KR101691877B1 - 고형의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 - Google Patents

고형의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

고형의 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터{SOLID FORMS OF SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 고형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
안드로겐 수용체("AR")는, 남성의 성 발달의 유도를 매개하며 내인성 안드로겐과의 작용을 통해 기능하는, 리간드에 의해 활성화되는 전사 조절 단백질이다. 안드로겐은 일반적으로 남성 호르몬으로 알려져 있다. 안드로겐성 호르몬은 고환과 부신 피질에 의해 체내에서 생산되는 스테로이드이며, 또한 실험실에서도 합성가능하다. 안드로겐 스테로이드는 근육량 및 골량, 전립선 성장, 정자 형성 및 남성의 체모 패턴 특성 등의 남성의 성적 특징의 발생 및 유지 등의 많은 생리학적 과정에 중요한 역할을 담당한다(Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). 내인성 스테로이드 안드로겐은 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론("DHT")을 포함한다. 테스토스테론은 고환에서 분비되는 기본적인 스테로이드이며, 남성의 혈장에서 발견되는 초기 순환성 안드로겐이다. 테스토스테론은 수많은 말초 조직에서 효소 5 α-리덕타제에 의해 DHT로 변환된다. 따라서, DHT는 대부분의 안드로겐 작용에 있어 세포내 매개제로서 작용하는 것으로 생각된다(Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). 그외 스테로이드 안드로겐으로는 시피오네이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 이소카르포레이트, 에난테이트 및 데카노에이트 에스테르 등의 테스토스테론의 에스테르, 및 7-메틸-노르테스토스테론("MENT") 및 그의 아세테이트 에스테르 등의 다른 합성 안드로겐이 있다(Sundaram et al., "7 Alpha-메틸-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram"). AR은 남성의 성 발달 및 기능에 관여하기 때문에, AR은 남성 피임이나 그외 호르몬 대체 요법을 수행하는 데 있어 가능성있는 타겟이 될 수 있다.
기초 과학 및 임상 수준 모두에서, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대, 피곤함, 우울증, 성욕 감소, 성기능 장애, 발기 부전, 성선기능저하증(hypogonadism), 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 근육 감소증, 골 감소증, 골다공증, 양성 전립선비대증, 감정 및 인지력 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에서의 안드로겐 감소(ADAM: Androgen Decline in Aging Male)와 관련된 증상들의 치료; c) 성기능 장애, 성욕 감소, 성선기능저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암 및 난소암과 같은, ADIF와 관련된 증상들의 치료; d) 급성 및/또는 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 안구 건조 증상의 예방 및/또는 치료; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 g) 전립선암 발생 감소, 정지 또는 감퇴 야기에 유용한 화합물 개발에 있어, 새로운 혁신적인 접근 방식이 시급히 요구되고 있다.
다양한 약물의 다형체, 용매화물 및 염이 약물에 새로운 특성을 부여하는 것으로 문헌에 기술되어 있다. 소형 유기 약물 분자는 자가 조립을 유도하는 환경에 따라 다양한 다형체 형태로 자가-조립되는 경향을 가지고 있다. 또한, 열 및 용매 매개 작용도 한가지 다형체 형태에서 다른 형태로 바뀌는 변화를 유도할 수도 있다.
각각의 관심 조건 및 다형체 형태에 변화를 유도하는 과정 하에서 어떤 다형체 형태가 가장 안정적인지를 확인하는 것은, 최종 산물을 바람직한 다형체 형태로 확보하기 위한 약물 제조 과정의 설계에 있어 중요한 일이다. 활성 약리학적 성분(API)의 여러가지 다형체 형태는 약물의 용해도, 분해 속도, 약동학과 궁극적으로 환자에서의 이의 생체이용성과 효능에 변화를 줄 수 있다.
발명의 개요
일 구현예에서, 본 발명은 고형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이들 화합물은 안드로겐 활성 및 동화 작용에 유용하다. (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대, 나이든 남성에서의 안드로겐 감소(ADAM: Androgen Decline in Aging Male)와 관련된 증상들의 치료; c) 여성에서의 안드로겐 감소(ADIF)와 관련된 증상들의 치료; d) 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암 발생 감소, 정지 또는 감퇴 야기; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 그외 임상적인 치료 및/또는 진단 분야에 유용한 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트(SARM)이다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 무수 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 치료량의, 무수 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 약 -20℃ 내지 +5℃의 온도에서, 결정화를 허용하는 조건 하에서, (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 하나 이상의 유기 용매 중에 용해하여, 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 파라결정(paracrystalline)의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 파라결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드와 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 수 현탁액을 약 20-30℃의 주위 온도에서 0.5시간 이상 동안 교반하여, 파라결정형의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 파라결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 결정형 및 파라결정형 고형의 혼합물과, 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명으로 간주되는 대상은 명세서의 종결부에 구체적으로 기재되어 있으며 명백하게 청구되어 있다. 그러나, 본 발명은 대상, 특징 및 이점과 더불어, 구조화 및 조작 방법에 대해, 첨부된 도면과 함께 이해하여, 하기 상세한 설명에 의해 참조함으로써 잘 이해될 수 있다:
도 1은 화합물 1의 라세믹 혼합물의 합성 방법을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 S-1의 (S)-에난티오머의 합성 방법을 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 R-1의 (R)-에난티오머의 합성 방법을 나타낸 것이다.
도 4A - 4D는 화합물 S-1의 고형 형태에 대한 XRPD 패턴을 나타낸 것이다. 4A-고형 형태 A-화합물 S-1의 배치 P1; 4B-고형 형태 A-화합물 S-1의 배치 P2; 4C-고형 형태 A-화합물 S-1의 배치 P3; 4D-고형 형태 B'-화합물 S-1의 배치 P4.
도 5A - 5D는 화합물 S-1의 샘플 배치 P1-P4 각각의 라만 스펙트럼이다. 레이저 출력 세팅은 해상도(resolution)는 2 cm-1에서 100 mW이다.
도 6A- 6D는 화합물 S-1의 샘플 배치 P1-P4 각각의 TG-FTIR 스펙트럼이다. 조건에는 N2 대기 하의 다이나믹 모드 25℃/10.0/250℃에서의 온도 범위 조작이 포함된다.
도 7A - 7D는 화합물 S-1의 샘플 배치 P1-P4 각각의 DSC 스펙트럼이다. *은 사용한 장치의 소산, 침하 효과(settling effect)이다.
도 8A, 8B 및 8C는 화합물 S-1의 샘플 배치 P1, P2 및 P4 각각의 SEM 현미경사진이다.
도 9A, 9B 및 9C는 화합물 S-1의 샘플 배치 P1, P2 및 P4 각각의 DVS(Dynamic Vapor Sorption) 스펙트럼이다. 9A는 A형의 DVS이다. 9B는 A형의 DVS이다. 9C는 B'형의 DVS이다.
도 10은 주어진 용매내에서 S-1의 농도를 달리하거나, 용매를 달리하거나, 또는 이의 조합한 후 수득한 화합물의 SRPD 스펙트럼을 나타낸다. A - A형 화합물 S-1을 n-헵탄 중에 108 mg/2.0 mL 현탁한 후 SRPD 스펙트럼이다. B - B'형 화합물 S-1을 에틸 아세테이트 + n-헵탄 중에 1:2 (v/v), 81 mg/1.7 mL로 현탁한 후의 XRPD 스펙트럼이다. C - 화합물 S-1, B'형을 에틸 아세테이트 + n-펜탄 1:2(v/v)에 101 mg/1.0 mL로 현탁한 후의 XRPD 스펙트럼이다. D - 화합물 S-1, A형을 에틸 아세테이트 + n-펜탄 1:2(v/v)에 128 mg/2.0 mL로 현탁한 후 XRPD 스펙트럼이다. E - 화합물 S-1 A형을 에틸 아세테이트 + n-펜탄 1:2 (v/v)에 112 mg /2.0 mL로 현탁한 후 XRPD 스펙트럼이다. F - 화합물 S-1 A형을 메틸 아세테이트 + n-펜탄 1:2 (v/v)에 126 mg /2.0 mL로 현탁한 후 XRPD 스펙트럼이다
도 11은 화합물 S-1로 수행한 증기 확산 실험 결과를 나타낸 XRPD 패턴이다. A - 2일간 23℃에서 톨루엔 및 n-헥산 중의 화합물 S-1의 XRPD 스펙트럼이다. B - 배치 P1(A형)의 XRPD과 도 11A에서 수득한 XRPD 스펙트럼을 함께 나타낸 것이다. - 7일간 23℃에서 아세트산 및 수 중의 화합물 S-1로부터 수득한 XRPD 스펙트럼이다. D - 배치 P1(A형)의 XRPD 스펙트럼과 도 11B에서 수득한 XRPD 스펙트럼을 함께 나타낸 것이다.
도 12는, 화합물의 용액을 교반하지 않고 실온(건조 N2 흐름)에서 건조한, 증발 실험의 결과를 나타내는 XRPD 패턴을 나타낸다. 12A - 에틸-아세테이트 용액 중의 화합물 S-1(배치 P1)으로부터 수득한 XRPD 패턴을 나타낸다. 12B - 배치 P1(A형)의 XRPD과 도 12A에서 수득한 XRPD 스펙트럼을 함께 나타낸 것이다. 12C - C형을 제공하기 위한, 화합물 S-1(배치 P1)의 THF에서부터 수득한 XRPD 패턴이다. 12 D - 도 12C에 나타낸, A형(레드, 상단) 및 C형(블루, 하단)의 혼합물의 XRPD 패턴이다.
도 13은 화합물 S-1을 여러가지 용매 시스템에 실온에서 용해한 후 +5℃ 또는 -20℃로 냉각시킨, 용액 실험으로부터의 재결정화 결과를 나타내는 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 13A - 에틸 아세테이트 + n-헵탄 1:1(v/v) 중의 화합물 S-1(배치 P1)의 XRPD 스펙트럼이다. 13B - 배치 P1(A형)의 XRPD와 도 13A의 XRPD를 함께 나타낸 것이다. 13C - 아세토니트릴 + 톨루엔 1:3(v/v) 중의 화합물 S-1(배치 P1)의 XRPD 스펙트럼이다. 13D - 배치 P1(A형)의 XRPD와 도 13B의 XRPD를 함께 나타낸 것이다.
도 14는 냉동 건조 실험 결과를 나타내는 XRPD 스펙트럼이다. 14A - 1-4-디옥산에 용해한 후 -50℃로 냉각한 화합물 S-1(배치 P-1)의 XRPD 스펙트럼이다. 14B - 배치 P1(A형)의 XRPD와 도 14A의 XRPD를 함께 나타낸 것이다.
도 15는 화합물 S-1(배치 P4)를 건조 N2 대기중에서 하룻밤 건조하는 건조 실험 결과를 나타내는 DSC 써모그람이다. *은 사용한 장치의 소산, 침하 효과(settling effect)이다.
도 16은 현탁 실험을 S-1 배치 혼합물로 수행한, 상대 안정성 실험 결과를 나타낸 XRPD 스펙트럼이다. 16A - S-1 배치 혼합물(P1, P18, P24, P30, P37 및 P38, 모든 배치에는 A형의 XRPD 특징이 있음)의 에틸 아세테이트 + n-헵탄 1:2 (v/v)중의 130 mg/2.0 mL의 XRPD 스펙트럼이다. 16B - 배치 P1(A형)의 XRPD와 도 16A의 XRPD를 함께 나타낸 것이다. 16C - 에틸 아세테이트 + n-헵탄 1:2 (v/v); (81+64) mg/2.0 mL 중의 화합물 S-1 배치 혼합물(P1 및 P52, P1은 A형이고, P52는 A+C형임)로부터 수득한 XRPD 스펙트럼이다. 16D는 배치 P1(A형)의 XRPD와 도 16B의 XRPD를 함께 나타낸 것이다.
도 17은 S-1(배치 P1)을 유리관에 실온 및 96% r.h(상대 습도) 하에 보관하는, 수 증기 흡수 결과를 나타내는 DSC 및 XRPD 패턴을 나타낸다. 17A - 11일 후 용매 첨가 없이 화합물 S-1 배치 P1으로부터 수득한 DSC 결과이다. 17B - B'형의 형성으로 이어지는, 37℃에서 19시간 이후의 수중의 화합물 S-1 배치 P1(A형)의 XRPD 스펙트럼이다. 17c - 23℃에서 20시간 후 아세트산 + 수 1:2 (v/v) 중의 화합물 S-1 배치 P1(A형)의 XRPD 스펙트럼이다. 17D - A형의 가열(블랙) 샘플, 용융 후 냉각(그레이)한 샘플 및 재가열(화이트)한 샘플의 DSC 서머그램이다. 가열 속도는 10℃/min이고, 냉각 속도는 1℃/min이다. 용융 온도 이상으로의 A형의 가열로 B''이 제조되는데, 이것은 샘플을 주위 온도로 다시 냉각시켜도 A로 돌아가지 않는다. 17E - A형(그레이), B''(블랙), A 및 D의 혼합(화이트), 및 B''와 D의 혼합물(다크 그레이)의 1℃/min DSC. A 및 B''은 결정화에 시드로서 작용하는 D의 존재하에서만 D로 결정화되는 과정을 진행할 수 있다. 17F - 7일간 주위 온도/100% RH(라이트 그레이), 7일간 50℃/0% RH(다크 그레이) 및 6시간 동안 50℃/75% RH(화이트)에서 보관한 A형의 DSC 그래프로, 오리지날 샘플의 DSC 그래프(블랙)도 나타냄. 17G - (a) D형으로 시드하고 50℃/75%RH에 보관한 다형체 A의 DSC 그래프. (b) D형으로 시드하고 수중 50℃에 보관한 A형의 DSC 그래프.
도 18은 화합물 S-1의 D형(하단)과 A형(상단)의 XRPD 스펙트럼을 함께 나타낸 것이다.
도 19는 D형과 A형의 DSC 서머그램이다.
도 20은 톨루엔 용매화물(레드) 및 D형의 열무게 분석(TGA)이다.
발명의 상세한 설명
일부 구현예에서, 본 발명은 고형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드와 이의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 고형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸 프로판아미드를 포함하는 약학 조성물과 이의 용도를 제공한다.
(R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 안드로겐 및 동화 작용을 나타내는 안드로겐 수용체 타겟팅 제제(ARTA)이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 메틸 프로피오아미드는 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM)이고, 이는 일부 구현예에서, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대, 피곤함, 우울증, 성욕 감소, 성기능 장애, 발기 부전, 성선기능저하증(hypogonadism), 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 근육 감소증, 골 감소증, 골다공증, 양성 전립선비대증, 감정 및 인지력 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에서의 안드로겐 감소(ADAM: Androgen Decline in Aging Male)와 관련된 증상들의 치료; c) 성기능 장애, 성욕 감소, 성선기능저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암 및 난소암과 같은, 여성에서의 안드로겐 감소(ADIF)와 관련된 증상들의 치료; d) 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암 발생 감소, 정지 또는 감퇴 야기; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 다른 임상 치료 및/또는 진단 분야에 유용하다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물의 다형체 고형 형태를 제공한다. 일 예에서, 용어 "다형체"는 본 발명의 SARM 화합물의 특이적인 형태를 의미하며, 예컨대 다형체는 서로 다른 형태 간에, 예컨대 상이한 결정화 조건, 환경 조건, 화합물의 흡습성 활성 등에서 약리학적으로 관련있는 물리적 특성에 차이가 있을 수 있는 결정형을 의미할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 무수 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 무수 결정형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물을 제공한다.
