JP2024513179A - カボザンチニブの調製のためのプロセス - Google Patents

カボザンチニブの調製のためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、カボザンチニブマラートと薬学的に許容し得る賦形剤との新規なアモルファス固体分散体の形態、およびカボザンチニブマラートの調製のためのプロセスを提供する。本発明はまた、カボザンチニブの新規な結晶多形を提供する。

Description

関連出願：
本出願は、2021年3月24日に出願されたインド特許出願IN 202141012881、および2021年6月29日に出願されたIN 202141029133の優先権の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、カボザンチニブマラートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体の形態、およびカボザンチニブマラートの調製のためのプロセスを指す。
本開示の背景および先行技術
CABOMETYXは、抗血管新生の治療を前に受けたことがある、進行した腎細胞癌（ＲＣＣ）を患う患者の処置のために示されたキナーゼインヒビターである。
CABOMETYXは、キナーゼインヒビターである、カボザンチニブの（Ｓ）－マラートである。カボザンチニブ（Ｓ）－マラートは、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートとして化学的に記載される。カボザンチニブ（Ｓ）－マラートの化学構造は、以下：
である。カボザンチニブ（Ｓ）－マラートは、実際的には水性媒体中で不溶性である白色～オフホワイト固体である。
CABOMETYX（カボザンチニブ）錠剤は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または６０ｍｇのカボザンチニブを含有するフィルムコーティングされた錠剤として供給され、それは、夫々、２５ｍｇ、５１ｍｇ、または７６ｍｇのカボザンチニブ（Ｓ）－マラートと等価である。
米国特許No.7,579,473 B2は、カボザンチニブおよびその薬学的に許容し得る塩を開示する。
米国特許No.8,877,776 B2は、カボザンチニブ（Ｓ）－マラートを開示し、ならびに、結晶形態（Ｎ－１）、（Ｎ－２）およびアモルファスにおける該塩、およびその調製のプロセスを開示する。
米国特許No.11,091,439 B2は、カボザンチニブ（Ｓ）－マラートを請求し、ここで、該塩は、結晶性である。
米国特許No.9,815,789 B2は、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１、１－ジカルボキサミドの（Ｌ）－マラート塩の結晶形態Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４、およびＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１、１－ジカルボキサミドの結晶形態Ｍ１、Ｍ２およびＭ３、ならびにそれらの調製のプロセスを開示する。
PCT公報WO 2018104954 A1は、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１、１－ジカルボキサミドの（Ｌ）－マラートの結晶形態ＭおよびＳ；Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１、１－ジカルボキサミドのヒドロクロリドの結晶形態Ｍ、Ｓ、Ｎ、およびＲ、ならびにそれらの調製のプロセスを開示する。
CN104961680 Aは、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１、１－ジカルボキサミドのヒドロクロリドの結晶Ａおよび結晶Ｂ、ならびにその調製のためのプロセスを開示する。
CN104961681 Aは、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１、１－ジカルボキサミドの様々な酸付加塩、およびその調製のためのプロセスを開示する。
PCT公報WO 2020057622 A1は、カボザンチニブ（Ｓ）－マラート塩の結晶形態ＣＳＩおよびＣＳＩＩＩを開示する。
PCT公報WO 2020075196 A1は、カボザンチニブ（Ｓ）－マラート塩の結晶形態Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を開示する。
有機化合物は、別個の物理的特性を有する結晶性またはアモルファスのいずれかの様々な固体形態を生じさせ得る。物理的特性におけるバリエーションは、高頻度で、バイオアベイラビリティ、安定性、等々における違いをもたらす。
原体のいくつかの多形形態は、保管の間の他の結晶形態への自発的な変換に悩まされ、それは薬物結晶の物理的形態および形状におけるもののみならず、別個の物理的特性における変化にも関連する、付随する変化をもたらす。一般に、形態は、より熱力学的に安定した形態、しばしば、より低い可溶性を有する形態に戻る。かかる熱力学的に安定した形態は、ときに、とくに経口投与のための、低減されたかまたは次善のバイオアベイラビリティをもたらし得る。異なる物理的および化学的特性に起因して、薬物の異なる結晶形態は、体内における異なる溶解および吸収を有する可能性があり、それは次に、薬物の臨床的有効性および安全性にある程度作用する。とくに難溶性の固体薬物について、結晶形態は、より大きな影響を有するだろう。したがって、薬物の結晶形態は、薬物調査の重要な項目および薬物の品質管理の重要な項目でなければならない。
現在、式Ｉで表される化合物の結晶形態の様々な開示があるが、報告されている多形の特性は完全ではなく、不利な点に悩まされている。例えば、WO2020057622 A1に開示されているとおり、PCT公報WO2015177758 A1は化合物Ｉの結晶形態Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４を開示しており、ここで結晶形態Ｍ４はより良好な結晶形態であるが、この結晶形態はまた、より低い可溶性、流動性、圧縮性、および耐性を有する。乏しい引張強度および粘着性を有する問題。
カボザンチニブは、水難溶性薬物であり、およびＢＣＳクラスＩＩ化合物に属する（EMA Assessment報告書において公開されているとおり）。より高い可溶性は、人体における薬物の吸収を改善することに貢献し、バイオアベイラビリティを増加させ、薬物がより良好な治療的効果を果たすようにする；加えて、より高い可溶性は、薬物の有効性を保証しながら、薬物の用量を低減することができ、それによって、薬物の副作用を低減し、薬の安全性を改善する。
安定したＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートのアモルファス形態またはその固定分散体に対する、さらにまた、商業的な製造量の規模を拡大し、製剤および治療的利益の両方を生み出すのに便利な、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートを製造するプロセスに対する、継続した必要性が残っている。
PCT公報WO 2012109510 A1は、カボザンチニブの合成を開示しており、それは、スキーム１に示されるとおり、溶媒の組み合わせとしてのＴＨＦおよび水中の、４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルアミンと１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボニルクロリドとの縮合を要して、カボザンチニブを得る。
この方法は、カボザンチニブの形成のステップに先立つステップにおける塩化オキサリルの利用を要する。プロセスは、数多の不純物に繋がるという不利な点を有する。１つのかかる主要な不純物は、不純物－１（構造式ＩＸで表されるＮ１，Ｎ２－ビス（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）オキサルアミドとして、本発明において同定され、単離され、および特徴付けられる。換言すれば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルの使用は、精製に起因する、有意な収率ロス（＞１５パーセント）をもたらす。
中国特許公報CN 109836381 Aは、カボザンチニブの合成を開示しており、それは、有機塩基および極性有機溶媒の存在において、縮合剤を使用する４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルアミンと１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸との縮合を要する。使用された縮合剤は、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、ジエチルシアノホスファート、２－（７－ベンゾトリアジドオキシド）アゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）から選択された。有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）から選択される。反応溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルの１つである。これは、スキーム２において示されるとおりである。
このスキームは、経済的に実行可能ではない高価なカップリング剤の利用を要する。
ゆえに該プロセスは、商業規模に好適ではない。ペプチドカップリング剤（ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、およびＨＣＴＵ）は、強力な免疫感作剤である。それらは、発疹および病変（皮膚炎）ならびに咳込み、くしゃみ、および咽頭閉鎖（アナフィラキシー）反応の形態において、皮膚および呼吸の両方のケースを引き起こしてきた。ペプチドカップリング剤は、ヒトタンパク質を変性させ得、それは、それらが免疫感作を引き起こす最もありそうな機構である (Ref: J. Org. Chem. 2020, 85, 1764-1768)
