JPH06502866A - レトロウィルスプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
レトロウィルスプロテアーゼ阻害物質
本出願は1990年11月19日提出の米国特許願連続第07/615.210
号明細書と一部継続する。
本発明はレトロウィルスプロテアーゼ阻害物質に関し、更に詳しく言えば、レト
ロウィルスのプロテアーゼを阻害するための新規化合物および組成物ならびに方
法に関するものである。とりわけ本発明はレトロウィルスプロテアーゼ、例えば
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)プロテアーゼを阻害するための、またはレトロ
ウィルス感染症、例えばHIV感染症を治療するためのヒドロキシエチルアミン
プロテアーゼ阻害化合、物、組成物、および方法に関する。本発明はまたこのよ
うな化合物の製造法ならびにかかる方法に有用な中間体に関するものである。
2、 関連する技術
レトロウィルスの複製サイクルの間に、ギャグおよびギヤグーボール遺伝子生成
物かタンパク質として翻訳される。これらタンパク質はその後ウィルスでコード
化されたプロテアーゼ(あるいはプロテアーゼ)により処理されウィルス酵素お
よびウィルス中核の構造タンパク質を生成する。最も一般的には、ギャグ前駆体
タンパク質は中核タンパクに処理され、またボール前駆体タンパク質はウィルス
酵素、例えばリバーストランスクリブターゼおよびレトロウィルスプロテアーゼ
に処理される。
感染性ピリオンを組立てるためにはレトロウィルスプロテアーゼによる前駆体タ
ンパク質の正しい処理が必要であることが示されている。例えば、HIVのボー
ル遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレームシフト変異はギャグ前駆体タンパ
ク質の処理を妨げることか示された。
また、HIVプロテアーゼにおけるアスパラギン酸残基の部位特異的変異誘発に
より、ギャグ前駆体タンパク質の処理か妨げられることも示された。従って、レ
トロウィルスプロテアーゼの作用を阻害することによってウィルス複製を抑制す
る試みかなされている。
レトロウィルスプロテアーゼの阻害は典型的には遷移状態擬似の関与であり、レ
トロウィルスプロテアーゼをギャグおよびギヤグーボールタンパク質と競合して
酵素に結合する(典型的には可逆的に)擬似化合物に曝露して構造タンパク質の
複製を、そしてより重要なことには、レトロウィルスプロテアーゼ自身の複製を
阻害するものである。この方法でレトロウィルスプロテアーゼの複製を効果的に
阻害できる。
とりわけプロテアーゼ阻害のため、例えばHIVプロテアーゼの阻害のため、数
群の擬似化合物か提唱された。
このような擬似化合物にはヒドロキシエチルアミン等配電子体および還元アミド
等配電子体か含まれる。例えば、欧州特許第0.346,847号明細書:欧州
特許第0.342.541号明細書; Roberts等、rRational
Design ofPeptide−Based Proteinase [
nhibitors、5cience 、248.358 (1990);およ
びEr1ckson等、rDesignActivity、および268人Cr
ystal 5tructure of a C2SymmeC25y [nh
ibitor Complexed to H[V−I Protease、J
Science、 249,527 (1990)参照。
擬似化合物の幾つかの群はタンパク質分解酵素レニンの阻害物質として有用であ
ることか知られている。例えば、米国特許第4.599.198号明細書:英国
特許第2゜184.730号明細書;英国特許第2.209.752号明細書、
欧州特許第0.2ft4,795号明細書:英国特許第2.200,115号明
細書およびU、S、SIRH725号参照。しかし、レニンおよびHIVプロテ
アーゼは両方ともアスパラギンプロテアーゼとして分類されているか、効果的レ
ニン阻害物質である化合物が一般に有効なHIVプロテアーゼ阻害物質であると
予言することは本発明はウィルス抑制化合物および組成物を指向している。更に
詳しく言えば、本発明はレトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、
レトロウィルスプロテアーゼ阻害法、該化合物の製造法ならびにこのような製造
法に有用な中間体を指向するものである。
本発明によると、式:
を育するレトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物あるいはその製薬上容認しうる
塩、プロドラッグまたはエステルか提供されるが、式中、Aは次式:
(A1)
RN(CR1′R’″) 、 −CHC−R’ R’
(A2)
(A3)
により表わされる残基を表わし、上記式中、Rは水素、アルコキシカルボニル、
アルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、
シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノ
イル、アルアルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキ
ジアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル
、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロ
アルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル
、アルキル、アリール、アルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリー
ルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル、アルアルキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイ
ル、アルキルアミノアルキルカルボニル、および−一および二置換アミノアルカ
ノイル基(この置換基はアルキル、アリール、アルアルキル、シクロアルギル、
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選ばれる)を表わし:
R′は水素およびR3に対して定義したと同し残基を表わし、あるいはRとR′
はそれらか付いている窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール
基を形成し;
tはOか1を表わし;
R1は水素、−CH,5O1NH,、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび
シクロアルキル基およびアミノ酸側鎖(アスパラギン、S−メチルシスティンお
よびその対応するスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イ
ソロイシン、アローイソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オ
ルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、トレオ
ニン、セリン、アルパラギン酸、ベーターシアノアラニン、およびアロートレオ
ニン側鎖から選ばれる)を表わし;
R1+およびRI#はそれぞれ水素およびR1に対して定義したと同じ基を表わ
し:
R2はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア
ルアルキル基を表わし、そして前記基は−OR’、−3R” (R”は水素およ
びアルキル基を表わす)、およびハロゲン基から選ばれる基で任意に置換され。
R3はアルキル、アルケニル、ヒドキシアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
アルキル、アリール、アルアルキル、およびヘテロアルアルキル基を表わし:
XはOおよびC(R17)を表わし、そしてRI7は水素およびアルキル基を表
わし:
X′は○、NおよびC(R”)を表わすか、ただしXおよび(または)X′か存
在しないときはR′および(または)R34は存在しないことを条件とじ:Y、
Y′およびY#はそれぞれO2SおよびNRI6を表わし、そしてRISはR3
に対して定義したと同じ基を表オつ し :
R4およびR5はそれぞれ水素およびR3により定義される基を表わすか、ある
いはR4とR5はそれらか結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルおよび
アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基を表わし。
R6は水素およびR3に対して定義したと同じ基を表わし。
R2O,R21,R30,R31およびR32はR1に対して定義したと同じ基
を表わし、あるいはR1とR2Oのいずれか−っは1li31および1li32
のいずれか一つおよびそれらか付いている炭素原子と一緒にシクロアルキル基を
形成し。
11iff3およびR34はそれぞれ水素およびR3に対して定義したと同し基
を表わすか、あるいはR33およびR24はX′と一緒にシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基を表わす。
本発明に係る特に適当な一群のレトロウィルス抑制化合物は式:
により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたは
エステルであり、そしてヒドロキシ基に関する立体化学は(R)で表示されるの
がよく、上記式中、
Rは水素、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アルキルカルボ
ニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シク
ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アルアルカノイル、アロイル、アリー
ルオキシカルボニル、アリールオキジアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニル
、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシク
リルアルコキシカルボニル、ヘテロアルアルコキシカルボニル、ヘテロアリール
オキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アルアルキル、アリ
ールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルアルキルアミノアル
キルカルボニル、アミノアルカノイル、アルキルアミノアルキルカルボニル、お
よび−−および二置換アミノアルカノイル基(この置換基はアルキル、アリ−ル
、アルアルギル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基
から選ばれる)を表わし。
R′は水素およびR3に対して定義したと同じ残基を表わし、あるいはRとR′
はそれらか付いている窒素と−mにヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール
基を表わし:
R1は水素、−CHzSO2NHz 、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
びシクロアルキル基、およびアミノ酸側wi(アスパラギン、S−メチルシステ
ィンおよびそのスルホキシド(SO)およびスルホン(SO□)誘導体、イソロ
イシン、アローイソロイシン、アラニン、ロイシン、 tert−ロイシン、フ
ェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、トレオ
ニン、グリシン、アロートレオニン、セリン、アルバラギン酸、β−シアノアラ
ニンおよびバリン側鎖から選ばれる)を表わし。
R” とR1#はそれぞれ水素およびR1に対して定義したと同じ基を表わし:
R2はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および
アルアルキル基を表わし、そして前記基はアルキル基、OR”およびSR”(式
中、R1は水素およびアルキル基を表わす)、およびハロゲン基から選ばれる基
で任意に置換され:R3はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アルアルキルおよびヘテロアルアルキル基を表わし:R4およびR8は
それぞれ水素およびR3により定義されたと同じ基を表わすか、あるいはそれら
か結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロアリールおよびアリール基を表わし:
tは0か1を表わし:
XはOおよびC(R”)を表わし、そしてR17は水素およびアルキル基を表わ
すか、ただしXがOであるときR6は存在しないときR′は存在しないことを条
件とし。
YおよびY′はそれぞれO,S、およびNRISを表わし、そしてRIsはR3
に対して定義したと同し基を表わすが、なるべくはYおよびY′は0を表わすの
かよい。
なるべくR2は上で定義した基でイソプロピル基やt−ブチル基におけるように
α−分技を含まないものがよい。
特に適当な基は尿素の窒素とこの基の残りの部分との間に−CH2一部分を含む
ものである。特に適当なこのような基の例としてベンジル、イソブチル、n−ブ
チル、イソアミル、シクロヘキシルメチルなとがあげられるかこれらに限定され
ない。
特に適当なもう一つの群の化合物は式。
式中、t、x、y、y’、R′、R1,R1、R3、R4、R6、R2°および
Rfilは上で定義した通りである、により表わされる化合物あるunitその
製薬上容認しつる塩、プロドラッグまたはエステルである。
更にもう一つの特に適当な化合物群(よ式:式中、t、x、x’ 、Y、Y’、
y#、 R1、R2、R3、R4、R5、R311、R31、Rff2 、R3
3およびR34(ま上で定義した通りである、
により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたは
エステルである。
本明細書中て用いた「アルキル」と(1う用8吾(±、単I虫でもまたは複合語
においても、lから約10、なるへくは1から約8、炭素原子を含む直鎖または
分枝鎖アルアキル基を意味する。このような基の例にはメチlし、エチル、n−
プロピル、イノプロピル、n−ブチル、イソフ゛チル、5ec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、イソアミル、5 ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、単独でもまたは複合語においても、アルキルエー
テル基(このアルキルという用語は上で定義した通りである)を意味する。適当
なアルキルエーテル基の例にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、5ee−ブトキシ、tert−ブトキ
シなどが含まれる。「シクロアルキル」という用語は約3から約8炭素原子を含
む環状のアルキル基を意味する。用語「シクロアルキルアルキル」は約3から約
8、なるべくは約3から約6、炭素原子を含むシクロアルキル基により置換され
た上に定義されているアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例
にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含
まれる。「アリール」どう用語は、単独においてもまたは複合語においても、ア
ルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノなどから選ばれる1個以上
の置換基を任意に育するフェニル基またはナフチル基、例えばフェニル、p−ト
リル、4−メトキシフェニル、4− (tert−ブトキシ)フェニル、4−フ
ルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、1−ナフチル
、2−ナフチルなどを意味する。「アルアルキル」とう用語は、単独でもまたは
複合語においても、1個の水素原子が上で定義したアリール基により置換された
アルキル基(上で定義した通り)、例えばベンジル、2−フェニルエチルなと、
を意味する。「アルアルコキシカルボニル」という用語は、単独でもまたは複合
語においても、式−〇(0)−0−アルアルキル(式中、用語「アルアルキル」
は上に示した意味をもつ)を有する基を意味する。アルアルコキシカルボニル基
の1例はベンジルオキシカルボニルである。
「アリールオキシ」という用語は式アリール−0−(式中、用語アリールは上に
示した意味をもつ)を存する基を意味する。「アルカノイル」という用語は、単
独でもまたは複合語においても、・アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基
を意味し、その例にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4−メチ
ルバレリルなどが含まれる。用語「シクロアルキルカルボニル」は単環式の酸ま
たは架橋したシクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばシクロ
プロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニルなと
、あるいはベンズ−縮合単環式シクロアルカンカルボン酸(例えば、アルカノイ
ルアミノにより任意に置換される)から誘導されるアシル基、例えばl、2.
3. 4=テトラヒドロ−2−ナフトイル、2−アセトアミド−1,2,3,4
−テトラヒドロ−2−ナフトイル、を意味する。「アルアルカノイル」という用
語はアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばフェニル
アセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロノンナモイル)、4−フェニルブ
チリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイル、4−アミ
ノヒトロノンナモイル、4−メトキシヒドロノンナモイルなどを意味する。「ア
ロイル」という用語は芳香族カルボン酸から誘導されたアシル基を意味する。こ
のような基の例には芳香族カルボン酸、任意に置換された安息香酸またはナフト
エ酸から誘導されたアシル基、例えばベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−
カルボキシベンゾイル、4−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、l−ナ
フトイル、2−ナフトイル、6−カルボキシ−2−ナフトイル、6−(ベンジル
オキシカルボニル)−2−ナフトイル、3−ベンジルオキシ−2−ナフトイル、
3−ヒドロキシ−2−ナフトイル、3−(ベンジルオキシホルムアミド)−2−
ナフトイルなどが含まれる。ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシ
カルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、またはへテロシクリルアル
キル基などのへテロシクリル、またはへテロシクロアルキル部分は飽和または部
分不飽和な単環式、二環式または三環式複素環であり、このものは窒素、酸素お
よび硫黄から選ばれる1個以上のへテロ原子を含み、そして1個以上の炭素原子
上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより、そして(または)第
二級窒素原子(即ち、−NH−)上でアルキル、アルアルコキシカルボニル、ア
ルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキルにより、あるいは第三級窒素原子
(即ち、=N−)上でオキシドにより任意に置換され、そして−炭素原子を経て
結合する。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロア
ルアルコキシカルボニル基なとのへテロアリール部分はへテロ原子(複数)を含
む芳香族単環式、二環式、または三環式複素環てあり、ヘテロシクリルの定義に
関して上で定義したように任意に置換される。このようなヘテロシクリルおよび
ヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル(例えば、イミダゾール−
4−イル、1−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−4−イル、など)、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チェニル、トリアゾ
リル、オキサシリル、チアゾリル、インドリル(例えば、2−インドリルなと)
、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、l−オキシド−2−
キノリニルなと)、イソキノリニル(例えば、l−イソキノリニル、3−イソキ
ノリニルなど)、テトラヒドロキノリニル(例えば、l、2,3.4−テトラヒ
ドロ−2−キノリニルなと)、1,2,3.4−テトラヒドロイソキノリニル(
例えば、1. 2. 3. 4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニルな
ど)、キノキサリニル、β−カルボリニル、ベンゾフランカルボニル、ベンゾイ
ミダゾリル基なとである。用語「シクロアルキルアルコキソ力ルボニルJは式シ
クロアルキルアルキル−〇 −COOH(式中、シクロアルキルアルキルは上に
示した意味をもつ)を育するンクロアルキルアルコキシヵルポン酸から誘導され
るアシル基を意味する。用語「アリールオキジアルカノイル」は式アリールオキ
ジアルカノイル(式中、アリールおよびアルカノイルは上に示した意味をもつ)
を有するアシル基である。用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」はへテロシ
クリル−〇−COOH(式中、ヘテロシクリルは上で定義した通りである)から
誘導されるアシル基である。「ヘテロシクリルアルカノイル」という用語はへテ
ロシクリル置換アルカンカルボン酸(ヘテロシクリルは上に示した意味をもつ)
から誘導されるアシル基である。「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」とい
う用語はへテロシクリル−置換アルカン−〇−COOH(式中、ヘテロシクリル
は前記の意味をもつ)から誘導されるアシル基を意味する。「ヘテロアリールオ
キシカルボニル」という用語はへテロアリール−〇−COOH(式中、ヘテロア
リールは前記の意味をもつ)により表わされるカルボン酸から誘導されるアシル
基を意味する。
「アミノアルカノイル」という用語はアミノ−置換アルカンカルボン酸から誘導
されるアシル基を意味し、前記アミノ基は水素、およびアルキル、アリール、ア
ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選ばれる置換
基を含む第一級、第二級または第三級アミノ基でよい。「ハロゲン」という用語
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「脱離基」という用語は一般に
アミン、千オールまたは請求核試薬といった核試薬により容易に置換しつる基を
指す。このような脱離基はよく知られていて、カルボキシレート、N−ヒドロキ
シスクシ:/イミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリ
フレート、トシレート、−ORおよび−SRなとが含まれる。特に適当な脱離基
は適宜本明細書中に示される。
式■の化合物の製造手順を下に述べる。この一般手順は明記された立体化学を有
する化合物、例えばヒドロキシル基についての立体化学が(R)と指定された化
合物の製造に関するように示しである。しかし、説明にある通り、このような手
順は反対の立体配置をもつ化合物、例えばヒドロキシル基周りの立体化学が(S
)である化合物に対しても一般に適用できる。
式11を有する化合物の製造
前記式I+により表わされる本発明化合物は下記の一般手順を用いることにより
製造できる。式:式中、Pはアミノ保護基を表わし、R2は前に定義した通りで
ある、を有するアミノ酸のN−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤を用い
て対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で公知であり
、カルボベンズオキシ、ブチリル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾ
イルなとか含まれる。特に適当な′アミノ保護基はカルボベンズオキシである。
特に適当なN−保護クロロケトンはN−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニンクロロメチルケトンである。特に適当な還元剤は水素化ホウ素ナトリ
ウムである。この還元反応は適当な溶媒系、例えばテトラヒドロフランなどの中
で一1O°Cから約25℃の温度で、なるべくは約0°Cで行なわれる。N−保
護クロロケトンはBaehem。
Inc、、ドルランス、カリホルニア州から市販されている。
他方このクロロケトンはS、 J、 Fittkan、 J、 Prakt。
Chem、、315.1037 (1973)に述べられた手順により調製でき
、その後N−保護利用法はこの分野でよく知られている。
次に、ここで得られたアルコールを、なるべくは室温で、適当な溶媒系中で適当
な塩基と反応させることにより、式。
式中、PおよびR2は上で定義した通りである、を育するN−保護アミノエポキ
シドをつくる。アミノエポキシドの調製に適した溶媒系にはエタノール、メタノ
ール、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなと、およびこれら
の混合物か含まれる。還元されたクロロケトンからエポキシドをつくるために適
した塩基には水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムを一ブトキシド、D
BUなどか含まれる。特に適当な塩基は水酸化カリウムである。
次にこのアミノエポキシドを、適当な溶媒系中で当量、またはなるべくは過剰の
式:
式中、R3は水素、あるいは前に定義された通りである、を有する希望のアミン
と反応させる。反応は広範囲の温度にわたって、例えば約lO℃から約100°
Cまでで行ないつるが、なるべくは、ただし必ずしも必要ではないか、溶媒が還
流し始める温度で行なうのかよい。適当な溶媒系には溶媒がアルコール、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツールなど、エーテル類、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど、およびトルエン、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物である系が含まれる。特に適当
な溶媒はイソプロパツールである。式R2NH,に相当する代表的アミンの例と
してベンジルアミン、イソブチルアミン、n−ブチルアミン、イソペンチルアミ
ン、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミン
などかあげられる。この結果生じた生成物は3−(N−保護アミノ) −3−(
R”)−1−(NHRリ−ブロバンー2−オール誘導体(以後はアミノアルコー
ルと呼ぶ)であり、式:
式中、PSR”およびR3は上記の通りである、により表わすことができる。
Xが0またはCいずれかであるとき、適当な類縁化合物は上記アミノアルコール
を酸塩化物または無水物と反応させることによりXがCである類縁体をつくるか
、またはクロロホルメートまたはピロカーボネートと反応させてXが0である類
縁体をつくることにより調製できる。
これら化合物をアミンと反応させる手順はこの分野で公知である。このような化
合物の例としてt−ブチルアセチルクロリド、無水酢酸、t−ブチルピロカーボ
ネート、およびブチールクロロホルメートがあげられる。これら類縁化合物は式
:
により表わされる。
アミノアルコールおよび相当するその硫黄類縁体の誘導体は式。
により表わされる。
このような誘導体の調製後、アミノ保護基Pを分子の残りの部分に影響しない条
件下で除去する。これらの方法はこの分野で公知であり、酸加水分解、水素化分
解などが含まれる。特に適当な方法は保護基の除去に関わるもので、例えばアル
コール、酢酸などあるいはその混合物といった適当な溶媒系の中でパラジウム/
炭素を使用する水素化分解によりカルポヘンズオキシ基を除去する方法である。
保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合には、適当な溶媒系、例えばジオ
キサンまたは塩化メチレン、の中で無機酸または有機酸、例えばHCIまたはト
リフルオロ酢酸を用いて除去できる。得られた生成物はアミン塩誘導体である。
塩の中和後、次にアミンを式: (PN[CRI′R’″] 、 CH(R’)
COOH) (式中、t、R’、R”およびRl #は上て定義した通りである
)により表わされるアミノ酸または相当するその誘導体と反応させることにより
式
式中、t、x、p、R’、R1′、R1−、R1,R1、R4、R5およびYは
上で定義した通りである、
を有する本発明抗ウィルス化合物を得る。この場合の特に適当な保護基はベンジ
ルオキシカルボニルチルオキシカルボニル基である。アミンをアミノ酸誘導体(
例えば、t=1、R”およびR1#は両方ともHであるとき、そのアミノ酸はβ
−アミノ酸となる)と反応させる場合、このようなβ−アミノ酸は同時出願中の
米国特許願連続第0 7/3 45,8 0 8号明細書に記載された手順に従
ってつくることができる。tが1、R” とR1′の一つはHそしてR1が水素
、従ってそのアミノ酸(よホモ−β−アミノ酸である場合、このようなホモ−β
−アミノ酸も同じ手順でつくることができる。tが0、R1力\アルキル、ンク
ロアルキル、−cHzso□NH.またはアミノ酸側鎖である場合、このような
物質は公知であり、多く(まSigma−Aldrichから市販されている。
N−保護基はその後必要に応じ上記手順を用1,zることにより除去することか
でき、そして次に式:により表わされるカルボキシレートと反応させる。上記式
中のRは上で定義した通りであり、Lは適当な脱離基、例えばハロゲン化物、で
ある。R1が天然に生ずるα−アミノ酸の側鎖である場合、RはN−ヒドロキシ
スクシンイミド−2−キノリンカルボキシレート(即ち、Lはヒドロキシスクシ
ンイミドである)がら誘導される2−キノリン基であるのかよい。遊離アミン(
あるいはアミン酢酸塩)の溶液および約1.0当量のカルボキシレートを適当な
溶媒系中で混合し、はぼ室温において5当量までの塩基、例えばN−メチルモル
ホリンで任意に処理する。
適当な溶媒系にはテトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはN,N−ジメチルホ
ルムアミドなと、およびこれらの混合物が含まれる。
R’
を有する置換メタクリレートとMichael付加により反応させる。このMj
chael付加は適当な溶媒中適当な塩基の存在下に行ない、式:
%式%
式中、R′およびR’は上で定義した基を表わし、Rz。
およびRz+は水素およびR’に対して定義したと同し基を表わし、R22はR
2により定義されたと同じ基を表わす、により表わされる相当したチオール誘導
体をつくる。
Michael付加を行なうことのできる適当な溶媒にはアルコール類、例えば
メタノール、エタノール、ブタノールなど、ならびにエーテル類、例えばTHF
、およびアセトニトリル、DMF,DMSOなど、およびこれらの混合物が含ま
れる。適当な塩基には第■族金属アルコキシド、例えばナトリウムブトキシド、
ナトリウムエトキッド、ナトリウムブトキシドなと、ならびに第1族金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム(その混合物を含めて)、が含まれる。
この千オール誘導体は適当な溶媒中適当な酸化剤を用いてチオール誘導体を酸化
することにより式・を有する相当するスルホンに変える。適当な酸化剤には、例
えば過酸化水素、〃−−過ホウ酸ナトリウム、オキソオギシ安息香酸など、およ
びこれらの混合物が含まれる。
