CN1409702A - 不对称合成Casodex、其衍生物及其中间体的对映体的方法 - Google Patents

不对称合成Casodex、其衍生物及其中间体的对映体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供合成N－酰基苯胺纯对映体，如Casodex(比卡鲁胺)及其衍生物的方法，该方法包括在充分的条件下，使具有环结构的化合物(当其开环时，可得到具有式(I)结构的取代基)与具有式(II)结构的化合物接触：R7－R6－X1H，生成具有式(III)结构的化合物，其中X2是氧、硫、亚磺酰基(－SO－)、磺酰基(－SO2－)、亚氨基(－NH－)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(－NR8－)(其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基)或者氧化的烷基亚氨基。该方法还包括在充分的条件下，将式(III)化合物处理生成N－酰基苯胺纯对映体，如Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物。在优选的实施方案中，R1是甲基，R2是亚甲基，R6是直接键，R7是4－氟苯基，X1是硫，式(II)化合物是4－氟苯硫醇，X2是磺酰基。本发明还提供用原料柠苹酸合成N－酰基苯胺如Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物的方法。

Description

不对称合成Casodex、其衍生物及其中间体的对映体的方法
                       发明领域
本发明涉及合成有机化合物的方法，尤其是不对称合成光学活性的药用化合物及其中间体的方法。
                       相关申请
本申请要求N.Ekwuribe在1999年10月19日提出的美国临时申请60/160,412的优先权，该申请的公开内容全部结合到本发明中作为参考。
                       发明背景
雄激素剥夺是治疗前列腺癌患者的常用方法。已知各种用于治疗前列腺癌的非甾体抗雄激素物质。例如，比卡鲁胺(bicalutamide)是治疗前列腺癌中使用的典型药物，它是世界上最常用的非甾体抗雄激素物质之一。可购买到的比卡鲁胺是Zeneca Pharmaceuticals销售的Casodex(比卡鲁胺)。
比卡鲁胺的化学名为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，(+-)。比卡鲁胺的结构式为：
Figure A0081702200181
该丙酰胺的β-碳原子是手性碳。因此，比卡鲁胺是光学活性化合物。
光学活性化合物具有使偏振光平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S指明分子手性中心的绝对构型。用前缀d和l或者(+)和(-)指明该化合物的旋光性(即该光学活性化合物旋转偏振光平面的方向)。l或(-)前缀指该化合物是左旋的(即使偏振光平面向左或逆时针旋转)，而d或(+)前缀指该化合物是右旋的(即使偏振光平面向右或顺时针旋转)。旋光性的符号，(-)和(+)，与该分子的绝对构型R和S无关。
光学活性化合物，如比卡鲁胺，存在一对立体异构体，它们的显著不同之处是：它们是彼此不可重叠的镜像关系。一种特定的立体异构体，如R异构体，可被称为对映体。R和S对映体的混合物可被称为外消旋体混合物。
比卡鲁胺，现市售提供的为外消旋混合物。比卡鲁胺的外消旋混合物可通过各种方法合成，包括如Tucker在美国专利No.4,636,505中说明的方法。Tucker还介绍了多种具有抗雄激素性质的比卡鲁胺的衍生物和类似物。但是，Tucker未公开或指出不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体的对映体的方法。
Gray在美国专利No.5,985,868中提出采用Tucker的美国专利No.4,636,505中说明的方法，合成Casodex(比卡鲁胺)的外消旋体混合物，通过采用分级结晶或层析手性酸的非对映体酯拆分Casodex(比卡鲁胺)对映体或其中间体，得到Casodex(比卡鲁胺)的(-)异构体。Gray指出还可采用其它标准的拆分方法，如简单结晶和层析拆分。Gray未公开或指出不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物和/或其中间体的对映体的方法。
Howard Tucker等在31 J.MED.CHEM.885-887(1988)中的文章非甾体抗雄激素物质4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-丙酰苯胺的拆分以及该活性对映体绝对构型的测定中提出采用(S)-脯氨酸的N-甲基丙烯酰胺作为原料不对称合成(S)-Casodex(比卡鲁胺)。所提出的反应流程如下：作者指出该方法并不适于类似抗雄激素物质的活性对映体的一般合成，该方法需要用不易得到的并且昂贵的(R)-脯氨酸为原料。
Miller等在美国专利No.6,019,957中提出采用(R)-脯氨酸为原料不对称合成(R)-Casodex(比卡鲁胺)的方法。所提出的反应流程如下：
Figure A0081702200211
同上所述，(R)-脯氨酸是一种不易得到的并且昂贵的原料。因此，需要提供不依赖于(R)-脯氨酸为原料的、成本更为低廉的不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物和/或其中间体的对映体的方法。
                       发明概述
本发明的实施方案提供不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体的对映体的方法。本发明实施方案的不对称合成方法比常用的方法成本低廉。例如，本发明实施方案的不对称合成方法使4-氟苯硫醇与以上式1或2的溴代内酯反应。通过使该4-氟苯硫醇与该溴代内酯反应，然后将该溴代内酯水解，代替以上提出的先将该溴代内酯水解，然后使4-氟苯硫醇与得到的酸反应，可提高反应产物的分离，因此可得到较高的收率。另外，本发明实施方案的不对称合成方法采用(S)-柠苹酸(2-羟基-2-甲基丁二酸)为原料，制备(R)-Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体，该方法比一般的流程成本更为低廉，一般流程采用不易得到的并且昂贵的(R)-脯氨酸为原料。
