KR20240006021A - 카보잔티닙의 제조방법 - Google Patents

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베누 티루넬리마다 데바이아
프라틱 라메쉬찬드라 파텔
란지트 나일
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Abstract

본 발명은 카보잔티닙 발레이트 형태의 신규한 무정형 고체 분산체, 및 카보잔티닙 말레이트 제조를 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 카보잔티닙의 신규한 결정질 다형성을 제공한다.

Description

카보잔티닙 제조 공정
관련 출원:
본 출원은 참조로 포함된 인도 특허청에 2021년 3월 24일에 출원된 인도 특허 출원 IN 202141012881 및 2021년 6월 29일에 출원된 인도 특허 출원 IN 202141029133의 우선권을 주장한다.
기술 분야:
본 발명은 카보잔티닙 말레이트, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 형태의 무정형 고체 분산체 및 카보잔티닙 말레이트의 제조 공정에 관한 것이다.
카보메틱스(CABOMETYX)는 이전에 혈관형성억제요법(antiangiogenic therapy)을 받은 적이 있는 진행성 신세포암(advanced renal cell carcinoma, RCC) 환자의 치료에 사용되는 키나아제 억제제(kinase inhibitor )이다.
카보메틱스는 키나아제 억제제인 카보잔티닙의 (S)-말레이트 염이다. 카보잔티닙 (S)-말레이트는 화학적으로 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트와 같이 기술된다. 카보잔티닙 (S)-말레이트 염의 화학 구조는 다음과 같다:
카보잔티닙 (S)-말레이트 염은 흰색 내지 회백색의 고체로 수성 매질에 거의 녹지 않는다.
카보메틱스(카보잔티닙) 타블렛은 카보잔티닙 (S)- 말레이트 25 mg, 51 mg, 또는 76 mg에 각각 해당하는 카보잔티닙 20 mg, 40 mg, 또는 60 mg을 포함하는 필름-코팅된 타블렛과 같이 공급된다.
미국 특허 번호 US 7,579,473 B2는 카보잔티닙 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다.
미국 특허 번호 US 8,877,776 B2는 카보잔티닙(S)-말레이트 염이 개시되어 있으며, 상기 염의 결정질 형태 (N-1), (N-2) 및 무정형과 이의 제조방법을 개시한다.
미국 특허 번호 US 11,091,439 B2는 카보잔티닙 (S)-말레이트 염을 청구하고 있으며, 상기 염은 결정형이다.
미국 특허 번호 US 9,815,789 B2는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 결정질 형태 M1, M2 & M3 및 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L)- 말레이트 염의 결정질 형태 M1, M2, M3 & M4 및 이의 제조방법을 개시한다.
PCT 공개 WO 2018104954 A1은 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 (L)- 말레이트 염의 결정질 형태 M 및 S; N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 염산염의 결정질 형태 M, S, N, 및 R 및 이의 제조방법을 개시한다.
CN104961680 A는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 염산염의 결정형 A 및 결정형 B 및 이의 제조방법을 개시한다.
CN104961681 A는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 다양한 산 부가 염 및 이의 제조방법을 개시한다.
PCT 공개 WO 2020057622 A1는 카보잔티닙(S)-말레이트 염의 결정질 형태 CSⅠ 및 CSⅢ를 개시한다.
PCT 공개 WO 2020075196 A1는 카보잔티닙(S)-말레이트 염의 결정질 형태 C2, C3, C4 및 C5를 개시한다.
유기 화합물은 뚜렷한 물리적 성질을 갖는 결정형 또는 무정형의 다양한 고체 형태를 생성할 수 있다. 물리적 성질의 변화가 자주 발생하여 이로 인해 생체 이용률, 안정성 등이 달라지는 경우가 많다.
일부 다형 형태의 약물 성분은 보관 중에 다른 결정 형태로 저절로 변환되어 약물 결정의 물리적 형태와 모양뿐만 아니라 뚜렷한 물리적 특성에도 관련된 변화가 수반되는 단점이 있다. 일반적으로 형태는 열역학적으로 더 안정한 형태, 종종 용해도가 낮은 형태로 되돌아 간다. 이러한 열역학적으로 안정한 형태는 때때로 특히 경구 투여의 경우 생체 이용률이 감소되거나 결과적으로 감소하는 최적이 아닌 결과를 초래한다. 물리적, 화학적 차이로 인해 약물의 결정 형태에 따라 체내에서 용해 및 흡수가 다를 수 있으며 이는 결국 약물의 임상적 효능 및 안정성에 어느 정도 영향을 미친다. 특히 난용성 약물의 경우 결정 형태가 더 큰 영향을 미친다. 따라서 약물의 결정형은 약물 연구의 중요한 내용 이자 약물의 품질 관리의 중요한 내용임이 틀림없다.
본 발명에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정질 형태에 대한 다양한 공개가 있지만, 보고된 다형체의 성질은 아직 완성되지 않았으며, 단점을 가지고 있다. 예를 들어, WO2020057622 A1에 개시된 바와 같이, PCT 공개 WO2015177758 A1에는 화합물 1의 결정질 형태 M1, M2, M3 및 M4가 개시되어 있으며, 여기서 결정 형태 M4가 더 나은 결정 형태이지만, 이 결정 형태는 또한 용해도, 유동성, 압축성 및 저항성이 낮다. 인장 강도 및 접착력이 떨어지는 문제가 있다.
카보잔티닙은 난수용성 약물로 BCS 클래스 II 화합물 (EMA 평가 보고서에 발표됨)에 속한다. 용해도가 높을수록 인체 내 약물 흡수를 향상시키고 생체 이용률을 높이며 치료 효과를 향상시키는데 도움이 된다; 또한, 용해도가 높을수록 약물의 투여량을 줄이는 동시에 약물의 효능을 확보할 수 있어 약물의 부작용을 줄이고 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다.
N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄 디오에이트의 무정형 형태 또는 이의 안정한 고체 분산체, 뿐만 아니라 상업적 생산 수량에 맞게 규모를 확대하고 편리하고, 제제화 및 치료상의 이점을 모두 제공하는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트를 생산하는 방법에 대한 지속적인 필요성이 남아 있다.
