00-1.13(dd，3H)，2.06(s，3H)，2.17(s，3H)，2.56(m，1H)，3.00(m，1H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，7.03(m，1H)，7.18(m，1H)，7.32(m，2H)，8.20(s，1H)。
按照实施例15所述得方法将化合物16a水解为化合物33。化合物33用HPLC(YMC Pack ODS-H80柱，100×20mm，30-50％水-乙腈梯度洗脱液，均含有0.1％TFA)分离。MS 481(M+H)。
Figure A20058000988801232
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例16的方法，可制备以下化合物：
  化合物  MS(M+H+)   化合物    MS(M+H+)
    213     481     215     481
    214     481
实施例17
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(5-二氟甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物112
化合物1e(1.47mL，10.2mmol)于50℃加入化合物1a(4-硼-L-苯丙酸)(2.04g，9.76mmol)和Na2CO3(2.07g，19.5mmol)的乙腈∶水(1∶1，40mL)混合物中。所得混合物于50℃搅拌1h，然后冷却至0℃，加入浓HCl(水)酸化pH至2。混悬液于0℃搅拌30min，真空过滤收集沉淀物固体，用水洗。用真空干燥箱于50℃干燥白色固体，得化合物17a(2.65g)。1H NMR(CD3OD)δ7.55(d，2H，J＝7.6Hz)，7.28-7.40(m，5H)，4.95(dd，1H，J＝9.3，4.7Hz)，3.30(dd，1H，J＝13.9，5.3Hz)，3.03(dd，1H，J＝14.1，9.4Hz)。
压力试管依次装入化合物17b(Cho，S.-D.；Choi，W.-Y.；Yoon，Y.-J.J.Heterocycl.Chem.1996，33，1579-1582)(1.29g，6.28mmol)，一氯二氟乙酸钠盐(1.15g，7.54mmol)，NaOH(314mg，7.85mmol)。试管用氮气净化，加入DMF(3.0mL)。混合物加热至130℃，并于该温度下加热1h，然后冷却至23℃。混合物用EtOAc(50mL)稀释，所得溶液用饱和NaCl(水)溶液(2×50mL)洗。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得黄褐色固体，用柱层析法(硅胶，50-70％EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化，得化合物17c，类白色固体(1.09g)。(MS ES+)m/z 255(M+H)+。
将碳酸钠(2M，2mL，4mmol，4equiv)水溶液和乙腈(2mL)依次加入化合物17a(370mg，0.968mmol，1equiv)、化合物17c(0.218g，1.06mmol，1.1equiv)和反-二(三苯膦)二氯化钯(II)(33.6mg，0.0484mmol，0.05equiv)的混合物中。所得混悬液在氮气下加热回流1h，然后冷却至23℃。混合物部分浓缩，以除去有机溶剂。得到的混合物用半饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用醚(20mL)洗。水提取物冷却至0℃，加入1N盐酸水溶液酸化pH至2。通过真空过滤收集沉淀的白色固体。产物粗品用反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，100×20mm，35-55％乙腈-水梯度洗脱液，均含有O.1％TFA)纯化得化合物112(305.0mg)。(MS ES+)m/z 512(M+H)+。
Figure A20058000988801251
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例17的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
 化合物  MS(M+H+)  化合物 MS(M+H+)
  120     434     190     389
实施例18
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(2-甲基-3-氧-5-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物63
苯硼酸(化合物18a，61mg，0.50mmol)溶解于1M Na2CO3(1mL)中，然后与DMF(1mL)中的化合物18b(180mg，1.0mmol)混合。Pd(PEt3)2Cl2(10mg，0.024mmol)加入，得到的浆液室温下搅拌5h。粗品混合物浓缩干燥，用水(2mL)处理，用DCM(3×2mL)提取。将DCM的提取物浓缩，剩余物用反相HPLC(O.1％TFAH2O/MeCN，20-40％梯度)纯化得化合物18c，白色固体(85mg)。mp 131-133℃；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.50(s，5H)，3.89(s，3H)；；MS m/z：221(M+H+)。
用实施例1所述的钯-催化偶合化合物1a和化合物lb的方法，化合物17a和18c偶合得化合物63。
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例18的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
化合物  MS(M+H+) 化合物 MS(M+H+)
  16     565    47     552
  59     540    105     528
    14     600    67     547
    71     606    64     590
    27     566    65     640
实施例18-1
2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(5-乙基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物101
化合物18b(0.45g，2.5mmol)于0℃加入己烷(1.0M，9mL)中的Et2Zn中。所得混合物用水猝灭和用CH2Cl2处理之前，在油浴中加热至60℃，并加热4h。滤掉不溶性物质，浓缩CH2Cl2滤液，用HPLC纯化得化合物18-1a，透明液体(47mg)。MS m/z：M+1＝173。
使用实施例1所述的将化合物1a转化为化合物1c和取代化合物18-1a得1b，和取代化合物17a为化合物1a的方法，将化合物18b转化为化合物101。MS m/z：M+1＝474。
Figure A20058000988801262
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例18-1的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
化合物  MS(M+H+)   化合物  MS(M+H+)
    4     490     5     519
    10     575     11     520
    20     531     36     543
    37     544     39     544
    49     480     51     515
    56     538     78     534
    85     518     92     585
    117     552     197     523
    165     544     228     518
实施例19
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)3-{4-[2-(2-羟基-乙基)-3-氧-5-(5-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-丙酸，化合物15
2-羟乙肼(13.2mL，195.0mmol)于5℃加入mucobromic acid酸(化合物19a，38.68g，150.0mmol)的EtOH(128mL)溶液中。在添加的过程中，内部温度升至10℃。混合物于0℃搅拌1h，然后升至23℃，再进一步加热回流2h。混合物冷却至23℃并浓缩。将所得的黑色油状物一部分用柱层析法(凝胶，50-75％EtOAc-己烷梯度洗脱液)纯化。得化合物19b，黄褐色固体(22.93g)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，4.38(t，2H，J＝5.1Hz)，4.04(t，2H，J＝5.1Hz)，2.41(br s，1H)。
甲醇钠的甲醇溶液(30％，重量百分比，4.85mL，25.8mmol)加入冰冻的化合物19b(7.00g，23.5mmol)的甲醇溶液(40mL)中。所得的混合物缓慢加热至23℃，并搅拌21h。浓缩混合物，剩余类白色固体分配于CH2Cl2(100mL)和饱和NaCl(水)溶液(100mL)中。从得到的混合物中沉淀出白色固体。通过真空过滤收集固体，得到化合物19c，白色粉末(4.73g)。(MS ES+)m/z 249(M+H)+。
Na2CO3水溶液(2M，10mL，20mmol)和CH3CN(10mL)依次加入化合物19c(1.88g，4.91mmol)、化合物17a(1.35g，5.40mmol)和反-二(三苯肼)二氯化钯(II)(172mg，0.246mmol)的混合物中。所得混悬液在氮气下加热回流1h，然后冷却至23℃。部分浓缩混合物以除去有机溶剂。混合物用半饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，用Et2O(50mL)洗。水提取物冷却至0℃，加入1N HCl水溶液酸化pH至2。真空过滤收集沉淀的白色固体，得化合物15(2.11g)。(MS ES+)m/z 506(M+H)+。
Figure A20058000988801281
实施例19-1
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-{4-[2-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-丙酸，化合物61
19b(0.30g，1.0mmol)和吗啉(0.33mL，2.5mmol)混合物的水溶液(1.2mL)在油浴中加热至120℃，并在该温度下加热4h，然后浓缩。得到的剩余物用MeCN提取，不溶性物质过滤除去。浓缩滤液得剩余物，用水处理(0.5mL)。过滤收集沉淀物，用水洗，得化合物19-1a，白色固体(0.06g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(s，1H)，4.39(t，2H)，4.00(t，2H)，3.88(t，4H)，3.41(t，4H)；；MS m/z：304(M+)。
使用实施例19将化合物19c转化为化合物15的方法，将化合物19-1a转化为如题的化合物61。MS m/z 561(M+H)+。
实施例20
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-{4-[2-(2-羟基-乙基)-3-氧-5-(5-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-2，3-二氢-哒嗪-4-基]-苯基}-丙酸，化合物131
氢化钠(60％分散于液体石蜡中，42mg，1.05mmol)加入化合物20a(157.7mg，1.05mmol)的THF(1mL)溶液中。将化合物15(106mg，210μmol)加入得到的混悬液中。混合物在微波辐射下加热(CEMExplorer，100℃，10min)。将HCl水溶液(1.0N，1.5mL)加入混合物中。得到的混合物用Celite填料(Varian Chem Elut)过滤，用1％AcOH/CH2Cl2(10mL)洗。浓缩滤液，剩余物用反相HPLC纯化，得化合物131(13.2mg)。(MS ES+)m/z 624(M+H)+。
Figure A20058000988801292
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例20的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
化合物  MS(M+H+) 化合物  MS(M+H+)
   32     526   88     292
   69     540   94     620
   79     562   148     594
   82     590
实施例21
(S)-3-[4-(2-叔丁基-3-氧-5-对甲苯氧基-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-丙酸，化合物196
将化合物1e(10.3μL，71.9μmol)加入化合物1a(13.6mg，65.1μmol)的碳酸钠(2M，0.25mL)水溶液和乙腈(0.25mL)的混合混悬液中。混合物于50℃搅拌30min之前，加入反-二(三苯肼)二氯化钯(II)(2.3mg，3.3μmol)和化合物21a(21.0mg，71.7μmol)。所得混悬液通过微波辐射(CEM Explorer，150℃，6min)加热。所得混合物加入TFA酸化pH至2后浓缩，重新悬浮于1％HOAc-CH2Cl2(500μL)和水(100μL)的混合物中。得到的混合物用Celite填料(Varian Chem Elut)过滤，用1％HOAc-CH2Cl2(4×1.2mL)洗。浓缩滤液，剩余物用反相HPLC纯化，得化合物196，无色油状物(9.3mg)。(MS ES+)m/z 594.6(M+H)+。
Figure A20058000988801301
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例21的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
化合物  MS(M+H+) 化合物  MS(M+H+)
  18     518   142     533
  29     546   155     532
  46     462   160     556
实施例22
使用实施例5所述的方法，由化合物15可制备下列化合物：
化合物  MS(M+H+) 化合物  MS(M+H+)
  22     605   35     546
  23     590   43     561
  24     535   53     547
  26     536   72     575
  30     583
实施例23
2-[2-(3-苯甲酰基-2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-甲基-丁酰胺基]-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物211