根据本发明的实施方案，提供不对称合成N-酰基苯胺，如Casodex(比卡鲁胺)或其衍生物的对映体的方法。该方法包括使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式I结构的取代基：
Figure A0081702200221
式I其中
R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；
R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；和
R3是CH2OR4(其中R4是氢或苄基)、C(O)CH3或者C(O)OR5(其中R5是氢或烷基)；与具有式II结构的化合物接触：
                  R7-R6-X1H    式II其中
R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及
X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；在充分的条件下，生成具有式III结构的化合物：
Figure A0081702200231
式III其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)(其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基)或者氧化的烷基亚氨基。该方法还包括在充分的条件下，将式III的化合物处理生成Casodex(比卡鲁胺)的纯对映体或者Casodex(比卡鲁胺)衍生物的纯对映体。在优选的实施方案中，R1是甲基，R2是亚甲基，R6是直接键，R7是4-氟苯基，X1是硫，式II化合物是4-氟苯硫醇，X2是磺酰基。
在本发明的另一些实施方案中，具有环结构的化合物是式IV化合物：
Figure A0081702200232
式IV其中
R9是氢或者直链、支链或环烷基；
R10是直链或支链烷基、芳基，或者R11X3 4，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和
X3是离去基团。在充分的条件下，使式IV的化合物与式II的化合物接触，生成具有式V结构的化合物：
Figure A0081702200241
式V
                                         。在优选的实施方案中，R1是甲基，R2是亚甲基。在特别优选的实施方案中，可用柠苹酸作为原料生成具有式IV结构的化合物。该柠苹酸可以是(R)或(S)对映体，但是优选使用柠苹酸的(S)-对映体，原因是它更容易得到，因此，不同于(R)-脯氨酸，它可以是合成N-酰基苯胺如Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物中相对价廉的原料。另外，可根据本发明的方法，采用(S)-柠苹酸合成Casodex(比卡鲁胺)的更高活性形式((R)-Casodex(比卡鲁胺))。
在本发明的另一些实施方案中，具有环结构的化合物是式VIII化合物：式VIII其中X5是离去基团。在充分的条件下，使式VIII化合物与式II化合物接触，生成具有式IX结构的化合物：
Figure A0081702200243
式IX
                                       。
在本发明的另一些实施方案中，具有环结构的化合物是式XI化合物：式XI
                                    。在充分的条件下，使式XI化合物与式II化合物接触，生成具有式XII结构的化合物：式XII
                                     。
在优选的实施方案中，将式III化合物用具有式XIII结构的化合物处理：式XIII其中
R13是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氢，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基，或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；
R14是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，或者各自具有最多可达4个碳原子的链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基；或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；以及
R15是氢或卤素；在充分的条件下，生成具有式XIV化合物：
Figure A0081702200261
式XIV其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)(其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基)，或者氧化的烷基亚氨基。在优选的实施方案中，式XIII化合物是4-氨基-2-三氟甲基苄腈，式XIV化合物是Casodex(比卡鲁胺)。
本发明的不对称合成方法比常用的方法，可以以成本更低的方式提供Casodex(比卡鲁胺)和/或其中间体的纯对映体。例如，如上指出，为提供更有效的Casodex(比卡鲁胺)的(R)-对映体，常用方法或者通过合成外消旋体混合物的酯衍生物，然后从(S)-对映体中分离(R)-对映体，得到(R)对映体浓度高于(S)对映体的Casodex(比卡鲁胺)混合物进行，或者通过采用难得到的并且昂贵的(R)-脯氨酸为原料不对称合成(R)-对映体进行。通过不对称合成Casodex(比卡鲁胺)的(R)-对映体，而不是合成后再分离外消旋体混合物，本发明实施方案的方法可消除与废弃(S)对映体有关的经济浪费。另外，根据本发明的实施方案，采用易于得到的(S)-柠苹酸为原料而不是难得到的并且昂贵的(R)-脯氨酸为原料不对称合成(R)-Casodex(比卡鲁胺)。
                    附图简介
图1说明本发明合成N-酰基苯胺如Casodex(比卡鲁胺)的反应流程，它包括将式II化合物连接到具有环结构的化合物上。
图2说明本发明采用柠苹酸为原料，先将式II化合物连接到杂环结构上，然后将该杂环水解的合成N-酰基苯胺如Casodex(比卡鲁胺)的三种途径。