PCT 공개 WO 2012109510 A1에는 카보잔티닙의 합성이 개시되어 있으며, 반응식 1과 같이 이는 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민과 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드를 용매 조합인 THF와 물에서 축합하여 카보잔티닙을 얻는 과정을 포함한다.
반응식 1:
카보잔티닙 형성 전 단계에서 옥사릴 클로라이드를 사용하는 방법을 포함한다. 공정에는 많은 불순물이 발생한다는 단점이 있다. 이러한 주요 불순물 중 하나는 본 발명에서 불순물-1 (구조식 Ⅸ의 N1,N2-비스(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)옥살아미드)로 확인, 분리 및 특성화 되었다. 즉 티오닐 클로라이드이나 옥살릴 클로라이드를 사용하면 정제로 인하여 상당한 수율 손실 (>15%)이 발생한다.
중국 특허 공개 CN 109836381 A에는 카보잔티닙의 합성이 개시되어 있으며, 이는 유기 염기 및 극성 유기 용매의 존재 하에 축합제를 사용하여 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민과 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산의 축합을 포함한다. 사용된 축합제는 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(EDCI), 디에틸 시아노포스페이트, 2-(7-벤조트리아지드 옥사이드)아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-벤조트리아졸-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N-디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)에서 선택한다. 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)에서 선택한다. 반응 용매는 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴 중 하나이다. 이는 반응식-2와 같다.
반응식-2:
상기 반응식은 경제적으로 실용적이지 않은 고가의 커플링 에이전트를 사용하는 것을 포함한다.
따라서, 상기 방법은 상업적 규모에 적합하지 않다. 펩타이드 커플링 제제 (HATU, HBTU 및 HCTU)는 강력한 면역 증감제이다. 발진과 병변(피부염), 기침, 재채기, 목이 막히는(아나필락시스) 반응 등의 형태로 피부와 호흡기에 증감이 발생하는 경우가 있다. 펩타이드 커플링 제제는 인간 단백질을 변형시킬 수 있으며, 이는 면역 증감을 일으키는 가장 가능성이 있는 매커니즘이다 (참조 문헌: J. Org. Chem. 2020, 85, 1764-1768).
PCT 공개 WO 2019234761 A1에는 카보잔티닙의 합성이 개시되어 있으며, 이는 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDCHCI), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모-트리스피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) ), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H 1,2,3-트리아졸로[5 4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-시아노-Z-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노-카르베늄헥사플루오로포스페이트(COMU) 및 테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH) 또는 이들의 혼합물의 축합제를 이용한 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민과 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산의 축합을 포함한다. 유기 염기는 이소프로필 에틸아민(DIPEA), N-메틸모르폴린(NMM), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘 등으로부터 선택한다. 이는 반응식-3과 같다.
반응식-3:
상기 반응식은 경제적으로 실용적이지 않은 커플링 제제의 사용을 포함한다. 커플링 제제는 또한 부산물/불순물의 형성을 초래한다. 커플링 제제인 EDC. HCl은 잠재적인 유전 독성 물질 중 하나이다.
또한 상기 공개 문서에서는 비용이 많이 들고 불순물을 유발하는 추가 결합 에이전트로 PyBOP, PyBrOP, COMU를 개시한다.
현재 알려진 방법은 커플링 제제 사용으로 인한 부산물/불순물이 형성되는 등 여러가지 단점이 있다. 또한 비용이 많이 들고 불순물을 발생시키는 추가 커플링 제제로 PyBOP, PyBrOP, COMU를 사용한다. 또한, 벤조트리아졸 모티프는 폭발적인 성질을 나타내어 스케일-업 및 고온 작업이 어려운 것으로 보고되었다.
선행 기술 공정은 산 클로라이드 방법을 사용하거나 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산 또는 이에 상응하는 산 클로라이드와 4-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 결합하여 카보잔티닙을 제조하기 위한 축합제를 사용한다.
산 클로라이드 사용과 관련된 방법의 단점:
카보잔티닙을 제조하는 이 합성 경로는 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(화학식 Ⅴ)에 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 작용에 의해 이어서 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(화학식 Ⅲ)과 축합 하여 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 형성을 포함한다.
상기 경로는 불순물 형성으로 인한 상당한 수율 손실과 같은 단점이 있어서, 경제적으로 실행 가능하지 않다.
산-아민 커플링 방법에 의한 축합제 사용의 단점:
축합제의 사용에는 하기와 같이 몇 가지 단점이 있다:
● 전반적으로 반응이 완료되지 않는다.
● 반응 시간이 길어지면 사이클 시간도 길어지고 불순물 형성 확률도 높아진다.
● 축합제를 사용하면 공정 비용이 더 높아진다.
● 구조식 IX의 불순물-1(N 1 ,N 2 -비스(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)옥살아미드)의 형성.
따라서, 선행 기술의 단점을 극복할 뿐만 아니라 경제적이고 조작이 간단하며 산업적으로 적용 가능한 방법을 개발하는 것이 필요하다.
본 발명은 산 클로라이드 경로의 사용 단계나 축합제의 사용 단계를 생략함으로써 카보잔티닙의 개선된 제조 공정을 제공한다.
본 출원의 측면은 안전하고, 간단하고 경제적인 카보잔티닙 제조 공정을 제공한다. 여기서 개시된 공정의 각 단계는 다단계 시퀀스 맥락 및 개별적으로 모두 고려된다.
본 발명의 일 측면은 카보잔티닙(S) 말레이트, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 고체 분산체를 개시한다.
본 발명의 다른 측면은 카보잔티닙(S) 말레이트, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형(amorphous) 고체 분산체를 개시한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체, 폴리메타크릴레이트-기반 공중합체, 콜로이드성 이산화규소, 다가 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리비닐알콜 또는 플로필렌 글리콜 유도체로부터 선택되는, 고체 분산체를 개시한다.