使用美国专利3,998,884的方法制备化合物23b。
采用实施例16的方法，用外消旋物制备化合物23a。化合物23a(1g，0.002mol)与2当量的苯甲酰氯(560mg)的5mL二甲苯溶液加热回流36h。然后冷却反应混合物，在真空中除去溶剂，剩余物用柱层析法(硅胶，50-100％庚烷-EtOAc)纯化得化合物23b(418mg)。
化合物23b用实施例15所述的方法水解。剩余物用反相HPLC纯化，得化合物211，白色粉末。
HPLC分析显示1∶1非对映异构体混合物；MS 555(M-H)；557(M+H)。
实施例24
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(2-甲基-3-氧-2，3，6，7-四氢-[1，4]二_并[2，3-c]哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物6
化合物24a(0.45g，2.0mmol)、乙二醇(0.12mL，2.2mmol)和K2CO3(0.61g，4.4mmol)混合物的MeCN(20mL)溶液，于100℃油浴加热3h。过滤除去不溶性物质。浓缩滤液，用水和CH2Cl2处理。浓缩CH2Cl2提取物，用HPLC纯化，得化合物24b，类白色固体(18mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.45(s，4H)，3.71(s，3H)；MS m/z：M+1＝203。
使用实施例1所述的将化合物1a转化为1c，取代24b为1b，取代化合物17a为化合物1a的方法，将化合物24b转化为化合物6。MS m/z：M+1＝504。
Figure A20058000988801321
实施例25
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(2-甲基-3-氧-3，5，6，7-四氢-2H-哒嗪并[3，4-b][1，4]嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物13
化合物24a(0.23g，1.0mmol)和乙醇胺(0.15mL，2.5mmol)混合物的EtOH(3mL)溶液，在微波下于150℃加热10min。冷却所得的固体，收集滤液得化合物25b(0.13g)。
使用实施例1所述的将化合物1a转化为1c，取代25b为1b，取代化合物17a为化合物1a的方法，将化合物25b转化为化合物13的TFA盐(18mg)。1H NMR(CD3OD)δ：7.45-7.26(m，7H)，4.94(dd，1H)，4.32(t，2H)，3.57，3.35(t，2H)，(s，3H)，3.28(dd，1H)，3.16(dd，1H)；MS m/z：M+1＝503。
Figure A20058000988801331
实施例26
(S)-3-[4-(5-氯-2-环丙基甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-丙酸，化合物93
化合物26a(1.65g，10mmol)、(溴甲基)环丙烷(2.0mL，20mmol)和K2CO3(2.76g，20mmol)混合物的DMF(40mL)溶液室温下搅拌2h。浓缩混合物，用H2O和CH2Cl2处理。CH2Cl2提取物用水洗后浓缩得黄色固体，化合物26b(1.4g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，4.04(d，2H)，1.35(m，1H)，0.56(m，2H)，0.43(m，2H)；MS m/z：M+1＝219。
使用实施例1所述的将化合物1a转化为1c，取代26b得1b，取代化合物17a为化合物1a的方法，将化合物26b转化为化合物93。MS m/z：M+1＝520。
Figure A20058000988801332
实施例27
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(2，5-二甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物109
和
(S)-2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(5-乙氧羰基甲基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物121
在加入化合物18b(0.35g，2.0mmol)的TFA(10mL)溶液之前，二乙基丙二酸酯(化合物27a)(0.46mL，3.0mmol)的THF(10mL)溶液用60％NaH(0.14g，3.5mmol)处理，室温下搅拌20min。混合物搅拌过夜，然后加入TFA酸化。浓缩混合物，用HPLC纯化得化合物27b，透明油状物(0.23g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，5.12(s，1H)，4.27(m，4H)，3.78(s，3H)，1.29(t，6H)；MS m/z：M+1＝303。
使用实施例1所述的将化合物1a转化为1c，取代27b为1b，取代化合物17a为化合物1a的方法，将化合物27b转化为化合物109(4mg，MS m/z：M+1＝460)和化合物121(18mg，MS m/z：M+1＝532)。
Figure A20058000988801341
实施例28
(S)-4-{4-[3-(2，6-二氯-苯甲基)-5-氧-_唑烷基-4-基甲基]-苯基}-5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，化合物114
化合物1f(0.49g，1.0mmol)、多聚甲醛(1.8g，60mmol)和TsOH(19mg，0.1mmol)混合物的甲苯(100mL)溶液于100℃油浴加热24h。多聚甲醛在烧瓶顶部和冷凝管中形成，所以在反应过程中不时的刮玻璃器皿以得到游离的多聚甲醛。浓缩甲苯溶液，用HPLC纯化得化合物114，白色固体(0.25g)。MS m/z：M+1＝488。
Figure A20058000988801342
实施例29
3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-2(S)-{[2-(3-苯基-丙酰)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3(S)-羰基]-氨基}-丙酸，化合物89
使用实施例11所述的将化合物1d转化为化合物11b，取代化合物29a为化合物11a的方法，制备化合物29b。
使用实施例12所述的将化合物11b转化为12a的方法，制备化合物29c。
将TEA(66μL，0.46mmol)加入化合物29c(0.17g，0.37mmol)的DCM(6mL)溶液中，然后加入化合物29d(66μL，0.44mmol)。混合物室温下搅拌2h，然后用HCl溶液稀释。DCM相用H2O，NaHCO3(水)洗，然后再用H2O洗。分离有机相，用MgSO4干燥，浓缩得化合物182，白色固体(0.20g)。MS m/z：M+1＝587。
使用实施例12所述的将化合物12a转化为化合物181的方法，将化合物182转化为化合物89。MS m/z：M+1＝573。
Figure A20058000988801351
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例21的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
化合物  MS(M+H+) 化合物  MS(M+H+)
  122     563   125     527
  126     541   139     580
  174     541   113     565
  100     539   115     563
实施例30
2-(2，6-二氯-苯甲酰胺)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸2-羟乙酯，化合物97
将BOP-Cl(590mg，2.33mmol)加入含1mL TEA的化合物17(0.94g，1.97mmol)的DCM溶液(6mL)中，然后加入乙二醇(200μL，3.60mmol)。混合物室温下搅拌过夜，然后室温下减压蒸发。剩余物用柱层析法(硅胶，EtOAc)纯化，得透明油状物(650mg)。油状物溶于2∶1 MeOH-水混合物中，低压干燥得化合物97，白色粉末。NMR(CD3OD)：δ8.17(s，1H)，7.42-7.30(m，7H)，5.06(dd，J＝5.4and9.1Hz)，4.41(t，J＝7.9 Hz，2H)，4.21(t，J＝4.5 Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)，3.72(t，J＝5.5Hz，2H)，3.58(t，J＝5.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.6Hz，1H)；MS m/z M+H＝520。
Figure A20058000988801361
本发明的其它化合物可以通过本领域技术人员改变使用的起始原料，试剂和条件制备。采用实施例21的方法，可制备以下化合物，无需进一步纯化：
Cpd 231：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.22(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，4.37-4.45(br m，1H)，4.34(t，2H，J＝5.7Hz)，4.16-4.21(br m，2H)，3.96(s，3H)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，3.69-3.74(br m)，3.20(dd，1H，J＝13.8，5.4Hz)，3.01(dd，1H，J＝13.5，8.8Hz)，1.42(s，9H)；MS：m/z 478(M+H)+。
生物实验实施例
正如以下描述的生物学研究所证明的及表III所示的，本发明的化合物是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂，用于治疗整联蛋白介导的疾病，包括但不限于，炎症，自身免疫性和细胞增殖性疾病。
实施例1
分枝细胞粘附实验(α4β1介导的粘附/VCAM-1)
在4℃下，Immulon 96孔板(Dynex)用100μL 4.0μg/mL重组Hvcam-1的0.05M NaCO3缓冲溶液(pH9.0)包衣过夜(R&D系统)。板在PBS中用1％BSA洗涤2次，在该缓冲液中室温下封闭1h。除去PBS，待测化合物(50μL)以2×浓度加入。分枝细胞(50μL，2×106/mL)在37℃用5μM Calcein AM(分子探针)标记1h，加入每一个孔中，室温下粘附1h。板在PBS+1％BSA中洗涤4×，细胞用含1％SDS的100μL 1M pH8.0 Tris试剂溶15min。将板在485nm激发，530nm发射下读数。结果列于表V中。
实施例2
α4β7-K562细胞粘附实验(α4β7介导的粘附/MAdCAM-1)
M2抗-FLAG抗体包衣的96-孔板(Sigma)在4℃用2-8μl/重组FLAG-hMAdCAM-1包衣1h，该重组体含有100μL Dulbecco′sPBS，pH7.4，1％BSA和1mM Mn2+(PBS-BSA-Mn)。用PBS-BSA-Mn洗板一次。除去缓冲液，待测化合物(50μL)以2×浓度加入。在37℃稳定转染的K562细胞表达人α4β7整联蛋白，(50μL，2×106/mL)用100μg/ml羧甲基醋酸荧光素琥珀酰亚胺酯(CFDA-SE；分子探针)标记15min，然后加入每一个孔中，室温下粘附1h。板用PBS-BSA-Mn洗涤4×，加入100μL不含Ca、Mg，补充加入0.1MNaOH的PBS溶2min。用96-孔荧光板读数器，于485nm激发，530nm发射下读板。结果列于表V中。
表V
*表示前体药物
化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM) 化合物 α4β1IC50(μM)  α4β7IC50(μM)
    *1     ＞5   nt   *118   1.29   0.103
    *2     ＞5   nt   *119   3.8   0.105
    3     ＞5   0.067   120   ＞5   0.113
化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM) 化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM)
    4   0.168   0.001     121    ＞5   0.114
    5   0.307   0.001     122    0.142   0.118
    6   0.049   0.001     123    ＞5   0.118
    7   0.192   0.002     124    ＞1   0.119
    8   0.303   0.002     125    0.112   0.123
    9   0.023   0.002     126    2.455   0.127
    10   0.363   0.002     127    ＞1   0.133
    11   0.842   0.002     128    1.486   0.138
    12   0.305   0.002     129    ＞1   0.141
    13   0.130   0.002     130    ＞1   0.147
    14   0.150   0.002     131    ＞5   0.152
    15   0.125   0.002     132    ＞5   0.152
    16   0.093   0.002     133    1.277   0.01
    17   0.031   0.003     134    ＞1   0.165
    18   ＞1   0.003     135    ＞1   0.165
    19   0.044   0.003     136    1.16   0.179
    20   0.484   0.003     137    0.962   0.200
    21   0.065   0.003     138    0.508   0.204
    22   0.376   0.003     139    0.319   0.228
    23   0.248   0.003     140    0.345   0.228
    24   0.249   0.004     141    ＞5   0.229
    25   0.133   0.005     142    ＞1   0.23
    26   0.291   0.005     143    ＞1   0.244
    27   0.403   0.005     144    0.792   0.246
    28   2.621   0.005     145    ＞5   0.248
