TW200900388A - Antiparasitic agents - Google Patents

Description

200900388 九、發明說明： 【發明所屬欠技術領域】 發明領域 本發明係關於五氟硫苯甲醯胺乙腈衍生物。本發明亦 5係關於含有此類化合物的醫藥組成物及其於治療寄生物感 染的用途。 發明背景 仍亟需用於控制威脅人類和動物健康之寄生物感染的 10新穎藥物。明確而言’由於寄生物逐增的流行率，特別指 目前可對抗許多核准用於此病症之藥物的線蟲，因此亟需 用於管理禽畜内寄生物感染的新穎藥物。 歐洲專利申請案EP-〇953565-A2(Nihon Nohyaku公司） 中述及醯胺乙腈(amidoacetonitrile)屬衍生物及報告其具有 15 殺蟲性質。國際專利申請案WO 2002/060257-A1(諾華藥廠) 中述及該藥物可有效對抗内寄生物如蠕蟲(helminths)。相關 屬和亞屬已述於WO 2002/049641-A2(諾華）、WO 2002/ 050052-Α1(先正達）、WO 2005/044784-A1(諾華）、WO 2005/ 121075-A1(諾華）和WO 2006/043654(日本）。仍未完全暸解 2〇 這些藥物的作用機制。 另外需要作為另類選擇或改良藥物的其他化合物。較 佳化合物必需為強效殺寄生物劑同時對宿主低或無毒性， 以及必需為具有穩定、不吸水和易於配製的物理劑型。其 必需具有高生物可利用率、被穩定地代謝以及具有極佳的 200900388 藥物動力學性質。當擬用禽 揭昌寻§亥化合物必需具有最 短的停樂期而不導致肉品内殘留的危險。 【考务明内】 發明概要 5 發明__之摘要

在第-態樣中，本發明提供下式化合物 R4

R10?

CN (I) 或其互變異構物或前驅藥，或該化合物、互變異構物 10 或前驅藥的醫藥上可接受鹽類，其中： X為Ο或S ; R、R、R和R係各獨立選自Η、鹵素、cn、選擇性 地被R取代之(CcC4)烧基、選擇性地被ra取代之(c3〜c6) 環烧基、（C!〜C4) _ 烧基、Ar、HetA、HetB、CHO、 15 院基、CXOXCrCd _ 烧基、C(0)Ar、C(0)HetA、C(0)ORB、 C(0)NRcRD、ORB、O-CHO、0C(0)-(C广C4)烷基、OC(O)-((：!〜0〇 |S 烷基、0C(0)Ar、OC(0)HetA、0C(0)0RE、OC(O) NRCR°、NRCRD、NH-CHO、NH-C^OHC^Q)烷基、NH-C(O) -(C广C4)鹵炫基、NH-C(0)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(O) 20 ORE、NH-C(0)NRcRd、nh-s(o)2re、nh-s(o)2nrcrd、 S(0)nRE和 S(0)2NRcRD ; 200900388 R5、R6、R7、R8和R9係各獨立選自Η、鹵素、（C广C4) 烷基、（C3~C6)環烷基、（C^Q)鹵烷基、CKCrQ)烷基、 0- (C3〜C6)環烷基、0-(C广C4)鹵烷基、SF5、SCCOdCrCO 烷基、S(0)m-(C3〜C6)環烷基和SCCOmJCrQ)鹵烷基； 5 R1Q係Η或（CrQ)烷基； R11係Η或（C^Q)烷基； RA係選自 CN、（C3〜C6)環烷基、0RB、NRCRD、S(0)nRE、 C(0)0RB、C(0)NRcRD、Ar、HetA和 HetB ; RB係選自H和RE ; 10 以和^0係各獨立選自H和RE，或Re*RD與其連接的氮 原子共同形成σ比17各σ定、n底咬、°底啡或咮琳環； RE係選自Ar、HetA、（C3〜C6)環烷基、選擇性地被(C3〜C6) 環烷基取代的（CfCO函烷基和（CfCO烷基、Ar或HetA ;

Ar係選擇性地被高至三個獨立選自鹵素、（(^〜(：4)烷 15 基、OH、0-(C广C4)烷基所取代的苯基；

HetA係具有選自N、0和S的一雜原子以及選擇性地一 或多個其他氮原子的一5-或6-員芳族環，該環可選擇性地被 高至三個獨立選自鹵素、（(^〜(：4)烷基和0-((3^(34)烷基的基 團所取代； 20 HetB係具有選自N、0和S的一或二個雜原子的3-、4-、 5-、6-或7-員飽和環，該環可選擇性地被高至三個（C^CO 烷基的基團所取代； m係0、1或2 ;以及 η係0、1或2。 200900388 在進一步的態樣中，本發明提供用作為藥物的式⑴化 合物或其互變異構物或前驅藥，或該化合物、互變異構物 或前驅藥的醫藥上可接受鹽類。 在進一步的態樣中，本發明提供式(I)化合物或其互變 5 異構物或前驅藥，或該化合物、互變異構物或前驅藥之醫 藥上可接受鹽類於製備用於治療動物宿主寄生物感染之藥 物的用途。 在進一步的態樣中，本發明提供一種用於治療動物宿 主寄生物感染的方法，包括以有效量的式（I)化合物或其互 10 變異構物或前驅藥，或該化合物、互變異構物或前驅藥之 醫藥上可接受鹽類治療該動物宿主。 在進一步的態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其 含有式(I)化合物或其互變異構物或前驅藥，或該化合物、 互變異構物或前驅藥之醫藥上可接受鹽類，以及一醫藥上 15 可接受載劑。 發明之詳細說明 為本文件之目的，使用下列的定義： •“烷基”指飽和單價烴基團CnH2n+1，其可為直鏈或支 鏈。烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基（1-20 甲基乙基）、正丁基、第二丁基（1-甲基丙基）、異丁基 (2-曱基丙基)和第三丁基（1,1-二甲基乙基）。”經取代 烷基”指氫原子被指定取代基所取代的烷基團。 •“環烷基”指飽和單價單環或橋接或融合聚環烴基 團。C3〜C6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環 200900388 己基。”經取代環烷基”指氫原子被指定取代基所取代 的環烧基。 •“鹵素”包括氟、氯、溴或峨。 •“鹵烧基”指上述定義之烧基其中一或多個氫原子被 5 選自氟、氯、溴和磁的鹵原子所取代。當該基團含 有一個以上的鹵原子時則其可為相同或不同的原 子。鹵烷基包括全鹵化烷基’即全部氫原子被鹵原 子取代的烷基團。（Q-C：4)鹵烷基包括氟甲基、氯曱 基、一氟曱基、氣一氟曱基、溴二氯甲基、三氣甲 〇 基、2-漠乙基、2,2,2-二氣乙基、戊氟乙基、蛾丙 基和2,2,2-三氯-1，1-二曱基乙基。 此說明書中所述例如與鹽類和溶劑合物有關之“醫藥 上可接受，，一詞包括“獸醫上可接受，，及“農業上可接受”。 在HetA定義内之5-和6-員芳族環的特定具體實施例包 15括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、 異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噚二唑基、噻二唑基、三唑 基、吡啶基、嗒畊基(Pyridazinyi卜嘧啶基、吡畊基、吡啶 -2-酮基、吡啶_4_酮基、吡喃_2_酮基和吡喃_4__基。 在Het定義内之3-、4-、5-、6-和7-員飽和環的特定具 20體實施例包括口丫丙咬基、環氧乙烧基(〇xiranyl)、亞石黃醯基、 :丁唆基(azetidinyD、氧環丁基(〇xetanyl卜比洛燒基、土四 虱吱喃基、四氫嗟吩基 '哌咬基、旅讲基、咮啉基 雜環庚烷基(diazepanyl)。 一. 式(I)化合物在下式構造中具有兩個標示”和，的不對 200900388 稱碳原子（掌性中心）。取代基R1至R11的某些具體實施例含 有附加的對掌中心。因此，式(I)化合物存在光學異構物。 本發明包括式(I)化合物的個別鏡像異構物和非鏡像異構物 以及包括消旋物的其混合物。當取代基内具有一附加對掌 5 中心時，則本發明包括非鏡像異構物混合物以及個別的立 體異構物。

7 某些式⑴化合物存在幾何異構物。本發明涵蓋順（z-) 鎬反(E-)構型的此類化合物，以及這些幾何異構物的混合 10 物。 某些式（I)化合物存在一個以上的互變異構型。本發明 涵蓋全部此類的互變異構物，以及其混合物。 本發明包括全部醫藥上可接受的同位素標記式(I)化合 物，其中一或多個原子被具有相同原子數但不同原子量或 15 相同質量數但不同原子量或天然中質量數佔優勢的原子所 取代。 適合被併入本發明化合物内的同位素實例包括氫同位 素，例如2H和3H ;碳，例如"C和14C ;氯，例如36C1 ;氟， 例如18F ;碘，例如1231和1251 ;氮，例如13N和15N ;氧，例如 20 150、170和180 ;磷，例如32P ;以及硫，例如35s。 某些同位素標記式(I)化合物，例如併入放射性同位素 10 200900388 者，可被用於藥物内及/或基質組織分佈試驗。放射線同位 素氚(tritium)即3H和碳-14即14C由於易被併入及偵測方便， 因此最常被用於此目的。 以較重的同位素例如氘(deuterium)即2H取代可獲得某 5 些由於較高代謝穩定性例如增加體内半生期或減少使用劑 量的治療上效益而因此在某些情況下常被使用。 取代以發射正子的同位素例如uc、18F、150和13N可被 用於正子造影術(PET)試驗以檢查基質受體的結合率。 熟練工匠通常可利用習知的技術製備同位素標記式(I) 10 化合物或藉由利用適當同位素標記試劑之附帶實例和製備 中所述的類似方法代替先前利用的非標記試劑。 具有鹼性功能基的某些式(I)化合物能形成具有酸的加 成鹽類。具有酸性功能基的某些式(I)化合物能形成具有適 當鹼的鹽類。此類屬於本發明範圍的鹽類可被用於獸醫或 15 醫藥上的用途。 形成自酸的適合酸加成鹽類可形成無毒性鹽類。實例 包括醋酸鹽、己二酸鹽(adipate)、天門冬酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、 樟腦續酸鹽（camsylate)、擰檬酸鹽、環己胺續酸鹽 20 (cyclamate)、乙二績酸鹽（edisylate)、乙續酸鹽、曱酸鹽、 富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡搭酸 鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、 氫漠酸鹽/溴化物、氫鐵酸鹽/璜化物、經乙績酸鹽 (isethionate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 11 200900388 甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、草酸鹽、棕裯酸鹽、雙輕萘酸 鹽(pamoate)、鱗酸鹽/填酸氫鹽/鱗酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、 糖質酸鹽（saccharate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、標酸鹽、酒 5石酸鹽、曱苯績酸鹽（tosylate)、三氟醋酸鹽和希萘酸鹽 (xinafoate)。 形成自鹼的適合鹼性鹽可形成無毒性鹽類。實例包括 銘、精胺酸、二苄乙二胺(benzathine)、妈、膽驗、二乙胺、 二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺(meglumine)、單 10 乙醇胺（olamine)、鉀、鈉、胺丁三醇(tromethamine)和辞鹽。 亦可形成酸和驗的半鹽，例如半硫酸鹽和半詞鹽。 為棟討適合的鹽類，請看Stahl和Wermuth(Wiley-VCH ’ 2002)的醫藥上鹽類手冊：性質、選擇和用途。 可藉由下列三種的一或三種方法製備式(I)化合物的醫 15 藥上可接受鹽類： (〇式(I)化合物與所欲酸或鹼的反應； (ii)利用所欲酸或鹼從式（I)化合物的適當前驅物移除 酸或驗不穩定保護基，或藉由適當環狀前驅物例如内酯或 内醯胺的開環；或 20 (m)藉由與適當酸或鹼的反應或藉由適合的離子交換 樹脂管柱轉換式⑴化合物的鹽類。 全部三種反應均在溶液内進行。獲得的鹽類可被沈澱 以及藉由過濾或溶劑的揮發而被收集。 式（I)化合物及其鹽類存在從完全非晶形至完全結晶的 12 200900388 固態連續體^ “非晶形，，一詞指材料在分子的層次上缺乏長 程規則性以及視溫度可呈現固體或液體的物理性質。此類 材料通常不產生獨特的χ_射線衍射模式以及，當呈現固體 性質時形式上常被視為液體。加熱時，具有從固體轉變成 5液體之性質的二階式（玻璃轉化)狀態改變特徵。“結晶，，一詞 指材料在分子層次上具有規則内部結構及可產生確定峰之 獨特X-射線衍射模式的固相。此類材料當足夠加熱時亦可 呈現液體性質，但從固體至液體的轉變具有—階式（熔點） 的相變化特徵。 1〇 式⑴化合物及其鹽類亦存在非溶劑化和溶劑化型。此 處‘‘溶劑化’，一詞係指含有本發明化合物及一或多種醫藥上 可接受溶劑分子如乙醇的分子複合物。“水合物”一詞用於 當該溶劑為水時。 目前用於有機水合物的可接受分類系統係根據隔離 2、通道或金屬離子配位水合物—請看k.r. Morris的醫藥 1¾，多恝Brittain、Marcel Dekker編輯，1995)。隔 離點水合物為其水分子藉由有機分子相互交錯而被隔開 者。通道水合物為水分子被置於緊接其他水分子的晶格通 道内。在金屬離子配位水合物中，該水分子為鍵結至金屬 2〇 離子。 當溶劑或水被緊密結合時，該複合物將具有與濕度無 關的明確化學計量。然而，當溶劑或水被弱結合時，如通 道溶劑合物和吸濕性化合物，該水/溶劑含量將視濕度和乾 燥條件而定。此時，其無法被化學計量。 13 200900388 根據本發明的醫藥上可接受溶劑合物包括其結晶溶劑 可被同位素取代者，例如d2〇、心丙嗣、d6_DMs〇。 本發月範圍亦包括多成分複合物(除鹽和溶劑合物之 外）’其中該藥物以及至少—種其他的成分具有可化學計量 5或不可化學計量的數量。此類型複合物包括籠形包合物 (dathmtes)(藥物-宿主包合複合物）以及共晶合物。後者一般 定義為藉由非共價鍵相互作麟合之巾性分子組分的結晶 複合物，但亦可為含鹽的中性分子複合物。共晶合物的製 備可藉由熔融結晶、從溶劑再結晶或物理性研磨該成分-請 10 看 0· Almarsson和 M.J. Zaworotko(2004)，Chem. Commun. 17: 1889〜1896。多成分複合物的概述請看Haleblian(1975 年8月），J. Pharm· Sci. 64(8) : 1269〜1288。 在適當的條件下式(I)化合物及其鹽類亦可存在介晶態 (中間相或液晶）。介晶態係介於真結晶態和真液態（溶液或 15 溶液)之間。溫度改變所產生的液晶態被稱為“熱致型，，以及 加入第二成分如水或其他溶劑所產生的液晶態被稱為“液 向型（lyotropic)”。具有形成液向化介晶態潛力的化合物被 稱為“兩性型”，以及其由具有離子(例如-COCTNa+、-COCTK+ 或-S03_Na+)或非離子（例如-N-N+(CH3)3)極性頭基之分子所 2〇 構成。詳細内容請看結晶和偏光顯微鏡，N.H. Hartshorne 和A. Stuart第四版(Edward Arnold，1970)。 此後當述及式⑴化合物時指包括鹽類、溶劑合物、多 成分複合物和液晶以及其鹽類的溶劑合物、多成分複合物 和液晶。 14 200900388 式(I)化合物的較佳具體實施例中，Ri、R2、R3和R4係 各獨立選自Η、F、Π、Br、CN、（C广C4)烷基、（C丨〜C4)鹵 烷基和ORB ;以及rb為（Ci〜C4)烷基或(Ci〜C4)鹵烷基。更佳 為’至少一R1、R2、r^r4為⑶及至少一Rl、r2、r、r4 5為H。又更佳為，其一Ri和r4為η及另一個係選自H、F、 C卜Br和CF3，以及其—R2和尺3為只及另一個為CN。 式(I)化合物的另一較佳具體實施例中，其一 R5、R6、 R7、R8和R9係選自鹵素、（Cl〜C4)鹵烷基、〇_(Ci〜C4)函烷基、 SF5和S^n^CVQ)鹵烧基及另一個為Η。其一和R7更佳 10 為CF3、〇CF3、SF5、SCF3或s(o)2cf3，以及另一個為η。 R7更佳為cf3、ocf3、sf5、SCF3或S(0)2CF3，以及R7、R8、

