BRPI0609671A2 - derivados de pirrolidina 3,4-substituìda para o tratamento da hipertensão - Google Patents

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BRPI0609671A2
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methoxy
methyl
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BRPI0609671-9A
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Claus Ehrhardt
Osamu Irie
Juergen Klaus Maibaum
Nils Ostermann
Holger Sellner
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
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Novartis Ag
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DERIVADOS DE PIRROLIDINA 3,4-SUBSTITUìDA PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSãO. A presente invenção refere-se ao uso de compostos de pirrolidina (3,4-di-, 3,3,4-tri, 3,4,4-tri- ou 3,3,4,4-tetra-)substituída para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto daquela classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; compostos que são parte de uma subclasse destes compostos de pirrolidina substituida para uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal de sanguequente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; novos compostos que são parte de uma subclasse destes compostos de pirrolidina substituida; formulações farmacêuticas compreendendo os referidos compostos de pirrolidina substituida, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar os referidos compostos de pirrolidina substituida, um método para a fabricação especialmente dos referidos novos compostos de pirrolidina substituida, bem como novos intermediários, materiais de partida e/ou etapas parciais para sua síntese. Os compostos de pirrolidina substituida são da fórmula I, em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^ e T são definidos como na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRROLIDINA 3,4-SUBSTITUÍDA PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO".
A invenção refere-se ao uso de compostos de pirrolidina (3,4-di-,3,3,4,- tri, 3,4,4-tri- ou 3,3,4,4-tetra-)substituída para a preparação de umaformulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende daatividade de renina; o uso de um composto daquela classe no tratamento deuma doença que depende da atividade de renina; compostos que são partede uma subclasse destes compostos de pirrolidina substituída para uso notratamento diagnóstico e terapêutico de um animal de sangue-quente, espe-cialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende daatividade de renina; novos compostos que são parte de uma subclasse des-tes compostos de pirrolidina substituída; formulações farmacêuticas ou pro-dutos compreendendo os referidos compostos de pirrolidina substituída, e/ouum método de tratamento compreendendo administrar os referidos compos-tos de pirrolidina substituída, um método para a fabricação especialmentedos referidos novos compostos de pirrolidina substituída, bem como novosintermediários, materiais de partida e/ou etapas parciais para sua síntese.
Especialmente, a invenção refere-se ao uso de um composto deacordo com a fórmula I,
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como descrito nas reivindicações ou em que
R1é alquila não substituída ou substituída, arila mono-ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicícliça não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicícliça não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicícliça não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicícliça não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicícliça não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;R2 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;
R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas
<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c),(d), (e), (f) e (g) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectivaR3 ao resto da molécula em fórmula I,
Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;
Rb e Rc são independentemente selecionados das porções da-das sob Ra, com a condição de que preferivelmente não mais do que um deRb e Rc seja acila,
Rd é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, he-terociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou (preferivelmentese m for 0) acila, ou pode ter um destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc)se m é 1 ou preferivelmente 2;
Re é hidrogênio, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou(Especialmente) substituída ou preferivelmente não substituída C1-C7-alquila: e
Rf é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;
m é 0,1 ou 2;
cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado;
e T é metileno (-CH2-), metileno monossubstituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-), carbonil(-C(=0)-) ou tiocarbonil(-C(=S)-);ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
na preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de umadoença que depende da atividade de renina, especialmente hipertensão.
Os compostos da presente invenção exibe atividade inibidorasobre a enzima natural renina. Desse modo, compostos de fórmula I podemser empregados para o tratamento (este termo também incluindo profilaxia)de um ou mais distúrbios ou doenças selecionados de, inter alia, hiperten-são, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíacacongestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto,síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença dos rins crônica,fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tal como nefropatia,vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose se-guindo angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimentovascular anormal, hiperaldosteronismo, dano cognitivo, Alzheimers, demên-cia, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, especialmente até ondeestas doenças podem ser moduladas (mais especialmente beneficamenteinfluenciadas) por inibição de renina.
Listadas nas reivindicações e abaixo estão as definições de vá-rios termos usados para descrever os compostos da presente invenção bemcomo seus usos e síntese, materiais de partida e intermediários e os simila-res. Estas definições, ou substituindo uma, mais de uma ou todas as expres-soes gerais ou símbolos usados na presente descrição e desse modo pro-duzindo modalidades preferidas da invenção, preferivelmente aplicam-seaos termos como eles são usados em toda a especificação, a menos queeles são de outro modo limitados em casos específicos individualmente oucomo parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "CrC7-" define uma porção com até e inclu-indo no máximo 7, especialmente até é incluindo no máximo 4, átomos decarbono, a referida porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de ca-deia linear e ligada por meio de um carbono terminal ou um não-terminal.Inferior ou CrC7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila oupreferivelmente Ci-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila,sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo. Se não explicitamente ou implici-tamente estabelecido de outro modo, halo pode também significar mais doque um substituinte de halogênio em porções tal como alquila, alcanoila e ossimilares (por exemplo, em trifluorometila, trifluoroacetila).
Arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída preferi-velmente é uma arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, es-pecialmente fenila, indenila ou naftila, eé não substituído ou substituído poruma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em
um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H (especialmente em arila substituída ousubstituído aril-alquila como R1) onde C0-alquileno significa que uma ligaçãoestá presente em lugar de alquileno ligado, alquileno em cada caso pode serde cadeia linear ou ramificada e não substituído ou (com preferência inferior)substituído, por exemplo, por uma ou mais porções como definido para subs-tituído alquila, especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, d-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amina, mo-no- ou di-(C1-C7-alquila, CrC7-alcanoíla, fenil-CrC7-alcanoíla, naftil-Ci-C7-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-amina,carbóxi, d-C7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentementedo outro, é 0 ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dosoutros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V éhidrogênio ou alquila não substituída ou substituída como definida abaixo,especialmente CrC7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilaou halo-CrC7-alquila;, por exemplo, d-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilóxi-CrC7-aíquila, amina-CrC7-alquila, tal como aminometila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono- ou di- (CrC7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-CrC7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-amina-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-0-CO-NH-CrC7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-d-CT-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-CrC^alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7alcóxi, CrC7-alcanoilóxi, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil-ou naftil-CrC7-alcanoilóxi, fènil- ou naftil-CrC7-alquilaminocarbonilóxi, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, mono-ou di-(CrC7-alquil-, naftil-CrC7-alquil-, fenil-CrC-7-alquil- e/ou CrC7-alcóxi-CrC7-alquil-)amina, CrC7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ounaftil-Ci-C7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilaminocarbonilamino,carbóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-CrC7-alcoxicarbonila,CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, amina-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(Ci-C7-alquil)-amina-CrC7-alcoxicarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila e/oufenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, CrC7-alquilsulfonila, halo-d-C7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila,amina-CrC7-alquilsulfonila, N-mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina-Ci-C7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila, N-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminossulfonila;
De C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclilamono- ou bicíclica, especialmente como definido abaixo para heterociclilamono- ou bicíclica, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila,pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e tetraidrofuranila, fenil- ou naftil- ou(mono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquila ou Gi-C7-alquilóxi em que aheterociclila mono- ou bicíclica é como definido abaixo, preferivelmente sele-cionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila; talcomo benzila ou naftilmetila, tetraidrofuranil- ou tetraidropiranil-Ci-C7-alquiloxicarbonila, benzoil- ou naftoilamino-CrC7-alquila, (fenil- ou naftil- oumono- ou bicíclica heterociclil)-sulfonilamino-CrC7-alquila em que fenila ounaftila ou heterociclila mono- ou bicíclica é não substituída ou substituída,preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de GrC7-alquila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que feni-la é preferivelmente não substituída ou substituída, preferivelmente por CrC7-alcóxi e/ou halo, heterociclila mono- ou bicíclica-CrC7-alcóxi( (mono- oubicíclica heterociclila ou fenila ou naftil)-óxi, naftil-Ci-Cy-alquilóxi, benzoíla ounaftoíla ou mono- ou bicíclica heterociclilcárbonil)-óxi, (fenila ou naftila oumono- ou bicíclica heterociclil)- aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou mono-ou bicíclica heterociclil)-tio, (benzoíla ou naftoíla ou mono- ou bicíclica hete-rociclil)-tio, nitro, amina, di-((naftila ou fenila ou mono- ou bicíclica heteroci-clil)-GrC7-alquil)-amina, (benzoíla ou naftoíla ou mono- ou bicíclica heterocí-clil)-amina, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-sulfonilaminoem que fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivelmente poruma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ounaftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquilsulfonilamino, (fenila ounaftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-aminocarbonilaminó, (fenila oünafti-Ia ou mono- ou bicíclica heterociclil)-oxicarbonilamino, (fenila ou naftila oumono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-CrC7-alquÍlcarbonila,CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbonila, amina-CrC7-alquilcarbonila, (N-) mono-ou (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amina-CrC7-alquilcarbonila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, (fenila ou naftila ou mono-ou bicíclica heterociclil)-oxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono-ou bicíclica)-CrC7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amina-CrC7-aicoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou mono- oubicíclica heterociclil)-aminocarbonila, ciano, d-Cy-alquileno que é não subs-tituído ou substituído por até quatro CrC7-alquila substituintes e ligado adois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-sulfinila emque fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivelmente por umaou mais, especialmente uma a três, porções de C1 -C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica hetero-ciclil)-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída prefe-rivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-, naftila,heterociclila mono- ou bicíclica, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila e/ouheterociclila mono- ou bicíclica-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila;
onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica(cuja heterociclila mono- ou bicíclica é preferivelmente como definido paraheterociclila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente é selecionada de pirro-lila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila) mencionada comosubstituinte de ou como parte de um substituinte de arila substituída é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três, porçõesindependentemente selecionadas do grupo consistindo em Ci-Cyalquila, d-C7-alquenila, CrC7-alquinila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, ha-lo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, fenilóxi,naftilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, d-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-CrC7-alcanoil)-amina, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxica-bonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla,N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naf-til-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(d-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidossão mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados. Hete-rociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída é uma porção hete-rocíclica mono- ou bicíclica comum sistema de anel insaturado, parcialmen-te saturado ou saturado com preferivelmente 3 a 22 (Mais preferivelmente 3a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, hete-roátomos independentemente selecionados de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH-substituído), oxigênio esúlfur (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não substituídoou substituído por uma ou mais, por exemplo, até três, substituintes preferi-velmente independentemente selecionados dos substituintes mencionadosacima para arila e de oxo (=0) e tioxo (=S). Preferivelmente, heterociclilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída é selecionada das seguin-tes porções:<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
onde em cada caso onde an NH está presente a ligação com o asteriscoconectando a porção heterociclila respectiva ao resto da molécula o H podeser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por umsubstituinte (desse modo formando imino substituído), e um ou mais substi-tuintes podem estar presente exatamente como descrito.
A cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída épreferivelmente mono- ou bicíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-Cie, mais preferivelmente C3-Cio-cicloalquila( que pode incluir uma ou maisligações duplas (por exemplo, em cicloalquenila) e/ou triplas (por exemplo,em cicloalquinila) com com menos ligações duplas e/ou triplas do que reque-rido para formar um sistema de anel (por exemplo, arila) totalmente insatu-rado. Preferivelmente, a cicloalquila mono- ou bicíclica é saturada. Â cicloal-quila mono- ou bicíclica é substituída ou não substituída por um ou mais, porexemplo, um a três substituintes preferivelmente independentemente sele-cionados daqueles mencionados acima as substituintes para arila.
Em aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituídaou -d-GT-alquila, arila mono- ou bicíclica (que é preferivelmente substituídaou não substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, uma a trêssubstituintes independentemente selecionados daqueles mencionados aci-ma como substituintes para arila) é preferivelmente como descrito acima pa-ra arila e é ligada à alquila, preferivelmente CrC7-alquila, ou terminalmenteou em qualquer outro carbono na cadeia alquila, por exemplo, no carbono 1;onde a CrC7-alquila é de outro modo substituída ou não substituída comodescrito abaixo para alquila não substituída ou substituída e/ou com arilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída como acima descrito.
Em heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída ou -C-i-C7-alquila, heterociclila mono- ou bicíclica é preferivelmen-te como descrito acima e é substituída ou não substituída por lima ou mais,por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados daque-les mencionados acima para arila substituída, e a heterociclila é ligada à al-quila, preferivelmente Ci-C7-alquila, ou terminalmente ou em qualquer outrocarbono na cadeia alquila, por exemplo, no carbono 1; onde a Ci-C7-alquiÍaé de outro modo substituída ou não substituída como descrito abaixo paraalquila não substituída ou substituída e/ou com arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída como acima descrito.
Em cicloalquil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou subs-tituída ou -CrC7-alquila, cicloalquila mono- ou bicíclica é preferivelmentecomo descrito acima e é não substituído ou substituído por uma ou mais, porexemplo, até três, substituintes independentemente selecionados daquelesmencionados acima para arila substituída, e cicloalquila é ligada à alquila,preferivelmente CrC7-alquila, ou terminalmente ou em qualquer outro car-bono na cadeia alquila, por exemplo, no carbono 1; onde a CrC7-alquila éde outro modo substituída ou não substituída como descrito abaixo para al-quila não substituída ou substituída e/ou com arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída como acima descrito.
Acila é preferivelmente aril-carbonila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída ou -sulfonila, heterociclilcarbonila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída ou -sulfonila, cicloalquilcarbonila mono- oubicíclica não substituída ou substituída ou -sulfonila, formila ou (alquila subs-tituída ou não substituída, aril-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, heterociclil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída ou cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída-Ci-C7-alquil)-carbonila ou -sulfonila, ou (especialmente se ligada a N, Sou O) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, aril-oxicarbonila mo-no- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterocicliloxicarbonila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquiloxicarbonila mono- oubicíclica não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-oxicarbonila mono- ou bi-cíclica não substituída ou substituída, heterociclil-CrC7-oxicarbonila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-CrC7-oxicarbonila mo-no- ou bicíclica não substituída ou substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arilasubstituída ou não substituída mono- ou bicíclica aril, heterociclila mono- oubicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, aril-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, heterociclil-d-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, cicloalquil-CrC^alquila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída e/ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila ou-aminossulfonila, com a condição de que porções de ligação de oxicarbonilasejam preferivelmente ligadas a um nitrogênio no resto da molécula. Exem-pios das referidas porções de acila exceto R1 e/ou R2 (por exemplo, Ra, Rt>5Rc e/ou Rd) são CrC7-alcanoíla, (tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, não substituído (ou mono-, di- ou tri-(halo, CrC7-alcóxi, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi, Ci-Cy-alquilóxi-CrCy-alquila e/ou Ci-C7-alquil)-substituído)-fenil-CrC7-alcanoíla (por exemplo, acorrespondente não substituída ou substituída benzofla ou fenilacetila) talcomo benzoíla ou fenilacetila, Ca-Cs-cicloalquil-carbonila ou Ca-C^cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonila, tal como ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclo-exilacetila ou cicloexilcarbonila, (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-carbonilaou (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-Ci-C7-alquil-carbonjla, tal como te-traidrofuranil-carbonila, tetraidropiranilcarboniía, tetraidrofuranílacetila ou te-traidropiranilacetila, não substituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou C1-C7-alquil)-substituída) (fenil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfonila, tal como fenilsulfo-nil(= benzenossulfonila) ou fenilmetanossulfonila, CrC7-alquilsulfonila, talcomo metilsulfonil(= metanossulfonila), ((N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-[fenila ou fenil-CrC7-alquila (por exemplo, benzil)]-aminocarbonila, N-[C3-C8-cicloalquila (por exemplo, cicloexil-), Cá-Cs-cicloalquil-Ci-C7-alquil]aminocarbonila, CrC7-alquilaminocarbonila ou (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila e/ou heterociclila mono- ou bicí-clica selecionada preferivelmente de pirrolila, furanila, tienila(= tiofenila), tia-zolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidi-nila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, 1H-indazanila, benzofuranila, ben-zotiofenila, (mais preferivelmente) isoquinolinila, quinolinila e indolil)-oxicarbonila, por exemplo, Gi-C7-alcoxicarbonila, tal como terc-butiloxicarbonila, isobutiloxicarbonila ou fenil-CrC7-alquiloxicarbonila. Gomoacila R1 ou R2, indolil-Ci-C7-alcanoíla, por exemplo, indolilcarbonila, quinolil-Ci-C7-alcanoíla, por exemplo, quinolinilcarbonila, ou fenil-Ci-C7-alcanoíla,por exemplo, fenilacetila, em que indolila, quinolila e fenila são não substituí-das ou substituídas por um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(GrC7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa queuma ligação está presente em lugar de alquileno ligado, alquileno em cadacaso pode ser de cadeia linear ou ramificada e não substituído ou (com pre-ferência inferior) substituído, por exemplo, por uma ou mais porções comodefinido para substituído alquila, especialmente por halo, especialmente flú-or, hidróxi, d-Cy-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, CrC7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naf-toilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, CrC7-alcanoíla, fenila, naftila, fe-nil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-amina, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente do outro, é 0ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio ou alquilanão substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente Ci-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila ou halo-CrC7-alquila;e opcionalmente um ou mais, por exemplo, até dois, mais substituintes sele-cionados dos outros substituintes mencionados para arila substituída. Arilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bi-cíclica não substituída ou substituída e cicloalquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída são preferivelmente como definido acima ondequer que elas sejam mencionadas como parte de acila, alquila não substituí-da ou substituída é preferivelmente como definido abaixo.
Alquila substituída ou não substituída é preferivelmente C1-C20-alquila, mais preferivelmente C-i-C7-alquila, que é de cadeia linear ou ramifi-cada (uma ou, onde apropriado, mais vezes), que é não substituída ou subs-tituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de he-terociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída como descritoabaixo, especialmente pirrolila, furanila, tienila(= tiofenila), tiazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidini-Ia, morfoiino, tipmorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofu-ran-onila, tetraidro-piranila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila,(mais preferivelmente) isoquinolinila, quinolinila ou especialmente indolila,cada das quais é não substituída ou substituída como descrito acima paraheterociclila não substituída ou substituída, por exemplo, por um a três subs-tituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, tal como cloro,CrC7-alquila, tal como metila, ciano e CrC7-alcanoíla, tal como acetila; decicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída como acimadescrito, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclópentila ou cicloexila ca-da das quais é substituída ou não substituída como descrito abaixo para ci-cloalquila substituída ou não substituída; óu especialmente do grupo consis-tindo em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, halo-d-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, d-C^alcóxi-CrC?-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, (CrC7-alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-CrCy-alquiltio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-Ci-C7-alquiltio, CrC7-alcóxi-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, nitro, amina, mo-no- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila,hidróxi-Ci-C7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amina, C1-C7-alcanoilamino****, benzoil- ou naftoilamino**-**, Ci-C7-alquilsulfonilamino,fenil-ou naftilsulfonilamino), fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil-ounaftil-Ci-C7-alquilcarbonilamino, carboxila, Ci-C7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-d-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenil(-S-OH), sulfonil(-S(=0)-OH), CrC7-alquilsulfinila (CrC7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila, fenil- ou naftil-d-C7-alquilsulfinila, sulfonilà, Ci-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N.N-di-ÍCrd-alquila,fenil-, naftila, fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N.N.N^trKCi-C^alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila,Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonilaminoou -aminocarbonilóxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC^alquila e/ou C1-C7-alcóxi-Ci-C7-aíquil) aminossulfonila-mino;
onde qualquer fenila ou naftila mencionada como substituinte de,ou como parte de um substituinte de alquila substituída é não substituído ousubstituído por uma ou mais, preferivelmente até três, porções independen-temente selecionadas do grupo consistindo em CrC7-alquila, CrC7-alquenila, Ci-C7-alquinila, halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo,especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenilóxi, nafti-lóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil)-amina, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxica-bonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla,N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-d-Cr-alquila e/ou naf-til-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidossão mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados.
Alquenila substituída ou não substituída é preferivelmente C2-C2o-alquenila, mais preferivelmente C2-C7-alquenila com uma ou, se possí-vel, mais ligações duplas, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, on-de apropriado, mais vezes), que é não substituído ou substituído por uma oumais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadascomo substituintes para alquila substituída e de arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cada qual preferivelmente como acima descrito.
Substituintes com um hidrogênio ativo (por exemplo, hidróxi ou amina) estãopreferivelmente presentes na forma de tautômeros em equilíbrio se a ligaçãodiretamente a um carbono com uma ligação dupla, preferivelmente em taisposições substituintes com hidrogênio ativo são evitados.
Alquinila substituída ou não substituída é preferivelmente C2-C20-alquinila, mais preferivelmente C2-C7-alquinila com uma ou, se possível,mais ligações triplas, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, ondeapropriado, mais vezes), que é não substituído ou substituído por uma oumais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadascomo substituintes para alquila substituída e de arila mono- ou bicíclicasubstituída ou não substituída, cada qual preferivelmente como acima des-crito. Substituintes com um hidrogênio ativo (por exemplo, hidróxi ou amina)estão preferivelmente presentes na forma de tautômeros em equilíbrio se aligação diretamente a um carbono com uma ligação tripla, preferivelmenteem tais posições substituintes com hidrogênio ativo são evitados,
Hidróxi esterifiçado é preferivelmente acilòxi com acila como de-finido acima, mais preferivelmente d-Cy-alcanoilóxi ou benzoilóxi.
Hidróxi eterificado é preferivelmente substituído Ci-Cy-alquilóxiem que alquila substituída é preferivelmente como definido acima, arilóximono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-alqurlóxi mono-ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclilóxi mono- ou bicíclicanão substituída ou substituída, heterociclilóxi-CrCy-alquilóxi mono- ou bicí-clico não substituído ou substituído, cicloalquilóxi mono- ou bicíclico nãosubstituído pu substituído ou cicloalquil-CrCy-alquilóxi mono- ou bicícliconão substituído ou substituído (onde em cada caso as porções são preferi-velmente definidas como acima) ou Mais preferivelmente não substituídoalquilóxi, especialmente Ci-C7-alquilóxi.
Onde um asterisco (*) marca uma ligação unindo uma porção, aligação correspondente é aquela mostrada na fórmula correspondente dorespectivo composto da fórmula I (ou um precursor deste) ligando a respec-tiva porção.
A precedente e especialmente as seguintes modalidades prefe-ridas das porções e símbolos na fórmula I podem ser empregadas indepen-dentemente uma da outra para substituir definições mais gerais e desse mo-do definir modalidades especialmente preferidas da invenção, onde as defi-nições restantes podem ser mantidas amplas como definido nas modalida-des da invenção definidas acima ou abaixo.
Preferivelmente, não mais do que um de Ri e R2 é acila, o outrotem um dos significados dados acima ou abaixo paara estas porções excetoacila.
As R3, porções das fórmulas (a), (b), (c), (f) e ligeiramente me-nos (g), mais preferivelmente das fórmulas (a), (b) ou (f), são especialmentepreferidas.
O símbolo m preferivelmente significa 0 ou 2.
Rd preferivelmente é alquila não substituída ou substituída, arilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bi-cíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ida, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, ou(se m = 2) for -N(Rb)(Rc) em que Rb e Rc são como definido acima ou abaixo.Re é preferivelmente hidrogênio.
Preferivelmente, pelo menos um de R4e R5 é hidrogênio (isto é,os compostos preferidos da invenção são pirrolidinas (3,4-di-, 3,3,- th, 3,4,4-tri-)substituídas), mais preferivelmente ambos são hidrogênio.
Em todas as definições acima e abaixo a pessoa versada natécnica será, sem experimentação ou considerações indevidas, capaz dereconhecer que são relevantes (por exemplo, aqueles que se presente for-necem compostos que são suficientemente estáveis para a fabricação deprodutos farmacêuticos, por exemplo, tendo uma meia-vida de mais do que30 segundos) e desse modo são preferivelmente abrangidos pelas presentesreivindicações e que apenas ligações e substituições quimicamente praticá-veis (por exemplo, no caso de ligações duplas ou triplas, hidrogênio trans-portando grupos amina ou hidróxi e os similares) são abrangidos, bem comoformas tautoméricas onde presente, especialmente em equilíbrio, por exem-plo, preferivelmente, por razões de estabilidade ou praticabilidade química,átomos diretamente vicinais nas reivindicações preferivelmente não são se-lecionados de óxi mais óxi, tio mais óxi, óxi mais tio ou tio mais tio, excetoonde sistemas de anel ou os similares estão presente, que são suficiente-mente estáveis. Ligação de substituintes por meio de um O (por exemplo,em Ci-C7-alcóxi) ou S que é parte deles são preferivelmente não ligados anitrogênio, por exemplo, em anéis.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde grupos formadoresde sal, tal como grupos básicos ou acídicos, estão presente que podem exis-tir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma fai-xa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especial-mente em forma sólidas, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosde fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou a-mina), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inor-gânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácidohidroclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequa-dos são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico,por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, ácido fumárico,ácido sucínico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutàmico ou ácidoaspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácidobenzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por e-xemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal de álcali ou sais demetal alcalino terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio oucálcio, ou sais de amônio com ammonia ou aminas orgânicas adequadas, talcomo monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ouN,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de fórmula I pode também formar sais inter-nos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação é também pos-sível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos oupercloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveisou compostos livres são empregados (onde aplicável compreendidos empreparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
Em vista da ligação íntima entre os compostos na forma livre ena forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados comointermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostosou sais destes, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e"intermediários" anteriormente e a seguir, especialmente para os compos-to(s) da fórmula I ou seus precursores, deve ser entendido como a um oumais sais destes ou uma mistura do composto livre correspondente e um oumais sais destes, cada dos quais destina-se a incluir também qualquer sol-vato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmulaI, ou sal de qualquer um ou mais destes, como apropriado e conveniente ese não mencionado explicitamente de outro modo. Formas de cristal diferen-tes podem ser obteníveis e em seguida são também incluídos.
Onde a forma plural é usada para compostos, materiais de parti-da, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e ossimilares, isto destina-se a significar um (preferido) ou mais compostos(s)sozinhos, sal(is), preparação(ões) farmacêutica(s), doenças(s), distúrbio(s)ou os similares, onde o singular ou o artigo indefinido ("uns", "um") é usado,este destina-se a incluir o plural (por exemplo também isômeros de configu-ração diferente do mesmo composto, por exemplo, enantiômeros em race-matos ou os similares) ou preferivelmente o singular ("um").
Os compostos da presente invenção podem possuir dois oumais centros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. As con-figurações absolutas preferidas são como aqui indicadas especificamente.Entretanto, quaisquer diastereoisômeros, enantiômeros ou enantiômerosgeométricos isolados ou puros possíveis, e misturas destes, por exemplo,misturas de enantiômeros, tal como racematos, são abrangidos pela presen-te invenção.
Como acima descrito, a presente invenção fornece em algumasde suas importantes modalidades o uso de compostos de pirrolidina (3,4-di-,3,4,4-tri- ou 3,3,4,4-tetra-)substituído para a preparação de uma formulaçãofarmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade derenina; o uso de um composto daquela classe no tratamento de uma doençaque depende da atividade de renina; compostos que são parte de uma sub-classe destes compostos de pirrolidina substituída para uso no tratamentodiagnóstico e terapêutico de um animal de sangue-quente, especialmentepara o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade derenina; novos compostos que são parte de uma subclasse destes compostosde pirrolidina substituída; formulações farmacêuticas compreendendo os re-feridos compostos de pirrolidina substituída, e/ou um método de tratamentocompreendendo administrar os referidos compostos de pirrolidina substituí-da, um método para a fabricação especialmente dos referidos novos com-postos de pirrolidina substituída, bem como novos intermediários, materiaisde partida e/ou etapas parciais para sua síntese.
A atividade de renina "imprópria" preferivelmente refere-se a umestado de um animal de sangue-quente, especialmente um ser humano, on-de renina mostra uma atividade de renina que é bastante elevada na situa-ção mencionada (por exemplo, devido a uma ou mais regulação imprópria,superexpressão, por exemplo, devido à amplificação de gene ou redisposi-ção de cromossoma ou infecção por microorganismos tal como vírus queexpressa um gene aberrante, atividade anormal, por exemplo, induzindo auma especificidade de substrato errônea ou uma renina hiperativa, por e-xemplo, produzida em quantidades normais, atividade bastante baixa de tri-lhas de remoção de produto de atividade de renina, concentração elevadade substrato e/ou similares) e/ou induz a ou sustenta uma doença pu distúr-bio dependente de renina como acima mencionado e abaixo, por exemplo,por atividade bastante elevada de renina. Tal atividade de renina imprópriapode, por exemplo, compreender uma atividade maior do que o normal, outambém uma atividade na faixa normal ou mesmo abaixo da normal que,entretanto, devido ao precedente, processos paralelos ou subseqüentes, porexemplo, sinalização, efeito regulador sobre outros processos, concentraçãode produto ou substrato maior e os similares, induz ao suporte direto ou indi-reto ou manutenção de uma doença ou distúrbio, e/ou uma atividade quesustenta a explosão e/ou presença de uma doença ou distúrbio de qualqueroutra maneira. A atividade imprópria de renina pode ou não ser dependenteem paralelo a outros mecanismos sustentando o distúrbio ou doença, e/ou oefeito profilático ou terapêutico pode ou não incluir outros mecanismos emadição à inibição de renina. Portanto, "dependente" deve ser lido como "de-pendente entre outras coisas", (especialmente em casos onde a doença oudistúrbio é realmente exclusivamente dependente apenas de renina) preferi-velmente como "principalmente dependente", mais preferivelmente como"dependente essencialmente apenas". Uma doença dependente (especial-mente imprópria) da atividade de renina pode também ser aquela que sim-plesmente responde à modulação de atividade de renina, especialmenterespondendo de um modo benéfico (por exemplo, reduzindo a pressão san-güínea) no caso de inibição de renina.
Onde a doença ou distúrbio dependente da atividade imprópriade uma renina é mencionada (tal como na definição de "uso" no parágrafoseguinte e also especialmente onde o composto de acordo com a fórmula I émencionado para uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico que é prefe-rivelmente o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente da ativida-de de renina imprópria, isto se refere preferivelmente a qualquer uma oumais doenças ou distúrbios que dependem da atividade imprópria de reninanatural e/ou uma ou mais formas alteradas ou destes.
Onde subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencionado(como verbo ou nome) (com relação ao uso de um composto de acordo coma fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um métodode uso deste), este (se não indicado diferentemente ou a ser lido diferente-mente no contexto) inclui qualquer um ou mais das seguintes modalidadesda invenção, respectivamente (se não estabelecido de outro modo): o uso notratamento de üma doença ou distúrbio que depende (especialmente impró-prio) da atividade de renina, o uso para a fabricação de composições farma-cêuticas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende(especialmente impróprio) da atividade de renina; um método de uso de umou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbioque depende (especialmente impróprio) da atividade de renina; uma prepa-ração farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I pa-ra o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende (especialmenteimpróprio) da atividade de renina; e um ou mais compostos da fórmula I parauso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal de sanguequente, especialmente um ser humano, preferivelmente uma doença quedepende (especialmente impróprio) da atividade de renina; como apropriadoe conveniente, se não estabelecido de outro modo.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao tra-tamento profilático (por exemplo, retardando ou prevenindo o início de umadoença ou distúrbio) ou preferivelmente terapêutico (incluindo, porém nãolimitado ao preventivo, de retardo do início e/ou progressão, paliativo, decura, de alívio do sintoma, de redução do sintoma, de melhora da condiçãodo paciente, de modulação de renina e/ou de inibição de renina) da(s) referi-da doença(s) ou distúrbio(s), especialmente de uma ou mais doenças oudistúrbios mencionados acima ou abaixo.
Modalidades Preferidas de Acordo com a Invenção
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionadasnas reivindicações e abaixo não são considerados como exclusivo, de prefe-rência, por exemplo, a fim de substituir as expressões gerais ou símboloscom definições mais específicas, partes daqueles grupos de compostos po-dem ser alternados ou trocados usando as definições dadas acima, ou omi-tidas, como apropriado, e cada uma das definições mais específicas, inde-pendente de quaisquer outros, pode ser introduzida independentemente deou juntamente com uma ou mais outras definições mais específicas paraoutras expressões mais gerais ou símbolos.
Em uma primeira modalidade preferida, a invenção refere-se aocomposto de acordo com a fórmula I em que:
Rr é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroei-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;R2 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila monocíclica substituída ou (preferivelmente) bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substitu-ída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, alquenila não substituída ou substituída ou substituído ou nãosubstituído alquinila; com a condição de que se R1 para uma das porçõesmencionadas na definição de R1 exceto acila, em seguida R2 pode tambémser não aril-alquila substituída (ou substituído) monocíclica (significando queem adição ao grupo das outras porções mencionadas na definição de R2, osubstituinte R2 pode também ser selecionado de aril-alquila não substituídamonocíclica);
é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c),(d), (e), (f) e (g) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectivaR3 ao resto da molécula em fórmula I,
Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono-ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;
Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,aril-alquila bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio, com a condição deque preferivelmente não mais do que um de Rb e Rc seja acila, e com a con-dição de que se Rc para uma das porções mencionadas exceto acila (signifi-cando aqui ou a seguir que Rc é uma das porções mencionadas para Rb e Rcexceto para acila, especialmente Rc = hidrogênio ou CrC7-alquila) em se-guida Rb pode (como alternativa adicional às outras porções mencionadas)também ser aril-alquila monocíclica não substituída ou substituída;Rd é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, he-terociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila ou (preferivelmente se m for 0) acila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, ou pode ter um destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc)se m for 1 ou preferivelmente 2;
Re é hidrogênio, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ousubstituída ou preferivelmente não substituída d-C7-alquila: e
Rf é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída;
m é 0, 1 ou 2;
cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,
de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-fiçado ou eterifiçado;
e T é metileno (-CH2-) (preferido), metileno monossubstituído poralquil(-[C(H)(alquil)]-), carbonil(-C(=0)-) (preferido) ou tiocarbonil(-C(=S)-);ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
para uso no tratamento (terapêutico ou profilático) de um mamí-fero, especialmente um ser humano, preferivelmente de uma doença quedepende da atividade de renina, especialmente uma doença que responde àinibição de renina de um modo benéfico, mais preferivelmente hipertensão.
Com respeito a novos compostos, a invenção especialmente, emuma modalidade ainda mais preferida, refere-se ao composto de acordo coma fórmula I, em que:R1 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;
R2 é alquila não substituída ou substituída, arila mono-ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuida ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquiíamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- oubicíclica não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substitu-ída ou alquinila substituída ou não substituída, com a condição de que se R1para uma das porções mencionadas na definição de R1 exceto acila em se-guida R2 pode também ser aril-alquila monocíclica não substituída ou substi-tuída (significando que em adição ao grupo de outras porções mencionadasna definição de R2, ò substituinte R2 pode também ser selecionado de aril-alquila monocíclica não substituída);
R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>
onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c),(d), (e), (f) e (g) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectivaR3 ao resto da molécula em fórmula I,
Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;
Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ousubstuida, cicloalquila mono- ou biciclica nao substituida ou substituida,aril-alquila bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio, com a condição deque preferivelmente não mais do que um de Rb e Rc é acila, e com a condi-ção de que se Rc se uma das porções mencionadas (na definição de Rc nes-te parágrafo) exceto acila em seguida Rb pode também ser aril-alquila mo-nocíclica não substituída ou substituída;
Rd em uma porção das fórmulas (c) ou (e) é alquila não substitu-ida ou substituída, arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquilamono-ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-alquila mono-ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclicanão substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída du substituída ou (preferivelmente se m for 0) acila, ou pode terum destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc) se m for 1 ou preferivelmente 2;
Re é hidrogênio (preferido), aril-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substitu-ida ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída ou Ci-C7-alquila substituída ou preferivelmente não substituída: eRt é alquila substituída ou preferivelmente arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída;m é 0, 1 ou 2;
cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado;
e T é metileno (-CH2-) (preferido), metileno monossubstituído poralquil(-[C(H)(alquil)]-), carbonil(-C(=0)-) (preferido) ou tiocarbonil(-C(=S)-);
ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) destes.
Composto de acordo com a fórmula I tal como<formula>formula see original document page 35</formula>
em que
R1 é acila;
R2 é alquila não substituída ou substituída,
R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I, mais preferivelmente selecionada das porções dafórmula (a), (b) ou (f);
Ra é acila ou hidrogênio;
Rb é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila ou acila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída;
Rc é hidrogênio, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquila ou preferivelmente C3-C8-cicloalquila ou CrC7-alquila;
Rd é aril-C1-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída ou-N(Rb)(Rc);
Re é hidrogênio ou Ci-C7-alquila: e
m é2;
cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado; onde preferivelmente pelo menos um, mais preferivel-mente ambos de R4e R5 são hidrogênio;
e T é metileno (-CH2-) (preferido), metileno monossubstituído poralquil(-[C(H)(alquil)]-), carbonil(-C(=0)-) (preferido) ou tiocarbonil(-C(=S)-);
ou um sal destes (especialmente farmaceuticamente aceitável),é uma outra modalidade preferida da invenção.
Altamente preferível, o composto de acordo com a fórmula I nasmodalidades precedentes e subseqüentes (esteja ele em uso, composto pa-ra uso ou novo composto) é da fórmula IA com a seguinte configuração:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Alternativamente e definindo uma modalidade sempre preferidada invenção; Composto de acordo com a fórmula I nas modalidades prece-dentes e subseqüentes (esteja ele em uso, composto para uso ou novocomposto) pode ser da fórmula IB com a seguinte configuração:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Alternativamente e definindo uma modalidade sempre preferidada invenção, um composto de acordo com a fórmula I nas modalidades pre-cedentes e subseqüentes (esteja ele em uso, composto para uso ou novocomposto) pode ser da fórmula IC com a seguinte configuração:<formula>formula see original document page 37</formula>
Alternativamente e definindo uma modalidade sempre preferidada invenção; composto de acordo com a fórmula I nas modalidades prece-dentes e subseqüentes (esteja ele em uso, composto para uso ou novocomposto) pode ser da fórmula ID com a seguinte configuração:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em cada uma das fórmulas IA, IB, IC e ID, as porções R1, R2,
R3, R4, R5 e L são como definido anteriormente ou preferivelmente a seguirpara as modalidades mais gerais ou especialmente mais preferidas respecti-vas da invenção.
A fórmula IA, IB, IC ou ID pode substituir a fórmula I onde querque o composto de acordo com a fórmula I (incluindo um sal deste) sejamencionado anteriormente ou a seguir; além disso, os correspondentes in-termediários são preferidos.
Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se ao usode um composto de acordo com a fórmula I em que:
R1 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;
R2 é aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;
R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (g), mais preferivelmente dasfórmulas (a), (b), (c) e (f), ainda Mais preferivelmente das fórmulas (a), (b) ou(f), mencionados na primeira descrição de um composto da fórmula I nestadescrição;
onde em qualquer das porções destas fórmulas de porção o as-terisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto da molé-cula em fórmula I,
Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono-ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;
Rb e Rc são independentemente selecionados das porções da-das sob Ra, coma condição de que preferivelmente não mais do que um deRb e Rc seja acila,
Rd é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, he-terociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou (preferivelmentese m for 0) acila, ou pode ter um destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc)se for é 1 ou preferivelmente 2;
Re é aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, ci-Cloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou substitu-ída ou preferivelmente não substituída CrC7-alquila ou hidrogênio: e
Rf é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;
m é 0,1 ou 2, preferivelmente 0 ou Mais preferivelmente 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,
de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado;
e T é metileno (-CH2-), metileno monossubstituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-), carbonil(-C(=0)-) ou tiocarbonil(-C(=S)-);
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
na preparação de uma formulação farmacêutica para o trata-mento de uma doença que depende da atividade de renina, especialmentehipertensão; ou no tratamento de uma doença que depende da atividade derenina, especialmente hipertensão.
Outra modalidade preferida da invenção refere-se ao uso de umcomposto de acordo com a fórmula I, onde, R1 é fenila, naftila, heterociclilamono- ou bicíclica, fenilcarbonila, fenilacetila, naftilcarbonila, naftilacetila,mono- ou bicíclica heterociclilcarbonila ou acetila, fenilsulfonila, naftilsulfonilaou heterociclilsulfonila mono- ou bicíclica; em que heterociclila mono- ou bi-cíclica é pirrolila, furanila, tienila(= tiofenila), tiazolíla, pirazolila, triazolila, te-trazolila, oxetidinila, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino,tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidro-furanonila, tetraidropiranila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotíofenila, oumais preferivelmente isoquinolila, quinolila ou especialmente indolila, e cadatal heterociclila mono- ou bicíclica, fenila ou naftila mencionada sob R1 é nãosubstituída ou preferiveimente substituído por uma ou mais, especialmenteuma a três, porções, preferivelmente independentemente selecionadas dogrupo consistindo em
(i) um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H (especialmente em arila substituída ousubstituído aril-alquila como R1) onde C0-alquileno significa que uma ligaçãoestá presente em lugar de alquileno ligado, alquileno em cada caso pode serde cadeia linear ou ramificada e não substituído ou (com preferência inferior)substituído, por exemplo, por uma ou mais porções como definido para subs-tituído alquila, especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, G1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amina, mo-no- ou di-(CrC7-alquila, CrC7-alcanoíla, fenil-CrC7-alcanoíla, naftil-d-d-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-amina,carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentementedo outro, é 0 ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dosoutros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V éhidrogênio ou alquila não substituída ou substituída como definido abaixo,especialmente CrC7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil-ou naftil-GrC7-alquilaou halo-CrC7-alquila;, por exemplo, d-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-d-Cralquila, tal como trifluorometila, hidróxi-d C7-alquila, d-d-alcóxi-d-d-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, CrC7-alcóxi-Ci-Cralcóxi-Ci-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-CrC7-alquilã, CrC7-alcanoilóxi-Ci-C7-alquila, amina-CrG7-alquila, tal como aminometila, CrC7-alcóxi-GrC7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono- ou di- (C-i-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-CrC7-alquila e/ou fenil-CrC7-alquil)-amina-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-d-C7-alquila, Ci-C7-alquil-0-CO-NH-Ci-C7-alquila, CrC7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-d-C^alquila, Ci-C7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, d-d-alcóxi-d-C?-alcóxi, d-C7-alcanoilóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ounaftil-Ci-d-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-d-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo-d-d-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftil-d-d-alquiltio, mono- oudi-(Grd-alquil-, naftil-Crd-alquil-, fenil-Crd-alquil- e/ou Crd-alcóxi-Crd-alquil-)amina, Ci-d-alcanoilamino, d-d-alquilsulfonilamino, fenil- ounaftil-d-d-alcanoilamino, fenil- ou naftil-Crd-alquilaminocarbonilamino,carbóxi-d-C7-alquila, d-d-alcóxi-carbonila, hidróxi-d-d-alcoxicarbonila,d-d-alcóxi-d-d-alcoxicarbonila, amina-d-d-alcoxicarbonila, (N-) mono-(d-d-alquil)-amina-Ci-d-alcoxicarbonila, d-C7-alcanoilamino-d-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(d-C7-alquila, naftil-d-d, alquila e/oufenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, CrC7-alquilsulfonila, halo-Ci-C7-alquilsulfonila, hidróxi-d-^-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila,amina-CrC7-alquilsulfonila, N-mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina-Ci-C7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsulfonila, N-CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminossulfonila,
(ii) de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclilamono- ou bicíclica, especialmente como definido abaixo para heterociclilamono- ou bicíclica, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila,pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila, tetraidropiranila e tetraidrofuranila, fenil-ou naftil- ou (mono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquila ou CrC7-alquilóxiem que heterociclila mono- ou bicíclica é como definido abaixo, preferivel-mente selecionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila etienila; tal como benzila ou naftilmetila, tetraidrofuranil- ou tetraidropiranil-Ci-C7-alquiloxicarbonila, benzoii- ou naftoilamino-CrC7-alquila, (fenil- ou naftil-ou mono- ou bicíclica heterociclil)-sulfonilamino-Ci-C7-alquila em que fenilaou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica é não substituída ou substituída,preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alquila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-Ci-C7-alquilsulfonilamino-d-Cralquila, halo, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que feni-la é preferivelmente não substituída ou substituída, preferivelmente por Ci-C7-alcóxi e/ou halo, heterociclila mono- ou bicíclica-Ci-C7-alcóxi, (mono- oubicíclica heterociclil ou fenila ou naftil)-óxi, naftil-CrC7-alquilóxi, benzoíla ounaftoíla ou mono- ou bicíclica heterociclilcarbonil)-óxi, (fenila ou naftila oumono- ou bicíclica heterociclil)- aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou mono-ou bicíclica heterociclil)-tio, (benzoíla ou naftoíla ou mono- ou bicíclica hete-rociclil)-tio, nitro, amina, di-((naftila ou fenila ou mono- ou bicíclica heteroci-clil)-Ci-C7-alquil)-amina, (benzoíla ou naftoíla ou mono- ou bicíclica heteroci-clil)-amina, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-sulfonilaminoem que fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivelmente poruma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ounaftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonilamino, (fenila ounaftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-aminocarbonilamino, (fenila ou nafti-Ia ou mono- ou bicíclica heterociclil)-oxicarbonilamino, (fenila ou naftila oumono- ou bicíclica heterociclil)-CrC7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C7-alquilcarbonila,Ci-CT-alcóxi-CrCy-alquilcarbonila, amina-CrC7-alquilcarbonila, (N-) mono-ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amina-Ci-C7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, (fenila ou naftila ou mono-ou bicíclica heterociclil)-oxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono-ou bicíclica)-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(GrC7-alquil)-amina-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou mono- oubicíclica heterociclil)-aminocarbonila, ciano, CrC7-alquileno que é não subs-tituído ou substituído por até quatro d-C7-alquila substituintes e ligado adois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, Ci-C7-alquilsulfinila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-sulfinila emque fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivelmente por umaou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-G7-alquilsulfinila, sulfonila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica hetero-ciclil)-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída prefe-rivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftila ou mono- ou bicíclica heterociclil)-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-, naftila,heterociclila mono- ou bicíclica, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila e/ouheterociclila mono- ou bicíclica-Ci-C7-alquil)-aminóssulfonila;
onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila mono-ou bicíclica- cuja heterociclila mono- ou bicíclica é preferivelmente como definido paraheterociclila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente é selecionada de pirro-lila, furanila, tétraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila mencionada comosubstituinte de ou como parte de um substituinte de heterociclila mono- oubicíclica, fenila ou naftila R1 sob (i) ou (ii) é não substituído ou substituído poruma ou mais, preferivelmente até três, porções independentemente selecio-nadas do grupo consistindo em d-CT-alquila, GrC7-alquenila, CrC7-alquinila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmenteflúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, GrC7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ounaftil-CrC7-alcóxi, CrC7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-d-Cralcanoilóxi, amina,mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-CrC7-alcanoil)-amina, carbóxi,CrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-móno- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila,fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-aÍquil)-aminossulfonila ênitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidos são mencionados,por um ou mais destes substituintes mencionados;
R2 é fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquila, emque cada fenila ou naftila mencionada até aqui na definição de R2 é nãosubstituído ou substituído exatamente como descrito para naftila ou fenilasubstituída na definição de R1,
ou é preferivelmente CrC7-alquila que é não substituída ousubstituída por um ou mais, especialmente até três, por exemplo, um oudois, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, (Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, fenila e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-d-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-CrC7-alquiltio, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, nitro, amina, mo-no- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila,hidróxi-CrC7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amina, d-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftil-d-C7-alquilcarbonilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino emque fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, espe-cialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, d-C7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila,fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla,N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil-ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenil (-S-OH), sulfonila (-S(=0)-OH), Ci-Cy-alquilsulfinila (CrC7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilaem que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais,especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em quefenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especial-mente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-, naftila,fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-,N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-CV-Cy-alquila, Ci^-alcóxi-d-C?-alquila, fenila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilamino ouaminocarbonilóxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(GrC7-alquila,hidróxi-Ci-C7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil) aminossulfonilamino;
ou C3-Cio-cicloalquila ou G3-Cio-cicloalquil-Ci-C7-alquila;
R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I,
Ra é acila selecionado do grupo consistindo em Ci-C7-alcanoíla,tal como acetila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimetil-propionila ou 3,3-dimetil-butirila, não substituído (ou com inferior preferência) mono-, di- ou tri-(haloCi-Cy-alcóxi, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquilae/ou Ci-C7-alquil)-substituído) fenil-Ci-C7-alcanoíla, C3-C8-cicloalquilcarbonila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonila, tal como ci-cíopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, cicloexilacetila ou cicloexilcarbonila,(tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetrai-dropiranil)-CrC7-alquil-carbonila, tal como tetraidrofuranil-carbonila, tetrai-dropiranilcarbonila, tetraidrofuranilacetila ou tetraidropiranilacetila, N-mono-ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-[fenila ou fenil-CrC7-alquila (porexemplo, benzil)]-aminocarbonila, N-[C3-C8-ciçloalquila (por exemplo, cicloe-xil-) ou C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquil]aminocarbonila, d-C7-alquilaminocarbonila, ou (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ounaftil-Ci-C7-alquil)-oxicarboni|a, por exemplo, Ci-C7-alcoxicarbonila, tal comoterc-butiloxicarbonila ou isobutiloxicarbonila, ou fenil-CrC7-alquiloxicarbonila;ou é hidrogênio;
Rb é Ci-C7-alquila ou - em cada caso não substituída ou substi-tuída - fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquila em que no ca-so de uma porção substituída os substituintes são um ou mais, especialmen-te até três, substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila ou terc-butila, C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, hidróxi-GrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, amina-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-d-C-7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi,amina, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, CrC7-alcóxi-carbonila, carbóxi-Ci-C7-alquila, halo, hidró-xi, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, halo-CrC7-alquiltio, tal comotrifluorometiltio, nitro, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, halo-Ci-C7-alquilcarbonila, hidróxi-CrC7-alquilcarbonila, Ci-G7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, ciano, Ci-C7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila> halo-CrC7-alquilsulfonila, hidró-xi-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alqujlsulfonila, sulfamoíla e N-5 mono ou N,N-di-(CrC7-alquil) -aminossulfonila; ou é acila exatamente comodefinido sob Ra ou selecionada de(fenila ou fenil-CrC7-alquil)-sulfonila nãosubstituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou CrC7-alquil)-substituída, tal comofenilsulfonila ou fenilmetanossulfonila, ou Ci-C7-alquilsulfonila, tal como me-tanossulfonila;
Rc é hidrogênio, CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquila, hidróxi-CrC7-alquila ou Ci-C7-alquilóxi-Gi-C7-alquila, preferivelmente hidrogênio ou CrC7-alquila;
Rd é fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila não substituída ou substituídaem que no caso de uma porção substituída os substituintes são um ou mais,especialmente até três, substituintes independentemente selecionados da-queles mencionados para fenil- ou naftil-Gi-C7-alquila não substituída ousubstituída sob Rb,óu é-N(Rb)(Rc);
Re é CrC7-alquila ou preferivelmente hidrogênio: emé2;
cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,
de CrC7-alquila, hidróxi, CrC7-alquilóxi e preferivelmente hidrogênio;eT écarbonila ou preferivelmente metileno;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, para o tratamen-to de uma doença que depende da atividade de renina, especialmente hiper-tensão, ou preferivelmente para a fabricação de uma formulação farmacêuti-ca para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina,especialmente hipertensão.
Uma modalidade bastante preferida da invenção refere-se a umnovo composto da fórmula I, onde
R1, R3, R4, R5, m e T são como definido no parágrafo precedente
e
R2 é fenila, naftila òu (com preferência inferior) naftil-CrC7-alquila, em que cada fenila ou naftila mencionada até aqui na definição de R2é não substituída ou substituída exatamente como descrito para naftila oufenila substituída na definição de R1, ou preferivelmente d-C7-alquila que énão substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, porexemplo, um ou dois, substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-CrC7-alquiltio, tal co-mo trifluorometiltio, hidróxi-CrC7-alquiltio, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio, fenil-ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, d-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoil-tio, nitro, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, hidróxi-Ci-G7-alquila e/ou Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil)-amina, mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amina,Ci-C7-alcanoilamíno, benzoil- ou naftoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fe-nil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substi-tuída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alquila,fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C-i-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila, (-S-OH) sulfonila (-S(=0)-OH), Ci-C7-alquilsulfinila (CrC7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ounaftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente umaa três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila,CrC7-aiquiisuiíonila, fenii- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por-ções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-, naftila, fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-d-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila e/ou d-CT-alcóxi-CrCT-alquil)-aminocarbonilamino e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila e/ou CrC^alcóxi-Ci^-alquil) aminossulfonila-mino; ou é C3-Cio-cicloalquila ou C3-Cio-cicloalquil-CrC7-alquila;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) destes.
Em outra modalidade muito preferida, a invenção refere-se a umnovo composto da fórmula I em que
R1 é fenil-, indolil- ou quinolil-CrC7-alcanoíla (preferivelmente -carbonila ou -acetil) em que a fenila, indolila ou quinolila é substituída por d-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquilóxi, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquila ou CrC7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi-CrC7-alquila e pode também ser substituída por uma oumais, por exemplo, até três, CrC7-alquila (especialmente metil) e/ou CrC7-alquilóxi porções;
R2 é CrC7-alquila;
R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I,
em que
Ra é hidrogênio ou N-mono-ou N,N-di-(CrC7-alquila, (não subs-tituída ou substituída por halo)) fenila ou naftila, fenil-GrC7-alquila, naftil-Ci-Cy-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila;
cada de Rb e Rc é, independentemente do outro, selecionado dehidrogênio, CrC7-alquila, fenila, naftila, naftil-CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquilcarbonila (= C3-C8-cicloalquil-C(=0)-), C3-C8cicloalquil-Ci-C7-alquilcarbonila, não substituído ou mono-, di- ou tri-(halo, d-C7-alcóxi, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquila e/ou CrC7-alquil)-substituído fenil- ou naftil-CrC7-alcanoíla, preferivelmente benzoíla ou feni-lacetilã, (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila outetraidropiranil)-CrC7-alquil-carbonila, tal como tetraidrofuranil-carbonila,tetraidropiranilcarbonila, tetraidrofuranilacetila ou tetraidropiranilacetila, Ci-C7-alquilsulfonila (= CrC^alcanossulfonila) ou (não substituída ou [C-pC7-alquil-, halo-inferior alquil-, halo, Ci-C7-alquilóxi-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ouCrC7-alquilsulfonil-]substituída) (fenil- ou naftil)-Ci-C7-alquilsulfonila, com acondição de que se Rc for hidrogênio, Cr-C7-alquila, fenila, naftila ou naftil-Ci-C7-alquila, em seguida Rb pode também ser fenil-Cr-C7-alquila; Rd é nãosubstituído ou [CrC7-alquil-, fenil-, halo-inferior alquil-, halo, oxo-C-i-C7-alquil-, CrC7-alquilóxi-, fenil-CrC7-alcóxi-, halo-Ci-C7-alquilóxi-, fenóxi-, d-C7-alcanoilamino-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou Ci-C7-alquilsulfonil-] substituí-do (fenil-ou naftil)-d-C7-alquila;
Re é hidrogênio; e
m é 2;
cada de R4 e R5 é hidrogênio: e
T é carbonila ou preferivelmente metileno;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) destes.
Nos seguintes, as definições preferidas são fornecidas individu-almente para cada variante. Deve-se observar que cada das definições pre-feridas para qualquer variante pode ser combinada com qualquer definiçãopreferida de outra(s) variante(s).
Definições Preferidas para R1
R1 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R1 é acilacomo definido aqui, mais preferivelmente transportando um grupo carbonila.Em uma primeira modalidade R1 é aril-carbonila não substituídaou substituída.