图3说明本发明采用柠苹酸为原料，先将该杂环水解，然后使该柠苹酸衍生物与式II化合物反应的合成N-酰基苯胺如Casodex(比卡鲁胺)的三种途径。
                    优选实施方案详述
现在通过此处说明的优选实施方案说明本发明。但是应清楚的是，这些实施方案只用于说明本发明，并不限制由权利要求书限定的本发明的范围。由于取代基R1-R15、X1-X5以上已经定义，除说明优选实施方案的优选取代基外，不再另外限定。
本发明实施方案提供不对称合成N-酰基苯胺对映体的方法。特别优选的方法提供Casodex(比卡鲁胺)及其衍生物的合成路线，该路线比常用的制备技术成本更低。
在第一个实施方案中，不对称合成N-酰基苯胺的对映体的方法包括使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式I结构的取代基：
Figure A0081702200271
式I与具有式II结构的化合物接触：
                  R7-R6-X1H    式II在充分的条件下，生成具有式III结构的化合物：式III以及在充分的条件下，将式III的化合物合成为N-酰基苯胺的纯对映体。该N-酰基苯胺的纯对映体优选是Casodex(比卡鲁胺)或其衍生物的纯对映体。更优选该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodex(比卡鲁胺)或其衍生物。
优选R1和R2各自是具有最多可达6个碳原子的低级烷基。更优选R1是甲基，R2是亚甲基。R3优选是CH2OH或者C(O)OH。R6优选是直接键(即X1-R7之间的一个或更多个键)。R7优选是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基。更优选R7是带有1、2或3个独立选自氢和卤素的取代基的苯基。最优选R7是4-氟苯基。优选X1是硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基。更优选X1是硫、亚磺酰基或磺酰基，最优选是硫。X2优选是磺酰基。
参照图1，现在介绍具有环结构的优选化合物的实施方案，当该环结构开环时，得到具有式I结构的取代基式I
                                。先看流程A，具有环结构的化合物是式IV化合物：
Figure A0081702200282
式IV
                                    。在充分条件下，使式IV化合物与式II化合物接触，生成具有式V结构的化合物：
Figure A0081702200291
式V
                                   。如图1，流程A中说明，式V化合物可沿两条分别的合成路线之一生成式III化合物。可将式V化合物氧化，将X1转化为X2生成式VI化合物，然后将其水解，打开式VI内酯(杂环)，生成式III化合物。另外，可将式V化合物水解以使该羟基酸脱保护，得到式VII化合物，然后可将其氧化以使X1转化为X2，生成式III化合物。虽然图1，流程A中显示的合成路线说明了氧化步骤，但需清楚的是该氧化步骤可以不需要。例如，当X1是磺酰基时，当在方法后期(例如在酰胺化步骤之后)出现氧化步骤时或者当该酰基苯胺衍生物被不完全被氧化时，则可不需要该氧化步骤。本领域技术熟练人员应清楚，可用各种方法水解该内酯，包括，但并不限于将式V内酯与酸性水溶液或碱性水溶液接触。优选使用HCl水解式V内酯。本领域技术熟练人员还需清楚，可用各种方法和试剂氧化式V化合物以得到式III化合物。
优先选择R9和R10以考虑式IV内酯的水解。R9优选是氢或者直链、支链或环状低级烷基。更优选R9是氢。R10优选是芳基或R11X3 4，其中R11是低级烷基，X4是低级烷基、卤素或芳基。更优选R10是苄基或者R11X3 4，其中R11是甲基，X4是甲基、Cl、Br或苯基。如本领域技术熟练人员所了解，X3是离去基团。X3优选是卤素，更优选是溴。
在最优选的实施方案中，可按图2和3中说明，用柠苹酸合成式IV化合物，以下详述该过程。可用下列合成路线，采用(R)-柠苹酸、(S)-柠苹酸或者其外消旋混合物作为原料进行。柠苹酸由Fluka，Sigma-Aldrich Corporation of St.Louis，Missouri的一个商业公司，市售提供。为合成该酰基苯胺Casodex(比卡鲁胺)及其衍生物，优选采用(S)-柠苹酸作为原料。在本发明方法中，可采用(S)-柠苹酸作为原料得到(R)-Casodex(比卡鲁胺)。据认为(R)-Casodex(比卡鲁胺)是治疗前列腺癌以及其它与雄激素相关疾病的最有效的Casodex(比卡鲁胺)对映体。与不易得到且价昂的(R)-脯氨酸原料正相反，(S)-柠苹酸易于得到。因此，采用(S)-柠苹酸作为原料的本发明合成方法比依赖于(R)-脯氨酸的常用方法成本更低。
图2和3中说明的各种合成路线可通过反应箭头旁的标志名称指示。第一个标志(开始的小写罗马数字)代表步骤编号，第二个标志(大写字母、阿拉伯数字以及第二个小写罗马数字)代表特定的路线。具有共有所有早期步骤的第二标志的合成路线共有该步骤。例如，在图2中，步骤(Vi)(A)(1)(i)和(v)(A)(1)(ii)共有步骤(iv)(A)(1)的所有第二个标志；因此，步骤(iv)(A)(1)是在(A)(1)(i)合成路线中也在(A)(1)(ii)合成路线中的步骤。
先看图2，在步骤(i)中，将保护基加入到柠苹酸中生成式XV化合物。通过形成式XV的二氧杂戊环酮，用保护基保护来自脱羧反应步骤(ii)的羟基酸。保护基还可增加该柠苹酸分子的分子量。与形成硫化物前除去保护基(如图3，步骤(iii)(B)和(iv)(B)(1))得到的衍生物相比，此较大的柠苹酸衍生物在形成硫化物后更易分离。该保护基优选通过羟醛缩合反应加入，更优选通过在硫酸存在下三溴乙醛与柠苹酸的羟醛缩合反应加入。
在步骤(ii)中，式XV化合物进行脱羧卤化反应生成式XVI化合物。为避免与Hunsdiecker反应相关的重金属，优选采用Barton等在24 TETRAHEDRON LETT.4979-4982(1983)中提出的脱羧溴化方法，该文献全文结合到本发明中作为参考。该溴化方法的实例在以下说明的实施例2中提供。虽然图2和3说明作为脱羧卤化步骤的步骤(ii)，本领域技术熟练人员应清楚可采用多种脱羧反应步骤，如用非卤素离去基团代替羧酸基团的其它脱羧反应步骤。
在步骤(iii)(A)中，将式II化合物加入到式XVI化合物中，生成式XVII化合物。如本领域技术熟练人员所知，可优选通过取代反应加入式II化合物。该取代反应的一个实例在以下介绍的实施例3中提供。