PCT公報WO 2019234761 A1は、カボザンチニブの合成を開示しており、それは、縮合剤ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＨＣＩ）、ベンゾトリアゾール－ｌ－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ－トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、０－（ベンゾトリアゾール－ｌ－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２－（ｌＨ－ベンゾトリアゾール－ｌ－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ１，２，３－トリアゾロ［５ ４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｌ－シアノ－Ｚ－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＦＦＨ）またはそれらの混合物を使用する、４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルアミンと１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸との縮合を要する。
有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン等から選択される。これは、スキーム３に示されるとおりである。
このスキームは、経済的に実行可能ではないカップリング剤の利用を要する。カップリング剤はまた、副産物／不純物の形成にも繋がる。カップリング剤ＥＤＣ．ＨＣｌは、潜在的に遺伝毒性のある剤の１つである。
この刊行物はまた、高価でもあり、および不純物へ繋がりもする、追加のカップリング剤として、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＣＯＭＵを開示する。
現在知られる方法は、副産物／不純物の形成へ繋がるカップリング剤の利用を包含する、数個の不利な点を有する。また、高価であり、および不純物へ繋がる、追加のカップリング剤としてのＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＣＯＭＵの利用。加えて、ベンゾトリアゾールモチーフは、爆発性の特性を呈し、規模の拡大および高温度での作業を難しくすることが報告されている。
先行技術のプロセスは、１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸またはその対応する酸塩化物と４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルアミンとのカップリングを介するカボザンチニブの調製のために、酸塩化物方法を使用するか、または、縮合試薬を採用するかのいずれかである。
酸塩化物利用を要する方法の不利な点：
カボザンチニブを合成するためのこの合成ルートは、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのいずれかの１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）への作用、これに続く（式ＩＩＩ）で表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンとの縮合による、１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボニル塩化物の形成を要する。
このルートは、不純物の形成に起因する有意な収率ロスなどの不利な点に悩まされ、ゆえに経済的に実行可能ではない。
酸－アミンカップリング方法による縮合試薬の利用の不利な点：
縮合試薬の利用は、下記のとおりの数個の不利な点を要する：
● 反応は、一般に完了に向かわないだろう。
● 反応時間はより長くなり、より長いサイクル時間をもたらし、および不純物形成の確率はより高くなる。
● 縮合試薬の利用は、プロセスにより費用がかかるようになる。
● 構造式ＩＸの不純物－１（Ｎ１，Ｎ２－ビス（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）オキサルアミド）の形成。
したがって、先行技術の不利な点を克服するだけではなく、経済的に、合理的に、単純でありおよび工業的に適用可能であるプロセスを開発することが必要とされる。
本発明は、酸塩化物ルートの利用のステップを排除することによって、または、縮合剤の利用によって、カボザンチニブの製造のための改善された方法を提供する。
概要
本出願の側面は、カボザンチニブの調製のための、安全であり、およびより単純かつ経済的なプロセスを提供する。本明細書に開示されるプロセスの各ステップは、記載された多段階の順番および個々の順番の両方の文脈において企図される。
本発明の一側面は、カボザンチニブ（Ｓ）マラートと薬学的に許容し得る賦形剤との固体分散体を開示する。
本発明の別の側面は、アモルファス形態である、カボザンチニブ（Ｓ）マラートと薬学的に許容し得る賦形剤との固体分散体を開示する。
本発明の別の側面は、固体分散体であって、薬学的に許容し得る賦形剤が、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、アクリル酸メチル－メチルアクリル酸コポリマーを包含するポリメタクリラートベースのコポリマー、コロイド状シリコンジオキシド、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、またはプロピレングリコール誘導体から選択される、前記固体分散体を開示する。
本発明の別の側面は、アモルファスカボザンチニブ（Ｓ）マラートを調製するためのプロセスであって、以下：
ａ．カボザンチニブ（Ｓ）マラートを溶媒中に溶解させること、
ｂ．溶媒の除去、および
ｃ．アモルファスカボザンチニブ（Ｓ）マラートを単離させること
を含む、前記プロセスを開示する。
本発明の別の側面は、アモルファスカボザンチニブ（Ｓ）マラートを調製するためのプロセスであって、以下：
ａ．カボザンチニブを溶媒中に溶解させること、
ｂ．（Ｓ）－リンゴ酸を添加すること、および
ｃ．溶媒の除去によって、アモルファスカボザンチニブ（Ｓ）マラートを単離すること
を含む、前記プロセスを開示する。
本発明の別の側面は、アモルファスカボザンチニブ（Ｓ）マラートを調製するためのプロセスであって、以下：
ａ．カボザンチニブを溶媒中に溶解させること、
ｂ．（Ｓ）－リンゴ酸および少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること、
ｃ．溶媒の除去によって、アモルファスカボザンチニブ（Ｓ）マラートおよび薬学的に許容し得る賦形剤を単離すること
を含む、前記プロセスを開示する。
本発明の別の側面は、カボザンチニブ（Ｓ）マラートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を調製するためのプロセスであって、以下：
ａ．カボザンチニブ（Ｓ）マラートを溶媒中に溶解させること、
ｂ．少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること、
ｃ．溶媒の除去、および
ｄ．カボザンチニブ（Ｓ）マラートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を単離すること
を含む、前記プロセスを開示する。
本発明の別の側面は、カボザンチニブ（Ｓ）マラートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を含む固体分散体の調製のためのプロセスであって、ここで、溶媒が、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水またはそれらの混合物から選択される、前記プロセスを開示する。
本発明の別の側面は、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと、薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を含む固体分散体の調製のためのプロセスであって、ここで、溶媒が、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水またはそれらの混合物から選択される、前記プロセスを開示する。
本発明のもう一つの側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を、好適な溶媒中で、好適な塩化スルホニルを使用して、任意に好適な塩基の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表されるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
ここで、ステップ（ａ）において、好適な溶媒は、ハロゲン化溶媒、エーテルの溶媒およびニトリル溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦおよびアセトニトリルから選択される。
好適な塩化スルホニルは、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）、塩化４－クロロベンジルスルホニル、塩化２－クロロベンジルスルホニル、塩化４－ニトロフェニルスルホニル等のリストから選択される。
任意に、好適な塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）から選択される有機塩基である。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を、ジクロロメタン中で、塩化スルホニルを使用して、任意に好適な塩基の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を、ジクロロメタン中で、塩化メタンスルホニルを使用して、任意にＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物を、ジクロロメタン中で、塩化メタンスルホニルを使用して、任意にＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの化合物を単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物を、ジクロロメタン中で、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）を使用して、任意に好適な塩基の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物を、ジクロロメタン中で、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）を使用して、任意にＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物を、ジクロロメタン中で、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）を使用して、任意にＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）の存在において、活性化させること、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
