JP2023510109A - 合成プロセス及び中間体 - Google Patents
合成プロセス及び中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023510109A JP2023510109A JP2022537683A JP2022537683A JP2023510109A JP 2023510109 A JP2023510109 A JP 2023510109A JP 2022537683 A JP2022537683 A JP 2022537683A JP 2022537683 A JP2022537683 A JP 2022537683A JP 2023510109 A JP2023510109 A JP 2023510109A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- salt
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 128
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 491
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 111
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 99
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- -1 nitrobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 50
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 22
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 22
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 10
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 6
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 7
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 5
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxycyclohexyl)-6-phenylhexanamide Chemical compound OC1CCC(CC1)NC(CCCCCC1=CC=CC=C1)=O SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- ALOUNLDAKADEEB-UHFFFAOYSA-N dimethyl sebacate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC ALOUNLDAKADEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAWFYZFSXYUOS-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-1-ylsulfonyl)-n-benzyl-4-chlorobenzamide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C1S(=O)(=O)N1CCCCCC1 PBAWFYZFSXYUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLXLHYPDOMJMO-UHFFFAOYSA-N 5-(butan-2-ylsulfamoyl)-n-(3,4-difluorophenyl)-2-fluorobenzamide Chemical compound CCC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 BBLXLHYPDOMJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 244000309457 enveloped RNA virus Species 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000017610 release of virus from host Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000007486 viral budding Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/08—Polyoxyalkylene derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、治療用コンジュゲートを調製するのに使用可能な合成プロセス及び合成中間化合物を提供する。本発明はまた、本発明の合成方法により調製された治療用コンジュゲートを投与することにより、ヒトにおけるHBV感染症及び/またはHDV感染症を治療するための方法を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本特許出願は、2019年12月20日出願の米国出願第62/951,836号の優先権の利益を主張するものであり、その出願は参照により本明細書に組み込まれる。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヘパドナウイルスファミリーのメンバーである。HBVがヒトに感染すると、肝臓の感染性炎症性疾患を引き起こす場合がある。感染個体は、長年にわたり症状を示さないこともある。世界人口の約3分の1が、その生涯において1度は感染していると推定される(慢性保菌者である3億5千万人を含む)。
D型肝炎ウイルス(HDV)とは、B型肝炎ウイルス(HBV)の存在下でのみ増殖可能な小型円形包膜RNAウイルスのことである。詳細には、HDVは、自身を増殖させるためにHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBV及びHDVの両方に感染することにより、HBV単独による感染症と比較してより重大な合併症を引き起こすことになる。B型肝炎ウイルスと組み合わせると、D型肝炎は、全ての肝炎感染症中、最も高い死亡率を示す。
特許文献1は、例えば、HBV及び/またはHDVを治療するのに好適なsiRNAを肝臓へと向かわせるのに有用なコンジュゲートについて記載している。現時点において、このようなコンジュゲートを調製するのに使用可能な合成プロセス及び合成中間体が求められている。
一態様では、本発明は、治療用コンジュゲートを調製するのに使用可能な合成プロセス及び合成中間化合物を提供する。
本発明はまた、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートを投与することにより、ヒトにおけるHBV感染症及び/またはHDV感染症を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、治療有効量の、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲート、及びHBV及び/またはHDVを治療するのに有用な第2の治療薬を、ヒト対象に投与することを含む、ヒト対象におけるHBV感染症及び/またはHDV感染症を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、本発明の方法により調製された化合物を提供する。
本発明はまた、医学的治療に使用するための、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートを提供する。
本発明はまた、任意選択的に別の治療薬と組み合わされた、HBV及び/またはHDVの予防的または治療的治療のための、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートを提供する。
本発明はまた、任意選択的に別の治療薬と組み合わされた、HBV及び/またはHDVの治療のための医薬品を調製するための、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートの使用を提供する。
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。
用語「アルキル」自体または別の置換基の一部としての「アルキル」とは、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル(すなわち、C1-8とは、1~8の炭素のことを意味する)のことを意味する。例としては、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルキル、及び(C3-C6)アルキルが挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、ならびにより多い相同体及び異性体が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「保護基」とは、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するのに一般的に用いられる置換基のことを意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基のことを意味する。好適な保護基としてはアセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基のことを意味する。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びその使用の一般的な説明については、P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition,Wiley-Interscience,New York,2006を参照されたい。
本明細書の式の化合物内の結合を非立体化学的方法(例えば、扁平)で描写する場合、結合部が結合した原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の式の化合物内の結合を所定の立体化学的方法(例えば、太字、太字楔、破線、または破線楔)で描写する場合、立体化学結合部が結合した原子は、特に明記しない限り、描写した絶対立体異性体に濃縮されていると理解すべきである。一実施形態では、化合物は、少なくとも51%が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも60%が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも80%が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも90%が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも95%が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも99%が描写した絶対立体異性体であってもよい。
カプシド阻害剤
本明細書に記載する場合、用語「カプシド阻害剤」としては、カプシドタンパク質の発現及び/または機能を、直接または間接的のいずれかで阻害可能な化合物が挙げられる。例えば、カプシド阻害剤としては、カプシドアセンブリを阻害する、非カプシドポリマーの形成を誘導する、過剰なカプシドアセンブリまたは誤ったカプシドアセンブリを促進する、カプシドの安定化に悪影響を及ぼす、及び/または、RNAの封入を阻害する、任意の化合物を挙げてもよいがこれらに限定されない。カプシド阻害剤としてはまた、複製プロセス内の下流イベント(複数可)(例えば、ウイルスDNA合成、弛緩型開環状DNA(rcDNA)の核内への輸送、共有結合閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽及び/または放出など)において、カプシド機能を阻害する、任意の化合物が挙げられる。例えば、特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて測定する際、阻害剤は、カプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、ウイルスの生活環におけるrcDNA及び下流産物のレベルの、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%を阻害する。
本明細書に記載する場合、用語「カプシド阻害剤」としては、カプシドタンパク質の発現及び/または機能を、直接または間接的のいずれかで阻害可能な化合物が挙げられる。例えば、カプシド阻害剤としては、カプシドアセンブリを阻害する、非カプシドポリマーの形成を誘導する、過剰なカプシドアセンブリまたは誤ったカプシドアセンブリを促進する、カプシドの安定化に悪影響を及ぼす、及び/または、RNAの封入を阻害する、任意の化合物を挙げてもよいがこれらに限定されない。カプシド阻害剤としてはまた、複製プロセス内の下流イベント(複数可)(例えば、ウイルスDNA合成、弛緩型開環状DNA(rcDNA)の核内への輸送、共有結合閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽及び/または放出など)において、カプシド機能を阻害する、任意の化合物が挙げられる。例えば、特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて測定する際、阻害剤は、カプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、ウイルスの生活環におけるrcDNA及び下流産物のレベルの、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%を阻害する。
用語「カプシド阻害剤」としてはまた、化合物、Bay-41-4109(国際特許出願公開番号WO/2013/144129を参照のこと)、AT-61(国際特許出願公開番号WO/1998/33501、及び、King,RW,et al.,Antimicrob Agents Chemother.,1998,42,12,3179-3186を参照のこと)、DVR-01及びDVR-23(国際特許出願公開番号WO2013/006394、及び、Campagna,MR,et al.,J.of Virology,2013,87,12,6931を参照のこと)、
ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
sAg分泌阻害剤/RNA不安定化剤
本明細書に記載する場合、用語「sAg分泌阻害剤」としては、HBV感染細胞由来のサブウイルス粒子及び/またはDNA含有ウイルス粒子を有するsAg(S、M及び/またはL表面抗原)の分泌を、直接または間接的のいずれかで阻害可能な化合物が挙げられる。本明細書で使用する場合、「sAg分泌阻害剤」はまた「RNA不安定化剤」としても知られており、これらの用語は同じ意味で用いられる。例えば、特定の実施形態では、例えば、当該技術分野において周知または本明細書に記載のアッセイ(例えば、ELISAアッセイ)またはウェスタンブロットを用いて測定する際、阻害剤は、sAgの分泌を検出可能に阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、sAgの分泌の、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%を阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、患者におけるsAgの血清レベルの、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%を低下させる。