Os exemplos preferidos para a porção arila do substituinte acilasão fenila e naftila, mais preferivelmehte fenila. Quando a porção arila ésubstituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída, mais preferi-velmente dissubstituída. Os substituintes adequados para a porção arila sãocomo definido aqui, preferivelmente -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(CrC7-alquileno)-(Y)s-(Go-C7-alquileno)-H, em que r e s é 0 ou 1 e Y e X são independente-mente O, NH ou NH-CO-0-; ou é halo, tal como Cl ou F, hidróxi, fenil- ounaftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, heterociclil-C1-C7-alquilóxi monocícli-co, em que a heterociclila é preferivelmente um anel de 5 ou 6 membroscontendo um átomo de nitrogênio, tal como isoxazolila; nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H, heterociclil-C1-C7-alquilóximonocíclico, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi ou halo. Quando as porções dealquileno da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H são substituídas, elas são preferivelmente substituídas por umaou mais, mais preferivelmente três halo tal como F. Os exemplos preferidosde-(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H incluem-(O ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquila, -CrC7-alquila, -(O ou NH, prefe-rivelmente 0)-C-i-C7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquila, -(O ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente O)-H,-Ci-C7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente 0)-Ci-C7-alquileno-(0 ou NH,preferivelmente 0)-CrC7-alquila, -Ci-C7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente0)-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, -(O ou NH, preferivelmente Ò)-halo-CrC7-alquila, ou -(O ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquileno-(0 ou NH, pre-ferivelmente 0)-halo-Ci-C7-alquila, mais preferivelmente -OMe, -OC3H6OMe,metila, etila, t-butila, -CH20C2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C4H8OMe,-CHF2, -OCF3) -OC2H4CF3, -OC3H6CF3, e -OC3H6OCF3. Em modalidadespreferidas, a porção de arila é dissubstituída por meio da qual ambos ossubstituintes são -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H como definido aqui, mais preferivelmente um substituinte é -O-CrC7-alquila, tal como OMe, ou -CrC7-alquila, tal como metila ou etila, e ooutro é -0-CrC7-alquileno-0-Ci-C7-alquila, tal como -OC3H6OMe.
Em uma segunda modalidade R1 é heterociclil-carbonila nãosubstituída ou substituída.
Os exemplos preferidos para a porção heterociclila do substituin-te açila são heterociclila mono- ou bicíclica, preferivelmente bicíclica. Prefe-ridos são os sistemas de anel aromatico, ou em particular se uma porçãobicíclica for contemplada, sistemas de anel parcialmente saturado, em parti-cular por meio do qual um dos anéis é aromatico e o outro é saturado. Maispreferidos são os sistemas de anel aromatico. A porção heterociclila tem pre-ferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos seleciona-dos de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Particularmente os exem-plos preferidos incluem pirrolila, furanila, tienila(= tiofenila), tiazolila, pirazoli-la, triazólila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimi-dinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidro-furanila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila, 1 H-indazolila, benzofuranila,benzotiofenila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, e3,4-diidro-2H-benzo[1,4]dioxinila, ou Mais preferivelmente indolila, isoquinoli-la, quinolila e 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dioxinila ou especialmente indolila, e3,4-diidro-2H-benzo[1,4] dioxinila. Quando a porção heterociclila é substituí-da, ela é preferivelmente mono- ou dissubstituída, mais preferivelmente dis-substituído. Os substituintes adequados para a porção heterociclila são co-mo definido aqui, preferivelmente -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(CrC7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H, em que reséOoul eYeX são independente-mente O, NH ou NH-CO-O-, halo-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil- ou naftiló-xi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila,e ciano. Os exemplos preferidos de -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H incluem -(O ou NH, preferivelmente 0)-d-C7-alquila, -CrC7-alquila, -(O ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquileno-(0 ouNH, preferivelmente 0)-CrC7-alquila, -(O ou NH, preferivelmente 0)-Ci-C7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente 0)-H, -CrC7-alquileno-(0 ou NH, prefe-rivelmente 0)-Ci-C7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquila, -CrC7-alquileno-(0 ou NH, preferivelmente 0)-CrC7-alquila, mais preferivel-mente -d-Cr-alquila, -0-Ci-C7-alquileno-0-CrC7-alquila, ou -C1-C7-alquileno-O-d-Cy-alquila, ainda Mais preferivelmente metila, etila, - C2H4-NH-CO-OMe, -CH20C2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe e -NH-C3H6OMe, ainda Mais preferivelmente -metila, -OC3H6OMee -C3H6OMe. Mais preferivelmente a porção heterociclila é substituída pormetila e/ou-C3H6OMe.
Definições Preferidas para B2
R2 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R2 é emuma primeira modalidade alquila não substituída ou substituída como defini-do aqui. Os exemplos preferidos são CrC7-alquila de cadeia ramificada oulinear que pode ser substituída ou não substituída. Em uma modalidade pre-ferida, R2 é alquila ramificada tal como isopropila, isobutila, sec-butila outerc-butila, isopentila, 1-etilpropila, e 1,2-dimetil-propila, mais preferivelmenteisopropila. Alquila ramificada é preferivelmente não substituída. Se a porçãode alquila for substituída, Os substituintes adequados são como definido a-qui, preferivelmente 0-Ci-C4-alquila, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, não substituídoou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrGyalquilóxi, nitro, amina, amiha-Cr-Cy-alquila, carboxila, e ciano.
Preferivelmente em uma segunda modalidade R2 é cicloalquila.Os exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocícli-cos, preferivelmente C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, Cse C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila. A porção de cicloalquila podeser substituída ou não substituída. Quando a porção de cicloalquila é substi-tuída, elá é preferivelmente monossubstituída. Os substituintes adequadospara a porção de cicloalquila são como definido aqui, preferivelmente O-C1-C4-alquila, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fenil- ounaftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrCy-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais prefe-rivelmente fenila ou naftila. Mais preferivelmente, a porção de cicloalquila énão substituída.
Definições Preferidas para R3
R3 é como definido nas reivindicações, preferivelmente R3 é umaporção selecionada do grupo de porções de acordo com as fórmulas
<formula>formula see original document page 53</formula>
Mais preferivelmente (a), (b) ou (f), ainda Mais preferivelmente(a) ou (b), mais preferivelmente (b), onde em qualquer das porções das fór-mulas dadas acima sob (a), (b), (c) e (f) o asterisco (*) mostra a ligação li-gando a porção respectiva R3 ao resto da molécula em fórmula I,em que
Ra é acila selecionada de Ci-C7-alcanoíla, não substituída oumono-, di- ou iri-(halo, Ci-C7-aÍcóxi, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alquilóxi, Ci-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquila e/ou CrC7-alquil)-substituído) fenil-CrC7-alcanoíla,C3-C8-cicloalquilcarbonila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonila, (tetrai-drofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropira-nil)-CrC7-alquil-carbonila, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila,20 N-[fenila ou fenil-CrC7-alquil]-aminocarbonila, N-[C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil]-aminocarbonila, Ci-C7-alquilaminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-íd-Cr-alquiOÍCs-Ce-cicloalquil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil)(C3-C8-clcloalquil)-aminGcarbonila; ou é hi-drogênio;
Rb é CrC7-alquila ou - em cada caso não substituída ou substi-tuída - fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquila em que no ca-so de uma porção substituída os substituintes são um ou mais, especialmen-te até três, substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em CrC7-alquila, C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, hidróxi-CrC7-alquila,halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amina-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxÍ-CrC7-alcóxi,CrC7-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, CrC7-alcóxi-carbonila, carbóxi-d-C7-alquila, halo, hidróxi, halo-CrC7-alcóxi, halo-Ci-C7-alquiltio, nitro, carboxi-la, Ci-C7-alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbonila, halo-Gr-C7-
alcoxicarbonila, carbamoíla, ciano, CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-Ci-C7-alquilsulfonila, Gi-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminossulfonila; ou é acila exatamente como definido sob Ra ou selecionadade não substituído mono-, di- ou tri-(halo e/ou Ct-C7-alquil)-substituído (fenil-ou fenil-CrC7-alquil)-sulfonila, CrC7-alquilsulfonila;
Rc é, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquila, nãosubstituído ou substituído G3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, ou preferivelmentehidrogênio, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída ou CI-CT-alquila não substituída ou substituída;
Rd é fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituídaem que no caso de uma porção substituída os substituintes são um ou mais,especialmente até três, substituintes independentemente selecionados da-queles mencionados para fenil- ou naftil-C-i-C7-alquila não substituída ousubstituída sob Rb, ou é-N(Rb)(Rc);Re é CrC7-alquila ou preferivelmente hidrogênio: e
m é 2;
preferivelmente Ra é hidrogênio ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, (não substituída ou substituída por halo)) fenila ou naftila, fenil-d-d-alquila, naftil-CrC7-alquila C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, heterociclil-d-d-alquila, heterociclil e/ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila;
cada de Rb e Rc é, independentemente do outro, selecionado dehidrogênio, CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquií-CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquila,arila não substituída ou substituída tal como fenila, naftila, naftil-d-d-alquila, ou acila tal como C3-C8-cicloalquilcarbonila, C3-C8cicloalquil-Ci-C7-alquilcarbonila, não substituído ou mono-, di- ou tri-(halo, CrC7-alcóxi, d-C7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi, d-C7-alquilóxi-d-d-alquila e/ou d-d-alquil)-substituído fenil- ou naftil-d-d-alcanoíla, (tetraidrofuranila ou tetraidropira-nil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-d-d-alquil-carbonila,CrC7-alquilsulfonila ou (não substituída ou [d-C7-alquil-, halo-inferior alquil-,halo, d-d-alquilóxi-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou d-d-alquilsulfonil-]substituído) (fenil- ou naftil)-CrC7-alquilsulfonila, com a condição de que seRc é hidrogênio, d-d-alquila, fenila, naftila ou naftil-d-d-alquila, em se-guida Rb pode também ser fenil-d-d-alquila;
Rd é (fenil- ou naftil)-CrC7-alquila não substituída ou [d-C7-alquil-, fenil-, halo-inferior alquil-, halo, oxo-d-C7-alquil-, Ci-d-alquilóxi-,fenil-d-C7-alcóxi-, halo-d-C7-alquilóxi-, fenóxi-, Crd-alcanoilamino-,ciano-, d-d-alcanoil- e/ou d-C7-alquilsulfonil-]substituída;
Re é hidrogênio; e
m é 2.
R3 é em uma primeira modalidade uma porção da fórmula (a)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Nesta modalidade, Ra é como definido aqui, preferivelmente, Raé hidrogênio ou acila, preferivelmente acila. Acila é preferivelmente selecio-nada de d-d-alcanoíla, não substituída ou mono-, di- ou tri-(halo, d-C7-alcóxi, d-d-alquilóxi-d-Cy-alquilóxi, d-C7-alquilóxi-d-C7-alquila e/ou d-C7-alquil)-substituído) fenil-Ci-C7-alcanoíla, Cs-Cs-cicloalquilcarbonila ou C3-Ce-cicloalquil-CrCy-alquil-carbonila, (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-CrC7-alquil-carbonila, e(d-Cy-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-oxicarbonila, ou preferivelmente de aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída, em particular N-mono- ou N.N-dKCVCT-alquil)-aminocarbonila, tal como N,N-di-(CH2CHCH3)-aminocarbonila ou N-(CH2CHCH3)(metil)-aminocarbonila, N-[fenila ou fenil-CrC7-alquila, tal comofenil-CH2- ou as fenil-CH(CH2CH3)-]-aminocarbonila, N-[C3-C8-cicloalquila ouC3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil]-aminocarbonila, Ci-C7-alquilaminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como N-(fenil-CH2-)(metilou etil)aminocarbonila, N-ífenil-CTCralquiOíCa-Cs-cicloalquil-CvC^alquil)-aminocarbonila, tal como N-(fenil-CH2-)(ciclopropil-CH2-)aminocarbonila, N-(Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como N-(metil)(cicloexil-GH2-)aminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-(fenil-CH2-) (ciclopropil)-aminocarbonila, N-(heterociclil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-(heterociclil-Ci-C7-alquil)(ciclopropil)-aminocarbonila e N-(heterociclil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como N-(heterociclil)(ciclopropil)-aminocarbonila, por meio do qual a heterociclila é em cada caso preferivel-mente sistemas de anel monocíclico, tal como monocíclico de 5 ou 6 mem-bros, preferivelmente saturado ou sistemas de anel aromático, em particularsistemas de anel saturado. A porção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S,mais preferivelmente O ou N. Particularmente os exemplos preferidos inclu-em anéis de 5 ou 6 membros preferivelmente contendo um átomo de oxigê-nio, em particular tetraidropiranila ou tetraidrofuranila. Quando a porção he-terociclila é substituída, ela é preferivelmente monossubstituída. Os substitu-intes adequados para a porção heterociclila são como definido aqui, preferi-velmente halo, hidróxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano,mais preferivelmente fenil-Ci-C7-alquila. Os substituintes de fenila adequa-dos incluem C-i-C7-alquila, -0-C-i-C7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, halo, hidroxi-la e amina. Mais preferivelmente a porção heterociclila é não substituída.
Nesta modalidade, Re é como definido aqui, preferivelmente, Reé hidrogênio.
Quando R3 é uma porção da fórmula (a), em seguida um oumais, preferivelmente todos os seguintes substituintes têm a seguinte definição:
R1 é fenil carbonila substituída como definido aqui, em particularpor meio do qual um substituinte é -CrC7-alquila, tal como OMe, ou -C1-C7-alquila, tal como metila ou etila, e o outro é -0-CrC7-alquileno-0-Ci-C7-alquila, tal como -OC3H6OMe; ou R1 é heterociclilcarbonila aromática substi-tuída, em particular bicíclica heterociclilcarbonila, tal como indolil-carbonila,por meio do qual a porção heterociclila é substituída por metila e/ou -C3H6OMe;
R2 é alquila ramificada, tal como isopropila;
Té metileno, e
R4 e R5 são hidrogênio.
R3 é em uma segunda modalidade uma porção da fórmula (b)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Nesta modalidade, Rb é como definido aqui, preferivelmente Rb éselecionada de hidrogênio, C-i-C7-alquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, C3-Cs-cicloalquila, arila não substituída ou substituída tal como fenila, naftila,naftil-Ci-C7-alquila, ou acila, mais preferivelmente arila não substituída ousubstituída ou acila, mais preferivelmente acila, cada qual como definido aqui.
Quando Rb é arila não substituída ou substituída, os exemplospreferidos são fenila ou naftila, mais preferivelmente fenila, que são cadaqual não substituída ou substituída por um substituinte adequado tal comoCrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, hidróxi, fenil- ou naf-tilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carbo-xila, e ciano; preferivelmente cada qual é não substituído.Quando Rb é acila, os exemplos preferidos são selecionados dogrupo consistindo em (a) a (p), mais preferivelmente (e):
(a) Aril-carbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono-5 ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, por meio do qual um dos anéisda arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado con-densado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila,1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidronaftila. Quando a porção arila é substituída, ela é preferivel-mente mono- ou dissubstituída. Em particular, fenila é preferivelmente nãosubstituída, mono- ou dissubstituída, e indanila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila sãopreferivelmente não substituída. Os substituintes adequados são como defi-nido aqui, preferivelmente CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, tal como OMe,halo-Ci-Cy-alquila, halo, tal como Cl, -0-Ci-C7-alquileno-0-alquila, tal comoO-C3H6OCH3, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, prefe-rivelmente não substituído, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, fenil- ou naftil-CrCy-alquilóxi, nitro, amina, amina-d-C?-alquila, carboxila, e ciano, heterociclila não substituída ou substituída, prefe-rivelmente não substituída ou heterociclil-Ci-C4-alquila não substituída ousubstituída, preferivelmente não substituída, tal como heterociclil-CH2, pormeio do qual a porção heterociclila em cada caso é preferivelmente hetero-ciclila de 5 ou 6 membros monocíclica, preferivelmente contendo um átomode N e/ou O, tal como tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, piperidinila, pirro-lidinila, piperazinila ou morfolinila, mais preferivelmente heterociclila, hetero-ciclil-CH2, -0-CrC7-alquila, -0-CrC7-alquileno-0-alquila e/ou halo.
(b) heterociclilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos para a porção heterociclila são os anéismono- ou bicíclicos. São preferidos os sistemas de anel de 3 a 14, mais pre-ferivelmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila pode ser saturada, par-cialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocíclicafor contemplada, os anéis aromaticos ou saturados, ou, em particular se umaporção bicíclica for contemplada, sistemas de anel aromático ou parcialmen-te saturado, em particular por meio do qual um dos anéis é aromático e ooutro é saturado ou parcialmente saturado. A porção heterociclila tem prefe-rivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionadosde O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Particularmente os exemplospreferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros preferivelmente contendo umátomo de nitrogênio ou oxigênio, em particular pirrolidinila, oxazolila, pirroli-din-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazoli-la, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila; ou sistemas de anelbicíclico de 9 a 11 membros preferivelmente contendo pelo menos um átomode nitrogênio e/ou oxigênio, em particular indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cromanila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1H-quinolin-2-onila,benzo[d]isoxazolila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila, 1,4,5,6,-tetraidro-ciclopentapirazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, benzofuranila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, benzooxazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, mais preferivelmente pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cromanila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila,benzo[d]isoxazolila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila, 1,4,5,6,-tetraidro-ciclopentapirazolila, ou 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila. Quando a porção heterociclila é substituí-da, ela é preferivelmente monossubstituída. Os substituintes adequados pa-ra a porção heterociclila são como definido aqui, preferivelmente -C1-C7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, Ci-Cy-alcanoíla, fenila não substituídaou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substi-tuído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil-ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente nãosubstituída, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída, preferivelmentenão substituída, tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-Çi-C7-alquila, car-boxila, e ciano, mais preferivelmente fenila, -Ci-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquila. Os substituintes de fenila e cicloalquila adequados incluem d-Cy-alquila, -0-Ci-C7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, hidroxila e amina. Maispreferivelmente a porção heterociclila é não substituída ou é monossubstitu-ída com fenila, -CrC7-alquila ou C3-C8-cicloalquila.
(c) cicloalquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéismonocíclicos, preferivelmente C3-C8-cicloalquila, mais preferivelmente C3,C4, C5, C6 e Cy-cicloalquila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ounão substituída. C3, C4, C5, e C7-cicloalquila são preferivelmente não substitu-ído e C6-cicloalquila é preferivelmente não substituída ou substituída. Quan-do a porção de cicloalquila é substituída, ela é preferivelmente monossubsti-tuída. Os substituintes adequados para a porção de cicloalquila são comodefinido aqui, preferivelmente 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi,não substituído ou fenila substituída, naftila, fenil- ou naftilóxi, não substituí-do ou substituído, preferivelmente não substituído, não substituído ou substi-tuído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquilóxi, nitro,amina, amina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano, maispreferivelmente 0-Ci-C4-alquila ou hidróxi.
(d) alauilcarbonila não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos para a porção alquila são CrC7-alquilade cadeia ramificada ou linear que pode ser substituída ou não substituída.Em uma modalidade, a porção alquila é alquila ramificada tal como isopropi-la, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil-propila e 1,2-dimetil-propila, mais preferivelmente isobutila, isopentila e 2,2-dimetil-propila. Em outra modalidade, a porção alquil alquila de cadeia lineartal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, preferivelmente metila,etila ou n-propila. Alquila é preferivelmente substituído. Quando a porçãoalquila é substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída, maispreferivelmente monossubstituída. Os substituintes adequados para a por-ção alquila são como definido aqui, preferivelmente 0-CrC4-alquila, tal comoOMe, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substituído ou substituído, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino, tal como-NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída,tal como CONHMe, carboxila, Ci-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, eciano, por meio do qual os substituintes de fenila ou naftila adequados inclu-em Ci-C7-alquila, tal como metila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo,hidroxila e amina, preferivelmente CrC7-alquila, e por meio do qual substitu-intes de amina adequados incluem CrC7-alquila, tal como metila, fenila ouciclopropila, preferivelmente Ci-C7-alquila. Mais preferivelmente a porçãoalquila é monossubstituída por -0-CrC7-alquila, hidroxila, CrC7-alcanoilamino, fenilóxi não substituído ou dissubstituído, aminocarbonila,aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída e d-C7-alquiloxicarbonila.(e) aril-CrCj-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Preferivelmente aril alquila é aril-Ci-6 alquila, mais preferivelmen-te aril-Ci-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-C(CH3)2-, mais preferivelmente aril-CH2-. A porção al-quila, em particular quando aril alquila é aril-CH2- ou aril-CH2CH2-, pode sersubstituída, preferivelmente monossubstituída. Exemplos de substituintespreferidos incluem 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, nitro, amina,amina-Cr-C7-alquila, CrC7-alcânoilamino, tal como -NHGOMe, carboxila, eciano ou não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fe-nila, por meio do qual Os substituintes de fenila adequados incluem d-C7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, halo, hidroxila e amina; Maispreferivelmente fenila não substituída, C-i-C7-alcanoilamino, 0-C-i-C4-alquilaou hidroxila.
Os exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono-ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, por meio do qual um dos anéisda arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado con-densado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila,1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila ou naftila.
Quando a porção arila é substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou tris-substituída. Em particular, fenila é preferivelmente não substituída, mono-,di- ou trissubstituído, e naftila é preferivelmente não substituída. Em umamodalidade, fenila é preferivelmente não substituída. Os substituintes ade-quados são como definido aqui, preferivelmente d-Cr-alquila, -O-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-CrC7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ouF, -O-d-Cy-alquileno-O-alquila, tal como 0-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naf-tila; não substituída ou substituída, preferivelmente substituída, fenil- ou naf-tilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-d-C7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, tal como-NHCOMe, carboxila, e ciano. Os substituintes adequados para o substituin-te de fenila e naftila na porção arila de aril alquilcarbonila incluem C1-C7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, halo, hidroxila e amina. Maispreferivelmente a porção aril alquila é não substituída ou substituída por -O-Ci-C7-alquila,halo-Ci-C7-alquila, fenila substituída, Ci-C7-alcanoilamino e/ouhalo.
(f) heterociclil-d^-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída
Preferivelmente heterociclil alquila éheterociclil-Gi-6 alquila, maispreferivelmente heterociclil-Ci-4 alquila, em particular heterociclil-CH2-, hete-rociclil-CH2CH2- ou heterociclil-CH2C(CH3)2-, mais preferivelmente heteroci-CÜI-CH2-. Heterociclil-CH2C(CH3)2- é particularmente preferida quando a por-ção heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tal como um anel aromatico,em particular pirrolila. Heterociclil-CH2CH2- é particularmente preferidaquando a porção heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tal como umanel aromatico, em particular furanila.
Os exemplos preferidos para a porção heterociclila são os anéismono- ou bicíclicos. São preferidos os sistemas de anel de 3 a 14, mais pre-ferivelmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila pode ser saturada, par-cialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocíclicafor contemplada, os anéis aromáticos ou saturados, ou, em particular se umaporção bicíclica for contemplada, sistemas de anel aromatico ou parcialmen-te saturado, em particular por meio do qual um dos anéis é aromatico e ooutro é saturado ou parcialmente saturado. A porção heterociclila tem prefe-rivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionadosde O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Particularmente os exemplospreferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros preferivelmente contendo umátomo de nitrogênio ou oxigênio, em particular pirrolidinila, oxazolila, pirimidi-Ia, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila,tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila; ou sistemas de anel bicíclico de 9 a 11membros preferivelmente contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e/ouoxigênio, em particular 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, benzooxazolila, indolila,2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cromanila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila, benzo[d]isoxazolila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazolila,3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila, 1,4,5,6,-tetraidro-ciclopentapirazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, benzofuranila,benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, mais preferivelmente pirrolidinila, pirrolidin-2-onila, pirro-lila, piperidila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onil ou benzooxazolila. Quando a porção heterociclila ésubstituída, ela é preferivelmente monossubstituída. Os substituintes ade-quados para a porção heterociclila são como definido aqui, preferivelmente -CrC7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, CrC7-alcanoíla, fenila não subs-tituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída,fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmentenão substituída, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída, preferivel-mente não substituída, tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente -Ci-C7-alquila ou CrC7-alcanoíla. Os substituintes de fenila e cicloalquila adequados incluem CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, halo, hidroxila e amina. Maispreferivelmente a porção heterociclila é não substituída ou é monossubstitu-ido com fenila não substituída, -CrC7-alquila ou CrC7-alcanoíla.
(q) cicloalquil-Ci-C7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituídaPreferivelmente cicloalquila alquila é cicloalquil-Ci-6 alquila, maispreferivelmente cicloalquil-Ci-4 alquila, em particular cicloalquil-CH2-, cicloal-quil-CH2CH2- ou cicloalquil-CH2C(CH3)2-, mais preferivelmente cicloalquil-GH2-. A porção alquila pode ser substituída, preferivelmente monossubstituí-da, incluindo sobre o carbono onde a porção de cicloalquila está ligada. E-xemplos de substituintes preferidos incluem 0-CrC4-alquila, tal como OMe,halo, hidróxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais pre-ferivelmente 0-CrC4-alquila ou hidroxila. Os exemplos preferidos para aporção de cicloalquila são anéis monocíclicos, preferivelmente C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C5 e C6-cicloalquila. A porção de ciclo-alquila pode ser substituída ou não substituída. C3-cicloalquila é preferivel-mente não substituída e C5 e C6-cicloalquila são preferivelmente hão substi-tuídas ou substituídas. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela épreferivelmente monossubstituída. Os substituintes adequados para a por-ção de cicloalquila são como definido aqui, preferivelmente 0-CrC4-alquila,tal como OMe, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fe-nil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituí-do, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ounaftil-d-Cr-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, d-Cr-alcanoilamino,tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCHCH3)2, carboxila, e ciano, maispreferivelmente amina, 0-Ci-C4-alquila ou hidróxi.
(h) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos para a porção alquila são CrC7-alquilade cadeia ramificada ou linear que pode ser substituída ou não substituída.
Em uma modalidade, a porção alquila é alquila ramificada tal como isopropi-la, isobutiia, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil-propiía e 1,2-dimetil-propila, mais preferivelmente isobutiia, isopentila e 2,2-dimetil-propila. Em outra modalidade, a porção alquil alquila de cadeia lineartal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, preferivelmente metilaou etila. Quando a porção alquila é substituída, ela é preferivelmente mono-,di- ou trissubstituída, mais preferivelmente monossubstituída. Os substituin-tes adequados para a porção alquila são como definido aqui, preferivelmente0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi não substituí-do ou substituído, não substituído ou substituído, preferivelmente não substi-tuído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila N-mono-ou N,N-dissubstituída, tal como CONHMe, carboxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano, por meio do qual os substituin-tes de fenila ou naftila adequados incluem CrC7-alquila, tal como metila, -O-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, halo, hidroxila e amina, preferivelmente C1-C7-alquila, e por meio do qual substituintes de amina adequados incluem C1-C7-alquila, tal como metila, fenila ou ciclopropila, preferivelmente C1-C7-alquila. Mais preferivelmente a porção alquila é monossubstituída por -O-C1-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino e aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída.
(i) aril-oxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono-ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, por meio do qual um dos anéisda arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado con-densado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila,1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila ou naftila.
Quando a porção arila é substituída, ela é preferivelmente mono- ou dissubs-tituída. Em particular, fenila é preferivelmente não substituída, mono- ou dis-substituído, e naftila é preferivelmente não substituída. Os substituintes ade-quados são como definido aqui, preferivelmente C1-C7-alquila, -O-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-C|-C7-alquila, halo, tal como Cl, -O-C1-C7-alquileno-O-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, não substituídoou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-d-C?-alquilóxi, nitro, amina, amina-d-C7-alquila, carboxila, e ciano, heterociclilanão substituída ou substituída, preferivelmente não substituída ou heteroci-clil-CrC4-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substi-tuída, tal como heterociclil-CH2, por meio do qual a porção heterociclila emcada caso é preferivelmente heterociclila de 5 ou 6 membros monocíclica,preferivelmente contendo um átomo de N e/ou O, tal como tetraidrofuranila,tetraidropiranila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidin-2-ònila, piperazinila oumorfolinila, mais preferivelmente heterociclil ou -0-CrC7-alquila.
(i) heterocicliloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos para a porção heterociclila são os anéismono- ou bicíclicos. São preferidos os sistemas de anel de 3 a 14, mais pre-ferivelmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila pode ser saturada, par-cialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocíclicafor contemplada, anéis aromáticos ou saturados, mais preferivelmente satu-rados, ou, em particular se uma porção bicíclica for contemplada, sistemasde anel aromático ou parcialmente saturado, em particular por meio do qualum dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. Aporção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N.
Particularmente os exemplos preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membrospreferivelmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio, em particularpirrolidinila, oxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, pirimidila,piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, ou tetraidro-piranila; Mais preferivelmente tetraidrofuranila ou tetraidropiranila. Quando aporção heterociclila é substituída, ela é preferivelmente monossubstituída.Os substituintes adequados para a porção heterociclila são como definidoaqui, preferivelmente -CrC7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, fenila não substituída ou substituída, preferivelmente não substitu-ída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente nãosubstituído, fenil- ou naftil-Ci-C7 -alquila não substituída ou substituída, pre-ferivelmente não substituída, fenil- ou naftil-CrC7 -alquila não substituída ousubstituída, preferivelmente não substituída, C3-C8-cicloalquila não substituí-da ou substituída, preferivelmente não substituída, tal como ciclopropila, ni-tro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente feni-Ia, -Ci-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquila. Os substituintes de fenila e cícloalqui-la adequados incluem d-C7-alquila, -0-Ci-C7-alquila, halo-Ci-C7-alquila,halo, hidroxila e amina. Mais preferivelmente a porção heterociclila é nãosubstituída.
(k) cicloalquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída
Os exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéismonocíclicos, preferivelmente C3-C8-cicloalquila, mais preferivelmente C3)C4> C5> C6 e C7-cicloalquila, mais preferivelmente C6-cicloalquila. A porção decicloalquila pode ser substituída ou não substituída, preferivelmente nãosubstituída. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela é preferivel-mente monossubstituída. Os substituintes adequados para a porção de ci-cloalquila são como definido aqui, preferivelmente 0-Ci-C4-alquila, tal comoOMe, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fenil- ou naf-tilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, carboxi-la, e ciano, mais preferivelmente 0-CrC4-alquila ou hidróxi.
(I) aril-C1-C7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída
Preferivelmente aril alquila é aril-d-e alquila, mais preferivelmen-te aril-Ci-4 alquila, em particular aril-ÇH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, mais preferivelmente aril-CH2-. Os e-xemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6a 22 átomos de carbono, por meio do qual um dos anéis da arila bicíclicapode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado ao outroanel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção arilaé substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída. Em umamodalidade, fenila é preferivelmente não substituída. Os substituintes ade-quados são como definido aqui, preferivelmente Ci-C7-alquila, -O-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ouF, -0-CrC7-alquileno-0-alquila, tal como 0-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naf-tila, não substituída ou substituída, preferivelmente substituída, fenil- ou naf-tilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquilóxi, nitro, amina, amina-C-i-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, tal como-NHCOMe, carboxila, e ciano. Os substituintes adequados para o substituin-te de fenila e naftila na porção arila de arila alquilcarbonila incluem CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, halo, hidroxila e amina.(m) heterociclil-C-i-Cy-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída
Preferivelmente heterociclil alquila é heterociclil-d-e alquila, maispreferivelmente heterociclil-Ci-4 alquila, em particular heterociclil-CH2-, hete-rociclil-CH2CH2- ou heterociclil-CH2CH(CH3)-, mais preferivelmente heteroci-clil-CH2-. Heterociclil-CH2CH(CH3)- é particularmente preferida quando aporção heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tal como um anel satura-do, em particular 1,3-dioxano. Os exemplos preferidos para a porção hetero-ciclila são os anéis mono- ou bicíclicos. São preferidos os sistemas de anelde 3 a 14, mais preferivelmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila podeser saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular se uma por-ção monocíclica for contemplada, os anéis aromáticos ou saturados, oü, emparticular se uma porção bicíclica for contemplada, sistemas de anel aromá-tico ou parcialmente saturado, em particular por meio do qual um dos anéis éaromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. A porção heteroci-clila tem preferivelmente 1,2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroáto-mos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Particular-mente os exemplos preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros preferivel-mente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio, em particular pirrolidi-nila, oxazolila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, pirro-lila, piperidila, furanila, 1,3-dioxano, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila;Mais preferivelmente piridila, piperidila, isoxazolila, tetraidrofuranila, tetrai-dropiranila ou 1,3-dioxano. Quando a porção heterociclila é substituída, ela épreferivelmente monossubstituída. Os substituintes adequados para a por-ção heterociclila são como definido aqui, preferivelmente -Ci-C7-alquilã, talcomo metila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcanoíla, tal como COMe, não substituídoou substituído, preferivelmente não substituído, fenila, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-d-C7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída,fenil- ou naftil-d-Cy-alquila não substituída ou substituída, preferivelmentenão substituída, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída, preferivel-mente não substituída, tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente -Ci-C7-alquila ou CrC7-alcanoíla. Os substituintes de fenila e cicloalquila adequados incluem CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, hidroxila e amina. Maispreferivelmente a porção heterociclila é não substituída ou é monossubstitu-ída com -CrC7-alquila ou CrC7-alcanoíla.
(n) cicloalquil-Ci-C7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída
Preferivelmente cicloalquil alquila é cicloalquil-Ci-6 alquila, maispreferivelmente cicloalquil-Ci-4 alquila, em particular cicloalquil-CH2-, cicloal-quil-CH2CH2- ou cicloalquil-CH2CH(CH3)-, mais preferivelmente cicloalquil-CH2-. Os exemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis mono-cíclicos, preferivelmente C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3 e C5 -cicloalquila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ou não substituída.C3-cicloalquila é preferivelmente não substituída e C5-cicloalquila é preferi-velmente não substituída ou substituída. Quando a porção de cicloalquila ésubstituída, ela é preferivelmente monossubstituída. Os substituintes ade-quados para a porção de cicloalquila são como definido aqui, preferivelmen-te 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenila não substituída ousubstituída, naftila, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferi-velmente não substituído, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCHCH3)2, carboxila, e ciano, mais preferivelmente d-C7-alcanoilamino.
(o) N-mono- ou N,N-di-(arila substituída ou não substituída mono- ou bicícli-ca arila, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-Ci-Çy-alauila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-C-rCz-alauila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-CyCz-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída e/ou alquila nãosubstituída ou substituída)-aminocarbonila
Os exemplos preferidos para a porção alquila da alquila nãosubstituída ou substituída aminocarbonila são CrC7-alquila de cadeia ramifi-cada ou linear que pode ser substituída ou não substituída. Em uma modali-dade, a porção alquila é alquila ramificada tal como isopropila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil-propila e 1,2-dimetil-propila, mais preferivelmente isopropila ou isobutila. Em outra modalidade, aporção alquil alquila de cadeia linear tal como metila, etila, n-propila, n-butilaou n-pentila, preferivelmente metila ou etila. Quando a porção alquila é subs-tituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída, mais preferivel-mente monossubstituída. Os substituintes adequados para a porção alquilasão como definido aqui, preferivelmente 0-CrC4-alquila, tal como OMe, ha-lo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, não substituído ou substituído, preferivelmente não substitu-ído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-C-i-Cz-alquila, GrC7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila N-mono-ou N,N-dissubstituída, tal como CÕNHMe, carboxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano. Mais preferivelmente a porçãoalquila é não substituída.
Os exemplos preferidos da porção de arila da aril aminocarbonilanão substituída ou substituída incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22átomos de carbono, por meio do qual um dos anéis da arila bicíclica podeser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado ao outro anelaromático, especialmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ounaftila, mais preferivelmente fenila ou naftila. Quando a porção arila é substi-tuída, ela é preferivelmente mono- ou dissubstituída. Os substituintes ade-quados são como definido aqui, preferivelmente Ci-C7-alquila, -O-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquila, halo, tal como Cl, -O-C1-C7-alquileno-O-alquila, tal como 0-Ç3H6OCH3, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, não substituídoou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naítil-Ci-Cj-alquilóxi, nitro, amina, amina-d-Cy-alquila, carboxila, e ciano. Mais preferi-velmente arila é não substituída.
Os exemplos preferidos para a porção de cicloalquila da cicloal-quila substituída ou não substituída aminocarbonila são anéis monocíclicos,preferivelmente C3-Ca-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5i Ce e C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3 ou C6-cicloalquila. A porção de cicloal-quila pode ser substituída ou não substituída, preferivelmente não substituí-da. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela é preferivelmente mõ-nossubstituída. Os substituintes adequados para a porção de cicloalquila sãocomo definido aqui, preferivelmente 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo,hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, carboxi-la, e ciano, mais preferivelmente 0-Ci-C4-alquila ou hidróxi.
Preferivelmente a porção aril alquila da aril alquil aminocarbonilanão substituída ou substituída é aril-Ci-6 alquila, mais preferivelmente aril-Ci-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, ou aril-CH(CH2CH3)-, maispreferivelmente aril-CH2-. A porção alquila, em particular quando aril alquilaé aril-CH2-, pode ser substituída, preferivelmente monossubstituída. Exem-pios de substituintes preferidos incluem 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo,hidróxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano ou não substituído ou substituído, preferivel-mente não substituído, fenila, por meio do qual Os substituintes de fenilaadequados incluem CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, halo-d-C7-alquila, halo,hidroxila e amina; mais preferida é a fenila não substituída. Os exemplospreferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 á-tomos de carbono, por meio do qual um dos anéis da arila bicíclica pode serum anel parcialmente ou totalmente saturado condensado ao outro anel a-romático, especialmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ounaftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção arila é substituída, elaé preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída. Em uma modalidade, fenila épreferivelmente não substituída. Os substituintes adequados são como defi-nido aqui, preferivelmente CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, tal como OMe,halo-Ci-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-CrC7-alquileno-O-alquila, tal como 0-C3H6OCH3, hidróxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila,Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano, mais preferi-velmente-0-d-C7-alquila ou halo.
Preferivelmente a porção heterociclil alquila da heterociclil alquilaminocarbonila não substituída ou substituída é heterociclil-Ci-6 alquila, maispreferivelmente heterociclil-Ci-4 alquila, em particular heterociclil-CH2- ou he-terociclil-CH2CH2-, mais preferivelmente heterociclil-CH2-. Os exemplos pre-feridos para a porção heterociclila são os anéis mono- ou bicíclicos. São pre-feridos os sistemas de anel de 3 a 14, mais preferivelmente 5 a 11 membros.A porção heterociclila pode ser saturada, parcialmente saturada ou aromàti-ca, em particular se uma porção monocíclica for contemplada, os anéis aro-máticos ou saturados, ou, em particular se uma porção bicíclica for contem-piada, sistemas de anel aromático ou parcialmente saturado, em particularpor meio do qual um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcial-mente saturado. A porção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, maispreferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais prefe-rivelmente O ou N. Particularmente os exemplos preferidos incluem anéis de5 ou 6 membros preferivelmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigê-nio, em particular pirrolidinila, oxazolila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazo-lila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, 1,3-dioxano, tetráidrofurani-la, ou tetraidropiranila; Mais preferivelmente furanila ou tetraidropiranila.Quando a porção heterociclila é substituída, ela é preferivelmente monos-substituída. Os substituintes adequados para a porção heterociclila são co-mo definido aqui, preferivelmente -Ci-C7-alquila, tal como metila, halo, hidró-xi, CrC7-alcanoíla, tal como COMe, não substituído ou substituído, preferi-velmente não substituído, fenila, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substi-tuído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila não subs-tituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftil-d-C7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, C3-Cs-cicloalquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituí-da, tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e cia-no, mais preferivelmente -d-C7-alquila ou d-C7-alcanoíla. Os substituintesde fenila e cicloalquila adequados incluem CrC7-alquila, -0-Ci-C7-alquila,halo-CrC7-alquila, halo, hidroxila e amina. Mais preferivelmente a porçãoheterociclila é não substituída.
Preferivelmente a porção de cicloalquil alquila da cicloalquil al-quil amiocarbonila não substituída ou substituída é cicloalquil-Ci-6 alquila,mais preferivelmente cicloalquil-Ci-4 alquila, em particular cicloalquil-CH2-. Osexemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocíclicos,preferivelmente C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C6 -cicloalquila. Aporção de cicloalquila pode ser substituída ou não substituída, preferivel-mente não substituída. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela épreferivelmente monossubstituída. Os substituintes adequados para a por-ção de cicloalquila são como definido aqui, preferivelmente 0-Ci-C4-alquila,tal como OMe, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fe-nil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituí-do, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ounaftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino,tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCHCH3)2, carboxila, e ciano, maispreferivelmente CrC7-alcanoilamino.
Os exemplos preferidos de N-mono- ou N,N-di-(arila substituídaou não substituída mono- ou bicíclica aril, cicloalquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, aril-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, heterociclil-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, cicloalquil-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída e/ou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonilaincluem (arila substituída ou não substituída mono- ou bicíclica)(alquil nãosubstituída ou substituída)aminocarbonila, heterociclil-C-i-C7-alquil-aminocarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-alquil-aminocarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-aminocarbonila arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, ciclo-alquil-Ci-C7-alquil-aminoçarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, di-(aril substituída ou não substituída mono- ou bicíclica)-aminocarbonila, di-(alquil não substituída ou substituída)-aminocarbonila,(aril d-Cy-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída-)(alquilnão substituída ou substituída)-aminocarbonila, (cicloalquila substituída ounão substituída mono- ou bicíclica)(aril Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída)-aminocarbonila, (cicloalquila substituída ou nãosubstituída mono- ou bicíclica)(arila substituída ou não substituída mono- oubicíclica)-aminocarbonila, ecicloalquil-aminocarbonila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída.
(p) aril-Ci^7-alquilsulfonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída.
Preferivelmente aril alquila é aril-Ci-6 alquila, mais preferivelmen-te aril-Ci-4 alquila, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, mais preferivelmente aril-CH2-. Os e-xemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6a 22 átomos de carbono, por meio do qual um dos anéis da arila bicíclicapode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado ao outroanel aromático, especialmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção arilaé substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída. Em umamodalidade, fenila é preferivelmente não substituída. Os substituintes ade-quados são como definido aqui, preferivelmente CrC7-alquila, -O-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ouF, -0-CrC7-alquileno-0-alquila, tal como 0-C3H6OCH3, hidróxi, fenila ou naf-tila, não substituída ou substituída, preferivelmente substituída, fenil- ou naf-tilóxi, não substituído òu substituído, preferivelmente não substituído, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilòxi, nitro, amina, aminá-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilaminOi tal como-NHCOMe, carboxila, e ciano. Os substituintes adequados para o substituin-te de fenila e naftila na porção arila de arila alquilcarbonila incluem d-C7-alquila, -0-Ci-C7-alquila, halo-CrC7-alquila, halo, hidroxila e amina.
Quando Rb é acila, Rc é como definido aqui, preferivelmente, Rcé hidróxÍ-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila não substituída ou substituída, ou preferivelmente hidrogênio, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída ou CrC7-alquila não substituídaou substituída, mais preferivelmente ciclopropila ou metila. Em particular,Quando Rb é acila como definido sob (h) a (n), Rc é preferivelmente hidrogê-nio, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída ou CrC7-alquila nãosubstituída ou substituída, mais preferivelmente ciclopropila ou metila. Emparticular, Quando Rb é acila como definido sob (o), Rc é preferivelmente C3-C8-cicloalquila substituída ou não substituída, mais preferivelmente ciclopro-pila. Em particular, Quando Rb é acila como definido sob (p), Rc é preferivel-mente C3-C8-cicloalquila substituída ou não substituída, mais preferivelmentemetila ou isobutila.
Quando Rc é hidrogênio, em seguida um ou mais, preferivelmen-te todos os seguintes substituintes têm a seguinte definição:
Rb é arila não substituída ou substituída como definido aqui, pre-15 ferivelmente fenila não substituída, aril alquilcarbonila não substituída ousubstituída como definido aqui, preferivelmente fenil-C(CH3)2-CO não substi-tuída ou fenil-CH(OMe)-CO não substituída, aril carbonila não substituída ousubstituída como definido aqui, preferivelmente indanil-CO- não substituído,heterociclil carbonila não substituída ou substituída como definido aqui, pre-ferivelmente 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil-CO- não substituído, heterociclilalquil carbonila não substituída ou substituída como definido aqui, preferi-velmente tetraidropiranil-CH2-CO- não substituído.
R1 é fenil carbonila substituída como definido aqui, em particularpor meio do qual um substituinte é -0-CrC7-alquila, tal como OMe, ou -Cr-Cy-alquila, tal como metila ou etila, e o outro é -0-d-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquila, tal como -OC3H6OMe;
R2 é alquila ramificada, tal como isopropila;
T é metileno, e
R4 e R5 são hidrogênio.
Quando Rc é d-C7-alquila não substituída ou substituída, osexemplos preferidos são CrC7-alquila de cadeia ramificada ou linear quepode ser substituída ou não substituída. Em uma modalidade preferida, Rc éalquila ramificada tal como isopropila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isó-pentila, 1-etilpropila, e 1,2-dimetil-propila, mais preferivelmente isopropila.Em outra modalidade preferida, Rc alquila de cadeia linear tal como metila,etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, mais preferivelmente metila ou etila,mais preferivelmente etila Se a porção de alquila for substituída, os substitu-intes adequados são como definido aqui, preferivelmente 0-CrC4-alquila,halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmen-te não substituído, não substituído ou substituído, preferivelmente não subs-tituído, fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquilóxi, nitro, amina, amina-Gi-C7-alquila, car-boxila, e ciano. Mais preferivelmente, a porção alquila è não substituída.
Quando Rc é C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída, osexemplos preferidos para a porção de cicloalquila são anéis monocíclicos,preferivelmente C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmente C3) C4, C5 è C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila ou ciclobutila, mais preferivel-mente ciclopropila. A porção de cicloalquila pode ser substituída ou nãosubstituída. Quando a porção de cicloalquila é substituída, ela é preferivel-mente monossubstituída. Os substituintes adequados para a porção de ci-cloalquila são como definido aqui, preferivelmente 0-Ci-C4-alquila, halo, hi-dróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, fenil- ou naftilóxi, nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, preferivelmentenão substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina, âmina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente fenila ou naftila. Mais prefe-rivelmente, a porção de cicloalquila é não substituída.
Quando Rc é não substituído ou substituído C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquila, tal como Ca-Cs-cicloalquil-d-C^alquila, em particular C3-C8-cicloalquil-CH2, os exemplos preferidos para a porção de cicloalquila sãoanéis monocíclicos, preferivelmente C3-C7-cicloalquila, mais preferivelmenteC3, C4, C5 e C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila. A porção decicloalquila pode ser substituída ou não substituída. Quando a porção decicloalquila é substituída, ela é preferivelmente monossubstituída. Os substi-tuintes adequados para a porção de cicloalquila são como definido aqui, pre-ferivelmente 0-Ci-C4-alquila, halo, hidróxi, fenila não substituída òu substitu-ida, naftila, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, não substituído ou substituído, preferivelmente não substitu-ído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxi-la, e ciano, mais preferivelmente fenila ou naftila. Mais preferivelmente, aporção de cicloalquila é não substituída.
Quando Rc é C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquila não substituída ousubstituída, em seguida um ou mais, preferivelmente todos os seguintessubstituintes têm a seguinte definição:
R1 é fenil carbonila substituída como definido aqui, em particularpor meio do qual um substituinte é -0-CrC7-alquila, tal como OMe, ou -C-rC7-alquila, tal como metila ou etila, e o outro é -0-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquila, tal como -OC3H6OMe;
R2 é alquila ramificada, tal como isopropila;
T é metileno, e
R4 e R5 são hidrogênio.
Quando R3 é uma porção de fórmula (b), Re é como definido a-qui, preferivelmente, Re é hidrogênio.
R3 é em uma terceira modalidade uma porção da fórmula (c)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Nesta modalidade, Rd é como definido aqui, em particular Rd éfenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituída onde no caso deuma porção substituída os substituintes são um ou mais, especialmente atétrês, substituintes independentemente selecionados daqueles mencionadospara fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila não substituída ou substituída sob Rb, ou é -N(Rb)(Rc) em que Rb e Rc são como definido para a segunda modalidadeacima, preferivelmente e nao substituido ou [C1-C7-alcoxi-, halo-C1-alquil-, halo, oxo-CrC7-alquil-, CrC7-alquilóxi-, fenil-Ci-C7-alcóxi-, halo-CrCy-alquilóxi-, fenóxi-, CrC7-alcanoilamino-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou CrC7-alquilsulfonil-]substituído (fenil- ou naftil)-Ci-C7-alquila; Mais preferivel-mente benzila.R3 é em uma quarta modalidade uma porção da fórmula (f)Nesta modalidade, Rb é como definido aqui, em particular comodescrito com respeito à segunda modalidade, onde R3 é uma porção da fór-mula (b). preferivelmente, Rb é aril-alquila, tal como fenil-Ci-C4-alquila, pormeio do qual a porção arila é não substituído ou substituído por um substitu-inte adequado tal como CrC7-alquila, -O-CrCr-alquila, halo-Ci-Cy-alquila,halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrCr-alquilóxi, nitro, amina,amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano; preferivelmente a porção arila é nãosubstituída. Ou Rb é alquila não substituída ou substituída. Os exemplos pre-feridos são CrC7-alquila de cadeia ramificada ou linear que pode ser substi-tu ida ou não substituída, preferivelmente tal como metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, preferivelmente metila, por meio do qual a porção alquilaé não substituída ou substituída por um substituinte adequado tal como O-CrC4-alquila, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído,preferivelmente não substituído, não substituído ou substituído, preferivel-mente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-d-C7-alquila, carboxila, e ciano; preferivelmente a porção alquila é não substituída.
Nesta modalidade, Rc é como definido aqui, preferivelmente, Rcé hidrogênio.
Quando R3 é uma porção da fórmula (f), em seguida um oumais, preferivelmente todos os seguintes substituintes têm a seguinte definiÇão:
R1 é fenil carbonila substituída como definido aqui, em particularpor meio do qual um substituinte é -0-CrC7-alquila, tal como OMe, ou'-CrC7-alquila, tal como metila ou etila, e o outro é -0-CrG7-alquÍleno-0-Ci-C7-alquila, tal como -0C3H60Me;
R2 é alquila ramificada, tal como isopropila;
Té metileno, e
R4 e R5 são hidrogênio.
As modalidades particulares da invenção, especialmente decompostos da fórmula I e/ou sais destes, são fornecidas nos Exemplos - Ainvenção desse modo, em uma modalidade muito preferida, refere-se aocomposto de acordo com a fórmula I, ou a sal deste, selecionado dos com-postos mencionados nos exemplos, bem como o uso destes.
Processo de Fabricação
Um composto de fórmula I, ou um sal deste, é preparado analo-gamente aos métodos que, para outros compostos, são em princípio conhe-cidos na técnica, de modo que nos novos compostos da fórmula I o processoseja novo pelo menos como processo de analogia, especialmente comodescrito ou em analogia os métodos aqui descritos nos exemplos ilustrativos,ou modificações destes, preferivelmente em geral
(A) pela síntese de um composto da fórmula I em que R3 é umaporção da fórmula (a)
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que Ra e Re são como definido para o composto de acordo com a fórmu-la I e R1, R2, R4, R5 e T são como definido para o composto de acordo com afórmula I, composto de redução de acordo com a fórmula II,
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que R1, R2, R4, R5 e T são como exatamente definido, R*e é hidróxi ou Recomo definido para o composto de acordo com a fórmula I e PG é um grupode proteção, para o correspondente composto de hidróxi da fórmula III,
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que Re é como definido para o composto de acordo com a fórmula I e asoutras porções como como definido, que são em seguida ou desprotegidaspara um composto correspondente da fórmula I em que Ra na porção dafórmula (a) é hidrogênio ou também reagido ou
(i) com o composto de acordo com a fórmula IV,
Ra*-X (IV)
em que Ra* é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicíclicanão substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, aril-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou acila e X é um grupo departida, ou
(ii) de modo a introduzir uma porção Ra que é N-(arila substituídaou não substituída mono- ou bicíclica aril, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, heterociclil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, cicloalquil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituídaou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila, com um compostode isocianato da fórmula IV*,
Ra**-N=C=0 (IV*)
em que Ra** é arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, hete-rociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-CrC7-alquila mono- ou bícícli-ca não substituída ou substituída, heterociclil-Ci-C7-alquila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, cicloalquil-Ci-C7-alquila mono-ou bicíclicanão substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída,
onde a reação (i) ou (ii) é seguida pela remoção de qual-quer(quaisquer) grupo(s) de proteção para fornecer um composto corres-pondenté da fórmula I se nenhuma outra conversão requerendo a presençade grupos de proteção se desejado; ou
(B) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (b)
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que Re, Rb e Rc são como definido para o composto de acordo com afórmula I, e em que R\ R2, R4, R5 e T são como definido para o composto de
acordo com a fórmula I, reagindo um composto de aldeído da fórmula V,
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que Re, R1, R2, R4, R5 e T são como definido para o composto dé acordocom a fórmula I é PG é um grupo de proteção, sob condições de aminaçãoredutiva com o composto de acordo com a fórmula VI,
Rb-NH-Rc (VI)
em que Rb e Rc são como definido para o composto de acordo com a fórmu-la I, seguido, se nenhuma outra conversão requerendo grupos de proteçãofor pretendida, pela remoção de qualquer (quaisquer) grupo(s) de proteção:ou
(C) para a síntese de um composto da fórmula I ém que R3 éuma porção da fórmula (f)
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que Rb e Rc bem como R1, R2, R4, R5 e T são como definido para o com-posto de acordo com a fórmula I,
condensando um ácido da fórmula IIB
<formula>formula see original document page 81</formula>em que R1, R2, R4, R5 e T são como definido para o composto de acordocom a fórmula I e PG é um grupo de proteção, ou um derivado reativo deste,com uma amina da fórmula VI,
Rb-NH-Rc (VI)
em que Rb e Rc são como definido para o composto de acordo com a fórmu-la I, seguido, se nenhuma outra conversão requerendo grupos de proteçãofor pretendida, pela remoção de qualquer (quaisquer) grupo(s) de proteção:ou
(D) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (g)
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que Rf é como definido para o composto de acordo com a fórmula I e emque R1, R2, R4, R5 e T são como definido para o composto de acordo com afórmula I, reagindo um ácido da fórmula IIB,
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que R1, R2, R4, R5 e T são como definido para o composto de acordocom a fórmula I e PG é um grupo de proteção, ou um derivado reativo deste,com um álcool ou derivado de álcool da fórmula VII,
Rf-X (VII)
em que Rf é como definido para o composto de acordo com a fórmula I e X éhidróxi ou um grupo de partida, seguido, se nenhuma outra conversão re-querendo grupos de proteção for pretendida, pela remoção de qualquer(quaisquer) grupo(s) de proteção: ou
(E) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (d) ou (e) como definido para o composto de acordocom a fórmula I e R1, R2, R' R5 e T são como definido para o composto deacordo com a fórmula I, reagindo um composto de acordo com a fórmula IIA,<formula>formula see original document page 83</formula>
em que R1, R2, R4, R5, T e Re são como definido para o composto de acordocom a fórmula I,
(i) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 é umaporção da fórmula (d) com o composto de acordo com a fórmula VI,
Rb-NH-Rc (VI)
em que Ra e Rb são como definido para o composto de acordo com a fórmu-la I, ou
(ii) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (e) com o composto de acordo com a fórmula VII,
Rf-X (VII);
em que Rf é como definido para o composto de acordo com a fórmula I e X éhidróxi ou um grupo de saída;
e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos proces-sos (A), (B), (C), (D) ou (E) mencionados acima, convertendo um compostoobtenível da fórmula I ou uma forma protegida deste no composto diferenteda fórmula I, convertendo um sal de um composto obtenível de fórmula I nocomposto livre ou um sal diferente, convertendo um composto livre obtenívelde fórmula I no sal deste, e/ou separando uma mistura obtenível de isôme-ros de um composto de fórmula I nos isômeros individuais;
onde em qualquer dos materiais de partida (especialmente dasfórmulas II, IIA, MB, III, IV, IV*, V, VI e VII), além dos grupos de proteção es-pecíficos mentioned, outros grupos de proteção podem estar presente, equaisquer grupos de proteção são removidos em um estágio apropriado demodo a obter um composto correspondente da fórmula I, ou um sal deste.