Rm和R11 為H。 式（I)化合物的另一較佳具體實施例中，Rio為 烷基。R1()更佳為曱基。 15 式⑴化合物的另一較佳具體實施例中，r11為η。Rn更 佳為Η以及X為0。 式(I)化合物的另一較佳具體實施例為下式化合物：

7 8 R R (ιΑ) 20 其中 R1、R2、R3和R4係各獨立選自Η、鹵素、CN、選擇性 15 200900388 地被RA取代之(CfCU)烷基、選擇性地被ra取代之(c3〜c6) 環烷基、（CrQ)鹵烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、 烷基、CCOHCrQ)鹵烷基、C(0)Ar、C(0)HetA、C(0)0RB ' C(0)NRcRD、ORB、O-CHO、0C(0)-(C广C4)烷基、〇c(o)-5 (CrQ)鹵烷基、0C(0)Ar、0C(0)HetA、OC(0)ORE、OC(O) NRCRD、NRCRD、NH-CHO、NH-C^OHCrQ)烷基、NH-C(O) -(C广C4)鹵烷基、NH-C(0)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(O) ORE、NH-C(0)NRcRD、NH-S(0)2RE、nh-s(o)2nrcRd、 S(0)nR>S(0)2NRcRD ; 10 R5、R6、R7、R8,〇R9係各獨立選自H、鹵素、（Ci〜C4) 烷基、（C3〜C6)環烷基、（CVC4)鹵烷基、o-(c广c4)烷基、 Ο- (c3〜C6)環烷基、CHCrQ)鹵烷基、SF5、SiOV-CCrQ) 烷基、S(0)m-(c3〜c6)環烷基和SiOVKCcQ)鹵烷基； R1()係Η或(CVC4)烷基； 15 rU係Η或（(^〜(：4)烷基； RA係選自 CN、（C3〜C6)環烷基、ORB、NRCRD、S(0)nRE、 C(0)〇RB、c(〇)NRcRD、Ar、HetA和 HetB ; RB係選自H和RE ; #和RD係各獨立選自H和RE，或Rc和RD與其連接的氮 20原子共同形成吡咯啶、哌啶、哌啡或咮啉環； RE係選自Ar、HetA、（C3〜C6)環烷基、選擇性地被(C3~C6) ί哀院基取代的(Ci〜C4)鹵烷基和（Ci〜C4)烷基、Ar或HetA ;

Ar係選擇性地被高至三個獨立選自鹵素、（Ci〜C4)烷 基、OH、〇_(Ci〜C4)烷基所取代的苯基； 16 200900388

HetA係具有選自N、〇和8的一雜原子以及選擇性地一 或多個其他氮原子的—5 _或6 _ M芳族環，該環可選擇性地被 高至三個獨立選自鹵素、（Cl〜C4)炫基和〇_(Ci〜C4)炫基的基 團所取代； 5 Het係具有選自N、0和S的一或二個雜原子的3_、4_、 5-、6-或7-員飽和環，該環可選擇性地被高至三個（Ci〜C4) 烷基的基團所取代； m係0、1或2 ;以及 η係0、1或2。 10 在式(lA)化合物的一較佳具體實施例中，R1、R2、R3 和R4係各獨立選自Η、F、Cl、Br、CN、（Cl〜C4)烷基、（C广c4) 鹵烷基和ORB ;以及RB為（c丨〜Q)烷基或((：丨〜(：4)鹵烷基。更 佳為至少一R1、R2、R3和R4為CN以及至少二Ri、R2、R3和 R為Η。又更佳為，其一 R1和R4為η及另一個係選自η、F、 15 Cl、Br和CF3，以及其一 R2和R3為Η及另一個為CN。 在式(IA)化合物的另一較佳具體實施例中，其一 R5、 R6、R7、R8和R9係選自鹵素、（CVQ)鹵燒基、〇_((^〜匚4) 鹵炫基、SF5和S(0)m-(Ci〜C4)鹵烧基及另—個為η。其一 R6 和R7更佳為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(〇)2CF3，以及另一 20 個為Η。R7更佳為CF3、OCF3、SF5、SCF3或s(〇)2CF3，以 及 R7、R8、R10和 R11為 H。 在式(IA)化合物的另一較佳具體實施例中，R10為（CfCd 烷基。R1()更佳為甲基。 式(I)化合物的另一較佳具體實施例為下式化合物： 17 200900388

(ιΒ) 其中 R1、R2、R3和R4係各獨立選自Η、鹵素、CN、選擇性 5 地被RA取代之（C丨〜C4)烷基、選擇性地被RA取代之（C3〜C6) 環燒基、（Ci〜C4) i 烧基、Ar、HetA、HetB、CHO、CXOHCrCJ 烷基、C(〇HC广C4)鹵烷基、C(0)Ar、C(0)HetA、C(0)ORB、 C(0)NRcRD、〇RB、O-CHO、oc(o)-(c广C4)烷基、oc(o)-(CrQ)鹵烷基、0C(0)Ar、0C(0)HetA、0C(0)0RE、OC(O) 10 NRCRD、NRCRD、NH-CHO、NH-CCOHC^Q)烷基、NH-C(O) -(C^CO 鹵烷基、NH-C(0)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(O) ORE、NH-C(0)NRcRD、nh-s(o)2re、NH-S(0)2NRcRD、 S(0)nRE和 S(0)2NRcRD ; R5、R6、R7、R8和R9係各獨立選自H、鹵素、（Ci〜C4) 15烷基、（c3〜C6)環烷基、（C^COi烷基、O-CCcCO烷基、 o- (c3〜c6)環烷基、cKc^coi 烷基、sf5、s(o)m-(c广c4) 烧基、S(〇)m-(C3〜c6)環烷基和s(0)m_(Cl〜C4)鹵烷基； R1G係Η或(CrQ)烷基； R11係Η或（C广c4)烷基； 20 RA係選自 CN、（C3~C6)環炫基、〇rb、NRCRD、S(0)nRE、 C(0)0RB、C(0)NRcRD、Ar、HetA和 HetB ; 18 200900388 RB係選自Η和RE ; RC*RD係各獨立選自H*RE，或Rc和rd與其連接的氮 原子共同形成D比略咬、略咬、α底讲或咮琳環； RE係選自Ar、HetA、（C3〜C6)環烷基、選擇性地被(C3〜C6) 5環烷基取代的（CpQ)鹵烷基和（C^Q)烷基、Ar或HetA ;

Ar係選擇性地被高至三個獨立選自鹵素、（Ci〜c4)烧 基、OH、CKCrQ)烷基所取代的苯基；

HetA係具有選自N、0和S的一雜原子以及選擇性地一 或多個其他氮原子的一5-或6-員芳族環，該環可選擇性地被 10高至三個獨立選自鹵素、烷基和〇-(q〜C4)烷基的基 團所取代；

HetB係具有選自N、Ο和S的一或二個雜原子的3_、4-、 5-、6-或7-員飽和環，該環可選擇性地被高至三個（a〜匚4) 烧基的基團所取代； 15 m係0、1或2 ;以及 η係0、1或2。 在式（I )化合物的一較佳具體實施例中，Rl、R2、R3 和R4係各獨立選自Η、F、Q、Br、CN、（(^〜(：4)烷基、（Cl〜C4) 鹵烷基和ORB ;以及RB為（Cl〜C4)烷基或((^〜(：4)鹵烷基。更 20佳為至少一R1、R2、R3和R4為CN以及至少二Ri、R2、R3和 R4為Η。又更佳為，其一Ri*R4為H及另一個係選自H、F、 Q、Br和CF3，以及其一R2和為H及另一個為CN。 在式(Ϊ )化合物的另一較佳具體實施例中，其一 R5、 R6、R7、R8和R9係選自鹵素、（Cl〜C4)鹵烷基、〇_(Ci〜C4) 19 200900388 鹵烷基、SF5和鹵烷基及另一個為H。其一 R6 和R7更佳為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，以及另一 個為Η。R7更佳為CF3、OCF3、SF5、SCF3或S(0)2CF3，以 及 R7、R8、R1Q和 R11 為 H。

5 在式(IB)化合物的另一較佳具體實施例中，R1Q為(CrCO 烷基。R1()更佳為甲基。 式(I)化合物的另一較佳具體實施例為下式化合物：

7 R (ic) ίο 其中 R1、R2、R3和R4係各獨立選自Η、鹵素、CN、選擇性 地被RA取代之(CrCO烷基、選擇性地被RA取代之(C3〜C6) 環烷基、（CrQ)鹵烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、CCOHCrQ) 烷基、CCOHCVQ)鹵烷基、C(0)Ar、C(0)HetA、C(0)0RB、 15 C(0)NRcRD、ORB、O-CHO、OCCOHCVQ)烷基、oc(o)-(C^Q) _ 烷基、OC(0)Ar、OC(0)HetA、OC(0)ORE、OC(O) NRCR°、NRCRD、NH-CHO、NH-C^OHCrQ)烷基、NH-C(O) -(CfCd 鹵烧基、NH-C(0)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(O) ORE、NH-C(0)NRcrD、NH-S(0)2Re、NH-S(0)2NRcRd、 20 S(0)nRE和 S(0)2NRCRD ;

R5 ' R6、R7 ' R8和R9係各獨立選自H、鹵素、（QO 20 200900388 烷基、（C3〜C6)環烷基、（CrQ)鹵烷基、O-CCrCO烷基、 Ο- (C3〜C6)環烷基、O-CCrQ)鹵烷基、SF5、SCOh-CCrQ) 烷基、S(0)m-(c3〜C6)環烷基和SCCOmKC^Q)鹵烷基； R1G係Η或（C广C4)烷基； 5 R11係Η或（C^CO烷基； RA係選自 CN、（C3〜C6)環烷基 ' ORB、NRCRD、S(0)nRE、 C(0)ORB、C(0)NRcRD、Ar、HetA和 HetB ; RB係選自H和RE ;

Rc和RD係各獨立選自H和RE，或Re*RD與其連接的氮 10 原子共同形成n比略咬、旅°定、σ辰4或咮琳環； RE係選自Ar、HetA、（C3〜C6)環烷基、選擇性地被(C3〜C6) 環烷基取代的（CrQ)鹵烷基和（C^Q)烷基、Ar或HetA ;

Ar係選擇性地被高至三個獨立選自鹵素、（CrCt)烷 基、OH、O-CCrQ)烷基所取代的苯基； 15 HetA係具有選自N、Ο和S的一雜原子以及選擇性地一 或多個其他氮原子的一5-或6-員芳族環，該環可選擇性地被 高至三個獨立選自鹵素、烷基和0-((^〜(：4)烷基的基 團所取代；

HetB係具有選自N、Ο和S的一或二個雜原子的3-、4-、 20 5-、6-或7-員飽和環，該環可選擇性地被高至三個（CrCO 烷基的基團所取代； m係0、1或2 ;以及 η係0、1或2。 在式（IG)化合物的一較佳具體實施例中，R1、R2、R3 21 200900388 和R4係各獨立選自Η、F、C1、Br、CN、（Cl〜c4)烷基、（Ci〜c^ 鹵烧基和ORB ;以及Rb為（Ci〜C4)烷基或（Ci〜C4)鹵烷基。更 佳為至少一R1、R2、R>R4為CN以及至少二R1、r2、尺3和 R4為H。又更佳為，其一R1和R4為H及另一個係選自H、F、 5 Cb Br和CF3 ’以及其一r2和以為^及另一個為CN。 在式（IC)化合物的另一較佳具體實施例中，其一 R5、 R6、R7、R8和R9係選自鹵素、（C丨〜C4)鹵烷基、〇_(Ci〜C4) 鹵烷基、SF5和鹵烷基及另一個為η。其一r6 和R7更佳為CF3、〇CF3、SF5、scf3或s(o)2cf3，以及另— 10 個為 H。R7更佳為 CF3、OCF3、SF5、SCF3 或 S(0)2CF3，以 及R7、R8、R10和Rn為 H。 在式(Ic)化合物的另一較佳具體實施例中，為（Ci〜C4) 烷基。R1G更佳為甲基。 式(I)化合物的另一較佳具體實施例為下式化合物： R4

(1°) 其中 X係Ο或S ; R1和R4係各獨立選自Η、鹵素、CN、選擇性地被1^取 20 代之（CrCU)烷基、（匚丨〜(：4)鹵烷基和〇rb ; 其一 R2和R3係CN及另一個係選自Η和CN ; 22 200900388 其一 R7和 R8係 CF3、OCF3、SF5、SCF3 或 S(0)2CF3，以 及另一個為H ; RA係選自CN和ORB ; RB係選自H和RE ;以及 RE係選自（Ci〜C4)鹵烧基和（Ci〜C4)烧基。 在式(ID)化合物的一較佳具體實施例中，R1和R4為各獨 立選自 Η、Cl、Br和 CF3，R7為 CF3、〇CF3、SF5、SCF3或 S(0)2CF3，以及R8為H。更佳為R1係選自Η、ci、Br和CF3， R2為Η，R3為CN，以及R4為H。 10 在式(ID)化合物的另一較佳具體實施例中，χ為ο。 在式(ID)化合物的另一較佳具體實施例中，X為〇, R1和 R4為各獨立選自Η、C卜Br和CF3，R7為CF3、〇CF3、SF5、 SCF3或S(0)2CF3，以及R8為Η。更佳為R1係選自η、Q、Br 和CF3，R2為η，R3為CN，以及R4為Η。 15 式⑴化合物的其他較佳具體實施例為下式化合物：