さらに本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）好適な溶媒および好適な塩基中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物の溶液へ、
ｂ）好適な塩化スルホニルを添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
ここで、ステップ（ａ）において、好適な溶媒は、ハロゲン化溶媒、エーテルの溶媒およびニトリル溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦおよびアセトニトリルから選択される。
好適な塩化スルホニルは、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）、塩化４－クロロベンジルスルホニル、塩化２－クロロベンジルスルホニル、塩化４－ニトロフェニルスルホニル等のリストから選択される。
任意に、好適な塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）から選択される有機塩基である。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表されるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）ジクロロメタンおよび好適な塩基中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物の溶液へ、
ｂ）塩化メタンスルホニルを添加すること、
ｃ）式ＩＩで表されるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
ｂ）塩化メタンスルホニルを添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）ジクロロメタンおよびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
ｂ）塩化メタンスルホニルを添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）ジクロロメタンおよび好適な塩基中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
ｂ）塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）中の、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
ｂ）塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル)を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製であって、以下のステップを含む、前記調製を開示する。
ａ）ジクロロメタンおよびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）中の、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
ｂ）塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル)を添加すること、
ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること。
本発明の別の側面は、８．９０、１０．６０、１３．２０、１３．７０、および２１．８０度２θ、＋／－０．２度にてのピークを包含する、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線回折によって特徴付けられる、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの新規な結晶形態を提供することである。
本発明の別の側面は、アモルファスの式Ｉで表されるカボザンチニブ（Ｓ）マラートの調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）で表されるカボザンチニブを第１溶媒混合物中で４０～４５℃で加熱し、濾過すること、
ｂ）濾過物を濃縮し、第２溶媒混合物で希釈し、濾過すること、
ｃ）濾過物を濃縮して、アモルファスの式Ｉで表されるカボザンチニブ（Ｓ）マラートを得ること
を含む、前記プロセスを開示する。
ここで、第１溶媒混合物は、エーテル溶媒およびアルコール性の溶媒の混合物を含み、第２溶媒混合物は、塩素化溶媒およびアルコール性の溶媒を含む。
エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ｔ－ブチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、ｎ－ブチルエーテル等から選択され；塩素化溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等から選択され；アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等から選択される。
本発明の別の側面は、式ＸＩ（不純物－３）を開示する。式ＸＩ（不純物－３）は、式ＩＩとＨＣｌ（副産物）との間の反応に起因する開環された不純物である。
本発明の別の側面は、構造式Ｘで表される式Ｘ（不純物－２）（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）およびその形成の推論を開示する：
式Ｘ（不純物－２）は、式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンと塩化メシルとの間の反応に起因する、式ＩＩＩ不純物の化合物である、メシラート化不純物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンである。
式Ｘで表される不純物－２（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）が塩化メタンスルホニドと式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンとの競合する副反応の結果として得られたものであることが見出された。
本発明はまた、試薬の最適化されたモル当量を使用することによって、式Ｘで表される不純物－２（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）を形成する競合する副反応を制御するように設計されている。
本発明の別の側面は、式ＸＩＶ（不純物－６）（１，３－ビス（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）ウレア）を開示する。
本発明はまた、試薬の最適化されたモル当量を使用することによって、式ＸＩＶで表される不純物－６（不純物－６）（１，３－ビス（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）ウレア）を形成する競合する副反応を制御するように設計されている。
図面の簡単な説明：
図－１：は、例１１に従って調製された、結晶のＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドのＸＲＤパターンを例示する。 図－２：は、例２４に従って調製された、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと、Eudragitとのアモルファス固体分散体のＸＲＤパターンを例示する。
本発明の合成スキーム：
本発明は、異なるカウンター酸（counter acid）を使用する混合無水物方法による、カボザンチニブの合成を記載する。この方法は、その簡潔性、酸塩化物の商業的な入手可能性、およびアトムエコノミー（atom economy）に起因して、合理的なプロセスとして認識される。本発明は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルの利用を要する。塩化メタンスルホニルは１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）を活性化させるために使用され、反応は混合無水物方法を介して進行する。
残余の塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルは水を用いてクエンチされ、水性層中のＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ）または１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）として除去される。
本発明のカボザンチニブの合成の混合無水物ルート：
本発明のカボザンチニブの合成は、混合無水物方法の利用を要する。反応の機構は、以下のとおり例示される。
本発明の利点：
● １－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）は、塩基の助けなしに単離される。
● シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（式ＶＩＩＩ－これに続くステップについての潜在的な不純物）は、ワークアップ／単離の間に取り除かれる。
● 異なるカウンター酸を使用する混合無水物方法による、カボザンチニブの合成のための本プロセス。この方法は、その簡潔性、酸塩化物の商業的な利用可能性、およびアトムエコノミーに起因して、合理的なプロセスとして認識される。本発明は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルの利用を要する。塩化メタンスルホニルは、１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）を活性化させるために使用される。