本明細書に記載する場合、用語「sAg分泌阻害剤」としては、HBV感染細胞由来のサブウイルス粒子及び/またはDNA含有ウイルス粒子を有するsAg(S、M及び/またはL表面抗原)の分泌を、直接または間接的のいずれかで阻害可能な化合物が挙げられる。本明細書で使用する場合、「sAg分泌阻害剤」はまた「RNA不安定化剤」としても知られており、これらの用語は同じ意味で用いられる。例えば、特定の実施形態では、例えば、当該技術分野において周知または本明細書に記載のアッセイ(例えば、ELISAアッセイ)またはウェスタンブロットを用いて測定する際、阻害剤は、sAgの分泌を検出可能に阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、sAgの分泌の、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%を阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、患者におけるsAgの血清レベルの、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%を低下させる。
用語「sAg分泌阻害剤」としては、米国特許番号8,921,381に記載の化合物に加え、米国特許出願公開番号2015/0087659及び2013/0303552に記載の化合物が挙げられる。例えば、この用語としては、化合物、PBHBV-001及びPBHBV-2-15、
ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の特定の実施形態について以下で説明する。
一実施形態では、本発明は、式1の化合物:
を調製するための方法を提供し、式1-1の化合物:
を、40℃以上の温度で、式1-2の化合物:
と反応させて、式1の化合物を提供することを含む。反応は、無溶媒で実施してもよく、または、1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。一実施形態では、本発明は、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエテン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、または四塩化炭素などの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、反応は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、60℃以上の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約60℃~約80℃の範囲の温度で実施される。
一実施形態では、本発明は、化合物3:
の結晶形態を調製するための方法を提供し、式1の化合物:
を、変換中にカラムクロマトグラフィーを使用することなく、化合物3の結晶形態へと変換することを含む。一実施形態では、化合物は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルを含む溶媒から結晶化させてもよい。別の実施形態では、化合物は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルから結晶化させる。
一実施形態では、本発明は、式9の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)を調製するための方法を提供し、式8の化合物:
またはその塩を、式9の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、四塩化炭素、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはトルエンなどの極性または非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約15℃~約25℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、R9はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである。一実施形態では、式8の化合物は、式8の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することにより、式9の化合物へと変換される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリプロピルアミンなどである。
一実施形態では、本発明は、式10の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)を調製するための方法を提供し、対応する式9の化合物:
を、式10の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。一実施形態では、変換は、式10の化合物を、少なくとも約85%、90%、または95%、β異性体として提供する。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、またはトルエンなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約80℃~約85℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約35℃~約45℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約45℃~約55℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約55℃~約65℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、生成物のβ:α比率が最適化される温度で実施される。一実施形態では、R9はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである。一実施形態では、式9の化合物は、好適な触媒及び好適な溶媒の存在下における、式7の化合物:
を用いた処理により、式10の化合物へと変換される。一実施形態では、触媒は、Sc(OTf)3、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化亜鉛、または4Aモレキュラーシーブである。
一実施形態では、本発明は、式10の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)を調製するための方法を提供し、式8の化合物:
またはその塩を、対応する式9の化合物:
へと変換し、及びそれに続いて、対応する式9の化合物を、式9の化合物をクロマトグラフィーで精製することなく、式10の化合物へと変換すること、を含む。
一実施形態では、本発明は、式11の塩:
を調製するための方法を提供し、式10の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)を、好適な触媒の存在下、及び好適な溶媒の存在下で、水素及びトリフルオロ酢酸で処理することを含む。一実施形態では、好適な触媒はパラジウム炭素を含む。一実施形態では、好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む。反応は、任意の好適な温度で実施してもよい。一実施形態では、反応は、約0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約20℃~約25℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、R9はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである。
一実施形態では、本発明は、式15Dの化合物:
またはその塩を調製するための方法を提供し、式15Cの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)を、式15Dの化合物またはその塩へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及び/または水などの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約15℃~約25℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムなどの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式15Cの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)を調製するための方法を提供し、式15Aの化合物:
またはその塩を、対応する式15Bの化合物:
またはその塩と反応させて、式15Cの化合物を提供することを含む。反応は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、またはジメチルアセトアミドなどの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、反応は、約0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約5℃~約10℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、ヒンダードアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどである。一実施形態では、反応は、好適なカップリング剤、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、N,N′-ジシクロヘキシル-カルボジイミドDCC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3P)などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式13Aの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)を調製するための方法を提供し、対応する式15Cの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)を、式13Aの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、またはエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約15℃~約25℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素またはPd(OH)2などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式13Bの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルであり、Tは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である)を調製するための方法を提供し、対応する式13Aの化合物:
を、式13Bの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約0℃~約30℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適なカップリング剤、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミドEDC、N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3P)などの存在下で実施される。一実施形態では、式13Aの化合物は、式13Aの化合物を、好適なアミド形成条件下、対応する式6の化合物:
またはその塩(式中、DMTrは4,4-ジメトキシトリフェニルメチルである)で処理することにより、式13Bの化合物へと変換される。一実施形態では、式13Aの化合物は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの存在下、約0℃~約30℃の範囲の温度で、ジクロロメタン中の式の化合物:
で処理される。
一実施形態では、本発明は、式13Cの化合物:
を調製するための方法を提供し、式13Bの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルであり、Tは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である)を、式13Cの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及び/または水などの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約20℃~約40℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化ナトリウムなどの存在下で実施される。一実施形態では、式13Bの化合物は、メタノール及び水を含む溶媒中における水酸化カリウムを用いた処理により、式13Cの化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式13CCの化合物:
の結晶性カリウム塩を調製するための方法を提供し、式13CCの化合物またはその塩をメタノール中の水酸化カリウムで処理することを含む。一実施形態では、式13CCの化合物の結晶性カリウム塩は、実施例30に記載のとおりに調製することができる。
一実施形態では、本発明は、式11Bの化合物:
を調製するための方法を提供し、式11Aの化合物:
またはその塩を、式11Bの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約5℃~約30℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、式11Aの化合物は、式11Aの化合物またはその塩を、ジクロロメタン中の、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3P)で処理することにより、式11Bの化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式12の化合物:
を調製するための方法を提供し、式11Bの化合物:
を、式12の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約0℃~約30℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、ヒンダードアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、式11Bの化合物は、式11Bの化合物を、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下、式11の化合物:
またはその塩で処理することにより、式12の化合物へと変換される。一実施形態では、式11Bの化合物は、式11Bの化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、式11の化合物:
のトリフルオロ酢酸塩で処理することにより、式12の化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式13の化合物:
またはその塩を調製するための方法を提供し、式12の化合物:
を還元して、式13の化合物またはその塩を提供することを含む。還元は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、還元は、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、または酢酸エチルなどの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、還元は、約0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、還元は、約0℃~約30℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、還元は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で実施される。一実施形態では、式13の化合物またはその塩は、以下の式のトリフルオロ酢酸塩:
である。
一実施形態では、本発明は、式14の化合物:
を調製するための方法を提供し、式13の化合物:
またはその塩を、式14の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約25℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-25℃~約30℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、またはトリプロピルアミンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、プロパンホスホン酸無水物などの存在下で実施される。一実施形態では、式13の化合物は、式13の化合物を、カップリング剤、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3Pなどの存在下、約-15℃~約15℃の範囲の温度で、ジクロロメタンを含む溶媒中における式の化合物:
またはその塩で処理することにより、式14の化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式16の化合物:
(式中、R16はアミン保護基である)を調製するための方法を提供し、式13の化合物:
またはその塩を、式16の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-25℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3Pなどの存在下で実施される。一実施形態では、式13の化合物またはその塩は、式13の化合物を、好適なカップリング条件下、対応する式15DDの化合物:
(式中、R16はアミン保護基である)またはその塩で処理することにより、式16の化合物へと変換される。一実施形態では、式13の化合物のトリフルオロ酢酸塩:
は、好適なカップリング条件下、式15Dの化合物(式中、R16はベンジルオキシカルボニルである)、
を用いて処理され、式16の化合物(式中、R16はベンジルオキシカルボニルである)を提供する。一実施形態では、式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、トリメチルアミン、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、式15Dまたは15DDの化合物で処理され、式16の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式18の化合物:
(式中、R18は好適な保護基である)を調製するための方法を提供し、式13の化合物:
またはその塩を、式18の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-25℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3Pなどの存在下で実施される。一実施形態では、式13の化合物またはその塩は、式13の化合物またはその塩を、好適なカップリング条件下、式13CCCの化合物:
(式中、R18は好適な保護基である)またはその塩で処理することにより、式18の化合物へと変換される。一実施形態では、式13の化合物のトリフルオロ酢酸塩:
は、好適なカップリング条件下、式13CCCの化合物(式中、R18は4,4-ジメトキシトリフェニルメチルである)を用いて処理され、式18の化合物:
(式中、R18は4,4-ジメトキシトリフェニルメチルである)を提供する。一実施形態では、式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、トリメチルアミン、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、式13CCCの化合物で処理され、式18の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式16-2の化合物:
を調製するための方法を提供し、式16-1の化合物:
またはその塩を、式16-2の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約100℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-0℃~約30℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、例えば、式16-1の化合物を塩化オキサリルで処理することにより、式16-1の化合物内のカルボン酸基を活性化させることにより変換を実施し、得られたカルボン酸塩化物基をtert-ブタノールで処理して、式16-2の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式16-3の化合物:
を調製するための方法を提供し、式16-2の化合物:
を、式16-3の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノールまたはエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、反応は、約-78℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式16-4の化合物:
を調製するための方法を提供し、式16-3の化合物:
を、式16-4の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3Pなどの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式16-5の化合物:
またはその塩を調製するための方法を提供し、式16-4の化合物:
を、式16-5の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルなどの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約-0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式16Dの化合物:
またはその塩を調製するための方法を提供し、式16-5の化合物:
を、式16Dの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-78℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDC、(1-[ビス(ジメチル-アミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートHBTU、またはプロパンホスホン酸無水物T3Pなどの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式16Eの化合物:
またはその塩を調製するための方法を提供し、式16Dの化合物:
またはその塩を、式16Dの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素などの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-25℃~約50℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約0℃~約50℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な酸の存在下で実施される。一実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。
一実施形態では、本発明は、式16の化合物:
またはその塩を調製するための方法を提供し、式16Eの化合物:
またはその塩を、式16の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または1種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはジメチルアミノピリジンなどの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約-25℃~約25℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約0℃~約10℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、ヒンダードアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング剤、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドEDCなどの存在下で実施される。一実施形態では、変換は、好適なヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、(1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェートHATU、またはプロパンホスホン酸無水物T3P)の存在下で実施される。一実施形態では、式16Eの化合物またはその塩は、式16Eの化合物またはその塩を、好適なカップリング条件下、式11の化合物:
またはその塩と反応させることにより、式16の化合物またはその塩へと変換される。
式16及び式18の化合物を使用して、国際特許出願公開第WO2018/191278号に記載の対応する治療用コンジュゲートを含む、治療用コンジュゲートを調製してもよい。
ここから以下の非限定例を挙げながら、本発明について説明する。
化合物1~6において、太字楔結合は絶対立体化学ではなくシス異性体を示している。本発明は、両方のシス構造を有する化合物1~6を提供する。化合物1~6を本明細書のその他の化合物に組み込む場合、化合物1~6の太字楔結合はシス構造を示し、その一方で、その内部の任意のその他の太字、太字楔、破線、または破線楔結合は絶対立体化学を示す。
実施例1.化合物3の合成
2-MeTHF(2.4L)中の化合物1-1(200g、1.58mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸TFA(5.4g、4.7mmol)を加えた。反応混合液を65~70℃まで加熱し、65~70℃の反応温度を維持しつつ化合物1-2(414g、1.74mol)をゆっくりと加えた。添加完了後、反応の完了がUPLCによって確認される(化合物1-1の消失)まで、反応混合液を65℃~70℃で2時間以上加熱した。その後、反応混合液を-5~0℃まで冷却した。-5℃~0℃未満の温度を維持しつつ、Red-Al(1.6Kg、4.75mol、トルエン中の60~70%溶液)をゆっくりと加えた。次に、反応混合液を25℃~30℃まで暖めてから、反応の完了がUPLCによって確認される(化合物1-2の消失)まで12時間以上攪拌した。別の反応容器-2内の10%NaOH溶液(4.0L)を0℃まで冷却した。30℃未満の温度を維持しつつ冷却10%NaOH溶液へと移すことによって、反応混合液の反応を停止させた。移動完了後、反応停止混合液を3時間攪拌してから層を分離した。有機層を分離した。有機層を水(2.0L)、15%食塩水(2.0L)で洗浄してから蒸発乾固させた。化合物2の粗残渣(424g)(淡黄色油状物)を次工程でそのまま使用した。
化合物2(424g、1.7mol)をMeOH(1.7L)中に移した。活性炭(42.4g、0.10重量/重量)を加え、40~45℃まで2時間加熱した。熱溶液をhyflo層に通して濾過し、MeOH(424mL)で洗浄した。濾液を水素化オートクレーブフラスコに移し、脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(50%含水、42.4g)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液をH2雰囲気(100psi)下で20時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液をほぼ乾固するまで蒸発させてから、酢酸エチル(2×848mL)と共蒸留し、酢酸エチル(424mL)で、25~30℃、3時間トリチュレートした。固体を濾過し、冷却酢酸エチル(212mL)で洗浄してから、減圧下、<30℃で乾燥させた。オフホワイト固体として化合物3(180.0g、71%)を得た。m/z 160.11 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
実施例2.化合物4の合成
内部温度20~30℃を維持しつつ、DCM(1350mL)中のセバシン酸メチル(135.0g、848mmol)の溶液に、塩化チオニル(100.9g、848mmol)及びDMF(1.0g)を攪拌しながら連続的に充填した。反応の完了がUPLCを用いたセバシン酸メチルの消失によって確認されるまで、混合液を20℃~30℃で2時間以上攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣をDCM(675mL)と共蒸留してから、DCM(675mL)中の溶液内に酸塩化物を生成した。別のフラスコにおいて、DCM(675mL)、水(1350mL)、K2CO3(239.0g、2544mmol)中の化合物3の混合液を0~5℃まで冷却した。5℃未満の温度を維持しつつ、この冷却混合液に、DCM中の酸塩化物溶液を、15分間間隔で4回に分けて攪拌しながらゆっくりと滴加した。次に、反応混合液を25℃~30℃まで暖めてから、反応の完了がUPLCによって確認されるまで12時間以上攪拌した。混合液を酢酸エチル(1500mL)で希釈し、有機層を分離し、水(1350mL)、食塩水(675mL)で洗浄し、Na2SO4(135g)上で乾燥させ、減圧下、<45℃で蒸発乾燥させた。淡黄色液体として化合物4(260g、86%)を得た。m/z 358.18 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (ddd, J = 13.8, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.31 (tt, J = 7.6, 3.8 Hz, 4H), 3.09 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.26 - 1.21 (m, 8H), 1.01 - 0.90 (m, 6H).
