JP2010519249A - ベンゾフラン抗寄生虫剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Xは、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、RAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、RAで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)−(C1〜C4)アルキル、C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、C(O)Ar、C(O)HetA、C(O)ORB、C(O)NRCRD、ORB、O−CHO、OC(O)−(C1〜C4)アルキル、OC(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、OC(O)Ar、OC(O)HetA、OC(O)ORE、OC(O)NRCRD、NRCRD、NH−CHO、NH−C(O)−(C1〜C4)アルキル、NH−C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、NH−C(O)Ar、NH−C(O)HetA、NH−C(O)ORE、NH−C(O)NRCRD、NH−S(O)2RE、NH−S(O)2NRCRD、S(O)nREおよびS(O)2NRCRDから選択され、
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、O−(C1〜C4)アルキル、O−(C3〜C6)シクロアルキル、O−(C1〜C4)ハロアルキル、SF5、S(O)m−(C1〜C4)アルキル、S(O)m−(C3〜C6)シクロアルキルおよびS(O)m−(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
R10は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
R11は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
RAは、CN、(C3〜C6)シクロアルキル、ORB、NRCRD、S(O)nRE、C(O)ORB、C(O)NRCRD、Ar、HetAおよびHetBから選択され、
RBは、HおよびREから選択され、
RCおよびRDは、それぞれ独立に、HおよびREから選択されるか、またはRCおよびRDは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
REは、Ar、HetA、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C3〜C6)シクロアルキル、ArまたはHetAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルから選択され、
Arは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、OHおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
HetAは、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子ならびに任意選択で、1個または2個のさらなる窒素原子を有する5員または6員の芳香族環であり、この環は、ハロ、(C1〜C4)アルキルおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよく、
HetBは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3員、4員、5員、6員または7員の飽和環であり、この環は、3個までの(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である]。
(i)式(I)の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する方法または
(iii)適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1種の塩を、他の塩に変換する方法
のうちの1つまたは複数により調製することができる。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、RAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、RAで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)−(C1〜C4)アルキル、C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、C(O)Ar、C(O)HetA、C(O)ORB、C(O)NRCRD、ORB、O−CHO、OC(O)−(C1〜C4)アルキル、OC(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、OC(O)Ar、OC(O)HetA、OC(O)ORE、OC(O)NRCRD、NRCRD、NH−CHO、NH−C(O)−(C1〜C4)アルキル、NH−C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、NH−C(O)Ar、NH−C(O)HetA、NH−C(O)ORE、NH−C(O)NRCRD、NH−S(O)2RE、NH−S(O)2NRCRD、S(O)nREおよびS(O)2NRCRDから選択され、
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、O−(C1〜C4)アルキル、O−(C3〜C6)シクロアルキル、O−(C1〜C4)ハロアルキル、SF5、S(O)m−(C1〜C4)アルキル、S(O)m−(C3〜C6)シクロアルキルおよびS(O)m−(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
R10は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
RAは、CN、(C3〜C6)シクロアルキル、ORB、NRCRD、S(O)nRE、C(O)ORB、C(O)NRCRD、Ar、HetAおよびHetBから選択され、
RBは、HおよびREから選択され、
RCおよびRDは、それぞれ独立に、HおよびREから選択されるか、またはRCおよびRDは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
REは、Ar、HetA、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C3〜C6)シクロアルキル、ArまたはHetAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルから選択され、
Arは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、OHおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
HetAは、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子ならびに任意選択で、1個または2個のさらなる窒素原子を有する5員または6員の芳香族環であり、この環は、ハロ、(C1〜C4)アルキルおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよく、
