PT1863477E - Derivados de pirrolidina 3,4-substituídos para o tratamento de hipertensão - Google Patents

Derivados de pirrolidina 3,4-substituídos para o tratamento de hipertensão Download PDF

Info

Publication number
PT1863477E
PT1863477E PT06707621T PT06707621T PT1863477E PT 1863477 E PT1863477 E PT 1863477E PT 06707621 T PT06707621 T PT 06707621T PT 06707621 T PT06707621 T PT 06707621T PT 1863477 E PT1863477 E PT 1863477E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methoxy
methyl
alkyl
amino
pyrrolidin
Prior art date
Application number
PT06707621T
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Ehrhardt
Nils Ostermann
Juergen Klaus Maibaum
Holger Sellner
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Osamu Irie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1863477E publication Critical patent/PT1863477E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

ΡΕ1863477 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRROLIDINA 3,4-SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO" A invenção relaciona-se com a utilização de compostos de pirrolidina (3,4-di-, 3,3,4-tri-, 3,4,4-tri- ou 3,3,4,4-tetra-)substituídos para a preparação de uma formulação farmacêutica para tratamento de uma doença que dependa da actividade de renina; com a utilização de um composto dessa classe no tratamento de uma doença que dependa da actividade da renina; com compostos que sejam parte de uma subclasse destes compostos substituídos de pirrolidina para utilização no diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que dependa da actividade da renina; com novos compostos que sejam parte de uma subclasse destes compostos substituídos de pirrolidina; com composições farmacêuticas ou produtos contendo tais compostos de pirrolidina substituída e/ou com um método de tratamento compreendendo a administração dos referidos compostos substituídos de pirrolidina, com métodos para a manufactura, especialmente dos novos compostos de pirrolidina substituída, assim como dos intermediários novos, materiais de partida e/ou passos parciais para a sua síntese. 2 ΡΕ1863477 A invenção relaciona-se, especialmente, com um composto de fórmula 1,
H
como descrito nas reivindicações, ou em que R1 é acilo seleccionado entre fenilcarbonilo, fenilacetilo, naftilcarbonilo, naftilacetilo, heterociclil-carbonil mono- ou bicíclico ou heterociclil-acetilo mono-ou biciclico, fenilssulfonilo, naftilssulfonilo ou hetero-ciclilsulfonilo mono- ou bicíclico; em que heterociclilo mono- ou bicíclico é pirrolilo, furanilo, tienilo (=tio-fenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquilo)-oxetidinilo, piridilo, pi-rimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pipera-zinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-furan-onilo, tetra-hidro-piranilo, lH-indazolilo, benzofu-ranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, e cada um dos heterociclilo mono- ou bicíclico, fenilo ou naftilo mencionados em R1 é não substituído ou substituído por um a três grupos, independentemente seleccionados do grupo que consiste em 1 um substituinte de fórmula -(C0-C7-al-quileno) - (X) r- (Ci-C7-alquileno) - (Y) s- (Co-C7-alquileno) -H, em 3 ΡΕ1863477 que Co-alquileno significa que está presente uma ponte, em vez de alquileno ligado, alquileno, em cada um dos casos pode possuir cadeia linear ou ramificada ou não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, Ci-C7-alca-noiloxi, benzoiloxi, naftoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo, fenil-Ci-C7-alcanoílo, naftil-Ci-C7-alcanoílo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7 alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo ou ciano, r e s, são, independentemente um do outro, 0 ou 1 e cada x e y, se presentes e independentemente dos outros, é -0-, -NV-, -S-, -0-C0-, -C0-0-, -NV-CO-, -C0-NV-; -NV-S02—, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, NV-S02-NV-, em que V é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído, ou é fenilo, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo ou halo-Ci-C7-alquilo; (ii) C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, fenilo, naftilo, heterociclilo mono-ou bicíclico seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidine-2,4-dione-l-, -3-ou -5-il, tetra-hidropiranilo e tetra-hidrofuranilo, fenil-ou naftil- ou (heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7_ alquilo ou Ci-C7-alquiloxi, em que heterociclilo mono- ou bicíclico é seleccionado de pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e tienilo; tal como benzilo ou naftilmetilo, tetra-hidrofuranil- ou tetra-hidropiranil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, benzoil- ou naftoil-amino-Ci-C7-alquilo, (fenil- ou naftil- ou heterociclil mono- ou bicíclico)-sulf onilamino-Ci-C7-alquilo, em que 4 ΡΕ1863477 fenilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico são não substituídos ou substituídos por um a três grupos C1-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquilsulf onilamino-Ci-C7-alquilo, halo, hidro-xi, fenil-Ci-C7-alcoxi, em que fenilo é não substituído ou substituído Ci-C7-alcoxi e/ou halo, heterociclil mono- ou bicíclico-Ci-C7-alcoxi, (heterociclil mono- ou bicíclico ou fenil ou naftil)-oxi, naftil-Ci-C7-alquiloxi, (benzoil ou naftoil ou heterociclil-carbonil mono ou bicíclico)-oxi, (fenil, naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarboniloxi, (fenil, naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-tio, (benzoil ou naftoil ou heterociclil-carbonil mono ou bicíclico)-tio, nitro, amino, di-((naftil ou fenil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquil) -amino, (benzoil ou naftoil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-amino, (fenil, naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-sulfonilamino, em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquilsulfonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-oxicarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, (N-) mono ou (N,N-) di- (Ci-C7-al-quil) -amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (fenil ou 5 ΡΕ1863477 naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-oxicarbonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-alcoxicarbonilo, (N,N-) di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alco-xicarbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(naftil ou fenil ou heterociclil mono- ou biciclico)-aminocarbonilo, ciano, Ci-C7-alquileno, que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes Ci-C7-alquilo e ligado a dois átomos adjacentes do grupo arilo, sulfenilo, sulfinilo, Ci-C7-alquilsulfinilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono-ou bicíclico)-sulfinilo, em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-sulfonilo em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquil-sulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftil, heterociclil, mono- ou bicíclico, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo e/ou heterociclil mono- ou bicíclico-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo; em que qualquer fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico - sendo heterociclilo mono- ou bicíclico selec-cionado de pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e tienilo - mencionado como substituinte ou como parte de um substituinte de um heterociclilo mono- ou bicíclico, fenilo ou naftilo R1 em (i) ou (ii) é não substituído ou substituído por um a três grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7- 6 ΡΕ1863477 alquilo, Ci-C7-alcenilo, Ci-C7-alcinilo, Halo-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorometilo, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, f enil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-Ci-C7-alquiloxi-carbonilo, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono ou N,N-di-(Ci—C7— alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-aminocarbonilo, ciano, sulfo, sulfamoilo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-aminossulfonilo e nitro; R2 é
Ci-C7-alquilo, que é não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados do grupo que consiste em C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, (Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, fenilo e/ou fenil-Ci-C7-alquilo)-aminocarboniloxi, benzoil- ou naftoiloxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio, hidroxi-Ci-C7-alquiltio, Ci—C7—alcoxi—Ci—C7—alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7- 7 ΡΕ1863477 alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoil-amino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilcarbonilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um a três qrupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquil-sulfonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naf til-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(naf-til- ou fenil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, ciano, sulfe-nilo (-S-OH), sulfonilo (—S(=0)—OH), Ci-C7-alquilsulfinilo (Ci-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilo em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um a três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquil-sulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, fenil- ou naftilsulfonilo, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um a três grupos Ci-C7-alquilo, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftil-, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftilo-Ci-C7-alquilo)-aminossulfonilo, N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, Ν,Ν,Ν'-tri-(Ci-C7-alquil, hidroxi-Ci-C7-alquil, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil, fenil e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-ami-nocarbonilamino ou -aminocarboniloxi e N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, Ν,Ν,Ν'-tri-(Ci-C7-alquil, hidroxi-Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil) -aminossulfonilamino; ou R2 é C3-Cio-cicloalquilo ou C3-Cio-cicloalquil-Ci-C7-alquilo; ΡΕ1863477 R3 é uma entidade entidades de fórmulas seleccionado do grupo de (a) 0—R, (b) H / *· c— ! x' R« (c) R. e (í) o
-N
ÍS *-c- R, em que em qualquer uma das entidades nas fórmulas dadas acima como (a), (b), (c) e (f), o asterisco (*) mostra a ligação da respectiva entidade R3 ao resto da molécula de fórmula I,
Ra é acilo seleccionado do grupo que consiste em Ci-C7-alcanoilo, tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo ou 3,3-dimetil-butirilo, não substi- 9 ΡΕ1863477 tuído (ou com menor preferência) ou mono-, di- ou tri-(halo Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alqui-loxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído), fenil-Ci-C7-alcanoílo, C3-C8-cicloalquilcarbonilo ou C3-C8-ciclo-alquil-Ci-C7-alquil-carbonilo, tal como ciclopropilcarboni-lo, ciclobutilcarbonilo, ciclo-hexilacetilo ou ciclo-hexil-carbonilo, (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-carbonilo ou (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-Ci-C7-alquil-carbonilo, tal como tetra-hidrofuranil-carbonilo, tetra-hidropiranilcarbonilo, tetra-hidrofuranilacetilo ou tetra-hidropiranilacetilo, N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-al-quil)-aminocarbonilo, N-[fenil ou fenil-Ci-C7-alquil (e.g., benzil)]-aminocarbonilo, N-[C3-C8-cicloalquilo (e.g., ci-clo-hexil-) ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil] aminocarbonilo, Ci-C7-alquilaminocarbonilo ou (Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7 alquil e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-oxicarbonilo, e.g., Ci-C7-alcoxicarbonilo, tal como tert-butiloxicarbonilo ou isobutiloxicarbonilo, ou fenil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo; ou Ra é hidrogénio;
Rb é Ci-C7-alquilo ou fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquilo - em cada caso não substituído ou substituído - em que no caso de um grupo substituído, os substituintes são de um a três independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, 10 ΡΕ1863477 C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, tal como 3-metoxipropilo ou 2-metoxietilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Cq-C7-alcanoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino, Cq-C7-alcanoilamino, Cq-C7-alquilsulfonilamino, cq-C7-alcoxi-carbonilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, halo-Cq-C7-alcoxi, tal como trifluorometoxi, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, nitro, carboxilo, cq-C7-alquil-carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Cq-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Cq-C7-alcoxicarbonilo, carbamoilo, ciano, Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, halo-Ci-C7-alquilsulfoni-lo, hidroxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, cq-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-sulfonilo, sulfamoilo e N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminosulfonilo; ou Rb é acilo, em que o acilo é selec-cionado de (a) aril-carbonilo mono- ou biciclico não substituído ou substituído, em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que é não substituído, mono- ou di-substituído por Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquileno-0-alquilo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, heterociclilo ou heterociclil-Ci-C4-alquilo, em que o grupo heterociclilo é, em cada caso, um monociclilo com 5- ou 6-membros contendo um átomo de N e/ou de 0; 11 ΡΕ1863477 (b) heterociclilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é preferencialmente seleccionado entre sistemas em anel com 5 a 11 membros, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos e possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, incluindo pirrolidinilo, oxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinotin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6, 7-tetra-hidro-benzo[d]isoxa-zolilo, 3a,4,5,6, 7,7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapirazolilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,4]dioxepi-nilo, benzofuranilo, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onilo, benzo-oxazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzimidazolilo e 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, em que o grupo heterociclilo é não substituído ou é monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil-, ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloal-quilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ci-ano; (c) cicloalquilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é C3-C8-cicloalquilo monocíclico e pode ser não substituído ou monossubstituído com -0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci- 12 ΡΕ1863477 C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca-noilamino, carboxilo e ciano; (d) alquilcarbonilo não substituído ou substi tuído, em que o grupo alquilo é seleccionado entre C1-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído com O-C1-C4- alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, aminocarbo-nilo, amino carbonilo N-mono ou N,N-di-substituído, carboxilo, Ci-C7-alquiloxicarbonilo e ciano, em que substituin-tes adequados do fenilo ou naftilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino, e em que substi-tuintes adequados do amino incluem Ci-C7-alquilo, fenilo ou ciclopropilo; (e) aril-Ci-C7-alquilcarbonilo, nono- ou bicí- clico, não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcanoilamino, carboxilo, ciano ou fenilo, e em que o grupo arilo é seleccionado entre fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que pode ser não substituído, mono-, di ou trisubstituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alqui-leno-O-alquilo, hidroxilo, fenilo ou naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ci- 13 ΡΕ1863477 ano,em que substituintes adequados para os substituintes naftilo e fenilo no grupo arilo alquilcarbonilo, incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino; (f) heterociclil-Cl-C7-alquilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado de um sistema de anéis com 5 a 11 membros, que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, e possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0 e/ou N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, tetra-hidro-furanilo, ou tetra-hidropiranilo; 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onilo, benzooxazolilo, indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]di-oxinilo, cromanilo, 2H-clomenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[d]-isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapira-zolilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,4]dioxepinilo, benzofura-nilo, benzo[1,2,5]oxa-diazolilo, benzimidazolilo ou 3, 4-di-hidro-2H-benzo [1,4] -oxazinilo, em que o grupo hetero-ciclilo é não substituído ou é monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil-, ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (g) cicloalquil-Ci-C7-alquilcarbonilo, mono- ou 14 ΡΕ1863477 bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído, incluindo o carbono a que o grupo cicloalquilo se encontra ligado, com O-C1-C4-alquilo, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, e em que o grupo cicloalquilo é C3-C7-cianoalquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou substituído com 0-Ci-C4-alquilo, , que pode ser OMe, halo, hidroxi, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; (h) alquiloxicarbonilo não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo é seleccionado entre C1-C7-alquilo com cadeias ramificadas ou lineares e que pode ser não substituído ou substituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi não substituído ou substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcanoilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono- ou N,N-di-substituído, carboxilo, Ci-C7-alquiloxicarbonilo e ciano, em que substituintes adequados do fenilo ou naftilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquílo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino e em que substituintes adequados do amino, incluem Ci-C7-alquilo, fenilo ou ciclopropilo; (i) aril-oxicarbonilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftilo ou naftilo, que pode ser não substituído, mono- ou 15 ΡΕ1863477 disubstituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilene-0-alquilo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo, ciano, heterociclilo e heterociclil-Ci-C4-alquilo, em que o grupo heterociclilo, em cada caso, é heterociclilo monociclico com 5 ou 6 membros, contendo um átomo de N e/ou 0; (j) heterocicliloxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre sistemas de anéis com 5 a 7 membros, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos, possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e/ou N, em que o grupo heterociclilo é não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (k) cicloalquiloxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é C3-Cg-cicloalquilo monociclico, que pode ser não substituído ou monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftilo fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; 16 ΡΕ1863477 (l) aril-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que pode ser não substituído ou monossubstituído com Ci-C7-alquilo, -O-C1-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilene-0-alquilo, hidroxilo, fenilo ou naftio, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C?-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; (m) heterociclil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre sistemas de anéis com 5 a 7 membros, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos, possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e/ou N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; em que o grupo heterociclilo pode ser não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (n) cicloalquil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é C3-C7-cicloalquilo monocíclico, que 17 ΡΕ1863477 pode ser não substituído ou monossubstituído com O-C1-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino; (o) N-mono ou N,N-di-(aril, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquil mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, aril-Ci-C7 alquil mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquil, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquil mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído e/ou alquil não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, em que o grupo alquilo do alquil-aminocarbonilo não substituído ou substituído, é Ci-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, que não é substituído ou é substituído com 0-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, aminocarbonilo, CONHMe, carboxilo, C7-C7-alquiloxicarbonilo e ciano; - o grupo arilo do aminocarbonilo não substituído ou substituído é fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que é não substituído ou substituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alqui-lo, halo, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, 18 ΡΕ1863477 - o grupo cicloalquilo do cicloalquil aminocar-bonilo não substituído ou substituído é C3-C8-cicloalquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou substituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, car-boxilo e ciano; o grupo aril-alquilo do aril-Ci-C7-alquil-aminocarbonilo não substituído ou substituído é aril-Ci-C6~ alquilo, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo, ciano ou fenilo, e em que o grupo arilo é fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, cujo grupo arilo é não substituído, mono-, di- ou trisubstituído com Ci-C7-alquilo-0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, hidroxilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; - o grupo heterociclil-alquilo do heterociclil-Ci-C7-alquil-aminocarbonilo não substituído ou substituído, é heterociclil-Ci-C6-alquilo, em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre um sistema em anel com 5 a 7 membros, que pode ser um anel aromático ou saturado, possuindol, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre 0, N ou S, preferencialmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pir- 19 ΡΕ1863477 rolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidro-furanilo ou tetra-hidropiranilo; em que o grupo heteroci-clilo pode ser não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil-ou naftiloxi, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; - o grupo cicloalquil alquilo do cicloalquil-Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído é C3-C7-cicloalquil-Ci-C7-alquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou substituídocom 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftoílo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; e (p) mono- não substituído, di- ou tri-(halo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído (fenil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfonilo e Ci-C7-alquilsulfonilo;
Rc é hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo, hidrogénio, C3-C8-cicloalquilo ou Ci-C7-alquilo;
Rd é fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído em que no caso de um grupo substituído, os substituintes são um a três substituintes independentemente seleccionados entre os mencionados para 20 ΡΕ1863477 fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo em Rb;
Re é Ci-C7-alquilo hidrogénio; e m é 2; cada um de R4 e R5 é hidrogénio; e T é metileno; ou um sal seu derivado.
Uma outra realização preferida da invenção, relaciona~se com a utilização de um composto de fórmula I, em que
Os compostos da invenção exibem actividade inibitória sobre a enzima natural renina. Assim, os compostos de fórmula I podem ser empregues para o tratamento(este termo também inclui profilaxia) de um ou mais distúrbios ou doenças seleccionados, inter alia, de hipertensão, ateros-clerose, síndroma coronário instável, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma coronário instável, disfunção diastólica, doença renal crónica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, 21 ΡΕ1863477 hiperaldosteronia, debilitação cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, especialmente dado que estas doenças podem ser moduladas (mais especialmente, benéficamente influenciadas) pela inibição da renina.
Nas reivindicações e abaixo são listadas as definições dos diversos termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção, assim como a sua utilização e síntese, materiais de partida e intermediários e outros do mesmo tipo. Estas definições, por substituição de uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais e símbolos utilizados na presente revelação, e por isso, proporcionando as realizações preferidas da invenção, aplicam-se preferencialmente aos termos, tal como são utilizados ao longo da especificação, a menos que de outro modo limitado, em circunstâncias específicas, individualmente ou como parte de um grupo maior. 0 termo "inferior" ou "C1-C7-" define um grupo com até e incluindo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4 átomos de carbono, sendo tal grupo com cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou linear, e ligada via um carbono terminal ou não terminal. Inferior ou Ci-C7-alquilo é, por exemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo ou preferencialmente, Ci-C4-alquilo, especialmente metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo. 22 ΡΕ1863477
Halo ou halogénio é preferencialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente flúor, cloro ou bromo. Se não for, explicitamente ou implicitamente, indicado de outro modo, halo também pode representar um ou mais substiuinte de halogénio em grupos tais como alquilo, alcanoilo e outros do mesmo tipo (e.g., em trifluorometilo, trifluoroacetilo).
Arilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído é, preferencialmente, arilo mono- ou biciclico com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, inde-nilo ou naftilo, e é não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente um a três grupos, preferencialmente independentemente seleccionados do grupo que consiste em um substituinte de fórmula - (C0-C7-alquileno) - (X)r-(Ci-C7-alquileno) - (Y) s-(C0-C7-alquileno)-H (especialmente em arilo substituído ou aril-alquilo substituído), em que Co-alquileno significa que está presente uma ligação em vez de um alquileno ligado, alquileno pode, em cada caso, possuir cadeia linear ou ramificada e não substituído ou (com preferência inferior) substituído e.g., por um ou mais grupos como definido para o alquilo substituído, especialmente halo, especialmente flúor, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, benzoiloxi, naftoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7— alcanoilo, fenil-Ci-C7-alcanoílo, naftil-Ci-C7-alcanoílo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo ou ciano, r 23 ΡΕ1863477 e s, são cada um deles, independentemente um do outro, 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presentes, são, independentemente um do outro, -0-, -NV-, -S-, -0-C0-, -C0-0-, -NV-CO-, -C0-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, NV-SO2-NV-, em que V é hidrogénio ou alquilo substituído ou não substituído, como definido acima, especialmente C1-C7-alquilo, ou é fenilo, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo ou halo-Ci-C7-alquilo; e.g., Ci-C7-alquilo tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert- butilo, halo-Ci-C7-alquilo, tal como trif luorometilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, tal como 3-metoxipropilo ou 2-metoxietilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, feniloxi-ou naftiloxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, tal como aminometilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-amino-Ci-C7-alquilo, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, naftilo-, fenilo, naftil-Ci-C7-alquilo e/ou fenil-Ci-C7-alquil)amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, C1-C7- alquil-0-C0-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulf onilamino-Ci- C7-alquilo, Ci-C7-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquilo, C1-C7- alquil-NH-S02-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluorometoxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilaminocar-boniloxi, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil-ou naftil—Ci-C7-alquiltio, mono- ou di-(Ci-C7-alquil-, naftil-Ci-C7-alquilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-)amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsul-fonilamino, fenil-, ou naftil-Ci-C7-alquilaminocarbonil- 24 ΡΕ1863477 amino, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, hi-droxi-Ci-C7-alcoxicarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxicar-bonilo, amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (N-) mono-(Ci-C7-al-quil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, N-mono-ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo e/ou f enil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, halo-Ci-C7-alquilsulfonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilsulf onilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilsulf onilo, amino-Ci-C7-alquilsulf onilo, N-mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilsulf onilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsul-fonilo, N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo ou N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -aminosulfonilo; C2-C7-alcenilo; C2-C7-alcinilo, fenilo, naftilo, heteroci-clilo mono- ou bicicíclico, especialmente como definido abaixo para o heterociclilo mono- ou biciclico, preferencialmente seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidino-2,4-dion-l-, -3- ou -5-ilo e tetra-hidro-furanilo, fenil- ou naftil- ou (heterociclil mono- ou biciclico) -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquiloxi, em que o heterociclilo mono- ou biciclico é como definido abaixo, preferencialmente seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e tienilo; tal como benzilo ou naftilmetilo, tetra-hidrofuranil-ou tetra-hidropiranil-Ci-C7-alciloxicarbonilo, benzoil- ou naftoil-amino-Ci-C7-alquilo, (fenil- ou naftil- ou heterociclilo mono- ou biciclico)-sulf onilamino-Ci-C7-alquilo, em que fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou biciclico é não substituído ou substituído, preferencialmente por um ou 25 ΡΕ1863477 mais, especialmente um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é preferencialmente não substituído ou substituído, preferencialmente por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, heterociclilo mono- ou bicíclico-Ci-C7-alcoxi, (heterociclil mono- ou bicíclico ou fenil ou naftil)-oxi, naf til-Ci-C7-alquiloxi, (benzoil ou naftoil ou heteroci-clilcarbonil mono- ou bicíclico)-oxi, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarboniloxi, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-tio, (benzoil ou naftoil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-tio, nitro, amino, di-((naftil ou fenil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquil) -amino, (benzoil ou naftoil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-amino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-sulfonilamino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído, preferencialmente, por um ou mais, especialmente um a três, grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclilo mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquilsulfonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarbonil-amino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -oxicarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxi-lo, Ci-C7-alquil-carbonilamino, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcar-bonilo, amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, (N-) mono- ou (N,N-) di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alca-noilamino-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, 26 ΡΕ1863477 (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou biciclico)-oxicarbonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou biciclico)-Ci-C7-alcoxicarbonilo, ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoilo, (N-) mono-ou (N,N-) di-(fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou biciclico)-aminocarbonilo, ciano, Ci-C7-alquileno, que é não substituidoou substituído por até quatro substituintes do Ci-C7-alquilo e ligado a dois átomos adjacentes do anel do grupo arilo, sulfenilo, sulfinilo, Ci-C7-alquil-sulfinilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou biciclico)-sulfinilo, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído preferencialmente por um ou mais, especialmente, até três, grupos Ci-C7-alquilo, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilsulf inilo, sulfonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou biciclico)-sulfonilo, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído preferencialmente por um ou mais, especialmente, até três, grupos Ci-C7-alquilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou biciclico)-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo, e N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftil- heterociclilo mono- ou biciclico, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo e/ou heterociclil mono- ou bicíclico-Ci-C7-alquil)-aminosulfonilo; em que qualquer fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou biciclico (sendo heterociclilo mono- ou biciclico preferencialmente como definido para heterociclilo mono- ou biciclico, mais preferencialmente, é selec-cionado de pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra- 27 ΡΕ1863477 hidropiranilo e tienilo) mencionado como substituinte ou parte de um substituinte de arilo substituído, é não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, Ci-C7-alcinilo, halo-Ci-C7-alquilo, tal como trif luorometilo, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoilo-xi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenil -Ci-C7-alquiloxicarbonilo, naf til-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminosulfonilo e nitro ou, preferencialmente, quando são mencionados substituintes preferidos, por um ou mais desses substituintes mencionados. Hetero-ciclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído é um grupo heterociclico mono- ou bicíclico com um sistema de anéis insaturado, parcialmente saturado ou saturado, preferencialmente com 3 a 22 (mais preferencialmente 3 a 14) átomos nos anéis e com um ou mais, preferencialmentre um a quatro, heteroátomos independentemente seleccionados de azoto (=NH-, -NH- ou -NH- substituído), oxigénio e enxofre (-S-, S(=0)- ou S-)=0)2-, que é não substituído ou 28 ΡΕ1863477 substituído por um ou mais, e.g., até três, substituintes, preferencialmente independentemente seleccionados do grupo de substituintes mencionado acima para arilo e de oxo(=0) e tioxo(=S). o heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído é, preferencialmente seleccionado entre os seguintes grupos:
ΡΕ1863477 29
ΡΕ1863477 32
ιζ
34 ΡΕ1863477
em que, em cada caso em que esteja presente um NH, na ligação com asterisco, ligando o respectivo grupo hetero-ciclilo ao resto da molécula, o H pode ser substituidocom a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um 35 ΡΕ1863477 substituinte (assim formando um imino substituído), e um ou mais substituintes podem estar presentes, como descrito.
Cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, é preferencialmente C3-Ci6 mono- ou bicíclico, mais preferencialmente C3-Ci0-cicloalquilo, que pode incluir uma ou mais ligações duplas (e.g., em cicloalcenilo) e/ou triplas (e.g., em cicloalcinilo), com menos ligações duplas e/ou triplas do que as necessárias para formar um sistema de anel totalmente saturado (e.g., arilo). 0 cicloalquilo mono- ou bicíclico é, preferen cialmente, saturado. 0 cicloalquilo mono- ou bicíclico é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g., um a três substituintes preferencialmente independentemente seleccionados entre os mencionados acima como substituintes do arilo.
No aril-alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído ou -Ci-C7-alquilo, arilo mono-ou bicíclico (que é preferencialmente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, e.g., um a três substituintes independentemente seleccionados dos acima mencionados como substituintes para o arilo), é preferencialmente como descrito acima para o arilo e está ligado ao alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, ou terminalmente ou em qualquer outro átomo da cadeia alquilo, e.g., no carbono 1; em que Ci-C7-alquilo é, de igual modo, não substituído ou substituído como descrito abaixo para alquilo não substituído ou substituído e/ou com arilo mono- 36 ΡΕ1863477 ou biciclico, não substituído ou substituído, como descrito acima.
No heterociclil-alquilo ou -C1-C7 alquilo mono-ou biciclico, não substituído ou substituído, o hetero-ciclilo mono- ou biciclico é, preferencialmente como descrito acima e é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g., até três, substituintes independentemente seleccionados entre os acima mencionados para o aril substituído, e o heterociclilo está ligado a alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, ou terminalmente ou em qualquer outro carbono da cadeia alquilo, e.g., no carbono 1; em que Ci-C7-alquilo é, de igual modo, não substituído ou substituído como descrito abaixo para alquilo não substituído ou substituído e/ou com arilo mono- ou bicí-clico, não substituído ou substituído, como descrito acima.
Em cicloalquil-alquilo ou -Ci-C7-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, o cicloalquilo biciclico é, preferencialmente como descrito acima e é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g., até três, substituintes independentemente seleccionados entre os mencionados acima para arilo substituído e cicloalquilo está ligado ao alquilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo, ou terminalmente ou a qualquer carbono na cadeia alquilo, e.g., no carbono 1; em que o Ci-C7-alquilo é, igualmente, não substituído ou substituído como descrito abaixo para alquilo não substituído ou substituído e/ou com arilo mono-ou biciclico, não substituído ou substituído, como descrito 37 ΡΕ1863477 acima.
Acilo é, preferencialmente, aril-carbonilo ou -sulfonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclilcarbonilo ou -sulfonilo mono- ou bicí-clico, não substituído ou substituído, cicloalquilcarbonilo ou -sulfonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, formilo ou (alquilo não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído ou cicloalquilo-Ci-C7-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído)-carbonilo ou -sulfonilo, ou (especialmente se ligado a N, S ou 0), alquiloxicarbonilo não substituído ou não substituído, aril-oxicarbonilo mono-ou biciclico, não substituído ou substituído, heteroci-cliloxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, cicloalquiloxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-oxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-oxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-oxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, ou N-mono- ou N,N-di-(arilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicí-clico, não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou biciclico, não substi- 38 ΡΕ1863477 tuído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído e/ou alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo ou -aminos-sulfonilo, com a salvaquarda que os qrupos ligados ao oxicarbonilo estão preferencialmente ligados a um azoto no resto da molécula. Exemplos de grupos acilo, além de R1 e/ou R2 (e.g., Ra, Rb, Rc e/ou Rd), são Ci-C7-alcanoílo (tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetilpropionilo ou 3,3-dimetil-butirilo, não substituído (ou mono-, di-ou tri-(halo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, C7-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído-fenil-Ci-C7-alcanoílo (e.g., os correspondentes benzoílo ou fenilacetilo não substituídos ou substituídos), tais como benzoílo ou fenilacetilo, C3-C8-cicloalquil-carbonilo ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquilo, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclo-hexilacetilo ou ciclo-hexilcarbonilo, (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-carbonilo ou (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-Ci-C7-alquil-carbonilo, tal como tetra-hidrofuranil-carbonilo, tetra-hidropi-ranilcarbonilo, tetra-hidrofuranilacetilo ou tetra-hidro-piranilacetilo, mono-, di- ou tri-não substituído-(halo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído), (fenil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-sulfonilo, tal como fenil-sulfonilo (= benzenos-sulfonilo) ou fenilmetanossulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, tal como metilsulfonilo (=metanossulfonilo), ((N-mono- ou N,N-di (Ci-C7-alquil)-carbonilo, N-[fenilo ou fenil-Ci-C7-alquilo (e.g., benzil)]-aminocarbopnilo, N- [C3-C8-cicloal-quil (e.g., ciclo-hexil-), C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil]-aminocarbonilo, Ci-C7-alquilaminocarbonilo ou (Ci-C7-alqui- 39 ΡΕ1863477 lo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo, naf til-Ci-C7-alquilo, Cs-Ce-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquilo e/ou heterociclilo mono- ou bicíclico, preferencialmente seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil) -oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomor-folino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuran-onilo, tetra-hidro-piranilo, lH-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, (mais preferencialmente) isoquinolilo, quinolilo e indolilo)-oxicarbonilo, e.g., C7-C7-alcoxicarbonilo, tal como tert-butoxicarbonilo, isobu-tiloxicarbonilo ou f enil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo. Como acilo R1 ou R2, indolil-Ci-C7-alcanoilo, e.g., indolilcar-bonilo, quinolil-Ci-C7-alcanoilo, e.g., quinolilcarbonilo ou f enil-Ci-C7-alcanoilo, e.g., fenilacetilo, em que indolilo, quinolilo e fenilo são não substituídos ou substituídos por um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno) — (X) 7— (Ci-C7-alquileno) - (Y) 5- (C0-C7-alquileno-H, em que Co-alquileno significa que está presente uma ligação, em vez de alquileno ligado, podendo alquileno, em cada um dos casos, possuir cadeia linear ou ramificada e ser não substituído ou (com menor preferência) ser substituído, e.g., por um ou mais grupos como definido para alquilo substituído, especialmente halo, especialmente flúor, hidroxilo, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, Ci-C7-alca-noiloxi, benzoiloxi, naftoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil) -amino, carboxil, Ci-C7- 40 ΡΕ1863477 alcoxicarbonilo ou ciano, r e s, cada um independentemente do outro, são 0 ou 1 e cada X e Y, se presentes, são, independentemente dos outros, -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-0-, -NV-CO-, -CO-NV-, -NV-SO2-, -S02-NV-, -NV-CO-NV-, -nv-O-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, em que V é hidrogénio ou alquilo, como definido abaixo, não substituído ou substituído, especialmente Ci-C7-alquilo, ou é fenilo, naftilo, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquilo ou halo-Ci-C7-alquilo; e opcionalmente, um ou mais, e.g., até dois, outros substituintes mencionados para o arilo substituído. Arilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído e cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído são, preferencialmente, como definidos acima, mesmo se mencionados como parte de acilo. Alquilo não substituído ou substituído é, preferencialmente, como mencionado abaixo.
Alquilo não substituído ou substituído é, preferencialmente Ci-C20-alquilo, mais preferencialmente, Ci-C7-alquilo, com cadeia linear ou ramificada (uma ou, quando apropriado, mais vezes), que é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g., até três grupos selec-cionados entre heterociclilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, como descrito abaixo, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazo-lilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquilo)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfo-lino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidi- 41 ΡΕ1863477 nilo, tetra-hidrofuran-onilo, tetra-hidro-piranilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, (mais preferencialmente) isoquinolilo, quinolilo ou especialmente, indolilo, sendo cada um dos quais não substituído ou substituído como descrito acima, por heterociclilo não substituído ou substituído, e.g., por um a três substi-tuintes independentemente seleccionados de halo, como cloro, hidroxi, Ci-C7-alquilo, como metilo, ciano e C1-C7-alcanoílo, tal como acetilo; cicloalquilo mono- ou bicí-clico, não substituído ou substituído, como descrito acima, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, sendo cada um dos quais não substituído ou substituído como descrito abaixo para cicloalquilo não substituído ou substituído; ou especialmente, do grupo que consiste em C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trif luorometoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alca-noiloxi, (Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, fenilo e/ou fenil-Ci-C7-alquilo) -aminocarbo-niloxi, benzoil- ou naftoiloxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, hidroxi-Ci-C7-al-quiltio, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naf til-Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo e/ou C1-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino****, benzoil- ou naftoilamino**—**, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino) fenil- ou naftil-Ci-C7- 42 ΡΕ1863477 alquilsulf onilamino fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilcarbo-nilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=0)-0H), Ci-C7-alquilsulfinilo (Ci-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilo fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, fenil- ou naftilsulfonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquil-sulfonilo, sulfamoilo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftil-, fenil-Ci-C7-alquilo ou naf tilo-Ci-C7-alqui-lo)-aminossulfonilo, N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, Ν,Ν,Ν'-tri-(Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, fenilo e/ou f enil-Ci-C7-alquilo) -aminocarbo-nilamino ou -aminocarboniloxi e N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, N, N, N' -tri- (Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo) -aminossulf onilamino; em que qualquer fenilo ou naftilo mencionado como substituinte ou como parte de um substituinte de alquilo substituído é não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, Cq-C7-alcenilo, Ci-C7-alcinilo, Halo-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorometilo, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftil-cq-C7-alcanoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil, naftil-Ci-C7-alquil, Ci-C7- 43 ΡΕ1863477 alcanoil e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil) -amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-Ci-C7-alquiloxi-carbonilo, naf til-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-aminocarbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo) -aminossulfonilo e nitro ou preferencialmente, em que os substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados.
Alcenilo não substituído ou substituído é preferencialmente C2-C20-alcenilo, mais preferencialmente C2-C7-alcenilo com uma ou se possível, duas ligações duplas, que possui cadeia linear ou ramificada (uma ou, quando adequado, mais vezes), que é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g., até três grupos seleccionados dos mencionados como substituintes para alquilo substituído e para arilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, cada um deles preferencialmente como descrito acima. Os substituintes com um hidrogénio activo (e.g., hidroxilo ou amino) estão preferencialmente presentes na forma de tautómeros em equilíbrio se ligados directamente a um carbono com uma ligação dupla, preferencialmente, são evitados substituintes com hidrogénio activo nessas posições.
Alcinilo não substituído ou substituído é prefe- 44 ΡΕ1863477 rencialmente C2-C2o-alcinilo, mais preferencialmente C2-C7-alcinilo com uma ou se possível, mais ligações triplas, que possui cadeia linear ou ramificada (uma ou, quando adequado, mais vezes), que é não substituído ou substituído por um ou mais, e.g., até três grupos seleccionados dos mencionados como substituintes para alquilo substituído e para arilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, cada um deles preferencialmente como descrito acima. Os substituintes com um hidrogénio activo (e.g., hidroxilo ou amino) estão preferencialmente presentes na forma de tautómeros em equilíbrio se ligados directamente a um carbono com uma ligação tripla, preferencialmente, são evitados substituintes com hidrogénio activo nessas posições .
Hidroxilo esterificado é preferencialmente aci-loxi, com acilo como definido acima, mais preferencialmente Ci-C7-alcanoiloxi ou benzoiloxi.
Hidroxilo eterificado é preferencialmente Ci-C7-alquiloxi substituído, em que alquilo substituído é preferencialmente como definido acima, ariloxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquiloxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou heterocicloloxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterocicliloxi-Ci-C7-alquiloxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquiloxi mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou cicloalquil-Ci-C7-alquiloxi mono- ou bicíclico não substi- 45 ΡΕ1863477 tuído ou substituído (em que, em cada caso, os grupos são preferencialmente definidos como acima), ou, mais preferencialmente, alquiloxi não substituído, especialmente C1-C7-alquiloxi.
Quando um asterisco (*) marca uma ligação unindo um grupo , a ligação correspondente é a mostrada na fórmula correspondente do composto respectivo de fórmula I (ou de um precursor seu derivado), ligando ao respectivo grupo. 0 procedimento e especialmente as realizações preferidas dos grupos e símbolos na fórmula I, podem ser empregues independentemente umas das outras para substituir definições mais gerais e assim definir realizações especialmente preferidas da invenção, podendo as restantes definições ser mantidas amplas, como definido nas realizações da invenção, acima e abaixo definidas.
Preferencialmente, não mais do que um de Ri e R2 é acilo, possuindo o outro um dos significados aqui acima ou abaixo dados para esses grupos, excepto acilo.
Para R3, são especialmente preferidos os grupos das fórmulas (a), (b) ou (f).
Re é, preferencialmente, hidrogénio
Em todas as definições, acima e abaixo, o técnico da matéria sem excessiva experimentação ou considerações, -46 - ΡΕ1863477 será capaz de reconhecer os que são relevantes (e.g., os que, se presentes, proporcionam compostos que sejam suficientemente estáveis para a manufactura de medicamentos, e.g., os que possuem uma semi-vida de mais de 30 segundos) e, assim, os que são preferencialmente englobados pelas presentes reivindicações e que apenas as ligações e substituições quimicamente fiáveis (e.g., no caso de ligações duplas ou triplas, o hidrogénio que suporta grupos amino ou hidróxi, e outros do mesmo tipo) são englobados, assim como as formas tautoméricas, quando presentes, especialmente em equilíbrio. Por exemplo, por razões de estabilidade ou fiabilidade quimica, átomos directamente vicinais nas cadeias não são, preferencialmente, seleccionados de oxi mais oxi, tio mais oxi, oxi mais tio ou tio mais tio, excepto quando os sistemas de anéis, ou outros do mesmo tipo, estão presentes e são suficientemente estáveis. A ligação de substituintes via um O (e.g., em cq-C7-alcoxi) ou S que seja parte deles, não está, preferencialmente ligada a azoto, e.g. nos anéis.
Os sais são, especialmente, os sais farmaceuti-camente aceitáveis de compostos de fórmula I. Podem ser formados quando estão presentes grupos formadores de sal, tais como básicos ou ácidos, que possam existir, pelo menos parcialmente, em forma dissociada, e.g., num intervalo de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou que possam ser isolados, especialmente na forma sólida, especialmente, cristalina. 47 ΡΕ1863477
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo básico de azoto (e.g., imino ou amino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfínico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, amino ácidos, tais como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzóico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N- etil- ou N-propil-sulfâmico ou outros ácidos protónicos orgânicos, como o ácido ascórbico.
Em presença de radicais carregados negativamente, tais como carboxilo ou sulfo, podem ser formados sais com bases, e.g., sais de metais ou de amónio, tais como sais de um metal alcalino ou sais de metais alcalino terrosos, por exemplo, de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietil-amina, ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina. 48 ΡΕ1863477
Quando estão presentes na mesma molécula um grupo básico e um grupo ácido, um composto de fórmula I também pode formar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação, também é possível utilizar sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, apenas são empregues os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres (quando aplicável, incluídos em preparações farmacêuticas), e esses são, consequentemente, preferidos.
Tendo em vista a relação próxima entre os compostos em forma livre e na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou seus sais, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e "intermediários", aqui acima e abaixo, especialmente dos compostos de fórmula I ou seus precursores, deve ser entendido como referindo-se também a um ou mais sais seus derivados ou a uma mistura de um compostolivre correspondente e um ou mais sais seus derivados, cada um dos quais pretendendo incluir também qualquer solvato, precursor metabólico, tal como éster ou amida, do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, como adequado e expedito, se não for explicitamente indicado de outro modo. Podem ser obtidas diferentes formas cristalinas, e essas também estão in- 49 ΡΕ1863477 cluídas.
Quando é utilizada a forma pluaral para compostos, materiais de partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e outros do mesmo tipo, pretende significar um (preferido) ou mais compostos, sais preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios ou outros do mesmo tipo, em que quando é utilizado o singular do artigo indefinido ("um"), pretende-se incluir o plural (por exemplo, também diferentes isómeros configuracionais do mesmo composto, e.g., enanti-ómeros em racematos ou outros do mesmo tipo) ou , preferencialmente, o singular.
Os compostos da presente invenção podem possuir dois ou mais centros assimétricos, dependendo da escolha de substituintes. As configurações absolutas preferidas são as aqui especificamente indicadas. Contudo, quaisquer diaste-reoisómeros, enantiómeros ou enantiómeros geométricos possíveis, isolados ou puros, estão englobados pela presente invenção.
Como descrito acima, a presente invenção proporciona em algumas das suas realizações importantes, a utilização de compostos de pirrolidina (3,4—di—, 3,4,4-tri-ou 3,3,4,4-tetra-) substituídos para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que dependa da actividade da renina; a utilização de um composto desta classe no tratamento de uma doença que 50 ΡΕ1863477 dependa da actividade da renina; compostos que sejam parte de uma sub-classe destes compostos de pirrolidina substituídos para utilização no diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que dependa da actividade da renina; novos compostos que sejam parte de uma sub-classe destes compostos de pirrolidina substituídos; composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos de pirrolidina substituída, e /ou um método de tratamento compreendendo a administração dos referidos compostos de pirrolidina substituída, assim como intermediários originais, materiais de partida e/ou passos parciais para a sua síntese.
Actividade "inadequada" da renina relaciona-se com um estado de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em que a renina exibe uma actividade que é demasiado elevada numa dada situação (e.g., devido a uma ou mais entre desregulação, sobreespressão, e.g., devido a amplificação genética ou rearranjo cromossomico ou infecção por micorganismos, tais como vírus, que expressam um gene aberrante, actividade anormal, e.g., levando a uma especificidade errada ao susbtracto ou uma renina hiperactiva, e.g., produzida em quantidades anormais, actividade demasiado baixa da renina por via da remoção dos produtos da actividade da renina, elevada concentração de substrato e outros do mesmo tipo) e/ou que conduza ou suporte uma doença ou distúrbio dependente da renina, como mencionado acima e abaixo, e.g., actividade demasiado elevada da 51 ΡΕ1863477 renina. Tal actividade inadequada da renina pode, por exemplo, compreender uma actividade superior à normal ou ainda uma actividade num intervalo normal ou mesmo inferior, que, contudo, devido a processos anteriores, paralelos ou subsequentes, e.g., sinalização, efeito regulatório sobre outros processos, elevada concentração de substracto ou produto e outros do mesmo tipo, conduzem a um suporte ou manutenção da doença ou distúrbio, e/ou que suporte o surgimento e/ou presença de uma doença ou distúrbio de qualquer forma. A actividade inadequada da renina pode depender ou não depender de outros mecanismos paralelos que suportem o distúrbio ou doença e/ou o efeito profilático ou terapêutico pode ou não incluir outros mecanismos, além da inibição da renina. Consequentemente, "dependente" tem de ser interpretado como "dependente inter alia"r mais preferencialmente como "dependendo essencialmente apenas". Uma doença dependente da actividade (especialmente da inadequada) da renina pode também ser uma que simplesmente responda à modulação da actividade da renina, especialmente respondendo de forma benéfica (e.g., baixando a pressão sanguínea), no caso de inibição da renina.
