ES2581765T3 - Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la estructura de fórmula (I):**Fórmula** o su isómero óptico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquier combinación de los mismos.

Description

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adición del anillo B antes del anillo A. La Fig. 1J es un esquema sintético para la preparación de una mezcla racémica de un compuesto de fórmula I, que implica un oxirano intermedio y la adición del anillo B antes del anillo A. La Fig. 1K es un esquema sintético para la preparación de una gran escala de un enantiómero (S) de un compuesto de fórmula I (S-I). La Fig. 1L es un esquema sintético para la preparación de una gran escala de un enantiómero (S) de un compuesto de fórmula I (S-I), incluyendo un oxirano intermedio.
Figura 2: Farmacología del Compuesto S-I en ratas intactas. Los asteriscos representan diferencias estadísticamente significativas entre el peso del órgano del grupo indicado y el observado en los animales intactos tratados con vehículo (p < 0,05).
Figura 3: Pesos de los órganos de ratas castradas, tratadas con el Compuesto S-I presentados como un porcentaje del control intacto. *Valor de p < 0,05 en comparación con los controles intactos.
Figura 4: se obtuvieron curvas de dosis-respuesta de mantenimiento del peso de los órganos para el Compuesto S-I y las vesículas seminales (cuadrados cerrados) mediante análisis de regresión no lineal usando el modelo sigmoidal Emáx en WinNonlin®.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención proporciona, en una realización, un acilanilida sustituida caracterizada por la estructura de la Fórmula I. En una realización, el compuesto es un SARM. En una realización, el compuesto es útil en el tratamiento de una variedad de afecciones o enfermedades, incluyendo, entre otras, la terapia de reemplazo de testosterona oral, la anticoncepción masculina, el mantenimiento de deseo sexual en mujeres, la osteoporosis, el tratamiento del cáncer de próstata y/o la generación de imágenes del cáncer de próstata. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son ligandos no esteroideos para el AR, y presentan actividad androgénica y/o anabólica. En algunas realizaciones, los compuestos son agonistas parciales o antagonistas parciales de una manera selectiva del tejido. En algunas realizaciones, los compuestos son agonistas completos o antagonistas completos de una manera selectiva del tejido, que, en algunas realizaciones, permite efectos androgénicos y/o anabólicos selectivos del tejido. Estos agentes pueden ser activos solos o en combinación con progestinas o estrógenos, u otros agentes, como los descritos en el presente documento. En otras realizaciones, los agentes son agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos que son útiles en la terapia de reemplazo de andrógenos (ART), útiles en: a) mejorar la composición corporal; b) aumentar la densidad mineral ósea (BMD); c) aumentar la masa ósea; d) aumentar la resistencia ósea; e) mejorar la función de la médula; f) reducir el riesgo de fractura; g) aumentar la resistencia muscular; h) aumentar la función muscular; i) mejorar la tolerancia al ejercicio; j) aumentar la libido; k) mejorar el rendimiento sexual; y/o 1) mejorar el estado de ánimo y/o m) mejorar la cognición.
En el presente documento, se desvelan procesos sintéticos de preparación de los compuestos SARM de la presente invención. En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones que comprenden los compuestos selectivos de los moduladores de andrógenos o el uso de las mismas para unirse a un AR, modular la espermatogénesis, la formación y/o resorción ósea, tratar el debilitamiento muscular o las enfermedades asociadas con el debilitamiento muscular, tratar el cáncer de próstata y/o proporcionar terapia hormonal para afecciones dependientes de los andrógenos.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto SARM representado por la estructura de
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o su isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable o cualquiera de sus combinaciones.
En la presente invención, el término "isómero" del compuesto de fórmula (I) es un isómero óptico del compuesto de fórmula (I). Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la presente invención contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, los compuestos usados en la presente invención pueden existir en, y aislarse en, formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos también pueden presentar polimorfismo. Se ha de entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o
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En una realización, las sales se pueden formar por medios convencionales tales como haciendo reaccionar la forma de base libre o la forma de ácido libre del producto con uno o más equivalentes del ácido o de la base apropiado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble o en un disolvente tal como agua que se retire al vacío o por liofilización o por intercambio de iones de una sal existente por otro ión o resina de intercambio iónico adecuada.
5 En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I y/o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable o combinaciones de los mismos. En otra realización, la presente invención proporciona un isómero óptico del compuesto. En otra realización, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En otra realización, la presente invención proporciona una
10 composición que comprende un compuesto, según lo descrito en el presente documento, o en otra realización, una combinación de un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, de los compuestos de la presente invención.