Condições de Reação Preferidas
As condições de reação preferidas para as reações menciona-das acima, bem como para as transformações e conversões, são como se-gue (ou análogas aos métodos empregados nos Exemplos ou como descritoaqui):
A redução sob (A) preferivelmente ocorre sob condições habitu-ais para a redução de ácidos carbônicos nos álcoois correspondentes, prefe-rivelmente na presença de um hidreto de complexo apropriado, tal comocomplexo de borano-dimetilsulfeto, em um solvente apropriado, por exemplo,um éter, tal como tetraidrofurano, em temperaturas preferidas, por exemplo,de -40 a 30°C, por exemplo, de -15 a 0°C, ou, por exemplo, com disiamilbo-rano ou LiAIH[OC(CH3]3 em tetraidrofurano ou dietiléter, boroidreto de sódioem etanol ou boroidreto de sódio na presença de LiCI em diglicol, ou simila-res, em temperaturas preferidas na faixa de 0°C à temperatura de refluxo deuma mistura de reação.
A subsequente remoção de um grupo de proteção, por exemplo,PG, tal como terc-butoxicarbonila, metoximetila, benzila, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila ou terc-butildimetilsilila, se requerido, ocorre sob condiçõespadrão, veja também a literatura mencionada abaixo sob Condições de Pro-cesso Gerais, por exemplo, terc-butoxicarbonila é removido na presença deum ácido, por exemplo, um ácido hidroálico, tal como HCI, em um solventeapropriado, por exemplo, um éter, tal como dioxano, ou um álcool, por e-xemplo, isopropanol, em temperaturas habituais, por exemplo, em tempera-tura ambiente, a remoção de benzila por tratamento com hidrogênio na pre-sença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio sobre carvão ve-getal, sob condições de reação habituais, por exemplo, em um solvente a-propriado, tal como metanol ou etanol, e em temperaturas habituais, por e-xemplo, de 0 a 50°C, a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila pode serobtida, por exemplo, por reação com um fluoreto de alquilamônio tetra-inferior, tal como tetraetilamôniofluoreto, em um solvente apropriado ou mis-tura de solvente, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como clo-reto de metileno, e/ou um nitrila, tal como acetonitrila, preferivelmente emtemperaturas elevadas, por exemplo, sob condições de refluxo, e a remoçãode terc-butildimetilsilila na presença de fluoreto de amônio de tetra-butila, porexemplo, na presença de um solvente tal como tetraidrofurano em tempera-turas preferidas de O a 50°C, por exemplo, em torno da temperatura ambiente.
Uma outra reação sob (A) (i) (preferivelmente também com umcomposto protegido da fórmula III) com o composto de acordo com a fórmulaIV em seguida preferivelmente ocorre sob condições habituais para reaçãode substituição, por exemplo, em um solvente apropriado, tal como um éter,por exemplo, tetraidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado, por exem-plo, cloreto de metileno, em temperaturas apropriadas, por exemplo, na faixade -40°C à temperatura de refluxo, se útil ou requerido na presença de umabase, tal como carbonato de potássio. O grupo de saída X é preferivelmentehalo, especialmente cloro, bromo ou iodo, alcanossulfonilóxi, tal como meta-nossulfonilóxi, ou arilsulfonilóxi, tal como p-toluolsulfonilóxi.
A outra reação sob (A) (ii) (preferivelmente com também umcomposto protegido da fórmula III) com o composto de acordo com a fórmulaIV*, alternativamente, em seguida preferivelmente ocorre sob condições ha-bituais para a reação de compostos de hidróxi com isocianatos, por exemplo,a reação preferivelmente ocorre na presença de um Ácido Lewis, tal comocloreto de alumínio, em um solvente apropriado, tal como dietiléter, em tem-peraturas preferidas, por exemplo, de 0 a 50°G. Onde requerido, subseqüen-te remoção de grupos de proteção ocorre como descrito acima ou abaixo,especialmente como descrito sob as condições de processo gerais.
A aminação redutiva sob (B) preferivelmente ocorre sob condi-ções habituais para aminação redutiva, por exemplo, na presença de umagente de redução apropriado (por exemplo, hidrogenação), tal como hidro-gênio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, por exemplo,triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solventeapropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto demetileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por e-xemplo, ácido acético, em temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, porexemplo, de 0°C à temperatura ambiente; se requerido, a remoção subse-qüente de grupos de proteção ocorre, por exemplo, como descrito acima sob(A).A condensação de um ácido da fórmula II, ou um derivado reati-vo deste, sob (C) preferivelmente ocorre sob condições de condensação ha-bituais, onde entre os derivados reativos possíveis de um ácido da fórmula IIésteres reativos (tais como o hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenila,4-nitrofenila ou éster de N-hidroxissucinimida), halogenetos de ácido (tal co-mo o brometo ou cloreto de ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridosmistos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos) são os pre-feridos. Derivados de ácido carbônico reativos podem também e preferivel-mente ser formados insjtu. A reação é realizada por dissolução dos compos-tos de fórmula e II e VI em um solvente adequado, por exemplo, um hidro-carboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, /V,/V-dimetilformamida,/V,/V-dimetilacetamida, A/-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mis-tura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base, por exemplo,trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou /V-metilmorfolina e, se o derivadoreativo do ácido da fórmula II é formado in situ, um agente de acoplamentoque forma um derivado reativo preferido ácido carbônico de fórmula III insitu, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida/1 -hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); têtrafluorobora-to de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1 -piridil)-/V,/V,/V',/V'-tetrametilurônio (TPTU); O-benzotriazol-1-il)-N,N,N', tetrafluoroborato N'-tetrametilurônio (TBTU); (ben-zotriazol-1 -ilóxi)-tripirrolidinofosfonium-hexafluorofosfato (PyBOP), cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazor ou/1-hidróxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho, oucom (1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outrospossíveis agentes de acoplamento, veja, por exemplo, Klauser; Bodansky,Synthesis 1972, 453-463. A mistura de reação é preferivelmente agitada emuma temperatura entre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre0°C e 30°C, por exemplo, em temperatura ambiente. A reação pode preferi-velmente ser realizada sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argô-nio. Se requerido, a subseqüente remoção de grupos de proteção ocorre,por exemplo, como descrito acima sob (A).
A esterificação sob (D) pode ser realizada sob condições de rea-ção comparáveis ao descrito para a condensação sob (C) descrita no pará-grafo precedente, e também os derivados reativos do ácido da fórmula II po-dem ser como descrito aqui, se no composto da fórmula VII X é hidróxi. On-de X é um grupo de saída, especialmente halogênio, a reação ocorre napresença de uma base. Se requerido, a remoção subseqüente de grupos deproteção ocorre, por exemplo, como descrito acima sob (A).
A condensação sob reação (E) (i) preferivelmente ocorre sobcondições como mencionado acima para reação (C), a esterificação sob re-ação (E) (ii) com compostos da fórmula VII em que X é OH preferivelmenteocorre sob as condições mencionadas acima para reação (D), a reação (e)(ii) com compostos da fórmula VII em que X é um grupo de partida, preferi-velmente halogênio, pode ocorrer na presença de uma base.
Reações e Conversões Opcionais
Compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes diretamen-te obtidas de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes (sig-nificando que, se a conversão for desejada, a remoção de grupos de prote-ção não é requerida sob (A), (B), (C), (D) ou (E) ou após introduzir grupos deproteção novamente, que são cada qual incluído subseqüentemente comomateriais de partida para conversões também mesmo se não mencionadoespecificamente, podem ser convertidos em diferentes compostos da fórmu-la I, de acordo com os procedimentos conhecidos, onde requerido após re-moção de grupos de proteção.
Por exemplo, composto de acordo com a fórmula I em que R1fR2, R4.R0 e T são como definido para compostos da fórmula I acima ou a-baixo e em que R3 é um grupo da fórmula (a) mencionada acima, em que Reé como definido para o composto de acordo com a fórmula I e Ra é hidrogê-nio (cujo composto pode ser usado em livre ou preferivelmente em formaprotegida, por exemplo, composto de acordo com a fórmula III mencionadaacima) pode ser convertido no composto correspondente da fórmula VIII,<formula>formula see original document page 88</formula>
em que Re, Ri, R2, R4, R5 e T são exatamente como definido, PG é um grupode proteção e L é um grupo de partida, especialmente a Ç1-C7-alcanossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, ou arilsulfonilóxi, tal comotoluenossulfonilóxi, preferivelmente por reação com o correspondente alca-no- ou arilsulfonilhalogeneto, por exemplo, -cloreto, sob condições habituais,por exemplo, na ausência ou presença de um solvente apropriado, tal comoum éter ou um hidrocarboneto halogenado, na presença de uma base denitrogênio terciária, tal como trietilamina, em temperaturas, por exemplo, de -20°C até a temperatura de refluxo de uma mistura de reação, fornecendo umcomposto correspondente da fórmula VIII; o último pode em seguida serdesprotegido para fornecer o correspondente composto da fórmula I, ou rea-gido com um composto de mercapto da fórmula X,
Rd-SH (X)
em que Rd é uma porção como definido para o composto de acordo com afórmula I exceto da fórmula -N(Ra)(Rb), para fornecer um composto corres-pondente da fórmula XI,
<formula>formula see original document page 88</formula>
em que Ri, R2, R4, R5 e T são exatamente como definidos e PG é um grupode proteção, que pode em seguida ser desprotegido para fornecer compostode acordo com a fórmula I em que R3 é uma porção da fórmula (c)
<formula>formula see original document page 88</formula>em que Re é como definido para o composto de acordo com a fórmula I, m é0 (zero) e Rd é como definido para o composto de acordo com a fórmula X;ou convertido por oxidação, por exemplo, com um peróxido orgânico, tal co-mo ácido m-cloro-perbenzóico, em um solvente apropriado, por exemplo,dimetilformamida, tetraidrofurano ou cloreto de metileno, no correspondentecomposto em que m é 2, o qual após desproteção fornece o correspondentecomposto da fórmula I.
Alternativamente, o composto de acordo com a fórmula I em queRi, R2, R4, R5 e T são como definido para os compostos da fórmula I acimaou abaixo e em que R3 é um grupo da fórmula (a) mencionada acima emque Re é como definido para o composto de acordo com a fórmula I e Ra éhidrogênio (cujo composto pode ser usado em forma ou preferivelmente emforma protegida, por exemplo, o composto de acordo com a fórmula III men-cionado acima) pode ser convertido no composto de acordo com a fórmulaVIII como descrito acima que é em seguida reagido com A CrC7-alcanoil-tiolato, por exemplo, um tiolato de alcalimetal (tal como sódio), para o cor-respondente composto da fórmula XI dada acima em que Ra é C1-C7-alcanoíla, tal como acetila, que é em seguida hidrolisado, por exemplo, como hidróxido de lítio, sob condições habituais para o correspondente compos-to de mercapto livre da fórmula XIA,
<formula>formula see original document page 89</formula>
que é em seguida ou
(i) reagido com o composto de acordo com a fórmula XA,
Rd-Hal (XA)
em que Hal é halo e Rd tem um significado como definido aqui exceto -N(RbRc), para uma versão protegida correspondente de um composto dafórmula I que pode em seguida ser protegido para fornecer o correspondentecomposto da fórmula I em que Rd é como definido para o composto de acor-do com a fórmula XA, ou que pode ser primeiro oxidado em uma versão pro-tegida de um composto da fórmula I em que m é 1 ou preferivelmente 2, porexemplo, com um peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzóico, e em se-guida desprotegido para fornecer o correspondente composto da fórmula I:ou
(ii) oxidado com um peróxido, tal como peróxido de hidrogênio, esubseqüentemente reagico com um agente de halogenação, tal como oxiclo-reto de fósforo ou cloreto de oxalila, para o correspondente composto emque em lugar do grupo de SH, um grupo de S(0)2-Hal, por exemplo, em queHal é halo, especialmente cloro, está presente, o que pode em seguida serreagido com o composto de acordo com a fórmula VI
Rb-NH-Rc (VI)
como acima definido para fornecer, após desproteção, um composto corres-pondente da fórmula I em que Rd é um grupo da fórmula-N(Rb)(Rc).
No composto de acordo com a fórmula I, em que R3 é uma porção da fórmula (b)
<formula>formula see original document page 90</formula>
em que Re é como definido para o composto de acordo com a fórmula I, Rc éalquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- oubicíclica não substituída ou substituída e Rb é hidrogênio, ou preferivelmenteum derivado protegido deste, por exemplo, da fórmula XII,
<formula>formula see original document page 90</formula>em que PG é um grupo de proteção e as outras porções são como definidopara o composto de acordo com a fórmula I, pode ser convertido no compos-to acilado da fórmula XIII,
<formula>formula see original document page 91</formula>
em que R*b é acila e as outras porções são como definido para o compostode acordo com a fórmula XII, por reação com um correspondente ácido dafórmula XIV,
R*b-OH (XIV)
em que R*b é acila, ou um derivado reativo deste. A remoção do(s) grúpo(s)de proteção em seguida induz ao correspondente composto da fórmula I emque R3 é uma porção da fórmula (b) exatamente como mencionado, em queRe e Rc são como definido para o composto de acordo com a fórmula XII eRb é acila.
Um grupo oxo no composto de acordo com a fórmula I, por e-xemplo, carbonila como T, pode ser convertido no correspondente tioxo, porexemplo, grupo de tiocarbonila, grupo por reação com o reagente de Lawes-son sob condições de reação habituais.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo deformação de sal, podem ser preparados de uma maneira em si conhecida.,por exemplo, sais de compostos de fórmula I, tendo grupos de ácido podemser formados, por exemplo, tratando os compostos com compostos de metal,tal como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicos adequados,por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilhexanóico. com compostos demetal de álcali orgânico ou metal alcalino terroso, tal como os corresponden-tes hidróxidos, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, tal como hidróxidode sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com os corres-pondentes compostos de cálcio ou com amônia ou uma amina orgânica a-dequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso doagente formador de sal preferivelmente sendo usado. Os sais de adição deácido de compostos de fórmula I são obtidos de maneira habitual, por exem-plo, tratando os compostos com um ácido ou um reagente de permuta deânion adequado. Os sais internos de compostos de fórmula I contendo ácidoe grupos formadores de sal básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre eum grupo amina livre, pode ser formado, por exemplo, pela neutralização desais, tal como sais de adição de ácido, para o ponto isoelétrico, por exemplo,com bases fracas, ou por tratamento com permutadores de íon.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido demaneira habitual no composto livre; sais.de metal e amônio podem ser con-vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adi-ção de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.Em ambos os casos, permutadores de íon adequados podem ser usados.
Misturas estereoisóméricas, por exemplo, misturas de diastere-ômeros, podem ser separadas em seus correspondentes isômeros de umamaneira conhecida por si própria por meio de métodos de separação apro-priados. As misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadasem seus diastereômeros individuais por meios de fração de cristalização,cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta se-paração pode ocorrer ou no nível de um dos compostos de partida ou em umcomposto de fórmula I propriamente dito. Os enantiômeros podem ser sepa-rados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por for-mação de sal com um ácido quiral puro-enantiômero, ou por meio de croma-tografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos comligandos quirais.
Produtos intermediários e finais podem ser preparados e/ou puri-ficados de acordo com métodos padrão, por exemplo, usando métodos cro-matográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e os similares. Al-guns métodos possíveis que podem também ser usados com outros com-postos analogamente podem ser encontrados nos Exemplos.
Materiais de Partida
Na subseqüente descrição de materiais de partida (cujo termotambém inclui intermediários) e sua síntese, R1, R2, R3, R4, R5, T, m, Ra, Rb,Rc, Rd) Re, Rf e PG têm os significados dados acima ou nos Exemplos paraos respectivos materiais de partida ou intermediários, se não indicado deoutro modo diretamente ou pelo contexto. Os grupos de proteção, se nãomencionados de outro modo, podem ser introduzidos e removidos em eta-pas apropriadas de modo a prevenir grupos funcionais, a reação dos quaisnão é desejada na etapa ou etapas de reação correspondentes, de participa-rem na reação, empregando grupos de proteção, métodos para sua introdu-ção e sua remoção são como descrito acima ou abaixo, por exemplo, nasreferências mencionadas sob "Condições Gerais de Processo". A pessoaversada na técnica facilmente será capaz de decidir se e quais grupos deproteção são úteis ou requeridos e em cujo estágio é apropriado introduzir,permutar e/ou remover grupos de proteção.
Composto de acordo com a fórmula II em que R*e é hidrogênio(que é o composto de acordo com a fórmula V em que R*e é hidrogênio) po-de ser obtido do composto de acordo com a fórmula IIB ou da fórmula XVmencionada abaixo por redução da função de carbóxi (no caso de fórmulaXV esterificada, por exemplo, por CV-07-alquilóxi), por exemplo, com um hi-dreto complexo apropriado, tal como complexo de borano-dimetilsulfeto, emum solvente apropriado, tal como um éter, por exemplo, tetraidrofurano, emtemperaturas preferidas entre -50°C e a temperatura de refluxo de uma mis-tura de reação, por exemplo, a-30 a 60°C.
Composto de acordo com a fórmula II em que R*e é aril-alquilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono-ou bicíciica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída ou (especialmente) substituída ou prefe-rivelmente não substituída CrC7-alquila (que é composto de acordo com afórmula V em que Re é aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ida, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou(especialmente) substituída ou preferivelmente não substituída Ci-C7-alquil)pode, por exemplo, ser obtido de composto de acordo com a fórmula V emque R% é hidrogênio por reação com um reagente Grignard da fórmula XXII,
R**e -Mg-Hal (XXII)
em que R**e é aril-aíquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloal-quil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou (especial-mente) substituída ou preferivelmente não substituída CrC7-alquila e Hal éhalo, especialmente cloro ou bromo, sob condições de reação habituais, porexemplo, em um éter, tal como dietiléter, em temperaturas preferidas de 0°Caté a temperatura de refluxo de uma mistura de reação, para fornecer com-posto de acordo com a fórmula IIIA,
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que R**e é exatamente como descrito (que é composto de acordo com afórmula III em que R*e é exatamente como definido para R**e); que é em se-guida oxidado, por exemplo, na presença de um oxidante apropriado, talcomo Periodinano Dess-Martin, em um solvente apropriado, por exemplo,um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, em tempe-raturas preferidas de 0°C a 50°C, por exemplo, em temperatura ambiente,para fornecer o correspondente composto da fórmula II ou V.
Alternativamente, composto de acordo com a fórmula II em queR*e é aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou (especialmente)substituída ou preferivelmente não substituída CrC7-alquila pode ser reagi-da na presença de um agente de condensação, por exemplo, sob condiçõesde reação e com reagentes como descrito sob as variantes de processo (C)e (D) acima, com hidroxilamina de N.O-dimetila para formar a corresponden-te amida Weinreb que pode em seguida diretamente ser reagida com umreagente Grignard da fórmula XXII como descrito acima para um compostocorrespondente da fórmula II ou V.
Composto de acordo com a fórmula MB (que é composto de a-cordo com a fórmula II em que R*e é hidróxi) pode ser preparado de um és-ter correspondente da fórmula XV,
<formula>formula see original document page 95</formula>
em que Q é uma porção orgânica, CrC7-alquila preferivelmente substituídaou especialmente não substituída, por hidrólise na presença de uma base,por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, emum solvente apropriado, por exemplo, um alcano inferior de hidróxi, tal comometanol, na presença de água e preferivelmente em temperaturas, por exemplo, de 0 a 50°C.
Composto de acordo com a fórmula XV em que T é metileno oumetileno monossubstituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-) pode, por exemplo, serobtido por reação de um composto de aldeído ou ceto da fórmula XVI,
<formula>formula see original document page 95</formula>
em que Q é como descrito para Composto de acordo com a fórmula XV e R6é alquila ou preferivelmente hidrogênio com uma amina da fórmula XVII,
R'-NH-R2 (XVII)
sob condições de aminação redutiva, por exemplo, sob as condições de rea-ção descritas para a reação (B) acima. Se em lugar de composto de acordocom a fórmula XVII, composto de acordo com a fórmula XVII*,
H2-N-R1 (XVII*)
for usado, composto de acordo com a fórmula XV* resulta,<formula>formula see original document page 96</formula>
em que Q é como definido para o composto de acordo com a fórmula XV,que pode em seguida ser convertido no composto de acordo com a fórmulaXV por reação com o composto de acordo com a fórmula XVIII,
R2-Y (XVIII)
em quê Y, se R2 é acila, é ou hidróxi ou o composto é um derivado reativo,por exemplo, em que Y é halo ou um grupo de ativação formado in situ, pre-ferivelmente sob condições análogas àquelas na reação (C) acima; ou Y, seR2 for uma das porções definidas para R2 em compostos da fórmula I excetoacila, é um grupo de partida, por exemplo/como definido para X em compos-10 to de acordo com a fórmula IV acima e sob condições de reação análogasàquelas descritas acima para a reação sob (A) (i).
Composto de acordo com a fórmula XVI em que R6 é alquila oupreferivelmente hidrogênio pode, por exemplo, ser obtido de um compostode hidróxi da fórmula XIX,
<formula>formula see original document page 96</formula>
em que R6 é alquila ou preferivelmente hidrogênio e Q é como definido parao composto de acordo com a fórmula XV por oxidação para o corresponden-te composto de oxo da fórmula XVI que preferivelmente ocorre na presençade um oxidante apropriado, tal como Periodinano Dess-Martin, em um sol-vente apropriado, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exem-pio, cloreto de metileno, em temperaturas preferidas de 0°C a 50°Ci por e-xemplo, em temperatura ambiente.
Um composto de hidróxi da fórmula XIX em que R6 é hidrogêniopode, por exemplo, ser obtido de composto de acordo com a fórmula XX,<formula>formula see original document page 97</formula>
em que Q é como definido para o composto de acordo com a fórmula XV porredução na presença de um hidreto complexo apropriado, por exemplo,complexo de borano-dimetilsulfeto, em um solvente apropriado, tal como uméter, por exemplo, tetraidrofurano, em temperaturas preferidas entre -50° e atemperatura de refluxo de uma mistura de reação, por exemplo, a -30 a 60°C.
Composto de acordo com a fórmula XX pode, entre outras coi-sas, ser obtido reagindo-se um composto de acordo com a fórmula XXI,
<formula>formula see original document page 97</formula>
em que PG* é um grupo de proteção que sustenta a reação, por exemplo,benzila, e cada de Rx, Ry e Rz é alquila, preferivelmente CrOralquila, es-pecialmente metila, com um derivado de ácido fumárico da fórmula XXII,
<formula>formula see original document page 97</formula>
em que cada de R4 e R5 preferivelmente tem um dos significados dados paraR4 e R5 exceto hidróxi, mais preferivelmente é CrC7-alquila, por exemplo,metila ou etila, ou é hidrogênio, na presença de um ácido, por exemplo, áci-do trifluoroacético, em um solvente apropriado, tal como hidrocarboneto ha-logenado y, por exemplo, cloreto de metileno, em temperaturas preferidas,por exemplo, na faixa de -30 a 50°C, produzindo o correspondente compostoda fórmula XX em que preferivelmente o grupo de proteção PG* pode sersubstituído com um grupo de proteção diferente PG útil para reações subse-quentes, tal como terc-butoxicarbonila, por exemplo, benzila PG* pode serremovida com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação,especialmente um catalisador de metal nobre, preferivelmente em um mate-rial veículo, tal como carvão vegetal, por exemplo, Pd/C, em um solventeapropriado, tal como um álcool, por exemplo, etanol, em temperaturas, porexemplo, de -10 a 60°C, e terc-butoxicarbonila pode ser introduzido namesma etapa ou subseqüentemente por reação com anidrido terc-butoxicarbônico.
Composto de acordo com a fórmula IIA pode, por exemplo, serpreparado de um ester correspondente da fórmula XVA,
<formula>formula see original document page 98</formula>
em que Q é uma porção orgânica, Ci-C7-alqujla preferivelmente substituídaou especialmente não substituída, por hidrólise na presença de uma base,por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, emum solvente apropriado, por exemplo, um alcano inferior hidróxi, tal comometanol, na presença de água e preferivelmente em temperaturas, por exemplo, de 0 a 50°C.
Composto de acordo com a fórmula XVA em que T émetilenoou metileno monossubstituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-) pode, por exemplo,ser obtido por reação de um composto de aldeído ou ceto da fórmula XVIA,
<formula>formula see original document page 98</formula>
em que Q é como descrito para o composto de acordo com a fórmula XVA eR6 é alquila ou preferivelmente hidrogênio com uma amina da fórmula XVII,
R1-NH-R2 (XVII)
sob condições de aminação redutiva, por exemplo, sob as condições de rea-ção descritas para a reação (B) acima. Se em lugar de composto de acordocom a fórmula XVII composto de acordo com a fórmula XVII*,
H2-N-R1 (XVII*)
for usado, composto de acordo com a fórmula XVA* resulta,
<formula>formula see original document page 99</formula>
em que Q é como definido para o composto de acordo com a fórmula XVA,que pode em seguida ser convertido no composto de acordo com a fórmulaXVA por reação com o composto de acordo com a fórmula XVIII,
R2-Y (XVIII)
em que Y, se R2 for acila, é ou hidróxi ou o composto é um derivado reativo,por exemplo, em que Y é halo ou um grupo de ativação formado in situ, pre-ferivelmente sob condições análogas àquelas na reação (C) acima; ou Y, seR2 for uma das porções definidas para R2 em compostos da fórmula I excetoacila, é um grupo de partida, por exemplo, como definido para X em compos-to de acordo com a fórmula IV acima e sob condições de reação análogasàquelas descritas acima para a reação sob (A) (i).
Composto de acordo com a fórmula XVIA em que R6 é alquila oupreferivelmente hidrogênio pode, por exemplo, ser obtido de um compostode hidróxi da fórmula XIXA,
<formula>formula see original document page 99</formula>
em que R6 é alquila ou preferivelmente hidrogênio e Q é como definido parao composto de acordo com a fórmula XVA por oxidação para o correspon-dente composto de oxo da fórmula XVIA que preferivelmente ocorre na pre-sença de um oxidante apropriado, tal como Periodinano Dess-Martin, em umsolvente apropriado, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por e-xemplo, cloreto de metileno, em temperaturas preferidas de 0°C a 50°C, porexemplo, em temperatura ambiente.
Um composto hidróxi da fórmula XIXA em que Pi6 é hidrogêniopode, por exemplo, ser obtido de composto de acordo com a fórmula XXA,
<formula>formula see original document page 100</formula>
em que Q é como definido para o composto de acordo com a fórmula XV porredução na presença de um hidreto complexo apropriado, por exemplo,complexo de borano-dimetilsulfeto, em um solvente apropriado, tal como uméter, por exemplo, tetraidrofurano, em temperaturas preferidas entre -50° e atemperatura de refluxo de uma mistura de reação, por exemplo, a -30 a 60°C.
Composto de acordo com a fórmula XXA pode, entre outras coi-sas, ser obtido reagindo um composto de acordo com a fórmula XXI, comoacima descrito, com um derivado de ácido fumárico da fórmula XXIA,
<formula>formula see original document page 100</formula>
em que cada de r4 e r5 preferivelmente tem um dos significados dados parar4 e r5 exceto hidróxi, mais preferivelmente é CrC7-alquila, por exemplo,metila ou etila, ou é hidrogênio, na presença de um ácido, por exemplo, áci-do trifluoroacético, em um solvente apropriado, tal como hidrocarboneto ha-logenado y, por exemplo, cloreto de metileno, em temperaturas preferidas,por exemplo, na faixa de -30 a 50°C, produzindo o correspondente compostoda fórmula XXA em que preferivelmente o grupo de proteção PG* pode sersubstituído com um grupo de proteção PG diferente útil para subseqüentesreações, tal como terc-butoxicarbonila, por exemplo, benzila PG* pode serremovido com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação,especialmente um catalisador de metal nobre, preferivelmente em um mate-rial veículo, tal como carvão vegetal, por exemplo, Pd/C, em um solventeapropriado, tal como um álcool, por exemplo, etanol, em temperaturas, porexemplo, de -10 a 60°C, e terc-butoxicarbonila pode ser introduzido namesma etapa ou subseqüentemente por reação com anidrido terc-butoxicarbônico.
Composto de acordo com a fórmula IIA pode também ser obtidoreagindo um composto de acordo com a fórmula VIII como descrito acimacom um sal de cianeto, por exemplo, um cianeto de metal de álcali, tal comocianetó de sódio ou potássio, para o correspondente composto em que emlugar do grupo -C(H)(Re)-L um grupo -C(H)(Re)-CN está presente, seguidopor hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou sob condiçõesamenas por reação primeiro com H2S resultando em uma correspondentetioamida que pode em seguida ser hidrolisada sob condições amenas parafornecer um composto correspondente da fórmula IIA.
Composto de acordo com a fórmula XV ou XVA em que T é car-bonila (e Q é como definido para os compostos da fórmula XV acima) pode,por exemplo, ser obtido reagindo um composto de acordo coma fórmula XXou XXA, respectivamente, como definido acima, ou um derivado reativo des-te, sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação de con-densação sob a variante de processo (C) com o composto de acordo com afórmula XVII como definido acima.
Nos materiais de partida precedentes (e produtos finais), R4 e R5são preferivelmente hidrogênio, com menos preferência alquila não substitu-ída ou substituída, hidróxi esterificado ou eterificado, com menos preferência(nos intermediários preferivelmente protegidos) hidróxi.
Hidróxi R4 e/ou R5 pode ser introduzido em materiais de partidaem vários estágios, por exemplo, em compostos (preferivelmente apropria-damente protegidos) da fórmula XV, por exemplo por tratamento com umabase forte para remover o hidrogênio a ser substituído por R4 ou R5, tal co-mo hexametildisialazida de lítio (LHMDS) ou preferivelmente diisopropilami-da de lítio em tetraidrofurano em baixas temperaturas, por exemplo, de -100a -50°C, tal como a -78°C, seguido por oxidação, por exemplo, pela adiçãode um derivado de oxaziridina de acordo com Davis (por exemplo, 2-terc-butoxicarbonil-3-triclorometil-oxaziridina ou 2-(fenilsulfonila ou tolilsulfonil)-3-fenil-oxaziridina ou (por exemplo, para síntese estereosseletiva) (+')-. ou (-)-(canforsulfonil)oxaziridina) para fornecer o correspondente composto de hi-dróxi.
Uma alternativa é a transformação no seguinte álcool protegidopor O mostrado na esquerda (composto de acordo com a fórmula XIX) parafornecer um intermediário (mostrado na direita, também composto de acordocom a fórmula XIX) que pode ser usado ou para construir uma pirrolidinafinal onde R5 ou R4 é OH ou eterificado ou hidróxi esterificado dependendoda seqüência de reações usada:
<formula>formula see original document page 96</formula>
em que em ambas as fórmulas PG* é um grupo de proteção de hidróxi, sobcondições de reação comparáveis exatamente como mencionado ou outrascondições habituais.
Hidróxi R4 e/ou R5 pode em seguida também ser esterificado oueterificado de acordo com os procedimentos padrão para fornecer os corres-pondentes compostos em que R4 e/ou R5 é hidróxi esterificado ou eterificado.
Outros materiais de partida, tal como também os materiais departida da fórmula IV, IV*, VI, VII, X e XIV são conhecidos na técnica, podemser preparados de acordo com métodos que são conhecidos na técnica e/ousão comercialmente disponíveis.
Condições Gerais de Processo
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona-dos anteriormente e a seguir, enquanto que condições de reação especifi-camente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em qualquer das reações mencionadas anteriormente e a se-guir, grupos de proteção podem ser usados onde apropriado ou desejado,mesmo se isto não for mencionado especificamente, para proteger gruposfuncionais que não destinam-se a tomar parte na reação mencionada, e elespodem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apropriados ou deseja-dos. Reações compreendendo o uso de grupos de proteção são portantoincluídas quando possível se as reações sem menção específica de prote-ção e/ou desproteção forem descritas nesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmenteremovível que não é um constituinte do produto final desejado particular defórmula I é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indi-que de outro modo. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de pro-teção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropriadas para suaintrodução e remoção são descritas, por exemplo, em trabalhos de referên-cia padrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups em Organic Che-mistry", Plenum Press, London e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, "Protective Groups em Organic Synthesis", Third edition, Wiley,Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J.Meienhofer), Academic Press, London e Nova Iorque 1981, em "Methodender organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weil, 4aedição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakub-ke e H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amina acids, Peptides,Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e emJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriva-te" {Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção éque eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de rea-ções secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotóliseou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagemenzimática).
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem serrealizadas sob condições de reação que são conhecidas por si próprias, pre-ferivelmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitu-almente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventesou diluentes que são inertes com relação aos reagentes usados e os dissol-vem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensaçãoou neutralização, por exemplo, permutadores de íon, tal como permutadoresde cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza de umareação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, porexemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de190°C, preferivelmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente150°C, por exemplo, em de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, em de-20 a 40°C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou emum vaso fechado, onde apropriado sob pressure, e/ou em uma atmosferainerte, por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tal como al-quila inferior - alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, talcomo éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo, tetraidrofuráno ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, talcomo benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal comodimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tal como bases de nitrogênioheterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos deácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exem-pio, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, talcomo cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo,soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descrição dosprocessos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas na prepa-ração, por exemplo, por cromatografia ou divisão.
A invenção refere-se também àquelas formas dos processos emque um composto obtenível como intermediário em qualquer estágio do pro-cesso é usado como material de partida e as etapas de processo restantessão realizadas, ou em que um material de partida é formado sob uma condi-ção de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em formaprotegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processode acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e pro-cessado também in situ. Nos processos da presente invenção aqueles mate-riais de partida são preferivelmente usados, os quais resultam em compos-tos de fórmula I descritos como sendo preferidos. Preferência especial é da-da às condições de reação que são idênticas ou análogas àquelas mencio-nadas nos exemplos. A invenção refere-se também a novos compostos departida e intermediários descritos aqui, especialmente aqueles que induzema novos compostos da fórmula I ou compostos da fórmula I mencionadoscomo preferido aqui.
Uso farmacêutico, preparações farmacêuticas e métodos
Como acima descrito, os compostos da presente invenção sãoinibidores de atividade renina e, desse modo, pode ser de uso para o trata-mento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insufi-ciência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomi-opatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doen^ça dos rins crônica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes*tal como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronari-anos, restenose seguindo angioplastia, pressão intra-ocular aumentada,glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ou-tro dano cognitivo, Alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbioscognitivos, e os similares. Hipertensão, pelo menos como um componenteda doença a ser tratada, é especialmente preferida, significando que a hiper-tensão sozinha ou em combinação com um ou mais outras doenças (especi-almente das mencionadas) pode ser tratada (profilaticamente e/ou terapeuticamente).
A presente invenção também fornece composições farmacêuti-cas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou emcombinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção são aquelas adequadas administração enteral, tal como oral ou retal,transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para inibir ativi-dade de renina, e para o tratamento de condições associadas com atividadede renina (especialmente imprópria). Tais condições incluem hipertensão,aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca conges-tiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, sín-drome coronariana instável, disfunção diastólica, doença dos rins crônica,fibrose hepátiça, complicações resultantes de diabetes, tal como nefropatia,vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose se-guindo angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimentovascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, Al-zheimers, demência, estados de ansiedade e. distúrbios cognitivos e os simi-lares. Especialmente preferida é uma doença que compreende hipertensão,mais especialmente a própria hipertensão, onde o tratamento com umacomposição farmacêutica ou uso de um composto de acordo com a fórmula Ipara sua síntese é útil profilaticamente e/ou (preferivelmente) terapêuticamente.
Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da in-venção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuti-cas compreendendo uma quantidade eficaz destes em conjunto ou misturacom excipientes ou veículos adequados para aplicação enteral ou parente-ral. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo oingrediente ativo juntamente com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, mannitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) iubricantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seussais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose só-dica e ou polivinilpirrolidona; e desejado
d) disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal de sódio, ou misturas efervescentes, e /ou
e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so-luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparadosde emulsões graxas ou suspensões.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tal como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas deacordo com mistura convencional, granulação ou métodos de revestimento,respectivamente, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção comveículo. Os veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente acei-táveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro.Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos são na forma de uma ban-dagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo ocomposto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de con-trole da taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxacontrolada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, emeios para prender o dispositivo à pele.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composiçõesfarmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições media-das pela atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, aterosclerose,síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofiacardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronarianainstável, disfunção diastólica, doença dos rins crônica, fibrose hepática,complicações resultantes de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatia eneuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose seguindo angioplas-tia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anor-mal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, Alzheimers, de-mência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, bem como métodosde seu uso.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como definido aqui, ousozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo,cada qual em uma dose terapêutica eficaz como reportado na técnica. Taisagentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos tal como insulina, derivados de insulinae miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por exem-plo, Glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos receptores de sulfoniluréia insuli-notrópicos como meglitinidas, por exemplo, nateglinidae repaglinida; ligan-tes receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR); inibidoresde proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tal como PTP-112; inibidores deGSK3 (glicogênio sintase cinase -3) tal como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; RXR ligante tal como GW-0791 eAGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose dependente de sódiotal como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A tal como BAY R3401;biguanidas tal como metformina; inibidores de alfa-glucosidase tal como a-carbose; GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), análogos de GLP-1tal como Exendina-4 e miméticos de GLP-1 miméticos; e inibidores de DP-PIV (dipeptidil peptidase IV) tal como LAF237;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de redutase décoenzima A de 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA), por exemplo, lovasta-tina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastátina, ve-lostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosüvastatina e rivastatina;inibidores de sintase de esqualeno; FXR (receptor de farnesóide X) e ligan-tes de LXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico easpirina;
c) agentes antiobesidade tal como orlistat: e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conver-sora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosino-pril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibido-res da bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxina; inibidoresde neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tal como omapatri-lat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tais como cande-sartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particularvalsartan; bloqueadores de receptor (3-adrenérgico tais como acebutolol, a-tenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timo-lol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloque-adores de canal de cálcio tal como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina,nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonista dereceptor de aldosterona; e inibidores de sintase de aldosterona.
Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos porPatel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu-ras 1 a 7, que são cada qual aqui incorporada por referência. Um compostoda presente invenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ouapós o outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma ou diferenterotina de administração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por númerosde código, nomes genéricos ou comerciais podem ser tirados da edição ob-jeto do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por e-xemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). Ocorrespondente teor deste é pelo presente incorporado por referência.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece produtos far-macêuticos ou composições compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da invenção sozinha ou em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, prefe-rivelmente selecionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentesantiobesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de antidi-abéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidêmicos como acimadescrito.
A presente invenção também refere-se às composições farma-cêuticas como descrito acima para uso como um medicamento.
A presente invenção também refere-se ao uso de composiçõesfarmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação deum medicamento para o tratamento de condições mediadas por atividade derenina (especialmente imprópria), preferivelmente, hipertensão, aterosclero-se, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hiper-trofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coro-nariana instável, disfunção diastólica, doença dos rins crônica, fibrose hepá-tica, complicações resultantes de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatiae neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose seguindo angio-plastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascularanormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, Alzheimers,demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e os similares.
Desse modo, a presente invenção também refere-se a um com-posto de fórmula I para uso como um medicamento, ao uso e um compostode fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para a pre-venção e/ou tratamento de condições mediadas por atividade de renina (es-pecialmente imprópria), e a uma composição farmacêutica para uso em con-dições mediadas pela atividade de renina (especialmente imprópria) com-preendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, em associação com um material veículo ou diluente farmaceuti-camente aceitável portanto.
A presente invenção também fornece um método para a preven-ção e/ou tratamento de condições mediadas por atividade de renina (especi-almente imprópria), que compreende administrar uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da presente invenção a um animal de san-gue quente, especialmente um ser humano, em necessidade de tal trata-mento.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50-70 kgpode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de5-600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz do com-posto ativo é dependente das espécies de animal de sangue quente (espe-cialmente mamífero, mais especialmente humano), o peso corporal, idade econdição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com os anteriores a presente invenção também for-nece um produto farmacêutico compreendendo uma combinação terapêuti-ca, por exemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para uso em qualquermétodo como definido aqui, compreendendo um composto de fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, a ser usado concomitantementeou em seqüência com pelo menos uma composição farmacêutica compre-endendo pelo menos outro agente terapêutico, preferivelmente selecionadode agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidadeou agentes anti-hipertensivos. O kit pode compreender instruções para suaadministração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes com-preendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo composto deacordo com a fórmula I, de acordo com a invenção; e (ii) uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto selecionado de um antidiabéti-co, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade, um agente anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma de du-as unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Igualmente, a presente invenção fornece um método como defi-nido acima compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitan-temente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, epelo menos uma segunda substância de fármaco, a referida segunda subs-tância de fármaco preferivelmente sendo um antidiabético, um agente hipoli-pidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, por e-xemplo, como indicado acima.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a ummamífero em necessidade deste.
Preferivelmente, um composto da invenção é usado para o tra-tamento de uma doença que responde a uma modulação de atividade derenina (especialmente imprópria).Preferivelmente, a condição associada com atividade de renina(especialmente imprópria) é selecionada de hipertensão, aterosclerose, sín-drome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofiacardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronarianainstável, disfunção diastólica, doença dos rins crônica, fibrose hepática,complicações resultantes de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatia eneuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose seguindo angioplas-tia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anor-mal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, Alzheimers, de-mência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso quecompreende administrar um composto de fórmula I em combinação comuma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, umagente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso quecompreende administrar um composto de fórmula I na forma de uma compo-sição farmacêutica como descrito aqui.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes invitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundon-gos, ratos, coelhos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara-ções destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na formade soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo ouenteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por e-xemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de concentra-ção in vitro pode variar entre cerca de concentrações IO"3 molares e 1010molares. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar de-pendendo da rotina de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg,preferivelmente entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Como acima descrito, os compostos da presente invenção têmpropriedades de inibição de enzima. Em particular, eles inibem a ação darenina de enzima natural. A renina passa pelos rins para dentro do sangueonde ela realiza a clivagem de angiotensinogênio, liberando a angiotensina Ide decapeptídeo que é em seguida clivada nos pulmões, nos rins e outrosórgãos para formar a angiotensina II de octapeptídeo. O octapeptídeo au-menta a pressão sangüínea tanto diretamente por vasoconstrição arterialquanto indiretamente por liberação das glândulas adrenais do hormônio deretenção de íon de sódio aldosterona, acompanhado por um aumento emvolume de fluído extracelular cujo aumento pode ser atribuído pela ação deangiotensina II. Os inibidores da atividade enzimática de renina induz a umaredução na formação de angiotensina I, e conseqüentemente uma menorquantidade de angiotensina II é produzida. A concentração reduzida daquelehormônio de peptídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de ini-bidores de renina.
A ação de inibidores de renina pode ser demonstrada entre ou-tras coisas experimentalmente por meios de testes in vitro, a redução na for-mação de angiotensina I sendo medida em vários sistemas (plasma huma-no, renina humana purificada juntamente com substrato de renina sintéticoou natural).
Entre outros, os seguintes testes in vitro podem ser usados:Renina humana recombinante (expressa em células de Ováriode Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão) em concentraçãode 7,5 nM é incubada com composto teste em várias concentrações durante1 h em TA em 0,1 M de tampão Tris-HCI, pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCI,0,5 mM de EDTA e CHAPS a 0,05 %. O substrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCIL)-Arg9 éadicionado em uma concentração final de 2 uM e o aumento em fluorescên-cia é registrado em um comprimento de onda de excitação de 350 nm e emum comprimento de onda de emissão de 500 nm em um espectro-fluorímetro de microplaca. Os valores IC50 são calculados de percentagemde inibição de atividade de renina como uma função de concentração decomposto de teste (Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET, ensai-o). Os compostos da fórmula I, neste ensaio, preferivelmente podem mostrarvalores de IC5o na faixa de 1 nM to 20 uM.Alternativamente, a renina humana recombinante (expressa emcélulas de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão)em concentração de 0,5 nM é incubada com composto teste em várias con-centrações durante 2 horas a 37°C em 0,1 M de tampão de Tris-HCI, pH 7,4,contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e CHAPS a 0,05 %. O substratode peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCIL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 4uM e o aumento em fluorescência é registrado em um comprimento de ondade excitação de 340 nm e em um comprimento de onda de emissão de 485nm em um espectro-fluorímetro de microplaca. Os valores de IC50 são calcu-lados de percentagem de inibição de atividade de renina como uma funçãode concentração de composto teste (Fluorescence Resonance EnergyTransfer, FRET, ensaio). Os compostos da fórmula I, neste ensaio, preferi-':velmente pode mostrar valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 uM.
Em outro ensaio, o plasma humano reforçado com renina huma-na recombinante (expresso em células de Ovário de Hamster Chinês e puri-ficado usando métodos padrão) em concentração de 0,8 nM é incubado comcomposto teste em várias concentrações durante 2 horas a 37°C em 0,1 Mde Tris/HCI pH 7,4 contendo 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e CHAPS a0,025% (peso/volume). Substrato de peptídeo sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado em uma concentra-ção de 2,5 uM. A reação de enzima é interrompida adicionando-se um ex-cesso de um inibidor de bloqueio. O produto de uma reação é separado poreletroforese capilar e quantificado por medição espectrofotométrica em corn-as primento de onda de 505 nM. Os valores IC50 são calculados da percenta-gem de inibição de atividade de renina como uma função de composto teste.Os compostos da fórmula I, neste ensaio, preferivelmente pode mostrar valo-res de IC5o na faixa de 1 nM a 20 uM.
Em outro ensaio, renina humana recombinante (expressa emcélulas de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão)em uma concentração de 0,8 nM é incubada com composto teste em váriasconcentrações durante 2 horas a 37°C em 0,1 M de Tris/HCI pH 7,4 conten-do 0,05 M de NaCI, 0,5 mM de EDTA e CHAPS a 0,025% (peso/volume).Substrato de peptídeo sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado em uma concentração final de 2,5 uM. A rea-ção de enzima é interrompida adicionando-se um excesso de um inibidor debloqueio. O produto de uma reação é separado por eletroforese capilar equantificado por medição espectrofotométrica em comprimento de onda de505 nM. Os valores de IC5o são calculados de percentagem de inibição deatividade de renina como uma função de concentração de composto teste.Os compostos da fórmula I, neste ensaio, preferivelmente mostra os valoresIC5o na faixa de 1 nM a 20 uM.
Em animais deficientes de sal, os inibidores de renina realizamuma redução em pressão sangüínea. A renina humana pode diferir da reninade outras espécies. De modo a testar inibidores de renina humana, primatas,por exemplo, sagüis (Callithrix jacchus) podem ser usados, por que a reninahumana e primata são homólogos substancialmente na região enzimatica-mente ativa. Entre outros, os seguintes testes in vivo podem ser usados:
Compostos da fórmula I podem ser testados in vivo em primatascomo descrito na literatura (vide, por exemplo, por Schnell CR e outro. Medi-ção da pressão sangüínea e freqüência cardíaca por telemetria em sagüilivre, consciente. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;ou Schnell CR e outro. Medição da pressão sangüínea, freqüência cardíaca,temperatura corporal, ECG e atividade por telemetia em sagüi livres, consci-entes. Procedimentos do quinto simpósio FEI.ASA: Welfare e Science. Eds BRIGHTON. 1993.
Os seguintes exemplos, ao mesmo tempo que representandomodalidades preferidas da invenção, servem para ilustrar a invenção semlimitar seu escopo.
Abreviações:
abs. Absoluto
Ac acetila
AcOEt acetato de etila
AcOH ácido acéticoaq aquoso
Bz benzila
cc concentrados
c-hexano cicloexano
DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA azida de difenilfosforila
EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Ether dietiléter
Et3N trietilamina
Et20 dietiléter
EtOH etanol
Flow taxa de fluxo
h hora(s)
HMPA hexametilfosforoamida
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
HPLG Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
iPrOH isopropanol
L litro(s)
KHMDS hexametildisilazano de potássio
LC-EM Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa
LDA diisopropilamina de lítio
Me metila
Mel iodeto de metila
MeOH metanol
MesCI cloreto de metanossulfonila
Min minuto(s)
mL mililitro
EM Espectrometria de Massa
NMM 4-metilmorfolina
RMN Ressonância Magnética NuclearPd/C paládio sobre carvão vegetal
Ph fenila
PyBOP (benzotriazol-l-ilóxi)-tripirrolidinofosfonio-hexafluorofosfato
TA temperatura ambiente
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TBDMS-CI cloreto de terc-butildimetilsilila
TBDMS terc-butildimetilsilila
TB ME terc-butilmetiléter
TEA trietilamina
TEMPO radical livre de 2,2,6,6,-tetrametil-1 -piperidinilóxi
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
RP fase reversa
Prep Preparativa
sat. saturada
TLC Cromatografia de Camada Fina
tr tempo de retenção
Trademarks Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtragemcom base em terra diatomácea.
NH2 Isolute (= Isolute® NH2, Isolute® é registrada para Argonaut
Technologies, Inc.) = permutador de íon grupos aminacom base em sílica-gel.
Nucleosil = Nucleosil®, marca registrada de Machery & Nagel,
Düren, FRG para materiais de HPLC.
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos quede outro modo indicado, as reações ocorrem em TA.
Condições de TLC: Os valores de Rf para TLC são medidos em placas TLCde 5 x 10 cm, sílica-gel F254, Merck, Darmstadt, Alemanha.Esquema 1
<formula>formula see original document page 118</formula>
Exemplo 1: benzilamida de ácido (3S*.4S*')-4-((lsopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-benzilcarbamoil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílÍco (61 mg, 0,098 mmol) em 2 mL dé CH2CI2, TFA(113 uL, 1,46 mmol) é adicionado. A mistura é agitada a 30°G durante 2 ho-ras, em seguida durante a noite em TA, e despejada em uma solução satu-rada de NaHC03. As camadas são separadas, e a aquosa é novamente ex-traída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são seca-dos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O material bruto é purificado porcromatografia instantânea em uma coluna de Isolute SPE flash de NH2 (elu-ente: CH2CI2: MeOH 100:0 to 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,2. EM (LC-EM): 498 [M+H]+; tR (HPLC, coluna C18Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/minutos): 4,38 minutos.A uma solução da base livre em dioxano (2 ml_), 4N de HCI emdioxano (0,105 mmol, 26 uL) é adicionado, e a solução resultante é liofiliza-da para fornecer o sal de cloridrato correspondente como um pó branco.
O material de partida é preparado como segue:
A. Ester monoetila de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
A uma solução agitada de fumarato de monoetila (2,85 g, 19,8mmols) e ácido trifluoroacético (1,98 mmol, 0,15 ml_) em cloreto de metileno(50 mL), amina de N-benzil-N-(metoximetil) trimetilsilila (Aldrich) (9,41 g, 39,6mmols) é adicionada a 0°C sob N2. A mistura é agitada a 0°C durante 30minutos e em seguida a TA durante 48 horas. O material bruto é concentra-do e purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH 85:15 a 85:15 + 2% de NH4OH) para fornecer o composto dotítulo. EM (LC-EM): 278,0 [M+H]+, 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,29 (t,3H), 3,28 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,47 (m, 5H)ppm.
B. Éster de 3-etila de èster de 1-terc-butila de ácido (3S*,4S*)-pirrolidina-1.3.4-tricarboxílico
Uma mistura de éster monoetila de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico (10 g, 36,1 mmols), diterc-butilcarbonato (7,9 g,39,6 mmols) e Pd(OH)2/C a 20% (1 g, 50% de umidade) em EtOH (200 mL)é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. O material bruto éfiltrado sobre uma almofada de Celita e concentrado. 1H-RMN indica que ocomposto do título é obtido asseadamente. TLC, Rf (AcOEt).= 0,17. EM (LC-EM): 286,1 [M-H].
C. Éster de 3-etila de 1-terc-butiléster de ácido (3S*,4S*)-4-hidroximetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
A uma solução de éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila deácido (3S*,4S*)-pirrolidina-1,3,4-tricarboxílico (10 g, 34,8 mmols) em THF(180 mL), uma solução de complexo de dimetilsulfeto de borano (2N emTHF, 24,4 mL, 48,7 mmols) é adicionada lentamente a -10°C. A mistura éagitada a -10°C durante 20 minutos, em seguida deixada alcançar a TA enovamente agitada durante 4 horas. MeOH é cuidadosamente adicionado(exotérmico), e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. MeOH é no-vamente adicionado, e a mistura é concentrada. Esta operação é repetida 3vezes, em seguida a mistura é finalmente absorvida em uma solução aquosasaturada de NaHC03 e extraída 3 vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicoscombinados são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O materialbruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH de 100:0 a 95:5) para fornecer o composto do título comoproduto. TLC, Rf (AcOEt) = 0,52. EM (LC-EM): 174,1 [M+H-Boc]+.
D. Ester de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,4S*)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico.
A uma mistura bem agitada de éster de 3-etila de 1-terc-butiléster de ácido (3S*,4S*)-4-hidroximetil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (3,21g, 11,74 mmols) e periodinano Dess-Martin (2,63 g, 11,74 mmols) em CH2CI2(30 ml_), CH2CI2 ligeiramente úmido (232 uL de água em 10 mL de CH2CI2) é
15 adicionado. A solução clara torna-se turva ao final da adição de CH2CI2 úmi-do. A mistura é diluída com Et20, em seguida concentrada até alguns mL desolvente por evaporação rotativa. O resíduo é absorvido em Et20 e em se-guida lavado com um 1:1 de uma solução de Na2S203 a 10% e solução a-quosa saturada de NaHC03, seguido por H20 e salmoura. As lavagens a-quosas são novamente extraídas com Et20, e esta camada orgânica é lava-da com H20 e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são secadascom Na2S04, filtradas e concentradas. A mistura crua é usada na próximaetapa sem outra purificação. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 8:2) = 0,2.
E. Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*.4R*)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
Uma solução de éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de áci-do (3S*,4S*)-4-formil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (2,87 g, 10,56 mmols) eisopropilamina (2,72 mL, 31,68 mmols) em 1,2-dicloroetano (150 mL) é agi-tada 25 minutos, antes da adição de NaBH(OAc)3 (3,12 g, 14,78 mmols) se-guir-se. A solução é agitada durante 4 horas, em seguida diluída com CH2CI2e lavada com uma solução saturada aquosa de NaHC03. Os extratos orgâ-nicos combinados são secados sobre Na2S04 e concentrados. O materialbruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH 100:0 a 80:20) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,1.
F. Ester de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,4R*V4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-í,3-dicarboxílico
Uma mistura de éster de 3-etila de éster de .1 -terc-butila de ácido(3S*,4R*)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (2,58 g, 8,2mmols), ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico (1,93 g, 8,04 mmols),cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (2,3 g, 9,02 mmols) e trietilamina(4,57 uL, 32,81 mmols) em CH2CI2 (50 mL) é refluxada durante 2 horas e emseguida extinguida pela adição de solução de NaHC03 aquosa. A camadaorgânica é separada, e a fase aquosa é extraída 3 vezes com AcOEt. Osextratos orgânicos combinados são secados (Na2S04), e o solvente é remo-vido em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 50:50 a 0:100 e em seguida AcO-Et/MeOH 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, R, (CH2CI2/MeOH95:5) = 0,3. tR (HPLC, coluna C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos,100% de CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5mL/minutos): 5,76 minutos.
G. Éster de 1-terc-butila de ácido (3S*.4R*)-4-({isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxí-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1.3-dicarboxílico.
A uma solução de éster de 3-etila de éster de 1 -terc-butila deácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (1,41 g, 2,63 mmols) em MeOH (25 mL)resfriado a 0°C, 662 mg de LiOHH20 são adicionados. A mistura de reaçãoé agitada durante a noite. A mistura é absorvida em CH2CI2, uma solução deHCI aquosa (5%) é adicionada e a mistura resultante é extraída 3 vezes comCH2CI2, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O material bruto éempregado na próxima etapa sem purificação. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5)= 0,15. EM (LC-EM): 409,0 [M-H-Boc]"; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% deCH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/minuto): 4,96 minutos.
H. Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-benzilcarbamoil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução em agitação de éster de 1-terc-butila de ácido(3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (70 mg, 0,138 mmol), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (42 mg, 0,166 mmol) e trietilamina (77 uL, 0,552 mmol)em CH2CI2 (3 mL), benzilamina (18 uL, 0,166 mmol) é adicionada. A soluçãoresultante é refluxada durante 2 horas e em seguida extinguida pela adiçãode solução de NaHC03 aquosa. A camada orgânica e separada, e a faseaquosa é extraída 3 vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinadossão secados (Na2S04), e o solvente é removido em vácuo. O material brutoé purificado por HPLC preparativa (C18-ODB-AQ, 5 um, 20x50 mm, YMC,eluente: CH3CN/H2O + 0,1 % de HCOOH fluxo: 20 m L/min). As frações deHPLC são coletadas e liofilizadas para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,2. EM (LC-EM): 598,0 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min): 5,60 minutos.