Quando é mencionada uma doença ou distúrbio dependente da actividade inapropriada da renina (tal como na definição de "utilização" no parágrafo que se segue e especialmente também quando é mencionado um composto de fórmula I para utilização no diagnóstico ou tratamento terapêutico, que é preferencialmente o tratamento de uma 52 ΡΕ1863477 doença ou distúrbio dependente da actividade inadequada da renina, refere-se, preferencialmente, a qualquer uma, ou mais, das doenças que dependem da actividade inadequada da renina e/ou uma ou mais das suas formas alteradas ou mutadas.
Quando, subsequentemente ou acima, o termo "utilização" é mencionado (como verbo ou pronome) (em relação à utilização de um composto de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, ou a um método para a sua utilização), esta (se não for indicado de outro modo ou se não tiver leitura diferente no contexto) incluiqualquer uma, ou mais, das seguintes realizações da invenção, respectivamente (se não for indicado de outro modo): utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio que dependa da actividade da renina (especialmente a inadequada), a utilização para manufactura de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio que dependa da actividade da renina (especialmente a inadequada), um método para utilização de um ou mais compostos de fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que dependa da actividade da renina (especialmente a inadequada), preparação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula I para tratamento de uma doença ou distúrbio que dependa da actividade da renina (especialmente a inadequada); e um ou mais compostos de fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio num animal de sangue quente, especialmente no ser humano, preferencialmente uma doença 53 ΡΕ1863477 que dependa da actividade da renina (especialmente a inadequada); como adequado e expedito, se não for indicado de outro modo. 0 termo "tratar", "tratamento" ou "terapia" refere-se ao tratamento profilático (e.g. atrasando ou evitando o estabelecimento de uma doença ou distúrbio) ou preferencialmente tratamento (incluindo, mas não se limitando, a preventivo, retardante do estabelecimento e/ou da progressão, paliativo, cura, alivio de sintomas, redução de sintomas, melhoria da condição do paciente, modulação da renina e/ou inibição da renina) dos referidas doenças ou distúrbios, especialmente de uma ou mais doenças ou desordens mencionadas acima ou abaixo.
Realizações preferidas de acordo com a invenção
Os grupos de realizações preferidas da invenção, mencionados nas reivindicações e abaixo, não devem ser encaradas como exclusivas, mas antes, e.g., de modo a substituir expressões gerais ou símbolos por definições mais específicas, podendo parte desses grupode de compostos ser intermutada ou mudada utilizando as definições dadas acima, ou omitidas, como adequado, e cada uma das definições mais específicas, independentemente que quaisquer outras, pode ser introduzida independentemente ou em conjunto com uma ou mais definições mais específicas para outras expresões mais gerais ou símbolos. 54 ΡΕ1863477
Muito preferencialmente, um composto de fórmula I nas realizações precedentes e subsequentes (seja em utilização, composto para utilização ou novo composto), tem a fórmula IA, com a seguinte configuração:
(IA);
Alternativamente, e definindo uma realização da invenção ainda preferida, um composto de fórmula I nas realizações precedentes e subsequentes (seja em utilização, composto para utilização ou novo composto), pode ser de fórmula IB com a seguinte configuração:
H
(IB)
Alternativamente, e definindo uma realização da invenção ainda preferida, um composto de fórmula I nas realizações precedentes e subsequentes (seja em utilização, composto para utilização ou novo composto), pode ser de fórmula IC com a seguinte configuração: 55 ΡΕ1863477 Η
OC)
Alternativamente, e definindo uma realização da invenção ainda preferida, um composto de fórmula I nas realizações precedentes e subsequentes (seja em utilização, composto para utilização ou novo composto), pode ser de fórmula ID com a seguinte configuração:
(fD)
Em cada uma das fórmulas R1, R2, R3, R4, R5 e L são como aqui anteriormente definido ou, preferencialmente, aqui baixo para as realizações mais gerais ou, especialmente, mais preferidas da invenção. A fórmula IA, IB, IC ou ID pode substituir a fórmula I sempre que um composto de fórmula I (incluindo um seu sal), seja aqui, acima ou abaixo, mencionado; também são preferidos os intermediários correspondentes. R1 é acilo seleccionado entre fenilcarbonilo, fenilacetilo, naftilcarbonilo, naftilacetilo, heterociclil-carbonil mono- ou biciclico ou heterociclil-acetilo mono- 56 ΡΕ1863477 ou bicíclico, fenilssulfonilo, naftilssulfonilo ou hetero-ciclilsulfonilo mono- ou bicíclico; em que heterociclilo mono- ou bicíclico é pirrolilo, furanilo, tienilo (=tio-fenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrofuran-onilo, tetra-hidro-piranilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, e cada um dos heterociclilo mono- ou bicíclico, fenilo ou naftilo mencionados em R1 é não substituído ou substituído por um a três grupos, independentemente seleccionados do grupo que consiste em 1 um substituinte de fórmula -(Co-C7-alqui-leno) - (X) r-(Ci-C7-alquileno) - (Y) s-(C0-C7-alquileno)-H, em que C0-alquileno significa que está presente uma ponte, em vez de alquileno ligado, alquileno, em cada um dos casos pode possuir cadeia linear ou ramificada ou não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, Ci-C7-alcanoilo-xi, benzoiloxi, naftoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo, fenil-Ci-C7-alcanoílo, naftil-Ci-C7-alcanoílo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7 alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo ou ciano, r e s, são, independentemente um do outro, 0 ou 1 e cada x e Y, se presentes e independentemente dos outros, é -0-, -NV-, -S-, -0-C0-, -C0-0-, -NV-CO-, -C0-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, NV-S02-NV-, 57 ΡΕ1863477 em que V é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído, ou é fenilo, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo ou halo-Ci-C7-alquilo; (ii) C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, fenilo, naftilo, heterociclilo mono-ou bicíclico seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidino-2,4-dion-l-, -3-ou -5-il, tetra-hidropiranilo e tetra-hidrofuranilo, fenil-ou naftil- ou (heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7_ alquilo ou Ci-C7-alquiloxi, em que heterociclilo mono- ou bicíclico é seleccionado de pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e tienilo; tal como benzilo ou naftilmetilo, tetra-hidrofuranil- ou tetra-hidropiranil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, benzoil- ou naftoil-amino-Ci-C7-alquilo, (fenil- ou naftil- ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-sulf onilamino-Ci-C7-alquilo, em que fenilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, fenil-Ci-C7-alcoxi, em que fenilo é não substituído ou substituído Ci-C7-alcoxi e/ou halo, heterociclil-Ci-C7-alcoxi mono- ou bicíclico, (heterociclil mono- ou bicíclico ou fenil ou naftil)-oxi, naftil-Ci-C7-alquiloxi, (benzoil ou naftoil ou heterociclil-carbonil mono ou bicíclico)-oxi, (fenil, naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarboniloxi, (fenil, naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-tio, (benzoil ou naftoil ou heterociclil-carbonil mono ou bicíclico)-tio, nitro, amino, di- 58 ΡΕ1863477 ((naftil ou fenil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquil)-amino, (benzoil ou naftoil ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-amino, (fenil, naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-sulfonilamino, em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquilsulfonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarbonilamino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-oxicarbonil-amino, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxilo, C1-C7-alquil-carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, (N-) mono ou (N,N-) di-(Ci-C7-al-quil)-amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-oxicarbonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-alcoxicarbonilo, (N,N-) di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alco-xicarbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(naftil ou fenil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-aminocarbonilo, ciano, Ci-C7-alquileno, que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes Ci-C7-alquilo e ligado a dois átomos adjacentes do grupo arilo, sulfenilo, sulfinilo, Ci-C7-alquilsulfinilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono-ou bicíclico)-sulfinilo, em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos C1-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)- 59 ΡΕ1863477 sulfonilo em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenil ou naftil ou heterociclil mono- ou bicíclico)-C1-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquilo, fenil-, naftilo, heterociclilo, mono- ou bicíclico, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo e/ou heterociclil mono- ou bicíclico-Ci-C7-alquil) -aminos-sulfonilo;
R 2 é
Ci-C7-alquilo, que é não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados do grupo que consiste em C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, (Ci-C7-alquil, hidroxi-Ci-C7-alquil, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil, fenilo e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarboniloxi, benzoil- ou naftoiloxi, C1-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio, hidroxi-Ci-C7-alquiltio, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil, naftil-Ci-C7-alquil, hidroxi-Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilcarbonilamino, Ci-C7-alquilsul-fonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um a três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquilsul- 60 ΡΕ1863477 fonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=0)-0H), Ci-C7-alquilsulfinilo (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilo em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um a três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, fenil- ou naftilsul-fonilo, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um a três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquil, fenil-, naftil-, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquilo)-aminossulfonilo, N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, Ν,Ν,Ν'-tri-(Ci-C7-alquil, hidroxi-Ci-C7-alquil, Cq-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil, fenil e/ou fenil-Ci-C7-alquil)-ami-nocarbonilamino ou -aminocarboniloxi e N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, Ν,Ν,Ν'-tri-(Ci-C7-alquil, hidroxi-Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil) -aminossulfonilamino; ou R2 é C3-Ci0-cicloalquilo ou C3-Cio-cicloalquil-Ci-C7-alquilo; R3 é uma entidade seleccionado do grupo de entidades de fórmulas ΡΕ1863477 61 m Η ο—n9 %
-M 4 ! R. <e)
H * C S{0)“'—" Rd Θ (f)
0 II *· c
N em que em qualquer uma das entidades nas fórmulas dadas acima como (a), (b), (c) e (f), o asterisco (*) mostra a ligação da respectiva entidade R3 ao resto da molécula de fórmula I,
Ra é acilo seleccionado do grupo que consiste em Ci-C7-alcanoílo, tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo ou 3,3-dimetil-butirilo, não substituído (ou com menor preferência) ou mono-, di- ou tri-(halo Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, C1-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído), f enil-Ci-C7-alcanoílo, C3-C8-cicloalquilcarbonilo ou C3-C6-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonilo, tal como ciclopropil-carbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclo-hexilacetilo ou ciclo-hexilcarbonilo, (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropi- 62 ΡΕ1863477 ranil)-carbonilo ou (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropi-ranil)-Ci-C7-alquil-carbonilo, tal como tetra-hidrofuranil-carbonilo, tetra-hidropiranilcarbonilo, tetra-hidrofuranil-acetilo ou tetra-hidropiranilacetilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-[fenil ou fenil-Ci-C7-alquil (e.g., benzil)]-aminocarbonilo, N- [C3-C8-cicloal-quilo (e.g., ciclo-hexil-) ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil]aminocarbonilo, Ci-C7-alquilaminocarbonilo ou (Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7 alquil e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-oxicarbonilo, e.g., Ci-C7-alcoxicarbonilo, tal como tert-butiloxicarbonilo ou isobutiloxicarbonilo, ou fenil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo; ou Ra é hidrogénio;
Rb é Ci-C7-alquilo ou fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naf til-Ci-C7-alquilo - em cada caso não substituído ou substituído - em que no caso de um grupo substituído, os substituintes são de um a três independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, C2-C7-alce-nilo, C2-C7-alcinilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, tal como 3-metoxipro-pilo ou 2-metoxietilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alca-noiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluorometoxi, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, nitro, carboxilo, Ci-C7-alquil- 63 ΡΕ1863477 carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, ciano, Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, Halo-Ci-C7-alquilsulfo-nilo, hidroxi-Ci-C7-alquilsulf onilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoilo e N-mono- ou N,N-di-(Ci—C7— alquil)-aminosulfonilo; ou Rb é acilo, tal como definido acima em Ra ou seleccionado a partir dos seguintes, sendo as definições preferidas fornecidas individualmente para cada variante. Deve notar-se que cada uma das definições preferidas para cada variante podem ser combinadas com qualquer definição preferida ou variante(s).
Definições preferidas para R1 R1 é, como definido nas reivindicações, sendo R1, preferencialmente acilo tal como aqui definido, masis preferencialmente, suportando um grupo carbonilo.
Numa primeira realização, R1 é aril-carbonilo não substituído ou substituído.
Exemplos preferidos para o grupo arilo para substituintes do substituinte acilo são fenilo e naftilo, mais preferencialmente fenilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono-, di- ou tri-substi-tuído, mais preferencialmente di-substituído. Substituintes adequados para o grupo arilo, são como aqui definido, preferencialmente, - (C0-C7-alquileno) - (X) r- (Ci-C7-alquile- ΡΕ1863477 -64 - no)-(Y) s-(C0-C7-alquileno)-H, em que r e s são 0 ou le X e Y são, independentemente, 0, NH ou NH-C0-0-; ou é halo, tal como Cl ou F, hidroxi, fenil. Ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, heterociclilo monocíclico-Ci-C7- alquiloxi, em que heterociclilo é preferencialmente um anel com 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto, tal como isoxazolilo; nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, - (C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno)-(Y) 8-(C0-C7-alquileno)-H, heterociclilo mono-cíclico-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi ou halo. Quando os grupos alquileno da fórmula -(C0-C7-alquileno) - (X) r- (Ci-C7-alquileno) - (Y) 5- (Co-C7-alquileno) -H são substituídos, por um ou mais, mais preferencialmente três, halo, tal como flúor, Exemplos preferidos de -(C0-C7-alquileno) - (X) r- (Ci-C7-alquileno) - (Y) 5- (Co-C7-alquileno) -H, incluem -(0 ou NH, preferencialmente (0) -Ci-C7-alquilo, -Ci-C7-alquilo, -(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquileno-(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilo, -Ci-C7-alqui-leno-(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilo, ou -(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquileno-(0 ou NH, preferencialmente 0)—halo-Ci-C7-alquilo, mais preferencialmente, OMe, -OC3H6OMe, metilo, etilo, t-butilo, -0Η2003Η40Μβ, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C4H8OMe, -CHF2, -0CF3, -OC2H4CF3, -OC3H6CF3 e -OC3H6OCF3. Em realizações preferidas, o grupo arilo é di-substituído, sendo ambos os substituintes -(C0-C7) -alquileno) - (X) r- (Ci-C7-alquileno) - (Y) s - (C0-C7-alquileno) -H, tal como aqui definido, mais preferencialmente um substituinte é -0-Ci-C7-alquilo, tal como OMe, ou C1-C7-alquilo, tal como metilo ou etilo e o outro é -0-Ci-C7- 65 ΡΕ1863477 alquileno-0-Ci-C7-alquilo, tal como -0C3H60Me.
Numa segunda realização, R1 é heterociclil-carbonilo não substituído ou substituído.
Exemplos preferidos para grupos heterociclilo do substituinte acilo, são heterociclilo mono- ou bicíclico, preferencialmente bicíclico. São preferidos sistemas em anel aromático ou, em particular se for contemplado um grupo bicíclico, sistema de anéis parcialmente saturado, em particular em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado. Mais preferidos são sistemas de anéis aromáticos. 0 grupo heterociclilo possui, preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. Exemplos par-ticulaarmente preferidos incluem pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinilo, piridilo, piri-midinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperaz-inilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidro-furan-onilo, tetra-hidro-piranilo, lH-indazolilo, benzo-furanilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzo [1,2,5]oxadiazolilo e 3,4-di-hidro-2H-benzo[2,4] di-oxinilo, ou, mais preferencialmente, indolilo, isoqui-nolilo, quinolilo e e 3,4-di-hidro-2H-benzo[2, 4]dioxinilo ou especialmente indolilo e 3,4-di-hidro-2H-benzo[2,4] -dioxinilo. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é preferencialmente mono- ou disubstituído, mais preferencialmente, disubstituído. Substituintes adequados, são como 66 ΡΕ1863477 aqui definido, preferencialmente -(Ci-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno) - (Y) s~ (Co-C7-alquileno)-H, em que r e s são 0 ou 1 e Y e X são, independentemente, 0, NH ou NH-CO-O-, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano. Exemplos preferidos de -(Ci-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquileno) - (Y) s-(C0-C7-alquileno)-H, inclem -(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilo, -Ci-C7-alquilo, -(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilen-(0 ou NH, preferencialmente 0) —Ci—C7—alquilo, -(0 ou NH, pref eren-cialmente 0)-Ci-C7-alquilen-(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilen-(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilen-(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilo, -Ci-C7-alquilen-(0 ou NH, preferencialmente 0)-Ci-C7-alquilo, mais preferencialmente, -Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilen-0-Ci-C7-al-quilo ou -Ci-C7-alquilen-0-Ci-C7-alquilo, ainda mais preferencialmente, metilo, etilo, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2h4OC2h4, -OC3h6OH, -c2H4OMe, -C3H6OMe e NH-c3C6OMe, ainda mais preferencialmente, -metilo, -OC3H6OMe e -C3H6OMe. Mais preferencialmente, o grupo heterociclilo é substituído por metilo e/ou -C3H6OMe.
Definições preferidas para R2 R2 é como definido nas reivindicações, sendo preferencialmente R2, numa primeira realização, é, tal como aqui definido, Ci-C7-alquilo. Exemplos preferidos são C4-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, que podem ser substituídos ou não substituídos. Numa realização prefe- 67 ΡΕ1863477 rida, R2 é alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, isopentilo, 1-etil-propilo e 1,2-dimetil-propilo, mais preferencialmente, isopropilo. 0 alquilo ramificado é, preferencialmente, não substituído. Se o grupo alquilo é substituído, substi-tuintes adequados são como aqui definidos, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano.
Numa segunda realização, R2 é, preferencialmente, C3-Cio-cicloalquilo. Exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C7-cicloalquilo, mais preferencialmente, C3, C4, C5 e C6-cicloalquilo, ainda mais preferencialmente, ciclopropilo. O grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando o grupo cicloalquilo é substituído, é preferencialmente mono-substituído. Substituintes adequados para o grupo cicloalquilo são como aqui definidos, preferencialmente O-Ci-Cs-alquilo, halo, hidroxi, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, fenilo ou naftilo. 0 grupo ΡΕ1863477 68 cicloalquilo é, ainda mais preferencialmente, não substituído .
Definições preferidas para R3 R3 é como definido nas reivindicações, sendo R3 preferencialmente, um grupo seleccionado do grupo de entidades de fórmulas (·) *“-C—0—K \ & H *C* iR.
*N R_ íc) e
N -r6 mais preferencialmente, (a), (b) ou (f), ainda mais prefe rencialmente, (a) ou (b), sendo o mais preferido o (b), em que em qualquer dos grupo das fórmulas dadas acima, como (a), (b), (c) e (f), o asterisco(*) mostra a ligação da respectivo grupo R3 com o resto da molécula de fórmula I, em que 69 ΡΕ1863477
Ra é acilo seleccionado de Ci-C7-alcanoílo, não substituído, mono-, di- ou tri-(halo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alquil)-substituído) fenil-Ci-C7-alcanoílo, C3-C8-cicloalquilcarbo-nilo ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonilo, (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-carbonilo ou (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil) -Ci-C7-alquil-carbonilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, N-[fenil ou fenil-Ci-C7-alquil] -aminocarbonilo, N-[C3-C6-cicloalquil ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil]-aminocarbonilo, Ci-C7-alquilaminocarbonilo, N-(fenil-Ci-C7-alquil) (Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N- (fenil-Ci-C7-alquil) (C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N- (Ci-C7-alquil) (C3-C8-cicloal-quil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, N- (fenil-Ci-C7-alquil) -(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, N-(heterociclil-Ci-C7-alquil) (C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, N-(heteroci- clil) (C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo; ou é hidrogénio;
Rb é Ci-C7-alquilo ou - em qualquer um dos casos, não substituído ou substituído - fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquilo, em que no caso de um grupo substituído, os substituintes são um ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, tal como trif luorometilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7- 70 ΡΕ1863477 alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilami-no, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, halo-Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alquiltio, nitro, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbo-nilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, ciano, Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfo-nilo, halo-Ci-C7-alquilsulf onilo, hidroxi-Ci-C7-alquilsul-fonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -aminosulfonilo; ou Rb é acilo como definido em (a) a (p);
Rc é hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo ou Ci-C7-alquilo;
Rd é fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, em que, no caso de um qrupo substituído, os substituintes são um a três substituintes independentemente seleccionados entre os mencionados para fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo em Rb;
Re é Ci-C7-alquilo ou, preferencialmente, hidrogénio; e m é 2;
Ra é, preferencialmente, hidrogénio ou N-mono- ou N, N-di-(Ci-C7-alquilo (não substituído ou halo-substi-tuído), fenilo ou naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci- 71 ΡΕ1863477 C7-alquilo, Cs-Cs-cicloalquilo, heterociclil-Ci-C7-alquilo, heterociclilo e/ou C2-C8-cicloalquilo)-aminocarbonilo;
Cada um de Rb e Rc, independentemente um do outro, é seleccionado entre hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou C3-Cs-cicloalquilo, com a salvaguarda que, quando Rc é hidrogénio, então Rb pode também ser fenil-Ci-C7-alquilo;
Rd é (fenil- ou naftil)-Ci-C7-alquilo não substituído ou [Ci-C7-alquil-, fenil-, halo-alquilo inferior-, halo, oxo-Ci-C7-alquil-, Ci-C7-alquiloxi-, fenil-Ci-C7-alquiloxi-, halo-Ci-C7-alquiloxi-, fenoxi-, Ci-C7-alcanoil-amino-, ciano-, Ci-C7-alcanoil- e/ou Ci-C7-alquilsilfonil-]substituído;
Re é hidrogénio; e m é 2. R3 é, numa primeira realização, um grupo de fórmula (a)
H -f—O—R,
Nesta realização, Ra é como aqui definido, Ra é preferencialmente hidrogénio ou acilo, preferencialmente acilo. Acilo é preferencialmente seleccionado de Ci-C7-alcanoílo, não substituído, ou mono-, di- ou tri-(halo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxi- 72 ΡΕ1863477
Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído) fenil-Ci-C7-alcanoílo, C3-C8-cicloalquilcarbonilo ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquilcarbonilo, (tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidro-piranilo)-carbonilo ou (tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo)-Ci-C7-alquil-carbonilo e (Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-oxicarbonilo, ou preferencialmente, de N-mono- ou N,N-di-substituído aminocarbonilo, em particular N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, tal como N,N-di (CH2CHCH3)-aminocarbonilo ou N-(CH2CHCH3) (metil)-aminocarbonilo N-[fenil ou fenil-Ci-C7-alquil, tal como fenil-CH2- ou fenil-CH (CH2CH3)-1-aminocarbonilo, N-[C3-C6-ciclo-alquilo ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil] -aminocarbonilo, Ci-C7-alquilaminocarbonilo, N- (fenil-Ci-C7-alquil) (C1-C7-alquil)-aminocarbonilo, tal como N-(fenil-CH2-) (metil ou etil)aminocarbonilo, N-(fenil-Ci-C7-alquil)(C3-C8-ciclo-alquil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, tal como N- (fenil-CH2-) (ciclopropil-CH2-) aminocarbonilo, N-(Ci-C7-alquil) (C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, tal como N-(metil) (ciclo-hexil-CH2-)aminocarbonilo, N-(fenil-Ci-C7-al-quil) (C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, tal como como N-(fenil-CH2-)(ciclopropil-)aminocarbonilo, N-(heteroci-clil-Ci-C7-alquil) (C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, tal como N-(fenil-CH2-) (ciclopropil-)aminocarbonilo, N-(heterociclil)-(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo tal como N-(heteroci-clil-Ci-C7) (ciclopropil)-aminocarbonilo, em que heteroci-clilo é, em cada caso, preferencialmente, monocíclico com um monociclo dcom 5 ou 6 membros, preferencialmente um sistema de anel saturado ou um sistema de anéis aromático, 73 ΡΕ1863477 em particular sistemas em anel saturado. 0 grupo heterociclilo possui, preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de =, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis com 5 ou 6 membros contendo um átomo de oxigénio, em particular, tetra-hidro-piranilo ou tetra-hidrofuranilo. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é, preferencialmente monossubstituído. Substituintes adequados para o grupo heterociclilo, são como aqui definidos, preferencialmente, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente fenil-Ci-C7-alquilo. Substituintes adequados para o fenilo, incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. Mais preferencialmente, o grupo heterociclilo não é substituído.
Nesta realização, Re é como aqui definido, preferencialmente, Re é hidrogénio.
Quando R3 é um grupo de fórmula (a), então um ou mais, preferencialmente todos os substituintes seguintes, possuem a seguinte definição: R1 é fenilcarbonilo substituído, como aqui definido, em particular em que um substituinte é -0-Ci-C7-alquilo, como OMe, ou -Ci-C7-alquilo, tal como metilo ou etilo, e o outro é -=-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquilo, tal como -OC3H6OMe; ou R1 é heterociclilcarbonilo bicíclico 74 ΡΕ1863477 substituído, tal como indolil-carbonilo, em que o grupo heterociclilo é substituído por metilo e/ou -C3H6OMe; R2 é alquilo ramificado, tal como isopropilo; T é metileno, e R4 e R5 são hidrogénio R3, numa segunda realização, é um grupo de fórmula (b) *
Sb
Nesta realização, Rb é como aqui definido, sendo
Rb preferencialmente seleccionado de hidrogénio, C1-C7-alquilo, mais preferencialmente, acilo, como aqui definido.
Quando Rb é acilo, exemplos preferidos são seleccionados do grupo que consiste de (a) a (p), mais preferencialmente (e): (a) Aril-carbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído
Exemplos preferidos de grupo arilo, incluem arilo mono- ou bicíclico com 6 a 22 átomos de carbono, em que um 75 ΡΕ1863477 dos anéis do arilo bicíclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo, indanilo, ou 1,2,3, 4-tetra-hidronaftilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono- ou disubstituido. Em particular, fenilo é preferencialmente, não substituído, nono- ou di substituído e indanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo são preferencialmente não substituídos. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente, Cl-C7-alquilo, -O-Ci-C7-alquilo, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, tal como Cl, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, tal como 0-C3H60CH3, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, heterociclilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído ou heterociclil-Ci-C4-alquilo não substituído ou sbstituído, preferencialmente não substituído, tal como heterociclil-CH2, em que o grupo heterociclilo é, em cada caso, preferencialmente, heterociclilo monocíclico com 5 ou 6 membros, preferencialmente contendo um átomo de N e/ou de 0, tal como tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, piperi-dinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou morfolinilo, mais preferencialmente, heterociclilo, heterociclil-CH2, -0-C7-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo e/ou halo. 76 ΡΕ1863477 (b) heterociclilcarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído
Exemplos preferidos para o grupo heterociclilo, são anéis mono- ou biciclicos. São preferidos sistemas em anel com 3 a 14, mais preferencialmente com 5 a 11 membros. 0 grupo heterociclilo pode ser saturado,parcialmente saturado ou aromático, em particular, se for contemplado um grupo monociclico, anéis aromáticos ou saturados, ou, em particular se for contemplado um grupo biciclico,sistemas em anel aromáticos ou parcialmente saturados, em particular quando um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. 0 grupo heterociclilo possui, preferencialmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis com 5 ou 6 membros, preferencialmente contendo um átomo de azoto ou de oxigénio, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidro-piranilo; ou sistemas biciclicos de anéis, com 9 a 11 membros contendo, preferencialmente, pelo menos um átomo de azoto e/ou oxigénio, em particular, indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[d]isoxa-zolilo, 3a,4,5,6,7, 7a-hexa-hidro-ben-zo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapira-zoli-lo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,4]dioxepinilo, benzofura- 77 ΡΕ1863477 nilo, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onilo, benzooxazolilo, benzo-[1,2,5]oxadiazolilo, benzimidazolilo ou 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, mais preferencialmente, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo, te-tra-hidropiranilo, indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxi-nilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5, 6, 7-tetra-hidro-benzo[d]-isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapira-zolilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,4]dioxepinilo. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é preferencialmente monossubstituído. Subs-tituintes adequados para o grupo heterociclilo são os aqui definidos, preferencialmente, -Ci-C7-alquilo, tal como me-tilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcanoílo, fenilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil-, ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, C3-C8-cicloalquilo, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, fenilo, -Ci-C7-alquilo ou C3-C8-ciclo-alquilo. Substituintes adequados para o fenilo e Ciclo-alquilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. Mais preferencialmente, o grupo heterociclilo é não substituído ou subsstituído com fenilo, -Ci-C7-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo. (c) Cicloalquilcarbonilo, mono-ou bícíclíco, não substituído ou substituído 78 ΡΕ1863477
Exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo, são anéis monociclicos, preferencialmente, C3-C8-ciclo-alquilo, mais preferencialmente, C3, C4, C5, C6 e C7-cicloalquilo. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. C3, C4, C5, e C7-cicloalquilo são, preferencialmente, não substituídos e C6-cicloalquilo é, preferencialmente, não substituído ou substituído. Quando 0 grupo cicloalquilo é substituído, é preferencialmente mono-substituído. Substituintes adequados para o grupo cicloalquilo são os aqui definidos, preferencialmente, 0-Ci-C4-alquilo, tal vomo OMe, halo, hidroxilo, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoil-amino, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, O-C1-C4-alquilo ou hidroxilo. (d) Alquilcarbonilo não substituído ou substituído
Exemplos preferidos para o grupo alquilo, são Ci-C7 alquilo, de cadeia ramificada ou linear, que pode ser substitu+ido ou não substituído. Numa realização, o grupo alquilo é ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 2,2-dimetil-propilo e 1,2-dimetil-propilo mais preferencial- 79 ΡΕ1863477 mente, isopropilo, isopentilo e 2,2-dimetil-propilo. Noutra realização, o alquilo é um alquilo de cadeia linear, tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ou n-pentilo, preferencialmente, metilo, etilo ou n-propilo. Alquilo é, preferencialmente, substituído. Quando o grupo alquilo é substituído, é preferencialmente mono-, di- ou trisubs-tituído. Substituintes adequados para o grupo alquilo são os aqui definidos, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-substituído aminocarbonilo, tal como CONHMe, carboxilo, Ci-C7-alqui-loxicarbonilo, tal como COOMe e ciano, em que substituintes adequados para fenilo ou ciano incluem Ci-C7-alquilo, como metilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino, preferencialmente Ci-C7-alquilo, e em que os substituintes adequados para o amino incluem Ci-C7-alquilo, como metilo, fenilo ou ciclopropilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo. 0 grupo alquilo é, mais preferencialmente, mono-substituído por -0-Ci-C7-alquilo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoilamino, feniloxi não substituído ou disubstituído, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono- ou N,N-di-subs-tituído e Ci-C7-alquiloxicarbonilo. e ciano, nais preferencialmente, fenilo ou naftilo. 0 grupo 80 ΡΕ1863477 alquilo é, preferencialmente, não substituído. (e) Aril-Cí-Cj-alquilcarbonilo mono- ou bicí-clico, não substituído ou substituído
Aril alquilo é, preferencialmente, aril-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente, aril-Ci-C4-alquilo, em particular aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH (CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH(CH3)2-, mais preferencialmente aril-CH2-. O qrupo alquilo, em particular quando aril alquilo é aril-CH2- ou aril-CH2CH2-, pode ser substituído, preferencialmente monossubstituído. Exemplos de substituintes preferidos incluem 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoil-amino, tal como -NHCOMe, carboxilo, e ciano, e fenilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, em que substituintes adequados para o fenilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino; mais preferencialmente, fenilo não substituído, Ci-C7-alcanoilamino ou hidroxilo.
Exemplos preferidos de grupo arilo, incluem arilo mono- ou bicíclico com 6 a 22 átomos de carbono, em que um dos anéis do arilo bicíclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo ou naftilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono-, di- ou trisubstituído. Em 81 ΡΕ1863477 particular, o fenilo é preferencialmente não substituído, mono-, di- ou trisubstituído e naftilo é preferencialmente não substituído. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente, Ci-C7-alquilo, -O-C1-C7-alquilo, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, tal como O-C3H6OCH3, hidroxilo, fenilo ou naftilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxilo e ciano. Substituintes adequados para os substituintes fenilo e naftilo do grupo arilo do alquilcarbonilo, incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. Mais preferencialmente, o grupo arilalquilo é não substituído ou substituído por -0-Ci-C7-alquílo, halo-Ci-C7-alquilo, fenilo substituído, Ci-C7-alcanoilamino e/ou halo. (f) heterocíclil-Cl-C7-alquilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído
Heterociclil alquilo é, preferencialmente, hete-rociclil-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente, heteroci-clil-Ci-C4-alquilo, em particular, heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou heterociclil-CH2C (CH3) 2-, mais preferencialmente, heterociclil-CH2-. 0 heterociclil-CH2C(CH3)2- é particularmente preferido quando o grupo 82 ΡΕ1863477 heterociclilo é um anel com 5 ou 6 membros, tal como um anel aromático, em particular, pirrolilo. 0 heterociclil-CH2CH2- é particularmente preferido quando o grupo heterociclilo é um anel com 5 ou 6 membros, tal como um anel aromático, em particular, furanilo.
Exemplos preferidos para o grupo heterociclilo são anéis mono- ou biciclicos. São preferidos sistemas em anel com 3 a 14, mais preferencialmente, 5 a 11 membros. 0 grupo heterociclilo pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, em particular, se for contemplado um grupo monociclico, anéis aromáticos ou saturados ou, em particular se for contemplado um grupo biciclico, um sistema de anéis aromático ou parcialmente saturado, em particular em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. 0 grupo heterociclilo possui preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de =, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis com 5 ou 6 membros preferencialmente contendo um átomo de azoto ou de oxigénio, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, tetra-hidro-furanilo ou tetra-hidropiranilo; ou sistemas biciclicos de anéis, com 9 a 11 membros contendo, preferencialmente, pelo menos um átomo de azoto e/ou oxigénio, em particular, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onilo, benzooxazolilo, indolilo, 2,3- 83 ΡΕ1863477 di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[d]isoxa-zolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapirazo-lilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[d] [1,4]dioxepinilo, benzo-furanilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzimidazolilo ou 3,4-di-hidro-2H-benzo[1, 4]oxazinilo, mais preferencialmente, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onilo ou benzooxazolilo. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é preferencialmente monos-substituido. Substituintes adequados para o grupo heterociclilo são os aqui definidos, preferencialmente, -Ci-C7-alquilo, tal como metilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcanoilo, fenilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil-, ou naftiloxi preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, C3-C8-cicloalquilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, -Ci-C7-alquilo ou -Ci-C7-alcanoilo. Substituintes adequados para o fenilo e cicloalquilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. Mais preferencialmente, o grupo heterociclilo é não substituído ou monossubstituido com fenilo não substituído, -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo. (g) Cicloalquil-Cl-C7-alquilcarbonilo mono- ou 84 ΡΕ1863477 biciclico, não substituído ou substituído
Cicloalquil alquilo é, preferencialmente, ciclo-alquil-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente, cicloalquil-Ci-C4-alquilo, em particular cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2-, ou cicloalquil-CH2C (CH3) 2-, mais preferencialmente cicloalquil-CH2-. 0 grupo alquilo, pode ser substituído, preferencialmente monossubstituído, incluino o carbono a que se encontra ligado o grupo cicloalquilo, Exemplos de substituintes preferidos incluem 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo. Exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C7-cicloalquilo, mais preferencialmente, C3, C5 e Cê-ciclo-alquilo. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído, C3-cicloalquilo é preferencialmente não substituído e C5 e C6-cicloalquilo são preferencialmente não substituídos ou substituídos. Quando o grupo cicloalquilo é substituído, é preferencialmente mono-substi-tuído. Substituintes adequados para o grupo cicloalquilo são como aqui definido, preferencialmente, 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxi, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil-ou naf til-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCHCH3) 2, carboxilo e ciano, mais preferencialmente 85 ΡΕ1863477 amino, 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo. (h) alquiloxicarbonilo não substituído ou substituído
Exemplos preferidos grupo alquilo são C1-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, que pode ser substituído ou não substituído. Numa realização, o grupo alquilo é um alquilo ramificado tal como isopropilo, iso-butilo, sec-butilo ou tert-butilo, isopentilo, 1-etil-propilo, 2,2-dimetil-propilo e 1,2-dimetil-propilo, mais preferencialmente, isobutilo, isopentilo e 2,2-dimetil-propilo. Noutra realização preferida, o grupo alquilo é um alquilo de cadeia linear, tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ou n-pentilo, mais preferencialmente, metilo ou etilo. Quando o grupo alquilo é substituído, é preferencialmente mono-, di- ou trisubstituído, mais preferencialmente mono-substituído. Substituintes adequados para o grupo alquilo são os aqui definidos, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, tal vomo OMe, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocar-bonilo, aminocarbonilo N-mono- ou N,N-di-substituído, tal como CONHMe, carboxilo, Ci-C7-alquiloxicarbonilo, tal como COOMe e ciano, em que substituintes adequados para 0 fenilo ou naftilo incluem Ci-C7-alquilo, como metilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino, 86 ΡΕ1863477 preferencialmente Ci-C7-alquilo e em que os substituinte adequados para o amino incluem Ci-C7-alquilo, como metilo fenilo ou ciclopropilo, preferencialmente Ci-C7-alquilo. 0 grupo alquilo é, ainda mais preferencialmente, monossu-bstituído por -0-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino e aminocarbonilo N-mono- ou N,N-di-substituido. (i) Aril-oxicarbonilo mono-ou biciclico, não substituído ou substituído
Exemplos preferidos de grupo arilo, incluem arilo mono- ou biciclico com 6 a 22 átomos de carbono, em que um dos anéis do arilo biciclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo ou naftilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono- ou disubstituído. Em particular, fenilo é preferencialmente não substituído, mono- ou disubstituído e naftilo é preferencialmente não substituído. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente, Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, tal como Cl, -0-Ci-C7-alquílen-0-alquilo, tal como 0-C3H60CH3, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, heterociclilo não substituído ou substituído, preferen- 87 ΡΕ1863477 cialmente não substituído ou heterociclil-Ci-C4-alquilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, tal como heterociclil-CH2, em que o grupo heterociclilo é, em cada caso, preferencialmente, hetero-ciclilo monocíclico com 5 ou 6 membros, preferencialmente contendo um átomo de N e/ou de 0, tal como tetra-hidro-furanilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, piperazinilo ou morfolinilo, mais preferencialmente, heterociclilo ou -0-Ci-C7-alquilo. (j) heterocicliloxicarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído
Exemplos preferidos para o grupo heterociclilo são anéis mono ou bicíclicos. São preferidos sistemas em anel com 3 a 14, mais preferencialmente 5 a 11 membros. 0 grupo heterociclilo pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, em particular se é contemplado um grupo monocíclico, aromático ou saturado, mais poreferencial-mente, satudaro ou em particular, se é contemplado um grupo bicíclico, um sistema de anéis aromático ou parcialmente saturado, em particular em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. 0 grupo heterociclilo possui, preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis com 5 ou 6 membros, contendo preferencialmente, um átomo de azoto ou de oxigénio, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirrolidin-2-onilo, 88 ΡΕ1863477 pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidro-furanilo, ou tetra-hidropiranilo; mais preferencialmente, tetra-hidrofuranilo, ou tetra-hidropira-nilo. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é preferencialmente monossubstituído. Substituintes adequados para o grupo heterociclilo, são como aqui definido, preferencialmente, -Ci-C7-alquilo, tal como metilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcanoílo, fenilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftiloxi- não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, C3-C8-cicloalquilo, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente fenilo. -Ci-C7-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo. Substituintes adequados para o fenilo e cicloalquilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. 0 grupo heterociclilo é, ainda mais preferencialmente, não substituído. (k) Cicloalquiloxicarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído
Exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C8-cicloalquilo, mais preferencialmente C3, C4, C5, C6 e C7-cicloalquilo, ainda mais preferencialmente, C6-cicloalquilo. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído, 89 ΡΕ1863477 preferencialmente não substituído. Quando o grupo ciclo-alquilo é substituído, é preferencialmente mono-substi-tuído. Substituintes adequados para o grupo cicloalquilo são os aqui definidos, preferencialmente, 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxilo, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo. (1) Aril-C1-C7-alquiloxicarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído
Aril alquilo é, preferencialmente, aril-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente, aril-Ci-C4-alquilo, em particular aril-CH2-, aril-CH2-CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH (CH2CH3)-, mais preferencialmente aril-CH2. Exemplos preferidos de grupos arilo incluem arilo mono ou bicíclico com 6 a 22 átomos de carbono, em que um dos anéis do arilo bicíclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3, 4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono-, di- ou trisubstituído. Numa realização, fenilo é preferencialmente não substituído. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferen- 90 ΡΕ1863477 cialmente, Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, tal como 0-C3H60CH3, hidroxilo, fenilo ou naftilo não substituído ou substituído, preferencialmente substituído, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxilo e ciano. Substituintes adequados para os substituintes fenilo e naftilo do grupo arilo do aril-alquilcarbonilo, incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. (m) Heterociclil-Ci-Cj-alquiloxicarbonilo mono-ou biciclico, não substituído ou substituído O heterociclil alquilo preferido é heterociclil-Ci-Cg-alquilo, mais preferencialmente heterociclil-Ci-C4-alquilo, em particular, heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou heterociclil-CH2CH (CH3)-, mais preferencialmente heterociclil-CH2. Heterociclil-CH2CH(CH3) - é particularmente preferido quando o grupo heterociclilo é um anel com 5 ou 6 membros, tal como um anel saturado, em particular, 1,3-dioxano. Exemplos preferidos para o grupo heterociclilo são anéis mono ou bicíclicos. São preferidos sistemas de anéis com 3 a 14, mais preferencialmente 5 a 11 membros. O grupo heterociclilo pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, em particular se for contemplado um grupo 91 ΡΕ1863477 monocíclico, anéis aromáticos ou saturados ou, em particular se for contemplado um grupo bicíclico, um sistema de anéis aromático ou parcialmente saturado, em particular em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. 0 grupo heterociclilo possui, preferencialmente, 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0, N ou S, mais preferencialmente, 0 ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis com 5 ou 6 membros preferencialmente contendo um azoto ou um átomo de oxigénio, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; mais preferencialmente, piridilo, piperidilo, isoxazolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou 1,3-dioxano. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é preferencialmente mono-substituído. Substituintes adequados para o grupo heterociclilo, são como aqui definidos, preferencialmente, -Ci-C7-alquilo, tal como metilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, tal como COMe, fenilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, C3-C8-cicloalquilo, tal como ciclopropilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo. Substituintes adequados para o fenilo ou cicloalquilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo- 92 ΡΕ1863477
Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. Mais preferencialmente, o grupo heterociclilo é não substituído ou é monossubstituído com -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo. (n) Cicloâlquil-Ci-Ci-âlquiloxicârbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído
Cicloalquil-alquilo é, preferencialmente, ciclo-alquil-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente cicloalquil-Ci-C4 alquilo, em particular, cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2 ou cicloalquil-CH2CH (CH3)-, mais preferencialmente cicloalquil-CH2-. Exemplos preferidos para os grupos cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente, C3-C7-cicloalquilo, mais preferencialmente, C3 e C5-ciclo-alquilo. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. C3-cicloalquilo é preferencialmente não substituído e C5-alquilo é preferencialmente não substituído ou substituído. Quando o grupo cicloalquilo é substituído, é preferencialmente monossubstituído. Substi-tuintes adequados para o grupo cicloalquilo são como aqui definido, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxilo, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alqui-lo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCHCH3)2, carboxilo e ciano, ainda mais preferencialmente, Ci-C7-alcanoilamino. 93 ΡΕ1863477 (o) N-mono- ou N, N-di-(arilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-C1-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-Cy-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-Cy-Cy-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído e/ou alquilo não substituído ou substituído) -amínocarbonilo
Exemplos preferidos para o grupo alquilo do alquilaminocarbonilo não substituído ou substituído, são Ci-C7-alquilo de cadeia linear ou ramificada, que podem ser substituídos ou não substituídos. Numa realização, o grupo alquilo é alquilo ramificado, tal como isopropilo, iso-butilo, sec-butilo ou tert-butilo, 1-etilpropilo, 2,2,-dimetil-propilo e 1,2-dimetil-propilo, mais preferencialmente isopropilo ou isobutilo. Noutra realização, o grupo alquilo é alquilo de cadeia linear, tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou n-pentilo, preferencialmente metilo ou etilo. Quando o grupo alquilo é substituíddo, é preferencialmente mono-, di- ou tri-substituído, mais preferencialmente mono-substituído. Substituintes adequados para o grupo alquilo são como aqui definido, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, como OMe, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, como 94 ΡΕ1863477 -NHCOMe, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono- ou N,N-di substituído, tal como CONHMe, carboxilo, Ci-C7-alquiloxi-carbonilo, tal como COOMe e ciano. 0 grupo alquilo,ainda mais preferencialmente é não substituído.
Exemplos preferidos para o grupo arilo do aril-aminocarbonilo não substituído ou substituído, incluem arilo mono- ou bicíclico com 6 a 22 átomos de carbono, em que um dos anéis do arilo bicíclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado, condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo ou naftilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono- ou dissubstituído. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente Ci-C7-alquilo-0-Ci-C7-alquiio, como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, como Cl, -0-Ci-C7-alquileno-0-alquilo, como 0-C3HeOCH3, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano. Arilo é, ainda mais preferencialmente, não substituído .
Exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo do cicloalquil-aminocarbonilo não substituído ou substituído, são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C8-cicloal-quilo, mais preferencialmente C3, C4, C5, C6 e C7-cicloal- 95 ΡΕ1863477 quilo, ainda mais preferencialmente C3 ou C6-cicloalquilo. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído, preferencialmente, não substituído. Quando é substituído o grupo cicloalquilo, é preferencialmente mono-substituído. Substituintes adequados para o grupo cicloalquilo são como aqui definidos, preferencialmente O-C1-C4-alquilo, como OMe, halo, hidroxi, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano, mais preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo.
Preferencialmente, o grupo arilalquilo do arilal-quil-aminocarbonilo é aril-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente, aril-Ci-C4-alquilo, em particular aril-CH2-, aril-CH2-CH2-, ou aril-CH (CH2CH3)-, mais preferencialmente aril-CH2-. 0 grupo alquilo, em particular quando aril alquilo é aril NH2- pode ser substituído, preferencialmente monossubstituido. Exemplos de substituintes preferidos incluem 0-Ci-C4-alquilo, como OMe, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxilo e ciano ou fenilo, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, em que substituintes adequados para o fenilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino; mais preferencialmente, o fenilo é não substituído. Exemplos preferidos de grupos arilo incluem arilo mono ou bicíclico 96 ΡΕ1863477 com 6 a 22 átomos de carbono, em que um dos anéis do arilo bicíclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono-, di-ou trisubstituido. Numa realização, fenilo é preferencialmente não substituído. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente, Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alqui-lo, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, tal como 0-C3H6OCH3, hidroxilo, nitro, amino, amino Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxilo e ciano, mais preferencialmente, -0-Ci-C7-alquilo ou halo. 0 grupo heterociclil-alquilo do heterociclil-alquil-aminocarbonilo não substituído ou substituído é, preferencialmente heterociclil-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente, heterociclil-Ci-C4-alquilo, em particular, heterociclil-CH2- ou heterociclil-CH2CH2-, mais preferencialmente, heterociclil-CH2-. Exemplos preferidos para o grupo heterociclilo são anéis mono- ou bicíclicos. São preferidos sistemas em anel com 3 a 14 e mais preferencialmente com 5 a 11 membros. 0 grupo heterociclilo pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, em particular se for contemplado um grupo monocíclico, anéis aromáticos ou saturados ou, em particularse for contemplado um grupo bicíclico, um sistema em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. 0 97 ΡΕ1863477 grupo heterociclilo tem preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis com 5 ou 6 membros contendo, preferencialmente um átomo de azoto ou oxigénio, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidro-furanilo ou tetra-hidropiranilo; mais preferencialmente, furanilo ou tetra-hidropiranilo. Quando o grupo heterociclilo é substituído, é preferencialmente mono-substi-tuído. Substituintes adequados para o grupo heterociclilo, são como aqui definidos, preferencialmente -Ci-C7-alquilo, tal como metilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, como COMe, fenilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, C3-C8-cicloal-quilo, como ciclopropilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, mais preferencialmente -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo. Substituintes adequados para o fenilo e cicloalquilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino. 0 grupo heterociclilo é, ainda mais preferencialmente. Não substituído. 0 grupo cicloalquilo do cicloalquil-aminocarboni-lo não substituído ou substituído é, preferencialmente, 98 ΡΕ1863477 cicloalquil-Ci-C6-alquilo, mais preferencialmente ciclo-alquil-Ci-C4-alquilo, em particular cicloalquil-CH2-. Exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C7-cicloalquilo, ainda mais preferencialmente C6-cicloalquilo. 0 grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído, preferencialmente não substituído. Quando o grupo cicloalquilo é substituído, é preferencialmente monossubstituído. Substi-tuintes adequados para o grupo cicloalquilo são como aqui definido, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, tal como OMe, halo, hidroxilo, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino tal como -NHCOMe, -NHCOEt ou -NHCOCH3) 2, carboxilo e ciano, ainda mais preferencialmente Ci-C7-alcanoilamino.
Exemplos preferidos de N-mono- ou N,N-di-(aril mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído e/ou alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, incluem (aril mono- ou bicíclico não substituído ou substituído)(alquil não substituído ou 99 ΡΕ1863477 substituído)-aminocarbonilo, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído-aminocarbonilo, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído-aminocarbonilo, arilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído-aminocarbonilo, cicloalquil mono- ou bicíclico não substituído ou substi-tuído-Ci-C7-alquil-aminocarbonilo, di-(alquil não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, (aril mono- ou bicíclico não substituído ou substituído-Ci-C7-alquil) (alquil não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, (cicloalquil mono- ou bicíclico não substituído ou substituído) (aril mono- ou bicíclico não substituído ou subs-tituído-Ci-C7-alquilo) -aminocarbonilo, (cicloalquil mono-ou bicíclico não substituído ou substituído)(aril mono- ou bicíclico não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, e cicloalquil mono- ou bicíclico não substituído ou substituído- aminocarbonilo. (p) Aril-C1-C7-alquilsulfonilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído
Aril-alquilo é, preferencialmente, aril-Ci-Cô-alquilo, em particular, aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH(CH3)-, aril-CH2CH(CH3)- ou aril-CH (CH2CH3)-, mais preferencialmente aril-CH2-. Exemplos preferidos de grupo arilo, incluem arilo mono- ou bicíclico com 6 a 22 átomos de carbono, em que um dos anéis do arilo bicíclico pode ser um anel parcialmente ou totalmente saturado condensado com o outro anel aromático, especialmente fenilo, indanilo, 100 ΡΕ1863477 indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo. Quando o grupo arilo é substituído, é preferencialmente mono-, di- ou trisubstituído. Numa realização, fenilo é preferencialmente não substituído. Substituintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente, Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, tal como OMe, halo-Ci-C7-alquilo, tal como CF3, halo, tal como Cl ou F, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, tal como 0-C3h60CH3, hidroxilo, fenilo ou naftilo não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, carboxilo e ciano. Substituintes adequados para os substituintes fenilo e naftilo do grupo arilo do alquilcarbonilo, incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino.
Quando Rb é acilo, Rc é como aqui definido, Rc é, preferencialmente, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído ou, preferencialmente, hidrogénio, C3-Cs-cicloalquilo não substituído ou substituído ou Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, mais preferencialmente, ciclopropilo ou metilo. Em particular, quando Rb é acilo, como definido de (h) a (n), Rc é preferencialmente hidrogénio, C3-C8-cicloalquilo não substituído ou substituído ou Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, mais 101 ΡΕ1863477 preferencialmente, ciclopropilo ou metilo. Em particular, quando Rb é acilo, como definido em (o), Rc é preferencialmente C3-C8-cicloalquilo não substituído ou substituído, mais preferencialmente ciclopropilo. Quando Rb é acilo como definido em (p), Rc é preferencialmente C3-C8-cicloalquilo não substituído ou substituído, mais preferencialmente metilo ou isobutilo.
Quando Rc é hidrogénio, então um ou mais, preferencialmente todos os substituintes seguintes, têm a definição que se segue:
Rb é arilo não substituído ou substituído, tal como aqui definido, preferencialmente, fenilo não substituído, aril alquilcarbonilo não substituído ou substituído, tal como aqui definido, fenil-C (CH3) 2-CO preferencialmente não substituído ou fenil-CH(OMe)-CO não substituído, carbonilo não substituído ou substituído, tal como aqui definido, indanil-CO- preferencialmente não substituído, heterociclil carbonilo não substituído ou substituído, tal como aqui definido, preferencialmente 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinil-CO-, heterociclilo alquil carbonilo não substituído ou substituído, tal como aqui definido, preferencialmente tetra-hidropiranil-CH2-Co- não substituído; R1 é fenil carbonilo substituído, tal como aqui definido, em particular em que um substituinte é -O-C1-C7-alquilo, tal como OMe, ou -Ci-C7-alquilo, tal como metilo 102 ΡΕ1863477 ou etilo, e o outro é -0-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquilo, tal como -OC3H6OMe; R2 é alquilo ramificado, tal como isopropilo; T é metileno, e R4 e R5 são hidrogénio.
Quando Rc é Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, exemplos preferidos são Ci-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, que pode ser substituído ou não substituído. Numa realização preferida, Rc é alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, isopentilo, 1-etilpropilo e 1,2-dimetil-propilo, mais preferencialmente, isopropilo. Noutra realização preferida, Rc é um alquilo de cadeia linear, tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ou n-pentilo, mais preferencialmente, metilo ou etilo, ainda mais preferencialmente etilo. Se o grupo alquilo é substituído, substi-tuintes adequados são os aqui definidos, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, nais preferencialmente, fenilo ou naftilo. O grupo alquilo é, preferencialmente, não substituído. 103 ΡΕ1863477
Quando Rc é C3-C8-cicloalquilo, exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C7-cicloalquilo, mais preferencialmente C3, C4, C5 e C6-cicloalquilo, ainda mais preferencialmente, ciclopropilo ou ciclobutilo, sendo o mais preferido ciclopropilo. O grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando o grupo cicloalquilo é substituído, é, preferencialmente, monossubstituído. Substituintes adequados para o grupo cicloalquilo são os aqui definidos, preferencialmente, 0-C4-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, nais preferencialmente, fenilo ou naftilo. O grupo cicloalquilo é, preferencialmente, não substituído.
Quando Rc é C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, tal como C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, em particular, C3-C8-cicloalquil-CH2, os exemplos preferidos para o grupo cicloalquilo são anéis monocíclicos, preferencialmente C3-C7-cicloalquilo, mais preferencialmente C3, C4, C5 e C6-cicloalquilo, ainda mais preferencialmente, ciclopropilo. O grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando o grupo cicloalquilo é substituído, é, preferencialmente, monossubstituído. Substituintes adequados para o grup cicloalquilo são os aqui definidos, preferencialmente, 0-C4-C4-alquilo, 104 ΡΕ1863477 halo, hidroxilo, fenilo não substituído ou substituído, naftilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, não substituído ou substituído, preferencialmente não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, nais preferencialmente, fenilo ou naftilo. O grupo cicloalquilo é, preferencialmente, não substituído.
Quando Rc é C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, então, um ou mais, preferencialmente todos, substituinte têm a seguinte definição: R1 é f enilcarbonilo substituído, tal como aqui definido, em particular em que um substituinte é -O-C1-C7-alquilo, tal como Orne, ou -Ci-C7-alquilo, tal como metilo ou etilo, e o outro é -0-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquilo, tal como -OCsHeOMe; R2 é alquilo ramificado, tal como isopropilo; T é metileno, e R4 e R5 são hidrogénio.
Quando R3 é um grupo de fórmula (b), Re é como aqui definido, preferencialmente, Re é hidrogénio. R3, numa terceira realização, é um grupo de 105 ΡΕ1863477 fórmula (c) —Ç—3(0)—R, R*
Nesta realização, Rd é como aqui definido, Rd é, em particular, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído, em que, no caso de um grupo substituído, os substituintes são um ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente seleccionados a partir dos mencionados para fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, para Rb.
Numa quarta realização, R3 é um grupo de fórmula ;t) o
-N ϋ *c-
Nesta realização, Rb é como aqui definido, em particular como descrito em relação à segunda realização, em que R3 é um grupo de fórmula (b) . Rb é, preferencialmente, aril-alquilo, tal como fenil-Ci-C4-alquilo, em que o grupo arilo é não substituído ou substituído por um substituinte adequado, tal como Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; o grupo arilo é, preferencialmente, não substituído. Ou Rb é alquilo não substituído ou substituído. Exemplos preferidos são Ci-C7- 106 ΡΕ1863477 alquilo de cadeia ramificada ou linear, que pode ser substituído ou não substituído, preferencialmente alquilo de cadeia linear tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou n-pentilo, preferencialmente metilo, em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído por um substituinte adequado, tal como 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi não substituído ou sibsti-tuído, preferencialmente não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carbo-xilo e ciano; o grupo alquilo é, preferencialmente, não substituído.
Nesta realização, Rc é como definido aqui, Rc é, preferencialmente, hidrogénio.
Quando R3 é um grupo de fórmula (f), então, um ou mais, preferencialmente todos, substituinte têm a seguinte definição: R1 é fenil carbonilo substituído, tal como aqui definido, em particular em que um substituinte é -O-C1-C7-alquilo, tal como Orne, ou -Ci-C7-alquilo, tal como metilo ou etilo, e o outro é -0-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquilo, tal como -OC3H6OMe; R2 é alquilo ramificado, tal como isopropilo; T é metileno, e 107 ΡΕ1863477 R4 e R5 são hidrogénio.
As realizações particulares da invenção, especialmente os compostos de fórmula I e/ou os seus sais, são proporcionados nos Exemplos. Por issso, a invenção, numa realização muito preferida, relaciona-se com um composto de fórmula I, ou um seu sal, seleccionado dos compostos dados nos Exemplos, assim como com a sua utilização.
Processo de Manufactura
Um composto de fórmula I, ou um sal seu derivado, é preparado por métodos análogos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técnica, de modo que para os compostos originais de fórmula I, o processo é novo, pelo menos por analogia de processo, especialmente como descrito ou em analogia a métodos aqui descritos nos Exemplos ilustrativos, ou suas modificações, em geral por (A) para a síntese de um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (a)
H *—C—O—
Ca) ** em que Ra e Rb são como definidos para um composto de fórmula I e R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para um composto de fórmula I, a redução de um composto de fórmula ΡΕ1863477 108 II,
(II) em que R1, R2, R4, R5 e T são como dfinidos, R*e é hidroxi ou Re é como definido para um composto de fórmula I e PG é um grupo de protecção, para o composto hidroxilo correspondente de fórmula III,
(Hl) em que Re é como definido para um composto de fórmula I e os outros grupos são como definido, ou que então é desprotegido para um composto de fórmula I correspondente, em que Ra no grupo de fórmula (a) é hidrogénio ou que se faz reagir ou (i) com um composto de fórmula IV Ra*-X (IV) em que Ra* é alquilo substituído ou não substituído, arilo 109 ΡΕ1863477 mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclialquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou acilo e x é um grupo de saída, ou (ii) de modo a introduzir um grupo Ra, que é N-(arilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, com um composto isocianato de fórmula IV*
Ra**-N=C=0 (IV*) em que Ra** é arilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substi- 110 ΡΕ1863477 tuído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou alquilo não substituído ou substituído, em que a reacção (i) ou (ii) é seguida pela remoção de quaisquer grupos de protecção, para dar o correspondente composto de fórmula I, se não for necesária outra conversão requerendo a presença desejada de grupos de protecção; ou (B) para a síntese de um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (b) <b)
R
R& K em que Re, Rb e Rc são como definidos para um composto de fórmula I e em que R1, R2, R4, R5 e TR são como definidos para um composto de fórmula I, a reacção de um composto aldeído de fórmula V,
{V} em que Re, R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para um composto de fórmula I e PG é um grupo de protecção, sob condições de aminação redutora, com um composto de fórmula ΡΕ1863477 111
VI (VI)
Rb-NH-Rc em que Rb e Rc são como definidos para um composto de fórmula I, seguido, se não for necessária outra reconversão requerendo grupos de protecção, pela remoção de quaisquer grupos de protecção; ou (C) para a síntese de um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (f)
O
R c em que Rb e Rc, assim como R1, R2, R4, R5 e T são como definido para um composto de fórmula I, consensação de um ácido de fórmula IIB, PG l
<!©)
em que R1, R2, R4, R5 e T são como definido para um composto de fórmula I e PG é um grupo de protecção, ou um reagente seu derivado, com uma amina de fórmula VI 112 ΡΕ1863477 em que Rb e Rc são como definido para um composto de fórmula I, seguido, se não for necessária outra reconversão requerendo grupos de protecção, pela remoção de quaisquer grupos de protecção.
Condições Reaccionais Preferidas
As condições de reacçõe preferidas para as reac-ções mencionadas acima, assim como para as transformações e conversões, são as que se seguem (ou análogas aos dos métodos utilizados nos Exemplos, ou como ai descritas): A redução em (A) realiza-se preferencialmente sob as condições habituais para a redução de ácidos carbónicos para os alcoóis correspondentes, preferencialmente em presença de um hidreto complexo adequado, tal como complexo borane-dimetilsulfureto, num solvente adequado, e.g., um éter, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas preferidas, e.g., entre -40 e 30°C, e.g., desde -15 a 0°C, ou, e.g., com disiamilborano ou LiAlH[OC(CH3) ] 3 em tetra-hidrofurano ou éter dietilico, boro-hidreto de sódio em etanol ou boro-hidreto de sódio em presença de LiCl em diglicol ou outro do mesmo tipo, num intervalo preferido de temperaturas entre os 0°C e até à temperatura de refluxo da mistura reaccional. tert- A subsequente remoção de um grupo de protecção, e.g., PG, tal como tert-butiloxicarbonilo, metoximetilo, benzilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo ou 113 ΡΕ1863477 butildimetilsililo, se necessária, realiza-se nas condições vulgares, ver também a literatura mencionada abaixo em Condições Gerais do Processo. Por exemplo, o tert-butiloxicarbonilo é removido na presença de um ácido, e.g., um ácido halídrico, tal como HC1, num solvente apropriado, e.g., um éter, tal como dioxano, ou um álcool, e.g., isopropanol, às temperaturas habituais, e.g., à temperatura ambiente, sendo a remoção do benzilo por tratamento com hidrogénio em presença de um catalisador de um metal nobre, tal como paládio em carvão, sob as condições habituais de reacção, e.g., num solvente apropriado, tal como metanol ouetanol, e às temperaturas habituais, e.g., entre 0 e 50°C, conseguindo-se a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, por exemplo, por reacção com um fluoreto de tetra-alquilamonio inferior, tal como fluoreto de tetra-etilamónio, num solvente apropriado ou numa mistura de solventes, e.g., hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e/ou um nitrilo, tal como acetonitrilo, preferencialmente a temperaturas elevadas, e.g., sob condições de refluxo, e a remoção de tert-butildimetilsililo em presença de fluoreto de tetra-butilamónio, e.g., em presença de um solvente tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas preferidas entre 0 e 50°C, e.g., a uma temperatura perto da ambiente. num solvente A outra reacção em (A) (i) (preferencialmente com um composto ainda protegido de fórmula III) com um composto de fórmula IV realiza-se preferencialmente sob as condições habituais para reacções de substituição, e.g., 114 ΡΕ1863477 adequado, como um éter, e.g., tetra-hidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno, a temperaturas apropriadas, e.g., no intervalo entre -40°C e até à temperatura de refluxo, se útil ou necesário, em presença de uma base, como o carbonato de potássio. 0 grupo de saída X é preferencialmente halo, especialmente cloro, bromo ou iodo, alconossulfoniloxi, tal como metanos-sulfoniloxi, ou arilsulfoniloxi, tal como p-toluolsul-foniloxi. A outra reacção alternativa em (A)(ii) (preferencialmente com um composto ainda protegido de fórmula III) com um composto de fórmula IV* realiza-se preferencialmente nas condições usuais para a reacção de hidroxilação de compostos com isocianatos, por exemplo, a reacção realiza-se preferencialmente em presença de um ácido de Lewis, como o cloreto de alumínio, num solvente adequado, tal como éter dietílico, a temperaturas preferidas, e.g., entre o e 50°C. Quando necessário, a subsequente remoção de grupos de protecção realiza-se como descrito acima ou abaixo, especialmente como descrito nas condições gerais do processo. A aminação redutora em (B) realiza-se preferencialmente nas condições habituais para aminação redutora, e.g., em presença de um agente redutor (e.g., hidrogenação) apropriado, tal como hidrogénio, em presença de um catalisador ou de um hidreto complexo, e.g., triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num 115 ΡΕ1863477 solvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno ou 1,2-diclorometano, e, opcionalmente, um ácido carbónico, e.g., ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, e.g., desde 0°C e até à temperatura ambiente; se requerido, a subsequente remoção dos grupos de protecção realiza-se, e.g., como descrito acima em (A). A condensação de um ácido de fórmula II, ou de um reagente seu derivado, em (C), realiza-se preferencialmente sob as condições habituais para condensação, em que, entre os derivados reactivos de éster reactivo de um ácido de fórmula II (tal como o esterhidroxibenzotriazole (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo ou N-hidroxisuccinimida), ácido halogenados (tal como o cloreto ou brometo ácido) ou anidridos reactivos (tais como misturas de anidridos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos) . Os derivados reactivos de ácido carbónico também podem e preferencialmente são, formados in situ. A reacção é efec-tuada por dissolução dos compostos de fórmulas II e VI num solvente adequado, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno ou uma mistura de dois ou mais destes solventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reactivo do ácido de fórmula II for formado in situ, um agente de ligação adequado que forme um derivado reactivo preferido do ácido carbónico de fórmula II, in 116 ΡΕ1863477 situ, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida/l-hidroxi-benzotriazole (DCC/HOBT); cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidi-nil)fosfínico (B0PC1); tetrafluoroborato de 0-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TPTU), tetrafluoroborato de 0-(1,-benzotriazol-l-il)-N,N,N',Ν'-tetrametilurónio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzotri-azol-l-iloxi)-tripirrolidinofosfónio (ByBOP), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibezo-triazole ou/l-hidroxi-7-azabenzotriazole (EDC/HOBT ou EDC/HOAt), ou apenas HOAt, ou com (l-cloro-2-metil-prope-nil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de ligação possíveis, ver, e.g., Klauser, Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A mistura reaccional é, preferencialmente, agitada a uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre 0°C e 30°C, e.g., à temperatura ambiente. A reacção pode ser preferencialmente efectuada sob um gás inerte, e.g., azoto ou árgon. Se necessário, a remoção subsequente dos grupos de protecção é efectuada, e.g., como descrito acima, em (A).
Reacções Opcionais e Conversões
Os compostos de fórmula I, ou suas formas protegidas, obtidas directamente de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentes (significando que, se é desejada a conversão, não é necessária a remoção dos grupos de protecção em (A), (B) ou (C), ou após introdução de novos grupos de protecção, que são incluídos subsequentemente como materiais de partida também para conversões, mesmo se 117 ΡΕ1863477 não específicamente mencionado, podem ser convertidos em diferentes compostos de fórmula I, de acordo com procedimentos conhecidos, quando necessário, após a remoção dos grupos de protecção.
Por exemplo, um composto de fórmula I em que Ri, R2, R4, R5 e T são como definidos, acima e abaixo, para compostos de fórmula I e em que R3 é um grupo de fórmula (a), mencionado acima, em que Re é como definido para um composto de fórmula I e Ra é hidrogénio (composto que pode ser utilizado na forma livre ou, preferencialmente na forma protegida, e.g., um composto de fórmula III dado acima) pode ser convertido no correspondente composto de fórmula VIII,
em que Re, Ri, R2, R4, R5 e T são como definidos, PG é um grupo de protecção e L é um grupo de saída, especialmente um Ci-C7-alcanossulfonilo, tal como metanossulfonilo ou arilsulfoniloxi, tal como toluenossulfoniloxi, preferencialmente por reacção com o correspondente alcano- ou arilsulfonilhalogeneto, sob condições habituais, e.g., em ausência ou presença de um solvente adequado, tal como um éter ou um hidrocarboneto halogenado, em presença de uma base terciária de azoto, tal como trietilamina, a temperaturas, e.g., desde -20°C até à temperatura de refluxo da 118 ΡΕ1863477 mistura reaccional, dando o correspondente composto de fórmula VIII; este último, pode então ser desprotegido para dar o correspondente composto de fórmula I, ou fazer-se reagir com um composto mercapto de fórmula X, (X)
Rd-SH em que Rd é um grupo tal como definido para um composto de fórmula I, para dar o composto correspondente de fórmula XI, pe
em que Re, Ri, R2, R4, R5 e T são como definidos e PG é um grupo de protecção, que pode então ser desprotegido para dar um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (c)
em que Re é como definido para um composto de fórmula I, m é 0 (zero) e Rd é como definido para um composto de fórmula X; ou convertido por oxidação, e.g., com um peróxido orgânico, tal como o ácido m-cloro-perbenzóico, num solvente adequado, e.g., dimetilformamida, tetra-hidrofurano 119 ΡΕ1863477 ou cloreto de metileno, no composto correspondente, em que m é 2, dando após desprotecção, o composto correspondente de fórmula I.
Alternativamente, um composto de fórmula I em que Ri, R2, R4, R5 e T são como definidos, acima e abaixo, para compostos de fórmula I e em que R3 é um grupo de fórmula (a), mencionado acima, em que Re é como definido para um composto de fórmula I e Ra é hidrogénio (composto que pode ser utilizado na forma livre ou, preferencialmente na forma protegida, e.g., um composto de fórmula m dado acima) pode ser convertido no correspondente composto de fórmula VIII, como descrito acima, que se faz reagir com um C1-C7-alcanoil-tiolato, e.g., um tiolato de metal alcalino (como o sódio), para dar o correspondente composto de fórmula XI dado acima, em que Rd é Ci-C7-alcanoilo, tal como acetilo, que é então hidrolozado, e.g., com hidróxido de litio, sob condições habituais, para o correspondente composto mercapto livre de fórmula XIA,
ÍXÍA) que se faz então, ou (i) reagir com um composto de fórmula XA, 120 ΡΕ1863477
Rd-Hal (XA) em que Hal é halo e Rd possui o significado aqui definido, excepto -N(RbRc), para dar a versão protegida corres pondente a um composto de fórmula I que pode então ser desprotegida para dar o composto correspondente de fórmula I em que Rd é com definido para um composto de fórmula XA, ou que pode ser primeiro, oxidado para uma versão protegida de um composto de fórmula I em que m é 1 ou, preferencialmente, 2, por exemplo com um peróxido, tal como ácido m-cloro-perbenzóico, e depois desprotegido para dar o correspondente composto de fórmula I; ou (ii) oxidado com um peróxido, tal como o peróxido de hidrogénio, fazendo-se subsequentemente reagir com um agente halogenante, tal como oxicloreto fosforoso ou cloreto de oxalilo, para dar o composto correspondente em que em vez do grupo SH está presente um grupo S(0)2-Hal, e.g., em que está presente Hal, que é halo, especialmente cloro e que se pode fazer reagir com um composto de fórmula
VI
Rb-NH-Rc (VI) como definido acima, para dar, após desprotecção o correspondente composto de fórmula I em que Rd é um grupo de fórmual -N(Rb) (Rc) .
Num composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (b) 121 ΡΕ1863477
em que Re é como definido para um composto de fórmula I, Rc é alquilo não substituído ou substituído, arilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, e Rb é hidrogénio, ou preferencialmente um seu derivado protegido, e.g., de fórmula XII,
c m em que PG é um grupo de protecção e os outros grupos são como definido para um composto de fórmula I, pode ser convertido no composto acilado de fórmula XIII,
(Xllf} em que R*b é acilo e os outros grupos são como definido 122 ΡΕ1863477 para um composto de fórmula XII, por reacção com o correspondente ácido de fórmula XIV, R*b-OH (XIV) em que R*b é acilo ou um seu derivado reactivo. A remoção dos grupos de protecção conduz então ao correspondente composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (b), como descrito, em que Re e Rc são como definido para um composto de fórmula XII e Rb é acilo.
Um grupo oxo num composto de fórmula I, e.g., carbonilo como T, pode ser convertido no grupo tioxo correspondente, e.g., tiocarbonilo, por reacção com reagente de Lawesson, nas condições habituais de reacção.
Podem preparar-se sais de compostos de fórmula I possuindo pelo menos um grupo formador de sal, de forma conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I possuindo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos metálicos, tais como sais de metais alcalinos de ácidos carboxilicos adequados, e.g., o sal sódico do ácido 2-etilhexanóico, com compostos orgânicos de metal alcalino ou alcalino terroso, tais como os correspondentes hidróxidos, carbonatos ou hidrogeno carbonatos, tais como hidróxido, carbonato ou hidrogeno carbonato de sódio ou de potássio, com os correspondentes compostos de cálcio, ou com amónia ou com uma amina orgânica adequada, sendo utilizadas quantidades 123 ΡΕ1863477 estequiométricas, ou preferencialmente apenas com um pequeno excesso, de agente formador de sal. Os sais de adição de ácido de compostos de fórmula I, são obtidos de forma habitual, e.g., por tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de troca iónica adequado. Os sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos ácidos e básicos formadores de sal, e.g., um grupo carboxilo livre e um grupo amino livre, pode ser formado, e.g., pela neutralização de sais, tais como os sais de adição de ácido, até ao ponto isoeléctrico, e.g., com bases fracas ou por tratamento com permutadores de iões.
Um sal de um composto de fórmula I pode ser convertido, da forma habitual, no seu composto livre; os sais de metálicos e de amónio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado. Em ambos os casos, podem ser utilizados permutadores adequados de iões.
As misturas estereoisoméricas, e.g., misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos seus isómeros correspondentes, de forma conhecida per se, por meio de métodos apropriados de separação. As misturas diastereo-méricas podem, por exemplo, ser separadas nos seus diastereómeros individuais por meio de cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição em solventes e procedimentos similares. Esta separação pode tomar lugar ao nível dos compostos de partida ou num dos próprios 124 ΡΕ1863477 compostos de fórmula I. Os enantiómeros podem ser separados através da formação de sais diastereoisoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral enanti-oméricamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, HPLC, utilizando substractos cromatográficos com ligandos quirais.
Os intermediários e os produtos finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos vulgares, e.g., utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e outros do mesmo tipo. Alguns métodos possíveis que podem, de forma análoga, ser também utilizados com outros compostos, podem ser encontrados nos Exemplos.
Materiais de Partida
Na subsequente descrição dos materiais de partida (termo que também inclui intermediários) e sua síntese, Rl, R2, R3, R4, R5, T, m, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e PG possuem os sugnificados dado acima ou nos Exemplos para os respectivos materiais de partida ou intermediários, se não for indicado de outro modo, directamente ou pelo contexto. Os grupos de protecção, se não especificamente mencionados, podem ser introduzidos e removidos nos passos adequados, de modo a proteger grupos funcionais cuja reacção não é desejada nos correspondentes passos reaccionais, inpedindo-os de participarem na reacção, empregando grupos de protecção, sendo os métodos para a sua introdução e sua 125 ΡΕ1863477 remoção, como descritos acima e abaixo, e.g., nas referências mencionadas em "Condições Gerais do Processo". Qualquer técnico da matéria será capaz de decidir se, quais e que grupos de protecção são úteis ou necessários e em que passo será apropriada a sua introdução, troca e/ou remoção.
Um composto de fórmula II, em que R*e é hidrogénio (e que pode ser um composto de fórmula V em que R*e é hidrogénio), pode ser obtido a partir de um composto de fórmula IIB ou de fórmula XV, dado abaixo, por redução (no caso da fórmula xv, esterif içado, e.g., por C1-C5-alquiloxi) da função carboxilo, e.g., com um hidreto complexo apropriado, como o complexo borano-dimetilsulfureto, num solvente apropriado, como um éter, e.g., tetra-hidrofurano, a temperatura preferidas entre -50°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, e.g., entre -30 a 60°C.
Um composto de fórmula II em que R*e é aril-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclil-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, ou Ci-C7-alquilo (especialmente) substituído ou preferencialmente não substituído (que é um composto de fórmula V em que Re é aril-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, ou Ci-C7-alquilo (especialmente) substituído ou preferencialmente não substituído), pode, por exemplo 126 ΡΕ1863477 ser obtido a partir de um composto de fórmula V em R*e é hidrogénio, por reacção com um reagente de grignard de fórmula XXII, R**e-Mg-Hal (XXII)
em que R**e é aril-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, heterociclil-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-alquilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, ou Ci-C7-alquilo (especialmente) substituído ou preferencialmente não substituído e Hal é halo, especialmente cloro ou bromo, sob condições habituais para a reacção, e.g., num éter, como o éter dietílico, a uma temperatura preferida entre 0°C e a temperatura de refluxo da reacção, para dar um composto de fórmula IIIA PG í
m em que R**e é como descrito (que é um composto de fórmula III em que R*e é como definido para R**e); que é então oxidado, e.g., em presença de um oxidante apropriado, tal como o periodinano de Dess-Martin, num solvente adequado, e.g., um hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno, a uma temperatura preferida entre 0°C e 50°C, 127 ΡΕ1863477 e.g., à temperatura ambiente, para dar o correspondente composto de fórmula II ou V.
Alternativamente, pode fazer-se reagir um composto de fórmula II em que R*e é aril-alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclil-alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, ou Ci-C7-alquilo (especialmente) substituído ou preferencialmente não substituído, em presença de um agente de condensação, e.g., sob condições reaccionais e com reagentes como descrito nas variantes do processo (C) e (D), acima, com Ν,Ο-dimetil hidroxilamina, para formar a correspondente amida de Weinreb, que pode fazer-se reagir directamente com um reagente de Grignard de fórmula XXII, como descrito acima, para formar o correspondente composto de fórmula II ou V.
Pode preparar-se um composto de fórmula IIB (que é um composto de fórmula II m que R*e é hidroxilo) a partir do correspondente éster de fórmula XV,
PQ I
(XV) em que Q é um grupo orgânico, preferencialmente C1-C7 128 ΡΕ1863477 alquilo substituído ou especialmente não substituído, por hidrólise em presença de uma base, e.g., um hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de lítio, num solvente adequado, e.g., hidróxido de um alcano inferior, como metanol, em presença de água e preferencialmente a temperaturas e.g., entre 0 e 50°C.
Um composto de fórmula xv em que T é metileno ou metileno mono-substituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-) pode, por exemplo, ser obtido por reacção de um composto aldeído ou ceto de fórmula XVI,
em que Q é como descrito para um composto de fórmula XV, e R6 é alquilo ou preferencialmente hidrogénio, com uma amina de fórmula XVII, R1-NH-R2 (XVII) sob condições de aminação redutiva, e.g., nas condições descritas para a reacção (B), acima. Se, em vez de um composto de fórmula XVII, for utilizado um composto de fórmula XVII*, H2-N-Ri (XVII*) 129 ΡΕ1863477 resulta um composto de fórmula XV*,
N
Η~τ
COOQ
H tXV*) em que Q é como definido para um composto de fórmula XV, que pode depois ser convertido num composto de fórmula XV por reacção com um composto de fórmula XVIII, r2-y (XVIII) em que Y, se R2 é acilo, é ou hidroxi ou o composto é um derivado reactivo, e.g., em que Y é halo ou um grupo activante formado in situ, preferencialmente sob condições análogas às da reacção (C), acima; ou Y, se R2 é um dos grupos definidos para R2 em compostos de fórmula I, excepto acilo, é um grupo de said, e.g., como definido para X num composto de fórmula IV, acima, e sob condições reaccionais análogas às descritas acima para a reacção (A) (i).
Composto de fórmula XVI, em que R6 é alquilo ou preferencialmente hidrogénio, pode, por exemplo, ser obtido a partir de um composto hidroxi de fórmula XIX, ΡΕ1863477 130 PG í
(XÍX) em que R6 é alquilo ou preferencialmente hidrogénio, e Q é como definido para um composto de fórmula XV, por oxidação para o correspondente composto oxo de formula XVI, que se realiza preferencialmente em presença de um oxidante adequado, como o periodinano de Dess-Martin, num solvente apropriado, e.g., hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno, a temperaturas preferidas entre 0°C e 50°C, e.g., a temperatura ambiente.
Um composto hidroxi de fórmula XIX, em que R6 é hidrogénio, pode, por exemplo, ser obtido a partir de um composto de fórmula XX,
em que Q é como definido para um composto de fórmula XV, por redução em presença de um hidreto complexo apropriado, como o complexo borano-dimetilsulfureto, num solvente apropriado, como um éter, e.g., tetra-hidrofurano, a temperatura preferidas entre -50°C e a temperatura de 131 ΡΕ1863477 refluxo da mistura reaccional, e.g., entre -30 a 60°C.
Pode obter-se, inter alia, um composto de fórmula XX por reacção de um composto de fórmula XXI, PG* Η,Ο Λ-O 1 RX Ry
Rz ÍXXi) em que PG* é um grupo de protecção que suporte a reacção, e.g., benzilo e cada um de RX, Ry e Rz são alquilo, preferencialmente, Ci-C7-alquilo, especialmente metilo, com um derivado de ácido fumárico de fórmula XXII, nl
COOQ (XXÍ)
HOOC em que cada um dos R4 e R5 possui o significado dado para R4 e R5, excepto hidroxi, mais preferencialmente, C1-C7-alquilo, e.g., metilo ou etilo, ou é hidrogénio, em presença de um ácido, e.g., ácido trifluoroacético, num solvente adequado, como um hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno, a temperaturas preferidas situadas no intervalo entre -30 e 50°C, dando 0 correspondente composto de fórmula XX em que, preferencialmente, o grupo de protecção PG* pode ser substituído por um grupo de protecção diferente, PG, útil para as reacções subsequentes, tal como 132 ΡΕ1863477 tert-butoxicarbonilo, por exemplo benzilo. 0 PG* pode ser removido com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação, especialmente um catalisador de metal nobre, preferencialmente sobre um material de suporte, tal como carvão, e.g., Pd/C, num solvente apropriado, como um álcool, e.g., etanol, a temperaturas, e.g., entre -10 e 60°C, podendo introduzir-se o tert-butoxicarbonilo no mesmo passo, ou subsequentemente, por reacção com anidrido tert-butoxicarbónico.
Um composto de fórmula IIA pode, por exemplo, ser preparado a partir do correspondente éster de fórmula XVA,
R/ *'e <XVA) em que Q é um grupo orgânico, preferencialmente Ci-Ci-alquilo substituído ou especialmente não substituído, por hidrólise em presença de uma base, e.g., um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, num solvente apropriado, e.g., um Hidroxi-alcano inferior, como o metanol, em presença de água e preferencialmente a temperaturas e.g., entre 0 e 50°C.
Um composto de fórmula XVA em que T é metileno ou metileno mono-substituído por alquil(-[C(H)(alquil)]-) 133 ΡΕ1863477 pode, por exemplo, ser obtido por reacção de um composto aldeído ou ceto de fórmula XVIA,
PG
(XVIA) em que Q é como descrito para um composto de fórmula XVA, e R6 é alquilo ou preferencialmente hidrogénio, com uma amina de fórmula XVII, R1-NH-R2 (XVII) sob condições de aminação redutiva, e.g., nas condições descritas para a reacção (B), acima. Se, em vez de um composto de fórmula XVII, for utilizado um composto de fórmula XVII*, H2-N-R1 (XVII*) resulta um composto de fórmula XVA*, PG í
{XVA*} 134 ΡΕ1863477 em que Q é como definido para um composto de fórmula XVA, que pode depois ser convertido num composto de fórmula XVA por reacção com um composto de fórmula XVIII, R2-Y (XVIII) em que Y, se R2 é acilo, é ou hidroxi ou o composto é um derivado reactivo, e.g., em que Y é halo ou um grupo activante formado in situ, preferencialmente sob condições análogas às da reacção (C), acima; ou Y, se R2 é um dos grupos definidos para R2 em compostos de fórmula I, excepto acilo, é um grupo de said, e.g., como definido para X num composto de fórmula IV, acima, e sob condições reaccionais análogas às descritas acima para a reacção (A) (i).
Composto de fórmula XVIA, em que R6 é alquilo ou preferencialmente hidrogénio, pode, por exemplo, ser obtido a partir de um composto hidroxi de fórmula XIXA,
em que R6 é alquilo ou preferencialmente hidrogénio, e Q é como definido para um composto de fórmula XVA, por oxidação para o correspondente composto oxo de formula XVIA, que se 135 ΡΕ1863477 realiza preferencialmente em presença de um oxidante adequado, como o periodinano de Dess-Martin, num solvente apropriado, e.g., hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno, a temperaturas preferidas entre 0°C e 50°C, e.g., à temperatura ambiente.
Um composto hidroxi de fórmula XIXA, em que R6 é hidrogénio, pode, por exemplo, ser obtido a partir de um composto de fórmula XXA,
{XXA} em que Q é como definido para um composto de fórmula XV, por redução em presença de um hidreto complexo apropriado, como o complexo borano-dimetilsulfureto, num solvente apropriado, como um éter, e.g., tetra-hidrofurano, a temperatura preferidas entre -50°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, e.g., entre -30 a 60°C.
Pode obter-se, inter alia, um composto de fórmula XXA por reacção de um composto de fórmula XXI, como descrito abaixo, com um derivado de ácido fumárico de fórmula XXIA, 136 ΡΕ1863477
R®HOOC
R4 em que cada um dos R4 e R5 possui o significado dado para R4 e R5, excepto hidroxi, mais preferencialmente, C1-C7-alquilo, e.g.r metilo ou etilo, ou é hidrogénio, em presença de um ácido, e.g., ácido trifluoroacético, num solvente adequado, como um hidrocarboneto halogenado, e.g., cloreto de metileno, a temperaturas preferidas situadas no intervalo entre -30 e 50°C, dando o correspondente composto de fórmula XX em que, preferencialmente, 0 grupo de protecção PG* pode ser substituído por um grupo de protecção diferente, PG, útil para as reacções subsequentes, tal como tert-butoxicarbonilo, por exemplo, O PG* benzilo pode ser removido com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação, especialmente um catalisador de metal nobre, preferencialmente sobre um material de suporte, tal como carvão, e.g., Pd/C, num solvente apropriado, como um álcool, e.g., etanol, a temperaturas, e.g., entre -10 e 60°C, podendo introduzir-se o tert-butoxicarbonilo no mesmo passo, ou subsequentemente, por reacção com anidrido tert-butoxicarbónico.
Um composto de fórmula IIA também pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula VIII, como descrito acima, com um sal cianeto, e.g., cianeto de metal alcalino, como o cianeto de sódio ou potássio, para o correspondente composto em que, em vez do grupo -C(H)(Re)-L, está presente 137 ΡΕ1863477 um grupo -C(H) (Re)-CN, seguido por hidrólise com uma base, como o hidróxido de sódio ou sob condições suaves por reacção, primeiro com H2S, resultando na correspondente tioamida, que pode depois ser hidrolisada sob condições suaves para dar o correspondente composto de fórmula IIA.
Um composto de fórmula XV ou XVA em que T é carbonilo (e Q é como definido para compostos de fórmula XV acima) pode,por exemplo, ser obtido por reacção de um composto de fórmula XX ou XXA, como definido acima, ou deum seu derivado reactivo, sob condições análogas às descritas acima para as reacções de condensação, na variante de processo (C), com um composto de fórmula XVII, como definido acima.
Nos materiais de partida precedentes (e produtos finais), R4 e R5 são preferencialmente hidrogénio, com menos preferência por alquilo não substituído ou substituído, hidroxilo esterificado ou eterificado, e com ainda menos preferência (nos intermediários, preferencialmente protegidos) por hidroxilo. 0 hidroxi R4 e/ou R5 pode ser introduzido nos materiais de partida em diversos estádios, e.g., nos (preferencialmente apropriadamente protegidos) compostos de fórmula XV, para remover o hidrogénio a ser substituído por R4 ou R5, por exemplo, por tratamento com uma base forte, tal como hexametildisialazida de lítio (LHMDS) ou, preferencialmente diisopropilamida de lítio a baixa temperatura, 138 ΡΕ1863477 e.g., de -100 a -50°C, tal como a -78°C, seguido por oxidação, e.g., por adição de um derivado oxaziridina de acordo com Davis (e.g., 2-tert-butiloxicarbonil-3-tricloro-metil-oxaziridina ou 2-(fenilssulfonil ou tolilsulfonil)-3-fenil-oxaziridina ou (e.g., para síntese estereoselectiva), (+) ou (-)-(canforsulfonil)oxazidina) para dar o correspondente composto hidroxilo.
Uma alternativa consiste na transformação do seguinte álcool O-protegido, mostrado à esquerda (um composto de fórmula XIX), para dar um intermediário (mostrado à direita, também um composto de fórmula XIX) que pode ser utilizado ou para construir a piridina final em que R4 ou R5 são OH ou hidroxi esterifiçado, dependendo da sequência de reacções utilizadas:
PG
PG I
Em que, em ambas as fórmulas, PG* é um grupo de protecção hidróxi, sob condições reaccionais comparáveis às mencionadas, ou outras condições habituais. O hidroxilo R4 e/ou R5 pode então ser esteri-ficado ou eterificado de acordo com processos vulgares, para dar os compostos correspondentes em que R4 e/ou R5 é 139 ΡΕ1863477 hidroxilo esterifiçado ou eterifiçado.
Outros materiais de partida, tais como os materiais de partida de fórmula IV, IV*, VI, VII, X e XIV, são conheciods na técnica e podem ser preparados de acordo com métodos que são conhecidos pelos técnicos e/ou estão disponíveis comercialmente.
