JP2003504383A - アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用 - Google Patents

アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 あるいくつかのα−ヒドキシ−γ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体が、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤として記載されている。これらの化合物は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療及びＡＩＤＳの治療において、化合物、製薬的に許容しうる塩、製薬組成物成分として、その他の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗生物質、又はワクチンと組合わせても組合わせなくても有用である。ＡＩＤＳの治療方法及びＨＩＶによる感染の予防及び治療方法も記載されている。これらの化合物は、現在ＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染の治療に用いられているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性があるＨＩＶウイルス突然変異体に対して有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）ア
ミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体、これらの製薬的に許容しうる塩、こ
れらの合成、及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤としてのこれらの使用に関する。
本発明の化合物は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳの治療に有
用である。
【０００２】 この発明が属する技術の状況をさらに十分に説明するために、この出願全体に
おいて様々な出版物に言及する。これらの引例の開示は、参照して全体がここに
組込まれる。
【０００３】 （発明の背景） ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれているレトロウイルスは、免疫系の
進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）及び中枢及び末梢神経系の変性
を含む複合病の病因物質である。このウイルスは以前は、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−Ｉ
ＩＩ、又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウ
イルス集合及び機能に必要とされる成熟ウイルスタンパク質を発生させるための
、ウイルスコードプロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の広範囲な翻訳後プ
ロセシングである。このプロセシングの阻害は、通常は感染性であるウイルスの
生産を妨げる。例えばＫｏｈｌらのＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
１９８８、８５：４６８６は、ＨＩＶコードプロテアーゼの遺伝的不活性化の結
果、未成熟非感染性ウイルス粒子を生産することを証明した。これらの結果は、
ＨＩＶプロテアーゼの阻害が、ＡＩＤＳの治療及びＨＩＶによる感染の予防又は
治療の実行可能な方法を表わすことを示した。
【０００４】 ＨＩＶのヌクレオチドの配列決定は、１つのオープンリーディングフレームに
おけるｐｏｌ遺伝子の存在を示している［Ｒａｔｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ １９
８５、３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、
エンドヌクレアーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをコードするという証拠を示して
いる［Ｔｏｈら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９８５、４：１２６７；Ｐｏｗｅｒら、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ １９８６、２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌら、Ｎａｔｕｒｅ １９
８７、３２９：３５１］。
【０００５】 現在いくつかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染の治療
のために臨床的に使用されている。これらには、インディナビル（米国特許第５
，４１３，９９９号参照）、ネルフィナビル（米国特許第５，４８４，９２６号
）、サキナビル（米国特許第５，１９６，４３８号）、及びリトナビル（米国特
許第５，４８４，８０１号）が含まれる。これらのプロテアーゼ阻害剤の各々は
、ＨＩＶ ｇａｇ−ｐｏｌポリタンパク質前駆体の切断を妨げるウイルスプロテ
アーゼの擬似ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）競合阻害剤である。例
えばインディナビルは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組合わせて用いられた
時、ＨＩＶ感染患者におけるＨＩＶウイルス負荷を減少させ、ＣＤ４細胞数を増
加させることにおいて非常に効果的であることが分かっている。例えばＨａｍｍ
ｅｒら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７、３３７：７２５−７
３３、及びＧｕｌｉｃｋら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７、
３３７：７３４−７３９参照。
【０００６】 ＡＩＤＳの治療における実質的かつ永続的な問題は、ＨＩＶウイルスが、この
病気を治療するために用いられる治療薬への耐性をつくり出すことができること
であった。ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤への耐性は、プロテアーゼと切断部位
との両方における２５又はそれ以上のアミノ酸置換に関連している。これらのウ
イルス変異型の多くは、現在臨床的に使用されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
のすべてに耐性がある。Ｃｏｎｄｒａら、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕ
ｐｄａｔｅｓ １９９８、１：１−７；Ｃｏｎｄｒａら、Ｎａｔｕｒｅ １９９
５、３７４：５６９−５７１；Ｃｏｎｄｒａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６、７
０：８２７０−８２７６；Ｐａｔｒｉｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒ．
１９９６、Ｓｕｐｐｌ．１：１７−１８；及びＴｉｓｄａｌｅら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５、３９：１７０４−１
７１０参照。
【０００７】 高用量の多プロテアーゼ阻害剤から成る「サルベージ治療」での耐性の問題に
取組む試みは、これらのプロテアーゼ阻害剤に関連した高レベルの交差耐性及び
毒性によって、ほどほどの成功しか得られなかった。従って、ウイルス変異型に
対して改良された効力を有する新規プロテアーゼ阻害剤へのニーズが依然として
存在する。
【０００８】 本発明は、ＨＩＶウイルス突然変異体に対して、既知のプロテアーゼ阻害剤よ
りもはるかに強力な新規プロテアーゼ阻害剤に関する。
【０００９】 （発明の概要） 本発明は、新規群のα−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−
置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体を提供する。これらは、既知
のプロテアーゼ阻害剤に耐性があるこれらの突然変異体形態を含むＨＩＶプロテ
アーゼの強力な阻害剤である。これらの化合物は、次のような場合に、ＨＩＶプ
ロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、及びＡ
ＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療に有用である。すなわち、化合物又はこれらの製
薬的に許容しうる塩又はこれらの水和物（適切な場合）として、場合によっては
製薬組成物の成分として、場合によってはその他の抗ウイルス薬、抗感染薬、免
疫調節剤、抗生物質、又はワクチンと組合わせて用いられた場合である。より詳
しくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化４】
【００１１】 （ここにおいて、 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、（Ａ）又は（Ｂ）において次のように定義されてお
り： （Ａ）Ｒ１は、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
）、 ｆ）ヘテロ環、及び ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
）、 から選ばれる）、 であり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから
選ばれる）、 ｆ）ヘテロ環、及び ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから
選ばれる）、 から選ばれる）、 ４）アリール、 ５）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
、 ｆ）ヘテロ環、 ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
、 から選ばれる）、 ６）ヘテロ環、及び ７）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
、 ｆ）ヘテロ環、及び ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
、 から選ばれる）、 であるか； あるいはＲ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロ
アルキルを形成し、これは場合によっては、１つ又はそれ以上の置換基によって
置換されており、これらの置換基は独立に、 １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ３）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ４）アリール、 ５）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、 ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 ６）ヘテロ環、及び ７）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、及び ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 から選ばれるか、又は （Ｂ）Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素及びＲ２が結合している炭素と
共に、４〜８員単環式へテロ環を形成し、このへテロ環は、窒素、酸素、及び硫
黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここにおいて、単環式へテ
ロ環における少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であり、単環式へテロ環が場合
によっては、独立に １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ５）アリール、及び ６）ヘテロ環、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されており；かつ Ｒ３は、Ｒ３がＲ２から独立におり、かつＲ２に結合していない時、（Ａ）に
おいて定義されているものと同じであり； Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、
Ｒａは、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）アリール、 ５）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、及び ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 ６）ヘテロ環、又は ７）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、及び ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 である）； Ｒ５は、クロマン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、
シクロペンチル、置換クロマン、置換チオクロマン、置換インダニル、置換ジオ
キソチオクロマン、又は置換シクロペンチルであり、ここにおいて、置換クロマ
ン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、又はシクロペンチ
ル上の置換基の各々は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はフッ素化Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシから選ばれ；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
）、 ｅ）ヘテロ環、及び ｆ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
）、 から選ばれる）、 であるか、又は Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
キルを形成し、これは場合によっては独立に、 １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ５）アリール、 ６）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 から選ばれる）、 ７）ヘテロ環、及び ８）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 から選ばれる）、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されている）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩を含んでいる。
【００１２】 本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬組成物、及びこのような製薬組成物
の調製方法をも含んでいる。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶによ
る感染の予防方法、及びＨＩＶによる感染の治療方法をも含んでいる。
【００１３】 これらの実施形態及びその他の実施形態、本発明の態様及び特徴はさらに、下
記説明、実施例、及び添付クレームに記載されているか、あるいはこれらから明
らかになるであろう。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、前記式（Ｉ）の化合物を含んでいる。これらの化合物及び製薬的に
許容しうるこれらの塩は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【００１５】 本発明の第一実施形態は、式（Ｉ）（ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は
、（Ａ）に定義されているものと同じであり、変数のすべては、当初定義されて
いるものと同じである）の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００１６】 本発明の第二実施形態は、式（Ｉ）の化合物： （ここにおいて、 Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか；又
はＲ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と共にＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
を形成し； Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、
Ｒａは、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）フェニル、 ５）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
る）、 から選ばれる）； ６）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピ
リジルから選ばれるヘテロ環、又は ７）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピリジルから選ば
れ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 である）； Ｒ５は、クロマン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、
シクロペンチル、置換クロマン、置換チオクロマン、置換インダニル、置換ジオ
キソチオクロマン、又は置換シクロペンチルであり、ここにおいて、置換クロマ
ン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、又はシクロペンチ
ル上の置換基の各々は、独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は（ＣＨ２）０〜３ ＯＣＦ３から選ばれ；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、及びフェニ
ルから選ばれる）、 ｅ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、
及びフェニルから選ばれる）、 から選ばれる）、 であり； Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
キルを形成し、これは場合によっては、独立に １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されている）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００１７】 本発明の第三実施形態は、式（Ｉ）の化合物： （ここにおいて、 Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、
Ｒａは、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）フェニル、 ５）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
る）、 から選ばれる）、 ６）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ環
、又は ７）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
る）、 から選ばれる）、 である）； Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、及びフェニ
ルから選ばれる）、 ｅ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、及びフェニル
から選ばれる）、 から選ばれる）、 であるか；又は Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
キルを形成し、これは場合によっては、 １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されており、 その他の変数のすべては、第二実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００１８】 本発明の第一の種類は、式（Ｉ）の化合物（ここにおいて、 Ｒ５が、クロマン、インダニル、置換クロマン、又は置換インダニルであり； その他の変数のすべては、第二実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００１９】 第一の種類の下位分類は、式（Ｉ）の化合物（ここにおいて、 Ｒａは、 １）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ２）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ３）フェニル、 ４）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 ５）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、又は ６）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、シアノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｅ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり； その他の変数のすべては、第一の種類において定義されているものと同じである
）、 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００２０】 第一の種類のもう１つの下位分類は、式（Ｉ）の化合物（ここにおいて、 Ｒ４は、ＣＨ２Ｒａであり（ここにおいて、Ｒａは、 １）フェニル、 ２）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 ３）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、又は ４）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 であり； その他の変数のすべては第一の種類に定義されているものと同じである）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００２１】 本発明の第二の種類は、式（Ｉ）の化合物（ここにおいて、 Ｒ５は、クロマン、インダニル、置換クロマン、又は置換インダニルであり； その他の変数のすべては、第三実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００２２】 本発明の第二の種類は、本発明の第一の種類について前記されている下位分類
と類似の下位分類を有する。
【００２３】 本発明の例は、次のもの： （αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−［［［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］
シクロペンチル］ベンゼンペンタンアミド； （αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］ベンゼンペンタンアミド、 から成る群から選ばれる化合物； 及び製薬的に許容しうるこれらの塩である。
【００２４】 本発明の第四実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【００２５】
【化５】
【００２６】 （ここにおいて、Ｘは、 １）Ｓ（Ｏ）ｐ（ここにおいてｐは、０、１、又は２の整数である）、 ２）Ｏ、又は ３）ＣＲｂＲｃ（ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは各々独立に、 ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ハロ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｆ）アリール、又は ｇ）ヘテロ環、 である）、 であり、 Ｙは、ＣＲｄＲｅ（ここにおいて、Ｒｄ及びＲｅは各々独立に、 ａ）水素、 ｂ）ハロ、又は ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 である）、 であり； ｎは、０、１、又は２の整数であり； その他の変数のすべては、当初定義されているものと同じである）、 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００２７】 本発明の第五実施形態において、この化合物は式（ＩＩ）を有しており： （ここにおいて、 Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ ａ は、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）フェニル、 ５）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 ６）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピ
リジルから選ばれるヘテロ環、又は ７）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピリジルから選ば
れ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
る）、 から選ばれる）、 である）； Ｒ５は、クロマン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、
シクロペンチル、置換クロマン、置換チオクロマン、置換インダニル、置換ジオ
キソチオクロマン、又は置換シクロペンチルであり、ここにおいて、置換クロマ
ン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、又はシクロペンチ
ル上の置換基の各々は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は（ＣＨ２）０〜３ ＯＣＦ３から選ばれ； Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、及び ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｅ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 であるか、又は Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
キルを形成し、これは場合によっては独立に、 １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されており、 その他の変数のすべては、第二実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００２８】 本発明の第六実施形態は、式（ＩＩ）の化合物（ここにおいて、 Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ ａ は、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）フェニル、 ５）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
る）、 から選ばれる）； ６）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ環
、又は ７）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
る）、 から選ばれる）、 であり； その他の変数のすべては、第三実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００２９】 本発明の第七実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３０】
【化６】
【００３１】 （ここにおいて、 Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＣＲｂＲｃ（ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは各々独立に、
水素、ヒドロキシ、ハロ、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシである）であり； その他の変数のすべては、第五実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００３２】 本発明の第八実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここにおいて、 Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＣＲｂＲｃ（ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは各々独立に、水
素、ヒドロキシ、ハロ、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシである）であり； その他の変数のすべては、第六実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００３３】 本発明の第三の種類は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここにおいて、 Ｒ５は、クロマン、インダニル、シクロペンチル、置換クロマン、置換インダ
ニル、又は置換シクロペンチルであり； その他の変数のすべては、第七実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００３４】 本発明の第四の種類は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここにおいて、 Ｒ５は、クロマン、インダニル、シクロペンチル、置換クロマン、置換インダ
ニル、又は置換シクロペンチルであり； その他の変数のすべては、第八実施形態に定義されているものと同じである）；
又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００３５】 本発明の第五の種類は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここにおいて、 Ｒａは、 １）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ２）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ３）フェニル、 ４）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 ５）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及び
フロピリジルから選ばれるヘテロ環、又は ６）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びフロピリジルか
ら選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、シアノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｅ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり； その他の変数はすべて、第三の種類に定義されているものと同じである）、 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００３６】 第五の種類の１つの態様において、Ｒ４は、ＣＨ２Ｒａである（ここにおいて
、Ｒａは、 １）フェニル、 ２）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 ３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及び
