CN101600687B - 抗寄生物剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体或药物前体，或者所述化合物、互变异构体或药物前体的药学可接受的盐，其中：R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H、卤素、CN、CF₃和CONH₂。本发明还涉及含有这种化合物的组合物及这种化合物作为抗寄生物剂的用途。

Description

抗寄生物剂

发明领域

本发明涉及五氟硫代苯甲酰胺基乙腈衍生物。本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物及它们在治疗寄生物侵染中的应用。

发明背景

对控制寄生物侵染的新型药剂存在持续的需要，这种寄生物侵染代表对人和动物健康的威胁。特别是，由于越来越多的寄生物(特别是对目前已核准用于这种适应症的许多试剂具有耐受性的线虫)的盛行，需要新型药剂来控制家畜动物的内寄生物侵染。

欧洲专利申请EP 0953565A2(Nihon Nohyaku Co.，Ltd.)描述了一类酰胺基乙腈衍生物，并且报道了这些化合物具有杀虫性质。国际专利申请WO 2002/060257A1(Novartis AG)记载了同一类物质对内寄生物(endoparasite)具有活性。相关类和亚类在以下参考文献中讨论：WO2002/049641A2(Novartis)、WO 2002/050052A1(Syngenta)、WO2005/044784A1(Novartis)、WO 2005/121075-A1(Novartis)和WO2006/043654(Nihon Nohyaku Co.，Ltd.)。这些药剂的作用机理尚未完全阐明。

作为替代性或改进的治疗剂的其它化合物的需要。优选的化合物应当是有力的杀寄生物剂，同时对宿主动物表现出没有或几乎没有毒性，并且这种优选的化合物应当以稳定、不吸湿和容易配制的物理形式存在。其应当具有高生物可用性、代谢稳定、并且具有良好的药代动力学特性。当意图用于家畜动物中时，该化合物应以以下方式被清除：即，使保留时间(withholding time)最小化，而不会对食物链显示危险。

发明内容

在第一方面，本发明提供了下式的化合物：

或其互变异构体或药物前体，或者所述化合物、互变异构体或药物前体的药学可接受的盐，其中：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H、卤素、CN、CF₃和CONH₂。

在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其互变异构体或药物前体，或者所述化合物、互变异构体或药物前体的药学可接受的盐作为药物的应用。

在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其互变异构体或药物前体，或者所述化合物、互变异构体或药物前体的药学可接受的盐在制备治疗宿主动物的寄生物侵染(parasitic infestation)的药物中的应用。

在另一方面，本发明提供了一种治疗宿主动物中寄生物侵染的方法，所述方法包括用有效量的式(I)的化合物或其互变异构体或药物前体，或者所述化合物、互变异构体或药物前体的药学可接受的盐来治疗所述宿主动物。

在另一方面中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其互变异构体或药物前体或者所述化合物、互变异构体或药物前体以及药学可接受的载体。

具体实施方式

对本发明来说，应用以下定义：

“卤素”包括氟、氯、溴或碘。

本说明书中所使用的术语“药学可接受的”，例如当涉及盐和溶剂时，包括“兽医学可接受的”和“农学可接受的”。

式(I)的化合物具有在以下结构式中标记为“1^*”的不对称碳原子(手性中心)。因此，式(I)的化合物可作为光学异构体存在。本发明包括式(I)的化合物的单独的对映体及它们的混合物(包括外消旋物)。

某些式(I)的化合物可作为几何异构体存在。本发明包含顺式(Z-)或反式(E-)构型的这种化合物及这些几何异构体的混合物。

某些式(I)的化合物可以以一种以上互变异构形式存在。本发明包含所有这种互变异构体及它们的混合物。

本发明包括所有药学可接受的经同位素标记的式(I)的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与在自然界中占主导地位的原子质量或质量数不同的原子所替代。

适于包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素(如²H和³H)、碳的同位素(如¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氯的同位素(如³⁶Cl)、氟的同位素(如¹⁸F)、碘的同位素(如¹²³I和¹²⁵I)、氮的同位素(如¹³N和¹⁵N)、氧的同位素(如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)和硫的同位素(如³⁵S)。

某些经同位素标记的式(I)的化合物，例如，那些加入放射性同位素的式(I)的化合物，可用于药物和/或基体组织(substrate tissue)分布研究中。放射性同位素氚(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)特别可用于该目的，因为其容易加入和易于检测。

以较重的同位素(如氘，即，²H)取代可得到因较大的代谢稳定性而产生的某种治疗优势，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量需要，因此在某些情况中可能是优选的。

以正电子发射性同位素(如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O以及¹³N)取代可用于检测基质受体占有率的正电子发射拓扑图(Positron Emission Topography，PET)研究中。

经同位素标记的式(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过类似于所附实施例和制备中所述者的那些方法使用合适的经同位素标记的试剂替代先前使用的非经同位素标记的试剂来制备。

具有碱性官能团的某些式(I)的化合物能够与酸形成加成盐。具有酸性官能团的某些式(I)的化合物能够与合适的碱形成盐。这种盐包含在本发明的范围内，其程度为它们对于兽医学或农学应用是可接受的。

合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinafoate)。

合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括下述物质的盐：铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇和锌。

也可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐以及半钙盐。

至于合适盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002.

式(I)的化合物的药学可接受的盐可通过下列三种方法中的一种或更多种来制备：

(i)通过将式(I)的化合物和所需的酸或碱反应；

(ii)通过从式(I)的化合物的合适前体上去除酸-或碱-不稳定的保护基，或者通过使用所需的酸或碱来使合适的环状前体如内酯或内酰胺开环；

(iii)通过用合适的酸或碱或者用合适的离子交换柱来将式(I)的化合物的一种盐转化为另一种。

所有三种反应典型地在溶液中进行。得到的盐可沉淀出来并通过过滤收集，或者可通过溶剂的蒸发来回收。

式(I)的化合物及其盐可以以从完全无定形到完全结晶的连续固体状态存在。术语“无定形”是指这样的状态：即，其中物质在分子水平上不具有大范围有序性，并且可根据温度而显示固体或液体的物理性质。典型地，这种材料不会产生独特的X射线衍射图型，并且尽管显示固体性质，但更正式地被称为液体。当加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于典型地为二级的相变(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指这样的固相：即，其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构，并且产生具有固定峰的独特的X射线衍射图形。这种物质在充分加热时也将显示液体性质，但从固体到液体的转变的特征在于典型地为一级的相变(“熔点”)。

式(I)的化合物及其盐也可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在这里用于描述包含本发明化合物及一种或更多种药学可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物(molecular complex)。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

目前可接受的有机水合物的分类系统是如下分类系统：其定义了隔离部位水合物、通道水合物或金属离子配位的水合物——参见Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R.Morris(Ed.G.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离部位水合物(isolated site hydrate)是其中通过插入有机分子而使水分子彼此隔离而不会直接接触的水合物。在通道水合物(channel hydrate)中，水分子位于晶格通道中，在那里它们与其它水分子邻接。在金属离子配位水合物(metal-ion coordinated hydrate)中，水分子被键结到金属离子。

当溶剂或水被紧密结合时，络合物(complex)将具有与湿度无关的明确的化学计量。然而，当溶剂和水被不牢固地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中时，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况中，非化学计量将是规范(norm)。

根据本发明的药学可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D₂O、d₆-丙酮或d₆-DMSO。

本发明范围内还包括多组分络合物(除盐及溶剂合物以外)，其中药物和至少一种其它组分以化学计算量或非化学计算量存在。此类型的络合物包括包合物(clathrate)(药物-基质(drug-host)包合配合物)及共晶体(co-crystal)。后者一般被定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶络合物，但也可形成中性分子和盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂重结晶、或者通过将多种组分在一起物理研磨来制备——参见Chem Commun，17，1889-1896，by O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004).至于多组分络合物的一般性综述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，by Haleblian(August 1975)。

当经受合适的条件时，式(I)的化合物及其盐也可以以介晶状态(结晶相(mesophase)或液晶)存在。结晶状态是介于真正的结晶与真正的液态(熔融体或溶液)之间的中间状态。因温度变化而出现的介晶现象被描述为“热致的”，而由加入第二组分(如水或另一种溶剂)而引起者被描述为“溶致的”。有可能形成溶致介晶相的化合物被描述为“两亲性的(amphiphilic)”，并且由具有离子极性首基(如-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺或-SO₃ ^-Na⁺)或非离子极性首基(如-N^-N⁺(CH₃)₃)的分子组成。更多信息参见Crystals and the Polarizing Microscope，by N.H.Hartshorne and A.Stuart，4^th Edition(Edward Arnold，1970)。

在下文中所有提及式(I)的化合物之处均包括提及式(I)的化合物的盐、溶剂合物、多组分络合物和液晶以及该化合物的盐的溶剂合物、多组分络合物及液晶。

在式(I)的化合物的一个优选实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN和CF₃。更优选地，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个是CN，且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少两个是H。仍然更优选地，R¹和R⁴为H，R²和R³中的一个为H且另一个为CN，且R⁵选自F、Cl、Br和CF₃。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹、R⁴和R⁵各自独立地选自H、卤素和CF₃，R²和R³中的一个为CN且另一个选自H和CN。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹和R⁴各自是H，且R⁵选自Cl、Br和CF₃。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H、CN和CF₃。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R¹、R²和R⁴各自是H。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R³为CN。

在式(I)的化合物的另一个优选实施方式中，R⁵为CF₃。

特别优选的式(I)的化合物包括：

N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1R)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1S)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(1R)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(1S)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1R)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-(1R)-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-(1S)-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(1R)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(1S)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-(1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1R)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，和

