CN101616905B

CN101616905B - 苯并呋喃杀寄生物剂

Info

Publication number: CN101616905B
Application number: CN2008800057820A
Authority: CN
Inventors: 斯蒂芬·P·吉布森; 克里斯特尔·劳雷特
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Zotis UK Ltd.; Zoetis UK Ltd
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2028-02-08
Also published as: US20100035980A1; CL2008000463A1; US20080200540A1; CA2678149A1; AU2008217028A1; AU2008217028B2; AR065432A1; TW200900388A; ES2367332T3; ATE515503T1; CN101616905A; MX2009008028A; WO2008102232A1; ZA200904908B; US7622500B2; JP2010519249A; BRPI0807354A2; JP5327876B2; EP2125766A1; UY30933A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学可接受的盐、含有该化合物的组合物和该化合物作为杀寄生虫剂的应用。

Description

苯并呋喃杀寄生物剂

技术领域

本发明涉及五氟硫代苯甲酰胺基乙腈衍生物(pentafluoro-thiobenzamido-acetonitrole derivative)。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物及其在治疗寄生物感染中的应用。

发明背景

对控制寄生物侵染的新型药剂存在持续的需要，这种寄生物侵染代表对人和动物健康的威胁。特别是，由于越来越多的寄生物(特别是对目前已核准用于这种适应症的许多试剂具有耐受性的线虫)的盛行，需要新型药剂来控制家畜动物的内寄生物侵染。

欧洲专利申请EP 0953565 A2(Nihon Nohyaku Co.，Ltd.)描述了一类酰胺基乙腈衍生物，并且报道了这些化合物具有杀虫性质。国际专利申请WO 2002/060257 A1(Novartis AG)记载了同一类物质对内寄生物(endoparasite)具有活性。相关类和亚类在以下参考文献中讨论：WO2002/049641 A2(Novartis)、WO 2002/050052 A1(Syngenta)、WO2005/044784 A1(Novartis)、WO 2005/121075-A1(Novartis)和WO2006/043654(Nihon Nohyaku Co.，Ltd.)。这些药剂的作用机理尚未完全阐明。

作为替代性或改进的治疗剂的其它化合物的需要。优选的化合物应当是有力的杀寄生物剂，同时对宿主动物表现出没有或几乎没有毒性，并且这种优选的化合物应当以稳定、不吸湿和容易配制的物理形式存在。其应当具有高生物可用性、代谢稳定、并且具有良好的药代动力学特性。当意图用于家畜动物中时，该化合物应以以下方式被清除：即，使保留时间(withholding time)最小化，而不会对食物链显示危险。

发明内容

在第一方面，本发明提供了下式的化合物：

或其互变异构体或前体药物，或者所述化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐，其中：

X为O或S；

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、卤素、CN、选择性地不被取代或被R^A取代的(C₁～C₄)烷基、选择性地不被取代或被R^A取代的(C₃～C₆)环烷基、(C₁～C₄)卤代烷基、Ar、Het^A、Het^B、CHO、C(O)-(C₁～C₄)烷基、C(O)-(C₁～C₄)卤代烷基、C(O)Ar、C(O)Het^A、C(O)OR^B、C(O)NR^CR^D、OR^B、O-CHO、OC(O)-(C₁～C₄)烷基、OC(O)-(C₁～C₄)卤代烷基、OC(O)Ar、OC(O)Het^A、OC(O)OR^E、OC(O)NR^CR^D、NR^CR^D、NH-CHO、NH-C(O)-(C₁～C₄)烷基、NH-C(O)-(C₁～C₄)卤代烷基、NH-C(O)Ar、NH-C(O)Het^A、NH-C(O)OR^E、NH-C(O)NR^CR^D、NH-S(O)₂R^E、NH-S(O)₂NR^CR^D、S(O)_nR^E和S(O)₂NR^CR^D；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自H、卤素、(C₁～C₄)烷基、(C₃～C₆)环烷基、(C₁～C₄)卤代烷基、O-(C₁～C₄)烷基、O-(C₃～C₆)环烷基、O-(C₁～C₄)卤代烷基、SF₅、S(O)_m-(C₁～C₄)烷基、S(O)_m-(C₃～C₆)环烷基和S(O)_m-(C₁～C₄)卤代烷基；

R¹⁰是H或(C₁～C₄)烷基；

R¹¹是H或(C₁～C₄)烷基；

R^A选自CN、(C₃～C₆)环烷基、OR^B、NR^CR^D、S(O)_nR^E、C(O)OR^B、C(O)NR^CR^D、Ar、Het^A和Het^B；

R^B选自H和R^E；

R^C和R^D各自独立地选自H和R^E，或R^C和R^D与它们所连接的氮原子共同形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环；

R^E选自Ar、Het^A、(C₃～C₆)环烷基、选择性地不被取代或被(C₃～C₆)环烷基取代的(C₁～C₄)卤代烷基和(C₁～C₄)烷基、Ar或Het^A；

Ar是选择性地不被取代或被至多三个独立地选自卤素、(C₁～C₄)烷基、OH、O-(C₁～C₄)烷基所取代的苯基；

Het^A是具有一个选自N、O和S的杂原子和选择性地一个或两个另外的氮原子的5-或6-元芳环，该环可选择性地不被取代或被至多三个独立地选自卤素、(C₁～C₄)烷基和O-(C₁～C₄)烷基的基团所取代；

Het^B是具有一个或两个选自N、O和S的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-元饱和环，该环可选择性地不被取代或被至多三个(C₁～C₄)烷基基团所取代；

m是0、1或2；以及

n是0、1或2。

在另一方面，本发明提供了用作药物的式(I)的化合物或其互变异构体或前体药物，或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其互变异构体或前体药物，或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐在制备治疗宿主动物的寄生物感染的药物中的应用。

在另一方面，本发明提供了一种用于治疗宿主动物的寄生物感染的方法，所述方法包括用有效量的式(I)的化合物或其互变异构体或前体药物，或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐治疗该宿主动物。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其互变异构体或前体药物或者该化合物、互变异构体或前体药物的药学可接受的盐以及药学可接受的载剂。

具体实施方式

对于本文，使用下列定义：

·“烷基”指可为直链或支链的饱和单价烃基C_nH_2n+1。C₁～C₄烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正丁基、仲丁基(1-甲基丙基)、异丁基(2-甲基丙基)和叔丁基(1，1-二甲基乙基)。“取代烷基”表示烷基的氢原子被指定取代基所取代。

·“环烷基”指饱和的单价单环或桥多环或稠多环烃基。C₃～C₆环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“取代环烷基”表示环烷基的氢原子被指定取代基所取代。

·“卤素”包括氟、氯、溴或碘。·“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤原子替换的如上定义的烷。当该基团含有一个以上卤原子时，这些原子可以相同或不同。卤代烷基包括全卤化烷基，即其中所有氢原子被卤原子取代的烷基基团。(C₁～C₄)卤代烷基包括氟甲基、氯甲基、二氟甲基、一氯二氟甲基、一溴二氯甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-碘丙基和2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基。

本说明书中所述的术语“药学可接受的”例如在涉及盐和溶剂合物时包括“兽医学可接受”及“农学可接受”。

在Het^A定义内的5-和6-元芳环的具体实施方式包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、吡啶-4-酮基、吡喃-2-酮基和吡喃-4-酮基。

在Het^B定义内的3-、4-、5-、6-和7-元饱和环的具体实施方式包括氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和二氮杂环庚烷基。

式(I)的化合物具有两个不对称碳原子(手性中心)，它们在以下结构式中标记为1^*和2^*。取代基R¹至R¹¹的某些实施方式可含有额外的手性中心。因此，式(I)的化合物可作为光学异构体存在。本发明包括式(I)的化合物的单独的对映体和非对映体及它们的混合物(包括外消旋物)。当取代基内存在额外的手性中心时，则本发明包括非对映体混合物及单独的立体异构体。

某些式(I)的化合物可作为几何异构体存在。本发明涵盖顺式(Z-)和反式(E-)构型的这种化合物及这些几何异构体的混合物。

某些式(I)的化合物可以以一个以上互变异构形式存在。本发明涵盖所有此类互变异构体及其混合物。

本发明包括所有药学可接受的经同位素标记的式(I)的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与在自然界中占主导地位的原子质量或质量数不同的原子所替代。

适于包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素(如²H和³H)、碳的同位素(如¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氯的同位素(如³⁶Cl)、氟的同位素(如¹⁸F)、碘的同位素(如¹²³I和¹²⁵I)、氮的同位素(如¹³N和¹⁵N)、氧的同位素(如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)和硫的同位素(如³⁵S)。

某些经同位素标记的式(I)的化合物，例如，那些加入放射性同位素的式(I)的化合物，可用于药物和/或基体组织(substrate tissue)分布研究中。放射性同位素氚(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)特别可用于该目的，因为其容易加入和易于检测。

以较重的同位素(如氘，即，²H)取代可得到因较大的代谢稳定性而产生的某种治疗优势，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量需要，因此在某些情况中可能是优选的。

以正电子发射性同位素(如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O以及¹³N)取代可用于检测基质受体占有率的正电子发射拓扑图(Positron Emission Topography，PET)研究中。

经同位素标记的式(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过类似于所附实施例和制备中所述者的那些方法使用合适的经同位素标记的试剂替代先前使用的非经同位素标记的试剂来制备。

具有碱性官能团的某些式(I)的化合物能够与酸形成加成盐。具有酸性官能团的某些式(I)的化合物能够与合适的碱形成盐。这种盐包含在本发明的范围内，其程度为它们对于兽医学或农学应用是可接受的。

合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinafoate)。

合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括下述物质的盐：铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇和锌。

也可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐以及半钙盐。

至于合适盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002.

