JP2008534457A - 高血圧症処置用の3,4−置換ピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびTは、明細書記載の意味である)
で示される。
Description
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
RbおよびRcは、独立してRa項で示された部分から選択されるが、ただし、好ましくはRbおよびRcのうちアシルであるのは1個以下であるものとし、
Rdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはmが0である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、そして
Rfは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン(−CH2−)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[C(H)(アルキル)]−)、カルボニル(−C(=O)−)またはチオカルボニル(−C(=S)−)である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H[式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換または(好ましさは劣るが)例えば置換アルキルについて定義された1個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換されたものであり得、rおよびsは、各々互いに独立して、0または1であり、XおよびYは各々、存在するとすれば互いに独立して、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−、−O−CO−NV−、−NV−SO2−NV−(式中、Vは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にC1−C7−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキルである]で示される置換基(特にR1としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルにおいて);例えば、C1−C7−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、例えば3−メトキシプロピルまたは2−メトキシエチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えばアミノメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル;
から成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に1〜3個の部分により置換されている。
記号mは、好ましくは0または2を表す。
好ましくは、R4およびR5の少なくとも一方は水素であり(すなわち、本発明の好ましい化合物は(3,4−ジ−、3,3,−トリ、3,4,4−トリ−)置換ピロリジンである)、さらに好ましくは両方とも水素である。
請求の範囲および下記に述べられた本発明の好ましい実施態様の群は、限定的なものとしてみなされるべきではなく、むしろ例えば一般的表現または記号をより具体的な定義と置き換えるためのものであり、それらの化合物群の一部は、適宜、上記定義を用いて相互交換または他の同等のものと交換されるか、または省略され得、より具体的な定義は各々、他とは関係無く、他のより一般的な表現または記号に関する一つまたはそれ以上の他のより特定された定義とは独立して、またはそれらと一緒に導入され得る。
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、置換単環状または(好ましくは)非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニルまたは置換または非置換アルキニルであり、ただし、R1がアシル以外のR1の定義で挙げられた部分の一つである場合、R2はまた非置換(または置換)単環状アリール−アルキルであり得るものとし(R2の定義で挙げられた他の部分の群に加えて、置換基R2はまた非置換単環状アリール−アルキルから選択され得ることを意味する)、
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
Rdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはmが0である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、そして
Rfは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン(−CH2−)(好ましい)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[C(H)(アルキル)]−)、カルボニル(−C(=O)−)(好ましい)またはチオカルボニル(−C(=S)−)である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関するものである。
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニルまたは置換または非置換アルキニルであり、ただし、R1がアシル以外のR1の定義で挙げられた部分の一つである場合、R2はまた非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし(R2の定義で挙げられた他の部分の群に加えて、置換基R2はまた非置換単環状アリール−アルキルから選択され得ることを意味する)、
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
式(c)または(e)で示される部分におけるRdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはmが0である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、水素(好ましい)、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、そして
Rfは、置換アルキルまたは好ましくは非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン(−CH2−)(好ましい)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[C(H)(アルキル)]−)、カルボニル(−C(=O)−)(好ましい)またはチオカルボニル(−C(=S)−)である]
で示される化合物またはその(好ましくは医薬上許容される)塩に関するものである。
R1はアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキルであり、
R3は、式
Raは、アシルまたは水素であり、
Rbは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルまたはアシルであり、 Rcは、水素、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルまたは好ましくはC3−C8−シクロアルキルまたはC1−C7−アルキルであり、
Rdは、非置換または置換単もしくは二環状アリールC1−C7−アルキルまたは−N(Rb)(Rc)であり、
Reは、水素またはC1−C7−アルキルであり、そして
mは2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、R4およびR5の好ましくは少なくとも一方、さらに好ましくは両方が水素であり、
Tは、メチレン(−CH2−)(好ましい)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[C(H)(アルキル)]−)、カルボニル(−C(=O)−)(好ましい)またはチオカルボニル(−C(=S)−)である]
それ自体で示される化合物またはその(特に医薬上許容される)塩は、本発明のさらなる好ましい一実施態様である。
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキルであり、
R3は、本開示における式(I)の化合物に関する最初の記載で示されている、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)または(g)、さらに好ましくは式(a)、(b)、(c)および(f)、さらに好ましくは式(a)、(b)または(f)で示される部分から成る群から選択される部分であり、
これらの部分式で示される部分のいずれにおいても、アステリスク(*)は、それぞれの部分R3が式(I)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
RbおよびRcは、独立してRa項で示された部分から選択されるが、ただし、好ましくはRbおよびRcのうちアシルであるのは1個以下であるものとし、
Rdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはmが0である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または好ましくは非置換C1−C7−アルキルまたは水素であり、そして
Rfは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2、好ましくは0またはさらに好ましくは2であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン(−CH2−)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[C(H)(アルキル)]−)、カルボニル(−C(=O)−)またはチオカルボニル(−C(=S)−)である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
(i)式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H(特にR1としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルにおいて)[式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換、または(好ましさは劣るが)例えば置換アルキルについて定義された1個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、rおよびsは、各々互いに独立して、0または1であり、XおよびYは各々、存在するとすれば互いに独立して、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV−;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−、−O−CO−NV−、−NV−SO2−NV−(式中、Vは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にC1−C7−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキルである]で示される置換基;例えばC1−C7−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、例えば3−メトキシプロピルまたは2−メトキシエチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えばアミノメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノもしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルから成る群、
から好ましくは独立して選択される1個またはそれ以上、特に1〜3個の部分により置換されており、
R2が、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキルであり、R2の定義においてこれまで挙げられている各フェニルまたはナフチルは、非置換またはR1の定義における置換フェニルまたはナフチルについての記載と同様に置換されているか、または好ましくは非置換、またはC2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルカルボニルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−S−OH)、スルホニル(−S(=O)−OH)、C1−C7−アルキルスルフィニル(C1−C7−アルキル−S(=O)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、N−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルアミノまたは−アミノカルボニルオキシおよびN−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下、例えば1個または2個の置換基により置換されているC1−C7−アルキル、またはC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルキル−C1−C7−アルキルであり、
Rbは、C1−C7−アルキルまたは−それぞれの場合において非置換または置換されている−フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、C1−C7−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、例えば3−メトキシプロピルまたは2−メトキシエチル、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、またはRa項記載の意味と同じアシルであるかまたは非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換(フェニルまたはフェニル−C1−C7−アルキル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニルまたはフェニルメタンスルホニル、またはC1−C7−アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルから選択され、
Rcは、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキル、好ましくは水素またはC1−C7−アルキルであり、
Rdは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル(ここで、置換部分の場合における置換基は、Rb項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルについて列挙されたものから独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、または−N(Rb)(Rc)であり、
Reは、C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり、そして
mは2である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5が各々、互いに独立して、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ、C1−C7−アルキルオキシおよび好ましくは水素から選択され、
Tはカルボニルまたは好ましくはメチレンである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
R1、R3、R4、R5、mおよびTは、先の段落における記載と同じであり、
R2は、フェニル、ナフチルまたは(好ましさは劣るが)ナフチル−C1−C7−アルキルであり、R2の定義においてこれまで挙げられている各フェニルまたはナフチルは、非置換またはR1の定義における置換フェニルまたはナフチルについての記載と同様に置換されているか、または好ましくは非置換、またはC2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−S−OH)、スルホニル(−S(=O)−OH)、C1−C7−アルキルスルフィニル(C1−C7−アルキル−S(=O)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、N−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルアミノおよびN−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下、例えば1個または2個の置換基により置換されているC1−C7−アルキルであるか、またはC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルキル−C1−C7−アルキルである]
で示される新規化合物またはその(好ましくは医薬上許容される)塩に関するものである。
R1は、フェニル−、インドリル−またはキノリル−C1−C7−アルカノイル(好ましくは−カルボニルまたは−アセチル)であって、フェニル、インドリルまたはキノリルは、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルにより置換されており、さらに1個またはそれ以上、例えば3個以下のC1−C7−アルキル(特にメチル)および/またはC1−C7−アルキルオキシ部分置換され得、
R2はC1−C7−アルキルであり、
R3は、式
Raは、水素またはN−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、(非置換またはハロ置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニルであり、RbおよびRcは、各々互いに独立して、水素、C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル(=C3−C8−シクロアルキル−C(=O)−)、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキルカルボニル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル、好ましくはベンゾイルまたはフェニルアセチル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、例えばテトラヒドロフラニル−カルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、テトラヒドロフラニルアセチルまたはテトラヒドロピラニルアセチル、C1−C7−アルキルスルホニル(=C1−C7−アルカンスルホニル)または(非置換または[C1−C7−アルキル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、C1−C7−アルキルオキシ−、シアノ−、C1−C7−アルカノイル−および/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−C1−C7−アルキルスルホニルから選択されるが、ただし、Rcが、水素、C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチルまたはナフチル−C1−C7−アルキルである場合、Rbはまた、フェニル−C1−C7−アルキルでもあり得、Rdは、非置換または[C1−C7−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−C1−C7−アルキル−、C1−C7−アルキルオキシ−、フェニル−C1−C7−アルコキシ−、ハロ−C1−C7−アルキルオキシ−、フェノキシ−、C1−C7−アルカノイルアミノ−、シアノ−、C1−C7−アルカノイル−および/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]置換(フェニル−またはナフチル)−C1−C7−アルキルであり、
Reは水素であり、そして
mは2である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々水素であり、そして
Tはカルボニルまたは好ましくはメチレンである]
で示される新規化合物またはその(好ましくは医薬上許容される)塩に関するものである。
R1は、請求の範囲記載の意味であり、好ましくは、R1は、本明細書で定義されているアシル、さらに好ましくはカルボニル基をもつものである。
R2は請求項記載の意味であり、好ましくは、R2は、第1実施態様では本明細書に記載された非置換または置換アルキルである。好ましい例は、置換または非置換であり得る分枝状または直鎖C1−C7−アルキルである。好ましい実施態様において、R2は分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、および1,2−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソプロピルである。分枝状アルキルは、好ましくは非置換である。アルキル部分が置換されている場合、適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。
R3は請求項記載の意味であり、好ましくは、R3は、式
Raは、C1−C7−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換)フェニル−C1−C7−アルカノイル、C3−C8−シクロアルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル−カルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−[フェニルまたはフェニル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、N−[C3−C8−シクロアルキルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル]アミノカルボニル、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C1−C7−アルキル)アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニルから選択されるアシルであるか、または水素であり;
Rbは、C1−C7−アルキルまたは−それぞれの場合において非置換または置換されている−フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、C1−C7−アルキル、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、またはRa項記載の意味と同じアシルであるかまたは非置換、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換(フェニル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニルから選択され、
Rcは、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキル、非置換または置換C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、または好ましくは水素、非置換または置換C3−C8−シクロアルキルまたは非置換または置換C1−C7−アルキルであり、
Rdは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル(ここで、置換部分の場合における置換基は、Rb項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルについて列挙されたものから独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、または−N(Rb)(Rc)であり、
Reは、C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり、そして
好ましくは、Raは、水素またはN−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、(非置換またはハロ置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリルおよび/またはC3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニルであり、
RbおよびRcは、各々互いに独立して、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、非置換または置換アリール、例えばフェニル、ナフチル、ナフチル−C1−C7−アルキル、またはアシル、例えばC3−C8−シクロアルキルカルボニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキルカルボニル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルキルスルホニルまたは(非置換または[C1−C7−アルキル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、C1−C7−アルキルオキシ−、シアノ−、C1−C7−アルカノイル−および/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−C1−C7−アルキルスルホニルから選択され、ただし、Rcが、水素、C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチルまたはナフチル−C1−C7−アルキルである場合、Rbはまたフェニル−C1−C7−アルキルであり得るものとし、
Rdは、非置換または[C1−C7−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−C1−C7−アルキル−、C1−C7−アルキルオキシ−、フェニル−C1−C7−アルコキシ−、ハロ−C1−C7−アルキルオキシ−、フェノキシ−、C1−C7−アルカノイルアミノ−、シアノ−、C1−C7−アルカノイル−および/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]置換(フェニル−またはナフチル)−C1−C7−アルキルであり、
Reは水素であり、そして
mは2である]
で示される部分の群から選択される部分である。
R1は、本明細書に記載された置換フェニルカルボニルであり、特に一方の置換基は、O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、または−C1−C7−アルキル、例えばメチルまたはエチルで、他方は−O−C1−C7−アルキレン−O−C1−C7−アルキル、例えば−OC3H6OMeであるか、またはR1は、置換芳香族ヘテロシクリルカルボニル、特に二環状ヘテロシクリルカルボニル、例えばインドリル−カルボニルであり、ヘテロシクリル部分は、メチルおよび/または−OC3H6OMeにより置換されており、
R2は、分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Tはメチレンであり、そして
R4およびR5は水素である。
アリール部分の好ましい例には、6〜22個の炭素原子を有する単もしくは二環状アリールがあり、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニル、インダニル、または1,2,3,4−テトラヒドロナフチルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−またはジ−置換されている。特に、フェニルは、好ましくは非置換、モノ−またはジ−置換されており、インダニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはC1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、例えばCl、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、例えばヘテロシクリル−CH2であり、それぞれの場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはNおよび/またはO原子を含む、好ましくは単環状5−または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくはヘテロシクリル、ヘテロシクリル−CH2、−O−C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキルおよび/またはハロである。
ヘテロシクリル部分の好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、3〜14員、さらに好ましくは5〜11員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、または特に二環状部分を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、O、NまたはS、さらに好ましくはOまたはNから選択される好ましくは1、2または3個、さらに好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む5−または6員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル;または好ましくは少なくとも1個の窒素および/または酸素原子を含む9〜11員二環状環系、特にインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、さらに好ましくはピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくはフェニル、−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換であるかまたはフェニル、−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルによりモノ置換されている。
シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはC3−C8−シクロアルキル、さらに好ましくはC3、C4、C5、C6およびC7−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。C3、C4、C5およびC7−シクロアルキルは、好ましくは非置換であり、C6−シクロアルキルは、好ましくは非置換または置換されている。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはO−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシである。
アルキル部分についての好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖C1−C7−アルキルである。一実施態様において、アルキル部分は、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソブチル、イソペンチルおよび2,2−ジメチル−プロピルである。別の実施態様では、アルキル部分は、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくはメチル、エチルまたはn−プロピルである。アルキルは、好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはモノ置換されている。アルキル部分に適切な置換基は、本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニル、例えばCONHMe、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばCOOMe、およびシアノであり、適切なフェニルまたはナフチル置換基には、C1−C7−アルキル、例えばメチル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくはC1−C7−アルキルがあり、適切なアミノ置換基には、C1−C7−アルキル、例えばメチル、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくはC1−C7−アルキルがある。最も好ましくは、アルキル部分は、−O−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル、C1−C7−アルカノイルアミノ、非置換またはジ置換フェニルオキシ、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニルおよびC1−C7−アルキルオキシカルボニルによりモノ置換されている。
好ましくは、アリールアルキルは、アリール−C1−6アルキル、さらに好ましくはアリール−C1−4アルキル、特にアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−C(CH3)2−、最も好ましくはアリール−CH2−である。特にアリールアルキルがアリール−CH2−またはアリール−CH2CH2−であるとき、アルキル部分は、置換、好ましくはモノ置換され得る。好ましい置換基の例には、O−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノまたは非置換または置換、好ましくは非置換フェニルがあり、適切なフェニル置換基には、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、最も好ましくは非置換フェニル、C1−C7−アルカノイルアミノ御、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシルがある。
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、さらに好ましくはヘテロシクリル−C1−4アルキル、特にヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2C(CH3)2−、最も好ましくはヘテロシクリル−CH2−である。ヘテロシクリル部分が5−または6員環、例えば芳香族環、特にピロリルであるとき、ヘテロシクリル−CH2C(CH3)2−が特に好ましい。ヘテロシクリル部分が5または6員環、例えば芳香族環、特にフラニルであるとき、ヘテロシクリル−CH2CH2−が特に好ましい。
好ましくは、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル−C1−6アルキル、さらに好ましくはシクロアルキル−C1−4アルキル、特にシクロアルキル−CH2−、シクロアルキル−CH2CH2−またはシクロアルキル−CH2C(CH3)2−、最も好ましくはシクロアルキル−CH2−である。アルキル部分は、シクロアルキル部分が結合されている炭素における場合を含め、置換、好ましくはモノ置換され得る。好ましい置換基の例には、O−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはO−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシルがある。シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはC3−C7−シクロアルキル、さらに好ましくはC3、C5およびC6−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。C3−シクロアルキルは、好ましくは非置換であり、C5およびC6−シクロアルキルは、好ましくは非置換または置換されている。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、−NHCOEtまたは−NHCOCHCH3)2、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはアミノ、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシである。
アルキル部分についての好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖C1−C7−アルキルである。一実施態様において、アルキル部分は、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソブチル、イソペンチルおよび2,2−ジメチル−プロピルである。別の実施態様では、アルキル部分は、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくはメチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはモノ置換されている。アルキル部分に適切な置換基は、本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニル、例えばCONHMe、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばCOOMe、およびシアノであり、適切なフェニルまたはナフチル置換基には、C1−C7−アルキル、例えばメチル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくはC1−C7−アルキルがあり、適切なアミノ置換基には、C1−C7−アルキル、例えばメチル、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくはC1−C7−アルキルがある。最も好ましくは、アルキル部分は、−O−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノおよびN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニルによりモノ置換されている。
アリール部分の好ましい例には、6〜22個の炭素原子を有する単もしくは二環状アリールがあり、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−またはジ−置換されている。特に、フェニルは、好ましくは非置換、モノ−またはジ−置換されており、ナフチルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはC1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、例えばCl、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、例えばヘテロシクリル−CH2であり、それぞれの場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはNおよび/またはO原子を含む、好ましくは単環状5−または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくはヘテロシクリルまたは−O−C1−C7−アルキルである。
ヘテロシクリル部分の好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、3〜14員、さらに好ましくは5〜11員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、さらに好ましくは飽和環、または特に二環状環を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、O、NまたはS、さらに好ましくはOまたはNから選択される好ましくは1、2または3個、さらに好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む5−または6員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、さらに好ましくはテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくはフェニル、−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換である。
シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはC3−C8−シクロアルキル、さらに好ましくはC3、C4、C5、C6およびC7−シクロアルキル、最も好ましくはC6−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換、好ましくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはO−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシである。
好ましくは、アリールアルキルは、アリール−C1−6アルキル、さらに好ましくはアリール−C1−4アルキル、特にアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−CH(CH2CH3)−、最も好ましくはアリール−CH2−である。アリール部分の好ましい例には、6〜22個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。一実施態様において、フェニルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはC1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばCF3、ハロ、例えばClまたはF、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分におけるフェニルおよびナフチル置換基についての適切な置換基には、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル−C1−6アルキル、さらに好ましくはヘテロシクリル−C1−4アルキル、特にヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2C(CH3)2−、最も好ましくはヘテロシクリル−CH2−である。ヘテロシクリル部分が5−または6員環、例えば飽和環、特に1,3−ジオキサンであるとき、ヘテロシクリル−CH2CH(CH3)−が特に好ましい。ヘテロシクリル部分についての好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、3〜14員、さらに好ましくは5〜11員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、または特に二環状部分を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、O、NまたはS、さらに好ましくはOまたはNから選択される好ましくは1、2または3個、さらに好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む5−または6員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル;さらに好ましくはピリジル、ピペリジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは1,3−ジオキサンがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、例えばCOMe、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくは−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルカノイルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換であるかまたは−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルカノイルによりモノ置換されている。
好ましくは、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル−C1−6アルキル、さらに好ましくはシクロアルキル−C1−4アルキル、特にシクロアルキル−CH2−、シクロアルキル−CH2CH2−またはシクロアルキル−CH2CH(CH3)−、最も好ましくはシクロアルキル−CH2−である。シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはC3−C7−シクロアルキル、さらに好ましくはC3およびC5−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。C3−シクロアルキルは、好ましくは非置換であり、C5−シクロアルキルは、好ましくは非置換または置換されている。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、−NHCOEtまたは−NHCOCHCH3)2、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはC1−C7−アルカノイルアミノである。
非置換または置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分についての好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖C1−C7−アルキルである。一実施態様において、アルキル部分は、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソプロピルまたはイソブチルである。別の実施態様では、アルキル部分は、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくはメチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはモノ置換されている。アルキル部分に適切な置換基は、本明細書記載の通りであり、好ましくはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニル、例えばCONHMe、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばCOOMe、およびシアノである。最も好ましくは、アルキル部分は非置換である。
(非置換または置換単もしくは二環状アリール)(非置換または置換アルキル)アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル−アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル−アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状アリール−アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキル−アミノカルボニル、
ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール)−アミノカルボニル、
ジ−(非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、
(非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル)(非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、
(非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル)(非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、
(非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル)(非置換または置換単もしくは二環状アリール)−アミノカルボニル、および
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アミノカルボニル
がある。
好ましくは、アリールアルキルは、アリール−C1−6アルキル、さらに好ましくはアリール−C1−4アルキル、特にアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−CH(CH2CH3)−、最も好ましくはアリール−CH2−である。アリール部分の好ましい例には、6〜22個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。一実施態様において、フェニルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはC1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばCF3、ハロ、例えばClまたはF、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分におけるフェニルおよびナフチル置換基についての適切な置換基には、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。
Rbは、本明細書記載の非置換または置換アリール、好ましくは非置換フェニル、本明細書記載の非置換または置換アリールアルキルカルボニル、好ましくは非置換フェニル−C(CH3)2−COまたは非置換フェニル−CH(OMe)−CO、本明細書記載の非置換または置換アリールカルボニル、好ましくは非置換インダニル−CO−、本明細書記載の非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル、好ましくは非置換2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル−CO−、本明細書記載の非置換または置換ヘテロシクリルアルキルカルボニル、好ましくは非置換テトラヒドロピラニル−CH2−CO−であり、
R1は、本明細書記載の置換フェニルカルボニルであって、特に一置換基は、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMeまたはC1−C7−アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、他方は−O−C1−C7−アルキレン−O−C1−C7−アルキル、例えば−OC3H6OMeであり、
R2は分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Tはメチレンであり、そして
R4およびR5は水素である。
R1は、本明細書記載の置換フェニルカルボニルであって、特に一置換基は、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe,またはC1−C7−アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、他方は−O−C1−C7−アルキレン−O−C1−C7−アルキル、例えば−OC3H6OMeであり、
R2は分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Tはメチレンであり、そして
R4およびR5は水素である。
R1は、本明細書記載の置換フェニルカルボニルであって、特に一置換基は、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe,または−C1−C7−アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、他方は−O−C1−C7−アルキレン−O−C1−C7−アルキル、例えば−OC3H6OMeであり、
R2は分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Tはメチレンであり、そして
R4およびR5は水素である。