다른 구현예에서, 결정형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(화합물 S-1)는, 하기의 특징을 가진다:
a. 약 5.6 (15.9), 7.5 (11.8), 8.6 (10.3), 9.9 (8.9), 12.4 (7.1), 15.0 (5.9), 16.7 (5.3), 17.3 (5.1), 18.0 (4.9), 18.5 (4.8), 19.3 (4.6), 19.8 (4.5), 20.6 (4.3), 21.8 (4.1), 22.3 (4.0), 23.4 (3.8), 23.9 (3.7), 24.6 (3.6), 24.9 (3.6), 25.4 (3.5), 26.0 (3.4), 26.5 (3.4), 27.8 (3.2)의 °2θ(d값 Å) 각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴;및
b. 약 80℃의 용융점.
이러한 측면과 다른 구현예에서, (a) 및 (b)에 열거된 특징들 모두 또는 일부분을 가지는, 그러한 화합물 S-1의 결정형을 본원에서는 결정형 A라고 지칭한다.
다른 구현예에서, A형의 수용해도는 22℃에서 20-30 mg/L이다. 다른 구현예에서, A형의 수용해도는 22℃에서 23-27 mg/L이다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정형의 (R)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(화합물 R-1)를 제공하며, 여기서 상기 결정형은 본원에 기술된 바와 같이 S 이성질체의 유사한 방법에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 상기한 결정형의 화합물 R-1은 구조적으로 화합물 S-1과 관련성이 있으며, 및/또는 화합물 S-1과 유사한 특징을 가진다.
일 구현예에서, 본 발명은 파라결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 파라결정형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 파라결정형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(화합물 S-1)는 하기의 특징을 가진다:
a. 15-25 °2θ에서 2개의 하모니 피크가 있는 넓은 할로를 나타내는 X-레이 분말 회절 패턴 및
b. 상 전이 온도 약 55℃.
이러한 측면과 다른 구현예에서, (a) 및 (b)에 열거된 특징들 모두 또는 일부분을 가지는, 이러한 화합물 S-1의 파라 결정형을 본원에서 파라결정 B'형으로 지칭한다.
일 구현예에서, 용어 "파라결정"은 액체 결정 또는 다른 타입의 라멜라 구조 등의 장-거리 질서(long-range order)가 없고 단-거리 질서를 나타내는 물질의 상태를 의미한다. 일 구현예에서, 파라결정형은 액체 결정이다. 다른 구현예에서, 화합물 S-1의 B'형은 파라결정이다. 다른 구현예에서, S-1의 A형은 S-1의 파라결정 B'로 일부 또는 전체가 변환될 수 있다.
다른 구현예에서, B'형의 수용해도는 22℃에서 20-30 mg/L이다. 다른 구현예에서, B'형의 수용해도는 22℃에서 23-27 mg/L이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 특징을 갖는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 파라결정 B'' 형태를 제공한다:
a. 15-25 °2θ에서 2개의 하모니 피크가 있는 넓은 할로를 나타내는 X-레이 분말 회절 패턴 및
b. 상 전이 온도 약 55℃.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 특징을 갖는 결정 C형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 제공한다:
a. 약 6.9 (12.8), 9.5 (9.3), 13.5 (6.6), 16.0 (5.6), 22.8(3.9)의 °2θ(d값 Å) 각도에서 고유 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴.
다른 구현예에서, 화합물 S-1의 결정 C형은 A를 증발시켜 THF를 제거함으로써, A형 및 C형의 혼합물로서 수득된다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 특징을 갖는 결정 D형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 제공한다:
a. 약 4.4 (19.9), 8.5 (10.4), 8.8 (10.0), 11.3 (7.8), 12.7 (6.9), 13.8 (6.4), 14.4 (6.1), 14.6 (6.0), 15.1 (5.8), 16.1 (5.5), 16.6 (5.3), 16.9 (5.2), 18.0 (4.9), 18.7 (4.7), 19.0 (4.6), 19.4 (4.55), 20.8 (4.25), 22.1 (4.0), 22.7 (3.9), 23.1 (3.8), 23.4 (3.8), 24.7 (3.6), 24.9 (3.56), 25.3 (3.51), 27.8 (3.2), 29.3 (3.0)의 °2θ(d값 Å) 각도에서 고유 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴;및
b. 용융점 약 130℃.
다른 구현예에서, 화합물 S-1의 결정 D형은 50℃/75%RH (상대 습도) 뿐만 아니라 주위 온도/75 %RH, 주위 온도/100%RH, 30℃/75%RH 및 50℃/0%RH 등의 다른 조건에서도 안정적이다.
다른 구현예에서, S-1의 여러가지 다른 결정형도 실시예 2 및 도 4-20에 제시되어 있다.
본 발명의 고형 형태는 예컨대 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 일 구현예로 x-레이 분말 회절에 의해 분석할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형의 분석은 라만 분광기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형의 분석은 TG-FTIR(thermo gravimetric fourier transform infrared)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형의 분석은 FT-라만(fourier transform-Raman)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형의 분석은 DSC(differential scanning calorimetry)를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형의 분석은 DVS (dynamic vapor sorption)를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형의 분석은 SEM (Scanning electron microscopy)을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 B'형의 결정을 약 95:5 내지 85:15로 각각 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 비율은 각각 85:15 내지 75:25이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 75:25 내지 65:35이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 95:5 내지 90:10이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 90: 10 내지 85:15이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 97:3 내지 93:7이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 85:15 내지 80:20이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 70:20 내지 60:20이다. 다른 구현예에서 상기 비는 각각 50:50이다.
일 구현예에서, 본 발명은 A형, B'형 및 C형의 결정을 약 90:5:5 내지 80:10:10로 각각 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 80:10:10 내지 75:15:10이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 95:3:2 내지 90:7:3이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 75:15:10 내지 65:20:15이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 70:20:10 내지 60:20:20이다.
일 구현예에서, 본 발명은 A형, B'형 및 D형의 결정을 약 5:5:90 내지 10:10:80로 각각 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 10:10:80 내지 10:15:75이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 2:3:95 내지 3:7:90이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 10:15:75 내지 15:20:65이다. 다른 구현예에서, 상기 비는 각각 약 10:20:70 내지 20:20:60이다.
일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 C형의 결정형을 각각 98:2 내지 95:5로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 C형의 결정형을 각각 약 95:5 내지 90:10로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 C형의 결정형을 각각 약 90:10 내지 85:15로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 C형의 결정형을 각각 약 85:15 내지 80:20로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 C형의 결정형을 각각 약 50:50로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 D형의 결정형을 각각 약 2:98 내지 5:95로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 D형의 결정형을 각각 약 5:95 내지 10:90로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 D형의 결정형을 각각 약 10:90 내지 15:85로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 D형의 결정형을 각각 약 15:85 내지 20:80로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 A형 및 D형의 결정형을 각각 약 50:50로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 D형의 결정형을 각각 약 2:98 내지 5:95로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 D형의 결정형을 각각 약 5:95 내지 10:90로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 D형의 결정형을 각각 약 10:90 내지 15:85로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 D형의 결정형을 각각 약 15:85 내지 20:80로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 D형의 결정형을 각각 약 50:50로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 C형의 결정형을 각각 약 98:2 내지 95:5로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 C형의 결정형을 각각 약 95:5 내지 90:10로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 C형의 결정형을 각각 약 90:10 내지 85:15로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 C형의 결정형을 각각 약 85:15 내지 80:20로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 B'형 및 C형의 결정형을 각각 약 50:50로 포함하는 다형체 혼합물을 제공한다.
다른 구현예에서, 상기 A형 및 B'형의 결정형의 비는 각각 약 95:5 내지 85:15이다. 다른 구현예에서, 상기 A형 및 B'형의 결정형의 비는 각각 약 98:2 내지 95:5이다. 다른 구현예에서, 상기 A형 및 B'형의 결정형의 비는 각각 약 85:15 내지 75:25이다. 다른 구현예에서, 상기 A형 및 B'형의 결정형의 비는 각각 약 75:25 내지 65:35이다.
일 구현예에서, 샘플 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 고형 형태 A, B', B", C 및 D의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 샘플에서의 여러가지 고형의 퍼센트(예, 샘플내 고형 형태 A 및 B의 퍼센트)는 3℃/min의 가열 속도로 10℃에서 130℃ 까지로 조절된 DSC(Differential Scanning Calorimetry)를 수행한 후, 고형 A형 및 또는 고형 B형을 선 적분하여 각각의 엔탈피를 구함으로써 결정할 수 있다.
일 구현예에서, SARM 화합물의 고형 형태는 그것의 생체이용성, 안정성, 가공성 및 이의 제조 용이성에 영향을 미칠 수 있으며, 이의 용도는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 본 발명은 약 -20℃ 내지 +30℃의 온도에서, 결정화를 허용하는 조건 하에서, 무수 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 하나 이상의 유기 용매 중에 용해하여, 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 약 -20℃ 내지 +30℃의 온도에서, 결정화를 허용하는 조건 하에서, 무수 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 하나 이상의 유기 용매 중에 용해하여, 결정형을 수득하는 단계를 포함하는, 결정 A형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 결정화 온도는 약 5℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 -20℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 20℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 20 내지 50℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 -10 내지 0℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0 내지 5℃이다. 다른 구현예에서, 온도는 약 -10 내지 -20℃이다.
다른 구현예에서, A형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(화합물 S-1)는, 용매 혼합물을 포함하는 유기 용매로부터 결정화하여 제조한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 2가지 용매를 각각 1:2 v/v로 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 2가지 용매를 각각 1:3 v/v로 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 2가지 용매를 각각 1:4 v/v로 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 에틸 포르메이트 및 펜탄을 각각 1:2 v/v 비율로 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 메틸 아세테이트 및 펜탄을 각각 1:2 v/v 비율로 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트와 n-헥산을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 톨루엔 및 n-헥산을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물은 디클로로메탄 및 n-헥산을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 혼합물을 아세트산과 물을 1:2 v/v 비율로 포함한다. 다른 구현예에서, A형은 주위 온도에서 용매/안티용매 혼합물로부터의 결정화에 의해 제조된다. 다른 구현예에서, 에틸 아세테이트, 에탄올, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴은 용매이고, n-헥산, n-펜탄, n-헵탄 및 사이클로헥산 등은 안티용매로서 사용된다. 다른 구현예에서, 용매/안티용매의 비는 1:2 내지 1:3이다.
다른 구현예에서, 화합물 S-1의 결정 A형은 용매/안티용매 혼합물 중에 식 S-1의 화합물의 파라결정형의 현탁액을 제조함으로써 제조된다. 다른 구현예에서, 각각 1:2 v/v 비율의 에틸 아세테이트 및 헵탄 혼합물 중에 식 S-1의 화합물의 파라결정형의 현탁액을 제조함으로써 고형 A형을 제조한다. 다른 구현예에서, 각각 1:2 v/v 비율의 에틸 아세테이트 및 펜탄 혼합물 중에 식 S-1의 화합물의 파라결정형의 현탁액을 제조함으로써 고형 A형을 제조한다. 다른 구현예에서, 화합물 S-1의 결정 A형은, 수시간 동안 23℃에서 포화 한계 이상의 농도로 용매/안티용매 혼합물 중의 B'형의 현탁액을 제조한 후, 이를 건조하여 A형을 제조함으로써, 제조한다.
다른 구현예에서, D형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(화합물 S-1)는 용매 및 안티용매로서 각각 에틸 아세테이트와 사이클로헥산을 이용하여 50℃에서 용매/안티용매 혼합물로부터 결정화함으로써 제조한다. 다른 구현예에서, D형은, 샘플을 소량의 D로 "시딩"하고, 7일간 110℃/0%RH 또는 24시간 동안 수중에서 50℃에서 보관한 다음, 건조하여, 다른 다형체 형태로 제조된다. 다른 구현예에서, A형 및/또는 B''형을 D 존재 하에 110℃로 가열하면, A형과 B''형은 D 형으로 재배열된다. 다른 구현예에서, 수분 존재 중에 D 형은 결정화 과정을 위한 시드로서 작용하여, A형 및 B'형이 D로 변형되게 한다.
다른 구현예에서, 도 17G는 50℃/75%RH에서 소량의 D를 이용하여 시딩한 다형체 A의 경시적 변환을 나타낸다. 샘플에 처음에 첨가한 다형체 D의 양은 10℃/min의 가열 속도로 DSC로 검출되지 않을 정도로 매우 적었다. 24시간 후, 대부분의 다형체 A형이 B'로 변환되었으며, 소량의 샘플만 D로 변환되었고, D의 샘플내 양은 시간 경과에 따라 증가하였다. 변환 과정은 50℃에서 수중에 샘플을 보관함으로써 가속화되는 것으로 도 17G에 나타났다. A형은 6시간 후에 B' 및 D로 변환되었지만, 샘플에서는 24시간까지 주로 D형이 우세적이다.
일 구현예에서, 본 발명은 약 20-30℃의 주위 온도에서 0.5 시간 이상 동안 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 수 현탁액을 교반하여 파라결정 화합물을 수득하는, 파라결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2- 메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 약 20-30℃의 주위 온도에서 0.5 시간 이상 동안 결정형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 수 현탁액을 교반하여 파라결정 화합물을 수득하는, 파라결정 B'형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2- 메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 약 20-30℃의 주위 온도에서 0.5 시간 이상 동안 결정 A형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 수 현탁액을 교반하여 파라결정 화합물을 수득하는, 파라결정 B'형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2- 메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 파라결정 B'형은 결정 A형의 수 현탁액을 24시간 동안 50℃에서 교반함으로써 제조한다. 다른 구현예에서, 파라결정 B'형은 결정 A형의 현탁액을 하룻밤 동안 37℃에서 교반하여 파라결정 B'형을 수득함으로써 제조한다.
일 구현예에서, 고형 B'형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 고형 A형을 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 1-2 h시간 보관하므로써 제조한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 2-4시간 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 4-10시간 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 10-15시간 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 15-24시간 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 24시간 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에서 30일간 보관한다.
일 구현예에서, 고형 B'형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 고형 A형을 40℃ 및 75% 상대 습도(r.h.)에 보관하므로써 제조한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 약 30-40℃의 온도 범위 및 약 50-75%의 상대 습도 범위에서 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 약 40-50℃의 온도 범위 및 약 60-80%의 상대 습도 범위에서 보관한다. 다른 구현예에서, 고형 A형은 약 40-50℃의 온도 범위 및 약 60-80%의 상대 습도 범위에서 보관한다.