본 발명의 다른 측면은 아래를 포함하는 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트의 제조 공정을 개시한다:
a. 카보잔티닙(S) 말레이트를 용매에 용해시키는 단계,
b. 용매 제거, 및
c. 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 아래를 포함하는 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트의 제조 공정을 개시한다:
a. 카보잔티닙을 용매에 용해시키는 단계,
b. (S)-말산(Malic acid)을 첨가하는 단계 및
c. 용매를 제거하여 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트를 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 아래를 포함하는 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트의 제조 공정을 개시한다:
a. 카보잔티닙을 용매에 용해시키는 단계,
b. (S)-말산(Malic acid) 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하는 단계 및
c. 용매를 제거하여 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 아래를 포함하는 카보잔티닙(S) 말레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형 고체 분산체의 제조 공정을 개시한다:
a. 카보잔티닙(S) 말레이트를 용매에 용해시키는 단계,
b. 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하는 단계,
c. 용매를 제거하는 단계, 및
d. 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형 고체 분산체를 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 카보잔티닙(S) 말레이트의 무정형 고체 분산체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 분산체의 제조 방법을 개시하며, 상기 용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합이다.
본 발명의 다른 측면은 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형 고체 분산체를 포함하는 고체 분산체의 제조 공정을 개시하며, 상기 용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합이다.
본 발명의 또 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 적절한 용매 중 적절한 염기 존재 하에 적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4￢플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계로서,
상기 (a) 단계에서 적절한 용매는 할로겐화 용매, 에테르성 용매 및 니트릴 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 디클롤로에탄, THF 및 아세토니트릴 중에 선택되고, 적절한 설포닐 클로라이드는 메탄 설포닐 클로라이드(메실 클로라이드, Mesyl chloride), p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride), 4-클로로벤질설포닐 클로라이드, 2-클로로벤질 설포닐 클로라이드, 4-니트로페닐 설포닐 클로라이드 및 이와 같은 것으로부터 선택되고, 선택적으로, 적절한 염기는 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 N-메틸이미다졸(NMI)로부터 선택된 유기염기이다.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 디클로로메탄 내 적절한 염기 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 디클로로메탄 내 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 디클로로메탄 내 N-메틸이미다졸(NMI) 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 디클로로메탄 내 적절한 염기 존재 하에 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride )를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 디클로로메탄 내 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 존재 하에 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride )를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 선택적으로 디클로로메탄 내 N-메틸이미다졸(NMI) 존재 하에 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride )를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 또 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 적절한 용매 및 적절한 염기에 용해시킨 용액에
b) 적절한 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
상기 단계 (a)에서 적절한 용매는 할로겐화 용매, 에테르성 용매 및 니트릴 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 디클롤로에탄, THF 및 아세토니트릴 중에 선택되고,
적절한 설포닐 클로라이드는 메탄 설포닐 클로라이드(메실 클로라이드, Mesyl chloride), p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride), 4-클로로벤질설포닐 클로라이드, 2-클로로벤질 설포닐 클로라이드, 4-니트로페닐 설포닐 클로라이드 및 이와 같은 것으로부터 선택되고,
선택적으로, 적절한 염기는 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 N-메틸이미다졸(NMI)로부터 선택된 유기염기이다.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 적절한 염기에 용해시킨 용액에
b) 메탄 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 용해시킨 용액에
b) 메탄 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 N-메틸이미다졸(NMI)에 용해시킨 용액에
b) 메탄 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 적절한 염기에 용해시킨 용액에
b) p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드)를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 용해시킨 용액에
b) p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드)를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조를 개시한다.
a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 N-메틸이미다졸(NMI) 에 용해시킨 용액에
b) p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드)를 첨가하는 단계,
c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 8.90, 10.60, 13.20, 13.70 및 21.80도 2θ+/- 0.2도의 피크를 포함하는 X-선 회절을 특징으로 하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드 화합물의 결정형을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 화학식 I의 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트 제조 공정을 개시한다.
a) 화학식 (II)의 카보잔티닙을 첫 번째 용매 혼합물에서 40~45°C로 가열하고 여과하는 단계,
b) 여과물을 농축하고 두 번째 용매 혼합물로 희석하고 여과하는 단계,
c) 여과물을 농축하여 화학식 I의 무정형 카보잔티닙(S) 말레이트를 수득하는 단계.
상기 첫 번째 용매 혼합물은 에테르 용매 및 알코올계 용매의 혼합물을 포함하고 두 번째 용매 혼합물은 염소화(chlorinated) 용매 및 알코올계 용매를 포함한다.
상기 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, t-부틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, n-부틸 에테르 및 이와 유사한 것으로부터 선택된다; 염소화 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 이와 유사한 것으로부터 선택된다; 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이와 유사한 것으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XI(불순물-3)을 개시한다. 화학식 XI(불순물-3)은 화학식 II 및 HCl(부산물) 사이의 반응으로 인해 고리가 열린 불순물이다.
본 발명의 다른 측면은 구조식 X의 화학식 X(불순물-2) (N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드) 및 형성 이유를 개시한다.
화학식 X(불순물-2)는 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물 및 메실 클로라이드 사이의 반응으로 인한 화학식 III 불순물 중 불순물 4-((6,7-디메톨시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물이 메실화(mesylated)된 것이다.
화학식 X의 불순물-2 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-메탄설폰아미드)는 메탄 설포닐 클로라이드 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물 간의 경쟁적 부반응의 결과인 것으로 확인되었다.
본 발명은 또한 시약의 최적화된 몰 당량을 사용하여 화학식 X의 불순물-2 (N-(4-((6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-메탄설폰아미드)를 형성하는 경쟁적 부반응을 제어하도록 설계되었다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 XIV (불순물-6) (1,3-비스(4-((6,7-디메톡시퀸올린-4-일)옥시)페닐)우레아)를 개시한다.
본 발명은 또한 시약의 최적화된 몰 당량을 사용하여 화학식 XIV의 불순물-6 (Impurity-6) (1,3-비스(4-((6,7-디메톡시퀸올린-4-일)옥시)페닐)우레아)를 형성하는 경쟁적 부반응을 제어하도록 설계되었다.
도면의 간단한설명:
도-1: 실시예 11에 따라 제조된 결정형 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드의 XRD 패턴을 나타낸다.
도-2: 실시예 24에 따라 제조된 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드, (2S)-하이드록시부탄에디오에이트 및 유드라짓의 무정형 고체 분산체의 XRD 패턴을 나타낸다.