En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un compuesto selectivo del modulador de andrógenos representado por la estructura de fórmula I, como se representa en la Figura 1 y el Ejemplo 1: 15
En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un enantiómero (S) del compuesto SARM representado por la estructura de fórmula I:
comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) acoplar una amina de fórmula 17:
con el ácido carboxílico de fórmula R-18:
en presencia de un agente de acoplamiento, produciéndose una amida de fórmula R-19:
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y b) hacer reaccionar la amida de fórmula R-19 con un compuesto de fórmula 20:
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produciéndose un compuesto de fórmula S-I.
En una realización, el compuesto R-18 de la etapa (a) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de 10 la adición del compuesto de fórmula 17.
La Figura 1A y el Ejemplo 1 proporcionan una realización de un proceso de preparación de un compuesto de fórmula S-I.
15 Las condiciones de la etapa (b) del proceso resumido anteriormente en el presente documento pueden comprender carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, u otra base apropiada para esta reacción, usando 2propanol, THF o metiletilcetona como disolvente, opcionalmente con un catalizador de transición, BTBAC (cloruro de benciltributilamonio) u otro agente adecuado.
20 En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un enantiómero (R) del compuesto SARM representado por la estructura de fórmula R-I:
comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) acoplar una amina de fórmula 17:
imagen9
imagen10
con el ácido carboxílico de fórmula R-18:
en presencia de un agente de acoplamiento, produciéndose una amida de fórmula R-19:
imagen11
b) hacer reaccionar la amida de fórmula R-19, con una base, formándose un oxirano S-21:
y c) hacer reaccionar el oxirano de fórmula S-21 con un compuesto de fórmula 20:
produciéndose un compuesto de S-I. En una realización, el compuesto R-18 de la etapa (a) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de
20 la adición del compuesto de fórmula 17.
La Figura 1C representa una realización de dicho proceso de preparación de un compuesto de fórmula S-I.
En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un enantiómero (R) de un compuesto SARM
25 representado por la estructura de fórmula R-I:
12
imagen12
En una realización, el compuesto S-18 de la etapa (a) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de la adición de un compuesto de fórmula 17.
La Figura 1D representa la preparación de un compuesto de fórmula R-I.
En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un enantiómero (S) de un compuesto SARM representado por la estructura de fórmula S-I:
10 comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) hacer reaccionar un anillo de fórmula S-22:
con un compuesto de fórmula 20:
15
produciéndose un compuesto de fórmula R-23:
imagen13
20 b) abrir el anillo del compuesto de fórmula R-23, produciéndose un compuesto de fórmula S-24:
14
y acoplar el ácido carboxílico del compuesto de fórmula S-24 en presencia de un agente de acoplamiento con la amina de fórmula 17:
5 produciéndose el compuesto de fórmula S-I.
En una realización, el compuesto S-24 de la etapa (b) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de la adición del compuesto de fórmula 17. 10 La Figura 1E representa una realización de dicho proceso de preparación de un compuesto de fórmula S-I.
En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un enantiómero (R) de un compuesto SARM representado por la estructura de fórmula R-I:
15
comprendiendo dicho proceso las etapas de:
a) hacer reaccionar un anillo de fórmula R-22:
20 con un compuesto de fórmula 20:
produciéndose un compuesto de fórmula R-23:
15
b) abrir el anillo del compuesto de fórmula R-23, produciéndose un compuesto de fórmula R-24:
y acoplar el ácido carboxílico del compuesto de fórmula R-24 en presencia de un agente de acoplamiento con la amina de fórmula 17:
10 produciéndose el compuesto de fórmula S-I. En una realización, el compuesto R-24 de la etapa (b) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de la adición del compuesto de fórmula 17. 15 La Figura 1F representa una realización de dicho proceso de preparación de un compuesto de fórmula S-I. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un enantiómero (S) de un
imagen14
a) hacer reaccionar el ácido carboxílico de fórmula R-18:
16
imagen15
produciéndose el compuesto de fórmula S-I. En una realización, el compuesto S-24 de la etapa (b) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de
5 la adición del compuesto de fórmula 17. La Figura 1G representa una realización de dicho proceso de preparación de un compuesto de fórmula S-I. En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de un enantiómero (R) de un compuesto SARM
10 representado por la estructura de fórmula R-I:
comprendiendo dicho proceso las etapas de: 15 a) hacer reaccionar el ácido carboxílico de fórmula S-18:
con tribromoacetaldehído, produciéndose un compuesto de fórmula S-25:
hacer reaccionar el derivado de dioxalano S-25 con un compuesto de fórmula 20:
18
imagen16
comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 24:
con un compuesto de fórmula 27:
en el que P se selecciona entre isocianato (NCO) o isotiocianato (NCS), produciéndose un compuesto de fórmula 28a o 28b, respectivamente:
imagen17
b) abrir el anillo de oxazolidindiona o de 2-tioxooxazolid-4-ona de fórmula 28a o 28b en presencia de una base, produciéndose un compuesto de fórmula I.
