KR20230035049A - 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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2세 로버트 에이 크레이그
하비에르 드 비센티 피달고
앤서니 에이 에스트라다
브라이언 엠 폭스
쳉 후
카트리나 더블유 렉사
리잔느 지 나일워스키
막심 오시포프
아룬 토툼카라
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데날리 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 NLR 패밀리 피린 도메인 함유 3(NLRP3)의 소분자 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 이의 중간체의 제조 방법, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

화합물, 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)하에서 2020년 7월 2일자로 출원된 미국 가출원 제63/047,811호에 대한 유익을 주장하며, 이의 전체는 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 NLR 패밀리 피린 도메인 함유 3(NLR Family Pyrin Domain Containing 3: NLRP3)의 소분자 조절제, 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
NLRP3 활성화의 저해는 염증성 질환의 동물 모델에서 강력한 치료 효과를 초래하는 것으로 나타났다. NLRP3의 조절제, 특히 저해제는, 더 나은 치료 옵션이 필요하거나 적절한 치료법이 존재하지 않는 다양한 자가염증성 및 만성 염증성 질환에서 광범위한 치료 가능성을 가지고 있다. NLRP3-의존성 사이토카인을 표적으로 하는 치료법은 이미 치료용으로 승인되었지만; 직접 NLRP3 길항제에 비해서 현저한 단점을 갖는다. NLRP3을 길항하는 분자의 발견 및 임상 개발에 대한 강력한 추진력이 남아 있다.
본 명세서에서는, 적어도 부분적으로, NLRP3에 의해 매개된 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 유용한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.
일부 실시형태에서, NLRP3의 활성도를 조절하는 화합물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 NLRP3의 활성화를 저해한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 적어도 부분적으로, NLRP3에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한방법이 제공되되, 해당 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는, 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 적어도 부분적으로, TNF-α에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는, 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서 투여는 항-TNF-α 제제에 의한 치료에 대해 내성이 있는 대상체에게 행해진다. 일부 실시형태에서, 질환은 장 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서 질환 또는 병태는 염증성 장 질환, 크론병, 또는 궤양성 대장염이다.
본 개시내용은 또한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는, 약제학적 조성물을 포함하는 조성물, 키트, 이러한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 사용(또는 투여)하는 방법 및 제조하는 방법, 그리고 이의 중간체를 제공한다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, NLRP3에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 또는 이의 조성물을 추가로 제공한다.
게다가, 본 개시내용은, 적어도 부분적으로 NLRP3에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료용의 약제(medicament)의 제조에서의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서의 설명은 본 기술의 예시적인 실시형태를 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않지만, 대신에 예시적인 실시형태의 설명으로서 제공된다는 것이 인식되어야 한다.
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음의 단어, 어구 및 기호는, 일반적으로, 이들이 사용되는 맥락이 달리 나타나는 정도를 제외하고, 이하에 제시되는 것과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 기호("-")는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기 앞에 또는 말단에서의 파선은 편의의 문제이며; 화학기는 이의 보통의 의미를 상실하는 일 없이 하나 이상의 파선에 의해 또는 파선 없이 묘사될 수 있다. 구조에서 선을 통해 도시한 물결선 또는 파선은 기의 특정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않다면, 화학기가 기재되거나 또는 명명되는 순서에 의해 방향성 또는 입체화학이 표시 또는 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서의 값 또는 매개변수 앞의 "약"에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 그 자체에 관한 실시형태를 포함한다(그리고 기재한다). 소정의 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ±10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ±5%를 포함한다. 소정의 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ±1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 설명을 포함한다. 또한, 단수 형태는, 달리 분명하게 기술하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정에 대한 언급 및 당업자에게 공지되어 있는 이의 동등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지 또는 분지된 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정된 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학적 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 동정될 때, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있으며; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2), 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
소정의 통상적으로 사용되는 대안의 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가기, 예컨대, 2가 "알킬"기, 2가 "아릴"기, 2가 헤테로아릴기 등은 또한 각각 "알킬렌"기 또는 "알킬렌일"기(예를 들어, 메틸렌일, 에틸렌일 및 프로필렌일), "아릴렌"기 또는 "아릴렌일"기(예를 들어, 페닐렌일 또는 나프틸렌일, 또는 헤테로아릴렌의 경우 퀴놀린일)로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 기의 조합이 본 명세서에서 1개의 모이어티, 예컨대, 아릴알킬 또는 아르알킬로 지칭되는 경우, 마지막 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알켄일"은 적어도 1(예컨대, 1 내지 3 또는 1)개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알켄일), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-12 알켄일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알켄일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알켄일) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알켄일)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알켄일기의 예는, 예컨대, 에텐일, 프로펜일, 부타다이엔일(1,2-부타다이엔일 및 1,3-부타다이엔일 포함)을 포함한다.
"알킨일"은 적어도 1(예컨대, 1 내지 3 또는 1)개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알킨일), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-12 알킨일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알킨일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알킨일), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알킨일)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 용어 "알킨일"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 해당 기를 포함한다.
"알콕시"는 "알킬-O-"기를 지칭한다. 알콕시기의 예는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시를 포함한다.
"알콕시알킬"은 "알킬-O-알킬"기를 지칭한다.
"알킬티오"는 "알킬-S-"기를 지칭한다. "알킬설피닐"은 "알킬-S(O)-"기를 지칭한다. "알킬설포닐"은 "알킬-S(O)2-"기를 지칭한다. "알킬설포닐알킬"은 -알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다.
"아실"은 -C(O)Ry기를 지칭하되, 여기서 Ry은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예는, 예컨대, 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸-카보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 -C(O)NRyRz기를 지칭하는 "C-아미도"기와 -NRyC(O)Rz기를 지칭하는 "N-아미도"기를 둘 다 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 Ry와 Rz는 함께 취해져서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 -NRyRz기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 -C(NRy)(NRz 2)를 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 단환식) 또는 융합된 계를 포함하는 다중 고리(예컨대, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 탄소환식기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 아릴은 6 내지 20개 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴) 또는 6 내지 10개 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 플루오렌일 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 이하에 정의된 헤테로아릴을 임의의 방법으로 포함하거나 또는 이와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로아릴와 융합된다면, 얻어지는 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로사이클릴와 융합된다면, 얻어지는 고리계는 헤테로사이클릴이다. 1개 이상의 아릴기가 사이클로알킬과 융합된다면, 얻어지는 고리계는 사이클로알킬이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 "아릴-알킬-"기를 지칭한다.
"카바모일"은 -O-C(O)NRyRz기를 지칭하는 "O-카바모일"기와 -NRyC(O)ORz기를 지칭하는 "N-카바모일"기를 둘 다 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"카복실 에스터" 또는 "에스터"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx를 둘 다 지칭하되, Rx는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이아노알킬"은, 1개 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 수소 원자가 사이아노기(-CN)로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 융합, 브리지 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알켄일기(즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 환식기) 및 적어도 1개의 sp3 탄소 원자를 갖는 탄소환식 융합 고리계(즉, 적어도 1개의 비-방향족 고리)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 14개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 단환식기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식기는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 노본일, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 또한, 용어 사이클로알킬은, 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이, 아릴 고리에 축합될 수 있는 임의의 비-방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 추가로, 사이클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 치환을 위한 2개의 위치가 있을 때 "스피로사이클로알킬", 예를 들어, 스피로[2.5]옥탄일, 스피로[4.5]데칸일 또는 스피로[5.5]운데칸일을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 "사이클로알킬-알킬-"기를 지칭한다.
"이미노"는 -C(NRy)Rz기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 -C(O)NRyC(O)Rz기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA족을 점유하는 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은, 1개 이상(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티 수에 대응하는 접두사를 이용함으로써 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2("다이") 또는 3("트라이")개의 할로기로 치환된 알킬을 지칭하되, 반드시는 아니만, 동일한 할로겐일 수 있다. 할로알킬의 예는, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-di브로모에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 이상(예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
"할로알콕시알킬"은 1개 이상(예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상(예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 하이드록시기로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은, 임의의 말단 탄소 원자(들)를 제외하고, 탄소 원자(및 임의의 연관된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체되되, 단, 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통하는 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분자형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로써, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체될 수 있다. 헤테로원자기는 -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 예는, 예컨대, 에터(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 등), 티오에터(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3 등) 및 아민(예컨대, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3 등을 포함하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로알킬은 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자와 함께 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 방향족기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 소정의 경우에, 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는, 5-10원 고리계, 5-7원 고리계 또는 5-6원 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는, 예컨대, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 페나진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴뉴클리딘일, 아이소퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아진일을 포함한다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딘일 및 이미다조[1,5-a]피리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 여기서 헤테로아릴은 융합계의 고리 중 어느 하나를 통해서 결합될 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 융합고리를 갖는 임의의 방향족 고리는, 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이(즉, 융합 고리 중 임의의 하나를 통해) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 또는 이와 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 "헤테로아릴-알킬-"기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알켄일기(즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴기), 브리지된-헤테로사이클릴기, 융합된-헤테로사이클릴기 및 스피로-헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있되, 다중 고리는 축합, 브리지 또는 스피로일 수 있고, 1개 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착과 상관없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음) 헤테로사이클릴로 간주된다. 또한, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포함하는 것으로 의도되되, 이 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2 내지 12 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴); 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클릴기의 예는, 예컨대, 아제티딘일, 아제핀일, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조피란일, 벤조다이옥신일, 벤조피라노닐, 벤조퓨라노닐, 다이옥솔란일, 다이하이드로피란일, 하이드로피란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 퓨라노닐, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 인돌린일, 인돌리진일, 아이소인돌린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 트라이티안일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티오페닐(즉, 티엔일), 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 동일한 탄소 원자 상에서 치환을 위해 2개의 위치가 있을 때 "스피로헤테로사이클릴"을 포함한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예는, 예컨대, 이환식 및 삼환식 고리계, 예컨대, 옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄일을 포함한다. 융합된-헤테로사이클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘일, 인돌린일 및 아이소인돌린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 헤테로사이클릴은 융합계의 고리 중 어느 하나를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 "헤테로사이클릴-알킬-"기를 지칭한다.
"옥심"은 -CRy(=NOH)기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 -S(O)2Ry기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
"설피닐"은 -S(O)Ry기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 및 톨루엔설피닐이다.
"설폰아미도"는 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 또는 일어나지 않을 수도 있다는 것과 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 것 및 그것이 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 표기된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수도 있고 또는 대체되지 않을 수도 있다는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은, 적어도 1개(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 제한 없이 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아르알킬, 아지도, 카바모일, 카복실, 카복실 에스터, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 구아나디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 나이트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오사이아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 설폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥사이드, 또는 -Si(Ry)3(여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴임)과 같은 비-수소 원자에 결합에 의해 대체된, 상기 기(즉, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로알킬) 중 임의의 것을 의미한다.
소정의 실시형태에서, "치환된"은, 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 독립적으로 듀테륨, 할로, 사이아노, 나이트로, 아지도, 옥소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NRgRh, -NRgC(O)Rh, -NRgC(O)NRgRh, -NRgC(O)ORh, -NRgS(O)1-2Rh, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -OC(O)ORg, -OC(O)Rg, -C(O)NRgRh, -OC(O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -OS(O)1-2Rg, -S(O)1-2ORg, -NRgS(O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(O)1-2NRgRh, -SF5, -SCF3 또는 -OCF3로 대체된, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴기 중 임의의 것을 포함한다. 소정의 실시형태에서, "치환된"은 또한 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -CH2SO2Rg 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체된 상기 기들 중 임의의 것을 의미한다. 전술한 것에서, Rg 및 Rh는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 소정의 실시형태에서, "치환된"은 또한 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 아미노, 사이아노, 하이드록시, 이미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬에 결합에 의해 대체된 상기 기들 중 임의의 것을 의미하거나, 또는 Rg 및 Rh 및 Ri 중 둘은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 알킬, 할로 또는 옥소로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
치환체를 무한정의 현수된 추가적인 치환체(예컨대, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환되고, 치환된 헤테로알킬기 등에 의해 추가로 치환되는 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)로 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 정해지지 않은 구조는 본 명세서에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴기를 2개의 다른 치환된 아릴기로 연속 치환한 것은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴(예컨대, 5개의 플루오린 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기로 치환되는 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용될 때, 용어 "치환된"은 본 명세서에 정의된 다른 화학기를 기재할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "1개 이상"은 1 내지 5를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "1개 이상"은 1 내지 3개를 지칭한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화합물 또는 구조는 또한 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 이들 형태의 화합물은 또한 "동위원소 농축 유사체"로서 지칭될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고, 본 명세서에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 각각 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 역학 연구, 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)(약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함)에서 또는 환자의 방사선 치료에서 유용할 수 있다.