Condições Gerais do Processo 0 que se segue, aplica-se em geral a todos os processo aqui mencionados, acima e abaixo, apesar de serem preferidas as condições reaccionais especificamente mencionadas acima e abaixo:
Em qualquer uma das reacções mencionadas acima ou abaixo, , podem ser utilizados grupos de protecção, quando apropriado ou desejado, nesmo que não seja especificamente mencionado, para protecção de grupos funcionais que se pretende não tomem parte numa dada reacção, e podem ser introduzidos e/ou removidos nos estádios apropriados ou desejados. As reacções compreendendo a utilização de grupos de protecção estão, consequentemente, incluídas como possíveis, mesmo que sejam descritas nesta especificação quaisquer reacções sem menção específica a protecção e/ou desprotecção.
No âmbito desta revelação, apenas um grupo facilmente removível que não seja um constituinte de um 140 ΡΕ1863477 produto final desejado de fórmula I, é designado como "grupo de protecção", a menos que o contexto indique de outro modo. A protecção de grupos funcionais por tais grupos de protecção, os próprios grupos de protecção, e as reacções apropriadas para a sua introdução e remoção são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, New York, 1999, em "The Peptides"; volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London and New York, 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgânica), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgard 1974, e H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino ácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel, 1982 e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química dos Carbohidratos: Monosacarídeos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgard 1974. Uma característica do grupos de protecção consiste em poderem ser removidos facilmente (i.e., sem a ocorrência de reacções secundárias indesejadas), por exemplo solvólise, redução, fotólise ou, alternativamente, sob condições fisiológicas (e.g., por clivagem enzimática).
Todos os passos de processo acima mencionados podem ser efectuados sob condições reaccionais que são conhecidas per se, preferencialmente as especificamente 141 ΡΕ1863477 mencionadas, na ausência de ou, habitualmente, em presença de solventes ou diluentes, preferencialmente solventes ou diluentes que sejam inertes em relação aos reagentes utilizados e que os dissolvem, em ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou de neutralização, por exemplo, permutadores de iões, tal como permutadores de catiões, e.g., na forma H+, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, num intervalo de temperaturas no intervalo entre cerca de -100°C a cerca de 190°C, preferencialmente, desde aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo, de -80° a -60°C, à temperatura ambiente, desde -20 a 40°C ou à temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado, por exemplo, sob atmosfera de árgon ou azoto.
Os solventes a partir dos quais os solventes que são adequados para qualquer reacção particular podem ser seleccionados, incluem os especificamente mencionados ou, por exemplo, água, esteres, tal como alquilo inferior-alcanoato inferiod, por exemplo, acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo, éter dietilico, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos , como benzeno ou tolueno, alcoóis, como o metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, como o acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, e.g., como o cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de adição, como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como as bases heterocíclicas 142 ΡΕ1863477 de azoto, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tal como o anidrido deácido alcanóico inferior, por exemplo, anidrido de ácido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tis como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, os misturas destes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que indicado de outro modo na descrição dos processos. Tais misturas de solventes também podem ser utilizadas, por exemplo, para processamento, por exemplo, por cromatografia ou partição. A invenção também se relaciona com as formas dos processos em que um composto que se pode obter como intermediário em qualquer estádio do processso, é utilizado como material de partida e o remanescente dos passos do processo são efectuados, ou em que é formado um material de partida nas condições reaccionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo, sob forma protegida ou sob a forma de um sal, ou um composto que se pode obter pelo processo de acordo com a invenção, seja produzido sob as condições do processo e adicionalmente processado in situ. Nos processos de acordo com a presente invenção, esses materiais de partida são preferencialmente utilizados, do que resultam compostos de fórmula I descritos como sendo preferidos. É dade especial preferência a condições de reacção que sejam idênticas ou análogas às mencionadas nos Exemplos. A invenção também se relaciona novos compostos de partida e intermediários aqui descritos, especialmente os que conduzem a novos compostos de fórmula I, ou compostos de fórmula I aqui mencionados como preferidos. 143 ΡΕ1863477
Utilização_farmacêutica,_preparações farmacêuticas e métodos
Como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores da actividade da renina e, assim, podem ter utilização no tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndroma coronário instável, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardio-miopatia pós-enfarte, síndroma coronário instável, disfunção diastólica, doença renal crónica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperal-dosteronia, e/ou debilitação cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e outros do mesmo tipo. A hipertensão, pelo menos como um dos componentes da doença a ser tratada, é especialmente preferida, significando que a hipertensão só ou em combinação com um ou mais (especialmente as mencionadas) das outras doenças, pode ser tratada (profilacticamente e/ou terapeuticamente). A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacológicamente activvo da presente invenção, só ou em combinação com um ou mais ve+iculos farmaceuticamente aceitáveis. 144 ΡΕ1863477
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, são as adequadas para administração enteral, tal como oral ou rectal, transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo o ser humano, para inibir a actividade da renina e para o tratamento de condições associadas com a actividade (especialmente a inadequada) da renina. Tais condições incluem hipertensão, ateros-clerose, síndroma coronário instável, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardio-miopatia pós-enfarte, síndroma coronário instável, disfunção diastólica, doença renal crónica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldos-teronia, e/ou debilitação cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e outros do mesmo tipo. Especialmente preferida é uma doença que inclua hipertensão, mais especialmente, a própria hipertensão, em que o tratamento com uma composição farmacêutica ou a utilização de um composto de fórmula I para a sua síntese, é profilacticamente e/ou (preferencialmente) terapeutica-mente útil.
Assim, os compostos farmacológicamente activos da invenção podem ser empregues na manufactura de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz deles, em conjunção ou mistura com excipientes ou veículos adequados 145 ΡΕ1863477 para aplicação enteral ou parenteral. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo conjuntamente com: a) diluentes, e.g., lactose, dextrano, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., sílica, talco, ácido esteárico, os seus sais de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, também c) ligantes, e.g., silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes, e.g., amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes.
Composições injectáveis são, preferencialmente, soluções ou suspensões aquosas isotónicas e são vantajosamente preparados supositórios a partir de emulsões ou suspensões gordurosas.
As referidas composições podem ser esterilizadas ou conter adjuvantes, tais como agentes preservantes, 146 ΡΕ1863477 estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Adicionalmente, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferencialmente cerca de 1-50% de ingrediente activo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção num veiculo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacológicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pelo do hospedeiro. Os dispositivos transdérmicos, têm, caracteristicamente, a forma de um penso compreendendo uma membrana de protecção, um reservatório contendo o composto, opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo de débito para libertar o composto para a pele do hospedeiro a um ritmo controlado pré-determinado ao longo de um período de tempo prolongado, e meios de fixar o dispositivo à pele.
Assim, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições mediadas pela actividade da renina, preferencialmente, hipertensão, aterosclerose, síndroma coronário instável, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma coronário instável, disfunção diastólica, doença 147 ΡΕ1863477 renal crónica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronia, e/ou debilitação cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, assim como um método para a sua utilização.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, como aqui definido, só ou em combinação com outro agente terapêutico, e.g., cada um com uma dose terapeuticamente eficaz, como conhecido na técnica. Tais agentes trapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos, como a insulina, derivados de insulina e miméticos; secretagogos da insulina, tais como as sulfonilureias, e.g., Glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos sulfonil-ureia do receptor insulinotrófico, tais como meglitinídeos, e.g., nateglinide e repaglinide; ligandos do receptor activado-peroxissoma proliferador (PPAR); inibidores da proteína tirosina fosfatase-!B (PTP-1B), tal como PTP-112; inibidores da GSK3 (glicogénio sintase quinase-3), tal como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos RXR, tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores do cotransportador de glucose dependente desódio, tal como T-1095; inibidores da glicogénio fosforilase A, tal como BAY 148 ΡΕ1863477 R3401; biguanidos, tal como met-formin; inibidores da alfa-glucosidase, tal como acarbose; GLP-1 (péptido 1 tipo glucagon) e análogos do GLP-1, como Exendin-4 e miméticos do GLP-1; e inibidores da DPPIV (dipeptidil peptidase IV), como LAF237; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores da redutase 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA), e.g., lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores da esuqaleno sintase; ligandos FXR (receptor X farnesóide) e LXR (receptor X do fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; c) agentes anti-obesidade, tal como orlistat; e d) agentes antihipertensivos, e.g., diurético de "loop", tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisino-pril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inobidores da bomba membranar Na-K-ATPase tal como a digoxina; inibidores da endopeptidade neutra (NEP); inibidores da ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas da angiotensina II, tais como candesartan, eprosartan, irbesartran, losartan, telmisartan e valsartan, em particular, valsartan; bloqueadores do receptor β-adrenérgico, tais como acebutulol, atenolol, 149 ΡΕ1863477 betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores dos canais de cálcio, tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e vera-pamil; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores da aldosterona sintase.
Outros compostos anti-diabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 12 (4), 623-633, nas figuras 1 a 7, que são aqui incorporadas por referência. Um composto da presente invenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou depois da administração do outro ingrediente activo, ou separadamente, pela mesma ou por outra via de administração, ou conjuntamente, na mesma formulação farmacêutica. A estrutura de agentes terapêuticos identificados com números de código ou nomes genéricos ou comerciais pode ser consultada na edição actual do compendio "The Merck Index" ou a partir de bases de dados, e.g., Patents International (e.g., IMS World Publications). O conteúdo correspondente é aqui incorporado por referência.
Assim, a presente invenção proporciona produtos farmacêuticos ou composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, só ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, preferencialmente seleccionado de 150 ΡΕ1863477 anti-diabéticos, agentes hipo lipidémicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferencialmente entre antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidémicos, como descrito acima. A presente invenção relaciona-se ainda com composições farmacêuticas, como descrito acima, para utilização como medicamento. A presente invenção também se relaciona com a utilização de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima, para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pela actividade (especialmente a inadequada) de renina, preferencialmente, hipertensão, aterosclerose, síndroma coronário instável, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós infarto, síndroma coronário instável, disfunção diastólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes da diabetes, tal como nefropatia, vasculpatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronia, e/ou debilitação cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade, distúrbios cognitivos e outros do mesmo tipo.
Assim, a presente invenção também se relaciona com um composto de fórmula I para utilização como medicamento, com a utilização de um composto de fórmula I 151 ΡΕ1863477 para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de condições mediadas pela actividade (especialmente a inadequada) de renina, compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um material diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda um método para a prevenção e/ou tratamento de condições mediadas pela actividade (especialmente a inadequada) de renina, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um animal de sanque quente, especialmente a um ser humano, necessitando de tal tratamento. A unidade de dosagem para um mamífero com cerca de 50-70 kg pode conter entre 1 mg e 1000 mg, vantajosamente, 5-600 mg de ingrediente activo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto activo depende da espécie do animal de sangue quente (especialmente mamífero, mais especialmente um ser humano), peso corporal, idade e condição individual, da forma de administração e do composto envolvido.
De acordo com a antecedente, a presente invenção também proporciona um produto farmacêutico compreendendo uma combinação terapêutica, e.g., um "kit", um conjunto de partes, e.g., para utilização em qualquer método como aqui definido, compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal 152 ΡΕ1863477 farmaceuticamente aceitável seu derivado, para ser utilizado concomitantemente ou em sequência com, pelo menos uma composição farmacêutica compreendendopelo menos outro agente terapêutico, preferencialmente seleccionado entre agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos. 0 conjunto pode ainda incluir instruções para a sua administração.
De igual modo, a presente invenção proporciona um "kit" ou conjunto, compreendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto seleccionado entre agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, na forma de duas unidades separadas com os componentes (i) e (ii).
De igual modo, a presente invenção proporciona um método, como definido acima, compreendendo a co-adminis-tração, e.g., concomitante ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de, pelo menos uma segunda substância farmacológica, sendo a segunda substância farmacológica referida, preferencialmente um antidiabético, um agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade ou um agente antihipertensivo., e.g., como indicado acima. 153 ΡΕ1863477
Preferencialmente, um composto da invenção é administrado a um mamifero dele necessitado.
Preferencialmente, um composto da invenção é utilizado para o tratamento de uma doença que responda à modulação da actividade (especialmente a inadequada) de renina.
Preferencialmente, a condição associada com actividade (especialmente a inadequada) de renina é seleccionada entre hipertensão, aterosclerose, síndroma coronário instável, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós infarto, síndroma coronário instável, disfunção diastólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes da diabetes, tal como nefropatia, vasculpatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose após angioplastia, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronia, e/ou debilitação cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Finalmente, a presente invenção proporciona um método ou utilização que compreende a administração de um composto de fórmula I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-diabético, um agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade ou um agente antihipertensivo. 154 ΡΕ1863477
Em último lugar, a presente invenção proporciona um método de utilização que compreende a administração de um composto de fórmula I, na forma de uma composição farmacêutica, tal como aqui descrito.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, utilizando, com vantagem, mamíferos, e.g., murganhos, ratos, coelhos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro sob a forma de soluções, e.g., preferencialmente, soluções aquosas e, in vivo, enteralmente, parenteralmente, vantajosamente, intravenosamente, e.g., como uma suspensão ou em solução aquosa. 0 nível de concentração in vitro pode variar entre cerca de 1CT3 molar e IO-10 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo, pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, preferencialmente, entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção possuem propriedades inibitória de enzima. Em particular, inibem a acção da enzima natural renina. A renina passa do rins para o sangue onde afecta a clivagem de angiotensina, libertando o deca-péptido angiotensina I que é depois clivado nos pulmões, rins e outros órgãos, para formar o octapéptido angiotensina II. O octapéptido aumenta a pressão sanguínea tanto directamente, por vasoconstrição, como indirectamente, libertando a partir das glândulas adrenais, a hormona aldosterona, retentora 155 ΡΕ1863477 dos iões de sódio, o que é acompanhado por um aumento do volume de fluido extracelular, cujo aumento pode ser atribuído à acção da angiotensina II. Os inibidores da actividade enzimática da renina levam à redução da formação de angiotensina I e, consequentemente são produzidas quantidades menores de angiotensina II. A concentração reduzida dessa hormona peptídica activa, é uma causa directa do efeito hipotensivo dos inibidores da renina. A acção dos inibidores da renina pode ser demonstrada inter alia, experimentalmente, por meio de testes in vitro, sendo a redução da formação de angiotensina I medida em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada, conjuntamente com substracto natural ou sintético da renina).
Inter alia, podem ser utilizados os seguintes testes in vitro:
Incuba-se renina humana recombinante (expressa em células do ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos padrão) a uma concentração de 7,5 nM, com o composto de teste, em diversas concentrações, durante 1 h à TA em tampão 0,1 M Tris-HCl. pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCl, 0,5 mM de EDTA e 0,05% de CHAPS. Adiciona-se o substrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 até uma concentração final de 2 μΜ e o aumento de fluorescência é registado com um comprimento de onda de 350 nm e a uma 156 ΡΕ1863477 emissão de comprimento de onda de 500 nm num espectro- fluorimetro para microplacas. Os valores 0 LO O H 0) OS são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração do composto de teste (ensaio de Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET). Os compostos de fórmula I, neste ensaio, podem, preferencialmente, exibir valores de IC50 no intervalo entre 1 nM a 20 μΜ.
Alternativamente, incuba-se renina humana recombinante (expressa em células do ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos padrão) a uma concentração de 0,5 nM, com o composto de teste, em diversas concentrações, durante 2 h a 37°C em tampão 0,1 M Tris-HCl. pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCl, 0,5 mM de EDTA e 0. 05% de CHAPS. Adiciona-se o substrato peptidico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-
Lys(DABCYL)-Arg9 até uma concentração final de 4 μΜ e o aumento de fluorescência é registado com um comprimento de onda de 340 nm e a uma emissão de comprimento de onda de 485 nm num espectro-fluorimetro para microplacas. Os valores de IC50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração do composto de teste (ensaio de Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET). Os compostos de fórmula 1, neste ensaio, podem, preferencialmente, exibir valores de IC50 no intervalo entre 1 nM a 20 μΜ.
Noutro ensaio, plasma humano contaminado com 157 ΡΕ1863477 renina humana recombinante(expressa em células do ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos padrão) a uma concentração de 0,8 nM, com o composto de teste, em diversas concentrações, durante 2 h a 37°C em tampão 0,1 M Tris-HCl. pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCl, 0,5 mM de EDTA e 0,025% (p/v) de CHAPS. Adiciona-se o substrato peptidico sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] até uma concentração final de 2,5 μΜ. A reacção enzimática é parada pela adição de um excesso de um agente bloqueador. O produto da reacção e separado por electro-forese capilar e quantificado por medição espectrofoto-métrica a um comprimento de onda de 505 nM. Os valores de IC50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração do composto de teste. Os compostos de fórmula I, neste ensaio, exibem, preferencialmente, valores de IC50 no intervalo entre 1 nM a 20 μΜ.
Noutro ensaio, incubou-se renina humana recombinante (expressa em células do ovário de Hamster Chinês e purificada utilizando métodos padrão) a uma concentração de 0,8 nM, com o composto de teste, em diversas concentrações, durante 2 h a 37°C em tampão 0,1 M Tris-HCl. pH 7,4, contendo 0,05 M de NaCl, 0,5 mM de EDTA e 0,025% (p/v) de CHAPS. Adiciona-se o substrato peptidico sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] até uma concentração final de 2,5 μΜ. A reacção enzimática é parada pela adição de um excesso de um agente bloqueador. O produto da reacção e separado por electroforese capilar e 158 ΡΕ1863477 quantificado por medição espectrofotométrica a um comprimento de onda de 505 nM. Os valores de lC5o são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração do composto de teste. Os compostos de fórmula I, neste ensaio, exibem, preferencialmente, valores de IC5o no intervalo entre 1 nM a 20 μΜ.
Em animais com deficiência salina, os inibidores da renina proporcionam uma redução da pressão sanguínea. A renina humana pode diferir da renina de outras espécies. De modo a testar a inibição da renina humana, podem ser utilizados primatas, e.g., saguis (Callithrix jacchus), dado que a renina humana e a renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente activa. Inter alia, podem ser utilizados os seguintes testes in vivo:
Os compostos de fórmula I podem ser testados in vivo em primatas, como descrito na literatura (ver, por exemplo, Schnell, C.R. et al., Measurement of blood pres-sure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets., Am. J. Physiol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33), 1993: 1509-1516; ou Schnell C.R. et al., Measurementes of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings od the fifth FELASA symposium: weldare and Science. Eds. BRIGHTON, 1993.
Os Exemplos que se seguem, apesar de representarem realizações preferidas da invenção, servem para a 159 ΡΕ1863477 ilustrar, sem limitar o seu âmbito.
Abreviaturas:
abs. Ac AcOEt AcOH Aq Bz Cc c-hexano DIBAL-H DMF DMSO DPPA EDCI 3-etilcarbodiimida Éter Et3N Et20 EtOH Débito H HMPA HOBt HPLC penho iPrOH absoluto acetilo acetato de etilo ácido acético aquoso benzilo concentrado ciclo-hexano hidreto de diisobutilaluminio dimetilformamida sulfóxido de dimetilo difenilfosforil azida cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) éter dietilico trietilamina éter dietilico etanol volume de débito hora(s) hexametilfosforoamida 1-hidroxibenzotriazole
Cromatografia Liquida de Elevado Desem isopropanol 160 ΡΕ1863477 L litro (s) KHMDS hexametildisilazano potássico LC-MS Massa Cromatografia Líquida/Espectrometria de LDA diisopropilamina de lítio Me metilo Mel iodeto de metilo MeOH metanol MesCl cloreto de metanossulfonilo Min. Minuto(s) mL mililitro EM Espectrometria de Massa NNN 4-metilmorfolina RMN Ressonância Magnética Nuclear Pd/C paládio sobre carvão Ph fenilo PyBOP (benzotdazol-l-iloxi)-tripirrolidino- fosfónio-hexafluorofosfato TA temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetra-butilamónio TBDMS-C1 cloreto de tert-butildimetilsilil TBDMS tert-butildimetilsilil TBME tert-butilmetiléter TEA trietilamina TEMPO radical livre 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi, TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano RP fase reversa ΡΕ1863477 161
Prep. preparativa sat. saturado TLC Cromatografia em Camada Fina tr tempo de retenção Marcas registadas Celite = Celite® (the Celite Corporation) auxiliar de filtragem com base em terra de diatomáceas. NH2 Isolute (= Isolute®, Isolute® foi registado por Argonaut Technologies, Inc.) = permutador de iões com grupos amino em base de silicagel
Nucleosil = Nucleosil®, marca registada de Macherey & Nagel, Dtiren, RFA, materiais para HPLC.
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que indicado de outro modo, as reacções realizam-se à TA.
Condições de TLC: os valores de Rf em TLC são medidos em placas para TLC com 5 x 10 cm, sílica gel F254, Merck, Darmstadt, Alemanha
Esquema 1 162 ΡΕ1863477
Exemplo 1: Benzilamida do ácido (3S*,4S*)-4-({isopropil-4[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Adicionou-se TFA (113 pLf lf 46 mmol) a uma solução de éster tert-butílico de ácido (3S*,4S*)-3-benzilcarbamoil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (61 mg, 0,098 mmol) em 2 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura a 30°C durante 2 H, depois à TA até ao dia seguinte e verteu-se numa solução saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e 163 ΡΕ1863477 concentrou-se. Purificou-se o material cru por croma-tografia com pressão de azoto numa coluna NH2 isolute SPE (eluente: CH2Cl2:MeOH, 100:0 até 95:5) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2C12:MeOH, 9:1) = 0,2. EM (LC-MS) : 498 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,38 min.
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0,105 mmol, 26 μΙΟ a uma solução da base livre em dioxano (2 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato como um pó branco.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster monoetílico do ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Adicionou-se N-benzil-N-(metoximetil)trimetil-sililamina (Aldrich) (9,41 g, 39,6 mmol) a uma solução agitada de fumarato de mono etilo (2,85 g, 19,8 mmol) e ácido trifluoroacético (1,98 mmol, 0,15 mL) em cloreto de metileno (50 mL), a 0°C, sob N2. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 min. e depois à TA durante 48 h. Concentrou-se o material cru e purificou-se por cromatografia com pressão de azoto em sílica gel (eluente: CH2Cl2:MeOH, 85:15 até 85:15+2% de NH4OH) para dar o produto em epígrafe. EM (LC- MS) : 278,0 [M+H]+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ = 1,29 (t, 3H), 3,28 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (m, 164 ΡΕ1863477 2Η), 7,47 (m, 5Η) ppm. B. Éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4S*)-pirrolidino-1,3,4-tricarboxílico
Agitou-se, sob atmosfera de hidrogénio, durante 5 h uma mistura de éster monoetilico do ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidino-3,4-dicarboxilico (10 g, 36,1 mmol), di-terc butilcarbonato (7,9 g, 39,6 mmol) e Pd(OH2)/C (1 g, 50% húmido) em EtOH (200 mL) . Filtrou-se o material cru através de camada de Celite e concentrou-se. 1H-RMN indicou que se obteve o composto em epigrafe. TLC, Rf (AcOEt) = 0,17. MS (LC-MS) : 286,1 [M-H]”. C. Éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*, 4S*)-4-hidroximetil-pirrolidino-l,3-dicarboxílico
Adicionou-se lentamente uma solução de complexo borano sulfito de dimetilo (2N em THF, 24,4 mL, 48,7 mmol) a uma solução de éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4S*)-pirrolidino-1,3,4-tricarboxílico (10 g, 34,8 mmol) em THF (180 mL), a -10°C. Agitou-se a mistura a -10°C durante 20 min., deixou-se atingir a TA e continuou-se a agitação durante 4 h. Adicionou-se cuidadosamente MeOH (exotérmica!) e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Adicionou-se novamente MeOH e concentrou-se a mistura. Repetiu-se esta operação 3 vezes, finalmente tomou-se a mistura numa solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se 3 vezes com CH2C12. Secaram-se os extractos 165 ΡΕ1863477 orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia com pressão de azoto em sílica gel (eluente: CH2Cl2:MeOH, de 100:0 até 95:5) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (AcOEt) = 0,52, EM (LC-MS): 174,1 [M+H-Boc]+. D. Éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*, 4S*)-4-formil-pirrolidino-1,3-dicarbOxílico
Adicionou-se lentamente CH2C12 húmido (232 μύ de água em 10 mL de CH2C12) a uma mistura bem agitada de éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4S*)-4-hidroximetil-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (3,21 g, 11,74 mmol) e de periodinano de Dess-Martin (2,63 g, 11,74 mmol) em CH2C12 (30 mL) . A solução transparente tornou-se turva no final da adição de CH2C12 húmido. Diluiu-se a mistura com Et20 e concentrou-se até poucos mL de solvente por evaporação rotativa. Tomou-se o resíduo em Et20 e lavou-se com Na2S203 a 10% e solução aquosa saturada de NaHC03, 1:1, seguido por H20 e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. As lavagens aquosas foram re-estraídas com Et20 e lavou-se esta camada orgânica com H20 e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Utilizou-se a mistura crua no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt, 8:2) = 0,2. E. Éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*, 4R*)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-1,3-dicar- 166 ΡΕ1863477 boxílico
Agitou-se durante 25 min. uma solução de éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4S*)-4-formil-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (2,87 g, 10,56 mmol) e isopropilamina (2,72 mL, 31,68 mmol) em 1,2-dicloroetano (150 mL), antes de se seguir a adição de NaBH(OAC)3.
Agitou-se a solução durante 4 h, diluiu-se com CH2CI2 e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromato-grafia com pressão de azoto em silica gel (eluente: 0Η2012:Μθ0Η, de 100:0 até 80:20) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2C12:MeOH, 95:5) = 0,1. F. Éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-4[metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico
Aqueceu-se em refluxo durante 2 h uma mistura de éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4R*)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (2, 52 g, 8,2 mmol), ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metoxi-benzóico (1,93 g, 8,04 mmol), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fos-fínico (2,3 g, 9,02 mmol) e trietilamina (4,57 μΐ, 32,81 mmol) em CH2C12 (50 mL) e neutralizou-se por adição de solução aquosa de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com AcOEt. Secaram-se os extractos combinados (Na2S04) e removeu-se o solvente in 167 ΡΕ1863477 vacuo. Purificou-se o produto cru por cromatografia em silica com pressão de azoto (eluente: c-hexano/AcOEt, 50:50 até 0:100 e depois AcOEt/MeOH 95:5) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH, 95:5) = 0,3. tR (HPLC, coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito l,5mL/min.): 5,76 min. G. Éster 1-tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico
Adicionaram-se 662 mg de LÍ0H.H20 a uma solução de éster 1-tert-butílico éster 3-etílico do ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (1,41 g, 2,63 mmol) em MeOH (25 mL), arrefecida até 0°C. Agitou-se a mistura reaccional até ao dia seguinte. Tomou-se a mistura em CH2CL2, adicionou-se HCL aquoso (5%), extraiu-se a mistura resultante 3 vezes com CH2CL2, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. O material cru foi utilizado no passo seguinte sem purificação. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH, 95:5) = 0,15. EM (LC-MS) : 409,0 [M-H-Boc]_; tR (HPLC, coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 4,96 min. H. Éster 1-tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-benzilcarbamoil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi- 168 ΡΕ1863477 propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se benzilamina (18 μΐ^ 0,166 mmol) a uma solução agitada de éster 1-tert-butílico do ácido (3S*,4R* )-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (70 mg, 0,138 mmol), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (42 mg, 0,166 mmol) e trietilamina (77 pL, 0,552 mmol) em CH2CI2 (3 mL) . Aqueceu-se durante 2 h, em refluxo, a solução resultante e neutralizou-se por adição de solução aquosa de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com CH2CI2. Secaram-se os extractos combinados (Na2S04) e removeu-se o solvente in vácuo. Purificou-se o produto cru por HPLC preparativa (C18-ODB-AQ, 5 μιη, 20x50 mm, YMC, eluente: CH3CN/H20 + 0,1% de HCOOH, débito: 20 mL/min.)· Recolheram-se As fracçãoes da HPLC e liofilizaram-se para dar o produto em epigrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH, 95:5) = 0,2. EM (LC-MS) : 598,0 [M+H]+; tR (HPLC, coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,60 min. Ácido 4-metoxi-3-(metoxi-propoxi)-benzóico /
169 ΡΕ1863477 a. Éster metílico do ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico
Aqueceu-se em refluxo, durante 6 h, uma solução de metil-3-hidroxi-4-metoxibenzoato (Aldrich) (89,3 g, 0,49 mol), K2C03 (100,5 g, 0,727 mol) e l-bromo-3-metoxi-propano (80 g, 0,523 mol) em CH3CN (1100 mL) . Depois de se ter completado a reacção, arrefeceu-se a mistura até à TA e concentrou-se sob pressão reduzida. Tomou-se o resíduo em AcOEt (500 mL) e lavou-se com água. Re-extraiu-se a camada aquosa suas vezes com AcOEt, secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para dar o composto em epígrafe, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. tR (HPLC, coluna CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD, 20 até 100% de CH3CN em H20 em 2, depois 4 min. com 100% de CH3CN, CH3CN e H20 com 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 3,07 min. b. Ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico
Agitou-se, durante 18 h, à TA, uma solução de éster metílico do ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico (140 g, 0,55 mol) e NaOH (IN, 825 mL, 0,825 mol) em MeOH (840 mL) . Depois de se ter completado a reacção, removeu-se o solvente sob pressão reduzida, diluiu-se o resíduo com água (200 mL) e extraiu-se duas vezes com AcOEt (250 mL) . Acidificou-se a camada aquosa por adição de HC1 aquoso (2N, 470 mL) e extraiu-se 3 vezes com AcOEt (1 L) . 170 ΡΕ1863477
Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cristalização em AcOEt para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 239,1 [M-H]-; tR (HPLC, coluna CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD, 20 até 100% de CH3CN em H2O em 2, depois 4 min. com 100% de CH3CN, CH3CN e H20 com 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 3,07 min.
Exemplo 2: Metilamida do ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-3-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o composto em epígrafe no Exemplo 1, partindo de éster 1-tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico e metilamina. EM (LC-MS): 422,1 [MH]+; tR (HPLC, coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., débito 1,5 mL/min.): 3,83 min.
Esquema 2 171 ΡΕ1863477
Exemplo 3: Ester (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-meto-xi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido fenil-carbâmico
Adicionou-se TFA (128 μΐϋ, 1,66 mmol) a uma solução de éster 1-tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil-carbamoiloxi-pirrolidino-l-carboxilico (68 mg, 0,11 mmol) em 2 mL de CH2CI2. Agitou-se a mistura a 30°C durante 2 H, depois à TA até ao dia seguinte e verteu-se numa solução saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromato-grafia com pressão de azoto numa coluna Isolute SPE NH2 172 ΡΕ1863477 (eluente: CH2Cl2:MeOH, 100:0 até 97:3) para dar o produto em epígrafe. EM (LC-MS): 514,0 [M+H]+; tR (HLC), coluna
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,52 min.
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0,099 mmol, 25 pL) a uma solução da base livre em dioxano (2 mL) e lio-filizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato como um pó branco.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se lentamente uma solução de complexo borano sulfito de dimetilo (2M em THF, 2,80 mL, 5,58 mmmol) a uma solução de éster 1-tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (1,29 g, 2,54 mmol) (Exemplo 1G) em THF (25 mL), a -10°C. Agitou-se a mistura a -10°C durante 20 min., deixou-se atingir a TA e continuou-se a agitação até ao dia seguinte. Adicionou-se cuidadosamente MeOH (exotérmica!) e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Adicionou-se novamente MeOH e concentrou-se a mistura. Repetiu-se esta operação 3 vezes, finalmente tomou-se a mistura numa solução aquosa saturada 173 ΡΕ1863477 de NaHCC>3 e extraiu-se 3 vezes com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromato-grafia com pressão de azoto em silica gel (eluente: CH2Cl2:MeOH, de 100:0 até 95:5) para dar o produto desejado. TLC, Rf (CH2Cl2:MeOH 95:5) = 0,3. EM (LC-MS) : 395,1 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,01 min. B. Éster tert-butilico do ácido (3R*,4S*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil carbamoiloximetil-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se isocianato de fenilo (44 mL, 0,404 mmol, seguido por A1C13 (27 mg, 0,202 mmol), a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (100 mg, 0,202 mmol) em Et20 (6 mL) . Agitou-se a mistura resultante, à TA, até ao dia seguinte. Para processamento, adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados, (Na2S04) e evaporou-se o solvente. Purificou-se o produto cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: c-hexano/AcOEt, 80:20 até 0:100) para dar o composto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2:MeOH 95:5) = 0,5. em (LC-MS): 514,0 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, coluna C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de 174 ΡΕ1863477 TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,91 min.
Exemplo 4: Éster (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-meto-xi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil do ácido benzil-carbâmico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita no Exemplo 3, a partir de éster tert-butílico do ácido (3S*, 4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico e isocianato de benzilo. EM (LC-MS): 528,3 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18 Macherey-Nagel, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 4,52 min.
Exemplo 5: N-((3S*,4S*)-4-hidroximetil-pirolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida
Adicionou-se TFA (85 pL, 2,23 mmol) a uma solução 175 ΡΕ1863477 de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (85 mg, 0,172 mmol) em 2 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura durante 4,5 h à TA e verteu-se numa solução saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia com pressão de azoto numa coluna Isolute SPE Flash NH2 (eluente: CH2Cl2:MeOH, 100:0 até 99:1) para dar o produto em epígrafe, em (LC-MS): 395,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 3,75 min.
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0,009 mmol, 2,2 μΕ) a uma solução da base livre em dioxano (2 mL) e liofi-lizou-se a solução resultante para dar 0 correspondente sal cloridrato como um pó branco.
Esquema 3
176 ΡΕ1863477
Exemplo 6: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-pro-poxi)-N-((3S*,4S*)-4-fenilaminometil-pirrolidin-3-il-me-til)-benzamida /
Adicionou-se TFA (139 μΕ, 1,8 mmol) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3-((isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenil-aminometil-pirrolidino-l-carboxílico (65 mg, 0,12 mmol) em 2 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura durante 2 h à TA e verteu-se numa solução saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia com pressão de azoto numa coluna Isolute SPE Flash NH2 (eluente: CH2Cl2:MeOH, 100:0 até 97:3) para dar o produto em epigrafe. TLC, Rf (Si02-NH2, CH2C12:MeOH, 95:5) = 0,6. EM (LC-MS) : 470, 0 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 3,37 min.
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0,242 mmol, 60 μΜ a uma solução da base livre em dioxano (2 mL) e lio-filizou-se a solução resultante para dar o correspondente 177 ΡΕ1863477 sal dicloridrato como um pó branco.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionou-se lentamente CH2CI2 húmido (24 μύ de água em 2 mL de CH2CI2) a uma mistura bem agitada de éster tert-butil do ácido (3S*, 4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (600 mg, 1,21 mmol) e de perio-dinano de Dess-Martin (272 mg, 1,21 mmol) em CH2C12 (30 mL) . A solução transparente tornou-se turva no final da adição de CH2C12 húmido. Diluiu-se a mistura com Et20 e concentrou-se até poucos mL de solvente por evaporação rotativa. Tomou-se o resíduo em Et20 e lavou-se com Na2S2C>3 a 10%/solução aquosa saturada de NaHC03, 1:1, seguido por H20 e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. As lavagens aquosas foram re-estraídas com Et20 e lavou-se esta camada orgânica com H20 e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Utilizou-se o material cru no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH, 95:5) = 0,3. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,16 min. 178 ΡΕ1863477 B. Éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-fenilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico
Agitou-se durante 25 min. uma solução de éster tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (100 mg, 0,20 mmol) e anilina (26 pL, 0,28 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL), antes da adição de NaBH(OAc)3 (60 mg, 0,28 mmol). Agitou-se a solução atá ao dia seguinte, à TA, diluiu-se com CH2CI2 e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04 e concentrou-
se. Purificou-se 0 material cru por cromatografia com pressão de azoto em silica gel (eluente: CH2Cl2:MeOH, de 100:0 até 97:3) para dar 0 produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2CI2 :MeOH, 95:5) = 0,25. EM (LC-MS): 570, 0 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,31 min.
Exemplo 7: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi) -N-((3S*,4S*)-4-piperidin-l-ilmetil-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida v
ΡΕ1863477 179
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o composto em epígrafe no Exemplo 5, partindo de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-ben-zoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico e piperidina. EM (LC-MS): 462,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 3,74 min.
Esquema 4 c
c
Exemplo 8: N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropanecarbonil-metil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzamida 180 ΡΕ1863477
Adicionou-se TFA (309 μμ, 4,01 mmol) a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-[(ciclopropanecarbonil-metil-amino)-metil]-4-((isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (154 mg, 0,267 mmol) em 3 mL de CH2C12. Agitou-se a mistura durante 4 h à TA e verteu-se numa solução saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia com pressão de azoto numa coluna Isolute SPE Flash NH2 (eluente: CH2Cl2:MeOH, 100:0 até 95:5) para dar o produto em epigrafe. TLC, Rf (Si02-NH2, CH2Cl2:MeOH, 95:5) = 0,1. EM (LC-MS): 476,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,10 min.
Adicionou- se HC1 4N em dioxano (0,198 mmol, 50 μΜ a uma solução da base livre em dioxano (2 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato como um pó branco.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico 181 ΡΕ1863477
Adicionou-se metilamina (1,52 mL, 3,044 mmol, 2M em THF) a uma solução de éster tert -butilico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (150 mg, 0, 304 mmol) e sulfato de magnésio (92 mg, 0,373 mmol) em THF (4 mL) . Agitou-se a solução à TA até ao dia seguinte, sob atmosfera de azoto e adicionou-se NaBH4 (23 mg, 0,608 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 1 h, neutralizou-se o excesso de agente redutor com água, adicionou-se CH2CI2 e verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa saturada de NaHCCp. Separou-se a camada orgânica, extraiu-se duas vezes a fase aquosa com CH2C12, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2:MeOH, 100:0 até 95:5 + 1% de NH4OH) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf
(CH2CI2:MeOH, 95:5) = 0,05. EM (LC-MS) [M-H]+: 508,1; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,53 min. B. Éster tert-butilico do ácido N-{(3R*,4R*)-4-[(ciclopropanecarbonil-metil-amino)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionaram-se a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3- 182 ΡΕ1863477 metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metilamino-metil-pirrolidino-l-carboxílico (134 mg, 0,264 mmol) (134 mg, 0,264 mmol) em CH2C12 (2 mL), cloreto de ciclopropanecarbonilo (29 μΐ^ 0,317 mmol) e trietilamina (44 μ]ϋ, 0,317 mmol), sob atmosfera de N2. Agitou-se a mistura à TA até ao dia seguinte, diluiu-se com CH2C12 e verteu-se numa solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. O produto cru foi utilizado no passo seguinte sem purificação. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0,2. EM (LC-MS) : 476,1 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,42 min.
Exemplo 9: N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida
Adicionou-se TFA (0, 664 mL, 8,86 mmol) a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-1-carboxilico (0,36 g, 0,575 mmol) em 12 mL de CH2C12. 183 ΡΕ1863477
Agitou-se a mistura durante 2 h a 30°C e verteu-se numa solução saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0,144 mL) a uma solução da base livre em dioxano (3 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato como um pó branco. TLC, Rf (CH2C12:MeOH, 95:5) = 0,1. EM (LC-MS): 526,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18 Macherey-Nagel, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,41 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-1-carboxílico
Separou-se o éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-l-carboxílico racémico nos seus enantiómeros por HPLC preparativa quiral numa coluna Chiralpak AD-H (4,6x250 mm, 5 μΜ de tamanho de partículas; débito: 1 mL/min., UV = 210 nM, injecção = 1,7 g em 5 mL de etanol e utilizando etanol como eluente para dar o composto enantiomericamente puro em epígrafe: tR (HPLC, Chiralpak 184 ΡΕ1863477 AD-H, HPLC 250x4, 6 mm, etanol, débito: 0,5 mL/min) : 26,46 min.; e éster tert-butílico do ácido (3S,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-1-carboxílico: tR (HPLC, Chiralpak AD-H, HPLC 250x4,6 mm, etanol, débito: 0,5 mL/min): 13,53 min. B. Éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metil-aminometil-pirrolidino-l-carboxílico (79 mg, 0,165 mmol) e de cloreto de fenilacetilo, de acordo com o Exemplo 8, passo reaccional B. Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0,4. EM (LC-MS) : 526,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18 Macherey-Nagel, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,71 min.
Alternativamente, o material de partida éster tert-butílico do ácido (3R, 4R) -3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4- [ (metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-l-carboxílico é preparado de acordo com o Esquema 5, como se segue: ΡΕ1863477 185
SchemeS
Ok, H" ΟγΟ HgHO _ çS Λ λ* r ; 0. (SCfc>,0 Ογ^ο r° tam W V· H" ^ 0^.0 Ο.-γ,Ο ΟγΟ
VOH Λ>|^· 0^0 A-oh * ηοΛ separaUonof waròtomes» Sy sjimlaM mtwtig 6«f tfasmestigisjity ei» ctfWa «Bwin
NsH. tBDMSQ
tMF
8£W Ψ 0^,0 ) f«v Vq —(Λ~Γ>
Oeferfiaífrt ( 1 RWHg ^ Ύ" ξ\ rLo *" 0*s/“v-q ^ NafiHOAs,I oTtt (**} Des&-Martin N—· »-βΗ
BOOOH
TBAfMHf Qf gy«F.CH£N BOPaeyt RNHjMâSH, ΗβΟΗί2%Λί£)Η)
ftCOOH εοα,ΗΟβι or
orTt^ÇMjCÍ,
l V-c
RCoaEyj RCC^TeOPC· or
R00jH,HBTU A. Éster dietílico do ácido (3S*, 4S*)-1-benzil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico
Aqueceu-se em refluxo, durante 2 h, uma mistura de N-benzilglicina (51,3 g, 310,55 mmol), fumarato de dietilo (51,85 mL, 316,76 mmol) e paraformaldeido em pó (10,25 g, 341,6 mmol), recolhendo-se a água utilizando um dispositivo de dean-stark. Concentrou-se o solvente, purificou-se a mistura por destilação sob vácuo (-50 mbar), destilando o composto desejado a 80-85°C. TLC, Rf (CH2Cl2/acetona, 95:5) = 0,56. EM (LC-MS): 306,2 [M+H]+; tR (HPLC, coluna RP8, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de 186 ΡΕ1863477 CH3CN/2,5 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,35 min. B. Éster 1 tert-butílico éster 3,4-dietilico do ácido (3S*,4S*)-1-pirrolidino-l,3,4-tricarboxilico
Agitou-se, sob atmosfera de hidrogénio, uma mistura de éster dietilico do ácido (3S*,4S*)-1-benzil-pirrolidino-3,4-dicarboxílico (82,8 g, 271,14 mmol), di-tert-butilcarbonato (88,76 g, 406,71 mmol) e Pd/C 10% (8 g) em EtOH (1,5 L) . Filtrou-se o material cru através de camada de Celite e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/acetona, 95:5). TLC, Rf (CH2Cl2/acetona, 95:5) = 0,51. EM (LC-MS): 216,2 [M+H-Boc]+. C. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4S*)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiBH4 (228,3 mmol) em THF (250 mL), a uma solução arrefecida em gelo, de éster 1 tert-butílico éster 3,4-dietílico do ácido (3S*,4S*)-1-pirrolidino-l,3,4-tricarboxílico (36 g, 114,15 mmol) em THF (1 L). Agitou-se a mistura reaccional à TA até ao dia seguinte e neutralizou-se com uma solução aquosa 2N de NaOH (400 mL). Adicionou-se éter, separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com éter. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar o composto em epígrafe, que se 187 ΡΕ1863477 utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0,14. EM (LC-MS) : 232,2 [M+H]+; tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 3,37 min. Éster tert-butílico do ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico e éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidino-1-carboxilico
Separaram-se os dois enantiómeros via HPLC preparativa quiral, utilizando cromatografia de leito móvel simulado (SMB) "UOP SORBEX Prep." Technology com 16 colunas "Princeton Chromatography Inc." (7,5 x 2,5 cm), fase estacionária: Chiralpak AD Prep. 20 mm (eluente: hexano/EtOH/MeOH 90:5:5). Éster tert-butílico do ácido (3 S,4S)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico: tR (Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, débito: 1 mL/min.) (eluente: hexano/EtOH 90:10): 6,4 min. [a]D = -11,1 (c = 1,795, CHC13) . Éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico: tR (Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, débito: 1 mL/min.) (eluente: hexano/EtOH 90:10): 8,58 min. [a]D = +10,2 (c = 1,795, CHCI3). D. Éster tert-butílico do ácido (3S, 4S)—3-(tert- 188 ΡΕ1863477 butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroximetil-pirrolidino-1-carboxílico
Adicionou-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto, uma solução de éster tert-butilico do ácido (3S,4S)— 3,4-bis-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (4,8 g, 20, 75 mmol) em THF (40 mL), a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 0,996 g, 24,9 mmol) (previamente lavado com pentano) em THF (40 mL), a 0°C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 1,5 h antes da adição, gota a gota, de uma solução de tert-butil(cloro)dimetilsilano (3,44 g, 22,83 mmol) em THF (40 mL). Agitou-se a mistura resultante durante mais lhaO°Celhà TA, verteu-se numa solução aquosa de NaHC03 (5%) (150 mL) e extraiu-se 3 vezes com
Et2<0. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2:MeOH, 99:1 até 93:7). TLC, Rf (CH2C12:MeOH, 95:5) = 0,33. EM (LC-MS): 346,2 [M-H]+. E. Éster tert-butilico do ácido (3S,4S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidino-1-carbocíclico
Adicionou-se lentamente CH2C12 húmido (0,47 mL de água em 60 mL de CH2C12) a uma mistura bem agitada de éster tert-butilico do ácido (3S,4S)-3-(tert-butil-dimetil- silaniloximetil) -4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (8,2 g, 23,73 mmol) e de periodinano de Dess-Martin (10,06 189 ΡΕ1863477 g, 23, 73 mmol) em CH2CI2 (60 mL) . A solução transparente tornou-se turva no final da adição de CH2C12 húmido e continuou-se a agitação até ao dia seguinte. Concentrou-se até poucos mL de solvente por evaporação rotativa e tomou-se em Et20. Adicionou-se uma solução 1:1 de Na2S203 a 10%e/solução aquosa saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e lavou-se o extracto orgânico, sucessivamente com e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. As lavagens aquosas foram re-estraidas com Et20 e lavou-se esta camada orgânica com H20 e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se.