现参照合成路线(A)(2)，在步骤(iv)(A)(2)中，将式XVII化合物氧化生成式XXII化合物。然后在步骤(v)(A)(2)中，从式XXII化合物中除去保护基，优选通过水解，生成式XXI化合物。然后在步骤(vi)(A)(2)中，将式XIII化合物加入到式XXI化合物中，生成式XX酰基苯胺。可按本领域技术熟练人员熟知的各种方法进行酰胺化反应。该酰胺化反应优选经就地生成酰氯而完成。该步骤优选用亚硫酰氯。
合成路线(A)(1)(i)和(A)(1)(ii)利用类似于合成路线(A)(2)说明的方法，不再进一步说明。参见图3，合成路线(B)(1)(i)和(B)(2)利用类似于合成路线(A)(2)说明的方法，不再进一步说明。合成路线(B)(1)(ii)利用类似于图2和3中其它合成路线所用的方法。合成路线(B)(1)(ii)在以下实施例1-5中更详细地说明。因此，可用柠苹酸作为原料，形成式IV化合物：
Figure A0081702200311
式IV该化合物具有环结构，当其开环时，得到具有式I结构的取代基式I
                                  。
参照图1，流程B说明本发明实施方案的其它方法，其中具有环结构的该化合物(当其开环时，得到具有式I结构的取代基)是具有式VIII结构的化合物
Figure A0081702200321
式VIII
                                  。式VIII化合物例如可根据已知的合成路线制备，如Miller等在美国专利No.6,019,957以及Howard Tucker等在31J.MED.CHEM.885-887(1988)中的文章非甾体抗雄激素物质4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-丙酰苯胺的拆分以及该活性对映体绝对构型的测定中说明的合成路线，这些公开内容全文结合到本发明中作为参考。如上说明，X5是离去基团。X5优选是卤素，更优选是溴。
在充分的条件下，式VIII化合物与式II化合物接触，生成具有式IX结构的化合物：式IX
                                          。如本领域技术人员所知，优选通过取代反应，将式II化合物加到式VIII化合物上。例如，可使用以下实施例3中说明的类似取代反应。
如图1，流程B中说明，式IX化合物可沿两条分别的合成路线之一生成式III化合物。可将式IX化合物水解，以使该羟基酸脱保护，得到式VII化合物，然后将其氧化以使X1转化为X2，生成式III化合物。另外，可将式IX化合物氧化以使X1转化为X2，生成式X化合物，然后将其水解，打开式X的6-元杂环，生成式III化合物。虽然图1，流程B中显示的合成路线说明氧化步骤，但需清楚的是该氧化步骤可以不需要和/或不要求。例如，当X1是磺酰基时，当在所述方法后出现氧化步骤时(如酰胺化步骤之后)或者当该酰基苯胺衍生物被不完全氧化时，则可能不需要和/或不要求氧化步骤。本领域技术熟练人员应清楚，可用各种方法水解该6-元杂环，包括，但并不限于将式IX杂环与酸性水溶液或碱性水溶液接触。优选使用HCl水解式IX化合物。本领域技术熟练人员还需清楚，可用各种方法和试剂氧化式IX化合物以得到式III化合物。
现参照图1，流程C，它说明本发明方法的实施方案，其中具有环结构的化合物(当其开环时，可得到具有式I结构的取代基)是式XI化合物：式XI
                                   。可按本领域技术熟练人员所知，如通过链烯(如链烯醇)的手性环氧化作用，制备式IX化合物。优选的式XI化合物是2-甲基-1，2-环氧丙醇(R1是-CH3，R3是-CH2OH)，其可由Acros Organics USA of Fair Lawn，New Jersey市售提供。在充分的条件下，使式XI化合物与式II化合物接触，生成具有式XII结构的化合物：式XII
                                      。如本领域技术人员所知，优选通过取代反应，将式II化合物加到式XI化合物上。例如，可使用与以下实施例3中说明的类似取代反应。然后，如本领域技术人员所知，将式XII化合物氧化，使X1转化为X2，如果必要，可将R3转化为羧酸，生成式III化合物，虽然图1，流程C中显示的合成路线说明氧化步骤，但需清楚的是该氧化步骤可以不需要和/或不要求。例如，当X1是磺酰基和/或R3是C(O)OH时，不需要和/或不要求氧化步骤。
如图1中说明，通过将式III化合物用具有式XIII结构的化合物处理：
Figure A0081702200341
式XIII可将式III化合物转化成酰基苯胺，在充分条件下，可得到式XIV化合物：
Figure A0081702200342
式XIV
                                            。可按本领域技术熟练人员熟知的各种方法进行酰胺化反应。按以上说明，采用亚硫酰氯，优选经就地生成酰氯完成该酰胺化反应。
R13优选是氰基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氢。更优选R13是氰基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基，最优选R13是氰基。R14优选是各自具有最多可达4个碳原子的全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基。更优选R14是全氟烷基，最优选R14是全氟甲基。最优选R15是氢。X2优选是磺酰基。
如上所述，可通过本发明实施方案的方法不对称合成Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物的纯对映体。可用这些对映体治疗各种疾病。例如，优选使用根据本发明方法合成的Casodex(比卡鲁胺)的(R)-对映体治疗依赖雄激素的疾病，如前列腺癌。可将根据本发明方法合成的Casodex(比卡鲁胺)和/或其衍生物用于各种治疗方法和药用组合物中，如Gray在美国专利No.5,985,868中说明的那些治疗方法和药用组合物，该公开内容全部结合到本发明中作为参考。
现通过下列实施例说明本发明。应清楚的是这些实施例用于说明本发明之用，并不限制如权利要求书中限定的本发明的范围。
                       实施例1