용어 "동위원소 농축 유사체"는 1개 이상의 수소가 중수소, 예컨대, 탄소 원자 상의 수소로 대체된 본 명세서에 기재된 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 공지된 수단에 의해, 예를 들어, 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료적 화합물은 분포, 대사 및 배출(ADME)에 관해 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투약량 필요 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 얻을 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 다른 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 용이하게 이용 가능한 동위원소 표지 시약을 비-동위원소 표지 시약으로 치환함으로써 이하에 기재되는 반응식에서 또는 실시예 및 제조에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 명세서에 기재된 화합물 내 치환체로서 간주된다는 것이 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축인자에 의해 정해질 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 표기되지 않는 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 표기될 때, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 표기되는 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 중수소화된 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 및 전구약물이 제공된다. "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "생리적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투약 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
용어 주어진 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 무기산과의 염 및 유기산과의 염을 포함한다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻을 수 있다. 대조적으로, 생성물이 유리 염기라면, 부가염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 적합한 유기 용매 중에서 유리 염기를 용해시킴으로써 그리고 산으로 용액을 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래된 염은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유래된 염은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유래된 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알켄일 아민(즉, NH2(알켄일)), 다이알켄일 아민(즉, HN(알켄일)2), 트라이알켄일 아민(즉, N(알켄일)3), 치환된 알켄일 아민(즉, NH2(치환된 알켄일)), 다이(치환된 알켄일) 아민(즉, HN(치환된 알켄일)2), 트라이(치환된 알켄일) 아민(즉, N(치환된 알켄일)3, 모노-, 다이- 또는 트라이-사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3) 또는 혼합된 아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형상태이다. 예를 들어, 아마이드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형상태로 존재할 수 있다. 호변이성질체가 나타나는 것과 상관없이 그리고 호변이성질체 중의 평형상태의 특성과 상관없이, 화합물은 아마이드와 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아마이드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아마이드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는, (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학에 관해 정해질 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태가 생기게 할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미 및 선택적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 선택적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정을 이용하여 분해될 수 있다. 개개 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 선택적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는, 예를 들어 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 그리고 달리 구체화되지 않는다면, 화합물은 E와 Z 기하학적 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합되는 동일한 원자로 구성되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하는데, 이는 상호 호환 가능하지 않다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 또는 이의 혼합물을 상정하며, 분자가 서로 포개질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 상대적 중심은 "두꺼운 결합" 스타일(볼드체 또는 평행선)을 이용하여 그래프로 나타내고, 절대 입체화학은 웨지 결합(볼드체 또는 평행선)을 이용하여 도시된다.
"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 본 명세서에 기재된 구조에 따른 활성 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 모 화합물을 방출하기 위해 변형이 생체내에서 절단될 수 있는 방법으로 본 명세서에 기재된 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 모 화합물에 대해 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형이 절단되는 방법으로 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하되, 본 명세서에 기재된 화합물 중의 하이드록시, 아미노, 카복실, 또는 설프하이드릴기는 유리 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기를 각각 재생시키기 위해 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된다. 전구약물의 예는 본 명세서에 기재된 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체), 아마이드, 구아니딘, 카바메이트(예를 들어, N,N-다이메틸아미노카보닐) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 사용은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 이들 각각은 본 명세서에 그들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
2. 화합물
본 명세서에서는 NLRP3의 조절제인 화합물이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공되되, 식 중:
A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 N 또는 CR5이고;
Y1 및 Y2의 각각은 독립적으로 O 또는 S이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2, 또는 -NR11C(O)OR11이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; 그리고 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 -C(R6)2R10, -OR9, -N(R6)(R9), -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -OC(O)N(R6)(R9), -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)R9, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
또는 R3과 R4는 연결되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R8은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되거나; 또는
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2, 또는 -NR11C(O)OR11이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; R11 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 하이드록시, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12)2, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)0-2R12, -NR12S(O)0-2-R12, -S(O)0-2N(R12)2, -NR12S(O)0-2N(R12)2, -NR12C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)N(R12)2, 또는 -NR12C(O)OR12이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; R12 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -L-C1-6 알킬, -L-C2-6 알켄일, -L-C2-6 알킨일, -L-C1-6 할로알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-아릴 또는 -L-헤테로아릴이고; 그리고
각각의 L은 독립적으로 -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-6 알킬)-, -N(C2-6 알켄일)-, -N(C2-6 알킨일)-, -N(C1-6 할로알킬)-, -N(C3-10 사이클로알킬)-, -N(헤테로사이클릴)-, -N(아릴)-, -N(헤테로아릴)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-6 알킬)-, -C(O)N(C2-6 알켄일)-, -C(O)N(C2-6 알킨일)-, -C(O)N(C1-6 할로알킬)-, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)-, -C(O)N(헤테로사이클릴)-, -C(O)N(아릴)-, -C(O)N(헤테로아릴)-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)- 또는 -S(O)2NH-이고;
Z1b 및 L 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 하이드록시, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에서, 화합물은 N-(4-브로모페닐)-2-[3-메틸-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일]아세트아마이드, N-(4-브로모페닐)-5-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-6-옥소-4-페닐-1(6H)-피리다진아세트아마이드, 4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소-1(6H)-피리다진일]-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-벤조산 1,1-다이메틸에틸 에스터, 또는 4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소-1(6H)-피리다진일]-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-벤조산이 아니다.
소정의 실시형태에서, Y1은 O이다. 소정의 실시형태에서, Y1은 S이다.
소정의 실시형태에서, Y2는 O이다. 소정의 실시형태에서, Y2는 S이다.
소정의 실시형태에서, Y1은 O이고 Y2는 O이다. 소정의 실시형태에서, Y1은 O이고 Y2는 S이다.
소정의 실시형태에서, Y1은 S이고 Y2는 O이다. 소정의 실시형태에서, Y1은 S이고 Y2는 S이다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 IA의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공되되, 식 중:
A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 N 또는 CR5이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2, 또는 -NR11C(O)OR11이되; 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R2는 -C(R6)2R10, -OR9, -N(R6)(R9), -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -OC(O)N(R6)(R9), -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)R9, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
또는 R3과 R4는 연결되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R8은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
위에서 열거된 치환체 중 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알콕시 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 광학적으로 치환된다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 IA의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공되되, 식 중:
A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 N 또는 CR1이고;
X는 N 또는 CR5이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2, 또는 -NR11C(O)OR11이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; 그리고 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 -C(R6)2R10, -OR9, -N(R6)(R9), -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -OC(O)N(R6)(R9), -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)R9, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
또는 R3과 R4는 연결되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되; C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R8은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하되; C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환될 수 있고;
R9는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되거나; 또는
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2 또는 -NR11C(O)OR11이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; R11 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 하이드록시, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12)2, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)0-2R12, -NR12S(O)0-2-R12, -S(O)0-2N(R12)2, -NR12S(O)0-2N(R12)2, -NR12C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)N(R12)2 또는 -NR12C(O)OR12이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; R12 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -L-C1-6 알킬, -L-C2-6 알켄일, -L-C2-6 알킨일, -L-C1-6 할로알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-아릴 또는 -L-헤테로아릴이고; 그리고
각각의 L은 독립적으로 -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-6 알킬)-, -N(C2-6 알켄일)-, -N(C2-6 알킨일)-, -N(C1-6 할로알킬)-, -N(C3-10 사이클로알킬)-, -N(헤테로사이클릴)-, -N(아릴)-, -N(헤테로아릴)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-6 알킬)-, -C(O)N(C2-6 알켄일)-, -C(O)N(C2-6 알킨일)-, -C(O)N(C1-6 할로알킬)-, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)-, -C(O)N(헤테로사이클릴)-, -C(O)N(아릴)-, -C(O)N(헤테로아릴)-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)- 또는 -S(O)2NH-이고;
Z1b 및 L 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 하이드록시, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에서, 화합물은 N-(4-브로모페닐)-2-[3-메틸-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일]아세트아마이드가 아니다:
Figure pct00004
.
소정의 실시형태에서, 화합물은 N-(4-브로모페닐)-5-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-6-옥소-4-페닐-1(6H)-피리다진아세트아마이드가 아니다:
Figure pct00005
소정의 실시형태에서, 화합물은 4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소-1(6H)-피리다진일]-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-벤조산 1,1-다이메틸에틸 에스터가 아니다:
Figure pct00006
소정의 실시형태에서, 화합물은 4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소-1(6H)-피리다진일]-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-벤조산이 아니다:
Figure pct00007
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이다. 소정의 실시형태에서, A1은 N이고 나머지 A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이다. 소정의 실시형태에서, A2는 N이고 나머지 A1, A3, A4및 A5는 독립적으로 CR1이다. 소정의 실시형태에서, A3은 N이고 나머지 A1, A2, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이다.
소정의 실시형태에서, X는 N이다.
소정의 실시형태에서, X는 CR5이다.
소정의 실시형태에서, R5는 수소이다. 소정의 실시형태에서, R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이되; C3-10 사이클로알킬은 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이되; C3-10 사이클로알킬은 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 할로로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, 2,2-다이플루오로사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 페닐 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 피리딜 고리를 형성할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 적어도 1개의 R1은 수소 이외의 것이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이되, 적어도 1개의 R1은 수소 이외의 것이다. 소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이되, 적어도 2개의 R1은 수소 이외의 것이다. 소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고, 적어도 2개의 R1은 독립적으로 할로이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 할로로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 할로로 선택적으로 치환되고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 그리고 R9는 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -OR9이다. 소정의 실시형태에서, R2는 C3-10 사이클로알킬이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 할로로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에서, R2는 할로이다. 소정의 실시형태에서, R2는 아이소프로필이다.
소정의 실시형태에서, R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R3은 5-플루오로피리미딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-사이클로프로필피페리딘-3-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 3,5-다이플루오로피리딘-2-일, 또는 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸이다. 소정의 실시형태에서, R3은 5-플루오로피리미딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 또는 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸이다.
소정의 실시형태에서, R4는 수소이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10이고; 그리고 적어도 1개의 R6은 수소이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10이고; 그리고 1개의 R6은 수소이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -C(R6)2R10이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고, R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR9이고; 그리고 R9는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -OR9이고; 그리고 R9는 C1-2 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R7은 수소이다. 소정의 실시형태에서, R8은 수소이다. 소정의 실시형태에서, R7 및 R8은 수소이거나; 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성한다.
소정의 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2 또는 -NR11C(O)OR11이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R11은 수소이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R12는 수소이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리 고리를 형성할 수 있고; X는 CR5이고; R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; X는 CR5이고; R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; X는 CR5이고; R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; X는 N이고; R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; X는 N이고; R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; X는 N이고; R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고; X는 CR5이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고; X는 CR5이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고; X는 CR5이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; X는 CR5이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고; X는 CR5이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; X는 CR5이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고; X는 N이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고; X는 N이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고; X는 N이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; X는 N이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이고; X는 N이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고; X는 N이고; R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고; R2는 -C(R6)2R10 또는 -OR9이고; R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고; R4는 수소이고; 적어도 1개의 R6은 수소이고; R7 및 R8은 수소이고; R9는 C1-6 알킬이고; 그리고 R10은 C1-6 알킬이다.
소정의 실시형태에서, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 전구약물, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
소정의 실시형태에서, 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 전구약물, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
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3. 방법
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 목적으로 하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유리한 또는 목적으로 하는 임상 결과는 다음 중 한 가지 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 초래되는 한 가지 이상의 증상을 감소시키는 것 그리고/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 연관된 한 가지 이상의 임상 증상의 발생을 늦추거나 또는 저지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키는 것, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방하거나 또는 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방하거나 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것(예를 들어, 질환 상태를 개선시키는 것, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적 관해를 제공하는 것, 다른 의약(medication)의 효과를 향상시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것 및/또는 생존을 연장시키는 것.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 진행되지 않도록 야기하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태의 위험에 있거나 또는 가족력을 갖는 대상체(인간을 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험된 적이 있거나 또는 이의 대상인 동물, 예컨대, 포유동물(인간을 포함)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용분야에서 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이란 용어는, 증상의 개선 또는 질환 진행의 늦춤과 같은 치료적 이점을 제공하기 위해 대상체에게 투여될 때 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 대상체, 치료 중인 질환 및 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 다를 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같은, 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 개체로부터 얻은 유체 또는 조직 샘플을 포함하는 시험관내 세포 배양물 및 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 치료적 및 실험적 목적을 포함하는 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대해 본 개시내용의 화합물 투여의 최적의 스케줄 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 얻은 정보는 실험적 목적을 위해 또는 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 임상에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 이하에 기재되거나 또는 당업자에게 분명하게 될 것이다. 선택되는 화합물은 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투약량을 시험하기 위해 추가로 특성규명될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 통상적으로 공지된 방법을 이용하여 시험될 수 있다.
소정의 실시형태에서, NLR 패밀리 피린 도메인 함유 3(NLRP3)의 활성도를 조절하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 NLRP3의 활성화를 저해한다.
NLR 단백질은 면역계에 관여하여, 부상, 독소, 또는 미생물에 의한 침습에 대한 면역계의 반응을 사작하고 조절하는데 도움을 준다. NLRP3(크라이오피린(cryopyrin), NALP3, LRR 및 PYD 도메인-함유 단백질 3으로도 알려짐)은, NLRP3 유전자(CIAS1로도 알려짐)에 의해 인코딩된 단백질이다. 일단 활성화되면, NLRP3 분자는, 다른 단백질과 함께, 인플라마솜에 조립된다. 세포 스트레스에 의한 NLRP3의 활성화는 활성 전염증성 사이토카인, 예컨대, 인터류킨(IL)-1β 및 IL-18의 형성을 비롯한 인플라마솜 활성화 및 하류 단백질 분해 사건으로 이어지며, 이어서 분비된다. 다른 사이토카인 중에서, IL-1β 및 IL-18은 염증, 예컨대, 동맥벽 염증, 죽상동맥경화증 및 노화 과정의 매개체로 알려져 있다.