    29   ＞1   0.006     146    0.218   0.010
    30   0.284   0.006     147    ＞5   0.249
    31   0.310   0.006     148    ＞5   0.261
化合物  α4β1IC50(μM)  α4β7IC50(μM) 化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM)
    32     0.791    0.007   150    0.154   0.271
    33     2.400    0.007   *151    ＞5   0.274
    *34     0.250    0.008   152    ＞5   0.282
    35     0.342    0.008   153    2.046   0.295
    36     1.313    0.009   154    ＞5   0.330
    37     0.474    0.009   155    ＞1   0.332
    38     ＞5    0.009   156    ＞5   0.339
    39     0.588    0.01   157    ＞5   0.353
    40     ＞5    0.038   158    ＞1   0.356
    41     0.152    0.011   159    ＞5   0.363
    42     0.936    0.059   160    0.611   0.364
    43     0.437    0.012   161    0.471   0.4
    44     1.217    0.012   162    ＞5   0.408
    45     ＞5    0.021   163    ＞5   0.429
    46     0.370    0.013   164    ＞5   0.457
    47     0.339    0.013   165    ＞5   0.471
    48     0.974    0.013   166    ＞5   0.478
    49     0.486    0.014   167    ＞5   0.48
    50     0.229    0.014   168    ＞1   0.49
    51     0.113    0.016   169    0.370   0.500
    52     0.663    0.017   170    2.81   0.514
    53     0.269    0.017   171    ＞5   0.536
    54     4.022    0.017   172    ＞5   0.570
    55     0.005    0.018   173    ＞5   0.575
    56     3.860    0.018   174    0.604   0.585
    57     1.220    0.018   *175    ＞5   0.591
    58     ＞5    0.018   176    ＞5   0.614
    59     0.465    0.019   177    ＞5   0.163
化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM) 化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM)
    60    0.155    0.020     178    ＞5   0.706
    61    0.221    0.020     179    ＞5   0.721
    62    0.040    0.021     180    ＞5   0.731
    63    0.567    0.021     181    ＞5   0.750
    64    0.523    0.021     *182    ＞1   0.785
    65    4.220    0.021     183    ＞5   0.805
    67    0.737    0.023     184    ＞5   0.813
    68    0.473    0.024     185    ＞5   0.817
    69    ＞5    0.024     186    1.530   0.842
    70    ＞5    0.024     187    ＞5   0.865
    71    1.538    0.025     188    ＞5   0.922
    72    0.190    0.026     189    ＞5   0.937
    74    0.135    0.027     190    ＞5   0.979
    75    ＞5    0.028     191    ＞5   0.999
    76    0.7295    0.035     192    ＞5   1.025
    77    0.24    0.036     193    ＞5   1.164
    78    5.611    0.036     194    ＞5   1.220
    79    0.511    0.036     195    ＞5   1.280
    80    ＞5    0.228     196    ＞5   1.290
    81    0.987    0.039     197    ＞1   1.320
    82    2.693    0.039     198    ＞5   1.340
    83    1.016    0.041     *199    ＞5   1.370
    84    ＞5    0.041     200    ＞5   1.410
    85    0.794    0.042     201    ＞5   1.444
    86    0.212    0.044     202    ＞5   1.480
    87    0.2785    0.044     203    ＞5   1.776
    88    1.041    0.046     204    ＞5   1.869
    89    0.0397    0.047     205    ＞5   2.32
化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM) 化合物 α4β1IC50(μM) α4β7IC50(μM)
    90    4.5    0.048     206    3.300    2.55
    *91    2.38    0.049     *207    ＞5    2.69
    92    ＞5    0.052     208    ＞5    2.760
    93    ＞5    0.052     209    ＞5    3.137
    94    1.321    0.053     210    ＞5    4.648
    95    0.48    0.0535     211    ＞5    0.529
    96    1.79    0.056     *212    ＞5    ＞5
    *97    3.24    0.058     213    2.880    0.264
    98    3.84    0.248     214    1.066    0.023
    99    0.2645    0.06     215    ＞5    0.305
    100    0.272    0.06     216    ＞5    0.101
    101    ＞5    0.061     217    ＞5    0.640
    102    1.0715    0.066     218    ＞5    0.239
    103    0.629    0.067     219    ＞5    0.852
    105    0.8325    0.069     220    ＞5    0.263
    106    2.097    0.069     221    ＞5    0.380
    107    0.3055    0.071     222    ＞5    0.401
    108    0.0027    0.072     223    ＞5    0.115
    109    3.2    0.078     224    ＞5    0.014
    110    ＞5    0.08     225    0.472    0.013
    111    ＞5    0.082     226    0.925    0.031
    112    0.289    0.085     227    ＞5    0.219
    113    0.044    0.088     228    0.535    0.006
    *114    ＞5    0.093     229    ＞5    0.089
    115    0.0635    0.094     230    NT    0.092
    116    0.656    0.097     *231    NT    NT
    117    0.518    0.102     *232    ＞5    ＞5
实施例3
白细胞增多的体内模型
白细胞增多是循环的白细胞增多。这可以通过阻止白细胞与内皮小静脉表达的反受体粘附分子结合而发生。这种细胞粘附发生在免疫球蛋白超家族分子和整联蛋白之间。这种成对相互作用的相关实例分别包括胞内粘附分子-1和αβ2整联蛋白，血管细胞粘附分子-1和α4β1整联蛋白，粘膜定居因子细胞粘附分子-1和α4β7整联蛋白。
在该模型中，这些拮抗白细胞-内皮的相互作用的化合物将引起循环的白细胞增多，被确定为白细胞增多，于给药后1-1.5h测定。白细胞增多表明正常淋巴细胞或白细胞从外周循环迁移受阻。相似的细胞从循环移出进入发炎组织与炎症状态的过程和维持有关。白细胞增多表明淋巴细胞和白细胞外渗受阻，是一般抗炎活性的先兆。
步骤
试验前一周，7-10周龄雌性Balb/c小鼠，每组8只，取血，随机按白细胞计数。一周后，口服或皮下给予小鼠受试物，给药后1-1.5h取血，化合物的峰血药浓度到达后约1h。用钾-EDTA血清采集管(Becton-Dickenson)采集每只小鼠的全血，250-350微升，混合以防治凝固。
用Advia 120 Hematology系统(Bayer Diagnostics)对所制得的全血进行细胞计数和分类计数。进行白细胞总数计数和淋巴细胞总数计数，与只给了赋形剂小鼠的计数进行对比。报道了赋形剂对照的淋巴细胞计数与白细胞总计数的百分比数据。
使用ANOVA-Dunnet′s多重比较试验法进行统计分析。数据结果列于表VI中。
表VI
  淋巴细胞计数     总白细胞计数
  化合物  途径   ％赋形剂对照     ％赋形剂对照
3mg/kg  10mg/kg  30mg/kg   3mg/kg   10mg/kg  30mg/kg
   17120231   scscpo   145.3p＜0.05104.3114.5  191.7p＜0.05112.894.0  220.2p＜0.0580.088.7   143.3p＜0.0591.8110.7   198.7p＜0.05101.798.0  264.5p＜0.0578.086.9
p＜0.05＝ANOVA-Dunnet′s多重比较试验法，与赋形剂治疗对照有显著增加
实施例4
12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(PMA)诱发的小鼠耳部皮肤炎症和嗜酸性过氧化物酶的测定
当给予皮肤12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(PMA)时，给药位点的免疫细胞将发生旺盛的补充。24小时内，在炎症位点有液体和细胞聚集，因此这是炎性反应的一般指征。在补充的细胞中为嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。嗜酸性粒细胞可通过α4β1整联蛋白与血管内皮细胞上的血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)反-受体的相互作用，和通过α4β7整联蛋白与胃肠道和肠系膜系统中血管内皮细胞中的粘膜定居因子细胞粘附分子的相互作用移行进入发炎或感染组织。补充的嗜酸性粒细胞可通过测定均质组织样品中嗜酸性环氧化酶的存在来定量。通过整联蛋白-抗原超家族受体对，明显包括α4β1整联蛋白-VCAM-1相互作用，来定量耳部炎性位点的补充嗜酸性粒细胞。
动物耳部炎症的介绍和治疗
从Charles River定购的雌性BALA/C小鼠，6周龄，16-18g，于6-10周龄时使用。动物随机分为10组(5/组)，每组喂养在一个塑料笼子中，室内12h光照-黑暗循环交替，控制温度和湿度。它们任意饮食饮水。
12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(PMA)溶于二甲亚砜(DMSO)中得5mg/mL，20微升每份冰冻保存。用于小鼠耳部时，每份用2mL丙酮稀释。
每只小鼠的右耳用20微升丙酮溶液(每面耳10μL)局部处理，上述丙酮溶液中含1μg 12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(PMA)或仅含丙酮。
相对于使用PMA-1和+3小时，口服给予受试药物。
通过测定嗜酸性环氧化酶估算耳组织嗜酸性粒细胞的含量
给予PMA后24h处死小鼠。右耳打孔取出6mm组织切片，置于含有干冰的试管中，冷冻保存至提取时。
方法
底物缓冲液的制备
一片磷酸-柠檬酸缓冲片和脲过氧化氢溶于100ml水中，其中加入含60mg邻-苯二酰胺二氢化物的片剂一片。
嗜酸性环氧化酶的提取
耳组织样品在2ml HTAB中，用Polytron(大头)(BrinkmanInstruments)以速度5.5匀浆15秒。匀浆于-20℃保存至测定时。
嗜酸性环氧化酶的测定
嗜酸性环氧化酶测定的当天，耳组织匀浆在60℃水浴加热2h，以保证嗜酸性环氧化酶活性的最大恢复。
加热后，样品转移至2mL锥形聚丙烯微量离心管中，在微量离心机中10,000×g离心10min得澄清碎片。
样品用HTAB按1∶2或1∶4稀释，测试。100μL样品用移液管移入加入了100μL底物缓冲液的96-孔微量滴定板(Costar no.3595)中。室温下孵化10min后，通过加入50μL 4N H2SO4中止反应。使用Thermomax 96-孔分光光度计板读数器(分子装置)，490nm的特征性读数减去650nm噪音信号得吸收率。
使用ANOVA在EXCEL中进行分析，用Dunnett′s明显差别确定与耳部仅使用丙酮的正常对照的显著性。