実施例3.化合物5の合成
DCM(350mL)中の化合物4(35.0g、9.8mmol)の溶液に、トリメチルアミンTEA(14.87g、14.7mmol)及びDMAP(1.2g、1.0mmol)を20℃~30℃で加えた。この混合液を0℃~5℃まで冷却してから、DMTrCl(33.2g、9.8mmol)を加えた。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液を同一温度で2時間以上攪拌した。水(350mL)を加えてから、混合液を20~30℃まで暖め、30分間攪拌した。水層を分離してからDCM(70mL)で抽出した。有機層をプールしてから、NaHCO3水溶液(350mL)、食塩水(350mL)で洗浄し、Na2SO4(35.0g)上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15~60%EA/ヘキサン)で精製し、淡黄色油状物として純粋な化合物5(35.0g、54.1%)を得た。m/z 660.58 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 9H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.18 (m, 3H), 3.12 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.29 (td, J = 7.7, 3.8 Hz, 2H), 2.17 (q, J = 6.2, 4.8 Hz, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.18 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
実施例4.化合物6の合成
MeOH/水(1:1、700mL)中の化合物5(35.0g、5.3mmol)の溶液を0℃まで冷却した。LiOH.H2O(4.86g、11.6mmol)を加えてから、反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液を1時間以上攪拌した。メタノールを蒸発させてから水を加え、混合液を0~5℃まで冷却した。リン酸二水素ナトリウム溶液を用いて混合液を約pH7.0に中和してから、5℃未満の温度維持しつつ、酢酸を用いてpH6~6.5に酸性化した。水性混合液をDCM(2×350mL)で抽出し、完全に乾燥するまで蒸発させ、その後、真空オーブン内、45℃で更に乾燥させた。オフホワイト固体として化合物6(28.3g、82%)を得た。m/z 646.54 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.32 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.46 (dd, J = 30.2, 11.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 25.3, 11.0 Hz, 1H), 3.13 - 2.83 (m, 5H), 2.12 (dq, J = 31.7, 7.6 Hz, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.22 (d, J = 10.2 Hz, 10H), 1.11 - 0.99 (m, 4H).
実施例5.化合物9の合成
全ての水分を除去するためのトルエンを用いた共沸濃縮後の19.0g(1.0当量)の化合物8、及び190mL(10V)のDCMを、500mLの反応容器に充填した。-20℃まで冷却した後、シリンジポンプを使用して、20.6g(0.95当量)のCbz-Clを-20~-10℃で2時間ゆっくりと充填した。次に、シリンジポンプを使用して、14.2g(1.10当量)のTEAを-20~-7℃で2時間ゆっくりと充填した。反応混合液を室温で17時間攪拌して反応変換を完了させた。95mL(5V)の1N HCl、95mL(5V)の8重量%NaHCO3、及び95mL(5V)の食塩水で内容物を順番に洗浄した。次に、38mL(2V)の精製水を有機層に加えてから、内容物を、水浴を用いて、20トール下、65℃で濃縮した。水を用いた(水を用いた蒸留により不純物が除去される)共沸濃縮のプロセスを2回繰り返した。共沸濃縮後、濃縮液を57mL(3V)のDCMで希釈し、19g(1S)のNa2SO4で処理した。内容物を濾過し、廃液を38mL(2V)のDCMで洗浄した。濾液を、水浴を用いて、20トール下、65℃で濃縮してから、完全な真空下、50℃で週末の間乾燥させ、無色油状物として生成化合物9(185g、97%収率)を得た。m/z 284.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.00 (s, 3H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.40 (td, J = 5.6, 5.2, 2.2 Hz, 7H), 3.33 (s, 1H), 3.14 (q, J = 6.0 Hz, 4H)
実施例6.化合物10の合成
DCE(100mL)中の化合物9(10g、35.3mmol)の溶液に、化合物7(16.5g、42.4mmol)及びTMSOTf(0.6mL、3.5mmol)を加えた。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液を60~65℃で3時間以上攪拌した。混合液を20℃~25℃まで冷まし、8重量%NaHCO3水溶液(2×60mL)、1N HCl(120mL)、食塩水(120mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4(120g)上で乾燥させ、蒸発乾固させ、淡黄色シロップとして化合物10(22.7g、定量的収率)を得た。m/z 613.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 3H), 4.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 6H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
実施例7.化合物11の合成
THF(100mL)中の化合物10(110g、179mmol)の溶液に、TFA(20.5g、179mmol)を加えた。混合液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(11g)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液をH2雰囲気(70psi)下で3時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、淡黄色泡状固体として化合物11(106g、定量的収率)を得た。m/z 479.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 4H), 5.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.88 (dt, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 6H), 2.96 (h, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
実施例8.化合物15Cの合成
DMF(1000mL)及びDIPEA(275.3g、2.13mmol)の溶液を0~5℃まで冷却した。0~5℃の温度を維持しつつ、化合物15-A(100g、0.35mol)、EDC.HCl(217.1g、1.13mol)、及びHOBt一水和物(173.9g、1.13mol)を連続的に充填した。10分間攪拌してから、化合物15-B(163.4g、1.17mol)を充填した。反応混合液を25℃~30℃まで暖めてから、反応の完了がUPLCによって確認されるまで16時間以上攪拌した。エタノール(1000mL)に続いて水(4500mL)をゆっくりと加えることによって反応混合液を希釈し、25℃~30℃で4時間以上攪拌した。形成された沈殿物を濾過し、水(1000mL)で洗浄し、固体を減圧下、<50℃で乾燥させた。白色固体として化合物15C(134.0g、83%収率)を得た。m/z 452.21 [M+H]+.
実施例9.化合物15Dの合成
MeOH/水(1:1、500mL)中の化合物15C(50g、11.1mmol)の溶液に、水(250mL)中のNaOH(9.8g、24.4mmol)の溶液を25℃~35℃でゆっくりと加えた。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液を6時間以上攪拌した。MeOHを蒸発させた。6.0N HCl溶液を加えることによって水溶液をpH約1~2へと酸性にし、NaClで飽和させた。水層を酢酸エチル(3×750mL)で抽出した。酢酸エチル層をプールし、Na-SO4(100g)上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサン(250mL)でトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100mL)で洗浄し、減圧下、45℃で乾燥させた。白色固体として化合物15D(20.0g、49%)を得た。m/z 396.11 [M+H]+.
実施例10.化合物13Aの合成
THF(2800mL)中の化合物15C(80.0g、0.17mol)の溶液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(50%含水、8.0g)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液をH2雰囲気(100psi)下で6時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、溶媒を酢酸エチル(2×400mL)に交換した。残渣を45℃の酢酸エチル(400mL)中に溶かし、n-ヘプタン(320mL)をゆっくりと加え、45℃で1時間に続き0~5℃で1時間攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル/n-ヘプタン(1:2、160mL)の冷却溶液で洗浄し、真空オーブン内、25~30℃で乾燥させ、白色固体として化合物13A(46.2g、82%収率)を得た。m/z 318.14 [M+H]+.
実施例11.化合物13Bの合成
DCM及びDIPEA(5.9g、46.4mmol)の溶液を0~5℃まで冷却した。0~5℃を維持しつつ、化合物6(15.0g、23.2mmol)、EDC.HCl(5.1g、26.7mmol)、HOBt一水和物(4.1g、26.7mmol)を連続的に充填した。混合液を10分間を攪拌し、化合物13A(7.74g、24.3mmol)を充填し、反応の完了がUPLCによって確認されるまで、0~5℃で21時間以上攪拌した。30℃未満を維持しつつ、精製水(150mL)を充填した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液(2×105mL)及び10%NaCl水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、溶媒を酢酸エチルに2回(300ml及び150mL)交換した。総体積が4Vのときにn-ヘプタンを加え、50~55℃で1時間加熱し、その後、0~5℃で1時間冷却した。固体を濾過し、母液、n-ヘプタン(30mL)で洗浄し、固体を減圧下、40~45℃で乾燥させた。白色固体として化合物13B(17.9g、81%)を得た。
m/z 946.05 [M+H]+.
m/z 946.05 [M+H]+.