HetBは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3員、4員、5員、6員または7員の飽和環であり、この環は、3個までの(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である]。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、RAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、RAで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)−(C1〜C4)アルキル、C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、C(O)Ar、C(O)HetA、C(O)ORB、C(O)NRCRD、ORB、O−CHO、OC(O)−(C1〜C4)アルキル、OC(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、OC(O)Ar、OC(O)HetA、OC(O)ORE、OC(O)NRCRD、NRCRD、NH−CHO、NH−C(O)−(C1〜C4)アルキル、NH−C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、NH−C(O)Ar、NH−C(O)HetA、NH−C(O)ORE、NH−C(O)NRCRD、NH−S(O)2RE、NH−S(O)2NRCRD、S(O)nREおよびS(O)2NRCRDから選択され、
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、O−(C1〜C4)アルキル、O−(C3〜C6)シクロアルキル、O−(C1〜C4)ハロアルキル、SF5、S(O)m−(C1〜C4)アルキル、S(O)m−(C3〜C6)シクロアルキルおよびS(O)m−(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
R10は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
R11は、(C1〜C4)アルキルであり、
RAは、CN、(C3〜C6)シクロアルキル、ORB、NRCRD、S(O)nRE、C(O)ORB、C(O)NRCRD、Ar、HetAおよびHetBから選択され、
RBは、HおよびREから選択され、
RCおよびRDは、それぞれ独立に、HおよびREから選択されるか、またはRCおよびRDは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
REは、Ar、HetA、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C3〜C6)シクロアルキル、ArまたはHetAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルから選択され、
Arは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、OHおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
HetAは、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子ならびに任意選択で、1個または2個のさらなる窒素原子を有する5員または6員の芳香族環であり、この環は、ハロ、(C1〜C4)アルキルおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよく、
HetBは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3員、4員、5員、6員または7員の飽和環であり、この環は、3個までの(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である]。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、RAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、RAで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)−(C1〜C4)アルキル、C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、C(O)Ar、C(O)HetA、C(O)ORB、C(O)NRCRD、ORB、O−CHO、OC(O)−(C1〜C4)アルキル、OC(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、OC(O)Ar、OC(O)HetA、OC(O)ORE、OC(O)NRCRD、NRCRD、NH−CHO、NH−C(O)−(C1〜C4)アルキル、NH−C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、NH−C(O)Ar、NH−C(O)HetA、NH−C(O)ORE、NH−C(O)NRCRD、NH−S(O)2RE、NH−S(O)2NRCRD、S(O)nREおよびS(O)2NRCRDから選択され、
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、O−(C1〜C4)アルキル、O−(C3〜C6)シクロアルキル、O−(C1〜C4)ハロアルキル、SF5、S(O)m−(C1〜C4)アルキル、S(O)m−(C3〜C6)シクロアルキルおよびS(O)m−(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
R10は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
R11は、(C1〜C4)アルキルであり、
RAは、CN、(C3〜C6)シクロアルキル、ORB、NRCRD、S(O)nRE、C(O)ORB、C(O)NRCRD、Ar、HetAおよびHetBから選択され、
RBは、HおよびREから選択され、
RCおよびRDは、それぞれ独立に、HおよびREから選択されるか、またはRCおよびRDは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
REは、Ar、HetA、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C3〜C6)シクロアルキル、ArまたはHetAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルから選択され、
Arは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、OHおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
HetAは、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子ならびに任意選択で、1個または2個のさらなる窒素原子を有する5員または6員の芳香族環であり、この環は、ハロ、(C1〜C4)アルキルおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよく、
HetBは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3員、4員、5員、6員または7員の飽和環であり、この環は、3個までの(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である]。
Xは、OまたはSであり、
R1およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、RAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよびORBから選択され、
R2およびR3の一方は、CNであり、他方は、HおよびCNから選択され、
R7およびR8の一方は、CF3、OCF3、SF5、SCF3またはS(O)2CF3であり、他方は、Hであり、
RAは、CNおよびORBから選択され、
RBは、HおよびREから選択され、
REは、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)アルキルから選択される]。
(C1〜C4)アルキルであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)および(ID)の化合物の上記実施形態のいずれかで定義される通りであり、示されている立体化学は、絶対立体化学ではなく相対立体化学である]。式(IE)は、(R*,R*)ジアステレオ異性体を示し、式(IF)は、(R*,S*)ジアステレオ異性体を示していることは理解されるであろう。