其中（CpCO烷基以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R1。和R"係如上述式⑴、（IA)、（IB)、（IC)和(ID)化合 物中任一項所定義，及以相對立體化學而非絕對立體化學 20描述其立體構型。將瞭解式(IE)係描述(R*，R**)的非鏡像異 23 200900388 構物以及式(IF)係描述(R*, S *)的非鏡像異構物。 最佳的式⑴化合物包括： N-[l -氰-1-(5 -氰-2,3 -二氫-1-苯并α夫喃_2-基）乙基]_4_ [(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； 5 氰-l-[(2R*)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_ 基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； N-{(1R)-1-氰-l-[(2R)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_ 基] 乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； N-{(1S)-1-氰-l-[(2S)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_基] 10 乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯曱醢胺； N-{(1R*)-1-氰-l-[(2S*)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃_2_ 基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； N-{(1R)-1-氰-l-[(2S)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基] 乙基[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； 15 N-{(1S)-1-氰-l-[(2R)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基] 乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； N-[l-氰-1-(5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基）乙基]-4- (三氟曱氧基）苯甲醯胺； N-{(1R*)-1-氰-l-[(2R*)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2- 2〇 基]乙基}-4-(三氟曱氧基）苯甲醯胺； N-{(1R)-1-氰-l-[(2R)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基] 乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-{(1S)-1-氰-l-[(2S)-5-氰-2,3-二·氫-1-苯并呋喃-2-基] 乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； 24 200900388 N-{(1R*)-1-氰氰-2,3-二氫-1苯并呋喃 _2_ 基]乙基}-4-(三氟甲氧基）苯曱醯胺； N-{(1R)-1-氰-i_[(2S)-5-氰-2,3-二氫小笨并呋喃_2_基] 乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱醯胺； 5 N-{(1S)]-氰-H(2R)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃·2_ 基] 乙基}-4-(三氟甲氧基)苯曱醯胺； N-[ 1-(7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并°夫喃-2-基）_卜氰乙 基]-4-(三氟曱氧基)苯曱醯胺； N-{(1R*)-1-[(2R*)_7-氣-5-氰-2,3-二氫小苯并咬喃 _2_ 10 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-{(lR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-{(lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰-2,3 - — 風-1-苯并 η夫 π南 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； 15 N-{(lR*)-l-[(2S*)-7-氣-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_ 基]-1_氰乙基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺； N-{(lR)-l-[(2S)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-笨并呋喃 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟曱氧基)苯甲醯胺； N-{(lS)-l-[(2R)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_ 20 基]-1_氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-[l-(7-氣-5 -氰-2,3 -二氫-1-苯并11 夫喃-2-基）_1_氣乙 基]-4-(五氟硫）苯甲醯胺； N-{(lR*)-l-[(2R*)-7-氣-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫）苯甲醯胺； 25 200900388 N-{(lR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并 α夫喃、2_ 基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫)苯甲醯胺； N-{(lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并吱 π南 基]氰乙基}-4-(五氟硫）苯甲醯胺； 5 N- {(1R*)-1 -[(2S*)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1 -苯并呋喃 基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫)苯甲醯胺； N-{(lR)-l-[(2S)-7-氣-5-氰-2,3-二氫-1-苯并 °夫 α南、2_ 基Η-氰乙基}-4-(五氟硫）苯甲醯胺；以及 N-{(lS)-l-[(2R)-7-氣-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋响、 10基]_1-氰乙基}_4-(五氟硫）苯甲醯胺。 進一步態樣中，本發明提供用於製造式⑴化合物，或 其醫藥上、獸醫上或農業上可接受鹽類，或如下所述彳壬一 單體之醫藥上、獸醫上或農業上可接受溶劑合物（包括水合 物）的方法。 15 熟習本技術者將瞭解必需保護敏感性功能基團以及在 合成本化合物期間被去保護。此可藉由習知的方法例如述 於TW Greene和 PGM Wuts，John Wiley 瞒 Sons公司（1999) 之“有機合成的保護基，，及其中的參考文獻。 下列方法為說明獲得本發明化合物所採用的一般合成 2〇 方法。 在式⑴化合物的合成過程中當R1、R2、R3、R4、R5、 R、^^'^和:^含有-或多個活性功能基團時， 則需根據標準程序提供附加的保護。在下述的方法中，就 用於合成式(I)化合物的全部合成前驅物而言，定義r1、r2、 26 200900388 R R R、R、r、r8、r9 r10和r11之如式⑴所述定義 的R1、R2、R3、Μ、r5、r6、r7、r8、r9、Rl。和Rll擬選擇 性地包括適當的保護性變體P1、p2、P3、P4、p5、p6、p7、 P、P、P和p1。此類用於這些功能基的適當保護性變體 5述於此處的參考表以及需要時使用這些保護基特別屬於本 發明所述用於製造式⑴化合物及其前驅物之方法的範圍 内。當使用適當的保護基時，在產生式⑴化合物時必需將 其移除。根據標準程序可有效地進行包括述於此處參考表 内的去保護作用。 10 1.合成式αΑ)化合物

1.1 形成醯胺鐘 可藉由偶合式(II)之胺基腈合成式(IA)化合物，其中Rl、 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1。如式⑴之定義，其 15 中R1、R2、R3、R4和R10為具有式(III)之酸的式⑴之定義， 其中厌5、尺6、尺7、厌8和尺9如式(1)之定義，或適當的活化酸 衍生物例如醯鹵、醋或酐。

(III) 27 (II) 200900388 熟習本技術者將暸解可利用許多標準文獻的反應條件 以形成此類酿胺鍵；其中一些已討論於”醯胺鍵的形成及胜 狀偶合 ’，C.A.G.N. Montalbetti和V. Falque，Tetrahedron， 2005 ， 61 : 10827〜10852 。

5 (IV) 例如，式(II)的胺基腈可在雙極性非質子溶劑如四氳呋 喃内於存在鹼如二異丙基乙胺之一般為〇°C的低溫下與式 (II)之氯化酸反應2至24小時，其中R5、r6、R7、R8和R9如 式⑴之定義。 10 1.2 合成式（IID的胗篡萌·

利用標準文獻之史崔克（Strecker)合成條件從式(v)之 酮合成式(II)的胺基腈，其中R1、R2、R3、R4和Rl〇如式⑴ 之定義。例如，式(V)之酮在室溫下於甲醇氨内的氯化銨反 15應15〜45分鐘接著加入氰化鈉及在室溫下繼續反應2〜10小 時。 若R、R2、R3、R4和R1。無立體中心時，式⑼相對腈其 一為α和另一為召的胺基腈具有兩種立體異構物，其中 28 200900388

Rl、r2、r3、R4和Rl〇如式(i)之定義。利用各種文獻中不對 稱史崔克合成法可製備相對腈具有確定立體化學α的式⑴) 之胺基腈。其中一些程序已述於〇rg Letters , 2〇〇〇，2，6 : 867〜870; Tetrahedron-不對稱2〇〇1，12: 1147〜1150; J. Amer. 5 Chem. Soc. 2003，125 : 5634〜5635 ; J. Amer. Chem. Soc. 1998 ’ 120 . 5315〜5316 ; Tetrahedron Letters 1996，37，33 : 5839〜5840 ;以及〇rg. Letters 2004，5，26 : 5027〜5029。 1.3 式(IV)的氦化酴 藉由熟習本技術者所習知的標準文獻程序可從式(ΠΙ) 10的酸製備式(IV)的大部分氯化酸。式(III)之酸通常可購自市 面或製備自熟習本技術者所習知的標準文獻程序。 可藉由 WO 2547240、WO 0547239、JP 2004067525、 WO 0397591、US 6140528*W.A.Sheppard’J.Amer.Chem. Soc. 1962，84 ·· 3064〜3072或其所述改良方法製備式(III)之 15 酸，其中其一R5、R6、R7、R8和R9為SF5以及另外之r5、R6、 R7、R8和R9如式(I)所定義。 明確而言，可根據圖解A製備4-五氟硫苯曱醯氯。

圖解A

29 200900388 藉由與形成自4-(五氟硫）苯胺與鹽酸水溶液内亞頌酸 鈉、碘化鉀反應之重氮鹽的反應可製備丨_碘_4_(五氟硫）苯、 式(VII)化合物。該重氮鹽較佳為為形成於〇它；接著在丨8〜6〇 小時的期間於室溫下進行碘化反應。在氮氣下於1〇〇。〇的極 5性溶劑如N，N二甲基甲醯胺内利用四（三苯基膦）鈀(0)催化 劑藉由式(VII)碘化合物與三丁基（乙烯基)錫一般為15小時 的反應可製備式(VIII)的稀烴。在純氣環境的室溫中於存在 氯化釕（III)水合催化劑之下利用例如乙腈/四氯化碳/水溶 劑混合物内的過碘酸鈉反應^20小時，可藉由氧化該式 10 (VIII)的烯烴製備式(IX)之酸。利用熟習本技術者所習知的 文獻中程序可從式(XV)之酸製備式(X)的氣化酸，舉例如在 65°C以過量氯化亞颯加熱2〜4小時。 藉由二氧化碳與產生自（VII)之有機金屬類的反應可從 式(VI1)化合物直接製備式(IX)之酸；例如利用無水非質子 15溶劑如四氫呋喃内的異丙基氯化鎂。 亦可從市面上購得式(ΙΧθσ(Χ)化合物。 -合成式（V)的酿1 可如圖解Β所示的方法製備式(V)的酮，其中R1、R2、 r3、r4和RlG如式(I)之定義。 20 30 200900388

圖解B

在質子溶顧如祕或S.D. Bu此和R.L. Danheiser編 5輯之“有機合成試劑手冊—氧化和還原劑，，中所述者内於存 在金屬催化劑例如碳上氫氧化鈀之下使用標準還原劑如氣 從式(XI)化合物製備式(XII)的二氫。夫鳴，其中r1、r2、汉3 R4和R10如式(I)之定義。在無水非質子溶劑例如二氣甲烷内 於存在1,1-碳醯二咪唑之下藉由式(ΧΠ)之酸與1^〇_ _ /、 ’ -甲基 10鹽酸羥胺偶聯1〜72小時的反應製備式（xm)的甲氧基酿 胺。在通常為0°C低溫的惰性氣體下於通常為四氫咬味的非 質子溶劑内藉由式（XIII)之曱氧基醯胺與有機金屬試劑如 格氏試劑(Grignard)的反應製備式(V)的酮。 式(ΧΠ)之酸亦可購自市面或製備自標準文獻程序。可 15從圖解B的其餘反應過程中獲得此類的酸。 或者，可如圖解C所示的方法製備式(V)的酮，其中R1、 31 200900388 R2、R3、R4和R1()如式⑴之定義。

圖解C

5 於存在酸性催化劑如對甲苯磺酸之下藉由與原甲酸= 甲酯在甲醇内迴流數小時如15小時的反應可利用縮自同保 護式(XIV)的酮，其中^、^、“、以和^如式⑴之定義。 在質子溶劑例如2-丙醇或S.D. Burke和R丄.Danheiser編輯 之“有機合成試劑手冊一氧化和還原劑，，中所述者内於存在 10金屬催化劑例如濕碳上氫氧化鈀之下使用標準還原劑如氫 從式（XI)化合物之式（XV)的苯并呋喃製備式（XVI)的二氫 呋喃。利用上述的條件，進行縮酮的去保護作用以及將酮 還原成二級醇。利用標準氧化劑例如環己烷内的二氧化錳 或S.D. Burke和R.L. Danheiser編輯之’’有機合成試劑手冊一 15氧化和還原劑，，中所述者可有效氧化式(V)的酮。 在非質子溶劑如四氫咬喃内於通常為C的低溫下 32 200900388 藉由與溴化曱鎂的反應從式(XVII)的氣化酸製備式(v)化合 物，其中R10=CH3及R1、R2、R3和R4如式(1)之定義。 明確而言’可如圖解D所示的方法製備式(χχΙ)的酮。

圖解D

於存在二本膦的適當溶劑如四氫°夫喃内在添加過程中 溫度不超過20 C以上的條件下藉由將偶氮二曱酸二異丙酯 加入式(XVII)之酚和丁_3_烯_2_醇製備式(χνπι)化合物，其 ίο中R、R、r3和R4如式(I)之定義。然後在室溫下將該反應 攪拌一段通常為18小時的較長時間。利用例如3〇〇瓦的微波 爐’在一般為250 C的高沸點溶劑如ν,Ν-二乙基苯胺内加熱 15〜60分鐘的—段時間從式(XVIII)化合物製備式(XIX)化合 物。在一般為0°c的隔夜之鈍氣環境低溫下於非質子溶劑如 15二氯甲烷内利用3_氯過苯曱酸將式（XIX)化合物氧化成 (XX) °利用標準氧化劑如狄斯馬丁過碘烷（Dess_Martin periodinane)或 S.D. Burke和 R.L. Danheiser編輯之，，有機合 33 200900388 成試劑手冊一氧化和還原劑”所述者從式(χχ)的醇製備式 (XXI)的酮。 2.合成式σΒ)化合物

利用熟習本技術者所習知的標準文獻程序藉由式（ιΑ) 化合物的Ν-烷基化製備式（ΙΒ)化合物，其中 R5、R6、R7、R8、R9和Rl〇如式⑴之定義以及R11為(C广C4) 烷基。例如，在通常為o°c之低溫的雙極性非質子溶劑如四 10 氫呋喃内藉由加入氫化鈉或其他強鹼可在原位製備式（IA) 化合物的陰離子。在室溫下藉由陰離子與式Rn-Y化合物其 中Y為包括但不偈限於如氯、漠’或碘之鹵素的一適當離去 基、甲石黃酸鹽(mesylate)和曱苯石黃酸鹽(tosylate)—般為16小 時的反應製備式（Is)的N-烷基化醯胺。 15 3.合成式化合物