● Ｎ－メチルイミダゾールは、市販のものであり、経済的である。この試薬を使用する反応は、大規模で取り扱われ得る。液体であるため、取り扱いは、残余の化合物の取り除きを考慮して相対的に良好である。Ｎ－メチルイミダゾールは、水性のワークアップの間に除去され、およびゆえに、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの品質に影響を及ぼさない。
● このプロセスは、費用効率的、かつ、高収率と共に大規模製造に好適の両方である。
式ＩＩで表される化合物（カボザンチニブ）であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの合成に関連する不純物：
本発明の肝要な利点の一つは、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートの調製ために開発されたプロセスが、以下のＮＭＴ０．１５％の限度を有する不純物を制御することができることである。
以下は、式ＩＩで表される化合物（カボザンチニブ）であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの合成の間に同定される不純物のリストである。これらの不純物は、式ＩＩで表される化合物（カボザンチニブ）であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製のために使用される様々な合成ルートに起因して引き起こされる。
不純物の形成の原因およびこれらの不純物の形成を軽減するかまたは最小化するために取られるステップはまた、下記に開示される：
本発明の際立った特色は、式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸が、式ＸＩＩで表される不純物－４（Ｎ，Ｎ’－ビス（４－フルオロフェニル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）および不純物５（夫々、式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸化合物と式ＶＩで表される化合物である４－フルオロアニリンと式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンとの間の副反応に起因する）の制御を促進する設計によって制御されることである。
構造式ＩＸで表される不純物－１（Ｎ １ ，Ｎ ２ －ビス（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）オキサｌアミド）およびその形成の推論：
この不純物の形成のあり得るルートの一つは、塩化オキサリル（文献におけるほとんどのプロセスにおいて言及される）と式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンとの間の反応に起因する。
式ＸＩ（不純物－３）は、式ＩＩとＨＣｌ（副産物）との間の反応に起因する開環不純物である。
構造式Ｘで表される不純物－２（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）およびその形成の推論：
式Ｘ（不純物２）は、式ＩＩＩ不純物で表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンと塩化メシルとの間の反応に起因する、式ＩＩＩで表される化合物である、メシラート化不純物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンである。
本発明の別の重要な側面は、式Ｘで表される不純物－２（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）の同定、単離、および特徴付けである。式Ｘで表される不純物－２（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）が、塩化メタンスルホニルと式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンとの競合する副反応の結果として得られることが見出された。
本発明はまた、試薬の最適化されたモル当量を使用することによって、式Ｘで表される不純物－２（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－メタンスルホンアミド）を形成する競合する副反応を制御するように設計されている。
式ＸＩＩで表される不純物－４（Ｎ，Ｎ’－ビス（４－フルオロフェニル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）は、式ＶＩＩで表される化合物である４－フルオロアニリンと式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸との間の反応に起因する。
式ＸＩＩＩで表される不純物－５（Ｎ，Ｎ’－ビス（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）は、式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンと式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸との間の反応に起因する。
本発明はまた、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス分散体を提供する：
アモルファス分散体は、真空下での溶媒の濃縮、真空トレイ乾燥、およびスプレー乾燥などの様々な技法によって調製されている。一般手順において、式Ｉの溶液（式ＩＩをＬ－リンゴ酸と接触させることによって調製される）を、好適な薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に、減圧下で揮発性物質の除去に供し、カボザンチニブ－Ｓ－マラートのアモルファス分散体を得る。異なる比率の薬学的に許容し得る賦形剤は、アモルファス分散体の調製のために研究されている。
強制された条件下での長期安定性を理解するために、熱ストレス研究がアモルファス分散体のために実施されている。Eudragitなどのアクリル酸メチル－メチルアクリル酸コポリマーを包含するポリメタクリラートベースのコポリマーを有するものなどは、２５℃±２℃および４０℃±２℃で貯蔵されたとき安定であることが見出されている。
Eudragitを有するアモルファス分散体の実施は、可溶性の観点から、Innovator form（Ｎ２）と同等であることが見出された。
Eudragitの利点：
● 粉末として存在し、取り扱いが容易である。
● 熱的に安定している。
● １５０度より大きいガラス転移温度。
● 長期安定性を達成するのを助けるだろう。
● 薬学的に許容し得る不活性成分。
特徴付け方法：
ＰＸＲＤが、アモルファスＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートおよびＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を特徴付けるために使用された。粉末Ｘ線回折は、異なる結晶構造およびアモルファス構造を決定するのに最も使用される技法の一つである。
一般手順：
一般手順－１：アモルファスＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートの調製。
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート溶液を添加した。反応混合物を攪拌した。溶媒を除去して、アモルファスＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートを単離した。
溶媒は、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水またはそれらの混合物から選択される。
一般手順－２：アモスファスＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートの調製。
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド溶液を添加した。（２Ｓ）－２－ヒドロキシブタン二酸を上記の溶液へ添加し、反応混合物を攪拌した。溶媒を除去して、アモスファスＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートを単離した。
溶媒は、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水またはそれらの混合物から選択される。
一般手順－３：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体の調製。
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート溶液および薬学的に許容し得る賦形剤を添加した。反応混合物を攪拌した。溶媒を除去して、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を単離した。
溶媒は、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水またはそれらの混合物から選択される。
一般手順－４：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体の調製。
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート溶液を添加した。（２Ｓ）－２－ヒドロキシブタン二酸および薬学的に許容し得る賦形剤を添加する。反応混合物を攪拌した。溶媒を除去して、Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を単離した。
溶媒は、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水またはそれらの混合物から選択される。
上記に言及された一般手順において開示されたとおりの式（Ｉ）についてのインプットＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４-フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートは、結晶形態またはアモルファス形態のいずれかであり得る。
スキームは、以下の例によって提示される。これらの例は説明のためのみであり、およびよって本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