일 구현예에서, B'형은 이의 용매 매개 제형으로 인해 이액순(lyotropic) 액체 결정형로서 배정된다.
일 구현예에서, 액체 결정 B''형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 고형 A형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 80℃에서 용융 또는 가열한 다음 냉각시켜, 제조한다.
일 구현예에서, B''형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 고형 D 형의(S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 130℃에서 용융 또는 가열한 다음 냉각시켜, 제조한다.
일 구현예에서, 안티용매 없이 에탄올과 같은 용매로부터 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 증발에 의해 B''형이 만들어진다.
일 구현예에서, B''형은 이의 열성 제조 방법으로부터 열방성(thermotropic) 액체 결정형로서 배정된다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정 A형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 THF 중에 용해한 다음 증발시켜 고형 C형을 수득하는 단계를 포함하는, 고형 C형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에서 C형은 A형과의 혼합물로서 수득된다.
일 구현예에서, 본 발명은 안티용매로서 톨루엔을 이용하는 임의의 용매/안티용매 결정화 방법을 이용하는 단계를 포함하는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 톨루엔 용매화물 고형의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 톨루엔 용매화물 고형 형태는 약 100℃의 용융점을 가지며, 용융 엔탈피는 70 + 5 J/g이다.
다른 구현예에서, 도 20의 톨루엔 용매화물의 열무게 분석(TGA) 그래프는, 용매화물내 톨루엔의 함량이 S-1의 분자 3개 당 톨루엔 분자 하나에 해당되는 약 7%인 것으로 나타난다. 다른 구현예에서, 톨루엔 분자는 채널이나 래틱스(lattice) 외층 보다는 유닛 셀 구조 내부에 위치한다. 다른 구현예에서, 톨루엔 용매화물은 톨루엔 중에서의 가장 안정한 형태이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 SARM의 결정형은 주어진 결정형의 오리지날 형태와 동일하진 않은, 구조적으로 유사한 형태로의 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 결정형에서의 변화는 오리지날 형태 보다 더 구조적으로 안정적인 것을 만들 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 결정형은 변형된 결정형 뿐만 아니라 오리지날 형태를 단일 조제물로 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 변형된 결정형은 전체 SARM 화합물 조제물의 소량%를 구성할 수 있으며, 예컨대 조제물의 최대 1%, 또는 다른 구현예로 최대 5%, 또는 최대 10%, 또는 최대 15%, 또는 최대 25%를 구성할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 변형된 형태는 SARM 화합물 조제물 대부분으로 구성될 수 있으며, SARM 화합물 조제물의 55%, 또는 다른 구현예로 65%, 또는 다른 구현예로, 75% 또는 80%, 또는 85% 또는 90% 또는 95% 또는 최대 100%를 구성할 수 있다. 일 구현예에서, 유익한 결정형은 열역학적 동종 우호적(thermodynamic ally favorable)이다. 다른 구현예에서, 결정 우호적 형태(crystalline favorable form)는 습도 변화 결과이다. 다른 구현예에서, 결정 우호적 형태는 온도 변화의 결과이다. 다른 구현예에서, 결정 우호적 형태는 용매 변화의 결과이다.
일부 구현예에서, 다형체의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물의 제조 방법은 다양한 결정형을 만들어낸다. 일 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 A형, B'형, C형 및 D형의 혼합물을 만들어낸다. 일 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 형태 A, B', B", C 및 D의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정 A형 및 C형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 A형 및 B'형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정 A형 및 D형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 B'형 및 D형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 B''형 및 D형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정 C형 및 D형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 B'형 및 C형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 A형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 파라결정의 B'형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 C형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 A형, C형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 A형, D형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 B'형, B''형 및 C형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 A형, B'형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 결정/파라결정의 D형, B'형 및 B''형의 혼합물을 만들어낸다.
일 예에서, 본 발명의 고형 형태 화합물은 실온에서 진공에 의해 용액으로부터 건조시킨 다음, 점차적으로 온도를 높인다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 형태 화합물은 용액으로부터 여과된다.
일 구현예에서, 용어 "주위 온도"는 실온 온도를 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "주위 온도"는 20-25℃를 의미한다. 다른 구현예에서, "주위 온도"는 25-30℃를 의미한다.
다른 구현예에서, D형은 건조 조건과 물의 존재 하에 최대 130℃의 용융점의 주위 온도에서 가장 열역학적으로 안정적인 다형체이다. 다른 구현예에서, 도 19는 A형 및 D형의 DSC(differential scanning calorimeter)를 나타내며, 상기 A형은 약 80℃에서 용융하고, D형은 약 130℃에서 용융한다. 다른 구현예에서, A형의 용융 엔탈피는 A 40 ± 5 J/g이고, d형의 용융 엔탈피는 75 ± 5 J/g이다.
*다른 구현예에서, A형은 주위 온도/75% RH(상대 습도), 주위 온도/100% RH, 30℃/75% RH 및 50℃/0% RH의 저장 조건 하에서 7일 이상 A형태로 안정적이다. 다른 구현예에서, A형은 50℃/75%RH에서 저장하였을 때 B'로 변환된다. 다른 구현예에서, A형은 40℃/75%RH에서 저장하였을 때 한달 이내에 B'로 변환된다. 다른 구현예에서, 25℃/60%RH 및 30℃/65%RH에서 저장한 A형은 각각 36개월 및 9개월 동안 안정적이다.
일 구현예에서, (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 키랄 합성에 의해 제조된다.
일 구현예에서, (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드는 하기 합성 방법에 따른 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112015125636766-pat00001
일 구현예에서, 상기 방법에 기술된 방법은 단계 5에서 아실아닐리드를 시아노페놀과 반응시키는 단계를 포함하며, 이러한 반응은 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 포타슘 카보네이트의 존재 하의 반응시 예상하지 못하게도 세슘 카보네이트의 존재하에 수행한 반응에 비해 불순물이 더 적은 산물이 형성된다. 이는, 최종 산물을 제조하는 개선되고 보다 효율적인 합성 방법이며, 추가적인 정제 단계의 필요성을 최소화시킴을 의미한다. 또한, 이러한 사실은 하기 6, 9, 12 및 14 등의 다른 화합물의 제조에 더 유익하다.
일 구현예에서, 본 발명은 a) HBr의 존재 하에 식 2의 사이클릭 화합물의 개환에 의해 식 1의 카르복시산을 제조하는 단계;
Figure 112015125636766-pat00002
b) 식 3의 아민:
Figure 112015125636766-pat00003
3
을 식 2의 카르복시산과 커플링제의 존재하에 반응시켜, 식 4의 아미드:
Figure 112015125636766-pat00004
를 제조하는 단계;
c) 식 4의 아미드를 식 5의 화합물:
Figure 112015125636766-pat00005
과 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 단계 (c)는 포타슘 카보네이트 및 테트라하이드로퓨란의 존재하에 수행하는, (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은, a) HBr의 존재 하에 식 2의 사이클릭 화합물의 개환에 의해 식 1의 카르복시산을 제조하는 단계:
Figure 112015125636766-pat00006
;
b) 식 7의 아민:
Figure 112015125636766-pat00007
을 식 2의 카르복시산과 커플링제의 존재 하에 반응시켜, 식 8의 아미드:
Figure 112015125636766-pat00008
를 제조하는 단계;
c) 식 8의 아미드를 식 5의 화합물:
Figure 112015125636766-pat00009
과 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 단계 (c)는 포타슘 카보네이트 및 테트라하이드로푸란의 존재하에 수행하는, 식 6의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112015125636766-pat00010
일 구현예에서, 본 발명은, a) HBr의 존재하에 식 2의 사이클릭 화합물의 개환에 의해 식 1의 카르복시산을 제조하는 단계:
Figure 112015125636766-pat00011
;
b) 식 3의 아민 화합물:
Figure 112015125636766-pat00012
을 식 2의 카르복시산과 커플링제의 존재 하에 반응시켜 식 4의 아미드:
Figure 112015125636766-pat00013
를 제조하는 단계;
c) 식 4의 아미드를 식 10의 화합물:
Figure 112015125636766-pat00014
과 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 단계 (c)는 포타슘 카보네이트 및 테트라하이드로푸란의 존재 하에 수행하는, 식 9의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112015125636766-pat00015
일 구현예에서, 본 발명은, a) HBr의 존재하에 식 2의 사이클릭 화합물의 개환에 의해 식 1의 카르복시산을 제조하는 단계:
Figure 112015125636766-pat00016
;
b) 식 3의 아민 화합물:
Figure 112015125636766-pat00017
을 식 2의 카르복시산과 커플링제의 존재 하에 반응시켜 식 4의 아미드:
Figure 112015125636766-pat00018
를 제조하는 단계;
c) 식 4의 아미드를 식 13의 화합물:
Figure 112015125636766-pat00019
과 반응시키는 단계를 포함하며,
상기 단계 (c)는 포타슘 카보네이트 및 테트라하이드로푸란의 존재 하에 수행하는, 식 12의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112015125636766-pat00020
일 구현예에서, 본 발명은, a) HBr의 존재하에 식 16의 사이클릭 화합물의 개환에 의해 식 15의 카르복시산을 제조하는 단계:
Figure 112015125636766-pat00021
(상기에서, L, R1 및 T는 식 14의 화합물에서의 정의와 동일하고, T1은 O 또는 NH임);
b) 식 17의 아미드:
Figure 112015125636766-pat00022
(상기에서 Z 및 Y는 식 14의 화합물에서의 정의와 동일함)
를 식 17의 카르복시산과 커플링제의 존재 하에 반응시켜 식 18의 아미드:
Figure 112015125636766-pat00023
를 제조하는 단계;
c) 식 II의 아미드를 식 19의 화합물:
Figure 112015125636766-pat00024
(상기에서 Q 및 X는 식 14의 화합물에서의 정의와 동일함)
*과 커플링시키는 단계를 포함하며,
상기 단계 (c)는 포타슘 카보네이트 및 테트라하이드로푸란의 존재하에 수행되는, 식 14의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112015125636766-pat00025
(상기에서, X는 O, NH, Se, PR, 또는 NR이고;
T는 OH, OR, NHCOCH3, 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 또는 SnR3이고;
Q는 알킬, 할로겐, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR이거나, 또는 Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고:
Figure 112015125636766-pat00026
;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고; 및
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, 또는 CF2CF3임)
일 구현예에서, 본 발명의 결정 및 파라결정형은, 당해 분야의 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 비제한적으로 본원에 예시된 바와 동일한 것을 만들 수 있는 임의의 방법에 의해 제조한다. 일 구현예에서, 이러한 방법은 본 발명의 결정 및 파라결정형의 제조에 출발 물질을 이용할 것이며, 일부 구현예는 본원에 개략적으로 기술된 방법에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 출발 물질의 제조는 포타슘 카보네이트 및 예컨대 일부 구현예에서, 테트라하이드로푸란 등의 극성 용매의 존재 하에 식 4의 아미드와 식 5의 화합물과의 특이적인 반응을 포함하며, 고순도의 제조물이 제조되며, 이는 결정화 속도를 강화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 순수 조제물의 사용은 사용한 결정화 조건에 따라, 수득되는 다양한 비율의 결정화 형태를 만들 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 순수한 조제물의 사용은 사용한 결정화 조건에 따라 다양한 비율의 결정형가 그러한 형태가 제조되는 속도로 만들어진다.
일 구현예에서, 상기 방법은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM) 화합물 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 그것의 유사체, 이성질체, 다형체, 다형체 A형, 파라결정 B'형, 용매화물, 대사산물, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, N-산화물, 수화물, 헤미-수화물 또는 임의의 이의 조합으로 변환하는 단계를 더 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 유사체의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 이성질체의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 대사산물의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 유도체의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 약학적 산물의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 N-산화물의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 수화물의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 다형체의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 다형체 A형의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 파라결정 B'의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 다형체 C형의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 다형체 D형의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 파라결정형의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 다형체, 다형체 A형, 파라결정 B'형, 파라결정, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, N-산화물 및/또는 수화물 중 임의의 조합의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 제조된 임의의 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 형태 이성질체 및 유사체 등을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, SARM은 순수 (R)-에난티오머이다. 다른 구현예에서, SARM은 순수 (S)-에난티오머이다. 다른 구현예에서, SARM은 (R) 및 (S) 에난티오머의 혼합이다. 다른 구현예에서, SARM은 동량의 (R) 및 (S) 에난티오머를 포함하는 라세믹 혼합물이다. 일 구현예에서, 본 발명의 제조 방법은 SARM 화합물을 광학적으로 활성인 이성질체로 변환시키는 단계를 더 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 라세믹 SARM 화합물로부터 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머의 분리는 결정화 기술을 포함한다. 다른 구현예에서, 결정화 기법은 에난티오머의 분별 결정화(differential crystallization)를 포함한다. 다른 구현예에서, 결정화 기법은 부분입체이성질체 염(타르타르 염 또는 퀴닌 염)의 분별 결정화를 포함한다. 다른 구현예에서, 결정화 기법은 키랄 보조 유도체(멘톨 에스테르 등)의 분별 결정화를 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성 (R) 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세믹 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 라세미 화합물 혼합물을 다른 키랄기와 반응시키는 단계, 부분입체이성질체 혼합물을 만드는 단계 및 상기 부분입체이성질체를 분리한 다음 상기 부가적인 키랄기를 제거하여 순수한 에난티오머를 수득하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성 (R) 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세믹 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 키랄 합성을 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세미 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 생물학적 분해(resolution)를 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세미 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 효소적 분해를 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세미 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분석을 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세미 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 친화성 크로마토그래피를 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세미 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 모세관 전기영동을 포함한다. 다른 구현예에서, 광학 활성의 (R) 에난티오머 또는 (S) 에난티오머를 본 발명의 라세미 SARM 화합물로부터 분리하는 단계는 광학 활성의 산, 예컨대 (-)-캄판산을 가진 키랄 탄소의 하이드록시기의 에스테르를 형성하는 단계, 부분입체이성질체 에스테르를 분리하여, 분별 결정화, 또는 바람직하게는 플래시-크로마토그래피에 의해 수득하는 단계, 각각의 개별 에스테르를 알코올로 가수분해하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물의 S-에난티오머는 R-에난티오머나 그것의 라세미 화합물로 변환할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물의 R-에난티오머는 S-에난티오머나 그것의 라세미 화합물로 변환할 수 있다. 일 구현예에서, 한가지 에난티오머는, 키랄 시약, 용매, 생물축매, 키랄 촉매, 비대칭성 수소화 반응, 효소 또는 이의 조합을 이용함으로써 다른 에난티오머나 그것의 라세미 화합물로 변환할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 고형 화합물은 용매화물을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 "용매화물"은 SARM 화합물과 조합된 용매, 예컨대 에틸 아세테이트의 용매화물을 의미하며, 이는 SARM 화합물의 다형체 구조의 일부이다. 이러한 용매로는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 아세트산, 톨루엔, 물, n-헵탄, 톨루엔, n-펜탄 TBME 또는 이들의 임의 조함을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 SARM 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환하는 단계를 더 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 유기 및 무기 산, 예컨대 시트르산 및 하이드로클로르산과의 아미노-치환된 화합물의 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 아미노 치환기의 N-산화물을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기, 예컨대 소듐 하이드록사이드 처리에 의해 페놀 화합물로부터 제조할 수 있다. 페놀 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복시산, 예컨대 아세트산 및 벤조산 에스테르를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 제조할 수 있는, 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함한다.