実施例12.化合物13Cの合成
THF(100mL)中の化合物13B(10.0g、10.6mmol)の溶液を0~5℃まで冷却した。KOH溶液(50mLの水中の1.5g、26.4mmol)を5℃未満で加えた。反応混合液を25~30℃まで暖めてから、反応の完了がUPLCによって確認されるまで4時間以上攪拌した。混合液を0~5℃まで冷却し、10℃未満の温度を維持しつつ、リン酸二水素ナトリウム水溶液でpHを約7.0に調節した。2-メチルテトラヒドロフラン(150mL)を充填した。10℃未満の温度を維持しつつ、1N HClを使用することによりpHを4~5に調節した。混合液を25~30℃で20分間攪拌した。有機層を分離し、水層を2-メチルテトラヒドロフランで逆洗した。有機層をプールし、10%NaCl水溶液(50mL)で洗浄した。有機層にトリエチルアミン(4.3g、42.4mmol)を加え、1時間攪拌してから蒸発させ、溶媒をテトラヒドロフラン(20mL)に交換し、次に、完全に乾燥するまで蒸発させ、更に真空オーブン内で乾燥させた。白色吸湿性固体として化合物13C(TEA塩)(9.0g、84%)を得た。m/z 889.13 [M+H]+.
実施例13.化合物12の合成
DCM(415mL)中の化合物16-1(41.5g、196.6mmol)の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(49.7g、432.4mmol)及びEDC.HCl(82.9g、432.4mmol)を加えた。反応が完了して化合物11Bが形成されることがTLCによって確認されるまで、反応混合液を25℃~30℃で16時間以上攪拌した。反応混合液を2~3Vとなるまで蒸発させ、水(415mL)を加え、固体を25~30℃で1時間攪拌した。固体を濾過し、水(415mL)で洗浄し、含水固体を、NaHCO3水溶液(415mL)で、25~30℃、1時間トリチュレートした。固体を再度濾過し、水(415mL)、MTBE(210mL)で洗浄し、減圧下、45℃未満で乾燥させ、白色固体として化合物11B(45.0g、56%収率)を得た。
DCM(1100mL)中の化合物11(110.0g、185.64mmol)の溶液を0~5℃まで冷却した。化合物11B(33.85g、83.54mmol)及びDIPEA(47.9g、371.3mmol)を10℃未満で充填し、反応の完了がUPLCによって確認されるまで、20℃~25℃で3時間以上攪拌した。混合液に水(1100mL)を30℃未満で加え、45分間攪拌した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液(1100mL)、1N HCl(1100mL)、及び15%NaCl水溶液(1100mL)で洗浄した。有機層を蒸発させ、溶媒をMTBE(500mL)に交換してMTBE(500mL)中に溶かし、25~30℃で3時間攪拌した。得られた固体を濾過し、MTBE(250mL)で洗浄し、減圧下、<50℃で乾燥させた。淡黄色発泡固体として化合物12(90.0g、86%収率)を得た。m/z 1132.5 [M+H]+.
実施例14.化合物13の合成
THF(240mL)中の化合物12(39g、34.45mmol)の溶液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(3.9g)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液をH2雰囲気下で4時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッド(39g)に通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色発泡固体として化合物13(36.4g、95%収率)を得た。m/z 1102.5 [M+H]+.
実施例15.化合物14の合成
DCM(150mL)中の化合物13(30g、22.72mmol)及びN-カルボベンゾキシグリシン(7.97g、38.11mmol)の溶液を0~5℃まで冷却し、以下、TEA(7.6mL、54.44mmol)、及びT3P(29.2mL、49mmol、酢酸エチル中の50%溶液)を攪拌しながら5℃未満で連続的に充填した。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液を0℃~5℃で3時間以上攪拌した。水(110mL)、NaHCO3飽和水溶液(110mL)、食塩水(110mL)で反応混合液を連続的に洗浄してから、Na2SO4(60g)上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色発泡固体として化合物14(32g、91%収率)を得た。m/z 1293.6 [M+H]+.
実施例16.化合物15の合成
THF(400mL)中の化合物14(68g、52.78mmol)の溶液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(6.8g)及びTFA(4.4mL、57.84mmol)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液をH2雰囲気下で4時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッド(68g)に通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色発泡固体として化合物15(63g、95%収率)を得た。m/z 1159.6 [M+H]+ (遊離塩基)。
実施例17.化合物16-2の合成
内部温度20~30℃を維持しつつ、DCM(500mL)中の化合物16-1(50g、236mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(69g、543mmol)及びDMF(172mg、2.3mmol)を攪拌しながら連続的に充填した。反応の完了がUPLCを用いた化合物16-1の消失によって確認されるまで、混合液を20℃~30℃で12時間以上攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣をトルエン中に溶かした。トルエン溶液にt-BuOH(52.5g、708mmol)及びDMAP(66.3g、543mmol)を充填した。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液を20℃~25℃で4時間以上攪拌した。混合液を濾過し、濾液を5%クエン酸水溶液(500mL)、食塩水(500mL)で洗浄し、NaSO4(100g)上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をn-ヘキサン(250mL)と共沸し、蒸発乾燥させ、オフホワイト固体として化合物16-2(73g、95%収率)を得た。m/z 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.92 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 1.64 (s, 18H).
実施例18.化合物16-3の合成
MeOH(360mL)中の化合物16-2(30g、92.3mmol)の溶液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(3g)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液をH2雰囲気下で6時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、オフホワイト固体として化合物16-3(26g、95%収率)を得た。m/z 294.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.59 (s, 18H).
実施例19.化合物16-4の合成
DCM(355mL)中の化合物16-3(23.7g、80.7mmol)の溶液に、以下、N-カルボベンゾキシグリシン(23.7g、113mmol)、TEA(16.3g、161mmol)、T3P(92.3g、145mmol、酢酸エチル中の50%溶液)を攪拌しながら15~25℃で連続的に充填した。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液を15℃~25℃で2時間以上攪拌した。水(240mL)、NaHCO3飽和水溶液(240mL)、食塩水(240mL)で混合液を連続的に洗浄してから、Na2SO4(48g)上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させ、淡黄色固体として化合物16-4(46.2g、118%収率)を得た。m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 5.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 18H).
実施例20.化合物16-5の合成
MeOH(1150mL)中の化合物16-4(46.2g、95.3mmol)の溶液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(4.6g)を充填し、混合液に対して脱気及びH2パージを2回行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、混合液をH2雰囲気下で3時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(500mL)中に溶かし、完全に乾燥するまで蒸発させ、淡黄色固体として化合物16-5(32.4g、97%収率)を得た。m/z 351.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 9.63 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.31 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.59 (s, 18H).
実施例21.化合物16Dの合成
塩化メチレン(455mL)中の化合物16-5(32.5g、92.7mmol)の溶液に、化合物15A(11.7g、41.7mmol)及びHBTU(52.7g、139mmol)を加えた。15℃~25℃の内部温度を維持しつつ、この混合液にTEA(28.1g、278mmol)を加えた。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液を同一温度で6時間以上攪拌した。反応混合液を水(320mL)、NaHCO3水溶液(320mL)、食塩水(320mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(30%~100%EA/ヘキサン)で精製し、白色固体として化合物16D(45.2g、51%収率)を得た。m/z 946.5 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 15.5 Hz, 5H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.06 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 2.28 (hept, J = 7.9, 7.1 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 18.0, 6.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 3.5 Hz, 36H).
実施例22.化合物16Eの合成
15℃~25℃の内部温度を維持しつつ、塩化メチレン(600mL)中の化合物16D(30.0g、31.7mmol)の溶液に、TFA(108.4g、951mmol)を加えた。反応の完了が1H NMRによって確認されるまで、反応混合液を20℃~25℃で12時間以上攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣を塩化メチレン(300mL)中に溶かし、再度蒸発乾固させた。得られた残渣を塩化メチレン(300mL)と8重量%NaHCO3水溶液とに分画した。有機層を分離し、水層を再度塩化メチレン(300mL)で洗浄した。塩化メチレン層を廃棄した。水層を3N HCl(約600mL)で酸性化してpH3~4に調節した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、45℃で12時間以上乾燥させ、白色固体として化合物16E(16.4g、95%収率)を得た。m/z 722.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 5H), 8.30 (s, 0H), 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 21.2, 6.1 Hz, 4H), 2.49 (s, 0H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.95 (ddt, J = 15.0, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H).