본 발명의 합성 도식:
본 발명은 서로 다른 반대 산을 이용한 혼합 무수화물 방법에 의한 카보잔티닙의 합성을 개시한다. 이 방법은 간결성, 산염화물의 상업적 이용 가능성 및 원자 경제성(atom economy)으로 인해 합리적인 공정으로 인정된다. 본 발명은 메탄 설포닐 클로라이드 또는 톨루엔 설포닐 클로라이드의 사용을 포함한다. 메탄 설포닐 클로라이드는 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(화학식 V)을 활성화하는 데 사용되며, 반응은 혼합 무수화물 방법을 통해 진행된다.
잔류 메탄 설포틸 클로라이드 또는 톨루엔 설포닐 클로라이드를 물로 소진되고 수성층에서 N,N-디메틸피리딘-4-아민(DMAP) 또는 1-메틸이미다졸(NMI)의 염으로서 제거된다.
본 발명 카보잔티닙 합성의 혼합 무수화물 경로:
본 발명의 카보잔티닙의 합성은 혼합 무수화물 방법의 사용을 포함한다. 반응의 메커니즘은 아래와 같이 설명된다.
본 발명의효과:
● 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(화학식 V)는 염기의 도움없이 분리된다.
● 시클로프로판-1,1-디카르복실산(화학식 VIII - 후속 단계의 잠재적 불순물)은 작업(workup)/분리 중에 제거된다.
● 본 발명의 카보잔티닙 합성 공정은 서로 다른 반대 산을 이용한 혼합 무수화물 방법에 의한다. 이 방법은 간결성, 산염화물의 상업적 이용 가능성 및 원자 경제성으로 인하여 합리적인 공정으로 인정된다. 본 발명은 메탄 설포닐 클로라이드 또는 톨루엔 설포닐 클로라이드의 사용을 포함한다. 메탄 설포닐 클로라이드는 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(화학식 V)을 활성화하는 데 사용된다.
● N-메틸 이미다졸은 상업적으로 이용 가능하고 경제적이다. 이 시약을 이용한 반응은 대규모(large scale)로 처리될 수 있다. 액체이기 때문에 잔류 화합물 제거를 고려하면 취급이 상대적으로 더 좋다. N-메틸 이미다졸은 수성 작업 중에 제거되므로 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 품질에 영향을 미치지 않는다.
● 이 공정은 비용 효율적이며 높은 수율로 대규모 생산에 적합하다.
화학식 II (카보잔티닙)의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드 화합물의 합성과 관련된 불순물:
본 발명의 주요 장점 중 하나는 화학식 I의 화합물인 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N''-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-하이드록시부탄디오에이트의 제조를 위해 개발된 공정이 다음 불순물들을 NMT 0.15%의 한도로 제어할 수 있다는 점이다.
다음은 화학식 II (카보잔티닙)의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 합성 과정에서 확인된 불순물 목록이다. 이 불순물들은 화학식 II (카보잔티닙)의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조에 이용되는 다양한 합성 경로로 인해 발생된다.
불순물 형성의 원인 및 이러한 불순물의 형성을 완화하거나 최소화하기 위해 취해진 단계는 아래 개시된 바와 같다:
본 발명의 중요한 특징은 화학식 VIII의 사이클로프로판-1,1-디카르복실산 화합물이 화학식 XII의 불순물-4 (N,N'-비스(4-플루오로페닐)-사이클로프로판-1,1-다카르보아미드) 및 불순물 5 (화학식 VIII의 사이클로프로판-1.1-디카르복실산 화합물과 화학식 VI의 4-플루오로아닐린 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물 간의 부반응으로 인한 것)의 제어를 용이하게 하는 설계를 통해 제어된다는 것이다.
불순물-1. 구조식 IX의 ( N 1 ,N 2 -비스(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)옥살아미드) 및 이의 형성 이유:
이 불순물 형성의 가능한 경로 중 하나는 옥살릴 클로라이드(문헌의 대부분의 공정에서 언급됨) 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물 간의 반응에 기인한다.
화학식 XI(불순물-3)은 화학식 II 및 HCl(부산물) 사이의 반응으로 인해 고리가 열린 불순물이다.
불순물-2. 구조식 Ⅹ의 ( N -(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-메탄설폰아미드) 및 이의 형성 이유:
화학식 Ⅹ(불순물 2)는 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물과 메실 클로라이드 사이의 반응으로 인해 화학식 Ⅲ 불순물의 불순물 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물이 메실화 된 것이다.
본 발명의 또 다른 중요한 측면은 화학식 Ⅹ의 불순물-2 (N-(4-((6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-메탄설폰아미드)의 확인, 분리 및 특성화이다. 화학식 Ⅹ의 불순물-2 (N-(4-((6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-메탄설폰아미드)는 메탄 설포닐 클로라이드 및 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물의 경쟁적 부반응의 결과인 것으로 확인되었다.
본 발명은 또한 시약의 최적화된 몰 당량을 사용하여 화학식 Ⅹ의 불순물-2 (N-(4-((6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-메탄설폰아미드)를 형성하는 경쟁적 부반응을 제어하도록 설계되었다.
화학식 XII의 불순물-4 (N,N'-비스(4-플루오로페닐)-시클로프로판-1,1-디카르복사미드)는 화학식 Ⅵ의 4-플루오로아닐린 화합물 및 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 사이의 반응에 기인한다.
화학식 XIII의 불순물-5 (N,N'-비스(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드)는 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물 및 화학식 Ⅷ의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 화합물 사이의 반응에 기인한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 부형제가 있는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 무정형 분산체를 제공한다:
무정형 분산체는 진공 하에서 용매 농축, 진공 트레이 건조 및 분무 건조와 같은 다양한 기법으로 제조하였다. 일반적은 과정에서, 적절한 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식 Ⅰ의 용액(화학식 Ⅱ를 L-말산과 접촉시켜 제조됨)을 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 카보잔티닙-S-말레이트의 무정형 분산체를 수득하였다. 무정형 분산체의 제조를 위해 다른 비율의 약학적으로 허용되는 부형제를 연구하였다.
강제 조건(forced conditions) 하의 장기 안정성을 이해하기 위해 무정형 분산체에 대한 열 스트레스 연구를 수행하였다. 유드라짓(Eudragit)와 같은 메틸아크릴레이트-메틸아크릴산 공중합체를 포함한 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 사용한 것은 25℃±2℃ 및 40℃±2℃에서 보관할 때 안정적인 것으로 확인되었다.