식 I의 아민의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 일 구현예에서, 아민의 무기염의 예로는 바이설페이트, 모레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸 설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 아민의 유기염의 예로는 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로사이클, 카르복시 및 설폰 클래스, 예컨대, 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트(algenate), 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 카르복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트(clavulanate), 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난테이트(enanthuate), 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레인산, 하이드록시카르복시산, 헥실레소르시네이트(hexylresorcinat), 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드록시플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트(maleat), 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말리에이트, 뮤케이트(mucate), 모노카르복실레이트, 미트레이트(mitrate), 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트(napsylate), N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레이트, 파모에이트(pamoate), 페닐아세테이트, 피크레이트(picrate), 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트(pantothenate), 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트(quinate), 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 섭아세테이트(subacetate), 타르트레이트, 테오필린아세테이트(theophyllineacetate), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트(tannate), 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드(triethiodide), 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 또는 발레레이트를 포함한다.
일 구현예로, 카르복시산 또는 페놀의 무기염의 예로는 암모늄, 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘; 알카리토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 클로린 또는 4급 암모늄을 포함한다.
다른 구현예로, 카르복시산 또는 페놀의 유기염의 예로는 아르기닌, 유기 아민류, 예컨대 지방족 유기 아민류, 지환식 유리 아민류, 방향족 유기 아민류, 벤즈아틴(benzathine), t-부틸아민류, 베네타민류(benethamine) (N-벤질페네틸아민), 디사이클로헥실아민류, 디메틸아민류, 디에탄올아민류, 에탄올아민류, 에틸렌디아민류, 하이드라바민류(hydrabamine), 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민(meglamine), N-메틸-D-글루카민, N,N '-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리네이트, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민(tromethamine) 또는 유레아를 포함한다.
일 구현예에서, 염은 산물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와, 진공에서 또는 동결 건조에 의해 또는 기존재하는 염의 이온을 다른 이온이나 적합한 이온-교환 수지로 교환함으로써 제거되는, 물과 같은 용매에 또는 염 불용성인 매질 또는 용매중에서 반응시키는 것과 같은, 통상의 방식으로 만들 수 있다.
일 구현예로, 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-산화물을 포함한다. 또한, 페놀 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복시산, 예컨대 아세트산 에스테르 및 벤조산 에스테르를 이용하여 만들 수 있다.
본 발명은 SARM 화합물의 유도체를 제조하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, "유도체"란 용어는, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 유도체의 제조 방법은 당해 기술분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예컨대, 에테르 유도체는 해당 알코올의 커플링에 의해 제조한다. 아미드 및 에스테르 유도체는 각각의 아민 및 알코올과의 반응에 의해 해당 카르복시산으로부터 제조한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 SARM 화합물의 수화물 제조 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, "수화물"이란 용어는, 반수화물(hemihydrate), 일수화물(monohydrate), 이수화물(dihydrate), 삼수화물(trihydrate) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. SARM 화합물의 수화물은 선택한 수화물을 제조하는데 적합한 조건 하에서 SARM 화합물을 물과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 용어 "반수화물"은 물 분자: 무수 화합물의 분자 비가 1:2인 수화물을 의미한다.
본 발명은 SARM 화합물의 약학적 산물의 제조 방법을 추가로 포함한다. "약학적 산물"이란 용어는 본 명세서에 언급된 바와 같이 약리학적 용도에 적합한 조성물(약학적 조성물)을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 SARM 화합물의 제조 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 "유사체"는 기준 화합물의 구조와 동일하진 않지만 유사한 구조의 화합물을 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "유사체"는 SARM 화합물의 이성질체 또는 유도체를 의미한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 용어 "SARM 화합물의 유사체"는 화합물의 페닐환 각각 또는 양쪽에 상이한 치환체를 가진 화합물을 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "유사체"는 하나 또는 양쪽 벤젠 고리 위치에 여러가지 방항족 고리의 병합, 예컨대 피리딜 고리의 병합을 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "유사체"는 각각의 또는 양쪽의 에테르 및 케토 기 대신 황 원자의 병합을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물의 대사산물을 포함한다. 용어 "대사산물"은 일부 구현예에서 대사 과정을 통한 또는 모방에 의해 다른 물질로부터 만들어지는 임의의 물질을 의미한다. 일부 구현예에서, 이러한 대사산물은 합성할 수 있으며, 천연적으로 형성되는 대사산물과 상응하는 인 시추(in situ) 활성을 보인다.
약학 조성물
일 구현예에서, 본 발명은 결정형의 무수 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 화합물 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 결정 A형의 무수 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 파라결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 파라결정 B'형의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 임의의 고형 형태들의 혼합물 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정형의 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 고체와 파라결정형 고체의 혼합물 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 결정 A형과 파라결정 고형 B'형의 혼합물 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (R) 또는 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 여러가지 형태들을 포함하며, 조성물 당 여러가지 비율로 또는 한가지 형태로 포함될 수 있으며, 본원에 기술된 안드로겐-관련 증상의 치료에 유용한 특성을 가진, 조성물을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 여러가지 이성질체를 포함하며, 조성물 당 여러가지 비율로 또는 단일의 이성질체로 포함될 수 있으며, 본원에 기술된 안드로겐-관련 증상의 치료에 유용한 특성을 가진, 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, "약학 조성물"이라는 표현은 활성 성분, 즉 SARM 화합물의 "치료 유효량"과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 의미한다. 일부 구현예에서, "치료 유효량은" 주어진 상태 및 투여 요법에 있어 치료 효과를 제공하는 양을 의미한다.
SARM 제제를 포함하는 약학 조성물은 비경구, 암 주변부(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 정맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내(intraventricularly), 두개강내(intracranially) 또는 종양내와 같이 당해 분야의 당업자에게 공지된 임의 방법에 의해, 개체에게 투여할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 고형 형태 및 적합한 담체 또는 희석제로 구성된 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 약학 조성물은 경구로 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 조제물로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 펠렛, 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, SARM 화합물은 캡슐 내에 제형화된다. 이러한 구현예에 따라, 본 발명의 조성물은, SARM 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제에 부가하여, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
본 발명의 다형체를 포함하는 경구 제형은, 정제, 캡슐제, 볼제(buccal form), 트로키제(troches) 또는 로젠제(lozenges) 등의 임의의 통상적으로 사용되는 형태를 포함할 수 있다. 캡슐은 원하는 백분율로 결정 A형과 SARM의 임의의 다른 다형체(들) 또는 비정질 SARM으로 구성되는 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 백분율을 가진 조성물의 바람직한 결정형의 캡슐 또는 정제 역시 다른 활성 화합물의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 전분(예, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당(sugar), 인공 감미료, 분말 셀룰로스, 예컨대 결정 및 미세결정 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등의 불활성 필러 및/또는 희석제와 조합할 수 있다.
정제 제형은 통상적인 압착, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 만들 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐 라우릴 설페이트, 미세결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 소듐 사이트레이트, 컴플렉스 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 글리신, 덱스트린, 슈크로스, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 탈크, 건조 전분 및 분말 당 등의, 약학적으로 허용가능한 희석제(필러), 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁제 또는 안정화제를 이용할 수 있다. 경구 제형은, 일부 구현예에서, 표준 지연 또는 시간 방출성 제형 또는 스팬설(spansule)로 이용된다.
본 발명의 다형체의 제형 제조에 적합한 부형제 시스템의 예로는 하나 이상의 필러, 붕해제 및 윤활제가 있다.
필러 성분은 락토스, 미세결정 셀룰로스, 슈크로스, 만니톨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 분말 셀룰로스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분 또는 자일리톨 등의 당해 분야에 공지된 임의의 필러일 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제형에 사용하기 적합한 붕해제는 호화 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트 등의 당해 분야에 공지될 물질로부터 선택할 수 있다. 그외 유용한 붕해제로는, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 전분, 알긴산, 소듐 알기네이트, 클레이(예, 비검(veegum) 또는 잔탄검), 셀룰로스 플로우(flou), 이온 교환 수지 또는 식품산(예, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 락트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 에리토르브산, 글루탐산 및 숙신산)을 이용한 것과 같은 발포(effervescent) 시스템, 및 알칼라인 카보네이트 성분(예, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 암모늄 카보네이트 등)이 있다. 본원에서 유용한 붕해제(들)는 조성물의 약 4 중량% 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 35 중량%, 더 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 35 중량%를 차지할 수 있다.
또한, 약학 제형은 아스코르브산과 같은 항산화제 또는 항산화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 항산화제로는, 소듐 아스코르베이트 및 아스코르빌 팔미테이트가 있으며, 바람직하게는 일정량의 아스코르브산과 함께 사용한다. 항산화(제)의 범위는, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%이며, 가장 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%이다.
*본 발명의 일부 구현예에서, 활성 약학 제제(들)는 최종 조성물에 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%로 포함되며, 코팅 또는 캡슐은 최종 조성물에 최대 약 8 중량%로 포함된다.
본원에 기술된 제형은 비코팅 또는 비-캡슐화된 고형 형태로 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 선택적으로 막 코팅제, 예컨대 전체 조성물의 약 0.3 중량% 내지 약 8 중량%로 코팅된다. 본 발명의 제형에 사용가능한 막 코팅제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 일반적으로 폴림(통상 셀룰로직 타입의 폴리머), 착색제 및 가소제로 구성된다. 습윤제, 당, 향료, 오일 및 윤활제 등의 추가적인 성분들이 막 코팅 제형에 포함되어 막 코팅에 특정 특성을 부여할 수 있다. 또한, 본원의 조성물 및 제형은 조합하여 고형으로 가공한 다음, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 형태로 만들 수 있다.
다른 구현예에서, 활성 화합물은 베시클(vesicle), 특히 리포좀(liposome) 형태로 전달할 수 있다(Langer, Science 249:1627-1633 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 363-366 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 동일 서적 참조).
본 명세서에서, "약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 당업자들에게 주지되어 있다. 담체 또는 희석제는 고형 제형에 있어서 고형 담체 또는 희석제일 수 있다.
고형 담체/희석제는, 검(gum), 전분(예, 옥수수 전분, 호화 전분), 당(예, 락토즈, 만니톨, 슈크로스, 덱스트로스), 셀룰로직 물질(예, 미세결정 셀룰로스), 아크릴레이트(예, 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 활석, 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 조성물은 결합제(예, 아카시아, 옥수수수 전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로즈, 구아르 검, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈), 붕해제(예, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 구아르 검, 소듐 전분 글리콜레이트), 다양한 pH 및 이온 세기의 완충제(예, 트리스-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡착을 방지하기 위한 젤라틴 또는 알부민과 같은 첨가제, 세제(예, 트윈 20, 트윈 80, 플루로닉 F8, 담즙산염(bile acid salts), 단백질 분해효소 저해제, 계면활성제(예, 소듐 라우릴 설페이트), 투과 증진제(permeation enhancer), 가용화제(예, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 점도 증진제(예, 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 에틸 셀룰로즈, 구아 검), 감미료(예, 아스파탐, 시트르산), 방부제(예, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 윤활제(예, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동성 보조제(flow-aids)(예, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드), 가소제(예, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예, 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅제(예, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 막 형성 제제(예, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트), 및/또는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 방출 조절형 조성물, 즉, SARM 화합물이 투여 후에 일정 기간에 걸쳐 방출되는 조성물이다. 다른 구현예에서, 조성물은 즉시 방출 조성물(immediate release composition), 즉, 화합물의 전부가 투여 후에 즉시 방출되는 조성물이다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 방출 조절형 시스템으로 전달할 수 있다. 예를 들어, 제제를 리포좀, 또는 다른 투여 양식을 사용하여 투여할 수 있다.
조성물은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등과 같은 폴리머 화합물의 미립자 조제물 상에 또는 그 내부에, 또는 리포좀, 마이크로에멀젼(microemulsion), 마이셀(micelle), 유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar) 베시클(vesicle), 적혈구 고스트(ghost) 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상에 활성 물질의 혼입을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율(clearance)에 영향을 줄 것이다.
활성 구성성분을 함유하는 약학 조성물의 제조는 당해 분야의 당업계에게 잘 주지되어 있으며, 예로서 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정을 들 수 있다. 활성 치료 성분은 대개 약학적으로 허용되며 활성 성분과 혼용가능한(compatible) 부형제와 혼합한다. 경구 투여에 있어서, SARM 제제 또는 그의 생리학적 용인되는 유도체, 예를 들어 염, 에스테르, N-산화물 등은 이 목적에 있어서 관용적인 첨가제, 예를 들어 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합되며, 관용적 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환된다.
활성 구성성분은 중화된 약학적으로 허용되는 염 형태로서 조성물 내에 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염(폴리펩티드 또는 항체 분자의 유리 아미노기와 함께 형성됨)을 포함하며, 이는 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리 카르복시기로부터 형성된 염은 또한 예를 들어 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘 또는 수산화 제이철과 같은 무기염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
의약품으로 사용하기 위해서는 SARM의 염이 약학적으로 허용되는 염이어야 한다. 그러나 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 있어서 다른 염들도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 적합한 염은, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같이 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물의 생물 활성
일부 구현예에서, 본원에 기술된 고형 형태 및 이를 제조하기 위한 방법은, 예상하지 못했던 생체내 안드로겐 및 동화 활성을 가지며, 경구 테스토스테론 치환 용법에 유용한, 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터(SARM)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 적절하게 치환된 화합물은 전립선암의 치료에 효과적이며, 전립선암의 이미지화에 유용하다.
본원에서와 같이, 본 발명의 적절하게 치환된 SARM 화합물은, a) 남성 피임; b) 다양한 호르몬 관련 증상, 예컨대, 피곤함, 우울증, 성욕 감소, 성기능 장애, 발기 부전, 성선기능저하증(hypogonadism), 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 근육 감소증, 골 감소증, 골다공증, 양성 전립선비대증, 감정 및 인지력 변화, 및 전립선암과 같은, 나이든 남성에서의 안드로겐 감소(ADAM: Androgen Decline in Aging Male)와 관련된 증상들의 치료; c) 성기능 장애, 성욕 감소, 성선기능저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암 및 난소암과 같은, 여성에서의 안드로겐 감소(ADIF)와 관련된 증상들의 치료; d) 만성 근육 소모증의 치료 및/또는 예방; e) 전립선암 발생 감소, 정지 또는 감퇴 야기; f) 경구 안드로겐 대체 요법; 및/또는 다른 임상 치료 및/또는 진단 분야에 유용하다.