N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

或上述化合物的药学可接受的盐。

更优选的式(I)的化合物是：

N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺及其药学可接受的盐。

在另一方面，如下所述，本发明提供了式(I)的化合物或其药学、兽医学或农学可接受的盐，或者前述任一实体的药学、兽医学或农学可接受的溶剂合物(包括水合物)的制备方法。

对本领域技术人员来说显而易见的是，在本发明化合物的合成期间，敏感官能团可能需要进行保护和去保护。这可通过，例如，如“Protective Groups in Organic Systems”by TW Greene and PGM Wuts，John Wiley&Cons Inc(1999)及其中的参考文献所述的常规方法来进行。

以下方法是可用于获得本发明化合物的一般合成方法的说明。

当R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的一个或更多个含有反应性官能团时，则在式(I)的化合物的合成期间可根据标准步骤来提供额外的保护。在下述方法中，对于在式(I)的化合物的合成中使用的所有合成前体，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义意图任选地包括合适的受保护变体P¹、P²、P³、P⁴以及P⁵，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义者。用于这些官能团的这种合适的保护基如这里所列的参考文献中所述，且这些保护基的应用当需要时意图具体地落在本发明所述用于制备式(I)的化合物及其前体的方法的范围内。当使用了适合的保护基时，这些保护基必须随后被去除以得到式(I)的化合物。去保护可根据标准步骤(包括本文中列出的参考文献中所描述的那些方法)来进行。

1.式(I)的化合物的合成

1.1酰胺键形成

式(I)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义)可通过将式(II)的氨基-腈(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义)与式(III)的酸或适当活化的酸衍生物(如酰卤、酯或酐)偶联来合成。

本领域技术人员将意识到许多标准文献反应条件可用于进行这种酰胺形成；其中的一些在“Amide bond formation and peptide coupling”C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque，Tetrahedron，2005，61，10827-10852中综述。

例如，式(II)的氨基-腈可与式(IV)的酰氯在偶极性疏质子溶剂(诸如四氢呋喃)中、在碱(如二异丙基乙胺)的存在下、在低温(一般为0℃)反应2至24小时。可选择地，式(III)的酸可与式(II)的氨基-腈在极性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中、在O-(乙氧基羰基)氰亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐的存在下、在碱(如二异丙基乙胺)的存在下、在低温(一般为0℃)、在惰性气氛中反应2至24小时。

1.2芳基卤的亲核置换

式(I)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义)也可通过式(V)的醇与式(VI)的芳基卤(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义，且Hal＝氟或氯，优选氟)的反应来合成。

例如，可在低温(通常为0℃)将叔丁醇钾加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)中的溶液中，然后任选地在氮气中于室温进行长时间(通常为16-24小时)的反应。可选择地，在室温将叔丁醇钾加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)中的溶剂中，然后任选地在氮气中于55-75℃的温度(通常为65℃)进行长时间(通常为16-24小时)的反应。也可任选地在惰性气氛中、在合适的溶剂(通常为N，N-二甲基甲酰胺)中使用诸如氢化钠的其它碱。可选择地，将在四氢呋喃中的叔丁醇钾加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在二甲亚砜中的溶液中，然后任选地在氮气中于室温进行长时间(通常为16-24小时)的反应。当使用某些式(VI)的芳基氟(其中Hal＝氟)时，该反应需要无水二甲亚砜。

式(V)的醇的单独的对映体可通过手性HPLC使用标准文献色谱条件而从外消旋物获得。例如，在500mm×50mm ID Chiralcel AD-H 5□上以50ml/min的流速使用甲醇/乙醇/己烷混合物作为洗脱液。这些式(V)的对映体也可用于亲核置换反应以得到式(I)的化合物的单独的对映体。

对于该反应，当使用式(VI)的化合物(其中Hal＝氟，且R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中的一个或更多个也是氟)时，则每个单独的氟原子易于发生置换而得到区域异构体的混合物。

1.3式(II)的氨基-腈的合成

流程图A

式(II)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义)可如流程图A所示般进行合成。

式(VII)的羟基丙酮可通过与式(VIII)的化合物1，2-双(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯在无水的偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)中于室温反应10-30小时(一般为18小时)而被保护为式(IX)的乙烯缩酮(ethylene ketal)。式(X)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义)可通过式(IX)的乙烯缩酮与式(VI)的芳基氟的反应来合成。例如，将叔丁醇钾于低温(一般为0℃)加入到式(IX)的化合物与式(VI)的化合物在偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)中的溶液中，然后任选地在氮气中于室温进行长时间(一般为16-24小时)的反应。式(X)的缩酮可通过在酸催化剂(如2M盐酸)的存在下在丙酮中回流15-30小时(一般为20小时)的时间来去保护得到式(XI)的苯氧基酮。式(II)的氨基-腈可使用标准文献Strecker合成条件而从式(XI)的酮制备。例如，式(XI)的酮可在甲醇氨(methanolic ammonia)中于室温与氯化铵反应15-45分钟，然后加入氰化钠并于室温继续反应15-70小时。

式(II)的氨基-腈(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式(I)中的定义)具有一个对于腈来说位于α位的立体中心，条件是R¹、R²、R³、R⁴和R⁵不具有立体中心。这种化合物可使用各种文献上的不对称Strecker合成方法来制备为立体化学上纯的。一些这样的方法在以下文献中描述：Org.Letters，2000，2，6，867-870；Tetrahedron-Asymmetry 2001，12，1147-1150；J.Amer.Chem.Soc.2003，125，5634-5635；J.Amer.Chem.Soc.，1998，120，5315-5316；Tetrahedron Leters，1996，37，33，5839-5840；以及Org.Letters，2004，5，26，5027-5029。

1.4式(IV)的酰氯

可根据流程图B来制备4-五氟硫代苯甲酰氯.

流程图B

式(XIII)的化合物1-碘-4-(五氟硫代)苯可通过下述步骤来制备：使4-(五氟硫代)苯胺与亚硝酸钠在盐酸水溶液中反应形成重氮盐，然后使该重氮盐与碘化钾反应。该重氮盐优选在0℃形成；随后的碘化可于室温经过18-60小时的时间来进行。式(XIV)的烯烃可通过使式(XIII)的碘代化合物与三丁基(乙烯基)锡在以下条件下反应1-5小时(一般为1.5小时)来制备：使用四(三苯膦)钯(0)催化剂，在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，于100℃，在氮气中。式(XV)的酸可通过在以下条件下使用例如高碘酸钠(periodate)来氧化式(XIV)的烯烃而制备：在乙腈/四氯化碳/水溶剂混合物中，在水合氯化钌(III)催化剂的存在下，在惰性气氛中，于室温，进行1-20小时的氧化。式(IV)的酰氯可使用本领域技术人员公知的文献技术而从式(XV)的酸来制备。一般在65℃与过量的亚硫酰氯一起加热2-4小时。

式(XV)的酸可通过二氧化碳与由(XIII)生成的有机金属物种反应而直接从式(XIII)的化合物制备；例如，使用异丙基氯化镁，在无水疏质子溶剂(如四氢呋喃)中进行反应。

式(XV)和(IV)的化合物也可通过商业渠道获得。

1.5式(V)的氨基-醇的合成

式(V)的氨基-醇可如流程图C所示般制备。式(XVI)的氨基-腈可使用标准文献Strecker合成条件而从式(VII)的羟基丙酮制备。例如，羟基丙酮可在甲醇氨中与氯化铵与室温反应15-45分钟，然后加入氰化钠并于室温继续进行15-25小时的反应。式(V)的酰胺可通过式(IV)的酰氯与式(XVI)的氨基-腈的反应来制备。例如，式(XVI)的氨基-腈可与式(IV)的酰氯(其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹)在以下条件下反应：在偶极性疏质子溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如二异丙基乙胺)的存在下，于低温(一般为0℃)反应2至24小时。

1.6式(VI)的芳基卤

大部分式(VI)的芳基卤是市售的，或者可通过本领域技术人员公知的标准文献技术来制备。以下实施例举例说明了一些成功的合成转化，并且不代表穷举式的列表。

4-氰基-2-氟苯甲酰胺可通过在合适的溶剂(如乙腈)中在1，1’-二羰基二咪唑的存在下使用氢氧化铵水溶液(35％)对4-氰基-2-氟苯甲酸进行氨解来制备。2-氟对苯二甲腈可通过在适合的溶剂(如乙腈)中于30-60℃(一般为50℃)的温度与氯化钯(II)反应15-30小时(一般为24小时)而从4-氰基-2-氟苯甲酰胺制备。4-间苯二甲腈可通过与羟胺-O-磺酸在水溶液中于50℃反应数小时(通常为5小时)而从2-氟-5-甲酰基苯基腈制备。

流程图D

流程图D显示了化合物(XX)，即4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基腈的制备。化合物(XVIII)可通过在合适的溶剂(如乙腈)中在氯化铁(III)的存在下使用N-溴琥珀酰亚胺对2-氨基-3-氟-三氟甲苯进行溴化而制备。腈(XIX)可通过以下方式而从化合物(XVIII)制备：通过在微波炉(标准型号CEM 300W)中于160℃加热数小时(通常为6小时)而使化合物(XVIII)与氰化钠在合适的溶剂(如1-甲基-2-吡咯烷酮)中在溴化镍(II)的存在下反应。化合物(XIX)可通过标准Sandmeyer条件使用亚硝酸叔丁酯和氯化铜(I)而被转化成化合物(XX)。

5-氰基-2-氟苯甲酸甲酯可通过以下条件而从3-溴-4-氟-苯基腈来制备：在60℃，在一氧化碳气氛中，在碱(如三乙胺)和合适催化剂(一般为[1，1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下，在甲醇中加热

2.官能团的相互转化

式(I)的化合物或式(V)的化合物中的取代基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵(它们如式(I)中的定义)可被转化为(如果在化学上可行)式(I)中定义的其它取代基。