式(I)的化合物的药学可接受的盐可通过下列三种方法中的一种或更多种来制备：

(i)通过将式(I)的化合物和所需的酸或碱反应；

(ii)通过从式(I)的化合物的合适前体上去除酸-或碱-不稳定的保护基，或者通过使用所需的酸或碱来使合适的环状前体如内酯或内酰胺开环；

(iii)通过用合适的酸或碱或者用合适的离子交换柱来将式(I)的化合物的一种盐转化为另一种。

所有三种反应典型地在溶液中进行。得到的盐可沉淀出来并通过过滤收集，或者可通过溶剂的蒸发来回收。

式(I)的化合物及其盐可以以从完全无定形到完全结晶的连续固体状态存在。术语“无定形”是指这样的状态：即，其中物质在分子水平上不具有大范围有序性，并且可根据温度而显示固体或液体的物理性质。典型地，这种材料不会产生独特的X射线衍射图型，并且尽管显示固体性质，但更正式地被称为液体。当加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于典型地为二级的相变(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指这样的固相：即，其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构，并且产生具有固定峰的独特的X射线衍射图形。这种物质在充分加热时也将显示液体性质，但从固体到液体的转变的特征在于典型地为一级的相变(“熔点”)。

式(I)的化合物及其盐也可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在这里用于描述包含本发明化合物及一种或更多种药学可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物(molecular complex)。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

目前可接受的有机水合物的分类系统是如下分类系统：其定义了隔离部位水合物、通道水合物或金属离子配位的水合物——参见Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R.Morris(Ed.G.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离部位水合物(isolated site hydrate)是其中通过插入有机分子而使水分子彼此隔离而不会直接接触的水合物。在通道水合物(channel hydrate)中，水分子位于晶格通道中，在那里它们与其它水分子邻接。在金属离子配位水合物(metal-ion coordinated hydrate)中，水分子被键结到金属离子。

当溶剂或水被紧密结合时，络合物(complex)将具有与湿度无关的明确的化学计量。然而，当溶剂和水被不牢固地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中时，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况中，非化学计量将是规范(norm)。

根据本发明的药学可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D₂O、d₆-丙酮或d₆-DMSO。

本发明范围内还包括多组分络合物(除盐及溶剂合物以外)，其中药物和至少一种其它组分以化学计算量或非化学计算量存在。该类型的络合物包括包合物(clathrate)(药物-基质(drug-host)包合配合物)及共晶体(co-crystal)。后者一般被定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶络合物，但也可形成中性分子和盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂重结晶、或者通过将多种组分在一起物理研磨来制备——参见Chem Commun，17，1889-1896，by O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004).至于多组分络合物的一般性综述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，by Haleblian(August 1975)。

当经受合适的条件时，式(I)的化合物及其盐也可以以介晶状态(结晶相(mesophase)或液晶)存在。结晶状态是介于真正的结晶与真正的液态(熔融体或溶液)之间的中间状态。因温度变化而出现的介晶现象被描述为“热致的”，而由加入第二组分(如水或另一种溶剂)而引起者被描述为“溶致的”。有可能形成溶致介晶相的化合物被描述为“两亲性的(amphiphilic)”，并且由具有离子极性首基(如-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺或-SO₃ ^-Na⁺)或非离子极性首基(如-N^-N⁺(CH₃)₃)的分子组成。更多信息参见Crystals and the Polarizing Microscope，by N.H.Hartshorne and A.Stuart，4^th Edition(Edward Arnold，1970)。

在下文中所有提及式(I)的化合物之处均包括提及式(I)的化合物的盐、溶剂合物、多组分络合物和液晶以及该化合物的盐的溶剂合物、多组分络合物及液晶。

在式(I)的化合物的优选实施方式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)卤代烷基和OR^B；且R^B为(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)卤代烷基。更优选地，R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个为CN且R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个为H。仍然更优选地，R¹和R⁴之一为H且另一个选自H、F、Cl、Br和CF₃，并且R²和R³之一为H且另一个为CN。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹之一选自卤素、(C₁～C₄)卤代烷基、O-(C₁～C₄)卤代烷基、SF₅和S(O)_m-(C₁～C₄)卤代烷基，且其余为H。更优选地，R⁶和R⁷之一为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且另一个为H。更优选地，R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹¹为H。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹⁰为(C₁～C₄)烷基。更优选地，R¹⁰为甲基。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹¹为H。更优选地，R¹¹为H，且X为O。

式(I)的化合物的另一个优选实施方式为下式的化合物：

其中

R¹⁰是H或(C₁～C₄)烷基；

R¹¹是H或(C₁～C₄)烷基；

R^B选自H和R^E；

R^C和R^D各自独立地选自H和R^E，或者R^C和R^D与它们所连接的氮原子共同形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环；

R^E选自Ar，Het^A，(C₃～C₆)环烷基，选择性地不被取代或被(C₃～C₆)环烷基、Ar或Het^A取代的(C₁～C₄)卤代烷基和(C₁～C₄)烷基；

Het^B是具有一个或两个选自N、O和S的杂原子的3-、4-、5-、6-或7-元饱和环，该环可选择性地不被取代或被至多三个(C₁～C₄)烷基的基团所取代；

m是0、1或2；以及

n是0、1或2。

在式(I^A)的化合物的优选实施方式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)卤代烷基和OR^B；且R^B为(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)卤代烷基。更优选地，R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个为CN，且R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个为H。又更优选地，R¹和R⁴之一为H且另一个选自H、F、Cl、Br和CF₃，并且R²和R³之一为H且另一个为CN。

在式(I^A)的化合物的另一个优选实施方式中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹之一选自卤素、(C₁～C₄)卤代烷基、O-(C₁～C₄)卤代烷基、SF₅和S(O)_m-(C₁～C₄)卤代烷基，且其余为H。更优选地，R⁶和R⁷之一为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且其余为H。更优选地，R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹¹为H。

在式(I^A)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹⁰为(C₁～C₄)烷基。更优选，R¹⁰为甲基。

式(I)的化合物的另一个优选实施方式为下式的化合物：

其中

R¹⁰是H或(C₁～C₄)烷基；

R¹¹是H或(C₁～C₄)烷基；

R^B选自H和R^E；

m是0、1或2；以及

n是0、1或2。

在式(I^B)的化合物的优选实施方式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)卤代烷基和OR^B；且R^B为(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)卤代烷基。优选R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个为CN，且R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个为H。又更优选地，R¹和R⁴之一为H且另一个选自H、F、Cl、Br和CF₃，并且R²和R³之一为H且另一个为CN。

在式(I^B)的化合物的另一个优选实施方式中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹之一选自卤素、(C₁～C₄)卤代烷基、O-(C₁～C₄)卤代烷基、SF₅和S(O)_m-(C₁～C₄)卤代烷基，且其余为H。更优选，R⁶和R⁷之一为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且另一个为H。更优选，R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹¹为H。

在式(I^B)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹⁰为(C₁～C₄)烷基。更优选，R¹⁰为甲基。

式(I)的化合物的另一个优选实施方式为下式的化合物：

其中

R¹⁰是H或(C₁～C₄)烷基；

R¹¹是H或(C₁～C₄)烷基；

R^B选自H和R^E；

m是0、1或2；以及

n是0、1或2。

在式(I^C)的化合物的优选实施方式中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)卤代烷基和OR^B；且R^B为(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)卤代烷基。更优选，R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个为CN，且R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个为H。又更优选地，R¹和R⁴之一为H且另一个选自H、F、Cl、Br和CF₃，并且R²和R³之一为H且另一个为CN。

在式(I^C)的化合物的另一个优选实施方式中，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R^9-之一选自卤素、(C₁～C₄)卤代烷基、O-(C₁～C₄)卤代烷基、SF₅和S(O)_m-(C₁～C₄)卤代烷基，且其余为H。更优选，R⁶和R⁷之一为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且其余为H。更优选，R⁷CF³、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹¹为H。

在式(I^C)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹⁰为(C₁～C₄)烷基。更优选，R¹⁰为甲基。

式(I)的化合物的另一个优选实施方式为下式的化合物：

其中

X是O或S；

R¹和R⁴各自独立地选自H、卤素、CN、选择性地不被取代或被R^A取代的(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)卤代烷基和OR^B；

R²和R³之一是CN且另一个选自H和CN；

R⁷和R⁸之一是CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且另一个为H；

R^A选自CN和OR^B；

R^B选自H和R^E；以及

R^E选自(C₁～C₄)卤代烷基和(C₁～C₄)烷基。

在式(I^D)的化合物的优选实施方式中，R¹和R⁴各自独立地选自H、Cl、Br和CF₃，R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁸为H。更优选，R¹选自H、Cl、Br和CF₃，R²为H，R³为CN，且R⁴为H。

在式(I^D)的化合物的另一个优选实施方式中，X为O。

在式(I^D)的化合物的另一个优选实施方式中，X为O，R¹和R⁴各自独立地选自H、Cl、Br和CF₃，R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁸为H。更优选，R¹选自H、Cl、Br和CF₃，R²为H，R³为CN，且R⁴为H。

式(I)的化合物的其它优选实施方式为下式的化合物：

其中(C₁～C₄)烷基且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如上述式(I)、(I^A)、(I^B)、(I^C)和(I^D)的化合物中任一项所定义，且其中所描绘的立体化学是相对立体化学而非绝对立体化学。要意识到的是，式(I^E)描绘了(R^*，R^*)非对映体且式(I^F)描绘了(R^*，S^*)非对映体。

特别优选的式(I)的化合物包括：

N-[1-氰基-1-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-氰基-1-[(2R^*)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-氰基-1-[(2R)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-氰基-1-[(2S)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-氰基-1-[(2S^*)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-氰基-1-[(2S)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-氰基-1-[(2R)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；

N-[1-氰基-1-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-氰基-1-[(2R^*)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-氰基-1-[(2R)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-氰基-1-[(2S)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-氰基-1-[(2S^*)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-氰基-1-[(2S)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-氰基-1-[(2R)-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-[1-(7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-[(2R^*)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-[(2S^*)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-[1-(7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-[(2R^*)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-{(1S)-1-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-{(1R^*)-1-[(2S^*)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[(2S)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；以及

N-{(1S)-1-[(2R)-7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺。

在另一方面，如下所述，本发明提供了式(I)的化合物或其药学、兽医学或农学可接受的盐，或者前述任一实体的药学、兽医学或农学可接受的溶剂合物(包括水合物)的制备方法。