実施例23.化合物16の合成
DMF(400mL)中の化合物15(40g、31.82mmol)の溶液に、化合物15A(4.0g、14.32mmol)及びHBTU(14.5g、38.18mmol)を加えた。反応混合液を10℃~15℃まで冷ましてから、10℃~15℃の内部温度を維持しつつ、TEA(10.6mL、76.36mmol)を加えた。反応混合液を20℃~25℃まで暖めてから、反応の完了がUPLCによって確認されるまで3時間以上攪拌した。水(400mL)及び酢酸エチル(400mL)を加えることによって、反応混合液の反応を停止させた。水層を分離してからDCM(3×400mL)で抽出した。DCM層をプールし、水(5×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、完全に乾燥するまで蒸発させた。淡黄色発泡固体として化合物16(31.7g、87%収率)を得た。m/z 2563.9 [M+H]+
実施例24.化合物16の合成
無水DMF(9mL)中の化合物11(1.0g、1.74mmol)の溶液に、化合物16E(0.21g、0.29mmol)、EDC(333mg、1.74mmol)、HOBt(265mg、1.74mmol)を連続的に加え、混合液を0℃~5℃まで冷却した。0℃~5℃の内部温度を維持しつつDIPEA(450mg、3.48mmol)を加え、反応の完了がUPLCによって確認されるまで、同一温度で24時間以上攪拌した。反応混合液を水(11mL)で希釈してから、塩化メチレン(50mL)で抽出した。塩化メチレン層を水(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をカラム(2~15%MeOH/DCM)で精製し、泡状固体として純粋な化合物16(360mg、49.5%収率)を得た。
実施例25.化合物16の合成
DCM(100mL)中の化合物15D(1.6g、4.08mmol)及び化合物13(10g、9.07mmol)の溶液を0℃~10℃まで冷却した。TEA(1.84g、18.14mmol)及びT3P(10.34mL、16.3mmol、酢酸エチル中の50%溶液)を攪拌しながら0~10℃で連続的に充填した。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液を25℃~35℃で6時間以上攪拌した。水(200mL)を加えることによって反応を停止させた。水層を分離してからDCM(50mL)で抽出した。DCM層をプールし、NaHCO3飽和水溶液(200mL)、1.0N HCl(200mL)、10%NaCl水溶液(200mL)で連続的に洗浄してから、Na2SO4(25g)上で乾燥させ、約20gになるまで蒸発させた。MTBE(50mL)を加え、完全に乾燥するまで蒸発させ、減圧下、45℃で更に乾燥させた。淡黄色固体として化合物16(10.3g、89%収率)を得た。
実施例26.化合物17の合成
MeOH(27mL)中の化合物16(2.7g、1.05mmol)の溶液に対して脱気及びN2パージを2回行った。10重量%のPd/C(0.27g)及びTFA(156mg、1.37mmol)を充填し、混合液に対してH2パージを行った。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液をH2雰囲気下で3時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びN2パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(25mL)中に溶かし、完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色泡状固体として化合物17(2.4g、90%収率)を得た。m/z 2428.9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 8H), 3.44 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
実施例27.化合物18の合成
DCM(25mL)中の化合物17(1.0g、0.39mmol)の溶液に、化合物6(0.29g、0.44mmol)、HBTU(186mg、0.49mmol)を加え、混合液を15℃~25℃まで冷ました。15℃~25℃の内部温度を維持しつつDIPEA(151mg、1.17mmol)を加え、その後、反応の完了がUPLCによって確認されるまで、20℃~25℃で2.5時間以上攪拌した。反応混合液をDCM(5mL)で希釈し、水(10mL)、NaHCO3水溶液(3×8mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をカラム(2~18%MeOH/DCM)で精製し、オフホワイト泡状固体として純粋な化合物18(860mg、72.5%収率)を得た。m/z (z=2) 1378.5 [M-DMTr+2H]2+.
実施例28.化合物18の合成
THF(800mL)中の化合物13C(39.8g、40.2mmol)及び化合物13(93g、84.39mmol)の溶液を0~10℃まで冷却した。TEA(0.5mL、3.6mmol)及びT3P(20.3g、200.9mmol、酢酸エチル中の50%溶液)を攪拌しながら0~10℃で連続的に充填した。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、反応混合液を25~35℃で18時間以上攪拌した。NaHCO3飽和水溶液(800mL)(10mL)及び2-MeTHF(800mL)を加えることによって、反応混合液の反応を停止させた。水層を分離した。有機層を5%NaH2PO4(800mL)、10%NaCl水溶液(800mL)で連続的に洗浄してから、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。溶媒をMTBE(400mL)に交換し、3~4時間攪拌し、完全に乾燥するまで蒸発させ、減圧下、45℃で更に乾燥させた。固体として粗化合物18(120g)を得た。粗原料をカラムクロマトグラフィーで≧97%の純度に精製し、次工程で使用した。m/z (z=2) 1378.5 [M-DMTr+2H]2+.
実施例29.化合物19の合成
25℃の温度を維持しつつ、DCM(1.1L)中の化合物18(1.1Kg、163.6mmol)の溶液に、TEA(126g、1260mmol)をゆっくりと充填した。次に、25℃の温度を維持しつつ、化合物18A(126g、1260mmol)を少量ずつ充填した。反応の完了がUPLCによって確認されるまで、得られた混合液を40~45℃で72時間以上攪拌した。反応混合液を20℃~25℃まで冷まし、NaHCO3水溶液(2×5L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、完全に乾燥するまで蒸発させた。オフホワイト固体として化合物19(1.0Kg)を得た。遊離酸用: m/z (z=2) 1428.5 [M-DMTr+2H]2+.
実施例30.式13CCの化合物の結晶性カリウム塩の合成:
5.0g(1.0当量)の化合物13BB及び25mL(5V)のMeOHを反応容器(100mL)に充填した。溶解後、内容物を0~5℃に調節した。別の反応容器において、653mg(2.2当量)のKOHを25mL(5V)のMeOHで溶解した。MeOH中のKOHを内容物へとゆっくりと充填し、反応混合液をゆっくりと40℃に調節した。反応が完了するまで反応混合液を攪拌した。最小体積まで濃縮した後、10VのCPMEを充填し、内容物を50~60℃で攪拌した。攪拌中に淡黄色スラリーが形成された。スラリーを減圧下、最小体積まで濃縮させた。10Vのヘプタンを充填した後、スラリーを50~60℃で1時間攪拌し、ゆっくりと0~5℃に調節した。1時間の攪拌後、内容物を濾紙で濾過し、含水ケーキを2Vのヘプタンで洗浄した。オフホワイト固体として5.2gの生成物を得た。
全ての刊行物、特許、及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。様々な特定及び好ましい実施形態及び手法を参照しながら、本発明について記載してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲を維持しつつ、多数の変更及び改良を行うことができるということを理解すべきである。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
[実施態様2]
前記式1-1の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中で、前記式1-2の化合物と反応させる、実施態様1に記載の方法。
前記式1-1の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中で、前記式1-2の化合物と反応させる、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
前記式1-1の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中、60℃以上の温度で、前記式1-2の化合物と反応させる、実施態様1または実施態様2に記載の方法。
前記式1-1の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中、60℃以上の温度で、前記式1-2の化合物と反応させる、実施態様1または実施態様2に記載の方法。
[実施態様6]
式9の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)
を調製するための方法であって、
式8の化合物:
またはその塩を、前記式9の化合物へと変換することを含む、前記方法。
式9の化合物:
を調製するための方法であって、
式8の化合物:
[実施態様7]
R9はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである、実施態様6に記載の方法。
R9はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである、実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
前記式8の化合物は、前記式8の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することにより、前記式9の化合物へと変換される、実施態様6に記載の方法。
前記式8の化合物は、前記式8の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することにより、前記式9の化合物へと変換される、実施態様6に記載の方法。
[実施態様9]
式10の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)
を調製するための方法であって、
対応する式9の化合物:
を、前記式10の化合物へと変換することを含む、前記方法。
式10の化合物:
を調製するための方法であって、
対応する式9の化合物:
[実施態様11]
前記触媒はSc(OTf)3であり、前記好適な溶媒はジクロロエタンを含む、実施態様10に記載の方法。
前記触媒はSc(OTf)3であり、前記好適な溶媒はジクロロエタンを含む、実施態様10に記載の方法。
[実施態様12]
式10の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)
を調製するための方法であって、
式8の化合物:
またはその塩を、対応する式9の化合物:
へと変換すること、
及びそれに続いて、前記対応する式9の化合物を、前記式9の化合物をクロマトグラフィーで精製することなく、前記式10の化合物へと変換すること、
を含む、
前記方法。
式10の化合物:
を調製するための方法であって、