N−[1−シアノ−1−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2R*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2S*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−[1−シアノ−1−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2R*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
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N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2S*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[1−(7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2R*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2S*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[1−(7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2R*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド、
N−{(1S)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2S*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、および
N−{(1S)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド
が包含される。
式(IA)の化合物[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、式(I)で定義される通りである]は、式(II)のアミノ−ニトリル[式中、R1、R2、R3、R4およびR10は、式(I)で定義される通りである]を、式(III)の酸[式中、R5、R6、R7、R8およびR9は、式(I)で定義される通りである]またはアシルハロゲン化物、エステルもしくは無水物などの適切に活性化された酸誘導体とカップリングさせることにより合成することができる。
大抵の式(IV)の酸塩化物は、当業者によく知られている標準的な文献手順により、式(III)の酸から調製することができる。式(III)の酸は通常、市販されているか、または当業者によく知られている標準的な文献手順により調製される。
式(V)のケトン[式中、R1、R2、R3、R4およびR10は、式(I)に関して定義される通りである]は、スキームBに示されている通りに調製することができる。
式(IA)の化合物または式(V)の化合物中の、式(I)の化合物に関して定義される通りの置換基R1、R2、R3およびR4は、化学的に実行可能な場合に、式(IA)の化合物に関して定義される通りの他の置換基R1、R2、R3およびR4に変換することができる。例えば、「Handbook of Reagents for Organic Synthesis−Oxidising and Reducing Agents」、S.D.BurkeおよびR.L.Danheiser編に記載されているものなどの標準的な還元剤を使用して、対応するニトロ置換化合物を還元することにより得ることができる、R1、R2、R3およびR4のうちのひとつまたは複数がNH2である式(IA)または(V)の化合物を、標準的な文献条件を使用して、モノ/ビスアルキル化、モノ/ビススルホニル化またはアシル化することができる。
大環状ラクトン群の化合物(イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンおよびEP−357460、EP−444964およびEP−594291に記載されているものなどのミルベマイシン誘導体ならびにUS−5015630、WO−9415944およびWO−9522552に記載されているものなどの半合成および生合成アベルメクチン/ミルベマイシン誘導体など);
ベンズイミダゾール(アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールなど);
イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン(テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルまたはモランテルなど);
パラヘルクアミド/マルクフォルチン群の駆虫剤の誘導体および類似体、特に、2−デスオキソパラヘルクアミド;
ニトロスカネート;
抗寄生虫オキサゾリン(US−5478855、US−4639771およびDE−19520936に開示されているものなど);
WO−9615121に記載されているジオキソモルホリン抗寄生虫剤の一般的な群の誘導体および類似体;ならびに
環式デプシペプチド(WO−9611945、WO−9319053、WO−9325543、EP−626375、EP−382173、WO−9419334、EP−382173およびEP−503538に記載されているもの、および特に、エモデプシドなど)が包含される。
アリールピラゾール(フィプロニルなど);
ピレスロイド;
オルガノホスフェート;
昆虫成長調節剤(ルフェヌロンなど);
エクジソンアゴニスト(テブフェノジドなど);
スピノシン(スピノサッドなど)および
ネオニコチノイド(イミダクロプリドなど)が包含される。
ポリエーテルイオノフォア(ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン、ナラシンおよびレイドロマイシンなど);
抗生物質(テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、バージニアマイシン、キノロン抗菌剤およびカルバドックスなど);
ステロイド誘導体(酢酸メレンゲステロールなど);
亜急性ルーメンアシドーシスを予防または治療するための薬剤(重炭酸ナトリウム、アカルボースおよび他のアミラーゼまたはグルコシダーゼ阻害剤など);
屠体品質/蛋白同化剤(ラクトパミン、サルブタモールおよびアルメテロールを包含するベータアドレナリン作動性リガンドなど);および
他のサプリメント(酵素、ミネラルおよびビタミンなど)が包含される。
Sigma−Aldrich、P O Box 14508、St.Louis、MO、63178、USA、
Fluorochem Ltd.、Wesley Street、Old Glossop、Derbyshire、SK13 7RY、UK、
Alfa Aesar、26 Parkridge Road、Ward Hill、MA、01835、USA、
Apollo Scientific Ltd.、Whitefield Rd.、Bredbury、Stockport、Cheshire、SK6 2QR、UK、
Fluka Chemie GmbH、Industriestrasse 25、P.O.Box 260、CH−9471 Buchs、Switzerland。
Haemonchus contortus L3(HcL3)試験を使用して、請求されている化合物の生物学的活性を測定する。アッセイは、次の一般的な手順に従って行われるH.contortusに対するin vitro試験を含む。
N−[1−シアノ−1−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1H−NMR(CDCl3):1.76〜1.78および1.90〜1.92(3H)、3.39〜3.46(1H)、3.46〜3.60(1H)、5.20〜5.24および5.59〜5.62(1H)、6.37〜6.39および6.52〜6.54(1H)、6.86〜6.91(1H)、7.30〜7.34(2H)、7.48〜7.51(2H)、7.80〜7.85(2H)
1H−NMR(CDCl3):1.72〜1.75(3H)、3.35〜3.40(1H)、3.46〜3.51(1H)、5.58〜5.61(1H)、6.32〜6.35(1H)、6.90〜6.92(1H)、7.30〜7.33(2H)、7.49〜7.51(2H)、7.81〜7.83(2H)