適当な溶媒には酢酸(J9−過ホウ酸ナトリウム酸化に対し)、そして他の過酸
に対しては、エーテル類、例えばTHFおよびジオキサン、およびアセトニトリ
ル、DMFなど、およびこれらの混合物が含まれる。
次にスルホンを、適当な溶媒、例えばTHF、アセトニトリル、DMF、DMS
O1塩化メチレンなど(これチウム、水酸化ナトリウムなと(これらの混合物を
含む)、を利用して式:
の対応する遊離酸に変換する。
次にこの遊離酸を、前記のようにこの分野で公知の手順を用いることにより、式
IIの化合物の製造に対して前述したアミノアルコールの尿素誘導体、あるいは
その類縁体、に結合させる。この結果上ずる生成物が式[11により表わされる
化合物である。
別法として、尿素の等配電子体を市販の酸、HI
に結合させ、適当な塩基、例えば水酸化物、またはアミン、例えばアンモニア、
を用いてチオアセチル基を除去し、次に生じたチオールをアルキル化剤、例えば
ハロゲン化アルキル、トシレートまたはメシレートと反応させて下記の構造:
CH,OHR2R’
を有する化合物を得る。
次に、前記のように適当な酸化剤を用いて硫黄を対応するスルホンに酸化するこ
とにより下記の構造:を有する望みの化合物を得ることができる。別法として、
式IIIの化合物をつくるには、式:
式中、Lは前に定義した脱離基を表わし、R3sおよびR3@は水素およびR1
に対して定義した基を表わし、R37はアルキル、アルアルキル、シクロアルキ
ルおよびシクロアルキルアルキル基を表わす、
を有する置換メタクリレートを、適当なスルホン化剤、例えば式R’ So□M
(式中、R′は上で定義した基を表わし、Mは酸の塩をつくるのに適合した金属
、例えばナトリウムを表わす)により表わされるスルホン酸、と反応させて式:
式中、R′、R3S 、R3=およびR37は上で定義した通りである、
により表わされる対応したスルホンをつくる。次にこのスルホンを適当な塩基、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなど、の存在下で加水分解し式:式中
、R’ 、RlSおよびR3−は上で定義した基を表わす、
により表わされる化合物とする。ここで得られた化合物を次に不斉水素化触媒、
例えばルテニウム−BINAP錯体、を用いて不斉水素化し式:
式中、R’ 、R2%およびR31は上で定義した基を表わす、
により表わされるより活性な異性体に実質的に富んだ還元生成物をつくる。活性
のより大きい異性体がR−立体化学を有する場合にはRu (R−B INAP
)不斉水素化触媒を利用することかできる。反対に、より活性な異性体かS−立
体化学を有する場合にはRu(S−BINAP)触媒を利用できる。両方の異性
体とも活性である場合、あるいは二つのジアステレオマーの混合物を手に入れた
い場合には、白金あるいは炭素上パラジウムといった水素化触媒を用いて上記化
合物を還元するとよい。
次−に還元化合物を上記のようにアミノアルコール誘導体に結合させて式III
の化合物をつくる。
式IVを育する化合物の製造
式IVの化合物をつ(るには式:
式中、P′はアルキル基、例えばエチル、メチル、ベンジルなどを表わす、
を有するラクテートから出発する。ラクテートのヒドロキシル基を適当な酸の存
在下適当な溶媒系中でメチルイソプロペニルエーテル(l、2−メトキシプロパ
ン)との反応によりそのケタールとして保護する。適当な溶媒系には塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランなど、ならびにその混合物が含まれる。適当な酸にはP
OCIsなどが含まれる。メチルイソプロペニルエーテル以外のよく知られた化
合物群を用いてケタールをつくりうることに注目すべきである。次にケタールを
一78°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム(D I BAL)を用いて還元
して対応するアルデヒドをつくり、次にこれをエチリデントリフェニルホスホラ
ンで処理して(Wittig反応)式。
により表わされる化合物をつくる。
次にケタール保護基を温和な酸加水分解によるといったこの分野でよく知られる
手順を用いて除去する。得られた化合物を次に塩化イソブチリルでエステル化し
て式:
を有する化合物をつくる。
次にこの化合物を一78°Cにおいてリチウムジイソプロピルアミドで処理し、
続いて反応混合物を室温まで温めることによりC1aisen転位((3,3)
)を行なわせ式:
により表わされる対応した酸をつくる。
この酸を第三級アミン塩基、例えばDBU、の存在下に臭化ベンジルで処理して
対応するエステルとし、次にこのエステルを酸化的に開裂させて三置換コハク酸
:を得る。
次にこの三置換コハク酸を前述したように尿素等配電子体に結合させる。遊離酸
をつくるために、このベンジルエステルを水素化分解により除去して対応する酸
とする。次にこの酸をこの分野で公知の方法により第一級アミドに変換すること
ができる。
三置換コハク酸をつくるもう一つの方法は式:式中、Rは適当な保護基、例えば
メチル、エチル、ベンジル、またはt−ブチルである、
により表わされるアセト酢酸のエステルを適当な溶媒中で、例えばTHF中で水
素化ナトリウムおよびハロゲン化ヒドロカルビル(R” XまたはR32X)と
反応させることにより式:
により表わされる対応する二置換誘導体をつくるものである。この二置換アセト
酢酸誘導体を次に約−10’CでPhN(トリフレート)2の存在下にリチウム
ジイソプロピルアミドで処理して式・
を有するビニルトリフレートをつくる。
次にこのビニルトリフレートをDMFといった適当な溶媒中でアルコール(R’
OH)または水(R″=H)および塩基、例えばトリエチルアミン、存在下に
パラジウム触媒、例えばPd2(OAe)(Ph、)P 、を用いてカルボニル
化して式:
を育するオレフィンエステルまたは酸をつくる。その後このすレフインを前記の
ように不斉水素化して式:を育する三置換コハク酸誘導体をつくる。もしP′が
Hで−ないならば、このエステル基を加水分解、アシドリシス、または水素化分
解のいずれかにより除去することができ、そして対応する酸を次に前述したよう
なアミノアルコール誘導体に結合させ、次に任意にR基を除去して対応する酸を
つくり、そして任意にアミドへ変換する。
別法として、アミノアルコール誘導体を次の構造二を有する適当にモノ保護され
たコハク酸またはグルタル酸のいずれかと反応させ、続いて保護基を除去し、生
じた酸をアミドへ変換することもできる。また、次の構造。
を有する無水物をアミノアルコール誘導体と反応させ、次に異性体を分離するか
または生じた酸をアミドに変えてから異性体を分離することもてきる。
R6を育する式をもつ化合物をつくるには、前述した手順に従いこれら化合物を
調製できるが、尿素誘導体またlet ソ(7)類縁体をアミノ酸、例えばPN
H(C1,)、 CH(R’)COOHlにカップリングする前に、この分野で
還元的アミノ化と呼ばれる手順を実行することが企図されている。このようにし
て、式I〜1■の化合物のいずれかを還元的にアミ2ノ化するため、水素化シア
ノホウ素ナトリウムおよび適当なアルデヒドR”C(0)HまたはケトンR@C
(0)R“を尿素誘導体化合物または適当な類縁化合物と室温で反応させること
ができる。またアミノアルコール中間体のR1が水素である場合、本抑制剤化合
物はアミノアルコールとアミンとの間の反応の最終生成物のあるいは抑制剤化合
物をつくる合成の他の段階での還元的アミノ化により製造できることも企図され
ている。
抗ウィルス化合物および誘導体ならびに中間体に対して前述した一般式をもつ企
図された同等物は、他の点では本化合物と一致し同じ一般的性質を有する化合物
であって、この場合種々なR基のうちの1個以上がここに定義された置換基の簡
単な変体である、例えば指示されたものよりRが高級アルキル基となっている。
更にまた、置換基か水素として表わされる場合、あるいは水素でありうる場合、
その位置における水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基またはハロゲン、
ヒドロキシ、アミノおよび同様な官能基、の正確な化学的性質は、それが全体的
活性および(または)合成手順に悪影響を及ぼさない限り特に制限はない。
上記の化学反応は本発明化合物の製造に対してその最も広い適用法について一般
に開示したものである。場合によっては、ここに開示された範囲内に包含される
各化合物に対し、これら反応を記載通りに適用できないこともありうる。そのよ
うなことが起こる化合物は当業者により容易に認識されるであろう。このような
場合はすべて、当業者にとって公知の通常の修飾を行なうことにより、例えば妨
害基の適当な保護により、別の通常の試薬に変えることにより、反応条件の日常
的な修正により、等々を行なうことによって反応を順調に実行できるようにする
か、あるいは対応する本発明化合物の製造に対してここに開示された他の反応を
、さもなければ通常の反応を、適用できるであろう。どの製造法においても、す
べての出発原料は公知であり、あるいは公知の出発原料から容易に調製できるも
のである。これ以上詳しく説明しなくても、当業者は前記の説明を用いることに
よって本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、以下に述へる特に好
ましい特定の具体例は単なる例示に過ぎないのであって、如何なる場合にも本開
示の残りの部分を制限しないと見做すべきである。
例1から例45はXがOかC(R17)ではなく、Nである化合物の例示である
。しかし、例46および例47に示したように、イソシアネートR’NGOをX
がCの場合には酸塩化物または無水物で、またXがOの場合にはクロロホルメー
トまたはピロカーボネートで置き換えることによりこの窒素をこれら例46およ
び例47に示したように置き換えて本発明化合物を調製することができる。更に
また、例48および例49に示したように、このような化合物は効果的なレトロ
ウィルスプロテアーゼ阻害物質である。
すべての試薬は特に精製せずに受け取ったままで使用した。すべてのプロトンお
よび炭素NMRスペクトルはVarian VXR−300またはVXR−40
0いずれかの核磁気共鳴分光計で得た。
メタノール807m1とテトラヒドロフラン807a+1との混合物中N−ベン
ジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケトン75.0g(
0,226モル)の溶液へ、−2°Cで固体水素化ホウ素ナトリウム13.17
g(0,348モル、1.54当量)を100分にわたり加えた。溶媒を40°
Cで減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(約1リツトル)に溶かした。溶液を
1M硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、そして次に飽和塩化ナトリウム
溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過の後溶媒を減圧下
で除いた。得られた油状物へヘキサン(約1リツトル)を加え、混合物をまわし
ながら60°Cまで加温した。室温まで冷却後固体を集め、ヘキサン2リツトル
で洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することに
より32.3g(収率43%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−ア
ミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノール、融点150−151
°CSM+Li″″=340、を得た。
B。
無水エタノール968m1中水酸化カリウム6、52 g(0,116モル、1
.2当量)の室温溶液へ、32.3g(0,097モル)のN−CBZ−3(S
)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノールを加えた。15
分間かきまぜた後、溶媒を減圧下で除去し、固体を塩化メチレンに溶かした。水
洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングした後に27.9
gの白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し22.3g(収
率77%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)
−エポキシ−4−フェニルブタン、融点102〜103°CおよびMH′″29
8、を得た。
イソプロピルアルコール10m1中N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−
アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン(1,00g、3.36
ミリモル)およびイソブチルアミン(4,90g、67.2ミリモル、20当量
)の溶液を1.5時間還流加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空て濃縮し、次
にかきませながら100m1のヘキサン中に注ぐと溶液から生成物か晶出した。
生成物を濾別し、風乾して1.18g(95%)のN−((3(S)−フェニル
メチルカルバモイル)了ミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)
−N−((2−メチルプロピル)〕アミン、融点108.0〜109.5°C,
MH” tn/z = 371、を得た。
D =
テトラヒドロフラン10m1中(2(R) 、3 (S) )−N−(C3−(
フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル
〕−N−〔(2−メチルプロピル)〕アミンの溶液を室温においてtert−プ
チルイソシアネー) (267mg、 2.70ミリモル)で5分間処理した。
溶媒を真空で除去し、酢酸エチルで置換した。酢酸エチル溶液を5%クエン酸、
水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して1.19
g(97%)の(2(R) 、3 (S) −N−(C3−(フェニルメチルカ
ルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニル)−1−((2−メチル
プロピル)〕〕アミノー2−1.1−ジメチル)アミノ〕カルボニル〕ブタン、
MH″″ m/z=470、を得た。
E。
メタノール20m1中[2(R)、3 (S))−N−((3−(フェニルメチ
ルカルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニル)−1−((2−メ
チルプロピル)〕〕アミノー1−1.1−ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル
〕ブタン(1,00g、 2.21ミリモル)の溶液を、10%パラジウム/炭
素上で4時間水素化し、 (2(R)、3 (S))−4−([3−アミノコ−
2−ヒドロキシ−4−フェニル)−1−[(2−メチルプロピル)アミノ−1−
(1,1−ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル〕ブタン720mg、97%を
得た。
ソベンゾトリアゾール(493mg、3.22ミリモル)の溶液を0°Cに冷却
し、EDC(473mg、2.47ミリモル)で処理した。溶液を0°Cで20
分かきまぜてからジメチルホルムアミド1ml中C2(R) 、3 (S) )
−N−〔〔3−アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニル〕−1−((2−メ
チルプロピル)〕〕アミノー1−1゜1−ジメチルエチル)アミン〕カルボニル
〕ブタン(720mg、2.15 ミリモル)で処理した。溶液を室温まで加温
し、この温度に7時間保持した。次に反応混合物を100+uLの60%飽和重
炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐと白色沈澱を生じ、これを濾別した。フィルター
ケーキを水、5%クエン酸水溶液、水で洗浄し、次に真空で乾燥することにより
1.04g(83%)の(lS−(IR′″ (R”)、2S”))−N’ [
3−(([(1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−メチルプ
ロピル)アミノ〕、融点164.0〜166.5°CSMH″″m/z=584
、を得た。
ニー
メタノール10m1中(IS−CIR” (R” )、2S”))−N’ (3
−(([:(1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−メチルプ
ロピル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−
C(フェニルメチルカルlくモイル)アミノゴーブタンジアミド(1,00g、
1.72ミリモル)の溶液を10%パラジウム/炭素上で4時間水素化しくI
S−[IR” (R”)、2S”))−N’ (3−((((1゜1−ジメチル
エチル)アミノコカルボニル〕 (2−メチルプロピル)アミノコ−2−ヒドロ
キシ−1−(フェニルメチル)プロピルツー2−アミノ〕−ブタンジアミド、7
84mg、99%、を得た。
ジクロロメタン5ml中[IS−(IR” (R”)、2S”1)−N’ [3
−([〔(1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−メチルプロ
ピル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルゴー2−ア
ミン〕−ブタンジアミド(784mg、 1.70ミリモル)、2−キノリンカ
ルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(459mg、 1.70ミリ
モル)、N−メチルモルホリン(343mg、3.40ミリモル)の混合物を室
温で15分かきまぜた。溶媒を真空で除去し、酢酸エチルで置換し、5%クエン
酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水Mg5Oa上で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をアセトン/ヘキサンから再結晶し
て790mg(77%)の(IS−(IR” (R”)、2S”))−N’ (
3−((((1゜1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−メチルプ
ロピル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−
((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミド、融点107.0〜
109.8°C,MH” =605、を得た。
例 2
例1.C−Hの部で述べた手順を用いて(Is−(IR” (R”)、2S”)
)−N’ (3−((((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (
3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピ
ル)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミドを調製し
た。
(()N−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エポ
キシ−4−フェニルブタン1゜06g(3,56ミリモル)とイソアミルアミン
6.25g(71,7ミリモル)とを反応させ1.27g(92%)の(2(R
) 、 3 (S) ) −N−((3−(フェニルメチルカルバモイル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−N−((3−メチルブチル)〕
アミン、融点130−132°C1MH” 385、を得る。次+: コ(7)
7ミン(400mg。
h(110mg、1.11ミリモル)と反応させて5゜Omg(100%)の(
2(R) 、 3 (S) ) −N−((3−(フェニルメチルカルバモイル
)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニル)−1−((3−メチルブチル)〕
〕アミノー1−1.1−ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル〕ブタンを油状物
、MH” 484、として得た。
(ロ)コのCBZて保護した化合物(530mg、1.10ミリモル)を次に1
0%パラジウム/炭素上での水素化により脱保護し、得られた遊離アミンをN−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(290mg、 2.15ミリモル)およびED
C(300mg、 1.56 ミリモル)の存在下でN−CBZ−L−アスパラ
ギン(377B、 1.42ミリモル)と結合させて[:IS−[:IR” (
R”)、2S”))−N’ (3−((((1゜エージメチルエチル)アミノコ
カルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1=(フェニ
ルメチル)プロピル)−2−((フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−ブタ
ンジアミド、融点148〜15ピC(分解) 、MH” 598、(430mg
、53%)を得た。この化合物(370mg。
0.619ミリモル)を次に10%パラジウム/炭素上での水素化によって脱保
護し、生じた遊離アミンをN−メチルモルホリンの存在下で2−キノリンカルボ
ン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(193mg、 0.714ミリモ
ル)と結合させることにより310mg(70%)の純粋な(Is−(IR”
(R”)、2S”))−N’ (3−((((1゜l−ジメチルエチル)アミノ
コカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタ
ンジアミド、融点93.5〜95.5°C,MHゝ619、を得た。
例 3
例1.C−Hの部で述べた手順を用いて[l5−(IR” (R”)、2S”)
)−N’ (3−[(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (
2−ナフチルメチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロ
ピル)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミドを調製
した。
(4) N−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エ
ポキシ−4−フェニルブタン1゜80g(6,05ミリモル)と2−(アミノメ
チル)ナフタレン1.15g(7,31ミリモル)との反応から2.11g(7
7%)のC2(R)、3 (S))−N−((3−(フェニルメチルカルバモイ
ル)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−N−〔(2−ナフチル
メチル)〕アミン、MH’″455、を得る。次にこのアミン(366,8mg
、0.807ミリモル)を胆ロープチルイソシアネーh(66,4mg、0、ロ
アミリモル)と反応させて350.0mg(9496)の(2(R)、3 (S
))−N−((3−(フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ
−4−フェニル)−1−((2−ナフチルメチ −ル)〕〕アミノー1−1.1
−ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル〕ブタンを油状物、MH” 554、と
して得た。
(ロ)このCBZ保護化合物(330mg、 0.596ミリモル)を次に10
%パラジウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(142,3mg10.93ミリモル)およびEDC
(130,7mg、 0.68ミリモル)の存在下てN−CBZ−L−アスパラ
ギン(165゜1mg、0.62ミリモル)と結合させることにより161.7
mg(41%)の(IS−(IR” (R”’)。
23″))−N’ (3−C(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニ
ル〕 (2−ナフチルメチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル)−2−((フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−ブタンジア
ミド、融点151〜152°C(分解)、Ml(”66Bを得た。次にこの化合
物(91,0mg、0.136ミリモル)を10%パラジウム/炭素上での水素
化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−メチルモルホリンの存在下で2−キ
ノリンカルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(36,8mg、O,
136ミリモル)と結合させることにより65.8mg(70%)の純粋な(I
s−(IR’(R“)、2S”))−N’ (3−((((1,1−ジメチルエ
チル)アミン〕カルボニル〕 (2−ナフチルメチル)アミンクー2−ヒドロキ
シ−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−〔(2−キノリニルカルボニル)
アミノコ−ブタンジアミド、融点119〜120°C,Ml(”689、を例1
.C−Hの部で述べた手順を用いて(IS−(IR” (R”)、23’))−
N’ (3−((((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−
フェニルエチル)アミノツー2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル
)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミドを調製した
。
(イ)N−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エポ
キシ−4−フェニルブタン1゜00g(3,36ミリモル)と2−フェネチルア
ミン8.19g(67,0ミリモル)との反応から1. l Og(79%)の
(2(R) 、 3 (S) ) −N−((3−(フェニルメチルカルバモイ
ル)アミンツー2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−((3−フェニル
エチル)〕アミン、融点137〜138℃、Mll” 419、を得る。次にこ
のアミン(750mg。
1.79ミリモル)をtert−ブチルイソシアネート(178mg、1.79
ミリモル)と反応させて897mg (97%)の(2(R) 、 3 (S)
) −N−(〔3−(フェニルメチルカルバモイル)了ミノ〕−2−ヒドロキ
シー4−フェニル)−1−((2−フェニルエチル)〕〕アミノー1−1.1−
ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル〕ブタンを油状物、MH”518、として
得た。
(ロ)このCBZ保護化合物(897mg51.73ミリモル)を10%パラジ
ウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(509,5mg、 3.33ミリモル)およびEDC(48
8,0mg、2.55ミリモル)の存在下でN−CBZ−L−アスパラギン(6
20,7mg。
2.33ミリモル)と結合させることにより1.00 g(92%)の(IS−
[:IR” (R′″)、2S”))−N’ [3−[[((1,1−ジメチル
エチル)アミノコカルボニル〕 (2−フェニルエチル)アミノツー2−ヒドロ
キシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((フェニルメチルカルバモイ
ル)アミノコ−ブタンジアミド、融点145℃(分解)、MH”632を得た。
この化合物(860mg、 1.36ミリモル)を10%パラジウム/炭素上で
の水素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−メチルモルホリンの存在下で
2−キノリンカルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(338mg、
1.25ミリモル)と結合させることにより450.4mg(55%)の純粋な
(IS−1:IR”(R”)、2S”))−Nl (3−((((1,1−ジメ
チルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−フェニルエチル)アミノツー2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((2−キノリニルカルボ
ニル)アミノコ−ブタンジアミド、融点139〜140°CSMH’″653を
得た。
例 5
例1.C−Hの部で述へた手順を用いて(IS−(IR’ (R”)、2S”)
)−N’ (3−〔(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル:l
(2,2−ジメチルプロピル)アミノツー2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミン〕−ブタンジアミ
ドを調製した。
(()N−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エポ
キシ−4−フェニルブタン1゜00g(3,36ミリモル)とネオペンチルアミ
ン7゜9m1(約ロアミリモル)との反応から0.69g(49%)のC2(R
) 、 3 (S) ) −N−[(3−(フェニルメチルカルバモイル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−N−((2,2−ツメチルプロ
ピル)〕アミン、MHゝ385、を得る。次にこのアミン(686mg、 1.
78ミリモル)をtert−ブチルイソシアネート(180mg、 1.78ミ
リモル)と反応させて860mg(100%)の(2(R)、3 (S))−N
−((3−(フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニル)−1−((2,2−ジメチルプロピル)〕〕アミノー1−1.1−ジメ
チルエチル)アミノ〕カルボニル〕ブタン、MHゝ484、を得た。
(ロ)このCBZ保護化合物(860mg、1.78ミリモル)を10%パラジ
ウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じただ遊離アミンをN−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(406mg、 2.66ミリモル)およびEDC(374
mg、1.95ミリモル)の存在下でN−CBZ−L−アスパラギン(471m
g、 1.77ミリモル)と結合させることにより326mg(34%)の(I
S−(R” (R”)、 2S“〕〕−N’ [3−[:(((1,1−ジメチ
ルエチル)アミノコカルボニル)(2,2−ジメチルプロピル)アミノツー2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((フェニルエチルカル
ノくモイル)アミノコ−ブタンジアミド、融点177〜178°C,MH”59
8、を得た。次にこの化合物(245mg、0.41ミリモル)を10%ノ(ラ
ジウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−メチルモル
ホリンの存在下で2−キノリンカルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル(l11mg、 0.41ミリモル)と結合させることにより純粋な(I S
−(R” (R” )、2S” 〕)−N’(3−((((1,t−ジメチルエ
チル)了ミノ〕カルボニル) (2,2−ジメチルプロピル)アミノツー2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((2−キノリニルカルボ
ニル)アミノコ−ブタンジアミド、融点115〜117°C1MH” 619.
