KR20120115380A - 마이봄선 기능 장애의 치료 방법 - Google Patents

마이봄선 기능 장애의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이봄선 기능장애 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 눈물 조성을 개선하는 방법, 마이봄선 분비 이상을 치료하는 방법, 및 마이봄선 분비를 정상화하는 방법을 포함한다.

Description

마이봄선 기능 장애의 치료 방법{METHODS OF TREATING MEIBOMIAN GLAND DYSFUNCTION}
본 발명은 마이봄선 기능장애의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 눈물 지질 조성을 개선하는 방법, 마이봄선 분비 이상을 치료하는 방법, 및 마이봄선 분비를 정상화하는 방법을 포함한다.
마이봄선은 상하부 눈꺼풀의 검판 내에 위치하는 피지선 (즉, 전분비선)의 일종이다. 이러한 선은 눈의 눈물막의 증발을 방지하고, 볼 위로 눈물 흘림을 방지하고, 닫힌 눈꺼풀을 밀폐시키는 오일 물질인 피지의 공급에 책임이 있다. 윗눈꺼풀 상에 대략 50 개의 선과 아래 눈꺼풀에 대략 25 개의 선이 있다. 마이봄선은 점막피부 눈꺼풀 이음부 상에 포도와 같은 소핵 군에 의하여 식별되며, 전분비 파괴를 통하여 안구 표면을 코팅하기 위하여 이러한 이음부에서 지질 함량 (피지)를 비운다. 상기 선은 더 큰 저장 과립 내로 합쳐지는 리소좀 내 저장되는 극성 및 비극성 지질 모두를 생산하는 세포에 의하여 고착된다. 이러한 세포는 계속하여 지질과 함께 확대되므로, 이들은 결국 마이봄선 입구 내로 파열되고 안구 표면 위로 피지를 흘린다. 이러한 지질들은 실온에서 액체이고, 전형적으로 약 66 내지 89℉ 사이의 융점을 가지며, 마이봄(meibum)이라 불리우는 얇고 매끄러운 막 내에 안구 표면 이에 분포된다. 이러한 마이봄은 수성 층의 증발을 방지하는 기능을 한다. 마이봄 조성의 변화는 눈꺼풀테 및 안구 표면의 건강에 엄청난 영향을 미칠 수 있다. 일반적인 집단 내 마이봄선 기능장애는 39%와 같이 높은 추정치로 매우 높으며 (예를 들어, Hom MM et al. Optom Vis Sci., 67(9), 710-2, 1990) , 콘택트렌즈 착용자에 있어서 발병률이 증가한다 (예를 들어, Ong BI., Optom Vis Sci., 73(3), 208-10, 1996).
마이봄선 분비물은 눈물의 지질층을 형성하며, 극성 및 비극성 지질로 구성된다. 마이봄의 지방산 및 알콜 조성뿐 아니라 지질 형태 또한 극성 및 비극성 상을 가지는 복합 단일층의 초기 형성, 체온 근처의 적절한 유동성, 및 깜빡임 동안 압축 및 팽창하는 능력과 같은 눈물 지표에 영향을 미칠 수 있다 (예를 들어, McCulley et al ., Adv Exp Med Biol ., 506 (Pt A), 373-8, 2002를 참조). 인간 눈물막 지질 이중층 내에서, 극성 상 지질은 정상적으로 포화되어 있는 C14-18의 탄소 사슬 길이를 가지는 지방산을 함유한다. 이러한 특성은 정상적인 체온에서 효과적인 극성 지질 구조화 및 유동성 (용융된 물리적 상태)을 위하여 매우 중요하다 (예를 들어, McCulley et al ., Adv Exp Med Biol ., 506 (Pt A), 373-8, 2002를 참조). 지방산 포화의 변화는 지질의 극성 상의 불안정성을 초래하여, 눈물의 불안정성을 초래할 수 있다. 마이봄선 기능장애를 초래하는 안검염과 같은 상태에서, 정상적인 지방산 프로필은 종종 더 큰 불포화 경향이 있다. 포화 지방산 수준을 향상시킬 수 있는 약물이 마이봄선 질환의 치료에 이로울 것이다.
마이봄선 기능장애 환자의 통상적인 불편함은 특히 근거리 작업 수행 후 흐릿하거나 막으로 덮힌 시야, 눈의 화끈거림 또는 이물감, 과도한 눈물 흘림, 콘택트 렌즈 부적응, 광선혐기증, 및 잠에서 깰 정도로 심각한 통증을 포함한다. 이러한 증상을 가지는 환자는 대개 그들의 누선에 의한 수성 눈물의 정상적인 생산을 가지나, 그들의 마이봄선은 위축되어 있을 수 있으며, 이는 종종 이들 선의 관 상피세포의 변질형성을 수반한다. 눈꺼풀 및 결막염, 눈꺼풀테 이상, 각막 상피 변화, 및 각막 혈관신생뿐 아니라 눈꺼풀의 점막피부 이음부의 전방 침식이 종종 주목된다. 마이봄선 기능장애를 평가하기 위한 통상적인 임상 시험은 Schirmer 눈물 검사, 플루오레세인 염색 (안구 염색 또는 결막 염색으로도 알려짐), 및 눈물막 파괴 시간 (TFBUT)를 포함하며, 이들 각각에 대하여 이하 간략히 기재한다.
Schirmer 눈물 검사 ( STT ): Schirmer 눈물 검사는 수성 눈물 생산을 측정하는 것이다. 이는 안구 건조증에 대하여 사용되는 임상적 지표이며, 정상적 또는 마취된 환자의 눈에서 수행되어 기저 또는 반사적 눈물 흘림을 평가한다. STT는 여과지의 표준화된 스트립을 함침된 염료와 함께 또는 단독으로 및 밀리미터 증가를 이용하여 수행된다. 여과지 말단을 각각의 눈의 결막 원개 내에 놓고, 1분에 걸쳐 생산되는 눈물의 양을 측정한다. STT 판독은 동물 종 간에 변화한다. 개에서, 전형적으로 10 mm의 습윤/분 보다 크다. 만성 마이봄선 기능 장애에 있어서, 종종 각막 상피는 상당한 염료 흡수를 보인다.
플루오레세인 염색 (a.k.a 안구 염색 또는 결막 염색): 이 검사는 각막 상피 완전성을 측정하기 위하여 사용된다. 눈에 적용되는 플로오레세인 염료는 점안액으로 적용될 수 있다. 눈에 적용 직후, 환자에게 눈을 깜빡이도록 하거나 또는 눈꺼풀을 손으로 닫고 연다. 다음, 과량의 플루오레세인을 안약으로 세척한 다음, 각막 표면을 암실에서 직접 검안경에 적합한 코발트 블루 필터로 검사한다. 각막에의 염료 흡수는 각막 표면 상피 내 파열을 나타내는 것이다. 종종 만성 마이봄선 기능장애에서, 각막 상피는 상당힌 염료 흡수를 보인다.
눈물막 파괴 시간 ( TFBUT ): 이 검사는 각막앞 눈물막 안정성에 대한 주관적 측정이다. TFBUT는 눈물이 각막 표면으로부터 증발되는데에 걸리는 시간을 측정한다. 이 검사에서, 플루오레세인 염료가 각막에 적용되고, 염료가 각막 상에 풀링되도록 한다. 눈 검사를 직접 검안경에 적합한 코발트 블루로부터 블루 라이트로 행하는 동안 눈꺼풀을 손으로 열고 닫는다. 눈꺼풀의 열림 (각막 상에 녹색 막의 형성)으로부터 각막의 녹색 염색 내 검정 면적의 최초 출현까지 걸리는 시간을 측정한다. 인간에서, TFBUT는 전형적으로 5 초 미만이다. 개에서는 20 초이다. TFBUT가 인간에서 3초 미만이고 개에서 10초 미만이면 비정상적인 것으로 간주된다. 종종 만성 마이봄선 기능장애에서, TFBUT는 현저히 감소한다.
눈꺼풀을 연결하는 마이봄선이 눈물의 안정성을 개선시키는 지질을 생산하고 눈물막의 증발을 감소시키므로, 마이봄선의 기능 장애는 눈물막을 불안정화하고 눈물막 파괴 시간 감소 및 증발성 안구 건조증을 야기하는 지질 불충분을 야기할 수 있다 (예를 들어, Sullivan et al ., Ann . NY Acad . Sci., 966, 211-222, 2002).
마이봄선 기능장애는 또한 지질 융점 증가를 특징으로 하며, 이는 지질의 고화 및 마이봄선 분비 장애를 야기한다. 이는 낭포, 감염 및 눈물 내 지질 함량 감소를 초래할 수 있다. 마이봄선 기능장애는 또한 농후하게 되어 마이봄선 입구를 막는 과도한 비정상인 탁한 분비를 특징으로 한다. 이는 마이봄선관의 변질 (비정상적 각화)이 따른다. 막힘 및 유동 저항성은 입구 주위 조직의 감염 및 혈관신생 (발적)을 초래한다. 염증 매개체가 눈물막 내에 축적되어 안구 표면 손상을 초래한다. 이러한 모든 사건의 후유증으로 관의 염증성 반흔이 나타나며, 이는 협착증을 초래한다. 초기에 선이 팽창하고 결국 위축된다.
통상적으로 사용되는 치료는 눈꺼풀테에 대한 온습포, 마이봄선관의 기계적 탐침, 눈꺼풀테에 적외선 장치 또는 화학물질을 이용하여 눈물 지질 융해 및 분비를 유도하는 것을 포함한다. 염증에 대하여, 글루코코티코이드를 사용한다. 세균 성분이 있는 경우, 페니실린, 독시시클린 및 테트라시클린과 같은 항생제를 사용한다.
마이봄선 기능장애의 생리는 안드로겐 조절하에 있는 것으로 믿어진다. 노화, 폐경기 및 전립선암에 대한 안드로겐 결핍 요법 동안 일어나는 안드로겐 결핍 상태는 증발성 안구 건조증과 관련이 있어 왔으며 (예를 들어, Sullivan et al., Ann . NY Acad . Sci., 966, 211-222, 2002), 이는 안드로겐이 이러한 상태의 병인론에 있어서 주요한 역할을 할 수 있음을 나타낸다. 19-노르테스토스테론의 투여는 토끼의 마이봄선 분비에 있어서 총 및 중성 지질 분획 내 지방산 프로필을 조정하였으며 (예를 들어, Sullivan et al ., IOVS, 41(12), 3732-3742, 2000), 이는 이러한 상태를 치료함에 있어서 안드로겐 보충이 이로울 수 있음을 나타낸다.
그러나, 전통적인 스테로이드 제제를 이용한 전신 안드로겐 요법은 여드름, 지루, 다모증 및 전립선 비대중 염려를 포함하는 몇몇 원치 않는 부작용과 관련된다. 5α-리덕테이즈 억제제의 모발 성장을 촉진하고 (국소적) 전립선 질환 (전신)을 치료하는 능력은 안드로겐 수용체 및 테스토스테론 대사산물에 대한 잠재적인 완전한 작용제인 디하이드로테스토스테론 (DHT)이 이러한 남성화 효과 중 많은 것에 책임이 있을 수 있음을 시사한다.
마이봄선 기능장애의 이전의 치료는 전형적으로 눈꺼풀 또는 마이봄선의 추정 감염의 치료에 대한 것이었을 뿐이며, 장시간 동안 이러한 치료가 소용없게 되는 불리한 점을 가졌다. 예를 들어, 마이봄선 기능장애 환자는 인공 눈물일 이용하여 징후에 대하여 치료되어 왔으나, 이러한 제제는 제한된 개선을 제공한다. 눈꺼풀 또는 안구 표면에 국소 적용되는 글루코코티코이드는 단기 펄스 요법으로서 효과적이다. 그러나, 글루코코티코이드는 잠재적인 부작용, 예를 들어 백내장 및 논내장 때문에 좋은 장기 해결책이 아니다. 마이봄선 기능장애는 현재 치유가능하거나 가역적이지 않으므로; 이러한 상태의 환자는 평생 치료되어야 한다.