式(I)で示される化合物またはその塩は、他の化合物についての、原則として当業界で公知の方法と同様にして製造され、従って、式(I)で示される新規化合物については、製法は少なくとも類似製法として新規であり、特に本明細書における具体的実施例記載の方法または類似方法またはその修正法によるもので、好ましくは、その工程は概して以下の通りである:
(A)式(I)[式中、R3は、式(a)
で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは式(I)の化合物について記載した意味を有する]で示される化合物を合成するため、式(II)
で示される化合物を、式(III)
の対応するヒドロキシ化合物に還元し、次いで、これを式(I)[ただし、式(a)で示される部分におけるRaは水素である]の対応する化合物に脱保護するかまたはさらに
Ra *−X (IV)
(式中、Ra *は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたはアシルであり、Xは脱離基である)
の化合物と反応させるか、または
(ii)N−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7アルキルまたは非置換または置換アルキル)−アミノカルボニルである部分Raを導入するため、式(IV*)
(Ra)**−N=C=O (IV*)
(式中、Ra **は、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7アルキルまたは非置換または置換アルキルである)
で示されるイソシアナート化合物と反応させ、
保護基の存在を必要とするさらなる変換が所望されない場合、反応(i)または(ii)の後、保護基(複数も可)があればそれを除去して式(I)の対応する化合物を得るか、または
で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは、式(I)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(V)
で示されるアルデヒド化合物を、還元的アミノ化条件下、式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
(式中、RbおよびRcは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示される化合物と反応させ、保護基を要求するさらなる変換が意図されない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
式(IIB)
で示される酸またはその反応性誘導体と、式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
(式中、RbおよびRcは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示されるアミンを縮合し、保護基を要求するさらなる変換が意図されない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは、式(I)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(IIB)
で示される酸、またはその反応性誘導体を、式(VII)
Rf−X (VII)
(式中、Rfは式(I)の化合物の場合と同じ意味を有し、Xはヒドロキシまたは脱離基である)で示されるアルコールまたはアルコール誘導体と反応させ、次いで、保護基を必要とするさらなる変換を考えていない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
で示される化合物を、
(i)式(I)(式中、R3は式(d)で示される部分である)で示される化合物を合成する場合には、式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
(式中、RbおよびRcは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示される化合物と反応させるか、または
(ii)式(I)(式中、R3は式(e)で示される部分である)で示される化合物を合成する場合には、式(VII)
Rf−X (VII)
(式中、Rfは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味であり、Xはヒドロキシまたは脱離基である)
で示される化合物と反応させ、
そして所望ならば、上記工程(A)、(B)、(C)、(D)または(E)のいずれか一つまたはそれ以上の工程に続いて、式(I)の得られる化合物またはその保護形態を式(I)で示される異なる化合物に変換、式(I)の得られる化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換、式(I)の得られる遊離化合物をその塩に変換、および/または式(I)で示される化合物の異性体の得られる混合物を個々の異性体に分離してもよく、
出発物質[特に式(II)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(IV*)、(V)、(VI)および(VII)で示されるもの]のいずれかでは、上記の特定保護基に加えて、さらなる保護基も存在し得、保護基を適切な段階で除去することにより、式(I)の対応する化合物またはその塩を得る。
上記反応について、並びに成分置換および変換についての好ましい反応条件は、以下の通りである(または「実施例」で使用された方法と同様またはそこに記載された要領で):
(A)項での還元は、好ましくは炭酸から対応するアルコールへの還元についての慣用的条件下、好ましくは適切な錯体水素化物、例えばボラン−ジメチルスルフィド−錯体の存在下、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましい温度、例えば−40〜30℃、例えば−15〜0℃で、または例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中のジシアミルボランまたはLiAlH[OC(CH3]3、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはジグリコール中のLiClの存在下における水素化ホウ素ナトリウムなどにより、0℃から反応混合物の還流温度の範囲における好ましい温度で行なわれる。
先の手順のいずれか一つにしたがって直接得られる式(I)で示される化合物、またはその保護形態(変換が所望される場合、(A)、(B)、(C)、(D)または(E)工程または保護基を新たに導入後には、保護基の除去は要求されず、それらは、具体的に挙げられていない場合でもその後の変換についての出発物質として含まれることを意味する)は、公知手順に従って、必要な場合保護基の除去後に式(I)の異なる化合物に変換され得る。
で示される対応する化合物に変換され得、式(VIII)の対応する化合物を生成し、次いでこれを脱保護することにより、式(I)の対応する化合物を生成し得るか、または式(X)
Rd−SH (X)
[式中、Rdは、式−N(Ra)(Rb)以外の式(I)で示される化合物について記載された部分である]
で示されるメルカプト化合物との反応により、式(XI):
の対応する化合物を生成し、次いでこれを脱保護することにより、式(I)[式中、R3は、式(c)
で示される化合物を生成するか、または適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはメチレンクロリド中、例えば有機過酸化物、例えばm−クロロ−過安息香酸による酸化により、対応する化合物(mは2である)に変換し、脱保護後、式(I)の対応する化合物を得る。
(i)式(XA)
Rd−Hal (XA)
(式中、Halはハロであり、Rdは−N(RbRc)以外の本明細書記載の意味を有する)
で示される化合物と反応させることにより、式(I)で示される化合物の対応する保護形態を得、次いでこれを脱保護することにより、式(I)(式中、Rdは式(XA)の化合物に関して記載した意味と同じである)の対応する化合物を得るか、またはまず例えば過酸化物、例えばm−クロロ−過安息香酸により、式(I)(式中、mは、1または好ましくは2である)で示される化合物の保護形態に酸化し、次いで脱保護することにより、式(I)の対応する化合物を得るか、または
(ii)過酸化物、例えば過酸化水素で酸化し、それに続いてハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンまたはオキサリルクロリドと反応させることにより、対応する化合物(SH基ではなく、S(O)2−Hal基(例、Halはハロ、特にクロロである)が存在する)を得、次いでこれを上記の式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
で示される化合物と反応させることにより、脱保護後、式(I)(式中、Rdは式−N(Rb)(Rc)で示される基である)の対応する化合物を得る。
で示される部分である]で示される化合物、または好ましくは、例えば式(XII)
で示されるその保護誘導体は、式(XIV)
R* b−OH (XIV)
(式中、R* bはアシルである)
の対応する酸、またはその反応性誘導体との反応により、式(XIII)
で示されるアシル化化合物に変換され得る。次いで、保護基(複数も可)の除去により、式(I)(式中、R3は上記式(b)で示される部分であり、ReおよびRcは式(XII)の化合物について記載した意味と同じであり、Rbはアシルである)の対応する化合物を得る。
直接的または文脈により他に指示していない場合、出発物質(この語は中間体も包含する)およびそれらの合成に関する後続の記載では、R1、R2、R3、R4、R5、T、m、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびPGは、それぞれの出発物質または中間体に関する上記または「実施例」記載の意味を有する。特記しない場合、保護基を適切な段階で導入および除去することにより、対応する反応段階(複数も可)で望まれない反応について、官能基が反応に関与するのを阻止し、また保護基の使用、それらの導入方法およびそれらの除去は、上記または下記、例えば「一般的製造条件」の項で挙げられた参考文献記載の通りである。当業者であれば、保護基が有用または必要とされる否か、どの保護基が有用または必要とされるか、そしてどの段階で保護基を導入、交換および/または除去するのが適切であるかを容易に決定できるはずである。
R** e−Mg−Hal (XXII)
[式中、R** eは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、Halはハロ、特にクロロまたはブロモである]
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式(IIIA)
で示される化合物[式(III)(式中、R* eは、R** eの場合と同じ意味である)で示される化合物である]を得、次いで、これを、例えば、0℃〜50℃の好ましい温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中において、適切な酸化剤、例えばデス−マーチン−ペルヨージナンの存在下で酸化させることにより、式(II)または(V)の対応する化合物を生成するという過程で得られる。
の対応するエステルから、水の存在下および好ましくは例えば0〜50℃の温度で、適切な溶媒、例えばヒドロキシ低級アルカン、例えばメタノール中、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムの存在下における加水分解により製造され得る。
で示されるアルデヒドまたはケト化合物を、式(XVII)
R1−NH−R2 (XVII)
で示されるアミンと反応させることにより得られる。式(XVII)で示される化合物ではなく、式(XVII*)
H2−N−R1 (XVII*)
で示される化合物を使用する場合、式(XV*)
で示される化合物が生じ、次いでこれを、式(XVIII)
R2−Y (XVIII)
(ここで、R2がアシルである場合、Yはヒドロキシであるかまたは化合物は反応性誘導体である、例えばYはハロまたはイン・サイチュで形成される活性化基であり、その場合には、好ましくは上記反応(C)の場合と同様の条件下において、またはR2が、アシル以外の式(I)で示される化合物におけるR2に関して定義した部分の一つである場合、Yは、例えば上記式(IV)で示される化合物でのXに関する定義と同じ脱離基であり、その場合には上記(A)(i)項で反応について記載した条件と同様の反応条件下において)
で示される化合物との反応により式(XV)の化合物に変換させ得る。
で示されるヒドロキシ化合物から、好ましくは、0℃〜50℃の好ましい温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、適切な酸化剤、例えばデス−マーチン−ペルヨージナンの存在下における、式(XVI)の対応するオキソ化合物への酸化により得られる。
で示される化合物から、−50℃〜反応混合物の還流温度間の好ましい温度、例えば−30〜60℃で、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、適切な錯体水素化物、例えばボランジメチルスルフィド錯体の存在下における還元により生成され得る。
で示される化合物を、例えば−30〜50℃の範囲における好ましい温度で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下において、式(XXII)
で示されるフマル酸誘導体と反応させることにより得られ、生成した式(XX)の対応する化合物では、好ましくは、保護基PG*は、後続の反応に有用な異なる保護基PG、例えばtert−ブトキシカルボニルにより置換され得、例えばベンジルPG*は、例えば−10〜60℃の温度で適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、好ましくは担体物質、例えば木炭上の水素化触媒、特に貴金属触媒、例えばPd/Cの存在下における水素により除去され得、tert−ブトキシカルボニルは、tert−ブトキシカルボン酸無水物との反応により同一工程または後続工程で導入され得る。
で示される対応するエステルから、水の存在下および好ましくは例えば0〜50℃の温度で、適切な溶媒、例えばヒドロキシ低級アルカン、例えばメタノール中、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムの存在下における加水分解により製造され得る。
で示されるアルデヒドまたはケト化合物を、還元的アミノ化条件下、例えば上記反応(B)について記載した反応条件下において、式(XVII)
R1−NH−R2 (XVII)
で示されるアミンと反応させることにより得られる。式(XVII)で示される化合物ではなく、式(XVII*)
H2−N−R1 (XVII*)
で示される化合物を使用する場合、式(XVA*)
で示される化合物が生じ、次いでこれを、式(XVIII)
R2−Y (XVIII)
(ここで、R2がアシルである場合、Yはヒドロキシであるかまたは化合物は反応性誘導体である、例えばYはハロまたはイン・サイチュで形成される活性化基であり、その場合には、好ましくは上記反応(C)の場合と同様の条件下において、またはR2が、アシル以外の式(I)で示される化合物におけるR2に関して定義した部分の一つである場合、Yは、例えば上記式(IV)で示される化合物でのXに関する定義と同じ脱離基であり、その場合には上記(A)(i)項で反応について記載した条件と同様の反応条件下において)
で示される化合物との反応により式(XVA)の化合物に変換させ得る。
で示されるヒドロキシ化合物から、好ましくは、0℃〜50℃の好ましい温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、適切な酸化剤、例えばデス−マーチン−ペルヨージナンの存在下における、式(XVIA)の対応するオキソ化合物への酸化により得られる。
で示される化合物から、−50℃〜反応混合物の還流温度間の好ましい温度、例えば−30〜60℃で、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、適切な錯体水素化物、例えばボランジメチルスルフィド錯体の存在下における還元により生成され得る。
で示されるフマル酸誘導体と反応させることにより得られ、生成した式(XXA)の対応する化合物では、好ましくは、保護基PG*は、後続の反応に有用な異なる保護基PG、例えばtert−ブトキシカルボニルにより置換され得、例えばベンジルPG*は、例えば−10〜60℃の温度で適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、好ましくは担体物質、例えば木炭上の水素化触媒、特に貴金属触媒、例えばPd/Cの存在下における水素により除去され得、tert−ブトキシカルボニルは、tert−ブトキシカルボン酸無水物との反応により同一工程または後続工程で導入され得る。
一般に以下の条件が上記および下記の全製造工程に適用されるものとし、具体的に上記または下記で挙げられている反応条件が好ましい。
上記によると、本発明化合物は、レニン活性阻害剤であるため、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖および/または高アルドステロン症、および/またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患などの処置に有用であり得る。処置される病気の少なくとも一構成要素として、高血圧は特に優先されるもので、高血圧症が、単独または1種またはそれ以上の(特に上述の)他の疾患と組み合わせて(予防的および/または治療的に)処置され得ることを意味する。
a)希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、しょ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)錠剤について、滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;
c)所望の場合、結合剤、例えば、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;
d)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物、および/または
e)吸収剤、着色料、風味料および甘味料
と一緒に有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
a)抗糖尿病薬、例えばインスリン、インスリン誘導体およびミメティクス;インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリル;インスリン分泌増強性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンド、プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばPTP−112;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えばSB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445;RXRリガンド、例えばGW−0791およびAGN−194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT−1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアニド、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1類似体、例えばエキセンジン−4およびGLP−1ミメティクス;およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237;
b)脂質降下剤、例えば3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン:フィブラート;ニコチン酸およびアスピリン;
c)抗肥満剤、例えばオルリスタット、および
d)抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;Na−K−アデノシントリホスファターゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル;アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン;β−アドレナリン作用性受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール;変力作用薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン;カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル;アルドステロン受容体アンタゴニスト;およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
好ましくは、本発明化合物は、(特に不適切な)レニン活性のモジュレーションに応答する疾患の処置に使用される。
7.5nM濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的方法を用いて精製した)を、0.05MのNaCl、0.5mMのEDTAおよび0.05%のCHAPSを含む0.1Mのトリス−HCl緩衝液、pH7.4中、1時間RTで様々な濃度の試験化合物とインキュベーションする。合成ペプチド基質Arg−Glu(EDANS)−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile_His_Thr−Lys(DABCYL)−Arg9を加えて、2μMの最終濃度にし、蛍光の増加を、マイクロプレート分光蛍光光度計において350nmの励起波長および500nmの放射波長で記録する。IC50値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセンテージから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動法、FRET検定法)。この検定法において、式(I)の化合物は、好ましくは1nM〜20μMの範囲でIC50値を示し得る。
Celite=Celite(セライト、登録商標)(The Celite Corporation)=珪藻土に基づく濾過助剤
NH2 Isolute(=Isolute(アイソルート、商標)NH2、Isolute(商標)は、Argonaut Technologies, Inc.の登録商標)=シリカゲルに基づいたアミノ基を伴うイオン交換体。
Nucleosil=Nucleosil(ヌクレオシル、登録商標)、ドイツ国デューレンのMachery & Nagelの登録商標、HPLC材料。
TLC条件:TLCについてのRf値は、5×10cm TLCプレート、シリカゲルF254で測定されている(ドイツ国ダルムスタット、Merck)。
A.(3S*,4S*)−1−ベンジル−ピロリジン−3,4−ジカルボン酸モノエチルエステル
メチレンクロリド(50mL)中のモノエチルフマレート(2.85g、19.8mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.98mmol、0.15mL)の撹拌溶液に、N−ベンジル−N−(メトキシメチル)−トリメチルシリルアミン(Aldrich)(9.41g、39.6mmol)をN2下0℃で加える。混合物を0℃で30分、次いでRTで48時間撹拌する。粗物質を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2:MeOH 85:15〜85:15+2%NH4OH)により精製し、標記化合物を得る。MS(LC−MS):278.0[M+H]+。1H-NMR(CD3OD, 400MHz):δ=1.29(t, 3H), 3.28(m, 5H), 3.60(m, 1H), 4.07(m, 2H), 4.20(m, 2H), 7.47(m, 5H)ppm。
EtOH(200mL)中の(3S*,4S*)−1−ベンジル−ピロリジン−3,4−ジカルボン酸モノエチルエステル(10g、36.1mmol)、ジ−tert−ブチルカーボネート(7.9g、39.6mmol)およびPd(OH)2/C20%(1g、50%湿度)から成る混合物を、水素雰囲気中で5時間撹拌する。粗物質をセライトのパッドで濾過し、濃縮する。1H−NMRは、標記化合物がきれいに得られることを示す。TLC、Rf(AcOEt)=0.17。MS(LC−MS):286.1[M−H]−。
THF(180mL)中の(3S*,4S*)−ピロリジン−1,3,4−トリカルボン酸1−tert−ブチルエステル・3−エチルエステル(10g、34.8mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中2N、24.4mL、48.7mmol)の溶液を、−10℃でゆっくりと加える。混合物を−10℃で20分間撹拌し、次いでRTに到達させ、さらに4時間撹拌する。MeOHを注意深く加え(発熱を伴う!)、混合物を減圧下で濃縮する。MeOHを再び加え、混合物を濃縮する。この操作を3回反復し、次いで混合物を最終的にNaHCO3の飽和水溶液中に取り、CH2Cl2で3回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH100:0〜95:5)により精製し、生成物として標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.52。MS(LC−MS):174.1[M+H−Boc]+。
CH2Cl2(30mL)中の(3S*,4S*)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(3.21g、11.74mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(2.63g、11.74mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水CH2Cl2(10mLのCH2Cl2中232μLの水)を加える。澄明な溶液は、含水CH2Cl2の添加終了に近づくにつれて濁ってくる。混合物をEt2Oで希釈し、次いでロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮する。残さをEt2O中に取り、次に1:1の10%Na2S2O3飽和NaHCO3水溶液、次いでH2Oおよびブラインで洗浄する。水性洗浄液をEt2Oで逆抽出し、この有機層をH2Oおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt 8:2)=0.2。
1,2−ジクロロエタン(150mL)中の(3S*,4S*)−4−ホルミル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル・3−エチルエステル(2.87g、10.56mmol)およびイソプロピルアミン(2.72mL、31.68mmol)の溶液を、25分撹拌した後、NaBH(OAc)3(3.12g、14.78mmol)を添加する。溶液を4時間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜80:20)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.1。
CH2Cl2(50mL)中の(3S*,4R*)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル・3−エチルエステル(2.58g、8.2mmol)、3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メトキシ−安息香酸(1.93g、8.04mmol)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(2.3g、9.02mmol)およびトリエチルアミン(4.57μL、32.81mmol)から成る混合物を、2時間還流させ、次いでNaHCO3水溶液を加えることによりクエンチングする。有機層を分離し、水相を3回AcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt50:50〜0:100、次いでAcOEt/MeOH95:5)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3。tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.76分。
0℃に冷却したMeOH(25mL)中の(3S*,4R*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル・3−エチルエステル(1.41g、2.63mmol)の溶液に、662mgのLiOH・H2Oを加える。反応混合物を一晩撹拌する。混合物をCH2Cl2中に取り、HCl(5%)水溶液を加え、生成した混合物をCH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.15。MS(LC−MS):409.0[M−H−Boc]−;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.96分。
CH2Cl2(3mL)中の(3S*,4R*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(70mg、0.138mmol)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(42mg、0.166mmol)およびトリエチルアミン(77μL、0.552mmol)の撹拌溶液に、ベンジルアミン(18μL、0.166mmol)を加える。生成した溶液を2時間還流し、次いでNaHCO3水溶液の添加によりクエンチングする。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で3回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去する。粗物質を分取HPLC(C18−ODB−AQ、5μm、20×50mm、YMC、溶離液:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH、流速:20mL/分)により精製する。HPLC画分を集め、凍結乾燥することにより、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.2。MS(LC−MS):598.0[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.60分。
CH3CN(1100mL)中のメチル−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾエート(Aldrich)(89.3g、0.49mol)、K2CO3(100.5g、0.727mol)および1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(80g、0.523mol)の溶液を、6時間還流する。反応完了後、混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮する。残さをAcOEt(500mL)中に取り、水で洗浄する。水層をAcOEtで2回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。tR(HPLC、CC 70/4 Nucleosil 3 C18HDカラム、20〜100%CH3CN、H2O中、2、次いで4分、100%CH3CN、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):3.07分。
MeOH(840mL)中の4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(140g、0.55mol)およびNaOH(1N、825mL、0.825mol)の溶液をRTで18時間撹拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去し、残さを水(200mL)で希釈し、AcOEt(250mL)で2回抽出する。HCl(2N、470mL)水溶液を加えることにより、水層を酸性化し、AcOEt(1L)で3回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をAcOEt中での結晶化により精製し、標記化合物を得る。MS(LC−MS):239.1[M−H]−;tR(HPLC、CC70/4 Nucleosil 3 C18HDカラム、20〜100%CH3CN、H2O中、2、次いで4分、100%CH3CN、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):2.43分。
A.(3S*,4R*)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(25mL)中の(3S*,4R*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(1.29g、2.54mmol)(実施例1G)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体の溶液(THF中2M、2.80mL、5.58mmol)をゆっくりと−10℃で加える。混合物を−10℃で20分間撹拌し、次いでRTに到達させ、さらに一晩撹拌する。MeOHを注意深く加え(発熱を伴う!)、混合物を減圧下で濃縮する。MeOHを再び加え、混合物を濃縮する。この操作を3回反復し、次いで混合物を最終的にNaHCO3の飽和水溶液中に取り、CH2Cl2で3回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH100:0〜95:5)により精製し、目的生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3。MS(LC−MS):395.1[M+H−Boc]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.01分。
フェニルイソシアネート(44μL、0.404mmol)、次いでAlCl3(27mg、0.202mmol)を、Et2O(6mL)中の(3S*,4R*)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.202mmol)の溶液に加える。生成した混合物をRTで一晩撹拌する。後処理のため、NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 80:20〜0:100)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.5。MS(LC−MS):514.0[M+H−Boc]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.91分。
A.(3S*,4R*)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(10mL)中の(3S*,4R*)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg、1.21mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(272mg、1.21mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水CH2Cl2(2mLのCH2Cl2中24μLの水)を加える。澄明な溶液は、含水CH2Cl2の添加終了に近づくにつれて濁ってくる。混合物をEt2Oで希釈し、ロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮する。残さをEt2O中に取り、1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3飽和水溶液、次いでH2Oおよびブラインで洗浄する。水性洗浄液をEt2Oで逆抽出し、この有機層をH2Oおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3。tR(HPLC、Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.16分。
1,2−ジクロロエタン(5mL)中の(3S*,4R*)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.20mmol)およびアニリン(26μL、0.28mmol)の溶液を、25分撹拌した後、NaBH(OAc)3(60mg、0.28mmol)を添加する。溶液をRTで一晩撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜97:3)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.25。MS(LC−MS):570.0[M+H]+;tR(HPLC、ヌクレオシルC18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.31分。
A.(3R*,4R*)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(4mL)中の(3S*,4R*)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.304mmol)および硫酸マグネシウム(92mg、0.373mmol)の溶液に、メチルアミン(1.52mL、3.044mmol、THF中2M)を加える。溶液をRTで一晩、窒素雰囲気下で撹拌し、NaBH4(23mg、0.608mmol)を加える。生成した混合物を1時間撹拌し、過剰の還元剤を水でクエンチングし、CH2Cl2を加え、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2:MeOH 100:0〜95:5+1%NH4OH)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.05。MS(LC−MS)[M−H]+=508.1.tR(HPLC、Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O 0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):4.53分。
CH2Cl2(2mL)中の(3R*,4R*)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(134mg、0.264mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(29μL、0.317mmol)およびトリエチルアミン(44μL、0.317mmol)をN2雰囲気下で加える。混合物をRTで一晩撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.2。MS(LC−MS):476.1[M+H−Boc]+。tR(HPLC、Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.42分。
A.(3R,4R)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ラセミ体(3R*,4R*)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、キラルパックAD−Hカラム(4.6×250mm、5μM粒子サイズ;流速1mL/分、UV=210nM、注入=5mLエタノール中1.7g、溶離液としてエタノールを使用)での分取キラルHPLCにより単一鏡像体に分離し、鏡像体的に純粋な標記化合物を得る:tR(HPLC、キラルパックAD−H、HPLC 250×4.6mm、エタノール、流速:0.5ml/分):26.46分;および(3S,4S)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(HPLC、キラルパックAD−H、HPLC 250×4.6mm、エタノール、流速:0.5ml/分):13.53分。
実施例8、反応工程Bにしたがって(3R*,4R*)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(79mg、0.165mmol)およびフェニルアセチルクロリドから標記化合物を製造する。Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.4。MS(LC−MS):526.1[M+H]+;tR(Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CN およびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.71分。
スキーム5
ディーン‐スターク装置を用いて水を集めながら、トルエン(500mL)中のN−ベンジルグリシン(51.3g、310.55mmol)、ジエチルフマレート(51.85mL、316.76mmol)およびパラホルムアルデヒド粉末(10.25g、341.6mmol)から成る混合物を、2時間還流加熱する。溶媒を濃縮し、混合物を真空下(〜50mbar)での蒸留により精製すると、所望の標記化合物は80〜85℃で留出する。TLC、Rf(CH2Cl2/アセトン 95:5)=0.56。MS(LC−MS):306.2[M+H]+;tR(HPLC、RP8カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.35分。
EtOH(1.5L)中の(3S*,4S*)−1−ベンジル−ピロリジン−3,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(82.8g、271.14mmol)、ジ−tert−ブチルカーボネート(88.76g、406.71mmol)およびPd/C 10%(8g)から成る混合物を、水素雰囲気下で撹拌する。粗物質をセライトのパッドで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/アセトン100:0〜95:5)により精製する。TLC、Rf(CH2Cl2/アセトン 95:5)=0.51。MS(LC−MS):216.2[M+H−Boc]+
THF(1L)中の(3S*,4S*)−ピロリジン−1,3,4−トリカルボン酸1−tert−ブチルエステル3,4−ジエチルエステル(36g、114.15mmol)の氷冷溶液に、THF(250mL)中のLiBH4(228.3mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、2NのNaOH水溶液(400mL)によりクエンチングする。エーテルを加え、層を分離し、水層をエーテルで2回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.14。MS(LC−MS):232.2[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.37分。
16カラム“Princeton Chromatography Inc.”(7.5×2.12cm)、固定相:キラルパックAD Prep.20μmを備えた擬似移動床型クロマトグラフィー(SMB)“UOP SORBEX Prep.”Techologyを用いるキラル分取HPLC(溶離液:ヘキサン/EtOH/MeOH 90:5:5)により、2種の鏡像体を分離する。
(3S,4S)−3,4−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(キラルパックAD−H、250×4.6mm、流速1mL/分)(溶離液:ヘキサン/EtOH 90:10):6.4分。[α]D=−11.1(c=1.795、CHCl3)。
(3R,4R)−3,4−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(キラルパックAD−H、250×4.6mm、流速1mL/分)(溶離液:ヘキサン/EtOH 90:10):8.58分。[α]D=+10.2(c=1.795、CHCl3)。
THF(40mL)中の水素化ナトリウムの懸濁液(油中60%、0.996g、24.9mmol)(先にペンタンで洗浄しておく)に、0℃でTHF(40mL)中の(3S,4S)−3,4−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.8g、20.75mmol)の溶液を窒素雰囲気下で滴下する。混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、THF(40mL)中のtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(3.44g、22.83mmol)の溶液を滴下する。生成した混合物をさらに0℃で1時間およびRTで1時間撹拌し、次いでNaHCO3(5%)水溶液(150mL)中に注ぎ、Et2Oで3回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 99:1〜93:7)により精製する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.33。MS(LC−MS):346.2[M+H]+。
CH2Cl2(60mL)中の(3S,4S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.2g、23.73mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(10.06g、23.73mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水CH2Cl2(60mLのCH2Cl2中0.47mLの水)を加える。澄明な溶液は、含水CH2Cl2の添加終了に近づくにつれて濁り、さらにこれを一晩撹拌する。次いで、ロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮し、Et2O中に取る。1:1の10%Na2S2O3/飽和NaHCO3水溶液を加える。層を分離し、有機抽出物をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄する。水性洗浄液をEt2Oで逆抽出し、この有機層をH2Oおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.42。MS(LC−MS):244.2[M+H−Boc]+;tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):6.45分。
1,2−ジクロロエタン(200mL)中の(3S,4S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.7g、22.41mmol)およびイソプロピルアミン(5.78mL、67.24mmol)の溶液を、25分撹拌した後、NaBH(OAc)3(11.88g、56.03mmol)を添加する。溶液を5時間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄する。水層をCH2Cl2で2回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.39。MS(LC−MS):387.2[M+H]+。
CH2Cl2(230mL)中の((3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.9g、23.02mmol)、3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メトキシ−安息香酸(6.08g、25.32mmol)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(6.45g、25.32mmol)およびトリエチルアミン(7.62mL、92.07mmol)から成る混合物を、3時間還流する。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応をクエンチングする。有機層を分離し、水相を3回AcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/アセトン 95:5〜CH2Cl2/MeOH95:5)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.47。MS(LC−MS):609.4[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):7.05分。
THF(50mL)中の(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({イソプロピルアミノ−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.75g、14.37mmol)の溶液に、窒素雰囲気下テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(6.8g、24.55mmol)を加える。反応混合物を一晩撹拌する。水およびAcOEtを加え、層を分離し、水層を2回AcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 97:3〜95:5)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3。MS(LC−MS):395.1[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.01分。
スキーム5のEにおける標記化合物に関する記載と同様にして、標記化合物を(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3。tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.16分。
MeOH(2%AcOH含有、25mL)中の(3S,4R)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.7g、5.48mmol)の溶液に、メチルアミン(13.7mL、27.41mmol、MeOH中2M)を加える。溶液をRTで1時間、窒素雰囲気下で撹拌し、10℃に冷却した後、NaBH4(0.415g、10.96mmol)を注意深く加える(発熱を伴う!!)。生成した混合物をRTに到達させ、1.5時間撹拌する。過剰の還元剤を水でクエンチングし、AcOEtを加え、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層をAcOEtで2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質をそれ以上精製せずに、次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.05。MS(LC−MS)[M+H]+=508.1。tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):4.53分。
CH2Cl2(25mL)中の(3R,4R)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、3.35mmol)の溶液に、フェニルアセチルクロリド(0.53mL、4.02mmol)およびトリエチルアミン(0.56mL、4.02mmol)を0℃でN2雰囲気下において加える。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでRTに到達させ、さらに1時間撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層を2回CH2Cl2で抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt20:80〜0:100)により精製し、標記化合物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.4。MS(LC−MS):526[M−Boc+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.71分。