150mg(59%)を得た。
例 6
例1cmHの部記載の手順を用いて(Is−(R”(R“)、2S”))−N’
(3−((((1,l−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (4−メト
キシフェニルメチル)アミノツー2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロ
ピル)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミドを調製
した。
<4> N−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エ
ポキシ−4−フェニルブタン1゜00g(3,36ミリモル)と4−メトキシベ
ンジルアミン9.2g(ロアミリモル)との反応から1.12g(76%)の(
2(R) 、 3 (S) ) −N−(〔3−(フェニルメチルカルバモイル
)アミノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)N−((4−メトキシフェ
ニルメチル)〕アミン、MH” 435を得る。次にこのアミン(1,12g、
2.58ミリモル)をtert−プチルイソシアネー) (260mg、 2゜
58ミリモル)と反応させて1.35g(98%)の(2(R)、3 (S))
−N−((3−(フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ−4
−フェニル)−1−((4−メトキシフェニルメチル)〕〕アミノー1−1.1
−ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル〕ブタン、MH” 534を得た。
(ロ)次にこのCBZ保護化合物(1,35g、 2.53ミリモル)を10%
パラジウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じた遊離塩基をN−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(590mg、 3.85ミリモル)およびEDC(54
3mg、 2.83ミリモル)の存在下でN−CBZ−L−アスパラギン(68
4mg、 2.57ミリモル)と結合させることにより442mg(29%)の
(IS−(IR” (R”)、 2S”)) −N’ (3−((((1,1−
ジメチルエチル)アミン〕カルボニル〕 (4−メトキシフェニルメチル)アミ
ノツー2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((フェニル
メチルカルバモイル)アミノコ−ブタンジアミド、融点175°C(分解)、M
Hゝ648、を得た。次にこの化合物(345mg、0.53ミリモル)を10
%パラジウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−メチ
ルモルホリンの存在下で2−キノリンカルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミド
エステル(118mg、0.44ミリモル)と結合させることにより108mg
(31%)の純粋な(IS−(IR” (R’)、2S”))−N’ (3−(
(((1゜1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (4−メトキシフェニ
ルメチル)アミノツー2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2
−[(2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミド、融点220°C
(分解)、Mしピロ75、を例1、C−Hの部に記載の手順を用いて(IS−(
IR” (R”)、2S”))−Nl (3−((((1,1−ジメチルエチル
)アミノコカルボニル〕 (n−ブチル)アミノツー2−ヒドロキシ−1−(フ
ェニルメチル)プロピル)−2−((2−キノリンカルボニル)アミノコブタン
ジアミドを調製した。
(ON−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エポキ
シ−4−フェニルブタン1゜48g(5,0ミリモル)とn−ブチルアミン7.
314g(100,0ミリモル)との反応から1.50g(80%)の(2(R
) 、 3 (S) ) −N−((3−(フェニルメチルカルバモイル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)N−((n−ブチル)〕アミンを
得る。次にこのアミン(1,48g。
4.0ミリモル)をtert−プチルイソソアネート(396mg、4.0ミリ
モル)と反応させて1.87g(100%)の(2(R) 、 3 (S) )
−N−([3−(フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−2−ヒドロキシ−
4−フェニル)−1−((n−ブチル)〕〕アミノー1−1.1−ジメチルエチ
ル)アミノ〕カルボニル〕ブタンを油状物として得た。
(I])このCBZ保護化合物(1,87g、4.0ミリモル)を次に10%パ
ラジウム/炭素上での水素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(535mg、 7.9ミリモル)およびEDC(759
mg、 3.96ミリモル)の存在下でN−CBZ−L−アスパラギン(1,0
5g13.96ミリモル)と結合させ1.75g(76%)の〔l5−(IR”
(R”)、2S”))−N’ (3−((((1,1−ジメチルエチル)アミ
ノコカルボニル)(n−ブチル)アミノツー2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル)−2−((フェニルメチルカルバモイル)アミノコ−ブタンジ
アミド、融点166〜167°C1およびMl” 584、を得た。
例 8
例1、C−Hの部に記載の手順を用いて(13−(IR” (R’)、2S”)
)−N’ (3−((((1,1−ジメチルエチル)アミン〕カルボニル〕 (
フェニルメチルファミノ〕−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル
)−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミドを調製した
。
(()N−ベンジルオキシカルボニル3(S)−アミノ−1,2−(S)−エポ
キシ−4−フェニルブタン1゜48g(5,0ミリモル)とベンジルアミン10
.68g(100,0ミリモル)との反応から1.88g(95%)の(2(R
) 、 3 (S) ) −N−((3−(フェニルメチルカルバモイル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)N−((フェニルメチル)〕アミ
ンを得る。次にこのアミン(1,88g、4.65ミリモル)をtert−ブチ
ルイソシアネート(460,0mg、4.6ミリモル)と反応させ2.24g(
96%)の(2(R) 、 3 (S) ) −N−[〔3−(フェニルメチル
カルバモイル)アミノ〕−2−11)’ロキシー4−フェニル) −1−((7
二二ルメチル)〕〕アミノー1−1.1−ジメチルエチル)アミノ〕カルボニル
〕ブタンを得た。
(ロ)次にこのCBZ保護化合物(2,22g、4.4ミリモル)を10%パラ
ジウム/炭素上での水素化により脱保護し、生した遊離アミンをN−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(1,19g、8,8ミリモル)およびEDC(843mg
、4.4ミリモル)の存在下てN−CBZ−L−アスパラギン(1,17g、4
.4ミリモル)と結合させることにより2.11g(78%)のCl5− (I
R” (R” ’)、2S’))−N’ C3−[(((1,I−ジメチルメチ
ル)アミノコカルボニル〕 (フェニルメチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1
−(フェニルメチル)プロピル〕−2−〔(フェニルメチルカルバモイル)アミ
ノコ−ブタンジアミド、融点156〜158℃およびMHゝ618を得た。次に
この化合物(1,0g、1.62ミリモル)を10%パラジウム/炭素上での水
素化により脱保護し、生じた遊離アミンをN−メチルモルホリンの存在下で2−
キノリンカルボン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(437mg51.
62ミリモル)と結合させることにより640mg(62%)の純粋な(IS−
(IR” (R” )、2S” ))−N’ (3−((((1,1−ジメチル
エチル)アミノコカルボニル〕 (フェニルメチル)アミノコ−2−ヒドロキシ
−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−((2−キノリニルカルボニル)ア
ミノコ−ブタンジアミド、融点110.5〜112.5℃およびMH” 639
、を得た。
例 9
本発明に係る他の代表的化合物を表1に掲げる。これらの化合物は下記の一般手
順に従って調製した。
乾燥イソプロピルアルコール(変換しようとするエポキシド1ミリモル当り20
m1)中アミンR3NH2(20当量)の混合物を還流加熱し、次に式・
を有するN−CBZアミノエポキシドを固体用添加ロートから10〜15分間に
わたり添加して処理する。添加終了後、溶液を更に15分還流状態に保ち、反応
の進行をTLCによりモニターする。殆どすへての場合について反応はこの時間
後で完全であることが分かる。次に反応混合物を真空で濃縮して油状物を得、迅
速にかきまぜながらこの油状物をn−へキサンで処理すると開環物質か溶液から
沈殿する。沈殿生成は一般に1時間以内に完了し、次に生成物をブフナーロート
上に濾別し、次に風乾する。この生成物を更に真空で乾燥する。この方法により
大抵の目的に対して十分な純度を有するアミノアルコールが得られる。
アミノアルコールとイソシアネートとの反応に対する一般手順 尿素類の製造
テトラヒドロフラン(THF)中アミノアルコールからの溶液を、式R’NGO
の適当なイソシアネートにより室温で窒素下に注射器を経て処理する。反応物を
5分間までかきまぜた後反応の進行をTLCによりモニターする。
殆とすへての場合について反応は完全である。溶媒を真空で除去することにより
得られた生成物は大抵の目的に対して十分な純度のものである。この生成物は酢
酸エチルに溶かし、5%クエン酸水溶液、水、塩水で洗浄することにより更に精
製できる。溶液を無水硫酸マグネシウムて乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると純
粋な尿素が得CBZ−保護ペプチド誘導体をメタノール(約20101/ミリモ
ル)に溶かし、10%パラジウム/炭素触媒を窒素雰囲気下で加える。反応容器
をシールし、窒素で5回、次に水素で5回掃気する。圧力を50ボンド/平方イ
ンチゲージ圧に1〜16時間保ち、次に水素を窒素で置換し、セライトの詰め物
に通して溶液を濾過することにより触媒を除去する。溶媒を真空で除去すると次
の工程に直接使用するのに適した純度の遊離アミノ誘導体が得られる。
B、酢酸溶媒
CBZ−保護ペプチド誘導体を氷酢酸(201111/ミリモル)に溶かし、1
0%パラジウム/炭素触媒を窒素雰囲気下で加える。反応容器を窒素で5回、水
素で5回掃気し、次に40ボンド/平方インチゲージ圧に約2時間保つ。次に水
素を窒素で置換し、反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過することにより
触媒を除去する。
濾液を濃縮し、得られた生成物を無水エーテルにとり、蒸発乾固し、この操作を
3回繰り返す。最終生成物である酢酸塩を真空で乾燥する。このものは後の変換
に適した純度のものである。
Boc−保護アミノ酸またはペプチドを室温でかきまぜなからジオキサン中4N
HC1の溶液で処理する。一般に、この脱保護反応は15分以内に完了する。反
応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターする。完了したならば
過剰のジオキサンとHCIを真空で蒸発させることにより除去する。最後の痕跡
量のジオキサンとHCIは再び無水エーテルまたはアセトンからの蒸発により除
くのが最もよい。このようにして得られた塩酸塩を真空で十分よく乾燥させる。
このものは先の反応に適し一ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1,
5当量)を乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)(2〜5ml/ミリモル)に溶
かし、水浴で乾燥する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(EDC)(1,I O当量)を攪拌している溶液へ加え、0
°Cに10分保つ。アミン成分(遊離アミン)の溶液、DMF(1〜2ml/ミ
リモル)中1.0当量、を加える。〔アミンの塩酸塩または酢酸塩の場合には1
当量のN−メチルモルホリンも加える〕。反応混合物を0℃で1時間、次に室温
で5〜6時間までかきまぜる。次に反応混合物を60%飽和重炭酸ナトリウム水
溶液(約501Ill/ミリモル)の迅速にかきまぜた溶液中に注ぐ。直ちに白
色沈殿が生ずるのでこれをブフナーロート上に集め、固体を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、水、5%クエン酸水溶液および水で十分よく洗浄する。生成物を真空
で十分に乾燥し、再びDMFに溶かし、濾過し、水へ加えることにより再沈殿さ
せる。沈殿した生成物を濾別し、再び水洗し、真空で乾燥する。
無水ジクロロメタン中遊離アミン(あるいはアミンの酢酸塩)および1.0当量
のN−ヒドロキシスクシンイミド 2−キノリンカルボキシレートの溶液を1.
5当量のN−メチルモルホリン(NMM)で室温において処理する。反応の進行
をTLCてモニターし、反応が完了したならば反応混合物を追加量のジクロロメ
タンで希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、5%クエン酸水溶液、水お
よび塩水で洗浄する。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮する
。このようにして得られる生成物をアセトンとへキサンの混合物から再結晶す表
1 (続き)
項目番号 4
47、 g −(cx、)、og −C(0%)。
表 1(続き)
項目番号 4
表 1(続き)
」旦1! 4
表 1(続き)
項目番号 −−t−−
例10
例9て述べた一般化された手順に従い表2記載の化合物を調製した。
!I2
2− CbZ−IAu ±−了ミル 1−Bu3、 Cbz41t 土−アミk
1−Bu4、 入c−D−* %−Phe 1−Bu 、1l−Bu5、 Q
ui−Orn(7−Cbz) −CI2−ロ 匁−Bu6、 Cbz−JILs
n −CH2CHIIE(H2g−Bu7、 了t+ルーt−BuGly ±−
Tミル 、@−Bu8、 子電子に−Phe i −アミル 1−Bu9、 了
七チルーエ1e ±−了ミル ふ−Bulo、 了セチル−XAu i−アミ&
1−Buol、 アセチル−His ニーアミ# ニー″″Bu12、 アセ
チル−Thr ±−丁ミル ふ−Bu16、 Cbz−Ala j−7ミ# 1
−Bux7. Cbx−ベーター−1了/Ala i −アミlk 1−BuI
B、 cbz−t−BuGly i −アミ1et−Buz9. Q−t−Bu
Gly i−Tミ# 1−Bu20、 Q−5CH,Cys ±−アミk @−
nu21、 Cbz−6C)K、Cys 土−丁ミル t−Bu2A1」LL
23− Q−Asp ニー了ミkg−Bu例9の一般化された手順に従い、表3
に掲げた化合物を調製した。
表 3
項目 R1
4(R,S) C)i、;QC)13
5 CH2502NH2
6α25α。
9 (S)−0H(01りCI。
例9の一般化された手順に従い、表4に掲げた化合物を調製した。
表 4
2、 1クロヘキノ6メチk Cbz−Asnコ、B−BuBoc
s、 c−ち(R2Boa
6、 C−〜口〜 cbz
7、 C,馬cH,<7ブ4に
8、 7タロヘ牛lルメチル cbz
!、 n−Bu Q−Asn
10・ ツクαヘキシルメ千h Q−mn11、 c、it、口!、 (:bz
−11m12、 (:、H,(:R2Q−Xl@1コ、 C,H,CI、 Cb
z−t−BuGly14、 C,H−コ(、Q−t−BuGly15、 C6H
3CK2 Cbz−Val:L6. C6H50(、Q−Van
17、 2−f7チfilfk CbZ−Asn1B、 2−ナフチルメチロ
Q−Ajn19、 2−ナフチにメチル cbz
21、 n−Bu Q−Va1
22、 n−au g−11@
2コ+ n−Bu Cbz−t−BuGly24、 n−mu Q−t−BuG
ly25、 p−7(C6[4)CM、 Q−Amn2g、 p−F(C,R4
)CI2 Cbz27、 p−F(C,H4)口(、Cbz−Asn例13
例9の一般手順に従い表5に掲げた化合物を調製した。
項 目 XR’ 入
1、 −NH”Bu Cbz−ASn
2、−−Cbz
コ、 −WHC(CH,) 2CH2CH,Cbz例9記載の一般手順に従って
表6の化合物を調製したが、ただしイソシアネートの代りにイソチオシアネート
同等物を利用した。
表 6
項 目 XHR’
1、 NHEt
2、 NHtBu
例13および例14に示した化合物のCbz基は例9に記載のように除去するこ
とができ、そして生じた化合物を望むα−またはβ−アミノ酸なとに結合させて
本発明に係る化合物をつくることかできる。
例15
例7に示した化合物は下記の一般手順に従い調製した。
この一般手順は例9の一般手順に従ってつくられたアミノアルフール誘導体につ
いてのCurtius転位反応を説明するものである。
トルエン12m1およびトリエチルアミン3ミリモル中カルボン酸1ミリモルの
溶液へ、窒素雰囲気下に90″Cてlミリモルのアジ化ジフェニルホスホリルを
加えた。
1時間後、N、N−ジメチルホルムアミドかトルエンいずれか3.5 ml中の
アミノアルコール誘導体1ミリモルの溶液を加えた。1時間後溶媒を減圧下で除
去し、酢酸エチルと水を加え、層を分けた。有機層を5%クエン酸、重炭酸ナト
リウム、塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。次にこの
ものを再結晶するかまたはシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない粗製され
た最終生成物を得た。
表 7
−CH2CH(01,)2 −c(01,)。
例16
A、 4(4−メトキシベンジル)イタコネートの製造定圧液加ロート、還流コ
ンデンサー、窒素導入口、およびかきまぜ機を具えた5リツトル3頚丸底フラス
コにイタコン酸無水物(660,8g、 5.88モル)とトルエン(2300
ml)を入れた。溶液を加熱還流させ、2.6時間にわたり液加した4−メトキ
シベンジルアルコール(812,4g、 5.88モル)で処理した。溶液を更
に!。
5時間還流状態に保ち、次に内容物を3個の2リツトルエルレンマイヤーフラス
コ中に注入し結晶化させた。溶液を室温まで放冷するとめるモノ−エステルが晶
出した。この生成物をブフナーロート上に濾別し、風乾することにより融点83
〜85゛Cをもつ物質850.2g(58%)を得た。濾液を水浴で冷却後第二
生成物(17%)が単離された。
’HNMR(CDCIs) 300 MHz 7.32 (d、 J=8.7
Hz、 2H)、 6.91 (d、 J=8.7 Hz、 2H)、 6.4
9 (s、 IH)、 5.85 (s、 H()。
5.12 (s、 2H)、 3.83 (s、 3H)、 3.40 (s、
2H)。
8.4(4−メトキシベンジル)イタコン酸メチルの製還流コンデンサー、窒素
導入口、定圧滴下ロートおよびかきまぜ機を具えた5リツトル3頚丸底フラスコ
に4(4−メトキシベンジル)イタコネー)(453,4g、1.81モル)を
入れ、温度が15°C以上に上昇しないように液加したl、5−ジアザビシクロ
[4,3,0)−5−ノネン(DBU)(275,6g、1.81モル)で処理
した。このかきまぜた混合物へトルエン250m1中ヨウ化メチル(256,9
g、1.81モル)の溶液を45分にわたり液加ロートから加えた。溶液を室温
まで加温し、更に3.25時間かきまぜた。
沈殿したDBUヨウ化水素酸塩を濾別し、トルエンで洗浄し、濾液を分液ロート
に注入した。溶液を飽和NaHCO,水溶液(2X500ml)、0.2N H
CI (2X500I[ll)、そして塩水(2x500ml)で洗浄し、無水
Mg5Onで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。無色透明な油状物450
.2g(94%)か得られ、そのNMRは帰属した構造と一致した。
’HNMR(CDCIs) 300 MHz 7.30 (d、 J:8.7
Hz、 2H)、 6.90 (d、 J=8.7 Hz、 2H)、 6.3
4 (s、 IH)、 5.71 (s、IH)。
5.09 (s、 2H)、 3.82 (s、 3H)、 3.73 (s、
3H)、 3.38 (s。
2H)。”CNMR(CDCIり 170.46.166.47.159.51
. 133゜55、 129.97. 128.45. 127.72. 11
3.77.66.36,55.12゜51.94. 37.64゜
C0メチル4(4−メトキシベンジル”) 2 (R) −メチルスクシネート
の製造
500m1のFisher−Porterびんに4(4−メトキシベンジル)イ
タコン酸メチル(71,1g、 0.269モル)、ロジウム(R,R) Di
PAMP触媒(204B、0.269ミリモル、0.1モル%)およびガス抜き
したメタノール(215ml)を入れた。びんを窒素で5回、水素で5回帰気し
最終圧を40ボンド/平方インチゲージ圧とした。
直ちに水素化が始まり、約1時間後に吸収は次第に減少し、3時間後に水素の吸
収は止んだ。びんを窒素で掃気し、開口し、内容物を回転蒸発器で濃縮して褐色
油状物を得、これを沸騰イソオクタン(約200m1.これを2回繰り返した)
にとり、セライトの詰め物に通して濾過し、濾液を真空で濃縮して66.6g(
93%)の無色透明油状物を得た。
’HNMR(CDC1*) 300 MHz 7.30 (d、 J=8.7
Hz、 2H)、 6.91 (d、 J=8.7 Hz、 2H)、 5.0
8 (s、 2H)、 3.82 (s、 3H)。
3.67 (s、 3H)、 2.95 (ddq、 J=5.7.7.5.8
.7 Hz、 IH)。
2.79 (dd、 J=8.1.16.5 Hz、 IH)、 2.45 (
dd、 J=5.7.16゜5 Hz、IH)、1.23 (d、J=7.5
Hz、3H) 。
D、 メチル2(R)−メチルスクシネートの製造窒素導入口、かきまぜ機、還
流冷却器および定圧滴下ロートを具えた3リツトル3!!i丸底フラスコにメチ
ル4(4−メトキシベンジル’) 2 (R)−メチルスクシネート(432,
6g、 1.65モル)とトルエン(1200ml)を入れた。かきまぜ機を始
動させ、溶液を滴下ロートからトリフルオロ酢酸(600ml)で0.25時間
にわたり処理した。溶液は深紫色に変り、内部温度は45℃に上昇した。2.2
5時間かきまぜ後、温度は27°Cとなり、溶液はピンク色を帯びていた。溶液
を回転蒸発器で濃縮し、残留物を水(2200m1)および飽和NaHCO,水
溶液(1000ml)て希釈した。酸が中和され終るまて更にNaHCO,を追
加した。水相を酢酸エチル(2X1000 ml)で抽出して副生成物を除去し
、水層を濃HCIでpl= 1.8まで酸性にした。この溶液を酢酸エチル(4
×100100Oで抽出し、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、
回転蒸発器で濃縮して無色液体251g(>100%)を得、これを短絡蒸留装
置を通して真空蒸留した。カットI:浴温120℃@>I+nm、沸点25−2
9°C:カット2:浴温140°C@ 0.5 mm、沸点95−108℃、1
51 g、〔α) o @25℃=+1.38℃(c= 15.475. Me
O)1) 、(α) o =+8゜48°Cに−ト);カット3:浴温140℃
、沸点108’C,36g、(a〕o @25°C=+1.49°C(c=15
.00゜MeOH) 、((Z) o =+8.98℃(ニート)。
カット2と3を合わせて189g(78%)の生成物を得た。
’HNMR(CDCIS) 300 MHz 11.6 (brs、 IH)、
3.72 (S、 3H)、2.92 (ddq、J=5.7. 6.9.
8.0 Hz、IH)、2.81 (dd。
J=8.0.16.8 Hz、 IH)、 2.47 (dd、 J=5.7.