유드라짓 (Eudragit)을 사용한 무정형 분산체의 성능은 용해도 측면에서 혁신적 형태(Innovator form) (N2)와 비슷한 것으로 나타났다.
유드라짓(Eudragit)의 이점:
● 분말 형태로 되어 있어, 취급이 쉽다.
● 열 안정적이다.
● 유리 전이 온도가 150℃보다 높다.
● 장기적인 안정성을 확보하는데 도움이 된다.
● 약학적으로 허용되는 비활성 성분이다.
특성화 방법:
PXRD는 무정형 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 및 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 및 약학적으로 허용되는 부형제의 무정형 고체 분산체를 특성화하는 데 사용되었다. 분말 X선 회절은 다양한 결정 구조와 무정형 구조를 결정하는 데 가장 많이 사용되는 기술 중 하나이다.
일반 공정-1: 무정형 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 제거하여 무정형 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트를 분리하였다.
용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합에서 선택된다.
일반 공정-2: 무정형 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드 용액을 첨가하였다. (2S)-2-하이드록시부탄디오익산을 상기 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 제거하여 무정형 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트를 분리하였다.
용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합에서 선택된다.
일반 공정-3: N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 무정형 고체 분산체의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 용액 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 제거하여 약학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트의 무정형 고체 분산체를 분리하였다.
용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합에서 선택된다.
일반 공정-4: N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형 고체 분산체의 제조.
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 용액을 첨가하였다. (2S)-2-하이드록시부탄디옥산과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 제거하여 약학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트의 무정형 고체 분산체를 분리하였다.
용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합에서 선택된다.
상기 언급된 일반 공정에 개시된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 투입물 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트는 결정질 형태 또는 무정형 형태일 수 있다.
이 반응식은 다음 예시를 통해 대표된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예-1: 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(화학식 Ⅴ) 제조
질소 대기 하에 교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅷ의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 화합물(50.0 g, 1.00 당량) 및 2-메틸 THF(500 mL, 10.0 vol.)를 첨가하였다. 덩어리를 0-5 ℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드 (1.20당량)을 적가 하였다. 반응 덩어리를 1시간 동안 교반하였다. 한편, 화학식 Ⅵ의 4-플루오로아닐린 화합물(42.70g, 1.00당량)을 2-메틸 THF(100mL, 2.00 vol.)로 희석하였다. 화학식 Ⅵ의 4-플루오로아닐린 화합물의 희석 용액을 0-5 ℃로 유지하면서 반응 덩어리에 첨가하였다. 반응 물질을 동일한 온도를 유지하면서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 0-5℃에서 반응 덩어리에 물(250 mL, 5.00 vol.)을 첨가한 후 염기 작업을 수행하였다. 덩어리를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40-50℃에서 건조하여 고체로서 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 (45.0 g)를 수득하였다.
실시예-2: 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 (화학식 Ⅴ)의 제조
질소 대기 하에 교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅷ의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 화합물(25.0 g, 1.00 당량) 및 2-메틸 THF(250 mL, 10.0 vol.)를 첨가하였다. 덩어리를 0-5 ℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드 (1.20당량)을 적가 하였다. 반응 덩어리를 1시간 동안 교반하였다.
질소 대기 하에 교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 또 다른 유리 용기에 화학식 Ⅵ의 4-플루오로아닐린 화합물(21.35g, 1.00당량) 및 2-메틸 THF(50mL, 2.00 vol.)를 첨가하였다. 덩어리를 질소 하에 냉각시키고 화학식 Ⅶ의 1-(클로로카보닐)사이클로프로판-1-카복실산 화합물 용액(위와 같이 제조됨)을 0-5℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 덩어리는 2시간 동안 유지되었다. 물(125 mL, 5.00 vol.)을 첨가한 후 산 염기 작업을 수행하여 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물(27.30 g)을 생성하였다.
실시예-3: 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 (화학식 Ⅴ)의 제조
질소 대기 하에 교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅷ의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 화합물(50.0 g, 1.00 당량), 2-메틸 THF(100 mL, 2.00 vol.)를 첨가 하고, 0-5℃로 냉각하고, 트리에틸아민(42.77g, 1.10당량)을 적가하고, 티오닐 클로라이드 (54.83g, 1.20당량)을 적가하고, 반응 덩어리를 1시간 동안 교반하고, 2-메틸 THF(250 mL, 5.00 vol.)에 희석된 화학식 Ⅵ의 4-플루오로아닐린 화합물(42.70 g, 1.00 당량)을 0-5 ℃에서 첨가하고, 반응 덩어리는 2시간 동안 유지하였다. 물(250 mL, 5.00 vol.)을 첨가한 후 산 염기 작업을 수행하여 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 (45.5g)을 생성하였다.
실시예-4: 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 (화학식 Ⅴ)의 제조
질소 대기 하에 교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅷ의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 화합물(50.0 g, 1.00 당량), 2-메틸 THF(100 mL, 2.00 vol.)를 첨가하고, 0-5℃로 냉각하고, 트리에틸아민(42.77 g, 1.10 당량)을 적가하고, 티오닐 클로라이드 (54.83 g, 1.20 당량)을 적가하고, 반응 덩어리을 1시간 동안 교반하였다. 덩어리를 여과하고 고체를 2-MeTHF(250 mL, 5.0 vol.)로 세척 하였다. 이것이 화학식 Ⅶ 용액이다.
질소 대기 하에 교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 또 다른 유리 용기에 화학식 Ⅵ의 4-플루오로아닐린 화합물(44.80g, 1.05당량) 및 2-메틸 THF(100.0mL, 2.00 vol.)를 첨가하였다. 덩어리를 질소 하에 냉각하고 화학식 Ⅶ의 1-(클로로카보닐)사이클로프로판-1-카복실산 화합물 용액(위와 같이 제조됨)을 0-5℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 덩어리를 2시간 동안 유지하였다. 물(250 mL, 5.00 vol.)을 첨가한 후 산 염기 작업을 수행하여 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 (54.0g)을 생성하였다.