Utilizou-se a mistura crua no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0, 42. EM (LC-MS): 244,2 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 6,45 min. F. Éster tert-butilico do ácido (3S, 4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Agitou-se uma solução de éster tert-butilico do ácido (3S,4S)—3—(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidino-l-carbocíclico (7,7 g, 22,41 mmol) e isopropilamina (5,78 mL, 67,24 mmol) em 1,2-dicloroetano (200 mL) durante 25 min., antes da adição de NaBH(OAc)3 (11,88 g, 56,03 mmol). Agitou-se a solução durante 5 h, diluiu-se com CH2C12 e lavou-se com uma solução aquosa 190 ΡΕ1863477 saturada de NaHC03. Extraiu-se duas vezes a camada aquosa com CH2C12, secaram-se os extractos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. O material cru foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (CH2CI2 :MeOH, 9:1) = 0,39. EM (LC-MS) : 387,2 [M+H]\ G. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidino-1- carboxilico
Aqueceu-se em refluxo durante 3 h, uma mistura de éster tert-butilico do ácido ( (3S,4R)-3-(tert-butil- dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (8,9 g, 23,02 mmol), ácido 3— (3 — metoxi-propoxi)-4-metoxi-benzóico (6,08 g, 25,32 mmol), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (6,45 g, 25,32 mmol) e trietilamina (7,62 mL, 92, 07 mmol) em CH2CI2 (230 mL) . Parou-se a reacção por adição de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se 3 vezes a fase aquosa com AcOEt. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2SC>4) e removeu-se o solvente ín vacuo. Purificou-se o material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/acetona, 95:5 até CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0,47. EM (LC-MS): 609,4 [M+H]+; tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 7,05 min. 191 ΡΕ1863477 H. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio trihidratado (6,8 g, 24,55 mmol) a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil- silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (8,75 g, 14,37 mmol) em THF (50 mL) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional até ao dia seguinte. Adicionaram-se água e AcOEt, separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com AcOEt. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04) e removeu-se o solvente in vacuo. Purificou-se o material cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 97:3 até 95:5) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0,3. EM (LC-MS) : 395,1 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10- 100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,01 min. I. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o composto E no Esquema 5, a partir 192 ΡΕ1863477 de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 95:5) = 0,3. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,16 min. J. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se metilamina (13,7 mL, 27,41 mmol, 2M em THF) a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3 S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (2,7 g, 5,48 mmol) em MeOH (contendo 2% de AcOH, 25 mL) . Agitou-se a solução à TA durante 1 h, sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se até 10°C antes da cuidadosa adição de NaBH4 (0,415 g, 10,96 mmol) (exotérmica!). Deixou-se a mistura resultante atingir a TA e agitou-se durante 1 h. Neutralizou-se o excesso de agente redutor com água, adicionou-se AcOEt e verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, extraiu-se duas vezes a fase aquosa com AcOEt, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Utilizou-se o material cru no passo seguinte, sem purificação adicional. TLC, Rf (CH2C12:MeOH, 95:5) = 0, 05. EM (LC-MS) [M+H]+: 508,1; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 193 ΡΕ1863477 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,53 min. K. Éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-1-carboxilico
Adicionaram-se cloreto de fenilacetilo (0,53 mL, 4,02 mmol) e trietilamina (0,56 mL, 4,02 mmol) a uma solução a 0°C e sob atmosfera de azoto, de éster tert- butilico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico (2 g, 3,35 mmol) em CH2C12 (25 mL) . Agitou-se a mistura durante 30 min. a 0°C, deixou-se atingir a TA e agitou-se durante mais 1 h. Diluiu-se a mistura reaccional com CH2C12, verteu-se numa solução aquosa saturada de Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: c-hexano/AcOEt 20:80 até 0:100) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2C12:MeOH, 95:5) = 0,4. EM (LC-MS) : 526 [M-Boc+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,71 min.
De forma similar à descrita acima, para o Exemplo 9/passo reaccional J, 194 ΡΕ1863477 preparou-se éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico, a partir de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico racémico, por aminação redutiva com metilamina em presença de NaBH4: tlc, Rf (CH2C12:MeOH, 95:5) = 0,05. em (lc-ms) [M+H]+: 508,1; tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,53 min. A. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4S*)-3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxilico
Obteve-se o composto em epígrafe de forma similar à descrita para 0 Exemplo 9/passo reaccional D, a partir do éster tert-butílico do ácido (3S*,4S*)-3,4-bis- hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (25,0 g, 108 mmol), tert-butil(cloro)dimetilsilano (17,9 g, 119 mmol) e NaH (3,11 g, 130 mmol; dispersão a 55-65%, em óleo) em THF (0,6 L), como um óleo amarelado. EM (LC-MS) 346,2 [M+H]+. B. Éster tert-butilico do ácido (3S*,4S*)-3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-formil-pirrolidino-1-carboxílico
Obteve-se o composto em epígrafe de forma similar 195 ΡΕ1863477 à descrita para o Exemplo 9/passo reaccional E, a partir do éster tert-butilico do ácido (3S*,4S*)-3-(tert-butil- dimetil-silaniloximetil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (10,4 g, 58,9 mmol) e periodinano de Dess-Martin (25,0 g, 58,9 mmol) em CH2CI2 (150 mL), com adição lenta de CH2C12 (1,17 mL de água em 150 mL de CH2CI2), como um óleo incolor. EM: 244, 2[M+H-Boc]+. tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 6,46 min. C. Éster tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Obteve-se o composto em epígrafe de forma similar à descrita para o Exemplo 9/passo reaccional F, a partir do éster tert-butilico do ácido (3S*, 4S*)-3-(tert-butil- dimetil-silaniloximetil) -4-formil-pirrolidino-l-carboxílico (19,3 g, 56,1 mmol) isopropilamina (14,5 mL, 168 mmol) e NaBH(OAc)3 (29,7 g, 140 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,5 L), como um óleo amarelado. EM: 387,2 [M+H] + . tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 5,34 min. D. Éster tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-meto-xi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico 196 ΡΕ1863477
Obteve-se o composto em epígrafe de forma similar à descrita para o Exemplo 9/passo reaccional G, a partir do éster tert-butílico do ácido (3S*, 4R*)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (22,9 g, 59,1 mmol), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (16,6 g, 65,1 mmol) e trietilamina (19,6 mL, 237 mmol) em CH2C12 (0,6 L), como um óleo amarelado. EM: 609,4 [M+H]+. tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 7,06 min. E. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Obteve-se o composto em epígrafe de forma similar à descrita para o Exemplo 9/passo reaccional H, a partir do éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (25,0 g, 41,1 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio trihidratado (19,4 mL, 61,6 mmol) em THF (150 mL), como um óleo incolor. EM: 495,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,84 min. F. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- 197 ΡΕ1863477 benzoil]-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Obteve-se o composto em epígrafe de forma similar à descrita para o Exemplo 9/passo reaccional I, a partir do éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (4,9 g, 9,95 mmol) e periodinano de Dess-Martin (4,22 g, 9,95 mmol) em CH2CI2 (30 mL), com adição lenta de CH2C12 (0,20 mL de água em 30 mL de CH2C12), como um óleo incolor. EM: 437,2 [M+H-BOC] + . tR (HPLC, coluna Nucleosil C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,99 min.
Exemplo 10: N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropil- fenilacetil-amino)metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [0246]
Agitou-se, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4- 198 ΡΕ1863477 ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,32 g, 0,48 mmol) numa solução de HCL 4N em dioxano (2,0 mL) . Liofilizou-se a mistura reaccional para dar o correspondente sal cloridrato como um sólido branco. EM: 552,2 [M+]+. tR (HPLC, coluna
Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,72 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Agitou-se durante 1 h, à temperatura ambiente, éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (7,45 g, 15,1 mmol); Exemplo 9/passo reaccional I) e ciclopropilamina (5,30 mL, 75,6 mmol) em MeOH (contendo 2% de AcOH, 90 mL), seguindo-se a adição de NaBH4 em porções (1,14 g, 30,2 mmol). Após agitação durante 1 h, concentrou-se a mistura reaccional até um terço do seu volume, adicionou-se água e uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Secaram-se os orgânicos combinados (Na2S04) e evaporaram-se até à secura, para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. O material cru foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. EM (LC-MS) [M+H]+: 534,2. tR (HPLC, 199 ΡΕ1863477 coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,79 min. B. Éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3- [(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionou-se Et3N (0,094 mL, 0,67 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (0,09 g, 0,67 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (0,129 g, 0,67 mmol) e ácido fenilacético (0,09 g, 0,67 mmol) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico (0,30 g, 0,56 mmol) em CH2CI2 (6 mL), com agitação até ao dia seguinte. Diluiu-se a mistura reaccional com CH2C12, lavou-se com HC1 IN (5 mL), solução aquosa saturada de NaHC03, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se a camada orgânica sobre MgSCt e concentrou-se. A purificação por cromatografia com pressão de azoto (eluente: hexano/AcOEt, 25:75, depois AcOEt, 100%) deu 0 composto em epígrafe como um óleo incolor. EM (LC-MS): 652,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 5,80 min.
Exemplo 11: N-[(3S*,4S*)-4-{(ciclopropil- [2- 200 ΡΕ1863477 (metoxi-fenil)-acetil]-amino}metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [0251]
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0, 647 mL) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-aminojmetil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,17 g, 0,26 mmol) em dioxano (1 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. TLC, Rf (CH2CI2 :MeOH, 9:1 + 10% de NH4OH) = 0,2. EM (LC-MS) : 582, 4 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,06 min. O material de partida foi preparado como se segue: A. Éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico 201 ΡΕ1863477
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o composto em epígrafe em J do Exemplo 9, a partir de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico e ciclopropilamina. TLC, Rf (CH2C12 :MeOH, 9:1 + 10% de NH4OH) = 0,48. EM (LC-MS): 534,4 [M+H]+; tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,53 min. B. Éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-amino}metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionaram-se a uma solução de ácido 4-metoxifenilacético (0, 075 g, 0,45 mmol) em CH2C12 (6 mL), trietilamina (0,063 mL, 0,45 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (0,061 g, 0,45 mmol), e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (EDC) (0,086 g, 0,45 mmol), seguindo-se éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,2 g, 0,375 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 2 dias à TA, diluiu-se com CH2C12 e verteu-se numa solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a aquosa duas vezes com 202 ΡΕ1863477 CH2CI2. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: c-hexano/AcOEt, 50:50 até 0:100) para dar o composto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH, 95:5) = 0,35. EM (LC-MS): 682, 4 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 5,77 min.
Alternativamente, a reacção de ligação é realizada de forma semelhante à descrita acima, utilizando 1,1 equivalentes de HOBt, EDC, NEt3 e uma mistura 1:1 de DMF/THF.
Exemplo 12: N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3-acetilamino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- benzamida [0257] /
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (6 mL) a uma 203 ΡΕ1863477 solução de éster tert-butílico de ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-acetilamino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,31 g, 0,44 mmol) em dioxano (15 mL), agitou-se a solução resultante durante 8 h à TA e liofilizou-se para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 609,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/h20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,03 min. O material de partida foi preparado como se segue: A. Éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3- ({ciclopropil-[2-(3-nitro-fenil)-acetil]-amino}-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionou-se HBTU (426 mg, 1,12 mmol) a uma solução a 0°C de ácido 3-nitrofenilacético (187 mg, 1,03 mmol) em CH3CN (10 mL) e agitou-se a solução resultante durante 10 min. Adicionou-se depois uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (0,2 g, 0,375 mmol) e trietilamina (1,04 mL, 7,5 mmol) em CH3CN (10 mL) a 0°C e agita-se a mistura reaccional durante mais 2 h à TA. Para processamento, adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 204 ΡΕ1863477 e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. A lavagem dos extractos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secagem (Na2S04), filtração e evaporação do solvente deu o produto cru que foi purificado por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2C12 até CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 597,0 [M+H-Boc]+; tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 5-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 6,47 min. B. Éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-amino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({iso-propil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Fez-se passar H2, durante várias horas, através de uma suspensão, à TA, de éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({ciclopropil-[2-(3-nitro-fenil)-acetil] -amino}-metil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (660 mg, 0,95 mmol) e Raney-Ni (100 mg). Depois de se ter completado a reacção, filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite e evaporou-se o solvente para dar o produto em epígrafe, que foi utilizado sem purificação adicional. EM (LC-MS): 667,0 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/h20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,33 min. 205 ΡΕ1863477 C. Éster tert-butílico do ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-acetilamino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionaram-se trietilamina (67 pL, 0,48 mmol), DMAP (0,4 mg, 0, 003 mmol) e anidrido acético (46 μΐ, 0,48 mmol) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3-({[2-(3-amino-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (215 mg, 0,32 mmol) em THF (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional à TA durante 16 h, antes de se adicionar água para processamento. A extracção com acetato de etilo, secagem dos extractos combinados (Na2S04), filtragem e evaporação dos solventes deu o produto cru, que se purificou por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2CI2 até CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar o composto em epigrafe. EM (LC-MS): 709,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 6,04 min.
Um método alternativo à reacção de desprotecção com N-Boc, é descrito no exemplo que se segue.
Exemplo 13: N-( (3S,4S)-4-{[(3-acetilamino-3- metil-butiril)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilme- 206 ΡΕ1863477 til]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [0264]
Adicionou-se ZnBr2 (110 mg, 0,49 mmol) a uma solução de éster tert-butilico de ácido (3R, 4R)-3-{[(3-acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amino]-metil})-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (150 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL) e agitou-se a suspensão resultante a 55°C durante 16 h. De modo a conduzir a reacção até à sua exaustão, adicionou-se outra porção de ZnBr2 (50 mg, 0,22 mmol) e continuou-se o aquecimento durante mais 24 h. Para processamento, adicionou-se uma solução saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com CH2C12. A secagem (Na2S04) dos extractos combinados, filtragem e evaporação do solvente, deu o produto desejado como base livre. Dissolveu-se a base livre em dioxano (2 mL) e adicionou-se ácido fumárico (11 mg, 0,11 mmol). A liofilização deu o composto em epígrafe como sal hemifumarato. EM (LC-MS): 575,0 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de 207 ΡΕ1863477 TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,90 min.
Os Exemplos que se seguem foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima, nos Exemplos 8, 9, 10, 11, 12 e 13:
Exemplo Configu ração estrutura [M+H]+ tR (HPLC) 14 (3S*,4S*) / > 0, 0 Η 1 \·—* N“*‘ '‘•'N 575, 1 4,18a 15 (3S*,4S*) \ ix V ° %~w -Λ 599, 1 4, 04a 16 (3S*,4S*) / 0 o ã oV vf\-<0 Q yrn 601,2 4,34a 17 (3S*,4S*) / ) .....£ \ \ t> 532,1 4, 72a ΡΕ1863477 208 18 (3S*,4S*) V 615,2 4,52a 19 (3S*,4S*) I , vK-f -C V 583,3 4, 82a 20 (3S*,4S*) / ) Λο < 1 fy*T “Λ V 623, 4 4, 49a 21 (3S*,4S*) / - _- ^ 629, 7 4, 80a 22 (3S*,4S*) / lAv< 532,3 5,12a 23 (3S*,4S*) / [ I rP \ P ( Ί V_N V 607,2 5,19a 209 ΡΕ1863477 24 (3S*,4S*) / 0 t> 572,3 5, 99a 25 (3S,4S) / ) , 'o>Vf Q v*3 -C V 530,2 5,87a 26 (3S,4S) / 558,3 6,99a 27 (3S,4S) / ] G 0; H \J _ Ww* Q yii -Λ V 642,3 5,51a 28 (3S,4S) / v/w Õ VV V»/ N—*' * Λ > 596,3 5,44a 29 (3S,4S) í , t> 580, 0 4,95a ΡΕ1863477 210 30 (3S,4S) / V t> 601,5 3,04a 31 (3S,4S) V.'.'*.'/ V 623,5 0,36a 32 (3S,4S) Í H 623,5 0,35a 33 (3S,4S) / 0 o g "VO 582,2 4,46a 34 (3S,4S) / ) 'Ay-ζ fa^y-o V 582,2 4,50a 35 (3S,4S) / 556,3 4,67a 211 ΡΕ1863477 36 (3S,4S) / O i , -Λ )> 542,2 4,48a 37 (3S,4S) / } ' w/ 'n-/ OMe λ b> 588,3 N) CO o 38 (3S,4S) / <_ A _y V-ry/ Q %j~\ 548,2 2, 4ld 39 (3S*,4S*) \ , NoQ VO "-Γ 544, 4 4, 69e 40 (3S,4S) / \ J> 558,2 4, 48f 212 ΡΕ1863477
41 (3S,4S) / Õ j ^ t> 544,3 4, 97e 42 (3S*,4S*) / l . o ~^C Y 558, 4 5,28e 43 (3S*,4S*) 1 . "Λ V 538,2 4, 61e 44 (3S*,4S*) / {_ A O vfvf 0 yo \ V 570,2 4, 85e 45 (3S,4S) / \ P» °L a o v/>/ k \awwv MtVw^ v 586,2 CD o LO 213 ΡΕ1863477 4 6 (3S*,4S*) / 0 > \ a\ / ò vP H—* '—N \ V 587,3 4, 79e 47 (3S*,4S*) / 582,3 4,58e 48 (3S*,4S*) / } . h- V/~V/ Q V/ \&sf /V. 588,2 4,36f 49 (3S*,4S*) / ^ fy~\ „ A „ 0~F \y-Q-f C(V> "-Γ Λ 606,2 4, 99e 50 (3S*,4S*) 620,2 4, 67f 51 (3S*,4S*) 688,2 5,58e 214 ΡΕ1863477 52 (3S*,4S*) 607, 4 3, 96e 53 (3S*,4S*) J Η ξ\ 'Jyxj ò vP W/ μ—/ |> 64 6,4 5,18e 54 (3S*,4S*) o' i ) y / 602,2 4,30f 55 (3S*,4S*) / ÍkW5 637,3 2, 93f 56 (3S*,4S*) / l , Aj-00 577,3 4, 91e 215 ΡΕ1863477 57 (3S*,4S*) \ , n 577,3 4,5 4e 58 (3S,4S) / 596,2 3, 76f 59 (3S*,4S*) 1 a 4 A Cr wAa 602,2 5, llf 60 (3S,4S) / 0 Vaa/ ttr~* 'HM \> 568,2 4, 04f 61 (3S*,4S*) / ] A J) VÂww· _______iui.fr \imipÍ^ ^ 566,4 4, 96e ΡΕ1863477 216
217 ΡΕ1863477 67 (3S*,4S*) o p vKi Q V/~? yyvu 532,2 3,29f 68 (3S*,4S*) / \_j\P O \_/K 532,2 3,32f 69 (3S,4S) / I "Λ V 546,2 3, 40f 70 (3S,4S) \ , o J| v/"w0 Q vr\ °WvW 546,2 3, 4lf 71 (3S*,4S*) / ~\ (> 546,4 4,21e 218 ΡΕ1863477 72 (3S,4S) / \ A 560,2 3,10f 73 (3S,4S) / ^ , V. A VhQ-/ h_}“0-o/ 574,2 3, 82f 74 (3S,4S) / j, t^Tv>0 574,2 3, 60f 75 (3S,4S) / } A 0 “Λ > 546,2 3, 46f 76 (3S,4S) 546,2 3, 48f 219 ΡΕ1863477 77 (3S,4S) / 0 { ο Λ O Vfyf Q ‘V-v0 560,2 3, 75f 78 (3S,4S) 1 , 560,2 3, 72f 79 (3S,4S) A . - 592,2 4, 47f 80 (3S,4S) / <_ Λ /-\ ^b<PJKy mw» JjÍ|···^ 592,2 4, 46f 81 (3S*,4S*) í M 0 \ y\p o vJh ""“C V 560, 4 4, 08e ΡΕ1863477 220
82 (3S,4S) vVw° κ %~rÇ} 594,2 4,28f 83 (3S,4S) / Λ.« 592,2 4,20f 84 (3S,4S) / ) , Áy<° AjkP Λ t> 596,2 (D O 03 85 (3S,4S) ί A v/v/ Q \ /0”O v 596,2 4, 80e 86 (3S,4S) / 607,2 3, 43f/ 3, 50f 87 (3S,4S) / ) \%yr ÒH? 583,2 4—I O O ΡΕ1863477 221 88 (3S,4S) / } 1 J? TT 585,3 4, 73e 89 (3S,4S) / 593,2 4-1 CN O 90 (3S*,4S*) / ! XssJ '—N N"*** ~λ 1> 568,3 4,21e 91 (3S*,4S*) / ] A H M ,Nv \ jjr\P O \ »-o \sssf N—'—•N Λ \> 592,2 3,37f 92 (3S*,4S*) í . \ t> 543,2 4,39e 222 ΡΕ1863477 93 (3S*,4S*) í , “C Y^7 569,2 3, 88f 94 (3S,4S) vLímxo 605,2 4, 97e 95 (3S*,4S*) 554,2 4,15e 96 (3S,4S) ] , ô VnTl ^r^v0 578,2 4,38f 97 (3S*,4S*) \ !> 621,3 4,52e 98 (3S*,4S*) 533,2 2, 91f 223 ΡΕ1863477 99 (3S*,4S*) J j \ssd ji~d \ V 574,2 3, 00f 100 (3S*,4S*) \ , 548,2 3, 49f 101 (3S,4S) i A c!> vry/ Q ^η> 559, 4 3, 75e 102 (3S,4S) / v Λ O Vfy/ Q 573, 4 3, 81e 103 (3S,4S) 573, 4 3, 81e ΡΕ1863477 224 / 104 (3S,4S) 580,2 4,35f ) % f\ VQ- .......... e° Q 1 a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.) b) tR (coluna Waters Symmetry C18, 10-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) c) tR (coluna Waters Symmetry C18, 5-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) d) tR (coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) e) tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.) f) tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.) _
Os materiais de partida foram preparados como se segue:
Para os Exemplos 73 e 74: separaram-se o éster 225 ΡΕ1863477 tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-cis-(4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}— 4 —({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico e o éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-{[ciclopropil-trans-(4-metoxi-ciclo-hexanecarbo-nil)-amino]-metil}— 4 —({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,77 g) numa coluna Chiralpak AD (20 μΜ; coluna 50x500 mm) utilizando n-hexano/isopropanol 4:1 como eluente (débito: 100 mL/min., UV 210 nm).
Para os Exemplos 75 e 76: separaram-se o éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetra-hidro-furan-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico e o éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetra-hidro-furan-2(S)-il-acetil) -amino] -metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,34 g) numa coluna Chiralpak AD (20 μΜ; coluna 50x500 mm) utilizando n-hexano/EtOH/MeOH 70:25:54 como eluente (débito: 100 mL/min., UV 210 nm)
Para os Exemplos 77 e 78: separaram-se o éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetra-hidro-piran-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)- 226 ΡΕ1863477 pirrolidino-l-carboxílico e o éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetra-hidro-piran-2(S)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,32 g) numa coluna Chiralpak AD (20 μΜ; coluna 50x500 mm) utilizando um gradiente de n-hexano/EtOH 90:10 até 85:15 (após 30 min.) como eluente (débito: 120 mL/min., UV 210 nm).
Para os Exemplos 79 e 80: separaram-se o éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2(R)-cabonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico e o éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-2(S)-cabonil)-amino]-metil}-4-({isopropil- [4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxilico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,42 g) numa coluna Chiralpak AD (20 μΜ; coluna 50x500 mm) utilizando n-hexano/EtOH 4:1 como eluente (débito: 50 mL/min., UV 210 nm).
Os Exemplos que se seguem foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima, nos Exemplos 8,9, 10, 11, 12 e 13. 227 ΡΕ1863477
Exemplo Configu ração estrutura [M+H]+ tR (HPLC) 105 (3S,4S) x 542,2 4,29a 106 (3S,4S) oj 'J— Λ ' 556,3 4,43a 107 (3S,4S) / 0 ί , s 522,2 3, 48d 108 (3S,4S) / ] » ο W/ V*'^8 Otóe ”Λ ^ 562,3 2, 83c 109 (3S,4S) Lao- OH _^ \ 508,3 2,59c 228 ΡΕ1863477
110 (3S,4S) / \=/ V-N OH ^ \ 556,3 2,17 minbc 111 (3S,4S) / l . 0 —^ \ 548,3 2, 79c 112 (3S,4S) J # 556,3 1, 98b 113 (3S,4S) / \ , ^ Q^O 556,3 1, 7 7b 114 (3S,4S) Là^ n\ 516,3 N) 07 O Q 229 ΡΕ1863477 115 (3S,4S) \ 522,3 1, 75b 116 (3S,4S) / ] Λ ^ 536,3 2,39b 117 (3S*,4S*) o' l j n ^ ^ ^ f } ^ 512,2 4, 09e 118 (3S,4S) í . „ \0 Q V/ W/ M--/ \_M ,.,,,,,.,/ \ 534, 4 4, 86e 119 (3S*,4S*) / 556,3 4,29e 230 ΡΕ1863477 120 (3S,4S) \ , 552,2 Μ—1 o 121 (3S,4S) / 566,2 4,16f 122 (3S,4S) \ 566,2 4,17f 123 (3S*,4S*) / ) , 520,3 3, 74e 124 (3S,4S) ~ -ζ 548,2 3, 63f 125 (3S,4S) / ^ o~~ 562,3 3,55f ΡΕ1863477 231
a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.) b) tR (coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) c) tR (coluna Waters Symmetry C18, 5-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) d) tR (coluna Nucleosil C18HD, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H2O, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) e) tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.)_ _ ΡΕ1863477 232 f) tR (hplc, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/h20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.)__
Prepararam-se os materiais de partida como se segue:
Para os Exemplos 121 e 122: separaram-se o éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-4-{[metil-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2(R)-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxílico e o éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-4-{[metil-(1,2,3,4-tetra-hidro-naf taleno-2 (S)-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxílico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,32 g) numa coluna Chiralpak AD (20 μΜ; coluna 50x500 mm) utilizando n-hexano/EtOH 1:1 como eluente (débito: 50 mL/min., UV 210 nm).
Para os Exemplos 128 e 129: separaram-se o éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-4-{[cis-(4-meto-xi-ciclo-hexanocarbonil)-metil-amino]-metilj-pirrolidino-l-carboxílico e o éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil) -4-{[trans-(4-metoxi-ciclo-hexanocarbonil)-metil- 233 ΡΕ1863477 amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxílico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,32 g) numa coluna Chiralpak AD (20 μΜ; coluna 50x500 mm) utilizando n-hexano/EtOH 1:1 como eluente (débito: 50 mL/min., UV 210 nm).
Prepararam-se de igual modo os intermediários seguintes: Ácido 3-acetilamino-3-metil-butírico
Adicionaram-se a uma suspensão de ácido 3-amino-3-metil-butirico (1,00 g, 8,5 mmol) em THF (100 mL), trietilamina (1,8 mL, 12,8 mmol), anidrido acético (1,2 mL, 12,8 mmol) e DMAP (10 mg, 0,09 mmol). Após aquecimento a 60°C durante 3 h, adicionou-se AcOEt e lavou-se a fase orgânica com HC1 IN. A secagem (Na2S04), filtração e evaporação do solvente deu o produto desejado. EM (LC-MS) [M+H]+: 160,1; tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.): 4,90 min.). Ácido (1-acetilamino-ciclopentil)-acético
Adicionaram-se sequencialmente, trietilamina (1,2 mL, 8,4 mmol), anidrido acético (0,8 mL, 8,4 mmol) e DMAP (10 mq, 0,09 mmol) a uma suspensão de ácido (1-amino-ciclopentil)-acético (1,00 g, 5,6 mmol) em THF (30 mL) . Após aquecimento a 60°C durante 2 h, adicionou-se AcOEt e lavou-se a fase orgânica com HC1 IN. A secagem (Na2S04), 234 ΡΕ1863477 filtração e evaporação do solvente deu o produto desejado. EM (LC-MS) = [M+H]+ = 186,1; tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 80-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.): 0,53 min. Ácido (1-acetilamino-ciclo-hexil)-acético
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o ácido (1-acetilamino- ciclopentil)-acético, a partir de ácido (1-amino-ciclo-hexil)-acético. EM (LC-MS) = [M+H]+ = 200,1. (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H2O, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.): 0,81 min. Ácido (1-isobutirilamino-ciclopentil)-acético
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o ácido (1-acetilamino- ciclopentil)-acético, a partir de ácido (1-amino- ciclopentil)-acético. EM (LC-MS) = [M+H]+ = 214,2. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.): 3,08 min. Ácido (S)-3-acetilamino-3-fenil-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma 235 ΡΕ1863477 análoga à descrita para o ácido (1-acetilamino-ciclopentil)-acético, a partir de ácido (S)-3-amino-3-fenilpropiónico. EM (LC-MS) = [M+H]+ = 208,2. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 10-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H2O, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.): 0,79 min. Ácido 3-acetilamino-3-fenil-propiónico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o ácido (1-acetilamino-ciclopentil)-acético, a partir de ácido (R)-3-amino-3-fenilpropiónico. EM (LC-MS) = [M+H]+ = 208,2. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 10-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H2O, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.): 0,79 min.
Esquema 6
Exemplo 130: N-Isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi 236 ΡΕ1863477 propoxi)-N-{(3S,4S)-4-[2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida [0277]
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o Esquema 6, como se segue: agitou-se durante 6 h à temperatura ambiente, uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-((isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidino-l-carboxílico (227 mg, 0,319 mmol) em HC1 4N em dioxano (2 mL) . Removeram-se os voláteis por liofilização para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. EM [M+H]+ = 540,2. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 3,91 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}- 237 ΡΕ1863477 metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se NEt3 (1,95 mL, 14,1 mmol) e uma goticula de cloreto de metano sulfonilo (0,423 mL, 5,39 mmol) a uma solução de éster tert-butílico do ácido(3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo-xi)-benzoil]-amino}-metil)-pir-rolidino-l-carboxilico 2,32 g, 4,69 mmol; Exemplo 10, passo reaccional H) a -20°C e com agitação. Continuou-se a agitação durante 20 min. a -20°C, diluiu-se depois a mistura com CH2CI2, lavou-se a camada orgânica com HC1 2N, secou-se (Na2S04)e evaporou-se até à secura para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelado. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,13. B. Éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-azidometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se, numa só porção, NaN3 (774 mg, 11,8 mmol) a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirroli-dino-l-carboxílico (2,7 g, 4,71 mmol) em DMF (20 mL) e agitou-se a mistura a 70°C até ao dia seguinte. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03, seguindo-se a extracção com éter dietílico.Lavaram-se os orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se o produto cru 238 ΡΕ1863477 por RP-HPLC numa coluna PrepCl8 OBD (dimensões: 30 x 100 mm; 5mM de tamanho de partículas, SunFire Ltd.) utilizando um gradiente de 95-5% de MeCn/H20 5:95 (contendo 0,1% de TFA), até MeCn/H20 95:5 (contendo 0,1% de TFA), ao longo de 20 min. para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,31. EM 520,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 5,04 min. C. Éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-aminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Hidrogenou-se, em presença de Pd/C 10% (0,6 g;
Engelhard 4505), de uma dia para o outro, uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-azidometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (1,86 g, 3,58 mmol) em MeOH (40 mL), à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica para dar, após filtração e secagem in vacuo, o composto em epígrafe como um óleo incolor. EM 494,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 3,73 min. D. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-[(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirroli- 239 ΡΕ1863477 dino-l-carboxílico A uma solução de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-aminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carbo-xílico (200 mg, 0,405 mmol) e ácido a,α-dimetilfenilacético (101 mg, 0, 608 mmol) em CH2C12 (3 mL), adicionaram-se, subsequentemente, Et3N (0,085 mL, 0,608 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazole (84 mg, 0,608 mmol; comercialmente disponibilizado por ABCR, AV24631) e N— (3 — dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida HC1 (118 mg, 0,608 mmol). Continuou-se a agitação até ao dia seguinte, à temperatura ambiente, diluiu-se depois com CH2C12, lavou-se a camada orgânica com HC1 2N, solução aquosa saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e concentrou-se. A purificação por RP-HPLC numa coluna PrepCl8 OBD (dimensões: 30 x 100 mm; 5 μΜ de tamanho de partículas, SunFire Ltd.) e utilizando um gradiente de 95-5% de MeCn/H20 5:95 (contendo 0,1% de TFA), até MeCn/H20 95:5 (contendo 0,1% de TFA), ao longo de 20 min. deu o composto em epígrafe como um óleo incolor. EM [M]+ = 640, 2. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 5,2 min.
De maneira semelhante à descrita no Exemplo 9, para o passo reaccional J, prepararam-se os seguintes materiais de partida, que foram utilizados para a preparação dos Exemplos 137-148, listados na Tabela 3: 240 ΡΕ1863477 Ν-((3S*, 4R*)-4-Etilaminometil-pirrolidin-3-ilme-til)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirroli-dino-l-carboxílico (0,75 g, 1,52 mmol), solução 2N de etilamina em MeOH (3,805 mL, 7,61 mmol), NaBH4 (0,115 g, 4,04 mmol) e purificação por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH 96:4, depois CH2Cl2/MeOH (10% de NH3 conc.), gradiente de 9:1 para 8:2), para dar um óleo incolor. EM: 522,4 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,47 min.
Obteve-se o enantiómero correspondente, N-((3S, 4R)-4-etilaminometil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopro-pil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, como se segue: agitou-se à temperatura ambiente, durante 30 min., uma solução de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (1,27 g, 2,58 mmol) e etilamina gasosa (0,704g, 15,5 mmol; Fluka 02940) em 1,2-dicloroetano (10 mL), adicionando-se depois, numa só porção, triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,37 g, 6,45 mmol) e agitando-se até ao dia seguinte. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaHC03, re-extrairam-se as camadas aquosas com CH2C12, secaram-se os extractos 241 ΡΕ1863477 orgânicos combinados (Na2SC>4) e evaporaram-se até à secura para dar o composto em epígrafe. EM: 522,2 [M+H]+. N-((3S*,4S*)-4-Ciclobutilaminometil-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: a partir de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (1,00 g, 2,03 mmol), ciclobutilamina (0,74 g, 10,2 mmol) e NaBH4 (0,154 g, 4,04 mmol) para dar o composto em epígrafe como um óleo. TLC, Rf (hexano/AcOEt) = 0,31. EM: 548,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H2O/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,28 min. N-Isopropil-N-[(3 S *,4S*)-4-(isopropil-amino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: a partir de éster tert-butílico do ácido (3 S *,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (0,75 g, 1,52 mmol), isopropilamina (0,654 mL, 7,61 mmol), NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmol) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH 96:4, depois CH2Cl2/MeOH (10% de NH3 conc.), gradiente de 9:1 para 8:2), para dar o composto em epigrafe como um óleo incolor. EM: 536,4 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H2O/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,58 min. 242 ΡΕ1863477 Ν-[(3S*, 4r*)-4-(Isobutilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida: a partir de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (0,75 g, 1,52 mmol), isobutilamina (0, 756 mL, 7,61 mmol), NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmol) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH 96:4, depois CH2Cl2/MeOH (10% de NH3 conc.), gradiente de 9:1 para 8:2), para dar o composto em epigrafe como um óleo incolor. EM: 550,4 [M+H]+. tR (hplc, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 4,74 min. N-{(3S*,4R*)-4-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida: a partir de éster tert-butilico do ácido (3S*, 4R*)-3-formil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3- metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico (0,75 g, 1,52 mmol), ciclopropanometilamina (0,652 mL, 7,61 mmol), NaBH4 (0,115 g, 3,04 mmol) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH 96:4, depois CH2Cl2/MeOH (10% de NH3 conc.), gradiente de 9:1 para 8:2), para dar o composto em epigrafe como um óleo incolor. EM: 548,4 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e h20 contendo 0,1% de tfa, débito: 1 mL/min.): 4,66 min. 243 ΡΕ1863477
Prepararam-se os compostos em epígrafe na Tabela 3, de acordo com os materiais de partida descritos acima:
Tabela 3
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) Ír 131 (3S,4S) 512,2 3, 4 7b 132 (3S,4S) / ]. -----J Pt \ 538,2 3, 83b 133 (3S,4S) / 1 fl o vrW* Q V< «Ilíll/ Vw·^ |Q«ÉÉÉf 548,2 r-Q O O 244 ΡΕ1863477 134 (3S,4S) / \ 542,2 3,59b 135 (3S,4S) / } o- 542,2 3,5 7b 136 (3S,4S) / \ , n ^1—^ '—N 0“ 548,2 3, 98b 137 (3S,4S) / γ Vv/ Q v 540,2 3, 86b 138 (3S,4S) / 548,3 4,11a 245 ΡΕ1863477 139 (3S*,4S*) / ] 566,2 4,32b 140 (3S*,4S*) Q/ V a \ P \ I \ /— “Λ 0 574,2 3, 74b 141 (3S*,4S*) / ] </ H fA '<pplp 554, 4 4,58a 142 (3S*,4S*) J \ „ 562, 4 4,14a 143 (3S*,4S*) i „ H_ Q N ^ V·^' 532, 4 4,88a 246 ΡΕ1863477 144 (3S*,4S*) 1 J H Η N 518, 4 4,64a 145 (3S*,4S*) / \ 576,4 4,33a 146 (3S*,4S*) / I , o 568, 4 4,76a 147 (3S*,4S*) / 0 l £ Η X f 566,4 4,66a 148 (3S*,4S*) / ) # 574, 4 4,23a a) tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.) 247 ΡΕ1863477 b) tR (hplc, coluna Nucleosil C18hd, 20-100% de CH3CN/h20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.)__
Exemplo 149: { (3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenil- acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil})-isopropil-amida do ácido 1-(3-Metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6- carboxílico
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (1 mL) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3- [(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (0,26 g, 0,395 mmol) em dioxano (1 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 559 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,35 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butilico do ácido (3S, 4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirro- 248 ΡΕ1863477 lidino-l-carboxílico
Deixou-se em refluxo, de um dia para o outro, sob atmosfera de azoto, uma mistura de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopropilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (8,5 g, 22 mmol), 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carboxílico (7,6 g, 30,8 mmol), cloreto bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (7,84 g, 30,8 mmol) e trietilamina (12,3 mL, 88 mmol) em CH2CI2 (425 mL) e neutralizou-se pela adição de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com AcOEt. Concentraram-se os extractos orgânicos combinados in vacuo. O óleo residual foi tomado numa mistura de THF e MeOH, adicionou-se NaOH para clivar o produto anidrido secundário e agitou-se a mistura durante 3 h. Concentraram-se os solventes, adicionou-se CH2C12 e separaram-se as camadas. Re-extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2CI2 e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Utilizou-se o produto cru no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (AcOEt) = 0,6. EM (LC-MS) : 516,3 [M-Boc+H] + . tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 8,60 min. B. Éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH- 249 ΡΕ1863477 indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se fluoreto de tetraetilamónio hidratado (6,6 g, 44 mmol) a uma solução, sob atmosfera de azoto, de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico (13,8 g, 22 mmol) em MeCN (350 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante 3 h. Adicionaram-se água e AcOEt, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com AcOEt. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e removeu-se o solvente in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH, 100:0 até 90:10) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,2. EM (LC-MS): 402,2 [M+H-Boc]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 6,85 min. C. Éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à do descrito para o composto em epígrafe em I no Esquema 5, a partir de éster tert-butilico do ácido (3S, 4R)-3-hidroximetil-4-[{isopropil-(1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-1- 250 ΡΕ1863477 carboxílico. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,6. tR (HPLC, coluna C18, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.): 5,11 min. D. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico
Adicionaram-se ciclopropilamina (0,85 mL, 12 mmol) e NaBH(OAc)3 (4,32 g, 15,3 mmol) a uma solução de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (6 g, 10,9 mmol) em diclorometano (100 mL). Agitou-se a solução à TA até ao dia seguinte e diluiu-se com CH2C12. Adicionou-se uma solução saturada de NaHC03, separaram-se as camadas e extraiu-se duas vezes a aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: AcOEt/MeOH, 100:0 até 85:15) para dar o composto em epígrafe. TLC, Rf (AcOEt) = 0,1. EM (LC-MS): 541,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,52 min. E. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3- 251 ΡΕ1863477 [ (ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o composto em epígrafe em K no Exemplo 9 (Esquema 5), a partir de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-[{isopropil-(1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico. EM (LC-MS): 658,9 [M-Boc+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 6,59 min. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carboxílico [0299]
Éster metílico do ácido 3-metil-lH-indole-6-carboxílico
Aqueceu-se a 100°C, durante 15 min., uma mistura de éster metílico de ácido 3-formil-lH-indole-6-carboxílico 252 ΡΕ1863477 (5 g, 24,6 mmol), ácido p-toluenossulfónico (704 mg, 3,7 mmol) e p-toluenossulfonilhidrazina (5,49 g, 29,5 mmol) numa mistura de dimetilformamida (50 mL) e sulfolano (25 mL) . Arrefeceu-se até à TA, antes da adição de cianoboro-hidreto de sódio (6,2 g, 98,4 mmol, em porções de 2 g com 10 min. de intervalo). Aqueceu-se a mistura resultante a 100°C durante 2 h, arrefeceu-se até à TA e verteu-se numa mistura de gelo e água (250 mL), o que levou a um precipitado branco. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 min. antes de se filtrar. Lavou-se o sólido quase branco com água quente. Adicionou-se tolueno e removeu-se por evaporação rotativa para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. TLC, Rf (hexano/AcOEt, 4:1) = 0,3. EM (LC-MS): [M+H]+= 188,1. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,13 min. Éster metilico do ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carboxílico
Adicionou-se lentamente, sob atmosfera de N2, uma solução de NaH (580 mg, 14,4 mmol, dispersão a 60% em gordura) em DMF (25 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 3-metil-lH-indole-6-carboxilico (2,5 g, 13,2 mmol) em DMF (25 mL) . Agitou-se a mistura a 80°C durante 20 min. e arrefeceu-se até à TA, antes da adição de l-bromo-3-metoxipropano (4,04 g, 26,4 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 24 h. Adicionaram-se l-bromo-3- 253 ΡΕ1863477 metoxipropano (2,02 g, 13,2 mmol) e NaH (580 mg, 14,4 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 24 h para se completar a reacção. Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida e diluiu-se a mistura com AcOEt. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03, separaram-se as camadas e re-extraiu-se a aquosa com AcOEt. Combinaram-se os extractos orgânicos e secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. O residuo cru foi purificado por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: c-hexano/AcOEt, 80:20) para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 262,0 [M+H]+. tR (hplc, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,80 min. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6- carboxilico
Adicionou-se NaOH (756 mg, 18,9 mmol) a uma solução de éster metilico do ácido 1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carboxílico (1,56 g, 6,3 mmol) em MeOH (20 mL) e H20 (1 mL) e agitou-se a mistura a 50°C até ao dia seguinte. Neutralizou-se então por adição de água e HC1 1,0 M (3 eq., 18,9 mmol). Adicionou-se CH2C12, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o material cru numa forma pura e utilizou-se no passo seguinte sem purificação. EM (LC-MS): 248,0 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de 254 ΡΕ1863477 CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 4,93 min.
Prepararam-se os exemplos seguintes de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 149:
Tabela 4
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR 150 (3 S,4S) X_ A O aHj1 q 533 5,20a 151 (3 S,4S) í Λ O mJ Q ^ \ 539 5,64a a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.)
Os materiais de partida dos compostos em epígrafe na Tabela 4, foram preparados como se segue: {(3S,4S)-4-[(metil-fenil)acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-il-metil}-isopropil-amida do ácido 1—(3— metoxi-propil)-3-metil-lH-6-carboxílico 255 ΡΕ1863477
De forma semelhante à descrita para o passo reaccional J do Exemplo 9, preparou-se o material de partida que se segue a partir de éster tert-butílico do ácido (3S, 4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico (preparado em C do Exemplo 151) (3g, 5,4 mmol), solução 2N de metilamina em MeOH (13,5 mL, 27 mmol) e NaBH4 (0,408 g, 10,8 mmol) e purificação por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 90:10, depois Ac0Et/Me0H/NH40H 89:10:1) para dar um óleo incolor. EM: 515 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,41 min.