16.8 Hz、 IH)。
1.26 (d、 J□6.9 Hz、 3H)。
還流冷却器、窒素導入口およびマグネチック攪拌子をンジル)イタコネート(4
,00g、16ミリモル)を入・ れた。溶液を室温に18時間保ち、次に揮発
物質を真空で除去した。残留物を酢酸エチルにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で3回抽出した。合わせた水性抽出液を重硫酸カリウム水溶液でpl=1まで
酸性にし、次に酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。次に残留物を真空沸点85−87 @0.1 mm、 ’HNMR(C
DCI=) 300 MHz 6.34 (s、 IH)、 5.73 (s、
2H)、3.76 (s、 3H)、 3.38 (s、 2H)。”CNM
R(CDC12) 177.03.166.65.129.220.132.9
9、 52.27. 37.46 。
F、 メチル2(R)−メチルスクシネートのCurtius転位:メチルN−
Moz−α−メチルβ−アラニンの製窒素導入口、還流冷却器、かきまぜ機、定
圧滴下ロート、および温度計アダプターを具えた5リツトル4頚丸底フラスコに
、メチル2(R)−メチルスクシネート(184,1g、1.26モル)、トリ
エチルアミン(165,6g、218mL 1.64モル、1.3当量)、およ
びトルエン(1063ml)を入れた。溶液を85℃に加温し、次にアジ化ジフ
ェニルホスホリル(346,8g、1.26モル)の溶液で1.2時間にわたり
液加処理した。溶液を上記温度に更に1.0時間保ち、次に混合物を滴下ロート
から4−メトキシベンジルアルコール(174,1g、1゜26モル)て0.3
3時間にわたり処理した。溶液を88°Cて更に2.25時間かきまぜ、次に室
温まで冷却した。
フラスコ内容物を分液ロートに注入し、飽和NaHCOs水溶液(2x500m
1) 、0.2N HC] (2X500m1)、塩水(lx500ml)で洗
浄し、無水Mg5Onて乾燥し、濾過し、真空で濃縮して302.3g(85%
)の望む生成物をやや褐色の油状物として得た。
’HNMR(CDC1a) 300 MHz 7.32 (d、 J=8.7
Hz、 2H)、 6.91 (d、J=8.4 Hz、2H)、5.2 (b
rm、IH)、5.05 (s、2H)。
3.83 (s、3H)、3.70 (s、3H)、3.35 (m、2H)、
2.70 (m。
21()、1.20 (d、J=7.2 Hz、3H) 。
還流冷却器、窒素導入口、およびかきまぜ機を具えた5リツトル3頚丸底フラス
コに、メチルN −Moz−α−メチルβ−アラニン(218,6g、0.78
モル)、氷酢酸(975ml)および12N塩酸(1960ml)を入れた。次
に溶液を3時間還流加熱した。溶液が室温に冷えた後(約1時間)、水相を有機
残渣(重合体)からデカンテーションし、水相を回転蒸発器で濃縮した。濃縮残
留物ヘアセトンを加えるとやや黄色の固体を生じた。これをアセトンでスラリー
化し、白色固体をブフナーロート上に濾別した。最後の痕跡量のアセトンを排気
して除去し、97.7g(90%)の純粋な生成物、融点128.5−130、
5°C(α) 、 @25°C= 9.0°C(c=2.535. メタノール
) 、 ’HNMR(D、O) 300 MHz 3.29 (dd、 J=8
.6.13.0Hz。
IH)、 3.16 (dd、 J=5.0.13.0m Hz、 IH)、
2.94 (ddQ、 J=7.2.5.0.8.6 )1z、IH)、1.3
0 (d、J=7.2 Hz、 3H); 目CNMR(D!0) 180.8
4.44.56.40.27.17.49゜H,N−Bocα−メチルβ−アラ
ニンの製造水(1050ml)およびジオキサン(1050ml)中α−メチル
β−アラニン塩酸塩(97,7g、0.70モル)の溶液を、2.9 N Na
OH溶液てpH8,9に調節した。
次にこのかきまぜた溶液をジー匣−プチルピロカーボネート(183,3g、0
.84モル、1.2当量)て一時に処理した。2.5 N NaOH溶液を定期
的に加えることにより溶液のpHを8.7から9.0に保った。2.5時間後、
pHか安定化したので反応は完結したと判断された。溶液を回転蒸発器で濃縮し
た(温度はく40°Cに維持した)。過剰のジーtert−ブチルピロカーボネ
ートをジクロロメタン抽出により除去し、次に水溶液を冷IN HCl、て酸性
にし、直ちに酢酸エチル(4X1000ml)で抽出した。
合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、無水Mg5Oaで乾燥し、濾過し、
回転蒸発器で濃縮して濃厚油状物127.3g(粗製品収率90%)を得、この
ものをn−へキサンとかきまぜると純粋な生成物の結晶を生じた。95.65g
、67%、融点76−78℃、 〔α〕D25℃=−11,8℃(c =2.4
、 EtOH)。
濾液を濃縮し、ヘキサンで希釈することにより第二の生成物15.4gが得られ
、合計収量は111.05g(78%)となった。
’HNMR(アセトンDI ) 300 MH211,7(brs、IH)、
6.05(brs、IH)、3.35 (m、IH)、3.22 (m、IH)
、2.50 (m、IH)、1.45 (s、9H)、1.19 (d、、I’
7.3 Hz、3H); 宜’CNMR(アセトンDI ) 177.01,7
9.28,44.44.40.92.29.08゜15、50. 元素分析Cs
H+JO4に対する計算値: C,53,1−9゜、H,8,42; N、 6
.89゜実測値: C,53,36; H,8,46;N、6.99゜
ジルオキシカルボニルα−メチルβ−アラニンメチルエステル(2,81g、1
0.0ミリモル)の溶液を室温で水酸化リチウム(l、3当量)により2時間処
理した。溶液を真空で濃縮し、残留物を水とエーテルとの混合物にとり、相を分
離し、有機相を捨てた。水相を硫酸水素カリウム水溶液でpl= t、 5まで
酸性にし、次にエーテルで3回抽出した。合わせたエーテル相を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して
2.60g(97%)のN−4−メトキシベンジルオキシカルボニルα−メチル
β−アラニン(N−Moz−AMBA)を得た。これを酢酸エチルとへキサンと
の混合物から再結晶することにより精製し2.44g(91%)の純粋な生成物
、融点96〜97°C2MH”=268を得た。
’HNMR(D、−アセトン/300 MHz) 1.16 (3H,d、 J
=7゜2 Hz)、 2.70 (IH,m)、 3.31 (2H,m)、
3.31 (3H,s)。
4.99 (2H,s)、6.92 (2H,4,J=8.7 Hz)、7.1
3 (2H,d。
J=8.7 Hz) 。
J、3−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−ル〕−2−メチル(IR
” (S”)、2S”))−プロパンアミドの製造
N−Moz −AMBA (468mg、 1.75ミリモル)を5mlのDM
Fに溶かし、HOBT (355mg、 2.6ミリモル)を加え、溶液を0℃
に冷却した。この溶液をEDC(336mg、 1.75ミリモル)で15分処
理した。これにDMF10ml中(2R,3S−3−アミノ−1−イソアミル−
1−(t−ブチルカルボニル)アミノ−4−フェニル−2−ブタノール(612
mg、 1.75ミリモル)を加え、反応物を室温で16時間かきまぜた。DM
Fを5mlに濃縮し、60%飽和NaHCOs水溶液への添加により沈殿させた
。固体を酢酸エチルにとり、KH3O,。
NaHCOs、 NaC1(飽和)で洗浄し、Mg5Oaで乾燥し、濃縮して6
80mgの粗製生成物を得、これをCH2Cl2.− Et20゜ヘキサンから
結晶化させaoomgの純粋な生成物を得た。
例17
下に列挙した手順と例16で利用した手順とに従い表8の化合物を調製した。
3−1(1,1−ジメチルエチル)ブトキシカルボニルコアミノ−N−(3−(
(((1,l−ジメチルエチジメチルホルムアミド5ml中N−t−ブチルオキ
シカルボニル−2−(R)−メチル−3−アミノプロピオン酸(372mg、
1.83ミリモル)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(371mg、
2.75 ミリモル)の溶液を0°Cに冷却した。これにEDC(351mg、
1.83ミリモル)を加え、溶液を15分かきまぜた。冷却したこの溶液にジ
メチルホルムアミド5ml中3−CM(1゜1−ジメチルエチル)アミノコカル
ボニル〕 (3−メチルブチル)アミノ) −2(R)−ヒドロキシ−1(S)
(フェニルメチル)プロピルアミンの溶液を加え、15時間かきまぜた。ジメチ
ルホルムアミドを除去し、50■1の酢酸エチルで置換し、有機相を5%硫酸水
素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で抽出した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル、ヘキサンからの再結晶後
に生成物61’3mg(収率63%)を得た。M+Li 541゜3−アミノ−
N−(3−((((1,i−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕−(3−メ
チルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルゴー
2−メチル、(IS−(IR” (S”)、2S”)−プロパンアミド塩酸塩の
製造
Aの部からの生成物(577mg、 1.08ミリモル)をジオキサン中4N
HCl 40m1に溶かし、溶液を2時間かきまぜ、濃縮して塩酸塩を定量的収
量で得た。
虹
3−(2−メチルプロパノイルアミノ)−N−(3−[[((1,1−ジメチル
エチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキ
シ−1−(フェニルメチル)プロピルゴー2−メチル−9(IS−(IR” (
S”)、2S”)−プロパンアミドの製造
Bの部からの生成物(236mg、 0.5 ミリモル)を無水テトラヒドロフ
ランに溶かし、これにN−メチルモルホリン(160mg、 1.5ミリモル)
を加えると、その時点で沈殿を生じた。この懸濁系へ塩化イソブチリル(53、
5v[1g、 0.5ミリモル)を加え、懸濁系を15時間かきまぜた。懸濁系
を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩
水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、゛濃縮して195mgの粗製生成
物を得、このものをシリカゲル上5%メタノール−塩化メチレンを用いてクロマ
トグラフィーにかけ121.5mg(収率50%)の純粋な生成物を得た。M+
Li 511゜
表 8
表 8 (続き)
表 8 (続き)
例16記載の手順に一般的に従うことにより表9に示した化合物を調製した。
表 9
一般に下記の手順を利用して表9に示した化合物を調製した。
*10
”t−ブチルグリシンに代りlle
例20
本例はR4とR6とがX(Nに等しい)と−緒にヘテロシクロアルキル基を形成
する化合物の製造を例示するものである。
(イ)ピロリジンカルバモイルクロリドトルエン40m1中でトリホスゲ:/
(27,78g10.103モル)をかきまぜた溶液を氷/塩浴中窒素雰囲気下
て一20°Cに冷却し、トルエン20m1中N−メチルモルホリン(27,3g
、0.27モル)の溶液で1時にわたり滴下処理した。次にこの溶液をトルエン
30m1中ピロリジン(19,8g、0.2.7モル)の溶液で30分にわたり
処理した。溶液を室温まで加温し、濾過し、濾液を真空で濃縮して油状物を得、
これを12′ビグロー管を通して真空蒸留することにより精製し、純粋な生成物
20.7g(56%)、沸点58°C,0,6mmを得た。
(ロ)N’ −(3−(((4−フルオロフェニル)メチル)(1−ピロリジニ
ルカルボニル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕
−2−〔(2−キノリニルカルボニル)アミノ)−(Is(IR” (R”)、
2S”)]−ブタンジアミド無水DMF7ml中[:IS−[:IR” (R”
)、2S”))−N’ −(3−(((4−フルオロフェニル)メチル〕アミノ
〕−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((2−キノリ
ニルカルボニル)アミノブタンジアミド(1,08g、 1.91ミリモル)の
かきまぜた溶液をピロリジンカルバモイルクロリド(260mg、 1.95ミ
リモル)、4−ジメチルアミノピリジン(15mg)、およびN−メチルモルホ
リン(380mg。
3、76 ミリモル)で処理した。溶液を室温で3時間かきまぜ、次に真空で濃
縮して半固体を得、これをメタノール/水(約2=1)に溶かした。この溶液か
ら生成した固体をブフナーロート上に濾別し、水、5%クエン酸水溶液、水で洗
浄し、風乾して130mg(11%)の純粋な生成物を得た。酢酸エチル中7%
メタノールで溶離するSiO□上のTLCは1スポツト(Rf=0.64)を示
した。
(ハ)N’ −(3−[(4−フルオロフェニル)メチル)〕 (〕4−モルホ
リニルカルボニルアミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル
〕−2−〔(2−キノリニルカルボニル)アミノ) −(is (IR” (R
”)、2S’))−ブタンジアミドクロロホルム5ml中(IS (IR” (
R”)、2S”))−N’ −[3−([(4−フルオロフェニル)メチル〕ア
ミノ〕−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((2−キ
ノリニルカルボニル)アミノコ−ブタンジアミド(520mg、 0.922ミ
リモル)、トリエチルアミン(172mg、1.70ミリモル)、4−ジメチル
アミノピリジン(50mg)、およびモルホリノカルバモイルクロリド(157
,3mg、 1.05ミリモル)のかきまぜた溶液へ□ 。最
初不均一な混合物を6時間還流加熱した。次に溶液を更にクロロホルムで希釈し
、分液ロート中に注入し、INKHSO,、飽和NaHCOz水溶液で洗浄し、
無水Mg5Oaで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して白色固体を得、エタノール/
酢酸エチルで溶離するSjO□上刃ラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋
な生成物380mg(61%)を得た。
例21
本例はR4およびR6か両方ともH以外の基である化合物の調製を例示するもの
である。
N’−(3−(((ジエチルアミノ)カルボニル〕(3−メチルブチル)アミノ
コ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((2−キノリ
ニルカルボニル)アミノ)−(Is (IR” (R”)、2S”クロロホルム
4ml中(IS−(IR” (R” )、2S”))−N’−(3−(メチルブ
チル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−〔
(2−キノリニルカルボニル)アミノ−ブタンジアミド) (I l 9B、
0.21ミリモル)、トリエチルアミン(59+og、 0.58ミリモル)、
4−ジメチルアミノピリジン(9mg)、およびジエチルカルバモイルクロリド
(157,3+B、 1.05ミリモル)のかきまぜた溶液へ□。混合物を室温
に26時間保っ
た。次に溶液を更にクロロホルムで希釈し、分液ロート中に注入し、IN KH
SO4、飽和Na)ices水溶液で洗浄し、無水Mg5Oa上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮して白色固体を得、これをメタノール/CH2C1tで溶離する
5ift上のカラムクロマトグラフィーにより精製し純粋な生成物20mg(1
5%)を得た。
例22
例26で述へる手順に従い、表11に列挙した化合物を調製した。
表11
−CM2CH20I(CM、)2−N((H,)。
−N(0!、口も)2
表】1 (続き)
N(CH,) (t−Bu)
例23
3−(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチ
ル)アミノ−2(R)−ヒドロキシ−1(S) −(フェニルメチル)プロピル
アミン本例は、R+が天然に生ずるアミノ酸側鎖のアルキル基以外のアルキル基
である式11の化合物の調製を例示するものである。
と
3−(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチ
ル)アミノ−2(R)−ヒドロキシ−1(S)−(N−(ベンジルオキシカルボ
ニル)(フェニルメチル()プロピルアミン)(4,7g、9゜7モル)をエタ
ノール(35ml)中で1o%Pd/炭素(200mg)および濃HC1(3a
+1)と合わせ、50ボンド/平方インチの水素で2.5時間水素化した。反応
混合物をケイソウ土に通して濾過し、回転蒸発器で濃縮して黄色の吸湿性固体3
.7g(100%)を得た。
し
2−〔(フェニルメチルオキシカルボニル)アミノ〕−N−(3−((((1,
1−ジメチルエチル)アミン〕カルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−
2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル−3,3−ジメチル−[]S
−(IR” (R”)、25°〕〕−ブタ72mg、 0.65ミリモル)およ
びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg、 0.65ミリモル)を0
℃に冷却し、EDC(115B、 0.60ミリモル)を加えた。
45分後、Aの部から得たアミン(193mg、 0.50−ミリモル)とN−
メチルモルホリン(60μ1.0.55ミリモル)を加えた。反応物を室温で1
8時間かきまぜ、50%飽和NaHCOsの溶液(25ml)中に注いだ。固体
を吸引濾過により集め、水洗し、真空で乾燥した。この固体をCH,C1,中2
%MeOHを用いてSin、上でクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクシ
ョンを集め、濃縮して白色固体220mgSMH” 597. TLC(SiL
、2%MeOH/CH2Clり Rf =0.、2を得た。CHN計算値:C2
68,42,H,8,78,N、 9.39゜実測値:C,68゜03、 H,
8,83,N、 9.33゜岨
1:IS−(IR’ (R” ’)、2S” )−2−アミノ−N−(3−((
((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)ア
ミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル−3,3−ジメチル
−ブタンアミド
エタノール(30ml)中Bの部からの生成物(570mg、 0.95ミリモ
ル)および4%Pd/炭素(150mg)を5ボンド/平方インチで2.75時
間水素化した。
反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、回転蒸発器で濃縮して油状物438m
g(100%)を得た。
し
N S−NR9(R3)、2S” )−2−(アセチルアミノ)−N−(3−(
(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)
アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−3,3−ジメ
チル−ブタンアミドCの部から得た生成物(206mg、 0.41ミリモル)
およびN−メチルモルホリン(45μm、0.41ミリモル)をCH2Cl、
(2,5ml)に溶かし、0°Cに冷却した。次に無水酢酸(39μm、0.4
1ミリモル)を加え、反応物を0℃で30分かきまぜてから室温まで温め、30
分かきまぜた。溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物をエタノール(2m1.)に
溶かした。このエタノール溶液を50%飽和NaHCOs (20ml)中にゆ
っくり注ぎ込み、激しくかきまぜた。固体を吸引濾過により集め、水、5%クエ
ン酸、そして再び水で洗浄した。157mg、75%、CHN/1.5 H!0
計算値: C,63,24、H,9,67、N、 10゜54:実測値: C,
63,40、H,9,41,N、 10.39゜(IS−(IR” (R”)、
2S”)−2−アミノ−N−(3−[(((1,1−ジメチルエチル)アミノコ
カルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニ
ルメチル)プロピル−3,3−ジメチル−ブタンアミドも表12に示したアシル
基でキャップした。
表12
ベンジルオキシカルボニル
2−キノイルカルボニル
フェノキシアセチル
ベンゾイル
メチルオキサロイル
ピバロイル
トリフルオロアセチル
プロモアセチル
ヒドロキシアセチル
モルホリニルアセチル
N、N−ジメチルアミノアセチル
N−ベンジルアミノアセチル
N−フェニルアミノアセチル
N−ベンジル−N−メチルアミノアセチルN−メチルカルバモイル
3−メチルブチリル
N−イソブチルカルバモイル
スクシノイル(3−カルボキシプロピオニル)カルバモイル
例24A
下記の手順は式IIIの化合物の調製を例示するものである。(IS−(IR’
(R” )、2S” ))−N−(3−(([(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(
フェニルメチル)プロピルツー2−メチル−3−(2−フェニルエチルスルホニ
ル)−プロパンアミドおよびそのジアステレオマー
酊
メタノール100m1中メタクリル酸メチル(7,25g、72.5ミリモル)
およびフェネチルメルカプタン(1060g、72.5ミリモル)の溶液を水浴
で冷却し、ナトリウムメトキシド(100mg、 1.85ミリモル)で処理し
た。溶液を窒素下で3時間かきまぜてから真空で濃縮して油状物を得、これをエ
ーテルにとり、IN硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液て洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して16゜83g(97,
5%)のメチル2− (R,S)−メチル−4−チア−6−フェニルヘキサノエ
ートを油状物として得た。ヘキサン:酢酸エチル20・1(V:V)で溶離する
5102上のTLC: Rf=0.41゜し
ジクロロメタンloOml中メチル2− (R,S)−メチル−4−チア−6−
フェニルヘキサノエート(4,00クロロペルオキシ安息香酸(7,38g13
9.2ミリモル)で約40分間にわたり少しずつ処理した。溶液を室温で16時
間かきまぜてから、濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、IN水酸化ナ
トリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮してめるスルホン4゜50g(99%)を得た。この未精製ス
ルホンをテトラヒドロフラン100m1に溶かし、水40m1中水酸化リチウム
(1,04g、24.5ミリモル)の溶液で処理した。溶液を室温で2分かきま
ぜ、次に真空で濃縮した。次に残留物をlN硫酸水素カリウム水溶液でpl=
1まで酸性にし、次に酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮して白色固体を得た。この固体を沸騰している酢酸エチル/ヘキサンにとり
、静置すると白色針状晶を生じた。これを濾別し、風乾することにより3.38
g(79%)の2− (R,S)−メチル−3(β−フェネチルスルホニル)−
プロピオン酸、融点91〜93°Cを得た。
虹
無水ジメチルホルムアミド(DMF)4ml中2−’(R。
キシベンゾトリアゾール(HOBT)(146,9mg、0゜97ミリモル)お
よび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(
EDC)(145、8mg、 0.75ミリモル)の溶液をo ”cに冷却し、
窒素下で0.5時間かきまぜた。次にこの溶液を3−〔〔(ジメチルエチル)ア
ミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノ−2(R)−ヒドロキシ−1
(S)−(フェニルメチル)プロピルアミン(201,9mg、 0.59ミリ
モル)で処理し、室温で16時間かきまぜた。この溶液を60%飽和重炭酸ナト
リウム水溶液30m1中に注いだ。次に水溶液を有機残留物からデカンテーショ
ンした。有機残留物をジクロロメタンにとり、10%クエン酸水溶液、塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してl ]0.Omg(
32%) (7) (2R,33)−3−(N−2−(R)−メチル−3−(β
−フェネチルスルホニル)プロピオニルコアミド−1−イソアミル−1−(te
rt−ブチルカルバモイル)アミノ4 ”)エニールー2−ブタノールおよび(
2R,3S)−3−(N−2−(S)−メチル−3−(β−フェネチルスルホニ
ル)プロピオニルコアミド−1−イソアミル1−(tert−ブチルカルバモイ
ル)アミノ−4−フェニル−2−ブタノール、FAB質量スペクトル(MH”
)=588、を得た。ヘキサン:酢酸エチル(1: 1)で溶離するシリカゲル
上のこの混合物のフラッシュクロマトグラフィーは分離されたジアステレオマ(
l S−(IR” (R” ”)、2S” ))−N−(3−((((1,l−
ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル−3−(メチルス
ルホニル)−プロパンアミドおよびそのシアメタノール100m1中2−(ブロ
モメチル)−アクリLJfllfh (26,4g、 0.148モル)の溶液
をメタンスルフィン酸ナトリウム(15,1g、0.148モル)で10分間に
わたり少しずつ室温で処理した。次にこの溶液を室温で1.25時間がきまぜ、
溶液を真空で濃縮した。
次に残留物を水にとり、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮して白色固体20.7gを得た。これを沸騰しているアセトン/メチルte
rt−ブチルエーテルにとり、放置すると純粋なメチル2−(メチルスルホニル
メチル)アクリレ−)18.0g(68%)の結晶、融点65〜68°Cを生じ
た。
テトラヒドロフラン15mI中メチル2−(メチルスルホニルメチル)アクリレ
ート(970mg、 5.44ミリモル)の溶液を水7ml中水酸化リチウム(
270mg、 6.4ミリモル)の溶液で処理した。この溶液を室温で5分がき
まぜ、次にlN硫酸水素カリウム水溶液でpl= 1まで酸性にし、酢酸エチル
で3回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して793mg(89%)の2−(メチルスルボニルメチル)アク
リル酸、融点147〜149°Cを得た。
虹
メタノール200+1中2−(メチルスルホニルメチル)アクリル酸(700m
g、 4.26ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気下で10%パラジウム/炭素触
媒と共+:Fisher−Porterびんに入れた。反応容器を封じ、窒素で
5回次に水素で5回フラッシュした。圧力を5oボンド/平方インチゲージ圧に
16時間保持し、次に水素を窒素で置換し、溶液をセライトの詰め物に通して濾
過することにより触媒を除去し、濾液を真空で濃縮して682mg(96%)の
2− (R,S)−メチル−3−メチルスルホニルプロピオン酸を得た。
し
無水ジメチルホルムアミド(DMF)4ml中2−(R。
S)−メチル−3(メチルスルホニル)プロピオン酸(263,5mg、1.5
85ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT) (322,
2mg、 2.13 ミリモル)、および1−(3−ジメチルアミノプロピルン
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(339゜1mg、1.74ミリ
モル)の溶液を0℃に冷却し、窒素下で0.5時間かきまぜた。次にこの溶液を
3−(((1゜l−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチ
ル)アミノ−2(R)−ヒドロキシ−1(S) −(フェニルメチル)プロピル
アミン(543,5mg、 1.58ミリモル)で処理し、室温で16時間かき
まぜた。この溶液を60%飽和重炭酸ナトリウム水溶液60m1中に注いだ。次
に水溶液を有機残留物からデカンテーションした。この有機残留物をジクロロメ
タンにとり、10%クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して471.8mg(60%)の(IS−CIR” (R
” )、2S” ))−N−(3−((((1,1−ジメチルエチル)了ミノ〕
カルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニ
ルメチル)プロピルクー2−メチル−3−(メチルスルホニル)−プロパンアミ
ドおよびそのジアステレオマーを得た。
例25
L−(+)−3−了セチルーβ−メルカプトイソ酪酸からスルホン阻害物質の製
造
酊
(IS−(IR’ (R”)、2S”))−N−[3−((((1,1−ジメチ
ルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)了ミノ〕−2−ヒドロ
キシ−1−(フェニルメチル)プロピルツー2−メチル−3−8−アセチル)−
プロパンアミド
丸底フラスコに(2R,3R)−3−アミノ−!−イソアミルー1− (ter
t−ブチルカルバモイル)アミノ−4−フェニル−2−ブタノール(901,5
mg、 2.575ミリモル’) 、L−(+)−S−アセチル−b−メルカプ
トイソ酪酸(164,5mg、 2.575ミリモル)、1−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(339,1mg
、1.74ミリモル)、およびCHICl、10 [111を入れ、室温で16
時間かきまぜた。溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、I N K
HSO4、飽和NaHCOs水溶液、塩水で洗浄し、無水Mg5Os上で乾燥し
、濾過し、濃縮して油状物を得、これを酢酸エチルで溶離するSin、上のラジ
アルクロマトグラフィーによって精製し純粋な生成物、800mg(63%)を
得た。
(I S−(IR” (R” ’)、2S” ))−N−[3−f:((N、1
−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2
−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルツー2−メチル−3−メルカプ
ト)−プロパンアミド
メタノールl0mg中(IS−(IR” (R’″)、2S”〕)−N−(3−
((((1,l−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル
)アミンシー2−ヒドロキシ−!−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチル
ー3−3−アセチル)−プロパンアミド(420mg、 0.85 ミリモル)
の溶液を無水アンモニアで0°Cにおいて約1分処理した。この温度で溶液を1
6時間かきまぜてから真空で濃縮し380mg(99%)のめる生成物を得た。
このものはそれ以上精製することなく次の工程に直接用いた。
虹
(IS−(IR” (R” ’)、2S” ))−N−(3−([:((1,1
−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2
−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルツー2−メチル−3−8−メチ
ル−プロパンアミド
乾燥トルエン10m1中(IS−(IR” (R”)、2S”))−N−(3−
((((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル
)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルツー2−メチル
−3−メルカプト)−プロパンアミド(380mg、 0.841ミリモル)の
溶液を窒素下で1゜8−ジアザビシクロ(5,4,0)−7−ウンデセン(DB
U)、(128,lll1g、 0.841ミリモル)およびヨードメタン(1
19,0mg、 0.841ミリモル)て矢継ぎぼやに処理した。室温で0.5
時間後、反応は完全であることが分かった。溶液を酢酸エチルで希釈し、lNK
HSO4、飽和NaHCOs水溶液、塩水で洗浄した。溶液を無水Mg5Os上
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮後、望む生成物を白色フオーム(370mg、9
4.5%)として得、これを次の工程にそのまま用いた。
(IS−(IR” (R”)、2S”l)’−N−(3−((((1,1−ジメ
チルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルクー2−メチル−3−(メチルスルホ
ニル)−プロパンアミド氷酢酸30m1中(IS−[IR” (R” )、2S
” ))−N−(3−((C(1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕
(3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル〕−2−メチルー3−3−メチル)−プロパンアミド(340mg。
0.73ミリモル)および過ホウ酸ナトリウム(500mg。
3、25 ミリモル)の溶液を55°Ci:16時間加温した。
溶液を真空で濃縮し、次に残留物を酢酸エチルにとり、飽和NaHCOz水溶液
、塩水で洗浄し、無水Mg5Oa上で乾燥し、濾過し、濃縮して望む生成物を白
色固体、350mg(96%)、として得た。
例26
例24と例25て述べた手順に一般的に従って表12に示す化合物を調製した。
表12A
0も−
口hα2−
CH,CH2CH2−
PhCH2O!2−
hoi2−
h−
((H,)2CH−
HO(H2CH2−
σ
CH2=O(−CH2−
表13
メタノール20m1中D−(−)−3−ベンゾイル−b−メルカブチオイソ酪酸
t−ブチルエステル10gの溶液へ0°Cでアンモニアガスを通じた。次に反応
物を室温まで温め、−晩かきまぜ、減圧下で濃縮した。生した固体(ベンズアミ
ド)と液体との混合物を濾過して淡い色の油状物5.21gを得た。このものは
後に固化した。この物質は2(S)−メチル−3−メルカプトプロピオン、酸t
−ブチルエステルとして同定された。
トルエン75m1中2(S)−メチル−3−メルカプトプロピオン酸t−ブチル
エステル5.21gの溶液へ、l。
8−ジアザビシクロ(5,40)−7−ウンデセン4.50gとヨウ化メチル1
.94 mlとを0℃で加えた。室温で2゜5時−かきまぜた後、揮発性物質を
除去し、酢酸エチルを加え、希塩酸、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して淡色
の油状物2.82 gを得た。このものは2(S)−メチル−3−(チオメチル
)プロピオン酸t−ブチルエステルとして同定された。
酢酸50m1中2(S)−メチル−3−(チオメチル)プロピオン酸t−ブチル
エステル2.82 gの溶液へ過ホウ酸ナトリウム5.58 gを加え、混合物
を55℃に17時間加熱した。反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより2.68 gの2(
S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸t−ブチルエステルを白
色固体として得た。
2(S)−メチル−3−(メチルスルホニル)プロピオン酸t−ブチルエステル
2.68 gへ4N塩酸/ジオキサン20m1を加え、混合物を室温で19時間
かきまぜた。
減圧下に溶媒を除いて2.18 gの粗製生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶することにより1.44gの2(S)−メチル−3−(メチルス
ルホニル)プロピオン酸を白色結晶として得た。
本例はtが1である式■vの混合物の製造を例示するも4−N−ベンジルイタコ
ンアミド
滴下ロート、かきまぜ機、窒素導入口および還流冷却器を具えた500m13頚
丸底フラスコにイタコン酸無水物(33,6g、0.3モル)とトルエン150
m1を入れた。
この溶液にベンジルアミン(32,1g、0.3モル)のトルエン50m1中の
溶液を室温で30分にわたり演加した。
溶液をこの温度で更に3時間かきまぜ、次に固体生成物をブフナーロート上に濾
別した。粗製生成物64.6g(98%)を300m1のイソプロピルアルコー
ルから再結晶して2種類の生成物の後で純粋な生成物、融点149〜150℃、
52.1g(79%)を得た。
2(R)−メチル 4−N−ベンジルスクシンアミド大型Fisher −Po
rterびんに上記反応で得た酸(10,95g、0.05モル)、ロジウム(
R,R)−D i PAMP(220mg、 0.291ミリモル)およびガス
抜きしたメタノール125m1を入れた。次にこの溶液を室温において40ボン
ド/平方インチゲージ圧で16時間水素イヒした。水素の吸収が止まってから容
器を開き、溶液を真空で濃縮して黄色固体11.05g(100%)を得た。次
にこの生成物を無水エタノールにとり、放置するとめる生成物の結晶を生じた。
7.98g、72%、融点127−129℃〔α〕D25°C=+14.9°(
c=1.332. EtOH)、’Hnmr (CDC1a)300MHz 7
.30 (m、 58)、 6.80 (brs、II)、 4.41 (d、
J= 5゜8 Hz、 2H)、 2.94 (01,IH)、 2.62
(dd、 J=8.1.−14.9Hz、IH)、 2.33 (dd、 J=
5.5.14.9Hz、 IH)、 1.23 (d、 J=7.2Hz。
4−N(4−メトキシベンジル)イタコンアミド滴下ロート、かきまぜ機、窒素
導入口、および還流冷却器を具えた500m13頚丸底フラスコにイタコン酸無
水物(44,8g、0.4モル)とトルエン150m1を入れた。
この溶液にトルエン50m1中4−メトキシベンジルアミン(54,8g、0.