利用轉化醯胺至硫代醯胺的標準文獻程序從式（IA)化 34 200900388 5物製備式(IC)化合物，其中Rl、r2、r3、R4、R5、R6、R7、 矛R如式(I)之定義。例如，在一般為四氫咬D南的適 s '、月丨内藉由與勞森試劑（Lawesson’s reagent)迴流數小 ’ 一般為16小時。 式(IA)化合物或式(v)化合物的取代基，其中R1、R2、 R和R如式⑴之定義’可被化學地轉化成如式G勹化合物定 義之H、R、R>oR4的其他取代基。例如，利用如s.D. Burke 10 和R.L. Danheiser編輯之“有機合成試劑手冊一氧化和還原 ^所述的標準還原劑，對應硝基取代化合物可利用標準文 獻條件的單/雙炫基化、單/雙磺醯基化或乙醯基化還原反應 而獲得式(ΙΑ)或(V)化合物，其中一或多個尺1、R2、R3和R4 為 NH2。 用於製造其他式(IA)化合物或式(V)化合物的特別有用 15中間物為式(IA)化合物或式(V)化合物，其中一 R1、R2、R3 和R4為特別指溴的鹵素。此類溴化合物可於存在把(〇)或鈀 (II)催化劑之下與經取代硼酸或酯進行鈴木(Suzuki)偶合反 應而產生式(IA)化合物或式(V)化合物，其中一W、R2、R3 和R4為烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基或芳基炫基。存 20在醇的溶劑如N，N-二曱基曱醯胺内利用一氧化碳藉由pd_ 催化的羰基化作用可從此類溴化合物獲得酯。利用熟習本 技術者所習知的文獻程序可將這些S旨轉化成酸和醯胺。這 些溴化合物亦可進行各種的有機金屬偶合反應。就這些反 應而言，分子内他處的敏感性功能基團亦需要被適當地保 35 200900388 護。例如，在鈍氣環境的非質子溶劑如四氫呋喃内利用丁 基鋰的鋰化反應可獲得與二烷基硫反應的芳基鋰系中間物 而產生烷基硫衍生物。利用標準氧化劑如S.D. Burke和R丄. Danheiser編輯之“有機合成試劑手冊一氧化和還原劑”所述 5 的標準氧化劑可輕易地將其氧化成亞礙（sulfoxides)和石風 (sulfones) 〇 這些芳基鋰系可與氣曱酸酯反應而產生式（IA)化合物 或式(V)化合物，其中一R1、R2、R3和R4為C00(烷基）。 該溴化合物亦可根據文獻中所述的程序進行Stille、 10 Tebbe、Buchwald和 Heck偶合反應。 明確而言，於存在四丁基溴化銨的水中利用100瓦微波 爐從140〜180°c的溫度將反應加熱一般不超過3分鐘的數分 鐘可藉由與氰化亞銅的反應將其R3=碘的式(V)化合物轉化 成其R3=氰的式（V)化合物。藉由與溴化鎳（或氯化鎳）在 15 DMF内超音波處理15-45分鐘，一般為20分鐘，接著於1〇〇 瓦微波爐内在170°C加熱一般為5分鐘的數分鐘可從對應的 碘化合物製備其R3為溴（或氯）的式(V)化合物。明確而言， 於存在氯化辞的適當溶劑如醋酸内藉由與苄三曱基二氯碘 化銨在室溫下碘化30〜50分鐘可從2,3-二氫-1-苯并呋喃_2-20 曱酸製備5-碘-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-曱酸。 熟習本技術者亦將暸解在所述的某種製程之下可改變 該合成步驟的順序以及特別視例如特定基質内的其他功能 基性質、關鍵中間物的可利用性以及被採用之保護基策略 (若有時）的因素而定。明顯地，此類因素亦將影響用於該合 36 200900388 成步驟所選擇的試劑。 熟習之工匠將瞭解本發明化合物的製備可藉由此處所 述之外的方法、藉由此處所述的方法及/或技術中習知的方 法，例如此處所述的技術或利用標準教科書如，，综合有機轉 5化大全〜'功能機轉化指引”，RC Larock , Wiley-VCilCmg 或其後版本）。 必需瞭解此處所述的合成轉化法僅為舉例性質以及可 利用各種不同的順序有效率地合成所需化合物。熟練的化 學豕將根據判斷和技術決定出最有效率的順序以合成給定 10的標定化合物。 式⑴化合物具有抗寄生物活性以及亦因此可用於控制 宿主動物的寄生物感染。 β玄寄生物可為内寄生物例如樣蟲，或外寄生物例如節 肢動物。 15 蠕蟲的實例包括扁形動物門（例如絛蟲和吸蟲；如片吸 蟲、大吸蟲、副雙口吸蟲、槍形吸蟲 '闊盤吸蟲(Eurytrema spp.)、肝臟吸蟲、薑片蟲、棘口吸蟲、旁殖吸蟲(Parag〇nimus spp.))，線蟲動物門（例如絲蟲、腸道和組織線蟲；如i線蟲、 牛胃線蟲、庫柏毛樣線蟲(Cooperiaspp.)、管口線蟲、細頸 20 毛樣線蟲（Nematodirus SPP.) ' 大型肺蟲（Dictyocaulus spp·)、鞭蟲、弓首蛔蟲（Toxocaraspp·)、犬蛔蟲、毛形線蟲、 心絲蟲、鉤口線蟲、美洲鉤蟲（Necator Spp.)、類圓線蟲 (Strongyloides spp.)、毛樣線蟲、蛔蟲(Ascaris spp.)、蟯蟲 和東方毛線蟲(Trichostrongulus spp.))。 37 200900388 節肢動物的實例包括恙蟲例如壁益(例如硬蜱、牛婢如 微小牛蜱、花蜱（Amblyomma spp.)、璃眼碑（Hyai〇inma spp.)、扇頭蜱(Rhipicephahis s卯.)如具尾扇頭碑、血蜱、革 蜱（Dermacentor spp.)、鈍緣蜱（如毛白鈍緣蜱）、蟎（如毛蝨、 5 雞兹、挤蜗如人济蜗、癢瞒(Psoroptes spp.)、足瞒、毛囊蟲 (Demodex spp.)、真恙蟎）；雙趨目（例如伊蚊、瘧蚊、家蠅 如廄螫罐和擾血绳(Haematobia irritans)、牛皮繩、胃蠅、 黑繩）’同翅目（例如錐獵蝽(THatoma spp.));蟲毛目（例如毛 蝨、顎蝨(Linognathus spp.));蚤目（例如貓蚤）；綱翅目（例 10 如斐蠊(Penplaneta spp.)、蟑螂（Blatella spp.));以及膜趨目 (例如小黃家蟻）。 式⑴化合物對蠕蟲感染的控制最為有效。 §亥值主動物可為哺乳動物或非哺乳動物，例如鳥或魚 類。當該宿主動物為哺乳動物時其可為人類或非人類哺乳 15動物。非人類哺乳動物包括禽畜和寵物例如牛、羊、山羊、 馬、豬、犬和猶。 可藉由任何適當途徑投予式⑴化合物。適當投藥途徑 的貫例匕括口服 '局部和腸道外投藥。投藥途徑的選擇視 值主動物的口口種及感染寄生物的性質而定。例如，人類或 20寵物，或用於治療内寄生物時較佳為利用口服投藥，同時 局4杈市對/π療數目眾多的禽畜例如一群牛群較為方便。 式⑴化〇物可單獨或以適合特定用途的配方被投藥。 通书將以與—或多種醫藥上可接受賦形劑併用的配方被 技藥此處碑㈣’’—觸描述除了活性成分之外的任何 38 200900388 成分。賦形劑的選擇大部分視特定給藥模式、賦形劑對溶 解度和穩定性的效應及劑型性質等的因素而定。 被投予的式⑴化合物可為結晶或非晶形產品，例如喷 霧乾燥分散體或藉由融熔擠壓或奈米研磨法製成。其可藉 5 由例如沈澱、結晶、冷凍乾燥、喷霧乾燥或蒸發乾燥的方 法被製成例如固體、粉末或薄膜(如速溶或黏膜黏附膜）。此 目的時可利用微波或射頻乾燥。 投予式⑴化合物的方法包括藉由膠囊、丸劑、錠劑、 粉末、舌錠、咀嚼片、多和奈米顆粒、凝膠、固態溶液、 10 薄膜、喷霧劑或液態配方的口服劑型。液態劑型包括懸浮 液、溶液、糖漿、浸泡液和酏劑。此類配方可被用作為軟 或硬膠囊内的充填劑以及一般含有載劑例如水、乙醇、聚 乙二醇、丙二醇、曱基纖維素，或適當油類及一或多種乳 化劑及/或懸浮劑。亦可藉由重構一固體例如從散劑製備液 15 態配方。口腔浸泡液的製備通常藉由將活性成分溶解或懸 浮於一適當介質内。 因此可藉由混合活性成分與適當細粉稀釋劑及/或分 解劑及/或黏合劑及/或潤滑劑等製備用於口服給藥的組成 物。其他的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑 20 和遮味劑。 就口服劑型而言，視其劑量該藥物可被製成高至從1重 量％至80重量％的該劑型，更佳為從5重量％至60重量％的劑 型。用於此處之適當分解劑的實例包括澱粉乙醇酸鈉、羧 曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羧曱基纖維素鈉、 39 200900388 交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、低烷基取代 羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和褐藻酸鈉。通常，該 分解劑含量為從1重量％至25重量％，較佳為買5重量％至20 重量％的該劑型。 5 黏合劑一般用於賦予錠劑配方的黏著性。用於此處之 適當黏合劑的實例包括微晶纖維素、凝膠、糖、聚乙二醇、 天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基 纖維素和羥丙基甲基纖維素。稀釋劑的實例包括乳糖（單 水、喷霧乾燥單水、無水等）；甘露糖醇；木糖醇；右旋糖； 10 蔗糖；山梨糖醇；微晶纖維素；澱粉和雙鹼式二水化磷酸 ί弓。 口服配方亦可選擇性地含有表面活性劑如月桂基硫酸 納和polysorbate 80，及滑動劑如二氧化石夕和滑石粉。當存 在時表面活性劑的含量為從0.2重量％至5重量％的錠劑，以 15 及滑動劑的含量為從0.2重量％至1重量％的錠劑。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯 富馬酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑 劑的含量通常為從0.25重量％至10重量％，較佳為從0.5重量 %至3重量％的錠劑。 20 舉例性錠劑含有高至約80%的藥物，從約10重量％至約 90重量％的黏合劑，從約0重量％至約85重量％的稀釋劑， 從約2重量％至約10重量％的分解劑，以及從約0.25重量％ 至約10重量％的潤滑劑。 錠劑的配方請參考“醫藥劑型：錠劑第1卷”，H. 40 200900388