对本领域技术人员来说显而易见的是，在本发明化合物的合成期间，敏感官能团可能需要进行保护和去保护。这可通过，例如，如“Protective Groups in Organic Systems”by TW Greene and PGM Wuts，John Wiley & Cons Inc(1999)及其中的参考文献所述的常规方法来进行。

以下方法是可用于获得本发明化合物的一般合成方法的说明。

当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中的一个或多个含有反应性官能团时，则在式(I)的化合物的合成期间需根据标准程序对其提供额外的保护。在下述方法中，对于在式(I)的化合物的合成中使用的所有合成前体而言，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如式(I)所定义，且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹的定义意图选择性地包括适当的受保护变体P¹、P²、P³、P⁴、P⁵、P⁶、P⁷、P⁸、P⁹、P¹⁰和P¹¹。用于这些官能团的这种合适的保护基如这里所列的参考文献中所述，且这些保护基的应用当需要时意图具体地落在本发明所述用于制备式(I)的化合物及其前体的方法的范围内。当使用了适合的保护基时，这些保护基必须随后被去除以得到式(I)的化合物。去保护可根据标准步骤(包括本文中列出的参考文献中所描述的那些方法)来进行。

1.合成式(I ^A )的化合物

1.1形成酰胺键

式(I^A)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如式(I)的定义)可通过式(II)的氨基腈(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)与式(III)的酸(其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如式(I)的定义)或适当活化的酸衍生物(如酰卤、酯或酐)的偶联来合成。

本领域技术人员将意识到许多标准文献反应条件可用于进行这种酰胺形成；其中的一些在“Amide bond formation and peptide coupling”C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque，Tetrahedron，2005，61，10827-10852中综述。

例如，式(II)的氨基腈可在偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)内、在碱(如二异丙基乙胺)的存在下、于低温(通常为0℃)与式(IV)的酰氯(其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如式(I)的定义)反应2至24小时。

1.2合成式(III)的氨基腈

式(II)的氨基腈(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)可使用标准文献Strecker合成条件从式(V)的酮合成。例如，式(V)的酮可于室温与甲醇氨内的氯化铵反应15～45分钟，接着加入氰化钠并于室温继续反应2～10小时。

倘若R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰无立体中心，则式(II)的氨基腈(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)具有两个立体中心，相对于腈来说一个为α且一个为β。使用各种文献不对称Strecker合成法可制备具有相对于腈为α的确定的立体化学的式(II)的氨基腈。其中一些方法在以下文献中描述：Org.Letters，2000，2，6：867～870；Tetrahedron-Asymmetry2001，12：1147～1150；J.Amer.Chem.Soc.2003，125：5634～5635；J.Amer.Chem.Soc.1998，120：5315～5316；Tetrahedron Letters 1996，37，33：5839～5840；和Org.Letters 2004，5，26：5027～5029。

1.3式(IV)的酰氯

大部分式(IV)的酰氯可通过本领域技术人员公知的标准文献方法而从式(III)的酸来制备。式(III)的酸通常可购自市面或通过本领域技术人员公知的标准文献方法制备。

式(III)的酸(其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹之一为SF₅，且R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的其余者如式(I)所定义)可如WO 2547240、WO 0547239、JP2004067525、WO 0397591、US 6140528和W.A.Sheppard，J.Amer.Chem.Soc.1962，84：3064～3072所述般制备或通过其中所述方法的简单变形来制备。

特别是，可根据流程图A来制备例4-五氟硫代苯甲酰氯(4-pentafluorothiobenzoyl chloride)。

流程图A

1-碘-4-(五氟硫代)苯(式(VII)的化合物)可通过重氮盐与碘化钾的反应来制备，所述重氮盐通过4-(五氟硫代)苯胺与亚硝酸钠在盐酸水溶液中的反应形成。所述重氮盐优选于0℃形成；随后的碘化可于室温经18～60小时的时间进行。式(VIII)的烯烃可使用下述反应条件通过式(VII)的碘化合物与三丁基(乙烯基)锡的反应制备：所述条件为，使用四(三苯基膦)钯(O)催化剂，在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，于100℃，在氮气中，反应1～5小时(一般为1.5小时)。式(IX)的酸可在下述条件下通过使用例如高碘酸钠将式(VIII)的烯烃氧化来制备：所述条件为：在乙腈/四氯化碳/水溶剂混合物中，在水合氯化钌(III)催化剂的存在下，在惰性气氛中，于室温，反应1～20小时。式(X)的酰氯可使用本领域技术人员公知的文献技术而从式(XV)的酸制备，例如与过量的亚硫酰氯与65℃一起加热2～4小时。

式(IX)的酸可通过使二氧化碳与由式(VII)生成的有机金属物种反应而由式(VII)的化合物直接制备；例如使用在无水疏质子溶剂(如四氢呋喃)中的异丙基氯化镁。

也可从市面上购得式(IX)和(X)的化合物。

1.4合成式(V)的酮

式(V)的酮(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)可如流程图B所示般制备。

流程图B

式(XII)的二氢呋喃(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)可通过下述方法从式(XI)的化合物制备：在金属催化剂(如在碳上的氢氧化钯)的存在下，在质子溶剂(如醋酸或在S.D.Burke和R.L.Danheiser编写的“Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising andReducing Agents”中所描述者)中，使用标准还原剂(如氢气)。式(XIII)的甲氧基酰胺可通过将式(XII)的酸与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在1，1-碳二咪唑的存在下在无水疏质子溶剂(如二氯甲烷)内偶联1～72小时来制备。式(V)的酮可通过使式(XIII)的甲氧基酰胺与有机金属试剂(如格氏试剂)在疏质子溶剂(一般为四氢呋喃)中于低温(通常为0℃)在惰性气氛中反应来制备。

式(XII)的酸也可购自市面或通过标准文献方法制备。可从流程图B的其余反应过程中获得这种的酸。

或者，可如流程图C所示的方法制备式(V)的酮(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)。

流程图C

式(XIV)的酮(其中R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如式(I)的定义)可通过与原甲酸三甲酯在下述条件下反应而被保护为缩酮：在酸催化剂(通常为对甲苯磺酸)的存在下，在甲醇内回流数小时(通常为1.5小时)。式(XVI)的二氢呋喃可通过下述方法由式(XI)化合物的式(XV)的苯并呋喃制备：使用标准还原剂(如氢气)，在金属催化剂(如在湿碳上的氢氧化钯)的存在下，在质子溶剂(如2-丙醇或在S.D.Burke和R.L.Danheiser编写的“Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising andReducing Agents”中所述者)中。使用上述条件，进行缩酮的去保护，并将酮还原成仲醇。使用标准氧化剂(如在环己烷内的二氧化锰或S.D.Burke和R.L.Danheiser编写的“Handbook of Reagents for OrganicSynthesis-Oxidising and Reducing Agents”中所述者)可实现对式(V)的酮的氧化。

式(V)的化合物(其中R¹⁰＝CH₃且R¹、R²、R³和R⁴如式(I)的定义)可在乙酰丙酮酸铁的存在下在无水疏质子溶剂(如四氢呋喃)内于低温(通常为-78℃)通过与甲基溴化镁的反应而从式(XVII)的酰氯制备。

特别是，可如流程图D所示的方法制备式(XXI)的酮。

流程图D

式(XVIII)的化合物(其中R¹、R²、R³和R⁴如式(I)的定义)可通过下述方法制备：在三苯基膦的存在下在合适的溶剂(通常为四氢呋喃)中将偶氮二甲酸二异丙酯加入到式(XVII)的酚和丁-3-烯-2-醇中，确保加入期间的温度不超过20℃。然后该反应于室温长时间搅拌(通常为18小时)。式(XIX)的化合物可通过下述方式从式(XVIII)的化合物制备：使用例如300W微波炉将后者在高沸点(通常为250℃)溶剂(如N，N-二乙基苯胺)中加热15～60分钟的时间。在下述条件下使用在疏质子溶剂(如二氯甲烷)中的3-氯过苯甲酸将式(XIX)的化合物氧化成(XX)：所述条件为在惰性气氛中，于低温(通常为0℃)，过夜。式(XXI)的酮可使用标准氧化剂(如Dess-Martin过碘烷(Dess-Martin periodinane)或S.D.Burke和R.L.Danheiser编写的“Handbook of Reagents for OrganicSynthesis-Oxidising and Reducing Agents”所述者)来从式(XX)的醇制备。

2.合成式(I ^B )的化合物

式(I^B)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如式(I)的定义且R¹¹为(C₁～C₄)烷基)可使用本领域技术人员公知的标准文献方法通过将式(I^A)的化合物进行N-烷基化来制备。例如，可通过在偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)中于低温(通常为0℃)加入氢化钠或其它强碱来原位制备式(I^A)的化合物的阴离子。式(I^B)的N-烷基化酰胺可通过使该阴离子与式R¹¹-Y的化合物(其中Y是合适的离去基团，包括但不限于卤素(如氯、溴或碘)、甲烷磺酸根(甲磺酸根)和甲苯磺酸根(甲基苯磺酸根))于室温反应数小时(一般为16小时)来制备。

3.合成式(I ^C )的化合物

式(I^C)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如式(I)的定义)可使用将酰胺转化为硫代酰胺的标准文献方法来从式(I^A)的化合物制备。例如，通过在合适的溶剂(如四氢呋喃)中与劳森试剂(Lawesson’s reagent)一起回流数小时(一般为16小时)来制备。

5.官能团的互相转化

式(I^A)的化合物或式(V)的化合物中的取代基R¹、R²、R³和R⁴(其中如式(I)的定义)当在化学上可行时可被转化成如式(I^A)的化合物所定义的其它R¹、R²、R³和R⁴取代基。例如，其中R¹、R²、R³和R⁴中的一个或多个为NH₂的式(I^A)或(V)的化合物[其可通过使用标准还原剂(如S.D.Burke和R.L.Danheiser编写的“Handbook of Reagents for OrganicSynthesis-Oxidising and Reducing Agents”所述者)将相应的硝基取代的化合物还原来获得]可使用标准文献条件来进行单/双烷基化、单/双磺酰基化或酰基化。