式(I)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中之一为-C(O)NH₂)可使用标准文献方法而从式(XXI)的相应化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵之一是-C(O)OH)来制备。本领域技术人员将意识到许多标准文献反应条件可用于进行这种酰胺形成；其中的一些被综述于“Amide bond andpeptide coupling”，C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque，Tetrahedron，2005，61，10827-10852中。

式(XXI)的酸(其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵之一是C(O)OH，且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的其它基团如式(I)中的定义)可通过以下条件而从相应的烷基酯制备：将所述相应的烷基酯与一水合氢氧化钾在四氢呋喃∶水(1∶1)中于室温反应过夜。酸可通过与重氮甲烷或(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的反应而被转化成甲酯。

式(XXI)的烷基酯(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵之一是-C(O)O-烷基)可在以下条件下从相应的溴代化合物获得：在醇的存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，使用一氧化碳进行钯催化的羰基化反应。这些酯可使用本领域技术人员公知的文献步骤而直接转化成酰胺。

这些溴代化合物也可经历多种有机金属偶联反应。对于这些反应，分子中别处的敏感官能团可能需要适当保护。例如，在疏质子溶剂(如四氢呋喃)中在惰性气氛中使用丁基锂进行锂化，得到中间体芳基锂物种，其可与氯甲酸酯反应得到式(I)的化合物和式(V)的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵之一是-COOMe)。

本领域技术人员还应理解，在所描述的某些方法中，所采用的合成步骤的顺序可以变化，并且取决于多种因素，诸如具体基质上存在的其它官能团的性质、关键中间产物的可用性和所采用的保护基策略(如果有的话)等。很明显，这些因素也会影响用于所述合成步骤的试剂的选择。

本领域技术人员将理解，本发明的化合物可通过不同于本文所述者的方法、通过采用本文所述的方法、和/和采用本领域(例如本文所述的领域)抑制的方法和使用诸如“Comprehensive OrganicTransformations-AGuide to Functional Group Transformations”，RCLarock，Wiley-VCH(1999 or later editions)的标准教科书所述技术来制备。

应理解，这里所提及的合成转化方法仅仅是示例性的，且它们可以以不同顺序进行以便能够有效地组装所需化合物。化学领域技术人员将对于指定目标化合物的合成反应的最有效顺序行使其判断和技能。

式(I)的化合物具有抗寄生物活性，因此可用于在宿主动物内控制寄生物侵染。

寄生物可以是内寄生物(如蠕虫)或外寄生物(如节肢动物)。

蠕虫的例子包括：扁形动物门(如绦虫和吸虫)的寄生物，例如，片吸虫属、拟片形吸虫属、同端盘吸虫属、枪形吸虫属、胰吸虫属、肝吸虫属(Ophisthorchis spp.)、姜片虫属、棘口吸虫属、肺吸虫属)；以及线虫门(如血丝虫、肠内丝虫和组织线虫)，例如，血矛线虫属、奥斯他胃虫属、古巴毛样虫属、肠结节虫属、细颈线虫属、网尾线虫属、鞭虫属、弓首线虫属、弓蛔虫属、旋毛虫属、恶丝虫属、钩虫属(Ancyclostoma spp.)、钩虫属(Necator spp.)、类圃虫属、毛细线虫属、蛔虫属、蛲虫属和毛样线虫属。

节肢动物的例子包括：蜱螨目，包括蜱类[例如，硬蜱属、牛蜱属(如微小牛蜱)、花蜱属、璃眼蜱属、扇头蜱属(如附加扇头蜱)、血蜱属、革蜱属、软蜱属(例如，非洲钝缘蜱)]和螨类(例如，毛虱属，鸡皮刺螨；疥螨属，例如，疥癣虫；痒螨属；足螨属；蠕形螨螨属；真痒螨螨属)；双翅目，例如，伊蚊属、疟蚊属、蝇科属，例如，厩刺蝇以及扰血蝇、皮蝇属、胃蝇属、蚋属)；半翅目(例如，锥鼻虫属)；虱目(例如，毛虱属；颚虱属)；蚤目(例如，头梳蚤属)；网翅目(例如，大蠊属；蟑螂属)；以及膜翅目(例如，小黄家蚁)。

式(I)的化合物特别可用于蠕虫侵染的控制。

宿主动物可以是哺乳动物或非哺乳动物(如鸟类或鱼类)。当宿主动物为哺乳动物时，其可以是人类或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括家畜动物和宠物，如牛、绵羊、山羊、马、猪、狗和猫。

式(I)的化合物可通过任何适合的途径来施用。合适的施用途径的例子包括口服施用、局部使用和肠胃外施用。途径的选择取决于宿主动物的种类和寄生物侵染的性质。例如，口服施用在人类或伴侣动物(companion)宿主情况下或者对内寄生物的治疗可以是优选的，而局部施用对可能处理大量家畜动物(如牛群)可能更方便。

式(I)的化合物可单独施用或者在适于所设想的特定用途的制剂中施用。通常，其将作为与一种或更多种药学可接受的赋形剂相结合的制剂来施用。术语“赋形剂”在这里用于描述任何非活性成分的组分。赋形剂的选择在很大程度上将取决于以下因素：诸如具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。

式(I)的化合物可作为结晶和无定形产品来施用，例如，作为喷雾干燥的分散体或者作为通过熔体挤出或纳米研磨来制备的产品。其可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或者喷雾干燥或蒸发干燥的方法而例如作为固体栓剂(solid plug)、粉末或薄膜(例如，速溶薄膜或粘膜粘合性薄膜)而获得。微波或射频干燥可用于此目的。

可施用式(I)的化合物的方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒(multi and nanoparticulates)、凝胶、固溶体、薄膜、喷雾或液体制剂来口服施用。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、药水和酏剂。这种制剂可用作软或硬胶囊中的填料，并且通常包括例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适合的油、以及一种或更多种乳化剂和/或悬浮剂的载体。液体制剂也可通过固体的复水(reconstitution)来制备，例如，由药包中固体的复水来制备。口服饮剂(oral drench)通常通过将活性成分溶解或悬浮在合适的介质中来制备。

因此，用于口服施用的组合物可通过将活性成份与适合的极细(finely divided)稀释剂和/或崩解剂和/或粘合剂和/或润滑剂等混合来制备。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。

对于口服剂型，根据剂量，药物可构成剂型的1wt％至80wt％，更典型地构成剂型的5wt％至60wt％。用于本文的合适崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将构成剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。

粘合剂通常用于为片剂制剂赋予内聚性。用于本文的合适粘合剂的例子包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。稀释剂的例子包括乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙。

口服制剂也可任选地包含表面活性剂(如十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80)和助流剂(如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂可构成片剂的0.2wt％至5wt％，且助流剂可构成片剂的0.2wt％至1wt％。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基延胡索酸钠、以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt％至10wt％，优选0.5wt％至3wt％。

示例性的片剂含有至多约80％的药物、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂和约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。

片剂制剂在以下参考文献中讨论：“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。

式(I)的化合物可被局部施用至皮肤，即，经皮或透皮地施用。该化合物也可经由粘液或粘膜来施用。用于此目的的典型制剂包括倾倒型制剂(pouned on)、点染型制剂(spot-on)、浸剂(dip)、喷雾、摩丝、香波、粉末制剂、凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、油膏、洒粉剂(dustingpowder)、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮肤贴剂(skin patch)、糯米纸剂(wafer)、植入物、海棉、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入穿透增强剂——参见，例如，J Pharm Sci，88(10)，955-958by Finnin and Morgan(October 1999)。倾倒型或点染型制剂可通过将活性成分溶解在可接受的液体载体媒介物(如丁基二甘醇、液态石蜡或非挥发性酯)并任选地加入挥发性组分(如丙-2-醇)来制备。可选择地，倾倒型、点染型或喷雾制剂可通过胶囊化来制备，以便在动物表面留下活性药剂的残留物。

注射制剂可以以无菌溶解的形式制备，该无菌溶液可含有其它物质如足量的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油(如芝麻油)、甘油酯(如甘油三乙酸酯)、酯(如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物)；以及有机溶剂(如吡咯烷-2-酮及甘油缩甲醛)。该制剂可通过下述方法制备：将活性成分溶解或悬浮在液体载体中以使最终制剂含有0.01至10wt％的活性成分。这些制剂可以是自防腐、自灭菌的、或者可通过任选地加入到其中的防腐剂而成为无菌的。

同样适合地，式(I)的化合物可通过肠胃外施用或通过注射而直接施用到血流、肌肉或到内部器官中。适用于肠胃外施用的途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓腔内、心室内、经尿道、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下施用。适用于肠胃外施用的器件包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。肠胃外制剂一般为水溶液，该水溶液可含有赋形剂(如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选3至9的pH值)，但对于某些用途，该制剂可能更适合配制为无菌非水溶液或配制为要与合适的媒介物(如无菌无热源水)协同使用的干粉形式。在无菌条件(例如通过冻干法)下进行的肠胃外制剂的制备可施用本领域技术人员公知的标准药学技术而容易地进行。在制备肠胃外制剂中使用的式(I)的化合物的溶解度可通过使用合适的配制技术(例如加入增溶剂)来提高。

根据标准医药或兽医习惯而以常规方式制备这种制剂。

这些制剂将根据其中所含活性化合物的重量而变化，取决于要被治疗的宿主动物的种类、感染的严重程度和类型、以及宿主的体重。对于肠胃外、局部和口服施用，活性成分的典型剂量范围是每kg动物体重施用0.01到100mg。优选该范围为每kg动物体重施用0.1到10mg。