따라서, 종래 기술에서 마이봄선 기능장애의 치료에 대한 새로운 방법을 개발할 필요가 있다. 출원인은 그들의 지질 생산을 촉진시키는 능력, 남성화 효과 결여, 및 조직 선택성으로 인하여 마이봄선 기능장애에 대한 고유의 치료 접근을 제공하는 화합물들을 개발하였다. 본원에 기재되는 방법은 원치 않은 부작용이 더 적으면서 마이봄선 기능장애에 대한 효과적인 치료를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 기능장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 지질 조성을 개선하는 방법을 제공한다.
추가적인 구현예들에서, 본 발명은 또한 다음 방법들에 관한 것이다: 본 발명은 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 지질 조성 개선, 눈물 지질 함량 증가, 눈물 지방산 함량 증가, 눈물 팔미테이트:스테아레이트 비 증가, 마이봄선 분비 이상 치료, 마이봄선 기능장애 예방 및 안구 건조증 예방, 마이봄선 분비 정상화, 마이봄선 분비 점도 감소, 마이봄선 분비 투명도 증가, 눈물 내 지질의 상전이 온도 감소, 막히고 및/또는 폐색된 마이봄선의 수 감소, 눈꺼풀테의 발적 감소, 대상의 눈의 화끈거림 및/또는 가려움 감소, 대상의 눈에 인공 눈물 투여 필요성 감소, 눈에 스테로이드 요법의 필요성 감소, 대상의 눈 내 이물감 감소, 마이봄선 분비 사이의 시간 (불응기) 감소, 안구 불편함 감소, 눈물막 파괴 시간 증가, 각막 상피 침식 감소, 수성 눈물 결핍 감소, 안구 및 결막 염색 감소, 및 흐릿하고 및/또는 희미한 시야 감소.
본원에 기재된 임의의 방법의 부가적인 구현예에서, 상기 대상은 표유류이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일 구현예에서, 상기 대상은 인간이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 다른 구현예에서, 상기 대상은 가축이다 (예를 들어, 고양이, 개).
본 발명은 원치 않은 부작용이 더 적으면서 마이봄선 기능장애에 대한 효과적인 치료를 제공한다.
도 1은 실시예 1에 기재되는 약물 치료에 대한 눈물 지방산 조성을 도시한다.
도 2는 실시예 3에 기재된 바와 같은 4주의 워시아웃 기간 후 눈물 지방산 조성을 도시한다 ( a: 거세 베히클 처리 동물과 비교하여 p<0.05; b: 미손상 베히클 처리 동물과 비교하여 p<0.05).
도 3은 실시예 4에 기재되는 약물 치료에 대한 눈물 지방산 조성을 도시한다 (a: 투여전 미손상 수준과 비교하여 p<0.05; b: ORX 베히클 처리 동물과 비교하여 p<0.05).
도 4는 실시예 4에 기재되는 바와 같은 투여 10일 후 토끼 혈장 표본의 약물동력학적 분석을 도시한다.
일 측면에서, 본 발명은 마이봄선 기능장애의 치료 방법에 관한 것이다. 사익 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절인자 (SARM) 화합물을 투여하는 것을 수반한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 기능 장애의 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
G는 O 또는 S이고;
Z는 NO2 또는 CN이고;
Y는 할로겐 또는 CF3이고;
Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
n은 0 또는 1임.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 I의 화합물을 이용한다. 일 구현예에서, 식 I의 X는 O이다. 다른 구현예에서, 식 I의 X는 S이다. 다른 구현예에서, 식 I의 G는 O이다. 다른 구현예에서, 식 I의 G는 S이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Z는 NO2이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Z는 CN이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Q는 CN이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Q는 F이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Q는 Br이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Q는 Cl이다. 다른 구현예에서, 식 I의 Q는 I(요오드)이다. 다른 구현예에서, 식 I의 T는 OH이다. 다른 구현예에서, 식 I의 R1는 CH3이다.
추가적인 구현예들에서, 본원에 기재되는 임의의 방법은
Figure pct00002
화합물 1
또는 그 프로그러그, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 결정, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 구현예에서, 본원에 기재되는 임의의 방법은
Figure pct00003
화합물 2
또는 그 프로그러그, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, 결정, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재되는 임의의 방법은
Figure pct00004
화합물 3
또는 그 프로그러그, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, 결정, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 기능장애의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 기능장애의 예방 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내 마이봄선 기능 장애의 재발을 방지, 그 발병을 억압, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 건조증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내 안구 건조증의 재발을 방지, 그 발병을 억압, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
부가적인 구현예들에서, 상기 마이봄선 기능장애는 종종 안검염, 후방안검염, 각막염, 반점성 각막염, 안구 감염, 맥립종, 눈다래끼, 안구 주사(rosacea)와 관련된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물막 파괴 시간 (TFBUT)을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물막 파괴 시간 (TFBUT)을 변화시키는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 눈물막 파괴 시간이 증가한다. 다른 구현예에서, 상기 눈물막 파괴 시간이 감소한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 부피를 증가시키는 (Schirmer 눈물 검사에 의하여 측정되는) 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈의 이물감, 가려움, 안구 통증 및/또는 발적을 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 과도한 건조로 인한 각막 표면의 염증을 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재되는 방법은 눈물 지질 조성을 변화시킨다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 방법은 눈물 지질 조성을 개선시킨다. 따라서, 다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 지질 조성을 변화시키는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 지질 조성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 지질 함량을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 상기 눈물 지질 조성 개선은 눈물 지방산 함량 증가를 포함한다. 부가적인 구현예에서, 상기 눈물 지질 조성 개선은 눈물 지질 함량 감소를 포함한다. 부가적인 구현예에서, 상기 눈물 지질 조성 개선은 눈물 팔미테이트:스테아레이트 비 증가를 포함한다. 부가적인 구현예에서, 상기 눈물 지질 조성 개선은 눈물 내 지질의 융점 감소를 포함한다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비 이상의 치료 방법에 관한 것이다.
또 추가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비를 정상화하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비물 점도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비물 투명도를, 예를 들어 일 구현예에서 무색 상태로, 증가시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 내 지질의 상전이 온도를 변화시키는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 지질의 상전이 온도가 감소한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 내 지질의 팔미테이트 대 스테아레이트 비를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 내 지질의 상전이 온도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선의 막힘 및/또는 폐색을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 막히고 및/또는 폐색된 마이봄선의 수를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈꺼풀테의 발적을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 상기 발적 감소는 광도계로 측정된다. 일 구현예에서, 상기 발적 감소는 육안으로 측정된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈 내 화끈거림 및/또는 가려움을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈에 인공 눈물 첨가의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈에 스테로이드 요법의 필요성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈에 인공 눈물의 투여 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈 내 이물감을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비 사이의 시간 (불응 기간)을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 불편함을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물막 파괴 시간을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물막 안정성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 플루오레세인 염색으로 보여지는 각막 상피 침식을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 수성 눈물 결핍을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 흐릿하고 및/또는 희미한 시야를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
부가적인 구현예에서, 본원에 기재되는 방법은 Schirmer 검사에서 대상의 판독을 개선시킨다. 일 구현예에서, 상기 방법은 Schirmer 검사 동안 페이퍼 시험 스트립을 습윤시키는 대상의 눈물 밀리미터 수를 증가시킨다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물, 또는 그 프로드러그, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, 결정, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물, 또는 그 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물, 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 다형체, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물, 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물, 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 약학적 생성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 다형체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재되는 화합물의 결정을 투여하는 단계를 포함한다.
당업자는 본원에 개시되는 방법에 유용한 일부 화합물이 상이한 호변이성질체 및/또는 기하 이성질체 및/또는 광학 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. cis 이성질체, trans 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체의 비-라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상 이성질체를 포함하는, 이러한 모든 형태들은 본 발명의 범위 내이다. 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 예를 들어, 2% 이하 또는 1% 이하와 같이, 5% w/w 이하의 상응하는 반대의 거울상 이성질체를 함유한다.
일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 화합물의 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 화합물을 입체이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 임의의 광학 활성, 또는 입체이성질체 형태 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되고, 임의의 용도를 위한 이들의 사용은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 본원에 기재되는 방법에 유용한 화합물들은 실질적으로 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 방법에 유용한 화합물들은 실질적으로 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 방법에 유용한 화합물들은 (R) 및 (S)-이성질체들의 혼합물이다. 일 구현예에서, 본원에 기재되는 방법에 유용한 화합물들은 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 방법에 유용한 화합물들은 순수한 (S)-이성질체이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 광학 이성질체는 전통적인 공정에 따라, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 부분입체이성질체 염을 형성하거나 또는 공유결합 부분입체이성질체를 형성함에 의하여 라세미 혼합물을 분해함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물을 그들의 물리적 및/또는 화학적 차이를 근거로 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 그러면, 광학 활성 염기 또는 산이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 방출된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다양한 공정은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 최적 선택되는, 전통적인 유도체화와 함께 또는 단독으로, 카이럴 크로마토그래피 (예를 들어, 카이럴 HPLC 컬럼)의 이용을 수반한다. 적합한 카이럴 HPLC 컬럼은 Diacel에 의하여 제조되며, 예를 들어, 통상적으로 선택가능한 많은 것들 중 Chiracel OD 및 Chiracel OJ이다. 유도체화와 함께 또는 단독으로 효소 분리 또한 유용하다. 라세미화를 야기하지 않는 반응 조건하에 카이럴 합성 공정에서 광학 활성 출발 물질을 이용함으로써 광학 활성 화합물을 마찬가지로 얻을 수 있다.
적용가능한 경우, 본 발명은 또한 본 발명의 모든 화합물의 자유 염기 형태 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그와 같은, 본원에 개시되는 화합물의 유용한 형태의 투여를 수반한다. 약학적으로 허용가능한 염은 염기로 작용하는 주된 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄포술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 및 탄산의 염을 형성함으로써 얻어지는 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 주된 화합물이 산으로 작용하고 적절한 염기와 반응하여 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것들을 포함한다. 당업자는 청구되는 화합물의 산부가염을 다수의 공지의 방법들 중 임의의 방법을 통하여 이들 화합물을 적합한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 다양한 공지 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적합한 염기와 반응시킴으로써 알칼리 및 알칼리 토 금속염을 제조할 수 있다.
이하는 무기 또는 유기산과의 반응에 의하여 얻어질 수 있는 산 염들의 추가적인 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리ㅔ로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 헥티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 피로리오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 히드로포르메이트, 말레이트 또는 나트륨 염일 수 있다.
특정 구현예에서, 형성되는 염은 포유류에 투여를 위하여 약학적으로 허용가능하다. 그러나, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 화합물을 염으로 분리한 다음 알칼리 시약 처리에 의하여 염을 자유 염기 화합물로 전환시키기 위한 중간체로서 적합하다. 그 다음, 상기 자유 염기는 원한다면, 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환될 수 있다.
또한, 당업자는 본원에 기재되는 화합물 중 일부는 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 당업계에 공지되는 바와 같이, 동질이상(polymorphism)은 화합물이 2 이상의 구분되는 결정성 또는 "다형성" 종으로서 결정화할 수 있는 능력이다. 다형체(polymorph)는 적어도 두 개의 상이한 배열을 가지는 화합물의 고체 결정성 상 또는 고체 상태의 화합물 분자의 동질 이상이다. 소정의 화합물의 동질 이상은 동일한 화학식 또는 조성에 의하여 정의되며, 두 개의 상이한 화학적 화합물의 결정성 구조로서 결정 구조 내에 구분된다.
당업자는 또한 본원에 기재되는 일부 화합물들이 상이한 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 결정화 과정 중에 용매 분자가 그 화합물 분자의 결정성 격자 구조 내로 혼입될 때 형성될 수 있다. 예를 들어, 본원의 임의의 구현예에 기재되는 화합물은 예를 들어 일수화물, 반수화물, 육수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 이의 조합과 같은 수화물 형태로 존재할 수 있다.