Lieberman和 L. Lachman，Marcel Dekker紐約，紐約 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)。 式（I)化合物可藉由皮膚或穿透皮膚被局部投予至皮 膚。該化合物亦可經由黏液或黏膜被投藥。用於此目的的 5 典型配方包括洗潑液、滴劑、浸泡、喷霧、慕斯、洗髮液、 粉末配方、凝膠、水凝膠、洗濯劑、溶液、乳霜、軟膏、 爽身粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、 海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用微脂粒。典型的載 劑包括醇、水、礦物油、石墙油、白礦油、甘油、聚乙二 10 醇和丙二醇。可加入滲透加強劑，請看例如J. Pharm. Sci. 88(10) : 955〜958，Finnin和Morgan(1999年8月）。漠^發液或 滴劑配方的製備可藉由將活性成分溶解於可接受液態載劑 例如二乙二醇丁醚(butyl digol)、液體石墙或非揮發性酯， 視需要可加入揮發性成分如丙-2-醇。或者，可藉由膠囊化 15 製備洗潑液、滴劑或喷霧配方而使殘留活性劑留置於動物 的皮膚表面。 注射配方可被製成滅菌溶液的劑型，其可含有其他的 物質例如足量的鹽或葡萄糖以製成與血液等張的溶液。可 接受液態載劑包括植物油如芝麻油；甘油S旨如甘油三乙酸 20 醋（triacetin);酯如苯曱酸苄醋、標櫚酸異丙醋和丙二醇的 脂肪酸衍生物；以及有機溶劑如吡咯啶-2-酮和甘油縮曱 醛。配方的製備係藉由將活性成分溶解或懸浮於液態載劑 内而使終配方内含有從0.01至10%重量比的活性成分。這些 配方可自我保存、自我滅菌或未滅菌而需視需要加入防腐 41 200900388 劑。 式(I)化合物的投藥同樣可藉由腸道外或直接注射入血 流、肌肉或器官内。 腸道外給藥的適當途徑包括靜脈内、動脈内、腹腔内、 5 椎鞠内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉内和皮下。 用於腸道外給藥的適當裝置包括針式（包括微針頭）注射 器、無針注射器和滴注技術。腸道外配方一般為水溶液， 其可含有賦形劑如鹽、碳水化合物和緩衝劑（酸驗度較佳為 從3至9)，但是在某些應用上可適當地被配製成配合適當載 10 劑如滅菌、無病原菌水的滅菌非水溶液或乾燥粉末。熟習 本技術者可利用習知的標準醫藥技術藉由例如冷凍乾燥的 滅菌條件下製備腸道外配方。可利用例如加入助溶劑的適 當配方技術增加式（I)化合物之腸道外溶液的溶解度。 可根據標準醫藥或獸醫實務利用習知方法製備此類的 15 配方。 這些配方將依其所含活性化合物的重量視被治療動物 品種、感染的嚴重程度和類型以及動物的體重而定。就腸 道外、局部和口服投藥而言，該活性成分的一般劑量依動 物體重每公斤為0.01至100毫克。較佳為每公斤體重從0.1 20 至10毫克。 配方可為即釋劑型或被設計成控釋或緩釋劑型。緩釋 配方包括具有延釋、持釋、脈釋、把釋或程釋型配方者。 用於本發明目的的適當緩釋型配方已述於美國專利案 6,106,864。其他適當釋藥技術的更詳細内容如高能分散劑 42 200900388 以及滲透壓和塗層顆粒可參考Verma等人的線上製藥技 術’ 25(2) : 1〜14(2〇01)。利用口香糖的控釋劑型請參考WO 00/35298 °或者’本發明化合物可被配製成可控釋活性化 合物之植入式投藥的固體、半固體或觸變型液體。此類配 5方的實例包括塗藥支架和PGLA微球。 一種另類的式(I)化合物可混合飼料被投予至非人類動 物以及製備用於混合一般動物飼料的濃縮飼料添加劑或預 拌劑。 式(I)化合物較佳為併用一或多種其他的治療劑，其包 10括但不侷限於其他的抗寄生物劑。可用於併用式⑴化合物 之抗寄生物劑的實例包括殺蠕蟲劑、抗肝片吸蟲藥和殺外 寄生物藥。 在本發明的一具體實施例中，該式⑴化合物被用於併 用第二種殺蠕蟲劑。此類組合可降低形成抗藥性的機會。 15 適當的其他殺螺蟲劑包括： •巨環内酯類化合物（例如伊維巴汀(i vermectin)、亞弗 巴〉丁（avermectin)、阿巴；:丁（abamectin)、因巴、;丁 (emamectin)、依立巴汀（eprinoniectin)、朵拉巴、;丁 (doramectin)、赛拉巴汀(selamectin)、莫奇西德克丁 20 (m〇xidectin)、奈梅克汀（neinadectin)、殺蟎菌素 (milbemycin)和殺蟎菌素衍生物如述於ep 357460、 EP 444964和EP 594291中者，以及半合成和生物合 成亞弗巴汀/殺瞒菌素衍生物如述於US 5015630、 WO 9415944和 WO 9522552 中者）； 43 200900388 籲苯并p米°坐（例如阿苯達唾（albendazole)、坎苯達峻 (cambendazole)、芬苯達唾(fenbendazole)、氟苯達〇坐 (flubendazole)、曱苯達。坐(mebendazole)、奥芬達口坐 (oxfendazole)、奥苯達唑(oxibendazole)和丁 苯達唑 5 (parbendazole))； 鲁°米D坐基嚷π坐和四氫喊。定(例如四味唾、左味。坐、雙經 萘酸嗟^密11定、盼喷唆(oxantel)或摩朗得(morantel)); * Paraherquamide/marcfortine類抗蠕蟲劑的衍生物或 類似物，特別指2-desoxoparaherquamide ; 1〇 ❿硝硫氰 S旨（nitroscanate); •抗寄生物劑噚唑啉（例如述於US 5478855、US 4639771和DE 19520936 中者）； •二氧雜咮啦(dioxomorpholine)抗寄生物劑類的衍生 物和類似物如述於WO 9615121 ;以及 15 •環縮盼酸肽(depsipeptides)(例如述於WO 9611945、 WO 9319053'WO 9325543 ΈΡ 626375 ΈΡ 382173 ' W0 9419334、EP 382173 和 EP 503538 中者，以及特 別指 emodepside)。 在較佳具體實施例中，式(I)化合物被用於併用選自伊 20維巴汀、亞弗巴汀、阿巴汀、因巴汀、依立巴汀、朵拉巴 >丁、赛拉巴汀、莫奇西德克汀、奈梅克汀和肟殺蟎菌素的 巨環内酯抗蠕蟲劑。 在另一較佳具體實施例中，式(I)化合物被用於併用選 自阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、甲苯達唑、 44 200900388 奥芬達唑、奥苯達唑和丁苯達唑的苯并咪唑抗蠕蟲劑。 在另一較佳具體實施例中，式(I)化合物被用於併用選 自四咪唑、左咪唑、雙羥萘酸噻嘧啶、酚嘧啶和摩朗得的 抗蠕蟲劑。 5 本發明的另一具體實施例中，式(I)化合物被用於併用 殺吸蟲劑例如抗肝片吸蟲藥。適點的藥物包括氯氰碘柳胺 (closantel)、三氯苯達β坐、氣舒隆（ci〇rsui〇n)、峨醚柳胺 (rafoxanide)、殺螺胺(niclosamide)、°比啥酮(praziquantel)和 依西太 _ (epsiprantel)。 1〇 本發明的另一具體實施例中，式（I)化合物被用於併用 殺外寄生物劑。適當藥物包括： •芳基°比唾(例如，芬普尼(fipronil)); 籲擬除虫菊酯（pyrethroids); _有機磷； 15 ♦昆蟲生長調節劑（例如，祿芬隆(lufenuron)); •銳皮素(ecdysone)激動劑(例如，得芬諾(tebufenozide) 等）； •多殺黴素（spinosyns)(例如，賜諾殺(spinosad));以 及 20 ❿新類於驗(例如，益達胺(imidacloprid等））。 當式(I)化合物被用於治療禽畜的寄生物感染時，其可 併用技術中習知用作為此類禽畜之飼料添加劑的任何藥 物，以及其已述於“2006年飼料添加物使用規範，，和“2006年 飼料添加劑手冊”。適當藥物包括： 45 200900388 •聚醚離子載體（例如，拉薩羅（lasalocid)、孟寧素 (monensin)、沙利黴素、曱基鹽黴素(narasin)和來洛 黴素(laidlomycin)); *抗生素(例如，四環素、枯草菌素、泰黴素(tylosin)、 5 泰妙素（tiamulin)、林可黴素、純黴素 (virginiamycin)、σ奎諾酮(quinolone)抗菌劑和卡巴得 (carbadox)); 籲類固醇衍生物（例如，醋酸美倫孕酮 (melengesterol))； 10 籲用於預防或治療亞急性瘤胃酸中毒的藥物（例如，碳 酸氫鈉、安卡糖和其他澱粉酶或葡萄糖苷酶抑制 劑）； 鲁屠體品質/合成代謝劑（例如腎上腺素配體，包括萊 克多巴胺（ractopamine)、沙丁胺醇（salbutamol)和沙 15 美特羅(almeterol));以及 籲其他添加劑（例如，酵素、礦物質和維生素）。 可同時、連續或分開投予兩種成分。當兩種成分被連 續或分開投藥時，可利用相同或不同的投藥途徑。 此處同時投藥意指在單一動作中將兩種成分投予至該 20 動物，該兩種成分需被併入同一劑量單位内，例如單一錠 劑或單一洗潑液内。 連續投藥意指在不同但連續的動作中分別投予各成 分。例如，在被視為連續的動作中投予含一成分的第一錠 劑及含另一成分的第二錠劑，可在相同的時間進行該投予 46 200900388 動作。 分開投藥指以各自獨立的方式投予各成分。 為方便起見，其中以同時投藥較佳。 兩種成分可被置於一套組内。此類套組含有二或多種 5分開的醫藥組成物，其中至少一組成物含有式(I)化合物和 另一含有其他的殺寄生物劑，以及分開放置該組成物如容 器、隔離瓶或隔離鋁箔包裝的方法。此類套組的一實例為 類似用於包裴錠劑、膠囊等的泡殼包裝。 該套組最適合用於投予如口服和腸道外的不同劑型以 10 便於不同劑量間隔投予該分開組成物，或用於相互比較滴 定該分開的組成物。為提高依從性，該套組一般含有投藥 說明書及所謂的記憶辅助工具。 【方包.Ά- 3 較佳實施例之詳細說明 15 下列實例為說明製備式(I)化合物的方法。 在下列的試驗過程中，利用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300兆赫、Bmker AM 250兆赫或Varian T60兆赫光譜儀 獲得核磁共振(NMR)光譜，其所觀察到的化學位移與提出 20 的構造具有一致性。NMR化學位移被引證自四甲基矽烷的 ppm低磁場。在下列的實例中，當一實例指明為非鏡像異構 物的混合物時，則顯示的NMR積分代表用於引證化學位移 之積分的比例。利用Waters Micromass ZQ公司的Finnigan ThermoQuest Aqa 或 Hewlett Packard 公司的 GCMS 系統 47 200900388 5971模型質譜儀獲得質譜資料。參考最低質量之同位素組 成物引證計算和觀察的離子。HPLC意指高效液態層析法。 室溫指20至25°C。 當未指定簡單前驅物來源時這些化合物可獲得自市售 5 供應商或根據文獻中的程序。下列為此類化合物的市售供 應商表單：

Sigma-Aldrich，郵政信箱14508，美國密蘇里州St. Louis 市，63178 1〇 Fluorochem 公司，英國德比郡 Old Glossop 市 Wesley

街，SK13 7RY

AlfaAesar公司，美國麻薩:諸塞州WardHill市Parkridge 路，01835

Apollo Scientific 公司，英國柴郡 Stockport 市 15 Bredbury，Whitefield路，SK6 2QR

Fluka Chemie GmbH，瑞士Buchs市 Industriestrasse 25 號，郵政信箱260，CH-9471 生物學檢測 20 利用捻轉胃蟲L3 (HcL3)試驗測定宣稱化合物的生物學 活性。此檢測法為根據下列的一般程序在體外對抗捻轉胃 蟲（H. contortus)。 從感染羊收集HcL3仔蟲以及在清洗之後於12。(：水内儲 存至一個月。在含抗生素的葡萄糖台氏(Tyrodes)平衡鹽溶 48 200900388 :内利用1G%次氯酸鹽使活感染仔蟲脱鞍以及再懸浮於基 朴培養液(20克/升胰蛋白脒、如升酵母萃取物、呢/升葡 =:⑽克/升正鱗酸氫二鉀、〇 8克/升正鱗酸二氯卸和2 撇分子含抗生素Hepes)内。將95微升蟲體懸浮液加入96_ 孔平板的各孔内。 將又測化合物溶解於二甲亞勒而獲得戰克/毫升 的工作儲備液。於基硬培養液内將該儲備液稀釋i : ι〇而獲 得2.〇毫克/毫升（10%DMSO)。將5微升儲備化合物溶液加: 虫虫體懸浮液而獲得100微克/毫升的終濃度。以壓敏薄臈密 10封平板然後培養於37t：。在處理後2、24、48、72小時和第 4天利用倒置顯微鏡觀察。與含1% DMSO的對照孔比較， 當化合物造成大量蟲體死亡或不良影響時記錄其活力。以 可產生相關劑量反應的100微克/毫升化合物開始（100、3()、 10、3、1、0.3、0.1微克/毫升）進行初步的雙重測試以產生 15 n=2。記錄其最低有效劑量的資料。 堂例1 M^fl-氰-1-(5-氦-2.3-二氣-1-笨并呋喃-2-基）乙某1-4-」^氣 _曱氧基）茉甲酼脸

將四氫呋喃（5毫升）内的4-(三氟曱氧基）苯甲醯氯（1〇 8 49 20 200900388 毫升，70.9毫莫耳）在0°C下逐滴加入四氳呋喃（100毫升）内 之製備1化合物（14.4克’ 67.5毫莫耳）和Ν,Ν-二異丙基乙胺 (14.0亳升，81.0毫莫耳）的溶液。反應混合物在室溫下授拌 18小時然後於真空内濃縮。將醋酸乙酯（200毫升)加入殘留 5物及以鹽酸(0.1克分子，80毫升）、飽和碳酸氫納水溶液（1〇〇 毫升)和食鹽水(50毫升)清洗該溶液，乾燥(MgS〇4)和在真空 内濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽）以1〇/0曱醇於二氣甲烷内 洗滌以純化一部分的殘留物（約5克）。混合適當餾分物及濃 縮而獲得4種非鏡像異構物之混合物的實例la(14克）化合 10 物。 藉由自動急驟層析法(Biotage™，65M矽膠]£ )以醋酸乙 西曰.環己烧[5.95至60: 40]的梯度洗滌純化實例1 &化合物（約 3克）。混合適當餾分物及濃縮而獲得成對鏡像異構物的實 例lb化合物（1.3克）。 15 將實例lb化合物(200毫克，〇.5毫莫耳)溶解於乙醇(4毫 升）内以及藉由自動製備級液相層析(Giloson系統，250x 50 毫米IDChiralcelAD，20微米管柱，50毫升/分)利用乙醇： 己烷[20 : 80]作為流動相分離該鏡像異構物。混合適當餾八 物以及濃縮而獲得兩種鏡像異構純化產物，其為實例^化 20 合物(66毫克）及實例id化合物(65毫克）。 50 200900388 實例 構造描述 滯留 時間（分） MH+ 發現/預期 H.c.(L3) MED 微克/毫升 la 4種非鏡像異構物的混合物 - 402.0 402.1 3 lb 鏡像異構物的第二洗滌對 - 402.1 402.1 lc 單一鏡像異構物 15.36 402.2 402.1 Id 單一鏡像異構物 33.87 402.2 402.1 實例la iH-NMRXCDCh): 1‘76 〜1.78和 1.90 〜1·92(3Η)、3.39 〜3·46 5 (1Η)、3.46〜3.60(1Η)、5.20〜5·24*5·59〜5·62(1Η)、6·37〜6.39 *6.52〜6·54(1Η)、6·86〜6.91(1Η)、7.30〜7.34(2Η)、7·48〜7·51 (2Η)、7.80〜7.85(2Η) 實例lb 'H-NMR(CDC13) ： 1.72 〜1.75(3H)、3.35 〜3·40(1Η)、 10 3.46〜3·51(1Η)、5.58〜5.61(1Η)、6.32〜6·35(1Η)、6.90〜6.92(1Η)、 7.30〜7·33(2Η)、7.49〜7.51(2Η)、7.81 〜7·83(2Η) 實例lc 滯留時間=15.36分250乂4.6毫米0^&1〇61八0-11，5微米 管柱，乙醇：己烷[20 : 80]，1毫米/分 15 ^-NMRCCDClg) ： 1.89〜1.92(3H)、3.40〜3.45(1H)、 3.52〜3·58(1Η)、5·21〜5.25(1Η)、6.90〜6.93(1Η)、7·28〜7·31 (2Η)、7.50〜7·53(2Η)、7.79〜7.83(2Η) 實例Id 滯留時間=33.87分250\4.6毫米〇1丨^卜61人〇-11，5微米 51 200900388 管柱’乙醇：己烧[20 : 80]，1毫米/分 lH-NMR(CDCl3) : 188〜1·9_)、3泰3·46⑽、 说 3.59 ⑽、5.21〜5.26(1Η)、㈣销、 7.29〜7.33(2Η)、7·49〜7.53(2Η)、7 8〇〜η·) 實例2 N-「l-氰-1-(5-着,-2.3 甲基）硫1茉甲醯胺 (三氟

10 15 將四虱吱味（1毫升）内的4-(三氟甲基硫）苯甲驗氣(302 宅克，1.2毫莫耳)在(TC下逐滴加入四氫呋喃(3毫升)内之製 備1化合物(216毫克，u毫莫耳)和N，N-二異丙基乙胺(0.2 毫升’ 1.2«莫耳）的溶液。反應混合物在2小時過程中回暖 至室溫織於真空内濃縮。以水和食鹽水清洗殘留物然後 以醋酸乙醋萃取。乾燥(MgS〇4)和在真空内濃縮混合萃取 物。將乂留物，谷解於含有數滴二甲亞;g風的乙腈(2毫升）内以 及藉由自動製備級液相層析（Gil〇son系統，ι5〇χ 5〇毫米 LUNA C18(2) 10微米管柱’ 120毫升/分)利用乙腈：水梯度 [55 : 45(16分鐘）至98 : 2(3分鐘）至55 : 45(1分鐘)]純化。在 真空内濃縮適當镏分物而獲得混合4種非鏡像異構物的標 題化合物（116毫克）。 52 20 200900388 實驗(M-H+)_416.1 ;預期416.1 iH-NMRCCDCb): 1.75〜1.77和 I88〜190(31^3.37〜3.43 (1Η)、3.50〜3.60(1Η)、5.27〜5,3Ηα5.57〜5.61(1Η)、6·77〜6.83 (1Η)、6·89〜6.95(1Η)、7.50〜7.54(1Η)、7.75〜7.79(2Η)、7.80〜 5 7.88(2Η) 體外H.c.(L3)MED=3微克/毫升 實例3 N-「l-氰-1-(2·3-二氛-1-笼并呋喃-2-基）乙基1-4彳：f甲萝^ 笨甲醯胺