制剂可以是立即释放的，或者被设计为具有受控或改良的释放曲线(release profile)。改良释放制剂包括那些具有延迟释放、持续释放、脉冲释放、靶向释放或编程释放的制剂。对本发明来说，适合的改良释放制剂在美国专利第6,106,864号中描述。其它适合的释放技术(如高能分散及渗透及具涂层粒子)的详细情况可Verma et al，PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。咀嚼胶在实现受控释放中的使用在WO 00/35298中描述。可选择地，本发明的化合物可配制为固体、半固体或触变液体以便作为提供活性化合物的改良释放的植入储器(depot)来施用。这种制剂的例子包括用药物涂布的展伸体(stent)及PGLA微球。

作为可选方案，式(I)的化合物可与饲料一起施用给非人动物，并且位于该目的，可制备浓缩的饲料添加剂或预混物(premix)以便预正常的动物饲料混合。

式(I)的化合物可有利地与一种或多种另外的治疗剂组合施用，这些治疗剂包括但不限于其它抗寄生物剂。

可与式(I)的化合物组合使用的抗寄生物剂的例子包括驱肠虫剂、抗片吸虫药物及杀外寄生物剂。

在本发明的一个实施方式中，式(I)的化合物与第二驱肠虫剂组合使用。该组合可降低耐药性发展的可能型。适合的其它驱肠虫剂包括：

·大环内酯类化合物[如伊维菌素(ivermectin)、阿维菌素(avermectin)、阿巴菌素(abamectin)、甲氨基阿维菌素(emamectin)、乙酰胺基阿维菌素(eprinomectin)、多拉菌素(doramectin)、赛拉菌素(selamectin)、莫西菌素(moxidectin)、奈马克丁(nemadectin)、米尔贝霉素(mibemycin)及米尔贝霉素衍生物(如在EP-357460、EP-444964和EP-594291中描述的那些)、以及半合成与生物合成的阿维菌素/米尔贝霉素衍生物(如在US-5015630、WO 9415944及WO 9522552中描述的那些]；

·苯并咪唑类[如阿苯哒唑(albendazole)、坎苯哒唑(cambendazole)、芬苯哒唑(fenbendazole)、氟苯哒唑(flubendazole)、甲苯哒唑(mebendazole)、奥芬哒唑(oxfendazole)、奥苯哒唑(oxibendazole)以及帕苯哒唑(parbendazole)]；

·咪唑并噻唑及四氢嘧啶[如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、酚嘧啶(oxantel)或甲噻嘧啶(morantel)]；

·对郝喹酰胺(paraherquamide)/麦可弗汀(marcfortine)类驱肠虫剂的衍生物及类似物，特别是2-去氧对郝喹酰胺(2-desoxoparaherquamide)；

·硝异硫氰二苯醚(nitroscanate)；

·抗寄生物的噁唑啉类(如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中揭示的那些)；

·一般种类的二氧代吗啉(dioxomorpholine)抗寄生物剂的衍生物与类似物，如在WO 9615121中所描述的；以及

·环酯肽(cyclic depsipeptide)(诸如在WO 9611945、WO 9319053、WO 9325543、EP-626375、EP-382173、WO 9419334、EP-382173及EP-503538中描述的那些，特别是艾莫德赛(emodepside))。

在一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的大还内酯驱肠虫剂组合使用：伊维菌素、阿维菌素、阿巴菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、赛拉菌素、莫西菌素、奈马克丁及米尔贝霉素肟。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的苯并咪唑类驱肠虫剂组合使用：阿苯哒唑、坎苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑及帕苯哒唑。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的驱肠虫剂组合使用：四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、酚嘧啶及甲噻嘧啶。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与对郝喹酰胺/麦可弗汀类驱肠虫剂的衍生物和类似物(特别是2-去氧对郝喹酰胺)组合使用。

在本发明的另一个实施方式中，式(I)的化合物与杀吸虫剂(flukicide)(如抗片吸虫药)组合使用。适合的试剂包括氯氰碘柳胺(closantel)、三氯苯哒唑(triclabendazole)、克洛索隆(clorsulon)、碘醚柳胺(rafoxanide)、氯硝柳胺(niclosamide)、吡喹酮(praziquantel)及依西太尔(epsiprantel)。

在本发明的另一实施方式中，式(I)的化合物与杀外寄生物剂组合使用。适合的试剂包括：

·芳基吡唑[如氟虫腈(fipronil)、吡普若(pyriprole)、吡氟普若(pyrafluprole)等)；

·拟除虫菊酯(pyrethroid)；

·有机磷酸酯；

·昆虫生长调节剂(如氟丙氧脲(lufenuron)等)；

·螺环酮-烯醇杀虫剂(如螺甲螨酯(spiromesifen)等)；

·蜕皮素激动剂(如虫酰肼(tebufenozide)等)；

·刺糖菌素(spinosyns)(如多杀菌素(spinsad)、嘧均环胺(spinetoram)等，特别是嘧均环胺)；

·新烟碱类(neonicotinoids)(如吡虫啉、呋虫胺等)；以及

·其它杀虫剂[如氰氟虫腙(metaflumizone)、氟虫酰胺(flybendiamide)、氯虫酰胺(chloratraniliprole)、茚虫威(indoxacarb)、啶虫丙醚(pyridalyl)、嘧螨醚(pyrimidifen)及吡氟喹唑(pyrifluquinazon)，特别是氰氟虫腙、茚虫威及氟虫酰胺)。

在另一个优选实施方式中，式(I)的化合物与选自下组的杀外寄生物剂组合使用：氟虫腈、吡普若、吡氟普若、氟丙氧脲、螺甲螨酯、虫酰肼、多杀菌素、嘧均环胺、吡虫啉、呋虫胺、氰氟虫腙、氟虫酰胺、氯虫酰胺、茚虫威、啶虫丙醚、嘧螨醚及吡氟喹唑。

当式(I)的化合物用于在家畜动物中治疗寄生物侵染时，则它们可与可用作用于这种家畜动物的饲料添加剂的本领域公知的任何试剂组合使用，上述试剂在以下手册中描述：即“2006Feed AdditiveCompanion”和“Handbook of Feed Additives 2006”。合适的药剂包括：

·聚醚实电解质(如拉沙里菌素(lasalocid)、莫能菌素(monensin)、盐霉素(salinomycin)、甲基盐霉素(narasin)和莱特洛霉素(laldlomycin))；

·抗生素(如四环素、杆菌肽、泰乐菌素(tylosin)、泰妙素(tiamulin)、林肯霉素、维及霉素(virginiamycin)、喹诺酮抗菌剂及卡巴得(carbadox))；

·类固醇衍生物(如醋酸美仑孕酮)；

·用于预防或治疗亚急性瘤胃酸血症的试剂(如碳酸氢钠、阿卡波糖及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制剂)；

·屠宰后尸体质量/合成代谢试剂(carcass quality/anabolic agents)(如β-肾上腺素能配体，包括莱克多巴胺(ractopamine)、沙丁胺醇(salbutamol)及沙美特罗(almeterol))；以及

·其它添加物(如酶、矿物质及维生素)。

两种组分可同时施用、顺序施用或独立施用。当两种组分顺序施用或独立施用时，则它们既可通过相同途径来给予，也可通过不同途径来施用。

如这里所使用的，同时施用意指两种组分以单个动作施用到宿主动物，这需要将两种组分合并在单个剂量单元中，例如单个片剂或单份倾倒型溶液。

顺序施用意指每种组分的施用均是独立的动作，但两个动作是相连的。例如，施用包含一种组分的片剂和包含第二组分的第二片剂被认为是顺序施用，即使这两种片剂是同时给予宿主动物的。

独立施用表示每种组分的施用与另一组分的施用无关。

为方便起见，同时施用可以是优选的。

两种组分可以以药盒(kit)形式表现。这种药盒包括两种或更多种独立的药物组合物以及独立地保存所述组合物的工具(诸如容器、独立的瓶子或独立的箔包装)，所述两种或更多种独立的药物组合物中的至少一种含有式(I)的化合物，且一种含有另外的抗寄生物剂。这种药盒的例子是用于封装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装(blister pack)。

药盒特别适用于施用不同的剂型(如口服施用和肠胃外施用)、以不同的给药间隔施用独立的组合物、或者使独立的组合物彼此滴定。为帮助配合，药盒通常包括施用指示，并且可以配有所谓的记忆辅助工具。

实施例

以下实施例举例说明了式(I)的化合物的制备。

在下列实验细节中，核磁共振(N.m.r.)光谱数据是使用Varian Inova300、Virian Inova 400、Virian Mercury 400、Virian Unityplus 400、BrukerAC 300MHz、Bruker AM 250MHz或VirianT60MHz分光计而获得的，观察到的化学位移与所提出的结构一致。N.m.r化学位移处于四甲基甲硅烷的低场，以ppm表示。在下列实施例中，当实施例显示为非对映体的混合物时，则所显示的核磁共振整数表示对于所处化学位移处的整数的相对比。质谱数据在Finnigan ThermoQuest Aqa、Watersmicromass ZQ或Hewlett Packard GCMS System 5971分光计上获得。所引用的计算和观测的离子表示最低质量的同位素组合物。HPLC意指高效液相色谱。室温意指20至25℃。当实施例显示为区域异构体的混合物时，生物数据涉及具有所述比率的化合物的混合物。

当未指明简单前体的来源时，这些化合物可从商业供应商处得到或可根据文献方法获得。以下是这些化合物的商业供应商列表。

Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St.Louis，MO，63178，USA

Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire，SK137RY，UK

Alfa Aesar，26Parkridge Road，Ward Hill，MA，01835，USA

Apollo Scientific Ltd.，Whitefield Rd.，Bredbury，Stockport，Cheshire，SK62QR，UK

Fluka Chemie GmbH，Industriestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471Buchs，Switzerland

ChemPur GmbH，Rueppurrer Str.92，Karlsruhe，D-76137，Germany

生物实验

捻转血矛线虫(Haemonchus contortus L3，HcL3)测试用于测量本发明化合物的生物活性。该实验涉及根据以下一般步骤进行的对捻转血矛线虫的体外测试。