保持時間=15.36分 250×4.6mm キラルセルAD−H、5μmカラム、エタノール:ヘキサン[20:80]、1ml/分
1H−NMR(CDCl3):1.89〜1.92(3H)、3.40〜3.45(1H)、3.52〜3.58(1H)、5.21〜5.25(1H)、6.90〜6.93(1H)、7.28〜7.31(2H)、7.50〜7.53(2H)、7.79〜7.83(2H)
保持時間=33.87分 250×4.6mm キラルセルAD−H、5μmカラム、エタノール:ヘキサン[20:80]、1ml/分
1H−NMR(CDCl3):1.88〜1.92(3H)、3.40〜3.46(1H)、3.52〜3.59(1H)、5.21〜5.26(1H)、6.92〜6.95(1H)、7.29〜7.33(2H)、7.49〜7.53(2H)、7.80〜7.84(2H)
N−[1−シアノ−1−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド
実験値(M−H+)− 416.1;期待値416.1
1H−NMR(CDCl3):1.75〜1.77および1.88〜1.90(3H)、3.37〜3.43(1H)、3.50〜3.60(1H)、5.27〜5.31および5.57〜5.61(1H)、6.77〜6.83(1H)、6.89〜6.95(1H)、7.50〜7.54(1H)、7.75〜7.79(2H)、7.80〜7.88(2H)
in vitro H.c.(L3)MED=3μg/ml
N−[1−シアノ−1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実験値MH+ 377.1;期待値377.1
1H−NMR(CDCl3):1.74〜1.76および1.92〜1.94(3H)、3.30〜3.60(2H)、5.00〜5.03および5.37〜5.40(1H)、6.47〜6.50および6.60〜6.63(1H)、6.80〜6.84(1H)、6.95〜6.99(1H)、7.17〜7.20(1H)、7.21〜7.28(3H)、7.72〜7.75(1H)、7.80〜7.83(1H)
in vitro H.c.(L3)MED=30μg/ml
N−[1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実験値MH+ 439.8;期待値439.0
1H−NMR(CDCl3):1.72〜1.73および1.95〜1.96(3H)、3.40〜3.60(2H)、5.02〜5.07および5.40〜5.45(1H)、6.42〜6.44および6.60〜6.62(1H)、7.37〜7.38および7.53〜7.54(1H)、7.70〜7.79(3H)、7.80〜7.90(2H)、8.18〜8.20および8.25〜8.27(1H)
N−[1−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実験値MH+ 393.8;期待値394.1
1H−NMR(CDCl3):1.73〜1.75および1.92〜1.93(3H)、3.30〜3.60(2H)、5.04〜5.08および5.40〜5.43(1H)、6.42〜6.44および6.60〜6.62(1H)、7.10〜7.18(1H)、7.71〜7.79(3H)、7.80〜7.90(2H)、8.18〜8.20および8.25〜8.27(1H)
in vitro H.c.(L3)MED=30μg/ml
N−[1−シアノ−1−(7−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実験値(M−H+)− 400.1;期待値400.1
1H−NMR(CDCl3):1.96〜1.97および1.98〜2.00(3H)、3.39〜3.43および3.51〜3.61(2H)、5.20〜5.23および5.62〜5.65(1H)、7.00〜7.03(1H)、7.29〜7.35(2H)、7.39〜7.45(2H)、7.80〜7.82および7.83〜7.85(2H)
in vitro H.c.(L3)MED=10μg/ml
N−[1−シアノ−1−(7−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド
1H−NMR(CDCl3):1.96〜1.97および1.98〜2.00(3H)、3.39〜3.44および3.54〜3.65(2H)、5.20〜5.23および5.63〜5.65(1H)、7.00〜7.03(1H)、7.39〜7.45(2H)、7.74〜7.80(3H)、7.83〜7.85(1H)
in vitro H.c.(L3)MED=10μg/ml
N−[1−(7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実験値MH+ 436.0;期待値436.1
1H−NMR(d6−アセトン):1.79〜1.81および1.83〜1.86(3H)、3.60〜3.70および3.80〜3.85(2H)、5.75〜5.79および5.86〜5.90(1H)、7.41〜7.45(2H)、7.60〜7.70(2H)、8.01〜8.05(2H)
in vitro H.c.(L3)MED<1μg/ml
N−[1−(7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド
実験値MH+ 478.0;期待値478.0
1H−NMR(d6−アセトン):1.80〜1.82および1.83〜1.85(3H)、3.60〜3.75および3.80〜3.85(2H)、5.76〜5.79および5.84〜5.87(1H)、7.60〜7.65(1H)、7.70〜7.73(1H)、8.00〜8.03(2H)、8.09〜8.12(2H)
in vitro H.c.(L3)MED<1μg/ml。
次の調製により、先行する実施例の調製で使用されるある種の中間体の合成を説明する。
2−(1−アミノ−1−シアノエチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル
調製6の化合物(203mg、1.1mmol)、塩化アンモニウム(90mg、1.7mmol)およびアンモニア(メタノール中7Nの溶液、3.1ml、21.7mmol)の混合物を室温で10分間撹拌し、その後、シアン化ナトリウム(69mg、1.4mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、酢酸エチルを加え、溶液を濾過した。濾液を真空濃縮すると、表題化合物(216mg)が得られた。
実験値MH+ 214.3;期待値214.1
2−(1−アミノ−1−シアノエチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル
1H−NMR(CD3OD):1.43〜1.44および1.60〜1.61(3H)、3.40〜3.44(2H)、4.89〜4.92(1H)、6.99〜7.02(1H)、7.37〜7.40(1H)、7.78〜7.50(1H)
2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル
調製7の化合物(413mg、1.4mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(463mg、1.4mmol)およびシアン化銅(257mg、2.9mmol)の水(1ml)中の混合物を、170℃でマイクロ波オーブン(100W)中で3分間加熱した。混合物に、水(2ml)を加え、2層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、有機相に、アセトニトリルを加えた。有機相を濾過し、濾液を有機抽出物と合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ)により、ジクロロメタンで溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物(208mg)が得られた。
実験値MH+ 188.1;期待値188.1
1−(5−ヨード−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エタノン