4モル)の溶液を室温で30分にゎたり液加した。溶液をこの温度で更に2時間
かきまぜてから固体生成物をブフナーロート上に濾別した。粗製生成物を酢酸エ
チル/エタノールから再結晶し2種類の生成物の後で64.8g(65%)の純
粋な生成物を得た。
融点132−134℃、’Hnmr (CDCh) 300 MHz 7.09
(d、 J=9.1Hz、 2H)、 6.90 (brt、J=5.9Hz
、 18)、 6.74(d、 J=9.IH2,2H)、 6.22 (S、
IH)、 5.69 (S、 IH)、 4.24(d、 J=5.9Hz、
2H)、 3.69 (s、 3H)、 3.15 (s、 2H)。
”Cnmr (CDC1x) 170.52.169.29.159.24.1
35.61.131.08.129.37.128.97.114.36.55
.72.43.37.40.58゜2(R)−メチル 4−N(4−メトキシベ
ンジル)スクシンアミド。
大型Fisher −Porterびんに上記反応から得られた酸(5゜00g
、0.02%ル)、ロジウム(R,R) −D i PAMP (110mg、
0.146ミリモル)およびガス抜きしたメタノール50m1を入れた。出発
物の酸は最初のうちは完全に溶けなかったか、反応か進むにつれて溶液は均一に
なった。次に溶液を室温において40ボンド/平方インチゲージ圧て16時間水
素化した。水素の吸収か止まってから、容器を開き、溶液を真空で濃縮して黄色
固体を得た。次に粗製生成物を酢酸エチルにとり、飽和NaHCO,水溶液で3
回洗浄した。合わせた水性抽出液を3N HCIでpH= 1まで酸性にし、次
に酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、無水
Mg5Oa上で乾燥し、濃縮して期待の生成物を白色固体4.81g(95%)
として得た。この物質をメチルエチルケトン/ヘキサンの混合物から再結晶する
ことにより3.80g(75%)の純粋な生成物を得た。
(cr)D25°C=+11.6°(c=1.572. MeOH) 、 ’H
nmr (CDCIg) 300MHz 11.9 (brs、 IH)、 7
.18 (d、 J= 9.2Hz、 2H)、 6.82 (d、 J=9.
2Hz、 2H)、 6.68 (brt、 J:5.6Hz。
1M)、 4.33 (d、 J=5. 6Hz、 2H)、 3.77 (s
、 3H)、 2.92(ddq、 J=7.9.5.4.7.3Hz、 IH
)、 2.60 (dd、 J=5.4.15゜0Hz、 18)、 2.30
(dd、 J=7.9.15.0Hz、 11()、 1.22 (d、 J
=7.3Hz、 38)。
(IS−(IR” (2R”)、2S”) ) −N’ −[:3−((((1
,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−N−4−メトキシフェ
ニルメチル−2−メチル−ブタンジアミド50m1丸底フラスコに2(R)−メ
チル 4−N−(4−メトキシベンジル)スクシンアミド(588mg、 2.
35ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(511mg、3.34ミ
リモル)およびDMF6n+1を入れた。
溶液を0°Cに冷却し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(502mg、 2゜62ミリモル)で20分処理した。DM
F2ml中(2R13S)−3−アミノ−1−(3−メチルブチル)−1−((
1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル)−4−フェニル−2−ブタノー
ル(782mg、 2.24ミリモル)を加え、溶液を室温で24時間かきまぜ
た。溶液を真空で濃縮し、50m1の50%飽和NaHCO,水溶液中に注ぎ、
水相をCH2Cl2て抽出した。有機相を5%クエン酸、NaHCO=、塩水で
洗浄し、無水Mg5L上て乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これをヘキサ
ン/酢酸エチルで溶離する5102上のラジアルクロマトグラフィーにより精製
して790mg(59%)の純粋な生成物を白色フオームとして得た。
(IS−(IR“ (2R’ )、2S” :l )−N’ −(3−cccc
i、iL−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−N−フェニルメチ
ル−2−メチル−ブタンジアミド
50m1丸底フラスコに2(R)−メチル 4−N−(ベンジル)スクシンアミ
ド(243mg、1.1ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(21
3mg、1.39ミリモル)およびDMF3mlを入れた。溶液を0°Cに冷却
し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(
228mg、 1.17ミリモル)で20分間処理した。DMF2ml中(2R
,3S)−3−アミノ−1−(3−メチルブチル)−1−((1,1−ジメチル
エチル)アミノ〕カルボニル〕−4−フェニル−2−ブタノール(327mg、
0.95ミリモル)の溶液を加え、溶液を室温で24時間かきまぜた。溶液を
真空で濃縮し、50m1の50%飽和NaHC02水溶液中に注ぎ、水相をCH
,C1,で抽出した。有機相を5%クエン酸、NaHCOs、塩水て洗浄し、無
水MgSO4上で乾燥し、無水Mg5L上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を
得、これをヘキサン/酢酸エチルで溶離するSin、上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して純粋な生成物370mg (70%)を白色フオームと
して得た。
例29
例28で一般的に述べた手順に従い表14に示す化合物を調製した。
表 14
HHHHN it H
HHHHOH
HHHM Oc113−
RH馬 14 N H14
H′14 % M OH
表 14(続き)
ell、 II C113HN HH
cx、 HC113HN HCkq
(IE、 M c83HN cIL3 口もへ Rロら HOH
”s H”s HN 式−ell、C6H,OCR。
Oll HN II N II R
OHHII HOII
HHOf(HN HH
CM2HII 4I N 11 H
α2Ph HII PI N HH
C)13II M HN 14
01、 HkI HHH
ol、 HHHN H
ol、、HHII N H
α3HHM N 1
口、il II HN !!
例30
例28て一般的に述へた手順に従い、表15に示す化合物を調製した。
表 15
表 15(続き)
N−3(S)−(ベンジルオキシカルボニル)アミノN−(3−メチルブチル)
の製造。イソプロピルアルコール140m1中N−ベンジルオキシカルボニル−
3(S)−アミノ−1,2−(S)−エポキシ−4−フェニルブタン20g(ロ
アミリモル)の溶液をイソアミルアミン83g(952ミリモル)で処理し、1
時間還流した。溶液を冷却し、濃縮し、ヘキサンを加え、生じた固体を濾過して
望む生成物22.4gを得た。
B:
N−3(S)−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2(R)−ヒドロキシ−
4−フェニルブチルアミン、N−(3−メチルブチル)−N−(t−ブチルオキ
シカルボニル)の製造。テトラヒドロフラン200m1中上記Aの部から得た生
成物22.4g(58,3ミリモル)、トリエチルアミン6.48g(64,1
ミリモル)およびN。
N−ジメチル−4−アミノピリジン150mgの溶液へ0℃でTHF10ml中
ジーt−ブチルピロカルボネート12.7g(58,3ミリモル)を加えた。室
温で3.5時間後、揮発性物質を除去し、酢酸エチルを加え、5%クエン酸、飽
和Na)Icesで洗浄し、乾燥し、濃縮して30gの粗製生成物を得た。20
%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより望む
生成物22.5g(79%)を得た。
C:
N−3(S)−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギニルコアミノ
−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチルアミン、N−(3−メチルブチル
)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)の製造。エタノール200m1中上記
Bの部から得た生成物22.5gの溶液を10%パラジウム/炭素5.9g上5
0ボンド/平方インチゲージ圧の水素下で1時間水素化した。触媒を濾過し、溶
媒を減圧下で除去して15.7 gの遊離アミンを得た。これをDMF (13
0m1)およびN−メチルモルホリン4.54g(44,9ミリモル)に溶かし
、DMF 120m1中N−ベンジルオキシ−カルボニル−し−アスパラギン1
3.3g(49,9ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール11.5g
(74,9ミリモル)およびHDCllo、5g(54,9ミリモル)からなる
混合物(添加の前1時間前以て活性化したもの)へ0℃で加えた。混合物を0°
Cで2時間かきまぜ、次に室温で12時間かきまぜた。反応物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液1リツトル中に注ぎ、固体を集め、酢酸エチルに溶かし、水、飽和
重炭酸ナトリウム、5%クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して望む生
成物16.7 gを得た。
D=
N−3(S)−CN−(2−キノリニルカルボニル)−L−アスパラギニルコア
ミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチルアミン、N−(3−メチルブ
チル)−N−(t−ブチルオキシカルボニル)の製造。メタノール250m1中
上記Cの部から得た生成物16.7 g(28,0ミリモル)の溶液を10%パ
ラジウム/炭素6゜Og上50ボンド/平方インチゲージ圧の水素下で1時間水
素化した。触媒を濾過し、溶液を濃縮して10.0gの遊離アミンを得た。これ
を塩化メチレン100m1に溶かし、4.35g(43ミリモル)のN−メチル
モルホリンを加え、続いてキノリン−2−カルボン酸N−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル5.53g(20,5ミリモル)を加えた。これを室温で一晩かき
まぜ、溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、5%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム
、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより14gの粗製生成物を得た。酢酸
エチルおよびヘキサンからの再結晶により]、0.5g(83%)の望む生成物
を得た。
E:
N−3(S)−(N−(2−キノリニルカルボニル)−L−アスパラギニルコア
ミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチルアミン、N−(3−メチルブ
チル)の製造。ジオキサン中4N塩酸80m1へ上記りの部から得た生成物9.
17g(14,8ミリモル)を加えた。
1時間後、生成物はガム状となった。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加え、
そして除去し、残留物をメタノール20m1に溶かした。この溶液を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液400m1へ加え、固体を集め、アセトンおよびヘキサンで洗
浄し、P2O5上真空で乾燥して4.75 gの望む生成物を得た。
(S)−乳酸メチル、2−メトキシ−2−プロピルエーテルの製造。CHzC1
2(150ml)中メチル(S)−(−)−ラフチー) (13,2g、100
ミリモル)および2−メトキシプロペン(21,6g、300ミリモル)の混合
物へ室温でPOCl3 (7滴)を加え、生じた混合物をこの温度で16時間か
きまぜた。Et、N (10演)の添加後、溶媒を真空で除去して20.0g(
98%)の望む生成物を得た。
B :
2(S)−ヒドロキシプロパナール、2−メトキシ−2−プロピルエーテルの製
造。CHtClt (100ml)中への部から得た化合物(20,0g)の溶
液へ、D I BAL(トルエン中1.5M溶液65m1.97.5ミリモル)
を−78°Cで45分間滴加し、次にかきまぜをこの温度で更に45分続けた。
この冷溶液へMeOH(20■l)、飽和NaC1溶液(10ml)を加え、反
応混合物を室温まで」二昇させ、エーテル(200ml)で希釈し、Mg5Oa
(150g)を加え、更に2時間かきまぜた。混合物を濾過し、固体をゴーチ
ルで2回洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発させることにより11.2g(78
%)の望むアルデヒ2(S)−ヒドロキシ−cis−2−ブテン、2−メトキシ
−2−プロピルエーテルの製造。THF(125ml)中具化エチルトリフェニ
ルホスホニウム(28g、75゜5ミリモル)の懸濁液へKN(TMS)! (
15,7g、95%、75ミリモル)を0°Cで少しずつ加え、この温度で1時
間かきまぜた。この赤色反応混合物を一78°Cに冷却し、これにTHF(25
ml)中Bの部から得たアルデヒド(11g、75ミリモル)の溶液を加えた。
この添加の終了後、生じた反応混合物を室温まで加温し、16時間かきまぜた。
この混合物へ飽和NH4Cl (7,5ml)を加え、一番上にシリカゲルの薄
い層をつけたセライトの詰め物に通して濾過した。固体をエーテルで2回洗浄し
た。合わせた濾液を真空で濃縮して11.5 gの粗製生成物を得た。粗製生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1ヘキサン/EtOA
c)により精製し8.2g(69%)の純粋なアルケンを得た。
D:
2(S)−ヒドロキシ−cis−3−ブテンの製造。Cの部から得たアルケン(
8,2g)と30%酢酸水溶液(25ml)との混合物を室温で1時間かきまぜ
た。この混合物へpH〜7までNaHCo 3をゆっくり加え、次にエーテル(
10mlX5)で抽出した。合わせたエーテル溶液を乾燥しくNa25Oa)
、濾過した。濾液を蒸留してエーテルを除去し2.85g(64%)の純粋なア
ルコール、mle = 87 (M十H)を得た。
E:
2.2.3 ()−)ジメチル−4−ヘキセン(trans)酸の製造。CHz
Clx (60ml)中りの部から得たアルコール(2,5g、29ミリモル)
とピリジン(2,5m1)との混合物へ塩化イソブチリル(3,1g、29ミリ
モル)を0°Cで徐々に加えた。生じた混合物を室温で2時間かきまぜ、次にH
zO(30mlx2)および飽和NaC1(251ol)で洗浄した。合わせた
有機相を乾燥しくNa25Oa) 、濃縮して4.2g(93%)のエステル2
(S)−ヒドロキシ−cis −3−ブテニルイソブチレートを得た。このエス
テルをTHF (10m1)に溶がし、1.0M LDA溶液CTHF中2.0
M LDA溶液13゜5mlとTHF 13.5m1) ヘ−78°Cで徐々に
加えた。生じた混合物を室温まで温め、2時間かきまぜ、5%NaOH(40m
l)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtiO(10011)で洗浄した。
水溶液を集め、6NHCIでpH〜3まて酸性にした。混合物をエーテル(30
mlX3)で抽出した。合わせたエーテル層を飽和NaC1(25ml)で洗浄
し、乾燥し (Na2SO4) 、濃縮して2.5g(60%)の望む酸、ml
e = 157 (M+H) 、を得た。
F:
ベンジル2,2.3 (S)−トリメチル−trans −4−ヘキセノエート
の製造。アセトン(20ml)中Eの部から得た酸(2,5g、16ミリモル)
、BnBr (2,7g。
15.8 ミリモル) 、KzCO* (2,2g、16ミリモル)、・ Na
I (2,4g)からなる混合物を75℃で16時間加熱した(油浴)。アセト
ンをストリッピングし去り、残留物をHxO(25ml)およびエーテル(35
ml)に溶かした。エーテル層を分離し、乾燥しくNatSOt) 、濃縮して
3.7g(95%)のベンジルエステル、mle = 247(M十H) 、を
得た。
G:
ベンジル2,2.3 (R)−)リメチルスクシネートの製造。にMn04(5
,4g、 34.2ミリモル)、H2O(34ml) 、CHxClt (6m
l)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(200mg)からなるよくか
きまぜた混合物へcH,C1,(28ml)中Fの部から得たエステル(2,1
g、8.54ミリモル)および酢酸(6ml)の溶液を0℃で徐々に加えた。生
じた混合物をこの温度で2時間、次に室温で16時間かきまぜた。混合物を氷−
水浴中で冷却し、これに6 N HCI (3ml)を加え、赤色が消えるまで
固体NaH3O5を少しずつ加えた。透明溶液をCH,C1よ(30mlX3)
で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaC1溶液で洗浄し、乾燥しくNa2SO
2) 、濃縮して油状物を得た。この油状物をEtzO(50ml)に溶かし、
これに飽和NaHCO,(50ml)を加えた。水層を分離し、6NHCIでp
H〜3まで酸性にし、次にEttO(30mlX 3 )で抽出した。合わせた
抽出液を飽和NaC1溶液(15ml)で洗浄し、乾燥しくNa2SO2) 、
濃縮して725mg(34%)の望む酸、ベンジル2,2.3 (R)−)リメ
チルスクシネート、m/ e = 251 (M十H) 、を得た。
トリメチル−ブタンジアミドの製造
DMF (1,0m1)中酸ベンジル2.2.3 (R)−トリメチルスクシネ
ート(225mg、0.9ミリモル)のよくかきまぜた溶液へHOB t (2
30mg、1.5ミリモル)を加えた。次にこの透明な反応混合物を0°Cに冷
却し、これにEDC(210mg、1.1ミリモル)を加え、この温度で1時間
かきまぜた。この冷混合物へ粉末(350mg、1.0ミリモル)およびDMF
(0,5m1)を加えた。生じた反応混合物を0°Cで2時間また室温で16
時間かきまぜた。DMFの除去後(540℃)、60%飽和NaHC01の溶液
(10ml)を加えた。この混合物をEtOAc (10mlX 2 )で抽出
した。抽出液を合わせ、飽和NaHCOz (10mlX 2 ) 、5%クエ
ン酸(10mlx2)、H*O(10m1) 、飽和NaC1(10ml)で洗
浄し、乾燥しくNa*5Oa) 、次に濃縮して512mg(98%)の望む生
成物ブタン酸、4− ((3−((((1,I−ジメチルエチル)アミノコカル
ボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピルコアミノ)−2,2,3−トリメチル−4−オキソ、(IS−(
IR” (3S”)、2S”))−ベンジルエステルを白色固体、m/ e =
582 (M十H) 、として0、825ミリモル)、lO%Pa/C(45
0mg)の混合物を室温で1/2時間水素化した(H,,50ボンド/平方イン
チゲージ圧)。混合物を濾過し、固体をMeOH(10ml)で洗浄した。集め
た濾液を濃縮して粗製の酸を白色固体として得た。粗製の酸をEt20−EtO
Ac (10:1.25m1)に溶かし、溶液を飽和NaHCOs (25ml
)で、次に5%NaOH(I Oml)で洗浄した。合わせた水層を0℃に冷却
し、濃HCI(COりでpH−1まで酸性にし、次にEttO−EtOAc (
10: 1.25m1X3)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaC1(15
ml)で洗浄し、乾燥しくNazSO4) 、濃縮して307ng(75,7%
)の純粋な酸、(IS−(]、R” (3S” )、2S” ))−4−((3
−((((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル〕 (3−メチルブチ
ル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ)−
2,2゜3−トリメチル−4−オキソ−ブタン酸を白色固体、m/e=491
(M+H) 、として得た。
C:
(IS−(IR” (3S”)、2S“))−4−〔〔3−〔〔〔(l、1−ジ
メチルエチル)了ミノ〕カルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルコアミノ〕−2,2,3−トリメチ
ル−4−オキソ−ブタン酸、m/e=491 (M+H) 、白色固体。
DMF (0,5m1)中酸11(245mg、0.5ミリモル)のよくかきま
ぜた溶液へ0°CてHOBt(153mg、1.0ミリモル)およびEDC(1
43B、0.75ミリモル)を加えた。0°Cで2時間かきまぜた後、NH,O
H(28%NH401(0,63ml、5ミリモル)を加え、0°Cで2時間、
室温で16時間かきまぜた。DMFを除去すると(540°C)白色固体か得ら
れた。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%Me
OH/C1bC1t)により精製し172mg(70%)の純粋なアミド12を
白色固体、m/ e = 491 (M+H) 、としてメチル2,2−ジメチ
ル−3−オキソブタノエートの製造。磁気攪拌捧とN2導入口を具えた250m
1丸底フラスコに100m1の乾燥THFと4.57g(180ミリモル)の9
5%NaHを入れた。このスラリーを一20℃に冷却し、10g(87ミリモル
)のアセト酢酸メチルを液加し、続いて11.3m1(181ミリモル)のCH
J Iを加えた。反応物を0°Cで2時間かきまぜ、−晩室温に冷却しておいた
。反応物を濾過してNa(を除き、125m1のEt20で希釈した。有機相を
5%塩水(IXlool)で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して黒ずんだ黄金色の
油状物を得、これをヘキサンを用いてシリカゲルの30gの詰め物に通して濾過
した。真空で濃縮し10.05gの望むメチルエステル、m / e = ?、
を淡黄色油状物として得た。このものはそれ以上精製しなくとも使用に適しメチ
ル2.2−ジメチル−3−0−()リフルオロメタンスルホネート)−3−ブテ
ノエートの製造。磁気攪拌子およびN、導入口を具えた250m1丸底フラスコ
に804’の乾燥THFを入れ、5.25m1(37゜5ミリモル)のジイソプ
ロピルアミンを加えた。溶液を一25°Cに冷却しくドライアイス/エチレング
リコール)、ヘキサン中2.5M nbuLi 15ミリ (37,5ミリモル
)を加えた。10分後乾燥THFBml中5g(35ミリモル)の1の溶液を加
えた。深黄色溶液を一20℃で10分かきまぜ、次に12.4g(35ミリモル
)のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を加えた。反応物
を一10°Cて2時間かきまぜ、真空で濃縮し、EAと飽和重炭酸塩との間に分
配した。合わせた有機相を重炭酸塩溶液、塩水で洗浄し、濃縮してこはく色の油
状物を得、これを5%EA/H3O01を用いて60gのシリカゲル詰め物に通
して濾過した。真空で濃縮して9.0gの淡黄色油状物を得、これを65m1の
EAで希釈し、5%に2CO*水溶液(2X50ml)、塩水(IXlol)で
洗浄し、Na、SO,上で乾燥し、真空で濃縮して7.5g(87%)のビニル
トリフレート、m/e=277(M十H)、を得た。この物質はそれ以上精製し
なくとも使用に適していた。
C:
メチル2,2−ジメチル−3−カルボキシル−3−ブ7.5g(27ミリモル)
、乾燥DMF50ml、トリフェニルホスフィン360mg(1,37ミリモル
)およびPd”(OAc)2155 mg (0,69ミリモル)を入れた。反
応混合物をN2で2回掃気し、次に30ボンド/平方インチのCOを入れた。こ
の間に乾燥D M F 20 mlとNEts7.56m1(54ミリモル)と
の溶液を0°Cに冷却し、これに2.0g(43ミリモル)の99%ギ酸を加え
た。混合物を渦巻かせ、通気したFisher−Porter管に加えた。
反応容器に再び40ボンド/平方インチのCOを入れ、室温で6時間かきまぜた
。反応混合物を真空で濃縮し、EA 1001?15%に、CO8水溶液75m
1の間に分配した。
水相を更に]、 X 40 I!のEAて洗浄し、濃HCI/氷で酸性にした。
水相を2X70fのEAて抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して3.5g(75%
)の白色結晶、融点72〜75°Cを得た。このものは望む生成物であることが
同定された、m/ e = 173 (M十H)。
D:
メチル2.2−ジメチル−3−メチルスクシネート、異性体#1の製造。鋼製の
水素化容器にガス抜きしたMeOH10mllテアクリル酸3.510mg (
3,0ミリモル)と6mgのRu(acac)z(R−B[NAP)を入れた。
反応物を50ボンド/平方インチ、室温で12時間水素化した。次に反応物をセ
ライトに通して濾過し、濃縮して500mgの透明な油状物を得た。このものは
50Mβ−シクロデキストリンカラムを用いるGC分析により測定したところ異
性体#1と#2のそれぞれ93ニアの混合物であることか示されたく150℃−
15分、次に傾斜2℃/分:異性体#l、!7.85分、異性体#2.18−2
0メチル2,2−ジメチル−3−メチルスクシネート、異性体#2の製造。鋼製
水素化容器に10m1のガス抜きMeOH中アクリアクリル酸500mg (2
,9ミリモル)およびRu(OAc)(acac)(S−BINAP) 6 m
gを入れた。反応物を50ボンド/平方インチ、室温で10時間水素化した。反
応物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮して490mgの生成物を異性体#
lと#2とのそれぞれl:99の混合物(上記キラルGCにより測定)として得
た。
メタノール807m1とテトラヒドロフラン807m1との混合物中75.0
g (0,226モル)のN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニ
ンクロロメチルケトンの溶液へ一2℃で13.17g(0,348モル、1.5
4当量)の固体水素化ホウ素ナトリウムを100分間にわたり加えた。溶媒を4
0°Cて減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(約If)に溶かした。この溶液
を1M硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次に飽和塩化ナトリウム溶液
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧下で
除去した。生じた油状物ヘヘキサン(約If)を加え、混合物を渦巻かせなから
60°Cに加温した。室温まで冷却後、固体を集め、ヘキサン21で洗浄した。
生じた固体を熱酢酸エチルとへキサンから再結晶して32.3g(収率43%)
のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニ
ル−2(S)−ブタノール、融点150〜151℃、M+Li”=340、を得
た。
B:
無水エタノール968m1中水酸化カリウム6、52 g(0,116モル、1
.2当量)の溶液へ室温で32.3 g(0,097モル)のN−CBZ−3(
S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノールを加えた。1
5分かきまぜた後、溶媒を減圧下で除去し1、固体を塩化メチレンに溶かした。
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングの後、27.9
gの白色固体を得た。熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより22.