其中R¹、R²、R³和R⁴之一为卤素(特别是溴)的式(I^A)的化合物或式(V)的化合物是制造其它式(I^A)的化合物或式(V)的化合物的特别有用的中间体。这种溴化合物可在钯(O)或钯(II)催化剂的存在下与取代硼酸或酯进行Suzuki偶合以得到其中R¹、R²、R³和R⁴之一为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基的式(I^A)的化合物或式(V)的化合物。酯可通过在醇的存在下在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中使用一氧化碳来进行Pd-催化的羰基化而从这种溴化合物。这些酯可使用本领域技术人员公知的文献方法而转化成酸和酰胺。这些溴化合物也可进行各种有机金属偶合反应。就这些反应而言，分子内其它部位的其它敏感性官能团也需要被适当地保护。例如，在疏质子溶剂(如四氢呋喃)中在惰性气氛中使用丁基锂进行的锂化反应得到了中间体芳基锂物种，后者可与二烷基硫醚反应得到烷基硫衍生物。这些物质可使用标准氧化剂(如S.D.Burke和R.L.Danheiser编写的“Handbook of Reagents forOrganic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”所述者)而容易地氧化成亚砜和砜。

这些芳基锂物种可与氯甲酸酯反应而产生其中R¹、R²、R³和R⁴之一为COO(烷基)的式(I^A)的化合物或式(V)的化合物。

溴化合物也可根据文献中所述的方法进行Stille、Tebbe、Buchwald和Heck偶合反应。

特别是，其中R³＝碘的式(V)的化合物可通过在下述反应条件下与氰化亚铜反应而转化为其中R³为氰基的式(V)的化合物：所述反应条件为，在四丁基溴化铵的存在下，在水中，使用100W微波炉将反应物于140～180℃的温度加热数分钟(一般不超过3分钟)。其中R³是溴(或氯)的式(V)的化合物可通过下述方法而从相应的碘化合物制备：将后者与溴化镍(或氯化镍)在DMF内进行15～45分钟(一般为20分钟)的超音波处理，接着在100W微波炉内于170℃加热数分钟(一般为5分钟)。特别是，5-碘-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸可通过如下步骤而从2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸制备：将后者在氯化锌的存在下在合适的溶剂(如乙酸)中于室温用苄基三甲基二氯碘酸铵(benzyltrimethyldichloroiodate)碘化30～50分钟。

本领域技术人员还应了解的是，在上述某些方法中，所采用的合成步骤的顺序可以便便，并且取决于特定基质中存在的其它官能团的性质、关键中间体的可用性以及要被采用的保护基团策略(如果存在的话)等。显然，这些因素也会影响在所述合成步骤中所用试剂的选择。

本领域技术人员将意识到本发明的化合物可通过本文所述的那些之外的方法制备、可通过使用本文所述方法制备和/或使用本领域(例如本文所述领域)已知的方法或使用标准教科书(如“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或更后版本))来制备。

应了解本文所述合成转化方法仅为示例性的，且它们可以各种不同顺序实施从而能够有效地组装所需化合物。本领域技术人员将根据其判断和技能来确定合成指定目标化合物的最有效的反应顺序。

式(I)的化合物具有抗寄生物活性，因此可用于控制宿主动物的寄生物感染。

所述寄生物可为内寄生物(如蠕虫)或外寄生物(如节肢动物)。

蠕虫的例子包括扁形动物门(如绦虫和吸虫；如片吸虫、大吸虫、副双口吸虫、枪形吸虫、阔盘吸虫(Eurytrema spp.)、肝脏吸虫、姜片虫、棘口吸虫、旁殖吸虫(Paragonimus spp.))；线虫动物门(如丝虫、肠道和组织线虫；如血线虫、牛胃线虫、库柏毛样线虫(Cooperia spp.)、管口线虫、细颈毛样线虫(Nematodirus spp.)、大型肺虫(Dictyocaulusspp.)、鞭虫、弓首蛔虫(Toxocara spp.)、犬蛔虫、毛形线虫、心丝虫、钩口线虫、美洲钩虫(Necator spp.)、类圆线虫(Strongyloides spp.)、毛样线虫、蛔虫(Ascaris spp.)、蛲虫和东方毛线虫(Trichostrongulus spp.))。

节肢动物的例子包括恙虫如壁虱(如硬蜱、牛蜱如微小牛蜱、花蜱(Amblyomma spp.)、璃眼蜱(Hyalomma spp.)、扇头蜱(Rhipicephalus spp.)如具尾扇头蜱、血蜱、革蜱(Dermacentor spp.)、钝缘蜱(如毛白钝缘蜱)、螨(如毛虱、鸡虱、疥螨如人疥螨、痒螨(Psoroptes spp.)、足螨、毛囊虫(Demodex spp.)、真恙螨)；双趐目(如伊蚊、疟蚊、家蝇如厩螫蝇和扰血蝇(Haematobia irritans)、牛皮蝇、胃蝇、黑蝇)；同趐目(如锥猎蝽(Triatoma spp.))；虱毛目(如毛虱、颚虱(Linognathus spp.))；蚤目(如猫蚤)；纲翅目(如蜚蠊(Periplaneta spp.)、蟑螂(Blatella spp.))；以及膜趐目(如小黄家蚁)。

式(I)的化合物特别可用于控制蠕虫侵染。

宿主动物可为哺乳动物或非哺乳动物，例如鸟或鱼。当宿主动物为哺乳动物时，其可为人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括家畜和宠物，如牛、羊、山羊、马、猪、犬和猫。

式(I)的化合物可通过任何合适的途径来施用。合适的施用途径的例子包括口服施用、局部施用和肠道外施用。施用途径的选择取决于宿主动物的品种及感染寄生物的性质。例如，在人或宠物的情况中或在用于治疗内寄生物时优选口服施用，而局部施用对治疗大量家畜(如牛群)来说更方便。

式(I)的化合物可单独施用或作为适合特定用途的制剂来施用。通常，其将作为与一种或多种药学可接受的赋形剂组合的制剂来施用。术语“赋形剂”在这里用于描述除活性成分之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质等因素。

式(I)的化合物可作为结晶或无定形产品施用，例如喷雾干燥的分散体或通过熔体挤出或纳米研磨法制成。它们可通过例如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥的方法而被制成例如固体、粉末或薄膜(如速溶或粘膜粘附膜)。微波或射频干燥可用于此目的。

可用于施用式(I)的化合物的方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶液、薄膜、喷雾剂或液态制剂进行的口服施用。液态剂型包括悬浮液、溶液、糖浆、浸剂和酏剂。这种制剂可用作为软或硬胶囊内的充填剂，并且一般含有载剂(如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过将固体复水(reconstitution)(例如从药包)来制备。口服浸剂通常通过将活性成分溶解或悬浮在合适介质中来制备。

因此，可用于口服施用的组合物可通过将活性成分与磨碎的合适稀释剂和/或崩解剂和/或粘合剂和/或和/或润滑剂等混和来制备。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。

就口服剂型而言，根据其剂量，药物可占该剂型的至多1重量％至80重量％，更优选占该剂型的5重量％至60重量％。适用于这里的崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂的含量占该剂型的1重量％至25重量％，优选占该剂型的5重量％至20重量％。

粘合剂一般用于为片剂制剂赋予粘着性。适用于这里的粘合剂的例子包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。稀释剂的例子包括乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。

口服制剂也可选择性地含有表面活性剂(如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂的含量为片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂的含量为片剂的0.2重量％至1重量％。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂的含量通常片剂的0.25重量％至10重量％，优选为片剂的0.5重量％至3重量％。

示例性的片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂制剂在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。

式(I)的化合物可被局部施用至皮肤，即，经皮或透皮地施用。该化合物也可经由粘液或粘膜来施用。用于此目的的典型制剂包括倾倒型制剂(pouned on)、点染型制剂(spot-on)、浸剂(dip)、喷雾、摩丝、香波、粉末制剂、凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、油膏、洒粉剂(dustingpowder)、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮肤贴剂(skin patch)、糯米纸剂(wafer)、植入物、海棉、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入穿透增强剂——参见，例如，J Pharm Sci，88(10)，955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)。倾倒型或点染型制剂可通过将活性成分溶解在可接受的液体载体媒介物(如丁基二甘醇、液态石蜡或非挥发性酯)并任选地加入挥发性组分(如丙-2-醇)来制备。可选择地，倾倒型、点染型或喷雾制剂可通过胶囊化来制备，以便在动物表面留下活性药剂的残余物。

注射制剂可以以无菌溶解的形式制备，该无菌溶液可含有其它物质如足量的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油(如芝麻油)、甘油酯(如甘油三乙酸酯)、酯(如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物)；以及有机溶剂(如吡咯烷-2-酮及甘油缩甲醛)。该制剂可通过下述方法制备：将活性成分溶解或悬浮在液体载体中以使最终制剂含有0.01至10wt％的活性成分。这些制剂可以是自防腐、自灭菌的、或者可通过任选地加入到其中的防腐剂而成为无菌的。

同样适合地，式(I)的化合物可通过肠胃外施用或通过注射而直接施用到血流、肌肉或到内部器官中。适用于肠胃外施用的途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓腔内、心室内、经尿道、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下施用。适用于肠胃外施用的器件包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。肠胃外制剂一般为水溶液，该水溶液可含有赋形剂(如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选3至9的pH值)，但对于某些用途，该制剂可能更适合配制为无菌非水溶液或配制为要与合适的媒介物(如无菌无热源水)协同使用的干粉形式。在无菌条件(例如通过冻干法)下进行的肠胃外制剂的制备可施用本领域技术人员公知的标准药学技术而容易地进行。在制备肠胃外制剂中使用的式(I)的化合物的溶解度可通过使用合适的配制技术(例如加入增溶剂)来提高。