PMA-诱发的耳部水肿的抑制作用通过耳部切片嗜酸性环氧化酶的水平来测定。耳部使用PMA后24h采集耳部切片。给予2个剂量的化合物，等分总剂量。使用PMA之前1h和使用后3h给药。使用Dunnet′s多重比较试验法，通过ANOVA确定统计学意义。计数结果列于表VII中。
表VII
化合物 总剂量(mg/kg) 途径 剂量方案   ％嗜酸性环氧化酶 SE 赋形剂治疗与PMA对照的P值
地塞米松     5   po     bid     109.0   2.8     ＜0.05
89     40   po     bid     43.5   4.4     ns
113     40   po     bid   11.8     ns
地塞米松     5   po     bid     83.6   4.0     ＜0.05
17     40   po     bid     34.9   7.2     ns
151     40   po     bid     26.5   4.6     ns
实施例5
腹膜内的迟发型超敏(IP-DTH)反应。一种体内分析整联蛋白拮抗剂作用的方法
整联蛋白拮抗剂意味着干扰免疫细胞如淋巴细胞、单核细胞核嗜酸性粒细胞的结合或粘附，这些细胞能产生整联蛋白受体至反受体，该受体存在与脉管系统的内皮细胞。在那些产生整联蛋白的细胞中，对于α4β7整联蛋白(发现于肠系膜系统和肠中)阳性的细胞包含许多补充的腹膜抗原激发细胞。通过诱发腹膜内的迟发型超敏反应产生的抗原使α4β7整联蛋白-阳性补充细胞数量达到最大，该抗原是从肠系膜淋巴结补充的抗原反应细胞。α4β7整联蛋白抑制剂应能阻止抗原激发位点的这些细胞的补充。α4β7整联蛋白-阳性细胞被认为是肠-归巢的，在炎性胃肠道和胰腺组织中大量存在。
抗原激发可诱发迟发型超敏发应。在本模型中，动物用抗原预处理，7天后用同一抗原向腹膜内激发。在接下来的24-48h期间，可识别这一抗原的预处理后的细胞在激发位点补充。如果位点为腹膜腔，补充的细胞可通过用生理缓冲液破坏该腔，收集洗出液获得。
α4β7整联蛋白-阳性细胞对腹膜腔细胞群的作用可通过流式细胞计量术确定，以估算在该群中它们的相对百分数。
方法
通过腹膜内给药，用25mg卵白蛋白的生理缓冲液对小鼠进行预处理，该缓冲液可含可不含作为佐剂的铝。
7天后，小鼠用25mg卵白蛋白通过腹膜内给药激发。
从用抗原激发的那天开始，口服或皮下给予化合物，一日一次或一日两次，连给2天。
抗原激发后48小时，用生理盐水或磷酸缓冲盐，用钙和镁盐，破坏腹膜腔，收集腹膜腔内产生的细胞。
细胞用含磷酸缓冲盐、1％牛血清白蛋白和0.1％叠氮化钠的染色缓冲液冲洗，再悬浮于2×107细胞/ml。其中的一部分1×106细胞存放于96-孔V-底板中用于染色。
1×106细胞样品用荧光染料偶合的α4β7整联蛋白抗体或基本的α4β7整联蛋白抗体染色，然后再用一次荧光染料偶合的抗体。每一步染色都在4℃操作30-45min，并温和振摇，然后在4℃再用染色缓冲液洗4次。细胞再悬浮于200mL 1％多聚甲醛的磷酸缓冲盐中。然后将细胞转移至试管中，维持4℃至用流式细胞计量术分析时，以测定α4β7-阳性细胞的数量。
本研究中使用Becton-Dickenson FACSort(B-D仪器)。
对比来自抗原处理的动物样品中α4β7-阳性细胞的数量和来自抗原处理并给予试验化合物的动物的α4β7-阳性细胞的数量。数据结果列于表VII。
表VII
化合物 剂量(mg/kg) 途径 剂量方案  添补α4β7+细胞的降低率(％)
  17     30     sc     bid×2      26.5
  17     30     sc     bid×2      46.6
化合物 剂量(mg/kg) 途径 剂量方案   添补α4β7+细胞的降低率(％)
  17     30     sc     bid×2      53.2
  11     30     sc     bid×2      70.5
  5     30     sc     bid×2      53.4
  46     30     sc     bid×2      56.6
  18     30     sc     bid×2      52.8
  17     30     sc     bid×2      54.6
  15     30     sc     bid×2      10.4
  10     30     sc     bid×2      56.3
  26     30     sc     bid×2      0
  61     30     sc     bid×2      37.4
  17     30     sc     bid×2      35.1
  17     30     sc     bid×2      15.4
  35     30     sc     bid×2      49.8
  30     30     sc     bid×2      37.4
  120     30     po     bid×2      25.4
  232     30     po     bid×2      47.76
  199     30     po     bid×2      16.04
  207     30     po     bid×2      25.6
  59**     30     po     bid×2      -39.8
用化合物17治疗，平均值±SE，30mg/kg，皮下，一日两次，×2(n＝6)：38.6±7％下降
**腹膜增加的血：无效的
实施例6
结肠炎的体内模型：糖酐酯(DSS)诱发的结肠炎
炎性肠病如溃疡性结肠炎和克隆氏病，其特征为肠的屏障作用降低，明显的炎性损伤包括肠粘膜糜烂，和粘膜和粘膜下层炎性浸润。
化学试剂诱发的实验性结肠炎模型用于模拟该类疾病的各方面。在许多可用的化学试剂中有糖酐酯(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)。糖酐酯的实验性结肠炎模型的特征为收缩结肠长度，肉眼可见的炎性损伤，腹泻，不连续型末端结肠粘膜上皮损伤，伴粘膜和粘膜下层炎性细胞浸润，包括巨噬细胞和中性粒细胞(Blumberg，R.S.，Saubermann，L.J.，and Strober，W.Animal models of mucosalinflammation and their relation to human inflammatory bowel disease.Current Opinion in Immunology，11：648-656，1999；Okayasu，I.，Hatakeyama，S.，Yamada，M.，Ohkusa，T.，Inagaki，Y.，and Nakaya，R.Anovel method of induction of reliable experimental acute and chroniccolitis in mice.Gastroenterology，98：694-702，1990；；Cooper，H.S.，Murthy，S.N.S.，Shah，R.S.，and Sedergran，D.J.Clinicopathologicstudy of dextran sulfate sodium experimental murine colitis.Lab Invest.，69：238-249，1993；Egger，B.，Bajaj-Elliott，M.，MacDonald，T.T.，Inglin，R.，Eysselein，V.E.，and Buchler，M.W.Characterization of acutemurine dextran sodium sulphate colitis：Cytokine profile and dosedependency.Digestion，62：240-248，2000；Stevceva，L.，Pavli，P.，Husband，A.J.，and Doe，W.F.The inflammatory infiltrate in the acutestage of the dextran sulphate sodium induced colitis：B cell responsediffers depending on the percentage of DSS used to induce it.BMCClinical Pathology，1：3-13，2001；and Diaz-Granados，Howe，K.，Lu，J，and McKay，D.M.Dextran sulfate sodium-induced colonichistopathology，but not altered epithelial ion transport，is reduced byinhibition of phosphodiesterase activity.Amer.J.Pathology，156：2169-2177，2000)。
方法
本研究采用Balb/c雌性小鼠和C57Black/6小鼠。Baslb/c小鼠给予含5％糖酐酯(DSS，ICN化学试剂)的自来水，任意饮用，连续7天。当采用C57Black/6小鼠时，使用含4％DSS的自来水。在接下来的7天，受试动物给予试验化合物制剂。上述物质可以口服或腹膜内或皮下给予，一日一次或两次。此期结束时，对动物施无痛致死术，采集结肠用于进一步分析。分析参数中有自肛门至盲肠顶端的结肠长度、结肠内发现的粪便粘度、结肠总体肉眼可见形态。取出第1-4cm之间的末端结肠，置于10％中性缓冲福尔马林中，用于后面的组织学分析。
对于下面的参数，结肠长度，粪便粘度和形态，和肉眼可见损伤，采用一个评分系统以描述变化。每只动物的3项评分相加得总肉眼可见评分。因此，
粪便评分：0＝正常(成形粪粒)；1＝松软湿润粪粒；2＝不成形、湿润、粘性粪粒；3＝严重腹泻。
结肠损伤评分：0＝无炎症；1＝发红轻度炎症；2＝中度发炎或分布更广；3＝重症发炎和/或广泛分布。
结肠长度评分：0＝缩短＜5％；1＝缩短5-14％；2＝缩短15-24％；3＝缩短25-35％；4＝缩短＞35％。
组织的组织学分析包括石蜡包埋组织切片用苏木精-伊红染色。上皮损伤评分作为组织切片分数，以显示损伤的上皮。确定评分如下：0＝没有损伤；1＝＜1/3损伤；2＝1/3-＜2/3损伤，3＝＞2/3损伤。数据结果列于表VIH和表IX中。
在Graphpad Prism 4.0中，使用ANOVA和Dunnet′s或Bonferroni′s多重比较试验法进行统计分析。
表VIII
化合物 剂量(mg/kg) 途径 剂量方案 总肉眼可见评分抑制率(％) SE p值 n 小鼠种属
 17 3 sc bid 32.95 13.8 P＞0.05 9 balb/c
    10     sc     bid    30.6    8.5  p＞0.05   8
    30     sc     bid    -32.8    6.4  p＞0.05   8
17 10 sc bid -7.2 10.9 p＞0.05 10   C57Black/6
    30     sc     bid    11.2    12.6  p＞0.05   10
 231     30     po     bid    43.8    13.4  p＜0.05   9   balb/c
    60     po     bid    47.7    11  p＜0.01   18
231 30 po bid 13.4 5.5 p＞0.05 20   C57Black/6
    60     po     bid    23.4    5.6  p＞0.05   9
表IX
化合物 剂量(mg/kg) 途径 剂量方案 上皮损伤评分抑制率(％) SE p值 小鼠种属
 17     3     sc     bid     61.11   25.72  p＞0.05   9  balb/c
    10     sc     bid     56.3   28.6  p＞0.05   8
    30     sc     bid     78.1   21.9  p＞0.05   8
17 10 sc bid 33.3 11.1 p＞0.05 10  C57Black/6
    30     sc     bid     50   13.6  p＜0.05   10
 231     30     po     bid     nd   nd  nd   nd  balb/c
    60     po     bid     36.5   17.2  p＞0.05   18
231 30 po bid 23.91 12.66 p＞0.05 20  C57Black/6
    60     po     bid     53.9   7.5  p＜0.01   9
注：nd＝无数据
实施例7
体内模型：三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的结肠炎
TNBS实验室结肠模型(Bobin-Dubigeon，C.，Collin，X.，Grimaud，N.，Robert，J-M.，Guillaume Le Baut，G.，and Petit，J-Y.Effects oftumour necrosis factor-a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzenesulphonic acid-induced chronic colitis.Eur.J.Pharmacology，431：103-110，2001)的特征为结肠收缩，腹膜内浆膜粘连，严重创伤和炎症损伤，腹泻，结肠末端粘膜上皮损伤连续型，伴炎性细胞浸润。上述提到的模型的这些症状与发生在人结肠炎中的相似。
雄性Wistar大鼠(200-250g)接种500μL含10-20mg TNBS的30％乙醇溶液，通过导管或球顶管饲针管自肛门第8cm送入结肠内。当使用Balb/c雌性小鼠(8-12周龄)时，接种量为50μL含2-3mg TNBS的30％乙醇溶液，通过导管或球顶管饲针管自肛门第4cm送入结肠内。在接下来的7天，受试动物给予试验化合物制剂。上述物质可以口服或腹膜内或皮下给予，一日一次或两次。此期结束时，对动物施无痛致死术，采集结肠用于进一步分析。分析参数中有自肛门至盲肠顶端的结肠长度、结肠重量、结肠内发现的粪便粘度、肠浆膜表面腹膜内粘连的存在或缺失，和结肠总的肉眼可见形态。后者采用10分制对长度和炎症损伤的严重程度评分。大鼠中，切割结肠末端第5-8cm，置于10％中性缓冲福尔马林中，用于后面的组织学分析。在小鼠中，取第1-4cm用于组织学分析。
对于下面的参数——结肠长度，结肠重量，粪便粘度和形态，和肉眼可见损伤，采用一个评分系统以描述变化。每只动物的四项评分相加得总评分。因此，
粪便评分：0＝正常(成形粪粒)；1＝松软湿润粪粒；2＝不成形、湿润、粘性粪粒；3＝血性腹泻。若粪便中带血，则在＜3分加1个点。
结肠损伤评分：0＝无炎症；1＝局部充血；2＝在一个位点有溃疡无充血；3＝在一个位点有溃疡和充血；4＝2或更多位点溃疡和出血；5＝多重位点损伤，范围＞1cm；6-10＝多重位点损伤，范围＞2cm；涉及的组织每增加1cm加一个点。
结肠重量评分：0＝获得性重量＜5％，1＝获得性重量5-14％；2＝获得性重量15-24％；3＝获得性重量25-35％；4＝获得性重量＞35％。
结肠长度评分：0＝缩短＜5％；1＝缩短5-14％；2＝缩短15-24％；3＝缩短25-35％；4＝缩短＞35％。