將四氫呋喃（1毫升）内的4-(三氟甲氧基）苯甲醯氯（19〇毫 克，0.8毫莫耳)在〇。〇下逐滴加入四氫吱喃（5毫升）内之製備 15 2化合物（144毫克，0.7毫莫耳）和N，N-二異丙基乙胺(〇.1毫 升，0.8毫莫耳）的溶液。反應混合物在2小時過程中回暖至 室溫然後於真空内濃縮。以水和食鹽水清洗殘留物然後以 醋酸乙酯萃取。乾燥(MgS04)和在真空内濃縮混合萃取物。 將殘留物溶解於乙腈(2毫升）内以及藉由自動製備級液相層 20 析（Giloson系統，150x 50毫米 LUNA C18(2) 10微米管枉， 120毫升/分）利用乙腈：水梯度[55 : 45(20分鐘）至98 ·· 2(3 分鐘）至55 : 45(1分鐘)]純化。在真空内濃縮適當餾分物而 53 200900388 獲得混合4種非鏡像異構物的標題化合物(91毫克）。 實驗MH+377.1 ;預期377.1 ^-NMR^DC^)· 1.74-1.76^ 1.92~1.94(3H)'3.30-3.60 (2H)、5.00〜5.03*5.37〜5.40(1H)、6.47〜6.50#〇6.60〜6.63 5 (1Η)、6.80〜6·84(1Η)、6.95〜6·99(1Η)、7.17〜7.20(1Η)、 7.21 〜7.28(3H) ' 7.72〜7·75(1Η)、7.80〜7.83(1H) 體外H.c.(L3)MED=30微克/毫升 實例4 N-『1-(5 ->臭-2.3 -二氡苯莽0夫喃-2 -基）-1-鼠乙基1-4-(三氣 10 甲基）笨甲醯腙

將四氫呋喃（1毫升）内的4-(三氟甲基）苯甲醯氣(233毫 15 克，1.1毫莫耳)在〇°C下逐滴加入四氫吱喃（5毫升）内之製備 3化合物（241毫克，〇9毫莫耳)和N，N_二異丙基乙胺(〇2毫 升，1.1¾莫耳）的溶液。反應混合物在2小時過程中回暖至 室溫然後於真空内濃縮。以水和食鹽水清洗殘留物然後以 醋酸乙酯萃取。乾燥(MgS〇4)和在真空内濃縮混合萃取物。 20將殘留物溶解於含有數滴二曱亞砜的乙腈（1.8毫升）内以及 藉由自動製備級液相層析(Giloson系統，15〇χ 50亳米口^^ C18(2)1G微米管柱，12Q毫升/分)利用乙腈：水梯度⑽ 54 200900388 分鐘）至98 : 2(3分鐘）至60 : 40(1分鐘)]純化。在真空内濃縮 適當餾分物而獲得混合4種非鏡像異構物的標題化合物 (223毫克）。 實驗MH+439.8 ;預期439.0 W-NMI^CDCIWIW 〜1.73 和 1.95 〜1·96(3Η)、3.40 〜3.60 (211)、5.02〜5.07和5.40〜5.45(1^1)、6.42〜6‘44和6.60〜6.62 (1Η)、7.37〜7.38*7.53〜7.54(1Η)、7.70〜7.79(3Η)、7.80〜7.90 (2Η)、8.18〜8.20和8.25〜8.27(111) 實例5

J基）笨曱醯胺

將四氫咬喃（1毫升）内的4_(三氟曱基）苯甲醯氯(3〇8毫 克，1.4¾莫耳)在〇°c下逐滴加入四氫呋喃（5毫升）内之製備 4化合物(266毫克，u毫莫耳)#〇N，N_二異丙基乙胺(〇.3毫 升，1·4毫莫耳）的溶液。反應混合物在2小時過程中回暖至 至溫然後於真空内濃縮。以水和食鹽水清洗殘留物然後以 2〇醋酸乙酯萃取。乾燥(MgS04)和在真空内濃縮混合萃取物。 將殘留物溶解於含有數滴二曱亞砜的乙腈(2毫升）内以及藉 由自動製備級液相層析（(3丨1〇3〇11系統，15〇χ 5〇毫米LUNA 55 200900388 C18(2) 10微米管柱’ 120毫升/分）利用乙腈：水梯 40(18分鐘）至98 : 2(3分鐘）至60 : 40(1分鐘）]純化。在真空 内濃縮適當餾分物而獲得混合4種非鏡像異構物的標題化 合物（161毫克）。 5 實驗MH+393.8 ;預期394.1 h-NMRCCDCls): 1.73 〜1.75 和 1.92 〜1.93(3H)、3.30 〜3.60 (211)、5.04~5.08和5.40〜5.43(111)、6.42〜6.44和6.60〜6.62 (1Η)、7.10〜7.18(1Η)、7.71〜7.79(3Η)、7·80〜7.90(2Η)、 8.18〜8.20和8.25〜8.27(111) 10 體外H.C.(L3)MED=30微克/毫升 實例6 Ν-Π-氰-1-(7-氦-2」-二翁「1-裳并0夫喃-2-基）乙基1-4-(三_1 曱氧基）茉甲醯胺

15 將四氳咬喃（0.2毫升）内的4-(三氟曱氧基）苯曱酸氯 (176毫克，0.8毫莫耳)在〇°c下逐滴加入四氫呋喃（2毫升）内 之製備5化合物（139毫克，〇.7毫莫荨)和N，N_二異丙基乙胺 20 (0.1毫升，0.8毫莫耳）的溶液。使反應混合物回暖至室溫然 後在加入水(5毫升)和醋酸乙酯（5毫升)之前攪拌丨8小時。分 離該兩層然後以醋酸乙酯（2x7毫升）萃取含水層。以$炭酸鉀 56 200900388 水溶液（ίο%)、飽和氯化銨水溶液和食鹽水清洗結合有機 相，乾燥(MgSCXO和在真空内濃縮。將殘留物溶解於乙腈 宅升）内以及藉由自動製備級液相層析（Gil〇s〇n系統，15〇x 50毫米LUNAC18(2) 10微米管柱，12〇毫升/分)利用乙猜： 5水梯度[55 : 45(15分鐘)至98 : 2(3分鐘)至55 : 45(1分鐘)]純 化。在真空内濃縮適當餾分物而獲得混合4種非鏡像異構物 的標題化合物（109毫克）。 實驗(M-HY400.1 ;預期400.1 h-NMR^CDCls): 1.96〜1.97和 1.98〜2.00(3H)、3.39〜3 43 10 和 3.51 〜3·61(2Η)、5.20〜5_23 和 5.62〜5.65(1H)、7.〇〇〜7 〇3 (1H)、7·29〜7.35(2H)、7.39〜7.45(2H)、7.80〜7.82和7.83〜7.85 (2H) 體外H.c.(L3)MED=10微克/毫升 從製備5化合物和4_(三氟曱基硫）笨曱醯氯製備實例6 15 的類似方法為： ' 實例7

Ml-氰-1-(7-氰氫_1 二苯并丨(三氟 甲基)硫11甲醯胗

實驗(M-H+)-4l6.1 ;預期416.1 57 20 200900388 】11七]^尺(€〇(：13):1.96〜1.97和1.98〜2.00(311)、3.39〜3.43 和3.54~3.65(211)、5.20~5.23和5.63〜5.65(111)、7.00〜7.03 (1H)、7.39〜7·45(2Η)、7.74〜7.80(3H)、7.83〜7·85(1Η) 體外H.c.(L3)MED=10微克/毫升 5 實例8 N-[l-(7-私-5 -氦-2,3 -二氫-1 -苯开 n夫喃-2-象乙基1-4-甲氧基）茉甲醯胗

10 將二氯曱烷（1毫升）内的4-(三氟甲氧基）苯甲醯氯（144 毫克，0.7毫莫耳)在〇。(：下逐滴加入二氯甲烷（丨毫升）内之製 備19化合物（164毫克，0.6毫莫耳)和Ν,Ν-二異丙基乙胺(0.13 毫升，0.8毫莫耳）的溶液。在加入水（1〇毫升)之前將反應混 15合物於2小時過程中回暖至室溫。分離有機相然後通過疏水 性濾器（Whatman IPS)以及在氮流下濃縮濾過物。將殘留物 溶解於乙腈（1.5毫升）内以及藉由自動製備級液相層析 (Giloson系統 ’ 150x 50毫米 LUNAC18(2) 10微米管柱，120 毫升/分)利用乙腈：水梯度[55 : 45(17分鐘）至98 : 2(3分鐘） 20至55 : 45(丨分鐘）]純化。混合及濃縮適當餾分物而獲得混合 4種非鏡像異構物的標題化合物(61毫克）。 實驗MH+436.0 ;預期436.1 58 200900388 iH-NMR^-丙酮）：1.79〜1.81 和 1_83〜1.86(3H)、 3.60〜3.70和3.80〜3.85(2田、5.75〜5.79和5.86〜5.90(114)、 7.41 〜7.45 (2H)、7.60〜7·70(2Η)、8.01 〜8·05(2Η) 體外H.c.(L3)MED<1微克/毫升 5 實例9 Ν-Γ1-Γ7-氱-5-急二 ¢.-1-笨并呋喃-2-基）-1_ 氰乙基1-4: (五氟疏）茉甲醯胺

sf5 10 將二氯曱烷(1毫升）内的製備24化合物（137毫克’ 0.5毫 莫耳）在0°C下逐滴加入二氣曱烷（1毫升）内之製備19化合物 (154毫克，0.5毫莫耳）和Ν,Ν-二異丙基乙胺(〇.1〇毫升’ 〇.6 毫莫耳）的溶液。在加入水（10毫升）之前使反應混合物回暖 15 至室溫然後攪拌2小時。分離有機相然後通過疏水性濾器 (Whatman IPS)以及在氮流下濃縮濾過物。將殘留物溶解於 乙腈（3毫升）内以及藉由自動製備級液相層析（Giloson系 統，150x 50毫米LUNA C18(2) 10微米管柱，120亳升/分) 利用乙腈：水梯度[55 : 45(19分鐘）至98 : 2(3分鐘）至55 : 45(1 20 分鐘)]純化。混合及濃縮適當餾分物而獲得混合4種非鏡像 異構物的標題化合物（153毫克）。 實驗MH+478.0 ;預期478.0 59 200900388 ^-NMR^de-丙酮）：1·80〜1·82和 1.83〜1.85(3H)、3.60〜3.75 和3.80〜3·85(2Η)、5.76〜5.79和5.84〜5.87(1Η)、7.60〜7.65(1H)、 7.70〜7.73(1Η)、8·00〜8.03(2Η)'8.09〜8·12(2Η) 體外H.c.(L3)MED<l微克/毫升 製備方法 下列為說明合成用於製備先前實例之某些中間物的製 備方法。 製備物1