3g(収率77%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,
2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン、融点102〜103℃、MH”29
8、を得た。
イソプロピルアルコール150m1中N−ベンジルオキシカルボニル−3(S)
−アミノ−1,2−(S)−エポキシ−4−フェニルブタン(30゜1g、0o
10モル)およびイソアミルアミン165m1の溶液を2.5時間還流加熱した
。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、次に再結晶した。生成物を濾別しく酢
酸エチル/ヘキサンから)31.7g(81%)のN (3(S)−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−イソ
アミルアミンを得た。
D=
テトラヒドロフラン10m1中N (3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕、N−イソアミルアミンの溶
液を室温においてtert−ブチルイソシアネート(267mg、2.70ミリ
モル)で5分処理した。溶媒を真空で除去し、酢酸エチルで置換した。酢酸エチ
ル溶液を5%クエン酸、水、および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮して1.19g(97%)のN−ベンジルオキシカルボニル
−3−((((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチル
ブチル)アミノ)−2(R)−ヒドロキシ−1(S) −(フェニルメチル)プ
ロピルアミン、MH“ m/z=470、を得た。
メタノール100m1中りの部から得られた生成物(37,3g、77ミリモル
)の溶液をlO%パラジウム/炭塩化メチレン2ml中± 102mg(0,2
9ミリモル)およびピリジン70mg (0,89ミリモル)の溶液へ無水コハ
ク酸29mg(0,29ミリモル)を加えた。2時間後、酢酸エチルを加え、次
に飽和NaHCOで抽出した。水層を酸性にし、再び酢酸エチルで抽出し、飽和
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮することによ
り、78mg(60%)の(IS−(IR’、2S”1−4− ((3−(M(
1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノ
コ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕−アミノー4−オキソ
ブタン酸を得た。
B:
これをN、N−ジメチルホルムアミド中でEDCおよびN−ヒドロキシベンゾト
リアゾールにより活性化し、次にアンモニアと反応させて望む最終化合物をつく
った。
例36
テトラヒドロフラン/水50:50 (v:v)100ml中t rans−ジ
エチル1,2−シクロプロパンジカルボキシレート4.60 g (24,7ミ
リモル)の溶液へ水酸化リチウム1.24 g (29,6ミリモル)を加えた
。17時間後、テトラヒドロフランを真空で除き、水層を酢酸エチルで洗浄し、
IN塩酸で酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、ストリッピ
ングして2.1gの粗製生成物を得た。ジエチルエーテル/ヘキサンから、次に
塩化メチレン/ヘキサンからの再結晶の後で1.1g(28%)のtrans−
モノエチル1,2−シクロプロパンジカルボキシレート、m/ e = 1.5
9 (M十H) 、を無水N、N−ジエチルホルムアミド(D M F ) 3
ml中trans−モノエチル1,2−シクロプロパンジカルボキシレート2
97mg(1,87ミリモル)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HO
BT)429mg(2,8ミリミル)の溶液へ、0℃で394mg(2,0ミリ
モル)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
塩(EDC)を加えた。30分後、DMF2ml中± 591mg(1,7ミリ
モル)の溶液およびN−メチルモルホリン(NMM) 171 mg (1,6
9ミリモル)を加えた。0°Cで2時間後、反応物を室温で一晩かきまぜ、水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、5%クエン酸水溶液、飽和NaHCOs、飽和
塩水で洗浄し、乾燥し、ストリッピングすると771mgの粗製生成物が得られ
た。
これを5〜20%のメタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけ670mg(80%)の2−([:(3−((1:(1,1−
ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−シクロ
プロパンカルボン酸エチルエステル、m/e=490 (M+H) 、を得た。
C:
50 : 50THF/水5ml中Bの部から得られた生成物658mg(1,
32ミリモル)の溶液へ水酸化リチウム66mg (1,58ミリモル)を加え
た。19時間後、THEを真空で除去し、水相を酢酸エチルで洗浄し、酸性にし
、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、ストリッピングして328mg
(54%)の相当する酸、m/e=462 (M+H) 、を得た。
D:
DMF2.2mi中Cの部から得られた生成物304mg(0,66ミリモル)
、HoBT151mg(0,99ミリモル)の溶液へ0°CてEDCI 139
mg(0,73ミリモル)を加えた。0℃て30分後、1.1mlの濃アンモニ
ア水溶液を加えた。0°Cで2時間、室温で20時間かきまぜた後、反応物を飽
和塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和NaHCO*、飽和塩水で洗浄し
、乾燥し、ストリッピングの後、141mgの粗製生成物を得た。これを1〜5
%メタノール/塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
40mg(13%)の望む最終生成物、m/e=561 (M+H) 、を得た
。
DMF1ml中フマル酸モノエチルエステル137mg(0,95ミリモル)の
溶液へ0℃で183mg(0,95ミリモル)のEDC1を加えた。15分後、
DMF1m!中1 333mg(0,95ミリモル)の溶液を加え、反応物を室
温で14時間かきまぜた。酢酸エチルを加え、飽和塩水、0.2N HCl、飽
和NaHCO−で抽出し、乾燥し、ストリッピングすることにより0.32 g
の粗製生成物を得た。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより0.26g(58%)の(IS−(IR”、2S”
))−4−((3−((((1゜1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕
(3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロ
ピル〕アミノ〕−4−オキソ−2−ブテン酸エチルエステル、m/ e = 4
76 (M+H) 、を得た。
B。
50 : 50THF/水3ml中A(7)部から得られた生成物26.6mg
(0,56ミリモル)の溶液へ水酸化リチウム34mg(0,82ミリモル)
を加え、反応物を室温で1時間かきまぜた。THFを真空で除き、水層をINI
(CIで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、ス
トリッピングして233mg(93%)の(Is−IR′″、 2S’) −4
−((3−((C(1゜1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メ
チルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕ア
ミノ〕−4−オギソー2− trans−2−ブテン酸、m/e=448 (M
+H) 、を得た。
旦二
DMFl[111中Bの部から得た生成物225mg(0,50ミリモル)の溶
液へ95mg (0,50ミリモル)のEDClを加えた。室温で15分後、0
.50 mlの濃アンモニア水溶液を加え、反応物を15時間かきまぜた。酢酸
エチルを加え、0.2N HCI、塩水で洗浄し、乾燥し、ストリッピングする
ことにより170o+Hの粗製生成物を得た。
0〜40%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーの後、50mg(22%)の(IS−(IR”、2S”)−N−(3−(((
(1゜l−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル) −trans −
3−ブテンジアミド、m/e=447 (M+H) 、を得た。
例38
(IS−(IR” (2S” )、2S” )−N−(3−((((1,1−ジ
メチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチルーブタ無水トルエン
100m1中イタコン酸無水物24.7g(0,22モル)の懸濁液へ、窒素下
で還流させなから23.9g(0,22モル)のベンジルアルコールを30分に
わたり液加した。不溶物質は溶けて均一な溶液を与えた。
これを1.5時間還流し、溶液を室温まで冷却し、次に氷浴で冷却した。生じた
白色沈殿を濾葉し4−ベンジルイタコネート24.8g(51%)を得た。
塩化メチレン12m1中Aの部から得た生成物2.13 g(9,5ミリモル)
の溶液へ0°Cでバラ−メトキシベンジルアルコール4.02g(29,1ミリ
モル)、N、N−ジメチル−4−アミノピリジン605mg(4,95ミリモル
)、N、N−ジメチル−4−アミノピリジン塩酸塩128mg1次にジシクロへ
キシルカルボジイミド(DCC) 2.02g (4,7ミリモル)を加えた。
0°Cで1時間、次に室温で2時間かきまぜた後、沈殿を集めて捨てた。
濾液を0.5 N HCI、飽和NaHCOsで洗浄し、乾燥し、ストリッピン
グして4.76 gの粗製生成物を得た。このものを0〜50%酢酸エチル/ヘ
キサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ1.24 gの純粋な
4′−メトキシベンジル−4−ベンジルイタコネート、MH”m/z= 、を得
た。
C:
メタノール30m1中Bの部からの生成物1.24g(3゜65ミリモル)およ
び((R,R)−Dipamp)シクロオクタジェニルロジウムコテトラフルオ
ロボレート20mgの溶液を十分にガス抜きし、窒素で掃気し、次に水素で掃気
し、次に50ボンド/平方インチゲージ圧の水素下で15時間かきまぜた。溶液
を濾過し、ストリッピングし、塩化メチレンに溶かし、飽和NaHCOsで洗浄
し、乾燥し、ストリッピングして0.99 gの褐色油状物を得た。
次にこのものを40m1の塩化メチレンに溶かし、トリフルオロ酢酸3mlを加
え、溶液を室温で3.5時間かきまぜた。水を加え、分離し、有機層を飽和Na
HCO,で抽出した。
水層を酸性にし、再び酢酸エチルで抽出し、分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾
燥し、ストリッピングすることにより320mg(50%)の2(R)−メチル
−4−ベンジルコハク酸を得た。
D:
DMF中Cの部から得られた生成物320mg(1,44ミリモル)およびHo
BT314B(2,05ミリモル)の溶液へ0℃でEDCI 303mg(1,
58ミリモル)7mg (1,34ミリモル)の溶液を加えた。0℃で1時間、
室温で14時間かきまぜた後、酢酸エチルを加え、飽和NaHCOs、5%クエ
ン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして0.97 gの粗製生成物を
得た。このものを0〜lO%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、420mgの純粋な(Is−(IR” (33” )、
2S” )−4−((3−(M(1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル
〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル〕アミノ〕−3−メチル−4−オキソブタン酸ベンジルエステルを得た
。
旦二
メタノール15m1中りの部から得た生成物150mg(0,27ミリモル)の
溶液を10%パラジウム/炭素上50ボンド/平方インチゲージ圧の水素下で1
7時間水素化した。反応物を濾過し、ストリッピングして125mg(100%
) (7) (Is −(IR” (3S” )、2S” )−4−((3−C
(((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)
アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−3−
メチル−4−オキツブタン酸を得た。
DMF5ml中Eの部から得た生成物125mg(0,27ミリモル)およびH
o BT 65mg (0,42ミリモル)の溶液へ0°Cで59mg (0,
31ミリモル)のEDC1を加えた。0°Cで30分後、1a+1の濃アンモニ
ア水溶液を加えた。0°Cで2時間そして室温で15時間かきまぜた後、酢酸エ
チルを加え、飽和NaHCOs、5%クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、ストリ
ッピングして90mgの粗製生成物を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶することにより40mg(32%)の純粋な(IS−(IR”(2S”)、
2S”)−N−(3−((((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕
(3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル〕アミノ〕−2−メチルブタンジアミドをメタノール20m1中4′−メ
トキシベンジル4−ベンジルイタコネート1.41 g (4,1ミリモル)お
よび((S、S−Dipamp)シクロオクタジェニルロジウムコテトラフルオ
ロポレート25mgの溶液を十分よくガス抜きし、窒素で、次に水素で掃気し、
次に40ボンド/平方インチゲージ圧の水素下で72時間かきまぜた。溶液を濾
過し、濃縮して1.34 gの褐色油状物を得た。これを塩化メチレン40m1
に溶かし、3+nlのトリフルオロ酢酸を加えた。4時間かきまぜた後、水を加
え、分離し、存機層を飽和NaHCO,で抽出し、水層を分離し、再び酸性にし
、酢酸エチルで抽出した。これを分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、ストリッピン
グすることにより440mgの2(S)−メチル−4−ベンジルコハク酸を得た
。
B:
DMF9ml中Aの部からの生成物440mg(1,98ミリモル)およびHo
BT437B(2,86ミリモル)の溶液へ0°Cで427mg(2,23ミリ
モル)のEDC1を加えた。0°Cで30分後、DMF3ml中1 653mg
(1,87ミリモル)の溶液を加えた。0°Cで1時間また室温で15時間後に
酢酸エチルを加え、飽和NaHCOs、 5%クエン酸水溶液で抽出し、乾燥し
、濃縮して0.98 gの粗製生成物を得た。0〜10%酢酸エチルを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより610mg(59%)の純粋な(IS−
(IR” (3R” )、2S” )−4−((3−((((1,l−ジメチル
エチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキ
シ−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−3−メチル−4−オキソブタ
ン酸ベンジルエステルを得た。
C・
メタノール20m1中Bの部から得られた生成物3IOmg(0,56ミリモル
)の溶液を10%パラジウム/炭素20mg上50ボンド/平方インチゲージ圧
の水素下で19時間水素化した。溶液を濾過し、濃縮して220mg(85%)
の(IS−(IR” (3R” )、 2S” ) −4−M3− ((〔(1
,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミン〕−3−メチル−
4−オキソブタン酸を得た。
D=
DMF5ml中Cの部から得られた生成物190mg(0゜41ミリモル)およ
びHo BT 90mg (0,58ミリモル)の溶液へ0°Cで88mg (
0,46ミリモル)のEDClを加えた。0℃で30分後、2mlの濃アンモニ
ア水溶液を加えた。0℃で1時間、室温で15時間後、酢酸エチルを加え、飽和
NaHCOs、5%クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製生成物を得
た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより20mg(11%)の〔l
S−(IR” (2R” )、2S”)−N−(3−CM(1,1−ジメチルエ
チル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ
−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2−メチルブタン(IR” (3S”)
、2S” 〕 −N−(3−((((1゜上で用いた手順と同様にしてp−メト
キシベンジルアルコールを還流トルエン中でイタコン酸無水物と反応させ4−(
p−メトキシベンジル)イタコネートを得た。
B:
トルエン17m1中Aの部から得られた生成物3.30 g(13,2ミリモル
)の溶液へ2.08g(13,7ミリモル)の1.8−ジアザビシクロ(5,4
0)−7−ウンデセンを、次に2゜35gG13.7ミリモル)の臭化ベンジル
を加えた。2時間後溶液を濾過し、濾液を飽和NaHCOs。
3NHC1,塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して3.12gの油状物を得た。0−
5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーの後2.