용어 "프로드러그"는 대상에 투여되어 대사적 또는 화학적 과정에 의하여 화학적으로 전환되어 본 발명의 화합물을 제공하는 약물 전구체 화합물을 의미한다. 프로드러그는 약제의 많은 바람직한 품질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증진시키는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 개시되는 화합물의 프로드러그 및 이의 전달 방법을 포함한다. 화합물의 프로드러그는 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물에 대하여 화합물 내 존재하는 작용기를 변형이 절단되는 방식으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 프로드러그는, 예를 들어, 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가, 상기 프로드러그가 포유류 대상에 투여될 때 절단되어 자유 히드록실, 자유 아미노, 또는 카르복시산을 각각 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 예는 이에 제한되지 않으나, 알콜 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등과 같은 알킬, 카르복시클릭, 아릴 및 알킬아릴 에스테르를 포함한다. 이러한 프로드러그는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
본 발명은 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 화합물의 대사산물을 제공한다. 일 구현예에서, 용어 "대사산물"은 대사 또는 대사 과정에 의하여 다른 물질로부터 생산되는 임의의 물질을 의미한다.
약학적 조성물
본원에 기재되는 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로서 투여된다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 본원에 기재되는 화합물의 약학적 조성물 또는 약학적 생성물의 투여를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적합한 다양한 제제의 제조를 위한 절차에 대하여 기재하는 많은 표준 참조 문헌이 유용하다. 가능한 제제의 예가, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (최신판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tables (Lieberman, Lachman and Schwartz, 편집자) Marcel Dekker, Inc에 의하여 출판된 최신판, 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, 편집자), 1553-1593 (최신판)에 기재되어 있다.
투여 방식 및 제형은 소정의 치료 적용에 바람직하고 효과적인 화합물 또는 조성물의 치료 양과 관련이 있다. 제형은 이에 제한되지 않으나, 경구, 직장, 설하, 점막, 비(nasal), 눈, 피하, 근육내, 국소, 정맥내, 경피, 척추, 척추강내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프 및 자궁내 투여, 및 활성 성분의 전신 전달을 위한 기타 제형을 포함한다.
약학적 제형의 제조를 위하여, 전형적인 약학적 컴파운딩 기술에 따라 활성 성분을 약학적 담체와 혼합할 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및/또는 그 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, 수화물, N-산화물, 또는 이의 조합을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 제공하며, 상기 투여는 대상에 상기 약학적 조성물을 액체 형태로 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사; 대상 내에 상기 약학적 조성물을 함유하는 펠릿을 피하 삽입; 대상에 약학적 좃엄루을 액체 또는 고체 형태로 경구 투여; 또는 대상의 피부 표면에 상기 약학적 조성물을 국소 적용하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되고, 따라서 경구 투여에 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 제제로 제제화된다. 적합한 고체 경구 제제는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 펠릿 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제제는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 캡슐 내에 제제화된다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물을 정제 내에 제제화된다. 이러한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 불활성 담체 또는 희석제를 포함한다.
또한, 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 적합한 액체 제제는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여되며, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제제화된다. 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 동맥내 투여되며, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제제화된다. 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 근육내 투여되며, 따라서 근육내 투여에 적합한 형태로 제제화된다.
일 구현예에서, 투여 방식은 국소적이다. 추가적인 구현예에서, 본원에 기재되는 화합물은 크림으로 적용된다. 추가적인 구현예에서, 본원에 기재되는 화합물은 이를 필요로 하는 대상의 눈꺼풀의 측면에 크림으로 적용된다.
특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 제제를 마이봄선 입구로 전달하기 위하여, 용액, 현탁액, 및 특정 구현예에서 눈꺼풀, 눈의 가장자리, 속눈썹 및/또는 눈꺼풀테에 국소 적용에 적합한 기타 제형으로 제제화된다. 특정 구현예에서, 제제화의 용이성, 및 제제를 눈꺼풀, 속눈썹 및/또는 눈꺼풀테에 적용함으로써 이러한 조성물을 환자가 쉽게 투여할 수 있음으로 인하여, 액체 (수성 또는 비수성) 용액이 사용된다. 제제를 마이봄선 입구에 전달하기 위하여, 환자의 손가락, Weck-Cel®, Q-팁 또는 제제를 눈꺼풀, 속눈썹 및/또는 눈꺼풀테에 전달할 수 있는 기타 기구와 같은 어플리케이터를 이용하여 적용할 수 있다. 그러나, 상기 조성물은 또한 예를 들어, 크림, 겔, 연고, 현탁액, 점성 또는 반점성 겔, 또는 기타 고체 또는 반고체 조성물 형태일 수 있다.
다양한 담체를 본 발명에 사용되는 제제 내에 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 담체는 (눈물막 파괴 시간 (TFBUT) 증가 및/또는 안구 보호 지수 (OPR)에 의하여 입증되는) 눈물막의 지질층의 증발 방지 지질층의 증진, 마이봄선 입구의 급성 보호, 및 가시적인 파열 (예를 들어, 흐릿함), 안구 자극, 또는 눈꺼풀 케이킹을 최소로 하면서, 활성 제제의 마이봄산 입구에의 체류 시간을 연장시킴에 의한 활성 제제 성분의 치료 효과 증가를 제공하는 범위의 점도를 가지는 비수성 담체 (예를 들어, 오일 또는 오일 혼합물)이다. 예를 들어, 상기 비수성 담체의 점도는 약 50 cps 내지 약 1000 cps, 약 50 cps 내지 약 500 cps, 약 50 cps 내지 약 200 cps, 또는 약 60 cps 내지 약 120 cps 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 비수성 담체는 오일, 예를 들어, 피마자유, 올리브유, 피넛 오일, 마카다미아넛 오일, 월넛 오일, 아몬드 오일, 호박씨유, 면실유, 참기름, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 팜유, 코코넛 오일, 해바라기유, 홍화유, 아마씨유, 포도씨유, 카놀라유, 저점도 실리콘유, 백색광물유, 또는 이의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 눈물 대용이 약학적 담체로서 작용할 수 있다. 적합한 눈물 대용은 이에 제한되지 않으나, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜과 같은 모노머 폴리올; 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리머 폴리올; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스 소듐 및 히드록시 프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에스테르; 엑스트란 70과 같은 덱스트란; 젤라틴과 같은 수용성 단백질; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 포비돈과 같은 폴리머; 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P와 같은 카보머; 및 HP-구아와 같은 검을 포함한다. 이러한 많은 눈물 대용물이 상용가능하며, 이는 이에 제한되지 않으나, Bion TearsTM, Celluvisco, GentealTM, OccuCoat 1TM, RefreshTM, Teargen IITM, Tears NaturaleTM, Tears Naturale IITM, Tears Naturale FreeTM 및 TheraTearsTM; 및 Akwa TearsTM, HypoTearsTM, Moisture EyesTM, Murine LubricatingTM, SystaneTM, Lubricant Eye Drops, 및 Visine TearsTM와 같은 폴리비닐알콜을 포함한다. 눈물 대용은 또한 상용가능한 Lacri-LubeTM 연고와 같은 파라핀을 포함할 수 있다. 눈물 대용으로서 사용될 수 있는 기타 상용가능한 연고는 예를 들어, Lubrifresh PMTM, Moisture Eyes PMTM 및 Refresh PMTM을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 눈물 대용은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한다. 특정 구현예에서, 상기 눈물 대용은 GentealTM 윤활 점안액이다. GentealTM (CibaVision-Novartis)는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 mg/g을 함유하고 과붕산나트륨으로 보존되는 멸균 윤활 점안액이다.
다른 구현예에서, 상기 눈물 대용은 카복시메틸 셀룰로오스 소듐을 포함한다. 예를 들어, 제한없이, 카복시메틸 셀룰로오스 소듐을 포함하는 눈물 대용은 RefreshTM Tears일 수 있다. RefreshTM Tears는 온화한 비-감작 방부제, 안정화된 옥시클로로 착물 (PuriteTM)을 함유하고, 사용시 천연 눈물 성분 내로 궁극적으로 변화하는, 정상적인 눈물과 유사한 윤활 제제이다.
부가적인 담체가 본 발명의 제제 내에 임의로 포함될 수 있다. 부가적인 담체의 예는 예를 들어 물, 물과 C1-7-알카놀, 식물성유, 미네랄유 또는 0.5 내지 5% 비독성 수용성 폴리머를 포함하는 기타 오일, 젤라틴, 알지네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야검, 크산탐검, 카라기난, 아가 및 아카시아와 같은 천연 산물, 전분 아세테이트 및 히드록시프로필 전분과 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 필리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 합성 산물, 예를 들어, 중성 카르보폴과 같은 가교결합된 폴리아크릴산, 또는 이들 폴리머의 혼합물과 같은 수혼화성 용매의 혼합물을 포함한다. 담체 농도는 예를 들어 활성 성분의 농도의 1 내지 100000 배일 수 있다.
제제 내에 포함될 수 있는 부가적인 성분들은 예를 들어, 긴장도 증진제, 방부제, 가용화제, 비독성 부형제, 완화제, 격리제, pH 조정제, 공-용매, 점도 구축제, 및 이의 조합을 포함한다.
예를 들어 생리적 pH로 pH 조정을 위하여, 완충제가 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 용액의 pH를 약 4.0 내지 약 8.0 범위 내, 예를 들어 약 4.0 내지 약 6.0, 예를 들어 약 6.5 내지 약 7.8 범위 내로 유지한다. 예를 들어 붕산, 붕산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산, 탄산수소나트륨, TRIS 및 다양한 혼합 인산 완충액 (Na2HP04, NaH2P04 및 KH2P04 의 조합을 포함하는) 과 같은 적합한 완충제를 첨가할 수 있다. 일반적으로 완충제는 약 0.1 내지 약 1.5 중량%와 같은, 약 0.05 내지 약 2.5 중량% 범위의 양으로 사용한다.
필요한 경우, 긴장도 (tonicity) 증진제를 사용하여 긴장도를 조정할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 이온성 및/또는 비이온성 유형일 수 있다. 이온성 긴장도 증진제는 예를 들어, CaCl2, KBr, KC1, LiCl, Nal, NaBr or NaCl, Na2S04 또는 붕산과 같은 알칼리 금속 또는 토 금속 할라이드를 포함한다. 비이온성 긴장도 증진제는 예를 들어, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌글리콜 또는 덱스트로오스를 포함한다. 수용액을 긴장도 제제를 이용하여, 0.9% 염화나트륨 용액 또는 2.5% 글리세롤 용액와 동등한 대략 정상적인 누액의 삼투압까지 조정할 수 있다. 일 구현예에서, 약 225 내지 약 400 mOsm/kg의 삼투질 농도(osmolality)가 얻어진다. 일 구현예에서, 약 280 내지 약 320 mOsm의 삼투질 농도가 얻어진다.
추가적인 구현예에서, 국소 제제는 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 방부제는 전형적으로 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈옥소늄 클로라이드 (예를 들어, N-벤진-N-(Cs-Ci8 알킬)-N,N-디메틸암모늄 클로라이드) 등과 같은 4급 암모늄 화합물로부터 선택될 수 있다. 4급 암모늄 염과 다른 방부제의 예는, 예를 들어 티오머살, 질산 페닐수은, 아세트산 페닐수은 또는 붕산 페닐수은과 같은 티오살리실산의 알킬-수은 염, 과붕산 나트륨, 아염소산나트륨, 예를 들어 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라벤, 예를 들어 클로로부탄올, 벤질알콜 또는 페닐에탄올과 같은 알콜, 예를 들어 클로로헥시딘 또는 폴리헥사메틸렌 비구아나이드와 같은 구아니딘 유도체, 과붕산 나트륨, GermalTM II 또는 소르빈산을 포함한다. 특정 구현예에서, 방부제는 4급 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 폴리쿼드와 같은 그 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제 4,407,791 호 참조), 알킬-수은염 및 파라벤이다. 적절한 경우, 충분한 양의 방부제를 안과용 조성물에 첨가하여 세균 및 균류에 의하여 야기되는 사용 중 2차 오염에 대한 보호를 보증할 수 있다.
다른 구현예에서, 국소 제제는 방부제를 포함하지 않는다. 이러한 제제는 방부제에 대한 제한된 노출이 더 바람직한 콘택트렌즈 착용 환자, 또는 몇몇 국소 안과용 액제를 사용하는 환자, 및/또는 이미 안구 표면이 손상된 환자에 유용할 수 있다.