標記化合物は、実施例9/反応工程Dについて記載した方法と同様にして、THF(0.6L)中の(3S*,4S*)−3,4−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25.0g、108mmol)、tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(17.9g、119mmol)およびNaH(3.11g、130mmol;油中55〜65%分散液)から、帯黄色油状物として製造される。MS:346.2[M+H]+。
標記化合物は、実施例9/反応工程Eについて記載した方法と同様にして、CH2Cl2(150mL)中の(3S*,4S*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.4g、58.9mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(25.0g、58.9mmol)にゆっくりと含水CH2Cl2(150mLのCH2Cl2中1.17mLの水)を加えたものから、無色油状物として製造される。MS:244.2[M+H−Boc]+。tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):6.46分。
標記化合物は、実施例9/反応工程Fについて記載した方法と同様にして、1,2−ジクロロエタン(0.5L)中の(3S*,4S*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(19.3g、56.1mmol)、イソプロピルアミン(14.5mL、168mmol)およびNaBH(OAc)3(29.7g、140mmol)から帯黄色油状物として製造される。MS:387.2[M+H]+。tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.34分。
標記化合物は、実施例9/反応工程Gについて記載した方法と同様にして、CH2Cl2(0.6L)中の((3S*,4R*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.9g、59.1mmol)、3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メトキシ−安息香酸(15.6g、65.1mmol)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(16.6g、65.1mmol)およびトリエチルアミン(19.6mL、237mmol)から、帯黄色油状物として製造される。MS:609.4[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):7.06分。
標記化合物は、実施例9/反応工程Hについて記載した方法と同様にして、THF(150mL)中の(3S*,4R*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25.0g、41.1mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(19.4g、61.6mmol)から、無色油状物として製造される。MS:495.2[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.84分。
CH2Cl2(30mL)中の(3S*,4R*)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.9g、9.95mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(4.22g、9.95mmol)にゆっくりと含水CH2Cl2(30mLのCH2Cl2中0.20mLの水)を加えたものから、無色油状物として製造される。MS:437.2[M+H−BOC]+。tR(HPLC、Nucleosil C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):4.99分。
A.(3R,4R)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MeOH(2%AcOH含有、90mL)中の(3S,4R)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.45g、15.1mmol;実施例9/反応工程I)およびシクロプロピルアミン(5.30mL、75.6mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次いでNaBH4(1.14g、30.2mmol)を分割して加える。1時間撹拌後、反応混合物をその体積の3分の1になるまで濃縮し、水および飽和NaHCO3溶液を加え、水層をAcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固することにより、標記化合物を無色油状物として得る。粗物質をそれ以上精製せずに次の工程で使用する。MS(LC−MS)[M+H]+=534.2。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.79分。
CH2Cl2(6mL)中の(3R,4R)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.30g、0.56mmol)の溶液に、Et3N(0.094mL、0.67mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(0.09g、0.67mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩(0.129g、0.67mmol)およびフェニル酢酸(0.09g、0.67mmol)を連続して加え、次いで一晩撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、次いで1N HCl(5mL)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 25:75、次いでAcOEt100%)により精製し、無色油状物として標記化合物を得る。MS(LC−MS):652.4[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.80分。
A.(3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物は、実施例9のJにおける標記化合物について記載した方法と同様にして、(3S*,4R*)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンから製造される。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1+10%NH4OH)=0.48。MS(LC−MS):534.4[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.53分。
CH2Cl2(3mL)中の4−メトキシフェニル酢酸(0.075g、0.45mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(0.061g、0.45mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチル−カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.086g、0.45mmol)、次いで(3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.375mmol)を加える。生成した混合物をRTで2日間撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層を2回CH2Cl2で抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt50:50〜0:100)により精製し、標記化合物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.35。MS(LC−MS):682.4[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.77分。
A.(3R*,4R*)−3−({シクロプロピル−[2−(3−ニトロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
0℃で、HBTU(426mg、1.12mmol)を、CH3CN(10mL)中の3−ニトロフェニル酢酸(187mg、1.03mmol)の溶液に加え、生成した溶液を10分間撹拌する。次いで、CH3CN(10mL)中の(3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.375mmol)、(500mg、0.94mmol)およびトリエチルアミン(1.04mL、7.5mmol)の溶液を0℃で加え、反応混合物をRTでさらに2時間撹拌する。後処理のため、NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製し、標記化合物を得る。MS(LC−MS):597.0[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.47分。
RTで、(3R*,4R*)−3−({シクロプロピル−[2−(3−ニトロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(660mg、0.95mmol)およびラネーニッケル(100mg)の懸濁液に数時間H2を通す。反応完了後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用する。MS(LC−MS):667.0[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.33分。
トリエチルアミン(67μL、0.48mmol)、DMAP(0.4mg、0.003mmol)および無水酢酸(46μL、0.48mmol)を、THF(20mL)中の(3R*,4R*)−3−({[2−(3−アミノ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(215mg、0.32mmol)の溶液に加える。反応混合物をRTで16時間撹拌した後、水を加えて後処理する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、標記化合物を得る。MS(LC−MS):709.1[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.04分。
b) tR(Waters Symmetry C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
c) tR(Waters Symmetry C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
d) tR(Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
e) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
f) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
実施例73および74について:(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−シス−(4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−トランス−(4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、溶離液としてn−ヘキサン/イソプロパノール4:1を用いて(流速:100mL/分、UV210nm)、キラルパックAD(20μM;カラム50×500mm)でのジアステレオマー混合物(0.77g)のキラルHPLCにより分離される。
b) tR(Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
c) tR(Waters Symmetry C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
d) tR(Nucleosil C18 HDカラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
e) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
f) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
実施例121および122について:(3R,4R)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2(R)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2(S)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、溶離液としてn−ヘキサン/EtOH1:1を用いて(流速:50mL/分、UV210nm)、キラルパックAD(20μM;カラム50×500mm)でのジアステレオマー混合物(0.32g)のキラルHPLCにより分離される。
3−アセチルアミノ−3−メチル−酪酸
トリエチルアミン(1.8mL、12.8mmol)、無水酢酸(1.2mL、12.8mL)およびDMAP(10mg、0.09mmol)を、THF(100mL)中の3−アミノ−3−メチル−酪酸(1.00g、8.5mmol)の懸濁液に連続して(subsequentially)加える。60℃で3時間加熱後、AcOEtを加え、有機相を1NのHClで洗浄する。乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、所望の生成物を得る。MS(LC−MS):[M+H]+=160.1。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):0.40分。
トリエチルアミン(1.2mL、8.4mmol)、無水酢酸(0.8mL、8.4mL)およびDMAP(10mg、0.09mmol)を、THF(30mL)中の(1−アミノ−シクロペンチル)−酪酸(1.00g、5.6mmol)の懸濁液に連続して(subsequentially)加える。60℃で2時間加熱後、AcOEtを加え、有機相を1NのHClで洗浄する。乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、所望の生成物を得る。MS(LC−MS):[M+H]+=186.1。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、80−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):0.53分。
標記化合物も、(1−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(1−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸から製造される。MS(LC−MS):[M+H]+=200.1。(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):0.81分。
標記化合物も、(1−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(1−アミノ−シクロペンチル)−酢酸から製造される。MS(LC−MS):[M+H]+=214.2。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):3.08分。
標記化合物も、(1−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(S)−3−アミノ−3−フェニルプロピオン酸から製造される。MS(LC−MS):[M+H]+=208.2。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):0.79分。
標記化合物も、(1−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(R)−3−アミノ−3−フェニルプロピオン酸から製造される。MS(LC−MS):[M+H]+=208.2。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):1.16分。
A.(3R,4R)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.32g、4.69mmol;実施例10、反応工程H)の溶液に、連続して−20℃で撹拌しながらNEt3(1.95mL、14.1mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(0.423mL、5.39mmol)を滴下する。撹拌を−20℃で20分間続行し、次いで混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を2N HClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固することにより、帯黄色油状物として粗標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt1:3)=0.13。
DMF(20mL)中の(3R,4S)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.7g、4.71mmol)の溶液に、NaN3(774mg、11.8mmol)を一度に加え、混合物を一晩70℃で撹拌する。室温に冷却後、飽和NaHCO3水溶液を加え、次いでジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。20分間かけて、PrepC18OBDカラム(寸法:30×100mm;5μM粒子サイズ、SunFire Ltd)でMeCN/H2O 5:95(0.1%TFA含有)〜MeCN/H2O 95:5(0.1%TFA含有)の95〜5%勾配を用いるRP−HPLCにより粗生成物を精製し、無色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:3)=0.31。MS:520.2[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.04分。
MeOH(40mL)中の(3S,4R)−3−アジドメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.86g、3.58mmol)の溶液を、大気圧下室温でPd/C10%(0.6g;Engelhard 4505)の存在下において一晩水素化し、濾過し、真空乾燥することにより、無色油状物として標記化合物を得る。MS:494.2[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.73分。
CH2Cl2(3mL)中の(3R,4R)−3−アミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.405mmol)およびα,α−ジメチルフェニル酢酸(101mg、0.608mmol)の溶液に、Et3N(0.085mL、0.608mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(84mg、0.608mmol;ABCRから購入可能、AV24631)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチル−カルボジイミドHCl(118mg、0.608mmol)を連続して加える。撹拌を一晩室温で続行し、次いで混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層を2N HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。20分間かけて、PrepC18OBDカラム(寸法:30×100mm;5μM粒子サイズ、SunFire Ltd)でMeCN/H2O 5:95(0.1%TFA含有)〜MeCN/H2O 95:5(0.1%TFA含有)の95〜5%勾配を用いるRP−HPLCで精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。MS[M]+=640.2。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.2分。
b) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分).
A.(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(425mL)中の(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.5g、22mmol)、1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸(7.6g、30.8mmol)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(7.84g、30.8mmol)およびトリエチルアミン(12.3mL、88mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で一晩還流させ、次いで、NaHCO3の飽和水溶液を加えることによりクエンチングする。有機層を分離し、水相をAcOEtで3回抽出する。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮する。残留油状物をTHFおよびMeOHの混合物中に取り、1N NaOHを加えることにより、無水副産物を開裂させ、混合物を3時間撹拌する。溶媒を濃縮し、CH2Cl2を加え、層を分離する。次いで、水層をCH2Cl2で2回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(AcOEt)=0.6。MS(LC−MS):516.3[M−Boc+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):8.60分。
MeCN(350mL)中の(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.8g、22mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でテトラエチルアンモニウムフルオリド水和物(6.6g、44mmol)を加える。反応混合物を3時間還流する。水およびAcOEtを加え、層を分離し、水層をAcOEtで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を真空留去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.2。MS(LC−MS):402.2[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.85分。
(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、スキーム5におけるIで標記化合物について記載した方法と同様にして標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.6。tR(HPLC、C18カラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.11分。
ジクロロエタン(100mL)中の(3S,4R)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6g、10.9mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(0.85mL、12mmol)およびNaBH(OAc)3(4.32g、15.3mmol)を加える。溶液をRTで一晩撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈する。NaHCO3の飽和溶液を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/MeOH 100:0〜85:15)により精製し、標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.1。MS(LC−MS):541.3[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.52分。
実施例9(スキーム5)のKにおける標記化合物について記載した手順と同様にして、(3R,4R)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を製造する。MS(LC−MS):658.9[M−Boc+H]+。tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):6.69分。
ジメチルホルムアミド(50mL)およびスルホラン(25mL)の混合物中における3−ホルミル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(5g、24.6mmol)、p−トルエンスルホン酸(704mg、3.7mmol)およびp−トルエンスルホニルヒドラジド(5.49g、29.5mmol)の混合物を、15分間100℃で加熱する。次いで、RTに冷却した後、水素化シアノホウ素ナトリウム(6.2g、98.4mmol、10分間隔ごとに2g分量)を加える。生成した混合物を100℃で2時間加熱し、RTに冷却し、氷と水の混合物(250mL)中に注ぐことにより、白色沈澱物が生じる。水(500mL)を加え、混合物を30分間撹拌した後、濾過する。オフホワイト固体を温水で洗浄する。トルエンを加え、ロータリー蒸発装置により除去して、標記化合物を黄色固体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 4:1)=0.3。MS(LC−MS):[M+H]+=188.1。tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.13分。
DMF(25mL)中の3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(2.5g、13.2mmol)の溶液に、DMF(25mL)中のNaH(580mg、14.5mmol、油脂で60%分散液(dispension))の溶液をN2雰囲気下でゆっくりと加える。混合物を80℃で20分間撹拌し、RTに冷却した後、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.04g、26.4mmol)を加える。生成した混合物を24時間撹拌する。1−ブロモ−3−メトキシプロパン(2.02g、13.2mmol)およびNaH(580mg、14.5mmol)を加え、混合物をさらに24時間撹拌することにより反応を完了させる。溶媒を減圧下で濃縮し、混合物をAcOEtで希釈する。NaHCO3の飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をAcOEtで逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 80:20)により精製し、標記化合物を得る。MS(LC−MS):262.0[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.80分。
MeOH(20mL)およびH2O(1mL)中の1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.56g、6.3mmol)の溶液に、NaOH(756mg、18.9mmol)を加え、混合物を50℃で一晩撹拌する。次いで、水およびHCl 1.0M(3当量、18.9mmol)を加えることにより中和する。CH2Cl2を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を純粋形態で得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。MS(LC−MS):248.0[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.93分。
1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−イソプロピル−アミド
反応工程Jに関する実施例9記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(3S,4R)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例151、Cで製造)(3g、5.4mmol)、MeOH中のメチルアミンの2N溶液(13.5mL、27mmol)およびNaBH4(0.408g、10.8mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10、次いでAcOEt/MeOH/NH4OH89:10:1)で精製することにより、無色油状物を得る。MS:515.0[M+H]+。]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.41分。
A.(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.5g、22mmol)、4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(5.76g、24.2mmol)、BOPCl(6.16g、24.2mmol)およびトリエチルアミン(12.3g、88mmol)から。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.32。tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):8.81分。MS(LC−MS):[M+H−BOC]+507.3。
(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.1g、21.6mmol)およびTBAF(17g、54mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製することにより、黄色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.4,MS(LC−MS):437.3[M+H−tBu]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.74分。
(3R,4S)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.8g、17.9mmol)およびデス‐マーチンペルヨージナン(7.6g、17.9mmol)から出発して、黄色油状物として標記生成物を得、精製せずに次の工程で使用した。TLC、Rf(AcOEt)=0.55。tR(tR(HPLC、Waters Symmetry C18、3.5um、2.1x50mm、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%HCOOH含有、流速:0.6mL/分):3.77分。
反応工程Jに関する実施例9記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(3R,4S)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5g、6mmol)、メチルアミン(0.93mL、30mmol)およびNaBH4(0.454g、12mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:1)〜(CH2Cl2/MeOH/NH4OH89:10:1)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 89:10:1)=0.29。MS(LC−MS):506.2[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.38分。
CH2Cl2(40mL)中の(3R,4R)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.7g、1.38mmol)、フェニルアセチルクロリド(0.22mL、1.66mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL、2.1mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(c−ヘキサン/AcOEt 1:1〜0:1)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.30。MS(LC−MS):624.0[M+H]+;tR(Waters Symmetry C18カラム、20−100%CH3CN/H2O/5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.41分。
MeOH(100mL)中の4−ブロモ−3−ヒドロキシ−安息香酸(J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 574にしたがって製造)(5g、32.8mmol)の溶液に、濃H2SO4(1mL)を加える。溶液を14時間還流させ、次いで、約30mLに濃縮し、水中に注ぐ。水層をエーテル(50mL×4)で抽出し、有機抽出物を合わせ、NaHCO3飽和水溶液(50mL×2)で中和し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色粉末として標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.9。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=5.8(bs, 1H), 7.45(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.7(s, 1H)ppm。
アセトニトリル(250mL)中の4−ブロモ−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(12g、51.9mmol)、炭酸カリウム(10.77g、77.9mmol)および1−ヨード−3−メトキシプロパン(11.42g、57.1mmol)の溶液を、16時間還流温度で撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、H2O(100mL)を加え、水層をエーテル(50mL×4)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2:1)=0.65。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.12(p, 2H), 3.38(s, 3H), 3.63(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.2(t, 2H), 7.5(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.6(d, 1H)ppm。
トリエチルアミン(60mL)中の4−ブロモ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(5g、16.49mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(2.74mL、19.8mmol)の撹拌溶液に、Cl2Pd(PPh3)2(2.31g、3.29mmol)およびCuI(0.314g、1.65mmol)を加える。生成した混合物をRTで15時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗残さを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 10:1〜5:1)で精製することにより、褐色油状物として所望の標記生成物を得る。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=0.25(s, 9H), 2.12(p, 2H), 3.38(s, 3H), 3.65(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.18(t, 2H), 7.45(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.58(d, 1H)ppm。
MeOH(40mL)中の3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル(16.49mmol)の溶液に、KOH(1N、24.7mL、24.7mmol)を加える。生成した混合物をRTで15時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残さをHCl(2N、100mL)中に取り、AcOEt(100mL×3)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、黄色油状物として標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。MS(FAB):235.0[M+H]+.1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.15(p, 2H), 3.38(s, 3H), 3.41(s, 1H), 3.62(t, 2H), 4.22(t, 2H), 7.5(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.68(d, 1H)ppm。
EtOH(20mL)中の4−エチニル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(1g、4.11mmol)の溶液に、Pd(OH)2(0.1g)を加える。生成した混合物を水素雰囲気下で15分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 2:1)で精製することにより、白色粉末として標記生成物を得る。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=1.2(t, 3H), 2.15(p, 2H), 2.7(q, 2H), 3.38(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.15(t, 2H), 7.25(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.68(d, 1H)ppm。
b) tR(HPLC、Nucleosil C-18HD(4x70mm、3μm)、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分;流速:1mL/分)。
c) tR(Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
d) tR(Waters Symmetry C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
e) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
f) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
(3R,4S)−3−アミノメチル−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
実施例130/反応工程Cについて記載した手順にしたがって、大気圧下、室温でPd/C10%(0.8g;Engelhard 4505)の存在下、無水EtOH(100mL)に溶かした(3S,4R)−3−アジドメチル−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.95g、7.48mmol)を水素化し、濾過および真空中での乾燥後、標記化合物を無色油状物として得る。MS:492.2[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.62分。
ジクロロエタン(112mL)中の(3R,4S)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例152の工程Cで記載)(6.9g、11.88mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(0.92mL、13.1mmol)およびNaBH(OAc)3(3.52g、16.63mmol)を加える。溶液をRTで一晩撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈する。NaHCO3の飽和溶液を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/MeOH 100:0〜85:15)により精製し、標記化合物を得る。MS(LC−MS):532.3[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.58分。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4(R)−{[メチル−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4(S)−{[メチル−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、溶離液としてn−ヘキサン/EtOH/MeOH 90:7.5:2.5を用いる、Chiralcel ODカラム(20mM;5×50cm)でのジアステレオマー混合物(0.5g)のキラルHPLC(流速90mL/分、UV検出210nm)により分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−フラン−3(R)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−フラン−3(S)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、n−ヘキサン/EtOH/MeOH 80:17.5:2.5を用いる、Chiralpak ADカラム(20μM;50×500mm)でのジアステレオマー混合物(0.33g)のキラルHPLC(流速110mL/分、UV検出210nm)により分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−3(R)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−3(S)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、n−ヘキサン/EtOH/MeOH 97:1.5:1.5を用いる、Chiralpak ODカラム(20μM;50×500mm)でのジアステレオマー混合物(0.33g)のキラルHPLC(流速110mL/分、UV検出210nm)により分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−シス−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−トランス−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、溶離液としてn−ヘキサン/EtOH/MeOH 97:1.5:1.5を用いる、Chiralpak ODカラム(20μM;5×50cm)でのジアステレオマー混合物(0.32g)のキラルHPLC(流速120mL/分、UV検出210nm)により分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−3(R)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−3(S)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、勾配2−プロパノール/CO2を用いる、Chiralcel AD-Hカラム(30×250cm)でのジアステレオマー混合物(0.28g)のキラルHPLC(流速130mL/分、UV検出220nm)により分離する。
A.(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({[4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g、12.9mmol)、4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(4.06g、18.1mmol)、BOPCl(4.6g、18.1mmol)およびトリエチルアミン(7.2mL、51.7mmol)から製造。TLC、Rf(AcOEt)=0.7。MS(LC−MS):493[M+H−Boc]+。
(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({[4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.79g、11.5mmol)およびTBAF(5.42g、17.2mmol)から出発し、黄色油状物として標記化合物を得、精製せずに次の工程で使用した。TLC、Rf(AcOEt)=0.4。MS(LC−MS):423[M+H−tBu]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.05分。
(3R,4S)−3−({[4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.7g、11.9mmol)およびデス‐マーチンペルヨージナン(5.1g、11.9mmol)から出発し、黄色油状物として標記化合物を得、精製せずに次の工程で使用した。TLC、Rf(AcOEt)=0.49。
(3R,4S)−3−({[4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g、6.29mmol)、シクロプロピルアミン(0.395mL、6.92mmol)およびNaBHOAc3(1.87g、8.81mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 100:0〜85:15)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.63。MS(LC−MS):518.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C-18HD(4x70mm、3μm)、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分;流速:1mL/分):5.37分。
(3R,4R)−3−({[4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.3g、0.579mmol)、フェニルアセチルクロリド(0.092mL、0.695mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.869mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィー(c−ヘキサン/AcOEt 1:1〜0:1)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(AcOEt/c−ヘキサン 4:1)=0.15。MS(LC−MS):610.3[M+H]+;(LC−MS Waters Symmetry C18、2.1x30mm、20−100%CH3CN/5分):4.63分。
MeOH(100mL)中の3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸(5g、32.8mmol)の溶液に、濃H2SO4(1mL)を加える。溶液を14時間還流させ、次いで約30mLに濃縮し、水中に注ぐ。水層をエーテル(50mL×4)で抽出し、有機抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和水溶液(50mL×2)で中和し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色粉末として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2:1)=0.55。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.3(s, 3H), 3.9(s, 3H), 7.15(d, 1H), 7. 5(d, 1H), 7.6(s, 1H)ppm。
アセトニトリル(125mL)中の3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(7.7g、32.43mmol)、炭酸カリウム(6.72g、48.65mmol)および1−ヨード−3−メトキシプロパン(7.14g、35.68mmol)の溶液を、還流温度で26時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、H2O(100mL)を加え、そして水層をエーテル(50mL×4)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2:1)=0.65。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.10(p, 2H), 2.3(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.15(t, 2H), 7.15(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.55(d, 1H)ppm。
EtOH(100mL)中の3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−安息香酸メチルエステル(7.12g、32.86mmol)およびNaOH(水中1N、100mL、100mmol)の溶液を、1時間還流させる。反応混合物をRTに到達させ、溶媒を減圧下で濃縮する。残さを水(200mL)に溶かし、エーテル(50mL×3)で洗浄する。濃HClを加えることにより、pHを2に調節し、水層をAcOEt(150mL×2)で抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、ジエチルエーテル/ヘキサンで再結晶化することにより、所望の標記生成物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2:1)=0.15。MS(LC−MS):224.0[M−H]+。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.10(p, 2H), 2.3(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.15(t, 2H), 7.2(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.65(d, 1H)ppm。
b) tR(Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分).