フロピリジルから選ばれるヘテロ環、又は ４）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びフロピリジルか
らから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 である）。
【００３７】 第五の種類のもう１つの態様において、Ｘは、Ｓ又はＣＲｂＲｃである。
【００３８】 本発明の第六の種類は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここにおいて、 Ｒａは、 １）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ２）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ３）フェニル、 ４）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 ５）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、又は ６）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、シアノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｅ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり； その他の変数のすべては、第四の種類において定義されているものと同じであ
る）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩である。
【００３９】 第六の種類の１つの態様において、Ｒ４は、ＣＨ２Ｒａである（ここにおいて
、Ｒａは、 １）フェニル、 ２）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 ３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、及びフロピリジル
から選ばれるヘテロ環、又は ４）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、及びフロピリジルから選ばれ、各
置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３ から選ばれる） である）。
【００４０】 第六の種類のもう１つの態様において、Ｘは、Ｓ又はＣＲｂＲｃである。
【００４１】 同様に本発明の例は、次からなる群から選ばれる化合物： （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミ
ド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサ
ミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−［（２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド； （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−
メチルフェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−メチルフ
ェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−（３−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（３−ピリジニルメチル）ペンチル］−５，５
−ジメチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
キサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−メチ
ル−２−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１，５
−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ−［（
２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド； （２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロ
キシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−メ
チルフェニル）メチル］−４−クロロ−２−ピロリジンカルボキサミド、 及び製薬的に許容しうるこれらの塩である。
【００４２】 同様に本発明の例は、次からなる群から選ばれる化合物： （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジルメチル）］−２−ピロリジンカルボキ
サミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−オキサゾリジンカル
ボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
キサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジニルメチル）］−４−チアゾリジンカル
ボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾールメチル）］−４−チアゾ
リジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
キサミド−１，１−ジオキシド； （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−４−（フロ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソペンチル］−５，５
−ジメチル−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−（５−オキ
サゾリルメチル）−１，５−ジオキソペンチル］−５，５−ジメチル−４−チア
ゾリジンカルボキサミド； 及び製薬的に許容しうるこれらの塩である。
【００４３】 本発明のその他の実施形態には次のものが含まれる： （ａ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物と製薬的に許容しうるキャリヤとを含
む製薬組成物； （ｂ）治療的有効量の式（Ｉ）の化合物と製薬的に許容しうるキャリヤとを組
合わせることによって製造される製薬組成物； （ｃ）この組成物がさらに、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、及
び抗感染薬から成る群から選ばれる、少なくとも１つのＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治
療薬の治療的有効量をも含んでいる、（ａ）の製薬組成物。
【００４４】 （ｄ）この組成物がさらに、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とヌクレ
オシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とから成る群から選ばれる、少なくとも１つの抗
ウイルス薬の治療的有効量をも含んでいる、（ａ）の製薬組成物； （ｅ）さらに、追加のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療的有効量をも含んでい
る、（ｄ）の製薬組成物。
【００４５】 （ｆ）式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を被験者に投与することを含む、これ
を必要としている被験者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害方法； （ｇ）式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を被験者に投与することを含む、これ
を必要としている被験者におけるＨＩＶによる感染の予防又は治療方法； （ｈ）式（Ｉ）の化合物が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とヌクレ
オシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とから成る群から選ばれる、少なくとも１つの抗
ウイルス薬の治療的有効量と組合わせて投与される、（ｇ）の方法； （ｉ）式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を被験者に投与することを含む、これ
を必要としている被験者におけるＡＩＤＳの治療方法。
【００４６】 （ｊ）この化合物が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、及び抗感
染薬から成る群から選ばれる、少なくとも１つのＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬の
治療的有効量と組合わせて投与される、（ｉ）の方法； （ｋ）この化合物が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とヌクレオシド
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とから成る群から選ばれる、少なくとも１つの抗ウイル
ス薬の治療的有効量と組合わせて投与される、（ｉ）の方法； （ｌ）（ａ）又は（ｂ）の組成物の治療的有効量を被験者に投与することを含
む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害方法； （ｍ）（ａ）又は（ｂ）又は（ｃ）又は（ｄ）又は（ｅ）の組成物の治療的有
効量を被験者に投与することを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩ
Ｖによる感染の予防又は治療方法； （ｎ）（ａ）又は（ｂ）又は（ｃ）又は（ｄ）又は（ｅ）の組成物の治療的有
効量を被験者に投与することを含む、これを必要としている被験者におけるＡＩ
ＤＳの治療方法。
【００４７】 本発明のその他の実施形態には、これらの製薬組成物及び上の（ａ）〜（ｎ）
の方法が含まれる。ここにおいて、その中に用いられている化合物は、前記化合
物の実施形態、種類、又は下位分類のうちの１つの化合物である。
【００４８】 ここで用いられている、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭
素原子を有する線状又は枝分かれ鎖アルキル基を意味しており、ヘキシルアルキ
ル及びペンチルアルキル異性体のすべて、並びにｎ−、イソ−、第二−、及び第
三−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルが含まれる。「Ｃ１〜
Ｃ４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、第二−、及び第三−ブチル、ｎ−及びイソ
プロピル、エチル、及びメチルを意味する。
【００４９】 「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、アルキルが前記のようなＣ１〜Ｃ６ アルキルであるＯ−アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、類似
の意味を有する。すなわち、これは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第三−ブトキシ、及び第二ブトキ
シから選ばれるアルコキシ基である。同様に「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシから選ばれる。
【００５０】 「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、全部で３〜７個の炭素原子を有
するアルカンの環式環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）。「Ｃ３〜Ｃ６シクロ
アルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及
びシクロヘキシルから選ばれる環式環のことを言う。「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキ
ル」は類似の意味を有する。
【００５１】 「ハロゲン」という用語（これはあるいはまた「ハロ」と呼ばれてもよい）は
、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する（あるいは、フルオロ、クロロ、
ブロモ、及びヨードである）。
【００５２】 「フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（これはあるいはまた「Ｃ１〜Ｃ６フルオロ
アルキル」と呼ばれてもよい）という用語は、１つ又はそれ以上のフッ素置換基
の場合に前記されているようなＣ１〜Ｃ６線状又は枝分かれアルキル基を意味す
る。「フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、類似の意味を有する。適切
なフルオロアルキルの代表例には、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３列（すなわち、トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ
−ｎ−プロピル等）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフ
ルオロエチル、３，３，３−トリフルオロイソプロピル、１，１，１，３，３，
３−ヘキサフルオロイソプロピル、及びペルフルオロヘキシルが含まれる。
【００５３】 「フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」（これはあるいはまた「Ｃ１〜Ｃ６フルオ
ロアルコキシ」と呼ばれてもよい）という用語は、アルキル部分が１つ又はそれ
以上のフッ素置換基を有する、前記のようなＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する
。「フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」及び「フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」と
いう用語は、類似の意味を有する。代表例には、Ｏ（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３列（
すなわち、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３
，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ等）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフ
ルオロイソプロポキシ等が含まれる。
【００５４】 「アリール」という用語は、芳香族モノ−及びポリ−炭素環式環系のことを言
う。ここにおいて、ポリ環系における炭素環式環は、単結合を介して互いに縮合
又は結合されていてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、及び
ビフェニレニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００５５】 「置換アリール」という用語は、独立にシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ １ 〜Ｃ６アルコキシ、アリール等から選ばれる、１つ又はそれ以上の置換基を有
する、前記のようなアリール基のことを言う。
【００５６】 「ヘテロ環」（これはあるいはまた「ヘテロ環式」と呼ばれてもよい）という
用語は広義には、４〜８員単環式環又は７〜１０員二環式環系のことを言い、こ
れのうちのどの環も、飽和又は不飽和であり、これは、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及
びＳから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子とから成っており、ここにおい
て、窒素及び硫黄へテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素へテ
ロ原子は場合によっては第四級化されていてもよい。ヘテロ環式環は、結合の結
果安定構造を創り出すならば、どのヘテロ原子又は炭素原子において結合されて
いてもよい。「不飽和」とは、１つ又はそれ以上の環が、一部又は全部不飽和で
あってもよいことを意味すると理解される。ヘテロ環の代表例には、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソ
キサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル
、イソチアゾリル、キノキサゾリニル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、チアダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロプラニル
、チエニル（チオフェニルとも呼ばれる）、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾ
リル、及びフロピリジルが含まれる。
【００５７】 「置換ヘテロ環」（あるいはまた「置換へテロ環式」）という用語は、独立に
シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フッ
素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール等から選ば
れる、１つ又はそれ以上の置換基を有する、前記のようなヘテロ環のことを言う
。
【００５８】 「置換」という用語には、単一及び多置換が化学的に許容され、その結果化学
的に安定な化合物を生じる程度までの、いわゆる置換基による一及び多置換が含
まれる。
【００５９】 あらゆる変数又は用語が、あらゆる成分又は式（Ｉ）において１回以上発生す
る時、各々の発生時のその定義は、その他のすべての発生における定義から独立
している。従って例えばＲ２及びＲ３がどちらも「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」として
示されているとしても、Ｒ２及びＲ３はこの用語によって包含される同一又は異
なるアルキル基を表わしうる。
【００６０】 置換基及び／又は変数の組合わせは、このような組合わせが結果として安定な
化合物を生じる場合にのみ許容しうる。
【００６１】 本発明は、有効量のこの発明の化合物と製薬的に許容しうるキャリヤとを含む
、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用な製薬組成物を含んでいる。ＨＩＶに
よる感染の治療、又はＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療に有用な製薬組成物もまた、本
発明によって包含され、並びにＨＩＶプロテアーゼの阻害方法、及びＨＩＶによ
る感染の治療方法、又はＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療方法も包含される。さらには
本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を、 （１）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、 （２）抗感染薬、及び （３）免疫調節剤 から選ばれる、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬の治療的有効量と組合わせて含む製
薬組成物にも関する。
【００６２】 本発明はまた、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の
予防又は治療、又は（ｃ）ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療用の薬剤の調製における、
前記のような本発明の化合物の使用をも含んでいる。
【００６３】 本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染
の予防又は治療、又は（ｃ）ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療用の薬剤であって、ＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害化合物の有効量と、１つ又はそれ以上の治療薬の有効量とを
含む薬剤の製造のための、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、及び免疫
調節剤から選ばれる、１つ又はそれ以上のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬と組合わ
せて、前記のような本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物のいずれかの使用を
も含んでいる。
【００６４】 本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよく、特別に記載されている時以
外は、立体異性体の混合物として、あるいは個々のジアステレオマー又は鏡像体
として発生してもよく、すべての異性体形態が本発明に含まれる。
【００６５】 治療的有効量の本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免疫不全
ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療、及びその結果生じる病的状態、
例えばＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶによる感染の予
防又は治療は、広い範囲のＨＩＶ感染の状態、すなわちＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩ
ＤＳ関連複合）、症候性及び無症候性の両方の、及び実際の又は潜在的なＨＩＶ
への暴露の治療を含むものとして定義されるが、これらに限定されるわけではな
い。例えばこの発明の化合物は、例えば輸血、体液の交換、かみ傷、針刺し事故
、又は手術中の患者の血液への暴露等による、ＨＩＶへの過去の暴露が疑われた
後、ＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、「サ
ルベージ」治療にも用いることができる。すなわちこれらの化合物は、ウイルス
負荷が、既知のプロテアーゼ阻害剤を用いた通常の治療によって検出できないレ
ベルに達し、ついで既知の阻害剤に耐性があるＨＩＶ突然変異体の出現によって
ぶり返したＨＩＶ陽性被験者において、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、又はＡＲＣを治
療するために用いることができる。
【００６６】 この発明の化合物は、抗ウイルス化合物用のスクリーニングアッセイの調製及
び実施において有用である。例えばこの発明の化合物は、より強力な抗ウイルス
化合物用の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体の単離に有用であ
る。さらにはこの発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＨＩＶプロテアー
ゼへのその他の抗ウイルス薬の結合部位の確認又は決定に有用である。従ってこ
の発明の化合物は、これらの目的のために販売される商品である。
【００６７】 本発明はまた、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するため、及びＡＩＤＳ又はＡＲＣ
の治療において有用な製薬組成物を製造するための、構造式（Ｉ）の化合物の使
用をも提供する。
【００６８】 本発明の化合物は、製薬的に許容しうる塩の形態で投与されてもよい。「製薬
的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる許容しうる塩（
水溶性又は油溶性又は分散性生成物の形態にある）のことを言い、例えば無機又
は有機酸又は塩基から形成される通常の非毒性塩又は第四アンモニウム塩を含む
。酸付加塩の例には、次のものが含まれる。すなわち、酢酸塩、ラクトビオネー
ト、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素
塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、ビタルトレート、メシレート、
ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、カルシウムエデテート、硫酸メチ
ル、カムシレート、ムケート、炭酸塩、ナプシレート、塩化物、硝酸塩、クラビ
ュラネート、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、
オレイン酸塩、エデテート、蓚酸塩、エジシレート、パモエート（エンボネート
）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩
、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクチュロネート、グルコン
酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレ
ート、硫酸塩、ヘキシルレソルシネート、２次酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸
塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエート
、テオクレート、ヨウ化物、トシレート、イソチオネート、トリエチオダイド、
乳酸塩、パノエート、吉草酸塩等である。塩基塩には次のものが含まれる。すな
わち、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、ア
ルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基例えばエチ
レンジアミンとの塩、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、コリン、Ｎ
−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、及びジシクロ
ヘキシルアミン、及びアミノ酸例えばアルギニン、リシン、オルニチン等との塩
である。同様に塩基性窒素含有基は、例えば次のような物質で四級化されていて
もよい。すなわち、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジアルキルスルフェート、例え
ばジメチル、ジエチル、ジプロピル、ジブチル、及びジアミルスルフェート；長
鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル塩化物
、臭化物、及びヨウ化物；及びアラルキルハロゲン化物、例えばベンジル及びフ
ェネチル臭化物及びその他のものである。この塩は、化合物の可溶性又は加水分
解特性を変えるための投薬形態として用いることができ、あるいは持続性又はプ
ロドラッグ配合物に用いることができる。
【００６９】 同様に、製薬的に許容しうるエステル、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ピバロ
イルオキシメチル等、及び持続性又はプロドラッグ配合物に用いるために、可溶
性又は加水分解特性を変えるためにこの技術で知られているエステルも用いるこ
とができる。
【００７０】 これらの目的のために、本発明の化合物は、経口、非経口（皮下注射、静脈内
、筋肉内、胸骨内注射、又は注入技術を含む）、吸入スプレイ、又は直腸に、通
常の非毒性の製薬的に許容しうるキャリヤ、佐剤、及びビヒクルを含む投薬単位
配合物として投与されてもよい。
【００７１】 本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びこれの変形例（例えば化合
物を「投与する」）はそれぞれ、この化合物又はこの化合物のプロドラッグを、
治療が必要な個人に供給することを意味する。本発明の化合物又はこれのプロド
ラッグが、１つ又はそれ以上のその他の活性剤（例えばＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイ
ルス薬）と組合わせて供給される時、「投与」及びこれの変形例はそれぞれ、こ
の化合物又はこれのプロドラッグ及びその他の薬剤の同時及び連続供給を含むも
のと理解される。
【００７２】 従って本発明によれば、さらにＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療方法及びこれの
治療用組成物が提供される。この治療は、このような治療が必要な被験者に、製
薬キャリヤと治療的有効量の本発明の化合物とを含む製薬組成物を投与すること
を含んでいる。
【００７３】 ここで用いられている「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む
生成物、並びに特定の成分の特定の量での組合わせの直接又は間接的結果として
生じるあらゆる生成物を包含するものである。
【００７４】 「製薬的に許容しうる」とは、キャリヤ、希釈剤、又は賦形剤が、この配合物
のその他の成分と適合性があるものでなければならず、これの受容者に有害であ
ってはならないという意味である。
【００７５】 ここで用いられている「被験者」という用語（あるいはまたここでは「患者」
と呼ばれる）は、治療、観察、又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動
物、最も好ましくはヒトのことを言う。
【００７６】 ここで用いられている「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、
又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、又はヒトにおい
て生物学的又は医薬的応答を導き出す活性化合物又は薬剤の量のことを意味する
。これには、治療されている病気の症状の緩和が含まれる。
【００７７】 これらの製薬組成物は、経口投与可能な懸濁液又はタブレット、鼻腔スプレイ
、滅菌注射可能な製剤、例えば滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液又は座薬とし
ての形態にあってもよい。
【００７８】 懸濁液として経口投与された時、これらの組成物は、製薬配合物の技術におい
てよく知られている技術に従って調製され、バルクを与えるための微晶質セルロ
ース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤として
のメチルセルロース、及びこの技術で知られている甘味料／風味料を含んでいて
もよい。即時放出タブレットとして、これらの組成物は、微晶質セルロース、リ
ン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びラクトース、及
び／又はこの技術で知られているその他の賦形剤、バインダ、増量剤、崩壊剤、
希釈剤、及び潤滑剤を含んでいてもよい。
【００７９】 これらの組成物は、鼻腔エーロゾル又は吸入によって投与された時、製薬配合
物の技術でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコール又はそ
の他の適切な保存料、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、
フルオロカーボン、及び／又はこの技術で知られているその他の可溶化剤又は分
散剤を用いて、塩水中溶液として調製されてもよい。
【００８０】 注射可能な溶液又は懸濁液は、適切な非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又
は溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、又は
等張性塩化ナトリウム溶液、又は適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁液、例えば合
成モノ−又はジグリセリドを含む刺激の強くない滅菌固定油、及びオレイン酸を
含む脂肪酸を用いて、既知の技術に従って配合されてもよい。
【００８１】 座薬形態で直腸投与される時、これらの組成物は、この薬剤と適切な非刺激性
賦形剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステ
ルとを混合することによって調製することができる。これらは常温で固体である
が、直腸腔で液化及び／又は溶解されて薬剤を放出する。
【００８２】 この発明の化合物は、分割用量において、０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体
重の投薬量範囲で、ヒトに経口的に投与することができる。１つの好ましい投薬
量範囲は、分割用量において経口的に０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。も
う１つの好ましい投薬量範囲は、分割用量において経口的に０．５〜１００ｍｇ
／ｋｇ体重である。経口投与のためには、これらの組成物は好ましくは、活性成
分１．０〜１，０００ミリグラム、特に治療される患者に対する投薬量の症候的
調節のために、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５
．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０
、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０．７５０．０、８００．０
、９００．０、及び１０００．０ミリグラムを含むタブレット形態で供給される
。しかしながら、特定の患者のための特別な用量レベル及び投薬頻度は様々であ
ってもよく、用いられる特定の化合物、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ
、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食餌療法、投与方法及び時間、排出速度
、薬剤の組合わせ、特定の状態の重症度、及び治療を受けているホストを含む多
様な要因に依るであろう。
【００８３】 本発明はまた、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物と、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ
の治療において有用な１つ又はそれ以上の薬剤との組合わせにも関する。例えば
この発明の化合物は、暴露前であれ及び／又は暴露後であれその期間に、有効量
のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬、又はワクチン、例え
ば下記表１に示されているものと組合わせて効果的に投与されてもよい。
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【００８６】
【表３】
【００８７】
【表４】
【００８８】 この発明の化合物と、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬
、又はワクチンとの組合わせの範囲は、上記表１のリストに限定されず、原則と
して、ＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる製薬組成物とのあらゆる組合わせが含ま
れる。
【００８９】 １つの好ましい組合わせは、本発明の化合物と、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオ
シド阻害剤、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、又はｄｄＩとである。もう１つの
好ましい組合わせは、本発明の化合物と、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻
害剤、例えばエファビレンズ、及び場合によってはＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオ
シド阻害剤、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、又はｄｄＩとである。さらにもう
１つの好ましい組合わせは、追加のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばインディ
ナビル、化合物Ａ、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アンプレナビル
、又はアバカビアをもさらに含む前記組合わせのいずれかである。ＨＩＶプロテ
アーゼの好ましい追加の阻害剤は、インディナビルの硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ
ｓａｌｔ）である。その他の好ましい追加のプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナ
ビル及びリトナビルである。ＨＩＶプロテアーゼのさらにもう１つの好ましい追
加の阻害剤は、サキナビルであり、これは、６００又は１２００ｍｇ ｔｉｄの
投薬量で投与される。
【００９０】 その他の好ましい組合わせには、本発明の化合物と次のものとが含まれる。す
なわち（１）エファビレンズ、場合によってはＡＺＴ及び／又は３ＴＣ及び／又
はｄｄＩ及び／又はｄｄＣ、及び場合によってはインディナビルと；（２）ＡＺ
Ｔ及び／又はｄｄＩ及び／又はｄｄＣ及び／又は３ＴＣ、及び場合によってはイ
ンディナビルのいずれかと；（３）ｄ４Ｔ及び３ＴＣ及び／又はＡＺＴ；（４）
ＡＺＴ及び３ＴＣ；及び（５）ＡＺＴ及びｄ４Ｔである。
【００９１】 このような組合わせにおいて、本発明の化合物及びその他の活性剤は、共に又
は別々に投与されてもよい。さらには１つの薬剤の投与は、その他の薬剤の投与
の前、これと同時に、又はこれに続いてであってもよい。これらの組合わせは、
ＨＩＶの感染の広がり及び程度を制限することに対して予期せぬ作用を有するこ
とがある。
【００９２】 エファビレンズは、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−
トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−
オンであり、これはまたＤＭＰ−２６６又はサスティバ（登録商標）（デュポン
社）又はストクリン（登録商標）（メルク社）としても知られている。エファビ
レンズ及びＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としてのその有用性は、米国特許第５，５１
９，０２１号及び対応するＰＣＴ公告出願第ＷＯ９５／２０３８９号に記載され
ている。エファビレンズは、米国特許第５，６３３，４０５号のプロトコルによ
って合成することができる。さらには高度にエナンチオ選択性のアセチリド付加
及び環化配列による鏡像体ベンゾキサジノンの不斉合成は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら
のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５、３６：８９３７−４０
、並びにＰＣＴ公報第ＷＯ９６／３７４５７号に記載されている。
【００９３】 ＡＺＴは、３’−アジド−３’−デオキシチミジンであり、これはまた、ジド
ブジンとしても知られており、バローズ−ウエルカム社から、商品名レトロビル
（ＲＥＴＲＯＶＩＲ）（登録商標）として入手しうる。スタブジンは、２’，３
’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジンであり、これはまた、２’，３’−ジ
ヒドロ−３’−デオキシチミジン及びｄ４Ｔとしても知られており、ブリストル
−マイヤーズ・スクイブ社から商品名ゼリット（ＺＥＲＩＴ）（登録商標）とし
て入手しうる。３ＴＣは、（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキ
シメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン
であり、これはまた、（−）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル
）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン及びラミブジンとしても知ら
れており、グラクソ・ウエルカム社から商品名エピビル（ＥＰＩＶＩＲ）（登録
商標）として入手しうる。ｄｄＣは、２’，３’−ジデオキシシチジンであり、
これはまた、ザルシタビンとしても知られており、ホフマン−ラロシュ社から商
品名ヒビッド（ＨＩＶＩＤ）（登録商標）として入手しうる。ｄｄＩは、２’，
３’−ジデオキシイノシンであり、これはまた、ジダノシンとしても知られてお
り、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社から商品名ビデックス（ＶＩＤＥＸ）
（登録商標）として入手しうる。ｄｄＣ、ｄｄＩ、及びＡＺＴの調製もまた、第
ＥＰＯ ０，４８４，０７１号に記載されている。
【００９４】 インディナビルは、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−
２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−
ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラ
ジニル））−ペンタンアミドであり、米国特許第５，４１３，９９９号に記載さ
れているように調製することができる。インディナビルは一般に、１日３回８０
０ｍｇの投薬量で硫酸塩として投与される。インディナビルは、メルク社から商
品名クリキシバン（ＣＲＩＸＩＶＡＮ）（登録商標）として入手しうる。
【００９５】 化合物Ａは、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ
）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［
ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペ
ラジニル））ペンタンアミドであり、好ましくは硫酸塩として投与される。化合
物Ａは、米国特許第５，６４６，１４８号に記載されているように調製すること
ができる。
【００９６】 リトナビルは、［５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］−１０−
ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチル
エチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメ
チル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸 ５−チアゾリル
メチルエステルであり、これはまた、５−チアゾリルメチル［（ａＳ）−ａ−［
（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−２−［３−［（２−イソプ
ロピル−４−チアゾリル）メチル］−３−メチルウレイド］−３−メチルブチル
アミド］−４−フェニルブチル］フェネチル］カルバメートとしても知られてい
る。これは、アボット社から商品名ノルビル（ＮＯＲＶＩＲ）（登録商標）とし
て入手しうる。リトナビルは、米国特許第５，４８４，８０１号に記載されてい
るように調製することができる。
【００９７】 ネルフィナビルは、［３Ｓ−［２（２Ｓ＊，３Ｓ＊），３ａ，４ａｂ，８ａｂ
］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３
−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ
）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミド モノメタンスルホネートであり
、これはまた、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−Ｎ−第三−ブチル−２−［（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（３，２−クレストアミド）−２−ヒドロキシ−４−（フェニルチ
オ）ブチル］デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド モノメタンスルホ
ネート、及びビラセプト（ＶＩＲＡＣＥＰＴ）（登録商標）としても知られてい
る。これは、アグーロン社から商品として入手しうる。ネルフィナビルは、米国
特許第５，４８４，９２６号に記載されているように調製することができる。
【００９８】 サキナビルは、Ｎ−第三−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキサミドであり、これはまたインビレース（ＩＮＶＩＲＡＳＥ）（登録商
標）としても知られている。サキナビルは、米国特許第５，１９６，４３８号に
開示されている手順に従って調製することができる。インビレース（登録商標）
（サキナビルメシレート）は、ロッシュ・ラボラトリーズ社（Ｒｏｃｈｅ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手しうる。サキナビルは、米国特許第５，１９６
，４３８号に記載されているように調製することができる。
【００９９】 アンプレナビルは、４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニ
ルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドであり、これ
はまた、化合物１６８及び１４１Ｗ９４としても知られている。アンプレナビル
は、米国特許第５，５８５，３９７号に記載されている手順に従って調製するこ
とができるアスパルチルプロテアーゼ阻害剤である。アンプレナビルは、グラク
ソ・ウェルカム社から商品名アジェネラーゼ（ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ）（登録商標
）として入手しうる。アンプレナビルは、米国特許第５，７８３，７０１号に記
載されているように調製することができる。
【０１００】 アバカビルは、（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノー
ルであり、これはまた、１５９２Ｕ８９としても知られている。アバカビルは、
第ＥＰ０４３４４５０号のプロトコルに従って調製することができる。
【０１０１】 本明細書、特にスキーム、及び実施例において用いられている省略形は、次の
とおりである： ＡｃＯＨ＝酢酸 ＡＩＢ＝アミノイソ酪酸 ＢＯＣ又はＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ＝カルボベンズオキシ（あるいはまたベンジルオキシカルボニル） ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄 ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＥ＝ジメトキシエタン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＨＢＴＵ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＬＣ＝液体クロマトグラフィー ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸 ＭＳ＝マススペクトロメトリー ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｐｈ＝フェニル ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフッ化物 ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリル塩化物 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー 本発明の化合物は、容易に入手しうる出発原料、試薬、及び通常の合成手順を
用いて、下記反応スキーム及び実施例、又はこれらの修正例に従って容易に調製
することができる。これらの反応において、これ自体当業者に知られているので
、より詳細にはここに記載されていない変形例を利用することも可能である。さ
らには本発明の化合物のその他の調製方法は、下記反応スキーム及び実施例に鑑
みて、当業者には容易に明らかになるであろう。ほかの指摘がなければ、すべて
の変数は前記のものと同じである。
【０１０２】 本発明の化合物の調製は、下記スキーム１〜６に示されているように、連続的
又は集中的（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成経路において実施することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに従って調製することができる。ここにおいて
、化合物１は、Ｄｏｒｓｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７：３４
４３−３４５１、及びまた米国特許第５，４１３，９９９号に記載されている文
献の手順によって容易に調製される。化合物１から酸２への酸化は、当業者に知
られているいくつかの方法によって実施することができる。この方法には、酢酸
中、三酸化クロムでの酸化が含まれる。例えば３のようなアミンとの化合物２の
アミドカップリングは典型的には、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の試薬
、例えばＥＤＣ及びＨＯＢＴを用いてカルボジイミド方法によって実施される。
アミド又はペプチド結合のその他の形成方法は、酸塩化物、アジド、混合酸無水
物、又は活性エステルによる合成経路を含むが、これに限定されるわけではない
。ついで化合物４は、水性水酸化リチウムで加水分解され、結果として生じたヒ
ドロキシ酸５は便利には、不活性溶媒中のイミダゾールの存在下にｔ−ブチルジ
メチルシリル塩化物との反応によって、あるいはこれも不活性溶媒、例えばジク
ロロメタン中のシリルトリフレート及びジイソプロピルエチルアミンとの反応に
よって、標準的シリル保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルで保護される。
シリルエステルの穏やかな水性加水分解は、保護されたヒドロキシ酸６を生じる
が、ついでこれを、前記のような標準的アミドカップリング反応を用いてＮＨ２ Ｒ５とカップリングして、化合物７を生成する。保護基は、フッ化物で除去し、
化合物８に達する。
【０１０３】 スキーム２に示されているように、式（ＩＩ）の本発明の化合物は、化合物１
０を生成するための酸２とのアミドカップリング反応において、３の代わりに適
切なアミン９と代えて、スキーム１に従って調製することができ、ついでこれは
所望の化合物１１まで続行される。
【０１０４】
【化７】
【０１０５】
【化８】
【０１０６】 中間体化合物３は、１３を生成するための、スキーム３に示されている既知の
アミドカップリング手順を用いて、適切に保護されたアミノ酸例えば１２を、ア
ミンＮＨＲ６Ｒ７にカップリングすることによって生成することができる。つい
で保護基の除去によって３を生じるが、これはアミドカップリングにすぐに用い
ることができる。所望の保護されたアミノ酸誘導体は、多くの場合、商品として
入手することができるが、この場合、保護基Ｌは例えばＢＯＣ又はＣＢＺ基であ
る。その他の適切に保護された天然及び非天然アミノ酸は、当業者によく知られ
ている従来の方法を含む文献の方法によって調製することができる。これらの方
法には、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ
Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，１７，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９；及びＷｉｌｌｉａｍｓ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉ
ｃａ Ａｃｔａ １９９２、２５：１１−２５が含まれる。
【０１０７】 Ｂｏｃ保護基は、強酸、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はメタ
ノール中のＨＣｌでの処理によって除去することができる。ＣＢＺ基は、アルコ
ール溶媒、例えばメタノール又はエタノール中において、水素雰囲気下パラジウ
ム触媒での水素化分解によって容易に除去される。保護基の除去はまた、この技
術で知られているいくつかの方法によって実施することもできる。例えばＧｒｅ
ｅｎｅの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
，１９９１に記載されているものである。
【０１０８】
【化９】
【０１０９】 既知のアミノ酸の化学的修飾によって、スキーム４における例えば４−ヒドロ
キシプロリンのように、酸２へのカップリング用のもう１つのアミン源を生じる
。前記のように４−ヒドロキシプロリンへのＮＨＲ６Ｒ７のアミドカップリング
は、１５を生じる。クロロ及びフルオロ化合物は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、４：１３６５−１３７７
に報告されているように、ＣＣｌ４／ＰＰｈ３又はＤＡＳＴでの１５の処理によ
って入手しうる。ついでＢＯＣ保護基の酸除去は、１７を生じるが、これはスキ
ーム１に記載されている合成経路に従って目的の化合物に合成することができる
。
【０１１０】
【化１０】
【０１１１】 式ＮＨ２Ｒ５の中間体は、文献に開示されている手順によって容易に調製する
ことができる。これらの手順には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
１９９１、３２：７１１−７１４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
１９９５、３６：３９９３−３９９６、及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８、９
３８−９６１に見られるものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１１２】 本発明の化合物への連続合成経路は、スキーム５に示されている。アミノ酸ア
リルエステルは、スキーム１において前記されているように標準的アミドカップ
リング化学を用いて、酸２にカップリングすることができる。アリル基の除去は
、ジメチルバルビツル酸の存在下にパラジウム触媒を用いて実施され、結果とし
て生じた酸２０を、ついでＮＨＲ６Ｒ７とカップリングして、ラクトン４を生じ
うる。
【０１１３】
【化１１】
【０１１４】 本発明の中間体１のもう１つの調製方法は、スキーム６に示されている。化合
物２１は、既知の手順に従って調製することができる。この手順には、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５、３６：２１９５−２１９８に記載
されているものが含まれる。２１のヨードラクトン化によって２２を生じるが、
これはついで、銀トリフルオロ酢酸塩での処理、ついでメタノール中炭酸ナトリ
ウムでの塩基加水分解によって１に転換される。ついで化合物１は、スキーム１
に示されているように、目的の化合物に合成される。
【０１１５】
【化１２】
【０１１６】 下記実施例は、本発明及びその実施を例証するためにのみ用いられている。こ
れらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものとして考えられるべきで
はない。
【０１１７】 実施例１ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミ
ド
【０１１８】
【化１３】
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】 ５ｍＬのアセトン中の、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、３４４３の
ように調製された中間体ラクトンアルコール（１５０ｍｇ、０．７２７ミリモル
）溶液に、０．５０ｍＬのジョーンズ試薬（ＣｒＯ３から調製されたもの（２６
．７２ｇ、２６２ミリモル））、硫酸（２３ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）を添
加した。結果として生じたさび色の混合物を、室温で攪拌した。５時間後、出発
原料は、ＴＬＣによって証明されたように消費された。エチルアルコール（５ｍ
Ｌ）を添加し、結果として生じたライトブルーの反応混合物を、酢酸エチル（２
０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、透明油として掲題化合物が
生じた。この粗生成物は、さらなる精製を行なわずに用いられた。
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
【化１６】
【０１２３】 ２２ｍＬのｐ−ジオキサン中の、Ｌ−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−
カルボン酸（２．０ｇ、１２．４ミリモル）の懸濁液に、１２．４ｍＬの１Ｎ
ＮａＯＨを添加した。１０分後、ジ−第三−ブチルジカーボネート（２．９７ｇ
、１３．６４ミリモル）を添加し、結果として生じた混合物を、室温で一晩攪拌
した。約２０時間後、反応混合物を、真空で半分の容積まで濃縮し、ついで５０
ｍＬの酢酸エチルで希釈した。反応混合物のｐＨは、水性硫酸水素ナトリウムを
一滴ずつ添加することによってｐＨ２に調節し、この生成物を酢酸エチル（５０
ｍＬ×４）で抽出した。有機層を1つに合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、白色固体として掲題化合物を生
じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との混
合物）：
【０１２４】
【化１７】
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】 ０℃で１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の、工程Ｂで調製された中間体（３．
２４ｇ、１２．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４８
ｍＬ、３７．２ミリモル）、及び２−メチルベンジルアミン（１．８ｍＬ、１４
．８８ミリモル）の溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスフェート（６．０６ｇ、１３．０２ミリモル）を添加した。この
混合物を室温まで温めておき、反応の進行をＴＬＣによって監視した。４時間後
、反応を１０％クエン酸水溶液で停止し、ついで５０ｍＬのジクロロメタンで希
釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗反応混合物を、溶離剤とし
て１：３酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０１２７】
【化１９】
【０１２８】
【化２０】
【０１２９】 工程Ｃで調製された中間体（４．２０ｇ、１１．５ミリモル）を、１０ｍＬの
３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）中に溶解した。反応混合物
を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。４時間後、反応混合物を、６
０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、白色固体として掲
題化合物が生じた。この生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｅにおいて用
いられた。
【０１３０】
【化２１】
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】 ０℃で２．５ｍＬのジクロロメタン中の、工程Ａで調製された中間体（１５４
ｍｇ、０．７２ミリモル）、工程Ｄで調製された中間体（１９０ｍｇ、０．７２
ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ、１．１１ミ
リモル）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（２０８ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加した。混合物を室温
まで温めておき、反応の進行をＴＬＣによって監視した。２０時間後、粗反応混
合物を、溶離液として１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いて、分取ＴＬＣによっ
て精製すると、白色固体として掲題化合物が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．５５／０．４５比混合物）：
【０１３３】
【化２３】
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】 ３ｍＬのｐ−ジオキサン中の、工程Ｅで調製された中間体（９０ｍｇ、０．１
９ミリモル）の溶液に、２ｍＬの蒸留水中の水酸化リチウム一水和物（９．０ｍ
ｇ、０．２１ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で攪拌し、反応の進行
をＴＬＣで監視した。１時間後、反応混合物を真空で濃縮した。生成物を、トル
エン（１０ｍＬ×３）で共沸させ、高真空下乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４ｍＬ）を添加し、ついでイミダゾール（１９６ｍｇ、２．８８ミリモ
ル）及び第三−ブチルジメチルシリル塩化物（２３０ｍｇ、１．５０ミリモル）
を添加した。結果として生じた溶液を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによっ
て監視した。２時間後、反応混合物を、ｐＨ＝７緩衝溶液中に注ぎ入れ、生成物
を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、油として掲題化合物が生じた。この粗生
成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｇにおいて用いられた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ ＋ ＋１）(ＥＩ)５９９。
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】 ０℃で２ｍＬの無水ジクロロメタン中の、工程Ｆで調製された中間体（１１５
ｍｇ、０．１９ミリモル）、工程Ｌで調製されたシス−アミノクロマノール（３
６ｍｇ、０．２２ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍ
ｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加した。
反応混合物を室温まで温めておき、反応の進行をＴＬＣによって監視した。２０
時間後、粗反応混合物を、溶離液として４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、
分取ＴＬＣによって精製すると、固体としての掲題化合物が生じた。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．５５／０．４５
比混合物）：
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】 工程Ｈ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−
２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，
５−ジメチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカル
ボキサミド ４ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、工程Ｇで得られた中間体（７０ｍｇ、
０．０９３ミリモル）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（９３μｌ、
０．１０ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を
室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。２時間後、出発原料は消
費され、反応混合物を濃縮して、溶離液として９６／４ジクロロメタン／メタノ
ールを用いて、分取ＴＬＣによって精製すると、白色固体として掲題化合物が生
じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０
．６／０．４比混合物）：