根据标准医药或兽医习惯而以常规方式制备这种制剂。

这些制剂将根据其中所含活性化合物的重量而变化，取决于要被治疗的宿主动物的种类、感染的严重程度和类型、以及宿主的体重。对于肠胃外、局部和口服施用，活性成分的典型剂量范围是每kg动物体重施用0.01到100mg。优选该范围为每kg动物体重施用0.1到10mg。

制剂可以是立即释放的，或者被设计为具有受控或改良的释放曲线(release profile)。改良释放制剂包括那些具有延迟释放、持续释放、脉冲释放、靶向释放或编程释放的制剂。对本发明来说，适合的改良释放制剂在美国专利第6,106,864号中描述。其它适合的释放技术(如高能分散及渗透及具涂层粒子)的详细情况可Verma et al，PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。咀嚼胶在实现受控释放中的使用在WO 00/35298中描述。可选择地，本发明的化合物可配制为固体、半固体或触变液体以便作为提供活性化合物的改良释放的植入储器(depot)来施用。这种制剂的例子包括用药物涂布的展伸体(stent)及PGLA微球。

作为可选方案，式(I)的化合物可与饲料一起施用给非人动物，并且位于该目的，可制备浓缩的饲料添加剂或预混物(premix)以便预正常的动物饲料混合。

式(I)的化合物可有利地与一种或多种另外的治疗剂组合施用，这些治疗剂包括但不限于其它抗寄生物剂。

可与式(I)的化合物组合使用的抗寄生物剂的例子包括驱肠虫剂、抗片吸虫药物及杀外寄生物剂。

在本发明的一个实施方式中，式(I)的化合物与第二驱肠虫剂组合使用。该组合可降低耐药性发展的可能型。适合的其它驱肠虫剂包括：

●大环内酯类化合物[如伊维菌素(ivermectin)、阿维菌素(avermectin)、阿巴菌素(abamectin)、甲氨基阿维菌素(emamectin)、乙酰胺基阿维菌素(eprinomectin)、多拉菌素(doramectin)、赛拉菌素(selamectin)、莫西菌素(moxidectin)、奈马克丁(nemadectin)、米尔贝霉素(mibemycin)及米尔贝霉素衍生物(如在EP-357460、EP-444964和EP-594291中描述的那些)、以及半合成与生物合成的阿维菌素/米尔贝霉素衍生物(如在US-5015630、WO 9415944及WO 9522552中描述的那些]；

●苯并咪唑类[如阿苯哒唑(albendazole)、坎苯哒唑(cambendazole)、芬苯哒唑(fenbendazole)、氟苯哒唑(flubendazole)、甲苯哒唑(mebendazole)、奥芬哒唑(oxfendazole)、奥苯哒唑(oxibendazole)以及帕苯哒唑(parbendazole)]；

●咪唑并噻唑及四氢嘧啶[如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、酚嘧啶(oxantel)或甲噻嘧啶(morantel)]；

●对郝喹酰胺(paraherquamide)/麦可弗汀(marcfortine)类驱肠虫剂的衍生物及类似物，特别是2-去氧对郝喹酰胺(2-desoxoparaherquamide)；

●硝异硫氰二苯醚(nitroscanate)；

●抗寄生物的噁唑啉类(如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中揭示的那些)；

●一般种类的二氧代吗啉(dioxomorpholine)抗寄生物剂的衍生物与类似物，如在WO 9615121中所描述的；以及

●环酯肽(cyclic depsipeptide)(诸如在WO 9611945、WO 9319053、WO 9325543、EP-626375、EP-382173、WO 9419334、EP-382173及EP-503538中描述的那些，特别是艾莫德赛(emodepside))。

在一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的大还内酯驱肠虫剂组合使用：伊维菌素、阿维菌素、阿巴菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、赛拉菌素、莫西菌素、奈马克丁及米尔贝霉素肟。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的苯并咪唑类驱肠虫剂组合使用：阿苯哒唑、坎苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑及帕苯哒唑。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的驱肠虫剂组合使用：四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、酚嘧啶及甲噻嘧啶。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与对郝喹酰胺/麦可弗汀类驱肠虫剂的衍生物和类似物(特别是2-去氧对郝喹酰胺)组合使用。

在本发明的另一个实施方式中，式(I)的化合物与杀吸虫剂(flukicide)(如抗片吸虫药)组合使用。适合的试剂包括氯氰碘柳胺(closantel)、三氯苯哒唑(triclabendazole)、克洛索隆(clorsulon)、碘醚柳胺(rafoxanide)、氯硝柳胺(niclosamide)、吡喹酮(praziquantel)及依西太尔(epsiprantel)。

在本发明的另一实施方式中，式(I)的化合物与杀外寄生物剂组合使用。适合的试剂包括：

●芳基吡唑[如氟虫腈(fipronil)]；

●拟除虫菊酯(pyrethroid)；

●有机磷酸酯；

●昆虫生长调节剂(如氟丙氧脲(lufenuron)等)；

●蜕皮素激动剂(如虫酰肼(tebufenozide)等)；

●刺糖菌素(spinosyns)(如多杀菌素(spinsad))；和

●新烟碱类(neonicotinoids)(如吡虫啉、呋虫胺等)。

当式(I)的化合物用于在家畜动物中治疗寄生物侵染时，则它们可与可用作用于这种家畜动物的饲料添加剂的本领域公知的任何试剂组合使用，上述试剂在以下手册中描述：即“2006 Feed AdditiveCompanion”和“Handbook of Feed Additives 2006”。合适的药剂包括：

●聚醚实电解质(如拉沙里菌素(lasalocid)、莫能菌素(monensin)、盐霉素(salinomycin)、甲基盐霉素(narasin)和莱特洛霉素(laldlomycin))；

●抗生素(如四环素、杆菌肽、泰乐菌素(tylosin)、泰妙素(tiamulin)、林肯霉素、维及霉素(virginiamycin)、喹诺酮抗菌剂及卡巴得(carbadox))；

●类固醇衍生物(如醋酸美仑孕酮)；

●用于预防或治疗亚急性瘤胃酸血症的试剂(如碳酸氢钠、阿卡波糖及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制剂)；

●屠宰后尸体质量/合成代谢试剂(carcass quality/anabolic agents)(如β-肾上腺素能配体，包括莱克多巴胺(ractopamine)、沙丁胺醇(salbutamol)及沙美特罗(almeterol))；以及

●其它添加物(如酶、矿物质及维生素)。

两种组分可同时施用、顺序施用或独立施用。当两种组分顺序施用或独立施用时，则它们既可通过相同途径来给予，也可通过不同途径来施用。

如这里所使用的，同时施用意指两种组分以单个动作施用到宿主动物，这需要将两种组分合并在单个剂量单元中，例如单个片剂或单份倾倒型溶液。

顺序施用意指每种组分的施用均是独立的动作，但两个动作是相连的。例如，施用包含一种组分的片剂和包含第二组分的第二片剂被认为是顺序施用，即使这两种片剂是同时给予宿主动物的。

独立施用表示每种组分的施用与另一组分的施用无关。

为方便起见，同时施用可以是优选的。

两种组分可以以药盒(kit)形式表现。这种药盒包括两种或更多种独立的药物组合物以及独立地保存所述组合物的工具(诸如容器、独立的瓶子或独立的箔包装)，所述两种或更多种独立的药物组合物中的至少一种含有式(I)的化合物，且一种含有另外的抗寄生物剂。这种药盒的例子是用于封装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装(blister pack)。

药盒特别适用于施用不同的剂型(如口服施用和肠胃外施用)、以不同的给药间隔施用独立的组合物、或者使独立的组合物彼此滴定。为帮助配合，药盒通常包括施用指示，并且可以配有所谓的记忆辅助工具。

实施例

以下实施例举例说明了式(I)的化合物的制备。

在下列实验细节中，核磁共振(N.m.r.)光谱数据是使用Varian Inova300、Virian Inova 400、Virian Mercury 400、Virian Unityplus 400、BrukerAC 300MHz、Bruker AM 250MHz或VirianT60MHz分光计而获得的，观察到的化学位移与所提出的结构一致。N.m.r化学位移处于四甲基甲硅烷的低场，以ppm表示。在下列实施例中，当实施例显示为非对映体的混合物时，则所显示的核磁共振整数表示对于所处化学位移处的整数的相对比。质谱数据在Finnigan ThermoQuest Aqa、Watersmicromass ZQ或Hewlett Packard GCMS System 5971分光计上获得。所引用的计算和观测的离子表示最低质量的同位素组合物。HPLC意指高效液相色谱。室温意指20至25℃。

当未指明简单前体的来源时，这些化合物可从商业供应商处得到或可根据文献方法获得。以下是这些化合物的商业供应商列表。Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St.Louis，MO，63178，USAFluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire，SK13 7RY，UKAlfa Aesar，26 Parkridge Road，Ward Hill，MA，01835，USAApollo Scientific Ltd.，Whitefield Rd.，Bredbury，Stockport，Cheshire，SK6 2QR，UKFluka Chemie GmbH，Industriestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland生物实验

捻转血矛线虫(Haemonchus contortus L3，HcL3)测试用于测量本发明化合物的生物活性。该实验涉及根据以下一般步骤进行的对捻转血矛线虫的体外测试。

HcL3幼虫由被感染的绵羊收集，并且在清洁后在水中于12℃存储至多一个月。在含有抗生素的葡萄糖台罗德式盐平衡溶液(GlucoseTyrodes balanced salt solution)中使用10％次氯酸盐将存活的感染性幼虫去鞘，并将其悬浮于基础培养基中(20g/L细菌-胰化蛋白胨、5g/L酵母提取物、57g/L葡萄糖、0.8g/L二正磷酸氢钾、0.8g/L的正磷酸二氢钾和2μM带有抗生素的Hepes)。将95μl虫悬浮液加入到96孔板的各个孔中。