c) tR(Waters Symmetry C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分).
d) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分).
e) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分).
(3R,4R)−3−アミノメチル−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
実施例130/反応工程Cについて記載した手順に従って、MeOH(80mL)に溶かした、(3S,4R)−3−アジドメチル−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.68g、7.31mmol)を、大気圧下室温でPd/C10%(1.0g;Engelhard 4505)の存在下において水素化し、濾過し、真空乾燥することにより、油状物として標記化合物を得る。MS:478.2[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.28分。
反応工程Jに関する実施例9の記載と同様にして、以下の出発物質を、(3R,4S)−3−({[4−メチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例190のCにおいて製造)(2g、4.2mmol)、MeOH中のメチルアミンの2N溶液(10.5mL、21mmol)およびNaBH4(0.318g、8.40mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 90:10、次いでAcOEt/MeOH/NH4OH 89:10:1)で精製することにより、無色油状物を得る。MS:492.1[M+H]+。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[メチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−2(R)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[メチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−2(S)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、溶離液としてn−ヘキサン/イソプロパノール8:2(0.1%TFA含有)を用いる(流速100mL/分、UV検出210nm)、Chiralpak ADカラム(20μM;5×50cm)でのジアステレオマー混合物(0.59g)のキラルHPLCにより分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−(2−テトラヒドロ−フラン−2(R)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−{[シクロプロピル−(2−テトラヒドロ−フラン−2(S)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、溶離液としてn−ヘキサン/EtOH/MeOH 80:15:15を用いる(流速120mL/分、UV検出210nm)、Chiralpak aDカラム(20μM;5×50cm)でのジアステレオマー混合物(0.33g)のキラルHPLCにより分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[シス−(4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[トランス−(4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、溶離液としてn−ヘキサン/EtOH/MeOH 97:1.5:1.5を用いる(流速120mL/分、UV検出210nm)、Chiralpak OD(20μM;カラム5×50cm)でのジアステレオマー混合物(0.50g)のキラルHPLCにより分離する。
2種のジアステレオマー(3R,4R)−3−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[シス−(4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(3R,4R)−3−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−{[トランス−(4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、溶離液としてn−ヘキサン/EtOH/MeOH 97:1.5:1.5を用いる(流速120mL/分、UV検出210nm)、Chiralpak OD(20μM;カラム5×50cm)でのジアステレオマー混合物(0.29mg)のキラルHPLCにより分離する。
A.(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g、12.9mmol)、1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸(4.22g、18.1mmol)、BOPCl(4.6g、18.1mmol)およびトリエチルアミン(7.2mL、51.7mmol)から製造。TLC、Rf(AcOEt)=0.32。
(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.79g、11.3mmol)およびTBAF(5.35g、17.0mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(c−ヘキサン/AcOEt 50:50〜0:100〜AcOEt/MeOH 90:10)により精製する。TLC、Rf(AcOEt)=0.34。MS(LC−MS):432[M+H−tBu]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.73分。
(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.3g、8.82mmol)およびデス‐マーチンペルヨージナン(4.11g、9.70mmol)から出発し、黄色油状物として標記生成物を得、精製せずに次の工程で使用した。
(3S,4R)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、4.12mmol)、シクロプロピルアミン(0.318mL、4.53mmol)およびNaBHOAc3(1.2g、5.77mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5〜CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1)により精製する。 MS(LC−MS):527.3[M+H]+;tR(Waters Symmetry C18、3.5um、2.1x50mm、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%HCOOH含有、流速:0.6mL/分):2.45分。
(3R,4R)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸(0.25g、0.475mmol)、フェニルアセチルクロリド(0.069mL、0.522mmol)およびトリエチルアミン(0.079mL、0.569mmol)から出発し、分取HPLC(C18−ODB−5 μm、19×50mm、溶離液:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH)により精製する。MS(LC−MS):645.3[M+H]+;tR(HPLC、Waters Symmetry C18、3.5um、2.1x50mm、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%HCOOH含有、流速:0.6mL/分):4.11分。
DMF(25mL)中のインドール−6−カルボン酸メチル(5.0g、28.5mmol)の溶液に、窒素下で油中NaH−60%分散液(1.25g、31.3mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱し、RTに冷却し、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(8.7g、57.0mmol)を加える。混合物を60℃で一晩さらに撹拌する。粗混合物をNH4Cl水溶液中に注ぎ、CH2Cl2で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記生成物を得る。MS(LC−MS):248.0[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.69分。
MeOH(50mL)中の1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(7g、28.5mmol)の溶液に、NaOH 2N(28.5mL)を加え、混合物を3時間撹拌する。溶媒を濃縮し、残りの水性残さを1NのHClで酸性化し、CH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記生成物を得る。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt 2:1)=0.25。MS(LC−MS):232.0[M+H]+、tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、流速:1.5ml/分):5.04分。
(3R,4R)−3−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
反応工程Jに関する実施例9記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(3S,4R)−3−ホルミル−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、4.12mmol)(実施例229におけるCで製造)、MeOH中のメチルアミンの2N溶液(10.3mL、20.6mmol)およびNaBH4(0.156g、4.12mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5〜CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1)で精製する。MS(LC−MS):501.3[M+H]+;tR(Waters Symmetry C18、3.5um、2.1x50mm、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%HCOOH含有、流速:0.6mL/分):2.40分。
(3R,4R)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
反応工程Dについての実施例149記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(3R,4S)−3−({シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.79g、3.65mmol)(Fにおけるイソプロピルアミンではなくシクロプロピルアミンを用い、実施例9にしたがって製造)、シクロプロピルアミン(0.287mL、4.01mmol)およびNaBHOAc3(1.14g、5.11mmol)から製造することにより、標記化合物を得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/AcOEt 9:1)=0.35。MS(LC−MS):532.0[M+H]+。
(3S*,4R*)−3−[(シクロプロピル−シクロプロピルメトキシカルボニル−アミノ)−メチル]−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(5mL)中のシクロプロピルメタノール(29μL、0.366mmol)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(40mg、0.136mmol)、次いでDMAP(143mg、1.170mmol)を加え、生成した乳状懸濁液をRTで15分間撹拌する。次いで、CH2Cl2(5mL)中の((3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(215mg、0.403mmol)の溶液を加え、生成した澄明溶液をRTでさらに3.5時間撹拌する。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これを分取HPLC(Waters C18 ODB、溶離液:H2O/CH3CN 20 〜 100%)により精製して、標記化合物を得る。MS(LC−MS):532.0[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):6.48分。
b) tR(Waters Symmetry C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分).
c) tR(Waters Symmetry C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
(3S*,4R*)−3−{[シクロプロピル−(2−メチル−2−メチルカルバモイル−プロポキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
A.(3S*,4R*)−3−{[シクロプロピル−(2−メトキシカルボニル−2−メチル−プロポキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記のNVP−BGW706についての記載と同様にして、((3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチルから、ビス(トリクロロメチル)カーボネートを用いて標記化合物を製造する。MS(LC−MS):592.1[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.92分。
H2O(2mL)およびTHF(6mL)中の(3S*,4R*)−3−{[シクロプロピル−(2−メトキシカルボニル−2−メチル−プロポキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(290mg、0.42mmol)およびLiOH・H2O(44mg、1.05mmol)の混合物をRTで3日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、1N HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用する。MS(LC−MS):578.0[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.44分。
b) tR(Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
(3S,4R)−3−[(シクロプロピル−イソブトキシカルボニル−アミノ)−メチル]−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(3mL)中の(3R,4R)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.470mmol)の溶液に、N2雰囲気下、イソブチルクロロホルメート(84mg、0.611mmol)およびトリエチルアミン(85μL、0.611mmol)を加える。混合物をRTで一晩撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜90:10)で精製することにより、標記化合物を得る。MS(LC−MS):532[M+H−Boc]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):8.22分。
b) tR(Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
b) tR(HPLC、Nucleosil C-18HD(4x70mm、3μm)、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分;流速:1mL/分)。
H2O(20mL)中の2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(2.0mL、20.4mmol)、無水酢酸(1.9mL、20.4mmol)およびNaHCO3(2.6g、30.6mmol)から成る混合物を、RTで16時間撹拌する。後処理のため、1N HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、無色固体として標記化合物を得る。MS(LC−MS):[M+H]+=132.2。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):0.38分。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アセトアミドについての記載と同様にして、(1−アミノ−シクロペンチル)−メタノールから標記化合物を製造する。MS(LC−MS):[M+H]+=158.2。tR(HPLC、Waters sun fire C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.8mL/分):1.76分。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アセトアミドについての記載と同様にして、ピペリジン−4−イル−メタノールから標記化合物を製造する。MS(LC−MS):[M+H]+=158.3。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、5−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):0.39分。
(3S,4R)−3−[(ベンジル−エチル−カルバモイルオキシ)−メチル]−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(10mL)中の(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.505mmol)の溶液に、トリホスゲン(56mg、0.187mmol)およびDMAP(197mg、1.62mmol)を加える。生成した溶液を30分間撹拌した後、市販されているN−エチルベンジルアミン(113μL、0.758mmol)を加える。混合物をさらに一晩撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜98:2)で精製する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.2。MS(LC−MS):655.9[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.36分。
ベンジル−シクロプロピルメチル−アミン
1,2−ジクロロエタン(150mL)中のベンズアルデヒド(3mL、29.55mmol)、シクロプロパンメチルアミン(2.53mL、29.55mmol)、AcOH(1.7mL、29.55mmol)から成る混合物を、RTで25分間撹拌する。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(8.8g、41.37mmol)を加え、混合物をRTでさらに一晩撹拌する。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.13g、15mmol)を再び加えて反応を完了させる。1N NaOH(50mL)を加えることにより、混合物をクエンチングし、層を分離し、水相をエーテルで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 95:5〜80:20+5%NH3)で精製することにより、標記生成物を得る。tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.91分。
(3S,4R)−3−[(シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルオキシ)−メチル]−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(2mL)中のNaH(60%油状分散液、17mg、0.42mmol)の撹拌懸濁液に、0℃でTHF(3mL)中の(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.303mmol)を加える。生成した溶液を30分間撹拌した後、THF(3mL)中のシクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリド(80mg、0.421mmol)の溶液を加える。混合物をRTで一晩さらに撹拌し、NH4Clの水溶液中に注ぐ。AcOEtを加え、層を分離し、水相をAcOEtで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜95:5)で精製する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.25。MS(LC−MS):648[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.83分。
シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリド
MeOH(160mL、2%AcOH含有)中のシクロヘキサンカルボアルデヒド(4mL、33.24mmol)およびメチルアミン(50.0mL、99.8mmol)の溶液を、RTで1時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(2.515g、66.48mmol)を0℃で分割して加え、撹拌をRTで1時間続行する。1N NaOHの溶液を加え、メタノールを濃縮する。CH2Cl2を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 95:5〜80:20+5%NH3)で精製することにより、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.1;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、流速:1.5ml/分):7.09分。
−78℃でCH2Cl2(1mL)中のトリホスゲン(77mg、0.259mmol)の溶液に、ピリジン(63μl、0.786mmol)、次いでCH2Cl2(1mL)中のシクロヘキシルメチル−メチル−アミン(100mg、0.786mmol)の溶液を滴下する。黄色混合物をRTに到達させ、一晩撹拌する。溶媒を濃縮し、残さをAcOEt中に取る。NaHCO3の飽和水溶液中を加え、層を分離し、水層をAcOEtで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.95。MS(LC−MS):189.1[M+H]+。
b) tR(HPLC Zorbax SB C18、10−95%CH3CN/H2O/0.8分、95%CH3CN/0.7分、CH3CNおよびH2O、0.1%HCOOH含有、流速:1.5ml/分)。
b) tR(HPLC、Nucleosil C18−HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、流速:1ml/分)。
ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリド
ベンジル−シクロプロピルメチル−アミンについて記載した手順と同様にして、標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.1、MS(LC−MS):148.2[M+H]+。
シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリドについて記載した手順と同様にして、標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.9。MS(LC−MS):[M+H]+=210.2。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−100%CH3CN/H2O/5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.67分。
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミン(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミンに関する記載と同様にして製造)から出発し、ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリドについて記載した手順と同様にして、標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.9。
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルメチル)−アミン(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミンについての記載と同様にして製造)から出発し、ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリドについての記載と同様にして、標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.9。
0℃で冷却したテトラヒドロピラン−2−メタノール(2g、17.2mmol)の懸濁液に、トルエン−4−スルホニルクロリド(3.6g、18.92mmol)、次いでトリエチルアミン(2.63mL、18.92mmol)を加える。混合物をRTに到達させ、一晩撹拌する。次いで、NaHCO3の飽和水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 80:20)で精製することにより、標記化合物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.9。MS(LC−MS):271.1[M+H]+、tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、流速:1.5ml/分):5.32分。
トルエン−4−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチルエステル(500mg、1.85mmol)およびシクロプロピルアミン(2mL、15mmol)の混合物を、密閉管中110℃で一晩加熱する。粗混合物を濃縮し、CH2Cl2中に取る。水を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3、MS(LC−MS):156.2[M+H]+。
THF(4mL)中のシクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−アミン(200mg、0.74mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(144μL、1.036mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.81mg、0.015mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、トリホスゲン(88mg、0.296mmol)を一度に加える。0℃で30分間およびRTで一晩撹拌した後、水を注意深く加え、溶液をAcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.9。
市販されているシクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミンから出発し、シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−カルバモイルクロリドに関する記載と同様にして標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.9。
(3R,4S)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−((S)−1−フェニル−プロピルカルバモイルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
エーテル(12mL)中の(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.404mmol)の溶液に、(S)−1−フェニルプロピルイソシアネート(130.4mg、0.809mmol)およびAlCl3(54mg、0.404mmol)を連続して加える。混合物を窒素下RTで一晩撹拌する。(S)−1−フェニルプロピルイソシアネート(150μL)およびAlCl3(54mg、0.404mmol)を再び加え、混合物をさらに5時間撹拌する。AcOEtを加え、NaHCO3の飽和水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチングする。層を分離し、水層をAcOEtで2回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100:0〜95:5)で精製することにより、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.35。MS(LC−MS):656.2[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18−HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、流速:1ml/分):3.94分。
(3R*,4R*)−3−(3−ベンジル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(6mL)中の((3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(235mg、0.440mmol)の溶液に、トリエチルアミン(123μL、0.880mmol)、次いでベンジルイソシアネート(54μL、0.440mmol)を加える。混合物をRTで2時間撹拌した後、水を加える。酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液勾配:CH2Cl2 100%〜 CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することにより、標記化合物を得る。MS(LC−MS):667.1M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):6.26分。
(3R*,4R*)−3−{[シクロプロピル−(ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−メチル}−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン(99μL、0.714mmol)、次いで1−ピロリジンカルボニルクロリドを、CH2Cl2(20mL)中の((3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(254mg、0.476mmol)の溶液に加える。生成した溶液をRTで2時間および60℃でさらに24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取HPLC(Waters C18 ODB、溶離液:H2O/CH3CN 20〜100%)により精製し、標記化合物を得る。MS(LC−MS):631.1[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):6.31分。
(3R*,4R*)−3−(1−シクロプロピル−3−メチル−3−フェニル−ウレイドメチル)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(15mL)中の(3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(216mg、0.41mmol)、N−メチル−N−フェニルカルバモイルクロリド(274mg、1.62mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.24mmol)およびDMAP(1mg、0.008mmol)から成る混合物を、60℃で4時間加熱する。RTに冷却後、1N HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液勾配:CH2Cl2100%CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製することにより、標記化合物を得る。MS(LC−MS):667.1[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):6.02分。
(3R*,4R*)−3−[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ウレイドメチル]−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−アミノメチルテトラヒドロピラン(50mg、0.435mmol)を、RTでAcOEt(8mL)中のビス(トリクロロメチル)カーボネート(155mg、0.522mmol)および木炭(10mg)の懸濁液に加える。混合物をRTで5分間撹拌し、さらに10分間還流下で加熱した後、そのままRTに冷却する。濾過し、溶媒を蒸発させることにより、対応するイソシアネートを得、これをそれ以上精製せずに使用し、CH3CN(10mL)に溶かす。((3R*,4R*)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(232mg、0.435mmol)を加え、混合物を還流下で16時間加熱する。後処理のため、溶媒を蒸発させ、分取HPLC(Interchrom C18 ODB、溶離液:CH3CN/H2O 5%/2.5分、CH3CN/H2O 5−100%/22.5分、100%CH3CN/4.5分、流速40mL/分)により精製して、標記化合物を得る。MS(LC−MS):675.1[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):6.19分。
b) tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分)。
−78℃でピリジン(1.25mL、15.5mmol)、次いでメチルベンジルアミン(2.0mL、15.5mmol)を、CH2Cl2(20mL)中のビス(トリクロロメチル)カーボネート(1.55g、5.2mmol)の溶液に加える。反応混合物をそのままRTに温め、さらに1.5時間撹拌する。後処理のため、1N HClを黄色懸濁液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を得る。MS(LC−MS):[M+H]+=184.1。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):3.84分。
ベンジル−メチル−カルバモイルクロリドについて記載した手順と同様にして、ベンジルエチルアミンから標記化合物を製造する。MS(LC−MS):[M+H]+=198.1。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.12分。
ベンジル−メチル−カルバモイルクロリドについて記載した手順と同様にして、Synlett 2003、14、2139に従って製造されたシクロプロピル−フェニル−アミンから標記化合物を製造する。MS(LC−MS):[M+H]+=196.2。tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.44分。
A.(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MeCN(250ml)中の(3S,4R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9、Fで製造、スキーム5)(19.5g、47.4mmol)の溶液に、Et4NF(14.4g、94.8mmol)を加え、生成物を3時間還流させる。溶媒を減圧下で濃縮し、粗物質をAcOEt中に取り、NaHCO3の飽和水溶液を加え、層を分離する。水層をAcOEtで2回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC、Rf(MeOH/CH2Cl2 1:9):0.22。MS(LC−MS):273.0[M+H]+。
ジオキサン(200ml)中の(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.6g、47.4mmol)の溶液に、Et3N(6.64ml、47.4mmol)および1−[(2−トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]ピロリジン−2,5−ジオン(12.3g、47.4mmol)を加える。混合物を窒素下RTで一晩撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、粗物質をAcOEt中に取り、NaHCO3の飽和水溶液を加え、層を分離する。水層をAcOEtで2回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製することにより、黄色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(MeOH/CH2Cl2 2:8):0.65。MS(LC−MS):417.0[M+H]+。
CH2Cl2(110mL)中の(3S,4S)−3−ヒドロキシメチル−4−{[イソプロピル−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(16.6g、39.8mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(16.9g、39.8mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水CH2Cl2(110mLのCH2Cl2中0.79mLの水)を加える。含水CH2Cl2の添加終了に向かって澄明な溶液は白濁し、これをさらに一晩撹拌する。次いで、ロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮し、Et2O中に取る。1:1の10%Na2SO3・NaHCO3飽和水溶液を加える。層を分離し、有機抽出物を合わせ、H2Oおよびブラインで連続洗浄する。水性洗浄液をEt2Oで逆抽出し、この有機層をH2Oおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.48。MS(LC−MS):437.0[M+Na]+
1,2−ジクロロエタン(200mL)中の(3S,4S)−3−ホルミル−4−{[イソプロピル−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.1g、19.5mmol)およびシクロプロピルアミン(1.54mL、21.5mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(6.1g、27.3mmol)を加え、混合物を一晩撹拌する。次いで、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄する。水層をCH2Cl2で2回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をそれ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.45。MS(LC−MS):456.2[M+H]+。
CH2Cl2(10mL)中のフェニル酢酸(1.45g、10.53mmol)および(3R,4S)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−{[イソプロピル−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.2g、7.022mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.47mL、10.53mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール水和物(1.46g、10.53mmol)、次いで15分後にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチル−カルボジイミド塩酸塩(3.06g、15.78mmol)を加える。生成した混合物をRTで2日間撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、2MのHCl水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和水溶液で中和し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 2:1)により精製する。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.42。MS(LC−MS):574.2[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):6.49分。
CH3CN(30mL)中の(3R,4S)−3−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−4−{[イソプロピル−(2−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.55g、4.44mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(4.34g、13.33mmol)を加える。反応混合物を還流温度で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、水およびCH2Cl2を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:2:1)で精製することにより、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:2:1)=0.11。MS(LC−MS):430.2[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.90分。
CH2Cl2(10mL)中の3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−安息香酸(0.19g、0.734mmol)および(3R,4R)−3−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.3g、0.489mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.102mL、0.734mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール水和物(0.102g、0.734mmol)、次いで15分後にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチル−カルボジイミド塩酸塩(0.142g、0.734mmol)を加える。生成した混合物をRTで2日間撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、2MのHCl水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和水溶液で中和し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、分取HPLCにより精製する。MS(LC−MS):670.2[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.76分。
b) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分).
c) tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分)。
4−エチル−3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−安息香酸
−78℃でCH2Cl2(150mL)中の4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(6.44g、27.03mmol)の溶液に、BBr3(9mL、93.41mmol)をゆっくりと加える。反応混合物をRTに到達させ、3時間撹拌し、次いで氷/水中に注ぎ、濾過することにより、白色固体として標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.2。
MeOH(70mL)中の4−エチル−3−ヒドロキシ−安息香酸(3.76g、22.6mmol)の溶液に、濃H2SO4(0.7mL)を加える。溶液を一晩還流させ、次いで約30mLになるまで濃縮し、水中に注ぐ。水層をエーテル(50mL×4)で抽出し、有機抽出物を合わせ、NaHCO3の飽和水溶液(50mL×2)で中和し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色粉末として標記化合物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.7、MS(LC−MS):179.2[M−H]−、tR(HPLC、Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.8分、流速:1ml/分):4.86分。
アセトニトリル(35mL)中の4−エチル−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(3.21g、17.81mmol)の溶液に、3−ブロモ−1−プロパノール(1.85mL、21.37mmol)およびK2CO3(3.69g、26.7mmol)を加える。溶液を4時間還流させ、次いで水中に注ぎ、AcOEtで3回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより標記生成物を得る。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt 8:2)=0.15、MS(LC−MS):239.2[M+H]+、tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、流速:1.5ml/分):5.10分。
MeOH(90mL)およびH2O(5mL)中の4−エチル−3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(4.68g、19.63mmol)の溶液を、NaOH(2.35g、58.89mmol)で処理し、5時間還流温度で加熱する。反応混合物をAcOEtで抽出し、水層を4NのHClで酸性化し、CH2Cl2で3回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.1、MS(LC−MS):223.1[M−H]−、tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、流速:1.5ml/分):4.47分。
MeCN(50mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(4.94g、26.6mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(2.86mL、31.9mmol)および無水K2CO3(5.51g、39.9mmol)の混合物を、撹拌しながら一晩還流させ、冷却後、氷/水中に注ぐ。水層をAcOEtで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 1:2)により精製して固体残さを得、これをヘキサン/AcOEtの9:1混合物中で30分間にわたって撹拌する。懸濁液を濾過し、真空乾燥することにより、白色固体として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.09。MS:241.2[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):2.86分。1H-NMR(CDCl3):δ 2.13(m, 2H), 2.59(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.29(m, 2H), 6.92(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.73(m, 1H)ppm。
THF(3.0mL)および2N NaOH(3.1mL)中の3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(1.00g、4.16mmol)の溶液を、室温で6時間にわたって撹拌する。2NのHCl水溶液を加えて混合物をpH1に調節することにより、白色懸濁液を得る。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥することにより、白色固体として標記化合物を得る。MS:225.0[M−H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 1.88(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.07(m, 2H), 4.56(s, br, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 12.7(s, br, 1H)ppm。
−78℃に冷却した、無水THF(170mL)中の4−ブロモ−1−メトキシ−2−(4−メトキシ−ブチル)−ベンゼン(8.10g、29.7mmol;欧州特許出願0678503B1に記載)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(20.4mL、32.6mmol)をアルゴン雰囲気下30分にわたって滴下する。5分間撹拌後、THF(20mL)中のDMF(5.03mL、65.2mmol)の混合物を、−78℃で30分間にわたって加える。撹拌を−78℃で15分間続行し、反応混合物を徐々に温め、さらに1時間室温で撹拌した後、1NのHClでクエンチングする。水層をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 4:1)により精製し、帯黄色油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 4:1)=0.27。MS:223.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 1.6-1.74(m, 4H), 2.70(t, 2H), 3.37(s, 3H), 3.43(t, 2H), 3.96(s, 3H), 6.99(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 9.70(s, 1H)ppm。
80%酢酸(2.3mL)中の4−メトキシ−3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンズアルデヒド(300mg、1.35mmol)およびスルファミン酸(176mg、1.81mmol)の撹拌懸濁液に、18〜20℃に温度を保ちながら、5分間にわたって水(0.65mL)中の80%NaClO2(127mg、1.40mmol;170μlのH2Oに溶解)の溶液を滴下する。黄色スラリーの撹拌を20℃で3時間続行した後、80%NaClO2(151mg、1.67mmol;205μLのH2Oに溶解)のさらなるアリコートを加え、水(0.8mL)、および80%酢酸水溶液中のスルファミン酸(130mg、1.34mmol)に溶解する。一晩撹拌後、水(2.3mL)を加えることにより、反応混合物を希釈し、生成した懸濁液を30分間撹拌し、濾過する。沈澱物を乾燥することにより、白色固体として標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 98:2)=0.5。MS:239.0[M+H]+。1H-NMR(CD3OD):δ 1.55-1.7(m, 4H), 2.65(t, 2H), 3.31(s, 3H), 3.41(t, 2H), 3.89(s, 3H), 4.87(s, 1H+D2O), 6.98(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.87(m, 1H)ppm。
トルエン−4−スルホニルクロリド(25.4g、133.2mmol)を、0℃でCH2Cl2(80mL)中の3−メトキシ−1−プロパノール(8.49mmol、88.8mmol)およびトリエチルアミン(14.8mL、106.5mmol)の溶液にゆっくりと加える。次いで、反応混合物を放置してRTに温め、さらに16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物をCH2Cl2で3回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 5:1)により精製し、目的生成物を得る。MS(LC−MS):262.1[M+18]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.12分。
DMF(20mL)中の4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸(1.5g、8.8mmol)、4−メチル−ベンゼンスルフィン酸3−メトキシ−プロピルエステル(4.5g、18.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、19.3mmol)およびNaI(2.63g、17.5mmol)の混合物を、80℃で60時間および130℃でさらに5時間撹拌する。溶媒を減圧下で部分留去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、洗浄(ブライン)し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 3:1)により目的生成物を得る。MS(LC−MS):311.1[M+H]+;tR(Zorbax SB C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/0.8分、95%CH3CN/H2O、0.7分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):1.20分。
DEOXO-FLUOR(2.8mL、15.0mmol)を、Ar下0℃でCH2Cl2(15mL)中の4−ホルミル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸3−メトキシ−プロピルエステル(1.81g、5.8mmol)の溶液にゆっくりと加える。次いで、反応混合物をRTで4.5時間撹拌し、0℃に再冷却した後、エタノール(7mL)を加える。次いで、混合物をRTでさらに16時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 3:1)により精製して、標記化合物を得る。MS(LC−MS):333.1[M+H]+;tR(Zorbax SB C18カラム、10−95%CH3CN/H2O/0.8分、95%CH3CN/H2O、0.7分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):1.26分。
1NのKOH水溶液(6.7mL、6.7mmol)を、MeOH(5mL)中の4−ジフルオロメチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸3−メトキシ−プロピルエステル(1.48g、4.45mmol)の溶液にゆっくりと加え、反応混合物をRTで60時間撹拌する。後処理のため、混合物を減圧下で濃縮し、残さを2NのHCl中に取り(pH=1が達成されるまで)、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得る。MS(LC−MS):259.1[M−H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.89分。
DMF(70mL)中の3,4,5−トリヒドロキシ−安息香酸エチルエステル(5.00g、24.2mmol)の溶液に、1,2−ジブロモエタン(2.13mL、24.2mmol)およびCsCO3(16.9g、50.9mmol)を加え、混合物を室温で一晩および60℃で5時間撹拌する。ジエチルエーテルによる抽出で後処理し、ブラインで有機相を洗浄し、濃縮することにより、褐色油状物として粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 3:2)により精製する。標記化合物を白色固体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.27。MS:223.0[M−H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 1.40(t, 3H), 4.3-4.42(m, 6H), 5.45(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.29(s, 1H)ppm。
アセトン(40mL)中の8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(1.65g、7.36mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.38g、8.83mmol)および無水K2CO3(1.53g、11.0mmol)の混合物を、一晩還流させる。室温に冷却後、混合物を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 3:1)により精製し、標記化合物を白色固体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.32。MS:297.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 1.41(t, 3H), 2.16(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.61(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.31(m, 2H), 4.35-4.45(m, 4H), 7.27(d, 1H), 7.31(d, 1H)ppm。
ジオキサン(10mL)および2NのNaOH(5.0mL)中の8−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(1.85g、6.24mmol)の混合物を、1時間にわたって60℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、2NのHClで酸性化(pH1)する。揮発性物質を減圧下で除去することにより、懸濁液を得る。沈澱物を濾過し、氷水で洗浄し、一晩真空乾燥することにより、白色固体として標記生成物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2:1+1%AcOH)=0.07。MS:267.0[M−H]+。1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.96(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.48(m, 2H), 4.05(m, 2H), 4.27(m, 2H), 4.31(m, 2H), 7.07(d, 1H9, 7.11(d, 1H), 12.8(s, br, 1H)ppm。
2−メトキシ−4−メチルフェノール(5.00g、36.2mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(7.06g、45.2mmol)および無水K2CO3(7.50g、64.3mmol)から成る撹拌溶液を、一晩還流させる。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、残さを水中に取り、AcOEtで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 3:1)後、標記化合物を無色液体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 2:1)=0.34。MS:211.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 2.13(m, 2H), 2.33(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.12(m, 2H), 6.7-6.85(m, 3H)ppm。
MeCN(30mL)中の2−メトキシ−1−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゼン(2.00g、9.51mmol)の溶液に、室温でN−ブロモスクシンイミド(1.96g、10.5mmol)を加える。撹拌を2時間続行し、次いで溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 6:1)後、標記化合物を油状物として得る。MS:289.0/291.0[M]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.04分。1H-NMR(CDCl3):δ 2.13(m, 2H), 2.36(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.12(m, 2H), 6.77(s, 1H), 7.08(s, 1H)ppm。
−70℃に冷却した、THF(25mL)中の1−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−2−メチル−ベンゼン(2.50g、8.65mmol)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液(5.94mL、9.51mmol)を加える。30分後、DMF(1.05mL、13.0mmol)を加え、撹拌を一晩続行し、反応混合物を徐々に室温まで温める。氷冷した1NのHCl水溶液でクエンチングし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 7:2)により精製し、油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.29。MS:239.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 2.16(m, 2H), 2.66(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.60(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.18(m, 2H), 6.73(s, 1H), 7.40(s, 1H), 10.2(s, 1H)ppm。
tert−ブタノール/CH2Cl2の3:1混合物(60mL)中の4−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−2−メチル−ベンズアルデヒド(1.25g、5.25mmol)の溶液に、2−メチル−2−ブテン(25.0mL)を加え、次いで室温で15分にわたって水(45mL)中のNaClO2(5.81g、51.4mmol)およびNaH2PO4(4.07g、33.6mmol)の溶液を滴下し、撹拌を一晩続行する。反応混合物を氷/NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、水相をAcOEtで洗浄し、次いで酸性化し、AcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮することにより、黄色固体を得る。粗生成物を、ヘキサン/ジイソプロピルエーテルの95:5混合物(25mL)中で30分間撹拌し、沈澱物を濾過し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテルの95:5混合物で洗浄し、乾燥することにより、帯黄色固体として標記化合物を得る。MS:253.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.23分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.96(m, 2H), 2.51(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.00(m, 2H), 6.89(s, 1H), 7.41(s, 1H)ppm。
2−クロロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド(5.00g、24.9mmol;Akos Consultingから購入可能)を、室温の濃H2SO4(23mL;Riedel)に室温で溶かす。濃く着色した混合物を65℃で一晩撹拌しながら加熱し、冷却後、38gの固体NaOH(pH14)を含む氷−水中に注意深く注ぐ。水相をAcOEtで2回抽出し、次いで氷冷しながら37%HClを加えることにより、pH1に調節すると、白色懸濁液が形成される。AcOEtで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮することにより、未反応出発物質との混合物として粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3:1〜1:1のヘキサン/AcOEt勾配)後、標記化合物を白色固体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.35。MS:187.0[M+H]+。]+。1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.41(s, 3H), 7.14(s, 1H), 7.45(s, 1H), 9.83(s, 1H), 10.2(s, 1H)ppm。
MeCN(30mL)中の粗2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.79g、8.15mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.53g、9.79mmol)および無水K2CO3(1.69g、12.2mmol)の混合物を、一晩還流させる。氷水を混合物に加え、次いでAcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。20分間にわたるMeCN/H2O 5:95(0.1%TFA含有)〜MeCN/H2O95:5(0.1%TFA含有)の95〜5%勾配を用い、PrepC18 OBDカラム(寸法:30×100mm;5μM粒子サイズ、SunFire Ltd)でのRP−HPLCにより精製後、標記化合物を白色固体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.42。MS:259.0[M+H]+。]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.15分。1H-NMR(CDCl3):δ 2.15(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.59(m, 2H), 3.99(s, 3H), 4.19(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.45(s, 1H), 10.4(s, 1H)ppm。
tert−ブタノール/CH2Cl2の3:1混合物(20mL)中の2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(1.08g、3.55mmol)の溶液に、2−メチル−2−ブテン(0.74g、5.32mmol)を加え、次いで室温で15分にわたって水(14mL)中のNaClO2(0.67g、7.10mmol)およびNaH2PO4(0.67g、4.26mmol)の溶液を滴下し、撹拌を一晩続行する。反応混合物を氷/NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、水相をAcOEtで洗浄する。氷冷水層を37%HClで酸性化することにより、白色沈澱が形成され、これを濾過し、氷冷水で洗浄し、真空乾燥する。白色固体として化合物を得る。MS:273.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.25分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.96(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.47(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.03(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.39(s, 1H)ppm。
MeCN(80mL)中の4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸(4.02g、23.3mmol;Frinton Laboratoriesから購入可能)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(8.73g、55.9mmol)および無水K2CO3(9.66g、69.9mmol)の混合物を、一晩還流させる。さらなる量の1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.82g、0.5当量)を還流条件下で加える。2時間後、混合物を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。シリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 7:2)により、油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 3:1)=0.17。MS:317.2[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.13分。1H-NMR(CDCl3):δ 2.08(m, 2H), 2.16(m, 2H), 3.40(s, 6H), 3.57(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.23(m, 2H), 4.45(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.64(s, 1H)ppm。
2N NaOH水溶液(3.23mL、6.48mmol)およびジオキサン(10mL)中の4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸3−メトキシ−プロピルエステル(1.58g、4.99mmol)の溶液を、室温で3.5時間撹拌する。2NのHClを加えることにより、混合物を酸性化し、揮発性物質を蒸発留去し、生成した懸濁液を濾過する。沈澱物を氷冷水で洗浄し、真空乾燥することにより、白色固体として標記化合物を得る。MS:243.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.93分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.00(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.34(s, br, 1H), 3.53(m, 2H), 4.19(m, 2H), 7.5-7.6(m, 3H)ppm。
上記4−クロロ位置異性体について記載した要領で、3−クロロ−5−ヒドロキシ−安息香酸(1.96g、11.4mmol;J & W Pharm Labから購入可能)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.25g、27.3mmol)および無水K2CO3(4.71g、34.1mmol)から標記化合物を油状物として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 3:1)=0.21。MS:317.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 2.07(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.59, (m, 2H), 4.13(m, 2H), 4.45(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.63(m, 1H)ppm。
ジオキサン(10mL)に溶かした3−クロロ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸3−メトキシ−プロピルエステル(1.70g、5.37mmol)から、2NのNaOH水溶液での加水分解により標記化合物を白色固体として得る。MS:243.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.04分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.96(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.36(s, br, 1H), 3.48(m, 2H), 4.11(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.49(s, 1H)ppm。
MeOH(30mL)中の4−tert−ブチル−3−メトキシ−安息香酸(3.00g、14.4mmol;Apinから購入可能、41226B)の溶液に、濃H2SO4(3mL)を加え、混合物を5時間還流させる。冷却後、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固することにより、帯黄色油状物として標記化合物を得る。MS:223.0[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):6.12分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.41(s, 9H), 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.36(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.60(dd, 1H)ppm。
−60℃に冷却した、CH2Cl2(35mL)中の三臭化ホウ素(3.38mL、35.1mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、CH2Cl2(65mL)中の4−tert−ブチル−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(2.60g、11.7mmol)の溶液を加える。反応物を室温に温め、撹拌を一晩続行する。さらなるアリコートのBBr3(1.13mL、11.7mmol)を加え、混合物を周囲温度で6時間撹拌した後、水を注意深く加えることによりクエンチングする。水層をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を合わせ、1NのNaOH水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:100%CH2Cl2、次いでCH2Cl2/アセトン97:3)で精製することにより、帯黄色固体として標記化合物を得る。MS:209.0[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.37分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.46(s, 9H), 3.94(s, 3H), 5.60(s, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.57(dd, 1H)ppm。
MeCN(30mL)中の4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.56g、7.49mmol)、3−ブロモプロピルメチルエステル(1.72g、11.2mmol)および無水K2CO3(1.55g、11.2mmol)の混合物を、一晩還流させる。冷却後、混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2で希釈し、有機層を0.5MのNaOH水溶液、0.5MのHCl水溶液および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。シリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 97:3)により精製し、無色油状物として標記化合物を得る。MS:281.1[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):6.22分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.43(s, 9H), 2.17(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.65(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.18(m, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 7.60(dd, 1H)ppm。
2NのNaOH水溶液(3.85mL、7.70mmol)の存在下、EtOH(15mL)に溶かした4−tert−ブチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(1.60g、5.14mmol)の加水分解により、オフホワイト粉末として標記化合物を得る。MS:284.1[M+H2O]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.42。1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36(s, 9H), 2.04(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.94(m, 2H), 4.09(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.48(m, 1H), 12.8(s, br, 1H)ppm。
0〜5℃に冷却した、MeOH(40mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(7.00g、32.2mmol)の懸濁液に、NaBH4(1.40g、35.4mmol)を加える。1時間撹拌後、混合物を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮することにより、オフホワイト色固体として標記生成物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 3:1)=0.19。1H-NMR(CDCl3):δ 2.24(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.68(d, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.45(d, 1H)ppm。
DMF(30mL)中の(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−メタノール(3.38g、14.8mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(2.06g、14.8mmol)の溶液に、室温でNaH(油中55%分散液、1.36g、31.1mmol)を3回分量で加え、一晩撹拌する。混合物を氷冷した2N HCl水溶液中に注ぎ、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 3:1)により精製し、液体として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.44。1H-NMR(CDCl3):δ 3.45(s, 3H), 3.64(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.60(s, 2H), 6.76(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.56(d, 1H)ppm。
無水THF(30mL)中の4−ブロモ−1−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−ベンゼン(2.88g、10.5mmol)の溶液に、−70℃でヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6N溶液(7.20mL、11.5mmol)を撹拌しながら加える。40分後、エチルクロロホルメート(1.14g、10.5mmol)を加え、徐々に室温まで温めながら混合物を一晩撹拌する。混合物を2NのHCl水溶液中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 2:1)により精製し、液体として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.13。
THFおよび4N NaOHの1:1混合物(10mL)中の4−メトキシ−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−安息香酸エチルエステル(0.87g、3.24mmol)の溶液を、50℃で一晩撹拌する。冷却後、揮発性物質を減圧除去し、37%HClの滴下により残存する水相をpH1に酸性化し、生成した懸濁液を濾過する。沈澱物を水で洗浄し、一晩真空乾燥することにより、標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.07。MS:239.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):2.71分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.29(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.51(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.94(m, 1H), 12.6(s, br, 1H)ppm。
アルゴン雰囲気下−15℃に冷却した、THF(50mL)中の5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−安息香酸(2.00g、7.02mmol、Rare Chemicalsから購入可能、AL BE 0523)およびNEt3(1.47mL、10.5mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(1.15mL、8.77mmol)を滴下する。室温に温めた後、混合物を1時間撹拌し、AcOEt(20mL)を加える。有機層を、0.5MのHCl(20mL)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)および水(20mL)で順次洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮することにより、混合無水中間体を得る。0〜5℃に冷却したTHF(40mL)中の上記混合無水物(1.50g、3.90mmol)の溶液に、THF(5mL)中のLiBH4(0.17g、7.79mmol)の溶液を滴下する。室温に温めた後、反応混合物を一晩撹拌し、次いで2NのNaOH水溶液(30mL)を加えることによりクエンチングする。水相をAcOEtで抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固することにより、白色粉末として標記化合物を得る。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.04分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 4.56(d, 2H), 5.51(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.73(d, 1H)ppm。
アルゴン下3頚フラスコ中で、油中NaH(0.097g、2.44mmol)の55〜65%分散液を、n−ペンタンで洗浄し、有機相を除去し、DMF(10mL)を加える。混合物を0〜5℃に冷却し、DMF(3.0mL)中の(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノール(0.60g、2.21mmol)の溶液を滴下する。室温に温めた後、撹拌を1時間続行した後、この混合物を、DMF(3mL)中の2−ブロモエチルメチルエーテル(0.312mL、3.32mmol)の溶液に加える。室温で4時間後、反応はTLCによると依然として未完了である。さらなるアリコートのNaH(1当量;油性分散液、ペンタンで洗浄)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.312mL、3.32mmol)を加え、次いで18時間室温で撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固することにより、帯黄色油状物として標記化合物を得る。MS:346.0/348.0[M+H2O]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):5.80分。1H-NMR(CDCl3):δ 3.49(s, 3H), 3.64(m, 2H), 3.72(m, 2H), 4.69(s, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.77(d, 1H)ppm。
−70℃に冷却した、無水ジエチルエーテル(2.0mL)中の4−ブロモ−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(0.28g、0.85mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ペンタン中のtert−ブチルリチウムの1.7M溶液(0.50mL、0.85mmol)を滴下する。30分間撹拌後、CO2ガスを溶液中に2分間吹込み、さらに30分間−70℃で黄色溶液を撹拌する。飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えることにより、反応をクエンチングする。塩基性水層をAcOEtで洗浄し、pH1に酸性化後、AcOEtで2回抽出する。有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固することにより、無色油状物として標記化合物を得る。MS:293.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.62分。1H-NMR(CDCl3):δ 3.46(s, 3H), 3.67(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.71(s, 2H), 7.35(dd, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.35(dd, 1H)ppm。
アセトン(20mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(1.75g、8.92mmol)、メタンスルホン酸3,3,3−トリフルオロ−プロピルエステル(2.06g、10.7mmol)および無水K2CO3(2.49g、17.8mmol)の混合物を、撹拌しながら還流温度で一晩加熱する。冷却後、混合物をAcOEtで希釈し、有機相を2NのNaOH水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/AcOEt 5:1)で精製することにより、油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.59。MS:293.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 1.42(t, 3H), 2.74(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.40(m, 2H), 6.94(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.77(m, 1H)ppm。
標記化合物を、60℃で一晩2N NaOH(1.6mL)の存在下において加水分解後、THF(3.0mL)に溶かした、4−メトキシ−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−安息香酸エチルエステル(0.62g、2.12mmol)から白色固体として得る。氷冷反応混合物を37%HClで酸性化(pH1)すると、白色沈澱物が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥する。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.17。MS:263.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.50分。1H-NMR(CDCl3):δ 2..81(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 12.6(s, br, 1H)ppm。
CH2Cl2(10mL)中の3,3,3−トリフルオロ−1−プロパノール(1.28g、10.8mmol)およびNEt3(4.53mL、32.7mmol)の混合物に、−20℃でメタンスルホクロリド(1.03mL、13.1mmol)を滴下する。混合物をゆっくりと90分間にわたって撹拌しながら5℃に温め、CH2Cl2を加え、有機層を2NのHCl水溶液で洗浄する。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮することにより、帯黄色液体として粗標記生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H-NMR(CDCl3):δ 2.64(m, 2H), 3.09(s, 3H), 4.47(t, 2H)ppm。
MeCN(10mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(1.00g、5.10mmol)、1−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタン(1.12g、5.86mmol)および無水K2CO3(2.14g、15.3mmol)の懸濁液を、一晩撹拌しながら還流させる。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥し、白色固体として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.62。MS:307.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3):δ 1.42(m, 3H), 2.1-2.2(m, 2H), 2.3-2.45(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.14(m, 2H), 4.39(m, 2H), 6.93(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.74(dd, 1H)ppm。
THF(3mL)および2N NaOH(2.28mL、4.55mmol)中の4−メトキシ−3−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−安息香酸エチルエステル(0.93g、3.04mmol)の混合物を、撹拌しながら60℃で一晩加熱する。冷却後、氷水を加え、37%HClを加えることによりpHを1に調節すると、白色沈澱が形成され、これを濾過する。乾燥後、標記化合物を白色固体として得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.17。MS:277.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.90分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.98(m, 2H), 2.45(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.08(m, 2H), 7.08(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 12.7(s, br, 1H)ppm。
Bull. Chem. Soc. Jpn.(2000), 73, 477f記載の方法により、標記化合物を製造する。DMF(150mL)中の3−エトキシ−1−プロパノール(24.4g、0.227mmol)の冷却溶液に、反応温度を5℃未満に保ちながら、NaH(油中60%分散液;10.0g、0.250mol)を1時間にわたって分割して加える。撹拌を室温で5時間続行し、混合物を5〜10℃に冷却し、CS2(27.5mL、0.454mol)を滴下する。混合物を一晩徐々に周囲温度に温め、次いで10℃未満に冷却し、ヨードメタン(17.9mL、0.284mol)を加える。撹拌を室温で18時間続行し、次いで混合物を氷冷希HCl水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、黄色油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 20:1)により精製し、黄色液体として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 3:1)=0.56。1H-NMR(CDCl3):δ 1.23(t, 3H), 2.11(m, 2H), 2.60(s, 3H), 3.52(t, 2H), 3.58(t, 2H), 4.79(t, 2H)ppm。
Tetrahedron Letters(1992), 33, 4173-4176記載の方法に従って、CH2Cl2(0.8L)中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(78.5g、0.266mol)の懸濁液を−70℃に冷却し、次いでフッ化水素/ピリジン(99.2mL、3.82mol;Fluka No47586)を滴下する。次いでこの混合物に、ゆっくりとCH2Cl2(200mL)中のジチオ炭酸O−(3−エトキシ−プロピル)エステルS−メチルエステル(23.0g、0.089mol)の溶液を加える。黄色反応混合物を3.5時間にわたって周囲温度に温め、次いで混合物の帯赤褐色が消えるまで、NaHSO3/NaHCO3/NaOHの氷冷水溶液を加えることによりクエンチングする。撹拌しながら固体水酸化ナトリウムを加えることにより、水相をpH10より大に調節し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、濾過する。大気圧で蒸留することにより(沸騰温度35℃未満)、溶媒(CH2Cl2)を除去する。37℃〜110℃間で沸騰するフラクションを合わせ、CH2Cl2(100mL)中に取り、2N HCl水溶液で洗浄する。水層をCH2Cl2(40mL)で再抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過する。溶媒を平常圧の蒸留装置(油浴、50℃)で留去し、標記化合物を淡黄色液体として得る。1H-NMR(CDCl3):δ 1.23(t, 3H), 1.98(m, 2H), 3.48-3.57(m, 4H), 4.12(t, 2H)ppm。19F-NMR(CDCl3):δ -60.8ppm。