본원에서, 세포외 시그널링 분자에 대한 수용체는 총칭하여 "세포 시그널링 수용체"라고 한다. 다수의 세포 시그널링 수용체들이 세포 표면 상에 있는 막관통(transmembrane) 단백질이며, 이들은 세포외 시그널링 분자(예, 리간드)와 결합하게 되면, 활성화되어, 세포의 행태를 변형시키는 세포내 신호 케스케이드를 형성하게 된다. 반면, 일부 경우에서는, 수용체들이 세포의 내부에 있어, 시그널링 리간드는 이를 활성화시키기 위해 세포에 도입되어야 하며, 따라서 이러한 시그널링 분자는 세포의 플라즈마 막을 통과하여 확산하기 위해 충분히 소형이고 소수성이어야 한다. 본원에서, 이들 수용체를 총칭하여 "세포내 세포 시그널링 수용체"라고 한다.
스테로이드 호르몬은 타겟 세포의 플라즈마 막을 직접 통과하여 확산되는 소형 소수성 분자의 한 예로서, 세포내 세포 시그널링 수용체와 결합한다. 이들 수용체는 구조적으로 관련성이 있으며, 세포내 수용체 슈퍼패밀리(또는 스테로이드-호르몬 수용체 슈퍼패밀리)를 구성하고 있다. 스테로이드 호르몬 수용체로는 프로게스테론 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 및 미네랄로코르티코이드 수용체가 있다. 본 발명은 특히 안드로겐 수용체에 관한 것이다.
수용체에 리간드의 결합 뿐만 아니라, 수용체는 리간드 결합을 방해하도록 차단될 수 있다. 물질이 수용체에 결합된 경우, 물질의 3차 구조가 수용체의 3차 구조에 의해 형성된 공간으로 볼 및 소켓 형상으로 들어맞는다.
일 구현예에서, 본 발명은 작용제 화합물인 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물의 고형의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 스테로이드 호르몬 수용체의 결합 및 이의 활성화에 유용하다. 일 구현예에서, 본 발명의 작용제 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하는 작용제이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체에 대해 고친화성을 가진다. 다른 구현예에서, 또한, 작용제 화합물은 동화 활성을 가진다. 다른 구현예에서, 본 발명은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드 화합물의 작용제 및 동화 활성을 가지고 있는, 선택적인 안드로겐 모듈레이터 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 길항제 화합물인 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물의 고형의 제조 방법에 관한 것이다. 즉, 일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물의 고형 형태는 스테로이드 호르몬 수용체에 결합하여 이를 불활성화하는데 유용하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 형태는 안드로겐 수용체에 대해 고친화성을 가진다. 다른 구현예에서, 또한, 본 발명의 고형 형태는 동화 활성을 가진다. 다른 구현예에서, SARM 화합물의 고형 형태는 안드로겐 수용체에 비가역적으로 결합한다. 다른 구현예에서, SARM 화합물의 고형 형태는 알킬화제이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물의 고형 형태는 부분 AR 작용제/길항제로서 분류할 수 있다. SARM 화합물의 고형 형태 어떤 조직에서는 AR 작용제이며, AR-반응 유전자(예, 근육 동화 작용)의 전사 증가를 야기한다. 다른 조직에서는, 이 화합물은 천연 안드로겐의 작용제 작용을 방해하지 위한 AR 저해제로서 작용한다.
본 발명의 화합물이 AR 작용제인지 또는 길항제인지를 결정하는 분석은 당해 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예컨대, AR 작용제 화합물은 SARM 화합물의 고형 형태가 전립선 및 정냔 등의 AR 함유 조직의 증식을 유지시키거나 및/또는 자극하는 능력을 무게 측정에 따라 모니터링함으로써 결정할 수 있다. AR 길항제 활성은 AR 함유성 조직의 증식을 저해하는 SARM 화합물의 능력을 모니터링함으로써 결정할 수 있다.
다른 구현예에서, SARM 화합물의 고형 형태는 포유류, 예컨대 인간의 안드로겐 수용체에 비가역적으로 결합한다. 즉, 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 알킬화를 허용하는 관능기(예, 친화성 라벨)을 포함할 수 있다(예, 공유 결합 형성). 즉, 이러한 경우, 화합물은 수용체에 비가역적으로 결합하는 알킬화제이며, 따라서 내인성 리간드 DHT 및 테스토스테론 등의 스테로이드에 의해 대체되지 않을 수 있다. "알킬화제"는 본원에서 DNA, RNA 또는 단백질 등의 세포 성분과 알킬화(공유 결합 형성)하는 제제이다. 이것은 생물학적으로 활성의 분자에 알킬 라디칼을 도입하는 매우 반응적인 화합물이며, 따라서 그것의 적절한 기능화를 방지한다. 알킬화 모이어티는 세포 성분 중에서 친핵성 모이어티와 상호작용하는 친전자성 기이다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 SARM 화합물의 고형 형태, 예컨대 다형체 A형, 다형체 C형, 다형체 D형, 파라결정 B'형, 파라결정 B''형, 이의 용매화물, 이의 다형체, 이의 대사산물 등 또는 이들의 임의 조합을, 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물이 안드로겐 수용체에 결합하게 하는데 유효한 조건하에서, 상기 수용체와 접촉시킴으로써 SARM 화합물의 고형 형태를 안드로겐 수용체에 결합시키는 방법을 제공한다. 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터 화합물의 고형 형태가 안드로겐 수용체에 결합하면, 본 발명의 화합물은 남성 피임제 및 다수의 호르몬 요법으로서 유용하게 실시할 수 있다. 작용제 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하여 활성화한다. 길항제 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하여 불활성화한다. 작용제 또는 길항제 화합물의 결합은 가역적이거나 비가역적이다.
일 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물의 고형 형태는 단독 활성 성분으로서 투여된다. 그러나, SARM 화합물의 고형 형태를 하나 이상의 치료 약제와 조합하여 투여함을 특징으로 하는, 호르몬 요법, 전립선암 치료, 전립선암 진행의 지연, 및 전립선암 재발의 예방 및/또는 치료를 위한 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 약제는 LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐, 항에스트로겐, 항암제, 5-α 리덕타제 저해제, 아로마타제 저해제, 프로게스틴, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 약제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 프로게스테론, 에스트로겐, PDE5 저해제, 아포몰핀, 비스포스포네이트, 및 SARM의 하나 이상의 고형 형태, 예컨대 AR 작용제 활성을 가진 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 LHRH 유사체와 조합하여, 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를 포함하는 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 가역적인 항안드로겐과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 항에스트로겐과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 항암제와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 5-α 리덕타제 저해제와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 아로마타제 저해제와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 프로게스틴과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 제제와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERM)와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 프로게스테론과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 에스트로겐과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, PDE5 저해제와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 아포몰핀과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 비스포스포네이트와 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이트 화합물의 고형 형태를, 하나 이상의 추가적인 SARM과 조합하여 포함하는, 조성물 및 약학 조성물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직일 예를 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나 이들은 어떤 경우에도 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실험 설명
실시예 1: 화합물 S-1의 합성
(2R)-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2-카르복시산. D-프롤린(14.93 g, 0.13 mol)을 71 mL의 2 N NaOH에 용해하고, 얼음조에서 냉각하였다. 제조되는 알카리 용액을 아세톤(71 mL)으로 희석하였다. 메타크릴로일 클로라이드(13.56 g, 0.13 mol)의 아세톤 용액(71 mL) 및 2N NaOH 용액(71 mL)을 얼음조에서 D-프롤린의 수용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 이 혼합물의 pH를, 메타크릴로일 클로라이드를 첨가하는 동안 10-11℃에서 유지시켰다. 교반(3시간, 실온)한 후, 혼합물을 35-45℃에서 진공 증발시켜, 아세톤을 제거하였다. 수득되는 용액을 에틸 에테르로 세정한 다음, 농축 HCl로 pH2로 산성화하였다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화한 다음, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 추출물을 Na2SO4에서 건조, 셀라이트를 통한 여과 및 진공 증발시켜, 무색 오일로서 조산물을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 오일의 재결정화로 원하는 화합물을 무색 결정으로 16.2 (68%) 수득하였다: mp 102-103℃ (lit. [214] mp 102.5-103.5℃); 이 화합물의 NMR 스펙트럼에서, 표제 화합물의 2가지 로타머의 존재가 확인되었다.
1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 제1 로타머 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 로타머 5.15 (s) 및 5.03 (s) (2가지 로타머 모두 전체 2H, vinyl CH2), 제1 로타머 4.48-4.44, 제2 로타머 4.24- 4.20 (m)(2가지 로타머 모두 전체 1H, CH at the chiral canter), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (IH, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ 주류 로타머 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 비주류 로타머 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); Anal. Calcd. for C9H13NO3: C 59.00, H 7.15, N 7.65. Found: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure 112015125636766-pat00027
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1- c ][1,4]옥사진 -1,4-디온. 100 mL의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132 mol) 용액을 DMF 70 mL 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88 mmol) 교반 용액에 실온에서 아르곤 가스 하에 점적 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3일간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 노란색 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 물에 현탁하여 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 여과하고, 건조하여, 표제 화합물 노란색 고형물 18.6 (81%)(건조시 중량 감소 ~ 34%)을 수득하였다: mp 152-154℃ (S-이성질체, lit. [214] mp 107-109℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, CH 키랄 센터), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 and CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062cm-1; [α]D 26 +124.5 ° (c = 1.3, 클로로포름); Anal. Calcd. for C9H12BrNO3: C 41.24, H 4.61, N 5.34. Found: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112015125636766-pat00028
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산 . 300 mL의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71 mmol) 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 제조되는 용액을 브린(200 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합한 추출물을 포화 NaHCO3 (100 mL x 4)로 헹구었다. 이 수용액에 농축 HCl을 춤가하여 pH1로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 Na2SO4 건조하고, 셀라이트에서 여과한 다음, 진공 증발시켜, 건조하였다. 톨루엔으로부터의 재결정화로, 원하는 화합물을 무색 결정 10.2 g (86%)으로 수득하였다: mp 107-109℃ (S-이성질체의 경우 lit. [214] mp 109-113℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D 26 +10.5° (c = 2.6, MeOH); Anal. Calcd. for C4H7BrO3: C 26.25, H 3.86. Found: C 26.28, H 3.75.
Figure 112015125636766-pat00029
(2 R )-3- 브로모 - N -[4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2- 메틸프로판아미드의 합성. 티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 mol)를 THF 300 mL 중의 6 (51.13 g, 0.28 mol)의 냉각 용액(4℃ 미만)에 아르곤 대기하에 점적 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 동일 조건 하에서 3시간 교반하였다. 여기에, Et3N (39.14 g, 0.39 mol)를 첨가하여 동일 조건 하에서 20분간 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(40.0 g, 0.21 mol), 400 mL의 THF를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 고형물을 수득하고, 300 mL의 H2O를 처리한 다음 EtOAc (2 X 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 X 300 mL) 및 브린 (300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하고, 감압하에 농축하여 고형물을 수득하였고, 이를 CH2Cl2/EtOAc (80:20)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 CH2Cl2/핵산으로부터 재결정화하여, (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 연노란색 고형물 55.8 g (73.9%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH 3 ), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2 ), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). Calculated Mass: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126℃.
Figure 112015125636766-pat00030
( S )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 시아노페녹시 )-2- 하이드록시-2-메틸프로판아미드의 합성. 500 mL의 2-프로판올 중의 브로모아미드 ((2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(50 g, 0.14 mol), 무수 K2CO3 (59.04 g, 0.43 mol), 및 4-시아노페놀(25.44 g, 0.21 mol)을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 감압 농축하여 고형물을 수득하였다. 수득되는 잔류물을 500 mL의 H2O로 처리한 다음 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH (4 x 200 mL) 및 브린으로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조한 다음 감압 농축하여 오일을 수득하고, 이를 300 mL의 에탄올 및 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 환류 가열한 다음, 뜨거운 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 감압 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 CH2Cl2/EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여, (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고형물 33.2 g (59.9%)로서 수득하였다(코튼 타입).
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH 3 ), 3.35 (s, 1H,OH), 4.07 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 6.97 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.60 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 1.95, 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH). Calculated Mass: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92-94℃.
실시예 2: S-1 SARM 화합물의 결정화
재료 및 방법
방법:
X- 레이 분말 회절( XRPD )
XRPD를 부분적으로 결정 혼합물에서 액체 결정 물질의 인식 또는 결정 구조 결정에 사용하였다. XRPD는 PANalytical X-ray diffractometer PW 1710로 수행하였고, 튜브 음극은 Cu이고 Ka 조사하였다. 패턴은 스텝 스캔 모드(스텝 크기: 0.02 °20θ, 카운팅 시간 2.4 s/step)에서 취합하였다. 샘플은 평평한 표면이 되도록 약간의 압력을 가하는 것 이외의 어떠한 특별한 처리없이 측정하였다. 측정치는 대기 공기에서 수행하였다.
라만 분광측정
FT-라만 스펙트럼은 1064 nm에서 운영하는 근적외선 Nd:YAG 레이저 및 액체 질소-냉각 게르마늄 검출기가 구비된 Bruker RFS 100 FT-Raman system에서 기록하였다. 각 샘플에서, 해상도 2 cm- 1으로 64번 스캔하였다. 사용한 레이저 파워는 100 mW이었다. 라만 측정은 알루미늄 샘플 홀더나 밀폐된 유리 튜브를 이용하여 실온에서 수행하였다.
TG- FTIR ( Thermo Gravimetric - FourierTransform Infrared) 및 열 무게 측정
TG-FTIR 장치는, H2O 가스와 같은 생성 가스를 생성 성분의 특징이 조합된 이의 무게 감소에 의해 분석하기 위한, FTIR(Fourier-Transform Infrared) 구비된 TG(thermogravimetric analyzer)로 구성된다. 열 무게 측정은, Bruker FTIR Spectrometer Vector 22와 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209를 이용하여 수행하였다. 핀홀이 있는 샘플 팬을 가열 속도 10 K/min으로 온도 25에서 250℃로 승온하면서 N2 대기 하에서 사용하였다. 부가적인 열 무게 분석은 다양한 조건 하에서 TA 장치 Q500을 이용하여 수행하였다.
DSC (Differential scanning calorimetry)
열 분석은 하기 실험 조건 하에서 Perkin Elmer DSC7로 수행하였다: 샘플 무게 3 - 6 mg, 밀봉된 금 샘플팬, 온도 범위 -50℃ 내지 120℃, 가열 속도 20 K/min. 샘플을 공기 또는 건조 N2 대기에서 무게를 측정하였다. 추가적인 열 분석은 다양한 조건 하에서 밀폐한 알루미늄 팬을 이용하여 TA 장치 Q1000 DSC에서 수행하였다.