将测试化合物溶解于二甲亚砜中，得到20mg/ml的工作储备溶液。将储备溶液浓度在基础培养基(Basal medium)中稀释到1∶10，得到2.0mg/ml(10％DMSO)。将5μl储备化合物溶液溶液加入到虫悬浮液中，得到100μg/ml的最终浓度。将培养板(plate)用压敏膜密封，并在在37℃温育。使用倒置式显微镜在处理后2小时、24小时、48小时、72小时和4天时进行观察。如果在与含有1％DMSO的对比孔比较时大部分虫死亡或者受到化合物的不利影响，则记录活性。最初以100μg/ml来测试化合物，由此开始在重复实验中获取相关剂量反应(100、30、10、3、1、0.3、0.1μg/ml)以产生n＝2。数据记录为最小有效剂量。

实施例1

N-[1-氰基-1-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟甲氧基) 苯甲酰胺

将在四氢呋喃(5毫升)内的4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(10.8毫升，70.9毫摩尔)于0℃逐滴加入到制备例1的化合物(14.4克，67.5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(14.0毫升，81.0毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)内的溶液中。反应混合物于室温搅拌18小时然后真空浓缩。将醋酸乙酯(200毫升)加入残余物中，并用盐酸(0.1M，80毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和盐水(50毫升)洗涤该溶液，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将部分残余物(约5克)通过柱色谱(二氧化硅)纯化，以1％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并合适的部分并浓缩，得到实施例1a的化合物(1.4克)，其是4种非对映体的混合物。

实施例1a的化合物(约3克)通过自动快速色谱(Biotage^TM，65M硅胶匣)纯化，以醋酸乙酯∶环己烷[5∶95至60∶40]的梯度洗脱。合并合适的部分并浓缩，得到实施例1b的化合物(1.3克)，其是一对对映体。

将实施例1b的化合物(200毫克，0.5毫摩尔)溶解于乙醇(4毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，250×50毫米ID ChiralcelAD，20微米柱，50毫升/分)使用乙醇∶己烷[20∶80]作为流动相分离该对映体。合并合适的部分并浓缩，得到两种对映体纯的产品，即实施例1c的化合物(66毫克)及实施例1d的化合物(65毫克)。

实施例	结构评述	停留时间(分)	MH⁺实测值/预测值	H.c.(L3)MED微克/毫升
					1a	4种非对映体的混合物	-	402.0402.1	3

1b	洗脱的第二对对映体	-	402.1402.1
				1c	单个对映体	15.36	402.2402.1
1d	单个对映体	33.87	402.2402.1

实施例1a

¹H-NMR(CDCl₃)：1.76～1.78和1.90～1.92(3H)、3.39～3.46(1H)、3.46～3.60(1H)、5.20～5.24和5.59～5.62(1H)、6.37～6.39和6.52～6.54(1H)、6.86～6.91(1H)、7.30～7.34(2H)、7.48～7.51(2H)、7.80～7.85(2H)

实施例1b

¹H-NMR(CDCl₃)：1.72～1.75(3H)、3.35～3.40(1H)、3.46～3.51(1H)、5.58～5.61(1H)、6.32～6.35(1H)、6.90～6.92(1H)、7.30～7.33(2H)、7.49～7.51(2H)、7.81～7.83(2H)

实施例1c

停留时间＝15.36分250×4.6毫米Chiralcel AD-H，5微米柱，乙醇∶己烷[20∶80]，1毫米/分钟

¹H-NMR(CDCl₃)：1.89～1.92(3H)、3.40～3.45(1H)、3.52～3.58(1H)、5.21～5.25(1H)、6.90～6.93(1H)、7.28～7.31(2H)、7.50～7.53(2H)、7.79～7.83(2H)

实施例1d

停留时间＝33.87分250×4.6毫米Chiralcel AD-H，5微米柱，乙醇∶己烷[20∶80]，1毫米/分钟

¹H-NMR(CDCl₃)：1.88～1.92(3H)、3.40～3.46(1H)、3.52～3.59(1H)、5.21～5.26(1H)、6.92～6.95(1H)、7.29～7.33(2H)、7.49～7.53(2H)、7.80～7.84(2H)

实施例2

N-[1-氰基-1-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺

将在四氢呋喃(1毫升)内的4-(三氟甲基硫)苯甲酰氯(302毫克，1.2毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例1的化合物(216毫克，1.0毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.2毫升，1.2毫摩尔)在四氢呋喃(3毫升)内的溶液中。反应混合物经2小时温暖至室温然后真空浓缩。以水和盐水洗涤残余物然后以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶解于含有数滴二甲亚砜的乙腈(2毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[55∶45(16分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到标题化合物(116毫克)，其是4种非对映体的混合物。

实测值(M-H⁺)^-416.1；预测值416.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.75～1.77和1.88～1.90(3H)、3.37～3.43(1H)、3.50～3.60(1H)、5.27～5.31和5.57～5.61(1H)、6.77～6.83(1H)、6.89～6.95(1H)、7.50～7.54(1H)、7.75～7.79(2H)、7.80～7.88(2H)

体外H.c.(L3)MED＝3微克/毫升

实施例3

N-[1-氰基-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将在四氢呋喃(1毫升)内的4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(190毫克，0.8毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例2的化合物(144毫克，0.7毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.8毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)内的溶液中。反应混合物经2小时温暖至室温然后真空浓缩。以水和盐水洗涤残余物然后以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶解于乙腈(2毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[55∶45(20分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到标题化合物(91毫克)，其是4种非对映体的混合物。

实测值MH⁺377.1；预测值377.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.74～1.76和1.92～1.94(3H)、3.30～3.60(2H)、5.00～5.03和5.37～5.40(1H)、6.47～6.50和6.60～6.63(1H)、6.80～6.84(1H)、6.95～6.99(1H)、7.17～7.20(1H)、7.21～7.28(3H)、7.72～7.75(1H)、7.80～7.83(1H)

体外H.c.(L3)MED＝30微克/毫升

实施例4

N-[1-(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

将在四氢呋喃(1毫升)内的4-(三氟甲基)苯甲酰氯(233毫克，1.1毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例3的化合物(241毫克，0.9毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.2毫升，1.1毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)内的溶液。反应混合物经2小时温暖至室温然后真空浓缩。以水和盐水洗涤残余物然后以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶解于含有数滴二甲亚砜的乙腈(1.8毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[60∶40(18分钟)至98∶2(3分钟)至60∶40(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到标题化合物(223毫克)，其是4种非对映体的混合物。

实测值MH⁺439.8；预测值439.0

¹H-NMR(CDCl₃)：1.72～1.73和1.95～1.96(3H)、3.40～3.60(2H)、5.02～5.07和5.40～5.45(1H)、6.42～6.44和6.60～6.62(1H)、7.37～7.38和7.53～7.54(1H)、7.70～7.79(3H)、7.80～7.90(2H)、8.18～8.20和8.25～8.27(1H)

实施例5

N-[1-(5-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺

将在四氢呋喃(1毫升)内的4-(三氟甲基)苯甲酰氯(308毫克，1.4毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例4的化合物(266毫克，1.2毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.3毫升，1.4毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)内的溶液。反应混合物经2小时温暖至室温然后真空浓缩。以水和盐水洗涤残余物然后以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶解于含有数滴二甲亚砜的乙腈(2毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米，LUNAC18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[60∶40(18分钟)至98∶2(3分钟)至60∶40(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到作为4种非对映体混合物的标题化合物(161毫克)。

实测值MH⁺393.8；预测值394.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.73～1.75和1.92～1.93(3H)、3.30～3.60(2H)、5.04～5.08和5.40～5.43(1H)、6.42～6.44和6.60～6.62(1H)、7.10～7.18(1H)、7.71～7.79(3H)、7.80～7.90(2H)、8.18～8.20和8.25～8.27(1H)

体外H.c.(L3)MED＝30微克/毫升

实施例6

N-[1-氰基-1-(7-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟甲氧基) 苯甲酰胺

将在四氢呋喃(0.2毫升)内的4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(176毫克，0.8毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例5的化合物(139毫克，0.7毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.8毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)内的溶液。使反应混合物温暖至室温并搅拌18小时，然后加入水(5毫升)和醋酸乙酯(5毫升)。分离这两层，然后以醋酸乙酯(2×7毫升)萃取水层。以碳酸钾水溶液(10％)、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶解于乙腈(2毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[55∶45(15分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到作为4种非对映体混合物的标题化合物(109毫克)。

实测值(M-H⁺)^-400.1；预测值400.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.96～1.97和1.98～2.00(3H)、3.39～3.43和3.51～3.61(2H)、5.20～5.23和5.62～5.65(1H)、7.00～7.03(1H)、7.29～7.35(2H)、7.39～7.45(2H)、7.80～7.82和7.83～7.85(2H)

体外H.c.(L3)MED＝10微克/毫升

从制备例5的化合物和4-(三氟甲基硫代)苯甲酰氯类似于实施例6般制备：

实施例7

N-[1-氰基-1-(7-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺

实测值(M-H⁺)^-416.1；预测值416.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.96～1.97和1.98～2.00(3H)、3.39～3.43和3.54～3.65(2H)、5.20～5.23和5.63～5.65(1H)、7.00～7.03(1H)、7.39～7.45(2H)、7.74～7.80(3H)、7.83～7.85(1H)

体外H.c.(L3)MED＝10微克/毫升

实施例8

N-[1-(7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

将在二氯甲烷(1毫升)内的4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(144毫克，0.7毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例19的化合物(164毫克，0.6毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.13毫升，0.8毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)内的溶液中。将反应混合物经2小时温暖至室温并搅拌2小时，然后加入水(10毫升)。分离有机相并使其通过疏水性过滤器(Whatman 1PS)，滤液在氮气流下浓缩。将残余物溶解于乙腈(1.5毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[55∶45(17分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。合并并浓缩合适的部分，得到作为4种非对映体混合物的标题化合物(61毫克)。

实测值MH⁺436.0；预测值436.1

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.79～1.81和1.83～1.86(3H)、3.60～3.70和3.80～3.85(2H)、5.75～5.79和5.86～5.90(1H)、7.41～7.45(2H)、7.60～7.70(2H)、8.01～8.05(2H)