실시예-5: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도 프로브 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 질소 대기 하에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물(50.0g, 1.0당량) 및 디클로로메탄(1.0L, 20.0 vol)을 첨가하였다. DMAP(68.48g, 2.5당량)를 첨가하고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(25.68g, 1.0당량)를 온도를 0~5℃로 유지하면서 첨가하였다. 덩어리를 질소 대기 하에 0-5℃에서 교반하였다. 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(56.47g)을 첨가하고 덩어리를 0-5℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50.0mL, 1.0 vol)을 첨가한 후 메탄올(100mL, 2.0 vol)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 농축하고, 메탄올(750mL, 15.0 vol)을 첨가하고 덩어리를 55-60 ℃에서 교반하고, 25-30 ℃로 냉각하고, 여과하고, 메탄올(150mL, 3.0 vol)로 세척하고 고체를 진공 하에 40~50℃에서 건조하여 고체인 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다. 화학식 Ⅱ는 XRD 및 HPLC에 의해 특성화 되었다.
실시예-6: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 II)의 제조
교반기, 온도 프로브 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 질소 대기 하에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물(50.0 g, 1.0 당량) 및 디클로로메탄(1.0 L, 20.0 vol)을 첨가하였다. DMAP(68.48g, 2.5당량)를 첨가하고 혼합물을 0 내지 5℃ 사이로 냉각하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(25.68g, 1.0당량)를 온도를 0~5℃로 유지하면서 첨가 하였다. 덩어리를 질소 대기하에 0-5℃에서 교반하였다. 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(59.79g)을 첨가하고 덩어리를 0-5 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 물(50.0ml, 1.0 vol)을 첨가한 후 메탄올 (100 mL, 2.0 vol)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하고, 아세토니트릴(750 mL, 15.0 vol) 및 물(50.0 mL, 1.0 vol)을 첨가하였다. 덩어리를 55-60 ℃로 가열하고, 25~30 ℃로 냉각하고, 여과하고, 아세토니트릴(150mL, 3.0 vol)로 세척하고 고체를 진공 하에 50-55 ℃에서 건조하여 고체인 화학식 Ⅱ를 수득하였다. 얻은 고체를 XRD 및 HPLC로 특성화 하였다.
실시예-7: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도 프로브 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물(5.00g,1.0당량) 및 디클로로메탄(100mL, 20.0 vol)을 첨가하였다. 1-메틸 이미다졸(5.42 g, 3.0 당량)을 첨가하고 반응 덩어리를 0-5℃로 냉각하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(2.568g, 1.0당량)를 질소 대기 하에 온도를 0~5℃로 유지하면서 첨가하였다. 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(5.647g, 0.85당량)을 첨가하였다. 반응 완료 후, 물(5.0ml, 1.0 vol)을 첨가한 후 메탄올 (10.0mL, 2.0 vol)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 메탄올(75.0mL, 15.0 vol)을 첨가하고 덩어리를 55-60 ℃에서 교반하였다. 이를 25-30 ℃로 냉각시키고, 여과하고, 메탄올(15.0ml, 3.0 vol)로 세척하고, 고체를 진공 하에 50-55 ℃에서 건조시켜 고체로서 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다. 얻은 고체를 XRD 및 HPLC로 특성화되었다.
실시예-8: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도 프로브 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물(2.00g, 1.0당량) 및 디클로로메탄(40mL, 20.0 vol)을 첨가하였다. DMAP(3.28, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 덩어리을 0-5℃로 냉각하였다. 질소 대기 하에 온도를 0-5℃로 유지하면서 토실 클로라이드(2.568g, 1.0당량)를 첨가하였다. 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(2.22g, 0.85 당량)을 첨가하고, 반응 덩어리 온도를 25-30℃로 높이고 25-30℃에서 120분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10.0ml, 5.0 vol)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 메탄올(30.0mL, 15.0 vol)을 첨가하고 덩어리를 60-65℃에서 교반 하였다. 이를 25-30℃로 냉각시키고, 여과하고, 메탄올(15.0mL, 3.0 vol)로 세척하고, 고체를 진공 하에 50-55℃에서 건조시켜 고체로서 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다.
실시예-9: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도계 센서 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 (25.0 g, 1.0 당량), 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(28.2 g, 0.85 당량), DMAP(34.2 g, 2.5 당량) 및 디클로로메탄(0.5 L, 20.0 당량)을 질소 대기 하에 첨가하고 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 온도를 0~5℃로 유지하면서 메탄 설포닐 클로라이드(16.16 g, 1.26 당량)를 첨가하였다. 덩어리를 10-15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50.0mL,2.0 vol)을 첨가하고 25-30°C로 유지한 후 층을 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 메탄올(625mL, 25.0 vol)을 첨가하고 물질을 55-60℃에서 교반하고, 25-30℃로 냉각하고, 여과하고, 메탄올(125mL, 5.00 vol)로 세척하고, 고체를 진공 하에 45 내지 50℃에서 건조하여 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다.
실시예-10: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N' -(4 플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도 프로브 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물(4.00g, 1.0당량) 및 디클로로메탄(100mL, 25.0 vol)을 첨가하였다. CDI(2.90g, 1.0당량), 이미다졸(1.21g, 1.0당량)을 첨가하고, 반응 덩어리의 온도를 35-40℃로 올리고, 반응을 질소 대기 하에 35-40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(4.5g, 0.85당량)을 첨가하였다. 반응 완료 후, 반응을 25-30℃로 냉각시키고, 20% 탄산나트륨 용액(40.0ml, 10.0 vol)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 브린 용액 (40.0ml, 10.0 vol)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축하고, 메탄올(75.0mL, 15.0 vol)을 첨가하고 덩어리를 55-60℃에서 교반하였다. 이를 25-30℃로 냉각시키고, 여과하고, 메탄올(20.0ml, 5.0 vol)로 세척하고, 고체를 진공 하에 65℃에서 건조시켜 고체로서 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다.