Ácido 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 122</formula>
a. Éster de metila de ácido 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxiV-benzóico.
Uma solução de metil-3-hidróxi-4-metoxibenzoato (Aldrich) (89,3g, 0,49 mol), K2C03 (100,5 g, 0,727 mol) e 1 -bromo-3-metóxi-propano (80 g,0,523 mol) em CH3CN (1100 mL) é refluxada durante 6 horas. Após a con-clusão da reação, a mistura é resfriada para a TA e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo é absorvido em AcOEt (500 mL) e lavado com água.A camada aquosa é novamente extraída duas vezes com AcOEt, e os extra-tos orgânicos combinados são secados sobre MgS04, filtrados e concentra-dos para fornecer o composto do título que é também usado na próxima eta-pa sem purificação. tR (HPLC, coluna CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD, 20 a100% de CH3CN em H20 em 2, em seguida 4 minutos com 100% deCH3CN, CH3CN e H20 com 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min): 3,07 minutos.
b. Ácido 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
Uma solução de éster de metila de ácido 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (140 g, 0,55 mol) e NaOH (1N, 825 ml_, 0,825 mol) emMeOH (840 mL) é agitada em TA durante 18 horas. Após a conclusão, o sol-vente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é diluído com água (200mL) e extraído duas vezes com AcOEt (250 mL). A camada aquosa é acidifi-cada pela adição de HCI aquoso (2N, 470 mL) e extraída 3 vezes com AcO-Et (1 L). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, se-cados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O material bruto é purificadopela cristalização em AcOEt para fornecer o composto do título. EM (LC-EM): 239,1 [M-H]"; tR (HPLC, coluna CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD, 20 a 100%de CH3CN em H20 em 2, em seguida 4 minutos com 100% de CH3CN,CH3CN e H20 com 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min): 2,43 minutos.
Exemplo 2: Metilamida de ácido (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra o composto do título Exemplo 1, começando de éster de 1-terc-butila deácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e metilamina. EM (LC-EM): 422,1 [MH]+; tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% deCH3CN/3 minutos, fluxo: 1,5 ml/min): 3,83 minutos.Esquema 2
<formula>formula see original document page 124</formula>
Exemplo 3; Ester de (3S*,4S*)-4-({isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetil de ácido fenil-carbâmico.
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido carbamoiloxime-til-pirrolidina-1 -carboxílico de (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-fenila (68 mg, 0,11 mmol) em 2 mL CH2CI2,TFA (128 uL, 1,66 mmol) é adicionado. A mistura é agitada a 30°C durante 2horas, em seguida durante a noite em TA, e despejada em uma solução sa-turada de NaHCOs- As camadas são separadas, e a camada aquosa é no-vãmente extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combina-dos são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O material bruto épurificado por cromatografia instantânea em coluna de NH2 SPE Flash Isolu-te (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 a 97:3) para fornecer o produto do título.EM (LC-EM): 514,0 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 10-100%CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,52 minutos.
A uma solução da base livre em dioxano (2 mL), 4N de HCI emdioxano (0,099 mmol, 25 uL) é adicionado, e a solução resultante é liofiliza-da para fornecer o sal de cloridrato correspondente como um pó branco.
O material de partida é preparado como segue:A. Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-aminal-metih-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (1,29 g, 2,54 mmols) (Exemplo 1 G) em THF (25 ml_), umasolução de complexo de borano - dimetilsulfeto (2M em THF, 2,80 ml_, 5,58mmols) é lentamente adicionada a -10°C. A mistura é agitada durante 20 mina -10°C, em seguida deixada atingir a TA e também agitada durante a noite.MeOH é cuidadosamente adicionado (exotérmicol), e a mistura é concentra-da sob pressão reduzida. MeOH é novamente adicionado, e a mistura éconcentrada. Esta operação é repetida 3 vezes, e a mistura é finalmente ab-sorvida na solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída 3 vezes comCH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, fil-trados e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH de 100:0 a 95:5) para forne-cer o produto desejado. TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,3. EM (LC-EM):395,1 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos,100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 5,01 minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R*,4S*V3-((lsopropil-r4 -metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-4-fenilcarbamoiloximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
Isocianato de fenila (44 uL, 0,404 mmol) seguido por AICI3 (27mg, 0,202 mmol) são adicionados a uma solução de éster de terc-butila deácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,202 mmol) emEt20 (6 ml_). A mistura resultante é agitada em TA durante a noite. Para pre-paração, uma solução saturada de NaHC03 é adicionado e a mistura é ex-traída com acetato de etila. Os extratos combinados são secados (Na2S04) eo solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 80:20 to 0:100) para forne-cer o produto do título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,5. EM (LC-EM):514,0 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos,100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 5,91 minutos.
Exemplo 4: Ester de (3S*,4S*)-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-meti0-pirrolidin-3-ilmetila de ácido benzil-carbâmico.
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao descrito noExemplo 3 de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico e benzilisocianato. EM (LC-EM): 528,3 [M+H]+; tn (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):4,52 minutos.
Exemplo 5: N-((3S*,4S*)-4-Hidroximetil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamidá.
<formula>formula see original document page 126</formula
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (85 mg, 0,172 mmol) em 2 mL CH2CI2, TFA(85 uL, 2,23 mmols) é adicionado. A mistura é agitada 4,5 horas em TA, edespejada em uma solução saturada de NaHC03. As camadas são separa-das, e a camada aquosa é novamente extraída duas vezes com CH2CI2. Osextratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados e con-centrados. O material bruto é purificado por cromatografia instantânea emcoluna de NH2 Isolute SPE Flash (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 a 99:1) parafornecer o produto do título. EM (LC-EM): 395,1 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 3,75 minutos.
A uma solução da base livre em dioxano (2 mL), 4N de HCI emdioxano (0,009 mmol, 2,2 uL) é adicionado, e a solução resultante é liofiliza-da para fornecer o sal de cloridrato correspondente como um pó branco.
Esquema 3
Exemplo 6: Metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida de N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S*,4S*)-4-fenilamino.
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-fenilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (65 mg, 0,12 mmol) em 2 mL deCH2CI2, TFA (139 uL, 1,8 mmol) é adicionado. A mistura é agitada 2 horasem TA, e despejada em uma solução saturada de NaHC03. As camadas sãoseparadas, e a camada aquosa é novamente_extraída_duas_vezes-com-CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, fil-trados e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia ins-tantânea em uma coluna de NH2 Isolute SPE Flash (eluente: ChfeCb/MeOH100:0 to 97:3) para fornecer o produto do título. TLC, Rf (Si02-NH2,CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,6. EM (LC-EM): 470,0 [M+H]+; tR (HPLC, NucleosilColuna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 3,37 minutos.
A uma solução da base livre em dioxano (2 ml_), (0,242 mmol,60 uL) de 4N de HC( em dioxano é adicionado, e a solução resultante é liofi-lizada para fornecer o correspondente sal de dicloridrato como um pó branco.
O material de partida é preparado como segue:
A. Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxiy-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma mistura bem agitada de éster de terc-butila de ácido(3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (600 mg, 1,21 mmol) e periodinanoDess-Martin (272 mg, 1,21 mmol) em CH2CI2 (10 mL), ligeiramente úmidoCH2CI2 (24 uL de água em 2 mL de CH2CI2) é adicionado. A solução claratorna-se turva ao final da adição de CH2CI2 úmido. A mistura é diluída comEt20 e concentrada para alguns mL de solvente por evaporação giratória. Oresíduo é absorvido em Et20, e lavado com uma 1:1 de Na2S203 10% / solu-ção aquosa saturada de NaHC03, seguido por H20 e salmoura. As lavagensaquosas são novamente extraídas com Et20, e esta camada orgânica é la-vada com H20 e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são secadassobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O materialbruto é usado sem outra purificação na etapa seguinte. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,3. tR (HPLC, Coluna C18 de Nucleosil, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,16 minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-4-fenilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol) e anilina (26 uL, 0,28 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL) é agitada 25 minutos, antes da adição de NaBH(OAc)3(60 mg, 0,28 mmol) seguir-se. A solução é agitada durante a noite em TA,em seguida diluída com CH2CI2 e lavado com uma solução saturada aquosade NaHC03. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 to 97:3) para fornecer o produtodo título. TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,25. EM (LC-EM): 570,0 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 de Nucleosil, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):5,31 minutos.
Exemplo 7: N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S*,4S*)-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida.
<formula>formula see original document page 129</formula
O composto do título é preparado analogamente ao descrito noExemplo 5 de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico epiperidina. EM (LC-EM): 462,1 [M+H]+;tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Ma-cherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 3,74 minutos.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 129</formulaExemplo 8: N-((3S*.4S*)-4-f(Ciclopropanocarbonil-metil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-[(ciclopropanocarbonil-metil-amina)-metil]-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (154 mg, 0,267mmol) em 3 mL CH2CI2, TFA (309 uL, 4,01 mmols) é adicionado. A mistura éagitada 4 horas em TA, e despejada em uma solução saturada de NaHC03.As camadas são separadas, e a camada aquosa é novamente extraída duasvezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados sobreNa2S04, filtrados e concentrados. O material bruto é purificado por cromato-grafia instantânea em coluna de NH2 Isolute SPE Flash (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 to 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf (Si02-NH2,CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,1. EM (LC-EM): 476,1 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,10 minutos.
A uma solução da base livre em dioxano (2 mL), 4N de HCI emdioxano (0,198 mmol, 50 uL) é adicionado, e a solução resultante é liofiliza-da para fornecer o correspondente sal de dicloridrato como um pó branco.O material de partida é preparado como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (150 mg, 0,304 mmol) e sulfato de magnésio (92 mg,0,373 mmol) em THF (4 mL), metilamina (1,52 mL, 3,044 mmols, 2M emTHF) é adicionado. A solução é agitada em TA durante a noite sob atmosfe-ra de nitrogênio e NaBH4 (23 mg, 0,608 mmol) é adicionado. A mistura resul-tante é agitada durante 1 h e o excesso de agente de redução extinguidocom água, CH2CI2 é adicionado e a mistura de reação è despejada em umasolução saturada aquosa de NaHC03. A camada orgânica é separada e afase aquosa extraída duas vezes com CH2CI2, secados em Na2S04, filtra-dos, e concentrados em vácuo. O material bruto é purificado por cromatogra-fia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 to 95:5 +1%NH4OH) para fornecer o produto do título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) =0,05. EM (LC-EM) [M-H]+ =508,1. tR (HPLC, Nucleosil Coluna C18, 10-100%CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,53 minutos.
B. Ester de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-r(ciclopropanocarbonil-metil-amina)-metill-4-((isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (134 mg, 0,264 mmol) em CH2CI2 (2ml_), cloreto de ciclopropanocarbonila (29 uL, 0,317 mmol) e trietilamina (44uL, 0,317 mmol) são adicionados sob atmosfera de N2. A mistura é agitadadurante a noite em TA, diluída com CH2CI2 e despejada em uma soluçãosaturada aquosa de NaHC03. A camada orgânica é separada, e a camadaaquosa é extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combina-dos são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto éempregado na próxima etapa sem purificação. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5)= 0,2. EM (LC-EM): 476,1 [M+H-Boc]+. tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 10-100% CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,42 minutos.
Exemplo 9: N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S.4S)-4-f(metil-fenilacetil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida.
<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-b^
fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,36 g, 0,575 mmol) em 12mL CH2CI2, TFA (0,664 mL, 8,62 mmols) è adicionado. A mistura é agitada 2horas a 30°C, e despejada em uma solução saturada de NaHC03, As cama-das são separadas, e a camada aquosa é novamente extraída duas vezescom CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04,filtrados e concentrados. A uma solução da base livre em dioxano (3 ml_), 4Nde HCI em dioxano (0,144 mL) é adicionado, e a solução resultante é liofili-zada para fornecer o sal de cloridrato correspondente. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,1. EM (LC-EM): 526,1 [M+H]+; tR (Macherey-NagelColuna €18 Nucleosil, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 mi-nutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,41 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((lsopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-4-f(metil-fenilacetil-amina)-metin-pirrolidiha-1-carboxílico.
Ester de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico racêmico é separado nos enantiômeros simples porHPLC preparativa quiral em uma coluna Chiralpak AD-H (4,6x250 mm, ta-manho de partícula de 5 uM; taxa de fluxo 1 mL/min, UV = 210 ri.M, injection= 1,7 g em 5 mL etanol e usando etanol como o eluente para fornecer ocomposto do título enantiomericamente puro: ír (HPLC, Chiralpak AD-H,HPLC 250X4,6 mm, etanol, fluxo: 0,5 ml/min): 26,46 minutos; e éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metill-pirrolidina-1-carboxílico: tR(HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250X4,6 mm, etanol, fluxo: 0,5 ml/min): 13,53minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-((lsopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto do título é preparado de éster de terc-butila de ácido(3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (79 mg, 0,165 mmol) e cloreto defepilacetila de acordo com o exemplo 8, etapa de reação B. Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,4. EM (LC-EM): 526,1 [M+H]+; tR (Coluna C18 Nu-cleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,71 minu-tos.
Alternativamente, o material de partida éster de terc-butila deácido (3R,4R)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)- metil)-4-r(metil-fenilacetil-amina)-metill-pirrolidina-1 -carboxílico é preparadode acordo com Esquema 5 como segue:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 133</formula
A. Éster de dietila de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
Uma mistura de N-benzilglicina (51,3 g, 310,55 mmols), dietilfu-marato (51,85 mL, 316,76 mmol) e pó de paraformaldeído (10,25 g, 341,6mmol) em tolueno (500 mL) é aquecida ao refluxo durante 2 horas, ao mes-mo tempo que coletando água usando um aparelho Dean-Stark. O solventeé concentrado e a mistura purificada por destilação sob vácuo5 kPa (-50mbar), o composto do título desejado destilando a 80 - 85°C. TLC, Rf(CH2CI2/acetona 95:5) =0,56. EM (LC-EM): 306,2 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaRP8, 10-100% CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/2,5min, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,35 minutos.
B. Ester de 3,4-dietila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,4S*)-pirrolidina-1.3,4-tricarboxílico.
Uma mistura de éster de dietila de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico (82,8 g, 271,14 mmols), diterc-butilcarbonato(88,76 g, 406,71 mmols) e Pd/C 10% (8 g) em EtOH (1,5 L) é agitada sobatmosfera de hidrogênio. O material bruto é filtrado sobre uma almofada deCelita e concentrado. O material bruto é purificado por cromâtografia instan-tânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/acetona 100:0 to 95:5). TLC, Rf(CH2CI2/acetona 95:5) = 0,51. EM (LC-EM): 216,2 [M+H-Boc]+.
C. Éster de terc-butila de ácido (3S*,4S*)-3,4-Bis-hidroximetil-pirrolidÍna-1-carboxílico
A uma solução gelada de éster dê 3,4-dietila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S*,4S*)-pirrolidina-1,3,4-tricarboxílico (36 g, 114,15 mmols)em THF (1 L), é adicionado em gotas uma solução de LÍBH4 (228,3 mmols)em THF (250 mL). A mistura de reação é agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente e extinguida com uma solução aquosa de NaOH 2N (400mL). Éter é adicionado, as camadas são separadas e a camada aquosa no-vamente extraída duas vezes com éter. Os extratos orgânicos combinadossão secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados para fornecer o com-posto do título que é usado sem outra purificação na etapa seguinte. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,14. EM (LC-EM): 232,2 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,37 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3S.4S)-3,4-Bis-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3,4-Bis-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico.Os dois enantiômeros são separados por meio de HPLC prepa-rativa quiral usando cromatografia de leito móvel simulado (SMB) "UOPSORBEX Prep." Tecnologia com 16 colunas "Princeton ChromatographyInc." (7,5 x 2,12 cm), fase estacionaria: Chiralpak AD Prep. 20 um, (eluente:hexano/EtOH/MeOH 90:5:5).
Ester de terc-butila de ácido (3S,4S)-3,4-Bis-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico: tR (Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, taxa de fluxo 1ml_ /min) (eluente: hexano/EtOH 90:10): 6,4 minutos. [a]D = -11,1 (c = 1,795, CHCI3).
Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3,4-Bis-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico: tR (Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, taxa de fluxo 1mLmin) (eluente: hexano/EtOH 90:10): 8,58 minutos. [a]D= +10,2 (c = 1,795, CHCI3).
D. Ester de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,996 g,24,9 mmols) (previamente lavado com pentano) em THF (40 mL) é adiciona-do em gotas sob uma atmosfera de nitrogênio uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (4,8 g,20,75 mmols) em THF (40 mL) a 0°C. A mistura é agitada durante 1,5 h a0°C antes da adição em gotas de uma solução de terc-butil(cloro)dimetilsilano (3,44 g, 22,83 mmols) em THF (40 mL). A misturaresultante é também agitada 1 h a 0°C e 1 h em TA, em seguida despejadaem uma solução aquosa de NaHC03 (5%) (150 mL) e extraída 3 vezes comEt20. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, filtra-dos e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia instan-tânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 99:1 to 93:7). TLC, Ri(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,33. EM (LC-EM): 346,2 [M+H]+.
E. Éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma mistura bem agitada de éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (8,2 g, 23,73 mmols) e Periodinano Dess-Martin (10,06 g, 23,73mmols) em CH2CI2 (60 mL), ligeiramente úmido CH2CI2 (0,47 mL de águaem 60 mL de CH2CI2) é adicionado. A solução clara torna-se turva ao finalda adição de CH2CI2 úmido e é também agitada durante a noite. Ém seguidaconcentrada para alguns mL de solvente por evaporação giratória e absorvi-da em Et20. Uma solução de 1:1 Na2S2O310%/ NaHC03 saturado aquoso éadicionada. As camadas são separadas e o extrato orgânico é lavado su-cessivamente com H20 e salmoura. As lavagens aquosas são novamenteextraídas com Et^O, e esta camada orgânica é lavada com H20 e salmoura.
As camadas orgânicas combinadas são secadas com Na2S04, filtradas econcentradas. A mistura crua é usada na etapa seguinte sem outra purifica-ção. TLG, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,42. EM (LC-EM): 244,2 [M+H-Boc]+; tR(HPLC, Coluna Ci 8, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minu-tos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 6,45 minutos.
F. Ester de terc-butila de ácido (3S.4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (7,7 g, 22,41mmols) e isopropilamina (5,78 mL, 67,24 mmols) em 1,2-dicloroetano (200mL) é agitada 25 min antes da adição de NaBH(OAc)3 (11,88 g, 56,03mmols). A solução é agitada durante 5 horas, em seguida diluída comCH2CI2 e lavado com uma solução saturada aquosa de NaHC03. A camadaaquosa é novamente extraída duas vezes com CH2CI2 e os extratos orgâni-cos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O ma-terial bruto é usado na etapa seguinte sem outra purificação. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,39. EM (LC-EM): 387,2 [M+H]+.
G. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(lisoDropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-Dirrolidina-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido ((3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico(8,9 g, 23,02 mmols), ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico (6,08 g,25,32 mmols), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (6,45 g, 25,32mmols) e trietilamina (7,62 mL, 92,07 mmols) em CH2CI2 (230 mL) é refluxa-da durante 3 horas. A reação é extinguida pela adição de uma solução satu-rada aquosa de NaHC03. A camada orgânica é separada, e a fase aquosa éextraída 3 vezes com AcOEt. Os extratos orgânicos combinados são seca-dos (Na2S04), e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/acetona95:5 to CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,47. EM (LC-EM): 609,4 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 7,05 minutos.
H. Ester de terc-butila de ácido (3S.4R)-3-Hidroximetil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (8,75 g, 14,37 mmols) em THF(50 mL) é adicionado triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (6,8 g, 24,55mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agitada du-rante a noite. Água e AcOEt são adicionados, as camadas são separadas ea camada aquosa extraída duas vezes com AcOEt. Os extratos orgânicoscombinados são secados (Na2S04), e o solvente é removido em vácuo. Oproduto bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluen-te: CH2CI2/MeOH 97:3 a 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,3. EM (LC-EM): 395,1 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, Co-luna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,01 minutos.
I. Éster de terc-butila de ácido (3S.4R)-3-formil-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra o composto do título sob E em Esquema 5 de éster de terc-butila de ácido(3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,3. tR(HPLC, Coluna €18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 mi-nutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 5,16 minutos.
J. Ester de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (2,7 g, 5,48 mmols) em MeOH (contendo 2% AcOH, 25 ml_),metilamina (13,7 mL, 27,41 mmols, 2M em MeOH) é adicionada. A solução éagitada em TA durante 1 h sob atmosfera de nitrogênio e resfriada para10°C, antes da adição cuidadosa de NaBH4 (0,415 g, 10,96 mmols) (exotér-mico !!). A mistura resultante é deixada atingir a TA e agitada durante 1,5 h.O excesso de agente de redução é extinguido com água, AcOEt é adiciona-do e a mistura de reação é despejada em uma solução saturada aquosa deNaHC03. A camada orgânica é separada é a camada aquosa extraída duasvezes com AcOEt, secados em Na2S04, filtrados, e concentrados em vácuo.O material bruto é usada na etapa seguinte sem outra purificação. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,05. EM (LC-EM) [M+H]+ = 508,1. tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):4,53 minutos.
K. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-4-f(metil-fenilacetil-amina)-métin-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-metilaminomètil-pirrolidina-1-carboxílico (2 g, 3,35 mmols) em CH2CI2 (25mL), cloreto de fenilacetila (0,53 mL, 4,02 mmols) e trietilamina (0,56 mL,4,02 mmols) são adicionados sob atmosfera de N2 a 0°C. A mistura é agita-da 30 minutos a 0°C, em seguida deixada atingir a TA e também agitada du-rante 1 hora. A mistura de reação é diluída com CH2CI2 e despejada em umasolução saturada aquosa de NaHC03. A camada orgânica é separada, e acamada aquosa é extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicoscombinados são secados sobre Na2S04) filtrados e concentrados. O produtobruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 20:80 to 0:100) para fornecer o composto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,4. EM (LC-EMj: 526 [M-Boc+H]+; tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):5,71 minutos.
De um modo similar ao descrito acima para o Exemplo 9/etapade reação J, éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metÍh-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico é preparado de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico racêmico por aminação redutiva com metilamina na presença deNaBH4: TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,05. EM (LC-EM) [M+H]+ = 508,1. tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 1.0-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):4,53 minutos.
A. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetiD-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto do título é preparado de uma maneira similar aodescrito para o exemplo 9/etapa de reação D, de éster de terc-butila dé áci-do (3S*,4S*)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (25,0 g, 108mmols), terc-butil(cloro)dimetilsilano (17,9 g, 119 mmols) e NaH (3,11 g, 130mmols; 55-65% de dispersão em óleo) em THF (0,6 L) como um óleo amare-lado. EM: 346,2 [M+H]+.
B. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetiD-4-formil-pirrolidina-1 -carboxílico.
O composto do título é preparado de uma maneira similar aodescrito para o exemplo 9/etapa de reação E, de éster de terc-butila de ácido(3S*,4S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (10,4 g, 58,9 mmols) e Periodinano Dess-Martin (25,0 g, 58,9mmols) em CH2CI2 (150 ml_), ligeiramente úmido CH2CI2 (1,17 ml_ de águaem 150 ml_ de CH2CI2) como óleo incolor. EM: 244,2 [M+H-Boc]+. tR (HPLC,Coluna C18, 5-100% CH3CN/H2G76 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 6,46 minutos.
C. Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetiD-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
O composto do título é preparado de uma maneira similar aodescrito para o exemplo 9/etapa de reação F, de éster de terc-butila de ácido(3S*,4S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico(19,3 g, 56,1 mmols), isopropilamina (14,5 ml_, 168 mmols) e NaBH(OAc)3(29,7 g, 140 mmols) em 1,2-dicloroetano (0,5 L) como um óleo amarelado.EM: 387,2 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min): 5,34 minutos.
D. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetiD-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxí-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
O composto do título é preparado de uma maneira similar aodescrito para o exemplo 9/etapa de reação G, de éster de terc-butila de áci-do ((3S*,4R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (22,9 g, 59,1 mmols), 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico ácido (15,6 g, 65,1 mmols), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (16,6 g, 65,1 mmols) e trietilámina (19,6 ml, 237mmols) em CH2CI2 (0,6 L) como um óleo amarelado. EM: 609,4 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minu-tos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 7,06 minutos.
E. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4R*)-3-Hidroximetil-4-(lisopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto do título é preparado de uma maneira similar aodescrito para o exemplo 9/etapa de reação H, de éster de terc-butila de áci-do (3S*,4R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (25,0 g, 41,1mmols) e triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (19,4 g, 61,6 mmols) emTHF (150 ml_) como um óleo incolor. EM: 495,2 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,84 minutos.
F. Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metin-pirrolidina-1-carbox(lico.
O composto do título é preparado de uma maneira similar aodescrito para o exemplo 9/etapa de reação I, de éster de terc-butila de ácido(3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (4,9 g, 9,95 mmols) e PeriodinanoDess-Martin (4,22 g, 9,95 mmols) em CH2CI2 (30 mL), ligeiramente úmidoCH2CI2 (0,20 mL de água em 30 mL de CH2CI2) como óleo incolor. EM:437,2 [M+H-BOC]+. tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min): 4,99 minutos.
Exemplo 10: N-((3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,32 g, 0,48 mmol)em uma solução de 4N de HCI em dioxano (2,0 mL) é agitada em temperatu-ra ambiente durante a noite. A mistura de reação é em seguida secada porcongelamento para fornecer o sal de cloridrato correspondente como sólidobranco. EM: 552,2 [M]+; tR (HPLC, Coluna C18 HD Nucleosil, 5-100%CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,72 minutos.
O material de partida é preparado como segue:A. Ester de terc-butila de ácido (3R.4RV3-ciclopropilaminometil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirròlidina-1-carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (7,45 g, 15,1 mmols; Exemplo 97 etapa de reação I) e ciclopropi-lamina (5,30 mL, 75,6 mmols) em MeOH (contendo 2% AcOH, 90 mL) é agi-tada durante 1 h em temperatura ambiente, seguido pela adição em porçõesde NaBH4 (1,14 g, 30,2 mmols). Após agitar para 1 h, a mistura de reação éconcentrada para um terço de seu volume, água e uma solução de NaHC03saturada são adicionados e a camada aquosa é extraída com AcOEt. Osorgânicos combinados são secados (Na2S04) e evaporados até a securapara fornecer o composto do título como óleo incolor. O material bruto é u-sada na etapa seguinte sem outra purificação. EM (LC-EM) [M+H]+ = 534,2.tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/1,5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):4,79 minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-r(ciclopropil-fenilacetil-aminaí-metin-4-((isopropil-r4-mêtóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,30 g, 0,56 mmol) em CH2CI2 (6 ml_)são subseqüentemente adicionados Et3N (0,094 mL, 0,67 mmol), hidrato de1-hidróxi-benzotriazol (0,09 g, 0,67 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (0,129 g, 0,67 mmol) e ácido fenjla-cético (0,09 g, 0,67 mmol), seguido por agitação durante a noite. A misturade reação é diluída com CH2CI2 e em seguida lavada com 1N de HCI (5mL), NaHC03 aquoso saturado e salmoura, a camada orgânica é secada emMgS04 e concentrada. Purificação por cromatografia instantânea (eluente:hexano/AcOEt 25:75, em seguida AcOEt 100%) fornece o composto do títulocomo óleo incolor. EM (LC-EM): 652,4 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HDNucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,80 minutos.Exemplo 11: N-r(3S*,4S*)-4-((Ciclopropil-r2-(4-metóxi-fenin-acetill-aminaVmetil)-pirrolidin-3-ilmetil1-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-amina}-metil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (0,17. g,0,26 mmol) em dioxano (.1 mL), 4N de HCI em dioxano (0,647 mL) são adi-cionados, e a solução resultante é liofilizada para fornecer o sal de cloridratocorrespondente. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1 + 10 % NH4OH) = 0,2. EM (LC-EM): 582,4 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mUmin): 4,06 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra o composto do título sob J no exemplo 9 de éster de terc-butila de ácido(3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina)-metil) pirrolidina 1 carboxílico e ciclopropilamina XLC,. Rf(CH2CI2/MeOH 9:1 + 10 % NH4OH) = 0,48. EM (LC-EM): 534,4 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 5-100% CH3CN/H20/6 minu-tos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min): 4,53 minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-({ciclopropil-f2-(4-metóxi-fenil)-acetill-amina)-metil)-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de ácido 4-metoxifenilacético (0,075 g, 0,45mmol) em CH2CI2 (3 mL), são adicionados trietilamina (0,063 mL, 0,45mmol), hidrato 1 -hidróxi-benzotriazol (0,061 g, 0,45 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilamínopropil)-N'-etil-carbodiimida (EDC) (0,086 g, 0,45 mmol) segui-do por éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,375 mmol). A mistura resultante é agitada durante 2 diasem TA, em seguida diluída com CH2CI2 e despejada em uma solução satu-rada aquosa de NaHC03. A camada orgânica é separada, e a camada a-quosa é extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combina-dos são secados sobre Na2SC*4, filtrados e concentrados. O produto bruto épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 50:50 to 0:100) para fornecer o composto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,35. EM (LC-EM): 682,4 [M+H]+; tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):5,77 minutos.
Alternativamente, a reação de acoplamento è realizada de umamaneira similar ao descrito acima usando 1,1 equivalentes de HOBt, EDC,NEt3 e uma mistura de DMF/THF 1:1.
Exemplo 12: N-r(3S*,4S*)-4-({r2-(3-Acetilamino-fenil)-acetin-ciclopropil-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetin-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 144</formula>
A üma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-acetilamino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,31 g,0,44 mmol) em dioxano (15 mL), 4N de HCI em dioxano (6 mL) é adicionado,a solução resultante é agitada em TA durante 8 horas e em seguida liofiliza-das para fornecer o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM): 609,1[M+H]+; tR (HPLC, Macherey Nagel Nucleosil Coluna C18, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,03 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Ester de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-((ciclopropil-r2-(3-nitro-feniD-acetin-amina)-metil)-4-((isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A 0°C HBTU (426 mg, 1,12 mmol) é adicionado a uma soluçãode ácido 3-nitrofenilacético (187 mg, 1,03 mmol) em CH3CN (10 mL) e a so-lução resultante é agitada durante 10 minutos. Em seguida uma solução deéster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico(0,2 g, 0,375 mmol). (500 mg, 0,94 mmol) e trietilamina (1,04 mL, 7,5 mmols)em CH3CN (10 mL) é adicionado a 0°C e a mistura de reação é agitada emTA durante mais 2 horas. Para preparação uma solução saturada de NaH-C03 é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. Lavagem dosextratos combinados com salmoura, secagem (Na2S04), filtração e evapora-ção do solvente fornece o produto bruto que é purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2 to CH2CI2/MeOH 9:1) para forne-cer o composto do título. EM (LC-EM): 597,0 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):6,47 minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*V3-((r2-(3-amina-fenilVacetin-ciclopropil-amina)-metil)-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Em TA H2 é passado através de uma suspensão de éster deterc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(3-nitro-fenil)-acetil]-amina}-metil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (660 mg, 0,95 mmol) e Raney-Ni (100 mg) durantediversas horas. Após conclusão da reação a mistura é filtrada em Celita e osolvente é evaporado para fornecer o composto do título que é usado semoutra purificação. EM (LC-EM): 667,0 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleo-sil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minu-tos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,33 minutos.
C. Ester de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-(lf2-(3-acetilamino-fenil)-acetin-ciclopropil-amina)-metin-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Trietilamina (67 uL, 0,48 mmol), DMAP (0,4 mg, 0,003 mmol) eanidrido acetico (46 uL, 0,48 mmol) são adicionados a uma solução de ésterde terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-amina-fenil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-ámina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (215 mg, 0,32 mmol) em THF (20 ml_). A mis-tura de reação é agitada em TA durante 16 horas antes de água ser adicio-nada para preparação. Extração com acetato de etila, secagem dos extratoscombinados (Na2S04), filtração e evaporação do solvente fornece o produtobruto que é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:CH2CI2 to CH2CI2/MeOH 9:1) para fornecer o composto do título. EM (LC-EM): 709,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,04 minutos.
Um método alternativo para a reação de desproteção de N-Bòçé descrito no seguinte exemplo:
Exemplo 13: N-((3S,4S)-4-(r(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-aminal-metil)-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 146</formula>ZnBr2 (110 mg, 0,49 mmol) é adicionado a uma solução de ésterde terc-butila de ácido (3R,4R)-3-{[(3-acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (150 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dicloroetano (5ml_) e a suspensão resultante é agitada a 55°C durante 16 horas. A fim deimpulsionar a reação até a conclusão, outra porção de ZnBr2 (50 mg, 0,22mmol) é adicionada e o aquecimento é continuado durante mais 24 horas.Para preparação uma solução saturada de NaHC03 é adicionado e a mistu-ra é extraída com CH2CI2. Secagem (Na2S04) dos extratos combinados, fil-tração e evaporação do solvente fornece o produto desejado como base li-vre. A base livre é dissolvida em dioxano (2 ml_) e ácido fumárico (11 mg,0,11 mmol) é adicionado. A liofilização produz o composto do título como salde hemifumarato. EM (LC-EM): 575,0 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucle-osil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minu-tos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,90 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima nos Exemplos 8, 9, 10, 11, 12 e 13:
Tabela 1
<table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 10-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).c) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 5-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
d) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
e) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min).
f) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min).
Os materiais de partida são preparados como segue:Para os exemplos 73 e 74: éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-{[ciclopropil-cis-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico eéster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-trans-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico são separados porHPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,77 g) em uma Chiralpak AD(20 uM; coluna 50x500 mm) usando n-hexano/isopropanol 4:1 como eluente(taxa de fluxo: 100 mL/min, UV 210 nm).
Para os exemplos 75 e 76: éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetraidro-furan-2(R)-il-acetil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico eéster de terc-butiia de ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetraidro-furan-2(S)-il-acetil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC quiral damrstüra diastereoisomérica (0,34 g) em uma Chiralpak AD (20 uM; coluna50x500 mm) usando n-hexano/EtOH/MeOH 70:25:5 como eluente (taxa defluxo: 100 mL/min, UV 210 nm).
Para os exemplos 77 e 78: éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetraidro-piran-2(R)-il-acetil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzo ééster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetraidrõ-piran-2(S)-il-acetil)-amina]-metil}-4-({isòpropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propamina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico são separados por HPLC quiral damistura diastereoisomérica (0,32 g) em uma Chiralpak AD (20 uM; coluna50x500 mm) usando um gradiente n-hexano/EtOH 90:10 to 85:15 (após 30min) como eluente (taxa de fluxo: 120 mL/min, UV 210 nm).
Para os exemplos 79 e 80: éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-{[ciclopropil-ÍI^.S^-tetraidro-naftaleno^íRJ-carboniO-aminal-metilH-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propócarboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2(S)-carbonil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3:-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separa-dos por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,42 g) em uma Chiral-pak AD (20 uM; coluna 50x500 mm) usando n-hexano/EtOH 4:1 como eluen-te (taxa de fluxo: 50 mL/min, UV 210 nm).
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima nos Exemplos 8, 9,10, 11,12 e 13:
Tabela 2
<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3ÇN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
c) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 5-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6m L/min).
d) tR (Nucleosil C18 HD coluna, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6m L/min).e) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min).fl tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H2O/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min).
Os materiais de partida são preparados como segue:Para os exemplos 121 e 122: éster de terc-butila de ácido(3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-{[metil-(1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2(R)-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-{[metil-(1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2(S)-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico são separadospor HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,32 g) em uma ChiralpakAD (20 uM, coluna 50x500 mm) usando n-hexano/EtOH 1:1 como eluente(taxa de fluxo: 50 mL/min, UV 210 nm).
Para os exemplos 128 e 129: éster de terc-butila de ácido(3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-{[cis-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-{[trans-(4-metóxi-
cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico são separa-dos por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,32 g) em uma Chiral-pak AD (20 uM, coluna 50x500 mm) usando n-hexano/EtOH 1:1 como eluen-te (taxa de fluxo: 50 mL/min, UV 210 nm).
Os seguintes intermediários são preparados conseqüentemente:
Ácido 3-acetilamino-3-metil-butírico.
Trietilamina (1,8 mL, 12,8 mmols), anidrido acético (1,2 mL, 12,8mL) e DMAP (10 mg, 0,09 mmol) são subseqüencialmente adicionados auma suspensão de ácido 3-amina-3-metil-butírico (1,00 g, 8,5 mmols) emTHF (100 mL). Após aquecer a 60°C durante 3 horas AcOEt é adicionado ea fase orgânica é lavada com 1N de HCI. Secagem (Na2S04), filtração e e-vaporação do solvente produz o produto desejado. EM (LC-EM): [M+H]+=160,1. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 0,6 mL/min): 0,40 minutos.
Ácido (1 -acetilamino-ciclopentiD-acético;
Trietilamina (1,2 mL, 8,4 mmols), anidrido acético (0,8 mL, 8,4ml_) e DMAP (10 mg, 0,09 mmol) são subseqüencialmente adicionados auma suspensão de ácido (l-amina-ciclopentil)-acético (1,00 g, 5,6 mmols)em THF (30 mL). Após aquecer a 60°C durante 2 horas AcOEté adicionadoe a fase orgânica é lavada com 1N de HCI. Secagem (Na2S04), filtração eevaporação do solvente produz o produto desejado. EM (LC-EM): [M+H]+=186,1. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 80-95% CH3CN/H20/3,5minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 0,6 mL/min): 0,53 minutos.
Ácido (1 -acetilamino-cicloexiQ-acético.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra ácido (l-acetilamino-ciclopentil)-acético de ácido (1-amina-cicloexil)-acético. EM (LC-EM): [M+H]+= 200,1. (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry,20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 0,81 minutos.
Ácido (l-isobutirilamino-ciclopentil)-acético.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra ácido (l-acetilamino-cielopentil)-acético de ácido (1-amina-ciclopentil)-acético. EM (LC-EM): [M+H]+= 214,2. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symme-try, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN
25 e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 3,08 minutos.Ácido (S)-3-acetilamino-3-fenil-propiônico.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra (l-acetilamino-ciclopentil)-acético ácido de ácido (S)-3-amina-3-fenilpropiônico. EM (LC-EM): [M+H]+= 208,2. tR (HPLC, Coluna C18 WatersSymmetry, 10-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 0,79 minutos.
Ácido (R)-3-acetilamino-3-fenil-propiônicoO composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra ácido (l-acetilamino-ciclopentil)-acético de ácido (R)-3-amina-3-fenilpropiônico. EM (LC-EM): [M+H]+= 208,2. tR (HPLC, Coluna C18 WatersSymmetry, 10-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 1,16 minutos.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 171</formula>
Exemplo 130: N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S,4SV4-r(2-metil-2-fenil-propionilamÍno)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida.
<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto do título é preparado de acordo com Esquema 6como segue: a solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-[(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (227 mg, 0,319 mmol) em 4Nde HCI em dioxano (2 ml_) é agitada durante 6 horas a temperatura ambien-te. Os voláteis são removidos secagem por congelamento para fornecer ocomposto dcnítülo como sdliõo~branco. Efv1"[M+H]T = 540,2. tR (HPLC, Colu-na C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minu-tos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,91 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-((isopropil-í4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (2,32 g, 4,69 mmols; Exemplo 10, etapa dereação H) é subseqüentemente adicionado a -20°C com agitação NEt3 (1,95mL, 14,1 mmols) e de um modo em gotas sulfonilcloreto de metano (0,423mL, 5,39 mmols). A agitação é continuada durante 20 min a -20°C, a misturaé em seguida diluída com CH2CI2 e a camada orgânica é lavada com 2N deHCI, secadas (Na2S04) e evaporados até a secura para fornecer o compostodo título bruto como óleo amarelado. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,13.
B. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxílico (2,7 g, 4,71 mmols) em DMF(20 mL) é adicionado em uma porção NaN3 (774 mg, 11,8 mmols) e a mistu-ra é agitada a 70°C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambi-ente, uma solução de NáHC03 aquosa saturada é adicionada, seguido porextração com éter de dietila. Os orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados em Na2S04 e concentrados. O produto bruto é purificadopor RP-HPLC em uma PrepCie OBD coluna (dimensões: 30x100 mm; 5 uMde tamanho de partícula, SunFire Ltd) e usando a gradiente 95-5% deMeCN/H20 5:95 (contendo 0,1 % de TFA) a MeCN/H20 95:5 (contendo 0,1 %de TFA) durante 20 minutos, fornece o composto do título como óleo incolor.TLC, R, (hexano/AcOEt 1:3) = 0,31. EM: 520,2 [M+H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,04 minutos.
C. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-aminometil-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,86 g, 3,58 mmols) em MeOH (40 mL) é hidroge-nada durante a noite na presença de Pd/C 10% (0,6 g; Engelhard 4505) emtemperatura ambiente sob pressão atmosférica para fornecer, após filtrageme secagem em vácuo, o composto do título como óleo incolor. EM: 494,2[M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minu-tos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min): 3,73 minutos.
D. Ester de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-aminal-metil)-4-r(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metin-pirrolidina-1 -carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-aminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,405 mmol) e a,a-dimetilfenilacéticoácido (101 mg, 0,608 mmol) em CH2CI2 (3 ml_) é subseqüentemente adicio-nado Et3N (0,085 mL, 0,608 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (84 mg,0,608 mmol; comercialmente disponível de ABCR, AV24631) e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida HCI (118 mg, 0,608 mmol). A agita-ção é continuada durante a noite em temperatura ambiente, a mistura é emseguida diluída com CH2CI2, e a camada orgânica é subseqüentemente la-vada com 2N de HCI, NaHC03 aquoso saturado e salmoura, secada (Mg-S04) e concentrada. Purificação por RP-HPLC em uma coluna Prep Ci8OBD (dimensões: 30x100 mm; tamanho de partícula de 5 uM, SunFire Ltd) eusando um gradiente 95-5% de MeCN/H20 5:95 (contendo 0,1% de TFA)para MeCN/H20 95:5 (contendo 0,1% de TFA) durante 20 minutos fornece ocomposto do título como óleo incolor. EM [M]+ = 640,2. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,2 minutos.
De uma maneira similar ao descrito no Exemplo 9 para a etapade reação J, os seguintes materiais de partida são preparados, que são usa-dos para a preparação dos Exemplos 137-148 listados na Tabela 3:
N-((3S*.4R*)-4-Etilaminometil-pirrolidin-3-ilmetin-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida:
O composto do título é preparado de éster de terc-butila de ácido(3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,75 g, 1,52 mmol), 2N"de solução deetilamina em MeOH (3,805 mL, 7,61 mmols) e NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmols)e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH96:4, em seguida CH2CI2/MeOH (10% NH3 cone.) gradiente de 9:1 a 8:2)para fornecer um óleo incolor. EM: 522,4 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HDNucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, GH3CNe H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mUmin): 4,47 minutos.
O correspondente enantiômero N-((3S,4F0-4-Etilaminometil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida éobtido como segue:
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (SS^RJ-S^formil^-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidiha-1 -carboxílico (1,27 g, 2,58 mmols) e etilamina gasosa (0,704 g, 15,5 mmols;Fluka 02940) em 1,2-dicloroetano (10 mL) é agitada em temperatura ambi-ente durante 30 minutos, em seguida Triacetoxiboroidreto de sódio (1,37 g,6,45 mmols) é adicionado em uma porção e a mistura é agitada durante anoite. A fase orgânica é lavada com solução de NaHC03 aquosa saturada,as camadas de água são reextraídas com CH2CI2, e os orgânicos combina-dos são secados (Na2S04) e evaporados até a secura para fornecer o com-posto do título. EM: 522,2 [M+H]+.
N-((3S*.4S*)-4-Ciclobutilaminometil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida: de éster de terc-butila deácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g, 2,03 mmols), ciclobutilamina(0,74 g, 10,2 mmols) e NaBH4 (0,154 g, 4,06 mmol) para fornecer o compos-to do título como óleo. TLC, Rf (hexano/AcOEt) = 0,31. EM: 548,3 [M+H]+. tR(HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):4,28 minutos.
N-lsopropil-N-r(3S*,4S*)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetill-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida: de éster de térc-butila deácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,75 g, 1,52 mmol), isopropilamina(0,654 mL, 7,61 mmols) e NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmols) e purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 96:4, em seguidaCH2CI2/MeOH (10% NH3 cone.) gradiente de 9:1 to 8:2) para fornecer ocomposto do título como óleo incolor. EM: 536,4 [M+H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,58 minutos.
N-r(3S*.4R*)-4-(lsobutilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetill-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida: de éster de terc-butila deácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,75 g, 1,52 mmol), isobutilamina(0,756 mL, 7,61 mmols) e NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmols) e purificação porcromatografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 96:4, em seguidaCH2CI2/MeOH (10% NH3 cone.) gradiente de 9:1 to 8:2) para fornecer ocomposto do título como óleo incolor. EM: 550,4 [M+H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,74 minutos.
N-((3S*,4R*)-4-[(Ciclopropilmetil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida: de éster de terc-butilade ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,75 g, 1,52 mmol), ciclopro-panometilamina (0,652 mL, 7,61 mmols) e NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmols) epurificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 96:4,em seguida CH2CI2/MeOH (10% NH3 cone.) gradiente de 9:1 to 8:2) parafornecer o composto do título como óleo incolor. EM: 548,4 [M+H]+. tR (H-PLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H2Q/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):4,66 minutos.
Os compostos título na Tabela 3 são preparados conseqüente-mente a partir dos materiais de partida descritos acima:Tabela 3
<table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>a) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1 mL/min).
b) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min).
Exemplo 149: {(3S,4S)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metill-Pirrolidin-3-ilmetill-isopropil-amida de ácido 1-(3-Metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 179</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-4-({isopropil-[í-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,26 g, 0,395mmol) em dioxano (1 mL), 4N de HCI em dioxano (1 mL) é adicionado, e asolução resultante é liofilizada para fornecer o sal de cloridrato correspon-dente. EM (LC-EM): 559 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-15 Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,35 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetin-4-((isopropil-[1-(3-metóxi-propin-3-metil-1H-indol-6-carbonin-amina)-metilVpirrolidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico(8,5 g, 22 mmols), ácido 1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico(7,6 g, 30,8 mmols), cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (7,84 g, 30,8mmols) e trietilamina (12,3 mL, 88 mmols) em CH2CI2 (425 mL) é refluxadadurante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio e em seguida extinguidapela adição de uma solução saturada aquosa de NaHC03. A camada orgâ-nica é separada, e a fase aquosa é extraída 3 vezes com AcOEt. Os extratosorgânicos combinados são concentrados em vácuo. O óleo residual é absor-vido em uma mistura de THF e MeOH, NaOH a 1N é adicionado para clivaro sub-produto de anidrido e a mistura agitada durante 3 horas. Os solventessão concentrados, CH2CI2 é adicionado e as camadas são separadas. Acamada aquosa é em seguida novamente extraída duas vezes com CH2CI2e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados emNa2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto é usada na etapa seguin-te sem outra purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,6. EM (LC-EM): 516,3 [M-Boc+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 8,60 minutos.
B. Ester de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-((isopropil-í1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (13,8 g, 22 mmols) em MeCN(350 ml_) é adicionado hidrato de fluoreto de tetraetilamônio (6,6 g, 44mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é refluxadadurante 3 horas. Água e AcOEt são adicionados, as camadas são separadase a camada aquosa extraída duas vezes com AcOEt. Os extratos orgânicoscombinados são secados (Na2S04), filtrados e o solvente é removido emvácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 to 90:10) para fornecer o produto do título.TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,2. EM (LC-EM): 402,2 [M+H-Boc]+; tR (H-PLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minu-tos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 6,85 minutos.
C. Éster de terc-butila de ácido (3S.4R)-3-formil-4-((isopropil-n-(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra o composto do título sob I no Esquema 5 de éster de terc-butila de ácido(3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5)= 0,6. tR (HPLC, Coluna C18, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):5,11 minutos.
D. Éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-ciclopropilaminometil-4-((isopropil-n -(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonin-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (6 g, 10,9 mmols) em dicloroetano (100 mL), ciclo-propilamina (0,85 mL, 12 mmols) e NaBH(OAc)3 (4,32 g, 15,3 mmols) sãoadicionados. A solução é agitada em TA durante a noite, em seguida diluídacom CH2CI2. Uma solução saturada de NaHC03 é adicionada, as camadassão separadas e a camada aquosa extraída duas vezes com CH2CI2. Osextratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados, e con-centrados em vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia instan-tânea em sílica-gel (eluente: AcOEt/MeOH 100:0 to 85:15) para fornecer ocomposto do título. TLC, R( (AcOEt) = 0,1. EM (LC-EM): 541,3 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Macherey-Nagel Nucleosil, 10-100% CH3CN/H20/5 mi-nutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 5,52 minutos.
E. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-f(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil1-4-((isopropil-í1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil1-amina)-metin-pirrolidina-1 -carboxílico.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra o composto do título sob K no exemplo 9 (Scheme 5) de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico. EM(LC-EM): 658,9 [M-Boc+H]+. tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,69 minutos.
Ácido 1 -(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico.
<formula>formula see original document page 182</formula>
Ester de metila de ácido de 3-metil-1 H-indol-6-carboxílico.
Uma mistura de ester de metila de ácido 3-formil-1H-indol-6-carboxílico (5 g, 24,6 mmols), ácido p-tolueno-sulfônico (704 mg, 3,7 mmols)e p-toluenossulfonilhidrazida (5,49 g, 29,5 mmols) em uma mistura de dime-tilformamida (50 ml_) e sulfolano (25 ml_) é aquecida a 100°C durante 15 mi-nutos. Em seguida resfriada para a TA, antes da adição de cianoboroidretode sódio (6,2 g, 98,4 mmols, porções de 2 g após intervalos de 10 minutos).A mistura resultante é aquecida a 100°C durante 2 horas, resfriada para TAe despejada em uma mistura de gelo e água (250 mL) induzindo a um preci-pitado branco. Água (500 mL) é adicionado, e a mistura é agitada durante 30minutos antes da filtragem. O sólido não totalmente branco é lavado comágua quente. Tolueno é adicionado e removido por evaporação rotativa parafornecer o composto do título como um sólido amarelo. TLC.Rf (hexa-no/AcOEt 4:1)= 0,3. EM (LC-EM): [M+H]+= 188,1. tR (HPLC, Coluna C18Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,Í3 minu-tos.
Ester de metila de ácido 1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carboxílico.
A uma solução de éster de metila de ácido 3-metil-1 H-iridol-6-carboxílico (2,5 g, 13,2 mmols) em DMF (25 mL), uma solução de NaH (580mg, 14,5 mmols, 60% de dispersão em grease) em DMF (25 mL) é lenta-mente adicionada sob uma atmosfera de N2. A mistura é agitada a 80°C du-rante 20 minutos, e resfriada para TA antes da adição de 1-bromo-3-metoxipropano (4,04 g, 26,4 mmols). A mistura resultante é agitada durante24 horas. 1 -bromo-3-metoxipropano (2,02 g, 13,2 mmols) e NaH (580 mg,14,5 mmols) são adicionados e a mistura também agitada durante 24 horaspara concluir a reação. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e amistura diluída com AcOEt. Uma solução saturada aquosa de NaHC03 éadicionada, as camadas são separadas, e a camada aquosa é novamenteextraída com AcOEt. Os extratos orgânicos combinados são secados sobreNa2S04, filtrados e concentrados. O resíduo bruto é purificado por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 80:20) para forne-cer o composto do título. EM (LC-EM): 262,0 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3minutos, CH3CN e H2Ó contendo 0,1 % de TF A, fluxo: 1,5 ml/min): 5,80 minutos.
Ácido 1 -(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico.
A uma solução de éster de metila de ácido 1 -(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico (1,56 g, 6,3 mmols) em MeOH (20 mL) e H20 (1mL) é adicionado NaOH (756 mg, 18,9 mmols) e a mistura é agitada a 50°Cdurante a noite. Em seguida neutralizada pela adição de água e HCI a 1,0 M(3 eq, 18,9 mmols). CH2CI2é adicionado, as camadas são separadas, e acamada aquosa é extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas são secados sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pres-são reduzida. O material bruto é obtido em uma forma pura e é empregadona próxima etapa sem purificação. EM (LC-EM): 248,0 [M+H]+; tR (HPLC,Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos,100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 4,93 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 149:
Tabela 4
<table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
Os materiais de partida dos compostos título na Tabela 4 sãopreparados como segue:
l(3S.4S)-4-r(metil-fenilacetil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amidade ácido 1 -(3-metóxi-propih-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico.
De uma maneira similar ao descrito no Exemplo 9 para a etapade reação J, o seguinte material de partida é preparado de éster de terc-butila de ácido (SS^RJ-S-formil^-ííisopropiKI-ÍS-metóxi-propiO-S-metil-IH-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (preparado sob C noexemplo 151) (3 g, 5,4 mmols), 2N de solução de metilamina em MeOH(13,5 mL, 27 mmols) e NaBH4 (0,408 g, 10,8 mmols) e purificação por cro-matografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 90:10, em seguida A-cOEt/MeOH/NH4OH 89:10:1) para fornecer um óleo incolor. EM: 515,0[M+H]+. ]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,41 minutos.
Exemplo 152: 4-Etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S,4S)-4-r(metil-fenilacetil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida.
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({[4-Etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,330 g, 0,529 mmol) em dioxano (2mL), 4N de HCI em dioxano (2 ml_) é adicionado, e a solução resultante éliofilizada para fornecer o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM):524,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,94 minutos.
O material de partida é preparado de uma maneira similar aodescrito no Exemplo 149, etapas de reação A a E, como segue:
A. Ester de terc-butila de ácido (3S.4RV3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(ir4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (8,5 g, 22mmols), ácido 4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (5,76 g, 24,2 mmols),BOPCI (6,16 g, 24,2 mmols) e trietilamina (12,3 g, 88 mmols). TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,32. tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 8,81 minutos. EM (LC-EM):[M+H-BOC]+507,3
B. Éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (13,1 g, 21,6 mmols) e TBAF (17 g, 54 mmols), epurificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 95:5)para fornecer o composto do título como óleo amarelo. TLC, Rf (AcOEt) =0,4,EM (LC-EM): 437,3 [M+H-tBu]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Mache-rey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,74 minutos.
C. Éster de terc-butila de ácido (3R.4S)-3-((í4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-hidroximetil-pirro!idina-1 -carboxílico (8,8 g, 17,9 mmols) e Periodinano Dess Martin (7,6 g, 17,9mmols) para fornecer o produto do título como um óleo amarelo que foi usa-do na etapa seguinte sem purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,55. tR (tR (H-PLC, Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2,1x50 mm, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5minutos, 95% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% HCOOH,fluxo: 0,6 mL/min): 3,77 minutos.
D. Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metin-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
De uma maneira similar ao descrito no Exemplo 9 para a etapade reação J, os seguintes materiais de partida são preparado de éster deterc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-formÍI-pirrolidina-1-carboxílico (3,5 g, 6 mmols), metil amina(0,93 mL, 30 mmols) e NaBH4 (0,454 g, 12 mmols) e purificação por croma-tografia instantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 1:1) a(CH2CI2/MeOH/NH4OH 89:10:1) para fornecer o composto do título comoóleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH40H 89:10:1) = 0,29. EM (LC-EM):506,2 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,38 minutos.
E. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({r4-Etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-isopropil-amina)-metil)-4-í(metil-fenilacetil-amina)-metill-Pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,7 g, 1,38 mmol), cloreto de fenilacetila (0,22 mL, 1,66 mmol) etrietilamina (0,21 mL, 2,1 mmols) em CH2CI2 (40 mL) e purificação por cro-matografia instantânea em sílica-gel (c-hexano/AcOEt 1:1 a 0:1) para forne-cer o composto do título como óleo incolor. TLC, Rf (AcOEt) = 0,30. EM (LC-EM): 624,0 [M+H]+; tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20-100%CH3CN/H20/5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6ml_/min): 4,41 minutos.Ácido 4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 187</formula>
a. Ester de metila de ácido 4-bromo^3-hidróxi-benzóico.