Exemplo 152: 4-Etil-N-isopropil-3-(3-metoxi- propoxi)-N-{(3 S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida [0306]
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (2 mL) a uma solução de éster isobutílico do ácido (3S,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-l-carboxílico (0,330 g, 0,529 mmol) em dioxano (2 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 524,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 256 ΡΕ1863477 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,94 min.
Preparou-se o material de partida de maneira semelhante à descrita no Exemplo 149, passos reaccionais A a E, como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-aminoj-metil)-pirrolidino-1-carboxílico A partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopro-pilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (8,5 g, 22 mmol), ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico (5,76 g, 24,2 mmol), BOPC1 (6,16 g, 24,2 mmol) e trietilamina (12,3 g, 88 mmol). TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,32. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 8,81 min. EM (LC-MS): [M+H-BOC]+ 507,3. B. Ester tert-butilico do ácido (3R,4S)—3—({ [4 — etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico A partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({[4-etil-3-(3- 257 ΡΕ1863477 metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (13,1 g, 21,6 mmol) e TBAF (17 g, 54 mmol) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar o produto em epigrafe como um óleo amarelo. TLC, Rf (AcOEt) = 0,4. EM (LC-MS): 437,3 [M+H-tBu]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e h20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,74 min. C. Éster tert-butilico do ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidino-l-carboxilico A partir do éster tert-butilico do ácido (3R,4S)— 3- ({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (8,8 g, 17,9 mmol) e periodinano de Dess Martin (7,6 g, 17,9 mmol), para dar o produto em epigrafe como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,55. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 3,5 mm, 2,1x50 mm, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min, 95% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de NCOOH, débito 0,6 mL/min.): 3,77 min. D. Éster tert-butilico do ácido (3R,4R)—3—({[4— etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)- 4- metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico 258 ΡΕ1863477
Preparou-se o material de partida que se segue de forma semelhante à descrita no passo reaccional J do Exemplo 9, a partir de éster tert-butílico do ácido (3R, 4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidino-l-carboxílico (3,5 g, 6 mmol), metil amina (0,93 mL, 30 mmol) e NaBH4 (0,54 g, 12 mmol) e purificação por cromatograf ia com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH, 1:1) até (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 89:10:1) para dar o composto em epigrafe como um óleo incolor. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 89:10:1) = 0,29. EM (LC-MS): 506,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,38 min. E. Éster tert-butilico do ácido (3R,4R)—3—({[4— etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-[metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidino-1-carboxílico A partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico (0,7 g, 1,38 mmol), cloreto de fenilacetilo (0,22 mL, 1,66 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 2,1 mmol) em CH2C12 (40 mL) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (c-hexano/AcOET 1:1 até 0:1) para dar o produto em epígrafe como um óleo incolor. TLC, Rf (AcOEt) = 0,30. EM (LC-MS): 624,0 [M+H-tBu]+. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry 259 ΡΕ1863477 C18, 20-100% de CH3CN/H20/5 min, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.): 4,41 min. Ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico [0314]
a. Éster metilico do ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi) -benzóico
Adicionou-se H2S04 conc. (1 mL) a uma solução de ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzóico (preparado de acordo com J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 574) (5 g, 32,8 mmol) .
Aqueceu-se a solução em refluxo durante 14 h, concentrou-se até cerca de 30 mL e verteu-se em água. Extraiu-se a camada aquosa com éter (50 mL x 4), neutralizaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL x 2), lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar o composto em epígrafe como um pó branco. TLC, Rf (AcOEt) = 0,9. ^-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 5,8 (s largo, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) ppm. 260 ΡΕ1863477 b. Éster metílico do ácido 4-bromo-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico
Agitou-se em refluxo durante 16 h, uma solução de éster metilico de ácido 4-bromo-3-hidroxi-benzóico (12 g, 51,9 mmol), carbonato de potássio (10,77 g, 77,9 mmol) e 1-iodo-3-metoxi propano (11,42 g, 57,1 mmol) em acetonitrilo (250 mL) . Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se H20 (100 mL) e extraiu-se a camada aquosa com éter (50 mL x 4). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2:1) = 0,65. ^-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 2,2 (p, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,5 (d, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 1H) ppm. c. Éster metílico do ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-trimetilsilaniletinil-benzóico
Adicionaram-se Cl2Pd(PPh3)2 (2,31 g, 3,29 mmol) e Cul (0,314 g, 1,65 mmol) a uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-bromo-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico (5 g, 16,49 mmol) e trimetilsilil acetileno (2,74 mL, 19,8 mmol) em trietilamina (60 mL) . Agitou-se a mistura resultante à TA durante 15 h e concentrou-se sob pressão 261 ΡΕ1863477 reduzida. Purificou-se o resíduo cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: hexano/AcOEt 10:1 até 5:1) para dar o desejado composto em epígrafe como um óleo castanho. ^-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 0,25 (s, 9H), 2,12 (p, 2H), 3,38 (S, 3H), 3,65 (t, 2H) , 3,9 (d, 3H) , 4,18 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (d, 1H) ppm. d. Ácido 4-etinil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico
Adicionou-se KOH (IN, 24,7 mL, 24,7 mmol) a uma solução de éster metílico do ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-trimetilsilaniletinil-benzóico (16,49 mmol) em MeOH (40 mL) . Agitou-se a mistura resultante à TA durante 15 h e concentrou-se sob pressão reduzida. Tomou-se o resíduo em HC1 (2 N, 100 mL) e extraiu-se com AcOEt (100 mL x 3) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. EM (FAB) : 235,0 [M+H]+. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 2,15 (Pf 2H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,22 (t, 2H) , 7,5 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) ppm. e. Ácido 4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico
Adicionou-se Pd(OH)2 (0,1 g) a uma solução de ácido 4-etinil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico (1 g, 4,11 mmol) em EtOH (20 mL) . Agitou-se a mistura resultante sob 262 ΡΕ1863477 atmosfera de hidrogénio durante 15 min., filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: hexano/AcOEt 2:1) para dar o desejado composto em epígrafe como um pó branco. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 1,2 (t, 2H) , 2,15 (p, 2H), 2,7 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 7,25 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) ppm.
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 152:
Tabela 5
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR 153 (3S,4S) / /° . 0 550,2 6,13a 154 (3 S,4S) \ . „ òvP \ 530 5,55a 155 (3S,4S) / 0 l > u r\ o. tí O vKi Q y-' \xs/ — ^ \ 532 4,10b 263 ΡΕ1863477 156 (3S,4S) / 0 i AhAk> 518 3, 9 7b 157 (3S,4S) í 558,3 4,2 7b 158 (3S,4S) / \ "Λ V 544,3 4,25b 159 (3S,4S) / 0 . v A s/ k \_y~\P \1 \_y h V-,w t> 573,3 2, 63c 160 (3S,4S) / ) t Vsa=/ OH ^ ' 540,3 4, 88a 264 ΡΕ1863477 161 (3S,4S) / 0 l h V !> 599,2 N9 CTi O o 162 (3S,4S) / 0 l H v 573,2 2,20c 163 (3S,4S) t o H W/ \^’^Vn<dh -Λ 520,3 2, 94d 164 (3S,4S) / ] 0 H Vs»/ ΧΝ~/ *“~N OH 506,4 2,96 mind 165 (3S,4S) j 536,2 4, 71f 265 ΡΕ1863477
166 (3S,4S) 12 1 o 1 538,2 4, 76f 167 (3S,4S) / i>^ " vP H 540,2 4, 47f 168 (3S,4S) / } ' o 546,2 4, 42f 169 (3S,4S) í , v wy hJh V*“~y V i ij^ 545,5 4,26e 170 (3S,4S) j » ^ 545,5 4,25e 171 (3S,4S) \ 526,3 (D 05 kO 266 ΡΕ1863477 172 (3S,4S) / 568,2 5,24e 173 174 (3S,4S) \ t \=/ N·—'' '—pi '—/ —( ' o 579.3 579.3 CD (D co r--· Γ-- <x> 175 (3S,4S) 545,3 4, 62e 176 (3S,4S) w 552,3 4, 86e 177 (3S,4S) 527, 2 4, 89e 178 (3S,4S) w 571, 4 4,35e ΡΕ1863477 267
268 ΡΕ1863477 100% de CH3CN/h20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., débito: 1 mL/min.) c) tR (coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) d) tR (coluna Waters Symmetry C18, 5-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) e) tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.) f) tR (coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1 mL/min.)
Prepararam-se os materiais de partida dos compostos em epígrafe na Tabela 5, como se segue: Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-aminometil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 130/passo reaccional C, a hidrogenação do éster tert-butílico do ácido (3R, 4S)-3-azidometil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (3,95 g, 7,48 mmol), dissolvido em EtOH absoluto (100 mL), em presença de Pd/C 10% (0,8 g; 269 ΡΕ1863477
Engelhard 4505), à temperatura ambiente e à pressão atmosférica deu, após filtração e secagem in vacuo, o composto em epígrafe como um óleo incolor. EM (LC-MS) : 492,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1, mL/min.): 4,62 min. a. tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-aminoj-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidino-l-carboxílico: preparado a partir de tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (4,00 g, 8,12 mmol), cloreto de metano sulfonilo (0,733 mL, 9,34 mmol) e NEt3 (3,40 mL, 24,4 mmol) em CH2CI2 (50 mL), de modo semelhante ao procedimento descrito para o Exemplo 130/passo reaccional A, para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelado. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,32. b. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: preparado a partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4S)— 3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidino-l-carboxílico (5,50 g, 8,10 mmol) e NaN3 (2,13 g, 32,4 mmol) em DMF (40 mL), semelhante ao procedimento descrito para o Exemplo 130/passo reaccional B e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (hexano/AcOEt 1:1) para dar 270 ΡΕ1863477 o composto como um óleo incolor. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,47. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1, mL/min.): 4,62 min. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3- ciclopropilaminometil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionaram-se ciclopropilamina (0,92 mL, 13,1 mmol) e NaBH(OAc)3 (3,52 g, 16,6 mmol) a uma solução de de éster tert-butilico do ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidino-l-carboxilico (descrito em C no Exemplo 152) (6,9 g, 11,88 mmol) em diclorometano (112 mL) . Agitou-se a solução à TA até ao dia seguinte e diluiu-se com CH2C12. Adicionou-se uma solução saturada de NaHC03, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: AcOEt/MeOH 100:0 até 85:15) para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 532,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,58 min.
Os materiais de partida dos Exemplos 173 e 174, prepararam-se como se segue: 271 ΡΕ1863477
Os dois diastereómeros éster tert-butílico do ácido (3R, 4R) -3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -isopropil-amino}-metil)-4(R)-{[metil-(2-oxo-l,2, 3,4-tetra-hidro-quinoline-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-1-carboxílico e éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4(S)-{[metil-(2-oxo-l, 2,3, 4-tetra-hidro-quinoline-4-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxilico, foram separados por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,5 g), numa coluna quiral Chiralcel OD (20 mM; 5x50 cm) utilizando n-hexano/EtOH/MeOH 90:7,5:2,5 como eluente (débito 90 mL/min., detecção UV a 219 nm).
Os materiais de partida dos Exemplos 180 e 181, prepararam-se como se segue:
Os dois diastereómeros éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(tetra-hidro-furan-3(R)- carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico e éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(tetra-hidro-furan-3(S)-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico, foram separados por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,33 g), numa coluna quiral Chiralpak AD (20 μΜ; 5x50 mm) utilizando n-hexano/EtOH/MeOH 80:17,5:2,5 como eluente (débito 110 mL/min., UV a 210 nm). 272 ΡΕ1863477
Os materiais de partida dos Exemplos 182 e 183, prepararam-se como se segue:
Os dois diastereómeros éster tert-butilico do ácido (3R, 4R)-3-{[ciclopropil-(tetra-hidro-piran-3(R)- carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico e éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(tetra-hidro-piran-3(S)-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxilico, foram separados por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,33 g), numa coluna quiral Chiralpak OD (20 μΜ; 5x500 mm) utilizando n- hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (débito 120 mL/min., UV a 210 nm).
Os materiais de partida dos Exemplos 184 e 185, prepararam-se como se segue:
Os dois diastereómeros éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-cis-(4-hidroxi-ciclo-hexane-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxilico e éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-trans-(4-hidroxi-ciclo-hexane-carbonil)-amino]-metil}-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico foram separados por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,32 g), numa coluna quiral Chiralpak OD (20 μΜ; 5x50 cm) utilizando n- 273 ΡΕ1863477 hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (débito 120 mL/min., uv, detecção a 210 nm).
Os materiais de partida dos Exemplos 186 e 187, prepararam-se como se segue:
Os dois diastereómeros éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-{[metil-(tetra-hidro-piran-3(R)-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxilico e éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-{[metil-(tetra-hidro-piran-3 (S)-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxilico foram separados por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,28 g), numa coluna quiral Chiralcel AD-H (30x250 cm) utilizando um gradiente 2-propanol/C02 (débito: 130mL/min. Detecção UV a 220 nm)
Exemplo_188:_N-{ (3S, 4S) -4- [ (ciclopropil- fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida
[0331] 274 ΡΕ1863477
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (2,5 mL) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-[ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidi-ne-l-carboxílico (0,280 g, 0,44 mmol) em dioxano (3 mL) e liofilizou-se a mistura resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 536,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD,(4x70 mm, 3 pm) 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., débito: 1 mL/min.): 4,56 min.
Preparou-se o material de partida de forma similar à descrita no Exemplo 149, passos reaccionais A a E, como se segue: A. Éster tert-butilico do ácido (3S, 4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico A partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopro-pilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (5 g, 12,9 mmol), ácido 4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzóico (4,06 g, 18,1 mmol), BOPC1 (4,6 g, 18,1 mmol) e trietilamina (7,2 mL, 51,7 mmol). TLC, Rf (AcOEt) = 0,7. EM (LC-MS): 493 [M+H-BOC]+. B. Éster tert-butilico do ácido (3R,4S)—3—({[4— 275 ΡΕ1863477 metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico A partir de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (6,79 g, 11,5 mmol) e TBAF (5,42 g, 17,2 mmol) para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,4. EM (LC-MS) : 423 [M+H- tBu]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10- 100% de CH3CN/H2O/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,05 min. C. Éster tert-butílico do ácido (3R,4S)—3—({[4— metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidino-l-carboxílico A partir do éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino }-metil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico (5,7 g, 11,9 mmol) e periodinano de Dess Martin (5,1 g, 11,9 mmol), para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. TLC, Rf (AcOEt) = 0,49. D. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({[4-metil-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico 276 ΡΕ1863477 A partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-formil-pirrolidino-l-carboxilico (3 g, 6,29 mmol), ciclopropil amina (0,395 mL, 6,92 mmol) e NaBHOAc3 (1,87 g, 8,81 mmol) e purificação por cromatograf ia em sílica gel com pressão de azoto (AcOEt/MeOH, 100:0 até 85:15) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. TLC, Rf (AcOEt) = 0,63. EM (LC-MS): 518,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD (4x70mm, 3 μm), 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/1,5 min., débito: 1 mL/min.): 5,37 min. E. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino]-metil)-pirrolidi-ne-l-carboxílico A partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino }-metil)-4-ciclopropilaminometil-pirrolidi-ne-l-carboxílico (0,3 g, 0,579 mmol), cloreto de fenilacetilo (0,092 mL, 0,695 mmol) e trietilamina (0,12 mL, 0,869 mmol) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (c-hexano/AcOET 1:1 até 0:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. TLC, Rf (AcOEt/c-hexano 4:1) = 0,15. EM (LC-MS): 610,3 [M+H] + . tR (HPLC, coluna
Waters Symmetry C18, 2,lx30mm. 20-100% de CH3CN/5 min.): 4,63 min. 277 ΡΕ1863477 Ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzóico [0339]
OM
O a. Éster metílico do ácido 3-hidroxi-4-metil- benzóico
Adicionou-se, a uma solução de ácido 3-hidroxi-4-metil-benzóico (5 g, 32,8 mmol) em MeOH (100 mL), H2SO4 cc (1 mL) . Aqueceu-se a solução em refluxo durante 14 h, depois concentrou-se até cerca de 30 mL e verteu- -se em água. Extraiu-se a camada aquosa com éter (50 mL x 4), neutralizaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL x 2), lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secaram-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar o produto em epígrafe como um pó branco. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2:1) = 0,55. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): δ = 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,15 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,6 (s, 1H) ppm. b. Éster metílico do ácido 3-(3-metoxi-propoxi) 278 ΡΕ1863477 4-metil-benzóico
Agitou-se em refluxo, durante 26 h, uma solução de éster metilico do ácido 3-hidroxi-4-metil-benzóico (7,7 g, 32, 43 mmol, carbonato de potássio (6,72 g, 48,65 mmol) e l-iodo-3-metoxi propano (7,14 g, 35,68 mmol) em acetonitrilo (125 mL) . Concentrou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se H20 (100 mL), e. extraiu-se a camada aquosa com éter (50 mL x 4) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto em epígrafe que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2:1) = 0,65. ^-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 2,10 (p, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 /d, 1H) ppm. c. ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzóico
Aqueceu-se em refluxo, durante 1 h, uma solução de éster metilico do ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzóico (7,12 g, 32,86 mmol) e nAOH (1 N em água, 100 mL, 100 mmol). Deixou-se a mistura reaccional atingir a TA e concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água (200 mL) e lavou-se com éter (50 mL x 3). A justou-se 0 pH para 2por adição de HC1 cc e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt (150 mL x 2). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e 279 ΡΕ1863477 concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o material cru em éter dietílico/hexano para dar o produto desejado. TLC, Rf (hexano/AcOEt 2:1) = 0,15. EM (LC-MS): 224,0 [M+H]+. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : δ = 2,10 (p, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) ppm.
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 188:
Tabela 6
280 ΡΕ1863477 190 (3S,4S) / 0 $ JL o 504, 4 4,54a 191 (3S,4S) / \ y.....\ ^ 0 518,3 4, 47a 192 (3S,4S) / } „ o N==/ K~/ ^-N OMe “Λ V 566,2 4, 92a 193 (3S,4S) d \ , -C V 580,3 5,14a 194 (3S,4S) / 0* A oO \=/V_^ ©Me 540,3 4, 81a 281 ΡΕ1863477 195 (3S,4S) / ] O j$ —\ 554,2 4,96a 196 (3S,4S) / ) 0 jl j y~ -hu Q0 Λ \> 559,3 4, 69a 197 (3S,4S) / } a o V=s/ NN^'^V_N oh / \ 526,3 4, 71a 198 (3S,4S) / \ <_ „ Λ « 530,3 4, 64a 199 (3S,4S) / S ^\=c <L ii Οτι 581,2 £3 LO C\1 282 ΡΕ1863477 200 (3S,4S) / La^ SN-^· "Λ 1> 607,2 2, 60b 201 (3S,4S) 5 _, -j \=/ 'u-/ '-N )> 544,2 2,30b 202 (3S,4S) / ] s V_/ OM& )> 572,3 3, 05c 203 (3S,4S) *Vssã^ ^ _/ \ Λ 546,3 3, 02c 204 (3S,4S) [ OH _^ \ 492,3 2, 46b 283 ΡΕ1863477 205 (3S,4S) / 0 ) > H \sss/ «* V 585,3 2, 4 7b 206 (3S,4S) / -òv< OH ' ' 506,4 2, 82c 207 (3S,4S) -o-fA;k> 518,3 2, 67C 208 (3S,4S) t o o a ο«ο \ 540,3 2,5 7b 209 (3S,4S) 1 . A <Λ~0 Nss/ fj—f -i ' 540,3 2, 61b 210 (3S,4S) i \ }~ ( ' 559,2 1, 87b ΡΕ1863477 284 211 (3S,4S) / 0 H -fVf õ vr><» -Γ V 544,3 2, 79c 212 (3S,4S) / O H Λ ,N^ 540,3 2, 66b 213 (3S,4S) 500,2 2,52b 214 (3S,4S) í -J~yf õ Vn ^ V_w' "Λ c> 532,3 2,89c 215 (3S,4S) / / u 0 u "Λ 522,2 4,45e ΡΕ1863477 285
ΡΕ1863477 286
Prepararam-se os materiais de partida para os 287 ΡΕ1863477 compostos em epígrafe na Tabela 6 como se segue: Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-aminometil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 130/passo reaccional C, a hidrogenação do éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-azidometil-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (3,68 g, 7,31 mmol), dissolvido em EtOH absoluto (80 mL), em presença de Pd/C 10% (1,0 g; Engelhard 4505), à temperatura ambiente e à pressão atmosférica deu, após filtração e secagem in vacuo, o composto em epígrafe como um óleo. EM (LC-MS): 478,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1, mL/min.): 4,28 min. a. Éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidino-l-carboxílico: preparado a partir de éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metilbenzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (3,80 g, 7.94 mmol), cloreto de metano sulfonilo (0,717 mL, 9,13 mmol) e NEt3 (3,32 mL, 23,8 mmol) em CH2C12 (50 mL), de modo semelhante ao procedimento descrito para o Exemplo 130/passo reaccional A, para dar o composto em epígrafe 288 ΡΕ1863477 como um óleo amarelado. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,21. b. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-azidometil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico: preparado a partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-4-metanossulfoniloximetil-pirrolidino-l-carboxílico (4,42 g, 7,94 mmol) e NaN3 (2,09 g, 31,8 mmol) em DMF (40 mL), de forma semelhante ao procedimento descrito para o Exemplo 130/passo reaccional B e purificação por cromatograf ia em sílica gel com pressão de azoto (hexano/AcOEt 1:1) para dar o composto como um óleo. TLC, Rf (hexano/AcOEt 1:3) = 0,45. EM: 504,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1, mL/min.): 5,65 min. Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propil)-benzoil]-isopropil-amino}-metil-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico prepararam-se os seguintes materiais de partida, de forma semelhante à descrita para o passo reaccional J do Exemplo 8, a partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({[4-metil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil-4-formil-pirrolidino-l-carboxílico 289 ΡΕ1863477 (preparado em C do Exemplo 190 (2 g, 4,2 mmol), solução 2n de metilamina em MeOH (10,5 mL, 21 mmol) e NaBH4 (0,318 g, 8,40 mmol) e purificação por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (AcOEt/MeOH 90:10, depois AcOEt /MeOH/NH4OH 89:10:1) para dar um óleo incolor. MS:492,1 [M+H]+.
Prepararam-se os materiais de partida dos Exemplos 219 e 220 como se segue:
Separaram-se os dois diastereómeros, éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-4-{[metil-(2-tetra-hidro-piran-2(R)-il-acetil)-amino]-metil})-pirrolidino-1-carboxílico e éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-4-{[metil-(2-tetra-hidro-piran-2(S)-il-acetil)-amino]-metil})-pirrolidino-l-carboxílico, por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,59 g) numa coluna ChiralpaK AD (20 μιη; 5x50 cm), utilizando n- hexano/isopropanol 8:2 contendo 0,1% de TFA, como eluente (débito 100 mL/min. Detecção UV a 210 nm).
Prepararam-se os materiais de partida dos Exemplos 221 e 222 como se segue:
Separaram-se os dois diastereómeros, éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetra-hidro-furan-2(R)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[3-(3- 290 ΡΕ1863477 metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-pirrolidino-1-carboxílico e éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-{[ciclopropil-(2-tetra-hidro-furan-2(S)-il-acetil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil] -amino}-metil]-pirrolidino-l-carboxílico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,33 g) numa coluna Chiralpak AD (20 pm; 5x50 cm), utilizando n- hexano/EtOH/MeOH 80:15:15 como eluente (débito 120 mL/min. Detecção UV a 210 nm).
Prepararam-se os materiais de partida dos Exemplos 223 e 224 como se segue:
Separaram-se os dois diastereómeros, éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-
propoxi )-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-4-{[cis-(metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino]-metil])-pirrolidino-1-carboxilico e éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-4-{[trans-(metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino] -metil})-pirrolidino-l-carboxílico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,50 g) numa coluna Chiralpak OD (20 pm; 5x50 cm), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (débito 120 mL/min. Detecção UV a 210 nm).
Prepararam-se os materiais de partida dos
Exemplos 225 e 226 como se segue: 291 ΡΕ1863477
Separaram-se os dois diastereómeros, éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-4-{[cis-(4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxílico e éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil]-4-{[trans-(4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidino-l-carboxilico por HPLC quiral da mistura diastereoisomérica (0,29 g) numa coluna Chiralpak OD (20 pm; 5x50 cm), utilizando n-hexano/EtOH/MeOH 97:1,5:1,5 como eluente (débito 120 mL/min. Detecção UV a 210 nm).
Exemplo 227: { (3S,4S)-4-[ (Ciclopropil-fenil- acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil})-isopropil-amida do ácido 1-(3-Metoxi-propil)-lH-indole-6-carboxilico
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (1 mL) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4-((isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (0,15 g, 0,232 mmol) em dioxano 292 ΡΕ1863477 (3 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 545,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2,1x50 mm, 20-95% de CH3CN/H20/3,55 min., 95% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de HCOOH, débito: 0,6 mL/min.): 2,46 min.
Preparou-se o material de partida de forma semelhante à descrita no Exemplo 149, passos reaccionais A a E, como se segue: A. Éster tert-butilico do ácido (3S, 4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico A partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-(isopro-pilamino-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (5 g, 12,9 mmol), ácido 1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carboxílico (4,22 g, 18,1 mmol), cloreto BOPC1 (4,6 g, 18,1 mmol) e trietilamina (7,2 mL, 51,7 mmol) TLC, Rf (AcOEt) = 0,32. B. Éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico A partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)— 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-({isopro-pil- [1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)- 293 ΡΕ1863477 pirrolidino-l-carboxílico (6,79 g, 11,3 mmol) e TBAF (5,35 g, 17,0 mmol) e purificação por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (c-hexano/AcOEt 50:50 até 0:100 até AcOEt/MeOH 90:10). TLC, Rf (AcOEt) = 0,34. EM (LC-MS) : 432 [M+H-tBu]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,73 min. C. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico, a partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico, 4,3 g, 8,82 mmol) e Periodinano de Dess Martin (4,11 g, 9,70 mmol) para dar o produto em epígrafe como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação. D. Éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico A partir de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (2 g, 4,12 mmol), ciclopropil amina (0,318 mL, 4.53 mmol) e NaBHOAc3 (1,2 g, 5,77 mmol) e purificação por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH, 294 ΡΕ1863477 95:5 até CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1). EM (LC-MS) : 527,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2,1x50 mm, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de HCOOH, débito: 0,6 mL/min.): 2,45 min. E. Éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico A partir de éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)- lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico (0,25 g, 0,475 mmol), cloreto de fenilacetilo (0,069 mL, 0,522 mmol), trietilamina (0,079 mL, 0,568 mmol) e purificação por HPLC preparativa (Cl8-0DB-5pm, 19x50mm, (eluente CH3CN/H20 + 0,1% de HCOOH). EM (LC-MS): 645,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2,1x50 mm, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de HCOOH, débito: 0,6 mL/min.): 4,11 min. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carboxilico [0359] 295 ΡΕ1863477
a. Éster metílico do ácido 1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carboxílico
Adicionou-se NaH - 60%, dispersão em óleo (1,25 g, 31,3 mmol) a uma solução, sob azoto, de indole-6-carboxilato de metilo (5,0 g, 28,5 mmol) em DMF (25 mL)e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 2 h, arrefeceu-se até à TA e adicionou-se l-bromo-3-metoxi-propano (8,7 g, 57,0 mmol) . Agitou-se a mistura a 60°C até ao dia seguinte, verteu-se a mistura crua em solução aquosa de NH4C1 e diluiu-se com CH2C1. Separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2CI2. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar o produto em epígrafe. EM (LC-MS): 248,0 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,69 min. b. Ácido 1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carboxílico
Adicionou-se NaOH 2N (28,5 mL) a uma solução de éster metílico do ácido 1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6- 296 ΡΕ1863477 carboxílico (7 g, 28,5 mmol) em MeOH (50 mL) e agitou-se a mistura durante 3 h. Concentrou-se o solvente, acidificou-se o residuo aquoso remanescente com HC1 IN e extraiu-se duas vezes com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se concentrou-se para dar o produto em epigrafe. TLC, Rf (c-hexano/AcOEt 2:1) = 0,25. EM (LC-MS): 232,0 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., débito: 1,5 mL/min.): 5,04 min.
Preparou-se o Exemplo seguinte de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 227:
Tabela 7
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR 228 (3 S,4S) / /° Â B tU Vv 519,3 2,32 tR (HPLC, Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2, lx50mm, 20-95% CH3CN/H20/3,5 min., 95% CH3CN/2 min., CH3CN 0,1% de HCOOH, débito 0,6 mL/min.) e H20 contendo
Preparou-se o material de partida do composto em epigrafe na Tabela 7, como se segue: 297 ΡΕ1863477 Éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidino-l-carboxílico
Preparou-se o material de partida seguinte como descrito no passo reaccional J do Exemplo 9, a partir do éster tert-butílico do ácido (3S, 4R)-3-formil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (2 g, 4,12 mmol) (preparado em C do Exemplo 229), solução 2n de metilamina em MeOH (10,3 mL, 20,6 mmol) e NaBH4 (0,156 g, 4,12 mmol) e purificação por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (CH2Cl2/MeOH 95:5 até CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1). EM (LC-MS): 501,3 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 3,5 um, 2,1x50 mm, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de HCOOH, débito: 0,6 mL/min.): 2,40 min.
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para os Exemplos 227, 233 e 282, utilizando éster tert-butílico do ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirroli-dino-1-carboxílico:
Tabela 8
Exemplo Configu- Estrutura [M+H]+ (HPLC) ração tR 298 ΡΕ1863477 229 (3S,4S) \ n 0 jj f\ õ \jT <f \> 550 3,86 230 (3S,4S) / ] vH-«o õjVq _ 565, 9 5,16 231 (3S,4S) / \ O. i XoJ^° O Vo / <í )> 532 5,23 232 (3S,4S) / 0 °! ϋ O 'Jy1 Q y<r N>r>' <í á> 560,2 3,33 tR (HPLC, Nucleosil C-18HD, 20-100% CH3CN/H20/6 min., 100% CH3CN/1,5 min, débito 1 mL/min.)
Preparou-se o material de partida dos compostos em epigrafe na Tabela 8, como se segue: Éster tert-butilico do ácido (3R,4R)-3- ciclopropilaminometil-4-({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3- 299 ΡΕ1863477 metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico
De forma semelhante à descrita no Exemplo 149, passo reaccional D, preparou-se o seguinte material de partida a partir de éster tert-butílico do ácido (3R, 4R)-3-ciclopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-formil-pirrolidino-l-carboxílico (1,79 g, 3,65 mmol) (preparado de acordo com o exemplo 9, utilizando ciclopropil amina em vez de isopropil amina, como em F), ciclopropil amina (0,287 mL, 4,01 mmol) e NaBHOAc3 (1,14 g, 5,11 mmol) para dar o composto em epígrafe, que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. TLC, Rf (CH2C12/AcOEt, 9:1) = 0,35. EM (LC-MS): 532,0 [M+H]+.
Exemplo 233: Éster ciclopropilmetílico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-aminoj-metil)-pirroplidin-3-ilmetil]-carbâmico [0368]
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (2 mL) a uma 300 ΡΕ1863477 solução de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-[(ciclopropil-ciclopropilmetoxocarbonil-amino)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (140 mg, 0,222 mol) em dioxano (4 mL) e agitou-se a solução resultante à TA durante 7 h. A liofilização deu o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 532,1 [M+H]+. tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,37 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: Éster tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-3-[ (ciclopropil-ciclopropilmetoxocarbonil-amino)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
A uma solução de ciclopropilmetanol (29 mL, 0,366 mmol) em CH2CL2 (5 mL), adicionaram-se carbonato de bis (triclorometilo) (40 mg, 0,136 mmol) e DMAP (143 mg, 1,170 mmol) e agitou-se a solução leitosa resultante à TA durante 15 min. Adicionou-se depois uma solução de éster tert-butílico de ácido ((3R*, 4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (215 mg, 0,403 mmol) em CH2C12 (5 mL) e agitou-se a solução transparente resultante à TA durante mais 3,5 h. A evaporação do solventedeu o produto cru que foi purificado por HPLC 301 ΡΕ1863477 preparativa (Waters Ci8 ODB, eluente: H20/CH3CN, 20 a 100%) para dar o composto em epígrafe EM (LC-MS) : 532, 0 [M+H-Boc]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 6,48 min.
Prepararam-se os exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 233 ou descritos abaixo para o Exemplo 282:
Tabela 9
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR 234 (3S*,4S*) / . 568, 0 5,27a 235 (3S,4S) / ] 0 B v/v/ Q Vo ^ \ t> 568,2 5,17a 236 (3S*,4S*) / I ΆηΑκι Ί> N 534,1 5,35a 302 ΡΕ1863477 237 (3S*,4S*) / 1... '°-Ό^Κ^Κ-θ ....._/ \ 285,1 [M+2H]2 + 4, 70a 238 (3S*,4S*) | , vb-f 295,1 [M+2H]2 + 4, 72a 239 (3S*,4S*) / ] 4 a Vf\-f Q % ^ ***~*\ 536,0 5,10a 240 (3S*,4S*) 1 , V<H-/ Q Vo ^ ^\sss/ »*' V~M^-CZ/1^ 576,1 5,25a 241 (3S*,4S*) / viKJ^Kí. “Λ V 548,1 5, 83a 242 (3S*,4S*) / ] 1# 546,1 4, 76a 303 ΡΕ1863477 243 (3S*,4S*) / vK-<0 ôvrP Mtwx -Λ V* 591, 4 4,25a 244 (3S*,4S*) o' { v^>f Í\yP 554,3 4, 70a 245 (3S*,4S*) \ 591, 4 4,19a 246 (3S*,4S*) / l O A n ,/K. \^ j~\ p f j Q o \sss/ \|_/ V^N Λ )> 617, 4 4, 41a 247 (3S*,4S*) Λ~ V 615,5 4,26a 248 (3S*,4S*) / ) V 573, 4 4.54a 304 ΡΕ1863477 249 (3S*,4S*) 604,2 5,14a 250 (3S,4S) 1 . “Λ 532,3 4, 86a 251 (3S,4S) í . 534,2 5,11a 252 (3S,4S) / t 'p-(' ^'rP vss/ -Λ V 584,2 5, 69a 253 (3S,4S) 1 . n V 560,2 5, 92a 254 (3S,4S) t ] , fP '4>L«4r Λ V 604,2 6,01a 305 ΡΕ1863477 255 (3S,4S) / ) 'biÁ-fí \> 562,3 5, 42a 256 (3S,4S) / ] '4x ò vrO "Λ V 592,3 5,58a 257 (3S,4S) 0 637,5 5, 88a 258 (3S,4S) °í vH-f ô vP^0 Λ Ί> 639,2 5, 90a 259 (3S,4S) \ , WSSf *>~M ~Λ V 562,5 5, 41a 260 (3S,4S) / 0 ti ^ /=\ 'o-fvf Q V 596,0 6,35a 306 ΡΕ1863477 261 (3S,4S) / 0 1 ví>f 4yK) \=z/ H_j O !> 582, 0 5, 03a 262 (3S,4S) / ! p 554, 0 4,83a 263 (3S,4S) / 1 \J oíô w/ v»« “Λ V 584, 0 4, 85a 264 (3S,4S) / 0 ÍJ v^W* Q v*i «22/ k)_' V^tj í_____ ........... IWaBBF 111 H| ·ι·'··^ν _/ v V- ' \> /Oto 578,5 3,36b 265 (3S,4S) j. o vo> 548,5 r-Q 00 o 00 266 (3S,4S) / ] V«lfc ~Λ V^° 548, 4 0, 38b 307 ΡΕ1863477 267 (3S,4S) /
552,2 4, 44a 268 (3 S,4 S) / \
536,2 2,58c a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.) b) tR (coluna Waters Symmetry C18, 10-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) c) tR (coluna Waters Symmetry C18, 5-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.).
Preparou-se o material de partida do Exemplo 245 como se segue: Éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3- { [ciclopropil-(2-metil-2-metilcarbamoil-propiloxicarbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico [0374] 308 ΡΕ1863477
Adicionou-se HBTU (161 mg, 0,43 mmol) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3S*,4R*)-3-{[ (2-carboxi-2-metil-propoxicarbonil)-ciclopropil-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo-il] -amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (240 mg, 0,35 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a 0°C. Após 5 min., adicionou-se uma solução a 0°C de metilamina (44 μί, 0,35 mmol, 8M em EtOH) e trietilamina (493 μμ, 3,54 mmol) em CH3CN (10 mL) e agitou-se a reacção à TA durante 5 h. Adicionou-se outra porção de metilamina (0,22 mL, 1,75 mmol) e continuou-se a agitação durante mais 16 h. Adicionaram-se depois trietilamina (247 μη, 1,77 mmol) e HBTU (268 mg, 1,02 mmol) e agitou-se a mistura reacional a 50°C durante mais 16 h. Evaporou-se o solvente e purificou-se o produto cru por HPLC (Interchrom Ci8 ODB 10 μπι, 28x250 mm, eluente: CH3CN/H2O 5%/, 2,5 min., CH3CN/H20 5-100%/23 min., 100% de CH3CN/4,5 min., débito, 40 mL/min.) para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 691,4 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,38 min. 309 ΡΕ1863477
Preparou-se o material de partida como se segue: A. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-{[Ciclopropil-(2-metoxicarboxi-2-metil-propoxicarbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Preparou-se o composto em epígrafe de modo análogo ao descrito acima para NVP-BGW706, a partir de éster tert-butílico de ácido ((3R*,4R*)-3- ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico e de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo, utilizando carbonato de bis(triclorometilo). EM (LC-MS): 592,1 [M+H-
Boc]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10- 100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,92 min. B. Éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)—3—{[(2— carboxi-2-metil-propoxicarbonil)-ciclopropil-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Agitou-se durante 3 d à IA uma mistura de éster tert-butílico do ácido (3S*,4R*)-3-{[Ciclopropil-(2- metoxicarboxi-2-metil-propoxicarbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (290 mg, 0,42 mmol) e Li0H.H20 (44 mg, 1,05 mmol) em H20 (2 mL) e THF (6 mL) . 310 ΡΕ1863477
Após evaporação do solvente, adicionou-se HC1 IN e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. A secagem (Na2SC>4) dos extractos combinados, filtração e evaporação do solvente deu o composto em epígrafe, que foi utilizado sem purificação adicional. EM (LC-MS): 578,0 [M+H-Boc]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,44 min.
Os Exemplos que se seguem foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 233 ou abaixo, para o Exemplo 282, utilizando éster tert-butílico de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico ou éster tert-butílico de ácido (3R,4R)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metilbenzoil]-amino}-metil)-4-metilaminometil-pirrolidi-ne-l-carboxílico:
Tabela 10
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR / 269 (3 S,4S) ) 4>f ÒjyP Λ V 546,3 5, 76a 311 ΡΕ1863477 270 (3S,4S) / ] -b-cÂp5 / V Λ t> 532,3 4, 71a 271 (3S,4S) -b-f ΑλΡ _^1—* 520,3 4,57a 272 (3S,4S) / ] 506,2 4,52a 273 (3S,4S) \ > u -}χ UVt" vsss/ -/ V V 536,3 2, 64b 274 (3S,4S) °j ) „ xg*8 ^~y( y^y<r -C V 562,3 5, 03a 312 ΡΕ1863477 275 (3S,4S) / ( OMe < 8 O _>y^0 O V.V.Tt/ 542,2 5, 00a 276 (3S,4S) f \ . _Hf A N—*' 520,3 4, 67a 277 (3S,4S) v Λ 0 J(\J( Q \4 ssszf M**·*·** 1^—íjii V 568,3 5,18a 278 (3S,4S) / 1 0 | H Ov ~f\J Q V 546,3 4, 85a 279 (3S,4S) / ] , -tyt Q°h<àO «s/ *·“Ν .....^ \ 550,3 4, 74a 280 (3S,4S) / ] t ô Vo^- "Λ V 557,2 2, 68b 313 ΡΕ1863477 a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.) b) tR (coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min., 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 0,6 mL/min.) / 2,51b 281 (3 S,4S) \ Λ . H u 531,1 Λ
Exemplo 282: Éster isobutilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S9-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico [0380]
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (2 mL) a uma solução de éster tert-butilico do ácido (3S,4R)-3-[ (ciclopropil-isobutiloxicarbonil-amino)-metil]-4-({[isopropil-[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -isopropil-amino]-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (0,280 g, 314 ΡΕ1863477 0,443 mmol) em dioxano (2 mL) e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 532 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.): 5,52 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: éster tert-butílico do ácido (3S,4R)-3-[(ciclopropil-isobutiloxicarbonil-amino)-metil]-4-({[iso-propil-[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionaram-se cloroformato de isobutilo (84 mg, 0,611 mmol) e trietilamina (85 μΕ, 0,611 mmol) a uma solução, sob atmosfera de N2, de éster tert-butílico de ácido (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({[4-etil-3-(3- metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (250 mg, 0,470 mmol) em CH2C12 (3 mL). Agitou-se a mistura à TA até ao dia seguinte, diluiu-se com CH2C12 e verteu-se numa solução aquosa saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo cru por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 100:0 até 90:10) para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 532 [M+H-
Boc]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10- 315 ΡΕ1863477 100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 8,22 min.
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 233 ou Exemplo 282:
Tabela 11
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR 283 (3 S,4S) / ] . tKi 0 V,. _ 556 5,53a 284 (3 S,4S) 0 l J H f°) Q °y-o -i, V 560,3 2, 68b 285 (3 S,4S) \ass/ M”*' "•'“H “Λ t> 582,2 2, 95b 286 (3 S,4S) < 8 O v-fW* Q vs» N-_' ^—N ' 534,2 4, 80a 316 ΡΕ1863477
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 233 ou para o Exemplo 282, utilizando éster tert-butilico de ácido 317 ΡΕ1863477 (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-({4-isopropil-[1—(3 — metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico:
Tabela 12
Exemplo Configu ração Estrutura [M+H]+ (HPLC) tR 291 (3 S,4S) / 575 5,67a 292 (3 S,4S) / r „ Λ W 541 5,66a 293 (3 S,4S) rd / H fty* R/> ' O V-v Q 569,3 4,22b a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min., 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito: 1,5 mL/min.) b) tR (coluna Nucleosil C-18HD (4x70 mm, 3 pm), 20-100% de CH3CN/H20/6 min., 100% de CH3CN, 1,5 min., débito: 1 mL/min.) N-(2-Hidroxi-l, 1-dimetil-etil)-acetamida 318 ΡΕ1863477
Agitou-se uma mistura de 2-amino-2-metil-propan-2-ol (2,0 mL, 20,4 mmol) anidrido acético (1,9 mL, 20,4 mmol) e NaHC03 (2,6 g, 30,6 mmol) em H20 (20 mL) à TA durante 16 h. Para processamento, adicionou-se HC1 IN e extraiu-se a mistura com acetato de etilo, A secagem (Na2S04) dos extractos combinados, filtração e evaporação do solvente deu o composto em epígrafe como um sólido incolor. EM (LC-MS): [M+H]+ = 132,2. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de tfa, débito 0, 6 mL/min.) : 0,38 min. N-(1-Hidroximetil-ciclopentil)-acetamida
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para a N-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)-acetamida, a partir de (1-amino-ciclopentil)-metanol. EM (LC-MS): [M+H]+ = 158,2. tR (HPLC, coluna Waters sun fire C18, 5-95% de CH3CN/H20/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,8 mL/min.): 1,76 min. 1-(4-Hidroximetil-piperidin-l-il)-etanona
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para a N-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)-acetamida, a partir de piperidin-4-il-metanol. EM (LC-MS): [M+H]+ = 158,3. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 5-95% 319 ΡΕ1863477 de CH3CN/H2O/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.): 0,39 min.
Exemplo 294: Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirroli-din-3-ilmetil do ácido benzil-etil-carbâmico
Adicionou-se HC1 4N en dioxano (1 mL, 4 mmol) a uma solução de éster tert-butilico de ácido (3S,4R)-3-[(benzil-etil-carbamoiloxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico (83 mg, 0,127 mmol) em 2 mL de dioxano. Agitou-se a mistura à TA durante 2 h e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 566,1 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., ch3cn e H20 contendo 0,1% de tfa, débito 1,5 mL/min.): 4,89 min.
Prepararam-se os materiais de partida como se segue: 320 ΡΕ1863477 Éster tert-butílico de ácido (3S,4R)-3-[(benzil-etil-carbamoiloxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico
Adicionaram-se trifosgeno (56 mg, 0,187 mmol) e DMAP (197 mg, 1,62 mmol) a uma solução agitada de éster tert-butílico de ácido (3S, 4R)-3-hidroximetil-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (250 mg, 0,505 mmol) em CH2CI2 (10 mL) . Agitou-se a solução resultante durante 30 min. antes da adição de N-etilbenzilamida (113 mL, 0,758 mmol) disponível comercialmente. Continuou-se a agitação até ao dia seguinte, diluiu-se com CH2CI2 e verteu-se numa solução aquosa saturada de NaHCC>3. Separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2CI2.Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 100:0 até 98:2). TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,2. EM (LC-MS): 655,9 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-
Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,35 min.