【０１４０】
【化２７】
【０１４１】
【化２８】
【０１４２】 ０℃で４００ｍＬのジクロロメタン中の、４−クロマノン（１０ｇ、６７．４
９ミリモル）の溶液に、臭素（４．４５ｍＬ、８６．３９ミリモル）をゆっくり
と一滴ずつ添加した。反応をＴＬＣによって監視した。半時間後、反応混合物を
塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果として生じた生成物を、ＨＯＡｃ
（１００ｍＬ）中に溶解し、亜硫酸ナトリウム（８ｇ）を添加した。反応混合物
を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。４８時間後、反応混合
物を水中に注ぎ入れ、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空で濃縮すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０１４３】
【化２９】
【０１４４】
【化３０】
【０１４５】 メタノール（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロマノン（２ｇ、８．８１ミ
リモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１０．５７ミリモル）
を添加した。反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣで監視した。２時間後、溶媒を真空
で除去し、ついで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた溶液を
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、
白色固体として掲題化合物が生じた。
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
【化３２】
【０１４８】 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロマノール（２ｇ、８．
７２ミリモル）の溶液に、濃硫酸（１ｍＬ、１７．４７ミリモル）を添加した。
反応混合物を、４５℃〜５０℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。つ
いで水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流した。５時間後、反応混
合物を室温まで冷ました。反応混合物のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液
の一滴ずつの添加によってｐＨ１２〜１３に調節した。生成物を、テトラヒドロ
フランで３回抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、真空で濃縮すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０１４９】
【化３３】
【０１５０】
【化３４】
【０１５１】 エタノール（４−アミノ−３−クロマノール１グラムあたり３５ｍＬ）中のラ
セミ体 ４−アミノ−３−クロマノールの懸濁液に、１．０当量の（Ｓ）−（＋
）マンデル酸を添加した。この懸濁液を、均質溶液が形成されるまで７０℃まで
加熱した。この溶液を室温まで冷ますと、白色結晶が形成された。濾過後、この
白色結晶を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解し、溶解された生成物を、酢酸
エチルで３回抽出した。1つに合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮すると、白色固体として掲題化合物が生じた。この化合
物の純度は、ｐＨ１．０過塩素酸溶液で溶離されたクラウンパック（Ｃｒｏｗｎ
ｐａｋ）ＣＲ＋カラムでのキラルＨＰＬＣによって確かめた。
【０１５２】
【化３５】
【０１５３】 実施例２ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサ
ミド
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】
【化３７】
【０１５６】 ０℃で３０ｍＬの無水ジクロロメタン中の、Ｌ−５，５−ジメチル−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２４ミリモル）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．２４ミリモル）、及び２，２，２−トリフル
オロエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．８６ミリモル）の溶液に、１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（
３５０ｍｇ、１．８６ミリモル）を添加した。ＥＤＣを添加した時、直ちに白色
沈殿物が形成された。反応物を室温まで温めておき、反応の進行をＴＬＣによっ
て監視した。２時間後、溶媒を真空で除去した。粗反応混合物を、溶離液として
１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製すると、白色結晶固体として掲題化合物が生じた。
【０１５７】
【化３８】
【０１５８】
【化３９】
【０１５９】 掲題化合物は、実施例１、工程Ａのように調製された中間体（１６８ｍｇ、０
．７６ミリモル）及び工程Ａで調製された中間体（１８４ｍｇ、０．１７６ミリ
モル）を用いて、実施例１、工程Ｅに記載された手順に従って得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．６／０．４
比混合物）：
【０１６０】
【化４０】
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】 掲題化合物は、この実施例における工程Ｂで調製された中間体（１０７ｍｇ、
０．２４ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って
得られた。粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｄにおいて用いられた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５７７。
【０１６３】
【化４２】
【０１６４】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（１３８ｍｇ、０．２
４ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｇに記載された手順に従って得られ
た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）７２４。
【０１６５】 工程Ｅ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−
２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，
５−ジメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカ
ルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（６２ｍｇ、０．０８
５ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
５５／０．４５比混合物）：
【０１６６】
【化４３】
【０１６７】 実施例３ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−［（２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０１６８】
【化４４】
【０１６９】
【化４５】
【０１７０】 ０℃で２ｍＬの無水ジクロロメタン中の、実施例１、工程Ｆのように調製され
た中間体（１４１ｍｇ、０．２３ミリモル）、シス−アミノインダノール（３９
ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、
０．３５ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５０
ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加した
。反応混合物を室温まで加熱し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。２時間
後、粗反応混合物を、溶離液として１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いて、分取
ＴＬＣによって精製すると、白色固体として掲題化合物が生じた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．５５／０．４５比
混合物）：
【０１７１】
【化４６】
【０１７２】 工程Ｂ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサ
ミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（４５ｍｇ、０．０６
１ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
６／０．４比混合物）：
【０１７３】
【化４７】
【０１７４】 実施例４ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０１７５】
【化４８】
【０１７６】
【化４９】
【０１７７】 掲題化合物は、実施例２、工程Ｃのように調製された中間体（１３８ｍｇ、０
．２４ミリモル）から出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得
られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との
０．６／０．４比混合物）：
【０１７８】
【化５０】
【０１７９】 工程Ｂ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサ
ミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（５５ｍｇ、０．０７
８ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
６／０．４比混合物）：
【０１８０】
【化５１】
【０１８１】 実施例５ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】
【化５３】
【０１８４】 掲題化合物は、第三−ブチルアミン（４．０ｍＬ、３８ミリモル）及びＬ−５
，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１．５５ｇ、９．６ミリモル
）から出発して、実施例２、工程Ａに記載された手順に従って得られた。
【０１８５】
【化５４】
【０１８６】
【化５５】
【０１８７】 ０℃で４ｍＬの無水ジクロロメタン中の、工程Ａで調製された中間体（２５０
ｍｇ、１．２ミリモル）、実施例１、工程Ａのように調製された中間体（５００
ｍｇ、２．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、
１．２ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３１５
ｍｇ、２．３ミリモル）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４０ｍｇ、２．３ミリモル）を添加した。
反応混合物を室温まで加温し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。２２時間
後、粗反応混合物を、溶離液として１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色結晶性固
体として掲題化合物が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転
異性体Ｒ１とＲ２との混合物）：
【０１８８】
【化５６】
【０１８９】
【化５７】
【０１９０】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｂで調製された中間体（３２０ｍｇ、０．７
７ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って得られ
た。粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｄにおいて用いられた。ＬＣ−
ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５５１。
【０１９１】
【化５８】
【０１９２】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（２１０ｍｇ、０．３
９ミリモル）及びシス−アミノクロマノール（７５ｍｇ、０．４５ミリモル）か
ら出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られた。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体１：１比混合物）：
【０１９３】
【化５９】
【０１９４】 工程Ｅ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−
２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，
５−ジメチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサ
ミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（８０ｍｇ、０．１１
ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られた
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体１：１比混合物）：
【０１９５】
【化６０】
【０１９６】 実施例６ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０１９７】
【化６１】
【０１９８】
【化６２】
【０１９９】 掲題化合物は、実施例５、工程Ｃのように調製された中間体（２１０ｍｇ、０
．３９ミリモル）から出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得
られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との
１：１比混合物）：
【０２００】
【化６３】
【０２０１】 工程Ｂ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（２００ｍｇ、０．２
９ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体１：１比混合物）：
【０２０２】
【化６４】
【０２０３】 実施例７ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−メチ
ル−２−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１，５
−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ−［（
２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０２０４】
【化６５】
【０２０５】
【化６６】
【０２０６】 ０℃で２ｍＬの無水ジクロロメタン中の、実施例１、工程Ｆのように調製され
た中間体（１４６ｍｇ、０．２４ミリモル）、２−アミノ−３−メチルシクロヘ
キサノール（３４ｍｇ、０．３０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（６３μＬ、０．３６ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（５０ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．３７ミリ
モル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、反応の進行をＴＬＣによって
監視した。４時間後、粗反応混合物を、溶離液として１：１酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いて、分取ＴＬＣによって精製すると、白色固体として掲題化合物が生じ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
６５／０．３５混合物）：
【０２０７】
【化６７】
【０２０８】 工程Ｂ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−
５−メチル−２−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシ
−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−
Ｎ−［（２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド 掲題化合物は、工程Ａで調製された中間体（３２ｍｇ、０．０４６ミリモル）
から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られた。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．６５／０．３
５混合物）：
【０２０９】
【化６８】
【０２１０】 実施例８ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０２１１】
【化６９】
【０２１２】
【化７０】
【０２１３】 掲題化合物は、フェネチルアミン（３．５ｍＬ、２７．９ミリモル）及びＬ−
５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１．１１ｇ、６．８ミリモ
ル）から出発して、実施例２、工程Ａに記載された手順に従って得られた。
【０２１４】
【化７１】
【０２１５】
【化７２】
【０２１６】 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（１４５ｍｇ、０．５
５ミリモル）及び実施例１、工程Ａのように調製された中間体（１８０ｍｇ、０
．８２ミリモル）から出発して、実施例５、工程Ｂに記載された手順に従って得
られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体１：１比混合物
）：
【０２１７】
【化７３】
【０２１８】
【化７４】
【０２１９】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｂで調製された中間体（８０ｍｇ、０．１７
１ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って得られ
た。粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｄにおいて用いられた。ＬＣ−
ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５９９。
【０２２０】
【化７５】
【０２２１】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（１００ｍｇ、０．１
６７ミリモル）及びシス−アミノクロマノール（３１ｍｇ、０．１９ミリモル）
から出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られた。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体１：１比混合物）：
【０２２２】
【化７６】
【０２２３】 工程Ｅ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−
２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，
５−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（９６ｍｇ、０．１３
ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られた
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体１：１比混合物）：
【０２２４】
【化７７】
【０２２５】 実施例９ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０２２６】
【化７８】
【０２２７】
【化７９】
【０２２８】 掲題化合物は、４−（アミノメチル）ピリジン（１．２９ｍＬ、１２．７ミリモ
ル）及びＬ−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５１０ｍｇ、
３．２ミリモル）から出発して、実施例２、工程Ａに記載された手順に従って得
られた。
【０２２９】
【化８０】
【０２３０】
【化８１】
【０２３１】 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（２５２ｍｇ、１．０
ミリモル）及び実施例１、工程Ａのように調製された中間体（３３１ｍｇ、１．
５ミリモル）から出発して、実施例５、工程Ｂに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
６／０．４比混合物）：
【０２３２】
【化８２】
【０２３３】
【化８３】
【０２３４】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｂで調製された中間体（１７６ｍｇ、０．３
９ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って得られ
た。粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｄにおいて用いられた。ＬＣ−
ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５８６。
【０２３５】
【化８４】
【０２３６】 ８５％の純度の掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（１１
２ｍｇ、０．１９ミリモル）及びシス−アミノクロマノール（３５ｍｇ、０．２
１ミリモル）から出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
６／０．４比混合物）：
【０２３７】
【化８５】
【０２３８】 工程Ｅ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−
２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，
５−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミ
ド
【０２３９】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（７０ｍｇ、０．０９
６ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
７５／０．２５比混合物）：
【０２４０】
【化８６】
【０２４１】 実施例１０ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
−（３−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０２４２】
【化８７】
【０２４３】
【化８８】
【０２４４】 掲題化合物は、３−（アミノメチル）ピリジン（１．３０ｍＬ、１２．８ミリ
モル）及びＬ−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５２０ｍｇ
、３．２ミリモル）から出発して、実施例２、工程Ａに記載された手順に従って
得られた。
【０２４５】
【化８９】
【０２４６】
【化９０】
【０２４７】 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（２６０ｍｇ、１．０
ミリモル）及び実施例１、工程Ａのように調製された中間体（３４０ｍｇ、１．
５ミリモル）から出発して、実施例５、工程Ｂに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
６／０．４比混合物）：
【０２４８】
【化９１】
【０２４９】
【化９２】
【０２５０】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｂで調製された中間体（１９１ｍｇ、０．４
２ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って得られ
た。粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｄにおいて用いられた。ＬＣ−
ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５８６。
【０２５１】
【化９３】
【０２５２】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（２４７ｍｇ、０．４
２ミリモル）及びシス−アミノインダノール（３９ｍｇ、０．２６ミリモル）か
ら出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られた。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．６／０．４比混
合物）：
【０２５３】
【化９４】
【０２５４】 工程Ｅ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（９５ｍｇ、０．１３
ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られた
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．６
／０．４比混合物）：
【０２５５】
【化９５】
【０２５６】 実施例１１ （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−
メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド
【０２５７】
【化９６】
【０２５８】
【化９７】
【０２５９】 掲題化合物は、２−メチルベンジルアミン（１．７３ｍＬ、１３．９ミリモル
）及びＮ−（第三−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２．５０ｇ、１１．
６ミリモル）から出発して、実施例２、工程Ａに記載された手順に従って得られ
た。
【０２６０】
【化９８】
【０２６１】
【化９９】
【０２６２】 掲題化合物は、この実施例の工程Ａで調製された中間体（２．７０ｇ、８．５
ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｄに記載された手順に従って得られた
。この生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｃにおいて用いられた。
【０２６３】
【化１００】
【０２６４】
【化１０１】
【０２６５】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｂで調製された中間体（２６８ｍｇ、１．２
ミリモル）及び実施例１、工程Ａのように調製された中間体（２７８ｍｇ、１．
３ミリモル）から出発して、実施例５、工程Ｂに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
８／０．２比混合物）：
【０２６６】
【化１０２】
【０２６７】
【化１０３】
【０２６８】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（１１０ｍｇ、０．２
６ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って得られ
た。この粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｅにおいて用いられた。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５５３。
【０２６９】
【化１０４】
【０２７０】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（７２ｍｇ、０．１３
ミリモル）及びシス−アミノクロマノール（２３ｍｇ、０．１４ミリモル）から
出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．８／０．２比混合
物）：
【０２７１】
【化１０５】
【０２７２】 工程Ｆ：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−
２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−
［（２−メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｅで調製された中間体（４０ｍｇ、０．０５
７ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
８／０．２比混合物）：
【０２７３】
【化１０６】
【０２７４】 実施例１２ （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロ
−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１
，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−メチルフェ
ニル）メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド
【０２７５】
【化１０７】
【０２７６】
【化１０８】
【０２７７】 掲題化合物は、実施例１１、工程Ｄで調製された中間体（７２ｍｇ、０．１３
ミリモル）及びシス−アミノインダノール（２４ｍｇ、０．１６ミリモル）から
出発して、実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．８／０．２比混合
物）：
【０２７８】
【化１０９】
【０２７９】 工程Ｂ：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−
メチルフェニル）メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｅで調製された中間体（４０ｍｇ、０．０５
７ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
７／０．３比混合物）：
【０２８０】
【化１１０】
【０２８１】 実施例１３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロ
キシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−メ
チルフェニル）メチル］−４−クロロ−２−ピロリジンカルボキサミド
【０２８２】
【化１１１】
【０２８３】
【化１１２】
【０２８４】 掲題化合物は、２−メチルベンジルアミン（０．７３ｍＬ、６．０８ミリモル
）及びＮ−（第三−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン（１．２８ｇ、５．５３ミリモル）から出発して、実施例２、工程Ａに記載さ
れた手順に従って得られた。
【０２８５】
【化１１３】
【０２８６】
【化１１４】
【０２８７】 工程Ａで調製された中間体（１．８０ｇ、５．４ミリモル）及びトリフェニル
ホスフィン（２．３ｇ、８．８ミリモル）の溶液を、四塩化炭素（７０ｍＬ）中
で１０時間還流させた。不溶物質を濾過によって除去し、エチルエーテル（５０
ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空で濃縮し、粗反応混合物を、溶離液として１：
１酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０２８８】
【化１１５】
【０２８９】
【化１１６】
【０２９０】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｂで調製された中間体（１．１５ｇ、３．３
ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｄに記載された手順に従って得られた
。この生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｄにおいて用いられた。
【０２９１】
【化１１７】
【０２９２】
【化１１８】
【０２９３】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｃで調製された中間体（３４５ｍｇ、１．４
ミリモル）及び実施例１、工程Ａのように調製された中間体（３８０ｍｇ、１．
７ミリモル）から出発して、実施例５、工程Ｂに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
８／０．２比混合物）：
【０２９４】
【化１１９】
【０２９５】
【化１２０】
【０２９６】 掲題化合物は、この実施例の工程Ｄで調製された中間体（３０７ｍｇ、０．６
８ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｆに記載された手順に従って得られ
た。この粗生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｆにおいて用いられた。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）５８７。
【０２９７】
【化１２１】
【０２９８】 掲題化合物は、工程Ｅで調製された中間体（１３０ｍｇ、０．２２ミリモル）
及びシス−アミノインダノール（４０ｍｇ、０．２７ミリモル）から出発して、
実施例３、工程Ａに記載された手順に従って得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ 、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．９／０．１比混合物）：
【０２９９】
【化１２２】
【０３００】 工程Ｇ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−
２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２
−ヒドロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［
（２−メチルフェニル）メチル］−４−クロロ−２−ピロリジンカルボキサミド 掲題化合物は、この実施例の工程Ｅで調製された中間体（４０ｍｇ、０．０５
７ミリモル）から出発して、実施例１、工程Ｈに記載された手順に従って得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体Ｒ１とＲ２との０．
７／０．３比混合物）：
【０３０１】
【化１２３】
【０３０２】 実施例１４ （αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］アミ
ノ］−２−オキソエチル］ベンゼンペンタンアミド
【０３０３】
【化１２４】
【０３０４】
【化１２５】
【０３０５】 １０ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ ＡＩＢ酸（２．０ｇ、９．８４ミリモ
ル）の溶液に、２−メチルベンジルアミン（１．４６ｍＬ、１１．８１ミリモル
）、ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、０．９８ミリモル）、及びジイソプ
ロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ、１０．８２ミリモル）を添加した。１−［
３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０
７ｍｇ、１０．８２ミリモル）を添加し、反応物を室温で窒素下１８時間攪拌し
た。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有
機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、４
０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精
製すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０３０６】
【化１２６】
【０３０７】
【化１２７】
【０３０８】 工程Ａで調製された中間体（１．６ｇ、５．２９ミリモル）を、１０ｍＬの３０
％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）中に溶解した。反応混合物を室
温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。４時間後、反応混合物を、
１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空で濃縮すると
、白色固体が生じた。この生成物は、さらなる精製を行なわずに工程Ｃにおいて
用いられた。
【０３０９】
【化１２８】
【０３１０】
【化１２９】
【０３１１】 １ｍＬのジクロロメタン中の、工程Ｂで調製された中間体（１５６ｍｇ、０．
７５ミリモル）、実施例１、工程Ａで調製された中間体（２００ｍｇ、０．９ミ
リモル）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１７ｍｇ、１
．１３ミリモル）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。反応
混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、４０％酢酸エチル−
ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、無色油
として所望の生成物が生じた。
【０３１２】
【化１３０】
【０３１３】
【化１３１】
【０３１４】 ２ｍＬのｐ−ジオキサン中の、工程Ｃで調製された中間体（１２２ｍｇ、０．
２９ミリモル）の溶液に、２ｍＬの蒸留水中の水酸化リチウム一水和物（１４ｍ
ｇ、０．３３ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で攪拌し、反応の進行
をＴＬＣで監視した。１．５時間後、反応混合物を真空で濃縮した。生成物をト
ルエン（３×１０ｍＬ）で共沸させ、高真空下に乾燥した。白色固体が得られた
。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を添加し、ついでイミダゾール（３
０４ｍｇ、４．４７ミリモル）及び第三−ブチルジメチルシリル塩化物（３６０
ｍｇ、２．３８ミリモル）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２４時間
攪拌した。反応混合物を、ｐＨ＝７緩衝溶液の中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチ
ル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空で濃縮させると、油状物として掲題化合物が生じた。粗生成物は、
さらなる精製を行なわずに次工程において用いられた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）
（ＥＩ）５４１．６。
【０３１５】
【化１３２】
【０３１６】 ２ｍＬのジクロロメタン中の、工程Ｄで調製された中間体（１７７ｍｇ、０．
２９ミリモル）、シス−アミノクロマノール（５９ｍｇ、０．３５ミリモル）、
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液
に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（８６ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌し
た。反応物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、４０％酢酸エチル−
ヘキサンで精製すると、回転異性体の１：１混合物として掲題化合物が生じた。
【０３１７】
【化１３３】
【０３１８】 工程Ｆ：（αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α−
ヒドロキシ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−［［（２−メチルフェニル）メチル
］アミノ］−２−オキソエチル］ベンゼンペンタンアミド ２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、工程Ｅで得られた中間体（９３ｍｇ、
０．１３ミリモル）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４９μＬ、
０．１４ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を
室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。３０分後、出発原料が消費され
、反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を、８０％酢酸エチル−ヘキサンを用い
てフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として掲題化合
物が生じた。
【０３１９】
【化１３４】
【０３２０】 実施例１５ （αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α−ヒドロ
キシ−Ｎ−［１−［［［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］
シクロペンチル］ベンゼンペンタンアミド
【０３２１】
【化１３５】
【０３２２】
【化１３６】
【０３２３】 ４０３ｍＬのｐ−ジオキサン中の１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸
（５ｇ、０．０４モル）の溶液に、４３．４ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
添加した。１０分後、ジ−第三−ブチルジカーボネート（１０．４ｇ、０．０４
４モル）を添加し、結果として生じた混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応
混合物をその半分の容積まで濃縮し、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し
た。反応混合物のｐＨは、硫酸水素ナトリウム水溶液の一滴ずつの添加によって
ｐＨ２に調節した。生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を
１つに合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮す
ると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０３２４】
【化１３７】
【０３２５】
【化１３８】
【０３２６】 １０ｍＬのジクロロメタン中の、工程Ａから得られた中間体（１．０ｇ、４．
３６ミリモル）の溶液に、２−メチルベンジルアミン（０．６５ｍＬ、５．２３
ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ、０．４３ミリモル）、及びジ
イソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５４ミリモル）を添加した。１
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１
．２５ｇ、６．５４ミリモル）を添加し、反応物を室温で窒素下１８時間攪拌し
た。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、
飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインの溶液で連続的に洗浄した。有機層を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、４０％酢酸エ
チル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、
白色固体として掲題化合物が生じた。
【０３２７】
【化１３９】
【０３２８】
【化１４０】
【０３２９】 掲題化合物を、実施例１４、工程Ｂに記載されている手順に従って調製した。
【０３３０】
【化１４１】
【０３３１】
【化１４２】
【０３３２】 ２ｍＬのジクロロメタン中の、工程Ｃで調製された中間体（１８０ｍｇ、０．
７７ミリモル）、実施例１、工程Ａで調製された中間体（２０５ｍｇ、０．９３
ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５８ｍｇ、
１．１６ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ、０．
９３ミリモル）を添加した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１
，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５３ｍ
ｇ、０．９３ミリモル）を添加し、結果として生じた反応混合物を室温で２０時
間攪拌した。反応物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸
溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、４０％酢
酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する
と、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０３３３】
【化１４３】
【０３３４】
【化１４４】
【０３３５】 ２ｍＬのｐ−ジオキサン中の、工程Ｄで調製された中間体（１０４ｍｇ、０．
２４ミリモル）の溶液に、２ｍＬの蒸留水中の水酸化リチウム一水和物の溶液を
添加した。混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。１．５時間
後、反応混合物を真空で濃縮した。生成物をトルエン（３×１０ｍＬ）で共沸さ
せ、高真空下に乾燥した。白色固体が得られた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ｍＬ）を添加し、ついでイミダゾール（２４４ｍｇ、３．５８ミリモル）及
び第三−ブチルジメチルシリル塩化物（２８８ｍｇ、１．９１ミリモル）を添加
した。結果として生じた溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をｐＨ＝
７緩衝溶液の中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。
有機層を１つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、油状
物として掲題化合物（１３５ｍｇ、０．２４ミリモル）が生じた。粗生成物は、
さらなる精製を行なわずに次工程で用いられた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ
）５６７．９。
【０３３６】
【化１４５】
【０３３７】 ２ｍＬのジクロロメタン中の、工程Ｅで調製された中間体（１３５ｍｇ、０．
２４ミリモル）、シス−アミノクロマノール（４７ｍｇ、０．２９ミリモル）、
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液
に、ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ、０．３６ミリモル）を添加した。
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０．２６ミリモル）を添
加し、結果として生じた反応物を室温で５時間攪拌した。反応物を、ジクロロメ
タン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び
ブラインで連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空で濃縮した。粗物質を、４０％酢酸エチル−ヘキサンで精製すると、掲題
化合物が生じた。
【０３３８】
【化１４６】
【０３３９】 工程Ｇ：（αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α
−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［［［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ］カル
ボニル］シクロペンチル］ベンゼンペンタンアミド ２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、工程Ｆで得られた中間体（９４ｍｇ、
０．１３ミリモル）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４４μＬ、
０．１４ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を
室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。２時間後、出発原料が消費され
、反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を、８０％酢酸エチル−ヘキサンを用い
て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、掲題化合物が生じた。
【０３４０】
【化１４７】
【０３４１】 実施例１６ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド
【０３４２】
【化１４８】
【０３４３】
【化１４９】
【０３４４】 ２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の（２Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｂｏｃ
）プロリン（８８ｍｇ、０．３６ミリモル）（この化合物の合成については、Ｌ
ｕｂｅｌｌ、Ｗ．Ｄ．，Ｓｈａｒｍａ、Ｒ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１、２
０２、１９９６参照）の溶液に、２，６−ジメチルベンジルアミン（７５ｍｇ、
０．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８９μＬ、１
．０８ミリモル）を添加した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘ
キサフルオロホスフェート（２０２ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、反応物
を室温で窒素下３時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で
希釈し、１Ｎ塩酸、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機
層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、３０
％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製
すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０３４５】
【化１５０】
【０３４６】
【化１５１】
【０３４７】 工程Ａで調製された中間体（１１８ｍｇ、０．３２ミリモル）を、ジクロロメ
タン（５ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホン酸（２５０μＬ）を添加し、反応
物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈
し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空で濃縮すると、無色油状物が生じた。これは、さらなる精製
を行なわずに次工程で用いられた。
【０３４８】
【化１５２】
【０３４９】 １ｍＬの１：１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン混合物中の、
工程Ｂで調製された中間体（７０ｍｇ、０．２７ミリモル）、実施例１、工程Ａ
で調製された中間体（１１８ｍｇ、０．５４ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール（７３ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液に、ベンゾ
トリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（２８０ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、
１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、５０％酢酸エチル
−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、白色
固体として掲題化合物が生じた。
【０３５０】
【化１５３】
【０３５１】
【化１５４】
【０３５２】 ５００μＬのｐ−ジオキサン中の、工程Ｃで調製された中間体（１００ｍｇ、
０．２２ミリモル）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２５０μＬ）の溶液を添加
した。反応物を室温で１時間激しく攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生
成物をトルエン（４×１０ｍＬ）で共沸させ、高真空下に乾燥した。白色固体が
得られた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、ついでイミダゾ
ール（２２１ｍｇ、３．２４ミリモル）及び第三−ブチルジメチルシリル塩化物
（１６３ｍｇ、１．０８ミリモル）を添加した。結果として生じた溶液を、室温
で２時間攪拌した。反応混合物をｐＨ＝７緩衝溶液の中に注ぎ入れ、生成物を酢
酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空で濃縮すると、油状物として掲題化合物が生じた。この物質
は、さらなる精製を行なわずに次工程で用いられた。
【０３５３】
【化１５５】
【０３５４】 ５００μＬの１：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン中の、
工程Ｄで調製された中間体（１３０ｍｇ、０．２２ミリモル）、シス−アミノク
ロマノール（４３ｍｇ、０．２６ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ
トリアゾール（３６ｍｇ、０．２６ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（４５μｌ、０．２６ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１
−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ
ート（１３５ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。反応物を室温で２０時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機層を
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、５０％酢
酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する
と、白色固体が生じた。
【０３５５】
【化１５６】
【０３５６】 工程Ｆ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボ
キサミド １ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、工程Ｅで得られた中間体（９５ｍｇ、
０．１３ミリモル）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１４０μＬ、
０．１４ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を
室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１００％酢酸エチルを用い
て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として掲題化
合物が生じた。
【０３５７】
【化１５７】
【０３５８】 実施例１７ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジルメチル）］−２−ピロリジンカルボキ
サミド
【０３５９】
【化１５８】
【０３６０】
【化１５９】
【０３６１】 乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｂｏ
ｃ）プロリン（１１８ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に、２−ピリジル−６−
メチルベンジルアミン（１３８ｍｇ、０．５８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（２５３μＬ、１．４５ミリモル）を添加した。ブロモ−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２７１ｍｇ、
０．５８ミリモル）を添加し、反応物を室温で窒素下１６時間攪拌した。反応混
合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。粗物質を、６５％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッ
シュクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として掲題化合物が生じ
た。
【０３６２】
【化１６０】
【０３６３】
【化１６１】
【０３６４】 工程Ａで調製された中間体（８０ｍｇ、０．２３ミリモル）を、ジクロロメタ
ン（５ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホン酸（２５０μＬ）を添加し、反応物
を室温で１０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し
、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮すると、無色油状物が生じた。これは、さらなる精製を
行なわずに次工程で用いられた。
【０３６５】
【化１６２】
【０３６６】 １ｍＬの１：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン混合物中の
、工程Ｂで調製された中間体（５７ｍｇ、０．２３ミリモル）、実施例１、工程
Ａで調製された中間体（１０１ｍｇ、０．４６ミリモル）、及び１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、１．０４ミリモル）の溶液に、ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘ
キサフルオロホスフェート（５２０ｍｇ、１．０４ミリモル）を添加した。反応
混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希
釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機層を、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、８０％酢酸
エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると
、ピンク色の泡状物として所望の生成物が生じた。
【０３６７】
【化１６３】
【０３６８】 １ｍＬのｐ−ジオキサン中の、工程Ｃで調製された中間体（５７ｍｇ、０．１
２ミリモル）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（１４０μＬ）の溶液を添加した。
反応物を室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物を
トルエン（４×１０ｍＬ）で共沸させ、高真空下に乾燥した。白色固体が得られ
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、ついでイミダゾール（
１２９ｍｇ、１．８９ミリモル）及び第三−ブチルジメチルシリル塩化物（９４
ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で１６時
間攪拌した。反応混合物をｐＨ＝７緩衝溶液の中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチ
ル（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空で濃縮すると、油状物として掲題化合物が生じた。この物質は、さ
らなる精製を行なわずに次工程で用いられた。
【０３６９】
【化１６４】
【０３７０】 ９００μＬの１：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン中の、
工程Ｄで調製された中間体（７３ｍｇ、０．１２ミリモル）、シス−アミノクロ
マノール（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２６μＬ、０．１５ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−
イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェー
ト（７９ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。反応物を室温で２０時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機層を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、７０％酢酸エ
チル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、
白色固体が生じた。
【０３７１】
【化１６５】
【０３７２】 工程Ｆ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジルメチル）］−２−ピロリジンカルボキ
サミド １ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、工程Ｅで得られた中間体（４３ｍｇ、
０．０６ミリモル）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２００μＬ、
０．２ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室
温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、３％メタノール−酢酸エチル
を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として
掲題化合物が生じた。
【０３７３】
【化１６６】
【０３７４】 実施例１８ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−オキサゾリジンカル
ボキサミド
【０３７５】
【化１６７】
【０３７６】
【化１６８】
【０３７７】 ０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム（３．７５ｍＬ、７．５ミリモル）中の（Ｓ）−
２−アミノ−３−ビドロキシ−３−メチル−ブタン酸（５００ｍｇ、３．７５ミ
リモル）の溶液に、ホルムアルデヒドの３７％溶液（３．７５ｍＬ）を添加した
。結果として生じた溶液を、室温で１６時間攪拌を続けた。ｐ−ジオキサン（２
ｍＬ）を反応混合物に添加し、ついでジ−第三−ブチル−ジカーボネート（８１
９ｍｇ、３．７５ミリモル）を添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。反応混
合物をその半分の容積まで濃縮した。硫酸水素ナトリウムの飽和溶液を、ｐＨが