合成4-甲基-5-氧代-2-三溴甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基-乙酸
在惰性气氛下，在125mL烧瓶中，将三溴乙醛(89.1mmol)和(S)-柠苹酸(74.2mmol)冷却至0℃。搅拌下，滴加硫酸(25mL)。2小时后，内容物为带有白色沉淀的黄色溶液。移去冰浴，室温下将反应物搅拌过夜。将该深色溶液用冰稀释，用乙酸乙酯提取4次。将有机层用水反萃取，然后用MgSO4干燥。过滤后，将滤液浓缩成油状物。用甲苯/己烷结晶后得到产物，为白色固体。收率60％；mp 151℃(升华)；MS(FAB+)433(M+Na)；1H NMR(CDCl3)：δ5.77(s，1H)，3.06(d，J＝1.79，2H)，1.74(s，3H)；13C NMR：δ174.05，105.55，79.63，43.68，42.73，25.38；IR：3158，2939，1825，1792，1732；UV：λmax208，λ1/2max237。C7H7Br3O5分析计算值：C，20.46；H，1.72。实测值：C，20.89：H，1.74。
                     实施例2
合成5-溴甲基-5-甲基-2-三溴甲基-[1，3]-二氧戊环-4-酮
将实施例1制备的二氧戊环酮和2-巯基吡啶N-氧化物混悬于CBrCl3中。将反应物加热至回流，用30分钟慢慢加入DCC(二环己基碳化二亚胺)的CBrCl3溶液。将反应物再搅拌1小时。产物经硅胶层析(CH2Cl2/己烷(1/2))纯化，从同一溶剂中得到白色针状物产物。收率65％；mp 110-113℃；MS(FAB+)无母离子；1H NMR δ5.93(s，1H)，3.65(d，J＝1.4，1H)，1.79(s，3H)；13C NMR：δ170.58，105.39，83.00，43.51，35.97，23.38；IR：2926，1825，1176。UV：λmax210，λ1/2max242。C6H6Br4O3分析计算值：C，16.17；H，1.36。实测值：C，16.38；H，1.29。
                       实施例3
合成3-(4-氟-苯基硫基(sulfanyl))-2-羟基-2-甲基-丙酸
将实施例2制备的被保护的羟基酸溶于1∶1异丙醇∶1M NaOH的混合液中。3小时后，反应混合物变为溶液，经TLC(薄层层析)检测无原料存在。然后加入4-氟代苯硫醇，将反应物搅拌过夜。然后用HCl将反应物调节至pH8，用CH2Cl2提取2次。然后将水层调节至pH1，用CH2Cl2提取。将有机层浓缩至油状物，放置结晶。该羟基酸或者不经进一步纯化直接用于下一步反应，或者用氯仿/石油醚重结晶。收率80％；mp73-75℃；MS(FAB+)230；1H NMR：δ7.43(dd，J＝9.0，J＝5.1，2H)，6.96(dd，J＝9.0，J＝9.0，2H)，3.40(dd，J＝13.8，J＝0.9，1H)，3.15(dd，J＝13.8，J＝0.9，1H)，1.53(s，3H)；13C NMR：δ180.06，162.37(d，J＝327.8)，133.93(d，J＝10.6)，130.30，116.31(J＝29.2)，74.95，46.22，25.83；19F NMR；δ-1 14.21。IR：3065，1719。UV：λmax251。
                          实施例4合成N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-氟-苯基硫基)-2-羟基-2-甲基-
                         丙酰胺
在惰性气氛下，将实施例3制备的羟基酸(8.5mmol)和4-氨基-2-三氟甲基苄腈(11mmol)溶于干燥的DMA(二甲基乙酰胺)(15mL)中。将该溶液冷却至-10℃，然后慢慢加入亚硫酰氯(10mmol)。在-10℃下，将反应物搅拌15分钟，然后移去冰浴。室温下搅拌过夜后，将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3提取1次。将有机层用MgSO4干燥，浓缩。产物用硅胶层析(6％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)纯化。收率45％；MS(FAB+)399(M+1)；1H NMR：δ8.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，6.88(m，2H)，3.75(d，J＝14.1，1H)，3.10(d，J＝14.1，1H)，1.53(s，3H)；13C NMR：δ173.10，160.87，141.38，135.90，133.97，128.64，121.84，117.34，116.57，115.68，104.83，75.60，46.07，26.61；19F NMR：δ-62.74，-113.22。IR：3357，3095，2981，2232，1685。
                          实施例5合成N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-氟-苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基
                         -丙酰胺
向实施例4制备的硫化物(3.19mmol)的CH2Cl2(43mL)溶液中，加入mCPBA(间氯过苯甲酸)(9.57mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用Na2SO3和NaHCO3提取2次。将有机层用MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析纯化后，用苯/石油醚重结晶得到产物，为白色晶体。收率94％；mp178℃；MS(FAB+)431(M+1)；1H NMR：δ9.16(s，1H)，8.00(d，J＝1.5，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.79-7.80(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，5.02(s，1H)，4.00(d，J＝14.5，1H)，3.51(d，J＝14.5，1H)，1.61(s，3H)；13C NMR：δ171.40，166.03(JFC＝256.7)，141.01，135.65，135.01，133.88(JFC＝32.4)，130.78(JFC＝9.7)，121.92(JFC＝272.0)，121.79，117.23，116.75(JFC＝22.7)，115.26，104.82，74.44，61.83，27.80；19FNMR：δ-62.71，-101.63。IR：3449，3333，3104，2984，2933，2231，1697，1587，1517。UV：λmax 214，271。C18H14F4N2O4S分析计算值：C，50.23；H，3.28；N，6.51。实测值：C，50.01；H，3.26；N，6.23。