HcL3幼虫由被感染的绵羊收集，并且在清洁后在水中于12℃存储至多一个月。在含有抗生素的葡萄糖台罗德式盐平衡溶液(GlucoseTyrodes balanced salt solution)中使用10％次氯酸盐将存活的感染性幼虫去鞘，并将其悬浮于基础培养基中(20g/L细菌-胰化蛋白胨、5g/L酵母提取物、57g/L葡萄糖、0.8g/L二正磷酸氢钾、0.8g/L的正磷酸二氢钾和2μM带有抗生素的Hepes)。将95μl虫悬浮液是加入到96孔板的各个孔中。

将测试化合物溶解于二甲亚砜中，得到20mg/ml的工作储备溶液。将储备溶液浓度在基础培养基(Basal medium)中稀释到1∶10，得到2.0mg/ml(10％DMSO)。将5μl储备化合物溶液溶液加入到虫悬浮液中，得到100μg/ml的最终浓度。将培养板(plate)用压敏膜密封，并在在37℃温育。使用倒置式显微镜在处理后2小时、24小时、48小时、72小时和4天时进行观察。如果在与含有1％DMSO的对比孔比较时大部分虫死亡或者受到化合物的不利影响，则记录活性。最初以100μg/ml来测试化合物，由此开始在重复实验中获取相关剂量反应(100、30、10、3、1、0.3、0.1μg/ml)以产生n＝2。数据记录为最小有效剂量。

实施例1

N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫代) 苯甲酰胺

实施例1a(外消旋物)

在0℃向制备例1的化合物(2.2g，8.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.7ml，9.9mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入制备例2的化合物(2.7g，8.2mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。使反应化合物经过两个小时而温暖到室温，然后加入水(10ml)。向混合物中加入乙酸乙酯(25ml)，并且两层分离。有机相用碳酸钾水溶液(10％，20ml)、饱和氯化铵水溶液(20ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物用叔丁基甲基醚研磨，得到的沉淀通过过滤收集，并且真空干燥，得到实施例1a的化合物(2.0g)。

实验值：MH⁺500.0；预测值500.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.99-2.01(3H)，4.45-4.48(1H)，4.70-4.74(1H)，6.47-6.50(1H)，7.28-7.30(1H)，7.42-7.45(1H)，7.71-7.75(1H)，7.84-7.88(4H)

体外H.c.(L3)MED＝3μg/ml

另一种合成方式

于0℃向制备例1的化合物(228mg，0.8mmol)和制备例3的化合物(210mg，0.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入O-((乙氧基羰基)氰亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU，278mg，0.8mmol)。反应容器用氮吹扫，然后逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.3ml，1.7mmol)，使反应混合物温暖到室温并搅拌18小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，并以乙酸乙酯(40ml)萃取。合并的萃取物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、柠檬酸水溶液(5％，20ml)和盐水连续洗涤。该溶液经干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到实施例1a的化合物(395mg)。

实验值(M-H⁺)^-498.1；预测值498.1

实施例1b(第一洗脱对映体)及实施例1c(第二洗脱对映体)

将实施例1a的化合物(240mg，0.5mmol)溶解于乙醇(8ml)中，并通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，250×20mm ID ChiralcelAD-H，5μm柱，12ml/min)使用甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]作为移动相来分离对映体。合并合适的部份，并将其浓缩以给出二种对映体纯的产物，即实施例1b的化合物及实施例1c的化合物。

实施例1b：停留时间＝14.50min(250×4.6mm Chiralcel AD-H，5μm柱，甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]，1ml/min)

实验值MH⁺500.1；预测值500.1

¹H-NMR(CDCl₃)：2.00-2.02(3H)，4.41-4.44(1H)，4.70-4.73(1H)，6.42-6.45(1H)，7.27-7.28(1H)，7.40-7.42(1H)，7.72-7.74(1H)，7.81-7.84(4H)

体外H.c.(L3)MED＝1μg/ml

实施例1c：停留时间＝19.51min(250x4.6mm Chiralcel AD-H，5μm柱，甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]，1ml/min)

实验值MH⁺500.1；预测值500.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.99-2.01(3H)，4.42-4.45(1H)，4.70-4.73(1H)，6.41-6.44(1H)，7.25-7.26(1H)，7.40-7.42(1H)，7.72-7.74(1H)，7.81-7.84(4H)

体外H.c.(L3)MED＞30μg/ml

实施例1c-通过单晶X射线分析测定的绝对立体化学

实施例2

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

于氮气中向制备例9的化合物(150mg，0.5mmol)及4-氯-3-氟-苯基腈(71mg，0.5mmol)的混合物中加入四氢呋喃(2ml)。将该混合物冷却到0℃，然后逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，0.8ml，0.8mmol)。使该反应混合物温暖到室温，并搅拌19小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液(×2)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在乙腈(2ml)中，并通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，150mmx50mm LUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)来纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[从60∶40(15分钟)至98∶2(3分钟)至60∶40(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到作为外消旋混合物的标题化合物(72mg)。

实验值MH⁺466.0；预测值466.0

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.03(3H)，4.65-4.69(1H)，4.78-4.82(1H)，7.40-7.43(1H)，7.63-7.67(2H)，8.00-8.03(2H)，8.10-8.14(2H)，8.56-8.60(1H)

体外H.c.(L3)MED＝1μg/ml

实施例3

N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟 硫代)苯甲酰胺

实施例3a(外消旋物)

于氮气中向制备例9的化合物(150mg，0.5mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯基腈(86mg，0.5mmol)的混合物中加入四氢呋喃(2ml)。将该混合物冷却到0℃，然后逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，0.8ml，0.8mmol)。使反应混合物温暖至室温，并搅拌19小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液(x2)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在甲醇(2ml)中，并且通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，150mmx50mm LUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)来纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[从55∶45(15分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。将合适的部分真空浓缩，得到作为外消旋混合物的实施例3a的化合物(73mg)。

实验值MH⁺499.9；预测值500.1

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.98-2.00(3H)，4.78-4.80(1H)，4.84-4.86(1H)，7.58-7.60(1H)，8.00-8.03(2H)，8.08-8.12(4H)

体外H.c.(L3)MED＝1μg/ml

实施例3b(单个对映体)

于-10℃，向制备例20的化合物(2.5g，7.6mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)-苯基腈(2.2g，11.4mmol)在四氢呋喃(25ml)的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，15.1ml，15.1mmol)。反应混合物于-10℃搅拌2小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(80ml)来淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，合并的萃取物用水(50ml)和盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩。残留物通过自动化快速色谱(Biotage^TM，65i硅胶柱筒(silica cartridge))纯化，以乙酸乙酯∶环己烷[0∶100到50∶50]梯度洗脱。合并合适的组分并浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(50ml)。溶液用(40ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物重新溶解在二乙醚中，并再次真空浓缩，得到作为单个对映体的实施例3b的化合物。

实验值MH⁺499.9；预测值500.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.98-2.00(3H)，4.46-4.48(1H)，4.79-4.81(1H)，7.12-7.14(1H)，7.81-7.86(5H)，7.89-7.90(1H)

体外H.c.(L3)MED＝1μg/ml

实施例3c(单对映体)

于-10℃，向制备例21的化合物(2.5g，7.6mmol)和4-氟化-3-(三氟甲基)苯基腈(2.2g，11.4mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，15.1ml，15.1mmol)。反应混合物于-10℃搅拌2小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(80ml)来淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，合并的萃取物用水(50ml)和盐水(40ml)洗涤，被干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物通过自动化快速色谱(Biotage^TM，65M硅胶柱筒)纯化，以乙酸乙酯∶环己烷[0∶100至50∶50]梯度洗脱。合并合适的组分并浓缩，得到作为单个对映体的标题化合物(3.1g)。

实验值MH⁺499.9；预测值500.1

¹H-NMR(CDCl₃)：1.98-2.00(3H)，4.48-4.50(1H)，4.79-4.81(1H)，7.13-7.15(1H)，7.82-7.87(5H)，7.88-7.90(1H)

体外H.c.(L3)MED＞30μg/ml

实施例4

N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙 基}-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺

于0℃，向制备例9的化合物(500mg，1.5mmol)和3，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基腈(376mg，1.8mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，1.8ml，1.8mmol)。使反应混合物温暖到室温，并搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在乙腈(2ml)中，并通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，150mmx50mm LUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)进行纯化，使用乙腈∶水梯度来梯度洗脱[从60∶40(13分钟)至98∶2(3分钟)至60∶40(1分钟)]。合并合适的组分并浓缩，得到作为外消旋组合物的标题化合物(123mg)。

实验值MH⁺517.9；预测值518.1

1H-NMR(d₆-丙酮)：1.99-2.01(3H)，4.90-4.92(1H)，5.01-5.03(1H)，7.99-8.03(3H)，8.09-8.12(3H)

体外H.c.(L3)MED＝3μg/ml

类似地制备以下化合物：

实施例5

N-[2-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.06(3H)，4.72-4.76(1H)，4.80-4.84(1H)，7.40-7.42(1H)，7.78-7.80(1H)，7.87-7.89(1H)，8.00-8.05(2H)，8.08-8.12(2H)，8.56-8.59(1H)

实施例6

N-[2-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.97-1.99(3H)，4.60-4.63(1H)，4.76-4.79(1H)，7.20-7.22(1H)，7.38-7.39(1H)，7.80-7.82(1H)，8.00-8.03(2H)，8.08-8.11(2H)

实施例7

N-{1-氰基-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟 硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.99-2.01(3H)，4.65-4.68(1H)，4.80-4.83(1H)，7.75-7.77(1H)，7.79-7.82(2H)，7.99-8.02(2H)，8.10-8.13(2H)