실시예-11: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도계 센서 및 가열 냉각 시스템이 장착된 반응기에 질소 대기 하에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 (10.0 g, 1.0 당량), DMAP(13.68 g, 2.5 당량) 및 디클로로메탄(200 mL, 20.0 vol)을 첨가하고 혼합물을 0-5℃로 냉각하였다. 온도를 0 내지5℃ 사이로 유지하면서 메탄 설포닐 클로라이드(5.60 g 6 g, 1.10 당량)를 첨가하였다. 이제, 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(11.78 g, 0.90 당량)을 첨가하고 혼합물을 0-5℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10.0mL, 1.0 vol)을 첨가하고 25-30℃로 유지하였다. 메탄올(20mL, 2.0 vol)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 메탄올(200mL, 20.0 vol)을 첨가하고 덩어리를 25 내지 30℃에서 교반하고, 여과하고, 메탄올 (30mL, 3.00 vol)로 세척하고, 건조시켜 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다. 화학식 II의 화합물은 도 1에 나타낸 바와 같이 XRD에 의해 특성화되었다.
Cu-Kα 방사선을 사용하여 8.90, 10.60, 13.20, 13.70, 21.80° 2θ, ± 0.2° 피크를 포함하는 X선 회절을 특징으로 하는 특징적인 피크이다.
실시예-12: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 (화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물 (50.0 g, 1.00 당량), THF(600 mL, 12.0 Vol), 물(50.0 mL, 1.0 Vol) 및 L-(-)-말산(16.0 g, 1.20 당량)을 충전하고, 반응 덩어리를 60-65℃로 가열하였다. 상기 생성된 용액을 25-30℃로 냉각시키고 동일한 온도에서 n-헵탄(2000 mL, 40.0 Vol)에 첨가하였다. 반응 덩어리를 1-2시간 동안 교반하고 여과하고, n-헵탄(100.0 ml, 2.0 vol)으로 세척하고 고체를 진공 하에 50℃에서 건조하여 화학식 Ⅰ의 카보잔티닙-S-말레이트를 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-13: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화학식 Ⅱ)의 제조
교반기, 온도계 센서 및 가열 냉각 시스템을 갖춘 반응기에 질소 대기 하에 화학식 Ⅴ의 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산 화합물 (10.0 g, 1.0 당량), DMAP(13.68 g, 2.5 당량) 및 디클로로메탄(20.0 vol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ~ 5℃로 냉각하였다. 온도를 0~5℃로 유지하면서 메탄 설포닐 클로라이드 (5.6 g, 1.10 당량)를 첨가 하였다. 이제 화학식 Ⅲ의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물(11.78g, 0.90 당량)을 첨가하고 혼합물을 0-5℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(1.0 vol)을 첨가하고 25-30°C로 유지하였다. 메탄올(20ml, 2.0 vol)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 메탄올(200ml, 20.0 vol)을 첨가하고 물질을 25~30℃에서 교반하고, 여과하고, 메탄올(30ml, 3.0 vol)로 세척하였고, 건조하여 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 수득하였다. 수득된 화학식 Ⅱ의 결정질 화합물은 XRD로 특성화되었다.
실시예-14: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 (화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 II(20.0g, 1.00당량), 메탄올(500mL, 25.0 vol.)을 충전하고, 반응 덩어리를 40-45℃로 가열하고 여과하였다. 여과액에 디클로로메탄(500mL, 25.0 vol.) 및 L-(-)말산(5.34g, 1.00당량)을 첨가하였다. 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 완전히 농축하여 무정형 고체의 화학식1의 카보잔티닙-S-말레이트를 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-15: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 (화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 II(20.0g, 1.00당량), 테트라히드로푸란(300mL, 15.0 vol.)을 충전하였다. 이 용액에, 물(4.0 mL)에 용해된 L-(-) 말산(5.34 g, 1.00 당량)을 첨가하였다. 반응 덩어리를 40-45℃로 가열하고, 여과하였다. 용액을 진공 하에서 완전히 농축하여 무정형 고체 분산체인 화학식 Ⅰ의 카보잔티닙-S-말레이트를 수득하였다. 수득된 생성물은 XRD로 특성화되었다.
실시예-16: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트 (화학식 I)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 500mL 유리 용기에 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물 (10.0 g, 1.00 당량), 메탄올 (500 mL, 25 Vol.), 디클로로메탄 (500 mL, 25 Vol.), L-(-) 말산 (2.74 g, 1.00 당량) 및 유드라짓-L-100® (6.37g)을 첨가했다. 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 무정형 고체 분산체로서 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-17: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 500mL 유리 용기에 화학식 Ⅱ 의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물 (15.0g, 1.00당량), 메탄올 (375mL, 25Vol.), 디클로로메탄 (375mL, 25Vol.), L-(-)말산 (4.01g, 1.00당량) 및 유드라짓-L-100® (19.0g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체 분산체로서 수득하였다.
실시예-18: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅱ 의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물(5.00 g, 1.00 당량), 메탄올(125mL, 25Vol.), 디클로로메탄(125mL, 25Vol.), L-(-)말산(1.33g, 1.00당량) 및 유드라짓-L-100®(1.58g) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체 분산체로서 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-19: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N' -(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 II의 N-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복사미드 화합물(20 g, 1.00 당량), 메탄올(500mL, 25Vol.), 디클로로메탄(500mL, 25Vol.), L-(-)말산(5.32g, 1.00당량) 및 유드라짓-L-100®(3.79g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체 분산체로서 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-20: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복사미드 화합물(20 g, 1.00 당량), 메탄올(500mL, 25Vol.), 디클로로메탄(500mL, 25Vol.), L-(-)말산(5.32g, 1.00당량) 및 유드라짓-L-100®(2.53g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체로 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-21: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 I의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물(10 g, 1.00 당량), 메탄올(100 mL, 10 Vol.), 디클로로메탄(100 mL, 10 Vol.) 및 PVP-K-30®(10.0 g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체 분산체로서 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-22: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅱ의 N-(4-(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복사미드 화합물(7.0 g, 1.00 당량), 메탄올(175mL, 25Vol.), 디클로로메탄(175mL, 25Vol.), L-(-) 말산(1.87g, 1.00당량) 및 EthoCel-7CPS(8.87g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체 분산체로서 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다.
실시예-23: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물(2.00 g, 1.00 당량), 메탄올(50.0 mL, 25 Vol.), 디클로로메탄(50.0 mL, 25 Vol.) 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC-15C)(2.00 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 페이스트형 덩어리로 수득하였다.