例－１：１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、窒素雰囲気下、式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（５０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）および２－メチルＴＨＦ（５００ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．）を添加した。塊を０～５℃まで冷却し、塩化チオニル（１．２０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。反応塊を１ｈ攪拌した。その一方において、式ＶＩで表される化合物である４－フルオロアニリン（４２．７０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を、２－メチルＴＨＦ（１００ｍＬ、２．００ｖｏｌ．）を用いて希釈した。式ＶＩで表される化合物である４－フルオロアニリンの希釈溶液を、０～５℃を維持しながら反応塊に添加した。反応塊を、同じ温度を維持しながら２ｈさらに攪拌した。水（２５０ｍＬ、５．００ｖｏｌ．）を０～５℃にて反応塊に添加し、これに酸塩基のワークアップが続いた。塊を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で４０～５０℃にて乾燥させて、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸化合物（４５．０ｇ）が固体として得られた。
例－２：１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、窒素雰囲気下、式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（２５．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）および２－メチルＴＨＦ（２５０ｍＬ、１０．０ｖｏｌ．）を添加した。塊を０～５℃まで冷却し、塩化チオニル（１．２０ｅｑｕｉｖ．）を滴加した。反応塊を１ｈ攪拌した。
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備える別のガラス槽へ、窒素雰囲気下、式ＶＩで表される化合物である４－フルオロアニリン（２１．３５ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）および２－メチルＴＨＦ（５０ｍＬ、２．００ｖｏｌ．）を添加した。塊を窒素下で冷却し、式ＶＩＩで表される化合物である１－（クロロカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸溶液（上記のとおり調製した）を、０～５℃の温度を維持しながら添加した。反応塊を２ｈ維持した。水（１２５ｍＬ、５．００ｖｏｌ．）を添加し、酸塩基ワークアップが続き、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（２７．３０ｇ）が結果としてもたらされた。
例－３：１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、窒素雰囲気下、式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸化合物（５０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２－メチルＴＨＦ（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）を添加し、０～５℃まで冷却し、トリエチルアミン（４２．７７ｇ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、塩化チオニル（５４．８３ｇ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、反応塊を１ｈ攪拌し、式ＶＩで表される４－フルオロアニリン（４２．７０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を２－メチルＴＨＦ（２５０ｍＬ、５．００ｖｏｌ．）中で希釈し、それを０～５℃にて添加し、反応塊を２ｈ維持した。水（１２５ｍＬ、５．００ｖｏｌ．）を添加し、酸塩基ワークアップが続き、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（４５．５ｇ）が結果としてもたらされた。
例－４：１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（式Ｖ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、窒素雰囲気下、式ＶＩＩＩで表される化合物であるシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（５０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、２－メチルＴＨＦ（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）を添加し、０～５℃まで冷却し、トリエチルアミン（４２．７７ｇ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、塩化チオニル（５４．８３ｇ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）を滴加し、反応塊を１ｈ攪拌した。反応塊を濾過し、固体を２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）を用いて洗浄した。これは式ＶＩＩ溶液を構成する。
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備える別のガラス槽へ、窒素雰囲気下、式ＶＩで表される化合物である４－フルオロアニリン（４４．８０ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）および２－メチルＴＨＦ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ．）を添加した。塊を窒素下で冷却し、式ＶＩＩで表される化合物である１－（クロロカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸溶液（上記のとおり調製した）を、０～５℃の温度を維持しながら添加した。反応塊を２ｈ維持した。水（２５０ｍＬ、５．００ｖｏｌ．）を添加し、酸塩基ワークアップが続き、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（５４．０ｇ）が結果としてもたらされた。
例－５：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、熱プローブおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびジクロロメタン（１．０Ｌ、２０．０ｖｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。ＤＭＡＰ（６８．４８ｇ、２．５ｅｑｕｉｖ）を添加し、混合物を０℃と５℃との間で冷却した。塩化メタンスルホニル（２５．６８ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、０℃と５℃との間の温度を維持しながら添加した。塊を窒素雰囲気下で０～５℃にて攪拌した。式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（５６．４７ｇ）を添加し、塊を０～５℃にて攪拌した。反応の完了後、水（５０．０ｍＬ，１．０ｖｏｌ）を添加し、メタノール（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）がこれに続き、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（７５０ｍＬ、１５．０ｖｏｌ）を添加し、塊を５５～６０℃にて攪拌し、２５～３０℃まで冷却し、濾過し、メタノール（１５０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で４０～５０℃にて乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが固体として得られた。式ＩＩを、ＸＲＤおよびＨＰＬＣによって特徴付けた。
例－６：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、熱プローブおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびジクロロメタン（１．０Ｌ、２０．０ｖｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。ＤＭＡＰ（６８．４８ｇ、２．５ｅｑｕｉｖ）を添加し、混合物を０℃と５℃との間で冷却した。塩化メタンスルホニル（２５．６８ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、０℃と５℃との間の温度を維持しながら添加した。塊を窒素雰囲気下で０～５℃にて攪拌した。式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（５９．７９ｇ）を添加し、塊を０～５℃にて攪拌した。反応の完了後、水（５０．０ｍＬ，１．０ｖｏｌ）を添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、２．０ｖｏｌ）がこれに続いた。層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（７５０ｍＬ、１５．０ｖｏｌ）および水（５０．０ｍＬ、１．０ｖｏｌ）を添加した。塊を５５～６０℃まで加熱し、２５～３０℃まで冷却し、濾過し、アセトニトリル（１５０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で５０～５５℃にて乾燥させて、式ＩＩが固体として得られた。得られた固体を、ＸＲＤおよびＨＰＬＣによって特徴付けた。