实施例8

N-[1-氰基-2-(2-氰基-4，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代) 苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.01-2.04(3H)，4.82-4.84(2H)，7.47-7.50(1H)，7.57-7.60(1H)，7.99-8.03(2H)，8.09-8.12(2H)

实施例9

N-[1-氰基-2-(3，5-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.98-2.00(3H)，4.63-4.65(1H)，4.78-4.81(1H)，7.82-7.84(2H)，7.89-7.90(1H)，8.00-8.03(2H)，8.09-8.12(2H)

实施例10

N-{2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫 代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.98-2.01(3H)，4.61-4.63(1H)，4.74-4.77(1H)，7.35-7.38(1H)，7.78-7.82(2H)，8.00-8.03(2H)，8.06-8.09(2H)

实施例11

N-[2-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.95-1.98(3H)，4.57-4.60(1H)，4.65-4.68(1H)，7.21-7.23(1H)，7.70-7.72(1H)，7.94-8.01(5H)

实施例12

N-[1-氰基-2-(2，4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

向制备例9的化合物(120mg，0.4mmol)在二甲亚砜(0.8ml)中的溶液中加入2，4-二氯-1-氟苯(90mg，0.5mmol)，然后加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，0.5ml，0.5mmol)。然后将该反应混合物于室温搅拌18小时。反应混合物通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，150mmx22.4mm Gemini C18(2)5μm柱，20ml/min)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[从50∶50(2分钟)至98∶2(13分钟)至50∶50(2分钟)]。合并合适的组分并真空浓缩，得到标题化合物(55mg)。

实验值MH⁺474.9；预测值475.0。

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.59-4.61(1H)，4.68-4.70(1H)，7.20-7.22(1H)，7.34-7.36(1H)，8.00-8.02(2H)，8.09-8.11(2H)

体外H.c.(L3)MED＝3

类似地制备以下化合物：

*区域异构体是由这些起始材料获得的

实施例13

实施例13a

N-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

和实施例13b

N-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.97-2.01(3H)，4.58-4.61(1H)，4.62-4.65(1H)，7.09-7.12(1H)，7.22-7.28(2H)，7.99-8.02(2H)，8.07-8.10(2H)(对主要组分)

区域异构体的3∶1混合物。

实施例14

N-[2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.99-2.02(3H)，4.58-4.61(1H)，4.69-4.72(1H)，7.43-7.47(3H)，7.99-8.02(2H)，8.08-8.11(2H)

实施例15

N-[2-(4-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.97-1.99(3H)，4.42-4.44(1H)，4.59-4.61(1H)，7.02-7.05(2H)，7.30-7.33(2H)，7.99-8.01(2H)，8.09-8.11(2H)

实施例16

N-[2-(5-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.90-1.93(3H)，4.61-4.63(2H)，7.30-7.33(1H)，7.50-7.59(2H)，7.95-7.98(2H)，7.98-8.01(2H)

实施例17

N-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.76-4.79(2H)，7.38-7.41(1H)，7.67-7.70(1H)，7.74-7.77(1H)，7.99-8.02(2H)，8.09-8.11(2H)

实施例18

N-[1-氰基-2-(2-氰基-3-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.50-1.51以及1.79-1.80(3H)，4.79-4.80(2H)，7.00-7.03(1H)，7.19-7.21(1H)，7.70-7.76(1H)，8.00-8.04(2H)，8.08-8.10(1H)，8.17-8.19(1H)

实施例19

N-[1-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.76-4.78(2H)，7.15-7.17(1H)，7.36-7.38(1H)，7.63-7.66(2H)，7.99-8.01(2H)，8.10-8.12(2H)

实施例20

N-[1-氰基-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)：1.98-2.00(3H)，4.26-4.28(1H)，4.40-4.42(1H)，6.71-6.73(2H)，7.59-7.61(2H)，7.81-7.83(4H)

实施例21

N-{1-氰基-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫代)苯 甲酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)：1.98-2.00(3H)，4.30-4.32(1H)，4.63-4.65(1H)，7.00-7.02(1H)，7.11-7.13(1H)，7.55-7.58(1H)，7.60-7.62(1H)，7.81-7.83(4H)

实施例22

N-[1-氰基-2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.97-2.00(3H)，4.56-4.60(1H)，4.68-4.72(1H)，7.20-7.24(2H)，7.75-7.79(2H)，8.00-8.04(2H)，8.07-8.11(2H)

实施例23

N-[2-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.97-1.99(3H)，4.50-4.52(1H)，4.62-4.64(1H)，6.82-6.85(2H)，6.98-6.99(1H)，8.00-8.02(2H)，8.08-8.10(2H)

实施例24

N-[2-(5-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.45-1.49(3H)，4.79-4.82(2H)，7.20-7.23(1H)，7.45-7.47(1H)，7.70-7.73(1H)，8.00-8.03(2H)，8.10-8.13(2H)

实施例25

N-[2-(2-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.59-4.61(1H)，4.63-4.65(1H)，7.00-7.02(1H)，7.20-7.22(1H)，7.30-7.32(1H)，7.41-7.43(1H)，8.00-8.02(2H)，8.10-8.13(2H)

实施例26

N-[2-(3-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.79-4.82(2H)，7.24-7.29(2H)，7.65-7.68(1H)，8.00-8.03(2H)，8.08-8.10(2H)

实施例27

实施例27a

N-[1-氰基-2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

和实施例27b

N-[1-氰基-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.70-4.74(2H)，7.39-7.42(1H)，7.49-7.55(1H)，7.57-7.60(1H)，7.99-8.03(2H)，8.10-8.14(2H)(对主要组分)

区域异构体的4∶1混合物。

实施例28

N-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.97-1.99(3H)，4.60-4.62(1H)，4.69-4.71(1H)，7.01-7.03(1H)，7.19-7.22(1H)，7.35-7.37(1H)，7.99-8.01(2H)，8.08-8.11(2H)

实施例29

实施例29a

N-[1-氰基-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

和实施例29b

N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)：2.00-2.03(3H)，4.45-4.48(1H)，4.51-4.53(1H)，7.07-7.11(1H)，7.39-7.45(2H)，7.80-7.84(2H)，8.02-8.06(2H)

区域异构体的1∶1混合物

实施例30

N-{1-氰基-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫 代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.99-2.02(3H)，4.70-4.73(1H)，4.77-4.80(1H)，7.45-7.49(1H)，7.52-7.57(2H)，7.99-8.03(2H)，8.03-8.06(2H)

实施例31

N-[2-(3-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.96-1.99(3H)，4.45-4.48(1H)，4.60-4.63(1H)，7.00-7.03(2H)，7.09-7.11(1H)，7.30-7.33(1H)，8.00-8.03(2H)，8.05-8.08(2H)

实施例32

N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-2.00(3H)，4.54-4.57(1H)，4.60-4.63(1H)，7.25-7.28(1H)，7.44-7.46(1H)，7.77-7.80(1H)，7.95-8.05(4H)

实施例33

实施例33a

N-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

和实施例33b

N-[2-(3-溴-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.98(3H)，4.46-4.48(1H)，4.53-4.55(1H)，7.09-7.13(2H)，7.38-7.40(1H)，7.92-8.00(4H)(对主要组分)

区域异构体的3∶1混合物

实施例34

N-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.90-1.92(3H)，4.50-4.52(1H)，4.52-4.54(1H)，7.07-7.10(1H)，7.11-7.13(1H)，7.36-7.38(1H)，7.95-7.98(4H)

实施例35

N-[2-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.95-1.97(3H)，4.40-4.42(1H)，4.58-4.60(1H)，7.40-7.41(1H)，7.56-7.58(2H)，7.95-8.00(4H)

实施例36

N-{1-氰基-2-[3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟 硫代)苯甲酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.90-1.95(3H)，4.57-4.61(1H)，4.67-4.71(1H)，7.55-7.58(1H)，7.58-7.61(1H)，7.72-7.76(1H)，7.92-8.00(4H)

实施例37

N-[2-(2-溴-3-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.01-2.03(3H)，4.73-4.75(1H)，4.77-4.79(1H)，7.45-7.47(1H)，7.53-7.60(2H)，8.00-8.02(2H)，8.09-8.11(2H)

实施例38

N-[1-氰基-2-(2，5-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.97(3H)，4.50-4.52(1H)，4.57-4.59(1H)，6.99-7.01(1H)，7.19-7.20(1H)，7.37-7.39(1H)，7.92-8.00(4H)

实施例39

N-[2-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.95-1.99(3H)，4.50-4.54(1H)，4.59-4.63(1H)，6.85-6.89(1H)，6.95-6.98(1H)，7.22-7.27(1H)，7.92-8.00(4H)

实施例40

N-[2-(3-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：2.00-2.02(3H)，4.78-4.80(2H)，7.38-7.41(1H)，7.41-7.43(1H)，7.60-7.63(1H)，8.00-8.02(2H)，8.10-8.12(2H)

实施例41

N-[2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.98(3H)，4.61-4.63(2H)，7.20-7.22(1H)，7.75-7.78(1H)，7.81-7.82(1H)，7.90-7.93(2H)，7.98-8.00(2H)

实施例42

N-[1-氰基-2-(2，3-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰 胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.99(3H)，4.50-4.53(1H)，4.56-4.59(1H)，7.08-7.10(1H)，7.15-7.17(1H)，7.20-7.23(1H)，7.90-8.00(4H)

实施例43

4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)-3-(三氟甲基) 苯甲酰胺

向制备例9的化合物(200mg，0.6mmol)在无水二甲亚砜(3ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，1.2ml，1.2mmol)。搅拌15分钟后，加入4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(251mg，1.2mmol)，并将反应混合物于室温搅拌4小时。加入另外的叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，1.2ml，1.2mmol)，并将反应化合物继续搅拌18小时。混合物通过加入氯化铵水溶液来淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物通过自动化快速色谱(Biotage^TM，25+S二氧化硅柱筒)来纯化，使用乙酸乙酯∶环己烷[12∶88至100∶0]来梯度洗脱。合并合适的组分并将其浓缩，得到作为外消旋混合物的标题化合物(290mg)。