２になるまで反応混合物に添加した。水層を、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽
出した。有機層を１つに合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で
濃縮すると、白色固体が生じた。
【０３７８】
【化１６９】
【０３７９】
【化１７０】
【０３８０】 ２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の、工程Ａで調製された中間体（１５０ｍｇ、
０．６１ミリモル）の溶液に、２，６−ジメチルベンジルアミン（１８２ｍｇ、
０．７３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８２μＬ、２
．１９ミリモル）を添加した。ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘ
キサフルオロホスフェート（３４１ｍｇ、０．７３ミリモル）を添加し、反応物
を室温で窒素下４８時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）
で希釈し、１Ｎ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機
層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、３０
％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製
すると、白色固体として掲題化合物が生じた。
【０３８１】
【化１７１】
【０３８２】
【化１７２】
【０３８３】 工程Ｂで調製された中間体（１４６ｍｇ、０．４ミリモル）を、ジクロロメタ
ン（５ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホン酸（４５０μＬ）を添加し、反応物
を室温で１０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し
、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮すると、白色固体が生じた。これは、さらなる精製を行
なわずに次工程で用いられた。
【０３８４】
【化１７３】
【０３８５】 ２ｍＬの１：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジクロロメタン混合物中の
、工程Ｃで調製された中間体（９５ｍｇ、０．３６ミリモル）、実施例１、工程
Ａで調製された中間体（１６０ｍｇ、０．７２ミリモル）、及び１−ヒドロキシ
−７−アザベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．７２ミリモル）の溶液に、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスフェート（３７６ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。反応混
合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈
し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。有機層を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、５０％酢酸エ
チル−ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、
白色固体として所望の生成物が生じた。
【０３８６】
【化１７４】
【０３８７】
【化１７５】
【０３８８】 １．５ｍＬのｐ−ジオキサン中の、工程Ｄで調製された中間体（１１０ｍｇ、
０．２４ミリモル）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２６０μＬ）の溶液を添加
した。反応物を室温で１時間激しく攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生
成物をトルエン（４×１０ｍＬ）で共沸させ、高真空下に乾燥した。白色固体が
得られた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、ついでイミダゾ
ール（１６１ｍｇ、２．３６ミリモル）及び第三−ブチルジメチルシリル塩化物
（１７８ｍｇ、１．１８ミリモル）を添加した。結果として生じた溶液を、室温
で１６時間攪拌した。反応混合物をｐＨ＝７緩衝溶液の中に注ぎ入れ、生成物を
酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を1つに合わせ、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空で濃縮すると、油状物として掲題化合物が生じた。この物
質は、さらなる精製を行なわずに次工程で用いられた。
【０３８９】
【化１７６】
【０３９０】 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、工程Ｅで調製された中間体（１４０ｍｇ、０
．２４ミリモル）、シス−アミノクロマノール（４７ｍｇ、０．２８ミリモル）
、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ミリモル
）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ、０．２８ミリモル）
の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、０．２８ミリモル）を添
加した。反応物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空で濃縮した。粗物質を、５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製すると、白色固体が生じた。
【０３９１】
【化１７７】
【０３９２】 工程Ｇ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−オキサゾリジンカル
ボキサミド １．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、工程Ｆで得られた中間体（１１２
ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１６５
μＬ、０．１６ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。反応混
合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、８０％酢酸エチルを
用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体として掲
題化合物が生じた。
【０３９３】
【化１７８】
【０３９４】 実施例１９ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
キサミド
【０３９５】
【化１７９】
【０３９６】
【化１８０】
【０３９７】 ０℃でＴＨＦ中のエチル ２，６−ジメチルフェニルカルボキシレート（５．
０ｇ、２８ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３０．８ｍＬ、
３０．８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。ついで溶液を室温で４時間攪拌
した。ＴＨＦを除去し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を塩化メチレン
（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わされた塩化エチレン層をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、掲題化合物が白色固体
として得られた。
【０３９８】
【化１８１】
【０３９９】
【化１８２】
【０４００】 フタルイミド（５．２６ｇ、３５．８４ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（１００
ｍＬ）中の、工程Ａからの掲題化合物（３．２５ｇ、２３．８９ミリモル）、ト
リフェニルホスフィン（９．３９ｇ、３５．８４ミリモル）、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（６．６７ｍＬ、３５．８４ミリモル）の溶液に添加した。溶液
を室温で４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３
×５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わされたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８を用いて
、フラッシュカラムによって、白色固体を生じた。塩化メチレン（１００ｍＬ）
中の固体（前記工程からのもの）の溶液に、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を添
加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物
を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わされた塩化メチレン
層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、溶離液とし
てＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１を用いたフラッシュカラム後、白色固体として
得られた。
【０４０１】
【化１８３】
【０４０２】
【化１８４】
【０４０３】 室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、実施例１、工程Ｂからの掲題化合物（６．１
０ｇ、２３．４ミリモル）の混合物に、臭化アリル（２．４２ｍＬ、２８ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（４．９２ｍＬ、３５ミリモル）を添加した。混合物
を室温で２日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（
３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わされたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン１：９を用いたフラッシュカラム後、油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）：
【０４０４】
【化１８５】
【０４０５】
【化１８６】
【０４０６】 室温で塩化メチレン（５０ｍＬ）中の、工程Ｃからの掲題化合物（５．６０ｇ
、１８．６０ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温
で一晩攪拌した。溶媒を真空で留去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つに合
わされた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、ついで残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液
に、実施例１、工程Ａからの掲題化合物（４．９１ｇ、２２ミリモル）、ブロモ
−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１１．６
１ｇ、２２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６．４８ｍＬ、３７．２
ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．０ｇ、２
２ミリモル、ＨＯＡＴ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。塩化メチ
レン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ
）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物
は、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７を用いたフラッシュカラム後、白
色固体として得られた。
【０４０７】
【化１８７】
【０４０８】
【化１８８】
【０４０９】 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、工程Ｄからの掲題化合物（４．３３ｇ、１０．７４
ミリモル）及びモルホリン（９．３８ｍＬ、１０７．４ミリモル）の溶液に、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．２５ｇ、１．０
７ミリモル）を添加した。これの全体を室温で窒素下３時間攪拌した。ＴＨＦを
留去した。２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍＬ）で抽出した。組合わされたＥｔＯＡｃ層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、溶媒留去後、黄色固体として得られた。
【０４１０】
【化１８９】
【０４１１】
【化１９０】
【０４１２】 塩化メチレン（５０ｍＬ）中の、工程Ｅからの掲題化合物（２．００ｇ、５．
５０ミリモル）、工程Ｂからの掲題化合物（０．８９ｇ、６．６１ミリモル）、
ＥＤＣ（１．２７ｇ、６．６１ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．９０ｇ、６．６１ミ
リモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．２６ミリモル
）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、溶離液としてＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン３：７を用いたフラッシュカラム後、白色固体として得られた
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、回転異性体の１：１混合物）：
【０４１３】
【化１９１】
【０４１４】
【化１９２】
【０４１５】 室温でｐ−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、工程Ｆからの掲題化合物（２．３４
ｇ、４．８７ミリモル）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（５．３６ｍＬ、５．３６ミ
リモル）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去した。水の痕跡を
、トルエン（３×２０ｍＬ）で共沸により除去した。結果として生じた白色固体
を、高真空下に２時間乾燥した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（３．４０ｍＬ、１９．５ミリモル）、及び第三ブチルジメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．２４ｍＬ、９．７５ミリモル
、ＴＢＳＯＴｆ）と混合した。混合物を、溶媒が透明になるまで室温で５時間攪
拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発原料が残っていないことを示した。溶液を、水（２
０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去した後、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）を添加した
。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、高真空下に乾燥した。掲題化合物
は、色のうすい油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）（ＥＩ）６１３
．４。
【０４１６】
【化１９３】
【０４１７】 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、工程Ｇからの掲題化合物（１．５５ｇ、２．５３ミ
リモル）、シス−アミノクロマノール（０．５０ｇ、３．０ミリモル）、ジイソ
プロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．６６ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリア
ゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフル
オロホスフェート（２．４０ｇ、６．３３ミリモル）、及び触媒量のＨＯＡＴの
混合物を、室温で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯ
Ａｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わされたＥｔＯＡｃ層を、ブライ
ン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、溶離液
としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：６を用いたフラッシュカラム後、白色固体とし
て得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の１：１混
合物）：
【０４１８】
【化１９４】
【０４１９】 工程Ｉ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
キサミド ＴＨＦ中の、工程Ｈからの掲題化合物（１．３３ｇ、１．７５ミリモル）及び
１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２．６３ｍＬ、２．６３ミリモル）の溶
液を、室温で４時間攪拌した。溶媒を留去した。掲題化合物は、溶離液としてＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン７：３を用いたフラッシュカラム後、白色固体として得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の１：１混合物）：
【０４２０】
【化１９５】
【０４２１】 実施例２０ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジニルメチル）］−４−チアゾリジンカル
ボキサミド；
【０４２２】
【化１９６】
【０４２３】
【化１９７】
【０４２４】 ３０ｍＬのＥｔＯＨ中の２−シアノ−３−メチルピリジン（１．００ｇ、８．
４７ミリモル）、触媒量の炭素上パラジウム（１０％）、及び２ｍＬの濃ＨＣｌ
の混合物に、室温で２時間４０ｐｓｉで水素を導入した。ついで混合物を、セラ
イトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空で濃
縮すると、掲題化合物として明るい黄色固体が生じた。
【０４２５】
【化１９８】
【０４２６】
【化１９９】
【０４２７】 ５０ｍＬの塩化メチレン中の、工程Ａからの掲題化合物（０．６７ｇ、５．５
ミリモル）、実施例１９、工程Ｅからの掲題化合物（２．００ｇ、５．５ミリモ
ル）、ＥＤＣ（１．２７ｇ、６．６１ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．８９９ｇ、６
．６ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．２６ミ
リモル）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶液を、水（２０ｍＬ）、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、溶離液とし
てＥｔＯＡｃ／ヘキサン８：２を用いたフラッシュカラム後、白色固体として得
られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の２：３混合物
）：
【０４２８】
【化２００】
【０４２９】
【化２０１】
【０４３０】 ジオキサン（２０ｍＬ）中の、工程Ｂからの掲題化合物（１．２０ｇ、２．５
７ミリモル）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（２．８３ｍＬ、２．８３ミリモル）を
添加した。溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を除去し、痕跡量の水を、トルエ
ン（３×２０ｍＬ）で共沸除去した。残渣を、高真空下に４時間乾燥した。つい
で結果として生じた固体を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２．６９ｍＬ、１５．４ミリモル）、及びＴＢＳＯＴｆ（１．７７ｍＬ、７
．７ミリモル）と混合した。混合物を、透明になるまで室温で５時間攪拌した。
ＬＣ／ＭＳは、出発原料が残っていないことを示していた。この溶液を、水（１
０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去した後、残渣を１：５の水／ＴＨＦ（２０ｍＬ）と混合した。混合物を室温
で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、酸のみが存在していることを示していた。溶媒
を留去し、高真空下に乾燥した。ついで結果として生じた白色固体を、ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中のシス−アミノクロマノール（０．４２ｇ、２．５７ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｍＬ、１２．８４ミリモル）、Ｏ−ベン
ゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘ
キサフルオロホスフェート（２．４３ｇ、６．４２ミリモル）、及び触媒量のＨ
ＯＡＴと混合し、室温で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、
ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わされたＥｔＯＡｃ層を、
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、
溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン８：２を用いたフラッシュカラム後、白色固
体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の２
：３混合物）：
【０４３１】
【化２０２】
【０４３２】 工程Ｄ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジニルメチル）］−４−チアゾリジンカル
ボキサミド ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、工程Ｃからの掲題化合物（０．７４ｇ、０．９９ミ
リモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．９８ｍＬ、１．９８ミリモ
ル、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した。掲題
化合物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン９：１を用いたフラッシュカラム
後、白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転
異性体の１：１混合物）：
【０４３３】
【化２０３】
【０４３４】 実施例２１ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾールメチル）］−４−チアゾ
リジンカルボキサミド
【０４３５】
【化２０４】
【０４３６】
【化２０５】
【０４３７】 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾー
ル（０．５０ｇ、３．４ミリモル）を、アジ化ナトリウム（０．４５ｇ、６．８
７ミリモル）及び触媒量のヨウ化ナトリウムと混合した。混合物を室温で一晩攪
拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で
抽出した。１つに合わされたＥｔＯＡｃ層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、無色油状物が得られた。この油
状物を、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１ミリモル）の水／ＴＨＦ
１：１混合液と混合した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去した。
ついで混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つに合わされたＥ
ｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、
溶離液として塩化メチレン／ＭｅＯＨ９５：５を用いたフラッシュカラム後、無
色油状物として得られた。
【０４３８】
【化２０６】
【０４３９】
【化２０７】
【０４４０】 ５ｍＬの塩化メチレン中の、工程Ａからの掲題化合物（０．０２６ｇ、０．２ミ
リモル）、実施例１９、工程Ｅからの掲題化合物（０．０６３ｇ、０．１７ミリ
モル）、ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．２６ミリモル）、ＨＯＡＴ（０．０３５ｇ、
０．２６ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３
４ミリモル）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去した。掲題化合物は
、分取ＴＬＣプレート及び溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いて、
白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性
体の２：１混合物）：
【０４４１】
【化２０８】
【０４４２】
【化２０９】
【０４４３】 ジオキサン（２ｍＬ）中の、工程Ｂからの掲題化合物（０．０３２ｇ、０．０
６８ミリモル）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．０８１ｍＬ、０．０８１ミリモ
ル）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、痕跡量の水をトル
エン（３×２ｍＬ）で共沸留去した。残渣を、高真空下に３時間乾燥した。つい
で結果として生じた固体を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．０９５ｍＬ、０．５４ミリモル）、及びＴＢＳＯＴｆ（０．０６３ｍＬ
、０．２７ミリモル）と混合した。混合物を、透明になるまで室温で５時間攪拌
した。ＬＣ／ＭＳは、出発原料が残っていないことを示していた。溶液を、水（
５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除
去した後、残渣を１：１の水／ＴＨＦ（５ｍＬ）と混合した。混合物を室温で一
晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、酸のみが存在していることを示していた。溶媒を留
去し、高真空下に乾燥した。ついで結果として生じた白色固体を、ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）中のシス−アミノクロマノール（０．０１７ｇ、０．１ミリモル）、ジイソ
プロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフ
ルオロホスフェート（０．０６４ｇ、０．１７ミリモル）、及び触媒量のＨＯＡ
Ｔと混合し、室温で２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つに合わされたＥｔＯＡｃ層を、ブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、分取ＴＬ
Ｃプレート及び溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン６：４を用いて得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の１：１混合物）：
【０４４４】
【化２１０】
【０４４５】 工程Ｄ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾールメチル）］−４−チアゾ
リジンカルボキサミド ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、工程Ｃからの掲題化合物（０．０１３ｇ、０．０１７
ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｍＬ、０．０３４
ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した
。掲題化合物は、分取ＴＬＣプレート及び溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン９
：１を用いて、白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｍ
Ｈｚ、回転異性体の１：１混合物）：
【０４４６】
【化２１１】
【０４４７】 実施例２２ （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
キサミド−１，１−ジオキシド
【０４４８】
【化２１２】
【０４４９】 工程Ａ 塩化メチレン（２ｍＬ）中の、実施例１９、工程Ｉからの掲題化合物（０．０
１７ｇ、０．０２６ミリモル）、及びｍＣＰＢＡ（０．０４ｇ、０．１３ミリモ
ル、５８％）の混合物を、室温で４時間攪拌した。１０ｍＬの塩化メチレンを添
加した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。掲題化合物は、分取ＴＬＣプレート及び溶離液とし
てＥｔＯＡｃ／ヘキサン６：４を用いて、白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、回転異性体の１：１混合物）：
【０４５０】
【化２１３】
【０４５１】 実施例２３ （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−４−（フロ［２，３−ｃ］ピリジ
ン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソペンチル］−５，５
−ジメチル−４−チアゾリジンカルボキサミド
【０４５２】
【化２１４】
【０４５３】
【化２１５】
【０４５４】 ＬＤＡは、窒素下０℃に冷却された２８ｍＬの無水ＴＨＦ中のジイソプロピル
アミン（１．２５ｍＬ；９．５５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３
．４７ｍＬ；８．６８ミリモル）を添加することによって形成された。１５分後
、溶液を−７８℃まで冷却し、８ｍＬの無水ＴＨＦ中のジヒドロ−５−（Ｓ）−
［［（第三−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−３（２Ｈ）−フラノ
ン（２．０ｇ；８．６８ミリモル）の溶液を、一滴ずつ添加した。３０分後、臭
化プロパルギル（１．５５ｇ；１０．４ミリモル）を一滴ずつ添加し、反応物を
１．５時間攪拌した。ついで反応容器の内容物をジエチルエーテル（４００ｍＬ
）の中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及
び真空での溶媒留去によって粗生成物が生じた。これを、フラッシュクロマトグ
ラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の化合物１．
２７ｇが生じた（５５％収率）。
【０４５５】
【化２１６】
【０４５６】 テフロン（登録商標）フラスコにおいて無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、前記工
程Ａに由来する化合物（６４５ｍｇ；２．４０ミリモル）に、ＨＦピリジン溶液
（１ｍＬ）を添加した。４８時間後、反応容器を０℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ／