Exemplo 295: Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirroli-din-3-ilmetil do ácido benzil-ciclopropilmetil-carbâmico [0393] [0393] 321 ΡΕ1863477
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga ao descrito no Exemplo 294, a partir de éster tert-butílico de ácido (3S, 4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico e benzil-ciclopropilmetil-amina. EM (LC-MS): 582,0 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel
Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,15 min.
Preparou-se o material de partida como se segue:
Benzil-ciclopropilmetil-amina
Agitou-se, durante 25 min e à TA, uma mistura de benzaldeido (3 mL, 29,55 mmol), ciclopropanemetilamina (2,53 mL, 29,55 mmol) e AcOH (1,7 mL, 29,55 mmol) em 1,2-dicloroetano (150 mL) . Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,8 g, 41,37 mmol) e agitou-se a mistura, à TA, 322 ΡΕ1863477 até ao dia seguinte. Adicionou-se mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,13 g, 15 mmol) para se completar a reacção. Neutralizou-se a mistura por adição de NaOH IN (50 mL), separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com éter. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 100:0 até 80:20+5% de NH3) para dar o produto. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e h20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 4,91 min.
Exemplo 296: Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirroli-din-3-ilmetililico do ácido ciclo-hexilmetil-benzil-metil-carbâmico
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (2 mL, 8 mmol) a uma solução de éster tert-butilico de ácido (3S,4R)-3-[(ciclo-hexilmetil-metil-carbamoiloxi)-metil]-4- 323 ΡΕ1863477
({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (182 mg, 0,281 mmol) em 1 mL de dioxano. Agitou-se a mistura à TA durante 2 h e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sal cloridrato. EM (LC-MS): 548 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,14 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: Éster tert-butílico de ácido (3S,4R)-3-[(ciclo-hexilmetil-metil-carbamoiloxi)-metil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionou-se éster tert-butilico de ácido (3S, 4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (160 mg, 0,303 mmol) em THF (3 mL), a 0°C, a uma suspensão agitada de NaH (dispersão oleosa a 60%, 17 mg, 0,42 mmol) em THF (2 mL) . Agitou-se a solução resultante durante 30 min. antes da adição de uma solução de cloreto de ciclo-hexilmetil-metil-carbamoilo (80 mg, 0,421 mmol) em THF (3 mL) . Continuou-se a agitação até ao dia seguinte, à TA, e verteu-se numa solução aquosa de NH4C1. Adicionou-se AcOEt, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com AcOEt. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o 324 ΡΕ1863477 material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 100:0 até 95:5). TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,25. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,83 min.
Prepararam-se os intermediários como descrito nos métodos seguintes:
Cloreto de ciclo-hexilmetil-metil-carbamoilo
O v-\; a. Ciclo-hexilmetil-metil-amina
Agitou-se à TA durante 1 h, uma solução de ciclo-hexanocarbaldeído (4 mL, 33,24 mmol) e metilamina (50,0 mL, 99,8 mmol) em MeOH (160 mL contendo 2% de AcOH). Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,514 g, 66,48 mmol) em porções, a 0°C e continuou-se a agitação durante mais 1 h à TA. Adicionou-se uma solução de NaOH IN e concentrou-se o metanol. Adicionou-se CH2C12, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2CL2. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e 325 ΡΕ1863477 concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 95:5 até 80:20+5% de NH3) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,1. tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., débito 1,5 mL/min.): 7,09 min.
Cloreto de ciclo-hexilmetil-metil-carbamoílo
Adicionou-se, gota a gota, piridina (63 mL, 0,786 mmol), seguida por uma solução de ciclo-hexilmetil-metil-amina (10 mg, 0, 786 mmol) em CH2C12 (1 mL) a uma solução de trifosgeno (77 mg, 0,259 mmol) em CH2C12 a -78°C. Deixou-se a mistura amarela atingir a TA e agitou-se até ao dia seguinte. Concentrou-se o solvente e tomou-se o resíduo em AcOEt. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03, separaram-se as camadase extraiu-se a aquosa duas vezes com AcOEt. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,95. EM (LC-MS): 189,1 [M+H]+.
Prepararam-se os exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 296:
Tabela 13 326 ΡΕ1863477
Exemplo Confi guração Estrutura [M+H]+ tR (HPLC) 297 (3S*,4S+) f 542, 5 4, 70a 298 (3S,4S) / ] o § / 550 5,33a 299 (3S,4S) / ] . vK-f o 568 4,15a 300 (3S,4S) </ VOS/ Ji—. ^“0 '—< “Λ 508 5,13a 301 (3S,4S) í , vH-C π %/~0’ «s- '-O ί> 576,3 4, 44a 327 ΡΕ1863477 a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.). b) a) tR (HPLC, Zorbax SB C18, 10-95% de CH3CN/H2O/0,8 min, 95% de CH3CN/0,7 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de HCOOH, débito 1,5 mL/min.). 302 (3 S,4S) °j 562, 3 1,07b i>£
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com o procedimento descrito acima para o Exemplo 296, utilizando éster tert-butílico de ácido (3R,4S)-3-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-4-hidroximetil-pirrolidino-l-carboxílico:
Tabela 14
Exemplo Confi guração Estrutura [M+H] + tR (HPLC) 303 (3S,4S) r ^ hmAk° 546,6 5, 41b 328 ΡΕ1863477 304 (3S,4S) / l ó yO v-o 566,6 5,10b 305 (3S,4S) / ] . vK-f ô v-C° 574, 4 5,02a 306 (3S,4S) / O °\ JL \>W Q%Ç\J 574, 2 5, 04b 5,13b 307 (3S,4S) / 0 { 560, 3 4, 94a 308 (3S,4S) t . Mn 0 \_K~f Q *—* Ν~* ^"0 y "Λ /o 574, 2 4,87b 329 ΡΕ1863477 a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1 mL/min.). b) tR (HPLC, coluna Nucleosil C18-HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min., débito 1 mL/min.).
Prepararam-se os exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 296, partindo do éster tert-butilico de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico:
Prepararam-se os intermediários como descrito pelos seguntes métodos:
Cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoilo 330 ΡΕ1863477
a. Benzil-ciclopropil-amina
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para a benzil-ciclopropilmetil-amina. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,1· EM (LC-MS): 148,2 [M+H]+. b. Cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoílo
Preparou-se o composto em pígrafe de forma análoga à decrita para o cloreto de ciclo-hexilmetil-metil-carbamoílo. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,9. EM (LC-MS): [M+H]+ 210,2. tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-100% de CH3CN/H20/5 min, CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.): 4,67 min.
Cloreto de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-carbamoílo
Preparou-se o composto em epígrafe de gorma análoga à descrita para o cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoílo, partindo de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4- 331 ΡΕ1863477 ilmetil)-amina (preparada de forma análoga à descrita para benzil-ciclopropilmetil-amina). TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,9.
Cloreto de Ciclopropil-(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-carbamoílo
Preparou-se o composto em epígrafe de gorma análoga à descrita para o cloreto de benzil-ciclopropil-carbamoílo, partindo de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-amina (preparada de forma análoga à descrita para benzil-ciclopropilmetil-amina). TLC, Rf (CfbC^/MeOH 95:5) = 0, 9 .
Cloreto de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-carbamoílo
a. Éster tetra-hidro-piran-2-ilmetil do ácido tolueno-4-sulfónico A uma suspensão de tetra-hidro-piran-2-metanol (2 g, 17,2 mmol) arrefecido a 0°C, adicionou-se cloreto de 332 ΡΕ1863477 tolueno-4-sulfonilo (3,6 g, 18,92 mmol), seguido por (2,63 mL, 18,82 mmol) de trietilamina. Deixou-se a mistura reagir à TA, com agitação, até ao dia seguinte. Verteu-se numa solução aquosa saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2CI2. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S03, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o material cru por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: c-hexano/AcOEt 80:20) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,9. EM (LC-MS) : 271,1 [M+H] + . tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min, 100% de CH3CN/3 min., débito 1,5 mL/min.): 5,32 min. b) amina
Ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-
Aqueceu-se de um dia para 0 outro, a 110°C e em tubo selado, uma mistura de éster tetra-hidro-piran-2-ilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico (500 mg, 1,85 mmol) e ciclopropilamina (2 mL, 15 mmol). Concentrou-se a mistura crua e tomou-se em CH2CL2. Adicionou-se água, separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com CH2C12. Lavaramlse os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S03, filtrou-se e concentrou-se. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,3. . EM (LC-MS): 156,2 [M+H]+. C. Cloreto de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2- 333 ΡΕ1863477 ilmetil)-carbamoílo
Adicionou-se trietilamina (144 mL, 1,036 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,81 mg, 0,015mmol) a uma solução agitada de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)amina (200 mg, 0,74 mmol) em THF (4 mL) . Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se trifosgeno (88 mg, 0,296) de uma só vez. Após agitação durante 30 min a 0°C e até ao dia seguinte à TA, adicionou-se cuidadosamente água e extraiu-se a solução com AcOEt. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S03, filtrou-se e concentrou-se. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,9.
Cloreto de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-il)- carbamoílo
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o cloreto de ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-carbamoílo, partindo da ciclopropil-(tetra-hidropiran-4-il)-amida comercialmente disponível. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) =0,9.
Exemplo 310: Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirroli-din-3-ilmetílico do ácido ((S)-1-fenil-propil)-carbâmico 334 ΡΕ1863477
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (0,5 mL, 2 mmol) a uma solução de éster tert-butilico de ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzo-il] -amino}-metil)-4-((S)-1-fenil-propilcarbamoiloximetil)-pirrolidino-l-carboxilico (49 mg, 0,075 mmol) em 1 mL de dioxano. Agitou-se a mistura à TA durante 2 h e liofilizou-se a solução resultante para dar o correspondente sla cloridrato. EM (LC-MS): 556,3 [M+H]+; tR (HPLC, coluna
Nucleosil C18-HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min., débito 1 mL/min.): 4,11 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: Éster tert-butilico do ácido (3R,4S)-3-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-4-((S)-1-fenil-propilcarbamoiloximetil)-pirrolidino-l-carboxilico
Adicionou-se, em sucessão, isocianato de (S)—1— fenilpropilo (130,4 mg, 0,809 mmol) e AICI3 (54 mg, 0,404 mmol) a uma solução de éster tert-butilico de ácido (3S,4R)-3-hidroximetil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico 335 ΡΕ1863477 (200 mg, 0,404 mmol) em éter (12 mL). Agitou-se a mistura à TA sob azoto até ao dia seguinte, Adicionaram-se novamente isocianato de (S)-1-fenilpropilo (150 μΐ^ 0,809 mmol) e A1C13 (54 mg, 0,404 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 5 h. Adicionou-se AcOEt e neutralizou-se a mistura reaccionalpor adição de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separaram-se as camadas e extraiu-se a aquosa duas vezes com AcOEt. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se a mistura crua por cromatografia em silica gel com pressão de azoto (eluente: CH2Cl2/MeOH 100:0 até 95:5) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,35. EM (LC-MS): 656,2 [M+H]+. tR (HPLC, coluna Nucleosil C18-HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min., débito 1 mL/min.): 3,94 min.
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 310:
Tabela 16
Exemplo Confi guração Estrutura [M+H]+ tR (HPLC) 311 (3S,4S) l » ^ 556,3 4,13 tR (HPLC, coluna Nucleosil C18-HD, 20-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1,5 min). 336 ΡΕ1863477
Exemplo_312:_N- [ (3S*, 4S*) -4- (3-benzil-l- ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (3 mL) a uma solução de éster tert-butílico de ácido (3R*,4R*)-3-(benzil-l-ciclopropil-ureidometil)-4-({isopropil-[ 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico (270 mg, 0,405 mmol) em dioxano (5 mL). Agitou-se a mistura à TA durante 5 h. A deu o correspondente sal cloridrato como um pó incolor. EM (LC-MS): 567,0 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H2O/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,18 min. O material de partida foi preparado como se segue: Éster tert-butilico de ácido (3R*,4R*)-3-(benzil-1-ciclopropil-ureidometil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3- 337 ΡΕ1863477 metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxílico
Adicionou-se trietilamina (123 pL 0,880 mml) seguida por isocianato de benzilo (54 μΐ, 0,440 mmol) a uma solução de éster tert-butílico de ácido ((3R*, 4R*)-3- ciclopropilaminometil-4-((isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (245 mg, 0,440 mmol) em THF (6 mL). Agitou-se a a mistura à TA durante 2 h, antes de se adicionar água. A extracção com acetato de etilo, secagem dos extractos (Na2S04), filtração e evaporação do solvente deu o produto cru que foi purificado por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (gradiente de eluente: CH2C12 100% até CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar o produto em epígrafe. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) = 0,35. EM (LC-MS): 667,1 [M+H]+. tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,25 min.
Exemplo 313: Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido pirrolidino-1-carboxílico 338 ΡΕ1863477
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (3 mL) a uma solução de éster tert-butílico de ácido (3R*,4R*)-3-{[(ciclopropil-(pirrolidine.1-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (165 mg, 0,262 mmol) em dioxano (5 mL) e agitou-se a mistura à TA durante 4,5 h. A liofilização deu o correspondente sal cloridrato como um pó incolor. EM (LC-MS): 531,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna
Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,11 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: éster tert-butílico de ácido (3R*,4R*)-3-{[(ciclopropil-(pirrolidino-l-carbonil)-amino]-metil}-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se trietilamina (99 μΕ, 0,714 mmol) seguda por cloreto de 1-pirrolidinecarbonilo, a uma solução de éster tert-butílico de ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi- 339 ΡΕ1863477 propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (254 mg, 0,476 mmol) em CH2C12 (20 mL). Agitou-se a solução resultante durante 2 h à TA e a 60°C durante 24 h. A evaporação do solvente deu o produto cru que foi purificado po HPLC preparativa (Waters Ci8 ODB, eluente H20/CH3CN, 20 a 100%) para dar o composto em epigrafe. EM (LC-MS) : 631,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10- 100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,31 min.
Exemplo 314; N-[ (3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3- metil-3-fenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopro-pil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida
Agitou-se uma solução de éster tert-butílico de ácido (3R*, 4R*)-3-(l-ciclopropil-3-metil-3-fenil- ureidometil) -4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (195 mg, 0,292 mmol) em HC1 4N/dioxano (8 mL) e agitou-se à TA até se ter completado a reacção. A liofilização deu o composto em epígrafe como uma espuma incolor. EM (LC-MS): 567,1 340 ΡΕ1863477 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10- 100% de CH3CN/H2O/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 4,57 min.
Preparou-se o material de partida como se segue: Éster tert-butilico de ácido (3R*,4R*)-3-(1-ciclopropil-3-metil-3-fenil-ureídometil)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirro-lidino-l-carboxilico
Aqueceu-se a 6 0°C, durante 4 h, uma mistura de éster tert-butilico do ácido (3R*,4R*)-3- ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxilico (216 mg, 0,41 mmol), carbamoilcloreto de N-metil-N-fenilo (274 mg, 1,62 mmol), trietilamina (0,45 mL, 3,24 mmol) e DMAP (1 mg, 0,008 mmol) em THF (15 mL). Após arrefecimento até à TA, adicionou-se HC1 IN, extraiu-se a mistura com acetato de etilo, secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04) filtrou-se e evaporou-se o solvente. A purificação por cromatografia em sílica gel com pressão de azoto (gradiente de eluente: CH2C12 100%, CH2Cl2/MeOH 9:1) deu o produto em epígrafe. EM (LC-MS) : 667, 1 [M+H] + . tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,02 min.
Exemplo 315: N-{ (3S,4S)-4-[l-Ciclopropil-3- 341 ΡΕ1863477 (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ureídometil]-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [0435]
Adicionou-se HC1 4N em dioxano (1 mL) a uma solução de éster tert-butílico de ácido (3R*,4R*)-3-[1-ciclopropil-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ureídometil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (505 mg, 0,074 mmol) em dioxano (3 mL) e agitou-se a mistura à TA durante 5 h. A liofilização deu o correspondente sal cloridrato como um sólido incolor. EM (LC-MS): 575,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 5,29 min.
Preparou-se o material de partida, como se segue: Éster tert-butílico de ácido (3R*,4R*)-3-[1-ciclopropil-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ureídometil]-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}- 342 ΡΕ1863477 metil)-pirrolidino-l-carboxílico
Adicionou-se 4-aminometil tetra-hidropirano (50 mg, 0,435 mmol) a uma suspensão de carbonato de bis(triclorometilo) (155 mg, 0,522 mmol) e carvão (10 mg) em AcOEt (8 mL), à TA. Agitou-se a mistura à TA durante 5 min. e aqueceu-se em refluxo durante mais 10 min., antes de se deixar arrefecer até à ta. A filtração e a evaporação do solvente deu o correspondente isocianato que foi utilizado sem qualquer purificação adicional, dissolvido em CH3CN (10 mL) . Adicionou-se éster tert-butílico do ácido ((3R*,4R*)-3-ciclopropilaminometil-4-({isopropil-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidino-1-carboxilico (232 mg, 0,435 mmol) e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 16 h. Para processamento, evaporou-se o solvente e purificou-se por HPLC preparativa (Interchrom Cis ODB, eluente: CH3CN/H20, 5-100%/22,5 min, 100% de CH3CN/4,5 min., débito: 40 mL/min.) para dar o composto em epígrafe. EM (LC-MS): 675,1 [M+H]+; tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.): 6,19 min.
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima para o Exemplo 312 ou o Exemplo 314;
Tabela 17
Exemplo Confi- Estrutura [M+H]+ tR 343 ΡΕ1863477 guração (HPLC) 316 (3S*,4S*) / 1 -Λ V 557, 0 5, 17a 317 (3S,4S) / j. \ [> 557, 5 4, 77a 318 (3S*,4S*) / 0 4 ^ Q Vs /-v W/ fi-/ V,|| i-0Me "Λ V 597, 1 5,35a 319 (3S*,4S*) v ( o A o 601, 0 5,58a 320 (3S*,4S*) / } | 585, 0 5, 42a 321 (3S*,4S*) >>}>cÂXn > 573, 1 5, 73a 344 ΡΕ1863477 322 (3S*,4S*) / vH-<0 ò Va „ V_(|í 575, 1 5,29a 323 (3S*,4S*) / O . hHRH. "Λ t> /Λ 581, 1 5,67a 324 (3S*,4S*) AjyP ~Λ t>0 629, 1 5, 85a 325 (3S*,4S*) 561, 1 5, 70a 326 (3S*,4S*) ~Λ Ί> 581, 1 4, 66a 327 (3S*,4S*) / λ V 595, 1 4, 78a 345 ΡΕ1863477 328 (3S,4S) í v/vf Q V-r® fera/ V-/ S— p> 595, 0 5, 04a 329 (3S*,4S*) óyi Q vO 607, 5 4, 96a 330 (3S*,4S*) / ] o H f~\ '-Ò-LRI* -f V 553, 3 4, 74a 331 (3S*,4S*) / ] , Q vK-f O 0-0 W H Λ V 643, 2 5,17a 332 (3S,4S) / Γ 567, 3 4, 82a 333 (3S*,4S*) / p>f ô yP tV 593, 3 4, 94a 346 ΡΕ1863477 334 (3S*,4S*) f } '4ηΑ>Ρ Λ V 559, 5 5, 05a 335 (3S*,4S*) í ) , _ 603,3 5,52a 336 (3S,4S) / ) . & mKA}í Λ V 603, 3 5, 95a 337 (3S,4S) / ] -T v 595, 2 5, 85a 338 (3S,4S) / \ hkAx< Ί> 574, 2 5, 91a 339 (3S,4S) J ^ ~Í b- 595, 2 5,13a 347 ΡΕ1863477 a) tR (HPLC, coluna Macherey-Nagel Nucleosil C18, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 1,00% de CH3CN/3 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 1,5 mL/min.). b) tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 10-95% de CH3CN/H20/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.). 340 (3S,4S) 607,5 3, 47b
Cloreto de benzil-metil-carbamoílo
Adicionou-se piridina (1,25 mL, 15,5 mmol), seguida por metil benzilamina (2,0 mL, 15,5 mmol) a uma solução a -78°C de carbonato de bis(triclorometilo) (1,55 g, 5,2 mmol) em CH2C12 (20 mL) . Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à TA e agitou-se durante mais 1,5 h. Para processamento, adicionou-se HC1 IN à suspensão amarela e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. A secagem (Na2S04) dos extractos orgânicos combinados, filtração e evaporação dos solventes deu o composto em epigrafe. EM (LC-MS): [M+H]+ = 184,1; tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.): 3,84 min.
Cloreto de benzil-etil-carbamoilo 348 ΡΕ1863477
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o cloreto de benzil-metil-carbamoílo, a partir de benzil etilamina. EM (LC-MS): [M+H]+ = 198,1; tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H20/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.): 4,12 min.
Cloreto de fenil-ciclopropil-carbamoílo
Preparou-se o composto em epígrafe de forma análoga à descrita para o cloreto de benzil-metil-carbamoílo, a partir de ciclopropil-fenil-amina preparada de acordo com Synlett, 2003, 14, 2139. EM (LC-MS) r [M+H]+ = 196,2; tR (HPLC, coluna Waters Symmetry C18, 20-95% de CH3CN/H2O/3,5 min, 95% de CH3CN/H20, 2 min., CH3CN e H20 contendo 0,1% de TFA, débito 0,6 mL/min.): 4,44 min.
Esquema 6 349 ΡΕ1863477 Ύ EÇNtCH.CN Q IflK/ Λ-i "f' Ύ Q hsw^V,lJ< iWTPL4" ΰγΟ 0^0 U M f s OM a^“V'
OH <ίγΟ„N.
<x,oT
CH,CN J •sL- ®j. ψ 1 ΟγΟ RKHj *V O RCQOH ^ O °< — - -.... n_ » M>t11it ............. i' f* - V j ;0 fteBHQAc* Os^W'-' '“’Ν^ EDO, HQAÍ Q*sf
Prepararam-se os Exemplos que se seguem de acordo com os procedimentos descritos acima, nos Exemplos 8, 9, 10, 11, 12 e 13:
Tabela 19
Exemplo Confi guração Estrutura [M+H]+ tR (HPLC) 368 (3S*,4S*) / } ( DM o » fS xoJ~\j u \==/ m™/ "Λ \> 582, 4 4,51 350 ΡΕ1863477
Condições da RP-HPLC: coluna Nucleosil C18-HD (4 x 70 mm, 3 μιη) ; solvente A: H2O/0,l% de TFA; solvente B: MeCN/=,l% de TFA; gradiente: 5-100% de solvente B ao longo de 6, min., depois 100% de solvente B durante 1,5 min., depois de 100 a 5% de solvente B ao longo de 0,5 min.; débito: 1,0 mL/min. 369 (3 S,4S) 656,4 4,37 '*ókAk^ t>
Exemplo 370: Cápsulas Moles
Prepararam-se 5000 cápsulas de gelatina mole, compreendendo cada uma 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I, como mencionado em qualquer um dos Exemplos precedentes, como se segue:
Composição
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 Litros
Processo de preparação: Suspendeu-se o ingrediente activo pulverizado em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé, S.A., Saint Priest, França) e moeu-se a húmido num pulverizador para produzir partículas com um tamanho de cerca de 1 a 3 pm. Introduziram-se depois porções de 0,419 g da mistura em cápsulas de gelatina mole, utilizando uma máquina para enchimento de cápsulas. 351 ΡΕ1863477
Exemplo 371: Comprimidos compreendendo compostos de fórmula I
Prepararam-se comprimidos, compreendendo, como ingrediente activo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I dos Exemplos precedentes, com a seguinte composição, utilizando procedimentos vulgares:
Composição
Ingrediente activo 100 mg Lactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnésio 5 mg 447 mg
Manufactura: mistura-se o ingrediente activo com os materiais de veiculo e comprime-se por meio de uma prensa para comprimidos (Korsch EKO, diâmetro do molde: 10 mm) .
Avicel® é celolose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). pvppxl é polivinil-polipirrolidona com ligações cruzadas (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silicio (Degussa, Alemanha). 352 ΡΕ1863477 compostos Exemplo 372: Actividade inibitória da renina dos dos exemplos 1 a 369: Utilizando os sistemas de teste mencionados acima, verificou-se que os valores de IC50 para os compostos dos exemplos precedentes, 1 a 369, situavam-se no intervalo entre 1 nM e 20 pM.t

Claims (19)

  1. ΡΕ1863477 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    em que R1 é acilo seleccionado entre fenilcarbonilo, fenilacetilo, naftilcarbonilo, naftilacetilo, heterociclilcarbonil mono- ou bicíclico ou heterociclil-acetilo mono- ou bicíclico, fenilssulfonilo, naftilssulfonilo ou heterociclilsulfonilo mono- ou bicíclico; em que heterociclilo mono- ou bicíclico é pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquilo)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrofuran-onilo, tetra-hidro-piranilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo ou 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina, e cada um dos heterociclilo mono- ou bicíclico, fenilo ou naftilo mencionados é não substituído ou substituído por um 2 ΡΕ1863477 a três grupos, independentemente seleccionados do grupo que consiste em (i) um substituinte de fórmula -(C0-C7-alquileno) - (X) r— (Ci-C7-alquileno) - (Y) s- (Co-C7-alquileno) -H, em que C0-alquileno significa que está presente uma ponte, em vez de alquileno ligado, alquileno, em cada um dos casos pode possuir cadeia linear ou ramificada e ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, benzoiloxi, naftoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoílo, fenil-Ci-C7-alcanoílo, naftil-Ci-C7-alcanoílo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo ou ciano, r e s, são, independentemente um do outro, 0 ou 1 e cada X e Y, se presentes e independentemente dos outros, é -0-, -NV-, -S-, -0-C0-, -COO-, -NV-CO-, -C0-NV-; -NV-SO-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, NV-S02-NV-, em que V é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo substituído ou não substituído, ou é fenilo, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo ou halo-Ci-C7-alquilo; (ii) de C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, fenilo, naftilo, heterociclilo mono-ou bicíclico seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidine-2,4-dione-l-, -3-ou -5-il, tetra-hidropiranilo e tetra-hidrofuranilo, fenil-ou naftil- ou (heterociclilo mono- ou bicíclico)-Ci-C7_ alquilo ou Ci-C7-alquiloxi, em que heterociclilo mono- ou 3 ΡΕ1863477 bicíclico é seleccionado de pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e tienilo; tetra-hidrofuranil- ou tetra-hidropiranil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, benzoil- ou naf toilamino-Ci-C7-alquilo, (fenil- ou naftil- ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-sulfonilamino-Ci-C7-alquilo, em que fenilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo; (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, fenil-Ci-C7-alcoxi, em que fenilo é não substituído ou substituído Ci-C7-alcoxi e/ou halo, heterociclilo-Ci-C7-alcoxi mono- ou bicíclico, (heterociclilo mono- ou bicíclico ou fenilo ou naf tilo)-oxi, naf til-Ci-C7-alquiloxi, (benzoílo ou naftoílo ou heterociclil-carbonil mono ou bicíclico)-oxi, (fenilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-aminocarboniloxi, (fenilo, naftilo ou heterociclilo mono-ou bicíclico)-tio, (benzoílo ou naftoílo ou heterociclil-carbonil mono ou bicíclico)-tio, nitro, amino, di-((naftil ou fenil ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquil)-amino. (benzoílo ou naftoílo ou heterociclilo mono-ou bicíclico)-amino, (fenilo, naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-sulfonilamino, em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por um a três grupos Ci-C7-alquilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-Ci-C7-alquilsulfonilamino, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-aminocarbonilamino, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-oxicarbonilamino, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- 4 ΡΕ1863477 ou bicíclico)-Ci-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, (N-) mono ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-oxicarbonilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-cq-C7-alcoxicarbonilo, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(naftilo ou fenilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-aminocarbonilo, ciano, Ci-C7-alquileno, que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes Ci-C7-alquilo e ligado a dois átomos adjacentes do grupo arilo, sulfenilo, sulfinilo, Ci-C7-alquilsulfinilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-sulfinilo, em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por até três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico)-sulfonilo em que fenilo ou naftilo são não substituídos ou substituídos por até três grupos Ci-C7-alquilo, (fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou bicíclico) -Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftilo, heterociclilo, mono- ou bicíclico, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo e/ou heterociclilo mono- ou bicíclico-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo; em que qualquer fenilo ou naftilo ou heterociclilo mono- ou 5 ΡΕ1863477 bicíclico - sendo heterociclilo mono- ou bicíclico seleccionado de pirrolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e tienilo - mencionado como substituinte ou como parte de um substituinte de um heterociclilo mono- ou bicíclico, fenilo ou naftilo R1 em (i) ou (ii) é não substituído ou substituído por um a três grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, Ci-C7-alcinilo, Halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoiloxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilo e/ou fenil- ou naftil-Ci-C7-alcanoil)-amino, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenil-Ci-C7-alquiloxi-carbonilo, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(C7-C7- alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-aminocarbonilo, ciano, sulfo, sulfamoilo, N-mono ou N, N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquilo)-aminossulfonilo e nitro; R2 é Ci-C7-alquilo, que é não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados do grupo que consiste em C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, (C1-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, 6 ΡΕ1863477 fenilo e/ou fenil-Ci-C7-alquilo)-aminocarboniloxi, benzoil-ou naftoiloxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio, hidroxi-Ci-C7-alquiltio, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquiltio, fenil-ou naftiltio, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naf til-Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilcarbonilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por até três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(C7—C7— alquil)-aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, ciano, sulfenilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfinilo, fenil- ou naftilsulfinilo em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por um até 3 grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, fenil-ou naftilsulfonilo, em que fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído por até três grupos Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo, N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naf til-, f enil-Ci-C7-alquilo ou naftilo-Ci-C7-alquilo)-aminossulfonilo, N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di-, Ν,Ν,Ν'-tri-(Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, fenilo e/ou fenil-Ci-C7-alquilo) - 7 ΡΕ1863477 aminocarbonilamino ou -aminocarboniloxi e N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, N,N,N'-tri-(Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo) -aminossulf onilamino; ou R2 é C3-Cio-cicloalquilo ou C3-Ci0-cicloalquil-Ci-C7-alquilo; R3 é uma entidade seleccionado do grupo de entidades de fórmulas (a) H *—C—O—R I
    (b)
    R (c) e
    ΡΕ1863477 (Ο
    II *—c em que em qualquer uma das entidades nas fórmulas dadas acima como (a), (b), (c) e (f), o asterisco (*) mostra a ligação da respectiva entidade R3 ao resto da molécula de fórmula I, Ra é acilo seleccionado do grupo que consiste em Ci-C7-alcanoilo, não substituído ou mono-, di- ou tri-(halo Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquilo) -substituído), f enil-Ci-C7-alcanoílo, C3-C8-cicloalquilcarbonilo ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil-carbonilo, (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-carbonilo ou (tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil)-Ci-C7-alquil-carbonilo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-[fenil ou fenil-Ci-C7-alquil]-aminocarbonilo, N- [C3-C8-cicloalquilo ou C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquil] aminocarbonilo, Ci-C7-alquilamino-carbonilo, N-(fenil-Cl-C7-alquil)(Cl-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-(fenil-Cl-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Cl-C7alquil)-aminocarbonilo, N-(Cl-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil-Cl-C7alquil)-aminocarbonilo, N-(fenil-Cl-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, N-(heterociclil-Cl-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, N-(hetero- 9 ΡΕ1863477 ciclil-Cl-C7-alquil)(C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonilo, ou Ra é hidrogénio; Rb é Ci-C7-alquilo ou fenilo, naftilo, fenil-cq-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquilo - em cada caso não substituído ou substituído - em que no caso de um grupo substituído, os substituintes são de um a três independentemente seleccionados do grupo que consiste em Ci-C7-alquilo, C2-C7-alcenilo, C2-C7-alcinilo, hidroxi-Cq-C?-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Cq-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, amino, mono- ou di- (Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alcanoilamino, Cq-C7- alquilsulfonilamino, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, carboxi-Cq-C7-alquilo, halo, hidroxi, halo-Ci-C7-alcoxi, halo-Cq-C7-alquiltio, nitro, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, C1-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, ciano, Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, C1-C7-alquilsulfonilo, halo-Ci-C7-alquilsulfonilo, hidroxi-cq-C7-alquilsulfonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil sulfonilo, sulfamoílo e N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminosulfonilo; ou Rb é acilo, em que o acilo é seleccionado de (a) aril-carbonilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra- 10 ΡΕ1863477 hidronaftilo ou naftilo, que é não substituído, mono- ou di-substituído por Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquileno-0-alquilo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, heterociclilo ou heterociclil-Ci-C4-alquilo, em que o grupo heterociclilo é, em cada caso, um monociclilo com 5- ou 6-membros contendo um átomo de N e/ou de O; (b) heterociclilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é preferencialmente seleccionado entre sistemas em anel com 5 a 11 membros, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos e possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de O, N ou S, incluindo pirrolidinilo, oxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapirazolilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzofuranilo, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onilo, benzooxazolilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzimidazolilo e 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, em que o grupo heterociclilo é não substituído ou é monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7- 11 ΡΕ1863477 alcanoílo, fenilo, fenil-, ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (c) cicloalquilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é C3-C8-cicloalquilo monocíclico e pode ser não substituído ou monossubstituído com -0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, C7-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; (d) alquilcarbonilo não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo é seleccionado entre Ci-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído com O-C1-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono ou N,N-di-substituído, carboxilo, Ci-C7-alquiloxicarbonilo e ciano, em que substituintes adequados do fenilo ou naftilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino, e em que substituintes adequados do amino incluem Ci-C7-alquilo, fenilo ou ciclopropilo; (e) aril-Ci-C7-alquilcarbonil, nono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, 12 ΡΕ1863477 halo, hidroxilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcanoilamino, carboxilo, ciano ou fenilo, e em que o grupo arilo é seleccionado entre fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que pode ser não substituído, mono-, di ou trisubstituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquileno-O-alquilo, hidroxilo, fenilo ou naftilo não substitui ou substituído, , fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano, em que substituintes adequados para os substituintes naftilo e fenilo no grupo arilo alquilcarbonilo, incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino; (f) heterociclil-Ci-C7-alquilcarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado de um sistema de anéis com 5 a 11 membros, que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, e possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0 e/ou N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, ou tetra-hidropiranilo; 4H-benzo [1,4]-oxazin-3-onilo, benzooxazolilo, indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 2H-clomenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6, 7-tetra- hidro-benzo[d]isoxazolilo 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro 13 ΡΕ1863477 benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapira-zolilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,4]dioxepinilo, benzofura-nilo, benzo[1, 2,5]oxadiazolilo, benzimidazolilo ou 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, em que o grupo hetero-ciclilo é não substituído ou é monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil-, ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (g) cicloalquil-Ci-C7-alquilcarbonilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído, incluindo o carbono a que o grupo cicloalquilo se encontra ligado, com O-C1-C4-alquilo, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, e em que o grupo cicloalquilo é C3-C7-cianoalquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou substituído com O-Ci -C4-alquilo, halo, hidroxi, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7- alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7 -alquilo, 0 1 0 -j 1 alcanoilamino, carboxilo e ciano; (h) alquiloxicarbonilo não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo é seleccionado entre Ci-C7-alquilo com cadeia ramificada ou linear e que pode ser não substituído ou substituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi não substituído ou substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído ou substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7- 14 ΡΕ1863477 alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono- ou N, N-di-substituído aminocarbonilo, carboxilo, Ci-C7-alquiloxicarbonilo e ciano, em que substituintes adequados do fenilo ou naftilo incluem Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo e amino e em que substituintes adequados do amino, incluem Ci-C7-alquilo, fenilo ou ciclopropilo; (i) aril-oxicarbonilo, mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, em que o qrupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que pode ser não substituído, mono- ou disubstituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilene-0-alquilo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo, ciano, heterociclilo e heterociclil-Ci-C4-alquilo, em que o grupo heterociclilo, em cada caso, é heterociclilo monociclico com 5 ou 6 membros, contendo um átomo de N e/ou 0; (j) heterocicliloxicarbonilo mono- ou biciclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre sistemas de anéis com 5 a 7 membros, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos, possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e/ou N, em que o grupo 15 ΡΕ1863477 heterociclilo é não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (k) cicloalquiloxicarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é C3-C8-cicloalquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftilo fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; (l) aril-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que pode ser não substituído ou monossubstituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilene-0-alquilo, hidroxilo, fenilo ou naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; (m) heterociclil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre sistemas de anéis com 5 a 7 membros, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos, possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos 16 ΡΕ1863477 seleccionados de 0, N ou S, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e/ou N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; em que o grupo heterociclilo pode ser não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquilo, Cs-Cs-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; (n) cicloalquil-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é C3-C7-cicloalquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou monossubstituído com O-C1-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; (o) N-mono ou N,N-di-(arilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, aril-Ci-C7 alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído e/ou alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, em que o grupo alquilo do alquil aminocarbonilo não 17 ΡΕ1863477 substituído ou substituído, é Ci-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, que não é substituído ou é substituído com 0-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, aminocarbonilo, -CONHMe, carboxilo, Ci-C7-alquiloxicarbonilo e ciano; - o grupo arilo do aminocarbonilo não substituído ou substituído é fenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, que é não substituído ou substituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, o grupo cicloalquilo do cicloalquil aminocarbonilo não substituído ou substituído é C3-C8-cicloalquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou substituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; o grupo aril alquilo do aril-Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído é aril-Ci-C6-alquilo, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo, ciano ou fenilo, e em que o grupo arilo é fenilo, indanilo, 18 ΡΕ1863477 indenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo ou naftilo, cujo grupo arilo é não substituído, mono-, di- ou trisubstituído com Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, -0-Ci-C7-alquilen-0-alquilo, hidroxilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; - o grupo heterociclil alquilo do heterociclil Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído, é heterociclil-Ci-C7-alquilo, em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre um sistema em anel com 5 a 7 membros, que pode ser um anel aromático ou saturado, possuindo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados entre 0, N ou S, preferencialmente, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; em que o grupo heterociclilo pode ser não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, Ci-C7-alcanoílo, fenilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; - o grupo cicloalquil alquilo do cicloalquil-Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído é C3-C7-cicloalquil-Ci-C7-alquilo monocíclico, que pode ser não substituído ou substituídocom 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxilo, fenilo, naftoílo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, 19 ΡΕ1863477 Ci-C7-alcanoilamino, carboxilo e ciano; e (p) não substituído, mono-, di- ou tri-(halo e/ou Ci-C7-alquilo)-substituído (fenil- ou fenil-Ci-C7-alquil) -sulfonilo e Ci-C7-alquilsulfonilo; Rc é hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo, hidrogénio, C3-C6-cicloalquilo ou Ci-C7-alquilo; Rd é fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído em que no caso de um grupo substituído, os substituintes são um a três substituintes independentemente seleccionados entre os mencionados para fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo em Rb; Ra é Ci-C7-alquilo hidrogénio; e m é 2 ; cada um de R4 e R5 é hidrogénio; e T é metileno; ou um sal seu derivado.
  2. 2. Composto de fórmula I, ou um sal seu derivado, de acordo com a reivindicação 1, em que a fórmula 20 ΡΕ1863477 possui a configuração dada na fórmula IA
    <IA); em que R1, R2, R3, R4, R5 e T são como descritos na reivindicação 1.
  3. 3. Composto de fórmula I, ou um sal seu derivado, de acordo com a reivindicação 1, em que a fórmula possui a configuração dada na fórmula IB
    em que R1, R2, R3, R4, R5 e T são como descritos na reivindicação 1.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação I, em que R1 é fenil-, indolil-, quinolil- ou 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinil-carbonil ou fenil-, indolil-, quinolil-ou 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinil-acetil; 21 ΡΕ1863477 em que o fenilo, indolilo, quinolilo ou o ou 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinil é substituído por halo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquilene-0-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquiloxi.-Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo e pode ser ainda suibstituído por um ou mais grupos Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alquiloxi; e R2 é C3-C7-cicloalquilo ou Ci-C7-alquilo.
  5. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que R3 éum grupo de fórmula (a) H -Ç—O—Ra Re i em que o asterisco (*) mostra a ligação que liga o respectivo grupo R3 ao resto da molécula de fórmula I, e em que Ra é hidrogénio ou aminocarbonilo N-mono- ou N,N-disubstituído, seleccionado do grupo que consiste em n,n-di-(CH2CH (CH3) 2)-aminocarbonilo, N-(CH2CH (CH3) 2) (metil)- aminocarbonilo, N-[fenil-, fenil-CH2- ou fenil-CH(CH2CH3)-] -aminocarbonilo, N-(fenil-CH2-) (metil ou etil)aminocarbonilo, N-(fenil-CH2-) (ciclopropil-CH2- 22 ΡΕ1863477 )aminocarbonilo, N-(metil) (ciclo-hexil-CH2-)aminocarbonilo, N-(fenil-CH2-) (ciclopropil)-aminocarbonilo, N-(heterociclil-Ci-C7-alquil)(ciclopropil)aminocarbonilo, N-(heterociclil)(ciclopropil)aminocarbonilo, em que o heterociclilo é, em cada um dos casos um sistema em anel saturado monociclico com 5 ou 6 membros, possuindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de 0 ou N, em particular, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo;
    Re é hidrogénio
  6. 6. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é fenil-carbonilo disubstituido, em que um substituinte é -0-Ci-C7-alquilo ou -Ci-C7-alquilo e o outro é -0-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquilo; ou R1 é heterociclilcarbonilo substituído, seleccionado de indolil-carbonilo, em que o grupo heterociclilo é substituído por metilo e/ou -C3H6OMe; R2 é Ci-C7-alquilo ramificado; T é metileno, e 23 ΡΕ1863477 R4 e R5 são hidrogénio.