J. Org. Chem. (2001), 66, 1061-1063記載の同様の手順に従って、1−エトキシ−3−トリフルオロメトキシ−プロパン(1.50g、6.10mmol)を、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.04mL、23.8mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.15mL、1.65mmol)の混合物に加える。混合物を60℃で一晩加熱し、室温に冷却し、氷水中に注ぐ。水層をCH2Cl2で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過する。揮発性物質を平常圧の蒸留装置(浴温65℃)で除去することにより、トリフルオロ−メタンスルホン酸エチルエステルおよび標記化合物の混合物を淡黄色液体として得る(それ以上精製せずに使用)。1H-NMR(CDCl3):δ 2.25(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.70(m, 2H)ppm。
MeCN(8mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−フェノール(1.20g、5.62mmol)、粗トリフルオロ−メタンスルホン酸3−トリフルオロメトキシ−プロピルエステル(2.52g、6.74mmol;純度74%)および無水K2CO3(1.18g、8.42mmol)の混合物を、室温で一晩、密閉フラスコ中で撹拌し、次いで濾過する。濾液を合わせ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:トルエン)にかけることにより、油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(トルエン/AcOEt 10:1)=0.63。1H-NMR(CDCl3):δ 2.25(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.13(m, 2H), 4.23(m, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 7.09(dd, 1H)ppm。19F-NMR(CDCl3):δ -60.7ppm。
−60〜−70℃に冷却した、THF(10mL)中の4−ブロモ−1−メトキシ−2−(3−トリフルオロメトキシ−プロポキシ)−ベンゼン(1.11g、3.20mmol)の溶液に、ヘキサン中n−ブチルリチウムの1.6M溶液(2.30mL、3.69mmol)を滴下する。30分間撹拌後、CO2気流を黄色溶液中に10分間吹き込む。2NのHCl水溶液を加えることにより、反応をクエンチングし、揮発性物質を蒸発により除去する。4NのNaOHを加えることにより、水相をアルカリ性にし、AcOEtで洗浄し、次いで37%HClで酸性化すると、白色懸濁液が形成される。CH2Cl2で抽出し、有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮することにより、白色固体として標記生成物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.09。MS:293.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.00分。1H-NMR(CDCl3):δ 2.15(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.27(m, 2H), 7.08(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.60(dd, 1H)ppm。19F-NMR(DMSO-d6):δ -58.2ppm。
MeCN(2.0mL)中の4−エチル−3−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(250mg、1.32mmol)、粗トリフルオロ−メタンスルホン酸3−トリフルオロメトキシ−プロピルエステル(590mg、1.58mmol;純度74%)および無水K2CO3(276mg、1.98mmol)の混合物を、室温で一晩、密閉ガラス瓶中で撹拌する。濾過および濃縮後に得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 1:1)により精製し、油状物として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 3:1)=0.38。1H-NMR(CDCl3):δ 1.24(t, 3H), 2.25(m, 2H), 2.70(q, 2H), 3.94(s, 3H), 4.18(t, 2H), 4.24(t, 2H), 7.25(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.64(d, 1H)ppm。19F-NMR(CDCl3):δ -61.1ppm。
4−エチル−3−(3−トリフルオロメトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(155mg、0.506mmol)から、60℃で一晩2NのNaOH水溶液(0.38mL、0.76mmol)の存在下におけるTHF(3mL)中での加水分解により標記化合物を得る。室温に冷却後、揮発性物質を真空中で除去し、残さを2NのHCl水溶液およびCH2Cl2間に分配する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固することにより白色固体として標記化合物を得る。TLC、Rf(ヘキサン/AcOEt 1:1)=0.17。MS:291.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、20−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.99分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.15(t, 3H), 2.18(m, 2H), 2.64(q, 2H), 4.13(t, 2H), 4.29(t, 2H), 7.28(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.51(d, 1H), 12.65(s, br, 1H)ppm。19F-NMR(DMSO-d6):δ -59.1ppm。
MeCN(35mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸(2.00g、10.2mmol)、3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(1.61g、12.2mmol;Maybridgeから購入可能、SPB0126DA)、無水K2CO3(2.11g、15.3mmol)およびNaI(0.31g、2.04mmol)の混合物を、一晩還流させる。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2で希釈し、有機層を0.5MのNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄する。乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固することにより油状物として粗標記化合物を得る。MS:292.0[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.14分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.39(t, 3H), 2.45(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.35(q, 2H), 5.20(s, 2H), 6.15(s, 1H), 6.15(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 7.70(dd, 1H)ppm。
70℃で3時間2NのNaOH(6.72mL、13.4mmol)の存在下、EtOH(25mL)に溶かした、4−メトキシ−3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)−安息香酸エチルエステル(2.90g、8.96mmol)の加水分解により、標記化合物を得る。室温に冷却後、揮発性物質を真空除去し、水相をCH2Cl2で洗浄し、次いで濃HClを加えることによりpH1に酸性化する。沈澱物を濾過し、乾燥することにより、オフホワイト粉末を得る。MS:264.0[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.98分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.39(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 12.7(s, br, 1H)ppm。
MeCN(35mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(1.60g、8.16mmol)、2−ブロモエチルエチルエーテル(1.38mL、12.2mmol)および無水K2CO3(1.69g、12.2mmol)の混合物を、一晩還流させる。反応を完了させるため、追加アリコートの2−ブロモエチルエチルエーテル(1.38mL、12.2mmol)および触媒量のNaIを加え、還流を一晩続行する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残さをCH2Cl2中に取り、有機層を0.5MのNaOHおよび水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt 8:2)後、無色油状物として標記化合物を得る。MS:269.0[M+H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):4.92分。1H-NMR(CDCl3):δ 1.27(m, 3H), 1.41(m, 3H), 3.64(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.26(m, 2H), 4.38(m, 2H), 9.91(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.72(dd, 1H)ppm。
3−(2−エトキシ−エトキシ)−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(1.41g、5.26mmol)から、50℃で一晩2NのNaOH水溶液(3.94mL、7.88mmol)の存在下におけるEtOH(15mL)中での加水分解により、白色粉末として標記化合物を得る。MS:239.0[M−H]+。tR(HPLC、Nucleosil C18HDカラム、5−100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1mL/分):3.78分。1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.11(t, 3H), 3.48(q, 2H), 3.68(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.08(m, 2H), 7.03(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 12.6(s, br, 1H)ppm。
CH2Cl2(50mL)中のγ−クロトノラクトン(0.99mL、13.5mmol)およびN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(5.0g、20.2mmol)の混合物に、0℃でTFA(0.10mL、1.30mmol)を滴下する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液(30mL)でクエンチングする。CH2Cl2を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/ヘキサン 10:90〜20:80)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(AcOEt/ヘキサン 3:7)=0.73。MS(LC−MS):218.1[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):2.95分。
iPrNH2(20mL)中の(3aR*,6aS*)−5−ベンジル−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−c]ピロール−1−オン(1.50g、6.90mmol)およびZnCl2(0.94g、6.90mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で一晩還流させる。粗物質をセライトのパッドで濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 70:25:5)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.38。MS(LC−MS):277.2[M+H]+。
THF(25mL)中のLiAlH4(0.56g、14.76mmol)の氷冷溶液に、THF(5mL)中の(3S*,4R*)−1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−カルボン酸イソプロピルアミド(1.02g、3.69mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を一晩還流させ、0℃でNa2SO4・10H2O(4g)によりクエンチングする。エーテルを加え、混合物を室温で2時間撹拌する。粗物質をセライトのパッドで濾過し、濃縮することにより、標記化合物を得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.28。MS(LC−MS):263.2[M+H]+;]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):2.94分。
MeOH(50mL)中の[(3R*,4R*)−1−ベンジル−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−3−イル]−メタノール(1.13g、4.31mmol)、NaHCO3(1.45g、17.24mmol)およびBoc2O(1.88g、8.62mmol)の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。混合物を65℃で1時間加熱し、次いでロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮する。水およびCH2Cl2を加え、層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、標記化合物を得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(AcOEt)=0.81。MS(LC−MS):463.3[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.08分。
EtOH(35mL)中の炭酸(3R*,4S*)−1−ベンジル−4−[(tert−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチルエステルtert−ブチルエステル(2.02g、4.31mmol)およびNaOEt(0.59g、8.62mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を濃縮し、残さをCH2Cl2およびH2Oにより希釈する。層を分離し、有機抽出物をH2Oおよびブラインで順次洗浄する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.23。MS(LC−MS):363.3[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.06分。
トルエン(15mL)中の((3S*,4R*)−1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−イルメチル)−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.60g、1.66mmol)、N−イソプロピル−2−ニトロ−ベンゼンスルホン−アミド(0.49g、1.99mmol)、およびPPh3(0.52g、1.99mmol)の溶液に、窒素雰囲気下0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.39mL、1.99mmol)を滴下する。溶液を室温で1時間撹拌し、次いで65℃で1時間加熱する。反応混合物を濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:c−ヘキサン/AcOEt 3:7)により精製して使用し、粗生成物を得る。固体生成物に、Et2O/ヘキサン(1:1)の混合物を加え、生成した懸濁液を濾過する。固体をEt2O/ヘキサン(1:1)溶液で洗浄し、次いで濾液を合わせて濃縮し、標記生成物を得る。TLC、Rf(AcOEt)=0.61。MS(LC−MS):589.3[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.39分。
CH3CN(10mL)中の((3S*,4R*)−1−ベンジル−4−{[イソプロピル−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.9g、23.02mmol)、2−メルカプトエタノール(0.81mL、11.60mmol)、およびDBU(0.79mL、5.27mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、次いでEt2OおよびH2Oで希釈する。有機層を分離し、水相をEt2Oで3回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、溶媒を濃縮することにより、標記化合物を得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。TLC、Rf(AcOEt)=0.61。MS(LC−MS):404.3[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.45分。
DMF(10mL)中の[(3S*,4S*)−1−ベンジル−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.32g、0.55mmol)、4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(0.23g、0.96mmol)、DMAP(0.12g、0.96mmol)およびトリエチル−アミン(0.56mL、0.96mmol)の溶液に、0℃でEDCl−HCl(0.19g、0.96mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水およびEt2Oを加え、層を分離し、水層をEt2Oで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.72。MS(LC−MS):626.4[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):6.28分。
[(3S*,4R*)−1−ベンジル−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−イソプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.41g、0.66mmol)の溶液に、4NのHClのジオキサン溶液(10mL)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を濃縮し、水(20mL)、4N NaOH水溶液(5mL)およびEt2O(25mL)を加える。層を分離し、水層をEt2Oで2回抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空除去することにより、標記化合物を得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。MS(LC−MS):526.4[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.53分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.78分。
CH2Cl2中のN−[(3R*,4R*)−1−ベンジル−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド(0.19g、0.36mmol)、トリエチル−アミン(0.15mL、1.09mmol)、およびDMAP(0.013g、0.11mmol)の溶液に、窒素雰囲気下0℃でフェニル−アセチルクロリド(0.58mL、0.44mmol)を滴下する。溶液を室温で一晩撹拌する。混合物に0.1N NaOHの水溶液(50mL)およびCH2Cl2(50mL)を加える。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製し、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.23。MS(LC−MS):[M+H]+;644.4 tR(HPLC、C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/2.5分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):5.95分。
実施例362:N−イソプロピル−N−{(3R * ,4S * )−4−[(イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
(3R,4R)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DEADを、RTでTHF(5mL)中の(3S,4R)−3−ヒドロキシメチル−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(210mg、0.44mmol)、フタルイミド(0.7mg、0.66mmol)およびPPh3(173mg、0.66mmol)の溶液にゆっくりと加える。生成した黄色溶液をさらに2時間撹拌した後、H2Oを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、分取HPLC(Waters C18 ODB、溶離液:CH3CN/H2O 5%/2分、CH3CN/H2O 5−100%/10分、100%CH3CN/2.5分、流速20mL/分)により精製し、目的生成物を得る。MS(LC−MS):630.2[M+Na]+;tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.40分。
(3R*,4S*)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−[(メチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(3mL)中の(3R*,4R*)−3−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(89mg、0.175mmol)の溶液に、N2雰囲気下でアルファ−トルエンスルホニルクロリド(40mg、0.21mmol)およびトリエチルアミン(30μL、0.21mmol)を加える。混合物をRTで一晩撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLC(C18−ODB−AQ、5 μm、20x50 mm、YMC,溶離液:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH 流速:20mL/分)により精製する。HPLCフラクションを集め、生成した溶液を凍結乾燥することにより、標記生成物を得る。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.3。tR(HPLC、Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5ml/分):5.81分。
A.(3S*,4R*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソブチルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(3S*,4S*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびイソブチルアミンから、上記実施例9/工程F(スキーム5)記載の手順で標記化合物を製造する。MS(LC−MS):401.1[M+H]+;tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):3.70分。
(3S*,4R*)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−(イソブチルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびフェニルスルホニルクロリドから、上記実施例366/工程A記載の手順で標記化合物を製造する。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH 98:2)=0.42;tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):5.58分。
N−[(3S*,4S*)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドから、上記実施例9/工程H(スキーム5)記載の手順で標記化合物を製造する。MS(LC−MS):327.1[M−Boc+H]+;tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.17分。
N−((3S*,4S*)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドから、上記実施例9/工程E(スキーム5)記載の手順で標記化合物を製造する。MS(LC−MS):325.0[M−Boc+H]+;tR(HPLC、Waters Symmetry C18カラム、20−95%CH3CN/H2O/3.5分、95%CH3CN/H2O、2分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:0.6mL/分):4.24分。
N−((3S*,4S*)−4−ホルミル−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドおよびイソプロピルアミンから上記実施例9/工程F(スキーム5)記載の手順で標記化合物を製造する。MS(LC−MS):468.1[M+H]+;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%TFA含有、流速:1.5mL/分):4.94分。
トリエチルアミン(0.48mL、3.43mmol)、次いで3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メトキシ−安息香酸クロリド(621mg、2.4mmol)(CH2Cl2中の3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メトキシ安息香酸およびSOCl2から製造)を、CH2Cl2(30mL)中の(3S*,4R*)−3−[(ベンゼンスルホニル−イソブチル−アミノ)−メチル]−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.07g、2.3mmol)の溶液に加え、RTで16時間撹拌する。後処理のため、NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液勾配:c−ヘキサン/AcOEt 1:1〜3:7)で精製することにより、標記化合物を得る。TLC、Rf(c−ヘキサン/AcOEt 3:7)=0.40;tR(HPLC、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、10−100%CH3CN/H2O/5分、100%CH3CN/3分、CH3CNおよびH2O、0.1%含有、流速:1.5mL/分):6.10分。
各々先行実施例のいずれか一つで挙げられたている式(I)で示される化合物のいずれか1種0.05gを有効成分として含む、5000のソフトゼラチンカプセル剤を以下の要領で製造する:
1.組成
有効成分 250g
ラウログリコール2リットル
有効成分として、先行実施例のいずれか一つにおける式(I)の化合物のいずれか1種、100mgを含む錠剤を、以下の組成で標準的手順に従って製造する:
組成
有効成分 100mg
結晶性乳糖 240mg
アビセル 80mg
PVPPXL 20mg
アエロシル 2mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
−−−−−
447mg
上記の試験システムを用いることにより、先行実施例1〜369における化合物についてのIC50値は、1nM〜20μMの範囲であることがわかる。
Claims (21)
- レニン活性に依存的な病気の処置を目的とする医薬製剤の製造における、式(I)
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R3は、式
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
RbおよびRcは、独立してRa項で示された部分から選択されるが、ただし、好ましくはRbおよびRcのうちアシルであるのは1個以下であるものとし、またはRbおよびRcは一緒になって非置換または置換された形であり得る3〜7員窒素含有環を形成し得、
Rdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたはアシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、そして
Rfは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン、アルキルによるモノ置換メチレンであるか、またはカルボニルまたはチオカルボニルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 - レニン活性に依存的な病気の処置を目的とする医薬製剤の製造における、式(I)[式中、
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキルであり、
R3は、本開示における式(I)の化合物に関する最初の記載で示されている式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)または(g)で示される部分から成る群から選択される部分であり、
これらの部分式で示される部分のいずれにおいても、アステリスク(*)は、それぞれの部分R3が式(I)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
RbおよびRcは、独立してRa項で示された部分から選択されるが、ただし、好ましくはRbおよびRcのうちアシルであるのは1個以下であるものとし、
Rdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはmが0である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または好ましくは非置換C1−C7−アルキルまたは水素であり、そして
Rfは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、好ましくは水素であり、
Tは、メチレン(−CH2−)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[C(H)(アルキル)]−)、カルボニル(−C(=O)−)またはチオカルボニル(−C(=S)−)である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の請求項1記載の使用。 - 処置される病気が高血圧症である、請求項1または請求項2記載の使用。
- 哺乳類の処置で使用される、式(I)
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、置換単環状または非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルであり、ただし、R1がアシル以外のR1の定義で挙げられた部分の一つである場合、R2はまた非置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし、
R3は、式
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
RbおよびRcは、独立して非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素からなる群から選択されるが、ただし、好ましくはRbおよびRcのうちアシルであるのは1個以下であるものとし、Rcがアシル以外の上記部分の一つである場合、Rbはまた非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし、またはRbおよびRcは一緒になって非置換または置換された形であり得る3〜7員窒素含有環を形成し得、
Rdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたはアシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、そして
Rfは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン、アルキルによるモノ置換メチレンであるか、またはカルボニルまたはチオカルボニルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)
R1は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルであるが、ただし、R1がアシル以外のR1の定義における上記部分の一つである場合、R2はまた非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし、
R3は、式
Raは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
RbおよびRcは、独立して非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素から成る群から選択されるが、ただし、好ましくはRbおよびRcのうちアシルであるのは1個以下であるものとし、Rcがアシル以外の上記部分の一つである場合、Rbはまた非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし、またはRbおよびRcは一緒になって非置換または置換された形であり得る3〜7員窒素含有環を形成し得、
式(c)の部分におけるRdは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたはアシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはmが1または好ましくは2である場合−N(Rb)(Rc)であり得、
Reは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換C1−C7−アルキルであり、そして
Rfは、置換アルキルまたは好ましくは非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
mは、0、1または2である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tは、メチレン、アルキルによるモノ置換メチレンであるか、またはカルボニルまたはチオカルボニルである]
で示される化合物またはその塩。 - R1がアシルであり、
R2が非置換または置換シクロアルキルまたは好ましくは非置換または置換アルキルであり、
R3が、式
Raは、アシルまたは水素であり、
Rbは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルまたはアシルであり、
Rcは、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルまたは好ましくはC3−C8−シクロアルキル、水素またはC1−C7−アルキルであり、
Rdは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルであり、
Reは、水素(好ましくは)またはC1−C7−アルキルであり、そして
mは2である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5が各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Tが、メチレン、アルキルによるモノ置換メチレン、カルボニルまたはチオカルボニルである、
請求項5記載の式(I)で示される化合物またはその(特に医薬上許容される)塩。 - 記載されている置換基および記号の定義の1つまたはそれ以上、好ましくは全部が以下の通り説明される、すなわち、
「C1−C7−」は、最大7個を含む7個以下、特に最大4個を含む4個以下の炭素原子をもつ部分を定義するもので、上記部分は、1回またはそれ以上分岐した分枝状または直鎖状で、末端または非末端炭素を介して結合されており、例えば、C1−C7−アルキルは、n−ペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチルまたは好ましくはC1−C4−アルキル、特にメチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルである;
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである;
非置換または置換単もしくは二環状アリールは、6〜22個の炭素原子を有する単もしくは二環状アリールであり、二環状アリールの環の一つは、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルと縮合した部分または完全飽和環であり得、非置換または好ましくは独立して
式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H[式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換または(好ましさは劣るが)例えば置換アルキルについて定義された1個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、rおよびsは、各々互いに独立して、0または1であり、XおよびYは各々、存在するとすれば互いに独立して、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV−;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−;−O−CO−NV−;−NV−SO2−NV−(式中、Vは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にC1−C7−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキルである]で示される置換基(特にR1としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルにおいて);例えば上式の置換基は、C1−C7−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、例えば3−メトキシプロピルまたは2−メトキシエチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えばアミノメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルである;
C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に単−もしくは二環状ヘテロシクリルについて下記に示されている単もしくは二環状ヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−2,4−ジオン−1−、−3−または−5−イルおよびテトラヒドロフラニルから選択されるもの、フェニル−もしくはナフチル−もしくは(単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ(ここで、単もしくは二環状ヘテロシクリルは下記の意味であり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)、例えばベンジルまたはナフチルメチル、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−C1−C7−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−C1−C7−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ(ここで、フェニルは、好ましくは非置換または好ましくはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている)、単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルコキシ、(単もしくは二環状ヘテロシクリルまたはフェニルまたはナフチル)−オキシ、ナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ベンゾイル、ナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、(N−)モノ−または(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ−(ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換または4個以下のC1−C7−アルキル置換基により置換され、アリール部分の2個の隣接環原子に結合されているC1−C7−アルキレン、スルフェニル、スルフィニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル−、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/または単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル;
ここで、置換アリールの置換基として、または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル(単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは単もしくは二環状ヘテロシクリルについて記載した意味であり、さらに好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)は、非置換であるか、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、C1−C7−アルキニル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルおよび/またはフェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、好ましくは3個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が挙げられている場合、これらの列挙された置換基の1個またはそれ以上により置換されている;
非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは3〜22個、さらに好ましくは3〜14個の環原子および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1個またはそれ以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を有する、非置換、またはアリールについての上記置換基並びにオキソ(=O)、イミノ(=NR)(式中、RはC1−C7−アルキルまたは水素である)、およびチオキソ(=S)、好ましくはオキソ(=O)およびチオキソ(=S)から独立して選択される1個またはそれ以上、例えば3個以下の置換基により置換されている不飽和、部分飽和または飽和環系をもつ単もしくは二環状複素環部分であり、好ましくは非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルは、以下の部分から選択される:
から成る群から選択される1個またはそれ以上、特に1〜3個の部分により置換されている;
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルは、単もしくは二環状、さらに好ましくは単環状、C3−C16−、さらに好ましくはC3−C10−シクロアルキルであって、1個またはそれ以上の二重(例、シクロアルケニルで)および/または三重結合(例、シクロアルキニルで)を含み、二重および/または三重結合は完全不飽和環系の形成に必要とされる数より少数であり得、好ましくは、単もしくは二環状シクロアルキルは飽和状態であり、単もしくは二環状シクロアルキルは、非置換または、好ましくはアリールについての置換基として上記で挙げたものから独立して選択される1個またはそれ以上、例えば1〜3個の置換基により置換されている;
非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキルまたは−C1−C7−アルキルにおいて、単もしくは二環状アリールは、非置換、またはアリールについての置換基として上記で挙げたものから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基、例えば1〜3個の置換基により置換されており、アリールは、アルキル、好ましくはC1−C7−アルキルと、末端またはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば1−炭素のところで結合され、C1−C7−アルキルは、他の状況において非置換、または非置換または置換アルキルについて下記に示した形で、および/または上記の非置換または置換単もしくは二環状アリールにより置換されている;
非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキルまたは−C1−C7−アルキルにおいて、単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは上記の意味であり、非置換、または置換アリールについて上記で列挙したもの、並びにオキソ(=O)、イミノ(=NR)(式中、RはC1−C7−アルキルまたは水素であり得る)、およびチオキソ(=S)、好ましくはオキソ(=O)およびチオキソ(=S)から独立して選択される1個またはそれ以上、例えば3個以下の置換基により置換されており、ヘテロシクリルは、アルキル、好ましくはC1−C7−アルキルと、末端またはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば1−炭素のところで結合され、C1−C7−アルキルは、他の状況において非置換、または非置換または置換アルキルについて下記に示した形で、および/または上記の非置換または置換単もしくは二環状アリールにより置換されている;
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは−C1−C7−アルキルにおいて、単もしくは二環状シクロアルキルは、好ましくは前記の意味であり、非置換、または置換アリールについて上記で列挙したものから独立して選択される1個またはそれ以上、例えば3個以下の置換基により置換されており、シクロアルキルは、アルキル、好ましくはC1−C7−アルキルと、末端またはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば1−炭素のところで結合され、C1−C7−アルキルは、他の状況において非置換、または非置換または置換アルキルについて下記に示した形で、および/または上記の非置換または置換単もしくは二環状アリールにより置換されている;
アシルは、好ましくは非置換または置換単もしくは二環状アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは(非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルまたは非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−カルボニルまたは−スルホニル、または−特にN、SまたはOへ結合している場合−非置換または置換アルキルオキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−オキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−オキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−オキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−オキシカルボニルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキルおよび/または非置換または置換アルキル)−アミノカルボニルまたは−アミノスルホニルであるが、ただし、オキシカルボニル結合部分は、好ましくは分子の残りにおける窒素に結合しており、挙げられているR1およびR2以外の好ましいアシル部分は、C1−C7−アルカノイル、非置換または(モノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換)−フェニル−C1−C7−アルカノイル、C3−C8−シクロアルキル−カルボニルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル−カルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換(フェニル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−[フェニルまたはフェニル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、N−[C3−C8−シクロアルキルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル]アミノカルボニル、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、または(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルおよび/または、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル(=チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、3−(C1−C7−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、1H−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、(さらに好ましくは)イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリルから選択される単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、および(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、好ましいアシルR1またはR2としては、インドリル−C1−C7−アルカノイル、−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−カルボニル、キノリル−C1−C7−アルカノイルまたはフェニル−C1−C7−アルカノイルであり、ここでインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、キノリルおよびフェニルは、非置換、または式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H[式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換、または例えば置換アルキルについて定義された1個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、rおよびsは、各々互いに独立して、0または1であり、XおよびYは各々、存在するとすれば互いに独立して、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV−;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−;−O−CO−NV−;−NV−SO2−NV−(式中、Vは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にC1−C7−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキルである]で示される置換基により置換されており、そして所望により、置換アリールについて上記で挙げられている他の置換基から選択される1個またはそれ以上、例えば2個以下のさらなる置換基により置換されていてもよいものとし、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルおよび非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルは、それらがアシルの一部として挙げられている場合は常に、好ましくは前記の意味であり、非置換または置換アルキルは、好ましくは下記の意味である;