A uma solução de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico (preparadade acordo com J. Amer. Chem Soe. 1946, 68, 574) (5 g, 32,8 mmols) emMeOH (100 mL), H2S04 cone. (1 mL) é adicionado. A solução é refluxadadurante 14 horas, em seguida concentrada para cerca de 30 mL e despejadaem água. A camada aquosa é extraída com éter (50 mL x 4) e os extratosorgânicos combinados são neutralizados com a solução aquosa saturada deNaHC03 (50 mL x 2), lavados com salmoura (50 mL), secados em Na2S04,filtrados e concentrados para fornecer o composto do título como um póbranco. TLC, Rf (AcOEt) = 0,9. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ô = 5,8 (bs, 1H),7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (s, 1H) ppm.
b. Ester de metila de ácido 4-bromo-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
Uma solução de éster de metila de ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico (12 g, 51,9 mmols), carbonato de potássio (10,77 g, 77,9 mmols) e1 -iodo-3-metóxi propano (11,42 g, 57,1 mmols) em acetonitrila (250 mL) éagitada ao refluxo durante 16 horas. O solvente é concentrado sob pressãoreduzida, H20 (100 mL) é adicionado, e a camada aquosa extraída com éter(50 mL x 4). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura,secados em sulfato de sódio anidroso e concentrados sob pressão reduzidapara fornecer o título que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.TLC, R, (hexano/AcOEt 2:1) = 0,65. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ô = 2,12 (p,2H), 3,38 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (m,1-H-),-7-,64d,-1-H)-ppm.
c. Éster de metila de ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-trimetilsilaniletinil-benzóico.
A uma solução agitada de éster de metila de ácido 4-bromo-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (5 g, 16,49 mmols) e acetileno de trimetilsilila (2,74mL, 19,8 mmols) em triétilamina (60 mL), CI2Pd(PPh3)2 (2,31 g, 3,29 mmols)e Cul (0,314 g, 1,65 mmol) são adicionados. A mistura resultante é agitadaem TA durante 15 h e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: hexa-no/AcOEt 10:1 to 5:1) para fornecer o produto do título desejado como umóleo marrom. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ô = 0,25 (s, 9H), 2,12 (p, 2H), 3,38(s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58(d, 1H) ppm.
d. Ácido 4-etinil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico;
A uma solução de éster de metila de ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-trimetilsilaniletinil-benzóico (16,49 mmols) em MeOH (40 mL) é adicionadoKOH (1 N, 24,7 mL, 24,7 mmols). A mistura resultante é agitada em TA du-rante 15 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo was absorvido emHCI (2 N, 100 mL) e extraída com AcOEt (100 mL x 3). Os extratos orgâni-cos combinados são lavados com salmoura, secados em sulfato de sódioanidroso e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o título comoum óleo amarelo que é usado sem outra purificação na etapa seguinte. EM(FAB): 235,0 [M+H]+,1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): ô = 2,15 (p, 2H), 3,38 (s,3H), 3,41 (s, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,68 (d,1H) ppm.
e. Ácido 4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
A uma solução de ácido 4-etinil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (1g, 4,11 mmols) em EtOH (20 mL), Pd(OH)2 (0,1 g) é adicionado. A misturaresultante é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 15 minutos,em seguida filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por croma-tografia instantânea em sílica-gel (eluente: hexano/AcOEt 2:1) para fornecero composto do título como pó branco. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 5 = 1,2 (t,3H), 2,15 (p, 2H), 2,7 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,25 (d,1H), 7,55 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) ppm.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o exemplo 152:Tabela 5
<table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (HPLC, Nucleosil C-18HD (4x70mm, 3um), 20-100% CH3CN/H20/6 mi-nutos, 100% CH3CN/1,5 min; fluxo: 1 mL/min).
c) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/M20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6m L/min).
d) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 5-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6m Umin).
e) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min).
f) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1m L/min).
Os materiais de partida dos compostos título na Tabela 5 sãopreparados como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3R.4RV3-aminometil-4-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico:
De acordo com o procedimento descrito para o exemplo 130 /etapa de reação C, por hidrogenação de éster de terc-butila dè ácido(3S,4R)-3-azidometil-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,95 g, 7,48 mmols), dissolvida emEtOH absoluto (100 mL), na presença de Pd/C 10% (0,8 g; Engelhard 4505)em temperatura ambiente sob pressão atmosférica para fornecer, após fil-tragem e secagem em vácuo, o composto do título como óleo incolor. EM:492,2 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1 mL/min): 4,62 minutos.
a. Ester de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-((r4-Etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxílico:
Preparado de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (4,00 g, 8,12 mmols), sulfonilcloreto de metano (0,733 mL, 9,34mmols) e NEt3 (3,40 mL, 24,4 mmols) em CH2CI2 (50 mL) similar ao proce-dimento descrito para o Exemplo 130 / etapa de reação A, para fornecer ocomposto do título como óleo amarelado. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,32.
b. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-(([4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-Dirrolidina-1-carboxílico:
Preparado de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (5,50 g, 8,10 mmols) e NaN3 (2,13 g, 32,4 mmols)em DMF (40 mL) similar ao procedimento descrito para o Exemplo 130 / eta-pa de reação B, e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel(hexano/AcOEt 1:1) para fornecer o composto do título como óleo incolor.TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,47. EM: 518,2 [M+H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,89 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico:
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-formil-pirrolidina-1 -carboxílico (descrito sob a etapa C no exemplo 152) (6,9 g, 11,88 mmols) emdicloroetano (112 mL), ciclopropilamina (0,92 mL, 13,1 mmols) e Na-BH(OAc)3 (3,52 g, 16,63 mmol) são adicionados. A solução é agitada em TAdurante a noite, em seguida diluída com CH2CI2. Uma solução saturada deNaHC03 é adicionada, as camadas são separadas e a camada aquosa ex-traída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são seca-dos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados em vácuo. O material bruto épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: AcO-Et/MeOH 100:0 to 85:15) para fornecer o composto do título. EM (LC-EM):532,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna €18 Nucleósil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,58 minutos.
Os materiais de partida de Exemplos 173 e 174 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-(([4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4(R)-{rmetil-(2-oxo-1.2.3,4-tetraidro-quinolina-4-carbonil)-amina1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico e éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-(ír4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-4(S)-(rmetil-(2-oxo-1.2.3.4-tetraidro-guinolina-4-carb0nil)-amina1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico são separadospor HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,5 g) em uma coluna Chi-ralcel OD (20 mM; 5x50 cm) usando n-hexano/EtOH/MeOH 90:7,5:2,5 comoeluente (fluxo 90 mL/min, detecção de UV 210 nm).
Os materiais de partida de Exemplos 180 e 181 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-(rciclopropil-(tetraidro-furan-3(R)-carbonil)-amina1-metin-4-((f4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico eéster de terc-butila de ácido (3R.4R)-3-(rciclopropil-(tetraÍdro-furan-3(S)-carbonil)-amina1-metil)-4-(lf4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico são separados por HPLC quiral damistura diastereoisomérica (0,33 g) em uma coluna Chiralpak AD (20 uM;50x500 mm) usando n-hexano/EtOH/MeOH 80:17,5:2,5 (taxa de fluxo: 110mL/min, UV 210 nm).Os materiais de partida de Exemplos 182 e 183 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-([ciclopropil-(tetraidro-piran-3(R)-carbonin-aminal-metilM-((f4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico eéster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-([ciclopropil-(tetraidro-piran-3-carbonil)-amina1-metil)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico são separados por HPLC quiral damistura diastereoisomérica (0,33 g) em uma Chiralpak OD coluna (20 uM;50x500 mm) usando n-hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 (taxa de fluxo: 120mL/min, UV 210 nm).
Os materiais de partida de Exemplos 184 e 185 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-([ciclopropil-cis-(4-hidróxi-cicloexanocarbonil)-amina1-metil)-4-(([4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico eéster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-trans-(4-hidróxi-cicloexanocarbonil)-aminal-metil)-4-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC qui-ral da mistura diastereoisomérica (0,32 g) em uma Chiralpak OD coluna (20uM; 5x50 cm) usando n-hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (fluxo120 mL/min, detecção de UV 210 nm).
Os materiais de partida de Exemplos 186 e 187 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-isopropil-amina)-metil)-4-{[metil-(tetraidro-piran-3(R)-carbonil)-amina1-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico e ésterde terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4-(fmetil-(tetraidro-piran-3(S)-carbonil)-amina1-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC quiral da mistura diastere-oisomérica (0,28 g) em uma coluna Chiralcel AD-H (30x250 cm) usando umgradiente 2-propanol/C02 (fluxo 130 mL/min, detecção de UV 220 nm).Exemplo 188: N-((3S,4S)-4-f(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil1-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-4-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g, 0,44 mmol)em dioxano (3 mL), 4N de HCI em dioxano (2,5 mL) é adicionado, e a solu-ção resultante é liofilizada para fornecer o sal de cloridrato correspondente.EM (LC-EM): 536,2 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C-18HD (4x70mm, 3umK20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/ 1,5 min; fluxo: 1 mL/min): 4,56 minutos.
O material de partida é preparado de uma maneira similar aodescrito no Exemplo 149, etapas de reação A to E, como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-((f4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (5 g, 12,9mmols), ácido 4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (4,06 g, 18,1 mmols),BOPCI (4,6 g, 18,1 mmol) e trietilamina (7,2 mL, 51,7 mmol). TLC, Rf (AcO-Et) = 0,7. EM (LC-EM): 493 [M+H-Boc]+.
B. Éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-((f4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (6,79 g, 11,5 mmols) e TBAF (5,42 g, 17,2mmols) para fornecer o composto do título como óleo amarelo que foi usadona etapa seguinte sem purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,4. EM (LC-EM): 423[M+H-tBu]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,05 minutos.
C. Ester de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-((r4-Metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (5,7 g, 11,9 mmols) e periodinano Dess Martin (5,1 g, 11,9mmols) para fornecer o produto do título como um óleo amarelo que foi usa-do na etapa seguinte sem purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,49.
D. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((f4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-4-ciclopropilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxt)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-formil-pirrolidina-1 -carboxílico (3 g,6,29 mmol), ciclopropila amina (0,395 ml_, 6,92 mmols) e NaBHOAc3 (1,87 g,8,81 mmols) e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (AcO-Et/MeOH 100:0 to 85:15) para fornecer o composto do título como óleo inco-lor. TLC, Rf (AcOEt) = 0,63. EM (LC-EM): 518,3 [M+H]+; tR (HPLC, NucleosilC-18HD (4x70mm, 3um), 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 min; fluxo: 1 mL/min): 5,37 minutos.
E. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metin-4-((í4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-ciclopropilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,3 g, 0,579 mmol), cloreto de fenilacetila (0,092 mL, 0,695mmol) e trietilamina (0,12 mL, 0,869 mmol) e purificação por cromatografiainstantânea (c-hexano/AcOEt 1:1 to 0:1) para fornecer o composto do títulocomo óleo incolor. TLC, Rf (AcOEt/c-hexano 4:1) = 0,15. EM (LC-EM): 610,3[M+H]+; (LC-EM Waters Symmetry C18, 2,1 x30mm, 20-100% CH3CN/5 min):4,63 minutos.Ácido 3-(3-metóxi-Dropóxi)-4-metil-benzóico.
<formula>formula see original document page 200</formula>
a. Ester de metila de ácido 3-hidróxi-4-metil-benzóico
A uma solução de ácido 3-hidróxi-4-metil-benzóico (5 g, 32,8mmols) em MeOH (100 mL) cc H2S04 (1 mL) é adicionado. A solução é re-fluxada durante 14 horas, em seguida concentrada para cerca de 30 mL edespejada em água. A camada aquosa é extraída com éter (50 mL x 4) e osextratos orgânicos combinados são neutralizados com a solução aquosasaturada de NaHC03 (50 mL x 2), lavados com salmoura (50 mL), secadosem Na2S04, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título co-mo um pó branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2:1) = 0,55. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): ô = 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H) ppm.
b. Ester de metila de ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzóico.
Uma solução de éster de metila de ácido 3-hidróxi-4-metil-benzóico (7,7 g, 32,43 mmols), carbonato de potássio (6,72 g, 48,65 mmols)e propano de 1 -iodo-3-metóxi (7,14 g, 35,68 mmols) em acetonitrila (125 mL)é agitada ao refluxo durante 26 horas. O solvente é concentrado sob pres-são reduzida, H20 (100 mL) é adicionado, e a camada aquosa é extraídacom éter (50 mL x 4). Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados em sulfato de sódio anidroso e concentrados sob pres-são reduzida para fornecer o título que é usado sem outra purificação naetapa seguinte. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2:1) = 0,65. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): 0 = 2,10 (p, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15(t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H) ppm.
c. Ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzóico.
Uma solução de éster de metila de ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzóico (7,12 g, 32,86 mmols) e NaOH (1 N em água, 100 mL, 100mmols) em EtOH (100 mL) é refluxada durante 1 hora. A mistura de reaçãoé deixada atingir a TA, e o solvente é concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo é dissolvido em água (200 mL) e lavado com éter (50 mL x 3). O pHé ajustado para 2 pela adição de cc HCI e a camada aquosa extraída comAcOEt (150 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados são secados sobreNa2S04, filtrados e concentrados em vácuo. O material bruto é recristalizadoem éter de dietila/hexano para fornecer o produto do título desejado. TLC, Rf(hexano/AcOEt 2:1) = 0,15. EM (LC-EM): 224,0 [M-H]+. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz): Ô = 2,10 (p, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,2(d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) ppm.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 188:
Tabela 6
<table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206/table><table>table see original document page 207</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6m L/min).
c) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 5-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
d) tR (HPLC, Coluna Cl 8HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min).e) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min).
Os materiais de partida dos compostos título na Tabela 6 sãopreparados como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-aminometil-4-((isopropil-r3-(3-metóxÍ-propóxi)-4-metil-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico:
De acordo com o procedimento descrito para o exemplo130/etapa de reação C, por hidrogenação de éster de terc-butila de ácido(3S,4R)-3-azidometil-4-({isopropil-[3-(3-metóxÍ-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,68 g, 7,31 mmols), dissolvido emMeOH (80 mL), na presença de Pd/C 10% (1,0 g; Engelhard 4505) em tem-peratura ambiente sob pressão atmosférica para fornecer, após filtragem esecagem em vácuo, o composto do título como óleo. EM: 478,2 [M+H]+. tR(HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):4,28 minutos.
a. Ester de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxiV4-metil-benzoil1-amina)-metil)-4-metanossülfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxílico:
Preparado de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,80 g, 7,94 mmols), sulfonilcloreto de metano(0,717 mL, 9,13 mmols) e NEt3 (3,32 mL, 23,8 mmols) em CH2CI2 (50 mL)similar ao procedimento descrito para o Exemplo 130 / etapa de reação A,para fornecer o composto do título como óleo amarelado. TLC, Rf (hexa-no/AcOEt 1:3) = 0,21.
b. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-({isopropil-f3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico:
Preparado de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-4-metanossulfoniloxime-til-pirrolidina-1 -carboxílico (4,42 g, 7,94 mmols) e NaN3 (2,09 g, 31,8 mmols)em DMF (40 mL) similar ao procedimento descrito para o exemplo 130/etapade reação B, e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (he-xano/AcOEt 1:1) para fornecer o composto do título como óleo. TLC, Rf (he-xano/AcOEt 1:3) = 0,45. EM: 504,2 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucle-osil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,65 minutos.Éster de terc-butila de ácido (3R.4RV3-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-aminal-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1 -carboxílico.
De uma maneira similar ao descrito no Exemplo 9 para a etapade reação J, os seguintes materiais de partida são preparado de éster deterc-butila de ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (preparado sob C noexemplo 190) (2 g, 4,2 mmols), 2N de solução de metilamina em MeOH(10,5 mL, 21 mmols) e NaBH4 (0,318 g, 8,40 mmols) e purificação por cro-matografia instantânea em sílica-gel (AcOEt/MeOH 90:10, em seguida AcO-Et/MeOH/NH4OH 89:10:1) para fornecer um óleo incolor. EM: 492,1 [M+H]+.
Os materiais de partida de Exemplos 219 e 220 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-r3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoill-amina)-metil)-4-{rmetil-(2-tetraidro-piran-2(R)-il-acetil)-aminal-metil)-pirrolidina-1-carboxílico e éster deterc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-r3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil1-amina)-metil)-4-(fmetil-(2-tetraidro-piran-2(S)-il-acetil)-aminal-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC quiral da mistura diastere-oisomérica (0,59 g) em uma coluna Chiralpak AD (20 uM; 5x50 cm) usandon-hexano/isopropanol 8:2, contendo 0,1% de TFA, como eluente (fluxo 100mL/min, detecção de UV 210 nm).
Os materiais de partida de Exemplos 221 e 222 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R.4RV3-(rciclopropil-(2-tetraidro-furan-2(R)-il-acetil)-aminal-metil)-4-((isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico e ésterde terc-butila de ácido (3R,4R)-3-lfciclopropil-(2-tetraidro-furan-2(S)-il-acetil)-amina1-metil)-4-((isopropil-r3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC quiral da misturadiastereoisomérica (0,33 g) em uma coluna Chiralpak AD (20 uM; 5x50 cm)usando n-hexano/EtOH/MeOH 80:15:15 como eluente (fluxo 120 mL/min,detecção de UV 210 nm).
Os materiais de partida de Exemplos 223 e 224 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-r3-(3-metóxi-propóxiV4-metil-benzoill-aminaVmetilV4-(fcis-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina1-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico e és-ter de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-f3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoin-amina)-metil)-4-(ítrans-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina1-metiD-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC quiral da misturadiastereoisomérica (0,50 g) em uma Chiralpak OD (20 uM; coluna 5x50 cm)usando n-hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (fluxo 120 mL/min,detecção de UV 210 nm).
Os materiais de partida de Exemplos 225 e 226 são preparadoscomo segue:
Os dois diastereômeros éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil1-amina)-metil)-4-([cis-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico e éster deterc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-r3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoill-amina)-metil)-4-(rtrans-(4-metóxi-cicloexanocarbonil)-aminal-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico são separados por HPLC quiral da mistura diastere-oisomérica (0,29 mg) em uma Chiralpak OD (20 uM; coluna 5x50 cm) usan-do n-hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (fluxo 120 mL/min, detec-ção de UV 210 nm).
Exemplo 227: ((3S.4S)-4-f(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetiP-isopropil-amida de ácido 1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico.
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-4-({isòpropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,15 g, 0,232 mmol)em dioxano (3 ml_), 4N de HCI em dioxano (1 mL) são adicionados, e a solu-ção resultante é liofilizada para fornecer o sal de cloridrato correspondente.EM (LC-EM): 545,2 [M+H]+; tR (HPLC, Waters Symmetry C18, 3,5 \im,2,1x50 mm, 20 - 95% de CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% HCOOH, fluxo: 0,6 mL/min): 2,46 minutos.
O material de partida é preparado de uma maneira similar aodescrito no Exemplo 149, etapas dé reação A. to E, como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-((isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carbonill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (5 g, 12,9mmols), ácido 1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carboxílico (4,22 g, 18,1mmols), BOPCI (4,6 g, 18,1 mmols) e trietilamina (7,2 ml_, 51,7 mmols). TLC,Rf (AcOEt) = 0,32.
B. Ester de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-((isopropil-f1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carbonil1-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (6,79 g, 11,3 mmols) e TBAF (5,35 g, 17,0mmols) e purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexa-no/AcOEt 50:50 a 0:100 para AcOEt/MeOH 90:10). TLC, Rf (AcOEt) = 0,34.EM (LC-EM): 432 [M+H-tBu]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,73 minutos.
C. Éster de terc-butila de ácido (3S.4R)-3"Formil-4-(fisopropil-n-(3-metóxi-propin-1H-indol-6-carbonin-aminaVmetil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico (4,3 g, 8,82 mmols) e Dess Martin periodinano (4,11 g, 9,70mmols) para fornecer o produto do título como um óleo amarelo que foi usa-do na etapa seguinte sem purificação.
D. Ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-f 1 -(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carbonill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
De éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico(2 g, 4,12 mmols), amina de ciclopropila (0,318 mL, 4,53 mmols) e NaBHO-Ac3 (1,2 g, 5,77 mmols) e purificação por cromatografia instantânea em síli-ca-gel (CH2CI2/MeOH 95:5 a CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:1). EM (LC-EM):527,3 [M+H]+; tR (Waters Symmetry C18, 3,5 pm, 2,1x50 mm, 20 - 95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN / 2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% HCOOH, fluxo: 0,6 mL/min): 2,45 minutos.
E. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metill-4-((isoprõpil-F1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carbonill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
De (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,25 g,0,475 mmol), cloreto de fenilacetila (0,069 mL, 0,522 mmol) e trietilamina(0,079 mL, 0,569 mmol) e purificação por HPLC preparativa (C18-ODB-5um, 19x50 mm, eluente: CH3CN /H20 + 0,1 % HCOOH). EM (LC-EM): 645,3[M+H]+; tR (HPLC, Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2,1x50 mm, 20 - 95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% HCOOH, fluxo: 0,6 mL/min): 4,11 minutos.
Ácido 1-(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico.
<formula>formula see original document page 212</formula>
a. Ester de metila de ácido 1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carboxílico
A uma solução de indol-6-carboxilato de metila (5,0 g, 28,5mmols) em DMF (25 mL) é adicionado sob nitrogênio, NaH-60% dispersãoem óleo (1,25 g, 31,3 mmols), a mistura é aquecida a 60°C durante 2 horas,resfriada para TA e 1-bromo-3-metoxipropano (8,7 g, 57,0 mmols) é adicio-nado. A mistura é também agitada a 60°C durante a noite. A mistura crua édespejada em uma solução aquosa de NH4CI e diluída com CH2CI2. As ca-madas são separadas e a camada aquosa extraída duas vezes com CH2CI2.
Os extratos orgânicos combinados são lavados com água, secados emNa2S04, filtrados e concentrados para fornecer o produto do título. EM (LC-EM): 248,0 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,69 minutos.
b. Ácido 1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico.
A uma solução de éster de metila de ácido 1 -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico (7 g, 28,5 mmols) em MeOH (50 mL) é adicionadoNaOH 2N (28,5 mL), e a mistura é agitada durante 3 horas. O solvente éconcentrado e o resíduo aquoso restante éacidifiçado com HCI a 1N e extra-ída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secadossobre Na2S04, filtrados e concentrados para fornecer o produto do título.TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 2:1) = 0,25. EM (LC-EM): 232,0 [M+H]+, tR (HPLC,Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos,100% CH3CN/3 minutos, fluxo: 1,5 ml/min): 5,04 minutos.
O seguinte Exemplo é preparado de acordo com os procedimen-tos descritos acima para o Exemplo 227:
Tabela 7
<table>table see original document page 213</column></row><table>
tR (HPLC, Waters Symmetry C18, 3,5 pm, 2,1x50 mm, 20 - 95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% HCOOH, fluxo: 0,6 mL/min).
O material de partida do composto do título na Tabela 7 é prepa-rado como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-((isopropil-H -(3-metóxi-propil)-1 H-indol-6-carbonill-aminal-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico.
De uma maneira similar ao descrito no Exemplo 9 para a etapade reação J, o seguinte material de partida é preparado de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (2 g, 4,12 mmols) (preparadosob C no exemplo 229), 2N de solucao de metilamina em MeOH (10,3 mL,20,6 mmols) e NaBH4 (0,156 g, 4,12 mmols) e purificação por cromatografiainstantânea em sílica-gel (CH2CI2/MeOH 95:5 to CH2CI2/MeOH/NH4OH90:10:1). EM (LC-EM): 501,3 [M+H]+; tR (Waters Symmetry C18, 3,5 pm,2,1x50 mm, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% HCOOH, fluxo: 0,6 mL/min): 2,40 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para os Exemplos 227, 233 e 282 usando ésterde terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico:
Tabela 8
<table>table see original document page 214</column></row><table>
tR (HPLC, Nucleosil C-18HD, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/1,5 minutos, fluxo: 1 ml/min).
O material de partida dos compostos título na Tabela 8 é prepa-rado como segue:Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropiÍaminometil-4-((ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
De uma maneira similar ao descrito no Exemplo 149 para a eta-pa de reação D, o seguinte material de partida é preparado de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-formil-pirrolidina-1-carboxílico (1,79 g, 3,65 mmols)(preparada de acordo com exemplo 9 usando ciclopropila amina em lugar deamina de isopropila sob F), amina de ciclopropila (0,287 ml_, 4,01 mmols) eNaBHOAc3 (1,14 g, 5,11 mmols) para fornecer o composto do título que éusado na etapa seguintes sem outra purificação. TLC, Rf (CH2CI2/AcOEt 9:1)= 0,35. EM (LC-EM): 532,0 [M+H]+.
Exemplo 233: Éster de ciclopropilmetila de ácido ciclopropil-r(3S*,4S*)-4-(fisopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxiVbenzoin-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetin-carbâmico.
<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-[(ciclopropil-ciclopropilmetoxicarbonil-amina)-metil]-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (140 mg,0,222 mmol) em dioxano (4 ml_), 4N de HCI em dioxano (2 ml_) é adicionadoe a solução resultante é agitada em TA durante 7 horas. A liofilização forne-ce o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM): 532,1 [M+H]+; tR (HPLC,Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos,100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 5,37 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Éster de terc-butila de ácido (3S*.4R*)-3-r(ciclopropil-ciclopropilmetoxicarbonil-amina)-metill-4-({isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.A uma solução de ciclopropilmetanol (29uL, 0,366 mmol) emÇH2CI2 (5 mL) carbonato de bis(triclorometjl) (40 mg, 0,136 mmol) seguidopor DMAP (143 mg, 1,170 mmols) são adicionados e a suspensão leitosaresultante é agitada em TA durante 15 minutos. Em seguida uma solução deéster de terc-butila de ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico(215 mg, 0,403 mmol) em CH2CI2 (5 mL) é adicionada e a solução clara re-sultante é agitada em TA durante mais 3,5 horas. Evaporação do solventefornece o produto bruto que é purificado por HPLC preparativa (Waters Ci8ODB, eluente: H20/CH3CN 20 a 100%) para fornecer o composto do título.EM (LC-EM): 532,0 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,48 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o exemplo 233 ou descrito abaixo para oexemplo 282:
Tabela 9
<formula>formula see original document page 216</formula><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table>a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 10-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
c) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 5-95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
O material de partida de Exemplo 245 é preparado como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-(rciclopropil-(2-metil-2-metilcarbamoil-propoxicarboniiy-aminal-metil)-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 222</formula>
HBTU (161 mg, 0,43 mmol) é adicionado a uma solução de ésterde terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-{[(2-carbóxi-2-metil-propoxicarbonil)-ciclopropil-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (240 mg, 0,35 mmol) em CH3CN (10mL) a 0°C. Após 5 minutos uma solução de metilamina (44 uL, 0,35 mmol,8M em EtOH) e trietilamina (493 uL, 3,54 mmol) em CH3CN (10 mL) é adi-cionada a 0°C e a solução de reação é agitada em TA durante 5 horas. Ou-tra porção de metilamina (0,22 mL, 1,75 mmol) é adicionado e a agitação écontinuada durante mais 16 horas. Em seguida, trietilamina (247 uL, 1,77mmol) e HBTU (268 mg, 1,02 mmol) são adicionados e a mistura de reaçãoé agitada a 50°C durante mais 16 horas. O solvente é evaporado e o produtobruto purificado por HPLC (Interchrom Ci8 ODB 10 um, 28x250 mm, eluente:CH3CN / H20 5%/2,5 minutos, CH3CN/H20 5-100%/23 minutos, 100%CH3CN/4,5 minutos, fluxo 40 mL/min) para fornecer o composto do título. EM(LC-EM): 691,4 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel,10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,38 minutos,
O material de partida é preparado como segue:
A. Ester de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-([ciclopropil-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxicarbonilVamina1-metilV4-((isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-aminal-metin-pirrolidina-1-carboxílico.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito a-cima para o NVP-BGW706 de éster de terc-butila de ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico e 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato demetila usando carbonato de bis(triclorometil). EM (LC-EM): 592,1 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,92 minutos.
B. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4R*)-3-(r(2-carbóxi-2-metil-propoxicarbonil)-ciclopropil-amina1-metil)-4-({isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-{[ciclopropil-(2-metoxicarbonil-2-metil-propoxicarbonil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (290 mg, 0,42 mmol) e LiOH»H20 (44 mg, 1,05 mmol) em H20 (2mL) e THF (6 mL) é agitada em TA durante 3 dias. Após a evaporação dosolvente 1N de HCI é adicionado e a mistura é extraída com acetato de etila.Secagem (Na2S04) dos extratos combinados, filtração e evaporação do sol-vente fornece o composto do título que é usado sem outra purificação. EM(LC-EM): 578,0 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,44 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o exemplo 233 ou abaixo para o exemplo282 usando éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico ou éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-4-metilaminometÍI-pirrolidina-1 -carboxílico:
Tabela 10
<table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6m L/min).
Exemplo 282: Ester de isobutila de ácido ciclopropil-r(3S,4S)-4-(lf4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-isopropil-amina)-metiiy-Dirrolidin-3-ilmetÍll-carbâmico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-[(ciclopropil-isobutoxicarbonil-amina)-metil]-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,280 g, 0,443mmol) em dioxano (2 mL), 4N de HCI em dioxano (2 mL) é adicionado, e asolução resultante é liofilizada para fornecer o sal de cloridrato correspon-dente. EM (LC-EM): 532 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,52 minutos.O material de partida é preparado como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-f(ciclopropil-isobutoxicarbonil-amina)-metill-4-((r4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-isopropil-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (250 mg, 0,470 mmol) em CH2CI2 (3ml_) são adicionados isobutilcloroformiato (84 mg, 0,611 mmol) e trietilamiha(85 uL, 0,611 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura é agitada durante anoite em TA, diluída com CH2CI2 e despejada em uma solução saturada a-quosa de NaHC03. As camadas são separadas e a camada aquosa extraídaduas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secadossobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo bruto é purificado porcromatografia instantânea em síltca-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 a90:10) para fornecer o composto do título. EM (LG-EM): 532 [M+H-Boc]+; tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 mi-nutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 8,22 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 233 ou Exemplo 282:
Tabela 11
<table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).b) tR (Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min).
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 233 ou Exemplo 282 usandoéster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico:
Tabela 12
<table>table see original document page 229</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (HPLC, Nucleosil C-18HD (4x70mm, 3um), 20-100% CH3CN/H2O/6 mi-nutos, 100% CH3CN/1,5 min; fluxo: 1 mL/min).
N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etin-acetamida
Uma mistura de 2-amina-2-metil-propan-1-ol (2,0 mL, 20,4mmols), acetanidrido (1,9 ml_, 20,4 mmols) e NaHC03 (2,6 g, 30,6 mmols)em H20 (20 mL) é agitada em TA durante 16 horas. Para preparação 1N deHCI é adicionado e a mistura é extraída com acetato de etila. Secagem(Na2S04) dos extratos combinados, filtração e evaporação do solvente pro-duz o composto do título como um sólido incolor. EM (LC-EM): [M+H]+=132,2. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 0,6 mL/min): 0,38 minuto.
N-(1-Hidroximetil-ciclopentil)-acetamida
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida de (l-amina-ciclopentil)-metanol.EM (LC-EM): [M+H]+ =158,2. tR (HPLC, Coluna C18 Waters sun fire, 5-95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H2Q con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,8 mL/min): 1,76 minuto.
1 -(4-Hidroximetil-piperidin-1 -iD-ethanone
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida de piperidin-4-il-metanol. EM (LC-EM): [M+H]+ = 158,3. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 5-95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 0,39 minuto.
Exemplo 294: Ester de (3S,4S)-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido benzil-etil-carbâmico.
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-[(benzil-etil-carbamoilóxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg, 0,127 mmol) em 2 mLde dioxano, 4 N de HCI em dioxano (1 mL, 4 mmols) é adicionado. A misturaé agitada em TA durante 2 horas, e a solução resultante é liofilizada parafornecer o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM): 556,1 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 mi-nutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 4,89 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3S.4R)-3-r(benzil-etil-carbamoilóxi)-metin-4-(fisopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-proDóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
A uma solução agitada de éster de terc-butila de ácido (3S.4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (250 mg, 0,505 mmol) em CH2CI2 (10 mL) éadicionado trifosgênio (56 mg, 0,187 mmol) e DMAP (197 mg, 1,62 mmol). Asolução resultante é agitada 30 minutos antes da adição de N-etilbenzilamina comercialmente disponível (113 uL, 0,758 mmol). A mistura étambém agitada durante a noite, em seguida diluída com CH2CI2 e despeja-da em uma solução saturada aquosa de NaHC03. As camadas são separa-das e a camada aquosa extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgâ-nicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. Omaterial bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (elu-ente: CH2CI2/MeOH 100:0 a 98:2). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,2. EM(LC-EM): 655,9 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel,10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,36 minutos.
Exemplo 295: Éster de (3S.4S)-4-((isopropil-F4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-aminal-metin-pirrolidin-3-ilmetila de ácido benzil-ciclopropilmetil-carbâmico.
<formula>formula see original document page 231</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao descrito noExemplo 294 de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico e benzil-ciclopropilmetil-amina. EM (LC-EM): 582,0 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 mi-nutos, 100% GH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 5,15 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Benzil-ciclopropilmetil-amina
Uma mistura de benzaldeído (3 mL, 29,55 mmols), ciclopropa-nometilamina (2,53 mL, 29,55 mmols), AcOH (1,7 mL, 29,55 mmols) em 1,2-dicloroetano (150 mL) é agitada em TA durante 25 minutos. Triacetoxiboroi-dreto de sódio (8,8 g, 41,37 mmols) é adicionado e a mistura também agita-da durante a noite em TA. Triacetoxiboroidreto de sódio (3,13 g, 15 mmols) énovamente adicionado para concluir a reação. A mistura é extinguida pelaadição de NaOH a 1N (50 mL), as camadas são separadas e a fase aquosaé extraída duas vezes com éter. Os extratos orgânicos combinados são se-cados (Na2S04), filtrados e concentrados. O material bruto é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 95:5 to80:20+ 5% NH3) para fornecer o produto do título. tR (HPLC, Coluna C18Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,91 minutos.
Exemplo 296: Ester de (3S,4S)-4-aisopropil-r4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidin-3-il-metila de ácido cicloexilmetil-metilcarbâmico.
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-[(cicloexilmetil-metil-carbamoilóxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (182 mg, 0,281mmol) em 1 mL de dioxano, 4 N de HCI em dioxano (2 mL, 8 mmols) é adi-cionado. A mistura é agitada em TA durante 2 horas, e a solução resultanteé liofilizada para fornecer o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM):548 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H2O/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,14 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-f(cicloexilmetil-metil-carbamoilóxi)-metin-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico.
A uma suspensão agitada de NaH (dispersão 60% oleosa, 17mg, 0,42 mmol) em THF (2 mL) é adicionado a 0°C éster de terc-butila deácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (160 mg, 0,303 mmol) em THF(3 mL). A solução resultante é agitada 30 minutos antes da adição de umasolução de cloreto de cicloexilmetil-metil-carbamoíla (80 mg, 0,421 mmol)em THF (3 mL). A mistura é também agitada durante a noite em TA e despe-jada em uma solução aquosa de NH4CI. AcOEt é adicionado, as camadassão separadas e a camada aquosa extraída duas vezes com AcOEt. Os ex-tratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados e concen-trados. O material bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 to 95:5). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) =0,25. EM (LC-EM): 648 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,83 minutos.
Intermediários são preparados como descrito pelos seguintesmétodos:
Cloreto de cicloexilmetil-metil-carbamoíla.
<formula>formula see original document page 233</formula>
a. Cicloexilmetil-metil-amina
Uma solução de cicloexancarbaldeído (4 mL, 33,24 mmols) emetilamina (50,0 mL, 99,8 mmols) em MeOH (160 mL contendo 2% AcOH) éagitada em TA durante 1 hora. Boroidreto de sódio (2,515 g, 66,48 mmols) éadicionado em porções a 0°C e a agitação é continuada, em TA durante 1hora. Uma solução de NaOH a 1N é adicionada e o metanol é concentrado.CH2CI2 é adicionado, as camadas são separadas e a camada aquosa extra-ída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secadossobre Na2S04, filtrados e concentrados. O material bruto é purificado porcromatografia instantânea (eluente: CH2CI2/Me0H 95:5 a 80:20+ 5% NH3)para fornecer o produto do título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,1; tR (H-PLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minu-tos, 100% CH3CN/3 minutos, fluxo: 1,5 ml/min): 7,09 minutos.
b. Cicloexilmetil-metil-carbamoíla cloreto
A uma solução de trifosgênio (7.7 mg, 0,259 mmol) em CH2CI2 (1mL) a -78°C é adicionado em gotas piridina (63 pi, 0,786 mmol) seguido poruma solução de cicloexilmetil-metil-amina (100 mg, 0,786 mmol) em CH2CI2(1 mL). A mistura amarela é deixada atingir a TA e agitada durante a noite. Osolvente é concentrado, e o resíduo absorvido em AcOEt. Uma solução satu-rada aquosa de NaHC03 é adicionada, as camadas são separadas e a ca-mada aquosa é extraída duas vezes com AcOEt. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secados em Na2S04, filtrados econcentrados para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.
TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,95. EM (LC-EM): 189,1 [M+H]+
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 296:
Tabela 13
<table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H?Q/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (HPLC Zorbax SB C18, 10-95% CH3CN/H2O/0,8 minutos, 95%CH3CN/0,7 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% HCOOH, fluxo: 1,5ml/min).Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 296 usando éster de terc-butilade ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico:
Tabela 14
<table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1 mL/min). ou 1,5 de flux attendre reponse anne
b) tR (HPLC, Nucleosil C18-HD column, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/1,5 minutos, fluxo: 1 ml/min).
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 296 começando de éster deterc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico:
Tabela 15
<table>table see original document page 237</column></row><table>
tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100%CH3CN/1,5 min).
Intermediários são preparados como descrito pelos seguintesmétodos:
Cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoíla
<formula>formula see original document page 237</formula>a. Benzil-ciclopropil-amina
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra benzil-ciclopropilmetil-amina. TLC, R, (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,1, EM (LC-EM): 148,2 [M+H]+.
b. Cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoíla
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra cloreto de cicloexilmetil-metil-carbamoíla. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) =0,9. EM (LC-EM): [M+H]+= 210,2. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry,20-100% CH3CN/H2O/5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, flu-xo: 0,6 mL/min): 4,67 minutos.
Cloreto de ciclopropil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbamoíla
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoíía começando de ciclopropil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amina (preparado analogamente ao descrito parabenzil-ciclopropilmetil-amina). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,9.
Cloreto de ciclopropil-(tetraidro-piran-3-ilmetil)-carbamoíla
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoíla começando de ciclopropil-(tetraidro-piran-3-ilmetil)-amina (preparado analogamente ao descrito parabenzil-ciclopropilmetil-amina). TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,9.
Cloreto de ciclopropil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoíla
<formula>formula see original document page 238</formula>
a. Ester de tetraidro-piran-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico.
A uma suspensão de tetraidropiran-2-metanol (2 g, 17,2 mmols)resfriada a 0°C é adicionado cloreto de tolueno-4-sulfonila (3,6 g, 18,92mmols), seguido por (2,63 ml_, 18,92 mmols) de trietilamina. A mistura é dei-xada atingir a TA e agitada durante a noite, em seguida despejada em umasolução saturada aquosa de NaHC03. As camadas são separadas e a ca-mada aquosa extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos com-binados são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O materialbruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 80:20) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,9. EM (LC-EM): 271,1 [M+H]+, tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, fluxo: 1,5 ml/min): 5,32 minutos.
b. Ciclopropil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-amina.
Uma mistura de éster de tetraidro-piran-2-ilmetila de ácido tolue-no-4-sulfônico (500 mg, 1,85 mmol) e ciclopropilamina (2 ml_, 15 mmols) éaquecida durante a noite em 110°C em um tubo selado. A mistura crua éconcentrada e absorvida em CH2CI2. Água é adicionada, as camadas sãoseparadas e a camada aquosa novamente extraída duas vezes com CH2CI2.Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados emNa2S04, filtrados e concentrados. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,3, EM(LC-EM): 156,2 [M+H]+.
c. Cloreto de ciclopropil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoíla.
A uma solução agitada de ciclopropil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-amina (200 mg, 0,74 mmol) em THF (4 mL) é adicionado trietilamina (144uL, 1,036 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,81 mg, 0,015 mmol). A mistura éresfriada para 0°C, e trifosgênio (88 mg, 0,296 mmol) é adicionado em umaporção. Após agitar durante 30 minutos a 0°C e durante a noite em TA, águaé cuidadosamente adicionada e a solução é extraída com AcOEt. Os extra-tos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados em Na2S04,filtrados e concentrados. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,9.Cloreto de ciclopropil-(tetraidro-piran-4-il)-carbamoíla.
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra cloreto de ciclopropil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbamoíla começando deciclopropil-(tetraidro-piran-4-il)-amina comercialmente disponível. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH95:5) = 0,9.
Exemplo 310: Éster de (3S,4S)-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ((S)-l-fenil-propil)-carbâmico,<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-((S)-1-fenil-propilcarbamoiloximetil)-pirrolidina-1-carboxílico (49 mg, 0,075 mmol)em 1 ml_ de dioxano, 4 N de HCI em dioxano (0,5 ml_, 2 mmols) é adiciona-do. A mistura é agitada em TA durante 2 horas, e a solução resultante é liofi-lizada para fornecer o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM): 556,3[M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18-HD, 20-100% CH3CN/H2O/6 minu-tos, 100% CH3CN/1,5 minutos, fluxo: 1 ml/min): 4,11 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-((isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-4-((S)-1-fenil-propilcarbamoiloximetil)-pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,404 mmol) em éter (12 mL) sãosucessivamente adicionados isocianato de (S)-1-fenilpropila (130,4 mg,0,809 mmol) e AICI3 (54 mg, 0,404 mmol). A mistura é agitada em TA sobnitrogênio durante a noite. Isocianato de (S)-1-fenilpropila (150 uL) e AICI3(54 mg, 0,404 mmol) são novamente adicionados e a mistura também agita-da durante 5 horas. AcOEt é adicionado e a mistura de reação extinguidapela adição de uma solução saturada aquosa de NaHC03. As camadas sãoseparadas e a camada aquosa novamente extraída duas vezes com AcOEt.Os extratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. A mistura crua é purificada por croma-tografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100:0 a 95:5) parafornecer o produto do título TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,35. EM (LC-EM): 656,2 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18-HD, 20-100%CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, fluxo: 1 ml/min): 3,94 mi-nutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 310:
Tabela 16
<table>table see original document page 241</column></row><table>
tR (HPLC, Nucleosil C18-HD column, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/1,5 minuto, fluxo: 1 ml/min).
Exemplo 312: N-f(3S*.4S*)-4-(3-Benzil-1 -ciclopropil-ureidometin-pirrolidin-3-ilmetill-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-(3-benzil-1 -ciclopropil-ureidometil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (270 mg, 0,405 mmol) em dio-xano (5 ml_), 4N de HCI em dioxano (3 ml_) é adicionado e a solução resul-tante é agitada em TA durante 5 horas. A liofilização fornece o sal de clori-drato correspondente como um pó incolor. EM (LC-EM): 567,0 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 mi-nutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 5,18 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-(3-benzil-1-ciclopropil-ureidometil)-4-({isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (235 mg, 0,440 mmol) em THF (6 ml_)é adicionado trietilamina (123 uL, 0,880 mmol) seguido por benzilisocianato(54 uL, 0,440 mmol). A mistura é agitada em TA durante 2 horas antes daágua ser adicionada. Extração com acetato de etila, secagem dos extratoscombinados (Na2S04), filtração e evaporação do solvente fornece o produtobruto que é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradienteeluente: CH2CI2 100% a CH2CI2/MeOH 9:1) para fornecer o composto dotítulo. EM (LC-EM): 667,1M+H]+; tR (HPLC, Coluna €18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,26 minutos.
Exemplo 313: Ciclopropil-r(3S*.4S*)-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetil1-amida de ácido pirrolidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-{[ciclopropil-(pirrolidina-1-carbonil)-amina]-metil}-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (165 mg,0,262 mmol) em dioxano (5mL), 4N de HCI em dioxano (3 ml_) é adicionadoe a solução resultante é agitada em TA durante 4,5 h. A liofilização fornece osal de cloridrato correspondente como um sólido incolor. EM (LC-EM): 531,1[M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,11 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-(fciclopropil-(pirrolidina-1-carbonil)-amina1-metil)-4-((isopropil-f4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Trietilamina (99 uL, 0,714 mmol) seguido por cloreto de 1-pirrolidinacarbonila é adicionado a uma solução de éster de terc-butila deácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (254 mg, 0,476mmol) em CH2CI2 (20 ml_). A solução resultante é agitada em TA durante 2horas e a 60°C durante mais 24 horas. Evaporação do solvente fornece oproduto bruto que é purificado por HPLC preparativa (Waters C18 ODB, elu-ente: H20/CH3CN 20 to 100%) para fornecer o composto do título. EM (LC-EM): 631,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,31 minutos.Exemplo 314: N-í(3S*.4S*)-4-( 1 -ciclopropil-3-metil-3-fenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetin-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-(1-ciclopropil-3-metil-3-fenil-ureidometil)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (195 mg, 0,29 mmol)em 4N HCI/dioxano (8 ml_) é agitada em TA até a reação ser completada. Aliofilização fornece o composto do título como uma espuma incolor. EM (LC-EM): 567,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,57 minutos.
Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-(1-ciclopropil-3-metil-3-fenil-ureidometil)-4-((isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 243</formula>
Uma mistura de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (216 mg, 0,41 mmol), carbamoilcloretode N-metil-N-fenila (274 mg, 1,62 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,24 mmols)
O material de partida é preparado como segue:e DMAP (1 mg, 0,008 mmol) em THF (15 ml_) é aquecida a 60°C durante 4horas. Após resfriar para TA 1N de HCI é adicionado e a mistura é extraídacom acetato de etila, os extratos orgânicos combinados são secados(Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado. Purificação por cromatografiainstantânea em sílica-gel (gradiente eluente: CH2CI2 100% CH2CI2/MeOH9:1) fornece o composto do título. EM (LC-EM): 667,1 [M+H]+; tR (HPLC, Co-luna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):6,02 minutos.
Exemplo 315 - N-((3S.4S)-4-n-ciclODropil-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-ureidometill-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida.
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-[1-ciclopropil-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-ureidometil]-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg,0,074 mmol) em dioxano (3 mL), 4N de HCI em dioxano (1 mL) é adicionadoe a solução resultante é agitada em TA durante 5 horas. A liofilização forne-ce o sal de cloridrato correspondente como um sólido incolor. EM (LC-EM):575,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,29 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
Éster de terc-butila de ácido (3R*.4R*)-3-[1-ciclopropil-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-ureidometil1-4-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Tetraidropirano de 4-aminometilâ (50 mg, 0,435 mmol) é adicio-nado a uma suspensão de carbonato de bis(triclorometil) (155 mg, 0,522mmol) e carvão vegetal (10 mg) em AcOEt(8 mL) em TA. A mistura é agitadaem TA durante 5 minutos e aquecida sob refluxo durante mais 10 minutosantes dela ser deixada resfriar para a TA. Filtração e evaporação do solventefornece o correspondente isocianato que é usado sem outra purificação edissolvido em CH3CN (10 mL). Ester de terc-butila de ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (232 mg, 0,435 mmol) é adicionado e amistura é aquecida sob refluxo durante 16 horas. Para preparação, o solven-te é evaporado e purificado por HPLC preparativa (Interchrom Ci8 ODB, elu-ente: CH3CN/H20 5%/2,5 minutos, CH3CN/H20 5-100%/22,5 minutos, 100%CH3CN/4,5 minutos, fluxo 40 mL/min) para fornecer o composto do título. EM(LC-EM): 675,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel,10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,19 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 312 ou Exemplo 314:
Tabela 17
<table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table>
a) tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFÀ,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 10-95% CH3CN/H20/3,5 minu-tos, 95% CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, flu-xo: 0,6 mL/min).
Cloreto de Benzil-metil-carbamoíla
A -78°C piridina (1,25 mL, 15,5 mmols) seguido por benzilaminade metila (2,0 mL, 15,5 mmols) são adicionados a uma solução de carbonatode bis(triclorometil) (1,55 g, 5,2 mmols) em CH2CI2 (20 mL). A mistura dereação é deixada aquecer para a TA e agitada durante mais 1,5 hora. Parapreparação 1N de HCI é adicionado à suspensão amarela e a mistura é ex-traída com acetato de etila. Secagem (Na2S04) dos extratos orgânicos com-binados, filtração e evaporação do solvente fornece o composto do título. EM(LC-EM): [M+H]+ = 184,1. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 3,84 minutos.
Cloreto de benzil-etil-carbamoíla
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra cloreto de benzil-metil-carbamoíla de etilamina de benzila. EM (LC-EM):[M+H]+= 198,1. tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95%CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 4,12 minutos.
Cloreto de fenil-ciclopropil-carbamoíla
O composto do título é preparado analogamente ao descrito pa-ra cloreto de benzil-metil-carbamoíla de ciclopropil-fenil-amina preparada deacordo com Synlett 2003, 14, 2139. EM (LC-EM): [M+H]+= 196,2. tR (HPLC,Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% CH3CN/H20/3,5 minutos, 95%CH3CN/H2O, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min): 4,44 minutos.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 341: 3-Benzilóxi-N-l(3S,4S>-4-r(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-benzamida.
<formula>formula see original document page 250</formula>
A uma solução de éster de terç-butila de ácido (3R,4R)-3-{[(3-benzilóxi-4-metóxi-benzoil)-isopropil-amina]-metil}-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pÍrrolidina-1-carboxílico (0,191 g, 0,285 mmol) em dioxano (2mL), 4N de HCI em dioxano (1,07 ml_) é adicionado, e a solução resultante éagitada durante 2 horas, em seguida liofilizada para fornecer o sal de clori-drato correspondente. EM (LC-EM): 570,2 [M+H]+;tR (HPLC, Coluna C18,20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,60 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Ester de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico(preparado sob F no exemplo 9, Esquema 5) (19,5 g, 47,4 mmols) em MeCN(250 ml) é adicionado Et4NF (14,4 g, 94,8 mmols) e o resultante é refluxadodurante 3 horas. O solvente é concentrado sob pressão reduzida e o materi-al bruto é absorvido em AcOEt, a solução aquosa saturada de NaHC03 éadicionado e as camadas são separadas. A camada aquosa é novamenteextraída duas vezes com AcOEt e os extratos orgânicos combinados sãosecados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O composto foi usado naetapa seguinte sem outra purificação. TLC, R< (MeOH/CH2CI2 1:9): 0,22. EM(LC-EM): 273,0 [M+H]+.
B. Éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-hidroximetil-4-{fisopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-amina1-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (13,6 g, 47,4mmols) em dioxano (200 ml) são adicionados Et3N (6,64 ml, 47,4 mmols) e1-[(2-trimetilsilil)etoxicarbonilóxi]pirrolidin-2,5-diona (12,3 g, 47,4 mmols). Amistura é agitada durante a noite em TA sob nitrogênio. O solvente é con-centrado sob pressão reduzida e o material bruto é absorvido em AcOEt, asolução aquosa saturada de NaHC03 é adicionada e as camadas são sepa-"25 radas. A camada aquosa é novamente extraída duas vezes com AcOEt e osextratos orgânicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados e con-centrados. O resíduo bruto é purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer o composto do títulocomo um óleo amarelo. TLC, R{ (MeOH/CH2CI2 2:8): 0,65. EM (LC-EM):417,0 [M+H]+.
C. Éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-formil-4-(risopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-aminal-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.A uma mistura bem agitada de éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-hidroximetil-4-{[isopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (16,6 g, 39,8 mmols) e Periodinano Dess-Martin (16,9 g, 39,8 mmols) em CH2CI2 (110 mL), CH2CI2 ligeiramente úmido(0,79 mL de água em 110 mL de CH2CI2) é adicionado. A solução clara tor-na-se turva ao final da adição de CH2CI2 úmido e é também agitada durantea noite. Em seguida concentrada para alguns mL de solvente por evapora-ção giratória e absorvida em Et20. Uma solução de 1:1 Na2S203 a 10%:NaHC03 aquoso saturado é adicionado. As camadas são separadas e oex-trato orgânico é lavado sucessivamente com H20 e salmoura. As lavagensaquosas são novamente extraídas com Et20, e esta camada orgânica é la-vada com H20 e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são secadascom Na2S04, filtradas e concentradas. A mistura crua é usada na etapa se-guinte sem outra purificação. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,48. EM (LC-EM): 437,0 [M+Na]+.
D. Éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-(fisopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-aminal-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-formil-4-{[isopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (8,1 g, 19,5 mmols) e ciclopropilamina (1,54 mL, 21,5 mmols) em1,2-dicloroetano (200 mL) é adicionado NaBH(OAc)3 (6,1 g, 27,3 mmols) e amistura é agitada durante a noite. Em seguida diluída com CH2CI2 e lavadacom uma solução saturada aquosa de NaHC03. A camada aquosa é nova-mente extraída duas vezes com CH2CI2 e os extratos orgânicos combinadossão secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O material bruto é u-sada na etapa seguinte sem outra purificação. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1) =0,45. EM (LC-EM): 456,2 [M+H]+.
E. Éster de terc-butila de ácido (3R.4S)-3-r(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metin-4-lfisopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-aminal-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de ácido fenilacético (1,45 g, 10,53 mmols) e és-ter de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-{[isopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-amina]-metil}-pirroliclina-1 -carboxílico (3,2 g,7,022 mmols) em CH2CI2 (10 mL), são adicionados trietilamina (1,47 ml_,10,53 mmols) e hidrato de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (1,46 g, 10,53 mmols)seguido 15 minutos depois por cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (3,06 g, 15,78 mmol). A mistura resultante é agitada durante 2dias em TA, em seguida diluída com CH2CI2 e despejada em uma soluçãode HCI a 2M aquosa. As camadas são separadas e a camada aquosa extra-ída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são neutrali-zados com uma solução saturada aquosa de NaHC03, secados em Na2S04)filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluente: hexano/AcOEt 2:1). TLC, Rf (hexano/AcOEt1:1) = 0,42. EM (LC-EM): 574,2 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 20-100%CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 6,49 minutos.
F. Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-r(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metill-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-4-{[isopropil-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (2,55 g, 4,44 mmols) emCH3CN (30 mL) é adicionado triidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (4,34 g,13,33 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agi-tada durante a noite em refluxo. O solvente é removido sob vácuo e água eCH2CI2 são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosaextraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados sãosecados (Na2S04), e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:2:1) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH/NH4OH 98:2:1) = 0,11. EM (LC-EM): 430,2 [M+H]+; tR (HPLcTColuna C18, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,90 minutos.
G. Éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-([(3-benzilóxi-4-metóxi-benzoiD-isopropil-amina1-metil)-4-f(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metill-pirrolidina-1-carboxílico.
A uma solução de ácido 3-benzilóxi-4-metóxi-benzóico (0,19 g,0,734 mmol) e éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,3 g, 0,489mmol) em CH2CI2 (10 mL), são adicionados trietilamina (0,102 mL, 0,734mmol) e hidrato de 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,102 g, 0,734 mmol) segui-do 15 minutos depois por cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida (0,142 g, 0,734 mmol). A mistura resultante é agitada durante 2dias em TA, em seguida diluída com CH2GI2 e despejada em uma soluçãode HGI a 2M aquosa. As camadas são separadas e a camada aquosa extra-ída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são neutrali-zados com uma solução saturada aquosa de NaHC03, secados em Na2S04,filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa.EM (LC-EM): 670,2 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 20-100% CH3CN/H20/6minutos, 100% CH3CN/1,5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1 mL/min): 5,76 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos como descrito acima para o exemplo 341, começando de ésterde terc-butila de ácido (3R,4R)-3-[(benzil-ciclopropil-amina)-metil]-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxílico (ou seu racemato) e o corres-pondente ácido benzóieo substituído.