例－７：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、熱プローブおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（５．００ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ、２０．０ｖｏｌ）を添加した。１－メチルイミダゾール（５．４２ｇ、３．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、反応塊を０～５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（２．５６８ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、窒素雰囲気下、０～５℃にての温度を維持しながら添加した。式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（５．６４７ｇ、０．８５ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応の完了後、水（５０．０ｍＬ，１．０ｖｏｌ）を添加し、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、２．０ｖｏｌ）がこれに続き、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（７５．０ｍＬ、１５．０ｖｏｌ）を添加し、塊を５５～６０℃にて攪拌した。それを２５～３０℃まで冷却し、濾過し、メタノール（１５．０ｍｌ、３．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で５０～５５℃にて乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが固体として得られた。得られた固体を、ＸＲＤおよびＨＰＬＣによって特徴付けた。
例－８：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、熱プローブおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ、２０．０ｖｏｌ）を添加した。ＤＭＡＰ（３．２８、３．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、反応塊を０～５℃まで冷却し、塩化トシル（２．５６８ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を窒素雰囲気下で０～５℃にての温度を維持しながら添加した。式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（２．２２ｇ、０．８５ｅｑｕｉｖ）を添加し、反応塊の温度を２５～３０℃まで上昇させ、２５～３０℃にて１２０ｍｉｎ攪拌した。反応の完了後、水（１０．０ｍｌ、５．０ｖｏｌ）を添加し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（３０．０ｍＬ、１５．０ｖｏｌ）を添加し、塊を６０～６５℃にて攪拌した。２５～３０℃まで冷却し、濾過し、メタノール（１５．０ｍＬ、３．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で５０～５５℃にて乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが固体として得られた。
例－９：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、温度計センサおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（２５．０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（２８．２ｇ、０．８５ｅｑｕｉｖ．）、ＤＭＡＰ（３４．２ｇ、２．５ｅｑｕｉｖ．）およびジクロロメタン（０．５Ｌ、２０．０ｖｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を０～５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１６．１６ｇ、１．２６ｅｑｕｉｖ．）を０℃と５℃との間の温度を維持することによって添加した。塊を１０～１５℃にて２ｈ攪拌した。反応の完了後、水（５０．０ｍＬ、２．０ｖｏｌ）を添加し、２５～３０℃までにするようにし、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（６２５ｍＬ、２５．０ｖｏｌ）を添加し、塊を５５～６０℃にて攪拌し、２５～３０℃まで冷却し、濾過し、メタノール（１２５ｍＬ、５．００ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で４５～５０℃にて乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが得られた。
例－１０：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、熱プローブおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（４．００ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）ジクロロメタン（１００ｍＬ、２５．０ｖｏｌ）を添加した。ＣＤＩ（２．９０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）、イミダゾール（１．２１ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、反応塊の温度を３５～４０℃まで上昇させ、反応物を窒素雰囲気下で３５～４０℃にて２ｈ攪拌した。式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（４．５ｇ、０．８５ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応の完了後、反応物を２５～３０℃まで冷却し、２０％炭酸ナトリウム溶液（４０．０ｍｌ、１０．０ｖｏｌ）を添加し、層を分離した。有機層をブライン溶液（４０．０ｍｌ，１０．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（７５．０ｍＬ、１５．０ｖｏｌ）を添加し、塊を５５～６０℃にて攪拌した。２５～３０℃まで冷却し、濾過し、メタノール（２０．０ｍｌ、５．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で６５℃にて乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが固体として得られた。
例－１１：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、温度計センサおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、ＤＭＡＰ（１３．６８ｇ、２．５ｅｑｕｉｖ．）およびジクロロメタン（２００ｍＬ、２０．０ｖｏｌ）を添加し、混合物を０～５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（５．６０ｇ６ｇ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を０℃と５℃との間の温度を維持することによって添加した。そして、式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリン（１１．７８ｇ、０．９０ｅｑｕｉｖ．）を添加し、混合物を０～５℃にて攪拌した。反応の完了後、水（１０．０ｍＬ、１．０ｖｏｌ）を添加し、２５～３０℃までにするようにした。メタノール（２０ｍＬ、２．０ｖｏｌ）を添加し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（２００ｍＬ、２０．０ｖｏｌ）を添加し、塊を２５℃と３０℃との間にて攪拌し、濾過し、メタノール（３０ｍＬ、３．００ｖｏｌ）を用いて洗浄し、乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが得られた。式ＩＩで表される化合物を、図－１において提示されるとおりＸＲＤによって特徴付けた。８．９０、１０．６０、１３．２０、１３．７０、および２１．８０度２θ、＋／－０．２度にてのピークを包含する、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線回折によって特徴付けられた特徴ピーク。
例－１２：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽を、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（５０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＴＨＦ（６００ｍＬ、１２．０Ｖｏｌ）、水（５０．０ｍＬ、１．０Ｖｏｌ）およびＬ－（－）－リンゴ酸（１６．０ｇ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）で充填し、反応塊を６０～６５℃まで加熱した。上記の結果として生じる溶液を２５～３０℃まで冷却し、同じ温度にてヘプタン（２０００ｍＬ、４０．０Ｖｏｌ）中に添加した。反応塊を１～２ｈ攪拌し、濾過した。ｎ－ヘプタン（１００．０ｍｌ、２．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、固体を真空下で５０℃にて乾燥させて、式Ｉで表されるカボザンチニブ－Ｓ－マラートが得られた。固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－１３：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（式ＩＩ）の調製