국소 제제는, 예를 들어, 활성 또는 불활성 성분이 현탁액 또는 에멀젼을 형성하는 경향이 있는 경우, 가용화제를 부가적으로 포함할 수 있다. 적합한 가용화제는 이에 제한되지 않으나, 타이록사폴, 지방산 글리세롤 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤에테르, 시클로덱스트린 (예를 들어, 알파-, 베타- 또는 감마-시클로덱스트린, 예를 들어, 알킬화, 히드록시알킬화, 카르복시알킬화 또는 알킬옥시카보닐-알킬화 유도체, 또는 모노- 또는 디글리코실-알파-, 베타-, 또는 감마-시클로덱스트린, 모노- 또는 디말토실-알파-, 베타- 또는 감마-시클로덱스트린 또는 파노실-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들 화합물들의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 가용화제는 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응 생성물, 예를 들어, 상업적 제품 Cremophor ELTM 또는 Cremophor RH40TM이다. 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응 생성물은 눈이 매우 잘 견디는 특히 우수한 가용화제인 것으로 입증되었다. 다른 구현예에서, 가용화제는 타이록사폴 및 시클로덱트스린으로부터 선택된다. 사용되는 농도는 활성 성분의 농도에 특히 의존한다. 첨가되는 양은 전형적으로 활성 성분을 가용화하기에 충분하다. 예를 들어, 가용화제의 농도는 활성 성분의 농도의 0.1 내지 5000 배이다.
상기 제제는, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 200, 300, 400 및 600, 또는 카르보왁스 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000과 같은 유화제, 습윤제 또는 충진제와 같은 비독성 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 첨가되는 부형제의 양 및 유형은 특정 요구조건에 따르며, 일반적으로 대략 0.0001 내지 대략 90 중량% 범위 내이다.
기타 화합물들 또한 본 발명의 제제에 첨가되어 담체의 점도를 조정 (예를 들어, 증가)할 수 있다. 점도 증진제의 예는, 이에 제한되지 않으나, 히알루론산 및 그 염, 콘드로이틴 설페이트 및 그 염, 덱스트란, 다양한 셀룰로오스류의 폴리머와 같은 폴리사카라이드; 비닐 폴리머; 및 아크릴산 폴리머를 포함한다.
제제가 연고인 구현예에서, 특정 구현예에서, 안연고를 제조하기 위하여 사용되는 연고 베이스는 전형적인 안연고에 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 베이스는 액체 파라핀, 백색 페트롤라텀, 정제 라놀린, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 친수성 연고 베이스, 백색 연고 베이스, 흡착성 연고 베이스, Macrogol (상표명) 연고 베이스, 단순 연고 베이스 등일 수 있다.
안연고는 상기 연고 베이스 이외에 전형적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예는, 예를 들어, 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등과 같은 방부제; 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 등과 같은 계면활성제; 소듐 에데테이트, 시트르산, 및 이의 염과 같은 안정화제; 글리세롤, 라놀린 알콜, 세탄올 등과 같은 알콜; 이소프로필미리스테이트, 에틸 리놀레이트 등과 같은 에스테르; 및 올리브유 및 중간 사슬 지방산의 트리글리세라이드와 같은 오일을 포함한다.
부가적인 구현예에서, 상기 조성물은 제제를 눈의 표면에 운반 또는 수송 또는 전달하는데 수반되는, 액체 (수성 또는 비수성) 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 베히클을 포함할 수 있다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분들과 혼화가능하다는 의미에서 "허용가능"하여야 하며, 환자에 유해하지 않아야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 부가적인 예는, 예를 들어, (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은, 셀룰로오스 및 그 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 말트; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 피마자유, 올리브유, 피넛 오일, 마카다미아 넛 오일, 월넛 오일, 아몬드유, 호박씨유, 면실유, 참기름, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 팜유, 코코넛 오일, 해바라기유, 홍화씨유, 아마씨유, 포도씨유, 카놀라유, 저점도 실리콘 오일, 백색 광물유, 또는 이의 조합과 같은 오일, (10) 프로필렌글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 플로에틸렌글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성물질제거수; (17) 등장액; (18) 링거액; (19) 에틸알콜; (20) 인산 완충액; (21) HP-구아와 같은 검; (22) 폴리머; 및 (23) 기타 약학적 제제 내에 사용되는 비독성 혼화성 물질을 포함한다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 호라성 치료 성분은 종종 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 혼화가능한 부형제와 혼합된다.
활성 성분은 중성화된 약학적으로 허용가능한 염 형태로서 조성물 내로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 시트르산 등과 같은 유기산과 함께 형성되는 산부가염 (폴리펩타이드 또는 항체 분자의 자유 아미노기와 함께 형성됨)을 포함한다. 자유 카르복실기로부터 형성되는 염은 또한, 예를 들어, 수산화나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
약물 내 사용을 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 기타 염을 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액을 염산, 황산, 락트산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단일 요법으로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법의 일부로 투여된다. 예를 들어, 본원에 기재되는 화합물은, 본원에 기재되는 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 기타 약물 또는 치료법과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 조합에서, 각각의 활성 성분은 그들의 통상적인 투여량 범위로 또는 그들의 통상적인 투여량 범위 이하의 투여량에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되는 화합물은 항감염약 (예를 들어, 테트라시클린 항생제), 혈관수축약, 항알레르기제, 마취제, 진통제, 안구 건조증약 (예를 들어, 분비촉진제, 점액유사제, 폴리머, 지질, 항산화제) 등, 또는 이의 조합과 조합하여 부가적으로 투여될 수 있다.
이러한 기타 약물(들)은 이를 위하여 통상 사용되는 경로 및 양으로, 본원에 기재되는 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 기재되는 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시 사용되는 경우, 본원에 기재되는 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약학적 단위 제형을 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본원에 기재되는 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분들을 또한 함유하는 것들을 포함한다.
부가적 투여는 동일 제형 내에 화합물의 동시 투여, 별개 제형 내에 동시 투여, 및 화합물의 별개 투여를 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 다양한 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 매일 약 0.01 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 150mg, 다른 구현예에서 0.1 내지 약 100 mg, 다른 구현예에서 약 0.1 내지 약 75 mg, 다른 구현예에서 약 0.1 내지 약 50 mg, 다른 구현예에서, 약 0.5 내지 약 100 mg, 다른 구현예에서 약 0.5 내지 약 75 mg, 다른 구현예에서 약 0.5 내지 약 50 mg, 다른 구현예에서, 약 0.5 내지 약 25 mg, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100 mg, 다른 구현예에서 약 1 내지 약 75 mg, 다른 구현예에서 약 1 내지 약 50 mg, 다른 구현예에서 약 1 내지 약 25 mg의 투여량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 다양한 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.01 mg의 투여량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 투여된다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg의 투여량으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 0.1 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.625 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.75 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4.5 mg/kg 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
용어 "치료(treating)"는 대상 내에서 상태의 적어도 하나의 증상을 완화, 경감, 지연, 감소, 반전, 개선 또는 예방하는 것을 의미한다. 용어 "치료"는 마이봄선 분비 이상, 마이봄선 기능장애, 안구 건조증, 마이봄선 분비, 눈꺼풀테의 발적, 대상의 눈의 화끈거림 및/또는 가려움, 안구 불편, 각막 상피 침식, 안구 및 결막 염색, 및 흐릿하고 및/또는 희미한 시야로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 경감, 완화, 지연, 감소, 반전, 개선 또는 방지하는 것을 의미한다. 용어 "치료"는 또한 상태의 진전 또는 악화 개시를 지연 (즉, 질환의 임상적 징후 전 기간), 및/또는 그 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 단일요법 또는 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 당업계에 공지된 하나 이상의 부가적 치료제와 동시 투여 또는 조합 투여할 수 있다.
"효과적인 양"은 질병 치료를 위하여 환자 (예를 들어, 포유류)에 투여될 때 질병의 치료를 실행하기에 충분한 본원에 기재되는 화합물의 양, 또는 본 발명의 목적 (예를 들어, 마이봄선 기능장애를 치료)을 달성하기에 충분한 본원에 기재되는 본원에 기재되는 화합물의 양을 의미한다. "효과적인 양"은 화합물, 질병 및 그 심각성 및 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다.
치료 화합물의 투여가 질병 또는 장애를 위한 효과적인 치료 요법인 대상 또는 환자는 바람직하게 인간이나, 임상 시험 또는 검정 또는 활성 시험과 관련한 실험실용 동물을 포함하는 임의의 동물일 수 있다. 따라서, 당업자에 의하여 용이하게 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 수의학적 용도를 위하여, 이에 제한되지 않으나 인간, 고양이 또는 개 대상과 같은 가축 (예를 들어, Ofri R, et al . The Veterinary Journal, 174, 536-540, 2007 참조), 이에 제한되지 않으나 소, 말, 염소, 양 및 돼지 대상과 같은 가축, 야생 동물 (양생에 있거나 또는 동물학적 정원 내에 있거나), 마이스, 래트, 토끼, 양, 염소, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 연구 동물, 닭, 칠면조, 명금 등과 같은 조류 등을 포함하는 임의의 동물, 특히 포유 동물에 투여에 특히 적합하다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의하여 결정되는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로 그 값이 측정 또는 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계 관행에 따라 1 또는 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, 조성물에 대한 "약"은 플러스 또는 마이너스 20% 이하, 바람직하게 10% 이하, 더 바람직하게 5% 이하의 범위를 의미할 수 있다.
본원에서 용어 "팔미테이트:스테아레이트 비"는 눈물의 지질 내 근본적인 지방산 조성을 반영하는 마커 비율로서 사용될 수 있다.
용어 "마이봄선 분비 이상"은 예를 들어 증가된 점도, 증가된 융점, 감소된 팔미테이트 대 스테아레이트 비, 증가된 불투명성 또는 증가된 색상 및/또는 선 분비 간의 증가된 시간 (불응 기간), 감소된 TFBUT 등을 가지는 마이봄선 분비를 의미한다.
용어 "마이봄선 기능장애를 정상화하는"은 예를 들어, 마이봄선 분비물의 점도 감소, 융점 감소, 팔미테이트 대 스테아레이트 비 증가, 불투명도 감소 또는 색상 감소 및/또는 선 분비 사이의 시간 (불응 기간) 감소, FTBUT 증가 등을 의미한다.
용어 "안검염"은 마이봄선 분비 이상이 역할을 하며, 각화, 눈꺼풀테 라운딩, 회색 라인의 모호화, 눈꺼풀테 투명성 증가, 및 혈관신생 증가가 관찰되는 눈꺼풀테의 염증을 포함하는 장애이다. 용어 마이봄선 기능장애 및 마이봄선염은 통상적으로 대부분의 조사자에 의한 안검염을 의미하나, 이들은 마이봄선 분비 이상과 관련되는 질환과는 구별되며 이들 용어는 상호 교환가능하지 않은 것임을 주목하는 것이 중요하다.
본원에 기재되는 임의의 화합물을 본원에 기재되는 질환, 장애 또는 상태 치료에 사용할 수 있으며, 이는 본 발명의 구현예를 대표하는 것으로 이해될 것이다.
이하 실시예들은 본 발명의 바람직한 구현예들을 보다 완전히 예시하기 위하여 제시되는 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명은 본 발명의 예시적 구현예를 참조로 하여 묘사되고 기재되었으나, 이러한 참조는 본 발명에 대한 제한을 의미하지 않으며, 이러한 제한이 추론되지 않을 것이다. 본원 개시의 이점을 가지는 당업자에 의하여 행하여지는 바와 같은, 본 발명의 형태 및 기능에 대한 변형, 변화 및 균등물이 가능하다. 본 발명의 묘사되고 기재되는 구현예들은 예시적일 뿐이며, 본 발명의 범위를 완전히 기재한 것이 아니다. 결과적으로, 본 발명은 첨부되는 청구항의 범위 및 사상에 의하여서만 제한되며, 모든 측면에서 균등물에 대한 완전한 인식을 제공한다.