Tabela 18:
<table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table>a) tR (HPLC, Coluna €18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H2C/5minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H2C contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min).
b) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1 mL/min).
c) tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos,100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1m L/min).
Cs seguintes intermediários são preparados:Ácido 4-etil-3-(3-hidróxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 258</formula>
a. Ácido 4-etil-3-hidróxi-benzóico.
A uma solução de ácido 4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico(6,44 g, 27,03 mmols) em CH2CI2 (150 mL) a -78°C é lentamente adicionadoBBr3 (9 mL, 93,41 mmols). A mistura de reação é deixada atingir a TA e agi-tada durante 3 horas, em seguida despejada em gelo/água e filtrada parafornecer o produto do título como um sólido branco. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH95:5) = 0,2.
b. Ester de metila de ácido 4-etil-3-hidróxi-benzóico.
A uma solução de ácido 4-etil-3-hidróxi-benzóico (3,76 g, 22,6mmols) em MeOH (70 mL), cc H2S04 (0,7 mL) é adicionado, A solução érefluxada durante a noite, em seguida concentrada para cerca de 30 mL edespejada em água. A camada aquosa é extraída com éter (50 mL x 4) e osextratos orgânicos combinados são neutralizados com a solução aquosasaturada de NaHC03 (50 mL x 2), lavados com salmoura (50 mL), secadosem Na2S04, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título co-mo um pó branco. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,7, EM (LC-EM): 179,2[M-H]-, tR (HPLC, Nucleosil Coluna C18, 10-100% CH3CN/H2C/5 minutos,100% CH3CN/2,8 minutos, fluxo: 1 ml/min): 4,86 minutos.
c. Ester de metila de ácido 4-etil-3-(3-hidróxi-propóxi)-benzóico.
A uma solução de éster de metila de ácido 4-etil-3-hidróxi-benzóico (3,21 g, 17,81 mmols) em acetonitrila (35 ml_) são adicionados 3-bromo-1 -propanol (1,85 mL, 21,37 mmols) e K2C03 (3,69 g, 26,7 mmols). Asolução é refluxada durante 4 horas, em seguida despejada em água e ex-traída três vezes com AcOEt. Os extratos orgânicos combinados são lava-dos com salmoura, secados em Na2S04, filtrados e concentrados para for-necer o produto do título. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 8:2) = 0,15, EM (LC-EM):239,2 [M+H]+, tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, fluxo: 1,5 ml/min): 5,10 mi-nutos.
d. Ácido 4-etil-3-(3-hidróxi-propóxi)-benzóico.
Uma solução de éster de metila de ácido 4-etil-3-(3-hidróxi-propóxi)-benzóico (4,68 g, 19,63 mmols) em MeOH (90 mL) e H20 (5 mL) étratada com NaOH (2,35 g, 58,89 mmols), e aquecida até o refluxo durante 5horas. A mistura de reação é extraída com AcOEt e a camada aquosa é aci-dificada com HCI a 4N e extraída três vezes com CH2CI2. Os extratos orgâ-nicos combinados são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados emvácuo para fornecer o produto do título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,1,EM (LC-EM): 223,1 [M-H]", tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel,10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, fluxo: 1,5 ml/min):4,47 minutos.
Ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico.
<formula>formula see original document page 259</formula>
a. Éster de metila de ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico.
Uma mistura de 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de metila (4,94 g,26,6 mmols), 3-bromo-1 -propanol (2,86 mL, 31,9 mmols) e K2C03 anidroso(5,51 g, 39,9 mmols) em MeCN (50 ml_) é refluxada com agitação durante anoite, e após resfriar é despejada em gelo/água. A camada aquosa é extraí-da com AcOEt, é os orgânicos combinados são lavados com salmoura, se-cados (Na2S04) e concentrados. Purificação por cromatografia instantâneaem sílica-gel (hexano/AcOEt 1:2) fornece um resíduo sólido que é agitadoem uma mistura 9:1 de hexano/AcOEt durante 30 minutos. Filtração da sus-pensão e secagem em vácuo fornece o composto do título como sólidobranco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,09. EM: 241,2 [M+H]+. tR (HPLC,Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 2,86 minu-tos. 1H-RMN (CDCI3): 5 2,13 (m,2H), 2,59 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),4,29 (m,2H), 6,92 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (m, 1H) ppm.
b. Ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico.
Uma solução de éster de metila de ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico (1,00 g, 4,16 mmol) em THF (3,0 ml_) e 2N de NaOH (3,1mL) é agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura é ajusta-da para pH 1 pela adição de 2N de HCI aquoso para fornecer uma suspen-são branca. O precipitado é filtrado, lavado com água e secado em vácuo a50°C para fornecer o composto do título como sólido branco. EM: 225,0 [M-H]+. 1H-RMN (CDCI3): ô 1,88 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (m,2H), 4,56 (s, br, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 12,7 (s, br,1H) ppm.
Ácido 4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzóico
<formula>formula see original document page 260</formula>
a. 4-Metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzaldeído
A uma solução de 4-bromo-1-metóxi-2-(4-metóxi-butil)-benzeno(8,10 g, 29,7 mmols; descrita em EP0678 503 B1) em THF absoluto (170ml_), resfriada para -78°C, é adicionado em gotas durante 30 minutos e sobuma atmosfera de argônio uma solução de 1,6 M de N-butillítio em hexano(20,4 mL, 32,6 mmols). Após agitar durante 5 minutos, uma mistura de DMF(5,03 mL, 65,2 mmols) em THF (20 mL) é adicionado durante 30 minutos a -78°C. A agitação é continuada durante 15 minutos a -78°C, e a mistura dereação é gradualmente aquecida e agitada durante ma é uma hora em tem-peratura ambiente antes saciando com 1N de HCI. A camada aquosa é ex-traída com éter de dietila (3x 200 mL), os orgânicos combinados sãõ seca-dos (Na2S04) e concentrados. Purificação por cromatografia instantânea emsílica-gel (hexano/AcOEt 4:1) fornece o composto do título como óleo amare-lado. TLC, R( (hexano/AcOEt 4:1) = 0,27. EM: 223,2 [M+H]+. 1H-RMN (CD-Cl3): ô 1,6-1,74 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,96 (s, 3H),6,99 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H) ppm.
b. Ácido 4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzóico.
A uma suspensão agitada de 4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzaldeído (300 mg, 1,35 mmol) e ácido sulfâmico (176 mg, 1,81 mmol) em80% de ácido acético (2,3 mL) é adicionado em gotas uma solução de 80%NaCI02 (127 mg, 1,40 mmol; dissolvida em 170 uL de H20) em água (0,65mL) durante 5 minutos e mantendo a temperatura a 18-20°C. A agitação dasuspensão amarela é continuada durante 3 horas a 20°C antes de adicionaroutra alíquota de 80% NaCI02 (151 mg, 1,67 mmol; dissolvida em 205 uLdeH20), dissolvida em água (0,8 mL), e ácido sulfâmico (130 mg, 1,34 mmol)em 80 % ácido acético aquoso. Após agitar durante a noite, a mistura dereação é diluída adicionando-se água (2,3 mL), a suspensão resultante éagitada durante 30 minutos e filtrada. O precipitado é secado para fornecer oproduto do título como sólido branco. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 98:2) = 0,5.EM: 239,0 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD): Ô 1,55-1,7 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,31(s, 3H),^41 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,87 (s, 1H + D20), 6,98 (m, 1H), 7,78 (s,1H), 7,87 (m, 1H) ppm.Ácido 4-difluorometil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 262</formula>
a. Ester de 3-metóxi-propila de ácido 4-metil-benzenossulfínico.
Cloreto de tolueno-4-sulfonila (25,4 g, 133,2 mmols) é lentamen-te adicionado a uma solução de 3-metóxi-1-propanol (8,49 mL, 88,8 mmols)e trietilamina (14,8 mL, 106,5 mmols) em CH2CI2 (80 mL) a 0°G. A misturade reação é em seguida deixada aquecer para a TA e agitada durante mais16 horas. O solvente é evaporado, água é adicionada e a mistura é extraídacom CH2CI2. Secagem (Na2S04) dos extratos orgânicos combinados, filtra-gem e evaporação do solvente fornece o produto bruto que é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 5:1) parafornecer o produto desejado. EM (LC-EM): 262,1 [M+18]+; tR (HPLC, ColunaC18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 minutos, 100%CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min):5,12 minutos.
b. Ester de 3-metóxi-propila de ácido 4-formil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
Uma mistura de ácido 4-formil-3-hidroxibenzóico (1,5 g, 8,8mmols), éster 3-metóxi-propila de ácido 4-metil-benzenossulfínico (4,5 g,18,4 mmols), diisopropiletilamina (3,4 mL, 19,3 mmols) e Nal (2,63 g, 17,5mmols) em DMF (20 mL) é agitada a 80°C durante 60 horas e a 130°C du-rante mais 5 horas. O solvente é parcialmente removido sob pressão reduzi-da, água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. Lavagem(salmoura) e secagem (Na2S04) dos extratos orgânicos combinados, filtra-ção e evaporação do solvente fornece o produto bruto. O produto desejado éobtido por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt3:1). EM (LC-EM): 311,1 [M+H]+; tR (Zorbax SB Coluna C18, 10-95%CH3CN/H2O/0,8 minutos, 95% CH3CN/H20, 0,7 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 1,20 minuto.
c. Éster de 3-metóxi-propila de ácido de 4-difluorometil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
DEOXO-FLUOR (2,8 mL, 15,0 mmols) é lentamente adicionadoa uma solução de éster de 3-metóxi-propila de ácido 4-formil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (1,81 g, 5,8 mmols) em CH2CI2 (15 ml_) a 0°C sob ar. Amistura de reação é em seguida agitada em TA durante 4,5 horas, novamen-te resfriada para 0°C antes do etanol (7 mL) ser adicionado. A mistura é emseguida agitada em TA durante mais 16 horas. O solvente é removido sobpressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 3:1) para fornecer o compostodo título. EM (LC-EM): 333,1 [M+H]+; tR (Zorbax SB Coluna C18, 10-95%CH3CN/H2O/0,8 minutos, 95% CH3CN/H20, 0,7 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 1,26 minuto.
d. Ácido 4-difluorometil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
1N de KOH aquoso (6,7 mL, 6,7 mmols) é lentamente adiciona-do a uma solução de éster de 3-metóxi-propila de ácido 4-difluorometil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (1,48 g, 4,45 mmols) em MeOH (5 mL) e a misturade reação é agitada em TA durante 60 horas. Para preparação a mistura éconcentrada sob pressão reduzida, o resíduo é absorvido em 2N de HCI (atéum pH = 1 ser obtido) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secados (Na2S04), filtrados e o sol-vente é evaporado para fornecer o composto do título. EM (LC-EM): 259,1[M-H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100%CH3CN/H20/5 minutos, 100% CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,89 minutos.
Ácido 8-(3-metóxi-propóxi)-2.3-diidro-benzoi1,4ldioxina-6-carboxílico.
<formula>formula see original document page 263</formula>
a. Éster de etila de ácido 8-hidróxi-2,3-diidro-benzoí1,41dioxina-6-carboxílico.
A uma solução de éster de etila de ácido 3,4,5-triidróxi-benzóico(5,00 g, 24,2 mmols) em DMF (70 ml_) são adicionados 1,2-dibromoetano(2,13 mL, 24,2 mmols) e CsC03 (16,9 g, 50,9 mmols) e a mistura é agitadadurante a noite em temperatura ambiente e durante 5 horas a 60°C. Prepa-ração extrativa com éter de dietila, lavagem da fase orgânica com salmouraé evaporação fornece o produto bruto como óleo marrom que é purificadopor cromatografia de sílica-gel (hexano/AcOEt 3:2). O composto do título éobtido como um sólido branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,27. EM:223,0 [M-H]+. 1H-RMN (CDCI3): ô 1,40 (t, 3H), 4,3-4,42 (m, 6H), 5,45 (s, 1H),7,23 (s, 1H), 7,29 (s, 1H) ppm.
b. Ester de etila de ácido 8-(3-metóxi-propóxi)-2,3-diidro-benzof1,41dioxina-6-carboxílico.
A mistura de éster de etila de ácido 8-hidróxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico (1,65 g, 7,36 mmols), 1 -bromo-3-metoxipropano (1,38 g, 8,83 mmols) e K2G03 anidroso (1,53 g, 11,0 mmols)em acetona (40 mL) é refluxada durante a noite. Após resfriar para a tempe-ratura ambiente, a mistura é despejada em água gelada e extraída com A-cOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada (Na2S04) e con-centrada. Purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexa-no/AcOEt 3:1) produz o composto do título como sólido branco. TLC, Rf (he-xano/AcOEt 1:1) = 0,32. EM: 297,0 [M+H]+. 1H-RMN (CDCI3): Ô 1,41 (t, 3H),2,16 (m,2H), 3,40 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H) ppm.
c. Ácido 8-(3-metóxi-propóxi)-2,3-diidro-benzo[1,41dioxina-6-carboxílico.
A mistura de éster de etila de ácido 8-hidróxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico (1,85 g, 6,24 mmol) em dioxano (10 mL) e2N de NaOH (5,0 mL) é agitada a 60°C durante 1 hora, em seguida resfriadapara a temperatura ambiente e acidificada (pH 1) com 2N de HCI. Os volá-teis são removidos sob pressão reduzida para fornecer uma suspensão. Oprecipitado é filtrado, lavado com água gelada e secado em vácuo durante anoite para fornecer o produto do título como sólido branco. TLC, Rf (hexa-no/AcOEt 2:1 + 1% AcOH) = 0,07. EM: 267,0 [M-H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): ô1,96 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,31 (m,2H), 7,07 (d, 1H9, 7,11 (d, 1H), 12,8 (s, br, 1H) ppm.
Ácido 4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzóico.
<formula>formula see original document page 265</formula>
a. 2-Metóxi-1 -(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzeno.
Uma solução agitada de 2-metóxi-4-metilfenol (5,00 g, 36,2mmols), 1 -bromo-3-metoxipropano (7,06 g, 45,2 mmols) e K2C03 anidroso(7,50 g, 64,3 mmols) é refluxada durante a noite. Após resfriamento, os volá-teis são removidos sob pressão reduzida, o resíduo é absorvido em água eextraída com AcOEt. Os orgânicos combinados são lavados com salmoura,secados (Na2S04) e concentrados. Após cromatografia de sílica-gel (hexa-no/AcOEt 3:1) o composto do título é obtido como líquido incolor. TLC, Rf(hexano/AcOEt 2:1) = 0,34. EM: 211,0 [M+H]+. 1H-RMN (CDCI3): ô 2,13 (m,2H), 2,33 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,7-6,85 (m, 3H) ppm.
b. 1 -Bromo-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzeno.
A uma solução de 2-metóxi-1-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzeno (2,00 g, 9,51 mmols) em MeCN (30 mL) é adicionado N-bromosucinimida (1,96 g, 10,5 mmols) em temperatura ambiente. A agitaçãoé continuada durante 2 horas, seguido por evaporação do solvente. O com-posto do título é obtido após cromatografia instantânea em sílica-ge! (hexa-no/AcOEt 6:1) como um óleo. EM: 289,0/291,0 [M]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H2O contendo 0,1 % de TFA : 1 mL/min) : 5,04 minutos. 'H-RMN (CDCI3): ô 2,13 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,87(s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (s, 1H) ppm.
c. 4-Metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzaldeído
A uma solução de 1-bromo-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzeno (2,50 g, 8,65 mmols) em THF (25 mL), resfriada para -70°C, éadicionado uma solução de 1,6 M de N-butillítio em hexano (5,94 mL, 9,51mmols). Após 30 minutos, DMF (1,05 mL, 13,0 mmols) é adicionado e a agi-tação é continuada durante a noite enquanto que a mistura de reação é gra-dualmente aquecida para a temperatura ambiente. A extenção com 1N deHCL aquoso gelado é seguida por extração com éter de dietila. As camadasorgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas (Na2S04) e con-centradas. Purificação por cromatografia instantânea era sílica-gel (hexa-no/AcOEt 7:2) fornece o composto do título como óleo. TLC, Rf (hexa-no/AcOEt 1:1) = 0,29. EM: 239,2 [M+H]+. 1H-RMN (CDCI3): ô 2,16 (m, 2H),2,66 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 6,73 (s,1H), 7,40 (s, 1 H),10,2 (s, 1H) ppm.
d. Ácido 4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzóico.
A uma solução de 4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzaldeído (1,25 g, 5,25 mmols) em uma mistura 3:1 de terc-butanol/CH2CI2 (60 mL) é adicionado 2-metil-2-buteno (25,0 mL), seguidopela adição em gotas de uma solução de NaCI02 (5,81 g, 51,4 mmols) eNaH2P04 (4,07 g, 33,6 mmols) em água (45 mL) durante 15 minutos emtemperatura ambiente, e a agitação é continuada durante a noite. A misturade reação é despejada em solução de gelo/ NaHC03 aquoso saturado, afase de água é lavada com AcOEt, em seguida acidificada e extraída comAcOEt. Os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados(Na2S04) e concentrados para fornecer um sólido amarelo. O produto brutoé agitado durante 30 minutos em uma mistura 95:5 de hexano/éter de diiso-propila (25 mL). O precipitado é filtrado, lavado com uma mistura 95:5 dehexano/éter de diisopropila e secado para fornecer o composto do título co-mo um sólido amarelo. EM: 253,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleo-sil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,23 minutos. 1H-RMN (CDCI3): Ô1,96 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,00 (m,2H), 6,89 (s, 1H), 7,41 (s, 1H) ppm.Ácido 2-cloro-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 267</formula>
a. 2-Cloro-5-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído
2-Cloro-4,5-dimetoxibènzaldeído (5,00 g, 24,9 mmols; comerci-almente disponível de Akos Consulting) é dissolvido em temperatura ambi-ente em H2S04 concentrado (23 ml_; Riedel) em temperatura ambiente. Amistura de cor profunda é aquecida a 65°C durante a noite com agitação, eapós resfriar é despejada com cuidado em água gelada contendo 38 g deNaOH sólido (pH 14). A fase de água é lavada duas vezes com AcOEt, e emseguida é ajustada para pH 1 pela adição de HCI a 37% com resfriamentocom gelo para formar uma suspensão branca. Extração com AcOEt, seca-gem dos orgânicos em MgS04 e evaporação fornece o produto bruto emuma mistura com material de partida não reagido. O composto do título éobtido após cromatografia de sílica-gel (gradiente de hexano / AcOEt de 3:1a 1:1) como sólido branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,35. EM: 187,0[M+H]+. ]+. 1H-RMN (DMSO-d6): S 3,41 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,45 (s, 1H),9,83 (s, 1H), 10,2 (s, 1H)ppm.
b. 2-Cloro-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzaldeído.
Uma mistura de 2-cloro-5-hidróxi-4-metóxi-benzaldeído bruto(1,79 g, 8,15 mmols), 1 -bromo-3-metoxipropano (1,53 g, 9,79 mmols) eK2C03 anidroso (1,69 g, 12,2 mmols) em MeCN (30 ml_) é refluxada durantea noite. Água gelada é adicionada a uma mistura, seguido por extração comAcOEt. Os organicos combinados são lavados com salmoura, secados(Na2S04) e concentrados. O composto do título é obtido após purificação porRP-HPLC em uma coluna OBD PrepCis (dimensões: 30x100 mm; 5 uM ta-manho de partícula, SunFire Ltd), e usando um gradiente de 95-5% deMeCN/H20 5:95 (contendo 0,1% de TFA) a MeCN/H20 95:5 (contendo 0,1%de TFA) durante 20 minutos, como sólido branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt1:1) = 0,42. EM: 259,0 [M+H]+. ]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mIJmin): 4,1.5 minutos. 1H-RMN (CDCI3): ô 2,15(m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,99 (s,3H), 4,19 (m, 2H), 6,91 (s, 1H),7,45 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) ppm.
c. Ácido 2-cloro-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
A uma solução de 2-cloro-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzaldeído (1,08 g, 3,55 mmols) em uma mistura 3:1 de terc-butanol/CH2CI2 (20 ml_) é adicionado 2-metil-2-buteno (0,74 g, 5,32 mmols),seguido pela adição em gotas de uma solução de NaCI02 (0,67g, 7,10mmols) e NaH2P04 (0,67 g, 4,26 mmols) em água (14 mL) durante 15 minu-tos em temperatura ambiente, e a agitação é continuada durante a noite. Amistura de reação é despejada em solução de gelo/NaHC03 aquoso satura-do, a fase de água é lavada com AcOEt. A camada aquosa gelada é acidifi-cada com HCI a 37% para formar um precipitado branco que é filtrado, lava-do com água gelada e secado em vácuo. O composto é obtido como sólidobranco. EM: 273,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100%CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,25 minutos.1H-RMN (CDCI3): ô 1,96 (m,2H), 3,25 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,39(s, 1H) ppm.
Ácido 4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 268</formula>
a. Ester de 3-metóxi-propila de ácido 4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
Uma mistura de ácido 4-cloro-3-hidróxi-benzóico (4,02 g, 23,3mmols; comercialmente disponível de Frinton Laboratories), 1-bromo-3-metoxipropano (8,73 g, 55,9 mmols) e K2C03 anidroso (9,66 g, 69,9 mmols)em MeCN (80 ml_) é refluxada durante a noite. Uma outra quantidade de 1-bromo-3-metoxipropano (1,82 g, 0,5 equiv.) é adicionada sob condições derefluxo. Após 2 horas, a mistura é despejada em água gelada e extraída comAcOEt. Os orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados(Na2S04) e concentrados. Cromatografia instantânea em sílica-gel (hexa-no/AcOEt 7:2) fornece o composto do título como um óleo. TLC, Rf (hexa-no/AcOEt 3:1) = 0,17. EM: 317,2 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil,20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e HzOcontendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mUmin): 5,13 minutos. 1H-RMN (CDCI3): ô2,08 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,57 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m,2H), 4,45 (m, 2H), 7,45 (m,1H), 7,61 (m, 1H), 7,64 (s, 1H) ppm.
b. Ácido 4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
Uma solução de éster de 3-metóxi-propila de ácido 4-cloro-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (1,58 g, 4,99 mmols) em 2N de NaOH aquoso(3,23 ml_, 6,48 mmols) e dioxano (10 ml_) é agitada em temperatura ambien-te durante 3,5 horas. A mistura é acidificada pela adição de 2N de HCI, osvoláteis são removidos por evaporação e a suspensão obtida é filtrada. Oprecipitado é lavado com água gelada e secado em vácuo para fornecer ocomposto do título como sólido branco. EM: 243,0 [M-H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 20-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,93 minutos. 1H-RMN (DMSO-de): ô 2,00 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,34 (s, br, 1H), 3,53 (m, 2H),4,19 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H) ppm.
Ácido 3-cloro-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 269</formula>
a. Éster de 3-metóxi-propila de ácido 3-cloro-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.O composto do título é obtido de ácido 3-cloro-5-hidróxi-benzóico (1,96 g, 11,4 mmols; comercialmente disponível de J&W PharmLab), 1 -bromo-3-metoxipropano (4,25 g, 27,3 mmols) e K2C03 anidroso (4,71g, 34,1 mmols), como descrito acima para o regioisômero de 4- cloro, comoóleo. TLC, Rf (hexano/AcOEt 3:1) = 0,21. EM: 317,0 [M+H]+. 1H-RMN (CD-Cl3): ô 2,07 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,56 (m, 2H),3,59, (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,63(m, 1H) ppm.
b. Ácido 3-Cloro-5-(3-metóxi-propóxO-benzóico.
O composto do título é obtido de éster de 3-metóxi-propila deácido 3-cloro-5-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (1,70 g, 5,37 mmols), dissolvidoem dioxano (10 mL), por hidrólise com 2N de NaOH aquoso como um sólidobranco. EM: 243,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100%CH3CN/H2O/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,04 minutos. 1H-RMN (DMSÒ-de): 5 1,96 (m,2H), 3,25 (s, 3H), 3,36 (s, br, 1H), 3,48 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 7,31 (s, 1H),7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) ppm.
Ácido 4-terc-butil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
<formula>formula see original document page 270</formula>
a. Éster de metila de ácido 4-terc-butil-3-metóxi-benzóico.
A uma solução de ácido 4-terc-butil-3-metóxi-benzóico (3,00 g,14,4 mmols; comercialmente disponível de Apin, 41226B) em MeOH (30 mL)é adicionado H2S04 cone. (3 mL) e a mistura é refluxada durante 5 horas.Após resfriamento, a mistura é diluída com água, extraída duas vezes cométer de dietila, os orgânicos combinados são secados (Na2S04) e evapora-dos até a secura para fornecer o composto do título como óleo amarelado.EM: 223,0 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100%CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 6,12 minutos. 1H-RMN (CDCI3): 8 1,41 (s,9H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,36 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H) ppm.
b. Ester de metila de ácido 4-terc-butil-3-hidróxi-benzóico.
A uma solução de borotribrometo (3,38 ml_, 35,1 mmols) emCH2CI2 (35 ml_), resfriada para -60°C, é adicionado sob uma atmosfera deargônio uma solução de éster de metila de ácido 4-terc-butil-3-metóxi-benzóico (2,60 g, 11,7 mmols) em CH2CI2 (65 ml_). A reação é aquecida paraa temperatura ambiente e a agitação é continuada durante a noite. Outraalíquota de BBr3 (1,13 mL, 11,7 mmols) é adicionada, e a mistura é agitadadurante 6 horas em temperatura ambiente antes saciando por adição cuida-dosa de água. A camada aquosa é extraída com CH2CI2, os orgânicos com-binados são lavados com 1N de NaOH aquoso, secados (Na2S04) e concen-trados. Purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluentes:CH2CI2100%, em seguida CH2CI2/acetona 97:3) fornece o composto do títu-lo como sólido amarelado. EM: 209,0 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nu-cleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,37 minutos. 1H-RMN (CD-Cl3): 8 1,46 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H),7,57 (dd, 1H) ppm.
As camadas aquosas alcalinas obtidas acima são acidificadascom HCI cone, extraídas com CH2CI2, os orgânicos são secados (Na2S04) eevaporados até a secura para fornecer ácido 4-terc-butil-3-hidróxi-benzóico:EM: 193,0 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,37 (s, 9H), 7,26 (m, 1H), 7,33(m, 1H), 7,40 (m, 1H), 9,71 (s, 1H), 12,7 (s, 1H) ppm.
c. Éster de metila de ácido 4-terc-butil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
Uma mistura de éster de metila de ácido 4-terc-butil-3-hidróxi-benzóico (1,56 g, 7,49 mmols), éter de metila de 3-bromopropila (1,72 g,11,2 mmols) e K2C03 anidroso (1,55 g, 11,2 mmols) em MeCN (30 mL) érefluxada durante a noite. Após resfriamento, a mistura é filtrada, o filtrado édiluído com CH2CI2 e os orgânicos são lavados com 0,5 M de NaOH aquoso,0,5M de HCI aquoso e água, secados (Na2S04) e concentrados. Purificaçãopor cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/AcOEt 97:3) fornece ocomposto do título como óleo incolor. EM: 281,1 [M+H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 6,22 minutos. 1H-RMN (CDCI3): ô 1,43 (s, 9H), 2,17 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,93(s, 3H), 4,18 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H) ppm.
d. Ácido 4-terc-butil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico.
O composto do título é obtido por hidrólise de éster de metila deácido 4-terc-butil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (1,60 g, 5,14 mmols), dissol-vido em EtOH (15 mL), na presença de 2N de NaOH aquoso (3,85 mL, 7,70mmols) como pó não totalmente branco. EM: 284,1 [M+H20]+. tR (HPLC, Co-luna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 mi-nutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,42.1H-RMN(DMSO-de): Ô 1,36 (s, 9H), 2,04 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,09 (m,2H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 12,8 (s, br, 1H) ppm.
Ácido 4-metóxi-3-(2-metóxi-etoximetil)-benzóico.
<formula>formula see original document page 272</formula>
a. (5-Bromo-2-metóxi-fenil)-metanol
A uma suspensão de 5-bromo-2-metóxi-benzaldeído (7,00 g,32,2 mmols) em MeOH (40 mL), resfriada para 0 a 5°C, é adicionado NaBH4(1,40 g, 35,4 mmols). Após agitar para 1 h, a mistura é despejada em águagelada, seguido por extração com AcOEt. Os orgânicos combinados sãolavados com salmoura, secadas (Na2S04) e concentrados para fornecer oproduto do título como sólido não totalmente branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt3:1) = 0,19. 1H-RMN (CDCI3): ô 2,24 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,68 (d, 2H), 6,79(dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H) ppm.b. 4-Bromo-1 -metóxi-2-(2-metóxi-etoximetil)-benzeno
A uma solução de (5-bromo-2-metóxi-fenil)-metanol (3,38 g, 14,8mmols) e éter de metila de 2-bromoetila (2,06 g, 14,8 mmols) em DMF (30mL) é adicionado NaH (55% de dispersão em óleo; 1,36 g, 31,1 mmols) emtrês porções em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noi-te. A mistura é despejada em 2N de HCI aquoso gelado, a fase de água éextraída com éter de dietila, a fase orgânica combinada é lavada com sal-moura, secada (Na2S04) e concentrada. Purificação por cromatografia ins-tantânea (hexano/AcOEt 3:1) fornece o composto do título como líquido.TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,44. 1H-RMN (CDCI3): ô 3,45 (s, 3H), 3,64 (m,2H), 3,71 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,56(d, 1H)ppm.
c. Ester de etila de ácido 4-Metóxi-3-(2-metóxi-etoximetil)-benzóico
A uma solução de 4-bromo-1-metóxi-2-(2-metóxi-etoximetil)-benzeno (2,88 g, 10,5 mmols) em THF absoluto (30 mL) é adicionado a-70°C a 1,6N de solução de N-butillítio em hexano (7,20 mL, 11,5 mmols)com agitação. Após 40 minutos, cloroformiato de etila (1,14 g, 10,5 mmols) éadicionado, e a mistura é agitada durante a noite, ao mesmo tempo que gra-dualmente aquecendo para a temperatura ambiente. A mistura é despejadaem 2N de HCI aquoso, extraída com CH2CI2, a camada orgânica é secada(Na2S04) e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (hexano/AcOEt 2:1) para fornecer o composto do títu-lo como líquido. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,13.
d. Ácido 4-metóxi-3-(2-metóxi-etoximetil)-benzóico.
Uma solução de éster de etila de ácido 4-metóxi-3-(2-metóxi-etoximetil) benzóico (0,87 g, 3,24 mmols) em uma mistura de 1:1 de THF e4N de NaOH (10 mL) é agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento,os voláteis são removidos em pressão reduzida, a fase aquosa restante éacidificada para pH 1 por adição em gotas de HCI 37%, e a suspensão resul-tante é filtrada. O precipitado é lavado com água, secado durante a noite emvácuo para fornecer o composto do título. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) =0,07. EM: 239,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100%CH3CN/H20/6 minutos, 100% CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 2,71 minutos. 1H-RMN (DMSO-d6); ô 3,29 (s,3H), 3,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,90(m, 1H), 7,94 (m, 1H), 12,6 (s, br, 1H) ppm.
Ácido 3-(2-metóxi-etoximetil)-4-trifluorometóxi-benzóico.
<formula>formula see original document page 274</formula>
a. (5-Bromo-2-trifluorometóxi-fenil)-metanol
A uma solução de ácido 5-bromo-2-trifluorometóxi-benzóico(2,00 g, 7,02 mmols, comercialmente disponível de Rare Chemicals, AL BE0523) e NEt3 (1,47 mL, 10,5 mmols) em THF (50 mL), resfriada para -15°C esob uma atmosfera de argônio, é adicionado em gotas isobutilcloroformiato(1,15 mL, 8,77 mmols). A mistura é agitada durante 1 hora após aquecerpara a temperatura ambiente, seguido pela adição de AcOEt (20 mL). A ca-mada orgânica é subseqüentemente lavada com 0,5 M de HCI (20 mL), so-lução de NaHC03 aquosa saturada (20 mL) e água (20 mL), em seguida se-cada em Na2S04 e concentrada para fornecer o intermediário de anidridomisturado.
A uma solução do anidrido misturado obtido acima (1,50 g, 3,90mmols) em THF (40 mL), resfriada para 0-5°C, é adicionado em gotas umasolução de LiBH4 (0,17 g, 7,79 mmols) em THF (5mL). Após aquecer para atemperatura ambiente, a mistura de reação é agitada durante a noite e emseguida extinguida adicionando-se 2N de NaOH aquoso (30 mL). Extraçãoda fase de água com AcOEt, secagem dos orgânicos combinados (Na2S04)e evaporação até a secura fornece o composto do título como um pó branco.tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% CH3CN/H20/6 minutos, 100%CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min):5,04 minutos. 1 H-RMN (DMSO-d6): ô 4,56 (d, 2H), 5,51 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H),7,59 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H)ppm.
b. 4-Bromo-2-(2-metóxi-etoximetil)-1 -trifluorometóxi-benzeno
Em um frasco de 3 gargalos sob argônio, uma dispersão a 55-65% de NaH em óleo (0,097 g, 2,44 mmols) é lavada com n-pentano, os or-gânicos são removidos e DMF (10 ml_) é adicionado. A mistura é resfriadapara 0-5°C, e uma solução de (5-bromo-2-trifluorometóxi-fenil)-metanol (0,60g, 2,21 mmols) em DMF (3,0 ml_) é adicionada em gotas. Após aquecer paraa temperatura ambiente, a agitação é continuada durante 1 hora antes destamistura ser adicionada a uma solução de éter de metila de 2-bromoetila(0,312 ml_, 3,32 mmols) em DMF (3mL). Após 4 horas a temperatura ambi-ente, a reação é ainda incompleta por TLC. Outra alíquota de NaH (1 equiv;dispersão de óleo lavada com pentano) e éter de metila de 2-bromoetila(0,312 ml_, 3,32 mmols) são adicionados, seguidos por agitação durante 18horas a temperatura ambiente. A mistura é despejada em água gelada e ex-traída com AcOEt, os orgânicos combinados são secados (Na2S04) e evapo-rados até a secura para fornecer o composto do título como óleo amarelado.EM: 346,0/348,0 [M+H20]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% deCH3CN/H2O/6 minutos, 100% de CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 5,80 minutos. 1H-RMN (CDCI3): 8 3,49 (s,3H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H),7,77 (d, 1H) ppm.
c. Ácido 3-(2-metóxi-etoximetil)-4-trifluorometóxi-benzóico
A uma solução de 4-bromo-2-(2-metóxi-etoximetil)-1-trifluorometóxi-benzeno (0,28 g, 0,85 mmol) em éter de dietila absoluto (2,0mL), resfriada para -70°C, é adicionada em gotas sob uma atmosfera de ar-gônio uma solução de 1,7M de terc-butillítio em pentano (0,50 mL, 0,85mmol). Após agitar durante 30 minutos, gás de C02 é borbulhado na soluçãodurante 2 minutos seguido por agitação da solução amarela a -70°C durantemais 30 minutos. A reação é extinguida pela adição de uma solução deNH4CI aquosa saturada (2 mL). A camada aquosa básica é lavada com A-cOEt e, após acidificação para pH 1, é extraída duas vezes com AcOEt. Osorgânicos combinados são secados sobre Na2S04 e evaporados até a secu-ra para fornecer o composto do título como óleo incolor. EM: 293,0 [M-H]+. tR(HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% de CH3CN/H20/6 minutos, 100%de CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1mL/min): 4,62 minutos. 1H-RMN (CDCI3): 8 3,46 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H) ppm.
Ácido 4-metóxi-3-(3,3,3-triflúor-propóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 276</formula>
a. Ester de etila de ácido 4-metóxi-3-(3,3,3-triflúor-propóxi)-benzóico
A mistura de éster de etila de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico(1,75 g, 8,92 mmols), éster de 3,3,3-triflúor-propila de ácido metanossulfôni-co (2,06 g, 10,7 mmols) e K2C03 anidroso (2,49 g, 17,8 mmols) em acetona(20 mL) é aquecida com agitação em temperatura de refluxo durante a noite.Após resfriamento, a mistura é diluída com AcOEt seguida por lavagem dafase orgânica com 2N de NaOH aquosoe salmoura. A camada orgânica ésecada em Na2S04 e evaporada, e o produto bruto é purificado por croma-tografia de sílica-gel (eluente: hexano/AcOEt 5:1) para fornecer o compostodo título como óleo. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,59. EM: 293,0 [M+H]+.1H-RMN (CDCI3): ô 1,42 (t, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,40(m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,77 (m, 1H) ppm.
b. Ácido 4-metóxi-3-(3,3,3-triflúor-propóxi)-benzóico
O composto do título é obtido como sólido branco de éster deetila de ácido 4-metóxi-3-(3,3,3-triflúor-propóxi)-benzóico (0,62 g, 2,12mmols), dissolvido em THF (3,0 mL), após hidrólise na presença de 2N deNaOH (1,6 mL) a 60°C durante a noite. A mistura de reação gelada éacidifi-cada (pH 1) com HCI a 37 % para formar um precipitado branco que é filtra-do, lavado com água e secado em vácuo. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) =0,17. EM: 263,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100% deCH3CN/H2O/6 minutos, 100% de CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1 mUmin): 3,50 minutos. 1H-RMN (CDCI3): õ 2,81 (m,2H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H),12,6 (s, br, 1H) ppm.
Ester de 3,3,3-triflúor-propila de ácido metanossulfônico é preparado de acordo com o seguinte procedimento:
A uma mistura de 3,3,3-triflúor-1 -propanol (1,28 g, 10,8 mmols) eNEt3 (4,53 ml_, 32,7 mmols) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado em gotas ummetanossulfocloreto a -20°C (1,03 mL, 13,1 mmols). A mistura é lentamenteaquecida durante 90 minutos a 5°C com agitação, seguida pela adição deCH2CI2 e lavagem de uma camada orgânica com 2N de HCI aquoso. Os or-gânicos são secados sobre Na2S04 e concentrados em vácuo para fornecero produto do título bruto como líquido amarelado que foi usado sem outrapurificação. 1H-RMN (CDCI3): õ 2,64 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 4,47 (t, 2H) ppm.
Ácido 4-metóxi-3-(4.4,4-triflúor-butóxi)-benzóico
a. Ester de etila de ácido 4-metóxi-3-(4,4,4-triflúor-butóxi)-benzóico
Uma suspensão de éster de etila de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico (1,00 g, 5,10 mmols), 1 -bromo-4,4,4-trifluorobutano (1,12 g, 5,86mmols) e K2C03 anidroso (2,14 g, 15,3 mmols) em MeCN (10 mL) é reflu-xada com agitação durante a noite. Após resfriamento, a mistura é filtrada, eos filtrados são evaporados para secagem para fornecer o composto do títu-lo como sólido branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,62. EM: 307,0[M+Hf. 1H-RMN (CDCI3): ô l742imr3H)7271T272n[m, 2H), 2,3-2,45 (m, 2H),3,95 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 6,93 (dd, TH), 7,58 (d, 1H), 7,74 (dd,1H)ppm.
b. Ácido 4-metóxi-3-(4,4,4-triflúor-butóxi)-benzóico
Uma mistura de éster de etila de ácido 4-metóxi-3-(4,4,4-triflúor-butóxi)-benzóico (0,93 g, 3,04 mmols) em THF (3 mL) e 2N de NaOH (2,28mL, 4,55 mmols) é aquecida com agitação a 60°C durante a noite. Após res-friamento, água gelada é adicionada e o pH é ajustado para 1 pela adição deHGI a 37% para formar um precipitado branco que é filtrado. O composto dotítulo é obtido após secagem como sólido branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt1:1) = 0,17. EM: 277,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 20-100%de CH3CN/H2O/6 minutos, 100% de CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,90 minutos. 1H-RMN (CDCI3): ô 1,98(m, 2H), 2,45 (m,2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H),7,60 (dd, 1H), 12,7 (s, br, 1H)ppm.
Ácido 4-metóxi-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 278</formula>
a. Ester de S-metila de ésterde 0-(3-etóxi-propila) de ácido ditiocarbônico
O composto do título é preparado pelo método descrito em Buli.Chem. Soe. Jpn. (2000), 73, 477f.: A uma solução resfriada de 3-etóxi-1 -propanol (24,4 g, 0,227 mol) em DMF (150 ml_) é adicionado NaH (60% dedispersão em óleo; 10,0 g, 0,250 mol) em porções durante 1 hora, mantendoa temperatura de reação abaixo de 5°C. A agitação é continuada durante 5horas em temperatura ambiente, a mistura é resfriada para 5 a 10°C seguidapela adição em gotas de CS2 (27,5 mL, 0,454 mol). A mistura é gradualmen-te aquecida para temperatura ambiente durante a noite e em seguida resfri-ada para <10°C antes de adicionar iodometano (17,9 mL, 0,284 mol). A agi-tação é continuada durante 18 horas a temperatura ambiente, a mistura éem seguida despejada em HCI aquoso diluído gelado e extraída com éter dedietila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, se-cadas em MgS04 e concentradas para fornecer um óleo amarelo. Purifica-ção por cromatografia instantânea em sílica-gel (hexano/AcOEt 20:1) forne-ce o composto do título como líquido amarelo. TLC, Rf (hexano/AcOEt 3:1) =0,56. 1H-RMN (CDCI3): a 1,23 (t, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,52 (t, 2H),3,58 (t, 2H), 4,79 (t, 2H) ppm.
b. 1 -Etóxi-3-trifluorometóxi-propano
Seguindo o método descrito em Tetrahedron Letters (1992), 33,4173-4176, uma suspensão de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (78,5 g,0,266 mol) em CH2CI2 (0,8 L) é resinada para -70°C, seguida pela adição emgotas de fluoreto de hidrogênio/piridina (99,2 ml_, 3,82 rnols; Fluka No47586). A esta mistura é em seguida lentamente adicionada uma solução deéster de S-metila de éster de 0-(3-etóxi-propila) de ácido ditiocarbônico(23,0 g, 0,089 mol) em CH2CI2 (200 ml_). A mistura de reação amarela é a-quecida para temperatura ambiente durante 3,5 horas e em seguida extin-guida pela adição de uma solução aquosa gelada de NaH-SCVNaHCOs/NaOH até a cor vermelho-amarronzado da mistura desapare-cer. A fase aquosa é ajustada para pH >10 pela adição de hidróxido de sódiosólido com agitação, a fase orgânica é separada, lavada com salmoura efiltrada. Remoção do solvente (CH2CI2) é obtida por destilação em pressãoatmosférica (<35°C temperatura de ebulição). Frações ebulindo entre 37°C e110°C são combinadas, absorvidas em CH2CI2 (100 mL) e lavadas com 2Nde HCI aquoso. A camada aquosa é reextraída com CH2CI2 (40 mL), os or-gânicos combinados são secados (Na2S04) e filtrados. O solvente é removi-do em um aparelho de destilação em pressão normal (banho de óleo a 50°C)para obter o composto do título como um líquido amarelo-pálido. 1H-RMN(CDCb): ô 1,23 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 4H), 4,12 (t, 2H) ppm.19F-RMN (CDCI3): Ô-60,8 ppm.
c. Éster de 3-trifluorometóxi-propila de ácido triflúor-metanossulfônico
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Org. Chem.(2001), 66, 1061-1063, 1-etóxi-3-trifluorometóxi-propano (1,5.0 g, 6,10mmols) é adicionado a uma mistura de anidrido trifluorometanossulfônico(4,04 mL, 23,8 mmols) e ácido trifluorometanossulfônico (0,15 mL, 1,65mmol) com agitação. A mistura é aquecida a 60°C durante a noite, resfriadapara a temperatura ambiente e despejada em água gelada. A camada aquo-sa é extraída com CH2CI2, os orgânicos combinados são secados sobreNa2S04 e filtrados. Os voláteis são removidos por destilação em pressãonormal (temperatura de banho a 65°C) para fornecer uma mistura de ésterde etila de ácido triflúor-metanossulfônico e o composto do título como líqui-do amarelo-pálido (usado sem outra purificação). 1H-RMN (CDCI3): ô 2,25(m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,70 (m, 2H) ppm.
d. 4-Bromo-1-metóxi-2-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzeno
Uma mistura de 5-bromo-2-metóxi-fenol (1,20 g, 5,62 mmols),éster de 3-trifluorometóxi-propila de ácido triflúor-metanossulfônico bruto(2,52 g, 6,74 mmols; pureza de 74%) e K2C03 anidroso (1,18 g, 8,42mmols) em MeCN (8 ml_) é agitada em um frasco selado em temperaturaambiente durante a noite e em seguida filtrada. Os filtrados combinados sãoconcentrados e o produto bruto é cromatografado em sílica-gel (eluente: to-lueno) para fornecer o composto do título como óleo. TLC, Rf (tolueno/AcOEt10:1) = 0,63. 1H-RMN (CDCI3): 5 2,25 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,13 (m, 2H),4,23 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H) ppm. 19F-RMN (CD-Cl3): õ -60,7 ppm.
e. Ácido 4-metóxi-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzóico
A uma solução de 4-bromo-1-metóxi-2-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzeno (1,11 g, 3,20 mmols) em THF (10 mL), resfriada para -60 a-70°C, é adicionada em gotas uma solução de 1,6 M de N-butillítio em Hexa-no (2,30 mL, 3,69 mmols). Após agitar durante 30 minutos, uma corrente degás de C02 é borbulhada na solução amarela durante 10 minutos. A reaçãoé extinguida pela adição de 2N de HCI aquoso e os voláteis são removidospela evaporação. A fase de água é alcalisada pela adição de 4N de NaOH,lavada com AcOEt e em seguida acidificada com HCI a 37% pra formar umasuspensão branca. Extração com CH2CI2, secagem dos orgânicos sobreNa2S04 e evaporação fornecem o produto do título como sólido branco.TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:1) = 0,09. EM: 293,0 [M-H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 minutos, 100% de CH3CN/2minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,00 minu-tos. 1H-RMN (CDCI3): ô 2,15 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,27 (m,2H), 7,08 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H) ppm. F-RMN (DMSO-d6): ô-58,2 ppm.
Ácido 4-etil-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 281</formula>
a. Ester de metila de ácido 4-etil-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzóico
Uma mistura de éster de metila de ácido 4-etil-3-hidróxi-benzóico(250 mg, 1,32 mmol), éster de 3-trifluorometóxi-propila de ácido triflúor-metanossulfônico bruto (590 mg, 1,58 mmol; pureza de 74%) e K2C03 ani-droso (276 mg, 1,98 mmol) em MeCN (2,0 ml_) é agitada em um frasconetede vidro selado durante a noite em temperatura ambiente. O produto brutoobtido após filtragem e evaporação é purificado por cromatografia instantâ-nea (hexano/AcOEt 1:1) para fornecer o composto do título como óleo. TLC,R, (hexano/AcOEt 3:1) = 0,38. 1H-RMN (CDCI3): 5 1,24 (t, 3H), 2,25 (m, 2H),2,70 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,52 (s, 1H),7,64 (d, 1H) ppm. 19F-RMN (CDCI3): õ -61,1 ppm.
b. Ácido 4-etil-3-(3-trifluorometóxi-propóx0-benzóico
O composto do título é obtido de éster de metila de ácido 4-etil-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzóico (155 mg, 0,506 mmol) por hidrólise emTHF (3 ml_) na presença de 2N de NaOH aquoso (0,38 mL, 0,76 mmol) a60°C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, os voláteissão removidos em vácuo e o resíduo é partilhado entre 2N de HCI aquoso eCH2CI2. Os orgânicos combinados são secados (Na2S04) e evaporados atéa secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. TLC, Rf(hexano/AcOEt 1:1) = 0,17. EM: 291,0 [M-H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nu-cleosil, 20-100% de CH3CN/H20/6 minutos, 100% de CH3CN/2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 4,99 minutos. 1H-RMN (DMSO-de): ô 1,15 (t, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,64 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,29(t, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 12,65 (s, br, 1H) ppm. 19F-RMN (DMSO-de): 5-59,1 ppm.
Ácido 4-metóxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 282</formula>
a. Ester de etila de ácido 4-metóxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetóxi)-benzóico
Uma mistura de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico (2,00 g, 10,2mmols), 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (1,61 g, 12,2 mmols; comercialmentedisponível de Maybridge, SPB01262DA), K2C03 anidroso (2,11 g, 15,3mmols) e Nal (0,31 g, 2,04 mmols) em MeCN (35 ml_) é refluxada durante anoite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura è filtrada, o filtra-do é diluído com CH2CI2 e os orgânicos são lavados com 0,5 M de NaOHaquoso, água e salmoura. Secagem sobre Na2S04 e evaporação até a secu-ra fornecem o composto do título bruto como óleo. EM: 292,0 [M+H]+. tR (H-PLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% de CH3CN/H20/6 minutos, 100% deCH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mUmin):4,14 minutos. 1H-RMN (CDCI3): 5 1,39 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,35(q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,15 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H.) ppm.
b. Ácido 4-metóxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetóxi)-benzóico
O composto do título é obtido por hidrólise de éster de etila deácido 4-metóxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetóxi)-benzóico (2,90 g, 8,96 mmols),dissolvido em EtOH (25 ml_), ria presença de 2N de NaOH (6,72 ml_, 13,4mmols) a 70°C durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente,os voláteis são removidos em vácuo, a fase aquosa é lavada com CH2CI2 eem seguida acidifiçada para pH 1 pela adição de HCI concentrado. O precipi-tado é filtrado e secado para fornecer um pó não totalmente branco. EM:264,0 [M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% deCH3CN/H20/6 minutos, 100% de CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 conten-do 0,1% de TFA, fluxo: 1 mLVmin): 3,98 minutos. 1H-RMN (DMSO-d6): ô 2,39(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H),7,59 (dd, 1H), 12,7 (s, br, 1H) ppm.
Ácido 3-(2-etóxi-etóxi)-4-metóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 283</formula>
a. Ester de etila de ácido 3-(2-etóxi-etóxi)-4-metóxi-benzóico
Uma mistura de éster de etila de ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico (1,60 g, 8,16 mmols), éter de etila de 2-bromoetila (1,38 ml_, 12,2mmols) e K2C03 anidroso (1,69 g, 12,2 mmols) em MeCN (35 ml_) é reflu-xada durante a noite. A fim de concluir a reação, uma alíquota adicional deéter de etila de 2-bromoetila (1,38 ml_, 12,2 mmol) e uma quantidade catalíti-ca de Nal são adicionadas, e o refluxo é continuado durante a noite. Apósresfriamento, a mistura é filtrada e os filtrados são concentrados. O resíduo éabsorvido em CH2CI2, a camada orgânica é lavada com 0,5M de NaOH eágua, secada (Na2S04) e concentrada. O composto do título é obtido apóscromatografia instantânea (hexano/AcOEt 8:2) como óleo incolor. EM: 269,0[M+H]+. tR (HPLC, Coluna C18HD Nucleosil, 5-100% de CH3CN/H20/6 mi-nutos, 100% de CH3CN/2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1 mUmin): 4,92 minutos. 1H-RMN (CDCi3): 8 1,27 (m, 3H), 1,41 (m,3H), 3,64 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,38 (m, 2H),9,91 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H) ppm.
b. Acido 3-(2-etoxi)-4-metoxi-benzoico
O composto do título é obtido de éster de etila de ácido 3-(2-etóxi-etóxi)-4-metóxi-benzóico (1,41 g, 5,26 mmols) por hidrólise em EtOH(15 ml_) na presença de 2N de NaOH aquoso (3,94 ml_, 7,88 mmols) a 50°Cdurante a noite como um pó branco. EM: 239,0 [M-H]+. tR (HPLC, ColunaC18HD Nucleosil, 5-100% de CH3CN/H20/6 minutos, 100% de CH3CN/2minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1 mL/min): 3,78 minu-tos. 1H-RMN (DMSO-d6): Ô 1,11 (t, 3H), 3,48 (q, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,80 (s,3H), 4,08 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 12,6 (s, br, 1H)ppm.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 284</formula>
Exemplo 361: N-lsopropil-N-((3R*,4S*)-4-[(isopropil-fenilacetil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida
<formula>formula see original document page 284</formula>
Uma solução de N-{(3R*,4S*)-1-benzil-4-[(isopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida (0,15 g, 0,24 mmol) e cloroformiato de 1-cloroetila (0,10 mL, 0,97mmol) em CICH2CH2CI é refluxada durante 2 horas sob uma atmosfera denitrogênio, e MeOH (10 mL) é em seguida adicionado em temperatura ambi-ente. A mistura é aquecida durante 2 horas a 80°C, e concentrada para for-necer o produto do título. Para purificação, o composto protegido por N-Boc,éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-[(isopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico, é preparado analogamente ao descrito para o com-posto do título D no exemplo 361, Esquema 7. O produto bruto é purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: cHexano/AcOEt 50/50)para fornecer o produto. EM (LC-EM): 654,4 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18,10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN eH20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,92 minutos.
O composto do título puro é preparado analogamente ao descri-to para o composto do título sob I no exemplo 361, Esquema 7. EM (LC-EM):554,4 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos,100% de CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 5,23 minutos.
A. (3aR*.6aS*)-5-Benzil-hexaidro-furor3,4-clpirrol-1 -ona
A uma mistura de ô-crotonolactona (0,99 mL, 13,5 mmols) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (5,0 g, 20,2 mmols) em CH2CI2(50 mL) é adicionado em gotas TFA (0,10 mL, 1,30 mmol) a 0°C. A misturade reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente e extinguidacom uma solução saturada aquosa de NaHC03 (30 mL). CH2CI2 é adiciona-do, as camadas são separadas e a camada aquosa novamente extraída du-as vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são secados sobreMgS04, filtrados e concentrados. O material bruto é purificado por cromato-grafia instantânea em sílica-gel (eluente: AcOEt/hexano 10:90 a 20:80) parafornecer o produto do título. TLC, Rf (AcOEt/hexano 3:7) = 0,73. EM (LC-EM): 218,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% de CH3CN/H2Q/5 minu-tos, 100% de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min): 2,95 minutos.
B. Isopropil-amida de ácido (3S*.4R*'j-1-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-3-carboxílico
Uma suspensão de (3aR*,6aS*)-5-benzil-hexaidro-furo[3,4-c]pirrol-1-ona (1,50 g, 6,90 mmols) e ZnCI2 (0,94 g, 6,90 mmols) em iPrNH2(20 mL) é refluxada durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. O ma-terial bruto é filtrado sobre uma almofada de Celita e concentrado. O materialbruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente:CH2CI2/MeOH/NH4OH 70:25:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,38. EM (LC-EM): 277,2 [M+H]+.
C. f(3R*.4R*)-1 -Benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-il]-metanol
A uma solução gelada de LiAIH4 (0,56 g, 14,76 mmols) em THF(25 mL), é adicionada em gotas uma solução de isopropilamida de ácido(3S*,4R*)-1-benzil-4-hidroximetil-pirrolidina-3-carboxílico (1,02 g, 3,69mmols) em THF (5 mL). A mistura de reação é refluxada durante a noite eextinguida com Na2S04.10 H20 (4 g) a 0°C. Éter é adicionado, a mistura éagitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O material bruto é filtradosobre uma almofada de Celita e concentrado para fornecer o composto dotítulo que é usado sem outra purificação na etapa seguinte; TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,28. EM (LC-EM): 263,2 [M+H]+; ]+; tR (HPLC, Colu-na C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2.5 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1 % de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 2,94 minutos.
D. Ester de terc-butila de éster (3R*,4S*)-1-benzil-4-r(terc-butoxicarbonil-isopropil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetila de ácido carbônico
Uma suspensão de [(3R*,4R*)-1-benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-il]-metanol (1,13 g, 4,31 mmols), NaHC03 (1,45 g, 17,24 mmols),e Boc20 (1,88 g, 8,62 mmols) em MeOH (50 mL) é agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura é aquecida durante 1 hora a 65°C, eem seguida concentrada para alguns mL de solvente por evaporação girató-ria. Água e CH2CI2 são adicionados, as camadas são separadas e a camadaaquosa extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinadossão secados (MgS04), e concentrados para fornecer o composto do títuloque é usado sem outra purificação na etapa seguinte. TLC, Rf (AcOEt) =0,81. EM (LC-EM): 463,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% deCH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2,5 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,08 minutos.E. Ester de terc-butila de ácido ((3S*,4R*)-1-benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-3-ilmetiD-isopropil-carbâmico
Uma mistura de éster de terc-butila de éster (3R*,4S*)-1-benzil-4-[(terc-butoxicarbonil-isopropil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetila de ácidocarbônico (2,02 g, 4,31 mmols) e NaOEt (0,59 g, 8,62 mmols) em EtOH (35mL) é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente é con-centrado e o resíduo é diluído por CH2CI2 e H20. As camadas são separadase o extrato orgânico é lavado sucessivamente com H20 e salmoura. As ca-madas orgânicas combinadas são secadas com MgS04, filtradas e concen-tradas. O material bruto é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(AcOEt) = 0,23. EM (LC-EM): 363,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100%de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2,5 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,06 minutos.