组织的组织学分析包括石蜡包埋组织切片用苏木精-伊红染色。上皮损伤评分作为组织切片分数，以显示损伤的上皮。确定评分如下：0＝没有损伤；1＝＜1/3损伤；2＝1/3-＜2/3损伤，3＝＞2/3损伤。
数据结果列于表X和表XI中。在Graphpad Prism 4.0中，使用ANOVA和Dunnet′s或Bonferroni′s多重比较试验法进行这些实验的统计分析。
表X
化合物 剂量(mg/kg) 途径 剂量方案   总肉眼可见评分的抑制率(％) SE p值 n 种属
  17     10     sc     bid     -1.638   7.01  p＞0.05   9   大鼠
    30     sc     bid     -4.117   6.824  p＞0.05   32
  17     10     sc     bid     21.30   14.5  p＞0.05   10   小鼠
    30     sc     bid     25.5   14.1  P＞0.05   10
    60     sc     bid     -17   24.1  p＞0.05   10
  231     30     po     bid     19.33   9.877  p＞0.05   24   大鼠
    60     po     bid     5.455   10.46  p＞0.05   11
  2     30     po     bid     -0.885   14.46  p＞0.05   12   大鼠
表XI
化合物 剂量(mg/kg) 途径 剂量方案 上皮损伤评分抑制率(％) SE p值 n 种属
  17     10     sc     bid     -5.822   13.23  p＞0.05  9   大鼠
    30     sc     bid     8.5   11.76  p＞0.05  31   大鼠
  231     30     po     bid     24.69   17.99  p＞0.05  23   大鼠
    60     Po     bid     38.64   16.98  P＞0.05  11
  2     30     po     bid     10.25   18.54  p＞0.05  12   大鼠
当前述说明书讲授本发明原则，伴随提供用于阐明目的的实施例时，应当理解本发明的实践包含所有常规变化，变更和/或修改都在后述的权利要求和其同等描述的范围之内。

Claims (51)

1.下式(I)的化合物：
其中
R1是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合杂环基、苯并稠合环烷基、杂芳基稠合杂环基、杂芳基稠合环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷基任选被独立地选自Ra的1-4个取代基取代；
其中Ra独立地选自：羟基(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基，杂环基、环烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、1-3个卤素原子和羟基；
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和环烷基；另外，R10和R20任选与它们所连接的原子一起形成5-7元单环；
其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基取代基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子和羟基；
R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；
其中R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环；
R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中烷基、链烯基和炔基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1-3个卤素原子、羟基或-C(＝O)C1-6烷基；
R4是独立地选自下列的取代基：氢、氟、氯和甲基；
R5是氢或C1-3烷基，仅当Y与R5和Y连接的原子形成5-7元杂环时R3为C1-3烷基；
Y独立地选自：羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素或-OCH2CH2OCH3；
其中R30和R40独立地选自：氢、C1-6烷基、羟基和羟基(C1-4)烷基，和所说的R30和R40任选与它们所连接的原子一起形成5-7元单环；
W是氧或硫；
Z选自：氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基，环烷基、杂环基、环烷氧基、聚环烷氧基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中烷基和烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、芳基(C1-4)烷氧基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基或-C(＝O)芳基、羟基、-C(＝O)C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-4烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-4)烷基、-NHC(＝O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-SO2(C1-4)烷基和-C(＝O)芳基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-5烷基、C1-5烷基氨基、二(C1-5)烷基氨基、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、氨基羰基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧基、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基、杂芳基(C1-4)烷氧基、杂环基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基、和芳基；其中芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基和杂芳基；
其中Rd是独立地选自下列的取代基：(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、羟基、芳基、杂芳基和杂环基；其中所说的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-5个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合环烷基、苯并稠合杂环基、杂芳基稠合杂环基、杂芳基稠合环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；
其中R1任选被独立地选自Ra的1-4个取代基取代；
其中Ra是独立地选自下列的取代基：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1-3个卤素原子和羟基；
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；另外，R10和R20任选与它们所连接的原子一起形成5-7元单环；
其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基取代基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子、羟基C1-6烷基和羟基；
另外，R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；
其中R1中的烷氧基取代基任选被独立地选自Ra的1-3个取代基取代；
其中Ra独立地选自：杂芳基、杂环基、环烷基、芳基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1-3卤素原子和羟基；
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基和环烷基；
其中R1中的芳基和芳香氧基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1中的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基基团、卤素和羟基；
另外，R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自：乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟乙基-1-氧基、异丙氧基、异丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙基-1-氧基、苯甲氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环基戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲基氨基、羟基、氯和-SMe；
另外，R1任选与R2一起形成一个1，4-二_烷环或_嗪环。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自：甲氧基、乙氧基、2-羟乙基-1-氧基、异丙氧基、异丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙基-1-氧基、苯甲氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、，[1，3]苯并间二氧杂环基戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选下列取代基取代：-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟或甲氧基)、环丙基氨基、烯丙基氨基和甲基氨基；
和其中R1任选与R2一起形成一个1，4-二_烷环或_嗪环。
6.权利要求1的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
7.权利要求1的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1一起形成一个1，4-二_烷环或_嗪环。
8.权利要求1的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷氧基、氨基和烷基氨基；其中R2任选与R1一起形成一个1，4-二_烷环或_嗪环。
9.权利要求1的化合物，R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；
其中R3的烷基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)NH2、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1-3个卤素原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物，R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；
其中，C1-4烷基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1-3个氟原子。
11.权利要求1的化合物，其中R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基和苯基；
其中C1-4烷基任选被下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基或1-3个氟原子。
12.权利要求1的化合物，其中R3是独立地选自下列的取代基：氢、甲基、乙基和苯基；
其中甲基和乙基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1-3个氟原子。
13.权利要求1的化合物，其中R4独立地选自：氢、氟和氯。
14.权利要求1的化合物，其中R4为氢或氟。
15.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
16.权利要求1的化合物，其中R5是氢或C1-3烷基，仅当Y与R5和Y连接的原子形成5-7元杂环时R5为C1-3烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R5是氢或亚甲基，仅当Y与R5和Y连接的原子形成5-7元杂环时R5为亚甲基。
18.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
19.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自：羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羟乙基-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；
其中，所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立地选自氢和C1-6烷基。
20.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自：羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙基-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；
其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3。
21.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自：羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所说的烷氧基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：羟基，-NMe2、吗啉-1-基、氯或-OCH2CH2OCH3。
22.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自：羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选下列取代基取代：羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