본원에 인용되는 모든 참조 문헌은 본원에 그 전체로서 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
( S )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4- 시아노페녹시 )-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드(화합물 1)의 합성
Figure pct00005
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2-카르복시산. D-프롤린 (14.93 g, 0.13 mol)을 2 N NaOH 71 mL 내에 용해시키고, 얼음욕 내에서 냉각시켰다; 결과 생성되는 알칼리 용액을 아세톤 (71 mL)으로 희석하였다. 메타크릴로일 클로라이드 (13.56 g, 0.13 mol)의 아세톤 용액 (71 mL) 및 2N NaOH 용액 (71 mL)을 동시에 얼음욕 내 D-프롤린 수용액에 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물의 pH를 메타크릴로일 클로라이드의 첨가 중 10-11℃에서 유지시켰다. 교반 후 (3 시간, 실온), 혼합물을 진공 내에서 35-45℃에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 결과 생성되는 용액을 에틸 에테르로 세척하고, 농축 HCl로 pH2로 산성화하였다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 EtOAc (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공 내에서 증발시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 에틸에테르 및 헥산으로부터 오일을 재결정화하여 16.2 g (68%)의 원하는 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다: mp 102-103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 두 개의 회전 이성질체의 존재를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 제1 회전 이성질체에 대하여 δ5.28 (s) 및 5.15 (s). 제2 회전 이성질체에 대하여 5.15 (s) 및 5.03 (s) (두 회전 이성질체에 대하여 총 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대하여 4.48- 4.44, 제2 회전 이성질체에 대하여 4.24-4.20 (m) (두 회전 이성질체에 대하여 총 1H, 카이럴 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 다수 회전 이성질체에 대하여 δ173.3, 169.1 , 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 소수 회전 이성질체에 대하여 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=0), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1.
Figure pct00006
(3 R , 8 a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라히드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4- 디온. DMF 100 mL 내 NBS (23.5 g, 0.132 mol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 70 mL의 DMF 내 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘 (16.1 g, 88 mmol)의 교반된 용액에 적가하였으며, 결과 생성되는 혼합물을 3일 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 황색 고체가 침전되었다. 상기 고체를 물 내 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 건조하여 18.6 g (81%) (건조시 ~34% 더 적은 중량)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이럴 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=0), 1687 (C=0), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062cm-1; [α]D 26 +124.5°(c = 1.3, 클로로포름).
Figure pct00007
(2 R )-3- 브로모 -2-히드록시-2- 메틸프로파논산. 24% HBr 300 mL 내 브로모락톤 (18.5 g, 71 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류에서 가열하였다. 결과 생성되는 용액을 염수 (200 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 NaHCO3 (100 mL x 4)로 세척하였다. 상기 수용액을 농축 HCl로 pH = 1 로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공 내에서 증발시켜 건조하였다. 톨루엔으로부터 재결정화하여 10.2 g (86%)의 원하는 화합물을 무색 결정으로 제공하였다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=0), 1449, 1421 , 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH).
Figure pct00008
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드의 합성. 티오닐 클로라이드 (46.02 g, 0.39 mol)를 아르곤 분위기 하에서 300 mL의 THF 내 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로파논산 (51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액 (4℃ 미만)에 적가하였다. 결과 생성되는 혼합물을 동일 조건 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이에 Et3N (39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일 조건 하에 20 분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드 (40.0 g, 0.21 mol), 400 mL의 THF를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 300 mL의 H2O로 처리하고, EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHOC3 용액 (2 x 300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/EtOAc (80:20)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8 g (73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 연한 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR
(CDC13/TMS) δ 1.66 (s, 3H, C H 3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126 ℃.
Figure pct00009
( S )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 -3-(4- 시아노페녹시 )-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드 (화합물 1). 500 mL의 2-프로판올 내 브로모아미드 ((2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드, 50 g, 0.14 mol), 무수 K2CO3 (59.04 g, 0.43 mol), 4-시아노페놀 (25.44 g, 0.21 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열한 다음, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 결과 생성되는 잔사를 H2O 5400 mL로 처리한 다음, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 10% NaOH (4 x 200 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 300 mL 에탄올 및 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열한 다음, 고온 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2/EtOAc (80:20)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로부터 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 33.2 g (59.9%)의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체로서 수득하였다 (코튼 타입). 1H NMR (CDC13/TMS) δ1.63 (s, 3H, CH 3), 3.35 (s, 1H,0H), 4.07 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 6.97 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.60 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 1.95, 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92-94 ℃.
실시예 2
( S )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4- 시아노 -3- 플로오로페녹시 )-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드 (화합물 2)의 합성
Figure pct00010
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2-카르복시산.
D-프롤린 (14.93 g, 0.13 mol)을 2 N NaOH 71 mL 내에 용해시키고, 얼음욕 내에서 냉각시켰다; 결과 생성되는 알칼리 용액을 아세톤 (71 mL)으로 희석하였다. 메타크릴로일 클로라이드 (13.56 g, 0.13 mol)의 아세톤 용액 (71 mL) 및 2N NaOH 용액 (71 mL)을 동시에 얼음욕 내 D-프롤린 수용액에 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물의 pH를 메타크릴로일 클로라이드의 첨가 중 10-11℃에서 유지시켰다. 교반 후 (3 시간, 실온), 혼합물을 진공 내에서 35-45℃에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 결과 생성되는 용액을 에틸 에테르로 세척하고, 농축 HCl로 pH2로 산성화하였다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고, EtOAc (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공 내에서 증발시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 에틸에테르 및 헥산으로부터 오일을 재결정화하여 16.2 g (68%)의 원하는 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다: mp 102-103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 두 개의 회전 이성질체의 존재를 나타냈다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 제1 회전 이성질체에 대하여 δ5.28 (s) 및 5.15 (s). 제2 회전 이성질체에 대하여 5.15 (s) 및 5.03 (s) (두 회전 이성질체에 대하여 총 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대하여 4.48- 4.44, 제2 회전 이성질체에 대하여 4.24-4.20 (m) (두 회전 이성질체에 대하여 총 1H, 카이럴 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 다수 회전 이성질체에 대하여 δ173.3, 169.1 , 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 소수 회전 이성질체에 대하여 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=0), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1. [α]D 26 +80.8°(c = 1 , MeOH); Anal. Calcd. for C9H13N03: C 59.00, H 7.15, N 7.65. Found: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure pct00011
(3R,8 aR )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라히드로 - 피롤로[2,l-c][l,4]옥사진 -l,4-디온. DMF 100 mL 내 NBS (23.5 g, 0.132 mol) 용액을 아르곤 하에서 실온에서 70 mL DMF 내 (메타크릴로일)-피롤리딘 (16.1 g, 88 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 결과 생성되는 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 확생 고체를 침전시켰다. 고체를 물 내 현탁하고, 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 건조하여 18.6 g (81%) (건조시 ~34% 더 적은 중량)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이럴 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=0), 1687 (C=0), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062cm-1; [α]D 26 +124.5°(c = 1.3, 클로로포름).
Figure pct00012
(2 R )-3- 브로모 -2-히드록시-2- 메틸프로파논산. 24% HBr 300 mL 내 브로모락톤 (18.5 g, 71 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류에서 가열하였다. 결과 생성되는 용액을 염수 (200 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 NaHCO3 (100 mL x 4)로 세척하였다. 상기 수용액을 농축 HCl로 pH = 1 로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공 내에서 증발시켜 건조하였다. 톨루엔으로부터 재결정화하여 10.2 g (86%)의 원하는 화합물을 무색 결정으로 제공하였다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=0), 1449, 1421 , 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH).
Figure pct00013
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드의 합성. 티오닐 클로라이드 (46.02 g, 0.39 mol)를 아르곤 분위기 하에서 300 mL의 THF 내 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로파논산 (51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액 (4℃ 미만)에 적가하였다. 결과 생성되는 혼합물을 동일 조건 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이에 Et3N (39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일 조건 하에 20 분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드 (40.0 g, 0.21 mol), 400 mL의 THF를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 300 mL의 H2O로 처리하고, EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHOC3 용액 (2 x 300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/EtOAc (80:20)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8 g (73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 연한 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDC13/TMS) δ 1.66 (s, 3H, C H 3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH 2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126 ℃.
Figure pct00014
(S)-N-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4- 시아노 -3- 플루오로페녹시 )-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드 (화합물 2)의 합성. 아세톤 50 mL 내 브로모아미드 ((2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드) (2.0 g, 5.70 mmol), 무수 K2CO3 (2.4 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열한 다음 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 결과 생성되는 고체를 50 mL 2-프로판올 내 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (1.2 g, 8.5 mmol) 및 무수 K2CO3 (1.6 g, 11.4 mmol)로 처리하고, 3 시간 동안 환류로 가열한 다음, 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 잔사를 100 mL H2O로 처리한 다음, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 10% NaOH (4 x 100 mL) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Mg2O4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/헥산으로 결정화하여 0.5 g (23%)의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCI3/TMS) δ1.63 (s, 3H, CH 3), 3.34 (bs, 1H,0H), 4.08 (d, J = 9.17 Hz, 1H, CH), 4.50 (d, J = 9.17 Hz, 1H, CH), 6.74 - 6.82 (m, 2H ArH), 7.50-7.55 (m, 1H ArH), 7.81 (d, J = 8.50 Hz, 1H, ArH), 7.97 (q, J = 2.03, 8.50 Hz, 1H, ArH), 8.1 1 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 9.12 (s, 1H, NH). 계산된 질량: 407.1 , [M+Na]+ 430.0. Mp: 124- 125 ℃.
실시예 2A
(S)-N-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(4- 플루오로페녹시 )-2-히드록시-2- 메틸프로판아미드 (화합물 3)의 합성
Figure pct00015
아세톤 800 mL 내 브로모아미드 ((2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드) (44.0 g, 125 mmol), 무수 K2CO3 (51.9 g, 376 mmol)의 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열하고, 이를 TLC에 의하여 모니터링하여 에폭시 중간체로의 완전한 전환를 나타냈다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 셀라이트 545 패드를 통하여 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 플라스크에, 800 mL의 메틸에틸케톤 내 부가적인 무수 K2CO3 (34.6 g, 250 mmol) 및 4-플루오로페놀 (14.05 g, 125 mmol)을 첨가하고, 환류로 밤새 가열하였다. 그 다음, 상기 용액을 셀라이트 545 패드를 통하여 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여분의 EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO3, 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의하여 정제하거나 염화메틸렌으로 재결정하여 원하는 화합물 3을 백색 고체로 수득하였다 (36.77 g, 76.9%). 1H NMR (CDC13, 300MHz) δ1.59 (s, 3H, CH 3), 3.39 (bs, 1H,0H), 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H, CH), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H, CH), 6.85 (m, 2H, ArH), 6.98 (m, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 382.1 , [M - H]- 380.9. Mp: 143- 144 ℃.
실시예 3
화합물 2로 처리 후 눈물 조성
본 연구의 목적은 급성, 고환절제된 (ORX) 토끼 모델에서 눈물 조성에 대한 화합물 2의 효과를 테스토스테론 프로피오네이트 (TP)와 비교하는 것이다.
재료 및 방법
체중이 대략 3 lbs인 뉴질랜드 흰색 토끼 15 마리를 연구 시작 전에 4 주 동안 순응하도록 하였다. 연구 0일에 동물들의 무게를 재고, 체중에 따라 임의 추출하고 다음 투여군에 할당하였다:
1) 미손상, 경구 베히클 (n=3)
2) ORX, 경구 베히클 (n=3)
3) ORX, 경구 화합물 2, 2.5 mg/kg (n=3)
4) ORX, 피하 화합물 2, 2.5 mg/kg (n=3)
5) ORX, 피하 테스토스테론 프로피오네이트 (TP), 2.5 mg/kg (n=3)
투여전 눈물 및 혈액 표본을 채취하였다. 군 2-5로부터의 동물들을 글리코피롤레이트 (0.02 mg/kg)으로 미리 투약한 다음, 케타민 (15 mg/kg): 메데토미딘 (0.25 mg/kg)의 조합으로 마취를 유도하였다
마취를 이소플루란 (1 리터/시간)으로 유지하였다. 고환절제를 음낭 절개를 이용하여 수행하였다. 아티파메졸 (1 mg/kg) SQ를 이용하여 동물들을 마취로부터 회복시켰다. 부프레노르핀 (0.05 mg/kg)으로 무통을 제공하였다. 동물이 마취로부터 회복된 직후, 이들에 상기 나타낸 바와 같은 적합한 시험 물질을 최초 투여하였다.
약물 투여를 14일 동안 매일 수행하였다. 약물의 마지막 투여량 투여 후 60분에 혈액을 채취하고, 모 약물 농도의 HPLC 분석을 위하여 혈장을 분리하였다.