DVS (Dynamic Vapor Sorption)
동적 증기 흡착 정량은 흡수된 물 무게와 이후 결정 과정 중에 탈수되는 물 무게와 관련있다. 배치 P1, P2 및 P4가 수화된 다형체인지를 확인하기 위해, DVS 측정을 수행하였다(도 9). 샘플(13-14 mg)을 Pt 팬에 넣고, 샘플을 사전-결정된 습도 프로그램을 개시하기 전에 25℃/50% r.h.로 평형화하였다: (1.0 시간동안 50%, 50 % r.h. -> 95% r.h.: 5% r.h./시간, 10 시간동안 95% r.h., 95 % r.h. -> 0% r.h.: 5% r.h./시간, 10 시간 동안 0% r.h., 0 % r.h. -> 50% r.h.: 5% r.h./시간, 1 시간 동안 50% r.h).
SEM (Scanning Electron Spectroscopy)
S-1 배치 P1, P2 및 P4의 이미지(도 8)를 SEM CamScan CS24 시스템으로 취하였다.
여과
실험, 현탁물 평형화, 침전 실험, 재결정화, 상대 안정성 실험 및 수용성 실험을 하는 동안에, 여과 단계를 수행하였다. 원심분리 필터 장치: Ultrafree-CL (0.22 |a,m), Millipore; 원심분리 타입 또는 Eppendorf 5804R을 22℃의 온도에서 사용하였고, 원심분리 프로그램은 2분간 3000 rpm이었다.
HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
HPLC를 사용하여 S-1의 순도를 분석하였다. HP 1090M HPLC 장치는 하기 조건으로 사용하였다:
컬럼: Symmetry Shield RP18, 3.9 x 150 mm, 5 ㎛
컬럼 온도: 35℃
주입 부치: 10 ul
용매: 아세토니트릴 + 물 1:1 v/v
이동상 A: 0.1% TFA - 물
이동상 B: 0.1% TFA - 아세토니트릴
유속: 1 mL/min.
검출: UV 271 nm
운영 시간: 21 min.
체류 시간(S-1): 10.7 min.
재료:
용매
모든 실험들에서, Fluka 또는 Merck 등급의 용매를 사용하였다. 물: 탈이온 (Fluka no. 95305)
*화합물
화합물 S-1을 실시예 1과 같이 합성하였다.
결과:
4개의 배치의 S-1 화합물, 즉 (S-1-P1), (S-1-P2), (S-1-P3), 및 (S-1-P4)를 특정화를 위해 선택하였다. S-1-P1, S-1-P2, 및 S-1-P3은 실시예 1에 기술된 합성 방법에 의해 제조된 각각의 배치들이다. 배치 S-1-P4는 배치 S-1-P1을 40℃/75% r.h.에 보관한 샘플이다. 하기 실험을 수행하여, S-1 화합물의 여러가지 고형의 안정성, 용해도 및 특징들을 평가하였다.
아래 표는 도 4A에 나타낸 S-1의 A형에 대한 X-레이 회절 결과를 나타낸다.
°2θ D값 , Å 세기, Cps 세기%
5.56 15.9 2250 30
7.47 11.8 470 6
8.61 10.3 1399 19
9.93 8.9 3016 40
12.41 7.1 707 9
14.94 5.93 2647 35
16.66 5.32 6922 92
17.31 5.12 1049 14
18.03 4.92 397 5
18.52 4.79 930 12
19.25 4.61 830 11
19.83 4.47 823 11
20.63 4.30 740 10
21.80 4.07 988 13
22.33 3.98 7557 100
23.45 3.79 976 13
23.92 3.72 914 12
24.56 3.62 376 5
24.92 3.57 589 8
25.39 3.51 774 10
25.95 3.43 618 8
26.50 3.36 353 5
27.79 3.21 2123 28
28.80 3.10 734 10
29.68 3.01 410 5
30.07 2.97 656 9
30.49 2.93 423 6
31.42 2.84 391 5
32.49 2.75 330 4
33.66 2.66 431 6
34.78 2.58 444 6
아래 표는 도 12D에 나타낸 S-1의 A+C형에 대한 X-레이 회절 결과로, C형의 회절 각도가 나타나 있다.
A형과 C형의 혼합물
피크 배정
A형 라인 아님 		°2θ D값 , Å 세기, Cps 세기%
5.65 15.6 100 41
확정 6.89 12.8 7 3
7.43 11.9 8 3
8.68 10.2 42 17
추정 9.46 9.3 25 10
9.94 8.9 111 45
11.20 7.9 7 3
12.60 7.0 12 5
확정 13.49 6.6 9 4
14.89 5.95 82 33
15.17 5.84 22 9
추정 15.99 5.54 41 17
16.84 5.26 164 67
17.21 5.15 64 26
18.00 4.92 17 7
18.54 4.78 45 18
19.37 4.58 27 11
19.86 4.47 39 16
20.66 4.29 21 9
21.79 4.08 46 19
22.36 3.97 246 100
특정 22.84 3.89 52 21
23.53 3.78 46 19
23.91 3.72 38 15
24.84 3.58 16 7
25.41 3.50 37 15
26.15 3.41 14 6
26.60 3.35 12 5
27.89 3.20 60 24
28.86 3.09 31 13
30.01 2.98 30 12
30.52 2.93 14 6
30.98 2.88 13 5
31.34 2.85 15 6
32.72 2.73 14 6
33.93 2.64 15 6
34.84 2.57 15 6
일 구현예에서, C형은 A 형의 신호와 중첩되는 추가적인 라인을 가진다.
피크 서치 및 d 값 계산은 소프트웨어 EVA version 10으로 수행하였고, 0, 0, 0, Cu Kalpha2는 소프트웨어로 제거하고, 오직 최대 35°2θ의 라인만 나타내었다.
샘플 PP148-P1은 PANalytical PW1710 diffractometer 상에서 0.1 mm 샘플 홀더 상에서 측정하였다.
샘플 PP148-P52는 Bruker D8 Advance diffractometer 상에서 0.1 mm 샘플 홀더 상에서 측정하였다.
아래 표는 도 18(아래)에 나타낸 S-1의 D형에 대한 X-레이 회절 결과를 나타낸다.
°2θ D값 , Å 세기,
Cps 		I/Imax
4.42 19.99 17733 100.0
8.48 10.41 3026 17.1
8.80 10.04 1755 9.9
11.35 7.79 4598 25.9
11.76 7.52 805 4.5
12.72 6.96 1462 8.2
13.84 6.39 8635 48.7
14.45 6.13 5597 31.6
14.64 6.05 9445 53.3
15.10 5.86 7013 39.5
16.14 5.49 1644 9.3
16.64 5.32 1678 9.5
16.95 51.23 2357 13.3
17.41 5.09 484 2.7
17.59 5.04 678 3.8
18.04 4.91 2308 13.0
18.71 4.74 3439 19.4
19.04 4.66 1824 10.3
19.46 4.56 4093 23.1
20.48 4.33 989 5.6
20.84 4.26 7616 42.9
22.15 4.01 5058 28.5
22.78 3.90 1933 10.9
23.15 3.84 3851 21.7
23.47 3.79 2352 13.3
23.88 3.72 5583 31.5
24.74 3.60 10043 56.6
24. 94 3.57 5395 30.4
25.29 3.52 3149 17.8
25.67 3.47 1290 7.3
26.14 3.41 692 3.9
26.46 3.37 1095 6.2
27.80 3.21 2402 13.5
28.32 3.15 1565 8.8
28.64 3.11 998 5.6
28.90 3.09 1212 6.8
29.38 3.04 3295 18.6
29.92 2.98 756 4.3
30.40 2.94 1278 7.2
31.19 2.87 851 4.8
31.86 2.81 1270 7.2
32.49 2.75 775 4.4
32.82 2.73 920 5.2
33.66 2.66 842 4.7
34.50 2.60 977 5.5
35. 80 2.51 638 3.6
36.06 2.49 700 3.9
36.83 2.44 777 4.4
37.16 2.42 698 3.9
38.02 2.36 733 4.1
38.44 2.34 859 4.8
38.97 2.31 844 4.8
39.99 2.52 791 4.5
40.89 2.21 641 3.6
41.30 2.18 515 2.9
수증기 흡수(습도 챔버 )
화합물을 실온에서 습윤 챔버내에 96% r.h.(상대 습도) 하에서 유리 튜브에 보관하였다. 다양한 시간으로 보관한 후, 라만 측정을 밀폐된 유리 튜브를 이용하여 수행하였다. 그 결과는 표 4에 나타낸다.
출발 형태 용매 농도, mg/ml 조건 생성된 형태
A 습도 챔버에 보관, 96% r.h./23℃ (분말)
4 주 A + 소량의 B'
9 주 A + B'
11 주 A + 약 20% B'
(도 17A)
A 물 111/5.0 23℃ (현탁물)
음파처리 5 min. (현탁물)
교반 19 h/37℃, 여과 및 공기 건조 B'
(도 17B)
A 물 + 5% 에탄올 v/v 123/2.1 23℃ (현탁물)
교반 3 h/83℃ 점성의 끈적한 덩어리
47℃로 1.5시간 이내에 냉각, 여과 공기 건조 B'
A 아세트산/물 1:2 v/v 138/2.0 23℃ (현탁물)
교반 20 h/23℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 17C)
A 물 + 5% 아세트산 v/v 105/2.0 23℃ (현탁물)
교반 12 min/40℃ (현탁물)
음파 처리 2 min. (현탁물)
교반 17 h/40℃, 실온으로 냉각 및 용액 제거 점성의 끈적한 덩어리 B'
근사 용해도(approximate solubility) 측정
실온에서의 근사 용해도를 측정하기 위해, 용매를 고형 물질에 단계들에서 첨가하였다. 모두 첨가 후, 샘플을 잘 교반하였다. 용매의 첨가는 완전히 용해될 때까지 또는 용매 15 mL이 첨가될 때까지 수행하였다. 고형물 A 및 B'의 23℃에서의 용해도는 표 5에 나타낸다.
용매 고형 형태 용해도 (mg/ml)
에탄올 A > 200
아세톤 A > 200
TBME A > 200
에틸 아세테이트 A > 200
THF A > 200
아세토니트릴 A > 200
디클로로메탄 A > 200
1,4-디옥산 A > 200
아세트산 A > 200
톨루엔 A < 6 탁한 용액
에탄올/물 3:1 v/v A > 200
에탄올/물 1:1 v/v A 50
에탄올/물 1:3 v/v A < 5
에탄올/n-헵탄 1:1 v/v A 180
에탄올/n-헵탄 1:3 v/v A 50
아세톤/n-헵탄 1:1 v/v A > 200
아세톤/n-헵탄 1:3 v/v A 90
THF/n-헵탄 1:1 v/v A > 200
THF/n-헵탄 1:3 v/v A 65
아세토니트릴/ 톨루엔 1:1 v/v A > 200
아세토니트릴/톨루엔 1:3 v/v A 170
에틸 아세테이트/ n-헵탄 1:1 v/v A 65
에틸 아세테이트/ n-헵탄 1:2 v/v A 9
에틸 아세테이트/ n-헵탄 1:2 v/v B' >9 고형 형태가 고형 A로 변환
에틸 아세테이트/ n-펜탄 1:2 v/v A 13
에틸 포르메이트/n-펜탄 1:2 v/v A 12
메틸 아세테이트/ n-펜탄 1:2 v/v A 8
에틸 아세테이트/ n-헵탄 1:3 v/v A < 5 탁한 용액
현탁물 평형화 실험
현탁물 평형화 실험은 화합물 81 -128 mg으로 수행하였다. 현탁액을 자기 교반기를 이용하여 교반하였다. 여과후 수득되는 샘플을 단순히 불안정한 수화물 또는 용매화물의 탈용매화를 방지하기 위해 짧은 시간 동안 주위 온도에서 공기 중에 건조하였다. 고형 A 및 B'의 현탁물 평형화 실험의 결과는 표 6에 나타낸다.
출발 형태 용매 농도, mg/ml 조건 생성된 형태
A n-헵탄
 108/2.0 23℃ (현탁물)
음파 처리 5 min. (현탁물)
교반 17 h/37℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 10a)
A n-헵탄 + 5% 에탄올 v/v 117/2.1 23℃ (현탁물)
음파 처리 5 min. (현탁물)
교반 18 h/37℃ 여과 및 공기 건조 A
B' 에틸 아세테이트+ n-헵탄 1:2 v/v
 81/1.7 23℃ (현탁물)
교반 2 h/23℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 10b)
A 에틸 아세테이트+ n-헵탄 1:2 v/v
 124/2.0 23℃ (현탁물)
교반 3 일/ 23℃ 여과 및 공기 건조 A
A 에틸 아세테이트+ n-헵탄 1:2 v/v 126/2.0 +2℃ (현탁물)
교반 3 일/+2℃ 여과 및 공기 건조 A
B' 에틸 아세테이트+ n-펜탄 1:2 v/v
 101/1.0 23℃ (현탁물)
교반 22 h/23℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 13c)
A 에틸 아세테이트+ n-펜탄 1:2 v/v
 128/2.0 23℃ (현탁물)
교반 20 h/23℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 10d)
A 에틸 포르메이트 + n-펜탄 1:2 v/v 112/2.0 23℃ (현탁물)
교반 20 h/23℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 10e)
A 메틸 아세테이트+ n-펜탄 1:2 v/v 126/2.0 23℃ (현탁물)
교반 20 h/23℃ 여과 및 공기 건조 A
(도 10f)
증기 확산(Vapor diffusion) 실험
증기 확산 실험을 여러가지 용매 중의 화합물 용액으로 수행하였다. 용액, 혼화성의 휘발성 안티용매가 든 큰 바셀에 보관한, 작고 개방된 용기에 넣었다. 상기 큰 바셀을 단단히 밀봉하였다. 안티용매는 증기상을 통해 용액으로 확산되며, 포화 또는 슈퍼포화가 이루어진다. 고형 A 및 B'형의 증기 확산 실험 결과는 표 7에 나타낸다.