소정의 실시형태에서, 세포를 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인플라마솜(예컨대, NLRP3 인플라마솜) 활성도를 저해하는 방법이 제공된다. 저해는 시험관내 또는 생체내에서 이루어질 수 있다.
소정의 실시형태에서, (예컨대, 시험관내 또는 생체내) 인플라마솜(예컨대, NLRP3 인플라마솜) 활성도를 저해하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은 (예컨대, 시험관내 또는 생체내) 인플라마솜(예컨대, NLRP3 인플라마솜) 활성도를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
만성 염증 반응은 다양한 유형의 암과 연관되고 있다. 악성 전환 또는 암 요법 동안, 인플라마솜은 특정 신호에 반응하여 활성화될 수 있고; 그리고 IL-Iβ 발현은 다양한 암(예컨대, 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 두경부암, 흑색종 등)에서 상승되는데, 여기서 IL-Iβ 생성 종양을 가진 환자는 일반적으로 나쁜 예후를 갖는다.
소정의 실시형태에서, 적어도 부분적으로, NLRP3에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 자가면역 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
소정의 실시형태에서, 염증, 자가면역 질환, 암, 감염, 중추신경계 질환, 대사 질환, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 간 질환, 신장 질환환, 안 질환, 피부 질환, 림프 병태, 심리적 장애, 이식편대숙주 질환, 이질통증, 또는 개체가 NLRP3에서 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 임의의 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 면역계, 심혈관계, 내분비계, 위장관, 신장계, 간계, 대사계, 호흡계, 중추신경계의 질환 또는 병태일 수 있고, 암 또는 기타 악성 종양일 수 있고, 그리고/또는 병원균에 의해 초래되거나 연관될 수 있다. 광범위한 범주의 질환, 장애 및 병태에 따라서 정의된 이러한 일반적인 실시형태는 상호 배타적이지 않음을 이해해야 할 것이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증, 예를 들어, 염증성 장애, 예컨대, 자가염증성 질환의 결과로서 일어나는 염증, 비-염증성 장애의 증상의 결과로서 일어나는 염증, 감염의 결과로서 일어나는 염증, 또는 외상, 부상 또는 자가면역에 부차적인 염증; 자가면역 질환, 예컨대, 급성 파종성 뇌염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군(APS), 항-합성효소 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 부신염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 자가면역 다선성 부전, 자가면역 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병(T1D), 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 가와사키병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 포함하는 홍반성 루푸스, 일차 진행성 다발성 경화증(PPMS), 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 및 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS)을 포함하는 다발성 경화증(MS), 중증 근육무력증, 근간대 경련 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 천포창, 악성 빈혈, 다발성관절염, 원발성 담즙성 간경화증, 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병, 난치성 통풍 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 전신성 경화증, 전신성 결합조직 장애, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈형, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염(HS), 간질성 방광염, 신경근긴장증, 건선, 사르코이드증, 경피증, 궤양성 대장염, 슈니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrom), 백반증 또는 외음부증; 암, 예컨대, 폐암, 췌장암, 위암(gastric cancer), 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함하는 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 및 평편세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 유방 암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 종양의 유잉 계열, 안구암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신영양모세포병, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두암, 간암, 폐 카르시노이드 종양, 피부 T 세포 림프종을 포함하는 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 메르켈 세푸 피부암, 다발성 골수종, 비강 및 부비강 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강 및 구강인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 위암(stomach cancer), 고환암, 흉선암, 역형성 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 자궁육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 빌름스 종양(Wilms tumor); 감염, 예컨대, 바이러스 감염(예컨대, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대, 치쿤구니아 및 로스 리버 바이러스), 플라비바이러스(예컨대, 뎅기 바이러스 및 지카 바이러스 ), 헤르페스 바이러스(예컨대, 엡스타인 바 바이러스, 거대세포바이러스 , 수두-대상포진 바이러스 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대, 백시니아 바이러스(변형된 백시니아 바이러스 앙카라(Ankara)) 및 점액종 바이러스), 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 5), 또는 유두종바이러스로부터 유래), 박테리아 감염(예컨대, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보다텔라 퍼투시스(Bordatella pertussis), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테륨 디프테리애(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenzae), 파스퇴렐라 물티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노레애(Neisseria gonorrhoeae), 리케치아 리케치이(Rickettsia rickettsii), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 트레포네모 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)로부터 유래), 진균 감염(예컨대, 칸디다(Candida) 또는 아스퍼질러스(Aspergillus) 종으로부터 유래), 원충 감염(예컨대, 플라스모듐(Plasmodium), 바베시아(Babesia), 편모충(Giardia), 엔트아메바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 또는 트리파노소마(Trypanosome)로부터 유래), 연충 감염(예컨대, 주혈흡충(schistosoma), 회충, 촌충 또는 디스토마로부터 유래) 및 프라이온 감염; 중추신경계 질환, 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴구균성수막염(pneumococcal meningitis), 두개내 대동맥류(intracranial aneurysms), 외상성 뇌 손상 및 근위축성 축삭경화증; 대사 질환, 예컨대, 제2형 당뇨병(T2D), 죽상동맥경화증, 비만, 통풍, 및 가성-통풍; 심혈관 질환, 예컨대, 고혈압, 허혈, MI후 허혈성 재관류 손상을 포함하는 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 재발성 심근경색증을 포함하는 심근경색증, 울혈성 심부전 및 박출률 보존 심부전을 포함하는 심부전, 색전증, 복부대동맥류를 포함하는 동맥류, 및 드레슬러 증후군을 포함하는 심장막염; 만성 폐쇄성 폐장애(COPD)를 포함하는 호흡기 질환, 알러지성 천식 및 스테로이드-저항성 천식과 같은 천식, 석면증, 규폐증, 나노입자 유도 염증, 낭성 섬유증 및 특발성 폐섬유증; 간 질환, 예컨대, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), 예컨대, 진행된 섬유증 병기 F3 및 F4; 알코올성 지방간질환(AFLD), 및 알코올성 지방간염(ASH); 신장 질환환, 예컨대, 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신석회증, 사구체신염, 및 당뇨성 신장병증; 안구 상피의 것들을 포함하는 안 질환, 연령-관련 황반변성(AMD)(건성 및 습성), 포도막염, 각막 감염, 당뇨성 망막병증, 시신경 손상, 안구건조증, 및 녹내장; 피부 질환, 예컨대, 접촉성 피부염 및 아토피 피부염과 같은 피부염, 접촉 과민증, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 기타 낭종-유발 피부 질환, 및 집족성 여드름; 림프 병태, 예컨대, 림프관염 및 캐슬만병; 심리적 장애, 예컨대, 우울증 및 심리적 스트레스; 이식편대숙주 질환; 기계적 이질통증을 포함하는 이질통증; 및 개체가 NLRP3에 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 임의의 질환을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 자가염증성 질환, 예컨대, 크리오피린-연관 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 가족성 지중해 열(FMF), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기적 증후군(TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA), 마예드 증후군(Majeed syndrom), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), 성인 발병 스틸병(AOSD), A20의 반가불충분성(haploinsufficiency of A20: HA20), 소아 육아종성 관절염(PGA), PLCG2-연관 항체 결핍 및 면역 조절장애(PLAID), PLCG2-연관자가염증성, 항체 결핍 및 면역 조절장애(APLAID), 또는 B-세포 면역결핍, 주기적 발열 및 발달 지연을 가진 철적혈모구빈혈(SIFD)이다.
소정의 실시형태에서, 크라이오피린-연관 자가염증성 증후군(CAPS; 예컨대, 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS)), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, 신생아-발병 다발계 염증성 질환(NOMID), 가족성 지중해 열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 제2형 당뇨병, 및 단백질 미스폴딩 질환(예컨대, 프라이온병)에서 일어나는 다발성 경화증 및 신경염증으로부터 선택된 자가면역 장애 및/또는 자가면역 장애로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 크리오피린-연관 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 가족성 지중해 열(FMF), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA); 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-연관 주기적 증후군(TRAPS), 전신 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병(AOSD), 재발성 다발연골염, 슈니츨러 증후군, 스위트 증후군, 베체트병, 항-합성효소 증후군, 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA), 및 A20의 반가불충분성(HA20)으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기성 기도 염증, 크리오피린-연관 주기적 증후군, 통풍, 염증성 장 질환 및 관련 장애, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 고혈압, 심근경색증, 다발성 경화증, 실험적 자가면역뇌염, 옥살레이트-유도 신병증, 인플루엔자 감염에 따른 과염증, 이식편대숙주병, 뇌졸중, 규폐증, 제1형 당뇨병, 비만-유도 염증 또는 인슐린 저항성, 류마티스 관절염, 골수이형성 증후군, 접촉 과민증, 치쿤구니아 바이러스에 의해 촉발된 관절 염증, 또는 외상성 뇌 손상으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 적어도 부분적으로, TNF-α에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 항-TNF-α 제제에 의한 치료에 대한 저항성이다. 일부 실시형태에서, 질환은 장 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물는 항-TNF-α 제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-TNF-α 제제는 인플릭시맙, 에타너셉트, 세톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 아달리무맙이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 자가면역 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환, 또는 암이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 자가면역 장애 및/또는 자가면역 장애이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환이다.
소정의 실시형태에서, 질환 또는 병태는 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
소정의 실시형태에서, 암을 치료하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 암은 전이성 암, 위장암, 피부 암, 비소세포 폐 암종, 또는 결장직장 선암종이다.
소정의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)에서 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물은, 단독 요법으로서만 투여될 수 있거나 또는 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료에 부가해서 투여될 수 있다. 이러한 결합 치료는 개별 치료 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여를 통해 달성될 수 있다.
예를 들어, 치료 효과는 애주번트의 투여에 의해 강화될 수 있다(즉, 애주번트 자체는 최소한의 치료적 이점만을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합하여, 개체에 대한 전반적인 치료적 이점이 강화된다). 대안적으로, 단지 예로써, 개체가 경험하는 이점은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을, 또한 치료적 이점을 갖는 또 다른 치료제(이는 또한 치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다.
기타 실시형태는 요법에서 현재 개시된 화합물의 사용을 포함한다.
4. 키트
본 명세서에서 또한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 키트는 사용을 위한 설명서를 추가로 포함한다. 일 양상에서, 키트는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 또는 전구약물의 혼합물, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 포함하는 적응증의 치료에서 상기 화합물의 사용을 위한 표지 및/또는 설명서를 포함한다.
본 명세서에서 적합한 용기에 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 제조 물품이 또한 제공된다. 용기는 바이알, 단지(jar), 앰플, 사전 장입된 주사기 및 정맥 백(intravenous bag)일 수 있다.
5. 약제학적 조성물 및 투여 방식
본 명세서에 제공되는 화합물은 보통 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 명세서에서 또한 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 및 담체, 애주번트 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은, 예를 들어, 비활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함), 침투 향상제, 가용화제 및 애주번트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조.
약제학적 조성물은 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함하는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동맥내, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소 또는 흡입으로서 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 가지 방식은 비경구, 예를 들어, 주사에 의한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액 및 유사한 약제학적 비히클을 갖는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀션을 포함한다.
경구 투여는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 위한 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통할 수 있다. 적어도 1종의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 배지로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사셰, 카세제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어, 10 중량%까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용수 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활제, 예컨대, 탤크, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대, 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
적어도 1종의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에 대한 투여 후에 활성 성분의 빠르고, 지속적이거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템 및 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 기질 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 다른 제형은 경피 전달 디바이스("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 명세서에 기재된 화합물의 지속적 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경패 패치의 구성 및 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 지속적, 박동성 또는 요구 시의 전달을 위해 구성될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전 제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 사전제형 조성물이 균질한 것으로 언급될 때, 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투약 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 다시 분할될 수 있도록 활성 성분은 조성물 전체적으로 균일하게 분산될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 얻는 투약 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위로 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕괴에 저항하는 작용을 하고, 내부 성분이 무손상인 채로 십이지장 내로 통과하도록 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에 대해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트로서 이러한 물질과 함께 다수의 중합체 산 및 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강내로 투여될 수 있다.
6. 투약
임의의 특정 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로 및 배설속도, 약물 조합물 및 요법을 받는 대상체에서 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 투약량은 본 명세서에 기재된 화합물의 밀리그램/대상체 체중의 ㎏(㎎/㎏)의 수로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150㎎/㎏의 투약량이 적절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 내지 100㎎/㎏이 적절할 수 있다. 다른 실시형태에서, 0.5 내지 60㎎/㎏의 투약량이 적절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 0.0001 내지 약 100 ㎎/체중의 ㎏/일, 약 0.001 내지 약 50㎎의 화합물/체중의 ㎏, 또는 약 0.01 내지 약 10㎎의 화합물/체중의 ㎏의 투약량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따라 정규화하는 것은 크게 이질적인 크기의 대상체 간에 투약량을 조절할 때 특히 유용하며, 예컨대, 어린이와 성인 인간 둘 다에서 약물을 이용할 때, 또는 비인간 대상체, 예컨대, 개에서 효과적인 투약량을 인간 대상체에게 적합한 투약량으로 전환할 때 일어난다.