Ｈ２Ｏ（２：１）で反応を停止し、ｐＨ＝９〜１０にした。溶媒を真空除去し、
残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ついで水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過、及び真空での溶媒除去後、フラッシュクロマトグラフィー（５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いた精製によって、所望のアルコールが定量的収
率で生じた。２５ｍＬのアセトン中に溶解されたそのアルコールの総量（２．４
ミリモル）に、１．２５ｍＬのジョーンズ試薬を添加した。一晩の攪拌後、反応
をＥｔＯＨの添加によって停止した。反応物をセライトを通して濾過してから、
水での希釈及び真空での濃縮を行なった。残留水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽
出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶媒留去によって、所望のカ
ルボン酸３７０ｍｇ（３４％）を生じたが、これはさらなる精製を行なわずに用
いられた。
【０４５７】
【化２１７】
【０４５８】 ０℃で無水ＮＭＰ中の、実施例１、工程Ｂに由来するカルボン酸（３．７６ｇ
；１４．３ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．５ｍＬ；４２．９ミリモル）、
ついでＨＢＴＵ（８．１３ｇ；２１．４５ミリモル）を添加した。１５分後、２
−クロロ−６−メチルベンジルアミン（２．６７ｇ；１７．１ミリモル）を添加
した。翌日、反応混合物の内容物をＥｔＯＡｃの中に注ぎ入れ、水、１Ｎ ＨＣ
ｌ、水、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶
媒留去後に、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムクロマトグラフィー（２５
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行なうと、Ｂｏｃ誘導体を生じたが、これをＤＣＭ
中に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡを添加した。４時間後、溶媒を真空除去し、
残渣をＤＣＭから２回共沸すると、所望のアミンを生じた。
【０４５９】
【化２１８】
【０４６０】 ０℃に冷却された無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、工
程Ｂからの酸（３７０ｍｇ；２．２ミリモル）及び工程Ｃからのアミン（５５０
ｍｇ；１．８４ミリモル）の溶液に、撹拌しながら、ＤＩＥＡ（０．７７０ｍＬ
；４．４２ミリモル）を添加した。ついで下記固体を添加し、完全に溶解するま
で待ち、その後にＨＯＡｔ（２９９ｍｇ；２．２ミリモル）；及びＰｙＢｏｐ（
１．１４ｇ；２．２ミリモル）を添加した。氷浴を除去し、反応物を一晩攪拌さ
せておいた。ついでＤＣＭを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃの中にに注ぎ入れ、
ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾
過、及び真空での溶媒留去、ついでバイオテージフラッシュクロマトグラフィー
（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いた精製を行なうと、所望の生成物５６５
ｍｇ（６８％収率）を生じた。
【０４６１】
【化２１９】
【０４６２】 窒素下１．５ｍＬの無水ピリジン中の、前記工程Ｄからの末端アセチレン（５
６ｍｇ；０．１２５ミリモル）及び４−ヨード−３−ピリジノール（４１ｍｇ；
０．０１９ミリモル）の溶液に、撹拌しながら、Ｃｕ２Ｏ（２７ｍｇ；０．１９
ミリモル）を添加した。反応物を４０分間１２０〜１２５℃まで加熱した。反応
物を冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３ 溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶媒
留去（ヘキサンからの共沸混合物１Ｘ）、ついでフラッシュクロマトグラフィー
（１００％ＥｔＯＡｃ）を用いた精製を行なうと、ＭｅＣＮ／水からの凍結乾燥
後、所望の化合物３６ｍｇ（５７％収率）を生じた。
【０４６３】
【化２２０】
【０４６４】 ０℃に冷却された無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の、工程Ｅからのラクトン（３５ｍ
ｇ；０．０６５ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０７２ｍＬ；０．０７２ミ
リモル）の水溶液を添加した。追加の０．０１０ｍＬのＬｉＯＨを、１時間後に
添加した。反応物を３０分攪拌した。溶媒を３５℃以下で真空除去し、残渣を、
泡状物が得られるまでベンゼン及びＭｅＣＮから共沸させた。この固体をドライ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。イミダゾール（８９ｍｇ；１．３ミリモル）を
添加し、結果として生じた溶液を０℃に冷却した。ついでＴＢＤＭＳＣｌ（９８
ｍｇ；０．６５ミリモル）を添加し、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌さ
せた。反応物はｐＨ＝７緩衝液で反応を停止され、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）
で抽出された。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶媒留去によって、モ
ノ−及びビス−保護中間体の混合物を生じた。このエステル／酸混合物を、ＴＨ
Ｆ（０．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。溶媒
を真空除去し、残渣をトルエン及びＭｅＣＮから、及び最終的にはジエチルエー
テルから共沸させると、粗製の酸を生じるが、これはさらなる精製を行なわずに
用いられた。
【０４６５】
【化２２１】
【０４６６】 前記工程Ｆからの粗生成物を、０℃に冷却された無水ＮＭＰ（１．１ｍＬ）中
に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ；０．１９５ミリモル）を添加した。つい
で下記固体を連続的に添加し、固体が完全に溶解するまで待ち、その後に下記の
ものを添加した。すなわちＨＯＢｔ（２０ｍｇ；０．１４６ミリモル）；実施例
１、工程Ｌのように調製されたシス−アミノクロマノール（１３ｍｇ；０．０７
８ミリモル）；及びＨＢＴＵ（３７ｍｇ；０．０９８ミリモル）である。溶液を
室温で一晩攪拌させた。反応物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、希釈ＮａＨ
ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及
び真空での溶媒留去、ついでフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ）を用いた精製を行なうと、所望の生成物４３ｍｇを生じた。
【０４６７】 工程Ｈ： （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２Ｓ
，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−４−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン
−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソペンチル］−５，５−
ジメチル−４−チアゾリジンカルボキサミド 前記工程Ｇからの中間体（４３ｍｇ；０．０５２ミリモル）を、窒素下、無水
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（０．１３０ｍＬ；０．１３ミリモ
ル）を添加した。溶液を５５〜６０℃まで加熱した。１時間後、反応物をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、希ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、及びブラインで
交互に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶媒留去後に、カラ
ムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ついで逆相ＭＰＬＣクロマト
グラフィー（ＭｅＣＮ／水勾配１０：９０〜９０：１０、３０分以上；ＬｉＣｈ
ｒｏｐｒｅｐ１００ＲＰ−１８ ４０−６３μｍ粒子サイズ）を行なうと、白色
固体として最終生成物１０ｍｇを生じた。電子スプレイイオン化マススペクトル
：ｍ／ｅ７０７．１（Ｃ３６Ｈ４０ＣＩＮ４Ｏ７Ｓについて計算されたＭＨ＋、
７０７．２３）。
【０４６８】 実施例２４ （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−（５−オキ
サゾリルメチル）−１，５−ジオキソペンチル］−５，５−ジメチル−４−チア
ゾリジンカルボキサミド
【０４６９】
【化２２２】
【０４７０】
【化２２３】
【０４７１】 （Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（２９０ｍ
ｇ；２．２ミリモル）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、実施例２３、工
程ＣからのアミンのＴＦＡ塩（７６９ｍｇ；１．８６ミリモル）を添加した。溶
解が生じた。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ；７．４４ミリモル）
を添加し、ついでＨＯＡｔ（２２９ｍｇ；２．２ミリモル）、ついでＰｙＢｏｐ
（１．１４ｇ；２．２ミリモル）を添加した。翌朝、反応混合物を、酢酸エチル
の中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び
真空での溶媒留去、ついでフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって、所望の化合物を生じた。
【０４７２】
【化２２４】
【０４７３】 窒素下−７８℃で２．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、前記工程Ａで得られた中間体
（１５０ｍｇ；０．３７ミリモル）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（０．７７ミリモル；
０．７７ｍＬ）を一滴ずつ添加した。１時間２０分後、０．５ｍＬの無水ＴＨＦ
中の５−オキサゾールカルボキシアルデヒド（３９ｍｇ；０．４０ミリモル）の
溶液を、一滴ずつ添加した。１．２５時間後、反応は、飽和塩化アンモニウムで
停止された。混合物をＥｔＯＡｃの中に注ぎ入れ、５０％ブライン及びブライン
で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶媒留去、ついでフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００
％ＥｔＯＡｃ）によって、所望の化合物を生じた。
【０４７４】
【化２２５】
【０４７５】 ０℃に冷却された０．７５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、工程Ｂからの物質（６７ｍ
ｇ；０．１３ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（２０μＬ；０．１４３ミリモル）及
び４−ピロリジノピリジン（触媒）を添加し、ついで塩化メチルオキサリル（１
３μＬ；０．１４３ミリモル）を一滴ずつ添加した。２．２５時間後、反応混合
物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄
した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及び真空での溶媒留去、ついでフラッシュク
カラムロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望の化合
物を生じた。
【０４７６】
【化２２６】
【０４７７】 無水トルエン（１．０ｍＬ）中の、工程Ｃからの中間体（５０ｍｇ；０．０８
４ミリモル）の溶液に、ＡＩＢＮ（触媒）ついでＰｈ３ＳｎＨ（４３μＬ；０．
１６８ミリモル）を添加した。還流で２０分、ついで１．５時間１００℃にした
。溶媒の真空除去、ついでフラッシュクカラムロマトグラフィー（７５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって、所望の化合物を生じた。
【０４７８】 工程Ｅ： （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−（５−オキ
サゾリルメチル）−１，５−ジオキソペンチル］−５，５−ジメチル−４−チア
ゾリジンカルボキサミド 工程Ｄからの中間体に、実施例２３、工程Ｆ、Ｇ、及びＨと同様な操作を行な
った。逆相ＭＰＬＣクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水勾配１０：９０〜９０：
１０、３０分以上；ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ１００ＲＰ−１８ ４０−６３μｍ粒
子サイズ）による最終精製を行なうと、白色固体として掲題化合物を生じた。電
子スプレイイオン化マススペクトル：ｍ／ｅ６５７．２（Ｃ３２Ｈ３７ＣＩＮ４ Ｏ７Ｓについて計算されたＭＨ＋、６５７．２１）。
【０４７９】 実施例２５ 酵素の調製 ４４４塩基対の合成オリゴヌクレオチドカセットを、ｐＥＴ−３ｂ−ＨＩＶＰ
Ｒの野生型配列に従って設計した。点突然変異を、大腸菌における最適なコドン
の使用へのバイアスを伴なってＤＮＡに組込むと、下記表２に挙げられているア
ミノ酸突然変異を生じた。オリゴヌクレオチドをアニールし、ミッドランド・サ
ーティファイド・リエイジェント社（Ｍｉｄｌａｎｄ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒ
ｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）によるｐＵＣ−１８又はｐＵＣ−１９の中に連
結した。一次配列は、ＮｄｅＩ及びＢｐｕｌ１０２Ｉ部位を介してｐＥＴ−３ｂ
発現ベクターにサブクローニングする前に確かめ、自動二本鎖ＤＮＡ配列決定に
よって再確認した。突然変異体ＤＮＡを有するクローンを形質転換し、次の文献
においてのように、既に記載されているように発現させた。すなわち、Ｓｃｈｏ
ｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６、２７１：３１９５７−３１９６３
、及びＣｈｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０：２１４３３−
２１４３６である。マイクロ流動化プロセッサー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅ
ｒ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）（マサチューセッツ州ニュートンのマイクロフルイデ
ィックス・インターナショナル社（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ））を用いて、これらの細胞
を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＮＰ４
０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び１００μｇ／ｍＬ ＤＮａｓｅＩ中に溶菌した
。突然変異体プロテアーゼを抽出し、再生させ、Ｓｃｈｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．１９９１、２７１：３１９５７−３１９６３に既に記載されている
ように、アフィニティーカラムで精製した。タンパク質濃度は、アミノ酸分析に
よって測定し、純度はＳＤＳゲル電気泳動法によって確認した。
【０４８０】 実施例２６ 微生物発現ＨＩＶプロテアーゼの阻害についてのアッセイ ペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナフチル）Ａｌａ−
Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ、反応が開始された時には０．５ｍｇ／ｍＬ］でのプロ
テアーゼ（大腸菌において発現されたもの）の反応の阻害研究は、５０ｍＭ酢酸
ナトリウム、ｐＨ５．５、０．１％ウシ血清アルブミン、３．７５％ＤＭＳＯ中
で、３０℃で１時間で実施された。２ｍＬのＤＭＳＯ中の様々な濃度の阻害剤を
、緩衝液中のペプチド溶液５０μｌに添加した。反応を、５０ｍＭ酢酸ナトリウ
ム、ｐＨ５．５、及び０．１％ウシ血清アルブミンの溶液中の１４．３ρＭ（野
生型、Ｋ−６０、Ｑ−６０）及び２８．６ρＭ（Ｖ−１８）プロテアーゼの２８
μＬの添加によって開始する。反応を、１０％リン酸１２０μＬで停止した。反
応生成物を、ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ幅細孔５ｃｍＣ−１８逆相、アセトニトリル
勾配、０．１％リン酸）によって分離した。この反応物の阻害の程度は、これら
の生成物のピーク高さから決定した。独立に合成された生成物のＨＰＬＣは、計
量標準および生成物組成を提供した。実施例１〜２４において調製された本発明
の化合物は、野生型酵素に対して、約０．０５〜約１ｎＭのＩＣ５０値を示した
。野生型酵素に対するインディナビルのＩＣ５０値は、０．６ｎＭ（平均）であ
る。実施例１〜２４において調製された本発明の化合物は、突然変異体酵素Ｑ−
６０、Ｋ−６０、及びＶ−１８に対して、０．２〜５ｎＭのＩＣ５０値を示した
。これらのＩＣ５０値は、これらの同じ突然変異体酵素に対して、２０〜５０ｎ
Ｍのインディナビルの値よりも４倍〜１００倍以上も、より強力な値の範囲にあ
る。
【０４８１】
【表５】
【０４８２】 実施例２７ ウイルス構築体の調製 Ｃｏｌｏｎｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８、８
５：５４４９−５４５３に記載されているように、プラスミドｐＷＴ−６のサブ
クローンのギャップデュプレックスオリゴヌクレオチド突然変異誘発を用いて、
突然変異体ウイルスを構築した。感染性突然変異体プロウイルスクローンは、突
然変異誘発されたプロテアーゼ遺伝子を含む８３３−ｂ．ｐ．Ａｐａｌ−Ｓｓｅ
８３８７１断片を、プラスミドｐＮＬ４−３の対応部位にサブクローンして構築
した（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９８６、５９：２８４−２９１参照）。突然変異体プ
ロウイルスクローンのＨｅＬａ細胞へのトランスフェクション及び共培養された
Ｈ９ヒトＴリンパ系細胞におけるウイルス株の成長後、突然変異体ウイルス集団
からのウイルスプロテアーゼ遺伝子の完全配列は、Ｎａｔｕｒｅ １９９５、３
７４：５６９−５７１に記載されているように確かめられた。これらのウイルス
構築体のうちの３つについて、野生型配列からのアミノ酸変化を、表２に示す。
【０４８３】 実施例２８ 細胞の広がりのアッセイ 細胞培養においてのＨＩＶの広がりの阻害は、ＮｕｎｂｅｒｇらのＪ．Ｖｉｒ
ｏｌ．１９９１、６５：４８８７に従って測定した。このアッセイにおいて、Ｍ
Ｔ−４ Ｔ−リンパ系細胞に、予め決定されたイノキュラムを用いてＨＩＶ−１
（ほかの指摘がなければ野生型）を感染させ、培養物を２４時間インキュベーシ
ョンした。この時、これらの細胞のうち、間接免疫蛍光法によると陽性であった
ものは１％以下だった。ついで細胞を大規模に洗浄し、９６容器培養皿の中に分
配した。阻害剤の連続２倍希釈を容器に添加し、培養をさらに３日間続行した。
４日目の後感染において、対照培養物における細胞の１００％が感染された。Ｈ
ＩＶ−１ｐ２４蓄積は、ウイルスの広がりと直接相関関係があった。細胞培養阻
害濃度は、阻害剤濃度（ナノモル／リットル）として定義したが、これは感染の
広がりを、少なくとも９５％あるいはＣＩＣ９５だけ減少させた。実施例１〜２
４において調製された本発明の化合物は、野生型ウイルス構築体に対して約８〜
約５０ｎＭの範囲のＣＩＣ９５値を示した。野生型ウイルス構築体に対するイン
ディナビルのＣＩＣ９５は、５０〜１００ｎＭである。実施例１〜２４において
調製された本発明の化合物は、ウイルス構築体Ｑ−６０、Ｋ−６０、及びＶ−１
８に対して、約８〜約１２５ｎＭの範囲のＣＩＣ９５値を示した。これらのＣＩ
Ｃ９５値は、これらの同じウイルス構築体に対して、１０００ｎＭよりも大きい
インディナビルの値よりも、約８倍から約３５倍もより強力な値の範囲にある。
【０４８４】 実施例２９ ウイルスの広がりの阻害 Ａ．ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞懸濁液の調製 ＭＴ細胞を、０日目において、ＨＩＶ−１菌株ＩＩＩｂ株の１：１０００希釈
で、１ｍＬあたり２５０，０００の濃度で感染させた（最終１２５ｐｇｐ２４／
ｍｌ；１日目に?１％以下の、４日目に２５〜１００％の感染細胞を生じるのに
十分なもの）。細胞を感染させ、次の媒質中で成長させた。すなわち、ＲＰＭＩ
１６４０（ウイットテイカー・バイオプロダクツ社（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ Ｂｉ
ｏＰｒｏｄｕｃｔｓ））、１０％不活性化胎児ウシ血清、４ｍＭグルタミン（ギ
ブコ・ラブス社（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｓ））、及び１：１００ペニシリン−スト
レプトマイシン（ギブコ・ラブス社）である。
【０４８５】 混合物を、３７℃で５％ＣＯ２雰囲気において一晩インキュベーションした。
【０４８６】 Ｂ．阻害剤での処理 ペア方式の組合わせのナノモル範囲濃度のマトリックスを調製する。１日目に
、阻害剤１２５ｍＬのアリコートを、９６容器ミクロ滴定細胞培養プレートにお
いて、等容積のＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（１容器あたり５０，０００）に添加し
た。インキュベーションを、３７℃で５％ＣＯ２雰囲気において３日間続行した
。
【０４８７】 Ｃ．ウイルスの広がりの測定 多チャネルピペッターを用いて、沈降細胞を再懸濁し、１２５ｍＬを分かれた
ミクロ滴定プレートに収集した。上澄み液を、ＨＩＶｐ２４抗原についてアッセ
イする。
【０４８８】 ＨＩＶｐ２４抗原の濃度を、下記のような酵素イムノアッセイによって測定す
る。測定されるｐ２４抗原のアリコートを、ＨＩＶコア抗原に特異的なモノクロ
ーナル抗体で被覆されたミクロ容器に添加する。これらのミクロ容器をこの時点
及びその後の適切なほかの工程において洗浄する。ついでビオチニル化ＨＩＶ−
特異的抗体を添加し、ついで共役ストレプトアビジン−西洋わさびペルオキシダ
ーゼを添加する。添加された過酸化水素及びテトラメチルベンジジン基質から、
色の反応が生じる。色の強度は、ＨＩＶｐ２４抗原の濃度に比例する。
【０４８９】 相乗作用の程度の計算 相乗作用がある時、阻害剤のペア方式の組合わせは、各々の阻害剤単独と比較
して、又は各々の阻害剤の単なる付加阻害と比較して、ウイルスの広がりの顕著
に増強された阻害を示すことが分かる。
【０４９０】 データは次のように処理される。すなわち、フラクション阻害濃度比（ＦＩＣ
）は、Ｅｌｉｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５４、２０８：４７７に従
って計算する。最大相乗作用であるＦＩＣの最小合計を、様々なペア方式の組合
わせについて決定する。数が小さくなればなるほど、相乗作用は大きくなる。
【０４９１】 前記明細書は本発明の原理を教示し、実施例は、例証を目的として示されてい
るが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある通常の変形例、適
応例、及び／又は修正例のすべてを包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4355 Ａ６１Ｋ 31/4355 ４Ｃ０８４ 31/4439 31/4439 ４Ｃ０８６ 45/00 45/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/06 Ｃ０７Ｄ 277/06 311/68 311/68 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 491/048 491/048 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ６０／１４７，２２６ (32)優先日 平成11年８月４日(1999．8．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／３６６，８９１ (32)優先日 平成11年８月４日(1999．8．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ＵＳ００１９５７３ (32)優先日 平成12年７月18日(2000．7．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケアレスト，マーク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ルー，チーチエン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーガバン，スーブハレカ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイニング，トレーシー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーノ，トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C033 AB01 AB04 AB06 4C050 AA01 BB04 CC16 EE01 FF02 GG01 HH04 4C062 FF07 4C063 AA01 AA03 BB07 CC62 CC79 DD03 DD12 DD62 EE01 4C069 AA18 BB02 BD06 4C084 AA19 AA23 ZB33 ZC20 ZC55 4C086 AA01 AA03 BA08 BC07 BC69 BC82 CB22 GA02 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA03 MA04 NA14 ZB33 ZC20 ZC55

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式の化合物： 【化１】 （ここにおいて、 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、（Ａ）又は（Ｂ）において次のように定義されてお
    り： （Ａ）Ｒ１は、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
    ）、 ｆ）ヘテロ環、及び ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
    ）、 から選ばれる）、 であり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから
    選ばれる）、 ｆ）ヘテロ環、及び ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから
    選ばれる）、 から選ばれる）、 ４）アリール、 ５）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
    、 ｆ）ヘテロ環、 ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
    、 から選ばれる）、 ６）ヘテロ環、及び ７）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
    、 ｆ）ヘテロ環、 ｇ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）
    、 から選ばれる）、 であるか； あるいはＲ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と共に、Ｃ３〜Ｃ６シク
    ロアルキルを形成し、これは場合によっては、１つ又はそれ以上の置換基によっ
    て置換されており、これらの置換基は独立に、 １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ３）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ４）アリール、 ５）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、 ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 ６）ヘテロ環、及び ７）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、及び ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 から選ばれるか、又は、 （Ｂ）Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素及びＲ２が結合している炭素
    と共に、４〜８員単環式へテロ環を形成し、このへテロ環は、窒素、酸素、及び
    硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここにおいて、単環式へ
    テロ環における少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であり、単環式へテロ環が場
    合によっては、独立に １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ５）アリール、及び ６）ヘテロ環、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されており； Ｒ３は、Ｒ３がＲ２から独立におり、かつＲ２に結合していない時、（Ａ）に
    おいて上で定義されているものと同じであり； Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、
    Ｒａは、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）アリール、 ５）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、及び ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 ６）ヘテロ環、又は ７）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｆ）アリール、 ｇ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 ｈ）ヘテロ環、及び ｉ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる）、 から選ばれる）、 である）； Ｒ５は、クロマン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、
    シクロペンチル、置換クロマン、置換チオクロマン、置換インダニル、置換ジオ
    キソチオクロマン、又は置換シクロペンチルであり、ここにおいて、置換クロマ
    ン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、又はシクロペンチ
    ル上の置換基の各々は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はフッ素化Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシから選ばれ；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
    ）、 ｅ）ヘテロ環、及び ｆ）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びアリールから選ばれる
    ）、 から選ばれる）、 であるか、又は Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