1〇 在加入氰化鈉（69毫克，丨.4毫莫耳）之前，將製備6化合 物(203毫克，U毫莫耳）、氯化銨(9〇毫克，17毫莫耳)和氨 (甲醇内7田里溶液，3.1毫升，21.7毫莫耳）的混合物於室溫 下攪拌10分鐘。將反應混合物攪拌2小時然後在真空内濃 15 %。將醋酸乙酯加入殘留物然後過濾溶液。在真空内濃縮 15濾過物而獲得標題化合物(216毫克）。 實驗MH+214.3 ;預期214.1 以類似方法製備： 製備 ---- 2 ————- — 製備物名稱 ~--- 發現/預期 ~WT~ 製備 二氫-1-苯并呋喃-2-基）丙腈_ 基-2-(5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基）丙腈_ 二氫-1 -苯并呋喃-2-基）丙腈 ~ ------------ 乙基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃_7_甲1 189.7 189.1 11 --- —--J 269.6 267.0 13 223.6 223.1 14 15 60 200900388 製備物5 2-(1-月安基-1_氰乙基）-2,3-二氫-1-苯并〇夫响_7_甲睛 H-NMR(CD3〇D) . 1.43〜1.44 和 1.6〇〜ι,6ΐ(3Η)、 3·40~3.44(2Η)、4.89〜4.92(1Η)、6·99〜7·02(1Η)、7.37〜7·40 5 (1Η)、7.78〜7.50(1Η) 製備物6 2-乙酿基-2,3-· —亂-1-笨共11 夫喃-5-甲腊 在微波爐（100瓦）内將水中的製備7化合物(413毫克，14 耄莫耳）、四丁基溴化銨(463毫克，1.4毫莫耳)和氰化銅（257 10毫克，2.9毫莫耳）至170°C加熱3分鐘。將水(2毫升)加入該 混合物然後分離該兩層。以二乙醚萃取含水層然後將乙腈 加入其有機相。過濾有機相以及將濾過物混合該有機萃取 物，乾燥(MgS〇4)和在真空内濃縮。藉由以二氯甲烷洗滌的 官柱層析（二氧化矽）純化殘留物。混合及濃縮適當餾分物而 15 獲得標題化合物(208毫克）。 實驗MH+188.1 ;預期 188.1 製備物7 破-2.3-二（-1-笨并呋喃_2-某 A _ 在〇°C的氮氣下將氯化曱鎂（二乙醚内3克分子，83.8毫 20 升’ 239.〇毫莫耳)逐滴加入四氫呋喃（300毫升）内的製備8化 合物的溶液(39.8克，119.0毫莫耳）内。在〇°C將反應混合物 搜拌1小時然後藉由加入氯化銨水溶液（10%，35毫升）使其 冷卻。在真空内濃縮混合物然後將殘留物加入氯化銨水溶 液（10% ’ 200毫升）内。以醋酸乙酯（3χ1〇〇毫升）萃取混合物 61 200900388 然後乾燥(MgS〇4)及在真空内濃縮混合萃取物而獲得標題 化合物(28.4克）。 iH-NMR(CDCl3) : 2.26~2.28(3H)、3.22〜3,25(1H)、 3.41 〜3.44 (1H)、5.00〜5.03(1H)、6.60〜6.62(1H)、7.40〜7.43(2H) 5 製備物8 jj.蛾-N-甲軋某-N-甲基-2,3-二氫-1-笨并n夫甲酿胳 在氮氣下將1，1’-礙酸二咪α坐（I.5克，93毫莫耳)加入無 水二氯甲烷(20毫升）内的製備9化合物溶液(2.4克，8.4毫莫 耳）内。在攪拌三天之後，加入Ν，〇_鹽酸二甲基羥胺(9〇3毫 10克，9.3毫莫耳）然後在室溫下將反應混合物攪拌18小時。以 鹽酸（1當量）接著以l〇%；e炭酸钟水溶液清洗混合物，然後分 離有機相，乾燥（MgSCU)及在真空内濃縮而獲得標題化合物 (1-6克）。 H-NMR(CDCl3).3.16〜3.21(3H)、3.32〜3.40(2H)、 3·69~3.72(3Η)、5.41〜5.48(1Η)、6.55〜6·59(1Η)、7·31〜7.39(2Η) 一氧-1-笨开η夫。南_2~甲酸 將苄基三甲基二氣碘酸銨（125〇克，359 〇毫莫耳)和氯 化辞(49.5克，363.0毫莫耳)加入醋酸(395毫升）内製備1〇化 〇 σ物（39.5克’ 241.0毫莫耳）的溶液内。在室溫下將反應混合 物攪拌40小時然後以水(5〇〇毫升)和第三丁基甲醚(2〇〇毫升) 冷卻。以二氯甲烷(6χ200毫升）萃取混合物及以硫代硫酸鈉 水溶液（10%，3x250毫升)和食鹽水(2〇〇毫升）清洗結合萃取 物，乾燥(MgS〇4)及在真空内濃縮。將環己烷(2〇〇毫升）加 62 200900388 至殘留物及在加入第三丁基甲醚以溶解該殘留物之前於迴 流中加熱該溶液。將溶液冷卻至0 °c然後藉由過濾收集獲得 的沈澱物及在真空内乾燥而獲得標題化合物(44.1克）。 實驗(M-H+)—289.0 ;預期289.0 5 製備物10 2,3-二風-1 -笨弁°夫喃-2-甲酸 在60°C的氮大氣壓（80 psi)之下將1-苯并呋喃-2-甲酸 (40.0克’ 250.0毫莫耳）和氫氧化鈀(碳上2〇重量％，2.0克） 的混合物加熱2小時。過濾該混合物而獲得在醋酸内的標題 10 化合物（39.5克）溶液。 1H-NMR(d6-DMSO)：3.19~3.23(lH)'3.50~3.54(lH)'5.16~ 5.20(1H)、6.78〜6.82(2H)、7.09〜7·12(1Η)、7·18〜7.20 (1H) 製備物11 1-(2,3-二虱-1-笨并°夫喃-2-基）乙酮 15 在〇°C的氮氣下將溴化甲鎂（二乙醚内3克分子，1.13毫 升’ 3.4毫莫耳)逐滴加入四氫呋喃（10毫升）内製備12化合物 (352毫克’ 1.7毫莫耳）的溶液。在〇。〇下將反應混合物攪拌1 小時然後藉由加入飽和氯化銨水溶液冷卻。以醋酸乙酯 (3x50毫升）萃取混合物及以食鹽水清洗結合萃取物，乾燥 20 (MgS04)及在真空内濃縮而獲得標題化合物(246毫克）。 實驗MH+163.2 ;預期 163.1 製備物12 N-甲氣基-N-甲某-13-二i.-l-茉并咹吟-2-甲醯胺 在氮氣下將1,1，-碳醯二咪唑(543毫克，3.4毫莫耳)加入 63 200900388 無水二氯甲％20毫升）内的2,3.二氣小苯并七南_2_甲酸溶 液(500毫克’ 3.1笔莫耳）。在授拌丄小時之後，加入N,〇_鹽 U基搜胺(327¾克’ 3.4轉耳)紐在室溫下將反應混 合物㈣18小時。以鹽_當量）接著錢％碳酸鉀水溶液 5清洗齡物，紐分離錢相，㈣(MgSQ4)及在真空内濃 縮而獲得標題化合物（352毫克）。 貫驗MH 208.2 ;預期2〇8.1 製備物ϋ 二氫-1-笨并ρ夫味二2_基）乙酿1 10 將Ν，Ν_二曱基甲醯胺(0.5毫升）内的製備7化合物（288 尾克，1.0毫莫耳）和無水溴化鎳（11)(437毫克，2〇毫莫耳） 混合物超音波振盪2 0分鐘然後在微波爐（丨〇 〇瓦）内至丨7 〇 t 加熱5分鐘。混合物被分層於水(2〇毫升）和二乙醚(2〇毫升) 之間並將兩層分離。以二乙鍵再萃取含水層和乾燥(Mgso^) 15結合有機相以及在真空内濃縮而獲得標題化合物（228毫 克）。 H-NMR(CDC13) : 2.24〜2.26(3H)、3.22〜3·26(1Η)、 3.4〇〜3.45 (1Η)、5·00〜5·03(1Η)、6.74〜6.77(1Η)、7·20〜7.25 (2Η) 製備 2〇 二氫-1-苯并咬喃-2-基）乙酮_ 將Ν,Ν-二甲基甲醯胺(0.5毫升）内的製備7化合物（288 毫克，1.0毫莫耳)和無水氣化鎳(11)(475毫克，2.0毫莫耳) 混合物超音波振盪20分鐘然後在微波爐（100瓦）内至丨7〇t 加熱5分鐘。混合物被分層於水(2〇毫升）和二乙醚(2〇毫升) 64 200900388 之間並將兩L以二乙_再萃取含水層和㈣(MgS〇4) 結合有機相以及在真空内濃縮而獲得標題化合物(243毫 克）。 H-NMR(CDC13) : 2.25~2.27(3H) ^ 3.22~3.27(1H) ' 5 3.40〜3’46 (1H)、5.00〜5·〇4(1Η)、6.80〜6·83(1Η) 、7·10 〜7·20(2Η) 製備物15 2_乙酿基_2,3_二并呋喃_7_甲吟 將一氯甲貌（18毫升）内的狄斯馬丁 (Dess Martin)過碘 烧(U克’ 2.7宅莫耳)加入二氯甲烧(12毫升）内的製備赚 10液(457¾克，2.4毫莫耳）。在室溫下將反應混合物擾掉6〇小 時然後倒入二乙醚(30毫升）内。以氫氧化鈉水溶液（1當量) 清洗混合物然後分離有機相，以食鹽水清洗，乾燥(MgS〇4) 及在真空内濃縮而獲得標題化合物(34〇毫克）^ h-NMRCCDCU) : 2.38〜2·40(3Η)、3.40〜3.50(2H)、 15 5.17〜5.20(1Η)、6.96〜6·99(1Η)、7.39〜7.41(2Η) 製備物16 2-(1-羥乙某二笼并呋喃-7-甲腈 在〇°C的氮氣下將3-氣過氧苯甲酸(606毫克，3.5毫莫耳) 加入二氯甲烷（10毫升）内的製備17溶液(487毫克，2.8毫莫 20 耳）。使反應混合物回暖至室溫然後授拌18小時。以碳酸鉀 水溶液清洗混合物及分離有機相，以食鹽水清洗，乾燥 (MgS04)及在真空内濃縮而獲得標題化合物(457毫克），其 被直接用於下一步驟。 製備物17 65 200900388 3-『(2E) 丁-2-烯-1-某1-2-鞀某茉甲腈 將製備18(900毫克，5.2毫莫耳)和Ν,Ν-二乙基苯胺（1毫 升）的混合物在微波爐(300瓦）内至25(TC加熱30分鐘。反應 混合物分層於二乙醚和鹽酸（1當量）之間以及分離該兩層。 5 以食鹽水清洗有機相，乾燥(MgS04)及在真空内濃縮而獲得 標題化合物(487毫克）。 h-NMRXCDCb) : 1.74〜1.76(3H)、3.38〜3·40(2Η)、 5.55〜5.65(2Η)、7·02〜7·04(1Η)、7.16〜7·20(2Η) 製備物18 10 2-[(1-甲基丙-2-嫌-1-基）氣基1裟甲腈 將三苯膦(4.4克，16.8毫莫耳）加入四氫呋喃（100毫升） 内的水楊腈(2.0克，16.8毫莫耳)和丁-3-烯-2-醇（1.5毫升， 16.8毫莫耳）混合物，接著加入四氫呋喃（15毫升）内的偶氮 二甲酸二異丙酯（3.3毫升，16.8毫莫耳），逐滴加入以確保反 15 應溫度不超過20。(：。在室溫下將反應混合物攪拌18小時然 後於真空内濃縮。以二乙醚(20毫升）加至殘留物及以氫氧化 納水溶液（1當量）清洗該溶液，乾餘(MgS〇4)及在真空内濃 縮。藉由急驟層析（二氧化矽）以二乙醚：環己烷[1 : 9至1 : 1]的梯度洗滌純化該殘留物。混合適當的餾分物及濃縮而 20 獲得標題化合物（1.9克）。 h-NMRCCDCh) : 145〜1.46(3H)、4.81 〜4.84(1H)、 5.18〜5.20(1Η)、5·24〜5.26(1Η)、5.82〜5·86(1Η)、 6.97〜7.00(1Η)、7.40〜7·42(1Η)、7.48〜7.50(1Η) 製備物19 66 200900388

Ui-胺基-1-氰乙基)-7-H3_二氫苯并呋喃_5•甲暗 在加入氰化鈉（55毫克，Li毫莫耳）之前，將製備2〇化 合物（189毫克，0.9毫莫耳）、氯化銨(71亳克，13毫莫耳) 和氨（甲_2克分子溶液，8.5毫升，171毫莫耳)的混合物 5於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物攪拌19小時然後加入 更多的氯化銨(71毫克，L3毫莫耳）、氨（曱醇内2克分子溶 液，8.5毫升，17.1¾莫耳)和氰化納(55毫克，I」毫莫耳）。 在室溫下將反應混合物攪拌80小時然後藉由加入氫氧化鈉 水溶液(2克分子，30毫升)使其冷卻。以甲苯(3χ1〇〇毫升）萃 10取忒混合物及以食鹽水清洗結合萃取物，乾燥（MgS〇4)及在 真空内濃縮而獲得標題化合物（154毫克）。 h-NMIUCDCh) : 1.55〜1.60(3H)、3.40〜3.48(2H)、 4.79~4·8%4·84〜4.86(1Η)、7.38〜7·40(1Η)、7.47〜7.49(1Η) 製備物20 15 2-乙酸基-7-氯-2,3-二氪笨莽η夫喃甲崎 將狄斯馬丁過碘烷(980毫克，2.3毫莫耳)加入第三丁基 曱醚(55毫升）内的製備21化合物溶液(615毫克，ι·9毫莫耳) 然後在至溫下將反應混合物擾掉22小時。將第三丁基甲鍵 (30毫升）加入混合物然後以氫氧化鈉水溶液（丨克分子， 20 4x100毫升)和食鹽水清洗該溶液，乾燥(MgS〇4)及在真空内 濃縮。將殘留物溶解於含有數滴二甲亞砜的乙腈(3毫升）内 以及藉由自動製備級液相層析(Gil〇son系統，15〇χ %毫米 LUNA C18(2) 10微米管柱，120毫升/分)利用乙腈：水梯度 [40 : 60(15分鐘）至98 : 2(3分鐘）至40 : 60(1分鐘)]純化。混 67 200900388 合適當餾分物及濃縮而獲得標題化合物（155毫克）。 iH-NMR(CDCl3) ： 2.10〜2.12(3H)、3.20〜3.22(1H)、 3.58〜3.60 (1H)、6.99〜7.00(1H)、7.40〜7.41(1Η)、7.52〜7·53 (1H) 製備物21 5 7-氣-2-Π-輕乙基)-2,3-二氫-1-茉并p夫喃-5-甲腈 在〇°C的氮氣下將3-氣過氧苯曱酸(50%純度，3·3克， 9.6毫莫耳)加入二氯甲烷(45毫升）内的製備22溶液（丨.3克， 5.5毫莫耳）。使反應混合物回暖至室溫然後攪拌18小時。以 碳酸鉀水溶液(5%，3x75毫升）清洗混合物及分離有機相， 10以食鹽水清洗’乾燥(MgS〇4)及在真空内濃縮而獲得標題化 合物(591毫克）。 iH-NMR(CDCl3) : 1.21 〜1.23(3H)、3.20〜3.23(1H) ' 3·37〜3·40(1Η)、4.21〜4.23(1Η)、4.84〜4.86(1Η)、7.35〜7.36 (1Η)、7.42〜7.43(1Η) 15 #備物22 3-『(2) 丁-2-烯-1-基1-5-氯_4_翔篡羊甲時 在CEM Discover™微波爐（3〇〇瓦）内在2001將製備23 化合物（1.4克，6.3毫莫耳)和Ν,Ν-二乙基苯胺（1.54毫升)加熱 10分鐘。將第三丁基曱醚(50毫升)加入反應混合物然後以鹽 2〇酸（1克分子，3χ5〇毫升）清洗該溶液。以氫氧化鈉水溶液（1 克分子’ 3x50毫升)清洗有機相及藉由加入濃鹽酸將該結合 鹼性清洗物調節至pH 1然後以第三丁基甲醚(3x100毫升）萃 取。乾燥(MgS〇4)結合的有機相及在真空内濃縮而獲得標題 化合物（1.1克）。 68 200900388 實驗MH+208.2 ;預期208.1 製備物23 3-氣-4·ΙΥ1-甲某丙榆-1-基）氧基1笑甲暗 將無水四氫呋喃（27毫升）内偶氮二甲酸二異丙酯溶液 5 (2.8克，13.8毫莫耳)加入無水四氫呋喃（28毫升）内的聚合物 負載三苯膦(470毫克，19.0毫莫耳)和3-氯-4-羥基苯曱腈(2.〇 克，13.0毫莫耳）混合物。攪拌30分鐘之後，加入無水四氫 α夫喃(43毫升）内的丁-3-稀-2-醇（1.1毫升，13.0¾莫耳）然後 在室溫下將反應混合物攪拌4小時。過濾該混合物，通過無 10 水四氫呋喃（2x40毫升）清洗，然後在真空内濃縮濾過物。將 第三丁基曱醚(40毫升）加至殘留物然後以氫氧化鈉溶液（1 克分子，3x100毫升）和食鹽水清洗該溶液，乾燥（MgS04) 及在真空内濃縮。以環己烷(3〇毫升)磨細該殘留物而獲得標 題化合物（1.7克）。 15 iH-NMRXCDCh) : 1.52〜1·54(3Η)、4.85〜4.88(1H)、 5.21〜5·29(2Η)、5.84〜5.90(1Η)、6.98〜7.00(1Η)、7.42〜7.44 (1Η)、7.61 〜7‘62(1Η) 畫備物24 liL五氟瑞）苯甲贐氪 20 將氯化亞颯(5〇亳升）内的製備25化合物溶液(8.5克， 34.3毫莫耳）至65 C加熱4小時。真空内滚縮該混合物然後以 甲苯磨細殘留物而獲得標題化合物(7 6克）。 ^-NMRCCDCls) : 7.95~8.0〇(2H) ' 8.2l~8.26(2H) 製備物25 69 200900388 4-(五氟葙、革甲酩 將乙腈（60毫升）内製備26化合物（8.0克，34.8亳莫耳） 和過碘酸鈉(30.5克，142.0毫莫耳）、四氯化碳(60毫升)和水 (60毫升）的混合物脫氣然後以氯化釕（111)水合物（157毫 5 克’ 〇·7毫莫耳)處理。在室溫下將反應混合物攪拌1小時然 後分層於二乙醚和水之間。分離該兩層然後以氫氧化納水 溶液（1當量）清洗有機相。藉由加入鹽酸將有機相調節至ρί1 1然後以二乙喊萃取。以食鹽水清洗該結合萃取物，乾燥 (MgS〇4)及在真空内濃縮而獲得標題化合物(2 8克）。 10 實驗(M-H+)-247.1 ;預期247.0 製備物26 1-(五稱.硫）-4 -匕稀笨 以氮氣吹掃N，N-二甲基甲醯胺（170毫升）内製備27化合 物（16.6克’ 50.4毫莫耳）、三丁基（乙烯基)錫(22.1毫升，24.0 15克’ 75.6毫莫耳)和四（三苯膦)把(0)(2.1克，1.8毫莫耳）的混 合物然後至10CTC加熱丨.5小時。將該混合物分層於二乙醚 和水之間然後分離有機相，以氟化鉀水溶液(2X50毫升;)和食 鹽水清洗’乾燥(MgS04)及在真空内濃縮。藉由以戊烷洗滌 的管柱層析（二氧化矽，8〇〇克）純化殘留物。藉由蒸餾進一 20步純化該殘留物而獲得標題化合物（18.0克）。 'H-NMR^DC^) ： 5.39~5.43(1H) ' 5.80~5.84(1H) ^ 6.65〜6·70 (1H)、7.41 〜7·44(2Η)、7.68〜7.72(2H) 复盤物27 ΙΑ：4·(五氟硫）甲基笨 70 200900388 將水（120毫升）内的亞硝酸鈉溶液(5·〇克，72.5毫莫耳) 在〇°C下加入鹽酸（12克分子，30毫升）内4-(五氟硫）苯胺 (15.0克’ 68.4毫莫耳)和冰(40.0克）的溶液。攪拌2分鐘之後， 將混合物加入水（120毫升）内的碘化鉀（13.0克，78.3毫莫 5 耳）’確保溫度不超過l〇°C。將反應混合物在0。(：下攪拌10 分鐘然後在室溫下攪拌60小時。以二乙醚(2x100毫升）萃取 混合物然後以食鹽水清洗結合萃取物，乾燥(MgS04)及在真 空内濃縮。藉由以二乙醚/環己烷[1 : 10]洗滌的管柱層析（二 氧化矽，300克）純化殘留物。混合適當餾分物及濃縮而獲 10 得標題化合物（16.6克）。 'H-NMRCCDCh) : 7.90〜7·95(2Η)、8.20〜8.25(2H) 將此申請案所引述’包括但不侷限於已獲准專利、專 利申請案及學術論文的全部公開案併入於此以供參照其全 文。 15 本發明雖然已參考所揭示之具体例說明如上，但是熟 習本技術之人士將輕易地瞭解特定詳細的試驗僅作為說明 本發明的用途。應暸解可作出各種的改良而不偏離本發明 的精神。因此，本發明僅限於下述專利申請的範圍内。 【圖式簡單説明】 20 (無） 【主要元件符號説明】 (無） 71