수술 전 0일, 약물의 마지막 투여 후 24 시간 (15일) 및 또한 42일 (연구 시작 후 6주)에, 눈물을 Schirmer 검사 스트립 (Alcon, TX)을 이용하여 채취하였다. 눈물을 지질 분석 전에 -80℃에서 저장하였다.
지질을 가수분해하고, Schirmer 스트립으로부터 추출하고, 유도체화하고, 불꽃 이온화 검출기로 기체 크로마토그래피하여 (GCFID) 지질 조성을 평가하였다.
메틸 카프레이트 (C10:0), 메틸 라우레이트 (C12:0), 메틸 11-도데세노에이트 (C12:1), 메틸 미리스테이트 (C14:0), 메틸 미리스톨레이트 (C14:0), 메틸 팔미테이트 (C16:0), 메틸 팔미톨레이트 (C16:0), 메틸 스테아레이트 (C18:0), 메틸 올레이트 (C18:), 메틸 바세네이트 (C18:1), 메틸 리놀레이트 (C18:2), 메틸 감마 리놀레이트 (C18:3), 메틸 리놀레이트 (C18:3), 메틸 아라키데이트 (C20:0), 메틸 11-에이코세노에이트 (C20:1), 메틸 11,14 에이코사디노에이트 (C20:2), 메틸 8,11,14 에이코사트리에노에이트 (C20:3), 메틸 에이코사펜타에노에이트 (C20:5), 메틸 베헤네이트 (C22:0), 메틸 에루케이트 (C22:1), 메틸 13,16 도코사에노에이트 (C22:2), 메틸 도코사테트라에노에이트 (C22:4), 메틸 도코사펜타에노에이트 (C22:5), 메틸 도코사헥사에노에이트 (C22:6), 메틸 리그노세레이트 (C24:0), 및 메틸 네르보네이트 (C24:1)를 포함하는 28개의 포화 및 불포화 지방산의 존재에 대하여 표본을 평가하였다.
각각의 개별 피크에 대한 곡선 아래 면적을 GC ChemStation 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 추출 과정 중, 7 개 표본들이 수성 및 용매 상 사이의 에멀젼을 보였으며 잘 건조되지 않았다. 이들 표본들을 NaCl + 0.1% 포름산 (FA)의 포화 용액으로 세척하였다. 4 개의 표본들은 GC-FID 상에서 어떠한 피크도 보이지 않았으며, 분석으로부터 제외하였다. 이들 표본들은 모두 투여전 눈물 군이었다. 투여전 군으로부터 2개의 추가적인 표본들 및 베히클 미손상 처리군으로부터 하나의 샘플은 작으나 분명하고 잘 분리된 피크를 가졌으며, 이를 분석에 포함시켰다.
눈물 함량을 정규화하기 위하여, 지질 조성을 거세에 의하여 가장 영향받는 지질 (팔미테이트) 대 비교적 일정하게 남는 것 (스테아레이트)의 비율로 표현하였다. 또한, 혈액을 연구 15일에 (마지막 약물 투여 후 24시간)에 채취하고, 혈장을 분리하고 화합물 2에 대하여 분석하였다.
표 1은 눈물 지방산 조성의 통계적 분석을 나타낸다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 투여전 눈물 표본의 분석은 팔미테이트:스테아레이트 비가 1.71±0.52였음을 보였다. 국소 베히클 투여 후, 팔미테이트:스테아레이트 비는 미손상 베히클 처리군에서 2.6±0.28로 및 ORX 베히클 처리군에서 2.16±0.85로 증가하였다. TP 처리 후, 팔미테이트:스테아레이트 비가 4.18±0.51로 상당히 증가하였다. 화합물 2의 국소 투여로 지방산 비율 (3.96±0.46)의 유사한 증가가 나타난 반면, 화합물 2의 피하 투여는 지방산 비율 3.12±0.99로 보통의 증가를 제공하였다. 도 1 또한 참조한다.
생식선 상태 처리 투여량 팔미테이트:스테아레이트 비
미손상 투여전 0 평균
S.D.		 1.71
0.522
ORX ORX 국소 베히클 0 평균
S.D.		 2.16
0.853
ORX ORX 2.5 평균
S.D.		 3.96a,b
0.459
미손상 미손상 국소 베히클 0 평균
S.D.		 2.60a
0.283
ORX ORX SQ 화합물2 2.5 mg/kg 평균
S.D.		 3.12a
0.99
ORX ORX SQ TP 2.5 mg/kg 평균
S.D.		 4.18a,b
0.505
a: ORX 베히클 대조군과 비교하여 P<0.05
b: 미손상 베히클 대조군과 비교하여 P<0.05
연구 마지막 날 약물 투여 후 1시간에 말초혈액 표본 내에서 국소 및 피하 투여 후 전신 노출을 측정하였다. 화합물 2의 혈장 농도를 LCMS를 이용하여 측정하였다. 표 2를 참조한다. 국소 투여 후 화합물 2의 평균 혈장 농도는 1177±398.72 nM인 반면, 피하 (SQ) 투여받은 동물 내 평균 수준은 1210±311.93 nM였다. 이러한 데이터는 이러한 베히클 내에서 국소 투여 후 화합물 2의 상당한 전신 흡수가 일어났음을 나타낸다.
화합물 평균
(nM)		 SD
베히클 0 0
화합물 2: 국소적 1177 398.7192
화합물 2: 피하 1210 311.9295
약물 또는 베히클 마지막 투여량을 연구 15일에 투여하였다. Schirmer 검사 스트립 상에 눈물 표본을 다시 수집하기 전에 동물들을 4 주 동안 (워시아웃 기간) 미처리된 채로 두었으며, 상기한 바와 같이 분석하였다. 이들 동물들로부터의 눈물 분석은 ORX 베히클 처리 동물이 미손상 베히클군과 비교하여 (2.62±0.395) 눈물 팔미테이트:스테아레이트 비에 있어서 현저한 감소(1.6±0.135)를 나타냄을 보였다 (도 2). 화합물 2 (국소 또는 SQ) 또는 TP로 2주 동안 처리한 다음 4주 동안 미처리한 동물들은 ORX 베히클군의 것과 유사한 값으로 눈물 팔미테이트:스테아레이트 수준의 현저한 저하를 나타냈다 (각각, 1.66±0.426), 1.47±0.172, 1.67±0.17) (도 2). 이러한 데이터는 TP 및 화합물 2가 눈물의 포화 지방산 프로필 유지를 위하여 필수적임을 보인다.
본 연구에서, 마이봄선 추출물로부터 것 대신 토끼 내 눈물로부터의 지방산의 조성을 평가하였다. 상기 제공되는 데이터는 거세가 토끼 눈물 내 포화 지방산 팔미테이트 수준을 감소시킴을 나타낸다 (팔미테이트:스테아레이트 비로 측정하여). 또한, 본 연구는 TP 또는 화합물 2 처리가 눈물 내 팔미테이트:스테아레이트 비를 미손상 동물의 2배로 증가시킴을 보이며, 이는 지방산이 안드로겐 자극에 대하여 매우 민감함을 나타낸다. 화합물 2의 국소 투여는 전신 투여보다 팔미테이트:스테아레이트 비를 훨씬 더 증가시켰으며, 이는 아마도 눈꺼풀에 투여 후 마이봄선에의 약물의 용이 유효성으로 인한 것이다. 베히클 처리 또한 팔미테이트:스테아레이트 비의 보통이나 덜한 증가를 야기하였으며, 이는 플라시보 효과를 나타낸다.
실시예 4
본 연구의 목적은 급성 고환절제 (ORX) 토끼 모델 내에서 눈물 조성 조정에 있어서 상이한 안드로겐 잠재성을 가지는 두 개의 선택적 SARMs인 화합물 1 및 화합물 2의 효과를 비교하는 것이다.
재료 및 방법
대략 3 lbs 무게가 나가는 뉴질랜드 흰색 토끼 20 마리를 본 연구 개시 전에 2 주 동안 순응시켰다. 동물들을 연구 0일에 무게를 재고, 체중에 따라 임의 추출하고 다음 투여군에 할당하였다:
1) 미손상, 허위 조작됨, 국소 베히클 (n=5)
2) ORX, 국소 베히클 (n=5)
3) ORX, 국소 화합물 2, 2.5 mg/kg (n=5)
4) ORX, 국소 화합물 1, 2.5 mg/kg (n=5)
수술
하루에 수술의 최대 수를 6으로 제한하도록 본 연구를 위한 수술을 엇갈리게 하였다. 각각의 군으로부터 한 마리 동물을 매일 연구에 진입시켰으며, 허위 또는 고환절제를 이하 기재하는 바와 같이 수행하였다. 동물들을 글리코피롤레이트 (0.02 mg/kg)로 미리 투약하고, 케타민 (15 mg/kg): 메데토미딘 (0.25 mg/kg)의 조합으로 마취를 유도하였다. 이소플루란 (1 리터/시간)으로 마취를 유지하였다. 음낭 절개를 이용하여 ORX를 수행하였다. 허위 조작 동물에 대하여, 정낭을 절개하고 조직 접착제를 이용하여 피부를 닫았다. 아티파메졸 (1 mg/kg) SQ를 이용하여 마취로부터 동물들을 회복시켰다. 부프레노르핀 (0.05 mg/kg)으로 무통을 제공하였다.
투여 및 표본 채취
동물이 마취로부터 회복된 직후, 이들에 상기 나타낸 바와 같은 적합한 시험 물질을 투여하였다. 약물 투여를 14일 동안 1일 1회 수행하였다. 약물동력학 분석을 위하여 11일에 투여 후 30, 60, 120, 240 및 1440 분에 혈액 표본을 채취하였다. 모 약물 농도의 HPLC 분석을 위하여 혈장을 분리하였다. 수술 전 0일, 약물의 마지막 투여 후 24 시간 (15일)에, 눈물을 Schirmer 검사 스트립 (Alcon, TX)을 이용하여 수집하였다. 눈물을 분석을 위한 수송까지 -80℃에서 저장하였다. 지질을 가수분해하고, Schirmer 스트립으로부터 추출하고, 유도체화하고, GC-FID에 의하여 지질 조성을 평가하였다. 메틸 카프레이트 (C10:0), 메틸 라우레이트 (C12:0), 메틸 11-도데세노에이트 (C12:1), 메틸 미리스테이트 (C14:0), 메틸 미리스톨레이트 (C14:0), 메틸 팔미테이트 (C16:0), 메틸 팔미톨레이트 (C16:1), 메틸 스테아레이트 (C18:0), 메틸 올레이트 (C18:1), 메틸 바세네이트 (C18:1), 메틸 리놀레이트 (C18:2), 메틸 감마 리놀레이트 (C18:3), 메틸 리놀레이트 (C18:3), 메틸 아라키데이트 (C20:0), 메틸 11-에이코세노에이트 (C20:1), 메틸 11,14 에이코사디노에이트 (C20:2), 메틸 8,11,14 에이코사트리에노에이트 (C20:3), 메틸 에이코사펜타에노에이트 (C20:5), 메틸 베헤네이트 (C22:0), 메틸 에루케이트 (C22:1), 메틸 13,16 도코사에노에이트 (C22:2), 메틸 도코사테트라에노에이트 (C22:4), 메틸 도코사펜타에노에이트 (C22:5), 메틸 도코사헥사에노에이트 (C22:6), 메틸 리그노세레이트 (C24:0), 및 메틸 네르보네이트 (C24:1)를 포함하는 28개의 포화 및 불포화 지방산의 존재에 대하여 표본을 평가하였다. 각각의 개별 피크에 대한 곡선 아래 면적을 GC ChemStation 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 눈물 함량 정규화를 위하여, 지질 조성을 거세에 의하여 가장 영향받는 지질 (팔미테이트) 대 비교적 일정하게 유지되는 것 (스테아레이트)의 비로 표현하였다.