    キルを形成し、これは場合によっては独立に、 １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ５）アリール、 ６）置換アリール（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 から選ばれる）、 ７）ヘテロ環、及び ８）置換へテロ環（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 から選ばれる）、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されている）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、（Ａ）に定義されているものと同
    じである、請求項１に記載の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物（ここにおいて、 Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれるか；又
    はＲ２及びＲ３は、これらが結合している炭素と共にＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
    を形成し； Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、
    Ｒａは、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）フェニル、 ５）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
    れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
    リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれるヘテロ
    環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
    ラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基は独立に、ハ
    ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれ
    る）、 から選ばれる）； ６）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリ
    ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピ
    リジルから選ばれるヘテロ環、又は ７）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリジ
    ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル、
    ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
    ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピリジルから選ば
    れ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
    れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
    リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
    ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
    は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 である）； Ｒ５は、クロマン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、
    シクロペンチル、置換クロマン、置換チオクロマン、置換インダニル、置換ジオ
    キソチオクロマン、又は置換シクロペンチルであり、ここにおいて、置換クロマ
    ン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、又はシクロペンチ
    ル上の置換基の各々は、独立にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
    キル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は（ＣＨ２）０〜３ ＯＣＦ３から選ばれ；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、及びフェニ
    ルから選ばれる）、 ｅ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
    リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
    ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
    は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、
    及びフェニルから選ばれる）、 から選ばれる）、 であり、あるいは Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
    キルを形成し、これは場合によっては、独立に １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されている）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ５は、クロマン、インダニル、置換クロマン、又は置換イ
    ンダニルである、請求項３に記載の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物（ここにおいて、 Ｒａは、 １）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ２）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ３）フェニル、 ４）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 ５）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、又は ６）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、
    ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、シアノ、ハ
    ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｅ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 である）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  6. 【請求項６】 請求項４に記載の化合物（ここにおいて、 Ｒ４は、ＣＨ２Ｒａである（ここにおいて、Ｒａは、 １）フェニル、 ２）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 ３）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、又は ４）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
    、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 である））； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  7. 【請求項７】 （αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒ
    ドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニ
    ル］−α−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［［［（２−メチルフェニル）メチル］アミ
    ノ］カルボニル］シクロペンチル］ベンゼンペンタンアミド； （αＳ，γＲ）−γ−［［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
    キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］−α−ヒドロ
    キシ−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−［［（２−メチルフェニル）メチル］アミ
    ノ］−２−オキソエチル］ベンゼンペンタンアミド、 から成る群から選ばれる、請求項６に記載の化合物； 及び製薬的に許容しうるこれの塩。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、式： 【化２】 （ここにおいて、Ｘは、 １）Ｓ（Ｏ）ｐ（ここにおいてｐは、０、１、又は２の整数である）、 ２）Ｏ、又は ３）ＣＲｂＲｃ（ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは各々独立に、 ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）ハロ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｆ）アリール、又は ｇ）ヘテロ環、 である）、 であり； Ｙは、ＣＲｄＲｅ（ここにおいて、Ｒｄ及びＲｅは各々独立に、 ａ）水素、 ｂ）ハロ、又は ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 である）、 であり；かつ ｎは、０、１、又は２の整数である） を有する、請求項１に記載の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物（ここにおいて、 Ｒ４は、（ＣＨ２）ｍＲａであり（ここにおいて、ｍは０〜３の整数であり、Ｒ ａ は、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ４）フェニル、 ５）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
    れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
    リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
    ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
    は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 ６）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリ
    ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピ
    リジルから選ばれるヘテロ環、又は ７）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリジ
    ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル、
    ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チア
    ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びフロピリジルから選ば
    れ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
    れる）、 ｈ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
    リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
    ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
    は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 である）、 Ｒ５は、クロマン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、
    シクロペンチル、置換クロマン、置換チオクロマン、置換インダニル、置換ジオ
    キソチオクロマン、又は置換シクロペンチルであり、ここにおいて、置換クロマ
    ン、チオクロマン、インダニル、ジオキソイソチオクロマン、又はシクロペンチ
    ル上の置換基の各々は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
    キル、（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は（ＣＨ２）０〜３ ＯＣＦ３から選ばれ；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、及び ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ば
    れる）、 ｅ）ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロ
    リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選
    ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルから選ばれ、各置換基
    は独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ ３ から選ばれる）、 から選ばれる）、 であるか、又は Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と共にＣ３〜Ｃ６アザシクロアル
    キルを形成し、これは場合によっては、独立に １）ハロ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ４）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されている）； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が式： 【化３】 （ここにおいて、 Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＣＲｂＲｃ（ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは各々独立に、
    水素、ヒドロキシ、ハロ、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシである）、 を有する、請求項９に記載の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ５が、クロマン、インダニル、シクロペンチル、置換ク
    ロマン、置換インダニル、又は置換シクロペンチルである、請求項１０に記載の
    化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒａは、 １）Ｃ１〜Ｃ4アルキル、 ２）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、及び ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 から選ばれる）、 ３）フェニル、 ４）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）； ５）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
    及びフロピリジルから選ばれるヘテロ環、又は ６）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びフロピリジルか
    ら選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｅ）ＣＦ３、 ｆ）フェニル、 ｇ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｈ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｉ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、シアノ、ハ
    ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 であり；かつ Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、 １）水素、 ２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は ３）置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）フェニル、 ｄ）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、
    ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及びＣＦ３から選ばれる）、 ｅ）ピリジル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環、及び ｆ）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジ
    ル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、各置換基は独立に、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び（ＣＨ２）０〜３ＣＦ３から選ばれる）、 から選ばれる）、 である、請求項１１に記載の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ４は、ＣＨ２Ｒａである（ここにおいて、Ｒａは、 １）フェニル、 ２）一、又は二、又は三置換フェニル（ここにおいて、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 ３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及び
    フロピリジルから選ばれるヘテロ環、又は ４）一、又は二、又は三置換ヘテロ環（ここにおいて、ヘテロ環は、ピリジル
    、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びフロピリジルか
    ら選ばれ、各置換基は独立に、 ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、 ｄ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び ｅ）ＣＦ３、 から選ばれる）、 である）、請求項１２に記載の化合物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  14. 【請求項１４】 Ｘは、Ｓ又はＣＲｂＲｃである、請求項１３に記載の化合
    物； 又は製薬的に許容しうるこれの塩。
  15. 【請求項１５】 次のものから成る群から選ばれる、請求項１３に記載の化
    合物： （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミ
    ド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサ
    ミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
    ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
    １，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
    −（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
    ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
    １，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
    −（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
    ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
    １，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
    −［（２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド； （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−
    メチルフェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
    ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
    １，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−メチルフ
    ェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒド
    ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−
    １，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ
    −（３−ピリジニルメチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（３−ピリジニルメチル）ペンチル］−５，５
    −ジメチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
    キサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−メチ
    ル−２−ヒドロキシ−１−シクロペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１，５
    −ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメチル−Ｎ−［（
    ２−メチルフェニル）−メチル］−４−チアゾリジンカルボキサミド； （２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−
    ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−ヒドロ
    キシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−Ｎ−［（２−メ
    チルフェニル）メチル］−４−クロロ−２−ピロリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
    チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）−メチル］−２−ピロリジンカルボ
    キサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−３，３−ジメ
    チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジルメチル）］−２−ピロリジンカルボキ
    サミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−オキサゾリジンカル
    ボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
    キサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−［（３−メチル−２−ピリジニルメチル）］−４−チアゾリジンカル
    ボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾールメチル）］−４−チアゾ
    リジンカルボキサミド； （４Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒド
    ロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒド
    ロキシ−１，５−ジオキソ−４−（フェニルメチル）ペンチル］−５，５−ジメ
    チル−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４−チアゾリジンカルボ
    キサミド−１，１−ジオキシド； （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
    Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−４−（フロ［２，３−ｃ］ピリジ
    ン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−１，５−ジオキソペンチル］−５，５
    −ジメチル−４−チアゾリジンカルボキサミド； （４Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−［（２
    Ｓ，４Ｓ）−５−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−（５−オキ
    サゾリルメチル）−１，５−ジオキソペンチル］−５，５−ジメチル−４−チア
    ゾリジンカルボキサミド； 及び製薬的に許容しうるこれの塩。
  16. 【請求項１６】 治療的有効量の請求項１に記載の化合物と製薬的に許容し
    うるキャリヤとを含む製薬組成物。
  17. 【請求項１７】 治療的有効量の請求項１に記載の化合物と製薬的に許容し
    うるキャリヤとを組合わせることによって製造される製薬組成物。
  18. 【請求項１８】 前記組成物がさらに、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免
    疫調節剤、及び抗感染薬から成る群から選ばれる、少なくとも１つのＨＩＶ感染
    ／ＡＩＤＳ治療薬の治療的有効量をも含んでいる、請求項１６に記載の製薬組成
    物。
  19. 【請求項１９】 前記組成物がさらに、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻
    害剤とヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とから成る群から選ばれる、少なく
    とも１つの抗ウイルス薬の治療的有効量をも含んでいる、請求項１６に記載の製
    薬組成物。
  20. 【請求項２０】 さらに、追加のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療的有効量
    をも含んでいる、請求項１９に記載の製薬組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を被験者に投与す
    ることを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害
    方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を被験者に投与す
    ることを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶによる感染の予防又
    は治療方法。
  23. 【請求項２３】 前記化合物が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節
    剤、及び抗感染薬から成る群から選ばれる、少なくとも１つのＨＩＶ感染／ＡＩ
    ＤＳ治療薬の治療的有効量と組合わせて投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記化合物が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と
    ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とから成る群から選ばれる、少なくとも１
    つの抗ウイルス薬の治療的有効量と組合わせて投与される、請求項２２に記載の
    方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を被験者に投与す
    ることを含む、これを必要としている被験者におけるＡＩＤＳの治療方法。
  26. 【請求項２６】 前記化合物が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節
    剤、及び抗感染薬から成る群から選ばれる、少なくとも１つのＨＩＶ感染／ＡＩ
    ＤＳ治療薬の治療的有効量と組合わせて投与される、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記化合物が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と
    ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とから成る群から選ばれる、少なくとも１
    つの抗ウイルス薬の治療的有効量と組合わせて投与される、請求項２５に記載の
    方法。
  28. 【請求項２８】 請求項１６に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻
    害方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１６に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶによる感染の予防
    又は治療方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１７に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶによる感染の予防
    又は治療方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１８に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶ感染の予防又は治
    療方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１９に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＨＩＶ感染の予防又は治
    療方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１６に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＡＩＤＳの治療方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１７に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＡＩＤＳの治療方法。
  35. 【請求項３５】 請求項１８に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＡＩＤＳの治療方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１９に記載の組成物の治療的有効量を被験者に投与
    することを含む、これを必要としている被験者におけるＡＩＤＳの治療方法。
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