Claims (1)

1. 200900388 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物

   (I) 5 或其互變異構物或前驅藥，或該化合物、互變異構 物或前驅藥的醫藥上可接受鹽類，其中： X為Ο或S ; R1、R2、R3和R4係各獨立選自Η、鹵素、CN、選擇 性地被RA取代之（CcC4)烷基、選擇性地被ra取代之 10 (c3〜C6)環烷基、（CVQ)鹵烷基、Ar、HetA、HetB、CHO、 〇(〇)-(Α〜(Ι；4)烧基、C(0)-(C丨〜C4)ii 烧基、C(0)Ar、 C(0)HetA、C(0)0RB、C(0)NRcRD、OR6、O-CHO、 0C(0)HetA、0C(0)0RE、OC(O) NRCRD、NRCRD、 15 NH-CHO、NH-C(0)-(C广C4)烧基、NH-C(O) -(CVC4)鹵 烷基、NH-C(0)Ar、NH-C(0)HetA、NH-C(O) ORE、 NH-C(0)NRcRD、NH-S(0)2RE、NH-S(0)2NRcRD、S(0)nRE 和 S(0)2NRcRD ; R5、R6、R7、R8和R9係各獨立選自H、鹵素、（CrCU) 20 烷基、（C3〜C6)環烷基、（C广C4)鹵烷基、CKCrQ)烷基、 o- (c3〜C6)環烷基、0-(C广c4)鹵烷基、sf5、s(o)m-(c丨〜c4) 72 200900388 烧基、S(0)m-(C3〜C6)環烧基和S(0)m-(Ci〜c4)_烧基； R1G係Η或((^〜(：4)烷基； Rn係Η或(CpCO烷基； RA係選自 CN、（C3〜C6)環烷基、ORB、NRcrd、 5 S(0)nRE、c(0)0Rb、C(0)NRcRd、Ar、Het、HetB ; RB係選自H和RE ; 1^和RD係各獨立選自11和RE，或Rc和RD與其連接的 氮原子共同形成11比洛唆、派咬、痕讲或咮琳環； RE係選自Ar、HetA、（C3〜C6)環烷基、選擇性地被 10 (C3〜Q)環烷基取代的（CpC4)鹵烷基和（(^〜(：4)烷基、Ar 或 HetA ; Ar係選擇性地被尚至二個獨立選自卣素、（q〜c4) 烷基、OH及0-((：,〜C4)烷基之基團所取代的苯基； Het係具有選自N、Ο和S的一雜原子以及選擇性地 15 或多個其他氮原子的一5-或6-員芳族環，該環可選擇 性地被高至三個獨立選自齒素' (Cl〜C4)烷基和〇_(c丨〜C4) 烷基的基團所取代； HetB係具有選自N、Ο和S的一或二個雜原子的3_、 屯、5-、6-或7-員飽和環，該環可選擇性地被高至三個 20 (Ci〜C〇烧基的基團所取代； m係0、1或2 ;以及 η係0、1或2。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中r1、R2、和Μ 係各獨立選自Η、F、C1、Br、CN、（Ci〜C4)烧基、（Ci〜c4) 73 200900388 鹵烷基和ORB ;以及 1^為（(：丨〜C4)烷基或（Cr-CO鹵烷基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1、R2、R3和R4 之至少一者為CN以及R1、R2、R3和R4之至少二者為η。 5 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1和R4之一為Η 及另一個係選自Η、F、a、Br和CF3，以及R2*R3之一 為Η及另一個為CN。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rs、r6、r7、R8 和反9之一者係選自iS素、（Ci〜C4)i|烷基、〇_(Cl〜c4)鹵 1〇 貌基、SFs和S(0)m-(C广Q)鹵烷基及其他為η。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R6和R7之一者為 CF3、0Cf3、sf5、scfaS(〇)2CF3，以及另一個為η。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中r7為cf3、〇cf3、 SF5、SCF3或S(0)2CF3，以及R7、R8、"為η。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri〇為(匸广^^)烧基。 9. 如申請專利範圍第1〇項之化合物，其中Rl〇為曱基。 0’如申睛專利範圍第1項之化合物，其中Rl 1為Η。 如申請專利範圍第10項之化合物，其中X為0。 12·-種下式化合物

   74 (1°) 20 200900388 或其醫藥上可接受鹽類，其中： X係Ο或S ; R1和R4係各獨立選自Η、鹵素、CN、選擇性地被Ra 取代之(CrC4)烧基、（C丨〜C4)_烧基和〇rb ; 5 R2和R3之一者係CN及另一個係選自Η和CN ; R7和 R8之一者係 cf3、ocf3、sf5、scf3 或 s(o)2cf3， 以及另一個為Η; RA係選自CN和0RB ; RB係選自H和RE ;以及 10 RE係選自（CVCOi烷基和(CcCO烷基。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R1和R4為各獨立 選自 Η、a、Br和 CF3，R7為 CF3、〇CF3、SF5、SCF3 或 S(〇)2CF3，以及R8為 H。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中x為〇。 15 15.如申請專利範圍第14項之化合物，其中R1係選自h、C卜 B^CF3，R2為Η，R3為CN，以及R4為Η。 16.如申請專利範圍第12項之化合物，其選自： N-[l-氰.-1-(5-氰-2,3-二氫-1-苯并α夫喃_2_基）乙 基]'4-[(三氟甲基)硫]苯曱醯胺； 20 N-{(1R*)-1-氰-l-[(2R*)-5-氰-2,3-二氫 苯并呋喃 基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫]苯甲醯胺； N-{(1R)-1-氰-l-[(2R)-5_ 氰-2,3-二氫小苯并呋喃2_ 基]乙基}-4-[(三氟曱基)硫]苯曱醯胺； N-{(1 S)-l-氰- l-[(2S)-5-氣-2,3-一 鼠-1-苯并咬喃 _2_ 75 200900388 基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯曱醯胺； N-{(1R*)-1-氰-l-[(2S*)-5-氰-2,3-二氳-1-苯并呋喃 -2-基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； N-{(1R)-1-鼠- l- [(2S)-5 -氣-2,3 -二鼠-1-苯弁咬喃-2_ 5 基]乙基}-4-[(三氟甲基)硫]苯甲醯胺； N-{(1S)-1-氰-l-[(2R)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]己基}-4-[(三氟曱基)硫]苯曱醯胺； N-[l-氰-1-(5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基）乙 基]-4-(三氟甲氧基)苯曱醯胺； 10 N-{(1R*)-1-氰-l-[(2R*)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -2-基]乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-{(1R)-1-氰-l-[(2R)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯曱醯胺； N-{(1S)-1-氰-l-[(2S)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-15 基]乙基}-4-(三氟曱氧基)苯甲醯胺； N-{(1R*)-1-氰-l-[(2S*)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基）苯甲醯胺； N-{(1R)-1-氰-l-[(2S)-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(三氟曱氧基）苯甲醯胺； 20 N-{(1S)-1-氰-l-[(2R)-5-氰-2,3-二氳-1-苯并呋喃-2- 基]乙基}-4-(三氟甲氧基）苯曱醯胺； N-[ 1 -(7-氣-5 -鼠-2,3-二鼠-1-苯弁α夫喃-2-基)-1-鼠乙 基]-4-(三氟曱氧基)苯曱醯胺； N-{(lR*)-l-[(2R*)-7-氣-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 76 200900388 -2-基]-1-氰乙基}_4-(三氟曱氧基）苯甲醯胺； N-{(lR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并吱喃 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-{(lS)-l-[(2S)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并 β夫喃 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醢胺； N-{(lR*)-l-[(2S*)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-笨并呋喊 -2-基]-1-氰乙基}-4-(三氟曱氧基）苯曱醯胺； N-{(1R)-1-[(2SK7-氯-5-氰-2,3-二氫小苯并呋喃-2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-{(lS)-l-[(2R)-7-氯-5-氰-2,3-二氳-1-苯并呋喃 _2_ 基]-1-氰乙基}-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺； N-[l-(7-氯-5-氰-2,3-二氳-1-苯并呋喃-2-基)小氰乙 基]-4-(五氟硫）苯甲醯胺； N-{(lR*)-l-[(2R*)-7-氣-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -2-基]-1-氰乙基}_4-(五氟硫）苯曱醯胺； N-{(lR)-l-[(2R)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫）苯甲醯胺； N-{(lSH-[(2S)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫）苯甲醯胺； N-{(lR*)-l-[(2S*)-7-氯-5-氰-2,3-二氩-1-苯并呋喃 -2-基]-1-氰乙基卜4-(五氟硫）苯甲醯胺； N-{(lR)-l-[(2S)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫）苯曱醢胺；以及 队{(18)-1-[(211)-7-氯-5-氰-2,3-二氫-1-苯并11夫喃-2- 77 200900388 基]-1-氰乙基}-4-(五氟硫）苯甲醯胺； 或其醫藥上可接受鹽類。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受_ 類，其係作為藥物。 A 5 18. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽類的用途，其係用於製備用於治療宿主動物寄生物= 染之藥物。 ’ 19.如申請專利範圍第18項之用途，其中該宿主動物為非人 類動物。 1〇 20.如申請專利範圍第18項之用途，其中該寄生物為線蟲。 21. —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第丨項之化合 物，或其醫藥上可接受鹽類以及醫藥上可接受載劑。 22. 如申请專利範圍第21項之醫藥組成物，其進一步含有第 二種治療劑。 15 23.如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該第二種治 療劑係選自伊維巴汀（ivermectin)、亞弗巴汀 (avermectin)、阿巴;《丁（abamectin)、因巴 丁（emamectin)、 依立巴汀（eprinomectin)、朵拉巴汀（doramectin)、賽拉巴 >丁(selamectin)·、莫奇西德克汀(m〇xidectin)、奈梅克汀 2〇 (nemadectin)和月亏殺滿菌素(milbemycin oxime)。 24.如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該第二種治 療劑係選自阿苯達唆（albendazole)、坎苯達唾 (cambendazole)、芬苯達。坐（fenbendazole)、氟苯達 〇坐 (flubendazole)、甲苯達 〇圭（mebendazole)、奥芬達0坐 78 200900388 (oxfendazole)、奥苯達 α坐（oxibendazole)和丁苯達 0坐 (parbendazole) p 25. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該第二種治 療劑係選自四咪°坐（tetramisole)、左咪唾（levamisole)、 5 雙經萘酸雀0&S(pyrantel pamoate)、紛0密咬(oxantel)和 摩朗得（morantel)。 26. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該第二種治 療劑係選自氯氰填柳胺（closantel)、三氯苯達。坐 (triclabendazole)、氯舒隆（clorsulon)、峨醚柳胺 1〇 (rafoxanide)、殺螺胺（niclosamide)、11 比 σ奎酮(praziquantel) 和依西太爾（epsiprantel)。 27. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該第二種治 療劑係選自芬普尼(fipronil)、祿芬隆(lufenuron)、得芬 諾（tebufenozide)、賜諾殺（spinosad)和益達胺 15 (imidacloprid) 〇 79 200900388 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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