調製8の化合物(39.8g、119.0mmol)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に、0℃、窒素下で、塩化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、83.8ml、239.0mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液(10%、35ml)を加えることによりクエンチした。混合物を真空濃縮し、残渣に、塩化アンモニウム水溶液(10%、200ml)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(28.4g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):2.26〜2.28(3H)、3.22〜3.25(1H)、3.41〜3.44(1H)、5.00〜5.03(1H)、6.60〜6.62(1H)、7.40〜7.43(2H)
5−ヨード−N−メトキシ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
調製9の化合物(2.4g、8.4mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)溶液に、窒素下に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.5g、9.3mmol)を加えた。3日間撹拌した後に、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(903mg、9.3mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を塩酸(1N)、続いて、10%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(1.6g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):3.16〜3.21(3H)、3.32〜3.40(2H)、3.69〜3.72(3H)、5.41〜5.48(1H)、6.55〜6.59(1H)、7.31〜7.39(2H)
5−ヨード−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸
調製10の化合物(39.5g、241.0mmol)の酢酸(395ml)溶液に、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(125.0g、359.0mmol)および塩化亜鉛(49.5g、363.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌し、次いで、水(500ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(200ml)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(6×200ml)で抽出し、合わせた抽出物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%、3×250ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣に、シクロヘキサン(200ml)を加え、溶液を還流に加熱し、その後、tert−ブチルメチルエーテルを加えて、残渣を可溶化した。溶液を0℃に冷却し、生じた沈殿物を濾過により集め、真空乾燥させると、表題化合物(44.1g)が得られた。
実験値(M−H+)− 289.0;期待値289.0。
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸
1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(40.0g、250.0mmol)および水酸化パラジウム(炭素上20重量%、2.0g)の酢酸(400ml)中の混合物を60℃で、水素雰囲気下(80psi)に2時間加熱した。混合物を濾過すると、表題化合物(39.5g)の酢酸溶液が得られた。
1H−NMR(d6−DMSO):3.19〜3.23(1H)、3.50〜3.54(1H)、5.16〜5.20(1H)、6.78〜6.82(2H)、7.09〜7.12(1H)、7.18〜7.20(1H)
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エタノン
調製12の化合物(352mg、1.7mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、0℃、窒素下で、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、1.13ml、3.4mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(246mg)が得られた。
実験値MH+ 163.2;期待値163.1
N−メトキシ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(500mg、3.1mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)溶液に、窒素下で1,1’−カルボニルジイミダゾール(543mg、3.4mmol)を加えた。1時間撹拌した後に、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(327mg、3.4mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を塩酸(1N)、続いて、10%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(352mg)が得られた。
実験値MH+ 208.2;期待値208.1
1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エタノン
調製7の化合物(288mg、1.0mmol)および無水臭化ニッケル(II)(437mg、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)混合物を、20分間音波処理し、次いで、170℃で、マイクロ波オーブン(100W)中で5分間加熱した。混合物を水(20ml)およびジエチルエーテル(20ml)に分配し、2層を分離した。水性層をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(228mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):2.24〜2.26(3H)、3.22〜3.26(1H)、3.40〜3.45(1H)、5.00〜5.03(1H)、6.74〜6.77(1H)、7.20〜7.25(2H)
1−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エタノン
調製7の化合物(288mg、1.0mmol)および無水塩化ニッケル(II)(475mg、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の混合物を20分間音波処理し、次いで、170℃で、マイクロ波オーブン(100W)中で5分間加熱した。混合物を水(20ml)およびジエチルエーテル(20ml)に分配し、2層を分離した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(243mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):2.25〜2.27(3H)、3.22〜3.27(1H)、3.40〜3.46(1H)、5.00〜5.04(1H)、6.80〜6.83(1H)、7.10〜7.20(2H)
2−アセチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル
調製16(457mg、2.4mmol)のジクロロメタン(12ml)溶液に、ジクロロメタン(18ml)中のDess−Martinペリオジナン(1.1g、2.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(30ml)に注いだ。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(340mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):2.38〜2.40(3H)、3.40〜3.50(2H)、5.17〜5.20(1H)、6.96〜6.99(1H)、7.39〜7.41(2H)