23.权利要求1的化合物，其中Z独立地选自：C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、聚环烷氧基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-6烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、芳基(C1-4)烷氧基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基、羟基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-SO2(C1-4)烷基和-C(＝O)芳基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-5烷基、氨基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)氨基、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、氨基羧基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧基、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基和芳基；其中所说的芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
24.权利要求1的化合物，其中Z独立地选自：C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-6烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2芳基和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、硝基和SO2(C1-4)烷基；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-4个C1-4烷基取代基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、-NH(环烷基)其中所说的环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧基、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基和芳基；其中芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基和卤素。
25.权利要求1的化合物，其中Z独立地选自：C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-4烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、任选1-2个甲基取代基取代的杂芳基、-NH2、NH(C1-6烷基)、-NH(环烷基)、芳基(C1-4)烷氧基、-N(甲基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(甲基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(甲基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(甲基)C(＝O)C1-4烷氧基和-NHC(＝O)NH2；
其中Z的芳基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素和-SO2(C1-4)烷基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、-NH(环烷基)其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基和-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基。
26.权利要求1的化合物，其中Z独立地选自：C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、C3-6环烷基、四氢吡喃基、2-氮杂-双环[2.2.2.]-辛基其中2-氮杂-双环[2.2.2.]-辛基任选Rd取代；
其中C1-4烷基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：苯基、噻吩基、任选1-2个甲基取代的吡咯基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NH(环烷基)、-N(甲基)C(＝O)苯甲氧基、-N(甲基)C(＝O)噻吩甲基、-N(甲基)C(＝O)苯乙基、-NHC(＝O)叔丁氧基、-N(甲基)C(＝O)叔丁氧基和-NHC(＝O)NH2；
其中Z的苯基和杂芳基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：甲基、氟、氯和-SO2甲基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的C3-6环烷基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-4个甲基取代基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(异丙基)、-NH环烷基其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、(异丙基)氨基、氨基和苯基(C1-4)烷氧基；另外，Z中的四氢吡喃基任选螺稠合到杂环基上。
27.权利要求1的化合物，其中Z独立地选自：2，6-二氯-苯基、2-氯-4-甲基磺酰基-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2，6-二氯-吡啶基-N-氧化物、3，5-二氯-吡啶-4-基、1-苯基-2-甲基-丙-1-基、-CH(异丙基)-N(甲基)C(＝O)CH2噻吩基、-CH(异丙基)-NH环己基、-CH(异丙基)-(2，5-二甲基)-吡咯-1-基、-CH(异丙基)-N(甲基)叔丁氧基、-CH(异丙基)-NH-叔丁氧基、-CH(异丙基)-NH(甲基)、(1-氨基羰基)-环丙-1-基、(1-异丙基氨基)环丙-1-基和2-甲基-丙-2-烯-1-基。
28.权利要求1的化合物，其中Rd是独立地选自下列的取代基：(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；
其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、羟基、芳基、杂环基和杂芳基；其中所说的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-5个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。
29.权利要求1的化合物，其中Rd是独立地选自下列的取代基：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；
其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、芳基和杂芳基。
30.权利要求1的化合物，其中Rd是独立地选自下列的取代基：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-SO2C1-4烷基和-SO2芳基；
其中-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-3烷氧基、芳基和杂芳基。
31.权利要求1的化合物，其中Rd独立地选自：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基和-SO2苯基；
其中-C(＝O)(C1-6)烷基和-C(＝O)(C1-6)烷氧基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：甲氧基、苯基、四唑基、呋喃基和噻吩基。
32.式(Ia)化合物：
Figure A2005800098880011C1
其中R4是氢，R5是氢，其中R1、R2、R3、W、Y和Z是：
 R1     R2   R3   Y   W   Z  OCH3     H   CH3   CO2H   O   (2，6-Cl2)苯基
                         或
OCH3 H CH3 CO2H O (S)-CH(i-Pr)-2，5-二甲基-吡咯-1-基
33.式(Ib)化合物：
Figure A2005800098880012C1
其中R1、R2、R3、R5、W、Y和Z是：
 R1  R2   R3     R5      Y  W   Z  OCH3  H   CH3     -CH2OC(＝O)-  O   (2，6-Cl2)苯基
34.式(Ic)化合物：
Figure A2005800098880012C2
R1选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的烷氧基取代基任选被独立地选自：Ra的1-3个取代基取代；
其中Ra独立地选自：杂芳基、杂环基、环烷基、芳基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1-3个卤素原子和羟基；
其中R10和R20独立地选自：氢、C1-6烷基、烯丙基和环烷基；
其中R1的芳基和芳氧基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；
和其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-3个C1-6烷基基团、卤素和羟基；
另外，R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们所连接的原子一起形成5-7元碳环或杂环。
R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙烷基、羟基和1-3个氟原子；
Y独立地选自：羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙基-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中环烷基任选被独立地选自下列基团的1-2个取代基取代：羟基、-NH2，-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3；
Z独立地选自：C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-6烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、任选1-3个C1-2烷基取代基取代的杂芳基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(环烷基)其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(C1-6烷基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)(C1-4)烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-4)烷氧基、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2芳基和卤素；
其中Z的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素、硝基和-SO2(C1-4)烷基；
其中Z的环烷基和杂环基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：1-4个C1-4烷基取代基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、-NH(环烷基)其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、氧基、烷氧基、羟基、芳基(C1-4)烷氧基和芳基；其中芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基和卤素；
Rd是独立地选自下列的取代基：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、-S(＝O)芳基和-SO2芳基；
其中(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-S(＝O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：C1-3烷氧基、芳基和杂芳基；
和其旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其可药用盐。
35.权利要求34的化合物，其中R1选自：乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟乙基-1-氧基、异丙氧基、异丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙基-1-氧基、苯甲氧基、环丙烷基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲基氨基、羟基、氯和-SMe；
另外，R1任选与R2一起形成一个1，4-二_烷环或_嗪环。
36.权利要求34的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1一起形成一个1，4-二_烷环或_嗪环。
37.权利要求34的化合物，其中R3是独立地选自下列的取代基：氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被下列的一个取代基取代：-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙烷基、羟基或1-3个氟原子。
38.权利要求34的化合物，其中Y独立地选自：羧基、1H-四唑基-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中烷氧基任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯或-OCH2CH2OCH3。
39.权利要求34的化合物，其中Z独立地选自：C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氮杂-桥连多环其中氮杂-桥连多环任选Rd取代；
其中Z的C1-4烷基取代基任选被独立地选自下列基团的1-3个取代基取代：芳基、任选1-2个甲基取代基取代的杂芳基、-NH2、-NH(C1- 6烷基)、-NH(环烷基)、芳基(C1-4)烷氧基、-N(甲基)C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基、-N(甲基)C(＝O)杂芳基(C1-4)烷基、-N(甲基)C(＝O)芳基(C1-4)烷基、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(甲基)C(＝O)C1-4烷氧基和-NHC(＝O)NH2；