용매 안티용매 농도 mg /ml 조건 생성된 형태
에탄올 n-헥산 204 mg P1 0.4 ml 용매 증기 확산, 23℃, 7 일, 용매 제거 점성의 끈적한 덩어리
아세톤 n-헥산 210 mg P1 0.5 ml 용매 증기 확산, 23℃, 7 일, 용매 제거 점성의 끈적한 덩어리
TBME n-헥산 205 mg P1 0.6 ml 용매 증기 확산, 23℃, 7 일, 용매 제거 점성의 끈적한 덩어리
에틸 아세테이트 n-헥산 206 mg P1 0.6 ml 용매 증기 확산, 23℃, 2 일, 여과 및 공기-건조 A와 매우 유사
THF n-헥산 212 mg P1 0.6 ml 용매 증기 확산, 23℃, 7 일, 용매 제거 점성의 끈적한 덩어리
톨루엔 n-헥산 44 mg P1 2.0 ml 용매 증기 확산, 23℃, 2 일, 용매 제거 A와 매우 유사
(도 11A)
디클로로메탄 n-헥산 204 mg P1 1.6 ml 용매 증기 확산, 23℃, 2 일, 용매 제거 와 매우 유사
1,4-디옥산 n-헥산 215 mg P1 0.5 ml 용매 증기 확산, 23℃, 7 일, 용매 제거 점성의 끈적한 덩어리
아세트산 물 219 mg P1 0.3 ml 용매 증기 확산, 23℃, 7 일, 용매 제거 A와 매우 유사
(도 11B)
아세토니트릴 물 212 mg P1 0.4 ml 용매 증기 확산, 23℃, 6 일, 용매 제거 점성의 끈적한 덩어리
증발 실험
화합물의 용액을 교반하지 않고 실온에서(건조 질소 가스) 건조하였다. 고형 A형의 증발 실험의 결과는 표 8에 나타낸다.
용매 안티용매 농도 mg/ml 조건 생성된 형태
A 에탄올 100/2.0 23℃ (용액)
증발(건조 N2) 2 일/23℃ B"
A 에틸 아세테이트 109/2.0 23℃ (용액)
증발(건조 N2) 1 일/23℃ A와 매우 유사
(도 12A)
A THF 183/2.0 23℃ (용액)
증발(건조 N2) 5 일/ 23℃ A + C
(도 12B)
침전 실험
침전 실험을 화합물 42 - 79 mg으로 수행하였다. 용액에 비-용매를 첨가하였다. 여과(유리 필터 유공 P4) 후 수득한 샘플을, 단순히 불안정한 수화물과 용매화물의 탈용매화 가능성을 방지하기 위해 단시간 동안 대기 온도에서 건조하였다. 고형 A형의 침전 실험의 결과는 표 9에 나타낸다.
출발 물질 용매 농도 mg/ml 조건 생성된 형태
A 에탄올 79/0.2 23℃ (용액)
79/1.2 1.0 ml n-헵탄 첨가 (상 분리)
보관 11 주/-20℃; 용매 제거 및 고형 잔사 건조 (N2 43 ml/min) 50 min R.T. A와 매우 유사
A 에틸 아세테이트 42/0.2 23℃ (용액)
42/1.2 1.0 ml n-헵탄 첨가 (점성의 끈적한 덩어리)
교반 14 h/40℃ 여과 및 공기 건조 A
A THF 62/0.2 23℃ (용액)
62/1.2 1.0 ml n-헵탄 첨가 (점성의 끈적한 덩어리)
교반 14 h/40℃ 여과 및 공기 건조 A
A 디클로로메탄 75/0.3 23℃ (용액)
75/1.2 1.0 ml n-헵탄 첨가 (점성의 끈적한 덩어리)
교반 총13 h/40℃ 여과 및 공기 건조 A
용액으로부터 재결정화
화합물을 실온에서 여러가지 용매 시스템에 용해한 다음 +5℃ 또는 -20℃로 냉각시켰다. 여과(유리 필터 유공 P4) 후 수득한 샘플을, 단순히 불안정한 수화물과 용매화물의 탈용매화 가능성을 방지하기 위해 단시간 동안 대기 온도에서 건조하였다.
고형 A형의 재결정화 실험의 결과는 표 10에 나타낸다.
출발
물질 		용매 농도
mg/ml 		조건 생성된 형태
A 에탄올 + n-헵탄 1:1 v/v 72/0.4 23℃ (용액)
보관 4 주/+5℃; 여과, 세정 (n-헵탄) 및 공기-건조 A
A 에틸 아세테이트+ n-헵탄 1:1 v/v 80/1.2 23℃ (용액)
보관 4 주/-20℃; 여과 및 공기-건조 A와 매우 유사
(도 13A)
A 아세토니트릴 + 톨루엔 1:1 v/v 91/0.2 23℃ (용액)
보관 4 주/-20℃; 용매 제거 고형 잔사 건조 (N2 43 ml/min) 212 min R.T. A와 매우 유사
A 에탄올 + n-헵탄 1:3 v/v 52/0.4
 23℃ (용액)
보관 1 일/+5℃; 여과, 세정 (n-헵탄) 및 공기 건조 A
A 아세토니트릴 + 톨루엔 1:3 v/v 65/0.4 23℃ (용액)
보관 4 주/-20℃; 여과 및 공기-건조 A와 매우 유사
(도 16B)
냉동 건조 실험
화합물을 1,4-디옥산에 용해한 후, 용액을 -50℃로 냉각하였다. 용매의 승화 동안에, 고형물의 온도는 표 11에 나타낸 바와 같이 < 0℃였다.
출발 물질 용매 농도 mg/ml 조건 생성된 형태
A
PP148-P1		 1,4-디옥산 102/2.0 23℃ (용액)
냉동 보관 <0℃ 점성의 끈적한 덩어리
보관 12 일/R.T. A와 매우 유사
(도 14)
건조 실험
샘플을 DSC 샘플 팬을 밀봉하기 전에 실온에서 건조 질소 대기 하에서 밤새 건조시켰다.
결과는 표 12에 총괄하였다.
출발 형태 mg 조건 DSC
B'
3.6 mg 하룻밤 23℃에서 건조
(중량 감소1.0%)		 도 15
용융 실험의 냉각 및 재가열
120℃로 DSC에서 가열한 후, 샘플을 -50℃로 냉각한 다음, 120℃로 재가열하였다. 그 결과는 표 13에 총괄하였다.
출발 형태 mg 조건 DSC
A
 3.4 mg -50씨로 신속 냉각, 가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min, -50씨로 신속 냉각 재가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min 도 7A
A
PP148-P2		 4.4 mg -50씨로 신속 냉각, 가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min -50℃로 신속 냉각, 재가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min 도 7B
A
 3.4 mg -50씨로 신속 냉각, 가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min -50씨로 신속 냉각, 재가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min 도 7C
B'
 2.9 mg -50씨로 신속 냉각, 가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min -50씨로 신속 냉각, 재가열: -50℃ -> 120℃/20 K/min 도 7D
상대적인 안정성 실험
현탁 실험을 화합물 130 - 145 mg으로 수행하였다. 현탁액을 자기 교반기를 이용하여 교반하고, 미리 정해진 시간 후에 여과하였다. 여과 후 수득한 샘플(유리 필터 유공 P4)를 주위 온도에서 건조하였다. 결과는 표 14에 총괄하였다.
출발
물질 		용매 농도
mg/ml 		조건 생성된 형태
A 에틸 아세테이트/ n-헵탄 1:2 (v/v) 약 130/2.0 23℃ (현탁물)
교반 3 일/23℃; 여과 및 공기-건조 A
(도 16A)
A 에틸 아세테이트/ n-헵탄 1:2 (v/v) (81 + 64)/2.0 23℃ (현탁물)
교반 1 일/23℃; 여과 및 공기-건조 A
(도 16B)
고형 A 및 B'형의 수용성
고형의 현탁물(25 또는 50 mg, 3.5 또는 7.0 ml의 멸균수 중)을 교반하고(800 rpm), 0.5 h, 1.5 h, 4 h 및 20 h 후 여과하였다. 여과 후, 고형 잔사를 라만 분광계측기로 체크하고, 투명액내 농도를 HPLC로 분석하였다.
S-1의 고형 A형의 22℃에서의 수용성을 표 15에 총괄하였다.
현탁 평형 시간[h] 용해도 ) [mg/1000ml] 고형 잔사 b)
0.5 21.0 ± 3.9 A + B' (약 95% + 5%)c)
1.5 24.0 ± 1.4 A + B' (약 90% + 10%) c)
4.0 27.6 ± 1.5 A + B' (약 85% + 15%) c)
20 24.5 ± 1.7 d) A + B' (약 75% + 25%) c)
a) 2가지 값의 평균(± 표준 편차)
b) 로만 측정
c) 개략치
d) 용액의 pH: 8.7
S-1의 B'형의 22℃에서의 수용성을 표 16에 총괄하였다.
현탁 평형 시간 [h] 용해도 a ) [mg/1000ml] 고형 잔사 b)
0.5 27.4 ± 0.9 B'
1.5 27.3 ± 0.8 B'
4.0 25.6 ± 0.1 B'
20 26.7 ± 0.3 c) B'
a) 2가지 값의 평균(± 표준 편차)
b) 로만 측정
c) 개략치
d) 용액의 pH: 8.7
S-1-P1 A형의 특성
다형태 실험의 출발 물질인 배치 번호 S-1-P1 은 결정이고 결정 A형이다. TG-FTIR에서, 최대 200℃에서의 중량 감소는 매우 낮아(< 0.2%), 배치 번호 S-1-P1 은 수화물 또는 용매화물이 아닌 것으로 확인되었다. 배치 번호 S-1-P1 은 82℃에서 용융한다(DSC 피크 온도, 가열 속도 20 K/min). 용융한 후 DSC에서 -50℃로 신속하게 냉각시킨 후, 무수 액체 결정형가 만들어졌다. 샘플의 상 전이 온도는 약 52℃였고, DSC에서 열처리하는 동안에 재결정화되지 않았다. S -1-P1 은 소량으로(대충 5%) B' 또는 B''을 포함할 가능성이 있었다.
25℃에서의 A형의 DVS 측정에서는, 사용한 실험 조건 하에서 고전적인 수화물 형성의 어떠한 증거도 나타나지 않았다. 93% 상대 습도에서의 최대 수분량은 1.5%였다. 매우 작은 히스테리시스가 미립자의 표면 상의 점성 층(아마도 고형 B'로 구성됨)에 의한 것일 가능성이 가장 높았으며, 이는 물 교환율에 영향을 준다. 실제, A형을 96% 상대 습도 및 실온에서 11주간 보관하였을 때, 라만 분광계측 및 DSC에서는 B'형이 약 20% 생성되는 것으로 나타났다.
B'형의 특정화
DSC 및 XRPD에 의한 평가를 통해, 고형 A형을 40℃에서 75% 상대 습도하에 보관하였을 때 고형 형태가 생성되는 것으로 나타났다. (배치 S-1-P4; 40℃/75%RH)는 한정된 낮은-범위 차수(limited low-range order)를 가지는, 파라결정형이다. 이러한 한정된 차수는 약 55℃의 DSC와 회절 패턴에서 넓은 숄더 17 정도에서 흡열 피크에 원인일 가능성이 가장 높다. 배치 S-1-P4(40℃/75% 상대 습도)의 고형 형태는 B'형이다.
25℃에서의 고형 B'형의 DVS 행태는 수화물의 전형적인 흡수 행태가 아니다. 94% 상대 습도에서의 최대 수분량은 약 2.4%이다. 특정 히스테레시스가 관찰되었지만, 명확하게 고전적인 수화물의 존재를 의미하는 흡수 커브에서 명백한 스텝이 없었다.
고형 B'형의 생성
높은 상대 습도에서 관찰되는 전환 외에도, 고형 B'형은 37℃에서 하룻밤 동안 고형 A형의 수 현탁액을 교반하여 제조할 수 있다.
고형 B''형의 생성
고형 B''형을 제조하는 경로는, 용융, 용융물의 냉각 및 에탄올 등의 용매 중의 용액의 느린 증발이다. 다형체 B''는 다형체 A 및 D로부터 각각의 해당되는 용융점 80℃ 및 130℃로의 가열에 의해 제조할 수 있다. B' 및 B''은 지금까지 사용한 어떠한 분석 방법으로도 구별되지 않았지만, 이의 형성 경로를 토대로 구별되었다. B'은 이것의 용매 매개 형성으로 인해 리소트로픽 액체 결정이라고 하지만, B''은 이의 열성 제조 방법 유래의 써모트로픽 액체 결정형라고 한다. 안티용매 없이 에탄올 등의 용매로부터의 약물 증발을 통해서도 B''이 생성된다.
고형 C형의 생성
다형체 C는, 주위 온도에서 THF를 증발시켜 건조 제거함으로써 A와의 혼합물로서만 수득할 수 있다.
고형 D형의 생성
다형체 D는 용매 및 안티용매로서 각각 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산을 이용하여 50℃에서 용매/안티용매로부터의 결정화에 의해 본래 제조되었다. D형 역시 소량의 D로 샘플을 "시딩"하고, 이를 7일간 110℃/0%RH, 또는 24시간 동안 수중에서 50℃에서 보관한 후 건조하여, 다른 다형체 형태로부터 제조할 수 있다.
고형의 톨루엔 용매화물의 생성
톨루엔 용매화물은, 안티용매로서 톨루엔을 사용하는 임의의 용매/안티용매 결정화 방법에 의해 제조하였다.
고형 A 및 B'형의 수용해성
화합물 S-1의 A형 및 B'형의 22℃의 물에 대한 수용성은 24.0 ± 1.4 mg /1000 ml 및 27.3 ± 0.8 mg /1000 ml이며, 이 수치는 1.5시간의 현탁 평형화 시간 후에 수득하였다. 이러한 용해도는, A형이 용해도 실험 동안에 미립자의 표면 상에서 B'형으로 신속하게 전환되었기 때문에, 매우 유사하였다.
여러가지 배치의 고형 A형의 특정화
배치 S-1-P1, S-1-P2 및 S-1-P3의 샘플은 동일한 회절 패턴을 나타낸다. DSC 측정에서, 약 50℃에서 열용량 변화에 의해 나타난 바와 같이, 이들 대부분 고형 B' 또는 B''형을 수 % 포함할 가능성이 있는 것으로 나타났다. 샘플 S-1-P2가 고형 B' 또는 B''형(약 20%)을 가장 높은 수준으로 나타내었다. DSC 결과를 더 잘 이해하기 위해, 샘플 S-1-P1 및 S-1-P2의 주사 전자 현미경사진(SEM)을 제조하였다. 샘플 S-1-P1의 사진에서는 꽤 잘 형성된 입자들이 나타났지만, S-1-P2의 사진에서는 일부 변환이 나타났는데, 이는 너무 높은 건조 온도나 또는 물과의 일부 접촉에 의한 것일 수 있다. 고형 B' 또는 B''형의 일부 형성은, 침전 후 비교적 높은 안티용매/용매 비율과 빠른 침전에 의해 초래될 수 있었다. 그외 설명은 고온에서의 건조 또는 높은 습도 조건에서의 보관일 수 있다.
고형 A 형의 결정화를 위한 용매 시스템
결정 A는 결정화에 일반적으로 사용되는 다수의 용매에 잘 녹는다. 이러한 높은 용해도로 인해, 용매/안티용매 혼합물이 결정화에 요구된다.