式8の化合物:
及びそれに続いて、前記対応する式9の化合物を、前記式9の化合物をクロマトグラフィーで精製することなく、前記式10の化合物へと変換すること、
を含む、
前記方法。
[実施態様13]
式10の化合物:
(式中、R9は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である)
を、好適な触媒の存在下、及び好適な溶媒の存在下で、水素及びトリフルオロ酢酸で処理することを含む、
式11の塩:
を調製するための方法。
式10の化合物:
を、好適な触媒の存在下、及び好適な溶媒の存在下で、水素及びトリフルオロ酢酸で処理することを含む、
式11の塩:
[実施態様14]
前記好適な触媒はパラジウム炭素を含み、前記好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む、実施態様13に記載の方法。
前記好適な触媒はパラジウム炭素を含み、前記好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む、実施態様13に記載の方法。
[実施態様15]
式15Dの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、
式15Cの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)
を、前記式15Dの化合物またはその塩へと変換することを含む、
前記方法。
式15Dの化合物:
式15Cの化合物:
を、前記式15Dの化合物またはその塩へと変換することを含む、
前記方法。
[実施態様16]
式15Cの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)
を調製するための方法であって、
式15Aの化合物:
またはその塩を、対応する式15Bの化合物:
またはその塩と反応させて、前記式15Cの化合物を提供することを含む、前記方法。
式15Cの化合物:
を調製するための方法であって、
式15Aの化合物:
[実施態様17]
式13Aの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)
を調製するための方法であって、
対応する式15Cの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)
を、前記式13Aの化合物へと変換することを含む、前記方法。
式13Aの化合物:
を調製するための方法であって、
対応する式15Cの化合物:
を、前記式13Aの化合物へと変換することを含む、前記方法。
[実施態様18]
式13Bの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルであり、Tは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である)
を調製するための方法であって、
対応する式13Aの化合物:
を、前記式13Bの化合物へと変換することを含む、前記方法。
式13Bの化合物:
を調製するための方法であって、
対応する式13Aの化合物:
[実施態様19]
前記式13Aの化合物を、好適なアミド形成条件下、対応する式6の化合物:
またはその塩で処理することにより、前記式13Aの化合物を、前記式13Bの化合物へと変換する、実施態様18に記載の方法。
前記式13Aの化合物を、好適なアミド形成条件下、対応する式6の化合物:
[実施態様20]
式13CCの化合物:
を調製するための方法であって、
式13BBの化合物:
(式中、それぞれのR15は(C1-C6)アルキルである)
を、前記式13CCの化合物へと変換することを含む、前記方法。
式13CCの化合物:
式13BBの化合物:
を、前記式13CCの化合物へと変換することを含む、前記方法。
[実施態様21]
前記式13BBの化合物は、好適な溶媒中における水酸化リチウムを用いた処理により、前記式13CCの化合物へと変換される、実施態様20に記載の方法。
前記式13BBの化合物は、好適な溶媒中における水酸化リチウムを用いた処理により、前記式13CCの化合物へと変換される、実施態様20に記載の方法。
[実施態様22]
式13CCの化合物:
のカリウム塩を調製するための方法であって、
式13CCの化合物またはその塩を、好適な溶媒中、炭酸カリウムで処理して、前記式13CCの化合物の前記カリウム塩を提供することを含む、前記方法。
式13CCの化合物:
式13CCの化合物またはその塩を、好適な溶媒中、炭酸カリウムで処理して、前記式13CCの化合物の前記カリウム塩を提供することを含む、前記方法。
[実施態様24]
前記式11Aの化合物は、前記式11Aの化合物または前記その塩を、好適な溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドで処理することにより、前記式11Bの化合物へと変換される、実施態様23に記載の方法。
前記式11Aの化合物は、前記式11Aの化合物または前記その塩を、好適な溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドで処理することにより、前記式11Bの化合物へと変換される、実施態様23に記載の方法。
[実施態様26]
前記式11Bの化合物は、前記式11Bの化合物を、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下、式11の化合物:
またはその塩で処理することにより、前記式12の化合物へと変換される、実施態様25に記載の方法。
前記式11Bの化合物は、前記式11Bの化合物を、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下、式11の化合物:
[実施態様32]
前記式13の化合物または前記その塩は、前記式13の化合物を、好適なカップリング条件下、式15DDの化合物:
(式中、R16はアミン保護基である)
またはその塩で処理することにより、前記式16の化合物へと変換される、実施態様31に記載の方法。
前記式13の化合物または前記その塩は、前記式13の化合物を、好適なカップリング条件下、式15DDの化合物:
またはその塩で処理することにより、前記式16の化合物へと変換される、実施態様31に記載の方法。
[実施態様33]
式13の化合物のトリフルオロ酢酸塩:
は、好適なカップリング条件下、式15Dの化合物:
を用いて処理され、式16の化合物:
(式中、R16はベンジルオキシカルボニルである)
を提供する、実施態様31に記載の方法。
式13の化合物のトリフルオロ酢酸塩:
を提供する、実施態様31に記載の方法。
[実施態様34]
前記式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式15Dまたは15DDの化合物で処理され、前記式16の化合物を提供する、実施態様31から実施態様33のいずれかに記載の方法。
前記式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式15Dまたは15DDの化合物で処理され、前記式16の化合物を提供する、実施態様31から実施態様33のいずれかに記載の方法。
[実施態様36]
前記式13の化合物または前記その塩は、前記式13の化合物を、好適なカップリング条件下、式13CCCの化合物:
(式中、R18は好適な保護基である)
またはその塩で処理することにより、前記式18の化合物へと変換される、実施態様35に記載の方法。
前記式13の化合物または前記その塩は、前記式13の化合物を、好適なカップリング条件下、式13CCCの化合物:
またはその塩で処理することにより、前記式18の化合物へと変換される、実施態様35に記載の方法。
[実施態様37]
式13の化合物のトリフルオロ酢酸塩:
は、好適なカップリング条件下、式13CCCの化合物(式中、R18は4,4-ジメトキシトリフェニルメチルである)を用いて処理され、式18の化合物:
(式中、R18は4,4-ジメトキシトリフェニルメチルである)
を提供する、実施態様35に記載の方法。
式13の化合物のトリフルオロ酢酸塩:
を提供する、実施態様35に記載の方法。
[実施態様38]
前記式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式13CCCの化合物で処理され、前記式18の化合物を提供する、実施態様35から実施態様37のいずれかに記載の方法。
前記式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式13CCCの化合物で処理され、前記式18の化合物を提供する、実施態様35から実施態様37のいずれかに記載の方法。
[実施態様46]
前記式16Eの化合物または前記その塩は、前記式16Eの化合物または前記その塩を、好適なカップリング条件下、式11の化合物:
またはその塩と反応させることにより、前記式16の化合物または前記その塩へと変換される、実施態様45に記載の方法。
前記式16Eの化合物または前記その塩は、前記式16Eの化合物または前記その塩を、好適なカップリング条件下、式11の化合物:
[実施態様50]
前記式18の化合物を式19の化合物:
(式中、R19は、HBV及び/またはHDVを治療するのに好適なsiRNAを含む基である)
へと変換することを更に含む、実施態様35から実施態様38のいずれかに記載の方法。
前記式18の化合物を式19の化合物:
へと変換することを更に含む、実施態様35から実施態様38のいずれかに記載の方法。
[実施態様52]
ヒト対象におけるHBV感染症及び/またはHDV感染症を治療するための方法であって、治療有効量の、実施態様50または実施態様51に記載のとおりに調製された式19または式20の化合物、及びHBV及び/またはHDVを治療するのに有用な第2の治療薬を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
ヒト対象におけるHBV感染症及び/またはHDV感染症を治療するための方法であって、治療有効量の、実施態様50または実施態様51に記載のとおりに調製された式19または式20の化合物、及びHBV及び/またはHDVを治療するのに有用な第2の治療薬を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様53]
前記第2の治療薬はHBVカプシド形成阻害剤またはHBV RNA不安定化剤である、実施態様52に記載の方法。
前記第2の治療薬はHBVカプシド形成阻害剤またはHBV RNA不安定化剤である、実施態様52に記載の方法。
[実施態様54]
前記HBV RNA不安定化剤はHBV表面抗原阻害剤である、実施態様53に記載の方法。
前記HBV RNA不安定化剤はHBV表面抗原阻害剤である、実施態様53に記載の方法。
[実施態様55]
前記式19または式20の化合物及び前記第2の治療薬は別々に投与される、実施態様52から実施態様54のいずれかに記載の方法。
前記式19または式20の化合物及び前記第2の治療薬は別々に投与される、実施態様52から実施態様54のいずれかに記載の方法。
Claims (55)
- 前記式1-1の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中で、前記式1-2の化合物と反応させる、請求項1に記載の方法。
- 前記式1-1の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中、60℃以上の温度で、前記式1-2の化合物と反応させる、請求項1または請求項2に記載の方法。
- R9はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである、請求項6に記載の方法。
- 前記式8の化合物は、前記式8の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することにより、前記式9の化合物へと変換される、請求項6に記載の方法。