其中Z的芳基和杂芳基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、卤素和-SO2(C1-4)烷基；另外，杂芳基任选氧取代；
其中Z的环烷基和杂环基取代基任选被独立地选自下列基团的1-4个取代基取代：C1-4烷基、氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、-NH(环烷基)其中环烷基任选螺稠合到杂环基上、-NHC(＝O)C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基和-C(＝O)芳基(C1-4)烷氧基。
40.权利要求34的化合物，其中Rd是独立地选自下列的取代基：-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-SO2C1-4烷基和-SO2芳基；其中-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基和-SO2C1-4烷基中的烷基和烷氧基部分任选被独立地选自下列基团的一个取代基取代：C1-3烷氧基、芳基和杂芳基。
41.权利要求34的化合物，其中R1、R2、R3、W、Y和Z独立地选自：
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3  H  CH3 -CO2Et  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2OH O (2-Cl，5-F)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(i-Pr-氨基)-环丙-1-基 OEt  H  CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H -CH2C(＝O)NH2 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 -OCH2CH2O- CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 -(OCH2CH2)2OH H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (2-OH)乙-1-氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O (3，5-Cl2)吡啶-4-基-N-氧化物 OCH3 H 2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H -CH2CO2H CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (1-Me)吡咯烷-3-基氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 -NHCH2CH2O- CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 (4-SO2Me)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 4-(C(＝O)NH2)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 NHMe H -CH2C(＝O)Me CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)N(Me)C(＝O)CH2-噻吩-3-基 R 吗啉-4-基  H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 2-(吗啉-4-基)乙氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (2-吗啉-4-基)乙氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (1-Me)哌啶烷-4-基氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 异丙基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 吡啶-3-基甲氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 2-OH)乙-1-基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 [1，3]苯并间二氧杂环基戊烯-5-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(环己基) 吗啉-4-基  H Et  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 吡啶-3-基甲氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
R1  R2  R3 Y  W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O (2-Cl，4-SO2Me)苯基 (2-Me)咪唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)(2，5-Me2)-吡咯-1-基 d OCH3 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2NMe2 O (2，6-Cl2)苯基 环丙基甲氧基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 -NH(烯丙基) H  -CH2C(＝O)Me CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (2，2，2-F3)乙-1-氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(C(＝O)NH2)-环丙-1-基 OCH3 H  (2，2，2-F3)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(环己基氨基)-环丙-1-基 环己氧基  H  CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 4-(i-Pr-氨基)-四氢吡喃-4-基 环戊基氧基 H  (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H (2-Cl，5-F)苯基 OCH3 H CH3 CO2H 2-甲基-1-丙-2-烯-1-基 NH2  H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 (4-OMe)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)N(Me)(C(＝O)OtBu) S Cl  H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(Me)N(Me)C(＝O)CH2-噻吩-3-基 R 吡咯烷-1-基  H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 苯甲氧基  H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 环丁基氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(Me) S OCH3 H CH3 CO2H O (3，5-Cl2)吡啶-4-基 OCH3  H Ph  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-Ph-2-甲基-丙-1-基 d
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NHC(＝O)OtBu d (4-F)苯基 H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 环戊氧基 H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 吗啉-4-基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OH H CH3 CO2H O (3，5-Cl2)吡啶-4-基 苯基 H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 (3-CF3)苯基 H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 (4-SO2Me)苯基 H 环丙基甲基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (4-CN)苯基 H CH3  CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(甲基氨基)-2-(苯甲氧基)-丙-1-基 1S，2R (3，5-Me2)吡唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(4-(1，4-二_螺[4.5]癸-1-基 d (3-OCF3)苯基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 (1-Me)吡咯烷基-3-氧基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 异丙氧基 H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2Cl O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O (2-Cl)吡啶-3-基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NHSO2(2-NO2)苯基 d SCH3 H t-Bu CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 吲唑-1-基 H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(2，6-Me2-吡咯-1-基)-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(C(＝O)OtBu R (4-Br)吡唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H H CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H  O 吡咯-2-基 OCH3 H t-Bu CO2H  O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 环丙基甲氧基  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)吡咯-1-基 R 吲唑-1-基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(苯乙基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)N(Me)C(＝O)(CH2)2Ph R OCH3 H CH3 -CO2(CH2CH2O)2Me O (2，6-Cl2)苯基 -NH(环丙基) H -CH2C(＝O)t-Bu CO2H O (2，6-Cl2)苯基 Cl  H 环丙基甲基 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 (4-Br)吡唑-1-基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OH  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH2N(Me)C(＝O)OBn OCH3 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2OH O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O 4-(环己基氨基)-四氢吡喃-4-基 OCH3 H CH3 CO2H O  2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O 2-(3-甲基-丁-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S Et H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O  2-(1H-四唑基甲基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O 2-(苯基甲氧基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S 噻吩-3-基 H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 1H-四唑-5-基 O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NHC(＝O)CH2噻吩-3-基 R
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(苯基磺酰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S CH3  H  CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Me)-吡咯-2-基 -O(i-Bu)  H  CH3 CO2H  O -O(i-Bu) OCHF2  H  CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(噻吩-3-基甲基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O 2-(呋喃-2-基乙基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O 4-NH2-四氢吡喃-4-基 OCH3  H  Bn CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2吗啉-1-基 O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 -C(＝O)NH(CH2)2OH O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O -O(t-Bu) -CH2C(＝O)OEt H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(1H-咪唑-4-基乙基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O -(i-Pr)CH(NHMe)- R OCH3 H CH3 CO2H O 2-甲基-丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(2-甲氧基-乙-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O  2-(2-叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O 2-甲基-1-羟基-丙-1-基 S OCH3 H 2-(吗啉-4-基)-乙-1-基 CO2H O  1-甲基氨基-2-苯甲氧基-丙-1-基 1S，2R