19g(49%)の4−(4−メトキシベンジル)イタコン酸ペンメタノール1
5m1中Bの部から得られた生成物1.22g(3,6ミリモル)およびC((
R,R−Dipamp) )シクロオクタジェニルロジウムコテトラフルオロボ
レート150mgの溶液を十分にガス抜きし、窒素で次に水素で掃気し、50ボ
ンド/平方インチゲージ圧下で16時間水素下した。溶液を濾過し、濃縮して1
.2gの褐色油状物を得た。これを塩化メチレン5mlおよびトルエン5mlに
溶かし、トリフルオロ酢酸3mlを加えた。4時間後溶媒を真空で除き、残留物
を塩化メチレンに溶かし、次にこれを飽和NaHCOsで抽出した。分離後、水
層を酸性にし、再び塩化メチレンで抽出し、次にこれを乾燥し、濃縮することに
より470mg(60%)の3(R)−メチル−4−ベンジルコハク酸を得た。
D:
DMF5ml中Cの部から得られた生成物470mg (2゜11ミリモル)お
よびHoBT463mg(3,03ミリモル)の溶液へ0℃で451mg(2,
35ミリモル)のEDClを加えた。0°Cで30分後、DMF3ml中172
8mg(2,08ミリモル)の溶液を加えた。0°Cで1時間また室温で15時
間かきまぜた後、酢酸エチルを加え、飽和NaHCOs、5%クエン酸水溶液、
塩水で抽出し、乾燥し、濃縮して930mgの粗製生成物を得た。0〜10%酢
酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、570
mg(50%)の(is−(IR” (2S”)、2S”)−4−((3−(C
((1゜1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチルブチル)ア
ミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2−メ
チル−4−オキソブタン酸ベンジルエステルを得た。
この生成物をメタノール中10%パラジウム/炭素を用いて40ボンド/平方イ
ンチゲージ圧の水素下で水素化することにより(I S−(IR” (2S”
)、2S” )−4−((3−CM(1,1−ジメチルエチル)アミン〕カルボ
ニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル〕アミノ〕−2−メチル−4−オキツブタン酸を得た。
F:
DMF3ml中Eの部から得られた生成物427mg (0゜92ミリモル)お
よび210mg(1,37ミリモル)のHoBTの溶液へO″CでEDC119
6mg(1,02ミリモル)を加えた。0℃で30分後、2mlの濃アンモニア
水溶液を加えた。0°Cで1時間また室温で15時間後酢酸エチルを加え、次に
飽和NaHCOt、塩水で抽出し、乾燥し、濃縮して粗製生成物を得た。酢酸エ
チル/ヘキサンから再結晶することにより50mg(12%)の〔l5−(IR
” (3S” )、2S” )−N−(3−([((1゜1−ジメチルエチル)
アミノコカルボニル) (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−
(フェニルメチル)プロピルツー3−メチルブタンジアミドを得た。
この化合物は前の例と同一の方法で、ただし不斉水素化段階を(((S、S−D
ipamp)シクロオクタジェニル)ロジウム〕−テトラフルオロボレートの存
在下で行(IS−(IR” (2S”、3R”)、2S”))およりMF7ml
中メソ−2,3−ジメチルコハク酸863mg(5,91ミリモル)の溶液へ室
温で1.13g(5,91ミリモル)のEDC1を加えた。15分後、無水塩化
メチレン7ml中1 2.07g(5,91ミリモル)およびピリジン1.4
mlの溶液を加えた。11時間後酢酸エチルを加え、0.2N MCI、塩水で
洗浄し、乾燥し、濃縮して2.73g(97%)のジアステレオマー酸の1:1
混合物を得た。
Bニ
ーDMF I Omlml中部から得た1:l混合物1.45 g(3,04ミ
リモル)およびHoBT613mg(4,51ミリモル)の溶液へ0°Cで63
5B(3,31ミリモル)のEDCIを加えた。0°Cで30分後、5mlの濃
アンモニア水溶液を加えた。0°Cで1時間また室温で14時間の後酢酸エチル
を加え、0.2NHC1、飽和NaHCOs、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して
0.64g(44%)のアミドのl:1混合物を得た。
これらを8%〜14%イソプロパツール/塩化メチレンを用いてWhatman
10ミクロンバーチシルカラムで分離した。溶離される最初の異性体は(IS
−(IR”(2R”、3S”)、2S”)−N−(3−((C(1゜1−ジメチ
ルエチル)アミノコカルボニル〕 (3−メチ・ ルブチル)アミノコ−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピルツーブタンジアミド、m/e=47
7(M+H) 、として同定された。
溶離される二番目の異性体は(IS−(IR” (2S” 。
3R”)、2S”)−N−(3−(M(1,1−ジメチルエチル)アミノコカル
ボニル〕 (3−メチルブチル)アミノコ−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピルツーブタンジアミド、m/e=477(M+H)、として同定さ
れた。
塩化メチレン2ml中± 232mg(0,66ミリモル)およびピリジン98
mg (1,2ミリモル)の溶液へ95mg(0,66ミリモル)の3,3−ジ
メチルグルタル酸無水物を室温で加えた。15時間後酢酸エチルを加え、lNH
Cl 、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製生成物261mgを得た。5〜2
0%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より108mgの酸、m/ e = 492 (M+H) 、を得た。
DMFo、5mlml中部からの生成物92mg (0,19ミリモル)および
Ho BT 38mg (0,28ミリモル)の溶液へ0°Cで36mg (0
,19ミリモル)のEDC1を加えた。0°Cで30分後、0.25 mlの濃
アンモニア水溶液を加えた。0°Cて1時間また室温で16時間の後、酢酸エチ
ルを加え、0.2NHC1、飽和NaHCOz、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し
て72mgの粗製生成物を得た。このものをlO%メタノール/塩化メチレンを
用いて塩基性アルミナの1インチカラムに通過させ53mgの望む生成物、m/
e = 491 (M+H)を得た。
および
およびピリジン1.4 mlの溶液へ室温で2.2−ジメチルコハク酸無水物5
38mg(4,20ミリモル)を加えた。
15時間後酢酸エチルを加え、0.2N)IcI、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮
して1.87 gの粗製生成物(約3=lの異性体混合物)を得た。
DMFIOml中Aの部から得た粗製生成物l、85g(3,9ミリモル)およ
びHo BT 887mg (5,8ミリモル)の溶液へ0℃で809mg (
4,2ミリモル)のEDClを加えた。0℃で30分後、6mlの濃アンモニア
水溶液を加えた。0°Cで1時間そして室温で15時間の後、酢酸エチルを加え
、0.2NHCI、飽和NaHCO*、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して923
mgの粗製生成物を得た。
8〜14%イソプロパツール/塩化メチレンを使用してWhatman Par
tisil 5カラムで二つの異性体を分離した。
主要な異性体は異性体#1、m/ e = 477 (M+H)として同定され
た。
少量の異性体は異性体#2、m/e=477 (M+H)として同定された。
例45
本例はヒドロキシル基についての立体化学が(S)である化合物をつくるために
用いる手順を例示するものでイソプロピルアルコール10ml中3 (S) −
(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−1,2−(R)−エポキシ4
−7 エニルブタ:z(1,00g、3゜80ミリモル)およびイソブチルアミ
ン(5,55g、フロミリモル、20当量)の溶液を60″Cに1時間加温した
。溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残留物をヘキサン/塩化メチレンから
再結晶して0.93g(73%)の(2(S) 、 3 (S) −N−C((
3−((1゜1−ジメチルエチル)カルバモイルコアミノ))−2−ヒドロキシ
−4−フェニルブチル)N−C(3−メチルブチル)〕アミン、融点91.3〜
93.0 ’C1を得た。
Aの部から得た生成物(46,3mg、 0.14ミリモル)をテトラヒドロフ
ラン5mlと塩化メチレン2mlとの混合物に溶かし、注射器からtert−ブ
チルイソシアネート(136,4mg、 1.376ミリモル)で処理した。溶
液を室温で0.5時間かきまぜ、次に溶媒を真空で除いた。この生成物は5in
2、ヘキサン:酢酸エチル1:l、のTLCでRf=0.74を示し、それ以上
精製せずに次の工程に直接用いた。
見よ
りの部から得た粗製生成物をジオキサン中4N塩酸10m1にとり、室温で0.
25時間かきまぜた。溶媒および過剰の塩酸を真空で除去すると生成物が結晶化
した。固体を濾別し、アセトンで洗浄し、真空で乾燥して3−[((1,1−ジ
メチルエチル)アミノコカルボニル〕(2−メチルプロピル)アミノ−2(S)
−ヒドロキシ−1(S)−(フェニルメチル〕プロピルアミン塩酸塩(182,
9mg、 1.21ミリモル)の溶液をジメチルホルムアミド2mlに溶かし、
0°Cに冷却し、次にEDC(170、2mg、0.898ミリモル)で1e分
間処理した。次にこの混合物を3−(C(1,1−ジメチルエチル)アミノコカ
ルボニル〕 (2−メチルプロピル)アミノ−2(S)−ヒドロキシ−1(S)
−(フェニルメチル〕プロピルアミン塩酸塩(300,0mg、 0.807
ミリモル)で続いて注射器からN−メチルモルホリン(90,0mg。
0、888 ミリモル)で処理した。溶液を室温で16時間かきませ、次に迅速
にかきまぜた60%飽和重炭酸ナト、 リウム水溶液20m1中に注ぐと白色沈
殿か生じた。固体を濾別し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、5%クエン酸水
溶液、水で洗浄し、次に真空で乾燥して319mg(68%)のN’ −(3−
((((1,1−ジメチルエチル)アミノコカルボニル〕 (2−メチルプロピ
ル)アミノ) −2(S)−ヒドロキシ−1(S) −(フェニルメチル)プロ
ピル) −2(S) −((ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕〜ブタンジア
ミド、融点139〜14ビCSMH” m/z=584、を得た。
例46
上記一般手順に従って、しかしイソシアネートまたは同様な出発原料の代りに酸
塩化物または無水物を用いることにより、表16に示した化合物を調製した。
表16
L −CM、C(CH3)、 Cbz−Asn2、 −CM、C((H,)、
Q−Mnコ、 −(H,C(CH,) 3 Cbz−tBugly例47
上記一般手順に従うか、イソシアネートまたは同様な出発原料の代りにクロロホ
ルメートまたはピロカーボネートを用いることにより表17に示した化合物を調
製した。
1、 −0”Bu Cbz−jLsn
2 + −0”Bu Cbz
コ+ −0”Bu g−八sn
4、 −〇tBu Cbz−tBugly本発明化合物は効果的なHIVプロテ
アーゼ阻害物質である。後述の酵素検定法を利用するとここに開示された実施例
で述べられた化合物はHIV酵素を阻害した。
本発明に係る特に適当な化合物およびそれらの計算IC1o(50%阻害濃度、
即ち阻害物質化合物が酵素活性を50%だけ減少させる濃度)値を表18に示す
。酵素法を下に説明する。基質は2−アミノベンゾイル−11e −N le
−P he(p−Now) −G in −A rgNHtである。正の対照は
MVT−101である( Miller、 M、等、5cience、 246
.1149 (1989))、検定条件は次の通りである:
検定用緩衝液:2001Mリン酸ナトリウム、pH6,420%グリセリン
1 d E D T A
mMDTT
O,1% CHAPS
上記基質をDMSOに溶かし、次に検定用緩衝液で10倍に希釈した。この検定
法における最終基質濃度は80μMである。
HIVプロテアーゼを検定用緩衝液で12.3ナノモルの最終酵素濃度に希釈し
た(分子量10.780に基づく)。
DMSOの最終濃度は14%であり、グリセリンの最終濃度は18%である。試
験化合物をDMSOに溶かし、10×試験濃度までDMSOで希釈する。酵素調
製液10μ】を加え、材料を混合し、次に混合物を室温で15分インキュベージ
コンした。基質40μlの添加により酵素反応を開始させた。蛍光の増加を室温
において四つの時間点(0,8,16および24分)でモニターする。
各検定を二重のウェルで行なう。
表18
化合物 IC,。(ナノモル)
、 1.[IS−[IR’ (2R” )、2S” ]1−N’−[3−[[[
(2,2−ジメチル)プロピル1カルボニル](3−メチルブチル)
アミノ]−2−ヒドロキシ−1(フェ
ニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニル)アミノ1
一ブタンジアミド 21 nM
2、[IS−[IR” (2R” )、2S’ ]]−N’−[3−[[ブチル
カルボニル](シク
ロヘキシルメチル)アミノ1−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル]−2−[(フェニルメチル
オキシ)カルボニル)アミノ1
一ブタンジアミド 696 nM
3、 [2R−[2R” 、 3S” (S” )]]−[3−[[4−アミノ
−1,4−ジオキソ−2−[(フェニルメチルオキシ)カル
ボニル1アミノ1ブチル]アミ
ノ1−2−ヒドロキシー4−フェニル
ブチル](フェニルメチル)−カル
バミン酸ブチルエステル 1.6mM
例49
表19に掲げた化合物の有効性は上記酵素検定法で、またOEM細胞検定法で測
定したものである。
急性感染細胞のHIV阻害検定法は、pauwles等、J。
Virol、 Methods 20.309−321 (1988)により本
質的に報告された自動化テトラゾリウム基本比色検定法である。検定は96−ウ
ェル組織培養プレートで実施した。CEM細胞(CD4ゝ細胞系)をlθ%ウシ
胎児血清で補なったRPMI−1640培地(Gibco)で培養し、次にポリ
ブレン(2μg/ml)で処理した。1XIO’個の細胞を含む80μm体積の
培地を組織培養プレートの各ウェルに分与した。各ウェルへ組織培養培地に望む
最終濃度が得られるように試験化合物を溶かした培地(あるいは対照として試験
化合物を含まない培地)100μm体積を加え、細胞を37゛Cで1時間インキ
ュベーションした。HIV−1の凍結培養を5X10’TCI Dso/ ml
(TCI Dso”組織培養中の細胞の50%を感染させるウィルス量)の濃
度に培地で希釈し、20μm体積のウィルス試料(l O00TCID5oのウ
ィルスを含む)を試験化合物を含むウェルへまた培地(感染した対照細胞)だけ
を含むウェルへ加えた。幾つかのウェルにはウィルスを含まない培地(未感染対
照細胞)を加えた。同様に、ウィルスを含まない培地を試験化合物を含む幾つか
のウェルへ加えることによって試験化合物の開存毒性を測定した。要約すると組
織培養プレートは下記の実験を含む:
細 胞 薬 剤 ウィルス
4、 + + +
実験2と4において、試験化合物の最終濃度は1、l01100および弓OQJ
、tg/mlであった。アジドチミジン(AZT)かジデオキシイノシン(dd
I)のいずれかを正の薬剤対照として含めた。試験化合物をDMSOに溶かし、
最終DMSO濃度がどの場合にも1.5%を越えないように組織培養培地中に希
釈した。すべての対照ウェルにDMSOを適当な濃度で加えた。
ウィルス添加後、湿度を与えた5%CO2雰囲気中37°Cて7日間細胞をイン
キュベーションした。試験化合物は、必要に応じ、0.2および5日目に加える
ことができる。感染後7日目に、各ウェルの細胞を再浮遊させ、各細胞浮遊液の
100μl試料を検定のため採取した。
3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2゜5−ジフェニルテトラゾ
リウムプロミド(M T T )の5mg/ml溶液20μl容を各100μl
細胞浮遊液に加え、細胞を5%CO7環境中27°Cで4時間インキュベーショ
ンした。このインキュベーション中にMTTは生存細胞により代謝的に還元され
、細胞内に着色フォルマザン生成物の産生を起こした。各試料へ0.01NHC
1中lO%ドデシル硫酸ナトリウムの100μmを加えて細胞を分解し、試料を
一晩インキユベーションした。
Mo1ecular Devices フィクロブレー)−+J−ダーヲ用いて
各試料に対し590nmにおける吸光度を測定した。ウェルの各組に対する吸光
度値を比較してウィルス対照感染、非感染対照細胞応答ならびに試験化合物によ
る細胞毒性および抗ウイルス効果を評価する。
化合物 阻害
1、 [IS−[IR” (2R” )、2S” ]]−N’−[3−[[[(
2,2−ジメチル)プロピル1カルボニル1(3−メチルブチル)
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[(2−
キノリニルカルボニル)アミノ1
一ブタンジアミド 100%
前述した手順に従い、下記の化合物もつくった。
C2R−(2R”、3S” (S”)))−(3−M(4−アミノ−1,4−ジ
オキソ−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕−2−
ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕 〔(4−フルオロフェニル)メチル〕−力
ルバミン酸1.1−ジメチルエチルエステル、
(2R−(2R”、3S” (S’)))−(3−(((4−アミノ−1,4−
ジオキソ−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕−2
−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕 〔(3−メチルブチル)〕−〕カルバミ
ン酸1.1−ジメチルエチルエステル(2R−(2R”、3S” (S”)))
−(3−(((4−アミノ−1,4−ジオキソ−2−((2−キノリニルカルボ
ニル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕 〔
(2−メチルプロピル)〕〕−カルバミン酸1.1−ジメチルエチルエステル(
2R−(2R”、3S” (S”)))−(3−(((4−アミノ−1,4−ジ
オキソ−2−((2−キノリニルカルボニル)アミノ〕ブチル〕アミノ〕−2−
ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕 〔(4−ピリジルメチル)〕−カルバミン
酸1.l−ジメチルエチルエステル。
本発明化合物は効果的な抗ウイルス性化合物てあり、とりわけ上で示したように
有効なレトロウィルス抑制物質である。従って、この主題である化合物は効果的
なHIVプロテアーゼ阻害物質である。本主題化合物はまた他のウィルス、例え
ばHIV、ヒトT−細胞白血病ウィルス、呼吸器シンシチアルウイルス、ヘパド
ナウィルス、サイトメガロウィルスおよびピコルナウィルスも抑制することか企
図されている。
本発明化合物は無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用できる。これら
の塩には下記のものか包含されるがこれらに制限されるものではない:酢酸塩、
アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン
酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタ
ン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ノ(ルモエー
ト、ペクチネート、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−)
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。またその塩基
性含窒素基を次の薬剤、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチ
ル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物ニジアルキルサルフェ
ート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルサルフェート、長鎖
ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、
臭化物およびヨウ化物、アルアルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジルおよび
臭化フェネチルなどで第4級化することもできる。これにより水溶性または油溶
性または分散性の生成物が得られる。
製薬上容認しつる酸付加塩の形成に使用できる酸の例として、例えば塩酸、硫酸
およびリン酸といった無機酸やシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸
といった有機酸があげられる。他の例にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩あるいは
有機塩基との塩が含まれる。
患者に対して1回分量または分割量として1日に投与される全量は、例えば1日
に体重1kg当り0.001から10mg、より一般的には0.OlからImg
の量でよい。投薬単位組成物は1日分量を満すだけの多回分生用量を含み得る。
担体材料と合わせて単−射影をつくることのできる活性成分の量は治療される患
者および特定の投与様式によって変わるであろう。
しかし、個々の患者に対する特定の用量レベルは種々な因子、例えば用いた特定
の化合物の活性、年令、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与回数、投与経
路、排泄の速さ、薬物コンビネーション、および治療を受ける特定の病気の軽重
、によって左右されるであろう。
本発明化合物は、必要に応じ、通常の製薬上容認しつる無毒性担体、補助剤、お
よびビヒクルを含む投薬単位製剤として、経口、非経口、投入スプレー、直腸、
あるいは局所的に投与できる。局所投与は経皮投与、例えば経皮パッチあるいは
イオン導入法の使用も包含する。本明細書中で用いた非経口という用語は皮下注
射、静脈内、筋肉内、膓骨内注射、あるいは点滴技術を包含する。
注射用製剤、例えば無菌の注射用水性または油性懸濁系は公知の技術に従って適
当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用することにより処方できる。注射用
無菌製剤はまた非経口的に容認しうる無毒性希釈剤または溶媒中の溶液または懸
濁系、例えば1.3−ブタンジオール溶液、のこともある。使用でき容認された
ビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である
。更に、無菌固定油も溶媒あるいは懸濁用媒質として普通に使用されている。こ
の目的に対しては、合成モノ−またはジグリセリドを含めてどの低刺激性固定油
も使用できる。更にまたオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用できる
ことが分かっている。
薬物の直腸投与に向けられる上薬は薬物を適当な無刺激性付形薬、例えばカカオ
脂およびポリエチレングリコール(これは常温では固体であるが、直腸温度では
液体となるので、直腸内で融けて薬剤を放出する)と混合することにより製造で
きる。
経口投与に向けられる固体射影にはカプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤
が包含される。このような固形剤形においては、活性化合物を少なくとも1種の
不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合することかできる。こ
のような射影はまた、通常の習慣として、不活性希釈剤の外の追加物質、例えば
ステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤も含みつる。カプセル、錠剤および火
剤の場合には、これら射影は緩衝剤も含むことができる。錠剤および火剤は更に
腸溶性被覆を施して調製できる。
経口投与用の液体射影は製薬上容認しうる乳濁系、溶液、懸濁系、シロップ、お
よびエリキシルを包含し、これらはこの分野で常用される水のような不活性希釈
剤を含有する。このような組成物はまた補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸
濁剤、ならびに甘味剤、フレーバ剤および香味剤も含有しつる。
本発明化合物は単独の活性医薬剤として投与できるが、これらは1種以上の免疫
調節剤、抗ウィルス剤または他の感染防止剤とのコンビネーションとしても使用
できる。
コンビネーションとして投与する場合、治療剤を別個の組成物として処方し、こ
れらを同時に、あるいは異なる時間に与えてもよいし、あるいは治療剤を単一組
成物として与えることもできる。
上記の説明は単に本発明の例示に過ぎないのであって、本発明をここに開示した
化合物に制限しようとするものではない。当業者にとって明白な変法や変更は本
発明の請求の範囲に定義されている範囲および性格の中に包含されるものとする
。
上記実施例は、これらの例に使用されているものの代りに、一般的にあるいは特
定的に記載された本発明の反応体および(または)操作条件を用いることにより
、同様に順調に繰り返すことができる。
上記説明から当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、また
本発明の主旨と範囲から離れることなく本発明に種々な変更および修飾を行なっ
て種種な用法および条件に適合させることも可能である。
国際調査報告
国際調査報告
−■汽ゴAsMXO+細餌−nイー1−tilトPH128Ckt+国際調査報
告
US 9108596
S^ 54883
フロントページの続き
(51) !nt、c1.5 識別記号 庁内整理番号A61K 31/34
9360−4C31/40 ADY 9360−4C
31/415 9360−4C
31/445 9360−4C
31/47 ABD 9360−4C
C07C2751047188−4H
275/24 7188−4H
311/31 7419−4H
3131067419−4H
317/26 7419−4H
321/14 7419−4H
3251027106−4H
3331027106−4H
3351067106−4H
335/14 7106−4H
335/16 7106−4H
C07D 207/16 8314−4C211/16 9165−4C
213/40 6701−4C
215/48 7019−4C
2351087252−4C
239/38 8615−4C
I
241/42 8615−4C
241/44 8615−4C
295/12 Z 6701−4C
307/79 7252−4C
401/12 207 8829−4C2118829−4C
(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、NL、SE)、0A(BF、BJ
、CF、CG、CI、CM、GA、GN、ML、MR,SN、TD、TG)、A
U、CA、C3,FI、HU、JP、KR,No、PL、SU
Claims (169)
- 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Aは式: ▲数式、化学式、表等があります▼(A1)▲数式、化学式、表等があります▼ (A2)▲数式、化学式、表等があります▼(A3)〔式中、 Rは水素、およびアルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アルキル カルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル 、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アルアルカノイル、アロイル、 アリールオキシカルボニル、アリールオキシアルカノイル、ヘテロシクリルカル ボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテ ロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアルアルコキシカルボニル、ヘテロア リールオキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アルアルキル 、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキ ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルアルキルアミ ノアルキルカルボニル、アミノアルカノイル基、アルキルアミノアルキルカルボ ニル、および一−および二置換アミノアルカノイル基(この置換基はアルキル、 アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル 基から選ばれる)を表わし;R′は水素およびR3に対して定義された残基を表 わし、あるいは RとR′はそれらが付いている窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロ アリール基を形成し;tは0か1を表わし; R1は−CH2SO2NH2、水素、アルキル、およびシクロアルキル基および アミノ酸側鎖(アスパラギン、S−メチルシステインおよびその対応するスルホ キシドおよびスルホン誘導体、グリシン、アロ−イソロイシン、ロイシン、te rt−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、トレオニン、アロ −トレオニン、イソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、グルタミン 、セリン、アスパラギン酸、およびβ−シアノアラニン側鎖から選ばれる)を表 わし;R1′およびR1′′はそれぞれ水素およびR1に対して定義された基を 表わし; R2はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア ルアルキル基を表わし、そして前記基は−OR9、−SR9(R9は水素および アルキル基を表わす)、およびハロゲン基から選ばれる基で任意に置換され; R3はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アルアルキル、およびヘテロアルアルキル基を表わし; XはOおよびC(R17)を表わし、そしてR17は水素およびアルキル基を表 わし; X′はN,OおよびC(R17)を表わすが、ただしXおよび(または)X′が OであるときはR5および(または)R34は存在しないことを条件とし;Y, Y′、およびY′′はそれぞれOおよびSを表わし;R4およびR5はそれぞれ 水素およびR3により定義された基を表わすか、あるいはR4とR5はそれらが 結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルおよびアリール、ヘテロアリール 、およびヘテロシクロアルキル基を表わし; R6は水素およびR3に対して定義された基を表わし;R20、R21、R30 、R31およびR32はR1に対して定義された基を表わし、あるいはR1とR 30の一つはR31およびR32の一つおよびそれらが付いている炭素原子と一 緒にシクロアルキル基を形成し;あるいはR30とR32はそれらが付いている 炭素原子と一緒に3から6員シクロアルキル基を形成し;そして R33およびR34はそれぞれ水素およびR3に対して定義された基を表わすか 、あるいはR33およびR34はX′と一緒にシクロアルキル、アリール、ヘテ ロシクリルおよびヘテロアリール基を表わす〕により表わされる基を表わす、 により表わされる化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまた はエステル。