7. 화합물의 합성
화합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 본 명세서의 개시내용 및 당업계에 잘 공지된 방법을 고려할 때 분명할 이의 일상적인 변형을 이용하여 제조될 수 있다. 통상적인 그리고 잘 공지된 합성 방법은 본 명세서의 교시에 추가로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수 가능하다면, 시약 및 출발 물질은, 예를 들어, Sigma Aldrich 또는 다른 화학적 공급업자로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기를 위한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience], 및 이들에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 알코올, 예컨대, 하이드록시에 대한 보호기는, 실릴 에터(트라이메틸실릴(TMS), tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS), 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸(TOM), 및 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 에터 포함)를 포함하며, 이는 산 또는 플루오라이드 이온, 예컨대, NaF, TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드), HF-Py, 또는 HF-NEt3에 의해 제거될 수 있다. 알코올에 대한 기타 보호기는 산 또는 염기에 의해 제거되는 아세틸, 산 또는 염기에 의해 제거되는 벤조일, 수소화에 의해 제거되는 벤질, 산에 의해 제거되는 메톡시에톡시메틸 에터, 산에 의해 제거되는 다이메톡시트라이틸, 산에 의해 제거되는 메톡시메틸 에터, 산에 의해 제거되는 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로퓨라닐, 및 산에 의해 제거되는 트라이틸. 아민에 대한 보호기의 예는, 수소화분해에 의해 제거되는 카보벤질옥시, 수소화분해에 의해 제거되는 p-메톡시벤질 카보닐, 농축된 강산(예컨대, HCl 또는 CF3COOH)에 의해 또는 약 80℃ 초과로 가열함으로써 제거되는 tert-부틸옥시카보닐, 또는 염기, 예컨대, 피페리딘에 의해 제거되는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐, 염기에 의한 처리에 의해 제거되는 아세틸, 염기에 의한 처리에 의해 제거되는 벤조일, 수소화분해에 의해 제거되는 벤질, 산 및 온화한 가열에 의해 제거되는 카바메이트기, 수소화분해에 의해 제거되는 p-메톡시벤질, 수소화분해에 의해 제거되는 3,4-다이메톡시벤질, 암모늄 세륨(IV) 나이트레이트에 의해 제거되는 p-메톡시페닐, 진한 산(예컨대, HBr 또는 H2SO4) 및 강한 환원제(액체 암모니아 중 나트륨 또는 나트륨 나프탈레나이드)에 의해 제거되는 토실, 아세트산의 존재하에 Zn 삽입에 의해 제거되는 troc(트라이클로로에틸 클로로폼에이트) 및 사마륨 아이오다이드 및 또는 트라이부틸주석 하이드라이드에 의해 제거되는 설폰아마이드(Nosyl & Nps)를 포함한다.
더 나아가, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요한 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개개 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조되거나 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)은 달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 풍부한 혼합물)은, 예를 들어, 당업계에 잘 공지된 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 카이랄 칼럼 크로마토그래피, 카이랄 분할제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 이의 분명한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상업적 공급업자, 예컨대 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키에 소재), Bachem(미국 캘리포니아주 토란스에 소재), Emka-Chemce 또는 Sigma(미국 미주리주 세인트루이스에 소재)로부터 다수의 출발 물질을 입수 가능하다. 다른 것은 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 이의 분명한 변형에 의해 제조될 수 있다.
일반 합성
반응식 I은 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용될 수 있는 일반적 방법을 예시하며, 여기서 각각의 X, Y1, Y2, A1-A5, R2, R3, R4, R7 및 R8은 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 각각의 R50은 독립적으로 C1-6 알킬이거나 또는 2개의 R50은 이들이 부착되는 원자와 함께 고리를 형성하고, 각각의 LG는 이탈기(예컨대, 할로)이다. 화합물 I-1, I-3 및 I-5 중 임의의 하나 이상, 및 반응식 I에 개요된 공정에 의해 얻어진 임의의 생성물의 유도체화가 수행되어 화학식 I의 다양한 화합물을 제공할 수 있음이 이해되어야 한다.
반응식 I
Figure pct00019
반응식 I에서, 화합물 I-1과 화합물 I-2의 커플링은 화합물 I-3을 제공하며, 이는 아마이드 결합 형성 반응 조건하에서 적절하게 치환된 아민 I-4와의 반응 시, 화합물 I-5를 수득한다. 대안적으로, 화합물 I-5는 화합물 I-1로부터 화합물 I-6과의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 표준 금속-촉매화 커플링 조건하에 화합물 I-5를 적절하게 치환된 화합물 I-7과 접촉시킴으로써 제공된다.
대안적으로, 반응식 II에 예시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은, 표준 금속-촉매화 커플링 조건하에 화합물 I-1을 화합물 I-7과 먼저 커플링시켜 화합물 II-1을 제공하고 나서, 위에서 기재된 유사한 반응 조건하에 화합물 I-2에 이어서, I-4 또는 화합물 I-6과 커플링시킴으로써 제공될 수 있다.
반응식 II
Figure pct00020
적절한 출발물질 및 시약은 구입될 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응 완결 시, 중간체 또는 최종 화합물의 각각이 회수될 수 있고, 선택적으로 중화, 추출, 석출, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상의 기술에 의해 정제될 수 있다.
일부 실시형태에서, 반응식 I 및 II에서 사용되는 바와 같은 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7 및 II-1의 다양한 치환체는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다. 그러나, 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7 및 II-1의 유도체화는 화학식 I의 다양한 화합물을 제공한다.
예를 들어, R2가 할로인 화합물 II-1로부터 출발하여, R2에서의 유도체화는 작용기 상호전환을 통해서 수행되어 상기 반응식(예컨대, 반응식 III 참조)에서 사용되는 다양한 출발물질을 제공할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
반응식 III
Figure pct00021
소정의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-5의 화합물을 화학식 I-7의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 I-5의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-3의 화합물을 화학식 I-4의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-5의 화합물을 화학식 I-7의 화합물과 접촉시키는 단계.
소정의 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 I-3의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물과 접촉시키는 단계;
화학식 I-5의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-3의 화합물을 화학식 I-4의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-5의 화합물을 화학식 I-7의 화합물과 접촉시키는 단계.
소정의 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 I-5의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-6의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-5의 화합물을 화학식 I-7의 화합물과 접촉시키는 단계.
소정의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 II-1의 화합물을 화학식 I-6의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 II-2의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 II-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 II-2의 화합물을 화학식 I-4의 화합물과 접촉시키는 단계.
소정의 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 II-1의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-7의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 II-1의 화합물을 화학식 I-6의 화합물과 접촉시키는 단계.
소정의 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 I을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 II-1의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 I-1의 화합물을 화학식 I-7의 화합물과 접촉시키는 단계;
화학식 II-2의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 II-1의 화합물을 화학식 I-2의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
화학식 I의 화합물을 제공하는 데 적합한 조건하에 화학식 II-2의 화합물을 화학식 I-4의 화합물과 접촉시키는 단계.
실시예
본 개시내용의 구체적 실시형태를 입증하기 위해 다음의 실시예를 포함한다. 다음의 실시예에 개시된 기법은 본 개시내용의 실행에서 잘 작용하는 기법을 나타내며, 따라서 그의 실행을 위한 구체적 방식을 구성하도록 고려될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식되어야 한다. 그러나, 본 개시내용에 비추어 당업자는 개시된 구체적 실시형태에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고 본 개시내용의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 여전히 동일하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인식하여야 한다.
일반적 실험 방법
사용한 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가의 정제 없이 사용하였다. 반응을 전형적으로 질소의 비활성 분위기 하에 무수 용매를 이용하여 실행하였다.
NMR 분광법: 300 MHz에서 작동하는 BBFO 300 MHz 프로브를 구비한 Bruker Avance(Bruker Avance) III 또는 다음의 기기 중 하나를 이용하여 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 수행하였다: DUAL 400 MHz S1을 구비한 Bruker Avance 400 기기, 프로브 6 S1 400 MHz 5mm 1H-13C ID를 구비한 Bruker Avance 400 기기, 프로브 브로드밴드(Broadband) BBFO 5㎜ 다이렉트를 구비한 Bruker Avance III 400 기기, 브루커 400 BBO 프로브를 구비한 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광기, 모두 400 MHz에서 작동함. 모든 중수소화된 용매는 기준 신호(1H와 13C 둘 다에 대해 δ 0.00으로 설정)로서 사용되는 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 전형적으로 함유하였다. 소정의 경우에, 달리 언급되지 않는 한 실온 주변에서 언급된 용매를 이용하여 400 MHz에서 작동하는 브루커 어드밴스 400 기기를 이용하여 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 수행하였다. 모든 경우에, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치되었다. 특징적 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 표시를 위한 통상적인 약어를 이용하여 백만분율로 주어진다: 예컨대, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; br, 브로드.
박층 크로마토그래피: 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용한 경우에, 이는 실리카겔 F254(Merck) 플레이트를 이용하는 실리카겔 TLC를 지칭하며, Rf는 화합물에 의해 이동되는 거리를 TLC 플레이트 상에서 용매에 의해 이동되는 거리로 나눈 것이다. 실리카겔 카트리지에 대한 자동 플래시 크로마토그래피 시스템을 이용하여 또는 C18 카트리지에 대한 역상 크로마토그래피의 경우에 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 대안적으로, Mancherey-Nagel사로부터의 Alugram®(실리카겔 60 F254) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였고, 스팟을 시각화하기 위해 전형적으로 UV를 사용하였다. 추가적인 시각화 방법을 또한 일부 경우에 사용하였다. 이들 경우에서, TLC 플레이트는 아이오딘(대략 1g의 I2를 10g의 실리카겔에 첨가하고 철저하게 혼합함으로써 생성됨), 닌하이드린(Aldrich사로부터 상업적으로 입수 가능) 또는 Magic Stain(450㎖의 물과 50㎖의 진한 H2SO4에서 25g의 (NH4)6Mo7O24.4H2O, 5g의 (NH4)2Ce(IV)(NO3)6를 철저하게 혼합함으로써 생성됨)을 전개시켜 화합물을 시각화시켰다.
액체 크로마토그래피-질량분광법 및 HPLC 분석: 구배 용매 이동상 A(MPA, H2O+0.037%(v/v) TFA): 이동상 B(MPB, ACN+0.018%(v/v) TFA)(0.01분, 10% MPB; 4분, 80% MPB; 4,9분, 80% MPB; 4.92분, 10% MPB; 5.5분, 10% MPB)를 이용하여 1.2㎖/분의 유속에서 광 다이오드 어레이 검출기 및 Luna-C18(2) 2.0×50㎜, 5㎛ 칼럼을 이용하는 Shimadzu 20AB HPLC 시스템 상에서 HPLC 분석을 수행하였다. 220 및 254㎚ 하에서 LCMS를 검출하거나 또는 증발 광 산란(ELSD) 검출뿐만 아니라 양성 전기분무 이온화(MS)를 사용하였다. 산성 또는 중성 조건에 의해 반-분취 HPLC를 수행하였다. 산성: Luna C18 100×30㎜, 5㎛; MPA: HCl/H2O=0.04%, 또는 폼산/H2O=0.2% (v/v); MPB: ACN. 중성: Waters Xbridge 150*25,5㎛; MPA: H2O 중 10mM NH4HCO3; MPB: ACN. 두 조건에 대한 구배: 20㎖/분의 유속에서 12분에 걸쳐 10%의 MPB 내지 80%의 MPB, 이어서, 2분에 걸쳐 100% MPB, 2분에 걸쳐 10% MPB, UV 검출기. 구배 용매 이동상 A(MPA, CO2): 이동상 B(MPB, MeOH+0.05%(v/v) IPAm)(0.01분, 10% MPB; 3분, 40% MPB; 3.5분, 40% MPB; 3.56-5분, 10% MPB)을 이용하여 4㎖/분의 유속에서 AD, AS-H, OJ, OD, AY 및 IC, 4.6×100㎜, 3㎛ 칼럼을 포함하는 일련의 카이랄 칼럼 및 UV/Vis 검출기를 갖는 Thar 분석 SFC 시스템 상에서 SFC 분석을 수행하였다. 구배 용매 이동상 A(MPA, CO2): 이동상 B(MPB, MeOH+0.1%(v/v) NH3H2O)(0.01분, 10% MPB; 5분, 40% MPB; 6분, 40% MPB; 6.1-10분, 10% MPB)를 이용하여 65㎖/분의 유속에서 AD-H, AS-H, OJ-H, OD-H, AY-H 및 IC-H, 30×250㎜, 5㎛ 칼럼을 포함하는 일련의 카이랄 분취 칼럼 및 UV/Vis 검출기를 갖는 Thar 80 분취 SFC 시스템 상에서 SFC 분취를 수행하였다. PDA 검출기를 구비하고 교번 양 및 음의 전기분무 이온화 방식으로 작동하는 Waters 단일 사중극자 질량분석기에 결합된 UPLC-MS Acquity™ 시스템을 이용하여 LC-MS 데이터를 또한 수집하였다. 사용한 칼럼은 Cortecs UPLC C18, 1.6㎛, 2.1×50㎜였다. 2.5분의 총 실행시간으로 2.0분에 걸쳐 95% A(A: 수중 0.1% 폼산)에서 시작해서 95% B(B: MeCN 중의 0.1% 폼산)에서 종료되는 선형 구배를 적용하였다. 0.8㎖/분의 유속으로 칼럼 온도는 40℃였다.