연구 마지막에, 동물들을 안락사시켰다. 좌측 하더선 (harderian) 및 마이봄선을 지질 분석을 위하여 수집하고, 에탄올:건조 얼음욕을 이용하여 즉각 동결시켰다. 표본을 분석을 위한 수송시까지 -80℃에서 저장하였다. 오른쪽 눈꺼풀을 OCT 매질 내에 매립시키고, 지질의 조직학 및 Oil-red-O 정량을 위하여 Paragon Biosciences (Washington DC)로 배송시켰다. 세 개의 구분된 필드 이미지를 각각의 눈꺼풀로부터 무작위로 취하고, 각각의 필드에서 적색 염색 세포의 양을 상용가능한 소프트웨어를 이용하여 스코어링하였다. 0=<1% 염색된 세포, 2-5%의 염색된 세포에 대하여 1+, 2+ = 6-10% 염색, 3+ = 11-20% 염색, >21% 염색된 세포에 대하여 4+로 염색 강도를 평가하도록, 0-4의 규모로 스코어링 계획을 채택하였다.
약물동력학 데이터 분석
11일에 투여 후 채취한 혈장 표본을 LCMS/MS 법을 이용하여 분석하였다. 간략히, 혈장 표본을 단백질 침전 추출에 의하여 제조하였다. (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 혈장 표본에 대한 내부 표준으로 사용하였다. 화합물 1 및 화합물 2의 분석을 MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM 질량 분석기를 구비하는 Agilent 1100 HPLC로 이루어지는 LC-MS/MS 시스템을 이용하여 수행하였다. C18 가드 컬럼 (SecurityGuardTM 4.0 x 2.0 mm ID, Phenomenex)에 의하여 보호된 C18 분석 컬럼 (AlltimaTM, 2.1 x 100 mm, 3 ㎛)을 이용하여 분리하였다. 이동상은 60% 아세토니트릴, 40% 물 및 0.1% 포름산으로 이루어졌다. 이동상을 0.3 mL/분의 유속으로 전달하였다. 복수 반응 모니터링 (MRM) 스캔을 500℃ 소스 온도에서 커튼 기체 내에서 행하였다. -4500 V의 이온 분무 전력을 이용하여 분자 이온을 형성하였다. -55 V (화합물 1), -64 V (화합물 2), 및 -78 V(내부 표준)의 디클러스터링 전위 및 -24.0 V (화합물 1, m/z 388.0 -> 117.9), -26.0 V (화합물 2, m/z 406.1 -> 135.9), 및 -22.4 V (내부 표준, m/z 396.9 -> 241.0)의 충돌 에너지에서 질소 기체 내에 생성물 이온이 형성되었다. 혈장 농도-시간 데이터를 WinNonlin (Version 3.1, Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA)를 이용하여 비-구획 방법에 의하여 분석하였다. 시간 0으로부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC)을 시간 무한대까지 외삽법에 의하여 사다리꼴 공식에 의하여 계산하였다. 표 3은 눈물 지방산 조성의 통계학적 분석을 보인다.
생식선
상태		 화합물 투여량 눈물 내
팔미테이트:스테아레이트 비		 마이봄선 내 팔미테이트:스테아레이트 비 하더선 내 팔미테이트:스테아레이트 비
미손상 투여전 0 평균
S.D.		 2.14
0.526		 n/a n/a
미손상 베히클 0 평균
S.D.		 3.33 a,b
0.812		 2.72
0.437		 5.18
2.38
ORX 베히클 0 평균
S.D.		 1.94 a
0.193		 2.46
0.635		 5.16
4.29
ORX 화합물 1 2.5 mg/kg 평균
S.D.		 2.97 a,b
0.678		 4.07 b
1.35		 5.1
1.44
ORX 화합물 2 2.5 mg/kg 평균
S.D.		 5.31 a,b
1.56		 2.82
1.15		 7.76
3.01
a: 투여전 미손상 수준과 비교하여 P < 0.05
b: ORX 베히클 처리 대조군과 비교하여 P < 0.05
투여전 눈물 표본 분석은 팔미테이트:스테아레이트 비가 2.14±0.526이었음을 보였다. 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 국소 베히클 투여 후, 팔미테이트:스테아레이트 비는 미손상 베히클 처리군에서 3.3±0.812로 및 ORX 베히클 처리군에서 1.94±0.193으로 증가하였다 (표 3). 화합물 2 처리 후, 팔미테이트:스테아레이트 비는 5.31±1.56으로 유의하게 증가하였다. 화합물 1의 국소 투여의 경우 지방산 비 (2.97±0.678)의 유사한 증가가 보여졌다. 화합물 1 및 2로 나타난 지방산 변화는 ORX 베히클 처리 동물 및 투여전 미손상 동물과 비교하여 통계학적으로 유의하였다 (도 3 및 표 3).
하더선의 지질 분석은 동물 간의 높은 수준의 변화를 나타냈다. 하더선 내에서, 화합물 2는 대조 동물에서 관찰된 것과 비교하여 팔미테이트:스테아레이트 비의 유의한 증가를 나타냈다. 그러나, 화합물 1로 어떠한 변화도 보이지 않았다 (표 3). 마이봄선 내 지질 수준은 화합물 1로 인한 팔미테이트:스테아레이트 비의 증가의 2배를 나타냈다. 화합물 2 처리는 약간의 증가를 보였다 (표 3).
Oil-Red-O는 조직학적 부분 내 지질 함유 세포를 염색하는데 통상 사용되는 친지성 염료이다. 각각의 부분 내 Oil-Red-O 염색의 양은 지질을 합성 또는 저장하는 세포 수에 비례한다. 본 연구에서는, 상대 스코어링 시스템을 채택하여 처리 및 미처리 동물로부터의 마이봄선 부분의 지질 함량 차이를 평가하였다. 허위 조작 동물은 3.75의 Oil-Red-O 스코어를 가진 반면, ORX 베히클-처리 동물은 대략 15%의 보통의 감소를 나타냈다 (스코어 = 3.2). 화합물 1 처리 동물은 ORX 동물의 것과 비교하여 약간의 증가를 나타냈다 (스코어 = 3.4).
토끼 혈장의 약물동력학적 분석
약물 투여 후 30, 60, 90, 240 및 1440 분에 말초혈액 표본을 채취함으로써 약물의 국소 투여 후 전신 노출을 측정하였다. 도 4는 투여 10 일 후 토끼 혈장 표본의 약물동력학적 분석을 보인다. 화합물 1 및 화합물 2의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도 (AUC)는 각각 25.2 (±9.57) μM/시간 및 12.2 (±4.93) μM/시간이었으며, 이는 동일 베히클 내 국소 투여 후 약물의 전신 흡수의 유의한 차이를 나타낸다.
본 연구에서, 토끼의 눈물, 마이봄선 및 하더선으로부터의 지방산 조성을 평가하였다. 데이터는 거세가 토끼의 눈물 및 마이봄선 내 스테아레이트의 수준에 비하여 포화 지방산 팔미테이트 수준을 감소시킴을 나타낸다. 화합물 1 처리는 거세된 베히클 처리 동물과 비교하여 (증가된 팔미테이트:스테아레이트 비에 의하여 보여지는 바와 같이) 팔미테이트 수준을 유의하게 증가시켰다. 화합물 2는 ORX 베히클-처리 동물의 것과 비교하여 팔미테이트:스테아레이트 비를 대략 2.5배 증가시켰으며, 미손상 베히클 처리 동물의 것에 비하여 거의 1.5 배 증가시켰다. 놀랍게도, 눈물 지질 비의 큰 증가는 화합물 2-처리 동물 내에서 마이봄선의 지질 함량 증가를 수반하지 않았다. 그러나, 각각의 동물 간의 변화가 꽤 컸으나, 대조군 동물과 비교하여 하더선의 지질 함량 증가가 상기 동물들에서 보여졌다. 또한, 본 연구에서 하더선 내 지질 함량은 조사되는 2주 기간 이내에 거세에 의하여 유의하게 영향받지 않았다. 상기 선들의 지질 조성 내에 나타나는 큰 차이는 하더선의 일부만으로서 검사물일 수 있거나, 또는 마이봄선을 지질 분석을 위하여 추출하였다. 본 연구 결과는 화합물 2가 적절한 마이봄선 기능을 강하게 지지함을 보인다. 베히클 처리 또한 팔미테이트:스테아레이트 비의 보통이나 더 적은 증가를 야기하였으며, 이는 플라시보 효과를 나타내는 것이다.
실시예 5
본 연구의 목적은 화합물 1 및 2의 투여량의 눈물 조성에 대한 영향을 결정하는 것이다.
재료 및 방법
대략 3 lbs 무게가 나가는 뉴질랜드 흰색 토끼 30 마리를 연구 시작 전에 2주 동안 순응시켰다. 동물들을 연구 0일에 무게를 재고, 체중에 따라 임의 추출하고 다음 고환절제 (ORX), 투여군에 할당하였다:
1) ORX, 허위 처리 (n=5)
2) ORX, 국소 베히클 (n=5)
3) ORX, 국소 화합물 1, 1.25 mg/kg (n=5)
4) ORX,국소 화합물 1, 0.625 mg/kg (n=5)
5) ORX, 국소 화합물 2, 1.25 mg/kg (n=5)
6) ORX, 국소 화합물 2, 0.625 mg/kg (n=5)
수술
하루 수술 최대수를 6으로 제한하도록 본 연구를 위한 수술을 엇갈리게 하였다. 각각의 군으로부터의 한 마리 동물을 매일 연구에 포함시켰으며, 거세를 이하 기재하는 바와 같이 수행하였다. 동물들을 글리코피롤레이트 (0.02 mg/kg)로 미리 투약하고, 케타민 (15 mg/kg): 메데토미딘 (0.25 mg/kg)의 조합으로 마취를 유도하였다. 이소프루란 (! 리터/시간)으로 마취를 유지하였다. 음낭 절개를 이용하여 고환절제를 수행하였다. 아티파메졸 (1 mg/kg) SQ를 이용하여 마취로부터 동물들을 회복시켰다. 동물이 흉와위를 되찾은 직후 부프레노르핀 (0.05 mg/kg) SQ로 무통을 제공하였다.
투여
마취로부터 회복한 직후, 동물들에 상기한 바와 같은 적절한 시험 물질을 투여하였다. 약물 투여를 14일 동안 1일 1회 수행하였다. 투여 11일에 투여 후 0, 30, 60, 120, 240 및 1440 분에 혈액 표본을 채취하고, 모 약물 농도의 LCMS 분석을 위하여 혈장을 분리하였다. 수술 전 0일 및 마지막 약물 투여 후 24 시간 (15일)에, Schirmer 눈물 스트립 (Alcon, TX)을 이용하여 눈물을 수집하였다. 지질 분석을 위하여 이송시까지 눈물을 -80℃에서 저장하였다. 지질을 가수분해하고, Schirmer 스트립으로부터 추출하고, 유도체화하고, GC-FID에 의하여 지질 조성을 평가하였다. 메틸 카프레이트 (C10:0), 메틸 라우레이트 (C12:0), 메틸 11-도데세노에이트 (C12:1), 메틸 미리스테이트 (C14:0), 메틸 미리스톨레이트 (C14:0), 메틸 팔미테이트 (C16:0), 메틸 팔미톨레이트 (C16:1), 메틸 스테아레이트 (C18:0), 메틸 올레이트 (C18:1), 메틸 바세네이트 (C18:1), 메틸 리놀레이트 (C18:2), 메틸 감마 리놀레이트 (C18:3), 메틸 리놀레이트 (C18:3), 메틸 아라키데이트 (C20:0), 메틸 11-에이코세노에이트 (C20:1), 메틸 11,14 에이코사디노에이트 (C20:2), 메틸 8,11,14 에이코사트리에노에이트 (C20:3), 메틸 에이코사펜타에노에이트 (C20:5), 메틸 베헤네이트 (C22:0), 메틸 에루케이트 (C22:1), 메틸 13,16 도코사에노에이트 (C22:2), 메틸 도코사테트라에노에이트 (C22:4), 메틸 도코사펜타에노에이트 (C22:5), 메틸 도코사헥사에노에이트 (C22:6), 메틸 리그노세레이트 (C24:0), 및 메틸 네르보네이트 (C24:1)를 포함하는 28개의 포화 및 불포화 지방산의 존재에 대하여 표본을 평가하였다. 각각의 개별 피크에 대한 곡선 아래 면적을 GC ChemStation 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 눈물 함량 정규화를 위하여, 지질 조성을 거세에 의하여 가장 영향받는 지질 (팔미테이트) 대 비교적 일정하게 유지되는 것 (스테아레이트)의 비로 표현하였다.