F. Éster de terc-butila de ácido ((3S*,4R*)-1-benzil-4-(íisopropil-(2-nitro-benzenossulfonil)-amina1-metil)-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbâmico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ((3S*,4R*)-1-benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbâmico (0,60 g, 1,66mmol), N-isopropil-2-nitro-benzenossulfon-amida (0,49 g, 1,99 mmol), e P-Ph3 (0,52 g, 1,99 mmol) em tolueno (15 ml_), é adicionado em gotas azodi-carboxilato de diisopropila (0,39 ml_, 1,99 mmol) a 0°C sob uma atmosferade nitrogênio. A solução é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente,e em seguida aquecida a 65°C durante 1 hora. A mistura de reação é con-centrada. O material bruto é usado purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (eluente: c-hexano/AcOEt 3:7) para fornecer o produto bruto.Ao produto sólido é adicionada uma mistura de Et20/hexano (1:1) e a sus-pensão resultante é filtrada. O sólido é lavado com solução de Et2Q/hexano(1:1), e em seguida o filtrado combinado é concentrado para fornecer umproduto do título. TLC, R, (AcOEt) = 0,61. EM (LC-EM): 589,3 [M+H]+; tR (H-PLC, Coluna C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2.5minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,39 minutos.G. Ester de terc-butila de ácido r(3S*,4S*)-1-benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetill-isopropil-carbâmico
Uma solução de éster de terc-butila de ácido ((3S*,4R*)-1-benzil-4-{[isopropil-(2-nitro-benzenossulfonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbâmico (8,9 g, 23,02 mmols), 2-mercaptoetanol (0,81 mL, 11,60mmols), e DBU (0,79 mL, 5,27 mmols) em CH3CN (10 mL) é agitada durante2 horas em temperatura ambiente. A mistura é concentrada e em seguidadiluída com Et20 e H20. A camada orgânica é separada, e a fase aquosá éextraída 3 vezes com Et20. Os extratos orgânicos combinados são secados(MgS04), e o solvente é concentrado para fornecer o composto do título queé usado sem outra purificação na etapa seguinte. TLC, Rf (AcOEt) = 0,61.EM (LC-EM): 404,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% deCH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,45 minutos.
H. Éster de terc-butila de ácido f(3S*,4R*)-1-benzil-4-(fisopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoin-amina)-metil)-pirrolidin-3-ilmetin-isopropil-carbâmico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [(3S*,4S*)-1-benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-isopropil-carbâmico (0,32 g,0,55 mmol), ácido 4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzóico (0,23 g, 0,96mmol), DMAP (0,12 g, 0,96 mmol), e trietil-amina (0,56 mL, 0,96 mmol) emDMF (10 mL), é adicionado EDCI-HCI (0,19 g, 0,96 mmol) a 0°C. A misturade reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água e Et20são adicionados, as camadas são separadas e a camada aquosa é extraídaduas vezes com Et20. Os extratos orgânicos combinados são secados (Mg-S04), e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 90:10) parafornecer o produto do título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,72. EM (LC-EM): 626,4 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minu-tos, 100% de CH3CN/2,5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 1,5 ml/min): 6,28 minutos.
I. N-f(3R*,4R*)-1-Benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetill-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida
A uma solução de éster de terc-butila de ácido [(3S*,4R*)-1-benzil-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-isopropil-carbâmico (0,41 g, 0,66 mmol), é adicionada umasolução de dioxano de HCI a 4N (10 ml_). A mistura de reação é agitada du-rante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente é concentrado e água(20 ml_), uma solução aquosa de NaOH a 4N (5 mL) e Et20 (25 ml_) são adi-cionados. As camadas são separadas e a camada aquosa extraída duasvezes com Et20. Os extratos orgânicos combinados são secados (MgS04), eo solvente é removido em vácuo para fornecer o composto do título que éusado sem outra purificação na etapa seguinte. EM (LC-EM): 526,4 [M+H]+;tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% deCH3CN/2.53 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 4,78 minutos.
J. N-((3R*,4S*)-1-Benzil-4-r(isopropil-fenilacetil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida
A uma solução de N-[(3R*,4R*)-1-benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida (0,19g, 0,36 mmol), trietil-amina (0,15 mL, 1,09 mmol), e DMAP (0,013 g, 0,11mmol) em CH2CI2, é adicionado em gotas cloreto de fenil-acetila (0,058 mL,0,44 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução é agitada du-rante a noite em temperatura ambiente. À mistura é adicionada uma soluçãoaquosa de NaOH 0,1 N (50 mL) e CH2CI2 (50 mL). A camada orgânica é se-parada e a fase aquosa extraída duas vezes com CH2CI2) secada em Mg-S04, filtrada, e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado por cro-matografia instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 90:10) para for-necer o produto do título. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,23. EM (LC-EM):
[M+H]+; 644,4 tR (HPLC, Coluna C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos,100% de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo:1,5 ml/min): 5,95 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima para o Exemplo 361:Exemplo 362: N-lsopropil-N-((3R*,4S*)-4-r(isoproDil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxp-benzamida
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao descrito noExemplo 361 por acoplamento de N-[(3R*,4R*)-1-benzil-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida e ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico em etapa J. EM(LC-EM): 658,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 10-100% deCH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/2.5 minutos, CH3CN e H20 con-tendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,20 minutos.
Exemplo 363: N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-l(3R.4S)-4-f(fenetil-propionil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto do título é preparado analogamente ao descrito noExemplo 361 usando éster de terc-butila de ácido ((3S*,4R*)-1-benzil-4-hidroximetil-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-carbâmico e 2-nitro-N-fenetil-benzenossulfonamida em etapa F, em seguida cloreto de propionila como oagente de acilação em etapa H e ácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico como agente de acilação em etapa J. EM (LC-EM): 554,4 [M+H]+;tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100%de CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5ml/min): 5,26 minutos.Esquema 8
<formula>formula see original document page 291</formula>
Exemplo 364: N-f(3S,4S)-4-(1,3-Dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilmetill-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida
<formula>formula see original document page 291</formula>
Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (180 mg, 0,30 mmol) é dissolvido em 4N deHCI em dioxano (5 ml_) e agitado em TA durante 30 minutos. A liofilizaçãofornece o sal de cloridrato correspondente. EM (LC-EM): 508,1 [M+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% de CH3CN/H20/3,5 minu-tos, 95% de CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA,fluxo: 0,6 mUmin): 2,58 minutos.
O material de partida é preparado como segue:Ester de terc-butila de ácido (3R,4R)-3-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-4-((isopropil-r3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoin-aminaVmetin-pirrolidina-1 -carboxílico
DEAD é lentamente adicionado a uma solução de éster de terc-butiia de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (210 mg, 0,44 mmol),ftalimida (07 mg, 0,66 mmol) e PPh3 (173 mg, 0,66 mmol) em THF (5 ml_)em TÃ. A solução resultante amarela é agitada durante mais 2 horas antesde H20 ser adicionado e a mistura é extraída com acetato de etila. Secagem(Na2S04) dos extratos, filtração e evaporação do solvente fornecem o produ-to bruto que é purificado por HPLC preparativa (Waters Ci8 ODB, eluente:CH3CN/H20 a 5%/2 minutos, CH3CN/H20 a 5-100%/10 minutos, 100% deCH3CN/2.5 minutos, fluxo 20 mL/min) para fornecer o produto desejado. EM(LC-EM): 630,2 [M+Na]+; tR (HPLC, Coluna €18 Waters Symmetry, 20 - 95%de CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% de CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1 % de TFÁ, fluxo: 0,6 mL/min): 4,40 minutos.
Esquema 9:
<formula>formula see original document page 292</formula>
Exemplo 365: N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S*,4S*)-4-fenilmetanossulfonil-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida
<formula>formula see original document page 292</formula>
O composto do título é preparado como mostrado em Esquema 9.
Exemplo 366: N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-{(3S*,4S*)-4-r(metil-fenilmetanossulfonil-amina)-metin-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida
<formula>formula see original document page 292</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-[(metil-fenilmetanossulfonil-amina)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (49 mg, 0,074mmol) em 2 ml_ de CH2CI2, TFA (86 uL, 1,11 mmol) é adicionado. A misturaé agitada 4 horas em TA e em seguida despejada em uma solução saturadade NaHC03. As camadas são separadas, e a camada aquosa é novamenteextraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados sãosecados sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados. O material bruto é purifica-do por cromatografia instantânea em uma coluna Isolute SPE Flash NH2 (e-luente; CH2CI2/MeOH 100:0 a 95:5) para fornecer o produto do título. TLC, Rf(CH2CI2/MeOH 9:1) = 0,2. EM (LC-EM): 563,0 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18Nucleosil, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,55 minutos.
A uma solução da base livre em dioxano (2 ml_), 4N de HCI emdioxano (0,074 mmol, 19 uL) é adicionado, e a solução resultante é liofiliza-da para fornecer o sal de cloridrato correspondente como um pó branco.
O material de partida é preparado como segue:
Ester de terc-butila de ácido (3R*,4S*)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoill-amina)-metin-4-í(metil-fenilmetanossulfonil-amina)-metill-pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico (89 mg, 0,175 mmol) em CH2CI2 (3mL), cloreto de alfa-toluenossulfonila (40 mg, 0,21 mmol) e trietilamina (30uL, 0,21 mmol) são adicionados sob atmosfera de N2. A mistura é agitadadurante a noite em TA, diluída com CH2CI2 e despejada em uma soluçãosaturada aquosa de NaHC03. A camada orgânica é separada, e a camadaaquosa é extraída duas vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combina-dos são secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto épurificado por HPLC preparativa (C18-ODB-AQ, 5 um, 20x50 mm, YMC, elu-ente: CH3CN /H20 + 0,1 % de HCOOH fluxo: 20 mL/min). As frações de H-PLC são coletadas, e a solução resultante é liofilizada para fornecer o produ-to do título. TLC, R» (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,3. tR (HPLC, Coluna C18 Nu-cleosil, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 5,81 minutos.Esquema 10
<formula>formula see original document page 294</formula>
Exemplo 367: N-lsoDropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S*,4S*)-4-[(isobutil-fenilsulfonil-amina)-metill-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida
<formula>formula see original document page 294</formula>
4N de HCI/dioxano (4 mL) são adicionados a uma solução deéster de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-4-[(isobutil-fenilsulfonil-amina)-metÍI]-pirrolidina-1-carboxílico (0,804 g, 1,17 mmol) em dioxano (5 mL). Após 3 ho-ras a solução é liofilizada para fornecer o composto do título como um póincolor. EM (LC-EM): 590,3 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Mache-rey-Nagel, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3GN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,91 minutos.
O material de partida é preparado como segue:
A. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetiD-4-(isobutilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
O composto do título é preparado como descrito acima para oexemplo 9 / etapa F (Esquema 5) de éster de terc-butila de ácido (3S*,4S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidina-1 -carboxílico e isobuti-lamina. EM (LC-EM): 401,1 [M+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symme-try, 20 - 95% de CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% de CH3CN/H20, 2 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 3,70 minutos.
B. N-r(3S*.4S*>-4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-ilmetill-N-isobutil-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado como descrito acima no e-xemplo 366 / etapa A de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isobutilamino-metil)-pirrolidina-1 -carboxílico e clore-to de fenilsulfonila. TLC, R, (CH2CI2/MeOH 98:2) = 0,42; tR (HPLC, ColunaC18 Waters Symmetry, 20 - 95% de CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% deCH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6mL/min): 5,58 minutos.
C. _N-((3S*.4S*)-4-Hidroximetil-pirrolidin-3-ilmetin-N-isobutil-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado como descrito acima para oexemplo 9 / etapa H (Esquema 5) de N-[(3S*,4S*)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isobutil-benzenossulfonamida. EM (LC-EM): 327,1 [M-Boc+H]+; tR (HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95%de CH3CN/H20/3,5 minutos, 95% de CH3CN/H20, 2 minutos, CH3CN e H20contendo 0,1% de TFA, fluxo: 0,6 mL/min): 4,17 minutos.
D. N-((3S*,4S*)-4-Formil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isobutil-benzenossulfonamida
O composto do título é preparado como descrito acima para oexemplo 9 / etapa E (Esquema 5) de N-((3S*,4S*)-4-Hidroximetil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isobutil-benzenossulfonamida. EM (LC-EM): 325,0 [M-Boc+H]+; tR(HPLC, Coluna C18 Waters Symmetry, 20 - 95% de CH3CN/H20/3,5 minu-tos, 95% de CH3CN/H2Q, 2 minutos, CH3CN e H2Q contendo 0,1% de TFA,fluxo: 0,6 mL/min): 4,24 minutos.
E. Éster de terc-butila de ácido (3S*.4R*)-3-í(benzenossulfonil-isobutil-amina)-metill-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
O composto do título é preparado como descrito acima para oexemplo 9 / etapa F (Esquema 5) de N-((3S*,4S*)-4-formil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isobutil-benzenossulfonamida e isopropilamina. EM (LC-EM): 468,1[M+H]+; tR (HPLC, Coluna Cl 8 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% deCH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos, CH3CN e H20 contendo0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 4,94 minutos.
F. Ester de terc-butila de ácido (3R*,4R*)-3-((isopropil-r4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil1-amina)-metil)-4-r(isobutil-fenilsulfonil-amina)-metin-pirrolidina-1 -carboxílico
Trietilamina (0,48 mL, 3,43 mmols) seguida por cloreto de ácido3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico (621 mg, 2,4 mrnóls) (Preparado deácido 3-(3-metóxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico e SOCI2 em CH2CI2) são adi-cionados a uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S*,4R*)-3-[(benzenossulfonil-isobutil-amina)-metil]-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,07 g, 2,3 mmols) em CH2CI2 (30 mL) e agitados em TA du-rante 16 horas. Para preparação, uma solução saturada de NaHC03 é adi-cionada e a mistura é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são secados (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado. Puri-ficação do produto bruto por cromatografia instantânea em sílica-gel (gradi-ente eluente: c-hexano/AcOEt1:1 a 3:7) produz o composto do título. TLC, Rf(c-hexano/AcOEt 3:7) = 0,40; tR (HPLC, Coluna C18 Nucleosil Macherey-Nagel, 10-100% de CH3CN/H20/5 minutos, 100% de CH3CN/3 minutos,CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 ml/min): 6,10 minutos.
Os seguintes exemplos são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos acima em Exemplos 8, 9,10, 11,12 e 13:
Tabela 19:
<formula>formula see original document page 296</formula><table>table see original document page 297</column></row><table>
Condições de RP-HPLC: coluna: Nucleosil C18-HD (4 x 70 mm, 3 uM); sol-vente A: H2O/0,1% de TFA, solvente B: MeCN/0,1% de TFA; gradiente: 5-100% de solvente B durante 6 minutos, em seguida 100% de solvente B du-rante 1,5 minutos, em seguida 100 a 5% de solvente B durante 0,5 min; fluxo: 1,0 mL/min.
Exemplo 370: Cápsulas Macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada qual compreendendocomo ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula Imencionados em qualquer um dos Exemplos precedentes, são preparadoscomo segue:
1. Composição
Ingrediente Ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: o ingrediente ativo pulverizado é sus-penso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., SaintPriest, France) e moído em um pulverizador úmido para produzir um tama-nho de partícula de cerca de 1 a 3 um. Porções de 0,419 g de uma misturasão em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macia usando umamáquina de enchimento de cápsula.
Exemplo 371: Comprimidos compreendendo compostos da fórmula I
Comprimidos, compreendendo como ingrediente ativo, 100mgde qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exemplosprecedentes são preparados com a seguinte composição, seguindo proce-dimentos padrão:Composição
Ingrediente Ativo 100 mg
lactose cristalina 240 mg
Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
Aerosil 2 mg
estearato de magnésio 5 mg ________
447 mg
Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com materiais veícu-los e prensado por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO, diâ-metro de estampa 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, USA).PVPPXL é polivinilpolipirrolidonà reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® édióxido de silício (Degussa, Alemanha).
Exemplo 372: Atividade de inibição de renina dos compostos nos exemplos1 a 369:
Empregando-se os sistemas de teste mencionados acima, osvalores de IC5o para os compostos nos exemplos precedentes de 1 a 369podem ser encontrados na faixa de 1 nM a 20 um.

Claims (21)

1. Uso de um composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 299</formula> em queR1 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou nao substituída;R2 é alquila nao substituída ou substituída, arila mono-ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, héteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloaíquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas <formula>formula see original document page 299</formula><formula>formula see original document page 300</formula>onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c),(d), (e), (f) e (g) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectivaR3 ao resto da molécula em fórmula I,Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;Rb e Rc são independentemente selecionados das porções da-das sob Ra, com a condição de que preferivelmente não mais do que um deRb e Rc é acila, ou Rb e Rc podem formar juntos um anel contendo nitrogêniode 3 a 7 membros que podem ser não substituídos ou substituídos;Rd é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou acila, ou pode terum destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc) se m é 1 ou preferivelmente 2;Re é hidrogênio, aril-alquila mono-ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ida, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ouC1-C7-alquila substituída ou preferivelmente não substituída: eRf é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroçi-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;m é 0, 1 ou 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro, de hidro-gênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esterificadoou eterificado;e T é metileno, metileno monossubstituído por alquila, ou é car-bonila ou tiocarbonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,na preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de umadoença que depende da atividade de renina.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, de um composto dafórmula I em queR1 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;R2 é aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (g) mencionados na primeira des-crição de um composto da fórmula I nesta descrição;onde em qualquer das porções destas fórmulas de porção o asterisco (*)mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto da molécula emfórmula I,Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;Rb e Rc são independentemente selecionados das porções da-das sob Ra, com a condição de que preferivelmente não mais do que um deRb e Rc é acila,Rd é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, he-terociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou (preferivelmentese m for 0) acila, ou pode ter um destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc)se m é 1 ou preferivelmente 2;Re é aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, ci-cloaiquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou substitu-ída ou preferivelmente não substituída Ci-Cy-alquila ou hidrogênio: eRf é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;m é 0, 1 ou 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado, preferivelmente hidrogênio;e T é metileno (-CH2-), metileno monossubstituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-), carbonil(-C(=0)-) ou tiocarbonil(-C(=S)-);ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,na preparação de uma formulação farmacêutica para o trata-mento dé uma doença que depende da atividade de renina.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, ou de acordo com areivindicação 2, onde a doença a ser tratada é hipertensão.
4. Composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 303</formula> em queR1 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;R2 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila monocíclica substituída ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, al-quenila não substituída ou substituída, alquinila substituída ou não substituí-da; com a condição de que se R1 para uma das porções mencionadas nadefinição de R1 diferente de acila em seguida R2 pode também ser aril-alquila monocíclica não substituída;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas<formula>formula see original document page 304</formula><formula>formula see original document page 305</formula> onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c),(d), (e), (f) e (g) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectivaR3 ao resto da molécula em fórmula I,Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,aril-alquila bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mòno-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alqüila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio, com a condição deque preferivelmente não mais do que um de Rb e Rc é acila, e com a condi-ção de que se Rc para uma das porções mencionadas diferente de acila emseguida Rb pode também ser aril-alquila monocíclica não substituída ousubstituída; ou Rb e Rc podem formar juntos um anel contendo nitrogênio de-3 a 7 membros que podem ser não substituídos ou substituídos;Rd é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, he-terociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou acila, ou pode terum destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc) se m é 1 ou preferivelmente 2;Re é hidrogênio, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ouCi-C7-alquila substituída ou preferivelmente não substituída: eRf é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;m é 0, 1 ou 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado;e T é metileno, metileno monossubstituído por alquila, ou é carbonila ou tiocarbonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,para uso no tratamento de um mamífero.
5. Composto da fórmula I,em queR1 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, alquenila não subs-tituída ou substituída, alquinila ou acila substituída ou não substituída;R2 é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- oubicíclica não substituída ou substituída, alquenila não substituída ou substitu-ída, alquinila substituída ou não substituída; com a condição de que se R1para uma das porções mencionadas na definição de R1 diferente de acila emseguida R2 pode também ser aril-alquila monocíclica não substituída ousubstituída;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas<formula>formula see original document page 307</formula><formula>formula see original document page 308</formula> onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c),(d), (e), (f) e (g) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectivaR3 ao resto da molécula em fórmula I,Ra é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio;Rb e Rc são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em alquila não substituída ou substituída, ahla mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,aril-alquila bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, acila ou hidrogênio, com a condição deque preferivelmente não mais do que um de Rb e Rc é acila, e com a condi-do ção de que se Rc para uma das porções mencionadas diferente de acila emseguida Rb pode também ser aril-alquila monocíclica não substituída ousubstituída; ou Rb e Rc podem formar juntos um anel contendo nitrogênio de-3-a-7-membros-que-podem-ser nao substituidos ou substuidos;Rd em uma porção da fórmula (c) é alquila não substituída ousubstituída, arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono- oubicíclica não substituída ou substituída, aril-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substitu-ida ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída ou acila, ou pode ter um destes significados ou pode ser -N(Rb)(Rc) se m é 1 ou preferivelmente 2;Re é hidrogênio, aril-alquila mono-ou bicíclica não substituída ousubstituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ouCrC7-alquila substituída ou preferivelmente não substituída: eRf é alquila substituída ou preferivelmente arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída;m é 0, 1 ou 2;cada dè R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado;e T é metileno, metileno monossubstituído por alquila, carbonilaou tiocarbonila;ou um sal dos mesmos.
6. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 5,em queR' é acila;R2 é cicloalquila não substituída ou substituída ou preferivelmente alquila não substituída ou substituída,R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas<formula>formula see original document page 309</formula><formula>formula see original document page 310</formula> onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I,Ra éacila ou hidrogênio;Rb é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-alquila ou acila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída;Rc é hidróxi-d-Cy-alquila, Ci-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquila ou prefe-rivelmente C3-C8-cicloalquila, hidrogênio ou Ci-C7-alquila;Rd é aril-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída;Re é hidrogênio (preferido) ou Ci-C7-alquila: em é 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de hidrogênio, alquila não substituída ou substituída, hidróxi ou hidróxi esteri-ficado ou eterificado;e T e metileno, metiteno monossubstifüído por alquila, carbonilãou tiocarbonila;ou um sal dos mesmos (especialmente farmaceuticamente aceitável).
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ocomposto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopara uso de acordo com a reivindicação 4, ou o composto de fórmula I, ouum sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 5 ou-6, em que um ou mais, preferivelmente todos os substituintes e definições desímbolo foram mencionados são como segue:"C1-C7-" define uma porção com até e incluindo no máximo 7,especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono, a referidaporção sendo ramificada uma ou mais vezes ou de cadeia linear e ligada pormeio de um carbono terminal ou um não-terminal, por exemplo, CrC7-alquilaé n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivelmente GrC4-âlquila, especial-mente metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila;halo ou halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivel-mente flúor, cloro ou bromo;arila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída é uma ari-la mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, por meio do qual umdos anéis da arila bicíclica pode ser um anel parcialmente ou totalmente sa-turado condensado ao outro anel aromático, especialmente fenila, indanila,indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, e é não substituído ou substituídopor uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente inde-pendentemente selecionadas do grupo consistindo emum substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H (especialmente em arila substituída ouaril-alquila substituída como R1) onde Co-alquileno significa que uma ligaçãoestá presente em lugar de alquileno ligado, alquileno em cada caso pode serde cadeia linear ou ramificada e não substituído ou (com preferência inferior)substituído, por exemplo, por uma ou mais porções como definido para alqui-la substituída, especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, CrC7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amina, mo-no- ou di-(CrC7-alquila, d-C7-alcanoíla, fenil-CrC7-alcanoíla, naftil-Ci-C7-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amina,carbóxi, d-C7-alcoxicarbonila ou ciano, res, cada qual independentementedo outro, é 0 ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dosoutros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV^ em que V éhidrogênio ou alquila não substituída ou substituída como definido abaixo,especialmente CrC7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-d-d-alquilaou halo-CrC7-alquila;, por exemplo, o substituinte da referida fórmula é d-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-d-d-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-d-C7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-d-C7-alquila, d-d-alcanoilóxi-d-d-alquila, amina-CrC7-alquila, tal como a-minometila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono- ou di- (d-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-Ci-C7-alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-amina-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alquil-0-CO-NH-Ci-C7-alquila, d<Valquilsulfonilamino-d-d-alquila, d-d-alquil-NH-CO-NH-d-C7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-d-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-CrC7alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, talcomo trifluorometóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ounaftil-Ci-C7-alquiltio, mono- ou di-(Ci-C7-alquil-, naftil-CrC7-alquil-, fenil-Ci-C7-alquil- e/ou C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alquil-)amina, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-CrC7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcóxi-carbonila, hi-dróxi-CrC7-alcoxicarbonila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcoxicarbonila, amina-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(CrC7-alquil)-amina-CrC7-alcoxicarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, naf-til-CrC7.alquila e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, CrC7-alquilsulfonila,halo-Ci-C7-alquilsulfonila, hidróxi-Ci-C7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amina-CrC7-alquilsulfonila, N-mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina-CrC7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsulfonila, N-d-C7-alcóxi-d-Cralquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(d-C7-alquil)-aminossulfonila;de C2-d-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclilamono- ou bicíclica, especialmente como definido abaixo para heterociclilamono- ou bicíclica, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila,pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e tetraidrofuranila, fenil- ou naftil- ou (he-terociclila mono- ou bicíclica)-Ci-C7-alquila ou Ci-C7-alquilóxi em que hete-roçiclila mono- ou bicíclica é como definida abaixo, preferivelmente selecio-nada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila; tal comobenzila ou naftilmetila, tetraidrofuranil- ou tetraidropiranil-d-C7-alquiloxicarbonila, benzoil- ou naftoilamino-CrC7-alquila, (fenil- ou naftil- ouheterociclila mono- ou bicíclica)-sulfonilamino-CrC7-alquila (em que fenila ounaftila ou heterociclila mono- ou bicíclica é não substituída ou substituída,preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, halo, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que feni-la é preferivelmente não substituída ou substituída, preferivelmente por d-C7-alcóxi e/ou halo, heterociclila mono- ou bicíclica-CrC7-alcóxi, (heterocicli-Ia mono- ou bicíclica ou fenila ou naftil)-óxi, naftil-CrC7-alquilóxi, benzoíla,naftoíla ou heterociclil carbonila mono- ou bicíclica)-óxi, (fenila ou naftila ouheterociclila mono- ou bicíclica)-aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou hete-rociclila mono- ou bicíclica)-tio, (benzoíla ou naftoíla ou heterociclila mono-ou bicíclica)-tio, nitro, amina, di-((naftila ou fenila ou heterociclila mono- oubicíclicaJ-CrC^alquiO-amina, (benzoíla ou naftoíla ou heterociclila mono- oubicíclica)-amina, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída prefe-rivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquilsulfonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-aminocarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-oxicarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, Ci-C7-alquil-carbonila, halo-d-C7-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquilcarbonila, amina-Ci-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(CrC7-alquil)-amina-CrC7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilcarbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterociclilamono- ou bicíclica)-oxicarbonÍla, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- oubicíclica)-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amina-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou heteroci-clila mono- ou bicíclica)-aminocarbonila, ciano, CrC7-alquileno que é nãosubstituído ou substituído por até quatro substituintes de Ci-C7-alquila e li-gado a dois átomos de anel adjacentes da porção arila, sulfenila, sulfinila,d-Cr-alquilsulfinila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivel-mente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, (fenila ou naftila ou hete-rociclila mono- ou bicíclica)-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituí-da ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma atrês, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- oubicíclica)-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila,fenil-, naftila, heterociclila mono- ou bicíclica, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila e/ou heterociclila mono- ou bicíclica-CrC7-alquil)-aminossulfonila;onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica(cuja heterociclila mono- ou bicíclica é preferivelmente como definida paraheterociclila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente é selecionada de pirro-lila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila) mencionada comosubstituinte de, ou como parte de um substituinte de arila substituída é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três, porçõesindependentemente selecionadas do grupo consistindo em CrC7-alquila, CrC7-alquenila, d-C7-alquinila, halo-Ci-C7-alquila, tal como trifluorometila, ha-Io, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenilóxi,naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcóxi, d-C^alcanoilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, jenil-Ci-C7-alquila, naftil-CrC7-alquila, CrC7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil)-amina, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxica-bonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla,N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naf-til-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidossão mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados;heterociclila mono- ou bicíciica não substituída ou substituída éuma porção heterocíclica mono- ou bicíciica com um sistema de anel insatu-rado, parcialmente saturado ou saturado com preferivelmente 3 a 22, maispreferivelmente 3 a 14, átomos de anel e com um ou mais, preferivelmenteum a quatro, heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, que é não substituído ou substituído por uma ou mais,por exemplo, até três, substituintes preferivelmente independentemente se-lecionados dos substituintes mencionados acima para arila e de oxo (=0),imino (=NR) onde R pode ser d-C7-alquila ou hidrogênio, e tioxo (=S), prefe-rivelmente oxo (=0) e tioxo (=S), onde preferivelmente, heterociclila mono-ou bicíciica não substituída ou substituída é selecionada das seguintes por-ções:<formula>formula see original document page 316</formula><formula>formula see original document page 317</formula><formula>formula see original document page 318</formula><formula>formula see original document page 319</formula><formula>formula see original document page 320</formula> onde em cada caso onde um NH está presente a ligação com o asteriscoconectando a porção heterociclila respectiva ao resto da molécula, o H podeser substitüído com a referida ligãção e/ou ÕH podè ser substituído por umsubstituinte (desse modo formando imino substituído), e um ou mais substi-tuintes podem estar presente exatamente como descrito;cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída émono- ou bicíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-Ci6, mais preferi-velmente C3-Ci0-cicloalquila, que pode incluir uma ou mais ligações duplas(por exemplo, em cicloalquenila) e/ou triplas (por exemplo, em cicloalquinila)com menos ligações duplas e/ou triplas do que requerido para formar umsistema de anel totalmente insaturado; onde preferivelmente, a cicloalquilamono- ou bicíclica é saturada; e onde a cicloalquila mono- ou bicíclica ésubstituída ou não substituída por um ou mais, por exemplo, um a três subs-tituintes preferivelmente independentemente selecionados daqueles mencio-nados acima como substituintes para arila;em aril-alquila ou-Ci-G7-alquila mono-ou bicíclica não substituí-da ou substituída, arila mono- ou bicíclica que é não substituída ou substituí-da por um ou mais substituintes, por exemplo, uma a três substituintes inde-pendentemente selecionados daqueles mencionados acima como substituin-tes para arila e arila é ligada à alquila, preferivelmente CrC7-alquila, ou ter-minalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia alquila, por exemplo,no carbono 1; onde uma CrC7-alquila é de outro modo substituída ou nãosubstituída como descrito abaixo para alquila não substituída ou substituídae/ou com arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída como acimadescrito;em heterociclil-alquila ou -d-Cy-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica é preferivelmentecomo descrito acima e é substituída ou não substituída por um ou mais, porexemplo, até três, substituintes independentemente selecionados daquelesmencionados acima para arila substituída, e de oxo (=0), imino (=NR) ondeR pode ser CrCy-alquiia ou hidrogênio, e tioxo (=S), preferivelmente oxo(=0) e tioxo (=S), e a heterociclila é ligada à alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, ou terminalmente ou em qualquer outro carbono na cadeia alquila,por exemplo, no carbono 1; onde a Ci-C7-alquila é de outro modo substituídaou não substituída como descrito abaixo para alquila não substituída ousubstituída e/ou com arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituídacomo acima descrito;em cicloalquil-alquila ou -CrC7-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída ou, cicloalquila mono- ou bicíclica é preferivelmen-te como descrito acima e é não substituído ou substituído por uma ou mais,por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados daque-les mencionados acima para arila substituída, e cicloalquila é ligada à alqui-la, preferivelmente Ci-C7-alquila, ou terminalmente ou em qualquer outrocarbono na cadeia alquila, por exemplo, no carbono 1; onde a Ci-C7-alquilaé de outro modo substituída ou não substituída como descrito abaixo paraalquila não substituída ou substituída e/ou com arila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída como acima descrito;Acila é preferivelmente aril-carbonila ou -sulfonila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, heterociclilcarbonila ou -sulfonila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquilcarbonila mono- ou bi-cíclica não substituída ou substituída ou -sulfonila, formila ou (alquila nãosubstituída ou substituída, aril-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, heterociclil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída ou cicloalquila ou -sulfonila-Ci-C7-alquil)-carbonila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, ou - especialmente se ligada a N,S ou O - alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, aril-oxicarbonilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterocicliloxicarbonilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquiloxicarbonila mo-no- ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-oxicarbonila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-Ci-C7-oxicarbonilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila-Ci-C7-oxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou N-mono- ouN,N-di-(arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicí-clica não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, heterociclil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquil-CrC7-alquila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída e/ou não substituída ou substituída alquil)-aminocarbonila ou -aminossulfonila, com a condição de que as porções deligação de -oxicarbonila são preferivelmente ligadas a um nitrogênio no restoda molécula; onde as porções de acila preferidas exceto R1 e/ou R2 forammencionadas são d-d-alcanoíla, não substituída ou (mono-, di- ou tri-(halo,Ci-Cy-alcóxi, d-d-alquilóxi-d-d-alquilóxi, d-d-alquilóxi-d-d-alquilae/ou CrC7-alquil)-substituído)-fenil-Ci-C7-alcanoíla, C3-C8-cicloalquil-carbonila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonila, (tetraidrofuranila ou te-traidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-Ci-C7-alquil-carbonila, não substituído ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou CrC7-alquil)-substituído) (fenil- ou fenil-CrC7-alquil)-sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, N-mono- ou N,N-di-(d-d-alquil)-aminocarbonila, N-[fenila ou fenil-d-C7-alquil]-aminocarbonila, N-[C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-cicloalquil-d-d-aíquil]aminocarbonila, Ci-C7-alquilaminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(Ci-G7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil-C1-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, ou (Ci-C7-alquila, fenila, nafti-la, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-dd-alquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, heterociclila Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica e/ouheterociclila mono- ou bicíclica selecionada preferivelmente de pirrolila, fura-nila, tienila(= tiofenila), tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidi-nila, piperazinila, pirrolidinila, 1 H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila,(mais preferivelmente) isoquinolinila, quinolinila, tetraidrofuran-onila, tetrai-dro-piranila, indplil)-oxicarbonila, e (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-CrC7-alquil oxicarbonila, enquanto como preferido, acila R1 ou R2, indolil-CrC7-alcanoíla, -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-carbonila, quinolil-Ci-C7-alcanoíla oufenil-d-C7-alcanoíla, ern que indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina, quinolilae fenila são não substituídas ou substituídas por um substituinte da fórmula -(Co-d-alquilenoHXVíd-d-alquilenoHYJs-íCo-d-alquilenoJ-H onde C0-alquileno significa que uma ligação está presente em lugar de alquileno liga-do, alquileno em cada caso pode ser de cadeia linear ou ramificada e nãosubstituído ou substituído, por exemplo, por uma ou mais porções como de-finido para alquila substituída, especialmente por halo, especialmente flúor,hidróxi, CrC7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, CrC7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoiló-xi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-Ci-Cy-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-amina, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila ouciano, r e s, cada qual independentemente do outro, é 0 ou 1 e cada de X eY, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não substituídaou substituída como definido abaixo, especialmente Ci-C7-alquila, ou é feni-la, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila ou halo-Ci-C7-alquila; e opcionalmenteum ou mais, por exemplo, até dois, mais substituintes selecionados dos ou-tros substituintes mencionados acima para arila substituída; onde arila mo-no- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída e cicloalquila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída são preferivelmente como definidas acima onde querque elas sejam mencionadas como parte de acila, enquanto alquila nãosubstituída ou substituída é preferivelmente como definida abaixo;alquila não substituída ou substituída é Ci-C2o-alquila, mais pre-ferivelmente CrC7-alquila, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou,onde apropriado, mais vezes), que é não substituída ou substituída por umaou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de heterociclila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída como descrito abaixo, especial-mente pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxeti-dinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino,piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuran-onila, tetraidro-piranila,1H-indazanila( benzofuranila, benzotiofenilâ, isoquinolinila, quinolinila ou es-pecialmente indolila, cada das quais é não substituída pu substituída comodescrito acima para heterociclila não substituída ou substituída, por exemplo,por um a três substituintes independentemente selecionados de halo, hidró-xi, CrC7-alquila, ciano e CrC7-alcanoíla; de cicloalquila mono- ou bicíclicanão substituída ou substituída como acima descrito, especialmente ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada das quais é substituída ou nãosubstituída como descrito abaixo para cicloalquila substituída ou não substi-tu ida; ou especialmente do grupo consistindo em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, tal como trifluorome-tóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, CrC^alcóxi-Ci-Cralcóxi, fenil- ou nãftilóxi, fenil-ou naftil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, (Ci-C7-alquila, hidróxi-d-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio,hidróxi-CrCT-alquiltio, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ounaftil-Ci-C7-alquiltio, nitro, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila,fenil-Ci-C7-alquila, naftil-CrC7-alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amina, CrC7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino, fenil- ou naftÍI-Ci-C7-alquilsulfonilamino, CrC7-alquila porções, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilcarbonilamino, carboxila, Ci-Cralquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila,fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla,N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil-ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila, sulfonila, Ci-C7-alquiisulfjnila, porções fenil- ou naftilsulfinila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila, fenil- ounaftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila,fenil-, naftila, fenil-Ci-C7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-Gi-C7-alquila,CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilaminoou -aminocarbonilóxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil) aminossulfonila-mino;onde qualquer fenila ou naftila mencionada como substituinte de,ou como parte de um substituinte de alquila substituída é não substituída ousubstituída por uma ou mais, preferivelmente até três, porções independen-temente selecionadas do grupo consistindo em CrC7-alquila, C1-C7-alquenila, Ci-C7-alquinila, halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, halo,especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, fenilóxi, nãfti-lóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoil e/ou fenil- ou naftil-CrC7-alcanoil)-amina, carbóxi, CrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono-ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C-i-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-d-C7-alquil)-aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidossão mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados;alquenila não substituída ou substituída é preferivelmente C2-C20-alquenila, mais preferivelmente C2-C7-alquenila com uma ou, se possí-vel, mais ligações duplas, que é de cadeia linear ou ramificada uma ou, ondeapropriado, mais vezes, que é não substituída ou substituída por uma oumais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadascomo substituintes para alquila substituída e de arila mono- ou bieíclicasubstituída ou não substituída, cada qual como acima descrito;alquinila substituída ou não substituída é preferivelmente C2-C20-alquinila, mais preferivelmente C2-C7-alquinila com uma ou, se possível,mais ligações triplas, que é de cadeia linear ou ramificada uma ou, onde a-propriado, mais vezes, que é não substituída ou substituída por uma oumais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadascomo substituintes para alquila substituída e de arila mono- ou bieíclicasubstituída ou não substituída;hidróxi esterificado é preferivelmente acilóxi com acila como de-finido acima, mais preferivelmente CrC7-alcanoilóxi ou benzoilóxi;hidróxi eterificado é CrC7-alquilóxi não substituído ou preferi-velmente substituído em que alquila substituída é preferivelmente como defi-nido acima, arilóxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-d-Cy-alquilóxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclilóximono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilóximono- ou bieíclica não substituída ou substituída, cicloalquilóxi mono- oubieíclica não substituída ou substituída ou cicloalquil-CrC7-alquilóxi mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, onde em cada caso as porçõessão preferivelmente definidas como acima, ou mais preferivelmente alquilóxinão substituído, especialmente Ci-C7-alquilóxi: eRc que pode ser não substituído ou substituído é um anel de hidrocarbonetototalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromático, preferivelmenteum anel de hidrocarboneto totalmente saturado, e é preferivelmente substitu-ído ou não substituído por um ou mais, por exemplo, um a quatro substituin-tes preferivelmente independentemente selecionados daqueles menciona-dos acima como substituintes para arila, especialmente um anel de 4 a 7membros que é não substituído ou substituído por até quatro substituents, talcomo um substituinte, selecionado de hidróxi, halo, tal como cloro, d-C7-alquila, tal como metila, ciano, hidróxi-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila, d-C7-alcanoíla, tal como acetila, CrC7-alcóxi, halo-CrC7-alcóxi, tal como triflu-orometóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, e Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi; preferivelmenteum anel de pirrolidina ou piperidina é formado por Rb e Rc que é substituídapor até quatro porções selecionadas de CrC7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-Ci-C7-alquila, halo-CrC7-alquila e ciano, ou é preferivelmente não substituí-da.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou-7, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo para uso de acordo com a reivindicação 4 ou 7, ou o composto de fórmu-la I ou um sal deste de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7,em que a fórmula I tem a configuração dada na fórmula IA <formula>formula see original document page 327</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5 e T são como os descritos em qualquer uma dasreivindicações referenciadas.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou-7, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo para uso acordo com a reivindicação 4 ou 7, ou o composto de fórmula Iou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7,em que a fórmula I tem a configuração dada na fórmula IB<formula>formula see original document page 328</formula>em que R1, R2, R3, R4, R5 e T são como descrito em qualquer uma das rei-vindicações referenciadas.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, de um composto dafórmula I, em que:R1 é fenila, naftila, heterociclila mono- ou bicíclica, fenilcarbonila,fenilacetila, naftilcarbonila, naftilacetila, heterociclil carbonila mono- ou bicí-clica ou -acetila, fenilsulfonila, naftilsulfonila ou heterociclil sulfonila mono- oubicíclica; em que heterociclila mono- ou bicíclica é pirrolila, furanila, tienilatia-zolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidi-nila, tetraidrofuranila, tetraidrofuranonila, tetraidro-piranila, 1 H-indazolila,benzofuranila, benzotiofenila ou mais preferivelmente isoquinolilá, quinolilaou especialmente indolila ou -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina, e cada tal hetero-ciclila mono- ou bicíclica, fenila ou naftila mencionada é não substituída oupreferivelmente substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por-ções, preferivelmente independentemente selecionadas do grupo consistindo em(i) um substituinte da fórmula -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(CrC7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma liga-ção esta presente emluar de alquileno ligado, alqileno em cada caso po-de ser de cadeia linear ou ramificada e não substituída ou substituída, porexemplo, por uma ou mais porções como definido para alquila substituída,especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, d-C7-alcóxi, fenilóxi,naftilóxi, d-Cy-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, CrC7-alcanoíla, fenil-CrC7-alcanoíla, naftil-Ci-C7-alcanoíla, fenila,naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-amina, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente do outro, é 0ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio ou alquilanão substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou nafti|-Ci-C7-alquila ou halo-CrC7-alquila;,por exemplo, CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-CrG7-alquila, fenilóxi- ou naf-tilóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilóxi-Ci-C7-alquila, amina-CrC7-alquila, talcomo aminometila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono- oudi- (d-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-CrC7-alquila e/ou fenil-CrC7-alqUil)-amina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, Ci-C7-alquil-0-CO-NH-CrC7-alquila, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquila, Ci-Cralquil-NH-SOa-NH-d^-alquila, CrC7-alcóxi,hidróxi-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, CrG7-alcanoilóxi, halo-CrC7-alcôxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcanoilóxi, fenil- ou naf-til-Ci-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, mono- ou di-(Ci-C7-alquil-, naftiI-C1 -C7-alquiI-, fenil-CrC7-alquil-e/ou Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquil-)amina, Ci-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-CrC7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-d-C7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-carbonila, hi-dróxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, amina-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(CrC7-alquil)-amina-Ci-C7-alcoxicarbonila, Gi-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxicarbonila, N- mono- oü N,N-di-(CrC7-alquila, naf-til-Ci-C7.alquila e/ou fenil-Gi-C7-alquil)-aminocarbonila, CrC7-alquilsulfonila,halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amina-Ci-C7-alquílsulfonila, N-mono- ou di-(d-C7-alquil)-amina-Ci-C7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alquilsulfonila, N-d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminossulfonila,(ii) de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila mono- oubicíclica, especialmente como definido abaixo para heterociclila mono- oubicíclica, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina--2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila, tetraidropiranila e tetraidrofuranila, fenil- ou naftil-ou (heterociclila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquila ou CrC7-alquilóxi em queheterociclila mono- ou bicíclica é como definido abaixo, preferivelmente sele-cionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila; tetrai-drofuranil- ou tetraidropiranil-CrC7-alquiloxicarbonila, benzoil- ou naftoilami-no-d-C7-alquila, (fenil- ou naftil- ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfonilamino-CrC7-alquila, em que fenila ou naftila ou heterociclila mono-ou bicíclica é não substituída ou substituída, preferivelmente por uma oumais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftilaou heterociclila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila,halo, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é preferivelmente não substitu-ída ou substituída, preferivelmente por d-C7-alcóxi e/ou halo, heterociclil-Ci-C7-alcóxi mono- ou bicíclica, (mono- ou bicíclica heterociclila ou fenila ounaftil)-óxi, naftil-Ci-C7-alquilóxi, benzoíla ou naftoíla ou heterociclil carbonilmono- ou bicíclica)-óxi, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-tio,(benzoíla ou naftoíla ou heterociclila mono- ou bicíclica)-tio, nitro, amina, di-((naftila ou fenila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-Ci-C7-alquil)-amina,(benzoíla ou naftoíla ou heterociclila mono- ou bicíclica)-amina, (fenila ounaftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfonilamino em que fenila ou naf-tila é não substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, espe-cialmente uma a três, porções de d-C7-alquila, (fenila ou naftila ou heteroci- clila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquilsulfonilamino, (fenila ou naftila ou hete-rociclila mono- ou bicíclica)-aminocarbonilamino, (fenila ou naftila ou hetero-ciclila mono- ou bicíclica)-oxicarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclilamono- ou bicíclica)-CrC7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, C-i-C7-alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-CrC7-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbonila, amina-CrC7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou(N,N-) di-(CrC7-alquil)-amina-CrC7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonila, halo-CrCralcoxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterocicli-Ia mono- ou bicíclica)-oxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- oubicíclica)-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amina-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou heteroci-clila mono- ou bicíclica)-aminocarbonila, ciano, d-C7-alquileno que é nãosubstituído ou substituído por até quatro substituintes de CrC7-alquila e li-gado a dois átomos de anel adjacentes da porção arila, sulfenila, sulfinila,Ci-C7-alquilsulfiniia, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivel-mente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinila, sulfonila, (fenila ou naftila ou hete-rociclila mono- ou bicíclica)-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituí-da ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma atrês, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- oubicíclica)-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila,fenil-, naftila, heterociclila mono- ou bicíclica, fenil-C-i-C7-alquila, naftil-d-C7-alquila e/ou heterociclila mono- ou bicíclica-CrC7-alquil)-aminossulfonila;onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila mono-ou bicíclica- cuja heterociclila mono- ou bicíclica é preferivelmente como definida paraheterociclila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente é selecionada de pirro-lila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila- mencionada comosubstituinte de, ou como parte dè um substituinte de heterociclila mono- oubicíclica, fenila ou naftila R1 sob (i) ou (ii) é não substituída ou substituída poruma ou mais, preferivelmente até três, porções independentemente selecio-nadas do grupo consistindo em d-C7-alquila, Ci-C7-alquenila, CrC7-alquinila, halo-CrC7-alquila, halo, hidróxi, d-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fe-nil- ou naftil-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcanoilóxi,amina, mono- ou di-(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-d-C7-alquila, CrC7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-CrC7-alcanoil)-amina, carbóxi,GrC7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-d-C7-alquiloxicarbonila, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila,fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila enitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidos são mencionados,por um ou mais destes substituintes mencionados;R2 é fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquila, emque cada fenila ou naftila mencionada até aqui na definição de R2 é nãosubstituído ou substituído exatamente como descrito para naftila ou fenilasubstituída na definição de R1, ou é preferivelmente Ca-Cs-cicloalquila ou éd-C7-alquila que é não substituída ou substituída por um ou mais, especi-almente até três, por exemplo, um ou dois, substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo,hidróxi, CrC7-alcóxi, halo-Ci-C7-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi,(CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/oufenil-CrC7-alquil)-aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, d-C7-alquiltio,halo-CrC7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-CrC7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, nitro,amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amina, d-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilcarbonilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino emque fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, espe-cialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-d-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila,fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla,N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil-ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituídaou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de d-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila,fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituí-da por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila,fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenil-, naftlla, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(CrC7-alquila, hi-dróxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilamino ou -aminocarbonilóxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- oüN,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)aminossulfonilamino; ou é C3-Ci0-cicloalquila ou C3-Ci0-cicloalquil-Ci-C7-alquila;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas <formula>formula see original document page 333</formula> onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I,Ra é acila selecionada de CrC7-alcanoíla, não substituída oumono-, di- ou tri-(halo, Ci-C7-alcóxi, C1-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquilóxi, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alquila e/ou Ci-C7-alquil)-substituído) fenil-Ci-C7-alcanoíla,C3-C8-cicloalquilcarbonila ou C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquil-carbonila, (tetrai-drofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropira-nil)-CrC7-alquil-carbonila, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila,N-[fenila ou fenil-CrC7-alquil]-aminocarbonila, N-[C3-C8-cicloalquila ou C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquil]-aminocarbonila, Ci-C7-alquilaminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-d-d-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(d-d-alquil)(C3-C8-cicloalquil-d-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-CrC7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil-CrC7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila; ou é hi-drogênio;Rb é CrC7-alquila ou - em cada caso não substituída ou substi-tuída - fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-CrC7-alquila em que no ca-so de uma porção substituída os substituintes são um ou mais, especialmen-te até três, substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em d-C7-alquila, C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, hidróxi-CrC7-alquila,halo-CrC7-alquila, tal como trifluorometila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amina-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, d-d-alcóxi-d-d-alcóxi,d-Cy-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, Ci-C7-alcóxi-carbonila, carbóxi-d-C7-alquila, halo, hidróxi, halo-Ci-C7-alcóxi, halo-d-C7-alquiltio, nitro, carboxi-la, CrC7-alquil-carbonila, halo-Ci-C7-alquilcarbonila, hidróxi-d-d-alquilcarbonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbonila, halo-d-d-alcoxicarbonila, carbamoíla, ciano, d-d-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-d-C^alquilsulfonila, d-d-alcóxi-d-d-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(d-C7-alquil) -aminossulfonila; ou é acila, por exemplo, exatamente como definido sob Ra,em particular d-C7-alcanoíla, não substituída ou (mono-, di- ou tri-(halo, d-d-alcóxi, Ci-d-alquilóxi-CrC7-alquilóxi, Ci-d-alquilóxi-d-C7-alquila e/oud-C7-alquil)-substituído)-fenil-d-C7-alcanoíla, C3-C8-cicloalquil-carbonila ouC3-C8-cicloalquil-d-d-alquil-carbonila, (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-Ci-d-alquil-carbonila, nãosubstituída ou mono-, di- ou tri-(halo e/ou d-C7-alquil)-substituído) (fenil- oufenil-d-d-alquil)-sulfonila, d-d-alquilsulfonila, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-[fenila ou fenil-d-d-alquil]-aminocarbonila, N-[C3-Cs-cicloalquila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil]aminocarbonila, C1-C7-alquilaminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-Ci-Cy-alquiOÍCa-Cs-cicloalquil-Ci-Cy-alquiO-aminocarbonila, N-(Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-CrC7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterocicHI-CrC7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil)(C3-C8-cicloalquil)-amÍnocarbonila,ou (CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, heterociclil-Ci-C7-alquila mono-ou bicíclica e/ou heterociclila mono- ou bicíclica selecionada preferivelmentede pirrolila, furanila, tienila(= tiofenila), tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazoli-la, oxetidinila, 3-(CrC7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tio-morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, 1 H-indazanila, benzofuranila,benzotiofenila, (mais preferivelmente) isoquinolinila, quinolinila, tetraidrofu-ran-onila, tetraidro-piranila, indolil)-oxicarbonila, e (tetraidrofuranila ou tetrai-dropiranil)- CrC7-alquila oxicarbonila, ou selecionada de não substituídomono-, di- ou tri-(halo e/ou CrC7-alquil)-substituído (fenil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfonila, Ci-G7-alquílsulfonila;Rc é hidróxi-Ci-C7-alquila ou Ci-C7-alquilóxi-CrÇ7-alquila, C3-G8-cicloalquila CrC7-alquila ou preferivelmente C3-C8-cicloalquila, hidrogênio oud-C7-alquila;Rd é fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituídaonde no caso de uma porção substituída os substituintes são um ou mais,especialmente até três, substituintes independentemente selecionados da-queles mencionados para fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila nãò substituída ousubstituída sob Rb, ou é-N(Rb)(Rc);Re é CrC7-alquila ou preferivelmente hidrogênio: em é 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de CrC7-alquila, hidróxi, CrC7-alquilóxi e preferivelmente hidrogênio;e T écarbonila ou preferivelmente metileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação deuma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depen-de da atividade de renina, especialmente hipertensão.
11. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 5, emqueR1 é fenila, naftila, heterociclila mono- ou bicíclica, fenilcarbonila,fenilacetila, naftilcarbonila, naftilacetila, heterociclil carbonila mono- ou bicí-clica ou -acetila, fenilsulfonila, naftilsulfonila ou heterociclilsulfonila mono- oubicíclica; em que heterociclila mono- ou bicíclica é pirrolila, furanila, tieniltia-zolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinila,piridila, pirimidinila, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidi-nila, tetraidrofuranila, tetraidrofuranonila, tetraidropiranila, 1H-indazolila, ben-zofuranila, benzotiofenila ou mais preferivelmente isoquinolila, quinolila ouespecialmente indolila ou -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina, e cada tal heterocicli-la mono- ou bicíclica, fenila ou naftila mencionada é não substituída ou pre-ferivelmente substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por-ções, preferivelmente independentemente selecionadas do grupo consistin-do em(i) um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H (especialmente em arila substituída ouaril-alquila substituída como R1) onde C0-alquileno significa que uma ligaçãoestá presente em lugar de alquileno ligado, alquileno em cada caso pode serde cadeia linear ou ramificada e não substituída ou substituída, por exemplo,por uma ou mais porções como definido para alquila substituída, especial-mente por halo, especialmente flúor, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi,CrC7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amina, mono- ou di-(Ci-C7-alquila,CrC7-aiçanoíia, fenil-CrC7-alcanoíla, naftil-CrC7-alcanoíla, fenila, naftila,fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-d-CralquiO-amina, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente do outro, é 0ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO- NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V é hidrogênio ou alquilanão substituída ou substituída como definido abaixo, especialmente Ci-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila ou halo-CrC7-alquila;,por exemplo, CrCy-alquila, halo-d-d-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, fenilóxi- ou naf-tilóxi-Ci-C7-alquila, d-d-alcanoilóxi-d-d-alquila, amina-Ci-C7-alquila, talcomo aminometila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquila, mono- oudi- (d-d-alquil-, naftil-, fenila, naftil-CrC7-alquila e/ou fenil-d-d-alquil)-amina-d-d-alquila, d-d-alcanoilamino-d-d-alquila, d-d-alquil-O-CO-NH-Ci-C7-alquila, d-C7-alquilsulfonilamino-d-d-alquila, d-d-alquil-NH-CO-NH-CrC7-alquila, d-d-alquil-NH-S02-NH-d-d-alquila, d-C7-alcóxi,hidróxi-Ci-G7-alcóxi, d-d-alcóxi-d-d-alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, halo-d-C7-alcóxi, talcomo trifluorometóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcanoilóxi, fenil- ou naf-til-Ci^-alquilaminocarbonilóxi, halo-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, mono- ou di-(C1-C7-alquil-, naftil-Ci-C7-alqüil-, fenil-Ci-C7-alquil-e/ou Ci-C7-alcóxi-Gi-C7-alquil-)amina, CrC7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-CrC7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-carbonila, hi-dróxi-Ci-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alcoxiearbonila, amina-CrC7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(Ci-C7-alquil)-amina-CrC7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, naf-til-CrC7.alquila e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, CrC7-alquilsulfonila,halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, amina-Ci-C7-alquilsulfonila, N-mono- ou di-(CrC7-alquil)-amina-GrC7-álquÍlsulfonila, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsulfonila, N-d-G7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- oü N,N-di-(CrC7-alquil)-aminossulfonila,(ii) de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclilamono- ou bicíclica, especialmente como definido abaixo para heterociclilamono- ou bicíclica, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila,pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila, tetraidropiranila e tetraidrofuranila, fenil-ou naftil- ou (heterociclila mono- ou bicíclica)-d-C7-alquila ou Crd-alquilóxiem que heterociclila mono- ou bicíclica é como definido abaixo, preferivel-mente selecionada de pirrolila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila etienila; tetraidrofuranil- ou tetraidropiranil-d-d-alquiloxicarbonila, benzoil- ounaftoilamino-CrC7-alquila, (fenil- ou naftil- ou heterociclila mono- ou bicícli-ca)-sulfonilamino-CrC7-alquila, em que fenila ou naftila ou heterociclila mo-no- ou bicíclica é não substituída ou substituída, preferivelmente por uma oumais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alquila, (fenila ou naftilaou heterociclila mono- ou bicíclicaJ-Ci-Cy-alquilsulfonilamino-Ci-Cy-alquila,halo, hidróxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é preferivelmente não substitu-ída ou substituída, preferivelmente por Ci-C7-alcóxi e/ou halo, heterociclil-d-C7-alcóxi mono- ou bicíclica, (heterociclila mono- ou bicíclica ou fenila òunaftil)-óxi, naftil-Ci-C7-alquilóxi, benzoíla ou naftoíla ou heterociclil-carbonilmono- ou bicíclica)-óxi, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-tio,(benzoíla ou naftoíla ou heterociclila mono- ou bicíclica)-tio, nitro, amina, di-((naftila ou fenila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-Ci-C7-alquil)-amina,(benzoíla ou naftoíla ou heterociclila mono- ou bicíclica)-amina, (fenila ounaftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfonilamino em que fenila ou naf-tila é não substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, espe-cialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, (fenila ou naftila ou heteroci-clila mono- ou bicíclica)-CrC7-alquilsulfonilamino, (fenila ou naftila ou hete-rociclila mono- ou bicíclica)-aminocarbonilamino, (fenila ou naftila ou hetero-ciclila mono- ou bicíclica)-oxicarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclilamono- ou bicíclica)-CrC7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, d-C7-alquil-carbonila, halo-Ci-C7-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C7-alquilcarbonila, d-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbonila, amina-CrC7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou(N,N-) di-(CrC7-alquil)-amina-Ci-C7-alquilcarbonila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-aiquiicarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterocicli-la mono- ou bicíclica)-oxicarbonila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- oubicíclica)-Ci-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amina-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou heteroci-clila mono- ou bicíclica)-aminocarbonila, ciano, Ci-C7-alquileno que é nãosubstituído ou substituído por até quatro d-C7-alquila substítuintes e ligadoa dois átomos de anel adjacentes da porção arila, sulfenila, sulfinila, CrC7-alquilsulfinila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-sulfinila emque fenila ou naftila é não substituída ou substituída preferivelmente por umaou mais, especialmente uma á três, porções de Ci-C7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquilsulfinila, sulfonila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicí-clica)-sulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída prefe-rivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica)-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenil-, naftila,heterociclila mono- ou bicíclica, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-alquila e/ouheterociclil-Ci-C7-alquil mono-ou bicíclica)-aminossulfonila;onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila mono- ou bicíclica - cuja hete-rociclila mono- ou bicíclica é preferivelmente como definido para heterociclilamono- ou bicíclica, mais preferivelmente é selecionada de pirrolila, furanila,tetraidrofuranila, tetraidropiranila e tienila- mencionada como substituinte de,ou como parte de um substituinte de heterociclila mono- ou bicíclica, fenilaou naftila R1 sob (i) ou (ii) é não substituído ou substituído por uma ou mais,preferivelmente até três, porções independentemente selecionadas do grupoconsistindo em d-C7-alquila, Ci-C7-alquenila, CrC7-alquinila, halo-CrG7-alquila, halo, hidróxi, d-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilõxi, fenil- ou naftil-CrC7-alcóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilóxi, amina, mono- oudi-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-Ci-C7-âlquila, Ci-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-CrC7-alcanoil)-amina, carbóxi, Ci-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-CrC7-alquiloxicarbonila, naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono-ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila e/ou naftil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(d-C7-alquila,fenila, naftila, fenil-Ci-C7-alquila e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonila enitro, ou preferivelmente, onde os substituintes preferidos são mencionados,por um ou mais destes substituintes mencionados;R2 é fenila, naftila ou naftil-d-C7-alquila, em que cada fenila ounaftila mencionada até aqui na definição de R2 é não substituído ou substitu-ído exatamente como descrito para naftila ou fenila substituída na definiçãode R1; ou é preferivelmente C3-C8-cicloalquila ou é Ci-C7-alquíla que é nãosubstituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, por e-xemplo, um ou dois, substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi,halo-Ci-C7-alcóxi, hidróxi-CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, fenil- ounaftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, CrC7-alcanoilóxi, (CrC7-alquila, hi-dróxi-Ci-C7-alquila, CrC^alcóxi-Ci-C^alquila, fenila e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio,tal como trifluorometiltio, hidróxi-Ci-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-Ci-C7-alquiltio,fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, nitro, amina, mono- ou di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila, naftil-CrC7-alquila, hidróxi-d-C7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil)-amina, CrC7-alcanoilamino, ben-zoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftil-CrC7-alquilcarbonilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é nãosubstituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, por-ções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, d-C7-alquil-carbonila, CrC7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil-ou naftil-CrCy-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila, sulfonila, CrC7-alquilsulfinila, fenil- ou naftil-sulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma oumais, especialmente uma a três, porções de Ci-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrCy-alquilsulfinila, sulfonila, Ci-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila emque fenila ou naftila é não substituída ou substituída por uma ou mais, espe-cialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, fenil-, naftila,fenil-CrC7-alquila ou naftil-CrC7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-,N,N-di- ou N,N,N'-tri-(CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, fenila e/ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonilamino ouaminocarbonilóxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquila,hidróxi-CrC7-alquila e/ou CrC7-alcóxi-CrC7-alquil) aminossulfonilamino; oué C3-C10-cicloalquila ou C3-Ci0-cicloalquil-Ci-C7-alquila;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas <formula>formula see original document page 341</formula> onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I,mono-, di- ou tri-(halo, CrC7-alcóxi, CrCy-alquilóxi-Ci-Cy-alquilóxi, CrC7-alquilóxi-CrC7-alquila e/ou Ci-C7-alquil)-substituído) fenil-d-Cy-alcanoíla,C3-C8-cicloalquilcarbonila ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonila, (tetrai-drofuranila ou tetraidropiranil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropira-nil)-CrC7-alquil-carbonila, N-mono- ou NIN-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila,N-[fenila ou fenil-Ci-C7-alquil]-aminocarbonila, N-[C3-C8-cicloalquila ou C3-Cs-cicloaíquil-Ct^-alquilJ-aminocarbonila, Ci-C7-alquilaminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-CrC7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonila, N-(fenil-Ci-C7-alquÍI)(C3-C8-cicloalquil)-aminocar-bonila, N-(heterociclil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, N-(heterociclil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila; ou é hidrogênio;Ra é acila selecionada de Ci-C7-alcanoíla, não substituída óuRb é Ci-C7-alquila ou - em cada caso não substituída ou substi-tuída - fenila, naftila, fenil-CrC7-alquila ou naftil-Ci-C7-alquila em que no ca-so de uma porção substituída os substituintes são um ou mais, especialmen-te até três, substituintes independentemente selecionados do grupo consis-tindo em d-Cy-alquila, C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, hidróxi-Ci-C7-alquila,halo-d-C7-alquila, tal como trifluorometila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, amina-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, hidróxi-Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi,CrC7-alcanoilóxi, amina, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amina, Ci-C7-alcanoilamino, CrC7-alquilsulfonilamino, CrC7-alcóxi-carbonila, carbóxi-d-C7-alquila, halo, hidróxi, halo-CrC7-alcóxi, halo-CrC7-alquiltio, nitro, carboxi-Ia, CrC7-alquil-carbonila, halo-CrC7-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C7-alquilcarbonila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, ciano, CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, d-C7-alquilsulfonila, halo-CrC7-alquilsulfonila, hidróxi-Ci-C7-alquilsulfonila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminossulfonila; ou é acila exatamente como definido sob Ra ou em particu-lar(a) aril-carbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, em que a porção arila é preferivelmente selecionada de fenila, indanila,indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, que é não substituída, mono- oudissubstituída por CrC7-alquila, -0-Ci-C7-alquila, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquila, halo, tal como Cl, -0-CrC7-alquileno-0-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não subs-tituído, fenil ou naftilóxi, naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivel-mente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e ciano, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, heterociclila ou não substituída ou substituída, preferivelme-ne não substituída, heterociclil-Ci-C4-alquila, tal como heterociclil-CH2, pormeio do qual a porção heterociclila em cada caso é preferivelmente hetero-ciclila de 5 ou 6 membros monocíclica, preferivelmente contendo um átomode N e/ou O, tal como tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, piperidinila, pirro-lidinila, piperazinila ou morfolinila;(b) heterociclilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, em que a porção heterociclila é preferivelmente selecionada desistemas de anel de 5 a 11 membros que podem ser saturados, parcialmen-te saturados ou aromáticos, e tendo preferivelmente 1, 2 ou 3 heteroátomosselecionados de O, N ou S, incluindo pirrolidinila, oxazolila, pirrolidin-2-onila,pirrolila, piperidila, furanila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila; indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cromanila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila,benzo[d]isoxazolila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila, 1,4,5,6,-tetraidro-ciclopentapirazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, benzofuranila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, behzooxazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, por meio do qual a porção heterociclila é não substi-tuída ou é monossubstituída com -Ci-CValquilà, tal como metila, halo, hidró-xi, Ci-Cy-alcanoíla, não substituída ou substituída, preferivelmente não subs-tituída, fenila, não substituída ou substituída, preferivelmente não substituí-da, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente nãosubstituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila, não substituída ou substituída, pre-ferivelmente não substituída, C3-C8-cicloalquila tal como ciclopropila, nitro,amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e ciano, mais preferivelmente fenila, -Gi-C7-a.lquila ou C3-C8-cicloalquila;(c) cicloalquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída em que a porção de cicloalquila é preferivelmente selecionada deC3, C4, C5i C6 e C7-cicloalquila que pode ser não substituída ou monossubsti-tuída com 0-Ci-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenila não substituídaou substituída, naftila, não substituída ou substituída, preferivelmente nãosubstituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, fenil- ou naftil-Ci-Cyalquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano;(d) alquilcarbonila não substituída ou substituída em que a por-ção alquila é preferivelmente selecionada de Ci-C7-alquila ramificada ou ca-deia linear tal como isopropila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila,1-etilpropila, 2,2-dimetil-propila e 1,2-dimetil-propila, metila, etila ou n-propila,por meio do qual a porção alquila é não substituída ou preferivelmente subs-tituída com 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxinão substituído ou substituído, não substituído ou substituído, preferivelmen-te não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonila, aminocar-bonila N-mono- ou N,N-dissubstituída, tal como CONHMe, carboxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano;(e) aril-d-Cy-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-C(CH3)2-, em que a porção alquila, em particular quan-do aril alquila é aril-CH2- ou aril-CH2CH2-, pode ser monossubstituída com O-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila,Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano ou não substitu-ído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenila, e em que a porçãoarila é preferivelmente selecionada de fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, que pode ser não substituída, mono-, di- ou tris-substituída com d-C7-alquila, -0-CrC7-alquila, tal como OMe, halo-d-C7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-CrC7-alquileno-0-alquila,tal como 0-C3H6OCH3l hidróxi, não substituído ou substituído, preferivelmen-te não substituído, fenila ou naftila, não substituída ou substituída, preferi-velmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído,preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina,amina-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, eciano;(f) heterociclil-C-i-C7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não subs-tituída ou substituída, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou he-terociclil-CH2C(CH3)2-, em que a porção heterociclila é preferivelmente sele-cionada de sistemas de anel de 5 a 11 membros que pode ser saturado,parcialmente saturado ou aromático, e tendo preferivelmente 1, 2 ou 3 hete-roátomos selecionados de O, N ou S, em particular pirrolidinila, oxazolila,pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila,furanila, tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila; 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila,benzooxazolila, indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cromanila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila, benzo[d]isoxazolila, 4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila,-1,4,5,6,-tetraidro-ciclopentapirazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila,benzofuranila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzimidazolila ou 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, por meio do qual a porção heterociclila é não substituídaou é monossubstituída -Ci-C7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, CrC7-alcanoíla, não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída,fenila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil-ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído,fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmentenão substituída, C3-C8-cicloalquila, tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-d-C7-alquila, carboxila, e ciano;(g) cicloalquil-CrC7-alquilcarbonila mono-ou bicíclica não substi-tuída ou substituída-, tal como cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2- ou ciclo-alquil-CH2C(CH3)2-, por meio do qual a porção alquila pode ser monossubsti-tuídá, incluindo sobre o carbono onde a porção de cicloalquila está ligada,com G-Ci-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e ciano, e em que a porção de cicloalquila é preferivelmen-te selecionada de C3, C5 e C6-cicloalquila, que pode ser não substituída ousubstituída com 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenila nãosubstituída ou substituída, naftila, não substituída ou substituída, preferivel-mente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, pre-ferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, a-mina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou-NHCOCHCH3)2, carboxila, e ciano;(h) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, em que aporção alquila é preferivelmente selecionada de Ci-C7-alquila de cadeia ra-mificada ou linear tal como isopropila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, iso-pentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil-propila e 1,2-dimetil-propila, metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, e que pode ser não substituída ou monossubsti-tuídá com 0-Ci-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenil- ou naftilóxi nãosubstituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, tal como-NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila, N-mono- ou N,N-dissubstituída,tal como CONHMe, carboxila, CrC7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, eciano;(i) aril-oxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, em que a porção arila é preferivelmente selecionada de fenila, indani-la, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftiía, que pode ser não substituída,mono- ou dissubstituída com CrC7-alquila, -0-CrC7-alquila, tal como OMe,halo-Ci-C7-alquila, halo, tal como Cl, -0-Ci-C7-alquileno-0-alquila, tal como0-C3H6OCH3, hidróxi, não substituído ou substituído, preferivelmente nãosubstituído, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e ciano, não substituído ou substituído, preferivelmentenão substituído, heterociclila ou não substituída ou substituída, preferivel-mente não substituída, heterociclil-Ci-C4-alquila, tal como heterociclil-CH2,por meio do qual a porção heterociclila em cada caso é preferivelmente hete-rociclila de 5 ou 6 membros monocíclica, preferivelmente contendo um áto-mo de N e/ou O, tal como tetraidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, pir-rolidinila, pirrolidin-2-onila, piperazinila ou morfolinila,(j) heterocicliloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, em que a porção heterociclila é preferivelmente selecionada desistemas de anel de 5 a 7 membros que pode ser saturado, parcialmentesaturado ou aromático, e tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, Nou S, em particular pirrolidinila, oxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila,furanila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofu-ranila, ou tetraidropiranila, em que a porção heterociclila é não substituída oi£monossubstituída com -CrC7-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcanoíla, não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída,fenila não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil-ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído,fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmentenão substituído, C3-C8-cicloalquila, tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, carboxila, e ciano;(k) cicloalquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída em que a porção de cicloalquila é preferivelmente selecionada deC3, C4, C5, C6 e C7-cicloalquila que pode ser não substituída ou substituídacom 0-Ci-C4-alquila, tal como OMe, halo, hidróxi, fenila não substituída ousubstituída, naftila, não substituída ou substituída, preferivelmente não subs-tituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente nãosubstituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-d-C7-alquila,Ci-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano;(I) aril-Ci-C7-alquiloxicarboníla mono- ou bicíclica não substituídaou substituída, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, em que a porção arila é preferivelmenteselecionada de fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila, quepode ser não substituída ou monossubstituída com Ci-C7-alquila, -0-Ci-C7-alquila, tal como OMe, halo-CrC7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ouF, -0-Ci-C7-alquileno-0-alquila, tal como 0-C3H6OCH3, hidróxi, não substitu-ído ou substituído, preferivelmente substituído, fenila ou naftila, não substitu-ída ou substituída, preferivelmente substituída, fenil- ou naftilóxi, não substi-tuído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano;(m) heterociclil-Ci-C7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ouheterociclil-CH2CH(CH3)-, em que a porção de cicloalquila é preferivelmenteselecionada de sistemas de anel de 5 a 7 membros que pode ser saturado,parcialmente saturado ou aromático, e tendo 1, 2 ou 3, heteroátomos sele-cionados de O, N ou S, tal como pirrolidinila, oxazolila, pirimidila, piridila, pi-razinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, 1,3-dioxano,tetraidrofuranila, ou tetraidropiranila; por meio do qual a porção heterociclilapode ser não substituída ou substituída com -CrC7-alquila, tal como metila,halo, hidróxi, CrC7-alcanoíla, tal como COMe, não substituído ou substituí-do, preferivelmente não substituído, fenila, não substituída ou substituída,preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substi-tuído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquila não subs-tituída ou substituída, preferivelmente não substituída, C3-C8-cicloalquila, talcomo ciclopropila, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e ciano;(n) cicloalquil-Ci-Cy-oxicarbonila mono- ou bicíclica não substitu-ída ou substituída, tal como cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2- ou cicloal-quil-CH2CH(CH3)-, mais preferivelmente cicloalquil-CH2-, em que a porçãode cicloalquila é preferivelmente selecionada de C3 e C5 -cicloalquila, e podeser não substituída ou substituída com 0-CrC4-alquila, tal como OMe, halo,hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila não substituída ou subs-tituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi, não substituído ousubstituído, preferivelmente não substituído, não substituído ou substituído,preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina,amina-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou-NHCOCHCH3)2, carboxila, e ciano,(o) N-mono- ou N,N-di-(arila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,aril-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil-CrC7 -alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloal-quil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída e/ou nãoalquil substituída ou substituída)-aminocarbonila, por meio do qual- a porção alquila da alquila não substituída ou substituída ami-nocarbonila é preferivelmente CrC7-alquila de cadeia ramificada ou linear talcomo isopropila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, isopentila, 1-etilpropila, 2,2-dimetil-propila e 1,2-dimetil-propila, metila, etila, n-propila, n-butila ou n-pentila, que é não substituída ou substituída com 0-Ci-C4-alquila, tal comoOMe, halo, hidróxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não subs-tituído, fenil- ou naftilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente nãosubstituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila,CrC7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída, tal como CONHMe, carboxila, Ci-C7-alquiloxicarbonila, tal como COOMe, e ciano;- a porção arila da aril aminocarbonila não substituída ou substi-tuída é preferivelmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ounaftila, que é não substituído ou monossubstituído com CrC7-alquila, -0-CrCy-alquila, tal como OMe, halo-CrC7-alquila, halo, tal como Cl, -O-C1-C7-alquileno-O-alquila, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, não substituído ou subs-tituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftilóxi, não substituído ousubstituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilóxi,nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, carboxila, e ciano,- a porção de cicloalquila da cicloalquila substituída ou não subs-tituída aminocarbonila é preferivelmente C3 ou C6-cicloalquila que pode sernão substituída ou substituída com 0-CrC4-alquila, tal como ÒMe, halo, hi-dróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila, não substituído ou substi-tuído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftilóxi, não substituído ousubstituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi,nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, C-i-Gralcanoilamino, carboxila, e ciano;- a porção aril alquila da aril alquil aminocarbonila não substituí-da ou substituída é preferivelmente aril-CH2-, aril-GH2CH2-, ou aril-CH(CH2CH3)-, por meio do qual a porção alquila, em particular quando arilalquila é aril-CH2-, pode ser monossubstituída com 0-Ci-C4-alquila, tal comoOMe, halo, hidróxi, nitro, amina, amina-Ci-C7-alquila, Ci-C7-aÍcanoilamino,tal como -NHCOMe, carboxila, e ciano ou não substituído ou substituído,preferivelmente não substituído, fenila, e por meio do qual a porção arila épreferivelmente fenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidronaftila ou naftila queé não substituída, mono-, di- ou trissubstituída com CrC7-alquila, -O-C1-C7-alquila, tal como OMe, halo-CrC7-alquila, tal como CF3, halo, tal como Cl ouF, -0-CrC7-alquileno-0-alquila, tal como 0-C3H6OCH3, hidróxi, nitro, amina,amina-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxila, eciano;- a porção heterociclil alquila da heterociclil alquil aminocarbonilanão substituída ou substituída é preferivelmente heterociclil-CH2- ou hetero-ciclil-CH2CH2-, por meio do qual a porção heterociclila é preferivelmente se-lecionada de sistemas de anel de 5 a 7 membros que podem ser anéis aro-máticos ou saturados, e tendo 1, 2 ou 3, heteroátomos selecionados de O, Nou S, tal como pirrolidinila, oxazolila, pirimidila, piridila, pirazinila, isoxazolila,pirrolidin-2-onila, pirrolila, piperidila, furanila, 1,3-dioxano, tetraidrofuranila, outetraidropiranila; que pode ser não substituída ou monossubstituída com -Ci-Cy-alquila, tal como metila, halo, hidróxi, CrC7-alcanoíla, tal como COMe,não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenila, nãosubstituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naftilóxi,não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil- ou naf-til-CrC7-alquila não substituída ou substituída, preferivelmente não substitu-ída, Ca-Ce-cicloalquila tal como ciclopropila, nitro, amina, amina-C-i-C7-alquila, carboxila, e ciano;- a porção de cicloalquil alquila da cicloalquil alquil amiocarbonilanão substituída ou substituída é preferivelmente cicloalquil-CH2-, por meio doqual a porção de cicloalquila é preferivelmente selecionada de C6 -cicloalquila que pode ser 0-Ci-C4-alquila não substituída ou monossubstituí-da, tal como OMe, halo, hidróxi, fenila não substituída ou substituída, naftila,não substituída ou substituída, preferivelmente não substituída, fenil- ou naf-tilóxi, não substituído ou substituído, preferivelmente não substituído, fenil-ou naftil-d-Cy-alquilóxi, nitro, amina, amina-CrC7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCHCH3)2, carboxila,e ciano;Quando Rb é acila, Rc é como definido aqui, preferivelmente, Rcé hidróxi-CrC7-alquila, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alquila, C3-C8-cicloalquil-CrC7-alquila não substituída ou substituída, ou preferivelmente hidrogênio, C3-C8-cicloalquila não substituída ou substituída ou d-C7-alquila não substituídaou substituída, mais preferivelmente ciclopropila ou metila. Em particular,Quando Rb é acila como definido sob (h) a (n), Rc é preferivelmente hidrogê-nio, Ca-Ce-cicloalquila não substituída ou substituída ou Ca-Cs-cicloalquilanão substituída ou substituída, CrC7-alquila ou d-C7-alquila não substituídaou substituída, mais preferivelmente ciclopropila ou metila ou etila, em parti-cular, quando Rb é acila como definido sob (o), Rc é preferivelmente substitu-ida ou não substituída Ca-Cs-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila.ou Rb é selecionada de mono-, di- ou tri-(halo e/ou CrC7-alquil)-substituída (fenil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfonila não substituída, CrC7-alquilsulfonila;Rc é, hidróxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila não substituída ou substituída, ou preferivelmentehidrogênio, Ca-Ce-cicloalquila não substituída ou substituída ou CrC7-alquilanão substituída ou substituída;Rd é fenil- ou naftil-Ci-C7-alquila não substituída ou substituídaem que no caso de uma porção substituída os substituintes são um ou mais,especialmente até três, substituintes independentemente selecionados da-queles mencionados para fenil- ou naftil-CrC7-alquila não substituída ousubstituída sob Rb, ou é-N(Rb)(Rc);Re é Ci-C7-alquila ou preferivelmente hidrogênio: em é 2;cada de R4 e R5 é selecionado, independentemente um do outro,de Ci-C7-alquila, hidróxi, CrC7-alquilóxi e preferivelmente hidrogênio;e T é carbonila ou preferivelmente metileno;ou um sal dos mesmos.
12. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 5, emqueR1 é fenil-, indolil-, quinolil- ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinil-Ci-C7-alcanoil (preferivelmente -carbonila ou -acetil) em que a fenila, indolila, qui-nolila ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila é substituída por halo, CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alquilòxi, CrC7-alquileno-0-Ci-C7-alquila ou CrC7-alquilóxi-Ci-C7-alquilóxi-CrC7-alquila e pode também ser substituído por uma ou mais d-C7-alquila (especialmente metila) e/ou porções CrC7-alquilóxi;R2 é C3-Ce-cicloalquila ou preferivelmente Ci-C7-alquila;R3 é uma porção selecionada do grupo de porções de acordocom as fórmulas<formula>formula see original document page 352</formula> onde em qualquer das porções das fórmulas dadas acima sob (a), (b), (c) e(f) o asterisco (*) mostra a ligação ligando a porção respectiva R3 ao resto damolécula em fórmula I,em queRa é hidrogênio ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquila, (não subs-tituída ou substituída por halo)) fenila ou naftila, fenil-Ci-C7-alquila, naftil-d-Cy-alquila C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, heterociclil-CrC7-alquila, heteroci-clila e/ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila;cada de Rb e Rc é, independentemente do outro, selecionado dehidrogênio, Ci-Cy-alquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila,arila não substituída ou substituída tal como fenila, naftila, naftil-Ci-Cyalquila, ou acila tal como C3-C8-cicloalquilcarbonila, C3-C8cicloalquil-CrC7-alquilcarbonila, não substituído ou mono-, di- ou tri-(halo, CrC7-alcóxi, d-C7-alquilóxi-CrC7-alquilóxi, Ci-C7-alquilóxi-Ci-C7-alquila e/ou CrCj-aJquJI)-substituído fenil- ou naftil-CrC7-alcanoíla, (tetraidrofuranila ou tetraidropira-nil)-carbonila ou (tetraidrofuranila ou tetraidropiranil)-Ci-C7-alquil-carbonila,d-C7-alquilsulfonila ou (não substituída ou [Ci-C7-alquil-, halo-inferior alquil-,halo, CrC7-alquilóxi-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou Ci-C7-alquilsulfonil-]substituído) (fenil- ou naftil)-CrC7-alquilsulfonila,em particular acila é selecionada de(a) aril-carbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, em que a porção arila é preferivelmente selecionada de fenila, indanila,ou 1,2,3,4-tetraidronaftila que é não substituída, mono- ou dissubstituída porheterociclila, heterociclil-CH2, -0-CrC7-alquila, -0-CrC7-alquileno-0-alquilae/ou halo, por meio do qual a porção heterociclila em cada caso é preferi-velmente heterociclila de 5 ou 6 membros monocíclica, preferivelmente con-tendo um átomo de N e/ou O, tal como tetraidrofuranila ou tetraidropiranila,piperidinila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolinila;(b) heterociclilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, em que a porção heterociclila é preferivelmente selecionada desistemas de anel de 5 a 11 membros que pode ser saturado, parcialmentesaturado ou aromátíco, e tendo preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos sele-cionados de O e/ou N, incluindo pirazinila, isoxazolila, pirrolidin-2-onila, te-traidrofuranila, tetraidropiranila, indolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cro-manila, 2H-cromenila, 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-onila, benzo[d]isoxazolila,-4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazolÍla, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazolila, 1,4,5,6,-tetraidro-ciclopentapirazolila, ou 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, por meio do qual a porção heterociclila é não substi-tuída ou é monossubstituída com fenila, -CrC7-alquila ou C3-C8-cicloalquila;(c) cicloalquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída em que a porção de cicloalquila é preferivelmente selecionada deC3, C4, 'Cs, C6 e Cy-cicloalquila que pode ser não substituída ou monossubsti-tuída com 0-Ci-C4-alquila ou hidróxi;(d) alquilcarbonila não substituída ou substituída em que a por-ção alquila é preferivelmente selecionada de d-Cy-alquila de cadeia ramifi-cada ou linear tal como isobutila, isopentila e 2,2-dimetil-propila, metila, etilaou n-propila, por meio do qual a porção alquila é monossubstituída com -O-CrC7-alquila, hidroxila, CrC7-alcanoilamino, fenilóxi não substituído ou dis-substituído, aminocarbonila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituídae CrC7-alquiloxicarbonila;(e) aril-CrC7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-C(CH3)2-, em que a porção alquila, em particular quan-do aril alquila é aril-CH2- ou aril-CH2CH2-, pode ser monossubstituída comfenila não substituída, Ci-C7-alcanoilamino, 0-CrC4-alquila ou hidroxila, eem que a porção arila é preferivelmente selecionada de fenila ou naftila, quepode ser não substituída ou substituída por -0-Ci-C7-alquila, halo-CrC7-alquila, fenila substituída, CrC7-alcanoilamino e/ou halo;(f) heterociclil-CrC7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não subs-tituída ou substituída, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou he-terociclil-CH2C(CH3)2-, em que a porção heterociclila é preferivelmente sele-cionada de sistemas de anel de 5 a 11 membros que pode ser saturado,parcialmente saturado ou aromático, e tendo preferivelmente 1 ou 2 heteroá-tomos selecionados de O e/ou N, em particular pirrolidinila, pirrolidin-2-onila,pirrolila, piperidila, furanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onil ou benzooxazolila, por meio do qual a porção hete-rociclila é não substituída ou é monossubstituída com fenila não substituída,-C7-alquila ou CrC7-alcanoíla;(g) cicloalquil-CrC7-alquilcarbonila mono- ou bicíclica não substi-tuída ou substituída, tal como cicloalquil-CH2-, por meio do qual a porçãoalquila pode ser monossubstituída, incluindo sobre o carbono onde a porçãode cicloalquila está ligada, com -d-C4-alquila ou hidroxila, e em que a por-ção de cicloalquila é preferivelmente selecionada de C3) C5 e C6-cicloalquila,que pode ser não substituída ou monossubstituída com amina, O-C1-C4-alquila ou hidróxi;(h) alquiloxicarbonila não substituída ou substituída, em que aporção alquila é preferivelmente selecionada de Ci-C7-alquila de cadeia ra-mificada ou linear tal como isobutila, isopentila e 2,2-dimetil-propila, metilaou etila, e que pode ser monossubstituída com -0-C-i-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino e aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída;(i) aril-oxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ou substi-tuída, em que a porção arila é preferivelmente selecionada de fenila ou nafti-la, que pode ser não substituída, monossubstituída com heterociclil ou-O-CrCy-alquila, por meio do quala porção heterociclila é heterociclila de 5ou 6 membros monocíclica, contendo um átomo de N e/ou O, tal como te-traidrofuranila, tetraidropiranila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidin-2-onila, pi-perazinila ou morfolinila;(j) heterocicliloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, em que a porção heterociclila é preferivelmente selecionada desistemas de anel de 5 a 7 membros que pode ser saturado, parcialmentesaturado ou aromático, e tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O e/ouN, em particular tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, em que a porção hete-rociclila é não substituída;(k) cicloalquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída em que a porção de cicloalquila é preferivelmente selecionada deC6-cicloalquila que é não substituída;(I) aril-CrC7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH2CH3)-, em que a porção arila é preferivelmenteselecionada de fenila que é não substituída;(m) heterociclil-Ci-C7-alquiloxicarbonila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, tal como heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ouheterociclil-CH2CH(CH3)-, em que A porção de cicloalquila é preferivelmenteselecionada de sistemas de anel de 5 a 7 membros que pode ser saturado,parcialmente saturado ou aromático, e tendo 1 ou 2 heteroátomos selecio-nados de O e/ou N, tal como piridila, piperidila, isoxazolila, tetraidrofuranila,tetraidropiranila ou 1,3-dioxano, que é não substituído ou é monossubstituídocom-Ci-Cy-alquila ou d-Cy-alcanoíla;(n) cicloalquil-Ci-C7-oxicarbonila mono- ou bicíclica não substitu-ída ou substituída, tal como cicloalquil-CH2-, em que a porção de cicloalquilaé preferivelmente selecionada de C3 e G5 -cicloalquila, e pode ser não substi-tuída ou substituída com CrCy-alcanoilamino,(o) N-mono- ou N,N-di-(arila mono- ou bicíclica não substituídaou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída,aril-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heteroci-clil- CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloal-quil-Ci-Cy-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída e/ou al-quila não substituída ou substituída)-aminocarbonila, por meio do qual- a porção alquila da alquil aminocarbonila não substituída ousubstituída é preferivelmente Ci-C7-alquila de cadeia ramificada ou linear talcomo isopropila, isobutila, metila ou etila, que é não substituída;- a porção arila da aril aminocarbonila não substituída ou substi-tuída é preferivelmente fenila ou naftila, que é não substituída,- a porção de cicloalquila da cicloalquil aminocarbonila substituí-da ou não substituída é preferivelmente C3 ou C6-cicloalquila que é nãosubstituída;- a porção aril alquila da aril alquil aminocarbonila não substituí-da ou substituída é preferivelmente aril-CH2-, aril-CH2CH2-, ou aril-CH(CH2CH3)-, por meio do qual a porção alquila, em particular quando arilalquila é aril-CH2-, pode ser monossubstituída com fenila não substituída, epor meio do qual a porção arila é preferivelmente fenila, que é não substituída;- a porção heterociclil alquila da heterociclil alquil aminocarbonilanão substituída ou substituída é preferivelmente heterociclil-CH2- por meiodo qual a porção heterociclila é preferivelmente selecionada de sistemas deanel de 5 a 7 membros que podem ser anéis aromáticos ou saturados, etendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O e/ou N, tal como furanila outetraidropiranila; que é não substituída;- a porção de cicloalquil alquila da cicloalquil alquil amiocarbonilanão substituída ou substituída é preferivelmente cicloalquil-CH2-, por meio doqual a porção de cicloalquila é preferivelmente selecionada de C6 -cicloalquila que é não substituída;com a condição de que se Rc for hidrogênio, Ci-C7-alquila, fenila,naftila ou naftil-CrC7-alquila, em seguida Rb pode também ser fenil-Ci-C7-alquila;Rd é não substituído ou [Ci-C7-alquil-, fenil-, halo-inferior alquil-,halo, oxo-CrC7-alquil-, CrC7-alquilóxi-, fenil-Ci-C7-alcóxi-, halo-Ci-C7-alquilóxi-, fenóxi-, Ci-C7-alcanoilamino-, ciano-, CrC7-alcanoil- e/ou C1-C7alquilsulfonil-]substituído (fenil-ou naftil)-Ci-C7-alquila;Re é hidrogênio; em é 2;cada de R4 e R5 é hidrogênio: eT é carbonila ou preferivelmente metileno;ou um sal dos mesmos.
13. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 5, selecionado do grupo de compostos:N-((3S*,4S*)-4-{[(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-âmina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropíl-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*)4S*)-4-({[2-(1-Acetilamino-ciclopentil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3,3-dimetil-butiril)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(1-acetilamino-cicloexil)-acetil]-ciclopropiamina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S^4S>4-{[ciclopropil-(3-metil-3-pirrol-1-il-butiril)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(1-isobutirilamino-ciclopentil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[ciclopropil-(4-metil-pentanòil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({ciclopropil-[2-(2-metil-benzooxazol-5-il)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóbenzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[(3-cicloexil-propionil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(3-ciclopropil-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[(3-ciclopentil-propionil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(3,3-difenil-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({ciclopropil-[2-(2,6-dimetil-fenóxi)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-rrietóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-3-fenil-butiril)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-acetil-piperidin-4-il)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-acetilamino-3-fenil-propionil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-acetilamino-3-fenil-propionil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((R)-3-hidróxi-3-fenil-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-3-hidróxi-3-fenil-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzam ida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(3-furan-2-il-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-(2-furan-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-2-metóxi-2-cicloexil-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-prop^benzamida;N-((3S,4S)-4-{[ciclopropil-((S)-2-hidróxi-4-metil-pentanoil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isppropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxbenzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(cicloexanocarbonil-ciclopropil-amJna)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propòxi)-benzamidà;Ciclopropil-tíSS^Sy^-ííisopropil-K-metóxi-S-íS-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido ciclóeptanocarboxílico;N-((3S,4S)-4-{[(2-Ciclopentil-acetil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidÍn-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[(2-Cicloexil-acetil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Benzoil-ciclopropil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-Cloro-fenil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3-Cloro-fenil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(2-metóxi-fenil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(2,3,5-triflúor-fenil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3-pirrolidin-1 -il-benzoil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3'-fluoro-bifenil-3-il)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3-cloro-6-metóxi-1-il-benzoil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 1 H-indol-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 1 H-lndol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(2-naftalen-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-fenóxi-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S^4S*)-44[Ciclopropll-((S)-2-fenil-propionil)-amina]-metilhpirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamidaN-((3S^4S*)-44[Ciclopropil-((R)-2-fenil-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-hidróxi-2-fenil-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-^benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-hidróxi-2-fenil-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-metóxi-2-fenil-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-Ísopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-metóxi-2-fenil-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido tetraidro-furan-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido tetraidro-furan-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (S)-tetraidro-piran-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido de (R)-tetraidro-piran-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(4-hidróxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(cis-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(trans-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-tetraidro-furan-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-tetraidro-furan-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-tetraidro-piran-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-tetraidro-piran-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (S)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido croman-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropii-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metiÍ)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 2H-cromeno-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropiÍ-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxííico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 4,5,6,7-tetraidro-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-benzo[d]isoxazol-3-carboxílico;N-((3S,4S)-4-{[(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 1,4,5,6-tetraidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido isoxazol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-ciclopropil-isoxazol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico;Ciclopropil-[(3S* ,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido indan-2-carboxílico;Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxílico;N-Ciclopropil-N-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-succinamida;N-Ciclopropil-N-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N'-metil-succinamida;Ester de metila de ácido N-ciclopropil-N-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-sucinâmico;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-piperidin-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-Amina-cicloexil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-Amina-cicloexil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metõxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-metil-2-fenil-propionil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-2-fenil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Metóxi-2-fenil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropii-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-4-metil-pentanoil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi>benzam ida;N-((3S,4S)-44[((S)-2-Metóxi-2-cicloexil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamidaN-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-3-metil^pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida^N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-3-fenil-propionil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Cicloexil-2-hidróxi-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-Hidróxi-3-fenil-propionil)-metilamina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-Hidróxi-3-fenil-propionil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3K3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-44[(2-Furan-2-il-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-USS^SJ^-ítííSJ^-Metóxi-S-metil-butiriO-metil-aminal-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Metóxi-4-metil-pentanoil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzam ida;N-{(3S^4S*)-4-[(Benzoil-metil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[(2-Cicloexil-acetil)-metil-amina]-rnetil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3-metóxi-fenil)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido de indan-2-carboxílico;[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (R)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico;[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (S)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico;[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico;N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-Hidróxi-cicloexil)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-metóxi-cicloexil)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-metóxi-cicloexil)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-2-carboxílico; N-lsopropil-4-metóxi-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-N-[(3S,4S)-4-(fenilacetilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida;[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido indan-2-carboxílico;N-{(3S,4S)-4-[((S)-2-Cicloexil-2-metóxi-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-metóxi-2-fenil-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil^-metóxi-N-USS^SJ^-tííS^-metóxi^-fenil-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-Cicloexil-2-metóxi-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[(Etil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N- isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Etil-(2-tetraidro-piran-4-il-aeetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclobutil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*>4S*)-4-{[Ciclobutil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-N-{(3S*,4S*)-4-[(isopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-N-((3S*,4S*)-4-{[isopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Çiclopropanocarbonil-isobutil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclobutanocarbonil-isobutil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[lsobutil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamidaN-{(3S*,4S*)-4-[(lsobutil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropilmetil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropilmetil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;lsopropil-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido 1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carboxílico;((3S,4S)-4-{[(2-cicloexil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amida de ácido 1 -(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carboxílico;N-{(3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[(2-Cicloexil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;4-Etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-N-((3S,4S)-4-{[metil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida ácido tetraidro-piran-4-carboxílico;N-((3S,4S)-4-{[(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;4-Etil-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidróxi-2-fenil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-pròpóxi)-benzamida;4-Etil-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidróxi-4-metil-pentanoil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;4-Etil-N-((3S>4S)-4-{[((S)-2-hidróxi-3-metil-butiril)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido indan-2-carboxílico;4-Etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-N-{(3S,4S)-4-[(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;4-Etil-N-isopropil-N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-metóxi-2-fenil-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3Hlmetil}-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;4-Etil-N-[(3S,4S)-4K{[2-(1-hidróxi-cicloexil)-acetil]-metil-ammetil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N4(3S,4S)-4-({[2-(4-Amina-cicloexil)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-Amina-cicloexil)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-métóxi-propóxi)-benzamida;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (S)-2,3-diidn>benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;[(3S,4S)-4-({[4-etil-S-tS-metóxi-propóxiJ-benzoin-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (R)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-4-carboxílico;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (S)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidrO'quinolina-4-carboxílico;N-Ciclopropil-N-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N'-metil-succinamida;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido isoxazol-3-carboxílico;N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-Amina-cicloexil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S>4S)-4-({[2-(4-Amina-cicloexil)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-tetraidro-furan--3-carboxílico;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (S)-tetraidro-furan--3-carboxílico;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-tetraidro-piran--3-carboxílico;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isoproptl-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido de (S)-tetraidro-piran-3-carboxílico;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(cis-4-hidróxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(trans-4-hidróxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (S)-tetraidro-piran-3-carboxílico;[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (R)-tetraidro-piran-3-carboxílico;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-((3S,4S)-4-{[metil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-metóxi-2-fenil-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;N-ííaS^SJ-^íIííSJ^-Metóxi^-fenil-acetiO-metil-aminal-metií}-pirrolidin-3-ilmetil)-NHSopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;[(SS^SJ^-ííisopropil-tS-ÍS-metóxi-propóxiJ^-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido (S)-2,3-dÜdro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;N-((3S,4S)-4-{[(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-2-fenil-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido tetraidro-piran-4-carboxílico;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-[(3S,4S)-4-({metil-[2-(3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({Ciclopropil-[2-(3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-tetraidro-piran-4-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Cicloexil-2-metóxi-acetil)-ciclopropil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Cicloexil-2-metóxi-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-3-metil-butiril)-metil-amina]-metil}-plrrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-ciclopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S14S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-4-metil-pentanoil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-Hidróxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-Hidróxi-3-fenil-propionil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-Hidróxi-3-fenil-propionil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-[(3S,4S)-4-({[2-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-metil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(cis-4-hidróxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzam ida;N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidróxi-3-fenil-propionil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S(4S)-4-{[(2-Furan-2-il-acetil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-hidróxi-4-metil-pentanoil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido indan-2-carboxílico;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-{(3S,4S)-4-[(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-{(3S,4S)-4-[(2-tetraidro-piran-4-il-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (S)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-((3S,4S)-4-{[metil-((R)-2-tetraidro-piran-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida;N-lsopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-N-((3S,4S)-4-{[metil-((S)-2-tetraidro-piran-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida;N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-tetraidro-furan-2-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-4-mbenzamida;N-ÍÍSS^SJ^-ítCiclopropil-ííSJ^-tetraidro-furan^-il-acetil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropii-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-metil-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metóxi-propóxi)-4-meti^benzamida;N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metóxi-cicloexanocarbonil)-amina]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzamida;isopropil-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido 1-(3-Metóxi-propil)-1 H-indol-6-carboxílico;N-Ciclopropil-N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ester de benzila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de isobutila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de benzila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de benzila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de isobutila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de piridin-4-ilmetila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 1 -metil-piperidin-4-ilmetila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóx'h3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 2-metóxi-etil de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ilmetila de ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrólidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester 2,2-dimetil-propila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropjl-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 1-metil-ciclopropilmetila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)--4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin--3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 2-acetilamino-2-metil-propila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-meWpirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de fenila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-icarbâmico;Ester de 2-metil-2-metilcarbamoil-propila de ácido cicloprõpíl-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)^pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 1-acetilamino-ciclopentilmetila de ácido ciclopropil-[(3S^4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-m^pirroÍidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 1 -acetil-piperidin-4-ilmetila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-ampirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 5-metil-isoxazol-3-ilmetila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-aminã}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de naftalen-1-ila de ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metõxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de ciclopropilmetila de ácido ciclopropiK(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetii]-carbâmico;Ester de isobutila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de fenila de 4-metóxi de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de cicloexila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de naftalen-2-ila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilmetil de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenila de ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 3-morfolin-4-il-fenila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de (R)-l-fenil-propila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de (R)-1 -fenil-etila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de fenila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de fenila de 2-metóxi de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 3-metóxi-3-metil-butila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbâmico;Ester de (R)-(tetraidro-furan-3-ila) de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbâmico;Ester de (S)-(tetraidro-furan-3-ila) de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-^ilmetilj-carbâmico;Ester de 3-metóxi-3-metil-butila de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de tetraidro-pirán-4-ila de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-meti|-carbâmico;Ester de tetrâídro-piran-4-ila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de (S)-(tetraidro-furan-3-ila) de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ila de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de (S)-(tetraidro-furan-3-il) de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de 3-metóxi-3-metil-butila de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de 3-metóxi-3-metil-butila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbâmico;Ester de fenila de 4-metóxi de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metila de ácido [(3S,4S)-4-({lsopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de fenila de 4-metóxi de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbâmico;Ester de (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilmetil de ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de 5-metil-isoxazol-3-ilmetil de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de 5-metil-isoxazol-3-ilmetil dé ácido [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metóxi-propóxi)-4-metil-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de benzila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de fenila de 4-metóxi de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3HTietóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amcarbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ila de ácido [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de (R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metila de ácido [(3S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de (S)-(tetraidro-furan-3-ila) de ácido [(3S-,4S)-4-({[4-etil-3- '(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmeti|]-metil-carbâmico;Ester de 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilmetila de ácido [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de 3-metóxi-3-metil-butila de ácido [(3S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico;Ester de benzila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1 H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de isobutila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-il^carbâmico;Ester de tetraidro-piran-4-ila de ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metÍI-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico;Ester de (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido benzil-metil-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil de ácido diisobutil-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido benzil-ciclopropil-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido isobutil-metil-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran--4-ilmetil)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran--4-il)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido cicloexilmetil-metil-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido benzil-ciclopropil-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran-3-ilmetil)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran-4-il)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-isopropil-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran-2-ilmetil)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[1-(3-metóxi-propil)-3-metil-1H-indol-6-carbonil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ciclopropil-(tetraidro-piran-4-il)-carbâmico;Ester de (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetila de ácido ((R)-1 -fenil-propil)-carbâmico;N-[(3S*,4S*)-4-(1 -Ciclopropil-3-furan-2-ilmetil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-(1-Ciclopropil-3-furan-2-ilmetil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-Metoxibenzil-1 -ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-Clorobenzil-1 -ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-Fluorobenzil-1-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propòxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-Cicloexilmetil-1-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[1-Ciclopropil-3-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-ureidometil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(1-Ciclopropil-3-fenetil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(1 -Ciclopropil-3,3-difenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(1-Ciclopropil-3,3-diisopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-Benzil-1-ciclopropil-3-metil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-Benzil-1-ciclopropil-3-etil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-(3-Benzil-1-ciclopropil-3-etil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-Benzil-1,3-diciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(1 -Ciclopropil-3-fenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-Benzhydril-1 -ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin--3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-(3-Benzil-1-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(1,3-Diciclopropil-3-fenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(3-Cicloexil-1-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-(1 -Ciclopropil-3-naftalen-1 -il-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-(1-Ciclopropil-3-naftalen-2-il-ureidometil)-pirrolidin--3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[1-Ciclopropil-3-((R)-1-fenil-propil)-ureidometil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S,4S)-4-(1-Ciclopropil-3-isobutil-3-metil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[1-Ciclopropil-3-((S)-1-fenil-propil)-ureidometil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-3-fenil-pirrolidina-1-carboxílico;-4-Etil-3-(3-hidróxi-propóxi)-N-isopropil-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-hidróxi-propóxi)-N-isopropil-4-metóxi-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(4-metóxi-butil)-benzamida;N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-difluorometil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetilj-isopropil-amida de ácido de 8-(3-metóxi-propóxi)-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-5K3-metóxi-propóxi)-2-metil-benzamida;2- Cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-5-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;3- Cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropi)-5-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;4- Cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;4-terc-Butil-N-isopropil-3-(3-metóxi-propóxi)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-3-(2-metóxi-etoximetil)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;N-lsopropil-3-(2-metóxi-etoximetil)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-trifluorometóxi-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3,3,3-triflúor-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(4,4,4-triflúor-butóxi)-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidín-3-ilmetil}-4-etil-N-isopropil-3-(3-trifluorometóxi-propóxi)-benzamida;N-lsopropil-4-metóxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetóxi)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;N-{(3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-3-(2-metóxi-etoximetil)-4-trifluorometóxi-benzamida;3-(2-Etóxi-etóxi)-N-isopropil-4-metóxi-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amina)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamida;N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-amina}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzamidaou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 384</formula>
15. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 ou 11a 14 para uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico de um animal desangue-quente.
16. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 ou 11a 14 para uso acordo com a reivindicação 16, no tratamento de uma doençaque depende da atividade de renina, especialmente hipertensão.
17. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 a 7 ou 11 a 14 para a preparação de uma composição farmacêutica para otratamento de uma doença que depende da atividade de renina, especial-mente hipertensão.
18. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 a 7 ou 11 a 14 para o tratamento de uma doenca que depende da ativida-de de renina, especialmente hipertensão.
19. Formulação farmacêutica, compreendendo composto de a-cordo com a fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como mencionado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 8 a 10 ou pre-ferivelmente 5 a 7 ou 11 a 14 e pelo menos um material veículo farmaceuti-camente aceitável.
20. Método de tratar uma doença que depende da atividade derenina, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, especi-almente um ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, como mencionado em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 14 ou 15 ou 16 ou 18.
21. Processo para a fabricação dé um composto da fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer umde reivindicação 4, compreendendo(A) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (a)<formula>formula see original document page 385</formula>em que Ra e Re são como definidos para o composto de acordo com a fór-mula I e R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para o composto de acordocom a fórmula I, reduzindo o composto de acordo com a fórmula II,<formula>formula see original document page 385</formula>em que R1, R2, R4, R5 e T são exatamente como definidos, R% é hidróxi ouhidroxila eterificada tal como OMe ou Re como definido para o composto deacordo com a fórmula I e PG é um grupo de proteção, para o corresponden-te composto hidróxi da fórmula III,<formula>formula see original document page 385</formula>em que Re é como definido para o composto de acordo com a fórmula I e asoutras porções são como definidas, que é em seguida ou desprotegido paraum composto correspondente da fórmula I em que Ra na porção da fórmula(a) é hidrogênio ou também reagido ou r(i) com o composto de acordo com a fórmula IV,Ra*-X (IV)em que Ra* é alquila não substituída ou substituída, arila mono- ou bicíclicanão substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica não substituí-da ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ou substitu-ída, aril-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, heterociclil-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquil-alquilamono- ou bicíclica não substituída ou substituída ou acila e X é um grupo departida, ou(ii) a fim de introduzir uma porção Ra que é N-(arila mono- oubicíclica não substituída ou substituída, heterociclila mono- ou bicíclica nãosubstituída ou substituída, cicloalquila mono- ou bicíclica não substituída ousubstituída, aril-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, heterociclil-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituí-da, cicloalquil-CrC7-alquila mono- ou bicíclica não substituída ou substituídaou alquila não substituída ou substituída)-aminocarbonila, com um compostode isocianato da fórmula IV* ou um clorocarbamato da fórmula (Ra**)2-N-C(=0)-Cl,Ra**-N=C=0 (IV*)em que Ra** é arila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, hete-rociclila mono- ou bicíclica não substituída ou substituída, cicloalquila mono-ou bicíclica não substituída ou substituída, aril-Ci-C7-alquila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, heterociclil-Ci-C7-alquila mono- ou bicícli-ca não substituída ou substituída, cicloalquil-Ci-C7-alquila mono- ou bicíchcanão substituída ou substituída ou alquila não substituída ou substituída,onde a reação (i) ou (ii) é seguida por remoção de qual-quer(quaisquer) grupo(s) de proteção para fornecer um composto corres-pondente da fórmula I se nenhuma outra conversão requerendo a presençade grupos de proteção for desejada; ou(B) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (b)<formula>formula see original document page 387</formula>em que Re, Rb e Rc são como definidos para o composto de acordo com afórmula I, e em que R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para o compostode acordo com a fórmula I, reagindo um composto de aldeído da fórmula V,<formula>formula see original document page 387</formula>em que Re, R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para o composto de acor-do com a fórmula I e PG é um grupo de proteção,sob condições de aminação redutiva com o composto dê acordocom a fórmula VI,Rb-NH-Rc (VI)em que Rb e Rc são como definidos para o composto de acordo com a fór-mula I, seguido, se nenhuma outra conversão requerendo grupos de prote-ção for pretendida, pela remoção de qualquer (quaisquer) grupo(s) de proteção: ou(C) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (f)<formula>formula see original document page 387</formula>em que Rb e Rc bem como R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para ocomposto de acordo com a fórmula I,condensando um ácido da fórmula IIB,<formula>formula see original document page 388</formula> em que R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para o composto de acordocom a fórmula I e PG é um grupo de proteção, ou um derivado reativo domesmo, com uma amina da fórmula VI,Rb-NH-Rc (VI)em que Rb e Rc são como definidos para o composto da fórmula I, seguido,se nenhuma outra conversão requerendo grupos de proteção for pretendida,pela remoção de qualquer (quaisquer) grupo(s) de proteção: ou(D) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (g)<formula>formula see original document page 388</formula> em que Rf é como definido para o composto da fórmula I e em que R1, R2,R4, R5 e T são como definidos para o composto da fórmula I, reagindo umácido da fórmula IIB,<formula>formula see original document page 388</formula> em que R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para o composto da fórmula Ie PG é um grupo de proteção, ou um derivado reativo do mesmo, com umálcool ou derivado de álcool da fórmula VII, Rf-X (VII)em que Rf é como definido para o composto da fórmula I e X é hidróxi ou umgrupo de partida, seguido, se nenhuma outra conversão requerendo gruposde proteção for pretendida, pela remoção de qualquer (quaisquer) grupo(s)de proteção: ou(E) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (d) ou (e) como definido para o composto da fórmulaI e R1, R2, R' R5 e T são como definidos para o composto da fórmula I, rea-gindo um composto da fórmula HA,<formula>formula see original document page 389</formula>em que R1, R2, R4, R5, T e Re são como definidos para o composto da fórmu-la I,(i) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 é umaporção da fórmula (d) com o composto de acordo com a fórmula VI,Rb-NH-Rc (VI)em que Ra e Rb são como definidos para o composto de acordo com a fór-mula I, ou(ii) para a síntese de um composto da fórmula I em que R3 éuma porção da fórmula (e) com o composto da fórmula VII,Rf-X (VII);em que Rf é como definido para o composto da fórmula I e X é hidróxi ou umgrupo de partida;e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos processos (A), (B),(C), (D) ou (E) mencionados acima, convertendo um composto obtenível dafórmula lou uma forma protegida do mesmo no composto diferente da fór-mula I, convertendo um sal de um composto obtenível de fórmula Ino com-posto livre ou um sal diferente, convertendo um composto livre obtenível defórmula I no sal do mesmo, e/ou separando uma mistura obtenível de isôme-ros de um composto de fórmula I nos isômeros individuais;quando em qualquer dos materiais de partida (especialmentedas fórmulas II a VIM), em adição aos grupos de proteção mencionados, ou-tros grupos de proteção podem estar presente, e quaisquer grupos de prote-ção são removidos em um estágio apropriado a fim de obter um compostocorrespondente da fórmula I, ou um sal do mesmo.
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