实验值MH⁺518.0；预测值518.1。

¹H-NMR(CD₃OD)：1.95-1.98(3H)，4.59-4.62(1H)，4.69-4.72(1H)，7.30-7.32(1H)，7.92-8.00(4H)，8.10-8.12(1H)，8.12-8.13(1H)

体外H.c.(L3)MED＝1

实施例44

N-{2-[2-氯化-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙 基}-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺

向制备例9的化合物(110mg，0.3mmol)和制备例14的化合物(112mg，0.5mmol)在无水二甲亚砜(4ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，0.7ml，0.7mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(15ml)来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2x5ml)萃取，合并的萃取物用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在乙腈∶水(9∶1，2ml)中，并通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，250mmx50mm LUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[65∶35(12分钟)至95∶5(3分钟)至65∶35(1分钟)]。合并合适的组分并将其浓缩，得到作为外消旋混合物的标题化合物(28mg)。

实验值(M-H⁺)^-532.0；预测值532.0。

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.98(3H)，4.60-4.62(1H)，4.72-4.74(1H)，7.80-7.81(1H)，7.87-7.88(1H)，7.92-8.00(4H)

体外H.c.(L3)MED＝10

类似地制备以下化合物：

实施例45

4-氰基-2-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰 胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.99-2.01(3H)，4.78-4.81(2H)，7.54-7.55(1H)，7.69-7.70(1H)，7.98-8.01(3H)，8.12-8.14(2H)

实施例46

N-[1-氰基-2-(2，5-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.98(3H)，4.65-4.67(1H)，4.70-4.72(1H)，7.48-7.50(1H)，7.69-7.70(1H)，7.82-7.84(1H)，7.95-7.97(2H)，8.00-8.02(2H)

实施例47

N-[1-氰基-2-(2，4-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲 酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)：1.60-1.61(3H)，4.50-4.52(1H)，4.86-4.88(1H)，7.15-7.17(1H)，7.82-7.91(6H)

实施例48

N-[1-氰基-2-(3-氰基-5-氟代苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯 甲酰胺

¹H-NMR(CDCl₃)：1.97-1.99(3H)，4.40-4.42(1H)，4.44-4.46(1H)，6.92-6.94(1H)，7.00-7.02(2H)，7.92-7.94(4H)

实施例49

3-氯基-4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰 胺

¹H-NMR(CDCl₃)：2.00-2.02(3H)，4.39-4.41(1H)，4.62-4.64(1H)，7.00-7.02(1H)，7.66-7.68(1H)，7.83-7.88(5H)

实施例50

N-[1-氰基-2-(3-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

向制备例9的化合物(200mg，0.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入氢化钠(60％，在油中，32mg，1.3mmol)，并将混合物搅拌15分钟。向该混合物中加入在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的3-氟-苯基腈(81mg，0.7mmol)，且反应混合物于室温搅拌24小时。再加入氢化钠(60％，在油中，64mg，2.7mmol)，并将混合物继续搅拌4天。该混合物通过加入水来淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在二甲亚砜(2.8ml)中，并通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，150mmx50mmLUNA C18(2)10μm柱，120ml/min)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[从55∶45(15分钟)至98∶2(3分钟)至55∶45(1分钟)]。合并合适的组分并将其浓缩，得到作为外消旋混合物的标题化合物(46mg)。

实验值MH⁺431.9；预测值432.1。

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.98-2.00(3H)，4.56-4.58(1H)，4.67-4.69(1H)，7.39-7.41(2H)，7.43-7.44(1H)，7.54-7.56(1H)，8.00-8.02(2H)，8.09-8.11(2H)

体外H.c.(L3)MED＝3

类似地制备以下化合物：

实施例51

N-[1-氰基-2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代) 苯甲酰胺

¹H-NMR(d₆-丙酮)：1.98-2.00(3H)，4.81-4.83(1H)，4.85-4.87(1H)，7.61-7.63(2H)，8.00-8.03(2H)，8.06-8.09(2H)

实施例52

N-{2-[3-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫 代)苯甲酰胺

¹H-NMR(CD₃OD)：1.90-1.92(3H)，4.50-4.52(1H)，4.61-4.63(1H)，7.18-7.20(2H)，7.49-7.52(1H)，7.95-8.00(4H)

实施例53

3-氰基-5-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰 胺

向制备例17的化合物(194mg，0.4mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(99mg，0.6mmol)，并将反应混合物在氮气中于室温搅拌1.5小时。再加入1，1′-羰基二咪唑(99mg，0.6mmol)，并将反应混合物继续搅拌1小时。向混合物中加入氢氧化铵水溶液(35％，5ml)，并将反应混合物搅拌1小时。混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯稀释。使两层分离，且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在含有数滴二甲亚砜的甲醇(1.5ml)中，并且通过自动化制备级液相色谱(Gilson系统，150mmx30mm LUNA C18(2)10柱，40ml/min)纯化，使用乙腈∶水梯度洗脱[从45∶55(14分钟)至98∶2(3分钟)至45∶55(1分钟)]。合并合适的组分并将其浓缩，得到作为外消旋混合物的标题化合物(71mg)。

实验值(M-H⁺)^-473.0；预测值473.1。

¹H-NMR(CD₃OD)：1.89-1.93(3H)，4.45-4.48(1H)，4.60-4.63(1H)，7.56-7.58(1H)，7.79-7.84(2H)，7.90-8.00(4H)

体外H.c.(L3)MED＝30

制备例

下面的制备例举例说明了在前述实施例的制备过程中使用的某些中间体的合成。

制备例1

3-(2-氨基-2-氰基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基腈

将制备例6的化合物(3.5g，14.4mmol)、氯化铵(1.2g，22.3mmol)和氨(7N，在甲醇中，41.1ml，288.0mmol)的混合物于室温搅拌20分钟，然后加入氰化钠(921mg，18.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌65小时，然后通过加入氢氧化钠水溶液(2M，100ml)来淬灭。混合物用甲苯(3x75ml)萃取，合并的萃取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(380ml)和15离子交换树脂(根据J.Org.Chem.，1998，63，3471制备)。溶液轻轻摇动17小时，树脂被树脂并用环己烷洗涤，然后加入四氢呋喃和甲醇。向树脂中加入氨(2M，在甲醇中，380ml)，并将该溶液摇动1小时。向溶液中加入四氢呋喃(380ml)，并去除树脂。然后将该溶液真空浓缩，得到标题化合物(3.2g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.61-1.62(3H)，3.97-4.00(1H)，4.18-4.20(1H)，7.20-7.22(1H)，7.40-7.42(1H)，7.73-7.75(1H)

制备例2

4-(五氟硫代)苯甲酰氯

将制备例3的化合物(8.5g，34.3mmol)在亚硫酰氯(50ml)中的溶液于65℃加热4小时。混合物真空浓缩，且残留物用甲苯研磨，得到标题化合物(7.6g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.95-8.00(2H)，8.21-8.26(2H)

制备例3

4-(五氟硫代)苯甲酸

将制备例4的化合物(8.0g，34.8mmol)和高碘酸钠(30.5g，142.0mmol)在乙腈(60ml)、四氯化碳(60ml)和水(60ml)中的混合物脱气，并用水合氯化钌(III)(157mg，0.7mmol)处理。反应混合物于室温搅拌1小时，然后在二乙醚与水之间分配。使两层分离。有机相用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤。水相通过加入盐酸水溶液(1N)而被调节至pH为1，然后用二乙醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(2.8g)。

实验值(M-H⁺)^-247.1；预测值247.0。

制备例4

1-(五氟硫代)-4-乙烯基苯

制备例的5化合物(16.6g，50.4mmol)、三丁基(乙烯基)锡(22.1ml，24.0g，75.6mmol)和四(三苯膦)钯(0)(2.1g，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(170ml)中的混合物用氮吹扫，并于100℃加热1.5小时。将该混合物在二乙醚与水之间分配，分离有机相并用氟化钾水溶液(2x50ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物通过柱色谱(二氧化硅，800g)纯化，以戊烷洗脱。残留物通过蒸馏来进一步纯化，得到标题化合物(18.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：5.39-5.43(1H)，5.80-5.84(1H)，6.65-6.70(1H)，7.41-7.44(2H)，7.68-7.72(2H)

制备例5

1-碘-4-(五氟硫代)苯

于0℃，向4-(五氟硫代)苯胺(15.0g，68.4mmol)和冰(40.0g)在盐酸(12M，30ml)中的溶液中加入亚硝酸钠(5.0g，72.5mmol)在水中(120ml)的溶液。搅拌2分钟后，将该混合物加入到在水(120ml)中的碘化钾(13.0g，78.3mmol)中，确保温度升高不超过10℃。反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌60小时。该混合物用二乙醚(2x100ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物通过柱色谱(二氧化硅，300g)纯化，以二乙醚∶环己烷[1∶10]洗脱。合并合适的组分并将其浓缩，得到标题化合物(16.6g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.90-7.95(2H)，8.20-8.25(2H)

制备例6

3-(2-氧代丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基腈

将制备例7的化合物(7.0g，24.5mmol)在丙酮(122ml)和盐酸(2M，61.1ml)中的溶液加热回流19小时。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(150ml)。溶液用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物从己烷∶叔丁醚[95∶5]重结晶，得到标题化合物(3.5g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：2.37-2.39(3H)，4.60-4.62(2H)，7.07-7.09(1H)，7.39-7.41(1H)，7.75-7.78(1H)