体外H.c.(L3)MED＜1微克/毫升

实施例9

N-[1-(7-氯-5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(五氟硫代) 苯甲酰胺

将在二氯甲烷(1毫升)内的制备例24的化合物(137毫克，0.5毫摩尔)于0℃逐滴加入制备例19的化合物(154毫克，0.5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.10毫升，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)内的溶液。使反应混合物温暖至室温并搅拌2小时，然后加入水(10毫升)。分离有机相并使其通过疏水性过滤器(Whatman 1PS)，滤液在氮气流下浓缩。将残余物溶解于乙腈(3毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[55∶45(19分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。合并合适的部分并浓缩，得到作为4种非对映体混合物的标题化合物(153毫克)。

实测值MH⁺478.0；预测值478.0

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.80～1.82和1.83～1.85(3H)、3.60～3.75和3.80～3.85(2H)、5.76～5.79和5.84～5.87(1H)、7.60～7.65(1H)、7.70～7.73(1H)、8.00～8.03(2H)、8.09～8.12(2H)

体外H.c.(L3)MED＜1微克/毫升

制备例

下面的制备例举例说明了在前述实施例的制备过程中使用的某些中间体的合成。

制备例1

2-(1-氨基-1-氰乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲腈

将制备例6的化合物(203毫克，1.1毫摩尔)、氯化铵(90毫克，1.7毫摩尔)和氨(在甲醇内的7N溶液，3.1毫升，21.7毫摩尔)的混合物于室温搅拌10分钟，然后加入氰化钠(69毫克，1.4毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将醋酸乙酯加入残余物然后过滤溶液。真空浓缩滤液，得到标题化合物(216毫克)。

实测值MH⁺214.3；预测值214.1

以类似方法制备：

制备例号	名称	MH⁺实测值/预测值	来自制备例
				2	2-氨基-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)丙腈	189.7189.1	11
3	2-氨基-2-(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)丙腈	269.6267.0	13
				4	2-氨基-2-(5-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)丙腈	223.6223.1	14
5	2-(1-氨基-1-氰乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲腈		15

制备例5

2-(1-氨基-1-氰乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲腈

¹H-NMR(CD₃OD)：1.43～1.44和1.60～1.61(3H)、3.40～3.44(2H)、4.89～4.92(1H)、6.99～7.02(1H)、7.37～7.40(1H)、7.78～7.50(1H)

制备例6

2-乙酰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲腈

在微波炉(100W)内将在水中的制备例7的化合物(413毫克，1.4毫摩尔)、四丁基溴化铵(463毫克，1.4毫摩尔)和氰化铜(257毫克，2.9毫摩尔)于170℃加热3分钟。将水(2毫升)加入该混合物，然后分离这两层。以二乙醚萃取水层，然后将乙腈加入其有机相。过滤有机相，并将滤液与有机萃取物合并，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过柱色谱(二氧化硅)纯化残余物，以二氯甲烷洗脱。合并合适的部分并浓缩，得到标题化合物(208毫克)。

实测值MH⁺188.1；预测值188.1

制备例7

1-(5-碘-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙酮

于0℃在氮气中将甲基氯化镁(在二乙醚内的3M溶液，83.8毫升，239.0毫摩尔)逐滴加入制备例8的化合物(39.8克，119.0毫摩尔)在四氢呋喃(300毫升)内的溶液内。于0℃将反应混合物搅拌1小时，然后加入氯化铵水溶液(10％，35毫升)淬灭。真空浓缩混合物，然后将残余物加入氯化铵水溶液(10％，200毫升)内。以醋酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物，然后干燥(MgSO₄)并真空浓缩合并的萃取物，得到标题化合物(28.4克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.26～2.28(3H)、3.22～3.25(1H)、3.41～3.44(1H)、5.00～5.03(1H)、6.60～6.62(1H)、7.40～7.43(2H)

制备例8

5-碘-N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺

在氮气中将1，1’-碳二咪唑(1.5克，9.3毫摩尔)加入制备例9的化合物(2.4克，8.4毫摩尔)在无水二氯甲烷(20毫升)内的溶液内。在搅拌三天之后，加入N，O-盐酸二甲基羟胺(903毫克，9.3毫摩尔)，然后于室温将反应混合物搅拌18小时。以盐酸(1N)、接着以10％碳酸钾水溶液洗涤混合物，然后分离有机相，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(1.6克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：3.16～3.21(3H)、3.32～3.40(2H)、3.69～3.72(3H)、5.41～5.48(1H)、6.55～6.59(1H)、7.31～7.39(2H)

制备例9

5-碘-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸

将苄基三甲基二氯碘酸铵(125.0克，359.0毫摩尔)和氯化锌(49.5克，363.0毫摩尔)加入制备例10的化合物(39.5克，241.0毫摩尔)在醋酸(395毫升)内的溶液内。于室温将反应混合物搅拌40小时，然后以水(500毫升)和叔丁基甲醚(200毫升)淬灭。以二氯甲烷(6×200毫升)萃取混合物，并以硫代硫酸钠水溶液(10％，3×250毫升)和盐水(200毫升)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将环己烷(200毫升)加至残余物并将溶液加热至回流，然后加入叔丁基甲醚以溶解残余物。将溶液冷却至0℃，然后过滤收集获得的沉淀物并真空干燥，得到标题化合物(44.1克)。

实测值(M-H⁺)^-289.0；预测值289.0

制备例10

2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸

在氢气氛(80psi)中将1-苯并呋喃-2-甲酸(40.0克，250.0毫摩尔)和氢氧化钯(在碳上，20重量％，2.0克)的混合物于60℃加热2小时。过滤该混合物，得到标题化合物(39.5克)在醋酸内的溶液。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：3.19～3.23(1H)、3.50～3.54(1H)、5.16～5.20(1H)、6.78～6.82(2H)、7.09～7.12(1H)、7.18～7.20(1H)

制备例11

1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙酮

在0℃和在氮气下将甲基溴化镁(在二乙醚内的3M溶液，1.13毫升，3.4毫摩尔)逐滴加入制备例12的化合物(352毫克，1.7毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)内的溶液。于0℃将反应混合物搅拌1小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物，并以盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(246毫克)。

实测值MH⁺163.2；预测值163.1

制备例12

N-甲氧基-N-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺

在氮气中将1，1’-碳二咪唑(543毫克，3.4毫摩尔)加入2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸在无水二氯甲烷(20毫升)内的溶液(500毫克，3.1毫摩尔)。在搅拌1小时之后，加入N，O-盐酸二甲基羟胺(327毫克，3.4毫摩尔)，然后于室温将反应混合物搅拌18小时。以盐酸(1N)、接着以10％碳酸钾水溶液洗涤混合物，然后分离有机相，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(352毫克)。

实测值MH⁺208.2；预测值208.1

制备例13

1-(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙酮

将制备例7的化合物(288毫克，1.0毫摩尔)和无水溴化镍(II)(437毫克，2.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)内的混合物用超音波振荡20分钟，然后在微波炉(100W)内于170℃加热5分钟。将混合物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之间分配，并将两层分离。以二乙醚再萃取水层，干燥(MgSO₄)合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物(228毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.24～2.26(3H)、3.22～3.26(1H)、3.40～3.45(1H)、5.00～5.03(1H)、6.74～6.77(1H)、7.20～7.25(2H)

制备例14

1-(5-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙酮

将制备例7的化合物(288毫克，1.0毫摩尔)和无水氯化镍(II)(475毫克，2.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)内的混合物用超音波振荡20分钟，然后在微波炉(100W)内于170℃加热5分钟。将混合物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之间分配，并将两层分离。以二乙醚再萃取水层，干燥(MgSO₄)合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物(243毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.25～2.27(3H)、3.22～3.27(1H)、3.40～3.46(1H)、5.00～5.04(1H)、6.80～6.83(1H)、7.10～7.20(2H)

制备例15

2-乙酰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲腈

将在二氯甲烷(18毫升)内的Dess-Martin(Dess-Martin)过碘烷(1.1克，2.7毫摩尔)加入制备例16(457毫克，2.4毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)内的溶液。于室温将反应混合物搅拌60小时，然后倒入二乙醚(30毫升)内。以氢氧化钠水溶液(1N)洗涤混合物，然后分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(340毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.38～2.40(3H)、3.40～3.50(2H)、5.17～5.20(1H)、6.96～6.99(1H)、7.39～7.41(2H)

制备例16

2-(1-羟乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲腈

于0℃和氮气下将3-氯过氧苯甲酸(606毫克，3.5毫摩尔)加入制备例17(487毫克，2.8毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)内的溶液。使反应混合物温暖至室温，然后搅拌18小时。以碳酸钾水溶液洗涤混合物并分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(457毫克)，其被直接用于下一步骤。

制备例17

3-[(2E)丁-2-烯-1-基]-2-羟基苯甲腈

将制备例18(900毫克，5.2毫摩尔)和N，N-二乙基苯胺(1毫升)的混合物在微波炉(300W)内于250℃加热30分钟。反应混合物在二乙醚和盐酸(1N)之间分配，并分离这两层，。以盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(487毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.74～1.76(3H)、3.38～3.40(2H)、5.55～5.65(2H)、7.02～7.04(1H)、7.16～7.20(2H)

制备例18

2-[(1-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲腈

将三苯膦(4.4克，16.8毫摩尔)加入水杨腈(2.0克，16.8毫摩尔)和丁-3-烯-2-醇(1.5毫升，16.8毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)内的混合物，接着加入在四氢呋喃(15毫升)内的偶氮二甲酸二异丙酯(3.3毫升，16.8毫摩尔)，逐滴加入以确保反应温度不超过20℃。于室温将反应混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。以二乙醚(20毫升)加至残余物，并以氢氧化钠水溶液(1当量)洗涤该溶液，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅)纯化残余物，以二乙醚∶环己烷[1∶9至1∶1]梯度洗脱。合并合适的部分并浓缩，得到标题化合物(1.9克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.45～1.46(3H)、4.81～4.84(1H)、5.18～5.20(1H)、5.24～5.26(1H)、5.82～5.86(1H)、6.97～7.00(1H)、7.40～7.42(1H)、7.48～7.50(1H)