2−(1−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニトリル
調製17(487mg、2.8mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、0℃で、窒素下に、3−クロロペルオキシ安息香酸(606mg、3.5mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(457mg)が得られ、これをそのまま、次の段階で使用した。
3−[(2E)−ブト−2−エン−1−イル]−2−ヒドロキシベンゾニトリル
調製18(900mg、5.2mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(1ml)の混合物を、マイクロ波オーブン(300W)中、250℃で30分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルおよび塩酸(1N)に分配し、2層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(487mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):1.74〜1.76(3H)、3.38〜3.40(2H)、5.55〜5.65(2H)、7.02〜7.04(1H)、7.16〜7.20(2H)
2−[(1−メチルプロプ−2−エン−1−イル)オキシ]ベンゾニトリル
サリチロニトリル(2.0g、16.8mmol)およびブト−3−エン−2−オール(1.5ml、16.8mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)中の混合物に、トリフェニルホスフィン(4.4g、16.8mmol)を加え、続いて、テトラヒドロフラン(15ml)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.3ml、16.8mmol)を滴加して、反応温度が20℃を超えないことを保証した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル(20ml)を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により、勾配溶離、ジエチルエーテル:シクロヘキサン[1:9から1:1へ]で精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物(1.9g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):1.45〜1.46(3H)、4.81〜4.84(1H)、5.18〜5.20(1H)、5.24〜5.26(1H)、5.82〜5.86(1H)、6.97〜7.00(2H)、7.40〜7.42(1H)、7.48〜7.50(1H)
2−(1−アミノ−1−シアノエチル)−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル
調製20の化合物(189mg、0.9mmol)、塩化アンモニウム(71mg、1.3mmol)およびアンモニア(メタノール中2Mの溶液、8.5ml、17.1mmol)の混合物を室温で20分間撹拌し、その後、シアン化ナトリウム(55mg、1.1mmol)を加えた。反応混合物を19時間撹拌し、追加の塩化アンモニウム(71mg、1.3mmol)、アンモニア(メタノール中2Mの溶液、8.5ml、17.1mmol)およびシアン化ナトリウム(55mg、1.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で80時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(2M、30ml)を加えることによりクエンチした。混合物をトルエン(3×100ml)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(154mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):1.55〜1.60(3H)、3.40〜3.48(2H)、4.79〜4.81および4.84〜4.86(1H)、7.38〜7.40(1H)、7.47〜7.49(1H)
2−アセチル−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル
調製21の化合物(615mg、1.9mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(55ml)溶液に、Dess−Martinペリオジナン(980mg、2.3mmol)を加え、反応混合物を室温で22時間撹拌した。混合物に、tert−ブチルメチルエーテル(30ml)を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液(1M、4×100ml)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを伴うアセトニトリル(3ml)に溶かし、自動分取液体クロマトグラフィー(Gilsonシステム、150mm×50mm LUNA C18(2)10μmカラム、120ml/分)により、アセトニトリル:水勾配[40:60(15分)から、98:2(3分間)、40:60(1分間)へ]を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物(155mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):2.10〜2.12(3H)、3.20〜3.22(1H)、3.58〜3.60(1H)、6.99〜7.00(1H)、7.40〜7.41(1H)、7.52〜7.53(1H)
7−クロロ−2−(1−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル
調製22の化合物(1.3g、5.5mmol)のジクロロメタン(45ml)溶液に、0℃で、窒素下に、3−クロロペルオキシ安息香酸(純度50%、3.3g、9.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液(5%、3×75ml)で洗浄し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(591mg)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):1.21〜1.23(3H)、3.20〜3.23(1H)、3.37〜3.40(1H)、4.21〜4.23(1H)、4.84〜4.86(1H)、7.35〜7.36(1H)、7.42〜7.43(1H)
3−[(2)−ブト−2−エン−1−イル]−5−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル
調製23の化合物(1.4g、6.3mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(1.54ml)の混合物を、CEM Discover(商標)マイクロ波オーブン(300W)中、200℃で10分間加熱した。反応混合物に、tert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、溶液を、塩酸(1M、3×50ml)で洗浄した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(1M、3×50ml)で洗浄し、合わせた塩基洗浄液を、濃塩酸を加えることにより、pH1に調節し、tert−ブチルメチルエーテル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(1.1g)が得られた。
実験値MH+ 208.2;期待値208.1
3−クロロ−4−[(1−メチルプロプ−2−エン−1−イル)オキシ]ベンゾニトリル