攪拌器、温度計センサおよび冷熱システムを備える反応器へ、式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ．）、ＤＭＡＰ（１３．６８ｇ、２．５ｅｑｕｉｖ．）およびジクロロメタン（２０．０ｖｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を０～５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（５．６ｇ、１．１０ｅｑｕｉｖ．）を０℃と５℃との間の温度を維持することによって添加した。そして、式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンを添加し、混合物を０～５℃にて攪拌した。反応の完了後、水（１．０ｖｏｌ）を添加し、２５～３０℃にするようにした。メタノール（２０ｍｌ、２．０ｖｏｌ）を添加し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、メタノール（２００ｍｌ、２０．０ｖｏｌ）を添加し、塊を２５℃と３０℃との間にて攪拌し、濾過し、メタノール（３０ｍｌ、３．０ｖｏｌ）を用いて洗浄し、乾燥させて、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが得られた。式ＩＩで表される結晶性化合物をＸＲＤによって特徴付けた。
例－１４：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽を、式ＩＩ（２０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（５００ｍＬ、２５．０Ｖｏｌ．）で充填し、反応塊を４０～４５℃まで加熱し、濾過した。濾過物に、ジクロロメタン（５００ｍＬ、２５．０Ｖｏｌ．）およびＬ－（－）リンゴ酸（５．３４ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を添加した。溶液を真空下で４０～４５℃にて完全に濃縮して、式Ｉで表されるカボザンチニブ－Ｓ－マラートがアモルファス固体として得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－１５：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽を、式ＩＩ（２０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ、１５．０Ｖｏｌ．）で充填した。この溶液へ、水（４．０ｍＬ）中に溶解されたＬ－（－）リンゴ酸（５．３４ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応塊を４０～４５℃まで加熱し、濾過した。溶液を真空下で完全に濃縮させて、式Ｉで表されるカボザンチニブ－Ｓ－マラートがアモルファス固体として得られた。得られた生成物をＸＲＤによって特徴付けた。
例－１６：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
撹拌器、凝縮器および温度計プローブを備える５００ｍＬガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１０．０ｇ、１．００ ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（５００ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（５００ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（２．７４ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEudragit-L-100（登録商標）（６．３７ｇ）を添加した。溶液を真空下で４０～４５℃にて完全に濃縮させて、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体分散体として得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－１７：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
撹拌器、凝縮器および温度計プローブを備える５００ｍＬガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１５．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（３７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（３７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（４．０１ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEudragit-L-100（登録商標）（１９．０ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体分散体として得られた。
例－１８：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（５．００ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１２５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（１２５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（１．３３ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEudragit-L-100（登録商標）（１．５８ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体分散体として得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－１９：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（２０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（５００ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（５００ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（５．３２ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEudragit-L-100（登録商標）（３．７９ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体分散体として得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－２０：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（２０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（５００ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（５００ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（５．３２ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEudragit-L-100（登録商標）（２．５３ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体として得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－２１：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（１０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）、およびPVP-K-30（登録商標）（１０．０ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体分散体として得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－２２：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（７．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（１７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（１７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（１．８７ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEthoCel-7CPS（８．８７ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体分散体として得られた。固体をＸＲＤによって特徴付けた。
例－２３：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（２．００ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（５０．０ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ－１５Ｃ）（２．００ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Iで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがペースト状の塊として得られた。
例－２４：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器、および温度計プローブを備えるガラス槽へ、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（１５ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、メタノール（３７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、ジクロロメタン（３７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）、Ｌ－（－）リンゴ酸（４．０１ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）およびEudragit-L-100（登録商標）（０．３８ｇ）を添加した。その結果得られる溶液を真空下で４０～４５℃にて濃縮して、式Ｉで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアートがアモルファス固体して得られた。得られた固体をＸＲＤによって特徴付けた。式ＩＩで表される化合物を図２に提示されるとおりＸＲＤによって特徴付けた。