*실온에서의 현탁 평형화 실험을 통해, 고형 B'형(batch S-1-P4; 40℃/75%RH)이 에틸 아세테이트/헵탄 1:2 v/v 또는 에틸 아세테이트/펜탄 1:2 중의 현탁액을 교반하였을 때, 고형 A형으로 변환될 수 있다. 또한, 에틸 포르메이트/펜탄 1:2 v/v 및 메틸 아세테이트/ 펜탄 1:2 v/v 중에서 고형 A형을 이용한 현탁 평형화 실험을 통해, 고형 A형의 변환은 관찰되지 않았다. 따라서, 이들 클래스 3종의 용매/안티용매 혼합물을 A형의 결정화에 사용할 수 있다. 이들 용매 시스템의 장점은 끓는 온도가 상당히 낮고, 따라서 건조 온도를 낮출 수 있다는 것이다.
S-1-P1, 고형 A형의 특정화 내용은 표 17에 나타낸다.
화합물 S-1
배치 번호 S-1-P1
XRPD - 고형 A형 XRPD-1a 및 XRPD-1b 사긴(도 4A )
Raman - 고형 A형
- 샘플에 B' 또는 B''가 소량 함유되어 있을 수 있음		 Raman-1 사진(도 5A)
TG-FTIR - 무게 감소 25℃ -> 245℃: < 0.2% TG-FTIR-1 사진(도 6A)
DSC - 용융점: 82.4℃ (피크 온도, 밀폐된 골드 샘플 팬, 가열 속도 20 K/min)
- AH: -42 J/g
- 샘플에 B' 또는 B''가 소량(대략 5%) 함유되어 있을 수 있음		 DSC-1a 및 DSC-1b 사진(도 7A)
SEM - 잘 형성된 입자 SEM-1사진(도 8A
DVS - 50% r.h.에서의 수분량: 0.4%
- 최대 수분량, 93% r.h.: 1.5%		 DVS-1a 및 DVS-1b 사진(도 9A)
S-1-P2, 고형 A형의 특정화 내용은 표 18에 나타낸다.
화합물 S-1
배치 번호 S-1-P2
XRPD - 고형 A형 XRPD-2a 및 XRPD-2b 사진(도 4B)
Raman - 고형 A형 + B' or B" Raman-2 사진(도 5B)
TG-FTIR - 무게 감소 25℃ -> 245℃: < 0.2% TG-FTIR-2 사진(도 6B)
DSC - 용융 온도: 85.4℃ (피크 온도, 밀폐된 골드 샘플 팬, 가열 속도 20 K/min)
- AH: -43 J/g
- 샘플에 B' 또는 B''약 20% 함유되어 있음		 DSC-2a 및 DSC-2b 사진(도 7B)
SEM - 사진에 부분 변환이 관찰됨 SEM-2 사진(도 8B)
DVS - 50% r.h.에서의 수분량: 0.3%
- 94% r.h.에서의 최대 수분량: 0.6%		 DVS-2a 및 DVS-2b 사진(도 9B)
S-1-P3, 고형 A형의 특정화 내용은 표 19에 나타낸다.
화합물 S-1
배치 번호 S-1-P3
XRPD - 고형 A형 XRPD-3a and XRPD-3b 사진(도 4C)
Raman - 고형 A형
- 샘플에 B' 또는 B''가 소량 함유되어 있을 수 있음		 Raman-3 사진(도 5C)
TG-FTIR - 무게 감소 25℃ -> 245℃: < 0.2% TG-FTIR-3 사진(도 6C
DSC - 용융 온도: 84.4℃ (피크 온도, 밀폐된 골드 샘플 팬, 가열 속도 20 K/min)
- AH: -42 J/g
- 샘플에 B' 또는 B''가 소량(대략 5%) 함유되어 있을 수 있음		 DSC-3a 및 DSC-3b 사진(도 7C
SEM -미분석 -
DVS -미분석 -
S-1-P4, 고형 B'형의 특정화 내용은 표 20에 나타낸다.
화합물 S-1
배치 번호 S-1-P4 40℃/75%RH
XRPD - 고형 B'형
- 샘플에 A가 소량 함유되어 있을 수 있음		 XRPD-4a and XRPD-4b 사진(도 4D)
Raman - 고형 B'형 Raman-4 사진(도 5D)
TG-FTIR - 무게 감소 25℃ -> 245℃: 1.0% (water) TG-FTIR-4 사진(도 6D)
DSC - 흡열 피크: ~ 55℃ (피크 온도, 밀폐된 골드 샘플 팬, 가열 속도 20 K/min)
- AH:~10J/g		 DSC-4a and DSC-4b 사진(도 7D)
SEM - 상당한 형태 변화 SEM-3 사진(도 8C)
DVS - 50% r.h.에서의 수분량: ~ 0.8%
- 94% r.h.에서의 최대 수분량: ~ 2.4%		 DVS-3a 및 DVS-3b 사진(도 9C)
여러가지 배치, 즉 화합물 S-1의 P1, P2 및 P3에서, XRPD, Raman, TG FTIR , DVS 및 DSC 결과와 유사한 특징적인 행태를 가진 결정 A형이 확인되었다. 배치 P4에서는, 상기에 언급한 바와 같이 넓은 XRPD, Raman, TG FTIR , DVS 및 DSC 결과가 특징적인 파라결정의 고형 A형이 확인되었다.
건조 조건 하에서의 다형태 형태의 상대적인 안정성
도 19에서 A 및 D의 DSC 서머그램에서는, A가 거의 80℃에서 용융하고, D는 거의 130℃에서 용융점을 가지는 것으로 나타났다. A의 용융 엔탈피는 40 ± 5 J/g이고, 용융 엔탈피는 75 ± 5 J/g이다. 용융 온도 및 엔탈피에 따라, D가 A에 비해 안정성이 우수한 것으로 시사된다.
도 17D는, 다형체 A 또는 D의 용융으로 진성 등방성 액체 상 대신 액체 결정 B'' 다형체가 생성됨을 보여준다. 진성 액체 상(true liquid phase)의 형성은, 샘플을 200℃로 가열한 후에도 관찰되지 않았다. B''을 주위 온도로 냉각하면, A 또는 D형으로 다시 재결정되지 않았다. 이는, 샘플을 용융한 후 다시 주위 온도로 냉각한 후 다시 가열한 샘플의 DSC 그래프(도 17D)에 용융 흡열이 없다는 것으로 검증되었다. DSC 그래프는 또한, B''형의 상 전이 온도가 거의 55℃임을 나타낸다. 유사한 전이는, 도 4D에서 넓은 숄더 약 17 °와 액체 결정 상으로서 이를 지정한 것의 기초가 되는, B'에서 관찰되었다. XRPD는 도 4D에서 넓은 숄더 약 17 ° 외에도, 액체 결정 상으로서 이를 지정한 것의 토대가 되는 B/의 하모니 피크를 나타낸다.
도 17e는, D의 존재 하에 다형체 A 및 B를 110℃로 가열하면 D로 재정렬됨을 나타낸다. 이는, A 및 C가 변환되어 D를 형성할 수 있는 130℃ 미만에서의 준안정상(metastable phases) 상태임을 확인해 준다. 그러나, 전이에 대한 높은 에너지 장벽으로 인해, 아마도 A 또는 B의 D로의 변환 속도는 결정화를 시드하기 위해 초기에 임의의 D가 존재하지 않으면 매우 느릴 것이다. 따라서, A 및 B형은 주위 온도에서 실제 안정적일 것으로 간주할 수 있다. 130℃ 이상에서, D형은 용융하고, 가장 안정적인 형태가 되는 B로 바뀐다. 다형체 A 입자의 건조 조건 하에서의 미크론화(Micronization)로 B''로의 변환 ~25%이 이루어진다.
습윤 조건 하에서의 다형태 형태의 상대적인 안정성
다형체 A는 주위 온도/75%RH (상대 습도), 주위 온도/100%RH, 30℃/75%RH 및 50℃/0%RH의 보관 조건 하에서 7일 이상 동안 A형으로 안정적으로 유지된다. 그러나, 50℃/75%RH에 보관하면 B'로 변환된다. 일부 결과는 도 17F에 나타낸다. 실제, 25℃/60%RH 및 30℃/65%RH에 보관한 다형체 A는 각각 36개월 및 9개월간 안정적이지만, 40℃/75%RH에 보관하면 한달 이내에 B로 변환된다. 이러한 결과는, 다형체 A가 수분 존재시에 B로 변환됨을 의미한다.
다형체 D는 50℃/75%RH 뿐만 아니라 주위 온도/75%RH, 주위 온도/100%RH, 30℃/75%RH 및 50℃/0%RH의 다른 조건에서도 안정적으로 유지된다. 실제, 다형체 D는 습기 존재 시에 결정화 공정을 위한 시드로서 작용하며, 건조 조건에서 A를 D 결정화를 시드하는 작용과 유사하게, 다형체 A 및 B'가 D로 변환되게 된다. 도 17g(a)는 50℃/75%RH에서의 소량의 D로 시드한 다형체 A 생성 시간을 나타낸다. 처음에 샘플에 첨가한 다형체 D의 양은 DSC에서 가열 속도 10℃/min를 이용하였을 때 검출되지 않을 정도로 매우 적었다. 24시간 후, 대부분의 다형체 A형은 B'로 변환되었지만, 샘플 소량은 D로도 변환되어, 샘플내 D 양은 시간 경과에 따라 증가하였다. Figure 17G(b)에서, 변환 공정은 50℃에서 샘플을 수중에 보관함으로써, 가속화되었다. A형은 6시간 후에 B'와 D 둘다로 변환되었지만, 24시간까지는 D형이 우세적이었다. 이는, D로 추가적으로 변환되지 않는 순수 A형의 B'로의 변환과는 대조적이었다. A가 수중에서의 시딩으로 직접 D로 변환될 수 있는지, 또는 (나중에 수중에서 D로 변환되는) B로만 변환되는지는 아직 명확하지 않다. 추가적인 실험을 통해, A 및 B'가 저온 및 수분 존재 하에 느린 속도이지만 D로 변환되는 것으로 나타났다.
톨루엔 중의 톨루엔 용매화물의 상대적인 안정성
안티용매로 톨루엔을 사용하는 용매/안티용매 시스템으로부터 S-1의 재결정화를 통해 톨루엔 용매화물을 만들었다. 톨루엔 용매화물의 용융점은 100℃이고, 용융 엔탈피는 70± 5 J/g이다. 도 20에서 톨루엔 용매화물의 TGA 그래프를 통해, 용매화물내 톨루엔의 양은 ~7%이며, 이는 S-1 3분자 당 톨루엔 분자 1분자에 해당된다. 용매/약물 무게비는 제조한 각 샘플 배치에 대해 동일하게 유지되었으며, 이는, 라틱스 바깥 층 또는 채널 보다는 유닛 셀 구조 내부에 톨루엔 분자가 머무른다는 것을 의미한다. 톨루엔에 대한 S-1의 낮은 용해도(< 2mg/mL)로 인해, 주위 온도 및 50℃ 2가지 조건에서 4일간 톨루엔에 현탁(50mg/mL)한 후에도, D형의 톨루엔 용매화물로의 현저한 형질전환은 관찰되지 않았다. 10분간의 현탁물의 음파 처리시, 톨루엔 용매화물로의 일부 변환이 이루어졌다.
당해 분야의 당업자라면, 본 발명이 본원에 구체적으로 나타내고 설명한 내용으로 한정되지 않음을 알 것이다. 본 발명의 범위는 하기 첨부된 청구범위에 의해 정해된다.

Claims (5)

  1. (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 결정형과, (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 파라결정형의 혼합물, 및 담체 또는 희석제
    를 포함하는 조성물로서,
    상기 결정형은, 5.6 (15.9), 7.5 (11.8), 8.6 (10.3), 9.9 (8.9), 12.4 (7.1), 15.0 (5.9), 16.7 (5.3), 17.3 (5.1), 18.0 (4.9), 18.5 (4.8), 19.3 (4.6), 19.8 (4.5), 20.6 (4.3), 21.8 (4.1), 22.3 (4.0), 23.4 (3.8), 23.9 (3.7), 24.6 (3.6), 24.9 (3.6), 25.4 (3.5), 26.0 (3.4), 26.5 (3.4) 및 27.8 (3.2)의 °2θ(d값 Å) 각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고,
    상기 결정형은, 82℃의 용융점을 가지며,
    상기 파라결정형은,
    a. Cu 튜브 음극을 사용하면서, Ka 조사하여 얻어진 X-레이 분말 회절 패턴으로서, 15-25 °2θ에서 2개의 하모니 피크(harmonic peak)를 가진 넓은 할로(halo)를 나타내는, X-레이 분말 회절 패턴, 및
    b. 시차주사 열량 분석(differential scanning calorimetry: DSC)에 의해 결정된 55℃의 상전이 온도
    를 가지는 파라결정형 B''이고,
    상기 파라결정형 B''은 열방성(thermotropic) 액체 결정형인, 조성물.
  2. (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 결정형과, (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 파라결정형의 혼합물, 및 담체 또는 희석제를 포함하는, 피곤함, 우울증, 성욕 감소, 성기능 장애, 발기 부전, 성선기능저하증(hypogonadism), 골다공증, 탈모, 빈혈, 비만, 근육 감소증, 골 감소증, 골다공증, 양성 전립선비대증, 감정 및 인지력 변화 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 나이든 남성에서의 안드로겐 감소(ADAM: androgen decline in aging male)와 관련된 증상; 성기능 장애, 성욕 감소, 성선기능저하증, 근육 감소증, 골감소증, 골다공증, 인지력 및 감정 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증(endometriosis), 유방암, 자궁암 및 난소암으로 구성되는 군으로부터 선택되는, ADIF (androgen decline in female)와 관련된 증상, 및 만성 근육 소모증의 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 결정형은, 5.6 (15.9), 7.5 (11.8), 8.6 (10.3), 9.9 (8.9), 12.4 (7.1), 15.0 (5.9), 16.7 (5.3), 17.3 (5.1), 18.0 (4.9), 18.5 (4.8), 19.3 (4.6), 19.8 (4.5), 20.6 (4.3), 21.8 (4.1), 22.3 (4.0), 23.4 (3.8), 23.9 (3.7), 24.6 (3.6), 24.9 (3.6), 25.4 (3.5), 26.0 (3.4), 26.5 (3.4) 및 27.8 (3.2)의 °2θ(d값 Å) 각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고,
    상기 결정형은, 82℃의 용융점을 가지며,
    상기 파라결정형은,
    a. Cu 튜브 음극을 사용하면서, Ka 조사하여 얻어진 X-레이 분말 회절 패턴으로서, 15-25 °2θ에서 2개의 하모니 피크(harmonic peak)를 가진 넓은 할로(halo)를 나타내는, X-레이 분말 회절 패턴, 및
    b. 시차주사 열량 분석(differential scanning calorimetry: DSC)에 의해 결정된 55℃의 상전이 온도
    를 가지는 파라결정형 B''이고,
    상기 파라결정형 B''은 열방성(thermotropic) 액체 결정형인, 약학적 조성물.
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  4. 삭제
  5. 삭제
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