非置換または置換アルキルは、C1−C20−アルキル、さらに好ましくはC1−C7−アルキル、すなわち直鎖または分枝状(1回または適切な場合、それ以上)であって、非置換、または下記の非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、特にピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、3−(C1−C7−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、1H−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、キノリニルまたは特にインドリル(これらは各々、非置換または置換ヘテロシクリルについての上記記載と同様に非置換または、例えばハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルキル、シアノおよびC1−C7−アルカノイルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換されている)から;上記の非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々、非置換または置換シクロアルキルに関する下記の記載と同様に非置換または置換されている)から;または特にC2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルキル部分、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル部分、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、N−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルアミノまたは−アミノカルボニルオキシおよびN−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から選択される1個またはそれ以上、例えば3個以下の部分により置換されている;
ここで、置換アルキルの置換基または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルは、非置換、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、C1−C7−アルキニル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルおよび/またはフェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、好ましくは3個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が列挙されている場合、これらの列挙された置換基の1個またはそれ以上により置換されている;
非置換または置換アルケニルは、好ましくはC2−C20−アルケニル、さらに好ましくは1個または可能ならばそれ以上の二重結合をもつC2−C7−アルケニルであり、直鎖、または1回または適切な場合それ以上の回数の分枝状であって、非置換、または置換アルキルについての置換基として挙げられたものおよび非置換または置換単もしくは二環状アリールの各々前記されたものから選択される1個またはそれ以上、例えば3個以下の部分により置換されている;
非置換または置換アルキニルは、好ましくはC2−C20−アルキニル、さらに好ましくは1個または可能ならばそれ以上の三重結合をもつC2−C7−アルキニルであり、直鎖、または1回または適切な場合それ以上の回数の分枝状であって、非置換、または置換アルキルについての置換基として挙げられたものおよび非置換または置換単もしくは二環状アリールから選択される1個またはそれ以上、例えば3個以下の部分により置換されている;
エステル化ヒドロキシは、好ましくは前記アシルをもつアシルオキシであり、さらに好ましくはC1−C7−アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシである;
エーテル化ヒドロキシは、非置換または好ましくは置換C1−C7−アルキルオキシ(ここで、置換アルキルは、好ましくは前記の意味である)、非置換または置換単もしくは二環状アリールオキシ、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルオキシ、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルオキシ、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシまたは非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキルオキシであり、それぞれの場合における部分は、好ましくは前記の意味であり、さらに好ましくは非置換アルキルオキシ、特にC1−C7アルキルオキシである;そして
非置換または置換された形であり得るRbおよびRcにより形成される3〜7員窒素含有環は、完全飽和、部分不飽和または芳香族炭化水素環、好ましくは完全飽和炭化水素環であり、好ましくは非置換、または好ましくはアリールについての置換基として上記で列挙されたものから独立して選択される1個またはそれ以上、例えば1〜4個の置換基により置換され、特に非置換またはヒドロキシ、ハロ、例えばクロロ、C1−C7−アルキル、例えばメチル、シアノ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、例えばアセチル、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、およびC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシから選択される、4個以下の置換基、例えば1置換基により置換された4〜7員環であり、好ましくはピロリジンまたはピペリジン環は、C1−C7−アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルおよびシアノから選択される4個以下の部分により置換されているか、または好ましくは非置換であるRbおよびRcにより形成される、
請求項1〜3のいずれか1項記載の使用、請求項4にしたがって使用される式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩または請求項5または6のいずれか1項記載の式(I)の化合物またはその塩。 - レニン活性に依存的な病気、特に高血圧症処置用の医薬製剤の製造を目的とする、
R1が、フェニル、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルカルボニル、フェニルアセチル、ナフチルカルボニル、ナフチルアセチル、単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニルまたは−アセチル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルスルホニルであり、ここで単もしくは二環状ヘテロシクリルは、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、3−(C1−C7−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはさらに好ましくはイソキノリル、キノリルまたは特にインドリルまたは−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンであり、そして上記単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルまたはナフチルは各々、非置換であるか、または好ましくは、
(i)式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H[式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換、または例えば置換アルキルについて定義された1個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、rおよびsは、各々互いに独立して、0または1であり、XおよびYは各々、存在するとすれば互いに独立して、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV−;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−、−O−CO−NV−、−NV−SO2−NV−(式中、Vは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にC1−C7−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキル;例えばC1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えばアミノメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノもしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルである]で示される置換基から成る群、
(ii)C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に単−もしくは二環状ヘテロシクリルについて下記に示されている単もしくは二環状ヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−2,4−ジオン−1−、−3−または−5−イル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択されるもの、フェニル−もしくはナフチル−もしくは(単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ(ここで、単もしくは二環状ヘテロシクリルは下記の意味であり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される);テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−C1−C7−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−C1−C7−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ(ここで、フェニルは、好ましくは非置換または好ましくはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている)、単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルコキシ、(単もしくは二環状ヘテロシクリルまたはフェニルまたはナフチル)−オキシ、ナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、(N−)モノ−または(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ−(ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換または4個以下のC1−C7−アルキル置換基により置換され、アリール部分の2個の隣接環原子に結合されているC1−C7−アルキレン、スルフェニル、スルフィニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/または単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル
から好ましくは独立して選択される1個またはそれ以上、特に1〜3個の部分により置換されており、
(i)または(ii)項で単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルまたはナフチルR1の置換基または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル−単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは単もしくは二環状ヘテロシクリルについての記載と同じであり、さらに好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される−は、非置換、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、C1−C7−アルキニル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルおよび/またはフェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、好ましくは3個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が挙げられている場合、これらの列挙された置換基の1個またはそれ以上により置換されている;
R2が、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキルであり、R2の定義においてこれまで挙げられている各フェニルまたはナフチルが、非置換またはR1の定義における置換フェニルまたはナフチルについての記載と同様に置換されているか、または好ましくはC3−C8−シクロアルキルであるか、または非置換、またはC2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルカルボニルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、N−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルアミノまたは−アミノカルボニルオキシおよびN−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下、例えば1個または2個の置換基により置換されているC1−C7−アルキルであるか、またはC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルキル−C1−C7−アルキルであり、
R3が、式
Raは、C1−C7−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換)フェニル−C1−C7−アルカノイル、C3−C8−シクロアルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル−カルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−[フェニルまたはフェニル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、N−[C3−C8−シクロアルキルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニルから選択されるアシルであるか、または水素であり、
Rbは、C1−C7−アルキルまたは−それぞれの場合において非置換または置換されている−フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、C1−C7−アルキル、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、またはアシル、例えばRa項記載の意味と同じ、特にC1−C7−アルカノイル、非置換または(モノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換)フェニル−C1−C7−アルカノイル、C3−C8−シクロアルキル−カルボニルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル−カルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換)(フェニル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−[フェニルまたはフェニル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、N−[C3−C8−シクロアルキルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル]アミノカルボニル、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、または(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルおよび/または好ましくはピロリル、フラニル、チエニル(=チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、3−(C1−C7−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、1H−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、(さらに好ましくは)イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリルから選択される単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、および(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキルオキシカルボニルであるか、または非置換モノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換(フェニル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニルから選択され;
Rcは、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキルC1−C7−アルキルまたは好ましくはC3−C8−シクロアルキル、水素またはC1−C7−アルキルであり、
Rdは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、Rb項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルについて挙げられたものから独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、または−N(Rb)(Rc)であり、
Reは、C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり、そして
mは2である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5が各々、互いに独立して、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ、C1−C7−アルキルオキシおよび好ましくは水素から選択され、
そしてTがカルボニルまたは好ましくはメチレンである、
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の請求項1記載の使用。 - R1が、フェニル、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルカルボニル、フェニルアセチル、ナフチルカルボニル、ナフチルアセチル、単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニルまたは−アセチル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルスルホニルであり、ここで単もしくは二環状ヘテロシクリルは、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、3−(C1−C7−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはさらに好ましくはイソキノリル、キノリルまたは特にインドリルまたは−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシンであり、そして上記単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルまたはナフチルは各々、非置換であるか、または好ましくは、
(i)式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H(特にR1としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルにおいて)[式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換、または例えば置換アルキルについて定義された1個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、rおよびsは、各々互いに独立して、0または1であり、XおよびYは各々、存在するとすれば互いに独立して、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV−;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−、−O−CO−NV−、−NV−SO2−NV−(式中、Vは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にC1−C7−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキル;例えばC1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えばアミノメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノもしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルである]で示される置換基から成る群、
(ii)C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に単−もしくは二環状ヘテロシクリルについて下記に示されている単もしくは二環状ヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−2,4−ジオン−1−、−3−または−5−イル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択されるもの、フェニル−もしくはナフチル−もしくは(単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ(ここで、単もしくは二環状ヘテロシクリルは下記の意味であり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される);テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−C1−C7−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−C1−C7−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ(ここで、フェニルは、好ましくは非置換または好ましくはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている)、単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルコキシ、(単もしくは二環状ヘテロシクリルまたはフェニルまたはナフチル)−オキシ、ナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、(N−)モノ−または(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ−(ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換または4個以下のC1−C7−アルキル置換基により置換され、アリール部分の2個の隣接環原子に結合されているC1−C7−アルキレン、スルフェニル、スルフィニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/または単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル
から好ましくは独立して選択される1個またはそれ以上、特に1〜3個の部分により置換されており、
(i)または(ii)項で単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルまたはナフチルR1の置換基または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル−単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは単もしくは二環状ヘテロシクリルについての記載と同じであり、さらに好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される−は、非置換、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、C1−C7−アルキニル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルおよび/またはフェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、好ましくは3個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が挙げられている場合、これらの列挙された置換基の1個またはそれ以上により置換されている;
R2が、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキルであり、R2の定義においてこれまで挙げられている各フェニルまたはナフチルが、非置換またはR1の定義における置換フェニルまたはナフチルについての記載と同様に置換されているか、または好ましくはC3−C8−シクロアルキルであるか、または非置換、またはC2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルカルボニルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または1個またはそれ以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、N−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルアミノまたは−アミノカルボニルオキシおよびN−モノ−、N'−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N'−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下、例えば1個または2個の置換基により置換されているC1−C7−アルキルであるか、またはC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルキル−C1−C7−アルキルであり、
R3が、式
Raは、C1−C7−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換)フェニル−C1−C7−アルカノイル、C3−C8−シクロアルキルカルボニルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル−カルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−[フェニルまたはフェニル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、N−[C3−C8−シクロアルキルまたはC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル]−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−(フェニル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、N−(ヘテロシクリル)(C3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニルから選択されるアシルであるか、または水素であり;
Rbは、C1−C7−アルキルまたは−それぞれの場合において非置換または置換されている−フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルまたはナフチル−C1−C7−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、C1−C7−アルキル、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノまたはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、またはRa項記載の意味と同じアシル、または特に
(a)非置換または置換単もしくは二環状アリール−カルボニル(ここで、アリール部分は、好ましくは、非置換、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、例えばCl、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、例えばヘテロシクリル−CH2(ここで、各場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはNおよび/またはO原子を含む、好ましくは単環状5−または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである)によりモノ−またはジ−置換されている、フェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから選択される);
(b)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル(ここで、ヘテロシクリル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、O、NまたはSから選択される好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を有する、5〜11員環系、例えばピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル;インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルから選択され、前記ヘテロシクリル部分は、非置換または−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノ、さらに好ましくはフェニル、−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルによりモノ置換されている);
(c)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルカルボニル(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくは、非置換またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノによりモノ置換されたものであり得るC3、C4、C5、C6およびC7−シクロアルキルから選択される);
(d)非置換または置換アルキルカルボニル(ここで、アルキル部分は、好ましくは、分枝状または直鎖C1−C7−アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、メチル、エチルまたはn−プロピルから選択され、上記アルキル部分は、非置換または好ましくは、O−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニル、例えばCONHMe、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばCOOMe、およびシアノにより置換されている);
(e)非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルカルボニル、例えばアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−C(CH3)2−(ここで、特にアリールアルキルがアリール−CH2−またはアリール−CH2CH2−であるとき、アルキル部分は、O−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノまたは非置換または置換、好ましくは非置換フェニルによりモノ置換され得、アリール部分は、好ましくはフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから選択され、これらは非置換、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばCF3、ハロ、例えばClまたはF、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノによりモノ−、ジ−またはトリ−置換され得る);
(f)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルカルボニル、例えばヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2C(CH3)2−(ここで、ヘテロシクリル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、O、NまたはSから選択される好ましくは1、2または3個のヘテロ原子を有する、5〜11員環系、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル;4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルから選択され、前記ヘテロシクリル部分は、非置換または−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノによりモノ置換されている);
(g)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキルカルボニル、例えばシクロアルキル−CH2−、シクロアルキル−CH2CH2−またはシクロアルキル−CH2C(CH3)2−(ここで、アルキル部分は、シクロアルキル部分が結合している炭素における場合を含め、O−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノによりモノ置換され得、シクロアルキル部分は、好ましくはC3、C5およびC6−シクロアルキルから選択され、それらは非置換、またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、−NHCOEtまたは−NHCOCHCH3)2、カルボキシル、およびシアノにより置換されたものであり得る);
(h)非置換または置換アルキルオキシカルボニル(ここで、アルキル部分は、好ましくは分枝状または直鎖C1−C7−アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルから選択され、これらは、非置換、またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニル、例えばCONHMe、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばCOOMe、およびシアノによりモノ置換されたものであり得る);
(i)非置換または置換単もしくは二環状アリール−オキシカルボニル(ここで、アリール部分は、好ましくはフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから選択され、これらは、非置換、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、例えばCl、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、例えばヘテロシクリル−CH2(ここで、各場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはNおよび/またはO原子を含む、好ましくは単環状5−または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである)によりモノ−またはジ−置換されたものであり得る);
(j)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシカルボニル(ここで、ヘテロシクリル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、O、NまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する、5〜7員環系、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、前記ヘテロシクリル部分は、非置換または−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノによりモノ置換されている);
(k)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシカルボニル(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくは、非置換またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノによりモノ置換されたものであり得るC3、C4、C5、C6およびC7−シクロアルキルから選択される);
(l)非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−CH(CH2CH3)−(ここで、アリール部分は、好ましくはフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから選択され、これらは非置換、またはC1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばCF3、ハロ、例えばClまたはF、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノによりモノ−置換されたものであり得る);
(m)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2CH(CH3)−(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、O、NまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する、5〜7員環系、例えばピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、前記ヘテロシクリル部分は、非置換または−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、例えばCOMe、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノにより置換されたものであり得る);
(n)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−オキシカルボニル、例えばシクロアルキル−CH2−、シクロアルキル−CH2CH2−またはシクロアルキル−CH2CH(CH3)−、最も好ましくはシクロアルキル−CH2−(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくはC3およびC5−シクロアルキルから選択され、非置換またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、−NHCOEtまたは−NHCOCHCH3)2、カルボキシルおよびシアノにより置換されたものであり得る);
(o)N−モノ−またはN,N−ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキルおよび/または非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、ただし、
−非置換または置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分は、好ましくは分枝状または直鎖C1−C7−アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチルであり、これらは、非置換、またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニル、例えばCONHMe、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばCOOMe、およびシアノにより置換されている;
−非置換または置換アリールアミノカルボニルのアリール部分は、好ましくはフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルから選択され、これらは非置換、またはC1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、例えばCl、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニルまたはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノによりモノ−置換されている;
−非置換または置換シクロアルキルアミノカルボニルのシクロアルキル部分は、好ましくは非置換、またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノにより置換されたものであり得るC3またはC6−シクロアルキルである;
−非置換または置換アリールアルキルアミノカルボニルのアリールアルキル部分は、好ましくはアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、またはアリール−CH(CH2CH3)−であり、アルキル部分は、特にアリールアルキルがアリール−CH2−であるとき、O−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノまたは非置換または置換、好ましくは非置換フェニルによりモノ置換され得、そしてアリール部分は、好ましくはフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチルであり、これらは非置換、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、例えばOMe、ハロ−C1−C7−アルキル、例えばCF3、ハロ、例えばClまたはF、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル、例えばO−C3H6OCH3、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、カルボキシル、およびシアノによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている;
−非置換または置換ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルのヘテロシクリルアルキル部分は、好ましくはヘテロシクリル−CH2−またはヘテロシクリル−CH2CH2−であり、ヘテロシクリル部分は、好ましくは芳香族または飽和環であり得、O、NまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5〜7員環系、例えばピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルから選択され、これらは、非置換または−C1−C7−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、例えばCOMe、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシルおよびシアノによりモノ置換されたものであり得る;
−非置換または置換シクロアルキルアルキルアミノカルボニルのシクロアルキルアルキル部分は、好ましくはシクロアルキル−CH2−であり、シクロアルキル部分は、好ましくはC6−シクロアルキルから選択され、それらは非置換、またはO−C1−C4−アルキル、例えばOMe、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、−NHCOEtまたは−NHCOCHCH3)2、カルボキシル、およびシアノによりモノ置換されたものであり得るものとし、
Rbがアシルであるとき、Rcは前記の意味であり、好ましくは、Rcは、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキル、非置換または置換C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、または好ましくは水素、非置換または置換C3−C8−シクロアルキルまたは非置換または置換C1−C7−アルキル、最も好ましくはシクロプロピルまたはメチルである。特に、Rbが(h)〜(n)項記載のアシルであるとき、Rcは、好ましくは水素、非置換または置換C3−C8−シクロアルキルまたは非置換または置換C3−C8−シクロアルキルC1−C7−アルキルまたは非置換または置換C1−C7−アルキル、最も好ましくはシクロプロピルまたはメチルまたはエチルであり、特にRbが(o)項記載のアシルであるとき、Rcは、好ましくは非置換または置換C3−C8−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルであるか、
またはRbは、非置換モノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換(フェニル−またはフェニル−C1−C7−アルキル)−スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニルから選択され、
Rcは、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキル、非置換または置換C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、または好ましくは水素、非置換または置換C3−C8−シクロアルキルまたは非置換または置換C1−C7−アルキルであり、
Rdは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、Rb項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルキルについて挙げられたものから独立して選択される1個またはそれ以上、特に3個以下の置換基である)であるか、または−N(Rb)(Rc)であり;
Reは、C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり、そして
mは2である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5が各々、互いに独立して、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ、C1−C7−アルキルオキシおよび好ましくは水素から選択され、
そしてTがカルボニルまたは好ましくはメチレンである、
請求項5記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - R1が、フェニル−、インドリル−、キノリル−または2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル−C1−C7−アルカノイル(好ましくは−カルボニルまたは−アセチル)であって、ここでフェニル、インドリル、キノリルまたは2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルは、ハロ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキレン−O−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルにより置換され、そしてさらに1個またはそれ以上のC1−C7−アルキル(特にメチル)および/またはC1−C7−アルキルオキシ部分により置換され得、
R2が、C3−C8−シクロアルキルまたは好ましくはC1−C7−アルキルであり、
R3が、式
Raは、水素またはN−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、(非置換またはハロ置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルC3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリルおよび/またはC3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニルであり;
RbおよびRcは各々、互いに独立して、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキル、非置換または置換アリール、例えばフェニル、ナフチル、ナフチル−C1−C7−アルキル、またはアシル、例えばC3−C8−シクロアルキルカルボニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C7−アルキルカルボニル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルキルオキシ−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換フェニル−またはナフチル−C1−C7−アルカノイル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルキルスルホニルまたは(非置換または[C1−C7−アルキル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、C1−C7−アルキルオキシ−、シアノ−、C1−C7−アルカノイル−および/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−C1−C7−アルキルスルホニルから選択され、特にアシルは、(a)〜(o)から選択され:
(a)非置換または置換単もしくは二環状アリール−カルボニル(ここで、アリール部分は、好ましくは、非置換、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−CH2、−O−C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキルおよび/またはハロによりモノまたはジ置換されているフェニル、インダニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルから選択され、各場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはNおよび/またはO原子を含む、好ましくは単環状5−または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである);
(b)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル(ここで、ヘテロシクリル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Oおよび/またはNから選択される好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する、5〜11員環系、例えばピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オニル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルから選択され、ヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはフェニル、−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルによりモノ置換されている);
(c)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルカルボニル(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくは、非置換またはO−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシによりモノ置換されたものであり得るC3、C4、C5、C6およびC7−シクロアルキルから選択される);
(d)非置換または置換アルキルカルボニル(ここで、アルキル部分は、好ましくは、分枝状または直鎖C1−C7−アルキル、例えばイソブチル、イソペンチルおよび2,2−ジメチル−プロピル、メチル、エチルまたはn−プロピルから選択され、アルキル部分は、O−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル、C1−C7−アルカノイルアミノ、非置換またはジ−置換フェニルオキシ、アミノカルボニル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニルおよびC1−C7−アルキルオキシカルボニルによりモノ置換されている);
(e)非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルカルボニル、例えばアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−C(CH3)2−(ここで、特にアリールアルキルがアリール−CH2−またはアリール−CH2CH2−であるとき、アルキル部分は、非置換フェニル、C1−C7−アルカノイルアミノ、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシルによりモノ置換され得、アリール部分は、好ましくはフェニルまたはナフチルから選択され、これらは非置換、または−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、置換フェニル、C1−C7−アルカノイルアミノおよび/またはハロにより置換され得る);
(f)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルカルボニル、例えばヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2C(CH3)2−(ここで、ヘテロシクリル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Oおよび/またはNから選択される好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する、5〜11員環系、特にピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニルまたはベンゾオキサゾリルから選択され、ヘテロシクリル部分は、非置換、または非置換フェニル、−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルカノイルによりモノ置換されている);
(g)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキルカルボニル、例えばシクロアルキル−CH2−(ここで、アルキル部分は、シクロアルキル部分が結合している炭素における場合を含め、−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシルによりモノ置換され得、シクロアルキル部分は、好ましくはC3、C5およびC6−シクロアルキルから選択され、これらは非置換、またはアミノ、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシによりモノ置換されたものであり得る);
(h)非置換または置換アルキルオキシカルボニル(ここで、アルキル部分は、好ましくは分枝状または直鎖C1−C7−アルキル、例えばイソブチル、イソペンチルおよび2,2−ジメチル−プロピル、メチルまたはエチルから選択され、これらは、−O−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノおよびN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノカルボニルによりモノ置換されたものであり得る);
(i)非置換または置換単もしくは二環状アリール−オキシカルボニル(ここで、アリール部分は、好ましくはフェニルまたはナフチルから選択され、これらは、非置換、ヘテロシクリルまたは−O−C1−C7−アルキルによりモノ置換され得、ヘテロシクリル部分は、Nおよび/またはO原子を含む単環状5−または6員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである);
(j)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシカルボニル(ここで、ヘテロシクリル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Oおよび/またはNから選択される1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員環系、特にテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、ヘテロシクリル部分は非置換である);
(k)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシカルボニル(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくは非置換であるC6−シクロアルキルから選択される);
(l)非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−CH(CH2CH3)−(ここで、アリール部分は、好ましくは非置換であるフェニルから選択される);
(m)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、例えばヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2CH(CH3)−(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくは飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Oおよび/またはNから選択される1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員環系、例えばピリジル、ピペリジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは1,3−ジオキサンから選択され、これらは、非置換または−C1−C7−アルキルまたはC1−C7−アルカノイルによりモノ置換されたものであり得る);
(n)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−オキシカルボニル、例えばシクロアルキル−CH2−(ここで、シクロアルキル部分は、好ましくはC3およびC5−シクロアルキルから選択され、非置換またはC1−C7−アルカノイルアミノにより置換されたものであり得る);
(o)N−モノ−またはN,N−ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7−アルキルおよび/または非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、ただし、
−非置換または置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分は、好ましくは分枝状または直鎖C1−C7−アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、メチルまたはエチルであり、非置換である;
−非置換または置換アリールアミノカルボニルのアリール部分は、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、非置換である;
−非置換または置換シクロアルキルアミノカルボニルのシクロアルキル部分は、好ましくは非置換であるC3またはC6−シクロアルキルである;
−非置換または置換アリールアルキルアミノカルボニルのアリールアルキル部分は、好ましくはアリール−CH2−、アリール−CH2CH2−またはアリール−CH(CH2CH3)−であり、アルキル部分は、特にアリールアルキルがアリール−CH2−であるとき、非置換フェニルによりモノ置換され得、そしてアリール部分は、好ましくはフェニルであり、非置換である;
−非置換または置換ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルのヘテロシクリルアルキル部分は、好ましくはヘテロシクリル−CH2−であり、ヘテロシクリル部分は、好ましくは芳香族または飽和環であり得、Oおよび/またはNから選択される1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員環系、例えばフラニルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、非置換である;
−非置換または置換シクロアルキルアルキルアミノカルボニルのシクロアルキルアルキル部分は、好ましくはシクロアルキル−CH2−であり、シクロアルキル部分は、好ましくは非置換のC6−シクロアルキルから選択される;
ただし、Rcが、水素、C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチルまたはナフチル−C1−C7−アルキルである場合、Rbはまたフェニル−C1−C7−アルキルであり得るものとし、
Rdは、非置換または[C1−C7−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−C1−C7−アルキル−、C1−C7−アルキルオキシ−、フェニル−C1−C7−アルコキシ−、ハロ−C1−C7−アルキルオキシ−、フェノキシ−、C1−C7−アルカノイルアミノ、シアノ−、C1−C7−アルカノイル−および/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]置換(フェニル−またはナフチル)−C1−C7−アルキルであり;
Reは水素であり、そして
mは2である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
R4およびR5が各々水素であり、そして
Tがカルボニルまたは好ましくはメチレンである、
請求項5記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - 化合物:
N−((3S*,4S*)−4−{[(3−アセチルアミノ−3−メチル−ブチリル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({[2−(1−アセチルアミノ−シクロペンチル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(3,3−ジメチル−ブチリル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({[2−(1−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(3−メチル−3−ピロ−ル−1−イル−ブチリル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(1−イソブチリルアミノ−シクロペンチル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(4−メチル−ペンタノイル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[(3−シクロヘキシル−プロピオニル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[(3−シクロペンチル−プロピオニル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(3,3−ジフェニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({シクロプロピル−[2−(2,6−ジメチル−フェノキシ)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−3−フェニル−ブチリル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−3−アセチルアミノ−3−フェニル−プロピオニル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((R)−3−アセチルアミノ−3−フェニル−プロピオニル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((R)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(3−フラン−2−イル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(2−フラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−メトキシ−2−シクロヘキシル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロヘキサンカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
シクロヘプタンカルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S,4S)−4−{[(2−シクロペンチル−アセチル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[(2−シクロヘキシル−アセチル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(ベンゾイル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(3−ピロリジン−1−イル−ベンゾイル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(3'−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(3−クロロ−6−メトキシ−1−イル−ベンゾイル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
1H−インドール−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(2−ナフタレン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(2−フェノキシ−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−フェニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−((R)−2−フェニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((R)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(R)−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(シス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(トランス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−テトラヒドロ−フラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((R)−2−テトラヒドロ−フラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((R)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
クロマン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
2H−クロメン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(R)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S,4S)−4−{[(2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−アセチル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
5−シクロプロピル−イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
インダン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
5−オキソ−1−フェニル−ピロリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−シクロプロピル−N−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−スクシンアミド
N−シクロプロピル−N−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N'−メチル−スクシンアミド
N−シクロプロピル−N−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−スクシンアミド酸メチルエステル
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(2−ピペリジン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−メトキシ−2−シクロヘキシル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((R)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[(2−フラン−2−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−メトキシ−3−メチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−メトキシ−4−メチル−ペンタノイル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(ベンゾイルメチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[(2−シクロヘキシル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3S*,4S*)−4−({[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
インダン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−((3S,4S)−4−{[(シス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−((3S,4S)−4−{[(トランス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−N−[(3S,4S)−4−(フェニルアセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ベンズアミド
インダン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−{(3S,4S)−4−[((S)−2−シクロヘキシル−2−メトキシ−アセチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−{(3S,4S)−4−[((R)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−{(3S,4S)−4−[((S)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[((R)−2−シクロヘキシル−2−メトキシ−アセチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[(エチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[エチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロブチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロブチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−N−{(3S*,4S*)−4−[(イソプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−N−((3S*,4S*)−4−{[イソプロピル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロパンカルボニル−イソブチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロブタンカルボニル−イソブチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[イソブチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(イソブチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピルメチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S*,4S*)−4−{[シクロプロピルメチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸イソプロピル−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−アミド
1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸((3S,4S)−4−{[(2−シクロヘキシル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−イソプロピル−アミド
N−{(3S,4S)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[(2−シクロヘキシル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−N−((3S,4S)−4−{[メチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S,4S)−4−{[(3−アセチルアミノ−3−メチル−ブチリル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−エチル−N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−エチル−N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−エチル−N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
インダン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−N−{(3S,4S)−4−[(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
4−エチル−N−イソプロピル−N−{(3S,4S)−4−[((R)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−エチル−N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
(S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
(R)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
(S)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−シクロプロピル−N−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N'−メチル−スクシンアミド
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
イソオキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
(R)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(R)−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
(S)−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(シス−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
(S)−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
(R)−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−((3S,4S)−4−{[メチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
(S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−メトキシ−2−フェニル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
(S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミド
N−((3S,4S)−4−{[(3−アセチルアミノ−3−メチル−ブチリル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−[(3S,4S)−4−({メチル−[2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({シクロプロピル−[2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−シクロヘキシル−2−メトキシ−アセチル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−シクロヘキシル−2−メトキシ−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[(シス−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((R)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−({[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−アセチル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−(シス−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[((S)−2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[(2−フラン−2−イル−アセチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
インダン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−{(3S,4S)−4−[(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−{(3S,4S)−4−[(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
(S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−カルボン酸[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−((3S,4S)−4−{[メチル−((R)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド
N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−N−((3S,4S)−4−{[メチル−((S)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((R)−2−テトラヒドロ−フラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−((3S,4S)−4−{[シクロプロピル−((S)−2−テトラヒドロ−フラン−2−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−イソプロピル−N−((3S,4S)−4−{[(シス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−イソプロピル−N−((3S,4S)−4−{[(トランス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−イソプロピル−N−((3S,4S)−4−{[(シス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
N−イソプロピル−N−((3S,4S)−4−{[(トランス−4−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンズアミド
1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸イソプロピル−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−アミド
N−シクロプロピル−N−{(3S,4S)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ピリジン−4−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸1−メチル−ピペリジン−4−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸1−メチル−シクロプロピルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸2−アセチルアミノ−2−メチル−プロピルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸フェニルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸2−メチル−2−メチルカルバモイル−プロピルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸1−アセチルアミノ−シクロペンチルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ナフタレン−1−イルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸4−メトキシフェニルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸シクロヘキシルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ナフタレン−2−イルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸5−メチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸3−モルホリン−4−イル−フェニルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(R)−1−フェニル−プロピルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(R)−1−フェニル−エチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸フェニルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸2−メトキシフェニルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸3−メトキシ−3−メチル−ブチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸3−メトキシ−3−メチル−ブチルエステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル) エステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸3−メトキシ−3−メチル−ブチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸3−メトキシ−3−メチル−ブチルエステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸4−メトキシフェニルエステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸4−メトキシフェニルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチルエステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸5−メチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル
[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸4−メトキシフェニルエステル
[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチルエステル
[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル
[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸5−メチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメチルエステル
[(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−カルバミン酸3−メトキシ−3−メチル−ブチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
ベンジル−メチル−カルバミン酸(3S*,4S*)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
ジイソブチル−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
ベンジル−シクロプロピル−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
イソブチル−メチル−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロヘキシルメチル−メチル−カルバミン酸(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
ベンジル−シクロプロピル−カルバミン酸(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルメチル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({[4−エチル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
((R)−1−フェニル−プロピル)−カルバミン酸(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチルエステル
N−[(3S*,4S*)−4−(1−シクロプロピル−3−フラン−2−イルメチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−(1−シクロプロピル−3−フラン−2−イルメチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−(4−メトキシベンジル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−(4−クロロベンジル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−(4−フルオロベンジル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−シクロヘキシルメチル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ウレイドメチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(1−シクロプロピル−3−フェネチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(1−シクロプロピル−3,3−ジフェニル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(1−シクロプロピル−3,3−ジイソプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−ベンジル−1−シクロプロピル−3−メチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−ベンジル−1−シクロプロピル−3−エチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−(3−ベンジル−1−シクロプロピル−3−エチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−ベンジル−1,3−ジシクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(1−シクロプロピル−3−フェニル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−ベンズヒドリル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−(3−ベンジル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(1,3−ジシクロプロピル−3−フェニル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(3−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−(1−シクロプロピル−3−ナフタレン−1−イル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−(1−シクロプロピル−3−ナフタレン−2−イル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[1−シクロプロピル−3−((R)−1−フェニル−プロピル)−ウレイドメチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S,4S)−4−(1−シクロプロピル−3−イソブチル−3−メチル−ウレイドメチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[1−シクロプロピル−3−((S)−1−フェニル−プロピル)−ウレイドメチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
(R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸シクロプロピル−[(3S,4S)−4−({イソプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド
4−エチル−3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−イソプロピル−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−3−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(4−メトキシ−ブチル)−ベンズアミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−ジフルオロメチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
8−(3−メトキシ−プロポキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−イソプロピル−アミド
N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−2−メチル−ベンズアミド
2−クロロ−N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
3−クロロ−N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−クロロ−N−{(3S*,4S*)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
N−イソプロピル−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−3−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−トリフルオロメトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−4−エチル−N−イソプロピル−3−(3−トリフルオロメトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
N−{(3S,4S)−4−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−N−イソプロピル−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
3−(2−エトキシ−エトキシ)−N−イソプロピル−4−メトキシ−N−{(3S,4S)−4−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−3−イルメチル}−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
N−[(3S*,4S*)−4−({シクロプロピル−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−3−イルメチル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
から成る群から選択される、請求項5記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 温血動物の診断的または治療的処置で使用される、請求項5〜7または11〜14のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
- レニン活性に依存的な病気、特に高血圧症の処置における請求項16記載の使用についての請求項5〜7または11〜14のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
- レニン活性に依存的な病気、特に高血圧症の処置を目的とする医薬組成物の製造に関する請求項5〜7または11〜14のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- レニン活性に依存的な病気、特に高血圧症の処置についての請求項5〜7または11〜14のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1〜4、8〜10または好ましくは5〜7または11〜14のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および少なくとも1種の医薬上許容される担体物質を含む、医薬製剤。
- レニン活性に依存的な病気の処置方法であって、処置を必要とする温血動物、特にヒトに請求項1〜14または15または16または18のいずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の医薬有効量を投与することを含む方法。
- 請求項4(のいずれか1項)記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
(A)式(I)[式中、R3は、式(a)
で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは式(I)の化合物について記載した意味を有する]で示される化合物を合成するため、式(II)
で示される化合物を、式(III)
の対応するヒドロキシ化合物に還元し、次いで、これを式(I)[ただし、式(a)で示される部分におけるRaは水素である]の対応する化合物に脱保護するかまたはさらに
(i)式(IV)
Ra *−X (IV)
(式中、Ra *は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたはアシルであり、Xは脱離基である)
の化合物と反応させるか、または
(ii)N−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7アルキルまたは非置換または置換アルキル)−アミノカルボニルである部分Raを導入するため、式(IV*)
(Ra)**−N=C=O (IV*)
(式中、Ra **は、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−C1−C7アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−C1−C7アルキルまたは非置換または置換アルキルである)
で示されるイソシアナート化合物または式(Ra)** 2−N−C(=O)−Clで示されるクロロカルバメートと反応させ、
保護基の存在を必要とするさらなる変換が所望されない場合、反応(i)または(ii)の後、保護基(複数も可)があればそれを除去して式(I)の対応する化合物を得るか、または
(B)式(I)[式中、R3は、式(b)
で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは、式(I)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(V)
で示されるアルデヒド化合物を、還元的アミノ化条件下、式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
(式中、RbおよびRcは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示される化合物と反応させ、保護基を要求するさらなる変換が意図されない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
(C)式(I)[式中、R3は、式(f)
式(IIB)
で示される酸またはその反応性誘導体と、式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
(式中、RbおよびRcは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示されるアミンを縮合し、保護基を要求するさらなる変換が意図されない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
(D)式(I)[式中、R3は、式(g)
で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは、式(I)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(IIB)
で示される酸、またはその反応性誘導体を、式(VII)
Rf−X (VII)
(式中、Rfは式(I)の化合物の場合と同じ意味を有し、Xはヒドロキシまたは脱離基である)で示されるアルコールまたはアルコール誘導体と反応させ、次いで、保護基を必要とするさらなる変換を考えていない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
(E)式(I)[式中、R3は、式(I)の化合物について記載した式(d)または(e)で示される部分であり、R1、R2、R4、R5およびTは、式(I)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(IIA)
で示される化合物を、
(i)式(I)(式中、R3は式(d)で示される部分である)で示される化合物を合成する場合には、式(VI)
Rb−NH−Rc (VI)
(式中、RbおよびRcは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示される化合物と反応させるか、または
(ii)式(I)(式中、R3は式(e)で示される部分である)で示される化合物を合成する場合には、式(VII)
Rf−X (VII)
(式中、Rfは、式(I)で示される化合物の場合と同じ意味であり、Xはヒドロキシまたは脱離基である)
で示される化合物と反応させ、
そして所望ならば、上記工程(A)、(B)、(C)、(D)または(E)のいずれか一つまたはそれ以上の工程に続いて、式(I)の得られる化合物またはその保護形態を式(I)で示される異なる化合物に変換、式(I)の得られる化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換、式(I)の得られる遊離化合物をその塩に変換、および/または式(I)で示される化合物の異性体の得られる混合物を個々の異性体に分離してもよく、
出発物質[特に式(II)〜(VIII)で示されるもの]のいずれかでは、上記の特定保護基に加えて、さらなる保護基も存在し得、保護基を適切な段階で除去することにより、式(I)の対応する化合物またはその塩を得る
工程を含む方法。
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