- 前記触媒はSc(OTf)3であり、前記好適な溶媒はジクロロエタンを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記好適な触媒はパラジウム炭素を含み、前記好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記式13BBの化合物は、好適な溶媒中における水酸化リチウムを用いた処理により、前記式13CCの化合物へと変換される、請求項20に記載の方法。
- 前記式11Aの化合物は、前記式11Aの化合物または前記その塩を、好適な溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドで処理することにより、前記式11Bの化合物へと変換される、請求項23に記載の方法。
- 前記式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式15Dまたは15DDの化合物で処理され、前記式16の化合物を提供する、請求項31から請求項33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式13の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式13Cの化合物で処理され、前記式18の化合物を提供する、請求項36から請求項37のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト対象におけるHBV感染症及び/またはHDV感染症を治療するための方法であって、治療有効量の、請求項50または請求項51に記載のとおりに調製された式19または式20の化合物、及びHBV及び/またはHDVを治療するのに有用な第2の治療薬を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記第2の治療薬はHBVカプシド形成阻害剤またはHBV RNA不安定化剤である、請求項52に記載の方法。
- 前記HBV RNA不安定化剤はHBV表面抗原阻害剤である、請求項53に記載の方法。
- 前記式19または式20の化合物及び前記第2の治療薬は別々に投与される、請求項52から請求項54のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962951836P | 2019-12-20 | 2019-12-20 | |
US62/951,836 | 2019-12-20 | ||
PCT/US2020/065666 WO2021127214A1 (en) | 2019-12-20 | 2020-12-17 | Synthetic processes and intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023510109A true JP2023510109A (ja) | 2023-03-13 |
JPWO2021127214A5 JPWO2021127214A5 (ja) | 2023-12-25 |
Family
ID=76478539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022537683A Pending JP2023510109A (ja) | 2019-12-20 | 2020-12-17 | 合成プロセス及び中間体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230113948A1 (ja) |
EP (1) | EP4077473A4 (ja) |
JP (1) | JP2023510109A (ja) |
KR (1) | KR20220119052A (ja) |
CN (1) | CN114846051A (ja) |
AU (1) | AU2020408039A1 (ja) |
BR (1) | BR112022012226A2 (ja) |
CA (1) | CA3165101A1 (ja) |
IL (1) | IL294064A (ja) |
MX (1) | MX2022007738A (ja) |
TW (1) | TW202136227A (ja) |
WO (1) | WO2021127214A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023143374A1 (zh) * | 2022-01-30 | 2023-08-03 | 成都凌泰氪生物技术有限公司 | 一种配体、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0505969D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2013058824A1 (en) * | 2011-04-07 | 2013-04-25 | Cornell University | Monomers capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same |
MA45478A (fr) * | 2016-04-11 | 2019-02-20 | Arbutus Biopharma Corp | Compositions de conjugués d'acides nucléiques ciblés |
-
2020
- 2020-12-17 JP JP2022537683A patent/JP2023510109A/ja active Pending
- 2020-12-17 AU AU2020408039A patent/AU2020408039A1/en active Pending
- 2020-12-17 IL IL294064A patent/IL294064A/en unknown
- 2020-12-17 EP EP20903872.8A patent/EP4077473A4/en active Pending
- 2020-12-17 US US17/787,089 patent/US20230113948A1/en active Pending
- 2020-12-17 CA CA3165101A patent/CA3165101A1/en active Pending
- 2020-12-17 MX MX2022007738A patent/MX2022007738A/es unknown
- 2020-12-17 BR BR112022012226A patent/BR112022012226A2/pt unknown
- 2020-12-17 KR KR1020227022805A patent/KR20220119052A/ko unknown
- 2020-12-17 WO PCT/US2020/065666 patent/WO2021127214A1/en unknown
- 2020-12-17 CN CN202080089979.8A patent/CN114846051A/zh active Pending
- 2020-12-18 TW TW109145121A patent/TW202136227A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3165101A1 (en) | 2021-06-24 |
AU2020408039A1 (en) | 2022-08-18 |
US20230113948A1 (en) | 2023-04-13 |
TW202136227A (zh) | 2021-10-01 |
IL294064A (en) | 2022-08-01 |
WO2021127214A1 (en) | 2021-06-24 |
MX2022007738A (es) | 2022-07-19 |
BR112022012226A2 (pt) | 2022-09-13 |
CN114846051A (zh) | 2022-08-02 |
EP4077473A4 (en) | 2024-05-01 |
EP4077473A1 (en) | 2022-10-26 |
KR20220119052A (ko) | 2022-08-26 |
WO2021127214A4 (en) | 2021-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
JP5789260B2 (ja) | C型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法 | |
KR20160081897A (ko) | 면역조절제로서 1,2,4-옥사디아졸 유도체 | |
JP5669984B2 (ja) | 5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸およびその誘導体の製造方法 | |
JP2023510109A (ja) | 合成プロセス及び中間体 | |
US8470763B2 (en) | Alpha-amino-N-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
CN115190882A (zh) | 通过共同中间体有效制备多拉司他汀和奥里斯他汀类似物 | |
KR20220059479A (ko) | 트로피네타이드의 조성물 | |
CN103476260A (zh) | 用于制备丙型肝炎病毒抑制剂的方法 | |
WO2020022892A1 (en) | Tubulysin derivatives and methods for preparing the same | |
JPH0523259B2 (ja) | ||
JP2020530441A (ja) | アザ糖とその中間体の合成 | |
US8664443B2 (en) | Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile | |
KR100971347B1 (ko) | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 | |
WO2012146085A1 (zh) | 用于合成前列腺素类药物的中间体及其制备方法 | |
KR101715682B1 (ko) | 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법 | |
JPS6312879B2 (ja) | ||
WO2023137007A1 (en) | Processes for the preparation of 4,6,7-trifluoro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
JPH05178858A (ja) | Dc−89誘導体 | |
KR20240006021A (ko) | 카보잔티닙의 제조방법 | |
JPH02134381A (ja) | 新規化合物 | |
JPH06220031A (ja) | ペプチド誘導体またはその塩の製造法 | |
JPH11246503A (ja) | シクロヘキサン誘導体 | |
JPH09136875A (ja) | 癌細胞転移抑制物質3−エピシアスタチンb誘導体およびそれらの製造法 | |
WO2013189978A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING ß-AMINO ACID DERIVATIVES AND USE OF SAID PROCESS FOR PREPARING TELAPREVIR |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231214 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231214 |