ポリマー−支持トリフェニルホスフィン(470mg、19.0mmol)および3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(2.0g、13.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(28ml)中の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.8g、13.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(27ml)溶液を加えた。30分間撹拌した後に、無水テトラヒドロフラン(43ml)中のブト−3−エン−2−オール(1.1ml、13.0mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、無水テトラヒドロフラン(2×40ml)で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣に、tert−ブチルメチルエーテル(40ml)を加え、溶液を水酸化ナトリウム水溶液(1M、3×100ml)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン(30ml)と共に粉砕すると、表題化合物(1.7g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):1.52〜1.54(3H)、4.85〜4.88(1H)、5.21〜5.29(2H)、5.84〜5.90(1H)、6.98〜7.00(1H)、7.42〜7.44(1H)、7.61〜7.62(1H)
塩化4−(ペンタフルオロチオ)ベンゾイル
調製25の化合物(8.5g、34.3mmol)の塩化チオニル(50ml)溶液を、65℃で4時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をトルエンと共に粉砕すると、表題化合物(7.6g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):7.95〜8.00(2H)、8.21〜8.26(2H)
4−(ペンタフルオロチオ)安息香酸
調製26の化合物(8.0g、34.8mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(30.5g、142.0mmol)のアセトニトリル(60ml)、四塩化炭素(60ml)および水(60ml)中の混合物を脱ガスし、塩化ルテニウム(III)水和物(157mg、0.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルおよび水に分配した。2層を分離し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄した。水性相を、塩酸を加えることにより、pH1に調節し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、表題化合物(2.8g)が得られた。
実験値(M−H+)− 247.1;期待値247.0。
1−(ペンタフルオロチオ)−4−ビニルベンゼン
調製27の化合物(16.6g、50.4mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(22.1ml、24.0g、75.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.1g、1.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(170ml)中の混合物を、窒素でパージし、100℃で1.5時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水に分配し、有機相を分離し、フッ化カリウム水溶液(2×50ml)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、800g)により、ペンタンで溶離して精製した。残渣を蒸留によりさらに精製すると、表題化合物(18.0g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):5.39〜5.43(1H)、5.80〜5.84(1H)、6.65〜6.70(1H)、7.41〜7.44(2H)、7.68〜7.72(2H)
1−ヨード−4−(ペンタフルオロチオ)ベンゼン
4−(ペンタフルオロチオ)アニリン(15.0g、68.4mmol)および氷(40.0 g)の塩酸(12M、30ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(5.0g、72.5mmol)水(120ml)溶液を0℃で加えた。2分間撹拌した後に、混合物を、水(120ml)中のヨウ化カリウム(13.0g、78.3mmol)に加え、その際、温度が10℃を超えないことを保証した。反応混合物を0℃で10分間、次いで、室温で60時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、300g)により、ジエチルエーテル/シクロヘキサン[1:10]で溶離して精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物(16.6g)が得られた。
1H−NMR(CDCl3):7.90〜7.95(2H)、8.20〜8.25(2H)
Claims (28)
- 下式の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩:
Xは、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、RAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、RAで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、Ar、HetA、HetB、CHO、C(O)−(C1〜C4)アルキル、C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、C(O)Ar、C(O)HetA、C(O)ORB、C(O)NRCRD、ORB、O−CHO、OC(O)−(C1〜C4)アルキル、OC(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、OC(O)Ar、OC(O)HetA、OC(O)ORE、OC(O)NRCRD、NRCRD、NH−CHO、NH−C(O)−(C1〜C4)アルキル、NH−C(O)−(C1〜C4)ハロアルキル、NH−C(O)Ar、NH−C(O)HetA、NH−C(O)ORE、NH−C(O)NRCRD、NH−S(O)2RE、NH−S(O)2NRCRD、S(O)nREおよびS(O)2NRCRDから選択され、
R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立に、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、O−(C1〜C4)アルキル、O−(C3〜C6)シクロアルキル、O−(C1〜C4)ハロアルキル、SF5、S(O)m−(C1〜C4)アルキル、S(O)m−(C3〜C6)シクロアルキルおよびS(O)m−(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
R10は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
R11は、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
RAは、CN、(C3〜C6)シクロアルキル、ORB、NRCRD、S(O)nRE、C(O)ORB、C(O)NRCRD、Ar、HetAおよびHetBから選択され、
RBは、HおよびREから選択され、
RCおよびRDは、それぞれ独立に、HおよびREから選択されるか、またはRCおよびRDは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、
REは、Ar、HetA、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C3〜C6)シクロアルキル、ArまたはHetAで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルから選択され、