例－２５：アモルファスＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、（２Ｓ）－ヒドロキシブタンジオアート（式Ｉ）の調製
攪拌器、凝縮器および温度計プローブを備える２Ｌガラス槽を、結晶の式Ｉ（５０．０ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ．）、ＴＨＦ（１０００ｍＬ、２０．０Ｖｏｌ．）およびメタノール（２５０ｍＬ、５．０Ｖｏｌ．）で充填し、反応塊を４０～４５℃まで加熱し、濾過した。濾過物を真空下で５０～５５℃にて濃縮した。これに、２５～３０℃にてのＤＣＭ（１０００ｍＬ、２０．０Ｖｏｌ．）およびメタノール（３５０ｍＬ、７．０Ｖｏｌ．）における希釈が続き、濾過した。濾過物を真空下で５０～５５℃にて完全に濃縮して、式Ｉで表されるカボザンチニブ－Ｓ－マラートがアモルファス形態において得られた。それをＸＲＤによって特徴付けた。

Claims (17)

  1. カボザンチニブ(Ｓ)マラートと薬学的に許容し得る賦形剤との固体分散体。
  2. アモルファス形態である、請求項１に記載のカボザンチニブ(Ｓ)マラートと薬学的に許容し得る賦形剤との固体分散体。
  3. 薬学的に許容し得る賦形剤が、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリメタクリラートベースのコポリマー、コロイド状のシリコンジオキシド、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、またはプロピレングリコール誘導体から選択される、請求項１または２に記載の固体分散体。
  4. カボザンチニブ(Ｓ)マラートとアクリル酸メチル－メチルアクリル酸コポリマーとのアモルファス固体分散体。
  5. カボザンチニブ(Ｓ)マラートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体の調製のためのプロセスであって、以下：
    ａ．カボザンチニブ(Ｓ)マラートを溶媒中に溶解させること、
    ｂ．少なくとも１の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること、
    ｃ．溶媒の除去、および
    ｄ．カボザンチニブ(Ｓ)マラートと薬学的に許容し得る賦形剤とのアモルファス固体分散体を単離すること
    を含む、前記プロセス。
  6. 溶媒が、１～４個の炭素原子を有するアルコール、１～４個の炭素原子を有するアルキルニトリル、３～５個の炭素原子を有するアルキルアミド、１～４個の炭素原子を有する環状エーテルを包含する脂肪族エーテル、３～９個の炭素原子を有するケトン、１～４個の炭素原子を有するハロゲン化溶媒もしくは水、またはそれらの混合物から選択される、請求項５に記載のカボザンチニブ(Ｓ)マラートのアモルファス固体分散体の調製のためのプロセス。
  7. ８．９０、１０．６０、１３．２０、１３．７０、および２１．８０度２θ、＋／－０．２度にてピークを包含する、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線回折によって特徴付けられる、式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの結晶形態。
  8. 式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
    ａ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を、好適な溶媒中で、好適な塩化スルホニルを使用して、任意に好適な塩基の存在において、活性化させること、
    ｂ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
    ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること
    を含み、
    ここで、ステップａ）において、好適な溶媒が、ハロゲン化溶媒、エーテルの溶媒およびニトリル溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦおよびアセトニトリルから選択され、
    好適なスルホニルが、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）、塩化４－クロロベンジルスルホニル、塩化２－クロロベンジルスルホニル、塩化４－ニトロフェニルスルホニル等のリストから選択され、
    任意に、好適な塩基が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）から選択される有機塩基である、前記プロセス。
  9. 請求項６に記載の式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
    ｄ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を、ジクロロメタン中で、塩化メタンスルホニルを使用して、任意にＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）の存在において、活性化させること、
    ｅ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
    ｆ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること
    を含む、前記プロセス。
  10. 請求項６に記載の式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
    ｇ）式Ｖで表される化合物である１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を、ジクロロメタン中で、塩化トルエンスルホニルを使用して、任意にＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）の存在において、活性化させること、
    ｈ）式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物を添加すること、
    ｉ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること
    を含む、前記プロセス。
  11. 式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
    ａ）好適な溶媒および好適な塩基中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの化合物の溶液へ、
    ｂ）好適な塩化スルホニルを添加すること、
    ｃ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること
    を含み、
    ここで、ステップ（ａ）において、好適な溶媒が、ハロゲン化溶媒、エーテルの溶媒およびニトリル溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦおよびアセトニトリルから選択され、
    好適な塩化スルホニルが、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化ｐ－トルエンスルホニル（塩化トシル）、塩化４－クロロベンジルスルホニル、塩化２－クロロベンジルスルホニル、塩化４－ニトロフェニルスルホニル等のリストから選択され、
    任意に、好適な塩基が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）から選択される有機塩基である、前記プロセス。
  12. 請求項９に記載の式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル） シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製ためのプロセスであって、以下のステップ：
    ａ）ジクロロメタンおよび好適な塩基中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
    ｂ）塩化メタンスルホニルを添加すること、
    ｆ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること
    を含み、
    ここで、好適な塩基が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）から選択される、前記プロセス。
  13. 請求項９に記載の式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドの調製のためのプロセスであって、以下のステップ：
    ｄ）ジクロロメタンおよび好適な塩基中の、式Ｖで表される１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸の化合物および式ＩＩＩで表される化合物である４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）アニリンの溶液へ、
    ｅ）塩化トルエンスルホニルを添加すること、
    ｆ）式ＩＩで表される化合物であるＮ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを単離すること
    を含み、
    ここで、好適な塩基が、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）から選択される、前記プロセス。
  14. 式Ｘ
    で表される化合物。
  15. 式ＸＩ
    で表される化合物。
  16. 式ＸＩＶ
    で表される化合物。
  17. 式Ｘで表される化合物、ＸＩで表される化合物およびＸＩＶで表される化合物を含む群から選択される個々の不純物をいずれか１を実質的に含まない、請求項８～１３のいずれか一項に記載のカボザンチニブの調製のためのプロセス。
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