制备例7

3-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基腈

于0℃和氮气中，向3-氟-4-(三氟甲基)苯基腈(12.1g，63.9mmol)和制备例8的化合物(21.0g，160.0mmol)在四氢呋喃(345ml)中的混合物中逐滴加入叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，70.3ml，70.3mmol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后使其温暖至室温。向该混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和饱和氯化铵水溶液(250ml)是加入到该混合物，并使两层分离。有机相用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。向残留物中加入环己烷(100ml)，并将该混合物静置1小时。经过滤收集固体残留物并将其干燥，得到标题化合物(16.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.45-1.47(3H)，4.00-4.06(6H)，7.20-7.21(1H)，7.32-7.34(1H)，7.63-7.65(1H)

制备例8

(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲醇

向1，2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(41.2g，200.0mmol)和1-羟基丙酮(15.2ml，200.0mmol)在无水四氢呋喃(35ml)中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.0ml，11.1mmol)。反应混合物于室温搅拌18小时，然后加入吡啶(32.3ml)。将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物与甲苯(x2)共沸，得到标题化合物(16.6g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：1.35-1.37(3H)，3.51-3.53(2H)，3.98-4.00(4H)

制备例9

N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基乙基)-4-(五氟硫代)苯甲酰胺

于-10℃，向制备例10的化合物(563mg，5.6mmol)与N，N-二异丙基乙胺(1.1ml，6.4mmol)在四氢呋喃(9ml)中的溶液中逐滴加入在四氢呋喃(10ml)中的制备例2的化合物(1.5g，5.6mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并向残留物中加入乙酸乙酯(200ml)。该溶液用盐酸(0.1M，80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(1.6g)。

实验值(M-H⁺)^-329.1；预测值329.0。

制备例10

2-氨基-3-羟基-2-甲基丙腈

将氰化钠(13.0g，259.0mmol)、氯化铵(16.8g，314.0mmol)与氨(7M，在甲醇中，579ml，4.1mol)的混合物于室温搅拌10分钟，然后加入1-羟基丙酮(14ml，202.0mmol)。反应混合物于室温和氮气中搅拌23小时，然后真空浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(200ml)，并将该混合物过滤。将滤液真空浓缩，并向残留物中加入二氯甲烷。将该溶液冷却至-20℃，使其静置60小时。得到的沉淀物通过过滤收集，用冷二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物(8.3g)。

¹H-NMR(CD₃OD)：1.40-1.43(3H)，3.45-3.55(2H)

制备例11

4-氰基-2-氟苯甲酰胺

向4-氰基-2-氟苯甲酸(500mg，3.0mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(736mg，4.5mmol)。将该混合物于室温搅拌45分钟，然后加入氢氧化铵水溶液(35％，10ml)。将反应混合物搅拌45分钟，并加入冰冷水(ice cold water)(15ml)。沉淀物经过滤收集，并在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到标题化合物(292mg)。

¹H-NMR(d₆-丙酮)：7.70-7.78(2H)，7.98-8.02(1H)

制备例12

2-氟对苯二腈

向制备例11的的化合物(138mg，0.8mmol)在乙腈(6ml)与水(2ml)中的溶液中加入氯化钯(II)(15mg)，并将反应混合物于50℃加热24小时。将该混合物真空浓缩，且残留物用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(113mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)：7.80-7.84(2H)，7.84-7.87(1H)

制备例13

4-氟间苯二腈

向2-氟-5-甲酰苯基腈(5.1g，33.9mmol)在水(75ml)中的溶液中加入羟胺-O-磺酸(4.6g，40.7mmol)，然后将反应混合物在50℃加热5小时。将混合物过滤，将固体物质用水洗涤并真空干燥18小时，得到标题化合物(4.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.38-7.41(1H)，7.91-7.94(1H)，7.94-7.97(1H)

制备例14

4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯基腈

将制备例的15化合物(200mg，1.0mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.2ml，1.5mmol)和氯化铜(II)(209mg，1.2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物于70℃加热2小时。将混合物冷却并加入到盐酸(20％，10ml)中，然后加入水(10ml)。混合物用二氯甲烷(2x10ml)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(180mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.63-7.67(1H)，7.80-7.82(1H)

制备例15

4-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基腈

将制备例的16化合物(1.1g，4.3mmol)、氰化钠(418mg，8.5mmol)和溴化镍(II)(932mg，4.3mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(12ml)中的混合物在微波炉(CEM 300W)中于160℃加热6小时。向该混合物中加入水(60ml)和二氯甲烷(50ml)，该溶液通过用二氯甲烷(50ml)清洗过的

过滤。使两层分离，将有机相干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物与其它批次的粗产品(总共大约4g)合并，并通过自动化快速色谱(Biotage^TM 60si cartridge)纯化，以乙酸乙酯∶环己烷[0∶1至2∶3]梯度洗脱。合并合适的组分并将其浓缩，得到标题化合物(1.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：4.75-4.90(2H)，7.39-7.43(1H)，7.56-7.58(1H)

制备例16

4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺

向2-氨基-3-氟三氟甲苯(0.7ml，5.6mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(994mg，5.6mmol)，然后加入氯化铁(III)(90.1mg，0.6mmol)。反应混合物于室温搅拌90分钟，然后加入水(20ml)。混合物用叔丁基甲基醚(2x15ml)萃取，合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(1.4g)，该标题化合物可直接使用。

制备例17

3-氰基-5-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]-氨基}丙氧基)苯甲 酸

向制备例18的化合物(257mg，0.5mmol)在四氢呋喃和水(1∶1，6ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(44mg，1.0mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。混合物通过加入盐酸(2M)来调节至pH为4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到标题化合物(202mg)。

实验值MH⁺475.8；预测值476.1。

制备例18

3-氰基-5-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酸 甲酯

于0℃和氮气中，向制备例9的化合物(200mg，0.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入氢化钠(60％，在油中，48mg，1.2mmol)。在搅拌15分钟之后，加入制备例的19化合物(217mg，1.2mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液，反应混合物于室温搅拌2.5小时。该混合物通过加入水(10ml)来淬灭，并且加入另外的水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。使两层分离，水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，且通过自动化快速色谱(Biotage^TM25+M cartridge)纯化，以乙酸乙酯∶环己烷[6∶94至50∶50]梯度洗脱。合并合适的组分并将其浓缩，得到标题化合物(61mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)：1.96-1.98(3H)，3.92-3.94(3H)，4.50-4.52(1H)，4.61-4.63(1H)，7.63-7.64(1H)，7.89-7.90(1H)，7.94-7.97(3H)，7.97-8.00(2H)

制备例19

3-氰基-5-氟代苯甲酸甲酯

于0℃向3-氰基-5-氟苯甲酸(1.0g，6.1mmol)在二氯甲烷(5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，在己烷中，3.6ml，7.3mmol)。反应混合物于室温和氮气中搅拌18小时，然后真空浓缩，得到标题化合物(1.1g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：3.98-4.00(3H)，7.56-7.58(1H)，7.97-7.99(1H)，8.15-8.17(1H)

制备例20

N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基乙基)-4-(五氟硫代)苯甲酰胺(第一洗脱 对映体)

将制备例的9化合物(12.1g，36.8mmol)分批溶解在605mg乙醇(4.5ml)中，对映体通过使用甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]作为移动相的自动化制备级液相色谱(Gilson系统，500x50mm ID Chiralcel AD-H，5μm柱，50ml/min)分离。合并含有第一洗脱对映体的组分并浓缩，得到标题化合物(5.9g)。

停留时间＝7.55min；250x4.6mm Chiralpak AD-H，5μm柱，甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]，1ml/min

实验值MH⁺331.0；预测值331.1。

制备例21

N-(1-氰基-2-羟基-1-甲基乙基)-4-(五氟硫代)苯甲酰胺(第二洗脱 对映体)

将制备例9的化合物(12.1g，36.8mmol)分批溶解在605mg乙醇(4.5ml)中，对映体通过使用甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]作为移动相的自动化制备级液相色谱(Gilson系统，500x50mm ID Chiralcel AD-H，5μm柱，50ml/min)分离。合并含有第二洗脱对映体的组分并浓缩，得到标题化合物(5.7g)。

停留时间＝10.40min；250x4.6mm Chiralpak AD-H，5μm柱，甲醇∶乙醇∶己烷[10∶10∶80]，1ml/min

实验值MH⁺331.0；预测值331.1。

Claims (12)

1.一种下式的化合物：

或者所述化合物的药学可接受的盐，其中：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H、卤素、CN、CF₃和CONH₂。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN和CF₃。

3.如权利要求2所述的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个是CN，且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少两个为H。

4.如权利要求3所述的化合物，其中R¹和R⁴为H，R²和R³中的一个为H且另一个为CN，R⁵选自F、Cl、Br和CF₃。

5.如权利要求4所述的化合物，其中R³为CN，且R⁵为CF₃。

6.如权利要求1所述的化合物，其选自：

N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1S)-1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(1S)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-(1S)-1-氰基-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(1S)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-(1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

N-{(1R)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，和

N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，

或上述化合物的药学可接受的盐。

7.如权利要求1所述的化合物，其选自：

N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-[2-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(3，5-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-[2-(5-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(2-溴-3-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[1-氰基-2-(3-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；和

N-[1-氰基-2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺，

或上述化合物的药学可接受的盐。

8.如权利要求1所述的化合物，其选自：

N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺；

N-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺；和

4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫代)苯甲酰基]氨基}丙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，

或上述化合物的药学可接受的盐。

9.一种药物组合物在制备用于宿主动物的抗寄生物剂中的应用，所述药物组合物包括如权利要求1-8中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体。

10.如权利要求1-8中任一项所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗宿主动物的寄生物侵染的药物中的应用。

11.如权利要求10所述的应用，其中所述宿主动物是非人动物。

12.如权利要求10所述的应用，其中所述寄生物是线虫。