중간체 1
Figure pct00022
2-클로로- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드: DCM(15㎖) 중 시스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄올 HCl염(1.1g, 7.99 m㏖)의 용액에 DMF(2㎖) 및 N-메틸몰폴린(2.43g, 24.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 DCM(2㎖) 중 2-클로로아세틸 클로라이드(903㎎, 7.99 m㏖)의 용액을 -78℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (br s, 1H), 4.10-3.96 (m, 3H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).
중간체 2
Figure pct00023
메틸 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: DMF(500㎖) 중 5,6-다이클로로피리다진-3(2H)-온(40g, 242 m㏖) 및 메틸 2-브로모아세테이트(37.8g, 247 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(79g, 242 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(2000㎖)에 붓고, EtOAc(3×700㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(700㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
메틸 2-(3-클로로-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: MeOH (300㎖) 중 메틸 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(58g, 245 m㏖)의 용액에 0℃에서 MeONa(MeOH 중 5M, 53.8㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(300㎖)에 붓고, 감압하에 농축시켰다. 나머지 수용액을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 MTBE(500㎖)와 배산시키고, 이어서 여과시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.22 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
메틸 2-(4-메톡시-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(600㎖) 및 H2O(150㎖) 중 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(47.6g, 205 m㏖), 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(51.5g, 307 m㏖) 및 Cs2CO3 133g, 409 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(7.49g, 10.2 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(1000㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, DCM(3×400㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 239.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.18 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 0.8, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (오중선, J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 3H).
메틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: MeOH (150㎖) 중 메틸 2-(4-메톡시-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(15g, 63.0 m㏖)의 용액에 Pd(5g, 카본 상의 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 241.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.13 (s, 1H), 4.93-4.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(200㎖) 중 메틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(18.8g, 78.3 m㏖)의 용액에 POBr3(44.9g, 157 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음-물(300㎖)에 붓고, DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 289.1, 291.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 3
Figure pct00024
2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일) 아세트산: THF(60㎖) 및 H2O(15㎖) 중 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일) 아세테이트(5.8g, 20.1 m㏖)의 용액에 LiOH
Figure pct00025
H2O(1.68g, 40.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 붓고, MTBE(3×40㎖)로 세척하였다. 이어서, 수성층을 수성 HCl(2N)의 첨가에 의해 pH = 3으로 조정하고, EtOAc(3×40㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc층을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 275.2, 277.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드: DMF(30㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1(6H)-일)아세트산(2.0g, 7.27 m㏖)의 용액에 HATU(4.15g, 10.9 m㏖) 및 DIPEA(3.76g, 29.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서, 시스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄올 HCl염(1.65g, 11.96 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(150㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 358.1, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.60 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 4
Figure pct00026
2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)- N -(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(50㎖) 및 THF(50㎖) 중 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일)아세테이트(3.0g, 10.4 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(3.5g, 31.1 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 15.6㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(120㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 그리고 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 370.0, 372.0 [M+H]+.
중간체 5
Figure pct00027
( R )-2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)- N -(1-에틸피페리딘-3-일)아세트아마이드: DMF(8㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(700㎎, 2.54 m㏖)의 용액에 (R)-1-에틸피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드(563㎎, 2.80 m㏖), DIPEA(1.32g, 10.2 m㏖) 및 HATU(1.94g, 5.09 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 385.0, 387.0 [M+H]+.
실시예 1
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(3-아이소프로필-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)아세트아마이드
Figure pct00028
6-클로로-5-페닐피리다진-3(2 H )-온: H2O(1㎖) 및 1,4-다이옥산(10㎖) 중 5,6-다이클로로피리다진-3(2H)-온(500㎎, 3.03 m㏖), 페닐보론산(296㎎, 2.42 m㏖) 및 K2CO3(838㎎, 6.06 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(222㎎, 0.30 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 H2O(20㎖)에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 207.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.49 (br s, 1H), 7.63-7.41 (m, 5H), 6.98 (s, 1H).
5-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-3(2 H )-온: 1,4-다이옥산(5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 6-클로로-5-페닐피리다진-3(2H)-온(220㎎, 1.06 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(267㎎, 1.59 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(78㎎, 0.11 m㏖) 및 K2CO3(293㎎, 2.12 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 213.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.33 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 1.80 (s, 3H).
6-아이소프로필-5-페닐피리다진-3(2 H )-온: MeOH(10㎖) 중 5-페닐-6-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-3(2H)-온(150㎎, 0.71 m㏖)의 용액에 Pd(70㎎, 카본 상의 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 H2(15 psi)하에 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 215.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.43 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(3-아이소프로필-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)아세트아마이드: CH3CN(2㎖) 중 6-아이소프로필-5-페닐피리다진-3(2H)-온(40㎎, 0.19 m㏖) 및 2-클로로-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(33㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(91㎎, 0.28 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 356.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.40 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.08 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.18-3.91 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.07 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 2
하기 화합물은 위에서 기재된 것과 유사한 절차로 제조되었거나 또는 제조될 수 있다.
Figure pct00029
실시예 3
2-(3-에틸-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드
Figure pct00030
5-페닐-6-비닐피리다진-3(2 H )-온: 1,4-다이옥산(10㎖) 및 H2O(1㎖) 중 6-클로로-5-페닐피리다진-3(2H)-온(230㎎, 1.11 m㏖) 및 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트(1.49g, 11.13 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(81㎎, 0.11 m㏖) 및 Cs2CO3(725㎎, 2.23 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 199.1 [M+H]+.
6-에틸-5-페닐피리다진-3(2 H )-온: MeOH (10㎖) 중 5-페닐-6-비닐피리다진-3(2H)-온(130㎎, 0.66 m㏖)의 용액에 Pd(70㎎, 카본 상의 10 wt%)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 H2(15 psi)의 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 201.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.93 (br s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(3-에틸-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드: CH3CN(3㎖) 중 6-에틸-5-페닐피리다진-3(2H)-온(50㎎, 0.25 m㏖) 및 2-클로로-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(45㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(122㎎, 0.37 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.42 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 6.90 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.13-3.84 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 4H), 2.41 (br s, 1H), 2.08 (br t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 4
2-(4-(2-클로로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드
Figure pct00031
2-(4-(2-클로로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트산: 1,4-다이옥산(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.35 m㏖) 및 (2-클로로페닐)보론산(59㎎, 0.38 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(13㎎, 0.017 m㏖) 및 Cs2CO3(225㎎, 0.69 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(5㎖)에 용해시키고, MTBE (2×3㎖)로 세척하였다. 이어서, 수성상을 수성 HCl(3 N)의 첨가에 의해 pH = 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(2×3㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산과 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산의 혼합물(1:1 몰비)로서 직접 사용하였다.
2-(4-(2-클로로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드: DMF(3㎖) 중 메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산 및 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(100㎎, 1:1 몰비) 및 시스-3-아미노-1-메틸-사이클로부탄올 HCl염(47㎎, 0.34 m㏖)의 혼합물에 DIPEA(121㎎, 0.94 m㏖) 및 HATU(178㎎, 0.47 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×3㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하고, 이어서 역상 HPLC에 의해 더욱 정제하였다. LCMS: m/z = 390.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 4.96-4.74 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 5 내지 6
하기 화합물을 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 통해서 제조되었거나 제조될 수 있다.
Figure pct00032
실시예 7
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(3-아이소프로필-4-(3-메톡시페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트아마이드
Figure pct00033
1,4-다이옥산(2㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(80㎎, 0.22 m㏖) 및 (3-메톡시페닐)보론산(41㎎, 0.27 m㏖)의 혼합물에 K2CO3(62㎎, 0.44 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(16㎎, 0.022 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.63-2.42 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 8 내지 16
하기 화합물을 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 통해서 제조되었거나 제조될 수 있다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 17
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(3-아이소프로필-6-옥소-4-(피리딘-2-일)피리다진-1(6 H )-일)아세트아마이드
Figure pct00038
DMF(2㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(100㎎, 0.30 m㏖) 및 트라이부틸(2-피리딜)스탄난(154㎎, 0.42 m㏖)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(20㎎, 0.03 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(15㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 357.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72-8.71 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.93-6.91 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 18
2-(3-클로로-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드
Figure pct00039
CH3CN(1㎖) 중 6-클로로-5-페닐피리다진-3(2H)-온(50㎎, 0.24 m㏖) 및 Cs2CO3(118㎎, 0.36 m㏖)의 혼합물에 2-클로로-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(45㎎, 0.25 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 348.1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.48 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.50 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.16-3.96 (m, 1H), 2.76-2.46 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.17-1.91 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).
실시예 19
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(3-메톡시-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)아세트아마이드
Figure pct00040
MeOH (1㎖) 중 2-(3-클로로-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일)-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(50㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 NaOMe(0.06㎖, MeOH 중 5M)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. LCMS: m/z = 344.2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 20
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(6-아이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,4-트라이아진-2(3 H )-일)아세트아마이드
Figure pct00041
3-메틸-1-페닐부탄-1,2-다이온: 1,4-다이옥산(10㎖) 중 3-메틸-1-페닐부탄-2-온(500㎎, 3.08 m㏖)의 용액에 SeO2(684㎎, 6.16 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.91 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
6-아이소프로필-5-페닐-1,2,4-트라이아진-3(2 H )-온: AcOH(1㎖) 중 3-메틸-1-페닐부탄-1,2-다이온(100㎎, 0.57 m㏖)의 용액에 N-아미노유레아 HCl염(69㎎, 0.62 m㏖) 및 NaOAc(51㎎, 0.62 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(8㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.07 (br s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-2-(6-아이소프로필-3-옥소-5-페닐-1,2,4-트라이아진-2(3 H )-일)아세트아마이드: DMF(2㎖) 중 6-아이소프로필-5-페닐-1,2,4-트라이아진-3(2H)-온(80㎎, 0.37 m㏖) 및 2-클로로-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(66㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(145㎎, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. LCMS: m/z = 357.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64-7.45 (m, 6H), 4.84 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 21 내지 28
하기 화합물을 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 통해서 제조되었거나 제조될 수 있다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 29
N-[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]-2-(4-나프탈렌-1-일-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일)아세트아마이드
Figure pct00046
1,4-다이옥산(1㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일)-N-[rac-(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아세트아마이드(18㎎, 0.05 m㏖) 및 1-나프틸보론산(16㎎, 0.09 m㏖)의 혼합물에 물(0.14㎖) 중 K2CO3(62㎎, 0.44 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(11㎎, 0.01 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 433.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (dd, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.86-1.53 (m, 4H), 1.10-1.06 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 6H).
실시예 30 내지 32
하기 화합물을 적절한 시약을 사용하여 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 통해서 제조되었거나 제조될 수 있다.
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 33
N-(5-플루오로피리미딘-4-일)-2-(4-아이소퀴놀린-8-일-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일)아세트아마이드
Figure pct00049
1,4-다이옥산(1.5㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일)-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드(39㎎, 0.11 m㏖) 및 8-아이소퀴놀릴보론산(36㎎, 0.21 m㏖)의 혼합물에 물(0.13㎖) 중 K2CO3(58㎎, 0.42 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(18㎎, 0.15 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 419.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.60-5.39 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.04 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 6H).
실시예 34
2-(3-에톡시-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6 H )-일)- N -( 시스 -3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드
Figure pct00050
EtOH(1㎖) 중 NaH(14㎎, 0.35 m㏖, 60% 순도)의 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 2-(3-클로로-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일)-N-(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아세트아마이드(40㎎, 0.11 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 직접 정제하였다. LCMS: m/z = 358.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.53 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 6H).
실시예 35
2-[5-에틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00051
2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트산: 1,4-다이옥산(200㎖) 및 물(40㎖) 중 메틸 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(20g, 59.1 m㏖, 70% 순도)의 용액에 (3-플루오로페닐)보론산(12.4g, 88.6 m㏖), Na2CO3(12.5g, 118 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(3.4g, 2.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, NaHCO3에 의해 pH = 9로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl(3M)에 의해 pH = 5로 조정하고, EtOAc(3×70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 283.1, 285.1 [M+H]+.
2-(4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6 H )-일)아세트산: 1,4-다이옥산(160㎖) 및 물(40㎖) 중 2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(16g, 56 m㏖)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(47g, 283 m㏖), Cs2CO3(74g, 226 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(4.2g, 5.7 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl(3M)에 의해 pH = 5로 조정하고, EtOAc(3×70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 289.2 [M+H]+.
메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: MeCN(160㎖) 중 2-(4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세트산(16g, 55 m㏖)의 용액에 (다이아조메틸)트라이메틸실란(n-헥산 중 2M, 55.5㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 AcOH에 첨가하여 pH = 6으로 조정하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 303.3 [M+H] +.