                       实施例6本发明方法合成的Casodex(比卡鲁胺)纯对映体与Casodex(比卡鲁
          胺)外消旋体混合物的生物数据比较
二氢睾酮的数据为EC50值。其余数据是IC50值，原因是本试验是测定降低50％睾酮响应所需要的化合物的量。
    化合物     实验1     实验2
 DHT(标准品)     0.18nM     0.18nM
 OH Flut.(标准品)     19nM     41nM
外消旋体     900nM     1000nM
(R)     374nM     359nM
(S)     7700nM     11000nM
在以上附图和说明中，已公开本发明典型的优选实施方案，虽然采用特定的术语，但它们仅用于通用和说明之意，并不做限定以下权利要求书中给出的本发明的范围之用。

Claims (55)

1.一种不对称合成N-酰基苯胺或其衍生物的对映体的方法，该方法包括：
(a)使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式I结构的取代基：式I其中
R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；
R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；和
R3是CH2OR4其中R4是氢或苄基、C(O)CH3或者C(O)OR5其中R5是氢或烷基；与具有式II结构的化合物接触：
                     R7-R6-X1H             式II其中
R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及
X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；在充分的条件下，生成具有式III结构的化合物：
Figure A0081702200031
式III其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基、或者氧化的烷基亚氨基；以及
(b)在充分的条件下，将式III化合物处理生成N-酰基苯胺或其衍生物的纯对映体。
2.权利要求1的方法，其中具有环结构的化合物是式IV化合物：式IV其中
R9是氢或者直链、支链或环烷基；
R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X3 4，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和
X3是离去基团；以及其中步骤(a)包括在充分的条件下，使式IV的化合物与式II的化合物接触，生成具有式V结构的化合物：
Figure A0081702200033
式V
                                    。
3.权利要求2的方法，其中R1是甲基，R2是亚甲基。
4.权利要求2的方法，还包括在充分的条件下，处理原料柠苹酸化合物，生成具有式IV结构的化合物。
5.权利要求4的方法，其中该柠苹酸是(S)-柠苹酸，并且其中该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodex(比卡鲁胺)或其衍生物。
6.权利要求1的方法，其中具有环结构的化合物是式VIII化合物：式VIII其中X5是离去基团；以及其中步骤(a)包括在充分的条件下，使式VIII的化合物与式II的化合物接触，生成具有式IX结构的化合物：式IX
                                      。
7.权利要求1的方法，其中具有环结构的化合物是式XI化合物：
Figure A0081702200043
式XI其中步骤(a)包括在充分的条件下，使式XI的化合物与式II的化合物接触，生成具有式XII结构的化合物：式XII
                                     。
8.权利要求1的方法，其中X1是硫，R6是直接键，R7是4-氟苯基，式II化合物是4-氟苯硫醇。
9.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括在充分的条件下，将式III化合物用具有式XIII结构的化合物处理：
Figure A0081702200051
式XIII其中
R13是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氢，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基，或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；
R14是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基，或者各自具有最多可达4个碳原子的链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基；或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；以及
R15是氢或卤素；生成式XIV的化合物：
Figure A0081702200052
式XIV其中X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基。
10.一种不对称合成N-酰基苯胺或其衍生物的纯对映体的方法，该方法包括在充分的条件下，处理柠苹酸，生成具有式XX结构的化合物：
Figure A0081702200061
式XX其中
R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；