실시예-24: N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 유리 용기에 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물(15 g, 1.00 당량), 메탄올(375 mL, 25 Vol.), 디클로로메탄(375 mL, 25 Vol.), L-(-) 말산(4.01 g, 1.00 당량) 및 유드라짓-L-100®(0.38 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에 40-45 ℃에서 농축하여 화학식 Ⅰ의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시 부탄디오에이트 화합물을 무정형 고체로 수득하였다. 수득된 고체는 XRD로 특성화되었다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 도 2에 나타난 바와 같이 XRD에 의해 특성화되었다.
실시예-25: 무정형 N -(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)- N '-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄디오에이트(화학식 Ⅰ)의 제조
교반기, 응축기 및 온도계 프로브가 장착된 2 L 유리 용기에 결정질 화학식 I(50.0g, 1.00당량), THF(1000mL, 20.0 vol.) 및 메탄올(250mL, 5.0 vol.)을 충전하였고, 반응 덩어리를 40-45℃로 가열하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 50-55℃에서 농축하였다. 이어서 25-30℃에서 DCM(1000mL, 20.0 vol.) 및 메탄올(350mL, 7.0 vol.)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 50-55℃에서 완전히 농축하여 무정형 형태의 화학식 Ⅰ의 카보잔티닙-S-말레이트를 수득하였다. 이를 XRD에 의해 특성화되었다.

Claims (17)

  1. 카보잔티닙(S) 말레이트, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 카보잔티닙(S) 말레이트, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형 고체 분산체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체, 폴리메타크릴레이트-기반 공중합체, 콜로이드성 이산화규소, 다가 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리비닐알콜 또는 플로필렌 글리콜 유도체로부터 선택되는, 고체 분산체.
  4. 카보잔티닙(S) 말레이트 및 메틸 아크릴레이트-메틸 아크릴산 공중합체의 무정형 고체 분산체.
  5. 아래를 포함하는 카보잔티닙(S) 말레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 무정형 고체 분산체의 제조 공정:
    a. 카보잔티닙(S) 말레이트를 용매에 용해시키는 단계,
    b. 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계,
    c. 용매 제거, 및
    d. 카보잔티닙(S) 말레이트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 무정형 고체 분산체와 분리하는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 상기 용매는 1-4개 탄소 원자를 가지는 알코올, 1-4개 탄소 원자를 가지는 알킬 니트릴, 3-5개 탄소 원자를 가지는 알킬 아미드, 1-4개 탄소 원자를 가지는 고리형 에테르를 포함하는 지방족 에테르, 3-9개 탄소 원자를 가지는 케톤, 1-4개 탄소 원자를 가지는 할로겐화 용매 또는 물 또는 이들의 혼합물인, 무정형 고체 분산체의 제조 공정.
  7. Cu-Kα 방사선을 사용하여 8.90, 10.60, 13.20, 13.70 및 21.80도 2θ+/- 0.2도의 피크를 포함하는 X-선 회절을 특징으로 하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사마이드 화합물의 결정형.
  8. 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조 공정:
    a) 선택적으로 적절한 용매 중 적절한 염기 존재 하에 적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계,
    b) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
    c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계로서,
    상기 (a) 단계에서 적절한 용매는 할로겐화 용매, 에테르성 용매 및 니트릴 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 디클롤로에탄, THF 및 아세토니트릴 중에 선택되고,
    적절한 설포닐 클로라이드는 메탄 설포닐 클로라이드(메실 클로라이드, Mesyl chloride), p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride), 4-클로로벤질설포닐 클로라이드, 2-클로로벤질 설포닐 클로라이드, 4-니트로페닐 설포닐 클로라이드 및 이와 같은 것으로부터 선택되고,
    선택적으로, 적절한 염기는 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 N-메틸이미다졸(NMI)로부터 선택된 유기염기이다.
  9. 제6항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조 공정:
    d) 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계, 선택적으로 디클로로메탄 내 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 N-메틸이미다졸(NMI)의 존재 하에서 활성화시키는 단계,
    e) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
    f) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
  10. 제6항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조 공정:
    g) 톨루엔 설포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물을 활성화시키는 단계, 선택적으로 디클로로메탄 내 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 N-메틸이미다졸(NMI)의 존재 하에서 활성화시키는 단계,
    h) 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 첨가하는 단계,
    i) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계.
  11. 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조 공정:
    a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 적절한 용매 및 적절한 염기에 용해시킨 용액에
    b) 적절한 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계,
    c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계로서,
    상기 단계 (a)에서 적절한 용매는 할로겐화 용매, 에테르성 용매 및 니트릴 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 디클롤로에탄, THF 및 아세토니트릴 중에 선택되고,
    적절한 설포닐 클로라이드는 메탄 설포닐 클로라이드(메실 클로라이드, Mesyl chloride), p-톨루엔 설포닐 클로라이드(토실 클로라이드, Tosyl chloride), 4-클로로벤질설포닐 클로라이드, 2-클로로벤질 설포닐 클로라이드, 4-니트로페닐 설포닐 클로라이드 및 이와 같은 것으로부터 선택되고,
    선택적으로, 적절한 염기는 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 N-메틸이미다졸(NMI)로부터 선택된 유기염기이다.
  12. 제9항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조 공정:
    a) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 적절한 염기에 용해시킨 용액에
    b) 메탄 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계,
    c) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계로서,
    상기 적절한 염기는 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 N-메틸이미다졸(NMI)로부터 선택된다.
  13. 제9항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물의 제조 공정:
    d) 화학식 V의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산 화합물 및 화학식 III의 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 화합물을 디클로로메탄 및 적절한 염기에 용해시킨 용액에
    e) 톨루엔 설포닐 클로라이드를 첨가하는 단계;
    f) 화학식 II의 N-(4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드 화합물을 분리하는 단계로서,
    상기 적절한 염기는 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 및 N-메틸이미다졸(NMI)로부터 선택된다.
  14. 화학식 X의 화합물.
  15. 화학식 XI의 화합물.
  16. 화학식 XIV의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X, XI 및 XIV의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 개별 불순물 중 어느 하나가 실질적으로 없는 카보잔티닙 제조 공정.
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