메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: EtOAc(70㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(10g, 33 m㏖)의 용액에 Pd/C(2g, 10% 순도)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2(15 psi)하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 305.1 [M+H]+.
메틸 2-(5-에틸-4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(5㎖) 및 MeCN(5㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(500㎎, 1.64 m㏖) 및 프로피온산(6g, 82 m㏖)의 용액에 (NH4)2S2O8(936㎎, 4.10 m㏖) 및 AgNO3(557㎎, 3.28 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 50℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(8㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제하였다. LCMS: m/z = 333.2 [M+H]+.
2-[5-에틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 메틸 2-(5-에틸-4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(190㎎, 0.57 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(194㎎, 1.71 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.86㎖)를 20℃에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 H2O(8㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.97 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.11-1.01 (m, 9H).
실시예 36
2-[4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00052
메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(5㎖) 및 MeCN(5㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(500㎎, 1.64 m㏖) 및 AcOH(4.93g, 82.2 m㏖)의 용액에 암모니아;황산수소설포옥시(937㎎, 4.11 m㏖) 및 AgNO3(558㎎, 3.29 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수(30㎖)에 붓고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 319.1 [M+H]+.
2-[4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(5㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(110㎎, 0.34 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(117㎎, 1.04 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.5㎖, 1.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 400.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.62-7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 37
2-[5-(다이플루오로메틸)-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00053
메틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(6㎖) 및 MeCN(1.5㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(1.0g, 3.29 m㏖) 및 2,2-다이플루오로아세트산(442㎎, 4.60 m㏖)의 용액에 물(2㎖) 중 TFA(75㎎, 0.66 m㏖) 및 AgNO3(112㎎, 0.66 m㏖)를 55℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에 물(6㎖) 중 암모니아;황산수소설포옥시(1.2g, 5.26 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉수(10㎖)에 붓고, EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 5.98 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 6H).
2-[5-(다이플루오로메틸)-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(1㎖) 및 THF(0.5㎖) 중 메틸 2-(5-(다이플루오로메틸)-4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.28 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(96㎎, 0.85 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.42㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.20 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 6H).
실시예 38
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00054
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(3㎖) 및 MeCN(3㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(300㎎, 0.93 m㏖), AcOH(2.79g, 46.54 m㏖), (NH4)2S2O8(531㎎, 2.33 m㏖) 및 AgNO3(316㎎, 1.86 m㏖)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수(8㎖)에 붓고, 이 혼합물을 EtOAc(3×3㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(8㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 337.2 [M+H]+.
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(60㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 N2 하에 5-플루오로피리미딘-4-아민(61㎎, 0.54 m㏖) 및 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.54 m㏖, 0.27㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(3㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×1㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 418.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 39
N-[(3R)-1-사이클로프로필피페리딘-3-일]-2-[4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]아세트아마이드
Figure pct00055
( R )- tert -부틸 3-(2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트: EtOAc(7㎖) 중 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일)아세트산(0.7g, 2.54 m㏖) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(559㎎, 2.8 m㏖)의 혼합물에 0℃에서 DIEA(1.3g, 10.2 m㏖) 및 T3P(3.02㎖, 5.1 m㏖, EtOAc 중 50% 순도)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(8㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 357.1, 359.1 [M-99]+
( R )- tert -부틸 3-(2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트: 1,4-다이옥산(3㎖) 및 물(0.5㎖) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(300㎎, 0.65 m㏖) 및 (3-플루오로페닐)보론산(110㎎, 0.78 m㏖)의 혼합물에 Cs2CO3(427㎎, 1.3 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(48㎎, 0.065 m㏖)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(8㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 373.2 [M-99]+.
( R )-2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)- N -(피페리딘-3-일)아세트아마이드 HCl염: HCl(EtOAc 중 4M, 5㎖) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(370㎎, 0.78 m㏖)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 373.1 [M+H]+.
N-[(3R)-1-사이클로프로필피페리딘-3-일]-2-[4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]아세트아마이드: MeOH (2.5㎖) 중 (R)-2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(피페리딘-3-일)아세트아마이드 HCl염(40㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 Et3N(19.8㎎, 0.19 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, AcOH(0.5㎖), (1-에톡시사이클로프로폭시)-트라이메틸-실란(34.1㎎, 0.19 m㏖), MgSO4(23.6㎎, 0.19 m㏖) 및 NaBH3CN(12.3㎎, 0.19 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.57 (br s, 2H), 2.35-2.33 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.11 (t, J = 6.2 Hz, 6H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.33-0.24 (m, 1H), 0.19-0.09 (m, 1H).
실시예 40
2-[3-사이클로부틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]아세트아마이드
Figure pct00056
2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트산: 1,4-다이옥산(200㎖) 및 물(40㎖) 중 메틸 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(20g, 59.1 m㏖)의 용액에 (3-플루오로페닐)보론산(12.4g, 88.6 m㏖), Na2CO3(12.5g, 118 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(3.4g, 2.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, NaHCO3에 의해 pH = 9로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 수성상을 수성 HCl(3 M)에 의해 pH = 5로 조정하고, EtOAc(3×70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 283.1, 285.1 [M+H]+.
메틸 2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: MeCN(30㎖) 중 2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(2.0g, 7.08 m㏖)의 용액에 0℃에서 다이아조메틸(트라이메틸)실란(n-헥산 중 2M, 7.08㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl(60㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 297.2, 299.2 [M+H]+.
2-(3-사이클로부틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세트산: 1,4-다이옥산(5㎖) 중 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5M, 10.1㎖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(74㎎, 0.1 m㏖) 및 메틸 2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(2㎖)로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 303.3 [M+H]+.
2-[3-사이클로부틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]아세트아마이드: DMF(2㎖) 중 2-(3-사이클로부틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(20㎎, 0.07 m㏖) 및 (R)-1-에틸피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드(16㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 DIPEA(26㎎, 0.20 m㏖) 및 HATU(50㎎, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC에 의해 직접 정제하였다. LCMS: m/z = 413.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.82-4.93 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.33-2.65 (m, 5H), 2.16-2.31 (m, 3H), 1.89-2.06 (m, 5H), 1.64-1.78 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 41
2-[4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(3-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00057
2-[4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(3-플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드: 톨루엔(3㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.33 m㏖) 및 3-플루오로피리딘-2-아민(48㎎, 0.43 m㏖)의 혼합물에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.49㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.22 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.03 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.33 (br s, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 42
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00058
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(2.5㎖) 및 THF(5㎖) 중 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(880㎎, 1.52 m㏖), (3,5-다이플루오로페닐)보론산(200㎎, 1.27 m㏖), CsF(577㎎, 3.80 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(93㎎, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 323.2 [M+H]+.
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.31 m㏖), 5-플루오로피리미딘-4-아민(105㎎, 0.93 m㏖)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.5㎖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 0℃에서 붓고, EtOAc(4×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2×10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 404.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 43
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일]-N-피리미딘-2-일-아세트아마이드
Figure pct00059
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일]-N-피리미딘-2-일-아세트아마이드: 톨루엔(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(80㎎, 0.25 m㏖) 및 피리미딘-2-아민(71㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.37㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙랭수(5㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 44
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00060
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일]-N-피리미딘-2-일-아세트아마이드: 톨루엔(1.5㎖) 및 THF(1.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.31 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-2-아민(105㎎, 0.93 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.47㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙-랭수(5㎖)에 붓고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 404.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.37 (br s, 1H), 8.51 (s, 2H), 6.93 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 45
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00061
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일]-N-피리미딘-2-일-아세트아마이드: 톨루엔(3㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.31 m㏖) 및 3,5-다이플루오로피리딘-2-아민(48㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙랭수(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-6.92 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 3H), 5.27 (br s, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 46
2-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00062
메틸 2-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: THF(2.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(200㎎, 0.69 m㏖), (3-클로로-5-플루오로-페닐)보론산(133㎎, 0.76 m㏖) 및 CsF(315㎎, 2.08 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(51㎎, 0.07 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3×4㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(4㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 339.1, 341.1 [M+H]+.
2-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(3.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.3 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(50.1㎎, 0.44 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.45㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응중지키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 420.1, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 47
2-[4-[3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로페닐]-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00063
1-브로모-3-플루오로-5-비닐벤젠: THF(125㎖) 중 메틸(트라이페닐)포스포늄 브로마이드(12.3g, 34.5 m㏖)의 용액에 t-BuOK(2.87g, 25.6 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, THF(50㎖) 중 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드(5.0g, 24.6 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 희석시키고, 석유 에터(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
1-브로모-3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로벤젠: CH3CN(2.0㎖) 중 1-브로모-3-플루오로-5-비닐벤젠(50㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 TMSCF3(354㎎, 2.49 m㏖) 및 NaI(7㎎, 0.05 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, MTBE(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다.
2-(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란: 1,4-다이옥산(2㎖) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-다이옥사보롤란)(30㎎, 0.12 m㏖), 1-브로모-3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로벤젠 (20㎎, 0.08 m㏖) 및 KOAc(23㎎, 0.24 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00064
CH2Cl2(20㎎, 0.02 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 299.2 [M+H]+.
메틸 2-(4-(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(1.0㎖) 및 THF(2.0㎖) 중 2-(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(100㎎, 0.11 m㏖), 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(42㎎, 0.14 m㏖) 및 CsF(49㎎, 0.32 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(8㎎, 0.01 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 381.2 [M+H]+.
2-[4-[3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로페닐]-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(1.0㎖) 및 THF(1.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-5-플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(10㎎, 0.03 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(9㎎, 0.09 m㏖)의 혼합물에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.039㎖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(4×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 462.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 48
2-[3-사이클로프로필-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00065
메틸 2-(3-클로로-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(6.0㎖) 중 메틸 2-(3,4-다이클로로-6-옥소-피리다진-1-일)아세테이트(600㎎, 2.53 m㏖), (3,5-다이플루오로페닐)보론산(400㎎, 2.53 m㏖) 및 CsF(1.15g, 7.59 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(93㎎, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 315.1, 317.1 [M+H]+.
2-(6-브로모-4-아이소프로필-1-옥소프탈라진-2(1 H )-일)- N -(5-플루오로피리미딘-4-일)프로판아마이드: 1,4-다이옥산(5.0㎖) 중 메틸 2-(3-클로로-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.32 m㏖), 사이클로프로필보론산(136㎎, 1.59 m㏖) 및 CsF(144.82㎎, 0.953 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(12㎎, 0.016 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 321.2 [M+H]+.
2-[3-사이클로프로필-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(5.0㎖) 중 2-(6-브로모-4-아이소프로필-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)프로판아마이드 (130㎎, 0.41 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(92㎎, 0.81 m㏖)의 혼합물에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.30㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H).
실시예 49
2-[3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00066
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-비닐피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(100㎖) 중 메틸 2-(3-클로로-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2.0g, 6.36 m㏖)의 용액에 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(8.51g, 63.6 m㏖), CsF(2.90g, 19.1 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(465㎎, 0.64 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89-6.99 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
메틸 2-(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: THF(1.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-비닐피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.33 m㏖) 및 NaI(10㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 TMSCF3(929㎎, 6.53 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 선행하는 반응의 5 배취를 병렬로 시행하고, 워크업을 위하여 합하였다. 합한 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
2-[3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(1.0㎖) 및 THF(3.0㎖) 중 메틸 2-(3-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.28 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(25.39㎎, 0.22 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.28㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49-8.63 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 4H), 5.62 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H).
실시예 50
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00067
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-폼일-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: -78℃에서 DCM(20㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-비닐피리다진-1(6H)-일)아세테이트(1.45g, 4.73 m㏖)의 용액을 0.5시간 동안 오존으로 버블링시키고 나서 Me2S(3.97g, 63.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가온되게 하고 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, DCM(3×5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 309.1 [M+H]+.
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 0℃에서 THF(30㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-폼일-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(1.40g, 4.54 m㏖)의 용액에 TMSCF3(3.23g, 22.7 m㏖) 및 TBAF(THF 중 1M, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, TBAF(THF 중 1M, 9.08 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 379.1 [M+H]+.
메틸 2-(3-(1-클로로-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 0℃에서 피리딘(105㎎, 1.32 m㏖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(250㎎, 0.66 m㏖)의 혼합물에 SOCl2(87㎎, 0.73 m㏖) 및 DMF(5㎎, 0.66 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 397.1, 399.1 [M+H]+.
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: EtOAc(5.0㎖) 중 메틸 2-(3-(1-클로로-2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 Pd/C(20㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 H2 분위기(15 psi)하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다. LCMS: m/z = 363.1 [M+H]+.
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: 톨루엔(1.0㎖) 및 THF(1.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(40㎎, 0.11 m㏖)의 용액에 5-플루오로피리미딘-4-아민(18㎎, 0.17 m㏖) 및 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.17㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(2㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×1㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 6.98 (tt, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.42 (q, J = 9.6 Hz, 2H).
실시예 51
1-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일]-N-피리미딘-2-일-사이클로프로판카복스아마이드
Figure pct00068
메틸 1-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)사이클로프로판-카복실레이트: DMF(4.5㎖) 중 5-(3,5-다이플루오로페닐)-6- 아이소프로필피리다진-3(2H)-온(180㎎, 0.72 m㏖) 및 메틸 2,4-di브로모부타노에이트(206㎎, 0.79 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(937㎎, 2.88 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 349.0 [M+H]+.