Arは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、OHおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよいフェニルであり、
HetAは、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子ならびに任意選択で、1個または2個のさらなる窒素原子を有する5員または6員の芳香族環であり、この環は、ハロ、(C1〜C4)アルキルおよびO−(C1〜C4)アルキルから独立に選択される3個までの基で置換されていてもよく、
HetBは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3員、4員、5員、6員または7員の飽和環であり、この環は、3個までの(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよく、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1または2である]。 - R1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、CN、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよびORBから選択され、
RBが、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R1、R2、R3およびR4のうちの少なくともひとつが、CNであり、R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも2個が、Hである、請求項2に記載の化合物。
- R1およびR4の一方が、Hであり、他方が、H、F、Cl、BrおよびCF3から選択され、R2およびR3の一方が、Hであり、他方が、CNである、請求項3に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9のうちのひとつが、ハロ、(C1〜C4)ハロアルキル、O−(C1〜C4)ハロアルキル、SF5およびS(O)m−(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、他が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R6およびR7の一方が、CF3、OCF3、SF5、SCF3またはS(O)2CF3であり、他方が、Hである、請求項5に記載の化合物。
- R7が、CF3、OCF3、SF5、SCF3またはS(O)2CF3であり、R7、R8、R10およびR11が、Hである、請求項6に記載の化合物。
- R10が、(C1〜C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R10が、メチルである、請求項10に記載の化合物。
- R11が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、Oである、請求項10に記載の化合物。
- R1およびR4が、それぞれ独立に、H、Cl、BrおよびCF3から選択され、R7が、CF3、OCF3、SF5、SCF3またはS(O)2CF3であり、R8が、Hである、請求項12に記載の化合物。
- Xが、Oである、請求項13に記載の化合物。
- R1が、H、Cl、BrおよびCF3から選択され、R2が、Hであり、R3が、CNであり、R4が、Hである、請求項14に記載の化合物。
- N−[1−シアノ−1−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2R*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2S*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンズアミド、
N−[1−シアノ−1−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)エチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2R*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N−{(1R*)−1−シアノ−1−[(2S*)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−シアノ−1−[(2S)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−シアノ−1−[(2R)−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]エチル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[1−(7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2R*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2S*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−{(1S)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[1−(7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2R*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド。
N−{(1R)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド。
N−{(1S)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R*)−1−[(2S*)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、
N−{(1R)−1−[(2S)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド、および
N−{(1S)−1−[(2R)−7−クロロ−5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル]−1−シアノエチル]−4−(ペンタフルオロチオ)ベンズアミド
から選択される請求項1または請求項12に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 医薬品として使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 宿主動物における寄生虫侵入を治療するための医薬品を調製するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 前記宿主動物が、非ヒト動物である、請求項18に記載の使用。
- 前記寄生虫が、線虫である、請求項18に記載の使用。
- 宿主動物における寄生虫侵入を治療する方法であって、前記宿主動物を、有効量の請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシンオキシムから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾールおよびパルベンダゾールから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、テトラミソール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテルおよびモランテルから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラフォキサニド、ニクロサミド、プラジクアンテルおよびエプシプランテルから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、フィプロニル、ルフェヌロン、テブフェノジド、スピノサッドおよびイミダクロプリドから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
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