制备例19

2-(1-氨基-1-氰乙基)-7-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲腈

将制备例20的化合物(189毫克，0.9毫摩尔)、氯化铵(71毫克，1.3毫摩尔)和氨(在甲醇内的2M溶液，8.5毫升，17.1毫摩尔)的混合物于室温搅拌20分钟，然后加入氰化钠(55毫克，1.1毫摩尔)。将反应混合物搅拌19小时，然后加入更多的氯化铵(71毫克，1.3毫摩尔)、氨(甲醇内2M溶液，8.5毫升，17.1毫摩尔)和氰化钠(55毫克，1.1毫摩尔)。于室温将反应混合物搅拌80小时，然后通过加入氢氧化钠水溶液(2M，30毫升)淬灭。以甲苯(3×100毫升)萃取该混合物，以盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(154毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.55～1.60(3H)、3.40～3.48(2H)、4.79～4.81和4.84～4.86(1H)、7.38～7.40(1H)、7.47～7.49(1H)

制备例20

2-乙酰基-7-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲腈

将Dess-Martin过碘烷(980毫克，2.3毫摩尔)加入制备例21的化合物(615毫克，1.9毫摩尔)在叔丁基甲醚(55毫升)内的溶液，然后于室温将反应混合物搅拌22小时。将叔丁基甲醚(30毫升)加入混合物，然后以氢氧化钠水溶液(1M，4×100毫升)和盐水洗涤该溶液，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶解于含有数滴二甲亚砜的乙腈(3毫升)内，并通过自动制备级液相色谱(Giloson系统，150×50毫米LUNA C18(2)10微米柱，120毫升/分)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[40∶60(15分钟)至98∶2(3分钟)至40∶60(1分钟)]。合并合适的部分并浓缩，得到标题化合物(155毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.10～2.12(3H)、3.20～3.22(1H)、3.58～3.60(1H)、6.99～7.00(1H)、7.40～7.41(1H)、7.52～7.53(1H)

制备例21

7-氯-2-(1-羟乙基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲腈

于0℃和氮气下将3-氯过氧苯甲酸(50％纯度，3.3克，9.6毫摩尔)加入制备例22(1.3克，5.5毫摩尔)在二氯甲烷(45毫升)内的溶液。使反应混合物温暖至室温，然后搅拌18小时。以碳酸钾水溶液(5％，3×75毫升)洗涤混合物并分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(591毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.21～1.23(3H)、3.20～3.23(1H)、3.37～3.40(1H)、4.21～4.23(1H)、4.84～4.86(1H)、7.35～7.36(1H)、7.42～7.43(1H)

制备例22

3-[(2)丁-2-烯-1-基]-5-氯-4-羟基苯甲腈

在CEM Discover^TM微波炉(300W)内将制备例23的化合物(1.4克，6.3毫摩尔)和N，N-二乙基苯胺(1.54毫升)于200℃加热10分钟。将叔丁基甲醚(50毫升)加入反应混合物，然后以盐酸(1M，3×50毫升)洗涤该溶液。以氢氧化钠水溶液(1M，3×50毫升)洗涤有机相，并通过加入浓盐酸将合并的碱性洗涤物调节至pH1，然后以叔丁基甲醚(3×100毫升)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物(1.1克)。

实测值MH⁺208.2；预测值208.1

制备例23

3-氯-4-[(1-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲腈

将偶氮二甲酸二异丙酯(2.8克，13.8毫摩尔)在无水四氢呋喃(27毫升)内的溶液加入聚合物负载的三苯膦(470毫克，19.0毫摩尔)和3-氯-4-羟基苯甲腈(2.0克，13.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(28毫升)内的混合物中。搅拌30分钟之后，加入在无水四氢呋喃(43毫升)内的丁-3-烯-2-醇(1.1毫升，13.0毫摩尔)，然后于室温将反应混合物搅拌4小时。过滤该混合物，通过无水四氢呋喃(2×40毫升)洗涤，然后真空浓缩滤液。将叔丁基甲醚(40毫升)加至残余物，然后以氢氧化钠溶液(1M，3×100毫升)和盐水洗涤该溶液，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。以环己烷(30毫升)研磨该残余物，得到标题化合物(1.7克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.52～1.54(3H)、4.85～4.88(1H)、5.21～5.29(2H)、5.84～5.90(1H)、6.98～7.00(1H)、7.42～7.44(1H)、7.61～7.62(1H)

制备例24

4-(五氟硫代)苯甲酰氯

将制备例25的化合物(8.5克，34.3毫摩尔)在亚硫酰氯(50毫升)内的溶液于65℃加热4小时。真空浓缩该混合物，然后以甲苯研磨残余物，得到标题化合物(7.6克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.95～8.00(2H)、8.21～8.26(2H)

制备例25

4-(五氟硫代)苯甲酸

将在乙腈(60毫升)内的制备例26的化合物(8.0克，34.8毫摩尔)和过碘酸钠(30.5克，142.0毫摩尔)、四氯化碳(60毫升)和水(60毫升)的混合物脱气，然后以水合氯化钌(III)(157毫克，0.7毫摩尔)处理。于室温将反应混合物搅拌1小时，然后在二乙醚和水之间分配。分离这两层，然后以氢氧化钠水溶液(1当量)洗涤有机相。通过加入盐酸将有机相调节至pH1，然后以二乙醚萃取。以盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(2.8克)。

实测值(M-H⁺)^-247.1；预测值247.0

制备例26

1-(五氟硫代)-4-乙烯苯

以氮气吹扫制备例27的化合物(16.6克，50.4毫摩尔)、三丁基(乙烯基)锡(22.1毫升，24.0克，75.6毫摩尔)和四(三苯膦)钯(O)(2.1克，1.8毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(170毫升)内的混合物，然后于100℃加热1.5小时。将该混合物在二乙醚和水之间分配，然后分离有机相，以氟化钾水溶液(2×50毫升)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，800克)纯化残余物，以戊烷洗脱。通过蒸馏进一步纯化该残余物，得到标题化合物(18.0克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：5.39～5.43(1H)、5.80～5.84(1H)、6.65～6.70(1H)、7.41～7.44(2H)、7.68～7.72(2H)

制备例27

1-碘-4-(五氟硫代)甲基苯

于0℃将亚硝酸钠(5.0克，72.5毫摩尔)在水(120毫升)内的溶液加入4-(五氟硫代)苯胺(15.0克，68.4毫摩尔)和冰(40.0克)在盐酸(12M，30毫升)内的溶液。搅拌2分钟之后，将混合物加入在水(120毫升)内的碘化钾(13.0克，78.3毫摩尔)中，确保温度不超过10℃。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌60小时。以二乙醚(2×100毫升)萃取混合物，然后以盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，300克)纯化残余物，以二乙醚/环己烷[1∶10]洗脱。合并合适的部分并浓缩，得到标题化合物(16.6克)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.90～7.95(2H)、8.20～8.25(2H)

本申请中引用的所有公开出版物，包括但不限于已授权专利、专利申请和期刊论文，均各自以其整体通过引用并入本文。

尽管已参照所公开的实施方式对本发明进行了上述说明，本领域技术人员将会容易地意识到，所详细说明的具体试验仅为了说明本发明。应当理解，可在不背离本发明精神的情况下作出各种变化。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims

1.下式的化合物：

或其互变异构体，或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，

其中：

X为O或S；

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)卤代烷基和OR^B；

R¹⁰是H或(C₁～C₄)烷基；

R¹¹是H或(C₁～C₄)烷基；

R^B为(C₁～C₄)烷基或(C₁～C₄)卤代烷基；且

m是0、1或2。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴中的至少一个是CN，且R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个是H。

3.如权利要求2所述的化合物，其中R¹和R⁴中的一个为H且另一个选自H、F、Cl、Br和CF₃，R²和R³中的一个为H且另一个为CN。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的一个选自卤素、(C₁～C₄)卤代烷基、O-(C₁～C₄)卤代烷基、SF₅和S(O)_m-(C₁～C₄)卤代烷基，且其它为H。

5.如权利要求4所述的化合物，其中R⁶和R⁷中的一个为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且另一个为H。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹¹为H。

7.如权利要求1所述的化合物，其中R¹⁰为(C₁～C₄)烷基。

8.如权利要求7所述的化合物，其中R¹⁰为甲基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中R¹¹为H。

10.如权利要求9所述的化合物，其中X为O。

11.下式的化合物：

或其药学可接受的盐，其中：

X是O或S；

R²和R³中的一个是CN且另一个选自H和CN；

R⁷和R⁸中的一个是CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且另一个为H；

R^A选自CN和OR^B；

R^B选自H和R^E；以及

R^E选自(C₁～C₄)卤代烷基和(C₁～C₄)烷基。

12.如权利要求11所述的化合物，其中R¹和R⁴各自独立地选自H、Cl、Br和CF₃，R⁷为CF₃、OCF₃、SF₅、SCF₃或S(O)₂CF₃，且R⁸为H。

13.如权利要求12所述的化合物，其中X为O。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R¹选自H、Cl、Br和CF₃，R²为H，R³为CN，且R⁴为H。

15.如权利要求1或权利要求11所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自：

N-[1-氰基-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-[1-(5-氯-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰乙基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[1-氰基-1-(7-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；和

N-[1-氰基-1-(7-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)乙基]-4-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗宿主动物的寄生物感染的药物中的应用。

17.如权利要求16所述的应用，其中所述宿主动物为非人动物。

18.如权利要求16所述的应用，其中所述寄生物为线虫。

19.一种药物组合物，其含有如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载剂。

20.如权利要求19所述的药物组合物，其进一步含有第二治疗剂。

21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自伊维菌素、阿维菌素、阿巴菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、多拉菌素、赛拉菌素、莫西菌素、奈马克丁和米尔贝霉素肟。

22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自阿苯哒唑、坎苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑和帕苯哒唑。

23.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、酚嘧啶和甲噻嘧啶。

24.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自氯氰碘柳胺、三氯苯哒唑、克洛索隆、碘醚柳胺、氯硝柳胺、吡喹酮和依西太尔。

25.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自氟虫腈、氟丙氧脲、虫酰肼、多杀菌素和吡虫啉。