1-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소-피리다진-1-일]-N-피리미딘-2-일-사이클로프로판카복스아마이드: THF(1.0㎖) 및 톨루엔(1.0㎖) 중 메틸 1-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)사이클로프로판 카복실레이트(80㎎, 0.23 m㏖) 및 피리미딘-2-아민(44㎎, 0.46 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.11㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 412.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.97 (br. s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 52
2-[3-에틸-4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드
Figure pct00069
메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-비닐피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(10㎖) 중 메틸 2-(3-클로로-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(300㎎, 1.01 m㏖) 및 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(1.35g, 10.11 m㏖)의 용액에 CsF(307㎎, 2.02 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(74㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
메틸 2-(3-에틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: EtOAc(10㎖) 중 메틸 2-(4-(3-플루오로페닐)-6-옥소-3-비닐피리다진-1(6H)-일)아세테이트(280㎎, 0.98 m㏖)의 용액에 Pd/C(100㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공하에 탈기시키고, H2로 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 H2(15 psi) 분위기하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 직접 사용하였다.
메틸 2-(3-에틸-4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 물(5.0㎖) 및 MeCN(5.0㎖) 중 메틸 2-(3-에틸-4-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(140㎎, 0.48 m㏖) 및 AcOH(1.45g, 24.1 m㏖)의 용액에 암모니아;황산수소설포옥시(275㎎, 1.21 m㏖) 및 AgNO3(164㎎, 0.96 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안, 이어서 50℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 305.1 [M+H]+.
2-[3-에틸-4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-4-일)아세트아마이드: THF(1.0㎖) 및 톨루엔(1.0㎖) 중 메틸 2-(3-에틸-4-(3-플루오로페닐)-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.33 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-4-아민(37㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.50㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25-8.92 (m, 1H), 8.86-8.72 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.08-1.02 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 53
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00070
메틸 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: BAST(13.1g, 59.4 m㏖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-폼일-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(1.30g, 4.22 m㏖)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙랭 수성 포화 NaHCO3(50㎖)에 붓고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98-6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.42 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
2-[3-(다이플루오로메틸)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드: 톨루엔(5.0㎖) 중 5-플루오로피리미딘-2-아민(205㎎, 1.82 m㏖) 및 메틸 2-(3-(다이플루오로메틸)-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(200㎎, 0.61 m㏖)의 혼합물에 트라이메틸-(4-트라이메틸알루마누이딜-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)alumanuide(139㎎, 0.55 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(4×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해, 이어서 분취 SFC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.22 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.30 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
실시예 54
2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00071
메틸 2-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(2.0㎖) 중 메틸 2-(4-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(200㎎, 0.69 m㏖)의 용액에 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(292㎎, 2.08 m㏖), CsF(315㎎, 2.08 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(51㎎, 0.07 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 306.1 [M+H]+.
2-[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-3-프로판-2-일피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드: 톨루엔(1.0㎖) 및 THF(0.5㎖) 중 메틸 2-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 5-플루오로피리미딘-2-아민(111㎎, 0.98 m㏖) 및 AlMe3(톨루엔 중 2M, 0.49㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×2㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.42 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.42 (br s, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 55
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(1-플루오로프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00072
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 1,4-다이옥산(100㎖) 중 메틸 2-(3-클로로-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(5.0g, 15.9 m㏖) 및 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(26.7g, 158.9 m㏖)의 용액에 CsF(7.24g, 47.7 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(1.16g, 1.59 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물(150㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 321.0 [M+H]+.
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: DCM (30㎖) 중 메틸 2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-아이소프로펜일-6-옥소-피리다진-1-일]아세테이트(1.80g, 5.62 m㏖)의 용액에 9-BBN(THF 중 0.5M, 39.3㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(60㎖)로 희석시키고, 포화 수성 Na2CO3.의 첨가에 의해 pH=8로 조정하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서 H2O2(2.55g, 22.48 m㏖, 36% 순도)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3(20㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 339.0 [M+H]+.
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(1-플루오로프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: 0℃에서 DCM(3㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(300㎎, 0.887 m㏖)의 용액에 BAST(1.96g, 8.87 m㏖, 1.94㎖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DCM(5㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(10㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 341.0 [M+H]+.
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(1-플루오로프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드: DCE(3.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-(1-플루오로프로판-2-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(100㎎, 0.294 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-2-아민(37㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 트라이메틸-(4-트라이메틸알루마누이딜-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)알루마누이드(75㎎, 0.29 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13-8.84 (m, 1H), 8.62-8.45 (m, 2H), 7.04-6.79 (m, 4H), 5.58-5.24 (m, 2H), 4.74-4.30 (m, 2H), 3.33-3.09 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 3H).
실시예 56
2-[3-사이클로부틸-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00073
1-사이클로부틸-2-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온: THF(15㎖) 중 1-브로모-3,5-다이플루오로-벤젠 (1.0g, 5.18 m㏖), (5-다이페닐포스파닐-9,9-다이메틸-잔텐-4-일)-다이페닐-포스판(60㎎, 0.11 m㏖), Pd2(dba)3(48㎎, 0.05 m㏖) 및 t-BuONa(598㎎, 6.22 m㏖)의 혼합물에 1-사이클로부틸에탄온(1.02g, 10.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
( Z )-에틸 4-사이클로부틸-3-(3,5-다이플루오로페닐)-4-옥소부트-2-엔오에이트: 톨루엔(10㎖) 중 1-사이클로부틸-2-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온(1.0g, 4.76 m㏖) 및 에틸 2-옥소아세테이트(971㎎, 4.76 m㏖)의 혼합물에 Et3N(3.64g, 35.9 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
6-사이클로부틸-5-(3,5-다이플루오로페닐)피리다진-3(2 H )-온: EtOH(5.0㎖) 중 에틸 (Z)-4-사이클로부틸-3-(3,5-다이플루오로페닐)-4-옥소-부트-2-엔오에이트 (900㎎, 3.06 m㏖)의 혼합물에 NH2NH2
Figure pct00074
H2O(1.56g, 30.6 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. LCMS: m/z = 263.0 [M+H]+.
메틸 2-(3-사이클로부틸-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: DMF(1.0㎖) 중 6-사이클로부틸-5-(3,5-다이플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온(40㎎, 0.15 m㏖) 및 메틸 2-브로모아세테이트(35㎎, 0.23 m㏖)의 혼합물에 Cs2CO3(76㎎, 0.23 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 335.0 [M+H]+.
2-[3-사이클로부틸-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드: DCE(1.0㎖) 중 메틸 2-(3-사이클로부틸-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(40㎎, 0.12 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-2-아민(41㎎, 0.36 m㏖)의 혼합물에 AlMe3(톨루엔 중 2.0M, 0.2㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 416.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 6.92 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 3H), 5.43 (br s, 2H), 3.41 (오중선, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.06-1.70 (m, 4H).
실시예 57
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드
Figure pct00075
메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6 H )-일)아세테이트: MeOH(10㎖) 중 메틸 2-(3-클로로-4-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(500㎎, 1.59 m㏖)의 혼합물에 NaOMe(129㎎, 2.38 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 311.2 [M+H]+.
2-[4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1-일]-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)아세트아마이드: DCE(1.0㎖) 중 메틸 2-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(50㎎, 0.16 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-2-아민(37㎎, 0.32 m㏖)의 혼합물에 트라이메틸-(4-트라이메틸알루마누이딜-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)알루마누이드(54㎎, 0.21 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 분취 HPLC에 이어서 분취 SFC에 의해 정제하였다. LCMS: m/z = 392.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (tt, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H).
생물학적 실시예 1
화합물의 생화학적 검정
본 명세서에서 제공된 바와 같은 화합물을 다음 검정에서 시험하였다. 사용된 세포 배양 배지는 RPMI 1640 배지(89%), FBS(10%), Pen/Strep(1%) 및 2-머캅토에탄올(0.05mM)이 함유된 세포 배양 배지를 함유하였다. 냉동 배지는 90% FBS 및 10% DMSO로 구성되었다. THP-1 세포를 액체 질소로부터 제거하고, 37℃ 수욕에 배치하고, 얼음이 사라질 때까지 해동시켰다. 이어서, 세포를 9㎖의 따뜻한 세포 배양 배지에 첨가하고, 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 세포를 새로운 세포 배양 배지에 재현탁시켰다. 이어서, THP-1 세포를 분열시키고, 세포 배양 배지에서 배양하고, 2 내지 3일마다 계대배양하였다(5×105 세포/㎖가 2일마다 계대배양되고, 3×105 세포/㎖가 3일마다 계대배양되었다). 세포 밀도는 5×105-1.5×106개의 생세포/㎖였다.
동결시키기 위하여, 세포를 신선한 동결 배지에 재현탁시키고, 세포 밀도를 3×106 내지 10×106개 세포/㎖로 조정하였다. 세포 현탁액을 바이알당 1㎖ 분취액으로 분할하고, 바이알을 -80℃ 냉동고로 옮겼다. -80℃에서 1일 후, 세포 바이알을 보관을 위하여 액체 질소 냉동고로 옮겼다.
96 웰 포맷 플레이트에 대한 절차
PBST 용액은 3600㎖의 물, 400㎖의 10X PBS, 및 4㎖의 Tween 20을 혼합으로써 준비하였다. IFN-γ 용액을 100㎕의 물로 재구성하여 1 ㎎/㎖ 용액을 얻었고, 이어서, 이것을 0.1% BSA로 희석시켜, 100 ㎍/㎖ 용액을 제공하였다. IFN-γ 용액을 -20℃에서 보관하였다. LPS를 1㎖의 PBS 용액으로 재구성하여 1 ㎎/㎖ 스톡 용액을 얻었으며, 이것을 혈청-무함유 배지로 50 ng/㎖로 더욱 희석시켰다. LPS 용액은 4℃에서 보관하였다.
제1일: IFN-γ로 분화된 THP-1 세포
세포 배양 배지 중 1.0×106 THP-1 세포/㎖를 함유하는 현탁액에 IFN-γ(최종 농도: 25 ng/㎖)를 첨가하였다. 100㎕의 이 현탁액을 목적하는 96 웰 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 이어서 96 웰 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
제2일: LPS 유도 및 IL-1β 검출 키트
LPS 유도: IFN-γ 처리가 완결된 경우, 상청액을 손으로 폐기하였다. 혈청-무함유 배지 중 100㎕의 LPS의 1X 용액(50 ng/㎖)을 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃ 인큐베이터에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플 화합물을 DMSO에 용해시키고, 화합물 용액을 Tecan D300e 디지털 디스펜서를 사용하여 웰에 분배하였다. 각 웰에 대해서 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. 이어서, 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 20㎕의 ATP의 6X 용액(웰당 최종 농도: 5mM)을 첨가하고, 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상청액을 수집하고, IL-Iβ 검출 키트를 사용하여 분석하였다. 필요한 경우, 시험 샘플은 분석될 때까지 -20℃에서 보관될 수 있었다.
화합물 희석: 화합물 용액 소스 플레이트(20㎕의 각 화합물의 10mM 용액)를 특정된 웰에 전달하고 시험될 때까지 질소에 보관하였다.
코트 엘리사(Coat Elisa) 플레이트: 포획된 항체(mAb Mt175)를 2 ㎍/㎖의 농도로 PBS의 희석시키고, 이어서 ELISA 플레이트(SIGMA-P6366)를 4℃에서 하룻밤 코팅하는 데 사용하였다.
제3일: IL-1β 검출
항체 코트를 폐기하고, 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 플레이트를 0.1% Tween 20을 가진 25 ㎕/웰의 차단 완충액(LiCor-927-40000)을 첨가함으로써 차단하고, 이어서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 차단 완충액을 폐기하고, 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다.
시험 샘플 첨가 전 1시간에, 샘플 플레이트를 실온에서 해동되게 하고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 30초 동안 진탕시켰다. 25 ㎕/웰의 시험 샘플을 ELISA 플레이트로 옮기고, 플레이트를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
시험 샘플을 폐기하고, ELISA 플레이트 PBST로 4회 세척하였다. 이어서, 차단 완충액 중 0.5 ㎍/㎖(1:1000)에서 15 ㎕/웰의 mAb7P10-바이오틴을 ELISA 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
항체를 폐기하고 ELISA 플레이트 PBST로 4회 세척하였다. 이어서, 차단 완충액에 1:1000 희석된 15 ㎕/웰의 스트렙타비딘-HRP을 ELISA 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
스트렙타비딘-HRP를 폐기하고, 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 이어서, 25 ㎕/웰의 HRP 기질을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1 내지 2분 인큐베이션하고, 이 동안 용액은 청색으로 변하였다. 이어서, 25 ㎕/웰의 액체 스탑 용액을 플레이트에 첨가하고, 용액은 황색으로 변하였다. 이어서, 플레이트를 마이크로플레이트 판독기에서 450㎚에서 판독하였다. 저해 퍼센트는 다음과 같이 계산하였다:
저해 % = (처리된 샘플-높은 대조군)/(낮은 대조군-높은 대조군)×100
시험된 화합물의 활성도가 다음과 같이 표 3에 제공된다: +++ = IC50 < 10μM; ++ = IC50 10 내지 15μM; + = IC50 > 15μM.