La Figura 1I representa una realización de dicho proceso de preparación de una mezcla racémica del compuesto de 15 fórmula I.
En el presente documento, se desvela un proceso de preparación de una mezcla racémica de un compuesto SARM representado por la estructura de fórmula I:
comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) clorar ácido metacrílico:
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25 b) acoplar una 3-ciano-4-trifluorometil-anilina de fórmula 17 con cloruro de metacriloílo:
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En el presente documento, se desvela que el proceso de preparación de un compuesto de la presente invención puede implicar la apertura de anillo en presencia de condiciones menos ácidas que, en otra realización, disminuye la probabilidad de obtención de las mezclas de compuestos, y proporciona un mayor rendimiento y pureza de un compuesto de interés. En una realización, la apertura de anillo de un proceso como se describe en el presente documento, para producir un ácido carboxílico de fórmula 13, se lleva a cabo en presencia de HBr que, en una realización, está a una concentración de hasta el 30 %, o en otra realización, de hasta el 40 %, o en otra realización, es de hasta el 25 %, o en otra realización, de hasta el 23 %, o en otra realización, de hasta entre 20 y 25 %. En el presente documento, se desvela que los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante síntesis a gran escala, proporcionando productos altamente puros con altos rendimientos.
En el presente documento, se desvela que la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se describe anteriormente en el presente documento, convenientemente, en presencia de una base tal como trietilamina, y a una temperatura en el intervalo descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos de debilitamiento muscular, trastornos relacionados con los huesos y trastornos relacionados con la diabetes.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles, bien solos o como una composición, en varones y mujeres para el tratamiento de una variedad de afecciones relacionadas con las hormonas tales como hipogonadismo, sarcopenia, disfunción eréctil, falta de libido, osteoporosis y fertilidad. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en la estimulación o el fomento
o el restablecimiento de la función a diversos procesos que, a su vez, generan en el tratamiento de las afecciones que se describen en el presente documento, incluyendo, entre otras, la potenciación de la eritropoyesis, osteogénesis, crecimiento muscular, absorción de glucosa, secreción de insulina y/o prevención de la lipidogenesis, coagulación, resistencia a la insulina, aterosclerosis, actividad de los osteoclastos y otros.
En una realización, los usos médicos desvelados en el presente documento hacen uso del compuesto descrito en contacto o unido a un receptor y, de ese modo, media los efectos descritos. En algunas realizaciones, el receptor es un receptor nuclear que, en una realización, es un receptor de andrógenos o, en otra realización, es un receptor de estrógenos o, en otra realización, es un receptor de progesterona o, en otra realización, es un receptor de glucocorticoides. En algunas realizaciones, la multitud de efectos se puede producir de forma simultánea, en función de la unión a múltiples receptores en el sujeto. En algunas realizaciones, los efectos selectivos del tejido de los compuestos descritos en el presente documento proporcionan una acción simultánea sobre diferentes órganos diana.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona usos médicos que comprenden la administración de una composición que comprende los compuestos descritos. Como se usa en el presente documento, "composición farmacéutica" significa una "cantidad terapéuticamente eficaz" del principio activo, es decir, el compuesto de Fórmula I, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad que proporciona un efecto terapéutico para una afección dada y un régimen de administración.
Como se usa en el presente documento, el término "administrar" se refiere a poner un sujeto en contacto con un compuesto de la presente invención. Como se usa en el presente documento, la administración se puede realizar in vitro, es decir, en un tubo de ensayo, o in vivo, es decir, en células o tejidos de organismos vivos, por ejemplo, seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía conocida por un experto en la materia, tal como por vía oral, parenteral, intravascular, paracanceral, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa, intradérmica, subcutánea, sublingual, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal, intravaginal, por inhalación, rectal, intratumoral, o por cualquier medio en el que la composición se pueda administrar al tejido (por ejemplo, aguja o catéter). Como alternativa, se puede desear la administración tópica para la aplicación a células de la mucosa, a la piel o la aplicación ocular. Otra vía de administración es a través de la aspiración o la formulación de aerosol. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para la administración oral, y formularse, por tanto, en una forma adecuada para la administración oral, es decir, en forma de un preparado sólido o líquido. Las formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, microgránulos, polvos y similares. Las formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. En el presente documento, se desvela que los compuestos SARM se pueden formular en una cápsula. De acuerdo con esta realización, las composiciones de la presente invención comprenden, además de un compuesto de la presente invención y el vehículo o diluyente inerte, una cápsula de gelatina dura.
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