- 2. 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ヒドロキシ基に関する立体化学は(R)であり;Rはアルコキシカルボニ ル、アルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニ ル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルァルカノイル、アル カノイル、シクロアルカノイル、シクロアルキルアルカノイル、アルアルカノイ ル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシアルカノイル、ヘテ ロシクロカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、アル カノイル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアルアルコキシカルボ ニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール 、アルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒ ドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ア ルアルキルアミノアルキルカルボニル、およびアミノアルカノイル基;アルキル アミノアルキルカルボニル、および一−および二置換アミノアルカノイル基(こ の置換基はアルキル、アリール、アルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ クロアルキルアルキル基から選ばれる)を表わし;R′は水素およびR3に対し て定義された基を表わし、あるいはRとR′はそれらが付いている窒素と一緒に ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を形成し; R1は−CH2SONH2、水素、アルキル、およびシクロアルキル基、および アミノ酸側鎖(アスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシド( SO)およびスルホン(SO2)誘導体、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミ ン、グリシン、アロ−イソロイシン、アラニン、トレオニン、イソロイシン、ロ イシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アロ−トレオニ ン、セリン、アスパラギン酸、β−シアノアラニンおよびバリン測鎖の群から選 ばれる)を表わし;R1′とR1′′はそれぞれ水素およびR1に対して定義さ れた基を表わし; R2はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および アルアルキル基を表わし、そして前記基はハロゲン基、およびOR9およびSR 9(式中、R9は水素およびアルキル基を表わす)から選ばれる基で任意に置換 され; R3はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアルアルキル基を表わし; R4およびR5はそれぞれ水素およびR3により定義された基を表わすか、ある いはそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリールおよび3から約8炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基、および6 から約10炭素原子を有するアリール基を表わし; XはOおよびC(R17)を表わし、そしてR17は水素およびアルキル基を表 わすが、ただしXがOであるときR5は存在しないことを条件とし;tは0か1 を表わし;YおよびY′はOおよびSを表わす、 により表わされる請求項1記載の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロ ドラッグまたはエステル。
- 3.Rはアルアルコキシカルボニルおよびヘテロアロイルを表わす、請求項2記 載の化合物。
- 4.Rはカルボベンズオキシ、2−ベンゾフランカルボニル、および2−キノリ ニルカルボニルを表わす、請求項2記載の化合物。
- 5.Rはカルボベンズオキシを表わす、請求項2記載の化合物。
- 6.Rは2−キノリニルカルボニルまたは2−ベンゾフランカルボニルを表わす 、請求項2記載の化合物。
- 7.R1はアルキル基を、またアスパラギン、バリン、トレオニン、アロ−トレ オニン、イソロイシン、S−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホ キシド誘導体、アラニンおよびアロ−イソロイシンからなる群から選ばれるアミ ノ酸側鎖を表わす、請求項2記載の化合物。
- 8.R1はメチル、t−ブチル、イソプロピルおよびsec−ブチル基を、また アスパラギン、バリン、S−メチルシステイン、アロ−イソ−ロイシン、イソ− ロイシン、トレオニンおよびアロ−トレオニン側鎖からなる群から選ばれるアミ ノ酸側鎖を表わす、請求項2記載の化合物。
- 9.R1はメチルおよびt−ブチル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 10.R1はtが0のときt−ブチル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 11.R1はアスパラギン、バリン、アラニンおよびイソロイシン側鎖から選ば れるアミノ酸側鎖を表わす、請求項4記載の化合物。
- 12.R1はアスパラギン、イソロイシンおよびバリン側鎖から選ばれるアミノ 酸側鎖を表わす、請求項2記載の化合物。
- 13.R1はアスパラギン側鎖を表わす、請求項2記載の化合物。
- 14.R1はt−ブチル基およびアスパラギン側鎖を表わす、請求項2記載の化 合物。
- 15.R1はtが1のときメチル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 16.tは0である、請求項2記載の化合物。
- 17.tは1である、請求項2記載の化合物。
- 18.R2はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルアルキル基を表わし 、そしてこれら基はハロゲン基および式−OR8および−SR9(式中、R9は アルキル基を表わす)により表わされる基で任意に置換される、請求項2記載の 化合物。
- 19.R2はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルアルキル基を表わす 、請求項2記載の化合物。
- 20.R2はアルアルキル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 21.R2はCH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、n−ブチル、ベンジル、 4−フルオロベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表 わす、請求項2記載の化合物。
- 22.R2はn−ブチルおよびイソ−ブチル基を表わす、請求項2記載の化合物 。
- 23.R2はベンジル、4−フルオロベンジルおよび2−ナフチルメチル基を表 わす、請求項2記載の化合物。
- 24.R2はシクロヘキシルメチル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 25.XはC(R17)であり、R3、R4およびR5はそれぞれアルキル、ア ルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘ テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキル およびヘテロアルアルキル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 26.R5はXがCであるとき水素を表わし、またXがOのときは存在しない、 請求項25記載の化合物。
- 27.R3およびR4はそれぞれアルキルおよびアルケニル基を表わす、請求項 25記載の化合物。
- 28.R3およびR4はそれぞれアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表わす 、請求項26記載の化合物。
- 29.R3およびR4はそれぞれアルキル、シクロアルキルシクロアルキルアル キル基を表わす、請求項26記載の化合物。
- 30.R3およびR4はそれぞれアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロ シクロアルキルアルキル基を表わす、請求項26記載の化合物。
- 31.R3およびR4はそれぞれアルキル、アリールおよびアルアルキル基を表 わす、請求項26記載の化合物。
- 32.R4はt−ブチル、エチル、イソプロピルおよび1,1−ジメチルプロピ ル基を表わす、請求項26記載の化合物。
- 33.R3は約2〜約5炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求項2記載の 化合物。
- 34.R3はn−ペンチル、n−ヘキシル、n−プロピル、i−ブチル、ネオ− ペンチル、i−アミル、およびn−ブチル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 35.XはC(R17)であり、R3、R4およびR5はそれぞれ約2から約5 炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルアルキル基、ヘ テロシクロアルキルアルキル基およびヘテロアルアルキル基を表わす、請求項2 記載の化合物。
- 36.R3はベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラーメトキシベンジル、パ ラ−メチルベンジル、および2−ナフチルメチル基を表わし、R4はt−ブチル を表わし、R5は水素である、請求項2記載の化合物。
- 37.R3はシクロヘキシルメチルであり、R4はt−ブチルである、請求項2 記載の化合物。
- 38.R3はi−アミルであり、R4はt−ブチルである、請求項2記載の化合 物。
- 39.R3はi−ブチルであり、R4はt−ブチルである、請求項2記載の化合 物。
- 40.R3はn−ブチルであり、R4はt−ブチルである、請求項2記載の化合 物。
- 41.R3はネオ−ペンチルであり、R4はt−ブチルである、請求項2記載の 化合物。
- 42.R4はアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求項2記載の化合物 。
- 43.XはC(R17)であり、R5は水素およびアルキルおよびシクロアルキ ル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 44.R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよびナフチル基を 表わす、請求項2記載の化合物。
- 45.R3はヘテロアルアルキル基を表わし、R4はt−ブチルである、請求項 2記載の化合物。
- 46.R3はp−フルオロベンジル基であり、R4はt−ブチル基である、請求 項2記載の化合物。
- 47.R3は4−ピリジルメチル基またはそのN−オキシドであり、R4はt− ブチル基である、請求項2記載の化合物。
- 48.R4およびR5はそれらが付く炭素原子と共に5員または6員シクリル基 を表わす、請求項2記載の化合物。
- 49.R4およびR5はそれらが付く炭素原子と共に、1から約3炭素原子を有 するアルキル基で置換された5員または6員シクリル基を表わす、請求項2記載 の化合物。
- 50.R1およびR1′は両方とも水素であり、R1′′は1から約4炭素原子 を有するアルキル基を表わす、請求項2記載の化合物。
- 51.R1およびR1′は両方とも水素であり、R1′′は−CH2SO2NH 2、アルキルおよびシクロアルキル基およびアミノ酸側鎖(アスパラギン、S− メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、ヒスチジン、 ノルロイシン、グルタミン、グリシン、アロ−イソロイシン、アラニン、トレオ ニン、イソロイシン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オル ニチン、アロ−トレオニンおよびバリン側鎖から選ばれる)を表わす、請求項2 記載の化合物。
- 52.tは0であり、R1はアスパラギンのアミノ酸側鎖を表わす、請求項2記 載の化合物。
- 53.Rはヘテロアロイル基を表わす、請求項52記載の化合物。
- 54.Rは2−キノリニルまたは2−ベンゾフラノイル基を表わす、請求項52 記載の化合物。
- 55.tは0であり、R1はt−ブチル基あるいはバリンかイソロイシンのアミ ノ酸側鎖を表わす、請求項2記載の化合物。
- 56.Rはアリールアルカノイル、アリールオキシカルボニル、アルカノイル、 一置換アミノアルカノイル、または二置換アミノアルカノイル、あるいはモノ− またはジアルキルアミノカルボニル基を表わす、請求項55記載の化合物。
- 57.Rはアリールアルカノイル、アリールオキシカルボニルまたはアルカノイ ル基を表わす、請求項55記載の化合物。
- 58.Rは一置換アミノアルカノイルまたは二置換アミノアルカノイル基を表わ す、請求項55記載の化合物。
- 59.Rはアセチル、N,N−ジメチルアミノアセチルまたはN−ベンジル−N −メチルアミノアセチルを表わす、請求項55記載の化合物。
- 60.tは1であり、R1はメチル基である、請求項2記載の化合物。
- 61.Rはアルカノイル、アリールアルカノイル、アリールオキシアルカノイル 、またはアリールアルキルオキシカルボニル基である、請求項60記載の化合物 。
- 62.Rはフェノキシアセチル、2−ナフチルオキシアセチル、ベンジルオキシ カルボニルまたはp−メトキシベンジルオキシカルボニル基を表わす、請求項6 0記載の化合物。
- 63.Rはアセチル基を表わす、請求項60記載の化合物。
- 64.Rはアルキルアミノカルボニル基を表わす、請求項60記載の化合物。
- 65.RはN−メチルアミノカルボニル基を表わす、請求項60記載の化合物。
- 66.請求項1記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物。
- 67.請求項2記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品組成物。
- 68.プロテアーゼ阻害量の請求項66記載の組成物を投与することからなる、 レトロウイルスプロテアーゼの阻害法。
- 69.レトロウイルスプロテアーゼはHIVプロテアーゼである、請求項68記 載の方法。
- 70.有効量の請求項66記載の組成物を投与することからなるレトロウイルス 感染症の治療法。
- 71.レトロウイルス感染症はHIV感染症である、請求項70記載の方法。
- 72.有効量の請求項66記載の組成物を投与することからなる、エイズの治療 法。
- 73.プロテアーゼ阻害量の請求項67記載の組成物を投与することからなる、 レトロウイルスプロテアーゼの阻害法。
- 74.レトロウイルスプロテアーゼはHIVプロテアーゼである、請求項73記 載の方法。
- 75.有効量の請求項67記載の組成物を投与することからなる、レトロウイル ス感染症の治療法。
- 76.レトロウイルス感染症はHIV感染症である、請求項75記載の方法。
- 77.有効量の請求項67記載の組成物を投与することからなる、エイズの治療 法。
- 78.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R′はR3に対して定義された基を表わし;R1はCH2SO2NH2、アルキ ルおよびシクロアルキル基、およびアミノ酸側鎖(アスパラギン、S−メチルシ ステインおよびその対応するスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ア ロ−イソロイシン、アラニン、ロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニ ン、オルニチン、トレオニン、アロ−トレオニン、イソロイシン、ヒスチジン、 ノルロイシン、バリン、グルタミン、セリン、アスパラギン酸およびβ−シアノ アラニン側鎖から選ばれる)を表わし; R2はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア ルアルキル基を表わし、そしてこれら基は−OR9、−SR9、(式中、R9は 水素およびアルキル基を表わす)およびハロゲン基で任意に置換され; R3はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、ヘテロアリール、アルアルキルおよびヘテロアルアルキル基を表わし; R4およびR5はそれぞれ水素およびR3により定義された基を表わし;あるい はR4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、アリール 、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を表わし; R20およびR21はR1に対して定義された基を表わし;XはOおよびC(R 17)(式中、R17は水素およびアルキル基を表わす)を表わすが、ただしX がOであるとき、R5は存在しないことを条件とし; YおよびY′はそれぞれOおよびSを表わす、により表わされる化合物。
- 79.tは0である、請求項78記載の化合物。
- 80.R1は水素およびアルキル基を表わす、請求項78記載の化合物。
- 81.R1は1から約4炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求項78記載 の化合物。
- 82.R1はメチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル基を表わす、請求 項78記載の化合物。
- 83.R20およびR21はそれぞれ水素およびアルキル基を表わす、請求項7 8記載の化合物。
- 84.R20およびR21はそれぞれ水素およびメチル基を表わす、請求項78 記載の化合物。
- 85.R20は水素であり、R21はアルキル基である、請求項78記載の化合 物。
- 86.R1はアルキル、アリール、およびアルアルキル基を表わす、請求項78 記載の化合物。
- 87.R1はメチルおよびフェネチル基から選ばれる、請求項78記載の化合物 。
- 88.R2はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルアルキル基を表わし 、そしてこれら基はハロゲン基および式−OR9および−SR9(式中、R9は アルキル基を表わす)により表わされる基で任意に置換される、請求項78記載 の化合物。
- 89.R2はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルアルキル基を表わす 、請求項78記載の化合物。
- 90.R2はアルアルキル基を表わす、請求項78記載の化合物。
- 91.R2はCH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、n−ブチル、ベンジル、 4−フルオロベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表 わす、請求項78記載の化合物。
- 92.R3はn−ブチルおよびイソ−ブチル基を表わす、請求項78記載の化合 物。
- 93.R2はベンジル、4−フルオロベンジル、および2−ナフチルメチル基を 表わす、請求項78記載の化合物。
- 94.R2はシクロヘキシルメチル基を表わす、請求項78記載の化合物。
- 95.Xは炭素であり、R3、R4およびR5はそれぞれアルキル、アルケニル 、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキル、および ヘテロアルアルキル基を表わす、請求項78記載の化合物。
- 96.R5はXがCのとき水素であり、XがOのときはR5は存在しない、請求 項95記載の化合物。
- 97.R3およびR4はそれぞれアルキルおよびアルケニル基を表わす、請求項 95記載の化合物。
- 98.R3およびR4はそれぞれアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表わす 、請求項96記載の化合物。
- 99.R3およびR4はそれぞれアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキ ルアルキル基を表わす、請求項96記載の化合物。
- 100.R3およびR4はそれぞれアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテ ロシクロアルキルアルキル基を表わす、請求項96記載の化合物。
- 101.R3およびR4はそれぞれアルキル、アリールおよびアルアルキル基を 表わす、請求項96記載の化合物。
- 102.R3およびR4はそれぞれアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、 アルアルキルおよびヘテロアルアルキル基を表わす、請求項96記載の化合物。
- 103.R3は約2から約5炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求項78 記載の化合物。
- 104.R3およびR4はそれぞれi−プロピル、i−ブチル、ネオ−ペンチル 、i−アミル、t−ブチルおよびn−ブチル基を表わす、請求項78記載の化合 物。
- 105.Xは炭素であり、R3、R4およびR5はそれぞれ約2から約5炭素原 子を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルアルキル基、ヘテロシ クロアルキルアルキル基およびヘテロアルアルキル基を表わす、請求項78記載 の化合物。
- 106.R3はベンジル、バラーフルオロベンジル、バラーメトキシベンジル、 バラーメチルベンジル、および2−ナフチルメチル基を表わしそしてR4はt− ブチルを表わす、請求項78記載の化合物。
- 107.R3はシクロヘキシルメチルであり、R4はt−ブチルである、請求項 78記載の化合物。
- 108.R3はi−アミルであり、R4はt−ブチルである、請求項78記載の 化合物。
- 109.R3はi−ブチルであり、R4はt−ブチルである、請求項78記載の 化合物。
- 110.R3はn−ブチルであり、R4はt−ブチルである、請求項78記載の 化合物。
- 111.R3はネオ−ペンチルであり、R4はt−ブチルである、請求項78記 載の化合物。
- 112.R4はアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求項78記載の化 合物。
- 113.Xは炭素であり、R5は水素およびアルキルおよびシクロアルキル基を 表わす、請求項78記載の化合物。
- 114.Xは炭素であり、R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と共 にシクロアルキルおよびアリール基を表わす、請求項78記載の化合物。
- 115.R3はヘテロアルアルキル基を表わし、R4はt−ブチルである、請求 項78記載の化合物。
- 116.R3はp−フルオロベンジル基であり、R4はt−ブチル基である、請 求項78記載の化合物。
- 117.請求項78記載の化合物および製薬上容認しうる担体からなる医薬品組 成物。
- 118.プロテアーゼ阻害量の請求項117記載の組成物を投与することからな る、レトロウイルスプロテアーゼの阻害法。
- 119.レトロウイルスプロテアーゼはHIVプロテアーゼである、請求項11 8記載の方法。
- 120.有効量の請求項117記載の組成物を投与することからなる、レトロウ イルス感染症の治療法。
- 121.レトロウイルス感染症はHIV感染症である、請求項120記載の方法 。
- 122.有効量の請求項117記載の組成物を投与することからなる、エイズの 治療法。
- 123.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R1は−CH2SO2NH2、アルキルおよびシクロアルキル基、およびアミノ 酸側鎖(アスパラギン、S−メチルシステインおよびその対応するスルホキシド およびスルホン誘導体、グリシン、アロ−イソロイシン、アラニン、ロイシン、 tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、トレオニン、アロ−トレ オニン、イソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、グルタミン、セリ ン、アスパラギン酸およびβ−シアノアラニン側鎖からなる群から選ばれる)を 表わし;R2はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル およびアルアルキル基を表わし、そしてこれら基は−OR9、−SR8(R9は 水素およびアルキル基を表わす)、およびハロゲン基で任意に置換され; R3はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、ヘテロアリール、アルアルキル、およびヘテロアルアルキル基を表わし; R4およびR5はそれぞれ水素およびR3により定義された基を表わし、あるい はR4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル、アリール 、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を表わすが、ただしXがOのと きR5は存在しないことを条件とし; R30、R31およびR32はR1に対して定義された基を表わし、あるいはR 1とR30の一つはR31とR32の一つおよびこれらが付いている炭素原子と 共にシクロアルキル基を形成し;あるいはR30およびR32はそれらが付いて いる炭素原子と共に3員から6員シクロアルキル基を形成し; R33およびR34はそれぞれ水素およびR3に対して定義された基を表わし、 あるいはR33とR34はX′と共にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリ ルおよびへテロアリール基を表わすが、ただしX′がOのとき、R34は存在し ないことを条件とし; XはOおよびC(R17)を表わし、そしてR17は水素およびアルキル基を表 わし; X′はC(R17)、NまたはOを表わし;Y,Y′およびY′′はそれぞれO およびSを表わす、により表わされる化合物。
- 124.Y′Y′およびY′′はOである、請求項123記載の化合物。
- 125.tは0である、請求項123記載の化合物。
- 126.X′はNを表わす、請求項123記載の化合物。
- 127.R1は水素および1から約4炭素原子を有するアルキル基、アルアルキ ル基、ヒドロキシル基、および式−CH2C(O)R′′(式中、R′′はR3 8、−NR38R39およびR38−ORを表わし、前記R38およびR39は それぞれ水素および1から約4炭素原子を有するアルキル基を表わす)により表 わされる基を表わす、請求項126記載の化合物。
- 128.R1は水素、メチル、エチル、ベンジル、フェニルプロピル、ヒドロキ シルおよび式−CH2C(O)R′′(式中、R′′は−CH3,NH2および −OHを表わす)により表わされる基を表わす、請求項123記載の化合物。
- 129.R1とR31は両方とも水素であり、R30とR32は両方ともメチル である、請求項125記載の化合物。
- 130.R30は水素であり、R1、R31およびR32はすべてメチルである 、請求項125記載の化合物。
- 131.R30、R31およびR32は水素であり、R1はメチルである、請求 項125記載の化合物。
- 132.R1とR31は両方とも水素であり、R30とR32はそれらが付いて いる炭素原子と共に3員から6員シクロアルキル基を形成する、請求項125記 載の化合物。
- 133.X′はOであり、R33は水素かアルキル基である、請求項125記載 の化合物。
- 134.X′はOであり、R34は存在せず、そしてR32はアルアルキル基を 表わす、請求項125記載の化合物。
- 135.R2はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルアルキル基を表わ し、そしてこれら基はハロゲン基および式−OR9および−SR9(式中、R9 はアルキル基を表わす)により表わされる基で任意に置換される、請求項125 記載の化合物。
- 136.R2はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルアルキル基を表わ す、請求項125記載の化合物。
- 137.R2はアルアルキル基を表わす、請求項125記載の化合物。
- 138.R2はCH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、n−ブチル、ベンジル 、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表わす、請求項125記 載の化合物。
- 139.R2はn−ブチルおよびイソ−ブチル基を表わす、請求項125記載の 化合物。
- 140.R2はベンジル、4−フルオロベンジル、および2−ナフチルメチル基 を表わす、請求項125記載の化合物。
- 141.R2はシクロヘキシルメチル基を表わす、請求項125記載の化合物。
- 142.XはCであり、R3、R4およびR5はそれぞれアルキル、アルケニル 、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシク ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アルアルキルおよびヘ テロアルアルキル基を表わす、請求項125記載の化合物
- 143.XはCであり、R5は水素を表わす、請求項125記載の化合物。
- 144.R3およびR4はそれぞれアルキルおよびアルケニル基を表わす、請求 項142記載の化合物。
- 145.R3およびR4はそれぞれアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表わ す、請求項143記載の化合物。
- 146.R3およびR4はそれぞれアルキル、シクロアルキルおよびシクロアル キルアルキル基を表わす、請求項144記載の化合物。
- 147.R3およびR4はそれぞれアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテ ロシクロアルキルアルキル基を表わす、請求項144記載の化合物。
- 148.R3およびR4はそれぞれアルキル、アリールおよびアルアルキル基を 表わす、請求項144記載の化合物。
- 149.R3およびR4はそれぞれアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、 アルアルキル、およびヘテロアルアルキル基を表わす、請求項144記載の化合 物。
- 150.R3は約2から約5炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求項12 5記載の化合物。
- 151.R3は独立的にn−プロピル、i−ブチル、ネオーペンチル、n−ペン チル、n−ヘキシル、i−アミル、およびn−ブチル基を表わす、請求項125 記載の化合物。
- 152.XはCであり、R3、R4およびR5はそれぞれ約2から約5炭素原子 を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルアルキル基、ヘテロシク ロアルキルアルキル基およびヘテロアルアルキル基を表わす、請求項125記載 の化合物。
- 153.R3はベンジル、p−フルオロベンジル、p−メトキシベンジル、p− メチルベンジル、および2−ナフチルメチル基を表わし、R4はt−ブチルを表 わす、請求項125記載の化合物。
- 154.R3はシクロヘキシルメチルであり、R4はt−ブチルである、請求項 125記載の化合物。
- 155.R3はi−アミルまたはn−ブチルであり、R4はt−ブチルである、 請求項125記載の化合物。
- 156.R3はi−ブチルであり、R4はt−ブチルである、請求項125記載 の化合物。
- 157.R3はベンジルまたはp−フルオロベンジルであり、R4はt−ブチル である、請求項125記載の化合物。
- 158.R3はネオ−ペンチルであり、R4はt−ブチルである、請求項125 記載の化合物。
- 159.R4はアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求項125記載の 化合物。
- 160.R5は水素およびアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求項1 25記載の化合物。
- 161.XはCであり、R4とR5はそれらが結合している炭素原子と共にシク ロアルキルおよびアリール基を表わす、請求項125記載の化合物。
- 162.R3はヘテロアルアルキル基を表わし、R4はt−ブチルである、請求 項125記載の化合物。
- 163.R3はp−フルオロベンジル基であり、R4はt−ブチル基である、請 求項125記載の化合物。
- 164.請求項123記載の化合物と製薬上容認しうる担体とからなる、医薬品 組成物。
- 165.プロテアーゼ阻害量の請求項164記載の組成物を投与することからな る、レトロウイルスプロテアーゼの阻害法。
- 166.レトロウイルスプロテアーゼはHIVプロテアーゼである、請求項19 5記載の方法。
- 167.有効量の請求項164記載の組成物を投与することからなる、レトロウ イルス感染症の治療法。
- 168.レトロウイルス感染症はHIV感染症である、請求項167記載の方法 。
- 169.有効量の請求項164記載の組成物を投与することからなる、エイズの 治療法。
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