Figure pct00076
384-웰 플레이트에서의 IL-1β 분비 검정을 위한 절차
PMA를 DMSO에 용해시켜 스톡 용액을 5 ㎎/㎖로 제조하고, 단일 사용을 위하여 -20℃에서 10㎕ 분취액에 보관하였다. PMA를 정상 성장 배지에 첨가하였다. LPS를 1㎖의 수용액으로 희석시켜, 1 ㎎/㎖ 스톡 용액을 제공하고, 단일 사용을 위하여 -20℃에서 15㎕ 분취액에 보관하였다. 니게리신을 빙랭 100% 에탄올에 5 ㎎/㎖(6.7mM)로 희석시키고, 단일 사용을 위하여 -20℃에서 75㎕ 분취액에 보관하였다. 혈청-무함유 배지는 RPMI 1640 배지(99%), Pen/Strep(1%) 및 2-머캅토에탄올(0.05mM)을 함유한다. 시험 화학식 용량-반응 곡선을 정량화하고 정규화하는 데 사용된 2개의 대조군 조건은 다음과 같았다: 높은 대조군 = 25 ng/㎖ LPS, 5μM 니게리신, 0.5% DMSO, 낮은 대조군 = 25 ng/㎖, LPS, 0.5% DMSO.
제1일: PMA에 의한 분화
THP-1 세포를 희석시켜 목적하는 수의 검정 플레이트를 가능하게 하는 데 요구되는 총 부피의 현탁액을 가진 1.0×106 세포/㎖의 농도로 현탁액을 제공하였다. 성장 배지를 PMA(5 ng/㎖ 최종 농도)로 보충하고, 세포를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 40시간 동안 인큐베이션하였다.
제3일: 순차적 LPS 및 니게리신 자극에 의한 플레이팅
모든 배지를 각 배양 플라스크로부터 주의해서 흡인하였다. 세포를 1x DPBS로 주의해서 세척하였다. 이어서, 세포를 트립신 LE로 5분 동안 23℃에서 간단히 분해시키고, 세포 성장 배지에 즉시 재현탁시켰다. 재현탁 후, 세포를 1000 rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 세포를 DPBS에 재현탁시키고, 일단 재차 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 세포 펠릿을 LPS가 보충된 혈청-무함유 배지(25 ng/㎖ 최종 농도)에 재현탁시켜 384-웰 PDL-코팅된 플레이트의 각 웰에 45㎕의 배지 내 30K THP-1 세포의 분배를 가능하게 하였다. 이어서, 384-웰 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션였다. 이 기간 후에, 시험 화합물을 최종 0.5% DMSO 농도로 정규화함과 동시에 목적하는 농도 범위에 걸쳐 Tecan에 의해 분배하였다. 이어서, 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 기간 후, 5㎕의 5 ㎎/㎖ 니게리신 스톡 용액을 적절한 웰의 각각에 첨가하고, 플레이트를 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 5% CO2의 가습 분위기하에 37℃에서 인큐베이터에 2시간 동안 즉시 재도입하였다. 이 후에, 35 ㎕/웰의 상청액을 수집하고, v자형-바닥 플레이트로 옮기고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. 이들 상청액 분취액을 하기 기재된 바와 같은 IL-Iβ 검출 키트를 사용하여 분석하였다. 필요한 경우, 시험 샘플은 급속 냉동하여 분석될 때까지 -80℃에서 보관할 수 있다.
IL-1β 검출
각 ELISA 플레이트를 제조하기 위하여, 포획 항체(mAb Mt175)를 PBS로 2 ㎍/㎖의 최종 농도로 희석시키고, 이어서 20㎕의 이 용액을 ELISA 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 각 플레이트를 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 그 다음날, 포획 항체 용액을 제거하고 폐기하였다. 각 ELISA 플레이트를 PBST로 4회 세척하고 나서, 0.1% Tween 20이 보충된 차단 완충액(Licor-927-40010) 25 ㎕/웰을 첨가하였다. 이어서, 각 ELISA 플레이트를 23℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후에, 차단 완충액을 제거하고 폐기하였다. 각 ELISA 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 이 시간 동안, 검정 시행으로부터의 상청액 분취액을 함유하는 v자형-바닥 플레이트를 300g에서 5분 동안 원심분리하고 나서 15 ㎕/웰의 상청액 샘플을 각 ELISA 플레이트로 옮겼다. 이어서, 각 ELISA 플레이트를 23℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후에, 상청액 샘플을 제거하고 폐기하였다. 각 ELISA 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 각 ELISA 플레이트에 15 ㎕/웰의 mAb7P10-바이오틴을 0.5 ㎍/㎖로(차단 완충액에 1:1000 희석됨) 첨가하였다. 이어서, 각 ELISA 플레이트를 23℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후에, 항체 용액을 제거하고 폐기하였다. 각 ELISA 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 각 ELISA 플레이트에 20 ㎕/웰의 스트렙타비딘-HRP(차단 완충액에 1:2000 희석됨)를 첨가하였다. 이어서, 각 ELISA 플레이트를 23℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후에, 완충액을 제거하고 폐기하였다. 각 ELISA 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 각 ELISA 플레이트에 20 ㎕/웰의 HRP 기질을 첨가하였다. 이어서, 각각의 ELISA 플레이트를 23℃에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 이 후에, 각 ELISA 플레이트에 40 ㎕/웰의 스탑 용액을 첨가하였다. 각각의 ELISA 플레이트를 30초 동안 1200 rpm에서 원심분리하였다.
이어서, 플레이트를 마이크로플레이트 판독기에서 450㎚에서 판독하였다. 저해 퍼센트는 다음과 같이 계산하였다:
저해 % = (처리된 샘플-높은 대조군)/(낮은 대조군-높은 대조군)×100
시험된 화합물의 활성도는 하기 표 4에 제공된다.
Figure pct00077
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 예시적으로 기재된 본 개시내용은 본 명세서에 특별히 개시하지 않은, 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함한", "함유하는" 등은 확장적으로 제한 없이 읽힐 것이다. 부가적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되며 제한하는 것이 아니고, 도시되고 기재된 특징들의 임의 균등물 또는 이의 일부를 배제하는 그러한 용어 및 표현의 사용을 의도하는 것은 아니지만, 본 개시내용의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조 문헌은, 마치 각각이 개별적으로 참조로 원용되는 것과 동일한 정도로, 그 전문이 명백히 참조에 의해 원용된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
본 개시내용이 상기 실시형태와 함께 기재되어 있지만, 상기 설명 및 예는 본 개시내용의 범위를 예시하고 제한하지 않도록 의도된다. 본 개시내용의 범위 내에서 다른 양상, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물:
    Figure pct00078

    식 중:
    A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    X는 N 또는 CR5이고;
    Y1 및 Y2의 각각은 독립적으로 O 또는 S이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2, 또는 -NR11C(O)OR11이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고; 그리고 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, -N(R6)(R9), -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -OC(O)N(R6)(R9), -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)R9, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로야아 릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로야아 릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    또는 R3과 R4는 연결되어 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되; 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R8은 수소, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하되; 상기 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리는 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R9는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로야아 릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로야아 릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R11)2, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)0-2R11, -NR11S(O)0-2-R11, -S(O)0-2N(R11)2, -NR11S(O)0-2N(R11)2, -NR11C(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -OC(O)N(R11)2, 또는 -NR11C(O)OR11이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; R11 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1a로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 하이드록시, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -N(R12)2, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -S(O)0-2R12, -NR12S(O)0-2-R12, -S(O)0-2N(R12)2, -NR12S(O)0-2N(R12)2, -NR12C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)N(R12)2, 또는 -NR12C(O)OR12이되; 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되; R12 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C2-6 헤테로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1b로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Z1b는 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 헤테로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -L-C1-6 알킬, -L-C2-6 알켄일, -L-C2-6 알킨일, -L-C1-6 할로알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-아릴 또는 -L-헤테로아릴이고; 그리고
    각각의 L은 독립적으로 -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-6 알킬)-, -N(C2-6 알켄일)-, -N(C2-6 알킨일)-, -N(C1-6 할로알킬)-, -N(C3-10 사이클로알킬)-, -N(헤테로사이클릴)-, -N(아릴)-, -N(헤테로아릴)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-6 알킬)-, -C(O)N(C2-6 알켄일)-, -C(O)N(C2-6 알킨일)-, -C(O)N(C1-6 할로알킬)-, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)-, -C(O)N(헤테로사이클릴)-, -C(O)N(아릴)-, -C(O)N(헤테로아릴)-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)- 또는 -S(O)2NH-이고;
    Z1b 및 L 중 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 추가로 독립적으로 1 내지 5개의 하이드록시, 할로, 사이아노, 하이드록시, -SH, -NH2, -NO2, -SF5, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    단, 상기 화합물은 N-(4-브로모페닐)-2-[3-메틸-6-옥소-4-페닐피리다진-1(6H)-일]아세트아마이드, N-(4-브로모페닐)-5-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-6-옥소-4-페닐-1(6H)-피리다진아세트아마이드, 4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소-1(6H)-피리다진일]-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-벤조산 1,1-다이메틸에틸 에스터, 또는 4-[[2-[4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-3-메톡시-6-옥소-1(6H)-피리다진일]-4-메틸-1-옥소펜틸]아미노]-벤조산이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CR5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, 사이클로프로필, 2,2-다이플루오로사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 5-플루오로피리미딘-4-일, 1-사이클로부틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일, 1-사이클로프로필피페리딘-3-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 3,5-다이플루오로피리딘-2-일, 또는 3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(R6)2R10이고; 그리고 적어도 1개의 R6은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(R6)2R10이고; 그리고 R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OR9이고; 그리고 R9는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  20. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    X는 CR5이고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    적어도 1개의 R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R9는 C1-6 알킬이고; 그리고
    R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  21. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    X는 CR5이고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    적어도 1개의 R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R9는 C1-6 알킬이고; 그리고
    R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  22. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    X는 CR5이고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    적어도 1개의 R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 수소이고;
    R9는 C1-6 알킬이고; 그리고
    R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  23. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5의 각각은 독립적으로 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    X는 N이고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    적어도 1개의 R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R9는 C1-6 알킬이고; 그리고
    R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  24. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 1개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    X는 N이고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    적어도 1개의 R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R9는 C1-6 알킬이고; 그리고
    R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  25. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4 및 A5 중 2개는 N이고 나머지 A1, A2, A3, A4 및 A5는 독립적으로 CR1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1 기는 연결되어 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    X는 N이고;
    R2는 -C(R6)2R10, -OR9, C3-10 사이클로알킬 또는 할로이되; 상기 C3-10 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 5개의 Z1로 선택적으로 치환되고;
    R3은 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    적어도 1개의 R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 수소이거나, 또는 R7과 R8은 연결되어 C3-10 사이클로알킬을 형성하고;
    R9는 C1-6 알킬이고; 그리고
    R10은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  26. 표 1로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  27. 표 2로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 풍부한 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 적어도 부분적으로, NLRP3에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 유효량의 제28항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기성 기도 염증, 크리오피린-연관 주기적 증후군, 통풍, 염증성 장 질환 및 관련 장애, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 고혈압, 심근경색증, 다발성 경화증, 실험적 자가면역뇌염, 옥살레이트-유도 신병증, 인플루엔자 감염에 따른 과염증, 이식편대숙주병, 뇌졸중, 규폐증, 제1형 당뇨병, 비만-유도 염증 또는 인슐린 저항성, 류마티스 관절염, 골수이형성 증후군, 접촉 과민증, 치쿤구니아 바이러스에 의해 촉발된 관절 염증, 또는 외상성 뇌 손상인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머병인, 방법.
  33. 적어도 부분적으로, NLRP3에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기성 기도 염증, 크리오피린-연관 주기적 증후군, 통풍, 염증성 장 질환 및 관련 장애, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 고혈압, 심근경색증, 다발성 경화증, 실험적 자가면역뇌염, 옥살레이트-유도 신병증, 인플루엔자 감염에 따른 과염증, 이식편대숙주병, 뇌졸중, 규폐증, 제1형 당뇨병, 비만-유도 염증 또는 인슐린 저항성, 류마티스 관절염, 골수이형성 증후군, 접촉 과민증, 치쿤구니아 바이러스에 의해 촉발된 관절 염증, 또는 외상성 뇌 손상인, 방법.
  35. 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  36. 알츠하이머병을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  37. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
  38. 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기성 기도 염증, 크리오피린-연관 주기적 증후군, 통풍, 염증성 장 질환 및 관련 장애, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 고혈압, 심근경색증, 다발성 경화증, 실험적 자가면역뇌염, 옥살레이트-유도 신병증, 인플루엔자 감염에 따른 과염증, 이식편대숙주병, 뇌졸중, 규폐증, 제1형 당뇨병, 비만-유도 염증 또는 인슐린 저항성, 류마티스 관절염, 골수이형성 증후군, 접촉 과민증, 치쿤구니아 바이러스에 의해 촉발된 관절 염증, 또는 외상성 뇌 손상을 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조를 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도.
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