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O 2-甲基-1-羟基-丙-1-基 R OCH3 H CH3 CO2H O (7-OMe)色烯-2-酮-3-基 5-(噻吩-2-基)吡唑-1-基 H (2-OH)乙-1-基 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(4-F-苯基)--环戊-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-{{4-[1-Me，4-OMe-哒嗪-5-酮]-苯基)-1-羧基-乙-1-基氨基羰基)-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(甲基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O (2，2，3，3-Me4)环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O (4-CO2H)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O (2-NH2，4，6-Me2)吡啶-3-基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(2-哌啶烷4-基)-乙-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3  H CH3 CO2H  S (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CH2OH  O (2，6-Cl2)苯基 OEt  H t-Bu CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O -C(＝O)i-Pr OCH3  H CH3 CO2H  O (3，5-Me2)异_唑-4-基 OCH3  H CH3 CO2H  O 噻吩-3-基甲基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(异丙基氨基)-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O (5-Me)异_唑-4-基 5-(噻吩-2-基)吡唑-1-基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 (2-NMe2)乙氧基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 -CO2Me  O (2，6-Cl2)苯基
R1  R2 R3 Y  W Z Z的立体化学 CH2CO2H  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH(i-Pr) R OCH3 H 2-(吗啉-4-基)乙--1-基 CO2H O -CH(1-OH-乙-1-基)NHC(＝O)Ot-Bu 1S，2R NMe2  H t-Bu CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 NHMe  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH2N(Me)C(＝O)Ot-Bu H  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O -CH(i-Pr)NH2 [1，2，4四唑-1-基 H t-Bu CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(C(＝O)OBn)吡咯烷-2-基 (2-Cl)乙基氨基 H CH3 CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1H-pyrimadin-2，4-二酮-6-基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(苯甲氧基羰基)哌啶烷-4-基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3  H 环己基 CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O 吡咯烷-2-基 d OCH3 H 2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O  2-羟基-1-(叔丁氧基羰基氨基)-丙-1-基 1R，2S OH  H H CO2H (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)吡啶-2-基 OCH3 H CH3 CO2H O (4-羟基甲基)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O 新戊氧基 OCH3  H CH3 CO2H  O 苯甲氧基 OCH3  H CH3 CO2H  O -CH2NMe2 OCH3 H CH3 CO2H O 2-(3-羟基-3-甲基-丙-1-基羰基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基 S OCH3  H CH3 CO2H  O -O(i-Bu)
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 -C(＝O)NH(OH) O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(叔丁氧基羰基氨基)-环丙-1-基 OCH3  H CH3 CO2H  O OMe OCH3 H 2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O -CH(i-Pr)NH(i-Pr) R OCH3 H CH3 CO2H O 金刚烷-1-基氧基 OCH3  H CH3 CO2H  O -CH(i-Pr)NH2 R OCH3 H CH3 -CO2Me O 2-(2-(2-苯基-乙-1-基羰-基)-2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-1-基 S OCH3  H CH3 CO2H  O 叔丁氧基 OCH3  H CH3 CO2H  O 异环丙基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-羟基-1-甲基-乙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 4-(叔丁氧基羰基)-四氢吡喃-4-基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3  H CH3 CO2H  O 吲唑-3-基 OCH3 H CH3 CO2H O (2-OMe，4-NH2，5-Cl)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)NH环己基 S NH2  H CH3 CO2H  O 叔丁氧基 OCH3 H CH3 CO2H O (2-OH)吡啶-3-基 OCH3 H CH3 -C(＝O)NHSO2Me O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Me)-1H-吡啶-2-酮-3-基 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 -CH2OH O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Boc)吡咯烷-2-基 d (4-Me)苯氧基 H t-Bu CO2H O (2，6-Cl2)苯基 NH2  H Ph CO2H  O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O 哌啶烷-4-基 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 -C(＝O)O(CH2)2OH O (2，6-Cl2)苯基
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3  H CH3 CO2H  O (3-Cl)噻吩-2-基 OCH3 H CH3 CO2H O 噻吩-2-基甲氧基 OCH3 H CH3 CO2H O (N-叔丁氧基羰基)-哌啶烷-4-基 OCH3 H CH3 CO2H O (2，4，6-Me3)苯甲氧基 OCH3  H CH3 CO2H  O (2，6-Cl2)苯甲氧基 OCH3  H CH3 CO2H  O 3H-咪唑-4-基 OCH3 H CH3 CO2H O 3，3-Me2-丁-1-基 OCH3 H CH3 -CO2CH2tBu O (2，6-Cl2)苯基 OCH3  H CH3 CO2H  O 环己氧基 OCH3 H CH3 CO2H O (1-Ph)乙-1-氧基 R OCH3 H 2-(吗啉-4-基)乙-1-基 CO2H O -CH(i-Pr)NH2 R OCH3 H CH3 CO2H O -CH(Me)(2，5-Me2，4-苯基羰基)-吡咯-1-基 d
R1 R2 R3 Y W Z Z的立体化学 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 -C(＝O)O(CH2)2OH O O(t-Bu) OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)-2，5-二甲基吡咯-1-基 R OCH3 H CH3 CO2H O -CH(i-Pr)-2，5-二甲基吡咯-1-基 S OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(叔丁氧基羰基氨基) OCH3 H CH3 CO2H O 1-羟基-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(i-(异丙基氨基) OCH3  H CH3 CO2H  O 环己基氨基 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(1，4-二_螺[4.5]癸-8-基氨基 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)(甲基氨基) OCH3 H CH3 CO2H O 1-(叔丁氧基羰基氨基)-环己-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(叔丁氧基羰基氨基)-环戊-1-基
R1  R2 R3 Y  W Z Z的立体化学 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(1，4-二_螺[4.5]癸-8-基氨基)-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(环戊基氨基)-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(二乙基氨基)-环丙-1-基 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(甲基羰基氨基)-环丙-1-基 OCH3 H -CH2C(＝O)Me CO2H O (2，6-Cl2)苯基 OCH3 H CH3 CO2H O -C(Me2)NHC(＝O)NH2 OCH3 H (2-OH)乙-1-基 -C(＝O)O(CH2)2OH 叔丁氧基 NH2 H CH3 -C(＝O)O(CH2)2OH (2，6-Cl2)苯基
                            和 OCH3 H CH3 CO2H O 1-(苯基甲氧基)-环丙-1-基
42.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2005800098880035C1
Figure A2005800098880036C1
Figure A2005800098880037C1
Figure A2005800098880038C1
Figure A2005800098880039C1
Figure A2005800098880040C1
                       和
Figure A2005800098880041C2
43.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
44.一种制备药物组合物的方法，包括混合权利要求1的化合物和可药用载体。
45.一种治疗或改善α4整联蛋白介导疾病的方法，在需要此治疗的受试者中，包括给予受试者治疗有效量的权利要求1的化合物。
46.一种治疗或改善α4整联蛋白介导疾病的方法，在需要此治疗的受试者中，包括给予受试者治疗有效量的权利要求34的化合物。
47.权利要求45的方法，其中疾病选自多发性硬化症、哮喘、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病、毒性和免疫性基础上的肾炎、接触性皮肤超敏反应、牛皮癣、瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
48.权利要求46的方法，其中疾病选自多发性硬化症、哮喘、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病、毒性和免疫性基础上的肾炎、接触性皮肤超敏反应、牛皮癣、瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
49.权利要求47的方法，此处的炎性肠病选自包括溃疡性结肠炎和克隆氏病，
50.权利要求48的方法，此处的炎性肠病选自包括溃疡性结肠炎和克隆氏病，
51.权利要求47的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/day～约1000mg/kg/day。
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