연구 마지막에, 동물을 안락사시켰다. 하더서 및 마이봄선을 지질 분석을 위하여 수집하고, 에탄올:건조 얼음욕을 이용하여 급속 동결시켰다. 표본을 분석을 위한 이송 준비시까지 -80℃에서 저장하였다.
약물동력학적 데이터 분석
투여 후 채취한 혈장 표본을 LCMS/MS 법을 이용하여 분석하였다. 간략히, 혈장 표본을 단백질 침전 추출에 의하여 제조하였다. (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 내부 표준으로 사용하였다. 화합물 1 및 화합물 2의 분석을 MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM 질량 분석기를 구비하는 Agilent 1100 HPLC로 이루어지는 LC-MS/MS 시스템을 이용하여 수행하였다. C18 가드 컬럼 (SecurityGuardTM 4.0 x 2.0 mm ID, Phenomenex)에 의하여 보호된 C18 분석 컬럼 (AlltimaTM, 2.1 x 100 mm, 3 ㎛)을 이용하여 분리를 행하였다. 이동상은 60% 아세토니트릴, 40% 물 및 0.1% 포름산으로 이루어졌다. 이동상을 0.3 mL/분의 유속으로 전달하였다. 복수 반응 모니터링 (MRM) 스캔을 500℃ 소스 온도에서 커튼 기체를 이용하여 행하였다. -4500 V의 이온 분무 전력을 이용하여 분자 이온을 형성하였다. -55 V (화합물 1), -64 V (화합물 2), 및 -78 V(내부 표준)의 디클러스터링 전위 및 -24.0 V (화합물 1, m/z 388.0 -> 117.9), -26.0 V (화합물 2, m/z 406.1 -> 135.9), 및 -22.4 V (내부 표준, m/z 396.9 -> 241.0)의 충돌 에너지에서 질소 기체 내에 생성물 이온이 형성되었다. 혈장 농도-시간 데이터를 WinNonlin (Version 3.1, Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA)를 이용하여 비-구획 방법에 의하여 분석하였다. 시간 0으로부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC)을 시간 무한대까지 외삽법에 의하여 사다리꼴 공식에 의하여 계산하였다. 표 4은 눈물 지방산 조성의 통계학적 분석을 보인다.
생식선 상태 화합물 투여량 눈물 내
팔미테이트:스테아레이트 비
미손상 투여전 0 평균
S.D.		 1.57
0.365
ORX 없음 0 평균
S.D.		 1.41
0.152
ORX 베히클 0 평균
S.D.		 1.78
0.218
ORX 화합물 1 1.25 mg/kg 평균
S.D.		 2.64 a,b
0.858
ORX 화합물 1 0.625 mg/kg 평균
S.D.		 2.73 a,b
0.892
ORX 화합물 2 1.25 mg/kg 평균
S.D.		 3.93 a,b
1.1
ORX 화합물 2 0.625 mg/kg 평균
S.D.		 2.67 a,b
0.95
a: 투여전 미손상 수준과 비교하여 P < 0.05
b: ORX 베히클 처리 대조군과 비교하여 P < 0.05
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 투여전 눈물 표본 분석은 팔미테이트:스테아레이트 비가 1.57±0.365였음을 나타냈다. 어떠한 처리도 받지 않은 (허위) ORX (군 2) 동물은 그들이 팔미테이트:스테아레이트 비에 있어서 미미한 감소를 나타냈다 (1.41±0.152). ORX 동물을 베히클 단독 처리하였을 때, 지질 비율이 1.78±0.218로 보통 증가하였다. 화합물 2로 처리한 ORX 동물 내에서, 팔미테이트:스테아레이트 비가 투여량 의존적으로 증가하였다 (표 4). 화합물 1 또한 0.625 및 1.25 mg/kg의 약물 처리시 팔미테이트:스테아레이트 비에 있어서 각각 2.64±0.858 및 2.73±0.892의 증가를 나타냈다. 그러나, 화합물 1 처리 동물에 있어서 팔미테이트:스테아레이트 비의 유의한 투여량 의존적 변화는 보여지지 않았다. 화합물 2에 대한 팔미테이트:스테아레이트 비의 증가는 화합물 1에 대하여 관찰된 것보다 더 높았다.
하더선 및 마이봄선 내 지질 조성에 대한 화합물 1 및 화합물 2의 투여량 증가의 효과
토끼 눈물 내 지질을 하더서 및 마이봄선 분비물로부터 유도하였다. 상기 선들 내 지질 함량을 GCMS를 이용하여 분석하였다. 표 5는 하더선은 SARMs 처리에 의하여 가장 많이 영향을 받았음을 보인다. 팔미테이트:스테아레이트 비의 투여량 의존적 증가가 화합물 1 및 화합물 2 모두로 보여졌다. 지질 비는 화합물 1(1.25 mg/kg)에 의하여 2배 이상 증가한 반면, 화합물 2의 영향은 시험된 최고 투여량 (1.25 mg/kg)에서 지질 비의 거의 3 배 증가로 훨씬 더 컸다. 화합물 1 또는 화합물 2에 대한 마이봄선 지질 내 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
생식선 상태 화합물 투여량 하더선 내
팔미테이트:스테아레이트 비		 마이봄선 내 팔미테이트:스테아레이트 비
ORX 없음 0 평균
S.D.		 2.05
0.408		 3.52
0.597
ORX 베히클 0 평균
S.D.		 1.86
0.356		 3.53
0.942
ORX 화합물 1 0.625 mg/kg 평균
S.D.		 3.45 a,b
0.598		 3.29
1.01
ORX 화합물 1 1.25 mg/kg 평균
S.D.		 4.87 a,b
1.79		 3.68
1.13
ORX 화합물 2 1.25 mg/kg 평균
S.D.		 5.30 a,b
1.09		 3.31
0.57
ORX 화합물 2 0.625 mg/kg 평균
S.D.		 6.09 a,b
2.55		 3.36
0.548
a: ORX 허위 대조군과 비교하여 P < 0.05
b: ORX 베히클 처리 대조군과 비교하여 P < 0.05
토끼 혈장의 약물동력학적 분석:
혈액의 국소 투여 후 전신 노출을 연구 11일에 약물 투여 후 30, 60, 90, 240 및 1440 분에서 수득한 말초혈액 표본 내에서 측정하였다. 표 6으로부터 알 수 있는 바와 같이, 0.625에서 1.25 mg/kg으로 투여량이 증가함에 따라 화합물 2의 전신 노출 (즉, AUC 값)이 3.2 μM*hr에서 6.92 μM*hr으로 증가하였다. 화합물 1 노출은 0.625에서 1.25 mg/kg으로 투여량이 증가함에 따라 2.87 μM*hr에서 3.99 μM*hr로 수준 증가를 보였다.
약물 전신 AUC (μM*hr)
화합물 1, 0.625 mpk 2.87
화합물 1, 1.25 mpk 3.99
화합물 1, 2.5 mpk 25.2
화합물 2, 0.625 mpk 3.20
화합물 2, 1.25 mpk 6.92
화합물 1, 2.5 mpk 12.2
본 연구에서, 화합물 1 및 2 처리 후 토끼의 눈물, 마이봄선 및 하더선으로부터의 지방산 조성을 평가하였다. 데이터는 ORX가 토끼의 눈물 및 하더선 내 포화 지방산 팔미테이트 수준을 감소시켰음은 나타낸다. 팔미테이트는 포화 지방산이며 지방산 합성 경로의 정상적 생성물이다. 팔미테이트는 장사슬 포화 및 불포화 지방산 형성을 위한 전구체이다. 전구체 분자의 감소는 다른 지방산 수준 결핍을 계속해서 유도할 것이다. 그렇다면, 지방산 감소는 눈물막 형성의 불안정성을 초래하여, 마이봄선 질환 내에 포함되는 다양한 장애를 초래할 것이다. 상기 결과와 유사하게, 화합물 1 및 화합물 2 처리는 ORX 동물의 것과 비교하여 눈물의 팔미테이트:스테아레이트 비를 증가시켰다. 더 낮은 투여량을 사용함으로써, 체순환 내로 흡수되는 약물의 양은, 2.5 mg/kg 투여량으로 노출시와 비교하여 화합물 1 및 화합물 2에 대하여 각각 1/8 및 1/4 감소하였다 (표 6). 이러한 전신노출 감소는 눈물의 지질 조성을 변화시킴에 있어 효율성을 손실함이 없이 일어났다. 나아가, 사용되는 화합물 1 및 화합물 2의 투여량은 플라시보 베히클 처리 동물과 비교하여 하더선 내 지질 생산을 2-3배 자극하기에 충분하였다. 데이터는 국소 조직 내 기능을 변경하기 위하여 전신 노출이 요구되지 않으며, 눈꺼풀을 통한 안구 전달 방법이 눈물 조성 내 호르몬 결핍 유도 지질 변화를 예방하기에 충분함을 보인다.
본 발명의 몇몇 특징들이 본원에 예시되고 기재되었으나, 당업자에게 많은 변형, 치환, 변화 및 균등물이 가능하다. 따라서, 첨부되는 청구범위는 본 발명의 사상 내에 속하는 그러한 모든 변형 및 변화를 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (46)

  1. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 기능 장애의 치료 방법:
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00017
    및
    Figure pct00018
  3. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 지질 조성물의 개선 방법:
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00020
    및
    Figure pct00021
  5. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비 이상의 치료 방법:
    Figure pct00022

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00023
    및
    Figure pct00024
  7. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선 분비를 정상화하는 방법:
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00026
    및
    Figure pct00027
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈물 지방산 함량이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈물 지질 함량이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈물 지방산 함량이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈물 팔미테이트:스테아레이트 비가 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐색된 마이봄선의 수가 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈물막 파괴 시간이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이봄선 분비물 점도가 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이봄선 분비물 투명도가 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이봄선 분비 사이의 시간 간격이 줄어드는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 눈 내 이물감을 감소시키는 방법:
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00029
    및
    Figure pct00030
  20. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 눈꺼풀테의 발적을 감소시키는 방법:
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00032
    및
    Figure pct00033
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 발적 감소는 광도계를 이용하여 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 발적 감소는 육안으로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물막 파괴 시간을 개선하는 방법:
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00035
    및
    Figure pct00036
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    눈물막 파괴 시간이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    눈물막 파괴 시간이 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 마이봄선의 폐색을 개선하는 방법:
    Figure pct00037

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00038
    및
    Figure pct00039
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    마이봄선의 폐색이 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    눈꺼풀테의 발적이 줄어드는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    마이봄선 분비 특성이 변경되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈물 내 지질의 상전이 온도를 변화시키는 방법:
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00041
    및
    Figure pct00042
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상전이 온도가 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 안구 또는 결막 염색을 감소시키는 방법:
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00044
    및
    Figure pct00045
  38. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈의 화끈거림 (burning) 및/또는 가려움을 개선시키는 방법:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00047
    및
    Figure pct00048
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    눈의 화끈거림 및/또는 가려움이 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈에 인공눈물의 투여 주기를 감소시키는 방법:
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00050
    및
    Figure pct00051
  43. 식 I의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 생성물, N-산화물, 수화물 또는 이의 조합을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 눈에 스테로이드 요법의 필요성을 감소시키는 방법:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    G는 O 또는 S이고;
    Z는 NO2 또는 CN이고;
    Y는 할로겐 또는 CF3이고;
    Q는 할로겐, NHCOR 또는 CN이고;
    T는 OH, OR 또는 NHCOR이고;
    R은 알킬, 아릴, 알케닐, 할로겐 또는 OH이고;
    R1은 CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3 또는 CF2CF3이고; 및
    n은 0 또는 1임.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 화합물은 다음 구조들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00053
    및
    Figure pct00054
  45. 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제18항, 제20항, 제24항, 제28항, 제33항, 제36항, 제38항, 제41항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 약학적 제품을 상기 대상의 눈의 가장자리에 적용하는 단계를 포함하고, 상기 약학적 제품은 점안액, 현탁액, 엘릭시르, 겔, 연고 또는 크림인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제18항, 제20항, 제24항, 제28항, 제33항, 제36항, 제38항, 제41항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여는 상기 약학적 제품을 경구 적용하는 단계를 포함하고, 상기 약학적 제품은 정제 또는 캡슐 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
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