  7. 7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4 em que R3 é um grupo de fórmula (b)
    em que o asterisco (*) mostra a ligação que liga o respectivo grupo R3 ao resto da molécula de fórmula I, e em que Rb é fenilo ou naftilo, não substituído ou substituído por um substituinte adequado, tal como Ci-C7-alquilo,-0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano; ou Rb é acilo, em que o acilo é seleccionado de (a) aril-carbonilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, em que 0 grupo arilo é seleccionado de fenilo, indanilo, ou 1,2,3,4-tetra- hidronaftilo e em que 0 grupo arilo é não substituído, 24 ΡΕ1863477 mono- ou di-substituído com um substituinte seleccionado de -O-Ci-Cv-alquilo, halo, -O-Ci-Cv-alquileno-O-alquilo, heterociclilo ou heterociclil-CH2 , em que o grupo heterociclilo é, em cada caso, seleccionado de tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou morfolinilo, (b) heterociclilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é seleccionado de pirazinilo, oxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; indolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxinilo, cromanilo, 2H-cromenilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, benzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazolilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapirazolilo, ou 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, em que o grupo heterociclilo é não substituído ou é monossubstituído com fenilo, -C1-C7-alquilo, ou C3-C8-cicloalquilo; (c) cicloalquilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é seleccionado de C3, C4, C5, C6 e C7-cicloalquilo, e cujo grupo cicloalquilo pode ser não substituído ou monossubstituído com -0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo; (d) Ci-C7-alquilcarbonilo não substituído ou substituído, em que o grupo alquilo é preferencialmente seleccionado entre isobutilo, isopentilo, 2,2-dimetil-propilo, metilo, 25 ΡΕ1863477 etilo e n-propilo, em que o grupo alquilo é não substituído ou monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo, hidroxi, C1-C7-alcanoilamino, feniloxi não substituído ou di-(Ci-C7-alquil)-substituído, fenilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-substituído e C1-C7-alquiloxicarbonilo; (e) aril-Ci-C7-alquilcarbonil, nono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo aril-alquilo é preferencialmente seleccionado de aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH (CH3)-, aril-CH2CH (CH3) - ou aril-CH(CH2CH3)-, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído com fenilo não substituído, C1-C7-alcanoilamino, 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo, e em que o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo, que pode ser não substituído ou substituído por -0-Ci-C4-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino e/ou halo; (f) heterociclil-Ci-C4-alquilcarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclil alquilo é preferencialmente seleccionado de heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou heterociclil-CH2CH(CH3)2-, em que o grupo heterociclilo é seleccionado de pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo. piperidilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onilo e benzooxazolilo, em que o grupo heterociclilo é não substituído ou monossubstituído com fenilo não substituído, -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo; 26 ΡΕ1863477 (g) C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilcarbonilo, monocíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquil-Ci-Cí-alquilo é preferencialmente seleccionado de cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2- ou cicloalquil-CH2C(CH3)2-, e em que o grupo cicloalquilo é preferencialmente seleccionado de C3, C5 e C6-cicloalquilo, em que o grupo alquilo pode ser não substituído ou monossubstituído, incluindo o carbono a que está ligado o grupo cicloalquilo, com -0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo, e em que o grupo cicloalquilo pode ser não substituído ou monossubstituído com amino, 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo; (h) Ci-C7-alquiloxicarbonilo não substituído ou substituído, ramificado ou linear, em que o grupo alquilo é preferencialmente seleccionado de isobutilo, isopentilo e 2,2-dimetil-propilo, metilo ou etilo, e cujo grupo alquilo pode ser não substituído ou monossubstituído com -O-C1-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino e aminocarbonilo N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) -substituído; (i) aril-oxicarbonilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que 0 grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo, que pode ser não substituído, monossubstituído com heterociclilo ou -0- -Ci- C7-alquilo, em que o grupo heterociclilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onil, piperazinilo e morfolinilo; 27 ΡΕ1863477 (j) heterocicliloxicarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo heterociclilo é um anel com 5 ou 6 membros, que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático, possuindo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre 0 e/ou N, em particular, pirrolidinilo, oxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, pirimidilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo; mais preferencialmente, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo, em que o grupo heterociclilo é não substituído; (k) C3-C8-cicloalquiloxicarbonilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquilo é seleccionado de C3, C4, C5, C6 e C7-cicloalquilo, preferencialmente C6-cicloalquilo, sendo o grupo cicloalquilo não substituído ou monossubstituído com 0-Ci-C4-alquilo ou hidroxilo; (l) aril-Ci-C7-alquiloxicarbonilo, não substituído ou substituído, tal como aril-CH2-, aril-CH2CH2-, aril-CH (CH3)-, aril-CH2CH (CH3) - ou aril-CH (CH2CH3)-, em que o grupo arilo é fenilo não substituído; (m) heterociclil-C4-C4-alquiloxicarbonilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído, em que o heterociclil-Ci-C4-alquilo é preferencialmente seleccionado entre heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- ou 28 ΡΕ1863477 heterociclil-CH2CH (CH3)em que o grupo heterociclilo é seleccionado entre piridilo, piperidilo, isoxazolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou 1,3-dioxano, sendo o grupo heterociclilo não substituído ou monossubstituído com -Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo; (n) C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquil-oxicarbonilo, não substituído ou substituído, em que o grupo cicloalquil-Ci-C4-alquilo é preferencialmente seleccionado de cicloalquil-CH2-, cicloalquil-CH2CH2- ou cicloalquil-CH2CH(CH3)-, mais preferencialmente cicloalquil-CH2-, em que o grupo cicloalquilo é preferencialmente seleccionado de C3 e C5-cicloalquilo, e pode ser não substituído ou monossubstituído com Ci-C7-alcanoilamino; (o) N-mono ou N,N-di-(arilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, aril-Ci-C7 alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono-ou bicíclico, não substituído ou substituído e/ou Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, que é seleccionado de N-(arilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído-N-(Ci-C7-alquilo não substituído ou substituído-aminocarbonilo, N-(heterociclil-Ci-C7-alquilo, mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N-(aril-Ci-C7 alquilo mono- ou bicíclico, 29 ΡΕ1863477 não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N-(arilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-monocarbonilo, N-(cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N,N-di-(arilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N,N-di-(alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N-(aril-Ci-C7 alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-N-(alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N-(cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-N-(aril-Ci-C7 alquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, N-(cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-N—arilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)-aminocarbonilo e N-(cicloalquilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído)- aminocarbonilo, em que, - o qrupo alquilo não substituído ou substituído do Ci-C7-alquil-aminocarbonilo, é Ci-C7-alquilo de cadeia ramificada ou linear, e é preferencialmente seleccionado entre isopropilo, isobutilo, metilo ou etilo, sendo o grupo alquilo não substituído; o grupo arilo do aril aminocarbonilo não substituído ou substituído é fenilo ou naftilo, que é não substituído; 30 ΡΕ1863477 o grupo aril alquilo do aril-Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído é aril-Ci-C4-alquilo, preferencialmente aril-CH2-, aril-CH2CH2- ou aril-CH (CH2CH3) -, em que o grupo alquilo pode ser monossubstituído com fenilo não substituído, e em que o grupo arilo é não substituído ou mono-, di- ou tri-substituído com -0-Ci-C7-alquilo ou halo, preferencialmente não substituído; - o grupo heterociclil alquilo do heterociclil-Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído, é preferencialmente heterociclil-Ci-C4-alquilo, em particular, heterociclil-CH2-, heterociclil-CH2CH2- em que o grupo heterociclilo é seleccionado de pirrolidinilo, oxazolilo, pirimidinilo, piridilo, pirazinilo, isoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolilo, piperidilo, furanilo, 1,3-dioxano, tetra-hidrofuranilo e tetra-hidropiranilo; em particular, de furanilo e tetra-hidropiranilo; podendo o grupo heterociclilo ser não substituído ou monossubstituído com Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alcanoílo, mais preferencialmente o grupo heterociclilo é não substituído; o grupo cicloalquil alquilo do cicloalquil-Ci-C7-alquil aminocarbonilo não substituído ou substituído é cicloalquilCl-C4-alquilo, preferencialmente cicloalquil-CH2-, em que o grupo cicloalquilo é seleccionado de C3-C7-cicloalquilo, mais preferencialmente C6-alquilo, que é não substituído ou monossubstituído com Ci-C7-alcanoilamino, preferencialmente não substituído; 31 ΡΕ1863477 e (p) fenil- não substituído ou fenil-Ci-C7-alquil-sulfonilo, em que fenil-Ci-C7-alquil- é fenil-Ci-C4-alquil, em particular, fenil-CH2-; Rc é seleccionado de hidrogénio, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquilo, C3-C8-cicloalquilo e Ci-C7-alquilo; em que Rc é hidrogénio, C3-C8-cicloalquilo e Ci-C7-alquilo, quando Rb é acilo, como definido em (h) a (n), ou Rc é C3-C8-cicloalquilo quando Rb é acilo como definido em (o), e Re é hidrogénio.
  8. 8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é fenil carbonil disubstituído, em que um substituinte é -0-Ci-C7-alquilo, preferencialmente, -Ο-Me, ou C4-C7-alquilo, preferencialmente metilo ou etilo e o outro é -0-Ci-C7-alquileno-0-Ci-C7-alquilo, em particular -OC3C6OMe; R2 é Ci-C7 alquilo ramificado, em particular, isopropilo; fenil-C(CH3) 2-C0 não Rb é fenilo não substituído 32 ΡΕ1863477 substituído ou fenil-CH(OMe)-CO não substituído, indanil-C0- não substituído, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinil-CO-não substituído ou tetra-hidropiranil-CH2-CO- não substituído, e Rc é hidrogénio.
  9. 9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que R3 é um grupo de fórmula (c) —Ç—S(O)—R„ R. em que o asterisco (*) mostra a ligação que liga o respectivo grupo R3 ao resto da molécula de fórmula I, e em que Rd é não substituído ou [Ci-C7-alqui-, halo-Ci-C7-alquiloxi-, fenoxi-, Ci-C7-alcanoilamino-, ciano-, Ci-C7-alcanoil-e/ou Ci-C7-alquil-sulfonil](fenil ou naftil) substituído-Ci-C7-alquilo; Re é hidrogénio ; e m é 2. 33 ΡΕ1863477
  10. 10. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 9, em que Rd é benzilo.
  11. 11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que R3 é um qrupo de fórmula (f)
    C em que o asterisco (*) mostra a ligação que liga o respectivo grupo R3 ao resto da molécula de fórmula I, e em que Rb é f enil-Ci-C4-alquilo, em que o grupo fenilo é não substituído ou substituído por um substituinte adequado, tal como Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxilo, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, preferencialmente o grupo fenilo é não substituído; ou Rb é um grupo Ci-C7-alquilo de cadeia linear, 34 ΡΕ1863477 preferencialmente, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ou n-pentilo, em que o grupo alquilo é não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado de O-C1-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenil- ou naftiloxi não substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi não substituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo e ciano, preferencialmente o grupo alquilo é não substituído, e Rc é hidrogénio
  12. 12. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é um fenil carbonilo disubstituído, em que um substituinte é -0-Ci-C7-alquilo, prefrencialmente, -O-Me, ou Ci-C7-alquilo, preferencialmente metilo ou etilo, e outro é -0-Ci-C7-alquilene-0-Ci-C7-alquilo, em particular, -OC3H6OMe, e R2 é Ci-C7 alquilo ramificado, em particular, isopropilo.
  13. 13. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo de compostos: N-((3S*, 4S*)-4-{[(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopro-pil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-il) - 35 ΡΕ1863477 acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(1-Acetilamino-ciclopentil)-acetil] -ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3,3-dimetil-buti-ril)-amino] metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(1-Acetilamino-ciclo-hexil)-acetil]-ciclopropil-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3-metil-3-pirrol-l-il-butiril)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4 metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*, 4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(1-isobutirilamino-ciclopentil)-acetil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N isopropi1-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(4-metil-pentanoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(2-metil-benzooxazol-5-il) acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*, 4S*)-4-{[(3-Ciclo-hexil-propionil)-ciclopropil- 36 ΡΕ1863477 amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S, 4S)—4—{[Ciclopropil-(3-ciclopropil-propionil) amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4 S)—4—{[(3-Ciclopentil-propionil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S, 4S)—4—{[Ciclopropil-(3,3-difenil-propionil)-amino] metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({Ciclopropil-[2-(2,6-dimetil-phenoxi)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)—4—{[Ciclopropil-((S)-3-fenil-butiril)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S,4S)-4-({[2-(l-Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3 S,4S)-4-{[((S)-3-Acetilamino-3-fenil-propionil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3 S,4S)-4-{[((R)-3-Acetilamino-3-fenil-propionil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S, 4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-3-hidroxi-3-fenil-propionil) -amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 37 ΡΕ1863477 Ν-((3S, 4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-3-hidroxi-3-fenil-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(3-furan-2-il-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3 S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-metoxi-2-ciclo-hexil-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{ [Ciclopropil-((S)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclo-hexanecarbonil-ciclopropil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido ciclo-heptanecarboxilico N-( (3S,4S)-4-{ [ (2-Ciclopentil-acetil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S*,4S*)-4-{[(2-Ciclo-hexil-acetil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S*, 4S*)-4-[(Benzoil-ciclopropil-amino)-metil]- pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- 38 ΡΕ1863477 propoxi)-benzamida N-[ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(4—fluoro-fenil)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3 S,4S)-4-({[2-(4-Cloro-fenil)-acetil]-ciclopropil-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*, 4S*)-4-({[2-(3-Cloro-fenil)-acetil]-ciclopropil-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(2-metoxi-fenil)-acetil] -aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N- isopropil-4-metoxi 3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[ (3S*,4S*)4-({Ciclopropil-[2-(2,3,5-trifluoro-fenil)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-acetil] ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3-pirrolidin-l-il-benzoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(3'-fluoro-bifenil-3-il)- 39 ΡΕ1863477 acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- ( (3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(3-cloro-6-metoxi-l-il-benzoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-iso-propil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- ( (3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido lH-indole-2-carboxilico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido lH-lndole-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxine-6-carboxílico N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(2-naftalen-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)—4—{[Ciclopropil-(2-fenoxi-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-fenil-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-fenil-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 40 ΡΕ1863477 Ν-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-hidroxi-2-fenil-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N—( (3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-hidroxi-2-fenil-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-amino]-metil]-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido tetra-hidro-furan-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido tetra-hidro-furan-2-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (S)-tetra-hidro-piran-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (R)-tetra-hidro-piran-S-carboxilico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico N-( (3S,4S)—4—{ [Ciclopropil-(4-hidroxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil]-pirrolidin-3-ilmetil)-N- 41 ΡΕ1863477 isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)—4—{[Ciclopropil-(cis-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)—4—{[Ciclopropil-(trans-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-tetra-hidro-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{ [Ciclopropil-((R)-2-tetra-hidro-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-iso-propil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-tetra-hidro-piran-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S, 4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-tetra-hidro-piran-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-([isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-naphthalene-2-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-([isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalene-2-carboxílico N-( (3S*,4S*)-4-{[Ciclopropil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 42 ΡΕ1863477 Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amide do ácido croman-2-carboxílico Ciclopropil-[(3S, 4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amidado ácido 2H-cromene-3-carb oxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (R)-2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxine-2-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido(S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxine-2-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quinoline-4-carboxílico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetra-hidro-benzo[d]isoxazole-3- carboxílico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 3a, 4,5,6, 7, 7a-hexa-hidro-benzo[d]isoxazole-3-carboxilico ácido N-( (3S,4S)-4-{[(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 1,4,5,6-Tetra-hidro-ciclopentapirazole-3- 43 ΡΕ1863477 carboxílico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxílico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 5-ciclopropil-isoxazole-3-carboxílico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 5-fenil-isoxazole-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 5-metil-pirazine-2-carboxílico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido indan-2-carboxílico Ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 5-oxo-l-fenil-pirrolidino-3-carboxílico N-Ciclopropil-N-[(3S*,4S*)-1-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-succinamida N-Ciclopropil-N-[(3S*, 4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3- 44 ΡΕ1863477 ilmetil]-N'-metil-succinamida Éster metílico do ácido N-ciclopropil-N [ (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-succinâmico N- ( (3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-piperidin-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({[2-(4-Amino-ciclo-hexil)-acetil] -ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({[2-(4-Amino-ciclo-hexil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-metil-2-fenil-propionil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidroxi-2-fenil-acetil)-metil-amino] metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Metoxi-2-fenil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidroxi-4-metil-pentanoil)-metil-amino] -metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Metoxi-2-ciclo-hexil-acetil)-metil-amino] -metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{[((S)-2-Hidroxi-3-metil-butiril)-metil- 45 ΡΕ1863477 amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3 S,4S)-4-{[((S)-2-Hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S, 4S)-4-{[((S)-2-Ciclo-hexil-2-hidroxi-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((S)-3-Hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((R)-3-Hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi)-benzamida N—((3 S, 4S)—4—{[(2-Furan-2-il-acetil)-metil-amino]-metil}- pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-((3S,4S)—4—{[((S)-2-Metoxi-3-metil-butiril)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)—4—{[((S)-2-Metoxi-4-metil-pentanoil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Benzoil-metil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S,4S)-4-{[(2-Ciclo-hexil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida 46 ΡΕ1863477 N-lsopropil-4-metoxi-N-[(3S*,4S*)-4-({[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [(3S,4S)-4-({Isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido indan-2-carboxílico [(3S, 4S)-4-({Isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (R)-1,2,3, 4-tetra-hidro-naphthalene-2-carboxílico [(3S,4S)-4-({Isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (S)-1,2,3, 4-tetra-hidro-naphthalene-2-carboxílico [(3S*,4S*)-4-({Isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico N-[(3S,4S)-4-({[2-(1-Hidroxi-ciclo-hexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-metoxi-ciclo-hexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-isopropil-4-metoxi-N-[(3S,4S)-4-({[2-(4-metoxi-ciclo-hexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-2-carboxílico N-lsopropil-4-metoxi-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)- 47 ΡΕ1863477 3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-N-[(3S, 4S)-4-(fenilacetilamino-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida [ (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido indan-2-carboxilico N-{(3S,4S)-4- [ ((S)-2-Ciclo-hexil-2-metoxi-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-metoxi-2-fenil-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-lsopropil-4-metoxi-N-{(3S,4S)-4-[((S)-2-metoxi-2-fenil-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-Ciclo-hexil-2-metoxi-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S,4S)-4-[(Etil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{[Etil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclobutil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- 48 ΡΕ1863477 propoxij-benzamida N-((3S*, 4S*)-4-{[Ciclobutil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-lsopropil-N-{(3S*,4S*)-4-[(isopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) benzamida N-lsopropil-N-((3S*,4S*)-4-{[isopropil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirro[idin-3-ilmetil}-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropanecarbonil-isobutil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclobutanecarbonil-isobutil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S*,4S*)-4-{[lsobutil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ylmetil)-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{ (3S*,4S*)-4-[(lsobutil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi- 3-(3-metoxi propoxi)-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropilmetil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S*,4S*)-4-{[Ciclopropilmetil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil]-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil 4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Isopropil-](3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]- 49 ΡΕ1863477 pirrolidin-3-ilmetil}-amida do ácido 1-(3-metoxi-propil)-3 metil-lH-indole-6-carboxílico ((3S,4S)-4-{[(2-Ciclo-hexil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-isopropil-amida do ácido l-(3-metoxi propil)-3-metil-lH-indole-6-carboxilico N-{(3S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil] -pirrolidin-3-ilmetil}-4-ethil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{[(2-Ciclo-hexil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-ethil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-N-((3S,4S)-4-{[metil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida [(3S,4S)-4-({[4-ethil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxilico N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-ethil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil] -amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxilico N-((3S,4S)-4-{[(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Etil-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-2-fenil-acetil)-metil 50 ΡΕ1863477 amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({[2-(l-Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S,4S)-4-({[2-(l-Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Etil-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Etil-N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-hidroxi-3-metil-butiril)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-iso-propil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [ (3S,4S)-4-({ [4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido indan-2-carboxilico 4-Etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-N-{(3S,4S)-4- [ (2- metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida 4-Etil-N-isopropil-N-{(3S,4S)-4-[((R)-2-metoxi-2-fenil-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida 4-Etil-N- [ (3S,4S)-4-({[2-(1-hidroxi-ciclo-hexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3 S,4S)-4-({[2-(4-Amino-ciclo-hexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 51 ΡΕ1863477 Ν- [ (3S,4S)-4-({[2-(4-Amino-ciclo-hexil)-acetil]-metil-amino}-metil)-pirroIidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [(3 S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido 5-metil-pirazine-2-carboxilico [ (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxine-2-carboxílico [(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (R)-2-Oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-quínoline-4 carboxilico [ (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-rnethoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (S)-2-Oxo-l, 2,3,4-tetra-hidro-quinoline-4 carboxilico N-Ciclopropil-N-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N'-metil-succinamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil] -amida do ácido 5-metil-pirazina-2-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-3-carboxilico N-[(3 S,4S)-4-({[2-(4-Amino-ciclo-hexil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 52 ΡΕ1863477 Ν-[(3S,4S)-4-({[2-(4-Amino-ciclo-hexil)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-4-etil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (R)-tetra-hidro-furan-3-carboxílico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (S)-tetra-hidro-furan-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (R)-tetra-hidro-piran-3-carboxilico Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (S)-tetra-hidro-piran-3-carboxilico N-((3S, 4S)—4—{[Ciclopropil-(cis-4-hidroxi-ciclo hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-((3S, 4S)—4—{[Ciclopropil-(trans-4-hidroxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-4-etil N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida [ (3S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (S)-tetra-hidro-piran-3-carboxilico [ (3S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (R)-tetra-hidro-piran-3-carboxilico N-lsopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-{(3S, 4S) -4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}- 53 ΡΕ1863477 benzamida [(3S, 4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metilbenzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxilico N-Isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-((3S,4S)-4-{[metil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida N-( (3S,4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxine-2-carboxilico N-((3 S,4S)-4-{[((S)-2-Metoxi-2-fenil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi) -4-metil-benzamida [(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-meti1-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amida do ácido (S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxine-2-carboxilico N-((3S,4S)-4-{[(3-Acetilamino-3-metil-butiril)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)-4-{ [ ((S)-2-Hidroxi-2-fenil-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi) -4-metil-benzamida Ciclopropil-[(3 S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido tetra-hidro-piran-4-carboxilico N-lsopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-[(3 S,4S)-4- 54 ΡΕ1863477 ({metil-[2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({Ciclopropil-[2-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-acetil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)-4-{[((S)-2-Ciclo-hexil-2-metoxi-acetil)-ciclopropil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)—4—{[((S)-2-Ciclo-hexil-2-metoxi-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-( (3S,4S)—4—{[((S)-2-Hidroxi-3-metil-butiril)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({[2-(l-Acetil-piperidin-4-il)-acetil]-ciclopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)—4—{[((S)-2-Hidroxi-4-metil-pentanoil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-( (3S,4S)—4—{ [ (cis-4-Hidroxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3 S,4S)-4-{[((R)-3-Hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida 55 ΡΕ1863477 N-((3S,4S)-4-{ [ ((S)-3-Hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N- [ (3S,4S)-4-({[2-(l-Acetil-piperidin-4-il)-acetil] -metil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)-4-{[Ciclopropil-(cis-4-hidroxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-( (3S,4S)-4-{ [ ((S)-2-Hidroxi-3-fenil-propionil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S,4S)-4-{[(2-Furan-2-il-acetil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N- ( (3S,4S)-4-{ [Ciclopropil-((S)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida [ (3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-meti1-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido indan-2-carboxilico N-lsopropy]-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-{(3S, 4S)-4-[(2-metil-2-fenil-propionilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida N-lsopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-{(3S, 4S)-4-[(2-tetra-hidro-piran-4-il-acetilamino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida [ (3S,4S)-4-({Isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-meti1-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido 56 ΡΕ1863477 (S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxine-2-carboxílico N-lsopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-((3S, 4S)-4-{[metil-((R)-2-tetra-hidro-piran-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida N-lsopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-N-((3S, 4S) -4-{[metil-((S)-2-tetra-hidro-piran-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida N-((3S, 4S)-4-{[Ciclopropil-((R)-2-tetra-hidro-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-((3S, 4S)-4-{[Ciclopropil-((S)-2-tetra-hidro-furan-2-il-acetil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(cis-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida N-lsopropil-N-((3S,4S)-4-{[(trans-4-metoxi-ciclo-hexanecarbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-3-ilmetil)-3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzamida Isopropil-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida do ácido 1-(3-metoxi-propil)-lH-indole-6-carboxílico N-Ciclopropil-N-{(3S,4S)-4-[(ciclopropil-fenilacetil- 57 ΡΕ1863477 amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Éster benzílico do ácido Ciclopropil-[(3S,4S)-4 ({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster isobutilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4 ({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-il do ácido ciclopropil-[(3S,4S) 4-({ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-Fluoro benzil-l-ciclopropil ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-(3-Ciclo-hexilmetil-l-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N- isopropil- 4- metoxi 3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{ (3S*,4S*)-4-[l-Ciclopropil-3-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-ureidometil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxil)-benzamida N-[(3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3-phenetil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3,3-difenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-[(3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3,3-diisopropil-ureidometil) pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida 58 ΡΕ1863477 Ν-[ (3S*,4S*)-4-(3-Benzil-l-ciclopropil-3-metil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[(3S*, 4S*)-4-(3-Benzil-l-ciclopropil-3-etil-ureídometil) pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N- [ (3S,4S)-4-(3- Benzil-l-ciclopropil-3-etil-ureídometil pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-(3-Benzil-l,3-diciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3-fenil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-t(3S*,4S*)-4-(3-Benzhydril-l-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-[(3S,4S)-4-(3-Benzil-l-ciclopropil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-[(3S*,4S*)-4-(1,3-Diciclopropil-3-fenil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-[(3S*,4S*)-4-(3-Ciclo-hexil-l-ciclopropil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-[(3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3-naftalen-l-il-ureidometil) pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi- 59 ΡΕ1863477 propoxi)-benzamida N-[ (3S,4S)—4—(l-Ciclopropil-3-naftalen-2-il-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{ (3S,4S)-4-[l-Ciclopropil-3-((R)-1-fenil-propil)-ureídometil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[ (3S,4S)-4-(l-Ciclopropil-3-isobutil-3-metil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-{ (3S,4S)-4-[l-Ciclopropil-3-((S)-1-fenil-propil)-ureídometil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida do ácido (R)-3-fenil-pirrolidino-l-carboxilico 4-Etil-3-(3-hidroxi-propoxi)-N-isopropil-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-il-metil}-benzamida N-{(3S,4S)-4- [ (Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3-hidroxi-propoxi)-N-isopropil-4-metoxi-benzamida N-{(3S*,4S*)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-benzamida N-{ (3S*,4S*)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-difluorometil-N-isopro-pi1-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida {(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]- 60 ΡΕ1863477 pirrolidin-3-ilmetil}-isopropil-amida do ácido 8-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine-6-carboxílico N-{ (3S*,4S*)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-2-metil-benzamida 2- Cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N- isopropil-4-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 3- Cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-5-(3-metoxi-propoxi)-benzamida Éster benzilico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster benzilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster isobutilico do ácido ciclopropil-[(3S*, 4S*)-4- ({isopropil-[4- metoxi- 3-(3- metoxi- propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster piridin-4-ilmetilico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)- 4- ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster l-metil-piperidin-4-ilmetilico do ácido ciclopropil-[ (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 2-metoxi-etilico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico 61 ΡΕ1863477 Éster tetra-hidro-piran-4-ilmetílico so ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 2, 2-dimetil-propílico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 1-metil-ciclopropilmetilico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 2-acetilamino-2-metil-propílico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster fenilico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 2-metil-2-metilcarbamoil-propílico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil] -carbâmico Éster 1-acetilamino-ciclopentilmetílico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster l-acetil-piperidin-4-ilmetilico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 5-metil-isoxazol-3-ilmetilico do ácido ciclopropil-[ (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico 62 ΡΕ1863477 Éster naftalen-l-ílico do ácido ciclopropil-[(3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster ciclopropilmetílico do ácido ciclopropil-[(3S, 4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster isobutilico do ácido ciclopropil-[(3S, 4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 4-metoxi fenilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil)-carbâmico Éster ciclo-hexilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster naftalen-2-ílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilmetilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino]-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico 63 ΡΕ1863477 Éster 3-morfolin-4-il-fenílico do ácido ciclopropil-[ (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster (R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil] -carbâmico Éster (R)-1-fenil-propílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster (R)-1-fenil-etilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster fenilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 2-metoxi fenilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster 3-metoxi-3-metil-butílico do ácido ciclopropil- [(3 S,4S)-4-({isopropil-[4.metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster (R)-(tetra-hidro-furan-S-ílico) do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbâmico Éster (S)-(tetra-hidro-furan-3-ílico) do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-t4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilj-carbâmico Éster 3-metoxi-3-metil-butílico do ácido [(3S,4S)—4— 64 ΡΕ1863477 ({lsopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ílico do ácido [ (3S,4S)—4 — ({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-meti1-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster (S)-(tetra-hidro-furan-3-ilico) do ácido ciclopropil-[ (3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ilico do ácido [ (3S,4S)—4 — ({Isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster (S)-(tetra-hidro-furan-S-ilico) do ácido [(3S,4S)—4— ({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster 3-metoxi-3-metil-butilico do ácido [(3S,4S)—4— ({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster 3-metoxi-3-metil-butilico do ácido ciclopropil-[ (3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil] -amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster 4-metoxi fenilico do ácido [(3S,4S)-4-({Isopropil- [3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-aminoj-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster (R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metilico do ácido [ (3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil] -amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil- 65 ΡΕ1863477 carbâmico Éster 4-metoxi fenílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster (R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil] -carbâmico Éster 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilmetilico do ácido [ (3S,4S)—4 — ({Isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster 5-metil-isoxazol-3-ilmetilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil] -amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil-carbâmico Éster 5-metil-isoxazol-3-ilmetílico do ácido [(3S,4S)—4— ({Isopropil-[3-(3-metoxi-propoxi)-4-metil-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster benzilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster 4-metoxi fenílico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-il-metil]-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ílico do ácido [(3S,4S)—4—({ [4— Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico 66 ΡΕ1863477 Éster (R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metílico do ácido [ (3S,4S)-4-({ [4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster (S)-(tetra-hidro-furan-3-ilico) do ácido [(3S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilmetilico do ácido (3S,4S)-4-({[4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster 3-metoxi-3-metil-butilico do ácido [(3S,4S)-4-({ [4-Etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-carbâmico Éster benzilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4- ({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster isobutilico do ácido ciclopropil-[(3S,4S)-4- ({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster tetra-hidro-piran-4-ilico do ácido ciclopropil-[ (3S,4S)-4-({isopropil-[l-(3-metoxi-propil)-3-metil-1H-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbâmico Éster (3S*,4S*)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilico do ácido benzil-metil-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido diisobutil-carbâmico 67 ΡΕ1863477 Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilico do ácido benzil-ciclopropil-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilico do ácido isobutil-metil-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilico do ácido ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilico do ácido ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-il)-carbâmico ácido Éster (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido ciclo-hexilmetil-metil-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil] -isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido benzil-ciclopropil-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido ciclopropil-(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-il)-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({[4-etil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-isopropil-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido 68 ΡΕ1863477 ciclopropil-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[1-(3-metoxi-propil)-3-metil-lH-indole-6-carbonil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetilico do ácido ciclopropil-(tetra-hidro-piran-4-il)-carbâmico Éster (3S,4S)-4-({isopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetílico do ácido((R)-1-fenil-propil)-carbâmico N-[ (3S*,4S*)-4-(l-Ciclopropil-3-furan-2-ilmetil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N-[ (3S,4S)-4-(l-Ciclopropil-3-furan-2-ilmetil-ureidometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzamida N-[(3S*,4S*)-4-(3-(4-Metoxibenzil-l-ciclopropil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-(3-(4-Clorobenzil-l-ciclopropil-ureídometil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 4-Cloro-N-{(3S*,4S*)-4-[(ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil- 3-(3-metoxi- propoxi) -benzamida 4-tert-Butil-N-isopropil-3-(3-metoxi-propoxi)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-3-(2-metoxi-etoximetil)-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida N-lsopropil-3-(2-metoxi-etoximetil)-N-{(3S,4S)-4-[(metil- 69 ΡΕ1863477 fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-il-metil}-4-trifluorometoxi-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino) -metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzamida N-lsopropil-4-metoxi-N-{(3S,4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino) -metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-3-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-benzamida N-{ (3S,4S)-4- [ (Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-trifluorometoxi-propoxi)-benzamida N-{(3 S,4S)-4-[(Ciclopropil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-4-etil-N-isopropil-3-(3-trifluorometoxi-propoxi)-benzamida N-Isopropil-4-metoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-N-{(3S, 4S)-4-[(metil-fenilacetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil}-benzamida N-{ (3S,4S)-4- [ (Ciclopropil-fenilacetil- amino)-metil] pirrolidin-3-ilmetil}-N-isopropil-3-(2- metoxietoximetil) 4-trifluorometoxi-benzamida 3-(2-Etoxi-etoxi)-N-isopropil-4-metoxi-N-{(3S, 4S)-4- [(metil-fenil acetil-amino)-metil]-pirrolidin-3-ilmetil} benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil] -amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3 (3-metoxi-propoxi)-benzamida N- [ (3S*,4S*)-4-({Ciclopropil-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) -benzoil]-amino}-metil)-pirrolidin-3-ilmetil]-N-isopropil-4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benzamida 70 ΡΕ1863477 ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado.
  14. 14. Composto de fórmula
  15. 15. Composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R3 representa um grupo de fórmula (a), (b) ou (f) para utilização no diagnóstico ou tratamento terapêutico num animal de sangue quente.
  16. 16. Composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização de acordo com a 71 ΡΕ1863477 reivindicação 15, no tratamento de uma doença que dependa da actividade da renina, especialmente, hipertensão.
  17. 17. Composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R3 representa um grupo de fórmula (a), (b) ou (f) para a manufactura de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que dependa da actividade da renina, especialmente, hipertensão.
  18. 18. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como mencionado em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R3 representa um grupo de fórmula (a), (b) ou (f) e, pelo menos, um material de veiculo farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Processo para a manufactura de um composto de fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: (A) para a síntese de um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (a)
    H-C IR O—R a e 72 ΡΕ1863477 em que Ra e Rb são como definidos para um composto de fórmula I e R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para um composto de fórmula I, a redução de um composto de fórmula II, PÔ !
    em que R1, R2, R4, R5 e T são como definidos, R*e é hidroxilo ou hidroxilo eterificado, tal como OMe, ou Re é como definido para um composto de fórmula I e PG é um grupo de protecção, para o composto hidroxilo correspondente de fórmula III,
    tl-T CHOH ^ r/ (lif) em que Re é como definido para um composto de fórmula I e os outros grupos são como definido, ou que então ou é desprotegido para um composto de fórmula I correspondente, em que Ra no grupo de fórmula (a) é hidrogénio ou que se faz reagir ou 1 com um composto de fórmula IV 73 ΡΕ1863477 Ra*-X (IV) em que Ra* é alquilo substituído ou não substituído, arilo mono- ou bicíclico, não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-alquilo mono-ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou acilo e X é um grupo de saída, ou (ii) de modo a introduzir um grupo Ra, que é N-(arilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou alquilo não substituído ou substituído)-aminocarbonilo, com um composto isocianato de fórmula IV* ou um clorocarbamato de fórmula (Ra**)2-N-C(=0)-C1, Ra**-N=C=0 (IV*) em que Ra** é arilo mono- ou bicíclico não substituído ou 74 ΡΕ1863477 substituído, heterociclilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, aril-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, heterociclil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído, cicloalquil-Ci-C7-alquilo mono- ou bicíclico não substituído ou substituído ou alquilo não substituído ou substituído,em que a reacção (i) ou (ii) é seguida pela remoção de quaisquer grupos de protecção, para dar o correspondente composto de fórmula I, se não for necessária outra conversão requerendo a presença desejada de grupos de protecção; ou (B) para a síntese de um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (b)
    em que Re, Rb e Rc são como definidos para um composto de fórmula I e em que R1, R2, R4, R5 e TR são como definidos para um composto de fórmula I, a reacção de um composto aldeído de fórmula V, (V)ΡΕ1863477 75 Pi3 ! Ni R\
    R» N-T OO X í R*' em que Re, R1, R2, R4, R5 e T são como definidos para um composto de fórmula I e PG é um grupo de protecção, sob condições de aminação redutora, com um composto de fórmula VI, Rb-NH-Rc (VI) em que Rb e Rc são como definidos para um composto de fórmula I, seguido, se não for necessária outra reconversão requerendo grupos de protecção, pela remoção de quaisquer grupos de protecção; ou (C) para a sintese de um composto de fórmula I em que R3 é um grupo de fórmula (f)
    em que Rb e Rc, assim como R1, R2, R4, R5 e T são como definido para um composto de fórmula I, consensação de um ácido de fórmula IIB, 76 ΡΕ1863477 PO t
    em que R1, R2, R4, R5 e T são como definido para um composto de fórmula I e PG é um grupo de protecção, ou um reagente seu derivado, com uma amina de fórmula vi Rb-NH-Rc (VI) em que Rb e Rc são como definido para um composto de fórmula I, seguido, se não for necessária outra reconversão requerendo grupos de protecção, pela remoção de quaisquer grupos de protecção; e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos (A), (B) ou (C) mencionados acima, conversãode um composto de fórmula I obtido, ou de uma sua forma protegida, num composto de fórmula I diferente, convertendo um sal de um composto de fórmula I num composto livre ou num sal diferente, convertendo um composto livre de fórmula I num seu sal e/ou separando as misturas obtidas de isómeros de um composto de fórmula I nos seus isómeros individuais; quando, em qualquer um dos materiais de partida (especialmente de fórmulas II a IV), além dos grupos de protecção específicos mencionados, podem estar presentes outros grupos de protecção e quaisquer grupos de protecção 77 ΡΕ1863477 o seu são removidos num estádio adequadopara se obter correspondente composto de fórmula I ou um sal derivado. 1 ΡΕ1863477 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « EP0S785S3B1 Literatura que não é de patentes citada na Descrição |ÍI| f ♦ Sodsnsks, 3yf?ifre«s, 1*72; 453-453 » J. F. W, MeiUfRúí.. PasseeSve Clmijps àl Qjpífc Cwíp&SY Pí-ç-ís 1973. l&t-ÍSI t T W. Qn»»tte „P. G M. Wuts* Prcísciívs C .'pftsSvnti&ixS ví:»y, [£h42| « T< s Λ Prç-ss 'S\! ^ 3|8142j; ' Hsufeítn Wfrfi, ds? Cteíffie. G£S}ST7>e!>'s\ =rsg 1377 S&5 [ΟΉί] ♦ H.-D dskubfca; H. leacit^tí Aretíjesãarsíi. Pep- . tr-áe- P^4í&a.Vefl9g ί>«Γϋε '332tt?t42j « Jocton Letenani». Píi-fwa .1«t ^síswhycsate:; Mcmsa«csi8fi«se usei Dmsse. .Q*s»§ Trssme \m~ ' iiíg. i374 [81423 ♦ Petsi Sena. EsflSíl íSdn Mrstiig'.Ík$g&:2583,. ssí*: 12 Í4}f (523-633 £>158] * ScíasitfíCR.ã sS. sídosâ çisssKírs sm tesrt s-ste i>y feiasfíSÊrv 4ri ssisdôas. as-fs- Ksnmssís. is·® 'J-Fhmti284 ítiss? tm, yd. 2*4. 16 f«7S? * Measmmpt of 'maà mmm. Mm rsle. tef#«í7k!s-s, ECG s?i3 sefiíy t-y i«íeivi*«y & sdsus, úftPèSteijysd f^afiSdsste· SçímíôS! CR ProossáíFigs c<f 8¾ SIíj ?ELASA «msssfera: sstí Scísrc*. íSSã [81?*] . J.Mm Om7! S<>Ç.. 19^3, VOJ. se, £74 [Ô323| * BuS. C.fe&ír?. See. Jm- 2003. yd: 73.47?i [S521] * Teírmeàmn í.sffÃ<sv >932. voi 33. 417144 >78 {8S22{ * 3. Qfg. Chem.. 220 Vxd. 68,13344203 f©323|
PT06707621T 2005-03-23 2006-03-21 Derivados de pirrolidina 3,4-substituídos para o tratamento de hipertensão PT1863477E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0505969.6A GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-03-23 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1863477E true PT1863477E (pt) 2011-02-10

Family

ID=34531739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06707621T PT1863477E (pt) 2005-03-23 2006-03-21 Derivados de pirrolidina 3,4-substituídos para o tratamento de hipertensão

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7807709B2 (pt)
EP (1) EP1863477B1 (pt)
JP (1) JP5171612B2 (pt)
KR (1) KR20070113254A (pt)
CN (1) CN101146530B (pt)
AR (1) AR053832A1 (pt)
AT (1) ATE486597T1 (pt)
AU (1) AU2006226554B2 (pt)
BR (1) BRPI0609671A2 (pt)
CA (1) CA2600063A1 (pt)
DE (1) DE602006017980D1 (pt)
ES (1) ES2355742T3 (pt)
GB (1) GB0505969D0 (pt)
GT (1) GT200600089A (pt)
IL (1) IL185242A0 (pt)
MA (1) MA29379B1 (pt)
MX (1) MX2007011694A (pt)
NO (1) NO20075365L (pt)
PE (1) PE20061325A1 (pt)
PL (1) PL1863477T3 (pt)
PT (1) PT1863477E (pt)
RU (1) RU2419606C2 (pt)
TN (1) TNSN07361A1 (pt)
TW (1) TW200700061A (pt)
WO (1) WO2006100036A1 (pt)
ZA (1) ZA200706697B (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
AR058885A1 (es) 2005-12-30 2008-02-27 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituidos
GB0611696D0 (en) * 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
US20100056497A1 (en) 2007-01-31 2010-03-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Amide derivative
EP2527338B1 (en) 2007-06-25 2015-05-06 Novartis AG N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
JP5902616B2 (ja) 2010-04-28 2016-04-13 協和発酵キリン株式会社 カチオン性脂質
BR112013023480B1 (pt) 2011-03-16 2019-10-01 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.,Ltd Composto heterocíclico saturado contendo nitrogênio, seu uso e composição farmacêutica
JP2013095755A (ja) 2011-11-02 2013-05-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd カチオン性脂質
US20140045913A1 (en) 2011-12-12 2014-02-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Lipid nano particles comprising combination of cationic lipid
CN103420890B (zh) * 2012-05-15 2015-06-24 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
TW201408324A (zh) 2012-07-16 2014-03-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd ＫＲＡＳ基因表現抑制ＲＮＡｉ醫藥組合物
WO2015096982A1 (de) 2013-12-23 2015-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren
JP6743015B2 (ja) 2014-12-15 2020-08-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤の脱グリコシル化抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体（ａｄｃ類）
CN108025084B (zh) 2015-06-22 2024-08-09 拜耳医药股份有限公司 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc）
US20180318438A1 (en) 2015-06-23 2018-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-tweakr-antibodies
EP3471776B1 (en) 2016-06-15 2022-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
CA3047522A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody drug conjugates (adcs) having ksp inhibitors
EP3558388A1 (de) 2016-12-21 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
JP2023510109A (ja) * 2019-12-20 2023-03-13 アルブータス・バイオファーマー・コーポレイション 合成プロセス及び中間体
CN111423411B (zh) * 2020-04-02 2021-04-16 南京生命源医药科技有限公司 一种新型肾素抑制剂
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242789A3 (en) 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
SG44510A1 (en) 1991-12-18 1997-12-19 Schering Corp Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
IL111176A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
CA2298813A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999065867A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP1124822A4 (en) 1998-10-30 2002-04-03 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
US6362201B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6303593B1 (en) 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU3386400A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU3389300A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
PL360678A1 (en) 2000-03-17 2004-09-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
FR2811673B1 (fr) 2000-07-17 2002-09-13 Rhodia Chimie Sa Utilisation de composes insatures comprenant un heterocycle comme stabilisants de polymeres halogenes
WO2002034716A2 (en) 2000-10-11 2002-05-02 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
AU2002341715A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
GB0212410D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
JP4579681B2 (ja) 2002-07-09 2010-11-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法
EP1689702B1 (en) 2003-11-26 2013-01-30 Novartis AG Organic compounds
US7767690B2 (en) 2004-01-23 2010-08-03 Novartis Ag Amino alcohol derivatives and their use as renin inhibitor
ES2348016T3 (es) 2004-01-23 2010-11-26 Novartis Ag Diamino alcoholoes y su uso como inhibidores de la renina.
DE602005025344D1 (de) 2004-01-23 2011-01-27 Novartis Ag Aminoalkoholderivate und deren wirkung als renininhibitoren
JP4927704B2 (ja) 2004-03-19 2012-05-09 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 有機化合物
PT1717226E (pt) 2004-03-19 2009-04-03 Novartis Ag Derivados de 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-il)-octan amida 2,7-substituída como inibidores da renina para o tratamento da hipertensão
CN1273452C (zh) 2004-06-01 2006-09-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 7－（4，4－二甲基－3－氨甲基吡咯烷－1－基）取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法
TW200631929A (en) 2004-12-10 2006-09-16 Speedel Experimenta Ag ω -phenyloctanamides
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
AR053826A1 (es) 2005-03-11 2007-05-23 Speedel Experimenta Ag Compuestos organicos

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007011694A (es) 2007-11-15
EP1863477A1 (en) 2007-12-12
IL185242A0 (en) 2008-06-05
ATE486597T1 (de) 2010-11-15
PL1863477T3 (pl) 2011-04-29
WO2006100036A1 (en) 2006-09-28
DE602006017980D1 (de) 2010-12-16
PE20061325A1 (es) 2007-01-05
TNSN07361A1 (en) 2008-12-31
RU2419606C2 (ru) 2011-05-27
JP5171612B2 (ja) 2013-03-27
EP1863477B1 (en) 2010-11-03
GT200600089A (es) 2006-11-08
MA29379B1 (fr) 2008-04-01
CN101146530A (zh) 2008-03-19
NO20075365L (no) 2007-12-27
US20080194549A1 (en) 2008-08-14
ES2355742T3 (es) 2011-03-30
BRPI0609671A2 (pt) 2010-04-20
AR053832A1 (es) 2007-05-23
KR20070113254A (ko) 2007-11-28
US7807709B2 (en) 2010-10-05
GB0505969D0 (en) 2005-04-27
RU2007138892A (ru) 2009-04-27
CA2600063A1 (en) 2006-09-28
AU2006226554A1 (en) 2006-09-28
CN101146530B (zh) 2011-05-18
TW200700061A (en) 2007-01-01
JP2008534457A (ja) 2008-08-28
ZA200706697B (en) 2008-10-29
AU2006226554B2 (en) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1863477E (pt) Derivados de pirrolidina 3,4-substituídos para o tratamento de hipertensão
ES2430139T3 (es) Compuestos de piperidina 3,5-sustituido como inhibidores de renina
JP5123179B2 (ja) レニンの活性に依存する疾病の診断および治療処置に有用なピペリジン誘導体
BRPI0608900A2 (pt) composto de piperidina 3,4,5-substituìda, uso e processo para produção dos mesmos e formulação farmacêutica
JP2008540357A (ja) レニン・インヒビターとしての３−モノ−および３，５−ジ置換ピペリジン誘導体
ES2770047T3 (es) Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina
MX2007008558A (es) Tetrahidropiridinas 3,4,(5)-sustituidas.
AU2019253831A1 (en) Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
BRPI0611338A2 (pt) compostos orgánicos
ES2835851T3 (es) Compuesto de indol amida como inhibidor de necrosis
CN102781914B (zh) 吲哚衍生物
TW200522951A (en) New methods
BRPI0713593A2 (pt) compostos orgánicos
BRPI0711966A2 (pt) compostos de pirrolidina como inibidores de renina
TW201113016A (en) Cathepsin C inhibitors
BRPI0712347A2 (pt) derivados de pirrolidina úteis como inibidores de bace