X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基；
R13是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氢，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基，或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；
R14是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，或者各自具有最多可达4个碳原子的链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基或者全氟烷基磺酰基；或者苯硫基、苯基亚磺酰基或苯基磺酰基；以及
R15是氢或卤素。
11.权利要求10的方法，其中在充分的条件下，处理柠苹酸生成具有式XX结构的化合物的步骤包括：
羟醛缩合，在充分的条件下，使柠苹酸与能进行羟醛缩合反应的化合物反应生成具有式XV结构的化合物：式XV其中
R9是氢或者直链、支链或环烷基；和
R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X3 4，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基。
12.权利要求XV的方法，其中所述羟醛缩合反应步骤包括在硫酸存在下，使柠苹酸与三溴乙醛接触。
13.权利要求11的方法，还包括：
在充分的条件下，使式XV的化合物脱羧生成具有式XVI结构的化合物：
Figure A0081702200072
式XVI其中X3是离去基团。
14.权利要求13的方法，其中所述脱羧步骤包括将式XV化合物用2-巯基吡啶N-氧化物、二环己基碳化二亚胺和CBrCl3脱羧溴化。
15.权利要求13的方法，还包括：
在充分的条件下，使式XVI化合物水解生成具有式XXIII结构的化合物：
Figure A0081702200081
式XXIII
                                     。
16.权利要求15的方法，其中所述水解步骤包括将式XVI化合物与HCl接触。
17.权利要求15的方法，还包括：
在充分条件下，将式XXIII化合物用具有式II结构的化合物处理：
                R7-R6-X1H                式II其中
X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；生成具有式XVIII结构的化合物：式XVIII
                                         。
18.权利要求17的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
19.权利要求17的方法，还包括：
在充分的条件下，将式XVIII化合物用具有式XIII结构的化合物处理：式XIII生成具有式XIX结构的化合物：式XIX
                                                。
20.权利要求19的方法，其中将式XVIII化合物用式XIII化合物处理的步骤包括：
将式XVIII化合物与亚硫酰氯接触生成酰氯；以及
使该酰氯与4-氨基-2-三氟甲基苄腈接触。
21.权利要求19的方法，其中X1能够被氧化，该方法还包括：
在充分条件下，将式XIX化合物氧化，生成式XX化合物。
22.权利要求21的方法，其中氧化步骤包括将式XIX化合物与间氯过苯甲酸接触。
23.权利要求10的方法，其中该柠苹酸是(S)-柠苹酸，并且该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodexdx(比卡鲁胺)。
24.权利要求10的方法，其中该柠苹酸是(R)-柠苹酸，并且该N-酰基苯胺的纯对映体是(S)-Casodex(比卡鲁胺)。
25.一种治疗前列腺癌的方法，该方法包括给予治疗有效量的通过权利要求10的方法制备的纯对映体。
26.权利要求25方法，其中该N-酰基苯胺的纯对映体是(R)-Casodex(比卡鲁胺)。
27.一种形成具有式III结构的光学活性化合物的方法：式III其中
R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；
R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及
X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基；该方法包括：
(a)在充分的条件下，将具有式IV结构的化合物：
Figure A0081702200111
式IV其中
R9是氢或者直链、支链或环烷基；和
R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X3 4，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和
X3是离去基团；用具有式II结构的化合物处理：
                  R7-R6-X1H     式II其中
X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；生成具有式V结构的化合物：
Figure A0081702200112
式V
                                         ；以及
(b)在充分的条件下，将式V的化合物处理生成具有式III结构的化合物。
28.权利要求27的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
29.权利要求27的方法，其中步骤(b)包括使式IV化合物与水解剂接触，打开式IV的杂环。
30.权利要求27的方法，其中X1是硫或亚磺酰基，X2是磺酰基。
31.权利要求30的方法，其中步骤(b)包括以下步骤：
将式V化合物与氧化剂接触，将X1转化为X2；然后
将氧化的化合物与水解剂接触，打开式V的杂环，生成式III化合物。
32.权利要求30的方法，其中步骤(b)包括以下步骤：
将式V化合物与水解剂接触，打开式V的杂环；然后
将水解的化合物与氧化剂接触，将X1转化为X2，生成式III化合物。
33.权利要求27的方法，还包括以下步骤：
在充分条件下，将原料化合物柠苹酸处理，生成具有式IV结构的化合物，R1是甲基，R2是亚甲基。
34.一种形成具有式III结构的光学活性化合物的方法：式III其中
R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；
R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及
X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基；该方法包括：
(a)在充分的条件下，将具有式VIII结构的原料化合物：式VIII其中
R1是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R2是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；和
X5是离去基团；用具有式II结构的化合物处理：
                  R7-R6-X1H    式II其中
X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；生成具有式IX结构的化合物：
Figure A0081702200132
式IX以及
(b)在充分的条件下，将式IX化合物处理生成具有式III结构的化合物。
35.权利要求34的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
36.权利要求34的方法，其中步骤(b)包括将式IX化合物与水解剂接触，打开式IX的6-元杂环。
37.权利要求34的方法，其中X1是硫或亚磺酰基，X2是磺酰基。
38.权利要求37的方法，还包括以下步骤：
将式IX化合物与氧化剂接触，将X1转化为X2；然后
将氧化的化合物与水解剂接触，打开式IX的6-元杂环，生成具有式III结构的化合物。
39.权利要求37的方法，还包括以下步骤：
将式IX化合物与水解剂接触，打开式IX的6-元杂环，形成酸；然后
将水解的化合物与氧化剂接触，将X1转化为X2，生成具有式III结构的化合物。
40.权利要求34的方法，其中式IX的6-元杂环的3-位上的手性碳具有R构型。
41.权利要求34的方法，其中式IX的6-元杂环的3-位上的手性碳具有S构型。
42.一种形成具有式III结构的光学活性化合物的方法：式III其中
R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；
R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R6是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R7是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R7是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及
X2是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基，或者氧化的烷基亚氨基；该方法包括：
(a)在充分的条件下，将具有式XI结构的原料化合物：式XI其中
R3是CH2OR4(其中R4是氢或苄基)、C(O)CH3或者C(O)OR5(其中R5是氢或烷基)；用具有式II结构的化合物处理：
                 R7-R6-X1H    式II其中
X1是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可达6个碳原子的烷基；生成具有式XII结构的化合物：式XI
                                      ；以及
(b)在充分的条件下，将式XII化合物处理生成式III的化合物。
43.权利要求42的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
44.权利要求42的方法，其中X1是硫或亚磺酰基，X2是磺酰基。
45.权利要求42的方法，其中步骤(b)包括将式XI化合物与氧化剂接触，将X1转化为X2。
46.权利要求42的方法，其中式XI杂环的2-位上的手性碳具有R构型。
47.权利要求42的方法，其中式XI杂环的2-位上的手性碳具有S构型。
48.一种合成具有式XVI结构的光学活性化合物的方法：
Figure A0081702200161
式XVI其中
R9是氢或者直链、支链或环烷基；
R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X3 4，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和
X3是离去基团；该方法包括在充分的条件下，将柠苹酸处理，生成具有式XVI结构的化合物。
49.权利要求48的方法，其中处理步骤包括使柠苹酸与能进行羟醛缩合反应的化合物反应生成具有式XV结构的化合物的羟醛缩合步骤：
Figure A0081702200162
式XV
                                      ；
50.权利要求49的方法，其中R9是氢，R10是CBr3，所述化合物是三溴乙醛。
51.权利要求49的方法，其中所述处理步骤还包括使式XV化合物反应生成具有式XVI结构的化合物的脱羧步骤。
52.权利要求51的方法，其中所述脱羧反应步骤包括在CBrCl3存在下，将式XV化合物用2-巯基吡啶N-氧化物和二环己基碳化二亚胺脱羧溴化，生成具有式XVI结构的化合物。
53一种具有式IV化学结构的化合物：
Figure A0081702200171
式IV其中
R1是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；
R2是具有最多可达6个碳原子的烷基；
R9是氢或者直链、支链或环烷基；
R10是直链或支链烷基、芳基或者R11X3 4，其中R11是烷基，X4是烷基、卤素或芳基；和
X3是离去基团。
54.权利要求52的化合物，其中R1是甲基，R2是亚甲基，R9是氢，R10是苄基或者CX3 4，其中X5是CH3、Cl、Br或苯基，X3是溴。
55.权利要求52的化合物，其中该化合物是5-溴甲基-5-甲基-2-三溴甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。
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